CN106866684A - 用于治疗肿瘤的大环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种用于治疗肿瘤的大环衍生物，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及调节蛋白激酶活性、且用于预防和治疗与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种用于治疗肿瘤的大环衍生物，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于预防或治疗与ALK相关的疾病的制药用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)等等。针对ALK融合基因的第一代药物克唑替尼(Crizotinib)及第二代药物色瑞替尼(Ceritinib)已分别于2011年和2014年上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运；此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等问题，也限制了该类药物的应用。有鉴于此，继续研制具有良好ALK抑制活性及安全性的新化合物并将其开发上市以应对上述问题具有重要的社会效益和价值。
发明内容
本发明目的在于提供一种结构新颖的用于治疗肿瘤的大环衍生物，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种用于治疗肿瘤的大环衍生物，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，环A选自含有1-3个N原子的五元杂环；
X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种或几种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
R1选自 中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基、羟基、酰胺基、磺胺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基、羰基、C1-6烷羰基、C3-6环烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羰基、氰基、氨基中的一种或几种；
杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环。
优选的，为任一具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种或几种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
P、Q各自独立地选自CR5、N；
R1选自 中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、C3-6环烷取代的氨基中的一种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基、羰基、C1-6烷羰基、C3-6环烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羰基、氰基、氨基中的一种或几种；
杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环。
更优选的，当为结构通式(2)或(3)或(4)时，
X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
P、Q各自独立地选自CR5、N中的一种；
R1选自中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6环烷基酰胺基中的一种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、羟基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、苯基、杂环基中的一种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰胺基、磺胺基、苯基、杂环基中的一种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基中的一种或几种；
杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环。
优选的，前述的大环衍生物通式结构(1)或(2)或(3)或(4)中，芳基为苯基、萘基或蒽基；杂环基为吗啉基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。
优选的，前述的大环衍生物通式结构(1)或(2)或(3)或(4)中，卤素为氟、氯、溴、碘中的一种。
用于治疗肿瘤的大环衍生物，选自如下编号为REX-MA-1～REX-MA-24的列表化合物：
上述列表化合物，其结构式具体如下：
本发明还提供了一种化合物为如前所述的结构通式(2)或(3)或(4)的合成方法，总反应路线如下：
通式(2)：
通式(3)：
通式(4)：
基于上述总反应路线，包括如下合成方案：
(1)合成方案一：化合物2-3或3-3或4-3的合成
(即化合物2-1或3-1或4-1)和(即化合物2-2)或(即化合物3-2)或(即化合物4-2)溶解于有机溶剂，加入碱，高温温反应N小时后，加淬灭剂，萃取、干燥、减压、旋干，纯化得到化合物1-3。
合成方案一中，有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种；碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或几种；萃取剂选自二氯甲烷、纯水、乙酸乙酯中的一种或几种。
合成方案一中，高温反应的温度为90-120℃，反应时间N为5-10小时。
(2)合成方案二：目标化合物(2)或(3)或(4)的合成
将(即化合物2-3)或(即化合物3-3)或(即化合物4-3)和(即化合物2-4或3-4或4-4)溶解于有机溶剂，缓慢加入配体和碱，氮气置换、再加入催化剂，加热反应N小时后，加淬灭剂，萃取、干燥、减压、旋干，纯化得到目标化合物(2)或(3)或(4)。
