CN101535276A - 作为ALK和c-MET抑制剂的2，4-二氨基嘧啶稠合双环衍生物 - Google Patents
作为ALK和c-MET抑制剂的2，4-二氨基嘧啶稠合双环衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4和A5，如本文所限定。式I或II的化合物具有ALK和/或c－Met抑制活性，且可以用于治疗增生性疾病。
Description
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是跨细胞膜受体酪氨酸激酶，其属于胰岛素受体亚家族。ALK的最丰富表达发生于新生儿脑中，这表明ALK在脑发育中的可能作用(Duyster，J.等，Oncogene，2001，20，5623-5637)。
ALK也牵涉在某些肿瘤的进展中。例如，大约60％的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)与染色体突变有关，所述突变产生由核磷蛋白(NPM)和ALK胞内结构域组成的融合蛋白。(Armitage，J.O.等，Cancer：Principle and Practice of Oncology，6th edition，2001，2256-2316；KutokJ.L.& Aster J.C.，J.Clin.Oncol.，2002，20，3691-3702)。这种突变蛋白NPM-ALK具有组成型活化的酪氨酸激酶结构域，该结构域通过下游效应器的活化引起其致癌性质。(Falini，B.等，Blood，1999，94，3509-3515；Morris，S.W.等，Brit.J.Haematol.，2001，113，275-295；Duyster等；Kutok&Aster)。此外，转化的EML4-ALK融合基因己在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中得到鉴定(Soda，M.等，Nature，2007，448，561-566)并且代表一系列ALK融合蛋白中为ALK抑制剂治疗的有希望靶标的另一蛋白。试验数据已表明，组成型活化的ALK的异常表达直接涉及ALCL的发病，并且ALK的抑制可以显著损害ALK+淋巴瘤细胞的生长(Kuefer，Mu等Blood，1997，90，2901-2910；Bai，R.Y.等，Mol.Cell Biol.，1998，18，6951-6961；Bai，R.Y.等，Blood，2000，96，4319-4327；Ergin，M.等，Exp.Hematol.，2001，29，1082-1090；Slupianek，A.等，Cancer Res.，2001，61，2194-2199；Turturro，F.等，Clin.Cancer Res.，2002，8，240-245)。组成型活化的嵌合ALK在约60％的炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)中也己被证明，炎性肌纤维母细胞瘤是主要影响儿童和年轻成人的缓慢生长的肉瘤。(Lawrence，B.等，Am.J.Pathol.，2000，157，377-384；Duyster等)。
此外，ALK及其推断(putative)配体多营养因子在人成胶质细胞瘤中过量表达(Stoica，G.等，J.Biol.Chem.，2001，276，16772-16779)。在小鼠试验中，ALK的损耗降低成胶质细胞瘤肿瘤生长并延长动物存活(Powers，C.等，J.Biol.Chem.，2002，277，14153-14158；Mentlein，R.et al，J.Neurochem.，2002，83，747-753)。
ALK抑制剂有望在与目前对ALCL、IMT、增殖性疾病、成胶质细胞瘤以及可能的其它实体瘤的化疗联合时允许持久的治疗，或者作为单一治疗剂，能够以维持作用应用以便防止癌症在这些患者中复发。各种ALK抑制剂己被报道，如吲唑并异喹啉(WO 2005/009389)、噻唑酰胺和噁唑酰胺(WO 2005/097765)、吡咯并嘧啶(WO 2005080393)和嘧啶二胺(WO 2005/016894)。
c-Met是酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员。c-Met表达在内皮、上皮和间质细胞中发生。内源性配体肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合，促进细胞迁移、增殖和侵袭。
c-Met参与某些肿瘤的进展。c-Met过量表达已在多种肿瘤类型中显示，包括结肠、乳腺、肾脏、肺脏、血管瘤、鳞状细胞髓性白血病(squamous cell myeloid leukemia)、黑素瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤。(Maulik等，Cytokine & Growth Factor Reviews，2002，13，41-59；Funakoshi等，Clinica Chimica Acta，2003，1-23；Longati等，Curr.DrugTargets，2001，2，41-55)。肿瘤细胞c-Met受体的活化增强肿瘤细胞增殖、侵袭/转移，并且抵抗凋亡和细胞毒疗法。
期望c-Met抑制剂在许多癌症和增殖性疾病中通过多重互补机制具有有效的抗肿瘤效应，包括对常规细胞毒疗法的敏感度增加。各种c-Met抑制剂已被报道，如氨基杂芳基化合物(WO 2004/076412；WO2005/082411；US 2005/0009840)、5-6元双环杂环(WO 2005/028475)、单环杂环(US 2005/0245530)、双环杂环(US 2005/0239820)、三唑并三嗪化合物(WO 2005/010005；US 2005/0075340)、三芳基咪唑(US2005/0085473)、吲哚满酮酰肼(WO 2005/005378)、四环化合物(WO2005/004808)、咪唑衍生物(WO 2005/040154)、喹啉和喹唑啉(WO2005/030140)和喹啉氧基萘(WO 2005/070891)。(也参见Sattler，M.等，Cancer Res.，2003，63，5462-5469；Christensen，J.G.等，Cancer Res.，2003，63，7345-7355)。
对用作药剂的ALK和c-Met抑制剂存在需求。
发明概述
本发明提供式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐形式，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3、A4和A5如本文所定义。
式I和II的化合物具有ALK和/或c-Met抑制活性，并且可以被用于治疗ALK或c-Met介导的疾病或病。
本发明进一步提供药物组合物，其包括本发明的至少一种化合物连同至少一种其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗患有ALK或c-Met介导的疾病或病的对象的方法，包括给予该对象本发明的药物组合物。
本发明进一步提供治疗对象中的增殖性疾病的方法，包括给予该对象治疗有效量的本发明化合物。
发明详述
I.定义
如本文所用，除非另外指明，下列术语具有认为属于它们的含义。
“烷基″或“烷基基团”包括直链和支链脂族烃基二者。直链烷基基团的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。支链烷基基团的例子包括但不限于：异丙基、叔丁基、异丁基等。烷基基团一般包含1-10个碳原子，如1-6个碳原子。
术语“Cx-y”表示基团中的碳原子数。例如，“C1-6烷基”是具有一(1)至六(6)个碳原子的烷基基团。在一些情况下，x＝0，即，“C0-y”。术语“C0-y”表示该基团可以不存在或存在，并且如果其存在，则其限定基团中的碳原子数。例如，“C0-6-烷基”表示烷基基团可以不存在(x＝0)或存在(x＝1-6)，并且如果其存在，则其包一(1)至六(6)个碳原子。例如，“-C0-6-烷基-C(＝O)-C0-6-烷基-”包含-C(＝O)-、-C1-6-烷基-C(＝O)-和-C1-6-烷基-C(＝O)-C1-6-烷基-。-C0-6-烷基-C(＝O)-C0-6-烷基-的例子包括但不限于：-C(＝O)-、-CH2CH2-C(＝O)-和-CH(CH3)CH2CH2-C(＝O)-CH2-。
术语“烷基-(R)x”——其中“x选自0、1、2、3、4、5和6”——指烷基基团，其在任何位置(多个位置)被0、1、2、3、4、5或6个相同或不同的“R”取代基取代。例如，在基团-CH2CF2CH3中，R＝F并且x＝2。在基团-CH2CH(OH)CF3中，R＝F、-OH并且x＝4。在基团-CH2CH2CH3中，x＝0。
“链烯基”或“链烯基基团”包括具有两个(2)或更多个碳原子和至少一个双键的直链和支链不饱和烃基基团。例子包括但不限于：乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基和3-己烯-1-基。
“炔基”或“炔基基团”包括具有两个(2)或更多个碳原子和至少一个三键的直链和支链不饱和烃基基团。例子包括但不限于：乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基和3-戊炔-1-基。
“卤烷基”或“卤烷基基团”指其中一个或更多个氢原子被卤素原子替换的烃基基团。卤烷基包括饱和烷基以及不饱和链烯基和炔基，如，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3和-CHFCH2CF3。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“拟卤素”指-OCN、-SCN、-CF3和-CN。
“环烷基”或“环烷基基团”包括单环、双环、三环、桥连双环和桥连三环非芳族碳环，其可以是饱和或不饱和的。例子包括但不限于：环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基、降冰片烯基、双环[2.2.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[3.3.2]癸烷。
优选地，环烷基基团包含3至10个环原子。更优选地，环烷基基团包含3至7个环原子，如3个环原子、5个环原子、6个环原子或7个环原子。
环烷基基团也可以包含在环碳上用一个或更多个-OH官能团取代的环体系(其可以进一步互变异构得到环C＝O基团)。
“杂环烷基”或“杂环烷基基团”包含3-15元单环、双环和三环非芳族环，其可以是饱和或不饱和的，并且其除碳原子(多个碳原子)之外还包含至少一个杂原子，如氮、氧或硫。例子包括但不限于：四氢呋喃、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代吗啉基-5-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基(piperidinyl)、四氢噻吩基、高哌啶基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-5-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-5-氧化物、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷和2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷。
优选地，杂环烷基基团包含3至10个环原子。更优选地，杂环烷基基团包含3至7个环原子。更优选地，杂环烷基基团包含5至7个环原子，如5个环原子、6个环原子或7个环原子。
如果没有另外指明，前述杂环烷基基团在可能之处可以是C连接或N连接的，并且导致产生稳定结构。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N连接的)或哌啶-4-基(C连接的)。
杂环烷基基团也可以包含在环碳上用一个或更多个-OH官能团取代的环体系(其可以进一步互变异构得到环C＝O基团)，和/或在环硫原子上被一个(1)或两个(2)氧原子取代分别得到S＝O或SO2基团的环体系。
“芳基”或“芳基基团”包含苯基和7-15元双环或三环烃环体系，其中至少一个环是芳族的。例子包括但不限于：萘基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基。
优选地，芳基基团包含6个(即，苯基)或9至15个环原子。更优选地，芳基基团包含6个(即，苯基)、9个或10个环原子。
芳基基团也可以包含在环碳上用一个或更多个-OH官能团取代的环体系(其可以进一步互变异构得到环C＝O基团)。
“杂芳基”或“杂芳基基团”包含：(a)5和6元单环芳环，其除碳原子(多个碳原子)之外还包含至少一个杂原子，如氮、氧或硫，和(b)7-15元双环和三环，其除碳原子(多个碳原子)之外还包含至少一个杂原子，如氮、氧或硫，并且其中至少一个环是芳族的。例子包括但不限于：2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-二氢喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、2，3-二氮杂萘基、嘌呤基、咯嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
基、1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮基、1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮基、2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮基、1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂基、5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
基、1，2，4，5-四氢-苯并[e][1，3]二氮杂-3-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
基、3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮基、6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基和2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
基。
优选地，杂芳基基团包含5、6或8-15个环原子。更优选地，杂芳基基团包含5至10个环原子，如5、6、9或10个环原子。
杂芳基基团也可以包含在环碳上用一个或更多个-OH或C＝O官能团取代的环体系，和/或在环硫原子上被一个(1)或两个(2)氧原子取代以分别得到S＝O或SO2基团的环体系。
“化学上稳定的”或“稳定的”指化合物足够稳固(robust)以便从反应混合物中被分离为有用程度的纯度，并随后被掺入药物组合物中。本发明仅涉及稳定的化合物。
“药物组合物”指适于在医学或兽医学应用中施用的组合物。
当可选取代基列表包含成员——其由于化合价要求、化学稳定性或其它原因而不能用于取代特定基团——时，所述列表意欲在上下文中被阅读为包含适于取代所述特定基团的那些列表成员。例如，当R2被一组式C1-6-烷基-(R25)x取代并且C1-6-烷基基团是甲基时，则变量“x”不能是4、5或6。
“官能化衍生物”指与参照化合物相比包含至少一个额外官能团的化合物。苯的官能化衍生物的例子是溴苯。溴苯的官能化衍生物的例子是2-溴苯酚。官能团包括但不限于：卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、酮、酯、酰胺、氨基、烷基氨基、烷基、双键、三键、烷氧基烷基、氨基烷基、卤烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、拟卤素、烷基硫代、磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基氧基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基和烷基氨基羰基氨基官能团，和这些官能团与其它官能团的衍生物——其中杂原子用可去除保护基衍生。
“药学上可接受的”指生理学上可耐受的物质，其在给予哺乳动物时一般不产生过敏性反应或其它不利反应，如胃不适、头晕等。
“治疗有效量”指化合物或其药学上可接受盐的量足以抑制、中断特定对象或对象群中的待治疗疾病或病，或引起所述疾病或病的改善。例如，在人或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床情况下经试验确定，或可以是美国食品药品管理局(United States Food andDrug Administration)或等同外国机构用于待治疗的特定疾病和对象的指南所要求的量。
应该理解，适当剂型、剂量和给药途径的确定在医药学领域普通技术人员的水平范围内，并且描述于下文。
“对象”指哺乳动物类的成员。哺乳动物非限制性地包括：人、灵长类、黑猩猩、啮齿类、小鼠、大鼠、兔、马、家畜、犬、猫、羊和牛。
“治疗”指急性或预防性减轻或缓解与待治疗疾病相关或由其引起的至少一个症状或特征。例如，治疗可以包括减轻疾病的数种症状，或完全根除疾病。
“给药(给予，施用)”指化合物与对象接触的方法。“给药”方法包括但不限于涉及静脉内、腹膜内、鼻内、经皮、外用、通过植入、皮下、肠道外、肌肉内、口服、全身和通过吸附接触化合物的方法。
II.化合物
在一个实施方式中，本发明提供式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐形式，
其中：
R1是H、卤素、-NO2、-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR12R13、-NR10R11、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10、-S(＝O)2NR12R13、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR12R13、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(＝O)2R11、-NR10C(＝O)NR12R13、-NR10S(＝O)2NR12R13或-SCF3；
R2是选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、C3-10-环烷基、3-15元杂环烷基和5-15元杂芳基的基团，
其中，R2基团任选地被一个或更多个成员取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、＝O、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基-(R25)x、C6-15-芳基-(R25)x、5-15元杂芳基-(R25)x、C3-10环烷基-(R25)x、3-15元杂环烷基-(R25)x、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3；
R3、R4和R5独立选自：H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基-(R35)x、C6-15-芳基-(R35)x、5-15元杂芳基-(R35)x、C3-10环烷基-(R35)x、3-15元杂环烷基-(R35)x、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31、-NR30C(＝O)NR32R33、-NR30S(＝O)2NR32R33和-SCF3；
A1、A2、A3、A4和A5每个独立为：-CZ1Z2-、-(CZ1Z2)2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，条件是A1、A2、A3、A4和A5中的至多一个是-(CZ1Z2)2-，其中：
(a)当Z1、Z2和Z3中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子间形成键，
(b)Z1、Z2和Z3中的任一种可以独立选自：H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、C6-15-芳基-(R45)x、5-15元杂芳基-(R45)x、C3-10环烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40S(＝O)2NR42R43和-SCF3，和
(c)Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，
其中，A6、A7、A8、A9和A10独立选自：键、-CZ4Z5-、-C(＝O)-、-NZ6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，其中：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子间形成键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一种可以独立选自：H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基-(R55)x、C6-15-芳基-(R55)x、5-15元杂芳基-(R55)x、C3-10环烷基-(R55)x、3-15元杂环烷基-(R55)x、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R50、-OC(＝O)NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51、-NR50S(＝O)2R51、-NR50C(＝O)NR52R53、-NR50S(＝O)2NR52R53和-SCF3；
每一情况下，R25、R35、R45和R55独立选自：卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中，所述C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、卤素、氰基、C3-10环烷基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2、-C(＝O)OR76、-C(＝O)N(R76)2、＝O和-OR76；
每一情况下，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61独立选自：H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、卤素、氰基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2、-C(＝O)OR76、-C(＝O)N(R76)2、＝O和-OR76；
每一情况下，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63独立选自：H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基-(R87)x、-N(R86)2、氰基、C2-6-炔基、＝O和-OR86；
或者，R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH；
每一情况下，R76和R86独立选自：H、C1-6-烷基-(R78)x和-C(＝O)-C1-6-烷基；
每一情况下，R78独立选自：＝O和苯基；每一情况下，R79是＝O；
每一情况下，R87独立选自C1-6-烷基；
每一情况下，n独立选自0、1和2；并且
每一情况下，x独立选自0、1、2、3、4、5和6；
条件是，化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl或CH3；
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
、2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
、-(CH2)2OCH3、或；或
在另一实施方式中，化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，化合物是式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，R1是H、卤素、-NO2、-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR12R13、-NR10R11、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10、-S(＝O)2NR12R13、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR12R13、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(＝O)2R11或-SCF3。在另一实施方式中，R1是H、卤素、硝基、-OR10、-NR10R11、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、5-6元杂芳基、环丙基、3-6元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10、-S(＝O)2NR12R13、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(＝O)2R11或-SCF3。在另一实施方式中，R1是H、卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10或-OCF3。在另一实施方式中，R1是H、卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、氰基、-S(＝O)nR10或-OCF3。在另一实施方式中，R1是卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基或拟卤素。在另一实施方式中，R1是卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基或氰基。在另一实施方式中，R1是卤素、硝基、C1-4-烷基、C1-4-氟烷基或氰基。在另一实施方式中，R1是卤素或C1-4-氟烷基。在另一实施方式中，R1是氟、氯、溴、硝基、甲基、三氟甲基或氰基。在另一实施方式中，R1是三氟甲基或氯。在另一实施方式中，R1是氯。
在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是H。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是-C(＝O)NR10R11。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是-CN。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是-NO2、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR12R13、-NR10R11、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、5-15元杂芳基、4-7元亚烷基亚氨基(alkyleneimino)、-CN、-S(＝O)2NR12R13、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11或-NR10S(＝O)2R11。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是H、卤素、-NO2、-C(＝O)O-C1-6-烷基、-N(X)2、C1-6-烷基、二卤甲基、三卤甲基或-N(X)C(＝O)-C1-6-烷基，其中每一情况下，X独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OX、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8环烷基或-CN，其中X独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R1如任意上述实施方式中所定义，只是R1不是H、卤素、-NO2、-OX、-C(＝O)R10、-C1-6-烷基-OX、烷基、苯基、C3-10-环烷基、-SC1-6-烷基、-OCF3或-SCF3，其中每一情况下，X独立选自H、苯基和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选自H、任选被-OH取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和任选被C1-6-烷基或-OH取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选H、任选被-OH取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和任选被C1-6-烷基或-OH取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选自H、任选被-OH取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R10和R11独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以任选地被一个或更多个选自C1-6-烷基的成员取代。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以任选地被一个或更多个选自C1-6-烷基的成员取代。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，每一情况下，R12和R13独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C3-7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C6-10-芳基、C3-7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C5-7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-10元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、C3-10-环烷基和3-15元杂环烷基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C5-7-环烷基和5-7元杂环烷基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C3-7-环烷基、7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、苯基、C9-芳基、C3-7-环烷基、7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C5-7-环烷基和7元杂环烷基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C6-10-芳基、C3-7-环烷基、7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自苯基、C9-芳基、C3-7-环烷基、7元杂环烷基和5-11元杂芳基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自C6-10-芳基、C5-7-环烷基和7元杂环烷基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、丙炔基、苯基、2，3-二氢化茚基、[2.2.1]-双环庚烯基、环己基、环戊基、环丙基、[2.2.1]-双环庚基、四氢氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF酮基、2，3，4，5-四氢苯并氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF基、2，3，4，5-四氢苯并二氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF基、1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF-5-酮基、1，2，3，4-四氢苯并二氮杂A200780039464D0140114108QIETU.GIF-5-酮基、6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、异氮茚基(isoxindolyl)、吡唑基、苯并咪唑基、2-羟基-3-吡啶基、吡啶基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基和异噁唑基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、丙炔基、苯基、2，3-二氢化茚基、[2.2.1]-双环庚烯基、环己基、环戊基、[2.2.1]-双环庚基和四氢氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF酮基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自丙炔基、苯基、2，3-二氢化茚基、[2.2.1]-双环庚烯基、环己基、环戊基、环丙基、[2.2.1]-双环庚基、四氢氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF酮基、2，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF基、1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF-5-酮基、6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、异氮茚基、吡唑基、苯并咪唑基、2-羟基-3-吡啶基、吡啶基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲唑基和异噁唑基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自苯基、2，3-二氢化茚基、[2.2.1]-双环庚烯基、环己基、环戊基、[2.2.1]-双环庚基和四氢氮杂A200780039464D0141114438QIETU.GIF酮基的基团，其中R2基团被任选取代。在另一实施方式中，R2是选自苯基、[2.2.1]-双环庚烯基和环己基的基团，其中R2基团被任选取代。
在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基-(R25)x、C6-15-芳基-(R25)x、5-15元杂芳基-(R25)x、C3-10杂环烷基-(R25)x、3-15元杂环烷基-(R25)x、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-3-15元杂环烷基-OR20、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23、-SCF3和被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-3-15元杂环烷基-OR20、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21和-SCF3。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCF3、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-SCF3和被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素，-NO2、-OR20、＝O、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基-(R25)x、苯基-(R25)x、5-10元杂芳基-(R25)x、5-7元杂环烷基-(R25)x、拟卤素、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NR22R23、-OCF3、-NR20C(＝O)R21、-NR20S(＝O)2R21和-NR20C(＝O)NR22R23。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、3-15元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-SCF3和被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、＝O、-C(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)NR22R25、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-N(C1-6-烷基)C1-6-烷基-C≡N、C1-6-烷基、C1-6-烷基-R25、苯基、苯基-C≡N、5-11元杂芳基-(R25)x、5-7元杂环烷基-(R25)x、-C≡N、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NHC1-6-烷基、-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2、-S(＝O)2N(C2-6-炔基)C1-6-烷基、-OCF3、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-NR20S(＝O)2R21和-NHC(＝O)N(C1-6-烷基)2。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、5-10元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-NHC(＝O)R21、-NHS(＝O)2R21、-NHC(＝O)NR22R23和被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基，并且其中，每一情况下，R20、R21、R22和R23独立选自：H、C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OH、-OC1-6-烷基、-OC1-6-卤烷基、-OC1-6-烷基-R20a、-OC1-6-烷基-(OH)2、-OC2-6-链烯基、-OC2-6-炔基、-O(5-6元杂环烷基)、＝O、-C(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6-烷基、-C(＝O)NHC2-6-炔基、-C(＝O)N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)NHC1-6-烷基-R20b、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-N(C1-6-烷基)C1-6-烷基-C≡N、C1-6-烷基、C1-6-烷基-C(＝O)NH2、C1-6-烷基-C≡N、C1-6-烷基-NR20CR20d、苯基、苯基-C≡N、5-9元杂芳基-(R25a)x、5-7元杂环烷基-(R25b)y、-C≡N、-S(＝O)2C1-6-烷基、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基)、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基-R20e)、-S(＝O)2NHC1-6-烷基、-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2、-S(＝O)2N(C2-6-炔基)C1-6-烷基、-OCF3、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-NR20fS(＝O)2R20g和-NHC(＝O)N(C1-6-烷基)2，其中R20a选自-C≡N、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6-烷基、5-6元杂环烷基、-OH、-OC1-6-烷基、-OCH2苯基、-C(＝O)NH2、-NH2、和-NHC(＝O)C1-6-烷基，R20b选自-OH、-OC1-6-烷基、环丙基、-C≡N、-N(C1-6-烷基)2和被C1-6-烷基任选取代的5-6元杂环烷基，R20c和R20d每个独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH和-C(＝O)C1-6-烷基，x是0、1或2，每一R25a独立选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-NHC1-6-烷基、-OH和-OC1-6-烷基，y是0或1，R25b选自C1-6-烷基、-C(＝O)OH和被C1-6-烷基取代的6元杂环烷基，R20e选自-OH、C1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2，R20f选自H、C1-6-烷基和C1-6-烷基-C≡N，并且R20g选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和环丙基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OH、-OC1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6-烷基)、-C(＝O)NH(C1-6-烷基-OH)、-C(＝O)NH(C3-6-环烷基)、-NH2、C1-6-烷基、6-元杂环烷基、-S(＝O)2NH(C1-6-烷基)、-S(＝O)2N(C2-6-炔基)(C1-6-烷基)、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-氟烷基、-NHS(＝O)2(C1-6-烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6-氟烷基)、-NHS(＝O)2(C3-6-环烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6-烷基)(C1-6-烷基)和被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OH、-OC1-6-烷基、-OC1-6-卤烷基、-OC1-6-烷基-R20a、-OC1-6-烷基-(OH)2、-OC2-6-链烯基、-OC2-6-炔基、-O(5-6元杂环烷基)、＝O、-C(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-6-烷基、-C(＝O)NHC2-6-炔基、-C(＝O)N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)NHC1-6-烷基-R20b、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-N(C1-6-烷基)C1-6-烷基-C≡N、C1-6-烷基、C1-6-烷基-C(＝O)NH2、C1-6-烷基-C≡N、C1-6-烷基-NHC1-6-烷基、C1-6-烷基-NR20cR20d、苯基、苯基-C≡N、5-9元杂芳基、5-6元杂芳基-R25a、5-6元杂芳基-(OH)2、6-7元杂环烷基、6-7元杂环烷基-R25b、-C≡N、-S(＝O)2C1-6-烷基、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基)、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基-R20e)、-S(＝O)2NHC1-6-烷基、-S(＝O)2N(C1-6-烷基)2、-S(＝O)2N(C2-6-炔基)C1-6-烷基、-OCF3、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-N(C1-6-烷基)S(＝O)2C1-6-烷基、-N(C1-6-烷基-C≡N)S(＝O)2C1-6-烷基、-NHS(＝O)2R20f和-NHC(＝O)N(C1-6-烷基)2，其中R20a选自-C≡N、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6-烷基、5-6元杂环烷基、-OH、-OC1-6-烷基、-OCH2苯基、-C(＝O)NH2、-NH2和-NHC(＝O)C1-6-烷基，R20b选自-OH、-OC1-6-烷基、环丙基、-C≡N、-N(C1-6-烷基)2和被C1-6-烷基任选取代的5-6元杂环烷基，R20c选自H和C1-6-烷基，R20d选自C1-6-烷基-OH和-C(＝O)C1-6-烷基，R25a选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-NHC1-6-烷基和-OC1-6-烷基，R25b选自C1-6-烷基、-C(＝O)OH和被C1-6-烷基取代的6元杂环烷基，R20e选自-OH、C1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2，R20f选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和环丙基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：-OC1-6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6-烷基)、-C(＝O)NH(C1-6-烷基-OH)、-C(＝O)NH(C3-6-环烷基)、6-元杂环烷基、-S(＝O)2NH(C1-6-烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6-烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6-氟烷基)和-NHS(＝O)2(C3-6-环烷基)。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OH、-OC1-4-烷基、-OC1-4-卤烷基、-OC1-4-烷基-R20a、-OC1-4-烷基-(OH)2、-OC2-4-链烯基、-OC2-4-炔基、-O(5-6元杂环烷基)、＝O、-C(＝O)-C1-4-烷基、-C(＝O)O-C1-4-烷基、-C(＝O)O-C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-4-烷基、-C(＝O)NHC2-4-炔基、-C(＝O)N(C1-4-烷基)2、-C(＝O)NHC1-4-烷基-R20b、-NH2、-NHC1-4-烷基、-N(C1-4-烷基)2、-N(C1-4-烷基)C1-4-烷基-C≡N、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(＝O)NH2、C1-4-烷基-C≡N、C1-4-烷基-NHC1-4-烷基、C1-4-烷基-NR20cR20d、苯基、苯基-C≡N、5-9元杂芳基、5-6元杂芳基-R25a、5-6元杂芳基-(OH)2、6-7元杂环烷基、6-7元杂环烷基-R25b、-C≡N、-S(＝O)2C1-4-烷基、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基)、-S(＝O)2(5-6元杂环烷基-R20e)、-S(＝O)2NHC1-4-烷基、-S(＝O)2N(C1-4-烷基)2、-S(＝O)2N(C2-4-炔基)C1-4-烷基、-OCF3、-NHC(＝O)C1-4-烷基、-NHC(＝O)C1-3-卤烷基、-N(C1-4-烷基)S(＝O)2C1-4-烷基、-N(C1-4-烷基-C≡N)S(＝O)2C1-4-烷基、-NHS(＝O)2R20f和-NHC(＝O)N(C1-4-烷基)2，其中R20a选自-C≡N、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-4-烷基、5-6元杂环烷基、-OH、-OC1-4-烷基、-OCH2苯基、-C(＝O)NH2、-NH2和-NHC(＝O)C1-4-烷基，R20b选自-OH、-OC1-4-烷基、环丙基、-C≡N、-N(C1-4-烷基)2和被C1-4烷基任选取代的5-6元杂环烷基，R20c选自H和C1-4-烷基，R20d选自C1-4-烷基-OH和-C(＝O)C1-4-烷基，R25a选自C1-4-烷基、C1-3-卤烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、-NHC1-4-烷基和-OC1-4-烷基，R25b选自C1-4-烷基、-C(＝O)OH和被C1-4烷基取代的6元杂环烷基，R20e选自-OH、C1-4-烷基和-N(C1-4-烷基)2，R20f选自C1-4-烷基、C1-3-卤烷基和环丙基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：-OC1-6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6-烷基)、6-元杂环烷基、-S(＝O)2NH(C1-6-烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6-烷基)、-NHS(＝O)2(C1-6-氟烷基)和-NHS(＝O)2(C3-6-环烷基)。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6-烷基)和6-元杂环烷基。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：F、Cl、Br、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2C≡N、-OCH2CH2C≡N、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2C(＝O)OCH3、-OCH2CH(OH)CH2OH、-O(CH2)2-吗啉基、-O(CH2)2OH、-O(CH2)20CH3、-OCH2C(＝O)NH2、-OCH2C(＝O)OH、-OCH2C≡CH、-OCH2C＝CH2、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2NHC(＝O)CH3、-O-四氢呋喃基、-OCH2-四氢呋喃基、-O-四氢吡喃基、-O(CH2)3O-苄基、＝O、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2)2-吡咯烷基、-C(＝O)NHCH2-环丙基、-C(＝O)NH(CH2)2-N-甲基哌嗪基、-C(＝O)NH(CH2)2C≡N、-C(＝O)N(CH3)(CH2)2C≡N、-C(＝O)NHCH2C≡N、-C(＝O)NHCH2C≡CH、-C(＝O)N(CH3)CH2C≡CH 、-C(＝O)NH(CH2)2CH3、-C(＝O)NHCH2CH(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2)3CH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)NH(CH2)2N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2-环丙基、-C(＝O)NH(CH2)2OCH3、-C(＝O)NH(CH2)3OCH3、-C(＝O)NH(CH2)4N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2)3N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)(CH2)2C≡N、甲基、乙基、叔丁基、-CF3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2N(Et)(CH2)2OH 、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)C(＝O)CH3、-CH2NHC(＝O)CH3、-CH2NH(CH2)2OH、-CH2CH2C≡N、-CH2C≡N、苯基、苯基-C≡N、2-噻唑基、5-噁唑基、N-甲氧基乙基-2-咪唑基、吡唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡嗪基、3-甲基-5-(1，3，4-噁二唑基)、3-乙氨基-5-(1，3，4-噁二唑基)、3-甲基-5-(1，2，4-噁二唑基)、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-4-吡唑基、5-甲基-2-(1，3，4-噻二唑基)、5-甲基噁唑-2-基、2-嘧啶基、2，4-二羟基嘧啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-咪唑基、1-乙氧基甲基-2-咪唑基、苯并咪唑基、哌啶基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、哌啶-4-羧酸、4-甲基哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基、4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基、-C≡N、-SO2CH(CH3)2、-SO2(3-羟基吡咯烷-1-基)、-SO2CH3、-SO2-吗啉-4-基、-SO2(4-甲基哌嗪-1-基)、-SO2-吡咯烷-1-基、-SO2(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)、-SO2(3-甲基吡咯烷-1-基)、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(丙炔基)CH3、-OCF3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHSO2CH2CF3、-NHSO2CH3、-N(CH2C≡N)SO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-N(CH2CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2-环丙基、-NHSO2CH(CH3)2和-NHC(＝O)N(CH3)2。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：F、Cl、-OH、-OCH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)NH(环丙基)、-NH2、甲基、1-甲基-2-咪唑基、苯并氮杂A200780039464D0147135959QIETU.GIF基、吡唑基、2-咪唑基、1-乙氧基甲基-2-咪唑基、2-吡啶基、吗啉基、哌啶基、-SO2NHCH3、-SO2N(丙炔基)CH3、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CF3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2(环丙基)、-NHSO2CH(CH3)2和-NHC(＝O)N(CH3)2。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：-OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(CH2)2OH、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)NH(环丙基)、吗啉基、-SO2NHCH3、-SO2N(丙炔基)CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CF3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2(环丙基)和-NHSO2CH(CH3)2。在另一实施方式中，R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和吗啉基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是：
(a)包含至少一个O或S环原子的5-15元杂芳基，或
(b)包含至少一个O或S环原子的5-15元杂芳基，其中所述5-15元杂芳基被1-4个成员取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-3-15元杂环烷基-C1-6-烷基、-3-15元杂环烷基-OR20、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OC(＝O)R20、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23和-NR20S(＝O)2NR22R23。
在另一实施方式中，R2选自：
(a)C1-6-烷基，和
(b)单取代或多取代的C1-6烷基，其中每一取代基选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)X0、-C(＝O)OX0、-C(＝O)NX0X1、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)X0、-NX0X1、拟卤素、-S(＝O)nX0、-S(＝O)2NX0X1、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)X0、-OC(＝O)NX0X1、-NR20C(＝O)X1、-NR20C(＝O)OX1、-NR20S(＝O)2X1、-NR20C(＝O)NX0X1、-NR20S(＝O)2NX0X1和-SCF3，其中每一情况下，X0和X1独立选自氢和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是：
(a)稠合双环不饱和C9-10环烷基基团，
(b)单取代或多取代的稠合双环不饱和C9-10环烷基基团，其中每一取代基独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-氟烷基、-CN、-SR20、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3，
(c)稠合双环不饱和C9-10元杂环烷基基团，其包含1-4个选自N、S和O的杂原子，
(d)单取代或多取代的稠合双环不饱和9-10元杂环烷基基团，其包含1-4个选自N、S和O的杂原子，其中每一取代基独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-氟烷基、-CN、-SR20、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3，
(e)稠合双环C9-10芳基基团，
(f)单取代或多取代的稠合双环C9-10芳基基团，其中每一取代基独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-氟烷基、-CN、-SR20、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3，
(g)稠合双环9-10元杂芳基基团，
(h)单取代或多取代的稠合双环9-10元杂芳基基团，其中每一取代基独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR20、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-氟烷基、-CN、-SR20、-S(＝O)2R20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3，
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下列任一种：
(a)吲哚基；
(b)单取代或多取代吲哚基，其中每一取代基独立选自：C1-6-烷基、C1-6-烷基-OR、C1-6-烷基-NR2和二甲基二氧戊环基，其中R在每一情况下独立选自H和C1-3-烷基；
(c)苯并三唑基；
(d)单取代或双取代苯并三唑基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基基团；
(e)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自H、卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2；或
(f)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自H、卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是被下列任一种取代的C1-2-烷基：
(a)吲哚基；
(b)单取代或多取代吲哚基，其中每一取代基独立选自：C1-6-烷基、C1-6-烷基-OR、C1-6-烷基-NR2和二甲基二氧戊环基，其中R在每一情况下独立选自H和C1-3-烷基；
(c)苯并三唑基；
(d)单取代或双取代苯并三唑基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基基团；
(e)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自H、卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2；或
(f)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自H、卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下列任一种：
(a)单取代或多取代C1-6烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)-4-7元杂环烷基，被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(iii)-C(＝O)OR，
(iv)-C(＝O)NR2，
(v)-C(＝O)N(C2-4-烷基-OH)H，
(vi)-NX2，
(vii)吡咯基，
(viii)咪唑基，
(ix)吡唑基，
(x)吡啶基，
(xi)嘧啶基，
(xii)吡嗪基，
(xiii)吲哚基，
(xiv)苯并咪唑基，
(xv)奎宁环基，
(xvi)3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮-3-基，
(xvii)4-7元杂环烷基，未取代或被-OR或C1-6-烷基的取代基取代，
(xviii)氰基，
(xix)-S(＝O)nR，
(xx)-OC(＝O)R，
(xxi)-NRC(＝O)R，
(xxii)-NRC(＝O)OR、
(xxiii)-NRS(＝O)2R，
(xxiv)-NXC(＝O)NX2，和
(xxv)-NXSO2NX2，
其中R在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C6-15-芳基，并且其中X在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C6-15-芳基和吡啶基；
(b)式Q的基团
其在C6-15-芳环中进行单取代或多取代，其中每一取代基独立选自：-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2，其中R在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基，和
其在亚烷基部分中任选额外地进行单取代或二取代，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基基团，
其中
式X中的x和y独立为0、1或2，并且x+y≥2；
(c)单取代或多取代的环丙基，其中每一取代基独立选自被1-4个C1-6-烷基基团任选取代的-C(＝O)-4-7元杂环烷基、-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2，其中R在每-情况下独立选自H和C1-6-烷基；
(d)单取代或多取代的C4-10环烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)OR，
(iii)-NR2，
(iv)C1-6-烷基，和
(v)C1-6-烷基-OR，
其中R在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C6-15-芳基；
(e)C5-7环烷基，其中环烷基部分中的至少一个亚甲基基团被羰基置换；
(f)C5-7环烷基，其中环烷基部分中的至少一个亚甲基基团被羰基置换，其中C5-7环烷基被独立选自C1-6-烷基的一个或更多个成员取代；
(g)4-7元杂环烷基；
(h)单取代或多取代4-7元杂环烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)-4-7元杂环烷基，被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(iii)-C(＝O)OR，
(iv)-C(＝O)NR2，
(v)-NR2，
(vi)C1-6-烷基，
(vii)-C1-6-烷基-OR，
(viii)-C1-6-烷基-NR2，
(ix)-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基，其中所述3-15元杂环烷基被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(x)3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基，被-OR任选取代，
(xi)1H-苯并咪唑-2-酮-1-基，被-OR任选取代，
(xii)4-7元杂环烷基，被C1-6-烷基或-OR任选取代，
(xiii)氰基，
(xiv)-S(＝O)nR，
(xv)-OC(＝O)R，
(xvi)-NRC(＝O)R，
(xvii)-NRC(＝O)OR，
(xviii)-NRS(＝O)2R，
(xix)-NXC(＝O)NX2，和
(xx)-NXSO2NX2，
其中R在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C6-15-芳基，并且其中X在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C6-15-芳基和吡啶基；或
(i)奎宁环基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是单取代或多取代C4-10环烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)-4-7元杂环烷基，被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(iii)-C(＝O)OR，
(iv)-C(＝O)NR2，
(v)-NR2，
(vi)C1-6-烷基，
(vii)-C1-6-烷基-OR，
(viii)-C1-6-烷基-NR2，
(ix)-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基，其中所述3-15元杂环烷基被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(x)3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮-3-基，被-OR任选取代，
(xi)1H-苯并咪唑-2-酮-1-基，被-OR任选取代，
(xii)4-7元杂环烷基，被C1-6-烷基或-OR任选取代，
(xiii)氰基，
(xiv)-S(＝O)nR，
(xv)-OC(＝O)R，
(xvi)-NRC(＝O)R，
(xvii)-NRC(＝O)OR，
(xviii)-NRS(＝O)2R，
(xix)-NXC(＝O)NX2，和
(xx)-NXSO2NX2，
其中R在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C6-15-芳基，并且其中X在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C6-15-芳基和吡啶基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下列任一种：
(a)C1-6-烷基；
(b)单取代或多取代C1-6-烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)OR，
(iii)-NR2，
(iv)4-7元杂环烷基，被1-2个C1-6-烷基基团任选取代，
(v)C6-15-芳基，
(vi)氰基，
(vii)-NRC(＝O)R、
(viii)-NRS(＝O)2X，和
(ix)-NR20C(＝O)NR22R23
其中，R在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基，
并且其中X在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-全氟烷基；
(c)甲基，被氟甲基、氯甲基、溴乙基、二氟甲基或三氟甲基取代；
(d)C3-7环烷基；
(e)C3-5链烯基；或
(f)C3-5炔基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是单取代或多取代C1-6-烷基，其中每一取代基独立选自：
(i)-OR，
(ii)-C(＝O)-4-7元杂环烷基，被1-2个C1-6-烷基基团任选取代，
(iii)-C(＝O)OR，
(iv)-C(＝O)NR2，
(v)-NR2，
(vi)C3-7环烷基，
(vii)4-7元杂环烷基，被1-4个C1-6-烷基基团任选取代，
(viii)C6-15-芳基，
(ix)氰基，
(x)-S(＝O)nR，
(xi)-OC(＝O)R，
(xii)-NRC(＝O)R，
(xiii)-NRC(＝O)OR，
(xiv)-NRS(＝O)2X，
(xv)-NR20C(＝O)NR22R23，和
(xvi)-NR20SO2NR22R23，
其中，R在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基，
并且其中，X在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-全氟烷基；
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下列任一种：
(a)C1-6-烷基；
(b)单取代C1-6-烷基，其中取代基选自C6-15-芳基、被C1-6-烷基任选取代的5-15元杂芳基、被C1-6-烷基任选取代的3-15元杂环烷基和C5-10稠合双环或三环环烷基；
(c)C6-15-芳基；
(d)单取代、双取代或三取代的C6-15-芳基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-5-15元杂芳基、被C1-6-烷基任选取代的3-15元杂环烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基和C3-7环烷基；
(e)5-15元杂芳基；
(f)单取代、双取代或三取代的5-15元杂芳基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-5-15元杂芳基、被C1-6-烷基任选取代的3-15元杂环烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基和C3-7环烷基；
(g)3-15元杂环烷基；
(h)单取代、双取代或三取代的3-15元杂环烷基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-5-15元杂芳基、被C1-6-烷基任选取代的3-15元杂环烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基和C3-7环烷基；
(i)C5-10稠合双环或三环环烷基；或
(j)单取代、双取代或三取代的C5-10稠合双环或三环环烷基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-3-15元杂环烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-6-烷基-5-15元杂芳基、被C1-6-烷基任选取代的3-15元杂环烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基和C3-7环烷基。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是单取代的苯基，其中所述取代基选自-C(＝O)NR22R23。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下式的基团
其中
D是＝CX2-或＝N-；
X0、X1、X2、和X3的每一种独立选自氢、羟基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和C3-8环烷基；
或X1、X2和X3的每一种独立选自卤素、-NO2、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-炔基、-O-C1-6-卤烷基、-C(＝O)-C2-6-烷基、-C(＝O)O-C2-6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-卤烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-4-烷基-5-15元杂芳基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH和-N(C1-6-烷基)C(＝O)-C1-6-烷基；
或X1和X2与它们连接的C原子共同形成C6-15-芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基残基；
或X1和X2与它们连接的C原子共同形成5-15元非芳族碳环或杂环残基，其中所述杂环残基包括1-5个选自N、O和S的杂原子；
或X1和X2共同形成式-C(CH3)＝CH-O-、-CH＝CH-NH-或-N＝C(CH3)-C(CH3)＝N-的残基；
或X1和X2共同形成式-CH＝N-NH-的残基，并且X3是-SO2NR22R23。
在另一实施方式中，R2如任意上述实施方式中所定义，只是R2不是下式的基团
其中
D是＝CX2-或＝N-；
X0、X1、X2和X3的每一种独立选自氢、羟基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基和C3-8环烷基；
或X1、X2和X3的每一种独立选自卤素、-NO2、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-炔基、-O-C1-6-卤烷基、-C(＝O)-C2-6-烷基、-C(＝O)O-C2-6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-卤烷基、被C1-6-烷基任选取代的-C1-4-烷基-5-15元杂芳基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、3-15元杂环烷基-C1-6-烷基、3-15元杂环烷基-OH、3-15元杂环烷基-O-C1-6-烷基、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH和-N(C1-6-烷基)C(＝O)-C1-6-烷基；
或X1和X2与它们连接的C原子共同形成C6-15-芳基或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基残基，其中所述C6-15-芳基或5-10元杂芳基残基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤素、-OH、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-NO2、-CN、-COOH、-C(＝O)NH2、-NR20R21、C3-6-环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；
或X1和X2与它们连接的C原子共同形成5-15元非芳族碳环或杂环残基，其中所述杂环残基包括1-5个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述碳环或杂环残基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自卤素、-OH、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-NO2、-CN、-COOH、-C(＝O)NH2、-NR20R21、C3-6-环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；
或X1和X2共同形成式-C(CH3)＝CH-O一、-CH＝CH-NH-或-N＝C(CH3)-C(CH3)＝N-的残基；
或X1和X2共同形成式-CH＝N-NH-的残基，并且X3是-SO2NR22R23。
在另一实施方式中，R2是C6-15-芳基或5-15元杂芳基。
在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-R20a、C1-6-烷基-(OH)2、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂环烷基-R20e，其中R20a选自-C≡N、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-6-烷基、5-6元杂环烷基、-OH、-OC1-6-烷基、-OCH2苯基、-C(＝O)NH2、-NH2和-NHC(＝O)C1-6-烷基，并且R20e选自-OH、C1-6-烷基和-N(C1-6-烷基)2。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、-CF3、-CH2CF3、-CH2C≡N、-CH2CH2C≡N、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)2-吗啉基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)OH、-CH2C≡CH、-CH2C＝CH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHC(＝O)CH3、四氢呋喃基、-CH2-四氢呋喃基、四氢吡喃基、-(CH2)3O-苄基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基和环丙基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-氟烷基和C3-6-环烷基。在另一实施方式中，R20和R21在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；或R22和R23可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R22和R23可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-R20b和C2-6-炔基，其中R20b选自-OH、-OC1-6-烷基、环丙基、-C≡N、-N(C1-6-烷基)2和被C1-6-烷基任选取代的5-6元杂环烷基。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、-CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2-吡咯烷基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-N-甲基哌嗪基、-(CH2)2C＝N、-CH2C≡N、-CH2C≡CH、-(CH2)2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH3、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-(CH2)4N(CH3)2和-(CH2)3N(CH3)2。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R22和R23可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R22和R23可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基。在另一实施方式中，R22和R23在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基-(R77)x、5-15元杂芳基-(R77)x、C3-10环烷基-(R77)x、3-15元杂环烷基-(R77)x、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61和-NR60C(＝O)NR62R63。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-C(＝O)NH2、-C≡N、-NHC1-6-烷基、-NR20cR20d、-OH、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-OC1-6-烷基、-C(＝O)OH和被C1-6-烷基任选取代的5-6元杂环烷基，其中R20c选自H和C1-6-烷基，R20d选自C1-6-烷基-OH和-C(＝O)C1-6-烷基。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-C(＝O)NH2、-C≡N、-NHC1-6-烷基、-NR20cR20d、-OH、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-OC1-6-烷基、-C(＝O)OH和被C1-6-烷基取代的6元杂环烷基，其中R20c选自H和C1-6-烷基，R20d选自C1-6-烷基-OH和-C(＝O)C1-6-烷基。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自F、-C(＝O)NH2、-N(Et)(CH2)2OH、-NHCH3、-N(CH3)C(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH3、-NH(CH2)2OH、-C≡N、-(CH2)2OCH3、-CH3、-NHCH2CH3、-OH、-OCH3、-CF3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH3、-C(＝O)OH、-CH(CH3)2、4-甲基-哌嗪-1-基和1-甲基-哌啶-4-基。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-NR60C(＝O)R61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R25在每一情况下独立选自-OR60、-NR60R61、C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR30、-C1-6-烷基-NR32R33、-C1-6-烷基-C(＝O)OR30、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31和-SCF3。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31、-NR30C(＝O)NR32R33和-NR30S(＝O)2NR32R33。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCF3、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31和-NR30C(＝O)NR32R33。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30、-NR30R31、C1-6-烷基和C1-6-卤烷基。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30和-NR30R31。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OC1-6-烷基、-OC1-6-氟烷基、-C(＝O)C1-6-烷基和-NH2。在另一实施方式中，R3、R4和R5独立选自H、卤素和-OC1-6-烷基。在另一实施方式中，R3选自H、卤素、-OC1-6-烷基和-OC1-6-氟烷基，R4选自H、卤素、-C(＝O)C1-6-烷基和-NH2，并且R5选自H、卤素和-OC1-6-烷基。在另一实施方式中，R3选自H、F、Cl、-OCH3和-OCH2CF3，R4选自H、F、-C(＝O)CH3和-NH2，以及R5选自H、Cl、Br和-OCH3。
在另一实施方式中，R3、R4和R5如任意上述实施方式中所定义，只是R3、R4和R5中的至少一个不是氢。在另一实施方式中，化合物是式I化合物，并且R3如任意上述实施方式中所定义，只是当下列两者同时存在时R3不是氢或卤素：
(a)R4是氢、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基或卤素，和
(b)R5是氢。
在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基。在另一实施方式中，R30和R31在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；或R32和R33可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R32和R33可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被一个或更多个选自C1-6-烷基的成员任选取代。在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R32和R33可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被一个或更多个选自C1-6-烷基的成员任选取代。在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R32和R33可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R32和R33在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基-(R77)x、5-15元杂芳基-(R77)x、C3-10环烷基-(R77)x、3-15元杂环烷基-(R77)x、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3。在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61和-NR60C(＝O)NR62R63。在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-NR60C(＝O)R61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R35在每一情况下独立选自卤素、C1-6-烷基和-OH。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-O-。在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)2-和-O-。在另一实施方式中，A1、A2、A3和A5独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-O-，以及A4选自-CZ1Z2-、-(CZ1Z2)2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-O-。在另一实施方式中，A1、A2和A3独立选自-CZ1Z2、-C(＝O)-、-NZ3-和-O-，A4选自-CZ1Z2-、-(CZ1Z2)2-、-C(＝O)-和-NZ3-，以及A5选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3、-S-、-S(＝O)2-和-O-。在另一实施方式中，A1、A2和A3独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-和-O-，A4选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-和-NZ3-，以及A5选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)2-和-O-。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-、-CZ1Z2-CZ1Z2-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-O-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-O-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-O-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-S-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-SO2-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CZ1Z2-CZ1Z2-、-O-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-O-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-、-O-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-O-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CZ1Z2-O-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-、-CZ1Z2-CZ1Z2-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-O-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-O-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-O-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-S-、-CZ1Z2-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-SO2-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-、-O-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-或-O-CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2-O-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NZ3-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NH-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NH-CH2-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NH-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CHZ1-CH2-CH2-CHZ-CH2-、-CHZ1-CH2-NZ3-CH2-CHZ1、-CH2-O-CH2-CHZ1-NZ3-或-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CHZ1-的基团。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团，其中位于相邻原子上的任意两个Z1、Z2和Z3可以-起形成所述原子之间的键，每-Z1和Z2可以独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每-R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3可以选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O和x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NZ3-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团，其中位于相邻原子上的任意两个Z1、Z2和Z3可以一起形成所述原子间的键，每一Z1和Z2可以独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3可以选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R46b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6-卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2、R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O和x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NH-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NH-CH2-的基团，其中位于相邻原子上的任意两个Z1、Z2和Z3可以共同形成所述原子间的键，每一Z1和Z2可以独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3可以选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6-卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O和x是0、1或2。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团，其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基和-C1-6-烷基-OR76，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基-OR62、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-SO2C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O以及x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NZ3-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NZ3-CH2-的基团，其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6烷基、C1-4-卤烷基和-C1-6-烷基-OR76，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基-OR62、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-SO2C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，以及x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CZ1Z2、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-、-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-、-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-、-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ1-NZ3-、-NH-CH2-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-、-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ1Z2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-O-、-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-、-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-NZ3-CZ1Z2-C(＝O)-CH2-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH＝CH-O-、-NZ3-CZ1Z2-CH2-CH2-CZ1Z2-或-NZ3-CZ1Z2-CH2-NH-CH2-的基团，其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基和-C1-6-烷基-OR76，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基-OR62、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-SO2C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，以及x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NH-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CHZ1-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CHZ1-CH2-NZ3-CH2-CHZ1-、-CH2-O-CH2-CHZ1-NZ3-或-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CHZ1-的基团，其中位于相邻原子上的任意两个Z1、Z2和Z3可以共同形成所述原子间的键，每一Z1和Z2可以独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3可以选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6-卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，以及x是0、1或2。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是式-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-、-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-、-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-、-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-、-CH2-NH-CH2-CH2-O-、-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-、-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-、-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-、-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CHZ1-CH2-CH2-CHZ1-CH2-、-CHZ1-CH2-NZ3-CH2-CHZ1-、-CH2-O-CH2-CHZ1-NZ3-或-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CHZ1-的基团，其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基和-C1-6-烷基-OR76，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基-OR62、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-SO2C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，以及x是0、1或2。在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-，
(b)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，
(c)-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-，
(d)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，
(e)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3，
(f)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(h)-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-，
(i)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，
(j)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(k)-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-，
(l)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，
(m)-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-，
(n)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-，
(o)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，
(p)-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-，
(q)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，
(r)-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-，
(s)-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-，
(t)-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-，
(u)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-，
(v)-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-，
(w)-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，
(x)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，
(y)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-，
(z)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3，
(aa)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2，
(bb)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-，
(cc)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-，
(dd)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(ee)-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-，
(ff)-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2，
(gg)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-，
(hh)-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2，
(ii)-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-，
(jj)-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-，
(kk)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(ll)-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-，
(mm)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
(nn)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是被C1-6-烷基任选取代的咪唑基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，
其中X选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中X选自C1-6-烷基，或
其中X是-C(＝O)OC1-6-烷基，
其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6-卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，以及x是0、1或2。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-，
(b)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，
(c)-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-，
(d)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，
(e)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-，
(f)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(h)-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-，
(i)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，
(j)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(k)-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-，
(l)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，
(m)-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-，
(n)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-，
(o)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，
(p)-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-，
(q)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，
(r)-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-，
(s)-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-，
(t)-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-，
(u)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-，
(v)-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-，
(w)-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，
(x)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，
(y)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-，
(z)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3，
(aa)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2，
(bb)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-，
(cc)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-，
(dd)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(ee)-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-，
(ff)-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2，
(gg)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-，
(hh)-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2，
(ii)-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-，
(jj)-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-，
(kk)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，
(ll)-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-，
(mm)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
(nn)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是被C1-6-烷基任选取代的咪唑基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，
其中X选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中X选自C1-6-烷基，或
其中X是-C(＝O)OC1-6-烷基，
其中每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-NR40R41、-OH、6元杂环烷基、6元杂环烷基-R45、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-NHC(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-NHC(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-NHC(＝O)-(5元杂环烷基)、-NHC(＝O)-(环丙基)和-NHC(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OH和-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、R45选自-OH、C1-6-烷基和6元杂环烷基-C1-6-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-6-元杂环烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-6-元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-元杂芳基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-元杂芳基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(9-元杂芳基-(R79)2)、-C(＝O)C1-6-烷基-NH2、-C(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-苯基、-C(＝O)OC1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)O-(6-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C1-6-卤烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中R45a选自-OH、-O-C1-6-烷基、5-6元杂环烷基、C3-6-环烷基、5元杂芳基、5元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)-(4-6元杂环烷基)、-C(＝O)-(6元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-NH2、-OP(＝O)(OH)2、-NHC(＝O)-C1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、苯基和-C≡N，其中R62和R63各自独立选自H和C1-6烷基，和每一R79是＝O。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2各自独立选自H和6-元杂环烷基，
(b)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2各自独立选自H、卤素、-NR40R41、6元杂环烷基和6元杂环烷基-R45，其中R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基和C1-4卤烷基，以及R45选自-OH、C1-6-烷基和6元杂环烷基-C1-6-烷基，
(c)-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-，其中Z1和Z2各自独立选自H、6元杂环烷基和-NR40R41，其中R40和R41独立选自H和-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(d)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，其中Z1、Z2和Z3各自独立选自H和C1-6-烷基，
(e)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-，其中Z1和Z2各自独立选自H、C1-6-烷基、-NR40R41和6元杂环烷基，以及Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OC1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)-(6-元杂环烷基-C1-6-烷基)和-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，其中R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)C1-4-卤烷基和-C(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(f)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(g)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-，其中Z1、 Z2和Z3各自独立选自H和C1-6-烷基，
(i)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C1-6-烷基-R45、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(6-元杂环烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(6-元杂环烷基)、-C(＝O)-C1-6-烷基-NH2、-C(＝O)-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、C1-6-卤烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C1-6-氟烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中R45选自-OH、-OC1-6-烷基、6元杂环烷基、C3-6-环烷基、5元杂芳基、5元杂芳基-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)-(4-6元杂环烷基)、-C(＝O)-(6元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-NH2、-OP(＝O)(OH)2和-NHC(＝O)-C1-6-烷基，其中R62和R63各自独立选自H和C1-6烷基，
(j)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(k)-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(l)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，其中Z1和Z2各自独立选自H和C1-6-烷基，以及Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2和-C1-6-烷基-(6-元杂环烷基)，
(m)-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(n)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3-，其中每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(o)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(p)-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-，其中Z3选自H、C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(q)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C1-6-烷基-OH和-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基，
(r)-CH2-NZ3-CH2-CH2-SO2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(s)-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-，其中每一Z3独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-烷基-苯基，
(t)-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-，其中Z1、Z2和Z3各自独立选自H和C1-6-烷基，
(u)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(v)-CH2-NZ3-C(＝O)-NZ3-CH2-，其中每一Z3独立选自H和C1-6-烷基，
(w)-C(＝O)-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2独立选自H和-NHC(＝O)C1-6-烷基，
(x)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(y)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-O-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(z)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3-，其中每一Z1和Z2独立选自H和C1-6-烷基，并且每一Z3独立选自H、C1-6-烷基和-C(＝O)-C1-6-卤烷基，
(aa)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-，其中每一Z1和Z2独立选自H、C1-6-烷基和-NH-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，并且Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，
(bb)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-，其中Z1和Z2各自独立选自H、-OH、C1-6-烷基-OH和6元杂环烷基，并且Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基-(5-元杂芳基)和-C(＝O)O-C1-6-烷基，
(cc)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-CH2-，其中每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-烷基-C3-6-环烷基、C2-6-炔基、-C(＝O)-(5-元杂芳基)、-C(＝O)N(C1-6-烷基)2、-C1-6-卤烷基-OH和-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6-烷基)2，
(dd)-NZ3-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C2-6-链烯基和-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(ee)-NZ3-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-，其中每一Z3独立选自H、C1-6-烷基和-C(＝O)-C1-6-烷基，
(ff)-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-，其中每一Z1和Z2独立选自H、C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-NH2、-NHC(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、6元杂环烷基、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-NHC(＝O)-(5元杂环烷基)、-NHC(＝O)OC1-6-烷基和-NHC1-6-烷基-O-C1-4-烷基，Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-元杂环烷基)、-C1-6-烷基-(5-元杂环烷基)、-C(＝O)-C1-6-烷基-(9-元杂芳基-(R79)2)、-C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2和-C(＝O)-(5-元杂环烷基)，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，并且每一R79是＝O，
(gg)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-O-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(hh)-NZ3-C(＝O)-CH2-NZ3-CZ1Z2-，其中Z1和Z2各自独立选自H和C1-6-烷基，并且每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6-烷基)2、-C1-6-烷基-C≡N、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-苯基、-烷基-苯基、-SO2C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基-OH和-C(＝O)OC1-6-烷基，
(ii)-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(jj)-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2-，其中Z1和Z2各自独立选自H和C1-6-烷基，
(kk)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(ll)-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-，其中Z1和Z2各自独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH和-OH，和Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-元杂环烷基)、-C1-6-烷基-(5-元杂环烷基)、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)O-(6-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基和-C(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
(mm)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
(nn)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-，其中每一Z3独立选自H、-C(＝O)C1-6-烷基和-C(＝O)C1-6-卤烷基，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是吡咯基基团，
其中X与其所连接的原子结合，是被C1-6-烷基任选取代的咪唑基基团，并且Z1和Z2各自独立选自H和C1-6-烷基，
其中X与其所连接的原子结合，是咪唑基基团，并且Z3选自H和C1-6-烷基，
其中X选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN、-C(＝O)C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OC1-6-烷基。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2独立选自H、卤素和6-元杂环烷基，
(b)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，
(c)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-，其中Z1和Z2独立选自H和C1-6-烷基，并且Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)-6元杂环烷基-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，
(d)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(e)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(f)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-氟烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NHC(＝O)-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、-C1-6-氟烷基-OH、-C1-6-氟烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
(g)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，
(i)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-，其中Z3选自H、-C(＝O)C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，并且Z3a选自H和C1-6-烷基，
(j)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3是C1-6-烷基，
(k)-CH2-NH-CH2-CH2-O-，
(l)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基，
(m)-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-，
(n)-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-，
(o)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(p)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3a-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，并且Z3a选自H、C1-6-烷基和-C(＝O)C1-6-卤烷基，
(q)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-CH2-，其中Z3是C1-6-烷基，并且Z3a选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)-5-元杂芳基、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-氟烷基-OH、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
(r)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-C(＝O)-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)和C2-6-链烯基，并且Z3a选自H和C1-6-烷基，
(s)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H、C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，
(t)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(u)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
其中X选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN、-C(＝O)C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OC1-6-烷基。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-，其中Z1选自H和4-吗啉基，
(b)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1选自H和F，并且Z2选自H、F、-OH、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(c)-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-，其中Z1选自H、4-吗啉基和-NHCH2CH2OCH3，
(d)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3，其中Z1、Z2和Z3各自独立选自H和甲基，
(e)-CZ1Z2-CH2-CZ1aZ2a-C(＝O)-NZ3，其中Z1和Z2独立选自H和-CH3，Z1a和Z2a都是H或-CH3，或Z1a是H以及Z2a选自H、甲基、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)CF3、-NH2、4-吗啉基、-N(CH3)2和-NHC(＝O)CH2OCH3，以及Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CO2Me、-CH2CO2H、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-(CH2)2OCH3和-CH(CH3)2，
(f)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和-CH3，
(g)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CZ1Z2-，其中Z1和Z2独立选自H和-CH3，
(i)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-C(＝O)CF3、-SO2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CF(CH3)2、-CH2C≡CH、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CHF2、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-环丙基、-CH2CF2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-CH2CH2OH、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基(azetindinyl))、-CH(CH2CH2F)2、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2和-CH2C(OH)(CH3)2，
(j)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(k)-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(l)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-，其中Z1选自H和-CH2CH3，并且Z3选自H、-CH2CH3、-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3-(4-吗啉基)和-(CH2)2-(4-吗啉基)，
(m)-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(n)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-，其中Z3选自H、-C(＝O)CH3和-CH2CH2-O-CH3，以及Z3a选自H和-CH3，
(o)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3，其中Z3选自H和-CH3，
(p)-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-，其中Z3选自H和-CH2CH2-O-CH3，
(q)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2-OC(＝O)CH3，
(r)-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-，
(s)-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-，其中Z3选自H和-CH2-苯基，
(t)-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-，其中Z1、Z2和Z3各自独立选自H和-CH3，
(u)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-，其中Z3选自H和-CH3，
(v)-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-，
(w)-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-，其中Z1选自H 和-NHC(＝O)CH3，
(x)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和-CH3，
(y)-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-，
(z)-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ2-NZ3a-，其中Z1和Z2独立选自H和-CH3，Z3选自H和-CH3，以及Z3a选自H、-CH3和-C(＝O)CF3，
(aa)-NZ3-CH2-CHZ1-CH2-CZ2Z2-，其中Z1选自H 和-NH-(CH2)2-O-CH3，每一Z2独立选自H和-CH3，以及Z3选自H、-C(＝O)-CH3和-(CH2)2N(CH3)2，
(bb)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-，其中Z1和Z2都是H，或Z1是-OH和Z2是-CH2OH，或Z1是H以及Z2是4-吗啉基，以及Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2-(吡咯烷-1-基)和-C(＝O)OCH2CH3，
(cc)-NZ3a-CH2-CH2-NZ3b-CH2-，其中Z3a选自H、-CH3、-CH2CH3和-C(＝O)CH3，并且Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)OCH3、-SO2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2-环丙基、-CH2C≡CH、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH(OH)CF3和-CH2C(＝O)N(CH3)2，
(dd)-NZ3a-CH2-CH2-NZ3b-C(＝O)-，其中Z3a选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2和-CH2CH＝CH2，以及Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3，
(ee)-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-，其中Z3选自H和-C(＝O)CH3，
(ff)-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ2Z2，其中Z1选自H、-NHC(＝O)CF3、-NH2、4-吗啉基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、-NH(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)CF3和-NHC(＝O)CH3，每一Z2独立选自H和-CH3，和Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)和-C(＝O)CH2N(CH3)2，
(gg)-NH-C(＝O)-CH2-CH2-O-，
(hh)-NZ3a-C(＝O)-CH2-NZ3b-CZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立选自H和-CH3，Z3a选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(＝O)CH3和-CH2C(＝O)N(CH3)2，以及Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C≡N、-CH2-环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-CH2-苯基、-SO2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OCH2CH3，
(ii)-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(jj)-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2，其中Z1和Z2各自独立选自H和-CH3，
(kk)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(ll)-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3-，其中Z1和Z2都是H，或Z1是-OH和Z2是-CH2OH，以及Z3选自H、-CH2CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-基)和-C(＝O)CH2OCH3，
(mm)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
(nn)-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3选自H、-C(＝O)CH3和-C(＝O)CF3，
其中X是式＝N-CH＝CH-的基团，其与其所连接的原子结合，形成咪唑基基团，
其中X是式-CH＝CH-CH＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成吡咯基基团，
其中X是式-CH＝CH-CH＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成吡咯基基团，
其中X是式-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成咪唑基基团或甲基咪唑基基团，并且Z1和Z2各自独立选自H和-CH3，
其中X是式-CH＝CH-N＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成咪唑基基团，
其中X选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-CH2CN、-C(＝O)CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OCH2CH3。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CH2-，其中Z1是4-吗啉基，
(b)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1选自H和F，以及Z2选自F、-OH、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(c)-CH2-CH2-CH2-CHZ1-CH2-，其中Z1选自4-吗啉基和-NHCH2CH2OCH3，
(d)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，其中Z1和Z2都是H或都是-CH3，以及Z3独立选自H和-CH3，
(e)-CZ1Z2-CH2-CZ1aZ2a-C(＝O)-NZ3，其中Z1和Z2都是H或都是-CH3，Z1a和Z2a都是-CH3，或Z1a是H以及Z2a选自H、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)CF3、-NH2、4-吗啉基、-N(CH3)2和-NHC(＝O)CH2OCH3，并且Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CO2Me、-CH2CO2H、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-(CH2)2OCH3和-CH(CH3)2，
(f)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和-CH3，
(g)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-C(＝O)-NH-CZ1Z2-，其中Z1和Z2都是-CH3，
(i)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-C(＝O)CF3、-SO2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CF(CH3)2、-CH2C≡CH、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CHF2、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-环丙基、-CH2CF2CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-CH2CH2OH、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CH(CH2CH2F)2、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2和-CH2C(OH)(CH3)2，
(j)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(k)-CH2-CH2-O-C(＝O)-NZ3，其中Z3选自-CH3和-CH2CH3，
(l)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CHZ1-，其中Z1选自H和-CH2CH3，以及Z3选自H、-CH2CH3、-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3-(4-吗啉基)和-(CH2)2-(4-吗啉基)，
(m)-CH2-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(n)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-，其中Z3选自H、-C(＝O)CH3和-CH2CH2-O-CH3，以及Z3a选自H和-CH3，
(o)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3是-CH3，
(p)-CH2-NZ3-CH2-CH2-O-，其中Z3选自H和-CH2CH2-O-CH3，
(q)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2-OC(＝O)CH3，
(r)-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-，
(s)-CH2-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-，其中Z3是-CH2-苯基，
(t)-CZ1Z2-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-，其中Z1和Z2都是H或都是-CH3，以及Z3独立选自H和-CH3，
(u)-CH2-NZ3-C(＝O)-CH＝CH-，其中Z3是-CH3，
(v)-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-，
(w)-C(＝O)-CH2-CHZ1-CH2-CH2-，其中Z1是-NHC(＝O)CH3，
(x)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和-CH3，
(y)-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-，
(z)-C(＝O)-NZ3-CHZ1-CHZ2-NZ3a-，其中Z1和Z2独立选自H和-CH3，Z3选自H和-CH3，以及Z3a选自H、-CH3和-C(＝O)CF3，
(aa)-NZ3-CH2-CHZ1-CH2-CZ2Z2a-，其中Z1选自H 和-NH-(CH2)2-O-CH3，Z2和Z2a都是H或都是-CH3，以及Z3选自H、-C(＝O)-CH3和-(CH2)2N(CH3)2，
(bb)-NZ3-CH2-CZ1Z2-CH2-O-，其中Z1和Z2都是H，或Z1是-OH以及Z2是-CH2OH，或Z1是H以及Z2是4-吗啉基，以及Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2-(吡咯烷-1-基)和-C(＝O)OCH2CH3，
(cc)-NZ3a-CH2-CH2-NZ3b-CH2-，其中Z3a选自-CH3、-CH2CH3和-C(＝O)CH3，以及Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)OCH3、-SO2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2-环丙基、-CH2C≡CH、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH(OH)CF3和-CH2C(＝O)N(CH3)2，
(dd)-NZ3a-CH2-CH2-NZ3b-C(＝O)-，其中Z3a选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2和-CH2CH＝CH2，以及Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3，
(ee)-NZ3-CH2-C(＝O)-NH-CH2-，其中Z3是-C(＝O)CH3，
(ff)-NZ3-C(＝O)-CHZ1-CH2-CZ2Z2a-，其中Z1选自H、-NHC(＝O)CF3、-NH2、4-吗啉基、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、-NH(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)CF3和-NHC(＝O)CH3，Z2和Z2a都是H或都是-CH3，以及Z3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)和-C(＝O)CH2N(CH3)2，
(gg)-NH-C(＝O)-CH2-CH2-O-，
(hh)-NZ3a-C(＝O)-CH2-NZ3b-CZ1Z2，其中Z1和Z2都是H或都是-CH3，Z3a选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(＝O)CH3和-CH2C(＝O)N(CH3)2，以及Z3b选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C≡N、-CH2-环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-CH2-苯基、-SO2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)OCH2CH3，
(ii)-NZ3-C(＝O)-O-CH2-CH2-，其中Z3选自-CH3和-CH2CH3，
(jj)-O-CH2-CH2-CH2-CZ1Z2，其中Z1和Z2都是H或都是-CH3，
(kk)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H、-CH3和-CH2CH3，
(ll)-O-CH2-CZ1Z2-CH2-NZ3，其中Z1和Z2都是H，或Z1是-OH和Z2是-CH2OH，以及Z3选自H、-CH2CH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-基)和-C(＝O)CH2OCH3，
(mm)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
(nn)-CH2-NH-C(＝O)-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3选自H、-C(＝O)CH3和-C(＝O)CF3，
其中X是式＝N-CH＝CH-的基团，其与其所连接的原子结合，形成咪唑基基团，
其中X是式-CH＝CH-CH＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成吡咯基基团，
其中X是式-CH＝CH-CH＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成吡咯基基团，
其中X是式-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，其与其所连接的原子结合，形成咪唑基基团或甲基咪唑基基团，并且Z1和Z2都是H或都是-CH3，
其中X是式-CH＝CH-N＝的基团，其与其连接的原子结合，形成咪唑基基团，
其中X选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-CH2CN、-C(＝O)CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OCH2CH3。
在另一实施方式中，-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2独立选自H、氟和4-吗啉基，
(b)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和甲基，
(c)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-，其中Z1和Z2独立选自H和甲基，以及Z3选自H、甲基、乙基、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2C(＝O)-4-甲基哌嗪基和-CH2CH2OCH3，
(d)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和甲基，
(e)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(f)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、甲基、乙基、异丙基、-C(＝O)CF3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CF(CH3)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(g)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和乙基，
(i)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-，其中Z3选自H、-C(＝O)CH3和-CH2CH2OCH3，以及Z3a选自H和甲基，
(j)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3是甲基，
(k)-CH2-NH-CH2-CH2-O-，
(l)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、乙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2OC(＝O)CH3，
(m)-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-，
(n)-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-，
(o)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和甲基，
(p)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3a-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和甲基，以及Z3a选自H、甲基和-C(＝O)CF3，
(q)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-CH2-，其中Z3是甲基或乙基，以及Z3a选自H、甲基、乙基、-C(＝O)N(CH3)2、-CH2-环丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-(CH2)2OC(＝O)CH3、-C(＝O)咪唑基、-CH2CO2CH3、-CH2CH(OH)CF3、-CH2C≡CH和-SO2CH3，
(r)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-C(＝O)-，其中Z3选自H、甲基、乙基、异丙基、-CH2CH2N(CH2CH3)2和-CH2C＝CH2，以及Z3a选自H、甲基和乙基，
(s)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H、甲基、乙基和-CH2CH2OCH3，
(t)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H、甲基和乙基，
(u)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
其中X选自H、乙基、异丙基、仲丁基、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自乙基、异丙基、-CH2CH2OCH3和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、乙基、异丙基、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中Z3选自H、乙基、异丙基、-C(＝O)CH3、-CH2CN、-C(＝O)CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OCH2CH3。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子之间形成键，
(b)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40S(＝O)2NR42R43和-SCF3，和
(c)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41和-SCF3，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)2R40、-S(＝O)2NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41和-NR40S(＝O)2R41，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-C(＝O)R40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、3-15元杂环烷基和-S(＝O)2R40，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中A6是-CZ4Z5-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CZ4Z5-，以及A10是键。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3独立选自H、卤素、-C(＝O)R40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、3-15元杂环烷基和-S(＝O)2R40。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3中的两个(2)共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3中的两个共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中A6是-CZ4Z5-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CZ1Z2-，以及A10是键。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)-5-元杂芳基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-10-环烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)-6元杂环烷基-C1-6烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NHC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、6元杂环烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中A6是-CH2-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CH2-，以及A10是键。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3不能共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(b)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、C6-15-芳基-(R45)x、5-15元杂芳基-(R45)x、C3-10环烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40S(＝O)2NR42R43和-SCF3。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(b)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、5-10元杂芳基-(R45)x、C3-10环烷基-(R45)x、3-10元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、-S(＝O)2NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43和-NR40S(＝O)2NR42R43。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43和-NR40S(＝O)2NR42R43，
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40，和
(d)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43和-NR40S(＝O)2NR42R43，和
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、-S(＝O)nR40、-NR40C(＝O)R41和-NR40C(＝O)OR41，和
(c)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NR40C(＝O)R41和-NR40C(＝O)OR41，
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40，和
(d)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(b)Z1、Z2和Z3的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、-S(＝O)nR40、-NR40C(＝O)R41和-NR40C(＝O)OR41。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NR40C(＝O)R41和-NR40C(＝O)OR41，和
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NHR40、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NHC(＝O)R41和-NHC(＝O)OR41，
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40，和
(d)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)当Z1、Z2和Z3的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(b)Z1和Z2的任一个可以独立选自H、卤素、-OR40、-NHR40、C1-6-烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、-NHC(＝O)R41和-NHC(＝O)OR41，和
(c)任意Z3可以独立选自H、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x和-S(＝O)nR40。
在另一实施方式中，每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR40、-NR40R41、-OR40、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-(R45)x、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-7-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，以及每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-(R45)x、-C(＝O)R40、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-C1-6-卤烷基-OR76、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，以及x是0、1或2。
在另一实施方式中，每一Z1、Z2和Z3独立选自H、卤素、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)-5-元杂芳基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-10-环烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)-6元杂环烷基-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NHC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、6元杂环烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3独立选自H、卤素、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)-5-元杂芳基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-10-环烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)-6元杂环烷基-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NHC(＝O)-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、6元杂环烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3中的两个(2)共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中A6是-CH2-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CH2-，以及A10是键。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意Z1、Z2和Z3可以独立选自H、F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)咪唑基、-C(＝O)CF3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-OC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2-C(＝O)N(CH3)2、-(CH2)2-N(乙基)2、-(CH2)2-NHC(＝O)CH3、-CH2CN、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2-CF(CH3)2、-CH2-CHOH-CF3、-CH2-CH(OCH3)-CF3、-CH2C＝CH2、-CH2C≡CH、4-吗啉基和-SO2CH3，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中-A6-A7-A8-A9-A10-是式-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-、-O-、-NZ6-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3独立选自H、F、-C(＝O)CH3、-C(＝O)咪唑基、-C(＝O)CF3、-C(＝O)N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-CH2-环丙基、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)2-OC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)OH、-CH2C(＝O)OCH3、-CH2-C(＝O)N(CH3)2、-(CH2)2-N(乙基)2、-(CH2)2-NHC(＝O)CH3、-CH2CN、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2-CF(CH3)2、-CH2-CHOH-CF3、-CH2-CH(OCH3)-CF3、-CH2C＝CH2、-CH2C≡CH、4-吗啉基和-SO2CH3。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3中的两个(2)共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中-A6-A7-A8-A9-A10-是式-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-、-O-、-NZ6-的基团。
在另一实施方式中，任意两个位于相邻原子上的Z1、Z2和Z3可以在所述原子之间共同形成键，任意Z1和Z2可以独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR76、-NR40R41、-OR76、5-7元杂环烷基、5-7元杂环烷基-R45、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-卤烷基、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-N(R76)2、-N(R76)C(＝O)C1-6-烷基-OR76、-N(R76)C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-N(R76)C(＝O)-(C3-6-环烷基)和-N(R76)C(＝O)OC1-6-烷基，R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OR76、-C1-6-烷基-N(R76)2和C3-6-环烷基，R45选自-OR76、C1-6-烷基、5-7元杂环烷基和5-7元杂环烷基-C1-6-烷基，每一R76独立选自H和C1-6-烷基，任意Z3可以选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-R45b、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂芳基)、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-R45c、-C(＝O)O-(5-7-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(R62)2、-C1-6-卤烷基-OR62、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，R45a选自-OR62、5-7元杂环烷基、C3-6-环烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OR62、-C(＝O)-(4-7元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-7元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-N(R62)2、-OP(＝O)(OH)2、-N(R62)C(＝O)-C1-6-烷基、-N(R62)2、苯基和-C≡N，R45b选自-OR62、5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基-(R79)x和-N(R62)2，R45c选自-OR62、苯基和-N(R62)2，每一R62和R63独立选自H和C1-6-烷基，每一R79是＝O，并且x是0、1或2。
在另一实施方式中，每一Z1和Z2独立选自H、卤素、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-NR40R41、-OH、6元杂环烷基、6元杂环烷基-R45、-NHC(＝O)C1-6-烷基、-NHC(＝O)C1-6-卤烷基、-NHC(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-NHC(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-NHC(＝O)-(5元杂环烷基)和-NHC(＝O)OC1-6-烷基，每一R40和R41独立选自H、C1-6-烷基、C1-4-卤烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)C1-4-卤烷基和-C(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，每一R45独立选自-OH、C1-6-烷基和6元杂环烷基-C1-6-烷基，每一Z3独立选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R45a、-C1-6-烷基-(O-C1-6-烷基)2、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)C1-6-卤烷基、-C(＝O)-(5-6-元杂环烷基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-6-元杂环烷基)、-C(＝O)-(5-元杂芳基)、-C(＝O)C1-6-烷基-(9-元杂芳基-(R79)2)、-C(＝O)C1-6-烷基-(5-元杂芳基)、-C(＝O)C1-6-烷基-NH2、-C(＝O)C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、C1-6-卤烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-苯基、-C(＝O)OC1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)O-(6-元杂环烷基-C1-6-烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C1-6-卤烷基-OH、-C1-6-卤烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，每一R45a独立选自-OH、-O-C1-6-烷基、5-6元杂环烷基、C3-6-环烷基、5元杂芳基、5元杂芳基-C1-6-烷基、苯基、-SO2-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62R63、-C(＝O)OC1-6-烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基-O-C1-4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)C1-6-烷基、-C(＝O)-(4-6元杂环烷基)、-C(＝O)-(6元杂环烷基-C1-6-烷基)、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-NH2、-OP(＝O)(OH)2、-NHC(＝O)-C1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、苯基和-C≡N，每一R62和R63独立选自H和C1-6烷基，以及每一R79是＝O。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意两个位于相邻原子上的Z1、Z2和Z3可以共同形成所述原子间的键，
(b)任意Z1和Z2可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、F、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(c)任意Z3可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CF(CH3)2、-CH(CH2CH2F)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-(CH2)2OCH3、-CH2C≡N、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2、-CH2-环丙基、-CH2-苯基、-(CH2)3-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3、-CH2CH2-OC(＝O)CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-C(＝O)CH2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-基)、-C(＝O)N(CH3)2和-SO2CH3，
(d)相邻原子上的任意Z1和Z3可以共同形成式＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝、-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，
(e)任意Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，和
(f)任意Z1和Z2可以共同形成式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-的基团。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意两个位于相邻原子上的Z1、Z2和Z3可以共同形成所述原子间的键，
(b)任意Z1和Z2可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、F、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(c)任意Z3可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CF(CH3)2、-CH(CH2CH2F)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-(CH2)2OCH3、-CH2C≡N、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2、-CH2-环丙基、-CH2-苯基、-(CH2)3-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3、-CH2CH2-OC(＝O)CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-C(＝O)CH2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-)、-C(＝O)N(CH3)2和-SO2CH3，
(d)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-NZ3-CH2-CH2-CH2-时，Z1和Z3可以共同形成式＝N-CH＝CH-的基团，
(e)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-C(＝O)-CH2-O-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-CH＝的基团，
(f)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-CH＝CH-O-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-CH＝的基团，
(g)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHA1-CH2-CH2-CZ1aZ2a-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，其中Z1a和Z2a都是H或都是-CH3，
(h)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-CH2-NH-CH2-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-N＝的基团，
(i)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-CH2-CHZ2-CH2-时，Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(j)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-CH2-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3和-S(＝O)2CH3，
(k)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-O-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(l)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-CH2CH2-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-CH2CN、-C(＝O)CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(m)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CH2-O-CH2-CHZ1-NZ3-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，和
(n)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6是-C(＝O)OCH2CH3。
在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意Z1和Z2可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、F、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(b)任意Z3可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CF(CH3)2、-CH(CH2CH2F)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-(CH2)2OCH3、-CH2C≡N、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2、-CH2-环丙基、-CH2-苯基、-(CH2)3-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3、-CH2CH2-OC(＝O)CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-C(＝O)CH2-(2-苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-基)、-C(＝O)N(CH3)2和-SO2CH3，
(c)相邻原子上的任意Z1和Z3可以共同形成式＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝、-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，
(d)任意Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，和
(e)任意Z1和Z2可以共同形成式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-的基团。
在另-实施方式中，Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意Z1和Z2可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、F、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NHCH2CHF2、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2OH、-N(CH3)(CH2)2OCH3、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CF3、-NHC(＝O)CH2OCH3、-NHC(＝O)环丙基、-NHC(＝O)-(1-吡咯烷基)、-NHC(＝O)OCH3、4-吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和3-羟基哌啶-1-基，
(b)任意Z3可以独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF2CH3、-CH2CF(CH3)2、-CH(CH2CH2F)2、-CH2CH(OH)CF3、-CH2CH(OCH3)CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH(CH2OCH3)2、-(CH2)2OCH3、-CH2C≡N、-(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH2)2、-CH2-环丙基、-CH2-苯基、-(CH2)3-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(4-吗啉基)、-(CH2)2-(1-吡咯烷基)、-CH2-(2-噁唑基)、-CH2-(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2(1，4-二噁烷-2-基)、-CH2CH2NHC(＝O)CH3、-CH2C(＝O)N(CH3)2、-CH2C(＝O)NHCH3、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)(4-甲基哌嗪基)、-CH2C(＝O)-(4-吗啉基)、-CH2C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-CH2C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-CH2C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2C(＝O)OCH(CH3)2、-CH2C(＝O)O(CH2)2OCH3、-CH2CH2-OC(＝O)CH3、-(CH2)2OC(＝O)CH2NH2、-(CH2)2OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-(CH2)2OP(＝O)(OH)2、-(CH2)2OC(＝O)CH2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)CH2NH2、-C(＝O)CH2N(CH3)2、-C(＝O)C(NH2)(CH3)2、-C(＝O)CH2-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)CH2-(4-吗啉基)、-C(＝O)CH2-(2-二甲酰亚胺基)、-C(＝O)(1，4-二噁烷-2-基)、-C(＝O)-(1-咪唑基)、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-C(＝O)O-CH2-苯基、-C(＝O)O(CH2)3N(CH3)2、-C(＝O)O-(1-甲基哌啶-3-基)、-C(＝O)N(CH3)2和-SO2CH3，
(c)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-NZ3-CH2-CH2-CH2-时，Z1和Z3可以共同形成式＝N-CH＝CH-的基团，
(d)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-C(＝O)-CH2-O-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-CH＝的基团，
(e)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-CH＝CH-O-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-CH＝的基团，
(f)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHA1-CH2-CH2-CZ1aZ2a-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-N＝或-C(CH3)＝CH-N＝的基团，其中Z1a和Z2a都是H或都是-CH3，
(g)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-NZ3-CHZ1-CH2-NH-CH2-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH＝CH-N＝的基团，
(h)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-CH2-CHZ2-CH2-时，Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(i)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-CH2-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3和-S(＝O)2CH3，
(j)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-O-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(k)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CHZ1-CH2-NZ3a-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-CH2CH2-的基团，其中Z3a选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-CH2CN、-C(＝O)CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3，
(l)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CH2-O-CH2-CHZ1-NZ3-时，Z1和Z3可以共同形成式-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-的基团，和
(m)当-A1-A2-A3-A4-A5-是-CH2-CHZ1-CH2-CH2-CHZ2-时，Z1和Z2可以共同形成式-NZ6-的基团，其中Z6是-C(＝O)OCH2CH3。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是当R3、R4、和R5中的两个是氢，并且另一个选自氢、卤素、-NO2、-OH、-O(C4-7-环烷基)、-O(C6-15-芳基)、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-2-烷基、-C1-2-烷基-OR30、-C1-2-烷基-NR32R33、C1-4-氟烷基、C2-5-链烯基、C2-5-炔基、C6-15-芳基、C3-7环烷基、含N的3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2和-OCF3时，则A1、A2、A3、A4或A5中的至少一个不选自：
(a)-CX1X2-，其中X1和X2独立选自氢和C1-6-烷基，
(b)-O-，
(c)-S-，
(d)-S(O)-，
(e)-S(O)2-，
(f)-N(C(＝O)C1-6-烷基)-，
(g)-N(C(＝O)C6-15-芳基)-，
(h)-N(SO2C1-6-烷基)-，和
(i)-N(S(O)2芳基)-。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是当R3、R4和R5中的两个是氢，并且另一个选自氢、卤素、-NO2、-OH、-O(C4-7-环烷基)、-O(C6-15-芳基)、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-2-烷基、-C1-2-烷基-OR30、-C1-2-烷基-NR32R33、C1-4-氟烷基、C2-5-链烯基、C2-5-炔基、C6-15-芳基、C3-7环烷基、含N的3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2和-OCF3时，则A1、A2、A3、A4和A5不形成式-(CH2)m-N(X)-(CH2)n-的基团，其中：
(a)-(CH2)m-N(X)-(CH2)n-部分的亚甲基基团独立地被一个或更多个独立选自C1-6-烷基的基团任选取代，
(b)X选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和C6-15-芳基，
(c)m和n独立选自0、1、2、3和4，条件是m+n＝4，和
(d)-(CH2)m-N(X)-(CH2)n-部分中邻近-(CH2)m-N(X)-(CH2)n-部分的氮原子的任何亚甲基基团可以被羰基基团置换。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是当R3、R4和R5的任意两个独立为氢、氟或氯，并且另一个选自氢、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR30、-C1-6-烷基-NR32R33、C1-2-卤烷基、C2-5-链烯基、C2-5-炔基、C6-15-芳基、C3-7环烷基、含N的3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31和-NR30S(＝O)2R31时，则A1、A2、A3、A4或A5中的至少一个不是：
(a)-CX1X2-，其中X1和X2独立选自氢和C1-6-烷基，
(b)-O-，
(c)-S-，
(d)-S(O)-，
(e)-S(O)2-，或
(f)-N(X3)-，其中X3是H、C1-6-烷基、-C(＝O)H，-C(＝O)C1-6-烷基、-CN、-C(＝O)O-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(＝O)CF3，
(g)-N(C(＝O)C6-15-芳基)-，
(h)-N(SO2C1-6-烷基)-，或
(i)-N(S(O)2芳基-)-。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是当下列(a)或(b)任一为真实时，A1、A2、A3、A4和A5中的每一个都不是-O-：
(a)R3和R5是氢，并且R4选自氢、-OR40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-NR42R43、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、5-15元杂芳基、C3-8环烷基、3-15元杂环烷基、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-NR20C(＝O)烷基和-N(C1-6-烷基)C(＝O)NR42R43，或
(b)R3和R5是氢，R4选自氢、卤素、-OR40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-NR42R43、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、5-15元杂芳基、C3-8环烷基、3-15元杂环烷基、-S-C1-6-烷基、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-NR20C(＝O)烷基和-N(C1-6-烷基)C(＝O)NR42R43，并且R2是下式的基团：
该基团具有下列(i)或(ii)任一限定的取代基：
(i)D是＝CX2-，并且下列(A)-(D)中的任一是真的：
(A)X1和X2与它们所连接的C原子共同形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所述杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子，或
(B)X1和X2共同形成式-C(CH3)＝CH-O-、-CH＝CH-NH-或-N＝C(CH3)-C(CH3)＝N-的残基，或
(C)X1和X2共同形成式-CH＝N-NH-的残基并且X3是-SO2NR22R23，或
(D)X2是包含2至5个氟原子的-O-C1-5-氟烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4-烷基，或
(ii)D是＝N-，并且下列(A)-(D)中的任一为真：
(A)X0、X1、X2和X3中的每一个独立选自氢、羟基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基和C3-8环烷基，或
(B)X1、X2和X3中的每一个独立选自卤素、-NO2、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-炔基、-O-C1-6-卤烷基、-C(＝O)-C2-6-烷基、-C(＝O)O-C2-6-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、-C1-6-烷基-NR22R23、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、3-15元杂环烷基-C1-6-烷基、3-15元杂环烷基-OH、3-15元杂环烷基-O-C1-6-烷基、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH和-N(C1-6-烷基)C(＝O)-C1-6-烷基，或
(C)X1和X2与它们所连接的C原子共同形成C6-15-芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基残基，其中C6-15-芳基或5-10元杂芳基残基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：卤素、-OH、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-NO2、-CN、-COOH、-C(＝O)NH2、-NR20R21、C3-6-环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，或
(D)X1和X2与它们所连接的C原子共同形成5-15元非芳族碳环或杂环残基，其中所述杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述碳环或杂环残基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：卤素、-OH、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-NO2、-CN、-COOH、-C(＝O)NH2、-NR20R21、C3-6-环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基。
在另一实施方式中，下列(a)和(b)都为真：
(a)Z1、Z2和Z3中的两个共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团；和
(b)A6、A7、A8、A9和A10中的至少一个不是键。
在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是当R3、R4和R5是氢时，则A1、A2、A3、A4和A5不一起形成式-O-CH2-CH2-CH2-O-的基团。在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是A1、A2、A3、A4和A5不一起形成式-O-CH2-CH2-CH2-O-的基团。在另一实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5如任意上述实施方式中所定义，只是A1、A2、A3、A4和A5中的至少一个是-S(＝O)-。在另一实施方式中，Z1、Z2和Z3如任意上述实施方式中所定义，只是Z1、Z2或Z3中的至少一个是-NO2、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、C2-6-炔基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40SO2NR42R43或-SCF3。
在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2和-OR76。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2和-OR76，其中每一R76独立选自H和C1-6-烷基，R79是＝O，并且x是0、1或2。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)2、3-10元杂环烷基、-N(R76)2和-OR76，其中每一R76独立选自H和C1-6-烷基，并且R79是＝O。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-15元杂芳基、C1-6-卤烷基、3-15元杂环烷基-C1-6-烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-10元杂芳基、C1-6-卤烷基、5-10元杂环烷基-C1-6-烷基和5-10元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-元杂芳基、C1-6-卤烷基、6-元杂环烷基-C1-6-烷基和6-元杂环烷基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-C(NH2)(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2-(吡咯烷基)、-CH2-(吗啉基)、-CH2-(邻苯二甲酰亚胺基)、-CH2-苯基、-环丙基、吡咯烷基、1，4-二噁烷基、吡咯烷基、1-环甲基哌啶基、咪唑基和-OCH3。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-C(NH2)(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-CH2-(1-吡咯烷基)、-CH2-(4-吗啉基)、-CH2-(2-邻苯二甲酰亚胺基)、-CH2-苯基、-环丙基、1-吡咯烷基、1，4-二噁烷-2-基、1-吡咯烷基、1-甲基哌啶-3-基、1-咪唑基和-OCH3。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H、甲基、咪唑基、-CF3、环丙基、(4-甲基哌嗪基)和4-吗啉基。在另一实施方式中，R40和R41在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH；或R42和R43可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R42和R43可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R42和R43可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R42和R43可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R42和R43在每一情况下独立选自C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基-(R77)x、5-15元杂芳基-(R77)x、C3-10环烷基-(R77)x、3-15元杂环烷基-(R77)x、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C6-15-芳基-(R77)x、5-15元杂芳基-(R77)x、C3-10环烷基-(R77)x、3-15元杂环烷基-(R77)x、拟卤素、-S(＝O)nR60、-OC(＝O)R60、-OP(＝O)(OH)2和-NR60C(＝O)R61，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-OH、-OC1-6-烷基、-C(＝O)(4-10元杂环烷基)、-C(＝O)(4-10元杂环烷基)-C1-6-烷基、-CO2R62a、-CO2C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62aR63a、-NR62aR63a、C1-6-烷基、苯基、5-6元杂芳基-(C1-6-烷基)x、C3-6环烷基、3-10元杂环烷基-(C1-6-烷基)x、-C≡N、-S(＝O)2C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-NR62aR63a、-OP(＝O)(OH)2和-NHC(＝O)C1-6-烷基，其中每一R62a和R63a独立选自H和C1-6-烷基，并且每一x独立选自0和1。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-OH、-OC1-6-烷基、-C(＝O)(4-6元杂环烷基)、-C(＝O)(6元杂环烷基)-C1-6-烷基、-CO2R62a、-CO2C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)NR62aR63a、-N(C1-6-烷基)2、C1-6-烷基、苯基、5元杂芳基-(C1-6-烷基)x、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基-(C1-6-烷基)x、-C≡N、-S(＝O)2C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基、-OC(＝O)C1-6-烷基-NH2、-OP(＝O)(OH)2和-NHC(＝O)C1-6-烷基，其中每一R62a和R63a独立选自H和C1-6-烷基，并且每一x独立选自0和1。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10-环烷基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61和-NR60C(＝O)NR62R63。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6-环烷基、5-6元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-6元杂芳基、环丙基、5-6元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2NR62R63、-OC(＝O)R60、-NR60C(＝O)R61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、环丙基、-CN和-OC(＝O)R60。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自-CH3、F、-OH、-OCH3、-C≡N、-N(CH3)2、-N(CH2CH2)2、环丙基、苯基、吗啉基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、噁唑基、1-甲基咪唑基、1，4-二噁烷基、-NHC(＝O)CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-(4-吗啉基)、-C(＝O)-(4-甲基哌嗪基)、-C(＝O)-(吡咯烷基)、-C(＝O)-(氮杂环丁烷基)、-CO2H、-CO2Me、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)CH2NH2、-OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-OP(＝O)(OH)2、-OC(＝O)CH2CH3和-SO2CH3。在另一实施方式中，R45在每一情况下独立选自-CH3、F、-OH、-OCH3、-C≡N、-N(CH3)2、-N(CH2CH2)2、环丙基、苯基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、4-甲基哌嗪-1-基、2-噁唑基、1-甲基咪唑-2-基、1，4-二噁烷-2-基、-NHC(＝O)CH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-(4-吗啉基)、-C(＝O)-(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(＝O)-(1-吡咯烷基)、-C(＝O)-(1-氮杂环丁烷基)、-CO2H、-CO2Me、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)O(CH2)2OCH3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)CH2NH2、-OC(＝O)CH(NH2)CH(CH3)2、-OP(＝O)(OH)2、-OC(＝O)CH2CH3和-SO2CH3。在另一实施方式中，A6、A7、A8、A9和A10独立选自键、-CZ4Z5、-NZ6-和-O-。在另一实施方式中，A6是-CZ4Z5、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CZ1Z2，以及A10是键。在另一实施方式中，A6是-CH2-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CH2-，以及A10是键。在另一实施方式中，-A6-A7-A8-A9-A10-是式-NZ6-CZ4Z5-CZ4Z5、-CZ4Z5-CZ4Z5-NZ6-、-CZ4Z5-、-CZ4Z5-CZ4Z5-、-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5-、-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5、-O-或-NZ6-的基团。在另一实施方式中，-A6-A7-A8-A9-A10-是式-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5-、-CZ4Z5-CZ4Z5-CZ4Z5-、-CZ4Z5-CZ4Z5-、-CZ4Z5-、-O-或-NZ6-的基团。在另一实施方式中，-A6-A7-A8-A9-A10-是式＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝、-CH＝CH-N＝、-C(CH3)＝CH-N＝、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-或-NZ6-的基团，其中Z6选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3。在另-实施方式中，-A6-A7-A8-A9-A10-是式-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-、-O-或-NZ6-的基团。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们在所述原子之间可以形成键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、-C1-6-烷基-C(＝O)OR50、-C1-6-烷基-NR52R53、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R50、-OC(＝O)NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51、-NR50S(＝O)2R51、-NR50C(＝O)NR52R53、-NR50S(＝O)2NR52R53和-SCF3。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C1-6-卤烷基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-NHOH、-OC(＝O)R50、-OC(＝O)NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51、-NR50S(＝O)2R51和-NR50C(＝O)NR52R53。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C1-6-卤烷基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51和-NR50S(＝O)2R51。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一可以独立选自H、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C2-6-炔基和-S(＝O)nR50。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(ii)任意Z4和Z5可以独立选自H和C1-6-烷基，和
(iii)任意Z6可以独立选自H、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C2-6-炔基和-S(＝O)nR50。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)任意Z4、Z5和Z6可以独立选自H、-C(＝O)-(C3-6-环烷基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-(C3-6-环烷基)、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2C1-6-烷基。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(ii)任意Z4和Z5可以独立选自H和C1-6-烷基，和
(iii)任意Z6可以独立选自H、-C(＝O)-(C3-6-环烷基)、-C(＝O)OC1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-(C3-6-环烷基)、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2C1-6-烷基。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)任意Z4、Z5和Z6可以独立选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6如下定义：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，
(ii)任意Z4和Z5可以独立选自H和-CH3，和
(iii)任意Z6可以独立选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)环丙基、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3。
在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6独立选自H、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C2-6-炔基和-S(＝O)2R50。在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6独立选自H、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基。在另一实施方式中，Z4、Z5和Z6独立选自H、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、乙基、异丙基、仲丁基、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3。在另一实施方式中，Z4和Z5是H，并且Z6选自H、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R50、-C1-6-烷基-OR50、C2-6-炔基和-S(＝O)2R50。在另一实施方式中，Z4和Z5是H，并且Z6选自H、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基。在另一实施方式中，Z4和Z5是H，并且Z6选自H、-C(＝O)环丙基、-CO2CH2CH3、乙基、异丙基、仲丁基、-CH2C(CH3)3、-CH2-环丙基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH和-S(＝O)2CH3。
在另一实施方式中，A6、A7、A8、A9和A10如任意上述实施方式中所定义，只是A6、A7、A8、A9和A10中至少一个不是键。
在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自C1-6-烷基和C3-10环烷基.在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自C1-6-烷基和C3-6环烷基.在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自C1-6-烷基和环丙基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-15元杂芳基、C1-6-卤烷基、3-15元杂环烷基-C1-6-烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-10元杂芳基、C1-6-卤烷基、5-10元杂环烷基-C1-6-烷基和5-10元杂环烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自H0C1-6-烷基。在另一实施方式中，R50和R51在每一情况下独立选自-CH3、-CH2CH3和环丙基。
在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R52和R53可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R52和R53可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R52和R53可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C3-8-环烷基。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R52和R53在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和环丙基。
在另一实施方式中，R55在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基-(R77)x、5-15元杂芳基-(R77)x、C3-10环烷基-(R77)x、3-15元杂环烷基-(R77)x、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中R77在每一情况下独立选自C1-6-烷基。在另一实施方式中，R55在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10-环烷基、3-15元杂环烷基、-CN、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61和-NR60C(＝O)NR62R63。在另一实施方式中，R55在每一情况下独立选自卤素、-OR60、-C(＝O)R60，-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6-环烷基、5-6元杂环烷基、-CN、-S(＝O)2R60、-S(＝O)2NR62R63、-OCF3、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61和-NR60S(＝O)2R61。在另一实施方式中，R55在每一情况下独立选自卤素、-OR60、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和环丙基。在另一实施方式中，R55在每一情况下独立选自-OR60和环丙基。
在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、-N(R76)2和-OR76。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和4-6元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、-NH2、-OH和-OC1-6-烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-烷基-NH2、4-6元杂环烷基和4-6元杂环烷基-C1-6-烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-烷基-NH2、4-6元杂环烷基和6元杂环烷基-C1-6-烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-15元杂芳基、C1-6-卤烷基、3-15元杂环烷基-C1-6-烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-10元杂芳基、C1-6-卤烷基、5-10元杂环烷基-C1-6-烷基和5-10元杂环烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R60和R61在每一情况下独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、-CH(CH3)2、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2和-CH(NH2)CH(CH3)2。
在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH；或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C3-8-环烷基。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H和-CH3。在另一实施方式中，R62和R63在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和环丙基。
在另一实施方式中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和被C1-6-烷基或-OH任选取代的3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；或R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团可以被选自C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代。在另一实施方式中，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基；或R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团。在另一实施方式中，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C1-6-卤烷基和3-15元杂环烷基。在另一实施方式中，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H和C1-6-烷基。
在另一实施方式中，n在每一情况下独立选自0和2。在另一实施方式中，n是2。
在另一实施方式中，x在每一情况下独立选自0、1、2、3和4。在另一实施方式中，x在每一情况下独立选自0、1、2和3。在另一实施方式中，x在每一情况下独立选自0、1和2。在另一实施方式中，x在每一情况下独立选自0和1。在另一实施方式中，x是0。在另一实施方式中，x是1。
根据本发明，上述实施方式的任意组合可以被结合，以便限定式I或II的化合物中的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、n和x。因此，本发明提供式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、n和x独立选自上述实施方式中的任一种。换言之，本发明包含式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、n和x通过如上述实施方式中的任一种中所述的这些变量的较宽和较窄限定的任意组合进行限定。例如，包含在本发明范围内的是式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中
R1是H、卤素、-NO2、-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR12R13、-NR10R11、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10、-S(＝O)2NR12R13、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR12R13、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(＝O)2R11、-NR10C(＝O)NR12R13、-NR10S(＝O)2NR12R13或-SCF3；
R2是选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、C3-10-环烷基、3-15元杂环烷基和5-15元杂芳基的基团，
其中R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基-(R25)x、C6-15-芳基-(R25)x、5-15元杂芳基-(R25)x、C3-10环烷基-(R25)x、3-15元杂环烷基-(R25)x、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3；
R3、R4和R5独立选自H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基-(R35)x、C6-15-芳基-(R35)x、5-15元杂芳基-(R35)x、C3-10环烷基-(R35)x、3-15元杂环烷基-(R35)x、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31、-NR30C(＝O)NR32R33、-NR30S(＝O)2NR32R33和-SCF3；
A1、A2、A3、A4和A5各自独立为-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，其中：
(a)当Z1、Z2和Z3中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子之间形成键，
(b)Z1、Z2和Z3中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、C6-15-芳基-(R45)x、5-15元杂芳基-(R45)x、C3-10环烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40S(＝O)2NR42R43和-SCF3，和
(c)Z1、Z2和Z3中的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，
其中A6、A7、A8、A9和A10独立选自键、-CZ4Z5-、-C(＝O)-、-NZ6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，其中：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以形成所述原子间的键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基-(R55)x、C6-15-芳基-(R55)x、5-15元杂芳基-(R55)x、C3-10环烷基-(R55)x、3-15元杂环烷基-(R55)x、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R50、-OC(＝O)NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51、-NR50S(＝O)2R51、-NR50C(＝O)NR52R53、-NR50S(＝O)2NR52R53和-SCF3；
R25、R35、R45和R55在每一情况下独立选自卤素、-NO2、-OR60、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3；
R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；
R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；
或R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们连接的氮原子共同形成3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团，其中所述3-15元杂环烷基基团或5-15元杂芳基基团被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基独立选自C1-6-烷基、卤素和-OH；
N在每一情况下独立选自0、1和2；和
x在每一情况下独立选自0、1、2、3、4、5和6；
条件是，化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl或CH3；
或
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
、2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
、-(CH2)2OCH3、或
；或
作为另一例子，也包含在本发明范围内的是式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基或氰基；R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C5-7-环烷基和5-7元杂环烷基的基团，其中R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、被选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的一个或更多个成员任选取代的5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-NHC(＝O)R21、-NHS(＝O)2R21和-NHC(＝O)NR22R23；R20、R21、R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30和-NR30R31；R30和R31在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基；和-A1-A2-A3-A4-A5-是下式的基团：
(a)-CH2-CH2-CZ1Z2-CH2-CH2-，其中Z1和Z2独立选自H、卤素和6-元杂环烷基，
(b)-CZ1Z2-CH2-CH2-CH2-NZ3-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，
(c)-CZ1Z2-CH2-CZ1Z2-C(＝O)-NZ3-，其中Z1和Z2独立选自H和C1-6-烷基，并且Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)OH、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)-6元杂环烷基-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，
(d)-CH2-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(e)-CH2-CH2-C(＝O)-CH2-CH2-，
(f)-CH2-CH2-NZ3-CH2-CH2-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-氟烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NHC(＝O)-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、-C1-6-氟烷基-OH、-C1-6-氟烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
(g)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，
(h)-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-CZ1Z2-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，
(i)-CH2-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-，其中Z3选自H、-C(＝O)C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，并且Z3a选自H和C1-6-烷基，
(j)-CH2-O-CH2-CH2-NZ3-，其中Z3是C1-6-烷基，
(k)-CH2-NH-CH2-CH2-O-，
(l)-CH2-NZ3-CH2-CH2-S-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基，
(m)-CH2-NH-CH2-CH2-SO2-，
(n)-CH2-NH-C(＝O)-NH-CH2-，
(o)-C(＝O)-NZ3-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(p)-C(＝O)-NZ3-CZ1Z2-CZ1Z2-NZ3a-，其中Z1、Z2和Z3独立选自H和C1-6-烷基，并且Z3a选自H、C1-6-烷基和-C(＝O)C1-6-卤烷基，
(q)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-CH2-，其中Z3是C1-6-烷基，并且Z3a选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-OH、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OC(＝O)-C1-6-烷基、-C(＝O)-5-元杂芳基、-C1-6-烷基-C(＝O)O-C1-6-烷基、-C1-6-氟烷基-OH、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
(r)-NZ3-CH2-CH2-NZ3a-C(＝O)-，其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6烷基)(C1-6-烷基)和C2-6-链烯基，并且Z3a选自H和C1-6-烷基，
(s)-NZ3-C(＝O)-CH2-CH2-CH2-，其中Z3选自H、C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基，
(t)-O-CH2-CH2-NZ3-C(＝O)-，其中Z3选自H和C1-6-烷基，
(u)-O-CH2-CH2-CH2-O-，
其中X选自H、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)OC1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自C1-6-烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中Z3选自H、C1-6-烷基、-C(＝O)C1-6-烷基、-C1-6-烷基-CN，-C(＝O)C1-6-卤烷基、C1-6-卤烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，
其中X选自-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，或
其中X是-C(＝O)OC1-6-烷基；
条件是化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl或CH3；
其中
或
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
、-(CH2)2OCH3、或
或
作为另一例子，也包含在本发明范围内的是式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基或拟卤素；R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C5-7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-10元杂芳基的基团，其中R2基团被一个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-NHC(＝O)R21、-NHS(＝O)2R21和-NHC(＝O)NR22R23；R20、R21、R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30、-NR30R31、C1-6-烷基和C1-6-卤烷基；R30和R31在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基；A1、A2和A3独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-和-O-；A4选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-和-NZ3-；A5选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)2-和-O-；Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)任意Z1、Z2和Z3可以独立选自H、卤素、-C(＝O)R40、-C(＝O)NR42R43、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、3-15元杂环烷基和-S(＝O)2R40，和
(b)Z1、Z2和Z3中的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，其中A6是-CZ4Z5-、-NZ6-或-O-，A7、A8和A9独立为键或-CZ4Z5-，并且A10是键；
R40在每一情况下选自H、C1-6-烷基、5-元杂芳基、C1-6-卤烷基、6-元杂环烷基-C1-6-烷基和6-元杂环烷基；R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；Z4和Z5是H；并且Z6选自H、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基；条件是化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl或CH3；
其中
或
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2℃H3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
、2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
、-(CH2)2OCH3、或
；或
(i)
作为另一例子，也包含在本发明范围内的是式I或II的化合物和其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、硝基、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基或拟卤素；R2是选自C1-6-烷基、C2-6-炔基、C6-10-芳基，C5-7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-10元杂芳基的基团，其中R2基团被-个或更多个成员任选取代，所述成员独立选自：卤素、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)N(C1-6-烷基-OH)R20、-NR20R21、C1-6-烷基、被一个或更多个选自C1-6-烷基和-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基的成员任选取代的5-15元杂芳基、5-10元杂环烷基、-S(＝O)2NR22R23、-NHC(＝O)R21、-NHS(＝O)2R21和-NHC(＝O)NR22R23；R20、R21、R22和R23在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、C2-6-炔基和C3-6-环烷基；R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30、-NR30R31、C1-6-烷基和C1-6-卤烷基；R3、R4和R5独立选自H、卤素、-OR30、-C(＝O)R30和-NR30R31；R30和R31在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基和C1-6-氟烷基；A1、A2、A3、A4和A5独立选自-CZ1Z2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)2-和-O-；Z1、Z2和Z3如下定义：
(a)Z1、Z2和Z3中的任一可以独立选自H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-R40、-C1-6-烷基-OR40、-C1-6-烷基-OC(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)R40、-C1-6-烷基-C(＝O)OR40、-C1-6-烷基-C(＝O)NR42R43、-C1-6-烷基-NR42R43、-C1-6-烷基-NHC(＝O)R40、-C1-6-烷基-CN、C1-6-卤烷基、-C1-6-卤烷基-OR40、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41和-SCF3，和
(b)Z1、Z2和Z3的任意两个可以共同形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团；
R40和R41在每一情况下独立选自H、C1-6-烷基、5-元杂芳基、C1-6-卤烷基、6-元杂环烷基-C1-6-烷基和6-元杂环烷基；R42和R43在每一情况下独立选自H、被-OH任选取代的C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和被-OH任选取代的3-15元杂环烷基；A6、A7、A8、A9和A10独立选自键、-CZ4Z5-、-NZ6-和-O-；Z4和Z5是H；并且Z6选自H、-C(＝O)C3-6-环烷基、-C(＝O)O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C3-6-环烷基、-C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、C2-6-炔基和-S(＝O)2-C1-6-烷基，并且其中R2不是被下列任一取代的C1-2-烷基：
(a)吲哚基；
(b)单取代或多取代吲哚基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基、C1-6-烷基-OR、C1-6-烷基-NR2和二甲基二氧戊环基，其中R在每一情况下独立选自H和C1-3-烷基；
(c)苯并三唑基；
(d)单取代或双取代苯并三唑基，其中每一取代基独立选自C1-6-烷基基团；
(e)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自H、卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2；或
(f)具有下列取代方式的苯基：
(i)邻位，独立选自H、卤素和-CF3，
(ii)间位，独立选自卤素、乙炔基、-O(C1-6-烷基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)和吡唑基，和
(iii)对位，选自H、卤素、-O(C1-6-烷基)、-O(苯基)、-C(＝O)(C1-3-烷基)、C1-6-烷基、CF3、吡唑基、吗啉基、哌嗪基和-S(＝O)2NH2；
条件是化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl或CH3；
其中或
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
、2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
、-(CH2)2OCH3、或
或
在一个实施方式中，本发明提供一种或更多种下列式I化合物：
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
{7-[5-氯-4-(2-甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸甲酯；
{7-[5-氯-4-(2-甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸；
2-(5-氯-2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-11a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-噁唑烷-2-醇；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-氯-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4--基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-氨基-3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-丙-2-炔基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-环丙烷羰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
3-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
N-(2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(+/-)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(+/-)-2-[5-氯-2-(12-甲磺酰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮；
2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮；
顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*，N*4*-双-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-吡啶-2，4-二胺；
顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
4-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丁酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮；
5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-吡啶-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2S)-1-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚-2-醇；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-(2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺酰胺；
2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基}-2，2，2-三氟-乙酮；
N-(2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1R，8S)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1S，8R)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]-三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-{2-[3-溴-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-乙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，1-二甲基-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1，1-二甲基-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5，N-二甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
3，5-二氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
反-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己醇；
反-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己醇；
5-氯-N*2*-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(R)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺；
7-[4-(2-乙酰基-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
反-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(反-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺；
顺-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸甲酰胺；
顺-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺；
N-{反-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-甲磺酰胺；
顺-2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺；
2-[5-溴-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N*4*-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(3-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
3-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-1，1-二甲基-脲；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
N*4*-((1R，2R)-2-氨基-环己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2，2，2-三氟-乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
环丙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
丙烷-2-磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酸异丙酯；
(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯；
(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸甲酯；
乙酸2-{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯；
N-{2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
乙酸2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸二甲基酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
4-羧酸二甲基酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-3-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4]二氧杂
-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[3-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8氮杂-苯甲酰基环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[f]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{-5-氯-2-[8-(2-羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂苯并-环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}环己基)-甲磺酰胺；
乙酸2-{2-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基}-乙酯；
乙酸2-{2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰基环庚烯-8-基}-乙酯；
2-{5-氯-2-[8-(羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰基环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸异丙酯；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
N*4*-[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸；
1-{4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((S)-7-乙酰氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-[1，4]二噁烷-2-基-甲酮；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(2-乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基-环戊烷羧酸酰胺；
1S，2R，3S，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶]-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
2-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*(5-氯-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)-嘧啶)-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*，N*4*-双(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮；
2-{{7-[5-氯-4-[1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉--4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-({5-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙基-氨基)-乙醇；
2-{7-[5-氯-4-(3-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氟-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N，N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-([5-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙氨基)-乙醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-[(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3[5--氯-2-(4-氰甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-[4-环丙基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-(5-氯-4-{3-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
6-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并(d)氮杂
-3-基}-N，N二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-环丙基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-异丙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-(5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氟-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-(2，4-二甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨基-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-氟-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-氯-2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-三氟甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
2-(1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺；
2-(1-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙醇；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮；
(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；
(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；
1-{2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰基}-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基}-哌啶-3-醇；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基苯甲酰胺；
N-甲基-2-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N(2)-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
3-氟-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
{3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
4-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；
2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-{7-[5-氯-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
7-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸异丙酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-(7-{5-氯-4-[7-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1H-吡唑-3-羧酸酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
7-{5-氯4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-吡嗪-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-嘧啶-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-噻唑-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-(5-氯-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
6-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮；
7-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(3-吡啶-3-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-(7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
2-{2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(3-二甲氨基-丙基)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酮；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-乙氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-氰基甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
4-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-二甲氨基-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸甲基酰胺；
1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸氰甲基-酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸甲基酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸氰甲基-酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{2-[3-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙酯；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲基酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙酰)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(6-甲氧基-2-甲氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氨基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
[C]{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
3-{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
3-{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-苯并二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙腈；
3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙腈；
4-氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈；
2-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酸；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
4-乙酰氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；
{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；
8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
5-氯-N(4)-(2-氟-6-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-[(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
2-[5-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-羟基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
3-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺；
吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(R)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-氨基甲酸甲酯；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；N-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
3-氨基-7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
3-氨基-7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
(1S，2S，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
环丙烷羧酸{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N(4)-(2-氯-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(4)-环己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
反-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
顺-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
顺-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
反-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(4-二甲氨基-丁基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸甲酯；
3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4′-氰基-5-氟-联苯基-3-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-{5-氯-4-[2-氟-6-甲基氨基甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮；
2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
{8-[4-((1R，2S，3R，4S)-3-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
{8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
[2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
N-((顺)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S，2S)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-溴-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
{3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吗啉-4-基-乙酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙醇；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
氨基-乙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙醇；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯；
磷酸单-(2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)酯；
丙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
1-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
1-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酮；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-{8-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-二甲基氨基甲酰基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N7.N-{(1R，2R)-2-[2-(4-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二-氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(1R，2R)-(2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(1R，2R)-{2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-乙基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-乙基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-吗啉-4-基-苯氧基)-丙腈；
3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯氧基}-丙腈；
2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5，6-二羟基-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲氨基-6-氟-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲氨基-6-氟-苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-氟-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-甲氧基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-溴-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3，4-二氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺；
5-叔丁基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯；
(R)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
2-{[5-氟-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧代1-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(1H-吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
5-氯-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
5-溴-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4，5-二甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
2，5-二氯-4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲基酰胺；
5-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-苯氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N-(2-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(5-乙氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2-甲氨基甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{[5-氟-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
8-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮；
8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
3-氯-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2，5-二氯-4-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氨基甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮；
3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
5-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酰胺；
(R)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
2-{[5-氟-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苄酯；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-{5-氯-2-[2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸乙酯；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[1-乙基-2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(1-乙基-4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯；
2-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；或
3-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
或它们的药学上可接受的盐形式。
在一个实施方式中，本发明提供了下列式II化合物中的一种或更多种：
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
6-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-烯丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
9-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；或
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮；
或它们的药学上可接受的盐形式。
在另一实施方式中，本发明提供了实施例中描述的任一化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了下列化合物中的一种或更多种：
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映异构体A)；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映异构体B)；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；或
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明提供了式I或II化合物的药学上可接受的盐。式I或II化合物的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于，来自无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和亚磷酸的盐，以及来自有机酸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、和脂族及芳族磺酸的盐。这种盐因此包括但不限于：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。也考虑氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖酸盐等。参见，例如，Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.of Pharmaceutical Science，1977；66：1-19。
通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸接触以便产生盐，可以制备碱性化合物的酸加成盐。通过以常规方式使盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质方面略微不同于它们各自的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，然而在别的方面，对于本发明目的，盐一般等价于它们各自的游离碱。
式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺形成，如碱金属和碱土金属氢氧化物，或有机胺。用作阳离子的金属的例子包括但不限于：钠、钾、镁和钙。合适的胺的例子包括但不限于：N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1，2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；参见，例如，Berge等，supra.，1977。
通过以常规方式使游离酸形式与足量的所需碱接触以便产生盐，可以制备酸性化合物的碱加成盐。通过以常规方式使盐形式与酸接触并分离游离酸，可以再生游离酸形式。游离酸形式在某些物理性质方面略微不同于它们各自的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，然而在别的方面，对于本发明目的，盐一般等价于它们各自的游离酸。
本发明的一些化合物可以作为立体异构体存在，包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体。几何异构体包括具有链烯基基团的本发明化合物，其可以以entgegen或zusammen构象存在，在该情况下，其所有几何形式——entgegen和zusammen、顺式和反式和它们的混合物，都在本发明范围内。本发明的一些化合物具有环烷基基团，其可以在一个以上碳原子处被取代，在该情况下，其所有几何形式——顺式和反式和它们的混合物，都在本发明范围内。所有这些形式，包括(R)、(S)、差向异构体、非对映异构体、顺式、反式、同侧(syn)、对侧(anti)、(E)、(Z)、互变异构体和它们的混合物，都考虑在本发明化合物中。
本发明的中应用的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。总之，包含水合形式的溶剂化形式等价于非溶剂化形式并且意图包含在本发明范围内。
III.药物组合物
本发明进一步提供药物组合物，其包括本发明化合物(例如，式I或II化合物或其药学上可接受的盐)连同据此的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可以包含两种或更多种本发明化合物(即，两种或更多种本发明化合物可以在药物组合物中共同应用)。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物。在另一实施方式中，这些组合物用于治疗ALK或c-Met介导的疾病或病。本发明化合物也可以组合在还包含用于治疗癌症或另一ALK或c-Met介导的疾病的药物组合物中。
本发明化合物可以被配制为糖浆、酏剂、悬浮剂、散剂(powders)、颗粒剂、片剂、胶囊剂、锭剂、药片(troche)、水溶液、乳膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂等形式的药物组合物。优选地，本发明化合物会引起与ALK或c-Met介导的疾病有关的症状或疾病标记减轻，如定量或定性测定的。
为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固态或液态的。固体形式制备物包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在散剂中，载体是细碎的固体，其处于与细碎的活性成分(即，本发明化合物)的混合物中。在片剂中，活性成分与具有所需粘合性质的载体以适当比例混合，并以所需形状和尺寸进行压制。
散剂和片剂包含1％至95％(w/w)的活性化合物(即，本发明化合物)。在另一实施方式中，活性化合物范围是5％至70％(w/w)。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”意图包括活性化合物与作为提供囊(capsule)的载体的包封材料的制剂，其中带有或不带有其它载体的活性化合物被载体包绕，所述载体因此与活性化合物缔合(association)。类似地，扁囊剂和锭剂被包含。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先被熔化，并且活性成分被均匀分散于其中，例如通过搅拌。熔融的均相混合物随后被倒入合适尺寸的模子中，使其冷却，从而固化。
液体形式制备物包括溶液、悬浮剂和乳剂，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠道外注射，液体制备物可以在聚乙二醇水溶液中以溶液配制。
通过将活性成分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂，可以制备适于口服应用的水溶液。通过将细碎的活性成分与粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知悬浮剂分散在水中，可以制备适于口服应用的水溶液。
也包含固体形式制备物，其意图在应用前不久被转化为液体形式制备物进行口服。这种液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。除活性成分之外，这些制备物还可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制备物优选为单位剂量形式。在这种形式中，制备物被再分为包含合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制备物，所述包装包含不连续量的制备物，如包装片剂、胶囊、和小瓶或安瓿中的散剂。同样，单位剂量形式本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或其可以是适当数目的包装形式的胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂中的任一。
根据活性成分的具体应用和效力，单位剂量制备物中的活性成分的量可以改变或调整为0.1mg至1000mg，优选1.0mg至100mg，或1％至95％(w/w)的单位剂量。如果需要，组合物也可以包含其它相容的治疗剂。
药学上可接受的载体部分通过给予的具体组合物、以及通过用于给予组合物的具体方法来确定。因此，存在宽范围的本发明药物组合物的合适制剂(参见，例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，20th ed.，Gennaro et al.Eds.，Lippincott Williams andWilkins，2000)。
本发明的化合物单独或与其它合适成分组合，可以被制成气溶胶制剂(即，它们可以被″雾化″)以便通过吸入给药。气溶胶制剂可以置于加压可接受的抛射剂(pressurized acceptable propellants)中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
适于肠道外施用——如例如，通过静脉内、肌肉内、皮内和皮下途径——的制剂包含水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使制剂与意图受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在本发明实践中，组合物可以通过例如静脉输注、口服、外用、腹膜内、膀胱内或鞘内给药。化合物制剂可以在单位剂量或多剂量密封容器诸如安瓿和小瓶中呈现。注射液和悬浮液可以从前述类型的无菌散剂、颗粒和片剂制备。
在本发明上下文中，给予对象的剂量在对象中应当随时间足以引起有益的治疗反应。剂量将通过所应用的具体化合物的效力和对象的状态，以及待治疗对象的体重或体表面积确定。剂量大小也通过伴随在特定对象中给予特定化合物所产生的任何不利副作用的存在、性质和程度而确定。在确定在治疗或预防被治疗疾病中给予的化合物的有效量时，医生可以评价因素如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病的进展等。总之，对典型的对象，化合物的剂量当量是约1μg/kg至10mg/kg。许多不同的给药方法是本领域技术人员己知的。
对于给药，本发明化合物可以以通过下列因素确定的速率给药，所述因素包括但不限于化合物的LD50、化合物的药物动力学曲线、禁忌药物和化合物在不同浓度下的副作用，这适于对象的质量和大体健康状态。给药可以通过单剂量或分开剂量实施。
IV.治疗方法
另一方面，本发明提供了治疗患有ALK或c-Met介导的疾病或病的对象的方法，包括：给予所述对象治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式。另一方面，本发明提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式，用于治疗患有ALK或c-Met介导的疾病或病的对象。优选地，式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式在包含药学上可接受载体的药物组合物中被给予对象。另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式，用于治疗患有ALK或c-Met介导的疾病或病的对象。在另一实施方式中，ALK或c-Met介导的病或疾病是癌症。在另一实施方式中，ALK或c-Met介导的病选自：间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成胶质细胞瘤和其它实体瘤。在另一实施方式中，ALK或c-Met介导的病选自：结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、血管瘤、鳞状细胞髓细胞性白血病、黑素瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤。
ALK或c-Met介导的疾病或病可以应用本发明化合物预防性地、短期地和长期地治疗，这取决于疾病或病的性质。一般地，每一这些方法中的主体或对象是人，尽管其它哺乳动物也可以受益于本发明化合物的给药。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗对象中增殖性疾病的方法，包括给予所述对象治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式。另一方面，本发明提供了式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式，用于治疗对象中的增殖性疾病。优选地，式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式以包含药学上可接受载体的药物组合物被给予对象。另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐形式，用于治疗对象中的增殖性疾病。在一些实施方式中，增殖性疾病是ALK或c-Met介导的。在一些实施方式中，增殖性疾病是癌症。在一些实施方式中，增殖性疾病选自间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成胶质细胞瘤和其它实体瘤。在一些实施方式中，增殖性疾病选自：结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、血管瘤、鳞状细胞髓细胞性白血病、黑素瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤。
增殖性疾病可以应用本发明化合物预防性地、短期地和长期地治疗，这取决于疾病或病的性质。一般地，每一这些方法中的主体或对象是人，尽管其它哺乳动物也可以受益于本发明化合物的给药。
式I和II的化合物在治疗ALK或c-Met介导的疾病中具有共同的效用，并具有该效用必须的共同的环结构(即，式I和II的化合物都是含有6/7稠合双环体系的2，4-二氨基嘧啶衍生物)。
在治疗应用中，本发明化合物可以以宽范围的口服和肠道外剂型制备和给药。因此，本发明化合物可以通过注射给药，即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。同样，本文描述的化合物可以通过吸入给药，例如，鼻内给药。此外，本发明化合物可以经皮给药。在另一实施方式中，本发明化合物被口服输送。该化合物也可以经直肠、经颊或通过吸入而输送。
用于本发明的药学方法中的化合物可以以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的起始剂量给药。在另一实施方式中，日剂量范围是约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂量可以根据对象的需求、被治疗疾病的严重程度和被使用的化合物而变化。对具体情况的正确剂量的确定在实施者的技能范围内。一般地，治疗起始于化合物最佳剂量以下的较小剂量。其后，通过小的增量来增加剂量，直至在该情况下实现最佳效果。为方便起见，如果需要，在一天中，总日剂量可以被分开并按份给药。
V.化学
如果没有其它规定，所有试剂和溶剂得自商业来源并以得到的形式应用。1H NMRs在Bruker Avance上在400MHz下于溶剂中得到，指定四甲基硅烷作为内标。分析型HPLC应用Zorbax RX-C8、5×150mm柱运行，用梯度为10-100％的含0.1％三氟乙酸的乙腈和水的混合物洗脱。LCMS结果在这两个仪器中的任一上得到。首先，在表明LCMS保留时间的实施例中，在Waters Aquity Ultra Performance LC上进行分析，其带有2.1mm x 50mm Waters Aquity UPLC BEH C18 1.7μm柱。目标柱温度是45℃，运行时间是两(2)分钟，流速是0.600mL/min，溶剂混合物是5％(0.1％甲酸/水)：95％(乙腈/0.1％甲酸)。质谱数据在Micromass LC-ZQ 2000四极质谱仪上得到。其次，在不表明LCMS保留时间的实施例中，分析在Bruker Esquire 200离子阱上进行。自动柱层析在CombiFlash Companion(ISCO，Inc.)上进行。熔点在Mel-Temp设备上取得并且是未校正的。
合成
本发明化合物可以以有机合成领域技术人员公知的许多方式制备。本发明化合物也用下述方法以及应用有机化学领域技术人员己知的方法或本领域技术人员理解的其变化来合成。优选方法包括但不限于下述方法。
本发明化合物可以用本部分中描述的反应和技术制备。反应在适于该试剂的溶剂中进行，并且应用的材料适用于所实现的变化。另外，在下面的合成方法的描述中，应该理解，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和处理程序的选择都选择为该反应的标准条件，其应当是有机合成领域技术人员容易知道的。
应该理解，本文描述的实例和实施方式仅为了示例性目的，鉴于其的各种修改或变化会建议给本领域技术人员，并且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。
式I或II的化合物可得自氯嘧啶衍生物如式2化合物和合适的苯胺(式1或3化合物)，其应用合适的酸、在醇溶剂中、应用热或微波加热进行。典型的酸包括但不限于：盐酸、对甲苯磺酸(p-TsOH)和樟脑磺酸。典型应用的溶剂包括但不限于：乙醇、异丙醇和甲氧基乙醇。
方案1
苯胺如式1或3化合物(方案2)可以从芳族体系如式4或5化合物通过硝化方案随后通过还原来制备。典型的硝化条件包括应用试剂如硝酸/硫酸或硝酸钾/三氟乙酸酐。还原可以通过试剂如氢利用金属催化剂(Pt、Pd或Ni)或肼在金属如Pd存在下实现，但不限于这些条件。可选地，苯胺可以通过库尔提斯重排得自适当官能化的羧酸酯(式6和7化合物)。一般地，库尔提斯重排可以通过试剂如二苯基磷酰叠氮化物或氯甲酸异丁酯/叠氮化钠随后在每一情况下通过加热实现。可选地，替代式6或7的羧酸酯，类似的甲酰胺可以通过沃尔夫重排被转化为胺。上下文列出的这些转化是有机合成领域技术人员公知的并且可见于参考文献如Synthetic Organic Methodology：Comprehensive OrganicTransformations.A Guide to Functional Group Preparations.Larock，R.C.(1989)，(VCH，Weinheim)。
方案2
具有6/7稠合芳环体系的本发明化合物如式4-7化合物得自本领域技术人员己知的各种合成方法。下列方法描述式1和3的苯胺的合成，其又可以用于方案1描述的方法中以得到本发明化合物。例如，式4或5的1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮可以通过方案3中列出的合成顺序制备，以形成适当官能化的环体系。四氢萘酮体系如式8化合物或其官能化衍生物的施密特重排或贝克曼重排提供式9的1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。硝化得到10，随后是酰胺氮的官能化(本方案中是烷基，但不限于烷基)，和硝基还原。区域异构的2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-酮(15)可以按照类似顺序制备，其可以被适当官能化。
方案3
四氢萘酮——具有连接于芳环的官能团，其包括但不限于-OCH3、-CH3、乙基和-OCF3，和/或饱和部分的附加物，其包括但不限于甲基、二甲基和乙基，可以用类似顺序制备。例如(方案4)，应用此顺序，5-甲氧基四氢萘酮16和4，4-二甲基四氢萘酮分别提供20/21和25。类似地，应用如方案4描述的顺序，5-、6-、7-或8-取代的四氢萘酮可以用于制备合适的苯胺。
方案4
式1或3的化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
及其官能化衍生物，可以如方案6制备，其中式24的化合物(或其官能化衍生物)可以用硼烷还原。适当的官能化和还原然后提供式27的化合物及其官能化衍生物。
方案6
式1的苯胺——其中环体系是2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]氮杂薁-8-基胺或7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-1，1a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基胺，及其官能化衍生物，可以通过采用与Mueller，W.等在Helvetica Chimica Acta，1982，65，2118描述的类似的方法制备。这得到式31的化合物(方案7)及其官能化衍生物。该方法可以从羟甲基吡咯烷体系(即，29及其官能化衍生物)扩展至更大的环如哌啶，得到7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-11a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基胺及其官能化衍生物。
式1或3的化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
及其官能化衍生物，可以如方案8制备。氮杂
环通过用式33或其官能化衍生物的二甲磺酸盐(dimesylate)的氨双取代形成。硝化和官能化之后还原得到式36的化合物及其官能化衍生物。
方案8
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
的官能化衍生物可以用本领域技术人员己知的方法制备。例如，式41的化合物及其官能化衍生物可以按照方案9制备：应用弗里德尔-克拉夫茨分子内酰化得到式39的化合物及其官能化衍生物，其可以被还原、硝化和官能化(例如，但不限于：烷基化、酰化、磺酰化)，得到式41的化合物及其官能化衍生物。式40的化合物及其官能化衍生物也可以应用同样在方案9中列出的可选顺序制备，起始于(甲氧基苯基)乙酸衍生物42或其官能化衍生物。式43的化合物及其官能化衍生物可以通过类似于Reiffen，M.等在J.Med.Chem，1990，33，1496-1504中描述的方法得到。式43的化合物及其官能化衍生物可以以两步还原为式40的化合物及其官能化衍生物。式1或3的化合物——其中环体系是8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮及其官能化衍生物，可以从43或其官能化衍生物制备，并转变成式45的化合物及其官能化衍生物。另外，式43的化合物及其官能化衍生物可以转变成式47的化合物及其官能化衍生物。
方案9
式1或3的化合物——其中环体系是10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺及其官能化衍生物，可以起始于式48的化合物及其官能化衍生物制备(方案10)，式48的化合物及其官能化衍生物可以通过文献中己知的方法制备(例如，O′Donnell，Christopher J.等，AGeneral Route to the Synthesis of 1，5-Methano-and1，5-Ethano-2，3，4，5-tetrahydro-1H-3-benzazepines.J.Org.Chem.2004，69，5756-5759)。硝化、官能化和还原提供式50的化合物及其官能化衍生物。
方案10
式1或3的化合物——其中环体系是10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯及其官能化衍生物，可以起始于式51的化合物或其官能化衍生物制备(方案11)，式51的化合物或其官能化衍生物可以通过文献中己知的方法制备(O′Donnell，Christopher J.et al.，A GeneralRoute to the Synthesis of 1，5-Methano-and 1，5-Ethano-2，3，4，5-tetrahydro-1H-3-benzazepines.J.Org.Chem.，2004，69(17)，5756-5759)。进一步的官能化可以例如通过Coe，J.W.等，J.Med.Chem，2005，48，3474-3477的方法实现，其提供式53化合物的10-烷基、4-苯胺基衍生物，及其官能化衍生物。
方案11
式1或3的化合物——其中环体系是12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(方案12)及其官能化衍生物，可以按照与方案8所述方法类似的方法得到，其中氮杂环通过利用氨进行双甲磺酸盐取代而环化。类似地，式55的化合物及其官能化衍生物的环化提供式56的化合物及其官能化衍生物。硝化、官能化和还原提供式58的化合物及其官能化衍生物。
方案12
式1或3的化合物——其中环体系是12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(方案13)及其官能化衍生物，可以通过文献中的己知方法制备(例如，Gary L.Grunewald，Daniel J.Sall，James A.Monn，“Conformationally defined adrenergic agents.13.Conformationaland steric aspects of the inhibition of phenylethanolamineN-methyltransferase by benzylamines，”J.Med.Chem.1988；31(2)；433-444)。59或其官能化衍生物与2-甲氧基亚甲基-丙二酸二甲酯或其官能化衍生物进行迈克尔加成，得到60及其官能化衍生物。狄尔斯-阿尔德环化，然后失去二氧化碳，提供式61的化合物及其官能化衍生物。羧酸盐的库尔修斯重排提供式62的化合物及其官能化衍生物，其可以被转变为式63的化合物及其官能化衍生物。
方案13
式1或3的化合物——其中环体系是8-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮，及其官能化衍生物，可以根据方案14制备。酚64或其官能化衍生物进行三信烷基化，然后对酯进行皂化得到酸67及其官能化衍生物。对伯胺去保护得到环化母体，其利用与BOP/HOBt进行的偶联，得到3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮环体系及其官能化衍生物。如前述操作得到式69和70的化合物及其官能化衍生物。
方案14
式1或3的化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基胺，及其官能化衍生物，可以根据方案15制备。乙醇胺与71或其官能化衍生物进行还原烷基化，然后与TBAF环化，随后进行操作，得到式75的化合物及其官能化衍生物。
方案15
类似地，在方案16中概述，可以制备式1或3的化合物——其中环体系是6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(即，式80的化合物)，及其官能化衍生物。
方案16
式1或3的化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺(即，式84和88的化合物)和8-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(即，式91的化合物)及其官能化衍生物，可以如方案17所述制备。这些化合物通过将适当官能化的二胺加入氟-硝基苯甲酸衍生物(例如81)得到82及其官能化衍生物而被制备。二胺可以通过如所示用烷基官能化，但不限于此。适当保护的底物对构建这些环体系也有效。式91的化合物及其官能化衍生物经官能化和还原得自82。式84的化合物及其官能化衍生物可通过硼烷还原和适当官能团处理得到。式88的取代类似物及其官能化衍生物可按照文献中己知的方法得到(例如，Baudoin，O.等，“Palladium-Catalyzed Borylation ofOrtho-Substituted Phenyl Halides and Application to the One-PotSynthesis of 2，2′-Disubstituted Biphenyls，”J.Org.Chem.，2000，65(26)，9268-9271；Fang，Hao等，“An efficient synthesis of sterically hinderedarylboronic acids，”Tetrahedron Lett.，2005，46(10)，1671-1674)。例如，式86的化合物及其官能化衍生物可以进行溴化，然后进行钯催化的硼酸酯形成。式87的硼酸酯化合物及其官能化衍生物进行氧化以及进行适当的官能团处理，得到式88的化合物及其官能化衍生物。式84或88的化合物及其官能化衍生物可以被加入适当的式2氯嘧啶，然后最好在此阶段进行官能化，得到式90的化合物及其官能化衍生物。
方案17
式1或3的化合物——其中环体系是7-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮及其官能化衍生物，可以如方案18所述制备。方法类似于方案17所述，只是应用2-氟-5-硝基-苯甲酸或其官能化衍生物作为原料。进行类似官能团处理并与式2化合物反应，产生本发明化合物——其具有7-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮或2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基胺环体系，及其官能化衍生物。环体系6-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮及其官能化衍生物也可以以相同方法用2-氟-6-硝基-苯甲酸或其官能化衍生物作为原料制备。
方案18
式1或3的化合物——其中环体系是2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺或7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺及其官能化衍生物，可以应用方案19所述的方法制备。这类似于文献中己知的方法(例如，F.Yoshii等，Helv.Chim.Acta，2001，84，2051-2063，和P.Belanger，等，J.Org.Chem.，1982，47，4329-4334)。1，2-双-溴甲基-苯或其官能化衍生物可以被取代和脱羧，得到式99的化合物及其官能化衍生物；硝化得到式100的化合物及其官能化衍生物。酮可以被转化为式101的二氟化合物、式102的酮衍生物及其官能化衍生物，或经历还原胺化为式103的化合物及其官能化衍生物。式100的酮也可以转化为伯胺并随后进行官能化。
方案19
式1或3的化合物——其中环体系是7-氨基-1，2，4，5-四氢-(2，4)-苯并二氮杂-3-酮，及其官能化衍生物，可以如Keenan等在J.Med.Chem.，1999，42，545(方案20)所述制备。制备的中间体与式2化合物偶联，得到本发明化合物。
方案20
式2化合物可以以多种方式制备。例如，式111的R2-胺可以与式112的化合物偶联，其应用无机碱如K2CO3或有机碱如Hunig’s碱，在多种溶剂如极性疏质子溶剂例如THF、NMP或DMF中进行(方案21)。这一方案对胺及其官能化衍生物有效，在所述胺中，R2是例如：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、C3-10-环烷基、杂环烷基和杂芳基，在所述其官能化衍生物中，R2基团被一个或更多个官能团取代。制备式111的R2-胺的方法是本领域技术人员公知的。
方案21
例如，式2的化合物——其中R2是取代的苯甲酰胺，可以根据方案22制备。式113的任选官能化的靛红酸酐可以借助胺开环反应转化为式114的2-氨基苯甲酰胺。这些可以与式112的化合物反应，得到式115的化合物。
方案22
式2的化合物——其中R2是用取代胺或甲酰胺部分官能化的取代的碳环或杂环，可以按照方案23制备。式116或117的碳环或杂环可以是部分或全部饱和的，和/或桥连和/或稠合至另一环，并且可以包括3-15元环的各种环大小，并且可以被任选取代。制备这些化合物的方法是本领域技术人员公知的。
方案23
例如，制备式116和/或117的化合物的单个异构体产物、和/或容易转化为式116和/或117的化合物的其母体的方法包括但不限于：在(a)Bennani，Youssef L.& Hanessian，Stephen，“Trans-1，2-Diaminocyclohexane Derivatives As Chiral Reagents.Scaffolds，and Ligands for Catalysis：Applications in AsymmetricSynthesis and Molecular Recognition，”Chemical Reviews 1997，97，3161-3195；(b)“Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids”E.Juaristi，Ed.(1997)，Wiley-VCH，New York，N.Y.；(c)Chandrasekhar，Srivari等，“Oligomers of cis-β-norbornene amino acid：Formation of β-strandmimetics，”Chemical Communications，2006，14，1548-1550和(d)Davies，Stephen G.等，“Asymmetric synthesis of(-)-(1R，2S)-cispentacin andrelated cis-and trans-2-amino cyclopentane-and cyclohexane-1-carboxylicacids，”Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organicand Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，1994，11，1411-15中描述的方法。
式3化合物——其中环体系是1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，及其官能化衍生物，可以按照方案24所述的方法制备。
方案24
2-氟-6-硝基苯甲酸120或其官能化衍生物可以在TMS-重氮甲烷存在下酯化，提供式121的所需酯及其官能化衍生物。环化可以通过在N，N-二甲基乙二胺存在下加热产物实现，得到所需的式122的硝基-苯并氮杂
酮及其官能化衍生物。硝基还原后，得到产生的式123的苯胺或其官能化衍生物，并且其可以与多种二氯嘧啶化合物反应得到所需目标。替代N，N-二甲基乙二胺，其它二胺可以被取代，以在1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮环体系上得到各种取代方式。
式3化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基胺，及其官能化衍生物，可以根据方案25制备。式120的化合物及其官能化衍生物可以被环化为式124的化合物及其官能化衍生物，其可以被还原得到式125的化合物及其官能化衍生物。酰化和还原得到式127的化合物及其官能化衍生物，其具有2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基胺环结构。
方案25
式3化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺，及其官能化衍生物，可以按照方案26所述制备。对式128的化合物或其官能化衍生物进行克莱森重排，然后是三氟甲磺酸盐(triflate)形成，并与烯丙基三丁基锡进行Stille反应得到式131的化合物及其官能化衍生物。臭氧分解和用氨(或等价物)还原胺化产生所需的环体系，其可以在硝基处还原，提供式133的化合物及其官能化衍生物。
方案26
式3化合物——其中环体系是2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺，及其官能化衍生物，可以根据方案27制备。式134的化合物或其官能化衍生物烷基化得到式135化合物及其官能化衍生物。克莱森重排和烯丙基化得到式137化合物及其官能化衍生物。应用烯烃复分解环化得到式138化合物及其官能化衍生物，其可以进行硝基种类的还原，得到所需的式139化合物及其官能化衍生物。
方案27
式3化合物——其中环体系是6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺或7-取代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺，及其官能化衍生物，可以如方案28所述制备。式140化合物或其官能化衍生物的双还原得到式141的二醇及其官能化衍生物。双溴化并与式143或其官能化衍生物缩合，双脱羧之后得到式144化合物及其官能化衍生物。还原得到所需的式145的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺及其官能化衍生物。式144的化合物及其官能化衍生物可以用胺在还原条件下处理，得到胺取代的式146化合物及其官能化衍生物，各种还原条件是有机合成领域技术人员己知的。随后还原得到式147化合物及其官能化衍生物。
方案28
对式1或3的化合物——其中环体系是N-((S)-2-氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺(方案29)，可以通过式148化合物和式149化合物的Wittig反应提供式150化合物来制备。还原、保护基处理和与多磷酸环化得到式153化合物。硝化和全部(global)还原/脱卤化得到式155的化合物。
方案29
式2化合物——其中环体系是[3-(1H-苯并咪唑-2-基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(方案30)，可以从式156的保护衍生物制备。与苯二胺缩合并脱保护得到式159化合物，其又与三氯嘧啶反应得到式160化合物。
方案30
式2化合物——其中环体系是取代的2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(方案31)，可以通过将吡唑加入式161化合物而制备。还原和与三氯嘧啶加成得到式164化合物。
方案31
式1或3的化合物——其中环体系是6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，6-二胺或6-烷氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，可以从适当取代的式165的四氢萘酮经Wittig反应和铊介导的环扩大(J.Med.Chem，1981，24，429)得到式167化合物而制备。硝化和官能化后，可以制备式169和170的化合物。
方案32
式2化合物——其中环体系是2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺(方案33)，可以通过将适当取代的胺加入式171化合物而制备。还原和与三氯嘧啶加成得到式174化合物。
方案33
式2化合物——其中环体系是(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-烷基磺酰基-苯基)-胺，可以类似于方案34的顺序制备。用适当的硫醇取代式175化合物然后氧化为砜，还原并与三氯嘧啶加成得到式177化合物。
方案34
式2化合物——其中环体系是取代的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基-胺，可以类似于方案35所述的顺序来制备。用适当的亲核试剂(Nu1H)取代式178化合物中的氯，然后还原或进行另一亲核试剂加成，得到式179的苯胺，其与三氯嘧啶加成后得到式180化合物。
方案35
式1或3的化合物——其中环体系是6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮或7-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧杂-5-酮(方案36)，可以从式181化合物通过Schmidt反应并还原得到式184和185化合物而制备。可以用本领域技术人员己知方法进行适当取代。
方案36
式1或3的化合物——其中环体系是8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮，可以类似于方案37中的顺序制备。与用式186化合物对β-丙内酰胺开环产生8元环。酰化、硝化然后脱保护，官能化然后还原，得到式191化合物。
方案37
式1或3的化合物——其中环体系是9-氨基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮或4，5-二氢-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基胺，可以如方案38所述而制备。作为吡咯保护式192的苯胺化合物，然后进行烷基化和皂化，提供式195化合物。用PCl5环化和还原，提供式197和198的化合物。
方案38
式1或3的化合物——其具有环体系3-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-2-酮(方案39)，可以从式199化合物经碘化并用叠氮化物取代得到式201化合物而制备。还原和官能化、然后进行硝基还原，得到式204化合物。
方案39
式1或3的化合物——其包含环体系2-氨基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(方案40)，可以从式205化合物通过用草酰氯形成环、硝化、官能化和还原得到式209化合物而制备。
方案40
式2化合物——其中环体系是杂芳基酰胺基体系，在方案41中列出。式210的羧酸盐可以被酯化，然后硝化得到式212化合物。还原并与三氯嘧啶加成得到式214的化合物。
方案41
式1或3的化合物——其中环体系是5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁，可以通过形成BOC衍生物、然后用Lawesson’s试剂硫酰胺化、然后进行S-烷基化而从式215化合物制备。缩合和环化得到式220化合物。
方案42
应用式221的区域异构内酰胺的类似顺序可以用于制备式226化合物，其具有式1或3系列中的5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁环体系(方案43)。
方案43
式1或3的化合物——其中环体系是8-氨基J-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，可以从式227化合物制备(方案44)。氰化后还原得到式229化合物。官能化和环化得到式231化合物。此时官能化可以在R2处提供各种基团，还原得到式232化合物。
方案44
式1或3的化合物——其中环体系是8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-3-酮，(方案45)，可以按照顺序从式233化合物制备。用甘氨酸甲酯置换氟然后酰化、还原并还原环化，得到式237化合物。
方案45
式1或3的化合物——其中环体系是3-氨基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，可以按照方案46所述的顺序起始于式238化合物而制备。酯化后均化(homologation)得到式239化合物。硝基还原为苯胺并环化，得到式242化合物。对氨基甲酸乙酯的氮官能化并进行库尔提斯重排，得到式246化合物。
方案46
式1或3的化合物——其中环体系是8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺，可以通过硝化式247的四氢萘酮、然后进行贝克曼重排得到7元内酰胺而制备。官能化和还原硝基得到式X251化合物。内酰胺可以被还原，得到式250化合物，其按相似顺序得到式252化合物。
方案47
式1或3的化合物——其中环体系是甲氧基取代的1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，可以按照方案48中所述的顺序制备。用式253化合物还原胺化，然后皂化和环化式255化合物。施密特环扩大和硝化提供式258和259的可分离区域异构衍生物，其可以通过标准官能团转换进行处理，得到式260和261的化合物。
方案48
式1或3的化合物——其中环体系是取代的6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，可以从式262化合物经还原然后三信取代和烷基环化得到式264化合物而制备。
方案49
式1或3的化合物——其包含环体系6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基胺(方案50)，可以通过式265化合物的双烷基化而制备。氧化切割为酮和还原胺化得到式268化合物，其在标准处理后得到式269化合物。
方案50
VI.生物学
ALK激酶试验
应用Angeles，T.S.等，Anal.Biochem.1996，236，49-55中针对trkA报告的ELISA方案的修改方案，测定实施例化合物抑制杆状病毒表达ALK的激酶活性的能力，所述文献整体并入本文作为参考。用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体测定底物——作为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白产生的磷脂酶C-γ(PLC-γ)——的磷酸化，如Rotin，D.等，EMBO J.1992，11，559-567中报告，其整体并入本文作为参考，并通过时间分辨荧光(TRF)测量。简言之，每一96孔板包被有100μL/孔的10μg/mL底物(磷脂酶C-γ)，其在Tris缓冲盐水(TBS)中。由20mM HEPES(pH 7.2)、1μM ATP(Km水平)、5mM MnCl2、0.1％BSA、2.5％DMSO和各种浓度测试化合物组成的测试混合物(总体积＝100μL/孔)随后被加入测试平板中。反应通过加入酶(30ng/ml ALK)引发，并允许其在37℃下进行15分钟。磷酸化产物的测定通过加入100μL/孔的Eu-N1标记PT66抗体(Perkin Elmer#AD0041)进行。于37℃温育，然后进行一(1)小时，然后加入100μL增强液(Wallac#1244-105)。轻轻摇动平板，30分钟后，用EnVision 2100(或2102)多标记平板读数器(Perkin Elmer)测定得到溶液的荧光。
用ActivityBase(IDBS，Guilford，UK)进行数据分析。通过对抑制百分数和化合物浓度的log10作图，并与XLFit(IDBS，Guilford，UK)中的非线性回归S形剂量反应(斜率可变)方程拟合，计算IC50值。
c-Met激酶试验
用与ALK相同的方法评价c-Met的激酶活性，其进行下列修改：平板包被有20μg/mL磷脂酶C-γ并且测试混合物由50mM HEPES(pH7.2)、50mM NaCl、1μM ATP(Km水平)、4mM MnCl2、0.01％TritonX-100、0.02％BSA、2.5％DMSO组成。反应用10ng/mL c-Met(胞浆结构域，Invitrogen Corporation#PV3143)引发。
结果
实施例化合物的生物学数据在下面的表1中示出。
表1.ALK、c-Met激酶抑制
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 1 | ++++ | ++++ | 1026 | ++++ | + |
| 2 | ++++ | ++++ | 1027 | ++++ | ++ |
| 3 | ++++ | ++ | 1028 | ++++ | +++ |
| 4 | ++++ | ++++ | 1029 | +++ | ++ |
| 5 | ++++ | ++++ | 1030 | ++++ | +++ |
| 6 | ++++ | ++++ | 1031 | ++++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 7 | ++++ | ++++ | 1032 | ++++ | +++ |
| 8 | ++++ | ++++ | 1033 | ++++ | +++ |
| 9 | ++++ | ++++ | 1034 | ++++ | +++ |
| 10 | ++++ | ++++ | 1035 | ++++ | +++ |
| 11 | ++++ | ++++ | 1036 | ++++ | +++ |
| 12 | ++++ | ++++ | 1037 | ++++ | +++ |
| 13 | ++++ | ++ | 1038 | ++++ | +++ |
| 14 | ++++ | ++++ | 1039 | ++ | +++ |
| 15 | ++++ | ++++ | 1040 | +++ | +++ |
| 16 | ++++ | ++++ | 1041 | ++++ | +++ |
| 17 | ++++ | ++++ | 1042 | +++ | ++++ |
| 18 | ++++ | ++ | 1043 | +++ | ++++ |
| 19 | ++++ | ++++ | 1044 | ++++ | ++++ |
| 20 | ++++ | +++ | 1045 | ++++ | ++++ |
| 31 | ++++ | ++++ | 1046 | ++++ | ++++ |
| 32 | ++++ | ++++ | 1047 | ++++ | + |
| 33 | ++++ | ++++ | 1048 | ++++ | + |
| 34 | ++++ | ++++ | 1049 | ++++ | + |
| 35 | ++++ | +++ | 1050 | ++++ | + |
| 36 | ++++ | ++ | 1051 | ++++ | + |
| 37 | ++++ | ++ | 1052 | ++++ | + |
| 38 | ++++ | ++++ | 1053 | ++++ | + |
| 39 | ++++ | +++ | 1054 | ++++ | + |
| 40 | ++++ | ++ | 1055 | ++++ | + |
| 41 | ++++ | ++++ | 1056 | ++++ | ++ |
| 42 | ++++ | ++++ | 1057 | ++++ | + |
| 43 | ++++ | ++++ | 1058 | ++++ | + |
| 44 | ++++ | ++++ | 1059 | ++++ | + |
| 45 | ++++ | ++++ | 1060 | ++ | ++ |
| 46 | ++++ | ++++ | 1061 | + | ++ |
| 47 | ++++ | ++++ | 1062 | + | ++ |
| 48 | ++++ | ++ | 1063 | ++ | +++ |
| 49 | ++++ | + | 1064 | ++ | ++ |
| 50 | ++++ | + | 1065 | + | +++ |
| 51 | ++++ | ++++ | 1070 | +++ | + |
| 61 | ++++ | +++ | 1071 | +++ | + |
| 62 | ++++ | +++ | 1072 | +++ | + |
| 63 | +++ | ++++ | 1073 | +++ | + |
| 64 | +++ | ++++ | 1074 | +++ | + |
| 65 | +++ | +++ | 1075 | ++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 66 | ++++ | ++ | 1076 | +++ | + |
| 67 | ++++ | ++++ | 1077 | +++ | + |
| 68 | ++++ | ++++ | 1078 | +++ | + |
| 69 | ++++ | 1079 | ++++ | ++++ | |
| 70 | ++++ | ++++ | 1080 | ++++ | ++++ |
| 71 | ++++ | +++ | 1081 | ++++ | ++ |
| 72 | ++++ | +++ | 1082 | ++++ | ++ |
| 73 | ++++ | +++ | 1083 | ++++ | ++ |
| 74 | +++ | + | 1084 | ++++ | ++ |
| 75 | ++++ | ++ | 1085 | ++++ | + |
| 76 | ++++ | +++ | 1086 | ++++ | +++ |
| 77 | ++++ | +++ | 1087 | ++++ | ++ |
| 78 | ++++ | +++ | 1088 | ++++ | ++ |
| 79 | ++++ | ++++ | 1089 | ++++ | ++ |
| 80 | ++++ | ++++ | 1090 | ++++ | ++ |
| 81 | ++++ | +++ | 1091 | ++++ | + |
| 82 | ++ | +++ | 1092 | ++++ | ++ |
| 83 | +++ | 1093 | ++++ | + | |
| 84 | ++++ | +++ | 1094 | ++++ | + |
| 85 | ++++ | +++ | 1095 | ++++ | + |
| 86 | ++++ | +++ | 1096 | ++++ | + |
| 87 | ++++ | +++ | 1097 | ++++ | + |
| 88 | ++++ | ++ | 1098 | ++++ | ++ |
| 89 | ++++ | +++ | 1099 | ++++ | ++ |
| 90 | +++ | ++++ | 1100 | ++++ | ++ |
| 91 | +++ | ++++ | 1101 | ++++ | + |
| 92 | ++ | + | 1102 | ++++ | ++++ |
| 93 | + | + | 1103 | ++++ | + |
| 101 | ++++ | ++++ | 1104 | ++++ | + |
| 102 | ++++ | ++++ | 1111 | ++++ | + |
| 103 | ++++ | ++++ | 1112 | ++++ | + |
| 104 | ++++ | +++ | 1113 | ++++ | + |
| 105 | ++++ | + | 1114 | ++++ | ++ |
| 106 | ++++ | +++ | 1115 | ++++ | ++ |
| 107 | ++++ | +++ | 1116 | ++++ | ++ |
| 108 | ++++ | ++++ | 1117 | ++++ | + |
| 109 | ++++ | ++ | 1118 | ++++ | + |
| 110 | ++++ | +++ | 1119 | ++++ | ++ |
| 111 | ++++ | + | 1120 | ++++ | + |
| 112 | ++++ | + | 1121 | ++++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 113 | ++++ | + | 1122 | ++++ | + |
| 114 | + | + | 1123 | ++++ | + |
| 115 | ++++ | + | 1124 | ++++ | + |
| 116 | ++++ | ++ | 1125 | ++++ | + |
| 117 | ++++ | + | 1126 | ++++ | + |
| 118 | ++++ | + | 1127 | ++++ | ++ |
| 119 | ++++ | + | 1128 | ++++ | + |
| 120 | ++++ | + | 1129 | ++++ | + |
| 121 | ++++ | + | 1130 | ++++ | + |
| 122 | ++++ | ++ | 1131 | ++++ | + |
| 123 | +++ | + | 1132 | ++++ | + |
| 124 | ++++ | + | 1133 | ++ | + |
| 125 | ++++ | + | 1134 | + | + |
| 126 | ++++ | ++ | 1135 | ++++ | + |
| 127 | ++++ | + | 1136 | +++ | ++ |
| 128 | ++++ | + | 1137 | +++ | + |
| 129 | ++++ | + | 1138 | +++ | + |
| 130 | ++++ | + | 1139 | ++ | + |
| 131 | ++++ | + | 1140 | ++ | + |
| 132 | ++ | + | 1141 | ++++ | ++ |
| 133 | + | 1142 | ++++ | ++ | |
| 134 | ++++ | ++ | 1143 | ++++ | + |
| 135 | ++++ | + | 1144 | ++++ | + |
| 136 | ++++ | + | 1145 | ++++ | + |
| 137 | +++ | + | 1146 | ++++ | + |
| 138 | ++++ | ++ | 1147 | ++++ | + |
| 139 | ++++ | + | 1148 | ++++ | ++ |
| 140 | ++++ | + | 1149 | ++++ | ++ |
| 141 | +++ | + | 1150 | ++++ | + |
| 142 | ++++ | + | 1151 | ++++ | ++ |
| 143 | ++++ | + | 1152 | ++++ | ++ |
| 144 | ++++ | ++ | 1153 | ++++ | + |
| 145 | ++++ | ++ | 1154 | ++++ | + |
| 146 | ++++ | +++ | 1155 | ++++ | + |
| 151 | ++++ | + | 1156 | + | |
| 152 | ++++ | ++ | 1157 | ++++ | ++ |
| 153 | ++ | ++ | 1158 | ++++ | ++ |
| 154 | +++ | + | 1159 | ++++ | + |
| 155 | ++++ | + | 1160 | ++++ | + |
| 156 | ++++ | ++++ | 1161 | ++++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 157 | ++++ | ++ | 1162 | ++++ | + |
| 158 | ++++ | +++ | 1163 | ++++ | + |
| 159 | ++++ | +++ | 1164 | ++++ | ++ |
| 160 | +++ | ++ | 1165 | ++++ | ++ |
| 161 | ++++ | +++ | 1166 | ++++ | + |
| 162 | ++++ | ++ | 1167 | ++++ | + |
| 163 | ++++ | ++ | 1168 | ++++ | + |
| 164 | +++ | ++++ | 1169 | ++++ | + |
| 165 | +++ | ++ | 1170 | ++++ | ++ |
| 166 | ++++ | ++ | 1171 | ++++ | ++ |
| 171 | ++ | ++ | 1172 | ++++ | + |
| 172 | ++++ | ++++ | 1173 | ++++ | + |
| 173 | ++++ | +++ | 1174 | ++++ | + |
| 174 | ++++ | +++ | 1175 | ++++ | + |
| 175 | ++++ | ++ | 1176 | ++++ | + |
| 176 | +++ | ++ | 1177 | ++++ | + |
| 177 | ++++ | +++ | 1178 | ++++ | +++ |
| 178 | ++++ | ++++ | 1179 | ++++ | + |
| 179 | ++++ | +++ | 1180 | ++++ | + |
| 180 | ++++ | +++ | 1181 | ++++ | ++ |
| 181 | ++++ | ++ | 1182 | ++++ | + |
| 182 | +++ | + | 1183 | ++++ | + |
| 183 | ++++ | ++++ | 1184 | ++++ | + |
| 191 | ++++ | ++++ | 1185 | ++++ | + |
| 192 | ++++ | ++++ | 1186 | ++++ | + |
| 193 | ++++ | +++ | 1187 | ++++ | + |
| 194 | ++++ | +++ | 1188 | ++++ | ++ |
| 195 | ++++ | ++++ | 1189 | ++++ | + |
| 196 | ++++ | ++++ | 1190 | ++++ | + |
| 197 | ++++ | ++++ | 1191 | ++++ | ++ |
| 198 | ++++ | ++ | 1192 | ++++ | ++ |
| 199 | ++++ | ++ | 1193 | ++++ | +++ |
| 200 | ++++ | +++ | 1194 | ++++ | ++ |
| 211 | +++ | ++ | 1195 | ++++ | ++ |
| 212 | ++ | ++ | 1196 | ++ | + |
| 213 | ++ | + | 1197 | ++ | + |
| 214 | +++ | ++ | 1198 | ++++ | + |
| 215 | + | + | 1199 | +++ | + |
| 216 | ++++ | +++ | 1200 | ++++ | ++ |
| 217 | ++++ | +++ | 1201 | ++++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 218 | ++++ | +++ | 1202 | +++ | + |
| 219 | +++ | + | 1203 | +++ | + |
| 220 | ++++ | ++ | 1204 | ++++ | + |
| 221 | ++++ | +++ | 1205 | ++++ | ++ |
| 222 | ++++ | ++ | 1206 | ++++ | ++ |
| 223 | ++++ | + | 1207 | ++++ | ++ |
| 224 | ++++ | +++ | 1208 | ++++ | + |
| 225 | ++++ | ++ | 1209 | ++++ | + |
| 226 | ++++ | ++ | 1210 | ++++ | ++ |
| 227 | ++++ | ++++ | 1221 | +++ | ++++ |
| 228 | ++++ | +++ | 1222 | +++ | +++ |
| 229 | + | + | 1223 | +++ | +++ |
| 230 | ++++ | ++ | 1224 | ++++ | ++++ |
| 231 | +++ | ++ | 1225 | +++ | ++ |
| 232 | ++++ | + | 1226 | +++ | ++ |
| 233 | ++++ | + | 1227 | +++ | +++ |
| 234 | ++++ | + | 1228 | +++ | ++++ |
| 235 | ++++ | ++ | 1229 | +++ | +++ |
| 236 | +++ | ++ | 1230 | ++++ | ++++ |
| 241 | ++++ | +++ | 1231 | ++++ | ++++ |
| 242 | ++++ | ++ | 1232 | +++ | ++ |
| 243 | ++++ | + | 1233 | +++ | +++ |
| 244 | ++ | + | 1234 | ++++ | +++ |
| 245 | ++ | + | 1235 | ++++ | +++ |
| 246 | ++ | + | 1236 | ++++ | ++++ |
| 247 | ++++ | + | 1237 | ++++ | +++ |
| 248 | ++++ | + | 1238 | ++++ | ++++ |
| 249 | ++++ | + | 1239 | ++++ | ++ |
| 250 | ++++ | + | 1240 | ++++ | ++++ |
| 251 | ++++ | + | 1241 | +++ | +++ |
| 252 | ++++ | + | 1242 | ++++ | +++ |
| 253 | ++++ | ++ | 1243 | ++++ | ++++ |
| 254 | ++++ | + | 1244 | ++ | ++ |
| 255 | ++++ | + | 1245 | +++ | +++ |
| 256 | ++++ | + | 1246 | +++ | ++++ |
| 257 | ++++ | + | 1247 | ++++ | +++ |
| 258 | ++++ | + | 1248 | ++++ | ++++ |
| 259 | ++++ | +++ | 1249 | ++++ | +++ |
| 260 | ++++ | + | 1250 | ++++ | +++ |
| 261 | ++++ | + | 1251 | +++ | ++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 262 | ++++ | ++ | 1252 | ++++ | ++ |
| 263 | ++++ | + | 1253 | ++++ | ++ |
| 264 | ++++ | ++ | 1254 | ++++ | ++ |
| 265 | ++++ | +++ | 1255 | +++ | ++ |
| 271 | ++++ | ++++ | 1256 | +++ | ++ |
| 272 | ++++ | +++ | 1257 | ++++ | +++ |
| 273 | ++++ | ++++ | 1258 | +++ | ++ |
| 274 | ++++ | ++++ | 1259 | +++ | ++ |
| 275 | ++++ | ++++ | 1260 | ++++ | ++ |
| 276 | +++ | ++++ | 1261 | ++ | + |
| 277 | ++++ | ++++ | 1262 | +++ | ++ |
| 278 | ++++ | ++++ | 1263 | +++ | ++ |
| 279 | ++++ | ++++ | 1264 | +++ | ++ |
| 280 | ++++ | ++++ | 1265 | +++ | ++ |
| 281 | ++++ | ++++ | 1266 | ++++ | ++ |
| 282 | ++++ | ++++ | 1267 | +++ | ++ |
| 283 | ++++ | 1268 | +++ | ++++ | |
| 284 | ++++ | +++ | 1269 | +++ | ++++ |
| 285 | ++++ | ++++ | 1270 | +++ | ++++ |
| 286 | ++++ | ++++ | 1271 | +++ | ++++ |
| 287 | ++++ | +++ | 1272 | ++++ | ++++ |
| 288 | ++++ | +++ | 1273 | +++ | +++ |
| 289 | ++++ | +++ | 1274 | +++ | +++ |
| 290 | +++ | + | 1275 | ++ | ++ |
| 291 | ++++ | ++ | 1276 | +++ | +++ |
| 292 | ++++ | ++ | 1277 | +++ | +++ |
| 293 | ++++ | ++ | 1278 | ++++ | ++++ |
| 294 | ++++ | +++ | 1279 | +++ | ++++ |
| 295 | ++++ | +++ | 1280 | ++++ | ++++ |
| 296 | ++++ | +++ | 1281 | +++ | ++ |
| 297 | +++ | + | 1282 | ++++ | ++ |
| 298 | +++ | ++ | 1283 | ++ | + |
| 299 | +++ | ++ | 1284 | +++ | ++ |
| 300 | +++ | ++ | 1285 | +++ | ++++ |
| 301 | +++ | ++ | 1286 | ++ | ++ |
| 302 | ++++ | ++ | 1287 | +++ | ++ |
| 303 | +++ | ++ | 1288 | +++ | ++++ |
| 304 | +++ | ++ | 1289 | +++ | ++++ |
| 305 | +++ | + | 1290 | ++ | ++++ |
| 306 | +++ | + | 1291 | ++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 307 | ++ | + | 1292 | +++ | ++++ |
| 308 | ++++ | ++++ | 1293 | ++++ | ++++ |
| 309 | ++++ | +++ | 1294 | ++++ | ++++ |
| 310 | ++++ | +++ | 1295 | +++ | ++++ |
| 311 | ++++ | ++++ | 1296 | +++ | ++++ |
| 312 | +++ | ++++ | 1297 | +++ | ++++ |
| 313 | +++ | ++++ | 1298 | +++ | ++++ |
| 314 | +++ | ++++ | 1299 | +++ | ++++ |
| 315 | +++ | +++ | 1300 | +++ | ++++ |
| 316 | ++++ | +++ | 1301 | ++++ | ++++ |
| 317 | +++ | +++ | 1302 | ++++ | ++++ |
| 318 | ++ | + | 1303 | ++++ | ++++ |
| 319 | +++ | + | 1304 | ++++ | +++ |
| 320 | ++++ | ++ | 1305 | ++++ | ++++ |
| 321 | ++++ | +++ | 1307 | +++ | ++ |
| 322 | ++++ | ++++ | 1308 | +++ | ++ |
| 323 | ++++ | +++ | 1311 | ++++ | + |
| 324 | ++++ | ++ | 1312 | ++++ | + |
| 325 | ++++ | +++ | 1313 | ++++ | + |
| 326 | ++++ | +++ | 1314 | ++++ | + |
| 327 | ++++ | ++++ | 1315 | ++++ | + |
| 328 | ++++ | ++++ | 1316 | ++++ | + |
| 329 | ++++ | ++ | 1317 | ++++ | + |
| 330 | ++++ | + | 1318 | +++ | + |
| 331 | ++++ | +++ | 1319 | ++++ | + |
| 332 | ++++ | ++++ | 1320 | ++++ | + |
| 333 | ++++ | ++ | 1321 | ++++ | + |
| 334 | ++++ | +++ | 1322 | ++ | + |
| 335 | ++++ | ++++ | 1323 | ++++ | +++ |
| 336 | ++++ | +++ | 1324 | ++++ | ++ |
| 337 | ++++ | + | 1325 | ++++ | +++ |
| 338 | ++++ | +++ | 1326 | ++++ | ++ |
| 339 | ++++ | ++++ | 1327 | ++++ | ++ |
| 340 | ++++ | +++ | 1328 | ++++ | ++ |
| 341 | ++++ | +++ | 1329 | ++++ | ++++ |
| 342 | ++++ | +++ | 1330 | ++++ | + |
| 343 | ++++ | ++++ | 1331 | ++++ | + |
| 344 | ++++ | +++ | 1332 | ++++ | + |
| 345 | ++++ | ++++ | 1333 | ++++ | + |
| 351 | ++++ | ++++ | 1334 | ++++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 352 | ++ | ++++ | 1335 | ++++ | + |
| 353 | ++ | ++ | 1336 | ++++ | + |
| 354 | ++++ | ++++ | 1337 | ++++ | + |
| 355 | ++++ | +++ | 1338 | +++ | + |
| 356 | ++++ | ++++ | 1339 | +++ | + |
| 357 | ++ | ++++ | 1340 | ++++ | + |
| 358 | ++++ | ++++ | 1341 | ++++ | + |
| 359 | ++++ | ++++ | 1342 | ++++ | ++ |
| 360 | ++ | ++++ | 1343 | ++++ | + |
| 361 | ++ | ++++ | 1344 | ++++ | + |
| 362 | ++++ | ++++ | 1345 | ++++ | + |
| 371 | +++ | ++ | 1346 | ++++ | ++ |
| 372 | ++++ | +++ | 1347 | ++++ | ++ |
| 373 | ++++ | + | 1348 | ++++ | + |
| 374 | +++ | + | 1349 | ++++ | + |
| 375 | ++++ | + | 1350 | ++++ | + |
| 376 | ++++ | ++ | 1351 | ++++ | + |
| 381 | ++++ | ++++ | 1352 | ++++ | + |
| 382 | +++ | +++ | 1353 | ++++ | + |
| 383 | ++++ | ++ | 1354 | ++++ | + |
| 384 | ++++ | ++++ | 1355 | ++++ | + |
| 385 | ++++ | +++ | 1356 | ++++ | + |
| 386 | ++++ | +++ | 1357 | ++++ | + |
| 387 | ++++ | ++++ | 1358 | ++++ | + |
| 388 | ++++ | ++ | 1359 | ++++ | + |
| 389 | +++ | +++ | 1361 | ++++ | ++++ |
| 390 | ++++ | ++++ | 1362 | +++ | ++++ |
| 391 | ++++ | + | 1363 | ++++ | ++++ |
| 392 | ++++ | ++ | 1364 | ++++ | ++ |
| 393 | ++++ | + | 1365 | ++++ | ++++ |
| 394 | ++++ | +++ | 1366 | ++++ | ++++ |
| 395 | ++++ | +++ | 1367 | ++++ | ++++ |
| 396 | ++++ | ++++ | 1368 | ++++ | ++ |
| 397 | ++++ | +++ | 1369 | ++++ | ++++ |
| 398 | ++++ | + | 1370 | +++ | ++++ |
| 399 | +++ | +++ | 1371 | ++++ | +++ |
| 400 | +++ | +++ | 1372 | ++++ | ++++ |
| 401 | + | +++ | 1373 | +++ | ++++ |
| 411 | ++++ | ++++ | 1374 | ++++ | +++ |
| 412 | ++++ | ++++ | 1375 | +++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 413 | ++++ | ++++ | 1376 | ++++ | +++ |
| 414 | ++++ | ++++ | 1377 | ++++ | +++ |
| 415 | ++++ | +++ | 1378 | +++ | + |
| 416 | ++++ | ++++ | 1379 | ++ | ++ |
| 417 | ++++ | ++++ | 1380 | ++ | + |
| 418 | ++++ | ++++ | 1381 | +++ | ++ |
| 419 | ++++ | ++++ | 1382 | +++ | ++ |
| 420 | ++++ | ++++ | 1383 | +++ | ++ |
| 421 | ++++ | +++ | 1384 | +++ | ++ |
| 422 | ++++ | ++ | 1385 | +++ | ++ |
| 423 | ++++ | +++ | 1386 | +++ | ++ |
| 424 | ++++ | ++ | 1387 | ++++ | ++++ |
| 425 | ++++ | +++ | 1388 | ++++ | ++++ |
| 426 | ++++ | +++ | 1389 | ++++ | +++ |
| 427 | ++++ | + | 1390 | ++++ | +++ |
| 428 | ++++ | ++++ | 1391 | ++++ | + |
| 429 | ++++ | +++ | 1392 | ++++ | + |
| 430 | ++++ | ++ | 1393 | ++++ | + |
| 431 | ++++ | ++ | 1394 | ++++ | + |
| 432 | ++++ | ++++ | 1395 | ++++ | +++ |
| 441 | ++++ | +++ | 1396 | ++++ | +++ |
| 442 | ++++ | ++ | 1397 | +++ | +++ |
| 443 | ++++ | ++ | 1398 | ++++ | ++ |
| 444 | ++++ | ++ | 1399 | ++++ | ++ |
| 445 | ++++ | ++++ | 1400 | +++ | ++ |
| 446 | ++++ | +++ | 1401 | +++ | +++ |
| 447 | +++ | +++ | 1402 | +++ | ++ |
| 448 | ++++ | ++++ | 1403 | ++++ | ++++ |
| 449 | ++++ | +++ | 1404 | +++ | +++ |
| 450 | ++++ | +++ | 1405 | +++ | ++++ |
| 451 | +++ | ++ | 1406 | +++ | ++++ |
| 452 | ++++ | ++ | 1407 | +++ | ++++ |
| 453 | ++++ | ++ | 1408 | ++++ | +++ |
| 454 | +++ | ++ | 1409 | +++ | +++ |
| 455 | +++ | ++ | 1410 | +++ | +++ |
| 456 | ++++ | ++++ | 1411 | +++ | ++ |
| 457 | +++ | +++ | 1412 | +++ | +++ |
| 459 | ++++ | ++ | 1413 | ++++ | +++ |
| 460 | +++ | ++++ | 1414 | +++ | ++++ |
| 461 | ++++ | + | 1415 | ++++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 462 | ++++ | + | 1416 | +++ | +++ |
| 471 | ++++ | ++ | 1417 | +++ | ++++ |
| 472 | ++++ | +++ | 1418 | +++ | +++ |
| 473 | ++++ | +++ | 1419 | ++++ | ++++ |
| 474 | ++++ | +++ | 1420 | ++++ | +++ |
| 475 | ++++ | ++ | 1421 | ++++ | ++ |
| 476 | ++++ | ++ | 1422 | +++ | ++++ |
| 477 | ++++ | ++ | 1423 | ++++ | ++++ |
| 478 | ++++ | ++ | 1424 | +++ | ++++ |
| 479 | ++++ | ++ | 1425 | ++++ | ++++ |
| 480 | ++++ | ++ | 1426 | +++ | ++++ |
| 481 | ++++ | ++ | 1427 | +++ | +++ |
| 482 | ++++ | +++ | 1428 | +++ | +++ |
| 483 | ++++ | ++++ | 1429 | +++ | +++ |
| 484 | ++++ | ++++ | 1430 | +++ | ++++ |
| 485 | ++++ | ++++ | 1431 | +++ | ++++ |
| 486 | ++++ | 1432 | +++ | ++++ | |
| 487 | ++++ | ++++ | 1433 | +++ | +++ |
| 488 | ++++ | ++++ | 1434 | ++++ | ++++ |
| 489 | ++++ | ++++ | 1435 | +++ | +++ |
| 490 | ++++ | + | 1436 | +++ | ++++ |
| 491 | ++++ | + | 1437 | ++++ | +++ |
| 492 | ++++ | + | 1438 | ++++ | ++++ |
| 493 | ++++ | + | 1439 | +++ | +++ |
| 494 | ++++ | + | 1440 | +++ | +++ |
| 495 | ++++ | + | 1451 | ++++ | +++ |
| 496 | ++++ | + | 1452 | ++++ | ++++ |
| 497 | +++ | ++ | 1453 | ++++ | +++ |
| 498 | +++ | + | 1454 | +++ | ++++ |
| 499 | +++ | +++ | 1455 | + | + |
| 511 | ++++ | ++++ | 1456 | ++++ | + |
| 512 | ++++ | ++++ | 1457 | ++++ | ++ |
| 513 | ++++ | ++++ | 1458 | +++ | ++++ |
| 514 | ++++ | ++++ | 1459 | ++++ | ++++ |
| 515 | ++++ | ++++ | 1460 | ++++ | + |
| 516 | ++++ | ++++ | 1461 | ++++ | + |
| 517 | ++++ | ++++ | 1463 | ++++ | + |
| 518 | ++++ | ++ | 1464 | ++ | + |
| 519 | ++++ | ++ | 1465 | + | + |
| 520 | +++ | ++ | 1466 | ++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 521 | ++++ | ++ | 1467 | ++ | ++ |
| 522 | ++++ | +++ | 1471 | ++++ | ++++ |
| 523 | +++ | ++ | 1472 | ++++ | ++++ |
| 524 | ++++ | ++ | 1473 | +++ | ++++ |
| 525 | +++ | ++ | 1474 | ++++ | +++ |
| 526 | ++++ | ++ | 1475 | +++ | + |
| 527 | ++++ | ++++ | 1476 | +++ | ++ |
| 528 | ++++ | ++++ | 1477 | +++ | +++ |
| 541 | +++ | + | 1478 | +++ | ++++ |
| 542 | ++++ | + | 1479 | +++ | ++ |
| 543 | ++ | + | 1480 | +++ | ++ |
| 544 | ++++ | + | 1481 | +++ | +++ |
| 545 | ++ | + | 1482 | +++ | ++ |
| 601 | ++++ | + | 1483 | ++++ | ++++ |
| 602 | +++ | + | 1484 | +++ | +++ |
| 603 | +++ | + | 1485 | ++ | +++ |
| 604 | ++++ | + | 1486 | ++ | ++ |
| 605 | ++++ | + | 1487 | +++ | +++ |
| 606 | ++++ | + | 1488 | +++ | ++++ |
| 607 | ++++ | ++ | 1489 | +++ | ++++ |
| 608 | ++ | + | 1490 | +++ | ++++ |
| 609 | ++++ | +++ | 1491 | ++++ | ++++ |
| 610 | ++ | + | 1492 | ++++ | ++++ |
| 611 | ++++ | ++ | 1493 | ++++ | ++++ |
| 612 | ++++ | + | 1494 | +++ | ++++ |
| 613 | ++++ | + | 1495 | ++ | +++ |
| 614 | ++++ | + | 1496 | +++ | ++++ |
| 615 | ++++ | +++ | 1497 | +++ | ++++ |
| 616 | ++++ | + | 1498 | +++ | ++++ |
| 617 | ++++ | ++ | 1499 | +++ | ++++ |
| 618 | ++++ | ++++ | 1501 | +++ | ++ |
| 619 | ++++ | +++ | 1502 | +++ | + |
| 620 | ++++ | +++ | 1503 | ++++ | + |
| 621 | ++++ | ++ | 1505 | ++++ | ++ |
| 622 | ++++ | ++ | 1506 | ++++ | + |
| 623 | ++++ | ++ | 1507 | ++++ | +++ |
| 624 | ++++ | +++ | 1508 | ++++ | + |
| 625 | ++++ | +++ | 1509 | ++++ | + |
| 626 | ++++ | + | 1510 | ++++ | + |
| 627 | ++++ | ++ | 1511 | ++++ | ++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 628 | ++++ | ++ | 1512 | ++++ | ++ |
| 629 | ++++ | ++ | 1513 | ++++ | +++ |
| 630 | ++++ | + | 1514 | ++++ | + |
| 631 | ++++ | + | 1516 | ++++ | ++ |
| 632 | +++ | + | 1517 | ++ | + |
| 633 | ++++ | + | 1518 | +++ | ++ |
| 634 | ++++ | + | 1520 | ++++ | ++++ |
| 635 | ++++ | + | 1521 | ++++ | ++++ |
| 636 | ++++ | + | 1522 | ++++ | ++ |
| 637 | ++++ | ++ | 1523 | ++++ | + |
| 638 | ++++ | ++++ | 1524 | ++++ | ++ |
| 639 | ++++ | ++++ | 1525 | ++++ | + |
| 640 | +++ | ++++ | 1526 | ++++ | + |
| 641 | ++++ | ++++ | 1527 | ++++ | + |
| 642 | ++++ | +++ | 1528 | ++++ | + |
| 651 | ++++ | ++++ | 1529 | ++++ | + |
| 652 | ++++ | + | 1530 | ++++ | ++ |
| 653 | ++++ | +++ | 1531 | ++++ | + |
| 654 | ++++ | +++ | 1532 | ++++ | + |
| 655 | ++++ | +++ | 1533 | ++++ | + |
| 656 | ++++ | +++ | 1534 | ++++ | + |
| 657 | +++ | + | 1535 | ++++ | ++ |
| 658 | +++ | + | 1536 | ++++ | + |
| 659 | ++++ | + | 1537 | ++++ | + |
| 660 | ++++ | ++++ | 1538 | ++++ | ++ |
| 661 | ++++ | +++ | 1539 | ++++ | + |
| 662 | ++++ | +++ | 1540 | ++++ | + |
| 663 | ++++ | ++ | 1541 | ++++ | + |
| 664 | ++++ | ++++ | 1542 | ++++ | ++ |
| 665 | ++++ | +++ | 1543 | ++++ | ++ |
| 666 | +++ | ++ | 1544 | ++++ | ++ |
| 667 | ++++ | +++ | 1545 | ++++ | ++ |
| 668 | +++ | ++ | 1546 | ++++ | ++ |
| 669 | ++++ | ++++ | 1547 | ++++ | ++ |
| 670 | ++++ | ++ | 1548 | ++++ | + |
| 671 | ++++ | ++++ | 1549 | ++++ | + |
| 672 | +++ | ++ | 1550 | ++++ | + |
| 673 | +++ | ++ | 1551 | ++++ | +++ |
| 674 | ++++ | ++ | 1552 | ++++ | ++ |
| 675 | ++++ | + | 1553 | ++++ | +++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 676 | ++++ | + | 1554 | ++++ | +++ |
