WO2015180685A1 - Alk激酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Alk激酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2015180685A1
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halo
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董加强
仲伯禹
袁宏斌
石全
储少松
张德仪
张锐豪
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北京浦润奥生物科技有限责任公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to compounds which inhibit, modulate and/or modulate signal transduction of ALK kinase, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Protein kinases are enzyme components of signaling pathways that catalyze the migration of terminal phosphates from ATP to the hydroxyl groups of tyrosine, serine and/or threonine residues of proteins. Thus, compounds that inhibit protein kinase function are valuable tools for assessing the physiological consequences of protein kinase activity.
  • Overexpression or inappropriate expression of mammalian normal or mutant protein kinases has been the subject of extensive research and has been demonstrated in many diseases including diabetes, angiogenesis, psoriasis, restenosis, eye disease, schizophrenia, It plays an important role in the development of rheumatoid arthritis, atherosclerosis, cardiovascular disease and cancer. Protein kinase inhibitors have particular utility in the treatment of human and animal diseases.
  • Protein phosphorylation represents a process by which intracellular signals travel between molecules and molecules, ultimately leading to cellular responses. Protein phosphorylation occurs primarily on serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases have been classified according to their specificity for phosphorylation sites, namely serine/threonine kinases and tyrosine kinases.
  • Anaplastic lymphoma kinase is a member of the receptor tyrosine kinase family, which recruits downstream protein molecules by autophosphorylation to express specific genes and regulate cell growth and metabolism.
  • Anaplastic lymphoma kinase was first discovered in Anaplastic large cell lymphoma (ALCL).
  • ALK Anaplastic large cell lymphoma
  • the abnormal expression of ALK in some ALCL is derived from different chromosomal ectopic, and the fusion protein produced by ALK ectopic is carcinogenic. The role of genes.
  • This fusion protein retains the intracellular kinase portion of ALK and fuses the N-terminal fragment of the protein to which it is fused, resulting in high expression and overactivation of intracellular ALK kinase, causing cells Malignant transformation.
  • ALK can also cause excessive activation of intracellular ALK kinase through gene mutations and overexpression of various causes.
  • ALK Large cell lymphoma
  • IMT inflammatory myofibroblastic tumor
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • RMC renal medullary carcinoma
  • RRC renal cell carcinoma
  • breast cancer colon cancer
  • SOC ovarian serous carcinoma
  • ESCC esophageal squamous cell carcinoma
  • the present invention provides a compound as an ALK kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound as an ALK kinase inhibitor has a structure represented by the following formula I,
  • R 1 is alkyl, haloalkyl or -OR 4 wherein R 4 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 ring Alkyl, C 1-8 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic ring Base-C 1-8 alkyl;
  • R 2 is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, which may be optionally substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkane Base, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 3- 8- cycloalkoxy, halo C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, Carboxyl-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, cyano-C 1-8 alkyl, amino, C 1-8 alkyl -amino, bis(C 1-8 alkyl)-amino, C 3-8 cycl
  • R 3 is -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 7 R 8 , -CN, -CONR 7 R 8 , or -COR 7 , wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen, alkyl or cycloalkyl;
  • X is a chemical bond, O, S, CO, NR 9 , SO 2 or S(O), wherein R 9 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halogenated C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , halogenated C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkyl-CO or 4-6 membered heterocyclic group.
  • Z 1 is N or CR 10 , wherein R 10 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or cyano;
  • Z 2 is CR 11 or N, wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 1 -8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, halo C 3-8 cycloalkoxy, halogen, amino, C 1-8 alkyl-amino, (C 1-8 alkyl)-amino or cyano, wherein R 11 optionally forms a ring together with R 2 and the carbon atom to which they are attached, said ring optionally being independently selected from 1 to 3 Substituted from the following groups of substituents: oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 Cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, hal
  • Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of:
  • Z 3 is N, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is CH or N;
  • Z 3 is N, Z 4 is CR 14 , and Z 5 is N, O or S;
  • Z 3 is O or S, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is CH;
  • Z 3 is O or S, Z 4 is CR 14 , and Z 5 is N;
  • Z 3 is C, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is O or S;
  • R 14 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 1 is C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl or -OR 4, wherein R 4 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl a C 3-8 cycloalkyl group, a halogenated C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-8 alkyl-C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl group, A substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclic group or a substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl-C 1-8 alkyl group.
  • the substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl is substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S. .
  • the substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclyl-C 1-8 alkyl group is substituted or unsubstituted containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S. 4-7 membered heterocyclyl-C 1-8 alkyl.
  • R 1 is C 1-8 alkyl or -OR 4 , wherein R 4 is C 1-5 alkyl, halo C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, halo Generation C 3-7 cycloalkyl or C 3-7 cycloalkyl-methyl.
  • R 4 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, cyclobutyl or cyclopropylmethyl.
  • R 2 is C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkenyl, which may be optionally 1 - 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy Base, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, halogenated C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1 -8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen, Hydroxy, cyano, cyano-C 1-8 alkyl, amino, C 1-8 alkyl-amino, bis(
  • R 2 is C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S or a 4-7 membered heterocycloalkenyl group comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 naphthenic Base, C 3-8 cycloalkoxy, halogenated C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1 -8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen
  • R 2 is cyclohexane, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, morphinolinyl or 3-4 entridinyl, which are optionally 1 - 3 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclo Butyl, butyl butyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, fluoro, chloro, cyano, amino, cyclopropylamino, (isopropyl, methyl)-amino, formyl, acetyl a group, a trifluoroacetyl group, a cyclopropyl formyl group, -COR 5 , -
  • R 3 is -SO 2 R 7, -SO 2 NR 7 R 8, -CN, -CONR 7 R 8, or -COR 7, wherein R 7 and R 8 independently of one another hydrogen, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 3 is —SO 2 R 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl. In certain embodiments, R 7 is isopropyl, sec-butyl or isobutyl.
  • X is a chemical bond or CO.
  • Z 1 is CR 10 , wherein R 10 is hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3 8 -cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy or cyano; preferably, R 10 is halogen; more preferably, R 10 is chloro.
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo or cyano, wherein R 11 is optionally formed with R 2 and the carbon atom to which they are attached Rings, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy a halogenated C 1-8 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, a halogenated C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkoxy group, a halogenated C 3-8 cycloalkoxy group, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino -C 1-8 alkyl, halogen, hydroxy, cyano,
  • R 11 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a ring.
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo or cyano. In certain embodiments, R 11 is hydrogen, methyl, fluoro, chloro or cyano.
  • Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of
  • Z 3 is N
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH or N.
  • Z 3 is N
  • Z 4 is CR 14
  • Z 5 is N, O or S
  • Z 3 is O or S
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH.
  • Z 3 is O or S
  • Z 4 is CR 14
  • Z 5 is N
  • Z 3 is C
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is O or S.
  • R 14 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 3-8 cycloalkyl, 4-6 comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S A heterocyclic group or a halogenated 4-6 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S.
  • Z 3 is N
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH
  • R 14 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 a cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S or a halogenated 4-6 member containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S Heterocyclic group.
  • R 14 is C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 14 is methyl or cyclopropyl.
  • Z 3 is N
  • Z 4 is CR 14
  • Z 5 is S, wherein R 14 is C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl; preferably, R 14 is methyl Or cyclopropyl.
  • the compound has the following structural formula:
  • R 15 and R 16 are, independently of each other, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-CO, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl or di(C 1-8 alkyl)-amino-C 1-8 alkane base.
  • R 1 , R 3 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above.
  • the compound has the following structural formula:
  • R 17 and R 18 are each independently C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-CO, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl or di(C 1-8 alkyl)-amino-C 1-8 alkane base.
  • R 1 , R 3 , Z 1 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above.
  • the compound of formula I is selected from the group consisting of:
  • the invention provides a method of preparing a compound of formula I above, the method comprising the steps of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above, and R is a precursor of R 2 , generally R 2 with a protecting group, the protecting group For example, it may be a tert-butyloxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group or the like.
  • the method of preparing a compound of Formula I comprises the steps of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a suppository, an injection, a solution, a suspension, a plaster, a patch, a lotion, a drop, a liniment Or a spray.
  • the present invention provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutical composition for the preparation of an antitumor drug.
  • the anti-tumor drug is applied to the following conditions: melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, rhabdomyosarcoma, astrocytoma, Ewing's sarcoma, retinoblastoma, inter Denaturing large cell lymphoma, inflammatory myofibroblastoma, diffuse large B-cell lymphoma, non-small cell lung cancer, renal medullary carcinoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colon cancer, ovarian serous carcinoma and esophageal squamous Cellular cancer.
  • the invention provides a method of treating a tumor in a subject comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof.
  • the subject is a mammal.
  • the subject is a human.
  • the modes of administration include oral, mucosal, sublingual, ocular, topical, parenteral, rectal, cerebral, vaginal, peritoneal, bladder, nasal administration.
  • One aspect of the present invention provides a compound which is an inhibitor of ALK kinase or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure represented by the following formula I,
  • R 1 is alkyl, haloalkyl or -OR 4 wherein R 4 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 ring Alkyl, C 1-8 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic ring Base-C 1-8 alkyl;
  • R 2 is alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, which may be optionally substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkane Base, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 3- 8- cycloalkoxy, halo C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, Carboxyl-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, cyano-C 1-8 alkyl, amino, C 1-8 alkyl -amino, bis(C 1-8 alkyl)-amino, C 3-8 cycl
  • R 3 is -SO 2 R 7 , -SO 2 NR 7 R 8 , -CN, -CONR 7 R 8 , or -COR 7 , wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen, alkyl or cycloalkyl;
  • X is a chemical bond, O, S, CO, NR 9 , SO 2 or S(O), wherein R 9 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halogenated C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , halogenated C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkyl-CO or 4-6 membered heterocyclic group.
  • Z 1 is N or CR 10 , wherein R 10 is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or cyano;
  • Z 2 is CR 11 or N, wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 1 -8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, halo C 3-8 cycloalkoxy, halogen, amino, C 1-8 alkyl-amino, (C 1-8 alkyl)-amino or cyano, wherein R 11 optionally forms a ring together with R 2 and the carbon atom to which they are attached, said ring optionally being independently selected from 1 to 3 Substituted from the following groups of substituents: oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 Cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, hal
  • Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of:
  • Z 3 is N, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is CH or N;
  • Z 3 is N, Z 4 is CR 14 , and Z 5 is N, O or S;
  • Z 3 is O or S, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is CH;
  • Z 3 is O or S, Z 4 is CR 14 , and Z 5 is N;
  • Z 3 is C, Z 4 is NR 14 , and Z 5 is O or S;
  • R 14 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 1 is C 1-8 alkyl.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group. More preferably, R 1 is a C 1-4 alkyl group.
  • R 1 is haloalkyl.
  • R 1 is a halogenated C 1-4 alkyl group.
  • R 1 is —OR 4 , wherein R 4 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 Cycloalkyl, C 1-8 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted 4-7 membered heterocyclic group or substituted or unsubstituted Substituted 4-7 membered heterocyclyl-C 1-8 alkyl.
  • R 4 is C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, halo C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C 3- 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocyclic group or substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocyclic group -C 1-6 alkyl.
  • R 4 is C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, halo C 3-4 cycloalkyl, C 1-4 alkyl-C 3 -4 cycloalkyl, C 3-4 cycloalkyl-C 1-4 alkyl.
  • the heterocyclyl is a heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • R 4 is C 1-5 alkyl, halo C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, halo C 3-7 cycloalkyl or C 3-7 naphthenic Base-methyl.
  • R 4 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, cyclobutyl or cyclopropylmethyl.
  • R 2 is C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkenyl, which may be optionally 1 - 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy Base, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, halogenated C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1 -8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen, Hydroxy, cyano, cyano-C 1-8 alkyl, amino, C 1-8 alkyl-amino, bis(
  • R 2 is C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S or a 4-7 membered heterocycloalkenyl group comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 naphthenic Base, C 3-8 cycloalkoxy, halogenated C 3-8 cycloalkoxy, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1 -8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl, halogen
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S or a 4-6 membered heterocycloalkenyl group comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, halo C 3-6 naphthenic Base, C 3-6 cycloalkoxy, halo C 3-6 cycloalkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1 -6 alkyl, carboxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-amino-C 1-6 alkyl, halogen,
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S or a 4-6 membered heterocycloalkenyl group comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-5 alkyl, halo C 1-5 alkyl, C 1-5 alkoxy, halo C 1-5 alkoxy, C 3-5 cycloalkyl, halo C 3-5 naphthenic Base, C 3-5 cycloalkoxy, halo C 3-5 cycloalkoxy, C 1-5 alkoxy-C 1-5 alkyl, hydroxy-C 1-5 alkyl, amino-C 1 -5 alkyl, carboxy-C 1-5 alkyl, C 1-5 alkyl-amino-C 1-5 alkyl, halogen,
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S or a 4-6 membered heterocycloalkenyl group comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy, C 3-4 cycloalkyl, halo C 3-4 naphthenic Base, C 3-4 cycloalkoxy, halo C 3-4 cycloalkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, amino-C 1 -4 alkyl, carboxy-C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl-amino-C 1-4 alkyl, halogen,
  • R 2 is cyclohexane, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, morphinolinyl or 3-4 entridinyl, which are optionally 1 - 3 substituents independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclo Butyl, butyl butyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, fluoro, chloro, cyano, amino, cyclopropylamino, (isopropyl, methyl)-amino, formyl, acetyl a group, a trifluoroacetyl group, a cyclopropyl formyl group, -COR 5 , -
  • R 3 is -SO 2 R 7, -SO 2 NR 7 R 8, -CN, -CONR 7 R 8, or -COR 7, wherein R 7 and R 8 independently of one another hydrogen, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. More preferably, R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1-5 alkyl or C 3-5 cycloalkyl. More preferably, R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-4 cycloalkyl. More preferably, R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl.
  • R 3 is —SO 2 R 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. More preferably, R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or C 3-5 cycloalkyl. More preferably, R 7 is hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-4 cycloalkyl. In certain embodiments, R 7 is isopropyl, sec-butyl or isobutyl.
  • X is a chemical bond or CO.
  • Z 1 is CR 10 , wherein R 10 is hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3 8 -cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, halo C 1-8 alkoxy or cyano; preferably, R 10 is halogen; more preferably, R 10 is chloro.
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo or cyano, wherein R 11 is optionally formed with R 2 and the carbon atom to which they are attached Rings, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy a halogenated C 1-8 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, a halogenated C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkoxy group, a halogenated C 3-8 cycloalkoxy group, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino-C 1-8 alkyl, carboxy-C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-amino -C 1-8 alkyl, halogen, hydroxy, cyano,
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halo or cyano, wherein R 11 is optionally formed together with R 2 and the carbon atom to which they are attached a ring, which ring may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halo C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, halo C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, halo C 3-6 cycloalkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, carboxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-amino -C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, cyano-C 1-6 alkyl,
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halo or cyano, wherein R 11 is optionally formed together with R 2 and the carbon atom to which they are attached a ring, which may be optionally substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy , halo C 1-4 alkoxy, C 3-5 cycloalkyl, halo C 3-5 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkoxy, halo C 3-5 cycloalkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, amino-C 1-4 alkyl, carboxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-amino -C 1-4 alkyl, halogen, hydroxy, cyano, cyano-C 1-6 alkyl, amino,
  • Z 2 is CR 11 , wherein R 11 is hydrogen, C 1-8 alkyl, halo or cyano. In certain embodiments, R 11 is hydrogen, methyl, fluoro, chloro or cyano.
  • Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of
  • Z 3 is N
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH or N.
  • Z 3 is N
  • Z 4 is CR 14
  • Z 5 is N, O or S
  • Z 3 is O or S
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH.
  • Z 3 is O or S
  • Z 4 is CR 14
  • Z 5 is N
  • Z 3 is C
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is O or S.
  • R 14 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 3-8 cycloalkyl, 4-6 comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S A heterocyclic group or a halogenated 4-6 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S.
  • R 14 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, halo C 3-6 cycloalkyl, 4-5 comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S A heterocyclic group or a halogenated 4-5 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S. More preferably, R 14 is C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, halo C 3-4 cycloalkyl.
  • Z 3 is N
  • Z 4 is NR 14
  • Z 5 is CH
  • R 14 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 a cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S or a halogenated 4-6 member containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S Heterocyclic group.
  • R 14 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, halo C 3-6 cycloalkyl, 4-5 comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S A heterocyclic group or a halogenated 4-5 membered heterocyclic group containing 1 or 2 hetero atoms selected from N, O and S. More preferably, R 14 is C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, or halogenated C 3-4 cycloalkyl. In certain embodiments, R 14 is C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl. In certain embodiments, R 14 is methyl or cyclopropyl.
  • the compound has the following structural formula:
  • R 15 and R 16 are, independently of each other, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-CO, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl or di(C 1-8 alkyl)-amino-C 1-8 alkane base.
  • the compound has the structural formula:
  • R 17 and R 18 are each independently C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy-C 1-8 alkyl, hydroxy-C 1-8 alkyl, amino -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl-CO, C 1-8 alkyl-amino-C 1-8 alkyl or di(C 1-8 alkyl)-amino-C 1-8 alkane base.
  • the compound of formula I of the invention is selected from the group consisting of:
  • the minimum and maximum values of the carbon atom content in the hydrocarbon group are represented by a prefix, for example, the prefix (C ab ) alkyl represents any alkyl group having from “a" to "b” carbon atoms.
  • (C 1-6 )alkyl means an alkyl group containing from one to six carbon atoms.
  • the alkyl group is branched or linear.
  • the atoms described in the compounds of the present application include their isotopes, for example, the hydrogen may be deuterium or tritium.
  • Alkyl means a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain including, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like.
  • a C 1-8 alkyl group is preferred. More preferably, it is a C 1-6 alkyl group. More preferably, it is a C 1-4 alkyl group.
  • Cycloalkyl means a saturated monocyclic or polycyclic alkyl group which may be combined with other groups. Cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. Preference is given to C 3-8 cycloalkyl. More preferred is a C 3-6 cycloalkyl group. More preferably, it is a C 3-4 cycloalkyl group.
  • Alkoxy means a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain bonded to an oxygen atom, including but not limited to, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy , isobutoxy, tert-butoxy and other similar groups.
  • a C 1-8 alkoxy group is preferred. More preferably, it is a C 1-6 alkoxy group. More preferably, it is a C 1-4 alkoxy group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro and chloro.
  • Haloalkyl means an alkyl group as defined herein wherein one or more hydrogens have been replaced by the same or different halogens.
  • exemplary haloalkyl groups include -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CH 2 CCl 3 , perfluoroalkyl groups (e.g., -CF 3 ), and the like.
  • Heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic group bearing a heteroatom selected from N, O, or S, the remaining ring atoms being C.
  • heterocyclic moiety include, but are not limited to, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, morphinolinyl, pyridyl, pyridazine , pyrimidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, quinuclidinyl, thiadiazolidine, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone,
  • Aryl means a cyclic aromatic hydrocarbon including, but not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Phenyl is preferred.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon in which one or more carbon atoms have been replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. If a heteroaryl contains more than one heteroatom, these heteroatoms may be the same or different.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazole , triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzimidazolyl, fluorenyl, carbazolyl, isoxazolyl, benzisothiazole Base, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl and quinolyl.
  • Preferred heteroaryl groups are pyridyl, oxazolyl and triazolyl.
  • One cyclic group can be bonded to another group in a variety of ways. If the bonding method is not explicitly defined, it means that all possible ways are included. For example, “pyridyl” includes 2-, 3-, or 4-pyridyl, and “thienyl” includes 2- or 3-thienyl.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a conventional acid addition or base addition salt which retains the biological effectiveness and properties of a compound of formula I which is formed from a suitable non-toxic organic or inorganic acid or an organic or inorganic base.
  • the acid addition salt include those derived from inorganic acids and derived from organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, said organic The acid is, for example, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, fumaric acid or the like.
  • base addition salts include salts derived from ammonium, potassium, sodium and quaternary ammonium hydroxides, such as tetramethylammonium hydroxide.
  • Chemical modification of a pharmaceutical compound (ie, a drug) into a salt is well known to pharmacists. Techniques are used to obtain improved physical and chemical stability, hygroscopicity, flowability and solubility of the compounds.
  • the compounds of the present invention are low in toxicity, and in particular, the inventors have selected several compounds of the invention (e.g., end products 40, 43, 44, 46, 47, 51, 57, 60, 67, 77, 80, 82, 95) , 97, 114, 133, 146, 156, 160, 161, 166, 167, 202, 204, 205, etc.) tested the inhibitory activity of the cytochrome P450 common subfamilies (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), No significant inhibition was found (IC50 was greater than 10 [mu]M).