合成方案二中，有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或几种；配体选自三叔丁基膦、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦-2'-(N,N-二甲胺基)-联苯中的一种或几种；碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸铯、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾中的一种或几种；催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、四(三 苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或几种；萃取剂选自二氯甲烷、纯水、乙酸乙酯中的一种或几种。
合成方案二中，加热反应的温度为90-120℃，反应时间N为16-24小时。
本合成路线中，X、Y、P、Q、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义均如前所述。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“氨基”，指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，烷基的含义如前所述。-NH(烷基)的结构形式为具体例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHC2H5等；-N(烷基)2的结构形式为具体例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、 萘基和蒽基。
术语“杂环基”，指具有3-12个(整数)环原子的单环或稠合环，其中有1、2或3个环原子选自N、O、S中的一个或多个，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂环基可以是饱和的、或非饱和的基团，也可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的杂环基的实例包括但不限于吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基、吡喃基、吗啉基。
术语“共价键”，指原子间通过共用电子对所形成的相互作用。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将 所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶(ALK激酶)相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与ALK激酶相关的疾病选自细胞增殖性疾病，优选肿瘤。
优选的，前述细胞增殖性疾病包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
本发明中，发明人对合成得到的一系列的大环衍生物化合物，进行ALK激酶抑制活性及ALK相关突变位点的结合率测定实验，发现部分化合物对ALK表现出较高的抑制活性，对ALK突变位点(如L1196M)表现出较好的结合率，对ROS1也具有显著的抑制活性；此外，还进行了淋巴癌、肺癌细胞株的细胞增殖实验和斑马鱼表型筛选实验，发现部分化合物在体内的抗肿瘤活性显著。
与现有技术相比，本发明提供的用于治疗肿瘤的大环衍生物，基于靶标的合理药物设计，通过基团的取代修饰，获得了一系列结构新颖的化合物；并结合激酶活性实验、细胞增殖实验、斑马鱼表型筛选实验，优化筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。因此，可用于开发成新一代的蛋白激酶抑制剂，对于靶向治疗或预防由ALK介导的疾病具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。
附图说明
图1为Albino斑马鱼虹膜色素细胞在脊背上的分布图
图2为REX-C1/REX-C3对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图(mean±sem)
图3为REX-C1/REX-C3对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，液相色谱采用WatersSymmetry C18色谱柱。薄层色谱采用GF254(0.25毫米)。核磁共振色谱(NMR)使用Bruker-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Waters ZQ质谱检测器(柱子：WatersSymmetryC18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例一、【编号为REX-MA-2】的制备
合成路线如下：
合成方案一：中间体1-3的合成
步骤一：化合物1-2的制备
将化合物1-1(20.0g,328.0mmol)溶解在2.0L 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1,4-二氧六环：水＝10：1)，加入氢氧化钠(20.0g,328.0mmol)，在冰水浴中滴加而碳酸二叔丁酯(77.0g,354.0mmol)，反应体系在0℃搅拌2小时，反应结束向体系中加入2.0L饱和硫酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物1-2(45.4g,86.0％)。
MSm/z[ESI]：162.1[M+1]。
步骤二：化合物1-3的制备
将化合物1-2(24.6g,152.7mmol)溶解在1.5L二氯甲烷中，在冰水浴中分别滴加三乙胺(42.7ml,305.4mmol)、对甲苯磺酰氯(44.3g,229.1mmol)，移去冰水浴，室温搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水1.0L，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物1-3(39.9g,83.0％)。
MSm/z[ESI]：316.1[M+1]。
合成方案二：中间体2-7的合成
步骤一：化合物2-2的制备
将化合物2-1(10.0g,88.0mmol)溶解在150ml四氢呋喃中，在冰水浴中分别滴加氢化钠(5.8g,96.0mmol)，移去冰水浴，室温搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-2(15.2g,71.0％)。
MSm/z[ESI]：244.1[M+1]。
步骤二：化合物2-3的制备