| 677 | ++++ | + | 1555 | ++++ | +++ |
| 678 | ++++ | + | 1556 | ++++ | ++ |
| 679 | ++++ | + | 1557 | ++++ | + |
| 680 | ++++ | + | 1558 | ++++ | + |
| 681 | ++++ | +++ | 1559 | ++++ | + |
| 682 | ++++ | +++ | 1560 | ++++ | + |
| 683 | ++++ | + | 1561 | ++++ | ++ |
| 684 | ++++ | + | 1562 | ++++ | +++ |
| 685 | ++++ | + | 1563 | ++++ | ++ |
| 686 | ++++ | + | 1571 | ++++ | +++ |
| 687 | ++++ | + | 1572 | +++ | +++ |
| 688 | +++ | + | 1573 | ++++ | ++ |
| 689 | ++++ | + | 1574 | +++ | ++++ |
| 690 | +++ | + | 1575 | ++++ | ++++ |
| 691 | ++++ | + | 1576 | ++++ | ++++ |
| 692 | ++++ | ++ | 1577 | ++ | +++ |
| 693 | ++++ | + | 1578 | ++++ | +++ |
| 694 | ++++ | + | 1579 | ++++ | ++++ |
| 695 | ++++ | ++ | 1580 | ++++ | +++ |
| 696 | ++++ | + | 1581 | ++++ | ++++ |
| 697 | ++++ | ++ | 1582 | ++++ | +++ |
| 698 | ++++ | + | 1583 | ++++ | +++ |
| 699 | ++++ | + | 1584 | ++++ | ++ |
| 700 | ++++ | + | 1585 | ++++ | +++ |
| 701 | ++++ | + | 1586 | ++++ | ++++ |
| 702 | ++++ | + | 1587 | ++++ | ++ |
| 703 | ++++ | +++ | 1588 | ++++ | +++ |
| 704 | ++++ | +++ | 1589 | ++++ | ++++ |
| 705 | ++++ | + | 1590 | ++++ | ++ |
| 711 | ++++ | +++ | 1591 | ++++ | + |
| 712 | ++++ | ++ | 1592 | ++++ | ++++ |
| 713 | ++++ | ++ | 1593 | ++++ | ++ |
| 714 | ++++ | ++ | 1594 | ++++ | + |
| 715 | ++++ | +++ | 1595 | ++++ | ++++ |
| 716 | ++++ | ++++ | 1596 | +++ | ++++ |
| 717 | ++++ | ++ | 1597 | ++ | ++ |
| 718 | ++++ | ++++ | 1598 | +++ | ++ |
| 719 | ++++ | ++ | 1599 | ++++ | ++++ |
| 720 | ++++ | ++ | 1600 | ++++ | +++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 721 | ++++ | + | 1601 | +++ | + |
| 722 | +++ | + | 1602 | +++ | ++++ |
| 723 | ++++ | + | 1603 | +++ | +++ |
| 724 | ++++ | + | 1604 | +++ | +++ |
| 725 | ++++ | +++ | 1605 | ++++ | +++ |
| 726 | +++ | + | 1606 | ++++ | ++ |
| 727 | +++ | + | 1607 | ++++ | +++ |
| 728 | ++++ | +++ | 1608 | +++ | ++++ |
| 729 | ++++ | ++ | 1609 | ++++ | +++ |
| 730 | ++++ | ++++ | 1610 | ++++ | ++ |
| 731 | ++++ | +++ | 1611 | +++ | ++++ |
| 732 | ++++ | ++ | 1612 | +++ | +++ |
| 733 | ++++ | ++ | 1613 | ++++ | +++ |
| 734 | ++++ | + | 1614 | +++ | + |
| 735 | ++++ | + | 1615 | ++++ | ++++ |
| 736 | +++ | + | 1616 | +++ | +++ |
| 737 | ++++ | + | 1617 | +++ | ++++ |
| 738 | ++++ | + | 1618 | + | ++++ |
| 739 | +++ | + | 1619 | +++ | ++++ |
| 740 | ++++ | + | 1620 | +++ | +++ |
| 741 | + | 1621 | ++++ | ++++ | |
| 742 | ++++ | + | 1622 | ++ | +++ |
| 743 | ++++ | + | 1623 | +++ | + |
| 744 | +++ | + | 1624 | ++++ | ++++ |
| 745 | +++ | + | 1625 | ++++ | ++ |
| 746 | +++ | + | 1626 | +++ | +++ |
| 747 | ++++ | + | 1627 | ++ | ++ |
| 748 | ++++ | + | 1628 | ++++ | + |
| 749 | +++ | + | 1629 | +++ | + |
| 750 | ++ | + | 1630 | +++ | +++ |
| 751 | ++ | + | 1631 | +++ | +++ |
| 761 | ++++ | + | 1632 | +++ | +++ |
| 762 | ++++ | + | 1633 | +++ | +++ |
| 763 | ++++ | + | 1634 | ++++ | ++ |
| 764 | ++++ | + | 1635 | +++ | + |
| 765 | ++++ | + | 1636 | ++++ | ++++ |
| 766 | ++++ | ++ | 1637 | ++++ | ++++ |
| 767 | ++++ | + | 1638 | ++++ | ++++ |
| 768 | +++ | + | 1639 | ++++ | +++ |
| 769 | +++ | + | 1640 | ++++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 770 | ++++ | + | 1641 | ++++ | ++ |
| 771 | ++++ | + | 1642 | +++ | ++++ |
| 772 | ++++ | + | 1643 | +++ | ++++ |
| 773 | ++++ | + | 1644 | +++ | ++++ |
| 774 | ++++ | + | 1651 | ++++ | + |
| 775 | ++++ | + | 1652 | ++++ | + |
| 776 | ++++ | + | 1653 | ++++ | ++ |
| 777 | ++++ | ++ | 1654 | ++ | + |
| 778 | ++++ | + | 1655 | ++++ | + |
| 779 | ++++ | + | 1656 | +++ | + |
| 780 | +++ | + | 1657 | ++++ | + |
| 781 | ++++ | + | 1658 | ++++ | + |
| 782 | ++++ | + | 1659 | ++++ | + |
| 783 | ++++ | + | 1660 | ++++ | + |
| 784 | ++++ | + | 1661 | ++++ | + |
| 785 | +++ | + | 1662 | ++++ | + |
| 786 | ++++ | + | 1663 | ++++ | + |
| 788 | ++++ | + | 1664 | ++++ | + |
| 789 | ++++ | ++ | 1665 | ++++ | + |
| 790 | ++++ | + | 1666 | ++++ | + |
| 792 | ++++ | + | 1667 | ++++ | + |
| 793 | ++++ | + | 1668 | ++++ | ++ |
| 794 | ++++ | + | 1671 | ++++ | ++ |
| 795 | ++++ | ++ | 1672 | +++ | + |
| 796 | ++++ | + | 1673 | ++++ | + |
| 797 | ++++ | + | 1674 | ++++ | ++ |
| 798 | ++++ | + | 1675 | ++++ | ++ |
| 799 | ++++ | + | 1676 | ++++ | + |
| 800 | ++++ | + | 1677 | ++++ | + |
| 801 | ++++ | + | 1678 | ++++ | ++ |
| 802 | ++++ | + | 1679 | +++ | + |
| 803 | ++++ | + | 1680 | ++++ | +++ |
| 804 | ++++ | + | 1681 | ++++ | ++ |
| 805 | ++++ | + | 1682 | ++++ | +++ |
| 806 | ++++ | + | 1683 | +++ | + |
| 807 | ++++ | + | 1684 | ++++ | + |
| 808 | ++++ | + | 1685 | ++++ | +++ |
| 809 | ++++ | + | 1686 | ++++ | +++ |
| 810 | ++++ | + | 1687 | ++++ | ++ |
| 811 | +++ | + | 1688 | +++ | + |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 812 | ++++ | + | 1689 | ++++ | ++ |
| 813 | ++++ | + | 1690 | ++++ | ++ |
| 814 | ++++ | + | 1691 | ++++ | ++++ |
| 815 | ++++ | + | 1692 | ++++ | ++++ |
| 816 | ++++ | + | 1693 | ++++ | +++ |
| 817 | ++++ | + | 1694 | ++++ | ++ |
| 818 | ++++ | + | 1695 | +++ | +++ |
| 819 | ++++ | + | 1696 | ++++ | +++ |
| 820 | ++++ | + | 1697 | +++ | +++ |
| 821 | ++++ | + | 1698 | +++ | +++ |
| 822 | ++++ | + | 1699 | +++ | + |
| 823 | ++++ | + | 1700 | ++++ | ++ |
| 824 | ++++ | + | 1701 | +++ | ++++ |
| 825 | +++ | + | 1702 | ++ | ++++ |
| 826 | ++++ | + | 1703 | ++++ | ++++ |
| 827 | ++++ | + | 1704 | ++ | +++ |
| 828 | ++++ | + | 1705 | +++ | +++ |
| 829 | ++++ | + | 1706 | +++ | +++ |
| 830 | ++++ | + | 1707 | ++++ | ++++ |
| 831 | ++++ | + | 1708 | ++++ | ++++ |
| 832 | ++++ | + | 1709 | ++++ | +++ |
| 833 | ++++ | + | 1710 | ++++ | +++ |
| 834 | ++++ | + | 1711 | +++ | ++ |
| 835 | ++++ | + | 1712 | ++ | ++ |
| 836 | ++++ | + | 1713 | +++ | ++++ |
| 837 | ++++ | + | 1714 | +++ | ++++ |
| 838 | ++++ | + | 1715 | +++ | +++ |
| 839 | ++++ | + | 1716 | +++ | ++++ |
| 840 | ++++ | + | 1717 | ++ | ++++ |
| 841 | ++++ | + | 1718 | ++++ | ++++ |
| 842 | ++++ | + | 1719 | ++++ | ++++ |
| 843 | ++++ | + | 1720 | ++++ | +++ |
| 844 | ++++ | ++ | 1721 | +++ | +++ |
| 845 | ++++ | + | 1722 | ++++ | ++++ |
| 846 | ++++ | + | 1723 | +++ | ++++ |
| 847 | +++ | + | 1724 | +++ | ++++ |
| 848 | +++ | + | 1725 | ++++ | ++++ |
| 849 | ++++ | + | 1726 | +++ | ++++ |
| 850 | +++ | 1727 | ++ | ++ | |
| 851 | ++++ | ++ | 1728 | +++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 852 | ++++ | ++ | 1729 | ++ | +++ |
| 853 | ++++ | ++ | 1730 | ++++ | ++++ |
| 854 | ++++ | +++ | 1731 | ++++ | ++++ |
| 855 | ++++ | +++ | 1732 | ++++ | ++++ |
| 856 | ++++ | +++ | 1733 | ++++ | +++ |
| 861 | ++++ | + | 1734 | ++++ | ++++ |
| 862 | ++++ | + | 1735 | +++ | +++ |
| 863 | ++++ | + | 1736 | +++ | ++++ |
| 864 | ++ | + | 1741 | ++++ | ++++ |
| 865 | ++++ | ++ | 1742 | ++++ | ++++ |
| 866 | ++++ | ++++ | 1743 | ++ | ++++ |
| 867 | ++++ | +++ | 1744 | ++ | ++++ |
| 868 | ++++ | + | 1745 | ++++ | ++++ |
| 869 | ++++ | + | 1746 | ++++ | ++++ |
| 870 | +++ | + | 1747 | +++ | ++++ |
| 871 | ++++ | ++++ | 1748 | ++++ | ++++ |
| 872 | + | 1749 | ++++ | +++ | |
| 873 | ++++ | + | 1750 | ++ | ++++ |
| 874 | +++ | + | 1751 | ++ | ++++ |
| 875 | ++++ | + | 1752 | ++++ | ++++ |
| 876 | +++ | + | 1753 | + | +++ |
| 877 | +++ | + | 1754 | +++ | +++ |
| 878 | +++ | + | 1755 | +++ | +++ |
| 879 | +++ | + | 1756 | ++++ | ++++ |
| 880 | ++ | + | 1757 | +++ | ++++ |
| 881 | ++++ | + | 1758 | ++ | ++++ |
| 882 | ++++ | + | 1759 | ++ | ++++ |
| 883 | ++++ | ++ | 1760 | +++ | ++++ |
| 884 | ++++ | + | 1761 | ++ | ++ |
| 885 | +++ | + | 1762 | + | + |
| 886 | ++++ | ++ | 1763 | ++ | ++ |
| 887 | ++++ | +++ | 1764 | ++ | + |
| 888 | ++++ | ++ | 1765 | + | ++ |
| 889 | ++++ | ++ | 1766 | ++++ | +++ |
| 890 | ++++ | +++ | 1767 | + | ++ |
| 891 | ++++ | ++ | 1768 | +++ | ++ |
| 892 | ++++ | ++ | 1769 | +++ | +++ |
| 893 | ++++ | +++ | 1770 | +++ | ++++ |
| 894 | ++++ | + | 1771 | +++ | ++++ |
| 895 | ++++ | + | 1772 | ++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 896 | ++++ | + | 1773 | + | +++ |
| 897 | ++++ | + | 1774 | ++ | +++ |
| 898 | ++++ | + | 1775 | + | ++ |
| 899 | ++++ | ++++ | 1776 | ++ | +++ |
| 900 | ++++ | ++ | 1777 | +++ | +++ |
| 901 | ++++ | ++ | 1778 | +++ | +++ |
| 902 | +++ | + | 1779 | +++ | +++ |
| 904 | ++ | + | 1780 | ++++ | ++++ |
| 905 | +++ | + | 1781 | ++ | ++ |
| 906 | ++++ | ++ | 1782 | ++ | ++ |
| 907 | ++++ | + | 1783 | ++ | +++ |
| 908 | ++++ | ++ | 1784 | ++ | ++ |
| 909 | ++++ | ++ | 1785 | ++ | +++ |
| 910 | ++++ | + | 1786 | +++ | ++++ |
| 911 | ++++ | ++ | 1787 | ++ | +++ |
| 912 | ++++ | + | 1788 | ++++ | ++++ |
| 913 | ++++ | + | 1789 | +++ | +++ |
| 914 | ++++ | ++ | 1790 | +++ | +++ |
| 915 | ++++ | ++ | 1791 | ++ | ++ |
| 916 | ++++ | + | 1792 | ++ | ++ |
| 917 | ++++ | ++ | 1793 | +++ | ++ |
| 921 | ++++ | ++++ | 1794 | ++++ | ++++ |
| 922 | +++ | ++++ | 1795 | ++ | ++++ |
| 923 | ++++ | ++++ | 1796 | +++ | ++++ |
| 924 | ++++ | +++ | 1797 | ++++ | +++ |
| 926 | ++++ | ++++ | 1798 | ++++ | ++++ |
| 927 | ++++ | +++ | 1799 | ++++ | ++++ |
| 928 | ++++ | ++++ | 1800 | ++ | ++++ |
| 929 | ++++ | + | 1801 | ++ | + |
| 930 | ++++ | ++++ | 1802 | ++ | +++ |
| 931 | ++++ | ++++ | 1803 | ++++ | +++ |
| 932 | ++ | + | 1804 | ++++ | +++ |
| 933 | ++++ | ++ | 1805 | ++++ | +++ |
| 934 | ++++ | ++++ | 1806 | ++ | ++++ |
| 935 | ++++ | ++++ | 1807 | ++++ | ++++ |
| 936 | ++++ | +++ | 1808 | ++ | ++++ |
| 937 | ++++ | + | 1809 | ++ | ++ |
| 938 | +++ | ++ | 1810 | ++++ | ++++ |
| 939 | ++++ | ++ | 1811 | ++++ | ++++ |
| 940 | ++++ | + | 1812 | ++++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 941 | ++++ | + | 1813 | ++ | ++++ |
| 942 | ++ | + | 1814 | ++++ | +++ |
| 943 | ++ | + | 1815 | ++ | +++ |
| 944 | ++++ | + | 1816 | ++++ | +++ |
| 945 | ++ | + | 1817 | ++ | +++ |
| 946 | +++ | + | 1818 | ++ | +++ |
| 947 | ++++ | + | 1819 | ++ | ++ |
| 948 | +++ | + | 1820 | ++++ | ++ |
| 949 | ++++ | + | 1821 | +++ | +++ |
| 950 | ++++ | +++ | 1822 | ++ | ++ |
| 951 | ++++ | + | 1823 | ++ | + |
| 952 | ++++ | + | 1824 | ++ | + |
| 953 | ++++ | + | 1825 | + | + |
| 954 | +++ | +++ | 1826 | ++ | ++ |
| 955 | +++ | ++ | 1827 | ++++ | ++++ |
| 956 | ++++ | + | 1828 | ++++ | ++++ |
| 957 | ++++ | + | 1829 | ++ | ++++ |
| 958 | ++++ | + | 1830 | ++ | ++++ |
| 959 | ++++ | + | 1831 | ++ | ++++ |
| 960 | ++++ | + | 1832 | ++++ | ++++ |
| 961 | ++++ | + | 1833 | ++++ | +++ |
| 962 | ++++ | + | 1834 | ++++ | ++++ |
| 963 | ++++ | ++ | 1835 | +++ | ++++ |
| 964 | ++++ | + | 1836 | +++ | ++++ |
| 965 | ++++ | + | 1837 | ++++ | ++++ |
| 971 | ++++ | ++ | 1838 | +++ | ++++ |
| 972 | ++++ | +++ | 1839 | ++ | +++ |
| 973 | +++ | ++ | 1840 | +++ | +++ |
| 974 | +++ | +++ | 1841 | ++ | +++ |
| 975 | ++++ | ++ | 1842 | ++++ | ++++ |
| 976 | ++++ | + | 1843 | +++ | ++ |
| 977 | ++++ | +++ | 1844 | ++++ | ++++ |
| 978 | ++++ | + | 1845 | +++ | +++ |
| 979 | ++++ | +++ | 1846 | ++ | +++ |
| 980 | +++ | + | 1847 | ++ | +++ |
| 981 | +++ | ++ | 1848 | +++ | +++ |
| 982 | ++++ | +++ | 1849 | +++ | ++++ |
| 983 | ++++ | + | 1850 | +++ | +++ |
| 984 | ++++ | + | 1851 | ++ | ++++ |
| 985 | ++++ | ++ | 1852 | ++++ | ++++ |
| 实施例 | ALK活性 | cMet活性 | 实施例 | ALK活性 | cMet活性 |
| 986 | ++++ | + | 1853 | ++ | ++++ |
| 987 | ++++ | + | 1854 | +++ | ++++ |
| 988 | ++ | + | 1855 | ++ | ++++ |
| 989 | ++++ | +++ | 1856 | ++++ | ++++ |
| 990 | ++++ | +++ | 1857 | +++ | ++++ |
| 991 | +++ | + | 1858 | +++ | ++++ |
| 992 | ++++ | ++ | 1859 | +++ | +++ |
| 993 | +++ | ++ | 1860 | ++++ | ++++ |
| 994 | ++++ | + | 1861 | +++ | ++++ |
| 995 | ++++ | +++ | 1862 | +++ | ++++ |
| 996 | ++++ | + | 1863 | +++ | ++++ |
| 997 | +++ | +++ | 1864 | ++++ | ++++ |
| 998 | + | + | 1865 | +++ | +++ |
| 999 | ++++ | + | 1866 | ++ | +++ |
| 1000 | ++++ | + | 1867 | ++ | ++++ |
| 1001 | +++ | + | 1868 | +++ | ++++ |
| 1002 | +++ | +++ | 1869 | ++ | +++ |
| 1003 | ++ | + | 1870 | +++ | ++++ |
| 1004 | ++ | ++ | 1871 | +++ | ++++ |
| 1005 | ++++ | +++ | 1872 | ++ | ++ |
| 1006 | +++ | ++ | 1873 | +++ | ++++ |
| 1007 | +++ | +++ | 1874 | +++ | ++++ |
| 1008 | ++++ | ++ | 1875 | ++ | ++++ |
| 1009 | ++++ | +++ | 1876 | +++ | ++++ |
| 1010 | +++ | ++ | 1877 | ++++ | ++++ |
| 1011 | ++++ | +++ | 1878 | +++ | ++++ |
| 1012 | +++ | +++ | 1879 | +++ | ++++ |
| 1013 | +++ | ++ | 1880 | ++++ | ++++ |
| 1014 | ++++ | + | 1881 | +++ | +++ |
| 1015 | +++ | ++ | 1882 | ++++ | ++++ |
| 1016 | +++ | ++ | 1883 | ++++ | ++++ |
| 1017 | ++++ | +++ | 1884 | +++ | ++++ |
| 1018 | ++++ | ++ | |||
| 1019 | +++ | +++ | |||
| 1020 | ++++ | ++ | |||
| 1021 | +++ | ++ | |||
| 1022 | ++++ | +++ | |||
| 1023 | ++++ | +++ | |||
| 1024 | ++++ | ++++ | |||
| 1025 | ++++ | ++++ |
优选地，本发明化合物(即，式I或II的化合物或其药学上可接受的盐)具有的ALK激酶IC50<10μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50是10μM-1μM。更优选地，本发明化合物具有的ALK激酶IC50<1μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50是1μM-0.1μM。更优选地，本发明化合物具有的ALK激酶IC50<0.1μM。
优选地，本发明化合物具有的c-Met激酶IC50<10μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的c-Met激酶IC50是10μM-1μM。更优选地，本发明化合物具有的c-Met激酶IC50<1μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的c-Met激酶IC50是1μM-0.1μM。更优选地，本发明化合物具有的c-Met激酶IC50<0.1μM。
在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50<10μM并且c-Met激酶IC50<10μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50是10μM-1μM并且c-Met激酶IC50是10μM-1μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50<1μM并且c-Met激酶IC50<1μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50是1μM-0.1μM并且c-Met激酶IC50是1μM-0.1μM。在一个实施方式中，本发明化合物具有的ALK激酶IC50<0.1μM并且c-Met激酶IC50<0.1μM。
在一个实施方式中，式I或II的化合物在ALK激酶试验中具有的IC50是10μM-1μM。在另一实施方式中，式I或II的化合物在ALK激酶试验中具有的IC50是1μM-0.1μM。在另一实施方式中，式I或II的化合物在ALK激酶试验中具有的IC50是<0.1μM。
在一个实施方式中，式I或II的化合物在c-Met激酶试验中具有的IC50是10μM-1μM。在另一实施方式中，式I或II的化合物在c-Met激酶试验中具有的IC50是1μM-0.1μM。在另一实施方式中，式I或II的化合物在c-Met激酶试验中具有的IC50是<0.1μM。
实施例
实施例1.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1a)将1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(406mg，2.52mmol)加入硝酸(5ml)和硫酸(7ml)的冷却(0℃)混合物中。0℃下搅拌混合物15分钟，然后倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤1次和水洗涤1次，浓缩为黄色固体。与醚研磨得到7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为灰白色固体，276mg。(收率53％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09-8.16(m，1H)，7.12-7.28(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，2.20-2.38(m，4H)；MS(m/e)207(M+1)。
1b)将7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(200mg，0.97mmol)溶解在无水DMF(3ml)中并用氢化钠(60％，矿物油中，58mg，1.45mmol)然后用碘甲烷(0.5ml)处理。室温下搅拌混合物18小时，然后在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。用水(30ml)洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色残余物。用制备型TLC(40％EtOAc/己烷)纯化得到1-甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂.2-酮，为白色固体，185mg。(收率87％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.14-8.24(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，3.40(s，3H)，2.75-2.82(m，2H)，2.06-2.25(m，4H)；MS(m/e)221(M+1)。
1c)将1-甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(185mg，0.84mmol)溶解在乙醇(3.5ml)中。然后加入10％碳载钯(50mg)和水合肼(1ml)，加热混合物至回流，2小时。冷却至室温后，然后通过C盐过滤混合物并浓缩，得到7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮，为透明的油，166mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.92-6.97(m，1H)，6.42-6.50(m，1H)，6.40(s，1H)，5.13(s，2H)，3.10(s，3H)，1.90-2.16(m，6H)；MS(m/e)221(M+1)。
1d)2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(1.5g，10mmol)和2，4，5-三氯-嘧啶(1.31ew)在DMF(30mL)中组合。加入碳酸钾(1.3eq)，加热混合物至75℃，4.5h，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，过滤产生的白色沉淀物并干燥，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.7g，92％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.19(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54-8.48(m，2H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝8.7Hz，1H)，7.23(t，J＝8.9Hz，1H)，2.50(d，J＝1.5Hz，3H)。
1e)将7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮(166mg，0.87mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(259mg，0.87mmol)悬浮于2-甲氧基乙醇(9ml)中，并加热至120℃，18小时。浓缩得到棕色残余物。通过制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到略微不纯的黄色油，然后将其与丙酮研磨，得到标题化合物，为白色固体，45mg。(收率11％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.64-8.81(m，2H)，8.22(s，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.42-7.59(m，3H)，7.12-7.26(m，2H)，3.19(s，3H)，2.74-2.80(m，2H)，2.49-2.60(m，2H)，1.95-2.20(m，5H)；MS(m/e)451(M+1)；mp244-246℃。
实施例2.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
2a)按照类似于1c的方法，将7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮转化为7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮，其按照类似于1e的方法转化为2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.56(s，1H)，9.42(s，1H)，9.33(s，1H)，8.69(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(d，J＝7.24Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.25(m，2H)，7.14(dd，J＝7.13 and 7.15Hz，1H)，6.87(d，J＝8.54Hz)，2.8`(d，J＝4.33Hz，3H)，2.6(m，2H)，2.13(m，4H)；MS(m/e)437，438(M+H)；mp 283℃。
实施例3.2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
3a)按照类似于1a的方法，将6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(根据文献中的方法合成：Dynamic and Static ConformationalAnalysis of Acylated tertrahydrobenzazepines.Hassner，Alfred；Amit，Boaz；Marks，Vered；Gottlieb，Hugo E.Journal of Organic Chemistry(2003)，68(18)，6853-6858)转化为6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，其按类似于1c的方法转化为7-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其按类似于1e的方法转化为2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，8.64(d，J＝8.25Hz)，8.21(d，J＝8.64Hz，1H0，8.13(s，1H)，7.50(m，H)，7.11(m，2H)，6.70(d，J＝8.71Hz，1H0，3.81(s，3H0，3.04(s，3H)，2.89(m，2H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)；MS(m/e)437，438(M+H)；
实施例4.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
4a)2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(2.93，15.75mmol)、2，4，5三氯嘧啶(2.9g，15.84mmol)和K2CO3(4.5g，32.6mmol)在干DMF(25mL)中的混合物于45℃下搅拌15h。去除溶剂，残余物放入水中并用乙酸乙酯萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机相。干燥后去除溶剂。与醚研磨和过滤后得到产物2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺7，为白色固体(2.6g，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.6(d＝12.89Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.27(s，1H)，7.68(m，1H)，7.27(m，1H0，1.66(br s，1H0，2.66(s，3H)。
4b)7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮(160mg，0.84mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(280mg，0.84mmol)和二噁烷(0.21ml，0.84mmol)中的4N HCl的被溶解在2-甲氧基乙醇(4ml)中并加热至120℃，5小时。浓缩混合物成棕色固体。制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)得到棕色残余物，其与MeOH/CH2Cl2研磨成2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为白色固体，58mg。(收率14％)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.58(s，1H)，9.23(s，1H)，8.32-8.58(m，1H)，8.27(s，1H)，7.45-7.90(m，5H)，7.23-7.37(m，1H)，7.14-7.22(m，1H)，3.22(s，3H)，2.39-2.60(m，5H)，1.92-2.18(m，4H)；MS(m/e)487(M+1)；保留时间7.65分钟；mp 175-177℃。
实施例5.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
5a)按类似于4b的方法，将7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺转化为2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，9.32(s，1H)，9.24(s，1H)，8.47(m，1H)，8.27(s，1H)，7.82(m，2H)，7.63(m，1H)，7.52(s，1H)，7.42(m，1H)，7.31(m，1H)，6.84(d，J＝8.54Hz，1H)，3.29(m，3H)，2.55-2.43(m伴随溶剂峰，2H)，2.07(m，4H)；MS(m/e)473，474(M+H)；mp 276-282℃。
实施例6.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
6a)按类似于1d的方法，将2-氨基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(根据文献中的方法合成：1，2，3-benzotriazin-4(3H)-ones and related systems.Part 5.Thermolysis of 3-aryl-and 3-alkenyl-1，2，3-苯并triazin-4(3H)-ones.Barker，Alan J.；Paterson，Thomas McC.；Smalley，Robert K.；Suschitzky，Hans.Journal of the Chemical Society.Perkin Transactions 1：Organicand Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1979)，(9)，2203-8)转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺，其按类似于1e的方法转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.48(s，1H)，9.51(s，1H)，8.76-8.67(重叠的d&t，2H)，8.23(s，1H)，7.79(d，J＝7.80Hz，1H0，7.59-7.47(two m，3H0，7.21(d，J＝8.54Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.73Hz和7.45Hz，1H)，4.75(t，J＝5.68Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.55-3.33(m，2H)，3.31(s，3H)，2.55(m，2H)，2.14-2.01(2m，4H)；MS(m/e)481，482(M+H)；mp 190-194℃。
实施例7.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺
7a)按类似于1d和1e的方法，将2-氨基-苯甲酰胺转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺，其被转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.85(s，1H)，9.54(s，1H)，8.70-8.82(m，1H)，8.20-8.42(m，2H)，7.36-7.90(m，5H)，7.07-7.21(m，2H)，3.22(s，3H)，2.48-2.58(m，2H)，1.92-2.19(m，4H)；MS(m/e)437(M+1)；
实施例8.{7-[5-氯-4-(2-甲基氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸甲酯
8a)将7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(375mg，1.82mmol)和溴乙酸甲酯(417mg，2.73mmol)溶解在无水DMF中。加入氢化钠(60％，矿物油中，146mg，3.64mmol)，加热混合物至60℃，2小时。冷却至室温后，在乙酸乙酯和水之间分配混合物，用水洗涤1次，浓缩为棕色油。制备型TLC(50％EtOAc/己烷)提供(7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酸甲酯，为黄色固体，454mg。(收率90％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.23(s，1H)，8.12-8.18(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)，4.60(s，2H)，3.62(s，3H)，2.93-3.00(m，2H)，2.05-2.20(m，4H)；MS(m/e)279(M+1)。
8b)将7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酸甲酯9(454mg，1.63mmol)、甲酸铵(400mg)和10％碳载钯(200mg)悬浮于乙醇(8ml)中并加热至回流30分钟。去除热，加入额外量的甲酸铵(400mg)和10％碳载钯(200mg)。回流混合物另外30分钟，冷却至室温，经C盐过滤并浓缩。得到的棕色残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤1次，并浓缩。制备型TLC(50％EtOAc/己烷)得到(7-氨基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酸甲酯，为白色泡沫，270mg。(收率67％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.86-6.91(m，1H)，6.38-6.44(m，2H)，5.06(s，2H)，4.44(s，2H)，3.61(s，3H)，2.51-2.82(m，2H)，1.92-2.22(m，4H)；MS(m/e)249(M+1)。
8c)将7-氨基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酸甲酯(270mg，1.09mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(362mg，1.09mmol)和二噁烷(0.273ml，1.09mmol)中的4N HCl溶解在2-甲氧基乙醇(5ml)中并加热至120℃，18小时。浓缩混合物为棕色油。制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物，为白色固体，327mg。(收率55％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.58(s，1H)，9.23(s，1H)，8.38-8.50(m，1H)，8.29(s，1H)，7.72-7.87(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.51(d，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，4.48(s，2H)，3.63(s，3H)，2.53-2.84(m，2H)，2.44(s，3H)，1.96-2.26(m，4H)；MS(m/e)545(M+1)；保留时间8.28分钟；mp 237-239℃。
实施例9.{7-[5-氯-4-(2-甲基氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基}-乙酸
9a)将{7-[5-氯-4-(2-甲基氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸甲酯(67mg，0.123mmol)溶于THF(1ml)中。加入1N NaOH(1ml)，室温下搅拌混合物18小时。加入10％柠檬酸以制备酸性混合物。用乙酸乙酯洗涤，然后用水洗涤有机相，浓缩并与二氯甲烷研磨。过滤产生标题化合物，为褐色固体，44mg。(收率69％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.69(s，1H)，9.57(s，1H)，9.27(s，1H)，8.40-8.52(m，1H)，8.29(s，1H)，7.70-7.86(m，2H)，7.42-7.68(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，4.36(s，2H)，2.58-2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，1.95-2.23(s，4H)；MS(m/e)531(M+1)；mp 192-195℃；保留时间6.97分钟。
实施例10.2-(5-氯-2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺
10a)将{7-[5-氯-4-(2-甲基氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸(227mg，0.43mmol)、N-甲基哌嗪(48μl，0.43mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(98mg，0.51mmol)、N-甲基吗啉(119μl，2.5mmol)和羟基苯并三唑(69mg，0.51mmol)溶解在无水DMF中，室温下搅拌溶液18小时。然后在乙酸乙酯和水之间分配，用碳酸氢钠水溶液洗涤1次并用水洗涤1次。浓缩得到黄色泡沫状物。制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)得到2-(5-氯-2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺，为白色固体，147mg。(56％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(s，1H)，9.27(s，1H)，8.43-8.51(m，1H)，8.23(s，1H)，7.70-7.83(m，2H)，7.58-7.64(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，4.58(s，2H)，3.34-3.43(m，4H)，2.62-3.10(m，2H)，2.39(s，3H)，1.96-2.32(m，11H)；MS(m/e)613(M+1)；保留时间5.99分钟；mp 148-151℃。
实施例11.2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
11a)将6-氨基四氢萘酮(1.98g，12.3mmol)、盐酸羟基胺盐(0.85g，12.3mmol)、乙酸钠(2.52g，30.7mmol)和水(3.3ml)溶解在乙醇(10ml)中，加热混合物至回流4小时。冷却至室温后，用水(20ml)稀释混合物，过滤得到的沉淀物，得到6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟，为浅棕色固体，1.80g。(83％收率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.41(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，6.36-6.40(m，1H)，6.27(s，1H)，5.20(s，2H)，2.44-2.53(m，4H)，1.60-1.69(m，2H)；MS(m/e)177(M+1)。
11b)将6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(1.80g，10.2mmol)和多磷酸(30ml)混合在一起。当混合物成为均相时，将粘性混合物加热至100℃同时剧烈搅拌。冷却至室温后，用水(30ml)稀释混合物。加入15％氢氧化钠水溶液，直至混合物变为碱性。用乙酸乙酯(50ml)萃取，经无水硫酸镁干燥，并浓缩得到棕色油。制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)得到7-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(Bioorganic & MedicinalChem.Lett.，2003，134197)，为浅棕色油，21mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.53(s，1H)，7.14-7.22(m，1H)，6.42-6.47(m，1H)，6.33(s，1H)，5.44(s，2H)，2.87-2.93(m，2H)，2.53-2.60(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)；MS(m/e)177(M+1)。
11c)将7-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(21mg，0.12mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(36mg，0.12mmol)悬浮于2-甲氧基乙醇(1ml)中并加热至120℃，5小时。浓缩得到黄色固体。制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)得到所需标题化合物，为白色固体，13mg(25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.59(s，1H)，9.68(s，1H)，8.68-8.77(m，2H)，8.30(s，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.59(s，2H)，7.43-7.51(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，2.79(s，3H)，2.60-2.71(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)；MS(m/e)437(M+1)。
实施例12.2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
12a)采用类似于“Mueller，W；Stauss，U.；Forschungsinst，W.；Bern，S.Helvetica Chimica Acta 1982，65，2118.”描述的方法，如下制备(S)-8-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-6-酮。2-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(1.16g，5.44mmol.)、S-脯氨醇(638mg，6.31mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.62mmol)在干NMP(20mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。去除溶剂并在EtOAc和水之间分配混合物。有机层再用EtOAc萃取2次。合并的有机相用水(2次)和盐水连续洗涤。硫酸镁干燥后蒸发溶剂。得到产物(S)-8-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-6-酮，为固体(1.08g，80％)。
12b)将(S)-8-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-6-酮(1g，4mol)溶解在MeOH(50mL)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(1g，26.43mmol，在第一阶段按份加入300mg，4h后室温下加入700mg)并去除冷却浴。室温下搅拌过夜后，用水猝灭混合物。用1NNa2CO3溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)处理混合物。从二氯甲烷萃取混合物(2次)。用水(2次)和盐水连续洗涤合并的有机相。硫酸镁干燥后蒸发溶剂。得到胶状物，其溶解在50％H2SO4(20mL)中。在120℃下搅拌混合物45分钟。将混合物冷却至室温并用NaHCO3溶液中和，并从EtOAc萃取。用水(2次)和盐水连续洗涤合并的有机相。硫酸镁干燥后蒸发溶剂。通过急骤层析(己烷:EtOAc 3:1)纯化粗产物。得到产物(S)-8-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-6-酮，为黄色固体(451mg，48％，两步)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，6.75(d，J＝9.09Hz，1H0，5.14(d，J＝14.14Hz，1H)，4.36(d，J＝13.89Hz，1H)，5.14(d，J＝14.14Hz，1H0，4.36(d，J＝13.89Hz，1H)，4.07(m，1H0，3.93(m，1H)，3.41(m，1H)，3.35-3.31(2m，2H)，2.17-1.89(2m，3H)，1.57(m，1H)；MS(m/e)235(M+H)。
12c)按照描述用于7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮)的方法，S-8-硝基-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁的硝基被还原(收率-97％)。产物(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)胺不进一步纯化而用于下一步。
12d)按实施例1描述的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)胺的反应得到2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，急骤层析(二氯甲烷:MeOH 98:2)纯化后用Et2O:MeOH(9:1)研磨后，为固体(21％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，9.24(s，1H)，8.74(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.74d，J＝7.87Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.36(d，J＝8.40Hz，1H0，7.12(m，1H0，6.83(d，J＝8.40Hz，1H0，7.12(m，1H)，6.83(d，J＝8.71Hz，1H)，4.56(d，J＝13.03Hz，1H0，4.30(d，J＝13.02Hz，1H)，3.89(d，J＝11.55Hz，1H)，3.31-3.2(m，4H)，2.90(m，1H)，2.81(s，3H)，2.12-1.45(3m，4H)；MS(m/e)465，466(M+H)；mp 216-218℃。
实施例13.2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺
13a)按实施例5描述的类似方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)胺的反应得到2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺，急骤层析(二氯甲烷:MeOH 98:2)纯化后用Et2O研磨后，为固体(32％)，2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，2H)，8.56(m，1H)，8.22(s，1H)，7.79(m，2H)，7.63(m，1H)，7.44(s，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，6.81(d，J＝8.71Hz，1H0，4.53(d，J＝13.04Hz，1H)，4.27(d，J＝13.01Hz，1H)，3.88(d，J＝9.54Hz，1H)，3.31-3.19(2m伴随水的峰，2H)，2.88(m，1H)，2.43(d，J＝4.73Hz，3H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)，1.47(m，1H)；MS(m/e)501，502(M+H)；mp187-188℃。
实施例14.2-[5-氯-2-(7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-11a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
14a)按类似于实施例12的方法，将哌啶-2-基-甲醇转化为2-[5-氯-2-(7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-11a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，9.30(s，1H)，8.74(d，J＝7.77Hz，1H0，7.53(d，J＝2.25Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.12(t，J＝7.49Hz，1H)，6.84(d，J＝8.58Hz，1H)，4.81(d，J＝10.99Hz，1H)，4.42(d，J＝11.04Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.94Hz，2.68Hz，1H)，2.81((d，J＝4.44Hz，3H)，2.66(d，J＝8.07Hz，1H0，1.87-1.44(m系列，6H)；MS(m/e)479，480(M+H)；mp 220-221℃。
实施例15.2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
15a)按类似于实施例12的方法，将2-甲氨基-乙醇转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，9.26(s，1H)，8.74(br s，2H)，8.17(d，J＝2.78，1H)，7.74(d，J＝7.61，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.38(d，J＝8.44Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.87(d，J＝8.71Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.76(br s，2H)，2.92(br s，2H)，2.85(s，3H)，2.81(d，J＝4.30Hz，3H)；MS(m/e)439，440(M+H)；mp 216-217℃。
实施例16.2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺和2-{2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-噁唑烷-2-醇
16a)按类似于实施例12a-c和6的方法，将2-甲氨基-乙醇转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺和2-{2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-噁唑烷-2-醇，平衡混合物的NMR为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.499s，0.75H)，11.3(s，0.25H0，9.26(s，0.75H0，8.73(br s，1.5H0，8.17(s，0.75)，7.92(d，J＝8.12Hz，0.25H)，7.64-7.46(2m & 1S，2.75H)，7.38-7.1(2m，1.25H)，6.86(d，J＝8.26Hz，0.75H)，4.75(m，1H)，4.42(s，1.5H)，4.09-3.97(2m，1H)，3.76(br s，1.5ZH)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，3.17(d，J＝5.01Hz，1H)，2.92 and 2.85(2s，4H).MS(m/e)469，470(M+H)；mp 239-241℃。
实施例17.2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
17a)按类似于实施例12a-c和13a的方法，将2-甲氨基-乙醇转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(br s，2H)，8.55(m，1H)，8.22(s，1H)，7.80(m，2H)，7.62(m，1H)，7.47(s，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，6.84(d，J 8.62Hz，1H)，4.39(s，2H0，3.75(br s，2H0，2.90(br s，2.84(s，3H)，2.44(s，3H)；MS(m/e)475，476(M+H)；mp163-164℃。
实施例18.2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
18a)6-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮用Alfred，H.，Boaz，A.；Marks，V.；Gottlieb，H.E.；J.Org.Chem.2003，68，6853的方法制备。
18b)如针对7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮的制备所述，通过硝基还原，从6-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备9-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。粗产物经急骤层析(EtOAc)纯化，产物作为固体得到(36％)；(400MHz，DMSO-d6)δ6.62(d，J＝8.84Hz，1H)，6.56(d，J 8.84Hz，1H)，4.52(br s，1H)，3.66(s，3H)，3.16(d，J＝3.31Hz，2H)，2.64(m，2H)，2.04(m，2H)，1.97(m，2H)；MS(m/e)207(M+H)。
18c)类似于实施例1所述的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和9-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮的反应得到2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，急骤层析(二氯甲烷:MeOH97:3)纯化后进行PLC(己烷:EtOAc 1:1)后，为固体(6％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.3(br s，1H)，7.60(dd，J＝7.70Hz，1.44Hz，1H)，7.26(d，J＝8.78Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93(d，J＝8.83Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.90(s，3H)，2.82(m，2H0，2.06(m，4H)；MS(m/e)467，468(M+H)；
实施例19.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺
19a)室温下搅拌(2-外，3-外)3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺(250mg，1.64mmol)、2，4，5-三氯-嘧啶(366mg，1.99mmol)和NaHCO3(280mg，3.33mmol)在甲醇(4mL)和水(2mL)中的混合物69小时。用水稀释混合物，用EtOAc萃取2次。用水(2次)和盐水连续洗涤合并的有机相。经硫酸镁干燥后蒸发溶剂。产物用乙醚研磨，过滤并用乙醚洗涤。产物(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺分离为白色固体(276mg，56％)；(400MHz，DMSO-d6)δ 8.61(d，J＝7.32Hz，1H)，8.20(s，1H0，7.86(s，1H)，7.32(s，1H)，6.33(br s，1H)，6.30(br s，1H)，3.99(m，1H)，2.88(s，1H)，2.75(s，1H)，2.04(d，J＝8.84Hz，1H)，1.40(d，J＝8.84Hz，1H)；MS(m/e)299，300(M+H)。
19b)按类似于实施例1所述的方法，3-外-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-外-甲酰胺和7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮反应得到2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(enzamide)，急骤层析(二氯甲烷:MeOH 97:3)纯化后在乙醚中研磨后，产物3-外[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-外-甲酰胺分离为固体(35％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.33(s，1H)，7.97(s，1H)，7.78(br s，2H)，7.71(m，1H)，7.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.21(d，J＝8.68Hz，1H)，6.35(br s，1H)，6.29(br s，1H)，4.13(m，1H)，3.20(s，3H)，2.88(br s，1H)，2.78(br s，1H)，2.55(m，3H)，2.14-2.04(2m，5H)，1.41(d，J＝8.57Hz，1H)；MS(m/e)453，454(M+H)；mp 266-267℃。
实施例20.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺
20a)按类似于实施例19的方法，将7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸酰胺(以与19a的类似方式用2-氨基-环己烷羧酸酰胺和2，4，5-三氯嘧啶制备)转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.31(s，1H)，7.97(s，1H0，7.69(s，1H0，7.57(d，J＝8.37Hz，1H0，7.69(s，1H0，7.57(d，J＝8.37Hz，1H0，7.48(br s，1H)，7.19(d，J-8.66Hz，1H0，7.06(s，1H)，6.83(m，1H)，4.01(br s，1H)，3.31(br s，1H)，3.31(m伴随水的峰，4H)，2.71(br s，1H)，2.59(m，2H)，2.14-2.05(2m，6H)，1.62-1.2(2m，6H)；MS(m/e)443，444(M+H)；mp 251-253℃。
实施例31.2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
31a)将(2-羧甲基-苯基)-乙酸(5.0g/25mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却至0℃。然后滴加硼烷(1M，THF中，100mL/100mmol)并搅拌(氢析出)。使反应在0℃下搅拌4小时，然后通过加入水(约20mL)小心猝灭。反应在乙醚(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用额外份的醚(100mL)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到2-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇(3.3g/80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.2(m，4H)，3.9(t，J＝6.8Hz，4H)，2.95(t，J＝6.8Hz，4H)。
31b)将2-[2-(2-羟基)-乙基)-苯基]-乙醇溶解于二氯甲烷(100mL)中并冷却至0℃。加入三乙胺(11.0mL，80mmol)然后滴加甲磺酰氯(3.5mL/44mmol，放热)。30分钟后，将反应倒入分液漏斗中并用1N盐酸(100mL)、水(100mL)和碳酸氢钠水溶液(100mL)顺序洗涤。然后经硫酸镁干燥有机溶液、过滤并浓缩，得到甲磺酸2-[2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-苯基]-乙酯，为静置固化的黄色油(6.0g/定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.2(m，4H)，4.4(t，J＝7.1Hz，4H)，3.15(t，J＝7.1Hz，4H)，2.9(s，6H)。
31c)350mL压力容器中装入在乙腈和氢氧化铵的1:1混合物(总体积100mL)中的甲磺酸2-[2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-苯基]-乙酯(3.2g/10mmol)。密封该容器并加热至100℃，1小时(压力升高为约40psi)，然后逐渐使其冷却。将反应内容物倒入水中并用浓盐酸酸化为约pH 4。用乙醚(100mL)萃取水溶液，用30％氢氧化钠水溶液碱化为pH 14，最后用10％甲醇/二氯甲烷(4 x 50mL)反复萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为静置固化的浅黄色油(1.2g/81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.1(m，4H)，2.91(m，8H)。
31d)将2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(535mg/3.63mmol，纯的)冷却至-10℃(丙酮/冰浴)，用纯的发烟硝酸(约10mL，预冷为-10℃)处理，并使其搅拌30分钟。然后将黄色溶液倒入冰上同时剧烈搅拌。过滤收集得到的白色固体并用冰冷的水洗涤和真空干燥，提供7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
的硝酸盐，为白色固体(650mg/70％)。用1N氢氧化钠碱化滤液并用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取。干燥萃取物并浓缩，产生额外200mg(25％)的游离碱7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(br s，2H)，8.13(s，1H)，8.08(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，3.21(m，8H)。
31e)将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
硝酸盐(1.03g/4mmol)悬浮于丙酮(10mL)中。顺序加入碳酸钾和碘乙烷并且在剧烈搅拌下加热悬浮液至回流2小时。然后通过C盐垫(用丙酮洗涤)过滤混合物，在硅胶上浓缩滤液。通过柱层析在硅胶上分离3-乙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(用0→10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，为黄色/橙色油(600mg/72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(m，2H)，7.28(m，1H)，3.15(s，4H)，2.91(s，4H)，2.79(q，J＝7.1Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
31f)将3-乙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(740mg/3.4mmol)溶解在无水甲醇(约10mL)中，将溶液加入Parr烧瓶中。小心加入钯(10％，在碳上)(注意：这一加入应当在氮气氛下进行以避免烧瓶中甲醇蒸汽点燃)并在40psi的氢气下振荡混合物2小时。然后过滤混合物并浓缩无色滤液，提供3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(静置后为黄色)。该物质一般不进一步纯化而应用(680mg/定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.9(d，J＝7.6Hz，1H)，6.4(m，2H)，2.9(m，4H)，2.7(m，6H)，1.1(t，J＝7.1Hz，3H)。
31g)将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(650mg/2.2mmol)、3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(500mg/2.6mmol)和二噁烷(650μL/2.6mmol)中的4N HCl悬浮于2-甲氧基乙醇(5mL)中并加热至120℃，直至HPLC判断反应完成。将得到的褐色溶液冷却至室温，用甲醇(2mL)稀释并用固体碳酸钾处理(二氧化碳放出)。过滤混合物，在硅胶上浓缩滤液并通过柱层析纯化，提供2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为褐色固体(200mg/20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.02(s，1H)，8.68(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09-6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.20(s，1H)，3.05(d，J＝3.8Hz，3H)，2.91(m，4H)，2.60(m，6H)，1.儿(t，J＝6.9Hz，3H)。LC/MS测得值451(M+H)。mp 201℃。
实施例32.2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
32a)类似于31g的方法，将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.40(s，1H)，9.25(br s，1H)，8.50(d，J＝7.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.82(m，2H)，7.62(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.31(t，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，2.82-2.71(m，4H)，2.53-2.40(m，9H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS测得值487(M+H)。mp 175℃。
实施例33.4-氯-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
3a)类似于31g的方法，将4-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(以与实施例1d类似的方式用2，4，5-三氯嘧啶和2-氨基-4-氯-N-甲基苯甲酰胺制备)转化为4-氯-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H-NMR1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.76(s，1H)，9.31(s，1H)，8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，2.88-2.71(m，7H)，2.58-2.42(m，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS测得值485(M+H)。mp 223℃(50％)。
实施例34.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
34a)类似于31e的方法，将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(51％)7.99(m，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.52(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.04(m，4H)，2.73(m，6H)。
34b)类似于31f的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺。(定量)1H-NMR(400MHz，CDCL3..96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(m，2H)，3.52(t，J＝5.8Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.36(s，3H)，2.84(m，4H)，2.78-2.62(m，6H)。
34c)类似于31g的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺转化为2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 11.11(s，1H)，8.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.25(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，6.33(br s，1H)，3.81(br s，1H)，3.35(s，3H)，3.15-3.02(m，11H)。LC/MS测得值469(M+H)。mp 178-183℃(58％)。
实施例35.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺
35a)类似于31f-31g的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 9.11(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.22(m，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.50(br s，1H)，3.35(s，3H)，2.98-2.69(m，12H)，2.62(d，J＝5.3Hz，3H)。LC/MS测得值517(M+H)。mp 102-108℃(38％)。
实施例36.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
36a)类似于31f-31g的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98-7.82(m，2H)，7.51(br s，1H)，7.19(s，1H)，6.97-6.88(m，2H)，6.45(m，1H)，5.88(br s，1H)，3.98-3.78(m，4H)，3.32(s，3H)，3.21(m，2H)，2.85(s，3H)，2.19-1.60(m，4H)，1.40-1.21(m，4H)。LC/MS测得值469(M+H)。mp 107-137℃(dec.)。
实施例37.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
37a)类似于31f-31g的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(s，1H)，7.69(m，1H)，7.54(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(m，2H)，6.48(m，2H)，3.93(m，3H)，3.81-3.62(m，4H)，3.29(m，4H)，2.98(s，3H)，2.90-2.61(m，8H)。(LC/MS测得值469(M+H)。mp93-127℃(dec.)。
实施例38.2-{5-氯-2-[3-(2-氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
38a)类似于31e的方法，将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-氟-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(m，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.58(dt，J＝47.5，4.7Hz，2H)，3.02(m，4H)，2.82(dt，J＝27.5，4.7Hz，2H)，2.73(m，4H)
38b)类似于31f-31g的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，其转化为2-{5-氯-2-[3-(2-氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(30％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.03(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(m，1H)，7.12-7.01(m，2H)，6.87(s，1H)，6.20(br s，1H)，4.60(dt，J＝48.0，4.5Hz，2H)，3.09(d，J＝4.5Hz，3H)，2.89-2.73(m，10H)。LC/MS测得值469(M+H)。mp 170-174℃。
实施例39.2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
39a)类似于31e的方法，将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2，2-二氟-丙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(m，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，3.02(m，4H)，2.81(m，4H)，2.61(d，J＝21.5Hz，2H)，1.40(d，J＝21.5Hz，6H)
39b)类似于31f-31g的方法，将3-(2，2-二氟-丙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，其转化为2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ 11.03(s，1H)，8.73(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.31-7.21(m，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.19(br s，1H)，3.05(d，J＝4.5Hz，3H)，2.91-2.83(m，4H)，2.80-2.76(m，4H)，1.39(d，J＝21.2Hz，6H)。LC/MS测得值497(M+H)。mp 207-210℃。
实施例40.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
40a)类似于31f-31g的方法，将3-(2，2-二氟-丙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，其转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(s，1H)，7.21(m，2H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(br s，1H)，5.40(m，2H)，3.85(br s，1H)，3.22(br s，1H)，2.91-2.72(m，10H)，2.60(d，J＝21.2Hz，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.42-1.31(m，8H)。LC/MS测得值539(M+H)。mp 122-151℃(dec.)。
实施例41.2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
41a)类似于31e-31g的方法，将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，其转化为2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.07(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.35(s，1H，7.25(m，1H)，7.11-7.00(m，3H).6.20(br s，1H)，3.20(q，J＝9.6Hz，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.90-2.72(m，8H)。LC/MS测得值505(M+H)。mp177-190℃。
实施例42.2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
42a)将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
硝酸盐(515mg/2mmol)悬浮于二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。加入三乙胺(620μL/4.4mmol)然后加入甲磺酰氯(滴加，160μL/2.1mmol)。15分钟后，将反应倒入25mL的1N盐酸中，并用二氯甲烷(20mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-甲磺酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为浅棕色固体(520mg/定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(m，2H)，7.3(d，J＝9.1Hz，1H)，3.45(m 4H)，3.15(m，4H)，2.8(s，3H)。
42b)类似于31f-31g的方法，将3-甲磺酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂转化为3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，其转化为2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.10(s，1H)，8.62(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.28(m，1H)，7.12-7.03(m，2H)，6.91(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.41(m，4H)，3.09-2.91(m，7H)，2.78(s，3H)。LC/MS测得值469(M+H)。mp 251-256℃。
实施例43.2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
43a)类似于31g，将3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺转化为2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.48(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.61(m，1H)，3.41(m，4H)，3.02-2.91(m，4H)，2.79(s，3H)，2.65(d，J＝5.3Hz，3H)。LC/MS测得值536(M+H)。mp 199-201℃。
实施例44.2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
44a)类似于42a和31f，将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
硝酸盐转化为1-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，其转化为2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.59(s，1H)，9.42(d，J＝4.0Hz，1H)，8.79-8.66(m，2H)，8.22(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.32(m，3H)，7.18(m，1H)，7.09(t，1H)，3.66(m，4H)，2.92-2.79(m，7H)。LC/MS测得值519(M+H)。mp 192-194℃。
实施例45.2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
45a)将2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(350mg/0.67mmol)溶解于甲醇(5mL)中并用固体碳酸钾(500mg/3.2mmol)处理。使悬浮液室温下搅拌过夜。浓缩得到的不透明溶液并溶于10％甲醇/二氯甲烷中。过滤此混合物并浓缩，得到2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(200mg/70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.52(br s，1H)，9.31(s，1H)，8.82-8.61(m，2H)，8.20(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，2.82-2.68(m，11H)。LC/MS测得值423(M+H)。mp 162-190℃(dec.)。
实施例46.2-[5-氯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
46a)将2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺悬浮于乙腈(5mL)中。顺序加入含水甲醛(37％，325μL/4mmol)和氰基硼氢钠(210mg/3.3mmol)并且在室温下搅拌反应2小时。在C盐上浓缩物质，通过连续柱层析在硅胶(用0→50％甲醇/二氯甲烷洗脱)上然后在碱性氧化铝(用0→40％甲醇/二氯甲烷洗脱)分离产物。收率50mg/35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.58(s，1H)，9.41(s，1H)，8.82-8.69(m，2H)，8.22(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.41(m，3H)，7.19(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，3.19-2.78(m，14H)。LC/MS测得值436(M+H)。mp 125-130℃(dec.)。
实施例47.2-[5-氯-2-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
47a)应用类似于46a的方法，制备2-[5-氯-2-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.11(s，1H)，8.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.44(dd，，J＝7.0，7.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.1，7.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.60(m，1H)，3.32-3.05(br m，8H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS测得值465(M+H)。mp 140-158℃。
实施例48.2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
48a)将如7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-1-酮(8.0g/23mmol；如Kanao等Chem.Pharm.Bull.，1982，30，180-188所述4步制备)溶解在三氟乙酸(10mL)中并冷却至0℃。然后通过注射器(轻度放热)加入三乙基硅烷(约20mL/230mmol)并使反应升至室温过夜。浓缩反应并将残余物在乙醚和1M氢氧化钠水溶液(100mL)间分配。有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和在硅胶上浓缩。在硅胶(用0→30％乙酸乙酯/己烷)上色谱分离得到7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为白色固体(4.0g/55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，6.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.28(m，4H)，2.94(m，4H)，2.39(s，3H)。
48b)将7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(3.9g/11.8mmol)放在圆底烧瓶中并冷却至-78℃(外部CO2/丙酮浴)。将氨(约20mL)冷凝到烧瓶中并小心加入小片的新切取的钠(3g)(观察为暗蓝色)，并搅拌反应1小时。通过加入固体氯化铵然后小心加入乙醚(30mL)猝灭反应。然后使反应升至室温并煮掉氨。然后小心加入水(50mL)并分离层。有机层用1N盐酸(2 x 50mL)萃取。水性萃取物用33％氢氧化钠水溶液碱化并用10％甲醇/二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(硫酸镁)，过滤和浓缩，得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为无色油(1.7g/81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，3.81(s，3H)，2.99-2.82(m，8H)。
48c)将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(750mg/4.2mmol)溶解在干燥乙腈(3mL)和三氟乙酸酐(3mL)的混合物中并冷却至0℃(冰浴)。苯并氮杂的三氟乙酰酰胺立即形成(HPLC观察)。加入1份硝酸钾(450mg/4.2mmol)并使混合物升至室温。1小时后反应完成(HPLC)；通过移液管加入33％氢氧化钠(1mL)(放热)并搅拌混合物另外2小时(水解TFA酰胺)。得到的混合物在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)间分配。水层用额外份的二氯甲烷(20mL)萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到比例1.7:1的7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和7-甲氧基-9-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为黄色油(770mg/82％)。不进一步纯化而应用该物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)主要异构体：δ 7.66(s，1H)，6.82(s 1H)；次要异构体：7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)。
48d)类似于31e的方法，将7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
和7-甲氧基-9-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
，对其进行分离并按类似于1f的方法独立进行，得到3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.56(s，1H)，6.48(m，2H)，3.82(s，3H)，3.65(br s，2H)，2.89-2.78(m，4H)，2.66-2.49(m，6H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)和3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.51(br s，2H)，3.20-3.02(m，10H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。
48e)类似于31g，将3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(CDCl3)δ 11.12(s，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.62(s，1H)，3.85(s，3H)，3.41-3.01(m，13H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS测得值481(M+H)。mp 195-211℃。
实施例49.2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
49a)按类似于31g的方法，将3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基胺转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(CDCl3)δ 9.14(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.08-2.61(m，13H)，1.40(m，3H)。LC/MS测得值517(M+H)。mp 171-188℃。
实施例50.2-[2-(9-氨基-3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
50a)将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
冷却至0℃并用预冷发烟硝酸处理。15分钟后，将混合物倒入水中并通过加入33％氢氧化钠碱化至pH 14，并用10％甲醇/二氯甲烷(5 x 10mL)萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到7-甲氧基-6，8-二硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，为黄色油(650mg/48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(s，1H)，3.99(s，3H)，3.09-2.81(m，8H)，1.91(br s，2H)。
50b)类似于31e-31f的方法，将7-甲氧基-6，8-二硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
转化为7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6，8-二胺，其转化为2-[2-(9-氨基-3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(16％)。1H-NMR(CDCl3)δ 9.07(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(m，1H)，4.50(br s，1H)，3.78(m，4H)，2.78-2.51(m，7H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS测得值532(M+H)。mp 117-160℃。
实施例51.2-[5-氯-2-(5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
51a)将2-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇(6.77g/40mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中并冷却至0℃。通过添加漏斗(逐滴)顺序加入三乙胺(11.0mL/80mmol)和甲磺酰氯(5.25mL/65mmol)。1小时后，将反应倒入分液漏斗中并用1N盐酸(100mL)、水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)顺序洗涤。得到的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。硅胶上的柱层析(用0→10％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到甲磺酸2-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酯(2.25g/23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，4H)，4.42(t，J＝7.1Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.15(t，J＝7.1Hz，2H)，2.93(t，J＝7.1Hz，2H)，2.85(s，3H)。
51b)将甲磺酸2-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酯(2.2g/9.0mmol)溶解在四氢呋喃(400mL)中。加入氢化钠(540mg/14.5mmol)(氢放出)并使反应在室温下搅拌过夜。通过加入水(10mL)猝灭反应，并通过旋转蒸发浓缩反应为约50mL体积。残余物在水(50mL)和乙醚(50mL)间分配。水层用额外份的乙醚(50mL)萃取，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和在硅胶上浓缩。硅胶上的柱层析(用0→50％乙酸乙酯/己烷)提供5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯，为无色油(240mg/18％)，连同甲磺酸盐消除形成的苯乙烯副产物(600mg/45％)。氧杂
(oxapene)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11(m，4H)，3.80(m，4H)，3.00(m，4H)。
51c)将5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯(200mg/1.3mmol)冷却至-10℃并滴加硝酸(2mL，预冷为-10℃)。15分钟后将反应倒入冰中，混合物用二氯甲烷(2 x 20mL)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤和浓缩为2-硝基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯，为淡黄色固体。收率：270mg/定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(m，2H)，7.25(m，1H)，3.82(m，4H)，3.12(m，4H)。
51d)将2-硝基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯(270mg/1.3mmol)溶解在无水甲醇(约10mL)中并将溶液加入Parr烧瓶中。小心加入钯(10％，在炭上)并将混合物在40psi氢下摇动2小时。然后过滤混合物并在C盐上浓缩无色滤液。在胺结合柱上层析分离(用0→60％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基胺，为无色固体(200mg/定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(m，2H)，3.78(m，4H)，3.55(br s，2H)，2.88(m，4H)。
51e)类似于31g的方法，将5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基胺转化为2-[5-氯-2-(5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ 11.06(s，1H)，8.63(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.50(m，1H)，7.44(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.87(s，1H)，6.20(br s，1H)，3.79(m，4H)，3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，2.95(m，4H)。LC/MS测得值424(M+H)。mp 185℃。
实施例61.2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
61a)将甲磺酸3-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基甲酯(12.1g，36mmol)和浓NH4OH(50mL)溶解在乙腈(100mL)中并于100℃在密封瓶中加热2小时。然后冷却反应，用1N HCl调至pH 5-6并用乙醚(100mL)萃取。然后用10N NaOH碱化水层并用乙醚(2 x 100mL)萃取。之后的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用硅胶层析纯化(0-15％MeOH，CH2Cl2中)，得到12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，为棕色粘稠油(5.1g，88％)。MS(m/e)162(M+1)；HPLC(93％)
61b)于0℃下将浓硝酸(10mL)加入12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(5.1g，32mmol)和浓硫酸(10mL)的混合物中。于0℃下搅拌得到的溶液30分钟，然后倒在冰上，缓慢加入10N NaOH，直至碱性，用CH2Cl2(2 x 25mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用硅胶层析纯化(0-30％MeOH，CH2Cl2中)得到4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，为粘性棕色油(4.2g，65％)。MS(m/e)207(M+1)。
61c)将三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.5mmol)加入4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(200mg，0.97mmol)、乙醛(0.15mL，2.5mmol)、乙酸(0.1mL)和二氯乙烷(5mL)溶液中。反应在室温下搅拌5h。然后用饱和NaHCO3(10mL)水溶液猝灭反应，用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余的残余物用硅胶层析纯化(10-100％EtOAc，己烷中)，得到10-乙基-4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，为黄色油(115mg，51％)。MS(m/e)235(M+1)。
61d)将氢气鼓泡通过10-乙基-4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(115mg，0.56mmol)和10％碳载钯(53mg，0.050mmol)在乙醇(3mL)和CH2Cl2(3mL)中的混合物5分钟。然后在氢气氛下搅拌反应18小时。通过C盐过滤和浓缩，得到10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺，为灰白色泡沫状物(100mg，100％)。MS(m/e)205(M+1)。
61e)将10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(100mg，0.49mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.67mmol)与异丙醇(4mL)中的4N HCl(0.14mL，0.56mmol)组合并于120℃微波加热20分钟。得到的混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)猝灭，用CH2Cl2(3 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余的残余物用硅胶层析纯化(0-10％MeOH，CH2Cl2中)，得到2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体(61mg，27％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.5(s，1H)，9.5(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝8.1Hz)，7.6(s，1H)，7.5(appt t，1H，J＝8.1Hz)，7.4(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.1(m，2H)，5.0(m，2H)，2.8(d，3H，J＝4.3Hz)，2.7(m，2H)，2.4(m，2H)，2.3(q，2H，J＝7.2Hz)，0.8(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(m/e)465(M+1)；mp 122-126℃。
实施例62.2-[5-氯-2-(10-异丙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
62a)按类似于61c-61e的方法，将4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(200mg，0.97mmol)和丙酮转化为10-异丙基-4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，其转化为10-异丙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺，其转化为2-[5-氯-2-(10-异丙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，分离为黄色固体(13mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(s，1H)，9.5(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.6(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，7.2-7.1(m，2H)，5.0(m，2H)，2.8(d，3H，J＝4.6Hz)，2.7-2.4(m，5H)，0.8(d，6H，J＝6.4Hz)；MS(m/e)479(M+1)；mp 113-117℃。
实施例63.2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
63a)于70℃下将4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(200mg，0.97mmol)、炔丙基氯(0.085mL，1.2mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和THF(5mL)一起搅拌18小时。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，用CH2Cl2(2 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余的残余物用硅胶层析纯化(0-100％EtOAc，己烷中)，得到4-硝基-10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，为棕色油(120mg，51％)。MS(m/e)245(M+1)。
63b)回流下在EtOAc(10mL)中加热4-硝基-10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(120mg，0.49mmol)和氯化锡二水合物(554mg，2.45mmol)2h。然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释得到的混合物，用EtOAc(2 x 15mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺，为棕色粘性油(71mg，68％)。MS(m/e)215(M+1)
63c)将10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(71mg，0.33mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(99mg，0.33mmol)与异丙醇(2mL)中的4N HCl(0.083mL，0.33mmol)组合并在140℃微波加热10min。用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释得到的混合物，用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余的残余物经硅胶层析纯化(30-100％EtOAc，己烷中)，得到2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体(79mg，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(bs，1H)，8.6(d，1H，J＝8.7Hz)，8.1(s，1H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4(appt t，1H，J＝8.7Hz)，7.3(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1(appt t，1H，J＝7.6Hz)，7.0(bs，1H)，6.2(bs，1H)，5.1(s，1H)，5.0(s，1H)，3.2(d，2H，J＝2.4Hz)，3.1-3.0(m，5H)，2.6(t，2H，J＝9.5Hz)，2.2(t，1H，J＝2.4Hz)；MS(m/e)475(M+1)；mp 117-121℃。
实施例64.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
64a)将甲磺酰氯(133mg，1.16mmol)加入4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(200mg，0.55mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中。于70℃下搅拌溶液1h。然后浓缩反应并用硅胶层析纯化(0-100％EtOAc，己烷中)，得到10-甲磺酰基-4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯，为浅褐色固体(150mg，54％)。MS(m/e)285(M+1)。
64b)按类似于61e的方法，将10-甲磺酰基-4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(150mg，0.49mmol)转化为10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺，为灰白色泡沫状物(135mg，100％)MS(m/e)255(M+1)，其被转化为2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体(79mg，29％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(bs，1H)，9.6(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.5(m，2H)，7.3(d，1H，J＝8.1Hz)，7.1(appt t，1H，J＝7.3Hz)，5.2(m，2H)，3.4-3.3(m，4H)，2.8(d，3H，J＝4.6Hz)，2.5.(s，3H)；MS(m/e)515(M+1)；mp 154-158℃。
实施例65.2-[5-氯-2-(12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
65a)将4-硝基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(169mg，0.82mmol)、二碳酸二叔丁酯(183mg，0.82mmol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)在室温下在四氢呋喃中(5mL)中搅拌15h。然后浓缩反应并加入10％碳载钯(87mg，0.082mmol)以及乙醇(10mL)和CH2Cl2(1mL)。使氢气鼓泡通过得到的混合物5min，然后在氢气氛下搅拌15h。经C盐过滤和浓缩，得到4-氨基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-10-碳酸叔丁酯，为粘性固体(220mg，97％)。MS(m/e)277(M+1)；
65b)将4-氨基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-10-羧酸叔丁酯(220mg，0.80mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(236mg，0.80mmol)在2-甲氧基乙醇(3mL)中组合并于120℃加热6h。然后用饱和NaHCO3(3mL)水溶液稀释反应，用CH2Cl2(3 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。用硅胶层析纯化得到的残余物(0-30％MeOH，EtOAc中)，得到2-[5-氯-2-(12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为褐色固体(34mg，10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 11.0(bs，1H)，8.6(d，1H，J＝8.3Hz)，8.0(s，1H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4(m，2H)，7.3(d，1H，J＝7.8Hz)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，7.0(appt t，1H，J＝7.6Hz)，6.5(bs，1H)，5.0(s，1H)，4.9(s，1H)，3.3(t，2H，J＝13.5Hz)，3.0(d，3H，J＝4.8Hz)，2.9(bs，1H)，2.6(t，2H，J＝13.5Hz)；MS(m/e)437(M+1)；mp 164-168℃。
实施例66.2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
66a)按类似于61e的方法，将10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺盐酸盐(200mg，0.83mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺苯甲酰胺(212mg，0.64mmol)转化为2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为白色固体(11mg，3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.5(bs，1H)，9.2(bs，1H)，8.5(m，1H)，8.3(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.7(q，1H，J＝4.8Hz)，7.6(appt t，1H，J＝8.3Hz)，7.5(bs，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(d，1H，J＝7.8Hz)，5.0(s，1H)，4.9(s，1H)，2.7(d，1H，J＝9.9Hz)，2.6(d，1H，J＝10.6Hz)，2.5-2.4(m，5H)，2.2(q，2H，J＝7.2Hz)，0.8(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(m/e)501(M+1)；mp 130-134℃。
实施例67.4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯
67a)将4-氨基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯(J.Med.Chem.1988，31，433-444)(30mg，0.12mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(36mg，0.12mmol)与异丙醇(1mL)中的4N HCl(0.030mL，0.12mmol)组合。于140℃微波加热得到的混合物30分钟。然后用饱和NaHCO3水溶液使反应为碱性，用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。用硅胶层析纯化得到的残余物(0-100％EtOAc，己烷中)得到4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯，为黄色固体(30mg，49％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(d，1H，J＝4.6Hz)，8.7(d，1H，J＝8.1Hz)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.1Hz)，7.7-7.5(m，2H)，7.4(m，1H)，7.1(t，1H，J＝7.1Hz)，7.0(d，1H，J＝8.3Hz)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.2(d，1H，J＝14.1H)，2.8(d，3H，J＝4.6Hz)，2.2-2.0(m，2H)，1.7(t，1H，J＝9.4Hz)，1.6(m，1H)，1.2(m，1H)，1.2-1.0(m，3H)；MS(m/e)507(M+1)；mp 140-144℃。
实施例68.2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
68a)于50℃将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(J.Med.Chem.1988，31，433-444)(150mg，0.86mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(120mg，0.86mmol)和碳酸钾(119mg，0.86mmol)在丙酮(5mL)中一起搅拌6h。过滤混合物并浓缩，然后在硅胶层析上纯化(0-50％MeOH，CH2Cl2中)得到12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，为透明油(25mg，13％)。MS(m/e)233(M+1)。
68b)按类似于61e的方法，将12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(25mg，0.11mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(32mg，0.11mmol)转化为2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为乳白色固体(19mg，35％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(s，1H)，9.3(s，1H)，8.8-8.7(m，2H，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.5(appt t，1H，J＝7.3Hz)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(appt t，1H，J＝7.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，3.8(m，1H)，3.6-3.4(m，3H)，3.2(s，3H)，3.0(d，1H，J＝15.8Hz)，2.8(d，3H，J＝4.6Hz)，2.6(m，1H)，2.3(d，1H，J＝15.8)，2.1-2.0(m，2H)，1.6(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(m，1H)；MS(m/e)493(M+1)；mp 132-136℃。
实施例69.2-[5-氯-2-(12-丙-2-炔基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
69a)按类似于68a-68b的方法，将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(150mg，0.86mmol)和炔丙基溴(102mg，0.86mmol)转化为12-丙-2-炔基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-(60mg，33％)，其转化为2-[5-氯-2-(12-丙-2-炔基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为乳白色固体(35mg，27％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.5(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(d，1H，J＝4.5Hz)，8.7(d，1H，J＝7.3Hz)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.5(appt t，1H，J＝8.0Hz)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(t，1H，J＝7.7Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，3.8(d，1H，J＝5.6Hz)，3.5(t，1H，J＝5.7Hz)，3.2(dd，2H，J＝8.3，2.3Hz)，3.1(t，1H，J＝2.3Hz)，3.0(dd，1H，J＝16.8，5.1Hz)，2.8(d，3H，J＝4.5Hz)，2.3(d，1H，J＝16.8Hz)，2.2-2.0(m，2H)，1.1(t，1H，J＝9.6Hz)，1.0(m，1H)；MS(m/e)473(M+1)；mp 273-276℃。
实施例70.2-[5-氯-2-(12-环丙烷羰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
70a)按类似于64a-64b的方法，将2-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(150mg，0.86mmol)和环丙烷碳酰氯(90mg，0.86mmol)转化为(4-氨基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-基)-环丙基-甲酮，其分离为盐酸盐，该盐酸盐被转化为2-[5-氯-2-(12-环丙烷羰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(18mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.5(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8-8.6(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.6-7.4(m，3H)，7.1(appt t，1H，J＝7.5Hz)，7.0(m，1H)，5.2(d，0.5H，J＝5.8Hz)，5.1(d，0.5H，J＝5.8Hz)，4.8(m，0.5H)，4.7(m，0.5H)，3.2-3.1(m，1H)，2.8(d，3H，J＝4.6Hz)，2.7(d，1H，J＝16.2Hz)，2.3-2.2(m，1H)，2.1-1.6(m，4H)，0.8-0.3(m，4H)；MS(m/e)503(M+1)；mp 158-162℃。
实施例71.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
71a)按类似于68a-68b的方法，将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(400mg，2.3mmol)和乙基碘(359mg，2.3mmol)转化为12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(396mg，85％)，其与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(其制备见实施例441a)反应，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(非对映异构体混合物)，分离为白色固体(69mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.8(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，5.9-5.7(m，1H)，5.6(m，1H)，4.1(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，2.8(d，3H，J＝5.0Hz)，2.7-2.6(m，2H)，2.5-2.1(m，5H)，1.9-1.8(m，3H)，1.7(m，1H)，1.5-1.3(m，4H)，1.2(t，3H，J＝6.8Hz)；MS(m/e)505(M+1)；mp 150-154℃。
实施例72.N-{2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
72a)按类似于61e的方法，将12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(216mg，1.07mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(295mg，0.89mmol)(应用类似于实施例441的方法用2，4，5-三氯嘧啶、O-苯二胺和甲酰氯制备)转化为N-{2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，分离为灰白色固体(91mg，21％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).~3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(bs，1H)，7.4(d，1H，J＝6.8Hz)，7.3-7.2(m，4H)，6.8(d，1H，J＝8.3Hz)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.2(d，1H，J＝1.2Hz)，3.0(dd，1H，J＝16.7，4.6Hz)，2.9(s，3H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3(d，1H，J＝2.8Hz)，2.1-2.0(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)，1.0(t，3H，J＝7.1Hz)。.MS(m/e)499(M+1)；mp 236-240℃。
实施例73.2-[5-氯-2-(3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
73a)于60℃将1份N-氯琥珀酰亚胺(172mg，1.3mmol)加入12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(150mg，0.86mmol)的乙腈(10mL)溶液中。然后回流下加热反应5h。浓缩得到的混合物，用CH2Cl2(10mL)稀释，用10％氢氧化铵(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经MgSO4干燥和过滤。浓缩并用硅胶层析纯化(0-20％MeOH，CH2Cl2中)，得到3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，为棕色固体(27mg，16％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.)..8(d，1H，J＝8.1Hz)，6.6(d，1H，J＝8.1Hz)，4.7(d，1H，J＝5.3Hz)，4.0-3.8(m，4H)，3.2(dd，1H，J＝16.5，4.8Hz)，2.5(d，1H，J＝16.5Hz)，2.2-2.1(m，2H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)；MS(m/e)209(M+1)；mp 220-224℃。
73b)按类似于68a-68b的方法，将3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(27mg，0.13mmol)、乙基碘(22mg，1.4mmol)转化为3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(32mg，100％)，其转化为2-[5-氯-2-(3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，分离为橙色-棕色固体(13mg，19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.)11.1(s，1H)，8.6(d，1H，J＝7.8Hz)，8.1(m，2H)，7.5-7.4(m，2H)，7.3(s，1H)，7.1(t，1H，J＝7.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.2(m，1H)，4.5(d，1H，J＝5.5Hz)，3.6(m，1H)，3.2(dd，1H，J＝16.9，4.8Hz)，3.0(d，3H，J＝4.8Hz)，2.6-2.5(m，2H)，2.4(d，1H，J＝16.9Hz)，2.3-2.2(m，2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.1(t，3H，J＝7.3Hz)；MS(m/e)497(M+1)；mp 130-134℃。
实施例74.5-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯
74a)5-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯
作为次要副产物从实施例73a-b分离，为乳白色固体(8mg，11％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.).1(bs，0.5H)，10.9(bs，0.5H)，8.6-8.5(m，1H)，8.2(m，1H)，8.1(s，1H)，7.8-7.6(m，1H)，7.5(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4(s，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.4-6.3(m，1H)，5.4(m，1H)，4.6-4.5(m，1H)，4.2-4.0(m，2H)，3.4-3.2(m，1H)，3.0(d，3H，J＝4.8Hz)，2.5(d，1H，J＝16.4Hz)，2.3-2.1(m，2H)，1.9-1.8(m，1H)，1.7-1.6(m，1H)，1.3-1.2(m，3H)；MS(m/e)541(M+1)；mp 126-130℃。
实施例75.3-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯
75a)3-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯
分离自实施例73a-b，为乳白色固体(7mg，9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.).11.1(s，1H)，8.6(d，1H，J＝8.3Hz)，8.2(d，1H，J＝8.3Hz)，8.1(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，7.3(s，1H)，7.1(t，1H，J＝7.7Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.2(m，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.6-4.5(m，1H)，4.2-4.0(m，2H)，3.4-3.3(m，1H)，3.0(d，3H，J＝5.1Hz)，2.5(d，1H，J＝16.4Hz)，2.3-2.1(m，2H)，1.9-1.8(m，1H)，1.7-1.6(m，1H)，1.3-1.2(m，3H)；MS(m/e)541(M+1)；mp 138-142℃。
实施例76.N-(2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
76a)按类似于61e的方法，将12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(95mg，0.41mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(140mg，0.41mmol)转化为N-(2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺，为淡黄色固体(137mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.)..0(s，1H)，7.6(d，1H，J＝7.9Hz)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H)，7.1-7.0(m，3H)，6.8(d，1H，J＝8.3Hz)，3.7(m，1H)，3.6-3.5(m，3H)，3.4-3.3(m，4H)，3.1(dd，1H，J＝14.4，4.0Hz)，3.0(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，2.3-2.1(m，3H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)；MS(m/e)529(M+1)；mp 117-121℃。
实施例77.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
77a)按似于61e的方法，将12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(95mg，0.41mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(139mg，0.41mmol)转化为标题化合物，为白色固体(102mg，47％)％)，分离为非对映异构体混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)..9(s，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.0(d，1H，J＝7.8Hz)，6.8(s，1H)，5.4(m，1H)，5.3(m，1H)，4.0(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7-3.5(m，3H)，3.3(appt d，3H)，3.2-3.1(m，2H)，2.9-2.7(m，5H)，2.4-2.2(m，4H)，1.9-1.8(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，3H)；MS(m/e)535(M+1)；mp 130-134℃。
实施例78.6-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯
78a)0℃下将浓硝酸(5mL)滴加到浓硫酸(5mL)、12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-3，12-二羧酸12-乙酯3-甲酯(300mg，1.04mmol)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。在此温度下搅拌得到的棕色溶液30分钟，然后倒在冰水上并用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取。经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色残余物，其用硅胶层析纯化(0-20％EtOAc，己烷中)，得到6-硝基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，为透明油(81mg，23％)1HNMR(400MHz，CDCl3.).~5(s，1H)，8.0(s，1H)，5.2(m，1H)，4.7(m，1H)，4.1(q，2H，J＝7.1Hz)，4.0(s，3H)，3.6-3.5(m，1H)，3.0(d，1H，J＝18.7)，2.3-2.2(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.3-1.2(m，3H)；MS(m/e)335(M+1)；和5-硝基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，为浅黄色固体(79mg，23％)，作为5-硝基化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3).~.(s，1H)，7.4(s，1H)，5.1(m，1H)，4.6(m，1H)，4.1(q，2H，J＝7.3Hz)，3.9(s，3H)，3.5-3.4(m，1H)，2.7(d，1H，J＝17.4)，2.3-2.2(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.3-1.2(m，3H)；MS(m/e)335(M+1)；区域异构体通过NOE和1H-1H COSY区分。
78b)按类似于上述61d-61e的方法，将6-硝基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯转化为6-氨基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，为黄色油(52mg，71，其转化为6-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯(18mg，19％)。1HNMR(400MHz，CDCl3).11.2(s，1H)，8.5(d，1H，J＝8.6Hz)，8.4(bs，1H)，8.1(s，1H)，7.6(bs，1H)，7.4(d，1H，J＝7.8Hz)，7.3(m，1H)，7.0(t，1H，J＝7.7Hz)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，5.1-5.0(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.1-4.0(m，2H)，3.8(s，3H)，3.3-3.2(m，1H)，3.0(d，3H，J＝5.5Hz)，2.5(d，1H，J＝16.9Hz)，2.3-2.2(m，2H)，1.9(t，1H，J＝8.3Hz)，1.7-1.6(m，1H)，1.2(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(m/e)565(M+1)；mp 140-144℃。
实施例79.2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
79a)按类似于61e的方法，将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(100mg，0.57mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(170mg，0.57mmol)转化为标题化合物，为灰白色固体(151mg，61％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).11.6(s，1H)，9.3(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.3(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.5(t，1H，J＝7.6Hz)，7.3-7.2(m，2H)，7.1(t，1H，J＝7.6Hz)，6.9(d，1H，J＝7.8Hz)，4.0(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0(dd，1H，J＝16.3，4.8Hz)，2.8(d，3H，J＝4.0Hz)，2.7-2.6(bs，1H)，2.4(d，1H，J＝16.3Hz)，1.9-1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5-1.4(m，1H)；MS(m/e)435(M+1)；mp 209-212℃。
实施例80.2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
80a)将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)加入2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，0.23mmol)、丙酮(0.034mL，0.47mmol)、乙酸(1滴)和二氯乙烷(5mL)的溶液中。室温下搅拌反应18小时。然后用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭反应，用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(89mg，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).11.6(s，1H)，9.3(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H，J＝7.8Hz)，7.5(appt t，1H，J＝8.1Hz)，7.4(d，1H，J＝8.6)，7.3(s，1H)，7.1(appt t，1H，J＝7.6Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.0(dd，1H，J＝17.2，4.6Hz)，2.8(d，3H，J＝4.3Hz)，2.4(m，1H)，2.2(d，1H，J＝17.2Hz)，2.1-2.0(m，2H)，1.6(m，1H)，1.5(m，1H)，1.1(d，3H，J＝5.9Hz)，0.9(d，3H，J＝5.9Hz)；MS(m/e)477(M+1)；mp 202-205℃。
实施例81.2-[5-氯-2-(3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
81a)按类似于61e的方法，将3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(140mg，0.67mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.67mmol)转化为标题化合物，为黄色固体(151mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3).11.1(s，1H)，8.6(d，1H，J＝8.6Hz)，8.1(s，1H)，8.2(d，1H，J＝8.3Hz)，7.5-7.4(m，2H)，7.3(s，1H)，7.1(t，1H，J＝7.6Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.2(bs，1H)，4.7(d，1H，J＝5.0Hz)，3.9(m，1H)，3.1(dd，1H，J＝16.5，5.0Hz)，3.0(d，3H，J＝4.8Hz)，2.5(d，1H，J＝16.5Hz)，2.2-2.1(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7(bs，1H)，1.6(m，1H)；MS(m/e)438(M-NCH3)；mp 132-136℃。
实施例82.N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
82a)按类似于61e的方法，将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(200mg，1.15mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(389mg，1.15mmol)转化为标题化合物，其分离为乳白色固体(430mg，78％)％)，分离为非对映异构体混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).9.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.5(s，0.5H)，7.4(s，0.5H)，7.3(appt t，1H，J＝7.8Hz)，7.2(d，0.SH，J＝8.1Hz)，7.1(d，0.5H，J＝8.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.7(d，1H，J＝7.3Hz)，4.1(d，0.5H，J＝4.0Hz)，4.0(d，0.5H，J＝3.4Hz)，3.9-3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.4(m，1H)，3.0(d，1H，J＝4.5Hz)，2.9(d，3H，J＝7.3Hz)，2.5-2.4(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.9(m，2H)，1.8-1.6(m，3H)，1.5-1.2(m，5H)；MS(m/e)477(M+1)；mp 150-154℃。
实施例83.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
83a)按类似于80a的方法，将N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(90mg，0.19mmol)转化为标题化合物，为灰白色固体(77mg，79％)：非对映异构体的1:1混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6).9.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6(s，0.5H)，7.5(s，0.5H)，7.3(m，1H)，7.2(d，0.5H，J＝8.6Hz)，7.1(d，0.5H，J＝8.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.7(d，1H，J＝8.1Hz)，4.0(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，3.0(m，1H)，2.9(d，3H，J＝7.1Hz)，2.2(d，1H，J＝17.1Hz)，2.1-2.0(m，4H)，1.8-1.7(m，3H)，1.6-1.5(m，1H)，1.4(m，1H)，1.4-1.2(m，7H)，1.0-0.9(m，3H)；MS(m/e)519(M+1)；mp 140-144℃。
实施例84.N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
84a)按类似于80a的方法，将N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(90mg，0.19mmol)和2-丁酮转化为标题化合物，为灰白色固体(96mg，95％)：非对映异构体的1:1混合物。1HNMR(400MHz，MeOD.).7.9(s，1H)，7.5(m，2H)，7.1(d，1H，J＝8.3Hz)，4.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.0(m，1H)，3.3(m，1H)，2.9(d，3H，J＝4.0Hz)，2.8(m，1H)，2.7(d，1H，J＝7.4Hz)，2.4-2.3(m，2H)，2.2-2.0(m，3H)，1.9-1.8(m，3H)，1.6-1.2(m，10H)，1.0-0.9(m，3H)；MS(m/e)533(M+1)；mp 162-166℃。
实施例85.N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
85a)按类似于80a的方法，将N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(90mg，0.19mmol)和环丙烷甲醛(0.056mL，0.75mmol)转化为标题化合物，为灰白色固体(69mg，69％)：非对映异构体的1:1混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).9.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6(s，0.5H)，7.5(s，0.5H)，7.3(m，1H)，7.2(d，0.5H，J＝8.6Hz)，7.1(d，0.5H，J＝8.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.3Hz)，6.7(d，1H，J＝8.3Hz)，4.0(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4-3.3(m，1H)，3.0-2.9(m，4H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3(d，1H，J＝16.9Hz)，2.2-2.0(m，5H)，1.9(m，3H)，1.6-1.2(m，6H)，0.9-0.8(m，2H)，0.4(m，2H)；MS(m/e)531(M+1)；mp120-124℃。
实施例86.2-[5-氯-2-(3-氯-12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
86a)按类似于80a的方法，将2-[5-氯-2-(3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(90mg，0.19mmol)转化为标题化合物，为淡黄色固体(49mg，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).11.7(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.4(d，1H，J＝8.3Hz)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2(t，1H，J＝7.8Hz)，7.1-7.0(m，2H)，4.5(m，1H)，3.7(m，1H)，3.1(m，1H)，2.8(d，3H，J＝4.3Hz)，2.5-2.3(m，2H)，2.1(m，2H)，1.6-1.5(m，2H)，1.2(d，3H，J＝6.0Hz)，0.9(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(m/e)511(M+1)；mp 105-109℃。
实施例87.2-{5-氯-2-[3-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
87a)类似于68a-b，将3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(200mg，0.96mmol)转化为3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，其转化为2-{5-氯-2-[3-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为乳白色固体(6mg，3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).11.7(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.4(d，1Hz，J＝7.8Hz)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7.8Hz)，7.4(d，1H，J＝7.8Hz)，7.3(t，1H，J＝7.1Hz)，7.1-7.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.6(m，1H)，3.5-3.4(m，2H)，3.2(s，3H)，3.1(m，1H)，2.8(d，3H，J＝4.3Hz)，2.7-2.6(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)，1.2(m，1H)；MS(m/e)527(M+1)；mp 81-85℃。
实施例88.2-{5-氯-2-[5-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
88a)标题化合物作为87a反应的次要副产物被分离，为白色固体(1mg，<1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).11.7(s，1H)，8.8-8.7(m，2H)，8.4(d，1H，J＝8.1Hz)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H，J＝8.1Hz)，7.3-7.2(m，3H)，7.0(t，1H，J＝7.5)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，2H)，3.2(s，3H)，3.1(m，1H)，2.8(d，3H，J＝4.3Hz)，2.7-2.6(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.1-2.0(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)，1.3(m，1H)；MS(m/e)527(M+1)；mp112-115℃。
实施例89.N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
89a)按类似于80a的方法，将N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(40mg，0.084mmol)和新戊醛(pivaldehyde)转化为标题化合物，分离得到白色固体(5mg，11％)，作为非对映异构体混合物被分离。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.)..1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6(s，0.5H)，7.5(s，0.5H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，1H)，3.4(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(s，3H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，5H)，1.7-1.6(m，3H)，1.5-1.3(m，5H)，0.8(s，9H)；MS(m/e)547(M+1)；mp117-120℃。
实施例90.2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺
90a)按类似于61e的方法，将12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺盐酸盐(83mg，0.39mmol)和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(其制备见实施例312a-b)(100mg，0.30mmol)转化为标题化合物，以乳白色固体分离(85mg，18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).9.2-9.0(m，2H)，8.4(bs，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7.3Hz)，7.6(d，1H，J＝7.6Hz)，7.4(m，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H，J＝7.6Hz)，6.7(d，1H，J＝8.1Hz)，3.8-3.6(m，2H)，3.3(bs，1H)，2.9(dd，1H，J＝16.2，4.3Hz)，2.6(s，3H)，2.3(d，1H，J＝16.2Hz)，1.9-1.8(m，2H)，1.6-1.4(m，2H)；MS(m/e)469(M+1)；mp 150-154℃。
实施例91.3-氯-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
91a)按类似于68a的方法，将2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(120mg，0.48mmol)转化为标题化合物，为黄色固体(23mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6.).9.2(bs，1H)，9.0(bs，1H)，8.3(m，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H，J＝7.6Hz)，7.6(d，1H，J＝7.3Hz)，7.4(t，1H，J＝8.1Hz)，7.1(s，1H)，7.0(m，1H)，6.7(m，1H)，3.6-3.4(m，4H)，3.2(s，3H)，2.9(m，1H)，2.7(d，3H，J＝4.3Hz)，2.5-2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，2.1-2.0(m，2H)，1.5-1.4(m，2H)；MS(m/e)527(M+1)；mp 240-244℃。
实施例92.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
92a)室温下于四氢呋喃(20mL)中搅拌12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(572mg，3.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.2mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)18小时。然后浓缩反应并用硅胶层析纯化(0-30％EtOAc，己烷中)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯，为白色固体(1.1g，90％)。MS(m/e)375(M+1)。
92b)在-78℃将叔丁基锂(1.7M，2.3mL，4.0mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯(450mg，1.2mmol)的THF(5mL)溶液中。然后使溶液缓慢升至-20℃并于该温度下搅拌1小时，然后再冷却至-78℃并通过注射器加入三甲基硼烷(0.37mL，3.2mmol)。使反应缓慢升至室温并搅拌过夜。用甲醇(1mL)猝灭反应并将过氧化氢(30％溶液，0.37mL，3.6mmol)加入反应中，室温下搅拌2小时。然后用1N HCl调节混合物至中性pH，用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。硅胶层析纯化(0-50％EtOAc，己烷中)得到的残余物，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯，为棕色泡沫状物(260mg，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3).~7(m，1H)，7.5(s，1H)，7.1(d，1H，J＝8.1Hz)，6.9(m，1H)，4.5(d，1H，J＝7.8Hz)，4.1(m，1H)，3.1(dd，1H，J＝14.4，4.9Hz)，2.9(dd，1H，J＝14.4，4.9Hz)，2.7(dd，1H，J＝18.2，8.1Hz)，2.6(dd，1H，J＝18.2，10.6Hz)，2.2-2.1(m，1H)，1.5-1.3(m，19H)；1H-1H COSY相互作用在7.7和7.1ppm的峰之间；MS(m/e)391(M+1)。
92c)在90℃将4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯(260mg，0.67mmol)、硫酸二甲酯(0.13mL，1.3mmol)、碳酸铯(430mg，1.3mmol)和二噁烷(3mL)一起搅拌20h。然后用水(5mL)稀释反应混合物，用CH2Cl2(2 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的残余物经硅胶层析纯化(0-50％EtOAc，己烷中)，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯，为黄色泡沫样残余物(198mg，74％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.).~(s，1H)，7.4(d，1H，J＝8.0Hz)，7.1(d，1H，J＝8.0Hz)，4.5(m，1H)，4.1(m，1H)，3.3(s，3H)，3.1(dd，1H，J＝14.4，4.8Hz)，2.9(dd，1H，J＝14.5，5.0Hz)，2.7(dd，1H，J＝17.9，7.8Hz)，2.6(dd，1H，J＝18.4，10.4Hz)，2.2(m，1H)，1.5-1.4(m，19H)；MS(m/e)349(M-C4H7)。
92d)按类似于61e的方法，将4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸叔丁酯(198mg，0.49mmol)在4N HCl(5mL)中搅拌4h并浓缩。然后将残余物与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(166mg，0.49mmol)和4N HCl(0.12mL，0.49mmol)组合并转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，作为非对映异构体混合物被分离，为乳白色固体(32mg，13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3.).~9(s，1H)，7.8(s，0.5H)，7.7(s，0.5H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，5.9(m，0.5H)，5.7(m，0.5H)，5.1(m，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.5(s，3H)，3.1-2.9(m，3H)，2.8-2.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1-2.0(m，8H)，1.8-1.7(m，3H)，1.1(m，1H)；MS(m/e)507(M+1)；mp110-114℃。
实施例93.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
93a)按类似于68a的方法，将N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(25mg，0.049mmol)、碘乙烷转化为标题化合物，其为浅粉色固体(6mg，23％)，为非对映异构体的混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3).~9(s，1H)，7.7(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，5.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.5(s，3H)，3.3-3.0(m，3H)，2.9(s，3H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2-1.8(m，9H)，1.7-1.6(m，3H)，1.4-1.2(m，1H)，1.1-1.0(m，4H)；MS(m/e)535(M+1)；mp 102-106℃。
实施例101.(+/-)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
101a)用乙基碘(0.07mL，0.86mmol)、碳酸钾(237mg，1.72mmol)处理(+/-)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(150mg，0.86mmol)的丙酮(4mL)溶液并搅拌1h。混合物在二氯甲烷和盐水间分配，干燥有机层(MgSO4)，过滤和浓缩，得到(+/-)-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，其不经进一步纯化而应用。
101b)将2-甲氧基乙醇(8.6mL)、对二噁烷(0.215mL，1.2eq)中的4N HCl和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(129mgs，1eq)及(+/-)-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺加热至120℃，2h。将混合物冷却至室温，用3当量的MP-碳酸酯处理并搅拌30分钟。过滤然后浓缩并通过ISCO层析进行纯化(12克柱，SiO2，梯度20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，得到(+/-)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(45mg，11％)。MP：218-221℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.10(s，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，8.1(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52-6.49(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.05-3.03(m，1H)，3.04(d，J＝5.1Hz，3H)，2.61-2.51(m，3H)，2.25-2.21(m，2H)，1.18-1.10(m，3H)；LC/MS(ESI+)：463.34(M+H)。
实施例102.(+/-)-2-[5-氯-2-(12-甲磺酰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
102a)按实施例101a-101b的方法，使(+/-)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(150mg，0.86mmol)和甲磺酰氯(0.07mL，1eq)反应并将粗产物转化为(+/-)-2-[5-氯-2-(12-甲磺酰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(31mg，7％)。MP：100-102℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.05(s，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13-7.04(m，3H)，6.61-6.52(br s，1H)，4.55-4.54(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，3.04-3.01(m，3H)，2.95-2.90(m，2H)，2.32-2.23(m，3H)，1.75-1.68(m，2H)；LC/MS(ESI+)：513.29(M+H)。
实施例103.2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
103a)用硼烷-THF(5mL，4.95mmol)处理7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.34g，1.65mmol)的THF(10mL)溶液并加热至60℃以及搅拌2h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液/冰中。用2X EtOAc萃取混合物，有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤和在SiO2上浓缩。ISCO层析纯化(40克柱，SiO2，梯度己烷中0％至100％EtOAc)得到7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(220mg，63％)。MP：73-75℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.89(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42(br s，1H)，2.88-2.84(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)；LC/MS(ESI+)：193.02(M+H)。
103b)用碳酸钾(345mg，2.5eq)和碘甲烷(0.08mL，1.25eq)处理7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(192mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液并室温下搅拌30min。加入氢化钠(1.5eq)并搅拌混合物30min，用水猝灭，用醚萃取。有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到1-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(206mg，100％)，为黄色固体。MP：52-54℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.89(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42(br s，1H)，2.88-2.84(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)；LC/MS(ESI+)：207.04(M+H)。
103c)用10％碳载钯(40mg)处理1-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(135mg，0.66mmol)的乙醇(4mL)和水合肼(1mL)溶液并于60℃加热2h。将混合物冷却至室温，过滤和浓缩，得到1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(110mgs，96％)，为浅灰色油；1H-NMR(CDCl3)δ 6.78-6.72(m，1H)，6.51(s，2H)，3.38(br s，2H)，2.82-2.74(m，7H)，2.21-2.15(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)；LC/MS(ESI+)：177.16(M+H)。
103d)按实施例101b的方法，使1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(33mgs，0.19mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(1.2eq)反应，只是反应完成后产生沉淀。用醚处理该混合物并过滤。得到的固体用MP-碳酸酯(3eq)处理，搅拌30分钟，过滤和浓缩，得到2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为灰白色/黄色固体(39.01mgs)。MP＝170-172℃。1H-NMR(CDCl3)δ 11.06(s，1H)，8.70(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.20(br s，1H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.83(s，5H)，2.77-2.73(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)；LC/MS(ESI+)：437.30(M+H)。
实施例104.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
104a)按实施例103a的方法，将1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(33mgs，0.19mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(1.2eq)转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(63.07mgs)，为灰白色/灰色固体。MP＝102-104℃。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(s，1H)，7.25-7.23(m，3H)，6.92-6.89(m，1H)，5.72-5.69(m，1H)，5.55-5.40(m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，2.85-2.83(m，5H)，2.81-2.79(m，5H)，2.31-2.22(m，2H)，1.89-1.79(m，4H)，1.66-1.58(m，4H)，1.41-1.31(m，4H)；LC/MS(ESI+)：479.29(M+H)。
实施例105.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺
105a)按实施例101b的方法，使1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(33mgs，0.19mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(1.2eq)[用类似于实施例1d的方法用2，4，5-三氯嘧啶和2-甲氧基-4-吗啉-4-基1-苯胺制备]反应，只是ISCO层析梯度是0％至5％MeOH/CH2Cl2，得到5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺(46.96mgs)，为灰白色/灰色固体。MP＝206-207℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.55(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.91-3.89(m，4H)，3.17-3.15(m，4H)，2.91-2.85(m，4H)，2.82-2.77(m，4H)，1.89-1.78(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)；LC/MS(ESI+)：495.29(M+H)。
实施例106.N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
106a)按实施例101b的方法，使1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(48mgs，0.27mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(0.9eq)反应，只是ISCO层析梯度是0％至10％MeOH/CH2Cl2，终产物从4mL的EtOAc和己烷研磨，得到N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(30.6mgs)，为灰白色/灰色固体。MP＝170-172℃。1H-NMR(CDCl3)δ δ 7.88(s，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.95-6.89(m，3H)，6.68(s，1H)，6.63(brs，1H)，2.71-2.68(m，8H)，2.50-2.47(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.42-1.38(m，2H)；LC/MS(ESI+)：273(M+H)。
实施例107.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
107a)用NaH(60％分散体，矿物油中，75mgs，1.85mmol)处理8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(283mgs，1.48mmol)在DMF(5mL)中的混合物并搅拌10min。用水猝灭混合物并用醚萃取。有机层用盐水洗涤并干燥有机层(MgSO4)，过滤和浓缩，得到8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(227mgs)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83-6.81(m，1H)，3.74(s，3H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.64(t，J＝8.1Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)；LC/MS(ESI+)：273(M+H)。
107b)将8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(227mgs，1.1mmol)在MeCN/TFAA(1:1，2mL)中的混合物冷却至0℃并用硝酸钾(123mg，1.2mmol)处理，然后升至室温并搅拌2h。将混合物倒在水中，萃取(EtOAc)，用盐水洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤和浓缩。ISCO纯化(0至100％EtOAc/己烷，40g SiO2柱)提供8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(40mgs)。1H-NMR(CDCl3)δδ 7.63(s，1H)，7.41(s，1H)，3.98(s，3H)，3.24(t，J＝6.3Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.78(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10-2.04(m，2H)；LC/MS(ESI+)：250.98(M+H)。区域异构体8-甲氧基-2-甲基-9-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮也作为与8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮的混合物分离。1H-NMR(CDCl3)δ 7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.32(t，J＝6.1Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.72(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06-1.99(m，2H)；LC/MS(ESI+)：250.98(M+H)。
107c)按103c的方法，将8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(49mgs)转化为7-氨基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(29.61mgs)。1H-NMR(CDCL3)δ 7.14(s，1H)，6.43(s，1H)，3.97(br s，3H)，3.86(s，3H)，3.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.63(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02-1.96(m，2H)；LC/MS(ESI+)：221.24(M+H)。
107d)按106a的方法，将7-氨基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(28mgs，0.112mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(1eq)转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(12.69mgs)。MP：152-154℃。1H-NMR(CDCl3)δ 11.03(s，1H)，8.64(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.21(s，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.30(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.24(t，J＝6.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.04(d，J＝4.7Hz，3H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.03-1.98(m，2H)；LC/MS(ESI+)：481.36(M+H)。
实施例108.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
108a)用甲苯(40mL)中的2，5-己二酮(1.2eq)、p-TsOH·H2O(0.1eq)处理8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(666mgs，3.87mmol)混合物，并于120℃在Dean-stark条件下加热。蒸发后分离8-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为灰白色固体(186mgs)。1H-NMR(dmso-d6)δ 9.62(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.79(s，3H)，5.78(s，2H)，2.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.23-2.13(m，4H)，1.96(s，6H)。
108b)按107a的方法，将8-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮转化为8-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(175mgs)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，5.91-5.89(m，2H)，3.34(s，3H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.41-2.35(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.06(s，6H)。
108c)用乙醇/水(4:1，6mL)中的盐酸羟基胺(20eq)、三乙胺(10eq)处理8-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(175mgs，0.065mmol)并加热至80℃过夜。浓缩混合物，在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。用过量1N HCl搅拌混合物2小时，用1NaOH中和至pH 7，在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到8-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(110mgs，58％)。6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50-6.47(m，2H)，3.67(br s，2H)，3.30(s，3H)，2.61-2.57(m，2H)，2.32-2.28(m，2H)，2.11-2.08(m，2H)。
108d)按103d的方法，将8-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(35mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.83eq)转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(27.91mgs)。MP：292-294℃。1H-NMR(CDCl3)δ 11.08(s，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.97(s，1H)，6.27(s，1H)，3.18(s，3H)，3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18-2.14(m，2H)；LC/MS(ESI+)：451.40(M+H)。
实施例109.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
109a)按103d的方法，将8-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(33mgs，0.19mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.83eq)转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(25.01mgs)，为灰白色固体。MP＝127-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.49(d，J＝7.0Hz，1H)，5.36(d，J＝7.0Hz，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.36(s，3H)，3.25-3.19(m，1H)，2.81(s，3H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.19-2.10(m，6H)，1.73-1.71(m，2H)，1.39-1.21(m，2H)；LC/MS(ESI+)：493.03(M+H)。
实施例110.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
110a)按103d的方法，将8-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(35mgs，0.18mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(0.83eq)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(26.76mgs)，为白色固体。MP＝210-212℃。1H-NMR(dmso-d6)δ 9.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.54(d，J＝9.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.63(br s，1H)，6.19(br s，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.18(s，3H)，2.88(s，1H)，2.77(s，1H)，2.60-2.30(m，3H)，2.18-2.00(m，6H)；LC/MS(ESI+)：453.27(M+H)。
实施例111.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
111a)将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(165mg，0.000659mol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(220mg，0.00066mol)、1，4-二噁烷(200uL)中的4M氯化氢和异丙醇(6.6mL，0.086mol)在微波容器中组合。于130℃加热20min。用500mgs的MP-碳酸酯树脂处理混合物并搅拌20min。过滤混合物并浓缩，置于高度真空中过夜。将粗制固体溶解在DCM中并在ISCO柱(40g，SiO2，100％DCM至MeOH/DCM梯度)上纯化，得到N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(99mg，48％)。MP：92-94℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1H-NMR(CDCL3)δ7.96(s，1H)，7.32(s，1H)，6.67(s，1H)，5.37-5.31(m，2H)，3.99-3.95(宽m，1H)，3.88(s，1H)，3.56(br s，2H)，3.38(s，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.99-2.70(m的复合系列，11H)，2.26-2.20(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.41-1.28(m，6H)，0.92-0.85(m，2H)；LC/MS：552.92(M+H)。
实施例112.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
112a)将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55mg，0.00022mol)、(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(72mg，0.00024mol)、1，4-二噁烷(70uL)中的4M氯化氢和异丙醇(2.2mL，0.029mol；)在微波容器中组合。于130℃加热10分钟。进一步在130℃加热10分钟。反应不再进行。冷却至室温，用200mgs MP-碳酸酯处理并搅拌约30分钟。过滤混合物并浓缩滤液。经ISCO层析纯化该物质(40g，SiO2，100％DCM至5-10％MeOH/DCM梯度)提供(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为灰白色固体(67mgs，59％)。MP：120-122℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.19(s，1H)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.65(s，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32(s，2H)，5.60(br s，1H)，5.37(br s，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.58-3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08(s，1H)，2.88-2.76(m，7H)，2.54(d，J＝8.1Hz，1H)，2.28(d，J＝9.2Hz)，1.67(d，J＝9.3Hz，1H)，1.32-1.27(m，2H)，0.99-0.85(m，2H)；LC/MS：512.97(M+H)。
实施例113.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
113a)将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55mg，0.00022mol)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(86mg，0.00024mol)、1，4-二噁烷(70uL)中的4M氯化氢和异丙醇(2.2mL，0.029mol)在微波容器中组合。于130℃加热10分钟。再加热10分钟。冷却至室温，固体从溶液沉淀出来。过滤掉固体。用MP-盐酸酯250mgs处理滤液并搅拌30分钟。浓缩混合物并经ISCO层析纯化(40g SiO2柱，梯度100％DCM至10％MeOH/DCM。分离的5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基]-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺为灰白色固体(49mgs，39％)。熔点：138-140℃。δ 8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57-6.52(m，2H)，3.94-3.88(m，10H)，3.36(br s，2H)，3.39(d，J＝1.7Hz，3H)，3.18-3.17(m，4H)，2.90-2.74(m，10H)；LC/MS：568.87(M+H)。
实施例114.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
114a)将7-氨基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(110mg，0.50mmol)和9-氨基-8-甲氧基-2-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(按7c的方法制备)作为与1，4-二噁烷(300uL)中的4M氯化氢、2-甲氧基乙醇(10mL，100mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(2eq)的未分离混合物加入，并装入Radley管中。在110℃加热约3小时，冷却至室温。沉淀出固体并过滤。将该物质溶解在二氯甲烷/MeOH中并用3当量MP-碳酸酯处理，搅拌30分钟，过滤和浓缩，得到2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为橙色固体(51mgs，21％)。熔点：185-187℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)：8.67(宽m，1H)，8.67(s，1H)，8.47(宽s，1H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，708-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.17-3.07(m，2H)，2.85(s，3H)，2.69-2.65(m，2H)2.50(s，3H)，1.78-1.71(m，2H)；LC/MS：481.37(M+H)。
实施例115.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
115a)将15mL DMF中的6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(根据：Hassner，A.；Amit，B.；Marks，V.；Gottlieb，Hugo E.，J.Org.Chem.2003，68(18)，6853-6858制备)(300mg，1.57mmol)在冰浴中冷却至0℃，向该溶液加入NaH(60％，矿物油中)(70mg，1.73mmol)。0℃下搅拌10分钟后，向溶液中加入碘甲烷(270mg，1.88mmol)。使反应升至室温，反应完成后(30分钟后)用冰和水猝灭。用乙醚萃取水溶液3次，用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并浓缩，得到6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为黄色油(定量收率)。1H-NMR(CDCl3)..22(t，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.33(s，3H)，2.52-3.09(br pk，2H)，2.29(t，J＝7.1Hz，2H)，2.12(br s，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z205.98(M+H)。
115b)向在冰浴中达到0℃的6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(INT-1)(538mg，2.62mmol)的乙腈溶液加入1.8mLTFAA(2.7g，13.1mmol)，然后加入KNO3(320mg，3.14mmol)。约5分钟后，使反应升至室温。原料向产物的转化由LC/MS监测。完成后，使反应在冰浴中冷至0℃，并用饱和NaHCO3(aq)、1N NaOH(aq)和冰猝灭，直至达到pH～9-10。用EtOAc萃取水混合物3次，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩得到6-甲氧基-1-甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(INT-2)，为橙色固体(530mg，82％)。通过NMR，产物显示为硝化产物的4:1混合物，其80％是目的产物。通过TLC，产物显示出不可分离，因此采用该物质用于还原粗制物。主要异构体的数据：1H-NMR(CDCl3)δ 7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.37(s，3H)，2.87(br m，2H)，2.36(t，J＝7.1Hz，2H)，2.24(m，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 251.03(M+H)。
115c)将在乙醇(17mL)和肼水合物(4.5mL)的4:1混合物中的6-甲氧基-1-甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(530mg，2.12mmol)加热至60℃，并向其中加入1/4质量当量的10％钯/碳(50％H2O)(135mg)。反应用LC/MS监测，以确保发生完全的反应，完成后冷却至室温。Pd/C经C盐过滤，浓缩得到的滤液至体积最小。然后，将其放在～120mL的CH2Cl2中并用～25mL盐水洗涤，以去除过量的肼。然后，用MgSO4干燥有机层并浓缩，得到7-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为黄色粘性固体(432mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.81(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.28(s，3H)，2.35-2.75(br pk，2H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.15(m，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 221.13(M+H)。
115d)按实施例101b的方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.227mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(57mg，0.189mmol)转化为目的产物(10mg，11％)，其通过在EtOAc中研磨得到。M.P.＝171-173℃。1H-NMR(CDCl3)δ 8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.65(br s，1H)，5.43(br s，1H)，4.34(t，J＝7.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.34(s，3H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.84(m，2H)，2.51(d，J＝8.1Hz，1H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(d，J＝9.1Hz，1H)，2.18(m，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 483.36(M+H)。
实施例116.2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
116a)向7-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(50mg，0.227mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(56mg，0.189mmol)在2.27mL 2-甲氧基乙醇中的溶液加入二噁烷(0.227mmol)中的57μL的4M HCl。加热溶液至110℃，5小时，然后室温下加入MP-碳酸酯(135mg，0.43mmol)。30分钟后过滤MP-碳酸酯，层析分离得到的粗制物(ISCO)，得到2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，25％)。1H-NMR(CDCl3)δ 11.12(s，1H)，8.66(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(t，J＝8.8Hz，1H)，6.26(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)，3.04(s，3H)，2.0-2.4(m，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 481.06(M+H)。
实施例117.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
117a)按实施例101b的方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.227mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(67mg，0.189mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(10mg，10％)，其通过在EtOAc中研磨得到。MP：197-199℃。1H-NMR(CDCl3.).8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37(brs，1H)，6.89(d，J＝8.8，1H)，6.56(s，1H)，6.53(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(t，J＝5.3，4H)，3.79(s，3H)，3.33(s，3H)，3.18(t，J＝4.7，4H)，2.7-2.9(br pk，2H)，2.34(m，2H)，2.1-2.25(br pk，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 539.32(M+H)。
实施例118.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
118a)按11b的方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.227mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(64mg，0.189mmol)转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(15mg，15％)，其通过急骤层析用100％EtOAc得到。MP：于95℃分解。1H-NMR(CDCl3).~17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.32(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.51(d，J＝7.8Hz，1H)，5.33(d，J＝7.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76(d，J＝4.3Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.18(m，2H)，2.7-2.9(br m，5H)，2.0-2.4(br m，6H)，1.7-1.9(m，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 523.16(M+H)。
实施例119.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
119a)按实施例101b的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，0.341mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(101mg，0.285mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(23mg，15％)，经ISCO层析纯化。MP＝210-212℃。1H-NMR(CDCl3.)8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6，1H)，8.05(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90(m，4H)，3.79(s，3H)，3.17(m，4H)，2.30(br m，2H)，1.23(m，6H)，1.14(t，J＝7.2，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z553.32(M+H)。
实施例120.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
120a)按类似于实施例101b的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，0.341mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(97mg，0.285mmol)转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(12mg，8％)，经ISCO层析纯化。MP：98℃分解(dec.)；1H-NMR(CDCl3.)8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.31(br s，1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.32(m，1H)，3.90(br m，1H)，3.80(s，3H)，3.26(br m，1H)，2.82(s，3H)，2.25(br m，6H)，1.85(br m，2H)，1.40(br m，8H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 537.32(M+H)。
实施例121.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
121a)按类似于10b的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，0.341mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(85mg，0.285mmol)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(15mg，11％)，其通过在EtOAc中研磨得到。MP：174-177℃。.1H-NMR(CDCl3.)..40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.64(br s，1H)，5.40(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，2H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.29(br s，2H)，1.24(m，8H)，1.13(t，J＝7.0，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 497.35(M+H)。
实施例122.2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
122a)按类似于实施例101b的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，0.341mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(86mg，0.285mmol)转化为2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(8mg，6％)，经ISCO层析纯化。MP：225-227℃。1H-NMR(CDCl3.).11.11(s，1H)，8.66(d，J＝8.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.51(t，J＝7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.30(br m，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95-1.35(br ms，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z495.39(M+H)。
实施例123.2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
123a)类似于107b方法，将6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(700mg，3.66mmol)转化为6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(380mg，44％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.).8.12(s，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H).6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(quint，J＝7.2Hz，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 237.11(M+H)。类似地，同样分离6-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。
123b)类似于实施例107a的方法，将6-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(105mg，0.445mmol)和碘甲烷(76mg，0.535mmol)转化为6-甲氧基-1-甲基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(87mg，78％)。1H-NMR(CDCl3.).7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.29(m，1H)，3.09(s，3H)，2.36(m，4H)，1.91(m，1H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 251.29(M+H)。M.P.＝140-142℃。
123c)类似于实施例103c的方法，将6-甲氧基-1-甲基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(87mg，0.348mmol)转化为9-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(72mg，95％)。1H-NMR(CDCl3.)6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.44(br s，2H)，3.18(s，3H)，2.26(m，4H)，1.84(m，1H)，1.56(br m，1H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 221.07(M+H)。M.P.＝142-144℃。
123d)类似于实施例101b的方法，将9-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(40mg，0.182mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(50mg，0.165mmol)转化为2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(6mg，8％)，经ISCO层析纯化。MP：165-167℃。1H-NMR(CDCl3.)11.10(s，1H)，8.58(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.19(br m，1H)，3.85(s，3H)，3.15(s，3H)，3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，2.25-2.4(ms，5H)，1.83(m，1H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 481.45(M+H)。
实施例124.9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
124a)类似于实施例101b的方法，将9-氨基-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(40mg，0.182mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(60mg，0.165mmol)转化为-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(32mg，37％)，经ISCO层析纯化。MP：230-232℃。1H-NMR(CDCl3)..15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.46(m，2H)，3.91(s，3H)，3.88(t，J＝4.7Hz，4H)，3.85(s，3H)，3.16(s，3H)，3.14(t，J＝4.6Hz，4H)，2.15-2.4(br m，5H)，1.84(br m，1H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 539.36(M+H)。
实施例125.9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
125a)类似于实施例101b的方法，将9-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(47mg，0.200mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(66mg，0.185mmol)转化为9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(43mg，42％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.)8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.47(m，2H)，3.91(s，3H)，3.88(t，J＝4.6Hz，4H)，3.85(s，3H)，3.22(m，2H)，3.15(t，J＝4.2Hz，4H)，2.15-2.47(m，5H)，1.82(br m，1H)1.58(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 553.36(M+H)。M.P.＝218-220℃。
实施例126.2-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
126a)类似于实施例107a和103c的方法，将6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(230mg，0.970mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(170mg，1.22mmol)转化为7-氨基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(INT-10)(140mg，55％)。1H-NMR(CDCl3).6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.22(br pk，1H)，3.82(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.52(m，2H)，3.28(s，3H)，3.04(br pk，1H)，2.51(br pk，1H)，2.33(br pk，1H)，2.28(br s，2H)，1.93(br pk，1H)，1.71(br pk，1H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 265.03(M+H)。
126b)类似于实施例101b方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.190mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(55mg，0.185mmol)转化为目的产物12X(26mg，27％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.).11.09(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.50(m，2H)，7.42(s，1H)，712(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.21(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.54(br m，2H)，3.28(s，3H)，3.05(d，J＝5.0Hz，3H)，2.32(br m，2H)，1.0-2.5(低、宽m’s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z525.37(M+H)。M.P.＝205-207℃。
实施例127.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
127a)类似于实施例101b方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.190mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(65mg，0.183mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(33mg，31％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3..26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(m，2H)，3.92(s，3H)，3.89(m，3H)，3.79(s，3H)，3.54(br m，2H)，3.28(s，3H)，3.17(t，J＝3.8Hz，4H)，2.32(s，2H)，1.0-2.5(低、宽m’s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 583.38(M+H)。M.P.＝136-138℃。
实施例128.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
128a)类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.190mmol)和(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(55mg，0.184mmol)转化为(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(44mg，46％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3 8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.62(br s，1H)，5.38(br s，1H)，4.35(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.55(br s，2H)，3.29(s，3H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.50(d，J＝8.3Hz，1H)，2.32(br s，2H)，2.25(d，J＝9.4Hz，1H)，1.64(d，J＝8.8Hz，1H)，1.0-1.25(低、宽m’s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 526.13(M-H)。M.P.＝211-213℃。
实施例129.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
129a)类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(140mg，0.598mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(200mg，0.664mmol)[制备参见实施例177]转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(125mg，42％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.)..42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90，(s，1H)，7.39(s，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.34(brs，1H)，4.36(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.56(d，J＝8.3Hz，2H)，2.40(br s，1H)，2.29(br s，2H)，2.12(m，2H)，1.70(m，2H)，1.30(m，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.0-2.5(低、宽m’s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 499.36(M+H)。M.P.＝136-138℃。
实施例130.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
130a)在氮气流下，在配备有顶置式机械搅棒和隔板的双颈500ml烧瓶中组合7-甲氧基-1-四氢萘酮(5.0g，0.028mol)和多磷酸(80g，0.7mol)。在5分钟内滴加叠氮化钠(2.2g，0.034mol)并将反应加热至55℃。继续搅拌过夜。将混合物倒入水中，产生白色沉淀。过滤混合物并用水然后用己烷洗涤，干燥60h。得到8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为白色固体(3.34g，62％)。MP：103-104℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.45(宽s，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，6.54(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25-2.18(m，2H)；LC/MS：192.07(M+H)。
130b)在氮气氛下，将8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(1.10g，0.00575mol)装入配备有搅棒、隔板的RBF中。装入N，N-二甲基甲酰胺(25mL)然后装入氢化钠(60％分散体，矿物油中)(0.25g)，产生气体(H2)。搅拌混合物约5分钟，然后用碘乙烷(0.63mL，0.0078mol)处理并室温下搅拌1.3h。用冰/水猝灭混合物并用醚萃取。用水然后盐水洗涤醚层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为透明油(1.19g，94％)。1H-NMR(CDCl3.)7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.25(s，2H)，1.7-3.5(br pk’s，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 220.09(M+H).M.P.＝Oil.LC/MS：220.06(M+H)。
130c)按107b-107c的方法，将1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(1.10g，5.02mmol)转化为7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为黄色蜡状固体(640mg)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.61(s，1H)，6.52(s，1H)，3.84(s，3H)，3.78(br s，2H)，2.54(brm，2H)，2.24(br s，2H)，2.10(br m，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 235.06(M+H)。也应用该方法产生的是1-乙基-6-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg)，也得到纯的％)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(sext，J＝6.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.42(br s，2H)，3.32(sext，J＝6.9Hz，1H)，3.19(dd，J＝6.3Hz，13.4Hz，1H)，2.37(m，1H)，2.23(m，3H)，1.82(br m，1H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 235.10(M+H)。M.P.＝154-156℃。
130d)合并7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(124.8mg，0.0005327mol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(180mg，0.00053mol)、1，4-二噁烷(200uL)中的4M氯化氢，然后110℃下在Radley管中加热4.5h。冷却至室温，然后用xs固体MP-碳酸酯树脂处理并搅拌30 min。过滤然后浓缩，得到粘性固体，其放于高度真空下过夜。混合物经ISCO层析纯化(40g SiO2，30％EA/己烷至100％EA)，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为灰白色泡沫，其在高度真空下干燥并碎为粉末(112.41mg，39％)。MP：120-128℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.10(s，1H)，7.96(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，3.35-3.31(m，1H)，2.90(s，3H)，2.60(宽s，2H)，2.11-2.00(m，8H)，1.70-1.67(m，2H)，1.40-1.15(m，5H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)；LC/MS：537.34(M+H)。
实施例131.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
131a)组合(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(57mg，0.00019mol)、7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(45mg，0.00019mol)、1，4-二噁烷(60uL)中的4M氯化氢和2-甲氧基乙醇(2.3mL，0.029mol)。110℃下在Radley管中加热约4.5h。冷却至室温然后用过量固体MP-碳酸酯树脂处理，并搅拌30min。过滤然后浓缩，得到粘性固体，其放于高度真空下过夜。用乙酸乙酯(ethyl acetyate)处理混合物，超声处理然后静置，形成灰白色固体。滤去该固体，在高度真空下干燥，得到(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(58.01mgs，61％)。MP：222-223℃。1H-NMR(dmso，400MHz)；8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76-7.75(m，2H)，7.70(s，1H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，6.34(s，1H)，6.19(s，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85(宽s，1H)，2.87(s，1H)，2.73(s，1H)，2.54-2.50(m，4H)，2.12-2.10(m，4H)，1.42-1.40(m，1H)m 1.10(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：497.35。
实施例132和实施例133.(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
132a)应用ChiralPak ASH 4.6 x 250mm Daicel柱和40％MeOHModifier——λ＝220nm、烘箱50℃、压力＝100psi、流速＝2.5mL/min和4叠连注射，分离(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺{也称为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺}(10mg，0.00002mol；)的外消旋混合物。分离出快速洗脱峰A(2.02mgs)和慢速洗脱峰B(2.95mgs)。峰A(快速洗脱对映异构体)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：1H-NMR(CDCl3.).8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.64(br s，1H)，5.40(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，2H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.29(br s，2H)，1.24(m，8H)，1.13(t，J＝7.0，3H)；峰B(慢速洗脱对映异构体)：2.95mgs，分离为膜：1HNMR(CDCl3，400MHz)：1H-NMR(CDCl3)8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.64(br s，1H)，5.40(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，2H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.29(br s，2H)，1.24(m，8H)，1.13(t，J＝7.0，3H)。
可选地，两种对映异构体可以如下制备。
132b)应用ChiralPak ASH 4.6 x 250mm Daicel柱和40％MeOHModifier——λ＝220nm、烘箱50℃、压力＝100psi、流速＝2.5mL/min和10叠连注射，分离(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(2g)的外消旋混合物。分离快速洗脱峰A(900mgs)(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和慢速洗脱峰B(940mg)(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。NMR光谱相当于外消旋混合物。
132c)7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(741mg，0.00316mol)、(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(790mg，0.0026mol)在2-甲氧基乙醇(26mL，0.33mol；)中，然后用1，4-二噁烷(800uL)中的4M氯化氢处理并加热至110℃，3.5h。混合物冷却至室温，并用≈1.5克MP-碳酸酯处理以中和HCl。过滤混合物并在旋转蒸发仪上浓缩，得到灰白色/淡黄色泡沫状固体。混合物经ISCO层析纯化。抽提(Stripped down)得到微红色油。将该油溶解在微量EtOAc中并加热。将己烷加入混合物中，直至混浊，结晶出产物，为褐色固体。滤去并干燥。从DCM/MeOH浓缩该物质并于40℃放在真空下，以去除残留的CH2Cl2。分离的(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺为褐色固体(830.54mgs，63％)；MP：204-206℃，1H-NMR(CDCl3.).8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.64(br s，1H)，5.40(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，2H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.29(br s，2H)，1.24(m，8H)，1.13(t，J＝7.0，3H)；LC/MS：497.35(M+H)。
132d)按117c的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(34mg，0.00316mol)、(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(39mg)转化为(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(27mg，42％)。MP：212-213℃，1H-NMR(CDC13)δ 8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(br s，2H)，5.64(br s，1H)，5.40(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.73(m，2H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，2.29(br s，2H)，1.24(m，8H)，1.13(t，J＝7.0，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 497.35(M+H)。
可选地，(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺可以按下列方法制备：
132e)在氮气下，在配备有滴加漏斗和搅棒的500mL RBF中，装入二氯甲烷(100mL)和2，5-降冰片二烯(25mL，0.24mol)。混合物在冰/NaCl浴(约-5℃)中冷却。滴加漏斗装入氯磺酰异氰酸酯(21.4mL，0.246mol；)和二氯甲烷，在约1小时内，将该混合物缓慢滴加到反应中。反应进一步在搅拌下在-5℃保持约1小时，然后去除冰浴升至室温。这一升温发生在约2h内。用水(60mL)猝灭混合物并搅拌10min。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩，得到淡黄色油。将淡黄色油溶解在二氯甲烷(100mL，2mol)中并滴加到双颈500mL RBF中的亚硫酸钠(24.5g，0.194mol)、二氯甲烷(30mL，0.5mol)和水(70mL，4mol)的-5℃(冰/NaCl浴)溶液中。加入期间，通过加入10％NaOH，将混合物的pH保持在7和10之间(pH试纸监测)。加入需要约1h。加入完成后，调整pH至8.5，于-5℃搅拌乳状白色溶液1h。用约400mL二氯甲烷稀释混合物并剧烈搅拌该混合物过夜。将搅拌混合物转移到1L分液漏斗中并分离出层。水相用二氯甲烷再萃取2次(每次200mL)，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，经C盐床过滤并浓缩，得到3-氮杂-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯-4-酮，为白色固体。(21.6g)(65％收率)；MP：94-97℃。
132f)在RBF中组合3-氮杂-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯-4-酮(37.2g，0.275mol)和四氢呋喃(300mL，3mol；)，冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(0.060kg，0.28mol；)和4-二甲氨基吡啶(4.0g，0.033mol；)。于0℃搅拌约5分钟，然后升至室温。搅拌过夜。移去THF，在EtOAe(500mL)和水(300mL)间分配固体，用EtOAc(300mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到4-氧代-3-氮杂-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯-3-羧酸叔丁酯，为微黄色固体，其在高度真空下干燥(59.25g)。
132g)在2L Ehrlenmeyer烧瓶中混合4-氧代-3-氮杂-三环[4.2.1.0(2，5)]壬-7-烯-3-羧酸叔丁酯(60.94g，0.2590mol；)和四氢呋喃(800mL，10mol；)。1.00M氢氧化锂水溶液(780mL)的加入产生轻微放热，在加入氢氧化锂期间用冰水浴冷却烧瓶。然后在加入后将混合物升至室温，并在室温下搅拌过夜。在冰/水浴中冷却至0℃。加入浓HCl至pH 2。产生乳状白色液体。THF大部分通过旋转蒸发去除，得到水中的沉淀固体。用700mL CH2Cl2稀释该水/固体混合物，并搅拌2小时，其间固体完全溶解在有机层中。水相用400mL CH2Cl2进一步萃取并干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤和浓缩，得到3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，为灰白色固体，于40℃置于高度真空下，去除固体样品中存在的过量二氯甲烷。(60.40g，92％)。1H-NMR(CDCL3，400MHz)：δ 12.0(宽吸收，1H)6.97(d，J＝10.6Hz，1H)，6.20(s，1H)；3.96(t，J＝9.6Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.74(s，1H)，2.60(d，J＝8.4Hz，1H)，2.09(d，J＝9.3Hz，1H)，1.66(d，J＝9.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
132h)在乙酸乙酯(1.0L)中混合3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(67.2g，0.265mol；)并用(R)-α-甲基苯甲胺(34.20mL，0.2653mol)逐滴处理。搅拌并且白色固体沉淀出溶液。室温下搅拌64h。在Buchner上过滤混合物并风干，得到白色固体(59.16g)。用乙酸乙酯稀释固体，加热和缓慢冷却，并分离固体。重复这一过程直至达到恒定的旋光度，得到14.5克(1S，2S，3R，4R)-3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(R)-1-苯基-乙胺盐。
132i)通过移液管，向在乙酸乙酯(200mL，2000mmol；)和水(100mL，6000mmol；)中的(1S，2S，3R，4R)-3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(R)-1-苯基-乙胺盐(10.0g，26.7mmol)加入1M氯化氢水溶液(50mL)，至pH为2。分离层，萃取水相(EtOAc)，干燥合并的有机相(MgSO4)，提供(1S，2S，3R，4R)-3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸，为白色泡沫状固体，6.74克。1H-NMR(CDCL3，400MHz)：δ12.30(宽峰1H)m 6.99(d，J＝9.6Hz，1H)，6.20(vroad s，2H)，3.97(t，J＝9，6Hz，1H)，3.05(s，1H)，2.74(s，1H)，2.60(d，J＝8.4Hz，1H)，2.09(d，J＝9.6Hz，1H)，1.66(d，J＝9.6Hz，1H)，1.46(s，9H)。
132j)将(1S，2S，3R，4R)-3-叔丁氧基羰基氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(6.66g，26.3mmol；)、二碳酸二叔丁酯(8.6g，39mmol；)和吡啶(3.8mL，47mmol)加入1，4-二噁烷(40mL，500mmol)中，室温下搅拌反应30分钟。加入碳酸氢铵(5.8g，74mmol；)，搅拌反应混合物过夜。通过加入水猝灭反应。用EtOAc萃取2次，用0.1N HCl洗涤2次，用水/盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)，浓缩，得到((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(6.47克)。
132k)混合((1R，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(38.41g，0.1522mol)、二氯甲烷(300mL，5mol)。用三氟乙酸(120mL，1.6mol；)室温下处理并搅拌约1h。1h后，浓缩混合物为浅黄色油(117g)粗产物。用Et2O(200mL)处理该物质得到白色固体，其被过滤和用小量Et2O洗涤，然后高度真空下干燥2天。干燥后，剩余39.02g(96％)白色固体标记(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺三氟-乙酸盐。
1321f)混合水(300mL，20mol；)和甲醇(600mL，10mol；)中的(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺三氟-乙酸(36.25g，0.1362mol)与碳酸氢钠(30g，0.4mol；)。室温下滴加2，4，5-三氯-嘧啶(24.20g，0.1319mol；)。然后，室温下搅拌反应过夜。搅拌后另外16小时加入另外0.70g(1S，2S，3R，4R)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺三氟-乙酸以及1g另外的NaHCO3。然后再搅拌过夜。将反应混合物倒入2.5L水中，观察到固体析出。过滤后用5:1H2O:MeOH(～300mL)洗涤得到的固体。风干得到的固体，产生30.87g(78％)的白色固体(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。NMR相当于外消旋物。
实施例134.2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
134a)将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，0.4mmol)和7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(104mg，0.444mmol)、1，4-二噁烷(100uL)中的4M氯化氢、2-甲氧基乙醇(4.5mL，57mmol；)装入Radley管中。在110℃加热约3小时，冷却至室温。用过量MP-碳酸酯处理混合物并搅拌30分钟。过滤后浓缩得到黄色膜。用EtOAc处理和超声处理提供灰白色固体。将该物质在C盐上抽提并在ISCO柱上纯化(40g SiO2，梯度50％EtOAc己烷至100％EtOAc至5％MeOH/EtOAc)，得到2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
.7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(42.06mg，20％)。MP：232-233℃。1H-NMR(dmso，400MHz)δ 11.56(s，1H)，8.74(d，J＝4.5Hz，1H)，8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.73(d J＝7.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)3.85-3.80(宽m，2H)，3.83(s，3H)，2.80(d，J＝4.2Hz，3H)，2.50-2.49(m，2H)，2.12-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：495.37(M+H)。
实施例135.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
135a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(104mg，0.445mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(158mg，0.445mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(115mg，47％)，通过在EtOAc中研磨得到。1H-NMR(DMSO).9.25(br s，1H)，8.73(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.60(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.70(s，1H)，6.53(d，J＝8.6，1H)，3.85(s，3H)，3.75(br s，7H)，3.24(m，2H)，3.16(m，4H)，2.25(br m，2H)，2.05(m，2H)，1.91(br m，2H)，0.97(t，J＝6.8Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 552.98(M+H)。M.P.＝212-214℃。
实施例136.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
136a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(104mg，0.445mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(134mg，0.445mmol)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(50mg，23％)，通过在EtOAc中研磨得到。1H-NMR(DMSO.).8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.16(s，1H)，7.00(s，1H)，4.12(t，J＝7.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.50-4.00(br pk，1H)，2.60(m，3H)，2.28(s，1H)，1.95-2.20(br m’s，5H)，1.92(d，J＝9.1Hz，1H)，1.52(m，2H)，1.22(m，3H)，1.14(d，J＝10.4Hz，1H)，1.00(t，J＝6.9Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 499.36(M+H)。M.P.＝244-246℃。
实施例137.7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
137a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(104mg，0.445mmol)和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(136mg，0.445mmol)[用类似于实施例1d的方法用2，4，5-三氯嘧啶和5-氯-2-甲氧基-苯胺得到]转化为7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(112mg，50％)，通过ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3).8.48(s，1H)，8.12(s，2H)，7.80(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，2.55-2.75(br pk，2H)，2.25(br s，2H)，2.00-2.20(br pk，4H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 502.54(M+H)。M.P.＝194-196℃。
实施例138.2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
138a)向4.45mL 2-甲氧基乙醇中的7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(104mg，0.445mmol)和22-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(制备参见实施例311b)(140mg，0.445mmol)加入114mg樟脑磺酸(0..490mmol)。加热溶液至110℃，7小时，然后室温下加入MP-碳酸酯(280mg，0.892mmol)。30分钟后过滤MP-碳酸酯，得到的粗制物在EtOAc中研磨，得到2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(80mg，35％)。1H-NMR(CDCl3.).8.88(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.64(s，1H)，6.19(m，1H)，3.85(s，3H)，2.95(d，J＝5.0Hz，3H)，2.21(m，2H)，1.65-2.65(br pk，6H)，1.10(t，J＝6.7Hz，3H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 513.33(M+H)。M.P.＝254-256℃。
实施例139.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
139a)类似于方法103c，将6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(380mg，1.61mmol)转化为目的产物7-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(325mg，98％)。1H-NMR(DMSO.)..09(s，1H)，6.51(quart，J＝8.2Hz，2H)，4.77(s，2H)，3.62(s，3H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.08(m，4H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 207.07(M+H)。
139b)混合(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(144mg，0.000481mol)、7-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(110mg，0.00053mol)、1，4-二噁烷(200uL)中的4M氯化氢和2-甲氧基乙醇(5.3mL，0.067mol；)并在Radley管中于110℃加热约4.5h。冷却至室温，固体从溶液中产生，搅拌过夜。过滤，然后用2-甲氧基乙醇洗涤，得到白色粉末。用饱和碳酸氢盐水溶液(aq.bicarb)处理，超声处理破碎固体，并搅拌1h。过滤白色固体并干燥过夜。分离(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为白色固体(188.82mgs，84％)；MP：252-253℃。1H-NMR(dmso，400MHz)δ9.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(s，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.16(s，1H)，3.92(t，J＝7.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.48(t，J＝5.1Hz，1H)，3.38(t，J＝4.6Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.90(s，1H)，2.76-2.41(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.20-2.15(m，4H)，1.96(d，J＝8.6Hz，1H)，1.41(d，J＝8.8Hz，1H)；LC/MS：469.24(M+H)。
实施例140.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
140a)在Radley管中混合7-氨基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(110mg，0.00053mol)、异丙醇、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(170mg，0.00048mol)、1，4-二噁烷(200uL)中的4M氯化氢和2-甲氧基乙醇(5.3mL，0.067mol；)，加热至110℃约4.5h。冷却至室温，固体从溶液中产生，搅拌过夜。过滤，然后用2-甲氧基乙醇洗涤，得到黄色粉末。用饱和碳酸氢盐水溶液处理，超声处理破碎固体，并搅拌1h。过滤黄色固体并干燥过夜。分离C，为黄色固体(131.16mgs，52％)；MP：248-249℃；1H-NMR(dmso，400MHz)δ 9.60(s，1H)，9.38(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.53-6.48(m，2H)，3.80-3.78(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.25-3.19(m，6H)，2.70-2.68(m 2H)，2.14-2.10(m，2H)；LC/MS：525.36(M+H)。
实施例141.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
141a)在冰浴中冷却DMF(130mL)中的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.35g，13.3mmol)至0℃，向溶液中加入NaH(60％，在硅油中)(1.60g，40.0mmol)。于0℃搅拌10分钟后，向溶液中加入碘甲烷(5.68mg，40.0mmol)。另外10分钟后，使反应升至室温。完成后，用冰和水猝灭反应。用乙醚萃取水混合物3次，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩为黄色粗制油。ISCO层析纯化，得到目的产物5-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.05g，75％)，其为透明油。1H-NMR(CDCl3.).7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00，(d，J＝8.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96(t，J＝6.3Hz，2H)，1.20(s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 205.08(M+H)。
141b)按类似于130a-d的方法，将5-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化为7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(425mg，8％)。1H-NMR(CDCl3.).6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，3.85(br pk，2H)，3.80(br s，2H)，3.76(s，3H)，2.73(br s，2H)，1.98(br s，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，0.95(s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 263.18(M+H)。
141c)按类似于实施例101b的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(110mg，0.419mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(135mg，0.380mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，36％)，其通过在EtOAc中研磨得到。1H-NMR(DMS.8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(t，J＝4.68Hz，4H)，3.79(s，3H)，3.7-4.0(br pk，2H)，3.16(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78(br m，2H)，2.01(br m，2H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(br s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 580.92(M+H)。M.P.＝181-183℃。
实施例142.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
142a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(110mg，0.419mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(114mg，0.381mmol)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(132mg，66％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.).8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(br s，2H)，5.87(br s，1H)，5.69(br s，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(br m，2H)，3.80(s，3H)，3.08(s，1H)，2.94(s，1H)，2.78(br s，2H)，2.53(d，J＝8.1Hz，1H)，2.24(d，J＝9.4Hz，1H)，2.01(br s，1H)，1.84(br s，1H)，1.63(d，J＝9.1Hz，1H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(br s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 525.37(M-H)。M.P.＝211-213℃。
实施例143.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
143a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(110mg，0.419mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(129mg，0.380mmol)转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(116mg，54％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.).8.14(d.J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.31(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，5.48(d，J＝7.1Hz，1H)，5.38(d，J＝6.6Hz，1H)，3.90(br m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.81(s，5H)，2.21(br s，2H)，2.03(br s，2H)，1.84(br s，2H)，1.38(m，4H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(br s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 565.34(M+H)。M.P.＝123-126℃。
实施例144.2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
144a)按类似于实施例101b中的方法，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(110mg，0.419mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(113mg，0.380mmol)转化为-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(26mg，13％)，经ISCO层析纯化，然后在1:1:5比例的DCM:EtOAc:己烷中重结晶。1H-NMR(CDCl3.).11.10(s，1H)，8.66(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(br s，1H)，3.92(br m，2H)，3.80(s，3H)，3.04(d，J＝4.6Hz，3H)，2.79(brs，2H)，2.03(br s，2H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(br s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 523.35(M+H)。M.P.＝226-228℃。
实施例145.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
145a)类似于实施例101b中的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(99mg，0.450mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺[应用类似于实施例1d的方法用2，4，5-三氯嘧啶和2-甲氧基-苯胺制备](121mg，0.450mmol)转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺150mg，74％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.).8.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.95(t，J＝8.1Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.94(s，3H)，3.55(br m，2H)，3.37(s，3H)，2.91(brs，4H)，2.73(br s，2H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 454.25(M+H)。M.P.＝126-128℃。
实施例146.5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
146a)类似于实施例101b中的方法，将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(112mg，0.508mmol)和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(155mg，0.508mmol)转化为5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(148mg，60％)，经ISCO层析纯化。1H-NMR(CDCl3.)..48(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.54(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.91(br s，4H)，2.74(br s，6H)；LC/MS(ESI-pos)m/z 488.19(M+H)。M.P.＝164-165℃。
实施例151.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基-甲磺酰胺
151a)将NaH(60％分散体，矿物油中)装入100ml RBF并用己烷洗涤。装入10ml无水DMF和1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(0.500g，2.28mmol)。室温下搅拌10分钟，然后用注射器滴加碘乙烷(900uL，10mmol)。搅拌过夜。将反应倒入75ml水中并用3 x 30ml EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，产生1，3-二乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮。将粗制物应用在下一步中。
151b)将1，3-二乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(564mg，2.28mmol)溶解在1ml无水MeCN中。将反应冷却至0℃，加入三氟乙酸酐(3.00mL，21.2mmol)和硝酸钾(230mg，2.28mmol)。搅拌反应1.5h，然后用1-2ml的30％NaOH溶液碱化反应并搅拌1h。将反应倒入75ml水中并用3 x 30ml份的二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发。产物是黄棕色油(625mg)。在40g Isco柱上层析粗制物，其应用己烷中的30-50％EtOAc作为洗脱液，产生1，3-二乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(205mg，31％)，为褐色蜡状固体，为非对映异构体混合物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.65(s，1H)，6.85(s，1H)，4.09-3.90(m，5H)，3.60-3.35(m，3H)，3.30-3.04(m，2H)，2.25(p，J＝7Hz，1H)，1.86(p，J＝7Hz，1H)，1.15-1.00(m，6H)。LC/MS(ESI+)：293(M+H)。
151c)在Parr瓶中，将1，3-二乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(205mg，0.70mmol)加入10ml EtOH中，然后还加入50mg的10％Pd/C。于40psi氢(g)下摇动得到的悬浮液2小时。得到的悬浮液经C盐过滤并蒸发，产生7-氨基-1，3-二乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-2-酮(170mg，93％)，其以粗制状态在下一反应中应用。1H-NMR(CDCl3)δ 6.58(s，1H)，6.44(s，1H)，3.92-3.77(m，5H)，3.70-3.40(br s，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.09(p，J＝7Hz，1H)，2.95(p，J＝7Hz，1H)，2.20(p，J＝7Hz，1H)，1.90(p，J＝7Hz，1H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；LC/Ms(ESI+)：263(M+H)。
151d)在微波反应管中，将7-氨基-1，3-二乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-2-酮(85mg，0.32mmol；)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(120mg，0.36mmol)和10-樟脑磺酸(82.5mg，0.355mmol)加入异丙醇(3ml，40mmol)。微波中120℃下加热反应40分钟。将得到的溶液倒入20ml饱和碳酸氢钠和40ml水的混合物中，用二氯甲烷(4 x 10ml份)萃取水溶液。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤和减压蒸发，得到透明黄色油。将该油蒸发到C盐上并将C盐放在硅胶上(12g Isco柱)并用己烷中的0-70％EtOAc洗脱，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为米黄色粉末。MP：126-127℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.01(d，J＝7.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.72(s，1H)，5.35(d，J＝7.8Hz，1H)，5.29(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00-3.82(m，5H)，3.57(p，J＝7Hz，1H)，3.45(m，2H)，3.28-3.07(m，3H)，2.80(d，J＝2.8Hz，3H)，2.30-2.10(m，3H)，1.98-1.80(m，3H)，1.47-1.30(m，4H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：565(M+H)。
实施例152.2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
152a)以实施例151的相同方式从7-氨基-1，3-二乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-2-酮(85mg，0.32mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)制备，产生2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色粉末。MP：157-158℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.01(s，1H)，8.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝17.3Hz，2H)，7.50-7.35(m，3H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.28(br s，1H)，3.96-3.80(m，5H)，3.60-3.40(m，4H)，3.12-2.91(m，5H)，2.21(p，J＝7Hz，1H)，1.90(p，J＝7Hz，1H)，1.09(m，6H)；LC/MS(ESI+)：523(M+H)。
实施例153.5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺
153a)将2，4，5-三氯嘧啶(500mg，2.7mmol)、炔丙胺(149mg，2.7mmol)和碳酸钾(373mg，2.7mmol)在30ml反应瓶中与5ml THF混合并在室温下搅拌过夜。将反应倒入50ml水中并用EtOAc(3 x 20ml)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤和减压浓缩，产生(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-炔基-胺(488mg，90％)，为黄色油，其静置后结晶。将其以粗制形式用于下一反应中。
153b)在密封管中将3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(50mg，0.263mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-炔基-胺(53mg，0.263mmol)在0.5ml甲氧基乙醇中加热至110℃过夜。将得到的溶液倒入20ml饱和碳酸氢钠溶液和40ml水的混合物中，用二氯甲烷(4x10ml份)萃取水溶液。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤和减压蒸发为棕色油。通过反相层析在C-18(Higgins Analytical Clipeus)柱上纯化该棕色油，其应用5-90％梯度的乙腈/0.1％TFA水溶液/0.1％TFA，产生5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺TFA盐，为白色粉末。MP：201-202℃；1H-NMR(dmso-d6)δ 9.50(s，2H)，8.05(s，1H)，8.82(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.5(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，1.65(br s，2H)，3.25-2.85(m，8H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：356(游离碱的M+H)。
实施例154.2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
154a)在Parr瓶中，将3-乙基-6-甲氧基-9-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(321mg，1.28mmol)和200mg 10％ Pd/C加入10mlEtOH。在Parr振荡器上于20-30psi氢(g)下氢化过夜。通过1/4″C盐塞过滤反应并蒸发乙醇。残余物加入乙酸乙酯(50ml)中并用水(2 x 20ml份)洗涤。经硫酸镁干燥有机物，过滤和蒸发。用两个10至20ml份的甲醇预处理Phenomenx Strata阳离子柱。通过Phenomenex酸柱体过滤水层。用氨的甲醇溶液从柱体洗脱出3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺(100mg，40％)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.04(m，2H)，2.87(m，2H)，2.66-2.50(m，6H)，1.10(t，J＝7.3，3H)。
154b)在微波管中，将3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺(50.01mg，0.2270mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(67.4mg，0.227mmol)和10-樟脑磺酸(79.1mg，0.340mmol)加入2ml IPA中。反应于120℃加热40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油(102mg)。粗制反应在硅胶(12g Isco柱)上纯化，其中应用梯度二氯甲烷中0-10％甲醇，然后是等度的二氯甲烷中的20％甲醇，产生2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为米黄色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ 11.10(br s，1H)，8.42(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.89(s，3H)，3.12(br s，1H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.93(br s，1H)，2.60-2.41(m，6H)，1.00(m，3H)。
实施例155.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
155a)在微波管中，将3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺(50.01mg，0.2270mmol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(77.0mg，0.227mmol)和10-樟脑磺酸(79.1mg，0.340mmol)加入2ml IPA中。反应于120℃加热40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油(87mg)。粗制反应在硅胶(12g Isco柱)上纯化，其中应用梯度二氯甲烷中0-10％甲醇，然后是等度的二氯甲烷中的20％甲醇，产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为灰白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ 7.88(s，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.18(br s，1H)，3.81(s，3H)，3.10(br s，2H)，2.72(s，3H)，2.68-2.49(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.40-1.18(m，4H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)。
实施例156.2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
156a)向4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(300mg，1.47mmol)(用J.Med Chem，2005，48，3474-3477中详述的方法制备)的5ml丙酮溶液中加入碳酸钾(609mg，4.41mmol)，然后加入乙基碘(423μl，5.29mmol)。搅拌溶液过夜。减压蒸发反应并在水和EtOAc间分配。用2 x 10ml份的EtOAc萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发。在12g Isco柱上层析得到的棕色油，其中应用二氯甲烷中0-10％甲醇梯度，产生10-乙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(280mg，82％)，为棕色油。1H-NMR(CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，3.17(dd，J＝5.5，4.8Hz，2H)，2.87(dd，J＝5.5，4.8Hz，2H)；2.40-2.20(m，5H)，1.75(d，J＝10.6Hz)，0.85(d，J＝10.6Hz，3H)。
156b)在Parr瓶中，用50mg 10％Pd/C处理10-乙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(280mg，1.20mmol)的10mlEtOH溶液，并经历40psi的氢(g)2h。过滤悬浮液，减压去除溶剂，产生10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(239mg，98％)。
156c)在微波管中混合10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(75mg，0.37mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(120mg，0.41mmol)和二噁烷(275μl，0.41mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油(87mg)。粗制反应在80g Isco碱性氧化铝柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-2％的甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(133mg，78％)，为米黄色粉末。MP：220℃，分解；1H-NMR(CDCl3)δ 10.97(s，1H)，8.66(d，J＝8.3，1H)，8.09(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.21(d，J＝5Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.91(s，1H)，6.20(br s，1H)，3.12-2.95(m，5H)，2.87(br，s)，2.45-2.20(m，6H)，1.69(d，J＝10.1Hz，2H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例157.2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
157a)在微波管中混合10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(75mg，0.37mmol)、22-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(136mg，0.41mmol)和二噁烷(275μl，0.41mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在80g Isco碱性氧化铝柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-2％的甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(158.59mg，86％)，为灰白色粉末。MP：143℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.10(s，1H)；8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝6.7Hz，2H)，4.95(br s，1H)，3.06(d，J＝21.7Hz，2H)，2.88(t，J＝11.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.48-2.20(m，5H)，1.70(d，J＝10.4Hz，1H)，0.85(d，J＝7Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：499(M+H)。
实施例158.2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
158a)向10-异丙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(200mg，0.98mmol)的5ml丙酮溶液中加入碳酸钾(406mg，2.94mmol)，然后加入异丙基碘(117μl，1.17mmol)。搅拌溶液过夜。减压蒸发反应并在水和EtOAc间分配。用2 x 10ml份的EtOAc萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发。在12g Isco柱上层析得到的棕色油，其中应用二氯甲烷中的0-2％甲醇梯度，产生10-异丙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(75.07mg，31％)，为棕色油。1H-NMR(CDCl3)δ 8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，3.18(d，J＝11.4Hz，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.63(d，J＝9.6Hz，2H)，2.55(p，J＝6.6Hz，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.75(d，10.6Hz，1H)，0.85(d，J＝5.7Hz，6H)。
158b)在Parr瓶中，用50mg 10％Pd/C处理10-异丙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(75mg，0.30mmol)的10mlEtOH溶液，并经历40psi的氢(g)2h。过滤悬浮液，减压去除溶剂，产生10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(239mg，98％)。LC/MS(ESI+)：217(M+H)。
158c)在微波管中混合10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(30mg，0.14mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(41mg，0.14mmol)和二噁烷(28μl，0.15mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在8g Isco碱性氧化铝柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-2％的甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(23.2mg，35％)，为红橙色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ 11.0(s，1H)，8.68(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.21(s，1H)，7.06(dd，J＝3.3，6.8Hz，2H)，3.10-3.0(m，4H)，2.75(m，2H)，2.55(m，4H)，2.27(m，1H)，1.68(d，J＝10.1Hz，1H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：477(M+H)。
实施例159.2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
159a)在微波管中混合10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(30mg，0.14mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(45mg，0.14mmol)和二噁烷(28μl，0.15mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在8g Isco碱性氧化铝柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-2％的甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(14.85mg，20％)，为米黄色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ 9.08(s，1H)，8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(m，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz)，6.93(s，1H)，4.52(d，J＝2Hz，1H)，3.08(brs，1H)，(3.02br s，1H)，2.71(m，2H)，2.63(d，J＝5.3Hz，3H)，2.56(m，3H)，2.30-2.20(m，1H)，1.67(d，J＝11.0Hz，1H)，0.87(q，J＝1.8，6.6Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：513(M+H)。
实施例160.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
160a)在微波管中混合10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(45mg，0.22mmol)，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(73mg，0.24mmol)和二噁烷(60μl，0.24mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在12g Isco硅胶柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-20％甲醇作为洗脱剂，产生(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(59.61mg，58％)，为白色粉末，为非对映异构体混合物。MP：163-164℃；立体异构体的未分离混合物1H-NMR(CDCl3)δ 7.87(s，1H)，7.49(s，0.5H)，7.36(d，J＝13.4Hz，0.5H)，7.32(s，0.5H)，7.21(d，J＝7.7HZ，0.5H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.62(d，J＝8.9Hz，0.5H)，6.36(d，J＝7.6Hz，0.5H)，6.29(m，2H0，5.85(br s，0.5H)，5.58(br s，0.5H)，5.37(br s，0.5H)，5.24(br s)，4.38(q，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.5q(13.4，7.1Hz，1H)，3.09(br s，3.09，2H)，3.04(s，1H)，2.38(s，3H)，2.47-2.30(M，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.28-1.95(m，2H)，0.98-0.83(M，3H)。LC/MS(ESI+)：465(M+H)。
实施例161.2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
161a)向10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(100mg，0.49mmol)的5ml丙酮溶液中加入碳酸铯(479mg，1.47mmol)，然后加入2-溴甲氧基乙烷(117μl，1.17mmol)。搅拌溶液过夜。减压蒸发反应并在水和EtOAc间分配。用2 x 10ml份的EtOAc萃取水层，经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发，产生10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(109mg，85％)，为黄色油。产物以粗制形式用于下一反应中。1H-NMR(CDCl3)δ 8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(t，J＝5.8Hz，2H)，3.19(s，5H)，2.91(br s，2H)，2.61-2.49(m，4H)，2.30(m，1H)，1.8(d，J＝10.6Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：263(M+H)。
161b)在Parr瓶中，用50mg 10％Pd/C处理8ml EtOH和2ml二氯甲烷中的10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(75mg，0.30mmol)，并经历40psi的氢(g)2h。过滤悬浮液，减压去除溶剂，产生10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(99mg，85％)。LC/MS(ESI+)：233(M+H)。
161c)在微波管中混合10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(45mg，0.19mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(58mg，0.19mmol)和二噁烷(53μl，0.21mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在12g Isco硅胶柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-15％甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(43.6mg，43％)，为黄色泡沫。MP：104.5-105.5℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.68(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.21(s，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.20(br s，1H)，3.33(t，J＝5.8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.11-2.98(m，6H)，2.86(br s，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.39(m，1H)，1.73(d，J＝10.36，1H)；LC/MS(ESI+)：493(M+H)。
实施例162.2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺
162a)在微波管中混合10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(45mg，0.19mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(65mg，0.19mmol)和二噁烷(53μl，0.21mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在12g Isco硅胶柱上纯化，其中应用二氯甲烷中的0-15％甲醇作为洗脱剂，产生2-[5-氯-2-(10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(52.57mg，43％)，为白色泡沫。MP：92-94℃，1H-NMR(CDCl3)δ 9.10(s，1H)，8.50(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.35(s，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.61-4.53(m，1H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.08(br s，1H)，3.02(br s，1H)，2.85(m，2H)，2.64(d，J＝5.3Hz，3H)，2.57-2.45(m，4H)，2.27(m，1H)，1.71(d，J＝10.1Hz，1H)。
实施例163.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
163a)在30ml反应瓶中，将4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(195mg，0.955mmol)、三乙胺(0.40mL，2.9mmol)加入二氯甲烷(10mL，200mmol)中。冷却反应至0℃，用注射器滴加甲磺酰氯(81uL，1.0mmol)。于0℃搅拌反应30分钟。将反应倒入水(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中并分离出层。用另外2 x 10ml份的二氯甲烷洗涤水层。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发，产生10-甲磺酰基-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(170mg，63％)，为棕色油，其以粗制物用于接下来的反应中。1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝6.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，3.77-3.68(m，2H)，3.41-3.28(m，4H)，2.52-2.42(m，1H)，2.30(s，3H)，1.92(d，J＝11.1Hz)，LC/MS(ESI+)：283(M+H)。
163b)在Parr瓶中，用50mg 10％ Pd/C处理8ml EtOH和2ml二氯甲烷中的10-甲磺酰基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯(170mg，0.60mmol)，并经历40psi的氢(g)2h。过滤悬浮液，减压去除溶剂，产生10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(157mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.03，(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.52(dd，J＝7.8，2.3Hz，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.67-3.54(m，3H)，3.36(dd，J＝12.6，6.8Hz，2H)，3.13-3.05(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.03(s，3H)，1.78(d，J＝10.9Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：253(M+H)。
163c)在微波管中溶解异丙醇(1mL，10mmol)中的10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(64.5mg，0.194mmol)。微波中130℃下加热管20分钟。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷(6 x 20ml)萃取。反应经硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发为透明油。加入乙酸乙酯和己烷后，析出2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为白色固体(63.03mg，60％)。MP：207℃dec.；1H-NMR(CDCl3)δ 9.09(s，1H)，8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)；7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(m，1H)，4.62(br s，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.38-3.39(m，2H)，3.20(br s，1H)，3.14(br s，1H)，2.66(d，J＝5.3Hz，3H)，2.42-2.35(m，1H)，2.03(s，3H)，1.84(d，J＝11.1Hz，1H)，1.57(s，3H)，LC/MS(ESI+)：549(M+H)。
实施例164.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
164a)在微波管中溶解异丙醇(1mL，10mmol)中的10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(58.0mg，0.194mmol)。微波中130℃下加热管20分钟。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷(6 x 20ml)萃取。反应经硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发为透明油。在硅胶柱上(12g Isco柱)层析粗制产物并用二氯甲烷中的0-15％甲醇梯度洗脱，产生-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(31.0mg，31％)，为白色粉末。MP：163.5-165.0℃；1H-NMR(CDCl3)δ 10.97(s，1H)，8.45(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.21-7.09(m，3H)，6.40(br s，1H)，3.40-3.28(m，3H)，3.18(br s，1H)3.10(br s，1H)，3.02(dd，J＝5.05，3H)，2.42-2.30(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.90(s，3H)，1.81(d，J＝10.9Hz，1H)，1.32-1.21(m，2H)，0.90-0.81(m，2H)。
实施例165.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
165a)在微波管中混合10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基胺(100mg，0.50mmol)、N-{(1R，2R)-2-[(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-环己基-甲磺酰胺(163mg，0.50mmol)和二噁烷(130μl，0.50mmol)中的4N HCl。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在40g Isco硅胶柱上纯化，应用二氯甲烷中的0-10％甲醇作为洗脱剂，产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为非对映异构体混合物(27.56mg，11％)，为浅棕色泡沫。MP：113-118.5℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.15-8.05(m，1H)，7.90(s，1H)，7.42(br s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.84(m，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.45(d，J＝3Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.25-3.05(m，4H)，2.98-2.85(m，2H)，2.78(s，3H)，2.70-2.50(m，4H)，2.29(br s，1H)，2.18(br s，1H)，1.85-1.60(m，5H)，1.48(br s，5H)，1.00(br s，5H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：344(M+H，失去C7H14O2NS之后)。
实施例166.3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮
166a)向2，4，5-三氯-嘧啶(2.1g，0.0117mol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.2g，0.234mol)和3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮(1.5g，0.0117mol)。室温下搅拌反应混合物72h，然后升至50℃，2h。冷却混合物至室温，真空浓缩为褐色固体。用水研磨该固体并过滤收集，得到产物(2.75g，86％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(s，1H)，8.15(t，1H，J＝6Hz)，7.45(d，1H，J＝6Hz)，4.58(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.11(m，1H)，2.00(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)，1.45(q，1H，J＝12Hz)，1.25(q，1H，J＝12Hz)；MS(m/e)274(M+1)。
166b)在微波管中，将3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(75mg 0.20mmol)、3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮(57mg，0.30mmol)和81μl二噁烷中的4N HCl混合在1ml IPA中。于120℃微波中加热反应40分钟。将反应倒入水(50ml)和饱和碳酸氢钠(90ml)中并用25ml份的二氯甲烷萃取3次。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤和蒸发为棕色油。粗制反应在12g Isco硅胶柱上纯化，应用二氯甲烷中的0-20％甲醇作为洗脱剂，产生3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮(22.33mg，19％)。MP：232-234℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.83(d，J＝6Hz，1H)，6.30(br s，1H)，4.69(q，J＝9.9，5.56Hz，1H)，3.32(m，2H)，2.92(m，4H)，2.72-2.52(m，6H)，2.25(d，J＝3.9Hz，1H)，2.05(d，J＝4.2Hz，1H)，1.95-1.65(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：429(M+H)。
实施例171.2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)嘧啶4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
171a)向氮气下的2-氟-6-硝基-苯甲酸(2.15g，0.0116mol)在THF(25mL)/甲醇(10mL)中的搅拌溶液中滴加重氮甲烷(5.8mL)。室温下搅拌反应混合物过夜。HPLC表明完全转化为产物。真空下去除反应溶剂，得到浅棕黄色固体2-氟-6-硝基-苯甲酸甲酯(2.2g，96％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(m，2H)，3.92(s，3H)。
171b)向氮气下的2-氟-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.35g，0.00176mol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.00176mol)和碳酸钾(0.49g，0.0035mol)。室温下搅拌反应混合物48h。去除反应溶剂，将得到的油溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤和真空浓缩。在硅胶(20g柱)上经ISCO层析纯化反应混合物，应用10-50％的乙酸乙酯—己烷，得到2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氨基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.59g，98％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.48(t，1H，J＝8Hz)，7.11(m，2H)，7.00(m，1H)，6.52(m，1H)，3.77(s，3H)，3.24(m，2H)，3.11(m，2H)，1.44(s，9H)；MS(m/e)340(M+1)。
171c)向氮气下的2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氨基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.26g，0.00077mol)在THF—水(3:1，20mL)中的溶液加入1份固体氢氧化锂(0.14g，0.00326mol)。于50℃加热反应混合物5小时，然后冷却至室温过夜。用乙酸乙酯(10mL)稀释混合物并用10％HCl水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为黄色油，其通过ISCO层析在硅胶上纯化，应用15-50％乙酸乙酯—己烷，得到产物2-(2-叔丁氧基羰基-氨基乙氨基)-6-硝基-苯甲酸(0.24g，96％)，为淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.8(s，1H)，7.57(t，1H，J＝7.8Hz)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.73(s，1H)，4.5(s，1H)，3.47(m，2H)，3.19(m，2H)，1.47(s，9H)；MS(m/e)326(M+1)。
171d)于0℃下向2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氨基)-6-硝基-苯甲酸(0.22g，0.00068mol)在THF中的搅拌溶液中加入二噁烷(0.68mL)中的4N HCl。于0℃搅拌反应2h，然后升至室温过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到2-(2-氨基-乙氨基)-6-硝基-苯甲酸(0.12，76％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.6(s，1H)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(d，1H，J＝7.8Hz)，4.0(宽s，3H)，3.63(m，2H)，3.07(m，2H)；MS(m/e)226(M+1)。
171e)于0℃下在氮气下向2-(2-氨基-乙氨基)-6-硝基-苯甲酸(0.35g，0.0013mol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(0.22g，0.0016mol)、BOP(0.71g，0.0016mol)和N-甲基吗啉(0.18mL，0.0016mol)。于0℃搅拌反应1h，然后升至室温过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物并用水、10％HCl水溶液、水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。产物通过ISCO纯化应用5-15％甲醇-二氯甲烷来纯化，得到所需的6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(0.22g，82％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.9(s，1H)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.12(d，1H，J＝7.6Hz)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，3.92(宽s，1H)，3.25(m，2H)，2.73(m，2H)；MS(m/e)208(M+1)。
171f)在Parr瓶中，向6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(0.2g，0.0011mols)的甲醇(8mL)溶液中加入10％碳载钯，并使混合物在50psi下经历氢4h。反应混合物通过C盐过滤并用DMF和甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到6-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其不经纯化而应用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.61(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz)，6.75-6.88(m，2H)，3.59(t，2H，J＝6Hz)，2.46(t，2H，J＝6Hz)；MS(m/e)178(M+1)。
171g)于0℃向6-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(0.27g，0.0015mol)的二氯甲烷(8mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(0.21mL，0.0015mol)，然后加入吡啶(0.12mL，0.0015mol)。于0℃搅拌反应混合物2h，然后升至室温过夜。用二氯甲烷稀释反应并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到6-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(0.19g，46％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.23(t，1H，J＝6Hz)，7.21(t，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.52(d，1H，J＝7.6Hz)，5.91(s，2H)，4.35(m，1H)，3.22-3.27(m，2H)，2.96-3.06(m，1H)；MS(m/e)274(M+1)。
171h)向微波瓶中放置异丙醇(3mL)中的6-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(25mg，0.092mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(27mg，0.082mmol)以及二噁烷中的4M HCl(～2滴)。使混合物经历微波，120℃，10分钟。存在痕量原料，因此反应混合物再经历相同的微波条件。过滤收集得到的固体并用冷二氯甲烷洗涤以及在真空炉中50℃干燥过夜，得到为灰白色固体的产物2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯-磺酰胺(6mg，16％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.60(s，1H)，9.62(s，1H)，9.04(d，1H，J＝8Hz)，8.95-8.86(m，3H)，8.55(s，1H)，7.88-7.25(m，4H)，6.71(d，1H，J＝7.8Hz)，6.52(s，1H)，3.46(m，2H)，2.84(d，3H)，2.5(m，2H)；MS(m/e)474(M+1)。
实施例172.2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环-庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
172a)向α，α’-二溴-邻二甲苯(1g，0.0038mol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中加入四丁基碘化铵(0.84g，0.023mol)和5％碳酸氢钠水溶液(43mL)。向该混合物中缓慢加入1，3-丙酮二羧酸二乙酯(1g，.0049mol)。剧烈搅拌反应混合物24h。加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯(3 x 40ml)萃取混合物，用水(1 x 40)和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为黄绿色油。将该油溶解在8％氢氧化钾水溶液(20ml)和乙醇(30ml)中并加热至回流2h。向混合物中加入HCl(1N)并用氯仿萃取，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为浅绿色油，5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮。该油应用ISCO层析在硅胶上应用5-15％己烷—乙酸乙酯纯化，得到淡绿色油，其静置后结晶。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.22(s，4H)，2.91(m，4H)，2.61(m，4H)。
172b)应用乙腈-干冰浴，将含90％硝酸的瓶冷却至-35℃。在30分钟内按份加入5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(0.5g，0.003mol)。使混合物略微升温至-20℃，保持1.5h，直至所有物质溶解。将混合物倒在冰和水上，过滤收集得到的沉淀物并用水洗涤。真空干燥固体过夜，得到褐色固体(0.58，78％)2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.12(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，3.03(m，4H)，2.65(m，4H)，
172c)在5分钟内，向2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(0.5g，0.002mol)的THF(125mL)搅拌溶液中加入浓盐酸(4mL)中的氯化亚锡。此时反应混合物非常热但未回流。室温下搅拌反应混合物2h。继续室温下搅拌混合物过夜。HPLC表明未残留原料。真空浓缩反应混合物以去除所有挥发物，残余物溶解于水中并用6N碳酸氢钠使其为碱性。通过C盐过滤悬浮液并用氯仿充分洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(0.32g，70％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.46(s，1H)，6.38(d，1H，J＝8Hz)，4.83(s，2H)，2.68(m，4H)，2.44(m，4H)。
172d)向微波瓶中放置异丙醇(5mL，0.06mol)中的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(50mg，0.0002mol)和2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(38mg，0.00022mol)以及4M HCl(～3滴)。使混合物在130℃经历微波10分钟。存在痕量原料，因此反应混合物再经历相同的微波条件。过滤收集得到的固体并用冷二氯甲烷洗涤以及在真空炉中50℃干燥过夜，得到38mg(50％)灰白色固体2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。MP：262-269℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.50(s，1H)，8.78(d，1H，J＝5.3Hz)，8.69(d，1H，J＝8.08Hz)，8.24(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.58)，7.59(s，1H)，7.48(t，1H，J＝7.58Hz)，7.42(d，1H，J＝7.58)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，2.77-2.85(m，8H)，2.5(d，3H)；MS(m/e)436(M+1)。
实施例173.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环-庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；盐酸盐
向微波瓶中放置异丙醇(4mL，0.06mol)中的2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(34mg，0.00019mol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(40mg，0.0001mol)以及3-4滴二噁烷-水中的4M HCl。使混合物经历微波，130℃，10分钟。存在痕量原料，因此反应混合物再经历相同的微波条件(130℃，10min.)。过滤收集得到的固体并用冷二氯甲烷洗涤以及在真空炉中50℃干燥过夜，得到58mg的(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环-庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；盐酸盐，为灰白色固体。MP：258-262℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.93(宽s，1H)，9.0(宽s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.6)，7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(m，1H)，6.23(m，1H)，4.04(t，1H，J＝9Hz)，2.92(s，1H)，2.86(m，4H)，2.45-2.53(m，6H)，2.03(d，1H，J＝8.84)，1.42(d，1H，J＝9Hz)；MS(m/e)438(M+1)。
实施例174.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
向微波瓶中放置异丙醇(5mL，0.06mol)中的N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(50mg，0.0001mol)和2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(34mg，0.00019mol)以及3-4滴二噁烷-水中的4M HCl。使混合物经历微波，130℃，10分钟。为了完全转化原料，反应混合物再经历相同的条件。过滤收集得到的固体并用冷二氯甲烷洗涤以及在真空炉中50℃干燥过夜，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为灰白色固体(43mg，60％)。MP：146-153℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.34(宽s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，6.99(宽s，1H)，3.85(m，1H)，3.57(m，1H)，2.94(s，3H)，2.84(dd，4H，J＝7Hz)，2.54(m，4H)，2.06(m，2H)，1.70(d，2H，J＝11Hz)，1.19-1.38(m，4H)；MS(m/e)478(M+1)。
实施例175.2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮
向微波瓶中加入异丙醇(5mL，0.06mol)中的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-胺(60mg，0.0002mol)和2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(38mg，0.00022mol)以及3-4滴二噁烷-水中的4M HCl。使混合物经历微波，130℃，10分钟。存在痕量原料，因此使反应混合物再经历相同的微波条件。过滤收集得到的固体并用冷二氯甲烷洗涤和在真空炉中50℃干燥过夜，得到50mg的2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮，为灰白色固体。MP：212-215℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.25(d，1H，J＝9，17Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，6.68(d，1H，J＝9Hz)，6.51(d，1H，J＝9Hz)，3.77(s，7H)，3.15(m，4H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，2.47(m，4H)；MS(m/e)494(M+1)。
实施例176.顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺
176a)于0℃在冰浴中向顺-2-氨基-环戊烷羧酸酰胺(1g，0.008mol)的甲醇(20mL，0.5mol)和水(10mL，0.6mol)的搅拌溶液中加入2，4，5-三氯嘧啶(1.7g，0.0094mol)，然后加入碳酸氢钠(1g，0.02mol)。反应混合物升至室温并于室温下搅拌24h。用水(25mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3 X 50mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到顺-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸酰胺，为白色固体(1.8g，80％收率)。不需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)，6.73(d，1H，J＝6.8Hz)，5.56(宽s，1H)，5.44(宽s，1H)，4.66(p，1H，J＝7.5Hz)，2.97(q，1H，J＝7.5Hz)，2.05-2.15(m，3H)，1.83-1.98(m，2H)，1.70(m，1H)。
176b)向微波瓶中加入2-甲氧基乙醇(4mL，0.06mol)中的顺-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷-羧酸酰胺(80mg，0.0003mol)和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(61mg，0.00032mol)。向此反应混合物加入4N HCl-二噁烷(0.04g，0.0003mol)，并且内容物于120℃经历微波10分钟。HPLC表明无原料残留。固体沉淀出反应混合物并通过过滤收集。50℃下真空干燥白色固体过夜，得到顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺(30mg，20％)。MP：237-242℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.28(s，1H)，9.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H，J＝)，7.46(m，1H)，7.16(m，2H)，4.43(m，1H)，3.62(m，5H)，3.18(m，2H)，2.87-2.98(m，4H)，1.59-1.75(m，5H)，1.59(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)；MS(m/e)429(M+1)。
实施例177.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
177a)向圆底烧瓶中放入甲醇(40mL，1mol)和水(20mL，1mol)中的(2-外，3-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(2g，0.01mol)和2，4，5-三氯嘧啶(2.8g，0.016mol)。向反应混合物加入碳酸氢钠(2g，0.02mol)，内容物于室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物以去除甲醇，然后用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取数次。有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为白色固体，(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.66(d，1H，J＝8Hz)，8.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.22(s，1H)，4.05(d，1H，J＝4Hz)，2.63(d，1H，J＝8Hz)，2.30(s，1H)，2.15(s，1H)，1.87(d，1H，J＝10Hz)，1.55(m，2H)，1.26(m，2H)，1.18(d，1H，J＝10Hz)。
177b)向微波瓶中放入异丙醇(6mL，0.08mol)中的3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(90.0mg，0.000299mol)和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(60mg，0.0003mol)。向反应混合物加入数滴4M HCl，并使内容物经历微波条件(120℃，20min)。总反应时间是150min，120℃。固体沉淀出反应混合物过夜并通过过滤收集，得到(2R，3S)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.62(宽s，1H)，10.15(宽s，1H)，9.19(宽s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.6，18.7Hz)，7.36(d，1H，J＝6.6Hz)，7.29(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.6Hz)，4.07(q，1H，J＝8.6Hz)，3.74(m，4H)，3.36(m，4H)，3.31(s，3H)，2.93-3.09(m，4H)，1.87(d，9.8Hz)，1.55(m，2H)，1.28(m，2H)，1.18(d，1H，J＝9.8Hz)；MS(m/e)485(M+1)。
177c)滤液用二氯甲烷稀释并用10％碳酸氢钠水溶液处理。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为淡绿色固体。用二氯甲烷研磨该固体并通过过滤收集固体，得到(2R，3S)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.3Hz)，7.69(s，1H)，7.55(d，8.3Hz)，7.36(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，4.13(t，1H，J＝7.3Hz)，3.44(t，2H，J＝5.6Hz)，3.23(s，3H)，2.76(宽s，4H)，2.62(m，7H)，2.33(s，1H)，2.29(s，1H)，1.92(d，1H，J＝9.8Hz)，1.55(m，2H)，1.27(p，2H，J＝9.8Hz)，1.14(d，1H，J＝9.8Hz)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例178.2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-y1-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
178a)向2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(500mg，0.002mol)的1，2-二氯乙烷(20mL，0.2mol)的搅拌溶液中加入吗啉(0.23mL，0.0027mol)和乙酸(0.15mL，0.0027mol)。然后向反应混合物中加入三乙酰基硼氢化钠(670mg，0.0032mol)，并且内容物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用二氯甲烷(20mL)稀释，用氯化铵水溶液(5mL)猝灭，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为棕色残余物。反应混合物经ISCO层析在硅胶(40g柱)上纯化，其应用10-30％的乙酸乙酯-己烷梯度。合并且真空浓缩对应于产物的主要馏分——如LCMS所确认，得到浅棕色固体4-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉(450mg，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，3.62(m，4H)，3.37(m，1H)，3.04(m，4H)，2.77(m，4H)，2.05(m，2H)，1.4(m，2H)；MS(m/e)276(M+1)。
178b)向Parr压力反应器中加入甲醇(6mL，0.1mol)中的4-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉(200mg，0.0007mol)。将反应置于40psi下10h。HPLC表明未残留原料。通过C盐过滤反应混合物。C盐进一步用甲醇和DMF洗涤。真空浓缩滤液为淡褐色-棕色固体，其通过1HNMR和LCMS确认为产物。产物不经进一步纯化而应用，得到7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.49(s，1H)，6.45(d，1H，J＝7.8Hz)，3.70(宽s，4H)，3.52(宽s，1H)，2.68-2.77(m，2H)，2.56(宽s，4H)，2.05(m，2H)，1.59(宽s，2H)，1.39(m，2H)，1.22(m，2H)。
178c)向微波瓶中放置异丙醇(4mL，0.05mol)中的7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(66mg，0.00027mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(70mg，0.0002mol)。向此混合物加入4N HCl-二噁烷(0.03g，0.0002mol)并且内容物于120℃经历微波10分钟。HPLC表明原料残留，因此应用相同条件使反应混合物经历另外10分钟的反应时间。固体沉淀出溶液并经过滤收集。将固体重悬浮于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液随后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫(46mg，40％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.57(s，1H)，9.32(s，1H)，7.73(m，2H)，8.20(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(m，2H)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(t，1H，J＝7.6)，7.01(d，1H，J＝8.3)，3.55(s，4H)，2.81(d，3H)，2.76(m，1H)，2.60(m，3H)，2.47(s，4H)，1.98(m，2H)，1.32(m，3H)；MS(m/e)507(M+1)。
实施例179.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
向微波瓶中放置异丙醇(4.0g，0.066mol)中的N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(1.0E2mg，0.00029mol)和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(0.080g，0.00032mol)。向此混合物加入4N HC1-二噁烷(0.03g，0.0003mol)并且内容物于120℃经历微波10分钟。为了完全转化原料，混合物再经历相同条件另外15分钟。固体沉淀出溶液并再溶解于二氯甲烷中且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩为褐色泡沫。固体于50℃在真空炉中干燥过夜，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，其分离为非对映异构体混合物，为米黄色泡沫(72mg，44％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35(t，1H，J＝8.34)，7.18(dd，1H，J＝5.05，8.6Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.69(d，1H，J＝7.6Hz)，3.84(m，1H)，3.55(宽s，4H)，3.37(m，1H)，2.94(s，3H)，2.43-2.78(m，9H)，1.96-2.09(m，4H)，1.70(d，2H，J＝8.6Hz)，1.18-1.36(m，6H)；MS(m/e)549(M+1)。
实施例180.2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
180a)于0℃下氮气下，向2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(400mg，0.002mol)的二氯甲烷(7mL，0.1mol)搅拌溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(0.5mL，0.004mol)。使反应混合物缓慢升至室温过夜。HPLC表明不存在原料，因此反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。干燥后形成晶体。反应混合物通过ISCO层析在硅胶上应用5-10％乙酸乙酯/己烷纯化，得到7，7-二氟-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯，为浅褐色固体(380mg，84％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d6)δ 8.05(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，2.92(m，4H)，2.12(m，4H)。
180b)向Parr瓶中加入甲醇(10mL)中的7，7-二氟-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯(300mg，0.0013mol)，然后加入10％碳载钯(30mg)。将反应置于30psi氮气下4小时。通过C盐过滤反应混合物并用甲醇(20mL)和DMF(20mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到7，7-二氟-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯，为棕色油(225mg，88％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(s，1H)3.04(m，4H)，1.67(宽s，2H)，1.18(m，4H)；MS(m/e)198(M+1)。
180c)在微波瓶中放置异丙醇(4mL，0.05mol)中的7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(79mg，0.00040mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，0.0003mol)。向反应混合物加入4N HCl-二噁烷(0.04g，0.0003mol)并且内容物于120℃经历微波10分钟。反应混合物再经历相同微波条件另外10分钟。固体沉淀出反应混合物，通过过滤收集，然后再溶解于二氯甲烷(6mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1 x 5mL)和水(2 x 5mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为棕色固体(38mg，29％)。MP：160-168℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.59(s，1H)，9.46(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.5Hz)，8.74(d，1H，J＝7.6)，8.26(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.6)，7.45(d，1H，J＝7.8)，7.2(t，1H，J＝7.3)，2.85(d，3H，J＝4Hz)，2.69-2.77(m，4H)，2.06(m，4H)；MS(m/e)458(M+1)。
实施例181.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
在微波瓶中放置异丙醇(4mL，0.05mol)中的7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(79mg，0.00040mol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(100mg，0.0003mol)以及4NHCl-二噁烷(0.04g，0.0003mol)。反应于120℃经历微波10分钟。HPLC和LCMS表明剩余痕量原料。反应混合物再经历微波另外10分钟。褐色固体沉淀出溶液，通过过滤收集。将固体再溶解于二氯甲烷(5mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(1 x 5mL)和水(2 x 5mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为棕色固体(75mg，40％)。MP：118-128℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，6.71(d，1H，J＝8Hz)，3.84(m，1H)，2.94(s，3H)，2.70(m，4H)，1.99-2.09(m，6H)，1.71(m，2H)，1.18-1.39(m，5H)；MS(m/e)500(M+1)。
实施例182.5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
向微波瓶中加入异丙醇(4mL，0.05mol)中的7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(55mg，0.00028mol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(80mg，0.0002mol)。向此混合物加入4N HCl-二噁烷(0.03g，0.0002mol)。反应于120℃经历微波10分钟。反应混合物再经历微波条件(120℃，10min)。反应混合物通过制备型HPLC纯化，应用Gilson系统和30-50％的乙腈-水梯度。合并对应于产物的峰，用二氯甲烷萃取，并用碳酸氢盐洗涤，得到5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为褐色固体(34mg，30％收率)。MP：180-184℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.52(s，1H)，8.66(宽s，1H)，8.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.84Hz)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，6.98(d，1H，8Hz)，6.71(s，1H)，6.54(d，1H，J＝9Hz)，3.78(s，7H)，3.18(dd，4H，J＝5，9Hz)，2.65(dd，2H，J＝5，10Hz)，1.97(m，4H)；MS(m/e)516(M+1)。
实施例183.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
用超临界流体色谱法在手性OJ-H柱(250 x 4.6mm，5μm)上用40％甲醇将上述化合物的外消旋样品(1.8mg)分离为单独的对映异构体。第一洗脱峰(0.58mg，纯度98％)MS(m/e)515(M+1)。第二洗脱峰(0.51mg，纯度>98％)MS(m/e)515(M+1)。1H NMR参见外消旋物。实施例191.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
191a)将2，6-二氯-5-甲基嘧啶(245mg，1.5mmol)、2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(225mg，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(290mg，2.25mmol)在3mL异丙醇中混合并于180℃经历微波照射(CEM)60分钟。冷却后形成沉淀，其通过过滤分离并用1mL冷的异丙醇洗涤。干燥后得到158mg(38％)灰白色固体-2-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。MS：277.10(M+H)；1H NMR(d6-dmso)：..11.72(s，1H)，.8.83(br s，1H)，.8.64(d，J＝9Hz，1H)，8.18(s，1H).，.7.80(d，J＝8Hz，1H)，.7.58(t，J＝8Hz，1H).，7.17(t，J＝8Hz，1H).，.2.81(d，J＝6Hz，3H)，.2.08(s，3H)。
191b)将2-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(32mg，0.12mmol)和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(24mg，0.13mmol)与1滴4N盐酸的二噁烷溶液和2mL异丙醇混合，并于170℃经历微波照射(CEP)150分钟。浓缩反应混合物，有机物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)间分配。分离二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸钠)和浓缩，得到一物质，其在硅胶上纯化(甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)，产生20mg(39％)白色泡沫-2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。MS：431.20(M+H)；1H NMR(d6-dmso)：..11.20(s，1H)，8.99(s，1H)，.8.86(d，J＝8Hz，1H)，8.74(d，J＝4Hz，1H).，.7.97(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H.)..7.45(t，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H).，.7.08(t，J＝8Hz，1H.)..6.97(d，J＝8Hz，1H).，.~(d，J＝6Hz，3H).，.~~(m，2H)，.~~-2.40(m，8H)，.2.10(s，3H)，1.01(t，J＝8Hz，3H)。
实施例192.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
192a)以实施例191a中所述的类似方式，用异丙醇中的2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺处理2，6-二氯-5-溴嘧啶(微波-120℃，10分钟)，产生2-(2-氯-5-溴-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体，收率76％。MS：342.96(M+H)；1H NMR(d6-dmso)；11.96(s，1H)，8.85(br s，1H)，.8.57(s，1H)，8.47(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H).，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，2.78(d，J＝5Hz，3H)。
192b)以实施例191b中所述的类似方式，使实施例2a的产物与3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺、二噁烷中的4N盐酸和甲氧基乙醇反应(无微波，110℃，24小时)，提供2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体，47％收率。Mp：203-4℃；MS：494.75(M+H)；1H NMR(d6-dmso)：..11.32(s，1H).，9.33(s，1H).，8.73(d，J＝5Hz，1H)，8.66(d，J＝8Hz，1H)，.8.27(s，1H)，.7.73(d，J＝8Hz，1H)，.7.45(m，2H)，.7.34(d，J＝8Hz，1H)，.7.15(t，J＝8Hz，1H)，.6.99(d，J＝8Hz，1H)，.~_d，J＝4Hz，3H).，.2.77(m，2H)，.2.64-2.40(m，8H)，.1.13(brt，3H)。
实施例193.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
193a)以实施例191a中所述的类似方式，使2，6-二氯-5-硝基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺在乙醚中反应(无微波-20℃，3小时)，提供2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体，49％收率。Mp：201-3℃(dec)；MS：308.09(M+H)；1H NMR(d6-dmso).：12.43(s，1H).，9.20(s，1H)，8.75(br s，1H)，8.19(d，J＝9Hz，1H)，.7.71(d，J＝8Hz，1H)，.7.58(t，J＝8Hz，1H)，.7.33(t，J＝8Hz，1H).，.2.78(d，J＝5Hz，3H)。
193b)以实施例191b中所述的类似方式，使实施例193a的产物与3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺、二噁烷中的4N盐酸和异丙醇反应(微波：60℃，10分钟，然后80℃，10分钟)，提供2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体，48％收率。Mp：222-25℃；MS：462.13(M+H)；1H NMR(d6-dmso)：..12.07(s，1H)，10.46(br s，1H)，9.12(s，1H).，8.64(br s，1H)，.8.15(br s，1H)，.7.70(br d，J＝8Hz，1H)，.7.56-7.25(m，4H)，.7.06(br s，1H)，3.20(m，2H)，.~~1~(m，11H).，.1.20(m，3H)。
实施例194.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
194a)以实施例191a中所述的类似方式，使2，6-二氯-5-氰基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺在异丙醇中反应(无微波-20℃，10分钟)，提供2-(2-氯-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体。Mp：228-32℃(dec)；MS：288.26(M+H)；1HNMR(氯仿-d)；12.49(s，1H).，8.69(d，J＝8Hz，1H)，.8.50(s，1H)，7.57(m，2H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，6.31(br s，1H).，3.08(d，J＝5Hz，3H)。
194b)以实施例191b中所述的类似方式，使实施例194a的产物与3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺、二噁烷中的4N盐酸和正丁醇反应(无微波：80℃，24小时)，提供2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体，40％收率。Mp：164-70℃；MS：442.23(M+H)；1H NMR(氯仿-d)：..11.63(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.36(s，1H)，.7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.43(br t，J＝7Hz，1H)，.7.37(s，1H.).7.26(m，2H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，.7.08(d，J＝8Hz，1H)，.6.30(br d，J＝4Hz，1H)，.~.(d，J＝4Hz，3H).，2.98(m，4H)，.2.78-2.61(m，6H)，.1.17(t，J＝8Hz，3H)。
实施例195.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
195a)以类似于在实施例191a中所述的方法，使2，6-二氯-5-三氟甲基嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺在异丙醇中反应(无微波-20℃，2天)，得到收率8％的白色固体2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。Mp：(209℃)；MS：331.05(M+H)；1H NMR(氯仿-d)：11.63(br s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.59(t，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，6.20(br s，1H)，3.04(d，J＝5Hz，3H)。
195b)以类似于在实施例191b中所述的方法，使实施例195a的产物与3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺、樟脑磺酸(1.1当量)和异丙醇反应(微波：120℃，25分钟)，得到67％收率的白色固体2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。Mp：226℃；MS：484.99(M+H)；1HNMR(氯仿-d)：10.84(s，1H)，8.47(d，J＝8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，.6.21(br d，J＝4Hz，1H)，.(d，J＝5Hz，3H)，2.97-2.82(m，4H)，2.73-2.56(m，6H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。
实施例196.2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
196a)以类似于在实施例191a中所述的方法，使2，6-二氯-5-氟嘧啶与2-氨基-N-甲基苯甲酰胺和N，N-二异丙基乙胺在异丙醇中反应(无微波-20℃，24小时)，得到收率33％的白色固体2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。Mp：225℃(分解(dec))；MS：281.23(M+H)；1H NMR(氯仿-d)：11.78(br s，1H)，8.80(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，.6.31(br s，1H)，3.06(dd，J＝2，5Hz，3H)。
实施例197.2-[5-溴-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
197a)2-(2-氯-5-溴-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(52mg，0.15mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮(29mg，0.15mmol)在5mL正丁醇中结合。加入一滴二噁烷中的4N盐酸溶液并将混合物回流5小时。浓缩混合物并用醚研制。剩余固体在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)之间分配。有机层被分离、干燥(硫酸钠)并浓缩，得到油状物，其在二氧化硅上纯化(甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)，得到36mg(48％)的2-[5-溴-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体。Mp：238-40℃；MS：496.61(M+H)；1H NMR(氯仿-d)：10.95(s，1H)，8.58(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.25(br s，1H)，3.35(s，3H)，.3.06(s，3H)，.~(m，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，2.16(m，2H)。
实施例198.2-{5-溴-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
198a)2-(2-氯-5-溴-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(52mg，0.15mmol)和8-甲氧基-3-(2-甲氧乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(48mg，0.19mmol)在5mL正丁醇中结合。加入两滴二噁烷中的4N盐酸溶液并将混合物回流8小时。浓缩混合物并将有机物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)之间分配。有机层被分离、干燥(硫酸钠)并浓缩，得到油状物，其在二氧化硅上纯化(甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)，得到棕褐色泡沫体2-{5-溴-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(25％)。Mp：171-5℃；MS：556.78(M+H)；1H NMR(氯仿-d)：10.81(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08(s，，1H)，7.53-7.41(m，3H)，6.92(t，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.24(br s，1H)，3.78(s，3H)，.3.57(t，J＝5Hz，35)，.~(s，3H)，3.06(dd，J＝2，4Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.82-2.67(m，8H)。
实施例199.5-氯-N*2*，N*4*-双-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-吡啶-2，4-二胺
199a)2，5，6-三氯嘧啶(200mg，0.15mmol)和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(209mg，1.10mmol)与8mL异丙醇中的N，N-二异丙基乙胺(211mg，1.63mmol)混合并在80℃加热24小时。浓缩反应并将有机物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离、干燥(硫酸钠)和浓缩有机层。二氧化硅上色谱分离(1％至20％甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)得到273mg(74％)的棕褐色泡沫体(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-胺。MS：338.55(M+H).