  • the inventors of the present patent also selected a part of the compounds for repeated rat drug administration tests.
  • the compounds of the present invention can be synthesized by the following scheme. This procedure is illustrative only and not limiting of other ways in which the compound may be prepared. In addition, the steps in the scheme are only for better explanation of the preparation method of the compound of the present invention, and the steps can be modified without departing from the scope of the invention described herein.
  • the present application provides a process for the preparation of a compound of formula I, the process of which is as follows:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above, and R is a precursor of R 2 , generally R 2 with a protecting group, the protecting group For example, it may be a tert-butyloxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group or the like.
  • reaction formula for the method of preparing the compound of Formula I is as follows:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are as defined above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound as an ALK kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a pharmaceutically acceptable substance, ingredient or medium, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or potting material, Participating in the loading or transfer of a compound of the invention from a location, body fluid, tissue, organ (internal or external), or body part to another location, body fluid, organ (internal or external), or body part.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be a medium, diluent, excipient or other material which is not excessively toxic or side effects and which can be used to contact animal tissues.
  • Typical pharmaceutically acceptable carriers include sugars, starches, cellulosics, maltose, tragacanth, gelatin, Ringer's solution, alginic acid, physiological saline, buffers and the like.
  • Each pharmaceutically acceptable carrier should be compatible with the other ingredients, for example, with the compounds provided in the present invention, without excessive toxicity, irritation, allergic reaction, immunogenicity or other problems with the biological living tissue or organ or Complications, and there is a reasonable ratio of benefits to risks.
  • Some pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives such as carboxymethyl Cellulose sodium, ethyl cellulose, cellulose acetate; (4) western yellow gum powder; (5) maltose; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppositories Wax; (9) Oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and poly Ethylene glycol; (12) lipids such as ethyl oleate, ethyl laurate; (13) agar gum; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; Steril
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients to mimic physiological conditions such as pH adjustment and buffering agents, toxicity modifying agents, and the like, such as sodium acetate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, and the like.
  • the pharmaceutical ingredients can be formulated into any suitable dosage form such as solid dosage forms (e.g., tablets, capsules, powders, granules, etc.) and liquid dosage forms (e.g., aqueous solutions, emulsions, elixirs, syrups, and the like).
  • solid dosage forms e.g., tablets, capsules, powders, granules, etc.
  • liquid dosage forms e.g., aqueous solutions, emulsions, elixirs, syrups, and the like.
  • the compounds or pharmaceutical compositions provided herein can be formulated into a dosage form suitable for drug delivery by administration via an injection route (eg, subcutaneous, intravenous, intramuscular, arterial, intrathecal, intracapsular, box).
  • an injection route eg, subcutaneous, intravenous, intramuscular, arterial, intrathecal, intracapsular, box.
  • non-injectable routes eg, oral, intestinal, Oral, nasal, nasal, mucous membrane, epidermis, plaster, dermis, eye drops, lungs, sublingual, rectal, vaginal or epidermal local administration.
  • Suitable dosage forms include, but are not limited to, dosage forms for injection use such as emulsions, solutions and suspensions, and dosage forms for oral use such as tablets, capsules, pills, dragees, powders and granules, topical or transdermal absorption.
  • Dosage forms such as sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, drug patches and inhalants, vaginal or rectal administration such as suppositories.
  • These dosage forms can be prepared according to the compound and suitable excipients under suitable conditions, the preparation methods and processes are well known, such as by Remington: in The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000). .
  • the present application provides a pharmaceutical composition comprising the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a suppository, an injection, a solution, a suspension, a paste, a patch, a lotion, a drop, a liniment, a spray Agent.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament and for the treatment of a disease.
  • the invention provides the use of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutical composition, for the manufacture of a medicament for the treatment of an antitumor.
  • the present application provides the use of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutical composition, for the manufacture of an anti-tumor drug.
  • the anti-tumor drug is applied to the following conditions: melanoma, neuroblastoma, glioblastoma, rhabdomyosarcoma, astrocytoma, Ewing's sarcoma, retinoblastoma, inter Denaturing large cell lymphoma, inflammatory myofibroblastoma, diffuse large B-cell lymphoma, non-small cell lung cancer, renal medullary carcinoma, renal cell carcinoma, breast cancer, colon cancer, ovarian serous carcinoma and esophageal squamous Cellular cancer.
  • the present application provides a method of treating a tumor in a subject comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof.
  • the subject is a mammal.
  • the subject is a human.
  • the modes of administration include oral, mucosal, sublingual, ocular, topical, parenteral, rectal, cerebral, vaginal, peritoneal, bladder, nasal administration.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof can be introduced into a living body by any suitable route, for example, by oral administration, intravenous injection, intranasal, external use, intramuscular injection, intradermal injection, transdermal administration or subcutaneous route. .
  • the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions thereof are administered by oral, mucosal, sublingual, ocular, topical, parenteral, rectal, cerebral, vaginal, peritoneal, Bladder, nasal administration.
  • the compounds of the present invention can be administered concurrently with the second active agent, such that a synergistic or even synergistic effect can be achieved in the organism.
  • the compounds of the present invention may be administered in combination with a second active substance in a single pharmaceutical composition, or sequentially in separate compositions.
  • Second active substances which can be administered simultaneously with the compounds of the invention for the treatment of cancer include, but are not limited to, fluorouracil, doxorubicin, daunorubicin, tamoxifen, leuprolide, goserelin, fluoro Hemet, nilutamide, finasteride, dexamethasone, aminoglutethimide, ampicillin, anastrozole, asparaginase, BCG, bicalutamide, bleomycin, clinical, Busulfan, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cladribine, colchicine, cyclophosphamide, drug, cyproterone, a Cytosine, dacarbazine, actinomycin d, gentamicin, diethestrol, diethylstilbestrol, docetaxel, doxorubicin, doxorubicin, epirubici
  • the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in conjunction with non-chemical methods for cancer treatment. In certain embodiments, the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be administered concurrently with radiation therapy. In certain embodiments, the compounds provided herein can be used in combination with surgery, tumor heat therapy, ultrasound focus therapy, cryotherapy, or several of the above.
  • the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used concurrently with a steroid.
  • Suitable steroids include, but are not limited to, angiosin, beclomethasone, betamethasone, budesonide, prednisone, clobetasol, corticosterone, cortisone, and hydroxyprednisolone.
  • the compounds provided herein can be used concurrently with an immunotherapeutic agent.
  • immunotherapeutic agents include: tumor cell multidrug resistance reversal agents (such as verapamil), rapamycin, mycophenolate mofetil, thalidomide, cyclophosphamide, cyclosporine, and Cloning of antibodies.
  • the first step cyclopropanol
  • the third step 4-bromo-5-methyl-2-(trifluoromethoxy)aniline
  • the third step 4-bromo-2-isopropyl-5-methylaniline
  • reaction mixture was stirred at 65 ° C for 5 minutes and then cooled to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered to remove the insoluble material to give the title compound, N,N-dimethylformamide, and used directly for the next step.
  • the third step 1-tert-butoxycarbonyl-3-(4-amino-5-isopropyloxy-2-methylphenyl)azetidine
  • Second step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • the third step 2-cyclopropoxy-4-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-5-methylaniline
  • Second step 2-(4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-yl)-2-methyl -1-propanol
  • the third step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridine
  • the fourth step 2-cyclopropoxy-4-(1-(1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)-piperidin-4-yl)-5-methylaniline
  • Second step 1 (2H)-tert-butoxycarbonyl-4-(5-(cyclopropylmethoxy)-2-methyl-4-nitrophenyl)-5,6-dihydropyridine
  • the third step 2-methoxymethylpyridine-4-boronic acid
  • Second step 4-(5-isopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-1-methyl-pyridinium iodide
  • reaction mixture was re-cooled to 0 ° C, then 4N aqueous sodium hydroxide (1 mL, 4 mmol) was slowly added at this temperature, then 30% hydrogen peroxide (0.46 mL, 4 mmol) was slowly added.
  • the reaction mixture was heated to 50 ° C and stirred for 2 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen sulfate solution and brine, dried and concentrated, and the obtained crude product is purified by column chromatography (silica gel column, eluent: acetic acid The title compound (yellow solid, 260 mg, 50%). (MS: [M+Na] 415.2)
  • the third step 5-cyclopropyl-2-isopropoxyaniline
  • the fourth step 4-bromo-5-cyclopropyl-2-isopropoxyaniline
  • Step 5 4-(4-Amino-2-cyclopropyl-5-isopropoxyphenyl)-5,6-dihydropiperidine-1(2H)-tert-butyl carbonate
  • Step 6 4-(4-Amino-5-isopropoxy-2-cyclopropylphenyl)piperidine-1-carbonate tert-butyl ester and 4-(4-amino-5-isopropoxy- 2-propylphenyl) piperidine-1-carbonate tert-butyl ester
  • the third step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-3-fluoro-1-methylpiperidine
  • the third step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-3,3-difluoropiperidine
  • the third step 3-chloro-4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-aminophenyl)-1-methylpiperidine
  • the third step 5-chloro-4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitro-phenyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
  • Second step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonate Butyl ester
  • the third step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • the third step 4-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1] ⁇ -7-yl)-2-cyclopropoxy-5-methylaniline
  • Second step 4-(5-cyclopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-3,6-dihydro-2hydro-thiopyran-1,1 dioxide
  • the third step 2-cyclopropoxy-4-(1,1-dioxo-4-tetrahydrothiopyranyl)-5-methylaniline
  • N-(4-Fluorophenethyl)trifluoroacetic acid amine (2.66 g, 11.3 mmol), paraformaldehyde (0.56 g) and concentrated sulfuric acid/acetic acid (5.5 mL / 8.2 mL) were added to a 150 mL reaction flask. The reaction was stirred at room temperature for 20 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was poured into water (50 mL) and ethyl acetate was evaporated. The organic phase was combined, washed sequentially with saturated sodium bicarbonate, brine, dried and evaporated and evaporated. The title compound was obtained (1.98 g, 71%). (MS: [M+1] none)
  • the third step N-trifluoroacetyl-7-fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  • the fourth step 7-fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  • N-methyl-7-fluoro-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 150 mg, 0.72 mmol
  • sodium tert-butoxide 85 mg, in a 25 mL nitrogen-protected reaction flask.
  • 0.86 mmol 0.86 mmol
  • N,N-dimethylformamide 5 mL
  • the reaction was stirred at 0 ° C for 10 minutes, and a solution of cyclopropanol (54 mg, 0.93 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 mL) was added, and the reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • Step 7 N-methyl-7-cyclopropoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine
  • the third step 3-isopropylsulfonyl-1-methyl-4-aminopyrazole
  • reaction mixture is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen sulfate and brine, dried and concentrated, and the obtained crude product is purified by column chromatography (silica gel, eluent: acetic acid Ethyl ester/petroleum ether, gradient: EtOAc (EtOAc) (MS:[M+1]179.0)
  • the third step 4-(isopropyl decyl)-2-methyl-5-nitrothiazole
  • the third step 5-chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-5-methyl-4(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl)-N 4 - (3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine
  • the final product 31-74 (Table 8) was prepared by the synthesis of the above final product 30.
  • Example 177 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-5-methyl-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-N 4 - ( 3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine (final product 75)
  • Example 178 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-5-methyl-4-(1-methylazetidin-3-yloxy)phenyl)-N 4 - (3-(isopropylsulfonyl-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)-pyrimidine-2,4-diamine (final product 76)
  • the final product 78-113 was prepared using the above synthetic method of the final product 77 (Table 9).
  • Example 216 5-Chloro-N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[1-methyl -3-(isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (final product 114)
  • the final product 115-122 was prepared using the above synthetic method of the final product 114 (Table 10).
  • Example 225 5-Chloro-N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[1- 3-(isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (final product 123)
  • the final product 124-132 was prepared using the above synthetic method of the final product 123 (Table 11).
  • Example 235 2-(4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazole-4-amino)pyrimidine-2-amino) -5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)ethanol (final product 133)
  • Example 244 5-Chloro-N 2 -(2-isopropoxy-4-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-5-methylphenyl)-N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazole-4-)-pyrimidine-2,4-diamine (final product 142)
  • Example 247 5-Chloro-N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 - [1-Methyl-3-(isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (final product 145)
  • Example 248 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-4-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-5-methylphenyl) N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)-pyrimidine-2,4-diamine (final product 146)
  • Example 249 2-(4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazole-4-amino)pyrimidine-2-amino) -5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-2-methyl-1-propanol (final product 147)
  • Second step 2-(4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazole-4-amino)pyrimidine-2-amino) -5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-2-methyl-1-propanol
  • the final product 148-154 (Table 13) was prepared by the synthesis of the above final product 147.
  • Example 257 2-(4-(4-(5-Chloro-4-(3-isopropoxysulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine- 2-Aminoamino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N,N-dimethyl B Amide (final product 155)
  • Example 258 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-4-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-methylphenyl) -N 4 -(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine (final product 156)
  • Example 259 5-Chloro-N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[3-iso Propylsulfonyl)-1hydro-pyrazole-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl]pyrimidine-2,4-diamine (final product 157)
  • Example 260 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-5-methyl-4-(1-(1-methyl-piperidin-4-yl)piperidin-4-yl)benzene -N 4 -(3-(isopropoxysulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine (final product 158)
  • Example 261 4-(4-(5-Chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidin-2-amino)- 5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine-1-carbaldehyde (final product 159)
  • Example 262 1-Acetyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine-2 -amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 160)
  • Example 263 1-Trifluoroacetyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine 2-amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 161)
  • the synthesis of the final product 160 is carried out from 5-chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-4-piperidin-4-yl-5-methylphenyl)-N 4 -[1-methyl Reaction of -3-(isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine and trifluoroacetic anhydride afforded the title compound (m. (MS:[M+1]656.1)
  • Example 264 1-Cyclopropylformyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine 2-amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 162)
  • Example 265 1-isobutyryl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine- 2-Amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 163)
  • Example 266 1-pivaloyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine- 2-Amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 164)
  • Example 267 1-(2-Dimethylamino)acetyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1 hydrogen-pyrazole-4 -amino)pyrimidin-2-amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 165)
  • Example 268 1-cyanoacetyl-4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-ylamino)pyrimidine- 2-amino)-5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)piperidine (final product 166)
  • Example 269 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-5-methyl-4-(1-methanesulfonylpiperidin-4-yl)-phenyl)-N 4 -(3- (isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine (final product 167)
  • the final product 168-173 (Table 14) was prepared by the synthesis of the final product 167.
  • Example 276 4-(4-(5-Chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-amine)pyrimidin-2-amine)-5- Cyclopropoxy-2-methylphenyl)-N-ethyl-piperidine-1-carboxamide (final product 174)
  • Example 277 5-Chloro-N 2 -(2-cyclopropoxy-4-(4-(dimethylamino)cyclohexyl)-5-methylphenyl)-N 4 -(3-(iso Butyryl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine (cis final product 175, trans final product 176)
  • the final product 177-204 was prepared from the corresponding ketone and amine by reductive amination using a similar synthetic procedure as the final product 175 (reduction system was slightly different) (Table 15).
  • Example 306 N-(4-(4-(5-chloro-4-(3-(isopropylsulfonyl)-1-methyl-1hydro-pyrazol-4-amine)pyrimidin-2-amine) -5-cyclopropoxy-2-methylphenyl)cyclohexyl)methanesulfonamide (final product 205)
  • Example 309 5-Chloro-N 2 -[4-(5-chloro-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-cyclopropoxy-5 -methyl-phenyl]-N 4 -[1-methyl-3-(isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (end product 208)
  • Example 310 N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[1-methyl-3-( Isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine (final product 209)
  • Example 311 N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[1-methyl-3-( Isopropylsulfonyl)-1hydro-pyrazol-4-yl]-5-(cyano)pyrimidine-2,4-diamine (final product 210)
  • Example 312 5-Chloro-N 2 -[2-cyclopropoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[1-methyl 3-cyano-1 hydrogen-pyrazol-4-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (final product 211)
  • Example 313 Known compound 5-chloro-N 2 -[2-isopropoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-methylphenyl]-N 4 -[5 -methyl-1hydro-pyrazol-3-yl]-pyrimidine-2,4-diamine (final product 212)
  • Example 320 Inhibitory activity of a compound of the invention against ALK kinase
  • HTRF KinEASE TM -TK Assay kit (Cisbio, catalog number 62TK0PEC); Wildtype ALK kinase (produced by Sino-American Crown, batch number ALK_20110607); DTT (Gibco BRL, catalog number 15508-012); MgCl 2 (Sigma Aldrich, catalog number M-2670); ATP (Sigma Aldrich, catalog number A-7699); DMSO (AMRESCO, catalog number 0231); EDTA (AMRESCO, catalog number 0105); 96-well plate (compound) For dilution) (CITOTEST, catalog number Ref36020096D); OptiPlate TM -384 (White), PerkinElmer, catalog number P12-004)
  • the compound (final concentration of DMSO was 1%) was mixed with the reaction substrate (final concentration of 1 ⁇ M), ATP (final concentration of 20 ⁇ M), and Wildtype ALK kinase (final concentration of 1 ng/ ⁇ l) in the final volume. It was a 10 ⁇ l reaction system (containing 5 mM MgCl 2 , 1X Kinase buffer, and 1 mM DTT). After shaking for 30 seconds, the reaction was carried out at 30 ° C for 35 minutes. After completion of the reaction, 5 ⁇ l of Sa-XL665 solution and 5 ⁇ l of TK Antibody-Eu (K) were added to each well, mixed uniformly, and left at 30 ° C for 60 minutes in the dark to terminate the reaction. Plates were read on a PerkinElmer EnVision plate reader (615 nM, 665 nM), the ratio of 665/615 was calculated, and the data was analyzed.
  • Inhibition rate (%) [1-(R compound - R min ) / (R max - R min )] X 100
  • HTRF KinEASE TM -TK Assay kit (Cisbio, catalog number 62TK0PEC); L1196M mutation Kinase (produced by Sino-US Crown, batch number ALKm_20110923); DTT (Gibco BRL, catalog number 15508-012); MgCl 2 (Sigma Aldrich, catalog number M-2670); ATP (Sigma Aldrich, catalog number A-7699) , Lot 051M7014V); DMSO (AMRESCO, catalog number 0231); EDTA (AMRESCO, catalog number 0105); 96-well plate (for compound dilution) (CITOTEST, catalog number Ref36020096D); OptiPlate TM- 384 (White), PerkinElmer, catalog number P12-004)
  • Inhibition rate (%) [1-(R compound - R min ) / (R max - R min )] X 100
  • Luminescent Cell Viability Assay Kit Promega, Cat. No. G7573; NCI-H2228 Cell Line (ATCC, Cat. No. CRL-5935); RPMI-1640 Medium (HyClone, Cat. No. SH30809.01B); Fetal Bovine Serum ( FBS) (Gibco, Cat. No. 10099-141); Trypsin (Gibco, Cat. No. 25200-072); PBS (HyClone, Cat. No. SH30256.01B); 96-well cell culture plate (Corning, Catalog No. 3610); DMSO (AMRESCO, Cat. No. 0231); 96-well plate (for compound dilution) (CITOTEST, Cat. No. Ref36020096D).