将化合物2-2(15.2g,62.3mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(9.9g,74.5mmol)溶解在300ml干燥的四氢呋喃溶液中，在-78℃条件下滴加二(三甲基硅基)氨基锂(98.8ml，1.0M)，滴加完毕再次温度下继续搅拌两小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-3(16.9g，97.0％)。
MSm/z[ESI]：278.1[M+1]。
步骤三：化合物2-4的制备
将化合物2-3(16.9g，61.3mmol)溶解在300ml二甲亚砜溶液中，氮气条件下分别加入异丙基亚磺酸钠(15.7g,120.2mmol)，四甲基乙二胺(1.7g，19.5mmol)，三氟甲磺酸铜(3.9g,10.8mmol)，反应体系在80℃条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水300ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-4(15.6g，73.0％)。
MSm/z[ESI]：350.1[M+1]。
步骤四：化合物2-5的制备
将化合物2-4(12.2g，36.0mmol)溶解在300ml乙醇和水的混合溶液中(乙醇:水＝1.6:1)， 分别加入氯化铵(7.5g，72.1mmol)，铁粉(47.1g，72.1mmol)，反应体系在65℃条件下搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水500ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-5(10.1g,88.0％)。
MSm/z[ESI]：320.1[M+1]。
步骤五：化合物2-6的制备
将化合物2-5(9.4g，29.5mmol)溶解在盐酸甲醇溶液中(200ml，4M)，室温条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH到8左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯得到化合物2-6(7.8g,88.0％)。
MSm/z[ESI]：226.0[M+1]。
步骤六：化合物2-7的制备
将化合物2-6(3.4g，15.1mmol)溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃条件下加入碳酸钾(3.0g,21.6mmol)，在该温度下继续搅拌45分钟，缓慢加入化合物1-3(6.8g,21.6mmol)，90℃条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水150ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-7(1.7g,33.0％)。
MSm/z[ESI]：333.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.01(s,1H),4.75(m,1H),4.20(m,2H),3.87(s,2H),3.56(m,2H),3.35(m,1H),1.50(s,9H),1.43(d,J＝7.2Hz,6H).
合成方案三：中间体3-6的合成
步骤一：化合物3-2的制备
将化合物3-1(9.3g,53.3mmol)溶解在100ml浓硫酸中，在冰水浴中分别滴浓硝酸(3.5g,44.5mmol)，滴加完毕反应在0-10℃条件下搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-2(11.7g,99.0％)。
MSm/z[ESI]：219.9[M+1]。
步骤二：化合物3-3的制备
将化合物3-2(11.7g,53.4mmol)和碳酸铯(69.5g，213.2mmol)溶解在200ml干燥的异丙醇中，将反应体系在50℃条件下搅拌14小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用1N的盐酸将体系pH调到3左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-3(10.7g,77.3％)。
MSm/z[ESI]：260.0[M+1]。
步骤三：化合物3-4的制备
将化合物3-3(10.7g,41.4mmol)溶解在200ml干燥的甲醇中，室温氮气条件下缓慢滴加浓硫酸(2.3ml)，滴加完毕将反应在83℃条件下搅拌18小时，反应结束向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液100ml,加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-4(10.7g,95.0％)。
MSm/z[ESI]：274.0[M+1]。
步骤四：化合物3-5的制备
将化合物3-4(10.7g,39.2mmol)溶解在300ml 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1,4-二氧六环：水＝3：1)，室温氮气条件下分别加入磷酸钾(16.6g,78.2mmol)，1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(8.7g,39.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.2g,3.9mmol)，加料完毕将反应体系在105℃条件下反应16小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-5(5.0g,38.6％)。
MSm/z[ESI]：335.2[M+1]。
步骤五：化合物3-6的制备
将化合物3-5(5.0g,15.0mmol)溶解在200ml甲醇中，室温氢气条件下加入钯碳(2.5g,水含量58.8％)，加料完毕将反应体系在常温一个大气压的氢气条件下反应16小时，反应结束后用硅藻土过滤，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-6(4.1g,89.0％)。
MSm/z[ESI]：307.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.24(s,1H),6.82(s,1H),4.64-4.57(m,1H),3.84(s,3H),3.75(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.02-2.99(d,2H,J＝11.6Hz),2.36(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.86-1.73(m,4H),1.37-1.35(d,6H,J＝6.0Hz).