199b)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-胺(50mg，0.15mmol)和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(29mg.0.15mmol)与5mL异丙醇中的樟脑磺酸(74mg，0.32mmol)结合并于120℃进行微波照射80分钟。加入另外35mg樟脑磺酸并继续微波照射另外1小时。浓缩混合物并将有机物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离、干燥(硫酸钠)和浓缩有机层。获得固体并用醚研制。分离并浓缩醚，并将得到的固体通过反相色谱法纯化(0％至30％乙腈:水，C8上)，得到55mg(76％)白色固体5-氯-N*2*，N*4*-双-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-吡啶-2，4-二胺。Mp：132-4℃；MS：493.41(M+2H)；1H NMR(氯仿-d)：8.04(s，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.90(br s，1H)，3.00-2.85(m，8H)，2.76-2.54(m，12H)，1.17(m，6H)。
实施例200.顺式-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸甲酰胺
200a)2，5，6-三氯嘧啶(368mg，2.0mmol)、顺式-2-氨基-环己烷羧酸甲酰胺(308mg，2.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)在10mL异丙醇中结合并在室温下搅拌24小时。浓缩反应并将有机物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)之间分配。分离并干燥(硫酸钠)有机层，得到固体，其在硅胶上纯化(1％至3％甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)，得到502mg(83％)的白色泡沫体顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸甲酰胺。Mp：108℃。
200b)顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸甲酰胺(45mg，0.15mmol)和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(30mg，0.16mmol)与樟脑磺酸(60mg，0.25mmol)在3mL异丙醇中结合并在120℃进行微波照射2小时。加入固体碳酸氢钠(少量)并将混合物贮存在冰箱中过夜。随后浓缩混合物并将有机物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液(各100mL)之间分配。将有机层分离并干燥(硫酸钠)，得到固体，其在胺官能化二氧化硅上纯化(10％至100％乙酸乙酯:己烷梯度洗脱)，得到32mg(47％)白色固体。Mp：143℃；MS：458.59(M+H)；1HNMR(氯仿-d)：7.90(s，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.51(d，J＝7Hz，1H)，5.64(br s，1H)，4.34(m，1H)，2.97-2.54(m，6H)，2.79(d，J＝4Hz，3H)，2.36-0.78(m，13H)，.1.12(t，J＝7Hz，3H)。
实施例211.3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丙酰胺
211a)(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
将N-Boc-β-氨基丙酸(500mg，2.64mmol)溶解在THF(35mL)中，并用THF(1.32mL，2.64mmol)中的2M甲胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(504mg，2.64mmol)和4-羟基苯并三唑(401mg，2.64mmol)处理该溶液。使反应在室温下搅拌过夜。然后将溶液倾倒在饱和碳酸氢钠(50mL)上，有机物用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。粗制物无需进一步纯化而被使用。
211b)将(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(534mg，2.64mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并用三氟乙酸(3mL)处理溶液。使反应在室温下搅拌过夜。然后浓缩溶剂和过量TFA，得到为粗TFA盐的3-氨基-N-甲基-丙酰胺。粗制物(270mg)无需进一步纯化而被使用。
211c)3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-丙酰胺。
3-氨基-N-甲基-丙酰胺(270mg，2.64mmol)被溶解在DMF(20mL)中并且溶液用碳酸钾(1.09g，7.92mmol)处理。然后在室温下搅拌反应过夜。真空去除溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中。有机层然后用饱和NH4Cl(50mL)洗涤。合并的有机萃取物(3 x 25mL)经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过急骤柱层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯/己烷)得到100mg的3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-丙酰胺。LC/MS(ESI)＝249.14(M+H)。
211d)3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-丙酰胺(35mg，0.14mmol)的异丙醇(3mL)溶液用3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(27mg，0.14mmol)和4N HCl/二噁烷(0.035mL，0.14mmol)处理。反应在130℃被照射总计20分钟。在反应混合物中形成白色沉淀，其通过真空过滤收集并用乙腈(5mL)研磨，得到为HCl盐的3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丙酰胺(13.5mg)。LC/MS(ESI)＝403.02(M+H)，MP＝206.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.51(m，1H)，10.05(m，1H)，8.12(s，1H)，7.88(m，1H)，7.59(s，1H)，7.42(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.34Hz)，3.62(m，7H)，3.29(m，2H)，3.17(m，2H)，2.93(m，2H)，2.59(s，3H)，2.45(m，2H)，1.27(m，3H)。
实施例212.4-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丁酰胺
212a)用N-BOC-γ-丁酸代替N-Boc-β-氨基丙酸，以与实施例1类似的方式制备4-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丁酰胺。LC/MS(ESI)＝417.36(M+H)，MP＝135.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.21(s，1H)，9.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.61(m，1H)，7.46(s，1H)，7.11(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.09Hz)，3.65(m，6H)，3.39(m，2H)，2.74(m，2H)，2.56(s，3H)，2.12(m，2H)，1.82(m，2H)，1.29(m，3H)，1.01(m，2H)。
实施例213.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
213a)将2-氟-6-硝基苯甲酸(10.3g，56mmol)溶液溶解在THF/MeOH(100mL/40mL)中并将混合物冷却至0℃。然后滴加醚(33.4mL，67mmol)中的2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷。使反应搅拌过夜同时逐渐升至室温。然后在真空下浓缩反应混合物，得到11.1克浅褐色固体2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(d，1H，J＝7.32)，7.61(m，1H)，7.50(m，1H)，4.00(s，3H)。
213b)6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮
2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(2.4g，12.1mmol)溶解在正丁醇(100mL)中，并且溶液用N，N-二甲基乙二胺(1.06mL，12.1mmol)和碳酸钠(1.28g，12.1mmol)处理。然后将反应混合物在80℃下加热48小时。将溶液倾倒在饱和NH4Cl(100mL)上，并且有机物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经急骤柱纯化(0％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯己烷)得到300mg黄色油状物6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。
213c)6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮.
在氮下将6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(300mg，1.28mmol)的甲醇(10mL)溶液加入含10％钯/碳(250mg)的圆底烧瓶中。在真空下吹洗反应然后在大气压下加入氢(通过气球)。然后使溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物经过C盐垫过滤并在真空中浓缩滤液，得到130mg浅棕色油状物6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。粗制混合物无需进一步纯化而被使用。
213d)2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。6-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(53mg，0.26mmol)的异丙醇(3mL)溶液用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(76mg，0.26mmol)和4N HCl/二噁烷(0.065mL，0.26mmol)处理。反应在130℃下照射总计20分钟。在反应混合物中形成白色沉淀，其通过真空过滤收集并用乙腈(5mL)研磨，得到为HCl盐的2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(52.5mg)。(m+H)＝466.30，m.p.＝203.9℃。1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.25(s，1H)，9.11(s，1H)，8.89(m，3H)，7.79(d，1H，J＝8.34Hz)，7.73(t，1H，J＝7.83Hz)，7.44(t，1H，J＝7.58Hz)，7.23(d，1H，J＝7.83Hz)，7.15(d，1H，J＝8.33Hz)，3.41(m，2H)，3.25(m，2H)，2.92(s，3H)，2.85(s，3H)，2.61(s，3H)。
实施例214.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
214a)类似于实施例213，使用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备实施例214。LC/MS(ESI)＝508.35(M+H)，MP＝160.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.18(s，1H)，8.01(d，1H，J＝2.11Hz)，7.92(s，1H)，7.30(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.84Hz)，6.79(d，1H，J＝7.58Hz)，6.64(d，1H，J＝8.33Hz)，3.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.16(m，2H)，3.11(s，3H)，2.93(s，3H)，2.73(s，3H)，1.99(m，3H)，1.69(m，2H)，1.19(m，4H)。
实施例215.N-{2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
215a)类似于实施例213，使用N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺进行制备。N-{2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺通过制备型HPLC纯化并分离，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝502.24(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.49(s，1H)，9.15(s，1H)，8.34(m，1H)，7.61(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，1H)，7.39(m，1H)，7.07(m，3H)，3.30(m，4H)，3.05(s，3H)，2.89(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例216.5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
216a)[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
将THF(3mL)加至乙酸钯(35mg，0.12mmol)和三苯膦(126mg，0.48mmol)中。使混合物在室温下于氮下搅拌5分钟，并加入2-碘-1-甲基-1H-咪唑(500mg，2.4mmol)。在搅拌另外5分钟后，通过注射器加入2-Boc-氨基苯基硼酸(1.14g，4.01mmol)的乙醇(5mL)溶液。溶液然后用饱和碳酸钠(5mL)处理并加热至回流。在回流下搅拌过夜后，将反应冷却并倾倒在盐水(25mL)上。有机物用醚萃取，合并的萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。化合物然后经过急骤柱层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷-60％乙酸乙酯/己烷)，得到380mg的[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
216b)2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺.
将[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.39mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且溶液用三氟乙酸(1mL)处理。使反应在室温下搅拌过夜。真空中去除挥发物，得到的粗制混合物无需进一步纯化而被使用，粗制物产量：270mg，理论产量240mg。
216c)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺.
将粗制物2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺(220mg，1.27mmol)的DMF(8mL)溶液用2，4，5-三氯嘧啶(233mg，1.27mmol)和碳酸钾(526mg，3.81mmol)处理。然后将混合物加热至80℃并使其搅拌过夜。然后冷却反应混合物并在真空下去除DMF。残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中并倾倒在饱和NH4Cl(20mL)上。有机物然后用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。然后分离产物并经急骤柱层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯己烷)，得到140mg灰白色固体(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺。
216d)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(47mg，0.15mmol)的2-甲氧基乙醇(3mL)溶液用3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(28mg，0.15mmol)和4N HCl/二噁烷(0.074mL，0.29mmol)处理。反应混合物被加热至120℃并使其搅拌大约4小时。然后在真空中浓缩反应混合物，并通过制备型HPLC纯化和分离产物，得到44.5mg为TFA盐的5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。产物分离为泡沫体，LC/MS(ESI)＝474.42(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(t，1H，J＝7.58Hz)，7.74(m，2H)，7.66(d，1H)，7.45(d，1H，J＝7.83Hz)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.97(m，2H)，6.81(d，1H，J＝8.08Hz)，3.72(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，3.21(s，3H)，2.87(m，2H)，2.67(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例217.2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮
217a)以类似于实施例216的方式合成实施例217，用2-氨基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，产生2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮。LC/MS(ESI)＝459.37(M+H)，MP＝149.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.37(s，1H)，8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，7.64(m，2H)，7.59(m，2H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，3.77(s，3H)，2.81(m，4H)，2.62(m，4H)。
实施例218.5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
218a)类似于实施例216合成实施例218，用7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，产生5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)＝530.43(M+H)，MP＝117.6℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.27(s，1H)，8.60(m，1H)，8.14(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.84)，7.42(m，2H)，7.33(m，2H)，7.22(m，1H)，7.17(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.34Hz)，3.77(s，3H)，3.55(m，4H)，2.64(m，1H)，2.58(m，4H)，2.48(m，4H)，1.96(m，2H)，1.31(m，2H)。
实施例219.5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
219a)类似于实施例216合成实施例219，用7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺。分离5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝481.96(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.09(m，2H)，8.12(s，1H)，7.74(m，5H)，7.56(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(m，1H)，6.99(d，1H，J＝8.09Hz)，3.61(s，3H)，2.67(m，2H)，2.50(m，2H)，1.96(m，4H)。
实施例220.7-{5-氯-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
类似于实施例216合成实施例220，用1-乙氧甲基-2-碘-1H-咪唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑以及用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺。乙氧基-甲基保护基热分解，提供未保护的咪唑。分离7-{5-氯-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝474.22(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.01(s，1H)，7.77(m，1H)，7.70(d，1H，J＝7.57Hz)，7.60(m，1H)，7.49(m，3H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.59Hz)，2.32(m，2H)，2.07(m，2H)，1.36(s，6H)。
实施例221.5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
221a)类似于实施例216合成实施例221，用1-乙氧甲基-2-碘-1H-咪唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑以及用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺。乙氧基-甲基保护基热分解，提供未保护的咪唑。分离5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝489.96(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(m，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，3H)，7.34(m，3H)，7.20(d，2H，J＝8.08Hz)，7.05(d，1H，J＝8.08Hz)，3.77(m，4H)，3.45(s，3H)，3.20(m，2H)，3.05(m，4H)，2.91(m，2H)。
实施例222.5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
222a)类似于实施例216合成实施例222，用1-乙氧甲基-2-碘-1H-咪唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑以及用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺。少量受保护的咪唑通过制备型HPLC分离。分离5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝548.00(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.02(s，1H)，7.80(m，4H)，7.61(m，2H)，7.33(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.59Hz)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，3.76(m，4H)，3.50(m，2H)，3.45(s，3H)，3.30(m，4H)，3.15(m，4H)，2.86(m，2H)，1.09(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例223.7-[5-氯-4-(2-吡啶-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
223a)类似于实施例216合成实施例223，用2-溴吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑以及用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺。分离7-[5-氯-4-(2-吡啶-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为泡沫体。LC/MS(ESI)＝486.96(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 12.96(s，1H)，9.48(s，1H)，9.39(s，1H)，9.05(d，2H，J＝4.91Hz)，8.92(m，1H)，8.56(d，1H，J＝7.99Hz)，8.25(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.45Hz)，7.49(m，3H)，7.24(t，1H，J＝7.39Hz)，6.91(d，1H，J＝8.59Hz)，2.12(t，2H，J＝7.17Hz)，1.98(t，2H，J＝6.96Hz)，1.29(s，6H)。
实施例224.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
224a)类似于实施例216合成实施例224，用2-溴吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑以及用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺。分离5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为泡沫体。(m+H)＝503.02。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.97(d，2H，J＝4.94Hz)，8.76(m，1H)，8.60(d，1H，J＝7.82Hz)，8.13(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(m，3H)，7.28(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.13Hz)，3.79(m，4H)，3.51(m，2H)，3.47(s，3H)，3.25(m，2H)，3.15(m，4H)。
实施例225.N-{2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺.
225a)将α，α’-二溴二甲苯(5.05g，19.1mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(160mL)中并用邻苯二甲酰亚胺钾(10.7g，57.6mmol)处理溶液。然后将反应加热至回流来并使其搅拌过夜。然后将反应倾倒在水上，通过真空过滤收集沉淀并在真空中干燥，得到4.6g白色松软粉末二邻苯二甲酰亚胺-邻二甲苯(Diphthalimidoyl-o-xylene)。
225b)硝酸钾(1.41g，13.9mmol)和浓硫酸(50mL)的溶液冷却至0℃，并分批加入二邻苯二甲酰亚胺-邻二甲苯(4.6g，11.6mmol)。使反应在室温下搅拌过夜。然后将溶液小心倒在冰水(100mL)中，通过真空过滤收集所形成的沉淀，得到5.1g白色固体2-硝基-二邻苯二甲酰亚胺-邻二甲苯。2-硝基-二邻苯二甲酰亚胺-邻二甲苯无需进一步纯化而被使用。
225c)将2-硝基-二邻苯二甲酰亚胺-邻二甲苯(5.1g，11.6mmol)悬浮在乙醇(100mL)中，并用水合肼(2.88mL，57.6mmol)处理溶液。然后使反应在室温下搅拌过夜。然后从反应过滤固体，并在真空中浓缩滤液。得到的残余物然后用氯仿研磨1小时。再次经真空过滤去除固体并在真空中浓缩滤液，得到1.80g棕色油状物2-氨甲基]-硝基苄胺。粗制物无需另外纯化而用于进一步的合成中。
225d)将2-氨甲基-4-硝基苄胺(3.10g，17.1mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，并在室温下在30分钟内滴加N，N-羰基二咪唑(2.78g，17.1mmol)的THF(40mL)溶液。使反应在室温下搅拌72小时。然后将溶液倒在水(150mL)中，有机物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗制棕色固体7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并(e)(1，3)二氮杂
-3-酮。经急骤柱层析纯化(0％MeOH/DCM-10％MeOH/DCM)得到2.5克黄色固体7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并(e)(1，3)二氮杂
-3-酮。LC/MS(ESI)＝208.42(M+H)。
225e)将化合物7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并(e)(1，3)二氮杂
-3-酮(2.00g，9.65mmol)溶解在甲醇(60mL)中，将该溶液在氮下小心加至含10％钯/碳(200mg)的Parr振荡容器中。然后将反应在50psi氢下振荡直到氢的吸收停止(～3小时)。然后通过经C盐垫过滤去除催化剂。用甲醇(3 x 50mL)漂洗滤饼，在真空中浓缩滤液，得到1.20g白色固体7-氨基-1，2，4，5-四氢-(2，4)-苯并二氮杂-3-酮。LC/MS(ESI)＝178.32(M+H)。Rf：(10％MeOH/DCM)＝0.31。
225f)用N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(140.2mg，0.42mmol)和4N HCl/二噁烷(0.106mL，0.50mmol)处理7-氨基-1，2，4，5-四氢-(2，4)-苯并二氮杂
-3-酮(75.0mg，0.42mmol)的异丙醇(3mL)溶液。反应混合物于130℃下照射总计60分钟。然后在真空中浓缩该反应混合物，并将产物通过急骤柱层析纯化和分离(0％MeOH/DCM-15％MeOH/DCM)，得到1.98mg的N-{2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，为HCl盐。分离化合物，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝480.35(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 7.68(m，2H)，7.46(m，1H)，7.29(m，2H)，7.06(m，4H)，6.62(m，1H)，4.31(m，2H)，4.19(m，2H)，3.47(s，1H)，3.12(s，1H)，2.92(s，3H)。
实施例226.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
226a)以类似于实施例255的方式合成实施例226，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺。分离N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝480.35(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 7.85(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36(m，1H)，7.16(m，1H)，7.05(m，1H)，6.89(m，1H)，6.73(m，1H)，6.63(m，1H)，4.30(m，2H)，4.20(s，2H)，3.48(m，1H)，3.12(m，1H)，2.90(s，3H)，1.80(m，2H)，1.43(m，4H)，1.15(m，2H)。
实施例227.2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
227a)以类似于实施例255的方式合成实施例227，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺。分离2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺为泡沫体，LC/MS(ESI)＝438.31(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.74(m，2H)，8.24(s，1H)，7.77(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，2H)，7.14(m，2H)，6.40(m，2H)，4.09(m，2H)，3.98(m，2H)，2.80(s，3H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)。
实施例228.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
228a)以类似于实施例255的方式合成实施例228，用(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺代替N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺。分离(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝440.31(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 7.84(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.84Hz)，7.48(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.09Hz)，6.33(m，2H)，4.31(m，4H)，2.95(m，1H)，2.86(m，1H)，2.62(d，1H，J＝8.85Hz)，2.22(d，1H，J＝8.84Hz)，2.02(m，1H)，1.88(s，1H)，1.56(m，1H)，0.87(m，2H)。
实施例229.2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
229a)用1，2-二氨基丙烷(0.186mL，2.51mmol)和二异丙基乙胺(0.874mL，2.51mmol)处理2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.51mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液。反应在140℃下照射20分钟。反应混合物然后在真空中浓缩并通过急骤柱层析纯化(0％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯/己烷)，得到370mg 3-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(区域异构体的混合物)，为黄色油状物。
229b)1-乙酰基-3-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和1-乙酰基-2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。
将3-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(350mg，1.58mmol)的溶液溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且用二异丙基乙胺(0.330mL，1.89mmol)和三氟乙酸酐(332mg，1.58mmol)处理溶液。使反应在室温下搅拌约3小时。然后将混合物倒在饱和NH4Cl(30mL)中并二氯甲烷(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗产物然后通过急骤柱层析分离并纯化(0％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯己烷)，得到370mg 1-乙酰基-3-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和1-乙酰基-2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为黄色油状物。
229c)1-乙酰基-6-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮和1-乙酰基-6-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。
将1-乙酰基-3-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和1-乙酰基-2-甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(370mg，1.17mmol)溶解在乙醇(10mL)中，并用阮内镍(水中50％浆)(2mL)和水合肼(0.584mL，11.7mmol)处理溶液。然后使反应在室温下搅拌过夜。通过将反应混合物经过C盐垫过滤去除催化剂，并用甲醇(3x 25mL)洗涤该垫。滤液经Na2SO4干燥、过滤并浓缩得到140mg 1-乙酰基-6-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和1-乙酰基-6-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为透明油状物。粗制混合物无需进一步纯化而被使用。
229d)将1-乙酰基-6-氨基-3-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮和1-乙酰基-6-氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(47.0mg，0.162mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(2mL)中，并且用4NHCl/二噁烷(0.02mL，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(24.0mg，0.26mmol)处理溶液。将反应混合物加热至120℃并使其搅拌，直到HPLC显示原材料耗尽(～3小时)。反应混合物然后在真空中浓缩，通过制备HPLC仅能纯化和分离区域异构体2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。纯化产生2.41mg 2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为TFA盐。分离2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝548.25(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.50(d，1H，J＝8.34Hz)，9.15(m，1H)，9.02(m，1H)，9.77(m，1H)，8.51(m，1H)，7.94(d，1H，J＝8.59Hz)，7.73(m，2H)，7.41(m，1H)，6.96(m，1H)，6.71(m，1H)，3.56(m，3H)，2.86(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.56Hz)。
实施例230.N-(2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺和N-(2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺(区域异构体的混合物)
230a)以类似于实施例229的方式制备实施例230，用N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺代替2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。分离N-(2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺和N-(2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺(区域异构体的混合物)，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝584.30(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.47(m，2H)，9.29(s，1H)，9.12(m，2H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，1H)，7.62(m，2H)，7.45(m，4H)，7.34(m，2H)，6.78(m，4H)，6.65(m，1H)，6.41(m，1H)，3.57(m，4H)，3.03(s，3H)，2.96(s，3H)，2.75(m，1H)，2.62(m，1H)，1.21(d，3H，J＝6.83Hz)，1.07(d，3H，J＝6.06Hz)。
实施例231.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
231a)分离为泡沫体，LC/MS(ESI)＝590.36(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.47(m，1H)，9.17(m，1H)，8.97(s，1H)，8.43(m，1H)，7.65(m，1H)，7.21(m，1H)，6.79(m，1H)，6.67(d，1H，J＝7.83Hz)，3.57(m，4H)，2.94(s，3H)，2.04(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73(m，2H)，1.34(m，2H)，1.21(d，3H，J＝6.32Hz)。
实施例232.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。
232a)将3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(50.0mg，(0.23mmol)溶解在异丙醇(3mL)中，并用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(58mg，0.17mmol)和4N HCl/二噁烷(0.056mL，0.20mmol)处理该混合物。然后在140℃下照射反应20分钟。真空中浓缩溶液，通过急骤柱层析分离和纯化产物(0％MeOH/DCM-15％MeOH/DCM)，得到3.83mg N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为白色泡沫体，LC/MS(ESI)＝523.39(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.93(s，1H)，7.82(m，2H)，7.07(d，1H，J＝8.59)，6.86(m，1H)，6.77(m，1H)，3.71(m，2H)，3.62(s，3H)，2.89(s，3H)，2.67(m，4H)，2.59(m，1H)，2.53(m，2H)，2.42(m，2H)，2.34(m，1H)，2.04(m，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)，1.23(m，2H)，1.03(m，3H)。
类似地制备实施例233和实施例234，分别用N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。
实施例233.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
233a)类似于实施例232的方法，分离N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝517.40(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.15(s，1H)，7.77(m，1H)，7.57(d，1H，J＝8.34Hz)，7.48(m，1H)，7.36(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.34Hz)，3.70(s，3H)，3.51(m，4H)，3.26(m，2H)，3.10(m，4H)，2.94(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例234.2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
234a)类似于实施例232的方法，分离2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为泡沫体，LC/MS(ESI)＝481.42(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.61(m，1H)，8.54(m，1H)，8.34(s，1H)，8.17(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.83Hz)，7.41(m，1H)，7.32(m，1H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.76(m，1H)，3.59(s，3H)，2.82(m，6H)，2.81(s，3H)，2.65(m，4H)，1.01(m，3H)。
实施例235.(1R，2S)-1-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚满-2-醇.
235a)将(1R，2S)-1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-茚满-2-醇(78mg，0.26mmol)溶解在异丙醇(3mL)中，并用3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(50mg，0.26mmol)和4N HCl/二噁烷(0.66mL，0.26mmol)处理溶液。然后在130℃照射反应总计30分钟。真空中浓缩反应混合物，粗产物通过制备型HPLC分离和纯化，得到20.3mg(1R，2S)-1-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚满-2-醇，为灰白色固体。LC/MS(ESI)＝450.26(M+H)，MP＝209.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.41(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.40(m，1H)，7.29(s，1H)，7.26(m，2H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.59(m，1H)，3.62(m，4H)，3.40(m，2H)，3.25(m，3H)，2.90(m，3H)，2.37(d，2H，J＝5.55Hz)。
实施例236.2-[2-(4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺.
236a)将2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(4.54g，22.8mmo1)、乙二胺(1.50mL，22.4mmol)和二异丙基乙胺(8.71mL，50mmol)溶解在1，4-二噁烷(40mL)中。反应混合物然后在140℃照射40分钟。冷却后，将反应混合物倒在饱和氯化铵(50mL)中，有机物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物然后通过急骤柱层析纯化(0％MeOH/DCM-20％MeOH/DCM，在35分钟内)，得到1.2克6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为黄色油状物。LC/MS(ESI)＝208.24(M+H)。
236b)将6-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(1.20g，5.8mmol)溶解在THF(50mL)中，并用1N硼烷-THF(2.77mL，28.95mmol)处理溶液。反应混合物然后回流过夜。冷却后，用甲醇(50mL)处理溶液然后真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。有机物用乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取，然后经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。然后通过急骤柱层析纯化和分离产物(0％MeOH/DCM-30％MeOH/DCM)，得到140mg 6-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
为黄色油状物。LC/MS(ESI)＝194.32(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.08Hz)，6.86(d，1H)，J＝8.34Hz)，5.32(s，1H)，4.66(s，2H)，3.24(t，2H，J＝5.05Hz)，3.00(t，2H，J＝5.05Hz)。
236c)将6-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
(140mg，0.74mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并用乙酸酐(0.16mL，1.68mmol)处理混合物。然后使反应在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒在水(10mL)中，有机物用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗产物然后通过急骤柱层析分离并纯化(0％MeOH/DCM-10％MeOH/DCM)，得到120mg 1-(6-硝基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙酮，为黄色油状物。LC/MS(ESI)＝236.30(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，2H)，7.07(d，1H，J＝8.08Hz)，6.86(d，1H，J＝8.34Hz)，5.95(s，1H)，4.64(s，2H)，3.55(q，2H，J＝5.56Hz)，3.33(t，2H，J＝5.56Hz)，1.97(s，3H)。
236d)1-(6-氨基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-乙酮。
将1-(6-硝基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙酮(120mg，0.51mmol)溶解在甲醇(20mL)中并小心加至含10％钯/碳(100mg)的Parr振荡容器中。将该容器放在Parr氢化器上并在50psi下振荡，直到氢吸收终止(～2小时)。然后将混合物经过C盐垫过滤，浓缩滤液，得到95mg 1-(6-氨基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙酮，为浅棕色固体。使用化合物，无需进一步纯化。LC/MS(ESI)＝206.30(M+H)。
236e)将1-(6-氨基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-乙酮(35mg，0.17mmol)溶解在2-甲氧基乙醇(3mL)中，并用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(25mg，0.084mmol)和4N HCl/二噁烷(0.05mL，0.17mmol)处理该混合物。然后140℃照射反应20分钟。然后在真空中浓缩混合物，粗混合物通过制备型HPLC纯化，得到1.47mg 2-[2-(4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为浅棕色泡沫体。LC/MS(ESI)＝466.37(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD，d4)δ 8.80(m，1H)，8.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.79(m，3H)，7.64(m，3H)，7.35(m，1H)，6.97(m，1H)，6.49(m，1H)，3.64(m，2H)，3.35(m，2H)，3.21(m，2H)，2.98(s，3H)，1.94(d，3H，J＝7.07Hz)。
实施例241.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
241a)在0℃将(3-甲氧基-苯基)-乙酰氯(40g，0.22mol)的氯仿(100mL)溶液滴加至2，2-二甲氧基-乙胺(25mL，0.23mol)和三乙胺(34mL，1.1eq)的氯仿(400mL)溶液中，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水、1N HCl水溶液然后再次用水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，产生N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(53.8g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.27(t，J＝8.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，5.66(br s，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，2H)，3.35(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，6H)；LC/MS(ESI+)：222.15[(M-MeOH)+H]。
241b)将N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(53.6g，0.21mol)在乙酸(140mL)和37％HCl水溶液(100mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在剧烈搅拌下用冰/水混合物稀释反应混合物，产生沉淀。将沉淀过滤，用水漂洗，然后溶解在二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，浓缩并在高真空下干燥，产生8-甲氧基-1，3-二氢苯并[d]氮杂
-2-酮(20.5g，51％)，为棕褐色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.23(br s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79，(s，1H)，6.33(d，J＝9.1Hz，1H)，6.16(dd，J＝4.8，9.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.48(s，2H)；LC/MS(ESI+)：190.05(M+H)。
241c)向8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(10.33g，0.055mol)的乙酸(200mL)溶液中加入碳载钯10％wt(50％水分；2g)。在氢气氛(50PSI)下将混合物在Parr装置中振荡过夜。经过C盐过滤并蒸发溶剂提供粗产物，其用醚和DCM的混合物研磨，过滤，在高真空干燥过夜，得到8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮。1H-NMR(CDCl3)δ 7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.17(br s，1H)，3.81(s，2H)，3.79(s，3H)，3.55(q，J＝5.1Hz，2H)，3.06(t，J＝5.8Hz，2H)；LC/MS(ESI+)：192.07(M+H)。
241d)在0℃，在氮气氛下，通过套管向1-颈圆底烧瓶中的四氢呋喃(200mL)中的8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(30.00g，0.16mol)加入四氢呋喃(450mL)中的1M硼烷溶液。20分钟后，使反应升至室温，然后将烧瓶装备冷凝器，并将反应在回流下加热过夜。通过小心加入浓HCl水溶液(37％)猝灭反应。真空下去除四氢呋喃，并向含水反应混合物中加入另外50mL浓HCl，将得到的混合物回流3h、冷却并用33％NaOH中和至pH 7-8，进一步用饱和Na2CO3中和至pH11。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。使粗产物经过短SiO2塞(MeOH/DCM 0-15％)，得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(17g，55％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.96(m，4H)，2.88(m，4H)，2.50(br s，1H)；LC/MS(ESI+)：178.05(M+H)。
241e)在1-颈圆底烧瓶中，将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(17.00g，0.096mol)溶解在乙腈(100mL)中。在-20℃加入三氟乙酸酐(47.4mL，0.34mol)。10分钟后在相同温度下加入硝酸钾(9.7g，0.096mol)并将反应混合物搅拌1.5小时。通过加入稀释的NaHCO3猝灭反应并使其升至室温。在饱和Na2CO3水溶液与二氯甲烷之间进行分配、萃取、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，产生粗产物。在SiO2上用二氯甲烷(100％)进行急骤层析分离产生2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮(11.5g，38％)和2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮(7.5g，25％)。2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮：1H-NMR(CDCl3；观察到酰胺旋转异构体)δ 7.72(1H)，6.89(1H)，3.95(3H)，3.65-3.85(4H)，2.95-3.07(4H)；LC/MS(ESI+)：319.20(M+H).2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮：1H-NMR(CDCl3；观察到酰胺旋转异构体)δ7.24(1H)，6.85(1H)，3.88(s，3H)，3.65-3.81(4H)，2.80-3.05(4H)。
241f)将2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮(7.0g，0.022mol)溶解在乙腈(150mL)中。在0℃加入50％氢氧化钠水溶液(70mL)。10分钟后，使反应升至室温并搅拌3小时。反应混合物在饱和Na2CO3与二氯甲烷之间进行分配，萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，产生7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(4.43g，89％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.67(s，1H)，6.82(s，1H)，3.93(s，3H)，2.75-3.05(m，8H)，1.90(br s，1H)；LC/MS(ESI+)：223.03(M+H)。
241g)将甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(3.4g，0.015mol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(2.82mL，0.030mol)和碳酸钾(6.2g，0.045mol)加至N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室温下将反应搅拌过夜。随后在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物，分离层。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。在SiO2上的急骤层析(MeOH/二氯甲烷0-7％)产生7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(2.4g，55％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.65(s，1H)，6.81(s，1H)，3.94(s，3H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.97(m，2H)，2.90(m，2H)，2.72(m，6H)；LC/MS(ESI+)：281.10(M+H)。
241h)向1-颈圆底烧瓶中加入甲醇(80mL)中的7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(2.4g，8.56mmol)、一水合肼(20mL，0.4mol)和碳载钯(10％wt，50％水分；400mg)。反应混合物在70℃加热3小时。将反应混合物经过C盐过滤并浓缩。残余物在稀释NaHCO3与乙酸乙酯之间分配。水相用另一份乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(2.00g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，3.81(s，3H)，3.63(br s，2H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.60-2.90(m，10H)；LC/MS(ESI+)：251.10(M+H)。
241i)将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(55mg，0.22mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(69mg，0.23mmol)和二噁烷(0.06mL，1.1eq)中的4M盐酸溶液加至异丙醇(2mL)中。反应混合物在300瓦特于130℃被微波40分钟。在饱和Na2CO3水溶液与二氯甲烷之间分配反应混合物，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物被干燥(MgSO4)、过滤然后在SiO2上浓缩。在SiO2上急骤层析(MeOH/二氯甲烷0-15％)产生2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(47mg，42％)。MP：109-112℃；1H-NMR(CDCl3)δ 10.98(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.20(m，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，3H)，3.57(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60-2.98(m，10H)；LC/MS(ESI+)：510.99(M+H)。
实施例242.N-(2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
按照类似于241i的方法，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55mg，0.22mol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(76.9mg，0.23mol)转化为N-(2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺(84mg，66)，为白色固体。MP：107-112℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.05(s，1H)，7.79(s，1H)，7.67(t，J＝4.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46(t，j＝4.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.43(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，3.80(s，3H)，3.59(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.93(s，3H)，2.55-2.85(m，8H)，2.35(br s，2H)；LC/MS(ESI+)：546.91(M+H)。
实施例243.5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
按照类似于24“的方法，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55mg，0.22mmol)和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(70.3mg，0.023mmol)转化为5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(57mg，49％)，为浅褐色固体。MP：123-128℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.48(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.90(m，4H)，2.78(m，6H)；LC/MS(ESI+)：518.00(M+H)。
实施例244.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
244a)按照241f和241g的方法，将2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮转化为7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-6-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 1H-NMR(CDCl3)δ 7.12(d，j＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.51(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.92(m，2H)，2.78(m，2H)，2.71(m，6H)。
244b)按照241h的方法，将7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-6-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(354mg，1.26mmol)转化为8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基胺(293mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ 6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.79(br s，2H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，1.35(s，3H)，2.85(m，4H)，2.70(m，6H)。
244c)按照241i的方法，除反应被微波照射1.5小时并且色谱法洗脱梯度为MeOH/二氯甲烷0至7％，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺(57mg，0.23mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(85mg，0.25mmol)转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(59mg，47％)，为白色固体。MP：93-100℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.00Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.18(br s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(br s，1H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.08(br s，1H)，2.95(br s，4H)，2.71(s，3H)，2.05(m，2H)，1.74(m，2H)，1.15-1.37(m，8H)，0.89(m，2H)；LC/MS(ESI+)：552.99(M+H)。
实施例245.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照244c的方法，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基胺(57mg，0.23mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(78.5mg，0.25mmol)转化为(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(50mg，42％)，为白色固体。MP：90-100℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.79(s，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.36(s，1H)，6.18(s，1H)，5.85(s，1H)，5.29(s，1H)，4.12(s，1H)，3.78(s，3H)，3.58(m，2H)，3.24(s，3H)，2.50-3.10(m，9H)，2.19(d，J＝9.4Hz，1H)，2.03(s，1H)，1.54(d，J＝8.6Hz，1H)，1.24(m，3H)，0.88(t，J＝6.7Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：513.22(M+H)。
实施例246.5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照244c的方法，将7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基胺(57mg，0.23mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(89mg，0.25mmol)转化为5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(45mg，34％)。MP：68-80℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.59(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.40(s，1H)，6.23(br s，1H)，3.89(s，3H)，3，88(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(s，3H)，3.65(br s，2H)，3.32(s，3H)，3.10(m，4H)，2.45-3.20(m，8H)，1.67(m，3H)；LC/MS(ESI+)：569.57(M+H)。
实施例247.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
247a)向2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮的甲醇溶液中加入碳载钯10％wt(50％水分)。在氢气氛下(50PSI)将混合物在Parr装置中振荡30分钟。经过C盐过滤并蒸发溶剂产生定量的1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，其无需进一步纯化而被使用。1H-NMR(CDCl3；观察到酰胺旋转异构体)δ 6.58(1H)，6.53(1H)，3.83(s，3H)，3.15-4.25(br s，2H)，3.60-3.78(4H)，2.79-2.92(4H)；LC/MS(ESI+)：288.99(M+H)。
247b)按照类似于241i的步骤，除反应被微波照射1h并且色谱法洗脱梯度为MeOH/二氯甲烷0至5％，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(50mg，0.17mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(64mg，0.19mmol)转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(59mg，53％)，为白色固体。MP：98-107℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.09(d，J＝11.9Hz，1H)，7.39(m，1H)，6.67(d，J＝12.0Hz，1H)，5.38(m，2H)，4.83(m，1H)，3.60-4.00(m，4H)，3.25(m，1H)，3.09(m，1H)，3.05(s，3H)，2.95(m，2H)，2.80(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.35(m，6H)；LC/MS(ESI+)：591.16(M+H)。
实施例248.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
248a)向1-颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(0.500g，2.2mmol)、三氯-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(0.45mL，2.9mmol)和碳酸钾(0.91g，6.61mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。在饱和Na2CO3水溶液与二氯甲烷之间分配反应混合物。用另一份二氯甲烷进行萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，并进行急骤层析分离(在SiO2上，MeOH/二氯甲烷0-3％)，产生7-甲氧基-8-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(310mg，46％)，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.65(s，1H)，6.83(s，1H)，3.74(s，3H)，3.19(q，J＝9.6Hz，2H)，2.95(m，4H)，2.88(s，4H)；LC/MS(ESI+)：305.05(M+H)。
248b)向1-颈圆底烧瓶中加入甲醇(20mL)中的7-甲氧基-8-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(310mg，1.0mmol)、一水合肼(10mL，0.2mol)、钯(10％w，在C上，50％水分；100mg，0.9mmol)。将反应混合物在70℃加热3小时。将反应混合物经过C盐过滤并浓缩。得到的沉淀在水与二氯甲烷之间分配。有机相用另一份水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(245mg，88％)，为蜡色固体，其无需进一步纯化而被使用。m.p.℃；1H-NMR(CDCl3)δ 6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，3.82(s，3H)，3.63(br s，2H)，3.15(q，J＝9.5hz，2H)，2.88(m，4H)，2.77(m，4H)；LC/MS(ESI+)：275.07(M+H)。
248c)按照类似于247b的方法，将8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(49mg，0.18mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(79mg，0.23mmol)转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(38mg，35％)，为白色固体。MP：103-110℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.32(s，1H)，6.65(s，1H)，5.37(d，J＝7.8Hz，1H)，5.30(d，J＝6.6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20(m，3H)，2.93(m，7H)，2.79(s，3H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35(m，3H)，0.85(m，2H)；LC/MS(ESI+)：577.02(M+H)。
实施例249.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
按照类似于247b的方法，只是反应被微波照射20分钟，将8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(49mg，0.18mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(69.80mg，0.197mmol)转化为5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(64mg，64％)，为白色固体。MP：230-235℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.53(s，1H)，7.95(s，1H)，6.63(s，1H)，6.55(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(m，4H)，3.85(s，3H)，3.15(m，6H)，2.85(m，8H)；LC/MS(ESI+)：593.14(M+H)。
实施例250.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺盐酸盐
按照类似于247b的方法，除产物以盐酸盐形式从反应混合物中沉淀、通过过滤收集并用醚洗涤之外，将8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(49mg，0.18mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(58.79mg，0.197mmol)转化为(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺盐酸盐(80mg，80％)，为白色固体。MP：250-252℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.80(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.00(s，1H)，6.39(s，1H)，6.08(s，1H)，3.96(t，J＝7.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.77，(br s，1H)2.70-3.20(m，13H)，2.54(d，J＝8.1Hz，1H)，1.98(d，J＝8.3Hz，1H)，1.40(d，J＝8.8Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：537.16(M+H)。
实施例251.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
251a)在1-颈圆底烧瓶中，在室温下用叔丁醇钾(1.8g，16.0mmol)处理二甲亚砜(14mL)中的8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(2.5g，13.2mmol)。10分钟后，在0℃将产生的阴离子溶液加至碘乙烷(1.3mL，16.0mmol)在二甲亚砜(5mL)的溶液中。反应在0℃搅拌15分钟，然后将冰/水混合物加至该反应混合物中，继续搅拌直到产物沉淀。过滤产物，将滤饼溶解在二氯甲烷中，用脱色碳在回流下加热，过滤，用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，产生3-乙基-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(2.24g，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.38(d，J＝9.1Hz，1H)，6.18(d，J＝9.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.59(q，J＝7.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：217.95(M+H)。
251b)向3-乙基-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮(2.20g，0.010mol)的乙酸(30mL)溶液中加入10％wt碳载钯(50％水分；200mg)。在氢气氛下(50PSI)将混合物在Parr装置中振荡1天。将反应混合物经过C盐过滤，浓缩，并在SiO2上进行急骤层析(乙酸乙酯/己烷20-70％)，产生3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(1.33g，60％)，，为白色固体。m.p.℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.78(s，3H)，3.69(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48(q，J＝7.3HZ，2H)，3.08(t，J＝5.8Hz，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：220.06(M+H)。
251c)将乙腈(5mL)中的3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(1.25g，5.682mmol)用65％硝酸(20mL)接着用发烟硝酸(3mL)在0℃处理30分钟。在0℃反应用饱和Na2CO3猝灭，至pH 9-10，用乙酸乙酯萃取三次。产物通过SiO2上的急骤层析分离(乙酸乙酯/己烷50-95％)：3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮(435mg，26％，黄色固体)，以及3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮(540mg，31％，黄色固体)。3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H-NMR(CDCl3)δ 7.67(s，1H)，6.82(s，1H)，3.93(s，3H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.49(q，J＝7.1Hz，2H)，3.12(t，J＝6.1Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：265.03(M+H)。
251d)向3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(429mg，1.48mol)的甲醇(30mL)溶液加入碳载钯10％wt(50％水分；100mg)。在氢气氛下(50PSI)将混合物在Parr装置中振荡30分钟。经过C盐过滤并蒸发溶剂，产生3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(312mg，89％)，为棕褐色固体，其无需进一步纯化而被使用。1H-NMR(CDCl3/CF3CO2D)δ 7.31(s，1H)，6.90(s，1H)，4.22(s，2H)，3.95(m，2H)，3.90(s，3H)，3.63(q，J＝6.8Hz，2H)，3.20(br s，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：235.10(M+H)。
251e)按照类似于247b的方法，使7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(46mg，0.18mmol)与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(60.60mg，0.18mmol)反应，只是以盐酸盐形式从反应混合物中沉淀的产物通过过滤来收集，然后通过用饱和NaHCO3水溶液处理该盐的二氯甲烷溶液进行游离碱化(free-based)。有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(35mg，36％)，为白色固体。MP：139-150℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33(s，1H)，6.65(s，1H)，5.25-5.40(m，2H)，3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，2H)，3.73(t，J＝5.8Hz，2H)，3.48(q，J＝7.1Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.12(t，J＝5.6Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(br s，2H)，1.40(s，4H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：537.31(M+H)。
实施例252.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照类似于247b的方法，将7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(45mg，0.19mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(60.3mg，0.20mmol)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(33mg，35％)，为棕褐色固体。MP：150-154℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.18(s，1H)，7.81(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(m，2H)，5.63(s，1H)，5.37(s，1H)，4.42(tJ＝7.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(m，4H)，3.08(m，2H)，2.88(s，1H)，2.51(d，J＝8.0Hz，1H)，2.26(d，J＝9.2Hz，1H)，1.18(tJ＝6.8Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：497.37(M+H)。
实施例253.2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺按照类似于247b的方法，将7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮(45mg，0.17mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(53.08mg，0.18mmol)转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(37mg，42％)，为白色固体。MP：120-132℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.03(s，1H)，8.65(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.24(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，2.99(t，J＝4.0Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：495.34(M+H)。
实施例254.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照类似于247b的方法，只是0至5％ MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(45mg，0.17mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(65.2mg，0.18mmol)转化为7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(48mg，49％)，为浅褐色固体。MP：212-214℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，6.63(s，1H)，6.57(s，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，3.95，(s，3H)，3.90(m，4H)，3.88(s，3H)，3.85(s，2H)，3.69(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝4.3Hz，4H)，3.02(t，J＝5.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：553.45(M+H)。
实施例255.2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺按照类似于247b的方法，只是0至7％ MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(66.5mg，0.21mmol)转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺(40mg，40％)，为浅黄色固体。MP：244-251℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.00(s，1H)，8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.17(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.50(m，4H)，3.00(t，J＝5.7Hz，2H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：509.38(M+H)。
实施例256.N-(2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙基)-乙酰胺
256a)向1-颈圆底烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(0.5g，2.20mmol)、N-(2-氯-乙基)-乙酰胺(0.45mL，4.41mmol)、碘化钾(92mg，0.55mmol)和碳酸钾(900mg，7mmol)，并将反应在90℃加热过夜。接下来在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物，并且分离层。水相用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机萃取物用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，产物通过在SiO2上的急骤层析分离(MeOH/二氯甲烷0-20％)，产生N-[2-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙基]-乙酰胺(100mg，15％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.67(s，1H)，6.84(s，1H)，6.11(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.38(m，2H)，2.95(m，2H)，2.89(m，2H)，2.66(m，6H)，2.01(s，3H)；LC/MS(ESI+)：308.02(M+H)。
256b)向N-[2-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙基]-乙酰胺(100mg，0.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入碳载钯10％wt(50％水分；50mg)。在氢气氛(50PSI)下将混合物在Parr装置中振荡30分钟。经过C盐过滤并蒸发溶剂，提供N-[2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙基]-乙酰胺(90mg，100％)，为黄色油状物，其无需进一步纯化而被使用。1H-NMR(CDCl3)δ 6.59(br s，1H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.50-4.40(br s，2H)，3.40(m，2H)，2.65-2.93(m，10H)，2.02(s，3H)；LC/MS(ESI+)：278.25(M+H)。
256c)按照类似于247b的方法，除0至17％MeOH/二氯甲烷梯度被用于色谱法，将N-[2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙基]-乙酰胺(38mg，0.14mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(46.5mg，0.14mmol)转化为N-(2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺(27mg，33％)，为棕褐色固体。MP：108-118℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.94(s，1H)，7.33(s，1H)，6.65(s，1H)，6.12(br s，1H)，5.32(m，2H)，3.96，(m，1H)，3.87，(s，3H)，3.37(m，2H)，3.24(m，1H)，2.89(br s，4H)，2.78(s，3H)，2.65(m，6H)，2.23(m，2H)，2.01(s，3H)，1.84(br s，2H)，1.20-1.45(m，3H)，0.89(m，1H)；LC/MS(ESI+)：580.43(M+H)。
实施例257.N-(2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺按照类似于247b的方法，只是0至10％ MeOH/二氯甲烷梯度被用于色谱法，将N-[2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙基]-乙酰胺(38mg，0.14mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(51.10mg，0.144mmol)转化为N-(2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺(40mg，45％)，为棕色固体。MP：50-65℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，6.64(s，1H)，6.56(s，1H)，6.53(d，J＝10.1Hz，1H)，6.20(br s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(t，J＝4.8Hz，4H)，3.96(s，3H)，3.38(m，2H)，3.15(t，J＝4.3Hz，4H)，2.85(m，4H)，2.65(m，6H)，2.03(s，3H)；LC/MS(ESI+)：596.45(M+H)。
实施例258.2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
258a)向1-颈圆底烧瓶中加入乙腈(15mL)中的7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(0.5g，2.20mmol)、2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.45mL，4.41mmol)、碘化钾(0.18g，1.10mmol)和碳酸铯(2.16g，6.61mmol)，并将反应在回流下搅拌过夜。接下来在水与乙酸乙酯之间分配反应混合物，并且分离层。水相用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机萃取物用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，产物通过在SiO2上的急骤层析分离(MeOH/二氯甲烷0-10％)，产生2-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(537mg，79％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.67(s，1H)，6.82(s，1H)，3.95(s，3H)，3.30(s，2H)，3.09(s，3H)，2.98(s，3H)，2.85-3.05(m，4H)，2.73(t，J＝10.2Hz，4H)；LC/MS(ESI+)：308.55(M+H)。
258b)向2-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(767mg，1.75mmol)的甲醇(30mL)溶液加入碳载钯10％wt(50％水分；100mg)。在氢气氛(50PSI)下将混合物在Parr装置中振荡30分钟。经过C盐过滤并蒸发溶剂提供粗产物，其通过在SiO2上的急骤层析纯化(MeOH/二氯甲烷0-6％)，产生2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(332mg，69％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.54(s，1H)，6.48(s，1H)，3.81(s，3H)，3.53(br s，2H)，3.23(s，2H)，3.13(s，3H)，2.96(s，3H)，2.80(m，4H)，2.65(m，4H)；LC/MS(ESI+)：278.67(M+H)。
258c)按照类似于247b的方法，只是0至10％MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.2mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(64.2mg，0.19mmol)转化为2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(70mg，60％)，为白色固体。MP：92-97℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.33(s，1H)，6.62(s，1H)，5.30(br s，1H)，5.42(d，J＝7.6Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.27(m，3H)，3.12(s，3H)，2.98(s，3H)，2.89(m，4H)，2.78(s，3H)，2，75(m，2H)，2.66(m，2H)，2.22(br s，2H)，1.22-1.45(m，6H)；LC/MS(ESI+)：580.87(M+H)。
实施例259.2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照类似于247b的方法，只是0至10％ MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(53.1mg，0.18mmol)转化为2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(43mg，44％)，为浅黄色固体。MP：83-89℃；1H-NMR(CDCl3)δ 10.99(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.45(m，3H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.23(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，3.05(d，J＝4.8Hz，3H)，2.98(s，3H)，2.89(m，2H)，2.79(m，2H)，2.67(m，4H)；LC/MS(ESI+)：538.05(M+H)。
实施例260.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照类似于247b的方法，只是0至10％MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.2mmol)和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(56.6mg，0.19mmol)转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(47mg，43％)，为白色固体。MP：118-131℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63(s，1H)，6.57(d J＝8.1Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.62(br s，1H)，5.33(br s，1H)，4.44(t J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.28(s，2H)，3.14(s，3H)，3.06(s，1H)，2.97(s，3H)，2.87(m，6H)，2.69(m，4H)，2.52(d，J＝8.1Hz，1H)，2.26(d，J＝9.3Hz，1H)，1.65(d，J＝9.1Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：539.89(M+H)。
实施例261.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照类似于247b的方法，只是0至10％MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.2mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(70.4mg，0.2mmol)转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(64mg，52％)，为白色固体。MP：67-76℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，6.64(s，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.2Hz，9.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.90(t，J＝4，8Hz，4H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)，3.15(t，J＝5.0Hz，4H)，3.13(s，3H)，2.98(s，3H)，2.85(m，4H)，2.69(m，4H)；LC/MS(ESI+)：595.88(M+H)。
实施例262.2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
按照类似于247b的方法，只是0至10％ MeOH/乙酸乙酯梯度被用于色谱法，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(61.7mg，0.2mmol)转化为2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺(38mg，32％)，为黄色固体。MP：99-111℃；1H-NMR(CDCl3)δ 10.92(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.47(m，3H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.51(m，2H)，3.28(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.89(m，2H)，2.79(m，2H)，2.67(m，4H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：552.18(M+H)。
实施例263.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
263a)将8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(1.5g，7.8mmol)用65％硝酸(25mL，0.39mol)在0℃处理1小时。反应在0℃用饱和Na2CO3猝灭，至pH 9-10，然后二氯甲烷萃取三次。有机萃取物被干燥(MgSO4)和浓缩。产物(黄色固体)通过急骤层析分离(SiO2，乙酸乙酯)：8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(360mg，19％)和8-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(400mg，20％)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.69(s，1H)，6.87(s，1H)，6.05(br s，1H)，3.95(s，3H)，3.89(s，2H)，3.60(q，J＝6.3Hz，2H)，3.12(t，J＝6.3，2H)；LC/MS(ESI+)：237.05(M+H)。
263b)向8-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(360mg，1.5mmol)的甲醇(30mL)溶液加入碳载钯10％wt(50％水分；50mg)。在氢气氛(50PSI)下将混合物在Parr装置中振荡30分钟。经过C盐过滤并蒸发溶剂，提供7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(300mg，95％)，为棕褐色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.54(s，1H)，6.47(s，1H)，5.80(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.73(s，2H)，3.71(br s，2H)，3.53(q，J＝6.3Hz，2H)，2.96(t，J＝6.1Hz，2H)；LC/MS(ESI+)：207.13(M+H)。
263c)将7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(50mg，0.2mmol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(90.5mg，0.27mmol)和二噁烷中的4M盐酸溶液(0.1mL，2eq)加至2-甲氧基乙醇(2mL)中，将反应混合物在120℃加加热6小时。反应混合物在饱和Na2CO3水溶液与二氯甲烷之间分配，并水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤然后在SiO2上浓缩。在SiO2上急骤层析(MeOH/二氯甲烷0-5％)产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(47mg，30％)，为浅褐色固体。MP：109-115℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(s，1H)，6.62(s，1H)，6.18(m，1H)，6.00(d，J＝6.5Hz，1H)，5.51(d，J＝7.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.75(m，2H)，3.53(m，2H)，3.25(m，1H)，3.04(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.60(s，2H)，2.20(m，2H)，1.8(m，2H)，1.34(m，2H)；LC/MS(ESI+)：509.28(M+H)。
实施例264.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照类似于263c的方法，将7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(79.2mg，0.27mmol)转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(9-2mg，8％)，为白色固体。m.p.>250℃；1H-NMR(CDCl3)δ11.03(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.38(m，3H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.20(br s，1H)，5.72(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，2H)，3.55(q，J＝5.3Hz，2H)，3.05(d，J＝5.0Hz，3H)，3.00(t，J＝5.8Hz，2H)；LC/MS(ESI+)：467.36(M+H)。
实施例265.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
按照类似于263c的方法，将7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(82.98mg，0.0002667mol)转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺(7.6mg，6％)，为白色固体。m.p.>250℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.99(s，1H)，8.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.49(m，3H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.15(br s，1H)，5.70(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，2H)，3.55(m，4H)，2.98(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：482.18(M+H)。
实施例271.2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
271a)10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(O’Donnell，C.J-J.Org.Chem.2004，69，5756.)(5.0g，28.9mmol)被冷却至-10℃，在-10℃于5分钟内加入发烟硝酸(150mL)。反应在-10℃搅拌1小时。然后加入冰，用10N NaOH水溶液使反应变成碱性。将产物萃取到3xEtOAc(200mL)中，合并的有机层被干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩，得到4-硝基-1-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯，为棕色非晶形固体(6.3g，85％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(dd，1H，J＝2.3和8.2Hz)，7.96(d，1H，J＝2.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，3.12-3.06(m，2H)，3.02-2.87(m，4H)，2.17-2.10(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.68(bs，1H)。
271b)将4-硝基-1-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(82mg，0.376mmol)溶解在丙酮(5mL)中并且加入K2CO3(104mg，0.752mmol，2.0eq)和碘乙烷(64.2mg，0.414mmol，32.9μL，1.1eq)。将反应在室温下搅拌48小时。然后在减压下浓缩反应，并将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-20％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到10-乙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯，为浅橙色油状物(68mg，73％)。LCMS(m/e)247(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03(dd，1H，J＝2.3和8.1Hz)，7.94(d，1H，J＝2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，3.17-3.08(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.43(q，2H，J＝7.1Hz)，2.30-2.19(m，4H)，1.66-1.57(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.1Hz)。
271c)将10-乙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(68mg，0.276mmol)置于甲醇(4mL)中并加入10％钯/碳(6.8mg)。反应在15psi下氢化30分钟。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，为黄色油状物(59.6mg，100％)。LCMS(m/e)217(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.85(d，1H，J＝7.4Hz)，6.50-6.45(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.94-2.85(m，4H)，2.42(q，2H，J＝7.1Hz)，2.20-2.12(m，4H)，1.60-1.56(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.1Hz)。
271d)将10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(29.8mg，0.138mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(45mg，0.152mmol，1.1eq)溶解在IPA(1.5mL)中。加入二噁烷中的4.0M HCl(38μL，0.152mmol，1.1eq)并将反应在微波中于130℃加热10分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-5％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(38mg，58％)。m.p.dec.(熔点分解点)：106℃；LCMS(m/e)477(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.02(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.34(d，1H，J＝2.3Hz)，7.30-7.20(m，1H)，7.02(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.87(s，1H)，6.19(bs，1H)，3.03(d，3H，4.9Hz)，3.00-2.90(m，4H)，2.44(q，2H，J＝7.1Hz)，2.21-2.16(m，4H)，1.64-1.60(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例272.2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
以类似于实施例271的方式，从10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺制备2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。分离产物，为透明薄膜(13mg，18％)。LCMS(m/e)513(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27-7.20(m，2H)，7.06(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.11(bs，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.63(s，3H)，2.44(q，2H，J＝6.7Hz)，2.30-2.10(m，4H)，1.62-1.58(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例273.2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
273a)4-硝基-1-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(80mg，0.367mmol)被置于1，2-二氯乙烷(2mL)和乙酸(0.1mL)中。加入丙酮(31.9mg，0.550mmol，40.4μL，1.5eq)并搅拌反应5分钟。加入硼氢化钠(16.3mg，0.440mmol，1.2eq)并在80℃加热反应2小时。然后该反应用CH2Cl2(10mL)稀释以及用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-15％ MeOH/CH2Cl2的梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到10-异丙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯，为浅橙色油状物(62mg，65％)。LCMS(m/e)261(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.02(dd，1H，J＝2.2和8.1Hz)，7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，3.15-3.08(m，2H)，2.90-2.75(m，3H)，2.35(t，2H，J＝9.5Hz)，2.21(d，2H，J＝8.8Hz)，1.60-1.55(m，2H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。
273b)10-异丙基-4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(62mg，0.238mmol)被置于甲醇(4mL)中并加入10％钯/碳(6.2mg)。反应在15psi下氢化30分钟。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺，为黄色油状物(54.7mg，100％)。LCMS(m/e)231(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.85(dd，1H，J＝0.7和7.2Hz)，6.50-6.45(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.87-2.78(m，5H)，2.33-2.26(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，0.93(d，6H，J＝6.6Hz)。
273c)以类似于实施例271d的方式，从10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为浅褐色泡沫体(35mg，60％)。LCMS(m/e)491(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.02(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝1.3和7.8Hz)，7.46-7.42(m，2H)，7.33(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26-7.23(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.87(s，1H)，6.18(bs，1H)，3.03(d，3H，J＝4.9Hz)，2.98-2.91(m，1H)，2.91-2.79(m，4H)，2.35-2.30(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，0.95(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例274.2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
以类似于实施例273的方式，从10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺制备2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。分离产物，为透明薄膜(21mg，33％)。LCMS(m/e)527(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.13(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.3Hz)，7.99(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝1.5和8.0Hz)，7.58-7.51(m，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.08(s，1H)，6.98(dd，1H，J＝3.4和5.3Hz)，5.21(bs，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.77(m，4H)，2.62(d，3H，J＝2.7Hz)，2.31(d，2H，J＝11.0Hz)，2.16(d，2H，J＝8.1Hz)，1.55(d，2H，J＝8.2Hz)，0.94(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例275.2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
275a)4-硝基-1-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(250mg，1.15mmol)被置于甲醇(10mL)和乙酸(0.2mL)中。然后加入10％钯/碳(6.8mg)。反应在50psi下氢化3小时。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在甲苯(20mL)中并在减压下浓缩，得到10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基胺，为浅棕色油状物(193mg，89％)。LCMS(m/e)189(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.4和7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝2.3Hz)，3.20-2.80(m，8H)，2.02(d，2H，J＝8.7Hz)，1.82(d，2H，J＝10.7Hz)。
275b)将10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基胺(193mg，1.02mmol)溶解在丙酮(20mL)中，并加入Cs2CO3(994mg，3.06mmol，3.0eq)和溴乙腈(134mg，1.13mmol，91μL，1.1eq)。将反应在室温下搅拌2小时然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-乙腈，为棕色油状物(123mg，53％)。LCMS(m/e)227(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.4和7.7Hz)，6.47(d，1H，J＝2.3Hz)，3.57(bs，2H)，3.52(s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)，2.61-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)。
275c)将(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-乙腈(30mg，0.132mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(48.3mg，0.145mmol，1.1eq)溶解在IPA(1.2mL)中。加入二噁烷(36μL，0.145mmol，1.1eq)中的4.0M HCl 并将反应在微波中于130℃加热20分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用5-75％乙腈/水梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为橙色膜(13mg，19％)。LCMS(m/e)524(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.11(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.3Hz)，8.07(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.5和8.0Hz)，7.60-7.53(m，1H)，7.35-7.20(m，3H)，7.05-6.99(m，2H)，4.86(bs，1H)，3.55(s，2H)，3.10-3.01(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.64(s，3H)，2.58(d，2H，J＝9.9Hz)，2.15(d，2H，J＝8.3Hz)，1.68(d，2H，J＝9.4Hz)。
实施例276.2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
276a)将4-硝基-1-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2(7)，3，5-三烯(949mg，4.35mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入吡啶(800mg，10.12mmol，0.818mL，2.33eq)和三氟乙酸酐(1.06g，5.06mmol，0.702mL，1.16eq)。将反应在室温下搅拌3小时然后加入1N HCl(10mL)。分离层并用二氯甲烷(20mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-50％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2，2，2-三氟-1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-乙酮，为黄色油状物(1.227g，90％)。LCMS(m/e)315(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.16-8.09(m，1H)，8.03(dd，1H，J＝2.3和7.9Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.2和10.3Hz)，4.21-4.15(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.65-3.43(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)。
276b)将2，2，2-三氟-1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-乙酮(1.227g，3.91mmol)置于甲醇(100mL)和乙酸(1mL)中。然后加入10％钯/碳(6.8mg)。反应在20psi下氢化30分钟。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为棕色油状物(1.110g，100％)。LCMS(m/e)285(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.92(dd，1H，J＝8.0和10.9Hz)，6.60-6.50(m，2H)，4.23-4.10(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.46-3.25(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)。
276c)将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(30mg，0.106mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(34.5mg，0.116mmol，1.1eq)溶解在IPA(1.5mL)中。加入二噁烷(29μL，0.116mmol，1.1eq)中的4.0M HCl，并将反应在微波中于120℃加热20分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-75％ EtOAc/己烷梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色泡沫体(45mg，78％)。LCMS(m/e)545(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体(rotomer)δ 11.01(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.53-7.40(m，3H)，7.36-7.26(m，1H)，7.13-6.95(m，3H)，6.22(bs，1H)，4.31-4.17(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，3.22-3.08(m，2H)，3.04(d，3H，J＝4.5Hz)，2.10-1.98(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)。
实施例277.2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(402mg，0.739mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(612mg，4.43mmol，6.0eq)。反应在室温下搅拌48小时然后在减压下浓缩。加入(10mL)水并通过过滤收集产物。得到2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(330mg，99％)。m.p.dec.：230℃；LCMS(m/e)449(M+1)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 8.68(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.39(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝2.1和7.9Hz)，7.23-7.17(m，1H)，7.16-7.08(m，3H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，3.34(s，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.97-2.80(m，8H)，2.11(d，2H，J＝8.6Hz)，1.86-1.79(m，2H)。
实施例278.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.0667mmol)被置于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(20.3mg，0.201mmol，28.2μL，3.0eq)之后加入甲磺酰氯(8.4mg，0.0734mmol，5.7μL，1.1eq)。将反应搅拌5分钟然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-8％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色泡沫体(31mg，88％)。LCMS(m/e)527(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.99(s，1H)，8.60(d，1H，J＝7.8Hz)，8.10(s，1H)，7.55-7.40(m，3H)，7.30-7.20(m，1H)，7.15-7.02(m，2H)，6.92(s，1H)，6.23(bs，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.20-3.05(m，4H)，3.03(d，3H，J＝4.9Hz)，2.47(s，3H)，2.20(d，2H，J＝8.8Hz)，1.81-1.70(m，2H)。
实施例279.2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.0667mmol)置于丙酮(3mL)中，并加入碳酸铯(65mg，0.200mmol，3.0eq)之后加入炔丙基溴(80％，甲苯中)(7.9μL，0.0734mmol，1.1eq)。将反应在室温下搅拌24小时然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为橙色泡沫体(30mg，92％)。LCMS(m/e)487(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.03(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.2Hz)，7.30-7.20(m，1H)，7.10-7.0(m，2H)，6.92(s，1H)，6.18(bs，1H)，3.37(d，2H，J＝2.3Hz)，3.03(d，3H，4.9Hz)，3.03-2.98(m，1H)，2.97-2.87(m，3H)，2.52-2.45(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，2.14(t，1H，J＝2.3Hz)，1.70-1.62(m，2H)。
实施例280.2-{5-氯-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于实施例279的方式，从2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺和1-溴-2-氟-乙烷制备2-{5-氯-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色油状物(22mg，66％)。LCMS(m/e)495(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.03(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.36(d，1H，J＝2.2Hz)，7.30-7.20(m，1H)，7.10-6.95(m，3H)，6.53(bs，1H)，4.52(dt，2H，J＝5.1和47.7Hz)，3.02(d，3H，J＝4.8Hz)，3.02-2.93(m，3H)，2.93-2.89(m，1H)，2.74(dt，2H，J＝5.1和27.3Hz)，2.43-2.31(m，2H)，2.27-2.18(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)。
实施例281.2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于实施例279的方式，从2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺和溴-乙腈制备2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(83mg，76％)。LCMS(m/e)488(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.02(s，1H)，8.64(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(s，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.39(d，1H，J＝2.2Hz)，7.32-7.25(m，1H)，7.11-7.00(m，2H)，6.92(s，1H)，6.21(bs，1H)，3.54(s，2H)，3.03(d，3H，J＝4.9Hz)，3.39-2.95(m，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)。
实施例282.2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.0667mmol)置于二甲基甲酰胺(3mL)中，并加入碳酸铯(65mg，0.200mmol，3.0eq)之后加入2-溴乙基甲基醚(11.2mg，0.0804mmol，7.6μL，1.2eq)。将反应在室温下搅拌72小时然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色泡沫体(8.25mg，24％)。LCMS(m/e)507(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.03(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.0Hz)，8.08(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.34(d，1H，J＝2.1Hz)，7.30-7.20(m，1H)，7.10-6.98(m，2H)，6.93(s，1H)，6.19(bs，1H)，3.48(t，2H，J＝6.0Hz)，3.33(s，3H)，3.03(d，3H，J＝4.9Hz)，3.0-2.93(m，3H)，2.92-2.86(m，1H)，2.61(t，2H，J＝6.0Hz)，2.35-2.26(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)。
实施例283.2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于实施例282的方式，从2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺和乙酰氯制备2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(30mg，91％)。LCMS(m/e)491(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz，)主要旋转异构体δ 11.08(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.56-7.38(m，3H)，7.32-7.21(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，6.95(s，1H)，6.26(bs，1H)，4.34-4.20(m，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.43-3.30(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.15-2.99(m，2H)，3.03(d，3H，J＝1.9Hz)，2.07(s，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.84-1.67(m，2H)。
实施例284.2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺
以类似于实施例276方式，从1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺制备2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺。分离产物为灰白色固体(557mg，88％)。m.p.＝160-163℃；LCMS(m/e)581(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体δ9.10(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.3Hz)，8.08(s，1H)，7.97(t，1H，J＝2.0Hz)，7.61-7.54(m，1H)，7.42-7.20(m，3H)，7.10-6.97(m，2H)，4.87-4.77(m，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.27-3.01(m，2H)，2.65(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.85-1.73(m，2H)。
实施例285.2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
将2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺(510mg，0.878mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入碳酸钾(727mg，5.27mmol，6.0eq)。将反应在室温下搅拌72小时然后在减压下浓缩。产物被溶解在水(30mL)中并将其萃取到EtOAc(3 x 30mL)中。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为白色泡沫体(300mg，70％)。LCMS(m/e)485(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.11(bs，1H)，8.49(dd，1H，J＝1.0和8.4Hz)，8.12(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝1.6和8.0Hz)，7.60-7.52(m，1H)，7.33-7.19(m，3H)，7.00(d，1H，J＝7.7Hz)，6.95(bs，1H)，2.99-2.90(m，3H)，2.87-2.76(m，3H)，2.64(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)。
实施例286.2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
以与实施例278类似的方式，从2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺和甲磺酰氯制备2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。分离产物，为白色固体(29mg，83％)。m.p.＝135-139℃；LCMS(m/e)563(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.12(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.3Hz)，8.15(s，1H)，7.97(dd，1H，J＝1.5和7.8Hz)，7.61-7.55(m，1H)，2.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.35-7.22(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(bs，1H)，3.87(m，2H)，3.20-3.12(m，1H)，3.10-3.00(m，3H)，2.65(d，3H，J＝5.3Hz)，2.52(s，3H)，2.25-1.90(m，2H)。
实施例287.2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
将2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(30mg，0.0619mmol)置于丙酮(3mL)中，加入碳酸铯(60.4mg，0.186mmol，3.0eq)之后加入炔丙基溴(80％，甲苯中)(7.28μL，0.0681mmol，1.1eq)。将反应在室温下搅拌24小时然后在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化。进一步的纯化通过制备型HPLC利用10-90％乙腈/水进行，得到2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为黄色薄膜(6.9mg，21％)。LCMS(m/e)523(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.10(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.0Hz)，8.09(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.6和8.0Hz)，7.60-7.53(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.01(d，1H，J＝7.9Hz)，6.99(bs，1H)，4.76-4.67(m，1H)，3.36(d，2H，J＝2.4Hz)，3.05-3.00(m，1H)，2.95-2.84(m，3H)，2.63(d，3H，J＝5.3Hz)，2.51-2.43(m，2H)，2.21-2.15(m，2H)，2.14(t，1H，J＝2.3Hz)，1.70-1.60(m，2H)。
实施例288.2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺酰胺
分离产物，其为来自2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(实施例287)的合成的副产物，为黄色泡沫体(5.7mg，16％)。LCMS(m/e)561(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.29(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝1.5和8.0Hz)，7.60-7.50(m，1H)，7.35-7.17(m，3H)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.97(bs，1H)，4.06(d，2H，J＝2.4Hz)，3.36(d，2H，J＝2.3Hz)，3.50-2.99(m，1H)，2.97-2.89(m，3H)，2.85(s，3H)，2.53-2.44(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，2.14(t，1H，J＝2.3Hz)，1.97(t，1H，J＝2.4Hz)，1.70-1.59(m，2H)。
实施例289.2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
以与实施例282类似的方式，从2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺和乙酰氯制备2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。分离产物，为黄色油状物(25.3mg，77％)。LCMS(m/e)527(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)，主要旋转异构体δ 9.09(s，1H)，(d，1H，J＝9.5Hz)，8.11(s，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.63-7.53(s，1H)，7.42-7.20(m，3H)，7.18-6.92(m，2H)，4.80-4.67(m，1H)，4.26-4.10(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.45-3.22(m，3H)，3.18-2.92(m，2H)，2.65(d，3H，J＝2.3Hz)，2.04(s，3H)，2.04-1.90(m，2H)，1.82-1.62(m，2H)。
实施例290.2-{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基}-2，2，2-三氟-乙酮
将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(200mg，0.709mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(275mg，0.775mmol，1.1eq)溶解在IPA(15mL)中。加入二噁烷中(194μL，0.775mmol，1.1eq)的4.0M HCl，并将反应在微波中于120℃加热4小时。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(30mL)中并用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-85％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基}-2，2，2-三氟-乙酮，为白色固体(282mg，66％)。m.p.＝221-223℃；LCMS(m/e)603(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体δ8.16(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(s，1H)，7.55(s，1H)，7.54(s，1H)，7.21(d，1H，J＝2.2Hz)，7.05(d，1H，J＝11.7Hz)，6.91(s，1H)，6.55(s，1H)，6.53-6.45(m，1H)，4.36-4.20(m，1H)，3.91(s，3H)，3.96-3.83(m，5H)，3.50-3.42(m，1H)，3.39-3.22(m，1H)，3.21-3.07(m，6H)，2.10-1.95(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)。
实施例291.N-(2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
以与实施例290类似的方式，从1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺制备N-(2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺。分离产物，为浅黄色泡沫体(263mg，64％)。LCMS(m/e)581(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体δ7.96(s，1H)，7.70-62(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.25-7.05(m，3H)，7.00-6.90(m，1H)，4.30-4.10(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.50-3.39(m，1H)，3.37-3.27(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.96(s，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)。
实施例292.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例290类似的方式，从1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，为白色泡沫体，非对映体的混合物(429mg，69％)。LCMS(m/e)587(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体δ7.93(s，1H)，7.42-7.24(m，2H)，7.13-7.04(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，5.46-5.35(m，2H)，4.31-4.20(m，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.60-3.30(m，3H)，3.30-3.10(m，3H)，2.80(s，3H)，2.28-2.18(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.70(m，4H)，1.43-1.30(m，4H)。
实施例293.N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例285类似的方式，从N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺制备N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。分离产物，为浅黄色泡沫体(336mg，99％)。LCMS(m/e)491(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)非对映体的混合物δ 7.92(s，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(s，1H)，5.6-5.35(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，3.30-3.15(m，1H)，3.07-2.90(m，4H)，2.86-2.75(m，5H)，2.27-2.14(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.42-1.10(m，4H)。
实施例294.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例278类似的方式，从N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺和甲磺酰氯制备N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。分离产物，为白色泡沫体，非对映体的混合物(14.79mg，42％)。LCMS(m/e)569(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.43-7.23(m，2H)，7.12-7.06(m，1H)，6.91-6.84(m，1H)，3.91-3.77(m，3H)，3.30-2.96(m，5H)，2.79和2.77(非对映体单峰(singlets)，3H)，2.55和2.52(非对映体单峰，3H)，2.30-2.13(m，4H)，1.95-1.70(m，4H)，1.45-1.28(m，4H)。
实施例295.N-{(1R，2R)-2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(35mg，0.0713mmol)被置于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(21.6mg，0.214mmol，30.0μL，3.0eq)之后加入乙酰氯(6.67mg，0.0856mmol，6.04μL，1.2eq)。将反应搅拌30分钟然后在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-6％MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-{(1R，2R)-2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为白色泡沫体，非对映体的混合物(32.88mg，86％)。LCMS(m/e)533(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)非对映体的混合物δ 7.90(s，1H)，7.50-7.23(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，5.80-5.40(m，2H)，4.38-4.07(m，1H)，4.00-3.70(m，2H)，3.70-3.52(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，3.30-3.00(m，4H)，2.79(s，3H)，2.30-1.20(m，14H)。
实施例296.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
将N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(77mg，0.157mmol)置于1，2-二氯乙烷(5mL)和乙酸(0.25mL)中。加入丙酮(13.6mg，0.235mmol，17.2μL，1.5eq)并将反应搅拌5分钟。加入硼氢化钠(7.0mg，0.188mmol，1.2eq)并将反应在80℃加热过夜。将反应用CH2Cl2(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用0-40％乙腈/水梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺，为非对映体混合物，橙色泡沫体(14.63mg，17％)。LCMS(m/e)533(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.01(d，1H，J＝6.7Hz)，6.90(bs，1H)，5.49(bs，1H)，5.39-5.33(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.30-3.17(m，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.92-2.75(m，3H)，2.77(s，3H)，2.40-2.27(m，2H)，2.26-2.10(m，4H)，1.87-1.75(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.42-1.25(m，4H)，0.94(d，6H，J＝6.5Hz)。
实施例297.2-{2-[3-溴-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
297a)1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(20mg，0.0204mmol)被置于CH2Cl2(3mL)和乙酸(0.1mL)中。加入NBS。将反应搅拌30分钟然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-8％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到1-(4-氨基-3-溴-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为黄色膜(14.82mg，58％)。LCMS(m/e)363(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.18(d，1H，J＝10.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.34Hz)，4.25-4.10(m，1H)，4.03(bs，2H)，3.90-3.78(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.40-3.26(m，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.30-1.90(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)。
297b)将1-(4-氨基-3-溴-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(76mg，0.209mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(68.4mg，0.230mmol，1.1eq)溶解在IPA(2mL)中。加入二噁烷中的4.0M HCl(57.5μL，0.230mmol，1.1eq)并将反应在微波中于120℃加热4小时。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-50％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{2-[3-溴-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色泡沫体(24.99mg，19％)。LCMS(m/e)623(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)主要旋转异构体δ 11.03(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.55-7.26(m，4H)，7.15-7.05(m，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.23(dd，1H，J＝5.3和13.5Hz)，3.95-3.83(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20-3.09(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06-2.97(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)。
实施例298.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺
298a)将THF(200mL)中的乙二胺(2.99g，49.8mmol，2.05mL，1.5eq.)冷却至0℃，加入2，4，5-三氯嘧啶(6.08g，33.2mmol，3.80mL，1.0eq.)。形成沉淀，将反应搅拌5分钟，随后通过两个注射器同时加入NEt3和甲磺酰氯。5分钟后，去除外部冷却并将反应在氮气氛下搅拌45分钟。然后在CH2Cl2(150mL)与饱和NaHCO3(150mL)之间分配反应。分离层并用(100mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用(干燥装载)0-100％ EtOAc/hex之后0-20％ MeOH/EtOAc梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲磺酰胺，为白色固体(763mg，8％)。m.p.＝186-187℃；LCMS(m/e)285(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.92(t，1H，J＝5.3Hz)，7.17(t，1H，J＝5.7Hz)，3.49(dt，2H，J＝6.1和6.2Hz)，3.16(dt，2H，J＝6.2和6.3Hz)，2.92(s，3H)。
298b)将3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(90.9mg，0.478mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲磺酰胺(150mg，0.526mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中。加入二噁烷(132μL，0.526mmol，1.1eq)中的4.0M HCl，并将反应在微波中于150℃加热6小时。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺，为白色固体(90mg，43％)。m.p.＝146℃；LCMS(m/e)439(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，3.58-3.50(m，2H)，3.25-3.14(m，2H)，2.89(s，3H)，2.82-2.73(m，4H)，2.57-2.40(m，6H)1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例299.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-甲磺酰胺以与实施例298类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲磺酰胺制备N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
.-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-甲磺酰胺。分离产物，为白色固体(34mg，21％)。m.p.＝92-95℃；LCMS(m/e)469(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.6Hz)，3.58-3.49(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，3.23(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，2.89(s，3H)2.79-2.71(m，4H)，2.65-2.54(m，6H)。
实施例300.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}-甲磺酰胺
300a)将THF(100mL)中的1，2-二氨基丙烷(2.00g，27.03mmol，2.30mL，1.5eq.)冷却至0℃，并加入2，4，5-三氯嘧啶(3.30g，18.02mmol，2.06mL，1.0eq.)。形成沉淀，将反应搅拌5分钟，随后通过两个注射器同时加入NEt3和甲磺酰氯。5分钟后，去除外部冷却并将反应在氮气氛下搅拌45分钟。然后在CH2Cl2(100mL)与饱和NaHCO3(100mL)之间分配反应。分离层并用CH2Cl2(50mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩到硅胶上。通过硅胶色谱法(干燥装载)利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-乙基]-甲磺酰胺，为白色固体(1.75g，32％)。m.p.＝160℃；LCMS(m/e)299(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.94-7.77(m，1H)，7.23-7.07(m，1H)，3.65(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.93(s，3H)，1.11(d，3H，J＝6.5Hz)。
300b)将3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(86.7mg，0.456mmol，1.0eq)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-乙基]-甲磺酰胺(150mg，0.502mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中。加入二噁烷(126μL，0.502mmol，1.1eq)中的4.0M HCl，并将反应在微波中于140℃加热90分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过胺封端的(amine capped)硅胶色谱法利用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}-甲磺酰胺，为白色泡沫体(45mg，22％)。LCMS(m/e)453(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(s，1H)，5.72-5.62(m，1H)，5.41-5.31(m，1H)，3.81-3.65(m，2H)，3.55-3.43(m，1H)，2.99-2.86(m，4H)，2.90(s，3H)，2.74-2.60(m，4H)，2.60(q，2H，J＝6.9Hz)，1.32(d，3H，J＝6.6Hz)，1.12(t，3H，J＝6.9Hz)。
实施例301.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-乙基)-甲磺酰胺
以与实施例300类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-乙基]-甲磺酰胺制备N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-乙基)-甲磺酰胺。分离产物，为白色固体(96mg，58％)。LCMS(m/e)483(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(s，1H)，5.70-5.62(m，1H)，5.40-5.31(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.53-3.43(m，1H)，3.39(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)2.90(s，3H)，2.80-2.69(m，6H)，1.31(d，3H，J＝6.6Hz)。
实施例302.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺
302a)1，2-二氨基丙烷(1.00g，13.5mmol，1.15mL，1.1eq.)被置于CH2Cl2(30mL)中并冷却至0℃。在5分钟期间内加入甲磺酰氯(1.40g，12.3mmol，0.95mL，1.0eq.)之后加三乙胺(3.72g，36.9mmol，5.17mL，3.0eq.)。将反应搅拌30分钟然后在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-15％MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-(2-氨基-丙基)-甲磺酰胺，为透明无色油状物(504mg，27％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.17-3.03(m，2H)，2.98(s，3H)，2.88-2.80(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.3Hz)。
302b)将THF(20mL)中的N-(2-氨基-丙基)-甲磺酰胺(325mg，2.14mmol，1.5eq.)冷却至0℃，并加入2，4，5-三氯嘧啶(261mg，1.43mmol，162μL，1.0eq.)。将反应搅拌5分钟，然后后加入NEt3(711mg，7.04mmol，516μL，4.9eq)。5分钟后，去除外部冷却并将反应在氮气氛下搅拌3小时。然后在CH2Cl2(30mL)与饱和NaHCO3(30mL)之间分配反应。分离层并用CH2Cl2(15mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩到硅胶上。通过硅胶色谱法(干燥装载)利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-甲磺酰胺，为白色固体(365mg，85％)。m.p.＝160℃；LCMS(m/e)299(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.18(s，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.26-7.15(m，1H)，4.36-4.22(m，1H)，3.21-3.05(m，2H)，2.91(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.6Hz)。
302c)以与实施例300b类似的方式，从3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-甲磺酰胺制备N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺。分离产物，为浅粉色泡沫体(84mg，41％)。LCMS(m/e)453(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.32(d，1H，J＝7.7Hz)，7.25(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(s，1H)，5.30-5.17(m，2H)，4.41-4.31(m，1H)，3.46-3.37(m，1H)，3.30-3.19(m，1H)，3.33-2.86(m，4H)，2.91(s，3H)，2.72-2.60(m，5H)，2.59(q，2H，J＝6.9Hz)，1.37(d，3H，J＝5.9Hz)，1.12(t，3H，J＝6.9Hz)。
实施例303.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-甲磺酰胺
以与实施例302类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-甲磺酰胺制备N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-甲磺酰胺。分离产物，为白色泡沫体(117mg，71％)。LCMS(m/e)483(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(s，1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.22(d，1H，J＝7.0Hz)，4.41-4.31(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.46-3.35(m，1H)，3.38(s，3H)，3.29-3.20(m，1H)，2.96-2.86(m，4H)，2.91(s，3H)，2.80-2.68(m，6H)，1.36(d，3H，J＝6.7Hz)。
实施例304.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，1-二甲基-乙基}-甲磺酰胺
304a)将THF(100mL)中的2-甲基-丙烷-1，2-二胺(2.38g，27.03mmol，2.83mL，1.5eq.)冷却至0℃，并加入2，4，5-三氯嘧啶(3.30g，18.02mmol，2.06mL，1.0eq.)。将反应搅拌5分钟，随后通过两个注射器同时加入NEt3(6.5mL)和甲磺酰氯(3.08g，27.03mmol，2.08mL，1.5eq.)。5分钟后，去除外部冷却并将反应在氮气氛下搅拌45分钟。然后在CH2Cl2(100mL)与饱和NaHCO3(100mL)之间分配反应。分离层并用CH2Cl2(50mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩到碱式氧化铝上。通过碱式氧化铝色谱法(干燥装载)利用0-50％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-甲磺酰胺，为浅黄色固体(3.60g，64％)。m.p.＝143-145℃；LCMS(m/e)313(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，6.43-6.32(m，1H)，4.82(s，1H)，3.74(d，2H，J＝6.2Hz)，3.10(s，3H)，1.44(s，6H)。
304b)将3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(86.7mg，0.456mmol，1.0eq)、N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-甲磺酰胺(157mg，0.502mmol，1.1eq)和10-樟脑磺酸(116mg，0.502mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中并在微波中于120℃加热60分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，1-二甲基-乙基}-甲磺酰胺，为粉红色固体(73mg，34％)。m.p.＝118-121℃；LCMS(m/e)467(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.05(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(s1H)，5.82-5.72(m，2H)，3.65(d，1H，J＝6.4Hz)，2.94(s，3H)，3.00-2.85(m，4H)，2.73-2.55(m，4H)，2.58(q，2H，J＝6.6Hz)，1.44(s，6H)，1.11(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例305.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1，1-二甲基-乙基)-甲磺酰胺以与实施例304类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-甲磺酰胺制备N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1，1-二甲基-乙基)-甲磺酰胺。分离产物，为白色泡沫体(120mg，71％)。LCMS(m/e)497(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，6.96(s1H)，5.80-5.71(m，2H)，3.65(d，1H，J＝6.4Hz)，3.55(d，2H，J＝5.7Hz)，3.38(s，3H)，2.95(s，3H)，2.98-2.88(m，4H)，2.80-2.68(m，6H)，1.45(s，6H)。
实施例306.N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺
306a)2-甲基-丙烷-1，2-二胺(2.00g，22.7mmol，2.38mL，1.1eq.)被置于CH2Cl2(100mL)中。在5分钟的期间内加入甲磺酰氯(2.35g，20.7mmol，1.59mL，1.0eq.)之后加入三乙胺(6.27g，62.1mmol，8.71mL，3.0eq.)。将反应搅拌30分钟然后在减压下浓缩。通过碱式氧化铝色谱法利用0-15％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺，为白色固体(1.15g，33％)。LCMS(m/e)167(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 2.98(s，3H)，2.95(s，2H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)。
306b)将THF(20mL)中的N-(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺(1.15g，6.90mmol，1.2eq.)冷却至0℃，并加入2，4，5-三氯嘧啶(1.05g，5.75mmol，656μL，1.0eq.)。将反应搅拌5分钟，然后加入NEt3(2.07mL)。5分钟后，去除外部冷却，并将反应在60℃在氮气氛下加热过夜。然后在CH2Cl2(150mL)与饱和NaHCO3(150mL)之间分配反应。分离层并用CH2Cl2(75mL)萃取水层。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩到碱式氧化铝上。通过碱式氧化铝色谱法(干燥装载)利用0-60％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙基]-甲磺酰胺，为白色固体(868mg，48％)。m.p.＝156-158℃；LCMS(m/e)313(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.04(s，1H)，5.57(bs，1H)，5.25-5.16(m，1H)，3.54(d，2H，J＝6.8Hz)，3.00(s，3H)，1.53(s，6H)。
306c)将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(76mg，0.34mmol，1.0eq)、N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙基]-甲磺酰胺(119mg，0.38mmol，1.1eq)和10-樟脑磺酸(88mg，0.38mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中并在微波中于120℃加热40分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过胺封端硅胶色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺，为白色泡沫体(107mg，63％)。LCMS(m/e)497(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.9Hz)，6.87(s 1H)，5.93-5.79(m，1H)，5.13(s，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.47(d，2H，J＝6.0Hz)，3.38(s，3H)，2.99-2.88(m，4H)，2.78(s，3H)，2.81-2.68(m，6H)，1.50(s，6H)。
实施例307.N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙基}-甲磺酰胺
以与实施例306类似的方式，从3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙基]-甲磺酰胺制备N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙基}-甲磺酰胺。分离产物，为白色泡沫体(22mg，10％)。LCMS(m/e)467(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.93(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.05(d，1H，J＝7.9Hz)，6.93(s 1H)，5.95-5.80(m，1H)，5.13(s，1H)，3.47(d，2H，J＝5.8Hz)，2.97-2.88(m，4H)，2.78(s，3H)，2.72-2.58(m，4H)，2.59(q，2H，J＝7.1Hz)，1.50(s，6H)，1.12(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例308.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5，N-二甲基-苯甲酰胺
308a)将5-甲基靛红酸酐(10.1g，57.2mmol)溶解在100mL THF中并用甲胺(120mmol)的溶液(水溶液或THF溶液)处理。将混合物搅拌2小时然后真空浓缩并与苯共沸。从醚中研磨两次得到2-氨基-5，N-二甲基-苯甲酰胺(5.25g，56％)。m.p.＝122-123℃；LCMS(m/e)165(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.10(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.59(d，1H，J＝8.3Hz)，6.15(s，2H)，2.71(d，3H，J＝4.5Hz)，2.15(s，3H)。
308b)将2-氨基-5，N-二甲基-苯甲酰胺(2.0g，12.2mmol)、碳酸钾(2eq)或二异丙基乙胺(2eq)和2，4，5-三氯嘧啶(2.24g，12.2mmol)在DMF或NMP(25mL)中组合并在50-100℃下加热，直到HPLC显示原材料耗尽。反应可以在真空浓缩或者直接在水与二氯甲烷之间分配。将产物萃取、干燥和浓缩，得到粗物质，其然后在硅胶上进行色谱分离(乙酸乙酯：己烷)，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5，N-二甲基-苯甲酰胺(5.25g，56％)，为浅黄色固体。m.p.＝192-210℃；LCMS(m/e)311(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.02(s，1H)，8.82(m，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，2.80(d，3H，J＝4.4Hz)，2.34(s，3H)。
308c)将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(76mg，0.34mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5，N-二甲基-苯甲酰胺(120mg，0.38mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中。加入二噁烷中的4.0M HCl(95μL，0.38mmol，1.1eq)并将反应在微波中于130℃加热20分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5，N-二甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(99.4mg，59％)。m.p.＝210-212℃；LCMS(m/e)495(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.87(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝1.0Hz)，7.35(s，1H)，7.30-7.15(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(s，1H)，6.23-6.10(m，1H)，3.54(t，2H，J＝5.4Hz)，3.37(s，3H)，3.02(d，3H，J＝5.0Hz)，2.96-2.84(m，5H)，2.80-2.66(m，6H)，2.36(s，3H)。
实施例309.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例308c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，为灰白色固体(137mg，75％)。m.p.＝144-146℃；LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.25(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(s，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，6.84(s，1H)，6.54(bs，1H)，6.52-6.46(m，1H)，3.92(s，3H)，3.92-3.86(m，4H)，3.54(t，2H，J＝5.6Hz)，3.36(s，3H)，3.19-3.13(m，4H)，2.94-2.87(m，4H)，2.78-2.68(m，6H)。
实施例310.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例308c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。分离产物，为橙色泡沫体(144mg，87％)。LCMS(m/e)483(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.87(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(d，1H，J＝7.9Hz)，6.84(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.7Hz)，6.36-6.27(m，2H)，5.56(bs，1H)，5.37(bs，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.54(t，2H，J＝5.6Hz)，3.37(s，3H)，3.10-3.03(m，1H)，2.95-2.83(m，5H)，2.80-2.65(m，6H)，2.50-2.43(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.65-1.55(m，3H)。
实施例311.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
311a)类似于实施例308a，2-氨基-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺以90％收率制备自3-氟靛红酸酐。m.p.＝94-97℃；LCMS(m/e)169(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.30(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(m，1H)，6.52(m，1H)，6.32(s，2H)，2.73(d，3H，J＝4.5Hz)。
311b)类似于308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺以36％收率制备。m.p.＝226-228℃；LCMS(m/e)315(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.79(s，1H)，8.53(m，1H)，8.42(s，1H)，7.45(m，3H)，2.72(d，3H，J＝4.5Hz)。
311c)以与实施例308c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(52mg，31％)。LCMS(m/e)499(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.70(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(s，1H)，6.10-6.0(m，1H)，3.59-3.52(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.8Hz)，2.89-2.60(m，10H)。
实施例312.3-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
312a)类似于实施例308a，2-氨基-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺以31％的收率制备自3-氯靛红酸酐。m.p.＝148-152℃；LCMS(m/e)185(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.35(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，6.55(m，3H)，2.74(d，3H，J＝4.5Hz)。
312b)类似于实施例308b，3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺以32％收率制备。m.p.＝213-215℃；LCMS(m/e)331(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.62(s，1H)，8.39(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(d，1H，J＝7.7Hz)，7.44(m，1H)，2.67(d，3H，J＝4.5Hz)。
312c)以与实施例308c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺制备3-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(25mg，14％)。LCMS(m/e)515(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝7.7Hz)，7.31-7.25(m，1H)，7.10(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.03-5.93(m，1H)，3.56-3.52(m，2H)，3.37(s，3H)，2.88-2.82(m，2H)，2.76-2.60(m，12H)。
实施例313.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺
313a)类似于实施例308a，2-氨基-3，N-二甲基-苯甲酰胺以47％收率制备自3-甲基靛红酸酐。m.p.＝128-131℃；LCMS(m/e)165(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.16(m，1H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(d，1H，J＝7.1Hz)，6.46(m，1H)，6.21(s，2H)，2.72(d，3H，J＝4.5Hz)，2.07(s，3H)。
313b)类似于308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺以6％收率制备。m.p.＝220-224℃；LCMS(m/e)311(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.58(s，1H)，8.30(m，2H)，7.41(m，2H)，7.32(m，1H)，2.72(d，3H，J＝4.4Hz)，2.07(s，3H)。
313c)将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(76mg，0.34mmol，1.0eq)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(118mg，0.38mmol，1.1eq)和10-樟脑磺酸(88mg，0.38mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中并在微波中于120℃加热40分钟。然后在减压下浓缩反应，将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过胺封端硅胶柱色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺，作为浅黄色泡沫体(50mg，30％)。LCMS(m/e)495(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.32-7.22(m 1H)，7.11(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，6.78(s，1H)，6.06-5.97(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.89(d，3H，J＝4.9Hz)，2.88-2.82(m，2H)，2.75(t，2H，J＝5.7Hz)，2.73-2.62(m，6H)，2.27(s，3H)。
实施例314.3，5-二氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
314a)类似于实施例308a，2-氨基-3，5-二氯-N-甲基-苯甲酰胺以31％收率制备自3，5-二氯靛红酸酐。m.p.＝154-161℃；LCMS(m/e)218(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.49(m，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，6.65(s，2H)，2.74(d，3H，J＝4.5Hz)。
314b)类似于308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氯-N-甲基-苯甲酰胺以32％收率制备。m.p.＝202-206℃；LCMS(m/e)365(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.62(s，1H)，8.47(m，1H)，8.40(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，2.66(d，3H，J＝4.4Hz)。
314c)以与实施例303c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氯-N-甲基-苯甲酰胺制备3，5-二氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为灰白色泡沫体(47mg，25％)。LCMS(m/e)549(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.10(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(s 1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.89(m，2H)，6.87(s，1H)，6.01-5.92(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.5Hz)，3.39(s，3H)，2.92-2.84(s，2H)，2.81-2.65(m，8H)，2.75(d，3H，J＝4.4Hz)。
实施例315.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
315a)类似于实施例308a，2-氨基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺以31％收率制备自3-氯靛红酸酐。m.p.＝128-130℃；LCMS(m/e)180(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.12(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88(d，1H，J＝7.9Hz)，6.51(m，1H)，6.12(s，2H)，3.79(s，3H)，2.74(d，3H，J＝4.5Hz)。
315b)类似于实施例308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺以17％收率制备。m.p.＝200-206℃；LCMS(m/e)327(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.38(s，1H)，8.31(s，2H)，7.45(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz)，3.79(s，3H)，2.69(d，3H，J＝4.5Hz)。
315c)以与实施例313c类似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(64mg，37％)。LCMS(m/e)511(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.05(s，1H)，7.71(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.19(d 1H，J＝7.7Hz)，7.13(s，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(s，1H)，6.04-5.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.79-2.63(m，8H)，2.75(d，3H，J＝4.1Hz)。
实施例316.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例308类似的方式，从2-(1H-吡唑-1-基)苯胺、2，4，5-三氯嘧啶和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺制备5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，为白色泡沫体(108mg，65％)。LCMS(m/e)490(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.20(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(s1H)，7.81(d，1H，J＝1.9Hz)，7.41-7.14(m，5H)，7.10-6.90(m，2H)，6.54-6.50(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，3.39(s，3H)，2.96-2.86(m，4H)，2.80-2.69(m，6H)。
实施例317.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
以与实施例308类似的方式，从3，5-二甲基靛红酸酐(dimethylisotoic anhydride)、2，4，5-三氯嘧啶和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色泡沫体(95mg，55％)。LCMS(m/e)509(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21-7.16(m 2H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(s，1H)，6.08-6.01(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.88(s，3H)，2.87(d，3H，J＝4.9Hz)，2.90-2.82(m，2H)，2.75(t，2H，J＝5.7Hz)，2.72-2.62(m，6H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例318.反式-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己醇
318a)将四氢呋喃(100mL)加至外消旋反式-2-氨基-环己醇盐酸盐(4.28g，28.2mmol)和碳酸钾(12.1g，88mmol)中。混合物在0℃冷却，之后加入2，4，5-三氯嘧啶(2mL，17.4mmol)。3小时后，在水与乙酸乙酯之间分配混合物，萃取水层，将合并的萃取物干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中并用10％w/v柠檬酸然后用碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空浓缩，得到re1-(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己醇(2.27g，50％)，为白色固体。m.p.＝139-142℃；LCMS(m/e)262(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.12(s，1H)，7.45(m，1H)，68(m，1H)，3.81(m，1H)，3.55(m，1H)，1.92(m，1H)，1.81(m，1H)，1.67(m，2H)，1.41(m，1H)，1.26(m，3H)。
318b)将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(76mg，0.34mmol)和反式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己醇(100mg，0.38mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中。加入二噁烷(95μL，0.38mmol，1.1eq)中的4.0M HCl，并将反应在微波中于140℃加热2.5小时。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到反式-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己醇，为粉红色泡沫体(42mg，28％)。LCMS(m/e)446(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.93(s，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(s，1H)，5.17(d，1H，J＝7.1Hz)，3.96-3.85(m，1H)，3.60-3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00-2.85(m，4H)，2.81-2.65(m，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.45-1.10(m，5H)。
实施例319.反式-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己醇
类似于实施例318b，从3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和反式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己醇制备反式-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺，收率35％，为泡沫体。LCMS(m/e)416(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(m，1H)，7.05(m，1H)，6.82(s，1H)，5.16(m，1H)，3.90(m，1H)，3.48(m，1H)，2.7-3.2(m，10H)，2.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.2-1.5(m，8H)。
实施例320.5-氯-N*2*-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例318b类似的方式，从3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备5-氯-N*2*-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，为浅黄色固体(60mg，37％)。m.p.＝204-206℃；LCMS(m/e)559(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，1H，J＝9.0Hz)，3.91(s，3H)，3.91-3.87(m，4H)，3.47-3.40(m，4H)，3.19-3.13(m，4H)，3.03-2.95(m，4H)，2.77(s，3H)。
实施例321.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例318b类似的方式，从3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。分离产物，为白色固体(38mg，26％)。m.p.＝250-251℃；LCMS(m/e)503(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(s，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，6.40-6.35(m，1H)，6.31-6.25(m，1H)，4.17-4.05(m，1H)，3.37-3.25(m，4H)，3.20-3.19(m，1H)，2.93-2.83(m，5H)，2.86(s，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.45-1.37(m，1H)。
实施例322.2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
322a)将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF硝酸盐(1.0g，3.94mmol)溶解在丙酮(100mL)中，之后加入Cs2CO3(3.84g，11.82mmol，3.0eq)和炔丙基溴(80％，在甲苯中)(463μL，4.33mmol，1.1eq)。将反应在室温下搅拌24小时。溶液然后在减压下浓缩，残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中并用水(100mL)洗涤。合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到7-硝基-3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，为黄色固体(756mg，83％)。m.p.＝122-125℃；LCMS(m/e)231(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.05-7.98(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.13-3.02(m，4H)，2.84-2.71(m，4H)，2.26-2.22(m，1H)。
322b)将7-硝基-3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(589mg，2.56mmol)溶解在乙酸乙酯(80mL)和乙醇(30mL)中。加入脱水氯化锡(II)(2.88g，12.80mmol，5.0eq)，将反应在回流下加热18小时。使反应冷却至室温然后在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并用10％KF水溶液(70mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩，得到3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，为黄色固体(487mg，95％)。分析样品通过制备型HPLC利用0-30％乙腈/水梯度纯化。LCMS(m/e)201(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.91(d，1H，J＝7.7Hz)，6.52-6.46(m，2H)，3.43(d，2H，J＝2.3Hz)，2.91-2.82(m，4H)，2.78-2.64(m，4H)，2.24-2.19(m，1H)。
322c)以与实施例318b类似的方式，从3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色固体(26mg，13％)。m.p.＝223-225℃；LCMS(m/e)461(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11(s，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.38(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.89(s，1H)，6.30-6.15(m，1H)，3.46(s，2H)，3.05(d，3H，J＝4.8Hz)，2.98-2.87(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)，2.24-2.20(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
实施例323.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例322类似的方式，从3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。分离产物，为橙色泡沫体(123mg，53％)。LCMS(m/e)463(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，8.7.35-7.23(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38-6.26(m，2H)，5.62-5.55(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，4.44-4.34(m，1H)，3.45(s，2H)，3.12-3.05(m，1H)，2.98-2.86(m，4H)，2.80-2.68(m，4H)，2.49(d，1H，J＝8.1Hz)，2.26(d，1H，J＝9.4Hz)，2.22(s，1H)，1.70-1.55(m，2H)。
实施例324.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例322类似的方式，从3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，为浅黄色固体(120mg，46％)。m.p.＝151-152℃；LCMS(m/e)519(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(s，1H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(s，1H)，6.56(s，1H)，6.55-6.49(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(m，4H，)，3.45(s，2H)，3.21-3.15(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，2.82-2.70(m，4H)，2.25-2.21(m，1H)。
实施例325.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例322类似的方式，从3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。分离产物，为浅黄色固体(90mg，36％)。m.p.＝193-196℃；LCMS(m/e)503(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(s，1H)，5.40(d，1H，J＝7.5Hz)，5.38-5.32(m，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.45(d，2H，J＝2.0Hz)，3.31-3.20(m，1H)，3.00-2.90(m，4H)，2.80(s，3H，)，2.83-2.71(m，4H)，2.28-2.18(m，3H)，1.89-1.79(m，2H)，1.45-1.33(m，4H)。
实施例326.N-{2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
以与实施例322类似的方式，从3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺制备N-{2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺。分离产物，为橙色泡沫体(55mg，22％)。LCMS(m/e)497(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03(s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，7.03(s，1H)，6.6.97-6.91(m，1H)，3.45(s，2H)，2.93(s，3H)，2.91-2.85(m，2H，)，2.80-2.65(m，6H)，2.24(s，1H)。
实施例327.7-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺
327a)将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂硝酸盐(100mg，0.394mmol)溶解CH2Cl2中，加入三乙胺(119mg，166μL，1.182mmol，3.0eq)之后加入氨基甲酰氯(46.4mg，39.7μL，0.433mmol，1.1eq)。将反应在室温下搅拌4小时然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-5％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺，为浅橙色油状物(88mg，85％)。LCMS(m/e)264(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.01-7.95(m，2H)，7.26(d，1H，J＝9.3Hz)，3.45-3.39(m，4H)，3.11-3.04(m，4H)，2.84(s，3H)，2.83(s，3H)。
327b)将7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺(82mg，0.312mmol)置于甲醇(5mL)中，加入10％碳载钯(8.2mg)。反应在40psi下氢化1小时。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺，为透明薄膜(72mg，100％)。LCMS(m/e)234(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.58-6.49(m，2H)，3.75(bs，2H)，3.42-3.34(m，4H)，2.93-2.82(m，4H)，2.85(s，3H)，2.84(s，3H)。
327c)将7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺(80mg，0.343mmol，1.0eq)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(112mg，0.378mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中。加入二噁烷(94.5μL，0.378mmol，1.1eq)中的4.0M HCl，并将反应在微波中于120℃加热10分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过碱性氧化铝色谱法利用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到7-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-羧酸二甲酰胺，为黄色泡沫体(137mg，81％)。LCMS(m/e)494(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.08(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.11(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.40(m，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.93(s，1H)，6.32-6.21(m，1H)，3.46-3.38(m，4H)，3.05(d，3H，J＝4.8Hz)，2.98-2.90(m，4H)，2.87(s，3H)，2.86(s，3H)。
实施例328.2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
328a)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
硝酸盐(2.01g，7.88mmol，1.0eq)被置于THF(100mL)中，并加入MP-碳酸酯(7.1g)。将反应在可密封容器中搅拌1小时，然后加入(S)-2-三氟甲基-环氧乙烷(1.30g，11.59mmol，1.00mL，1.47eq)。将反应容器密封并在室温下搅拌1小时，然后在50℃加热过夜。然后将反应冷却至室温并过滤。树脂用CH2Cl2(150mL)洗涤，在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法利用0-50％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到(S)-1，1，1-三氟-3-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙-2-醇，为橙色固体(2.27g，95％)。m.p.＝82-85℃；LCMS(m/e)305(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06-7.99(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，4.16-4.02(m，2H)，3.15-2.97(m，4H)，2.96-2.81(m，3H)，2.81-2.67(m，3H)。
R对映体类似生产。
328b)将(S)-1，1，1-三氟-3-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙-2-醇(582mg，1.91mmol，1.0eq)置于甲醇(20mL)中，加入10％碳载钯(58mg)。反应在25psi下氢化30分钟。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇，为绿色非晶态固体(525mg，100％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53-6.39(m，2H)，4.49-4.35(m，1H)，4.12-3.93(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)，2.96-2.75(m，6H)，2.75-2.60(m，4H)。
R对映体类似生产。
328c)(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(96mg，0.350mmol，1.0eq)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(115mg，0.385mmol，1.1eq)和10-樟脑磺酸(89mg，0.385mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中并在微波中于120℃加热40分钟。然后在减压下浓缩反应并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过胺封端硅胶色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体(101mg，54％)。LCMS(m/e)535(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.09(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.4Hz)，8.11(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(s，1H)，6.21(bs，1H)，4.42(bs，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.05(d，3H，J＝4.6Hz)，3.00-2.80(m，7H)，2.78-2.64(m，3H)。
实施例329.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以类似于实施例328的方式，从(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，为浅黄色泡沫体(88mg，44％)。LCMS(m/e)577(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.37-7.25(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，6.82(s，1H)，5.41(d，1H，J＝7.8Hz)，5.38-5.30(m，1H)，4.48-4.32(m，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.30-3.19(m，1H)，3.03-2.79(m，7H)，2.81(s，3H)，2.78-2.65(m，3H)，2.30-2.19(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.47-1.32(m，4H)。
实施例330.(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇
以类似于实施例328的方式，从(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇。分离产物，为白色固体(179mg，86％)。m.p.＝170-172℃；LCMS(m/e)593(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50-4.32(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93-3.89(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，2.97-2.79(m，7H)，2.77-2.67(m，3H)。
实施例331.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
以类似于实施例328的方式，从(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶]-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺。分离产物，为白色固体，非对映体的混合物(60mg，32％)。LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)非对映体混合物δ 7.88(s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92-6.83(m，2H)，5.56-5.48(m，1H)，5.36-5.27(m，1H)，4.38(t，2H，J＝8.4Hz)，4.13-4.01(m，1H)，3.03-2.80(m，7H)，2.80-2.64(m，3H)，2.60-2.52(m，2H)，2.37-2.35(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)，1.44-1.25(m，4H)。
实施例332.2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于实施例328的方式，从(R)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为白色泡沫体(36mg，24％)。LCMS(m/e)553(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.19(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(s，1H)，6.15-6.05(m，1H)，4.40(bs，1H)，4.12-4.00(m，1H)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz)，2.91-2.60(m，10H)。
实施例333.(R)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇
以类似于实施例328的方式，从(R)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备(R)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇。分离产物，为白色固体(85mg，52％)。m.p.＝174-175℃；LCMS(m/e)593(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50-4.32(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93-3.89(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，2.97-2.79(m，7H)，2.77-2.67(m，3H)。
实施例334.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例328类似的方式，从(R)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。分离产物，为非对映体的混合物，白色固体(70mg，48％)。m.p.＝224-225℃；LCMS(m/e)537(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)非对映体的混合物δ 7.90(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，7.05(d，1H，J＝7.9Hz)，6.94-6.86(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.34(s，2H)，5.60-5.53(m，1H)，5.36-5.29(m，1H)，4.38(t，2H，J＝8.4Hz)，4.13-4.01(m，1H)，3.12-3.08(m，1H)，3.01-2.80(m，8H)，2.78-2.65(m，3H)，2.49(d，1H，J＝7.6Hz)，2.26(d，1H，J＝9.9Hz)，1.68-1.63(m，1H)。
实施例335.2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
335a)将(S)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(238mg，0.783mmol，1.0eq)溶解在THF(10mL)中，并加入NaH的60％分散体(68.9mg，1.72mmol，2.2eq)。将反应搅拌5分钟，然后加入碘代甲烷(243mg，1.72mmol，107μL，2.2eq)。将反应在室温下搅拌48小时并用水(25mL)猝灭。将产物萃取到CH2Cl2(25mL)中，将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-60％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到7-硝基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
为黄色油状物(171mg，69％)。LCMS(m/e)319(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03-7.97(m，2H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，3.75-3.65(m，1H)，3.61(s，3H)，3.08-3.01(m，4H)，2.86-2.76(m，6H)。
R对映体类似产生。
335b)将7-硝基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(171mg，0.538mmol，1.0eq)置于甲醇(20mL)中，加入10％碳载钯(17mg)。反应在25psi下氢化30分钟。然后将混合物经过C盐过滤并在减压下浓缩，得到3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，为绿色非晶态固体(113mg，73％)。LCMS(m/e)289(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，6.51-6.45(m，2H)，3.76-3.66(m，1H)，3.61(s，3H)，3.63-3.52(m，2H)，2.88-2.79(m，6H)，2.78-2.69(m，4H)。
R对映体类似产生。
335c)以与实施例328c类似的方式，从3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色固体(57mg，26％)。m.p.＝160-162℃；LCMS(m/e)549(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.08(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，7.48-7.42(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，3.76-3.67(m，1H)，3.62(s，3H)，3.06(d，3H，J＝4.7Hz)，2.94-2.86(m，4H)，2.86-2.82(m，2H)，2.79-2.73(m，4H)。
实施例336.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例335类似的方式，从3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，为浅黄色固体(53mg，27％)。m.p.＝175-177℃；LCMS(m/e)591(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，6.86(s，1H)，5.46-5.36(m，2H)，3.94-3.82(m，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，2.96-2.88(m，4H)，2.87-2.72(m，6H)，2.80(s，3H)，2.28-2.17(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.45-1.37(m，4H)。
实施例337.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例335类似的方式，从3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，为浅黄色固体(96mg，46％)。m.p.＝146℃；LCMS(m/e)607(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(s，1H)，6.57(s，1H)，6.54-6.49(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93-3.88(m，4H)，3.77-2.67(m，1H)，3.61(s，3H)，3.20-3.15(m，4H)，2.95-2.88(m，4H)，2.87-2.82(m，2H)，2.82-2.73(m，4H)。
实施例338.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例335类似的方式，从3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。分离产物，为非对映体的混合物，白色固体(44mg，24％)。m.p.＝209-211℃；LCMS(m/e)551(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.89-6.80(m，2H)，6.38-6.30(m，2H)，5.61-5.53(m，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.38(t，1H，J＝8.1Hz)，3.77-3.66(m，1H)，3.62(s，3H)，3.12-3.05(m，1H)，2.96-2.87(m，4H)，2.87-2.80(m，2H)，2.80-2.72(m，4H)，2.49(d，1H，J＝8.2Hz)，2.26(d，1H，J＝9.6Hz)，1.65(d，1H，J＝9.1Hz)。
实施例339.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
将7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50mg，0.245mmol，1.0eq)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(84mg，0.270mmol，1.1eq)和10-樟脑磺酸(63mg，0.270mmol，1.1eq)溶解在IPA(3mL)中并在微波中于120℃加热1小时。然后在减压下浓缩反应，将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。有机层干燥(硫酸钠)、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法利用0-100％ EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂进行纯化，得到2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺，为黄色固体(87mg，74％)。m.p.＝261-262℃；LCMS(m/e)479(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.55(s，1H)，9.40(s，1H)，9.36(s，1H)，8.82-8.69(m，2H)，8.21(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.55-7.51(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.6Hz)，3.35-3.26(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.29(s，6H)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例340.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯甲酰胺
以与实施例339类似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-N-异丙基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色固体(103mg，85％)。m.p.＝277-278℃；LCMS(m/e)493(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.42(s，1H)，9.40(s，1H)，9.36(s，1H)，8.76-8.67(m，1H)，8.54(d，1H，J＝7.6Hz)，8.21(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56-7.50(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，4.18-4.07(m，1H)，2.22-2.14(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.29(s，6H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。
实施例341.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基-苯甲酰胺
以与实施例339类似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和N-环丙基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基-苯甲酰胺。分离产物，为黄色固体(83mg，69％)。m.p.＝251-253℃；LCMS(m/e)491(M+1)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.52(s，1H)，9.40(s，1H)，9.36(s，1H)，8.78-8.68(m，2H)，8.22(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56-7.50(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，2.94-2.85(m，1H)，2.22-2.14(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.28(s，6H)，0.77-0.70(m，2H)，0.64-0.59(m，2H)。
实施例342.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯甲酰胺
342a)类似于实施例38a，2-氨基-N-异丙基-苯甲酰胺以71％的收率从靛红酸酐和异丙胺制备。m.p.＝142-143℃；LCMS(m/e)179(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.93(m，1H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(m，1H)，6.66(d，1H，J＝8.2Hz)，6.50(m，1H)，6.32(s，2H)，4.04(m，1H)，1.13(d，6H，J＝6.6Hz)。
342b)类似于实施例308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-异丙基-苯甲酰胺以48％的收率制备。m.p.＝206-209℃；LCMS(m/e)325(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.60(m，1H)，8.70(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(s，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.01(s，1H)，4.34(m，1H)，1.29(d，6H，J＝6.6Hz)。
342c)类似于实施例308c，2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯甲酰胺以25％的收率制备。m.p.＝186-189℃；LCMS(m/e)509(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.94(s，1H)，8.62(m，1H)，8.05(s，1H)，6.9-7.5(m，7H)，6.00(s，1H)，4.29(m，1H)，3.4-3.6(m，5H)，2.6-3.0(m，9H)，1.95(m，1H)，1.27(d，6H，J＝5.1Hz)。
实施例343.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺
343a)类似于实施例308a，2-氨基-N-乙基-苯甲酰胺以64％的收率从靛红酸酐和乙胺制备。m.p.＝102-103℃；LCMS(m/e)187(M+23)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.17(m，1H)，7.45(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(m，1H)，6.67(d，1H，J＝8.2Hz)，6.50(m，1H)，6.37(s，2H)，3.24(m，2H)，1.10(d，3H，J＝7.2Hz)。
343b)类似于实施例308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺以53％的收率制备。m.p.＝182-186℃；LCMS(m/e)311(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.66(m，1H)，8.71(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(s，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.20(s，1H)，3.54(m，2H)，1.29(d，3H，J＝7.3Hz)。
343c)类似于实施例308c，2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺以38％的收率制备。m.p.＝150-184℃；LCMS(m/e)495(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.10(s，1H)，8.59(d，1H，J＝7.9Hz)，8.10(s，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.08-7.24(m，2H)，6.92(s，1H)，6.16(m，1H)，3.7-4.0(m，5H)，3.54(m，2H)，3.36(s，3H)，3.27(m，2H)，2.7-3.0(m，5H)，1.28(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例344.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺
344a)类似于实施例308a，2-氨基-N-环丙基-苯甲酰胺以84％的收率从靛红酸酐和环丙胺制备。m.p.＝154-156℃；LCMS(m/e)199(M+23)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.14(s，1H)，7.40(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(m，1H)，6.66(d，1H，J＝8.2Hz)，6.44(m，1H)，6.38(s，2H)，2.79(m，1H)，0.66(m，2H)，0.54(m，2H)。
344b)类似于实施例308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基-苯甲酰胺以68％的收率制备。m.p.＝203-207℃；LCMS(m/e)323(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.63(s，1H)，8.71(d，1H，J＝8.5Hz)，8.23(s，1H)，7.56(m，1H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(m，1H)，6.32(s，1H)，2.92(m，1H)，0.92(m，2H)，0.65(m，2H)。
344c)类似于实施例308c，2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺以35％的收率制备。m.p.＝165-180℃；LCMS(m/e)507(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.03(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(s，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.02-7.14(m，3H)，6.91(s，1H)，6.29(s，1H)，3.7-4.0(m，4H)，3.36(s，3H)，2.7-3.3(m，9H)，0.92(m，2H)，0.65(m，2H)。
实施例345.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1R，8S)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺和N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1S，8R)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
345a)来自实施例292的产物——非对映体的混合物，通过手性超临界流体CO2色谱法(20％ MeOH，Chiralcel OD-H，流速：4mL/Min，压力100psi)分离，得到N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1R，8S)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺和N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1S，8R)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。两种非对映体的LCMS(m/e)587(M+1)。
实施例351.7-[4-(2-乙酰基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
351a)使1-(2-氨基-苯基)-乙酮盐酸盐(1.72g，1.0mmol)和NaHCO3(3.4g，4mmol)在THF(4mL)与EtOH(16mL)的混合物中成浆，之后加入2，4，5-三氯嘧啶(1.84g，1.0mmol)。将反应搅拌4天、过滤并用水(10 x 10mL)洗涤，得到-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酮，为白色固体，其无需进一步纯化而被用在随后的步骤中。
351b)使1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酮(37.0mg，0.132mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(27.7mg，0.146mmol)在iPrOH(1.5mL)中成浆，之后加入～0.2mL二噁烷中的4NHCl。将该混合物在微波反应器(密封容器)中于120℃加热40分钟。用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭之后，得到的沉淀通过过滤收集，连续用iPrOH(2 x 2mL)、水(4 x 2mL)和iPrOH(2 x 2mL)洗涤，得到白色粉末产物(44.7mg，78％)，其具有下述性质：m.p.＝215-217℃；LC/MS(ESI+)：436(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.79(s，1H)，9.60(s，1H)，8.90(m，1H)，8.30(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1)，7.65-7.59(m，2H)，7.57(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，3.22(s，3H)，2.70(s，3H)，2.58(m，2H)，2.16(m，2H)，2.04(m，2H)。
实施例352.3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(36.0mg，0.109mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(22.8mg，0.120mmol)在iPrOH(1.5mL)中成浆，之后加入～0.2mL二噁烷中的4NHCl。将该混合物在微波反应器(密封容器)中于120℃加热40分钟。将混合物萃取到DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层经过Na2SO4塞子进行干燥，蒸发得到的滤液，并通过色谱法(硅胶，DCM/5％NH4OH-MeOH梯度)纯化残余物。合并并蒸发适当馏分，得到固体，其用醚(2 x 2mL)研磨并产生为黄色泡沫体的产物(37.1mg，70％)，该产物具有下述性质：m.p.＝145-160℃；LC/MS(ESI+)：485(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.1)，7.53(d，1H，J＝8.1)，7.35-7.20(m，3H)，6.95(m，2H)，6.10(br s，1H)，3.38(s，3H)，2.83(d，3H，J＝5.0)，2.55(m，2H)，2.24(m，2H)，2.09(m，2H)。
实施例353.反式-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺
353a)将反式-(2-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(246.5mg，1.02mmol，J.Molec.Cat.B：Enzymatic，2004，29，115-121)溶解在DCM中并用TFA(5mL)处理。2h后，通过旋转蒸发去除溶剂，并将残余物从CHCl3反复蒸发以去除任何痕量TFA。向该残余物中顺序加入MeOH(3mL)、水(1.5mL)、NaHCO3(171.2mg，2.04mmol)和2，4，5-三氯嘧啶(224mg，1.22mmol)。搅拌40h后，加入水(3mL)产生沉淀，其通过过滤移出并用水(5 x 2mL)和醚(2 x 2mL)洗涤，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-反式-环己烷羧酸酰胺，为白色固体，其无需进一步纯化而被用在随后的步骤中。
353b)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-反式-环己烷羧酸酰胺(50.1mg，0.173mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(35.9mg，0.190mmol)在iPrOH(2.0mL)中成浆，之后加入～0.2mL二噁烷中的4NHCl。将该混合物在微波反应器(密封容器)中于120℃加热50分钟。用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭之后，得到的沉淀通过过滤收集，连续用iPrOH(1 x 1mL)、水(4 x 2mL)和醚(2 x 2mL)洗涤，得到白色粉末产物(63mg，82％)，该产物具有下述性质：m.p.＝280-283℃；LC/MS(ESI+)：443(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.6)，7.17(d，1H，J＝8.3)，7.06(s，1H)，6.77(s，1H)，6.56(d，1H，J＝8.6)，4.17(m，1H)，3.19(s，3H)，2.65(m，2H)，2.41(m，1H)，2.16(m，2H)，2.04(m，3H)，1.90-1.65(m，3H)，1.45(m，1H)，1.40-1.15(m，3H)。
实施例354.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺
354a)向2-氨基-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺(1.05g，4.6mmol，Heterocyclic Comm.2001，7，473-480)的THF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.76g，5.5mmol)和2，4，5-三氯嘧啶(0.84g，4.6mmol)。搅拌72h后，加入水(5mL)产生沉淀，其通过过滤移出，并用水(5 x 3mL)和醚(3 x 2mL)洗涤，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺，为黄色固体(0.99g)，其无需进一步纯化而被用于随后的步骤中。
354b)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺(50.1mg，0.137mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(28.7mg，0.151mmol)在甲氧基乙醇(2.0mL)中成浆，之后加入～0.2mL二噁烷中的4N HCl。该混合物在120℃下加热2h。用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭后，得到的沉淀通过过滤收集，连续用水(5 x 2mL)和醚(2 x 1mL)洗涤，得到黄色粉末产物(15mg，21％)，该产物具有下述性质：mp：295-297℃；LC/MS(ESI+)：520(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.20(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(d，J＝8.0，1H)，8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(m，2H)，7.52(d，J＝8.9，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.6，1H)，7.05(d，J＝9.4，1H)，3.20(s，3H)，3.18(m，4H)，2.65-2.20(系列m，6H)，1.65(m，4H)，1.55(m，2H)。
实施例355.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺
355a)将2-氨基-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺(820.0mg，3.71mmol，Heterocyclic Comm.2001，7，473-480)、2，4，5-三氯嘧啶(679.8mg，3.71mmol)和碳酸钾(614.6mg，4.45mol)在THF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌20h以及在RT搅拌6天。反应用水(10mL)稀释并萃取到EtOAc中。有机层NaHCO3、盐水洗涤，经过填充有MgSO4的漏斗干燥。蒸发滤液，残余物用醚(5 x 3mL)研磨，得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺，为黄色固体(0.75g)，其无需进一步纯化而被用于随后的步骤中。
355b)将微波容器装入2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺(50.0mg，0.136mmol)、7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(31.6mg，0.166mmol)、10-樟脑磺酸(3.5mg，0.015mmol)和异丙醇(2mL)。将该混合物在微波反应器(密封容器)中于120℃加热20分钟。用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭之后，得到的沉淀通过过滤收集，连续用水(5 x 2mL)和醚(2 x 1mL)洗涤，得到黄色粉末产物(49.5mg，70％)，该产物具有下述性质：mp：288-290℃；LC/MS(ESI+)：522(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.29(s，1H)，9.45(s，1H)，8.46(d，J＝8.0，1H)，8.28(s，1H)，8.16(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(d，J＝8.9，1H)，7.32(s，1H)，7.20(d，J＝8.6，1H)，7.09(d，J＝9.4，1H)，3.77(m，4H)，3.25(s，3H)，3.15(m，4H)，2.60(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)。
实施例356.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺356a)向7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮固体(566.6mg，2.75mmol)的DMF(5mL)溶液加入NaH(200mg，矿物油中的60％分散体，5.0mmol)。搅拌15min后，加入1-溴-3-甲氧基-丙烷(764mg，5.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，之后用10％ NH4Cl水溶液猝灭。通过旋转蒸发去除溶剂，并将残余物萃取到EtOAc中，用水(2X)、盐水洗涤，并经过MgSO4塞干燥。得到的滤液蒸发到Florisil上并通过色谱法纯化(硅胶，DCM→15％ EtOAc/DCM梯度)。将适当的馏分合并并蒸发，得到油状物1-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，其用于随后的步骤。
356b)向上述1-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮的EtOH(10mL)溶液顺序加入10％ Pd/C(120mg)和一水合肼(1mL)。将溶液升温至回流，保持2.5h，冷却，经过C盐过滤，并从甲苯中反复蒸发以去除残留的肼。残余物从EtOAc/庚烷中重结晶，得到7-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮的透明棱晶(345mg，54％)，其具有下述性质：mp：134-135℃；LC/MS(ESI+)：235(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.08(d，J＝8.4，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，6.51(s，1H)，4，20(br s，1H)，3.65(m，2H)，3.53(m，2H)，3.28(s，3H)，2.60(br s，1H)，2.27(m，2H)，1.58(m，3H)。
356c)微波容器中被加入2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(50.0mg，0.159mmol)、7-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(45mg，0.19mmol)、10-樟脑磺酸(5.0mg，0.022mmol)和异丙醇(2mL)，并在微波反应器(密封容器)中于120℃加热30分钟。反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc中。有机层用NaHCO3洗涤并经过填充有MgSO4的漏斗干燥。蒸发滤液，通过色谱法纯化残余物(硅胶，MeOH中5％ NH4OH梯度与DCM)。合并并蒸发适当馏分，得到固体，其用醚(2 x 2mL)研磨并产生为白色粉末的产物(39.0mg，48％)，该产物具有下述性质：m.p.＝146-147℃，鼓泡的，于184-187℃再熔化；LC/MS(ESI+)：513(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.90(s，1H)，8.10(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.10(d，J＝8.5，1H)，7.0(s，1H)，6.2，(s，1H)，3.7-4.2(m，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.30(s，3H)，2.95(d，J＝4.9，3H)，2.9-2.4(m，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.8-2.3(m，2H)。
实施例357.3-氯-2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
微波容器被加入3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(50.00mg，0.1508mmol)、7-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(39mg，0.16mmol)、10-樟脑磺酸(6.0mg，0.026mmol)和异丙醇(2mL)，并在微波反应器(密封容器)中于120℃加热70分钟。反应用水(10mL)和NaHCO3饱和水溶液稀释，之后萃取到DCM中。有机层经过装载有MgSO4的过滤漏斗干燥；将滤液蒸发到C盐上，之后通过色谱法纯化(胺改性的硅胶，30％ EtOAc/己烷→80％ EtOAc梯度)。合并、蒸发适当馏分，得到固体，其用醚(2 x 2mL)研磨并产生为白色泡沫体的产物(23.9mg，30％)，该产物具有下述性质：m.p.＝136-157℃，鼓泡的；LC/MS(ESI+)：529(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.52(d，J＝8.0，1H)，7.31(dd，J＝8.0，7.8，1H)，7.27(m，1H)，7.220(d，J＝8.6，1H)，7.09(d，J＝8.6，1H)，6.98(s，1H)，6.10，(s，1H)，3.7-4.2(m，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.30(s，3H)，2.95(d，J＝4.9，3H)，2.9-2.4(m，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.8-2.3(m，2H)。
实施例358.2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
358a)向1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(920mg，3.9mmol，WO2002100327A2)的EtOH(13mL)溶液顺序加入10％ Pd/C(155mg)和一水合肼(3mL)。将溶液升温至回流，保持2.5h，冷却，经过C盐过滤，并从甲苯中反复蒸发以去除残留的肼，得到8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(805mg，100％)，其具有下述性质：LC/MS(ESI+)：205(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 6.97(d，J＝7.8，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，J＝7.8，1H)，3.95(br s，2H)，3.67(br s，2H)，2.60(br s，2H)，2.29(m，2H)，2.11(m，2H)，1.15(t，J＝6.2，3H)。
358b)微波容器被加入2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(57.5mg，0.182mmol)、8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(44.7mg，0.219mmol)、10-樟脑磺酸(5.0mg，0.022mmol)和异丙醇(2mL)，在微波反应器(密封容器)中于120℃加热60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液的浆体猝灭并搅拌2h。将得到的沉淀过滤，用水(5 x 2mL)、醚(2 x 2mL)洗涤，并在真空下干燥，得到棕褐色固体产物(65.7mg，69％)，该产物具有下述性质：mp：228-235℃；LC/MS(ESI+)：483(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.38-9.35(m，2H)，8.53(m，1H)，8.19(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.36-7.26(m，3H)，6.98(d，J＝8.3，1H)，3.55(br s，2H)，2.74(d，J＝4.1，3H)，2.50(m，2H)，2.10-1.85(m，4H)，0.93(t，J＝7.0，3H)。
实施例359.2-[5-溴-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
359a)2-氨基-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(625mg，3.72mmol)、5-溴-2，4-二氯-嘧啶(1025mg，4.498mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1250uL，7.18mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)溶液在100℃加热过夜。通过旋转蒸发去除溶剂，残余物用DCM研磨，得到2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(381mg，28％)，其具有下述性质：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.74(s，1H)，8.61(m，1H)，8.51(s，1H)，7.51-7.44(m，3H)，2.73(d，J＝4.4，3H)。
359b)微波容器被加入8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(44.7mg，0.219mmol)、2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(65.6mg，0.182mmol)、10-樟脑磺酸(4.2mg，0.018mmol)和异丙醇(2.0mL)，并在微波中于120℃加热60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液的浆体猝灭并搅拌2h。该混合物用水(10mL)稀释并萃取到DCM中。有机层经过填充有Na2SO4的漏斗进行干燥，将滤液蒸发到C盐上之后通过色谱法纯化(胺改性的硅胶，25％ EtOAc/己烷→80％ EtOAc梯度)。将适当的馏分合并、蒸发，得到固体，该固体用醚(2 x 2mL)研磨，产生浅黄色粉末产物(47mg，46％)，该产物具有下述性质：m.p：231-232℃；LC/MS(ESI+)：528/530(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.40(s，1H)，9.33(s，1H)，8.63(m，1H)，8.27(s，1H)，7.47(d，J＝7.0，1H)，7.44(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，6.98(d，J＝8.2，1H)，3.65(br s，2H)，2.75(d，J＝5.1，3H)，2.50(m，2H)，2.10-1.85(m，4H)，0.93(t，J＝7.0，3H)。
实施例360.2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺
微波容器被加入8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(44.7mg，0.219mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(56.8mg，0.182mmol)、10-樟脑磺酸(4.2mg，0.018mmol)和异丙醇(2.0mL)，并在微波中于120℃加热60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液的浆体猝灭并搅拌2h。该混合物用水(10mL)稀释并萃取到DCM中。有机层经过填充有Na2SO4的漏斗进行干燥，将滤液蒸发到C盐上之后通过色谱法纯化(胺改性的硅胶，25％ EtOAc/己烷→80％EtOAc梯度)。将适当的馏分合并、蒸发，得到固体，该固体用醚(2 x 2mL)研磨，产生白色粉末产物(49.5mg，57％)，该产物具有下述性质：m.p：210-212℃；LC/MS(ESI+)：479(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.29-9.20(m，2H)，8.30(m，1H)，8.14(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.93(d，J＝8.3，1H)，3.55(br s，2H)，2.70(d，J＝4.1，3H)，2.50(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10-1.85(m，4H)，0.92(t，J＝7.0，3H)。
实施例361.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺
361a)向8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(1.000g，4.850mmol)和碳酸铯(3.160g，9.699mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.9mL，9.7mol)。反应在50℃加热过夜。过滤反应混合物，并蒸发滤液，得到残余物，该残余物被萃取到DCM中，并用水、盐水洗涤，经过填充有MgSO4的漏斗干燥，蒸发滤液，并且残余物通过色谱法纯化(用3:1EtOAc:己烷洗脱的硅胶)，产生1-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(1.004g，78％)，为浅黄色晶体，其具有下述性质：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(s，1H)，8.05(d，J＝8.3，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，4.05(br s，2H)，3.62(m，2H)，3.32(s，3H).2.86(br s，2H)，2.352.10(m，4H)。
361b)向1-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(1.00g，3.9mmol)的EtOH(13mL)溶液顺序加入10％ Pd/C(155mg)和一水合肼(3mL)。将溶液升温至回流，保持2.5h，冷却，经过C盐过滤，并从甲苯中反复蒸发以去除残留的肼，得到8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(901mg，98％)，其具有下述性质：LC/MS(ESI+)：235(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 6.95(d，J＝7.9，1H)，6.68(s，1H)，6.51(d，J＝7.9，1H)，3.95(br s，2H)，3.67(br s，2H)，3.56(m，2H)，3.32(d，3H，J＝2.2)，2.75(br s，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)。
361c)微波容器被加入8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(51.3mg，0.219mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(56.8mg，0.182mmol)、10-樟脑磺酸(4.2mg，0.018mmol)和异丙醇(2.0mL)，在微波反应器(密封容器)中于120℃加热60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液的浆体猝灭并搅拌2h。该混合物用水(10mL)稀释并萃取到DCM中。有机层经过填充有Na2SO4的漏斗进行干燥，将滤液蒸发到C盐上之后通过色谱法纯化(胺改性的硅胶，25％ EtOAc/己烷→80％ EtOAc梯度)。将适当的馏分合并、蒸发，得到固体，该固体用醚(2 x 2mL)研磨，产生白色粉末产物(50.0mg，54％)，该产物具有下述性质：mp：185-187℃；LC/MS(ESI+)：509(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.30-9.17(m，2H)，8.29(brs，1H)，8.13(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35(m，1H)，7.30-7.18(m，2H)，6.92(d，J＝7.9，1H)，4.05(br s，2H)，3.28(br s，2H)，3.09(s，3H)，2.70(d，3H，J＝4.3)，2.55(m，2H)2.25(2，3H)，2.20-1.80(系列m，4H)。
实施例362.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
微波容器被加入8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(51.3mg，0.219mmol)、22-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺、10-樟脑磺酸(4.2mg，0.018mmol)和异丙醇(2.0mL)，在微波反应器(密封容器)中于120℃加热60分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液的浆体猝灭并搅拌2h。该混合物用水(10mL)稀释并萃取到DCM中。有机层经过填充有Na2SO4的漏斗进行干燥，将滤液蒸发到C盐上之后通过色谱法纯化(胺改性的硅胶，25％ EtOAc/己烷→80％ EtOAc梯度)。将适当的馏分合并、蒸发，得到固体，该固体用醚(2 x 2mL)研磨，产生白色粉末产物(56.8mg，61％)，该产物具有下述性质：mp：199-204℃；LC/MS(ESI+)：513(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.37(s，1H)，9.34(s，1H)，8.52(m，1H)，8.19(s，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.2)，6.97(d，J＝8.2，1H)，4.05(br s，2H)，3.27(br s，2H)，3.09(s，3H)，2.74(d，3H，J＝4.0)，2.54(m，2H)，2.10-1.90(系列m，4H)。
实施例371.N-(反式-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺
371a)反式-环戊烷-1，2-二胺二盐酸盐(400mg，2.33mmol)和三乙胺(1.95mL，13.98mmol)的混合物在20mL无水THF于室温下搅拌10min。反应被冷却至0℃，之后加入2，4，5-三氯-嘧啶(177L，1.55mmol)。再搅拌10min后，向该反应混合物中加入甲磺酰氯(451L，5.83mmol)。反应在0℃搅拌1h，之后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。溶液用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(1 x 50mL)洗涤。然后有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发。残余物通过急骤层析在硅石上利用己烷中0-100％乙酸乙酯梯度纯化，得到70mg(9％)棕褐色固体。化合物N-[反式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊基]-甲磺酰胺：MS(ES+计算值-324；实测值325M+H)。
371b)N-[反式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊基]-甲磺酰胺(60mg，0.185mmol)、3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(40mg，0.185mmol)和樟脑磺酸(64mg，0.278mmol)在2mL异丙醇中组合并在微波中于120℃加热总计90min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在4g胺封端的ISCO急骤柱上利用己烷中0-100％乙酸乙酯梯度进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到71mg(76％)浅黄色固体。化合物1：mp74℃；MS(ES+计算值-508；实测值-509M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.38(br s，1H)，5.39(d，J＝6Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.16(m，1H)，3.55(t，J＝6Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.93(m，4H)，2.85(s，3H)，2.76(m，4H)，2.30(m，2H)，1.86(m，2H)，1.23(t，2H)ppm。
实施例372.顺式-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸甲酰胺
372a)顺式-2-氨基-环戊烷羧酸甲酰胺(2.265g，15.95mmol)的异丙醇(100mL)溶液在0℃搅拌。然后通过注射器滴加2，4，5-三氯-嘧啶(1.51mL，13.29mmol)。使反应在0℃搅拌20min之后在室温搅拌2h。将反应浓缩到C盐上并通过急骤层析在硅胶上利用己烷中0-100％乙酸乙酯梯度进行纯化，得到1.94g(42％)白色固体。化合物顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺：MS(ES+计算值-288；实测值289M+H).