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Abstract

一种如式I所示的ALK激酶抑制剂化合物，以及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和在制备用于作为ALK抑制剂的治疗癌症的药物的应用。

Description

ALK激酶抑制剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及抑制、调节和/或调控ALK激酶的信号转导的化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
背景技术
蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。哺乳动物的正常或突变蛋白激酶的过表达或不适当表达已经成为广泛研究的主题，并已经被证实在许多疾病，包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症的发展中起到重要作用。蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有特别的用途。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的普遍过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白分子，表达特定的基因，调控细胞的生长和代谢。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma,ALCL)，ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体异位，ALK异位产生的融合蛋白发挥着致癌基因的作用。这种融合蛋白保留了ALK的细胞内激酶部分，并融合了与其融合的蛋白的N端片段，从而导致细胞内ALK激酶的高表达及过度激活，引起细胞 的恶性转化。目前已知的与ALK发生融合的基因已达22种之多。另一方面，正如其它受体酪氨酸激酶家族成员一样，ALK也可以通过基因突变和各种原因的过表达从而导致细胞内ALK激酶的过度激活。
迄今为止，已经在大量人类疾病，包括肿瘤和癌症，例如，黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肾髓质癌(RMC)，肾细胞癌(RCC)，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌(SOC)和食管的鳞状细胞癌(ESCC)鉴别出ALK融合蛋白，ALK基因过表达，以及ALK基因突变。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供一种作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐(药学上可接受的盐)。本发明的另一个目的在于，提供所述作为ALK激酶抑制剂化合物的制备方法。本发明的又一个目的在于，提供包含所述作为ALK激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的再一个目的在于，提供所述作为ALK激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的用途。本发明的再又一个目的在于，提供一种治疗肿瘤的方法。
本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐，其中，所述作为ALK激酶抑制剂的化合物具有如下式I所示的结构，
Figure PCTCN2015080273-appb-000001
其中，
R1为烷基，卤代烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷 基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的杂环基，或取代或未取代的杂环基-C1-8烷基；
R2为烷基，环烷基，杂环烷基或杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环；
R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7，其中R7和R8彼此独立地为氢，烷基或环烷基；
X为化学键、O、S、CO、NR9、SO2或S(O)，其中R9为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-CO或4-6元杂环基。
Z1为N或C-R10，其中R10为氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基；
Z2为C-R11或N，其中R11为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，卤素，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自以下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基烷基，(CH2)nCONR12R13， -COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
Z3，Z4和Z5选自以下组：
Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N；
Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S；
Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH；
Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N；和
Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S；
其中R14为氢，烷基，卤代烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基或4-6元杂环基。
在某些实施方式中，R1为C1-8烷基，卤代C1-8烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的4-7元杂环基或取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基。在某些实施方式中，所述取代或未取代的4-7元杂环基为取代或未取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基。在某些实施方式中，所述取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基为取代或未取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基-C1-8烷基。
在某些实施方式中，R1为C1-8烷基或-O-R4，其中R4为C1-5烷基，卤代C1-5烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基或C3-7环烷基-甲基。在某些实施方式中，R4为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，三氟甲基，环丁基或环丙基甲基。
在某些实施方式中，R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，4-7元杂环烷基或4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基 -C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环；优选地，其中所述取代基和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，或氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为环己烷基，哌啶基，吡咯烷基，吖丁啶基，四氢吡喃基，吗啡啉基或3-4烯哌啶基，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，噁丁环，甲氧基，甲氧甲基，甲氧乙基，氟，氯，氰基，氨基，环丙基氨基，(异丙基，甲基)-氨基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，环丙甲酰，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-5烷基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，乙基氨基或氰基甲基。
在某些实施方式中，R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或 -COR7,其中R7和R8彼此独立地为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。
在某些实施方式中，R3为-SO2R7，其中R7为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。在某些实施方式中，R7为异丙基，仲丁基或异丁基。
在某些实施方式中，X为化学键或CO。
在某些实施方式中，Z1为C-R10，其中R10为氢，卤素，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基或氰基；优选地，R10为卤素；更优选地，R10为氯。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢,C1-8烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，-(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0－8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。
在某些实施方式中，R11和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基。在某些实施方式中，R11为氢，甲基，氟，氯或氰基。
在某些实施方式中，Z3，Z4和Z5选自以下组：
Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N，
Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S，
Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH，
Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N，和
Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S，
其中R14为氢，C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、 O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基。
在某些实施方式中，Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH，其中R14为氢,C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基。在某些实施方式中，R14为C1-8烷基或C3-8环烷基。在某些实施方式中，R14为甲基或环丙基。
在某些实施方式中，Z3为N，Z4为C-R14，Z5为S，其中R14为C1-8烷基或C3-8环烷基；优选地，R14为甲基或环丙基。
在某些实施方式中，所述化合物具有以下结构式：
Figure PCTCN2015080273-appb-000002
其中R15和R16彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。其中，R1、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5的定义如前所述。
在某些实施方式中，所述化合物具有以下结构式：
Figure PCTCN2015080273-appb-000003
其中R17和R18彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。其中，R1、R3、Z1、Z3、Z4、Z5的定义如前所述。
在一个具体的实施方案中，式I的化合物选自以下化合物：
Figure PCTCN2015080273-appb-000004
Figure PCTCN2015080273-appb-000005
Figure PCTCN2015080273-appb-000006
Figure PCTCN2015080273-appb-000007
Figure PCTCN2015080273-appb-000008
Figure PCTCN2015080273-appb-000009
Figure PCTCN2015080273-appb-000010
Figure PCTCN2015080273-appb-000011
Figure PCTCN2015080273-appb-000012
Figure PCTCN2015080273-appb-000013
Figure PCTCN2015080273-appb-000014
Figure PCTCN2015080273-appb-000015
Figure PCTCN2015080273-appb-000016
Figure PCTCN2015080273-appb-000017
另一方面，本发明提供一种制备上述式I化合物的方法，该方法包括如下步骤：
Figure PCTCN2015080273-appb-000018
其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定义，R为R2的前体，一般为带保护基的R2，该保护基例如可以是叔丁基氧羰基、三氟乙酰基等。
在某些实施方式中，式I化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2015080273-appb-000019
其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定义。
又一方面，本发明提供一种包含上述的化合物或其药用盐的药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
再一方面，本发明提供上述化合物或其药用盐和/或药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
在某些实施方式中，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，肾髓质癌，肾细胞癌，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌和食管的鳞状细胞癌。
再又一方面，本发明提供一种治疗主体中肿瘤的方法，包括向所述主体给与治疗有效量的上述化合物或其药用盐或药物组合物。
在某些实施方式中，所述主体是哺乳动物。
在某些实施方式中，所述主体是人。
在某些实施方式中，给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
本发明的其它特点和优势可见下面的详细叙述。以下实施例和具体实 施方式旨在清楚说明本发明的技术方案及其技术效果和优势，并非限制本发明的范围。
作为ALK激酶抑制剂的化合物的结构
本发明的一个方面提供了可以作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐，所述化合物具有如下式I所示的结构，
Figure PCTCN2015080273-appb-000020
其中
R1为烷基，卤代烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基,C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的杂环基，或取代或未取代的杂环基-C1-8烷基；
R2为烷基，环烷基，杂环烷基或杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数,R5和R6彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环；
R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7，其中R7和R8彼此独立地为氢，烷基或环烷基；
X为化学键、O、S、CO、NR9、SO2或S(O)，其中R9为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-CO或4-6元杂环基。
Z1为N或C-R10，其中R10为氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基；
Z2为C-R11或N，其中R11为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，卤素，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自以下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基烷基，(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
Z3，Z4和Z5选自以下组：
Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N；
Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S；
Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH；
Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N；和
Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S；
其中R14为氢，烷基，卤代烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基或4-6元杂环基。
在本发明的某些实施方式中，R1为C1-8烷基。优选地，R1为C1-6烷基。更优选地，R1为C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为卤代烷基。优选地，R1为卤代C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基， C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的4-7元杂环基或取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基。优选地，R4为C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，C1-6烷基-C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-6烷基，取代或未取代的4-6元杂环基或取代或未取代的4-6元杂环基-C1-6烷基。更优选地，R4为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-4环烷基，卤代C3-4环烷基，C1-4烷基-C3-4环烷基，C3-4环烷基-C1-4烷基。在某些实施方式中，所述杂环基为包含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基。在某些实施方式中，R4为C1-5烷基，卤代C1-5烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基或C3-7环烷基-甲基。在某些实施方式中，R4为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，三氟甲基，环丁基或环丙基甲基。
在某些实施方式中，R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，4-7元杂环烷基或4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基， 取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，或氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-6烷基，氨基，C1-6烷基-氨基，二(C1-6烷基)-氨基，C3-6环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-6元杂环基，取代或未取代的4-6元杂环基-C1-6烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，氨基，C1-6烷基-氨基，二(C1-6烷基)-氨基，或氰基-C1-6烷基，C1-6烷基-氨基-C1-6烷基或二(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-5烷基，卤代C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代C1-5烷氧基，C3-5环烷基，卤代C3-5环烷基，C3-5环烷氧基，卤代C3-5环烷氧基，C1-5烷氧基-C1-5烷基，羟基-C1-5烷基，氨基-C1-5烷基，羧基-C1-5烷基，C1-5烷基-氨基-C1-5烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-5烷基，氨基，C1-5烷基-氨基，二(C1-5烷基)-氨基，C3-5环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-6元杂环基，取代或未取代的4-6元杂环基-C1-5烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6， 其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-5烷基，卤代C1-5烷基，C3-5环烷基，卤代C3-5环烷基，氨基，C1-5烷基-氨基，二(C1-5烷基)-氨基，或氰基-C1-5烷基，C1-5烷基-氨基-C1-5烷基或二(C1-5烷基)-氨基-C1-5烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C3-4环烷基，卤代C3-4环烷基，C3-4环烷氧基，卤代C3-4环烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，羧基-C1-6烷基，C1-4烷基-氨基-C1-4烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-4烷基，氨基，C1-4烷基-氨基，二(C1-4烷基)-氨基，C3-4环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-6元杂环基，取代或未取代的4-6元杂环基-C1-6烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-4环烷基，卤代C3-6环烷基，氨基，C1-6烷基-氨基，二(C1-4烷基)-氨基，或氰基-C1-4烷基，C1-4烷基-氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环。
在某些实施方式中，R2为环己烷基，哌啶基，吡咯烷基，吖丁啶基，四氢吡喃基，吗啡啉基或3-4烯哌啶基，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，噁丁环，甲氧基，甲氧甲基，甲氧乙基，氟，氯，氰基，氨基，环丙基氨基，(异丙基，甲基)-氨基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，环丙甲酰，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-5烷基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，乙基氨基或氰基甲基。
在某些实施方式中，R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7,其中R7和R8彼此独立地为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。优选地，R7和R8彼此独立地为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选地，R7和R8彼此独立地为氢，C1-5烷基或C3-5环烷基。更优选地，R7和R8彼 此独立地为氢，C1-4烷基或C3-4环烷基。更优选地，R7和R8彼此独立地为氢，C1-3烷基。
在某些实施方式中，R3为-SO2R7，其中R7为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。优选地，R7为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基。更优选地，R7为氢，C1-5烷基或C3-5环烷基。更优选地，R7为氢，C1-4烷基或C3-4环烷基。在某些实施方式中，R7为异丙基，仲丁基或异丁基。
在某些实施方式中，X为化学键或CO。
在某些实施方式中，Z1为C-R10，其中R10为氢，卤素，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基或氰基；优选地，R10为卤素；更优选地，R10为氯。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，-(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢,C1-6烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，C3-6环烷氧基，卤代C3-6环烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-6烷基，氨基，C1-6烷基-氨基，二(C1-6烷基)氨基，C3-6环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，-(CH2)nCONR12R13， -COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，氨基，C1-6烷基-氨基，二(C1-6烷基)-氨基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基-氨基-C1-6烷基或二(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷基。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-6烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：氧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C3-5环烷基，卤代C3-5环烷基，C3-5环烷氧基，卤代C3-5环烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，羟基-C1-4烷基，氨基-C1-4烷基，羧基-C1-4烷基，C1-4烷基-氨基-C1-4烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-6烷基，氨基，C1-4烷基-氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-4环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，-(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C3-5环烷基，卤代C3-5环烷基，氨基，C1-4烷基-氨基，二(C1-4烷基)-氨基，氰基C1-4烷基，C1-4烷基-氨基-C1-4烷基或二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基。
在某些实施方式中，Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基。在某些实施方式中，R11为氢，甲基，氟，氯或氰基。
在某些实施方式中，Z3，Z4和Z5选自以下组：
Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N，
Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S，
Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH，
Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N，和
Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S，
其中R14为氢，C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基。优选地，R14为C1-6烷基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-5元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-5元杂环基。更优选地，R14为C1-4烷基，C3-4环烷基，卤代C3-4环烷基。
在某些实施方式中，Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH，其中R14为氢,C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基。优选地，R14为C1-6烷基，C3-6环烷基，卤代C3-6环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-5元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-5元杂环基。更优选地，R14为C1-4烷基，C3-4环烷基，或卤代C3-4环烷基。在某些实施方式中，R14为C1-8烷基或C3-8环烷基。在某些实施方式中，R14为甲基或环丙基。
在某些实施方式中，所述化合物具有以下结构式：
Figure PCTCN2015080273-appb-000021
其中R15和R16彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。
在某些实施方式中，所述化合物具有如下结构式：
Figure PCTCN2015080273-appb-000022
其中R17和R18彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基。
在一个具体的实施方案中，本发明式I的化合物选自以下化合物：
Figure PCTCN2015080273-appb-000023
Figure PCTCN2015080273-appb-000024
Figure PCTCN2015080273-appb-000025
Figure PCTCN2015080273-appb-000026
Figure PCTCN2015080273-appb-000027
Figure PCTCN2015080273-appb-000028
Figure PCTCN2015080273-appb-000029
Figure PCTCN2015080273-appb-000030
Figure PCTCN2015080273-appb-000031
Figure PCTCN2015080273-appb-000032
Figure PCTCN2015080273-appb-000033
Figure PCTCN2015080273-appb-000034
Figure PCTCN2015080273-appb-000035
Figure PCTCN2015080273-appb-000036
本申请化合物及其衍生物是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-b)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-6)烷基是指包含一至六个碳原子的烷基。所述的烷基是支链的或直链的。
本申请化合物中所述的原子包括其同位素，例如，氢可以是氘或氚。
“烷基”是指直链或带有支链的，单价的，饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。优选C1-8烷基。更优选C1-6烷基。更优选C1-4烷基。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与其它基团组合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。优选C3-8环烷基。更优选C3-6环烷基。更优选C3-4环烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的，单价的，饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、 叔丁氧基以及其它类似基团。优选C1-8烷氧基。更优选C1-6烷氧基。更优选C1-4烷氧基。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同卤素替换。例举性的卤代烷基包括–CH2Cl,–CH2CF3,-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
“杂环基”是指非芳族单环基团，其中带有选自N，O，或S的杂原子，其余环原子是C。杂环基部分的实例包括但不限于：哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基,吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啡啉基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜等。优选4－7元杂环基。更优选4-6元杂环基。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。优选苯基。
“杂芳基”是指单环或多环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，异吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和喹啉基。优选的杂芳基有吡啶基，噁唑基和三唑基。
一个环状基团可通过多种方式与另一基团键合。如果未明确键合方式，则表示包括所有可能的方式。例如，“吡啶基”包括2-、3-、或4-吡啶基，而“噻吩基”包括2-或3-噻吩基。
"药用盐"指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物有效性和性质，其由适宜的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的例子包括衍生自无机酸和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的例子包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，例如氢氧化四甲铵。将药用化合物(即药物)化学改性成盐是药剂师公知的 技术，用以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。
本发明的化合物毒性低，具体而言，发明人选取了本发明的几个化合物(例如终产物40、43、44、46、47、51、57、60、67、77、80、82、95、97、114、133、146、156、160、161、166、167、202、204、205等)对细胞色素P450常见亚族(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的抑制活性进行测试，发现无明显抑制(IC50均大于10μM)。此外，本专利的发明人还选取了部分化合物进行了大鼠重复给药试验。结果发现，4天重复给药试验表明，雌雄无明显差距，血生化及病理未见严重毒性，最大耐受剂量大于86.3mg/kg。14天重复给药试验表明，药物暴露量随剂量增加而增加，雌雄无明显差距，最大耐受剂量为75mg/kg，安全窗(最大耐受剂量的暴露量/起效剂量的暴露量)为40倍以上。
作为ALK激酶抑制剂的化合物的制备方法
本发明涉及的化合物可以按以下流程合成。该流程只是例证说明而非限制其它可能制备该化合物的方法。此外，流程中的步骤只为更好的说明本发明化合物的制备方法，根据实际需要，所述步骤可以在不脱离本申请所述发明的范围内进行修改。
在某些实施方式中，本申请提供了一种制备式I化合物的方法，该制备方法的反应式如下：
Figure PCTCN2015080273-appb-000037
其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定义，R为R2的前体，一般为带保护基的R2，该保护基例如可以是叔丁基氧羰基、三氟乙酰基等。
在某些实施方式中，所述式I化合物的制备方法的反应式如下：
Figure PCTCN2015080273-appb-000038
其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如上所定义。
作为ALK激酶抑制剂的化合物药物组合物
本发明还提供了包括所述作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐的药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在此提到的术语“药学上可接受的载体”是指一种药学上可接受的物质，成分或者介质，比如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或灌封材料，其参与将本发明涉及的化合物从某一位置，体液，组织，器官(内部或外部)，或身体部分装载或传递到另一位置，体液，器官(内部或外部)，或身体部分。药学上可接受的载体可以是介质，稀释剂，赋形剂或者其它没有过度毒性或者副作用并能用于接触动物组织的材料。典型的药学上可接受的载体包括糖类，淀粉，纤维素类，麦芽糖，黄蓍胶，明胶，林格氏溶液，海藻酸，生理盐水，缓冲剂等。
每种药学上可接受的载体应该与其它组成成分相容，例如与本发明中提供的化合物形成制剂，对生物活体组织或者器官没有过度毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或其它问题或并发症，且有较合理的效益风险比。
一些药学上可接受的载体的物质包括：(1)糖类，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，比如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽糖；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9) 油类，比如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇类，比如丙二醇；(11)多元醇类，比如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)脂类，比如油酸乙酯，月桂酸乙酯；(13)琼脂胶；(14)缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)灭菌无热原水；(17)生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)醇类，比如乙醇和丙醇；(20)磷酸缓冲液；(21)其它在药物剂型中无毒性可相容的物质，比如丙酮。
药物组合物可能包括药学上可接受的辅料，以模拟生理条件，比如pH调节和缓冲剂，毒性调节剂等等，如乙酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙，乳酸钠等。