合成方案四：REX-MA-2的合成
步骤一：化合物4-2的制备
将化合物4-1(2.2g,12.0mmol)和化合物2-7(2.0g,6.0mmol)溶解在60ml干燥的异丙醇中，加入N，N–二异丙基乙胺(4.1ml，24.0mmol)，加料完毕将反应体系在95℃条件下搅拌6小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物4-2(5.1g,89.0％)。
MSm/z[ESI]：479.1[M+1]。
步骤二：化合物4-3的制备
将化合物4-2(2.6g,5.3mmol)和化合物3-7(1.8g,5.8mmol)溶解在60ml干燥的1,4-二氧六环中，在氮气条件下分别加入醋酸钯(119.0mg,0.5mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9- 二甲基氧杂蒽(613.3mg,1.1mmol)，磷酸钾(2.3g,10.6mmol)，加料完毕将反应体系在100℃条件下搅拌16小时，反应结束向体系中加入冰水100ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物4-3(2.3g,59.0％)。
MSm/z[ESI]：749.3[M+1]。
步骤三：化合物4-4的制备
将化合物4-3(2.3g,3.1mmol)溶解在60ml 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1，4-二氧六环:水＝1:1)，在氮气条件下加入氢氧化钠(496.0mg，12.4mmol)，加料完毕将反应体系在90℃条件下搅拌2小时，反应结束后浓缩除去有机溶剂，向体系中加入冰水30ml，用1N的盐酸溶液调节体系pH到3左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的产物不经提纯直接投入到下一步反应。
MSm/z[ESI]：735.3[M+1]。
步骤四：化合物4-5的制备
将化合物4-4(未提纯)溶解在30ml甲醇中，在氮气条件下加入盐酸1,4-二氧六环溶液(30ml,4.0M)，加料完毕将反应体系在40℃条件下搅拌3小时，反应结束后浓缩除去有机溶剂，向体系中加入无水乙腈30ml，浓缩后得到的产物不经提纯直接投入到下一步反应。
MSm/z[ESI]：635.3[M+1]。
步骤五：化合物REX-MA-2的制备
将化合物4-5(未提纯)溶解在30ml干燥的N，N–二甲基甲酰胺中，在氮气条件下分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.8g,4.6mmol)，N，N–二异丙基乙胺(5.3ml,31.0mmol)，加料完毕将反应体系在室温条件下搅拌24小时，反应结束后向体系中加入冰水60ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物REX-MA-2(305.6mg,经步骤三、四、五三步反应后收率为16.0％)。
MSm/z[ESI]：617.2[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.94(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.05(s,1H),6.40(s,1H),4.92–4.71(m,1H),4.47(s,2H),3.73(s,2H),3.58–3.34(m,5H),2.90–2.63(m,6H),2.50(d,J＝12.8Hz,3H),1.41-1.24(m,8H),0.87(s,3H).
实施例二、【编号为REX-MA-5】的制备
合成路线如下：
合成方案一：化合物REX-MA-5的合成
步骤一：化合物REX-MA-5的制备
参照实施例一的制备方法先制得化合物REX-MA-2，再取化合物REX-MA-2(100.0mg,0.16mmol)溶解在2.0ml干燥的四氢呋喃溶液中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(1.60ml,1.60mmol),将反应体系在50℃搅拌18小时，反应结束向体系中加入无水甲醇淬灭，淬灭后直接浓缩，将浓缩液转移到密封管中，加入无水甲醇2.0ml，在100℃搅拌6小时，反应结束后浓缩,用硅胶柱提纯得到化合物REX-MA-5(63.6mg,66.0％)。
MSm/z[ESI]：603.3[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44(s,1H),7.23(s,1H),6.76(s,1H),6.39(s,1H),5.85(s,1H),5.40(s,1H),4.82–4.75(m,1H),3.73(s,2H),3.18–3.07(m,8H),2.92–2.66(m,14H),1.44-1.28(m,8H).