372b)顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺(60mg，0.208mmol)、3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(46mg，0.208mmol)和樟脑磺酸(72mg，0.312mmol)在2mL异丙醇组合并在微波中于120℃加热总计75min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在ISCO急骤柱上从己烷中0-100％乙酸乙酯进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到52mg(53％)白色泡沫体。化合物2：mp176℃；MS(ES+计算值-472；实测值-473M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.21(d，J＝7，1H)，5.52(br s，1H)，4.58(t，J＝7Hz，1H)，3.55(t，J＝5，2H)，3.34(s，3H)，2.91(br s，6H)，2.75(m，4H)，2.72(m，4H)，2.15(m，2H)，1.96(m，4H)，1.64(m，1H)ppm。
实施例373.顺式-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺
373a)顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺(60mg，0.208mmol)、7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(49mg，0.208mmol)和樟脑磺酸(72mg，0.312mmol)在3mL异丙醇组合并在微波中于120℃加热总计110min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在4g胺封端的ISCO急骤柱上从己烷中0-100％乙酸乙酯进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到49mg(49％)白色固体。化合物3：mp 231-235℃；MS(ES+计算值-486；实测值-487M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.37(d，J＝9，1H)，7.93(s，1H)，7.36(s，1H)，6.99(d，J＝9，1H)，6.40(d，J＝7Hz，1H)，5.58(br s，1H)，4.61(t，J＝4，1H)，3.82(s，3H)，2.87(q，J＝7，2H)，2.76(d，J＝5，3H)，2.31(s，3H)，2.18-1.98(m，7H)，1.66(m，2H)，1.15(t，J＝7，3H)ppm。
实施例374.N-{反式-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-甲磺酰胺
374a)N-[反式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊基]-甲磺酰胺(60mg，0.185mmol)、7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(43mg，0.185mmol)和樟脑磺酸(64mg，0.278mmol)在3mL异丙醇组合并在微波中于120℃加热总计110min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在4g胺封端的ISCO急骤柱上从己烷中0-100％乙酸乙酯进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到39mg(40％)白色泡沫体。化合物4：mp 141℃；MS(ES+计算值-523；实测值-524M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝8，1H)，8.01(s，1H)，7.37(s，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，6.11(s，1H)，5.46(d，1H)，4.25(m，1H)，3.82(s，3H)，2.89(m，1H)，2.89(s，4H)，2.32(br s，6H)，1.89(m，2H)，1.73(m，1H)，1.59(s，3H)，1.15(t，J＝7，4H)ppm。
实施例375.顺式-2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺
顺式-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺(46mg，0.160mmol)、2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(44mg，0.160mmol)和樟脑磺酸(56mg，0.240mmol)在3mL异丙醇组合并在微波中于120℃加热总计90min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在4g胺封端的ISCO急骤柱上从己烷中0-100％乙酸乙酯进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到43mg(51％)白色泡沫体。化合物5：mp240℃；MS(ES+计算值-529；实测值-530M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.65(s，1H)，6.14(d，J＝7Hz，1H)，5.57(br s，1H)，4.61(t，J＝7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.29(s，2H)，3.15(s，3H)，2.99(s，3H)，2.89(s，4H)，2.71(d，J＝4Hz，6H)，2.17(m，1H)，2.08(m，1H)，1.98(br s，2H)，1.65(m，1H)ppm。
实施例376.2-[5-溴-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(50mg，0.161mmol)、2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(44mg，0.161mmol)和樟脑磺酸(56mg，0.241mmol)在3mL异丙醇组合并在微波中于120℃加热总计90min。浓缩反应，溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并过滤。滤液在4g胺封端的ISCO急骤柱上从己烷中0-100％乙酸乙酯进行色谱分离。浓缩后收集泡沫体的产物，得到43mg(51％)黄色泡沫体。化合物6：mp225℃；MS(ES+计算值582；实测值：583M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.81(s，1H)，8.59(d，J＝8，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.49(m，3H)，7.10(t，J＝7Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.29(s，1H)，3.88(s，3H)，3.29(s，2H)，3.16(s，3H)，3.05(d，J＝4，3H)，2.99(s，3H)，2.89(s，2H)，2.77(s，2H)，2.71(s，6H)，1.66(br s，1H)ppm。
实施例381.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
381a)5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(514mg，2.716mmol)，WO 2005066165被加至5mL硝酸和5mL硫酸的0℃溶液中。溶液在0℃搅拌10分钟。将反应倾倒入稀NaOH/冰混合物中。加入NaOH和碳酸氢钠，直到溶液pH是中性的。形成白色沉淀，其被滤掉，用水洗涤并干燥(485mg，76％)，产生5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮。mp208℃；LCMS：m/z＝235.03(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.9Hz)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，2.50(m，2H)，2.17(m，2H℃)，1.48(s，6H)。
381b)将13mL乙醇、10％活性炭上的钯(62mg)和一水合肼(171ul)加入5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮(206mg，.8793mmol)中。加热反应至60℃过夜。经过C盐过滤反应并通过正相硅胶柱色谱法利用90/10/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱进行纯化，得到灰白色固体，产生7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。mp168℃；LCMS：m/z＝205.12(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(br s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.3Hz)，6.72(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，3.76(br s，2H)，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.35(s，6H)。
381c)组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(69mg，0.2322mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(73mg，0.357mmol)、二噁烷(70ul)中4N HCl和2-甲氧基乙醇(3mL)。加热反应至120℃，保持1.5小时。使反应冷却至室温，固体沉淀出来，其被滤掉。用正相色谱法纯化固体产生白色固体(33.6mg，31％，2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。mp295℃；LCMS：m/z＝465.41(M+H+)，1H NMR(400MHz，MeOD)δ 8.76(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，7.69(m，2H)，7.59(s，1H)，7.48(m，1H)，7.15(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，2.95(s，3H)，2.34(m，2H)，2.12(m，2H)，1.38(s，6H)。
实施例382.3-氯-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
组合3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(100mg，.3015mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(75mg，.367mmol)、二噁烷中的4N HCl(76ul)和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持1.5小时。使反应冷却至室温并蒸发溶解。用正相和反相色谱法纯化，产生白色固体，3-氯-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。LCMS：m/z＝499.59(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(m，2H)，7.98(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(m，2H)，7.21(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.6Hz)，6.10(m，1H)，4.70(s，1H)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.32(s，6H)。
实施例383.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
组合N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(106mg，.312mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(77mg，.377mmol)、二噁烷(94ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(3mL)。加热反应至120℃，保持2小时。使反应冷却至室温，并蒸发溶剂。用正相色谱法纯化产生白色固体(30mg，19％)，N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。mp170-185℃；LCMS：m/z＝507.33(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.84(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30(m，4H)，6.87(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，5.79(m，1H)，3.80(m，1H)，3.27(m，1H)，2.78(m，3H)，2.31(m，2H)，2.13(m，4H)，1.78(m，2H)，1.36(m，10H)。
实施例384.2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
384a)组合5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(231mg，.986mmol)、碳酸铯(650mg，2mmol)、碘代甲烷(123uL，2mmol)和DMF(6mL)。在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，添加水，并萃取到二氯甲烷中。经硫酸钠干燥有机层、过滤并在减压下浓缩，产生黄色固体1，5，5-三甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。mp115℃；LCMS：m/z＝249.07(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝2.3Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.7，2.3Hz)，7.34(d，1H，J＝8.6Hz)，3.37(s，3H)，2.34(m，2H)，2.14(m，2H)，1.43(s，6H)。
384b)将16mL乙醇、10％活性炭上的钯——安全起见用水润湿50％(129mg)——和一水合肼(200ul)加入1，5，5-三甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(257mg，1.035mmol)中。加热反应至60℃过夜。经过C盐过滤反应并在减压下浓缩，得到无色粘性固体7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(223mg，99％)。LCMS：m/z＝219.04(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(d，1H，J＝1.5Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，5.09(s，2H)，3.07(s，3H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.19(s，6H)。
384c)组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(94mg，.316mmol)、7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(67mg，.307mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持1.5小时。滤掉固体，利用正相色谱法用97/3/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱纯化该固体，产生灰白色固体2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(53mg，35％)。LCMS：m/z＝479.42(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.15(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.3Hz)，8.14(d，1H，J＝1.3Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(m，1H)，7.33(s，1H)，7.11(m，2H)，6.97(s，1H)，6.23(br s，1H)，3.31(s，3H)，3.06(d，3H，J＝4.8Hz)，2.33(m，2H)，2.05(m，2H)，1.31(s，6H)。
实施例385.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
组合N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(85mg，.251mmol)，7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，.251mmol)、二噁烷(80ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(3mL)。加热反应至120℃，保持4小时。添加CH2Cl2/MeOH/NH4OH，蒸发掉溶剂，并利用正相色谱法用CH2Cl2中1％至3％ MeOH洗脱纯化，产生黄色固体N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(26mg，20％)。mp165℃；LCMS：m/z＝521.59(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.68(m，2H)，7.25(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，6.06(d，1H，J＝6.6Hz)，5.73(d，1H，J＝7.3Hz)，3.83(m，1H)，3.26(s，3H)，2.85(s，3H)，2.11(m，7H)，1.80(s，2H)，1.30(m，10H)。
实施例386.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
组合(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(93mg，.311mmol)、7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(68mg，.311mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持1.5小时。蒸发掉溶剂并利用正相色谱法用97/3/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱进行纯化，得到橙色固体(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(101mg，67％)。LCMS：m/z＝481.45(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝1.3Hz)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.30(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99(m，2H)，6.33(d，2H，J＝1.3Hz)，5.61(br s，1H)，5.44(br s，1H)，4.38(m，1H)，3.52(m，2H)，3.31(s，3H)，3.09(s，1H)，2.91(s，1H)，2.50(d，1H，J＝8.1Hz)，2.31(m，3H)，2.06(m，2H)，1.65(m，1H)，1.34(s，6H)。
实施例387.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
387a)组合5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮(520mg，2.22mmol)、碳酸铯(1.52g，4.7mmol)、碘代乙烷(355uL，4.44mmol)和DMF(12mL)。在室温下搅拌2.5小时。蒸发溶剂，添加水，并萃取到二氯甲烷中。经硫酸钠干燥有机层、过滤并在减压下浓缩，产生褐色固体1-乙基-5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(553mg，95％)。mp67℃；LCMS：m/z＝263.08(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.31(d，1H，J＝2.5Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，3.89(m，2H)，2.31(m，2H)，2.12(m，2H)，1.42(s，6H)，1.33(m，3H)。
387b)将30mL乙醇、10％活性炭上的钯——安全起见用水润湿50％(273mg)——和一水合肼(400ul)加入1-乙基-5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(537mg，2.047mmol)中。加热反应至60℃，保持24小时。经过C盐过滤反应并在减压下浓缩。利用正相硅胶柱色谱法用己烷中40％至60％乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到黄色粘性固体7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(347mg，73％)。LCMS：m/z＝233.07(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，6.59(d，1H，J＝1.8Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，5.08(s，2H)，3.58(m，2H)，1.96(m，4H)，1.17(m，9H)。
387c)组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(82mg，.276mmol)、7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(61mg，.263mmol)、二噁烷(80ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(3mL)。加热反应至120℃，保持3.5小时。滤掉固体，然后利用正相色谱法用9/1二氯甲烷/甲醇洗脱纯化该固体。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤产物并萃取到二氯甲烷中。用盐水洗涤水相，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩浓缩，产生灰白色固体2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(34mg，25％)。LCMS：m/z＝493.37(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.11(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.3Hz)，8.09(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，7.52(d，1H，J＝7.3Hz)，7.39(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2.3Hz)，7.16(d，1H，J＝8.8Hz)，7.08(m，1H)，6.70(br s，1H)，3.79(m，2H)，3.40(s，1H)，3.01(d，3H，J＝4.5Hz)，2.38(s，2H)，2.27(m，2H)，1.29(m，9H)。
实施例388.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
组合N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(114mg，.336mmol)、7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(80mg，.344mmol)、二噁烷(103ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(5mL)。加热反应至120℃，保持2.5小时。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生白色固体N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(69mg，38％)。LCMS：m/z＝535.34(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝8.6，1.3Hz)，7.36(d，1H，J＝2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，6.91(s，1H)，5.44(d，1H，J＝7.6Hz)，5.36(d，1H，J＝6.8Hz)，3.87(m，3H)，3.24(m，1H)，2.82(s，3H)，2.17(m，6H)，1.84(m，2H)，1.37(m，13H)。
实施例389.3-氯-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
组合3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(91mg，.275mmol)、7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0582140357QIETU.GIF-2-酮(64mg，.275mmol)、DL-10-樟脑磺酸(82mg，.353mmol)和2-甲氧基乙醇(3mL)。加热反应至120℃，保持2.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并用正相色谱法利用碱式氧化铝硅胶进行纯化，产生黄色固体3-氯-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(15mg，10％)。LCMS：m/z＝527.54(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H，J＝1.0Hz)，8.02(br s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.28(m，1H)，7.21(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.6Hz)，6.25(d，1H，J＝4.6Hz)，4.13(m，2H)，3.76(m，2H)，2.82(d，3H，J＝4.3Hz)，2.22(m，2H)，1.27(m，9H)。
实施例390.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
在微波管中组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(77mg，.244mmol)、7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(60mg，.258mmo1)、DL-10-樟脑磺酸(70mg，.301mmol)和异丙醇(4mL)。在120℃微波作用反应30分钟。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，并利用正相色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱进行纯化，产生黄色固体2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(70mg，56％)。LCMS：m/z＝511.11(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52(s，1H)，7.37(d，1H，J＝6.8Hz)，7.24(m，1H)，7.10(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝3.8Hz)，3.72(m，2H)，2.91(d，3H，J＝4.3Hz)，2.14(m，2H)，1.87(m，2H)，1.25(m，3H)，1.18(s，6H)。
实施例391.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
组合(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉]-基-苯基)-胺(113mg，.3185mmol)、7-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(74mg，.3185mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持3小时。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生黄色固体7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(162mg，92％)。LCMS：m/z＝551.00(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝9.4Hz)，8.04(s，1H)，7.69(d，1H，J＝9.4Hz)，7.60(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，6.92(s，1H)，6.56(s，1H)，6.49(d，1H，J＝8.6Hz)，3.94(s，3H)，3.90(m，4H)，3.82(m，2H)，3.16(m，4H)，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.33(m，9H)。
实施例392.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
392a)组合5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮(89mg，.38mmol)、THF(1.9mL，1.9mmol)中的1M硼烷-THF络合物和3mL无水THF。加热反应至回流，保持1小时。使反应冷却至室温，加入甲醇，并在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。利用正相色谱法用己烷中10％乙酸乙酯洗脱进行纯化，产生黄色固体5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(60mg，72％)。mp99℃；LCMS：m/z＝221.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.26(d，1H，J＝2.3Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(br s，1H)，3.16(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.41(s，6H)。
392b)将6mL乙醇、10％活性炭上的钯(为安全起见，50％用水润湿)(60mg)和一水合肼(89ul)加入5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(101mg，.459mmol)中。加热反应至60℃，保持22小时。经过C盐过滤反应并减压下浓缩。利用正相硅胶色谱法用甲醇中5％二氯甲烷洗脱进行纯化，获得棕色油状物5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(79mg，91％)。LCMS：m/z＝190.99(M+H+)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.73(d，1H，J＝2.0Hz)，6.55(d，1H，J＝8.1Hz)，6.43(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，3.40(br s，3H)，2.97(m，2H)，1.86(m，2H)，1.59(m，2H)，1.38(s，6H)。
392c)组合N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(112mg，.330mmol)、5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基胺(76mg，.399mmol)、二噁烷(99ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持24小时。减压下浓缩并用正相色谱法纯化，产生棕色固体N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(28mg，17％)。LCMS：m/z＝493.30(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(s，1H)，7.25(m，2H)，7.06(br s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.76(br s，1H)，5.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.75(m，2H)，3.53(m，2H)，3.21(m，1H)，3.03(m，2H)，2.78(s，3H)，2.16(m，2H)，1.88(m，2H)，1.79(m，2H)，1.64(m，2H)，1.40(m，6H)，1.33(m，4H)。
实施例393.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮组合(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(108mg，.304mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(79mg，.387mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持2小时。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生灰白色固体7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(81mg，51％)。mp255℃；LCMS：m/z＝523.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝1.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)，7.61(s，1H)，7.37(s，1H)，7.15(s，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.6Hz)，6.56(s，1H)，6.49(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，3.91(m，4H)，3.17(m，4H)，2.41(m，2H)，2.12(m，2H)，1.40(s，6H)。
实施例394.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
组合(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(97mg，.324mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(81mg，.397mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持1小时。蒸发掉溶剂并利用正相色谱法用97/3/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱进行纯化，产生灰白色固体(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(55mg，36％)。mp200℃；LCMS：m/z＝467.33(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.91(s，1H)，7.74(d，1H，J＝9.8Hz)，7.35(s，1H)，7.06(s，1H)，6.92(m，3H)，6.32(s，2H)，5.57(s，1H)，5.37(s，1H)，4.37(m，1H)，3.09(s，1H)，2.90(s，1H)，2.49(d，1H，J＝7.8Hz)，2.40(m，2H)，2.26(d，1H，J＝9.4Hz)，2.12(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43(s，6H)。
实施例395.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺组合N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺(96mg，0.317mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(81mg，.397mmol)、二噁烷(100ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)、加热反应至120℃，保持7小时。蒸发掉溶剂并利用正相色谱法用97/3/1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱进行纯化，产生灰白色固体N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺(54mg，36％)。mp 227℃；LCMS：m/z＝471.38(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.32(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz)，6.81(m，1H)，6.13(m，1H)，3.79(m，2H)，3.20(s，1H)，2.35(m，2H)，2.25(m，1H)，2.11(m，2H)，2.04(m，1H)，1.81(m，8H)，1.36(m，8H)。
实施例396.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
在微波管中组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(73mg，.232mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(57mg，.279mmol)、DL-10-樟脑磺酸(67mg，.288mmol)和异丙醇(4mL)。于120℃微波作用反应70分钟。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生黄色固体，2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(29mg，26％)。mp 153℃；LCMS：m/z＝483.37(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.89(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.27(m，3H)，6.70(m，2H)，6.40(m，1H)，2.92(d，3H，J＝4.8Hz)，2.32(m，2H)，2.04(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例397.7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
组合(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(82mg，.256mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(63mg，.308mmol)、二噁烷(80ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。加热反应至120℃，保持6小时。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生浅棕色固体7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(103mg，82％)。mp 227℃；LCMS：m/z＝488.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(m，1H)，7.95(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.39(m，4H)，7.24(m，2H)，7.01(d，1H，J＝1.3Hz)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz)，6.71(m，1H)，6.53(dd，1H，J＝8.2，2.7Hz)，3.67(s，3H)，2.30(m，2H)，2.03(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例398.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
组合(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(82mg，.268mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(70mg，.343mmol)、二噁烷(80ul)中的4N HCl和2-甲氧基乙醇(4mL)。在120℃加热反应16小时。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生浅褐色固体7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(104mg，82％)。LCMS：m/z＝474.34(M+H+)，1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(m，2H)，7.84(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz)，6.55(m，1H)，4.59(s，1H)，2.32(m，2H)，2.11(m，2H)，1.35(s，6H)。
实施例399.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺
在微波管中组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(90mg，.289mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(62mg，.304mmol)、DL-10-樟脑磺酸(84mg，.362mmol)和异丙醇(3mL)。在120℃微波作用反应20分钟。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生灰白色固体2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺(4.2mg，3％)。LCMS：m/z＝479.37(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.06(d，1H，J＝1.3Hz)，7.39(m，4H)，7.27(m，1H)，7.18(s，1H)，7.14(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.6Hz)，6.10(m，1H)，2.92(m，3H)，2.34(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例400.2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
400a)将2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(2.98g，18.5mmol)冷却至-20℃，并用30mL冷的浓硝酸和浓硫酸1:1混合物处理1h，然后使其冷却至室温。搅拌过夜后，将混合物倒在冰上。粗产物从溶液中沉淀出来，并从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(2.17g，56％)，为灰白色固体。m.p.＝177-180℃；LCMS(m/e)207(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.58(s，1H)，8.25(m，1H)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，6.51(s，1H)，3.16(m，2H)，3.00(t，2H，J＝7.1Hz)，2.10(m，2H)。
400b)将65mL乙醇、10％活性炭上的钯(为安全起见，50％用水润湿)(513mg)和一水合肼(965ul)加至8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(1.024g，4.966mmol)中。加热反应至60℃，保持16小时。经过C盐过滤反应并在减压下浓缩。利用正相硅胶色谱法进行纯化，得到白色固体8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(799mg，91％)。LCMS：m/z＝177.03(M+H+)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，6.96(m，1H)，6.80(m，1H)，3.33(m，3H)，3.06(m，2H)，2.71(m，2H)，1.96(m，2H)。
400c)在微波管中组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(104mg，.33mmol)、8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(70mg，.397mmol)、DL-10-樟脑磺酸(82mg，.353mmol)和异丙醇(4mL)。在120℃下微波作用反应30分钟。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生白色固体2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，15％)。mp200℃；LCMS：m/z＝455.37(M+H+)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.66(m，1H)，7.43(m，2H)，7.03(d，1H，J＝9.1Hz)，3.03(m，2H)，2.84(s，3H)，2.75(m，2H)，1.98(m，2H)。
实施例401.2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺
在微波管中组合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺(100mg，.321mmol)、8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-酮(69mg，.392mmol)、DL-10-樟脑磺酸(93mg，.400mmol)和异丙醇(4mL)。在120℃下微波作用反应30分钟。蒸发掉溶剂并用正相色谱法纯化，产生灰白色固体2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺(25mg，17％)。mp 259℃；LCMS：m/z＝451.36(M+H+)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.02(s，1H)，7.69(m，1H)，7.58(s，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，1H)，7.30(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，4.24(m，1H)，3.50(m，1H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.82(s，3H)，2.73(m，2H)，2.24(s，3H)，1.97(m，2H)。
实施例411.2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
411a)2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯。将2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(500mg，2.4mmol)、N-(叔丁氧羰基)-乙二胺(450mg，2.8mmol)和无水粒状碳酸钾(1.0gm)在DMF(20mL)中的混合物在60℃搅拌24小时、过滤并浓缩。粗产物通过急骤层析纯化(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到600mg(72％)标题化合物，为黄色固体；MS：m/z＝354(M+H)+。
411b)2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸。2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(285mg，0.81mmol)的乙醇(12mL)溶液用2N NaOH(4mL)处理并搅拌，同时升至40℃。30分钟后将混合物浓缩成含水残余物。加入少量水并将pH调节至3-4(2N HCl)。得到的沉淀过滤、用水洗涤并辅助干燥至恒重，得到230mg(88％)标题化合物，为黄橙色固体；MS：m/z＝326(M+H)+。
411c)2-(2-氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸三氟乙酸盐。向TFA/DCM(25mL)50％(v/v)溶液中加入2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基-苯甲酸(225mg，0.69mmol)。在环境温度下搅拌20分钟后，hplc分析显示反应结束。浓缩混合物，并将残余物再溶解于DCM(25mL)中，并浓缩两次以去除残留TFA，得到235mg(100％)标题化合物，其无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝226(M+H)+。
411d)8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。向2-(2-氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸三氟乙酸盐(220mg，0.65mmol)的DMF(20mL)溶液中加入N-甲基吗啉(320L，2.9mmol)、HOBt(131mg，0.97mmol)和BOP(430mg，0.97mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤和浓缩。将残余物在10％MeOH/DCM(10mL)中搅拌数小时，过滤，滤液用数毫升10％MeOH/DCM洗涤，之后干燥至恒重，得到110mg(82％)标题化合物；MS：m/z＝208。
411e)8-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(100mg，0.48mmol)在DMF(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液用10％Pd/C处理并放在40psi H2下的Paar装置上且在室温下振荡18hrs。过滤并浓缩混合物。通过急骤层析纯化(硅胶，20％MeOH/DCM)得到71mg(82％)标题化合物；MS：m/z＝178。
411f)2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯甲酰胺(CEP-l9626)。2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(58mg，0.20mmol)和8-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(35mg，0.20mmol)的2-甲氧基乙醇(5mL)溶液用50％H2O/二噁烷中的4N HCl(50L，1equiv.)处理，搅拌混合物并加热至110℃。22小时后，将混合物冷却至室温，用三乙胺中和并浓缩。急骤层析(硅胶，20％MeOH/DCM)产生35mg标题化合物，为浅琥珀色固体；m.p.232-237℃；MS：m/z＝438/440(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.84(d，8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.22(s，1H)，7.76(d，7Hz，2H)，7.67(d，8Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.15(t，8Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.90(d，9Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.82(s，3H)，2.60(m，2H)。
实施例412.2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
412a)2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基-苯甲酸乙酯。按照实施例411a制备该化合物，DMF(10mL)中的(2-氨乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯(385mg，2.2mmol)、2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(390mg，1.8mmol)和无水碳酸钾(510mg，3.6mmol)在50℃搅拌48小时，在硅胶上进行急骤层析(3％MeOH/DCM)后得到493mg(75％)标题化合物；MS：m/z＝368(M+H)+。
412b)2-[2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙氨基]-4-硝基苯甲酸。按照实施例411b制备该化合物。从2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(485mg，1.3mmol)获得420mg(94％)标题化合物，为黄色固体，无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝338(M-H)+。
412c)2-(2-甲氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸三氟乙酸盐。按照实施例411c制备该化合物。从2-[2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙氨基]-4-硝基苯甲酸(400mg，1.2mmol)获得420mg(99％)标题化合物，为黄色固体，无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝240(M+H)+。
412d)4-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411d制备该化合物。从DMF(25mL)中的2-(2-甲氨基-乙氨基)-4-硝基苯甲酸三氟乙酸盐(250mg，0.71mmol)、NMM(311L，2.8mmol)、HOBt(143mg，1.1mmol)和BOP(469mg，1.1mmol)获得50mg(32％)标题化合物，为浅橙色-黄色固体；MS：m/z＝222(M+H)+。
412e)8-氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411e制备该化合物。从4-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(45mg，0.20mmol)获得30mg(75％)标题化合物，为灰白色固体；MS：m/z＝192。
412f)2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f制备该化合物。从8-氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(27mg，0.14mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(42mg，0.14mmol)获得16mg(25％)标题化合物，在硅胶上进行急骤层析(20％MeOH/DCM)后为浅黄色固体；m.p.272-277；MS：m/z＝452/454(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.68(s，1H)，9.43(s，1H)，8.83(d，8Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，7Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.15(t，8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.94(d，9Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.42(m，4H)，3.01(s，3H)，2.81(s，3H)。
实施例413.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
413a)1，4-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411a制备该化合物。从50℃下的DMF(20mL)中的2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(565mg，2.7mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(467mg，5.3mmol)和无水粒状碳酸钾(733mg)获得520mg标题化合物，为黄色固体；MS：m/z＝236(M+H)+。
413b)8-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。按照实施例411e制备该化合物。从1，4-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(150mg，0.64mmol)获得130mg(99％)标题化合物，为黄色-橙色固体；MS：m/z＝206(M+H)+。
部分3C.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f制备该化合物。从8-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(100mg，0.49mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(144mg，0.49mmol)在进行急骤层析(硅胶，20％MeOH/DCM)后获得97mg(43％)标题化合物；m.p.243-247℃；MS：m/z＝466/468(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.64(s，1H)，9.57(s，1H)，8.76(m，2H)，8.27(s，1H)，7.76(d，8Hz，1H)，7.50(t，7Hz，1H)，7.40(d，7Hz，1H)，7.33(d，8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，7Hz，1H)，3.42(t，5Hz，2H)，3.25(t，5Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.81(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例414.2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
414a)2，2，2-三氟-N-(2-甲氨基-乙基)-乙酰胺。按照Xu等(Tetrahedron Lett.，(1995)，36(41)，7357-7360)，N-甲基-乙二胺(1.0gm，13.5mmol)的THF(25mL)溶液在冰水浴中冷却并在5分钟内滴加三氟乙酸乙酯进行处理。在搅拌另外30分钟后，真空浓缩混合物，产生2.5gm(100％)标题化合物，为粘性油状物，其在静置时缓慢固化并且无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝293(M+Na)+。
414b)2-{甲基-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-4-硝基苯甲酸乙酯。按照实施例411a制备该化合物。从2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(213mg，1.0mmol)和2，2，2-三氟-N-(2-甲氨基-乙基)-乙酰胺(170mg，1，0mmol)在硅胶上进行急骤层析(30％EtOAc/己烷)后获得167mg(67％)标题化合物；MS：m/z＝364(M+H)+。
414c)1-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。向144mg(0.40mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液加入粉状甲醇钠(88mg，1.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，加入水(5mL)，将pH调节至大约4(3N HCl)。通过真空过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，并干燥至恒重，得到69mg(79％)标题化合物，为黄色固体；MS：m/z＝222(M+H)+。
414d)8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411e制备该化合物。从1-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(61mg，0.28mmol)获得54mg(100％)标题化合物，为橙色固体；MS：m/z＝192(M+H)+。
部分4E.2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f制备该化合物。从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(78mg，0.26mmol)和8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(50mg，0.26mmol)在硅胶上进行急骤层析(20％MeOH/DCM)后获得57mg(48％)标题化合物；m.p.210-215℃(dec.)；MS：m/z＝452/454(M+H)+；C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.65(s，1H)，9.57(s，1H)，8.75(m，2H)，8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，7Hz，1H)，7.50(t，7Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.21(s，1H)，7.16(t，8Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.32(s，2H)，2.82(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例415.2-{5-氯-2-[1-(2-二乙氮基-乙基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺
(415a)N-[2-(2-二乙氨基-乙氨基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺。按照实施例414a制备该化合物。从N-(2-二乙氨基-乙基)-乙二胺(2.5gm，15.6mmol)和三氟乙酸乙酯(2.3g，16.5mmol)获得4.0g(100％)标题化合物，为琥珀色粘性油状物；MS：m/z＝256(M+H)+。
415b)2-{(2-二乙氨基乙基)-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-4-硝基苯甲酸乙酯。按照实施例411a制备该化合物。从2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(500mg，2.3mmol)和N-[2-(2-二乙氨基-乙氨基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(719mg，2.8mmol)在硅胶上进行急骤层析(30％MeOH/DCM)后获得650mg(65％)标题化合物；MS：m/z＝449(M+H)+。
415c)1-(2-二乙氨基乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例414c制备该化合物。从2-{(2-二乙氨基乙基)-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-4-硝基苯甲酸乙酯(200mg，0.45mmol)获得71mg(52％)标题化合物，为黄橙色固体；MS：307。
415d)8-氨基-1-(2-二乙氨基乙基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411e制备该化合物。从1-(2-二乙氨基乙基)-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(63mg，0.21mmol)获得57mg(100％)标题化合物，为灰白色固体；MS：m/z＝277(M+H)+。
415e)2-{5-氯-2-[1-(2-二乙氨基乙基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f制备该化合物。从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(57mg，0.19mmol)和8-氨基-1-(2-二乙氨基乙基)-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(53mg，0.19mmol)在硅胶上进行急骤层析(20％MeOH/DCM)后获得64mg(62％)标题化合物；m.p.180-184℃(dec.)；MS：m/z＝538/540(M+H)+；C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.67(s，1H)，10.11(s，1H)，9.62(s，1H)，8.82(d，5Hz，1H)，8.75(d，8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.05(s，1H)7.78(d，8Hz，1H)，7.52(t，7Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.17(t，8Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.25(m，2H)，3.18(m，4H)，3.12(m，4H)，2.81(s，3H)，1.14(m，6H)。
实施例416.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
416a)8-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。1，4-二甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(200mg，0.84mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液用粉状LiAlH4(130mg，3.40mmol)处理并加热至65℃。20小时后，通过滴加乙酸乙酯猝灭混合物。在真空浓缩之后，在二氯甲烷与水之间分配残余物，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。硅胶上的急骤层析(1％NH4OH/20％MeOH/DCM)产生47mg(30％)标题化合物，为黄橙色泡沫体；MS：m/z＝192。
416b)2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f制备该化合物。从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(62mg，0.21mmol)和8-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(40mg，0.21mmol)在急骤层析后获得48mg(50％)标题化合物；MS：m/z＝452/454(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.69(s，1H)，9.55(s，1H)，8.77(m，2H)，8.26(s，1H)，7.78(d，8Hz，1H)，7.45(t，7Hz，1H)，7.43(d，7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，8Hz，1H)，7.15(t，7Hz，1H)，3.38(m，2H)，3.06(m，2H)，2.83(s，2H)，2.80(s，3H)，2.77(s，3H)，2.73(s，3H)。
实施例417.2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
417a)1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺。无水THF(35mL)中的1-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(540mg，2.8mmol；从实施例414c的步骤获得)用1M BH3-THF(14.1mL，5equiv.)处理，并加热至回流。4天后通过小心滴加甲醇猝灭过量试剂。浓缩混合物并用3N HCl(25mL)在回流下处理1小时，然后在室温下搅拌过夜。pH调整为大约9(4N NaOH)，并萃取到二氯甲烷(3 x 25mL)中。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过急骤层析在硅胶上纯化(1％NH4OH/10％MeOH/DCM)，得到74mg(15％)标题化合物，为黄橙色固体；MS：178(M+H)+。
417b)2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。
按照实施例411f制备该化合物，修改之处为使用2摩尔当量的4NHCl。从1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(68mg，0.38mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(106mg，0.36mmol)获得69mg(43％)标题化合物，为芥末黄色固体；m.p.210-220℃(dec.)；MS：m/z＝438/440(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.65(s，1H)，9.35(s，1H)，8.80(m，2H)，8.22(s，1H)，7.78(d，8Hz，1H)，7.50(t，7Hz，1H)，7.31(d，7Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.05(d，7Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.92(m，4H)，2.82(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例418.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
418a)1，4-二乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例413a的步骤制备该化合物。在100℃从DMF(3mL)中的2-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(100mg，0.50mmol)、N，N’-二乙基乙二胺(88mg，0.75mmol)和无水粒状碳酸钾(280mg)获得140mg标题化合物，为黄色固体；MS：m/z＝264(M+H)+。
418b)8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮。按照实施例411e制备该化合物。从1，4-二乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(3.5g，13.3mmol)获得2.9g(94％)标题化合物；MS：234(M+H)+。
418c)2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例411f的步骤制备该化合物。从8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(110mg，0.47mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(133mg，0.45mmol)在硅胶上进行急骤层析(10％MeOH/DCM)后获得83mg(37％)标题化合物；m.p.183-186；MS：m/z＝494/496(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.64(s，1H)，9.57(s，1H)，8.76(m，2H)，8.27(s，1H)，7.76(d，8Hz，1H)，7.50(t，7Hz，1H)，7.40(d，7Hz，1H)，7.33(d，8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，7Hz，1H)，3.49(q，7Hz，2H)，3.40(t，5Hz，2H)，3.24(t，5Hz，2H)，3.04(t，7Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.10(m，6H)。
实施例419.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
419a)1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺。按照实施例416a制备该化合物。从1，4-二乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(1.2g，4.6mmol)急骤层析后获得176mg(18％)标题化合物；MS：m/z＝220。
419b)2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例416b)制备该化合物。从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(68mg，0.31mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(88mg，0.29mmol)获得标题化合物，为芥末黄色固体；m.p.201-207℃(dec.)；MS：480/482(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.69(s，1H)，9.55(s，1H)，8.77(m，2H)，8.26(s，1H)，7.78(d，8Hz，1H)，7.45(t，7Hz，1H)，7.43(d，7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.23(d，8Hz，1H)，7.15(t，7Hz，1H)，3.11-3.04(m，10H)，2.81(s，3H)，1.19(m，6H)。
实施例420.2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
420a)1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。按照实施例411a制备该化合物。从2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，20.0mmol)和N-甲基-乙二胺(1.6g，21.0mmol)在硅胶上进行急骤层析(10％MeOH/DCM)后获得1.4g(32％)标题化合物，为黄色固体；MS：m/z＝222(M+H)+。
420b)7-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮。1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(1.3g，5.8mmol)的乙醇(100mL)溶液用10％Pd/C(100mg)处理，并在室温下于40-50psi H2下在Paar装置上振荡。17小时后过滤并浓缩混合物，得到1.1g(100％)标题化合物，其无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝192(M+H)+。
420c)1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基胺。按照实施例417a所述的步骤制备该化合物。从7-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(1.2g，6.2mmol)在硅胶上进行急骤层析(1％NH4OH/30％MeOH/DCM)后获得0.56g(50％)标题化合物，为芥末黄色固体；MS：m/z＝178(M+H)+。
420d)2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例417b的步骤制备该化合物。从1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基胺(100mg，0.56mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(168mg，0.56mmol)，在用醚研制粗分离物后获得130mg(53％)标题化合物；m.p.145-149℃；MS：m/z/＝438/440(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.60(s，1H)，9.22(s，1H)，8.75(m，2H)，8.20(s，1H)，7.76(d，7Hz，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.16(t，7Hz，1H)，6.85(d，7Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.90(m，2H)，2.83(m，7H)。
实施例421.N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
421a)N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺。按照实施例417b制备该化合物。从1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基胺(64mg，0.36mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(120，0.36mmol)，在用醚研制粗分离物后获得118mg(69％)标题化合物；m.p.243-250℃(dec.)；MS：474/476(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.90(br，1H)，9.40(s，1H)，9.18(br，2H)，8.29(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.88(d，8Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.20(m，2H)，3.10(m，2H)，2.97(s，3H)，3.85(s，3H)。
实施例422.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
422a)N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺盐酸盐。
按照实施例417b制备该化合物。从1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基胺(62mg，0.35mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(119mg，0.35mmol)，在过滤冷却的反应混合物并用醚洗涤后获得90mg(54％)标题化合物；m.p.289-296℃(dec.)；MS：m/z＝480/482(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：10.30(br，1H)，9.30(br，2H)，8.18(s，1H)，7.95(br，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，7Hz，1H)，7.20(d，7Hz，1H)，7.03(d，7Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.87(m，1H)，3.41(m，1H)，3.24(m，2H)，3.16(m，2H)，2.97(s，3H)，2.89(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)，1.33-1.12(m，2H)。
实施例423.N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
423a)N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺。按照实施例417b制备该化合物。从8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(77mg，0.33mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(110mg，0.33mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(10％7NNH3-MeOH/DCM)后获得100mg(57％)标题化合物；m.p.145-153℃；MS：530/532(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.48(s，1H)，9.28(br，1H)，8.60(s，1H)，8.22(s，1H)，7.92(d，7Hz，1H)，7.50-7.10(m，6H)，3.50-3.18(m，8H)，2.95(s，3H)，1.15-1.05(m，6H)。
实施例424.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
424a)按照实施例417b制备。从8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(80mg，0.34mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(116mg，0.34mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(10％7N NH3-MeOH/DCM)后获得79mg(43％)标题化合物；m.p.138-146℃；MS：536/538(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.58(d，7Hz，1H)，7.35(d，7Hz，1H)，7.17(m，2H)，6，78(d，7Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.52(m，2H)，3.40(m，2H)，3.28(m，2H)，3.16(m，2H)，2.95(s，3H)，2.08(m，2H)，1.70(m，2H)，1.30(m，5H)，1.18(m，6H)。
实施例425.N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
425a)N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺。按照实施例417b制备该化合物。从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(67mg，0.31mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(102mg，0.31mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(10％ 7NNH3-MeOH/DCM)后获得96mg(61％)标题化合物；MS：516/518(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.25(m，2H)，8.69(s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(m，1H)，7.40(d，7Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.10(s，1H)，6.93(s，1H)，3.67(s，2H)，3.00-2.90(m+s，7H)，2.82(m，4H)，1.10-1.00(m，6H)。
实施例426.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
426a)N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。按照实施例417b制备该化合物。从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(61mg，0.28mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(94mg，0.28mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(10％7N NH3-MeOH/DCM)后获得113mg(78％)标题化合物；m.p.88-103℃；MS：522/524(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.35(d，7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.17(s，1H)，6.98(d，7Hz，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.59(m，2H)，3.18(m，2H)，2.95(m，6H)，2.77(m，2H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，1.70(m，2H)，1.30(m，4H)，1.19(t，5Hz，3H)，1.05(t，5Hz，3H)。
实施例427.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
427a)7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺。向1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺(119mg，0.54mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入NCS(80mg，0.60mmol)，并将混合物加热至回流，保持三小时。浓缩混合物，将残余物溶解在二氯甲烷中，并用10％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩，得到115mg(83％)标题化合物，为粘性琥珀色油状物，其无需进一步纯化而被使用；MS：m/z＝254/256(M+H)+，C1-同位素模式。
427b)N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺。按照实施例417b的步骤制备该化合物。从7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(70mg，0.28mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(94mg，0.28mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(5％MeOH/DCM)后获得51mg(33％)标题化合物；m.p.88-103℃；MS：556(M+H)+，2C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.49(s，1H)，7.23(s，1H)，7.10(d，7Hz，1H)，6.77(d，7Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.63(m，2H)，3.18(m，2H)，2.98(m，2H)，2.90(s，3H)，2.80(m，3H)，2.42(m，2H)，1.98(m，2H)，1.65(m，2H)，1.30(m，4H)，1.15(t，5Hz，3H)，1.05(t，5Hz，3H)。
实施例428.2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
428a)2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例417b的步骤制备该化合物。从7-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(75mg，0.39mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(111mg，0.37mmol)，在制备型TLC(20％MeOH/DCM)后获得48mg(30％)标题化合物；m.p.235-245℃(dec.)；MS：m/z/＝452/454(M+H)+，C1-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.64(s，1H)，9.36(s，1H)，8.75(m，2H)，8.19(s，2H)，7.76(d，7Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.47(t，7Hz，1H)，7.11(t，7Hz，1H)，6.88(d，8Hz，1H)，3.13(m，4H)，2.79(s，3H)，2.75(s，3H)。
实施例429.N-(2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
429a)N-(2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺。向N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(53mg，0.11mmol)的DMF(2mL)溶液加入二异丙基乙胺(30L)和1-溴-2-甲氧基乙烷(31L，0.34mmol)。加入数毫克KI，并使混合物在室温下搅拌过夜。制备型tlc(1％NH4OH/10％MeOH/DCM提供28mg(47％)标题化合物；m.p.203-210℃；MS：m/z＝531(M-H)+；1H-NMR(CDCl3，)：7.98(s，1H)，7.83(m，1H)，7.36(d，6Hz，1H)，7.28(2，2H)，7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，6.73(d，8Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.44(t，6Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.94(m，6H)，2.88(s，3H)，2.83(s，3H)。
实施例430.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
430a)N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。按照实施例429a的步骤制备该化合物。从N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(17mg，0.04mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(4L，0.05mmol)，在制备型TLC(10％MeOH/DCM)后获得10mg(45％)标题化合物；m.p.97-110℃；1H-NMR(CDCl3，)：7.92(s，1H)，7.31(m，1H)，6.88(d，8Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.53(br，1H)，5.35(d，7Hz，1H)，4.70(s，1H)，3.96(s，1H)，3.85(m，1H)，3.54(t，5Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.22(m，1H)，3.07(m，2H)，2.98(s，3H)，2.90(s，3H)，2.79(s，3H)，2.68(t，5Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.36(m，2H)，1.28(m，2H)。
实施例431.N-{2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
431a)N-{2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺。按照实施例417b的步骤制备该化合物。从7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(24mg，0.09mmol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(32mg，0.09mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(1％NH4OH/10％MeOH/DCM)后获得7mg(14％)标题化合物；MS：m/z＝551；1H-NMR(DMSO-d6，)：9.20(m，2H)，8.50(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(d，7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.20(s，1H)，7.19-7.10(m，3H)，3.70(s，2H)，3.00-2.90(m，7H)，2.75(m，4H)，1.10-1.00(m，6H)。
实施例432.2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
432a)2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺。按照实施例429a的步骤制备该化合物。从2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺(63mg，0.14mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(14L，0.15mmol)，在硅胶上进行制备型TLC(1％NH4OH/10％MeOH/DCM)后获得28mg(41％)标题化合物；MS：m/z＝496/498，Cl-同位素模式；1H-NMR(DMSO-d6，)：11.63(s，1H)，9.21(s，1H)，8.75(m，2H)，8.17(s，1H)，7.75(d，7Hz，1H)，7.47-7.35(m，3H)，7.12(t，7Hz，1H)，6.83(d，7Hz，1H)，3.65(br，2H)，3.41(br，2H)，3.32(s，3H)，3.20(s，3H)，2.86(s，3H)，2.81(m，6H)。
实施例441.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)--嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺
441a)将(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺(4.17g，36.5mmol)加入圆底烧瓶中并溶解在四氢呋喃(200mL)中。烧瓶在0℃冷却，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(6.08g，33.1mmol)。沉淀形成，搅拌反应5分钟，之后通过两个注射器同时加入三乙胺(12mL，83mmol)和甲磺酰氯(4.00mL，51.7mmol)。5min后，移走外部冷却，并在氮气氛下搅拌内含物。45min后，在二氯甲烷(150mL)与饱和碳酸氢钠溶液(150mL)之间分配该内含物。分离层，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。有机馏分用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在37g硅胶上浓缩，并在ISCO柱体(120g SiO2，0-50％EA:Hex)上色谱分离。分离N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，为白色固体(4.8g，43％)。m.p.163-166℃；LCMS(m/e)339(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.04(s，1H)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz)，3.32(m，1H)，3.91(m，1H)，2.92(s，3H)，2.25(d，1H，J＝12Hz)，2.13(d，1H，J＝12Hz)，1.83(m，2H)，1.25-1.48(m，4H)。
441b)将N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(99mg，0.29mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55.0mg，0.289mmol)的2-甲氧基乙醇(3mL)溶液。加入1，4-二噁烷中的4M盐酸(0.10mL)，在120℃下加热反应。搅拌过夜后，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；150mg，0.474mmol)，并将反应冷却至室温，然后在真空中浓缩到C盐上，进行色谱分离(14g ISCO胺柱，DCM)，分离N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并-[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲烷-磺酰胺，为米色泡沫体(40mg，28％)。LCMS(m/e)493(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.24(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.76(s，1H)，5.38(d，1H，J＝7.6Hz)，5.28(s，1H)，3.87(m，1H)，3.22(m，1H)，2.91(m，4H)，2.77(s，3H)，2.64(m，3H)，2.57(t，2H，J＝7.0Hz)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.37(m，4H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例442.5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
442a)2，4，5-三氯嘧啶(978mg，5.33mmol)被溶解在四氢呋喃(30mL)中，然后加入碳酸钾(1.52g，11.0mmol)。加入2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(1.030g，4.95mmol)，并将反应在氮气氛下搅拌过夜。在30mL水、30mL二氯甲烷之间分配反应并分离。水层用30mL二氯甲烷萃取一次，合并的有机物用50mL盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥。将内含物浓缩到硅胶上，并在ISCO柱体(cartridge)上色谱分离(120gSiO2，0-40％EA：Hex)。分离(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，为黄色固体(1.40g，80％)。m.p.＝156-160℃；LCMS(m/e)＝355(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.30(d，1H，J＝8.8Hz)，8.13(s，1H)，7.87(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，6.52(s，1H)，3.93(s，3H)，3.88(t，4H，J＝4.8Hz)，3.16(t，4H，J＝4.8Hz)。
442b)将(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(104mg，0.293mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(55.0mg，0.289mmol)的2-甲氧基乙醇(3mL)溶液。加入1，4-二噁烷中的4M盐酸(0.10mL)，在120℃下加热反应。6h后，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；150mg，0.474mmol)，并将反应冷却至室温，搅拌过夜，然后在真空中浓缩到C盐上，并进行色谱分离(2×24g ISCO胺柱，0-0.5％MeOH:DCM)。产物大约75％纯；再色谱分离(2 X 4g ISCO胺柱，DCM)，以分离5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为米色粉末(25mg，17％)。m.p.＝157-162℃；LCMS(m/e)509(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.25(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.83(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，1H，J＝9.1Hz)，3.92(s，3H)，3.89(t，4H，J＝4.8Hz)，3.15(t，4H，J＝4.8Hz)，2.91(m，4H)，2.64(m，4H)，2.57(q，2H，J＝7Hz)，1.10(t，1H，J＝7Hz)。
实施例443.5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
443a)2，4，5-三氯嘧啶(1.05g，5.73mmol)被溶解在四氢呋喃(30mL)中。加入碳酸钾(1.18g，8.55mmol)，之后加入4-吗啉代苯胺(1.017g，5.71mmol)。搅拌过夜后，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分离相，水层用二氯甲烷(30mL)萃取一次。合并的有机组分经硫酸钠干燥，浓缩到硅胶上，并进行色谱分离(120g SiO2，0-60％EA:Hex)。分离(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺，为黄色固体(1.29g，70％)。m.p.＝168-172℃；LCMS(m/e)325(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.38(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，3.74(t，4H，J＝4.9Hz)，3.11(t，4H，J＝4.9Hz)。
443b)将(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(96mg，0.29mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(52mg，0.27mmol)的2-甲氧基乙醇(2.7mL)溶液。加入1，4-二噁烷中的4M盐酸(0.10mL)，在120℃下加热反应。6h后，冷却反应，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；400mg，1.25mmol)，并将反应搅拌过夜，然后在真空中浓缩到C盐上，并进行色谱分离(24g氧化铝柱，DCM)。分离5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为黄色粉末(40mg，31％)。m.p.＝190-194℃；LCMS(m/e)479(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.04(s，1H)，7.23(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.9Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.1，2.2Hz)，7.00(m，2H)，6.82(s，1H)，6.72(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，3.81(t，4H，J＝4.8Hz)，3.12(t，4H，J＝4.8Hz)，2.89(m，4H)，2.62(m，4H)，2.57(q，2H，J＝7Hz)，1.09(t，1H，J＝7Hz)。
实施例444.5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(3-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
444a)2，4，5-三氯嘧啶(0.960g，5.2mmol)被溶解在四氢呋喃(20mL)。加入碳酸钾(1.20g，8.70mmol)，之后加入3-吗啉基苯胺(0.875g，4.90mmol)。搅拌过夜后，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分离相，水层用二氯甲烷(30mL)萃取一次。合并的有机组分经硫酸钠干燥，浓缩到硅胶上，并进行色谱分离(120g SiO2，0-50％EA:Hex)。分离(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺，为灰白色固体(1.16g，73％)。m.p.＝142-145℃；LCMS(m/e)325(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.38(s，1H)，7.28(m，1H)，7.21(s，1H)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，3.88(t，4H，J＝4.8Hz)，3.21(t，4H，J＝4.8Hz)。
444b)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺(96mg，0.29mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(52mg，0.27mmol)的2-甲氧基乙醇(2.7mL)溶液。加入1，4-二噁烷(0.10mL)中的4M盐酸，在120℃下加热反应。6h后，冷却反应，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；400mg，1.25mmol)，并将反应搅拌过夜，然后在真空中浓缩到C盐上，并进行色谱分离(24g氧化铝柱，EtOAC-5％MeOH:EtOAC-5％MeOH:DCM)。分离5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并-[d]氮杂-7-基)-N*4*-(3-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为黄色泡沫体(64mg，49％)。LCMS(m/e)479(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.01(s，1H)，7.47(m，2H)，7.37(d，1H，J＝2.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝2.3，8.1Hz)，6.96(d，1H，J＝7.9Hz)，6.92(m，3H)，6.82(s，1H)，3.89(t，4H，J＝4.8Hz)，3.16(t，4H，J＝4.8Hz)，2.85(m，4H)，2.63(m，4H)，2.57(q，2H，J＝7Hz)，1.10(t，1H，J＝7Hz)。
实施例445.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺
445a)将(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺(1.10g，9.68mmol)加入圆底烧瓶中并溶解在四氢呋喃(50mL)中。烧瓶在0℃冷却，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(1.60g，8.72mmol)。沉淀形成，搅拌反应10分钟，之后通过注射器同时加入三乙胺(3.00mL，21.5mmol)和乙酸酐(1.20mL，12.7mmol)。15min后，移走外部冷却，并在氮气氛下搅拌内含物。45min后，在100mL DCM与100mL饱和碳酸氢钠溶液之间分配该内含物。分离层，水相用100mL DCM萃取一次。有机组分用100mL盐水洗涤一次，干燥(硫酸钠)，在8g C盐上浓缩，并在ISCO柱体上色谱分离(120g，0-100％EA:Hex)，其中产物在75％开始洗脱。分离N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺，为白色固体(1.08g，41％)。m.p.＝222-225℃；LCMS(m/e)303(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.99(s，1H)，6.30(d，1H，J＝7Hz)，5.69(d，1H，J＝7.5Hz)，3.83(m，2H)，2.25(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(s，3H)，1.80(m，2H)，1.33(m，4H)。
445b)将N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺(170.0mg，0.5607mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(103.0mg，0.5413mmol)的2-甲氧基乙醇(7mL，90mmol)溶液。加入1，4-二噁烷(0.20mL)中的4M盐酸，在120℃下加热反应。4.5h后，冷却反应至室温，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；530mg，1.68mmol)，并搅拌30分钟。滤掉聚合物，并将溶剂真空去除。残余物溶解在DCM中，浓缩到C盐上，然后色谱分离(2X12g SiO2，ISCO，0-10％(5％NH4OH:MeOH):DCM)，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺，为米色固体(170mg，69％)。m.p.＝248-250℃；LCMS(m/e)457(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.88(s，1H)，7.28(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，6.77(s，1H)，6.02(s，1H)，5.73(s，1H)，3.81(m，2H)，2.81-2.91(m，4H)，2.5-2.6(m，6H)，2.26(m，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.71(s，3H)，1.2-1.4(m，4H)，1.10(t，3H，J＝7Hz)。
实施例446.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
446a)将(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺(1.10g，9.68mmol)加入圆底烧瓶中并溶解在四氢呋喃(50mL)中。烧瓶在0℃冷却，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(1.60g，8.72mmol)。沉淀形成，搅拌反应10分钟，之后通过注射器同时加入三乙胺(3.00mL，21.5mmol)和三氟乙酸酐(1.8mL，12.9mmol)。15min后，移走外部冷却，并在氮气氛下搅拌内含物。45min后，在100mL DCM与100mL饱和碳酸氢钠溶液之间分配该内含物。分离层，水相用100mL DCM萃取一次。有机组分用100mL盐水洗涤一次，干燥(硫酸钠)，在8g C盐上浓缩，并在ISCO柱体上色谱分离(120g，0-100％EA:Hex)，其中产物在50％开始洗脱。观察到单-三氟乙酰化和双-三氟乙酰化的混合物。单馏分是纯的单-乙酰化产物，其被浓缩，产生N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(206mg，7％)，为白色泡沫体。LCMS(m/e)357(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，7.15(s，1Hz)，5.53(d，1H，J＝7.3Hz)，4.05(m，1H)，3.82(m，1H)，2.21(m，1H)，2.15(m，1H)，1.88(m，2H)，1.42(m，4H)。
446b)将N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(204mg，0.571mmol)加至管形瓶中，之后加入3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(106mg，0.557mmol)的2-甲氧基乙醇(7mL)溶液。加入1，4-二噁烷(0.20mL)中的4M盐酸，在120℃下加热反应。7h后，冷却反应至室温，加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；530mg，1.68mmol)，并搅拌30分钟。滤掉聚合物，并将溶剂真空去除。残余物溶解在DCM中，然后色谱分离(2X12g SiO2，ISCO，0-10％MeOH:DCM)，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(128mg，45％)，为米色固体。m.p.＝165℃；LCMS(m/e)511(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.32(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(s，1H)，5.27(d，1H，J＝7.4Hz)，3.99(m，1H)，3.87(m，1H)，3.68(m，3H)，3.11(m，2H)，2.7-2.9(m，4H)，2.30(d，1H，J＝11.4Hz)，2.16(d，1H，J＝11.7Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.2-1.6(m，8H)。
实施例447.3-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-1，1-二甲基-脲
将N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(78mg，0.15mmol)和碳酸钾(125mg，0.904mmol)在甲醇(10mL)中组合，并在45℃加热。搅拌3.5d后，反应达到～60％完成。再搅拌3d后，混合物已经蒸发至干燥，但是根据再溶解(DCM:MeOH)物质的HPLC测定，反应已经完成。滤掉固体之后，将混合物再浓缩至干燥。加入1，4-二噁烷(5mL)，之后加入三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(21uL，0.23mmol)，并在氮气氛下搅拌反应。搅拌过夜后，加入0.5mLDMF，超声处理混合物，以帮助溶解所有内含物。搅拌另外24h后，加入，N，N-二甲基氨基甲酰氯(50uL，0.5mmol)并继续搅拌。24h小时后，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(50uL，0.5mmol)以及3mL二氯甲烷，以帮助溶解以及漂洗烧瓶的侧壁。5h后，将内含物浓缩到C盐上，并在ISCO柱上进行色谱分离，用10％(5％NH4OH:MeOH):DCM洗脱。在10％极性溶剂混合物时洗脱产物，收集和浓缩，得到3-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-1，1-二甲基-脲(52mg，70％)，为黄色膜。LCMS(m/e)486(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.85(s，1H)，7.28(m，2H)，7.03(m，2H)，6.08(d，1H，J＝7.1Hz)，4.85(d，1H，J＝7.2Hz)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，2.94(m，5H)，2.68(s，6H)，2.62(m，7H)，2.28(m，1H)，2.15(m，1H)，1.80(m，2H)，1.2-1.4(m，5H)，1.12(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例448.2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
在2-甲氧基乙醇(2.5mL)中组合(R)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(82mg，0.30mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(81mg，0.27mmol)和1，4-二噁烷(0.20mL)中的4.00M盐酸并在120℃加热。2小时后，将混合物冷却至室温，然后用10mL乙醚稀释。形成固体和胶浆的混合物，其难以处理，因此该混合物进一步用10mL DCM稀释，并加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；0.64g，2.0mmol)并且搅拌4h，然后过滤并真空浓缩，得到白色固体，其被溶解在DCM/MeOH中并进行色谱分离(ISCO，2×12g，0-5％MeOH:DCM)，得到2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(72mg，49％)，为白色固体。m.p.＝188-191℃；LCMS(m/e)535(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.07(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.8，8.0Hz)，7.28(m，2H)，7.09(dd，1H，J＝7.4，7.7Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(s，1H)，4.40(br m，1H)，4.05(m，1H)，3.04(d，3H，J＝4.8Hz)，2.85(m，8H)，2.7(m，3H)。
实施例449.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
在2-甲氧基乙醇(2.5mL)中组合(R)-3-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(82mg，0.30mmol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(95mg，0.28mmol)和1，4-二噁烷(0.20mL)中的4.00M盐酸，并在120℃加热。
2小时后，将混合物冷却至室温，然后用10mL乙醚稀释。形成固体和胶浆的混合物，其难以处理，因此该混合物进一步用10mL DCM稀释，并加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；0.75g，2.37mmol)，搅拌4h，然后过滤并真空浓缩，得到油状物，其进行色谱分离(ISCO，2X12g，0-5％MeOH:DCM)。产物用5％MeOH洗脱，产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基1)-甲磺酰胺(145mg，90％)，为灰白色泡沫体。LCMS(m/e)577(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.29(m，1H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，6.88(s，1H)，5.42(d，1H，J＝7.5Hz)，5.41(br s，1H)，4.05(m，1H)，3.85(m，1H)，3.74(t，1H，J＝4.5Hz)，3.50(t，1H，J＝4.5Hz)，3.22(m，1H)，2.8-3.0(m，7H)，2.79(s，3H)，2.5-2.8(m，3H)，2.21(m，1H)，1.83(m，1H)，1.36(m，4H)。
实施例450.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(776mg，2.17mmol)加至管形瓶中，之后加入3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(447mg，2.03mmol)的2-甲氧基乙醇(15mL)溶液。加入1，4-二噁烷(1.1mL)中的4.00M盐酸，在120℃加热反应。3h后，将反应冷却至室温，加入85mL醚。形成HCl盐，为油状物，而非固体，因此通过加入MeOH和DCM将其再溶解。然后加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；2.45g，7.7mmol)，搅拌1h，过滤之后浓缩。将残余物溶解在DCM中，然后进行色谱分离(2X12g SiO2，ISCO，0-10％MeOH:DCM)，得到N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(414mg，38％)，为米色固体。m.p.＝180-182℃；LCMS(m/e)541(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.88(m，1H)，7.23(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.81(s，1H)，5.22(d，1H，J＝7.5Hz)，4.0(m，1H)，3.68(m，1H)，3.54(t，1H，J＝5.5Hz)，3.36(s，3H)，2.92(m，4H)，2.74(m，4H)，2.28(m，1H)，2.15(m，1H)，1.80(m，4H)，1.2-1.5(m，4H)。
实施例451.N*4*-((1R，2R)-2-氨基-环己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
将N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(313mg，0.578mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入水中的1.0M氢氧化钾(3.0mL)。反应在60℃加热7h，此时通过HPLC反应已经结束。冷却反应，然后倒入30mL饱和碳酸氢钠-20mL水中，然后用4X50mLDCM萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到胺，为灰白色膜(260mg，100％)。LCMS(m/e)445(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89(s，1H)，7.28(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.9Hz)，6.79(s，1H)，5.14(d，1H，J＝8.0Hz)，3.75(m，1H)，3.53(m，2H)，3.37(s，3H)，2.91(m，4H)，2.75(m，6H)，2.58(m，1H)，2.16(m，1H)，2.04(m，1H)，1.78(m，2H)，1.32(m，6H)。
实施例452.2，2，2-三氟-乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺
将N*4*-((1R，2R)-2-氨基-环己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)，之后加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(0.025mL，0.23mmol)。在室温下于氮气氛下搅拌45分钟，然后在10mL饱和碳酸氢钠与10mL DCM之间分配。分离并萃取水层，3×10mL DCM。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。得到的油状物在磺酸树脂柱体上纯化，用甲醇洗涤，用氨水/甲醇洗脱。真空浓缩从DCM再浓缩得到油状物。随后在硅胶上进行纯化(0-10％MeOH:DCM，12g SiO2)，产生2，2，2-三氟-乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺(55mg，53％)，为无色膜。LCMS(m/e)591(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.88(s，1H)，7.21(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(s，1H)，7.01(d，1H，J＝7.9Hz)，6.97(s，1H)，5.36(d，1H，J＝7.5Hz)，5.31(s，1H)，3.84(m，1H)，3.61(q，2H，J＝9.0Hz)，3.55(t，2H，J＝5.4Hz)，3.36(s，3H)，3.29(m，1H)，2.9(m，4H)，2.72(m，6H)，2.17(m，2H)，1.82(m，2H)，1.34(m，4H)。
类似于实施例452制备实施例453-455，用适当取代的磺酰氯取代三氟乙磺酰氯。
实施例453.乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺
以32％收率分离，为棕色泡沫体。LCMS(m/e)537(M+1))；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.27(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.77(s，1H)，5.46(d，1H，J＝7.9Hz)，5.00(m，1H)，3.87(m，1H)，3.59(m，1H)，3.37(s，3H)，3.23(m，1H)，2.6-3.1(m，11H)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.37(m，5H)，1.20(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例454.环丙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺
以41％收率分离，为灰白色泡沫体。LCMS(m/e)549(M+1))；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.25(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.77(s，1H)，5.39(d，1H，J＝5.1Hz)，5.30(s，1H)，3.87(m，1H)，3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.23(m，1H)，2.92(m，4H)，2.75(m，6H)，2.24(m，3H)，1.81(m，2H)，1.39(m，4H)，1.19(m，1H)，0.90(m，2H)，0.72(m，1H)。
实施例455.丙烷-2-磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺
以11％收率分离，为白色膜。LCMS(m/e)551(M+1))；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.24(m，2H)，7.03(d，1H，J＝7.5Hz)，6.79(s，1H)，5.44(d，1H，J＝7.7Hz)，5.01(d，1H，J＝7.0Hz)，3.87(m，1H)，3.54(t，2H，J＝5.6Hz)，3.49(s，2H)，3.36(s，3H)，3.24(m，1H)，2.7-2.95(m，12H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，2H)，1.55(m，6H)，1.38(m，4H)，0.94(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例456和457.2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺和2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酸异丙酯
在异丙醇(4mL)中组合12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(101mg，0.435mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.140g，0.443mmol)和10-樟脑磺酸(0.141g，0.607mmol)，并利用微波照射加热至120℃，保持总计1.5h。混合物用大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；0.45g，1.4mmol)处理并搅拌30分钟，真空浓缩并进行色谱分离(ISCO 2X12g SiO2，0-10％MeOH:DCM)。酰胺产物用10％MeOH洗脱，同时之前酯在～8％MeOH中洗脱。分离2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色固体(95mg，43％)。m.p.＝233-236℃；LCMS(m/e)511(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.30(s，1H)，9.22(s，1H)，8.53(m，1H)，8.17(s，1H)，7.51(m，2H)，7.42(m，1H)，7.15(m，1H)，6.77(s，1H)，3.59(m，1H)，3.41(m，3H)，3.28(m，1H)，3.23(s，3H)，2.95(m，1H)，2.75(m，3H)，2.55(m，1H)，2.25(m，1H)，2.04(m，2H)，1.45(m，2H)。
分离2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酸异丙酯，为黄色泡沫体(15mg，6％)。LCMS(m/e)540(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.81(s，1H)，8.08(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.5，10.1Hz)，7.0-7.2(m，3H)6.84(m，2H)，5.24(sept，1H，J＝6.3Hz)，3.75(m，1H)，3.53(m，3H)，3.34(s，4H)，3.09(m，1H)，2.2-2.3(m，3H)，1.72(m，1H)，1.33(d，6H，J＝6.3Hz)。
实施例458.(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯
458a)在四氢呋喃(15mL，180mmol)中组合2，4，5-三氯嘧啶(335mg，1.83mmol)、外消旋3-内-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-内-羧酸乙酯盐酸盐(335mg，1.54mmol)和碳酸钾(712mg，5.15mmol)，并在氮气氛下搅拌。45h后，混合物用水(50mL)稀释，然后萃取，3×50mL DCM。有机萃取物用盐水(80mL)洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩并色谱分离(ISCO 40g SiO2，0-15％EA:Hex)，得到(2-内，3-内)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(276mg，55％)，为白色固体。m.p.＝100-102℃；LCMS(m/e)328(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.97(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.4Hz)，6.36(m，1H)，6.20(m，1H)，4.95(m，1H)，4.07(m，2H)，3.35(s，1H)，3.28(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz)。
458b)将(2-内，3-内)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(263mg，0.801mmol)和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(179mg，0.812mmol)在2-甲氧基乙醇(10mL)中组合到圆底烧瓶中，加入1，4-D二噁烷(0.4mL)中的4M盐酸，并将混合物在115℃加热3h。冷却反应，产生固体，其用50mL无水醚稀释，通过过滤收集固体。产物在干燥后为胶状固体，因此其被转移至含有60mL甲醇的RBF(圆底烧瓶)，用大孔碳酸酯树脂(0.5g，1.6mmol)处理，过滤并收集。真空浓缩得到(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(316mg，77％)，为油状泡沫体，通过HPLC检测为～85％纯度。LCMS(m/e)512(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，6.96(s，1H)，6.58(m，1H)，6.41(m，1H)，6.22(m，1H)，4.95(m，1H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，3.90(m，1H)，3.74(m，1H)，3.52(m，1H)，3.40(s，2H)，3.35(s，4H)，3.32(m，1H)，3.25(m，4H)，1.63(d，1H，J＝9.1Hz)，1.46(d，1H，J＝9.1Hz)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例459.(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(316mg，0.617)被溶解在甲醇(5mL)中，并加入水中的1.0M氢氧化钾(1.0mL)。4h后，溶液用10％NH4Cl(10mL)酸化，萃取4×20mL DCM。HPLC和LCMS显示酸和甲酯的混合物。粗物质被溶解在5mL二噁烷中，并加入1mL 1M KOH。5h后，HPLC显示完全水解。将物质倾倒入20mL 10％NH4Cl：20mL DCM中。利用1N HCl将pH调节至pH 6，产生乳液。静置过夜，产生一些分离，因此分离层，并萃取水层3×10mLDCM。有机层具有泥浆状乳液，用水(20mL)稀释，但是无分离出现。真空浓缩乳液，与甲苯共沸，产生1.2g固体。该产物的一半无需纯化而被用于随后的反应。将粗(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(150mg，0.31mmol)悬浮在DMF和4-甲基吗啉(0.50mL，4.5mmol)中，冷却至0℃，并加入甲苯中的1.00M氯甲酸异丙酯(1.0mL)。30min后，加入甲醇中的2.00M氨水(0.80mL)，将反应搅拌30min，然后加入碳酸氢钠水溶液(3mL)。混合物经C盐过滤并真空浓缩。通过RP-HPLC纯化(7-27％乙腈:水)，之后用大孔碳酸酯树脂形成游离碱，得到(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(37mg，25％)，为白色固体。m.p.＝183-186℃；LCMS(m/e)483(M+1)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.76(s，1H)，7.54(s，1H)，7.26(d，1H，J＝8.2Hz)，7.00(d，1H，J＝8.2Hz)，6.31(m，1H)，6.13(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.4Hz)，3.1-3.4(m，13H)，2.90(m，4H)，2.72(m，6H)，1.50(m，2H)。
实施例460.3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
在2-甲氧基乙醇(10mL)中组合1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(271mg，1.53mmol)和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(425mg，1.28mmol)，并加入1，4-二噁烷(1.0mL)中的4.00M盐酸。将反应升至120℃，保持6h，然后将反应冷却至室温，保持1h，之后加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；2.2g，6.95mmol)并在室温下搅拌1h，过滤然后真空浓缩，产生油状物。该物质ISCO柱上色谱分离(40g，0-15％(5％NH4OH:MeOH):DCM，C盐，干燥装载)。利用15％极性溶解洗脱的产物不纯，因此其通过RP-HPLC纯化(5-25％乙腈:水)。浓缩纯净物质之后利用大孔碳酸酯树脂形成游离碱，得到3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(13mg，2％)，为橙色膜。LCMS(m/e)472(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(d，1H，J＝7.7Hz)，7.04(s，1H)，6.91(m，3H)，6.07(s，1H)，3.88(s，2H)，3.48(s，2H)，3.06(m，2H)，2.94(m，2H)，2.72(d，3H，J＝4.6Hz)，2.68(s，3H)。
实施例461.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
461a)将7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(215mg，0.967mmol)置于密封管形瓶中，悬浮在乙腈(10mL)中，然后加入(S)-2-三氟甲基-环氧乙烷(130uL，1.5mmol)，之后加入大孔碳酸酯树脂(3.16mmol/g装载；0.810g，2.56mmol)。反应在室温下搅拌24小时，过滤并真空浓缩，得到(S)-1，1，1-三氟-3-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙-2-醇，为橙色油状物(316mg，97％)，其无需进一步纯化而被使用。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.67(s，1H)，6.83(s，1H)，4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，2.6-3.0(m，10H)；19F-NMR(CDCl3，376MHz)δ-78.7(s)。
461b)将(S)-1，1，1-三氟-3-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙-2-醇(316mg，0.95mmol)溶解在10mL甲醇中，加入10％Pd/C，50％湿润(5:45:50，钯：炭黑：水，0.105g)，并将混合物在氢(气球)气氛下搅拌过夜。利用甲醇经C盐过滤，得到(S)-3-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(268mg，93％)，其无需进一步纯化而被使用。2-甲氧基乙醇(4mL)中的(S)-3-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(88mg，0.29mmol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(101mg，0.298mmol)和10-樟脑磺酸(0.10g，0.43mmol)在微波瓶中于120℃加热总计4小时。浅棕色溶液用3mL饱和碳酸氢盐溶液稀释，产生悬浮液，其被加至12mL碳酸氢盐溶液中，该溶液被充分混合，然后过滤，得到HPLC纯度为～80％的产物(93mg)。从醚中研制产生油状物，因此通过RP-HPLC(10-30％乙腈:水)纯化该物质，之后利用大孔碳酸酯树脂形成游离碱，得到N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺，为灰白色固体(81mg，46％)。m.p.＝122-127℃；LCMS(m/e)608(M+1)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.04(s，1H)，4.70(m，1H)，3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.4-3.7(m，6H)，3.25(m，4H)，2.95(s，3H)，2.32(s，1H)，2.14(m，2H)，1.82(m，2H)，1.2-1.6(m，5H)。
实施例462.(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇
将(S)-3-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(88mg，0.29mmol、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(0.104g，0.292mmol)和10-樟脑磺酸(0.10g，0.43mmol)在微波瓶中于120℃加热总计5h然后在140℃加热1.5h。将深棕色溶液加至搅拌的饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，搅拌5min，然后去除上清液，并用10mL水搅拌固体。这些固体通过RP-HPLC(10-30％乙腈:水)纯化，之后利用大孔碳酸酯树脂形成游离碱，得到(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇，为黄色固体(64mg，36％)。m.p.＝95-102℃；LCMS(m/e)624(M+1)；1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ 7.93(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)，6.55(m，1H)，4.68(m，1H)，3.85(m，10H)，3.3-3.5(m，6H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.85(m，2H)。
实施例471.N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
471a)2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成。
向500ml圆底烧瓶中分别加入2-氟-4-硝基苯甲酸(11.68g，63.1毫摩尔)、甲苯(200ml)和甲醇(30ml)。然后在室温下在30分钟内滴加乙醚(38ml，76毫摩尔)中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M)。然后搅拌溶液1小时。然后真空去除溶剂，得到黄色固体。残留溶剂与甲醇(100ml)共蒸发，得到12.52g黄色固体(100％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.28(d，1H，J＝7.58Hz)，8.10-8.22(m，2H)，3.93(s，3H)。
4711b)8-硝基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮的合成。
向300ml圆底烧瓶中分别加入2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(12.52，63毫摩尔)、N-甲基乙二胺(4.82g，65毫摩尔)、DMF(200ml)和K2CO3(10.49g，76毫摩尔)。然后将反应加热至90℃，保持18小时。将反应冷却至室温。然后将混合物倒在冰上并搅拌1小时。然后过滤固体并用水洗涤。残留的水在真空下过夜去除。固体在乙醚与甲醇(9/1)之间分配。过滤并洗涤固体，产生9.20g嫩黄色固体(41.6％收率)。NMR1H-(DMSO)-δ-8.50(bs，1H)，7.68(s，2H)，7.50(s，1H)，3.23.38(m，4H)，2.90(s，2H)。
471c)8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮的合成。
向500ml圆底烧瓶中加入8-硝基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(6.70g/30.3moles)、10％Pd/C(1.30g，催化)和乙醇(300ml)。不均匀混合物在真空下抽空并通过气球加入氢气。重复该方案三次。然后在室温下在氢气球下搅拌反应18小时。加入DMF(300ml)。将混合物加热至50℃，保持1小时。然后将内含物经过C盐过滤，用回流甲醇洗涤。然后在真空下去除溶剂，得到4.33g棕色固体(75％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-7.69(bs，1H)，7.18(d，1H，J＝10.34Hz)，6.09(dd，1H，JJ＝8.34，2.02Hz)，6.04(d，1H，J＝2.02Hz)，5.40(s，2H)，3.12(bs，4H)，2.70(s，3H)。
471d)8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂
的合成。
向1升圆底烧瓶中加入8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(4.33g，22.6毫摩尔)和二噁烷(300ml)。然后将混合物加热至60℃。在三十分钟内滴加乙醚(40ml，200毫摩尔)中5M硼烷甲硫醚络合物。将反应加热至回流，保持18小时。冷却至室温后，将反应内含物加至搅拌的甲醇溶液(300ml)，并搅拌1小时。然后真空下去除溶剂，得到胶状残留物。用甲醇(20ml)分配该残留物，并在室温下加至6N HCl(40ml)中。然后将混合物加热至回流1小时。混合物被冷却至室温并用(1X200ml)乙酸乙酯萃取。水相用50％NaOH碱化至pH 8，并用乙酸乙酯(2X250ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并抽提至干燥。产物经柱色谱法分离(2.58g，64％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水(甲醇中2％至25％氨水)作为洗脱剂。NMR1H-(CDCl3)-δ-6.90(d，1H，J＝7.83Hz)，6.309s，1H)，6.21(dd，1H，JJ＝7.83，2.02)3.83(s，2H)，3.47(s，2H)3.03-3.08(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，2.85(s，3H)。
471e)N，N-(2-硝基苯基)-双-甲磺酰胺的合成
向500ml圆底烧瓶中加入2-硝基苯胺(9.53g，67.6毫摩尔)和吡啶(250ml)。在氮下在30分钟内滴加甲磺酰氯(27.5ml，338毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后真空去除溶剂，得到棕色固体。该固体然后被溶解在二氯甲烷(500ml)中。该二氯甲烷溶液用1NHCl(300ml)、水(300ml)和盐水(200ml)洗涤。有机物然后经硫酸镁干燥。将固体过滤并用二氯甲烷(150ml)洗涤。抽提溶剂，得到黑色固体(15.00g，84％收率)。
NMR 1H-(DMSO)-δ-8.18(d，1H)，7.75-7.90(m，2H)，3.57(s，6H)
471f)N-(2-硝基苯基)-甲磺酰胺的合成。向500ml圆底烧瓶中加入N，N-(2-硝基苯基)-双-甲磺酰胺(15.00g，56.7毫摩尔)和THF(200ml)。在氮下加入THF(55ml，55毫摩尔)中的1M四丁基氯化铵。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应在乙酸乙酯(500ml)与水(200ml)之间分配。有机层分离，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。将固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩有机物至干燥。通过柱色谱法分离期望产物(5.70g，47％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-9.83(s，1H)，8.04(d，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.65(d，1H)，7.35-7.44(m，1H)，3.24(s，3H)
471g)N-(2-氨基-苯基)-甲磺酰胺的合成。向500ml圆底烧瓶中加入N-(2-硝基-苯基)-甲磺酰胺(5.70g，26.4毫摩尔)、乙醇(250ml)和10％Pd/C(1.10g)。将反应抽空并通过气球充加氢气三次。混合物在室温下搅拌18小时。固体经过C盐过滤并用甲醇(200ml)洗涤。真空去除溶剂，产生白色固体(5.00g，100％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.70(bs，1H)，7.06(d，1H)，7.00(t，1H)，6.73(d，1H)，6.54(t，1H)，5.10(bs，2H)，2.90(s，3H)
471h)N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺的合成。向50ml圆底烧瓶中加入N-(2-氨基-苯基)-甲磺酰胺(2.00g，10.7毫摩尔)、2，4，5-三氯嘧啶(6g，32.6毫摩尔)。将反应混合物加热至50℃，保持3小时。用乙酸乙酯和水分配反应。有机层分离，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空去除溶剂。经柱色谱法分离产物(1.30g，36％收率)，其中己烷和乙酸乙酯为洗脱剂。
NMR 1H-(DMSO)-δ-9.30(s，1H)，9.07(s，1h)，8.39(s，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.23-7.40(m，1H)，3.00(s，3H)
471i)N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐的合成：向40ml稳固密封的反应瓶中加入8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂
(0.33g，2毫摩尔)、2-甲氧基乙醇(6ml)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(0.60g，1.8毫摩尔)、(1ml，4毫摩尔)二噁烷中的4M HCl。将反应加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，将固体过滤并用冷2-甲氧基乙洗涤，得到白色固体(0.60g，70％收率)。NMR1H-(DMSO)-δ-9.32(s，1H)，8.99(bs，2H)，8.90(bs，1H)，8.26(s，1H)，7.83(d，1H，J＝6.82Hz)，7.45(d，1H，7.58Hz)，7.25-7.38(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8.59Hz)，7.12(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.59)，4.05(bs，2H)，3.17(bs，2H)，3.10(bs，2H)，2.93(s，3H)，2.66(s，3H).LCMS(ESI+)510.14(M+H)；MP＝270-274℃。
实施例472.{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰氨基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸甲酯
{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰氨基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸甲酯的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐(53mg，0.11毫摩尔)、溴乙酸甲酯(0.010ml，0.11毫摩尔)、四氢呋喃(5ml)和Hunig’s碱(0.2ml，1.2毫摩尔)。然后将反应加热至70℃，保持5小时。然后真空去除溶剂。经柱色谱法分离产物(25mg，41％收率)，其中二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.04(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.33Hz)，07.61(s，1H)，7.46(d，1H，J＝7.08Hz)，7.02-7.35(m，3H)，7.07(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.34Hz)，6.869d，1H，J＝8.08Hz)，6.82(s，1H)，3.83(s，2H)，3.75(s，3H)，3.30(s，2H)，3.02(bd，2H，J＝4.65Hz)，2.96(bd，2H，J＝5.31Hz)，2.91(s，3H)，2.69(s，3H)。
LCMS(ESI+)546.31(M+H)；MP＝106-124℃。
实施例473.乙酸2-{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰氨基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯
乙酸2-{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰氨基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯的合成。如实施例472所述分离产物(15mg，24％收率)。
NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.58Hz)，7.51(d，1H，J＝7.33Hz)，7.25-7.35(m，2H)，7.20-7.25(bs，1H)，6.93-7.08(m，2H)，694(s，1H)，4.35-4.55(m，2H)，4.00-4.20(m，2H)，3.15-3.35(m，4H)，3.00-3.10(m，2H)，2.96(s，3H)，2.73(s，3H)，2.15(s，3H).LCMS(ESI+)560.12(M+H)；MP＝86-120℃。
实施例474.N-{2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺的合成N-{2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺的合成。
如实施例472所述分离产物(30mg)。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.06(s，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.00-7.09(m，3H)，6.93(s，1H)，4.42(s，2H)，3.57-3.65(m，2H)，3.05-3.12(m，2H)，2.93(s，3H)，2.76(s，3H)，2.65(s，3H)；LCMS(ESI+)552.41(M+H)；MP＝95-161℃(起泡的)。
实施例475.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂(0.33g，2毫摩尔)、甲氧基乙醇(6ml)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.51g，1.1.5毫摩尔)、二噁烷(1ml，4毫摩尔)中的4M HCl。将反应加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，然后真空去除溶剂，得到黄色固体。经柱色谱法分离产物(0.53g，74％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水(甲醇中2％至30％氨水)作为洗脱剂。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.02(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.59Hz)，7.16(bs，2H)，6.93(d，1H，J＝7.58)，6.67(d，1h，J＝7.58Hz)，3.80-3.90(bm，1H)，3.64(s，2H)，3.30-3.40(bm，1H)，3.17(d，1H，5.2Hz)，2.92(s，3H)，2.83-2.90(m，4H)，2.82(s，3H)，1.95-2.12(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.15-1.48(m，4H).LCMS(ESI+)480.13(M+H)；MP＝153-206℃。
实施例476.乙酸2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯
乙酸2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(90mg，0.19毫摩尔)、乙酸2-溴乙酯(36mg，0.21毫摩尔)、三乙胺(0.3ml，2.1毫摩尔)、KI(10mg，催化的)和DMF(5ml)。将反应加热至70℃，保持18小时。真空去除溶剂，得到棕色固体。经柱色谱法分离期望产物(64mg，54％收率)，其中二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。NMR1H-(CDCl3)-δ-7.94(s，1H)，7.16(d，1H，J＝7.58Hz)，7.06(d，1H，J＝8.08Hz)，6.93(s，1H)，6.83(s，1H)，5.37(d，1H，J＝7.58Hz)，5.31(d，1H，J＝7.58Hz)，4.20(t，2H，J＝5.81Hz)，3.85-4.00(m，3H)，3.15-3.30(m，1H)，2.95-3.10(m，4H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)，2.70(t，2H，J＝6.13Hz)，2.12-2.25(m，2H)，2.07(s，3H)，1.78-1.90(m，2H)，1.30-1.50(m，4H)LCMS(ESI+)566.41(M+H)；MP＝110-142℃。
实施例477.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。如实施例472所述分离产物(58mg，61％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.14(s，1H)，7.94(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.09Hz)，7.26(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.84Hz，7.01(d，1H，J＝8.84Hz)，6.72(d，1H，J＝7.58Hz)，4.26(s，2H)，3.80-3.90(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)，2.73(s，3H)，1.95-2.12(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.20-1.45(m，4H)
LCMS(ESI+)558.14(M+H)；MP＝160-164℃。
实施例478.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。向25m1圆底烧瓶中加入乙酸2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯(50mg，0.09毫摩尔)、二噁烷(5ml)和1M LiOH(1mL，1毫摩尔)并在室温下搅拌18小时。然后用1NHCl将反应酸化至pH 2。真空去除溶剂，得到白色固体。经柱色谱法分离期望产物(10mg，21％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水作为洗脱剂。
NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.93(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.83Hz)，7.04(d，1H，J＝7.83Hz)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，5.38(d，1H，J＝5.73Hz)，5.29(s，1H)，3.82-3.95(m，1H)，3.80(s，2H)，3.61(t，2H，J＝5.31Hz)，3.15-3.30(m，1H)，2.99(bs，4H)，2.91(s，3H)，2.78(s，3H)，2.61(t，2H，J＝5.30Hz)，2.10-2.30(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.30-1.50(m，4H)
LCMS(ESI+)524.38(M+H)；MP＝181-190℃。
实施例479.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。如实施例476所述分离产物(18mg，24％收率。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.93(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.34Hz)，7.08(d，1H，J＝8.09Hz)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，3.95(s，2H)，3.80-3.92(m，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.06(bs，4H)，2.98(s，3H)，2.78(s，3H)，2.47(d，2H，J＝4.72Hz)，2.15-2.28(m，2H)，1.60-1.85(m，2H)，1.30-1.50(m，4H)，0.70-0.90(m，1H)，0.59(d，2H，J＝5.40Hz)，0.19(d，2H，J＝4.80Hz).LCMS(ESI+)534.38(M+H)；MP＝175-210℃。
实施例480.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。按照如实施例472所述的方案分离产物(30mg，40％收率)，为泡沫状固体。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.95(s，1H)，7.18(m，1H)，7.08(m，1H，)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，3.95(s，2H)，3.80-3.92(m，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.06(bs，4H)，2.98(s，3H)，2.78(m，1H)，2.32(s，1H)，2.15-2.28(m，2H)，1.60-1.85(m，2H)，1.30-1.50(m，4H)，LCMS(ESI+)518.09(M+H)。
实施例481.8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4二氮杂
-4-羧酸二甲酰胺
8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸二甲酰胺的合成。按照如实施例476所述的方案分离产物(30mg，50％收率)。NMR 1H(CDCl3)-7.93(s，1H)，7.11(bs，2H)，6.94(bs，1H)，6.87(bs，1H)，5.35(dd，1H)，4.28(s，2H)，3.84-3.95(m，1H)，3.44-3.52(m，2H)，3.18-3.27(m，1H)3.12-3.17(m，2H)，2.93(s，3H)，2.83(s，6H)，2.78(s，3H)，2.15-2.28(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.30-1.50(m，4H).LCMS(ESI+)551.40(M+H)；MP＝110-114℃。
实施例482.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。按照如实施例472所述的方案分离产物(72mg，63％收率)。NMR1H-(CDC13)-δ-7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.24(s，1H)，7.20(d，1H，J＝7.83Hz)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.93(s，1H)，5.48(d，1H，J＝7.58Hz)，5.35(d，1H，J＝7.50Hz)，4.55(s，2H)，3.84-3.95(m，1H)，3.81(bs，2H)，3.18-3.32(m，3H)，2.98(s，3H)，2.82(s，3H)，2.16-2.32(m，2H)，1.76-1.93(m，2H)，1.35-1.50(m，4H).LCMS(ESI+)574.40(M+H)；MP＝112℃(起泡的)
实施例483.2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
483a)2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐的合成：向40ml稳固密封的反应瓶中加入8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂(0.33g，2毫摩尔)、2-甲氧基乙醇(6ml)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.53g，1.8毫摩尔)、二噁烷(1ml，4毫摩尔)中的4MHCl。将反应加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，过滤固体并用冷2-甲氧基乙醇洗涤，得到白色固体(0.48g，56％收率)。LCMS(ESI+)438.10(M+H)。
483b)2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺的合成。
向40ml稳固密封的反应瓶中加入N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(70mg，0.15毫摩尔)，甲磺酰氯(21mg，0.21毫摩尔)、三乙胺(0.3ml，2.1毫摩尔)和THF(5ml)，将混合物在室温下搅拌72小时。真空去除溶剂。经柱色谱法分离产物(20mg，26％收率)，其中二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-11.11(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8.59Hz)，8.11(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.83Hz)，7.44(t，1H，J＝8.08Hz)，7.22(d，1H，J＝8.34Hz)，7.17(d，1H，J＝7.33Hz)，7.08(t，1H，J＝7.83Hz)，6.98(s，1H)，6.21(bs，1H)，4.45(s，2H)，3.64(t，2H，J＝4.80Hz)，3.11(t，2H，J＝4.80Hz)，3.03(d，3H，J＝5.20Hz)，2.85(s，3H)，2.66(s，3H).LCMS(ESI+)516.10(M+H)；MP＝200-207℃。
实施例484.2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺的合成。按照如实施例483b所述的方案分离产物(315mg，46％收率)。按照实施例473所述的方案，得到315mg期望产物。NMR 1H-(CDCl3)-δ-11.07(s，1H)，8.69(d，1H，J＝8.59Hz，7.40-7.53(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.09Hz)，7.05(d，2H，J＝7.58Hz)，6.97(s，1H)，3.86(s，2H)，3.529t，2H，J＝5.56Hz)，3.38(s，3H)，2.92-3.07(bm，7H)，2.79(s，3H)，2.65(t，2H，J＝5.53H)
LCMS(ESI+)496.40(M+H)；；MP＝172-174℃。
实施例485.2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
485a)乙酸2-{8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酯的合成：向40ml稳固密封的反应瓶中加入2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(105mg，0.19毫摩尔)、乙酸2-溴乙酯(36mg，0.21毫摩尔)、三乙胺(0.3ml，2.1毫摩尔)、KI(10mg，催化的)和DMF(5ml)。将反应加热至70℃，保持18小时。真空去除溶剂，得到棕色固体。经柱色谱法分离期望产物(10mg，10％)，其中二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。LCMS(ESI+)524.42(M+H)
485b)2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺的合成。
按照如实施例478所述的方案分离产物(2.4mg 26％收率)，为泡沫体。NMR 1H-(CDC)l3)-δ-11.10(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8.34Hz)，8.09(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.83Hz)，7.43(t，1H，J＝7.58Hz)，7.20(d，1H，J＝8.08Hz)，7.00-7.15(m，4H)，5.20-5.60(bm，1H)，4.67(bs，1H)，3.97(s，2H)，3.74(t，2H，J＝4.05Hz)，3.10(bs，4H)，3.04(d，3H，J＝4.60Hz)，2.81(s，3H)，2.76(t，2H，J＝4.05Hz).LCMS(ESI+)482.38
实施例486.2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺的合成。
按照如实施例483b所述的方案分离产物(22mg，28％收率)。NMR1H-(CDCl3)-δ-11.10(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.08)，8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.22(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.08Hz)，7.11(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.58Hz)，6.70-6.85(m，2H)，6.18-6.30(m，1H)，4.53(s，2H)，3.75-3.83n(m，2H)，3.18-3.25(m，2H)，3.04(d，3H，J＝4.60Hz)，2.87(s，3H).LCMS(ESI+)532.40(M+H)；；MP＝104℃(泡沫体)。
实施例487.2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺的合成。
按照如实施例483b所述的方案分离产物(48mg，48％收率))。NMR1H-(CDCl3)-δ-11.07(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.33Hz)，8.09(s，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.02-7.20(m，3H)，6.99(s，2H)，6.24(bs，1H)，3.83(s，2H)，3.39(bs，2H)，2.95-3.10(m，7H)，2.80(s，3H)，2.30(s，1H).LCMS(ESI+)476.40(M+H)；；MP＝181-185℃。
实施例488.2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺的合成。按照如实施例483b所述的方案分离产物(2.6mg，5％收率)，为泡沫状固体。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.66(d，1H，J＝8.33Hz)，8.09(s，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.02-7.20(m，3H)，6.99(s，2H)，6.24(bs，1H)，3.83(s，2H)，3.39(bs，2H)，2.95-3.10(m，9H)，2.80(s，3H)，2.34(s，2H).LCMS(ESI+)514.13(M+H)
实施例489.8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸二甲酰胺
8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸二甲酰胺的合成。
按照如实施例483b所述的方案分离产物(78mg，95％收率)。NMR1H-(CDCl3)-δ-11.08(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.33Hz)，8.10(s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.83Hz)，7.40(t，1H，J＝8.33Hz)，7.00-7.20(m，3H)，6.99(s，2H)，6.95(s，1H)，6.23(bs，1H)，4.28(s，2H)，3.49(bs，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.03(d，3H，J＝4.53Hz)，2.84(s，6H)，2.82(s，3H).LCMS(ESI+)509.40(M+H)；；MP＝108℃(泡沫体)。
实施例490.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
490a)8-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸叔丁酯的合成。向500m1圆底烧瓶中分别加入8-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂(1.50g，8.47毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(4.00g，18.6毫摩尔)、THF(50ml)和碳酸钾(3.50g，25.4毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应用水(100ml)分配，并用乙酸乙酯(3X100ml)萃取。合并的有机物用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。然后过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。经柱色谱法分离期望产物(2.43g，98％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.19(bs，1H)，7.12(bs，1H)，6.85-7.04(m，2H)，4.20(bs，2H)，3.50(bs，2H)，2.84-3.00(bd，2H，rot.)，2.79(s，3H)，1.48(s，9H)，1.34(s，9H)
490b)7-溴-8-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸叔丁酯的合成。向200ml圆底烧瓶中加入8-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸叔丁酯(5.00g，13.2毫摩尔)和DMF。在15分钟内滴加N-溴丁二酰亚胺(N-Bromosuccidimide)(2.88g，16.2毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(500ml)。有机层用水(100ml)随后用盐水洗涤。有机物经硫酸镁干燥。过滤固体并用二氯甲烷洗涤。然后真空去除有机物，得到棕色固体。经柱色谱法分离期望产物(5.20g，86％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.84(bs，1H)，7.40(bs，0.3H，rot)，7.26(bs，0.7H，rot.)，6.96(bs，1H)，4.33(bs，0.6H，rot.)，4.26(s，1.4H，rot.)，3.61(bs，2H)，2.92-3.03(m，5H)，1.53(s，9H)，1.43(s，9H)。
490c)7-叔丁氧羰基氨基-8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborinan)-2-基).5-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成。向带有冷凝器的25ml圆底烧瓶中加入7-溴-8-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸叔丁酯(478mg，1.0毫摩尔)、乙酸钯(II)(12mg，0.05毫摩尔)、2-(二环已基膦)联苯(70mg，0.2毫摩尔)和双(新戊基二醇酯)二硼(0.983g，4.3毫摩尔)。合并的固体用氮吹洗10分钟。分别加入二噁烷(8ml)和三乙胺(0.6ml，4.3毫摩尔)。然后将反应加热至回流，保持1小时。冷却至室温后，然后真空去除溶剂，产生棕色固体。经柱色谱法分离期望产物(400mg，87％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.93(bs，1H)，7.87(bs，1H)，7.64(bs，0.5H，rot.)，7.57(bs，0.5H，rot.)，4.41(bs，0.5H，rot.)，4.31(bs，0.5H，rot.)，3.81(bs，4H)，3.58-3.65(bm，2H)，3.03-3.15(m，2H)，2.98(s，3H)，1.53(s，9H)，1.42(s，9H)，0.93(s，6H)
490d)7-叔丁氧羰基氨基-8-羟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸叔丁酯的合成。向25ml圆底烧瓶中加入7-叔丁氧羰基氨基-8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸叔丁酯(3.80g，7.8毫摩尔)和THF(100ml)。在0℃加入30％过氧化氢(15ml)。然后在室温下搅拌反应3小时。加入二氯甲烷(125ml)。有机层用10％Na282O3水溶液(200ml)然后用盐水洗涤。有机物经硫酸镁干燥。过滤固体并用二氯甲烷洗涤。然后真空去除有机物，产生紫色油状物。经柱色谱法分离期望产物(2.00g，65％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.80(bs，05H，rot.)，7.0(bs，0.5H，rot.)，6.85(bs，1H)6.0(bs，2H)，4.25(s，2H)，3.60(s，2H)，2.80-2.92(m，5H)，1.52(s，9H)，1.40(s，9H)
490e)8-甲氧基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-基胺的合成。向25ml圆底烧瓶中加入7-叔丁氧羰基氨基-8-羟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.45g，1.15毫摩尔)、硫酸二甲酯(0.2ml)、丙酮(20ml)、水(1ml)和碳酸钾(0.47g，3.45毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(150ml)和水(50ml)分配。有机层分离，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。真空去除溶剂，得到灰白色固体。将该固体溶解在二氯甲烷(3ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)并搅拌18小时。将反应浓缩至干燥。得到的固体与二氯甲烷共蒸发(3×20m)。经柱色谱法分离期望产物(125mg，53％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.20(s，1H)，6.37(s，1H)，4.0-4.40(m，5H)，3.20-3.37(m，4H)，2.88(s，3H)
490f)8-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-基胺。向25ml圆底烧瓶中加入8-甲氧基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基胺(125mg，0.6毫摩尔)、2-溴乙基甲基醚(200mg，1.5毫摩尔)、丙酮(20ml)、水(1ml)和碳酸钾(207mg，1.5毫摩尔)。反应在室温下搅拌24小时。真空去除溶剂。产物(95mg，60％收率)。LCMS(ESI+)266.41(M+H)
490g)N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。按照如实施例475所述的方案分离产物(28mg，29％收率)。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.98(s，1H)，7.96(s，1H)，7.37(s，1H)，6.72(s，1H)，5.25-5.35(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.90(s，2H)，3.87(s，3H)，3.55(t，2H，J＝5.81Hz)，3.39(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.04(bs，2H)，2.70-2.99(m，5H)，2.79(s，3H)，2.68(t，2H，J＝5.45Hz)，2.14-2.30(m，2H)，1.76-1.90(m，2H)，1.32-1.52(m，4H).LCMS(ESI+)568.51；MP＝89℃(泡沫体)。
实施例491.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺的合成。按照如实施例475所述的方案分离产物(21mg，29％收率)。NMR 1H-(CDCl3)-δ-7.72(s，1H)，7.17(bs，1H)，6.88(s，1H)，4.30-4.60(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，3.70-3.90(m，5H)，3.40-3.55(m，2H)，3.38(s，3H)，3.14-3.35(m，3H)，2.90(s，3H)，2.45-2.52(m，2H)，2.16(bs，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.18-1.34(m，4H).LCMS(ESI+)530.09(M+H)。
实施例492.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
492a)N-{(R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入8-甲氧基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-基胺(0.21g，1毫摩尔)、甲氧基乙醇(6ml)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.30g，0.9毫摩尔)、二噁烷(1ml，4毫摩尔)中的4M HCl。将反应加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，然后真空去除溶剂，得到黄色固体。经柱色谱法分离产物(0.14g，28％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水(甲醇中2％至30％氨水)作为洗脱剂。
LCMS(ESI+)510.13(M+H)。
492b)N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入N-{(R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(62mg，0.12毫摩尔)、(R)-2-三氟甲基环氧乙烷(30mg，0.27毫摩尔)、3.16毫摩尔/克装载MP-碳酸酯(80mg，0.25毫摩尔)和乙腈(10ml)。将混合物加热至50℃，保持18小时。将固体过滤并用甲醇洗涤。有机物浓缩至干燥。经反相HPL C分离期望产物(18mg，24％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.46(s，1H)，7.20(s，1H)，7.17(s，1H)，4.20-4.80(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)，3.83(s，3H)，3.10-3.60(m，7H)，2.91(s，3H)，2.89(s，3H)，1.85-2.10(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.10-1.40(m，4H).LCMS(ESI+)623.38(M+H)；MP＝63-66℃(泡沫体)。
实施例493.5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺的合成。向40ml稳固密封的反应瓶中加入8-甲氧基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
-7-基胺(0.21g，1毫摩尔)、甲氧基乙醇(6ml)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(0.30g，0.8毫摩尔)、DL-10樟脑磺酸(0.47g，2毫摩尔)。将反应加热至回流，保持3小时。冷却至室温后，加入甲醇(10ml)和MP-碳酸酯(0.70g，2.2毫摩尔)。搅拌反应1小时。将固体过滤并用甲醇洗涤。真空去除溶剂，得到黄色固体。经柱色谱法分离产物(0.18g，34％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水(甲醇中2％至30％氨水)作为洗脱剂。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.28(d，1H，J＝8.08Hz)，8.06(s，1H)，8.05(bs，1H)，7.57(bs，1H)，7.40(bs，1H)，6.72(bs，1H)，6.55(bs，1H)，6.54(d，1H，J＝9.60Hz)，3.93(s，3H)，3.88-3.92(m，6H)，3.87(s，3H)，3.16(t，4H，J＝4.55Hz)，3.06-3.18(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，2.74(s，3H).LCMS(ESI+)527.45(M+H)。
实施例494.5-氯-N*2*-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
5-氯-N*2*-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺的合成。按照如实施例493b所述的方案分离产物(18mg，27％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.54-7.63(m，1H)，6.86(s，1H)，6.65(s，1H)，6.43(d，1H，J＝9.35Hz)，4.28(s，2H)，3.70-3.83(m，10H)，3.45-3.50(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.93-3.00(m，2H)，2.73(s，3H)，2.53(s，3H).LCMS(ESI+)603.86(M+H)；MP＝198-200℃。
实施例495.5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺的合成。按照如实施例476所述的方案分离产物(20mg，30％收率)。NMR 1H-(CDCl3)-δ-8.27(d，1H，J＝8.84Hz)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(s，1H)，6.70(s，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，1H，J＝8.59Hz)，3.93(s，3H)，3.87-3.92(m，6H)，3.86(s，3H)，3.57(t，2H，J＝5.06Hz)，3.39(s，3H)，3.01-3.08(m，4H)，2.92-2.99(m，4H)，2.65-2.75(m，5H).LCMS(ESI+)584.16(M+H)；MP＝68-82℃。
实施例496.(R)-3-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇
(R)-3-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇的合成。按照如实施例492b所述的方案分离产物(6mg)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.32(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.71(bs，1H)，7.52(d，1H)，7.35(bs，1H)，7.15(bs，1H)，6.66(s，1H)，6.47(d，1H)，4.20-4.6(bm，5H)，3.70-3.90(m，12H)，2.03-3.25(m，6H)，2.47(s，3H).LCMS(ESI+)639.52(M+H)。
实施例497.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
497a)1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺的合成。向25ml圆底烧瓶中加入7-叔丁氧羰基氨基-8-羟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂
-1-羧酸叔丁酯(0.20g，1.0毫摩尔)、2，2，2-三氟乙基-三氯甲基磺酸酯(0.2ml)、甲醇(15ml)和碳酸钾(0.28g，2.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(150ml)和水(50ml)分配。有机层分离，用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。真空去除溶剂，得到灰白色固体。将该固体溶解在二氯甲烷(3ml)中。加入三氟乙酸(1.5ml)并搅拌18小时。将反应浓缩至干燥。得到的固体与二氯甲烷共蒸发(3X20m)。经柱色谱法分离期望产物(55mg，20％收率)，其中二氯甲烷和甲醇中的氨水作为洗脱剂。NMR 1H-(CD3OD)-δ-9.34(bs，2H)，6.71(s，1H)，6.40(s，1H)，6.20(bs，0.5H，rot.)，5.75(bs，0.5H，rot.)，4.28(q，2H，JJ＝6.42Hz，8.33Hz)，4.10(s，2H)，3.18-3.31(m，2H)，3.05-3.14(m，2H)，2.84(s，3H)。
497b)N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。如实施例475所述分离产物(56mg，47％收率)。NMR1H-(CD3OD)-δ-7.97(s，1H)，7.64(s，1H)，7.243(s，1H)，4.64(q，2H)，4.80-5.00(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，3.35-3.45(m，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.02(s，3H)，2.93(s，3H)，2.08-2.20(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.23-1.60(m，4H)
LCMS(ESI+)578.39(M+H)。
实施例498.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺的合成。按照如实施例492b所述的方案分离产物(12mg，18％收率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.08-7.43(m，2)，3.72-5.10(m，9H)，2.98-3.40(m，4H)，2.80(s，3H)，1.90-2.10(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.10-1.35(m，4H).LCMS(ESI+)689.76(M+H)。
实施例499.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
499a)2-[(2-氨基-乙基)-异丙基-氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯的合成。室温下向250ml圆底烧瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(9.00g，45.2毫摩尔)、N-异丙基乙二胺(10ml)和DMF(10ml)(放热至70℃)。冷却至室温后，将内含物倾倒入300ml冰水中。固体过滤，用冷水洗涤，随后用冷乙醇洗涤。真空下干燥固体(6.10g，49％收率)。NMR1H-(DMSO)-δ-13.42(bs，1H)，8.80(bs，1)，8.63(s，1H)，8.14(d，1H)，7.00(bs，1H)，4.87-4.20(bm，2H)，3.90(s，3H)，3.46-3.70(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，1.10(d，6H，J＝6.30Hz)。
499b)2-[(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-异丙基-氨基]-4-硝基-苯甲酸的合成。向500ml圆底烧瓶中加入2-[(2-氨基-乙基)-异丙基-氨基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(6.30g，22.3毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(6.30g，28.6毫摩尔)、四氢呋喃(150ml)、碳酸钾(8.10g，58.7毫摩尔)和甲醇(30ml)。将反应搅拌3小时。过滤固体并用二氯甲烷洗涤，产生黄色固体。将该固体悬浮在二噁烷(80ml)和水(20ml)中。然后加入氢氧化锂(1.03g，25.1毫摩尔)。在室温下搅拌反应18小时。反应用6N HCl酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(3X200ml)萃取。有机物用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤。然后真空去除有机物，得到6.82g白色固体。NMR 1H-(DMSO)-δ-13.42(bs，1H)，8.80(bs，1)，8.63(s，1H)，8.14(d，1H)，7.00(bs，1H)，4.87-4.20(bm，2H)，3.46-3.70(m，2H)，3.23-3.40(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(d，6H，J＝6.83Hz)。
499c)1-异丙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮的合成。
向100ml圆底烧瓶中加入2-[(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-异丙基-氨基]-4-硝基-苯甲酸(780mg，2.1毫摩尔)和二氯甲烷(6ml)。加入三氟乙酸(3ml)。反应在室温下搅拌18小时。将反应浓缩至干燥。得到的固体与二氯甲烷(3X10ml)共蒸发。将固体溶解在DMF(8ml)、二异丙基乙胺(0.4ml，2.3毫摩尔)、BOP(1.13g，2.7毫摩尔)、HOBt(365mg，2.7毫摩尔)中。反应在室温下搅拌18小时。真空去除溶剂。经柱色谱法分离期望产物(260mg，51％收率)，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。NMR1H-(DMSO)-δ-8.63(s，1H)，7.86-8.00(bs，2H)，6.77(d，1H)，4.85(p，1H)，3.47(bs，4H)，1.10(d，6H，J＝6.55Hz)。
499d)8-氨基-1-异丙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮的合成。
向500ml圆底烧瓶中加入1-异丙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(4.10g，16毫摩尔)、乙醇(300ml)和钯(320mg)。将化合物抽空并填充氢气(3次)。反应在室温下在氢气球下搅拌周末(64hrs)。经过C盐过滤固体并用甲醇洗涤。然后真空去除溶剂，得到棕色油状物。经柱色谱法分离期望产物(2.15g，60％收率)，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0至25％甲醇)。NMR 1H-(DMSO)-δ-7.32-7.52(m，1H)，7.00(bs，1H)，6.80(bs，1H)，4.80(p，1H)，3.40(bs，4H)，1.10(d，6H，J＝6.58Hz)。
499e)N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺的合成。按照如实施例475所述的方案分离产物(53mg)。NMR1H-(DMSO)-δ-8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36-7.50(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.09Hz)，6.84-6.98(m，1H)，4.82(p，1H)，3.82-3.959m，1H)，3.30-3.50(m，5H)，2.92(s，3H)，1.87-2.08(m，2H)，1.58-1.73(m，2H)，1.15-1.50(m，4H)，1.35(d，6H，J＝6.85Hz).LCMS(ESI+)523.39(M+H)；MP＝189-91℃。
实施例511.2-[5-氯-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4]二氧杂
-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
511a)将3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
-基胺(0.024g，0.00015mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.04g，0.00013mol)在TFA(0.5mL)中的溶液蒸发，然后加热至115℃，保持15min。通过ISCO色谱法纯化得到2-[5-氯-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4]二氧杂
-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.036g，56％)，为白色固体。MP：214-5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.58((s，1H)，9.36(s，1H)，8.74(m，2H)，8.20-1(s，1H)，7.74-6(d，1H)，7.50-2(m，1H)，7.42-8(s，1H)，7.14-6(m，2H)，6.86-8(d，1H)，4.05(d，2H)，4.09(d，2H)，2.81(s，3H)，2.07(s，2H)；(LC/MS(ESI+)：426(M+H)。
实施例512.2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
512a)向2-羟基-4-硝基苯甲酸(8.0g，0.0424mol)在丙酮(240mL)和硫酸二甲酯(4.48mL，0.047mol)中的溶液中加入碳酸钾(5.85g，0.044mol)，搅拌24小时并蒸发。向残余物中加入乙酸乙酯和2N HCl(pH 3)。将乙酸乙酯萃取物洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，产生2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(8.27g)，为黄色固体；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.62(s，1H)，9.74(s，1H)，8.76(d，2H)，8.70-2(d，2H)，8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.71-7(m，2H)，7.55(m，2H)，8.33-5(d，1H)，7.15-9(t，1H)，4.27(s，2H)，2.80(s，3H)；LC/MS(ESI+)：228(M+2Na)。
512b)向2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(7.0g，0.035mol)、三苯膦(9.31g，0.035mol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.82g，0.023mol)的无水THF(400mL)(搅拌1hr.)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(7.03mL，0.035mol)并搅拌2天。蒸发反应，残余物通过ISCO色谱法纯化，得到2-(叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(9.0g，)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.90(s，1H)，7.86(s，2H)，6.86-92(br，1H)，4.18-9d，2H)，3.85(s，2H)，3.31(d，2H)，1.37(s，9H)；LC/MS(ESI+)：363(M+Na)。
512c)将2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-4-苯甲酸甲酯(9.0g，0.0264mol)、氢氧化钠(1.58g，0.039mol)、甲醇(50mL)和水(5mL)的溶液搅拌41小时并蒸发。向残余物中加入水(50mL)和2N HCl(pH 5)。用乙酸乙酯萃取沉淀、洗涤、干燥(MgSO4)和蒸发，产生2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸(8.1g)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，6.85-9(br，1H)，4.17-20(d，2H)，3.31-2(d，2H)，1.37(s，3H)；LC/MS(ESI+)：349(M+Na)。
512d)向2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸(0.18g，0.00055mol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，搅拌1hr并蒸发。残余物用无水DMF(1mL)、N-甲基吗啉(0.50mL0.0046mL)和1-羟基苯并三唑水合物(0.12g，0.00088mol)处理并搅拌10min。加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鎓((Benzotriazole-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate)(0.39g，0.00088mol)，搅拌15小时并蒸发。残余物通过ISCO色谱法纯化，产生8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.032g，26％)，为白色固体。MP：208-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.66(s，1H)，7.99-8.01(d，1H)，7.92-4(d，1H)，7.79-80(d，1H)，4.39-41(m，2H)，3.36-9(m，2H)；LC/MS(ESI+)：209(M+H)。
512e)8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.23g，0.00096mol)、10％碳载钯(0.02g)、DMF(10mL)和(30mL)的溶液被氢化三天。过滤并蒸发产生油状物，其在Al2O3上色谱分离，产生8-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.06g，35％)，为棕褐色固体。MP：151-2℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.77(s，1H)，7.54-6(d，1H)，6.25-7(d，1H)，6.05(s，1H)，5.63(s，2H)，4.17-9(m，2H)，3.25-8(m，2H)；LC/MS(ESI+)：179(M+H)。
512f)8-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.092g，0.0003mol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.05g，0.00028mol)、二噁烷/水中的4N HCl(0.07mL，0.00028mol)的混合物在100℃加热4hrs。蒸发浆体，用乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液处理残余物。收集不溶性固体，洗涤，干燥，得到2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.09g，74％)，为黄色固体。MP：293-5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.62(s，1H)，9.74(s，1H)，8.72-6(d，1H)，8.70(d，1H)8.29(s，1H)8.11(s，1H)，7.77(m，2H)，7.51-3(d，2H)，7.33-5(d，1H)，7.15-9(t，1H)，4.27(s，1H)；LC/MS(ESI+)：439(M+H)。
实施例513.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
按照512f的步骤，使8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.091g，0.0005mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.00033mol)反应。通过ISCO色谱法纯化产生2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺(0.026g，18％)，为棕褐色固体。MP：293-5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.63(s，1H)，9.45(d，2H)，8.74(s，2H)，8.22(s，1H)，7.74(d，1H)，7.43-7(t，1H)，7.37-9(d，1H)，7.34(s，1H)，7.12-3(d，2H)，4.12(m，1H)，3.50(m，1H)，3.25(s，1H)，2.80-1(d，9H)，2.61-4(m，2H)；LC/MS(ESI+)：437(M+H)。
实施例514.2[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
514a)8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.25g，0.0012mol)的DMF(8mL)溶液在5℃在氮下用氢化钠(0.058g，0.0015mol)处理。在室温下搅拌15小时后，蒸发反应。残余物用乙酸乙酯和1N HCl(pH 5)处理，分离，洗涤，干燥(MgSO4)，得到4-甲基-8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.2g，77％)，为棕褐色固体。MP：130-2℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.90-8(d，1H)，7.88(d，1H)，7.80(d，1H)，4.46-8(m，2H)，3.56-9(m，2H)，3.11(s，3H)；LC/MS(ESI+)：223(M+H)。
514b)在乙醇(70mL)中氢化4-甲基-8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.16g，0.，0072mol)和10％碳载钯。将反应过滤并蒸发。通过ISCO色谱法纯化产生8-氨基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.027g，84％)，为棕褐色固体。MP：169-170℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.36(d，，1H)，6.27-9(d，1H)，6.08(s，1H)，5.60(s，1H)，4.22-5(m，2H)，3.46-9(m，2H)，3.00(s，3H)；LC/MS(ESI+)：193(M+H)。
514c)按照512f的步骤，使8-氨基-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.04g，0.0002mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.062g，0.0002mol)反应，产生2[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.037g，41％)，为白色固体。MP：288-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.62(s，1H)，9.74(s，1H)，8.78(d，1H)，8.70-2(d，1H)，8.299s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.53-8(m，3H)，7.35-8(d，1H)，7.17-9(t，1H)，4.32-4(m，2H)，3.06(s，3H)，2.80-1(d，3H)；LC/MS(ESI+)：453(M+H)。
实施例515.2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
515a)按照514a的步骤，使8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.3g，0.0014mol)与氢化钠(0.069mol，0.0017mol)和碘乙烷(0.15mL，0.0019mol)反应，产生8-硝基-4-乙基-3，4-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.2g，65％)，为棕褐色固体。MP：50-2℃；LC/MS(ESI+)：237(M+H)。
515b)按照514b的步骤，氢化8-硝基-4-乙基-3，4-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(0.19g，0.0008mol)。通过Al2O3色谱法纯化产生8-氨基-4-乙基-3，4-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.047g，29％)，为棕褐色固体。MP：187-9℃；LC/MS(ESI+)：207(M+H)。
515c)按照512f的步骤，使8-氨基-4-乙基-3，4-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.04g，0.00019mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.057g，0.00019mol)反应，产生2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.042g，47％)，为乳白色固体。MP：215-20℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.61(s，1H)，9.74(s，1H)，8.76(d，1H)，8.70-2(d，1H)，8.29(s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.54-8(m，3H)，7.37-9(d，1H)，7.15-7(t，1H)，4.29-32(m，2H)，3.51-3(m，4H)，2.80-1(d，3H)，1.10-3(t，3H)；LC/MS(ESI+)：467(M+H)。
实施例516.2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
516a)向5-硝基-2-氯-苯甲醛(1.5g，0.0078mol)、2-氨基乙硫醇盐酸盐(2.73g，0.023mol)、氰基硼氢化钠(0.49g，0.0078mol)在无水甲醇(30mL)中的浆中加入乙酸(5mL)并搅拌24hr。蒸发混合物，并用异丙醇研制残余物，产生2-(2-氯-5-硝基-苄氨基)-乙硫醇盐酸盐(0.87g，45％)，为白色固体。MP：228-231℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.76-82(br，2H)，8.75(s，1H)，8.28-31(d，1H)，7.85-90(d，1H)，4.40(s，2H)，3.15-25(m，2H)，2.80-90(m，2H)；LC/MS(ESI+)：247(M+H)。
516b)在氮气下向氢化钠(1.06g，0.01mol)在无水DMF(175mL)中的浆加入2-(2-氯-5-硝基-苄氨基)-乙硫醇盐酸盐(3.0g，0.01mol)，搅拌3hrs并蒸发。残余物用(15mL)水处理，产生2-硝基6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯(1.05g，47％)，为棕褐色固体。MP：104-5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.13(s，1H)，7.97-8.00(d，1H)，7.69-7.10(s，1H)，4.04(s，2H)，3.12-20(d，2H)，2.82-8(d，2H)，2.54-65(br，1H)；LC/MS(ESI+)：210(M)。
516c)向2-硝基6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯(1.0g，0.0047mol)、水合肼(10mL)在乙醇(40mL)中的混合物中加入10％碳载钯(0.2g)并回流3天，过滤和浓缩，产生6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.76g，90％)，为黄色固体。MP：110-111℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.08-15(d，1H)，6.45(s，1H)，6.25-33(d，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，2H)，3.10-20(m，2H)，2.50-60(m，2H)，2.00-22(br，1H)；LC/MS(ESI+)：181(M+H)。
516d)按照512f的步骤，使6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.08g，0.00044mol)与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.13g，0.00044mol)反应，除纯化通过ISCO色谱法进行之外，产生2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.019g，10％)，为棕褐色固体。MP：169-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.59(s，1H)，9.55(s，1H)，8.75-7(d，1H)，8.68-70(d，1H)，8.24(s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.67(d，1H)，7.53-5(t，1H)，7.41-4(d，1H)，7.14-8(t，1H)，3.85(s，2H)，3.18(s，2H)，2.80-1(s，3H)，2.66(s，2H)；LC/MS(ESI+)：441(M+H)。
实施例517.2-[5-氯-2-(8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
517a)向6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00039mol)和N-乙基二异丙基胺(0.066g，0.00047mol)在DCM(4mL)的溶液中加入溴乙烷(0.051g，0.00047mol)，搅拌20h并蒸发，产生8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g)，为油状物。MS(ESI+)：209(M+H)。
517b)按照512f的步骤，使8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00032mol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.097g，0.00032mol)反应。通过SiO2制备型板色谱法纯化，产生2-[5-氯-2-(8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.04g，27％)，为白色固体。MP：228-31℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.61(s，1H)，9.52(s，1H)，8.75(d，1H)，8.70-1(d，1H)，8.24(s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7(m，3H)，7.35-7(d，1H)，7.14(t，1H)，3.96(s，1H)，3.25-7(s，2H)，2.80-1(s，3H)，2.67(s，2H)，2.29-34(q，2H)，0.93-6(t，3H)；LC/MS(ESI+)：469(M)。
实施例518.N-{2-[3-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
按照512f的步骤，使6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00039mol)和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(0.13g，0.00039mol)反应，产生N-{2-[3-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(0.15g，83％)。MP：141-3℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.63(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，1H)，7.56(s，1H)，7.24-42(m，6H)，3.83(s，2H)，3.23(s，2H)，2.92-6(s，4H)，2.67(s，4H)；LC/MS(ESI+)：477(M)。
实施例519.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
按照2f的步骤，使6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00039mol)与N-[(1S，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.13g，0.00039mol)反应，产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(0.16g，85％)。MP：141-3℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，7.93-5(s，1H)，7.73-9(s，1H)，7.44-6(d，1H)，7.33-5(d，1H)，7.16-8(d，1H)，6.76-8(d，1H)，3.91(s，1H)，3.84-5(m，1H)，3.22-4(m，2H)，2.93(s，2H)，2.63-4(m，2H)，2.00-12(m，2H)，1.70(m，2H)，1.27-37(m，4H)；LC/MS(ESI+)：483(M)。
实施例520.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ'6'-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
向N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(0.04g，0.000083mol)、6N HCl(0.028mL，0.00016mol)在乙醇(5mL)中的浆体中加入30％过氧化氢(0.5mL)，在45℃加热21小时并蒸发。残余物用碳酸氢钠溶液处理，产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8-氮杂-苯甲酰环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(0.025g，60％)，为白色固体。MP：175℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.76(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(s，2H)，7.19-21(d，1H)，6.91(d，1H)，4.01(s，1H)，3.75-95(m，1H)，2，94(s，4H)，1.95-2.14(m，3H)，1.61-1.81(m，3H)，1.21-41(m，6H)；LC/MS(ESI+)：515(M)。
实施例521.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
521a)按照517a的步骤，使6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.18g，0.001mol)与2-溴甲基甲基醚(0.16g，0.0011mol)反应。蒸发反应，残余物用乙酸乙酯和碳酸钠溶液处理，分离，洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，产生8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.073g 88％)，为油状物。MS(ESI+)：239(M)。
521b)按照512f的步骤，使8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00029mol)与N-[(1S，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(0.099g，0.00029mol)反应。通过SiO2制备型板色谱法进行纯化，产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(0.042g，28％)，为灰色固体。MP：140-3℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.28(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60-5(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33-5(d，1H)，7.16-8(d，1H)，6.76-8(d，1H)，4.01(s，2H)，3.80-90(m，1H)，3.36-45(m，4H)，3.21(m，4H)，2.93(s，2H)，2.67(s，2H)，2.0010(m，2H)，1.65-80(m，2H)，1.20-45(m，4H)；LC/MS(ESI+)：541(M)。
实施例522.2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
按照512f的步骤，使8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.07g，0.00029mol)与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.086g，0.00029mol)反应。通过SiO2制备型板色谱法进行纯化，产生2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(0.06g，43％)，为灰色固体。MP：176-7℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.63(s，1H)，9.53(s，1H)，8.75(d，1H)，8.72(d，1H)，8.24(s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.61(s，1H)，7.51-7(m，2H)，7.36-8(d，1H)，7.16-8(t，1H)，7.11-4(d，1H)，5.17(s，1H)，3.98(s，2H)，3.89(s，1H0，2.80-1(d，2H)，2.67(d，2H)；LC/MS(ESI+)：499(M)。
实施例523.N-{2-[5-氯-2(5，5二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺
按照520的步骤，使N-{2-[3-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(0.04g，0.000083mol)氧化。通过SiO2制备型板色谱法纯化，产生N-{2-[5-氯-2(5，5二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ.'6'-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(0.004g，10％)，为灰色固体。MP：195-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.86(s，1H)，8.25-7(s，2H)，7.33-82(m，8H)，3.29(s，2H)，2.93(s，3H)；LC/MS(ESI+)：509(M)。
实施例524.N-{(1R，2R)-2[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[f]氧氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
524a)将2-氟-5-硝基苯甲醛(1.0g，0.0059mol)、氨基乙醇(1.08g，0.017mol)、甲醇(20mL)和乙酸(10mL)的混合物搅拌2.5hr。加入氰基硼氢化钠(0.37g，0.0059mol)，搅拌24hrs并蒸发。残余物用水、乙酸乙酯处理，并调节至pH 10。有机层分离，洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。用己烷-乙醚(1-1)研制残余物，产生2-(2-氟-5-硝基-苯甲醛)乙醇(1.05g，83％)，为黄色固体。MP：93-4℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.39-40(s，1H)，8.18-21(d，1H)，7.43-8(t，1H)，4.50-3(s，1H)，3.83(s，2H)，3.45-50(t，2H)，2.60(t，2H)；LC/MS(ESI+)：214(M)。
524b)在氮下向2-(2-氟-5-硝基-苯甲醛)乙醇(0.09g，0.0042mol)的无水DMF溶液中加入氢化钠(0.25g，0.0063mol)，搅拌3天并蒸发。残余物用己烷研制之后用水研制，产生2-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
(0.19g，23％)，为棕褐色固体。MP：210-1℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.17-9(d，1H)，8.13-6(d，1H)，7.16-8(d，1H)，4.23-4(s，2H)，3.76(s，2H)，2.93(s，2H)；LC/MS(ESI+)：195(M+H)。
524c)按照516c的步骤，使2-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
(0.17g，0.00087mol)还原成2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基胺(0.11g，79％)，为棕褐色固体。LC/MS(ESI+)：164(M)。
524d)按照512f的步骤，使2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基胺(0.09g，0.00055mol)与N-[(1S，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺(0.13g，0.00038mol)反应。通过SiO2制备型板色谱法纯化，产生N-{2-[5-氯-2(5，5二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺(0.02g，18％)，为棕褐色固体。MP：127-30℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36-8(d，1H)，7.15-7(d，1H)，6.83-5(d，1H)，6.69-71(d，1H)，3.89(s，2H)，3.76(s，2H)，3.01(s，2H)，2.93(s，3H)，2.00-10(m，2H)，1.69(s，2H)，1.23-35(m，5H)；LC/MS(ESI+)：467(M+H)。
实施例525.N-((1R，2R)-2-{-5-氯-2-[8-(2-羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂苯并-环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}环己基)-甲磺酰胺
525a)按照521a的步骤，使6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.28g，0.0015mol)与乙酸2-溴乙酯(0.40g，0.0023mol)反应，产生乙酸2-(2-氨基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基)-乙酯(0.34g，83％)，为油状物。LC/MS(ESI+)：266(M)。
525b)按照512f的步骤，使2-(2-氨基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-基)-乙酯(0.09g，0.00033mol)与N-[(1S，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺(0.11g，0.00033mol)反应，产生N-((1R，2R)-2-{-5-氯-2-[8-(2-羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂苯并-环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}环己基)-甲磺酰胺(0.041g)，为棕褐色固体。MP：76-86℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.27(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(d，1H)，7.34-6(d，1H)，7.16(d，1H)，6.77(d，1H)，4.46(m，2H)，4.36(m，2H)，4.01(s，4H)，3.25(m，1H)，2.929(s，2H)，2.67(m，1H)，2.39(m，2H)，1.61-80(m，2H)，1.20-40(m，7H)；LC/MS(ESI+)：527(M)。
实施例526.乙酸2-{2-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基}-乙酯
按照525b的步骤，同样分离乙酸2-{2-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基}-乙酯(0.035g)，为棕褐色固体。MP：85-90℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59-6(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15-7(d，1H)，6.76-8(d，1H)，4.04-7(m，4H)，3.27-9(d，2H)，2.93(s，3H)，2.68(s，2H)，2.58(m，2H)，1.99(m，5H)，1.70(m，2H)，1.23-35(m，5H)；LC/MS(ESI+)：569(M)。
实施例527.乙酸2-{2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰环庚烯-8-基}-乙酯
按照512f的步骤，使乙酸2-(2-氨基-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基)-乙酯(0.09g，00033mol)与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.00033mol)反应。通过SiO2制备型板色谱法纯化，产生乙酸2-{2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰环庚烯-8-基}-乙酯(0.02g，12％)，为白色固体。MP：180-2℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.63(s，1H)，9.54(s，1H)，8.74(m，2H)，8.24(s，1H)，7.75-7(d，1H)，7.58(t，1H)，7.53(d，1H)，7.37-9(d，1H)，7.14-8(m，1H)，4.03(s，4H)，2.80-1(s，3H)，2.67(s，2H)，1.97(s，3H)；LC/MS(ESI+)：527(M)。
实施例528.2-{5-氯-2-[8-(羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
按照527的步骤，同样分离乙酸2-{2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰环庚烯-8-基}-乙酯(0.009g，6％)，为白色固体。MP：168-170℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.61(s，1H)，9.52(s，1H)，8.75(m，2H)，8.24(d，1H)，7.75-7(d，1H)，7.57(t，2H)，7.51(t，1H)，7.36-8(d，1H)，4.32(s，1H)，3.98(s，2H)，2.80(s，2H)，2.67(s，2H)，1.35(s，2H)，1.07-11(t，3H)；LC/MS(ESI+)：485(M)。
实施例541.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
541a)将2-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.32mmol)溶解在正丁醇(2.5ml)中。加入Na2CO3(246mg，2.32mmol)之后加入N，N’二甲基乙二胺(250μL，2.32mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持16h。冷却该反应混合物并用水(50ml)稀释。得到的混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取，经MgSO4干燥和浓缩。硅胶色谱法(己烷中0-100％EtOAc)产生1，4-二甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为黄色固体(326mg，60％)。mp 146-147℃；LCMS：m/z＝236.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.1Hz，1H)，3.54(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.71(s，3H)。
541b)将1，4-二甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(#)(300mg，1.27mmol)溶解在MeOH(20ml)中并置于Parr瓶中。加入Pd-C(10％，30mg)，并将得到的混合物在20psi H2振荡2h。反应混合物经过C盐过滤，用MeOH洗涤并浓缩，产生9-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为浅灰色固体(253mg，99％)。mp 165-166℃；LCMS：m/z＝206.29(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(m，2H)，6.86(m，1H)，3.34(m，4H)，3.19(s，3H)，2.79(s，3H)。
541c)在异丙醇(1mL)中组合9-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(#)(50mg，0.24mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(#)(79mg，0.27mmol)。加入二噁烷(67μL)中的4N HCl，并将得到的混合物在微波中加热至110℃，保持20min。得到的溶液用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法纯化(己烷中0-100％EtOAc)，得到2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体(47mg，41％)。mp 243-244℃；LCMS：m/z＝466.16(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.00(s，1H)，8.54(m，3H)，8.12(s，1H)，7.51(m，2H)，7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.8Hz，1H)，6.42(d，J＝4.5Hz，1H)，3.36(m，4H)，3.21(s，3H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.82(s，3H)。
实施例542.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺
542a)在异丙醇(1mL)中组合9-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(50mg，0.24mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(90mg，0.27mmol)。加入二噁烷(67μL)中的4N HCl，并将得到的混合物在微波中加热至130℃，保持30min。得到的溶液用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法纯化(己烷中0-100％EtOAc，之后EtOAc中0-20％MeOH)，得到N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺，为米色泡沫体(27mg，22％)。LCMS：m/z＝510.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(m，2H)，7.96(s，1H)，7.27(m，2H)，5.60(m，2H)，3.95(m，1H)，3.34(m，5H)，3.20(s，3H)，2.86(s，3H)，2.78(s，3H)，2.24(m，2H0，1.83(m，2H)，1.39(m，4H)。
实施例543.2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
543a)在异丙醇(1mL)中组合9-氨基-1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(#)(50mg，0.24mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(#)(89mg，0.27mmol)。加入二噁烷(67μL)中的4N HCl，并将得到的混合物在微波中加热至120℃，保持40min。得到的溶液用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法纯化(己烷中0-100％EtOAc)，得到2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，为白色泡沫体(65mg，53％)。LCMS：m/z＝503.20(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.18(s，1H)，8.68(s，1H)，8.40(t，J＝7.1Hz，2H)，7.97(m，2H)，7.62(t，7.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，5.88(m，1H)，3.38(m，4H)，3.21(s，3H)，2.82(s，3H)，2，67(d，J＝5.3Hz，3H)。
实施例544.2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
544a)将2-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.32mmol)溶解在正丁醇(2.5ml)中。加入Na2CO3(246mg，2.32mmol)之后加入N，N’二甲基乙二胺(204μL，2.32mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持16h。冷却该反应混合物并用水(50ml)稀释。得到的混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取，经MgSO4干燥和浓缩。硅胶色谱法(己烷中0-100％EtOAc)产生1-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为亮橙色固体(114mg，24％)。Cmp 183-184℃；LCMS：m/z＝222.25(M+H+)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.68(bs，1H)，8.32(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8Hz，1.5Hz，1H)，6.78(t，J＝8.3Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.63(m，2H)，3.20(s，3H)。
544b)将1-甲基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(#)(100mg，0.45mmol)溶解在MeOH(20ml)中并置于Parr瓶中。加入Pd-C(10％，10mg)，并将得到的混合物在20psi H2振荡1.5h。反应混合物经过C盐过滤，用MeOH洗涤并浓缩，产生9-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为棕色固体(86mg，99％)。mp 130-133℃；LCMS：m/z＝192.30(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，1H)，6.80(m，2H)，3.79(bs，2H)，3.45(m，4H)，3.16(s，3H)。
544c)在异丙醇(1mL)中组合9-氨基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(#)(40mg，0.21mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(#)(68mg，0.23mmol)。加入二噁烷(57μL)中的4N HCl，并将得到的混合物在微波中加热至110℃，保持20min。得到的混合物过滤，用CH2Cl2和丙酮洗涤。将ppt溶解在H2O中，用NaHCO3中和，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2中的0-10％MeOH)，得到2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(6mg，5％)。mp 282-284℃；LCMS：m/z＝452.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.30(s，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，1H)，6.88(m，1H)，6.69(m，1H)，6.21(m，1H)，4.43(m，1H)，3.55(m，2H)，3.42(m，2H)，3.18(s，3H)，3.02(m，3H)。
实施例545.2-[2-(1-烯丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
545a)2-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.00g，9.3mmol)溶解在正丁醇(10ml)中。加入Na2CO3(986mg，9.3mmol)之后加入乙二胺(622μL，9.3mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持16h。冷却该反应混合物，过滤并用水(200ml)洗涤，得到9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为亮橙色固体(900mg，46％)。mp 196-197℃；LCMS：m/z＝208.22(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.70(m，1H)，8.39(m，1H)，8.22(dd，J＝8.3Hz，1.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，6.75(t，J＝7.8Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.35(m，2H)。
545b)将9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(763mg，3.67mmol)溶解在无水DMF(10ml)中。加入NaH(矿物油中60％分散体)(147mg，3.67mmol)之后加入烯丙基溴(310μL，3.67mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用硅胶色谱法纯化(己烷中0-100％EtOAc)，得到1-烯丙基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为橙色固体(647mg，71％)。mp 80-82℃；LCMS：m/z＝248.27(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.67(m，1H)，8.30(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.6Hz，1.5Hz，1H)，6.78(t，J＝7.8Hz，1H0，5.85(m，1H)，5.29(m，2H)，4.22(m，2H)，3.74(m，2H)，3.58(m，2H)。
545c)将1-烯丙基-9-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(#)(300mg，1.21mmol)和SnCl2.2H2O(928mg，4.11mmol)溶解在EtOH(25ml)中并加热至80℃，保持3h。将反应混合物浓缩到C盐上，并干燥装载到运行己烷中0-100％EtOAc梯度的硅胶柱上，以回收1-烯丙基-9-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为白色固体(74mg，27％)。化合物X：mp 234(dec)；LCMS：m/z＝218.28(M+H+)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(t，J＝7.6Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.19(m，2H)，4.76(bs(2H)，4.66(bs，1H)，4.09(d，J＝5.6Hz，1H)，3.42(m，2H)，3.36(m，2H)。
545d)在异丙醇(1mL)中组合1-烯丙基-9-氨基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(#)(68mg，0.31mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(#)(102mg，0.34mmol)。加入二噁烷(85μL)中的4N HCl，并将得到的混合物在微波中加热至120℃，保持50min。得到的溶液用CH2Cl2稀释，用NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。得到的残余物用硅胶色谱法纯化(己烷中0-100％EtOAc)，得到2-[2-(1-烯丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(7mg，3％)。mp186℃(dec)；LCMS：m/z＝478.28(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(m，1H)，8.02(s，1H)，7.73(m，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.88(m，1H)，5.86(m，1H)，5.24(m，2H)，4.20(m，2H)，3.41(m，6H)，2.96(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例601.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
601a)以与制备实施例19的(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺类似的方式，通过使(2-外-3-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺三氟-乙酸酯与2，4，5-三氯-嘧啶反应，制备(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺。然而，代替在混合溶剂系统中于室温下搅拌69小时，该反应混合物在DMF中于80℃加热16h。经过常规处理(typical workup)后，粗产物油从CH3CN中结晶，产生白色固体(66％)，mp 199-200℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.47(d，J＝7.31Hz，1H)，8.35(d，J＝4.32Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，6.33(br s，1H)，6.30(br s，1H)，3.99(m，1H)，2.88(s，1H)，2.75(s，1H)，2.60(d，J＝3.5Hz，3H)，2.07(d，J＝8.73Hz，1H)，1.40(d，J＝8.07Hz，1H)；MS(m/e)313.02(M+H)。
601b)按照与实施例67类似的方式，通过使(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺与7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮反应，制备(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺。不同于实施例67的其它反应变化包括使用(D，L)-樟脑磺酸而不是HCl作为酸催化剂，并且在120℃的微波环境下进行反应1小时，而不是在140℃进行30分钟。粗产物通过制备型HPLC纯化，产生期望产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.0(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.41(d，J＝4.51Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.01(d，J＝8.73Hz，1H)，7.21(d，J＝8.82Hz，1H)，6.35(br s，1H)，6.25(br s，1H)，3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，2.88(s，2H)，2.75(s，1H)，2.63(d，J＝4.2Hz，3H)，2.15(bs，4H)，2.04(d，J＝8.48Hz，1H)，1.40(d，J＝8.59Hz，1H)，1.00(m，3H)；MS(m/e)511.21(M+H)。
实施例602.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺
以与实施例601a类似的方式制备的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺与7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，与实施例601b的方式类似，产生期望产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺，为冻干物(lyophylate)(30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.2(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.41(d，J＝4.51Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.02(m，1H)，7.21(d，J＝8.88Hz，1H)，6.41(br s，1H)，6.28(br s，1H)，4.06(m，1H)，3.73(s，3H)，3.04(s，3H)，2.90(m，6H)，2.15(bs，4H)，1.99(d，J＝8.48Hz，1H)，1.44(d，J＝9.41Hz，1H)，1.00(m，3H)；MS(m/e)525.20(M+H)。
实施例603.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺
以与实施例601a类似的方式制备的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺与7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，与实施例601b方式类似，产生期望产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺，为冻干物(lyophylate)(30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.9(bs，1H)，8.8(bs，1H)，8.27(d，J＝7.45Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝8.68Hz，1H)，7.21(d，J＝8.86Hz，1H)，6.35(br s，1H)，6.25(br s，1H)，3.9-4.0(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，3.73(s，3H)，2.87(s，2H)，2.15(bs，4H)，2.06(d，J＝8.82Hz，1H)，1.41(d，J＝8.49Hz，1H)，1.0-1.5(m，9H)；MS(m/e)539.24(M+H)。
实施例604.(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
实施例601a的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，以与实施例601b类似的方式，与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.9(bs，1H)，8.8-8.5(bs，2H)，8.36(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.81(bs，1H)，7.00(s，1H)，6.35(br s，1H)，6.14(br s，1H)，4.03(m，1H)，3.83(s，3H)，3.8-3.6(bd，水+多个H)，3.40(s，3H)，3.25-3.1(m，2H)，3.1-3.0(bs，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.77(d，J＝9.6Hz，1H)，2.62(bs，3H)，2.08(m，1H)，1.40(bs，1H)；MS(m/e)527.38(M+H)。
实施例605.(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺
实施例603的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲酰胺，以与实施例601b类似的方式，与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺，为冻干物(lyophylate)(26％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.18(bs，2H)，8.06(s，1H)，7.86(bs，1H)，6.99(s，1H)，6.34(br s，1H)，6.16(br s，1H)，4.4-3.9(bd，水+H)，3.83(s，3H)，3.7-3.5(bm，6H)，3.40(bs，2H)，3.33(s，3H)，3.25-3.1(m，2H)，3.1-3.0(bs，3H)，3.0-2.85(m，2H)，2.77(d，J＝8.94Hz，1H)，2.62(bs，3H)，2.13(m，1H)，1.42(bs，1H)，1.06(d，J＝6.57Hz，3H)，0.98(d，J＝6.49Hz，3H)；MS(m/e)555.50(M+H)。
实施例606.(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲酰胺
实施例602的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲酰胺，以与实施例601b类似的方式，与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(41％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.85(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.86(bs，1H)，6.99(s，1H)，6.38(br s，1H)，6.17(br s，1H)，4.16(m，1H)，3.84(s，3H)，3.8-3.6(bm，4H)，3.40(bs，2H)，3.33(s，3H)，3.25-3.1(bd，2H)，3.1-2.8(m，10H)，2.79(d，J＝8.96Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.44(bs，1H)；MS(m/e)541.48(M+H)。
实施例607.2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例601a类似的方式、从已知的2-氨基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与2，4，5-三氯嘧啶反应而制备的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，以与实施例601b类似的方式，与7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生粗产物2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺。粗物质通过制备型HPLC半纯化，将最纯的部分在NaHCO3与CH2Cl2之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生澄清油状物。将该物质溶解在Et2O中并用1N醚HCl处理。得到的固体过滤，然后溶解在CH3CN中。在刮擦(scratch)下固体沉淀，其被过滤并用少量冰冷CH3CN洗涤，产生期望产物，为固态HCl盐(4％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.3(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.5(bs，1H)，8.42(bd，1H)8.18(s，1H)，7.74(d，J＝8.84Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，J＝9.85Hz)，6.94(d，J＝11.12Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，2.80(bs，3H)，2.23(bs，4H)，1.24(bs，2H)，1.0(m，3H)；MS(m/e)525.49(M+H)。
实施例608.2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸异丙酯
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸异丙酯也作为来自实施例607反应的产物产生，并通过制备型HPLC纯化，产生期望产物，为冻干物(lyophylate)(3％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.49(s，1H)，8.6(bs，1H)，8.32(d，J＝9.40Hz，1H)8.24(s，1H)，7.66(d，J＝8.63Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.1(m，2H)，5.14(m，1H)，3.80(s，3H)，3.8-3.7(bs、水+H)，3.68(s，3H)，2.15-1.95(bm，4H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.0(m，3H)；MS(m/e)554.50(M+H)。
实施例609.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
实施例607的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，以与实施例601b类似的方式，与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(s，1H)，9.39(s，1H)，8.77(bs，1H)，8.55(bs，1H)8.17(s，1H)，7.63(d，J＝8.17Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31(s，1H)，7.03(d，J＝8.89Hz，1H)，6.87(d，J＝8.68Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.80(d，J＝3.80Hz，3H)，2.50(m，2H)，2.16(m，2H)，1.27(s，6H)；MS(m/e)495.45(M+H)。
实施例610.N*4*-[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
610a)在THF(3mL)中组合((2-外，3-外)-3-甲酰-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.40mmol；Maring，C.J.等，美国专利6，518，305(2003))和1，2-苯二胺(43mg，0.40mmol；TCI America)，并对空气开放的环境下升温回流过夜。减压下浓缩反应，并将残留的177mg用CH3CN研制，产生灰白色固体沉淀。过滤该物质并用少量CH3CN然后用Et2O洗涤。风干后，剩余58mg(44％)灰白色固体(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.65(bs，1H，可交换的)，7.75(bs，1H)，7.5(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.20(m，2H)，6.55(bs，1H)，6.05(bs，1H)，5.0(bs，1H，可交换的)，3.75(s，1H)，3.65(bs，1H)，3.25(s，1H)，2.83(s，1H)，1.81(s，2H)，1.54(s，9H)；MS(m/e)326.08(M+H)。
610b)室温下将溶解在二氯甲烷(8mL，100mmol)中的[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2-1]庚-5-烯-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)用三氟乙酸(3mL，40mmol)处理。1小时后，减压下浓缩反应并将残余物置于高真空下过夜。得到的固体用CH3CN(4mL)处理。大部分物质溶解，但是随后迅速结合(crashed back out)。得到的悬浮液在冰浴中冷却，然后过滤并用少量冰冷CH3CN洗涤。风干后，剩余85mg(80％)白色固体产物(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基胺；含三氟乙酸的混合物，mp 202-204℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(s，3H)，7.61(s，2H)，7.30(s，2H)，5.98(s，1H)，5.76(s，1H)，3.70(s，1H)，3.57(s，1H)，3.42(s，1H)，3.12(s，1H)，2.09(m，1H)，1.66(d，J＝9.07Hz，1H)；MS(m/e)226.03(M+H)。
61℃)以与实施例19所述类似的方式，处理(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基胺——含三氟-乙酸(68mg，0.20mmol)的化合物和2，4，5-三氯-嘧啶(33mg，0.18mmol)。处理稍有变化；仅通过与水搅拌，24小时后分离期望产物，产生45mg(67％)的[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，为白色固体，mp 200-202℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，J＝6.64Hz，1H)，7.50(d，J＝7.48Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.29(s，1H)，5.98(bs，1H)，4.47(bs，1H)，4.0(MeOH)，3.92(s，1H)，3.37(s，1H)，3.18(MeOH；0.75eqvt)，2.90(s，1H)，2.01(d，J＝8.52Hz，1H)，1.60(d，J＝8.64Hz，1H)；MS(m/e)372.09(M+H)。
610d)以与实施例601b类似的方式，使[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物N*4*-[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺，为冻干物(lyophylate)(62％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)显示来自HPLC纯化的一些樟脑磺酸加合物以及可能的TFA加合物；因此，脂族区盘转有(convaluted with)明显的旋转异构体；显著的关键峰是MeO-Ph和2.2.1双环-苯并咪唑质子；芳族排布：δ9.70(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71(bs，2H)，7.46(bs，2H)，6.86(s，1H)，6.34(bs，1H)，6.09(bs，1H)，3.66(s，3H)，MS(m/e)586.45(M+H)。
实施例611.7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
611a)在3分钟内将1H-吡唑(0.714g，10.5mmol；TCI-America)的THF(10mL)溶液加至0.43g 60％ NaH(11mmol)于THF(30mL)的冰冷悬浮液中。加入完成之后，产生大致澄清的溶液。搅拌另外10分钟后，在1分钟内加入THF(10mL)中的2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯(1.71g，9.99mmol；Combi-Blocks)。在20分钟后得到的溶液升至室温并搅拌过夜。反应混合物然后用水猝灭并用EtOAc(2x)萃取。有机物合并，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，产生油状物，其被置于高真空下过夜。干燥后剩余2.26g(103％)橙色固体产物1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(d，J＝9.08Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J＝2.39Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝2.61Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.51(s，1H)，3.94(s，3H)；MS(m/e)220.09(M+H)。
611b)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)下处理1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑，产生期望的4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺，为粗制固体，其无需进一步纯化而被用于随后的反应；TLC：1：1EtOAc/己烷Rf 0.6，均匀的；SM Rf 0.7；MS(m/e)190.12(M+H)。
611c)4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺以与实施例601a类似的方式与2，4，5-三氯-嘧啶反应，产生期望产物(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，为白色固体(44％)，mp 209-210.5C；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84(d，J＝8.96Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.22(d，J＝2.70Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.51(s，1H)，3.86(s，3H)；MS(m/e)336.53(M+H)。
611d)以与实施例601b类似的方式，使(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为冻干物(lyophylate)(20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.91(s，1H)，9.37(s，2H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.90Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.55(d，J＝8.56Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.22(d，J＝1.87Hz，1H)，6.98(d，J＝8.64Hz，1H)，6.78(d，J＝8.45Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.86(s，3H)，2.16(m，2H)，1.95(m，2H)，1.24(s，6H)；MS(m/e)504.45(M+H)。
实施例612.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，以与实施例601b类似的方式，与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为冻干物(lyophylate)(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.84(s，1H)，9.71(bs，1H)，8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(bs，1H)，7.89(d，J＝8.71Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(d，J＝2.64Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.92(s，1H)，6.53(s，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75-3.5(m，4H)，3.39(bs，2H)，3.35(s，3H)，3.2-2.9(m，4H)，2.7(m，1H)；MS(m/e)550.45(M+H)。
实施例613.7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为冻干物(lyophylate)(22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.20(s，1H)，8.61(bs，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝9.06Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.64(d，J＝8.83Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.00(d，J＝8.98Hz，1H)，6.95(d，J＝9.09Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.1-1.9(m，6H)，1.03(m，3H)；MS(m/e)534.47(M+H)。
实施例614.7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为冻干物(lyophylate)(30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.10(s，1H)，8.47(bs，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(m，2H)，7.56(s，1H)，7.23(s，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.51(s，1H)，3.84(bs，8H)，2.36(bs，2H)，2.05(bs，2H)，1.9(bs，2H)，1.03(m，3H)；MS(m/e)534.48(M+H)。
实施例615.(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例601a的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺与3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.7(bs，1H)，9.4(bs，1H)，8.29(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.89(bs，1H)，7.75-7.6(m，1H)，7.42(d，J＝13.03Hz，1H)，7.13(d，J＝8.31Hz，1H)，6.36(br s，1H)，6.28(br s，1H)，4.09(m，1H)，3.7-3.6(bm，5H)，3.38(bs，2H)，3.34(s，3H)，3.3-2.75(m，8H)，2.62(d，J＝4.42Hz，3H)，2.12(bs，1H)，1.43(bs，1H)；MS(m/e)497.36(M+H)。
实施例616.2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺反应，产生期望产物{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为冻干物(lyophylate)(38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(bm，2H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝9.07Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(d，J＝2.06Hz，1H)，6.98(d，J＝8.92Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.52(s，1H)，4.32(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.63(bs、水+H)，3.4-2.95(m，6H)，2.95(s，6H)；MS(m/e)577.42(M+H)。
实施例617.2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例607的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺反应，产生期望产物2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.30(s，1H，交换的)，9.85(bs，1H，交换的)，8.77(d，J＝4.72Hz，1H，交换的)，8.39(d，J＝8.84Hz，1H)8.27(s，1H，交换的)，8.17(s，1H)，7.66(s，1H)，7.31(s，1H)，6.98(m，2H)，4.33(s，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.7-3.5(m，2H)，3.4-3.0(m，4H)，2.95(s，6H)，2.80(d，J＝4.30hz，3H)；MS(m/e)568.43(M+H)。
实施例618.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例607的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(29％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.22(s，1H)，9.71(bs，1H)，9.43(s，1H)，8.75(bs，1H)，8.54(d，J＝8.59Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.53(s，1H)，7.42(d，J＝8.85Hz，1H)，7.32(d，J＝2.78Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，3.83(s，3H)，3.8-3.6(m，6H)，3.45(m，2H)，3.34(s，3H)，3.25-2.9(m，4H)，2.9(d，J＝4.04Hz，3H)；MS(m/e)511.37(M+H)。
实施例619.7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为冻干物(lyophylate)(60％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.48(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(d，J＝9.26Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.20Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，J＝8.65Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.55(s，1H)，3.85(s，3H)，3.17(s，3H)，2.12(m，2H)，1.90(m，2H)，1.16(s，6H)；MS(m/e)518.45(M+H)。
实施例620.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例601a的(2-外-3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(50％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.64(bs，1H，可交换的)，9.39(s，1H，可交换的)，8.35(bm，2H，可交换的)，8.06(s，1H)，7.74(d，J＝8.14Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.93(d，J＝8.42Hz，1H)，6.35(bs，1H)，6.20(bs，1H)，4.09(m，1H)，2.87(s，1H)，2.81(s，1H)，2.62(s，3H)，2.20(m，2H)，2.07(d，J＝8.69Hz，1H)，1.97(m，2H)，1.41(d，J＝8.33Hz，1H)，1.32(s，6H)；MS(m/e)481.44(M+H)。
实施例621.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例607的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与8-甲氧基-3-(2-甲氧基-以及)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(8％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(s，1H，可交换的)，9.75(bs，1H，可交换的)，8.74(bs，1H，可交换的)，8.42(d，J＝9.35Hz，1H)，8.15(s，2H，1可交换的)，7.68(s，1H)，7.31(s，1H)，7.00(m，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.6(bs、水+H)，3.40(m，2H)，3.34(s，3H)，3.3-2.95(m，4H)，2.80(d，J＝4.04Hz，3H)；MS(m/e)541.37(M+H)。
实施例622.5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺反应，产生期望产物5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺，为冻干物(lyophylate)(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.64(bs，1H)，9.33(s，1H)，8.75(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，J＝8.97Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.41(s，1H)，7.25(m，2H)，7.1-6.95(m，2H)，6.54(s，1H)，4.00(m，2H)，3.88(s，3H)，3.8-3.7(m，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.4-3.1(m，4H)，2.8-2.6(m，4H)，2.29(m，2H)，1.42(m，2H)；MS(m/e)546.37(M+H)。
实施例623.2-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇
期望产物也分离自实施例622，因为实施例622的原材料7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺被少量的其各自醇2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇污染。分离产物2-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇，为冻干物(lyophylate)(10％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.79(s，1H)，9.23(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(d，J＝8.62Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(s，1H)，7.19(d，J＝7.95Hz，1H)，7.00(d，J＝8.98Hz，1H)，6.90(d，J＝8.20Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.87(s，3H)，3.71(bm，1H)，2.68(m，1H)，2.5(DMSO-d+H)，1.86(m，2H)，1.30(m，2H)；MS(m/e)477.43(M+H)。
实施例624.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使实施例607的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺反应，产生期望产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.60(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.31(d，J＝4.29Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.62(d，J＝7.07Hz，0.36H)，7.54(d，J＝8.14Hz，0.64H)，7.47(s，0.65H)，7.39(s，0.35H)，7.10(d，J＝7.96Hz，1H)，6.36(bs，1H)，6.28(bs，1H)，4.10(m，1H)，3.98(m，2H)，3.72(m，2H)，3.55(m，1H)，3.28-3.10(m，4H)，2.87-2.65(m，6H)，2.62(d，J＝4.29Hz，3H)，2.5(DMSO+H)，2.33(m，2H)，2.12(m，1H)，1.42(m，3H)；MS(m/e)523.48(M+H)。
实施例625.(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺
期望的产物也分离自实施例624，因为实施例624的原材料7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺被少量的其各自醇2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇污染。分离产物(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(10％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.45(bs，1H)，8.33(bm，2H)，8.02(s，1H)，7.42(d，J＝7.07Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.04(d，J＝8.21Hz，1H)，6.35(bs，1H)，6.24(bs，1H)，4.08(m，1H)，3.74(bs，H2O+2H)，3.17(s，1H)，2.86-2.65(m，4H)，2.5(DMSO+H)，2.09(d，J＝8.34Hz，1H)，1.89(bm，2H)，1.42(d，J＝8.73Hz，1H)，1.3(bm，2H)；MS(m/e)454.44(M+H)。
实施例626.2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
626a)在N2下将实施例611a的1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑(3.00g，13.7mmol)的吗啉(100mL，1000mmol；Acros)溶液升温至120℃，保持100h。减压下浓缩反应混合物，在10％Na2CO3与EtOAc之间分配残余物。水相用第二份EtOAc洗涤，然后合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，产生1.46g粗产物4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-吗啉(26％，LC)。通过用100％CH2Cl2至10:1CH2Cl2:MeOH梯度洗脱的正相色谱法进行的初始纯化满足有限的成功。浓缩最纯的组分并使其在用10％EtOAc/己烷至65％EtOAc/己烷洗脱的另一正相柱上再流动。合并最纯的组分并在减压下浓缩，产生0.48g更纯的物质。该物质从Et2O结晶，过滤得到的固体并用少量Et2O洗涤，产生318mg(9％)4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-吗啉，其无需进一步纯化而继续使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝9.25Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65(d，J＝1.95Hz，1H)，6.93(d，J＝2.21Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.50(s，1H)，3.87(m，4H)，3.40(m，4H)。
冷却最初的水相并用6N HCl酸化至pH 3，然后用EtOAc(2x)萃取。合并有机物并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生2.11g棕色残留物。将该物质用～25mL水处理。得到的固体过滤并用水充分洗涤。风干后剩余1.54g(55％)的4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酚，其同样无需进一步纯化而被用于随后的步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(bs，1H)，8.00(d，J＝9.06Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07(s，1H)，6.87(m，1H)，6.56(d，J＝1.87H，1H)。
626b)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)下处理4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-吗啉，产生期望的4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯胺，为粗制油，其无需进一步纯化而被用于随后的反应中；TLC：10：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.6，均匀的(SM Rf 0.7)；MS(m/e)245.17(M+H).
626c)以与实施例601a类似的方式，使4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯胺与2，4，5-三氯-嘧啶反应，在从CH3CN(49％)研制之后产生期望产物(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，为白色固体；TLC：1：1EtOAc/己烷Rf 0.4，均匀的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.34(d，J＝9.11Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.01(d，J＝9.17Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.52(s，1H)，3.90(m，4H)，3.22(m，4H)；MS(m/e)391.44(M+H)。
626d)以与实施例601b类似的方式，使(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺反应，产生期望产物2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为冻干物(lyophylate)(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(m，2H)，8.20(m，2H)，7.80(m，2H)，7.68(s，1H)，7.14(s，1H)，7.01(m，1H)，6.92(s，1H)，6.50(s，1H)，4.33(s，2H)，3.79(m，7H)，3.58(bm，2H)，3.35-3.15(m，5H)，3.15-3.07(m，4H)，2.99(s，6H)，2.50(m，1H)；MS(m/e)632.51(M+H)。
实施例627.7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
以与实施例601b类似的方式，使(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为冻干物(lyophylate)(7％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，9.39(s，1H)，9.31(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(bd，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，J＝8.08Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(d，J＝11.11Hz，1H)，6.79(d，J＝8.59Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.78(m，4H)，3.21(m，4H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.27(s，6H)；MS(m/e)559.54(M+H)。
实施例628.7-{5-氯-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
628a)在5分钟内，向实施例626a的4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酚(1.02g，5.00mmol)和三乙胺1.39mL，10.0mmol)在二氯甲烷(25mL，390mmol)中的-78℃的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.48g，5.25mmol；Acros)的二氯甲烷(5mL，80mmol)溶液。在-78℃下15分钟后，将反应混合物升至室温并在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水相用第二份CH2Cl2洗涤，然后合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤及在减压下浓缩，产生1.60g(95％)橙色/棕色固体，其在搅拌时结晶。TLC：1：1EtOAc：己烷，Rf 0.85，均匀的。所得到的三氟甲磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯无需进一步纯化而被使用。
628b)将三氟甲磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯(502mg，1.49mmol)的1-甲基-哌嗪(10mL，90mmol；Acros)溶液在室温下搅拌24h。然后在减压下于55℃浓缩反应混合物。在水(100mL)与Et2O(100mL)之间分配残余物。水相用另外的Et2O(25mL)再萃取，然后合并Et2O萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物用10mL冰冷Et2O处理，产生固体沉淀。得到的固体过滤并用少量Et2O洗涤，产生221mg(51％)期望产物1-甲基-4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-哌嗪；TLC：10：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.35，均匀的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝9.30Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(m，1H)，6.49(s，1H)，3.50(m，4H)，2.56(m，4H)，2.37(s，3H)；MS(m/e)288.24(M+H)。
628c)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)下处理1-甲基-4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-哌嗪，产生期望的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯胺，为粗制油，其无需进一步纯化而被用于随后的反应中；LC/MS(m/e)258.24(M+H)。
628d)以与实施例601a类似的方式，使4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯胺与2，4，5-三氯-嘧啶反应，在通过制备型HPLC纯化之后游离碱化(free basing)(5％)后产生期望产物(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基]-胺，为透明玻璃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.33(s，1H)，8.31(d，J＝9.12Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，J＝2.15Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.88(d，J＝2.24Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.27(m，4H)，2.61(m，4H)，2.39(s，3H)；MS(m/e)404.47(M+H)。
628e)以与实施例601b类似的方式，使二氯-嘧啶-4-基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基]-胺与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物7-{5-氯-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为冻干物(lyophylate)(59％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(m，2H)，9.34(s，2H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(d，J＝9.09Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.59Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.21(s，1H)，7.02(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(d，J＝8.59Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.96(m，2H)，3.54(m，2H)，3.17-3.10(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.89(s，3H)，2.16(m，2H)，1.93(m，2H)，1.22(s，6H)；MS(m/e)572.44(M+H)。
实施例629.1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸
629a)三氟甲磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯(405mg，1.20mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(6mL，40mmol)的溶液在室温下搅拌4h。在水与Et2O之间分配反应混合物。水相用第二份Et2O洗涤，之后合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生>5g的粗物质。将该物质在Et2O与50mL 2N柠檬酸(水溶液)之间分配。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在高真空下浓缩，产生250mg(59％)橙色残留物1-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯：TLC：1：1EtOAc/己烷Rf0.65，均匀的，10：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.8，均匀的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.03hz，1H)，7.76(s，1H)，7.64(d，J＝2.32Hz，1H)，6.90(d，J＝2.63Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.49(s，1H)，4.20(m，2H)，3.91(m，2H)，3.15(m，2H)，2.60(m，1H)，2.04(m，2H)，1.86(m，2H)，1.23(m，3H))；MS(m/e)345.29(M+H)。
629b)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)下处理1-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯，以产生期望的1-(4-氨基-3-吡唑-1-yl-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯，为玻璃，其无需进一步纯化而被用于随后的反应中；TLC：1:1EtOAc/己烷Rf 0.5，均匀的；LC/MS(m/e)315.28(M+H)。
629c)以与实施例601a类似的方式，使1-(4-氨基-3-吡唑-1-基-苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯与2，4，5-三氯-嘧啶反应，产生期望产物1-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-吡唑-1-基-苯基]-哌啶-4-羧酸乙酯，为油状物，其通过用EtOAc/己烷梯度系统(47％)洗脱的正相色谱法纯化后，在静置时固化；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.33(s，1H)，8.31(d，J＝9.14Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.81(m，2H)，7.1(m，1H)，6.90(d，J＝2.67Hz，1H)，6.51(m，1H)，4.2(m，2H)，3.7(m，2H)，2.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.1(m，2H)，1.85(m，2H)，1.25(m，3H)；MS(m/e)461.47(M+H)。
629d)以与实施例601b类似的方式，使1-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-吡唑-1-基-苯基]-哌啶-4-羧酸乙酯与7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮反应，产生期望产物1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯；含三氟-乙酸的混合物，为冻干物(lyophylate)(50％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(bd，1H)，7.82(s，1H)，7.52(d，J＝8.41Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.14(s，1H)，6.97(d，J＝8.28Hz，1H)，6.80(d，J＝8.49Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.2(m，2H)，3.8(H2O+2H)，2.9(m，2H)，2.6(m，1H)，2.15(m，2H)，1.95(m，4H)，1.7(m，2H)，1.2(m，9H)；MS(m/e)629.62(M+H)。
629e)向氢氧化锂(53mg，2.2mmol)的室温下的水(3mL)溶液中加入1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸乙酯；含三氟乙酸的混合物(47mg，0.063mmol)，之后加入甲醇(12mL)。72小时后，向反应中加入1N HCl(2mL)以中和碱，然后在减压下浓缩混合物。通过制备型反相HPLC纯化残留物，产生期望的1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸，为冻干物(lyophylate)(20％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(s，1H)，9.39(s，1H)，9.32(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(m，1H)，7.83(s，1H)，7.57(d，J＝7.07Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.12(s，1H)，6.97(d，J＝9.86Hz，1H)，6.79(d，J＝8.34Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.75(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6(m，1H)，2.15(m，2H)，1.99(m，4H)，1.70(m，2H)，1.2(s，6H)；MS(m/e)601.56(M+H)。
实施例630.1-{4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸
在用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺取代实施例629d的7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮之后，以与实施例629所述类似的方式制备1-{4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸。分离1-{4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸，为冻干物(lyophylate)(36％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.83(bs，1H)，9.70(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.14(s，1H)，7.00(d，J＝8.09Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.49(s，1H)，4.32(s，2H)，3.82(s，3H)，3.75(m，2H)，3.56(bs，H2O+2H)，3.3-3.0(m，6H)，2.95(s，6H)，2.83(m，2H)，2.51(m，1H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H)；MS(m/e)674.46(M+H)。
实施例631.2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与关于实施例628的7-{5-氯-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮所述类似的方式，制备2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。变化包括用二甲胺取代实施例628b的1-甲基-哌嗪，并且在室温(以便二甲胺不会蒸发)下在耐压瓶中进行该反应。另外，用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺取代实施例628e的7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。分离期望产物2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为冻干物(lyophylate)(50％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.91(bs，1H)，9.83(s，1H)，8.33(bs，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63-7.60(m，2H)，6.91(m，2H)，6.79(d，J＝8.89Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.32(s，2H)，3.81(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，3.3(m，1H)，3.1(m，2H)，3.0(m，14H)，2.6(m，1H)；MS(m/e)590.46(M+H)。
实施例632.(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((S)-7-乙酰氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
632a)悬浮在0℃四氢呋喃(200mL)中的(2-氯-5-甲氧基-苄基)-三苯基-溴化膦[12.5g，25.2mmol；(Schertl，S.等，Archiv der Pharmazie，2001，334，125-137)]在1分钟内用氢化钠——矿物油中的60％分散体(1.01g；Aldrich)处理。2h后，反应仍在0℃，加入(R)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-丁酸叔丁酯[7.59g，24.7mmol；(以与先前所报告的(S)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-丁酸叔丁酯相同的方式制备；Paris，M.等Tet.Lett.，1998，39，1341-1344)]的四氢呋喃(90mL)溶液，并将反应在冰浴上保持5h。反应混合物然后用450mL饱和NH4Cl水溶液处理，之后用EtOAc(2x)萃取该混合物。得到的合并有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，留下18.01g稍微带色的油状物。将该残留物溶解在少量CH2Cl2中，吸附到硅石上，并进一步通过用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱的正相色谱法纯化。分离顶部流动的产物(Z)-(R)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-戊烯酸叔丁酯，为白色固体(1.68g；15％)；TLC：25％EtOAc/己烷Rf 0.5，均匀的。分离下面流动的产物(E)-(R)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-戊烯酸叔丁酯，为油状物(2.79g；25％)；TLC：25％EtOAc/己烷Rf 0.4，均匀的。
632b)按照Mori，A.等(Tetrahedron，2006，62，11925-11932)的选择性还原步骤，将(Z)-(R)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-戊烯酸叔丁酯叔丁酯(1.68g，3.77mmol)、(E)-(R)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-戊烯酸叔丁酯叔丁酯(2.79g，6.26mmol)、二苯硫(20.4mg，0.110mmol)、碳载钯10％(450mg)和MeOH(200mL)的混合物在大气压下在氢气床下搅拌16h。然后过滤反应混合物并在减压下浓缩，产生4.54g(100％)澄清油(S)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸叔丁酯，其无需进一步纯化而被使用；TLC：25％EtOAc/己烷Rf0.45，均匀的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38-7.31(m，5H)，7.22(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.70(d，J＝8.59Hz，1H)，5.34(d，J＝9.34Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.04(m，1H)，3.78(s，3H)，2.84-2.67(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)。
632c)将(S)-3-苄氧羰基氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸叔丁酯(1870mg，4.17mmol)溶解在乙腈(91mL)中，接近室温下向其中加入三甲基碘硅烷(1.30mL，9.14mmol)。1小时后，加入另外一份三甲基碘硅烷(647uL，4.55mmol)。2小时后减压下浓缩反应。向残留物中加入Et2O，并将得到的混合物用水(分别为90mL和45mL)中的1M氢氧化钾萃取两次。合并水相，冷却至0℃，用乙酸酐缓慢处理，直到通过HPLC监测所有中间体(S)-3-乙酰氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸已经被转化为(S)-3-乙酰氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸。然后保持反应处于0℃，缓慢加入12N HCl直到到达pH 2.0。过滤得到的白色固体沉淀，并用冰冷的水充分洗涤。风干后剩余940mg(75％)白色固体(S)-3-乙酰氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸，其无需进一步纯化而被使用；TLC：10：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.25，均匀的；MP：145-148.5℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23(d，J＝8.73Hz，1H)，6.78(d，J＝2.57Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.11(d，J＝8.97Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.80(s，3H)，2.85-2.55(m，4H)，2.03(s，3H)，1.94-1.90(m，2H)；MS(m/e)300.03(M+H)。
632d)在N2下，使(S)-3-乙酰氨基-5-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-戊酸(940mg，3.1mmol)与多磷酸(19g，170mmol)组合并放置在95-100℃之间加热的油浴中。80分钟后，将反应从热源移走，并利用～120g冰在剧烈搅拌下处理进行冷却。得到的混合物用EtOAc(2x)萃取。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生700mg(80％)黄色固体N-((S)-1-氯-4-甲氧基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺，其无需进一步纯化而被使用；TLC：10：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.35，均匀的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(d，J＝8.93Hz，1H)，6.80(d，J＝8.93Hz，1H)，5.58(d，J＝6.63Hz，1H)，4.37-4.32(m，1H)，3.81(s，3H)，3.16-3.01(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.7-2.6(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.98(s，3H)，1.8-1.7(m，1H)。
632f)向N-((S)-1-氯-4-甲氧基-5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺(690mg，2.4mmol)在乙腈(15mL)/三氟乙酸酐(2.19mL，15.5mmol)的冰冷却的溶液中加入纯硝酸钾(277mg，2.74mmol)。30分钟后，将该冰冷反应混合物在2分钟内加至搅拌的冰冷的NaHCO3水溶液(～125mL)中。得到的混合物用EtOAc(2x)萃取。有机相合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生920mg黄色/浅棕色胶。该物质用冰冷水(～30mL)研制。在刮擦时固体在～1/2小时内缓慢形成。过滤得到的固体斌公用冰冷水充分洗涤。风干后剩余600mg(75％)棕褐色固体N-((S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺，其无需进一步纯化而被使用；TLC：5：1CH2Cl2：MeOH Rf0.53(SM Rf 0.50)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(s，1H)，5.62(bs，1H)，4.37-4.35(m，1H)，3.94(s，3H)，3.18-3.11(m，2H)，2.94-2.91(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.02(s，3H)，1.9-1.8(m，1H)；MS(m/e)327.01。
632g)将N-((S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺(100mg，0.3mmol)、20％Pd(OH)2/C(30mg)和甲醇(20mL)在大气压下置于氢气覆盖下。24h后，过滤反应混合物，减压下浓缩滤液，产生105mg(100％)N-((S)-2-氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-yl)-乙酰胺；盐酸盐TLC：5：1CH2Cl2：MeOH Rf 0.5均匀的；(SM A：Rf0.55)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.98(d，J＝8.09Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.86(d，J＝8.09Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.66(s，3H)，3.5(bs、水+NH2)，2.79-2.64(m，4H)，1.95-1.85(m，1H)，1.78(s，3H)，1.7-1.6(m，1H)。
632h)以与实施例601b类似的方式，使(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶J-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺与N-((S)-2-氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺盐酸盐反应，产生期望产物(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((S)-7-乙酰氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为冻干物(lyophylate)(28％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.07(bs，1H)，8.83(bs，1H)，8.16(s，1H)，8.09(d，J＝8.33Hz，1H)，8.00(d，J＝7.58Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(d，J＝8.34Hz，1H)，6.36(bs，1H)，6.26(bs，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.69(s，3H)，2.93-2.68(m，7H)，2.1-1.9(m，2H)，1.80(s，3H)，1.75-1.70(m，1H)，1.42(d，J＝9.10Hz，1H)；MS(m/e)525.15(M+H)。
实施例633.{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-[1，4]二噁烷-2-基-甲酮
633a)向1，4-二氧杂环辛烷(Dioxinane)-2-羧酸[264.2mg，2.000mmol(Nelson，B.A.等J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1695-96)]、7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(444.5mg，2mmol)和1-羟基苯并三唑(380mg，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的室温溶液中加入纯N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(518mg，2.7mmol)。6小时后在加压下浓缩反应混合物。残留物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。然后用2N柠檬酸和饱和NaHCO3水溶液再一次顺序洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生950mg粗制油状物。残留物用Et2O(15mL)处理，产生固体，其被过滤并用少量Et2O洗涤。风干后剩余513mg(76％)灰白色固体1，4-二氧杂环辛烷-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-甲酮；mp 150-152℃；MS(m/e)337.11。
633b)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)处理1，4-二氧杂环辛烷-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-甲酮，产生期望的7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮，为粗制油，其无需进一步纯化而被用于随后的反应中；LC/MS(m/e)307.14(M+H)。
633c)以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮反应，产生期望产物{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-[1，4]二噁烷-2-基-甲酮，为冻干物(lyophylate)(40％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，8.37(bs，1H)，8.18(s，2H)，7.83-7.79(m，2H)，7.50(s，1H)，7.25(s，1H)，7.00(m，1H)，6.88(s，1H)，6.52(s，1H)，4.38(m，1H)，3.90(s，1.5H)，3.87(s，1.5H)，3.80(s，3H)，3.8-3.3(bs，H2O+11H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.65(m，1H)；MS(m/e)606.23(M+H)。
实施例634.2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例601b类似的方式，使2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺与7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为冻干物(lyophylate)(42％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.52(s，1H)，8.53(d，J＝12.29Hz，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.83(d，7.83Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，6.90(s，1H)，4.41(d，J＝7.81Hz，1H)，3.8-3.35(m，13H)，2.92(bm，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.64(s，6H)，2.57(m，1H)；MS(m/e)617.19(M+H)。
实施例635.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例601b类似的方式，使(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺与7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮反应，产生期望产物(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为冻干物(lyophylate)(31％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.21(bs，1H)，9.0(bs，1H)，8.13(d，J＝5.89Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70-7.60(bd，1H)，7.39(s，1H)，6.97(s，1H)，6.38(bs，1H)，6.12(bs，1H)，4.40(m，1H)，4.02(m，1H)，3.82(s，3H)，3.8-3.4(bs，H2O+10H)，2.96-2.65(m，6H)，2.62(m，1H)，2.01(d，J＝8.95Hz，1H)，1.41(d，J＝9.45Hz，1H)；MS(m/e)569.21(M+H)。
实施例636.5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
636a)在2分钟内将纯1，4-二氧杂环辛烷-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-甲酮(315mg，0.936mmol)缓慢加至1M硼烷-THF络合物在四氢呋喃(4.75mL)中的0℃溶液中。添加完成之后，移走冰浴，并将反应在惰性气氛下升至65℃。4小时后，将反应再冷却并用1N HCl(5mL)缓慢处理。然后将反应再加热至65℃，保持1.5小时。然后再次将反应混合物冷却至0℃，然后用1N KOH处理直到变成碱性。得到的溶液用Et2O萃取三次。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生300mg(100％)澄清油3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；
MS(m/e)323.13(M+H)。
636b)在标准氢化条件(H2，EtOH，10％Pd/C)处理3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂产生期望的3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺，为粗制油，其无需进一步纯化而被用于随后的反应中；LC/MS(m/e)293.15(M+H)。
636c)以与实施例601b类似的方式，使实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺与3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺，为冻干物(lyophylate)(40％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，2H)，8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝9.01Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.59(s，1H)，7.24(s，1H)，6.99(bs，1H)，6.93(s，1H)，6.52(s，1H)，4.06(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.7-3.4(H2O+6H)，3.3-2.9(m，9H)，2.67(m，1H)；MS(m/e)592.24(M+H)。
实施例637.2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例601b类似的方式，使2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺与3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺反应，产生期望产物2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为冻干物(lyophylate)(18％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(s，1H)，9.35(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，J＝7.94Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.55(s，1H)，7.36(m，1H)，6.96(s，1H)，4.03(m，1H)，3.83(s，3H)，3.7-3.51(bm H2O+6H)，3.27-3.03(m，9H)，2.75(m，1H)，2.65(s，6H)；MS(m/e)603.20(M+H)。
实施例638.2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例601b类似的方式，使(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮——以与实施例633b的7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮类似的方式制备，与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为冻干物(lyophylate)(25％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.53(s，1H)，9.33(s，1H)，8.49(bs，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，J＝7.97Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.07-7.01(m，1H)，4.39(m，1H)，3.78-3.49(m，10H)，2.87-2.77(m，2H)，2.65(s，6H)；MS(m/e)587.15(M+H)。
实施例639.2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁垸-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例601b类似的方式，使(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮——以与实施例633b的7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮类似的方式制备，与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(31％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.39(d，J＝9.23Hz，1H)，9.33(s，1H)，8.55(m，1H)，8.18(s，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.26(s，1H)，7.17(m，1H)，6.89(m，1H)，4.39(m，1H)，3.74-3.4(bm，H2O+11H)，2.81(m，1H)，2.74(d，J＝4.55Hz，3H)，2.67(m，2H)；MS(m/e)555.14(M+H)。
实施例640.2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺以与实施例601b类似的方式，使(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮——以与实施例633b的7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1，4-二氧杂环辛烷-2-基-甲酮类似的方式制备，与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，反应，产生期望产物2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，为冻干物(lyophylate)(18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，9.19(d，J＝8.44Hz，1H)，8.97(m，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，6.87(m，1H)，4.38(m，1H)，4.01(m，2H)，3.84-3.3(bm，H2O+11H)，3.11(s，1H)，2.81(m，1H)，2.67(m，2H)；MS(m/e)579.16(M+H)。
实施例641.2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例601b类似的方式，使3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基胺——以与实施例636b的3-1，4-二氧杂环辛烷n-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺类似的方式制备，与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-而甲基-苯磺酰胺反应，产生期望产物2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为冻干物(lyophylate)(38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.82(bs，1H)，9.56(s，1H)，9.29(s，1H)，8.51(bs，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，J＝8.08Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.08(d，J＝6.57Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.82-3.60(m，6H)，3.48(bs，H2O)，3.3-2.9(m，9H)，2.75(m，1H)，2.65(s，6H)；MS(m/e)573.16(M+H。
实施例642.5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例601b类似的方式，使3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基胺——以与实施例636b的3-1，4-二氧杂环辛烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺类似的方式制备，与实施例611c的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺反应，产生期望产物5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为冻干物(lyophylate)(38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.73(bs，1H)，9.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.96(bd，1H)，7.81(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，6.54(s，1H)，4.06(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85-3.55(m，6H)，3.4-3.0(m，6H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)；MS(m/e)562.15(M+H)。
实施例651.2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
651a)将2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(750.00mg，3.66mmol)加入二氯甲烷(20mL，300mmol)和乙酸(200uL，4mmol)中。使其搅拌5分钟。加入2，2，2-三氟乙胺(0.292ml，3.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，7.31mmol)。使悬浮液搅拌2.5小时。在2.5小时时的HPLC证实原料酮已经被消耗。将反应倒入200ml水和100ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用2 x 100ml份二氯甲烷萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，产生黄色油状物(大约1.0g)。得到的粗制黄色油状物在80g Isco柱体上利用己烷中0-35％EtOAc梯度作为洗脱剂进行色谱分离。分离2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，为米色油状物(821mg，78％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝11.3Hz，2H)，3.24(q，J＝18.7，9.4Hz，2H)，3.01(m，3H)，2.74(m，2H)，2.07(m，2H)，1.38(m，2H)，LC/MS(ESI+)＝288(M+H)。
651b)将2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(821mg，2.83mmol)装至30ml甲醇中并加入400-800mg 10％碳载钯。将悬浮液在30psi氢下氢化2.5小时，之后进行NMR。将反应经过％”C盐垫过滤，并将该垫用4 x 10ml份甲醇洗涤。经过45微米玻璃料使得到的溶液变澄清，产生黄色溶液，其被蒸发，以产生N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(637mg，87％收率)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，3.22(q，J＝18.0，8.7Hz，3H)，2.84(m，2H)，2.71(m，2H)，2.62(m，2H)，2.03(m，2H)，1.29(m，2H)。
651c)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(86.3mg，0.290mmol)和N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(75mg，0.290mmol)与DL-10-樟脑磺酸(101mg，0.436mmol)在2ml IPA中结合，并在微波瓶中于120℃下加热40分钟。将得到的反应倒入25ml饱和碳酸氢钠溶液与50ml水中，并用4 x 25ml份二氯甲烷萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物通过反相制备型色谱法(Luna C18，5μm，100mm x 21.2mm柱)利用水中的0-35％MeCN(两者都含有0.1％TFA)纯化。分离2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(11.18mg，7.4％收率)，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 11.07(s，1H)，8.66(d，J＝8.44Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.04(m，2H)，6.91(s，1H)，6.18(s，1H)，3.24(q，J＝19.4，9.8Hz，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.87(m，3H)，2.66(m，2H)，2.06(m，2H)，1.32(m，5H)。LC/MS(ESI+)＝519(M+H)。MP＝202-203℃。
实施例652.5-氯-N*4*-(2-乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(75mg，0.290mmol)与DL-10-樟脑磺酸(101mg，0.436mmol和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(103mg，0.290mmol)结合，以制备5-氯-N*4*-(2-乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺(13.82mg，8.4％收率)，为黄色TFA盐。1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(dd，J＝26.9，8.81Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.87(br s，1H)，7.47(m，1H)，6.95(m，1H)，6.53(m，3H)，3.89(m，7H)，3.16(m，4H)，2.84(m，2H)，2.69(m，2H)，2.04(m，2H)，1.29(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝571(M+H)。MP＝155℃。
实施例653.(1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基-环己烷羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(75mg，0.290mmol)与DL-10-樟脑磺酸(101mg，0.436mmol)和(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸酰胺(87.4mg，0.290mmol)结合，以制备(1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基-环己烷羧酸酰胺(56.45mg，37％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(m，2H)，5.48(br s，1H)，5.24(br s，1H)，4.37(m，1H)，3.24(m，2H).2.82(m，3H)，2.67(m，2H)，2.53(m，2H)，2.35(br s，1H)，2.09(m，3H)，1.30(m，10H).LC/MS(ESI+)＝523(M+H)。MP＝242-243℃。
实施例654.(1S，2R，3S，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(75mg，0.290mmol)与DL-10-樟脑磺酸(101mg，0.436mmol)和(1S，2R，3S，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(86.9mg，0.290mmol)结合，以制备(1S，2R，3S，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(45.07mg，30％收率)，为白色粉末。在12g Isco柱体上利用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化产物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(m，2H)，6.33(m，2H)，5.54(br s，1H)，5.32(br s，1H)，4.36(t，J＝7.8Hz，1H)，3.24(q，J＝18.9，9.5Hz，2H)，3.06(s，1h)，2.80(m，4H)，2.68(m，2H)，2.47(d，J＝8.5Hz，1H)，2.22(d，J＝9.5Hz，1H)，2.08(m，2H)，1.64(m，1H)，1.34(m，2H)，0.88(m，1H)。LC/MS(ESI+)＝521(M+H)。MP＝217.5-218.5℃。
实施例655.5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(75mg，0.290mmol)与DL-10-樟脑磺酸(101mg，0.436mmol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(93mg，0.290mmol)结合，以产生-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺(52.73mg，47％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 10.71(s，1H)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.41(m，2H)，7.39(s，1H)，7.23(m，1H)，7.18(m，1H)，7.02(m，3H)，3.76(s，3H)，3.24(q，J＝9.4，18.8Hz，2H)，2.82(m，3H)，2.68(m，2H)，2.05(m，2H)，1.31(m，2H)，MP＝154-156℃。
实施例656.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺)与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(117mg，72％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 7.91(s，1H)，7.24(m，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(br s，1H)，5.37(m，1H)，3.87(m，1H)，3.23(q，J＝18.6，9.2Hz，3H)，2.83(m，6H)，2.69(m，2H)，2.20(br s，2H)，2.07(br s，2H)，1.82(br s，2H)，1.35(br s，6H)。LC/MS(ESI+)＝561(M+H).MP＝122℃dec。
实施例657.5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-胺结合，以产生5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺(93.00mg，58％收率)，为灰白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 9.45(s，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.24(m，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)6.87(m，1H)，3.24(m，7H)，2.34(s，3H)，1.31(m，3H)。LC/MS(ESI+)＝553(M+H)。MP＝130.5℃。
实施例658.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺)与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺结合，以产生5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺(34.40mg，23％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23(m，1H)，7.05(m，2H)，6.92(m，3H)，3.94(s，3H)，3.24(q，J＝18.8，9.4Hz，2H)，2.83(m，3H)，2.67(m，2H)，2.07(m，2H)，1.33(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝492(M+H)。MP＝182-183.5℃。
实施例659.5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
659a)将2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(750.00mg，3.6548mmol)加至二氯甲烷(20mL，300mmol)和乙酸(200uL，4mmol)中。使其搅拌5分钟。加入2，2，-二氟乙胺(0.292ml，3.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，7.31mmol)。使悬浮液搅拌2.5小时。在2.5小时时的LC证实原料酮已经被消耗。将反应倒入200ml水和100ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用2 x 100ml份二氯甲烷萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，产生黄色油状物(大约1.0g)。得到的粗制黄色油状物在12g Isco柱体上利用己烷中0-60％EtOAc梯度作为洗脱剂进行色谱分离。分离(2，2-二氟-乙基)-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-胺，为米色固体(625mg，63％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.98(m，2H)，7.24(m，1H)，5.82(m，1H)，3.02(m，4H)，2.88(m，1H)，2.76(m，2H)，2.08(m，2H)，1.38(m，2H)。LC/MS(ESI+)：271(M+H)。
659b)将(2，2-二氟-乙基)-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-胺(625mg，2.31mmol)进料至30ml甲醇中并加入200-400mg 10％碳载钯。将悬浮液在30psi氢下氢化2.5小时，之后进行NMR。将反应经过1/4”C盐垫过滤，并将该垫用4 x 10ml份甲醇洗涤。经过45微米玻璃料使得到的溶液变澄清，产生黄色溶液，其被蒸发，以产生N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(492mg，89％收率)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.88(m，1H)，6.44(m，2H)，5.82(m，1H)，3.00(m，2H)，2.66(m，5H)，2.04(m，2H)，1.27(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝241(M+H)。
659c)类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(72.79mg，63％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.81Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.16Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，5.83(m，1H)，3.90(m，7H)，3.15(m，4H)，3.00(m，2H)，2.80(m，3H)，2.67(m，2H)，2.07(m，2H)，1.32(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝559(M+H)。MP＝181-183℃。
实施例660.2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(51.78mg，50％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 11.05(s，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.04(m，2H)，6.89(s，1H)，6.15(br s，1H)，5.84(s，1H)，3.03(m，6H)，2.80(m，3H)，2.67(m，3H)，2.04(m，2H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝501(M+H)。MP＝182-183℃。
实施例661.5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(31.64mg，29％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ10.68(s，1h)，8.58(d，J＝8.68Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.35(m.2H)，7.33(s，1H)，7.28(m，1H)，7.23(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(s，1H)，5.85(m，1H)，3.76(s，3H)，3.02(t，J＝9.4Hz，2H)，2.80(m，3H)，2.69(m，2H)，2.05(m，2H)，1.30(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝523(M+H)。
实施例662.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(69.11mg，61％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.91(s，1H)，7.24(m，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.83(m，1H)，5.39(m，2H)，3.86(m，1H)，3.23(m，1H)，3.02(m，2H)，2.78(m，2H)，2.68(m，2H)，2.20(br s，2H)，2.07(br s，2H)，1.82(br s，2H)，1.36(m，7H)。LC/MS(ESI+)＝542(M+H)。
实施例663.5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(2.93mg，61％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 8.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.85(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23(m，1H)，7.02(m，2H)，6.92(m，3H)，5.84(m，1H).3.94(s，3H)，2.80(m，3H)，2.68(m，2H)，2.07(m，2H)，1.30(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝474(M+H).MP＝191-193℃。
实施例664.2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(15.43mg，14.3％收率)，为灰白色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.69(s，1H)，8.05(s，1H)，7.24(m，2H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.05(m，1H)，5.83(m，1H)，5.83(m，1H)，3.01(t，J＝4.3Hz，1H)，2.90(d，J＝4.9Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.60(m，3H)，2.02(m，2H)，1.25(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝519(M+H)。
实施例665.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(54.09mg，51.7％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.82(t，J＝8.9Hz，1H)，6.31(m，2H)，5.83(m，1H)，5.56(br s，1H)，5.40(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.05(m，3H)，2.89(s，1H)，2.78(m，3H)，2.47(d，J＝8.1Hz，1H)，2.24(d，J＝9.3Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.63(d，J＝9.4Hz，1H)，1.31(m，2H).LC/MS(ESI+)＝503(M+H)。MP＝166℃。
实施例666.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
666a)将7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(500mg，2.42mmol)溶解在10ml无水DMF中，并将反应冷却至0℃。加入氢化钠(140mg，3.6mmol)并使反应在0℃搅拌，直到氢排放停止。加入异丙基碘(1.45ml，14.50mmol)，并使反应升至室温过夜。早晨，通过LC/MS测定与期望质量匹配的新峰。将反应倒入50ml水中，并用3 x 25ml份二氯甲烷萃取。合并的有机物用2 x 10ml份水和10ml盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。得到的粗产物经硅胶色谱法在40g Isco柱体上利用己烷中0-70％乙酸乙酯梯度进行纯化，以产生1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(474mg，79％收率)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，4.78(m，1H)，2.78(m，1H)，2.78(br s 2H)，2.32(br s，2H)，2.16(br s，1H)，1.98(br s，1H)，1.48(br s，2H)，1.14(br s，2H)。LC/MS(ESI+)＝249(M+H)。
666b)将1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(474mg，1.91mmol)进料至10ml乙醇中并加入100-200mg 10％碳载钯。将悬浮液在30psi氢下氢化2.5小时，之后进行NMR。将反应经过弘”C盐垫过滤，并将该垫用4 x 10ml份甲醇洗涤。经过45微米玻璃料使得到的溶液变澄清，以产生7-氨基-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(346mg，83％收率)，为透明油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.80(m，1H)，3.67(br s，1H)，2.71(m，1H)，2.44(m，1H)，2.20(m，3H)，1.84(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)。LC/MS(ESI+)＝219(M+H)。
666c)类似于实施例651部分c的步骤，使1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺结合，以产生7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(50.70mg，52％收率)，为米色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.54(s，1H)，6.47(d，J＝8.9Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.90(m，8H)，3.13(m，5H)，2.75(m，1H)，2.53(m，1H)，2.23(m，3H)，1.86(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)。LC/MS(ESI+)＝537(M+H)。MP＝153-154℃。
实施例667.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(66.83mg，61％收率)，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.40(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(br s，1H)，5.49(d，J＝7.5Hz，1H)，5.44(m，1H)，4.82(m，1H)，3.85(br s，1H)，3.23(br s，1H)，2.82(m，4H)，2.56(m，1H)，2.22(m，5H)，1.89(m，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(br s，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。LC/MS(ESI+)＝523(M+H)，MP＝141-143℃。
实施例668.3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(53.36mg，47％收率)，为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.39(s，1H)，9.03(s，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.75(d，J＝4.3Hz，3H)，2.39(m，2H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H).LC/MS(ESI+)＝451(M+H)。Mp＝215-217℃。
实施例669.3-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮与3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生3-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
.7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(55.01mg，57％收率)，为白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.35(s，1H)，7.77(m，2H)，7.62(m，2H)，7.27(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.24(s，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，2.88(s，1H)，2.87(s，1H)，2.64(m，1H)，2.55(m，1H)，2.10(m，4H)，1.82(m，1H)，1.41(d，J＝8.3Hz，1H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)。LC/MS(ESI+)＝481(M+H)。MP＝260℃。
实施例670.3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(55.06mg，43％收率)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.39(s，1H)，9，02(s，1H)，8.37(m，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.75(d，J＝4.2Hz，3H)，2.09(br s，2H)，2.09(br s，2H)，1.87(br s，2H)，1.13(m，6H)。LC/MS(ESI+)＝479(M+H)。263-263.5℃。
实施例671.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，7.46(d，J＝21.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.27(s，1H)，4.13(m，1H)，3.31(s，3H)，2.87(s，1H)，2.77(s，1H)，2.56(m，6H)，2.45(m，4H)，2.10(d，J＝8.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.40(d，J＝8.8Hz，1H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝509(M+H)。
实施例672.3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮与3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(19.47mg，19％收率)，为白色非晶态固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.60Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(d，J＝14.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(br s，1H)，2.97(s，3H)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.33(s，6H)。LC/MS(ESI+)＝465(M+H)。MP＝184.5℃。
实施例673.3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺结合，以产生3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(29.56mg，38％收率)，为米色非晶态固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.07(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(m，1H)，7.52(m，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.97(t，J＝7.9Hz，1H)，5.99(br s，1H)，3.54(m，2H)，3.35(s，3H)，2.90(m，5H)，2.81(m，1H)，2.74(m，6H)。LC/MS(ESI+)＝481(M+H)。MP＝102.5℃ dec。
实施例674.7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
类似于实施例651部分c的步骤，使1-异丙基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺结合，以产生7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(39.63mg，42％收率)，为米色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.56(s，1H)，6.49(d，J＝8.9Hz，1H)，4.83(m，1H)，3.90(s，3H)，3.19(m，4H)，2.76(m，1H)，2.59(m，3H)，.2.50(m，1H)，.2.37(m，3H)，2.23(m，2H)，1.87(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(ESI+)＝550(M+H)。
实施例675.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
675a)将4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮-7-酮(644.00mg，2.77mmol)加至二氯甲烷(20mL，300mmol)和乙酸(200uL，4mmol)中。使其搅拌5分钟。加入2，2，-二氟乙胺(222mg，2.77mmol)并回流过夜。早晨加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.8mmol)。使悬浮液搅拌2.5小时。在2.5小时时的LC证实原料酮已经被消耗。将反应倒入200ml水和100ml饱和碳酸氢钠溶液中，并用2 x 100ml份二氯甲烷萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，产生黄色油状物(大约1.0g)。得到的粗制黄色油状物在40g Isco柱体上利用己烷中30-70％ EtOAc梯度作为洗脱剂进行色谱分离。分离4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺，为米色油状物(821mg，99％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ 7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(m，1H)，3.85(s，3H)，3.31(m，1H)，3.03-2.88(m，4H)，2.73(m，1H)，2.53(m，1H)，2.10(m，2H)，1.33(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝301(M+H)。
675b)使4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺(821mg，2.72mmol)进料至30ml乙醇中并加入200-300mg 10％碳载钯。将悬浮液在45psi氢下氢化16小时，之后进行NMR。将反应经过1/4”C盐垫过滤，并将该垫用4 x 10ml份甲醇洗涤。经过45微米玻璃料使得到的溶液变澄清，产生黄色溶液，其被蒸发，以产生N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺(754mg，99％收率)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，5.83(m，1H)，3.69(s，3H)，3.19(m，1H)，3.01(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.60(m，1H)，2.42(m，1H)，2.07(m，2H)，1.27(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝271(M+H)。
675c)类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(382.94mg，60.7％收率)，为白色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.29(m，1H)，6.88(d，J＝8.17Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.42(m，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25(m，2H)，3.00(t，J＝15.0Hz，2H)，2.78(m，5H)，2.63(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.37(m，6H)。LC/MS＝573(M+H)。
实施例676.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
676a)以与试验675部分a类似的方式，使4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮-7-酮和2，2，2-三氟乙胺结合，以产生(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，为米色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.24(m，3H)，2.98(m，1H)，2.09(m，2H)，1.46-1.35(m，3H)。
676b)以与试验675部分b类似的方式，(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺产生1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.22(m，3H)，2.86(m，2H)，2.73(m，1H)，2.60(m，1H)，2.42(m，1H)，2.06(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)。
676c)类似于实施例651部分c的步骤，使1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(456.46，70％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.24(m，4H)，2.81(M，4H)，2.66(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.36(m，6H)。LC/MS(ESI+)＝591(M+H)。
实施例677.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(28.05mg，29％收率)，为灰白色非晶态固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.96(m，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(br s，1H)，6.32(br s，1H)，5.83(m，1H)，5.59(br s，1H)，5.37(brs，1H)，4.36(m，1H)，3，72(s，3H)，3.22(m，1H)，3.03(m，3H)，2.95(s，1H)，2.83(m，2H)，2.66(m，1H)，2.50(m，1H)，2.24(d，J＝9.4Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.63(d，J＝9.0Hz，1H)，1.30(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝553(M+H)。MP＝127.5-128.5℃。
实施例678.5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(4.71mg，4.4％收率)，为棕色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 9.57(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.47(s，1H)，7.27(m，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，5.83(m，1H)，3.73(m，3H)，3.22(m，2H)，3.02(m，2H)，2.83(m，2H)，2.67(m，1H)，2.49(m，1H)，2.11(m，2H)，1.32(m，10H)。LC/MS(ESI+)＝580(M+H)。
实施例679.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(3.14g，3.3％收率)，为灰白色非晶态固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.96(m，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.31(m，1H)，5.59(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.35(m，1H)，3.72(s，3H)，3.24(m，3H)，3.07(s，1H)，2.94-2.78(m，3H)，2.66(m，1H)，2.50(m，2H)，2.22(d，J＝9.6Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.33(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝551(M+H)。
实施例680.5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(39.10mg，36％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 9.76(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.59(m，1H)，7.24(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.23(m，6H)，2.99(m，1H)，2.87(m，2H)，2.71-2.49(m，4H)，2.14(m，4H)，1.31(m，1H)，1.06(s，1H)，0.83(s，2H)。LC/MS(ESI+)＝598(M+H)。
实施例681 & 682.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。
通过手性HPLC分离成2个对映体实施例。681-第一洗脱峰。1H-NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，7.46(d，J＝21.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.27(s，1H)，4.13(m，1H)，3.31(s，3H)，2.87(s，1H)，2.77(s，1H)，2.56(m，6H)，2.45(m，4H)，2.10(d，J＝8.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.40(d，J＝8.8Hz，1H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝509(M+H)。实施例682-第二洗脱峰。1H-NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，7.46(d，J＝21.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.27(s，1H)，4.13(m，1H)，3.31(s，3H)，2.87(s，1H)，2.77(s，1H)，2.56(m，6H)，2.45(m，4H)，2.10(d，J＝8.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.40(d，J＝8.8Hz，1H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝509(M+H)。
实施例683.2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺结合，以产生2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(33.59mg，32％收率)，为米色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ 9.40(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)5.83(m，1H)，3.73(s，3H)，3.23(m，1H)，3.02(m，2H)，2.83(m，2H)，2.73(s，3H)，2.67(m，1H)，2.49(m，1H)，2.09(m，2H)，1.30(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝581(M+H)。MP＝118℃。
实施例684.2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺结合，以产生2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(36.29，34.9％收率)，为米色泡沫体。9.40(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.47(s，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.25(m，3H)，2.87(m，2H)，2.75(s，6H)，2.66(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，2H)，1.54(m，2H)。
实施例685和实施例686.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
来自675的终产物通过手性HPLC被分离成其对映体。
实施例685-第一洗脱峰1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.29(m，1H)，6.88(d，J＝8.17Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.42(m，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25(m，2H)，3.00(t，J＝15.0Hz，2H)，2.78(m，5H)，2.63(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.37(m，6H)。LC/MS＝573(M+H)。实施例686-第二洗脱峰。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.29(m，1H)，6.88(d，J＝8.17Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.42(m，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.25(m，2H)，3.00(t，J＝15.0Hz，2H)，2.78(m，5H)，2.63(m，1H)，2.51(m，1H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.37(m，6H)。LC/MS＝573(M+H)。
实施例687和实施例688.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
实施例687-第一洗脱1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.24(m，4H)，2.81(M，4H)，2.66(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.36(m，6H)。LC/MS(ESI+)＝591(M+H)。实施例688-第二洗脱。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(m，2H)，7.27(m，1H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(m，2H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.24(m，4H)，2.81(M，4H)，2.66(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.36(m，6H)。LC/MS(ESI+)＝591(M+H)。
实施例689.5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使N*7*-(2，2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺结合，以产生5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(57.74，58％收率)，为红色玻璃。1H-NMR(CDCl3)δ 10.17(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.82(d，J＝18.3Hz，2H)，7.38(m，3H)，7.19(m，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(m，1H)，6.52(m，2H)，5.82(m，1H)，3.70(s，3H)，3.21(m，1H)，3.02(m，2H)，2.98-2.30(m，6H)，2.06(m，2H)，1.23(m，2H)。
实施例690.5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
类似于实施例651部分c的步骤，使1-甲氧基-N*7*-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺与(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺结合，以产生-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(60.59mg，63％收率)，为红色玻璃。1H-NMR(CDCl3)δ 10.17(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.82(d，J＝18.2Hz，2H)，7.41(m，3H)，7.21(m，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(m，2H)，3.71(s，3H)，3.23(m，3H)，2.87(m，1H)，2.62(m，2H)，2.45(m，1H)，2.09(m，2H)，1.29(m，2H)。
实施例691.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
691a)以与试验675部分a类似的方式，使4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮-7-酮和2-甲氧基乙胺结合，以产生(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺，为红色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(s，1H)，3.84(s，3H)，3.51(m，2H)，3.36(s，3H)，2.83(m，4H)，2.62(m，1H)，2.07(m，2H)，1.33(m，2H)。
691b)以与试验675部分b类似的方式，4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺产生1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺，为红色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)，3.20(m，2H)，2.79(m，1H)，2.67(m，1H)，2.56(m，2H)，2.36(m，1H)，1.63(m，2H)。
691c)将1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺200mg，0.8mmol)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(224mg，0.750mmol)在反应管中溶解在5ml 2-甲氧基乙醇中。加入二噁烷(0.4ml，1.6mmol)中的4N HCl，并将反应加热至130℃。反应之后是HPLC。完成后，将反应倒入饱和碳酸氢钠(50ml)中，并用二氯甲烷(4 x 25ml份)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过制备型HPLC进行纯化，中和并萃取期望组分，以产生(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(58.19mg，27％收率)，为米色泡沫体游离碱。纯化将化合物分离成其相应的对映体。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.39(s，1H)，6.94(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.61(br s，1H)，5.36(br s，1H)，4.37(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，2H)，3.26(s，3H)，3.23(m，1H)，3.06(s，1H)，2.94(s，1H)，2.85-2.70(m，6H)，2.49(d，J＝8.4Hz，2H)，2.24(d，J＝8.9Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.63(m，2H)，1.26(m，4H)。LC/MS(ESI+)＝527(M+H)。
实施例692.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
这是实施例691的相应对映体，作为米色泡沫体游离碱分离(45.27mg，23％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.39(s，1H)，6.94(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.61(br s，1H)，5.36(br s，1H)，4.37(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，2H)，3.26(s，3H)，3.23(m，1H)，3.06(s，1H)，2.94(s，1H)，2.85-2.70(m，6H)，2.49(d，J＝8.4Hz，2H)，2.24(d，J＝8.9Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.63(m，2H)，1.26(m，4H)。LC/MS(ESI+)＝527(M+H)。
实施例693.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以类似于试验691部分c的方式，使1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(21.60mg，10.1％收率)，为米色泡沫体。再次，纯化将混合物分离成其相应的对映体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.42(d，J＝7.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51(t，J＝4.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.24(m，2H)，2.85(m，8H)，2.69(m，1H)，2.48(m，1H)，2.22(d，J＝10.4Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.38(m，7H)。
实施例694.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
这是实施例693的相应对映体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.42(d，J＝7.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51(t，J＝4.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.24(m，2H)，2.85(m，8H)，2.69(m，1H)，2.48(m，1H)，2.22(d，J＝10.4Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.38(m，7H).