药物成分可制成任何合适的剂型，如固体剂型(例如片剂，胶囊，粉末，颗粒等)和液体剂型(例如水溶液，乳浊液，酏剂，糖浆等)。药物组合物的制备方法工艺已众所周知，可根据常规工艺进行制备，比如在Remington，The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)中提供。
在某些实施方式中，本发明中提供的化合物或药物组合物可以被制成适于药物释放的剂型，通过注射途径给药(如皮下，静脉，肌肉，动脉，鞘膜，囊内，框内，心脏内，真皮内，腹膜内，经气管，表皮，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，和/或输液)和非注射途径给药(如口服，肠道，口腔，鼻，鼻内，粘膜，表皮，贴膏剂，真皮，眼药，肺部，舌下，直肠，阴道或表皮局部给药)。
合适的剂型包括(但不局限于)注射用途的剂型比如乳状液，溶液和混悬液，口服用途的剂型如片剂，胶囊，丸剂，糖衣丸，粉末和颗粒，局部用药或经皮肤吸收的剂型如喷剂，软膏，糊剂，乳霜，洗剂，凝胶，溶液，药物贴片和吸入剂，阴道或直肠给药的剂型如栓剂。这些剂型可根据化合物以及合适的赋形剂在合适条件下制备，制备方法及工艺众所周知，比如由Remington:在The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20th edition,Williams&Wilkins PA,USA)(2000)提供。
在某些实施方式中，本申请提供了包含上述化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂。
作为ALK激酶抑制剂的化合物药物组合物的应用
本发明还提供了上述化合物或其药用盐和/或药物组合物在制备药物以及治疗疾病中的应用。
在某些实施方式中，本发明提供了上述化合物或其药用盐和/或药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
在某些实施方式中，本申请提供了上述化合物或其药用盐和/或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在某些实施方式中，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，肾髓质癌，肾细胞癌，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌和食管的鳞状细胞癌。
在某些实施方式中，本申请提供了一种治疗主体中肿瘤的方法，包括向所述主体给与治疗有效量的上述化合物或其药用盐或药物组合物。在某些实施方式中，所述主体是哺乳动物。在某些实施方式中，所述主体是人。在某些实施方式中，给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
本发明涉及的化合物或其药用盐或药物组合物可通过任何合适的途径进入生物体内，比如通过口服，静脉注射，鼻内，外用，肌注，真皮内注射，经皮给药或皮下途径。在某些实施方式中，本发明涉及的化合物或其药用盐或药物组合物的给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
在某些实施方式中，本发明涉及的化合物或其药用盐或药物组合物可以与第二活性物质同时进行施用，这样能在生物体内达到叠加甚至协同的作用。例如，本发明涉及的化合物可以和第二活性物质组合成一个药物组合物同时施用，或者以单独的组合物依次施用。能与本发明化合物同时施用、用于治疗癌症的第二活性物质包括但不局限于：氟尿嘧啶，阿霉素，柔红霉素，它莫西芬，亮丙瑞林，戈舍瑞林，氟他米特，尼鲁米特，非那雄胺，地塞米松，氨鲁米特，安吖啶、阿那曲唑，天冬酰胺酶，卡介苗，比卡鲁胺、博来霉素、临床、白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，秋水仙碱，环磷酰胺、药物、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪，放线菌素d，正定霉素，双烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、阿霉素，亚德里亚霉素、表柔比星、雌二醇，雌氮芥、依托 泊苷、依西美坦，非格司亭，氟达拉滨，氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他米特，吉西他滨，染料木黄酮，戈舍瑞林，三苯氧胺、替尼泊苷、睾酮、二氯化二茂钛，拓普泰康，曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康，伊立替康、来曲唑、甲酰四氢叶酸，喷司他丁，光神霉素、甲基苄肼、雷替曲塞卟菲尔，利妥昔链脲菌素，苏拉明，亮丙瑞林、左旋咪唑，环己亚硝脲、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮，美法仑、巯嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌，尼鲁米特，诺考达唑、奥曲肽、铂、紫杉醇、帕米磷酸，硫鸟嘌呤，三胺硫磷、氯甲烷、拓扑替康二茂钛，曲妥单抗，维甲酸、长春花碱，长春新碱、长春地辛，长春瑞斌。
在某些实施方式中，本发明提供的化合物或其药用盐可与非化学方法同时使用进行癌症治疗。在某些实施方式中，本发明提供的化合物或其药用盐可与放射疗法同时进行。在某些实施方式中，本发明提供的化合物可与外科手术，肿瘤热治疗，超声聚焦疗法，冷冻疗法或以上几种疗法结合使用。
在某些实施方式中，本发明提供的化合物或其药用盐可与类固醇同时使用。合适的类固醇包括但不局限于：安西缩松、倍氯米松，倍他米松，布地奈德，氯泼尼松，氯倍他索，皮质甾酮，可的松，羟泼尼缩松，去羟米松，地塞米松，双氟拉松，双氟米松，二氟孕甾丁酯，甘草次酸，氟扎可松，氟米松，氟尼缩松，氟氯奈德，肤轻松醋酸酯，氟轻松醋酸酯，氟可丁丁酯，氟可龙，丙酮缩氟氢羟龙，醋酸氟培龙，醋酸氟泼尼定，氟泼尼龙，氟氢缩松，丙酸氟、醛基缩松，丙酸氯倍他索，哈西缩松，卤米松，氢化可的松，氯替泼诺碳酸乙酯，甲哌地强龙，甲羟松，甲泼尼松，6-甲氢化泼尼松，在任糠酸盐，帕拉米松，泼尼松龙，地塞米松，和25-二乙胺醋强的松龙。
在某些实施方式中，本发明提供的化合物可与免疫治疗剂同时使用。合适的免疫治疗剂包括：肿瘤细胞多药耐药性逆转剂(比如维拉帕米)，雷帕霉素，霉酚酸酯，沙利度胺，环磷酰胺，环孢霉素，和单克隆抗体类。
具体实施方式
下面以实施例的方式具体说明本发明的技术方案，但以下实施例并不限制本发明的范围。
如无特殊说明，以下实施例中使用的原料均可以通过商业途径获得。
实施例1.中间体A1的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000039
第一步：环丙醇
Figure PCTCN2015080273-appb-000040
在1L反应瓶中，加入环丙基硼酸(10g，0.116mol)，氢氧化钠水溶液(8.37g，0.209mol，加入100mL水中)，在冰浴中缓慢滴加双氧水(34％，80mL)，滴加过程中保持温度不高于5℃。加完后反应混合物在0℃条件下搅拌1小时。反应完全后，缓慢滴加饱和硫代硫酸钠水溶液中止反应直到淀粉碘化钾试纸不变色，反应液用乙醚提取三次,合并的有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，0℃下浓缩，得到标题化合物(无色油状物，4g，60％)，可直接用于后续反应中。(MS:[M+1]无)
实施例2.中间体A2的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000041
第一步：1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000042
在50mL反应瓶中加入2-氯-4-氟-1-甲基苯(1.5g,10.4mmol)和浓硫酸(15mL)。反应混合物冷却至-5℃～0℃，在此温度下硝酸钾(1.4g,13.8mmol)分批加入。反应混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。反应完全后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:50),得标题化合物(黄色固体,1.1g,56％)。(MS:[M+1]无)
实施例3.中间体A3的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000043
第一步：1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000044
应用上述中间体A2的制备方法合成中间体A3(100g，58％)。(MS:[M+1]无)
实施例4.中间体A4的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000045
第一步：1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000046
在500mL反应瓶中加入1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(70g，0.3mol)，新鲜制备的环丙醇乙醚络合物(23g，～0.4mol)，N,N-二甲基甲酰胺(260mL)。在0℃下缓慢加入叔丁醇钠(35g,0.36mol),反应液在0℃条件下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液慢慢倒入冰水中，析出固体的经过滤得到粗产品，然后用大量水洗涤该滤饼，空气干燥得到标题化合物(黄色固体，78g,96％)，可直接用于后续反应。(MS:[M+1]无)
实施例5-14.中间体A5-A14的制备
应用上述中间体A4的合成方法制备中间体A5-A14(表1)。
表1.中间体A5-A14
Figure PCTCN2015080273-appb-000047
Figure PCTCN2015080273-appb-000048
Figure PCTCN2015080273-appb-000049
实施例15.中间体A15的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000050
第一步：1-溴-5-环丙氧基-2-氟-苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000051
在20mL反应瓶中加入3-溴-4-氟-苯酚(1.5g,7.9mmol)，溴代环丙烷(4.7g,38.8mmol)，碳酸铯(3.8g,11.7mmol)，碘化钾(1.3g,7.9mmol)和N-甲基吡咯烷酮(6mL)。反应混合物在密闭体系中加热到150℃并搅拌20小时。往反应液中加入乙酸乙酯，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/石油醚，梯度：0～100％二氯甲烷)，得标题化合物(0.77g,42％)。(MS:[M+1]无)
第二步：1-溴-5-环丙氧基-2-氟-4-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000052
在25mL反应瓶中加入1-溴-5-环丙氧基-2-氟-苯(465mg,2mmol)和乙酸酐(10mL)。反应混合物冷却至-5℃，在此温度下浓硝酸(1.5mL,22mmol)缓慢加入。反应混合物维持在-5℃并搅拌30分钟。反应完全后，反应液倒入冰水中，经饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～5％乙酸乙酯),得标题化合物(黄色油状物,400mg,72％)。(MS:[M+1]无)
实施例16.中间体A16的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000053
第一步：2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈
Figure PCTCN2015080273-appb-000054
在250mL反应瓶中，加入4-氟-3-硝基苯甲腈(3.32g,20mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(3.92g，22mmol)，醋酸钯(0.45g，2mmol)，对甲苯磺酸(1.72g,10mmol)，1,2-二氯乙烷(50mL)。反应混合物加热到70℃并搅拌12小时。反应完全后，冷却，加入乙酸乙酯(50mL),过滤,反应液浓缩，经柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：4)得到标题化合物(白色固体，1.76g,36％)。(MS:[M+1]无)
第二步：2-溴-4-环丙氧基-5-硝基苯甲腈
Figure PCTCN2015080273-appb-000055
在250mL反应瓶中加入2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈(660mg，2.7mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在0℃条件下缓慢加入叔丁醇钠(285mg,2.97mmol),反应液搅拌10分钟以后，环丙醇(313mg，5.4mmol)缓慢加入反应体系，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完全后，反应混合物倒入乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，有机相干燥，浓缩，柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)得到标题化合物(黄色固体，201mg,26％)。(MS:[M+1]无)
实施例17.中间体A17的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000056
第一步：5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000057
在250mL反应瓶中加入5-溴-2-(三氟甲氧基)硝基苯(2.86g，10mmol)，铁粉(2.86g)，饱和氯化铵水溶液(50mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌1小时。反应完全后，过滤、浓缩，得到标题化合物(棕色固体，2.5g,98％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]256.0)
第二步：5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000058
在100mL反应瓶中，加入上一步反应得到的5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.14g,4.46mmol)，甲基硼酸(0.72g，12mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.29g,0.4mmol)和1，4-二氧六环(25mL)。反应混合物加热到80℃并搅拌过夜。反应完全后，反应液浓缩，加入乙酸乙酯溶解，有机相用饱和氯化铵和饱和食盐水洗，干燥，浓缩，经柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：15)得到标题化合物(黄色油状物，0.61g,72％)。(MS:[M+1]192.1)
第三步：4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000059
在100mL反应瓶中向5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺(0.57g，3mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.53g,3mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释,过滤,滤液用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，干燥，浓缩，得到标题化合物(黄色油状物0.8g,99％)，该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]270.1)
实施例18.中间体A18的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000060
第一步：5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000061
在100mL反应瓶中向4-甲基-2-硝基-1-三氟甲基苯(1g，4.88mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入钯/炭(0.2g,10％含量)。反应混合物在1大气压氢气下，于25℃搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)分离纯化得到标题化合物(0.68g,80％)。(MS:[M+1]176.2)
第二步：4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000062
在100mL反应瓶中向5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺(0.68g，3.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.69g,3.88mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释,过滤,滤液用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，干燥，浓缩，粗产物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)分离得到标题化合物(0.78g,80％)。(MS:[M+1]254.1)
实施例19.中间体A19的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000063
第一步：4-甲基-2-硝基-1-(丙烯-2-基)苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000064
在250mL反应瓶中加入1-溴-4-甲基-2-硝基苯(2.16g,10mmol)，丙烯-2-硼酸频哪醇酯(2g,12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(366mg,0.5mmol)，碳酸氢钠(1.26g,15mmol)，1,4-二氧六环(100mL)和水(30mL)。反应混合物在氮气保护下油浴加热到95℃并搅拌反应5小时。反应完全后，往反应液中加入二氯甲烷，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/石油醚，梯度：0～50％二氯甲烷)，得标题化合物(1.5g,85％)。(MS:[M+1]无)
第二步：2-异丙基-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000065
在100mL反应瓶中加入4-甲基-2-硝基-1-(丙烯-2-基)苯(1.5g,8.47mmol)，钯/炭(1.3g,10％含量)和甲醇(30mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌反应过夜。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(1g,79％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]150.1)
第三步：4-溴-2-异丙基-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000066
在50mL反应瓶中加入2-异丙基-5-甲基苯胺(1g,6.67mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1.18g,6.67mmol)，DMF(20mL)。反应混合物在冰浴条件下 搅拌反应3小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～10％乙酸乙酯)，得标题化合物(0.52g,34％)。(MS:[M+1]228.2)
实施例20.中间体A20的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000067
第一步：2-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000068
在25mL反应瓶中加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(100mg,0.365mmol)，频哪醇硼酸酯(102mg,0.401mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.011mmol)，醋酸钾(107mg,1.10mmol)和无水二甲基亚砜(5mL)。反应混合物在氮气氛围下加热到85℃反应18小时。反应完成后将反应液冷至室温，用乙酸乙酯稀释后经硅藻土过滤，所得滤液经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/30),得到标题化合物(黄色油状物,80mg,收率:68％)。(MS:[M+1]322.1)
实施例21.中间体A21的制备
应用上述中间体A20的合成方法制备中间体A21。(MS:[M+1]无)
Figure PCTCN2015080273-appb-000069
实施例22.中间体A22的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000070
第一步：(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(二价)
Figure PCTCN2015080273-appb-000071
在25mL反应瓶中向锌粉(1.78g，27.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.2mL)的悬浮液中缓慢滴加三甲基氯硅烷和1，2-二溴乙烷的混合液(1.8mL，7：5体积比，10分钟滴完)。滴加过程中控制内温低于65℃。继续搅拌15分钟后，慢慢加入1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(6.3g,22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液。滴加过程中控制内温低于65℃。反应混合物在65℃下搅拌5分钟，后冷却到室温搅拌30分钟。反应液过滤去掉不溶物得到标题化合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液，直接用于下步反应。
第二步：1-叔丁氧羰基-3-(5-异丙氧-2-甲基-4-硝基苯基)氮杂环丁烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000072
N2下，在50mL反应瓶中向1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯(1.71g，6.24mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入[1,1'-双(二苯基 膦基)二茂铁]二氯化钯(0.44g，0.6mmol)和碘化亚铜(0.23g，1.2mmol)，然后加入上述(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(二价)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(约3-4倍当量)。反应在80℃搅拌4小时后，冷却到室温，加入水，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)分离得到标题化合物(黄色液体，1g，50％)。(MS:[M+1]无)
第三步：1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-5-异丙氧-2-甲基苯基)氮杂环丁烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000073
在100mL反应瓶中向1-叔丁氧羰基-3-(5-异丙氧-2-甲基-4-硝基苯基)氮杂环丁烷(1g，2.8mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入钯/炭(0.2g,10％含量)。反应混合物在1大气压氢气下，于25℃搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残余物经柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)分离得到标题化合物(0.63g,70％)。(MS:[M+1]321.2)
实施例23.中间体A23的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000074
应用上述中间体A22的合成方法制备了中间体1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-5-环丙氧-2-甲基苯基)氮杂环丁烷A23(0.35g)，两步总收率：13.8％。(MS:[M+1]319.2)
实施例24.中间体A24的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000075
第一步：1-叔丁氧羰基-3-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氢
-1氢-吡咯
Figure PCTCN2015080273-appb-000076
在25mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1氢-吡咯-3-硼酸频哪醇酯(0.54g，1.83mmol)，1-氯-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.4g，1.76mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.12g，0.17mmol),碳酸钠(0.37g，3.49mmol)，1，4-二氧六环(dioxane/diox)(5mL)和水(2mL)，反应混合物在氮气保护下在微波反应仪中升温至100℃，反应搅拌45分钟。反应完全后加入水溶解，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，干燥，浓缩后由柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得到标题化合物(白色固体，0.35g,55％)。(MS:[M+1]无)
第二步：1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-吡咯烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000077
在25mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-3-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1氢-吡咯(0.23g，0.64mmol)，二氧化铂(80mg，80％含量，0.28mmol)和乙醇(5mL)，反应混合物在氢气条件下室温搅拌2小时。反应完全后，过滤，浓缩，得到粗品标题化合物(棕色油状物，0.16g,76％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]333.2)
实施例25-35.中间体A25-A35的制备
应用上述中间体A24的合成方法制备中间体A25-A35(表2)。
表2.中间体A25-A35
Figure PCTCN2015080273-appb-000078
Figure PCTCN2015080273-appb-000079
Figure PCTCN2015080273-appb-000080
实施例36.中间体A36的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000081
第一步：1-叔丁氧羰基-3-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1氢-吡咯
Figure PCTCN2015080273-appb-000082
参考中间体A15合成中的步骤，由1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1氢-吡咯-3-硼酸频哪醇酯制备得标题化合物(黄色油状物,0.56g,77％)。(MS:[M+1]无)
第二步：1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡咯烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000083
在25mL反应瓶中加入叔丁基1-叔丁氧羰基-3-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，5-二氢-1氢-吡咯(160mg，0.44mmol)，钯/炭(45mg,10％含量)和乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气下，于25℃搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(147mg,100％)，该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]335.2)
实施例37-45.中间体A37-A45的制备
应用上述中间体A36的合成方法制备中间体A37-A45(表3)。
表3.中间体A37-A45
Figure PCTCN2015080273-appb-000084
Figure PCTCN2015080273-appb-000085
Figure PCTCN2015080273-appb-000086
实施例46.中间体A46的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000087
第一步：1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000088
在25mL反应瓶中加入1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶(100mg,0.27mmol)，铁粉(90mg,1.60mmol)，氯化铵(14mg,0.27mmol)，乙醇(8mL)和水(4mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌1.5小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥， 浓缩，得标题化合物(90mg,97％),该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]345.2)
实施例47.中间体A47的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000089
第一步：1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-环丙氧基苯基)-5,6-二氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000090
在25mL反应瓶中加入1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(3-环丙氧基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶(200mg,0.55mmol)，锌粉(50mg,0.77mmol)，氯化铵(53mg,1mmol)，甲醇(10mL)和水(5mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌2小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得标题粗品化合物(180mg,98％)。(MS:[M+1]331.2)
实施例48.中间体A48的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000091
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000092
在25mL反应瓶中加入1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶(320mg，0.85mmol)，甲醇(2mL)和浓盐酸(1mL)。反应混合物加热到60℃并搅拌30分钟。反应液经浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，得标题化合物(210mg,90％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]275.1)
第二步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-(2-甲氧乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000093
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢哌啶(40mg,0.15mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(40mg,0.29mmol)，碳酸钾(80mg，0.58mmol)和2mL乙腈。反应混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌3小时。反应液冷却，过滤，浓缩滤液得到粗品，粗品经柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到标题化合物(40mg，80％)。(MS:[M+1]333.2)
第三步：2-环丙氧基-4-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000094
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-(2-甲氧乙基)-1,2,3,6-四氢哌啶(40mg,0.12mmol)，钯炭(20mg,10％含量)和乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(37mg,100％),该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]305.2)
实施例49.中间体A49的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000095
第一步：2-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000096
在20mL微波管中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-1,2,3,6-四氢吡啶(1g，3.65mmol)，2-溴-2甲基丙酸甲酯(2.6g,14.4mmol),碳酸钾(1g,7.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应混合物在氮气保护下微波加热到100℃并搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％乙酸乙酯)，得标题化合物(0.7g,51％)。(MS:[M+1]375.2)
第二步：2-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2-甲基-1-丙醇
Figure PCTCN2015080273-appb-000097
在25mL反应瓶中加入2-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2-甲基丙酸甲酯(700mg,1.87mmol)和干燥的二氯甲烷(7mL)。反应混合物冷却至-78℃，在此温度下缓慢加入1.5M二异丁基氢化铝(6.2mL,9.3mmol)，反应液温度升至0℃，搅拌过夜反应。反应完全后，反应液倒入饱和氯化铵溶液，有机相干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯),得标题化合物(330mg,51％)。(MS:[M+1]349.2)
第三步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-1-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000098
在25mL反应瓶中加入2-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2-甲基-1-丙醇(330mg，0.95mmol)和四氢呋喃(10mL),混合物在N2保护下冷却到0℃，加入NaH(60％，305mg，7.63mmol)，反应搅拌20分钟后，缓慢加入硫酸二甲酯(360mg，2.85mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，搅拌10分钟，收集有机相，并用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯),得标题化合物(170mg,50％)。(MS:[M+1]361.2)
第四步：2-环丙氧基-4-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-哌啶-4-基)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000099
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-1-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(50mg,0.14mmol)，PtO2(25mg)和乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌3小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(35mg)，粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]333.2)
实施例50.中间体A50的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000100
应用上述中间体A49的合成方法制备中间体A50(35mg)，粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]335.2)
实施例51.中间体A51的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000101
第一步：1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000102
参考中间体A24合成中的步骤，由1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯和1-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯制备了标题化合物(240mg，70％)。(MS:[M+1]无)
第二步：1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-(环丙甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000103