实施例三、【编号为REX-MA-21】的制备
合成路线如下：
合成方案一：中间体1-3的合成
步骤一：化合物1-2的制备
将化合物1-1(24.6g,328.0mmol)溶解在2.0L 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1,4-二氧六环：水＝10：1)，加入氢氧化钠(20.0g,328.0mmol)，在冰水浴中滴加而碳酸二叔丁酯(77.0g,354.0mmol)，反应体系在0℃搅拌2小时，反应结束向体系中加入2.0L饱和硫酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物1-2(50.5g,88.0％)。
MSm/z[ESI]：176.1[M+1]。
步骤二：化合物1-3的制备
将化合物1-2(26.7g,152.7mmol)溶解在1.5L二氯甲烷中，在冰水浴中分别滴加三乙胺(42.7ml,305.4mmol)、对甲苯磺酰氯(44.3g,229.1mmol)，移去冰水浴，室温搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水1.0L，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物1-3(42.7g,85.0％)。
MSm/z[ESI]：330.1[M+1]。
合成方案二：中间体2-7的合成
步骤一：化合物2-2的制备
将化合物2-1(10.0g,88.0mmol)溶解在150ml四氢呋喃中，在冰水浴中分别滴加氢化钠(5.8g,96.0mmol)，移去冰水浴，室温搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-2(15.2g,71.0％)。
MSm/z[ESI]：244.1[M+1]。
步骤二：化合物2-3的制备
将化合物2-2(15.2g,62.3mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(9.9g,74.5mmol)溶解在300ml干燥的四氢呋喃溶液中，在-78℃条件下滴加二(三甲基硅基)氨基锂(98.8ml，1.0M)，滴加完毕再次温度下继续搅拌两小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-3(16.9g，84.0％)。
MSm/z[ESI]：278.1[M+1]。
步骤三：化合物2-4的制备
将化合物2-3(16.9g，61.3mmol)溶解在300ml二甲亚砜溶液中，氮气条件下分别加入甲基亚磺酸钠(12.3g,120.2mmol)，四甲基乙二胺(1.7g，19.5mmol)，三氟甲磺酸铜(3.9g,10.8mmol)，反应体系在80℃条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水300ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-4(15.0g，76.0％)。
MSm/z[ESI]：322.1[M+1]。
步骤四：化合物2-5的制备
将化合物2-4(11.6g，36.0mmol)溶解在300ml乙醇和水的混合溶液中(乙醇:水＝1.6:1)，分别加入氯化铵(7.5g，72.1mmol)，铁粉(47.1g，72.1mmol)，反应体系在65℃条件下搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水500ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-5(9.3g,89.0％)。
MSm/z[ESI]：292.1[M+1]。
步骤五：化合物2-6的制备
将化合物2-5(8.6g，29.5mmol)溶解在盐酸甲醇溶液中(200ml，4M)，室温条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH到8左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯得到化合物2-6(5.1g,87.0％)。
MSm/z[ESI]：198.0[M+1]。
步骤六：化合物2-7的制备
将化合物2-6(3.0g，15.1mmol)溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，0℃条件下加入碳酸钾(3.0g,21.6mmol)，在该温度下继续搅拌45分钟，缓慢加入化合物1-3(7.1g,21.6mmol)，90℃条件下搅拌12小时，反应结束向体系中加入冰水150ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物2-7(1.7g,36.0％)。
MSm/z[ESI]：319.1[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.08(s,1H),4.69(s,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.24–3.06(m,5H),2.13–1.91(m,2H),1.44(s,9H).