实施例695.1-(2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
以类似于试验691部分c的方式，使1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇结合，以产生1-(2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(12.27mg，7％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 9.36(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.96(c[，J＝8.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.46(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.72(s，3H)，3.45(m，2H)，3.38(m，5H)，3.28(m，2H)，2.80-2.75(m，4H)，2.68-2.45(m，2H)，2.13-1.85(M，4h)，1.25(M，6h)。LC/MS(ESI+)＝617(M+H)。
实施例696.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
696a)以与试验675部分a类似的方式，使4-溴-1-甲氧基..2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮-7-酮和乙醇胺结合，以产生2-(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇，为红色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(s，1H)，3.85(s，3H)，3.62(m，2H)，3.42(s，1H)，3.39(m，2H)，2.84(m，3H)，2.77(m，1H)，2.61(m，1H)，2.1[(m，2H)，1.30(m，2H)。
696b)以与试验675部分b类似的方式，2-(4-溴-1-甲氧基..2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇产生2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇，为红色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.69(s，3H)，3.40(s，2H)，3.20(m，2H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.56(m，4H)，0.88(m，2H)。
696c)以类似于试验691部分c的方式，使2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(32.98mg，16.5％收率)，为米色泡沫体。HPLC纯化将终产物分离成其相应的对映体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.63(br s，1H)，5.40(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06(s，1H)，2.94(s，1H)，2.85-2.52(m，5H)。LC/MS(ESI+)＝513(M+H)。
实施例697.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
这是实施例696的相应对映体(61.28mg 33％收率)，为棕色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.63(br s，1H)，5.40(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06(s，1H)，2.94(s，1H)，2.85-2.52(m，5H)。LC/MS(ESI+)＝513(M+H)。
实施例698.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以类似于试验691部分c的方式，使2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(40.88mg，21％收率)，为米色泡沫体。纯化将样品分离成其对映体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.93(d，J＝8.52，1H)，7.29(s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝7.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.23(m，2H)，2.85(m，2H)，2.79(s，3H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.21(m，4H)，1.83(m，2H)，1.50-1.26(m，5H)。LC/MS＝553(M+H)。
实施例699.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
这是实施例698的相应对映体(67.99mg，34％收率)，以米色泡沫体分离。1H-NMR(CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.93(d，J＝8.52，1H)，7.29(s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝7.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，2H)，3.23(m，2H)，2.85(m，2H)，2.79(s，3H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.21(m，4H)，1.83(m，2H)，1.50-1.26(m，5H)。LC/MS＝553(M+H)。
实施例700.(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
700a)以与试验675部分a类似的方式，使4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮-7-酮和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺结合，以产生(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60(d，1H，J＝8.08Hz)，6.99(d，1H，J＝8.84Hz)，3.86(s，3H)，3.57(t，1H，J＝5.3Hz)，3.45(m，1H)，3.35(s，3H)，3.08(t，1H，J＝11.6Hz)，2.91(m，1H)，2.72-2.80(m，3H)，2.39(s，3H)，2.26-2.42(m，2H)，1.34(m，2H)。
700b)以与试验675部分b类似的方式，(4-溴-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺产生1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧乙基)-N*7*-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺，为棕色膜。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.71(d，1H，J＝8.09Hz)，6.52(d，1H，J＝8.08Hz)，3.70(s，3H)，3.57(m，2H)，3.35(m，4H)，3.12(broad s，2H)，2.99(m，2H)，2.79(m，2H)，2.72(dd，1H，J＝8.33，14.4Hz)，2.63(m，1H)，2.39(s，3H)，2.16-2.33(m，2H)，1.32(m，2H)。
700c)以类似于试验691部分c的方式，使1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧乙基)-N*7*-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺结合，以产生1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(82.19mg，41％收率)，为米色泡沫体。纯化将化合物分离成其相应的对映体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(m，1H)，6.32(m，1H)，5.62(br s，1H)，5.36(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，4H)，3.07(br s，1H)，2.94(br s，1H)，2.77(m，2H)，2.60(m，2H)，2.50(d，J＝8.16Hz，1H)，2.25(m，5H)，2.15(m，2H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝541(M+H)。
实施例701.(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
这是实施例700的相应对映体(76.22mg，38％收率)，为米色泡沫本。1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36(m，1H)，6.32(m，1H)，5.62(br s，1H)，5.36(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，4H)，3.07(br s，1H)，2.94(br s，1H)，2.77(m，2H)，2.60(m，2H)，2.50(d，J＝8.16Hz，1H)，2.25(m，5H)，2.15(m，2H)，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝541(M+H)。
实施例702.N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺
以类似于试验691部分c的方式，使1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧乙基)-N*7*-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺结合，以产生N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(185mg，42.5％收率)，为棕色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，5.41(m，1H)，3.91(m，1H)，3.73(s，1H)，3.45(m，2H)，3.32(m，5H)，2.78(m，7H)，2.30-2.08(m，7H)，1.83(br s，2H)，1.33(m，7H)。LC/MS(ESI+)＝581(M+H)。
实施例703.1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
以类似于试验691部分c的方式，使2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇结合，以产生1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(45.15mg，26％收率)，为灰白色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 9.37(s，1H)，8.50(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(m，2H)，7.70-7.57(m，2H)，7.47(s，1H)，6.81-6.73(m，2H)，5.02(br s，1H)，4.35(brs，1H)，3.72(s，3H)，3.63(s，2H)，3.41(m，4H)，3.27(m，2H)，2.83(m，4H)，2.68(m，1H)，2，47(m，1H)，2，13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.26(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝603(M+H)。
实施例704.2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇
以类似于试验691部分c的方式，使2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺结合，以产生2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇(105.68mg，27％收率)，为棕色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 9.75(2s，1H)，8.65(dd，J＝8.68.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.96(m，2H)，7.58(m，1H)，7.48(s，1H)，7.23(m，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.73(s，3H)，3.26(br s，5H)，2.83(m，3H)，2.70(m，3H)，2.70(m，1H)，2.48(m，1H)，2.22(m，7H，1.31(m，2H)。LC/MS(ESI+)＝587(M+H)。
实施例705.2-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇
以类似于试验691部分c的方式，使2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺结合，以产生2-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇(146.19mg，38％收率)，为米色泡沫体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.54(s，1H)，7.37(s，1H)，6.83(d，J＝6.9Hz，1H)，6.54(m，2H)，3.91(br s，6H)，3.72(s，3H)，3.63(s，2H)，3，17(m，5H)，2.85(m，4H)，2.68(m，1H)，2.47(m，1H)，2.14(m，2H)，1.31(m，3H)。LC/MS(ESI+)＝569(M+H)。
实施例711.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)甲磺酰胺
以类似于实施例2F的方式，从4-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-7-基胺和N[(1S，1R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺制备标题化合物。分离产物，为白色固体(0.035g，23％)。Mp 86-89℃。LCMS(m/e)525(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，7.44-7.42(d，1H，J＝8.3)，7.19-7.17(d，1H，J＝7.58Hz)，6.84-6.82(d，1H，J＝7.83Hz)，6.71-6.69(d，1H，J＝8.08Hz)，3.91(m，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.74(s，2H)，3.45-3.42(t，2H，J＝5.56Hz)，3.22(s，3H)，2.99(m，2H)，2.93(s，3H)，2.61-2.59(t，2H，J＝5.56Hz)，2.10-1.98(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.35(s，3H)，1.35-1.99(m，5H)，0.90-0.80(m，2H)。
实施例712.5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
712a)机械搅拌N，N-哌嗪(21.0mL，0.139mol)、2-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(25-0g，0.126mol)、碳酸钾(70.1g，0.507mol)和DMF(700mL)的混合物，使其在100℃加热18hr并蒸发。向残留物中加入乙酸乙酯(400mL)和水(150mL)、分离、洗涤、干燥并蒸发，产生固体。用己烷(300mL)研制该固体，产生1，4-二乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为橙色固体(26.1g，74％)。Mp 79-80℃；LCMS(m/e)263(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.69(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(s，1H)，3.56-3.47(q，2H，J＝6.79Hz)，3.45-3.40(t，2H，J＝5.55Hz)，3.37-3.35(t，2H，J＝4.80Hz)，3.30-3.25(q，2H，J＝7.83Hz)，1.16-1.13(t，6H，J＝6.82Hz)。
712b)向二乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(25.0g，0.095mol)和10％碳载钯(2.0g)的乙醇(600mL)溶液中缓慢加入水合肼(150mL)并加热至75℃，保持5hr。蒸发后，加入甲苯(50mL)和乙醇(50mL)并蒸馏，留下8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，为黄色固体(22.75g，85％)。Mp 140-141℃；LCMS(m/e)233(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.14-7.12(d，1H，J＝8.85Hz)，6.10-6.09(d，1H，J＝6.82Hz)，5.35(s，2H)，3.46-3.41(q，2H，7.07Hz)，3.19-3.16(t，2H，J＝5.31Hz)，3.09-3.03(q，2H，J＝7.07Hz)，1.12-1.06(q，6H，J＝7.07Hz)。
712c)向8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(22.0g，0.0944mol)的二噁烷(400mL)溶液中加入硼烷甲硫醚络合物溶液(2M，在THF中，118mL，0.236mol)，并在75℃加热4hr。反应用乙醇(100mL)猝灭，并在室温下搅拌18小时，然后蒸发。向残留物中加入水合肼(100mL)并在95℃加热4小时。蒸发后，加入甲苯(50mL)和乙醇(50mL)，蒸馏，并蒸发反应。残留物用DCM萃取，蒸发，溶解在醚中，过滤并蒸发，产生1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺，为油状物(16.0g，84％)。LCMS(m/e)220(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.79-6.71(d，1H，J＝7.83Hz)，6.49(br，1H，)，6.01-5.99(d，1H，J＝7.83Hz)，4.79(s，2H)，3.07-3.02(q，2H，J＝6.82Hz)，2.85-2.83(t，2H，J＝8.08Hz)，2.70-2.68(t，2H，J＝8.09Hz)，1.13-1.10(t，3H，J＝7.07Hz)，1.00-0.97(t，3H，J＝7.32Hz)，
712d)从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺(0.068g，0.00023mol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(0.081g，0.00023mol)、樟脑磺酸(0.0187g，0.0008mol)和甲氧基乙醇(10mL)制备5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。将混合物在95℃加热18hr。蒸发反应，残留物用10％碳酸钠溶液和DCM处理，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生固体。将该物质在利用THF/甲醇(10-1)的硅胶制备板上进行色谱分离，产生产物，为棕褐色固体(0.053g，43％)。Mp 165-166℃。LCMS(m/e)538(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.07(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.65(d，1H)，7.15-7.13(d，1H，J＝8.33Hz)，7.01(s，1H)，6.84-6.82(d，1H，J＝8.08Hz)，6.69(s，1H)，6.49-6.47(d，1H，J＝8.59Hz)，3.80(s，3H)，3.76(t，2H，J＝4.05)，3.54(s，2H)，3.14(t，3H)，3.01-2.99(q，2H，J＝7.07Hz)，2.90-2.84(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.11-1.08(t，3H，J＝6.57Hz)，1.03-1.00(t，3H，J＝7.33)。
实施例713.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.020g，19％)。LCMS(m/e)525(M).；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 11.50(s，1H)，9.40(s，1H)，9.00-8.90(m，1H)，8.27(s，1H)，8.06-8.04(d，1H，J＝7.84Hz)，7.63-7.59(t，1H，J＝8.34Hz)，7.25-7.17(m，2H)，7.14(s，1H)，7.03-7.01(d，1H，J＝8.08Hz)，6.87(s，1H)，6.64(s，1H)，4.47-4.42(t，2H，J＝3.28Hz)，3.71-3.66(t，2H，J＝4.55H)，3.61(s，1H)，3.08-3.06(q，2H，J＝6.57Hz)，2.98-2.90(m，2H)，2.83-2.75(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，1.13-1.10(t，3H，J＝6.83Hz)，1.05-1.02(t，3H，J＝7.07HZ)。
实施例714.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺和(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.049g，50％).Mp 107-109℃。LCMS(m/e)482(M)；1H-NMR(DMSO，400HZ)δ 9.10(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.69(d，1H，J＝7.32Hz)，7.40-7.38(d，1H，J＝7.37Hz)，7.26(s，1H)，7.13(s，1H)，6.99-6.97(d，1H，J＝7.80Hz)，6.87(s，2H)，6.64(s，1H)，6.35(m，1H)，6.28(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.57(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16-3.04(q，2H，J＝6.06Hz)，2.95-2.83(m，3H)，2.80-2.70(m，3H)，2.42-2.33(q，2H，J＝7.58Hz)，2.18(s，1H)，2.15-2.08(d，2H，J＝8.34)，1.16-1.13(t，3H J＝6.57Hz)，1.03-0.99(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例715.5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为粉红色固体(0.122g，22％)；Mp 58-62℃；LCMS(m/e)503(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 11.09(s，1H)，9.26(s，1H)，8.6-6.61(d，1H)，8.15(s，1H)，7.65-7.63(d，1H，J＝7.83Hz)，7.43-7.39(t，1H，J＝7.58Hz)，7.37(s，1H)，7.24-7.20(t，1H，J＝7.83Hz)，7.17(s，1H)，7.13(s，1H)，7.00-6.98(d，1H，J＝7.83Hz)，6.87(s，1H)，6.64(s，1H)，3.77(s，3H)，3.58(s，2H)，3.31(s，3H)，3.10-2.99(q，2H，J＝7.33Hz)，2.90(m，2H)，2.76(m，2H)，2.40-2.33(q，2H，J＝7.08Hz)，2.18(s，2H)，1.14-1.08(t，3H，J＝6.79Hz)，1.09-1.03(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例716.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.026g，26％)；Mp 111-117℃；LCMS(m/e)498(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.35(s，1H)，9.11(s，1H)，8.53(d，1H)，8.16(s，1H)，7.45-7.49(t，2H，J＝7.07Hz)，7.38-7.40(q，1H，J＝6.57Hz)，7.10-7.12(d，1H，J＝8.33Hz)，6.95(s，1H)，6.79-6.81(d，1H，J＝8.08Hz)，3.54(s，1H)，2.97-2.98(q，2H，J＝6.83Hz)，2.87(s，2H)，2.73-2.74(s，6H)，2.39(m，2H)，1.07-1.11(t，3H，J＝6.82Hz)，1.00-1.03(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例717.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(1S，2R，3S，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.042g，43％)；Mp 161-163℃；LCMS(m/e)484(M)；1H-NMR DMSO，400MHz)δ 9.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76-74(d，1H，J＝7.58Hz)，7.70(s，1H)，7.55-7.48(d，1H)，7.17(s，1H)，7.06(s，1H)，7.01-6.95(d，1H)，4.18-14(t，1H，J＝7.83Hz)，3.68-3.53(br，2H)，3.15-3.13(q，2H，J＝7.32Hz)，2.96-2.90(br，2H)，2.82-2.76(br，2H)，2.63-61(d，1H，J＝8.09Hz)，2.30(s，1H)，2.19(s，1H)，1.94-1.92(d，1H，J＝9.85Hz)，1.62-1.48(m，2H)，1.35-1.21(m，4H)，1.18-1.15(m，6H)，1.08-0.98(t，3H，J＝6.80Hz)。
实施例718.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.060g，53％)；Mp 181-186℃；LCMS(m/e)494(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 11.56(s，1H)，9.30(s，1H)，8.81-8.74(m，2H)，8.21(s，1H)，7.75-7.77(d，1H，J＝8.09Hz)，7.44-7.48(t，1H，J＝7.83Hz)，7.23-7.25(d，1H，J＝8.08Hz)，7.14-7.16(t，2H，J＝8.09Hz)，6.99-7.01(d，1H，J＝8.08Hz)，3.60(s，2H)，3.05-3.07(q，2H，J＝7.07Hz)，2.92(m，2H)，2.77(m，2H)，2.39-2.41(q，2H，J＝7.33Hz)，1.18-1.09(m，6H)，1.06-1.00(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例719.5-氯-N*4*(5-氯-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)-嘧啶)-2，4-二胺
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.030g，31％)。Mp152-154℃；LCMS(m/e)487(M)；1H-NMR(DMSO-400MHz)δ 9.31(s，1H)，8.18(s，2H)，8.12(s，1H)，7.12-19(m，3H)，7.00(s，1H)，6.94-96(d，1H，J＝7.83Hz)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，3.03-05(q，2H，J＝6.82Hz)，2.89-90(m，2H)，2.67(m，2H)，2.35-39(q，2H，J＝6.83Hz)，1.10-13(t，3H，J＝6.82Hz)，1.00-03(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例720.(1S，2S，3R，4R)-3[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
一8-基氨基)-嘧啶-4基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.034g，35％)。Mp 117-120℃；LCMS(m/e)482(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.83Hz)，7.39-41(d，1H，J＝8.59Hz)，7.26(s，1H)，7.14(s，1H)，6.99-7.01(d，1H，J＝8.59Hz)，6.38-6.34(m，1H)，6.30-5.97(m，1H)，4.15(t，1H，J＝7.33Hz)，3.59(s，2H)，3.10-12(q，2H，J＝7.33Hz)，2.91(s，1H)，2.88(s，1H)，2.77(s，3H)，2.40(m，2H)，2.10-12(d，1H，J＝8.59Hz)，1.39-42(d，1H，J＝9.10Hz)，1.13-17(t，3H，J＝6.57Hz)，1.01-04(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例721.5-氯-N*2*，N*4*-双(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-嘧啶-2，4-二胺
721a)向圆底烧瓶中加入2，4，5-三氯-嘧啶(0.34g，0.0018mol；)、1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基胺(0.40g，0.0018mol)和乙醇(25mL，0.43mol)，并在80℃加热3小时。蒸发反应，残留物用碳酸钠溶液处理，用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥并蒸发，产生固体。该固体在利用DCM/10％氨水/甲醇(10-1)的SiO2制备板上进行色谱分离，产生(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基)-胺，为棕褐色固体(0.43g，63％)。Mp 69-73℃；LCMS(m/e)366(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.39(s，1H)，8.36(s，1H)，7.19(s，1H)，7.13-7.11(d，1H，J＝8.08Hz)，7.05-7.03(D，1H，J＝7.83Hz)，3.62(s，2H)，3.20-3.15(q，3H，J＝7.08Hz)，3.02-2.95(br，2H)，2.84-2.76(br(s，2H)，2.49-2.40(br，2H)，1.20-1.16(t，3H，J＝7.07Hz)，1.06-1.02(t，3H，J＝7.08Hz)。
721b)以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.025g，16％)。Mp 75-78℃；LCMS(m/e)549(M)；1H-NMR(DMS0，400MHz)δ 9.12(s，1H)，8.67(s，1H)，8.09(s，1H)，7.25-7.19(m，4H)，7.04(d，2H，J＝6.82Hz)，6.90.-6.83(d，1H，J＝7.83Hz)，3.63(s，2H)，3.56(s，2H)，3.09-3.00(q，2H，J＝6.32Hz)，2.92-2.83(m，4H)，2.80-2.70(m，3H)，2.47-2.31(m，4H)，1.09-1.02(m，12H)。
实施例722.8-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮
722a)向2，4，5-三氯-嘧啶(0.315g，0.00172mol)、8-氨基-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(0.40g，0.0017mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL，0.1mol)的混合物中加入碳酸钾(0.35g，0.0025mol)，并在80℃加热17小时。蒸发反应，加入水，并收集棕褐色固体。该固体在利用己烷/乙腈(1-1)的SiO2制备板上进行色谱分离，产生8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，为乳白色固体(0.35g，54％)；Mp 71-74℃；LCMS(m/e)380(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)9.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.45-7.43(d，1H，J＝7.83Hz)，7.35(s，1H)，7.21-7.19(d，1H，J＝8.34Hz)，3.54-3.48(q，2H，J＝7.08Hz)，3.43-3.41(t，2H，J＝5.31Hz)，3.32-3.28(t，2H，J＝4.04Hz)，3.21-3.16(q，2H，J＝6.32Hz)，1.16-1.11(t，3H，J＝7.07Hz)，1.20-1.18(t，3H，J＝6.82Hz)。
722b)以类似于实施例712的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.080g，40％)。Mp 100-106℃；LCMS(m/e)563(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.27(s，1H)，8.90(s，1H)，8.23(s，1H)，7.52-49(d，1H，J＝8.59Hz)，7.46-44(d，1H，J＝8.33Hz)，7.31-23(s，2H)，7.20-18(d，1H，J＝7.84Hz)，7.01-6.96(d，1H，J＝8.34Hz)，3.67-60(br，1H)，3.60-55(q，1H，J＝6.82Hz)，3.48-42(t，1H，J＝5.06Hz)，3.38-31(s，2H)，3.31-29(t，1H，J＝6.57Hz)，3.16-06(q，1H，J＝6.82Hz)，3.10-2.96(m，3H)，2.84-80(br，1H)，2.56-40(br，2H)，1.21-16(t，3H，J＝7.07Hz)，1.18-08(m，9H)。
实施例723.2-{{7-[5-氯-4-[1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基-N，N-二甲基-乙酰胺
从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.068g，0.00024mol)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-胺(0.090g，0.00024mol)、二噁烷(0.19mL，0.0022mol)中的4M HCl和异丙醇(5mL)制备标题化合物。混合物在微波中于130℃加热1小时。蒸发反应，残留物用10％碳酸钠溶液处理。收集固体，然后在利用DCM/10％氨水/甲醇的硅胶制备板上进行色谱分离，产生产物，为棕褐色固体(0.064g，43％)。Mp 85-90℃；LCMS(m/e)607(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.74(s，1H)，8.09(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.19-11(d，1H，J＝7.58Hz)，7.05-04(d，1H，J＝8.34Hz)，7.02-6.97(s，1H)，3.79(s，3H)，3.70-62(br，2H)，3.32(s，6H)，3.24(s，2H)，3.13-11(m，2H)，3.09-07(s，3H)，2.94-89(br，2H)，2.83(s，3H)，2.78-73(br，4H)，2.55-51(s，2H)，1.15-13(t，3H，J＝6.57Hz)，1.07-03(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例724.2-{7-[5-氯-4-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例724的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和8-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮制备标题化合物。产物分离为棕褐色固体(0.064g，45％)。Mp 85-89℃；LCMS(m/e)621(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.87(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.34-7.30(q，2H，J＝8.08Hz)，7.16(s，1H)，6.80(s，1H)，3.78(s，3H)，3.51-3.48(q，2H，J＝7.08Hz)，3.46-3.40(t，2H，J＝5.31Hz)，3.29-3.25(m，4H)，3.19-3.09(q，2H，J＝7.07Hz)，3.08-3.05(s，3H)，2.95-2.89(s，2H)，2.82-2.78(s，3H)，2.78-2.73(br，2H)，2.67(s，2H)，2.67-2.56(s，3H)，1.15-1.11(t，6H，J＝6.99Hz)。
实施例725.5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺以类似于实施例724的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.023g，14％)。Mp 77-82℃；LCMS(m/e)489(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.28(s，1H)，9.26(s，1H)，8.49-8.47(d，1H，J＝8.34Hz)，8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63-7.61(d，1H，J＝7.89Hz)，7.42-7.40(t，1H，J＝7.83Hz)，7.30-7.26(t，1H，J＝7.58Hz)，7.22-7.20(d，1H，J＝8.33Hz)，7.08(s，1H)，6.96-6.94(d，1H，J＝7.85Hz)，6.60(s，1H)，3.58-3.52(s，2H)，3.09-3.03(q，2H，J＝6.57Hz)，2.92-2.85(s，2H)，2.76-2.70(s，2H)，2.40-2.33(m，2H)，1.17-1.08(t，3H，J＝6.57Hz)，1.05-1.01(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例726.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
726a)将8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(0.140g，0.000595mol)、乙烷1-溴-2-甲氧基(0.108g，0.000738mol)、碳酸钾(0.125g，0.000904mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.08mol)中的混合物在50℃加热18小时。蒸发反应，将残留物溶解在水和乙酸乙酯中，分离，干燥并蒸发，产生棕褐色固体。将该物质在利用DCM/10％氨水/甲醇(10-1)的硅胶制备板上进行色谱分离，产生8-氨基-4-乙氧甲基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，为棕褐色固体(0.04g，20％)。LCMS(m/e)294(M)。
726b)以类似于实施例724的方式，从8-氨基-4-乙氧甲基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.011g，15％)。Mp 67-70℃；LCMS(m/e)612(M)；1-H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54-7.52(d，1H，J＝9.09Hz)，7.02(s，1H)，6.76(s，1H)，6.61(s，1H)，6.36-6.34(d，1H，J＝8.59Hz)，4.87(s，1H)，3.86(s，3H)，3.79-3.77(m，8H)，3.52(s，3H)，3.47-3.42(q，8H，J＝7.58Hz)，3.24(d，8H，J＝2.22)，3.11(m，3H)，2.96(s，2H)，2.92(s，2H)，2.71-66(m，3H)，0.90-0.86(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例727.2-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
727a)将8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.140g，0.000595mol)、2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.094g，0.00077mol)、碳酸铯(0.376g，0.00115mol)和碘化钠(0.052g，0.00035mol)在乙腈(10mL，0.2mol)中的混合物回流18小时。蒸发反应，并将残留物溶解在水/乙酸乙酯中，分离，干燥并蒸发，产生棕褐色固体。将该物质在利用DCM/10％氨水/甲醇(10-1)的硅胶制备板上进行色谱分离两次，产生2-(8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂-4基)-N，N，二甲基乙酰胺，为棕褐色固体(0.05g，30％)。LCMS(m/e)321(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.77(s，1H)，6.62(s，1H)，4.90(s，2H)，3.78(s，3H)，3.43(s，2H)，3.27(s，2H)，3.01(s，3H)，2.92(s，2H)，2.82(s，3H)，1.05-1.02(t，3H，J＝7.33Hz)。
727b)以类似于实施例724的方式，从2-(8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.017g，18％)。Mp 98-101℃；LCMS(m/e)639(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54-7.52(d，1H，J＝8.84Hz，6.99(s，1H)，6.61(d，1H)，6.37-6.34(d，1H，J＝10.61Hz)，3.86(s，3H)，3.80-3.74(m，8H)，3.53(s，3H)，3.12-3.11(t，4H，J＝4.8Hz)，3.02(s，3H)，2.97(s，2H)，2.83(s，4H)，1.19-1.18(d，1H，J＝6.32Hz)，0.90-0.86(t，3H，J＝7.33Hz)。
实施例728.5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例724的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.024g，12％)。Mp 90-94℃；LCMS(m/e)529(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.47(s，1H)，9.43(s，1H)，8.59(m，1H)，8.29(s，1H)，7.86-7.84(d，1H，J＝7.83Hz)，7.72(t，1H，J＝8.08Hz)，7.40-7.36(t，1H，J＝7.83Hz)，7.15(s，1H)，7.01-6.95(d，1H，J＝8.33Hz)，3.61-3.52(m，2H)，3.47-3.45(q，2H，J＝6.32Hz)，2.96-2.90(m，5H)，2.80-2.70(m，2H)，1.23-1.17(d，6H，J＝6.82Hz)，1.08-0.98(t，6H，J＝6.82Hz)。
实施例729.8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
729a)在5℃向氢化钠(0.135g，0.00338mol；)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL，0.5mol；)的溶液中加入7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苄酯(1.00g，0.00269mol)，并在室温下搅拌1小时。加入碘乙烷(0.286mL，0.00358mol)并搅拌3小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在水和乙酸乙酯中，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生胶。用己烷研制产生1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苄酯，为红色固体(1.01g).(94％)。Mp 55-56℃。LCMS(m/e)400(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.30，(br，5H)，5.15(s，2H)，4.56-4.48(br，2H)，3.94(s，3H)，3.91-3.84(m，4H)，1.05-1.01(t，3H，J＝7.07Hz)。
729b)将1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂.4-羧酸苄酯(0.95g，0.0024mol)和10％Pd/C(10：90，钯：炭黑，0.095g)在乙醇(100mL，2mol；)中的混合物在Paar振荡器中氢化1天。过滤催化剂并蒸发滤液，产生8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并-[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为棕褐色固体(0.55g)(98％)。Mp 69-73℃；LCMS(m/e)236(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.75(s，1H)，6.61(s，1H)，4.83(s，2H)，3.76(s，3H)，3.74-68(q，2H，J＝7.33Hz)，3.58(s，2H)，2.97(s，2H)，1.05-02(t，3H，J＝7.32Hz)。
729c)从8-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.095g，0.0004mol)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(0.127g，0.000367mol)、对甲苯磺酸一水合物(0.17g，0.00089mol)和异丙醇(4mL)制备标题化合物。混合物在微波中于130℃加热30分钟。蒸发反应，残留物用10％碳酸钠溶液和DMC处理，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生固体。将该物质在利用DCM/10％氨水/甲醇(10-1)的硅胶制备板上进行色谱分离，产生产物，为棕褐色固体(0.041g，19％)。Mp179-184℃；LCMS(m/e)545(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.43(s，1H)，8.40-8.36(d，1H)，8.33(s，1H)，8.30(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.48(t，1H，J＝7.32Hz)，7.32-7.29(t，1H，J＝7.83Hz)，7.04(s，1H)，3.83(s，3H)，3.70(s，2H)，3.55-3.40(m，3H)，3.03(s，2H)，1.23-1.14(d，6H，J＝6.82Hz)，0.90-0.86(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例730.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺(0.105g，0.000407mol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(0.140g，0.000403mol)、10-樟脑磺酸(0.237g，0.0010mol)和异丙醇(4mL)制备标题化合物。混合物在微波中于100℃加热20分钟。溶剂蒸发后，残留物用10％碳酸钠溶液/DMC处理，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生固体。将该物质在利用DCM/10％氨水/甲醇(10-1)的硅胶制备板上进行色谱分离，产生产物，为棕褐色固体(0.084g，39％)。Mp 88-91℃。LCMS(m/e)530(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.41(s，1H)，9.31(s，1H)，8.68-8.56(m，1H)，7.82-7.80(d，1H，J＝7.80Hz)，7.70-7.66(t，1H，J＝8.84Hz)，7.37-7.33(t，1H，J＝7.58Hz)，7.14(s，2H)，7.00-6.98(d，1H，J＝8.60Hz)，3.59-3.42(br，2H)，3.06-2.89(m，5H)，2.76-2.68(m，2H)，2.65(s，4H)，2.47-2.38(m，4H)，1.09-1.03(m，6H)。
实施例731.{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄氧基}-乙腈
以类似于实施例730的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.044g，31％)。Mp 80-83℃；LCMS(m/e)478(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.17(s，1H)，8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99-7.97(d，1H，J＝8.36Hz)，7.28-7.22(m，2H)，7.16-7.07(q，2H，J＝8.31Hz)，7.05(s，1H)，6.95-6.87(d，1H，J＝7.56Hz)，5.21(s，2H)，3.76-3.57(br，1H)，3.09-2.97(q，2H，J＝7.08Hz)，2.93-2.85(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.48-2.35(br，2H)，1.15-1.08(t，3H，J＝7.08Hz)，1.07-0.99(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例732.5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例730的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.043g，39％)。Mp82-87℃。LCMS(m/e)519(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.83(s，1H)，9.17(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16-8.13(d，1H，J＝8.59Hz)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，7.20-7.15(br，1H)，7.10-7.05(br，1H)，7.00-6.95(q，1H，J＝7.08Hz)，6.95-6.90(br，1H)，6.55(s，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.50(br，1H)，3.17-3.16(d，1H，J＝5.30Hz)，3.05-2.70(m，6H)，1.15-1.00(m，6H)。
实施例733.5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
733a)将8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.130g，0.000545mol)、2，4，5-三氯-嘧啶(0.10g，0.00054mol)和碳酸钾(0.11g，0.00080mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL，0.07mol)中的混合物在80℃加热4小时。蒸发反应，溶解在DCM和水中，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生油状物(0.17g)。将粗产物溶解在醚中，过滤，蒸发滤液，产生粘性固体产物(0.14g，67％)。LCMS(m/e)385(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.54(s，1H)，8.39(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.47(d，1H，J＝6.57Hz)，7.45-7.40(d，1H，J＝8.33Hz)，4.03(s，2H)，3.37-3.32(t，2H，J＝5.81Hz)，3.23(s，6H)，2.89(s，1H)，2.75-2.73(s，3H)。
733b)以类似于实施例730的方式，从1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基]-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.040g，42％)。Mp 62-66℃。LCMS(m/e)568(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.17(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62-57(m，2H，)，7.41-39(d，1H，J＝8.85Hz)，7.13-08(m，2H)，6.95-89(d，1H，J＝8.34Hz)，3.99(s，2H)，3.65-55(s，2H)，3.48-3.40(q，1H，J＝5.79Hz)，3.38-32(t，2H，J＝5.56Hz)，3.28-20(m，2H)，2.95-85(m，6H)，2.82-62(m，6H)，2.49-43(t，2H，J＝5.81Hz)，2.43-35(m，2H)，1.10-0.98(m，6H)。
实施例734.2-({5-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙基-氨基)-乙醇
以类似于实施例730的方式，从二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基胺和2-{[5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-氟-苄基]-乙基-氨基}-乙醇制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.048g，39％)。Mp56-59℃。LCMS(m/e)542(M).1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.11(s，1H)，8.85(s，1H)，8.11(s，1H)，7.64-7.53(t，2H)，7.11-7.05(t，3H)，6.90-6.88(d，1H，J＝7.80Hz)，4.32(br，1H)，3.58(s，4H)，3.48-3.40(t，2H，J＝6.31Hz)，3.10-00(q，1H，J＝7.33Hz)，2.98-2.85(m，4H)，2.85-2.70(m，2H)，2.48-2.35(m，4H)，1.10-0.97(m，6H)，0.97-0.90(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例735.2-{7-[5-氯-4-(3-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例730的方式，从2-{[5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-氟-苄基]-乙基-氨基}-乙醇和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺制备标题化合物(0.047g，43％)。Mp71-75℃。LCMS(m/e)600(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.90(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.10-7.02(t，1H，J＝9.09Hz)，6.78(s，1H)，4.35-4.25(t，1H)，3.77(s，3H)，3.59(s，2H)，3.46-3.45(q，2H，J＝6.06Hz)，3.35-3.20(br，2H)，3.05(s，4H)，2.82(s，4H)，2.73(br，2H)，2.65-2.52(m，4H)，0.98-0.94(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例736.N，N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
736a)将7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(12.40g，0.06451mol)在乙腈(300mL，6mol)中的浆冷却至0℃，并用三氟乙酸酐(31.40mL，0.2223mol)处理。1小时后，在10分钟内加入硝酸钾(13.70g，0.1355mol)并在0℃搅拌2小时然后在室温下搅拌过夜。将10％的碳酸氢钠溶液(100mL)(pH 8.5-9)加入反应混合物中，沉淀6-硝基异构体，7-甲氧基-6-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，其被收集并洗涤。Mp 239-240℃；LCMS(m/e)334(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.51(s，0.5H)，10.43(s，0.5H)，7.38-32(q，2H，J＝8.8/4Hz)，4.72(s，0.5H)，4.65(s，1H)，4.41(s，1H)，4.32(s，0.5H)，3.88-86(s，3H)。
736b)水溶液用水稀释至1400mL并用200mL醚和100mL THF(3X)萃取。该萃取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)并蒸发，产生固体(7.5g)。将该固体在SiO2(340g)上利用(2-1)乙酸乙酯-THF进行色谱分离，产生8-硝基异构体，7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为固体(5.55g，25％)。Mp 204-205℃；LCMS(m/e)334(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.43(s，0.5H)，10.33(s，0.5H)，7.69-67(d，1H，J＝9.34Hz)，7.51(s，0.5H)，4.95(s，0.5H)，4.83(s，1H)，4.43-40(d，2H，J＝9.86Hz)，3.91-90(d，3H，J＝5.31Hz)。
736c)7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.640g，0.00192mol)、氟化铯(0.580g，0.00382mol)、乙基溴(0.860mL，0.0116mol)和碘化钠(0.0014g，0.0000093mol)在乙腈(15.0mL，0.287mol)中的混合物在45℃被加热8小时。蒸发反应，溶解在DCM/水中，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
酮，为固体(0.59g，85％)。Mp 128-129℃；LCMS(m/e)362(M+1)；1H-NMR(DSMO，400MHz)δ 8.07(d，1H)，7.95(s，0.5H)，7.67(s，1H)，7.53(s，0.5H)，4.69(s，1H)，4.06(s，0.5H)，4.00(s，1H)，3.95(s，1H)，3.91-89(q，2H)，1.08-04(t，3H)。
736d)将1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.59g，0.0016mol)和10％氨水/甲醇(30mL)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发反应，产生1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，为棕褐色固体(0.43g，97％)。Mp 132-134℃；LCMS(m/e)266(M+1)；1H-NMR(DMSO，400Mz)δ8.76(br，0.5H)，8.48(br，0.5H)，7.93(s，1H)，7.42(s，1H)，3.94(s，3H)，3.94-80(q，2H，J＝6.82Hz)，3.78(s，2H)，3.05(s，2H)，1.04-00(t，3H，J＝7.07Hz)。
731e)1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.42g，0.0016mol)、乙基溴(0.244mL，0.00329mol)、碘化钠(0.0033g，0.000022mol)和N，N-二异丙基乙胺(1.14mL，0.00654mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)中的混合物在室温下被搅拌22小时。蒸发反应，将残留物溶解在DCM/水中，分离，洗涤，干燥并蒸发，产生1，4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，产物为红色油状物(0.44g，95％)。LCMS(m/e)294(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87-81(q，2H，J＝6.82Hz)，3.61(s，2H)，2.98(s，2H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，2.59-52(q，2H，J＝7.07Hz)，1.08-1.00(quin，6H，J＝7.07Hz)。
736f)将1，4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.50g，0.0017mol)在乙醇(40mL，0.7mol)、乙酸乙酯(40mL，0.4mol)和10％Pd/C(10：90，钯：炭黑，0.05g)的溶液中氢化12小时。过滤反应并蒸发滤液，产生油状物。该物质在氧化铝(12g)上进行色谱分离并用DCM/EtOH(20-1)洗脱，产生8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为油状物(0.33g，74％)。LCMS(m/e)264(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.76(s，1H)，6.61(s，1H)，5.75(s，1H)，4.86(s，2H)，3.77(s，3H)，3.72-70(q，2H，J＝6.06Hz)，3.38(s，2H)，2.89(s，2H)，1.05-01(t，3H，J＝7.07Hz)。
736g)以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备标题化合物(0.039g，36％)。Mp137-140℃；LCMS(m/e)566(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.30(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.84Hz)，7.05(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.83Hz)，5.75(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.58-3.45(q，2H，J＝5.30Hz)，2.98-2.94(m，2H)，2.95-2.89(s，3H)，2.59-2.52(m，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.40-1.20(m，4H)，1.07-1.00(quin，6H)。
实施例737.8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺制备标题化合物(0.044g，36％)。Mp 97-100℃。LCMS(m/e)563(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.85(s，1H)，8.24(S，1H)，8.12(s，1H)，7.97-7.95(d，1H，J＝8.84Hz)，7.90(s，2H)，7.82(s，1H)，7.16(s，1H)，7.04(s，1H)，6.83-6.81(d，1H，J＝8.59Hz)，6.53(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.49(s，2H)，2.95(s，2H)，1.10-1.00(t，3H，J＝7.32Hz)，0.93-0.83(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例738.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N二甲基-苯磺酰胺
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺制备标题化合物(0.042g，34％)。Mp 195-197℃；LCMS(m/e)574(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.27(s，1H)，8.30(s，2H)，7.86(s，1H)，7.80-7.78(d，1H，J＝7.83Hz)，7.50-7.43(t，1H，J＝9.18Hz)，7.30-7.26(t，1H，J＝7.58Hz)，7.07(s，1H)，3.84(s，1H)，3.51(s，3H)，2.96(s，2H)，2.65(s，1H)，2.59-2.53(q，2H，J＝7.08Hz)，1.08-1.05(t，3H，J＝7.33Hz)，0.90-0.86(t，3H，J＝6.83Hz)。
实施例739.(1S，2，，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物(0.037g，20％)。Mp 142-144℃；LCMS(m/e)526(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88-7.86(d，1H，J＝7.83Hz)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，7.26(s，1H)，7.06(s，1H)，6.29(m，1H)，6.07(m，1H)，4.12-4.08(t，1H，J＝8.09Hz)，3.90(s，3H)，3.89-3.78(m，1H)，3.77-3.61(m，1H)，3.56-3.47(q，2H，J＝12.63Hz)，2.95(s，2H)，2.86(s，1H)，2.72(s，1H)，2.10-2.08(d，1H，J＝8.10Hz)，1.39-1.37(d，1H，J＝8.33Hz)，1.07-0.99(m，6H)。
实施例740.2-([5-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙氨基)-乙醇
以类似于实施例730的方式，从2-{[5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-氟-苄基]-乙基-氨基}-乙醇和1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺制备标题化合物(0.042g，34％)。Mp 81-83℃；LCMS(m/e)599(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.88(s，1H)，8.10(s，1H)，7.87(s，1H)，7.61-7.60(d，1H，J＝5.56Hz)，7.57-7.55(d，2H，J＝8.33Hz)，7.08-7.03(t，1H，J＝9.09Hz)，6.76-6.73(d，1H，J＝8.59Hz)，4.28(t，1H，J＝5.00Hz)，3.59-3.58(d，6H，J＝4.55Hz)，3.55-3.41(s，2H)，3.46-3.41(q，2H，J＝6.82Hz)，3.19-3.13(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.61-2.55(t，2H，J＝11.37Hz)，2.46(s，6H)，2.36-2.29(t，1H，J＝12.12Hz)，2.08-1.97(m，2H)，1.31-1.23(m，2H)，0.97-0.93(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例741.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
741a)以类似于实施例743-C的方式，使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(0.50g，0.0020mol)、乙基溴(0.297mL，0.00401mol)、碘化钠(0.0029g，0.000019mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.87mL，0.0050mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)中的混合物反应，产生4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e]1，4]二氮杂
-2-酮，为棕褐色固体(0.40g，72％)。Mp 129-131℃.LCMS(m/e)280(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.45(s，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，2H)，3.26(s，3H)，3.02(s，2H)，2.60-56(q，2H，J＝7.32Hz)，1.08-05(t，3H，J＝7.33Hz)。
741b)以类似于实施例6-E的方式，使4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.38g，0.0014mol)在乙醇(40mL，0.7mol)和乙酸乙酯(40mL，0.4mol)中用10％Pd/C(10：90，钯：炭黑，0.076g)氢化，产生8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，为棕褐色固体(0.33g，97％)。Mp 130-135℃；LCMS(m/e)250(M)；获得产物，为棕褐色固体。mp 130-135℃。1H-NMR(DMSO，400MHz)6.76(s，1H)，6.57(s，1H)，4.87(s，1H)，3.77(s，3H)，3.43(s，2H)，3.16(s，3H)，2.93(s，2H)，1.05-03(t，3H，J＝7.32Hz)。
741c)以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物(0.055g，31％)。Mp 154-156℃。LCMS(m/e)512(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.34Hz)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，6.30(m，1H)，6.07(m，1H)，5.75(s，1H)，4.16-4.12(t，1H，J＝8.34Hz)，3.89(s，3H)，3.55-3.46(q，2H，J＝12.13Hz)，3.19(s，3H)，3.00(s，2H)，2.86(s，1H)，2.72(s，1H)，2.11-2.09(d，1H，J＝8.34Hz)，1.40-1.38(d，1H，J＝9.09Hz)，1.08-1.04(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例742.8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺制备标题化合物(0.071g，48％)。Mp 105-107℃；LCMS(m/e)549(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.85(s，1H)，8.25(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97-7.94(d，1H，J＝9.10Hz)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.16(m，1H)，7.03(s，1H)，6.83-6.80(d，1H，J＝9.34Hz)，6.53(s，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.48(s，2H)，3.00(s，4H)，2.57-2.50(q，2H，J＝6.82Hz)，1.08-1.04(t，3H，J＝8.03Hz)。
实施例743和744.(1S，2S3，R，4R)-3-[5-氯-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和
(1S，2S，3R，4R)-3[5--氯-2-(4-氰甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺
743a)以类似于实施例736-C的方式，使7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(3.00g，0.00900mol)、氟化铯(3.40g，0.022mol)、乙腈(100mL，2mol)和碘甲烷(1.68mL，0.026mol)的混合物反应，产生7-甲氧基-1-甲基-6-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为棕褐色固体(2.86g，91％)。Mp 71-74℃；LCMS(m/e)348(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.06(s，0.5H)，805(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，0.5H)，4.77(s，1H)，4.73(s，2H)，4.09(s，1H)，4.03(s，2H)，3.96-95(s，3H)。
743b)以类似于实施例736-D的方式，使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(2.86g，0.00824mol)和甲醇(30mL)中7.0M氨水的混合物反应，产生油状物7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢[e][1，4]二氮杂
-2-酮。其用乙醚研制，产生7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮，为棕褐色固体(1.61g，77％)。Mp 145-149℃；LCMS(m/e)252(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.41(s，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，1H)，3.31(s，3H)，3.25(s，2H)。
743c)以类似于实施例736-E的方式，使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.50g，0.0020mol)、碘化钠(0.0148g，0.0000987mol)、溴乙腈(0.276mL，0.00396mol)和N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，0.00597mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL，0.08mol)中的混合物反应，产生4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e]1，4]二氮杂
-2-酮，为棕褐色固体(0.51g，88％)。Mp 129-131℃；LCMS(m/e)291(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.96(s，1H)，7.51(s，1H)，3.93-92(s，3H)，3.86(s，2H)，3.82(s，2H)，3.27(s，3H)，3.16(s，2H)。
743d)以类似于实施例712的方式，向(7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙腈(0.47g，0.0016mol)和水合肼(2.00mL，0.0411mol)在乙醇(10mL，0.2mol)中的混合物中加入10％Pd/C(10：90钯：炭黑，0.047g)并反应。过滤和蒸发反应。该产物在SiO2(13g)上利用(20-1)DCM/MeO进行色谱分离，产生(8-氨基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙腈，为棕褐色固体(0.067g，16％)。Mp 128-132℃；LCMS(m/e))261(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.80(s，1H)，6.59(s，1H)，4.95(s，2H)，3.77(s，3H)，3.77-3.75(d，2H，J＝9.35Hz)，3.62(s，2H)，3.18(s，3H)，3.06(s，2H)。
743e)以类似于实施例730的方式，从(8-氨基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-乙腈和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离两种产物B，为棕褐色固体。第一产物，实施例743(0.005g，5％)；Mp 179-181℃；LCMS(m/e)484(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.24(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.74(s，1H)，7.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.48(m，.1H)，6.19-6.07(m，1H)，5.75(s，1H)，4.16-4.12(t，1H，J＝7.32Hz)，3.89(s，3H)，3.70(s，2H)，3.18(s，3H)，3.08(s，2H)，2.86(s，1H)，2.79-2.51(m，2H)，2.09(s，1H)，1.46-1.34(d，1H，J＝8.08)，1.23(s，1H)。
实施例744(0.008g，7％)；Mp 212-214℃；LCMS(m/e)523(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84-7.822(d，1H，J＝7.58Hz)，7.78(s，2H)，7.25(s，1H)，7.10(s，1H)，6.31(m，1H)，6.08(m，1H)，5.75(s，1H)，4.17-4.13(t，1H，J＝7.32Hz)，3.90(s，3H)，3.81(s，2H)，3.70(s，2H)，3.14(s，3H)，3.10(s，2H)，2.87(s，1H)，2.72(s，1H)，2.11-2.09(d，1H，J＝9.60Hz)，1.40-1.38(d，1H，J＝8.08Hz)，1.23(s，1H)。
实施例745.N-[(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备标题化合物(0.062g，46％)。Mp214-216℃；LCMS(m/e)552(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.22-7.20(d，1H，J＝8.84Hz)，7.04(s，1H)，6.88-6.86(d，1H，J＝8.34Hz)，3.89(s，3H)，3.88-3.79(m，1H)，3.50(s，2H)，3.28(s，3H)，2.99(s，2H)，2.89(s，3H)，2.58-2.53(q，2H，J＝6.82Hz)，2.05-1.90(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.40-1.17(m，3H)，1.08-1.04(t，3H，J＝7.33Hz)。
实施例746.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
746a)以类似于实施例743-C的方式，使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.50g，0.0020mol)、[B]环丙基甲基溴(0.55mL，0.0057mol)、碘化钠(0.003g，0.00002mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.87mL，0.0050mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)中的混合物反应，产生-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为红色油状物(0.56g，92％)。LCMS(m/e)306(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，3.95(s，3H)，3.66(s，2H)，3.26(s，2H)，3.13(s，2H)，2.89(s，1H)，2.73s，1H)，2.44-2.42(d，2H，J＝6.57Hz)，1.30-1.20(br，1H)，0.95-0.87(br，2H)，0.50(d，2H，J＝7.83Hz)，0.18-0.16(d，2H，J＝4.80Hz)。
746b)以类似于实施例N26-F的方式，使4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.5g，0.002mol)在乙醇(40mL，0.7mol)和乙酸乙酯(40mL，0.4mol)中用10％Pd/C(10：90钯：炭黑，0.082g)氢化，产生8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为油状物(0.43g，90％)。LCMS(m/e)276(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.76(s，1H)，6.57(s，1H)，4.88(s，2H)，3.77(s，3H)，3.44(s，2H)，3.05(s，3H)，2.89(s，2H)，2.38-2.37(d，2H，J＝15.41Hz)，1.26-1.24(m，1H)，0.85-0.75(m，2H)，0.49-0.47(d，2H，J＝7.83Hz)，0.16-0.15(d，2H，J＝4.80Hz)。
746c)以类似于实施例730的方式，从8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备标题化合物(0.062g，47％)Mp 131-132℃；LCMS(m/e)578(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22-7.20(d，1H，J＝8.59Hz)，7.03(s，2H)，6.88-6.86(d，1H，J＝7.83Hz)，3.89(s，3H)，3.88-3.80(m，1H)，3.55(d，2H，J＝3.03Hz)，3.27(s，3H)，3.10-3.09(d，2H，J＝3.82Hz)，2.89(s，3H)，2.41-2.40(d，2H，J＝6.82Hz)，2.05-1.92(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.40-1.17(m，4H)，1.13-1..97(m，1H)，0.90-0.79(m，1H)，0.50-0.48(d，2H，J＝7.83Hz)，0.170-.16(d，2H，J＝4.55Hz)。
实施例747.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-[4-环丙基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物(0.058g，42％)。Mp 149-151℃；LCMS(m/e)538(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.58Hz)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，6.30(t，1H)，6.07(t，1H)，5.75(s，1H)，4.16-4.12(t，1H，J＝8.08Hz)，3.90(s，3H)，3.60-3.50(q，2H，J＝11.87Hz)，3.19(s，3H)，3.11(s，2H)，2.86(s，1H)，2.72(s，1H)，2.41-2.40(d，2H，J＝6.57Hz)，2.11-2.09(d，1H，J＝8.84Hz)，1.40-1.35(d，1H，J＝8.84Hz)，0.92-.0.80(m，1H)，0.50-.0.48(d，2H，J＝7.83Hz)，0.20-0.12(m，2H)。
实施例748.8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
以类似于实施例730的方式，从8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺制备标题化合物(0.064g，44％)。Mp94-96℃；LCMS(m/e)575(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.84(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96-94(d，1H，J＝8.84Hz)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.16-7.15(d，1H，J＝1.77Hz)，7.03(s，1H)，6.83-6.80(m，1H)，6.53(s，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.53(s，2H)，3.09(s，2H)，2.99(s，3H)，2.41-2.40(d，2H，J＝6.57Hz)，0.90.-0.82(m，1H)，0.51-0.49(d，2H，J＝8.08Hz)，0.17-0.16(d，2H，J＝4.80Hz)。
实施例749.8-(5-氯-4-{3-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
749a)将苯甲醛(1.0g，0.0059mol)、氨基乙醇(1.08g，0.0177mo1)、乙酸(10mL，)和甲醇(20mL)的混合物搅拌2.5hr。缓慢加入硼氢化钠(7.04g，0.112mol)并在室温下搅拌20hr。反应蒸发后，加入水(10mL)、乙酸乙酯(20mL)和乙醚(10mL)，并将pH调节至10。将溶液分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发，产生固体。该固体用己烷-乙醚(1-1)研制，产生2-(2-氟-5-硝基-苄氨基)-乙醇，为黄色固体(1.05g，83％)。Mp93-94℃；LCMS(m/e)214(M)；1H-NMR(DMS0，400MHz)δ 8.42-8.38(t，1H，J＝3.79Hz)，8.22-8.17(t，1H，J＝4.55Hz)，7.50-7.43(t1H，J＝9.10Hz)，4.54-4.49(t，1H，J＝5.30Hz)，3.83(s，2H)，4.54-4.49(t，1H，J＝5.30Hz)，3.51-3.45(t，2H，J＝5.56Hz)，2.62-2.57(t，2H，J＝5.56Hz)。
749b)将2-(2-氟-5-硝基-苄氨基)-乙醇(6.00g，0.0280mol)、异氰酸根络乙烷(6.64mL，0.0839mol)和N，N-二异丙基乙胺(24.50mL，0.1406mol)在乙腈(50mL，1mol)中的混合物在40℃加热18小时。蒸发反应，并将残留物溶解在DCM，用水洗涤，干燥并蒸发，产生乙基-氨基甲酸2-[3-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-脲基]乙酯，为黄色油状物(9.91g，80％)。LCMS(m/e)357(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.22-20(m，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.51-7.47(t，1H，J＝9.10Hz)，7.08-7.02(t，1H，J＝5.06)，4.01-3.99(t，2H，J＝5.05Hz)，3.49-3.41(t，2H，J＝5.31Hz)，4.58(s，2H)，3.113.-04(quin，2H，J＝5.81Hz)，2.95-2.93(q，2H，J＝6.31Hz)，1.04-0.95(m，6H)。
749c)将乙基-氨基甲酸2-[3-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-脲基]-乙酯(1.00g，0.00281mol)和甲醇(22mL，0.011mol)中0.5M甲醇钠的混合物在55℃加热过夜。蒸发反应。残留物被酸化至pH 5，用DCM萃取，并蒸发，产生固体(0.52g，40％)。0.03g产物在SiO2上利用(10-1)DCM-EtOH进行色谱分离，产生3-乙基-1-(2-羟基-乙基)-1-(2-甲氧基-5-硝基-苄基)-脲，为黄色固体(0.015g)。Mp 93-94℃；LCMS(M/E)298(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.20-17(d，1H，J＝9.09Hz)，7.83(s，1H)，7.23-7.21(d，1H，J＝9.10Hz)，6.46(t，1H，J＝5.05Hz)，4.83-4.81(t，1H，J＝5.05Hz)，4.46(s，2H)，3.95(s，3H)，3.49-7(q，2H，J＝5.30Hz)，3.29-3.27(q，2H，J＝4.55Hz)，3.07-3.02(q，2H，J＝7.08Hz)，1.07-1.01(t，3H，J＝7.07Hz)。
749d)乙醇(50mL，0.8mol)中的3-乙基-1-(2-羟基-乙基)-1-(2-甲氧基-5-硝基-苄基)-脲(0.43g，0.0014mol)用10％Pd/C(10：90钯：炭黑，0.027g)催化剂氢化过夜。过滤反应，并蒸发滤液。产生1-(5-氨基-2-甲氧基-苄基)-3-乙基-1-(2-羟基-乙基)-脲，为黄色油状物(0.40g，75％)。0.020g在氧化铝上利用DCM/IPA(20-1)进行色谱分离，产生1-(5-氨基-2-甲氧基-苄基)-3-乙基-1-(2-羟基-乙基)-脲，为油状物(0.010g)。LCMS(m/e)268(M+1)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 6.68(d，1H，J＝8.59Hz)，6.44-6.39(d，1H，J＝9.6Hz)，6.32(s，1H)，6.26-6.23(t，1H，J＝5.30Hz)，4.79-4.76(t，1H，J＝5.06Hz)，4.59(s，2H)，4.15(s，2H)，3.65(s，3H)，3.47-3.43(q，2H，J＝5.30Hz)，3.20-3.17(t，2H，J＝6.06Hz)，3.08-3.00(q，2H，J＝5.81Hz)，1.07-0.98(t，3H，J＝7.07Hz)。
749e)以类似于实施例730的方式，从8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和1-[5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲氧基-苄基]-3-乙基-1-(2-羟基-乙基)-脲制备标题化合物(0.010g，9％)。Mp 65-70℃；LCMS(m/e)556(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76(s，1H)，7.41(m，2H)，7.01(s，1H)，6.86-6.84(d，1H，J＝9.35Hz)，4.54(m，1H)，4.34-4.43(d，1H，J＝4.04Hz)，3.86(s，3H)，3.78(s，4H)，3.68(s，2H)，3.45(s，4H)，2.97(s，2H)，2.80(s，2H)，2.63-2.58(m，2H)，1.07-1.05(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例750.6-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮
750a)将7-甲氧基-6-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(1.70g，0.00510mol)和甲醇(30mL)中7.0M氨水的混合物在室温下搅拌22小时。蒸发反应，产生7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为棕褐色固体(1.10g，90％)。Mp 220-222℃；LCMS(m/e)237(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.92(s，1H)，7.257.-20(q，2H，J＝3.79Hz)，3.83(s，3H)，3.69(d，2H)，3.43(d.2H，J＝4.29Hz)，3.11(br，1H)。
750b)向7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.55g，0.0023mol)和N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.745g，0.00348mol)在乙腈(40mL，0.8mol)中的混合物中加入二氯甲烷(1.50mL)中的2M甲磺酸酐，并在室温下搅拌3小时。加入1N HCl，搅拌，收集固体。将该固体洗涤、干燥并蒸发，产生4-甲磺酰基-7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为灰色固体。(0.58g，79％).Mp222-226℃；LCMS(m/e)315(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.4(s，1H)，7.40-7.31(q，1H，J＝9.10Hz)，4.34(s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.00(s，3H)。
750c)4-甲磺酰基-7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.57g，0.0018mol)在N，N-二甲基甲酰胺中(40mL，0.5mol)用10％Pd/C(10：90钯：炭黑，0.057g)氢化5天。过滤反应后，蒸发滤液。残留物用醚研制，产生6-氨基-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为灰色固体(0.50g，97％)。Mp 232-233℃；LCMS(m/e)285(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 9.93(s，1H)，6.84-6.82(d，1H，J＝8.59Hz)，6.38-6.36(d，2H，J＝8.33Hz)，4.85(s，2H)，4.35(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(s，2H)，2.98(s，3H)。
750d)将2，4，5-三氯-嘧啶(1.5g，0.0084mol)、6-氨基-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.400g，0.00140mol)的混合物在120℃加热48小时。反应用乙酸乙酯然后用甲醇研制，产生6-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，该产物为灰色固体(0.338g，51％)。Mp 280-300d；LCMS(m/e)432(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.23(s，1H)，9.34(s，1H)，8.34(s，1H)，7.20-7.17(d，1H，J＝9.10Hz)，7.14-7.11(d，1H，J＝8.84Hz)，4.40-4.30(m，1H)，4.25-4.10(m，1H)，3.83(s，3H)，2.88(s，3H)。
750e)以类似于实施例730的方式，从3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和6-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮制备标题化合物(0.017g，11％)。Mp110-114℃；LCMS(m/e)660(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.28(br，1H)，8.58(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20-7.14(q，2H，J＝5.81Hz)，6.70(s，1H)，6.56(s，1H)，6.39(s，1H)，4.40-4.24(br，3H)，3.74(s，3H)，3.70(s，6H)，3.98-3.45(q，3H，J＝5.05Hz)，3.25(s，2H)，2.80(s，2H)，2.79-2.70(br，2H)，2.70-2.57(br，2H)，2.35-2.10(br，2H)，1.98-1.81(br，3H)，1.25-0.90(br，4H)。
实施例751.2-{7-[5-氯-4-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并(d)氮杂-3-基}-N，N二甲基-乙酰胺
以类似于实施例730的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和6-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮制备标题化合物(0.022g，12％)。Mp118-121℃；LCMS(m/e)673(M)；1H-NMR(DMSO，400MHz)δ 10.25(s，1H)，8.57(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(s，1H)，7.19-7.11(q，2H，J＝9.00Hz)，6.70(s，1H)，5.75(s，1H)，4.42-4.40(br，2H)，4.40-4.25(br，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s，3H)，3.70-3.63(br，2H)，3.24(s，2H)，3.06-3.05(d，3H，J＝4.29Hz)，2.89(s，2H)，2.83-2.81(d，3H，J＝7.83Hz)，2.78(s，2H)，2.73(s，2H)，2.73-2.60(br，2H)，2.40-2.30(br，2H)。
实施例761.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为浅黄色固体(0.0585g，52％)。MP：219℃(dec.).1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27-8.22(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.02(d，1H，J＝1.3Hz)，7.53(s，1H)，7.43(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.53(m，1H)，6.52-6.47(m，1H)，6.07-5.75(m，1H)，3.92(s，3H)，3.91-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.97-2.75(m，10H)。MS：575(MH)+。
实施例762.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备标题化合物。分离产物，为白色固体(0.029g，27％)。MP：103-127℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.31(s，1H)，6.65(s，1H)，6.07-5.74(m，1H)，5.34(d，1H，J＝8.1Hz)，5.22(d，1H，J＝7.1Hz)，4.01-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.29-3.19(m，1H)，2.98-2.74(m，14H)，2.29-2.16(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.41-1.34(m，3H)。MS：559(MH)+。
实施例763.(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.066g，68％)。MP：107-132℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.19(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.39(s，1H)，6.64(s，1H)，6.59-6.52(m，1H)，6.33-6.29(m，2H)，6.07-5.74(m，1H)，5.59-5.47(br s，1H)，5.29-5.23(br s，1H)，4.44(t，1H，J＝8.2Hz)，3.87(s，3H)，3.08(s，1H)，2.98-2.76(m，11H)，2.51(d，1H，J＝8.3Hz)，2.26(d，1H，J＝9.9Hz)，1.66(d，1H，J＝9.9Hz)。MS：519(MH)+。
实施例764.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
4-氯-2-甲氧基-1-硝基-苯以类似于实施例171b的方式利用1-甲基-哌嗪被转化为1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪，该物质以类似于实施例31f的方式被转化为2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪e-1-基)-苯胺，该物质利用与实施例1d类似的方法被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.027g，26％)。MP：162-165℃.1H NMR(400MHz，CDC13，δ，ppm)：8.24-8.19(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，6.64-6.61(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.54-6.49(m，1H)，6.08-5.75(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.24-3.18(m，4H)，2.97-2.76(m，10H)，2.64-2.58(m，4H)，2.38(s，3H).MS：588(MH)+。
实施例765.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1-氟-2-甲基-4-硝基-苯以类似于实施例171b的方式利用1-甲基-哌嗪被转化为1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪，该物质以类似于实施例31f的方式被转化为3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺，该物质利用与实施例1d类似的方法被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.018g，17％)。MP：221℃(dec.)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.02(s，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.90(s，1H)，6.60(s，1H)，5.91(tt，1H，J＝56.0Hz and 4.2Hz)，3.84(s，3H)，3.05-2.96(m，4H)，2.95-2.61(m，14H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。MS：572(MH)+。
实施例766.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.005g，5％)。MP：169-172℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：11.23(br s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.6HZ)，8.06(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz)，6.66(s，1H)，6.26(br s，1H)，6.20-5.87(m，1H)，3.86(s，3H)，3.15-2.75(m，14H)。MS：517(MH)+。
实施例767.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.013g，13％)。MP：170-175℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.95(brs，1H)，8.64(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12-8.06(m，2H)，7.54-7.39(m，3H)，7.08(t，1H，J＝7.6Hz)，6.64(s，1H)，6.22-6.12(m，1H)，6.07-5.74(m，1H)，3.86(s，3H)，3.52(p，2H，J＝6.8Hz)，2.99-2.71(m，13H)。MS：531(MH)+。
实施例768.5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.053g，70％)。MP：172-178℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.47(s，1H)，8.11-8.09(m，1H)，8.01(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(s，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.65(s，1H)，6.07-5.74(m，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)，2.97-2.74(m，10H)。MS：524(MH)+。
实施例769.(2-外，3-外)-3-{2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以类似于实施例1d的方式，利用2，4-二氯-5-氟嘧啶，将(2-外，3-外)-3-氨基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(2-外，3-外)-3-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.030g，41％)。MP：116-133℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.19(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.33(s，1H)，6.63(s，1H)，6.33-6.29(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，6.07-5.74(m，1H)，5.54(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.97-2.77(m，12H)，2.55-2.50(m，1H)。MS：502(MH)+。
实施例770.2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以类似于实施例61e的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色泡沫体(0.031g，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.26-8.22(m，1H)，8.11(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.53(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.57-6.55(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)，3.23-3.18(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.82(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.64-2.58(m，4H)，2.37(s，3H)。MS：609(MH)+。
实施例771.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.052g，61％)。MP：138-145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18(d，1H，J＝8.6Hz)，8.11(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.0Hz)，7.48(brs，1H)，7.43(br s，1H)，6.62(s，1H)，6.58-6.56(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.23-3.13(m，6H)，3.07(s，3H)，3.01(t，3H，J＝6.2Hz)，2.88-2.83(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.64-2.58(m，4H)，2.38(s，3H)。MS：630(MH)+。
实施例772.7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮以类似于实施例61e的方式，从7-氨基-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为棕褐色固体(0.060g，65％)。MP：222-233℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.16(d，1H，J＝8.6Hz)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，6.61(s，1H)，6.57(d，1H，J＝2.5Hz)，6.55-6.51(m，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.84-3.80(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.48(q，2H，J＝7.2Hz)，3.25-3.17(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.65-2.57(m，4H)，2.38(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz)。MS：566(MH)+。
实施例773.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂以类似于实施例31e的方式被转化为3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
该物质以类似于实施例31f的方式被转化为3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.032g，40％)。MP：126-138℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.19(s，1H)，7.89(d，1H，J＝0.76Hz)，7.34(s，1H)，6.65(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.6Hz)，6.34-6.27(m，2H)，5.54(br s，1H)，5.26(br s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.87(s，3H)，3.07(s，1H)，2.92-2.84(m，5H)，2.70-2.55(m，6H)，2.52(d，1H，J＝8.3Hz)，2.26(d，1H，J＝9.6Hz)，1.68-1.63(m，1H)，1.11(t，3H，J＝7.1Hz)。MS：483(MH)+。
实施例774.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
以类似于实施例31e的方式，利用1-溴丙烷被转化为7-甲氧基-8-硝基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
该物质以类似于实施例31f的方式被转化为8-甲氧基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.031g，37％)。MP：124-138℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18(s，1H)，7.89(d，1H，J＝1.5Hz)，7.34(s，1H)，6.64(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.3Hz)，6.34-6.29(m，2H)，5.54(br s，1H)，5.25(br s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.86(d，3H，J＝1.0Hz)，3.09-3.05(m，1H)，2.91-2.82(m，5H)，2.71-2.58(m，4H)，2.55-2.50(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.29-2.23(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.57-1.49(m，2H)，0.91(t，3H，J＝6.8Hz)。MS：497(MH)+。
实施例775.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-环丙基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
以类似于实施例31e的方式利用环丙基甲基溴被转化为3-环丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
该物质以类似于实施例31f的方式被转化为3-环丙基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.028g，33％)。MP：129-145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20(s，1H)，7.86(d，1H，J＝1.3Hz)，7.39(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，6.63(s，1H)，6.32-6.25(m，2H)，5.84(br s，1H)，5.59(br s，1H)，4.40(t，1H，J＝8.0Hz)，3.86(s，3H)，3.10-2.80(m，10H)，2.65(d，2H，J＝5.8Hz)，2.52(d，1H，J＝8.1Hz)，2.24(d，1H，J＝9.1Hz)，1.62(d，1H，J＝8.8Hz)，1.01-0.92(m，1H)，0.64-0.57(m，2H)，0.26-0.14(m，2H)。MS：509(MH)+。
实施例776.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-异丙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
776a)向7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.15g，0.00067mol)、丙酮(0.10mL，0.0014mol)、乙酸(0.1mL，0.002mol)和甲醇(10mL，0.2mol)的溶液中加入氰基硼氢化钠(50mg，0.0008mol)。将混合物在室温下搅拌4小时。蒸发反应混合物，并将残留物在水(20mL)与二氯甲烷(20mL)之间分配。有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过硅胶色谱法利用胺改性的硅胶10％→100％乙酸乙酯：己烷溶剂梯度纯化混合物。分离3-异丙基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，为黄色油状物。
776b)3-异丙基-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
以类似于实施例31f的方式被转化为3-异丙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，该物质以类似于实施例61e的方式利用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺被转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.018g，20％)。MP：125-145℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18(s，1H)，7.88(d，1H，J＝1.3HZ)，7.39(s，1H)，6.65(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.3Hz)，6.34-6.28(m，2H)，5.66(br s，1H)，5.50(br s，1H)，4.44(t，1H，J＝8.2Hz)，3.56(s，3H)，3.09-2.96(m，2H)，2.95-2.80(m，5H)，2.77-2.60(m，4H)，2.52(d，1H，J＝8.1Hz)，2.26(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68-1.61(m，1H)，1.05(d，6H，J＝6.6Hz)。MS：497(MH)+。
实施例777.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.012g，14％)。MP：93-104℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.57(s，1H)，6.20-6.10(m，1H)，5.90(tt，1H，J＝56.0Hzand 3.9Hz)，3.81(s，3H)，3.37(p，2H，J＝6.7Hz)，2.90(dt，2H，J＝15.0Hzand 4.1Hz)，2.84-2.73(m，4H)，2.72-2.66(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.3Hz)。MS：549(MH)+。
实施例778.7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
以类似于实施例61e的方式，从7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.012g，15％)。MP：208-213℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.14-8.10(m，2H)，8.03-8.02(m，1H)，7.44(s，2H)，6.64-6.62(m，1H)，6.58-6.56(m，1H)，6.54-6.49(m，1H)，5.70(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，3.23-3.18(m，4H)，3.00-2.96(m，2H)，2.64-2.59(m，4H)，2.38(s，3H)。MS：538(MH)+。
实施例779.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
779a)在0-5℃向2，2-二氟-丙-1-醇(0.26g，0.0027mol)和吡啶(0.27mL，0.0034mol)在乙腈(25mL，0.48mol)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(0.48mL，0.0028mol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入碳酸钾(0.37g，0.0027mol)和7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
(0.30g，0.0013mol)。将反应混合物升至室温，然后加热至50℃，保持18小时。蒸发混合物。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中并用水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法利用0％→10％甲醇:二氯甲烷溶剂梯度纯化该物质。分离3-(2，2-二氟-丙基)-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，为黄色固体(0.316g，78％)。
779b)以类似于实施例31f的方式，将3-(2，2-二氟-丙基)-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂转化为3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，利用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以类似于实施例61e的方式，将3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺转化为标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.011g，24％)。MP：224-227℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.02(s，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.90(s，1H)，6.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.00-2.93(m，4H)，2.87-2.71(m，8H)，2.69-2.55(m，6H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.68(t，3H，J＝18.7Hz)。MS：586(MH)+。
实施例780.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，为灰白色固体(0.047g，57％)。MP：215-220℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，6.62(s，1H)，6.54(d，1H，J+2.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.8Hz and 2.0Hz)，3.91(s，3H)，3.90-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.90-2.76(m，10H)，1.68(t，3H，J＝18.7Hz)。MS：589(MH)+。
实施例781.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以类似于实施例61e的方式，从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.030g，37％)。MP：165-167℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.21(d，1H，J＝8.8Hz)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，6.62(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.54-6.50(s，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.24-3.18(m，4H)，2.90-2.77(m，10H)，2.64-2.57(m，4H)，2.37(s，3H)，1.68(t，3H，J＝18.9Hz).MS：602(MH)+。
实施例782.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.060g，67％)。MP：120-134℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.50(m，1H)，6.34-6.29(m，2H)，5.53(br s，1H)，5.26(br s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.86(s，3H)，3.09-3.05(m，1H)，2.90(m，12H)，2.54-2.49(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，1.68(t，3H，J＝18.7Hz).MS：533(MH)+。
实施例783.2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺
从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.005g，10％)。MP：82-100℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20(d，1H，J＝8.8Hz)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39-7.31(m，1H)，6.63(s，1H)，6.56(d，1H)，J＝2.0Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.23-3.16(m，4H)，3.11(s，2H)，2.90(d，3H，J＝5.1Hz)，2.88-2.83(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.72-2.65(m，4H)，2.65-2.58(m，4H)，2.38(s，3H).MS：595(MH)+。
实施例784.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.011g，13％)。MP：94-115℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.33(br s，1H)，6.64(s，1H)，5.36(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(d，1H，J＝7.1Hz)，3.99-3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.29-3.18(m，1H)，2.91-2.80(m，10H)，2.79(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.68(t，3H，J＝18.8Hz)，1.40-1.32(m，4H).MS：573(MH)+。
实施例785.5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.063g，71％)。MP：170-173℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.48(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42(s，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.65(s，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)，2.89-2.78(m，10H)，1.68(t，3H，J＝18.7Hz).MS：538(MH)+。
实施例786.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.019g，21％)。MP：162-165℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：11.00-10.97(m，1H)，8.68-8.64(m，1H)，8.11(d，1H，J＝1.8Hz)，8.09-8.07(m，1H)，7.54-7.39(m，3H)，7.11-7.06(m，1H)，6.64(s，1H)，6.18(br s，1H)，3.87(d，3H，J＝1.5Hz)，3.06-3.02(m，3H)，2.90-2.72(m，10H)，1.75-1.61(m，3H).MS：531.17(MH)+。
实施例788.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为白色固体(0.011g，11％)。MP：165-167℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.94(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.6Hz)，8.10(d，1H，J＝1.5Hz)，8.09-8.07(m，1H)，7.53-7.39(m，3H)，7.12-7.06(m，1H)，6.64(s，1H)，6.13(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.57-3.48(m，2H)，2.90-2.73(m，10H)，1.69(t，3H，J＝18.6Hz)，1.30-1.24(m，3H).MS：545.21(MH)+。
实施例789.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.038g，44％)。MP：85-93℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.45(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.72(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.57(s，1H)，6.14-6.06(m，1H)，3.82(s，3H)，3.41-3.33(m，2H)，2.89-2.76(m，6H)，2.75-2.70(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.69(t，3H，J＝18.7Hz)，1.13-1.06(m，3H).MS：563.18(MH)+。
实施例790.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为褐色固体(0.022g，23％)。MP：54-75℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.26(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.55-6.50(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3h)，3.57-3.51(m，2H)，3.37(s，3H)，3.24-3.16(m，4H)，2.92-2.83(m，4H)，2.77-2.67(m，6H)，2.64-2.58(m，4H)，2.37(s，3H).MS：582.24(MH)+。
实施例792.2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.020g，24％)。MP：172-178℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.04-8.01(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.90(s，1H)，6.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.26(s，2H)，3.14(s，3H)，3.01-2.92(m，8H)，2.88-2.83(m，2H)，2.75-2.59(m，9H)，2.44-2.36(m，3H)，2.30(s，3H).MS：593.29(MH)+。
实施例793.2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例1d相似的方式，使用2，4-二氯-5-氟代嘧啶将2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺转化为(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将该产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.025g，30％)。MP：54-80℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.32-8.28(m，1H)，8.13(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.51(m，2H)，3.91(d，3H，J＝1.0Hz)，3.86(d，3H，J＝1.0Hz)，3.27(s，2H)，3.23-3.17(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.85(m，4H)，2.72-2.66(m，4H)，2.64-2.58(m，4H)，2.37(s，3H).MS：593.30(MH)+。
实施例794.2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例1d相似的方式，使用2，4，5-三氯-嘧啶将2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯基胺转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将该产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.029g，35％)。MP：94-110℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.17-8.09(m，2H)，7.99(d，1H，J＝1.5Hz)，7.43(s，1H)，7.39(s，1H)，6.62(s，1H)，6.21-6.16(m，2H)，4.67(s，1H)，4.40(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.91-3.84(m，7H)，3.59(d，1H，J＝9.1Hz)，3.26(s，2H)，3.18(d，1H，J＝9.1Hz)，3.14(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90-2.79(m，4H)，2.72-2.64(m，4H)，2.08-2.03(m，1H)，2.00-1.95(m，1H).MS：608.28(MH)+。
实施例795.2-(7-{5-氯-4-[4-(5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例1d相似的方式，使用2，4，5-三氯-嘧啶将4-(5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基胺转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将该产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.030g，37％)。MP：88-100℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.13-8.08(m，2H)，7.98(d，1H，J＝1.0Hz)，7.42(s，1H)，7.39(s，1H)，6.62(s，1H)，6.18-6.13(s，2H)，4.22-4.18(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.65-3.61(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，3.26(s，3H)，3.14(s，3H)，3.07-3.01(m，1H)，2.97(s，3H)，2.90-2.82(m，4H)，2.71-2.64(m，4H)，2.63-2.59(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.09-1.03(m，3H).MS：635.31(MH)+。
实施例796.2-{7-[5-氯-4-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用吗啉将1-氯-2-甲基-4-硝基-苯转化为4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例31f相似的方式将产物转化为3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为白色固体(0.041g，36％)。MP：252-256℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.04(s，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.48(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.91(s，1H)，6.61(s，1H)，3.89-3.85(m，4H)，3.85(s，3H)，3.26(s，2H)，3.13(s，3H)，2.94-2.89(m，4H)，2.89-2.83(m，2H)，2.76-2.60(m，6H)，2.31(s，3H).MS：580.27(MH)+。
实施例797.2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N-甲基-乙酰胺
从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.041g，42％)。MP：95-136℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，8.15(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.39(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.54-6.49(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.22-3.16(m，4H)，3.11(s，2H)，2.90(d，3H，J＝5.1Hz)，2.88-2.82(m，4H)，2.72-2.66(m，4H)，2.63-2.57(m，4H)，2.37(s，3H).MS：579.30(MH)+。
实施例798.2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺
从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺以与实施例61e相似的方式制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.008g，8％)。MP：179-185℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.05(s，1H)，8.03(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.48(s，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.91(s，1H)，6.61(s，1H)，3.85(s，3H)，3.09(s，2H)，2.97-2.92(m，4H)，2.90(d，3H，J＝4.8Hz)，2.86-2.81(m，2H)，2.75-2.53(m，9H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H).MS：579.29(MH)+。
实施例799.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酰胺
以与实施例31e相似的方式，使用碘乙酰胺将7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂转化为2-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酰胺，以与实施例61e相似的方式使用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.027g，28％)。MP：105-139℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.20(d，1H，J＝8.8Hz)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.49(m，2H)，7.24-7.18(m，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.53(m，1H)，6.52-6.47(m，1H)，5.75-5.63(m，1H)，3.94-3.84(m，10H)，3.17-3.12(m，4H)，3.11(s，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.75-2.67(m，4H).MS：568.22(MH)+。
实施例800.{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酸异丙酯
标题化合物是从实施例799分离的副产物，其为灰白色固体(0.016g，15％)。MP：70-80℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.53(m，1H)，6.53-6.48(m，1H)，5.11-5.00(m，1H)，3.94-3.83(m，10H)，3.33(s，2H)，3.18-3.11(m，4H)，2.94-2.85(m，4H)，2.80-2.73(m，4H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H).MS：611.27(MH)+。
实施例801.2-{7-[5-氯-4-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用吗啉将4-氟-2-甲基-1-硝基-苯转化为4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(54.0mg，0.000194mol)，将产物转化为标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.040g，39％)。MP：223-226℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.00(d，1H，J＝1.0Hz)，7.86(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，6.83-6.76(m，2H)，6.68(s，1H)，6.57(s，1H)，3.91-3.86(m，4H)，3.82(s，3H)，3.25(s，2H)，3.20-3.13(m，7H)，2.99(s，3H)，2.85-2.80(m，2H)，2.67-2.56(m，6H)，2.26(s，3H).MS：580.29(MH)+。
实施例802.2-(7-{5-氯-4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用1-甲基-哌嗪将4-氟-2-甲基-1-硝基-苯转化为1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为白色固体(0.025g，22％)。MP：220-227℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.00(d，1H，J＝1.5Hz)，7.89(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，6.84-6.78(m，2H)，6.68(s，1H)，6.57(s，1H)，3.82(s，3H)，3.27-3.20(m，6H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.84-2.79(m，2H)，2.66-2.56(m，10H，2.37(s，3H)，2.25(s，3H).MS：593.32(MH)+。
实施例803.2-{7-[5-氯-4-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用吗啉将1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯转化为4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例31f相似的方式将产物转化为3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(52mg，0.00018mol)将产物转化为标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.053g，48％)。MP：203-206℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.49(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.95(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，6.61(s，1H)，3.93-3.89(m，4H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.26(br s，2H)，3.13(s，3H)，3.10-3.05(m，4H)，2.97(s，3H)，2.90-2.82(m，2H)，2.75-2.56(m，6H).MS：596.24(MH)+。
实施例804.2-(7-{5-氯-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用1-甲基-哌嗪将1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯转化为1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪，以与实施例31f相似的方式将产物转化为3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(50mg，0.0002mol)将产物转化为标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.016g，10％)。MP：82-100℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.07(s，1H)，8.04(s，1H)，7.48(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.25(s，2H)，3.18-3.06(m，7H)，2.97(s，3H)，2.88-2.82(m，2H)，2.75-2.58(m，10H)，2.39(s，3H).MS：609.29(MH)+。
实施例805.5-氟-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.029g，25％)。MP：90-127℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.25(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.39(s，1H)，7.18(d，1H，J＝1.8Hz)，6.63(s，1H)，6.57(d，1H，J＝1.8Hz)，6.53(dd，1H，J＝9.0Hz和1.9Hz)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.23-3.14(m，6H)，3.07(s，3H)，3.02(t，2H，J＝6.3Hz)，2.88-2.81(m，4H)，2.72-2.66(m，4H)，2.65-2.59(m，4H)，2.38(s，3H).MS：614.27(MH)+。
实施例806.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例61e相似的方式从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.025g，48％)。MP：127-147℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，6.32-6.29(m，2H)，6.07-5.75(m，1H)，5.56(s，1H)，5.32(s，1H)，4.45(t，1H，J＝8.3Hz)，3.86(s，3H)，3.07(s，1H)，2.97-2.77(m，11H)，2.51(d，1H，J＝8.0Hz)，2.26(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68-1.63(m，1H).MS：519.18(MH)+。
实施例807.2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.010g，10％)。MP：219-221℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.16(d，1H，J＝8.3Hz)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，5.55-5.49(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.32-3.27(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.11(s，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.81-2.87(m，2H)，2.74-2.67(m，4H)，2.64-2.58(m，4H)，2.38(s，3H).MS：581.26(MH)+。
实施例808.2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.037g，39％)。MP：80-107℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.30(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.39(s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.49(m，2H)，3.93-3.88(m，7H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)，3.17-3.12(m，7H)，2.98(s，3H)，2.91-2.85(m，4H)，2.74-2.65(m，4H).MS：580.32(MH)+。
实施例809.2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离为浅黄色固体(0.044g，48％)。MP：82-124℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，S，ppm)：8.29(d，1H，J＝8.6Hz)，8.16(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.40(s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.63(s，1H)，6.56-6.53(m，1H)6.53-6.48(m，1H)，3.93-3.84(m，10H)，3.17-3.09(m，6H)，2.92-2.82(m，7H)，2.74-2.65(m，4H).MS：566.30(MH)+。
实施例810.2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酰胺和(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色固体(0.013g，14％)。MP：98-140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.27(d，1H，J＝8.6Hz)，8.16(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.8Hz)，7.40(s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.64(s，1H)，6.56-6.54(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，5.52-5.41(m，1H)，3.93-3.84(m，10H，3.16-3.10(m，6H)，2.90-2.82(m，4H)，2.76-2.68(m，4H).MS：552.28(MH)+。
实施例811.{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酸异丙酯
标题化合物作为实施例810的副产物被分离，其为浅黄色固体(0.008g，8％)。MP：94-110℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.33(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.39(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.64(s，1H)，6.56-6.49(m，2H)，5.11-5.00(m，1H)，3.92-3.85(m，10H)，3.32(s，2H)，3.17-3.12(m，4H)，2.94-2.88(m，4H)，2.80-2.73(m，4H)，1.25(d，6H，J＝6.3Hz).MS：595.33(MH)+。
实施例812.2-{7-[5-氯-4-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例1d相似的方式，使用2，4，5-三氯-嘧啶将2，4-二甲氧基-苯基胺转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.073g，74％)。MP：72-100℃C.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.22(d，1H，J＝8.8)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.47(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.27(s，2H)，3.15(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90-2.80(m，4H)，2.71-2.65(m，4H).MS：541.18(MH)+。
实施例813.(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二甲氧基-苯基)-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.073g，74％)。MP：72-100℃C.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.22(d，1H，J＝8.8)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.47(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.54(d，1H，J＝2.0Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.27(s，2H)，3.15(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90-2.80(m，4H)，2.71-2.65(m，4H).MS：541.18(MH)+。
实施例814.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例779a相似的方式，使用1，3-二甲氧基-丙-2-醇将7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂转化为7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，以与实施例31f相似的方式将产物转化为8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以与实施例1d相似的方式，使用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色固体(0.064g，62％)。MP：59-77℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.30(d，1H，J＝8.3Hz)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(s，1H)，6.64(s，1H)，6.56-6.54(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，3.92(s，3H)，3.91-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.32(s，6H)，3.18-3.14(m，4H)，3.04-2.98(m，1H)，2.88-2.78(m，8H).MS：613.49(MH)+。
实施例815.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.050g，49％)。MP：106-125℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.17(s，1H)，7.88(s，1H)，7.38(s，1H)，6.63(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.6Hz)，6.34-6.28(m，2H)，5.54(br s，1H)，5.26(br s，1H)，4.46(t，1H，J＝8.3Hz)，3.86(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.32(s，6H)，3.07(s，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.88-2.78(m，9H)，2.52(d，1H，J＝8.1Hz)，2.26(d，1H，J＝9.1Hz)，1.65(d，1H，J＝9.1Hz).MS：557.46(MH)+。
实施例816.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.044g，45％)。MP：167-172℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.96-7.92(m，2H)，7.30(s，1H)，6.65(s，1H)，5.37-5.30(m，2H)，3.98-3.87(m，1H)，3.86(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.32(s，6H)，3.30-3.19(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.90-2.75(m，11H)，2.25-2.15(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.42-1.30(m，4H).MS：597.44(MH)+。
实施例817.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.022g，31％)。MP：52-76℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.50(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.6Hz)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.63-7.57(m，1H)，7.48(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.33(s，6H)，3.31-3.20(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.88-2.68(m，8H)，1.32(d，6H，J＝6.8Hz).MS：604.51(MH)+。
实施例818.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.025g，35％)。MP：54-76℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.34(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59-7.53(m，1H)，7.48(s，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.33(s，6H)，3.06-2.98(m，1H)，2.87-2.67(m，14H).MS：605.50(MH)+。
实施例819.2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例1d相似的方式，将2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基胺转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色固体(0.017g，18％)。MP：65-92℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.24-8.19(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.72-3.65(m，2H)，3.26(s，2H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，2.90-2.82(m，4H)，2.75-2.62(m，10H)，2.54-2.36(m，5H)，2.30(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.75-1.65(m，2H).MS：692.53(MH)+。
实施例820.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
820a)0℃下，将2-氨基-5-甲氧基-苯磺酸(10g，0.05mol)加入到水(120mL，6.7mol)中的碳酸氢钠(9.1g，0.11mol)搅拌溶液中。逐滴加入1，4-二噁烷(120mL，1.5mol)中的氯甲酸-9-芴基甲酯(14g，0.054mol)溶液。搅拌混合物18小时。除去挥发物，混合物的体积减小，通过加入1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3 x 200mL)洗提。蒸发酸性水层至干燥。用温乙酸乙酯(500mL)研磨回收的固体，通过硫酸钠干燥、过滤并蒸发。回收的期望的2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯磺酸为粉红色固体(19.5g，92％)。
820b)向二氯甲烷(50mL，0.8mol)中2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯磺酸(1.00g，0.00235mol)悬液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(20uL，0.0002mol)，然后加入草酰氯(1.0mL，0.012mol)。搅拌混合物，并且注意气体发生。在回流下加热混合物1小时。将混合物冷却至室温，并且在减压下蒸发以产生黄色固体(1.20g)。回收的期望的(2-氯磺酰-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，其为黄色固体(1.2g，100％)。
820c)向二氯甲烷(100mL，2mol)中的(2-氯磺酰-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(9.2g，0.021mol)溶液中，加入三乙胺(4.3mL，0.031mol)，然后加入四氢呋喃(31mL)中2.0M的二甲胺。搅拌混合物72小时，然后在减压下蒸发。将原料溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并且用(100ml)、1N盐酸(100mL)然后水(100mL)漂洗。通过硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。用5％→30％乙酸乙酯：己烷溶剂梯度通过硅胶层析纯化油状物。回收的期望的2-氨基-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺为黄色油状物(2.28g，48％)。
820d)以与实施例1d相似的方式，将2-氨基-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为黄色泡沫(0.269g，67％)。MP：60-88℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.85(s，1H)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.63(s，1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.28(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.75-2.62(m，12H).MS：618.58(MH)+。
实施例821.2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
821a)0℃下，向二氯甲烷(100mL，2mol)中5-甲氧基-2-硝基-苯胺(5.0g，0.030mol)和三乙胺(10.0mL，0.0717mol)的溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(5.1mL，0.065mol)。搅拌混合物18小时。将混合物倒入1N盐酸(200mL)中。用二氯甲烷(3 x 100mL)洗提水相。结合的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使用20％→100％乙酸乙酯：己烷溶剂梯度，使用硅胶层析纯化油状物。分离的N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-N-(甲磺酰)甲磺酰胺为黄色固体(7.75g，80％)。
821b)向四氢呋喃(200mL，2mol)中的N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-N-(甲磺酰)甲磺酰胺(7.70g)溶液中，加入水(50mL)中1M的氢氧化钠。搅拌混合物18小时。将混合物倒入分液漏斗，并分离水层(底层)。用乙酸乙酯(100mL)洗涤水层。有机层被组合，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。分离的N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲磺酰胺为橙色固体(5.59g，76％)。
821c)以与实施例31f相似的方式，将N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲磺酰胺转化为N-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基-苯基]-甲磺酰胺，以与实施例61e相似的方式，使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺将产物转化为标题化合物。分离的产物为白色固体(0.094g，70％)。MP：186-191℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：9.19(s，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.02-6.99(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，6.75(s，1H)，3.77(s，6H)，3.31-3.23(m，2H)，3.07(s，3H)，2.88(s，3H)，2.84(s，3H)，2.78-2.73(m，2H)，2.62-2.42(m，6H).MS：604.46(MH)+。
实施例822.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.043g，44％)。MP：61-70℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.33(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.3Hz)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.5Hz)，7.50(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.65(s，1H)，5.91(tt，1H，J＝56.1Hz和4.2Hz)，3.87(s，3H)，2.97-2.69(m，16H).MS：567.46(MH)+。
实施例823.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色固体(0.043g，42％)。MP：53-65℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.16(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.3Hz)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.18(t，1H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H)，6.51(s，1H)，5.91(tt，1H，J＝56.1Hz和4.0Hz)，3.85(s，3H)，2.98-2.73(m，10H).MS：526.40(MH)+。
实施例824.2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.028g，28％)。MP：52-62℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.33(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.6Hz)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(s，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.64(s，1H)，3.87(s，3H)，2.90-2.67(m，16H)，1.69(t，3H，J＝18.9Hz).MS：581.48(MH)+。
实施例825.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.029g，27％)。MP：114-121℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：10.15(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.3Hz)，8.06-8.04(m，2H)，7.85(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，6.63(s，1H)，6.52-6.50(m，1H)，3.86(s，3H)，2.90-2.73(m，10H)，1.69(t，3H).MS：540.43(H)+。
实施例826.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式制备(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺，以与实施例31f相似的方式将产物转化为4-甲氧基-N*2*，N*2*-二甲基-苯-1，2-二胺，以与实施例1d相似的方式，将产物转化为N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N*2*，N*2*-二甲基-苯-1，2-二胺，以与实施例61e相似的方式，使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.064g，64％)。MP：58-74℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.31(d，1H，J＝8.8Hz)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.43(s，1H)，6.75(d，1H，J＝2.8Hz)，6.65-6.61(m，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.97(s，3H)，2.91-2.84(m，4H)，2.73-2.66(m，10H).MS：554.47(MH)+。
实施例827.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.064g，65％)。MP：71-78℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.50(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.65(s，1H)，5.91(tt，1H，J＝56.1Hz和4.2Hz)，3.87(s，3H)，3.26(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.97-2.70(m，10H，1.32(d，6H，J＝7.1Hz).MS：566.49(MH)+。
实施例828.5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
.-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.024g，24％)。MP：69-79℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.50(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63-7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.64(s，1H)，3.87(s，3H)，3.31-3.20(m，1H)，2.90-2.68(m，10H)，1.69(t，3H，J＝18.7Hz)，1.32(d，6H，J＝6.8Hz).MS：580.48(MH)+。
实施例829.2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用吗啉将2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯转化为4-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-吗啉，以与实施例31f相似的方式将产物转化为4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯基)-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.047g，47％)。MP：86-96℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.42(d，1H，J＝8.8Hz)，8.37(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，7.42(s，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.71-6.67(m，1H)，6.65(s，1H)，3.93-3.88(m，4H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.94-2.85(m，8H)，2.74-2.68(m，4H).MS：596.50(MH)+。
实施例830.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-4-甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例820a相似的方式使用氯甲酸-9-芴基甲酯，将2-氨基-5-甲基-苯磺酸转化为2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-甲基-苯磺酸，以与实施例820b相似的方式将产物转化为(2-氯磺酰-4-甲基-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，以与实施例820c相似的方式将产物转化为2-氨基-5，N，N-三甲基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5，N，N-三甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.027g，27％)。MP：67-79℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.13(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.3Hz)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.64(s，1H)，3.86(s，3H)，3.30(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.86(m，2H)，2.76-2.64(m，12H)，2.41(s，3H).MS：602.48(MH)+。
实施例831.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
831a)以与实施例820a相似的方式，从2-氨基-5-氟-苯磺酸(5.0g，0.026mol)(Suter，C.M.；Weston，A.W.，J.Amer.Chem.Soc.，1940，62，604-606)和氯甲酸-9-芴基甲酯(7.4g，0.029mol)制备2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氟-苯磺酸。分离的产物为白色固体(8.08g，74％)。1HNMR(400MHz，DMF-d7，δ，ppm)：10.25(br s，1H)，8.20-8.00(m，1H)，7.95(d，2H，J＝7.3Hz)，7.77(d，2H，J＝7.3Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.8和3.0Hz)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz)，7.38(t，2H，J＝7.3Hz)，7.21-7.12(m，1H)，4.70-4.10(m，4H)。
831b)以与实施例820b相似的方式，将2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-氟-苯磺酸转化为(2-氯磺酰-4-氟-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，以与实施例820c相似的方式将产物转化为2-氨基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式，使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为黄色泡沫(0.043g，43％)。MP：81-92℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.08(s，1H)，8.44(dd，1H，J＝9.1Hz和4.8Hz)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.1Hz和2.8Hz)，7.47(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.30(s，2H)，3.15(3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.86(m，2H)，2.78-2.65(m，12H).MS：606.47(MH)+。
实施例832.2-{7-[5-氯-4-(4-氯-2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例820a相似的方式，将2-氨基-5-氯-苯磺酸转化为5-氯-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯磺酸，以与实施例820b相似的方式将产物转化为(2-氯磺酰-4-氯-苯基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，以与实施例820c相似的方式将产物转化为2-氨基-5-氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.050g，51％)。MP：70-80℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.22(s，1H)，8.47(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.30(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.86(m，2H)，2.78-2.66(m，12H).MS：622.58(MH)+。
实施例833.2-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
833a)向四氢呋喃(10mL，0.1mol)的5-氯-2-硝基-苯磺酰氯(2.0g，0.0078mol)(Lebegue，N.；Gallet，S.；Flouquet，N.；Carato，P.；Pfeiffer，B.；Renard，P.；Leonce，S.；Pierre，A.；Chavatte，P.；Berthelot，P.J.Med.Chem.(2005)，48(23)，7363-7373)溶液中加入四氢呋喃(7.8mL)中2.0M的二甲胺。搅拌混合物18小时。蒸发混合物，并加入水，然后搅拌直到固体沉淀。过滤并干燥固体。分离的5-氯-N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺为黄色固体(1.87g，90％)。
833b)向N，N-二甲基甲酰胺(20mL，0.2mol)中的5-氯-N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺(1.8g，0.0068mol)和碳酸钾(3.3g，0.024mol)悬液中，加入盐酸二甲胺(0.83g，0.010mol)。将该悬液在50℃下加热。将混合物冷去至室温，并到入水中。过滤沉淀物，并用水然后用己烷漂洗。使用0％→20％甲醇：二氯甲烷溶剂梯度通过硅胶层析纯化回收的物质。分离的5-二甲基氨基-N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺为黄色固体(0.55g，30％)。
833c)以与实施例31f相似的方式，将5-二甲基氨基-N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺转化为2-氨基-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方式，将产物转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.059g，46％)。MP：83-100℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.59(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.16(d，1H，J＝2.8Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.8Hz和3.0Hz)，6.62(s，1H)，3.85(s，3H)，3.29(s，2H)，3.14(s，3H)，3.02(s，6H)，2.98(s，3H)，2.89-2.83(m，2H)，2.72-2.58(m，13H).MS：631.21(MH)+。
实施例834.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171a相似的方式，使用吗啉将5-氯-N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺转化为N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-2-硝基-苯磺酰胺，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-氨基-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.040g，32％)。MP：94-120℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.83(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.8Hz和2.5Hz)，6.63(s，1H)，3.92-3.87(m，4H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)，3.22-3.18(m，4H)，3.13(s，3H)，2.98(s，3H)，2.90-2.85(m，2H)，2.74-2.63(m，13H).MS：673.21(MH)+。
实施例835.2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例171b相似的方式，使用1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪将4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯转化为1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.032g，21％)。MP：83-98℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)，3.21-3.17(m，4H)，3.14(s，3H)，2.99-2.91(m，5H)，2.90-2.83(m，4H)，2.78-2.74(m，4H)，2.71-2.66(m，4H)，2.35-2.26(m，4H)，2.05-1.92(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.171-1.61(m，2H).MS：692.38(MH)+。
实施例836.2-(7-{5-氯-4-[2-(吗啉-4-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例833b相似的方式，使用吗啉将o-硝基苯磺酰氯转化为4-(2-硝基-苯磺酰)-吗啉，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-(吗啉-4-磺酰)-苯基胺，以与实施例1d相似的方法将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吗啉-4-磺酰)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.064g，40％)。MP：88-108℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.26(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(t，1H，J＝7.8Hz)，7.50(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.68-3.64(m，4H)，3.29(s，2H)，3.14(s，3H)，3.10-3.16(m，4H)，2.98(s，3H)，2.92-2.87(m，2H)，2.78-2.64(m，6H).MS：630.27(MH)+。
实施例837.2-(7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例833b相似的方式，使用1-甲基-哌嗪将o-硝基苯磺酰氯转化为1-甲基-4-(2-硝基-苯磺酰)-哌嗪，以与实施例31f相似的方式将产物转化为2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基胺，以与实施例1d相似的方式将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.020g，12％)。MP：81-96℃.1HNMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.29(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.3Hz)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57-7.51(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.29(s，2H)，3.16-3.11(m，7H)，2.99(s，3H)，2.91-2.87(m，2H)，2.78-2.64(m，6H)，2.40-2.36(m，4H)，2.19(s，3H).MS：643.23(MH)+。
实施例838.5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.072g，54％)。MP：66-79℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.23(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.59-3.53(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.33(s，6H)，3.08-3.01(m，1H)，2.88-2.80(m，6H)，2.77(s，6H)，2.73.2.68(m，2H).MS：639.19(MH)+。
实施例839.5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.061g，49％)。MP：59-79℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：9.22(s，1H)，8.47(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.58-3.53(m，2H)，3.38(s，3H)，2.92-2.87(m，2H)，2.79-2.68(m，14H).MS：595.17(MH)+。
实施例840.5-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇和5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.058g，48％)。MP：194-199℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.22(s，1H)，8.47(d，1H，J＝8.8Hz)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，6.66(s，1H)，3.88(s，3H)，3.67-3.62(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.77(s，6H)，2.75-2.65(m，8H).MS：581.14(MH)+。
实施例841.5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮和5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.034g，24％)。MP：100-115℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.21(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.8Hz)，8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.75-3.62(m，9H)，3.30(s，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.77(s，6H)，2.75-2.63(m，6H).MS：664.19(MH)+。
实施例842.5-氯-2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮和5-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.025g，20％)。MP：137-150℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.21(s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.8Hz)，8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.5Hz)，7.51-7.47(m，2H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.75-3.63(m，4H)，3.30(s，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.77(s，6H)，2.76-2.63(m，6H)，2.49-2.38(m，4H)，2.33(s，3H).MS：677.18(MH)+。
实施例843.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
843a)以与实施例833a相似的方式，使用四氢呋喃中2.0M的二甲胺将2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰氯转化为2-氯-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺。分离的产物为黄色固体(2.10g，100％)。
843b)将苄胺(5mL，0.04mol)中2-氯-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺(2.10g，0.00730mol)溶液在100℃下加热5小时。在减压下蒸发苄胺。在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配余留物。用水(3 x 50mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使用0％→25％乙酸乙酯：己烷溶剂梯度经由硅胶层析纯化物质。分离2-苄氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺，其为浅黄色固体(1.84g，70％)。
843c)以与实施例31f相似的方式，将2-苄氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺转化为2-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺，以与实施例1d相似的方法，将产物转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺酰胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.056g，51％)。MP：86-95℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.59(s，1H)，8.79(d，1H，J＝8.8Hz)，8.20(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.49(s，1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.30(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.80(s，6H)，2.79-2.64(m，6H).MS：656.22(MH)+。
实施例844.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.072g，61％)。MP：68-88℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.42(s，1H)，8.54(d，1H，J＝8.3Hz)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.47(s，1H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，6.65(s，1H)，3.86(s，3H)，3.58-3.50(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，3.33(s，6H)，3.29-3.23(m，4H)，3.07-2.98(m，1H)，2.87-2.75(m，6H)，2.74-2.68(m，2H).MS：631.25(MH)+。
实施例845.2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例833b相似的方式，使用二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺将o-硝基苯磺酰氯转化为二甲基-[(R)-1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷-3-基]-胺，以与实施例31f相似的方式，将产物转化为[(R)-1-(2-氨基-苯磺酰)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺，以与实施例1d相似的方法，将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.033g，21％)。MP：74-102℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.33(s，1H)，8.53-8.49(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.99-7.97(M，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.56-3.50(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.32-3.22(m，3H)，3.17-3.09(m，4H)，3.04-2.94(m，4H)，2.92-2.87(m，2H)，2.78-2.60(m，6H)，2.07(s，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.72-1.63(m，1H).MS：657.27(MH)+。
实施例846.2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例833b相似的方式，使用二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺将o-硝基苯磺酰氯转化为二甲基-[(S)-1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷-3-基]-胺，以与实施例31相似的方式，将产物转化为[(S)-1-(2-氨基-苯磺酰)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺，以与实施例1d相似的方法，将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.042g，27％)。MP：74-102℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.33(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.49(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.56-3.50(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.3-3.21(m，3H)，3.16-3.10(m，4H)，3.03-2.94(m，4H)，2.92-2.86(m，2H)，2.77-2.59(m，6H)，2.07(s，6H)，2.03-1.92(m，1H)，1.74-1.62(m，1H).MS：657.27(MH)+。
实施例847.2-{1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺
847a)以与实施例1d相似的方式，从2-(1-氨基-环己基)-乙酰胺(2.0g，0.013mol)(Suzuki，T.；Imanishi，N.Itahana，H.；Watauki，S.；Ohta，M.；Mase，T.，Synthetic Communications，1988，28(4)，701-712)和2，4，5-三氯-嘧啶(1.5mL，0.013mol)制备2-[1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺。分离的产物为白色固体(2.28g，59％)。MP：124-128℃.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：8.19(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.34(brs，1H)，7.04(br s，1H)，2.62(s，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.55-1.30(m，8H).MS：303.00(MH)+。
847b)以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-[1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.064g，51％)。MP：90-107℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.17(s，1H)，6.65(s，1H)，5.43(br s，1H)，5.25(s，1H)，5.07(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.29(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.92-2.86(m，6H)，2.72-2.67(m，4H)，2.38(m，2H)，1.70-1.58(m，5H)，1.50-1.40(m，3H).MS：544.27(MH)+。
实施例848.2-(1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-[1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.064g，49％)。MP：71-83℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.14(s，1H)，6.64(s，1H)，5.40(br s，1H)，5.24(s，1H)，5.05(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.57-3.51(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.32(s，6H)，3.06-2.98(m，1H)，2.90(s，2H)，2.87-2.77(m，8H)，2.37-2.29(m，2H)，1.71-1.29(m，8H).MS：561.29(MH)+。
实施例849.2-(1-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇和2-[1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-乙酰胺，制备标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.064g，24％)。MP：84-96℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.18(s，1H)，6.66(s，1H)，5.44(br s，1H)，5.26(s，1H)，5.11(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.61(m，2H)，2.93(m，6H)，2.73-2.64(m，6H)，2.37-2.29(m，2H)，1.72-1.29(m，9H).MS：503.17(MH)+。
实施例850.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(氮杂-2-酮)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色固体(0.077g，64％)。MP：240-243℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.90(s，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，6.93(br s，1H)，6.85(dd，J＝9.2Hz和2.9Hz，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.02(s，6H)，2.72(s，6H)，2.37-2.26(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.32(s，6H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).MS：586.24(MH)+。
实施例851.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色泡沫(0.076g，52％)。MP：130-151℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.06(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝8.7Hz和2.1Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.2Hz和2.9Hz，1H)，6.94(br s，1H)，3.92-3.88(m，4H)，3.76-3.62(m，2H)，3.23-3.17(m，4H)，2.73(s，6H)，2.35-2.26(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.33(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).MS：628.25(MH)+。
实施例852.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为黄色泡沫(0.053g，45％)。MP：72-82℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.75(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.1Hz和J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.1Hz和J＝3.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.02(s，6H)，2.91-2.80(m，4H)，2.76-2.66(m，12H).MS：574.17(MH)+。
实施例853.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺
以与实施例61e相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺，制备标题化合物。分离的产物为浅棕色泡沫(0.043g，30％)。MP：74-85℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：8.96(s，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0Hz和J＝2.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.2Hz和J＝2.9Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.92-3.88(m，4H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.22-3.18(m，4H)，2.93-2.83(m，4H)，2.78-2.68(m，12H).MS：616.18(MH)+。
实施例854.5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例833b相似的方式，使用(S)-3-甲基-盐酸吡咯烷将o-硝基苯磺酰氯转化为(S)-3-甲基-1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷，以与实施例31f相似的方式，将产物转化为2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基胺，以与实施例1d相似的方法，将产物转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，以与实施例61e相似的方式使用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，将产物转化为标题化合物。分离的产物为浅黄色泡沫(0.057g，46％)。MP：55-66℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.36(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0Hz和1.1Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.49(s，1H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.87(s，1H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(dd，J＝9.5Hz和7.2Hz，1H)，3.39-3.33(m，4H)，3.29-3.22(m，1H)，2.91-2.86(m，2H)，2.82-2.65(m，9H)，2.24-2.10(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H).MS：601.20(MH)+。
实施例855.2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙醇
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.035g，29％)。MP：65-85℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.37(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(dd，J＝8.0Hz和1.4Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(dd，J＝9.5Hz和7.2Hz，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.90-2.86(m，2H)，2.80(dd，J＝9.5Hz和7.5Hz，1H)，2.24-2.11(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H).MS：587.16(MH)+。
实施例856.2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例61e相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺Hz和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。分离的产物为灰白色泡沫(0.061g，47％)。MP：79-89℃.1H NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm)：9.36(s，1H)，8.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0Hz和1.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.64(s，1H)，3.87(s，3H)，3.43(dd，J＝9.6Hz和7.1Hz，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.30-3.22(m，3H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91-2.86(m，2H)，2.79(dd，J＝9.5Hz和7.5Hz，1H)，2.74-2.63(m，6H)，2.25-2.10(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).MS：628.21(MH)+。
实施例861.(2-外(exo)-3-外)-3-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
861a)0℃下，向丙酮(100mL，1mol)的2-硝基苯酚(5.2g，0.037mol)的搅拌溶液中，加入3-碘-1-丙烯(3.8mL，0.041mol)和碳酸钾(5.7g，0.041mol)。0℃下，搅拌反应混合物1小时，然后温至室温过夜。通过用水稀释反应物并用二氯甲烷洗涤，将反应混合物逐步处理(workup)。用10％HCl溶液、水和盐水洗涤有机相，然后通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为褐绿色油状物。使用硅胶上ISCO层析(350g柱)，使用己烷--乙酸乙酯(0-100％)完成反应混合物的纯化。结合主要馏分，并在真空中浓缩以得到产物1-烯丙氧基-2-硝基苯，其为浅黄绿色油状物(5.4g，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.83(d，1H，J＝8.09Hz)，7.51(t，1H，J＝8.08Hz)，7.08(d，1H，J＝8.33Hz)，7.03(t，1H，J＝8.08Hz)，6.04(m，1H)，5.49(d，1H，J＝17.2Hz)，5.32(d，1H，J＝10.6Hz)，4.69(d，2H，J＝5.05Hz)。
861b)向微波炉瓶中放入1-烯丙氧基-2-硝基苯(0.5g，0.003mol)。将该黄绿色油状物在微波炉中、180℃下净加热30min，产生黑色固体。粗固体(crude solid)的1H NMR显示期望的产物和杂质。通过硅胶上ISCO层析使用5-20％乙酸乙酯--己烷纯化反应混合物。分离产物2-烯丙基-6-硝基苯酚，其为黄色油状物(0.1g，20％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.95(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.59Hz)，7.47(d，1H，J＝7.58Hz)，6.93(t，2H，J＝8.59，7.58Hz)，5.97(m，1H)，5.12(m，2H)，3.49(d，2H，J＝6.31Hz)，
861c)向冰浴中0℃的丙酮(4mL，0.06mol)中的2-烯丙基-6-硝基苯酚(100mg，0.0006mol)搅拌溶液中，加入碳酸钾(0.092g，0.00067mol)，然后在氮气气氛中，加入3-碘-1-丙烯(0.11g，0.00067mol)。0℃下，搅拌反应混合物1小时，然后温至室温过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用10％HCl、水洗涤，通过硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶(12g)上ISCO层析、使用乙酸乙酯--己烷(10％-50％)纯化反应混合物，以得到1-烯丙基-2-烯丙氧基-3-硝基苯，其为黄色油状物(93mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(t，1H，J＝8.08，7.8Hz)，5.90-6.13(m，2H)，5.40(d，1H，J＝17Hz)，5.29(d，1H，J＝10Hz)，5.15(d，1H，J＝10Hz)，5.09(d，1H，J＝17Hz)，4.50(d，2H，J＝5.8Hz)，3.49(d，2H，J＝6.3Hz)。
861d)向室温下二氯甲烷(6mL，0.09mol)中的1-烯丙基-2-烯丙氧基-3-硝基苯(100mg，0.0004mol)搅拌溶液中，加入亚苄基-二(三环己基膦)二氯化钌(20mg，0.00002mol)。室温下搅拌反应混合物过夜。真空中除去反应溶剂，留下黑色固体，通过硅胶上ISCO柱色谱法、使用己烷--甲基-叔-丁醚(3：1)进行纯化。结合与产物相应的馏分，并在真空中浓缩以得到9-硝基-2，5-二氢苯并[b]氧杂
其为黑色固体，对其进一步纯化得到为灰白色固体的产物(80mg，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.66(d，1H，J＝8.09Hz)，7.33(d，1H，J＝7.32Hz)，7.11(dd，1H，J＝7.58，8.09Hz)，5.86(m，1H)，5.54(d，1H，J＝11Hz)，4.79(s，2H)，3.54(s，2H)；
861e)向Parr压力反应器中，放入甲醇(10mL，0.3mol)中的9-硝基-2，5-二氢-苯并[b]氧杂
(200mg，0.001mol)。将该溶液中加入碳载钯10％(10mg)。将反应置于50psi氢气下，并摇动过夜。通过硅藻土垫(celite)过滤反应混合物，用甲醇(3 X 10mL)漂洗，并在真空中浓缩以得到2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基胺，其为灰白色固体(142mg，83％)。
8610以与实施例179相似的方式，从2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基胺和(1R，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。分离的产物为白色固体(35mg，20％)。LCMS(m/e)426(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.63(宽单峰，1H)，9.27(宽单峰，1H)，8.29(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(s，1H)，7.44(s，1H)，7.03(t，1H，J＝7.6Hz)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.40(m，1H)，6.27(m，1H)，3.99(m，3H)，2.95(d，2H，11.9Hz)，2.79(m，2H)，2.55(d，1H，J＝7.8Hz)，1.96(m，3H)，1.67(m，2H)，1.43(d，1H)。
实施例862.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离为浅棕色固体。(51mg，40％)。LCMS(m/e)482(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.88(宽单峰，1H)，8.43(宽单峰，1H)，8.28(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.37(d，1H，J＝9Hz)，6.80(d，1H，J＝7.58Hz)，6.71(s，1H)，6.67(dd，1H，J＝7.58，8Hz)，6.54(d，1H，J＝8Hz)，3.94(m，2H)，3.78(m，6H)，3.18(m，5H)，2.70(m，2H)，1.89(m，2H)，1.62(m，2H)。
实施例863.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(10mg，10％)。LCMS(m/e)466(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.67(宽单峰，1H)，6.97(t，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，4.06(m，2H)，3.94(m，1H)，3.28(m，1H)，2.83(m，2H)，2.82(s，3H)，2.25(m，2H)，2.01(m，2H)，1.83(m，2H)，1.73(m，2H)，1.39(m，4H)。
实施例864.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离，为浅粉色固体(20mg，30％)。LCMS(m/e)397(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.3Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(dd，1H，J＝7.3，8.3Hz)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz)，6.94(td，1H，J＝7.6Hz)，6.76(m，2H)，3.94(m，2H)，3.82(s，3H)，2.72(m，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，2H)。
实施例865.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。分离的产物为白色固体(46mg，60％)。LCMS(m/e)565(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.35(d，1H，J＝9.3Hz)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(s，1H)，6.55(s，1H)，6.51(d，1H，J＝9.3Hz)，3.92(s，3H)，3.90(m，5H)，3.69(m，4H)，3.16(m，4H)，2.81(2H，m)，2.67(2H，m)，2.55(m，4H)，2.08(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例866.2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(30mg，40％)。LCMS(m/e)521(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.04(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H)，7.52(宽单峰，1H)，7.50(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.1，7.6Hz)，7.37(s，1H)，7.29(s，1H)，7.09(t，1H，J＝7.6)，7.04(d，1H，J＝8.1Hz)，6.16(宽单峰，1H)，3.71(s，4H)，3.52(m，3H)，2.63-2.85(m，4H)，2.58(s，4H)，2.8(m，2H)，1.42(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例867.3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，从7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体。LCMS(m/e)510(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H，J＝6.8Hz)，7.53(d，1H，8.86Hz)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(m，1H)，6.28(m，1H)，4.13(t，1H，J＝8Hz)，3.54(s，4H)，2.88(s，1H)，2.46-2.78(m，11H)，2.11(d，1H，J＝9Hz)，1.95(m，2H)，1.41(d，1H，J＝9Hz)，1.31(m，2H)。
实施例868.2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
868a)将1-甲氧基-2，3-二甲基-苯(40.00g，0.2937mol)和N-溴丁二酰亚胺(104.6g，0.5877mol)和2，2′-偶氮-二-异丁腈(2g，0.01mol)溶于四氯化碳(800mL，8mol)中。将反应物加热回流，并使其搅拌过夜。冷却反应混合物，并且过滤固体。然后用饱和碳酸氢钠洗涤滤液，并用二氯甲烷洗提。组合的有机层被通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到1，2-二-溴甲基-3-甲氧基苯(86g，99％)，其被使用而没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)
7.23(t，1H，J＝8.05Hz)，6.96(d，1H，J＝7.64Hz)，6.86(d，1H，J＝8.36Hz)，4.77(s，2H)，4.61(s，2H)，3.89(s，3H)。
868b)向5升瓶中，加入水(1250mL)中0.6M的碳酸氢钠中的四-正-丁基铵碘化物(30g，0.09mol)和二氯甲烷(500mL，7mol)。在0℃，冷却反应混合物，并将二氯甲烷(120mL，1.9mol)中1，2-二-溴甲基-3-甲氧基苯(43.0g，0.146mol)和3-氧代戊二酸二乙酯(34.6mL，0.190mol)的溶液经由另外的漏斗缓慢逐滴加入到反应混合物中。在将滴液漏斗的内含物加入完成后，室温下强力搅拌反应混合物过夜。分批将混合物转移到分液漏斗中，在那里分离层。用另外的二氯甲烷洗涤水层，组合提取物，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为黑色油状物。用二乙醚研磨该油状物，固体(四丁基铵盐)沉淀出溶液，并通过过滤除去。真空中浓缩滤液为1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6，8-二羧酸二乙酯，其为黑色油状物，其被使用而没有进一步纯化。
868c)乙醇(1500mL，26mol)中的1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环-庚烯-6，8-二羧酸二乙酯(80g，0.2mol)和含水氢氧化钾(1M，950mL)的搅拌溶液被加热至回流3小时。3小时后，将混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭，并分批浓缩以除去乙醇。然后用二氯甲烷洗提混合物，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为深棕色-黑色油状物。通过硅胶上ISCO纯化使用己烷--乙酸乙酯纯化产物。将产物1-甲氧基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮结晶出乙酸乙酯—己烷，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(t，1H，J＝7.58Hz)，6.83(dd，2H)，3.83(s，3H)，3.01(m，2H)，2.91(m，2H)，2.59(m，4H)。
868d)向0℃乙腈(5mL，0.1mol)中的1-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(0.80g，0.0042mol)的搅拌溶液中，加入三氟乙酸酐(2mL，0.01mol)。然后，将硝酸钾(0.42g，0.0042mol)加入到反应混合物中，并且在室温下，搅拌内含物2小时。观察到两种硝化产物。逐步处理包括用乙酸乙酯稀释反应混合物和用水洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上ISCO层析，使用己烷--乙酸乙酯纯化产生两种硝化产物，其通过NMR NOE研究证实。分离期望的产物1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮，其为白色固体。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 2.64(m，4H)，2.99(m，2H)，3.07(m，2H)，3.90(s，3H)，7.13(d，1H，J＝8.34Hz)，7.71(d，1H，J＝8.33Hz)。
868e)在15分钟内，向四氢呋喃(10mL，0.1mol)中的1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(400mg，0.002mol)的搅拌溶液中加入12M氯化氢的水(8mL)溶液中的二氯二氢锡烷(600mg，0.003mol)。室温下搅拌混合物36小时。真空中浓缩反应混合物，用水(4mL)稀释，并用10N NaOH使其为碱性。固体沉淀出溶液并通过硅藻土垫过滤除去。用氯仿洗涤固体，并通过硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空中浓缩为黄色固体。用二乙醚研磨固体，并通过过滤收集以得到2-氨基-1-甲氧基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮，其为褐色固体(200mg，60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.61(d，1H，J＝7.8Hz)，3.77(宽单峰，2H)，3.72(s，3H)，2.96(m，2H)，2.81(m，2H)，2.58(m，4H)。
868f)以与实施例179相似的方式，从2-氨基-1-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为灰白色固体(12mg，20％)。LCMS(m/e)466(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.07(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.8Hz)，8.17(d，1H，J＝8.34Hz)，8.13(s，1H)，7.50(m，2H)，7.42(s，1H)，7.11(t，1H)，6.96(d，1H，J＝8.34Hz)，6.23(宽单峰，1H)，3.76(s，3H)，3.04(d，3H，J＝4.8Hz)，3.01(m，2H)，2.89(m，2H)，2.62(m，4H)。
实施例869.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，从2-氨基-1-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被制备，其为白色固体(18mg，30％)。LCMS(m/e)468(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.1)，7.82(s，1H)，7.81(d，1H)，7.281(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.35(m，1H)，6.29(m，1H)，4.03(m，1H)，3.67(s，3H)，3.29(s，2H)，2.95(m，2H)，2.89(m，4H)，2.67(m，1H)，2.53(m，2H)，2.09(d，1H，J＝9Hz)，1.40(d，1H，J＝9Hz)。
实施例870.(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺870a)以与实施例861相似的方式，从4-溴-2-甲基-2-丁烯和2-硝基苯酚制备5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基胺。产物被分离，其为紫色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.83(t，1H，J＝7.8Hz)，6.67(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝7.8Hz)，3.96(m，2H)3.85(宽单峰，2H)，2.05(m，2H)，1.67(m，2H)，1.36(s，6H)。
870b)以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为淡粉红色固体。(18mg，20％).LCMS(m/e)454(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(d，1H，J＝8Hz)，7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，6.94(t，1H，J＝8Hz)，6.91(t，1H，J＝8Hz)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.62(宽单峰，1H)，5.42(宽单峰，1H)，4.38(t，1H，J＝8Hz)，4.02(m，2H)，3.06(s，1H)，2.94(s，1H)，2.50(d，1H，J＝8Hz)，2.24(d，1H，J＝9Hz)，2.07(m，2H)，1.69(t，2H，J＝6Hz)，1.62(d，2H，J＝8Hz)，1.39(s，6H)。
实施例871.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮和N-(2-氰基-乙基)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(20mg，30％)。LCMS(m/e)490(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.36(s，1H)，9.53(s，1H)，9.14(m，1H)，8.72(d，1H，J＝8.6Hz)，8.25(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.30(m，2H)，7.53(m，1H)，7.20m，2H)，3.54(q，2H，J＝6Hz)，3.21(s，3H)，2.81(t，2H，J＝6Hz)，2.56(m，2H)，2.15(m，2H)，2.03(m，2H)。
实施例872.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(12mg，10％)。LCMS(m/e)523(M+H)；1H NMR δ 8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.21(d，1H，J＝9.1Hz)，8.03(s，1H)，7.74(s，1H)，7.48(s，1H)，6.89-6.97(m，2H)，6.58(s，2H)，4.01(m，2H)，3.90(s，3H)，3.22(m，4H)，2.61(m，4H)，2.38(s，3H)，2.07(m，2H)，1.69(m，2H)，1.39(s，6H)。
实施例873.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺，制备标题化合物。产物被分离，为浅棕色固体(40mg，40％)。LCMS(m/e)466(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.93(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.6Hz)，8.29(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，7.50(m，2H)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz)，6.94(m，2H)，6.13(m，1H)，4.02(t，2H，J＝4.5，5.1Hz)，3.52(m，2H)，2.08(m，2H)，1.70(t，2H，5.6，6.1Hz)，1.39(s，6H)1.27(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例874.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺，制备标题化合物。分离的产物为褐色固体(30mg，30％)。LCMS(m/e)484(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.52(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.78(s，1H)，7.33(m，3H)，6.84(d，1H，J＝7.8Hz)，6.74(t，1H，J＝8，7.8Hz)，6.05(m，1H)，3.96(m，2H)，3.38(m，2H)，2.04(m，2H)，1.66(m，2H)1.34(s，6H)，1.11(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例875.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为褐色泡沫(51mg，50％)。LCMS(m/e)494(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.8，7.58Hz)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，5.42(m，1H)，5.24(m，1H)，4.02(m，2H)，3.93(m，1H)，3.27(m，1H)，2.80(s，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.69(m，2H)，1.39(s，9H)。
实施例876.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(78mg，80％)。LCMS(m/e)510(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.82(m，2H)，7.46(dm，1H，J＝9Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.75(t，1H，J＝8Hz)，6.68(s，1H)，6.52(d，1H，J＝9Hz)，3.91(m，2H)，3.77(d，7H)，3.16(m，4H)，1.96(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例877.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基胺和N-(2-氰基-乙基)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为金黄棕色固体(50mg，50％)。LCMS(m/e)491(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.78(s，1H)，8.69(d，1H，J＝8.6Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.53(m，2H)，7.12(t，1H，J＝7.8Hz)，6.95(m，2H)，6.74(m，1H)，4.01(t，2H，J＝5Hz)，3.73(dd，2H，J＝6，12Hz)，2.76(t，2H，J＝6Hz)，2.08(m，2H)，1.69(t，2H，J＝6Hz)，1.40(s，6H)。
实施例878.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为褐色泡沫(42mg，70％)。LCMS(m/e)501(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.53(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝5Hz)，8.17(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)；7.85(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝7.8，8.6Hz)，7.28(m，1H)，6.95(m，2H)，4.03(t，2H，J＝5Hz)，3.24(m，1H)，2.08(m，2H)，1.70(m，2H)，1.39(s，6H)，1.31(d，6H.J＝6.8Hz)。
实施例879.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为粉红色泡沫(42mg，57％)。LCMS(m/e)475(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.3Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(m，2H)，7.21(m，2H)，6.95(m，3H)，4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，2.07(m，2H)，1.69(m，2H)，1.39(s，6H)。
实施例880.{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基胺和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈，制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(26mg，34％)。LCMS(m/e)450(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.58(宽单峰，1H)，8.15(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.6Hz)，7.19(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.34Hz)，6.97(m，2H)，4.88(s，2H)，4.02(m，2H)，2.01(m，2H)，1.67(m，2H)，1.37(s，6H)。
实施例881.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
881a)向室温下1，2-二氯乙烷(8mL，0.1mol)中的1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(236mg，0.00100mol)搅拌溶液中，加入吗啉(0.23mL，0.0026mol)，然后逐滴加入乙酸(0.15mL，0.0026mol)。室温下，搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至0℃，并且一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠。0℃下，搅拌反应混合物2小时，然后温至室温过夜。逐步处理包括加入1N NaOH，以使pH达到大约10。用乙酸乙酯洗提反应混合物，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为橙色油状物。使用硅胶上ISCO层析、使用己烷--乙酸乙酯和二氯甲烷—甲醇完成纯化，以得到4-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉，为黄色固体(0.24g，78％)。1H NMR(400MHz，CDl3).δ 6.70(s，1H，J＝7.92Hz)，6.51(d，1H，J＝7.88)，3.70(m，9H)，3.29(q，1H，J＝14.41，8Hz)，2.74(q，1H，J＝14.28，7.48Hz)，2.55(m，6H)，2.31(m，1H)，2，10(m，2H)，1.35(m，2H)。
881b)将4-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉(0.24g，0.00078mol)溶于乙醇(40mL，0.7mol)，并放入Parr瓶。向该溶液中加入碳载钯(10mg)。将反应混合物置于50psi的氢气下，并摇动过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，并用另外的乙醇(40mL)洗涤。真空中浓缩滤液。用二乙醚研磨该膜以提供1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，其为固体(0.21g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.71(d，1H，J＝7.84Hz)，6.51(d，1H，J＝7.83Hz)，3.70(s，7H)，3.31(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，2H)，2.55(s，4H)，2.31(m，1H)，2.0-2.16(m，2H)，1.37(m，2H)。
881c)以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为褐色固体(36mg，33％)。LCMS(m/e)539(M+H)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.81(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(m，1H)，6.25(m，1H)，5.85(s，1H)，5.55(s，1H)，4.19(t，1H，J＝7.3Hz)，3.01(s，4H)，3.72(s，3H)，3.49(m，2H)，3.07-3.15(m，4H)，2.91(m，2H)，2.76(m，1H)，2.38-2.47(m，3H)，2.18(d，1H，J＝9.6Hz)，1.61(d，1H，J＝9.3Hz)，1.48(m，2H)。
实施例882.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
882a)以与实施例881相似的方式，在140℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为灰白色固体(43mg，39％)。LCMS(m/e)539(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(s，1H)，7.41(宽单峰，1H)，6.88(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(s，2H)，5.81(s，1H)，5.62(s，1H)，4.27(t，1H，J＝8.1Hz)，3.97(s，4H)，3.72(s，3H)，3.39-3.54(m，2H)，3.08(m，4H)，2.88(m，2H)，2.75(dd，1H，J＝11.9，14.2Hz)，2.49(d，1H，J＝8.1Hz)，2.42(m，3H)，2.20(d，1H，J＝9.4Hz)，1.61(d，1H，J＝8.3Hz)，1.50(m，2H)。
可选地，可以使用上面列出的方法从(S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。通过使用在Chiralcel OJ-H(2 x 25cm)柱上的SFC层析进行解析，使用12％异丙醇/CO2(0.1％DEA)，从外消旋1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备(S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，或通过下述方法制备。
882b)室温下，使用纯四氢硼酸钠(30mg，0.8mmol)处理甲醇(10mL)中实施例632f的N-((S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺(100mg；0.3mmol)。15分钟后，将第二份四氢硼酸钠(30mg，0.8mmol)加入到反应混合物中。30分钟后，用水处理反应混合物，然后用Et2O、接着用CH2Cl2(2x)洗提。用1N KOH处理水相，并用CH2Cl2再次洗提。结合有机物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到210mg(TW 100mg)的略带白色的粗N-((S)-4-氯-9-(R，S)-羟基-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺，其被使用而没有进一步纯化；MS(m/e)328.97(M+H)。
882c)粗N-((S)-4-氯-9-(R，S)-羟基-1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-乙酰胺和6M水(15mL)中氯化氢的混合物被加热至95℃，持续3天。然后，冷却反应混合物，并用30％含水NaOH缓慢处理。当证明pH>10时，用Et2O(3x)洗提反应混合物。结合有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所形成的余留物溶于CH2Cl2，通过Na2SO4干燥，过滤，然后在正相柱上进行色谱法，用100％CH2Cl2到5：1CH2Cl2：MeOH的梯度洗脱以得到42mg(两步内50％)的(S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-7-基胺，其为油状物，其被用于接下来的步骤而没有进一步操作。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.79(s，1H)，6.68(d，J＝12.37Hz，1H)，6.23-6.19(dd，J＝4.29Hz，11.98Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.56(m，1H)，3.15(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.28(m，1H)，2.01(m，1H)；MS(m/e)weak parent at 269(M+H)。
882d)N2下，将乙腈(6mL)中(S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-7-基胺(42.0mg，0.156mmol)、1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(120uL，0.93mmol)和碳酸钾(64.8mg，0.469mmol)的混合物温至80℃，持续16h。然后，将反应混合物直接吸附到硅胶上，并在正相柱上进行层析，用梯度系统(1：1EtOAc/己烷-100％EtOAc)洗脱。收集最纯的馏分，并且在减压下浓缩，以得到12mg(23％)的透明油状物4-((S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉，其被直接用于接下来的反应；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(s，1H)，6.78(d，J＝11.66Hz，1H)，6.37-6.33(dd，J＝4.81Hz，11.62Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.74(s，4H)，3.09-3.02(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.55(s，4H)，2.39-2.34(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)；MS(m/e)339.01(M+H)。
882e)将4-((S)-4-氯-1-甲氧基-2-硝基-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉(12mg，0.035mmol)和甲醇(4mL)中20％Pd(OH)2/C(9mg)的混合物置于大气压的氢气层下。16h小时后，过滤反应物，并在减压下浓缩以得到(S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。
实施例883.5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为白色泡沫(33mg，30％)。LCMS(m/e)586(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.93(宽单峰，1H)，10.32(宽单峰，1H)，8.35(d，1H，J＝8.34Hz)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.08Hz)，7.52(d，1H，J＝8.08Hz)，7.41(t，1H，J＝7.58Hz)，7.33(t，1H，J＝7.58Hz)，6.90(d，1H，J＝8.09Hz)，4.02(m，4H)，3.74(s，3H)，3.57(m，2H)，3.34(d，2H，J＝10.9Hz)，3.20(m，2H)，2.94-3.08(m，3H)，2.82(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，1.50(m，2H)，1.31(t，6H，J＝6.31)。
实施例884.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为非对映体的混合物(27mg，20％)。LCMS(m/e)579(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.40(s，1H)，12.2(s，1H)，10.8(s，1H)，10.6(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.32Hz)，7.00(m，1H)，6.90(m，2H)，6.74(m，1H)，6.32(s，1H)，6.20(s，1H)，4.03(m，8H)，3.30-3.76(m，16H)，2.92-3.08(m，13H)，2.76(m，2H)，2.33-2.59(m，6H)，2.08(m，4H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.12-1.58(m，12H)。
实施例885.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺和5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-9-基胺，制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(46mg，52％)。LCMS＝461(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.55(s，1H)，8.61(s，1H)，8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.83Hz)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.58Hz)，7.66(d，1H，J＝7.83Hz)，7.41(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.09Hz)，6.88(t，1H，J＝8.33Hz)，6.56(s，1H)，3.92(m，2H)，1.69(m，2H)，1.61(m，2H)，1.32(s，6H)。
实施例886.N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺
886a)以与实施例178a相似的方式，从2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备1-甲基-4-[1-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-4-基]-哌嗪。产物被分离，其为褐色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.98(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.08Hz)，7.24(d，1H，J＝8.08Hz)，2.95(dd，2H，J＝7.32，12Hz)，2.84(d，2H，J＝12Hz)，2.74(m，3H)，2.60(宽单峰，4H)，2.47(m，3H)，2.29(s，5H)，2.11(m，2H)，1.82(d，2H，J＝12Hz)，1.67(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)。
886b)以与实施例178b相似的方式，从1-甲基-4-[1-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-4-基]-哌嗪制备1-甲氧基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。产物被分离，其为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.89(d，1H，J＝7.83Hz)，6.49(s，1H)，6.44(d，1H，J＝7.83Hz)，3.59(s，2H)，2.82(d，2H，J＝11.4Hz)，2.59-2.70(m，8H)，2.45(m，4H)，2.27(m，5H)，2.19(m，1H)，2.03(m，2H)，1.80(d，2H，J＝11.8Hz)，1.34(m，2H)，1.51(m，3H)，
886c)以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为灰白色固体(10mg，9％)。LCMS(m/e)645(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.32(m，2H)，7.97(s，1H)，7.57(m，1H)，7.42(m，1H)，7.17(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，6.95(m，1H)，3.38-2.82(m，8H)，2.94-3.02(m，8H)，2.67-2.77(m，8H)，2.33(m，2H)，1.95-2.06(m，4H)，1.72(m，4H)，1.15-1.44(m，8H)。
实施例887.(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，为褐色固体(33mg，40％)。LCMS(m/e)605(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.30(d，1H，J＝17Hz)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，6.87(s，1H)，6.79(t，1H，J＝8.08Hz)，6.33(m，1H)，6.30(m，1H)，5.59(s，1H)，5.43(s，1H)，4.37(t，1H，J＝8.33Hz)，3.06(s，1H)，3.00(s，1H)，2.90-2.60(m，12H)，2.49-2.38(m，5H)，2.27(s，4H)，2.19-2.26(m，2H)，2.06(m，2H)，1.79(d，2H，J＝11Hz)，1.63(d，1H，J＝9.35Hz)，1.51(q，2H，J＝11Hz)，1.38(m，2H)。
实施例888.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
888a)以与实施例178a相似的方式，从2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮和1-甲基哌嗪制备1-甲基-4-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌嗪。产物被分离，其为棕色固体。
888b)以与实施例178b相似的方式，从1-甲基-4-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌嗪制备7-(4-甲基-哌嗪-1-基1)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。产物被分离，其为固化的黑色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 6.91(d，1H，J＝8.84Hz)，6.49(s，1H)，6.44(d，1H，J＝8.84Hz)，3.63(m，1H)，2.54-2.75(m，6H)，2.31-2.45(m，5H)，2.31(s，3H)，2.05(m，2H)，1.61(m，1H)，1.37(m，2H)。
888c)以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(19mg，15％)。LCMS(m/e)562(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.33(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(d，1H，J＝15Hz)，7.37(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.33Hz)，6.98(宽单峰，1H)，3.84(m，1H)，3.38(m，5H)，2.94(s，7H)，2.74(s，6H)，2.06(m，4H)，1.72(m，2H)，1.18-1.39(m，8H)。
实施例889.2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(45mg，52％)。LCMS(m/e)587(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.53(宽单峰，1H)，9.42(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.84Hz)，8.52(s，1H)，8.26(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.83Hz)，7.59(t，1H，J＝8.34，7.58Hz)，7.51(d，1H，J＝8.08Hz)，7.33(t，1H，J＝7.58，7.83Hz)，6.92(d，1H，J＝7.83Hz)，4.19(宽单峰，4H)，3.99(d，2H，J＝11.1Hz)，3.71(t，2H，J＝11.9Hz)，3.63(s，3H)，3.65(m，1H)，3.32(m，2H)，3.21(m，2H)，2.88(dd，1H，J＝7.07，14.1Hz)，2.76(t，1H，J＝12.8Hz)，2.65(s，6H)，2.38(dd，4H，J＝12.6Hz)，1.46(p，2H，J＝11.6Hz)。
实施例890.2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(74.6mg，90％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.90(宽单峰，2H)，9.65(s，1H)，9.38(s，1H)，8.42(宽单峰，1H)，8.31(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.83Hz)，7.73(t，1H，J＝7.83Hz)，7.50(m，1H)，7.44(s，1H)，7.25(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，3.94(m，6H)，3.61-3.72(m，4H)，2.92(s，4H)，2.69(m，2H)，2.65(s，6H)，2.43(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例891.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(38.2mg，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.87(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.09Hz)，7.82(s，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，1H，＝7.83Hz)，7.24(m，1H)，7.10(d，1H，J＝8.34Hz)，7.01(d，1H，J＝8.33Hz)，6.89(t，1H，J＝7.83Hz)，3.96(s，3H)，3.4-3.62(m，7H)，2.96(m，1H)，2.83(s，3H)，2.69-2.83(m，5H)，2.42(m，2H)，1.50(m，2H)。
实施例892.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，从7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.86(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.83Hz)，6.78-6.84(m，2H)，6.31(d，2H，J＝8.84Hz)，5.57(s，1H)，5.37(s，1H)，4.38(t，1H，J＝8.84Hz)，3.06(s，1H)，2.90(s，1H)，2.65-2.83(m，5H)，2.60(m，5H)，2.47(m，5H)，2.28(s，4H)，2.08(m，2H)，1.64(d，1H，J＝9.1Hz)，1.41(m，2H)。
实施例893.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和1-甲基-4-(2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌嗪，制备标题化合物。产物被分离，其为褐色TFA盐(31mg，26％)。LCMS(m/e)518；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(d，1H，J＝7.83Hz)，7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(m，3H)，7.06(m，3H)，4.09(m，1H)，3.31(m，2H)，3.14(m，6H)，2.59-2.90(m，11H)，2.26(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例894.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺和1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。产物被分离，其为褐绿色泡沫(23.4，18％)。LCMS(m/e)595(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(d，1H，J＝9.6Hz)，8.05(d，1H，J＝8.34Hz)，8.03(s，1H)，7.55(s，1H)，7.38(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.09Hz)，6.54(m，2H)，3.90(m，7H)，3.72(m，7H)，3.33(m，1H)，3.17(m，4H)，2.84(t，1H，J＝7.32Hz)，2.58-2.69(m，6H)，2.37(t，1H，J＝12.1Hz)，2.13(m，2H)，1.41(m，2H)。
实施例895.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
895a)以与实施例881a相似的方式，从2-甲氧基-3-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮和2-甲氧基乙胺制备(2-甲氧基乙基)-(2-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)胺。产物被分离，其为棕色膜。1H NMR(400MHz，CDC13)δ 7.67(s，1H)，6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.53(t，1H，J＝14Hz)，3.37(s，6H)，2.83-2.92(m，5H)，2.71(m，2H)，2.12(m，2H)，1.39(m，2H)。
895b)以与实施例881b相似的方式，从(2-甲氧基乙基)-(2-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)胺制备3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺。
895c)以与实施例179相似的方式，从N(7)-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和N[(1R，2R)-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-环己基]甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被制备，其为TFA盐(16.6mg，21％)。LCMS(m/e)567(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.89(宽单峰，1H)，9.03(宽单峰，1H)，8.03(s，1H)，7.54(宽单峰，1H)，7.20(s，2H)，6.46(s，1H)，3.82(s，1H)，3.67(s，5H)，3.36(m，5H)，3.19(s，2H)，3.02(s，3H)，2.61-2.86(m，4H)，2.34(m，2H)，2.17(m，1H)，2.08(d，1H，J＝11.37Hz)，1.85(d，1H，J＝12.3Hz)，1.72(m，1H)，1.59(m，3H)，1.32(m，1H)，1.13(m，2H)。
实施例896.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为白色TFA盐(17.8mg，23％)。LCMS(m/e)567(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.30(s，1H)，8.92(宽单峰，2H)，8.00(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23(s，2H)，6.67(s，1H)，3.76(s，3H)，3.68(s，4H)，3.36(s，3H)，3.31-3.20(m，4H)，3.02(s，3H)，2.75(m，2H)，2.56(m，2H)，2.40(m，2H)，2.06(m，2H)，1.79(d，1H，J＝11.6Hz)，1.26-1.59(m，4H)，1.04(m，2H)。
实施例897.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为白色TFA盐(20.5mg，20％)。LCMS(m/e)527(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.63(宽单峰，1H)，9.38(宽单峰，1H)，8.99(d，1H，J＝8.08Hz)，8.45(宽单峰，1H)，7.63(s，1H)，7.22(s，1H)，6.71(s，1H)，6.53(s，1H)，6.29(s，1H)，5.94(s，1H)，5.47(s，1H)，3.83(s，4H)，3.72(m，2H)，3.41(s，3H)，3.35(m，1H)，3.25(m，2H)，3.01(s，1H)，2.69-2.85(m，5H)，2.54(d，1H，J＝7.58Hz)，2.38(m，2H)，2.06(d，1H，J＝9.09Hz)，1.63(m，3H)，1.52(d，1H，J＝9.09Hz)。
实施例898.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
从N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺和实施例897的(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为白色TFA盐(18.9，18％)。LCMS(m/e)527(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.23(宽单峰，1H)，9.37(宽单峰，1H)，8.82(s，1H)，8.54(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，6.80(s，1H)，6.68(s，1H)，6.35(s，1H)，6.12(s，1H)，5.54(s，1H)，4.18(m，1H)，3.84(s，3H)，3.71(m，2H)，3.40(m，4H)，3.23(m，2H)，3.05(s，1H)，2.63-2.83(m，4H)，2.36(m，2H)，2.17(d，2H，J＝8.59Hz)，1.60(m，4H)。
实施例899.2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺和7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的外消旋混合物(22.9mg，16％)。LCMS(m/e)538(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.29(s，1H)，9.23(s，1H)，8.52(m，1H)，8.16(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(d，1H，J＝8.08Hz)，3.92(m，5H)，2.93(m，2H)，2.75(s，3H)，2.74(d，3H)，2.69(m，2H)，2.60(m，8H)，2.06(m，2H)，1.29(m，2H)。
实施例900.5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(41mg，46％)。LCMS(m/e)613(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.02(宽单峰，1H)，10.17(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.34Hz)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.83Hz)，7.56(d，1H，J＝8.08Hz)，7.35(t，1H，J＝7.32Hz)，7.28(t，1H，J＝7.33Hz)，6.89(d，1H，J＝8.09Hz)，4.02(m，4H)，3.74(s，3H)，3.56(m，2H)，3.34(m，1H)，3.27(m，4H)，2.78-3.16(m，6H)，2.39-2.49(m，3H)，1.83(m，4H)，1.50(m，2H)。
实施例901.5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(16mg，21％)。LCMS(m/e)546(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.5(宽单峰，1H)，11.7(d，1H)，10.9(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8.09Hz)，7.85(m，3H)，7.44(d，1H，J＝8.09Hz)，7.40(d，1H，J＝7.83Hz)，7.27(t，1H，J＝7.83)，7.07(t，1H，J＝8.08Hz)，6.90(d，1H，J＝8.08Hz)，6.54(s，1H)，4.02(m，3H)，3.72(s，3H)，3.58(m，3H)，3.35(t，2H，J＝11Hz)，2.94-3.18(m，2H)，2.83(t，1H，J＝11Hz)，2.38-2.53(m，3H)，1.41-1.59(m，2H)。
实施例902.3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂
-2-酮
以与实施例179相似的方式，在140℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-氮杂
-2-酮，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(49mg，20％)。LCMS(m/e)515(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)12.6(宽单峰，2H)，11.00(s，1H)，10.9(s，1H)，7.83(m，2H)，7.78(s，2H)，7.47(m，2H)，6.91(m，2H)，4.42(m，2H)，4.02(宽单峰，8H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.57(m，4H)，3.33(m，6H)，2.91-3.18(m，8H)，2.79(t，2H)，2.39(m，6H)，2.05(m，2H)，1.80-1.95(4H)，1.21-1.55(m，10H)。
实施例904.(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯
标题化合物被作为大规模制备实施例882的副产物制备。产物被分离，其为单一非对映体TFA盐(66mg，0.2％)。LCMS(m/e)598(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.93(宽单峰，1H)，9.54(d，1H，J＝7.33Hz)，8.38(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.34Hz)，7.78(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.34Hz)，6.22(s，1H)，6.31(s，1H)，4.28(t，1H，J＝8.09Hz)，4.14(m，2H)，4.01(s，4H)，3.77(s，3H)，3.59(t，1H，J＝11.6Hz)，3.46(m，3H)，3.35(t，2H，J＝10.6Hz)，3.24(s，3H)，3.17(s，1H)，2.94-3.1(m，4H)，2.82(d，1H，J＝11.6Hz)，2.75(d，1H，J＝8Hz)，2.49(m，3H)，2.32(d，1H，J＝9.85Hz)，1.78(d，1H，J＝9.6Hz)，1.52(7重峰，2H，J＝11Hz)。
实施例905.(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯
标题化合物作为大规模制备实施例882的副产物被制备。产物被分离，其为单一非对映体TFA(56mg，0.2％)。LCMS(m/e)598(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 12.61(宽单峰，1H)，10.69(s，1H)，8.56(d，1H，J＝7.07Hz)，7.76(s，1H)，7.61(d，1H，J＝8.34Hz)，6.90(d，1H，J＝8.08Hz)，6.30(m，1H)，6.01(m，1H)，4.30(m，2H)，4.01(m，5H)，3.73(s，3H)，3.54-3.62(m，4H)，3.37(s，3H)，3.34(m，2H)，3.13-2.90(m，5H)，2.80(t，1H，J＝11.6Hz)，2.69(d，1H，J＝7.8Hz)，2.37-2.51(m，3H)，1.91(d，1H，J＝9.34Hz)，1.60(d，1H，J＝9.6Hz)，1.47(m，2H)。
实施例906.1-{2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰}-吡咯烷-3-醇
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(98mg，68％)。1H NMR δ 12.54(宽单峰，2H)，10.74(宽单峰，1H)，10.70(宽单峰，1H)，10.10(d，2H，J＝9.6Hz)，8.144(t，2H，J＝8.08Hz)，7.96(s，2H)，7.91(d，2H，J＝7.08Hz)，7.39(t，2H，J＝7.57Hz)，7.29(m，4H)，6.88(dd，2H，J＝3.28，17.08Hz)，4.40(s，2H)，3.99(s，10H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.55-3.39(m，8H)，3.33-3.17(m，6H)，3.18(d，2H，J＝11.12Hz)，3.1-2.92(m，6H)，2.80(t，2H，J＝11.37Hz)，2.34-2.49(m，6H)，1.98(m，2H)，1.87(m，2H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)。
实施例907.2-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
907a)向四氯化碳(100mL，1mol)中的1-甲氧基-2，3-二甲基-苯(10.00g，0.07343mol)的搅拌溶液中，加入N-溴丁二酰亚胺(39.2g，0.220mol)和苄氧基过氧化物(0.2g，0.0007mol)。将反应混合物加热以回流过夜。HPLC表明数种新产物形成(一和二溴化产物)。加入另外的NBS(1当量)和苄氧基过氧化物(0.1当量)，并且回流下加热混合物。反应曲线表明没有原料剩余，然而，存在包括期望的三溴化产物在内的数种产物。将反应混合物冷却至室温，并且通过过滤除去琥珀酰亚胺。真空中浓缩滤液。粗反应混合物的1H NMR显示1-溴-2，3-二-溴甲基-4-甲氧基-苯和杂质。由于从其它溴化种类中分离产物的困难性，在后面使用粗混合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.66(d，1H，J＝8.84Hz)，1.06(d，1H，J＝8.84Hz)，4.81(s，2H)，4.77(s，2H)，3.88(s，3H)。(Y.Goldberg等，J.Org.Chem.，1992，57，6374-6376)
907b)向水(43mL)中0.6M碳酸氢钠中的四-正-丁基铵碘化物(1.2g，0.0032mol)和二氯甲烷(5mL，0.08mol)的搅拌悬液中，逐滴加入二氯甲烷(5mL，0.08mol)中3-氧代戊二酸二乙酯(1.3mL，0.0070mol)和1-溴-2，3-二-溴甲基-4-甲氧基-苯(2.01g，0.00539mol)的溶液。强力搅拌双相反应混合物过夜，在这期间，混合物颜色从浅黄变为橙色。用氯化铵猝灭反应混合物，并用二氯甲烷(3 X 30mL)洗提。通过硫酸镁干燥有机提取物，过滤并在真空中浓缩以得到非对映体。粗1-溴-4-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6，8-二羧酸二乙酯没有纯化进行下一步骤。
907c)乙醇(2000mL，30mol)中1-溴-4-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6，8-二羧酸二乙酯(3)(102g，0.247mol)和1M含水氢氧化钾(1300mL)的搅拌溶液被加热至回流，持续2小时。冷却反应混合物至室温。加入HCl(1N)以猝灭反应，并用二氯甲烷洗提产物，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到1-溴-4-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮，其为浅橙褐色固体。通过ISCO层析使用乙酸乙酯--己烷(25-50％)纯化物质以得到期望的产物，其为淡橙褐色固体(58g，87％收率)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.44(d，1H，J＝8.84Hz)，6.70(d，1H，J＝9.09Hz)，3.82(s，3H)，3.18(m，2H)，3.08(m，2H)，2.57(m，4H)。
907d)氮气气氛下，向0℃硫酸(200mL，4mol)中的1-溴-4-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(20.0g，0.0743mol)的搅拌溶液中，一次性加入硝酸钾(7.89g，0.0780mol)。注意：当加入过量硝酸钾时，观察到溴化物的本位取代。搅拌大约15min后，移去等分试样，通过HPLC分析，表明反应完成。将混合物倒在冰水上。形成胶质固体，其溶解在二氯甲烷中。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且除去水层。用饱和含水碳酸氢盐和水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为橙色固体。通过硅胶(350g柱)上ISCO层析、使用乙酸乙酯一己烷(10-100％)，纯化产物。结合与产物相应的馏分，并在真空中浓缩以得到4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢苯并环庚烯-7-酮(18g，77％)，其为橙色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.04(s，1H)，3.90(s，3H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)，2.64(m，4H)。
907e)向室温下二氯甲烷(100mL，2mol)中的4-溴-1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(2.00g，0.00637mol)和哌啶-3-醇(6g，0.06mol)的搅拌溶液中，逐滴加入乙酸(4mL，0.06mol)。将分子筛(2质量当量)加入到反应混合物中，并且将内含物在40℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，然后在0℃冰浴中。一次性加入为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(7g，0.03mol)。在0℃下，连续搅拌反应混合物1小时，然后温至室温，持续4小时，逐步处理包括用水猝灭，用10NNaOH(aq)调节pH至8-10，并且用二氯甲烷洗提。通过硫酸镁干燥有机相，过滤并在真空中浓缩为黑色油状物。纯化包括硅胶(40g柱)上ISCO层析——使用具有5％氢氧化铵的二氯甲烷--甲醇。结合与产物相应的馏分(极性馏分)，并且浓缩以得到1-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.94(s，1H)，3.86(s，4H)，3.47(m，3H)，2.88(t，1H，J＝11Hz)，2.60-2.70(m，4H)，2.48-2.41(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(m，2H)，1.59(m，3H)，1.26-1.39(m，2H)。
907f)将该棕色油状物溶于乙醇(40mL，0.7mol)，并且置于充满氩气的Parr瓶中。将碳载钯10％(100mg)小心加入瓶中，对内含物抽真空，并置于氢气气氛下(50psi)。摇动反应混合物大约54h。注意：硝基还原快，去溴慢。通过硅藻土垫过滤混合物，用乙醇洗涤硅藻土垫饼。真空浓缩滤液以得到1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇，其为褐色固体(1.4g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.63(d，1H，J＝8.09Hz)，6.45(d，1H，J＝7.83Hz)，5.42(宽单峰，1H)，4.68(宽单峰，2H)，4.03(宽单峰，1H)，3.58(s，3H)，3.16-3.36(m，8H)，2.55-2.70(m，2H)，2.2402.39(m，2H)，1.67(m，2H)，1.24-1.40(m，3H)。
907g)以与实施例179相似的方式，从[A]1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(54.3mg，25％).。LCMS(m/e)601(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 11.52(s，1H)，10.04(m，2H)，8.70(d，1H，J＝8.09Hz)，8.02(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.58Hz)，7.56(d，1H，J＝7.83Hz)，7.40(t，1H，J＝7.58Hz)，7.33(t，1H，J＝7.33Hz)，6.88(d，1H，J＝8.08Hz)，4.25(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，4H)，2.92(m，2H)，2.79(m，1H)，2.75(s，6H)，2.62(m，1H)，2.48(m，4H)，2.0(m，2H)，1.26-1.56(m，4H)。
实施例908.1-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇
以与实施例179相似的方式，从1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(69.9，70％)。LCMS(m/e)627(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)10.02(宽单峰，2H)，10.91(宽单峰，1H)，10.41(s，1H)，8.28(m，1H)，7.98(s，1H)，7.89(m，1H)，7.41(t，1H，J＝8.34Hz)，7.30(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.08Hz)，4.19-4.28(m，1H)，3.73(s，3H)，3.44-3.61(m，4H)，3.25(m，4H)，2.78-2.98(m，4H)，2.45(m，3H)，2.01(m，2H)，1.85(m，5H)，1.40-1.60(m，3H)。
实施例909.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(30mg，20％)。LCMS(m/e)553(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(宽单峰，1H)，9.18(宽单峰，1H)，8.87(宽单峰，1H)，8.65(宽单峰，1H)，8.18(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.08Hz)，7.41(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，6.36(m，1H)，6.24(m，1H)，1.2-4.19(复合多峰，27H)。
实施例910.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(23mg，16％)。LCMS(m/e)553(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(宽单峰，1H)，8.64(宽单峰，1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，2H)，7.39(s，1H)，7.02(t，1H，J＝7.84，Hz)，6.37(m，1H)，6.25(m，1H)，3.97(t，1H，J＝7.33Hz)，3.67(s，3H)，3.12-3.34(m，4H)，3.02(m，1H)，2.86-2.93(m，4H)，2.64-2.78(m，2H)，2.2-2.54(m，6H)，2.02(d，1H，J＝8.84Hz)，1.82-1.92(m，2H)，1.28-1.68(m，5H)。
实施例911.2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
911a)以与实施例907e相似的方式，从1-甲氧基-2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮和1-甲基哌嗪制备1-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-4-甲基-哌嗪。产物被分离，其为棕色膜。
911b)以与实施例907f相似的方式，从1-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-4-甲基-哌嗪制备1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.71(d，1H，J＝8.08Hz)，6.53(d，1H，J＝8.08Hz)，3.69(s，3H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，3.36(m，3H)，3.01(宽单峰，5H)，2.76(m，1H)，2.63(m，1H)，2.45(m，4H)，2.33(s，3H)，2.31(m，1H)，1.38(m，2H)，
911c)以与实施例179相似的方式，在130℃下加热，从1-甲氧基-7-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐(97mg，31％)。LCMS(m/e)600(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.55(s，1H)，10.16(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.34Hz)，7.99(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.58Hz)，7.50(d，1H，J＝8.33Hz)，7.34(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.09Hz)，3.73(s，3H)，3.5-3.64(m，9H)，2.99(m，1H)，2.87(s，3H)，2.81(m，2H)，2.75(s，6H)，2.37-2.54(m，3H)，1.50(m，2H)。
实施例912.2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的非对映体的混合物(28.8mg，10％)。LCMS(m/e)592(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 10.36(s，1H)，8.01(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.09Hz)，7.05(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.33Hz)，6.72(m，2H)，3.80(m，1H)，3.66(m，4H)，3.53(s，3H)，3.46(m，3H)，3.00(s，3H)，2.93(m，1H)，2.86(s，3H)，2.72(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，2.03-2.11(m，4H)，1.87(d，1H，J＝12.9Hz)，1.74(d，1H，J＝12.4Hz)，1.17-1.57(m，7H)。
实施例913.1-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基}-哌啶-3-醇
以与实施例179相似的方式，从1-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇，制备标题化合物。产物被分离，其为非对映体的混合物。黄绿色TFA盐(64.4mg，20％)。LCMS(m/e)609(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.2(宽单峰，1H)，10.78(m，2H)，8.41(s，1H)，7.93(d，1H，J＝9.10Hz)，7.85(s，1H)，7.46(d，1H，J＝8.09Hz)，6.92(d，1H，J＝8.08Hz)，6.63(s，1H)，6.34(m，1H)，4.15(m，1H)，3.94(s，8H)，3.71(s，3H)，3.43-3.59(m，4H)，3.23(s，3H)，2.77j.00(m，4H)，2.36-2.54(m，4H)，1.98(m，2H)，1.38-1.55(m，4H)。
实施例914.5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺，制备标题化合物。产物被分离，其为外消旋化合物TFA盐(79mg，26％)。LCMS(m/e)599(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)10.57(宽单峰，1H)，10.39(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.09Hz)，8.01(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.83Hz)，7.49(d，1H，J＝8.08Hz)，7.41(t，1H，J＝7.83Hz)，7.34(t，1H，J＝8.08Hz)，6.90(d，1H，J＝8.33Hz)，3.73(s，3H)，3.66(宽单峰，7H)，3.55(m，3H)，3.20(m，1H，J＝6.82Hz)，2.99(dd，1H，J＝7.07，14.65Hz)，2.88(s，3H)，2.78(m，1H)，2.38-2.52(m，3H)，1.51(m，2H)，1.31(d，6H，J＝6.82Hz)。
实施例915.2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为TFA盐的外消旋混合物(12.5mg，6％)。LCMS(m/e)537.12(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 13.8(宽单峰，1H)，12.29(s，1H)，11.07(s，1H)，8.27(m，1H)，7.86(s，1H)，7.51(m，1H)，7.40(d，1H，J＝8.09Hz)，7.16(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.08Hz)，6.45(s，1H)，4.01(m，4H)，3.72(s，3H)，3.51-3.61(m，2H)，3.03(d，3H，J＝4.8Hz)，2.94-3.05(m，2H)，2.83(m，2H)，2.36-2.52(m，4H)，1.4-1.58(m，3H)。
实施例916.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例179相似的方式，从1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，制备标题化合物。产物被分离，其为单一非对映体(21.7mg，7％)。LCMS(m/e)552(M+H)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 11.74(s，1H)，9.13(d，1H，J＝8.08Hz)，7.71(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.34)，6.90(d，1H，J＝8.34Hz)，6.30(m，1H)，6.10(m，1H)，5.91(s，1H)，5.53(s，1H)，4.00(t，1H，J＝7.32Hz)，3.72(s，3H)，3.42-3.58(m，8H)，3.08(s，1H)，2.90(m，1H)，2.88(s，1H)，2.83(s，3H)，2.75(m，2H)，2.35-2.45(m，6H)，2.10(d，1H，J＝10Hz)，1.59(d，1H，J＝8.33Hz)，1.49(m，2H)。
实施例917.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例916相同的制备方法，从1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物，以提供TFA盐的单一非对映体(12.6mg，4％)。LCMS(m/e)552(M+H)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.98(s，1H)，9.26(d，1H，J＝7.07Hz)，7.68(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.09Hz)，6.92(d，1H，J＝8.08Hz)，6.58(s，1H)，6.20(m，1H)，5.91(m，1H)，5.52(s，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.39-3.62(m，*H)，3.03(s，1H)，2.93(m，2H)，2.85(s，3H)，2.77(m，2H)，2.38(m，5H)，1.53(d，1H，J＝9.34Hz)，1.45(d，1H，J＝12.4Hz)，1.27(m，2H)。
实施例921：2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺
以与实施例195相似的方式(微波：120℃，90分钟)，从2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和7-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮，制备标题化合物以提供白色固体(29mg，47％)。Mp：73-6℃.LCMS(m/e)529(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.90(s，1H)，8.44(d，J＝9Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，6.20(br s，1H)，4.00(br m，2H)3.57(t，2H，J＝5Hz)，3.32(s，3H)，3.04(d，J＝5Hz，3H)，2.67(br m，2H)，2.31(t，J＝5Hz，2H)，2.13(br m，2H)。
实施例922：2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基苯甲酰胺以与实施例195相似的方式，从2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺和3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，制备标题化合物以提供白色固体(29mg，47％)。Mp：73-6℃.LCMS(m/e)529(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，7.10(s，1H)，6.99(br s，1H)，6.84(br s，1H)，6.00(br s，1H)，3.55(t，2H，J＝5Hz)，3.39(s，3H)，2.88(d，J＝5Hz，3H)，2.90(m，2H)，2.74(t，J＝5Hz，2H)，2.70-2.63(m，6H)，2.23(s，3H)。
实施例923：N-甲基-2-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺
以与实施例195相似的方式(微波：120℃，90分钟)，从2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物以提供灰白色固体(35mg，86％)。Mp：158-62℃.LCMS(m/e)541(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.85(s，1H)，8.45(d，J＝9Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，1H)，6.27(br s，1H)，3.90-3.70(m，4H)，3.04(s，3H)，2.90-2.50(m，7H)，2.17(m，2H)，1.80-1.35(m，4H)。
实施例924：N(2)-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺
将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(124mg，0.571mmol)、2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺(104mg，0.499mmol)和N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)溶于3mL异丙醇中，并且在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并将有机物溶于二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。ISCO层析(0.75％MeOH：二氯甲烷)提供两种可能非对映体(211mg)的不可分混合物。该混合物(30mg)与异丙醇(3mL)中3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(16mg，0.084mmol)和10-樟脑磺酸(22mg，0.095mmol)一起微波加热(130℃，3hours)。一旦冷却，浓缩混合物，并在二氯甲烷中洗提有机物。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。ISCO层析(梯度洗脱：1到10％MeOH：二氯甲烷)提供标题化合物-白色固体(20mg，50％)。Mp：167-70℃.LCMS(m/e)543(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.30(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.55(br s，2H)，7.36(s，1H)，7.22(br s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.50(s，1H)，6.38(br s，1H)，3.90(m，7H)，3.15(m，4H)，3.00(m，4H)，2.80-2.60(m，6H)，1.20(d，J＝7Hz，3H)。
实施例926：3-氟-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例195相似的方式(微波：120℃，2小时)，从2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺和8-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
-2-酮，制备标题化合物以提供白色固体(30mg，50％)。Mp：142-4℃.LCMS(m/e)547(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.03(s，1H)，8.35(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(br s，1H)，7.36(m，1H)，7.28(m，1H)，7.20(m，1H)，7.01(br s，2H)，3.40(m，2H)，3.26(s，3H)，2.94(d，J＝5Hz，3H)，2.66(br m，2H)，2.23(br s，2H)。
实施例927：{3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例195相似的方式(微波：130℃，2小时)，从[3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]乙腈和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，制备标题化合物以提供白色泡沫(30mg，40％)。Mp：104-6℃..LCMS(m/e)449(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.10(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30(m，4H)，7.12(s，1H)，7.06(m，2H)，6.76(d，J＝6Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.90(m，4H)，2.70-2.55(m，6H)，1.12(t.J＝7Hz，3H)。
实施例928：{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例927相似的方式(微波：120℃，2小时)，从[2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]乙腈和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，制备标题化合物以提供白色固体(17mg，22％)。Mp：153-6℃.LCMS(m/e)449(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.46(d，J＝9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(d.J＝8Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.06(m，2H)，6.94(s，1H)，4.90(s，2H)，2.92(m，4H)，2.71-2.55(m，6H)，1.14(t.J＝7Hz，3H)。
实施例929：4-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺
将2，4，5-三氯嘧啶(1.0g，5.4mmol)、4-氨基-3-甲氧基-N-丙基苯甲酰胺(778mg，3.74mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.19g，9.21mmol)在异丙醇(40mL)中组合，并在微波中(120℃)反应51/2小时。通过过滤，分离形成为黄色固体(1.33g，71％)的4-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-丙基苯甲酰胺。将少量该物质(50mg，0.10mmol)与异丙醇(3mL)中7-吗啉-4-基-6，7，8.9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(35mg，0.14mmol)和10-樟脑磺酸(36mg，0.15mmol)组合，所述异丙醇中已经加入0.05mL的水。在微波(130℃)中加热混合物3小时，并且冷却后浓缩。将有机物洗提入二氯甲烷，将其用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并且随后干燥(硫酸钠)。浓缩，然后通过ISCO层析(梯度洗脱；1到10％MeOH：二氯甲烷)，提供4-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺，其为白色固体(58mg，70％)。Mp：193-7℃(dec).LCMS(m/e)565(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.58(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.31(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.11(m，1H)，4.03(s，3H)，3.72(m，4H)，3.48(m，2H)，2.86(m，2H)，2.70(m，2H)，2.57(s，4H)，2.10(m，2H)，1.68(m，3H)，1.47(m，2H)，1.03(t.J＝7Hz，3H)。
实施例930：{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈
以与实施例927相似的方式，从[2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟苯氧基]-乙腈和8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-2-酮，制备标题化合物以提供黄色泡沫(37mg，48％)。Mp：142-8℃.LCMS(m/e)481(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.10(s，1H)，7.52(m，1H)，7.38(s，1H)，7.32(s，1H)，7.28(s，1H)，7.21(d.J＝8Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.79(s，2H)，2.37(m，2H)，2.10(m，2H)，1.36(s，6H)。
实施例931：(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈
以与实施例930相似的方式，从[2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟苯氧基]-乙腈和3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，制备标题化合物以提供黄色泡沫(48mg，55％)。Mp：68-74℃.LCMS(m/e)497(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.07(s，1H)，7.35(m，1H)，7.14(s，1H)，7.09-6.94(m，3H)，6.90(m，1H)，6.51(s，1H)，4.71(s，2H)，3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，2.87(m，2H)，2.80-2.65(m，8H)。
实施例932：2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
将2，3-二氯-5-三氟甲基嘧啶(892mg，4.11mmol)、2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺(1.00g，3.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(699mg，5.41mmol)在异丙醇(17mL)中组合，并且在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并且将有机物洗提入二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用梯度洗脱(20-55％乙腈：水)的反相色谱(Gilson)提供(以洗脱顺序)：2-[7-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺(453mg，27％)和2-[7-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺(458mg，28％)。将后一个化合物(60mg，0.10mmol)与异丙醇(3mL)中2-(丙烷-2-磺酰)苯胺(29mg，0.147mmol)和10-樟脑磺酸(48mg，0.207mmol)组合，所述异丙醇中已经加入0.01mL水。将混合物在180℃下微波中加热3小时。使反应物冷却并浓缩。将有机物洗提入二氯甲烷，将其用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。ISCO层析(梯度洗脱：1到5％MeOH：二氯甲烷)提供标题化合物，其为棕色胶(4mg，4％)。LCMS(m/e)621(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.46(s，1H)，8.53(d，J＝8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.56(m，1H)，7.20(m，1H)，6.71(s，1H)，3.91(s，3H)，3.31(m，3H)，3.16(s，3H)，3.00(s，3H)，2.92(m，2H)，2.84(m，2H)，2.71(m，4H)，1.32(d，J＝7Hz，6H)。
实施例933：(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
将(1S，2S，3R，4R)-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺三氟乙酸盐(403mg，1.51mmol)与甲醇(66mL)和水(33mL)的混合物中的碳酸氢钠(369mg，4.40mmol)组合。加入2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(318mg，1.46mmol)，并且搅拌反应数分钟。加入异丙醇(20mL)帮助溶解，并且在室温下搅拌反应物6小时。浓缩反应物，并将有机物洗提入二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用梯度洗脱(30-60％乙腈：水)的反相色谱(Gilson)提供两种非对映体(以洗脱顺序)：(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(221mg，45％)和(1S，2S，3R，4R)-3-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(180mg，37％)，都被分离为白色泡沫。
将前一种非对映体(40mg，0.10mmol)与异丙醇(3mL)中2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺(37mg，0.132mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(25mg，0.132mmol)组合，在120℃微波中加热1小时。冷却后，浓缩反应混合物。将有机物洗提入二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。硅胶(梯度洗脱：1-20％甲醇：二氯甲烷)上ISCO层析，然后在基于胺的硅胶(梯度洗脱：1-3％甲醇：二氯甲烷)上ISCO层析，提供标题化合物，其为白色泡沫(52mg，80％)。Mp：133-5℃.LCMS(m/e)574(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，7.61(s，1H)，6.82(br s，1H)，6.67(s，1H)，6.32(m，2H)，5.59(br s，1H)，5.39(br s，1H)，4.50(m，1H)，3.89(s，3H)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，3.07(s，1H)，3.00(s，3H)，2.90(m，5H)，2.71(m，4H)，2.50(d，J＝8Hz，1H)，2.22(d，J＝9Hz，1H)，1.62(m，1H)。
实施例934：(1S，2S，3R，4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例933相似的方式，从(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，制备标题化合物以提供黄色固体(41mg，70％)。Mp：125-7℃.LCMS(m/e)517(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.13(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.17(m，3H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.32(m，2H)，6.85(br s，1H)，6.63(br s，1H)，4.40(m，1H)，3.59(m，2H)，3.38(s，3H)，3.09(s，1H)，2.84(m，5H)，3.76(m，6H)，2.45(d，J＝8Hz，1H)，2.20(d，J＝8Hz，1H)，1.62(d，J＝8Hz，1H)。
实施例935：(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例933相似的方式，从(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，制备标题化合物以提供白色固体(41mg，60％)。Mp：196-9℃.LCMS(m/e)543(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.15(s，1H)，7.50(m，1H)，7.30(m，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.34(m，2H)，5.57(br s，1H)，5.51(br s，1H)，4.49(m，1H)，3.72(m，4H)，3.07(s，1H)，2.95(s，1H)，2.86(m，2H)，2.76-2.54(m，7H)，2.46(d，J＝8Hz，1H)，2.21(d，J＝9Hz，1H)，2.01(m，2H)，1.63(d，J＝9Hz，1H)，1.48(m，2H)。
实施例936：7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-氨基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(292mg，1.52mmol)与异丙醇(5mL)中2，4，5-三氯嘧啶(279mg，1.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(294mg，2.28mmol)组合，并在120℃中微波加热1小时。所产生的黄色固体通过过滤分离，并用洁净异丙醇洗提，真空中干燥以提供7-(2，5)-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(350mg，68％)，其为黄色固体。
将该物质(50mg，0.1mmol)与异丙醇(3mL)中3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(34mg，0.155mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(28mg，0.162mmol)组合，并在120℃下微波加热90分钟。使该反应物冷却，浓缩并将有机物洗提入二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。ISCO层析(梯度洗脱：1到10％甲醇：二氯甲烷)提供标题化合物，为黄色固体(52mg，70％)。Mp：206-7℃.LCMS(m/e)523(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.40(s，1H)，8.64(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.43(s，1H)，7.23(d，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.90(s，3H)，3.52(m，2H)，3.39(s，3H)，3.21(s，3H)，2.97(m，4H)，2.82-2.66(m，6H)。
实施例937：2-{7-[5-氯-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例936相似的方式，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺与7-(2，5)-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮组合，以提供标题化合物，其为白色固体(50mg，60％)。Mp：202-3℃.LCMS(m/e)581(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.36(s，1H)，8.69(d，J＝9Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.39(s，1H)，7.29(s，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.31(s，2H)，4.34(s，2H)，3.90(s，6H)，3.21(s，3H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.94-2.56(m，8H)。
实施例938和实施例939：7-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮和7-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例936相似的方式，将7-(2，5)-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与(大约20％)2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇(先前还原性氨基化步骤的副产物)污染的7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺偶合以提供按从硅胶上的洗脱顺序列出的两种化合物：
7-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(10mg，20％)。Mp：271-3℃.LCMS(m/e)480(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.40(s，1H)，8.64(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.36(s，2H)，4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，3.69(m，1H)，3.22(s，3H)，2.91(m，2H)，2.70(m，2H)，2.12(m，1H)，1.59(m，2H)。
7-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(42mg，70％)。Mp：275-7℃.LCMS(m/e)549(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.40(s，1H)，8.66(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.36(s，2H)，3.91(s，3H)，3.72(m，4H)，3.23(s，3H)，2.90(m，2H)，2.69(m，3H)，2.58(m，4H)，2.10(m，2H)，1.49(m，2H)。
实施例940和实施例941：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺的非对映体
将1-甲氧基-5，7，8，9-四氢苯并环庚烯-6-酮(5.29g，27.8mmol)与四氢呋喃(200mL)中吗啉(2.66g，30.6mmol)结合，并且在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.25g，38.9mmol)和乙酸(1.58mL，27.8mmol)，并且搅拌混合物2天。然后，加入10％另外的吗啉、氢硼化物和乙酸，并继续搅拌另外的24小时。浓缩反应物，并将有机物洗提入二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠溶液然后用水洗提二氯甲烷洗提物。然后浓缩有机物，并经历通过ISCO层析(梯度洗脱：1-10％甲醇：二氯甲烷)纯化以提供白色固体(5.92g，81％)——4-(1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉，其被用于下一步骤而没有进一步纯化。
将上面获得的还原性氨基化产物(5.46g，20.87mmol)溶于干乙腈(35mL)和三氟乙酸(30mL)中，并冷却至-5℃。一次性加入硝酸钾(2.11g，20.9mmol)，并且当温至室温时，搅拌混合物3小时。将所形成的混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷洗提。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。在数个批次中进行ISCO层析(逐步梯度：35％到40％到45％到50％到55到60％，然后100％的乙酸乙酯：二氯甲烷)以提供两种非对映体，其以洗脱顺序：4-(1-甲氧基-4-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(2.41g，38％)和4-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(1.41g，22％)。
将后一种硝基异构体：4-(1-甲氧基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(1.51g，4.939mmol)，溶于乙醇(100mL)中，并且在50psi下，使用Parr摇动器通过10％碳载钯(151mg)氢化3小时。通过过滤除去钯，并浓缩乙醇以提供棕色泡沫，经由ISCO层析(梯度洗脱：2到8％甲醇：二氯甲烷)纯化以提供1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(830mg，61％)，其为棕色固体。
将来自前一步骤的产物(200mg，0.70mmol)与(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(190mg，0.65mmol)、对-甲苯磺酸一水合物(250mg，1.4mmol)和异丙醇(5mL)结合，并在120℃下微波中加热2小时。冷却后浓缩反应物，并相继通过ISCO层析(梯度洗脱：1到10％甲醇：二氯甲烷)，然后反相色谱(Gilson-梯度洗脱：10-30％乙腈：水)，然后使用先前条件的第二ISCO层析，纯化该粗产物，以提供两种非对映体。以它们通过反相色谱洗脱的顺序列出的是获得的两种非对映体。关于吗啉的绝对立体化学构型还没有被确定。
非对映体1：离开Gilson的第一种产物——(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺——48mg(14％)的紫红色固体。Mp：146-8℃.LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，7.01(br s，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.34(m，1H)，4.37(t，J＝8Hz，1H)，3.74(m，7H)，3.23(m，1H)，3.09(s，H)，2.96(s，1H)，2.85(m，2H)，2.71(m，2H)，2.60(m，2H)，2.51(d.J＝8Hz，1H)，2.42(m，2H)，2.26(d，J＝9Hz，1H)，2.14(m，2H)，1.81(m，1H)，1.64(d，J＝9Hz，1H)，1.40(m，1H)。
非对映体2：离开Gilson的第二种产物——(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺——65mg(18％)的白色固体。Mp：148-51℃.LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.42(s，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.34(m，1H)，4.37(t，J＝8Hz，1H)，3.73(m，7H)，3.23(m，1H)，3.08(s，H)，2.96(s，1H)，2.88(m，2H)，2.69(m，2H)，2.56(m，2H)，2.50(d.J＝8Hz，1H)，2.37(m，2H)，2.25(d，J＝9Hz，1H)，2.12(m，2H)，1.81(m，1H)，1.64(d，J＝9Hz，1H)，1.34(m，1H)。
实施例942和实施例943：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺的非对映体
将4-(1-甲氧基-4-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(1.51g，4.94mmol)溶于乙醇(100mL)中，并且在50psi下使用Parr摇动器通过10％碳载钯(151mg)氢化4小时。通过过滤除去钯，并浓缩乙醇以提供棕色泡沫，其经由ISCO层析(梯度洗脱：2到10％甲醇：二氯甲烷)纯化以提供4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺(1.37g，99％)，其为浅棕色固体。
将该产物(100mg，0.40mmol)与(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(97mg，0.32mmol)、对-甲苯磺酸一水合物(120mg，0.72mmol)和异丙醇(3mL)组合，并在120℃下微波中加热2小时。冷却后浓缩反应物，并相继通过反相色谱(Gilson-梯度洗脱：10-32％乙腈：水)，然后使用先前条件的第二ISCO层析纯化以提供两种非对映体。以它们通过反相色谱洗脱的顺序列出的是获得的两种非对映体。关于吗啉的绝对立体化学构型还没有被确定。
非对映体1：离开Gilson的第一产物——(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺——51mg(29％)的灰白色泡沫。Mp：133-5℃.LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(s，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.17(br s，1H)，5.95(br s，1H)，5.46(br s，1H)，4.21(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.69(s，4H)，3.38(m，1H)，3.22(m，1H)，3.01(s，1H)，2.71(m，3H)，2.52(m，1H)，2.40(m，4H)，2.21(d.J＝9Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.78(m，1H)，1.59(d，J＝9Hz，1H)，1.40-1.20(m，2H)。
非对映体2：离开Gilson的第二产物——(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺——50mg(28％)的灰白色泡沫。Mp：132-5℃.LCMS(m/e)539(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(s，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.55-6.40(m，2H)，6.26(s，1H)，6.22(s，1H)，5.64(br s，1H)，5.60(br s，1H)，4.25(m，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，4H)，3.40(m，1H)，3.24(d，J＝13Hz，1H)，3.04(s，1H)，2.79(s，1H)，2.56(m，3H)，2.38(m，4H)，2.22(d.J＝9Hz，1H)，2.0(d，J＝10Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.60(d，J＝9Hz，1H)，1.30(m，2H)。
实施例944：2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例936相似的方式，从1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(70mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供灰白色泡沫(81mg，80％)。Mp：171-4℃.LCMS(m/e)587(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.42(s，1H)，8.57(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.50(s，1H)，7.29(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，3.74(s，7H)，3.23(m，1H)，2.89(m，2H)，2.77(s，6H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(m，2H)，2.12(d.J＝11Hz，2H)，1.77(m，1H)，1.36(m，1H)。
实施例945：2-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例944相似的方式，从4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(70mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫(49mg，50％)。Mp：196-8℃.LCMS(m/e)587(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.60(s，1H)，8.07(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.19(d，J＝9Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.70(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.60(m，4H)，3.42(m，1H)，3.22(m，1H)，2.75(s，6H)，2.59(m，3H)，2.33(m，4H)，2.00(m，3H)，1.72(m，1H)。
实施例946：5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例945相似的方式，从4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺(50mg，0.2mmol)和(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(70mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供白色固体(61mg，60％)。Mp：199-201℃.LCMS(m/e)586(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.74(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.15(m，2H)，6.78(m，2H)，3.87(s，3H)，3.60(m，4H)，3.42(m，1H)，3.22(m，2H)，2.55(m，3H)，2.40-2.20(m，4H)，2.01(m，2H)，1.74(m，1H)，1.30(m，7H)。
实施例947：5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(50mg，0.2mmol)和(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(70mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫(98mg，90％)。Mp：105-6℃.LCMS(m/e)586(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.59(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.68(t，J＝8Hz，2H)，7.51(br s，1H)，7.32(m，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.75(m，7H)，3.22(m，2H)，2.89(m，2H)，2.71(m，2H)，2.60(m，2H)，2.45(m，2H)，2.13(m，2H)，1.81(m，1H)，1.40(m，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
实施例948：2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸异丙酯
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(50mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(60mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供黄色泡沫(45mg，40％)。Mp：117-20℃.LCMS(m/e)566(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.14(s，1H)，8.85(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，5.38(m，1H)，3.75(m，7H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(m，2H)，2.12(m，2H)，1.81(m，1H)，1.65(m，1H)，1.42(d，J＝6Hz，6H)。
实施例949：N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(149mg，0.54mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(204mg，0.60mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫(227mg，73％)。Mp：110-12℃.LCMS(m/e)579(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.96(m，2H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，5.47-5.27(m，2H)，3.91(m，1H)，3.73(m，7H)，3.26(m，2H)，2.88(m，2H)，2.81(s，3H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.39(m，2H)，2.23(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，3H)，1.63(br s，1H)，1.42(m，4H)。
实施例950：7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例946相似的方式，从3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(35mg，0.16mmol)和7-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(70mg，0.2mmol)，制备标题化合物以提供浅黄色固体(60mg，60％)。Mp：190-2℃.LCMS(m/e)619(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.60(s，1H)，8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.39(s，1H)，7.29(m，1H)，7.10(m，2H)，6.92(s，1H)，4.39(s，2H)，3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，3.23(s，3H)，3.15-2.86(m，8H)，2.84-2.60(m，10H)，1.82(m，1H)，1.12(d，J＝6Hz，6H)。
实施例951：2-(7-{5-氯-4-[7-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例946相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺(41mg，0.15mmol)和7-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(60mg，0.1mmol)，制备标题化合物以提供褐色泡沫(79mg，80％)。Mp：78-80℃.LCMS(m/e)676(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.58(s，1H)，8.68(d，J＝9Hz，1H)，8.10(s，2H)，7.39(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.40(s，2H)，3.91(s，3H)，3.54(s，3H)，3.35(s，2H)，3.24(s，3H)，3.20(s，3H)，3.11-2.88(m，6H)，2.80-2.65(m，8H)，1.82(m，1H)，1.12(d，J＝6Hz，6H)。
实施例952：5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(50mg，0.2mmol)和(2，5-二氯嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(64mg，0.18mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫(95mg，88％)。Mp：122-4℃.LCMS(m/e)595(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.28(d，J＝9Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.58(s，1H)，7.40(s，1H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，3.94(s，6H)，3.75(m，7H)，3.22(m，5H)，2.90(m，2H)，2.70(m，2H)，2.60(m，2H)，2.40(m，2H)，2.11(m，2H)，1.79(m，2H)，1.37(m，1H)。
实施例953：7-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
以与实施例946相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇(40mg，0.20mmol)和7-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(74mg，0.17mmol)，制备标题化合物以提供灰白色固体(75mg，70％)。Mp：198-200℃.LCMS(m/e)635(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.55(s，1H)，8.67(d，J＝9Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.40(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.40(s，2H)，3.91(s，3H)，3.70(m，2H)，3.20(s，3H)，3.08(m，4H)，2.92(m，5H)，2.82-2.64(m，11H)，1.13(d，J＝6Hz，6H)。
实施例954：5-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1H-吡唑-3-羧酸酰胺
以与实施例946相似的方式，从5-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(70mg，0.2mmol)和3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(57mg，0.256mmol)，制备标题化合物以提供褐色固体(66mg，60％)。Mp：208-10℃.LCMS(m/e)457(M+1)；1H-NMR(d6-dmso，400MHz)δ 10.08(s，1H)，9.73(m，1H)，9.49(s，1H)，8.63(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.52(m，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，3.70(m，6H)，3.40(m，2H)，3.36(s，3H)，3.27-2.90(m，6H)。
实施例955：5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例946相似的方式，从(2，5-二氯嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(137mg，0.56mmol)和3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(124mg，0.56mmol)，制备标题化合物提供白色固体(110mg，46％)。Mp：198-9℃.LCMS(m/e)428(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.46(br s，1H)，3.56(m，2H)，3.38(s，3H)，2.93(m，4H)，2.82(m，7H)，2.33(s，3H)。
实施例956：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，6-二胺(200mg，0.8mmol)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(290mg，0.76mmol)，制备标题化合物以提供褐色固体(30mg，8％)。Mp：98-99℃.LCMS(m/e)527(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(m，1H)，7.92(s，1H)，7.43(s，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.35(m，1H)，5.70(br s，1H)，5.56(br s，1H)，4.37(m，1H)，3.73(s，3H)，3.52(m，2H)，3.37(s，3H)，3.10(m，2H)，2.96-2.82(m，5H)，2.62(m，2H)，2.51(d，J＝8Hz，1H)，2.25(d，J＝8Hz，1H)，2.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.77(m，2H)，1.64(d，J＝8Hz，1H)，1.50(m，1H)。
实施例957：2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，6-二胺(60mg，0.2mmol)和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(79mg，0.23mmol)，制备标题化合物以提供灰白色固体(15mg，10％)。LCMS(m/e)575(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.42(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.30(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.62(m，2H)，3.35(s，3H)，3.20-3.05(m，4H)，2.76(s，6H)，2.62(m，1H)，2.27(m，1H)，2.00(m，2H)，1.51(m，1H)1.28(m，2H)。
实施例958：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，6-二胺(70mg，0.3mmol)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(90mg，0.26mmol)，制备标题化合物以提供桃红色泡沫(47mg，31％)。Mp：81-3℃.LCMS(m/e)567(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.96(m，2H)，7.33(d，J＝6Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，5.47(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.73(s，3H)，3.51(m，2H)，3.37(s，3H)，3.29(m，1H)，3.11(m，1H)，2.87(m，4H)，2.82(s，3H)，2.61(m，2H)，2，21(m，2H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.51-1.31(m，5H)。
实施例959：5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例946相似的方式，从1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，6-二胺(60mg，0.2mmol)和(2，5-二氯嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(78mg，0.23mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫(59mg，40％)。Mp：83-5℃.LCMS(m/e)574(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.58(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.30(m，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.54(m，2H)，3.37(s，3H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.92-2.80(m，4H)，2.63(m，2H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.71(m，1H)，1.55(m，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
实施例960：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例946相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(100mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供灰白色泡沫(86mg，51％)。Mp：78-80℃.LCMS(rm/e)561(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.42(s，1H)，8.56(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.55(s，1H)，7.28(m，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.66(m，2H)，3.00-2.80(m，5H)，2.76(s，6H)，2.13(m，5H)，1.83(m，2H)，1.57(m，1H)。
实施例961：2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇
以与实施例946相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(100mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供灰白色泡沫(97mg，58％)。Mp：80-1℃.LCMS(m/e)560(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.60(s，1H)，8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.52(s，1H)，7.30(m，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.66(m，2H)，3.00-2.82(m，5H)，2.76(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(m，4H)，1.60(m，1H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)。
实施例962：(R)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
以与实施例946相似的方式，从{2-[(R)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(150mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供灰白色泡沫。Mp：90-2℃.LCMS(m/e)603(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.37(s，1H)，8.49(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.98(m，2H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.28(m，1H)，6.81(m，1H)，4.37(m，1H)，3.74(s，3H)，3.61(m，2H)，3.42(m，3H)，3.29(m，1H)2.98-2.68(m，7H)，2.09-1.73(m，8H)，1.60(m，1H)。
实施例963：(S)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
以与实施例946相似的方式，从{2-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(150mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供白色泡沫。Mp：92-5℃.LCMS(m/e)603(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.36(s，1H)，8.50(m，1H)，8.18(s，1H)，8.00(m，2H)，7.62(m，1H)，7.50(br s，1H)，7.29(m，1H)，6.81(m，1H)，4.37(m，1H)，3.74(s，3H)，3.61(m，2H)，3.43(m，3H)，3.30(m，1H)2.98-2.70(m，7H)，2.03(m，1H)，1.86(m，2H)，1.63(m，6H)。
实施例964：2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇
以与实施例946相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺(110mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供褐色泡沫。Mp：79-82℃.LCMS(m/e)587(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.52(s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.27(m，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.63(m，2H)，3.29(m，4H)，3.00-2.67(m，7H)2.05(m，1H)，1.80(m，8H)，1.60(m，1H)。
实施例965：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例946相似的方式，从N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(100mg，0.30mmol)和2-(2-氨基-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇(75mg，0.30mmol)，制备标题化合物以提供褐色固体。Mp：92-4℃.LCMS(m/e)553(M+1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(m，2H)，7.40(br s，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，5.56(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.71(s，3H)，3.61(m，2H)，3.47(s，3H)，3.25(m，1H)，2.93-2.63(m，10H)，2.20(m，2H)，2.01(m，1H)，1.80(m，4H)，1.55(m，1H)，1.39(m，4H)。
实施例971：7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
971a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并且用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：499.35.MP＝130-135℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.68(s，1H)，9.32(d，2H，J＝7.42Hz)，8.58(d，1H，J＝4.40Hz)，8.26(m，1H)，8.09(s，1H)，7.84(m，1H)，7.42(m，3H)，7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.50Hz)，2.29(s，3H)，2.15(m，2H)，1.94(m，2H)，1.21(s，6H)。
实施例972：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
972a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：515.34.MP＝74-78℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.63(s，1H)，9.24(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.55Hz)，8.29(d，1H，J＝8.09Hz)，8.07(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.58Hz)，7.46(m，1H)，7.35(m，2H)，7.30(m，1H)，7.28(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.09Hz)，3.46(d，2H，J＝5.81Hz)，3.31(s，3H)，2.75(m，2H)，2.69(m，2H)，2.28(s，3H)。
实施例973：7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
973a)与实施例216类似地制备，用2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：506.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.41(s，1H)，9.34(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.58Hz)，7.53(m，2H)，7.47(m，1H)，7.33(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.33Hz)，2.78(s，3H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.26(s，6H)。
实施例974：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
974a)与实施例216类似地制备，用2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：522.27.MP＝189-192℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.66(m，1H)，9.46(s，1H)，8.40(m，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.58Hz)，7.57(m，1H)，7.38(m，2H)，7.29(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.34Hz)，3.70(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42(m，2H)，3.39(s，3H)，3.10(m，2H)，3.01(m，2H)，2.83(m，2H)，2.77(s，3H)。
实施例975：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
975a)与实施例216类似地制备，用2-氯吡嗪代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：486.29.MP＝257.7℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 11.39(s，1H)，9.35(s，2H)，9.19(s，1H)，8.79(s，1H)，8.42(m，1H)，8.18(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.58Hz)，7.65(m，1H)，7.48(m，2H)，7.31(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.08Hz)，2.16(m，2H)，1.96(m，2H)，1.26(s，6H)。
实施例976：7-[5-氯-4-(2-嘧啶-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
976a)与实施例216类似地制备，用2-溴嘧啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(2-嘧啶-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：486.29.MP＝185.7℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.45(s，1H)，9.39(s，1H)，9.05(d，2H，J＝3.79Hz)，8.91(m，1H)，8.57(d，1H，J＝7.97Hz)，8.25(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，3H)，7.23(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.77Hz)，2.19(m，2H)，1.98(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例977：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
977a)与实施例216类似地制备，用2-溴嘧啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：502.35.MP＝95.1℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.36(s，1H)，9.05(d，2H，J＝5.06Hz)，8.84(m，1H)，8.56(d，1H，J＝8.09Hz)，8.23(s，1H)，7.56(m，1H)，7.50(m，1H)，7.44(m，1H)，7.36(m，1H)，7.26(t，1H，J＝7.33Hz)，7.01(d，1H，J＝8.08Hz)，3.45(t，2H，J＝6.07Hz)，3.31(s，3H)，2.78(m，4H)，2.64(m，6H)。
实施例978：7-[5-氯-4-(2-噻唑-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
978a)与实施例216类似地制备，用2-溴噻唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(2-噻唑-2-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：491.29.MP＝224.4℃.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 11.96(m，1H)，9.42(s，1H)，9.37(s，1H)，8.78(m，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.83Hz)，7.89(s，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，7.23(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.84Hz)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例979：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
979a)与实施例216类似地制备，用2-溴噻唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：507.31.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 11.83(m，1H)，9.36(m，1H)，8.76(m，1H)，8.23(s，1H)，8.06(m，1H)，7.97(m，1H)，7.89(s，1H)，7.41(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(m，1H)，3.48(m，2H)，3.27(s，3H)，2.75(m，6H)，2.63(m，4H)。
实施例980：7-(5-氯-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
980a)与实施例216类似地制备，用2-碘-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-(5-氯-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：532.34.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.02(s，1H)，7.75(m，2H)，7.69(m，2H)，7.61(m，2H)，7.43(m，1H)，7.34(m，1H)，6.80(m，1H)，4.08(m，2H)，3.57(m，2H)，3.22(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例981：5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
981a)与实施例216类似地制备，用2-碘-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：548.37.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ8.04(s，1H)，7.75(m，2H)，7.70(m，2H)，7.61(m，2H)，7.38(s，1H)，7.27(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.43Hz)，4.15(m，2H)，3.78(m，4H)，3.58(m，2H)，3.45(s，3H)，3.40(m，2H)，3.22(s，3H)，3.08(m，4H)，3.01(m，2H)。
实施例982：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
982a)与实施例216类似地制备，用2-溴-噁唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：491.29.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.62(m，1H)，9.28(m，1H)，9.13(m，1H)，8.44(s，1H)，7.84(m，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，7.08(d，1H，J＝7.83)，6.85(d，1H，J＝8.34)，3.71(m，3H)，3.58(m，3H)，3.34(s，3H)，2.97-3.05(m，6H)。
实施例983：7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
983a)与实施例216类似地制备，用7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：518.00.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.12(s，1H)，7.67(m，6H)，7.50(m，1H)，6.99(d，1H，J＝8.85Hz)，3.65(s，3H)，2.58(s，3H)，2.31(m，4H)，2.18(m，4H)，1.00(t，3H，J＝7.08Hz)。
实施例984：7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
984a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：529.30.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.65(m，1H)，8.40(m，1H)，7.96(m，2H)，7.72(m，1H)，7.55(m，3H)，7.38(m，1H)，7.05(d，1H，J＝9.09Hz)，3.67(s，3H)，2.32(m，4H)，2.25(s，3H)，2.11(m，3H)，1.00(t，3H，J＝6.82Hz)。
实施例985：7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
985a)与实施例216类似地制备，用2-溴-噁唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：475.23.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.24(m，2H)，8.44(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(m，1H)，7.54(m，2H)，7.46(m，2H)，7.28(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.84Hz)，2.10(m，2H)，1.91(m，2H)，1.19(s，6H)。
实施例986：5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
986a)与实施例216类似地制备，用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：534.36.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.09(s，1H)，7.73(m，6H)，7.50(m，1H)，6.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.71(m，2H)，3.66(s，3H)，3.62(m，2H)，3.34(s，3H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，2.37(m，2H)，2.28(m，2H)。
实施例987：5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
987a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：545.33.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.74(m，2H)，8.60(m，1H)，8.10(s，1H)，7.99(m，2H)，7.70(m，1H)，7.50(m，3H)，7.35(m，1H)，6.94(s，1H)，3.81(s，3H)，3.68(m，4H)，3.52(m，2H)，3.39(s，3H)，3.18(m，4H)，2.72(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例988：6-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮
988a)与实施例216类似地制备，用6-氯尿嘧啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供6-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮。LC/MS(ESI)：518.28.1H NMR1H)，2.12(m，2H)，1.90(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例989：7-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
989a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲氧基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：515.28.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.06(s，1H)，9.31(m，2H)，8.34(d，1H，J＝4.80Hz)，8.24(m，1H)，8.10(s，1H)，7.67(m，3H)，7.41(m，3H)，7.21(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.59Hz)，3.84(s，3H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.25(s，6H)。
实施例990：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
990a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲氧基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：531.34.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.05(s，1H)，9.33(s，1H)，8.34(d，1H，J＝4.54Hz)，8.24(m，1H)，8.09(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.34Hz)，7.45(m，3H)，7.25(m，2H)，6.93(d，1H，J＝7.83Hz)，3.83(s，3H)，3.46(m，2H)，3.25(s，3H)，2.74(m，10H)。
实施例991：7-{5-氯-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
991a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-三氟甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
.-2-酮。LC/MS(ESI)：553.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.34(d，2H，J＝9.71Hz)，9.02(m，1H)，8.45(m，2H)，8.32(m，1H)，8.10(s，1H)，7.73(m，1H)，7.49(m，3H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，6.81(d，1H，J＝8.28Hz)，2.16(m，2H)，1.94(m，2H)，1.21(s，6H)。
实施例992：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
992a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-三氟甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：569.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.58(m，1H)，9.37(s，1H)，8.91(s，1H)，8.30(m，2H)，8.09(s，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m，2H)，7.37(m，1H)，7.33(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.08Hz)，3.70(m，4H)，3.61(m，2H)，3.34(s，3H)，2.91-3.17(m，6H)。
实施例993：7-[5-氯-4-(3-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
993a)与实施例216c类似地制备，用3-吡啶基-3-基-苯基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并且在实施例216d中用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(3-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：485.23.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.39(s，1H)，9.24(s，1H)，9.08(s，1H)，8.94(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.80Hz)，8.21(m，2H)，8.19(s，1H)，7.64(m，1H)，7.53(m，1H)，7.48(m，4H)，6.61(d，1H，J＝8.85Hz)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H)，1.16(s，6H)。
实施例994：7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
994a)与实施例216类似地制备，并用7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：460.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.29(s，1H)，9.15(s，1H)，8.12(s，1H)，7.73(m，5H)，7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.29(m，1H)，6.76(d，1H，J＝8.09Hz)，3.61(s，3H)，2.09(m，4H)，1.27(m，2H)。
实施例995：7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
995a)与实施例216类似地制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：474.23.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.17(m，1H)，8.14(s，1H)，7.72(m，5H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，7.11(d，1H，J＝8.59Hz)，3.65(s，3H)，3.17(s，3H)，2.40(m，2H)，2.11(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例996：7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
996a)与实施例216类似地制备，用7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：518.28.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.13(s，1H)，7.73(m，6H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，6.97(s，1H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，2.51(s，3H)，2.36(m，3H)，2.07(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.07Hz)。
实施例997：7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
997a)与实施例216类似地制备，用2-溴-噁唑代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：447.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.26(s，1H)，9.19(s，1H)，9.13(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14(s，1H)，7.58(m，1H)，7.51(m，3H)，7.26(m，2H)，7.10(m，1H)，6.63(m，1h)，2.35(m，4H)，2.02(m，2H)。
实施例998：9-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
998a)与实施例216类似地制备，用9-氨基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供9-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-2-酮。LC/MS(ESI)：518.34.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.91(m，1H)，7.65(m，6H)，7.24(d，1H，J＝8.59Hz)，6.86(d，1H，J＝8.85Hz)，3.73(s，3H)，2.51(s，3H)，2.02(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例999：2-(7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
999a)与实施例216类似地制备，用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供2-(7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。LC/MS(ESI)：561.32.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.76(m，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，6H)，7.49(m，1H)，6.89(s，1H)，5.64(m，2H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H)，3.56(m，2H)，3.12(m，4H)，2.94(s，6H)，2.70(m，2H)。
实施例1000：2-(7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
1000a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供2-(7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺。LC/MS(ESI)：572.32.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.70(m，2H)，8.60(m，1H)，8.06(m，3H)，7.68(s，1H)，7.52(m，3H)，7.36(m，1H)，6.92(s，1H)，4.32(s，2H)，3.81(s，3H)，3.58(m，2H)，3.15(m，4H)，3.05(s，6H)，2.78(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例1001：7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1001a)与实施例216类似地制备，用2-溴-4-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：499.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.44(s，1H)，9.38(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.05Hz)，8.59(m，1H)，8.18(s，1H)，7.83(m，1H)，7.62(s，1H)，7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，7.25(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.59Hz)，2.43(s，3H)，2.18(m，2H)，1.96(m，2H)，1.26(s，6H)。
实施例1002：7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1002a)与实施例216类似地制备，用2-溴-4-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：485.27.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.49(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.05Hz)，8.19(s，1H)，7.89(m，1H)，7.83(s，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，3H)，3.21(s，3H)，2.57(m，2H)，2.43(s，3H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)。
实施例1003：7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1003a)与实施例216类似地制备，用2-溴-5-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并阳]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：499.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.62(m，2H)，8.21(s，1H)，7.88(m，3H)，7.64(d，1H，J＝8.59Hz)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.34Hz)，2.39(s，3H)，2.16(m，2H)，1.96(m，2H)，1.27(s，6H)。