氮气保护下，在25mL圆底烧瓶中加入5mL四氢呋喃并搅拌，加入钠氢(53mg，60％含量，1.3mmol)并降温到-10℃，向上述溶液中滴加事先配好的环丙甲醇(100mg,1.4mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10分钟后，滴加入1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶(100mg,0.3mmol)，反应液慢慢升至室温。反应液浓缩，残余物中加入水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯再萃取两次，有机相经干燥、浓缩，粗产物经柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得到标题化合物(淡黄色固体， 110mg,95％)。(MS:[M+1]无)
第三步：1-叔丁氧羰基4-(4-氨基-5-(环丙甲氧基)-2-甲基苯基)哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000104
在25mL反应瓶中加入1(2氢)-叔丁氧羰基-4-(5-(环丙甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶(110mg,0.28mmol)，钯/炭(40mg,10％含量)和乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气25℃下搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，经柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得到标题化合物(99mg,98％)。(MS:[M+1]361.2)
实施例52.中间体A52的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000105
第一步：2-羟甲基-4-溴吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000106
在250mL反应瓶中加入4-溴吡啶甲酸甲酯(990mg，4.58mmol)，乙醇(250mL)。搅拌中，硼氢化钠(380mg，10mmol)缓慢分批加入反应体系。反应混合物在氮气保护下室温搅拌18小时。反应完全后，反应体系中加入5mL丙酮，接着搅拌15分钟，反应液过滤、浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相干燥，浓缩得到标题化合物(黄色液体760mg,88％)，该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]187.9)
第二步：4-溴-2-甲氧甲基吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000107
在250mL反应瓶中，0℃下，向上一步反应得到的2-羟甲基-4-溴吡啶(760mg,4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中慢慢加入钠氢(325mg,60％含量，8.13mmol)。反应混合物继续在0℃下搅拌0.5小时，然后将碘甲烷(692mg，4.87mmol)缓慢滴加到反应体系，反应升温到室温，继续搅拌5小时，反应完全后，把反应液倒入乙酸乙酯，加入饱和氯化铵水溶液中和至pH值8到9。有机相干燥，过滤，浓缩，经柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)得到标题化合物(黄色油状物，420mg,52％)。(MS:[M+1]201.9)
第三步：2-甲氧甲基吡啶-4-硼酸
Figure PCTCN2015080273-appb-000108
在250mL反应瓶中加入4-溴-2-甲氧甲基吡啶(402mg，2mmol)，联硼酸频那醇酯(762mg，3mmol)，醋酸钾(588mg，6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(147mg,0.2mmol)，1，4-二氧六环(10mL)。反应混合物加热到80℃并搅拌3小时。反应完全后，冷却，加入乙酸乙酯(50mL),用饱和氯化铵水溶液洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩得到标题化合物(黑色油状物，300mg,89％)，该粗产物直接用于下一步反应。(MS:[M+1]168.0)
实施例53.中间体A53的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000109
第一步：2,6-二甲基吡啶-4-硼酸
Figure PCTCN2015080273-appb-000110
参考中间体A52合成中的步骤，由4-溴-2,6-二甲基吡啶和联硼酸频哪醇酯制备了标题化合物(棕褐色油状物，370mg,81％)。(MS:[M+1]152.1)
实施例54.中间体A54的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000111
第一步：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000112
在20mL微波管中加入1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.85g,3.7mmol)，4-吡啶硼酸(0.5g,4.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.34g,0.37mmol)，2-双环己基磷-2',6'-二甲氧基联苯(S-phos)(0.38g,0.93mmol)，三水合膦酸钾(2g,7.51mmol)，1,4-二氧六环(6mL)和水(3mL)。反应混合物在氮气保护下微波加热到120℃并搅拌40分钟。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,0.81g,81％)。(MS:[M+1]273.1)
第二步：4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物
Figure PCTCN2015080273-appb-000113
在25mL反应瓶中加入4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(400mg,1.47mmol)，碘甲烷(570mg,4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应混合物在氮气保护下加热到90℃并搅拌过夜，反应液经浓缩，得到标题化合物(黄色固体,610mg,100％)，该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]287.1)
第三步：2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000114
在25mL反应瓶中加入4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(320mg,0.77mmol)，二氧化铂(100mg,85％铂)和甲醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到标题化合物(192mg,95％)。(MS:[M+1]263.2)
实施例55-63.中间体A55-A63的制备
应用上述中间体A54的合成方法制备中间体A55-A63(表4)。
表4.中间体A55-A63
Figure PCTCN2015080273-appb-000115
Figure PCTCN2015080273-appb-000116
Figure PCTCN2015080273-appb-000117
实施例64.中间体A64的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000118
第一步：2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000119
在100mL反应瓶中加入4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(1.05g, 3.86mmol)，二氧化铂(415mg,85％铂)，三氟乙酸(880mg,7.72mmol)和乙酸(50mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经二氯甲烷/异丙醇(2：1,体积比)萃取，干燥、浓缩，得到标题化合物(褐色油状物,960mg),该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]249.2)
第二步：2-异丙氧基-5-甲基-4-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-苯基胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000120
在50mL反应瓶中加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-)-苯基胺(960mg,3.86mmol)，三乙胺(1.1mL,7.72mmol)和二氯甲烷(20mL)。反应混合物冷至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(841mg,3.86mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液经浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～20％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,672mg,两步收率47％)。(MS:[M+Na]371.3)
实施例65.中间体A65的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000121
第一步：1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-羟基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000122
在25mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶(500mg,1.34mmol)和四氢呋喃(7mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下缓慢加入硼烷-二甲硫醚络合物(1.34mL,2M四氢呋喃溶液，2.68mmol)。反应混合物升至室温并搅拌16小时。反应混合物重新冷却至0℃，在此温度下非常缓慢加入4N氢氧化钠水溶液(1mL,4mmol)，随后缓慢加入30％双氧水(0.46mL,4mmol)。反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。反应完全后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，经亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯),得标题化合物(黄色固体,260mg,50％)。(MS:[M+Na]415.2)
第二步：1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-甲氧基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000123
氮气保护下，在25mL圆底烧瓶中加入5mL四氢呋喃并搅拌，加入钠氢(53mg，60％含量，1.33mmol)并降温到-10℃，向上述溶液中滴加事先配好的1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-羟基哌啶(85mg,0.22mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10分钟后，滴加入碘甲烷(70mg,0.42mmol)，反应液慢慢升至室温。反应完全后，浓缩，残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，浓缩得到标题化合物(90mg，100％)，该粗产物直接用于下一步反应。(MS:[M+1]407.2)
第三步：1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-3-甲氧基 哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000124
在25mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-甲氧基哌啶(90mg,0.22mmol)，锌粉(95mg,1.45mmol)，氯化铵(54mg,1mmol)，甲醇(10mL)和水(5mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌2小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，经制备色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)得标题化合物(63mg,76％)。(MS:[M+1]377.2)
实施例66.中间体A66和A67的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000125
第一步：4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000126
在100mL单口反应瓶中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.0g，22.8mmol)，碳酸铯(14.9g，45.7mmol)和环丙醇(40mL)，反应混合物在60℃搅拌反应过夜。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～15％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体，5.2g，88％)。(MS:[M+1]无)
第二步：4-环丙基-1-异丙氧基-2-硝基苯
Figure PCTCN2015080273-appb-000127
在100mL单口反应瓶中加入4-溴-1-异丙氧基-2-硝基苯(2g，7.7mmol)，环丙基硼酸频哪醇酯(1.32g，15.4mmol)，碳酸钾(2.13g，15.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(264mg，0.36mmol)和1,4二氧六环/水(20mL/2mL)，反应混合物在氮气保护下油浴加热至100℃搅拌反应过夜。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，再向滤液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～20％乙酸乙酯)，得标题化合物(淡黄色固体，1.4g,82％)。(MS:[M+1]无)
第三步：5-环丙基-2-异丙氧基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000128
在100mL单口反应瓶中加入4-环丙基-1-异丙氧基-2-硝基苯(1.4g，6.3mmol)，锌粉(412mg，6.3mmol)，氯化铵饱和溶液(40mL)和甲醇(20mL)，反应混合物在室温搅拌反应3小时。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体，547mg，45％)。(MS:[M+1]192.1)
第四步：4-溴-5-环丙基-2-异丙氧基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000129
在100mL单口反应瓶中加入4-环丙基-1-异丙氧基-2-硝基苯(547mg，2.86mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(507mg，1.73mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，反应混合物在-78℃搅拌反应1小时。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～40％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体，634mg，82％)。(MS:[M+1]270.0)
第五步：4-(4-氨基-2-环丙基-5-异丙氧基苯基)-5,6-二氢哌啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000130
在100mL单口反应瓶中加入4-溴-5-环丙基-2-异丙氧基苯胺(538mg，2mmol)，N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(742mg，2.4mmol)，碳酸钾(552mg，4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和1,4二氧六环/水(10mL/1mL)，反应混合物在氮气保护下油浴加热至100℃搅拌反应3小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，再向滤液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯)，得标题化合物(淡黄色固体，597mg,80％)。(MS:[M+1]373.3)
第六步：4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-环丙基苯基)哌啶-1-碳酸叔丁酯和4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-丙基苯基)哌啶-1-碳酸叔丁酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000131
100mL单口反应瓶中加入4-(4-氨基-2-环丙基-5-异丙氧基苯基)-5,6-二氢哌啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯(250mg，0.67mmol)，雷尼镍(250mg)和四氢呋喃(50mL)，反应混合物在氢气保护下60℃反应2小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯)，得标题化合物A66(淡黄色固体，50mg,20％)(MS:[M-56+1]319.3)和A67(淡黄色固体，102mg,41％)(MS:[M-56+1]321.3)
实施例67.中间体A68的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000132
第一步：1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000133
在25mL反应瓶中加入双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫(304mg,1.38mmol)和二氯甲烷(8mL)。反应混合物冷却至-78℃，在此温度下缓慢加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-羟基哌啶(180mg,0.46mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。反应混合物维持在-78℃并搅拌1小时。反应完全后，反应液倒入冷的氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取，经干燥、浓缩，得到的粗产物经制备板纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:2)，得标题化合物(70mg,39％)。(MS:[M+Na]417.1)
第二步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000134
在10mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟哌啶(50mg,0.13mmol)，甲醇(2mL)和浓盐酸(1mL)。反应混合物加热到60℃并搅拌30分钟。反应液经浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，得标题化合物(40mg)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]295.1)
第三步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟-1-甲基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000135
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟哌啶(40mg,0.13mmol)和甲醇(4mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下 加入36％甲醛水溶液(0.11mL,1.3mmol)和乙酸(15mg,0.25mmol)，随后分批加入醋酸硼氢化钠(70mg,0.33mmol)。反应混合物升至室温并搅拌3.5小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：50～100％乙酸乙酯),得标题化合物得标题化合物(31mg,两步收率77％)。MS:[M+1]309.1)
第四步：2-环丙氧基-4-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000136
在10mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氟-1-甲基哌啶(31mg,0.1mmol)，10％Pd/C(15mg)和乙酸乙酯(2mL)。反应混合物在1大气压氢气，室温下搅拌22小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(28mg,100％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]279.2)
实施例68.中间体A69的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000137
第一步：1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-哌啶酮
Figure PCTCN2015080273-appb-000138
在10mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-羟基哌啶(150mg,0.38mmol)和二氯甲烷(2.5mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下分批加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1氢)-酮(242mg,0.57mmol)。反应混合物升至20℃并搅拌16小时。反应完全后，反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，经亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯),得标题化合物(140mg,95％)。(MS:[M+Na]413.2)
第二步：1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000139
在25mL反应瓶中分别加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-哌啶酮(116mg,0.3mmol)和二氯甲烷(4mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下缓慢加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(195mg,0.88mmol)的甲苯溶液(0.16mL)。反应混合物升至室温并搅拌16小时。反应完全后，合并反应液，反应液倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得到的粗产物经制备板分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1：3),得标题化合物(59mg,48％)。(MS:[M+1]413.2)
第三步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000140
在10mL反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟哌啶(59mg,0.14mmol)和二氯甲烷(2mL)。反应混合物冷至0℃，缓慢加入三氟乙酸(0.30mL)。反应混合物升至室温并搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，经二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得标题化合物(43mg,98％)。(MS:[M+1]313.1)
第四步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟-1-甲基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000141
在10mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟哌啶(43mg,0.14mmol)和甲醇(3mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下加入36％甲醛水溶液(0.12mL,1.4mmol)和乙酸(16.6mg,0.28mmol)，随后分批加入醋酸硼氢化钠(153mg,0.69mmol)。反应混合物升至室温并搅拌16小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经制备板分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝15：1)得标题化合物(46mg,100％)。(MS:[M+1]327.1)
第五步：2-环丙氧基-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000142
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,3-二氟-1-甲基哌啶(40mg,0.12mmol)，10％Pd/C(15mg)和乙酸乙酯(4mL)。反 应混合物在1大气压氢气，室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(无色油状物，32mg,89％)。该粗产物直接用于后续反应。(MS:[M+1]297.1)
实施例69.中间体A70的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000143
第一步：3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000144
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.1mmol)，三苯基膦(28mg,0.19mmol)，四氯化碳(18mg,0.19mmol)和1,4-二氧六环(5ml)。反应加热到100℃搅拌24小时。反应完成后，反应液经浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，再经过制备HPLC纯化除去残留配体，得标题化合物(10mg，32％)。(MS:[M+1]311.1)
第二步：3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000145
在25mL反应瓶中加入3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-哌啶(20mg,0.064mmol)和甲醇(5mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温 度下加入36％甲醛水溶液(40μL,0.64mmol)和乙酸(2mg,0.032mmol)。随后分批加入醋酸硼氢化钠(130mg,0.32mmol)。反应混合物升至室温并搅拌3.5小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得标题化合物(20mg)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]325.1)
第三步：3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-氨基苯基)-1-甲基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000146
在25mL反应瓶中加入3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基哌啶(20mg,0.06mmol计),铁粉(14mg，0.25mmol)，氯化铵(6mg，0.11mmol)，水(0.5ml),四氢呋喃(0.5mmol)和乙醇(0.5mL)。反应液加热到60℃,反应搅拌3.5小时。反应液过滤，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得标题化合物(10mg,55％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]295.1)
实施例70.中间体A71的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000147
第一步：3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000148
在25mL反应瓶中加入1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯(200mg,0.74mmol)，3-氯吡啶-4-硼酸单水合物(140mg,0.8mmol)，1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(113mg,0.15mmol)，碳酸钾(153mg,1.11mmol)，1,4-二氧六环(9mL)和水(3mL)。反应混合物在氮气保护下油浴加热到80℃并搅拌4小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％乙酸乙酯)，得标题化合物(褐色油状物,176mg,78％)。(MS:[M+1]305.0)
第二步：3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物
Figure PCTCN2015080273-appb-000149
在25mL反应瓶中加入3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶(176mg,0.58mmol)，碘甲烷(0.37mL,5.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)。反应混合物在氮气保护下封管加热到110℃并搅拌16小时。反应液浓缩，得到标题化合物(褐色油状物,310mg,100％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]319.1)
第三步：5-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000150
在25mL反应瓶中加入3-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物(280mg粗品,0.52mmol计)和甲醇(10mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下分批加入硼氢化钠(60mg,1.58mmol)，然后反应升至室温并搅拌16小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～2％甲醇)，得标题化合物(褐色油状物，116mg,69％)。(MS:[M+1]323.0)
第四步：4-(5-氯-1-甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-环丙氧基-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000151
在25mL反应瓶中加入5-氯-4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶(90mg,0.28mmol)，铁粉(78mg,1.40mmol)，氯化铵(15mg,0.28mmol)，乙醇(8mL)和水(4mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌2小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得标题化合物(褐色油状物,80mg,97％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]293.1)
实施例71.中间体A72的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000152
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮
Figure PCTCN2015080273-appb-000153
在10mL微波管中分别加入2-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷(50mg,0.157mmol)和1-甲基-5,6-二氢吡啶-2(1氢)-酮(19.2mg,0.172mmol),氢氧化钾(1mol/L in H2O,0.0785mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体(7.8mg,0.016mmol)和1,4-二氧六环(3mL)，氮气保护下反应混合物在120℃微波反应20分钟。反应完全后，反应液经过滤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:3)得标题化合物(黄色固体,35mg,73％)。(MS:[M+1]305.0)
第二步：4-(4-氨基-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮
Figure PCTCN2015080273-appb-000154
在10mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(35mg,0.11mmol)，铁粉(36mg,0.64mmol)，氯化铵(7mg,0.13mmol)，乙醇(3mL)和水(1mL)。反应混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌2小时。反应完全后，反应液经过滤、萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩，得到的粗产物经制备硅胶板分离得标题化合物(18mg，60％)。(MS:[M+1]275.0)
实施例72.中间体A73的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000155
第一步：5，5-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000156
在25mL反应瓶中加入二异丙胺(0.76g,7.5mmol)和四氢呋喃(20mL)，反应混合物冷至-78度，正丁基锂(3mL,2.5M)缓慢加入反应液中。在-78℃下搅拌1小时后将3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-碳酸叔丁酯(1.1g,4.84mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)缓慢加入到反应液中，继续反应1小时，将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲基磺酰胺(2g,5.60mmol)的四氢呋喃溶液(6.3mL)缓慢加入反应液中，反应自然升到室温。反应完全后，反应液加入氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10),得标题化合物(黄色液体,417mg,24％)。(MS:无)
第二步：4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000157
在5mL微波管中加入5，5-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯(101mg,0.28mmol)，2-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧硼酸酯(90mg,0.28mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.028mmol)，饱和碳酸钠溶液(0.5mL)，1,4-二氧六环(2.5mL)。反应混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌反应过夜。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～10％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,70mg,62％)。(MS:无)
第三步：4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-3，3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000158
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢吡啶-1(2氢)-碳酸叔丁酯(70mg,0.17mmol)，甲醇(5mL)和浓盐酸(0.5mL)。反应混合物加热到60℃并搅拌3小时。反应完全后，浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到标题化合物(黄色油状物,50mg,97％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]303.2)
第四步：4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-1，3，3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000159
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-3，3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(50mg,0.17mmol)，甲醛水溶液(142mg,1.7mmol)，醋酸(21mg,0.34mmol)和甲醇(6mL)。反应混合物冷至0℃并反应15分钟，将醋酸硼氢化钠(189mg,0.85mmol)缓慢加入反应液中。室温反应4小时，反应完全后，浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到标题化合物(黄色油状物,50mg,93％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]317.2)