合成方案三：中间体3-6的合成
步骤一：化合物3-2的制备
将化合物3-1(9.3g,53.3mmol)溶解在100ml浓硫酸中，在冰水浴中分别滴浓硝酸(3.5g,44.5mmol)，滴加完毕反应在0-10℃条件下搅拌2小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-2(11.7g,99.0％)。
MSm/z[ESI]：219.9[M+1]。
步骤二：化合物3-3的制备
将化合物3-2(11.7g,53.4mmol)和碳酸铯(69.5g，213.2mmol)溶解在200ml干燥的异丙醇中，将反应体系在50℃条件下搅拌14小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用1N的盐酸将体系pH调到3左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-3(10.7g,77.3％)。
MSm/z[ESI]：260.0[M+1]。
步骤三：化合物3-4的制备
将化合物3-3(10.7g,41.4mmol)溶解在200ml干燥的甲醇中，室温氮气条件下缓慢滴加浓硫酸(2.3ml)，滴加完毕将反应在83℃条件下搅拌18小时，反应结束向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液100ml,加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-4(10.7g,95.0％)。
MSm/z[ESI]：274.0[M+1]。
步骤四：化合物3-5的制备
将化合物3-4(10.7g,39.2mmol)溶解在300ml 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1,4-二氧六环：水＝3：1)，室温氮气条件下分别加入磷酸钾(16.6g,78.2mmol)，1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(8.7g,39.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.2g,3.9mmol)，加料完毕将反应体系在105℃条件下反应16小时，反应结束向体系中加入冰水0.5L，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-5(5.0g,38.6％)。
MSm/z[ESI]：335.2[M+1]。
步骤五：化合物3-6的制备
将化合物3-5(5.0g,15.0mmol)溶解在200ml甲醇中，室温氢气条件下加入钯碳(2.5g,水含量58.8％)，加料完毕将反应体系在常温一个大气压的氢气条件下反应16小时，反应结束后用硅藻土过滤，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物3-6(4.1g,89.0％)。
MSm/z[ESI]：307.2[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.24(s,1H),6.82(s,1H),4.64-4.57(m,1H),3.84(s,3H),3.75(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.02-2.99(d,2H,J＝11.6Hz),2.36(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.86-1.73(m,4H),1.37-1.35(d,6H,J＝6.0Hz).
合成方案四：REX-MA-21的合成
步骤一：化合物4-2的制备
将化合物4-1(2.2g,12.0mmol)和化合物2-7(2.0g,6.0mmol)溶解在60ml干燥的异丙醇中，加入N，N–二异丙基乙胺(4.1ml，24.0mmol)，加料完毕将反应体系在95℃条件下搅拌6小时，反应结束向体系中加入冰水200ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物4-2(5.1g,91.0％)。
MSm/z[ESI]：465.1[M+1]。
步骤二：化合物4-3的制备
将化合物4-2(2.5g,5.3mmol)和化合物3-7(1.8g,5.8mmol)溶解在60ml干燥的1,4-二氧六环中，在氮气条件下分别加入醋酸钯(119.0mg,0.5mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(613.3mg,1.1mmol)，磷酸钾(2.3g,10.6mmol)，加料完毕将反应体系在100℃条件下搅拌16小时，反应结束向体系中加入冰水100ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物4-3(2.4g,61.0％)。
MSm/z[ESI]：735.3[M+1]。
步骤三：化合物4-4的制备
将化合物4-3(2.3g,3.1mmol)溶解在60ml 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(1，4-二氧六环:水＝1:1)，在氮气条件下加入氢氧化钠(496.0mg，12.4mmol)，加料完毕将反应体系在90℃条件下搅拌2小时，反应结束后浓缩除去有机溶剂，向体系中加入冰水30ml，用1N的盐酸溶液调节体系pH到3左右，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的产物不经提纯直接投入到下一步反应。
MSm/z[ESI]：721.3[M+1]。
步骤四：化合物4-5的制备
将化合物4-4(未提纯)溶解在30ml甲醇中，在氮气条件下加入盐酸1,4-二氧六环溶液(30ml,4.0M)，加料完毕将反应体系在40℃条件下搅拌3小时，反应结束后浓缩除去有机溶剂，向体系中加入无水乙腈30ml，浓缩后得到的产物不经提纯直接投入到下一步反应。
MSm/z[ESI]：621.3[M+1]。
步骤五：化合物REX-MA-2的制备
将化合物4-5(未提纯)溶解在30ml干燥的N，N–二甲基甲酰胺中，在氮气条件下分别加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.8g,4.6mmol)，N，N–二异丙基乙胺(5.3ml,31.0mmol)，加料完毕将反应体系在室温条件下搅拌24小时，反应结束后向体系中加入冰水60ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱提纯，得到化合物REX-MA-21(280.0mg,经步骤三、四、五这三步反应后收率为15.0％)。
MSm/z[ESI]：603.2[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.76(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.89(t,J＝5.2Hz,1H),7.68(s,1H),4.36–4.34(m,2H),3.08–3.04(m,6H),2.95(s,3H),1.36-1.33(m,10H),1.23-1.18(m,8H).