实施例1004：7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1004a)与实施例216类似地制备，用2-溴-5-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：485.23.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，8.62(s，2H)，8.15(s，1H)，7.82(m，3H)，7.53(m，2H)，7.37(m，1H)，7.21(m，2H)，5.05(s，1H)，3.20(s，3H)，2.46(s，3H)，1.97-2.16(m，6H)。
实施例1005：7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1005a)与实施例216c类似地制备，用1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。LC/MS(ESI)：462.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.34(m，3H)，9.16(m，1H)，8.23(s，1H)，7.71(m，2H)，7.53(m，1H)，7.34(m，1H)，6.53(m，1H)，4.03(s，3H)，2.13(m，2H)，1.90(m，2H)，1.19(s，6H)。
实施例1006：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2，4-二胺
1006a)与实施例216c类似地制备，用1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：478.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.63(m，1H)，9.38(m，1H)，8.23(m，1H)，7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.31(m，1H)，7.19(m，1H)，6.92(m，1H)，3.99(s，3H)，3.34(s，3H)，2.99(m，3H)，2.70(m，3H)，2.37(m，2H)，2.33(m，2H)，1.93(m，2H)。
实施例1007：7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1007a)与实施例216c类似地制备，用1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：448.11.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.41(s，2H)，9.22(s，1H)，8.25(s，1H)，7.76(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(m，1H)，7.19(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.34Hz)，4.03(s，3H)，3.15(s，3H)，2.38(m，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，2H)。
实施例1008：7-{5-氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1008a)与实施例216类似地制备，用2-溴-6-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供7-{5-氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：499.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，9.36(s，1H)，8.32(m，1H)，8.19(s，1H)，7.94(m，1H)，7.72(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.59Hz)，2.63(s，3H)，2.17(m，2H)，1.95(m，2H)，1.24(s，6H)。
实施例1009：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1009a)与实施例216类似地制备，用2-溴-6-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：515.28.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.72(m，1H)，9.45(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.34Hz)，8.19(s，1H)，7.91(m，1H)，7.77(d，1h，J＝7.83Hz)，7.69(d，1H，J＝8.09Hz)，7.52(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.09Hz)，3.71(m，4H)，3.65(m，2H)，3.34(s，3H)，2.92-3.17(m，6H)，2.63(s，3H)。
实施例1010：7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1010a)2-(2-硝基-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑
根据J.Am.Chem.Soc.，2003，125，10241-10249的方法，将3，3-二溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(5.58g，20.7mmol)加入到三水乙酸钠(5.63g，41.4mmol)的水(7.0mL)溶液中，并且将混合物加热到100℃，持续大约1小时。冷却后，将2-硝基苯甲醛(2.5g，16.0mmol)溶于甲醇(40mL)中，并且加入到溶液中。然后，加入氨(9.0mL)，并使溶液在室温下搅拌过夜。真空中除去MeOH，并且通过过滤收集黄色沉淀物。干燥固体产生4.0克(94％)期望的产物。
1010b)2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺
将2-(2-硝基-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(1.50g，5.83mmol)溶于甲醇(35mL)中，并且在氩气下将溶液小心加入到10％碳载钯(90：10炭黑：钯，0.500g)。55psi下，氢化反应物，直到HPLC示出原料耗尽(大约4小时)。经由过滤除去催化剂，并且真空中浓缩滤液，以提供1.25克(94％)的期望产物。LC/MS(ESI)：288.09。
1010c)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺
将2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺(0.200g，0.880mmol)和2，4，5-三氯-嘧啶(0.161g，0.880mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，并且将反应物在50℃下加热，并使搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和氯化铵上，并且用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空中浓缩。通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗混合物。真空中浓缩组合的馏分，以提供220mg(67％)的期望产物。
1010d)7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
将(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(50.0mg，0.134mmol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(27.0mg，0.132mmol)和10-樟脑磺酸(31.0mg，0.133mmol)悬浮于异丙醇(3.0mL，0.039mol)中，并且在300瓦、140℃下微波加热反应物20分钟。然后氮气下浓缩反应混合物，并且分离粗余留物，并通过制备HPLC纯化，以提供18.95mg(26％)的期望产物，其为TFA盐。LC/MS(ESI)：558.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.46(s，1H)，9.39(s，1H)，8.96(m，1H)，8.23(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，1H)，7.21(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.59Hz)，2.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例1011：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1011a)与实施例1010类似地制备，用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供标题化合物。LC/MS(ESI)：558.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.66(m，1H)，9.51(s，1H)，8.94(m，1H)，8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(m，1H)，7.50(s，1H)，7.48(m，1H)，7.40(m，1H)，7.21(m，1H)，7.14(d，1H，J＝7.83Hz)，3.34(s，3H)，2.88-3.40(m，12H)。
实施例1012：7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1012a)与实施例1010类似地制备，用7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：514.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.49(s，1H)，9.37(s，1H)，8.92(m，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.84Hz)，7.49(s，1H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.21(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.59Hz)，2.67(m，2H)，2.14(m，4H)。
实施例1013：7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1013a)与实施例1010类似地制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供标题化合物。LC/MS(ESI)：528.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.60(s，1H)，8.92(m，1H)，8.27(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98(m，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.23(m，2H)，3.22(s，3H)，2.59(m，2H)，2.16(m，2H)，2.04(m，2H)。
实施例1014：7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1014a)与实施例216c类似地制备，用1-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供标题化合物。LC/MS(ESI)：516.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.56(s，1H)，9.35(s，1H)，9.32(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.84Hz)，7.56(d，1H，J＝8.85Hz)，7.46(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.33Hz)，6.71(d，1H，J＝8.33Hz)，2.05(m，2H)，1.72(m，2H)，1.02(s，6H)。
实施例1015：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺
1015a)与实施例216c类似地制备，用1-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：532.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.71(s，1H)，9.56(s，1H)，9.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.84Hz)，7.59(d，1H，J＝8.84Hz)，7.40(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.09Hz)，6.92(d，1H，J＝8.34Hz)，3.68(m，2H)，3.59(m，1H)，3.47(m，1H)，3.35(s，3H)，3.06(m，3H)，2.92(m，5H)。
实施例1016：7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1016a)与实施例216c类似地制备，用1-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-基胺代替2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺，并在实施例216d中用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮。LC/MS(ESI)：502.16.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.46(s，1H)，9.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72(d，1H，J＝5.31Hz)，7.51(m，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H，J＝10.10Hz)，6.99(m，1H)，2.73(s，3H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例1017：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
1017a)与实施例216d类似地制备，用2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，并且用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺代替(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺。2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇是2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮与多种胺的还原性氨基化的副产物。在存在期望还原性氨基化产物下进行反应以提供氨基和醇产物的粗混合物。然后，浓缩粗混合物，并且将氨基和醇产物的混合物用于目标化合物的合成。然后通过制备HPLC纯化混合物以提供期望的氨基化合物，以及(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺。LC/MS(ESI)：440.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(m，1H)，7.46(m，2H)，7.26(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.08Hz)，6.35(m，1H)，6.27(m，1H)，4.58(m，1H)，4.15(m，1H)，3.72(m，1H)，3.31(s，2H)，2.88(s，1H)，2.78(m，3H)，2.11(d，1H，J＝8.59Hz)，1.89(m，2H)，1.41(d，1H，J＝8.09Hz)，1.33(m，2H)。
实施例1018：5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
1018a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲氧基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并且用7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，以提供5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：557.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.50(m，1H)，9.37(s，1H)，8.35(d，1H，J＝4.80Hz)，8.19(d，1H，J＝8.09Hz)，8.11(s，1H)，7.70(d，2H，J＝7.83Hz)，7.51(m，3H)，7.26(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.33Hz)，4.00(d，2H，J＝11.37Hz)，3.82(s，3H)，3.74(m，2H)，3.57(m，1H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H)，2.68(m，3H)，2.38(m，3H)，1.44(m，2H)。
实施例1019：2-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇
1019a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲氧基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(参见实施例1017)，以提供2-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇。LC/MS(ESI)：488.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.35(m，1H)，8.36(m，1H)，8.14(m，1H)，8.11(s，1H)，7.71(m，2H)，7.52(m，1H)，7.45(m，1H)，7.29(s，1H)，7.25(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.09Hz)，3.81(s，3H)，3.73(m，1H)，2.80(m，4H)，1.90(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例1020：5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺
1020a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺，以提供5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：541.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.50(m，2H)，9.24(m，1H)，8.67(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7.58Hz)，7.01(d，1H，J＝8.09Hz)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)，3.56(m，1H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，2.86(m，2H)，2.68(m，2H)，2.16(s，3H)，1.91(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例1021：2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇
1021a)与实施例216类似地制备，用2-溴-3-甲基吡啶代替2-碘-1-甲基-1H-咪唑，并用2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇代替3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[dJ氮杂
-7-基胺(参见实施例1017)，以提供2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇。LC/MS(ESI)：472.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.47(m，1H)，9.13(m，1H)，8.68(d，1H，J＝4.80Hz)，8.10(m，1H)，8.06(s，1H)，7.98(m，1H)，7.60(m，3H)，7.41(m，2H)，7.22(d，1H，J＝7.83Hz)，6.94(d，1H，J＝8.09Hz)，3.72(m，1H)，2.65(m，2H)，2.44(m，2H)，2.23(s，3H)，1.77(m，2H)，1.30(m，2H)。
实施例1022：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺
1022a)(2-丙基甲氨酰-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯
将2-叔-丁氧基羰基氨基-苯甲酸(1.00g，0.00421mol)和1-丙胺(0.249g，0.00421mol)溶于四氢呋喃(10.0mL，0.123mol)，并且用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-碳二亚胺盐酸(0.808g，0.00421mol)和1-羟基苯并三唑(0.570g，0.00421mol)处理混合物。然后，使反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠上，并且用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。真空中浓缩结合的馏分，以提供1.17克(49％)的(2-丙基甲氨酰-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯。
1022b)2-氨基-N-丙基-苯甲酰胺
将(2-丙基甲氨酰-苯基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.570g，0.00205mol)溶于二氯甲烷(5.0mL，0.078mol)中，并且将三氟乙酸(3.0mL，0.039mol)加入到混合物。使反应在室温下搅拌过夜。氮气下，浓缩反应混合物，并将粗产物(360mg，99％)用于接下来的化学，而没有进一步纯化。过量的TFA将在下面的合成步骤中中和。LC/MS(ESI)：179.24。
1022c)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯甲酰胺
将2-氨基-N-丙基-苯甲酰胺(0.360g，0.00202mol)、2，4，5-三氯-嘧啶(0.370g，0.00202mol)和碳酸钾(0.837g，0.00606mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，0.129mol)中，并且在90℃下加热反应物，并且使其搅拌过夜。然后，冷却反应混合物，并将其倒在饱和氯化铵上，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提结合的有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。真空中浓缩结合的馏分，以提供420mg(64％)的2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：325.12。以类似的方式制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丁基-苯甲酰胺，只是用1-氨基丁烷代替1-氨基丙烷。
1022d)2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺
将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯甲酰胺(50.0mg，0.000154mol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(31.4mg，0.000154mol)和10-樟脑磺酸(35.7mg，0.000154mol)溶于异丙醇(3.00mL，0.0392mol)中，并在300瓦、140℃下微波加热反应物20分钟。氮气中浓缩反应混合物。通过制备HPLC分离并纯化粗余留物，以提供28.57mg(38％)的标题化合物。LC/MS(ESI)：493.17.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.44(s，1H)，9.37(s，1H)，8.76(m，2H)，8.21(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.83Hz)，7.65(d，1H，J＝8.08Hz)，7.48(m，2H)，7.14(t，1H，J＝7.33Hz)，6.88(d，1H，J＝8.34Hz)，3.25(m，2H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.55(m，2H)，1.29(s，6H)，0.90(t，3H，J＝7.33Hz)。
实施例1023：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺
1023a)与实施例1022类似地制备，用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：509.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.67(m，1H)，9.49(s，1H)，8.78(m，1H)，8.76(d，1H，J＝6.07Hz)，8.22(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.08Hz)，7.48(m，3H)，7.12(m，2H)，3.69(m，4H)，3.45(m，2H)，3.34(s，3H)，2.87-3.22(m，8H)，1.56(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.33Hz)。
实施例1024：2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺
1024a)与实施例1022类似地制备，用7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：465.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.46(s，1H)，9.34(s，1H)，8.77(m，1H)，8.65(m，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.84Hz)，7.56(s，1H)，7.45(m，2H)，7.15(t，1H，J＝7.58Hz)，6.87(d，1H，J＝8.59Hz)，3.27(m，2H)，2.62(m，2H)，2.10(m，4H)，1.58(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.58Hz)。
实施例1025：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺
1025a)与实施例1022类似地制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：479.16.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.53(s，1H)，8.79(m，1H)，8.67(m，1H)，8.24(s，1H)，7.77(m，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，1H)，7.18(m，2H)，3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，2.17(m，3H)，2.04(m，3H)，1.56(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.58Hz)。
实施例1026：2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺
1026a)与实施例1022类似地制备，用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：539.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.65(m，1H)，8.76(m，1H)，8.55(d，1H，J＝8.84Hz)，8.26(s，1H)，8.18(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.84Hz)，7.67(s，1H)，7.40(t，1H，J＝7.83Hz)，7.14(t，1H，J＝7.58Hz)，6.97(s，1H)，3.80(s，3H)，3.69(m，4H)，3.65(m，2H)，3.40(s，3H)，3.01-3.16(m，8H)，1.54(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.58Hz)。
实施例1027：N-丁基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺
1027a)与实施例1022类似地制备，用1-丁胺代替1-丙胺，以提供N-丁基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：507.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.47(s，1H)，9.38(s，1H)，8.70(m，2H)，8.22(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(d，1H，J＝8.33Hz)，7.47(m，2H)，7.15(t，1H，J＝7.58Hz)，6.88(d，1H，J＝8.59Hz)，3.29(m，2H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.52(m，2H)，1.36(m，2H)，1.31(s，6H)，0.90(t，3H，J＝7.32Hz)。
实施例1028：N-丁基-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺
1028a)与实施例1023类似地制备，用1-丁胺代替代替1-丙胺，以提供N-丁基-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：523.21.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.67(s，1H)，9.49(s，1H)，8.69(m，2H)，8.12(s，1H)，7.76(d，1H，J＝7.58Hz)，7.46(m，3H)，7.12(m，2H)，3.70(m，4H)，3.62(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08-3.20(m，8H)，1.52(m，2H)，1.35(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.58Hz)。
实施例1029：N-丁基-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺
1029a)与实施例1024类似地制备，用1-丁胺代替代替1-丙胺，以提供N-丁基-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺.LC/MS(ESI)：479.16.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.47(s，1H)，9.38(s，1H)，8.76(m，1H)，8.69(m，1H)，8.22(s，1H)，7.76(m，1H)，7.43(m，2H)，7.15(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8.59Hz)，3.29(m，2H)，2.67(m，2H)，2.08(m，4H)，1.50(m，2H)，1.38(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.33Hz)。
实施例1030：N-丁基-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺
1030a)与实施例1025类似地制备，用1-丁胺代替代替1-丙胺，以提供N-丁基-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：493.16.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.54(s，1H)，8.75(m，1H)，8.64(m，1H)，8.24(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.83Hz)，7.47(m，2H)，7.23(m，1H)，7.16(m，2H)，3.29(m，2H)，2.57(m，2H)，2.15(m，2H)，2.02(m，2H)，1.52(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.32Hz)。
实施例1031：N-丁基-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺
1031a)与实施例1026类似地制备，用1-丁胺代替代替1-丙胺，以提供N-丁基-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：553.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.68(m，1H)，8.75(m，1H)，8.54(d，1H，J＝8.58Hz)，8.30(s，1H)，8.19(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.84Hz)，7.61(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.34Hz)，7.14(t，1H，J＝7.58Hz)，6.97(s，1H)，3.80(s，3H)，3.65(m，4H)，3.40(m，2H)，3.34(s，3H)，3.01-3.21(m，8H)，1.51(m，2H)，1.34(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.32Hz)。
实施例1032：2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1032a)将7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(18.0mg，0.0000731mol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(25.0mg，0.0000720mol)和10-樟脑磺酸(17.0mg，0.0000732mol)溶于异丙醇(3.0mL，0.039mol)，并在300瓦、140℃下微波加热反应物20分钟。然后，氮气中浓缩反应混合物。分离粗余留物，并通过Gilson制备HPLC纯化以提供3.35mg(8％)的2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：557.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.60(d，1H，J＝8.59Hz)，7.26(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.09Hz)，6.76(t，1H，J＝7.58Hz)，6.48(t，2H，J＝7.57Hz)，6.40(d，1H，J＝8.34Hz)，6.18(d，1H，J＝8.09Hz)，3.17(d，2H，J＝13.39Hz)，2.90(m，2H)，2.61(t，1H，J＝12.89Hz)，2.45(m，4H)，2.03(m，1H)，1.95(m，3H)，1.81(s，6H)，1.50(m，2H)，0.66(m，2H)。
实施例1033：2-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1033a)以与实施例1032相同的反应制备。2-氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇存在于反应混合物中，这是由于在形成7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺的还原性氨基化步骤中形成2-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮。然后经由制备HPLC纯化和分离两种产物，以提供2-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：488.09.1H NMR(400 MHz，DMSO，d6)δ 8.38(m，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.83Hz)，7.67(m，1H)，7.43(t，1H，J＝7.83Hz)，7.25(s，1H)，7.17(m，1H)，7.07(d，1H，J＝7.83Hz)，3.88(m，1H)，2.87(m，1H)，2.72(s，6H)，2.70(m，1H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.45(m，2H)。
实施例1034：5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1034a)以与实施例1032类似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以提供5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：516.21.1H NMR(400 MHz，DMSO，d6)δ 9.58(m，1H)，9.39(s，1H)，8.34(m，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.09Hz)，7.43(m，2H)，7.32(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.09Hz)，6.59(s，1H)，3.98(d，2H，J＝12.12Hz)，3.72(t，2H，J＝11.87Hz)，3.54(m，1H)，3.29(d，2H，J＝11.87Hz)，3.21(m，2H)，2.69(m，4H)，2.21(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例1035：2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇
1035a)以与实施例1032类似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以提供2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇。LC/MS(ESI)：447.11.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.37(s，1H)，8.34(m，1H)，8.28(m，1H)，8.16(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.83Hz)，7.36(m，3H)，7.24(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.08Hz)，6.58(m，1H)，3.72(m，1H)，2.73(m，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，2H)，1.87(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例1036：5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1036a)以与实施例1032类似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以提供5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：556.19.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.65(m，1H)，9.43(s，1H)，8.53(m，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.83Hz)，7.77(m，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.08Hz)，3.98(d，2H，J＝11.37Hz)，3.72(t，2H，J＝11.87Hz)，3.50(m，2H)，3.31(m，2H)，3.28(m，2H)，2.80(m，4H)，2.31(m，2H)，1.44(m，2H)，1.17(m，6H)。
实施例1037：2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇
1037a)以与实施例1033类似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，以提供2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇。LC/MS(ESI)：487.11.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.45(s，2H)，8.53(m，1H)，8.28(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.09Hz)，7.73(m，1H)，7.40(m，2H)，7.24(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.09Hz)，3.72(m，1H)，3.44(sept.，1H，J＝6.83Hz)，2.62(m，2H)，2.45(m，2H)，1.86(m，2H)，1.33(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.82Hz)。
实施例1038：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺
1038a)2-氨基-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.750g，0.00423mol)、氨基乙腈硫酸氢盐(0.652g，0.00423mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.547g，0.00423mol)溶于1，4-二噁烷(10mL)，并且使反应在室温下进行过夜。因为反应没有完全，所以在60℃下加热4小时，以提高收率。然后真空中浓缩反应混合物，并且通过Isco急骤柱(己烷s/乙酸乙酯)分离产物，以提供630mg(79％)的2-氨基-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺。
1038b)N-氰基氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺
将2-氨基-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺(0.624g，0.00330mol)、2，4，5-三氯-嘧啶(0.605g，0.00330mol)和碳酸钾(0.456g，0.00330mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL，0.1291mol)，并且在85℃下加热反应物，使其搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和氯化铵上，并且通过乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗混合物。真空中浓缩结合的馏分，以提供150mg(14％)的N-氰基氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：336.07。
1038c)2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺
将N-氰基氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺(50.0mg，0.000149mol)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-2-酮(30.4mg，0.000149mol)和10-樟脑磺酸(34.6mg，0.000149mol)悬浮于异丙醇(3.0mL，0.039mol)中，并在300瓦、140℃下微波加热反应物20分钟。氮气中浓缩反应混合物，并且通过Gilson制备HPLC分离并纯化粗余留物，以提供9.33mg(12％)的2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：504.15.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.15(s，1H)，9.08(m 1H)，8.93(m，1H)，8.80(m，1H)，8.11(s，1H)，7.50(m，2H)，7.34(m，3H)，6.61(d，1H，J＝8.59Hz)，4.21(d，2H，J＝5.05Hz)，2.32(s，3H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例1039：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺
1039a)以与实施例1038类似的方式制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮取代7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：490.09.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.35(s，1H)，8.99(s，1H)，8.92(m，1H)，8.13(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，7.24(d，1H，J＝9.09Hz)，7.00(d，1H，J＝8.84Hz)，4.22(d，2H，J＝4.30Hz)，3.13(s，3H)，2.34(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08(m，2H)，1.94(m，2H)。
实施例1040：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺
1040a)以与实施例1038类似的方式制备，用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：520.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.23(m，1H)，8.88(m，2H)，8.10(s，1H)，7.49(d，2H，J＝7.84Hz)，7.42(m 1H)，7.28(m，1H)，7.08(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.08Hz)，4.23(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，3.37(s，3H)，2.91-3.10(m，8H)，2.18(s，3H)。
实施例1041：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺
1041a)以与实施例1038类似的方式制备，用β-氰基乙胺代替氨基乙腈硫酸氢盐，并用8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：522.14.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.27(s，2H)，9.21(s，1H)，8.87(t，1H，J＝5.81Hz)，8.16(s，1H)，7.47(m，4H)，7.34(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.84Hz)，3.45(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.57Hz)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例1042：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺
1042a)以与实施例1041类似的方式制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：508.09.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.40(s，1H)，9.18(s，1H)，8.89(t，1H，J＝5.81Hz)，8.18(s，1H)，7.45(m 3H)，7.35(s，2H)，7.04(m，1H)，3.45(m，2H)，3.15(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.57Hz)，2.45(m，2H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例1043：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺
1043a)以与实施例1041类似的方式制备，用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：538.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.37(s，1H)，9.11(s，1H)，8.89(m，1H)，8.21(s，1H)，7.46(m，3H)，7.30(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.08Hz)，6.93(d，1H，J＝7.83Hz)，4.34(m，2H)，3.78(m，2H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.47(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90-3.10(m，4H)，2.67(m，2H)。
实施例1044：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺
1044a)以与实施例1038类似的方式制备，用8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：508.09.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.10(m，2H)，9.08(m，2H)，8.16(s，1H)，7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.34(s，1H)，6.65(d，1H，J＝9.09Hz)，4.27(d，2H，J＝5.56Hz)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.21(s，6H)。
实施例1045：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例1044类似的方式制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：494.09.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.39(s，1H)，9.16(t，1H，J＝5.05Hz)，9.07(s，1H)，8.18(s，1H)，7.50(m，3H)，7.34(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.84Hz)，4.27(d，2H，J＝5.30Hz)，3.14(s，3H)，2.36(m，2H)，2.08(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例1046：2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺
1046a)以与实施例1044类似的方式制备，用7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：480.09.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.35(m，1H)，9.24(s，1H)，9.17(t，1H，J＝4.80Hz)，9.09(s，1H)，8.17(s，1H)，7.53(m，2H)，7.47(m，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.09Hz)，6.69(d，1H，J＝8.59Hz)，4.27(d，2H，J＝4.80Hz)，2.44(t，2H，J＝6.82Hz)，2.05(m，2H)，1.98(m，2H)。
实施例1047：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)
1047a)(2-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇
氮气下，向0℃下四氢呋喃(300mL，4mol)中的四氢铝酸锂(16.6g，0.436mol)搅拌悬液中，逐滴加入四氢呋喃(100mL，1mol)中的4-甲氧基-邻苯二甲酸二甲酯(24.46g，0.1091mol)的溶液。0℃下，搅拌反应物1小时，然后温至室温过夜。HPLC表明没有原料存在。0℃下，重新冷却反应，并用小心逐滴加入水(125mL)、1N NaOH(100mL)和水(125mL)猝灭反应。在最初用水猝灭后，观察到气体发生。白色固体沉淀出溶液(铝盐)。在反应混合物完全猝灭后，通过过滤除去铝盐。用乙酸乙酯稀释滤液，并且用水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供17.80克(97％)的(2-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇，其为无色油状物。
1047b)1，2-二-溴甲基-4-甲氧基-苯
使用在J.Am.Chem.Soc.1994，116，10593-10600中列出的方法，将(2-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(17.80g，0.1058mol)溶于氯仿(200mL，2mol)中，并且用三溴化磷(60.2g，0.222mol)逐滴处理反应物6小时。室温下搅拌过夜后，0℃下冷却混合物，并且用50mL水处理。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠上，并且用二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空中浓缩。产物，16.0克(51％)，被使用而没有进一步纯化。
1047c)2-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6，8-二羧酸二乙酯
根据Helvetic Chimica Acta，2001，84，2051-2063中采纳的方法，向水(300mL)和二氯甲烷(130mL，2.1mol)中0.6M的碳酸氢钠中的四-正-丁基铵碘化物(12.1g，0.0326mol)的搅拌溶液中，加入二氯甲烷(40mL，0.6mol)中的1，2-二-溴甲基-4-甲氧基-苯(16.00g，0.05442mol)和3-氧代戊二酸、二乙酯(14.31g，0.07075mol)的溶液。室温下，强力搅拌该溶液大约20小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)洗提产物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯洗提物，然后通过硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物。用醚研磨该油状物，沉淀物从溶液中沉淀出来，并通过过滤移去(四丁基铵盐)。浓缩滤液为油状物(20.0克，100％)，将其带到下一步骤，而没有进一步纯化。
1047d)2-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮
将2-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6，8-二羧酸二乙酯(18.2g，0.0544mol)溶于乙醇，并且用水(140g，7.6mol)中氢氧化钾(24.4g，0.435mol)处理该溶液。然后，回流该反应，直到HPLC显示原料耗尽(大约5小时)。然后用1N HCl酸化反应物，并用二氯甲烷洗提产物。有机提取物通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅塞过滤粗混合物，在纯化前用二氯甲烷漂洗。通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗混合物。结合的馏分在真空中浓缩以提供6.0克(58％)的2-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮。
1047e)2-甲氧基-3-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮和2-甲氧基-1-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮
将2-甲氧基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(6.00g，0.0315mol)溶于乙腈(280mL，5.4mol)，并且加入到0℃乙腈中的三氟乙酸酐(13.4mL，0.0946mol)混合物中。然后，加入硝酸钾(3.19g，0.0315mol)，并且使反应物温至室温。当HPLC显示原料耗尽时，将混合物倒在饱和碳酸氢钠上，并且用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空中浓缩。通过Isco急骤柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化粗混合物。运行的梯度为0％EA-50％EA。真空中浓缩结合的馏分以提供3.62(49％)的2-甲氧基-3-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮和1.80克(25％)。
1047f)4-(2-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉
用吗啉(18.30g，0.2100mol)，然后用乙酸(12.61g，0.2100mol)处理二氯甲烷(100mL，2mol)中的2-甲氧基-3-硝基-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮(4.94g，0.0210mol)。加入两份质量当量的粉末4A分子筛，并且将混合物加热到回流，并且使搅拌4小时。然后将溶液冷却至室温，并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.90g，0.0420mol)。使反应进行，直到HPLC显示原料耗尽。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠上，并且通过乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过Isco急骤柱色谱法(DCM/MeOH)纯化粗混合物。结合的馏分在真空中浓缩以提供5.41克(84％)的4-(2-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉。以相似的方式使用与上面描述相同的条件，制备4-(2-甲氧基-1-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉。
1047g)3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺
将4-(2-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-吗啉(5.40g，0.0176mol)溶于乙醇(100mL，2mol)中，并且在氮气中将反应混合物小心加入至Parr容器中的10％碳载钯(0.750g)上。然后将反应物置于Parr摇动器上，直到氢的上升停止(大约5小时)。过滤催化剂，并且真空中浓缩滤液以提供4.10克(84％)的3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。以相同方式制备2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺。
以如上所述类似方式使用适当胺前体制备下列中间产物：N*7*-(2，2-二氟-乙基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺、3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2，7-二胺、N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺、2-(2-氨基-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇和3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺。
1047h)(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)
将1，4-二噁烷(2mL)中3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(880.0mg，0.003184mol)、(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(952mg，0.00318mol)和4M的氯化氢溶于2-甲氧基乙醇(30.0mL，0.380mol)，并且将反应物在100℃下加热，直到HPLC显示原料耗尽。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠上，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空中浓缩。通过Gilson制备HPLC分离并纯化粗余留物，作为第一峰洗脱以提供期望的产物，其为TFA盐。TFA盐被二氯甲烷吸收，倒在饱和碳酸氢钠上，并用乙酸乙酯/二氯甲烷洗提有机物。结合的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空中浓缩以提供439mg(26％)的(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)。LC/MS(ESI)：539.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ9.60(m，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，1H)，7.39(s，1H)，6.98(s，1H)，6.36(m，1H)，6.16(m，1H)，4.00(m，3H)，3.83(s，3H)，3.30(m，5H)，2.74-2.90(m，6H)，2.39(m，3H)，1.94(d，1H，J＝4.80Hz)，1.44(m，3H)，1.28(m，1H)，1.04(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1048：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体B)
1048a)按照实施例1047描述的制备。分离的为制备HPLC洗脱的第二峰，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体B)。LC/MS(ESI)：539.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.56(m，1H)，8.05(s，1H)，7.81(m，2H)，7.35(s，1H)，6.89(s，1H)，6.35(m，1H)，6.16(m，1H)，4.04(m，4H)，3.83(s，3H)，3.71(m，4H)，2.90(m，3H)，2.76(m，5H)，2.32(m，3H)，2.13(m，1H)，1.41(m，4H)。
实施例1049：2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1049a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，以提供2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：587.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.63(m，1H)，9.35(s，1H)，8.40(m，1H)，8.26(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.09Hz)，7.63(m，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.58Hz)，6.92(s，1H)，3.99(d，2H，J＝11.50Hz)，3.78(s，3H)，3.71(m，2H)，3.53(m，1H)，3.26(m，4H)，2.88(m，1H)，2.73(m，1H)，2.65(s，6H)，2.49(m，2H)，2.39(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例1050：5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1050a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，以提供5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：586.19.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.52(s，1H)，8.42(m，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.09Hz)，7.67(t，1H，J＝7.83Hz)，7.52(s，1H)，7.40(m，1H)，6.92(s，1H)，3.98(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75(m，2H)，3.47(m，2H)，3.28(m，2H)，3.21(m，2H)，2.86(m，1H)，2.73(m，3H)，2.329m，2H)，1.48(m，2H)，1.16(m，6H)。
实施例1051：N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
1051a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(非对映体混合物)。LC/MS(ESI)：579.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.29(s，1H)，8.16(s，1H)，7.50(m，2H)，7.34(m，1H)，6.88(s，1H)，3.97(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50(m，2H)，3.27(m，4H)，2.91(s，3H)，2.78(m，4H)，2.38(m，5H)，1.94(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)，1.28(m，4H)。
实施例1052：5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1052a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，以提供5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：546.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ9.83(m，1H)，8.22(m，4H)，7.88(s，1H)，7.66(d，1H，J＝7.58Hz)，7.58(s，1H)，7.37(m，2H)，6.92(s，1H)，6.57(s，1H)，4.00(m，2H)，3.79(s，3H)，3.72(m，2H)，3.50(t，1H，J＝11.62)，3.23(m，4H)，2.89(m，4H)，2.78(m，3H)，2.25(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例1053：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)
1053a)以与实施例1047相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)，从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：533.24.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.06(m，2H)，8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(m，1H)，7.38(s，1H)，6.96(s，1H)，6.43(m，2H)，6.13(m，1H)，4.02(m，1H)，3.83(s，3H)，3.61(m，2H)，3.44(m，1H)，2.71-2.92(m，6H)，2.34(m，3H)，2.05(m，1H)，1.38(m，2H)，1.05(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1054：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体B)
1054a)以与实施例1047相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(单一非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：533.24.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.06(m，2H)，8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(m，1H)，7.38(s，1H)，6.96(s，1H)，6.43(m，2H)，6.13(m，1H)，4.02(m，1H)，3.83(s，3H)，3.61(m，2H)，3.44(m，1H)，2.71-2.92(m，6H)，2.34(m，3H)，2.05(m，1H)，1.38(m，2H)，1.05(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1055：2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1055a)以与实施例1049相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：581.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.38(s，1H)，9.15(m，2H)，8.39(m，1H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.08Hz)，7.59(m，1H)，7.48(s，1H)，7.36(m，1H)，6.90(s，1H)，6.44(td，1H)，3.77(s，3H)，3.62(t，2H，J＝14.66Hz)，3.42(m，1H)，2.81(m，2H)，2.72(s，6H)，2.30(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例1056：5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1056a)以与实施例1050相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：580.17.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.51(s，1H)，9.09(m，2H)，8.40(m，1H)，8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.08Hz)，7.64(t，1H，J＝7.83Hz)，7.48(s，1H)，7.38(m，1H)，6.90(s，1H)，6.43(td，1H)，3.77(s，3H)，3.62(t，2H，J＝15.91Hz)，3.45(m，2H)，2.81(m，3H)，2.29(m，2H)，1.35(m，2H)，1.15(d，6H，J＝6.56Hz)。
实施例1057：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)
1057a)以与实施例1051相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：573.24.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.07(m，2H)，8.13(m，1H)，7.83(m，1H)，7.21(d，1H，J＝8.34Hz)，6.95(s，1H)，6.44(td，1H)，3.83(s，3H)，3.61(m，2H)，3.44(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-2.90(m，4H)，2.25(m，4H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)，1.48(m，4H)，1.03(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1058：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)
1058a)以与实施例1051相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：573.24.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.07(m，2H)，8.13(m，1H)，7.83(m，1H)，7.21(d，1H，J＝8.34Hz)，6.95(s，1H)，6.44(td，1H)，3.83(s，3H)，3.61(m，2H)，3.44(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70-2.90(m，4H)，2.25(m，4H)，1.91(m，2H)，1.71(m，2H)，1.48(m，4H)，1.03(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1059：5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1059a)以与实施例1052相似的方式制备，用2，2-二氟乙胺代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：540.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.34(s，1H)，9.10(m，2H)，8.24(m，3H)，8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.64(m，1H)，7.54(s，1H)，7.30(m，2H)，6.89(s，1H)，6.57(s，1H)，6.44(td，1H)，3.78(s，3H)，3.63(m，2H)，3.42(m，1H)，2.78(m，4H)，2.35(m，2H)，1.34(m，1H)。
实施例1060：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
1060a)以与实施例1041类似的方式制备，用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，并且用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：550.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.74(m，1H)，9.42(m，1H)，8.84(s，1H)，8.61(m，1H)，8.13(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.08Hz)，7.23(m，1H)，7.17(m，2H)，6.91(d，1H，J＝6.82Hz)，3.73(s，3H)，3.70(m，1H)，3.65(m，2H)，3.43(m，4H)，3.34(s，3H)，2.90-3.10(m，6H)，1.29(m，1H)，1.04(s，1H)，0.74(s，1H)。
实施例1061：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
1061a)以与实施例1038类似的方式制备，用β-氰基乙胺代替氨基乙腈硫酸氢盐，并用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：534.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.26(m，2H)，8.87(m，1H)，8.62(m，1H)，8.10(s，1H)，7.37(m，2H)，7.28(m，2H)，7.20(d，1H，J＝7.58Hz)，6.63(d，1H，J＝8.59Hz)，3.70(s，3H)，3.39(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.07Hz)，2.10(m，2H)，1.91(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例1062：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
1062a)以与实施例1041类似的方式制备，用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：520.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.53(s，1H)，8.99(s，1H)，8.63(m，1H)，8.16(s，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，3H)，7.22(d，1H，J＝7.58Hz)，7.03(d，1H，J＝8.34Hz)，3.73(s，3H)，3.40(d，2H，J＝6.07Hz)，3.14(s，3H)，2.69(t，2H，J＝6.57Hz)，2.38(m，2H)，2.07(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例1063：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺
1063a)以与实施例1038类似的方式制备，用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，并用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺.LC/MS(ESI)：536.27。1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.64(m，1H)，9.24(m，1H)，8.90(m，1H)，8.59(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.27(m，2H)，6.91(m，1H)，4.25(d，2H，J＝5.31Hz)，3.73(s，3H)，3.70(m，2H)，3.62(m，2H)，3.40(m，2H)，3.34(m，3H)，2.84-3.10(m，6H)。
实施例1064：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺
1064a)以与实施例1038类似的方式制备，用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，以提供2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：520.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.28(m，2H)，8.90(m，2H)，8.11(s，1H)，7.31(m，4H)，7.22(d，1H，J＝7.58Hz)，6.65(m，1H)，4.23(d，2H，J＝5.30Hz)，3.71(s，3H)，2.10(m，2H)，1.91(m，2H)，1.21(s，6H)。
实施例1065：2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂A200780039464D0910135033QIETU.GIF-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺
1065a)以与实施例1038类似的方式制备，用8-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替8-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，并用7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：506.15.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.39(m，1H)，8.91(m，1H)，8.79(s，1H)，8.13(s，1H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，7.30(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.83Hz)，7.01(d，1H，J＝8.34Hz)，4.24(d，2H，J＝5.31Hz)，3.73(s，3H)，3.14(s，3H)，2.37(m，2H)，2.06(m，2H)，1.94(m，2H)。
实施例1070：N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
1070a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(非对映体混合物)。LC/MS(ESI)：579.24.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.85(m，1H)，7.17(m，1H)，6.88(m，1H)，3.94(m，3H)，3.70(s，3H)，3.28(m，3H)，3.20(m，6H)，2.88(s，3H)，2.72(m，2H)，1.99(m，4H)，1.67(m，2H)，1.41(m，2H)，1.21(m，5H)。
实施例1071：5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1071a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：546.26.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.18(m，1H)，8.31(m，1H)，7.93(s，2H)，7.57(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89(m，2H)，6.61(s，1H)，3.70(s，3H)，3.40(m，2H)，3.09(m，5H)，2.89(m，2H)，2.67(m，2H)，2.32(m，4H)，1.40(m，2H)。
实施例1072：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1072a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：587.18.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.48(s，2H)，8.67(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.15(m，2H)，6.89(m，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，4H)，3.12(m，5H)，2.88(m，2H)，2.72(m，2H)，2.67(s，6H)，2.32(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例1073：2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1073a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：537.20.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.71(m，2H)，8.14(m，1H)，7.79(m，1H)，7.70(m，1H)，6.89(m，2H)，3.69(s，3H)，3.51(m，4H)，3.11(m，6H)，2.79(m，1H)，2.71(s，3H)，2.33(m，4H)，1.44(m，2H)。
实施例1074：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)
1074a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：573.25.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.14(m，2H)，7.15(m，2H)，6.87(m，1H)，6.41(td，1H)，3.70(s，3H)，3.56(m，3H)，3.42(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，4H)，2.74(m，1H)，2.54(m，2H)，1.67(m，1H)，1.34(m，4H)。
实施例1075：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)
1075a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：573.25.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.14(m，2H)，7.15(m，2H)，6.87(m，1H)，6.41(td，1H)，3.70(s，3H)，3.56(m，3H)，3.42(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，4H)，2.74(m，1H)，2.54(m，2H)，1.67(m，1H)，1.34(m，4H)。
实施例1076：5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1076a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：540.27.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.99(m，2H)，8.71(m，1H)，8.31(m，1H)，7.79(s，2H)，7.14(m，2H)，7.04(m，2H)，6.88(m，2H)，6.61(s，1H)，6.38(td，1H)，3.78(s，3H)，3.65(m，2H)，3.38(m，2H)，3.04(m，1H)，2.84(m，1H)，2.71(m，1H)，2.29(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例1077：2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1077a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：581.24.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.46(s，1H)，8.99(m，2H)，8.08(m，2H)，7.72(m，1H)，7.13(m，3H)，6.85(m，1H)，6.38(td，1H)，3.66(s，3H)，3.54(m，2H)，3.39(m，1H)，3.06(m，1H)，2.84(m，1H)，2.66(s，6H)，2.29(m，4H)，1.31(m，2H)。
实施例1078：2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
1078a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N*7*-(2，2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1，7-二胺代替3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，以提供2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙基氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：531.23.1H NMR(400MHz，DMSO.d6)δ 9.07(m，2H)，8.87(m，1H)，8.74(m，1H)，8.16(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(m，1H)，7.01(m，2H)，6.89(m，1H)，6.38(td，1H)，3.78(s，3H)，3.55(m，2H)，3.38(m，1H)，3.07(m，1H)，2.79(s，3H)，2.68-2.86(m，2H)，2.32(m，3H)，1.33(m，2H)。
实施例1079：2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺
1079a)以与实施例1044类似的方式制备，用3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：524.31.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.31(m，1H)，9.10(m，1H)，8.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.49(m，3H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H，J＝7.32Hz)，6.92(d，1H，J＝8.34Hz)，4.29(d，2H，J＝5.56Hz)，3.70(m，4H)，3.34(s，3H)，2.88-3.10(m，7H)，2.67(m，1H)。
实施例1080：2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺
1080a)以与实施例1044类似的方式制备，用8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮代替7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，以提供2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰基氨基-3-氟-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：508.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.23(m，1H)，9.16(m，1H)，9.13(m，1H)，9.08(s，1H)，8.16(s，1H)，7.51(m 2H)，7.42(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.84Hz)，7.05(m，2H)，4.27(d，2H，J＝5.30Hz)，2.10(m，2H)，1.92(m，2H)，1.27(s，6H)。
实施例1081：5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1081a)以与实施例1047相似的方式制备，用2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：601.28.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，8.51(m，2H)，8.42(d，1H，J＝7.58Hz)，8.25(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7.83Hz)，7.57(t，1H，J＝7.58Hz)，7.46(s，1H)，7.23(m，1H)，6.88(s，1H)，3.77(s，3H)，3.60(m，2H)，3.32(s，3H)，3.19(m，7H)，2.78(m，3H)，2.25(m，2H)，1.68(m，5H)，1.33(m，2H)。
实施例1082：1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
1082a)以与实施例1047相似的方式制备，用1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(对映体和非对映体的混合物)。LC/MS(ESI)：617.27.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，8.48(m，2H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，1H，8.08Hz)，7.55(m，1H)，7.46(s，1H)，7.33(m，1H)，6.89(s，1H)，3.87(m，3H)，3.76(s，3H)，3.59(m，2H)，3.33(s，3H)，3.22(m，6H)，3.03(d，1H，J＝10.36Hz)，2.78(m，3H)，2.25(m，2H)，1.76(m，1H)，1.66(m，1H)，1.30(m，2H)。
实施例1083：2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1083a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：575.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.37(s，1H)，8.50(m，1H)，8.42(m，1H)，8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.08Hz)，7.59(m，1H)，7.48(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.83Hz)，6.89(s，1H)，3.84(m，2H)，3.80(s，3H)，3.61(m，3H)，3.33(s，3H)，3.19(m，2H)，2.79(m，2H)，2.61(s，6H)，2.26(m，2H)，1.33(m，2H)。
实施例1084：5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1084a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：574.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.53(s，1H)，8.51(m，1H)，8.45(m，1H)，8.34(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.83Hz)，7.63(t，1H，J＝7.83Hz)，7.46(s，1H)，7.38(t，1H，J＝7.58Hz)，6.89(s，1H)，3.76(s，3H)，3.59(m，2H)，3.45(m，1H)，3.34(s，3H)，3.19(m，2H)，2.78(m，5H)，2.24(m，2H)，1.33(m，2H)，1.15(d，6H，J＝6.82Hz)。
实施例1085：5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1085a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：534.31.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.40(m，2H)，8.24(m，2H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62(m，1H)，7.55(s，1H)，7.32(m，2H)，6.87(s，1H)，6.58(s，1H)，3.78(s，3H)，3.50(m，4H)，3.34(s，3H)，3.19(m，2H)，2.64(m，3H)，2.24(m，2H)，1.30(m，2H)。
实施例1086：2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
1086a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用2-甲氧基乙胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：525.32.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.78(m，1H)，8.519m，3H)，8.33(s，1H)，8.20(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.08Hz)，7.57(s，1H)，7.37(m，1H)，7.12(m，1H)，6.92(s，1H)，3.78(s，3H)，3.60(m，3H)，3.33(s，3H)，3.19(m，2H)，2.82(s，3H)，2.67(m，4H)，2.25(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例1087：2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇
1087a)以与实施例1047相似的方式制备，用2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇。LC/MS(ESI)：587.23.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.45(s，1H)，8.43(m，3H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.08Hz)，7.58(t，1H，J＝7.58Hz)，7.46(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.58Hz)，6.89(s，1H)，3.77(s，3H)，3.67(m，2H)，3.35(m，1H)，3.15(m，4H)，3.06(m，2H)，2.78(m，3H)，2.26(m，2H)，1.65(m，4H)，1.27(m，2H)。
实施例1088：1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
1088a)以与实施例1047相似的方式制备，用1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(对映体和非对映体的混合物)。LC/MS(ESI)：603.21.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，8.45(m，1H)，8.37(m，2H)，8.27(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(m，1H)，7.53(m，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，1H)，6.88(s，1H)，4.17(m，1H)，3.76(s，3H)，3.65(m，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)，2.78(m，3H)，2.25(m，3H)，1.78(m，1H)，1.67(m，1H)，1.33(m，2H)。
实施例1089：2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1089a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：561.25.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.37(s，1H)，8.42(m，3H)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.83Hz)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H，J＝7.58Hz)，6.89(s，1H)，3.77(s，3H)，3.67(m，3H)，3.35(m，1H)，3.06(m，2H)，2.78(m，3H)，2.72(s，6H)，2.27(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例1090：2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇
1090a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇。LC/MS(ESI)：560.25.1HNMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.53(s，1H)，8.42(m，3H)，8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.83Hz)，7.64(t，1H，J＝7.83Hz)，7.46(s，1H)，7.38(t，1H，J＝7.58Hz)，6.89(s，1H)，3.76(s，3H)，3.69(m，3H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)，3.07(m，2H)，2.78(m，3H)，2.26(m，2H)，1.31(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.82Hz)。
实施例1091：2-{2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇
1091a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-{2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇。LC/MS(ESI)：520.22.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.36(s，1H)，8.44(m，2H)，8.22(m，3H)，8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.57Hz)，7.53(s，1H)，7.33(m，2H)，6.88(s，1H)，6.58(s，1H)，3.78(s，3H)，3.67(t，2H，J＝5.06Hz)，3.27(m，1H)，3.07(m，2H)，2.79(m，4H)，2.28(m，2H)，1.28(m，2H)。
实施例1092：2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
1092a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。LC/MS(ESI)：511.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 11.69(s，1H)，8.76(m，1H)，8.58(m，1H)，8.38(m，2H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.08Hz)，7.58(s，1H)，7.37(t，1H，J＝7.58Hz)，7.12(t，1H，J＝7.58Hz)，6.91(s，1H)，3.78(s，3H)，3.67(m，2H)，3.35(m，1H)，3.17(m，2H)，2.86(s，3H)，2.78(m，4H)，2.24(m，2H)，1.33(m，2H)。
实施例1093：2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
1093a)以与实施例1047相似的方式制备，用2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸2-甲氧基-乙酯代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯。LC/MS(ESI)：556.32.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.88(s，1H)，8.65(m，1H)，8.37(m，2H)，8.32(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.09Hz)，7.49(m，2H)，7.18(t，1H，J＝7.57Hz)，6.91(s，1H)，4.42(m，2H)，3.77(s，3H)，3.67(m，4H)，3.30(s，3H)，3.06(m，2H)，2.80(m，5H)，2.26(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例1094：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)
1094a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：553.28..1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，7.19(m，1H)，6.79(m，2H)，4.46(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45(m，2H)，2.91(s，3H)，2.76(m，3H)，2.64(m，4H)，1.99(m，4H)，1.68(m，2H)，1.34(m，2H)，1.22(m，4H)。
实施例1095：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)
1095a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用乙醇胺代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(单一非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：553.28.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，7.19(m，1H)，6.79(m，2H)，4.46(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45(m，2H)，2.91(s，3H)，2.76(m，3H)，2.64(m，4H)，1.99(m，4H)，1.68(m，2H)，1.34(m，2H)，1.22(m，4H)。
实施例1096：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体A)
1096a)以与实施例1047相似的方式制备，用乙醇胺代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：513.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.94(d，2H，J＝4.04Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.58Hz)，7.54(s，1H)，7.26(s，1H)，6.81(s，1H)，6.35(m，1H)，6.20(m，1H)，4.46(m，1H)，4.19(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45(d，2H，J＝5.30Hz)，2.76(m，1H)，2.54-2.64(m，9H)，2.10(d，1H，J＝8.84Hz)，1.96(m，2H)，1.40(d，1H，J＝8.84Hz)，1.19(m，2H)。
实施例1097：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体B)
1097a)以与实施例1047相似的方式制备，用乙醇胺代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙基氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：513.29.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 7.94(d，2H，J＝4.04Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.58Hz)，7.54(s，1H)，7.26(s，1H)，6.81(s，1H)，6.35(m，1H)，6.20(m，1H)，4.46(m，1H)，4.19(m，1H)，3.81(s，3H)，3.45(d，2H，J＝5.30Hz)，2.76(m，1H)，2.54-2.64(m，9H)，2.10(d，1H，J＝8.84Hz)，1.96(m，2H)，1.40(d，1H，J＝8.84Hz)，1.19(m，2H)。
实施例1098：1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
1098a)以与实施例1047相似的方式制备，用1-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰]-吡咯烷-3-醇代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(对映体和非对映体的混合物)。LC/MS(ESI)：642.38.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.43(s，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，2H)，7.87(d，1H，J＝8.09Hz)，7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，6.91(s，1H)，4.17(m，2H)，3.89(m，2H)，3.77(s，3H)，3.56(m，4H)，3.31(m，5H)，3.23(m，1H)，2.75(s，3H)，2.67-2.80(m，4H)，2.15(m，2H)，1.78(m，1H)，1.67(m，1H)，1.41(m，2H)。
实施例1099：2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1099a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。LC/MS(ESI)：600.35.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.34(s，1H)，8.38(m，1H)，8.26(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.08Hz)，7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.37(m，1H)，6.99(s，1H)，3.86(m，2H)，3.77(s，3H)，3.31(m，5H)，2.81(s，3H)，2.67-2.80(m，4H)，2.64(s，6H)，2.17(m，2H)，1.37(m，2H)。
实施例1100：5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1100a)以与实施例1047相似的方式制备，用(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。LC/MS(ESI)：599.35.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 9.50(s，1H)，8.43(m，1H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.08Hz)，7.66(m，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，1H)，6.91(s，1H)，3.80(m，3H)，3.77(s，3H)，3.42(m，4H)，3.17(m，2H)，2.81(s，3H)，2.64-2.80(m，5H)，2.18(m，2H)，1.45(m，2H)，1.16(m，6H)。
实施例1101：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(非对映体A)
1101a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：592.36.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.07(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.59Hz)，6.92(s，1H)，3.82(s，3H)，3.51(m，3H)，3.38(m，4H)，2.92(s，3H)，2.66-2.71(m，6H)，2.50(s，3H)，2.05(s，3H)，1.92(m，1H)，1.69(m，2H)，1.37(m，7H)。
实施例1102：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(非对映体B)
1102a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺代替(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，并用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：592.36.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.03(s，1H)，7.79(m，1H)，7.21(d，1H，J＝8.60Hz)，6.95(s，1H)，4.32(m，1H)，3.86(s，3H)，3.62(m，1H)，3.45(m，3H)，3.37(s，3H)，3.13(m，2H)，2.87(s，3H)，2.71-2.86(m，8H)，2.17(m，1H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)，1.27-1.43(m，7H)。
实施例1103：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体A)
1103a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体A)。从制备HPLC纯化洗脱的第一个峰。LC/MS(ESI)：552.38.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(m，1H)，7.38(s，1H)，6.96(s，1H)，6.35(m，1H)，6.14(m，1H)，4.02(m，2H)，3.82(s，3H)，3.50(m，4H)，3.30(m，3H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.71-2.92(m，6H)，2.16(m，2H)，2.05(m，2H)，1.43(m，4H)。
实施例1104：(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体B)
1104a)以与实施例1047相似的方式制备，用N-甲基哌嗪代替吗啉，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(非对映体B)。从制备HPLC纯化洗脱的第二个峰。LC/MS(ESI)：552.38.1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(m，1H)，7.38(s，1H)，6.96(s，1H)，6.35(m，1H)，6.14(m，1H)，4.02(m，2H)，3.82(s，3H)，3.50(m，4H)，3.30(m，3H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.71-2.92(m，6H)，2.16(m，2H)，2.05(m，2H)，1.43(m，4H)。
#####
实施例1111.2-{5-氯-2-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸异丙酯
1111a)以与实施例251a类似的方式，从8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和1-溴-3-氯丙烷制备3-(3-氯-丙基)-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮。分离的产物为棕色固体(5.87g，84％)。LC/MS(ESI+)266(M+H)。
1111b)向1-颈圆底瓶中加入乙腈(25mL)中3-(3-氯-丙基)-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮(2.5g，0.0094mol)、盐酸二甲胺(1.534g，0.01882mol)、碘化钾(0.468g，0.00282mol)和碳酸钾(5.201g，0.03763mol)，并且在50℃下搅拌反应物过夜。在水和二氯甲烷之间分开反应混合物，并且分离层。用二氯甲烷洗提水相一次，并且用水洗涤结合的有机提取物。接下来，用100mL HCl溶液(～4N)洗提有机溶液两次，并且用二氯甲烷(50mL)洗涤水提取物一次。用固体Na2CO3碱化如此获得的氢氯酸盐水溶液至pH 11。用二氯甲烷洗提，干燥洗提物(MgSO4)，浓缩并高真空干燥，提供3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮，其被使用而没有进一步纯化(油状物，1.13g，44％)。LC/MS(ESI+)275(M+1)。
1111c)按照与实施例251b-d相似的过程，经过烯烃还原、硝化和将硝基还原为氨基，将3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂
-2-酮转化为1:1的[7-氨基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和9-氨基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮的混合物，其被用于下一步而没有分离。
1111d)按照与实施例241i相似的过程，将1:1的[7-氨基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和9-氨基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮的混合物，和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺转化为2-{5-氯-2-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸异丙酯，其为黄色固体(7mg，7％)(溶剂异丙醇，取代该实施例中的苯甲酰胺甲胺)。MP：63-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.12(s，1H)，8.79(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.50(m，1H)，7.45(s，1H)，7.09(m，1H)，6.63(s，1H)，5.33(hept，J＝6.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，2H)，3.72(m，2H)，3.46(明显t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(m，2H)，2.37(m，2H)，2.28(s，6H)，1.81(m，2H)，1.41(d，J＝5.3Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：581.05(M+H)。
实施例1112.2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N-甲基-乙酰胺——以与实施例258a-b相似的方式制备——和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺转化为2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(42mg，40％)，其为白色固体。MP：92-104℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.33(br s，1H)，7.32(s，1H)，6.65(s，1H)，5.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(d，J＝6.8Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.87(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(s，2H)，2.89(m，4H)，2.88(s，3H)，2.79(s，3H)，2.72(m，4H)，2.23(m，2H)，1.83(m，2H)，1.37(m，2H)，0.86(m，2H)；LC/MS(ESI+)：565.99(M+H)。
实施例1113.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺(41mg，41％)，其为白色固体。MP：113-130℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(br s，1H)，6.63(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，4H)，3.87(s，3H)，3.14(m，4H)，3.11(s，2H)，2.89(d，J＝5.4Hz，3H)，2.88(m，2H)，2.80(m，2H)，2.69(m，4H)；LC/MS(ESI+)：581.95(M+H)。
实施例1114.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(34mg，33％)，其为淡黄色固体。MP：200-216℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.01(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.09(s，1H)，7.51(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(m，1H)，7.37(br s，1H)，7.08(m，1H)，6.64(s，1H)，6.25(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.13(s，2H)，3.04(d，4.8Hz，3H)，2.89(5.2Hz，3H)，2.88(m，2H)，2.76(m，2H)，2.70(m，4H)；LC/MS(ESI+)：524.11(M+H)。
实施例1115.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺(37mg，34％)，其为淡黄色固体。MP：99-110℃；1H-NMR(CDCl3)δ 10.96(s，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.50(m，2H)，7.43(m，1H)，7.35(br s，1H)，7.08(明显t，J＝7.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.16(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.52(m，2H)，3.13(s，2H)，2.89(d，J＝5.2Hz，3H)，2.87(m，2H)，2.76(m，2H)，2.69(m，4H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：538.10(M+H)。
实施例1116.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(24mg，24％)，其为灰白色固体。MP：119-130℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.72(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34-7.24(m，4H)，6.58(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.10(s，2H)，2.92(d，J＝4.0Hz，3H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，2.81(m，2H)，2.68(m，2H)，2.58(s，4H)；LC/MS(ESI+)：542.30(M+H)。
实施例1117.(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(45mg，40％)，其为白色固体。MP：90-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.58(br s，1H)，5.30(br s，1H)，4.44(m，1H)，3.87(s，3H)，3.13(s，2H)，3.07(s，1H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.87(m，6H)，2.70(m，4H)，2.50(d，J＝8.0Hz，1H)，2.26(d，J＝9.2Hz，1H)，1.65(d，J＝8.8Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：526.01(M+H)。
实施例1118.2-{7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(5-氯-2-甲氧基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺(68mg，60％)，其为白色固体。MP：127-136℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(brs，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，8.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.11(s，2H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.86(m，4H)，2.68(m，4H)；LC/MS(ESI+)：530.98(M+H)。
实施例1119.2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺，其为浅黄色固体(36mg，32％)。MP：95-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.48(s，1H)，8.07(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(br s，1H)，7.28(m，2H)，6.57(s，1H)，6.15(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.37(quitet，J＝6.8Hz，2H)，3.26(s，2H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H)，2.82(m，2H)，2.65(m，2H)，2.57(明显s，4H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：570.01(M+H)。
实施例1120.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺——以与实施例258a-b相似的方式从7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和原位产生的三氟-甲基磺酸2-甲磺酰-乙酯制备——和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(68mg，60％)，其为白色固体。MP：89-100℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(m，4H)，3.86(s，3H)，3.15(m，6H)，3.05(s，3H)，3.03(m，2H)，2.85(m 2H)，2.80(m，2H)，2.69(m，4H)；LC/MS(ESI+)：617.08(M+H)。
实施例1121.1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲基氨基-乙酮
1121a)向1-颈圆底瓶中加入二氯甲烷(11mL)中7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.490g，2.20mmol)、二甲基氨基-盐酸乙酰氯(0.4181g，2.646mmol)和三乙胺(0.7683mL，5.512mmol)，并且在室温下搅拌反应物过夜。接下来，在水和乙酸乙酯之间分开反应混合物，并且分离层。用EtOAc洗提水相两次，并且用水洗涤结合的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，并且通过急骤层析(SiO2，MeOH/二氯甲烷0-10％)分离产物2-二甲基氨基-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮，其为油状物(600mg，90％)。LC/MS(ESI+)：308.04(M+H)。
1121b)按照与实施例256b相似的过程，将2-二甲基氨基-1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酮转化为1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酮，其为棕色蜡状固体(500mg，100％)。LC/MS(ESI+)：277.89(M+H)。
1121c)按照与实施例258c相似的过程，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲基氨基-乙酮(28mg，20％)，其为白色固体。MP：84-101℃；1H-NMR(CDCl3，观察到两种旋转异构体；较少的旋转异构体的信号标记为“*”)δ8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.15*(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45*(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.63*(s，1H)，6.60-6.45(m，2H)，3.93(s，2H)，3.91(s，3H)，3.88(m，5H)，3.87(s，3H)，3.68(m，4H)，3.17(m，6H)，2.88(m，3H)，2.78(m，1H)，2.31(s，6H)；LC/MS(ESI+)：596.27(M+H)。
实施例1122.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(31mg，29％)，其为白色固体。MP：216-235℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.34(s，1H)，6.65(s，1H)，5.35(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(d，J＝6.4Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.87(s，3H)，3.25(m，1H)，3.16(m，2H)，3.08(s，3H)，3.03(m，2H)，2.88(m，4H)，2.78(s，3H)，2.70(m，6H)，2.24(m，2H)，1.84(m，2H)，1.38(m，2H)；LC/MS(ESI+)：601.40(M+H)。
实施例1123.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，其为白色固体(35mg，40％)。MP：109-127℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.18(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.64(s，1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(br s，1H)，5.59(br s，1H)，5.30(br s，1H)，4.45(m，1H)，3.86(s，3H)，3.28(s，2H)，3.14(s，3H)，3.07(s，1H)，2.98(s，3H)，2.87(br s，6H)，2.70(br s，4H)，2.51(d，J＝8.4Hz，1H)，2.25(d，J＝8.8Hz，1H)，1.64(d，J＝9.2Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：540.25(M+H)。
实施例1124.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(47mg，56％)，其为白色固体。MP：135-145℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.59(br s，1H)，5.32(br s，1H)，4.44(t，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.13(s，2H)，3.07(s，1H)，2.89(d，J＝5.0Hz，3H)，2.88(m，6H)，2.71(br s，4H)，2.50(d，J＝8.4Hz，1H)，2.26(d，J＝9.2Hz，1H)，1.65(d，J＝9.6Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：526.21(M+H)。
实施例1125.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酮和-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(57mg，51％)，其为白色固体。MP：128-141℃；1H-NMR(CDCl3；观察到两种旋转异构体；较少的旋转异构体标记“*”)δ 8.07(s，1H)，8.04*，(s，1H)，7.95(s，1H)，7.37(s，1H)，6.68*(s，1H)，6.66(s，1H)，5.50-5.30(m，2H)，3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(m，1H)，3.69(m，3H)，3.25(m，1H)，3.20(s，2H)，2.89(m，4H)，2.80(s，3H)，2.31(s，6H)，2.25(m，1H)，1.86(m，1H)，1.38(m，4H)；LC/MS(ESI+)：580.20(M+H)。
实施例1126.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例1111a-d相似的过程顺序，将7-氨基-8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺，其为浅黄色固体(15mg，8％)。MP：92-100℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.04(s，1H)，8.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.29(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，2H)，3.69(m，6H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，3.01，(m，2H)，2.41(br s，4H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(m，2H)；LC/MS(ESI+)：594.23(M+H)。
实施例1127.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺——以与258a-b相似的方式制备——和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺(49mg，40％)，其为浅灰色固体。MP：169-176℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(br s，1H)，7.28(d，，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.89(t，J＝4，6Hz，4H)，3.14(t，J＝4.6Hz，4H)，3.12(s，2H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.88(m，4H)，2.71(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：552.36(M+H)。
实施例1128.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(43mg，46％)，其为褐色固体。MP：132-146℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，6.64(s，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(m，2H)，5.58(br s，1H)，5.33(br s，1H)，4.45(m，1H)，3.87(s，3H)，3.16(m，2H)，3.06(s，3H)，3.05(m，1H)，3.03(m，2H)，2.86(m，5H)，2.70(m，4H)，2.51(d，J＝8.1Hz，1H)，2.26(d，J＝9.8Hz，1H)，1.66(d，J＝8.1Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：561.18(M+H)。
实施例1129.5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(50mg，50％)，其为褐色固体。MP：165-171℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)，6.65(s，1H)，6.55(s，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(m，4H)，3.86(s，3H)，3.16(m，4H)，3.00-2.50(br，10H)，1.15(br，3H)；LC/MS(ESI+)：539.30(M+H)。
实施例1130.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为白色固体(27mg，28％)。MP：65-85℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(s，1H)，7.45(s，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，2H)，6.65(s，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.84(m，2H)，2.70(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：511.23(M+H)。
实施例1131.1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲基氨基-乙酮
按照与实施例258c相似的过程，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-2-二甲基氨基-乙酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺转化为1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲基氨基-乙酮，其为白色固体(22mg，23％)。MP：76-99℃；1H-NMR(CDCl3；观察到两种旋转异构体；较少的旋转异构体标记“*”)δ8.46*(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.80(d，J＝11.6Hz，1H)，7.46(d，J＝12.6Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.96(m，2H)，6.66(d，J＝12.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.69(m，4H)，3.22*(s，2H)，3.20(s，2H)，2.92-2.78(m，4H)，2.33(s，6H)；LC/MS(ESI+)：511.19(M+H)。
实施例1132.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，其为白色固体(58mg，58％)。MP：64-70℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.65(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.17(m，2H)，3.09(s，3H)，3.03(m，2H)，2.85(m，2H)，2.80(m，2H)，2.69(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：532.17(M+H)。
实施例1133.9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照与实施例258c相似的过程，将3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮——其用与251d相似的方式制备——和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(69mg，50％)，其为浅褐色固体。MP：87-103℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(m，2H)，6.50(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(m，5H)，3.83(s，2H)，3.78(s，3H)，3.57(m，1H)，3.40(q，J＝6.9Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.10(m，4H)，1.10(m，3H)；LC/MS(ESI+)：553.29(M+H)。
实施例1134.2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺(21mg，9％)，其为褐色固体。MP：117-141℃；1H-NMR(CDCl3)δ 11.03(br s，1H)，8.35(br s，1H)，8.03(br s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(br s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(br s，1H)，6.18(br s，1H)，3.85(br s，2H)，3.78(s，3H)，3.65(br s，2H)，3.50(m，2H)，3.39(br s，2H)，3.14(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：509.18(M+H)。
实施例1135.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺(69mg，77％)，其为浅灰色固体。MP：81-95℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46(s，1H)，7.38(br s，1H)，7.06(m，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.64(s，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.16(s，2H)，2.90(d，J＝5.2Hz，3H)，2.88(m，2H)，2.81(m，2H)，2.71(brs，4H)；LC/MS(ESI+)：497.10(M+H)。
实施例1136.3-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
1136a)用2，4，5-三氯-嘧啶(0.8278mL，0.007221mol)处理四氢呋喃(40mL)中3-氨基-4-甲氧基-苯甲酰胺(1.00g，0.00602mol)，并且室温下搅拌反应物过夜，然后在50℃下，搅拌4小时。在水和二氯甲烷之间分开反应混合物，并且用二氯甲烷洗提水相两次。干燥有机物(MgSO4)并浓缩，通过层析(二氧化硅，MeOH/二氯甲烷0-3％)分离产物，然后从甲醇结晶以提供3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，其为白色固体(1.26g，64％)。LC/MS(ESI+)：313.04(M+H)。
1136b)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺转化为3-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(32mg，30％)，其为米黄色固体。MP：163-174℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.79(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，2H)，7.38(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.75(br s，1H)，5.24(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.24(s，2H)，3.13(s，3H)，2.94(s，3H)，2.88(m，2H)，2.69(m，4H)，2.58(m，2H)；LC/MS(ESI+)：554.32(M+H)。
实施例1137.3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺转化为3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺(50mg，40％)，其为米黄色固体。MP：232-243℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.78(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(m，2H)，7.40(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.68(br s，1H)，5.22(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.86(s，3H)，3.15(m，2H)，3.08(s，3H)，3.01(m，2H)，2.83(m，2H)，2.69(m，4H)，2.58(m，2H)；LC/MS(ESI+)：575.28(M+H)。
实施例1138.3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺转化为3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(33mg，30％)，其为米黄色固体。MP：225-236℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.81(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(m，2H)，7.41(s，1H)，3.35(br s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.70(br s，1H)，5.25(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.88(s，3H)，3.09(s，2H)，2.89(d，J＝5.4Hz，3H)，2.87(m，2H)，2.67(m，4H)，2.58(m，2H)；LC/MS(ESI+)：540.30(M+H)。
实施例1139.3-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-2-二甲基氨基-乙酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺转化为3-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺(59mg，50％)，其为褐色固体。MP：226-233℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.79(m，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.00(m，1H)，6.65(m，1H)，5.78(br s，1H)，5.31(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，3.69(m，2H)，3.60(m，2H)，3.17(s，2H)，2.88(m，2H)，2.62(m，2H)，2.29(s，6H)；LC/MS(ESI+)：554.35(M+H)。
实施例1140.3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺转化为3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺(5mg，5％)，其为褐色固体。MP：218-225℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.78(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.37(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.73(br s，1H)，5.26(br s，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，3.53(m，2H)，3.35(s，3H)，2.87(br s，2H)，2.76-2.65(m，8H)；LC/MS(ESI+)：527.13(M+H)。
实施例1141.2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1141a)室温下，向1，4-二噁烷(100mL)中的2-硝基-苯磺酰氯(15g，0.068mol)溶液中，加入碳酸钠(10.76g，0.1015mol)和四氢呋喃(40.61mL)中的2.000M的二甲胺，并搅拌反应混合物4小时。在水和二氯甲烷之间分开反应混合物，并且用二氯甲烷洗提水层一次。干燥结合的有机洗提物(MgSO4)，浓缩，并且从MeOH重结晶固体余留物以提供N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺(14.7g，94％)，其为白色固体。LC/MS(ESI+)：230.92(M+H)。
1141b)按照与263b相似的过程，将N，N-二甲基-2-硝基-苯磺酰胺转化为2-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(19.1g，86％)，其为灰白色固体。LC/MS(ESI+)：201.09(M+H)。
1141c)0℃下，用矿物油(3.99g)中的氢化钠60％分散体处理N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的2-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(10.00g，49.94mmol)，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(8.587mL，74.90mmol)，并且在0℃下，搅拌反应物5分钟，然后在室温下搅拌3小时。用含水饱和氯化铵然后用水猝灭反应。通过过滤收集沉淀物，并从甲醇重结晶以得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为浅灰色固体(9.3g，52％)。LC/MS(ESI+)：346.93(M+H)。
1141d)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(47mg，42％)，其为褐色固体。MP：218-225℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.32(br s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.50(br s，1H)，7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.28(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.87(s，6H)，2.71(m，4H)，2.67(m，2H)；LC/MS(ESI+)：588.15(M+H)。
实施例1142.2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1142a)按照与实施例1141c相似的过程，将2-甲磺酰-苯胺盐酸盐和2，4，5-三氯-嘧啶转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺(3.9g，40％)，其为黄色固体。LC/MS(ESI+)：317.98(M+H)。
1142b)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(39mg，37％)，其为褐色固体。MP：77-99℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.28(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.62(m，1H)，7.50(s，1H)，7.28(m，1H)，6.64(s，1H)，3.86(s，3H)，3.29(s，2H)，3.15(s，3H)，3.10(s，3H)，3.94(s，3H)，2.90(m，2H)，2.76(m，2H)，2.70(m，4H)；LC/MS(ESI+)：559.10(M+H)。
实施例1143.2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酰胺(27mg，25％)，其为浅黄色固体。MP：111-123℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.29(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.53(s，1H)，7.28(m，1H)，7.23(br s，1H)，6.66(s，1H)，5.61(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.13(s，2H)，3.11(s，3H)，2.88(m，2H)，2.75-2.71(m，6H)；LC/MS(ESI+)：531.23(M+H)。
实施例1144.2-{7-[5-氯-4-(2-乙氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-乙氧基-苯基)-胺——其按照与1136a相似的方式制备，转化为2-{7-[5-氯-4-(2-乙氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(43mg，43％)，其为白色固体。MP：60-79℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.44(s，1H)，7.04(m，1H)，6.94(m，2H)，6.65(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.87(m，4H)，2.70(m，4H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI+)：525.31(M+H)。
实施例1145.2-{7-[5-氯-4-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(56mg，50％)，其为褐色固体。MP：91-111℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.28-7-18(m，2H)，7.04(br s，1H)，6.99(br s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.83(m，4H)，3.26(s，2H)，3.14(m，4H)，3.13(s，3H)，2.96(s，3H)，2.86(m，2H)，2.73(m，2H)，2.66(m，2H)，2.62(m，2H)；LC/MS(ESI+)：566.35(M+H)。
实施例1146.4-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
1146a)将甲醇中3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.000g，0.004735mol)和7N氨(1mL，0.04mol)在密封管的80℃的甲醇(20mL)中加热过夜。使反应物冷却至室温，然后冷却至0℃，此时3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺沉淀(0.66g，71％)，并通过过滤收集。黄色固体。LC/MS(ESI+)：196.96(M+H)。
1146b)按照与263b和1136a类似的反应顺序，将3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰胺转化为4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(1.0g，31％)，其为黄色固体。LC/MS(ESI+)：313.00(M+H)。
1146c)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺转化为4-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(57mg，50％)，其为黄色固体。MP：113-131℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.663(br s，1H)5.75(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.86(s，3H)，3.34(s，2H)，3.13(s，3H)，2.96(s，3H)，2.90(m，2H)，2.82(m，4H)，2.74(m，2H)；LC/MS(ESI+)：554.17(M+H)。
实施例1147.2-{7-[5-氯-4-(2-氰基甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈转化为2-{7-[5-氯-4-(2-氰基甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(35mg，34％)，其为白色固体。MP：77-93℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.11(m，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.88(s，2H)，3.86(s，3H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.80(m，2H)，2.69(m，4H)；LC/MS(ESI+)：536.14(M+H)。
实施例1148.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲磺酰-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲磺酰-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(50mg，40％)，其为白色固体。MP：85-100℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.29(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(m，1H)，7.53(br s，1H)，7.30(m，1H)，6.66(s，1H)，3.88(s，3H)，3.17(m，2H)，3.11(s，3H)，3.07(s，3H)，3.03(m，2H)，2.85(m，2H)，2.75(br s，2H)，2.68(m，4H)；LC/MS(ESI+)：580.14(M+H)。
实施例1149.2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1149a)按照与263b和1136a类似的反应顺序，将4-甲氧基-3-硝基-苄腈转化为3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苄腈(90mg，9％)，其为白色固体。LC/MS(ESI+)：295.00(M+H)。
1149b)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苄腈转化为2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(41mg，50％)，其为灰白色固体。MP：86-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.78(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(s，1H)，7.39(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.00(s，3H)，3.88(s，3H)，3.27(s，2H)，3.14(s，3H)，2.95(s，3H)，2.91(m，4H)，2.68(m，4H)；LC/MS(ESI+)：536.19(M+H)。
实施例1150.2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶]-基)-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(48mg，44％)，其为白色固体。MP：227-242℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.02(s，2H)，7.48(m，3H)，6.92(m，3H)，6.60(s，1H)，3.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.25(s，2H)，3.16(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.75-2.60(m，6H)；LC/MS(ESI+)：566.24(M+H)。
实施例1151.2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与1142a、b相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(79mg，51％)，其为白色固体。MP：83-94℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.50(s，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.51(br s，1H)，7.26(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.28(s，2H)，3.24(m，1H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.74-2.65(m，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：587.21(M+H)。
实施例1152.2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(40mg，30％)，其为白色固体。MP：84-101℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.35(s，1H)，8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.51(br s，1H)，7.25(m，1H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.17(m，2H)，3.16(s，3H)，3.04(m，2H)，2.85(m，2H)，2.75(s，6H)，2.70(m，6H)；LC/MS(ESI+)：609.19(M+H)。
实施例1153.4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺转化为4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(48mg，40％)，其为灰白色固体。MP：220-223℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(s，1H)，7.43(br s，1H)，7.25(br s，1H)，6.67(s，1H)，6.51(br s，1H)，5.45(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.88(m，4H)，3.58(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(s，6H)，2.95(m，2H)，2.88(m，2H)，2.79(m，4H)；LC/MS(ESI+)：571.24(M+H)。
实施例1154.2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酰胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲氧基-苄腈转化为2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺(13mg，18％)，其为白色固体。MP：100-125℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.79(s，1H)，8.12(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29(br s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.52(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.11(s，2H)，2.90(m，4H)，2.71(m，4H)；LC/MS(ESI+)：508.19(M+H)。
实施例1155.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮——以与258a、b相似的方式制备——和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(33mg，27％)，其为白色固体。MP：82-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，6.65(s，1H)，6.54(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.92(m，4H)，3.88(s，3H)，3.52(m，4H)，3.23(s，2H)，3.14(m，4H)，2.88(m，4H)，2.72(br s，4H)，1.95(m，2H)，1.87(m，2H)；LC/MS(ESI+)：622.32(M+H)。
实施例1156.4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺转化为4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(28mg，22％)，其为灰白色固体。MP：100-112℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，2H)，7.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.14(br s，1H)，5.55(br s，1H)，4.05(s，3H)，3.88(s，3H)，3.55(m，2H)，3.35(s，3H)，2.94(m，2H)，2.88(m，2H)，2.78(m，6H)；LC/MS(ESI+)：527.17(M+H)。
实施例1157.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(59mg，47％)，其为浅黄色固体。MP：75-93℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.32(s，1H)，8.53(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.49(s，1H)，7.24(m，1H)，6.63(s，1H)，3.87(s，3H)，3.52(m，4H)，3.22(s，2H)，2.90(m，2H)，2.72(s，6H)，2.71(m，6H)，1.95(m，2H)，1.88(m，2H)；LC/MS(ESI+)：614.19(M+H)。
实施例1158.2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(39mg，32％)，其为白色固体。MP：88-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.49(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，1H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.54(m，4H)，3.27(m，1H)，3.25(s，2H)，2.89(m，2H)，2.73(m，6H)，1.95(m，2H)，1.88(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：613.19(M+H)。
实施例1159.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(40mg，40％)，其为米黄色固体。MP：126-145℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63(s，1H)，6.61(s，1H)，6.30(s，2H)，5.78(br s，1H)，5.41(br s，1H)，4.43(t，J＝8.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.52(m，4H)，3.23(s，2H)，3.06(s，1H)，2.87(m，5H)，2.73(m，4H)，2.52(d，J＝8.1Hz，1H)，2.25(d，J＝9.3Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(d，J＝9.3Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：566.22(M+H)。
实施例1160.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺(48.63mg，49％)，其为白色固体。MP：120-135℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.92(s，2H)，7.31(s，1H)，6.55(s，1H)，5.92(br s，1H)，5.56(d，J＝7.3Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.85(s，3H)，3.49(m，4H)，3.20(m，3H)，2.91(m，4H)，2.81(s，3H)，2.78(m，2H)，2.61(m，2H)，2.26(m，2H)，1.96(m，2H)，1.88(m，4H)，1.50(m，1H)，1.34(m，3H)；LC/MS(ESI+)：606.20(M+H)。
实施例1161.4-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺转化为4-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(15mg，15％)，其为褐色固体。MP：207-217℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.55(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.20(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)，3.22(m，2H)，3.08(s，3H)，3.05(m，2H)，2.87(m，2H)，2.79(m，2H)，2.73(m，4H)；LC/MS(ESI+)：575.17(M+H)。
实施例1162.2-(7-{5-氯-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例1151相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(30mg，20％)，其为浅黄色固体。MP：68-79℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.01(s，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.29(s，2H)，3.23(m，1H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.88(m，2H)，2.67(m，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：617.20(M+H)。
实施例1163.2-{7-[5-氯-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-苄腈——其以与1149a相似的方式制备——转化为2-{7-[5-氯-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(42mg，42％)，其为白色固体。MP：92-105℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.69(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(s，1H)，7.42(s，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.68(s，1H)，4.00(s，3H)，3.88(s，3H)，3.31(s，2H)，3.17(s，3H)，2.98(s，3H)，2.90(m，2H)，2.85(m，2H)，2.72(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：536.17(M+H)。
实施例1164.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(27mg，24％)，其为白色固体。MP：89-99℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.52(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.27(m，1H)，6.65(s，1H)，3.88(s，3H)，3.27(m，1H)，3.17(m，2H)，3.07(s，3H)，3.03(m，2H)，2.86(m，2H)，2.69(m，6H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：608.16(M+H)。
实施例1165.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(30mg，28％)，其为黄色固体。MP：54-64℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.34(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.52(s，1H)，7.23(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57(m，2H)，3.37(s，3H)，2.91(m，2H)，2.81(m，4H)，2.78(m，4H)，2.74(s，6H)；LC/MS(ESI+)：561.22(M+H)。
实施例1166.2-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1166a)将5-氟-2-硝基-苯酚(10.00g，0.06365mol)、硫酸二甲酯(6.4mL，0.068mol)和碳酸钾(10.4g，0.0752mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，并且室温下搅拌反应物过夜。接下来，加入水(400mL)，然后产物4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯沉淀出，其为黄色固体，通过过滤对其收集，并用水洗涤，然后干燥(12g，定量)。
1166b)在密封管中，在100℃用THF(30mL)中的2M的二甲胺处理二甲基亚砜(20mL)中的4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(3.00g，17.5mmol)过夜。冷却反应物，并用水猝灭。通过过滤收集粗产物(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(2.87g，83％)。
1166c)按照与263b和1136a类似的反应顺序，将(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺转化为N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*，N*4*-二甲基-苯-1，4-二胺(3.2g，73％)，其为棕色固体。LC/MS(ESI+)：313.45(M+H)。
1166d)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*，N*4*-二甲基-苯-1，4-二胺转化为2-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(60mg，50％)，其为灰白色固体。MP：69-83℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.10(s，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38(s，1H)，6.62(s，1H)，6.34(s，1H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.27(s，2H)，3.14(s，3H)，2.96(s，9H)，2.86(m，2H)，2.81(m，2H)，2.67(m，4H)；LC/MS(ESI+)：554.28(M+H)。
实施例1167.5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*，N*4*-二甲基-苯-1，4-二胺转化为5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(60mg，50％)，其为灰白色固体。MP：81-94℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.12(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38(s，1H)，6.62(s，1H)，6.36(s，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.14(m，2H)，3.06(s，3H)，3.03(m，2H)，2.98(s，6H)，2.84(m，2H)，2.78(m，2H)，2.67(m，4H)；LC/MS(ESI+)：575.21(M+H)。
实施例1168.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺——其以与1166a-c相似的方式制备——转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(53mg，40％)，其为白色固体。MP：59-82℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.45(s，2H)，6.63(s，2H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.78(m，2H)，3.48(s，3H)，3.18(m，2H)，3.08(s，3H)，3.03(m，2H)，2.85(m，2H)，2.77(m，2H)，2.68(m，4H)；LC/MS(ESI+)：606.18(M+H)。
实施例1169.2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(29mg，20％)，其为褐色固体。MP：51-59℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，6.63(s，1H)，6.61(s，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(m，2H)，3.47(s，3H)，3.27(s，2H)，3.15(s，3H)，2.97(s，3H)，2.88(m，2H)，2.82(m，2H)，2.68(m，4H)；LC/MS(ESI+)：585.27(M+H)。
实施例1170.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(100.00mg)——其以与258a、c相似的方式制备——与2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(133.4mg，0.0003842mol)、1，4-二噁烷(182.9uL)中的4M的氯化氢和2-甲氧基乙醇(4mL)在Radley管中结合。在135℃下，加热反应物过夜。用饱和Na2CO3中和反应物，在二氯甲烷中洗提，然后干燥(MgSO4)、浓缩和急骤层析纯化(SiO2，MeOH/EtOAc，0-10％)以提供2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺(76mg，36％)，其为浅黄色固体。MP：71-77℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.32(s，1H)；8.50(d，J＝8.0Hz；1H)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.64(s；1H)，3.89(s；2H)，3.86(s，3H)，2.89(m，2H)，2.74(s，6H)，2.72(m；6H)；LC/MS(ESI+)：584.14(M+H)。
实施例1171.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与1170相似的过程，将8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺——其以与258a、c相似的方式制备——和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(105mg，54％)，其为浅黄色固体。MP：79-86℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz；1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s；1H)，6.63(s，1H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(s，2H)，2.82(m，2H)，2.74(s，6H)，2.68(m，2H)，2.62(m；4H)；LC/MS(ESI+)：597.20(M+H)。
实施例1172.5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与1170相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*，N*4*-二甲基-苯-1，4-二胺转化为5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺(45mg，32％)，其为灰白色固体。MP：69-79℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.11(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(s，1H)，7.06(s，1H)，6.61(s，1H)，6.34(s，1H)，6.32(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，2H)，3.84(s，3H)，2.95(s，6H)，2.88(m；2H)，2.82(m，2H)，2.74(m，2H)，2.71(m，2H)；LC/MS(ESI+)：550.20(M+H)。
实施例1173.5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与1170相似的过程，将8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*，N*4*-二甲基-苯-1，4-二胺转化为5-氯-N*4*-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(35mg，25％)，其为灰白色固体。MP：74-82℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.09(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(s，1H)，6.95(s，1H)，6.87(s，1H)，6.60(s，1H)，6.33(s，1H)，6.31(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，2.92(s，6H)，2.82(m；2H)，2.73(m，2H)，2.64(m，2H)，2.60(m，2H)；LC/MS(ESI+)：563.28(M+H)。
实施例1174.5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与1170相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺转化为5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-嘧啶-2，4-二胺(25mg，17％)，其为褐色固体。MP：50-62℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.05(s，1H)，6.62(s，2H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(t，J＝4.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.88(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(m，2H)，3.47(s，3H)，2.89(m，2H)，2.84(m，2H)，2.73(m，2H)；LC/MS(ESI+)：582.28(M+H)。
实施例1175.5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与1170相似的过程，将8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺转化为5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(47mg，32％)，其为浅黄色固体。MP：53-65℃；1H-NMR(CDCl3)δ)：8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)，6.94(s，1H)，6.88(s，1H)，6.61(m，2H)，6.47(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.11(t，J＝4.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77(m，2H)，3.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.79(m，4H)，2.64(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：594.27(M+H)。
实施例1176.4-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺——其以与1146a、b相似的方式制备——转化为4-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(104mg，51％)，其为白色固体。MP：138-147℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.53(br s，1H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)，3.35(s，2H)，3.13(s，3H)，3.04(d，J＝4.0Hz，3H)，2.97(s，3H)，2.91(m，2H)，2.85(m，2H)，2.80(m，2H)，2.76(m，2H)；LC/MS(ESI+)：568.63(M+H)。
实施例1177.4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺转化为4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(98mg，70％)，其为灰白色固体。MP：85-97℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.58(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(s，1H)，7.64(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.57(br s，1H)，4.02(s，3H)，3.87(s，3H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，3.32(s，6H)，3.04(m，1H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，2.94(m，2H)，2.86(m，2H)，2.77(m，4H)；LC/MS(ESI+)：585.27(M+H)。
实施例1178.5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺——其以与1141a-c相似的方式制备——转化为5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(58mg，45％)，其为浅黄色固体。MP：85-93℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.43(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(m，4H)，3.17(m，2H)，3.08(s，3H)，3.04(m，2H)，2.85(m，2H)，2.69(m，6H)，1.79(m，4H)；LC/MS(ESI+)：635.24(M+H)。
实施例1179.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(39mg，30％)，其为褐色固体。MP：110-119℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(s，1H)，7.87(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38(s，1H)，7.06(s，1H)，6.62(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.63(br s，1H)，5.42(br s，1H)，4.43(t，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.85(s，3H)，3.06(br s，1H)，2.89(m，4H)，2.74(m，4H)，2.50(d，J＝8.0Hz，1H)，2.25(d，J＝8.8Hz，1H)，1.73(br s，1H)，1.64(d，J＝8.8Hz，1H)；LC/MS(ESI+)：536.24(M+H)。
实施例1180.5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺转化为5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺(38mg，30％)，其为灰白色固体。MP：81-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.06(s，1H)，6.63(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，4H)，3.87(s，2H)，3.85(s，3H)，3.14(m，4H)，2.90(m，2H)，2.84(m，2H)，2.73(m，4H)；LC/MS(ESI+)：592.27(M+H)。
实施例1181.2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(75mg，28％)，其为浅黄色固体。MP：67-74℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.42(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.51(s，1H)，7.22(m，1H)，6.65(s，1H)，3.87(s，3H)，3.29(s，2H)，3.26(m，4H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.87(m，2H)，2.69(m，6H)，1.78(m，4H)；LC/MS(ESI+)：614.58(M+H)。
实施例1182.4-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺转化为4-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(42mg，34％)，其为褐色固体。MP：85-96℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.04(s，1H)，6.63(s，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，2H)，3.85(s，3H)，3.00(d，J＝4.4Hz，3H)，2.91(br s，2H)，2.84(br s，4H)，2.71(m，2H)；LC/MS(ESI+)：564.37(M+H)。
实施例1183.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将7-氨基-8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为灰白色固体(66mg，57％)。MP：78-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.38(s，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.47(s，1H)，7.26(m，1H)，6.62(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，2H)，3.70(m，6H)，3.47(m，2H)，2.97(m，2H)，2.75(s，6H)，2.43(br s，4H)，2.36(m，2H)，1.78(m，2H)；LC/MS(ESI+)：644.17(M+H)。
实施例1184.2-[7-(5-氯-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺——其以与1141a-c相似的方式制备——转化为2-[7-(5-氯-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰]-苯基氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(40mg，22％)，其为灰白色固体。MP：67-76℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.22(s，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.86(s，3H)，3.46(m，2H)，3.31(m，2H)，3.29(s，2H)，3.22(s，3H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.87(重叠*s，3H)，2.87(重叠*m，2H)，2.70(m，6H)；LC/MS(ESI+)：632.23(M+H)。
实施例1185.2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺
1185a)用草酰氯(2.971mL，0.03511mol)，然后用N，N-二甲基甲酰胺(40uL，0.0005mol)处理二氯甲烷(150mL)中的5-氟-2-硝基-苯甲酸(5.00g，0.0270mol)，并且在50℃下，加热反应混合物1小时。减压下除去溶剂，并且将余留物与苯共沸，然后溶于四氢呋喃(50mL)，并室温下用四氢呋喃(20.26mL)中2.000M甲胺处理过夜。通过加入含水饱和碳酸氢钠，然后水，停止反应，并且通过过滤收集固体产物，用水洗涤，并真空中干燥。5-氟-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(5.35g，99％)：黄色固体。LC/MS(ESI+)：199.03(M+H)。
1185b)室温下，在存在碳酸钾(6.28g，45.4mmol)的情况下，用盐酸二甲胺(2.47g，30.3mmol)处理N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的5-氟-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(3.00g，15.1mmol)。用水猝灭反应。通过过滤收集粗产物，洗涤，干燥，并使用，而没有进一步纯化。5-二甲基氨基-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺(3.38g，82％)：黄色固体。
1185c)按照与263b和1136a类似的反应顺序，将5-二甲基氨基-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(4.3g，定量)，其为棕色固体。LC/MS(ESI+)：340.39(M+H)。
1185d)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺转化为2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(83mg，50％)，其为黄色固体。MP：96-110℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.99(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.46(s，1H)，6.85(m，1H)，6.77(s，1H)，6.62(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.27(s，2H)，3.13(s，3H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)，2.97(s，9H)，2.86(m，2H)，2.76(m，2H)，2.69(m，2H)，2.65(m，2H)；LC/MS(ESI+)：581.25(M+H)。
实施例1186.2-{7-[5-氯-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1186a)向异丙醇(20mL)中的2-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.00g，0.00806mol)和N，N-二异丙基乙胺(2.1mL，0.012mol)悬液中，加入2，4，5-三氯嘧啶(1.0mL，0.0089mol)。室温下，搅拌混合物过夜。过滤悬液，用异丙醇(10mL)然后己烷(20mL)洗涤固体。真空中干燥固体以提供(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(1.23g，56％)，其为白色固体。LC/MS(ESI+)：271.40(M+H)。
1186b)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺转化为2-{7-[5-氯-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(77mg，54％)，其为白色固体。MP：256-250℃；1H-NMR(CDCl3)δ 12.23(br s，1H)，8.63，(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.39(s，1H)，7.09(d，J＝6.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.32(t，J＝6.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.30(s，2H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.91(m，4H)，2.74(m，4H)；LC/MS(ESI+)：498.17(M+H)。
实施例1187.2-(7-{5-氯-4-[4-二甲基氨基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
1187a)在1-颈圆底瓶中，将2，4-二氟-1-硝基-苯(10.00g，62.86mmol)溶于乙醇(200mL)，并在0℃下冷却。0℃下，逐滴加入乙醇(50mL)中的2-丙烷硫醇钠(6.169g，62.86mmol)的预冷溶液，然后在相同温度下，搅拌反应物1小时。将反应混合物浓缩，过滤氟化钠，用二氯甲烷洗涤。在二氯甲烷中吸取滤液，用水洗涤，然后通过硫酸镁干燥有机溶液，真空中浓缩以得到产物的混合物，其为黄色油状物(13.53g，93％)。主要产物：4-氟-2-异丙基硫烷基-1-硝基-苯。将未分离的混合物用于下一步骤。
1187b)在1-颈圆底瓶中，0℃下用m-CPBA 70-75％(13.7g)处理氯仿(50mL，0.6mol)中上述获得的产物(4.00g，0.0186mol)的混合物，在该温度下搅拌反应物2小时。通过加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠(大约1:1)的稀释溶液，猝灭反应，然后用氯仿(3x200mL)洗提。用稀释含水碳酸氢钠溶液、然后用水并最后用盐水洗涤结合的有机物，然后在硫酸镁上干燥，并浓缩，此时主要非对映体的产物结晶。从EtOAc/己烷重结晶提供4-氟-1-硝基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯，其为黄色固体(4.6g，34％)。
1187c)室温下，在存在碳酸钾(4.11g，29.7mmol)的情况下，用盐酸二甲胺(1.38g，17.0mmol)处理N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-氟-1-硝基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯(2.10g，8.49mmol)过夜。用水猝灭反应。通过过滤收集粗产物，并用水洗涤，干燥，并使用，而没有进一步纯化。二甲基-[4-硝基-3-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺：黄色固体(2.3g，87％)。LC/MS(ESI+)：273.17(M+H)。
1187d)按照与1141b、c类似的反应顺序，将二甲基-[4-硝基-3-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺转化为N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-N*4*，N*4*-二甲基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯-1，4-二胺，其为红色固体(2.7g，25％)。LC/MS(ESI+)：389.12(M+H)。
1187e)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和N*1*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-N*4*，N*4*-二甲基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯-1，4-二胺转化为2-(7-{5-氯-4-[4-二甲基氨基-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(41mg，22％)，其为白色固体。MP：81-93℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.72(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.86(s，3H)，3.27(s，2H)3.21(m，1H)，3.13(s，3H)，3.02(s，6H)，2.97(s，3H)，2.87(m，2H)，2.67(m，4H)，2.62(m，2H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：630.26(M+H)。
实施例1188.2-(7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
1188a)按照与1141a相似的过程，将2-硝基-苯磺酰氯和吡咯烷-3-醇转化为1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇，其为蜡状固体(12.3g，定量)。
1188b)室温下，用叔丁基二甲基氯甲硅烷(8.137g，0.05399mol)和1H-咪唑(4.594g，0.06748mol)处理N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇(12.25g，0.04499mol)3小时。在水和乙醚之间分开反应混合物，并分离层。用乙醚洗涤水层两次，然后用水强烈洗涤、之后用盐水洗涤一次有机洗提物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷，其为灰白色固体(17.4g，92％)。
1188c)按照与1141b、c类似的反应顺序，将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(2-硝基-苯磺酰)-吡咯烷转化为{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，其为白色固体(9.9g，43％)。LC/MS(ESI+)：503.09(M+H)。
1188d)按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺转化为2-(7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(69mg，30％)，其为白色固体。MP：70-84℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.30(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.34(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.39(m，3H)，3.29(s，2H)，3.27(m，1H)，3.13(s，3H)，2.98(s，3H)，2.86(m，2H)，2.69(m，4H)，2.65(m，2H)，1.85(m，3H)；LC/MS(ESI+)：630.23(M+H)。
实施例1189.2-(7-{5-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺——其以与1187a-d相似的方式制备——转化为2-(7-{5-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(49mg，26％)，其为灰白色固体。MP：65-75℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.05(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.47(s，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.28(t，J＝4.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.79(m，2H)，3.47(s，3H)，3.28(s，2H)，3.23(m，1H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.85(m，2H)，2.70(m，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：661.27(M+H)。
实施例1190.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(80.00mg，0.2884mmol)、(2，5-二氯-嘧啶4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(86.01mg，0.3173mmol)和N，N-二异丙基乙胺(57.78uL，0.3317mmol)在1-丁醇(3mL)中结合。在135℃下，加热反应物7天。冷却反应混合物，然后在稀NaHCO3和二氯甲烷之间分开，并且分离层。用二氯甲烷洗提含水混合物，干燥结合的有机物(MgSO4)，并浓缩。通过反相制备HPLC分离产物，并且中和TFA盐以得到2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为白色固体(39g，26％)。MP：68-76℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.42(s，1H)，6.88(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.08(s，3H)，3.87(s，3H)，3.29(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.89(m，4H)，2.71(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：512.22(M+H)。
实施例1191.5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-胺转化为5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(37mg，24％)，其为浅黄色固体。MP：73-82℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.41(s，1H)，8.50(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.47(s，1H)，7.21(m，1H)，7.07(s，1H)，6.64(s，1H)，3.88(s，2H)，3.86(s，3H)，3.26(m，4H)，2.89(m，2H)，2.75(m，6H)，1.78(m，4H)；LC/MS(ESI+)：610.14(M+H)。
实施例1192.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
1192a)向圆底瓶中加入二氯甲烷(5mL)，然后加入7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(600mg，0.003mol)、吗啉-4-基-乙酸(0.4311g，0.00297mol)和溴(三吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(1322mg，0.002835mol)，并且在0℃下，冷却反应。加入N，N-二异丙基乙胺(1.881mL，0.01080mol)，并且使冰浴温至室温，搅拌反应物过夜。用稀碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯洗提。干燥(MgSO4)结合的洗提物并浓缩，通过急骤层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷)分离产物。1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酮：黄色固体(0.81g，82％)。LC/MS(ESI+)：350.25(M+H)。
1192b)按照与258b相似的过程，将1-(7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酮转化为1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酮，其为白色泡沫(0.74g，81％)。LC/MS(ESI+)：320.21(M+H)。
1192c)按照与实施例258c相似的过程，将1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-2-吗啉-4-基-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为白色固体(38mg，14％)。MP：84-95℃；1H-NMR(CDCl3，观察到酰胺旋转异构体的混合物，较少旋转异构体用″*″表示)。δ 9.41*(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.59*(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.09*(s，1H)，8，07(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，IH)，7.57(m，2H)，7.47*(br s，1H)，7.27(m，1H)，6.69(s，1H)，6.67*(s，1H)，3.89(s，3H)，3.70(m，8H)，3.27(br s，2H)，2.93(m，1H)，2.85(m，2H)，2.76*(6H)，2.75(s，6H)，2.69(m，1H)，2.56(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：630.21(M+H)。
实施例1193.7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照与实施例258c相似的过程，将7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺转化为7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮，其为棕色固体(47mg，17％)。MP：86-97℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.33(s，1H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.26(br s，1H)，4.34(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，2H)，3.52(m，2H)，3.40(m，3H)，3.27(d，J＝11.2Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.70(br s，1H)；1.92(m，1H)，1.83(m，1H)；LC/MS(ESI+)：559.23(M+H)。
实施例1194.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将7-氨基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为白色固体(16mg，6％)。MP：190-195℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.34(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.79(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，2H)，3.55(m，2H)，2.95(m，2H)，2.74(s，6H)；LC/MS(ESI+)：517.19(M+H)。
实施例1195.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将7-氨基-8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮——以与251a-d相似的方式制备——和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为白色固体(58mg，20％)。MP：75-91℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.38(s，1H)，8.53(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(m，1H)，6.62(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，2H)，3.74(m，4H)，3.67(m，2H)，3.56(m，2H)，3.01(t，J＝4.8Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.52(m，2H)，2.48(m，4H)；LC/MS(ESI+)：630.22(M+H)。
实施例1196.1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸甲酰胺
1196a)室温下，用N，N-羰基二咪唑(1.61g，9.94mmol)处理四氢呋喃(15mL，180mmol)中的1-叔-丁氧基羰基氨基-环丙烷羧酸(1.00g，4.97mmol)的溶液1小时，然后逐滴用四氢呋喃(7.45mL)中的2.000M甲胺处理反应混合物，并对其搅拌过夜。在稀NaHCO3和二氯甲烷之间分开反应混合物，然后用二氯甲烷洗提水层两次。用水洗涤结合的有机洗提物，然后干燥(MgSO4)，并浓缩以产生下列产物，其被使用而没有进一步纯化：(1-甲基甲氨酰-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯：白色蜡状固体(1.1g，94％)。LC/MS(ESI+)：237.03(M+H)。
1196b)0℃下，用二氯甲烷(15.00mL)中的三氟乙酸(1.80mL，23.3mmol)处理(1-甲基甲氨酰-环丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.00g，4.67mmol)，然后使其温至室温，持续1小时。减压下，浓缩反应混合物，并且将1-氨基-环丙烷羧酸甲酰胺的粗TFA盐(油状物，1.00g，93％)与苯共沸一次，并用于下一步骤。
1196c)按照与1186a相似的过程，将1-氨基-环丙烷羧酸甲酰胺转化为1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环丙烷羧酸甲酰胺，其为褐色固体(0.44g，38％)。LC/MS(ESI+)：260.95(M+H)。
1196d)按照与实施例258c相似的过程，将8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环丙烷羧酸甲酰胺转化为1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸甲酰胺，其为白色固体(58mg，20％)。MP：211-215℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(br s，1H)，6.63(s，1H)，6.39(brs，1H)，5.61(s，1H)，3.86(s，3H)，3.54(m，2H)，3.36(s，1H)，2.91(m，4H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.72(m，6H)，1.77(m，2H)，1.09(m，2H)；LC/MS(ESI+)：475.20(M+H)。
实施例1197.1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸氰基氨基-酰胺
按照与1196a-d类似的反应顺序，将1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸氰基氨基-酰胺制备为白色固体(86mg，46％)。MP：187-189℃；1H-NMR(CDCl3)8.08(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(br s，1H)，6.84(br s，1H)，6.63(s，1H)，5.63(s，1H)，4.11(d，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.87(m，4H)，2.75(m，6H)，1.82(m，2H)，1.20(m，2H)；LC/MS(ESI+)：500.23(M+H)。
实施例1198.1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸甲酰胺
按照与实施例258c相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环丙烷羧酸甲酰胺转化为1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸甲酰胺，其为白色固体(28mg，19％)。MP：118-125℃；1H-NMR(CDCl3)8.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.63(br s，1H)，6.63(s，1H)，6.38(br s，1H)，5.62(s，1H)，3.87(s，3H)，3.27(s，2H)，3.16(s，3H)，2.97(s，3H)，2.91(m，2H)，2.85(m，2H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.69(m，4H)，1.75(m，2H)，1.09(br s，2H)；LC/MS(ESI+)：502.30(M+H)。
实施例1199.1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸氰基氨基-酰胺
按照与1196a-d类似的反应顺序，将1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸氰基氨基-酰胺制备为白色固体(86mg，46％)。MP：120-128℃；1H-NMR(CDCl3)1H-NMR(CDCl3)8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(br s，1H)，7.01(br s，1H)，6.62(s，1H)，5.72(s，1H)，4.10(d，J＝4.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.27(s，2H)，3.15(s，3H)，2.96(s，3H)，2.87(m，4H)，2.68(m，4H)，1.80(m，2H)，1.19(m，2H)；LC/MS(ESI+)：527.28(M+H)。
实施例1200.2-{7-[5-氯-4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与1190相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-胺——以与1186a相似的方式制备——转化为2-{7-[5-氯-4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为灰白色固体(69mg，24％)。MP：67-76℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，6.63(s，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.29(s，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.87(m，2H)，2.81(m，2H)，2.60(br s，4H)；LC/MS(ESI+)：542.28(M+H)。
实施例1201.2-{2-[3-(2-氮杂环丁-1-基-2-氧代-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与1190相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-氮杂环丁-1-基-乙酮——以与258a、b相似的方式制备——和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{2-[3-(2-氮杂环丁-1-基-2-氧代-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，其为灰白色固体(59mg，30％)。MP：75-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.33(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.29(t，J＝7.6Hz，2H)，4.09(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.12(s，2H)，2.88(m，2H)，2.75(s，8H)，2.67(m，4H)，2.31(m，2H)；LC/MS(ESI+)：600.28(M+H)。
实施例1202.1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙酯
按照与实施例258c相似的过程，2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺——以与1196a-c相似的方式制备——转化为1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙酯，其为浅褐色固体(123mg，31％)[异丙醇用作溶剂代替甲胺]。MP：65-70℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.36(br s，1H)，6.60(s，1H)，5.54(s，1H)，4.93(h，J＝7.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.28(s，2H)，3.16(s，3H)，3.02(m，2H)，2.98(s，3H)，2.86(m，2H)，2.70(m，4H)，2.43(m，2H)，2.11(m，2H)，1.83(m，4H)，1.05(d，J＝7.4Hz，6H)；LC/MS(ESI+)：559.38(M+H)。
实施例1203.1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺按照与1190相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和1-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷羧酸甲酰胺转化为1-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺，其为白色固体(26mg，7％)。MP：75-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.33(s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.29(t，J＝7.6Hz，2H)，4.09(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.12(s，2H)，2.88(m，2H)，2.75(s，8H)，2.67(m，4H)，2.31(m，2H)；LC/MS(ESI+)：600.28(M+H)。
实施例1204.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
1204a)室温下，用四氢呋喃(100mL)中三乙酰氧基硼氢化钠(3.51g，16.6mmol)和乙酸(0.672mL，11.8mmol)处理4-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(2.25g，11.8mmol)——其根据文献(Tarnchopmpoo，B.Synthesis 1986，785；Taylor，E.C.和Chiang，C.-S.Tetrahedron Lett.1977，1827；Hacksell，U.等J.Med.Chem.1989，32，2311)制备——和吗啉(1.13mL，13.0mmol)3天(Abdel-Magid，A.F.等J.Org.Chem.1996，61，3849)。然后，浓缩反应混合物，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分开。用水洗涤有机相，在MgSO4上干燥，并浓缩。急骤层析纯化(SiO2；MeOH/DCM 0-10％)提供4-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉，其为白色固体(3.1g，99％)。LC/MS(ESI+)：262.0(M+H)。
1204b)0℃下，用乙腈(20mL，400mmol)中三氟乙酸酐(5.40mL，38.3mmol)和硝酸钾(775mg，7.66mmol)处理4-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(2.00g，7.65mmol)3小时。接下来，在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(100mL)之间分开反应混合物，并用另外的二氯甲烷(100mL)洗提水相。干燥有机物(Na2SO4)，并浓缩以提供黄色油状物。层析(SiO2；梯度洗脱-0到5％MeOH：DCM)提供4-(4-甲氧基-1-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉和4-(4-甲氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉的混合物。通过在120gSiO2柱体(ISCO)上层析分离期望的异构体；其中二氯甲烷中乙酸乙酯为0-10-20-30-40-50-55％梯度，每步5分钟：4-(4-甲氧基-1-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉(440mg，19％)，黄色油状物。LC/MC(ESI+)：307.05(M+H)。
1204c)按照与258b相似的过程，将4-(4-甲氧基-1-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-吗啉转化为1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺，其为浅褐色固体(386mg，99％)。LC/MS(ESI+)：277.07(M+H)。
1204d)按照与1170相似的过程，将1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(155mg，53％)，其为白色固体(非对映体的1:1混合物)。MP：139-148℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.37(s，1H)，6.97(m，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(m，1H)，6.31(m，1H)，5.61(br，1H)，5.38(br s，1H)，4.36(m，1H)，3.76(s，3H)，3.74(br s，4H)，3.43(d，J＝13.1Hz，1H)，3.07(s，1H)，2.94(s，1H)，2.72(m，4H)，2.58(m，2H)，2.49(m，2H)，2.33(m，1H)，2.23(d，J＝9.2Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.79(m，1H)，1.62(m，1H)，1.39(m，1H)；LC/MS(ESI+)：539.16(M+H)。
实施例1205.2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与1170相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和{2-[(R)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺——以与1188a-c相似的方式制备——转化为2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(87mg，55％)，其为白色固体。MP：65-79℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.30(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.34(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.40(m，3H)，3.29(s，2H)，3.27(m，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，2.86(m，2H)，2.69(m，4H)，2.66(m，2H)，1.85(m，3H)；LC/MS(ESI+)：630.32(M+H)。
实施例1206.2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与1170相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和{2-[(S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺——以与1188a-c相似的方式制备——转化为2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(87mg，55％)，其为白色固体。MP：78-89℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.31(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.33(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.40(m，3H)，3.28(s，2H)，3.26(m，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，2.86(m，2H)，2.70(m，4H)，2.65(m，2H)，1.87(m，3H)；LC/MS(ESI+)：630.32(M+H)。
实施例1207.2-{2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙酰)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与1170相似的过程，将[2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯——经由与1196a和258b相似的反应顺序制备——和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-{2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙酰)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(24mg，22％)，其为白色固体。MP：93-101℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.35(br s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.26(m，1H)，6.67(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.82(br s，2H)，2.91(br s，2H)，2.75(s，6H)，1.80(br s，4H)，1.45(s，6H)；LC/MS(ESI+)：588.29(M+H)。
实施例1208.2-{7-[5-氯-4-(6-甲氧基-2-甲基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1208a)按照与1186a相似的过程，将3-氨基-6-甲氧基-2-甲基氨基吡啶(Oguchi，M.等J.Med.Chem.2000，43，3052)转化为N(3)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N(2)-甲基-吡啶-2，3-二胺(1.15g，59％)，其为紫色固体。
1208b)按照与1190相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和N(3)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N(2)-甲基-吡啶-2，3-二胺转化为2-{7-[5-氯-4-(6-甲氧基-2-甲基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为白色固体(47mg，16％)。MP：191-194℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.35(s，1H)，6.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(q，J＝4.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H)，3.26(s，2H)，3.16(s，3H)，2.98(s，3H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)，2.80(m，2H)，2.60(m，6H)；LC/MS(ESI+)：541.33(M+H)。
实施例1209.2-{7-[5-氯-4-(2-甲基氨基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与1190相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和N*3*-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-N*2*-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-2，3-二胺——以与1208a相似的方式制备——转化为2-{7-[5-氯-4-(2-甲基氨基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为褐色固体(62mg，19％)。MP：97-108℃；1H-NMR(CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.33(s，1H)，5.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(q，J＝4.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.82(s，4H)，3.52(m，4H)，3.24(s，2H)，3.17(s，3H)，2.99(s，3H)，2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.80(m，2H)，2.61(m，6H)；LC/MS(ESI+)：596.35(M+H)。
实施例1210.2-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与1170相似的过程，将1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为2-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺(49mg，46％)，其为白色固体(外消旋的)。MP：92-104℃；1H-NMR(CDCl3)δ 9.42(s，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.46(s，1H)，7.25(m，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(m，4H)，3.43(d，J＝13.4Hz，1H)，2.75(s，6H)，2.72(m，4H)，2.59(m，2H)，2.49(dd，J＝10.0，13.4Hz，1H)，2.32(明显t，10.0Hz，1H)，2.11(m，2H)，1.82(m，1H)，1.40(m，1H)；LC/MS(ESI+)：587.29(M+H)。
实施例1221.2-[5-氯-2-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1221a.2-硝基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮。将三氯乙酸(39g，0.24mol；)、硫酸(3mL，0.05mol；)和6-硝基-苯并二氢吡喃-4-酮(5.000g，0.026mol)结合并加热至70℃。缓慢加入叠氮化钠(3.36g，0.052mol)。将所形成的溶液加热2h，倒在冰上。分离标题化合物，其为浅褐色固体，收率22％。纯度95％，LCMS：209.15(M+1)1H NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 10.13，(s，1H)，8.06(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47-4.44m，2H)，2.88-2.85(m，2H)。
实施例1221b.7-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并氧氮杂-5-酮。从实施例1221a获得的为灰白色固体，10％收率，>90％的纯度，MP＝229-230.LCMS：209.14，NMR(400MHz，DMSO，d6)δ 8.80(dd，1.3Hz，1H)，8.70(bt，1H)，8.26(m，1H)，7.20(dd，J＝1.0Hz，9.1Hz)，1H，4.51-4.49(m，2H)，3.47-3.45(m，2H)。
实施例1221c.2-氨基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮。向含有2-硝基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮(0.2g，0.001mol)的氢化瓶中，加入甲醇(20mL，0.5mol)，然后加入10％Pd/C(0.02g)。20psi的H2下，在Parr设备中摇动反应混合物90分钟，通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，并在减压下浓缩以获得114mg(70％收率)的标题化合物，其为淡黄色固体。97％的纯度，MP＝158-160.LCMS：179.19(M+1)，NMR(CDCl3)δ 7.94(bs，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.2Hz，8.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.43-4.40(m，2H)，3.58(bs，2H)，2.79-2.76(m，2H)。
实施例1221d.2-[5-氯-2-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。向8ml密封管中，放置2-氨基-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮(0.080g，0.45mmol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.16g，0.49mmol)和10-樟脑磺酸(0.11g，0.49mmol)。加入异丙醇(2mL，0.03mol)。在120℃下微波加热反应物40分钟，用CH2Cl2稀释，用含水饱和的NaHCO3洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析(ISCO胺柱，己烷中0-100％EtOAc)纯化反应混合物以提供标题化合物，其为黄色固体。LCMS：457.17(M+H)，HPLC：95％纯度，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.78(s，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(bd，4.0Hz，1H)，4.42(t，J＝5.8Hz，2H)，2.94(d，J＝4.8Hz，3H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)。
实施例1222.2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1222a.7-氨基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并氧氮杂
-5-酮。以与实施例1221c相似的方式还原7-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并氧氮杂
-5-酮(来自实施例1221a)，以提供标题化合物，其为白色固体，80％收率。纯度>95％，MP＝165-168.LCMS：179.17，NMR(DMSO)8.09(bt，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.65-6.62(m，1H)，4.98(bs，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)。
实施例1222b.以与实施例1d相似的方式，从7-氨基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并氧氮杂
-5-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，以提供标题化合物，其为白色固体，收率为40％，MP＝268-269，LCMS 457.24(M+H)，HPLC纯度＝99％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.43(d，J＝6.6Hz，2H)，8.65-8.63(m，1H)，8.37(t，J＝5.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.41-7.50(m，1H)，6.86(d，8.8Hz，1H)，4.27(t，J＝4.3Hz，2H)，3.33-3.30(m，2H)，2.83(d，J＝3.5Hz，3H)。
实施例1223.3-{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈
实施例1223a.以与实施例1c相似的方式，从3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈制备3-(3-氨基-苯基)-丙腈。分离标题化合物，其为黄色油状物，收率64％，LCMS(147.16(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.13(dd，J＝8.0Hz，7.6Hz，1H)，6.60(m，2H)，6.55(s，1H)，3.71(bs，2H)，2.86(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，2H)，2.60(dd，J＝7.4Hz，7.4Hz，2H)。
实施例1223b.3-[3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丙腈。将3-(3-氨基-苯基)-丙腈(0.110g，0.000752mol)、2，4，5-三氯-嘧啶(0.152g，0.000828mol)、碳酸钾(0.125g，0.90mmol)和DMF(1.0mL，0.014mol)在85℃下，加热90分钟。用H2O稀释反应混合物，用CH2Cl2洗涤3次，通过MgSO4干燥，过滤并减压下浓缩。分离标题化合物，其为白色固体。MP＝111-112.HPLC纯度：95％LCMS：295.10(M+H)1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝7.0Hz，7.3Hz，2H)，2.67(dd，J＝7.4Hz，7.2Hz，2H)。
实施例1223c.以与实施例1d相似的方式，从3-[3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮)制备3-{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈。分离标题化合物，其为白色泡沫。纯度99％(HPLC)。LCMS：462.50(M+H).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.96(bs，1H)，7.66(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，4.00-3.55(m，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.30-2.27(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1224.2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1224a.1-乙酰-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮。将2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮(如J.Am.Chem.Soc.2004，126，3529-3533中制备)(1.00g，5.68mmol)溶于无水乙腈(50ml)中。加入乙酸酐(587μL，6.25mmol)，并将反应混合物加热到80℃，持续16h。浓缩反应混合物，用醚研磨，并过滤以提供标题化合物，其为浅褐色固体(1.063g，86％)mp 236-239℃；LCMS：m/z＝219.30(M+H+)，HPLC(95％纯度)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.82(m，1H)，7.38(m，4H)，4.64(m，1H)，4.29(m，1H)，3.87(m，1H)，2.92(m，1H)，2.57(m，1H)，2.26(m，1H)，1.69(s，3H)。
实施例1224b.1-乙酰-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮。将1-乙酰-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮(1.05g，4.82mmol)加入到0℃下1/1的HNO3/H2SO4(20ml)的混合物中。在0℃下，搅拌所形成的溶液3小时，使其温至室温16小时。将反应混合物倒在冰上，并用NaOH中和。过滤所形成的ppt，并用H2O洗涤以提供标题化合物，其为浅橙色固体(600mg，47％)。mp 253-256℃；LCMS：m/z＝264.25(M+H+)，HPLC(95％纯度)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H).4.65(m，1H)，4.38(m，1H)，4.11(m，1H)，2.96(m，1H)，2.61(m，1H)，2.38(m，1H)，1.73(s，3H)。
实施例1224c.以与实施例1c相似的方式，从1-乙酰-8-硝基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮，其为米黄色泡沫(500mg，94％)。LCMS：m/z＝234.34(M+H+)，HPLC(96％纯度)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.51(s，1H)，8.45(s，1H)，7.81(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(s，1H)6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.18(m，1H)，3.73(m，1H)，2.87(m，1H)，2.51(m，1H)，2.24(m，1H)，1.66(s，3H)。
实施例1224d.以与实施例1221d相似的方式，从1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离为米黄色固体。MP：97-103.HPLC纯度：95％，LCMS：512.28(M+H)HNMR：CD3OD：8.16(s，1H)，7.51-7.41(m，5H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.86(s，3H)，2.73-2.71(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，1.78(s，3H)。
实施例1225.{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈
实施例5a.以与实施例1223b相似的方式，从2，4，5-三氯-嘧啶和4-氨基苯基乙酸腈制备[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙腈。淡黄色固体(243mg，38％)，mp＝134-135，HPLC纯度：94％，LCMS279.06(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.59(s，1H)8.39(s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03(s，2H)。
实施例1225b.以与实施例1d相似的方式，从[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮制备{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈。白色固体130mg(96％)，MP：163-164，HPLC纯度94％，LCMS：447.25(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08-7-11(m，3H)，7.01(s，1H)，3.84(s，2H)，2.67(bs，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)，1.58(s，2H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1226.{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
实施例1226a.以与实施例1221c相似的方式，还原(4-硝基-苯氧基)-乙腈以提供(4-氨基-苯氧基)-乙腈(0.440g，53％)，其为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.57(bs，2H)。
实施例1226b.以与实施例1223b相似的方式，从(4-氨基-苯氧基)-乙腈和2，4，5-三氯-嘧啶制备[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈。分离标题产物，其为白色固体。MP 123-125，LCMS 295.06(M+H)HPLC纯度99％，HNMR CDCl3：8.21(s，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21(bs，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，4.80(s，2H)。
实施例1226c.以与实施例1221d相似的方式(120℃，20min)，从4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮制备{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈。其为白色固体(96mg，76％)。MP 133-136，LCMS 463.24(M+H)HNMR(DMSO)9.35(bs，1H)，8.85(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.02(m，3H)，5.16(s，2H)，3.80-3.48(bm，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.10-1.92(m，4H)，0.94(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例1227.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1227a.将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(0.100g，0.30mmol)溶于二氯甲烷(20mL，0.2mol)，并且缓慢加入二氯甲烷(2.14mL)中的1.00M的三溴化硼，室温下搅拌反应混合物16小时。用H2O猝灭反应混合物，并分离层。过滤出不溶黄色固体，将其溶于MeOH中，并与CH2Cl2层结合。分离标题产物，其为浅黄色固体(50mg，52％)。MP 210-211，LCMS纯度＝87％，LCMS 313.09(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.79(s，1H)，9.15(s，1H)，8.31(d，J＝1Hz，1H)，8.21(d，J＝4.3Hz，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.04-7.00(m，2H)，2.67(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例1227b.以与实施例1221d相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(在实施例34b中制备)制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题产物，其为白色泡沫(10mg，15％)，HPLC纯度99％。LCMS 497.09(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.79(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20-7.09(m，5H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.25(d，J＝4.8Hz，1H)，3.56(d，J＝5.6Hz)，3.38(s，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，2.97-2.75(m，10H)。
实施例1228.2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式(120℃，80min)，从1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备标题化合物。分离68mg(34％)，其为淡黄色泡沫。98％HPLC纯度，LCMS 526.16(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(bt 1H)，6.38(bs，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.26-4.20(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，1.77(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例1229.{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈
实施例1229a(2-氨基-苯基)-乙腈。向氢化瓶中加入3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈(0.892g，0.00512mol)、甲醇(20mL，0.5mol)和10％Pd/C(10:90，钯：炭黑，0.090g)。20psi H2下，摇动反应混合物60分钟。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用MeOH洗涤，并在减压下浓缩。分离标题化合物，其为橙色油状物(791mg，97％)。
实施例1229b以与实施例1223b相似的方式，从(3-氨基-苯基)-乙腈和2，4，5-三氯-嘧啶制备[3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙腈。硅胶层析(ISCO 40g，己烷中0-100％EtOAc)后，分离标题产物，其为米黄色固体(144mg，40％)。91％HPLC纯度，MP＝155-157，LCMS 279.11(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.26(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，3.82，s，1H)。
实施例1229c.以与实施例1d相似的方式(120℃，20min)，从[3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(来自实施例358a)制备{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈。分离标题化合物，其为白色泡沫：99mg(69％)HPLC纯度90％，LCMS：447.25(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.90-3.50(bm，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.34-2.23(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1230.{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
实施例1230a.[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈
向80ml微波炉容器中，加入2，4，5-三氯-嘧啶(1.86g，0.01mol)、(2-氨基-苯氧基)-乙腈(1.500g，0.01mol)和N，N-DIEA(1.96g，0.015mol)、异丙醇(2omL，0.3mol)。在120℃下，微波加热反应物60分钟。过滤所形成的橙色悬液，并用异丙醇洗涤固体，以提供浅粉色固体(1.59g，53％)。HPLC纯度95％。
实施例1230b.以与实施例1221d相似的方式(120℃，20min)，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮制备{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈。硅胶层析(ISCO 12g，己烷中0-100％EtOAc)后，分离标题化合物，其为白色泡沫：67mg(61％)。HPLC纯度88％，LCMS 463.24(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.60(s，2H)，7.35(s，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，7.21-7.05(m，4H)，4.90(s，2H)，3.90-3.50(bm，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.34-2.23(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1231.{2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例1221d相似的方式(120℃，40min)，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备标题化合物。分离标题化合物(70mg，47％)，其为灰白色固体。MP 233-234，LCMS 492.27(M+H)，HPLC纯度98％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(d，7.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.18-7.09(m，3H)，6.08(bt，J＝5.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.88-4.82(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，1.83(s，3H)。
实施例1232.3-{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈
实施例1232a.3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈。在搅拌和冰冷却下，将矿物油(0.265g)中60％的氢化钠分散体分批加入到无水DMF(20mL，0.2mol)中的氰基甲基膦酸二乙酯(1.17g，6.6mmol)的溶液中。然后，在10分钟内，逐滴加入DMF(5mL)中的2-硝基苯甲醛(1.00g，6.6mmol)的溶液。搅拌5分钟后，将反应混合物倒入冰水中，用氯化铵中和，并用醚洗提。通过MgSO4干燥有机溶液，过滤并在减压下浓缩。分离E和的混合物Z3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈(892mg，结合的收率＝77％)。
实施例1232b.以与实施例1229a相似的方式，从3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈获得3-(2-氨基-苯基)-丙腈。获得的标题产物为橙色油状物(295mg，40％)。
实施例1232c.以与实施例1230a相似的方式，从3-(2-氨基-苯基)-丙腈和2，4，5-三氯-嘧啶制备3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-丙腈。分离标题产物，其为灰白色固体(554mg，94％)，MP：115-116，LCMS293.10(M+H)，HPLC纯度：92％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.24(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.39-7.36(m，3H)，7.19(bs，1H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例1232d.以与实施例1221d相似的方式(120℃，40min)，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(来自实施例358a)制备3-{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈。获得83mg(76％)，其为白色泡沫。HPLC纯度：90％，LCMS 461.22(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.09(s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.41-7.31(m，4H)，7.28(s，1H)，7.05-6.92(m，3H)，4.00-3.20(bm，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2h)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28-2.22(m，2H)，2.22-2.2.05(m，2H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1233.3-{2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈
以与实施例1221d相似的方式(120℃，40min)，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备标题化合物。获得82mg(55％)，其为白色泡沫。HPLC纯度：96％，LCMS 490.16(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.10(s，1H)，7.59(s，1H)，7.51-7.45(m，5H)，7.08-7.03(m，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.09(bt，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，3.453.41(m，1H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)，3.00-2.97(m，1H)，2.72-2.63(m，3H)，2.58-2.53(m，1H)，1.76(s，3H)。
实施例1234.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备标题化合物。产物被分离，其为亮黄色固体(160mg，84％)：MP 232-235，HPLC纯度95％，LCMS 524(M+H)，HMNR(CDCl3)：10.68(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.49(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)6.99(s，1H)，6.61(s，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.94(m，7H)，3.30(m，4H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(s，6H)。
实施例1235.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺
实施例1235a.7-硝基-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮。将2-氨基-4-硝基-苯甲酸(1.00g，0.00549mol)溶于THF。将三光气(1.63g，0.00549mol)溶于THF并加入。室温下，搅拌反应混合物2小时，浓缩，用H2O研磨，过滤并吸收入丙酮中，以提供淡黄色固体(1.14g，99.8％)。
实施例1235b.2-氨基-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺。7-硝基-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(1.14g，0.00549mol)溶于THF(50mL，0.6mol)。加入THF(10mL)中2M的甲胺，立刻形成黄色固体。减压下浓缩反应混合物以提供浅橙色固体。
实施例1235c.以与实施例1223b相似的方式，从2-氨基-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺和2，4，5-三氯-嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺。分离产物，其为橙色固体(711mg，81％)MP 241(dec)，LCMS 344.10，HPLC纯度80％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：11.72s，1H)，9.73(s，1H)，8.33(s，1H)，7.98(8.6Hz，1H)，7.69(8.5Hz，1H)，6.37(m，1H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例1235d.以与实施例1221d相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺和7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺。分离产物，其为橙-黄色固体。88％HPLC纯度，LCMS 510.21，MP247-248，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：11.19(s，1H)，9.57(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.06(s，1H)，6.97(s，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.30(m，1H)，3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，2.10(t，J＝7.1Hz，2H)，1.40(s，6H).
实施例1236.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例1221d相似的方式(120℃，30min)，从8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备标题化合物。产物被分离，其为白色泡沫(82mg，49％)，HPLC纯度90％，LCMS 467.24(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.52(bs，1H)，9.08(bs，1H)，7.88(bs，1H)，7.80(s，1H)，7.72(s，1H)，7.32(s，1H)，6.95bs，1H)，6.67(bs，1H)，6.31-6.28(m，1H)，6.18-6.16(m，1H)，4.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.05(s，1H)，2.94(s，1H)，2.65(d，J＝8.0Hz，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.17-2.10(m，3H)，1.54(d，J＝8.8Hz，1H)，1.42(s，6H)。
实施例1237.3-{2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-苯并二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-y1氨基]-苯氧基}-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙腈和1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备标题化合物。产物被分离，其为淡黄色泡沫(29mg，19％)。LCMS 506.22(M+H)，HPLC纯度：90％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.79(d，J＝11.2Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33-6.31(m，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.39-4.32(m，3H)，3.86-3.81(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.93(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，1.83(s，1H)。
实施例1238.3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丙腈和8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备标题化合物。产物被分离，其为灰白色泡沫(96mg，56％)。95％HPLC纯度，LCMS 477.24(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14-7.08(m，2H)，7.01(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24(t，J＝7.9Hz，2H)，2.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.46(t，J＝6.8Hz，2H)，2.12(t，J＝6.6Hz，2H)，1.42(s，6H)。
实施例1239.4-氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺(0.050g，0.1mmol)、铁(0.03g，0.5mmol)和HCl(2mL，0.06mol)在小瓶中结合，并且加热到50℃，持续30分钟。观察到大约50％转化为期望产物。另外60分钟后，没有发生进一步的转化，并且副产物开始形成。用NaOH中和反应混合物，并用CH2Cl2洗提。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。获得标题化合物，其为白色固体(5mg.10％)，MP＝265(dec)，LCMS：480.23，HPLC纯度99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.73(s，1H)，8.11(s，1H)，8.10(m，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.33(m，1H)，3.92(s，2H)，3.01(d，J＝4.7Hz，3H)，2.40(m，2H)，2.13(m，2H)，1.41(s，6H)。
实施例1240.(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈制备标题化合物。产物被分离，其为灰白色固体(298mg，36％)，MP＝99-100，LCMS 479.23(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.21(d，8.0Hz，1H)7.13-7.72(m，4H)，4.87(s，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.97-2.90(m，4H)，2.79-2.2.73(m，6H)。
实施例1241.2-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺
将(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈(0.100g，0.2mmol)和NaOH(1mL，0.05mol)(50％溶液)以及水(1mL)在100℃下加热16h。从反应混合物过滤所形成的ppt。产物被分离，其为白色固体(20mg，19％)，MP＝123-125.LCMS 497.22(M+H)，HPLC纯度99+％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.66(m，1H)，9.38(s 1H)，8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90d，1H)，7.50(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(d，1H)，7.16(m，1H)，7.02(m，3H)，4.55(s，2H)，3.73(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，2H)，3.34(s，3H)，3.15-2.88(m，5H)，2.68(m，1H)。
实施例1242.(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酸
从实施例1231：分离为白色固体，(7mg，7％)MP＝198-199.LCMS498.15(M+H)，HPLC纯度99+％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.20(s，1H)，9.70(s，1H)，9.44(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(m，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，1H)，7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，4.80(s，2H)，3.70(m，2H)，3.63(m，2H)，3.34(m，2H)，3.32(s，3H)，3.20-2.90(m，5H)，2.76(m，1H)。
实施例1243.8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(62mg，55％)。LCMS：542.20(M+H)，HPLC纯度：100％，MP：202-204.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.34(s，1H)，8.42(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.28-7.27(m，2H)，3.66-3.63(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，2.35-2.32(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.38-1.34(m，12H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例1244.4-乙酰氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1244a.4-氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。将2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺(0.248g，0.72mmol)、铁(0.202g，3.62mmol)和HCl(3mL，0.1mol)在50℃下加热1小时。用NaOH中和反应混合物并用CH2Cl2洗提。过滤悬液，并用CH2Cl2和EtOAc洗涤所形成的固体。通过MgSO4干燥结合的有机层，过滤并在减压下浓缩以提供135mg(60％)标题化合物。
实施例1244b.4-乙酰氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺。室温下，搅拌4-氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.135g，0.000432mol)、乙酸酐(0.0428mL，0.000454mol)、THF(5mL，0.06mol)和乙酸(0.024mL，0.43mol)16小时。分离产物，其为白色ppt(80mg，52％)。
实施例1244c.以与实施例1221d相似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和4-乙酰氨基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备4-乙酰氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色粉末，27mg，35％.MP>300，LCMS：522.21(M+H)，HPLC纯度100％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 11.60(s，1H)，9.99(s，1H)，9.39(s，1H)，9.27(s，1H)，8.61(d，J＝4.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.23(s，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，2.78(d，J＝3.9Hz，3H)，2.15-2.13(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.96(m，2H)。
实施例1245.(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈
实施例1245a.(2-氨基-3-甲基-苯氧基)-乙腈。向1-颈圆底瓶中，加入2-氨基-3-甲基-苯酚(1.00g，0.00812mol)、氯乙腈(0.617mL，0.00974mol)、K2CO3(1.35g，9.7mmol)和丙酮(15mL，0.20mol)。在50℃下，加热反应混合物4小时，过滤并浓缩以提供标题产物(670mg，51％)LCMS 163(M+H)。
实施例1245b.以与实施例1230a相似的方式，从(2-氨基-3-甲基-苯氧基)-乙腈和2，4，5-三氯嘧啶制备[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈。分离标题产物，其为灰白色固体，365mg，29％。MP：134-136，LCMS 309.07(M+H)，HPLC纯度75％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.79(s，2H)，2.27(s，3H)。
实施例1245c.以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈制备(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈。分离标题化合物，其为白色泡沫(60mg，45％)LCMS 493.18(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.04(s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.11-7.08(m，2H)，7.03(s，1H)，6.96-6.93，(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.70(s，2H)，3.55(dd，J＝5.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.85-2.81(m，2H)，2.75(dd，J＝5.6Hz，2H)，2.72-2.67(m，6H)，2.28(s，3H)。
实施例1246.{2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈
以与实施例1221d相似的方式，从1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(104mg，76％)。MP：210-214，LCMS 506.15(M+H)，HPLC纯度97％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.65-9.63(m，1H)，8.83-8.85(m，1H)，8.15(s，1H)，7.6307.61(m，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.58-2.54(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，2.16(s，3H)，1.60(s，3H)。
实施例1247.{2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(91mg，62％)。LCMS 535.20(M+H)，MP 225-228，HPLC纯度93％，1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 9.70-9.64(bs，1H)，9.07-9.03(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.62-3.58m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.21(s，3H)，2.17(s，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.21(m，6H)。
实施例1248.8-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(36mg，32％)。MP＝209-210，LCMS 514.09(M+H)，HPLC纯度91％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.39(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，7.05-7.03(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.10(s，3H)，2.37-2.27(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.35(s，6H)，1.20(t，J＝9.8Hz，3H)。
实施例1249.5-氯-N(4)-(2-甲磺酰-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(34mg，31％)。LCMS504.08(M+H)，MP 184-188，HPLC纯度，99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.70(s，1H)，10.25(s，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.34(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.37(s，5H)，2.92(s，3H)，2.98-2.80(m，4H)。
实施例1250.7-[5-氯-4-(2-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。产物被分离，其为白色固体(63mg，58％)。LCMS：501.11(M+H)，HPLC纯度99％，MP 105-109，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.01(s，1H)，10.27(s，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.57-7.44(m，4H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.14(s，3H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.24(s，6H)。
实施例1251.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
实施例1251a.1-氟-3-异丙基磺酰-2-硝基-苯。在乙醇(25mL，430mmol)中，搅拌1，3-二氟-2-硝基-苯(5.00g，31.4mmol)，并且用2-丙烷硫醇钠(3.08g，31.4mmol)在5分钟内分几次处理。室温下，搅拌反应混合物3o分钟，在减压下浓缩，用水稀释，并用CH2Cl2洗提。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩以提供黄色油状物。
实施例1251b.1-氟-2-硝基-3-(丙烷-2-磺酰)-苯。将水(4.4mL)中8M的H2O2加入到乙酸(10mL，0.2mol)中1-氟-3-异丙基磺酰-2-硝基-苯(6.76g，0.031mol)的溶液中，并且在1o0℃下加热反应物16小时。HPLC。另外加入2.5当量H2O2。冷却反应混合物，并加入到冰上，此时产物沉淀，并且通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥。
实施例1251c.以与实施例1c相似的方式，从1-氟-2-硝基-3-(丙烷-2-磺酰)-苯制备2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯胺；分离为白色固体。
实施例1251d.(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺。0℃下用矿物油(1.14g)中的60％氢化钠分散液处理DMF(10mL，0.1mol)中的2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基胺(3.10g，14mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(1.8omL，0.0157mol)。0℃下，搅拌反应物30分钟，然后使其温至室温，并在室温下搅拌3小时。用饱和NH4Cl猝灭反应混合物。分离产物，其为灰白色固体：3.24g，62％。MP 192-193，LCMS365.97(M+H)，HPLC纯度97％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，3.10-3.00(m，1H)，1.28(d，J＝5.8Hz，6H)。
实施例1251e.以与实施例1251d相似的方式(120℃，60分钟)，从8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。分离标题化合物，其为灰白色固体(68mg，48％)。LCMS 534.13(M+H)，HPLC纯度98％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.38(dd，J＝6.7Hz，2H)，2.08(dd，J＝7.0Hz，2H)，1.38(s，6H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例1252.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。获得产物，其为白色泡沫(12mg，8％)。LCMS 562.18(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz)，7.49-7.42(m，3H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.75-3.65(bs，2H)，3.13-3.03(m，1H)，2.29-2.24(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.33(s，6H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例1253.5-氯-N(4)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。获得产物，其为灰色泡沫(32mg，22％)。LCMS：550.09(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(d，J＝11.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.49-7144(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60.3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，3.10.-3.00(m，1H)，2.88-2.74(m，8H)，2.08-2.06(m，2H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例1254.7-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为灰白色固体(69mg，48％)。LCMS 534.14(M+H)，HPLC纯度95％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.96(s，1H)，9.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.26(d，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，2.35(dd，J＝6.9Hz，2H)，2.05(dd，J＝7.3Hz，2H)，1.30(s，6H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例1255.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备标题化合物。分离产物，其为浅灰色固体(50mg，37％)。LCMS 506.11(M+H)，HPLC纯度94％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J-8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.73(dd，J＝7.1Hz，2H)，2.34(dd，J＝7.2Hz，2H)，2.20(dd，J＝6.8Hz，2H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例1256.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯甲酰胺
实施例1256a.2-氨基-3-氟-苯甲酰胺。用氨水(20mL，0.5M，二噁烷中)处理1，4-二噁烷(25mL，0.32mol)中的8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(2.00g，0.0110mol)，并温至60℃，持续2小时(干冰指形冷冻器)。加入另外的氨水(20mL)，并在60℃下1小时后，蒸发溶剂以提供以提供标题化合物。
实施例1256b.以与实施例1230a相似的方式，从2-氨基-3-氟-苯甲酰胺和2，4，5三氯嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为灰白色固体。
实施例1256c.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯甲酰胺。以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为苔绿色固体(86mg，69％)。HPLC纯度90％，LCMS 443.03(M+H)，HNMR(DMSO)9.92(bs，1H)，9.82(bs，1H)，9.32(s，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，6.99-6.90(m，2H).2.60-2.56(m，2H)，2.07-2.03(m，4H)。
实施例1257.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为橙色固体(29mg，21％)。LCMS 487.20(M+H)，MP 128-134，HPLC纯度90％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.37(s，1H)，9.22(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.73(s，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.21(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.83-6.80(m，1H)。
实施例1258.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺
实施例1258a.以与实施例1251a相似的方式，从1，3-二氟硝基苯和甲基硫醇钠制备1-氟-3-甲基硫烷基-2-硝基-苯(1.513g，26％)。
实施例1258b.以与实施例1251b相似的方式，从1-氟-3-甲基硫烷基-2-硝基-苯制备1-氟-3-甲磺酰-2-硝基-苯(1.449g，82％)。
实施例1258c.以与实施例1251c相似的方式，从1-氟-3-甲磺酰-2-硝基-苯制备2-氟-6-甲磺酰-苯胺(1.26g，99％)。
实施例1258d.以与实施例1251d相似的方式，从2-氟-6-甲磺酰-苯胺和2，4，5-三氯嘧啶制备(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺，以提供橙色固体(1.38g，62％)。MP 212-215，HPLC纯度95％，LCMS338(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.88(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，3.01(s，3H)。
实施例1258e.以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(64mg，48％)。MP 197-199，LCMS 506.10(M+H)，HPLC纯度95％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.53(s，1H)，8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.12(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.05(s，3H)，2.37-2.34(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.38(s，6H)。
实施例1259.8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，其为白色固体(32mg，22％)。MP＝217-218，LCMS：534.09(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(8.18(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75-3.73(m，2H)，2.99(s，3H)，2.29-2.26(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.33(s，6H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例1260.7-[5-氯4-(2-氟-6-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，其为白色固体(35mg，26％)。MP 178-180，LCMS 506.06(M+H).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.78(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.25(m，1H)，6.54(d，J＝8.6Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.儿-2.07(m，2H)，1.92-1.89(s，2H)，1.20(s，6H)。
实施例1261.8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，其为灰白色固体(52mg，41％)。MP＝242-245，LCMS478.05(M+H)，HPLC纯度93％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.50(s，1H)，9.19(s，1H)，8.89(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.07-2.04(m，4H)。
实施例1262.5-氯-N(4)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲磺酰-苯基)-胺制备标题化合物。分离产物，其为白色泡沫(35mg，25％)，HPLC纯度99％，LCMS 522.17(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.14(s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.86(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.10-7.07(m，3H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.38(s，3H)，2.98(s，3H)，2.85-2.69(m，10H)。
实施例1263.3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈
1263a)3-[(3-氟-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈。将1，3-二氟-2-硝基-苯(3.55g，0.0223mol)、3-甲基氨基-丙腈(1.88g，0.0223mol)、K2CO3(3.39g，0.0245mol)和DMF(40mL，0.4mol)在50℃下，加热72小时。
1263b)以与实施例1221c相似的方式，从3-[(3-氟-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈制备3-[(2-氨基-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-丙腈，以提供淡橙色油状物(2.81g，79％)。LCMS 194.16(M+H)。
1263c)以与实施例1251d相似的方式，从3-[(2-氨基-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-丙腈和2，4，5-三氯嘧啶制备3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈以提供标题化合物，其为灰白色固体。MP 109-111.HPLC 95％纯度，LCMS 342.05(M+H).1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.22(s，1H)，7.28-7.26(m 1H)，7.11(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，3.27(t，J＝6.7Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.53(t，J＝6.7Hz，2H)。
1263d)以与实施例1221d相似的方式，从3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈和8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈。分离产物，其为白色冻干物(lyophilate)(27mg，36％)。HPLC纯度99％，LCMS 510.15(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.70(s，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，3.29(t，J＝6.3Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.53(t，J＝6.3Hz，2H)，2.37(t，J＝6.2Hz，2H)，2.10(t，J＝7.0Hz，2H)，1.36(s，6H)。
实施例1264.3-({2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈和8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色冻干物(82mg，61％)。HPLC 99％纯度，LCMS 538.20(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.21(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24-2.20(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.32(s，6H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例1265.3-({2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为灰白色冻干物(56mg，43％)。99％纯度，LCMS 526.21(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.20(bs，1H)，11.8(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，3.83-3.79(m，4H)，3.50-3.40(m，4H)，3.37(s，3H)，3.26(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99-2.83(m，3H)，2.71(s，3H)，2.66-2.60(m，1H)，2.50(t，J＝6.3Hz，2H)。
实施例1266.3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈和8，7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色冻干物(67mg，53％)。99％纯度，LCMS(510.19M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.42-7.37(m，3H)，7.02-6.97(m，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06(t，J＝6.9Hz，2H)，1.27(s，6H)。
实施例1267.3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈
以与实施例1221d相似的方式，从3-{[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯基]-甲基-氨基}-丙腈和7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色冻干物(40mg，33％)。99％纯度，LCMS(510.19M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.42-7.37(m，3H)，7.02-6.97(m，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(t，J＝6.8Hz，2H)，2.06(t，J＝6.9Hz，2H)，1.27(s，6H)。
实施例1268.2-[5-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1268a.4-硝基-2-吡咯-1-基-苯酚。将四氢-2，5-二甲氧基-呋喃(4.72g，0.0357mol)逐滴加入到乙酸(200mL，3mol)中的2-氨基-4-硝基苯酚(5.00g，0.0324mol)中，并且在100℃下，加热反应混合物3小时。浓缩反应混合物，吸收入EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并通过MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得产物，其为黄色油状物(4.51g，68％)。
实施例1268b.(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯。在室温下，将4-硝基-2-吡咯-1-基-苯酚(13.39g，0.066mol)、K2CO3(10.9g，0.08mol)、丙酮(400mL，5mol)和溴乙酸乙酯(8.00mL，0.07mol)搅拌5小时。过滤反应混合物，并浓缩为固化的黄色油状物。在高真空旋转蒸发器中，将余留物加热到6o℃，以除去残留的溴乙酸乙酯。回收15.36g(81％)黄色固体。
实施例1268c.(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酸。室温下，搅拌(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酸乙酯(15g，0.052mol)、THF(100mL，1mol)和氢氧化钠(10mL，0.5mol)6小时。浓缩反应混合物，用H2O稀释，并用EtOAc洗涤。中和水层，并用EtOAc洗提。通过MgSO4干燥有机层，过滤并减压下浓缩，以提供10.92g(80％)的黄色油状物，其静置后固化。
实施例1268d.9-硝基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮。将PC15(1.30g，6.25mmol)缓慢加入CH2Cl2(40mL，0.6mol)中的(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-乙酸(1.5g，5.7m mol)中，并且室温下，搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倒在碎冰上，用1N NaOH碱化，并用CH2Cl2洗提。通过MgSO4干燥有机层，过滤并减压下浓缩。LCMS 245.10(M+H)。
实施例1268e.以与实施例1221c相似的方式，从9-硝基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮制备9-氨基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮和6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基胺。9-氨基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮(100mg，37％)＝灰白色固体，MP＝160-162，HPLC纯度96％，LCMS 215.16(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.53(s，1H)，7.11(t，J＝1.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.52-6.49(m，2H)，5.22(s，2H)，4.60(s，2H)。6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基胺(130mg，52％)＝灰白色固体MP＝108-110，HPLC纯度95％，LCMS 201(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 6.95(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，6.41-6.38(m，1H)，6.15-6.13(m，2H)，5.33(d，J＝4.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.75-4.73(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)。
实施例1268f.以与实施例1223c相似的方式，从9-氨基-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-4-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为褐色ppt。MP 223-225(dec)LCMS 493.09(M+H)，HPLC纯度95％，1H-NMR(DMSO-D6，400MHZ)Δ9.56(s，1H)，9.48(s，1H)，8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.17-7.10(m，2H)，7.08(s，1H)，6.53(d，J＝2.5H，1H)，4.67(s，2H)，2.73(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例1269.2-[5-氯-2-(6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1223c相似的方式，从6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。获得产物，其为褐色固体。LCMS 479.10(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.38(s，1H)，9.35(s，1H)，8.52(bd，1H)，8.20(s，1H)，7.46(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，7.26(s，1H)，7.03(s，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(d，J＝5.9Hz，1H)，6.29(m，1H)，6.21(s，1H)，6.06(d，J＝5.9Hz，1H)，2.73(d，J＝4.3Hz，3H)。
实施例1270.2-[5-氯-2-(6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1270a.(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯。在室温下，搅拌8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(3.90g，0.0191mol)、二-叔-丁基碳酸氢盐(5.26mL，0.0229mol)、三乙胺(3.19mL，0.0229mol)和DMF(33omL，4.3mol)72小时。浓缩反应混合物，用水洗涤3次，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。回收标题化合物，其为白色固体(1.90g，33％)。
实施例1270b.(5，5-二甲基-2-硫氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯。室温下，搅拌(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.90g，0.00624mol)、THF(100mL，1mol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫氧基-1，3，2，4-二硫二膦烷(dithiadiphosphetane)(2.58g，6.4mmol)16小时。获得标题化合物，其为白色固体(1.54g，77％)，LCMS 321.21(M+H)。
实施例127℃.(5，5-二甲基-2-甲基硫烷基-4，5-二氢-3H-1-苯并氮杂
-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯。室温下，搅拌(5，5-二甲基-2-硫氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.54g，0.00480mol)、碘甲烷(0.314mL，0.00505mol)、碳酸钾(0.730g，0.00529mol)和丙酮(100mL，2mol)48小时。分离标题化合物，其为透明油状物(1.281g，80％)。
实施例1270d.[2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-3H苯并[b]氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔-丁酯。将(5，5-二甲基-2-甲基硫烷基-4，5-二氢-3H-1-苯并氮杂
-8-基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.281g，3.8mmol)、氨基乙醛缩二甲醇(0.542mL，5mmol)和EtOH(100mL，2mol)加热至回流，持续2小时，并在室温下搅拌72小时。LCMS 392(M+H)。
实施例1270e.6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基胺。向上述[2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-3H苯并[b]氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔丁酯的溶液中，加入浓HCl(25ml)，并在80℃下继续加热16h。产物LCMS＝228.20(M+H)。
实施例1270f.以与实施例1223c相似的方式，从6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(64mg，42％)LCMS 506.22(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.69(s，1H)，9.38(s，1H)，8.47(m，1H)，8.23(s，1H)，7.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，2.92(m，2H)，2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，2.15(m，2H)。
实施例1271.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1271a.3-碘-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮。将二氯甲烷(54mL，0.84mol)中的5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(4.00g，0.0171mol)冷却至0℃，用TMEDA(7.73mL，0.05mol)处理，然后用TMSI(7.29mL，0.o5mol)逐滴处理。0℃下搅拌混合物60分钟，之后一次性加入固态碘(6.50g，0.0256mol)，并在0℃下搅拌混合物60min。用10％Na2S2O3猝灭反应。分离标题化合物，其为米黄色固体(5.43g，88％)LCMS 361(M+H)。
实施例1271b.3-叠氮基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。室温下，搅拌3-碘-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(5.367g，0.015mol)、叠氮化钠(6.49g，0.1mol)和DMF(100mL，2mol)2小时。用H2O稀释反应混合物，过滤所形成的米黄色ppt。
实施例1271c.3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。在室温下，结合3-叠氮基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(3.10g，10.3mmol)、三苯膦树脂(12g，11.55mmol)、THF(120mL，1400mmol)和水(0.9mL，50mmol)，并搅拌16小时。过滤反应混合物。分离产物，其为米黄色固体(HPLC纯度>98％)。
实施例1271d.N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。室温下，搅拌3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(4.10g，0.0164mol)、二氯甲烷(200mL，3mol)、吡啶(3.99mL，0.0493mol)和三氟乙酸酐(3.48mL，0.0247mol)1小时。用10％柠檬酸洗涤反应混合物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。分离产物，其为灰白色固体。
实施例1271e.以与实施例1224c相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺制备N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。LCMS 316.15(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.22，(s，1H)，7.59d，J＝6.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.0Hz，8.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.75(s，2H)，2.64-2.59(m，1H)，1.92(t，J＝12.1Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
实施例1271f.以与实施例1221d相似的方式，从N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(73mg，25％)。HPLC纯度99％，LCMS 594.24(M+H)，HNMR(DMSO)9.73(s，1H)，9.60(d，J＝7.8Hz，1H)，9.43(s，1H)，9.37(s，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，1H)，4.27-4.20(m，1H)，2.73(d，J＝4.2Hz，3H)，2.18-2.12(m，2H)，1.35(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例1272.2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
结合的2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(355mg，0.000598mol)、甲醇(2mL)中1M的NH4OH和THF(50mL，0.6mol)。加入2mL的50％NaOH，并搅拌2小时。分离产物，其为白色固体(244mg，82％)。LCMS 498.22(M+H)，HPLC纯度94％，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.90(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.93(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(bs，1H)，3.40-3.37(m，1H)，2.93(d，J＝4.7Hz，3H)，2.31-2.27(m，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)，1.38(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例1273.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
实施例1273a.以与实施例1230a相似的方式，从2，4，5-三氯-嘧啶和2-氟-6-甲氧基苯胺制备(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-胺。获得标题产物，其为灰白色固体(3.80g，62％)。MP＝133-135.LCMS289.03(M+H)，HPLC纯度＝94％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.24(s，1H)，8.35(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.00-6.91(m，2H)，3.80(s，3H)。
实施例1273b.2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚。向1-颈圆底瓶中，加入(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-胺(3.676g，0.013mol)和CH2Cl2(54mL，0.85mol)。将反应混合物冷却至-78℃，并且逐滴加入CH2Cl2(51.0mL)中的1.00M BBr3。使反应混合物温至室温，并搅拌6小时，用H2O猝灭。得到标题化合物，其为灰白色固体(3.497g，81％)。HPLC纯度99％，LCMS 274.08(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.37(s，1H)，9.13(s，1H)，8.33(s，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.79-6.72(m，2H)。
实施例1273c.(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基]-胺。向在冰浴上冷却至0℃的CH2Cl2(10mL，200mmol)中2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚(0.250g，0.912mmol)、3-羟基THF(88.5uL，1.09mmol)和三苯膦(0.383g，1.46mmol)的悬液中，缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.336g)，进行16小时。分离标题化合物，其为白色泡沫(207mg，66％)。LCMS 344.05(M+H)，HPLC纯度97.5％，HNMRCDCl3：8.21(s，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.87(dd，J＝8.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(bt，1H)，3.98-3.96(m，1H)，3.91-3.87(m，3H)，2.26-2.23(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)。
实施例1273d.以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基]-胺制备8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。分离标题化合物，其为白色固体(66mg，51％)。LCMS 485.09(M+H)，HPLC纯度99％.1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.41(s.1H)，7.23(s，1H)，7.11-7.06(m，2H)，7.01(s，1H)，6.93(dd，J＝9.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.90-3.86m，4H)，2.74-2.70(m，4H)，2.35-2.29(m，3H)，2.28-2.21(m，3H)，2.09-2.06(m，1H)。
实施例1274.5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(60mg，42％)。HPLC纯度99％，LCMS＝528.17(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.79(s，1H)，7.92(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.87-3.80(m，8H)，3.45-3.40(m，7H)，2.90-2.80(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.22-2.10m，1H)。
实施例1275.5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
实施例1275a.以与实施例1273c相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚和(四氢呋喃-3-基)-甲醇制备(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺。分离标题化合物，其为白色固体(270mg，83％)。MP＝115-116，纯度＝96％，LCMS 358.48(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.63-3.58(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)。
实施例1275b.以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺制备5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺。分离标题化合物，其为白色固体(90mg，62％)。HPLC纯度＝99％，LCMS＝542.21(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.63(bs，1H)，9.28(s，1H)，8.49(s，1H)，8.09(s，1H)，7.40-7.34(m，1H0，7.26(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92-3.85(m，2H)，3.71-3.69(m，1H)，3.63-3.52(m，6H)，3.41-3.23(m，7H)，3.12-2.82(m，6H)，1.82-1.77(m，1H)，1.50-1.46(m，1H)。
实施例1276.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(65mg，49％)。HPLC纯度＝94％，LCMS＝498.20(M+H)，1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)δ 9.47(s，1H)，9.14(s，1H)，8.77(s，1H)，8.14(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，3.94-3.85(m，2H)，3.55-3.51(m，3H)，3.32-3.28(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)，2.07-2.01(m，4H)，2.94-2.84(m，1H)，1.49-1.43(m，1H)，1.05-1.03(m，1H)。
实施例1277.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1277a.以与实施例1224c相似的方式，从3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸制备2-氨基-3，5-二氟-苯甲酸。分离标题化合物，其为灰白色固体(1.70g，99％)LCMS 174.02(M+H)。
实施例1277b.2-氨基-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺。将2-氨基-3，5-二氟-苯甲酸(1.70g，0.01mol)溶于THF(100mL，1mol)。将三光气(2.91g，0.01mol)溶于THF(10mL)，并且加入。室温下，搅拌所形成的溶液4h。浓缩反应混合物，并且在H2O中超声处理所形成的余留物。过滤灰白色ppt，吸收入丙酮，并在减压下浓缩。将所形成的固体溶于THF中，并加入THF(15mL)中的2M的甲胺。白色ppt立即形成。室温下，搅拌反应混合物16小时。分离标题化合物，其为白色固体(1.099g，60％)，LCMS＝187(M+H)。
实施例1277c.2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺。向2-氨基-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺(1.099g，0.006mol)和NMP(6mL，0.06mol)溶液中，加入DIEA(1.23mL，7.8mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(0.812mL，7.1mmol)，并在100℃下加热反应混合物16小时。分离标题化合物，其为灰白色固体(1.10g，56％)，MP＝220-221，HPLC纯度＝95％，LCMS＝333.38(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.94(s，1H)，8.22(s，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.17(s，1H)，2.99(s，3H)。
实施例1277d.以与实施例1223c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(91mg，58％)。HPLC纯度99％，LCMS 517.14(M+H)，1H-NMR(DMSO-D6，400MHZ)Δ9.66(s，1H)，9.33(s，1H)，9.01(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(8.1Hz，1H)，3.69-3.67(m，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.44-3.42(m，2H)，3.408(s，3H)，3.20-3.17(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.80(s，3H)，2.79-2.70(m，2H)。
实施例1278.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为米黄色固体(136mg，82％)。MP＝250-252(dec)，HPLC纯度＝93％，LCMS＝473.14(M+H)，HNMR(DMSO)，9.54(bs，1H)，9.38(s，1H)，9.28(s，1H)，8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.53(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，2.72(d，J＝4.0Hz，3H)，2.59-2.56(m，2H)，2.09-2.03(m，4H).
实施例1279.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(67mg，24％)LCMS 564.12(M-C3NH4)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.71(bs，1H)，9.60(d，J＝7.9Hz，1H)，9.43(bs，1H)，9.20(s，1H)，8.93(bt，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.26-4.22(m，4H)，4.03-3.99(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.35(s，3H)，1.26(s，3H)。
实施例1280.2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例1272相似的方式，从2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(19mg，70％)，LCMS 522.21(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.58(bs，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.97-3.93(m，1H0，3.36-3.39(m，1H)，2.30-2.25(m，1H)，1.87-1.81(m，2H)，1.38(s，1H)，1.29(s，3H)。
实施例1281.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
实施例1281a.以与实施例1273c相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚和四氢-吡喃-4-醇制备(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基]-胺。获得标题化合物，其为白色固体(274mg，84％)。HPLC纯度97％，LCMS 360.09(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.22(s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.87-6.77(m 3H)，4.58-4.55(m，1H)，3.89-3.84(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)。
实施例1281b.以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基]-胺制备8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。分离标题化合物，其为白色固体(80mg，60％)。HPLC纯度99％，LCMS 498.21(M+H)，1H-NMR(DMSO-D6，400MHZ)Δ9.47(s，1H)，9.13(s，1H)，8.77(s，1H)，8.15(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.603.56(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.07-2.03(m，4H)，1.78-1.74(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)。
实施例1282.5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(70mg，48％)。LCMS 542.26(M+H)，HPLC纯度99％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.71(bs，1H)，9.35(s，1H)，8.57(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.25(s，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64-4.60(m，1H)，3.71-3.69(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，3.36-3.33(m，4H)，3.33(s，3H)，3.15-2.85(m，6H)，1.84-1.80(m，2H)，1.51-1.47(m，2H)。
实施例1283.8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮
实施例1283a.以与实施例1283c相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚和3-苄氧基-丙-1-醇制备[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。分离标题化合物，其为白色泡沫(247mg，46％)。HPLC纯度＝95％.LCMS 424.13(M+H)，HNMR 8.15(s，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.82-6.77(m，2H)，6.71(s，1H)，6.36-6.32(m，5H)，4.48(s，2H)，4.16-4.13(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)。
实施例1283b.以与实施例1221d相似的方式，从[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基氨基]-5-氯嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。分离标题化合物，其为白色固体(25mg，17％)，HPLC 99％纯度，LCMS：564.25(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.41(s，1H)，9.12(s，1H)，8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.19-7.15(m，3H)，6.98-6.89(m，3H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(s，3H)，4.06-4.03(m，2H)，3.34-3.31(m，2H)，2.04-1.95(m，4H)，2.00-1.81(m，2H)。
实施例1284.N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体，HPLC纯度99％，LCMS 516.27(M-苄基)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.63(s，1H)，9.32(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.28-7.25(m，4H)，7.18-7.15(m，3H)，7.14-7.12(d，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.08-4.05(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.35-3.31(m，7H)，3.20-2.90(m，6H)，1.85-1.81(m，2H)。
实施例1285.2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1285a.2-二甲基氨基-N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺。室温下，搅拌二甲基氨基-乙酸(0.124g，1.20mmol)、EDCI(0.461g，2.41mmol)、HOBT(0.276g，2.05mmol)和DMF(1.00mL，12.9mmol)30分钟，然后加入TEA(0.235mL，1.68mmol)和3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(0.300g，1.20mmol)。室温下，搅拌反应混合物3小时，用醚稀释，并用水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。分离标题化合物，其为白色固体(80mg，20％)。
实施例1285b.以与实施例1221c相似的方式，从2-二甲基氨基-N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺制备N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺(64mg，88％)。LCMS 305(M+H)。
实施例1285c.以与实施例1221d相似的方式，从N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(55mg，45％)。LCMS 585.30(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.67(bs，2H)，9.42(s，1H)，9.35(s，1H)，8.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，2H)，2.78(s，6H)，2.74(d，J＝4.1Hz，6H)，2.22-2.18(m，1H)，1.94-1.79(m，2H)，1.35(s，3H)，1.25(s，3H)。
实施例1286.8-[5-氯-4-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮
实施例1286a.4-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-吗啉。将1，3，5-三氟-2-硝基-苯(5.30g，29.9mmol)和K2CO3(4.96g，35.9mmol)在DMSO(40.0mL，564mmol)中混合，并且加入吗啉(2.74mL，31.4mmol)。室温下，搅拌反应物48小时，用EtOAc稀释，并用水洗涤两次。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。分离标题化合物，其为黄色油状物(4.26g，58％)。LCMS(m/e)245(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.67-6.58(m，2H)，3.80(t，4H，J＝4.2Hz)，3.06(t，4H，J＝4.2Hz)，19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-102，-118。在该反应中也获得4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-吗啉，其为黄色固体(2.85g，39％)。m.p.＝112-114℃；LCMS(m/e)245(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.45-6.37(m，2H)，3.86(t，4H，J＝4.5Hz)，3.33(t，4H，J＝4.5Hz)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-115。
实施例1286b.以与实施例1c相似的方式，从4-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-吗啉制备2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基胺。获得标题化合物，其为紫色固体(680mg，99％)。
实施例1286c.以与实施例1230a相似的方式，从2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基胺和2，4，5-三氯嘧啶制备(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-胺。分离标题化合物，其为灰白色泡沫(337mg，57％)。HPLC 97％纯度，LCMS 363.10(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(s，1H)，6.90(s，1H)，6.72(dd，1H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)，3.79-3.77(m，4H)，2.90-2.87(m，4H)。
实施例1286d.以与实施例1221d相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二氟-6-吗啉]-基-苯基)-胺和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮制备8-[5-氯-4-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。分离标题化合物，其为白色固体(58mg，38％)。HPLC 99％纯度，LCMS 503.22(M+H)，HNMR(DMSO)9.36(s，1H)，9.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝10.8Hz，1H)，3.52(m，4H)，2.92(m，4H)，2.56(m，2H)，2.08-2.02(m，4H)。
实施例1287.5-氯-N(4)-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1221d相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-胺和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(80mg，48％)，HPLC 99％纯度，LCMS 547.26(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.69(s，1H)，9.37(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(10.9Hz，1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.55-3.50(m，4H)，3.37-3.35(m，2H)，3.33(s，3H)，3.15-2.87(m，10H)。
实施例1288.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1288a.将5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮。吗啉(0.0726mL，0.000833mol)溶于DMF(45mL，0.58mol)，并冷却至0℃，然后向该溶液中加入矿物油(40.0mg)中60％的氢化钠悬液。使该混合物搅拌30分钟，然后加入3-碘-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(300mg，0.0008mol)。使反应物温至室温，持续16小时。通过加入冰和水，猝灭反应，在水和EtOAc之间分开，用30mL份的EtOAc洗提3次，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。(87mg，30％)。LCMS 320(M+H)
实施例1288b.以与实施例1221c相似的方式，从5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮制备8-氨基-5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(19mg，24％)，LCMS290(M+H)。
实施例1288c.以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为黄色(5mg，10％)，HPLC纯度＝99％，LCMS 570(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.32(s，1H)，9.06(bs，1H)，8.53(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，6.90(d，1H)，6.80(bs，1H)6.73-6.71(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.63-3.50(m，8H)，2.72(d，J＝4.0Hz，3H)，1.77-1.73(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.24(s，3H)，1.19(s，3H)。
实施例1289.2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1289a.以与实施例1271d相似的方式，从3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮和乙酸酐制备N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺，其为白色固体(420mg，90％)，HPLC 99％纯度，HNMR(DMSO)10.21(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.81(s，3H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例1289b.以与实施例1c相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺制备N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺(260mg，97％)。HPLC纯度＝90％，LCMS(262(M+H).1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.59(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.32(bs，2H)，4.26-4.22(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.80-1.77(m，1H)，1.77(s，3H)，1.29(s，3H)，1.21(s，3H)。
实施例1289c.以与实施例1221d相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(62mg，43％)。HPLC纯度＝99％，LCMS524(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.53(s，1H)，9.39(s，1H)，9.35(s，1H)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.15(s，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，2.08-2.06(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.84(s，3H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1290.2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺.
以与实施例1221d相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(65mg，43％)。LCMS 566(M+H)，1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.50(s，1H)，9.39(s，1H)，9.17(s，1H)，8.93(t，J＝5.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.00(d，J＝2.7Hz，2H)，3.10(s，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.84(s，3H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1291.3-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为棕色固体(51mg，36％)。MP＝205-210，LCMS 530(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 11.70(s，1H)，9.80(s，1H)，9.63(s，1H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26-8.24(m，2H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，4.32-4.29(m，1H)，2.78(d，J＝4.1Hz，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.87(s，3H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)。
实施例1292.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1292a.以与实施例1271d相似的方式，从3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮和甲氧基乙酰氯制备N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺(338mg，66％)。
实施例1292b.以与实施例1221c相似的方式，从N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺制备N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺(白色泡沫，170mg，99％)LCMS 292(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.66-4.59(m，1H)，3.93-3.87(m，2H)，3.69(bs，2H)，3.43(s，3H)，2.56-2.51(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.42(s，3H)，1.35(s，3H)。
实施例1292c.以与实施例1221d相似的方式，从N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(40mg，38％)HPLC纯度＝99％，LCMS＝572(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.72(s，1H)，9.40(s，1H)，9.34(s，1H)，8.51(m，1H)，8.18(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.16(s，1H)，7.10(d，1H)，4.23-4.21(m，1H)，3.82(s，2H)，3.33(s，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.33(s，3H)，1.24(s，3H)。
实施例1293.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(60mg，54％)HPLC 99％纯度，LCMS 596(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.69(s，1H)，9.39(s，1H)，9.16(s，1H)，8.94(t，1H)，8.18(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，2H)，3.33(s，3H)，3.10(s，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.91(t，J＝12.2Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.24(s，3H)。
实施例1294.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1294a.(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺。用THF(3mL)中1M的硼烷-THFA络合物的溶液处理THF(10mL，0.1mol)中的N-(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺(0.138g，0.43mmol)。在70℃下，加热反应混合物3小时。通过缓慢滴加甲醇猝灭反应混合物，直到鼓泡停止，将其浓缩，吸收入CH2Cl2，并用水洗涤。通过硫酸镁干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。
实施例1294b.以与实施例1221c相似的方式，从(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺制备N(3)-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3，8-二胺。分离标题化合物，其为黄色油状物(52mg，75％)。LCMS 264(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.52-3.48(m，4H)，3.33(s，3H)，3.32-3.29(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.82(s，2H)，2.65-2.62(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H)。
实施例1294c.以与实施例1d相似的方式，从N(3)-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3，8-二胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(29mg，27％)，HPLC纯度＝90％，LCMS 544(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.22(s，1H)，9.12(s，1H)，8.51-8.47(m，3H)，8.13(s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，6.97(s，2H)，6.91(s，1H)，4.95-4.88(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.33(s，3H)，3.22-3.18(m，2H)，2.73-2.67(d，3H)，1.96-1.92(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.36(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1295.吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺
实施例1295a.以与实施例1271d相似的方式，从3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮和吡咯烷-1-羰酰氯制备吡咯烷-1-羧酸(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-酰胺，其为浅黄色固体(256mg，92％)。LCMS 347(M+H)。HPLC纯度99％。
实施例1295b.以与实施例1c相似的方式，从吡咯烷-1-羧酸(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-酰胺制备吡咯烷-1-羧酸(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-酰胺(白色固体，140mg，85％)，LCMS 317(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52(s，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.27(d，J＝6.6Hz，1H)，4.54-4.51(m，1H)，3.70(s，2H)，3.36-3.34(m，4H)，2.55-2.50(m，1H)，1.91-1.87(m，6H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例1295c.以与实施例1221d相似的方式，从吡咯烷-1-羧酸(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}-酰胺。分离标题化合物，其为白色固体(29mg，22％)，HPLC纯度＝94％，LCMS 597(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.47(s，1H)，9.40(s，1H)，9.33(s，1H)，8.54(d，1H)，8.19(s，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.38-7.25(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，5.92(m，1H)，4.09(m，1H)，3.22-3.18(m，4H)，2.73(d，J＝3.5Hz，3H)，1.81-1.77(m，4H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1296.吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基}-酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从吡咯烷-1-羧酸(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体(47mg，35％)，HPLC纯度96％，LCMS 550(M-炔丙基酰胺)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.48(s，1H)，9.39(s，1H)，9.16(s，1H)，8.92(t，1H)，8.18(s，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，1H)，7.23-7.20(d，1H)，7.08-7.02(m，2H)，5.95(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.99(d，2H)，3.56(m，1H)，3.20(m，4H)，2.15-2.10(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.79(m，4H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1297.2-{5-氯-2-[(S)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
从外消旋物质的超临界流体色谱分离制备标题化合物。所有光谱数据与实施例51f相同。
实施例1298.2-{5-氯-2-[(R)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
从外消旋物质的超临界流体色谱分离制备标题化合物。所有光谱数据与实施例51f相同。
实施例1299.{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-氨基甲酸甲酯
实施例1299a.以与实施例1271d相似的方式，从3-氨基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮和氯甲酸甲酯制备(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-氨基甲酸甲酯。分离标题化合物，其为灰白色固体(94mg，38％)LCMS 308(M+H)。
实施例1299b.以与实施例1221c相似的方式，从(5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-氨基甲酸甲酯制备(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-氨基甲酸甲酯，其为黄色固体(80mg，94％)，LCMS 278(M+H)。
实施例1299c.以与实施例1d相似的方式，从(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基)-氨基甲酸甲酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-氨基甲酸甲酯。分离标题化合物，其为浅黄色固体(30mg，19％)LCMS 558(M+H)，HNMR(DMSO)9.51(s，1H)，9.39(s，1H)，9.34(s，1H)，8.51(d，1H)，8.19(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.39-7.25(m，3H)，7.15(s，1H)，7.09(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.50(s，3H)，2.74(d，J＝3.8Hz，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.32(s，3H)，1.22(s，3H)。
实施例1300.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例1221d相似的方式，从2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯基]-胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为浅黄色固体(28mg，32％)HPLC纯度＝99％，LCMS＝502.27(M+H)，HNMR(DMSO)9.37(s，1H)，8.55(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.95(m，3H)，5.00(bt，1H)，4.26-4.23(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.62-3.59(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，3.19(s，3H)，2.62-2.59(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例1301.2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
实施例1301a.以与实施例1224a相似的方式，从2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和三氟乙酸酐制备1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮(2.21g，72％)。mp218-219℃；LCMS：m/z＝273.24(M+H+)，HPLC(95％纯度)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39(m，3H)，7.27(m，1H)，6.52(bs，1H)，4.82(m，1H)，4.39(m，1H)，4.03(m，1H)，3.07(m，1H)，2.95(m，1H)，2.67(m，1H)。
实施例1301b.以与实施例1224b相似的方式，从1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备8-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮。分离的为浅黄色固体(1.53g，60％)。mp 244-246℃；LCMS：m/z＝318.25(M+H+)，HPLC(96％纯度)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.29(m，2H)，7.52(m，1H)，6.22(bs，1H)，4.90(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，1H)，3.05(m，1H)，2.96(m，1H)，2.74(m，1H)。
实施例1301c.以与实施例1221c相似的方式，从8-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮制备8-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮。分离的为灰白色固体(200mg，92％)。mp 225-227℃；LCMS：m/z＝288.22(M+H+)，HPLC(88％纯度，)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(m，2H)，4.58(m，1H)，4.23(m，1H)，3.64(m，1H)，3.00(m，1H)，2.72(m，1H)，2.32(m，1H)。
实施例1301d.以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。分离标题化合物，其为灰白色固体(27mg，14％)。mp 191-194℃；LCMS：m/z＝548.25(M+H+)，HPLC(98％纯度)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.69(s，1H)，9.78(s，1H)，8.72(m，2H)，8.27(s，1H)，7.90(m，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.43(m，1H)，3.70(m，1H)，3.18(m，1H)，2.81(m，4H)，2.36(m，1H)。
实施例1302.2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶于1/1EtOH/30％NaOH(2ml)中，并且在微波炉中加热至80℃，持续10min。中和反应混合物，用CH2Cl2洗提，通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供标题化合物，其为灰白色固体(5mg，26％)。mp 267-268℃；LCMS：m/z＝452.30(M+H+)，HPLC(98％纯度)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.61(s，1H)，9.21(s，1H)，8.72(m，2H)，8.16(s，1H)，7.73(m，1H)，7.47(m，2H)，7.32(m，2H)，7.11(m，1H)，6.73(m，1H)，5.74(m，1H)，4.18(m，2H)，3.23(m，2H)，2.73(m，3H)，2.65(m，2H)。
实施例1303.2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从8-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为黄色固体(66mg，23％)。mp 181-183℃；LCMS：m/z＝583.83(M+H+)，HPLC(90％纯度)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.57(m，2H)，7.42(m，2H)，7.29(m，2H)，7.10(m，1H)，6.87(m，1H)，6.72(m，1H)，4.67(m，1H)，4.06(m，2H)，3.48(m，1H)，3.02(s，3H)，2.92(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)。
实施例1304.2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
以与实施例1302相似的方式，从2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺制备标题化合物以提供灰白色固体(9mg，19％)。mp197-198℃；LCMS：m/z＝585.85(M+H+)，HPLC(91％纯度)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96(m，1H)，7.63(m，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.94(m，1H)，6.65(m，1H)，6.03(m，1H)，4.68(s，1H)，4.13(m，2H)，3.24(m，2H)，2.95(s，3H)，2.80(m，2H)。
实施例1305.2-[2-(1-乙酰-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1221d相似的方式，从1-乙酰-8-氨基-2，3，5，6-四氢-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛-4-酮2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为米黄色固体(27mg，6％)。mp 223-225℃；LCMS：m/z＝494.34(M+H+)，HPLC(83％纯度，)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s，1H)，9.71(s，1H)，8.72(m，2H)，8.26(s，1H)，7.83(m，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.27(m，1H)，3.72(m，1H)，3.31(m，5H)，2.89(m，1H)，2.81(d，J＝4.0Hz，3H)，2.29(m，1H)。
实施例1307.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
实施例1307a.以与实施例1230a相似的方式，从2-氟-6-甲氧基-苯酚和2，4，5-三氯嘧啶制备2，5-二氯-4-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(1.95g，96％)LCMS 290(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.91(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，3.80(s，3H)。
实施例1307b.以与实施例1273b相似的方式，从2，5-二氯-4-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-氧基)-3-氟-苯酚。分离标题化合物，其为白色固体(1.66g，93％)LCMS 276(M+H)。
实施例1307c.以与实施例1273c相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-氧基)-3-氟-苯酚和3-羟基THF制备2，5-二氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶。分离标题化合物，其为粘性白色固体。LCMS347.11(M+H)。
实施例1307d.以与实施例1221d相似的方式，从2，5-二氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮。分离标题化合物，其为白色固体HPLC纯度＝99％，LCMS503.21(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.88(s，1H)，8.52(s，1H)，7.30-7.18(m，5H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.26-4.23(m，2H)，3.69-3.65(m，4H)，3.19(s，3H)，2.65(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)。
实施例1308.{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-胺
以与实施例1d相似的方式，从2，5-二氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-氧基)-苯氧基]-嘧啶和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺制备标题化合物。分离标题化合物，其为白色固体。HPLC纯度＝99％，LCMS＝531.32(M+H)，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 9.00(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.28-7.16(m，3H)，7.16-7.14(m，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，6.29(bs，1H)，4.97(s，1H)，3.86-3.78(m，8H)，3.38-3.32(m，7H)，2.85-2.81(m，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)。
实施例1311.7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与101b相似的过程，7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(46mg)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(60mg)反应以得到7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(29mgs，26％)，其为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59-6.55(m，2H)，3.93(s，3H)，3.85-3.81(宽多峰，2H)3.80(s，3H)，3.26-3.23(m，4H)，2.65-2.63(M，4H)，2.39(s，3H)，2.32(宽单峰，2H)，1.74(宽单峰，4H)，1.22(t，J＝6.1Hz，3H)；LC/MS发现(M+H)+＝565.98；MP：186-187℃。
实施例1312.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与101b相似的过程，7-氨基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(66mg)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(78mg)反应以得到(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(62mg)。1H-NMR(CDCL3，400MHz)：δ 8.45(s，1H)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.34(s，1H)，6.50-6.49(m，2H)，6.29(s，2H)，5.62(d，J＝6.0Hz，2H)，4.54(t，J＝8.3Hz，1H)，3.909s，3H)，3.08(s，1H)，2.83(s，1H)，2.50(d，J＝8.0Hz，1H)，2.41-2.38(m，2H)，2.28(d，J＝9.3Hz，1H)，2.13-2.09(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.41-1.40(m，1H)；；LC/MS发现(M+H)+＝497.18；MP＝179-189℃。
实施例1313.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与101b相似的过程，将7-氨基-8-甲氧基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(93mgs)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(63mgs)，其为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.42(s，1H)，7.94(s，1H)，7.39(s，1H)，6.70(s，2H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.29(s，2H)，5.53(宽单峰，1H)，5.30(宽单峰，1H)，4.56(t，J＝8.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.31(s，3H)，3.09(s，1H)，2.83(s，1H)，2.51(d，J＝8.1Hz，1H)，2.32-2.29(m，3H)，2.09-2.05(m，2H)，1.68(d，J＝9.6Hz，1H)，1.34(s，6H)；LC/MS发现(M+H)+＝511.26MP：153-160°。
实施例1314.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与101b相似的过程，7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(88mgs)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(84mgs)得到标题化合物，其为白色固体103mgs(70％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.43(s，1H)，7.94(s，1H)，7.39(s，1H)，6.76(s，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.54(宽单峰，1H)，5.32(宽单峰，1H)，4.56(t，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83(宽多峰，2H)，3.09(s，1H)，2.83(s，1H)，2.51(d，J＝8.2Hz，1H)，2.29-2.25(m，3H)，2.09-2.05(m，2H)，1.68(d，J＝9.3Hz，1H)，1.34(s，6H)，0.91-0.85(m，3H)；LC/MS：，发现(M+H)+＝525.28；MP：156-166℃。
实施例1315.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例112相似的过程，使用(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(110mgs)提供标题化合物(78mgs，42％)。发现(M+H)+＝513.23MP：105-115°。NMR与实施例112相同。
实施例1316.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(59mgs)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(69mgs)转化为标题化合物，其为灰白色固体(65mgs，57％)。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.33(s，1H)，7.94(s，1H)，7.50(宽单峰，1H)，6.80-6.77(m，1H)，6.72(s，1H)，6.34(s，2H)，5.62(宽单峰，1H)，5.45(宽单峰，1H)，4.47(t，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.10(s，1H)，2.90(s，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.55(d，J＝8.1Hz，1H)，2.30-2.15(m，4H)，1.68(d，J＝9.3Hz，1H)，1.32(s，2H)，1.60(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99-0.92(m，2).MP：145-153℃，LCMS，发现497(M+H)+。
实施例1317.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(51mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺结合，制得标题化合物(32mgs，32％)，其为白色泡沫.1H-NMR(CDCl3)：δ 10.24(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝14.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.53(s，1H)，3.91(s，3H)，2.68-2.54(m，1H)，2.28(宽单峰，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.27(brad s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS：发现(M+H)+＝504.24；MP：82-85℃.