第五步：2-环丙氧基-5-甲基-4-(1，3，3-三甲基哌啶-4-基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000160
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2甲基-4-硝基苯基)-1，3，3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(42mg,0.13mmol)，二氧化铂(21mg,85％铂)和甲醇(2mL)。反应混合物在1大气压氢气，室温下搅拌9小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经二氯甲烷萃取，干燥、浓缩，得到标题化合物(黄色油状物,28mg,75％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]289.2)
实施例73.中间体A74-A78的制备
应用上述中间体A73的合成方法制备中间体A74-A78(表5)。
表5.中间体A74-A78
Figure PCTCN2015080273-appb-000161
Figure PCTCN2015080273-appb-000162
实施例78.中间体A79的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000163
第一步：9-苄基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000164
应用上述中间体A73的合成方法得标题化合物(淡黄色液体,3g,56％)。(MS:[M+1]364.1)
第二步：9-苄基-7-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯
Figure PCTCN2015080273-appb-000165
应用上述中间体A73合成方法得标题化合物(1.63g,87％)。(MS:[M+1]407.2)
第三步：4-(3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-2-环丙氧基-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000166
在50mL氢化瓶中加入9-苄基-7-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-6-烯(1.53g,3.76mmol)，钯碳(410mg)，甲醇 (20mL)，反应混合物在氢气压力(60psi)下室温搅拌反应22小时。液相色谱-质谱监测到有少量双键未氢化产物，抽滤并用甲醇洗涤滤饼，母液浓缩后溶入甲醇(10mL)，加入二氧化铂(570mg),继续在氢气氛围(60psi)下室温搅拌过夜。反应完全后，过滤，母液浓缩得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/16)，得标题化合物(431mg,收率：40％)。(MS:[M+1]289.2)
实施例79.中间体A80的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000167
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-吡喃
Figure PCTCN2015080273-appb-000168
在25mL反应瓶中加入1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(271mg,1mmol)，3,6-二氢-2氢-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(210mg,1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol)，碳酸钾(207mg,1.5mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)。反应混合物在氮气保护下油浴加热到90℃并搅拌反应5小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,198mg,72％)。(MS:[M+1]无)
第二步：2-环丙氧基-4-(四氢-2氢-吡喃)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000169
在50mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-吡喃(198mg,0.72mmol)，钯/炭(40mg,10％含量)和乙醇(20mL)。反应混合物在1大气压氢气，室温下搅拌4小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(160mg，90％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]248.2)
实施例80.中间体A81的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000170
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-噻喃
Figure PCTCN2015080273-appb-000171
在25mL反应瓶中加入3,6-二氢-噻喃-4-硼酸频哪醇酯(497mg，2.2mmol)，1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(544mg，2mmol)，碳酸钾(552mg，4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146.4mg,0.2 mmol)，水(1mL)，1，4-二氧六环(10mL)。反应混合物加热到100℃并搅拌5小时。反应完全后，冷却，加入乙酸乙酯,过滤,加入饱和氯化钠洗，水相乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到标题化合物(黄色油状物，480mg,82％)。(MS:[M+1]无)
第二步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-噻喃-1,1二氧化物
Figure PCTCN2015080273-appb-000172
在25mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-噻喃(150mg,0.52mmol)，间氯过氧苯甲酸(233mg,1.28mmol)，二氯甲烷(10mL)。反应混合物在室温搅拌反应3小时。反应完全后，加入二氯甲烷(50mL),过滤，母液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到标题化合物(黄色固体，130mg,78％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]无)
第三步：2-环丙氧基-4-(1,1-二氧代-4-四氢噻喃基)-5-甲基苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000173
在100mL反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2氢-噻喃-1,1二氧化物(70mg，0.22mmol)，10％钯碳(50mg)，甲醇(2mL)。反应混合物在1个大气压氢气条件下室温搅拌3小时。反应完全后，过滤，干燥，浓缩，得到标题化合物(黄色油状物，60mg，92％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]296.1)
实施例81.中间体A82的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000174
第一步：5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈
Figure PCTCN2015080273-appb-000175
在50mL单口反应瓶中加入1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(542mg,2mmol)，氰化锌(468mg,4mmol)，四三苯基膦钯(116mg,0.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，反应混合物在氮气保护下油浴加热至80℃反应1小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，再向滤液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～25％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,390mg,89％)。(MS:[M+1]无)
第二步：5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯甲醛
Figure PCTCN2015080273-appb-000176
在50mL反应瓶中加入5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯甲腈(327mg,1.5mmol)和甲苯(15mL)。0℃下滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(3.8mL,3.8mmol)。反应混合物0℃反应3小时，加水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到粗产物经硅胶柱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～40％乙酸乙酯)，得标题化合物(245mg,74％)。(MS:[M+1]无)
第三步：1-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure PCTCN2015080273-appb-000177
在25mL反应瓶中加入5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯甲醛(111mg,0.5mmol)，N-甲基哌嗪(100mg,1mmol)，乙酸(60mg,1mmol)和二氯甲烷(5mL)。0℃下搅拌5到10分钟，然后分批加入醋酸硼氢化钠(117mg,0.55mmol)。反应混合物室温反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：20～60％乙酸乙酯)，得标题化合物(97mg,64％)。(MS:[M+1]306.2)
第四步：2-环丙氧基-5-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000178
在25mL反应瓶中加入1-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(87mg,0.29mmol)，锌粉(180mg,2.9mmol)，氯化铵(31mg,0.58mmol)和乙醇/水(5/2.5mL)。反应混合物室温反应1小时，过滤，滤液经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到粗产物经薄层硅胶分离(硅胶板，展开剂：二氯甲烷/甲醇，10％甲醇),得标题化合物(72mg,90％)。(MS:[M+1-100]276.1)
实施例82.中间体A83的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000179
第一步：3-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯氧)-1-甲基氮杂环丁烷
Figure PCTCN2015080273-appb-000180
在250mL反应瓶中加入1-甲基-3-羟基氮杂环丁烷(348mg,4mmol)，1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(544mg，2mmol)，碳酸铯(1.3g，4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(230mg,0.4mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(497mg，0.8mmol)，甲苯(20mL)。反应混合物加热到100℃并搅拌过夜。反应完全后，冷却，加入乙酸乙酯(100mL),过滤,加入40mL水分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗，过滤，干燥，反应液浓缩后所得粗产物进行柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到标题化合物(黄色固体，200mg,36％)。(MS:[M+1]279.1)
第二步：2-环丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基氮杂环丁基-3-基氧基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000181
在100mL反应瓶中加入3-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基氮杂环丁烷(180mg，0.65mmol)，10％钯碳(180mg)，乙醇(5mL)。反应混合物在一个大气压氢气下室温搅拌3小时。反应完全后，过滤，干燥，浓缩，得到标题化合物(黄色油状物，121mg，75％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]249.2)
实施例83.中间体A84的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000182
应用上述中间体A83的合成方法制备中间体A84。(MS:[M+1]277.2)
实施例84.中间体A85的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000183
第一步：N-(4-氟苯乙基)三氟醋酸胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000184
在100mL反应瓶中加入4-氟苯乙胺(2.19g,15.8mmol)，三乙胺(2.19ml，15.8mmol)和干燥的二氯甲烷(50mL)。反应在-5℃，氮气保护下缓慢滴加三氟醋酸酐(2.19mL，15.5mol)，控制温度在-5℃和0℃之间。温度缓慢升至8℃左右，搅拌反应1小时。反应液浓缩，油状物加入甲醇25(mL)处理，浓缩，黄色油状物中加入水(50mL)搅拌20分钟，白色沉淀物析出，固体过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(2.73g，75％)。(MS:[M+1]无)
第二步：N-三氟乙酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2015080273-appb-000185
在150mL反应瓶中加入N-(4-氟苯乙基)三氟醋酸胺(2.66g，11.3mmol)，多聚甲醛(0.56g)和浓硫酸/醋酸(5.5mL/8.2mL)。反应在氮气保护下室温搅拌20小时。反应液倒入水中(50mL),乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，干燥，浓缩得到的粗产物通过柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％)，得标题化合物(1.98g，71％)。(MS:[M+1]无)
第三步：N-三氟乙酰基-7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2015080273-appb-000186
在25mL反应瓶中加入浓硫酸(4mL),冷却到0℃，N-三氟乙酰基-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g,4.05mmol)缓慢加入到反应瓶中。然后在此温度下加入硝酸钾(410mg，4.05mmol)的浓硫酸(6mL)溶液，保持温度在0℃到4℃之间。然后在4℃条件下搅拌45分钟。反应完全后，反应液倒入冰水中(50ml),乙酸乙酯萃取，有机相合并，依次使用水，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产物。使用少量二氯甲烷加热溶解粗产品，冷却到室温，加入正己烷，有白色固体析出，收集沉淀，干燥，得到标题化合物(770mg，65％)。(MS:[M+1]无)
第四步：7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2015080273-appb-000187
在25mL反应瓶中加入N-三氟乙酰基-7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(660mg,2.3mmol)和甲醇(10mL)，在氮气保护下，加入盐酸溶液(2M，6mL)。反应液加热回流，反应过夜。反应液经浓缩，残留物在乙醚中研磨，过滤收集固体得到标题化合物(450mg)。该粗产物直接用于下步反应。 (MS:[M+1]197.1)
第五步：N-甲基-7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2015080273-appb-000188
在25mL反应瓶中加入7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg,0.77mmol)和甲醇(10mL)。反应混合物冷却至0℃，加入36％甲醛水溶液(340mg,7.7mmol)和乙酸(92mg,1.53mmol)。随后醋酸硼氢化钠(806mg,3.8mmol)分批加入。反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得标题化合物(150mg)。粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]211.1)
第六步：N-甲基-7-环丙氧基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure PCTCN2015080273-appb-000189
在25mL氮气保护的反应瓶中加入N-甲基-7-氟-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg,0.72mmol)，叔丁醇钠(83mg，0.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应在0℃下搅拌10分钟，加入环丙醇(54mg，0.93mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，反应在0℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取另外两次。合并的有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～50％)，得到标题化合物(140mg，79％)。(MS:[M+1]249.1)
第七步：N-甲基-7-环丙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000190
在25mL反应瓶中加入N-甲基-7-环丙氧基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，0.4mmol)，10％Pd/C(50mg)和乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，25℃下搅拌3小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩， 得到标题化合物(80mg,91％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]219.1)
实施例85.中间体A86的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000191
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000192
在500mL单口反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-羧酸叔丁酯(13.8g，36.9mmol)和浓盐酸/甲醇(40/200mL)，反应混合物油浴加热至50℃搅拌反应2小时。反应完全后反应液经浓缩、碳酸氢钠饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的标题化合物(黄色油状物,14g)直接进入下一步反应。(MS:[M+1]275.1)
第二步：1-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000193
在500mL单口反应瓶中加入4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(14g，36.9mmol计)，三氟乙酸酐(8.14g，38.75mmol)，三乙胺(3.9g，38.75mmol)和四氢呋喃(200mL)，反应混合物在氮气保护下0℃搅拌反应1小时。反应完全后向反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～30％乙酸乙酯)，得标题化合物(黄色固体,12g,两步总收率88％)。(MS:[M+1]无)
第三步：1-(4-(4-胺基-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000194
500mL单口反应瓶中加入1-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(5g，13.51mmol)，10％钯碳(1.5g)和四氢呋喃(200mL)，反应混合物在氢气保护下室温反应5小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤浓缩，得到标题化合物(无色泡沫状固体,4.08g)直接进入下一步反应。(MS:[M+1]343.2)
第四步：1-(4-(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-1-基)-N-2,2,2-三氟乙酰基哌啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000195
向1,2-二氯乙烷(10mL)和叔丁醇(10mL)的溶液中加入无水氯化锌(94mg，0.7mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(139mg，0.64mmol)。0℃下搅拌1小时后，将1-(4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2氢)-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(200mg，0.58mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液加入到上面的反应液里，随后加入三乙胺(64mg，0.63mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后升到室温搅拌过夜。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，薄层色谱纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得标题化合物(200mg,66％)。(MS:[M+1]523.1)
实施例86.中间体A87的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000196
第一步：4-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
Figure PCTCN2015080273-appb-000197
应用中间体A73中第四步的合成方法制备标题化合物。
第二步：2-环丙氧基-5-甲基-4(1-甲基-哌啶-4-基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000198
应用中间体A73中第五步的合成方法制备标题化合物。
实施例87.中间体B1的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000199
第一步：1-甲基-3-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000200
在1L反应瓶中加入3-硝基吡唑(20g，0.177mol)，N,N-二甲基甲酰胺(300mL)。反应混合物在冰盐浴中搅拌20分钟，然后分批小心缓慢加入叔丁醇钠(20.35g,0.212mol)。反应混合物在0℃条件下继续搅拌三个小时，反应完全后，加入过量的饱和氯化铵水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯提取，有机相继续用饱和氯化锂水溶液清洗，干燥，浓缩，得到标题化合物(黄色固体，20.7g,92％)，直接用于下一步反应。(MS:[M+1]无)
第二步：1-甲基-3，4-二硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000201
在1L反应瓶中，向上一步反应得到的1-甲基-3-硝基吡唑(20.7g,0.163mol)缓慢加入浓硫酸(600mL)，然后浓硝酸(60mL)缓慢加入反应体系中。反应混合物加热到100℃并搅拌6小时。反应完全后，反应体系倒入冰水中，加入饱和碳酸钠水溶液中和至pH值8到9，乙酸乙酯提取反应液，有机相过滤，干燥，得到标题化合物(黄色油状物，22.1g,79％)，直接用于下一步反应。(MS:[M+1]无)
实施例88.中间体B2的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000202
第一步：1-环丙基-3-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000203
在100mL反应瓶中加入3-硝基吡唑(1.0g，8.9mmol)，2，2-联吡啶(1.4g，8.9mmol)，无水碳酸钠(1.8g，17mmol)和二氯乙烷(20mL)反应混合物在氮气保护下室温搅拌30分钟，分批加入无水醋酸铜(1.6g，8.9mmol)搅拌1小时，加热到70℃搅拌过夜，反应完全后加入二氯甲烷稀释，过滤，有机相用盐酸(20mL，2M)和饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩得到标题化合物(棕色油状物0.82g，60％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]无)
第二步：1-环丙基-3，4-二硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000204
在50mL反应瓶中加入冰醋酸(10mL)，三氟乙酸酐(3mL)，和1-环丙基-3-硝基吡唑(0.82g，5.36mmol)，室温搅拌下滴加发烟硝酸(2.5mL)，完成后在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应物倒入冰水中，用碳酸氢钠调pH值8到9，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得粗品标题化合物(棕色油状物1.05g,100％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]无)
实施例89.中间体B3的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000205
第一步：3-异丙基巯基-1-甲基-4-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000206
在1L反应瓶中加入1-甲基-3，4-二硝基吡唑(21.6g，0.125mol)，异丙硫醇(12.4mL，0.134mol)，碳酸钾(19g,0.138mol)，乙腈(400mL)。反应混合物在室温下剧烈搅拌12小时后，补加异丙硫醇(6.2mL,67mmol),碳酸铯(22.5g,69mmol),以及N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，反应混合物加热到40℃，搅拌过夜。反应完全后，反应液冷却，慢慢倒入水中，加入乙酸乙酯提取,然后用饱和氯化钠水溶液以及保护氯化锂水溶液清洗，干燥，浓缩，得到的粗产物用乙酸乙酯和乙醚的混合溶液(乙酸乙酯：乙醚＝1：10)结晶得到标题化合物(黄色固体，24.2g，96％)。(MS:[M+1]202.1)
第二步：3-异丙磺酰基-1-甲基-4-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000207
在500mL反应瓶中加入3-异丙基巯基-1-甲基-4-硝基吡唑(13.2g，65.7mmol)，二氯甲烷(200mL)，然后间氯过氧苯甲酸(22.7g，0.132mol)缓慢分批加入反应体系中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，加入饱和亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝色。过滤，干燥，浓缩得到标题化合物(白色固体，15g,98％)，直接用于下一步反应。(MS:[M+1]234.1)
第三步：3-异丙磺酰基-1-甲基-4-氨基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000208
在500mL反应瓶中加入3-异丙磺酰基-1-甲基-4-硝基吡唑(15g，64 mmol)，10％钯碳(1.5g)，甲醇(150mL)。反应混合物在1个大气压氢气条件下室温搅拌过夜。反应完全后，过滤，用乙醚清洗，干燥，浓缩得到标题化合物(紫红色固体，10g,77％)。(MS:[M+1]204.1)
第四步：2，5-二氯-N-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000209
在100mL反应瓶中加入3-异丙磺酰基-1-甲基-4-氨基吡唑(2.04g，10mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(2.73g,15mmol),三乙胺(2.02g，20mmol)无水乙醇(20mL)。反应混合物在氮气保护下加热到70℃搅拌24小时，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，所得粗品经异丙醇重结晶得标题化合物(白色固体，2.45g,70％)。(MS:[M+1]350.0)(该步反应也可在碳酸铯/1,4-二氧六环体系中加热到100℃进行得到标题化合物)
实施例90-97.中间体B4-B11的制备
应用上述中间体B3的合成方法制备中间体B4-B11(表6)。
表6.中间体B4-B11
Figure PCTCN2015080273-appb-000210
Figure PCTCN2015080273-appb-000211
实施例98.中间体B12的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000212
第一步：4-硝基吡唑-3-甲酰氯
Figure PCTCN2015080273-appb-000213
在250mL反应瓶中加入4-硝基吡唑-3-甲酸(3g,19.1mmol)，氯化亚砜(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。反应混合物升温到回流后搅拌3小时，反应完全后，反应液浓缩得标题化合物(3.33g)，该粗产物直接用于下一步反应。(MS:[M+1]无)
第二步：4-硝基吡唑-3-甲酰氨
Figure PCTCN2015080273-appb-000214
在250mL反应瓶中加入氨水(60mL)，冷却至0℃，在此温度下加入4-硝基吡唑-3-甲酰氯(3.33g,19.1mmol计)的四氢呋喃溶液(60mL)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌18小时。反应完全后，反应液浓缩，分别用水和石油醚洗涤，滤饼干燥得标题化合物(1.7g,两步收率57％)。(MS:[M+1]157.0)
第三步：3-氰基-4-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000215
在250mL反应瓶中加入4-硝基吡唑-3-甲酰氨(400mg,2.56mmol)，吡啶(1.62g,20.5mmol)和无水二氯甲烷(40mL)。反应混合物冷却至 0℃，在此温度下加入三光气(780mg,2.64mmol)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌18小时。反应完全后，向反应液中滴加水淬灭反应，提取的有机层用稀盐酸(3N)和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到的粗产物经反相柱色谱纯化(展开剂：甲醇/水＝2：1)，得标题化合物(200mg,56％)。(MS:[M+1]139.0)
第四步：1-甲基-3-氰基-4-硝基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000216
在25mL反应瓶中加入3-氰基-4-硝基吡唑(139mg,1mmol)，叔丁醇钠(144mg,1.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应混合物冷却至0℃，在此温度下加入碘甲烷(213mg,1.5mmol)。反应混合物缓慢升至室温并搅拌2小时。反应完全后，向反应液中滴加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到的粗产物经柱色谱纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得标题化合物(110mg,72％)。(MS:[M+1]153.0)
第五步：1-甲基-3-氰基-4-氨基吡唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000217
在25mL反应瓶中加入1-甲基-3-氰基-4-硝基吡唑(91mg,0.6mmol)，钯碳(20mg)和甲醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，室温下搅拌3小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到标题化合物(65mg)。粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]123.1)
第六步：2，5-二氯-N-(3-氰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000218
在15mL反应瓶中加入1-甲基-4-氨基-1H-吡唑-3-甲腈(65mg,0.53mmol计),2,4,5-三氯嘧啶(146mg,0.8mmol)，三乙胺(101mg,1mmol) 和乙醇(6mL)，反应混合物加热到70℃并搅拌18小时。反应完全后，反应液浓缩，经柱色谱纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得标题化合物(65mg,两步收率40％)。(MS:[M+1]269.0)
实施例99.中间体B13的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000219
第一步：4-氯-2-甲基噻唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000220
在30mL微波管中加入2，4-二氯噻唑(770mg,5mmol)，三甲基铝(5mL,5mmol,1mol/L)，四三苯基磷钯(710mg,0.5mmol)和无水1,4-二氧六环(10mL)。反应混合物在氮气保护下微波加热到100℃并搅拌20分钟。反应完全后，冷却，反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～20％乙酸乙酯)，得标题化合物(440mg,66％)。(MS:[M+1]无)
参考上述操作，多次累积得到2g以上的产品。
第二步：4-氯-2-甲基-5-硝基噻唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000221
在100mL反应瓶中加入4-氯-2-甲基噻唑(1.8g,13.5mmol)和浓硫 酸(15mL)。反应混合物冷却至约-5℃到0℃，在此温度下分批加入硝酸钾(1.78g,17.6mmol)。反应混合物缓慢升至40℃并搅拌过夜。反应完全后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0～20％乙酸乙酯)，得标题化合物(2.162g,90％)。(MS:[M+1]179.0)
第三步：4-(异丙基巯基)-2-甲基-5-硝基噻唑
Figure PCTCN2015080273-appb-000222
在50mL反应瓶中加入4-氯-2-甲基-5-硝基噻唑(1.43g,8mmol)，碳酸钾(1.66g,12mmol)，异丙硫醇(0.79g,10.4mmol)和乙腈(20mL)。反应混合物室温反应过夜，过滤，滤液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到粗产物(350mg,20％)，直接用于下一步反应。(MS:[M+1]219.1)
第四步：4-(异丙基巯基)-2-甲基噻唑-5-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000223
在25mL反应瓶中加入4-(异丙基巯基)-2-甲基-5-硝基噻唑(280mg,1.3mmol)，Pd/C(280mg,5％)，乙醇(5mL)。反应混合物在1大气压氢气，室温下反应2小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～5％甲醇)，得标题化合物(150mg,61％)。(MS:[M+1]189.1)
第五步：4-(异丙基磺酰基)-2-甲基噻唑-5-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000224
在25mL反应瓶中加入4-(异丙基巯基)-2-甲基噻唑-5-胺(150mg,0.8 mmol)和二氯甲烷(8mL)。分批加入间-氯过氧苯甲酸(414mg,2.4mmol)，然后反应混合物室温反应过夜。反应完全后，反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～5％甲醇)，得标题化合物(161mg,91％)。(MS:[M+1]221.1)
第六步：N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-(异丙基磺酰基)-2-甲基噻唑-5-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000225
在25mL反应瓶中加入4-(异丙基磺酰基)-2-甲基噻唑-5-胺(82mg,0.37mmol)，碳酸铯(248mg,0.74mmol),2,4,5-三氯嘧啶(171mg,0.93mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。反应混合物加热至60℃反应3小时。反应完全后，冷却至室温，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0～60％乙酸乙酯)，得标题化合物(53.4mg,50％)。(MS:[M+1]367.0)
实施例100.中间体B14的制备
Figure PCTCN2015080273-appb-000226
第一步：8-(5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
Figure PCTCN2015080273-appb-000227