实施例四、【编号为REX-MA-22】的制备
合成路线如下：
合成方案一：化合物REX-MA-22的合成
步骤一：化合物REX-MA-22的制备
参照实施例三的制备方法先制得化合物REX-MA-21，再取化合物REX-MA-21(96.4mg,0.16mmol)溶解在2.0ml干燥的四氢呋喃溶液中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(1.60ml,1.60mmol),将反应体系在50℃搅拌18小时，反应结束向体系中加入无水甲醇淬灭，淬灭后直接浓缩，将浓缩液转移到密封管中，加入无水甲醇2.0ml，在100℃搅拌6小时，反应结束后浓缩,用硅胶柱提纯得到化合物REX-MA-22(64.0mg,68.0％)。
MSm/z[ESI]：589.2[M+1]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.42(s,1H),7.18(s,1H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),4.76–4.68(m,1H),4.08–4.04(m,2H),3.39(s,3H),3.08-3.04(m,8H),1.44-1.41(m,7H),1.23-1.18(m,12H).
实施例五、ALK激酶抑制活性及相关突变位点结合率的测定
对上述实施例一到四制得的化合物REX-MA-2、REX-MA-5、REX-MA-21、REX-MA-22采用(FRET)方法来测定前述化合物对ALK激酶抑制活性，该抑制活性采用IC50 这一指标来表示，IC50即ALK激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。
同时采用Eu Kinase Binging Assay(TR-FRET)测定了本发明的化合物对ALK相关突变位点如ALK L1196M的结合率测定，也采用IC50这一指标来表示。LanthaScreen Eu激酶结合实验通过添加Eu标记抗体或者抗标签抗体检测Alexa Fluor偶联物或激酶“示踪剂”结合。示踪剂和抗体与激酶的结合导致高度的FRET，反之使用激酶抑制因子代替示踪剂会造成FRET丢失。
本发明利用Life technology公司的kinase assay平台进行测定，测定结果见表一。结果表明，本发明提供的化合物有较好的ALK抑制活性，并且对ALK的突变位点(如ALKL1196M)也有较好的结合率。
表一实施例化合物的ALK抑制活性及ALK L1196M结合率测定
| REX-MA-2 | 34.6 | 77.6 |
| REX-MA-5 | 107 | 82 |
| REX-MA-21 | 451 | 843 |
| REX-MA-22 | 270 | 196 |
实施例六、细胞增殖实验(Cell Titer GLO法检测)
待测化合物：本发明实施例一制得的化合物REX-MA-2、实施例二制得的化合物REX-MA-5。
细胞株：人间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas-299、非小细胞肺癌细胞株NCI-H3122，购自南京科佰生物科技有限公司。
方法：收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl每孔加入细胞。化合物作用终浓度从10μM开始，3倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。孵育结束后按照Cell Titer Glo试剂说明书要求，在细胞版中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育10分钟。将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。计算抑制率。根据各化合物不同浓度对各细胞生长的抑制率，用graphad 6.0计算各化合物在各细胞上的IC50值。
计算公式为：
结果：见表二。
表二Cell Titer GLO法检测实施例化合物
对Karpas-299/NCI-H3122细胞株的IC50值
| Karpas-299 | NCI-H3122 | |
| REX-MA-2 | 315.4 | 1463 |
| REX-MA-5 | 360.9 | 332 |
实施例七、斑马鱼表型筛选实验
斑马鱼是一种脊椎动物，与人类基因同源性高达85％，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似；其体积小、发育迅速、胚胎透明、产卵量高，这些独特优势使得斑马鱼成为人类疾病研究和活体高通量药物筛选的最佳模式生物体之一。其中，间变性淋巴瘤激酶ALK(Anaplastic lymphoma kinase)在人类与斑马鱼中基因同源性达76％。斑马鱼的白细胞酪氨酸激酶ltk(leukocyte tyrosine kinase)调控斑马鱼虹膜色素细胞的生成(Lopes,S.S.,Yang,X.,et al.(2008).Leukocyte tyrosine kinasefunctions in pigment cell development.PLoS Genet,4.)，虹膜色素细胞在斑马鱼中表现为一种银色小体，分布在头部、眼睛、脊柱外侧(反射光观察)，利用黑色素缺失的Albino斑马鱼，在透色光中可以观察到银色小体为黑色，见说明书附图的图1。ALK与LTK是sisterkinase，研究者发现注射外源性的ALK质粒同样可以调节虹膜色素细胞的生成，实验结果也表明ALK抑制剂大多有LTK活性，可以抑制虹膜色素细胞的生成(Rodrigues,F.S.,Yang,X.,Nikaido,M.,Liu,Q.,&Kelsh,R.N.(2012).A simple,highly visual in vivo screen foranaplastic lymphoma kinase inhibitors.ACS Chem Biol,7,1968-1974.)。
因此，利用这一原理，我们考察化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响，来探讨化合物在体内抗ALK活性的强弱。