实施例1318.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(51mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(53mgs)转化为标题化合物(33mgs，35％)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ 8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54(s，1H)，7.13-7.09(1，2H)，7.01-6.94(d，2H)，6.72(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，2.30-2.19(m，4H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS：发现(M+H)+＝468.24；MP：78-80℃。
实施例1319.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(75mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(89mgs)转化为标题化合物，其为灰白色固体(66mgs)。1H-NMR(CDCl3)：δ 10.30(s，1H)，8.52(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，J＝15.7Hz，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.80(s，3H)，2.32(宽单峰，2H)，3.15-1.5宽吸收峰，6H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS发现504.17(M+H)+；MP：183-185℃。
实施例1320.2-{7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，将2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(47mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(47mgs)转化为标题化合物(51mgs)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ 10.16(s，1H)，8.53(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.85(d，J＝14.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，3.88(s，3H)，3.30(s，2H)，3.17(s，3H)，3.00(s，3H)，2.90-2.70(复合多峰7H)。LC/MS发现547.18(M+H)+；MP：66-67℃；
实施例1321.5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
按照与实施例113相似的过程，结合8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(45mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(50mgs)以得到标题化合物(46mgs)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ 10.16(s，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.85(d，J＝15.2Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，6.65(s，1H)，6.53(s，1H)，3.87(s，3H)，3.60-3.57(m，2H)，3.40(s，3H)，2.91-2.80(m，10H)。LC/MS：发现(M+H)+＝520.16；MP：42-50℃。
实施例1322.(1R，2R，3S，4S)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例112相似的过程，使用(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(49mgs)提供标题化合物(35mgs，42％)。发现(M+H)+＝513.16MP：62-70°。NMR与实施例112相同。
实施例1323.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(34mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(44mgs)转化为标题化合物(40mgs，其为白色固体)。1H-NMR(CDCl3)：δ 10.29(s，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.22t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.54(s，1H)，3.31(s，3H)，2.33-2.31(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.30(s，6H).LC/MS：发现(M+H)+＝488.22；MP：136-138℃。
实施例1324.2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(46mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(68mgs)转化为标题化合物(64mgs，其为褐色固体)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.82(s，1H)，8.95(宽单峰，1H)；8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)；7.83(s，1H)；7.53(t，J＝7.6Hz，1H)；7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.91(s，3H)；3.5(s，2H)，2.78(s，6H)，2.65-2.0(宽多峰，6H)，1.17(t，7.1Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝545.21；MP：147-153℃。
实施例1325.2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(37.1mg，)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(59mg)转化为标题化合物，其为白色固体(25mgs)。δ9.47(s，1H)，8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.31(s，3H)，2.77(s，6H)，2.32(宽单峰，2H)，2.07(宽单峰，2H)，1.27(s，6H).LC/MS：(M+H)+发现＝529.16；MP 198-200℃。
实施例1326.2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(40mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(59mgs)转化为标题化合物(18mgs，其为白色固体)。1H-NMR(CDCl3)：δ 9.48(s，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，4.40-4.10(宽吸收峰，2H)，3.83(s，3H)，3.70-2.90(宽吸收峰，2H)，2.78(s，6H)，2.31-2.00(宽吸收峰，4H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS：(M+H)+发现＝545.16；MP 183℃。
实施例1327.7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(37mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(50mgs)得到标题化合物(35mgs)，其为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.54(s，1H)，8.55(d，J＝8.4Hz，1H)；8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)；6.73(s，1H)；4.10-3.90(宽吸收峰，2H)，3.93(s，3H)；3.29-3.25(m，1H)，2.70-2.40(宽吸收峰，2H)，2.28-2.25(m，2H)，2.20-2.00(宽吸收峰，2H)；1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，1.16(t，7.1Hz，3H)；LC/MS：(M+H)+发现544.14；MP：195-197℃。
实施例1328.7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，得到标题化合物，其为灰白色固体(7.48mgs)1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.66(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H)；8.24-8.21(m，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)；6.95(d，J＝8.5Hz，1H)；4.30-4.10(宽吸收峰，2H)，3.83(s，3H)；3.29-3.25(m，1H)，3.10-2.50(宽吸收峰，2H)，2.31(宽单峰，2H)，2.20-2.00(宽吸收峰，2H)；1.36(d，J＝6.7Hz，6H)，1.15(t，7.1Hz，3H)；LC/MS：2373-294：(M+H)+发现544.14MP：泡沫。
实施例1329.7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(35mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(50mgs)得到标题化合物，其为灰白色固体(22mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.65(s，1H)，8.55(d，J＝8.3Hz，1H)；8.19(s，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.37(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)；7.14-7.10(m，2H)；3.31(s，3H)；3.28-3.23(m，1H)，2.33-2.30(m，2H)，2.03(宽单峰，2H)，1.34(d，J＝7.1Hz，6H)，1.27(s，6H).LC/MS：发现528.15(M+H)+；MP：195-197℃。
实施例1330.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
1330a)将二氯甲烷(12mL)中1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(1.0g)冷却至0℃，并且用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.7mL)处理，然后用吲哚三甲基硅烷(1.6mL)逐滴处理。在溶液中形成白色沉淀物。0℃下搅拌混合物30分钟，一次性加入固态碘(1.4g)，并且在0℃下搅拌混合物。黑色颜色出现。45分钟后，用10％Na2S2O3猝灭反应，用二氯甲烷洗提。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。分离(+/-)-1-乙基-3-碘-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其为橙色固体(1.30g，88％)。LC/MS：(M+H)+发现390.93。采用而没有纯化。
1330b)在瓶中在氮气下，结合(+/-)-1-乙基-3-碘-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(1.3g)、叠氮化钠(2.17g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，并搅拌过夜。在EtOAc/水之间分开。进一步用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在硅藻土垫上分离，并且通过ISCO层析(120g SiO2，己烷到EtOAc梯度)纯化。分离(+/-)-3-叠氮基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其为透明油状物(402mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.98(s，3H)，3.78-3.71(宽多峰，2H)，3.35-3.23(宽多峰，1H)，2.65-2.35(宽多峰，3H)，1.25-1.21(m，3H)。
1330c)结合(+/-)-3-叠氮基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(280mg)、三苯膦树脂(1.0mmol/g装载量；1.83g，)、四氢呋喃(25mL)和水(0.25mL)，并在室温下搅拌。过滤并浓缩。从苯分离以除去水。分离(+/-)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，其为橙色油状物(251mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.9Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.97(s，3H)，3.71-3.62(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，3.23-3.18(m，1H)，2.52-2.39(m，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.66(宽单峰，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS：(M+H)+found 280.18。
1330d)结合(+/-)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(251mgs)和二氯甲烷(9mL)，并加入吡啶(0.22mL)，然后加入三氟乙酸酐(0.19mL)。搅拌10分钟。在DCM和水之间分开，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。分离(+/-)-N-(1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其为黄色固体(310mgs)。1H-NMR(CDCL3，400MHz)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.44-4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.74-3.65(m，1H)，3.31-3.26(m，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.12-2.04(m，1H)，1.241(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS：发现(M+H)+＝376.23。
1330e)按照与实施例31f和然后实施例113相似的过程，将(+/-)-N-(1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，分离其为白色固体(24mgs)，其为非对映体的混合物。非对映体峰的数据表示为“*”；如果没有星号表示，那么非对映体峰是重合的。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.50(d，J＝9.3Hz，1H)，*8.45(d，J＝9.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，*7.42(s，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(宽单峰，2H)，5.62(s，1H)，5.40(s，1H)，*4.49-4.40(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，3.86(s，3H)，*3.85(s，3H)，3.59-3.54(m，1H)，3.51(d，J＝3.8，2H)，3.17-3.12(m，1H)，3.10(s，1H)，2.97(s，1H)，2.79-2.75(m，1H)，*2.62-2.55(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.30-2.26(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.66(d，J＝8.3Hz，1H)，1.35-1.2(m，5H)，0.95-0.82(m，2H).(LC/MS：(M+H)+，发现608.54；MP：167-176℃。
实施例1331和实施例1332.(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((R)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((S)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
在甲醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)中的7M氨水中结合(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(90mg)，并在室温下搅拌，然后在65℃下加热密封管过夜，然后在密封管中加热到85℃。浓缩，并溶解在MeOH中，以通过反相HPLC(5-30％MeCN/H2O)纯化，这在Gilson系统上进行。浓缩并且用甲醇中MP-碳酸酯精炼，分离标题化合物。分离较快洗脱的异构体18.31mgs。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.14(t，J＝11.1Hz，1H)，7.98-8.23(m，4H)，7.28-7.10(m，2H)，6.32-6.60(m，2H)，4.18-4.15(m，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.74(s，3H)，3.60-2.80(复合系列宽峰，6H)，2.45-2.05(复合系列宽峰，5H)，1.40-1.39(m，1H)，1.05-0.98(m，3H).LC/MS：m/z发现512(M+H)+。较慢的洗脱异构体31.54mgs：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz).8.16-8.11(m，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.89(s，2H)，7.18-7.10(m，2H)，6.32-6.30(m，2H)，4.18-3.95(m，2H)，3.74(s，3H0，3.55-2.85(复合系列宽峰，6H)，2.40-2.07(复合系列宽峰，5H)，1.42-1.39(m，1H)，1.05-0.95(m，3H).LC/MS：m/z发现512(M+H)+。
实施例1333.N-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，结合N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(163mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺(156mgs)以得到标题化合物，其为灰白色固体(101mgs)1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.67(s，1H)，8.57(d，J＝8.6Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.87(s，3H)，3.59-3.52(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.37-1.33(m，6H)，1.22(t，J＝6.1Hz，3H)，LC/MS：发现(M+H)+＝655.57；MP：245-247℃。
实施例1334.N-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，结合N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(164mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(160mgs)得到标题化合物，其为灰白色固体(102mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.47(s，1H)，8.55(d，J＝8.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.54(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47-4.34(m，2H)，3.87(s，3H)，3.58-3.54(m，1H)，3.17-3.13(m，1H)，2.78(s，6H)，2.59-2.53(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.23-1.18(m，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝656；MP：250-51℃。
实施例1335.N-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，结合N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(193mgs)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(180mgs)，得到标题化合物，其为灰白色固体(92mgs)。1:1的非对映体的混合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.29-8.24(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，4.55-4.53(m，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.85(s，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.90(s，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.20-1.20(复合系列宽峰，12H)；LC/MS：发现(M+H)+＝648；MP：160-2℃。
实施例1336.2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例1331相似的过程，将N-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(90mgs)转化为标题化合物(40mgs)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.48(s，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(t，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40-4.33(m，1H)，3.85(s，3H)，3.56-3.51(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.78(s，3H)，2.78(s，3H)，2.54-2.31(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.62(宽单峰，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝560.46。
实施例1337.3-氨基-7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例1331相似的过程，将N-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(85mgs)转化为标题化合物(35mgs)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.66(s，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.40-4.31(m，1H)，3.84(s，3H)，3.58-3.49(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.54-2.31(m，2H)，1.98-1.80(m，1H)，1.80(宽单峰，1H)，1.36-1.33(m，6H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝54946。
实施例1338.N-{(1R，2R)-2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
按照与实施例1331相似的过程，将N-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(84mgs)转化为标题化合物，其为白色冻干粉末。1H-NMR(400MHz，d6-dmso)8.14-8.08(m，3H)，7.29-7.21(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.77-3.75(m，4H)，3.61-3.56(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.90(s，3H)，2.10-190(m，6H)，1.75-1.63(m，2H)，1.50-1.00(复合系列宽峰，9H)LC/MS：发现M+H+＝552。
实施例1339.7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(64mgs)和N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺(77mgs)转化为标题化合物(82mgs)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38(s，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.39-6.37(m，2H)，4.31-4.10(宽吸收峰，2H)，3.93(s，3H)，3.84(s，6H)，3.00-1.95(宽吸收峰，6H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝511.46MP：190-193℃。
实施例1340.7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例113相似的过程，将7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(55mgs)和N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺(66mgs)转化为标题化合物(78mgs)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.69(s，1H)，6.37-6.35(m，2H)，4.35-3.8(宽吸收峰，2H)，3.90(d，J＝7.3Hz，6H)2.98(d，J＝0.8Hz，3H)，2.65-2.50(m，1H)，2.30-2.00(m，3H)，1.6(宽单峰，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝511.46MP：183-185℃。
实施例1341.N-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，将N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(78mgs)和N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺(60mgs)转化为标题化合物，其为灰白色固体(50mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05-8.04(m，2H)，7.59(s，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.41-6.39(m，2H)，4.49-4.41(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.93(s，3H)，3.84(s，3H)，3.29-3.54(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，3.01(s，6H)，2.76-2.71(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.05-2.98(m，1H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)；LC/MS：发现(M+H)+＝622.52，MP：192-193℃。
实施例1342.7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例1331相似的过程，将7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(59mgs)转化为标题化合物，其为HCL盐(128mgs)，黄色固体。1H-NMR(dmso-d6，400MHz)：10.19-10.15(m，1H)，9.19-9.14(m，1H)，8.33-8.27(m，2H)，7.59-7.50(m，1H)，7.31(s，2H)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.15(s，3H)，3.05(s，6H)，2.10-2.08(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.16(s，6H)；MP：244-63℃..LC/MS：发现(M+H)+＝495.45。
实施例1343.3-氨基-7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例1331相似的过程，N-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(40mgs)得到标题化合物(21mgs)，其为白色泡沫。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.43(s，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，2H)，6.39(s，2H)，4.34-4.27(m，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.09-3.04(m，1H)，3.01(s，6H)，2.52-2.35(m，2H)，1.96-1.70(m，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)LC/MS：发现(M+H)+526.45。
实施例1344和实施例1345.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((s)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
(1344a)在乙腈(37mL)中结合3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.8g)、1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(797mg)和碳酸钾(879mg)，加热至85℃，2天后，加入另外当量的碳酸钾和0.5当量的1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷，并继续加热。用CH2Cl2稀释，干燥，在硅藻土垫上浓缩材料，通过ISCO层析(120g，Si02，梯度洗脱0％MeOH/DCM/到10％MEOH/DCM)纯化以得到1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，其为橙色固体(334mgs)。1H-NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.96(s，3H)，3.73-3.60(m，5H)，3.27-3.23(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.72-2.55(m，4H)，2.54-2.45(m，1H)，2.39-2.23(m，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
(1344b)按照与实施例103c和实施例113相似的过程，将1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮转化为标题化合物，在Gilson RP-HPLC上纯化，并分离为TFA盐。在RP-HPLC上第一个洗脱的异构体的数据1H-NMR(dmso-d6)：8.45(宽单峰，1H)，8.35-8.33(m，2H)，8.08(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.33(s，1H)，4.21-3.80(复合系列宽峰，9H)，3.79(s，3H)，3.40-2.90(复合系列宽峰，8H)，2.25-1.99(m，3H)，1.42(d，J＝8.5Hz，2H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H).LC/MS.(M+H)+发现582。在RP-HPLC上第二个洗脱的异构体的数据1H-NMR(dmso-d6)：8.48(宽单峰，1H)，8.35(宽单峰，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(s，2H)，4.24-3.83(复合系列宽峰，9H)，3.78(s，3H)，3.40-2.90(复合系列宽峰，8H)，2.25-1.99(m，3H)，1.42(d，J＝8.5Hz，2H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H).LC/MS.(M+H)+发现582。
实施例1346和实施例1347.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例61c相似的过程，将3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和甲醛转化为3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，将其按照与实施例103相似的方法转化为7-氨基-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，将其按照与实施例113相似的方法转化为标题化合物。在RP-HPLC上第-个洗脱的异构体的数据1H-NMR(dmso-d6)：9.76(宽单峰，1H)，8.49-8.38(m，2H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.36-6.32(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.79(s，3H)，3.64-3.59(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.92(s，1H)，2.85(s，1H)，2.73(s，6H)，2.25-2.05(m，2H)，1.42(d，J＝8.1Hz，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS.(M+H)+发现540。在RP-HPLC上第二个洗脱的异构体的数据1H-NMR(dmso-d6)：9.77(宽单峰，1H)，8.48-8.35(m，2H)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.36(s，2H)，4.27-4.21(m，1H)，4.01-3.97(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66-3.61(m，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.92(s，1H)，2.87(s，1H)，2.73(s，6H)，2.25-2.05(m，2H)，1.42(d，J＝8.1Hz，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS.(M+H)+发现540..LC/MS.(M+H)+发现540。
实施例1348.2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照与实施例113相似的方法，将7-氨基-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(78mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(89mgs)转化为标题化合物，其为褐色固体(24mgs)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.49(s，1H)，8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，4.32-4.26(m，1H)，3.83(s，3H)，3.54-3.48(m，2H)，3.15-3.08(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.78(s，6H)，2.65-2.10(m，8H)，1.27-1.24(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS发现(M+H)+＝588.21。
实施例1349.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
按照与实施例113相似的方法，将7-氨基-3-二甲基氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(78mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(78mgs)转化为标题化合物，其为白色泡沫(13mgs)。1H-NMR(CDCl3)：1029(s，1H)，8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，8.31(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.81(s，3H)，3.54-2.10(复合系列宽峰，10H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H).LC/MS发现(M+H)+＝547.21。
实施例1350和实施例1351.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例1330d-e相似的过程，将(+/-)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和甲氧基乙酰氯转化为N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺，其被转化为标题化合物。在RP-HPLC上第-个洗脱的异构体的数据。白色粉末。1H-NMR(CDCl3)：8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.44(s，1H)，7.14-7.12(，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.37-6.35(m，2H)，5.64(s，1H)，5.39(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.40-4.43(m，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.45(s，3H)，3.14-3.10(m，2H)，2.97(S，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.26(d，J＝9.9Hz，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.66(d，J＝9.9Hz，3H)，1.24-1.16(m，5H).LC/MS.(M+H)+发现584.23。在RP-HPLC上第二个洗脱的异构体的数据。白色粉末1H-NMR(CDCl3)：8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.41(s，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98-6.96(m，2H)，5.64(s，1H)，5.39(s，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.43-4.35(m，1H)，3.93-3.81(m，4H)，3.45(s，3H)，3.13-3.09(m，2H)，2.96(s，1H)，2.63-2.53(m，3H)，2.29(d，J＝8.9Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.28-1.17(m，5H).LC/MS.(M+H)+发现58425。
实施例1352.N-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-甲氧基-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，将N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺(100mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为标题化合物(10mgs)，其为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)：9.45(s，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，2H)，7.32-7.28(m，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.46(s，3H)，3.12-3.10(m，1H)，2.79(s，3H)，2.78(s，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.27-1.16(m，5H).LC/MS.(M+H)+发现632.22。
实施例1353.(1S，2S，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例113相似的过程，将N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺(100mgs)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺转化为标题化合物(10mgs)，其为白色粉末。1H-NMR(CDCl3)：10.27(s，1H)，8.50(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.54-7.41(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，4.37-4.32(m，1H)，3.93-3.81(m，4H)，3.56-3.51(m，1H)，3.45(s，3H)，3.13-3.10(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.01-1.98(m，1H)，1.27-1.16(m，5H).LC/MS.(M+H)+发现591.23。
实施例1354和1355.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例1330d-e相似的过程，将(+/-)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮二甲基氨基-乙酰氯；盐酸转化为N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺，将其按照与实施例113相似的方法转化为标题化合物，其为单独的非对映体。RP-HPLC上较快洗脱非对映体的数据：1H NMR(400MHz，(CD3)2SO).8.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25-8.44(br s，2H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝9.1Hz，1H)，6.34(m，1H)，6.29(m，1H)，4.13-4.32(m，3H)，4.02(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.75(s，3H)，3.55(m，1H)，3.06(dd，J＝14.1Hz，J＝6.3Hz，1H)，2.91(s，1H)，2.84(s，1H)，2.77(s，6H)，2.37-2.46(m，1H)，2.23(m，1H)，2.07(m，1H)，2.06(d，J＝8.3Hz，1H)，1.40(d，J＝8.6Hz，1H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS：发现598.24(m+1)。RP-HPLC上较慢洗脱非对映体的数据：1H NMR(400MHz，(CD3)2SO).8.93(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57-8.72(br s，2H)，8.12(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.36(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，6.34(m，1H)，6.28(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.00(t，J＝7.5Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.75(s，3H)，3.55(m，1H)，3.08(dd，J＝14.4Hz，J＝6.6Hz，1H)，2.91(s，1H)，2.86(s，1H)，2.77(s，6H)，2.37-2.46(m，1H)，2.25(m，1H)，2.08(m，1H)，2.04(d，J＝8.8Hz，1H)，1.40(d，J＝8.8Hz，1H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：发现598.24(m+1)。
实施例1356.N-{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-二甲基氨基-乙酰胺
按照与实施例113相似的过程，将N-(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺(50mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为标题化合物，其为TFA盐(24mgs)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO).9.44(s，1H)，8.94(d，J＝7.3Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.54(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，4.14-4.30(m，2H)，3.92(s，2H)，3.70(s，3H)，3.54(m，1H)，3.07(m，1H)，2.78(s，6H)，2.66(s，6H)，2.42(m，1H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS：发现646.18(m+1)。
实施例1357和1358.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
按照与实施例1330d-e相似的过程，将(+/-)-3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和环丙烷羰酰氯转化为环丙烷羧酸(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-酰胺，将其按照与实施例113相似的方法转化为标题化合物，其为单独的非对映体。RP-HPLC上较快洗脱的非对映体的数据：1HNMR(400MHz，(CD3)2SO).8.50(br s，2H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(m，1H)，6.27(m，1H)，4.18-4.30(m，3H)，4.00(t，J＝7.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.50(m，1H)，3.05(dd，J＝13.7Hz，J＝5.5Hz，1H)，2.91(s，1H)，2.87(s，1H)，2.07-2.22(m，3H)，2.02(d，J＝8.6Hz，1H)，1.66(m，1H)，1.42(d，J＝8.8Hz，1H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)，0.55-0.69(m，4H).LCMS：发现581.15(m+1)。较慢洗脱的非对映体的数据：1HNMR(400MHz，(CD3)2SO).8.90(br s，2H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(m，1H)，6.29(m，1H)，4.18-4.29(m，3H)，4.00(t，J＝7.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.51(m，1H)，3.05(dd，J＝14.0Hz，J＝6.1Hz，1H)，2.91(s，1H)，2.87(s，1H)，2.06-2.22(m，3H)，2.02(d，J＝8.6Hz，1H)，1.66(m，1H)，1.42(d，J＝8.8Hz，1H)，1.01(t，J＝6.9Hz，3H)，0.53-0.68(m，4H).LCMS：发现581.17(m+1)。
实施例1359.环丙烷羧酸{7-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-酰胺
按照与实施例113相似的方法，将环丙烷羧酸(7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-酰胺(45mgs)和2-(2，5-二氯-嘧啶4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺转化为标题化合物(48mgs)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO).9.41(s，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，4.19-4.30(m，2H)，3.69(s，3H)，3.48(m，1H)，3.04(dd，J＝13.7Hz，J＝5.4Hz，1H)，2.65(s，6H)，2.33-2.41(m，1H)，2.04-2.12(m，2H)，1.67(m，1H)，1.02(t，J＝6.8Hz，3H)，0.56-0.67(m，4H).LCMS：发现629.11(m+1)。
实施例1361.2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例335相似的方式，从3-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色固体(56mg，24％)。LCMS(m/e)567(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，6.91(d，1H，J＝7.9Hz)，6.87(s，1H)，6.13-6.05(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.61(s，3H)，2.93(d，3H，J＝4.8Hz)，2.89-2.65(m，10H)。
实施例1362.3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(120mg，70％)。LCMS(m/e)501(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.77(s，1H)，8.08(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(s，1H)，5.98-5.91(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.96(d，3H，J＝4.8Hz)，2.90-2.85(m，2H)，2.82-2.66(m，8H)，2.13(s，3H)。
实施例1363.3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1363a)0℃下，将8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(10.0g，55.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL，2000mmol)。加入四氢呋喃(41mL)中2.0M的乙胺，然后搅拌反应物2小时。减压下浓缩反应物，并且与甲苯(50mL)共沸。加入乙醚(200mL)，并通过过滤除去沉淀物(通过水解形成的酸副产物)。减压下，浓缩滤液，并使用0-60％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析纯化以获得2-氨基-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺，其为浅黄色固体(9.02g，90％)。m.p.＝60℃；LCMS(m/e)183(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.11(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09-7.02(m，1H)，6.62-6.54(m，1H)，6.05(bs，1H)，5.61(bs，2H)，3.52-3.43(m，2H)，1.26(t，3H，J＝6.6Hz)。
1363b)向圆底瓶中，加入2-氨基-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺(2.00g，11.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10mL，100mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(2.29mL，13.2mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(1.51mL，13.2mmol)，并在100℃下加热混合物24小时。然后在减压下，浓缩反应混合物，并将余留物吸收入DCM(50mL)，并且用水(50mL)洗涤。通过硫酸钠干燥干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。使用0-70％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过胺封端硅胶层析纯化。将产物置于己烷中，并搅拌过夜。过滤混合物以得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺，其为黄色固体(1.79g，50％)。m.p.＝233-234℃；LCMS(m/e)329(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.40-7.22(m，3H)，6.20-6.10(m，1H)，3.53-3.42(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3Hz)。
1363c)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺。分离产物，其为浅黄色泡沫(117mg，66％)。LCMS(m/e)513(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.53(s，1H)，8.07(s，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.15(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.84(s，1H)，6.11-6.03(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.5Hz)，3.44-3.34(m，2H)，3.99(s，3H)，2.90-2.83(m，2H)，2.82-2.73(m，4H)，2.72-2.64(m，4H)，1.13(t，3H，J＝6.2Hz)。
实施例1364.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(52mg，25％)。LCMS(m/e)556(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.57(s，1H)，8.09(s，1H)，7.77(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40-7.24(m，4H)，6.59(s，1H)，6.31-6.23(m，1H)，3.84(s，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.11(s，2H)，2.88(d，3H，J＝4.8Hz)，2.86-2.78(m，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.63-2.55(m，4H)，1.13(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1365.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(213mg，51％)。LCMS(m/e)497(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.73(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40-7.35(m，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，6.96(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，6.15-6.06(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，2.36(t，2H，J＝6.8Hz)，2.08(t，2H，J＝6.8Hz)，1.35(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1366.2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(96mg，68％)。m.p.＝251-253℃；LCMS(m/e)511(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.77(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，7.41-7.34(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.16(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.6Hz)，6.93(s，1H)，6.14-6.06(m，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.27(s，3H)，2.32-2.24(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.26(s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1367.2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
1367a)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；将化合物和硝酸(763mg，2.99mmol)悬浮于乙腈(50.0mL，957mm0l)中，并加入2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(400mg，3.29mmol)。加入碳酸铯(2.44g，7.48mmol)和碘化铯(77.7mg，0.299mmol)，并在回流下加热反应物3小时。将反应物冷却至室温，然后用DCM(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-15％MeOH/DCM梯度作为洗脱溶剂、通过硅胶层析纯化以得到N，N-二甲基-2-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酰胺，其为橙色固体(778mg，94％)。m.p.＝94-96℃；LCMS(m/e)278(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.02-7.97(m，2H)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，3.34(s，2H)，3.12(s，3H)，3.08-3.02(m，4H)，2.99(s，3H)，2.80-2.73(m，4H)。
1367b)将N，N-二甲基-2-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺(150mg，0.541mmol)置于甲醇(10.0mL，247mmol)，并加入10％碳载钯(50％湿度)(5:45:50，钯：炭黑：水，15.0mg)。30psi下加氢反应物1小时，通过硅藻土垫过滤，然后在减压下浓缩以得到2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，其为橙色固体(134mg，100％)。LCMS(m/e)248(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.88(d，1H，J＝7.5Hz)，6.50-6.44(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.28(s，2H)，3.16(s，3H)，2.98(s，3H)，2.870-2.81(m，4H)，2.71-2.62(m，4H)。
1367c)以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(137mg，47％)。LCMS(m/e)540(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.57(s，1H)，8.08(s，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(s，1H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(s，1H)，6.14-6.07(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.89-2.83(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.70-2.61(m，4H)，1.14(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1368.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(103mg，45％)。LCMS(m/e)566(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.25(d，1H，J＝9.2Hz)，8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(s，1H)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝9.0Hz)，3.93(s，3H)，3.95-3.88(m，4H)，3.30(s，2H)，3.19-3.13(m，4H)，3.16(s，3H)，2.99(s，3H)，2.95-2.89(m，4H)，2.76-2.68(m，4H)。
实施例1369.2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(91mg，43％)。LCMS(m/e)526(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.15(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(d，1H，J＝8.3Hz)，6.83(s，1H)，6.17-6.10(m，1H)，3.28(s，2H)，3.15(s，3H)，2.99(s，3H)，2.92(d，3H，J＝4.8Hz)，2.89-2.83(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.69-2.61(m，4H)。
实施例1370.3-氯-2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备3-氯-2-[5-氯-2-(3-二甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(26mg，12％)。LCMS(m/e)542(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.09(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝7.7Hz)，7.34-7.26(m，1H)，7.12(s，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.91-6.83(m，2H)，6.06-5.97(m，1H)，3.29(s，2H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.77(d，3H，J＝4.9Hz)，2.77-2.71(m，2H)，2.70-2.62(m，4H)。
实施例1371.2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(88mg，39％)。LCMS(m/e)550(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.93(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85(s，1H)，5.56-5.35(m，2H)，3.93-3.82(m，1H)，3.31(s，2H)，3.31-3.20(m，1H)，3.15(s，3H)，3.09(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)，2.81(s，3H)，2.77-2.67(m，4H)，2.27-2.17(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.45-1.32(m，4H)。
实施例1372.2-[5-氯-2-(3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(117mg，52％)。LCMS(m/e)526(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.63(s，1H)，8.08(s，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.18(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(s，1H)，6.20-6.13(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，3.12(s，2H)，2.87(d，3H，J＝4.9Hz)，2.87-2.81(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.72-2.63(m，4H)，1.15(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例1373.3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基甲氨酰甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(53mg，23％)。LCMS(m/e)528(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.34-7.26(m，1H)，7.16(s，1H)，7.06(d，1H，J＝7.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85(s，1H)，6.13-6.06(m，1H)，3.12(s，2H)，2.88(d，3H，J＝5.0Hz)，2.87-2.82(m，2H)，2.80(d，3H，J＝4.9Hz)，2.77-2.72(m，2H)，2.71-2.62(m，4H)。
实施例1374.2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N-甲基-乙酰胺
以与实施例308c相似的方式，从2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺。分离产物为浅黄色泡沫(85mg，44％)。LCMS(m/e)536(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.94(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.86(s，1H)，5.47-5.35(m，2H)，3.93-3.81(m，1H)，3.31-3.19(m，1H)，3.15(s，2H)，2.96-2.86(m，4H)，2.90(d，3H，J＝5.0Hz)，2.81(s，3H)，2.78-2.66(m，4H)，2.29-2.16(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)。
实施例1375.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色固体(67mg，32％)。m.p.＝180-190℃；LCMS(m/e)455(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.35-9.22(m，3H)，8.56-8.47(m，1H)，8.17(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)7.09(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，2.72(d，3H，J＝4.4Hz)，2.56(t，2H，J＝6.2Hz)，2.12-1.97(m，4H)。
实施例1376.5-氯-N(4)-(2-氯-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
1376a)向圆底瓶中，加入o-氯苯胺(6.46mL，39.2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(37.8mL，392mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(8.19mL，47.0mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(5.39mL，47.0mmol)，然后在100℃下，加热混合物24小时。然后减压下，浓缩反应混合物，并将余留物吸收入DCM(150mL)中，并用水(150mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-12％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析纯化以得到(2-氯-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，其为黄色固体(9.0g，84％)。LCMS(m/e)274(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.54(d，1H，J＝8.3Hz)，8.28(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44-7.37(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)。
1376b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2-氯-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备5-氯-N(4)-(2-氯-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，其为浅黄色泡沫(109mg，52％)。m.p.＝85-92℃；LCMS(m/e)458(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.47(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，6.92(s，1H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)，2.80-2.70(m，6H)。
实施例1377.5-氯-N(4)-环己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
1377a)向圆底瓶中，加入环己胺(1.0mL，8.7mmol)和1，4-二噁烷(30mL，380mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(1.20mL，10.5mmol)，然后在100℃下，加热混合物过夜，然后减压下，浓缩混合物。将余留物吸收入DCM(100mL)中，并用水(100mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-22％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析纯化以得到环己基-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，其为白色固体(1.87g，87％)。m.p.＝93-94℃；LCMS(m/e)246(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.01(s，1H)，5.45-5.30(m，1H)，4.13-4.00(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.74-1.63(m，1H)，1.55-1.39(m，2H)，1.36-1.18(m，3H)。
1377b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和环己基-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备5-氯-N(4)-环己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，其为浅黄色泡沫(65mg，37％)。LCMS(m/e)430(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.87(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，6.97(bs，1H)，5.12(d，1H，J＝4.9Hz)，4.07-3.92(m，1H)，3.61-3.51(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00-2.87(m，4H)，2.81-2.65(m，6H)，2.17-2.05(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.53-1.47(m，2H)，1.47-1.20(m，4H)。
实施例1378.反式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
1378a)以与实施例304a相似的方式，从反式-环己烷-1，4-二胺制备反式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(1.12g，28％)。m.p.＝193-194℃；LCMS(m/e)339(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.04(s，1H)，5.27(d，1H，J＝7.6Hz)，4.19(d，1H，J＝7.6Hz)，4.07-3.96(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，3.03(s，3H)，2.25-2.13(m，4H)，1.55-1.35(m，3H)。
1378b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和反式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备反式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(96mg，53％)。m.p.＝189-192℃；LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.90(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.80(s，1H)，5.03(d，1H，J＝7.2Hz)，4.29(d，1H，J＝7.5Hz)，4.02-3.90(m，1H)，3.57(t，2H，J＝5.5Hz)，3.45-3.32(m，1H)，3.38(s，3H)，3.03(s，3H)，2.98-2.88(m，4H)，2.83-2.69(m，6H)，2.28-2.16(m，4H)，1.53-1.32(m，4H)。
实施例1379.rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
1379a)以与实施例304相似的方式，从环己烷-1，3-二胺制备rel-N-[(1R，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(1.20g，13％)。m.p.＝190-194℃；LCMS(m/e)339(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，5.36(d，1H，可交换的，J＝7.0Hz)，4.44(d，1H，可交换的，J＝5.2Hz)，4.40-4.27(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.14(s，3H)，2.20-2.11(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.65(m，5H)，1.57-1.43(m，1H)。在该反应中，也获得re1-N-[(1S，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，其为白色固体(2.92g，31％)。m.p.＝165-168℃；LCMS(m/e)339(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.05(s，1H)，5.34(d，1H，可交换的，J＝7.6Hz)，4.32(d，1H，可交换的，J＝7.6Hz)，4.20-4.08(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.02(s，3H)，2.55-2.46(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.59-1.48(m，1H)，1.32-1.15(m，3H)。
1379b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和re1-N-[(1R，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(113mg，63％)。LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(s，1H)，5.11(d，1H，J＝7.4Hz)，4.37(d，1H，J＝6.7Hz)，4.36-4.26(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.98-2.87(m，4H)，2.93(s，3H)，2.81-2.68(m，6H)，2.04-1.91(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.79-1.65(m，3H)，1.58-1.47(m，1H)。
实施例1380.rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和rel-N-[(1S，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(76mg，42％)。LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(s，1H)，5.07(d，1H，J＝7.6Hz)，4.18(d，1H，J＝7.8Hz)，4.14-4.02(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.53-3.42(m，1H)，3.39(s，3H)，2.99-2.88(m，4H)，2.95(s，3H)，2.81-2.67(m，6H)，2.58-2.48(m，1H)，2.21-2.11(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.56-1.43(m，1H)，1.31-1.11(m，3H)。
实施例1381.顺式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
1381a)以与实施例304a相似的方式，从顺式-环己烷-1，4-二胺制备顺式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(1.79g，45％)。m.p.＝205-210℃；LCMS(m/e)339(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，5.45(d，1H，J＝7.6Hz)，4.44(d，1H，J＝6.5Hz)，4.25-4.14(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.03(s，3H)，2.00-1.87(m，4H)，1.85-1.66(m，4H)。
1381b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和顺式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备顺式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(99mg，55％)。LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91(s，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(s，1H)，5.18(d，1H，J＝7.0Hz)，4.36-4.30(m，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.6Hz)，3.39(s，3H)，3.03(s，3H)，2.96-2.88(m，4H)，2.80-2.69(m，6H)，2.01-1.84(m，4H)，1.84-1.70(m，4H)。
实施例1382.rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺
1382a)将re1-N-[(1R，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(400mg，1.18mmol)溶于丙酮(15.0mL，204mmol)，并加入碳酸铯(576mg，1.77mmol)。15分钟后，加入溴乙腈(130uL，1.86mmol)，并在室温下搅拌混合物4天。LCMS分析显示反应仅50％完成。加入第二等分的溴乙腈(90.4uL，1.30mmol)，并在45℃下，加热反应过夜。然后减压下浓缩反应物，并将余留物吸收入DCM(30mL)中，并且用水(30mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过硅胶层析纯化以得到rel-N-氰基氨基-N-[(1R，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺，其为白色泡沫(261mg，58％)。LCMS(m/e)378(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.05(s，1H)，5.32(d，1H，J＝7.3Hz)，4.34-4.07(m，3H)，3.97-3.85(m，1H)，3.08(s，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.62-1.45(m，3H)，1.30-1.15(m，1H)。
1382b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和rel-N-氰基氨基-N-[(1R，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备re1-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(113mg，58％)。LCMS(m/e)562(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.93(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.81(s，1H)，5.10(d，1H，J＝6.6Hz)，4.30-4.05(m，3H)，3.99-3.84(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.8Hz)，3.52-3.47(m，1H)，3.38(s，3H)，3.02-2.85(m，4H)，2.93(s，3H)，2.81-2.66(m，6H)，2.48-2.38(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30-1.19(m，1H)。
实施例1383.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺
1383a)以与实施例1382a相似的方式，从N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-氰基氨基-N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(445mg，100％)。LCMS(m/e)378(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.05(s，1H)，5.67(d，1H，J＝8.6Hz)，4.40-4.02(m，3H)，3.78-3.68(m，1H)，3.05(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.94-1.71(m，2H)，1.50-1.36(m，2H)，1.32-1.25(m，1H)。
1383b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-氰基氨基-N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺。分离的产物为浅黄色泡沫(63mg，32％)。LCMS(m/e)562(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89(s，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，5.39(d，1H，J＝8.7Hz)，4.12-3.63(m，4H)，3.56(t，2H，J＝5.6Hz)，3.38(s，3H)，3.01-2.91(m，4H)，2.97(s，3H)，2.84-2.68(m，6H)，2.36-2.26(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.02-184(m，2H)，1.72-1.57(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)。
实施例1384.顺式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺
1384a)以与实施例1382a相似的方式，从顺式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备顺式-N-氰基氨基-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(68mg，15％)。LCMS(m/e)378(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.09(s，1H)，5.54(d，1H，J＝5.8Hz)，4.41-4.32(m，1H)，4.25(s，2H)，3.90-3.78(m，1H)，3.09(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.86-1.75(m，4H)。
1384b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和顺式-N-氰基氨基-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备顺式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺。分离产物，其为浅黄色泡沫(52mg，54％)。LCMS(m/e)562(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.33(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.95(s，1H)，5.25(d，1H，J＝6.0Hz)，4.33-4.27(m，1H)，4.25(s，2H)，3.91-3.79(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.6Hz)，3.39(s，3H)，3.09(s，3H)，2.95-2.86(m，4H)，2.80-2.67(m，6H)，2.29-2.20(m，2H)，1.97-1.73(m，6H)。
实施例1385.反式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺
1385a)以与实施例1382a相似的方式，从反式-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备反式-N-氰基氨基-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(108mg，24％)。m.p.＝220-222℃；LCMS(m/e)378(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，5.27(d，1H，J＝7.6Hz)，4.23(s，2H)，4.10-3.96(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.09(s，3H)，2.35-2.25(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
1385b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和反式-N-氰基氨基-N-[4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备反式-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺。分离产物，其为白色固体(60mg，40％)。m.p.＝159-162℃；LCMS(m/e)562(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(s，1H)，5.03(d，1H，J＝7.2Hz)，4.24(s，2H)，4.0-3.81(m，2H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.38(s，3H)，3.09(s，3H)，2.97-2.88(m，4H)，2.82-2.67(m，6H)，2.40-2.29(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)。
实施例1386.re1-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺
1386a)以与实施例1382a相似的方式，从rel-N-[(1S，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备rel-N-氰基氨基-N-[(1S，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(171mg，38％)。LCMS(m/e)378(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.06(s，1H)，5.38(d，1H，J＝7.6Hz)，4.34-4.09(m，3H)，4.00-3.87(m，1H)，3.09(s，3H)，2.49-2.40(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.63-1.47(m，3H)，1.31-1.17(m，1H)。
1386b)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和rel-N-氰基氨基-N-[(1S，3R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰基氨基-甲磺酰胺。分离产物，其为褐色泡沫(28mg，13％)。LCMS(m/e)562(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.92(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)；7.16(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(s，1H)，5.11(d，1H，J＝7.2Hz)，4.30-4.05(m，3H)，3.95-3.84(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.8Hz)，3.38(s，3H)，3.05-2.85(m，4H)，2.93(s，3H)，2.82-2.65(m，6H)，2.48-2.39(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.60-1.42(m，3H)，1.34-1.16(m，1H)。
实施例1387.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1387a)0℃下，将靛红酸酐(4.00g，24.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL，1.230mol)。加入丙-2-炔基胺(2.52mL，36.8mmol)，并且搅拌反应2小时，然后在减压下浓缩。使用0-50％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过硅胶层析纯化以得到2-氨基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，其为白色固体(4.27g，100％)。m.p.＝75℃；LCMS(m/e)120(M-NHCH2CCH)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.35(d，1H，J＝7.9Hz)，7.24(dd，1H，J＝7.3和8.2Hz)，6.73-6.64(m，2H)，6.19(bs，1H)，5.56(bs，2H)，4.26-4.20(m，2H)，2.29(t，1H，J＝1.5Hz)。
1387b)将2-氨基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(4.20g，24.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL，1.290mol)，并加入碳酸钾(5.00g，36.2mmol)。加入2，4，5-三氯-嘧啶(3.32mL，28.9mmol)，搅拌反应物48小时。减压下浓缩反应物，并将余留物吸收入DCM(300mL)，并且水(300mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-50％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过硅胶层析纯化以得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，其为浅黄色固体(298mg，4％)。m.p.＝188-191℃；LCMS(m/e)321(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.53(s，1H)，8.76(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(s，1H)，7.66-7.53(m，2H)，7.23-7.14(m，1H)，6.39(bs，1H)，4.34-4.25(m，2H)，2.34(t，1H，J＝2.5Hz)。
1387c)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(59mg，34％)。m.p.＝165-167℃；LCMS(m/e)505M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.91(s，1H)，8.69(d，1H，J＝8.9Hz)，8.11(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(s，1H)，6.32(bs，1H)，4.32-4.26(m，2H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)，2.80-2.69(m，6H)，2.35-2.31(m，1H)。
实施例1388.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(79mg，48％)。m.p.＝193-194℃；LCMS(m/e)475(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.97(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(s，1H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.42(m，3H)，7.19-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.34(bs，1H)，4.33-4.27(m，2H)，3.36(s，3H)，2.74-2.64(m，2H)，2.38-2.30(m，3H)，2.22-2.12(m，2H)。
实施例1389.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1389a)以与实施例1387a相似的方式，从靛红酸酐和2-丙炔-1-胺制备N-甲基-制备2-氨基-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色多孔状固体(4.62g，100％)。LCMS(m/e)189(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.25-7.15(m，2H)，6.77-6.70(m，2H)，4.40(s，2H)，4.23(bs，2H)，3.13(s，3H)，2.35-2.30(m，1H)。
1389b)以与实施例1387b相似的方式，从2-氨基-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺和2，4，5-三氯-嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(958mg，12％)。LCMS(m/e)335(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.45(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(s，1H)，7.63-7.30(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，4.53-4.01(m，2H)，3.19(s，3H)，2.46-2.24(m，1H)。
1389c)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(40mg，22％)。LCMS(m/e)519(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.94(bs，1H)，8.38(d，1H，J＝8.3Hz)，8.08(s，1H)，7.60-7.37(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21-7.12(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，6.90(s，1H)，4.50-4.00(m，2H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，3.17(bs，3H)，2.95-2.84(m，4H)，2.79-2.68(m，6H)，2.40-2.28(m，1H)。
实施例1390.[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色薄膜(19mg，15％)。LCMS(m/e)489(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.99(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝8.2Hz)，8.11(s，1H)，7.61-7.32(m，4H)，7.23-7.15(m，1H)，7.09(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(s，1H)，4.51-3.99(m，2H)，3.35(s，3H)，3.18(bs，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.42-2.29(m，3H)，2.23-2.10(m，2H)。
实施例1391.氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
1391a)将乙腈(42.3mL，810mmol)中1，3-二氟-丙-2-醇(0.697mL，9.00mmol)和吡啶(o.910mL，11.2mmol)冷却至0℃，逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.59mL，9.45mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入碳酸钾(1.24g，9.00mmol)和7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1.00g，4.50mmol)。在50℃下，加热反应物过夜，然后冷却至室温，并在减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(75mL)，并用水(75mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过硅胶层析纯化以获得3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，其为黄色无定形固体(679mg，50％)。LCMS(m/e)301(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.67(s，1H)，6.83(s，1H)，4.75-4.65(m，2H)，4.63-4.54(m，2H)，3.96(s，3H)，3.29-3.11(m，1H)，2.99-2.93(m，2H)，2.93-2.82(m，6H)。
1391b)将3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-7-甲氧基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(670mg，2.23mmol)溶于甲醇(40.0mL，987mmol)，并加入10％碳载钯(50％湿度)(5:45:50，钯：炭黑：水，240mg)。35psi下，加氢反应物1小时。通过硅藻土垫过滤反应物，并在减压下浓缩以获得3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺，为绿色油状物(603mg，100％)。LCMS(m/e)271(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.58(s，1H)，6.51(s，1H)，4.75-4.66(m，2H)，4.64-4.54(m，2H)，3.84(s，3H)，3.67(bs，2H)，3.27-3.09(m，1H)，2.90-2.75(m，8H)。
1391c)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-(2-甲氧基]-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，其为白色泡沫(60mg，30％)。LCMS(m/e)589(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.29(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，5.52(d，1H，J＝8.7Hz)，4.75-4.67(m，2H)，4.63-4.56(m，2H)，3.94(s，3H)，3.93-3.89(m，4H)，3.88(s，3H)，3.2-3.10(m，5H)，2.93-2.79(m，8H)。
实施例1392.((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺制备N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(140mg，66％)。LCMS(m/e)573(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.99(s，1H)，7.96(s，1H)，7.32(s，1H)，6.67(s，1H)，5.34(d，1H，J＝7.3Hz)，5.24(d，1H，J＝7.0Hz)，4.77-4.64(m，2H)，4.64-4.52(m，2H)，4.03-3.93(m，1H)，3.89(s，3H)，3.31-3.10(m，2H)，2.97-2.82(m，8H)，2.80(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.50-1.32(m，4H)。
实施例1393.{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺。分离产物，其为白色泡沫(60mg，60％)。LCMS(m/e)581(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.35(s，1H)，8.54(d，1H，J＝8.3Hz)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62-7.53(m，1H)，7.51(s，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.67(s，1H)，4.75-4.67(m，2H)，4.64-4.57(m，2H)，3.89(s，3H)，2.91-2.81(m，6H)，2.76(s，6H)，2.75-2.70(m，2H)。
实施例1394.氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-胺制备5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。分离产物，其为白色泡沫(95mg 44％)。LCMS(m/e)580(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.52(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67-7.58(m，1H)，7.50(s，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.67(s，1H)，4.76-4.66(m，2H)，4.65-4.55(m，2H)，3.89(s，3H)，3.33-3.10(m，2H)，2.91-2.79(m，6H)，2.79-2.69(m，2H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)。
实施例1395.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯
1395a)以与实施例308b相似的方式，从2-氨基-苯甲酸乙酯和2，4，5-三氯-嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸乙酯。分离产物，其为白色固体(2.28g，27％)。m.p.＝156-157℃；LCMS(m/e)312(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.68(bs，1H)，8.91(d，1H，J＝8.6Hz)，8.28(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70-7.62(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，4.45(q，2H，J＝7.1Hz)，1.46(t，3H，J＝7.1Hz)。
1395b)将3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(1.00g，4.54mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸乙酯(1.29g，4.13mmol)溶于乙醇(40.00mL，685mmol)，并加入10-樟脑磺酸(1.15g，4.95mmol)。在120℃、300瓦下微波加热反应物40分钟，然后在减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(100mL)，并且用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-40％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂通过胺封端硅胶层析纯化以得到2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯，其为黄色固体(1.22g，60％)。m.p.＝78-80℃；LCMS(m/e)496(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝8.5Hz)，8.14(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56-7.45(m，1H)，7.35(s，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，6.93(s，1H)，4.45(q，2H，J＝7.1Hz)，3.60-3.50(m，2H)，3.39(s，3H)，3.0-2.88(m，4H)，2.80-2.67(m，6H)，1.45(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1396.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯甲酰胺
将2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯(36mg，0.072mmol)和2-甲基-1-丙胺(0.40mL，4.2mmol)置于微波炉容器中。在200℃，300瓦下微波加热反应物60分钟，然后减压下浓缩。将余留物吸收入甲醇，并且使用含有0.1％TFA的20-45％AcN/水梯度作为洗脱溶剂，通过制备HPLC纯化以获得2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯甲酰胺，其为橙色固体(11mg，29％)。m.p.＝178-181℃；LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.96(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49-7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(s，1H)，6.21(bs，1H)，3.57(t，2H，J＝5.5Hz)，3.39(s，3H)，3.36-3.30(m，2H)，2.97-2.86(m，4H)，2.83-2.69(m，6H)，2.00-1.86(m，1H)，1.01(d，6H，J＝6.7Hz)。
实施例1397.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和N，N-二甲基-1，2-乙二胺2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(32mg，59％)。LCMS(m/e)538(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.22(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.47-7.41(m，1H)，7.38(s，1H)，7.30-7.16(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.38(s，3H)，3.04-2.92(m，4H)，2.89-2.78(m，6H)，2.64(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(s，6H)。
实施例1398.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(19mg，33％)。LCMS(m/e)525(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.07(s，1H)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.40(m，1H)，7.37(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.15-7.0(m，3H)，6.70-6.61(m，1H)，3.72-3.65(m，2H)，3.62-3.55(m，4H)，3.41(s，3H)，3.38(s，1H)，2.99-2.88(m，4H)，2.84-2.73(m，6H)。
实施例1399.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和3-甲氧基-丙胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(21mg，36％)。m.p.＝154-156℃；LCMS(m/e)539(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.25(s，1H)，8.69(d，1H，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.15-7.00(m，3H)，6.93(s，1H)，3.65-3.58(m，4H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.41(s，3H)，3.39(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)，2.82-2.69(m，6H)，1.97-1.88(m，2H)。
实施例1400.{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和N(1)，N(1)-二甲基-丁烷-1，4-二胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-苯甲酰胺。分离产物，其为橙色固体(31mg，51％)。m.p.＝132-134℃；LCMS(m/e)566(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.35(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.38(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.13-6.93(m，3H)，3.56(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51-3.42(m，2H)，3.39(s，3H)，2.98-2.85(m，4H)，2.82-2.67(m，6H)，2.35(t，2H，J＝5.8Hz)，2.21(s，6H)，1.81-1.71(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)。
实施例1401.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和N(1)，N(1)-二甲基-丙烷-1，3-二胺制备标题化合物。分离产物，其为黄色泡沫(27mg，45％)。LCMS(m/e)552(M+H)：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.62(s，1H)，8.91(s，1H)，8.72(d，1H，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.96(s，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.39(s，3H)，2.97-2.88(m，4H)，2.82-2.70(m，6H)，2.55(t，2H，J＝5.4Hz)，2.33(s，6H)，1.84-1.75(m，2H)。
实施例1402.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(16mg，25％)。LCMS(m/e)593(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.18(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.41(m，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.15-7.07(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00(s，1H)，6.97-6.90(m，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.39(s，3H)，2.97-2.88(m，4H)，2.82-2.70(m，6H)，2.64(t，2H，J＝5.7Hz)，2.63-2.37(m，8H)，2.32(s，3H)。
实施例1403.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1403a)将8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.00g，16.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL，1.23mol)，并加入丙-2-炔基胺(1.70mL，24.8mmol)。搅拌反应物2小时，然后减压下在硅胶上浓缩。使用0-60％EtOAc/hex的梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析(干装载)纯化，以获得2-氨基-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，其为白色固体(2.52g，79％)。m.p.＝89-91℃；LCMS(m/e)138(M-NHCH2CCH)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12-7.05(m，1H)，6.64-6.56(m，1H)，6.28-6.14(m，1H)，5.67(bs，2H)，4.27-4.19(m，2H)，2.34-2.27(m，1H)。
1403b)以与实施例308b相似的方式，从2-氨基-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺和2，4，5-三氯-嘧啶制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为橙色固体(1.22g，28％)。m.p.＝209-213℃；LCMS(m/e)339(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)；9.07(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.40-7.30(m，3H)，6.40-6.32(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，2.32-2.28(m，1H)。
1403c)以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(126mg，60％)。LCMS(m/e)523(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.33(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(s，1H)，6.31-6.24(m，1H)，4.15].10(m，2H)，3.55(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.90-2.83(m，2H)，2.81-2.73(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，2.23-2.20(m，1H)。
实施例1404.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色固体(36mg，19％)。m.p.＝236-241℃；LCMS(m/e)479(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.4Hz)，7.47-7.31(m，3H)，7.16(s，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.54-6.47(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，2.34(t，2H，J＝7.1Hz)，2.26-2.15(m，3H)。
实施例1405.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色固体(93mg，43％)。m.p.＝237-241℃；LCMS(m/e)535(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.49(s，1H)，7.40(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36-7.25(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.9Hz)，7.13(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(s，1H)，6.34-6.27(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，2.34-2.21(m，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.33(s，6H)，1.20(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例1406.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为橙色泡沫(103mg，50％)。LCMS(m/e)507(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.33(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，7.07(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59-6.50(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，2.38(t，2H，J＝6.9Hz)，2.25-2.20(m，1H)，2.08-2.04(m，2H)，1.37(s，6H)。
实施例1407.2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(50mg，20％)。LCMS(m/e)495(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.34(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40-7.23(m，3H)，7.09(s，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.6Hz)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，6.51-6.42(m，1H)，4.16-4.07(m，2H)，4.06(t，2H，J＝5.2Hz)，3.23-3.11(m，4H)，2.24-2.19(m，1H)，2.04-1.94(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1408.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸甲酯
将2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯(1.168g，2.355mmol)溶于四氢呋喃(117mL，1440mmol)中。加入溶于水(23.4mL，1.30mol)中的氢氧化锂(67.7mg，2.82mmol)，并搅拌反应物48小时。减压下，浓缩反应物，并与甲苯共沸两次。然后，在高真空下，进-步干燥以得到2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸。将2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸(1.55g，3.31mmol)置于甲苯(40.0mL，376mmol)和甲醇(10.0mL，247mmol)中。加入己烷(4.50mL)中的2.00M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷，并搅拌反应物过夜。用乙酸猝灭反应，然后减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(50mL)中，然后用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-60％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过胺封端硅胶层析纯化以得到2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸甲酯，其为浅黄色固体(344mg，21％)。m.p.＝152-156℃；LCMS(m/e)482(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.13(s，1H)，8.86(d，1H，J＝8.6Hz)，8.14(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55-7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.92(s，1H)，3.99(s，3H)，3.56(t，2H，J＝5.7Hz)，3.39(s，3H)，2.98-2.89(m，4H)，2.80-2.71(m，6H)。
实施例1409.3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺。分离产物，其为褐色固体(124mg，60％)。m.p.＝199-201℃；LCMS(m/e)459(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.59(s，1H)，9.26(s，1H)，8.51-8.42(m，1H)，8.22(d，1H，J＝4.8Hz)；8.20(s，1H)，7.71(d，1H，J＝5.3Hz)，7.25(s，1H)，7.11(d，1H，J＝9.34Hz)，6.81(d，1H，J＝8.8Hz)，4.03(t，2H，J＝5.3Hz)，3.17(q，2H，J＝7.0Hz)，3.11(t，2H，J＝5.0Hz)，2.78(d，3H，J＝4.3Hz)，1.96-1.86(m，2H)，1.13(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例1410.2-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯
将2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯(102mg，0.433mmol)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(150mg，0.476mmol)置于异丙醇(3.00mL，39.2mmol)中，并加入10-樟脑磺酸(10.0mg，0.0433mmol)。在120℃、300瓦下微波加热反应物20分钟，然后在减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(20mL)，并且用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析纯化以得到2-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯，其为黄色泡沫(115mg，52％)。LCMS(m/e)515(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.37(bs，1H)，8.56-8.47(m，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.36(m，4H)，7.28-7.17(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.7Hz)，4.20-3.81(m，4H)，3.70-2.42(m，1H)，2.73(d，3H，J＝4.5Hz)，1.95-1.80(m，2H)，1.36-0.98(m，3H)。
实施例1411.2-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯
以与实施例1410相似的方式，从2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备2-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯。分离产物，其为褐色固体(138mg，61％)。m.p.＝222-224℃；LCMS(m/e)503(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.62(s，1H)，9.50(s，1H)，8.52-8.38(m，1H)，8.30-8.20(m，2H)，7.74(d，1H，J＝5.4Hz)，7.70-7.59(m，1H)，7.50-7.38(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，4.20-3.91(m，4H)，3.79-3.55(m，2H)，2.77(d，3H，J＝4.2Hz)，2.01-1.86(m，2H)，1.33-0.90(m，3H)。
实施例1412.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1410相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色固体(155mg，81％)。m.p.＝253-255℃；LCMS(m/e)480(M+H)；HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.46(bs，1H)，9.80-9.66(m，1H)，9.51(s，1H)，8.87-8.77(m，1H)，8.53-8.40(m，1H)，8.21(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29-7.09(m，1H)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，7.03-6.81(m，1H)，2.99(s，6H)，2.81(d，3H，J＝3.8Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.24-2.15(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)。
实施例1413.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲基氨基-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为黄色泡沫(139mg，66％)。LCMS(m/e)524(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.15(s，1H)，8.34(d，1H，J＝9.2Hz)，8.03(s，1H)，7.39(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91-6.80(m，2H)，6.78(s，1H)，6.21-6.12(m，1H)，3.55(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(s，3H)，3.02(d，3H，J＝4.9Hz)，3.00(s，6H)，2.96-2.85(m，4H)，2.80-2.68(m，6H)。
实施例1414
5-溴-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1414a)将2-氨基-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(10.0g，59.5mmol)溶于乙酸(100mL，176mmol)，并加入溴(3.22mL，62.4mmol)。室温下，搅拌反应物20分钟，然后通过过滤收集沉淀物，并用乙醚洗涤。在50℃下，高真空干燥白色固体过夜以得到2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；氢溴化物，其为白色固体(16.8g，86％)。LCMS(m/e)216(M-NHCH3)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 8.49-8.38(m，1H)，7.83-7.46(m，3H)，7.54(s，1H)，7.43(d，1H，J＝10.89Hz)，2.72(d，3H，J＝4.2Hz)；19F-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 131。
1414b)2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；氢溴化物(2.00g，6.10mmol)被置于N-甲基吡咯烷酮(20.0mL，207mmol)中，并加入N，N-二异丙基乙胺(3.19mL，18.3mmol)。搅拌反应物5分钟，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(3.50mL，30.5mmol)。在100℃下，加热反应物24小时，然后减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(100mL)，并且用水(100mL)洗涤两次。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-40％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过硅胶层析纯化以得到5-溴-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，其为褐色固体(1.19g，50％)。m.p.＝246-249℃；LCMS(m/e)393(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.73(s，1H)，8.68-8.57(m，1H)，8.43(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.6Hz)，7.66(s，1H)，2.69(d，3H，J＝3.9Hz)；19F-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ-113。
1414c)以与实施例1410相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和5-溴-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备5-溴-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为灰色固体(61mg，38％)。m.p.＝274-278℃；LCMS(m/e)533(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.46(bs，1H)，9.43(s，1H)，9.38(s，1H)，8.66-8.57(m，1H)，8.21(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.6Hz)，7.68(s，1H)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08(bs，1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，2.71(d，3H，J＝4.3Hz)，2.58(t，2H，J＝6.4Hz)，2.18-2.00(m，4H)；19F-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ-111。
实施例1415.5-溴-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和5-溴-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备5-溴-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为灰白色泡沫(22mg，12％)。LCMS(m/e)577(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.61(s，1H)，8.07(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，1H，J＝9.3Hz)，7.19(s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.28-6.18(m，1H)，3.57(t，2H，J＝5.6Hz)，3.38(s，3H)，2.90(d，3H，J＝4.9Hz)，2.92-2.84(m，2H)，2.83-2.65(m，8H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-109。
实施例1416.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和2-吡咯烷-1-基-乙基胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺。分离产物，其为褐色固体(25mg，54％)。m.p.＝172-174℃；LCMS(m/e)564(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.19(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.6Hz)，8.10(s，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.90-6.85(m，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.39(s，3H)，2.97-2.87(m，4H)，2.81-2.69(m，8H)，2.65-2.53(m，4H)，1.88-1.78(m，4H)。
实施例1417.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯
1417a)将3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯(338mg，1.27mmol)置于甲醇(10.0mL，0.247mol)中，并且加入10％碳载钯(50％湿度)(67.5mg)。25psi下加氢反应物30分钟，然后通过硅藻土垫垫过滤以除去催化剂。然后，减压下浓缩产物以获得3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯，其为棕色固体(300mg，100％)。p.＝140-143℃；LCMS(m/e)237(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.18-6.91(m，1H)，6.41-6.30(m，2H)，4.30-3.93(m，4H)，3.83-3.50(m，4H)，2.13-1.93(m，2H)，1.40-1.10(m，3H)。
1417b)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯和-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯。分离产物，其为黄色泡沫(135mg，66％)。LCMS(m/e)515(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.95-8.72(m，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.17(m，4H)，7.15-6.84(m，3H)，6.30-6.10(m，1H)，4.32-3.95(m，4H)，3.87-3.60(m，2H)，3.00-2.85(m，3H)，2.13-1.98(m，2H)，1.41-1.11(m，3H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-111。
实施例1418.3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(155mg，77％)。LCMS(m/e)503(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.32(bs，1H)，8.38(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.45-7.27(m，2H)，7.21-7.05(m，2H)，7.01(s，1H)，5.81-5.69(m，1H)，4.33-4.05(m，4H)，3.90-3.65(m，2H)，3.03(d，3H，J＝4.7Hz)，2.17-2.02(m，2H)，1.42-1.14(m，3H)。
实施例1419.3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯。分离产物，其为黄色泡沫(102mg，52％)。LCMS(m/e)497(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.14-11.00(m，1H)，8.70-8.36(m，1H)，8.12(s，1H)，7.57-6.96(m，7H)，6.48-6.38(m，1H)，4.33-4.03(m，4H)，3.88-3.60(m，2H)，3.03(d，3H，J＝4.4Hz)，2.15-2.00(m，2H)，1.42-1.12(m，3H)。
实施例1420.4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4′-氰基-5-氟-联苯基-3-羧酸甲酰胺
将5-溴-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(55.0mg，0.103mmol)溶于甲苯(4.00mL，37.6mmol)和乙醇(4.00mL，68.5mmol)。加入四(三苯膦)钯(O)(11.9mg，0.0103mol)，然后加入水(412uL)中的1.00M的碳酸钠和4-氰基苯基硼酸(21.2mg，0.144mmol)。90℃下，加热反应物过夜，然后减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(10mL)，并用1M Na2CO3(10mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用含有0.1％TFA的20-45％AcN/水梯度作为洗脱溶剂，通过制备HPLC纯化以得到4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4′-氰基-5-氟-联苯基-3-羧酸甲酰胺，其为白色泡沫(25mg，44％)。LCMS(m/e)556(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.54(s，1H)，9.40-9.30(m，2H)，8.80-8.71(m，1H)，8.21(s，1H)，8.08-7.98(m，4H)，7.95(d，1H，J＝12.1Hz)，7.89(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.16-7.10(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，2.77(d，3H，J＝4.2Hz)，2.60-2.43(m，2H)，2.02-1.94(m，4H)；19F-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ-75。
实施例1421.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺
以与实施例1396相似的方式，从2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯和环丙基甲胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺。分离产物，其为褐色固体(30mg，47％)。m.p.＝173-175℃；LCMS(m/e)521(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.02(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49-7.40(m，1H)，7.35(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16-7.04(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.40-6.30(m，1H)，3.56(t，2H，J＝5.6Hz)，3.39(s，3H)，3.37-3.30(m，2H)，2.98-2.83(m，4H)，2.82-2.67(m，6H)，1.14-1.01(m，1H)，0.64-0.55(m，2H)，0.35-0.27(m，2H)。
实施例1422.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
1422a)2-氨基-5-溴-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；氢溴化物(1.76g，5.38mmol)被置于甲苯(70.5mL，662mmol)和乙醇(70.7mL，1210mmol)中。加入四(三苯膦)钯(O)(622mg，0.538mmol)，然后加入水(32.3mL)中1.00M的碳酸钠和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.567g，7.531mmol)。在90℃下，加热反应物3小时，然后减压下浓缩。将余留物吸收入DCM(200mL)，并用1.00M Na2CO3(200mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过碱性氧化铝色谱法纯化，以得到含有2-氨基-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺的混合物。将该混合物溶于N-甲基吡咯烷酮(15.0mL，156mmol)，并加入N，N-二异丙基乙胺(1.12mL，6.46mmol)，然后加入2，4，5-三氯-嘧啶(1.85mL，16.1mmol)。将反应物在100℃下加热过夜，然后冷却至室温。用DCM(75mL)稀释反应物，并用水(4 x 100mL)洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-100％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过胺封端硅胶层析纯化以得到2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，其为黄色固体(967mg，45％)。m.p.＝220-221℃；LCMS(m/e)395(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.19(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33-7.23(m，2H)，6.83-6.70(m，1H)，3.95(s，3H)，3.00(d，3H，J＝3.6Hz)。
1422b)以与实施例1410相似的方式，从8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。分离产物，其为灰色固体(142mg，77％)。m.p.＝281-283℃；LCMS(m/e)535(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.52(bs，1H)，9.47-9.38(m，2H)，8.60-8.54(m，1H)，8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，8.00(s，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(bs，1H)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，3.90(s，3H)，2.74(d，3H，J＝4.0Hz)，2.58-2.47(m，2H)，2.08-1.93(m，4H)。
实施例1423.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
以与实施例308c相似的方式，从3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺制备2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。分离产物，其为白色泡沫(81mg，40％)。LCMS(m/e)579；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(s，1H)，8.07(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43(s，1H)，7.37(d，1H，J＝10.9Hz)，7.23(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93-6.83(m，2H)，6.22-6.13(m，1H)，4.00(s，3H)，3.50(t，2H，J＝5.5Hz)，3.37(s，3H)，2.92(d，3H，J＝4.8Hz)，2.88-2.80(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.71-2.63(m，4H)，2.63-2.54(m，2H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-113。
实施例1424.2-[2-(9-乙酰-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
以与实施例1410相似的方式，从1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺制备2-[2-(9-乙酰-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。分离产物，其为浅黄色固体(140mg，72％)。m.p.＝172-177℃；LCMS(m/e)565(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.85(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.45(s，1H)，7.38(d，1H，J＝11.5Hz)，7.03-6.87(m，3H)，6.60-6.50(m，1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.43-4.29(m，1H)，4.01(s，3H)，3.63-3.47(m，1H)，3.00(d，3H，J＝4.8Hz)，2.55-2.37(m，1H)，2.23-2.06(m，1H)，1.87(s，3H)，1.72-1.57(m，1H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-111。
实施例1425.2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
以与实施例1410相似的方式，从9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑]-基)-苯甲酰胺制备2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。分离产物，其为白色固体(58mg，30％)。m.p.＝253-255℃；LCMS(m/e)551(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.20(s，1H)，8.99(s，1H)，8.56-8.50(m，1H)，8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.01(d，1H，J＝9.6Hz)，6.89(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.6Hz)，3.95-3.85(m，5H)，3.12-2.96(m，4H)，2.75(d，3H，J＝4.5Hz)，1.87-1.78(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1426.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯
1426a)将3-二甲基氨基-丙-1-醇(346uL，2.92mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(25.0mL，259mmol)，并加入矿物油(93.5mg)中的氢化钠60％分散体。搅拌反应物5分钟，然后加入3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(500mg，1.95mmol)。室温下搅拌反应物4小时，然后在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分开。分离层，并用水(50mL)洗涤有机层两次。通过硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。使用0-50％EtOAc/hex梯度作为洗脱溶剂，通过碱性氧化铝色谱法纯化以得到3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯，其为黄色油状物(437mg，69％)。LCMS(m/e)324(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89-7.80(m，2H)，7.53-7.36(m，1H)，4.29-4.17(m，4H)，3.89-3.77(m，2H)，2.39-2.08(m，4H)，2.19(s，6H)，1.88-1.73(m，2H)。
1426b)以与实施例1417a相似的方式，从3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯制备3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯。分离产物，其为棕色泡沫(558mg，100％)。LCMS(m/e)294(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，6.48-6.35(m，2H)，4.20-3.95(m，4H)，2.93-2.80(m，4H)，2.68(s，6H)，2.17-1.90(m，4H)。
1426c)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯。分离产物，其为黄色泡沫(35mg，21％)。LCMS(m/e)572(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.48-9.34(m，2H)，8.62-8.51(m，1H)，8.20(s，1H)，7.54-7.37(m，3H)，7.36-7.24(m，1H)，7.10(d，1H，J＝9.1Hz)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，4.14-3.86(m，4H)，3.70-3.43(m，2H)，2.74(d，3H，J＝4.4Hz)，2.21-2.00(m，8H)，1.97-1.82(m，2H)，1.63-1.48(m，2H)。
实施例1427.3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯。分离产物，其为橙色泡沫(85mg，49％)。LCMS(m/e)596(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.47-9.36(m，1H)，9.25-9.14(m，1H)，9.05-8.94(m，1H)，8.19(s，1H)，7.58-7.40(m，3H)，7.33-7.22(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.14-3.80(m，6H)，3.65-3.39(m，2H)，3.13-3.08(m，1H)，2.21-1.99(m，8H)，1.97-1.82(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)。
实施例1428.3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯。分离产物，其为橙色泡沫(85mg，52％)。LCMS(m/e)560(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.65(s，1H)，9.58(s，1H)，8.57-8.45(m，1H)，8.32-8.21(m，2H)，7.82-7.73(m，1H)，7.61-7.50(m，1H)，7.33-7.21(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，4.20-3.90(m，5H)，7.75-3.50(m，2H)，2.78(d，3H，J＝4.0Hz)，2.22-1.85(m，11H)。
实施例1429.3-[5-氯-4-(2-丙-2-炔基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯和3-(2，5-二氯-嘧啶]-基氨基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺制备3-[5-氯-4-(2-丙-2-炔基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲基氨基-丙酯。分离产物，其为黄色泡沫(116mg，68％)。LCMS(m/e)584(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.51(s，1H)，9.60(s，1H)，8.84-8.72(m，1H)，8.57-8-43(m，1H)，8-29(s，1H)，7-89-7-77(m，1H)，7-62-7-48(m，1H)，7-35-7-21(m，1H)，7-21-7-10(m，1H)，4-17-3-92(m，7H)，3-77-3-48(m，2H)，3-17-3.13(m，1H)，2.23-2.00(m，7H)，2.00-1.83(m，2H)，1.83-1.49(m，2H)。
实施例1430.3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯
1430a)以与实施例1426a相似的方式，从3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮和甲醇制备3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯。分离产物，其为黄色油状物(388mg，66％)。LCMS(m/e)253(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.91-7.81(m，2H)，7.56-7.37(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.95-3.80(m，2H)，3.79(s，3H)，2.22-2.12(m，2H)。
1430b)以与实施例1417a相似的方式，从3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯制备3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯。分离产物，其为棕色油状物(340mg，100％)。LCMS(m/e)223(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.33-6.18(m，5H)，4.26-3.98(m，2H)，3.89-3.50(m，5H)，2.12-1.91(m，2H)。
1430c)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯。分离产物，其为橙色泡沫(128mg，64％)。LCMS(m/e)525(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.41(s，1H)，9.19(s，1H)，9.05-8.96(m，1H)，8.19(s，1H)，7.58-7.41(m，3H)，7.27(s，1H)，7.14-7.06(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，4.07-3.85(m，4H)，3.73-3.40(m，5H)，3.13-3.08(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)。
实施例1431.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯。分离产物，其为白色泡沫(71mg，37％)。LCMS(m/e)501(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.48-9.34(m，2H)，8.61-8.52(m，1H)，8.20(s，1H)，7.55-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，4.03-3.87(m，2H)，3.73-3.44(m，5H)，2.74(d，3H，J＝4.4Hz)，1.96-1.82(m，2H)。
实施例1432.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯1432a)以与实施例1426a相似的方式，从3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮和异丙醇制备3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯。分离产物，其为黄色油状物(413mg，63％)。LCMS(m/e)281(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89-7.81(m，2H)，7.55-7.35(m，1H)，5.10-4.96(m，1H)，4.24(t，2H，J＝5.5Hz)，3.85(t，2H，J＝5.6Hz)，2.20-2.09(m，2H)，1.27(d，6H，J＝5.7Hz)。
1432b)以与实施例1417a相似的方式，从3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯制备3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯。分离产物，其为棕色油状物(366mg，100％)。LCMS(m/e)251(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.85-7.97(m，2H)，7.47-6.83(m，3H)，5.05-4.85(m，1H)，4.23-4.00(m，2H)，3.85-3.58(m，2H)，2.15-1.96(m，2H)，1.40-1.04(m，6H)。
1432c)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯。分离产物，其为黄色泡沫(76mg，42％)。LCMS(m/e)529(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.48-9.32(m，2H)，8.63-8.51(m，1H)，8.20(s，1H)，7.55-7.36(m，3H)，7.28(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，4.87-4.71(m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.67-3.40(m，2H)，2.74(d，3H，J＝4.2Hz)，1.97-1.81(m，2H)，1.33-1.00(m，6H)。
实施例1433.3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯。分离产物，其为浅黄色固体(99mg，53％)。m.p.＝242-244℃；LCMS(m/e)553(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.47-9.35(m，1H)，9.25-9.15(m，1H)，9.04-8.95(m，1H)，8.19(s，1H)，7.57-7.40(m，3H)，7.26(s，1H)，7.13-7.04(m，1H)，6.98-6.87(m，1H)，4.87-4.71(m，1H)，4.06-3.82(m，4H)，3.68-3.41(m，2H)，3.11(s，1H)，1.97-1.79(m，2H)，1.33-0.98(m，6H)。
实施例1434.3-{5-氯-4-[2-氟-6-甲基甲氨酰-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺制备标题化合物。分离的产物，其为黄色固体(128mg，58％)。m.p.＝175-181℃；LCMS(m/e)581(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.39(bs，1H)，9.27(s，1H)，8.64-8.54(m，1H)，8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79-7.65(m，2H)，7.31(s，1H)，7.19-7.08(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，3.94-3.79(m，2H)，3.89(s，3H)，3.74-3.37(m，5H)，2.76(d，3H，J＝4.3Hz)，1.88-1.76(m，2H)。
实施例1435.3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(152mg，87％)。LCMS(m/e)517(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 11.65(s，1H)，9.57(s，1H)，8.56-8.44(m，1H)，8.27(s，1H)，8.25(d，1H，J＝4.3Hz)，7.76(d，1H，J＝5.4Hz)，7.52(s，1H)，7.33-7.20(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，4.91-4.74(m，1H)，4.13-3.96(m，2H)，3.73-3.50(m，2H)，2.78(d，3H，J＝4.3Hz)，2.00-1.85(m，2H)，1.35-1.00(m，6H)。
实施例1436.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯
1436a)以与实施例1426a相似的方式，从3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮和2-甲氧基乙醇制备3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯。分离产物，其为黄色油状物(175mg，25％)。LCMS(m/e)297(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89-7.83(m，2H)，7.57-7.42(m，1H)，4.43-4.20(m，4H)，3.95-3.81(m，2H)，3.70-3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，2.23-2.12(m，2H)。
1436b)以与实施例1417a相似的方式，从3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯制备3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯。分离产物，其为棕色油状物(153mg，100％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.22-6.97(m，1H)，6.63-6.33(m，2H)，5.40-4.60(m，2H)，4.40-4.17(m，2H)，4.17-3.95(m，2H)，3.88-3.17(m，7H)，2.13-1.93(m，2H)。
1436c)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(80mg，52％)。LCMS(m/e)545(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.95-8.73(m，1H)，8.09(s，1H)，7.41-7.15(m，4H)，7.14-6.87(m，3H)，6.30-6.13(m，1H)，4.40-4.18(m，2H)，4.13-3.97(m，2H)，3.82-3.61(m，2H)，3.57-3.39(m，3H)，3.34-3.22(m，2H)，2.97-2.86(m，3H)，2.13-2.00(m，2H)。
实施例1437.3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为白色泡沫(70mg，44％)。LCMS(me/)569(M+H)；1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ 9.47-9.36(m，1H)，9.24-9.15(m，1H)，9.05-8.95(m，1H)，8.19(s，1H)，7.57-7.41(m，3H)，7.33-7.23(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，4.23-3.87(m，6H)，3.67-3.49(m，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.36-3.26(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，3.11(t，1H，J＝2.4Hz)，1.97-1.84(m，2H)。
实施例1438.3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯
1438a)以与实施例1426a相似的方式，从3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮和1-甲基-哌啶-3-醇制备3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯。分离产物，其为黄色油状物(420mg，53％)。LCMS(m/e)336(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89-7.80(m，2H)，7.58-7.44(m，1H)，4.92-4.81(m，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.98-3.72(m，2H)，2.82-2.71(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.27(s，3H)，2.27-2.07(m，4H)，1.97-1.84(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)，1.52-1.30(m，1H)。
1438b)以与实施例1417a相似的方式，从3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯制备3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯。分离产物，其为橙色油状物(378mg，100％)。LCMS(m/e)306(M+H)。
1438c)以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(84mg，44％)。LCMS(m/e)584(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.98-8.75(m，1H)，8.09(s，1H)，7.40-7.17(m，4H)，7.16-6.97(m，2H)，6.95-6.84(m，1H)，6.40-6.22(m，1H)，4.91-4.70(m，1H)，4.15-3.95(m，2H)，3.82-3.58(m，2H)，2.98-2.77(m，4H)，2.64-2.48(m，1H)，2.38-2.13(m，4H)，2.11-1.75(m，5H)，1.65-1.40(m，1H)，1.30-1.10(m，1H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-111。
实施例1439.3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(107mg，54％)。LCMS(m/e)608(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.68-8.42(m，1H)，8.10(s，1H)，7.46-7.18(m，4H)，7.15-6.94(m，2H)，6.93-6.78(m，1H)，6.56-6.43(m，1H)，4.92-4.70(m，1H)，4.20-3.97(m，4H)，3.85-3.55(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.64-2.48(m，1H)，2.37-2.12(m，5H)，2.11-1.73(m，5H)，1.65-1.40(m，1H)，1.30-1.12(m，1H)；19F-NMR(CDCl3，400MHz)δ-113。
实施例1440.3-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯
以与实施例1410相似的方式，从3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备标题化合物。分离产物，其为橙色泡沫(112mg，60％)。LCMS(m/e)572(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.32(bs，1H)，8.47-8.30(m，1H)，8.13(s，1H)，7.46-7.13(m，3H)，7.13-7.04(m，1H)，7.01-6.88(m，1H)，5.82-5.68(m，1H)，4.98-4.71(m，1H)，4.25-4.06(m，2H)，3.90-3.64(m，2H)，3.03(d，3H，J＝4.8Hz)，2.91-2.81(m，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.16-2.04(m，3H)，2.03-1.75(m，3H)，1.65-1.45(m，1H)，1.32-1.13(m，1H)。
实施例1451：N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
1451a).向圆底瓶中，加入2-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(9.85g，0.0495mol；如实施例471a所述制备)、N-(2-乙基氨基-乙基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(10.9g，0.0594mol，如实施例414a所述制备)、N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL，0.646mol)和碳酸钾(16.4g，0.119mol)，并在65℃下加热过夜。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0到10％)。收集的馏分提供2-{乙基-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-4-硝基-苯甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.00-8.10(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.85-7.92(m，1H)，7.78-7.7.84(m，1H)，3.97(s，3H)，3.37-3.55(m，4H)，3.10(q，2H)，1.04(t，3H)。
1451b).向圆底瓶中，加入2-{乙基-[2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-乙基]-氨基}-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.80g，13.2mmol)、甲醇(60.0mL，1480mmol)和甲醇钠(0.86g，16mmol)。将反应物加热到50度，持续18小时。TLC表示50％转化。加入甲醇钠(0.86g，16mmoles)。将反应物加热到回流，持续4小时。反应物在水和DCM之间分开。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用DCM洗涤。真空中除去有机物以提供1-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其为黄色固体(2.24g，71％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 8.48(t，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.64(s，1H)，3.18-3.32(m，6H)，1.15(t，3H)。
1451c).向圆底瓶中，加入1-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(2.40g，0.0102mol)、乙醇(120mL，2.0mol)、碳载钯10％(10:90，钯:炭黑，0.500g)。排出反应物中空气，并充以氢气。在通过气球的氢气气氛中，室温下搅拌反应物一个周末。通过硅藻土垫过滤固体，并用甲醇洗涤。真空中除去溶剂。经由柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0到10％甲醇)。收集的馏分提供8-氨基-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其为白色固体(2.00g，95％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 7.34(d，1H)，5.89(d，1H)，5.83(bs，1H)，5.75(s，1H).5.19(bs，2H)，3.36-3.45(m，4H)，3.27-3.35(m，2H)，1.05(t，3H)。
1451d).向微波炉瓶，加入8-氨基-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(75mg，0.00036mol)、N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(113mg，0.332mmol)、二噁烷(0.2mL)中4M的氯化氢和2-甲氧基乙醇(2.3mL)。然后在微波炉中120℃下，加热反应物1小时。加入MP-碳酸酯(3.16mmol/g装入量；263mg，0.83mmole)和甲醇(10mL)。室温下，搅拌混合物过夜。过滤固体，并用甲醇洗涤。经由柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂。收集的馏分提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺为黄色固体(35mg，19％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 9.19(s，1H)，7.94(s，1H)，7.51(d，1H)，7.12(d，1H)，7.07(d，1H)，6.97(s，1H)，6.75(d，1H)，5.99(bs，1H)，3.70-3.88(m，1H)，3.25-3.52(m，7H)，2.92(s，3H)，1.97-2.10(m，2H)，1.69(bs，2H)，1.15-1.48(m，4H)，1.08(t，3H)LCMS(ESI+)508.26(M+H).MP 216-220℃。
实施例1452：2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺.
1452a).按照与实施例1451中描述的类似方法，将8-氨基-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮转化为2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(50mg，32％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 11.01(s，1)，8.60(d，1H)，8.10(s，1H)，7.77(d，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.21(s，1H)，7.10(t，1H)，7.04(bs，1H)，6.73(d，1H)，6.32(bs，1H)，3.48-3.70(m，6H)，3.02(d，3H)，1.21(t，3H).LC/MS ESI-(M-H)464.33.MP 168-171℃。
实施例1453：8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮
1453a).按照与实施例1451中描述的类似方法，将8-氨基-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮转化为8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(36mg，22％)。该1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ11.14(s，1H)，9.38(s，1H)，8.68(d，1H)，8.16(s，1H)，7.65(d，1H)，7.53(d，1H)，7.44(t，1H)7.36(s，1H)，7.23(t，1H)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(d，1H)，6.05(s，1H)，3.77(s，3H)，3.37-3.52(m，6H)，1.09(t，3H).LC/MS(ESI+)489.27(M+H).MP 143-151℃。
实施例1454：2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺.
1454a3.向圆底瓶中，加入2-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(7.80g，0.0392mol)、N-乙基-1，2-乙二胺(3.80g，0.0431mol)、碳酸钾(12g，0.086mol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL，0.6mol)，并在75℃下加热过夜。过滤固体，并用乙酸乙酯洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(0到100％EtOAc)。收集的馏分提供4-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.00(d，1H)，7.59(d，1H)，7.48(s，1H)，4.45(bs，1H)，3.50-3.80(m，6H)，1.25(t，3H)。
1454b).向圆底瓶中，加入4-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(3.80g，0.0162mol)、乙醇(100mL，2mol)和10％Pd/C(10:90，钯：炭黑，0.50g)。排出混合物中空气，并充入氢气(3次)。在通过气球的氢气气氛中，室温下搅拌反应物过夜。过滤固体，并用乙醇洗涤。真空中除去溶剂以得到8-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 7.35(d，1H)，5.95(d，1H)，5.85(s，1H)，5.78(s，1H)，5.20(s，2H)，3.26-3.50(m，6H)，1.08(t，3H)。
1454c).向微波炉瓶中，加入8-氨基-4-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(0.100g，0.000487mol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.14g，0.00046mol)、10-樟脑磺酸(0.22g，0.00092mol)和异丙醇(1.3mL，0.017mol)并在微波炉中120℃下，加热40分钟。真空中除去溶剂。将固体溶于EtOAc，并用饱和NaHCO3洗涤。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由Gilson制备-HPLC分离产物，以得到TFA盐(30mg，13％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.97(bs，1H)，9.52(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.70(bs，1H)，7.28-7.50m，4H)，6.90(d，1H)，6.28(bs，1H)，3.44-3.65(m，7H)，3.01(d，1H)，1.25(t，3H).LC/MS(ESI+)484.21(M+H)。
实施例1455：8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮.
1455a).向圆底瓶中，加入2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺(1.02g，4.59mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL，64mmol)、2，4，5-三氯-嘧啶(1.00g，5.45mmol)和碳酸钾(0.951g，6.88mmol)。在50℃下加热反应物2小时。加入水(50mL)。室温下搅拌反应物30分钟。过滤固体，用水洗涤，并在真空中干燥以提供灰白色固体(1.47g，87％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.99(s，1H)，8.38(s，1H)，7.60(d，1H)，8.24(t，1H)，7.14(d，1H)，7.01(t，1H)，4.14(t，2H)，3.49(t，4H)，2.60(t，2H)，2.35(bs，4H)。
1455b).按照与实施例1451中描述的类似方法，将8-氨基-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮转化为8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮TFA盐(78mg，56％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δNMR 9.50(bs，1H)，9.40(s，1H)，8.45(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(t，1H)，7.209d，1H)，6.85(t，1H)，6.80(bs，2H)，4.42(s，2H)，3.94(t，2H)，3.35-3.70(m，12H)，3.0-3.25(m，2H)，1.07(t，3H).LC/MS(ESI+)558.37(M+H).MP 223-225℃。
实施例1456：N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
1456a)向圆底瓶中，加入2，5-二氟-4-硝基-苯甲酸(5.00g，0.0246mol)和甲醇(20.0mL，0.494mol)。在45℃下，加热反应物1小时。真空中除去溶剂。加入1N HCl使pH为4。过滤固体，并用水洗涤以得到2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸，其为灰白色固体(2.84g，54％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 13.90(bs，1H)，8.08(d，1H)，7.72(d，1H)，3.94(s，3H)。
1456b).向圆底瓶中，加入2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(2.84g，0.0132mol)、甲苯(25mL，0.23mol)、甲醇(5mL，0.1mol)，然后在5℃下，逐滴加入醚(7.92mL)中的2.00M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。室温下搅拌混合物2小时。真空中除去溶剂以提供黄色固体。用10％Et2O和己烷研磨固体以得到2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯，其为灰白色固体(2.84，93％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 8.06(d，1H)，7.70(d，1H).4.14(s，3H)，3.91(s，3H)。
1456c).向圆底瓶中，加入2-氟-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(5.10g，0.0222mol)、N，N′-二乙基-乙烷-1，2-二胺(2.84g，0.0245mol)、碳酸钾(6.77g，0.0490mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5omL，0.6mol)。将反应物加热到50度持续24小时。真空中除去DMF。用水200mL分开固体。然后用EtOAc(3X150ml)洗提水相。然后用盐水洗涤结合的有机相，通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由柱色谱法分离期望产物，其中己烷/EtOAc作为洗脱剂(0到100％)。收集的馏分提供1，4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其为黄色固体(0.23g，3.5％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.27(bs，1H)，3.84(s，3H)，3.64(q，2H)，3.37(t，2H)，3.22(bs，2H)，3.10(t，2H)，1.25(t，3H)，1.13(t，3H)。
1456d)向圆底瓶中，加入1，4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(230mg)、10％Pd/C(50.0mg)和乙醇(20mL，0.4mol)。排出混合物中空气，并充入氢气(3×)。在通过气球的氢气中，搅拌反应物4小时。通过硅藻土垫过滤固体。真空中除去有机物以得到8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮，其为棕色固体(0.21g，100％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.08(s，1H)，6.24(s，1H)，4.17(s，2H)，3.78(s，3H)，3.59(q，2H)，3.33(t，2H)，3.16(t，2H)，3.02(q，2H)，1.23(t，3H)，1.10(t，3H)。
1456e)向圆底瓶中，加入8-氨基-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(0.30g，0.0011mol)、1，4-二噁烷(10.0mL，0.128mol)和甲苯(4.56mL)中2.00M的硼烷-二甲硫复合物，并加热到回流过夜。真空中除去溶剂。加入6N HCl(5mL)，并加热到回流1小时。将混合物冷却至室温。加入50％NaOH使pH为12。用DCM(3x100mL)洗提水相。分离有机相，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离产物，其中DCM和甲醇中NH3作为洗脱剂(甲醇中0到15％的NH3)。收集的馏分提供1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基胺，其为灰白色固体(0.10mg，30％)。将1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺转化为N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺TFA盐，如实施例787所述。经由Gilson HPLC纯化产物，以得到冻干固体(14mg，8％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ 9.52(bs，1H)，8.35(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.83(bs，1H)，7.35(bs，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，4.15-4.28(m，1H)，3.83-3.94(m，1H)，3.85(s，3H)，2.92-3.40(m，8H)2.98(s，3H)，1.80-2.08(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.10-1.30(复合多峰，10H).LC/MS(ESI+)572.36。
实施例1457：{8-[4-((1R，2S，3R，4S)-3-甲氨酰-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯
1457a).向圆底瓶中，加入1-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(259mg，0.00110mol)和四氢呋喃(15.0mL，0.185mol)。将THF(1.35mL)中的1.06M的六甲基二硅叠氮锂逐滴加入到反应混合物中，并搅拌20分钟。将THF(5ml)中2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(170mg，0.0014mol)逐滴加入，并在室温下搅拌过夜。用1N HCl(2ml)和EtOAc分开反应物。分离有机物，用盐水洗涤，并通过MgSO4干燥。过滤并剥去固体，以得到油状物。经由柱色谱法分离期望的产物，用DCM和甲醇作洗脱剂。收集的馏分提供2-(1-乙基-8-硝基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，其为灰白色固体(0.27g，76％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.86(d，1H)，7.71(d，2H)，4.45(s，2H)，3.62(t，2H)，3.46(t，2H)，3.30(q，2H)，3.13(s，3H)，2.99(s，3H)，1.22(t，3H)。
1457b).向圆底瓶中，加入2-(1-乙基-8-硝基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.27g，0.00084mol)、乙醇(20.0mL，0.342mol)和10％Pd/C(10:90，钯:炭黑，0.100g)，排出反应物中空气，并充入氢气(3次)。在通过气球的氢气中，室温下搅拌反应物过夜。通过硅藻土垫过滤固体，并用EtOH洗涤。真空中除去溶剂以得到2-(8-氨基-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，其为白色固体(0.24g，98％)。LC/MS(ESI+)291.19(M+H)。
1457c).向微波炉瓶中，加入2-(8-氨基-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(0.080g，0.28mmol)、(2-外，3-外)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺(0.083g，0.28mmol)、2-甲氧基乙醇(2.0mL，25mmol)和1，4-二噁烷(0.152mL)中4.00M的氯化氢。120℃下，微波炉中加热反应物40分钟。加入甲醇(5mL)和MP-碳酸酯(2.69mmol/g装入量；0.410g，1.10mmol)。搅拌混合物4小时。过滤固体。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0到10％甲醇)。收集的馏分提供{8-[4-((1R，2S，3R，4S)-3-甲氨酰-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯，其为黄色固体(48mg，30％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.78-7.90(m，2H)，7.62(bs，2H)，7.20(d，1H)，6.82(s，1H)，6.10(s，1H)，5.80(s，1H)，4.40(s，2H)，4.32(t，2H)，4.25(t，1H)，3.63(t，2H)，3.30-3.58(m，9H)，2.46(s，1H)，2.31(bs，1H)，2.06(d，1H)，1.50-1.75(m，2H)，1.10-1.40(m，6H).LC/MS(ESI+)586.34(M+H)。
实施例1458：2-(8-氨基-1-乙基--5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯
1458a).按照与实施例1457中描述的类似方法，将2-(8-氨基-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺转化为2-(8-氨基-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(20mg，12％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.90(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(d，1H)，7.20-7.35(m，4H)，7.17(d，1H)，6.79(d，1H)，6.13(d，1H)，4.38(s，2H)，4.31(t，2H)，3.62(t，2H)，3.49(t，2H)，3.39(s，3H)，3.36(t，2H)，3.10(q，2H)，2.92(d，3H)，1.15(t，3H).LC/MS(ESI+)600.29(M+H).MP 85-97℃。
实施例1459：{8-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯.
1459a).按照与实施例1457中描述的类似方法，将2-(8-氨基-1-乙基--5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺转化为{8-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(22mg，14％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 11.07(s，1H)，8.60(d，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，1H)，7.45(d，2H)，7.17(d，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.29(d，2H)，4.40(s，2H)，4.31(t，2H)，3.63(t，2H)，3.539t，2H)，3.32-3.45(m，5H)，3.14(q，2H)，3.01(d，3H)，1.16(t，3H).LC/MS(ESI+)582.41(M+H).MP 198-202℃。
实施例1460：(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢.-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺.
1460a).向圆底瓶中，加入1-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮(1.24g，5.27mmol，如实施例787所制备)和1，4-二噁烷(40.0mL，512mmol)。将反应混合物加热到60℃。然后，60℃下逐滴加入甲苯(20mL)中2.00M的硼烷二甲硫络合物。然后将反应物加热到100℃，持续2小时。然后，将反应混合物加入到6N HCl(20ml)的搅拌溶液中。将溶液加热到100℃，持续1小时。在80℃下，逐批加入NaOH粒，以调节pH至8。用EtOAc(2×250mL)洗提水相。用盐水洗涤结合的有机相，并通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAC洗涤。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和EtOAc作为洗脱剂(0到100％)。收集的馏分提供1-乙基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂，其为灰白色固体(0.85g，73％)。LC/MS(ESI+)222.19(M+H)。
1460b).向圆底瓶中，加入1-乙基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂(0.85g，0.0038mol)、四氢呋喃(15.0mL，0.185mol)和二-叔-丁基碳酸氢盐(0.922g，0.00422mol)。室温下，搅拌反应物1小时。真空中除去溶剂。经由柱色谱法分离期望产物，其中己烷和EtOAc作为洗脱剂(0到30％EtOAc)，得到1-乙基-8-硝基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸叔-丁酯，其为固体(0.92，74％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.67-7.80(m，2H)，7.20(s，1H)，4.37-4.55(bd，2H)，3.66(bs，2H)，3.34(q，2H)，3.13(t，2H)，1.30(s，9H)，1.23(t，2H)。
1460c).向圆底瓶中，加入1-乙基-8-硝基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸叔-丁酯(820mg，0.0026mol)、乙醇(80.0mL，1.37mol)和10％Pd/C(10:90，钯:炭黑，200.0mg)。排出混合物中空气，并充入氢气(3次)。在氢气球下，室温下搅拌反应物18小时。通过硅藻土垫过滤固体，并用乙醇洗涤。真空中除去溶剂以提供粘性油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 6.90-7.10(m，1H)，6.30(s，1H)，6.18(d，1H)，4.20-4.35(m，2H)，3.50(bs，4H)3.18(q，2H)，2.38(bs，2H)，1.48(s，9H)，1.159t，3H).LC/MS(ESI+)292.26(M+H)。
1460d).向圆底瓶中，加入氢化钠(0.0731g，3.05mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10.0mg，0.137mmol)。逐滴加入DMF(2ml)中8-氨基-1-乙基-1，2，3，5-四氢-1，4-苯并二氮杂-4-羧酸叔-丁酯(741mg，2.54mmol)。搅拌混合物30分钟，加入DMF(2ml)中二碳酸二-叔丁基酯(0.665g，3.05mmol)，搅拌反应混合物2小时。加入水。用EtOAc洗提所形成的混合物。用盐水洗提结合的有机物，并通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中己烷和EtOAc作为洗脱剂(0到40％EtOAc)。收集的馏分提供[4-(3，3-二甲基-丁酰)-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]-氨基甲酸叔丁酯，其为玻璃状固体(0.425g，43％)。LC/MS(ESI+)392.31(M+H)。
1460e).按照与实施例490中描述的类似方法，将[4-(3，3-二甲基-丁酰)-1-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔丁酯转化为1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.25(bs，2H)，6.65(s，1H)，6.38(s，1H)，4.16(s，2H)，3.78(s，3H)，3.06-3.30(m，6H)，1.17(t，3H)。
1460f).按照与实施例475中描述的类似方法，将1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺转化为(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，其为棕色固体(5mg，4％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 8.20(bs，2H)，8.06(s，1H)，7.93(bs，1H)，7.84(bs，1H)，7.30(bs，1H)，7.14(s，1H)，6.30-6.38(m，1H)，6.13-6.21(m，1H)，4.13-4.20(m，3H)，3.84(s，3H)，3.05-3.22(m，6H)，2.89(bs，1H)，2.70(bs，1H)，2.10(d，1H)，1.41(d，1H)，1.08(t，3H).LC/MS(ESI+)484.21(M+H)。
实施例1461：2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺.
1461a)按照与实施例492中描述的类似方法，将乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基胺转化为2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，其为黄色固体(17mg，11％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.36(s，1H)，6.81(s，1H)，5.60(bs，1H)，5.35(d，1H)，4.10(q，2H)，3.92-4.01(m，1H)，3.87(s，3H)，3.15-3.30(m，5H)，3.05-3.12(m，2H)，3.01(s，3H)，2.97(s，3H)，2.79(s，3H)，2.14-2.28(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.30-1.60(m，4H)，1.19(t，3H).LC/MS(ESI+)609.28(M+H)。
实施例1463：N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
1463a).向圆底瓶中，加入矿物油中60％氢化钠分散体(3：2氢化钠：矿物油，27.0g)和四氢呋喃(600mL，7mol)。5℃下，逐滴加入THF(80mL)中(3-甲氧基-苯基)-乙腈(38.20g，0.2596mol)，持续1小时。5℃下，将THF(50mL)中碘代甲烷(81.0g，0.571mol)加入到混合物中，持续1小时。室温下，搅拌混合物3小时。用水1o0mL猝灭反应。用水(200mL)和EtOAc(600mL)分开反应物。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂以提供2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，其为浅黄色油状物(44.2g，97％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 7.30-7.38(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)，7.01-7.60(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，3.80(s，3H)，1.68(s，6H)。
1463b).100℃下，向圆底瓶中，加入氢氧化钾(35.4g，631mmol)和水(225mL，12500mmol)。将甲醇(25.0mL，617mmol)中2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(44.20g，252.2mmol)加入到反应混合物。然后，130℃下加热反应至回流过夜。TLC表明原料。加入水(50mL)中氢氧化钾(35.4g，631mmoles)。加热反应5天。用水(700mL)分开反应物。用浓缩HCl酸化水相至pH为1。过滤固体，并用水和EtOAc洗涤。分离有机层。用EtOAc(3X400mL)洗提水相。用盐水洗涤结合的有机物，并通过MgSO4干燥。然后过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂以提供棕色油状物。用己烷研磨油状物以提供2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸，其为浅黄色固体(36.2g.74％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 12.30(s，1H)，7.24(t，1H)，6.90(d，1H)，6.75-6.88(m，2H)，3.74(s，3H)，1.45(s，6H)。
1463c).向圆底瓶中，室温下，氮气气氛中，加入2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(15.00g，77.23mmol)、甲苯(150.0mL，1408mmol)和三乙胺(10.2mL，73.4mmol)。加入叠氮磷酸二苯酯(15.8mL，73.4mmol)。85℃下，加热反应3小时。加入苄醇(7.99mL，77.2mmol)和三乙胺(10.2mL，73.4mmol)。氮气气氛中，将反应加热至回流。室温下，将10％柠檬酸(300mL)加入到反应混合物中。用EtOAc(3X250mL)洗提反应物。用盐水洗涤结合的有机物，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空下除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离产物，其中己烷和EtOAc作为洗脱剂(15％EtOAc)，得到[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯(21.30g，92％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 7.68(bs，1H)，7.25-7.42(m，5H)，7.20(t，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，6.75(d，1H)，4.94(s，2H)，3.70(s，3H)，1.51(s，6H)。
1463d).向圆底瓶中，加入[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯(10.0g，33.4mmol)、乙醇(200mL)和10％Pd/C(1.20g)。真空中排空混合物，并经由气球用氢气填充(3次)。在通过气球的氢气中，室温下搅拌反应物过夜。过滤固体，并用乙醇洗涤。真空中除去溶剂以得到1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺，其为粘性油状物1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺(4.80g，0.0290mol)，将其分别用DMF和N，N-二异丙基乙胺(7.59mL，0.0436mol)乙酸，溴-1，1-二甲基乙酯(6.23g，0.0320mol)处理。50℃下，搅拌反应混合物24小时。真空中除去溶剂。用水和DCM分开反应物。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用DCM洗涤。真空中除去溶剂。经由柱色谱法分离产物，其中己烷和EtOAc作为洗脱剂(0到50％)，以提供[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酸叔-丁酯，其为白色固体(5.86g，63％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.22-7.28(m，1H)，6.97-7.02(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.06(s，2H)，1.44(s，6H)，1.42(s，9H)。
1463e).向圆底瓶中，加入[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酸叔丁酯(5.86g，0.0210mol)和三氟乙酸(10mL，0.1mol)。65℃下，加热混合物2小时。然后真空中除去溶剂以提供油状物。然后在50℃下，用伊顿试剂(Eaton′s reagent)(20mL)处理油状物8小时。用冷水分开反应物，并用50％NaOH碱化为pH8。用EtOAc(2×200mL)洗提水相。然后用盐水洗涤结合的有机物，并通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。除去溶剂以提供油状物。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(8％甲醇)，得到7-甲氧基-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮，其为灰白色固体(0.985g，23％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 7.82(d，1H)，6.88-6.95(m，2H)，3.85(s，3H)，3.51(s，2H)，3.10(bs，1H)，1.42(s，6H)。
1463f).向圆底瓶中，加入7-甲氧基-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(0.835g，0.00407mol)和伊顿试剂(20mL)。加热反应物至40度。在30分钟内，逐批加入叠氮化钠(0.555g，0.00854mol)。在50℃下，加热反应物45分钟。加入水(20mL)，并用固体NaHCO3中和。用EtOAc(2×200mL)洗提水相。然后用盐水洗涤结合的有机物，通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(10％甲醇)，以得到7-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，其为白色固体(0.37g，40％).1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.64(bs，1H)，6.87(s，1H)，6.78(d，1H)，6.72(d，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，2H)，1.54(s，6H)。
1463g).0℃下，向圆底瓶中，加入7-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.370g，0.00168mol)和乙腈(20.0mL，0.383mol)。逐滴加入三氟乙酸酐(0.712mL，0.00504mol)。搅拌混合物20分钟。然后0℃下，加入硝酸钾(0.340g，0.00336mol)。室温下，搅拌反应物过夜。加入饱和NaHCO3。用水和EtOAc分开反应物。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用DCM洗涤。真空中除去溶剂。经由柱色谱法分离产物，其中己烷和EtOAc作为洗脱剂(0到60％)，以提供7-甲氧基-5，5-二甲基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 10.43(s，1H)，7.75(s，1H)，7.32(s，1H)，4.46(s，2H)，3.96(s，3H)，1.82(s，6H)。
1463h).向圆底瓶中，加入7-甲氧基-5，5-二甲基-8-硝基--4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.27g)、乙醇(200mL)和10％Pd/C(50mg)。真空中排空混合物，并通过气球用氢气填充(3次)。在通过气球的氢气中，室温下搅拌反应物过夜。过滤固体，并用乙醇洗涤。真空中除去溶剂以得到8-氨基-7-甲氧基-5，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，其为玻璃状固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.38(bs，1H)，7.30(bs，1H)，6.89(bs，1H)，6.30(bs，1H)，4.10-4.70(bm，2H)，3.87(bs，3H)，3.45(bs，1H)，1.88(bs，6H)。
1463i).按照与实施例1451中描述的类似方法，将8-氨基-7-甲氧基-5，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮转化为N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺TFA盐(7mg，4％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.00(bs，1H)，8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.32(bs，1H)，6.71(s，1H)，650(bs，1H)，4.17-4.40(m，2H)，3.88-4.10(m，1H)，3.74(s，3H)，3.50(q，2H)，3.25-3.43(m，1H)，3.06(s，3H)，2.03-2.23(m，2H)，1.90(s，1H)，1.71(s，3H)，1.40-1.70(m，2H)，0.90-1.40(复杂多峰m，4H).LC/MS(ESI+)634.13(M+H)。
实施例1464：8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
1464a).向微波炉瓶中，分别加入(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺(100.0mg，0.2708mmol，按照实施例1455a制备)、7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(71.0mg，0.348mmol)、异丙醇(2.00mL，26.1mmol)和1，4-二噁烷(0.20mL)中4M的氯化氢。在120℃下，300瓦微波炉中加热反应物20分钟。再冷却至室温后，加入IPA(3mL)。过滤固体，用IPA洗涤，并在真空中干燥以提供8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮HCl盐，其为白色固体(89mg，78％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.07(bs，1H)，9.60(bs，1H)，9.34(s，1H)，8.67(bs，1H)，8.20(s，1H)，7.70(bs，1H)，7.45b(d，1H)，7.40(s，1H)，7.27(t，1H)，7.18(d，1H)，7.05(t，1H)，6.73(d，1H)，4.46(bs，2H)，3.90(d，2H)，3.75(t，2H)，3.40-3.60(m，4H)，3.08-3.25(m，2H)，2.13(t，2H)，1.93(t，2H)，1.23(s，6H).LC/MS(ESI+)537.18(M+H).MP240-243℃。
实施例1465：8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
1465a).向微波炉瓶中，分别加入(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺(100.0mg，0.2708mmol)、8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(61.2mg，0.348mmole)、异丙醇(2.00mL，26.1mmol)和1，4-二噁烷(0.20mL)中的4M氯化氢。在120℃下，300瓦微波炉中加热反应物20分钟。加入三乙胺(0.2mL)。浓缩反应物至干燥。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(10％甲醇)。用二乙醚研磨所形成的固体以提供8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，其为白色固体(42mg，30％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 9.42(s，1H)，9.32(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(bs，1H)，7.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.12(s，2H)，7.0(d，1H)，6.85-6.95(m，1H)，4.16(t，2H)，3.50(t，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.40(s，4H)，2.00-2.20(m，4H).LC/MS(ESI+)509(M+H)。
实施例1466：5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
1466a).向微波炉瓶中，分别加入(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺(100.0mg，0.2708mmol)、3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(65.6mg，0.298mmoles)、异丙醇(2.00mL，26.1mmol)和1，4-二噁烷(0.20mL)中4M的氯化氢。在120℃下，300瓦微波炉中加热反应物20分钟。冷却至室温后，加入三乙胺(0.5mL)。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(10％甲醇)。收集的馏分提供白色固体(31mg，21％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ.10.43(bs，1H)，9.74(bs，1H)，9.35(bs，1H)8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90-8.05(m，1H)，7.43bs，1H)，7.22-77.36(m，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.92(t，2H)，4.0-4.25(m，2H)，3.52-3.80(m，4H)，3.48(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，2.80-3.08(m，6H)，2.65(bs，4H)，2.35(bs，4H).LC/MS(ESI+)553.31(M+H).MP 106-110℃。
实施例1467：2-[2-(8-氨基-4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1467a).室温下，向圆底瓶中，加入2-氟-4-硝基-苄腈(10.4g，0.0624mol)、咪唑-2-甲醛(5.00g，0.0520mol)和二甲基亚砜(200mL，3mol)。将碳酸钾(7.19g，0.0520mol)逐份加入反应混合物，并在55℃下加热60分钟。在-20℃，将反应物冷却过夜。将内含物倒在冰上，并搅拌30分钟。过滤固体，并用水洗涤。将所形成的固体用DCM溶解，并用盐水洗涤。分离有机相，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用DCM洗涤。真空中除去溶剂以得到2-(2-甲酰-咪唑-1-基)-4-硝基-苄腈，其为黄色固体(10.48g，83％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ9.75(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(d，1H)，8.40(d，1H)，7.99(s，1H)，7.57(s，1H)。
1467b).向装备有Dean Stark阱的圆底瓶中，加入2-(2-甲酰-咪唑-1-基)-4-硝基-苄腈(10.48g，0.04327mol)、1，2-乙二醇(15.0mL，0.269mol)、对-甲苯磺酸一水合物(8.23g，0.0433mol)和苯(150mL，1.7mol)。将反应物加热至回流，持续6小时。将反应物冷却至室温。加入1N NaOH以将pH调节为10。在水和EtOAc分开反应物，分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0到5％甲醇)。收集的馏分提供2-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑烷-1-基)-4-硝基-苄腈，其为黄色固体(8.20g，66％)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ8.53(d，1H)，8.42(s，1H)，8.35(d，1H)，7.65(s，1H)，7.14(s，1H)，5.82(s，1H)，3.65(bs，2H)，3.45(bs，2H)。
1467c).向par瓶中，加入2-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑烷-1-基)-4-硝基-苄腈(8.20g)、乙醇(50mL)和10％Pd/C(0.50g)。排空反应混合物，并用氢气填充三次。在par上将反应物在室温、45psi下摇动4小时。过滤固体，并用乙醇洗涤，浓缩溶剂以得到4-氨基-2-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑-1-基)-苄腈，其为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ 7.52(d，1H)，7.40(s，1H)，7.03(s，1H)，6.68(d，1H)，6.60(s，1H)，6.45(bs，2H)，5.75(s，1H)，3.80(bs，2H)，3.62(bs，2H)。
1467d).在par瓶中，加入4-氨基-2-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑-1-基)-苄腈(1.82g，0.00710mol)、阮内镍(1.90g，0.0324mol)、乙醇(25mL，0.43mol)和二碳酸二-叔丁基酯(3.41g，0.0156mol)。排空反应混合物，并用氢气填充3次。在par上，将反应物在室温、55psi下摇动过夜。LCMS显示15％转化。加入阮内镍(1.00g，0.0170mol)。重复上述过程。LCMS表示没有SM。过滤固体，并用甲醇洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中DCM和甲醇作为洗脱剂(0到15％甲醇)。收集的馏分提供[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯，其为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.32-7.53(m，3H)，7.18(s，1H)，6.94(s，1H)，6.54(s，1H)，5.83(s，1H)，5.20(bs，1H)，4.07-4.25(m，1H)，3.60-3.90(m，5H)，1.48(s，9H)，1.40(s，9H)。
1467e).向圆底瓶中，加入[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-3-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-咪唑-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.420g，0.000912mol)、二氯甲烷(6.0mL，0.094mol)和三氟乙酸(2.0mL，0.026mol)。室温下搅拌反应物2小时。真空中除去溶剂。用四氢呋喃(30.0mL，0.370mol)和水(10.0mL)中3.00N的氯化氢处理粘性油状物。将混合物加热到回流，进行2小时。将反应物倒在含水饱和NaHCO3中。将pH调节为9。用EtOAC洗提水相。用盐水洗涤结合的有机物，并通过MgSO4干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由ISCO柱色谱法分离期望产物，其中EtOAc和甲醇作为洗脱剂(0到30％甲醇)。浓缩收集的馏分以提供6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基胺，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.35(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(s，1H)，7.19(d，1H)，6.67(d，1H)，6.59(s，1H)，4.46(s，2H)，3.90(bs，2H)。
1467f).向圆底瓶中，加入6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基胺(0.052g，0.00026mol)、乙醇(20.0mL，0.342mol)和10％Pd/C(10:90，钯:炭黑，0.040g)。排出反应物中空气，并充入氢气(3次)。在通过气球的氢气中，室温下搅拌反应物。通过硅藻土垫过滤固体，并用EtOH洗涤。真空中除去溶剂以得到白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.15-7.22(m，2H)，7.10(s，1H)，6.60-6.74(m，2H)，3.80-3.92(m，4H)，3.67(s，2H)。
1467g).向微波炉瓶中，加入5，6-二氢-4H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基胺(0.042g，0.00021mol)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.048g，0.00015mol)、10-樟脑磺酸(0.071g，0.00030mol)和异丙醇(2.0mL，0.026mol)。在120℃下，微波炉中加热反应物25分钟。真空中除去溶剂以提供固体。用饱和NaHCO3和EtOAc分开固体。分离有机物，用盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。过滤固体，并用EtOAc洗涤。真空中除去溶剂。经由Gilson制备HPLC分离产物。浓缩收集的馏分以提供黄色固体，其为TFA盐。1H-NMR(CD3CN，400MHz)：δ 8.15(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.45(m，2H)，6.879s，1H)，6.77(m，1H)，4.85(bs，2H)，4.46(s，2H)，2.78(s，3H)，2.56(s，2H).LC/MS(ESI+)479.21(M+H)。
实施例1471.2-{5-溴-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例359a(65.6mg，0.182mmol)和实施例34b(48.2mg，0.219mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为黄色泡沫(33mg，33％)，并且具有下列性质：m.p：99-105℃；LC/MS(m/e)：543/535(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.28(s，1H)，9.22(s，1H)，8.63(m，1H)，8.22(s，1H)，7.52-7.35(一系列m，3H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝7.3，1H)，6.80(d，J＝7.3，1H)，3.44(t，J＝6.0，2H)，3.24(s，3H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.68(m，2H)，2.65-2.50(一系列m，8H，部分由DMSO峰遮蔽)。
实施例1472.2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例359a(65.6mg，0.182mmol)和实施例356b(51.3mg，0.219mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱分离产物，其为黄色泡沫(59mg，58％)，并且具有下列性质：m.p：191-193℃；LC/MS(m/e)：557/559(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.42(s，1H)，9.30(s，1H)，8.60(m，1H)，8.26(s，1H)，7.55-7.50(一系列m，2H)，7.48-7.35(一系列m，3H)，7.11(d，J＝8.5，1H)，4.2-3.7(m，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.14(s，3H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.7-2.4(一系列m，2H，部分由DMSO峰遮蔽)，2.2-1.8(一系列m，4H)。
实施例1473.2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例361c中描述的类似方式，通过结合实施例359a(65.6mg，0.182mmol)和实施例361b(51.3mg，0.219mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为黄色粉末(75mg，74％)，并且具有下列性质：m.p：211-224℃；LC/MS(m/e)：557/559(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.39(s，1H)，9.31(s，1H)，8.58(m，1H)，8.26(s，1H)，7.48(d，J＝6.6，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.23(d，J＝7.9，1H)，6.97(d，J＝7.9，1H)，4.2-3.7(m，2H)，3.27(m，2H)，3.10(s，3H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.7-2.4(m，2H，部分由DMSO峰遮蔽)，2.2-1.8(一系列m，4H)。
实施例1474.2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1474a)以与实施例361a和361b中描述的类似方式，制备8-氨基-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(57.2mg，0.262mmol)。
1474b)以与实施例356c中描述的类似方式，将实施例1474a中的上述胺与实施例311b(68.7mg，0.218mmol)偶合。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为白色粉末(42mg，39％)，并且具有下列性质：m.p：208-210℃；LC/MS(m/e)：497(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.39(s，1H)，9.35(s，1H)，8.53(s，1H)，7.52-7.35(一系列m，5H)，7.32(s，1H)，6.95(d，J＝8.5，1H)，4.57，(m，1H)，2.74(d，J＝4.2，3H)，2.60-2.50(m，2H，由DMSO峰遮蔽)，2.25-1.95(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)，1.27(d，J＝6.4，3H)，0.95(d，J＝6.3，3H)。
实施例1475.2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺
1475a)以与实施例313b中描述的类似方式，制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺。
1475b)以与实施例356c中描述的类似方式，将实施例1475a上述嘧啶(69.2mg，0.233mmol)和实施例1474a(61.2mg，0.280mmol)偶合。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱、然后通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)，纯化产物。中和适当的馏分，用CH2Cl2洗提，并蒸发有机层以产生标题化合物，其为白色泡沫(29mg，26％)，其具有下列性质：mm.p：140-160℃；LC/MS(m/e)：479(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.48(d，J＝7.5，1H)，7.41(d，J＝7.5，1H)，7.32(d，J＝5.8，1H)，7.18(d，J＝8.0，1H)，7.27(s，1H)，7.07(br s，1H)，6.95(d，J＝8.0，1H)，6.10(br s，1H)，5.85(brb s，1H)，4.75，(m，1H)，2.80-2.60(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.24(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.00(d，J＝6.9，3H)。
实施例1476.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1475a(70.2mg，0.236mmol)和实施例381b(58.4mg，0.286mmol)制备标题化合物。在将反应混合物洗提入CH2Cl2之后，按照实施例1475b所述分离产物，其为白色泡沫(25mg，23％)，其具有下列性质：
m.p：220-222℃；LC/MS(m/e)：465(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.33(s，1H)，9.24(s，1H)，9.18(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝7.1，1H)，7.42(m，2H)，7.36(s，1H)，7.29(m，1H)，6.61(m，1H)，2.16(s，3H)，2.09(m，2H)，1.92(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例1477.3-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1477a)以与实施例313b中描述的类似方式，从3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺(Naito，Youichiro等J.Med.Chem.1996 39，3019-3029)。
1477b)以与实施例356c中描述的类似方式，将实施例1477a中的上述嘧啶(75.1mg，0.248mmol)与8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(48mg，0.27mmol)结合。用含水NaHCO3中和反应混合物，过滤，并用H2O、IPA和醚洗涤所形成的沉淀物。获得标题化合物，其为灰色粉末(74mg，65％)，其具有下列性质：m.p：296-297℃；LC/MS(m/e)：443(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.68(s，1H)，9.56(s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(brs，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J＝5.2，1H)，7.41(d，J＝7.9，1H)，7.17(d，J＝8.1，1H)，2.77(d，J＝3.8，3H)，2.67-2.60(m，2H)，2.19-2.05(一系列m，4H)。
实施例1478.3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1477a(75.2mg，0.248mmol)和实施例361b(63.9mg，0.273mmol)制备标题化合物。按照实施例1477b所述分离标题产物，其为白色粉末(124mg，60％)，其具有下列性质：m.p：237-241℃；LC/MS(m/e)：501(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.64(s，1H)，9.54(s，1H)，8.47(m，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.68(d，J＝5.2，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.16(d，J＝8.3，1H)，4.2-3.6(br m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.12(s，3H)，2.77(d，J＝3.7，3H)，2.67-2.50(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)。
实施例1479.4-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺
1479a)通过将4-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(198mg，1.01mmol，Dallacker，Franz，等Justus Liebigs Ann Chem 1966，694 117-22)和2.0M甲醇MeNH2(7mL，14mmol)以及CuCN(1.42g，28.6mmol)的混合物加热至50℃，持续72小时，制备4-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺。通过过滤除去过量的催化剂；将滤液洗提入CH2Cl2，用水洗涤，并通过将其通过Na2SO4塞来干燥。溶剂的蒸发提供白色粉末(187mg，95％)，其被用于下一步骤，而不进一步纯化。
1479b)以与实施例313b中描述的类似方式，制备4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺。
1479c)以与实施例356c中描述的类似方式，将上述嘧啶(50.2mg，0.147mmol)与7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(33.2mg，0.174mmol)结合。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为白色粉末(42mg，58％)，并且具有下列性质：mm.p：254-256℃；LC/MS(m/e)：495(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.80(s，1H)，9.44(s，1H)，8.50(s，1H)，8.19(s，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，7.27(d，J＝7.9，1H)，7.06(d，J＝8.3，1H)，6.92(d，J＝7.9，1H)，5.87(s，2H)，3.29(s，3H)，2.73(d，J＝4.3，3H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)。
实施例1480.4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-23，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例1479b(50.2mg，0.147mmol)和实施例34b(38.4mg，0.174mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离标题产物，其为白色粉末(44mg，56％)，并且具有下列性质：m.p：192-195℃；LC/MS(m/e)：525(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.77(s，1H)，9.26(s，1H)，8.51(s，1H)，8.15(s，1H)，7.33(s，1H)，7.26(d，J＝8.7，1H)，7.20(d，J＝8.2，1H)，6.92(d，J＝8.7，1H)，6.84(d，J＝8.2，1H)，5.85(s，2H)，3.25(s，3H)，2.73(d，J＝4.5，3H)，2.70-2.40(一系列m，12H)。
实施例1481.4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1479b(50.2mg，0.147mmol)和8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(实施例N？，35.6mg，0.174mmol)，制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离标题产物，其为白色粉末(44mg，56％)，并且具有下列性质：m.p：180-185℃；LC/MS(m/e)：509(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.77(s，1H)，9.37(s，1H)，9.24(s，1H)，8.46(m，1H)，8.17(s，1H)，7.36(d，J＝10.2，1H)，7.26(d，J＝8.2，1H)，7.08(m，2H)，6.87(d，J＝8.2，1H)，5.85(s，2H)，2.73(d，J＝4.5，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.28(s，6H)。
实施例1482.4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1479b(50.2mg，0.147mmol)和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(30.8mg，0.174mmol)制备标题化合物。按照实施例1477b所述分离标题产物，其为灰色粉末(53mg，75％)，并且具有下列性质：m.p：238-241℃；LC/MS(m/e)：481(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.76(s，1H)，9.38(s，1H)，9.20(s，1H)，8.46(m，1H)，8.17(s，1H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.26(d，J＝8.2，1H)，7.14(s，1H)，6.96(d，J＝8.2，1H)，6.87(d，J＝9.9，1H)，5.93(s，2H)，2.73(d，J＝4.5，3H)，2.60-2.654(m，2H)，2.19-2.05(一系列m，4H)。
实施例1483.[2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈(实施例N？，31.3mg，0.100mmol)和7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(实施例N？，25.2mg，0.074mmol)制备标题化合物。按照实施例1475b所述分离标题产物，其为白色泡沫(33mg，66％)，其具有下列性质：m.p：110-116℃；LC/MS(m/e)：620(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.10(s，1H)，7.36(dd，J＝14.7，7.81H)，7.14(s，1H)，7.05(d，J＝6.9，1H)，7.01(d，J＝8.7，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.88(s，1H)，6.50(s，1H)，4.73(s，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.75-2.35(m，10H)，2.30(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.65-1.45(m，2H)1.40-1.20(m，4H)。
实施例1484.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲酰胺
1484a)以与实施例313b中描述的类似方式，从2-氨基-噻吩-3-羧酸甲酰胺制备2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酰胺(WO9967202)。
1484b)以与实施例151d中描述的类似方式，将实施例1484a中上述嘧啶(70.2mg，0.232mmol)与实施例34b(61mg，0.28mmol)偶合。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离标题产物，其为黄色粉末(86mg，76％)，并且具有下列性质：m.p：217-221℃；LC/MS(m/e)：487(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 12.69(s，1H)，9.31(s，1H)，8.39(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.28(br s，1H)，7.02(d，J＝7.9，1H)，6.98(d，J＝5.8，1H)，3.46(t，J＝5.6，2H)，3.25(s，3H)，2.85-2.75(m，5H包括2.80，d，J＝4.0)，2.70-2.55(m，4H)2.50(m，4H-由DMSO峰遮蔽)。
实施例1485.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1484a(70.2mg，0.232mmol)和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(49mg，0.28mmol)制备标题化合物。按照实施例1477b所述分离标题产物，其为黄色粉末(78mg，76％)，并且具有下列性质：m.p：314-316℃；LC/MS(m/e)：443(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 12.72(s，1H)，9.51(s，1H)，9.46(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.44(d，J＝5.9，1H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.17(d，J＝8.2，1H)，6.93(d，J＝5.9，1H)，2.80(d，J＝3.8，3H)，2.65(m，2H)2.18(m，2H)，2.10(m，2H)。
实施例1486.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例1484a(70.2mg，0.232mmol)和8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(实施例N？，57mg，0.28mmol)制备标题化合物。按照实施例1477b所述分离标题产物，其为淡绿色粉末(88mg，81％)，并且具有下列性质：m.p：319-322℃；LC/MS(m/e)：471(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 12.71(s，1H)，9.50(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(br s，1H)，8.27(s，1H)，7.44(d，J＝5.6，1H)，7.38(s，1H)，7.30(m，2H)，6.93(d，J＝5.6，1H)，2.80(d，J＝4.1，3H)，2.21(t，J＝6.6，2H)，2.02(t，J＝6.6，2H)，1.34(s，6H)。
实施例1487.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例1484a(70.2mg，0.232mmol)和7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(53mg，0.28mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离标题产物，其为淡绿色粉末(72mg，68％)，并且具有下列性质：m.p：278-280℃；LC/MS(m/e)：457(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 12.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.39(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝7.3，1H)，7.44(d，J＝5.8，1H)，7.26(d，J＝7.3，1H)，7.00(d，J＝5.8，1H)，3.22(s，3H)，2.80(d，J＝4.3，3H)，2.65(t，J＝6.9，2H)，2.18(t，J＝6.9，2H)，2.06(t，J＝6.9，2H)。
实施例1488.3-氯-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例312b(47.6mg，0.144mmol)和7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(实施例N？，53.9mg，0.157mmol)制备标题化合物。在将反应混合物洗提入CH2Cl2后，按照实施例1475b所述分离产物，其为白色泡沫(16mg，17％)，具有下列性质：m.p：171-175℃；LC/MS(m/e)：637(M+H)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.09(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.61(d，J＝8.1，1H)，7.49(d，J＝7.8，1H)，7.31(app t，J＝7.8，1H)，7.16(s，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，6.90(d，J＝8.3，1H)，6.5(s，1H)，6.01(s，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.77(d，J＝3.9，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.68-2.40(一系列m，8H)，2.30(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.65-1.45(m，2H)1.40-1.20(m，4H)。
实施例1489.2-[2-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1489a)按照对于5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(实施例N？)所述，通过酰化和还原8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(Johnson，Paul D.等Bioorganic Med.Chem.Letters 2003，13，4197-4200)，制备1-乙酰-8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。
1489b)以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例311b(75.2mg，0.239mmol)和实施例1489a(54.2mg，0.265mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离标题产物，其为白色粉末(78mg，68％)，并且具有下列性质：m.p：232-234℃；LC/MS(m/e)：483(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.45(s，1H)，9.35(s，1H)，8.53(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，7.27(d，J＝7.6，1H)，7.04(d，J＝7.6，1H)，4.48(d，J＝13.6，1H)，2.74(d，J＝4.6，3H)，2.56(m，2H)，2.34(m，1H)1.97(m，1H)，1.70(m，2H)，1.62(s，3H)，1.22(m，1H)。
实施例1490.2-[2-(1-乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(实施例N？，75.4mg，0.222mmol)和实施例1489a(50.1mg，0.245mmol)制备标题化合物。在将反应混合物洗提入CH2Cl2之后，通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为白色粉末(78mg，69％)，并且具有下列性质：m.p：210-214℃；LC/MS(m/e)：507(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.44(s，1H)，9.13(s，1H)，8.93(m，1H)，8.18(s，1H)，7.49-7.37(一系列m，3H)，7.22(d，J＝7.8，1H)，7.03(d，J＝7.8，1H)，4.46(d，J＝12.9，1H)，4.00(m，2H)，3.11(s，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)1.86(m，1H)，1.70(m，2H)，1.61(s，3H)，1.22(m，1H)。
实施例1491.2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1491a)将二氯甲烷(25mL)中8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(1.72g，8.34mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(5.02mL，33.3mmol)的混合物冷却至-20℃，并加入吲哚三甲基硅烷(5.32g，26.6mmol)。混合物变均质，并在加入碘(3.17g，12.5mol)之前，搅拌30分钟。在0℃下，搅拌2小时后，用10％含水Na2S2O3猝灭反应物后，过滤混合物。用水(10 x 5mL)然后用醚(2 x 2mL)洗涤固体余留物，以产生2.345g的3-碘-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(污染有大约8％的原料)，其这样被用作下一反应。
1491b)将丙二醇(5mL)中实施例1491a(184.0mg，0.554mmol)、碳酸钠(29mg，0.28mmol)和吗啉(49.7mg，0.571mmol)的混合物在130℃下加热30分钟，倒入水(10mL)中，并过滤。将滤液洗提入DCM中，用饱和含水Na2CO3洗涤，并通过填充有Na2SO4的漏斗干燥有机层。蒸发滤液，并通过梯度洗脱(0％到10％MeOH/DCM/5％NH4OH)出硅胶柱，纯化余留物以提供3-吗啉-4-基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(96mg，56％)。
1491c)在Parr仪器上，在氢气(50psi)下摇动MeOH中的实施例1491b(96mg，311mmol)和10％Pd/C的混合物2小时。通过硅藻土塞过滤除去催化剂，蒸发溶剂提供8-氨基-3-吗啉-4-基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(81.2mg，100％)。
1491d)按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例311b(89.0mg，0.282mmol)和实施例1491c(81.5mg，0.312mmol)制备标题化合物。通过梯度洗脱(EtOAc/己烷)出胺-改性硅胶柱，分离产物，其为白色粉末(48mg，32％)，并且具有下列性质：m.p：270-271℃；LC/MS(m/e)：540(M+H)；1H-NMR(5％MeOD/CDCl3，400MHz)：δ 8.03(s，1H)，7.45(d，J＝7.3，1H)，7.40-7.27(m，3H)，7.01(s，2H)，3.74(m，4H)，3.02(m，1H)，2.89(s，3H)，2.76(m，1H)2.64(m，5H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，NH质子被溶剂遮蔽。
实施例1492.1-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰)-吡咯烷-3-醇
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(实施例N？，150.6mg，0.299mmol)和实施例34b(72.2mg，0.328mmol)制备标题化合物。用6N HCl(1mL)处理混合物，搅拌1小时，并用饱和含水NaHCO3中和。在将反应混合物洗提入CH2Cl2后，通过梯度洗脱(0％到10％MeOH/DCM/5％NH4OH)出硅胶柱，分离产物，其为白色粉末(33mg，18％)，并且具有下列性质：m.p：120-128℃；LC/MS(m/e)：573(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.41(s，1H)，9.37(s，1H)，8.57(m，1H)，8.27(s，1H)，7.87(d，J＝8.3，1H)，7.65(m，1H)，7.40-7.20(一系列m，3H)，6.97(d，J＝8.1，2H)，4.97(d，J＝3.6，1H)，4.16(m，1H)，3.45(m，2H)，3.31-3.20(m，5H)，3.05(d，J＝9.9，1H)，2.77(m，2H)，2.75-2.54(一系列m，8H)，1.78(m，1H)，1.66(m，1H)。
实施例1493.8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
按照与实施例1492中描述的类似方式，通过结合{2-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(实施例N？，100.4mg，0.199mmol)和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(38.4mg，0.218mmol)制备标题化合物，并且获得为白色粉末(57mg，54％)，其具有下列性质：m.p：155-160℃；LC/MS(m/e)：529(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.56(s，1H)，9.44(m，2H)，8.65(m，1H)，8.29(s，1H)，7.85(d，J＝7.9，1H)，7.66(m，1H)，7.40-7.20(一系列m，3H)，7.10(d，J＝8.2，1H)，4.99(d，J＝2.8，1H)，4.18(m，1H)，3.26(m，3H)，3.05(d，J＝10.1，1H)，2.63(m，2H)，2.16(m，2H)，2.08(m，2H)，1.82(m，1H)，1.67(m，1H)。
实施例1494.2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-胺(实施例N？，75mg，0.22mmol)和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(实施例N？，47mg，0.24mmol)制备标题化合物。按照实施例1477b所述分离标题产物，其为白色粉末(32mg，26％)，并且具有下列性质：m.p：174-177℃；LC/MS(m/e)：494(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.75(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40-5.06(一系列m，2H)，8.04(d，J＝7.0，1H)，7.75-7.30(一系列m，4H)，7.10(d，J＝8.6，1H)，4.30(t，J＝6.3，2H)，3.23(s，3H)，2.37(s，3H)，2.60(m，2H)。
实施例1495.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1495a)将丙二醇(3mL)中实施例1491a(250mg，0.75mmol)、碳酸钠(40mg，0.38mmol)和2-甲氧基乙胺(58.2mg，0.775mmol)的混合物在135℃下加热65分钟，倒入水(10mL)中，并过滤。将滤液洗提入DCM中，用饱和含水Na2CO3洗涤，并通过填充有Na2SO4的漏斗干燥有机层。蒸发滤液，通过梯度洗脱(0％到10％MeOH/DCM/5％NH4OH)出硅胶柱，纯化余留物，以提供3-(2-甲氧基-乙基氨基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮(155mg，74％)。
1495b)在Parr仪器上，在氢气(50psi)下摇动MeOH中的实施例1495a(150mg，540mmol)和10％Pd/C的混合物2小时。通过硅藻土塞过滤除去催化剂，蒸发滤液提供8-氨基-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮(134mg，100％)。
1495c)按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例311b(75.0mg，0.238mmol)和实施例1495b(70.1mg，0.281mmol)制备标题化合物。通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化产物。结合适当的馏分，并蒸发以产生标题化合物的TFA盐，其为白色粉末(26mg，17％)，其具有下列性质：LC/MS(m/e)：528(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 10.21(s，1H)，9.42(s，1H)，9.35(s，1H)，8.96(brs，1H)，8.74(br，s，1H)，8.51(d，J＝4.8，1H)，8.19(s，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.22(br s，1H)，7.02(d，J＝8.0，1H)，3.84(m，1H)，3.52(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(m，2H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.64(m，3H)，2.13(m，1H)。
实施例1496.2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1496a)以与实施例1472a中描述的类似方式，从1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮制备1-乙基-3-碘-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(WO2002100327A2)。
1496b)室温下，搅拌DMF(25mL)中的实施例1496a(3.593g，9.976mmol)和NaN3(4.345g，66.84mmol)的混合物过夜。用H2O稀释反应混合物，将其洗提入EtOAc中，分离，并通过硫酸镁干燥有机层。过滤后，通过旋转蒸发除去溶剂以提供3-叠氮基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(2.55g，93％)。
1496c)将实施例1496b(2.55g，9.23mmol)和等量的树脂结合三苯膦的混合物在90％含水THF(200mL)中搅拌20小时。过滤混合物，用10％MeOH/CH2Cl2洗涤树脂，并浓缩滤液以提供3-氨基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(2.30g，100％)。
1496d)将二氯甲烷(10mL)中实施例1496c(320mg，1.3mmol)和三乙胺(0.60mL，4.3mmol)的混合物用二甲基氨基-乙酰氯；盐酸盐(325mg，2.06mmol)处理。搅拌30分钟后，将反应混合物洗提入CH2Cl2，并用饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。通过填充有Na2SO4的漏斗干燥有机层。蒸发滤液，并将余留物吸附到弗罗里硅土(florisil)，并通过在硅胶柱上梯度洗脱(DCM中0％到15％MeOH/5％NH40H)以提供2-二甲基氨基-N-(1-乙基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基)-乙酰胺(350mg，81％)。
1496e)在Parr仪器上，在氢气(50psi)下摇动MeOH中的实施例1496d(350mg，1.05mmol)和10％Pd/C的混合物2小时。通过硅藻土塞过滤除去催化剂，蒸发滤液提供2-二甲基氨基-N-(1-乙基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酰胺(318mg，100％)。
1496f)按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合实施例311b(56.1mg，0.21mmol)和实施例1496e(65.0mg，0.178mmol)制备标题化合物。通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化产物。结合适当的馏分，并蒸发以产生标题化合物的TFA盐，其为白色粉末(45mg，36％)，其具有下列性质：LC/MS(m/e)：583(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.65(br s，1H)，9.55(s，1H)，9.49(s，1H)，8.94(d，J＝7.7，1H)，8.57(d，J＝4.5，1H)，8.22(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J＝8.1，1H)，7.45(d，J＝8.9，1H)，7.27(m，2H)，7.07(d，J＝8.1，1H)，4.31(m，3H)，4.01(m，1H)，2.92(m，1H)，2.79(s，6H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.56(m，2H)，2.18(m，1H)1.97(m，1H)，0.89(t，J＝6.9，3H)。
实施例1497.2-{5-氯-2-[3-(2-二甲基氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
按照与实施例151d中描述的类似方式，通过结合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(实施例N？，60.4mg，0.178mmol)和实施例1496e(65mg，0.21mmol)制备标题化合物。通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化产物。结合适当的馏分，并蒸发以产生标题化合物的TFA盐，其为白色粉末(67mg，52％)，其具有下列性质：LC/MS(m/e)：607(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.65(br s，1H)，9.53(s，1H)，9.27(s，1H)，9.00(s，1H)，8.93(d，J＝7.3，1H)，8.21(s，1H)，7.58(s，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，2H)，7.06(d，J＝8.2，1H)，4.44-3.66(一系列m，6H)，3.13(s，1H)，2.93(m，1H)，2.78(s，6H)，2.56(m，2H)，2.19(m，1H)1.97(m，1H)，0.90(t，J＝6.5，3H)。
实施例1498.2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1498a)以与实施例1496d和1496e中描述的类似方式，制备N-(8-氨基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺。
1498b)以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合实施例311b(56.1mg，0.21mmol)和实施例1498a(62mg，0.18mmol)制备标题化合物。通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化产物。结合适当的馏分，并蒸发以产生标题化合物，其为白色粉末(51mg，49％)，其具有下列性质：LC/MS(m/e)：570(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.54(br s，1H)，9.46(s，1H)，8.54(d，J＝4.5，1H)，8.22(s，1H)，7.78(d，J＝7.8，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，J＝7.6，1H)，7.39(m，1H)，7.27(m，2H)，7.06(d，J＝8.3，1H)，4.19(m，3H)，4.06(m，2H)，3.84(s，3H)，3.02(m，1H)，2.75(d，J＝4.3，3H)，2.54(m，1H)，2.17(m，1H)2.07(m，1H)，0.91(t，J＝6.8，3H)。
实施例1499.2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
以与实施例356c中描述的类似方式，通过结合2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(实施例N？，60.4mg，0.178mmol)和实施例1498a(65mg，0.21mmol)制备标题化合物。通过反相制备HPLC(MeCN/H2O/0.1％TFA)纯化产物。结合适当的馏分，并蒸发以产生标题化合物，其为白色粉末(51mg，49％)，其具有下列性质：LC/MS(m/e)：594(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.50(br s，1H)，9.23(s，1H)，8.98(m，1H)，8.20(s，1H)，7.78(d，J＝7.6，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝7.6，1H)，7.41(m，1H)，7.26(m，2H)，7.05(d，J＝7.8，1H)，4.16(m，3H)，4.13-4.06(一系列m，4H)，3.83(s，3H)，3.12(s，1H)，3.02(m，1H)，2.54(m，1H)，2.17(m，1H)2.00(m，1H)，0.91(t，J＝6.8，3H)。
实施例1501.N-((1R，2S)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺
0℃下，氩气中，向DCM(2mL)中N*4*-((1S，2R)-2-氨基-环戊基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺(132mg，0.298mmol)的溶液中，加入Et3N(62.0μL，0.447mmol)。在通过注射器逐滴加入甲磺酰氯(34.6μL，0.447mmol)之前，搅拌反应物10分钟。0℃下，搅拌反应物20分钟。用DCM稀释反应混合物，并用1N NaOH(2x)洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化余留物以产生(58mg，38％)。mp：73-74℃，MS(ESI+)：509(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.14(s，1H)，7.97(s，1H)，7.51(s，1H)，1.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.40(d，J＝7Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.89(br s，1H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.75(br s，8H)，2.62(m，8H)，2.50(m，5H)，2.02(m，2H)，1.76(m，2H)，1.66(m，1H)，1.54(m，2H)。
实施例1502.(1S，2S)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺
以与实施例1513相似的方式，从(1S，2S)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己烷羧酸酰胺和3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺制备产物。分离产物，其为白色固体(35.0mg，39％)。mp：243-245，MS(ESI+)：443(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，4.12(m，2H)，2.82(s，4H)，2.78(s，4H)，2.03(m，1H)，1.82(d，1H)，1.73(m，2H)，1.47-1.45(m，3H)，1.01(s，3H)。
实施例1503.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺
120℃下，密封管中，将N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺(60.0mg，0.177mmol)、2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(39.3mg，0.177mmol)和5滴HCl/二噁烷在异丙醇(2.00mL，26.1mmol)中搅拌。24小时后，浓缩反应混合物，用DCM(20mL)洗提，并用饱和NaHCO3(20mL)然后用水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。在ISCO急骤系统(0-10％DCM:MeOH)上层析余留物以获得LC/MS的一个峰。当通过HPLC分析时，显示两个峰。浓缩馏分，并在ISCO急骤系统(0-10％Hex:EtOAc)上层析余留物以获得产物和脱羧副产物。分离产物，其为淡蓝色固体(35.0mg，37.7％)。mp：160-162℃，MS(ESI+)：525(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.15(d，1H)，7.01(s，1H)，6.85(d，1H)，4.36(m，2H)，3.88(s，3H)，3.30(s，3H)，2.90(br s，5H)，1.99(br s，3H)，1.7(d，2H)，1.5-1.1(m，5H)。
实施例1505.2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1503相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为黄色粉末(25mg，26％)。mp：235-237℃，MS(ESI+)：483(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.06(s，1H)，8.64(d，J＝8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.53(d，2H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝7Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.23(br s，1H)，4.47(t，J＝6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.41(s，3H)，3.06(d，J＝5Hz，3H)，2.85(t，J＝6Hz，2H)。
实施例1506.2-[5-氯-4-(2-甲氧基]-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例1503相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为灰白色粉末(45mg，49％)。mp：242-245℃，MS(ESI+)：541(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.69(s，1H)，6.50(s，1H)，4.25(t，2H)，3.84(s，3H)，3.76(brs，8H)，3.26(s，3H)，3.14(br s，4H)，2.60(t，2H)。
实施例1507.2-[5-溴-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1503相似的方式，从2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为黄色固体(25mg，24％)。mp：227-228℃，MS(ESI+)：527，529(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.35(s，1H)，8.73(br d，1H)，8.48(d，1H)，8.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.71(m，2H)，7.35(t，1H)，7.10(t，1H)，7.04(s，1H)，4.31(t，2H)，3.82(s，3H)，3.37(s，3H)，2.82(t，2H)，2.80(s，3H)。
实施例1508.2-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例1503相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为白色固体(70mg，69％)。mp：192-194℃，MS(ESI+)：456(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(d，1H)，7.63(s，1H)，7.14(q，1H)，7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.92(t，1H)，4.27(t，J＝6Hz，2H)，3.82(s，6H)，3.28(s，3H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)。
实施例1509.(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例1503相似的方式，从(1R，2R，3S，4S)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为浅灰色固体(70mg，72％)。mp：168-170℃，MS(ESI+)：485(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.72(s，2H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，6.34(br s，1H)，6.19(br s，1H)，4.34(t，2H)，4.12(t，1H)，3.87(s，3H)，3.30(s，4H)，2.86(s，3H)，2.73(s，1H)，2.10(d，1H)，1.4(d，1H)。
实施例1510.{3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例1503相似的方式，从[3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为白色固体(45mg，50％)。mp：227-229℃，MS(ESI+)：481(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.91(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(t，1H)，6.99(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.28(t，2H)，3.83(s，3H)，3.28(s，3H)，2.71(t，2H)。
实施例1511.2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1503相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和3-氨基-2-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为白色固体(20mg，20％)。mp：256-258℃，MS(ESI+)：483(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.02(s，1H)，8.53(s，J＝8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.15(s，1H)，7.51(d，J＝7Hz，1H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.15(t，J＝7Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.26(br s，1H)，4.53(t，7Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.06(d，J＝5Hz，3H)，3.02(s，3H)，2.94(t，J＝7，2H)。
实施例1512.2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1503相似的方式，从2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和3-氨基-2-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。从Et2O研磨产物以获得白色固体(28mg，30％)。mp：251-253℃，MS(ESI+)：527(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.86(s，1H)，8.45(s，J＝8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝7Hz，1H)，7.41(t，J＝7Hz，1H)，7.16(t，J＝7Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.24(br s，1H)，4.53(t，7Hz，2H)，3.93(s，1H)，3.06(d，J＝5Hz，3H)，2.97(s，3H)，2.93(t，J＝7，2H)。
实施例1513.2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
在120℃，微波炉中，将2-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(85mg，0.56mmol)与10-樟脑磺酸(150mg，0.63mmol)在异丙醇(5.00mL，65.3mmol)中搅拌3o分钟×3次。浓缩反应混合物，然后用DCM(20mL)洗提，并用饱和NaHCO3(20mL)然后用水洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。在ISCO急骤系统(0-100％Hex:EtOAc)上层析余留物以获得产物，通过UV其为多个峰的一个。浓缩馏分，并在Et2O中研磨以获得可滤过的固体(25mg，29％)。mp：210-212℃(soft150)，MS(ESI+)：517(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 10.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(s，1H)，7.71(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.19(br s，1H)，4.42(t，J＝6Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.40(s，3H)，3.04(d，J＝5Hz，3H)，2.76(t，2H)。
实施例1514.3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例1513相似的方式，从2-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-甲氧基-4-吗啉]-基-苯基胺制备产物。分离产物，其为白色固体(8.0mg，9％)。mp：232-234℃，MS(ESI+)：575(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.31(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(m，1H)，7.70(s，1H)，7.25(s，1H)，6.69(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，4.44(t，J＝6Hz，2H)，3.92(s，4H)，3.90(s，6H)，3.40(s，3H)，3.16(t，J＝5Hz，4H)，2.78(m，2H)。
实施例1516.{2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
以与实施例1503相似的方式，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈和2-氨基-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为白色固体(55mg，50％)。mp：245-247℃，MS(ESI+)：481(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.17-7.07(dt，3H)，6.71(s，1H)，4.92(s，1H)，4.48(t，J＝6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.41(s，3H)，2.85(t，J＝6Hz，2H)。
实施例1517.2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1513相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和1-氨基-2-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮制备产物。分离产物，其为浅黄色固体(4.0mg，4％)。mp：160℃，然后固化，并在250℃熔化和脱色，MS(ESI+)：483(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.21(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.01(t，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.21(br s，1H)，4.39(t，2H)，3.83(s，3H)，3.42(s，3H)，3.04(d，J＝5Hz，3H)，2.98(t，J＝6Hz，2H)。
实施例1518.2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
以与实施例1513相似的方式，从3-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基胺制备产物。分离产物，其为白色固体(55mg，43％)。mp：221-223℃，MS(ESI+)：575(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.30(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(br d，1H)，7.03(s，1H)，6.63(s，1H)，6.32(br d，1H)，4.36(t，J＝6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(m，4H)，3.11(m，4H)，3.01(s，3H)，2.93(t，J＝6Hz，2H)。
实施例1520.{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈
以与实施例1513相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈和8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮制备产物。分离产物，其为淡黄色固体(50mg，51％)。mp：235-238℃，MS(ESI+)：509.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.26(s，1H)，8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.40(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.54(q，J＝7Hz，2H)，2.07(br m，2H)，1.87(br m，2H)，1.20(s，6H)，1.12(m，4H)。
实施例1521.(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈
以与实施例1513相似的方式，从[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈和8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮制备产物。分离产物，其为黄色泡沫(50mg，48％)。mp：235-238℃，MS(ESI+)：539.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.26(s，1H)，8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，7.40(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.54(q，7Hz，2H)，2.07(br m，2H)，1.87(br m，2H)，1.20(s，6H)，1.12(m，4H)。
实施例1522.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例1513相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺制备产物。分离产物，其为白色泡沫(30mg，28％)。MS(ESI+)：616(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.35(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.50(s，1H)，7.26(m，1H)，6.66(s，1H)，3.89(s，3H)，3.74(s，4H)，2.88(s，2H)，2.76-7.70(m，14H)，2.69-2.52(m，6H)。
实施例1523.5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
以与实施例1503相似的方式，从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺制备产物。分离产物，其为灰白色泡沫(23mg，22％)。MS(ESI+)：624(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.29(d，J＝9Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(s，1H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，3.94(s，4H)，3.91(m，2H)，3.88(s，4H)，3.73(t，J＝5Hz，4H)，3.17(t，J＝4Hz，4H)，2.88(m，4H)，2.70(m，6H)，2.56-2.51(m，6H)。
实施例1524.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
以与实施例1503相似的方式，从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺制备产物。分离产物，其为灰白色泡沫(10mg，9％)。MS(ESI+)：566(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.02(s，1H)，8.69(d，J＝8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.09(t，8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.25(d，J＝4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74(t，J＝4.5，4H)，3.05(d，J＝5Hz，3H)，2.88(br s，2H)，2.79(br s，2H)，2.71(br s，6H)，2.56(m，2H)，2.52(m，4H)。
实施例1525.2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
以与实施例1503相似的方式，产品从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮制备。产品被分离为灰白色泡沫(60毫克，55％)。MS(ESI+)：630.6(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.36(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，1H)，7.52(s，1H)，7.25(t，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，3H)，3.74(s，7H)，3.67(m，2H)，3.30(s，2H)，2.87(m，2H)，2.76(s，8H)，2.68(m，5H)。
实施例1526.2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
以与实施例1503相似的方式，产品从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮制备。产品被分离为白色晶体(60毫克，56％)。mp：189-191℃，MS(ESI+)：638.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(s，1H)，6.52(d，J＝8Hz，1H)，3.93-3.88(m，10H)，3.74-3.67(m，8H)，3.29(s，2H)，3.16(t，J＝5Hz，4H)，2.87(m，2H)，2.83(m，2H)，2.69(m，4H)。
实施例1527.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例1503相似的方式，产品从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮制备。产品被分离为白色固体(20毫克，20％)。mp：163℃(125软)，MS(ESI+)：582.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.33(s，2H)，5.56(s，1H)，5.28(s，1H)，4.46(t，J＝8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.74-3.67(m，9H)，3.30(s，2H)，3.09(s，1H)，2.89(m，6H)，2.69(m，5H)，2.53(d，J＝7Hz，1H)，2.28(d，J＝7Hz，1H)，1.67(d，J＝7Hz，1H)。
实施例1528.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-甲磺酰胺
以与实施例1503相似的方式，产品从N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环己基]甲烷磺胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮制备。产物被分离为淡黄色泡沫(78毫克，71％)。MS(ESI+)：622.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.34(s，1H)，6.65(s，1H)，5.41(d，J＝7Hz，2H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74(t，J＝5Hz，4H)，3.09(s，1H)，2.89(br s，5H)，2.71(br s，6H)，2.57-2.52(m，7H)，2.27(d，J＝9Hz，1H)。
实施例1529.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
以与实施例1503相似的方式，产品从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺。产物被分离成白色泡沫(15毫克，13％)。MS(ESI+)：568(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.40(s，1H)，6.66(s，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.32(s，2H)，5.56(br s，1H)，5.29(br s，1H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74(t，J＝4.5Hz，4H)，3.09(s，1H)，2.89(br s，5H)，2.71(br s，6H)，2.57-2.52(m，7H)，2.27(d，J＝9Hz，1H)。
实施例1530.2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
与实施例1503相同的方式，产物从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇制备。产物被分离成白色固体(8克，58％)，mp：149.5-151.5℃，MS(ESI+)：547(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，1H)，7.53(s，1H)，7.26(m，1H)，6.68(s，1H)，3.89(s，3H)，3.65(t，2H)，2.90(m，3H)，2.77-2.69(m，15H)。
实施例1531.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶]-基氨基}-环已基)-甲磺酰胺
与实施例1503相似的方式，产物从N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇制备。产物被分离为白色泡沫(34毫克，36％)。MS(ESI+)：539(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.03(s，1H)，7.97(s，1H)，7.35(s，1H)，6.68(s，1H)，5.36(d，J＝8Hz，1H)，5.25(br s，1H)，3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.66(t，J＝5Hz，2H)，3.26(m，1H)，2.91(m，4H)，2.80(s，3H)，2.74-2.69(m，6H)，2.25(m，2H)，1.86(m，2H)，1.40(m，4H)。
实施例1532.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1503相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-乙醇制备。产物被分离为白色泡沫(35毫克，42％)。MS(ESI+)：499(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(s，1H)，6.33(s，2H)，5.60(s，1H)，5.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，2H)，3.63(d，5H)，3.09(s，1H)，2.89-2.69(m，20H)，2.53(d，J＝9Hz，1H)，2.28(d，J＝9Hz，1H)，1.67(d，J＝9Hz，1H)。
实施例1533.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺
与实施例1503相似的方式，产物从N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺制备。产物被分离为白色泡沫(28毫克，19％)。MS(ESI+)：608(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.32(s，1H)，6.67(s，1H)，5.34(d，J＝8Hz，1H)，5.26(d，1H)，3.96(m，1H)，3.89(s，3H)，3.74(t，5Hz，4H)，3.27(m，1H)，2.909m，4H)，2.80(s，3H)，2.71(m，6H)，2.59(m，2H)，2.57(br s，4H)，2.25(m，2H)，2.39(m，4H)。
实施例1534.5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(100毫克，0.289毫摩尔)和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基胺(92.6毫克，0.303毫摩尔)和100μL的4M HCl在二氧杂环己烷(即二噁烷)(9:1，1，4-二氧杂环己烷:氯化氢)中，在4毫升的2-甲氧基乙醇中在密封的试管中120℃被加热通宵。该反应用DCM萃取和用小苏打随后用水洗涤。有机层通过MgSO4干燥，过滤且浓缩。余留物在ISCO急骤系统上被层析(0-15％MeOH:DCM)。期望的馏分被浓缩和从少量的DCM中产物被收集，为泡沫(65毫克，37％)。MS(ESI+)：615(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.53(s，1H)，8.58(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.27(m，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，3H)，3.74(t，J＝4Hz，4H)，3.27(m，1H)，2.88(br s，2H)，2.73-2.69(m，8H)，2.58(m，2H)，2.52(br s，4H)，1.70(br s，1H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
实施例1535.2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-乙醇
与实施例1503相似的方式，产物从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇制备。产物被分离为白色泡沫(58毫克，61％)。MS(ESI+)：546.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.23(s，1H)，8.58(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝7Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.68(s，1H)，3.90(s，3H)，3.65(t，J＝5Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.89(m，2H)，2.73-2.67(m，8H)，1.34(d，J＝7Hz，6H)。
实施例1536.2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
与实施例1503相似的方式，产物从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮制备。产物被分离为白色泡沫(65毫克，60％)。mp：100℃，MS(ESI+)：629.6(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.57(d，J＝9Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.67(s，1H)，3.90(s，3H)，3.74(s，8H)，3.67(d，2H)，3.30(m，3H)，2.87(m，2H)，2.74-2.66(m，6H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
实施例1537.5-氯-N(4)-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯基)-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
与实施例1503相似的方式，产物从N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺和8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基胺制备。产物被分离为淡黄色泡沫(40毫克，22％)。mp：115℃(75℃下玻璃态)MS(ESI+)：582(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，6.64(s，1H)，6.38(s，1H)，6.35(s，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.74(t，J＝5Hz，4H)，2.99(s，6H)，2.87(m，2H)，2.82(m，2H)，2.70(t，J＝7Hz，6H)，2.56(m，2H)，2.51(m，4H)。
实施例1538.2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
与相似的实施方式实施例1503，产物从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-(4-甲基-嘧啶-1-基)-乙酮。产物被分离为白色泡沫(40毫克，36％)。mp：～140℃(100℃下玻璃态)，MS(ESI+)：643.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.35(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8HZ，1H)，7.58(t，1H)，7.52(s，1H)，7.25(m，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，3H)，3.72(m，2H)，3.68(m，2H)，3.30(s，2H)，2.88(m，2H)，2.76(s，8H)，2.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.46(m，2H)，2.42(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例1539.(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1503相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮制备。产物被分离为白色泡沫(38毫克，32％)。mp：190℃(140℃下玻璃态)，MS(ESI+)：595.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，5.60(br s，1H)，5.32(s，1H)，4.46(t，J＝9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.72(m，2H)，3.67(m，2H)，3.30(s，2H)，3.09(s，1H)，2.89(s，5H)，2.68(s，4H)，2.53(d，J＝8Hz，1H)，2.46(m，2h)，2.41(m，2H)，2.34(s，3H)，2.28(d，J＝8Hz，1H)，1.67(d，J＝9Hz，1H)，1.27(s，1H)。
实施例1540.2-{7-[5-氯-4-(4-二甲基氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
与实施例1534相似的实施方式，产物从N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4)，N(4)-二甲基苯-1，4-二胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮制备。产物被分离为灰色泡沫(50毫克，43％)。mp：145℃(83℃下玻璃态)，MS(ESI+)：609.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(s，1H)，6.64(s，1H)，6.37(s，1H)，6.34(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.74(m，2H)，3.67(m，2H)，3.28(s，2H)，2.99(s，6H)，2.87(m，2H)，2.81(m，2H)，2.66(m，4H)，2.46(m，2H)，2.41(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例1541.2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
与实施例1503相似的方式，产物从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮制备。产物被分离为灰白色泡沫(20毫克，18％)。mp：170℃(玻璃态105)，MS(ESI+)：642.5(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.52(s，1H)，8.57(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，5.32(s，1H)，3.89(s，3H)，3.72(m，2H)，3.68(m，2H)，3.30(m，3H)，2.88(m，2H)，2.74(m，2H)，2.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.46(m，2H)，2.42(m，2H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)。
实施例1542.氨基-乙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(100毫克，0.183毫摩尔)和N-α-(叔丁氧羰基)甘氨酸(32毫克，0.183毫摩尔)被溶解在无水的二氯甲烷中(2.00毫升，31.2毫摩尔)，并且催化量的4-二甲基氨基嘧啶(2毫克，0.02毫摩尔)被加入，搅拌20分钟。N，N′-二环已基碳二亚胺(37.7毫克，0.183毫摩尔)随后被加入且该反应随后在室温下被搅拌15分钟。该反应被过滤以去除脲ppt。该滤出液在硅藻土垫上浓缩。ISCO急骤柱0-8％MeOH:DCM。产物馏分被浓缩成白色固体。该Boc保护的产物在DCM中用50μL的TFA回流。在3小时之后反应变慢，另外的500μL TFA被加入。该反应被浓缩干燥。余留物在H2O中被研磨且过滤。包含不希望产物的白色固体被去除和滤出液被冻干。得到的白色固体由NMR显示4TFA盐。它还含有少量(8％)的原料。该固体被萃取和用小苏打/DCM精炼。该有机层被浓缩干燥和用制备HPLC提纯。产物再次使用小苏打/DCM作用。产物被分离成白色泡沫(40毫克，36％)。mp：77-79℃，MS(ESI+)：604(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.36(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.51(s，1H)，7.27(m，1H)，6.67(s，1H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，2H)，2.87-2.83(m，4H)，2.77-2.71(m，13H)。
实施例1543.2-(7-{5-氯-4-[2-(嘧啶-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇
与实施例1534相似的实施方式，产物从(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇制备。产物被分离成淡黄色泡沫(40毫克，43％)。mp：110℃，MS(ESI+)：573(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.44(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，3H)，3.66(t，2H)，3.28(t，J＝5Hz，4H)，2.89(t，2H)，2.74-2.69(m，8H)，1.80(m，4H)。
实施例1544.(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-乙酯
与实施例1542相似的实施方式，产物从[A]2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸制备。产物被分离成浅黄色泡沫(65毫克，45％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.36(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，1H)，7.51(s，1H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1h)，4.32-4.28(m，2H)，3.89(s，3H)，3.33(d，J＝5Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.84(m，2H)，2.82-2.70(m，13H)，2.10(m，1H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)，0.95(d，J＝7Hz，3H)。
实施例1545.磷酸单-(2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基}-乙基)酯
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(100毫克，0.183毫摩尔)在磷酸三甲酯(3.00毫升，25.6毫摩尔)中悬浮。在氮气下，磷酰氯(27.3μL，0.292毫摩尔)被加入和在室温下该混合物被搅拌2小时。用DCM和EtOAc尝试从水层中萃取该产物，失败，尽管它从反应混合物中去除了存留的原料。该水层被冷冻通宵以得到清澈的和无色的油(大部分是磷酸或它的衍生物)。在Gilson HPLC系统，在H2O(15-50％)中层析。期望的馏分被收集，再次冷冻以得到产物，为TFA盐(85毫克，74％)。mp：135-139℃，MS(ESI+)：627(M+H)，19F-NMR：表明了TFA盐，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.32(s，1H)，8.42(m，1H)，8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.21(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.47(s，3H)，3.10(s，2H)，2.64(s，6H)。
实施例1546.丙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲基磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-乙酯
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺(80.0毫克，0.146毫摩尔)在二氯甲烷(1.60毫升，25.0毫摩尔)中与三乙胺(30.6μL，0.219毫摩尔)在室温下搅拌。丙酰氯(12.7μL，0.146毫摩尔)随后快速地在氮气下被加入。该反应在搅拌通宵后完成。该反应混合物用小苏打洗涤且用XS DCM萃取。有机层用MgSO4干燥和过滤。滤出液在ISCO急骤系统(0-10％ MeOH:DCM)上被层析。期望的馏分被浓缩，产物从少量的DCM(35毫克，40％)取得，其为泡沫。mp：40℃软化的，60-70玻璃态，MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.51(s，1H)，7.25(m，1H)，6.67(s，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.87(m，2H)，2.83(t，J＝6Hz，2H)，2.76-2.72(m，12H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5，3H)。
实施例1547.2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺和1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇制备。产物被分离成灰白色针状晶体(60毫克，62％)。mp：183-185℃，MS(ESI+)：561(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，1H)，7.53(s，1H)，7.26(m，1H)，6.68(s，1H)，3.89(s，3H)，3.89(m，1H)，2.86-2.52(m，15H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1548.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇制备。产物被分离为棕色泡沫(55毫克，53％)。mp：120℃，MS(ESI+)：513(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(s，1H)，6.33(s，2H)，5.60(s，1H)，5.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.09(s，1H)，2.89-2.87(m，7H)，2.63(m，2H)，2.53(d，2H)，2.28(d，J＝10Hz，2H)，1.67(d，J＝8Hz，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1549.2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
与实施例1534相似的方式，产物从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇制备。2-甲氧基乙醇溶剂与苯甲酰胺反应产生产物(40毫克，37％)。mp：125-131℃，MS(ESI+)：542(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.03(s，1H)，8.85(d，J＝8.6Hz，1H)，8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.55(t，J＝8.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.79(m，2H)，3.66(m，2H)，3.46(s，3H)，2.91(m，2H)，2.83(m，2H)，2.69(m，6H)。
实施例1550.2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
与实施例1534相似的方式，产物从2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-丙烷-2-醇制备。2-甲氧基乙醇溶剂与苯甲酰胺反应得到产物(28毫克，25％)。mp：100℃，MS(ESI+)：556(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.03(s，1H)，8.86(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(s，2H)，8.15(s，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.55(t，J＝8.6Hz，2H)，3.90(s，4H)，3.79(t，2H)，3.46(m，2H)，2.96-2.82(m，6H)，2.62(m，2H)，2.61(d，J＝10Hz，1H)，2.27(t，J＝9Hz，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1551.1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从2-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-乙醇和{2-[3-(叔丁基-二甲基1-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离为白色泡沫(25毫克，22％)。MS(ESI+)：589(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.89(s，4H)，3.65(t，J＝9Hz，2H)，3.42(m，3H)，3.41(d，1H)，2.87(m，2H)，2.72-2.66(m，8H)，1.97(m，1H)，1.86(m，1H)。
实施例1552.1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇和{2-[3-(叔丁基-二甲基1-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离成白色固体(70毫克，61％)。mp：199-202℃，MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.25(m，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.89(s，4H)，3.43(m，3H)，2.89-2.52(m，9H)，2.26(t，J＝9Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.87(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1553.1-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-丙烷-2-醇
与实施例1534相似的方式，产物从1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺制备。产物被分离成黄色泡沫(75毫克，67％)。MS(ESI+)：587(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.44(s，1H)，8.55(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，3.89(s，4H)，3.28(m，4H)，2.92-2.52(m，10H)，2.27(t，J＝9Hz，1H)，1.79(m，4H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1554.(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从(S)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇和{2-[(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离成灰白色泡沫(55毫克，47％)。MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.88(m，4H)，3.42(m，3H)，3.31(d，1H)，2.91-2.52(m，10H)，2.27(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1555.(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从(S)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇和{2-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离成灰白色泡沫(55毫克，46％)。MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.88(m，4H)，3.42(m，3H)，3.31(d，1H)，2.91-2.52(m，10H)，2.27(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1556.(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从(R)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-丙烷-2-醇和{2-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离成白色固体(35毫克，29％)。mp：199-201℃MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.88(m，4H)，3.42(m，3H)，3.31(d，1H)，2.91-2.52(m，10H)，2.27(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1557.(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从(R)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-丙烷-2-醇和{2-[(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离成白色固体(35毫克，29％)。mp：197-199℃，MS(ESI+)：603(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.88(m，4H)，3.42(m，3H)，3.31(d，1H)，2.91-2.52(m，10H)，2.27(m，1H)，1.17(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1558.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(S)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇制备。产物被分离成灰白色泡沫(72毫克，70％)。MS：513(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(s，1H)，6.33(s，2H)，5.60(s，1H)，5.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.08(s，1H)，2.88(m，8H)，2.62(br s，2H)，2.53(m，2H)，2.27(m，2H)，1.66(d，J＝8.5Hz，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1559.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和(R)-1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-丙烷-2-醇。产物被分离为灰白色泡沫(65毫克，63％)。MS(ESI+)：513(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.66(s，1H)，6.57(s，1H)，6.51(s，1H)，6.33(s，2H)，5.60(s，1H)，5.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.47(t，J＝8Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.08(s，1H)，2.88(m，8H)，2.62(br s，2H)，2.53(m，2H)，2.27(m，2H)，1.66(d，J＝8.5Hz，1H)，1.16(d，J＝6Hz，3H)。
实施例1560.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺和1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇制备。产物被分离为白色泡沫 (68毫克，64％)。MS(ESI+)：527(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.42(s，1H)，6.65(s，1H)，6.57(d，J＝9Hz，1H)，6.33(s，2H)，5.63(br s，1H)，5.32(br s，1H)，4.46(t，1H)，3.88(s，3H)，3.09(s，1H)，2.88-2.82(m，10H)，2.54-2.49(m，3H)，2.28(d，J＝9Hz，1H)，1.22(s，6H)。
实施例1561.(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇和{2-[(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺制备。产物被分离为白色固体(58毫克，47％)。mp：205-206℃，MS(ESI+)：617(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，2H)，7.53(m，2H)，7.25(m，1H)，6.65(s，1H)，3.60(br s，1H)，3.89(s，3H)，3.42(q，6Hz，3H)，3.30(m，2H)，2.87-2.72(m，8H)，2.48(s，2H)，1.95(m，1H)，1.88(m，1H)，1.57(s，6H)，1.22(s，6H)。
实施例1562.(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
与实施例1534相似的方式，产物从1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇和{2-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶4-基)-胺制备。产物被分离为白色固体(80毫克，65％)。mp：204-205℃，MS(ESI+)：617(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.33(s，1H)，8.48(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，2H)，7.53(m，2H)，7.25(m，1H)，6.65(s，1H)，3.60(br s，1H)，3.89(s，3H)，3.42(q，6Hz，3H)，3.30(m，2H)，2.87-2.72(m，8H)，2.48(s，2H)，1.95(m，1H)，1.88(m，1H)，1.57(s，6H)，1.22(s，6H)。
实施例1563.2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
与实施例1534相似的方式，产物从1-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-2-甲基-丙烷-2-醇和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺制备。产物被分离为白色固体(61毫克，53％)。mp：188-189℃，MS(ESI+)：575(M+H)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.35(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，1H)，6.66(s，1H)，3.89(s，3H)，3.34(s，1H)，2.88-2.76(m，15H)，2.49(s，2H)，1.56(s，6H)，1.23(s，6H)。
实施例1571.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
该标题化合物以与实施例381制备相似的方式，通过结合7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备，以产生灰白色固体(64％)。mp 233℃；LCMS：m/z＝481.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.33(s，1H)，7.97(m，2H)，7.79(m，2H)，7.51(s，1H)，7.24(m，2H)，6.33(m，2H)，4.15(m，1H)，3.16(s，3H)，2.89(s，1H)，2.78(s，1H)，2.54(s，1H)，2.12(m，3H)，1.94(m，2H)，1.41(m，1H)，1.25(s，6H)。
实施例1572.3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方式，通过结合7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺制备，以产生橙色固体(11％)。LCMS：m/z＝485.08(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.91(s，1H)，8.05(m，2H)，7.65(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.29(m，1H)，7.01(s，1H)，6.75(d，1H，J＝8.6Hz)，6.11(m，1H)，3.52(m，3H)，2.93(d，3H，J＝4.8Hz)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.31(s，6H)。
实施例1573.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
标题化合物用与制备实施例381相似的实施方式，结合7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备，以产生浅黄色固体(71％)。LCMS：m/z＝537.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H，J＝8.8Hz)，8.04(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.59(s，1H)，7.32(d，1H，J＝2.0Hz)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz)，6.91(s，1H)，6.54(d，1H，J＝2.3Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，3.92(s，3H)，3.89(m，4H)，3.29(s，3H)，3.14(m，4H)，3.89(m，4H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例1574.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
4a)4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟与在专利WO2005066165中描述的相同的方式，通过将4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮作为原料反应制备，产生褐色固体(99％)。LCMS：m/z＝235.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.78(d，1H，J＝2.3Hz)，8.12(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.52(m，2H)，2.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.34(s，6H)。
4b)5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮通过与专利WO 2005066165中描述的相同方式，通过将4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟反应制备。LCMS：m/z＝235.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(m，1H)，7.85(d，1H，J＝2.5Hz)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，3.72(bs，1H)，2.38(m，2H)，2.17(m，2H)，1.45(s，6H)。
4c)8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮与制备7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方式制备，用5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮作为原料(98％)。LCMS：m/z＝205.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，7.11(bs，1H)，6.51(m，1H)，6.24(m，1H)，3.74(bs，2H)，2.40(m，2H)，2.07(m，2H)，1.37(s，6H)。
4d)标题化合物与实施例381相似的方式，通过结合8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(48％)制备。LCMS：m/z＝483.24(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.96(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(m，2H)，7.45(s，1H)，7.33(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，6.57(m，1H)，2.93(d，3H，J＝4.8Hz)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.35(s，6H)。
实施例1575.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(12％)。LCMS：m/z＝497.15(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.77(m，2H)，7.31(m，5H)，6.88(d，1H，J＝8.6Hz)，6.51(m，1H)，3.41(m，2H)，2.37(m，2H)，2.06(m，2H)，1.35(s，6H)，1.14(m，3H)。
实施例1576.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
6a)1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮与制备1，5，5-三甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方式制备，使用5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮作为原料，以产生黄色固体(65％)。mp 83℃；LCMS：m/z＝263.05(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(m，1H)，8.06(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.6Hz)，3.91(m，2H)，2.32(m，2H)，1.42(s，6H)，1.38(m，3H)。
6b)与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮的相似方法，被用于制备8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，产生灰白色固体(95％)。mp 143℃；LCMS：m/z＝233.09(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，2.28(m，2H)，2.00(m，2H)，1.32(m，9H)。
6c)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(38％)。LCMS：m/z＝511.18(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(m，5H)，3.54(m，2H)，3.35(s，3H)，2.86(s，3H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.26(s，6H)，1.06(m，3H)。
实施例1577.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺
标题化合物以与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺制备，以产生灰白色固体(2.4％)。LCMS：m/z＝465.15(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(s，1H)，8.05(s，1H)，7.46(m，4H)，7.20(m，2H)，7.04(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.6Hz)，6.23(bs，1H)，5.81(bs，1H)，2.36(m，2H)，2.27(s，3H)，2.06(m，2H)，1.36(s，6H)。
实施例1578.{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈制备，以产生黄色固体.LCMS：m/z＝463.13(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46(s，1H)，7.33(d，1H，J＝8.6Hz)，7.13(m，6H)，4.90(s，2H)，2.43(m，2H)，2.11(m，2H)，1.41(s，6H)。
实施例1579.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(6.3％)。LCMS：m/z＝525.19(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.84(s，1H)，8.11(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.6Hz)，7.02(s，1H)，3.70(m，2H)，3.43(m，2H)，2.26(m，2H)，2.06(s，2H)，1.32(s，6H)，1.28(m，3H)，1.18(m，3H)。
实施例1580.{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈制备，以产生灰白色固体(3.3％)。mp 253℃；LCMS：m/z＝491.16(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.31(s，1H)，7.65(m，2H)，7.28(m，2H)，7.18(m，1H)，7.07(m，3H)，4.91(s，2H)，3.76(m，2H)，2.34(m，2H)，2.04(m，2H)，1.36(s，6H)，1.24(t，3H)。
实施例1581.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
11a)与用于制备1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮相似的方法，被用于制备1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，产生浅黄色固体(58％)。mp 127℃；LCMS：m/z＝263.05(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.72(m，1H)，8.05(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz)，3.81(m，4H)，3.48(d，3H，J＝1.0Hz)，2.33(m，2H)，2.14(m，2H)，1.40(s，6H)。
11b)与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮相似的方法被用于制备8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，产生灰白色固体(99％)。mp 119℃；LCMS：m/z＝263.04(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.14(d，1H，J＝8.6Hz)，6.94(m，1H)，6.54(m，1H)，3.69(m，5H)，3.42(d，3H，J＝1.0Hz)，2.28(m，2H)，2.00(m，2H)，1.29(m，7H)。
11c)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(26％)。mp 222℃；LCMS：m/z＝541.18(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.85(s，1H)，8.10(s，1H)，7.58(s，1H)，7.25(m，6H)，6.54(m，1H)，3.60(m，4H)，3.34(s，3H)，2.95(d，3H，J＝4.8Hz)，2.25(m，2H)，1.96(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例1582.(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈制备，以产生灰白色固体(43％)。mp 255℃；LCMS：m/z＝521.20(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.45(d，1H，J＝7.8Hz)，8.13(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(s，1H)，7.46(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8.6Hz)，7.11(m，3H)，7.01(s，1H)，4.92(s，2H)，3.69(m，4H)，3.35(s，3H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.35(s，6H)。
实施例1583.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备，以产生灰白色固体(44％)。LCMS：m/z＝525.22(M+H+)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(d，1H，J＝5.8Hz)，7.63(m，2H)，7.45(d，1H，J＝4.3Hz)，7.27(m，1H)，7.03(m，1H)，6.03(m，2H)，5.97(m，2H)，4.36(m，1H)，3.74(m，4H)，3.38(d，3H，J＝5.6Hz)，3.06(bs，1H)，2.89(bs，1H)，2.51(m，1H)，2.30(m，3H)，2.03(m，2H)，1.62(m，1H)，1.33(bs，6H)。
实施例1584.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备，以产生灰白色固体(51％)。LCMS：m/z＝581.26(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(dd，1H，J＝8.8，1.3Hz)，8.04(d，1H，J＝1.5Hz)，7.78(m，1H)，7.60(d，2H，J＝6.6Hz)，7.38(m，1H)，7.27(m，1H)，6.53(m，1H)，6.42(m，1H)，3.89(m，8H)，3.88(m，3H)，3.28(d，3H，J＝1.8Hz)，2.17(m，4H)，1.32(m，6H)。
实施例1585.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生浅黄色固体(2.4％)。LCMS：m/z＝523.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.02(bs，1H)，8.55(d，3H，J＝8.6Hz)，8.09(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.37(m，3H)，7.27(m，1H)，7.09(m，1H)，6.82(bs，1H)，3.59(m，2H)，3.42(m，2H)，3.29(s，3H)，3.01(d，3H，J＝4.8Hz)，2.31(m，2H)，1.99(m，2H)，1.31(m，6H)。
实施例1586.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备，以产生白色固体(20％)。LCMS：m/z＝495.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(d，3H，J＝0.76Hz)，7.66(bs，1H)，7.51(m，2H)，7.27(m，1H)，7.13(m，1H)，6.30(m，2H)，6.17(bs，1H)，5.97(bs，1H)，4.33(t，1H，J＝8.1Hz)，3.81(m，2H)，3.06(s，1H)，2.89(s，1H)，2.51(d，1H，J＝8.1Hz)，2.27(m，3H)，2.03(m，2H)，1.62(d，1H，J＝8.9Hz)，1.30(m，9H)。
实施例1587.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基1-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备，以产生灰白色固体(65％)。LCMS：m/z＝551.27(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H，J＝8.8Hz)，8.04(s，1H)，7.79(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.62(s，1H)，7.25(m，2H)，6.53(m，1H)，6.41(d，1H，J＝8.8Hz)，3.91(s，3H)，3.88(m，4H)，3.74(m，2H)，3.14(m，4H)，2.33(m，2H)，2.04(m，2H)，1.33(s，6H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1588.2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
18a)相似于制备1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮的方法被用于制备1-异丙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，产生橙色固体(51％)。mp 110℃；LCMS：m/z＝277.05(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.3Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，4.76(m，1H)，2.27(m，3H)，1.91(m，1H)，1.58(m，3H)，1.48(s，3H)，1.36(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.6Hz)。
18b)相似于用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮的方法被用于制备8-氨基-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，产生灰白色固体(99％)。LCMS：m/z＝247.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.54(d，1H，J＝2.5Hz)，4.66(m，1H)，3.67(bs，2H)，2.32(m，1H)，2.14(m，2H)，1.78(m，1H)，1.49(d，3H，J＝6.6Hz)，1.36(s，3H)，1.26(s，3H)，1.05(d，3H，J＝7.3Hz)。
18c)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产浅黄色固体(9.6％)。LCMS：m/z＝525.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.18(m，6H)，4.50(m，1H)，2.84(m，3H)，2.23(m，1H)，2.07(m，2H)，1.76(m，1H)，1.31(s，3H)，1.26(d，3H，J＝6.6Hz)，1.18(s，3H)，0.86(d，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1589.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生灰白色固体(2.8％)。LCMS：m/z＝493.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，1H，J＝8.3Hz)，8.06(s，1H)，7.72(d，1H，J＝1.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.6Hz)，7.17(m，5H)，3.56(m，2H)，3.37(s，2H)，2.98(m，3H)，2.29(m，2H)，2.01(m，2H)，1.30(m，6H)，1.06(m，3H)。
实施例1590.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备，以产生灰白色固体(67％)。mp 195℃；LCMS：m/z＝509.27(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.23(m，2H)，4.61(m，1H)，4.26(m，1H)，3.00(s，1H)，2.85(d，1H，J＝11.9Hz)，2.66(s，3H)，2.47(d，1H，J＝8.1Hz)，2.31(m，1H)，2.15(m，3H)，1.80(m，1H)，1.56(m，1H)，1.45(m，3H)，1.36(s，3H)，1.24(m，4H)，0.99(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例1591.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备，以产生灰白色固体(26％)。mp 231℃；LCMS：m/z＝565.57(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.06(s，3H)，7.65(m，1H)，7.63(m，1H)，6.89(s，1H)，6.56(d，1H，J＝2.3Hz)，6.48(m，1H)，4.69(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(m，4H)，3.18(m，4H)，2.39(m，1H)，2.21(m，2H)，1.84(m，1H)，1.50(m，1H)，1.43(m，6H)，1.36(s，1H)，1.30(s，3H)，1.26(s，1H)，1.02(d，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1592.2-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
22a)与用于制备1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备1-异丁基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，产生黄色固体(55％)。mp 106℃；LCMS：m/z＝291.13(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H，J＝2.3Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，3.53(bs，2H)，2.41(m，1H)，2.33(m，2H)，2.12(m，2H)，1.42(s，6H)，1.05(d，6H，J＝6.8Hz)。
22b)与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备8-氨基-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，产生黄色固体.LCMS：m/z＝261.13(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，6.62(m，1H)，6.54(m，1H)，3.70(m，4H)，2.37(m，1H)，2.29(m，2H)，1.98(m，2H)，1.30(s，6H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)。
22c)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(21％)。mp 289℃；LCMS：m/z＝539.54(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.04(d，1H，J＝1.0Hz)，7.60(s，1H)，7.47(s，2H)，7.43(d，1H，J＝7.3Hz)，7.29(m，3H)，7.18(d，1H，J＝8.6Hz)，3.35(m，1H)，2.86(s，3H)，2.28(m，3H)，1.98(m，3H)，1.31(m，7H)，0.95(d，6H，J＝5.8Hz)。
实施例1593.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺制备，以产生白色固体(25％)。LCMS：m/z＝523.54(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.87(s，1H)，7.54(m，2H)，7.28(m，2H)，7.09(d，1H，J＝7.3Hz)，6.32(s，2H)，5.87(s，1H)，5.81(s，1H)，4.33(m，1H)，3.08(s，1H)，2.90(s，1H)，2.51(d，1H，J＝8.1Hz)，2.36(m，4H)，2.03(m，3H)，1.63(d，1H，J＝8.6Hz)，1.27(m，1H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例1594.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺制备，以产生无色固体(9％)。LCMS：m/z＝579.59(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，1H，J＝1.0Hz)，7.67(bs，1H)，7.62(bs，1H)，7.22(m，3H)，6.55(d，1H，J＝1.5Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，3.93(s，3H)，3.90(m，4H)，3.16(m，4H)，2.36(m，5H)，2.05(m，2H)，1.35(s，6H)，0.97(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例1595.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺制备，以产生灰白色固体，2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺(50％)。LCMS：m/z＝543.51(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.49(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.6Hz)，8.17(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68(s，1H)，7.50(m，1H)，7.28(m，4H)，3.68(m，2H)，2.76(s，6H)，2.34(m，2H)，2.05(m，2H)，1.35(s，2H)，1.16(m，3H)。
实施例1596.2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
26a)与用于制备5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂相似的方法被用于制备5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂，产生褐色固体(84％)。LCMS：m/z＝221.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.69(m，1H)，7.55(m，1H)，7.44(d，1H，J＝8.6Hz)，3.93(bs，1H)，3.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.68(m，2H)，1.38(s，6H)。
26b)5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(0.874克，0.00397摩尔)、醋酸酐(8.418毫升)和乙腈(10毫升)在圆底烧瓶中结合。混合物在室温下搅拌17小时和随后60℃加热2天。该混合物在减压下被浓缩，随后正相层析提纯，用已烷中10％到50％醋酸乙酯洗脱，产生黄色油，1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮(1.04克，61％)。LCMS：m/z＝263.25(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(m，1H)，7.98(m，1H)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，4.82(m，1H)，2.60(m，1H)，2.24(m，1H)，1.95(s，3H)，1.81(m，1H)，1.70(m，1H)，1.56(m，6H)，1.28(m，1H)。
26c)与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酮，白色固体(95％)。mp 168℃；LCMS：m/z＝233.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(m，1H)，6.41(m，1H)，4.71(m，1H)，3.67(bs，2H)，2.59(m，1H)，2.18(m，1H)，1.94(s，3H)，1.67(m，2H)，1.51(m，1H)，1.39(s，3H)，1.18(s，3H)。
26d)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(43％)。LCMS：m/z＝511.47(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.89(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(m，2H)，7.25(m，3H)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.85(bs，1H)，4.62(m，1H)，2.97(d，3H，J＝4.8Hz)，2.41(m，1H)，2.15(m，1H)，1.72(s，3H)，1.65(m，2H)，1.47(m，1H)，1.34(s，3H)，1.13(s，3H)。
实施例1597.3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺，以产生浅黄色固体(6.7％)。LCMS：m/z＝499.46(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(m，1H)，8.09(d，1H，J＝1.8Hz)，7.74(m，1H)，7.34(m，1H)，7.24(m，2H)，3.78(m，2H)，2.96(s，3H)，2.34(m，2H)，2.06(m，2H)，1.36(m，6H)，1.21(m，3H)。
实施例1598.1-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基J-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酮
标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨制备，以产生灰白色固体(93％)。LCMS：m/z＝551.54(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H，J＝8.6Hz)，8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(d，1H，J＝1.5Hz)，7.32(m，2H)，6.53(m，2H)，4.74(m，1H)，3.89(m，7H)，3.17(m，4H)，2.60(m，1H)，2.20(m，1H)，1.91(s，3H)，1.62(m，3H)，1.41(s，3H)，1.19(s，3H)。
实施例1599.2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
29a)使用1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮作为原料，与用于制备5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂相似的方法被用于制备1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂，橙色油(91％)。LCMS：m/z＝279.24(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(m，1H)，7.75(m，1H)，7.44(m，1H)，3.62(m，2H)，3.47(m，2H)，3.39(d，3H，J＝1.5Hz)，3.01(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(d，6H，J＝1.3Hz)。
29b)使用1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂为原料，与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺，褐色油(98％)。LCMS：m/z＝249.27(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.38(s，1H)，6.30(m，1H)，3.59(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.37(m，5H)，2.92(m，2H)，1.76(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36(s，6H)。
29c)标题化合物用与制备实施例381相似的方法，通过结合1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，以产生浅黄色固体(23％)。LCMS：m/z＝527.49(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.18(m，6H)，6.86(bs，1H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，3.47(m，2H)，3.40(s，3H)，2.93(d，3H，J＝4.6Hz)，2.73(m，4H)，1.72(m，2H)，1.53(m，2H)，1.34(s，6H)。
实施例1600.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法制备，以产生浅黄色固体(62％)。LCMS：m/z＝511.53(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.24(m，2H)，7.15(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.3Hz)，6.29(m，2H)，6.19(bs，1H)，5.91(bs，1H)，4.43(m，1H)，3.59(m，2H)，3.36(m，5H)，3.03(s，1H)，2.93(m，2H)，2.87(s，1H)，2.50(d，1H，J＝8.3Hz)，2.26(d，1H，J＝9.1Hz)，1.77(m，2H)，1.60(m，3H)，1.39(s，6H)。
实施例1601.5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法制备，以产生黄色固体(33％)。LCMS：m/z＝567.56(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝1.8Hz)，7.59(s，1H)，7.27(m，2H)，7.18(m，1H)，7.09(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(m，1H)，3.91(m，7H)，3.56(m，2H)，3.34(m，5H)，3.16(m，4H)，2.97(m，2H)，1.79(m，2H)，1.61(m，2H)，1.42(s，6H)。
实施例1602.2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法制备，以产生黄色固体(47％)。LCMS：m/z＝535.48(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(m，2H)，7.45(m，1H)，7.27(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(m，1H)，4.18(m，2H)，2.40(m，1H)，2.24(m，1H)，2.13(m，1H)，1.74(s，3H)，1.64(m，2H)，1.45(m，1H)，1.36(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例1603.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
33a)5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(0.837克，3.80毫摩尔)、嘧啶(.408毫升，5.04毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(14.4毫克，0.118毫摩尔)在加入氯乙酰氯(.403毫升，5.07毫摩尔)之前，溶解在无水的1，2-二氯乙烷(9.0毫升)中。该反应在室温下搅拌3小时，依次用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。该余留物用醚(6毫升x2)研磨，以产生褐色固体，2-氯-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮.LCMS：m/z＝297.42(M+H+)。
33b)2-氯-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮(0.494克，0.00166摩尔)、吡咯烷(0.310毫升，0.00371摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升，0.064摩尔)在圆底烧瓶中混合和在室温下搅拌18小时。该反应在减压下被浓缩。余留物在二氯甲烷中溶解和用水随后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。余留物用醚研磨，以产生粗橙色固体，1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮.LCMS：m/z＝332.33(M+H+)。
33c)使用1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮作为原料，与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮，橙色固体.LCMS：m/z＝302.33(M+H+)。
33d)标题化合物用与制备实施例381相似的方法制备，以产生橙色固体(26％)。LCMS：m/z＝580.45(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.04(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.55(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(m，3H)，6.89(m，1H)，5.77(m，1H)，4.63(m，1H)，3.17(m，1H)，2.95(d，3H，J＝4.8Hz)，2.53(m，2H)，2.44(m，2H)，2.29(m，2H)，2.13(m，1H)，1.71(m，5H)，1.46(m，1H)，1.13(s，3H)。
实施例1604.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
标题化合物用与制备实施例381相似的方法制备，以生产浅黄色固体(16％)。LCMS：m/z＝604.24(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.76(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝1.3Hz)，7.61(m，1H)，7.46(d，1H，J＝7.3Hz)，7.28(m，4H)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，4.66(m，1H)，4.25(m，2H)，3.24(m，1H)，2.76(m，1H)，2.47(m，6H)，2.17(m，2H)，1.70(m，6H)，1.38(s，3H)，1.16(s，3H)。
实施例1605.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
35a)在四氢呋喃(7.7毫升；Acros)中的1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(0.508克，0.00153摩尔)、1.00M的硼烷-THF复合物和无水四氢呋喃(12.4毫升)在圆底烧瓶中混合和70℃加热6.5小时。浓HCl逐滴加入直到气体析出停止。在减压下移除溶剂，随后加入另5毫升浓HCl直到混合物是pH1。反应在100℃被加热1.5小时。该反应从热移走和10NNaOH(6毫升)被加入直到混合物是pH7-8。Na2CO3被加入直到溶液是pH11。该溶液在DCM中被萃取两次，结合的有机层用硫酸镁干燥、过滤和在减压下浓缩，以产生粗褐色油，5，5-二甲基-8-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂。LCMS：m/z＝332.35(M+H+)。
35b)使用5，5-二甲基-8-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂作为原料，与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基胺，褐色油。LCMS：m/z＝288.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，3H，J＝8.3Hz)，6.63(bs，1H)，6.32(m，1H)，3.67(m，3H)，3.14(m，3H)，2.90(m，2H)，2.13(m，5H)，1.72(m，4H)，1.54(m，2H)，1.33(m，1H)，1.31(s，6H)。
35c)标题化合物与用于制备实施例381相似的方法制备，以产生黄色固体(2.5％)。LCMS：m/z＝566.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.16(bs，1H)，11.88(s，1H)，10.52(s，1H)，8.75(m，1H)，7.86(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.3Hz)，3.59(m，2H)，3.00(d，3H，J＝4.3Hz)，2.86(m，2H)，2.73(m，2H)，2.65(m，2H)，2.01(m，4H)，1.78(m，2H)，1.59(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例1606.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，以产生浅褐色固体(68％)。LCMS：m/z＝550.29(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.15(s，1H)，10.71(bs，1H)，9.57(d，1H，J＝6.3Hz)，7.74(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.6Hz)，7.36(s，1H)，7.28(m，1H)，7.04(s，1H)，6.40(m，1H)，6.24(m，2H)，4.23(m，1H)，3.82(bs，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.33(m，2H)，3.13(s，1H)，3.02(m，3H)，2.90(m，2H)，2.71(d，1H，J＝7.8Hz)，2.45(m，1H)，2.11(m，1H)，1.73(m，6H)，1.35(d，6H，J＝10.4Hz)，1.06(s，1H)，0.87(s，1H)。
实施例1607.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，以产生浅褐色固体.LCMS：m/z＝564.51(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体混合物)δ 7.86(m，3.7H)，7.51(m，3.3H)，7.41(s，1H)，7.34(m，2.3H)，7.27(m，2.2H)，7.19(m，1.5H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(s，1.3H)，6.33(m，3.4H)，6.23(m，1.4H)，6.02(m，3.3H)，4.74(m，2.7H)，4.32(m，2.4H)，3.55(m，2.3H)，3.05(s，2.7H)，2.68(m，20H)，2.22(m，5.2H)，1.60(m，19.8H)，1.42(s，7H)，1.22(s，6.9H)。
实施例1608.2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生灰白色固体(30％)。LCMS：m/z＝529.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.08(bs，1H)，9.62(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.51(m，2H)，7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(m，2H)，7.05(m，1H)，4.69(m，1H)，3.00(d，3H，J＝4.6Hz)，2.50(t，1H，J＝12.4Hz)，2.13(m，1H)，1.71(m，5H)，1.54(m，1H)，1.41(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例1609.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生褐色固体(29％)。LCMS：m/z＝590.24(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.78(s，1H)，11.67(bs，1H)，10.25(s，1H)，8.76(m，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，1H)，7.27(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，4.22(m，2H)，3.65(m，1H)，2.87(m，9H)，2.24(m，1H)，2.03(m，4H)，1.77(m，2H)，1.58(m，2H)，1.29(s，6H)。
实施例1610.5-氯-N*2*-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生黄色固体(44％)。mp 160℃；LCMS：m/z＝606.33(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.04(m，1H)，7.82(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.28(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，6.88(s，1H)，6.60(m，1H)，6.44(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，3.91(m，4H)，3.79(m，2H)，3.59(m，2H)，3.29(m，3H)，3.22(m，4H)，2.96(m，4H)，2.08(m，4H)，1.79(m，2H)，1.62(m，2H)，1.36(s，6H)。
实施例1611.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
41a)使用5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂作为原料，与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法被用于制备5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺，褐色固体(96％)。LCMS：m/z＝191.06(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.28(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，6.25(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.08(d，1H，J＝2.3Hz)，3.49(m，2H)，3.03(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(s，6H)。
41b)标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生黄色固体(38％)。LCMS：m/z＝469.19(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.91(bs，1H)，10.85(bs，3H)，9.64(bs，1H)，8.39(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.47(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(m，3H)，3.32(m，2H)，2.96(m，3H)，2.14(m，2H)，1.83(m，2H)，1.38(s，6H)。
实施例1612.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生黄色固体(37％)。LCMS：m/z＝493.19(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.88(bs，1H)，10.74(bs，3H)，9.59(bs，1H)，8.91(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，7.15(m，2H)，4.15(bs，2H)，3.40(bs，2H)，2.17(m，3H)，1.84(m，2H)，1.38(s，6H)。
实施例1613.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生黄色固体(57％)。LCMS：m/z＝453.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.53(bs，1H)，9.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.6Hz)，7.43(d，1H，J＝8.6Hz)，6.32(m，2H)，6.04(m，1H)，4.25(m，1H)，3.37(m，2H)，3.06(s，1H)，2.77(s，1H)，2.67(m，1H)，2.11(m，3H)，1.87(m，2H)，1.56(d，1H，J＝9.1Hz)，1.41(d，6H，J＝2.8Hz)。
实施例1614.5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生黄色固体(74％)mp 231℃；LCMS：m/z＝509.25(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.81(bs，1H)，10.90(bs，3H)，8.38(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.9Hz)，6.73(s，1H)，3.96(m，7H)，3.33(m，4H)，3.28(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.44(s，6H)。
实施例1615.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生灰白色固体(37％)。mp 291℃；LCMS：m/z＝529.21(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.04(m，1H)，7.92(m，1H)，7.47(s，1H)，7.41(m，2H)，7.19(m，3H)，6.99(m，1H)，3.68(m，2H)，2.86(m，3H)，2.23(m，2H)，2.00(m，2H)，1.30(s，6H)，1.19(m，3H)。
实施例1616.2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
46a)5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(0.519克，2.36毫摩尔)，嘧啶(0.420毫升，5.19毫摩尔)，4-二甲基氨基嘧啶(21毫克，0.17毫摩尔)和无水1，2-二氯乙烷(8.5毫升)在圆底烧瓶中结合。α-苯二酰亚氨基乙酰氯(1.105克，4.942毫摩尔)被加入到混合物和在室温下搅拌16.5小时。该反应在减压下被浓缩和通过正相层析提纯，以产生黄色固体，2-[2-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-2-氧代-乙基]-异吲哚基-1，3-二酮(55％)LCMS：m/z＝408.11(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(m，2H)，7.87(m，2H)，7.74(m，3H)，4.74(m，1H)，4.55(d，1H，J＝16.9)，4.55(d，1H，J＝16.7)，2.68(m，1H)，2.23(m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.51(m，6H)，1.26(m，1H)。
46b)使用2-[2-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-2-氧代-乙基]-异吲哚基-1，3-二酮作为原料，与用于制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮相似的方法被用于制备2-[2-(8-氨基-5，5-二甲基1-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-2-氧代-乙基]-异吲哚基-1，3-二酮，黄色固体(34％)。LCMS：m/z＝378.18(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(m，2H)，7.71(m，2H)，7.27(m，1H)，6.64(m，2H)，4.65(m，2H)，3.97(d，1H，J＝16.7Hz)，2.66(m，1H)，2.17(m，1H)，1.73(m，1H)，1.63(m，1H)，1.51(m，1H)，1.44(s，3H)，1.41(s，1H)。
46c)标题化合物用与用于制备实施例381相似的方法制备，产生灰白色固体(38％)。mp 201℃；LCMS：m/z＝656.27(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.96(s，1H)，9.87(s，1H)，8.14(br s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(m，2H)，7.76(m，2H)，7.63(s，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，4.61(m，1H)，3.78(d，1H，J＝16.7Hz)，3.66(d，1H，J＝16.9Hz)，3.07(d，3H，J＝4.3Hz)，2.74(m，1H)，2.21(m，1H)，1.80(m，1H)，1.71(m，1H)，1.56(m，1H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例1617.2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐(0.027克，0.000041摩尔)被溶解在DCM中，用饱和碳酸氢钠溶液随后用盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。余留物在无水二氯甲烷(1.0毫升)中溶解。N-甲腙(20uL，0.0004摩尔)被加入，该反应在室温下搅拌3小时。该反应被浓缩随后用制备HPLC提纯，产生标题化合物，白色固体(39％)。mp 183℃；LCMS：m/z＝526.20(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.78(s，1H)，10.36(s，1H)，8.0(m，3H)，7.41(m，6H)，7.21(m，1H)，4.59(m，1H)，2.59(s，2H)，2.90(m，3H)，2.78(m，1H)，2.16(m，1H)，1.71(m，2H)，1.54(m，1H)，1.40(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例1618.2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用2-[2-(8-氨基-5，5-二甲基1-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-2-氧代-乙基]-异吲哚基-1，3-二酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例38相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(34％)。mp 164℃；LCMS：m/z＝680.21(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.06(s，1H)，9.75(s，1H)，8.55(br s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.76(m，2H)，7.67(s，1H)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(m，1H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，4.63(m，1H)，4.42(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(d，1H，J＝16.7Hz)，3.63(d，1H，J＝16.7Hz)，2.76(m，1H)，2.34(m，1H)，2.22(m，1H)，1.75(m，2H)，1.57(m，1H)，1.44(s，3H)，1.35(s，3H)。
实施例1619.2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺相似的方法制备标题化合物，白色固体(26％)。mp 195℃；LCMS：m/z＝550.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，MeOD)δ 8.14(s，1H)，7.50(m，3H)，7.41(m，1H)，7.34(d，1H，J＝8.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，4.56(m，1H)，4.14(d，1H，J＝17.7Hz)，3.99(m，2H)，3.05(d，1H，J＝16.7Hz)，2.52(m，2H)，2.18(m，1H)，1.71(m，2H)，1.52(m，1H)，1.40(s，3H)，1.16(s，3H)。
实施例1620.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
50a)5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(0.797克，3.62毫摩尔)，嘧啶(0.310毫升，3.83毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(21毫克，0.17毫摩尔)被溶解在无水1，2-二氯乙烷(5.0毫升)中，然后加入氯甲酸硝基苯酯(0.541克，2.68毫摩尔)。反应在室温搅拌41小时和随后在减压下浓缩。余留物由正相层析提纯，以产生灰白色固体，5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸4-硝基-苯酯(.475克，46％)。LCMS：m/z＝386.07(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(m，4H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(m，1H)，7.23(m，1H)，4.53(m，1H)，2.87(m，1H)，2.32(m，1H)，1.69(m，5H)，1.34(m，4H)。
50b)5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸4-硝基-苯酯(0.442克，0.00115摩尔)，吡咯烷(1.090毫升，0.013摩尔)和无水四氢呋喃(10毫升)在圆底烧瓶中结合和在60℃加热23小时。该反应在减压下被浓缩，随后由正相层析提纯，以产生灰白色固体，(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-吡咯烷-1基-甲酮(.364克，78％)。LCMS：m/z＝318.15(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，3.10(br s，4H)，1.89(br s，2H)，1.73(m，6H)，1.47(s，6H)。
50c)使用(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，白色固体(99％)。LCMS：m/z＝288.14(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.33(d，1H，J＝2.5Hz)，3.55(m，1H)，3.10(m，4H)，1.61(m，11H)，1.34(s，6H)。
50d)标题化合物通过使用与制备实施例相似的方法，通过结合(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺制备，以产生黄色固体(33％)。LCMS：m/z＝566.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.81(br s，1H)，9.45(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(br s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.40(m，1H)，7.29(m，2H)，7.04(m，2H)，4.50(br s，1H)，2.91(m，7H)，2.31(m，1H)，1.56(m，14H)。
实施例1621.8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，TFA盐
{2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(0.096克，0.00019摩尔)，8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.044克，0.00022摩尔)，10-樟脑磺酸(0.006克，0.00003摩尔)和异丙醇(3.0毫升)在微波管中结合和在微波管中在120℃加热80分钟。6N HCl(1.5毫升)被加入和该反应在室温搅拌3小时，随后在减压下被浓缩。余留物通过制备HPLC被提纯，以产生褐色固体，8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，TFA盐(34％)。mp 157℃，LCMS：m/z＝557.15(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.56(s，1H)，9.45(m，2H)，8.67(m，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65(m，1H)，7.29(m，4H)，4.18(m，1H)，3.26(m，1H)，3.05(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)，2.18(m，2H)，1.97(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，1H)，1.32(s，7H)。
实施例1622.2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，与用于制备实施例381相似的方法被用于制备标题化合物，褐色固体(38％)。LCMS：m/z＝608.24(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.20(m，1H)，8.91(m，1H)，8.87(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.25(m，1H)，7.07(m，2H)，3.98(m，2H)，3.10(m，1H)，2.93(m，4H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)，1.71(m，2H)，1.58(m，6H)，1.26(s，6H)。
实施例1623.3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺，TFA盐
使用8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，褐色固体(8.5％)。mp 285℃，LCMS：m/z＝495.14(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.51(s，1H)，9.55(m，1H)，9.51(m，1H)，8.77(m，1H)，8.51(m，1H)，8.25(m，1H)，7.73(m，1H)，7.35(m，2H)，7.30(m，1H)，4.03(m，2H)，3.15(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33(m，1H)，2.21(m，2H)，2.08(m，1H)，1.99(m，2H)，1.33(s，6H)。
实施例1624.2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，TFA盐
使用8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，褐色固体(38％)。LCMS：m/z＝563.18(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(m，2H)，9.18(s，1H)，8.51(m，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.5Hz)，8.01(s，1H)，7.73(d，1H，J＝11.6Hz)，7.69(s，1H)，7.28(d，1H，J＝9.1Hz)，6.97(m，2H)，3.89(s，3H)，2.75(d，3H，J＝3.8Hz)，2.08(m，2H)，1.88(m，2H)，1.18(s，6H)。
实施例1625.8-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，TFA盐
使用8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，褐色固体(49％)。LCMS：主峰：m/z＝598.17(M+14)，次峰：m/z＝584.19(M+H)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.58(s，1H)，9.45(s，1H)，9.32(s，1H)，8.68(m，1H)，8.31(d，1H，J＝1.3Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(m，1H)，7.36(m，2H)，7.24(m，2H)，4.10(m，1H)，3.65(m，1H)，3.44(m，2H)，3.02(m，7H)，2.24(m，4H)，1.98(m，2H)，1.32(s，6H)。
实施例1626.2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
56a)使用8-氨基-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮为原料，与用于制备5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂相似的方法被用于制备1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基胺，黄色油(94.9％)。LCMS：m/z＝233.08(M+H+)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，6.33(s，1H)，6.22(d，1H，J＝8.3Hz)，3.74(m，1H)，3.47(br s，2H)，2.88(br s，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)，1.31(s，6H)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)。
56b)使用1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(23％)。LCMS：m/z＝511.19(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.49(br s，1H)，9.24(br s，1H)，8.50(m，1H)，8.16(s，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.93(m，2H)，3.55(m，1H)，2.78(m，5H)，1.64(m，2H)，1.51(m，2H)，1.25(s，6H)，1.14(d，6H，J＝6.3Hz)。
实施例1627.2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(20％)。LCMS：m/z＝535.21(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.40(br s，1H)，9.33(br s，1H)，8.92(m，1H)，8.17(s，1H)，7.48(m，3H)，6.97(m，3H)，3.55(m，1H)，3.10(m，1H)，2.80(m，2H)，1.64(m，2H)，1.91(m，2H)，1.25(s，6H)，1.14(d，6H，J＝6.1Hz)。
实施例1628.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，TFA盐
使用1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(54％)。LCMS：m/z＝495.27(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.36(s，1H)，7.27(m，1H)，7.17(d，1H，J＝9.1Hz)，7.02(s，1H)，6.37(m，1H)，6.19(m，1H)，4.66(m，2H)，4.04(m，1H)，3.68(m，1H)，2.86(m，3H)，2.33(m，1H)，2.03(d，1H，J＝8.8Hz)，1.67(m，2H)，1.57(m，2H)，1.41(m，1H)，1.30(d，6H，J＝4.3Hz)，1.20(m，7H)。
实施例1629.5-氯-N*2*-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，TFA盐
使用1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(42％)。LCMS：m/z＝551.26(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.23(m，1H)，8.06(s，1H)，7.57(m，1H)，7.08(m，1H)，6.95(m，2H)，6.71(m，1H)，6.50(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76(m，4H)，3.58(m，1H)，3.16(m，4H)，2.33(m，1H)，1.65(m，2H)，1.52(m，2H)，1.27(s，6H)，1.15(d，6H，J＝6.3Hz)。
实施例1630.2-{5-氯-2-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
60a)使用2-氯-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酮和在四氢呋喃中2.0M的二甲胺为原料，用与制备1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮相似的方法制备2-二甲基氨基-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酮，褐色固体.LCMS：m/z＝306.12(M+H+)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.14(m，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.9Hz)，4.81(m，1H)，3.24(d，1H，J＝15.4Hz)，2.61(m，1H)，2.22(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69(m，1H)，1.50(s，3H)，1.27(s，3H)。
60b)使用2-二甲基氨基-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-二甲基氨基-乙酮，黄色固体.LCMS：m/z＝276.09(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，6.60(m，1H)，6.41(d，1H，J＝2.0Hz)，4.73(m，1H)，3.65(br s，2H)，3.32(d，1H，J＝15.9Hz)，2.71(d，1H，J＝15.7Hz)，2.56(m，1H)，2.35(s，6H)，2.16(m，1H)，1.67(m，1H)，1.46(m，2H)，1.37(s，3H)，1.18(s，3H)。
60c)使用1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-二甲基氨基-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(10％)。LCMS：m/z＝554.14(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.61(br s，1H)，9.46(s，1H)，9.12(s，1H)，8.43(m，1H)，8.19(s，1H)，7.44(m，3H)，7.29(m，2H)，4.49(d，1H，J＝13.1Hz)，4.02(d，1H，J＝16.2Hz)，3.47(m，2H)，2.80(d，3H，J＝4.3Hz)，2.74(d，3H，J＝4.1Hz)，2.69(d，3H，J＝4.1Hz)，2.00(m，1H)，1.64(m，2H)，1.44(m，1H)，1.34(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例1631.2-{5-氯-2-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用1-(8-氨基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-2-二甲基氨基-乙酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(14％)。LCMS：m/z＝578.17(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.59(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.85(m，1H)，8.18(s，1H)，7.46(m，3H)，7.28(m，3H)，4.47(m，2H)，4.02(m，3H)，3.47(m，1H)，3.12(m，1H)，2.81(d，3H，J＝4.3Hz)，2.69(d，3H，J＝4.1Hz)，2.03(m，1H)，1.64(m，2H)，1.43(m，1H)，1.34(s，3H)，1.10(s，3H)。
实施例1632.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
62a)使用8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮为原料，用与制备5，5-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂相似的方法制备1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺，黄色油(70％)。LCMS：m/z＝219.03(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，6.31(s，1H)，6.26(m，1H)，3.49(br s，2H)，3.13(m，2H)，2.83(m，2H)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(s，6H)，1.18(m，3H)。
62b)使用1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(26％)。LCMS：m/z＝497.26(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.48(s，1H)，9.22(s，1H)，8.50(m，1H)，8.17(s，1H)，7.48(m，1H)，7.41(m，1H)，7.10(m，1H)，6.96(m，2H)，2.96(m，2H)，2.74(m，5H)，1.67(m，2H)，1.49(m，2H)，1.29(s，6H)，1.08(m，3H)。
实施例1633.2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(29％)。LCMS：m/z＝521.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.29(s，1H)，9.20(br s，1H)，8.94(m，1H)，8.16(s，1H)，7.50(m，2H)，7.44(m，1H)，7.08(m，1H)，6.95(m，2H)，4.00(m，2H)，3.11(s，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，2H)，1.67(m，2H)，1.49(m，2H)，1.29(s，6H)，1.08(m，3H)。
实施例1634.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，TFA盐
使用1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，褐色固体(58％)。LCMS：m/z＝481.20(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.41(s，1H)，9.06(m，1H)，7.69(s，1H)，7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，6.87(br s，1H)，6.33(m，1H)，6.16(m，1H)，5.99(s，1H)，4.25(m，1H)，3.29(m，2H)，3.08(m，3H)，2.87(s，1H)，2.61(d，1H，J＝8.1)，2.14(d，1H，J＝9.4Hz)，1.84(m，2H)，1.69(m，2H)，)，1.59(d，1H，J＝9.1Hz)，1.40(s，6H)，1.25(m，3H)。
实施例1635.5-氯-N*2*-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，TFA盐
使用1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(43％)。LCMS：m/z＝537.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.25(m，1H)，8.45(m，1H)，8.07(s，1H)，7.52(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，2H)，6.70(m，1H)，6.50(m，1H)，3.77(m，5H)，3.16(m，4H)，2.98(m，2H)，2.76(m，1H)，1.68(m，2H)，1.49(m，2H)，1.31(s，6H)，1.08(m，3H)。
实施例1636.2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺，TFA盐
使用N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酰胺和N-氰甲基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(17％)LCMS：m/z＝565.13(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(br s，1H)，9.38(br s，1H)，9.15(m，1H)，9.10(s，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.52(m，2H)，7.38(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.6Hz)，4.28(d，1H，J＝5.3Hz)，4.19(m，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，4H)，1.32(s，3H)，1.23(s，3H)。
实施例1637.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺，TFA盐
使用N-(8-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺和N-氰甲基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(23％)。LCMS：m/z＝595.14(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(br s，1H)，9.38(br s，1H)，9.15(m，1H)，9.09(s，1H)，8.18(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(m，2H)，7.36(m，1H)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(d，2H，J＝5.3Hz)，4.20(m，1H)，3.82(s，2H)，3.33(s，3H)，2.18(m，1H)，1.91(m，1H)，1.33(s，3H)，1.24(m，3H)。
实施例1638.2-{5-氯-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
68a)使用粗2-二甲基氨基-1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙酮为原料，用与制备5，5-二甲基-8-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂相似的方法制备粗[2-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙基]-二甲基-胺，褐色油。LCMS：m/z＝292.10(M+H+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.42(d，1H，J＝8.9Hz)，3.70(m，2H)，3.59(m，2H)，3.36(m，1H)，2.96(m，1H)，2.55(m，2H)，2.29(m，6H)，1.67(m，2H)，1.40(s，6H)。
68b)使用粗[2-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基)-乙基]-二甲基-胺为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备粗1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺，褐色油.LCMS：m/z＝262.15(M+H+)。
68c)使用粗1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(14％)。LCMS：m/z＝540.14(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.39(br s，1H)，9.32(s，1H)，9.04(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.16(m，1H)，7.44(m，2H)，7.16(d，1H，J＝9.1Hz)，7.04(br s，1H)，6.97(m，1H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，2.82(m，8H)，2.74(m，3H)，1.70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(s，6H)。
实施例1639.2-{5-氯-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，TFA盐
使用粗1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(9.8％)。LCMS：m/z＝564.19(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(br s，1H)，9.16(br s，1H)，9.08(br s，1H)，8.96(m，1H)，8.16(s，1H)，7.49(m，3H)，7.13(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.03(br s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.01(m，2H)，3.30(m，2H)，3.21(m，2H)，3.12(m，1H)，2.82(m，8H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(s，6H)。
实施例1640.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，TFA盐
使用粗1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，米色固体(28％)。LCMS：m/z＝524.23(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.56(br s，1H)，9.41(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.3Hz)，7.33(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09(s，1H)，6.38(m，1H)，6.25(m，1H)，4.07(m，1H)，3.42(m，2H)，3.27(m，2H)，2.87(m，10H)，2.52(m，1H)，2.07(d，1H，J＝8.8Hz)，1.73(m，2H)，1.55(m，2H)，1.42(d，1H，J＝8.8Hz)，1.33(s，6H)。
实施例1641.5-氯-N*2*-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，TFA盐
使用粗1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，黄色固体(36％)。LCMS：m/z＝580.22(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.47(br s，1H)，9.25(br s，1H)，8.38(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.53(m，1H)，7.18(m，1H)，7.01(m，2H)，6.71(d，1H，J＝2.3Hz)，6.52(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，3.77(m，7H)，3.32(m，2H)，3.22(m，2H)，3.17(m，4H)，2.83(m，7H)，2.50(m，1H)，1.71(m，2H)，1.52(m，2H)，1.30(s，6H)。
实施例1642.2-{5-氯-2-[1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
72a)3-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.147克，0.000530摩尔)，三氟醋酸酐(0.230毫升，0.001628摩尔)，嘧啶(0.260毫升，0.00322摩尔)和二氯甲烷(6.6毫升)在圆底烧瓶中结合和在室温搅拌5.5小时。该反应混合物在减压下被浓缩。余留物被溶解在DCM中和用10％柠檬酸洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，以产生浅黄色固体，N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(99％)。LCMS：m/z＝374.02(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.13(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.50(m，1H)，4.36(m，1H)，4.08(m，1H)，3.84(m，1H)，2.66(m，1H)，1.91(m，1H)，1.51(s，3H)，1.42(m，3H)，1.34(s，3H)。
72b)使用N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，浅黄色固体(99％)。LCMS：m/z＝344.08(M+H+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.62(d，1H，J＝2.3Hz)，6.46(m，1H)，5.20(s，2H)，4.23(m，1H)，3.80(m，1H)，3.57(m，1H)，2.30(s，2H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.30(s，3H)，1.23(m，3H)，1.14(s，3H)。
72c)使用N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(21％)。mp 158℃；LCMS：m/z＝622.16(M+H+)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.10(s，1H)，9.86(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.3Hz)，7.35(s，1H)，7.24(m，5H)，6.55(m，1H)，4.03(m，2H)，3.79(m，1H)，2.96(d，3H，J＝4.8Hz)，2.38(m，1H)，1.81(m，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)，1.24(m，3H)。
实施例1643.2-[2-(3-乙酰氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
73a)使用3-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并[b]氮杂
-2-酮和醋酸酐为原料，用与制备N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺相似的方法制备N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-乙酰胺，浅黄色固体(95％)。LCMS：m/z＝320.03(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.09(m，2H)，7.62(m，1H)，6.53(d，1H，J＝6.6Hz)，4.39(m，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，2.58(m，1H)，1.97(s，3H)，1.82(m，1H)，1.48(s，3H)，1.40(m，3H)，1.30(s，3H)。
73b)使用N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-乙酰胺为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酰胺，白色固体(97％)。LCMS：m/z＝290.03(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.01(d，1H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝8.6Hz)，6.59(d，1H，J＝2.3Hz)，6.44(m，1H)，5.16(s，2H)，4.23(m，1H)，3.81(m，1H)，3.46(m，1H)，1.93(m，1H)，1.77(m，4H)，1.25(m，6H)，1.11(s，3H)。
73c)使用N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
-3-基)-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(54％)。LCMS：m/z＝568.19(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.00(br s，1H)，9.85(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.32(d，1H，J＝1.8Hz)，7.20(m，6H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，4.02(m，2H)，3.72(m，1H)，2.89(d，3H，J＝4.6Hz)，2.30(m，1H)，2.09(s，3H)，1.71(m，1H)，1.35(s，3H)，1.24(s，3H)，1.20(m，3H)。
实施例1644.2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，TFA盐
74a)使用3-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-1-苯并[b]氮杂
-2-酮和甲氧基乙酰氯为原料，用与制备N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺相似的方法制备N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺，浅黄色固体，(79％)。LCMS：m/z＝350.09(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.10(m，2H)，7.62(m，1H)，7.48(d，1H，J＝6.8Hz)，4.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.82(m，3H)，3.43(s，3H)，2.54(m，1H)，1.89(m，1H)，1.48(s，3H)，1.41(m，3H)，1.32(s，3H)。
74b)使用N-(1-乙基-5，5-二甲基-8-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺为原料，用与制备8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮相似的方法制备N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺，黄色固体(99％)。LCMS：m/z＝320.09(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3/MeOD)δ 7.59(d，1H，J＝7.1Hz)，7.14(m，1H)，6.65(d，1H，J＝2.3Hz)，6.61(m，1H)，4.45(m，3H)，3.94(m，1H)，3.85(m，2H)，3.68(m，1H)，3.44(s，3H)，2.37(m，1H)，1.80(m，1H)，1.36(m，6H)，1.23(s，3H)。
74c)使用N-(8-氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2-甲氧基-乙酰胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺为原料，用与制备实施例381相似的方法制备标题化合物，灰白色固体(21％)。LCMS：m/z＝598.21(M+H+)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 12.02(br s，1H)，9.77(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，7.22(m，5H)，7.03(m，1H)，4.04(m，2H)，3.95(s，2H)，3.71(m，1H)，3.53(s，3H)，2.91(d，1H，J＝4.6Hz)，2.30(m，1H)，1.78(m，1H)，1.37(s，3H)，1.27(s，3H)，1.20(m，3H)。
实施例1651.N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
1651a)N-苯甲基-甘氨酸乙酯(34.1克，176毫摩尔)和间-茴香醛(11.0克，80.8毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液被加入乙酸(12.1毫升，202毫摩尔)，随后加入氰基硼氢化钠(3.4克，54毫摩尔)。混合物在环境温度搅拌2.5小时，LCMS分析显示该反应完全。溶剂在旋转蒸发器被移除和余留物在乙酸乙酯中溶解，用饱和的碳酸氢钠洗涤到中性。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。在硅胶(CH2Cl2)上的急骤层析给出21.5克(85％的[苯甲基-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-乙酸乙酯，为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.35(m，4H)，7.25(m，2H)，6.93(m，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.70(s，2H)，3.32(s，2H)，3.24(s，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H；MS(m/e)314(M+1)。
1651b)在乙醇(100毫升)中的[苯甲基-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-乙酸乙酯(3.0克，9.6毫摩尔)用4N NaOH(20毫升)处理和该混合物在环境温度被搅拌两小时，据此HPLC分析显示该反应完成。乙醇在旋转蒸发器上被移除，水(～20毫升)被加入以溶解固体，pH随着搅拌调整到4(6N HCl)和沉淀物通过过滤被收集，用水洗涤和在真空中被干燥为恒重，产生2.47克(90％)的[苯甲基-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-乙酸，为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.30(brs，1H)，7.35(m，4H)，7.25(m，2H)，6.93(m，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，2H)，3.30(br s，2H，3.17(s，2H)；MS(m/e)286(M+1)；mp 177-179℃。
1651c)含有甲磺酸的圆底烧瓶(75毫升)伴随搅拌被加入[苯甲基-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-乙酸(11.0克，38.5毫摩尔)。该混合物在100℃被加热5小时，据此LCMS显示反应的完成。该混合物被冷却到环境温度，水(300毫升)被加入和该混合物在冰水浴中被冷却和被调整到pH 9(10N NaOH)，保持内部温度低于30℃。沉淀物通过真空过滤被收集，用水洗涤到中性，和在真空中被干燥为恒重，以提供2-苯甲基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(7.7克，75％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.34(m，5H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.82(s，3H)，3.76(s，2H)，3.71(s，2H)，3.27(s，2H)；(m/e)268(M+1)；mp 135℃(dec.)。
1651d)在甲磺酸(50毫升)中的2-苯甲基-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(7.0克，26.2毫摩尔)溶液被随着搅拌分批加入叠氮化钠(3.4克，52.4毫摩尔)(注意：温和放热，气体析出)。该混合物被加热到65℃两小时，然后被冷到环境温度。水(100毫升)被加入，该混合物在冰水浴中被冷却，和pH被调整到7-8(10N NaOH)。粘性沉淀物被萃取(DCM)，有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。进一步的提纯通过在硅胶(DCM/MeOH)上急骤层析，给出4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(5.4克，73％)，为棕褐色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.80(s，1H)，7.33(m，5H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.82(s，1H)，3.73(s，3H)，3.67(s，4H)，3.09(s，2H)；MS(m/e)283(M+1)；mp 134℃。
1651e)在甲磺酸(40毫升)中4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(2.5克，8.85毫摩尔)溶液在环境温度被逐滴加入硝酸钠(0.83克，9.74毫摩尔)在甲磺酸中的溶液30分钟。进一步搅拌一小时之后，LCMS显示反应完成。水(50毫升)被加入，该混合物在冰水浴中被冷却和pH被调整到大约9。混合物用DCM萃取，有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅胶(EtOAc-己烷)上的急骤层析产生两种异构硝基类似物：
异构体1(4-苯甲基-7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；0.95克，33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.13(s，1H)，7.30(m，7H)，3.87(s，3H)，3.65(s，2H)，3.60(s，2H)，3.17(s，2H)；MS(m/e)328(M+1)；mp 173℃(dec.)；
异构体2(4-苯甲基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；0.64克，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.10(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(m，5H)，7.24(s，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，2H)，3.71(s，2H)，3.29(s，2H)；MS(m/e)328(M+1)；mp 165℃.