在25mL反应瓶中加入1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(0.38g，1.43mmol)，1-溴-5-环丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.35g，1.29mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(0.18g，0.26mmol)，碳酸钠(0.27g，2.55mmol)，1，4-二氧六环(3.5mL)和水(1.4mL)，反应混合物在氮气保护下升温至100℃，反应搅拌3小时。反应完全后加入水溶解，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，干燥，浓缩后由柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得到标题化合物(白色固体，0.3g,70％)。(MS:[M+1]332.1)
第二步：2-环丙氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000228
在25mL反应瓶中加入8-(5-环丙氧-2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(140mg，0.42mmol)，二氧化铂(80mg，80％含量)和甲醇(5mL)，反应混合物在氢气条件下室温搅拌2小时。反应完全后，过滤，浓缩，得到粗品标题化合物(棕色油状物，100mg,78％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]304.1)
第三步：5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000229
在10mL反应瓶中加入2-环丙氧基-5-甲基-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(100mg,0.33mmol)，2,5-二氯-N-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(125mg,0.36mmol),对甲苯磺酸(57mg,0.33mmol)，正丁醇(3mL)。反应混合物在氮气保护下在微波反应仪中升温至130℃，反应搅拌30分钟以后，用饱和碳酸氢钠调pH＝9，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，浓缩，由薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：2)得到标题化合物(白色固体，59mg,29％)。(MS:[M+1]617.2)
第四步：4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己酮
Figure PCTCN2015080273-appb-000230
在5mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(60mg，0.097mmol)，三氟乙酸(0.1mL),二氯甲烷(2mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌24小时以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值8到9，乙酸乙酯萃取后，干燥，浓缩得粗品标题化合物(白色固体，55mg,100％)，直接用于下步反应。(MS:[M+1]573.2)
实施例101-102中间体B15和B16的制备
应用上述中间体B14的合成方法制备中间体4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)环己酮(B15)和4-(4-(5-氯-4-(3-(异丁磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)环己酮(B16)。
Figure PCTCN2015080273-appb-000231
实施例103.5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物1)
Figure PCTCN2015080273-appb-000232
在5mL微波管中加入2,5-二氯-N-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺(63mg,0.18mmol)，1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-5-异丙氧基苯基)哌啶(60mg,0.18mmol)，醋酸钯(10mg,0.045mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg,0.035mmol)，碳酸铯(326mg,1.0mmol)和四氢呋喃(2.5mL)。反应混合物在氮气保护下油浴加热到90℃并搅拌16小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得保护的中间体(35mg,30％)。(MS:[M+1]648.3)
在25mL反应瓶中加入上述中间体(22mg,0.034mmol)，甲醇(2mL)和浓盐酸(1mL)。反应混合物加热到60℃并搅拌30分钟。反应液经浓缩，残留物经饱和碳酸氢钠水溶液中和，经乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，得标题化合物(13mg,70％)。(1H NMR(400MHz CDCl3)ppm 1.37-1.41(m 12H),1.78-1.92(m 4H),2.63(m 1H),2.80-2.85(m 2H),3.30-3.42(m 3H),3.95(s 3H),4.60-4.63(m 1H),6.82-6.86(m 2H),7.29(s 1H),8.02(d 1H),8.07(s 1H),8.38(s1H),8.78(s 1H)；MS:[M+1]548.3)
实施例104-131.终产物2-29的制备
应用上述终产物1的合成方法，从中间体A和B制备终产物2-29(表7)。
表7.终产物2-29
Figure PCTCN2015080273-appb-000233
Figure PCTCN2015080273-appb-000234
Figure PCTCN2015080273-appb-000235
Figure PCTCN2015080273-appb-000236
Figure PCTCN2015080273-appb-000237
Figure PCTCN2015080273-appb-000238
实施例132.5-氯-N2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物30)
Figure PCTCN2015080273-appb-000239
在25mL反应瓶中加入5-氯-N2-(4-哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(48mg，0.083mmol)，四氢呋喃(4mL),甲醇(1mL)，甲醛水溶液(25mg，0.83mmol)，醋酸一滴。反应混合物在氮气保护下升温至28℃，反应搅拌1小时以后加入醋酸硼氢化钠(175mg，0.83mmol)，反应继续在28℃条件下搅拌1小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值8到9，再加入二氯甲烷提取，有机相干燥，浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到标题化合物(白色固体，34.7mg,71％)。(MS:[M+1]588.2)
实施例133-176.终产物31-74的制备
应用上述终产物30的合成方法，制备终产物31-74(表8)。
表8.终产物31-74
Figure PCTCN2015080273-appb-000240
Figure PCTCN2015080273-appb-000241
Figure PCTCN2015080273-appb-000242
Figure PCTCN2015080273-appb-000243
Figure PCTCN2015080273-appb-000244
Figure PCTCN2015080273-appb-000245
Figure PCTCN2015080273-appb-000246
Figure PCTCN2015080273-appb-000247
实施例177：5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物75)
Figure PCTCN2015080273-appb-000248
在10mL微波反应管中加入2-环丙氧基-5-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(28mg,0.1mmol),2,5-二氯-N-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺(35mg,0.1mmol),醋酸钯(2mg,0.01mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)，碳酸铯(65mg,0.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。反应混合物在氮气下微波加热至90℃反应2小时。反应完全后，冷却，加水，乙酸乙酯萃取，经水和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经薄层硅胶板分离(硅胶板，展开剂：二氯甲烷/甲醇，10/1),得标题化合物(7.2mg,12.2％)。(MS:[M+1]589.2)
实施例178：5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-N4-(3-(异丙基磺酰-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺(终产物76)
Figure PCTCN2015080273-appb-000249
在5mL微波管中加入2,5-二氯-N-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺(52mg,0.15mmol)，2-环丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基氮杂环丁基-3-基氧基)苯胺(40mg,0.16mmol)，醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)，4,5-双 二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.04mmol)，碳酸铯(98mg,0.30mmol)和四氢呋喃(5mL)。反应混合物在氮气保护下微波加热到125℃反应1小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经反相柱色谱分离得到标题化合物(10.7mg,13％)。(MS:[M+1]562.2)
实施例179：5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-(2-甲氧甲基-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丙基磺酰-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺(终产物77)
Figure PCTCN2015080273-appb-000250
在10mL反应瓶中加入2-环丙氧基-4-(2-甲氧甲基-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯胺(32.1mg，0.105mmol)，2,5-二氯-N-(3-(异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-4-胺(36.8mg，0.105mmol),对甲苯磺酸(9.2mg，0.053mmol)，正丁醇(1mL)。反应混合物在氮气保护下升温至100℃，反应搅拌3小时以后，过滤，干燥，浓缩，由柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到标题化合物(黄色固体，34.6mg,53％)。(MS:[M+1]618.4)
实施例180-215：终产物78-113的制备
应用上述终产物77的合成方法，制备终产物78-113(表9)。
表9.终产物78－113
Figure PCTCN2015080273-appb-000251
Figure PCTCN2015080273-appb-000252
Figure PCTCN2015080273-appb-000253
Figure PCTCN2015080273-appb-000254
Figure PCTCN2015080273-appb-000255
Figure PCTCN2015080273-appb-000256
Figure PCTCN2015080273-appb-000257
实施例216：5-氯-N2-[2-环丙氧基-4-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物114)
Figure PCTCN2015080273-appb-000258
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(30mg,0.054mmol)，N,N-二异丙基乙胺(20mg,0.15mmol),溴乙烷(10mg,0.1mmol)和乙腈(3mL)。反应混合物室温搅拌18小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到的粗产物经薄层色谱分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9：1)，得标题化合物(浅黄色固体,14mg,44％)。(MS:[M+1]588.2)
实施例217-224.终产物115-122的制备
应用上述终产物114的合成方法，制备终产物115-122(表10)。
表10.终产物115-122
Figure PCTCN2015080273-appb-000259
Figure PCTCN2015080273-appb-000260
实施例225：5-氯-N2-[2-环丙氧基-4-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物123)
Figure PCTCN2015080273-appb-000261
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(45mg,0.08mmol)，2-碘-丙烷(27mg,0.16mmol)，碳酸钾(22mg,0.16mmol)和乙腈(2mL)。反应混合物在氮气保护下加热到80℃并搅拌7小时。反应完全后，反应液经过滤、浓缩，得到的粗产物经薄层色谱分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9：1)，得标题化合物(黄色固体,34.5mg,72％)。(1HNMR(400MHz MeOD)ppm 0.63-0.67(m 2H),0.83-0.87(m 2H),1.32-1.35(m6H),1.43-1.49(m 6H),2.10-2.24(m 5H),2.38(s 3H),2.70(s 3H),3.25-3.29(m2H),3.45-3.52(m 1H),3.68-3.63(m 3H),3.90-3.94(m 1H),3.98(s 3H),7.28(s1H),7.42(s 1H),8.08(s 1H),8.46(s 1H)(甲磺酸盐)；MS:[M+1]602.3)
实施例226-234.终产物124-132的制备
应用上述终产物123的合成方法，制备终产物124-132(表11)。
表11.终产物124-132
Figure PCTCN2015080273-appb-000262
Figure PCTCN2015080273-appb-000263
Figure PCTCN2015080273-appb-000264
实施例235：2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-氨基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)乙醇(终产物133)
Figure PCTCN2015080273-appb-000265
在10mL圆底烧瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(30mg，0.054mmol)，2-溴乙醇(17mg,0.14mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)和乙腈(2mL)。反应液在100℃下搅拌24小时。过滤，滤液浓缩后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，得到的粗品用乙醚洗涤得到标题化合物(13.5mg，41％)。(1H NMR(400MHz CD3OD)ppm 0.57-0.61(m 2H), 0.77-0.82(m 2H),1.31-1.33(m 6H),2.08-2.19(m 4H),2.35(s 3H),2.71(s 3H),3.19-3.27(m 4H),3.39-3.77(m 2H),3.80-3.88(m 3H),3.94-3.96(m 5H),7.26(s1H),7.55(s 1H),8.01(s 1H),8.37(s 1H)(甲磺酸盐)；MS:[M+1]604.3)
实施例236-243：终产物134-141的制备
应用上述终产物133的合成方法，制备134-141(表12)。
表12.终产物134-141
Figure PCTCN2015080273-appb-000266
Figure PCTCN2015080273-appb-000267
实施例244：5-氯-N2-(2-异丙氧基-4-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-)-嘧啶-2,4-二胺(终产物142)
Figure PCTCN2015080273-appb-000268
在10mL封管中加入5-氯-N2-(2-异丙氧-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-)-嘧啶-2,4-二胺(56mg,0.1mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(28mg,0.2mmol)，碳酸钾(28mg,0.2mmol)和乙醇(5mL)。反应混合物在加热到100℃微波搅拌反应2小时。反应完全后，过滤，浓缩得到的粗产物经制备HPLC分离纯化得标题化合物(31mg，50％)。(MS:[M+1]620.3)
实施例245，246：终产物143和144的制备
应用上述终产物142的合成方法，制备5-氯-N2-(2-乙氧基-4-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-)-嘧啶-2,4-二胺(终产物143)和5-氯-N2-(2-环丁氧基-4-(1-(2-甲氧乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-)-嘧啶-2,4-二胺(终产物144)。
Figure PCTCN2015080273-appb-000269
实施例247：5-氯-N2-[2-环丙氧基-4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物145)
Figure PCTCN2015080273-appb-000270
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(30mg,0.054mmol)，1-溴-2-氟乙烷(14.0mg,0.11mmol),二异丙基乙胺(15.0mg，0.11mmol)和乙腈(5mL)。反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯，经饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经薄层色谱制备板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得标题化合物(白色固体,19mg，58％)。(MS:[M+1]606.2)
实施例248：5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-(1-(2-(二甲胺)乙基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺(终产物146)
Figure PCTCN2015080273-appb-000271
在10mL圆底烧瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(40mg，0.071mmol)，2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(15.7mg,0.11mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)和2mL乙腈。反应液在室温下搅拌24小时。过滤，滤液浓缩，经薄层色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到标题化合物(21.5mg，48％)(MS:[M+1]631.4)
实施例249：2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-氨基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯)哌啶-1-基)-2-甲基-1-丙醇(终产物147)
Figure PCTCN2015080273-appb-000272
第一步：2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-氨基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯)哌啶-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure PCTCN2015080273-appb-000273
在10mL微波管中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(56mg,0.1mmol)，碳酸钾(28mg,0.2mmol),N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和2-溴代异丁酸甲酯(36mg,0.2mmol)。反应混合物加热至80℃搅拌18小时。反应完全后，过滤，加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1),得标题化合物(25mg,38％)。(MS:[M+1]660.3)
第二步：2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-氨基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯)哌啶-1-基)-2-甲基-1-丙醇
Figure PCTCN2015080273-appb-000274
在25mL反应瓶中加入2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-氨基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯)哌啶-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(25mg,0.038mmol)和二氯甲烷(5mL),反应混合物氮气保护下降温到-78℃，在此温度下滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M，0.15mL,0.15mmol)。反应混合液缓慢升温，在室温下搅拌10小时。反应完全后，向反应液中滴加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，得到的粗产物经制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9：1)，得标题化合物(17mg,71％)。(MS:[M+1]632.3)
实施例250-256：终产物148-154的制备
应用上述终产物147的合成方法，制备终产物148-154(表13)。
表13.终产物148-154
Figure PCTCN2015080273-appb-000275
Figure PCTCN2015080273-appb-000276
实施例257：2-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙氧基磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基胺基)嘧啶-2-基胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙 酰胺(终产物155)
Figure PCTCN2015080273-appb-000277
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(30mg，0.054mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(18mg，0.108mmol)、碳酸钾(20mg，0.107mmol)和乙腈(2mL)，反应液升温到50℃搅拌过夜。反应结束后，冷却，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经薄层色谱制备板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得标题化合物(白色固体,12.0mg，34％)。(MS:[M+1]645.3)
实施例258：5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物156)
Figure PCTCN2015080273-appb-000278
在10mL反应瓶中，加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(20mg,0.036mmol)，3-氧杂环丁酮(26mg，0.36mmol)，甲醇(1mL)。氰基硼氢化钠(6.8mg，0.108mmol)，氯化锌(7.3mg，0.054mmol)分批加入反应体系。反应混合物加热至48℃，搅拌22小时。反应完全后，浓缩反 应液，加入二氯甲烷(5mL),用饱和氯化钠水溶液清洗两次，过滤,有机相收集干燥浓缩，薄层色谱分离(乙酸乙酯/甲醇＝5：1)得到标题化合物(黄色固体，20.8mg,94％)。(MS:[M+1]616.3)
实施例259：5-氯-N2-[2-环丙氧基-4-(1-环丙基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[3-异丙基磺酰基)-1氢-吡唑-1-甲基-1氢-吡唑-4-基]嘧啶-2,4-二胺(终产物157)
Figure PCTCN2015080273-appb-000279
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(56mg,0.1mmol)，甲醇(1mL)和醋酸(1滴)。氰基硼氢化钠(32mg,0.5mmol),(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(35mg,0.2mmol)加入反应体系中。反应混合物加热到50℃反应24小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～20％甲醇)，得标题化合物(白色固体,35.9mg,60％)。(MS:[M+1]599.9)
实施例260：5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4-(1-(1-甲基-哌啶-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(3-(异丙氧基磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物158)
Figure PCTCN2015080273-appb-000280
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(35mg，0.0626mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(22mg,0.195mmol)、醋酸(1滴)和二氯乙烷(4mL)，反应混合物在室温下反应搅拌1小时后加入醋酸硼氢化钠(133mg，0.626mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯，经饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经薄层色谱制备板分离纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得标题化合物(白色固体,21.0mg，51％)。(MS:[M+1]657.3)
实施例261：4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-甲醛(终产物159)
Figure PCTCN2015080273-appb-000281
在10mL反应瓶中，加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(28mg,0.05mmol)，二异丙基乙胺(19mg，0.15mmol)，甲酸(2.5mg，0.05mmol)，二甲基甲酰胺(1mL)。反应混合物在0℃下缓慢分批加入O-苯并三氮唑 -N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(16.8mg，0.05mmol)并升至室温搅拌3小时。反应完全后，加入二氯甲烷(5mL),用饱和氯化铵水溶液清洗两次，过滤,有机相收集干燥浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到标题化合物(黄色固体，27.6mg,94％)。(MS:[M+1]588.3)
实施例262：1-乙酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物160)
Figure PCTCN2015080273-appb-000282
在10mL反应瓶中，加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(20mg,0.036mmol)，吡啶(17mg，0.215mmol)，乙酸酐(14.6mg，0.143mmol)，催化量4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷(1mL)。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完全后，加入二氯甲烷(5mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液清洗两次，过滤,有机相收集干燥浓缩，柱色谱分离(乙酸乙酯/甲醇＝20：1)得到标题化合物(黄色固体，12.7mg,59％)。(MS:[M+1]602.2)
实施例263：1-三氟乙酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物161)
Figure PCTCN2015080273-appb-000283
应用终产物160的的合成方法，从5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺和 三氟乙酸酐反应得到标题化合物(白色固体，11.5mg,48％)。(MS:[M+1]656.1)
实施例264：1-环丙甲酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物162)
Figure PCTCN2015080273-appb-000284
在10mL反应瓶中，加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(22.4mg,0.04mmol)，三乙胺(10.1mg，0.1mmol)，二氯甲烷(1ml)。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后环丙基甲酰氯(4.6mg，0.044mmol)加入反应体系，反应升至室温继续搅拌1小时。反应完全后，浓缩反应液，加入二氯甲烷，用饱和氯化钠水溶液清洗两次，过滤,有机相收集干燥浓缩，反相高效液相色谱制备得到标题化合物(白色固体，10mg,41％)。(MS:[M+1]628.2)
实施例265：1-异丁酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物163)
Figure PCTCN2015080273-appb-000285
应用终产物162的的合成方法，从5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺和异 丁酰氯反应得到标题化合物(白色固体，8.2mg,41％)。(MS:[M+1]630.2)
实施例266：1-特戊酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物164)
Figure PCTCN2015080273-appb-000286
应用终产物162的的合成方法，从5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺和特戊酰氯反应得到标题化合物(白色固体，11.5mg,46％)。(MS:[M+1]644.2)
实施例267：1-(2-二甲氨基)乙酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物165)
Figure PCTCN2015080273-appb-000287
在10mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(35mg,0.062mmol)，2-(二甲氨基)乙酸(7.1mg,0.069mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.3mg,0.093mmol),N,N-二异丙基乙胺(24mg,0.186mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应混合物在15℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液加入乙酸乙酯(20mL),分别用水和饱和食盐水洗，干燥后浓缩，薄层色谱分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20：1)得到标题化合物(浅黄色固体，30mg,76％)。(MS:[M+1]644.9)
实施例268：1-氰乙酰基-4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺基)嘧啶-2-胺基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)哌啶(终产物166)
Figure PCTCN2015080273-appb-000288
在10mL反应瓶中加入中间体5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(33mg，0.06mmol)，氰基乙酸乙酯(13.5mg，0.12mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15mg，0.1mmol),四氢呋喃(2mL)。反应混合物加热到40℃，搅拌24小时以后倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3：1)得到标题化合物(白色固体，13mg,35％)。(MS:[M+1]627.3)
实施例269：5-氯-N2-(2-环丙氧基-5-甲基-4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-苯基)-N4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(终产物167)
Figure PCTCN2015080273-appb-000289
在5mL反应瓶中加入5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(22mg，0.04mmol)，三乙胺(4mg，0.04mmol),二氯甲烷(1mL)。反应混合物冷却到0℃，滴加甲基磺酰氯(4.6mg，0.04mmol)，反应在0℃搅拌2小时以后倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油 醚＝3：1)，得到标题化合物(白色固体，20mg,79％)。(MS:[M+1]638.3)
实施例270-275.终产物168-173的制备
应用终产物167的合成方法，制备终产物168-173(表14)。
表14.终产物168-173
Figure PCTCN2015080273-appb-000290
Figure PCTCN2015080273-appb-000291
实施例276：4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺(终产物174)
Figure PCTCN2015080273-appb-000292
在5mL反应瓶中加入中间体5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-哌啶-4-基-5-甲基苯基)-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(22mg，0.04mmol)，三乙胺(8.1mg，0.08mmol),二氯甲烷(1mL)。反应混合物冷却到0℃，滴加乙基异氰酸酯(2.8mg，0.04mmol)，反应在0℃搅拌2小时以后倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，薄层色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝3：1)，得到标题化合物(白色固体，10.2mg,40％)。(MS:[M+1]631.3)
实施例277：5-氯-N2-(2-环丙氧基-4-(4-(二甲胺基)环己基)-5-甲基苯基)-N4-(3-(异丁磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(顺式终产物175,反式终产物176)
Figure PCTCN2015080273-appb-000293
在25mL反应瓶中加入4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己酮(152mg，0.26mmol)，二甲基胺(2.0M四氢呋喃溶液,1.3mL，2.6mmol)，冰醋酸(15.6mg，0.26mmol)，四氢呋喃(5mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌2小时以后，向反应体系中加入醋酸硼氢化钠(551mg，2.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值8到9，乙酸乙酯萃取后，干燥，浓缩，薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝14：1)得极性稍小的标题化合物175(白色固体，22mg,14％)和极性稍大的176(白色固体，60mg,37％)。(MS:[M+1]616.3)
实施例278-305.终产物177-204的制备
应用与终产物175类似的合成方法(还原体系略有不同)，从相应的酮和胺经还原胺化制备终产物177-204(表15)。
表15.终产物177-204
Figure PCTCN2015080273-appb-000294