实验(一)化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响
方案：选取6hpf(hours post fertilization)的鱼卵，随机分组，然后加入各浓度的受试药物，至3dpf(days post fertilization)时进行图象采集，然后利用ImageJ软件分析泄殖孔至尾鳍部位斑马鱼脊背侧虹膜色素细胞的IOD(integrated option density)值，采用Graphpad prism6.0进行Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有统计学差异，虹膜色素抑制率计算公式如下：
计算结果见表三和表四，化合物REX-MA-2对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图(mean±sem)见图2，化合物REX-MA-2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图见图3。
表三化合物REX-MA-2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响(mean±sem)
compared with control,*,p<0.05；**,p<0.01
表四化合物REX-MA-21/22对斑马鱼虹膜色素细胞的影响(mean±sem)
compared with control,*,p<0.05；**,p<0.01。
Claims (10)
1.一种用于治疗肿瘤的大环衍生物，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，环A选自含有1-3个N原子的五元杂环；
X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种或几种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
R1选自 中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基、羟基、酰胺基、磺胺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基、羰基、C1-6烷羰基、C3-6环烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羰基、氰基、氨基中的一种或几种；
所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环。
2.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的大环衍生物，其特征在于：为任一具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种或几种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
P、Q各自独立地选自CR5、N；
R1选自 中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基取代的氨基、C3-6环烷取代的氨基中的一种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基、羰基、C1-6烷羰基、C3-6环烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、羰基、氰基、氨基中的一种或几种；
所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环。
3.根据权利要求2所述的用于治疗肿瘤的大环衍生物，其特征在于：当为结构通式(2)或(3)或(4)时，
X、Y各自独立地选自共价键、-O-、-S-、-NR5-、-CR6R7-、-CO-、-SO2-、-CONR5-、-SO2NR5-中的一种，且X和Y各不相同；
n选自0～5中的任一整数值；
P、Q各自独立地选自CR5、N中的一种；
R1选自中的一种；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6环烷基酰胺基中的一种；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、氨基、羟基中的一种或几种；
R5选自氢、C1-6烷基中的一种；
R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、苯基、杂环基中的一种；
R8选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰胺基、磺胺基、苯基、杂环基中的一种；
R9选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基中的一种或几种；
所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环。
4.根据权利要求1～3任一项所述的用于治疗肿瘤的大环衍生物，其特征在于：所述的芳基为苯基、萘基或蒽基；所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。
5.根据权利要求1～3任一项所述的用于治疗肿瘤的大环衍生物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘中的一种。
6.一种用于治疗肿瘤的大环衍生物，选自如下列表的化合物：
7.一种药物组合物，包含如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
9.一种如权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自细胞增殖性疾病，优选肿瘤，包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
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