Figure PCTCN2015080273-appb-000295
Figure PCTCN2015080273-appb-000296
Figure PCTCN2015080273-appb-000297
Figure PCTCN2015080273-appb-000298
Figure PCTCN2015080273-appb-000299
Figure PCTCN2015080273-appb-000300
实施例306：N-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己基)甲磺酰胺(终产物205)
Figure PCTCN2015080273-appb-000301
在5mL反应瓶中加入4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己酮(27mg，0.047mmol)，醋酸铵(36mg，0.47mmol),甲醇(2mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌30分钟以后，向反应体系中加入氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)，反应混合物在室温下搅拌24小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值8到9，乙酸乙酯萃取后，干燥，浓缩得中间体胺(白色固体，27mg,100％)。直接用于下步反应(MS:[M+1]574.2)
在5mL反应瓶中加入上述所得中间体(25mg，0.044mmol)，三乙胺(8.9mg，0.088mmol),二氯甲烷(1mL)，四氢呋喃(1mL)。反应混合物在氮气保护下冷却到0℃，向反应体系中加入甲基磺酰氯(7.5mg，0.066mmol)，0℃下搅拌1小时以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值8到9，乙酸乙酯萃取后，干燥，浓缩，薄层色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝2：1)得标题化合物(白色固体，22mg,77％)。((1H NMR(400MHzCD3OD)ppm 0.61-0.65(m 2H),0.81-0.85(m 2H),1.34-1.37(m 6H),1.51-1.55(m 2H),1.67-1.71(m 2H),1.90-1.93(m 2H),2.17-2.21(m 2H),2.33(s3H),2.70(s 3H),2.79-2.86(m 1H),2.71(s 3H),2.99(s 3H),3.30-3.36(m 1H),3.41-3.49(m 1H),3.87-3.89(m 1H),3.97(s 3H),7.20(s 1H),7.37(s 1H),7.46(s1H),8.05(s 1H)(甲磺酸盐)；MS:[M+1]652.1)
实施例307，308.终产物206和207的制备
应用终产物205的合成方法，相同的取代的环己胺分别与乙酰氯和环丙甲酰氯反应制备得N-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己基)乙酰胺(反式终产物206, MS:[M+1]616.1)和N-(4-(4-(5-氯-4-(3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺)嘧啶-2-胺)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)环己基)环丙甲酰胺(反式终产物207,MS:[M+1]642.3)
Figure PCTCN2015080273-appb-000302
实施例309：5-氯-N2-[4-(5-氯-1-甲基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-2-环丙氧基-5-甲基-苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物208)
Figure PCTCN2015080273-appb-000303
应用终产物77的制备方法得到标题化合物(黄色固体,52.7mg,64％)。(MS:[M+1]605.9)
实施例310：N2-[2-环丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(终产物209)
Figure PCTCN2015080273-appb-000304
第一步：N2-[2-环丙氧基-4-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000305
在15mL反应瓶中加入1-(4-(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-1-基)-N-2,2,2-三氟乙酰基哌啶(65mg,0.124mmol),3-(异丙磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-胺(49mg,0.24mmol)，1，4-二氧六环(5mL)和对甲苯磺酸(21mg,0.12mmol)，反应混合物微波加热到120℃并搅拌18小时。反应完全后，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，加入乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，粗产物经柱色谱分离(硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得标题化合物(65mg,76％)。(MS:[M+1]690.2)
第二步：N2-[2-环丙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000306
在15mL反应瓶中加入N2-[2-环丙氧基-4-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(65mg,0.094mmol),碳酸钾(39mg,0.28mmol)和甲醇(5mL)。反应混合物室温搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩得标题化合物(56mg)直接用于下一步反应。(MS:[M+1]594.2)
第三步：N2-[2-环丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000307
参照终产物30的合成方法得标题化合物(51mg,89％)。(MS:[M+1]608.3)
实施例311：N2-[2-环丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-5-(氰基)嘧啶-2,4-二胺(终产物210)
Figure PCTCN2015080273-appb-000308
第一步：N2-[2-环丙氧基-4-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-溴嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000309
在25mL反应瓶中加入2-氯-5-溴-N-(3-(异丙基磺酰基)-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(100mg,0.25mmol)，1-(4-(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-氨基)-5-环丙氧基-2-甲基苯基)-1-基)-N-2,2,2-三氟乙酰基哌啶(79mg,0.23mmol)，对甲苯磺酸(36mg,0.21mmol)和1，4-二氧六环(3mL)。反应混合物在氮气保护下加热到130℃并搅拌3小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，有机相经碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～5％甲醇)，得标题化合物(121mg,75％)。(MS:[M+1]700.1)
第二步：N2-[2-环丙氧基-4-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-氰基嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000310
在5mL微波管中加入N2-[2-环丙氧基-4-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-溴嘧啶-2,4-二胺(121mg,0.17mmol)，氰化锌(120mg,1.02mmol)，四三苯基磷钯(20mg,0.017mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)。反应混合物在氮气保护下微波加热到140℃并搅拌3小时。反应完全后，往反应液中加入乙酸乙酯，有机相经碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到的粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0～10％甲醇)，得标题化合物(80mg,73％)。(MS:[M+1]647.2)
第三步：N2-[2-环丙氧基-4-(哌啶-4-基)苯基]-N4-(3-异丙磺酰基-1-甲基-1氢-吡唑-4-基)5-氰基-嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000311
参照终产物209的第二步合成方法得到标题化合物(黄色油状物,65mg,98％)。该粗产物直接用于下步反应。(MS:[M+1]551.3)
第四步：N2-[2-环丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-(异丙磺酰基)-1氢-吡唑-4-基]-5-氰基-嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000312
参照终产物30的合成方法得到标题化合物(21mg,31％)。(MS:[M+1]565.4)
实施例312：5-氯-N2-[2-环丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[1-甲基-3-氰基-1氢-吡唑-4-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物211)
Figure PCTCN2015080273-appb-000313
参照终产物210路线中的合成方法得到终产物211(30mg)。(MS:[M+1]493.2)
实施例313：已知化合物5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[5-甲基-1氢-吡唑-3-基]-嘧啶-2,4-二胺(终产物212)
Figure PCTCN2015080273-appb-000314
第一步：2,5-二氯-N-(3-甲基-1氢-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000315
室温下，在100mL反应瓶中加入3-甲基-5-氨基吡唑(1.94g,20mmol),乙醇(40mL)和三乙胺(5.15g,51mmol)，然后加入2,4,5-三氯嘧啶(3.1g,17mmol)，反应混合物在室温搅拌18小时。反应完全后，反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤并干燥得标题化合物(3.3g,80％)。(MS:[M+1]244.1)
第二步：5-氯-N2-[2-异丙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基苯基]-N4-[5-甲基-1氢-吡唑-3-基]-嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2015080273-appb-000316
在10mL微波管中加入2,5-二氯-N-(3-甲基-1氢-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(139mg,0.57mmol),2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(150mg,0.57mmol)，正丁醇(3mL)和对甲苯磺酸(97mg,0.57mmol)，反应混合物微波加热到125℃并搅拌1小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，所得粗产物经制备HPLC分离得标题化合物(42mg,16％)。(MS:[M+1]470.2)
实施例314-319.终产物213-217的制备
应用CN102112467A中实施例46、2、6、39、11类似的方法合成该专利中已知化合物(终产物213-217)(表16)
应用CN102203083A中实施例11类似的方法合成该专利中已知化合物(终产物218)(表16)
表16.终产物213-218
Figure PCTCN2015080273-appb-000317
Figure PCTCN2015080273-appb-000318
Figure PCTCN2015080273-appb-000319
表17.作为ALK激酶抑制剂的化合物(终产物)
Figure PCTCN2015080273-appb-000320
Figure PCTCN2015080273-appb-000321
Figure PCTCN2015080273-appb-000322
Figure PCTCN2015080273-appb-000323
Figure PCTCN2015080273-appb-000324
Figure PCTCN2015080273-appb-000325
Figure PCTCN2015080273-appb-000326
Figure PCTCN2015080273-appb-000327
Figure PCTCN2015080273-appb-000328
Figure PCTCN2015080273-appb-000329
Figure PCTCN2015080273-appb-000330
Figure PCTCN2015080273-appb-000331
Figure PCTCN2015080273-appb-000332
Figure PCTCN2015080273-appb-000333
实施例320：本发明化合物对ALK激酶的抑制活性
1.本发明化合物对野生型ALK激酶的抑制活性
【试验方法】使用Cisbio公司的HTRF KinEASETM-TK Assay试剂盒检测化合物对Wildtype ALK激酶(野生型ALK激酶)的抑制活性
【仪器】PerKinElmer公司的Envision 2104读板仪
【试验材料】HTRF KinEASETM-TK Assay试剂盒(Cisbio公司，目录 号62TK0PEC)；Wildtype ALK激酶(中美冠科生产，批号ALK_20110607)；DTT(Gibco BRL公司，目录号15508-012)；MgCl2(Sigma Aldrich公司，目录号M-2670)；ATP(Sigma Aldrich公司，目录号A-7699)；DMSO(AMRESCO公司，目录号0231)；EDTA(AMRESCO公司，目录号0105)；96孔板(化合物稀释用)(CITOTEST公司，目录号Ref36020096D)；OptiPlateTM-384(White),PerkinElmer公司,目录号P12-004)
【试验条件】将化合物(DMSO终浓度为1％)分别与反应底物(终浓度为1μM)，ATP(终浓度为20μM)，以及Wildtype ALK激酶(终浓度为1ng/μl)混合于最终体积为10μl的反应体系(含5mM MgCl2,1X Kinase buffer,和1mM DTT)。震荡30秒后于30℃反应35分钟。反应完毕后每孔加5μl Sa-XL665溶液和5μl TK Antibody-Eu(K)，混合均匀后于30℃避光放置60分钟以结束反应。于PerkinElmer EnVision读板仪上读板(615nM，665nM)，计算出665/615比值，并分析数据。
【受试样品】实施例化合物
【数据分析】665/615比值最小值(Rmin，为加入10.4μM阳性对照药LDK-378情况下665/615比值)：
665/615比值最大值(Rmax，为不加入化合物情况下665/615比值)：
665/615比值测试值(R化合物，为给定化合物浓度下665/615比值)：
抑制率(％)＝[1-(R化合物-Rmin)/(Rmax-Rmin)]X 100
【数据处理】通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
2.本发明化合物对L1196M突变ALK激酶的抑制活性
【试验方法】使用Cisbio公司的HTRF KinEASETM-TK Assay试剂盒检测化合物对L1196M突变ALK激酶的抑制活性
【仪器】PerKinElmer公司的Envision 2104读板仪
【试验材料】HTRF KinEASETM-TK Assay试剂盒(Cisbio公司，目录号62TK0PEC)；L1196M突变
Figure PCTCN2015080273-appb-000334
激酶(中美冠科生产，批号ALKm_20110923)；DTT(Gibco BRL公司，目录号15508-012)；MgCl2(Sigma Aldrich公司，目录号M-2670)；ATP(Sigma Aldrich公司，目录号A-7699，批号051M7014V)；DMSO(AMRESCO公司，目录号0231)；EDTA(AMRESCO公司，目录号0105)；96孔板(化合物稀释用)(CITOTEST公司，目录号Ref36020096D)；OptiPlateTM-384(White), PerkinElmer公司,目录号P12-004)
【试验条件】将化合物(DMSO终浓度为1％)分别与反应底物(终浓度为1μM)，ATP(终浓度为5μM)，以及L1196M突变
Figure PCTCN2015080273-appb-000335
激酶(终浓度为1ng/μl)混合于最终体积为10μl的反应体系(含5mM MgCl2,1X Kinase buffer,和1mM DTT)。震荡30秒后于30℃反应35分钟。反应完毕后每孔加5μl Sa-XL665溶液和5μl TK Antibody-Eu(K)，混合均匀后于30℃避光放置60分钟以结束反应。于PerkinElmer EnVision读板仪上读板(615nM，665nM)，计算出665/615比值，并分析数据。
【受试样品】实施例化合物
【数据分析】665/615比值最小值(Rmin，为加入10.4μM阳性对照药LDK-378情况下665/615比值)：
665/615比值最大值(Rmax，为不加入化合物情况下665/615比值)：
665/615比值测试值(R化合物，为给定化合物浓度下665/615比值)：
抑制率(％)＝[1-(R化合物-Rmin)/(Rmax-Rmin)]X 100
【数据处理】通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
3.本发明化合物对NCI-H2228细胞系的细胞增殖抑制活性
【试验方法】使用Promega公司的
Figure PCTCN2015080273-appb-000336
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒检测化合物对NCI-H2228细胞系的细胞增殖抑制活性
【仪器】PerKinElmer公司的Envision 2104读板仪；Beckman Counter公司的Vi-Cell XR细胞计数器；SANYO公司的MCO-18AIC CO2培养箱。
【试验材料】
Figure PCTCN2015080273-appb-000337
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega公司，目录号G7573)；NCI-H2228细胞系(ATCC，目录号CRL-5935)；RPMI-1640培养基(HyClone公司，目录号SH30809.01B)；胎牛血清(FBS)(Gibco公司，目录号10099-141)；胰酶(Trypsin)(Gibco公司，目录号25200-072)；PBS(HyClone公司，目录号SH30256.01B)；96孔细胞培养板(Corning公司，目录号3610)；DMSO(AMRESCO公司，目录号0231)；96孔板(化合物稀释用)(CITOTEST公司，目录号Ref36020096D)。
【试验条件】胰酶(Trypsin)消化处理收集处于指数生长期的NCI-H2228细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪进行活细胞计数。用培养基(RPMI-1640+10％FBS)将细胞悬液调整至62500cells/ml。每孔加80μl细胞悬液于96-孔细胞培养板使NCI-H2228细胞最终细胞数为5000细胞/孔。细胞置于37℃,5％CO2和95％湿度的培养箱培养2小时后每孔加入20μl化合物RPMI-1640培养基溶液(DMSO终浓度为0.5％)。药物处理4天后，每孔加入50μl预先融化并平衡到室温的CellTiter-Glo溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后于PerkinElmer Envision2104读板仪测定luminescence读值，并分析数据。
【受试样品】实施例化合物
【数据分析】luminescence读值DMSO溶剂对照值(Vvehicle control，为DMSO溶剂对照组luminescence读值的平均值)
luminescence读值测试值(Vsample为给定化合物浓度处理组的luminescence读值)
抑制率(％)＝(1-Vsample/Vvehicle control)X 100
【数据处理】通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
4.本发明化合物对Karpas-299细胞系的细胞增殖抑制活性
【试验方法】使用Promega公司的
Figure PCTCN2015080273-appb-000338
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒检测化合物对Karpas-299细胞系的细胞增殖抑制活性
【仪器】PerKinElmer公司的Envision 2104读板仪；Beckman Counter公司的Vi-Cell XR细胞计数器；SANYO公司的MCO-18AIC CO2培养箱。
【试验材料】
Figure PCTCN2015080273-appb-000339
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega公司，目录号G7573)；Karpas-299细胞系(DSMZ，目录号ACC 31)；RPMI-1640培养基(HyClone公司，目录号SH30809.01B)；胎牛血清(FBS)(Gibco公司，目录号10099-141)；PBS(HyClone公司，目录号SH30256.01B)；96孔细胞培养板(Corning公司，目录号3610)；DMSO(AMRESCO公司，目录号0231)；96孔板(化合物稀释用)(CITOTEST公司，目录号Ref36020096D)。
【试验条件】收集处于指数生长期的Karpas-299细胞并用Vi-Cell XR 细胞计数仪进行活细胞计数。用培养基(RPMI-1640+10％FBS)将细胞悬液调整至62500cells/ml。每孔加80μl细胞悬液于96-孔细胞培养板使Karpas-299细胞最终细胞数为5000细胞/孔。细胞置于37℃,5％CO2和95％湿度的培养箱培养2小时后每孔加入20μl化合物RPMI-1640培养基溶液(DMSO终浓度为0.5％)。药物处理4天后，每孔加入50μl预先融化并平衡到室温的CellTiter-Glo溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后于PerkinElmer Envision2104读板仪测定luminescence读值，并分析数据。
【受试样品】实施例化合物
【数据分析】luminescence读值DMSO溶剂对照值(Vvehicle control为DMSO溶剂对照组luminescence读值的平均值)
luminescence读值测试值(Vsample为给定化合物浓度处理组的luminescence读值)
抑制率(％)＝(1-Vsample/Vvehicle control)X 100
【数据处理】通过使用Excel中XLfit程序来计算化合物的IC50。
表18.终产物1-218的体外活性测定结果(IC50,nM)
Figure PCTCN2015080273-appb-000340
Figure PCTCN2015080273-appb-000341
Figure PCTCN2015080273-appb-000342
Figure PCTCN2015080273-appb-000343
Figure PCTCN2015080273-appb-000344
Figure PCTCN2015080273-appb-000345
Figure PCTCN2015080273-appb-000346
Figure PCTCN2015080273-appb-000347
Figure PCTCN2015080273-appb-000348

Claims (21)

  1. 式I所示的化合物或其药用盐，
    Figure PCTCN2015080273-appb-100001
    其中，
    R1为烷基，卤代烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基,C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的杂环基，或取代或未取代的杂环基-C1-8烷基；
    R2为烷基，环烷基，杂环烷基或杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数,R5和R6彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环；
    R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7,其中R7和R8彼此独立地为氢，烷基或环烷基；
    X为化学键、O、S、CO、NR9、SO2或S(O)，其中R9为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基C1-8烷基-CO或4-6元杂环基；
    Z1为N或C-R10，其中R10为氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤 代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基；
    Z2为C-R11或N，其中R11为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，卤素，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自以下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基烷基，(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
    Z3，Z4和Z5选自以下组：
    Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N；
    Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S；
    Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH；
    Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N；和
    Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S；
    其中R14为氢，烷基，卤代烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基或4-6元杂环基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1为C1-8烷基，C1-8卤代烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的4-7元杂环基或取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基；
    优选地，R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基或取代或未取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基-C1-8烷基；
    更优选地，R4为C1-5烷基，卤代C1-5烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基或C3-7环烷基-甲基；
    最优选地，R4为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，三氟甲基，环丁基或环丙基甲基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其中R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，4-7元杂环烷基或4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环；
    优选地，R2为C1-8烷基，C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的4-7元杂环基，取代或未取代的4-7元杂环基-C1-8烷基，-(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0－8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，或氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基 可选择地和它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的环；
    更优选地，R2为C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烯基，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的4-7元杂环基，-CONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
    最优选地，R2为环己烷，哌啶，吡咯烷，吖丁啶，四氢吡喃，吗啡啉或3-4烯哌啶，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，噁丁环，甲氧基，甲氧甲基，甲氧乙基，氟，氯，氰基，氨基，环丙基氨基，(异丙基,甲基)-氨基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，环丙甲酰，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-5烷基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，乙基氨基或氰基甲基。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7，其中R7和R8彼此独立地为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基；
    优选地，R3为-SO2R7，其中R7为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基；
    更优选地，R3为-SO2R7，其中R7为异丙基，仲丁基或异丁基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，X为化学键或CO。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，Z1为C-R10，其中R10为氢，卤素，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基或氰基；
    优选地，R10为卤素；
    更优选地，R10为氯。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自下列的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，-(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0－8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
    优选地，R11和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环；
    更优选地，R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基；
    最优选地，R11为氢，甲基，氟，氯或氰基。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，Z3，Z4和Z5选自以下组：
    Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N，
    Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S，
    Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH，
    Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N，和
    Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S，
    其中R14为氢，C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH，其中R14为氢，C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8 环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基；
    优选地，R14为C1-8烷基或C3-8环烷基；
    更优选地，R14为甲基或环丙基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，Z3为N，Z4为C-R14，Z5为S，其中R14为C1-8烷基或C3-8环烷基；
    优选地，R14为甲基或环丙基。
  11. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，所述化合物的结构式选自以下组：
    Figure PCTCN2015080273-appb-100002
    其中R15和R16彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；
    R1、R3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5的定义如权利要求1至10中任一项所述。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，所述化合物的结构式选自以下组：
    Figure PCTCN2015080273-appb-100003
    其中R17和R18彼此独立地为C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-CO，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；R1、R3、Z1、Z3、Z4、Z5的定义如权利要求1至10中任一项所述。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药用盐，其中，所述化合物的结构式选自以下组：
    Figure PCTCN2015080273-appb-100004
    Figure PCTCN2015080273-appb-100005
    Figure PCTCN2015080273-appb-100006
    Figure PCTCN2015080273-appb-100007
    Figure PCTCN2015080273-appb-100008
    Figure PCTCN2015080273-appb-100009
    Figure PCTCN2015080273-appb-100010
    Figure PCTCN2015080273-appb-100011
    Figure PCTCN2015080273-appb-100012
    Figure PCTCN2015080273-appb-100013
    Figure PCTCN2015080273-appb-100014
    Figure PCTCN2015080273-appb-100015
    Figure PCTCN2015080273-appb-100016
  14. 一种制备如权利要求1至13所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2015080273-appb-100017
    其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的定义如权利要求1至13中任一项所述，R为R2的前体；
    优选地，所述制备方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2015080273-appb-100018
    其中R1、R2、R3、X、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的定义如权利要求1至13中任一项所述。
  15. 一种包含权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用盐的药物组合物；优选地，该药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。
  16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴 剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
  17. 权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用盐和/或权利要求15至16中任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
  18. 根据权利要求17所述的应用，其中，所述抗肿瘤药物应用于以下病症：黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，肾髓质癌，肾细胞癌，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌和食管的鳞状细胞癌。
  19. 一种治疗主体中肿瘤的方法，包括向所述主体给与治疗有效量的权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药用盐和/或权利要求15至16中任一项所述的药物组合物。
  20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述主体是哺乳动物；优选地，所述主体是人。
  21. 根据权利要求19或20所述的方法，其中给药方式包括口腔、粘膜、舌下、眼部、局部、肠道外、直肠、脑池、阴道、腹膜、膀胱、鼻部给药。
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