1651f)在甲醇(25毫升)中的4-苯甲基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(125毫克，0.38毫摩尔)溶液用Ra-Ni(～100毫克；2800级)处理和在40psi H2下在Paar设备上被摇晃。一小时之后，LCMS显示反应完成。该混合物被过滤和浓缩到恒重以提供8-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(110毫克，97％)，为芥末黄固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.61(s，1H)，7.34(m，5H)，6.66(s，1H)，6.33(s，1H)，4.84(s，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，2H)，3.49(s，2H)，2.98(s，2H)；MS(m/e)298(M+1)；mp 135℃(dec.)。
1651克)在2-甲氧基乙醇(2毫升)中的8-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(55毫克，0.19毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(63毫克，0.19毫摩尔)溶液中加入4N HCl-二氧杂环己烷(0.20毫升)。该混合物被加热到回流两小时，LCMS显示苯胺完全使用。在冷却到室温之后，三乙胺被加入到pH 9和粗产物通过制备tlc(5％MeOH-DCM)被提纯，以提供N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环自己基}-甲磺酰胺，为芥末黄固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，7.96(s，2H)，7.73(s，1H)，7.35(m，5H)，7.05(d，J＝7Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，2H)，3.64(s，2H)，3.06(s，2H)，2.88(s，3H)，1.97(m，2H)，1.63(m，2H)，1.38(m，2H)，1.23(m，2H)；MS(m/e)601(M+1)；mp 214℃(dec.)。
实施例1652.3-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺.
1652a)这个化合物根据实施例1651g相似地制备。从8-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(45毫克，0.15毫摩尔)和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(43毫克，0.15毫摩尔)得到13毫克(16％)的标题化合物，为芥末黄固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.72(s，1H)，7.99(m，2H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35(m，5H)，6.96(s，1H)，6.27(m，1H)，6.20(m，1H)，4.43(m，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，2H)，3.62(s，2H)，3.40(s，2H)，3.07(s，2H)，2.69(s，1H)，1.38(m，2H)；MS(m/e)561(M+1)；mp 160℃(dec.)。
实施例1653.2-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺.
1653a)这个化合物根据实施例1651g被相似地制备。从8-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(75毫克，0.25毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺(78毫克，0.25毫摩尔)得到21毫克(15％)的标题化合物，为棕色泡沫；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.81(s，1H)，8.78(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.52(m，2H)，7.37(m，8H)，6.69(s，1H)，6.25(m，1H)，3.90(s，3H)，3.81(2s，4H)，3.72(s，2H)，3.48(q，J＝7Hz，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)573(M+1)。
实施例1654.N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺.
1654a)在甲醇(100毫升)中的4-苯甲基-7-甲氧基-6-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(860毫克，2.6毫摩尔)溶液用Ra-Ni(～200毫克；2800级)处理和在40psi H2下在Paar设备上被摇晃。一小时之后，LCMS显示反应完成。该混合物被过滤和浓缩至恒重，以提供6-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(764毫克，98％)，为棕褐色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.62(s，1H)，7.34(m，5H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.27(d，J＝8Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.77(s，3H)，3.72(s，2H)，3.69(s，2H)，2.85(s，2H)；MS(m/e)298(M+1)；mp 153℃(dec.)。
1654b)在2-甲氧基乙醇(2毫升)中的6-氨基-4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(75毫克，0.25毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(85毫克，0.25毫摩尔)溶液被加入4N HCl-二氧杂环己烷(0.20毫升)。该混合物被加热到90℃两小时，LCMS显示苯胺完全使用。在被冷却到室温之后，三乙胺被加入到pH 9和粗产物通过制备tlc(7％MeOH-DCM)提纯，以提供N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苯甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺，为浅棕色；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.00(s，1H)，8.02(s，2H)，7.35(m，5H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.78(m，1H)，4.65(m，1H)，4.30(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.60(s，2H)，3.26(s，2H)，2.89(s，3H)，1.97(m，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)；MS(m/e)601(M+1)。
实施例1655.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
1655a)在1，2-二氯乙烷(150毫升)中的(4-苯甲基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(900毫克，3.0毫摩尔)溶液被加入氯甲酸苄酯(900毫克，3.0毫摩尔)。该混合物被加热到回流4小时，据此LCMS显示反应完成。该混合物被冷却到环境温度，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅胶(EtOAc-己烷)上急骤层析产生7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯(390毫克，40％)，为黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.30(m，6H)，5.09(s，2H)，4.67(s，2H)，3.90(s，2H)，3.77(s，3H)；MS(m/e)372(M+1)；mp 191℃。
1655b)在乙酸乙酯(50毫升)和乙醇(50毫升)中的7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯(380毫克，1.0毫摩尔)溶液用碳上10％ Pd(50毫克)处理和在氢气气氛(50psi)下放置在Paar摇晃器上。18小时之后LCMS显示反应的完成。该混合物被过滤和浓缩以产生8-氨基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(122毫克，53％)，为棕褐色固体，没有进一步提纯而使用；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.42(s，1H)，6.64(s，1H)，6.33(s，1H)，4.72(s，2H)，3.72(s，3H)，3.67(s，2H)，3.19(s，2H)；MS(m/e)208(M+1)；mp 196℃(dec.)。
1655c)在2-甲氧基乙醇(3毫升)中的8-氨基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(66毫克，0.32毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(100毫克，0.30毫摩尔)溶液被加入4N HCl-二氧杂环己烷(50μL)。该混合物在120℃在微波辐射加热20分钟。该混合物被调整到pH 9(Et3N)和通过在硅胶上(MeOH-DCM)急骤层析被提纯，以产生15毫克(9％)的N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺，为芥末黄固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.47(s，1H)，6.73(s，1H)，5.57(d，J＝7Hz，1H)，5.46(d，J＝7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.92(s，3H)，3.61(s，2H)，3.29(m，1H)，2.89(s，3H)，2.21(m，2H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)；MS(m/e)510(M+1)；mp 135℃(dec.)。
实施例1656.2-{8-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺.
1656a)在二氯甲烷(150毫升)中的4-苯甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(4.67克，16.5毫摩尔)溶液中加入氯甲酸苄酯(6.2克，36.0毫摩尔)。该混合物被加热到回流四小时，LCMS显示反应完成。混合物被冷却到室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物通过在硅胶(0-5％MeOH/DCM)上的急骤层析被提纯，以提供5.0克(93％)7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.35(m，5H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.54(s，2H)，4.20(2s，2H)，3.70(2s，3H)；)；MS(m/e)327(M+1)；mp 138℃.
1656b)在乙酸乙酯(25毫升)和乙醇(25毫升)中的7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯(1.26克，3.86毫摩尔)溶液用10％Pd-C(125毫克)处理和在40psi H2下在Paar设备上被氢化。两小时之后，LCMS显示反应完成。该混合物被过滤和浓缩，以提供7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(730毫克，96％)，为白色固体，无需进一步提纯就使用；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.80(s，2H)，3.72(s，3H)，3.38(s，2H)，3.00(br，1H)；MS(m/e)193(M+1)；mp 148℃。
1656c)在乙腈(50毫升)中的7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(2.80克，14.6毫摩尔)浆体在冰水浴中被冷却和用三氟醋酸酐(7.2毫升，51毫摩尔)处理。该混合物被搅拌10分钟，粒状硝酸钾(3.1克，30毫摩尔)分批被加入3分钟，和该混合物被搅拌同时允许通宵慢慢地升温到室温。该云状反应混合物分批加入5％碳酸氢钠水溶液到pH 8-9而被淬灭。该混合物用二氯甲烷(200毫升)萃取。水相进一步用二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取，混合的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅胶(EtOAc/己烷)上急骤层析得到1.15克(23％)的7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮，为黄色固体。NMR分析揭示了两种构象异构体的混合物：NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.43/10.34(2s，1H)，7.70/7.68(2s，1H)，7.51/7.44(2s，1H)，4.95/4.83(2s，2H)，4.43/4.41(2s，2H)，3.92/3.90(2s，3H)；MS(m/e)334(M+1)。
1656d)在冷却在冰水浴的甲醇(10毫升)中7-甲氧基-8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(1.10克，3.3毫摩尔)溶液中加入7M NH3/MeOH(10毫升，70毫摩尔)。该混合物被搅拌同时允许1.5小时慢慢升温到室温，在旋转蒸发器上浓缩，和通过硅胶(0-20％MeOH/DCM)上急骤层析，以提供7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.75克，96％)，为黄色固体；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，3.97(s，2H)，3.88(3H)，3.51(s，2H)；MS(m/e)238(M+1)；mp 203℃(dec.)。
1656e)在乙腈(10毫升)中的7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(300毫克，1.27毫摩尔)溶液被加入粉状碳酸铯820毫克，2.5毫摩尔)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.20毫升，1.9毫摩尔)。碘化钾(42毫克，0.25毫摩尔)被加入和该混合物在65℃被搅拌。在18小时之后，该混合物被过滤和浓缩。在硅胶(MeOH/DCM)上急骤层析提纯，产生300毫克(58％)的2-(1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.91(s，1H)，7.39(s，1H)，4.72(s，2H)，3.96(s，3H)，3.36(s，2H)，3.32(s，2H)，3.09(s，2H)，3.02(s，3H0，3.00(s，3H)，2.84(s，3H)，2.80(s，3H)；MS(m/e)408(M+1)；mp98℃。
1656f)在乙酸乙酯(25毫升)和乙醇(25毫升)中的2-(1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(150毫克，0.37毫摩尔)溶液用10％Pd-C处理和在40psi H2下在Paar设备上被氢化，在14小时后，该混合物被过滤和浓缩，以产生2-(8-氨基-1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(140毫克，99％)，为淡黄色固体，无需进一步提纯而使用；MS(m/e)378(M+1)。
1656g)在异丙醇(5毫升)中2-(8-氨基-1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基)-N，N-二甲基-乙酰胺(80毫克，0.21毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(69毫克，0.20毫摩尔)的混合物被加入10-樟脑磺酸(123毫克，0.53毫摩尔)。在微波辐射下该混合物被加热到90℃20分钟，冷却到室温和在旋转蒸发器上浓缩。余留物溶解在二氯甲烷和用饱和的碳酸氢钠水溶液搅拌到中性pH。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。粗产物通过在硅胶(MeOH/DCM)上急骤层析被提纯，以产生40毫克(29％)的2-{8-[5-氯-4-(2-二甲基氨磺酰-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-二甲基甲氨酰甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为淡黄色固体；NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.39(s，1H)，8.51(d，J＝8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(m，1H)，7.28(m，1H)，6.94(s，1H)，4.45(br s，2H)，4.08(s，2H)，3.93(s，3H)，3.54(s，2H)，3.35(s，2H)，3.10(s，3H)，3.00(s，3H)，2.96(s，2H)，2.91(s，3H)，2.79(s，6H)；MS(m/e)689(M+1)；mp 154℃。
实施例1657.N-{(1R，2R)-2-[2-(4-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
1657a)在二氯甲烷(10毫升)中的7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(100毫克，0.42毫摩尔)浆体被倒入N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升，0.84毫摩尔)。该混合物在冰水浴中被冷却和乙酰氯(0.04毫升，0.55毫摩尔)通过注射器被加入。在15分钟后，LCMS显示反应完成。二氯甲烷(10毫升)和10％柠檬酸水溶液(10毫升)被加入和该混合物被搅拌同时允许升温到室温。该混合物被过滤和收集的固体用水洗涤和干燥成恒重，以产生4-乙酰基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(70毫克，60％)为黄色固体。NMR分析显示两种构象异构体的混合物，相似于相关三氟乙酰类似物所观察到的(参考过程6c)；NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.19/10.17(2s，1H)，7.69/7.66(2s，1H)，7.46/7.35(2s，1H)，4.78/4.67(2s，2H)，4.36/4.37(2s，2H)，3.90/3.92(2s，3H)，2.05(s，3H)；MS(m/e)278(M-1)；mp 266℃(dec.)。
1657b)4-乙酰基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(55毫克，0.20毫摩尔)的还原如方法6f中进行，以产生4-乙酰基-8-氨基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(50毫克，99％)，为淡黄色固体，无需进一步提纯就使用；MS(m/e)250(M+1)。
1657c)与方法1656g相似的方式，4-乙酰基-8-氨基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(60毫克，0.24毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(82毫克，0.24毫摩尔)结合，以提供N-{(1R，2R)-2-[2-(4-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺(14毫克，10％)，为淡黄色固体，然后是制备tlc(10％MeOH-DCM)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.47(s，1H)，6.73(s，1H)，5.63(d，J＝7Hz，1H)，5.46(d，J＝7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.92(s，3H)，3.53(s，2H)，3.29(m，1H)，2.89(s，3H)，2.21(m，2H)，2.17(s，3H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)；MS(m/e)553(M+1)；mp 167℃(dec.)。
实施例1658.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲烷-磺酰胺。
1658a)在甲醇(100毫升)中的7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(400毫克，1.69毫摩尔)溶液被加入乙醛(2.0毫升，30毫摩尔)，然后是乙酸(0.29毫升，5.0毫摩尔)。混合物在室温被搅拌20分钟，此时三乙酰氧基硼氢化钠(1.10克，5.0毫摩尔)被加入。混合物在室温搅拌通宵和随后在旋转蒸发器浓缩。余留物溶解在乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅胶(0-5％MeOH-EtOAc)上急骤层析，产生4-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(330毫克，72％)，为黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，7.60(s，1H)，7.35(s，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，2H)，3.35(s，2H)，2.55(q，J＝6Hz，2H)，1.06(t，J＝6Hz，3H)；MS(m/e)266(M+1)；mp 168℃(dec.)。
1658b)4-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(350毫克，1.32毫摩尔)的还原如方法6f进行，以产生8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(300毫克，99％)，为淡黄色固体；MS(m/e)2236(M+1)。
1658c)与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(70毫克，0.30毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(101毫克，0.30毫摩尔)结合，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲烷-磺胺(40毫克，20％)，为芥末黄固体，然后是制备tlc(DCM/MeOH/c.NH4OH＝90/9/1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)，6.82(s，1H)，5.53(d，J＝7Hz，1H)，5.31(d，J＝7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(s，2H)，3.40(s，2H)，3.29(m，1H)，2.87(s，3H)，2.77(q，J＝7Hz，2H)，2.23(m，2H)，1.84(m，2H)，1.38(m，2H)，1.27(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)538(M+1)；mp 216℃(dec.)。
实施例1659.2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺.
1659a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(60毫克，0.26毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(88毫克，0.26毫摩尔)结合以提供2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺(25毫克，18％)，为淡黄色固体，然后是制备tlc(10％MeOH-DCM)；NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.36(s，1H)，8.44(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.37(m，1H)，7.09(s，1H)，6.82(s，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，2H)，3.43(s，2H)，2.77(m，8H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)546(M+1)；mp 175℃。
实施例1660.8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮.
1660a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(60毫克，0.26毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(88毫克，0.26毫摩尔)结合，以提供8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(20毫克，14％)，为芥末黄固体，然后进行制备tlc(10％MeOH-DCM)；NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.56(s，1H)，8.49(d，J＝8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.39(m，1H)，7.16(s，1H)，6.82(s，1H)，3.94(s，3H)，3.75(s，2H)，3.42(s，2H)，3.24(t，J＝7Hz，1H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，1.33(d，J＝7Hz，6H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)546(M+1)；mp 175℃。
实施例1661.8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
1661a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(100毫克，0.43毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(151毫克，0.43毫摩尔)结合，以提供8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(66毫克，22％)，为浅黄色泡沫，随后在硅胶(0-5％MeOH-DCM)急骤层析；NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，8.03(m，1H)，7.64(s，1H)，7.39(s，1H)，7.20(s，1H)，6.80(s，1H)，6.60(m，2H)，3.92(m，10H)，3.73(s，2H)，3.40(s，2H)，3.29(m，4H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)554(M+1)。
实施例1662.8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮.
1662a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(100毫克，0.43毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(143毫克，0.43毫摩尔)结合以提供8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(50毫克，20％)，为浅黄色泡沫，随后在硅胶(0-5％MeOH-DCM)上急骤层析；NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.63(s，1H)，8.14(d，J＝9Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.50(s，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)，3.73(s，2H)，3.42(s，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)535(M+1)。
实施例1663.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
1663a)用与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(130毫克，0.55毫摩尔)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(160毫克，0.55毫摩尔)结合以提供(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(34毫克，12％)，随后进行制备反向层析法；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.82(s，1H)，7.07(s，1H)，6.32(m，1H)，6.08(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.88(s，3H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，3.05(s，1H)，2.80(s，1H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，1.60(d，J＝8Hz，1H)，1.50(t，J＝7Hz，3H)；MS(m/e)498(M+1)；mp 165℃(dec.)。
实施例1664.N-(1R，2R)-(2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-甲磺酰胺
1664a)在TFA/H2O(5毫升，1/1vol.)中的1，1，2-(三甲氧基)乙烷(2.0克，16.4毫摩尔)溶液在50℃搅拌5分钟。该混合物被冷却到室温，伴随搅拌加入微孔碳酸盐(MP-CO3)，中和到pH 6-7。过滤到在乙醇(40毫升)中的7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(375毫克，1.58毫摩尔)溶液中。该MP-CO3进一步用乙醇(10毫升)洗涤到反应混合物中。向该反应混合物加入乙酸(0.36毫升，6.34毫摩尔)，该混合物在室温被搅拌2小时，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(2.0克，9.4毫摩尔)处理，在室温搅拌另外18小时。混合物被浓缩，溶解在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。在硅胶(0-10％MeOH-EtOAc)上急骤层析，产生7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(175毫克，38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.02(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(s，1H)，3.91(s，6H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.69(t，J＝6Hz，2H)；MS(m/e)296(M+1)。
1664b)7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(170毫克，0.58毫摩尔)的还原以与1656f相似的方式进行，以提供8-氨基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(146毫克，93％)，为湿黄色固体，无需进一步提纯即使用；MS(m/e)266(M+1)。
1664c)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(70毫克，0.0.26毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(90毫克，0.26毫摩尔)偶合，提供N-{(1R，2R)-(2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-甲磺酰胺(33毫克，14％)，为浅黄色固体，随后在硅胶(0-10％MeOH-EtOAc)上急骤层析；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，6.79(s，1H)，5.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75(d，J＝5Hz，2H)，3.55(t，J＝5Hz，2H)，3.38(m，6H)，3.25(m，1H)，2.88(m，5H)，2.15(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，1H)，1.35(m，3H)；MS(m/e)568(M+1)；mp 245℃(dec.)。
实施例1665.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
1665a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(80毫克，0.30毫摩尔)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(90毫克，0.30毫摩尔)结合，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(24毫克，14％)，为棕色泡沫，随后进行反向制备层析法；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，6.96(s，1H)，6.32(m，1H)，6.09(m，1H)，4.38(m，1H)，4.22(m，1H)，4.16(m，1H)，3.84(m，5H)，3.77(s，2H)，3.44(m，4H)，3.41(s，3H)，3.04(s，1H)，2.80(s，1H)，2.53(d，J＝8Hz，1H)，1.57(d，J＝8Hz，1H)；MS(m/e)528(M+1)。
实施例1666.N-(1R，2R)-{2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
1666a)在二氯甲烷(50毫升)中7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(450毫克，1.90毫摩尔)和环丙甲醛(2.84毫升，37.9毫摩尔)的溶液和甲醇(5毫升)被加入乙酸(0.22毫升，3.8毫摩尔)。在室温被搅拌2小时之后，三乙酰氧基硼氢化钠(1.2克，5.7毫摩尔)被加入，该混合物在室温被搅拌18小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物，然后在硫酸镁上被干燥，过滤和浓缩。在硅胶(0-5％MeOH-DCM)上急骤层析，产生4-环丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(440毫克，80％)，为黄-橙色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，3.91(2s，5H)，3.43(s，2H)，2.41(d，J＝6Hz，2H)，0.86(m，1H)，0.47(m，2H)，0.10(m，2H)；MS(m/e)292(M+1)；mp 178℃。
1666b)4-环丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(420毫克，1.4毫摩尔)的还原相似于1656f的方法进行，以产生8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(375毫克，98％)，为浅黄色固体，无需进一步提纯即使用；MS(m/e)262(M+1)。
1666c)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(150毫克，0.57毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(162毫克，0.48毫摩尔)结合，以提供N-(1R，2R)-{2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺(104毫克，38％)，为棕褐色固体，随后在硅胶(10％MeOH-DCM)上进行制备tlc；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.59(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(m，2H)，3.68(s，2H)，3.32(s，3H)，3.22(s，2H)，2.88(m，3H)，2.41(m，3H)，1.97(m，2H)，1.63(m，2H)，1.37(m，2H)，0.87(m，1H)，0.48(m，2H)，0.14(m，2H)；MS(m/e)564(M+1)；mp 97℃。
实施例1667.(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺.
1667a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(150毫克，0.57毫摩尔)和(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(143毫克，0.48毫摩尔)结合，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(60毫克，24％)，为芥末黄固体，随后在硅胶(10％MeOH-DCM)上进行制备tlc；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(s，2H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.30(m，3H)，5.69(s，1H)，4.38(t，J＝8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.78(m，2H)，3.43(m，2H)，3.06(s，1H)，2.87(s，1H)，2.57(m，3H)，2.24(d，J＝9Hz，1H)，1.60(d，J＝9Hz，1H)，0.92(m，1H)，0.59(m，2H)，0.22(m，2H)；MS(m/e)524(M+1)；mp 152℃。
实施例1668.8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮
1668a)以与方法1656g相似的方式，8-氨基-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(125毫克，0.48毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺(149毫克，0.40毫摩尔)结合以提供8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(30毫克，10％)，为浅黄色固体，随后在硅胶(0-10％MeOH-EtOAc)上急骤层析)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.44(s，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.35(m，1H)，7.07(s，1H)，6.83(s，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，2H)，3.53(s，2H)，3.28(t，J＝6Hz，4H)，2.60(d，J＝6Hz，2H)，1.82(t，J＝6Hz，4H)，0.96(m，1H)，0.60(m，2H)，0.23(m，2H)；MS(m/e)599(M+1)；mp 142℃。
实施例1671.2-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1671a)7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.48克，7.24毫摩尔)(Winstein，S.；Heck，R.F，J.Org.Chem.，1972，37，825.)溶解在乙醇(20毫升)中，随后盐酸羟胺(0.61克，8.8毫摩尔)和乙酸钠(1.20克，14.6毫摩尔)和水(20毫升)一起被加入。该混合物被加热到70℃6h，冷却并在50毫升DCM、10毫升饱和碳酸氢钠和40毫升水之间分层。pH为6-7。分离相和用2X50毫升DCM萃取水相。有机萃取液在硫酸钠钠上干燥和真空浓缩。7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟被分离为黄色固体(1.55克，98％)并无需提纯即使用.1H-NMR(CDCl3)：7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝8.5Hz)，7.23(s，1H)，6.91(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，3.81(s，3H)，2.85(t，2H，J＝6.8Hz)，1.73(t，2H，J＝6.8Hz)，1.27(s，6H)。
1671b)7-甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(1.54克，7.02毫摩尔)和多磷酸(40克，400毫摩尔)在烧瓶中结合和加热至60℃，伴随机械搅拌通宵。反应混合物在冰浴中冷却，随后200克的冰被加入和搅拌，以将油状余留物转化成灰白色悬浮液，其用3X100毫升DCM萃取。有机萃取液用100毫升水和100毫升盐水:饱和碳酸氢钠(1:1)洗涤，在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩，以提供8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为棕褐色固体(1.45克，94％)1H-NMR(CD3CN)：7.75(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，6.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，3.78(s，3H)，2.28(t，2H，J＝6.8Hz)，2.04(t，2H，J＝6.8Hz)，1.36(s，6H)。
1671c)8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(612毫克，2.79毫摩尔)溶解在乙腈(25毫升)中和被冷却到-10℃。三氟醋酸酐(1.40毫升，9.91毫摩尔)被加入，随后加入硝酸钾(0.285克，2.82毫摩尔；Acros)。通宵搅拌之后，该反应在氢氧化钠溶液和DCM之间分层。有机萃取液被层析，以提供两个产物，8-甲氧基-5，5-二甲基-9-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(310毫克，42％)和8-甲氧基-5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(160毫克，22％)。1H-NMR(CDCl3)：7.48(m，2H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，3.91(s，3H)，2.36(t，2H，J＝7.2Hz)，2.12(t，2H，J＝7.2H)，1.42(s，6H)。
1671d)8-甲氧基-5，5-二甲基-7-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(160毫克，0.60毫摩尔)在存在10％Pd/C，50％湿度(80毫克)时在甲醇(15毫升)中被加氢(气球)过夜。过滤反应物的浓缩提供了7-氨基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(122毫克，86％)，其无需提纯即使用。1H-NMR(CDCl3)：6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，6.38(s，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，2H)，2.35(t，2H，J＝7.0Hz)，2.07(t，2H，J＝7.0Hz)，1.37(s，6H)。
1671e)7-氨基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(59毫克，0.25毫摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(75毫克，0.25毫摩尔)和10-樟脑磺酸(58毫克，0.25毫摩尔)，在异丙醇(4毫升)中在CEM微波中在120℃被辐射40分钟。样品被冷却，用MP-碳酸酯树脂处理，过滤和在真空中浓缩。硅胶层析提供产物为黄色固体(34毫克，27％)。MP：197-199℃；LCMS 495(M+H)；1H-NMR，CDCl3：11.1(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.30(m，1H)，7.08(m，1H)，7.01(s，1H)，6.45(s，1H)，6.21(s，1H)，3.90(s，3H)，3.07(d，3H，J＝4.9Hz)，2.40(t，2H，J＝7.0Hz)，2.08(t，2H，J＝7.0Hz)，1.30(s，6H)。
实施例1672.7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-5，5-二甲基1-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
7-氨基-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并氮杂
-2-酮(59毫克，0.25毫摩尔)、(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(89毫克，0.25毫摩尔)和10-樟脑磺酸(59毫克，0.25毫摩尔)在异丙醇(4毫升)中在CEM微波中在120℃被辐射40分钟。样品被冷却，用MP-碳酸酯树脂处理，过滤和在真空中浓缩。硅胶层析提供7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-5，5-二甲基1-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮，为白色固体(57毫克，41％)。mp：246-248℃，LCMS：553(M+H)；1H-NMR，CDCl3：8.39(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，7.60(s，1H)，7.25(m，1H)，7.06(s，1H)，6.55(s，1H)，6.47(m，1H)，6.45(s，1H)，3.94(s，3H)，3.89(m，7H)，3.14(m，4H)，2.40(t，2H，J＝7.0Hz)，2.10(t，2H，J＝7.0Hz)，1.32(s，6H)。
实施例1673.(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺
(S)-3-(7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇(88毫克，0.29毫摩尔)、(1S，2S，3R，4R)-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(89毫克，0.30毫摩尔)和10-樟脑磺酸(105毫克，0.452毫摩尔)在2-甲氧基乙醇(4毫升)中在微波管中在120℃加热4h。褐色溶液逐滴被加入到饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)中，该管用2毫升水洗涤和也被加入。沉淀产物允许静置30分钟，过滤和用水(5毫升)洗涤。粗固体被层析(2X12克硅胶，0-80％EtOAc:Hex)，以提供(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺，为米色固体(73毫克，44％)。LCMS：567(M+H)；MP＝120-126℃；1H-NMR，CDCl3：8.24(s，1H)，7.92(s，1H)，7.43(s，1H)，6.66(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7.9Hz)，6.33(m，2H)，5.57(br s，1H)，5.29(br s，1H)，4.46(m，1H)，4.07(m，1H)，3.89(s，3H)，3.10(br s，1H)，2.8-3.0(m，9H)，2.70(m，3H)，2.53(d，1H，J＝8.1Hz)，2.28(d，1H，J＝9.4Hz)，1.68(d，1H，J＝8.7Hz)。
实施例1674.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺
1674a)在丙酮中(5毫升)的N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(490毫克，1.4毫摩尔)，加入碳酸铯(706毫克，2.17毫摩尔)；在15分钟之后，甲基碘(95.0uL，1.53毫摩尔)被加入，并且该混合物在室温被搅拌。4h之后，第二部分的甲基碘(15uL，0.24毫摩尔)被加入，以驱动反应完成。在30分钟之后，该混合物在20毫升DCM/20毫升水之间分层，用2X20毫升DCM萃取。混合的有机相在硫酸钠上被干燥，过滤和在真空中被浓缩，以提供N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺，为定量产率的油。1H-NMR(CDCl3)：8.02(s，1H)，5.94(d，1H，J＝7.6Hz)，4.11(m，1H)，3.74(m，1H)，2.84(s，3H)，2.80(s，3H)，2.35(m，1H)，1.84(m，3H)，1.71(m，1H)，1.42(m，2H)，1.27(m，1H)。
1674b)在异丙醇(4毫升)中N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(95毫克，0.27毫摩尔)被加入到7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(56毫克，0.27毫摩尔)和10-樟脑磺酸(64毫克，0.28毫摩尔)中，在120℃在微波管中加热90分钟。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，过滤和在真空中被浓缩。该材料在DCM中提取和被层析(ISCO，12克硅胶，50％EtOAc/Hex-不保留)，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺，为灰白色固体(145毫克，100％)。mp＝140-145℃；LCMS：521(M+H)；1H-NMR，CDCl3：7.92(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(s，1H)，7.39(s，1H)，7.11(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，5.69(d，1H，7.8Hz)，4.07(m，1H)，3.77(m，1H)，2.85(s，3H)，2.75(s，3H)，2.41(t，2H，J＝7.0Hz)，2.13(m，2H，J＝7.0Hz)，1.90(m，4H)，1.44(s，6H)，1.37(m，4H)。
实施例1675.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-乙基-甲磺酰胺
1675a)在丙酮(5毫升)中N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(490毫克，1.4毫摩尔)被加入碳酸铯(706毫克，2.17毫摩尔)；15分钟之后，碘乙烷(122uL，1.53毫摩尔)被加入和该混合物在室温被搅拌5d。在真空中在硅藻土垫上浓缩和层析(0-20％EtOAc:Hex，ISCO硅胶)，提供N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶4-基氨基)-环已基]-N-乙基-甲磺酰胺，为清澈的油(400毫克，75％)。1H-NMR(CDCl3)：8.01(s，1H)，6.32(d，1H，J＝6.8Hz)，4.03(m，1H)，3.76(m，1H)，3.33(m，1H)，3.20(m，1H)，2.91(s，3H)，2.41(m，1H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)，1.40(m，2H)，1.21(m，4H)。
1675b)在异丙醇(4毫升)中的N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-乙基-甲磺酰胺(99毫克，0.27毫摩尔)被加入到10-樟脑磺酸(12毫克，0.052毫摩尔)和7-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(56毫克，0.27毫摩尔)，和在120℃在微波管中被加热90分钟。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，在硅藻土垫上过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，12克硅胶，40-80％EtOAc:Hex)提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-乙基-甲磺酰胺，为灰白色泡沫(78毫克，54％)。LCMS：535(M+H)；1H-NMR，CDCl3：7.91(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.00(s，1H)，6.88(d，1H J＝8.5Hz)，6.02(d，1H，J＝8.2Hz)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，2.92(s，3H)，2.45(m，1H)，2.40(t，2H，J＝7.0Hz)，2.13(t，2H，J＝7.0Hz)，1.95(m，2H)，1.44(s，6H)，1.39(m，3H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例1676.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-N-甲基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(95毫克，0.27毫摩尔)、8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H苯并[d]氮杂
-7-基胺(67毫克，0.27毫摩尔)和10-樟脑磺酸(96毫克，0.41毫摩尔)在异丙醇(4毫升)中，在120℃在微波管中被加热2h。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.35克，0.941毫摩尔)处理1h，在硅藻土垫上过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，12克硅胶，40-80％EtOAc:Hex)提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-N-甲基-甲磺酰胺，为灰白色泡沫(99毫克，65％)。LCMS：567(M+H)；1H-NMR，CDCl3：8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.35(s，1H)，6.64(s，1H)，5.56(s，1H)，4.10(m，1H)，3.87(s，3H)，3.7(m，3H)，3.35(s，3H)，2.9(m，6H)，2.83(s，3H)，2.74(s，3H)，2.4(m，1H)，1.9(m，4H)，1.65(m，3H)，1.35(m，4H)。
实施例1677.N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-N-乙基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-乙基-甲磺酰胺(99毫克，0.27毫摩尔)、8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(67毫克，0.27毫摩尔)和10-樟脑磺酸(94毫克，0.40毫摩尔)在异丙醇(4毫升)中，在120℃在微波管中被加热90分钟。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.35克，0.94毫摩尔)处理1h，在硅藻土垫上过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，12克硅胶，40-80％EtOAc:Hex)提供N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环已基)-N-乙基-甲磺酰胺，为灰白色泡沫(70毫克，40％)。LCMS：581(M+H)；1H-NMR，CDCl3：8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.35(s，1H)，6.64(s，1H)，5.86(s，1H)，4.05(m，1H)，3.87(s，3H)，3.80(m，3H)，3.54(m，1H)，3.3(s，3H)，3.25(m，3H)，2.6-2.9(m，10H)，2.45(m，1H)，1.94(m，2H)，1.82(m，1H)，1.7(m，1H)，1.1-1.5(m，7H)。
实施例1678.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(79毫克，0.22毫摩尔)、7-氨基-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(52毫克，0.22毫摩尔)和10-樟脑磺酸(80毫克，0.34毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中，在120℃在微波管中被加热2h。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，2X12克硅胶，0-85％EtOAc:Hex)提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺，为白色泡沫(32毫克，26％)。LCMS：551(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(s，1H)，6.70(s，1H)，5.61(d，1H，J＝7.9Hz)，4.11(m，2H)，3.90(s，3H)，3.78(m，1H)，2.84(s，3H)，2.75(s，3H)，2.59(br s，1H)，2.41(m，1H)，2.28(m，2H)，2.19(br s，1H)，1.90(m，3H)，1.71(m，1H)，1.2-1.5(m，6H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例1679.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(79毫克，0.22毫摩尔)、7-氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(52毫克，0.22毫摩尔)和10-樟脑磺酸(80毫克，0.34毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中，在120℃在微波管中被加热2h。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，2X12克硅胶，0-80％EtOAc:Hex)提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺，为白色泡沫(33毫克，27％)。LCMS：551(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.35(d，1H，J＝8.9Hz)，7.94(s，1H)，7.35(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，5.72(d，1H，J＝7.4Hz)，4.06(m，1H)，3.82(m，4H)，3.5(br s，1H)，3.0(br s，1H)，2.85(s，3H)，2.78(s，3H)，2.47(m，1H)，2.29(m，2H)，1.84(m，3H)，1.71(m，1H)，1.25-1.5(m，6H)，1.13(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例1680.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(79毫克，0.22毫摩尔)、7-氨基-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(49毫克，0.22毫摩尔)和10-樟脑磺酸(80毫克，0.34毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中和在120℃在微波管中被加热2h。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，2X12克硅胶，0-80％EtOAc:Hex)提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺。为白色泡沫(64毫克，53％)。LCMS：535(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：7.92(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85(s，1H)，5.65(d，1H，J＝7.8Hz)，4.08(m，1H)，3.75(m，1H)，3.29(s，3H)，2.84(s，3H)，2.74(s，3H)，2.41(m，1H)，2.37(m，2H)，2.04(m，1H)，1.84(m，3H)，1.67(m，1H)，1.25-1.5(m，10H)。
实施例1681.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺
N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-N-甲基-甲磺酰胺(79毫克，0.22毫摩尔)、7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基胺(55毫克，0.22毫摩尔)和10-樟脑磺酸(80毫克，0.34毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中，120℃在微波管中被加热2h。冷却，该混合物用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.29克，0.78毫摩尔)处理1h，过滤和在真空中浓缩。层析(ISCO，2X12克硅胶，0-5％MeOH:EtOAc)提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-N-甲基-甲磺酰胺的1:1非对映异构体混合物，为白色泡沫(50毫克，40％)。LCMS：563(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：7.85(s，1H)，7.32(m，3H)，7.04(d，1H，J＝7.9Hz)，5.67(s，1H)，4.06(m，1H)，3.75(m，5H)，3.35(m，1H)，2.84(s，3H)，2.72(s，3H)，2.60(m，5H)，2.44(m，1H)，2.33(m，1H)，2.04(m，2H)，1.89(m，4H)，1.65(m，1H)，1.46(m，6H)。
实施例1682.2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺
1682a)在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的靛红酸酐(4.60克，28.2毫摩尔)中加入3-甲基氨基-丙腈(3.00毫升，32.1毫摩尔)，该反应在氮气环境下被搅拌。6h之后，该混合物被倒入200毫升水中，随后用3X100毫升DCM萃取，用100毫升饱和碳酸氢钠洗涤，其用50毫升DCM反萃取。混合的有机相用盐水洗涤(100毫升)和在硫酸钠上干燥，随后在真空中浓缩，提供2-氨基-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，为定量产率的油。1H-NMR：7.18(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，7.13(d，1H，J＝7.3Hz)，6.74(m，2H)，4.31(br s，2H)，3.76(t，2H，J＝6.6Hz)，3.15(s，3H)，2.75(t，2H，J＝6.6Hz)。
1682b)2-氨基-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(5.73克，28.2毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中用2，4，5-三氯嘧啶(4.00毫升，34.9毫摩尔)和碳酸钾(5.8克，42毫摩尔)处理。该混合物被加热到80℃4h，随后冷却到室温和搅拌4天。反应用200毫升水稀释，用DCM(200毫升，随后2X50毫升)萃取。混合有机相用1X100毫升盐水洗涤，在硫酸钠干燥和在真空中浓缩，以产生油，其被层析(ISCO330克硅胶，0-80％EtOAc:Hex)。产物用～60％EtOAc稀释，以提供N-(2-氰基-乙基)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，为油(5.0克，50％)。1H-NMR(CDCl3)：9.36(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，8.22(s，1H)，7.53(m，1H)，7.38(m，1H)，7.21(m，1H)，3.81(m，2H)，3.22(s，3H)，2.80(m，2H)。
1682c)在异丙醇(2.0毫升)中的N-(2-氰基-乙基)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(101毫克，0.288毫摩尔)、7-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并[b]氮杂-2-酮(48毫克，0.25毫摩尔)和10-樟脑磺酸(5.0毫克，0.022毫摩尔)被加入到微波管中，在120℃辐射30分钟。该反应用饱和碳酸氢钠(5毫升)稀释，并冷却，以帮助沉淀形成。固体被收集和用7毫升水洗涤。该固体含有产物并有原料氯嘧啶和其他杂质。滤出液含有苯胺成分、产物和其他杂质。滤出液用3X10毫升DCM萃取，干燥和浓缩。固体单独从滤出液中层析(ISCO，12克硅胶，0-100％EtOAc:Hex)，纯成分被混合，以产生产物，为黄色泡沫(44毫克，35％)。LCMS：504(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.93(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(s，1H)，7.44(m，3H)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(s，1H)，3.81(br s，2H)，3.33(s，3H)，3.20(s，3H)，2.81(br s，2H)，2.64(m，2H)，2.32(t，2H，J＝7.2Hz)，2.15(m，2H)。
实施例1683.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已烷}-甲磺酰胺
1683a)6-氟-苯并二氢吡喃-4-酮(539毫克，3.24毫摩尔)溶解在硫酸(6.0毫升)，在室温下加入叠氮化钠(258毫克，3.97毫摩尔)。该反应被搅拌30h，随后倒入水中。固体通过过滤收集，用50毫升水洗涤。干燥之后，7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮被分离为白色固体(395毫克，67％)。1H-NMR(CDCl3)：7.65(m，1H)，7.15(m，1H)，7.01(m，1H)，6.74(s，1H)。
1683b)在乙腈(10毫升)和三氟醋酸酐(0.85毫升，6.0毫摩尔)中的7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(346毫克，1.91毫摩尔)用硝酸钾(0.203克，2.00毫摩尔)在室温处理24h。NaOH(15％w/w，10毫升)溶液被加入和该混合物用3X15毫升DCM萃取。DCM萃取液用水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，随后在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩。1H-，19F-NMR和HPLC显示7-氟-9-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮和7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮的2-3:1混合物，其被层析(ISCO，40克，0-75％EtOAc:Hex)，以产生7-氟-9-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮，富含在混合物中，但是仍然含有7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮。该混合物溶解在乙醇(10毫升)中，并加入碳载钯10％(0.05克)——其被少量的水湿润。该混合物在氢气(40psi)的环境下摇晃1.5h，随后通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。在真空中浓缩，产生白色固体，其在Et2O中被提取，用最少量的MeOH溶解，随后用15毫升1N HCl萃取。该含水萃取液用醚(10毫升)洗涤一次，随后用15％NaOH碱化，随后用8X10毫升DCM萃取。有机层在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩，以产生9-氨基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮，以上两个步骤为白色固体(120毫克，35％)。
1683c)在2-甲氧基乙醇(5毫升)中的9-氨基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(59毫克，0.30毫摩尔)、10-樟脑磺酸(11毫克，0.047毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(0.104克，0.306毫摩尔)在氮气环境下被加热到110℃持续2天。混合物被冷却到室温，用100毫克MP-碳酸酯中和，和在真空中浓缩。余留物在DCM/MeOH中被部分提取，和余留物在硅藻土垫上成粉末状，随后层析(2X12克硅胶，ISCO，0-100％EtOAc:己烷，随后10％MeOH)以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已烷}-甲磺酰胺，为米色固体(69毫克，46％)。mp＝177-181℃；LCMS：499(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.27(dd，1H，J＝2.6，10.9Hz)，7.98(1H，s)，7.62(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝2.9，8.6Hz)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，6.02(d，1H，J＝7.0Hz)，4.21(m，1H)，4.15(m，1H)，3.82(m，1H)，3.32(m，3H)，2.98(s，3H)，2.33(m，1H)，2.18(m，1H)，1.87(m，1H)，1.78(m，1H)，1.64(m，1H)，1.41(m，2H)，1.22(m，1H)。
实施例1684.9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮
在2-甲氧基乙醇(5毫升)中的9-氨基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(59毫克，0.30毫摩尔)、10-樟脑磺酸(11毫克，0.047毫摩尔)在氮气环境下被加热到110℃持续2天。该混合物被冷却到室温，用100毫克MP-碳酸酯中和，在真空中浓缩。余留物在硅藻土垫上成粉末，随后被层析(2X12克硅胶，ISCO，0-10％MeOH:EtOAc)，以提供9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮，为黄色固体(76毫克，50％)。mp>230℃；LCMS：515(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.37(d，1H，J＝11.1Hz)，8.03(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2.6，8.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.9Hz)，6.57(s，1H)，6.34(m，1H)，4.45(t，2H，J＝4.9Hz)，3.91(m，7H)，3.48(m，2H)，3.20(t，4H，J＝4.5Hz)。
实施例1685.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
10-樟脑磺酸(49毫克，0.21毫摩尔)被加入到在异丙醇(2毫升)中的3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(44毫克，0.20毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺(66毫克，0.19毫摩尔)中。该混合物在CEM微波(140℃，30分钟)中被辐射。MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.16克，0.43毫摩尔)被加入和该混合物被搅拌1h，随后过滤，用2毫升iPrOH洗涤。盐水被加入，但是仅有的ppt是NaCl。含水层用EtOAc萃取，和与iPrOH混合，干燥和在真空中浓缩。该余留物在有几滴MeOH的DCM中提取和被层析(ISCO，2X12克，0-10％MeOH:DCM)，以提供5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，为无色油(63毫克，62％)。LCMS 530(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：9.58(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，7.24(m，3H)，7.02(d，1H，J＝7.9Hz)，6.94(s，1H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)，3.24(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.88(m，4H)，2.73(m，6H)，1.31(d，6H，J＝6.8Hz)。
实施例1686.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
10-樟脑磺酸(53毫克，0.23毫摩尔)被加入到在异丙醇(2毫升)中的3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(48毫克，0.22毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(72毫克，0.21毫摩尔)中。该混合物在CEM微波(140℃，30分钟)中被辐射。MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.18克，0.47毫摩尔)被加入和该混合物被搅拌1h和过滤，用DCM洗涤。滤出液在真空中浓缩。余留物用有几滴MeOH的DCM提取和被层析(ISCO，2X12克，0-12％MeOH:DCM)，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，为无色蜡(83毫克，75％)。LCMS 531(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：9.42(s，1H)，8.54(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，7.24(m，3H)，7.02(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(s，1H)，3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90(m，4H)，2.74(m，12H)。
实施例1687.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
1687a)5-氟-2-甲基-苯并噁唑(5.20克，0.0344摩尔)被加入到冰冷却的硫酸(15.0毫升)中，例如以保持温度在25℃之下。在完全加完之后，硫酸(2.75毫升)和硝酸(2.50毫升，0.0536摩尔)的混合物被逐滴加入，保持温度在18℃之下。在加入完成之后，冷水浴被移除，和该混合物在环境温度搅拌3h，随后伴随搅拌倒入到100毫升冰中。该固体被收集和用水(3X100毫升)洗涤并干燥，以产生5-氟-2-甲基-6-硝基-苯并噁唑，为黄色固体。1H-NMR(DMSO)：8.64(d，1H，J＝5.4Hz)，7.97(d，1H，J＝10.8Hz)，2.71(s，3H)。
1687b)5-氟-2-甲基-6-硝基-苯并噁唑(2.556克，13.03毫摩尔)溶解在四氢呋喃(90毫升)和乙酸(4.5毫升，79毫摩尔)中。硼氢化钠(1.48克，39.1毫摩尔)被加入和该反应在室温被搅拌90分钟，随后被倒入到100毫升饱和碳酸氢钠溶液中。该溶液用3X50毫升DCM萃取，混合有机相用1:1盐水:饱和碳酸氢钠(50毫升)洗涤和在硫酸钠上干燥，随后在10克硅藻土垫上浓缩。粗产物被层析(120克硅胶，ISCO，0-20-40％EtOAc:Hex)，以提供2-乙基氨基-4-氟-5-硝基-苯酚，为黄色固体(2.20克，84％)。1H-NMR(CDCl3)：7.55(d，1H，J＝6.8Hz)，6.26(d，1H，J＝13.2Hz)，5.51(s，1H)，5.05(s，1H)，3.26(m，2H)，1.34(t，3H，J＝6.8Hz)。
1687c)2-乙基氨基-4-氟-5-硝基-苯酚(910毫克，4.5毫摩尔)与甲苯共沸以确保干燥，随后溶解在四氢呋喃(100毫升)中，被冷却到0℃。3-溴-1-丙醇(0.65毫升，7.2毫摩尔)、三丁基膦(2.0毫升，8.2毫摩尔)和在甲苯(3.8克，8.7毫摩尔)中的40％w/w DEAD依次加入，和该反应在氮气环境下搅拌通宵。该混合物在硅胶(10克)上在真空中浓缩和层析(ISCO，80克硅胶，0-35％EtOAc:Hex)以提供[2-(3-溴-丙氧基)-5-氟-4-硝基-苯基]-乙胺，为橙色固体。此溴化物溶解在四氢呋喃(100毫升)和在矿物油(0.20克)中60％氰化钠分散液被加入。两小时之后，没观察到反应，所以N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)被加入。搅拌之后，没有反应，所以另外的在矿物油(0.35克)中的60％氰化钠分散液被加入和该混合物被加热到65℃。4h之后，该反应完成并被冷却到室温。该反应用水结束，用醚稀释(300毫升)和用水(40毫升)、饱和碳酸氢钠(2X40毫升)和盐水(80毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥和在6克硅胶上在真空中浓缩。层析(ISCO，80克硅胶，0-30％EtOAc:Hex)提供9-乙基-2-氟-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为橙色固体(517毫克，两步47％)。1H-NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝7.9Hz)，6.33(d，1H，J＝14Hz)，4.21(t，2H，J＝6.5Hz)，3.63(t，2H，J＝5.8Hz)，3.35(q，2H，J＝7.0Hz)，2.12(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)。
1687d)9-乙基-2-氟-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(515毫克，2.14毫摩尔)和10％铂在碳上(50％湿度)(0.25克)在乙醇(30毫升)中在氢气(40psi)环境下摇晃4h。该混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，和在真空中浓缩，以提供9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺，为绿色膜(0.375克，84％)。1H-NMR(CDCl3)：6.60(d，1H，J＝12.8Hz)，6.44(d，1H，J＝9.2Hz)，3.99(m，2H)，3.42(s，1H)，3.09(m，4H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。
17e)10-樟脑磺酸(70毫克，0.30毫摩尔)被加入到在异丙醇(1毫升)中的9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(58毫克，0.28毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(94毫克，0.28毫摩尔)中。该混合物在CEM微波(140℃，分钟)中被辐射。MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克；0.22克，0.5793156293毫摩尔)和DCM(2毫升)被加入，该混合物搅拌1h，随后在5克SiO2柱上过滤，其被风干。样品被层析(ISCO，2x12克SiO2，0-50％EtOAc:Hex)，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺，为紫色膜(40毫克，30％)。LCMS 513(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：7.92(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(s，1H)，6.62(d，1H，J＝13.3Hz)，5.39(d，1H，J＝7.4Hz)，5.11(d，1H，J＝7.1Hz)，4.09(t，2H，J＝6.0Hz)，3.93(m，1H)，3.25(m，5H)，2.81(s，3H)，2.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.82(m，2H)，1.43(m，4H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)。19F-NMR：-135。
实施例1688.5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
10-樟脑磺酸(70.5毫克，0.303毫摩尔)被加入到在异丙醇(2毫升)中的9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(58毫克，0.28毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(98毫克，0.28毫摩尔)中。该混合物在CEM微波(140℃，30分钟)中被辐射。MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.21克，0.57毫摩尔)和DCM(2毫升)被加入和该混合物被搅拌1h，随后在5克SiO2筒上过滤，其被风干。样品被层析(ISCO，2x12克SiO2，0-50％EtOAc:Hex)，以提供5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为淡紫色膜(43毫克，29％)。LCMS 529(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(s，1H)，6.75(s，1H)，6.60(d，1H，J＝13.2Hz)，6.55(m，2H)，4.08(t，2H，J-5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.88(t，4H，J＝4.6Hz)，3.17(m，8H)，1.98(m，2H)，1.21(t，3H，J＝7.0Hz)；19F-NMR：-135。
实施例1689.3-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-吗啉-4-基-苯氧基)-丙腈
1689a)在乙腈(20毫升)中的5-氟-2-硝基-苯酚(3.05克，19.4毫摩尔；Alfa Aesar)在氮气环境下用吗啉处理(3.6毫升，41毫摩尔)。在室温下40h之后，该混合物被加热到50℃6h，以促使反应。该混合物被浓缩到大约1/2体积，沉淀形成，和该混合物用100毫升水稀释。固体被收集和用2X50毫升水洗涤，随后被干燥以提供5-吗啉-4-基-2-硝基-苯酚，为黄色固体(3.77克，87％)。1H-NMR(DMSO)：7.88(d，1H，J＝9.6Hz)，6.64(dd，1H，J＝2.4，9.6Hz)，6.43(d，1H，J＝2.4Hz)，3.70(t，4H，J＝4.8Hz)，3.41(t，4H，J＝4.8Hz)。
1689b)1，2-二溴乙烷(1.50毫升，17.4毫摩尔)被加入到在乙腈(40毫升)中的5-吗啉-4-基-2-硝基-苯酚(0.792克，3.53毫摩尔)和碳酸钾(1.71克，12.4毫摩尔)中，该反应在氮气环境下在室温被搅拌72h(HPLC显示无变化)，随后被回流。4天后，1H-NMR显示，LCMS呈现的原料实际上是2:1苯酚-二溴乙烷加合物。该反应被冷却，用乙酸乙酯稀释和过滤，在5克硅藻土垫上浓缩。层析(ISCO，40克，0-40％EtOAc:Hex)提供4-[3-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯基]-吗啉(447毫克，38％)，为无色油。1H-NMR(CDCl3)：7.99(d，1H，J＝8.8Hz)，6.48(m，1H)，6.36(d，1H，J＝1.5Hz)，4.39(t，2H，J＝6.8Hz)，3.85(t，4H，J＝4.8Hz)，3.71(t，2H，J＝6.8Hz)，3.34(t，4H，J＝4.8Hz)。
1689c)氰化钠(79毫克，1.6毫摩尔)被加入到在二甲亚砜(5毫升)中的4-[3-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯基]-吗啉(447毫克，1.35毫摩尔)中，该反应在室温搅拌48h。该混合物用50毫升Et2O和20毫升水稀释。DCM被加入，以溶解ppt。层被分离和水层用3X50毫升DCM萃取。混合的有机萃取液用饱和碳酸氢钠(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，在真空中浓缩和DCM提取，以应用到25克SiO2预装筒中(0-100％EtOAc:Hex)，提供3-(5-吗啉-4-基-2-硝基-苯氧基)-丙腈，为黄色固体(212毫克，57％)。1H-NMR(CDCl3)：8.01(d，1H，J＝9.2Hz)，6.52(d，1H，J＝9.2Hz)，6.40(s，1H)，4.31(t，2H，J＝7.0Hz)，3.86(t，4H，J＝4.6Hz)，3.35(t，4H，J＝4.6Hz)，2.93(t，2H，J＝7.0Hz)。
1689d)3-(5-吗啉-4-基-2-硝基-苯氧基)-丙腈(209毫克，0.754毫摩尔)和在碳上的10％铂(50％湿度)(120毫克)在乙醇(45毫升)中在氢气环境下(45psi)摇晃1h。该混合物被过滤，用乙醇洗涤，三乙胺(0.21毫升，1.5毫摩尔)和2，4，5-三氯-嘧啶(0.13毫升，1.1毫摩尔)被加入到滤出液中。该混合物被搅拌通宵，随后被倒入到100毫升水，随后冷却。固体通过过滤收集，以产生3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-吗啉-4-基-苯氧基]-丙腈，为紫色固体(195毫克，66％)。1H-NMR(CDCl3)：8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，8.16(s，1H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.49(s，1H)，4.31(t，2H，J＝5.2Hz)，3.88(t，4H，J＝4.1Hz)，3.15(t，4H，J＝4.1Hz)，2.89(t，2H，J＝5.2Hz)。
1689e)3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-吗啉-4-基-苯氧基]-丙腈(84毫克，0.00021摩尔)，3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(47毫克，0.00021摩尔)，和10-樟脑磺酸(58毫克，0.00025摩尔)在异丙醇(2.0毫升)中在CEM微波(140℃，30分钟)中被辐射。该混合物用2毫升水和0.5毫升饱和碳酸氢钠溶液稀释，随后用2X10毫升DCM萃取，在硫酸钠干燥和在1克硅藻土垫上浓缩。层析(ISCO，胺封端的SiO2，14克，25-100％EtOAc:Hex)提供3-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-吗啉-4-基-苯氧基)-丙腈，为浅粉红色固体(91毫克，74％)。mp：91-96℃，LCMS 578(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(d，1H，J＝7.9Hz)，7.00(d，1H，J-8.0Hz)，6.85(s，1H)，6.56(d，1H，J＝8.8Hz)，6.50(s，1H)，4.28(t，2H，J＝6.3Hz)，3.88(m，4H)，3.53(t，2H，J＝6.3Hz)，3.38(s，3H)，3.14(m，4H)，2.90(m，6H)，2.72(m，6H)。
实施例1690.3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯氧基}-丙腈
3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-吗啉-4-基-苯氧基]-丙腈(88毫克，0.22毫摩尔)，8-氨基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(46毫克，0.22毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(7.8毫克，0.033毫摩尔)在异丙醇(2毫升)中在CEM微波(140℃，30分钟)中被辐射。该混合物用2毫升水和0.25毫升饱和碳酸氢钠溶液稀释，搅拌10分钟，随后冷却1h。得到的固体被收集，用水洗涤，在真空中干燥，以提供3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯氧基}-丙腈，为暗黄色固体(94毫克，75％)。mp：150-156℃，LCMS 562(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.00(d，1H，J＝8.9Hz)，7.98(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，6.52(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.2Hz)，3.90(t，4H，J-4.7Hz)，3.23(t，4H，J＝4.7Hz)，2.87(t，2H，J＝6.2Hz)，2.38(t，2H，J＝7.0Hz)，2.09(t，2H，J＝7.0Hz)。
实施例1691.2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
10-樟脑磺酸(77毫克，0.33毫摩尔)被加入到在异丙醇(3毫升)中的9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(62毫克，0.29毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(95毫克，0.30毫摩尔)中。该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，40分钟)，得到～20％转化。该反应被停止，在真空中浓缩和用HPLC提纯，随后用在DCM/MeCN中的MP-碳酸酯树脂精炼，以提供2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，紫色泡沫(10毫克，7％)。LCMS 489(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35(m，1H)，7.29(m，1H)，7.23(m，1H)，6.84(s，1H)，6.55(d，1H，J＝13.4Hz)，6.21(s，1H)，3.97(t，2H，J＝5.5Hz)，3.12(m，4H)，2.91(d，3H，J＝4.7Hz)，1.96(m，2H)，1.17(t，3H，J＝6.9Hz)；19F-NMR：-111，-136。
实施例1692.2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶]-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1692a)2-甲基-6-硝基-苯并噁唑(12.25克，68.76毫摩尔)溶解在四氢呋喃(500毫升)和乙酸(4.00毫升，70.4毫摩尔)中和冷却到0℃。四氢硼酸钠(5.20克，138毫摩尔)被加入超过10分钟和该反应在0℃下搅拌30分钟，随后升温到室温和另外搅拌2.5h。未溶解的四氢硼酸钠通过过滤被移除和滤出液在真空中浓缩到～100毫升。滤出液被倒入到水(800毫升)中和用碳酸氢钠粉末中和。该溶液用3X200毫升DCM萃取；有机萃取液用100毫升水和200毫升1:1盐水:饱和碳酸氢钠溶胶洗涤，然后在硫酸钠上干燥，之后通过1/2″h x 2″直径的硅胶塞过滤，用500毫升1:1DCM:EtOAc洗涤。滤出液被浓缩，以产生2-乙基氨基-5-硝基-苯酚，为黄色固体(11.5克，92％)。
1692b)2-乙基氨基-5-硝基-苯酚(2.50克，13.7毫摩尔)与甲苯共沸，以确保干燥，随后溶解在四氢呋喃(300毫升)中。3-溴-1-丙醇(1.50毫升，16.6毫摩尔)、三丁基膦(5.5毫升，22毫摩尔)和在甲苯中的40％w/w DEAD(40:60，偶氮二甲酸二乙酯:甲苯，9.6克)被加入，该反应在在氮气环境下搅拌通宵。溶剂被部分移除(300毫升被除去)和该混合物用300毫升EtOAc稀释，随后用饱和碳酸氢钠(100毫升)、水(2X100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥和在15克SiO2上浓缩，并层析(ISCO，120克，0-30％EtOAc:Hex)，以提供[2-(3-溴-丙氧基)-4-硝基-苯基]-乙基-胺，为黄色固体。[2-(3-溴-丙氧基)-4-硝基-苯基]-乙基-胺溶解在四氢呋喃(200毫升)中，在矿物油(0.55克)中的60％氰化钠分散液被加入。2h之后，没观察到反应，因此N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)被加入。通宵搅拌之后，该反应几乎完成并用水猝灭，用500毫升醚稀释，随后用水(50毫升)、饱和碳酸氢钠(2X50毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩到8克Si02，随后被层析(ISCO，0-30％EtOAc:Hex，120克SiO2)。分离的产物是～85％纯度，主要的杂质是烷基溴。该混合物再溶解在DMF(20毫升)中。叔丁醇钾(0.23克，2.0毫摩尔)被加入和该混合物在氮气下搅拌1h，随后水(100毫升)被加入。沉淀物被冷却20min，随后通过过滤被收集，用水(2X50毫升)洗涤，以产生9-乙基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(1.99克，48.1H-NMR(CDCl3)：7.83(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.5Hz)，6.61(d1H，J＝8.4Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，3.60(t，2H，J＝5.4Hz)，3.38(q，2H，J＝7.2Hz)，2.11(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)。
1692c)9-乙基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.865克，3.89毫摩尔)和在碳上10％铂(50％湿度)(0.400克)在乙醇(25毫升)中在氢气环境下(40psi)被摇晃。2h之后，该混合物通过硅藻土垫被过滤，用乙醇洗涤。在真空中浓缩，提供定量产率的9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺。1H-NMR(CDCl3)：6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32(m，2H)，4.04(t，2H，J＝5.4Hz)，3.43(s，2H)，3.09(m，4H)，1.96(m，2H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)。
1692d)10-樟脑磺酸(91毫克，0.39毫摩尔)被加入到在异丙醇(3毫升)中的9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(110毫克，0.34毫摩尔)中。该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，40分钟)。得到完全的转化。该反应用5毫升饱和碳酸氢钠稀释和ppt被收集。通过ISCO(12克SiO2，0-100％EtOAc:Hex)提纯，以提供2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为绿色泡沫(68毫克，43％)。LCMS：471(M+H)，1H-NMR(CDCl3)：8.64(s，1H)，8.03(s，1H)，7.29(m，3H)，7.10(s，1H)，6.88(m，1H)，6.68(m，2H)，6.07(q，1H，J＝4.5Hz)，4.03(t，2H，J＝5.6Hz)，3.17(m，4H)，2.91(d，3H，J＝4.5Hz)，1.99(m，2H)，1.16(t，3H，J＝7.0Hz)；19F-NMR：-112。
实施例1693.N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺
10-樟脑磺酸(86毫克，0.37毫摩尔)被加入到在异丙醇(3毫升)中的9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫摩尔)和N-[(1R，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环已基]-甲磺酰胺(110毫克，0.34毫摩尔)中。该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，30分钟)。该混合物被浓缩和通过HPLC提纯，浓缩，用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.50克，1.345毫摩尔)中和，过滤和浓缩，以提供N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环已基}-甲磺酰胺，为浅绿色泡沫，MP：108-110℃，LCMS：495(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝6.3Hz)，3.98(m，2H)，3.79(m，1H)，3.32(m，1H)，3.12(m，2H)，3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.14(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，2H)，1.69(m，2H)，1.32(m，4H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例1694.5-氯-N*2*-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺
10-樟脑磺酸(1.0E2毫克，0.44毫摩尔)被加入到在异丙醇中(3毫升)中的9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(102毫克，0.287毫摩尔)中。该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，30分钟)。该混合物被浓缩和通过HPLC提纯，浓缩，用MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克；0.50克，1.345毫摩尔)中和，过滤和浓缩，以提供5-氯-N*2*-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺，为淡紫色固体(150毫克，100％)。mp：＝185-188℃，LCMS：511(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.00(s，1H)，8.01(s，2H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.06(s，1H)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.6Hz)，6.51(d，1H，J＝8.7Hz)，3.96(t，2H，J＝5.3Hz)，3.80(s，3H)，3.76(t，4H，J＝4.5Hz)，3.14(t，4H，J＝4.5Hz)，3.12(m，4H)，1.87(m，2H)，1.10(t，3H，J＝6.9Hz)。
实施例1695.8-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
10-樟脑磺酸(39毫克，0.17毫摩尔)被加入到8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(27毫克，0.15毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(51毫克，0.15毫摩尔)在异丙醇(2毫升)中.该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，30分钟)。该混合物在真空中浓缩，在乙腈中提取和通过HPLC提纯，以产生8-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；化合物具有三氟-乙酸(31毫克，34％)，为白色冻干物.LCMS：472(M+H)，1H-NMR(DMSO)：9.27(s，1H)，9.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.34(m，1H)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96(m，2H)，6.90(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，4.10(t，2H，J＝4.5Hz)，3.51(t，2H，J＝4.5Hz)，3.16(s，3H)，2.60(m，2H)2.03(m，4H)。19F-NMR(DMSO)：-74，-119.
实施例1696.5-氯-N*4*-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
10-樟脑磺酸(39毫克，0.17毫摩尔)被加入到在异丙醇中(2毫升)中的3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(34毫克，0.15毫摩尔)和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(51毫克，0.15毫摩尔)中。该混合物在CEM微波中被辐射(130℃，30分钟)。该混合物在真空中浓缩，提取在乙氰中和通过HPLC提纯，以产生5-氯-N*4*-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐，为白色泡沫(14毫克，14％)。LCMS：516(M+H)；1H-NMR(CD3CN)：11.24(s，1H)，10.48(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.32(m，1H)，7.12(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，6.80(m，3H)，4.00(t，2H，J＝4.4Hz)，3.66(t，2H，J＝4.6Hz)，3.56(m，2H)，3.47(t，2H，J＝4.6Hz)，3.26(s，3H)，3.20(t，2H，J＝4.4Hz)，3.15(s，3H)，2.80(m，3H)，2.45(m，1H)；f-NMR(CD3CN)：-76，-120。
实施例1697.2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1697a)在丙酮中(300毫升)中的5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(5.35克，29.7毫摩尔)用碳酸钾(6.99克，50.6毫摩尔)处理，随后1-溴-3-氯丙烷(10.0毫升，101毫摩尔)被加入。45分钟之后，该混合物被加热到55℃通宵。该反应被冷却，用100毫升水和150毫升EtOAc稀释。层被分离，有机相用盐水(50毫升)洗涤，硫酸钠上干燥，通过1/2″h x 2″w的SiO2垫过滤和在真空中浓缩。达到几乎干燥。油状余留物在100毫升5％EtOAc:己烷中悬浮，导致产物沉淀。该固体被研磨2h以破碎该固体，通过过滤收集和用已烷洗涤(2X60毫升)。干燥之后，3-(3-氯-丙基)-5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮被分离，为黄色固体(7.52克，99％)。1H-NMR(DMSO)：8.27(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，4.04(t，2H，J＝6.7Hz)，3.75(t，2H，J＝6.5Hz)，2.17(m，2H)。
1697b)氢氧化钾(2.19克，33.2毫摩尔)溶解在乙醇(150毫升)中和3-(3-氯-丙基)-5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(8.11克，31.6毫摩尔)被加入。2h之后，该混合物在真空中被浓缩，和固体再溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)中。该混合物被加热到80℃2h。该混合物被冷却和用500毫升EtOAc稀释和用水(4X50毫升)洗涤。含水洗涤液用100毫升EtOAc反萃取。该混合有机相用水(50毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩，以产橙色固体，其用10％醚:己烷(100毫升)研磨通宵。橙色固体被收集和用已烷洗涤，以提供2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯(6.45克，77％)。1H-NMR(DMSO)：8.19(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.9Hz)，7.19(d，1H，J＝8.9Hz)，4.25(m，2H)，4.15(m，2H)，3.76(m，2H)，2.05(m，2H)，1.19(m，3H)。
1697c)1.00M在水(25毫升)中的氢氧化钾被加入到在2-甲氧基乙醇(50毫升)中的2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯(2.84克，10.7毫摩尔)中和该反应被加热到110℃。通宵加热之后，该混合物被冷却，用DCM(2X50毫升)萃取；该混合有机相用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥和在真空中浓缩。该余留物被层析(120克SiO2，ISCO，0-20％EtOAc:Hex)以提供2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为橙色固体(1.64克，79％)。
1697d)2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(278毫克，1.43毫摩尔)溶解在乙腈(15毫升)中，乙醛(0.80毫升，14毫摩尔)被加入。乙酸(0.15毫升，2.6毫摩尔)被加入，随后三乙酰氧基硼氢化钠(0.85克，4.0毫摩尔)被加入，和该混合物在氮气环境下在室温被搅拌1h。该溶液用乙酸乙酯(50毫升)和饱和碳酸氢钠(50毫升)稀释。层被分离，有机相用盐水(50毫升)洗涤和在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩，随后层析(ISCO，克SiO2，0-50％EtOAc:Hex)提供9-乙基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为橙色油(272毫克，85％)。1H-NMR(CDCl3)7.58(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，4.31(t，2H，J＝5.2Hz)，3.40(t，2H，J＝5.2Hz)，3.33(q，2H，J＝6.8Hz)，2.05(tt，2H，J＝5.2，5.2Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)。
1697e)9-乙基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(486毫克，2.19)、在碳上10％铂(50％湿度)(302毫克)和一水合肼(1.00克，20.0毫摩尔)在乙醇(20毫升)中被加热到60℃。4h之后，该混合物被过滤和在真空中浓缩。与甲苯共沸和干燥之后，9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺以定量产率分离。
1697f)9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(57毫克，0.30毫摩尔)、10-樟脑磺酸(72.3毫克，0.311毫摩尔)和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(93毫克，0.30毫摩尔)在异丙醇(2.0毫升)中在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。反应用水(1毫升)和饱和碳酸氢钠(1毫升)稀释，被EtOAc(20毫升)和水(10毫升)稀释，分离和萃取(2X10毫升EtOAc)，随后干燥和层析(0-70％EtOAc:Hex)，提供产物为油。这种油提取在乙醚和甲醇中，和4N HCl/二氧杂环己烷被加入，以提供2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺盐酸(67毫克，44％)。mp＝168-170℃；LCMS：471(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.70(s，1H)，9.54(s，1H)，8.54(s，1H)，8.21(s，1H)，7.47(m，5H)，6.88(s，1H)，3.71(m，2H)，3.45(m，6H)，2.72(d，3H，J＝4.4Hz)，1.09(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例1698.3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(57毫克，0.30毫摩尔)、10-樟脑磺酸(72.3毫克，0.311毫摩尔)和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺(9.0E1毫克，0.30毫摩尔)在异丙醇(2.0毫升)中在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该混合物用饱和碳酸氢钠(1毫升)和水(6毫升)稀释。絮状物固体从在管侧的油状余留物中分离，过滤和用水洗涤。真空干燥该固体，提供3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺(67毫克，49％)。mp＝153-155℃；LCMS：459(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：11.27(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.1Hz)，8.08(s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(m，2H)，6.71(s，1H)，5.67(s，1H)，4.14(m，2H)，3.29(m，2H)，3.27(m，2H)，3.02(d，3H，J＝4.8Hz)，2.03(m，2H)，1.18(t，3H，J＝6.4Hz)。
实施例1699.(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5，6-二羟基-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺
0.16M在水(50uL)中的四氧化锇被加入到在丙酮(10毫升)和水(1.0毫升)中的(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺(152毫克，0.306毫摩尔)和4-甲基-吗啉4-氧化物水合物(65毫克，0.48毫摩尔)中，反应在氮气环境下被搅拌45分钟。该反应用DCM(15毫升)稀释，用水(2X5毫升)和盐水(10毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩。层析该余留物(ISCO 12克SiO2，0-10％MeOH:DCM)提供(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5，6-二羟基-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺，为褐色固体(110毫克，67％)。mp：164-170℃；LCMS：531(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.40(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝9.0Hz)，5.73(s，1H)，5.37(s，1H)，4.32(t，1H，J＝8.0Hz)，3.97(m，1H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.49(d，1H，J＝5.3Hz)，2.98(m，2H)，2.51(m，1H)，2.44(m，1H)，2.39(m，1H)，2.28(m，3H)，2.06(m，1H)，1.91(m，1H)，1.12(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例1700.2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1700a)1，3，5-三氟-2-硝基-苯(5.30克，0.0299摩尔)和碳酸钾(4.96克，0.0359摩尔)在二甲亚砜(40.0毫升)中被混合，吗啉(2.74毫升，0.0314摩尔)被加入。该反应在室温被搅拌48小时和随后被EtOAc稀释和用水洗涤两次。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和在减压下浓缩。通过硅胶层析提纯，使用梯度0-40％EtOAc/hex为洗脱溶剂进行，产生4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-吗啉(2.85克，39％)，为黄色固体。MP＝112-114℃；LCMS＝245(M+H)；HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.45-6.37(m，2H)，3.86(t，4H，J＝4.5Hz)，3.33(t，4H，J＝4.5Hz)；F19NMR(CDCl3，400MHz)δ-115。
1700b)2-丙烯-1-醇(0.160克，2.75毫摩尔)被加入到在二甲亚砜(10毫升)中的4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-吗啉(0.616克，2.52毫摩尔)和碳酸钾(0.783克，5.66毫摩尔)中。该混合物在氮气环境下被加热到100℃，4天之后，该反应得到～75％转化率。反应被冷却和在水(50毫升)和乙酯(100毫升)之间分层和分离。有机层用水(2X50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩在2.5克SiO2上。层析(ISCO，40克，0-50％EtOAc:Hex)提供原料，随后是混合的馏分，然后是4-(3-烯丙氧基-5-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(203毫克，29％)的纯馏分。1H-NMR(CDCl3)：6.18(d，1H，J＝19Hz)，6.04(d，1H，J＝5.0Hz)，5.98(ddt，1H，J＝Hz)，5.44(d，1H，J＝17.3Hz)，5.32(d，1H，J＝10.6Hz)，4.62(d，2H，J＝5.0Hz)，3.84(t，4H，J＝4.5Hz)，3.24(t，4H，J＝4.5Hz)。
1700c)硫磺(0.320克，9.98毫摩尔)被加入到四氢呋喃(8毫升)中的四氢硼酸钠(0.126克，3.33毫摩尔)中。5分钟之后，4-(3-烯丙氧基-5-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(0.188克，0.666毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的溶液被加入，该混合物被加热到60℃通宵。该混合物被冷却和用25毫升饱和碳酸氢钠溶液稀释，随后2X25毫升EtOAc萃取。有机萃取液用水(10毫升)和盐水(25毫升)洗涤，随后硫酸钠上干燥，和在真空中被浓缩。余留物在EtOAc(20毫升)和1N HCl(20毫升)之间分层；形成的沉淀被过滤掉。滤出液被分离，溶液用2X25毫升EtOAc洗涤，随后用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用DCM(2X20毫升)萃取。有机萃取液在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩，以提供2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺(108毫克，64％)。LCMS：253(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：6.30(m，2H)，6.06(m，1H)，5.42(d，1H，J＝17Hz)，5.29(d，1H，J＝10.5Hz)，4.55(m，2H)，3.80(m，4H)，3.49(s，2H)，3.00(m，4H)；19F-NMR(CDCl3)：-133。
1700d)10-樟脑磺酸(3.4毫克，0.015毫摩尔)、2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(28毫克，0.15毫摩尔)和(2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(59毫克，0.15毫摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该溶液通过加入MP-碳酸酯(2.69毫摩尔/克装入量；0.10克，0.269毫摩尔)被中和，过滤和在真空中浓缩。得到的油被层析(ISCO，12克SiO2，0-100％EtOAc:Hex)，以提供产物为第二洗脱峰。分离的产物以1:1比率被残余2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮污染，如1H-NMR所确定的。产物和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(32毫克)的混合物溶解在二氧杂环己烷(5毫升)中和饱和碳酸氢钠(1毫升)溶液被加入。氯甲酸9-芴基甲酯(21毫克，0.081毫摩尔)被加入，和该混合物在氮气环境下被搅拌。HPLC/LCMS显示FMOC并入杂质苯胺。第二等份的氯甲酸9-芴基甲酯(42毫克，0.16毫摩尔)被加入和搅拌另外48h。该溶液用EtOAc(10毫升)和水(5毫升)稀释。层被分离，该溶液用5毫升DCM萃取，和该混合有机相在硫酸钠上干燥，随后在1.5克SiO2浓缩。层析(ISCO，12克，0-85％EtOAc:Hex)提供4主峰，以80％最后洗脱的是2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，为米色泡沫(14毫克，17％)。LCMS：555(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.01(s，1H)，7.50(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.9Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，6.86(s，1H)，5.92(m，1H)，5.30(d，1H，J＝17.0Hz)，5.21(d，1H，J＝10.6Hz)，4.52(m，2H)，4.41(t，2H，J＝6.3Hz)，3.86(m，4H)，3.34(s，3H)，3.16(m，4H)，2.78(t，2H，J＝6.3Hz)。
实施例1701.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1701a)醋酸酐(1.00毫升，10.6毫摩尔；)被加入到2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.580克，2.99毫摩尔)，4-二甲基氨基嘧啶(20毫克，0.1毫摩尔；Acros)和三乙胺(1.0毫升，7.2毫摩尔)在乙腈(10毫升；Acros)中的溶液中。反应在氮气环境下搅拌通宵。中等转化率，因此该混合物被加热到50℃一周末。该溶液在真空中浓缩，被用25毫升EtOAc稀释，随后用1N HCl(10毫升)、饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。硫酸钠上干燥之后，该溶液被浓缩和余留物被层析(ISCO，80克SiO2，0-65％EtOAc:Hex)以提供1-(2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮，为浅黄色固体(522毫克，74％)。在1H-NMR中，旋转异构体的混合物产生脂肪亚甲基非常宽的信号。13C-NMR(CDCl3)：169.8，160.3，142.7，134.3，124.8，124.6，122.6，71.1，45.0，28.0，22.4。
1701b)1-(2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮(0.520克，2.20毫摩尔)和在碳上10％铂(50％湿度)(0.12克)在乙醇(40毫升)中在氢气环境下(30psi)摇晃通宵。该混合物被过滤和用乙醇(100毫升)洗涤。在真空中浓缩，提供1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮(450毫克，99％)。1H-NMR(CDCl3)：6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，6.32(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(s，1H)，4.78(m，1H)，4.36(m，1H)，3.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.22(m，1H)，1.93(s，3H)，1.73(m，1H)。
1701c)1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮(55毫克，0.27毫摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(89毫克，0.28毫摩尔)和10-樟脑磺酸(12毫克，0.052毫摩尔)在异丙醇(2毫升)中在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为灰白色冻干物(104毫克，65％)。mp125-128℃；LCMS：485(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.2Hz)，8.19(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，2H)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，4.57(m，1H)，4.28(m，1H)，3.53(m，1H)，2.73(d，3H，J＝4Hz)，2.60(m，1H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.63(s，3H)。
实施例1702.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-乙酮(55毫克，0.27毫摩尔)，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺(88毫克，0.29毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(12毫克，0.052毫摩尔)在异丙醇中(2毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟；140℃20分钟，140℃60分钟，140℃20分钟)。该混合物在真空中浓缩和在DMSO(3.5毫升)中悬浮，其导致明显数量的固体形成。该固体在已烷:EtOAc中被研磨，用已烷洗涤和在真空中干燥，以产生3-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺，为灰白色固体(45毫克，36％)。mp>260℃；LCMS：473(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.64(s，1H)，9.56(s，1H)，8.43(s，1H)，8.26(m，2H)，7.75(d，1H，J＝4Hz)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H，J＝7.1Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，4.60(m，1H)，4.32(m，1H)，3.64(m，1H)，2.77(m，4H)，1.97(m，1H)，1.80(m，4H)。
实施例1703.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(55毫克，0.27毫摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(85毫克，0.29毫摩尔)和10-樟脑磺酸(12毫克，0.052毫摩尔)在异丙醇中(2毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液用1毫升饱和碳酸氢钠中和，用4毫升水稀释，以得到浑浊的溶液。该溶液被加入到搅拌的水(10毫升)中，产生目标ppt和氯嘧啶痕量物。固体被层析(SiO2，0-100％EtOAc:Hex)，以提供2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺，为淡黄色泡沫(54毫克，43％)。LCMS：467(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.51(s，1H)，9.50(s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(m，2H)，7.45(m，2H)，7.14(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.62(m，1H)，2.91(d，1H，J＝4Hz)，2.77(m，1H)，1.93(m，1H)，1.74(m，4H)。
实施例1704.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1704a)氯乙酰氯(0.50毫升，6.3毫摩尔；Acros)被加入到2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.58克，3.0毫摩尔)、三乙胺(1.0毫升，7.2毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(20毫克，0.1毫摩尔；Acros)在乙腈中(10毫升)的溶液中(放热-颜色立即变为黑色混合物)。该反应在氮气环境下被搅拌1h之后，吡咯烷(2.0毫升，24毫摩尔)被加入，此时HPLC显示第一酰化完成。搅拌通宵之后，该混合物用DCM(30毫升)和水(30毫升)稀释，层被分离和溶液用10毫升DCM萃取。该混合有机相用盐水(20毫升)洗涤和干燥，随后浓缩。余留物被层析(ISCO，40克，0-5％MeOH:DCM)，以提供1-(2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮，为黄色油(807毫克，88％)。1H-NMR(CDCl3)：旋转异构体，广谱；13C-NMR(CDCl3)：169.8，160.3，142.5，133.6，124.8，124.2，122.1，70.9，57.6，54.0，45.3，28.0，23.7。
1704b)在四氢呋喃中(10毫升；EMD)中的1-(2-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(0.402克，1.32毫摩尔)和在碳上10％铂(50％湿度)(0.1克)以及乙醇(10毫升)在氢气环境下(25psi)摇晃通宵。过滤和用乙醇(50毫升)洗涤，随后浓缩。提供1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮，定量产率的油。1H-NMR(CDCl3)：6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.58(d，1H，J＝8Hz)，6.57(s，1H)，4.77(m，1H)，4.36(m，1H)，4.01(brs，2H)，3.76(m，1H)，3.56(m，1H)，3.10(m，1H)，2.94(m，4H)，2.71(m，1H)，2.25(m，1H)，1.91(m，4H)，1.71(m，1H)，0.86(m，1H)。
1704c)1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(75毫克，0.24毫摩尔)和10-樟脑磺酸(63毫克，0.27毫摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基1-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为灰白色冻干物(51毫克，34％)。LCMS：554(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.78(s，1H)，9.47(s，1H)，9.14(s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.51(s，1H)，7.42(m，3H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，4.58(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，1H)，3.60(m，5H)，2.96(m，1H)，2.82(m，1H)，2.73(d，3H，J＝4Hz)，1.90(m，6H)。
实施例1705.3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫摩尔)、3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺(72毫克，0.24毫摩尔)和10-樟脑磺酸(63毫克，0.27毫摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为桃色冻干物(72毫克，50％)。LCMS：542(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.65(s，1H)，9.80(m，1H)，9.59(s，1H)，8.42(m，1H)，8.25(m，2H)，7.77(m，2H)，7.45(d，1H，J＝7.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(m，1H)，4.33(m，3H)，3.72(m，2H)，3.54(m，2H)，2.95(m，2H)，2.78(d，3H，J＝4Hz)，2.04(m，1H)，1.88(m，5H)。
实施例1706.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(71毫克，0.24毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(63毫克，0.27毫摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为浅桃色冻干物(50毫克，35％)。LCMS：536(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.53(s，1H)，9.80(s，1H)，9.55(s，1H)，8.73(s，1H)，8.63(s，1H)，8.24(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(m，2H)，7.13(m，2H)，4.59(m，1H)，4.36(m，1H)，4.25(m，1H)，3.71(m，2H)，3.52(m，2H)，2.85(m，3H)，2.85(d，3H，J＝4Hz)，2.03(m，1H)，1.87(m，5H)。
实施例1707.2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1707a)三乙酰氧基硼氢化钠(1.02克，4.82毫摩尔)被加入到在乙腈(15毫升)和乙酸(0.20毫升，3.5毫摩尔)中的2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.312克，1.61毫摩尔)中，随后13M的水(0.60毫升)中甲醛被加入。45分钟之后，该混合物被倒入到100毫升EtOAc中和用饱和碳酸氢钠(3X30毫升)和盐水(50毫升)洗涤。在硫酸钠上干燥和浓缩之后。余留物被层析(ISCO，40克，0-40％EtOAc:Hex)以提供9-甲基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为橙色固体(298毫克，89％)。1H-NMR(CDCl3)：7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，7.61(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz)，4.29(t，2H，J＝5.8Hz)，3.33(t，2H，J＝6.0Hz)，2.86(t，3H)，2.08(tt，2H，J＝5.8，6.0Hz)。
1707b)9-甲基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.296克，1.42毫摩尔)和在碳上10％铂(50％湿度)(0.097克)在乙醇中(20毫升)中在氢气环境下(30psi)被摇晃通宵。该混合物被过滤，用20毫升乙醇洗涤。滤出液被浓缩，以产生9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基，为白色固体(206毫克，81％)。1H-NMR(CDCl3)：6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.21(s，1H)，6.14(d，1H，J＝8.2Hz)，3.96(t，2H，J＝5.5Hz)，3.35(brs，2H)，3.09(t，2H，J＝5.6Hz)，2.86(s，3H)，1.99(tt，2H，J＝5.5，5.6Hz)。
1707c)9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(51毫克，0.29毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(95毫克，0.30毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(81毫克，0.35毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸(29毫克，18％)，为黄色冻干物。LCMS：457(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.45(s，1H)，9.29(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，8.17(s，1H)，7.47(m，2H)，7.41(m，1H)，7.08(m，1H)，6.99(m，1H)，6.65(d，1H，J＝8.7Hz)，3.91(m，2H)，3.11(m，2H)，2.73(m，6H)，1.95(m，2H)。
实施例1708.2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(51毫克，0.29毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(92毫克，0.31毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(81毫克，0.35毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该溶液在真空中浓缩和通过HPLC提纯，以产生2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸(45毫克，28％)，为黄色冻干物。LCMS：439(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.83(s，1H)，9.53(s，1H)，8.75(m，2H)，8.22(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.46(m，1H)，7.19(m，3H)，3.98(m，2H)，3.19(m，2H)，2.81(m，6H)，2.00(m，2H)。
实施例1709.2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲基氨基-6-氟-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1709a)1，3，5-三氟-2-硝基-苯(6.16克，34.8毫摩尔；TCI)和碳酸钾(15.5克，112毫摩尔；EMD)在二甲亚砜(75毫升；EMD)中混合并加入盐酸二甲胺(3.01克，36.9毫摩尔)。该反应在室温被搅拌2小时，随后用EtOAc稀释和用水洗涤两次。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，和在减压下浓缩在13克SiO2上。层析(0-20％EtOAc:Hex)首先提供(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-二甲基-胺，为黄色油(79％)。再溶解柱和洗脱(20-40％EtOAc:Hex)，随后提供(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺，为黄色固体(635毫克，9％)。1H-NMR(CDCl3)：6.18(d，2H，J＝13Hz)，3.07(s，6H)；19F-NMR(CDCl3)：-116。
1709b)(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(0.630克，3.12毫摩尔)和19.1M在水(0.400毫升中)的氢氧化钠在水(4毫升)和二甲亚砜(8毫升)中被加热到70℃。另外的DMSO(8毫升)被加入，以溶解混合物。2h之后，该溶液冷却，随后用12.0M在水(0.80毫升)中的氯化氢变成酸性。黄色沉淀物被收集，使用水以帮助转移和漂洗该固体。5-二甲基氨基-3-氟-2-硝基-苯酚被分离为黄色固体(598毫克，96％)。1H-NMR(DMSO)：11.10(s，1H)，6.29(d，1H，J＝15.6Hz)，6.02(s，1H)，3.01(s，6H)；19F-NMR(DMSO)：-118。
1709c)3-碘-1-丙烯(0.30毫升，3.3毫摩尔)被加入到在二甲亚砜中(15毫升)的5-二甲基氨基-3-氟-2-硝基-苯酚(0.592克，2.96毫摩尔)和碳酸钾(1.1克，7.9毫摩尔)，该反应在氮气环境下被搅拌45m。该混合物用醚(120毫升)和水(50毫升)稀释，层被分离和该溶液用25毫升醚反萃取。混合有机相用水(60毫升)和盐水(60毫升)洗涤。硫酸钠上干燥之后，溶液在真空中浓缩，余留物被层析(ISCO，52克SiO2，0-50％EtOAc:Hex)，以提供(3-烯丙氧基-5-氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺，为黄色固体(0.61克，86％)。1H-NMR(CDCl3)：6.01(m，2H)，5.90(s，1H)，5.46(d，1H，J＝17.2Hz)，5.32(d，1H，J＝10.6Hz)，4.63(m，2H)，3.03(s，6H)；19F-NMR(CDCl3)：-119。
1709d)硫磺(1.2克，38毫摩尔)被加入到在四氢呋喃(20毫升)中的四氢硼酸钠(0.48克，13毫摩尔)中。20分钟之后，在四氢呋喃(20毫升)中的(3-烯丙氧基-5-氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(0.61克，2.5毫摩尔)溶液被加入，和20分钟之后，该混合物被加热到60℃另外2.5h。该混合物被冷却，用100毫升饱和碳酸氢钠猝灭和用EtOAc(3X50毫升)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥和在真空中浓缩。余留物溶解在N-甲基吡咯烷酮(10毫升)，并且N，N-二异丙基乙胺(0.65毫升，3.7毫摩尔)和2，4，5-三氯-嘧啶(0.60毫升，5.2毫摩尔)被加入。混合物在氮气环境下被加热到80℃。2h之后，溶液被冷却，用100毫升醚稀释和用水(3X20毫升)和盐水(50毫升)洗涤。该溶液萃取液用DCM(2X50毫升)反萃取，其随后用100毫升醚稀释和用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。有机萃取液被混合，在硫酸钠上干燥和用等体积的已烷稀释，然后通过2″h×3″w硅胶圆形垫过滤，以去除原本有色杂质。滤出液被浓缩和被层析(ISCO 80克硅胶，0-20％EtOAc:Hex)，产物洗脱20％。浓缩后，2-烯丙氧基-N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺被分离为绿色膜(140毫克，两步15％)。1H-NMR(CDCl3)：8.11(s，1H)，6.62(s，1H)，6.12(d，1H，J＝13.1Hz)，5.97(s，1H)，5.95(m，1H)，5.32(d，1H，J＝17.2Hz)，5.23(d，1H，J＝9.4Hz)，4.55(m，2H)，2.96(s，6H)；19F-NMR(CDCl3)：-118。
1709e)10-樟脑磺酸(51毫克，0.22毫摩尔)，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(37毫克，0.19毫摩尔)，和2-烯丙氧基-N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺(69毫克，0.19毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)(用痕量DCM溶解，一边加热)在CEM微波中辐射(120℃，40分钟)。混合物通过过滤器，2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲基氨基-6-氟-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；具有三氟乙酸的化合物，通过制备HPLC分离为灰白色冻干物(22毫克，18％)。LCMS：513(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.38(s，1H)，8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，7.54(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.5Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，6.22(m，2H)，5.85(m，1H)，5.23(d，1H，J＝17Hz)，5.07(d，1H，J＝10.8Hz)，4.55(m，2H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.18(s，3H)，2.94(s，6H)，2.57(t，2H，J＝6.4Hz)；19F-NMR(DMSO)：-74，-120。
实施例1710.N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲基氨基-6-氟-苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺
2-烯丙氧基-N(1)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4)，N(4)-二甲基-苯-1，4-二胺(69毫克，0.19毫摩尔)，3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(46毫克，0.21毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(107毫克，0.461毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)(用痕量DCM溶解，加热)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该混合物穿过滤器，N(4)-(2-烯丙氧基-4-二甲基氨基-6-氟-苯基)-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；化合物具有三氟乙酸，通过制备HPLC分离为灰白色冻干物(22毫克，17％)。LCMS：541(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.60(s，1H)，9.20(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(s，1H)，7.44(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，6.23(m，2H)，5.87(m，1H)，5.24(d，1H，J＝17.6Hz)，5.10(d，1H，J＝10.8Hz)，4.55(m，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，1H)，3.48(m，1H)，3.34(m，5H)，2.97(m，7H)，2.85(m，1H)；19F-NMR(DMSO)：-74，-120。
实施例1711.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺
1711a)相似于实施例308a，2-氨基-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺从3-氟靛红酸酐以49％产率制备。1H-NMR(CDCl3)：7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(m，1H)，6.57(m，1H)，6.13(s，1H)，5.59(s，2H)，3.28(m，2H)，1.05(m，1H)，0.55(m，2H)，0.28(m，2H)；19F-NMR(CDCl3)：-135。
1711b)相似于实施例308b，N-环丙基甲基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺以78％产率制备。MP 210-213℃；LCMS：355(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：9.27(s，1H)，8.21(s，1H)，7.33(m，3H)，6.23(s，1H)，3.27(m，2H)，1.01(m，1H)，0.55(m，2H)，0.25(m，2H)；19F-NMR(CDCl3)：-111。
1711c)10-樟脑磺酸(88毫克，0.38毫摩尔)，N-环丙基甲基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺(110毫克，0.30毫摩尔；)和3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(66毫克，0.30毫摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。HPLC提纯后，2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物，被分离为白色冻干物(52毫克，26％)。LCMS：539(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.77(s，1H)，9.36(s，1H)，9.15(s，1H)，8.49(m，1H)，8.17(s，1H)，7.44(m，3H)，7.31(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，3.70(m，2H)，3.61(m，2H)，3.36(m，2H)，3.34(s，3H)，3.08(m，3H)2.98(m，4H)，2.90(m，1H)，0.92(m，1H)，0.36(m，2H)，0.16(m，2H)；19F-NMR(DMSO)：-74，-116。
实施例1712.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺
10-樟脑磺酸(21毫克，0.090毫摩尔)，8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(53毫克，0.30毫摩尔)和N-环丙基甲基-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯甲酰胺(110毫克，0.30毫摩尔)在乙腈中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。由于弱溶解，仅仅部分转化。加入异丙醇(2毫升)和另外辐射3h，120℃。通过倒入20毫升1:1水:饱和碳酸氢钠溶液而处理，用DCM(2X15毫升)萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥和浓缩在1克硅胶上。层析(ISCO，2X12克硅，0-5％MeOH:DCM)以提供2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺，为灰白色膜(60毫克，40％)。LCMS：495(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.32(s，1H)，9.25(s，1H)，9.13(s，1H)，8.49(m，1H)，8.16(s，1H)，7.45(m，2H)，7.38(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，3.31(s，2H)，3.07(t，2H，J＝6.0Hz)，2.55(m，2H)，2.03(m，4H)，0.89(m，1H)，0.35(m，2H)，0.14(m，2H)；19F-NMR(DMSO)：-115。
实施例1713.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1-(2-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(56毫克，0.00027摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(92.4毫克，0.000272摩尔)，和10-樟脑磺酸(16毫克，0.000068摩尔)在异丙醇(3毫升)中、CEM微波中被辐射(120℃，60分钟)。该混合物边搅拌逐滴加入到20毫升1:1水:饱和碳酸氢钠溶液中，产生悬浮液，其聚集成褐色固体。固体被搅拌30分钟，使其静置，收集。固体被层析(ISCO，2X12克，0-100％EtOAc:Hex)以产生2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，为橙色泡沫(64毫克，46％)。LCMS：509(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：8.65(s，1H)，8.08(s，1H)，7.69(s，1H)，7.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.31(m，2H)，6.92(m，3H)，4.77(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，2H)，3.59(m，1H)，2.62(m，1H)，1.80(m，2H)，1.76(m，4H)；19F-NMR(CDCl3)：-112。
实施例1714.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1714a)3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮以95％产率制备，与实施例1697a相似的方式，为黄色固体。
1714b)3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(5.08克，19.8毫摩尔)和乙醇钾(1.80克，21.4毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(60毫升)中、在室温、氮气环境下被搅拌。24h时，另外的等份乙醇钾(0.91克，11毫摩尔)被加入。搅拌通宵之后，该溶液被倒入到醚(100毫升)和水(50毫升)中，分离和用2X100毫升醚萃取。有机萃取液用水(2X50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥和在真空中浓缩。余留物成粉末在硅胶上，层析(ISCO，0-30％EtOAc:Hex)，以提供3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯，为黄色固体(2.657克，50％)。1H-NMR(CDCl3)：7.84(m，2H)，7.45(s，1H)，4.29(m，4H)，3.85(m，2H)，2.14(m，2H)，1.26(m，3H)。
1714c)1.00M在水(38毫升)中的氢氧化钾在80℃被加入到在2-甲氧基乙醇(80毫升)中的3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯(1.967克，7.388毫摩尔)中，进一步加热到100℃3h。该溶液被冷却和用200毫升水稀释，用EtOAc(3X100毫升)萃取。有机萃取液用水(2X50毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥和浓缩，以产生3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为黄色固体(1.34克，93％)。1H-NMR(CDCl3)：7.79(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，4.34(s，1H)，4.25(t，2H，J＝5.9Hz)，3.49(m，2H)，2.09(m，2H)。
1714d)氯乙酰氯(0.50毫升，6.3毫摩尔；Acros)被加入到3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.580克，2.99毫摩尔)、三乙胺(1.0毫升，7.2毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(20毫克，O.1毫摩尔；Acros)在乙腈(40毫升)中的溶液中。该反应在氮气环境下被搅拌。3.5h之后，吡咯烷(2.0毫升，24毫摩尔)被加入和搅拌通宵。该混合物用DCM(30毫升)和水(30毫升)稀释，层被分离和溶液用10毫升DCM取。该混合有机相用盐水洗涤(20毫升)和被干燥，随后在4.5克硅藻土垫浓缩。该余留物被层析(ISCO，80克碱性氧化铝，0-70％EtOAc:Hex)，以提供1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮，为黄色油(664毫克，74％)。1H-NMR(CDCl3)：7.92(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，4.2-4.6(m，4H)，3.15(m，2H)，2.48(m，4H)，2.10(m，2H)，1.70(m，4H)。
1714e)在碳上10％铂(50％湿度)(0.09克)、1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(0.262克，0.858毫摩尔)和水合肼(0.25克，5.0毫摩尔)在乙醇中(20毫升)被加热到60℃5h。该混合物被冷却，通过硅藻土垫过滤，用50毫升甲醇洗涤。滤出液被浓缩，与3×30毫升甲苯共沸，以提供1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮，为白色固体(226毫克，96％)。1H-NMR(CDCl3)：6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(s，1H)，6.36(d，1H，J＝8.4Hz)，4.82(d，1H，J＝13.2Hz)，4.39(d，1H，J＝12.1Hz)，3.68(m，3H)，3.28(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.55(m，4H)，2.23(m，1H)，1.75(m，4H)，1.66(m，1H)。
1714f)1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(75毫克，0.27毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(85.8毫克，0.272毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(79.1毫克，0.340毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中、在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该混合物通过HPLC提纯，以提供2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为桃色冻干物(27毫克，15％)。LCMS：554(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.79(s，1H)，9.61(s，1H)，9.45(s，1H)，8.55(m，1H)，8.23(m，1H)，7.55(m，4H)，7.18(m，2H)，4.57(m，1H)，4.36(m，1H)，4.23(m，1H)，3.54(m，6H)，3.02(m，1H)，2.80(m，1H)，2.75(m，2H)，1.90(m，6H)。19F-NMR(DMSO)：-74，-114。
实施例1715.3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(75毫克，0.00027摩尔)，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺(82.6毫克，0.000272摩尔)，和10-樟脑磺酸(79.1毫克，0.000340摩尔)在异丙醇中(3毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该混合物通过HPLC提纯，以提供3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为浅褐色冻干物(62毫克，35％)。LCMS：542(M+H)；1H-NMR(DMSO)：11.70(s，1H)，9.87(s，1H)，9.65(s，1H)，8.51(m，1H)，8.28(m，2H)，7.79(m，1H)，7.60(s，1H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，4.60(m，2H)，4.38(m，2H)，3.65(m，2H)，3.54(m，2H)，3.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，3H)，7.80(m，6H)。
实施例1716.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(75毫克，0.00027摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(92.4毫克，0.000272摩尔)，和10-樟脑磺酸(79.1毫克，0.000340摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。溶液通过HPLC提纯，以产生2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为灰白色冻干物(72毫克，38％)。LCMS：578(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.78(m，1H)，9.59(s，1H)，9.23(s，1H)，8.95(m，1H)，8.22(s，1H)，7.50(m，4H)，7.17(m，2H)，4.55(m，1H)，4.37(m，1H)，4.22(m，1H)，4.01(m，2H)，3.68(m，4H)，3.12(s，1H)，3.02(m，1H)，2.81(m，2H)，1.82(m，6H)；19F-NMR(DMSO)：-74，-115。
实施例1717.2-{5-氯-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-氟-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
0.16M在水中(21uL)的四氧化锇被加入到在丙酮中(1.0毫升)和水(0.10毫升)中的4-甲基-吗啉4-氧化物；水合物(22毫克，0.16毫摩尔)和2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(24毫克，0.051毫摩尔)中，在试管中搅拌通宵。混合物通过HPLC提纯，以提供2-{5-氯-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-氟-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，化合物具有三氟乙酸，为白色冻干物(18毫克，57％)。LCMS：504(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.35(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.38(s，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，6.96(m，3H)，4.25(m，2H)，4.01(m，2H)，3.97(m，2H)，3.67(m，1H)，3.33(m，2H)，3.20(s，3H)，2.63(m，2H)。
实施例1718.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1718a)1.00M在四氢呋喃中(10.0毫升；Acros)的硼烷-THF复合物被加入到在四氢呋喃中(10毫升)的1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-吡咯烷-1-基-乙酮(0.401克，1.31毫摩尔)中。该混合物被在氮气环境下加热到60℃通宵。该混合物用1N HCl(5毫升)猝灭和在60℃搅拌1h。该溶液通过倒入到饱和碳酸氢钠中被中和，用DCM(3X)萃取。萃取液被干燥和在真空中浓缩，以产生3-硝基-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为油(270毫克，70％)。
1718b)在碳上10％铂(50％湿度)(174毫克)和3-硝基-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(270毫克，0.93毫摩尔)在乙醇中(15毫升)、在氢气环境下(40psi)被摇晃通宵。混合物在硅藻土垫上被过滤，用60毫升乙醇洗涤。浓缩之后，得到9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺，为油(224毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3)：6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，6.34(m，2H)，4.05(m，2H)，3.44(br s，2H)，3.27(m，2H)，3.14(t，2H，J＝5.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.56(m，4H)，1.98(m，2H)，1.78(m，4H)。
1718c)10-樟脑磺酸(171毫克，0.736毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(91毫克，0.29毫摩尔)，和9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(74毫克，0.28毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，60分钟)。该混合物通过HPLC提纯，以提供2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为白色冻干物(38毫克，20％)。LCMS：540(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.39(m，2H)，9.22(s，1H)，8.55(m，1H)，8.16(s，1H)，7.48(m，2H)，7.41(m，1H)，7.23(s，1H)，7.05(d，1H，J＝9.0Hz)，6.89(d，1H，J＝9.1Hz)，3.89(m，6H)，3.35(m，2H)，2.36(m，2H)，3.05(m，2H)，2.74(d，3H，J＝4.4Hz)，1.9(m，6H)。
实施例1719.2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
10-樟脑磺酸(171毫克，0.736毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(101毫克，0.298毫摩尔)，和9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(74毫克，0.28毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，60分钟)。该混合物通过HPLC提纯，以提供2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为白色冻干物(63毫克，33％)。LCMS：564(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.38(m，1H)，9.21(s，1H)，9.18(s，1H)，8.97(m，1H)，8.15(s，1H)，7.49(m，2H)，7.43(m，1H)，7.21(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.7Hz)，6.78(d，1H，J＝8.8Hz)，4.00(m，2H)，3.92(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，3.11(s，1H)，3.06(m，2H)，1.92(m，6H)，4个信号被溶剂水峰屏蔽。
实施例1720.2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1720a)2-乙基氨基-4-硝基-苯酚以定量的产率从2-甲基-5-硝基苯并噁唑制备，相似于实施例1692a。1H-NMR(CDCl3)：7.55(m，1H)，7.46(d，1H，J＝2.5Hz)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，4.92(br s，2H)，3.24(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)。
1720b)在矿物油(7.9克)中60％氰化钠分散液被加入到在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中的2-乙基氨基-4-硝基-苯酚(10.2克，56.0毫摩尔)中。45分钟之后，3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(8.00毫升，69.1毫摩尔)被加入，该反应在氮气环境下被搅拌7天。混合物用10毫升饱和碳酸氢钠猝灭和被浓缩到1/5体积。余留物被倒入到饱和碳酸氢钠(200毫升)中和用醚(2X200毫升)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠(200毫升)和盐水(3X100毫升)洗涤。硫酸钠上干燥之后，余留物被浓缩，粗烯烃溶解在丙酮(600毫升)和水(60克)中；4-甲基-吗啉4-氧化物；水合物(14.8克，109毫摩尔)和在叔丁醇(10.0毫升)中0.077M的四氧化锇被加入，该混合物在氮气下搅拌7天。该混合物随后浓缩到1/3体积和在EtOAc和水之间分层。萃取后，该混合物被干燥，浓缩和层析(ISCO 120克二氧化硅，0-65％EtOAc:Hex)。9-乙基-7-羟甲基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇被分离为黄色固体(8.44克，56％)。1H-NMR(CDCl3)：7.63(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，4.09(m，2H)，3.66(m，2H)，3.2-3.5(m，4H)，2.67(s，1H)，1.94(m，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)。
1720c)9-乙基-7-羟甲基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.225克，0.839毫摩尔)的氢化在乙醇(15毫升)中，用在碳上10％铂(50％湿度)(89毫克)在氢气环境下(40psi)进行6h，随后过滤。以定量的产率产生2-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇，为油(199毫克)。1H-NMR(DMSO)：9.7(br s，3H)，6.80(d，1H，J＝8.2Hz)，6.64(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.2Hz)，3.96(d，1H，J＝12Hz)，3.81(d，1H，J＝12Hz)，3.22(m，6H)，1.05(m，3H)。
1720d)10-樟脑磺酸(107毫克，0.462毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(132毫克，0.420毫摩尔)，和2-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)，该混合物在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。通过HPLC提纯，提供2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸(51毫克，19％)，为黄色冻干物。LCMS：517(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.38(s，1H)，9.05(s，1H)，8.52(m，1H)，8.12(s，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，6.88(d，1H，J＝9.2Hz)。6.73(s，1H)，6.47(d，1H，J＝8.4Hz)，3.85(d，1H，J＝12Hz)，3.69(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，2H)，3.11(m，4H)，2.73(d，1H，J＝4.2Hz)，1.05(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例1721.2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
10-樟脑磺酸(107毫克，0.462毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(142毫克，0.420毫摩尔)，和2-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)，该混合物在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。通过HPLC提纯，提供2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸(73毫克，26％)，为桃色冻干物。LCMS：541(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.19(s，1H)，9.04(s，1H)，8.95(m，1H)，8.12(s，1H)，7.48(m，2H)，7.42(m，1H)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，6.73(s，1H)，6.46(d，1H，J＝9.1Hz)，4.00(d，2H，J＝3.3Hz)，3.85(d，1H，J＝12Hz)，3.69(d，1H，J＝12Hz)，3.40(s，2H)，3.10(m，5H)，1.05(t，3H，J＝6.6Hz)。
实施例1722.2-[5-氯-2-(9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1722a)高碘酸钠(0.454克，2.12毫摩尔)被加入到在丙酮中(15毫升)和水(5毫升)中的9-乙基-7-羟甲基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.114克，0.425毫摩尔)中。1h之后，非均匀混合物进一步用水(10毫升)和四氢呋喃(10毫升)稀释，其没有产生均匀混合物。该混合物被搅拌通宵，随后在水和DCM之间分层。用DCM萃取和用盐水洗涤，随后干燥，产生9-乙基-2-硝基-8，9-二氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-酮(74毫克，74％)。1H-NMR(CDCl3)：7.69(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，4.61(s，2H)，4.10(s，2H)，3.42(q，2H，J＝7.2Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)。
1722b)吗啉(0.10毫升，1.1毫摩尔)和在二氯甲烷(5毫升)中的9-乙基-2-硝基-8，9-二氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-酮(74毫克，0.31毫摩尔)被搅拌4h，随后三乙酰氧基硼氢化钠(0.13克，0.63毫摩尔)被加入。搅拌通宵之后，观察到产物的混合物。该反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分层；有机相用盐水洗涤和硫酸钠上干燥。层析(0-100％EtOAc:Hex)提供9-乙基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(23毫克，31％)和9-乙基-7-吗啉-4-基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(60毫克，60％)。1H-NMR(CDCl3)：7.55(m，2H)，6.88(m，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，3.72(m，5H)，3.37(m，3H)，3.01(m，1H)，2.66(m，4H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)。
1722c)9-乙基-7-吗啉-4-基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(59毫克，0.19毫摩尔)和在乙醇(10毫升)中的碳上10％铂(50％湿度)(25毫克)在氢气环境下(40psi)被摇晃6h。9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(46毫克，86％)被分离，随后过滤和浓缩。1H-NMR(CDCl3)：6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.06(s，1H)，6.00(d，1H，J＝8.4Hz)，4.28(m，1H)，4.12(m，1H)，3.69(m，5H)，3.23(m，3H)，2.95(m，1H)，2.66(m，4H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz)。
1722d)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(53毫克，0.17毫摩尔)，10-樟脑磺酸(85毫克，0.36毫摩尔)，和9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(46毫克，0.16毫摩尔)在异丙醇中(1.7毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)，随后通过HPLC提纯。2-[5-氯-2-(9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，被分离为黄色冻干物(39毫克，35％)。LCMS：556(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.91(s，1H)，9.32(s，1H)，9.05(s，1H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz)，8.13(s，1H)，7.46(m，2H)，7.39(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(s，1H)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，4.61(d，1H，J＝12Hz)，4.10(d，1H，J＝12Hz)，3.98(m，2H)，3.75(m，4H)，3.54(m，1H)，3.43(m，2H)，3.35(m，1H)，3.19(m，3H)，2.73(d，3H，J＝4.4Hz)，1.13(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例1723.2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1723a)3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(281毫克，1.45毫摩尔)和在乙醇(10毫升)中的碳上10％铂(50％湿度)(77毫克)在氢气环境下(50psi)被摇晃5h，过滤和浓缩以产生6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(230毫克，97％)。1H-NMR(CDCl3)：6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，6.40(s，1H)，6.27(d，1H，J＝8.1Hz)，4.01(m，2H)，3.39(br s，3H)，3.10(m，2H)，1.97(m，2H)。
1723b)6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基胺(0.115克，0.700毫摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.243克，0.770毫摩尔)和10-樟脑磺酸(251毫克，1.08毫摩尔)在异丙醇中(4.00毫升)、在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该混合物被过滤和直接通过HPLC提纯，以产生富含的产物，其被浓缩和再提纯。馏分被浓缩和用MP-碳酸酯树脂中和，以提供2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为黄色泡沫(29毫克，9％)。LCMS：443；1H-NMR(CDCl3)：8.65(s，1H)，8.04(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(m，3H)，7.12(s，1H)，6.82(m，1H)，6.69(m，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，6.10(q，1H，J＝4.0Hz)，4.00(t，2H，J＝5.2Hz)，3.15(t，2H，J＝5.5Hz)，2.91(d，3H，J＝4.8Hz)，1.98(m，2H)。
实施例1724.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1724a)乙酰氯(0.080毫升，1.1毫摩尔)被加入到在嘧啶(3.5毫升)中的3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(203毫克，1.04毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(13毫克，0.10毫摩尔)中，该反应在室温被搅拌通宵。该混合物在20毫升EtOAc和20毫升饱和碳酸氢钠溶液之间分层，有机相随后用1N HCl(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥和在真空中浓缩，以产生1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮，为黄色固体(225毫克，91％)。
1724b)1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(0.225克，0.952毫摩尔)用在乙醇(10毫升)中的碳上10％铂(50％湿度)(51毫克)在氢气环境下(40psi)摇晃6h。过滤和浓缩，提供1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮，为白色固体(195毫克，99％)。1H-NMR(CDCl3)：7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，6.81(m，2H)，4.78(m，1H)，4.40(m，1H)，2.72(m，1H)，2.23(m，1H)，1.89(s，3H)，1.81(m，2H)。
1724c)1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(97毫克，0.47毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(169毫克，0.536毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(16毫克，0.070毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该混合物用MP-碳酸酯(0.3毫摩尔)中和和在硅胶(ISCO，2X12克，0-100％EtOAc:Hex)上提纯，以提供2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为灰白色固体(122毫克，53％)。mp＝226-228℃；LCMS：485(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，9.56(m，1H)，8.21(s，1H)，7.49(m，2H)，7.42(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，3.55(m，1H)，2.74(d，3H，J＝4.5Hz)，1.92(m，1H)，1.71(m，4H)，1H被溶剂遮蔽。
实施例1725.2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(97毫克，0.47毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(167毫克，0.494毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(16毫克，0.070毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该混合物用MP-碳酸酯(0.3毫摩尔)中和，在硅胶(ISCO，2X12克，0-100％EtOAc:Hex)上提纯，以提供2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，为浅棕色(144毫克，60％)。mp＝196-199℃；LCMS：509(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.50(s，1H)，9.21(s，1H)，8.99(m，1H)，8.20(s，1H)，7.49(m，3H)，7.34(s，1H)，7.16(m，1H)，7.06(m，1H)，4.55(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(d，2H，J＝2.3Hz)，3.55(m，1H)，3.11(t，1H，J＝2.3Hz)，2.62(m，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，4H)。
实施例1726.2-{5-氯-2-[9-(2-甲氧基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1726a)3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(203毫克，1.04毫摩尔)和4-二甲基氨基嘧啶(13毫克，0.10毫摩尔)在嘧啶中(3.5毫升)用甲氧基乙酰氯(0.15毫升，1.6毫摩尔)处理，放入试管中和在室温下搅拌。4h之后，该混合物在EtOAc和水之间分层，分离和有机层用1N HCl洗涤。用盐水洗涤和干燥之后，2-甲氧基-1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮被分离，随后在硅胶上层析(0-100％EtOAc:Hex)，为黄色固体(270毫克，97％)。1H-NMR(CDCl3)：7.96(m，2H)，7.36(m，1H)，4.82(m，1H)，4.25(m，2H)，3.89(m，3H)，3.34(s，3H)，2.96(m，1H)，2.13(m，2H)。
1726b)2-甲氧基-1-(3-硝基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-乙酮(269毫克，1.01毫摩尔)和在乙醇(10毫升)中的碳上10％铂(50％湿度)(65毫克)在氢气环境下(40psi)摇晃6h。随后过滤和浓缩，1-(3-氨基-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基-)-2-甲氧基-乙酮(202毫克，85％)被分离为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，6.80(m，2H)，4.79(m，1H)，4.40(m，1H)，4.02(m，1H)，3.72(m，1H)，3.60(m，1H)，3.34(s，3H)，2.72(m，1H)，2.24(m，1H)，1.78(m，1H)。
1726c)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(135毫克，0.427毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(13毫克，0.056毫摩尔)在异丙醇中(4毫升)在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。该反应在DCM和饱和碳酸氢钠(每个5毫升)之间分层，溶液用1X5毫升DCM萃取。该混合有机相用盐水洗涤和干燥。浓缩之后，余留物通过柱层析提纯(ISCO，2X12克硅胶，0-100％EtOAc:Hex)，以提供2-{5-氯-2-[9-(2-甲氧基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为米色泡沫(104毫克，47％)。LCMS：515(M+H)；1H-NMR(CDCl3)：9.04(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，7.01(m，1H)，6.97(m，2H)，6.14(q，1H，J＝4.8Hz)，4.81(m，1H)，4.40(m，1H)，3.96(m，1H)，3.60(m，1H)，3.55(m，1H)，3.33(s，3H)，2.96(d，3H，J＝4.9Hz)，2.69(m，1H)，2.25(m，1H)，1.77(m，1H)。
实施例1727.(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯
1727a)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚(0.300克，1.09毫摩尔)，乙醇酸甲酯(0.118克，1.31毫摩尔)，和三苯基膦(0.459克，1.75毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液在冰浴上被冷却到0℃，慢慢地加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.403克，1.75毫摩尔)，此时溶液形成。该反应混合物在室温下搅拌通宵。该反应没有完成，因此另外当量的乙醇酸甲酯和三苯基膦被加入到该反应混合物，其随后被冷却到0℃且一当量的偶氮二羧酸二叔丁酯也被加入。该反应在室温下搅拌1小时。
该反应混合物被浓缩和溶解在最少量的DCM中。随后在0-50％乙酸乙酯溶剂中通过硅胶层析提纯，以提供[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯，为清澈的油(0.30克，79％)。1H-NMR(DMSO)：9.26(s，1H)，8.37(s，1H)，7.34(m，1H)，6.98(m，2H)，4.83(s，2H)，3.66(s，3H)。
1727b)3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(0.21克，0.00095摩尔)，[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯(0.300克，0.000867摩尔)，10-樟脑磺酸(0.242克，0.00104摩尔)，和异丙醇(6毫升)在120℃微波30分钟。该反应混合物被浓缩和通过HPLC纯，以提供(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯；化合物具有三氟乙酸，为灰白色冻干物(153毫克，27％)。LCMS：530(M+H)；HNMR(DMSO)：9.58(s，1H)，9.27(s，1H)，8.50(s，1H)，8.09(s，1H)，7.36(m，1H)，7.15(d，J＝6.84Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.08Hz，1H)，6.95(d，J＝8.60Hz，1H)，6.88(d，J＝8.36Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.70(t，J＝4.52Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.59(m，2H)，3.37(m，2H)，3.35(s，3H)，3.96(m，4H)。
实施例1728.2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1728a)3，5-二氟-2-硝基-苯甲酸(2.908克，0.01432摩尔)，碳上10％铂(50％湿度)(0.61克)和甲醇(15毫升)在氢气环境下以38PSI摇晃通宵。该反应混合物通过硅藻土垫过滤和在减压下浓缩，与甲苯共沸，以产生2-氨基-3，5-二氟-苯甲酸，为灰白色固体(2.44克，99％)。1H-NMR(CDCl3)：7.45(d，1H，J＝9.3Hz)，7.03(m，1H)，5.65(br s，2H)。
1728b)2-氨基-3，5-二氟-苯甲酸(2.44克，0.0141摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中。三光气(4.18克，0.0141摩尔)溶解在四氢呋喃(10毫升)中，被加入。得到的溶液在室温下搅拌4h。
该反应混合物被浓缩，得到的余留物在H2O中被超声处理。桃色ppt被过滤，在丙酮中提取和在减压下浓缩。随后在甲苯中共沸，以产生6，8-二氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮，为棕褐色固体(2.64克，94％)。1H-NMR(DMSO)：12.00(s，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)；19F-NMR(DMSO)：-116，-125。
1728c)相似于实施例308a，2-氨基-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺以64％产率从6，8-二氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮和炔丙胺制备。1H-NMR(DMSO)：8.86(s，1H)，7.30(m，2H)，6.26(s，2H)，4.01(d，2H，J＝3.1Hz)，3.13(t，1H，J＝3.1Hz)。
1728d)相似于实施例308b，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺以51％产率制备，为黄色固体。1H-NMR(DMSO)：9.47(s，1H)，8.96(m，1H)，8.04(s，1H)，7.62(m，1H)，7.32(m，1H)，3.96(m，2H)，3.10(m，1H)。
1728e)3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(0.051克，0.23毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(0.075克，0.21毫摩尔)和10-樟脑磺酸(0.0585克，0.252毫摩尔)，在异丙醇中(2毫升)在120℃被微波30分钟，随后通过HPLC提纯，以提供2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，为白色冻干物(64毫克，48％)。LCMS：541(M+H)；HNMR(DMSO)：9.65(s，1H)，9.30(s，1H)，8.90(dd，J＝4.00Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.15(s，1H)，7.63(dd，J＝8.56Hz，1H)，7.40(d，J＝8.56Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.21(dd，J＝8.08Hz，1H)，6.95(d，J＝8.60Hz，1H)，4.00(d，J＝3.28Hz，2H)，3.68(t，J＝4.80Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.37(m，2H)，3.34(s，3H)，3.13(m，2H)，3.34(s，3H)，3.13(m，2H)，3.09(m，1H)，3.00(m，2H)，2.86(m，1H)。
实施例1729.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮(0.037克，0.00021摩尔)、2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(0.069克，0.00019摩尔)和10-樟脑磺酸(0.0045克，0.000019摩尔)，在异丙醇中(1毫升)在120℃被微波30分钟。碳酸氢钠被加入到该反应混合物，随后过滤和得到的ppt先用水洗涤，随后用1毫升的异丙醇洗涤三次。2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺被分离为棕褐色固体(49毫克，51％)。mp：194℃；LCMS：497(M+H)；HNMR(DMSO)：9.33(s，1H)，9.27(s，1H)，8.93(d，J＝5.64Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(t，J＝8.84Hz，1H)，7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.19(d，J＝9.36Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.93(d，J＝7.56Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.11(s，1H)，2.57(t，J＝5.52Hz，2H)，2.08(d，J＝5.56Hz，2H)，2.03(t，J＝6.80Hz，2H)。
实施例1730.5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基胺(0.051克，0.23毫摩尔)，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺(0.078克，0.21毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(0.0585克，0.252毫摩尔)，在异丙醇中(2毫升)，在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)，随后通过HPLC提纯。5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；化合物具有三氟乙酸，被分离为白色冻干物(55毫克，39％)。LCMS：557(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.66(s，1H)，9.55(s，1H)，9.35(s，1H)，8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.39(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，3.69(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，2H)，3.34(m，2H)，3.15(m，6H)，3.02(m，3H)，1.68(m，4H)。
实施例1731.8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮
8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.037克，0.21毫摩尔)，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-胺(0.072克，0.19毫摩尔)和10-樟脑磺酸(0.0045克，0.019毫摩尔)在异丙醇中(1毫升)，在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)。1毫升碳酸氢钠和1毫升水被加入到该反应混合物，随后过滤和得到的ppt首先用水洗涤，随后用1毫升的异丙醇洗涤三次。固体随后通过硅胶层析提纯(ISCO，0-100％EtOAc)，以提供8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为白色粉末(59毫克，60％)。mp 249-251℃；LCMS：513(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.56(s，1H)，9.45(s，1H)，9.41(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.14(t，J＝4.0Hz，4H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.15(t，J＝8.0Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.68(m，4H)。
实施例1732.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1732a)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯酚(0.150克，0.547毫摩尔)，2-(四氢-吡喃-2-氧基)-乙醇(0.0960克，0.657毫摩尔)，和三苯基膦(0.230克，0.876毫摩尔)在二氯甲烷中(6毫升)的悬浮液在冰浴上被冷却到0℃，慢慢地加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.202克，0.876毫摩尔)，此时形成溶液。该反应混合物在室温下搅拌通宵。
该反应没有完成，因此等量的2-(四氢-吡喃-2-氧基)-乙醇，三苯基膦，二氯甲烷和偶氮二羧酸二叔丁酯被加入，如同在该反应起始时且搅拌。该反应混合物随后被浓缩和溶解在最少量的DCM中。随后通过硅胶层析提纯(ISCO，0-30％EtOAc)，以产生(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-氟-6-[2-(四氢-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-苯基}-胺，为清澈的油(98毫克，44％)。1H-NMR(CDCl3)：8.17(s，1H)，7.22(m，1H)，6.93(s，1H)，6.82(m，2H)，4.63(s，1H)，4.22(m，2H)，3.98(m，1H)，3.74(m，2H)，3.47(m，1H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)1.49(m，2H)
1732b)2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(0.0435克，0.000226摩尔)，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-氟-6-[2-(四氢-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-苯基}-胺(0.091克，0.00023摩尔)，10-樟脑磺酸(0.0788克，0.000339摩尔)，和异丙醇(2毫升)被加入到10毫升微波管和在120℃被微波30分钟。该反应混合物随后通过HPLC提纯和用MP-碳酸酯中和，以提供2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，为黄色固体(11毫克，10％)。mp＝199-201℃；LCMS：474(M+H)；HNMR(CDCl3)：8.07(s，1H)，7.36(m，2H)，7.10(m，1H)，6.84(m，4H)，6.64(s，1H)，4.42(t，J＝7.04Hz，2H)，4.13(m，2H)，3.87(m，2H)，3.33(s，3H)，2.78(t，J＝6.32Hz，2H)。
实施例1733.2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1733a)丙酮(0.284毫升，3.86毫摩尔)被加入到在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.250克，1.29毫摩尔)溶液中，随后加入在二氯甲烷中(1.29毫升)的1.00M四氯化钛。该反应混合物被搅拌2小时。随后，三乙酰氧基硼氢化钠(1.36克，6.44毫摩尔)被加入和该反应被搅拌通宵。该反应混合物用30毫升DCM，30毫升饱和的碳酸氢钠稀释和萃取。有机层随后被浓缩和通过柱层析(ISCO 0-60％EtOAc)提纯，以产生9-异丙基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯，为橙色固体(128毫克，42％)。LCMS：237；1H-NMR(DMSO)：7.47(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz)，4.31(m，2H)，3.86(sept，1H，J＝6.5Hz)，3.30(m，2H)，1.92(m，2H)，1.19(d，6H，J＝6.5Hz)。
1733b)9-异丙基-2-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯(0.128克，0.000542摩尔)、在碳上10％铂(50％湿度)(0.023克)和甲醇(0.57毫升)在氢气环境下以40psi摇晃通宵。过滤和浓缩，提供9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并-环庚烯-2-基胺，为褐色油(109毫克，98％)。LCMS：206。
1733c)9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.054克，0.26毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(0.081克，0.24毫摩尔)，和10-樟脑磺酸(0.0663克，0.286毫摩尔)在异丙醇中(2毫升)，在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)，随后通过HPLC提纯。2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，被分离为灰白色冻干物(36毫克，24％)。LCMS：509(M+H)；1H-NMR(DMSO)：9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.15(s，1H)，7.48(m，4H)，4.34(m，5H)，4.00(m，2H)，3.10(m，1H)，1.18(m，2H)，1.11(m，6H)。
实施例1734.2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基胺(0.054克，0.26毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.075克，0.24毫摩尔)和10-樟脑磺酸(0.0663克，0.286毫摩尔)在异丙醇中(2毫升)，在CEM微波中被辐射(120℃，30分钟)，随后通过HPLC提纯。2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；化合物具有三氟乙酸，被分离为黄色冻干物(41毫克，29％)。LCMS：485；1H-NMR(DMSO)：9.38(s，1H)，8.52(m，1H)，8.16(s，1H)，7.48(m，3H)，7.41(m，1H)，4.11(m，5H)，2.72(d，3H，J＝4.4Hz)，1.91(m，2H)，1.10(m，6H)。
实施例1735.2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺
1735a)相似于实施例1720b，9-乙基-7-羟甲基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇以50％产率从2-乙基氨基-5-硝基-苯酚制备，为黄色固体。8.20(d，1H，J＝9.3Hz)，7.94(s，1H)，7.22(d，1H，J＝9.3Hz)，5.43(s，1H)，5.26(t，2H，J＝5.2Hz)，4.46(d，1H，J＝12Hz)，4.29(d，1H，J＝12Hz)，3.87(m，2H)，3.82(m，4H)，3.74(s，2H)，1.55(t，3H，J＝7.0Hz)。
65b)相似于实施例1720c，3-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇以定量产率从9-乙基-7-羟甲基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇制备，为黑色油。
1735c)10-樟脑磺酸(107毫克，0.462毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(142毫克，0.420毫摩尔)，和3-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)，该混合物在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该反应混合物随后通过HPLC提纯，以提供2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，为黄色冻干物(2毫克，1％)。LCMS：541.31(M+H)；HNMR(CDCl3)：9.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.46(d，J＝5.32Hz，4H)，7.33(s，1H)，6.97(s，1H)，6.65(d，J＝7.80Hz，1H)，4.05(m，4H)，3.87(s，2H)，3.51(s，2H)，3.13(s，2H)，1.12(t，J＝7.04Hz，3H)。
实施例1736.2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
10-樟脑磺酸(107毫克，0.462毫摩尔)，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(132毫克，0.420毫摩尔)，和3-氨基-9-乙基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫摩尔)在异丙醇中(3.0毫升)，和该混合物在CEM微波中被辐射(120℃，40分钟)。该反应混合物，随后通过HPLC提纯，以提供2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，为黑色冻干物(2毫克，1％)。LCMS：517.32(M+H)；HNMR(CD3CN)：9.70(s，1H)，8.03(s，1H)，7.43(m，3H)，7.10(s，1H)，7.00(s，1H)，6.84(d，J＝8.84Hz，1H)，6.66(d，J＝8.60Hz，1H)，4.02(q，J＝6.80Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.51(s，1H)，3.32(m，4H)，3.13(s，2H)，2.81(s，5H)，1.12(t，J＝7.08Hz，3H)。
实施例1741.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
1741a)在THF(200毫升)中的2-氨基苯乙基醇(4.0克，29.16毫摩尔)在室温被加入到在甲苯(17毫升，34毫摩尔)的2M光气溶液中。该反应被搅拌15分钟，浓缩，和使用已烷中乙酸乙酯(5％→20％)，用急骤层析提纯，以产生8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(4克，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(bs，1H)，7.17(dt，1H)，7.09(d，1H)，6.99(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.51(t，2H)，3.21(t，2H)。
1741b)8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(2.2克，13.5毫摩尔)在硫酸(15毫升)中的0℃溶液被加入硝酸(0.61毫升，13.5毫摩尔，1当量)。冰浴被移除和该反应被搅拌30分钟。该混合物被倒入到冰上，得到2-硝基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮的沉淀，其通过过滤收集。产物用水和最少量的丙酮洗涤和随后真空下干燥，以产生纯产物(2.0克，71％)：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ 10.19(s，1H)，8.09(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.26(d，1H)，4.43(t，2H)，3.25(t，2H)。
1741c)2-硝基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(0.7克，3.36毫摩尔)，碳酸钾(1.4克，10.1毫摩尔，3当量)，和碘甲烷(0.42毫升，6.7毫摩尔，2当量)的混合物在DMF(10毫升)中被搅拌16小时。该混合物用水(50毫升)稀释和用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。混合的有机层被干燥(硫酸钠上干燥)和浓缩，以提供2-硝基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.19(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，4.55(t，2H)，3.43(s，3H)，3.10(t，2H)。
1741d)2-硝基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(0.7克)和50％Raney Ni(阮内镍)(1毫升)的混合物在乙醇中(25毫升)以30psi被氢化3小时。该反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩，以产生2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.94(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.45(t，2H)，3.67(bs，1H)，3.33(s，3H)，2.87(t，2H)。
1741e)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(50毫克，0.17毫摩尔)，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(49毫克，0.25毫摩尔)和樟脑磺酸(4毫克，0.02毫摩尔)的混合物在IPA(5毫升)中在120℃被微波加热3.5h。该混合物被浓缩和用制备TLC层析(二氯甲烷和乙酸乙酯(4:1))，以产生54毫克的2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，7.95(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.26(m，1H)，7.1(t，1H)，7.05(d，1H)。4.35(t，2H)，3.3(s，3H)，2.9(s，3H)，2.85(t，2H)；MS(m/e)：453.3(M+1)。
实施例1742.3-氟-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-氟-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺的混合物在IPA(3毫升)中用4滴4N HCl/二氧杂环己烷处理和在120℃被微波加热90分钟。该混合物被浓缩和通过半制备HPLC提纯，以提供3-氟-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.87(s，1H)，8.08(s，1H)，7.30(m，5H)，6.91(d，2H)，6.10(bq，1H)，4.41(t，2H)，3.35(s，3H)，2.92(d，3H)，2.81(t，2H)；MS(m/e)471(M+1)。
实施例1743.3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，5％CD3OD在CDCl3中)δ 8.06(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，1H)，6.91(d，1H)，4.43(t，2H)，3.37(s，3H)，2.92(t，3H)，2.84(t，2H)；MS(m/e)487(M+1)。
实施例1744.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.84(bs，1H)，9.91(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53-7.33(m，5H)，6.91(d，1H)，6.52(bq，1H)，4.46(bs，2H)，3.43(s，3H)，3.08(d，3H)，2.83(bt，2H)，2.32(s，3H)；MS(m/e)467(M+1)。
实施例1745.2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741c的方法，2-硝基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和碘乙烷被转化为2-硝基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，使用相似于实施例1741d的方法，该产物被转化为2-氨基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮。使用相似于实施例1742a的方法，最终得到化合物2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(400MHz，5％CD3OD/CDCl3)δ 8.35(d，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.33(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.12(d，1H)，4.44(t，2H)，3.89(q，2H)，2.99(s，3H)，2.92(t，2H)，1.24(t，3H)；MS(m/e)466(M+1)。
实施例1746.2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。HCl盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.12(d，1H)，7.04(s，2H)，4.27(t，2H)，3.66(q，2H)，2.68(t，2H)，2.66(s，3H)，0.98(t，3H)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例1747.3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.6(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.18(m，2H)，4.13(t，2H)，3.37(s，3H)，2.95(t，3H)，2.92(s，3H)；MS(m/e)：459.3(M+1)。
实施例1748.{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈被转化为{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.20(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.65(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.22(m，2H)，5.20(s，2H)，4.55(t，2H)，3.45(s，3H)，2.98(t，2H)；MS(m/e)451(M+1)。
实施例1749.2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1749a)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(s，1H)，7.90-7.55(m，7H)，7.30(d，2H)，4.40(t，2H)，3.68(s，3H)，3.32(s，3H)，2.88(t，2H)；MS(m/e)476(M+1)。
实施例1750.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
1750a)在DCM(30毫升)中的2-氨基-3，5-二甲基-苯甲酸(550毫克)溶液用HOBt(225毫克)，EDC(1280毫克)和CH3NH2(8.5毫升，2N在THF中)处理。该反应混合物在密封瓶中搅拌16小时，用DCM(100毫升)稀释，和用盐水洗涤三次。有机层被干燥(硫酸钠上干燥)和在真空中浓缩。余留物通过硅胶层析提纯，以提供573毫克的2-氨基-3，5-二甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(s，1H)，7.8(s，1H)，6.1(bs，1H)，5.3(bs，2H)，2.9(d，3H)，2.2(s，3H)，2.1(s，3H)。
1750b)在DMSO中的2-氨基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(573毫克)，DIEA(580毫升)，和2，4，5-三氯嘧啶(660毫克)溶液被加热到65℃4.5h，随后用DCM稀释，用盐水洗涤两次，硫酸钠上干燥，和在真空中浓缩。余留物通过硅胶层析提纯，以提供460毫克的2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.3(bs，1H)，8.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.2(s，1H)，6.2(bs，1H)，3.0(d，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)。
1750c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，5％CD3OD in CDCl3)δ 8.37(s，1H)，8.01(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(s，2H)，7.05(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.89(d，1H)，6.03(bd，1H)，4.38(t，2H)，3.31(s，3H)，2.86(d，3H)，2.71(t，2H)，2.34(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(m/e)481(M+1)。
实施例17513-溴-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1751a)按照相似于实施例1750a的方法，2-氨基-3-溴-苯甲酸被转化为2-氨基-3-溴-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，6.6(t，1H)，6.2(bs，3H)，3.1(d，3H)。
1751b)在DMF中2-氨基-3-溴-N-甲基，苯甲酰胺(420毫克)、2，4，5-三氯嘧啶(540毫克)和K2CO3(47毫克)的混合物在85℃被加热通宵。该反应混合物装载在硅胶上，真空干燥，和通过硅胶层析提纯，以提供50毫克3-溴-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.4(bs，1H)，8.3(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(s，1H)，7.3(t，1H)，6.3(bs，1H，NH)，3.0(d，3H)。
1751c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-溴-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3-溴-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，5％CD3OD in CDCl3)δ 8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.21(m，3H)，6.91(d，1H)，6.10(bd，1H)，4.38(t，2H)，3.31(s，3H)，2.78(m，5H)；MS(m/e)533(M+1)。
实施例1752.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1752a)2-氨基-5-氟-苯甲酸(880毫克)溶液溶解在THF(20毫升)中和用COCl2(20毫升，20％在甲苯中)处理。反应混合物在室温被搅拌5小时，浓缩。余留物溶解在THF(10毫升)中，用CH3NH2(10毫升，2N在THF中)处理，和在密封瓶中搅拌16小时。该反应被浓缩和通过硅胶层析提纯，以提供2-氨基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺(800毫克)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.1(ddd，2H)，6.7(dd，1H，)，6.1(bs，1H)，5.4(bs，2H)，3.0(d，3H)。
1752b)按照相似于实施例1751b的方法，2-氨基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(bs，1H)，8.8(d，1H)，8.3(s，1H)，7.3(d，1H)，6.3(d，1H)，3.2(d，3H)。
1752c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.57(bs，1H)，8.28(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.53(m，3H)，7.34(m，1H)，4.59(t，2H)，3.54(s，3H)，3.15(t，2H)，3.06(s，3H)；MS(m/e)471(M+1)。
实施例1753.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
1753a)按照相似于实施例1752a的方法，2-氨基-6-甲基苯甲酸被转化为2-氨基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺，使用相似于实施例1751b的方法，其被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.94(d，1H)，7.82(t.1H)，7.62(t，1H)，6.27(br，1H)，2.96(d，3H)；MS(m/e)：365.2(M+1)。
1753b)按照相似于实施例1471e的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(s，1H)，7.83(d，1H)，7.46(t，1H)，7.27(m，1H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，6.9(d，1H)，6.04(br，1H)，4.38(t，2H)，3.5(s，3H)，2.77(t，2H)，2.68(d，3H)；MS(m/e)：521.0(M+1)。
实施例1754.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
1754a)按照相似于实施例1752a的方法，2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸被转化为2-氨基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，使用相似于实施例1751b的方法，其被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.8(bs，1H)，9.2(s，1H，)，8.4(s，1H)，7.7(d，1H)，6.4(bs，1H)，3.2(d，3H)。
1754b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.13(s，1H)，8.90(s，1H)，8.13(s，1H)，7.56(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.28(bd，2H)，7.05(d，1H)，7.03(d，1H)，6.26(bq，1H)，4.46(t，2H)，3.35(s，3H)，3.04(d，3H)，2.90(t，2H)；MS(m/e)521(M+1)。
实施例1755.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺
1755a)按照相似于实施例1752a的方法，2-氨基-6-甲基苯甲酸被转化为2-氨基-6，N-二甲基-苯甲酰胺，使用相似于实施例1750b的方法，其被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6，N-二甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.08(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.00(d，1H)，7.95(bs，1H)，3.85(d，1H)，2.32(s，3H)；MS(m/e)311(M+1)。
1755b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6，N-二甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.46(bs，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，1H)，7.20(d，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，7.05(bs，1H)，5.94(bd，1H)，4.56(t，2H)，3.48(s，3H)，3.10(d，3H)，2.98(t，2H)，2.52(s，3H)；MS(m/e)467(M+1)。
实施例1756.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1756a)按照相似于实施例1750a的方法，2-氨基-6-氟苯甲酸被转化为2-氨基-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺，按照相似于实施例1751b的方法，其被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 12.25(bs，1H)，8.68(d，1H)，8.36(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.98(bs，1H)，3.20(d，3H)；MS(m/e)315(M+1)。
1756b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.70(bs，1H)，8.59(d，1H)，8.24(s，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.10(bs，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(bs，1H)，4.60(t，2H)，3.50(s，3H)，3.16(d，3H)，3.04(t，2H)；MS(m/e)471(M+1)。
实施例1757.3，4-二氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1757a)在20毫升水中含有三氯乙醛(4克，27毫摩尔)和硫酸钠(35克，244毫摩尔)的溶液被加入在5毫升水在含有2，3-二氯苯胺(4.47克，27.6毫摩尔)和3.5毫升浓HCl的溶液。在10毫升水中的6.0克(87毫摩尔)盐酸羟胺被加入到混合物。该反应混合物在100℃油浴中被回流10分钟。该反应被冷却到室温，5.7克的N-(2，3-二氯-苯基)-2-[(E)-羟亚氨基]-乙酰胺通过过滤被分离，为黄色固体(90％)：MS(m/e)：233.1(M+1)。
1757b)在70℃浓硫酸(50毫升)中20分钟分批加入5.7克(24.5毫摩尔)的N-(2，3-二氯-苯基)-2-[(E)-羟亚氨基]-乙酰胺中，使得该反应温度保持在70℃。加入完成之后，该反应混合物被加热到80℃1h。该混合物被冷却和过滤，以产生4.95克的6，7-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮，为褐色固体(93％)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(br，1H)，7.62(d，1H)，7.37(d，1H)。
1757c)在25毫升冰醋酸中的6，7-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮(4.95克)和25毫升醋酸酐的混合物中，在85℃分批加入氧化铬(IV)(3.9克，39毫摩尔)，加入之后，该混合物在90℃被搅拌30min，冷却到室温。过滤，提供少量的7，8-二氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。蒸发滤出液，产生主要产物为绿色固体，含有氧化铬(III)。
1757d)粗7，8-二氯-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(12.8克)溶解在50毫升DMF中，用35毫升MeOH中2M甲胺处理。该混合物在室温被搅拌16小时和用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，和浓缩。在硅胶柱上用二氯甲烷和甲醇(50:1)层析，产生1.0克的2-氨基-3，4-二氯-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.12(d，1H)，6.71(d，1H)，6.27(br，2H)，6.04(br，1H)，2.96(d，3H)；MS(m/e)：219.2(M+1)。
1757e)按照相似于实施例1751b的方法，2-氨基-3，4-二氯-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3，4-二氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(s，1H)，7.3(q.2H)，2.74(s，3H)；MS(m/e)：367.1(M+1)。
1757f)按照相似于实施例1741e的方法，3，4-二氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为3，4-二氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，8.08(br，1H)，7.23(m，4H)，6.94(d，1H)，6.23(br，1H)，4.38(t，2H)，3.30(s，3H)，2.83(d，3H)，2.82(t，2H)；MS(m/e)：521.3(M+1)。
实施例1758.3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1758a)水中(60毫升)含有NH2OH.HCl(3.2克，46毫摩尔)、无水硫酸钠(13克，93毫摩尔)和2.2.2-三氯-1-乙氧基乙醇(4.1克，21.2毫摩尔)的溶液被加入到在4M HCl(25毫升)中的2-氯-4-氟苯胺(2克，0.27毫摩尔)溶液。该溶液被回流40分钟，在过程中形成白色沉淀。该混合物被冷却到室温，用乙酸乙酯萃取三次，硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，以提供2.01克N-(2-氯-4-氟-苯基)-2-((E)-羟亚氨基)-乙酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.8(bs，1H)，8.4(dd，1H)，7.9(s，1H)，7.6(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.0(ddd，1H)。
1758b)按照相似于实施例1757b的方法，N-(2-氯-4-氟-苯基)-2-((E)-羟亚氨基)-乙酰胺被转化为7-氯-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(bs，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(dd，1H)。
1758c)在1M氢氧化钠溶液中的7-氯-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(270毫克)溶液(5毫升)用30％过氧化氢(5毫升)通过逐滴加入处理。一小时搅拌之后，该反应用HCl酸化到pH1，和用乙酸乙酯萃取三次。混合的有机层在硫酸钠上干燥，和在真空中浓缩，以提供200毫克2-氨基-3-氯-5-氟-苯甲酸。
1758d)按照相似于实施例1752a的方法，2-氨基-3-氯-5-氟-苯甲酸被转化为2-氨基-3-氯-5-氟-N-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(bs，2H)，7.4(dd，1H)，7.0(dd，1H)，3.0(d，3H)。
1758e)按照相似于实施例1751b的方法，2-氨基-3-氯-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.8(bs，1H)，8.4(s，1H)，7.4(d，1H)，7.0(d，1H)，5.4(bs，1H)，3.0(d，3H)。
1758f)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.47-7.30(m，3H)，7.22(s，1H)，7.06(d，1H)，6.45(q，1H)，4.55(t，2H)，3.45(s，3H)，2.90(t，2H)，2.85(d，3H)；MS(m/e)505(M+1)。
实施例1759.3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1759a)甲基3-氨基-4-甲基-2-噻吩羧酸酯(5克，29毫摩尔)和氢氧化钠(3.5克，88毫摩尔)在混合溶液(甲醇：H2O/30毫升：120毫升)中的溶液在50℃被加热通宵。该溶液被冷却到室温和用二氯甲烷萃取。水相用6N HCl酸化直到pH为5。该水相再次用乙酸乙酯萃取，和溶剂相用盐水洗涤和硫酸钠上干燥。过滤和干燥溶剂之后，蒸发溶剂，以产生84％产率的3.85克3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰胺，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.05(d，1H)，3.12(br，2H)，2.16(s，3H)；MS(m/e)：157.9(M+1)。
1759b)按照相似于实施例1750a的方法，3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸酰胺被转化为3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.9(s，1H)，5.65(br，2H)，5.5(br，1H)，3.03(d，3H)，2.16(s，3H)。
1759c)按照相似于实施例1751b的方法，3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(d，1H)，7.1(d，1H)，6.72(br，1H)，3.15(br，1H)，2.95(d，3H)，2.24(s，3H)；MS(m/e)：317.3(M+1)。
1759d)按照相似于实施例1742a的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.9(s，1H)，8.18(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，1H)，6.13(br，1H)，4.53(t，2H)，3.43(s，3H)，3.03(d，3H)，2.94(t，2H)，2.22(s，3H)；MS(m/e)：473.2(M+1)。
实施例1760.3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺
1760a)按照相似于实施例1759a的方法，3-氨基-噻吩-2-羧酸酰胺甲酯被转化为3-氨基-噻吩-2-羧酸，按照相似于实施例1750a的方法和使用炔丙胺代替甲胺，其被转化为3-氨基-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(d，1H)，6.7(d，1H)，5.7(bs，2H)，4.3(d，2H)，2.3(s，1H)。
1760b)按照相似于实施例1751b的方法，3-氨基-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺被转化为3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.6(bs，1H)，8.4(d，1H)，8.2(s，1H)，7.4(d，1H)，5.8(bs，1H)，4.3(d，2H)，2.3(s，1H)。
1760c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺被转化为3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.10(d，1H)，8.02(s，1H)，7.46(s，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.12(d，1H)，4.46(t，2H)，4.14(d，2H)，3.34(s，3H)，2.94(t，2H)，2.30(t，1H)；MS(m/e)483(M+1)。
实施例1761.5-叔丁基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1761a)在氩气下，3-氨基-5-叔丁基-噻吩-2-羧酸酯(2.13克，10毫摩尔)被加入到三甲基铝(5.0毫升，2.0M在已烷中)和甲胺(5.0毫升，2.0M在THF中)的预混合(15分钟)二氯甲烷(50毫升)溶液中。该混合物溶液在室温被搅拌10分钟和在41℃加热3天。该混合物被冷却和小心地用稀HCl淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥和浓缩。柱层析(己烷/乙酸乙酯)以14％产率产生0.3克3-氨基-5-叔丁基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.44(s，1H)，5.6(br，2H)，5.4(br，1H)，3.02(d，3H)，1.44(s，9H)；MS(m/e)：212.9(M+1)。
1761b)按照相似于实施例1751b的方法，3-氨基-5-叔丁基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为5-叔丁基-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺，按照相似于实施例1741e的方法，其被转化为5-叔丁基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(d，1H)，7.4(s，1H)，7.23(d，1H)，6.95(s，1H)，5.72(br，1H)，4.6(t，2H)，3.47(s，3H)，3.1(d，3H)，3.07(t，2H)，1.43(s，9H)；MS(m/e)：515.3(M+1)。
实施例1762.3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯
1762a)3-氨基-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.25克，5.06毫摩尔)，碳酸钾(0.7克，5.06毫摩尔)和三氯嘧啶(2.78克，15.2毫摩尔)的溶液在50℃在DMF(10毫升)中被加热16小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水和水洗涤，和硫酸钠上干燥。蒸发溶剂和柱层析(已烷和乙酸乙酯(9:1))以2％产率产生39毫克3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸酰胺甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，7.5(m，5H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(m/e)：393.9(M+1)。
1762b)按照相似于实施例1741e的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53(m，5H)，7.37(s，1H)，7.32(br，1H)，7.22(d，1H)，4.63(t，2H)，3.75(s，3H)，3.48(s，3H)，3.1(t，2H)，2.35(s，3H)；MS(m/e)：549.9(M+1)。
实施例1763.(R)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺
1763a)(R)-2-氨基-3-甲基-丁酰胺(50毫克)，2，4，5-三氯嘧啶(67毫克)和K2CO3(116毫克)在DMF(3毫升)中的混合物在室温被搅拌5hr。该反应混合物用DCM稀释和用盐水洗涤三次。有机层被用硫酸钠干燥和浓缩。余留物通过硅胶层析提纯，以提供60毫克的(R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2(s，1H)，6.2(bs，1H)，5.8(bs，1H)，5.6(bs，1H)，4.6(dd，1H)，2.4(m，1H)，1.2(d，6H)。MS(m/e)263(M+1)。
1763b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺被转化为(R)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.06(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.38(d，1H)，4.51(m，3H)，3.40(s，3H)，3.08(t，2H)，2.32(m，1H)，1.06(d，3H)，1.04(d，3H)；MS(m/e)419(M+1)。
实施例1764.(S)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺
1764a)按照相似于实施例1763a的方法，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酰胺(50毫克)和2，4，5-三氯嘧啶被转化为(S)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2(s，1H，)，6.2(bs，1H)，5.8(bs，1H)，5.6(bs，1H)，4.6(dd，1H)，2.4(m，1H)，1.2(d，6H)。
1764b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(S)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺被转化为(S)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺，HCl盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.10(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.39(m，2H)，4.52(m，3H)，3.41(s，3H)，3.11(t，2H)，2.32(m，1H)，1.08(d，3H)，1.02(d，3H)；MS(m/e)419(M+1)。
实施例1765.2-{[5-氟-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
1765a)在THF(100毫升)中N-甲基靛红酸酐(5克，28毫摩尔)溶液用甲胺(THF溶液，2.0M，60毫升)处理。该混合物被搅拌18h和溶剂被蒸发。余留物在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之间被分层。有机层用盐水(30毫升)洗涤一次，硫酸钠上干燥，和浓缩，以产生N-甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(5克，30毫摩尔)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.3(m，2H)，6.67(d，1H)，6.58(t，1H)，2.96(d，3H)，2.86(d，3H)；MS(m/e)165(M+1)。
1765b)5-氟-2，6-二氯嘧啶(1.0克，6毫摩尔，2.0当量)，N-甲基-2-甲基氨基-苯甲酰胺(0.5克，3毫摩尔)，和碳酸钾(0.85克，6毫摩尔，2.0当量)的混合物在DMF中(100毫升)被搅拌24h。溶剂在高真空下被移除和余留物在硅胶上用DCM/MeOH(9.5/0.5)被纯化，以产生2-[(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(230毫克，26％)：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.93(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.6(m，3H)，3.09(s，3H)，2.97(s，3H)。
1765c)按照相似于实施例1741e的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-[(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-{[5-氟-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.77(d，1H)，7.6-7.5(m，4H)，7.4(m，2H)，7.13(d，1H)，4.46(t，2H)，3.50(s，3H)，3.35(s，3H)，2.95(t，2H)，2.75(s，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-158.7；MS(m/e)451(M+1)。
实施例1766.2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1766a)按照相似于实施例1763a的方法，2-吡唑-1-基-苯胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.7(d，1H，)，8.3(s，1H)，8.0(m，2H)，7.6-7.3(m，3H)，6.6(t，1H)。
1766b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-氨被转化为2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.28(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.85(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43-7.30(m，3H)，7.20(m，1H)，7.06(d，1H)，6.95(s，1H)，6.51(dd，1H)，4.48(t，2H)，3.38(s，3H)，2.91(t，2H)；MS(m/e)462(M+1)。
实施例1767.2-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1767a)按照相似于实施例1741d的方法，3-(2-硝基苯基)吡唑被转化为2-(1H-吡唑-3-基)苯胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(br，2H)，7.5(d，1H)，7.1(t，1H)，6.73(m，2H)，5.18(br，2H)。
1767b)按照相似于实施例1763a的方法，2-(1H-吡唑-3-基)-苯胺(0.4克，2.51毫摩尔)被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-氨，39％产率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.62(s，2H)，7.57(d.1H)，7.15(t，1H)，6.92(s，1H)，6.76(t，2H)，5.78(br，1H)；MS(m/e)：306.2(M+1)。
1767c)按照相似于实施例1742a的方法，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为2-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(d，1H)，8.45(s，1H)，7.5(m，4H)，7.1(m，2H)，6.87(s，1H)，6.75(t，1H)，4.48(m，2H)，3.35(s，3H)，2.96(m，2H)；MS(m/e)：462.4(M+1)。
实施例1768.2-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1768a)按照相似于实施例1763a的方法，2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.3(s，1H，)，7.8(d，1H)，7.2(bs，1H)，7.1(t，1H)，6.9(d，1H)。
1768b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-胺被转化为2-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.11(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.06-6.98(m，4H)，6.88(dd，1H)，4.45(t，2H)，3.36(s，3H)，2.87(t，2H)；MS(m/e)476(M+1)。
实施例1769.2-[5-氯-4-(1H-吲唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1769a)按照相似于实施例1763a的方法，1H-吲唑-4-基胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1H-吲唑-4-基)-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.3(s，1H，)，7.8(d，1H)，7.2(bs，1H)，7.1(t，1H)，6.9(d，1H)。
1769b)按照相似于实施例1741e的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(1H-吲唑-4-基)-胺被转化为2-[5-氯-4-(1H-吲唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮。TFA盐：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.91(s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(s，1H)，7.54(d，1H)，7.42(m，2H)，7.29(d，1H)，7.21(s，1H)，6.87(d，1H)，4.33(t，2H)，3.32(s，3H)，2.66(t，2H)；MS(m/e)436(M+1)。
实施例1770.5-氯-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1770a)3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(0.105克，0.33毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的冰冷溶液用硫酰氯(33μL)处理。该混合物被搅拌16小时并浓缩。在制备TLC板上层析(已烷/乙酸乙酯/甲醇(50:25:1))，产生5-氯-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(10.4毫克，9％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.9(s，1H)，8.33(s，1H)，5.82(br，1H)，3.05(d，3H)，2.22(s，3H)；MS(m/e)：351.1(M+1)。
1770b)按照相似于实施例1741e的方法，5-氯-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为5-氯-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.77(s，1H)，8.07(br，1H)，7.37(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.15(br，1H)，7.0(d，1H)，5.85(q，1H)，4.43(t，2H)，3.33(s，3H)，2.92(d，3H)，2.85(t，2H)，2.0(s，3H)；MS(m/e)：507.2(M+1)。
实施例1771.5-溴-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1771a)向3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(0.22克，0.7毫摩尔)在1:1DCM:AcOH中的溶液，加入N-溴代琥珀酸亚胺(0.37克，2.1毫摩尔)。该混合物被搅拌16小时。蒸发和在硅胶上用3:1二氯甲烷/乙酸乙酯层析，产生85毫克的5-溴-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(31％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(s，1H)，6.45(br，1H)，2.83(d，3H)，2.04(s，3H)；MS(m/e)：395.1(M+1)。
1771b)按照相似于实施例1741e的方法，5-溴-3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为5-溴-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.84(s，1H)，8.12(s，1H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.08(q，1H)，4.55(t，2H)，3.43(s，3H)，3.0(d，3H)，2.94(t，2H)，2.12(s，3H)；MS(m/e)：553.1(M+1)。
实施例1772.5-甲基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1772a)5-溴-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(50毫克，0.09毫摩尔)、甲基硼酸(16.4毫克，0.27毫摩尔)、2M磷酸钾水溶液(2毫升)和1，4-二氧杂环己烷(2毫升)中的四(三苯基膦)钯(0)(6毫克，0.004毫摩尔)的溶液在100℃被加热24小时。该混合物被冷却和用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，和浓缩。用制备TLC(二氯甲烷和甲醇(40:1))、随后半制备HPLC层析，产生5-甲基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(2毫克，5％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(s，1H)，7.44(d，1H)，7.33(d，1H)，7.0(d，1H)，6.53(q，1H)，4.48(t，2H)，3.38(s，3H)，2.94(d，3H)，2.83(t，2H)，2.43(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(m/e)：487.3(M+1)。
实施例1773.2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
1773a)甲苯(60毫升)中2-(三氟甲氧基)苯胺(10克，56.5毫摩尔)和二-叔丁基二碳酸酯(12.3克，56.5毫摩尔)的溶液在100℃被加热2h。溶剂的蒸发产生14.3克的(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(91％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H)，7.23(m，2H)，7.0(t，1H)，6.75(br，1H)，1.52(s，9H)。
1773b)(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(14.3克，52毫摩尔)在100毫升无水THF中的溶液被冷却到-78℃和逐滴用戊烷(61毫升，103毫摩尔)中1.7M叔丁基锂处理。在-78℃搅拌2小时之后，将CO2气体鼓泡入该混合物10分钟。该反应被加温到室温和用100毫升水猝灭。水相被分离和用醚萃取。水相用6N HCl酸化到pH 1和再用醚萃取。酸性萃取液在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，以产生0.8克2-叔-丁氧基羰基氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(5％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.68(br，1H)，7.92(s，1H)，7.9(d，1H)，7.45(d，1H)，7.22(t，1H)，1.47(s，9H)；MS(m/e)：322.0(M+1)。
1773c)2-叔-丁氧基羰基氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(0.8克，2.5毫摩尔)在30％v/v TFA/二氯甲烷(50毫升)中的溶液在室温被搅拌1h。浓缩该混合物产生2-氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(0.39克，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.88(d，1H)，7.34(d，1H)，6.63(t，1H)，6.04(br，2H)。
1773d)按照相似于实施例1752a的方法，2-氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸被转化为2-氨基-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(t，2H)，6.58(t，1H)，6.09(br，1H)，5.77(br，2H)，2.96(d3H)；MS(m/e)：235.2(M+1)。
1773e)按照相似于实施例1751b的方法，2-氨基-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺被转化为2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.82(d，1H)，8.2(s，1H)，7.43(m.2H)，7.3(t，1H)，6.35(br，1H)，2.93(d，3H)。
1773f)按照相似于实施例1741e的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(br，1H)，8.07(s，1H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.3(m，3H)，7.06(s，1H)，6.93(d，1H)，6.24(br，1H)，4.39(t，2H)，3.5(s，3H)，2.83(d，3H)，2.81(t，2H)；MS(m/e)：537.4(M+1)。
实施例1774.2，5-二氯-4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺
1774a)按照相似于实施例1750a的方法，2，5-二氯-噻吩-3-羧酸被转化为2，5-二氯-噻吩-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(s，1H)，6.4(bs，1H)，3.0(d，3H)。
1774b)2，5-二氯-噻吩-3-羧酸甲酰胺(475毫克)在H2SO4(20毫升，95-98％)中的冰冷混合物用浓硝酸HNO3(25毫升)处理。该混合物被搅拌1小时和慢慢地倒入到冰上，用乙酸乙酯萃取三次，和硫酸钠上干燥。过滤和浓缩提供2，5-二氯-4-硝基-噻吩-3-羧酸甲酰胺(565毫克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.0(bs，1H)，3.0(d，3H)。
1774c)2，5-二氯-4-硝基-噻吩-3-羧酸甲酰胺(565毫克)和RaneyNi(50毫克)在乙醇中的混合物在1atm氢气下被搅拌5小时。该反应混合物被过滤和浓缩，以提供510毫克的4-氨基-2，5-二氯-噻吩-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.8-3.6(bs，3H)，3.0(d，3H)。
1774d)按照相似于实施例1751b的方法，4-氨基-2，5-二氯-噻吩-3-羧酸甲酰胺(224毫克)被转化为2，5-二氯-4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-碳酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.6(bs，1H)，8.2(s，1H，)，6.3(bs，1H)，3.0(d，3H)。
1774e)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2，5-二氯-4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酰胺被转化为2，5-二氯-4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，7.53(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，1H)，6.29(bq，1H)，4.59(t，2H)，3.47(s，3H)，3.03(t，2H)，3.02(d，3H)；MS(m/e)527(M+1)。
实施例1775.4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺
1775a)按照相似于实施例1750a的方法，5-甲基-异噁唑-3-羧酸被转化为5-甲基-异噁唑3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.8(bs，1H)，6.5(s，1H)，3.1(d，3H)，2.6(s，3H)。
1775d)按照相似于实施例1774b和1774c的两步顺序，5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺被转化为4-氨基-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺，按照相似于实施例1751b的方法，其被转化为4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.3(s，1H)，5.8(bs，1H)，3.4(s，3H)，2.4(s，3H)。
1775e)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺被转化为4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.39(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.99(d，2H)，4.46(t，2H)，3.42(s，1H)，3.38(bs，1H)，3.32(s，3H)，2.94(d，3H)，2.81(t，2H)，2.32(s，3H)；MS(m/e)458(M+1)。
实施例1776.5-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺
1776a)向叔丁醇钾(157毫升，1.0M在THF中)和无水DMF(40毫升)的溶液，在-78℃通过逐滴加入，加入1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(5.0克，39毫摩尔)在无水二氯甲烷(3.5毫升)和无水DMF(25毫升)中的混合物。该反应在-78℃被搅拌30分钟和通过仔细加入在甲醇(40毫升)中的乙酸(20毫升)被猝灭。得到的混合物被允许加温到室温和被倒入到冰-水中和用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤和硫酸钠上干燥。在硅胶上用已烷和乙酸乙酯(3:1→2:1)层析，产生1.47克的4-二氯甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(18％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，6.85(s，1H)，4.23(s，3H)；MS(m/e)：210.2(M+1)。
1776b)硝酸银(4.7克，27.4毫摩尔)在乙醇中(15毫升)和水(4毫升)中的热溶液被加入50℃4-二氯甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(1.44克，6.85毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的搅拌溶液中。该混合物在回流下被剧烈搅拌1h，冷却到室温，和用水(14毫升)稀释。水层用氯仿萃取和通过硅藻土垫过滤。浓缩和在硅胶柱上用已烷和乙酸乙酯(6:1)层析，以产生1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲醛(0.42克，41％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.93(s，1H)，8.08(s，1H)，4.36(s，3H)。
1776c)1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲醛(0.42克，2.8毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液用氧化银(I)(1.29克，5.6毫摩尔)随后用5N氢氧化钾(1.5毫升)在5毫升的甲醇中处理，随后回流16小时。该混合物被冷却到室温，用浓HCl(8毫升)和乙酸乙酯猝灭。该混合物通过硅藻土垫层过滤和浓缩，以产生粗1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(s，1H)，4.22(s，3H)。
1776d)按照相似于实施例1750a的方法，1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸被转化为1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(s，1H)，7.48(br，1H)，4.2(s，3H)，2.97(d，3H)；MS(m/e)：185.2(M+1)。
1776e)按照相似于实施例1741d的方法，1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺被转化为5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.5(s，1H)，6.48(br，1H)，3.66(s，3H)，2.94(d，3H)；MS(m/e)：155.3(M+1)。
1776f)按照相似于实施例1751b的方法，5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺被转化为5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺，按照相似于实施例1741e的方法，其被转化为5-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.38(d，2H)，7.3(s，1H)，4.58(t，2H)，3.85(s，3H)，3.45(s，3H)，3.03(t，2H)，2.93(s，3H)；MS(m/e)：457.4(M+1)。
实施例1777.2-{5-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1777a)2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺(800毫克)在DMSO(15毫升)中的溶液用2，4，5-三氯嘧啶(1.1克)和DIEA(1.8毫升)处理16小时。该混合物用DCM(50毫升)稀释和用盐水洗涤三次。有机层在硫酸钠上干燥和浓缩。硅胶层析提供1.0克的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.28(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.06(m，2H)，6.95(d，1H)，4.20(t，2H)，3.75(t，2H)，3.42(s，3H)；MS(m/e)314(M+1)。
1777b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.38(d，1H)，81.8(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.28-7.00(m，3H)，7.10(t，1H)，4.58(t，2H)，4.38(dd，2H)，3.88(dd，2H)，3.55(s，3H)，3.45(s，3H)，3.05(t，2H)；MS(m/e)469(M+1)。
实施例1778.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1778a)1，3-二氟-2-硝基-苯(1.0克)、2-甲氧基乙醇(480毫克)和CsCO3(3.6克)在DMF(20毫升)中的溶液在60℃被加热16小时。该反应混合物被过滤，浓缩，通过硅胶层析提纯，以提供675毫克的1-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(dd，1H)，6.8(m，2H)，4.2(t，2H)，3.7(t，2H)，3.4(s，3H)。
1778b)1-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯(675毫克)和Pd/C(10％，30毫克)在乙醇中的混合物在50psi氢气下被摇晃4小时。该反应混合物通过硅藻土垫过滤和浓缩，以提供580毫克的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.8-6.7(m3H)，4.2(t，2H)，3.9(bs，2H)，3.8(t，2H)，3.5(s，3H)。
1778c)2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺(580毫克)、2，4，5-三氯嘧啶(182毫克，1.1当量)和K2CO3(250毫克，2当量)在NMP中的混合物在50℃被搅拌15小时和在75℃另外6小时。该混合物被过滤，载在硅胶上和通过硅胶层析提纯，以提供290毫克的(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-(2-甲氧基)-苯基)-胺：1H NMR(300MHz，CDC13)δ8.3(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.1(bs，1H)，7.0-6.9(m，2H)，4.3(t，2H)，3.8(t，2H)，3.5(s，3H)。
1778d)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(bs，1H)，7.40(q，1H)，7.31(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.99(d，1H)，6.93(t，1H)，4.37(t，2H)，4.11(t，2H)，3.63(t，2H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，2.77(t，2H)；MS(m/e)488(M+1)。
实施例1779.2-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1779a)按照相似于实施例1778a的方法，1，3-二氟-2-硝基-苯和炔丙基乙醇被转化为1-氟-2-硝基-3-丙-2-炔基氧基-苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.5(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.0(t，1H)，4.9(s，2H)，2.7(s，1H)。
1779b)向1-氟-2-硝基-3-丙-2-炔氧基-苯(460毫克)在EtOAc(50毫升)中的溶液，伴随搅拌加入氯化锡(II)二水合物。6小时之后，该混合物用EtOAc稀释和用盐水洗涤3次。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩和余留物通过硅胶层析提纯，以提供150毫克的2-氟-6-丙-2-炔基氧基-苯基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.9-6.7(m，3H)，4.8(s，2H)，4.0(bs，2H)，2.6(s，1H)。
1779c)按照方法相似于实施例1751b的方法，2-氟-6-丙-2-炔氧基-苯基胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-丙-2-炔氧基-苯基)-氨：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(s，1H)，7.3(dd，1H)，6.9(m，2H)，6.8(bs，1H)，4.8(s，2H)，2.6(s，1H)。
1779d)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-6-丙-2-炔氧基-苯基)-胺被转化为2-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.99(s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(q，1H)，7.22(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(t，1H)，4.75(d，2H)，4.36(t，2H)，3.31(s，3H)，2.86(t，1H)，2.72(t，2H)；MS(m/e)468(M+1)。
实施例1780.2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1780a)按照相似于实施例1778a的方法，1，3-二氟-2-硝基-苯和烯丙基乙醇被转化成1-烯丙氧基-3-氟-2-硝基-苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.5(dd，1H)，6.9(m，2H)，6.1(m，1H)，5.6-5.4(dd，2H)，4.8(d，2H)。
1780b)按照相似于实施例1779b的方法，1-烯丙氧基-3-氟-2-硝基-苯被转化为2-烯丙氧基-6-氟-苯基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7-7.5(m，3H)，6.0(m，1H)，5.4-5.2(dd，2H)，4.5(d，2H)。
1780c)按照相似于实施例1751b的方法，2-烯丙氧基-6-氟-苯基胺被转化为(2-烯丙氧基-6-氟-苯基)-2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.3(s，1H)，7.3(dd，1H)，6.9(m，2H)，6.1-6.0(m，1H)，5.5-5.3(dd，2H)，4.7(d，2H)。
1780d)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2-烯丙氧基-6-氟-苯基)-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-胺被转化为2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-苯基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，7.30(m，2H)，7.02(d，1H)，6.93(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(s，1H)，6.09(m，1H)，5.45(d，1H)，5.33(d，1H)，4.65(m，2H)，4.51(t，1H)，3.43(s，1H)，2.88(t，2H)；MS(m/e)470(M+1)。
实施例1781.2-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-苯基氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1781a)按照相似于实施例1778a的方法，1，3-二氟-2-硝基-苯和(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯被转化为(2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.5(dd，1H)，6.9(m，2H)，5.1(bs，1H)，4.2(dd，2H)，3.6(d，2H)，1.5(s，9H)。
1781b)1(2-(3-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(300毫克)在THF(100毫升)中的溶液用Na282O4(1.1克)水溶液和饱和碳酸氢钠(100毫升)处理。搅拌30分钟之后，EtOAc(250毫升)和盐水(250毫升)被加入和有机层被分离。水层再次用EtOAc萃取和混合有机层用盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，以提供260毫克的(2-(2-氨基-3-氟-苯氧基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.7-6.5(m，3H)，5.0(bs，1H)，4.0(t，2H)，3.7(bs，1H)，2.5(td，2H)，1.5(s，9H)。
1781c)按照相似于实施例1751b的方法，(2-(2-氨基-3-氟-苯氧基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯被转化为{2-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)58.3(s，1H)，7.4-7.3(dd，1H)，7.0-6.8(m，2H)，4.9(bs，1H)4.2(t，2H)，3.5(td，2H)，1.5(s，9H)。
1781d)按照相似于实施例1742a的方法(所附Boc基团丢失)，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和{2-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯被转化为2-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-苯基氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.33(s，1H)，7.60(q，1H)，7.42(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.20(d，1H)，7.18(t，1H)，4.51(t，2H)，4.43(t，2H)，3.45(m，2H)，3.44(s，3H)，2.95(t，2H)；MS(m/e)473(M+1)。
实施例1782.N-(2-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙酰胺
1782a)在TFA/DCM(1:1，20毫升)中的2-(2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(120毫克)混合物被搅拌3小时。该混合物被浓缩和用乙酸(200毫克)、EDC(400毫克)和HOBt(100毫克)在DCM(10毫升)中处理16小时。该反应用DCM(30毫升)稀释和用盐水洗涤三次。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。余留物通过硅胶层析提纯，以提供49毫克N-(2-(2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基)-乙基)-乙酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(s，1H)，7.2(dd，1H)，6.8(m，2H)，4.2(t，2H)，3.5(td，2H)，1.9(s，3H)。
1782b)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和N-{2-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-乙酰胺被转化为N-(2-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.18(s，1H)，7.44(q，1H)，7.28(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.01(d，1H)，6.93(t，1H)，4.37(t，2H)，4.06(t，2H)，3.46(t，2H)，3.32(s，3H)，2.80(t，2H)，1.86(s，3H)；MS(m/e)515(M+1)。
实施例1783.2-{5-氯-4-[2-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1783a)向2-硝基-苯甲酸酰肼(3克)在DMF(20毫升)中的混合物加入异氰酸根-乙烷(1.3克)。该反应混合物在室温被搅拌3小时和在真空中被浓缩，以提供4克的4-乙基-1-(2-硝基苯甲酰基)-氨基脲：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(dd，1H)，7.8(s，3H)，6.4(bs，1H)，3.3(q，2H)，1.2(t，3H)。
1783b)4-乙基-1-(2-硝基苯甲酰基)氨基脲(4克)在DCM(30毫升)中的混合物用三乙胺(12毫升)、PTS-Cl(4.8克)和DMAP(100毫克)处理。该反应混合物被搅拌4小时，浓缩和通过硅胶层析提纯，以提供2.3克的乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(dd，1H)，8.0(d，1H)，7.8(m，2H)，4.9(bs，1H)，3.6(q，2H)，1.4(t，3H)。
1783c)乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-胺(3.5克)在DCM(30毫升)中的溶液用三乙胺(6毫升)和二-叔丁基-二碳酸酯(9克)处理。该反应混合物在室温下被搅拌通宵，用DCM稀释和用盐水洗涤3次。被浓缩的余留物通过硅胶层析提纯(己烷:EtOAc:MeOH，75:22:3)，以提供5.5克(5-(2-硝基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯。
1783d)按照相似于实施例1778b的方法，乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯被转化为(5-(2-氨基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.7(dd，1H)，7.3(t，1H)，6.9(d，1H)，6.8(t，1H)，4.0(q，2H)，1.6(s，9H)，1.4(t，3H)。
1783e)按照相似于实施例1751b的方法，(5-(2-氨基-苯基)-(1，3，4)噁二唑-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯被转化为[5-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-乙基-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.0(d，1H)，8.4(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(t，1H)，7.4(t，1H)，4.1(q，2H)，1.6(s，9H)，1.4(t，3H)。
1783f)按照相似于实施例1742a的方法(所附Boc基团损失)，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和[5-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-乙基-氨基甲酸叔丁基酯被转化为2-{5-氯-4-[2-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.48(bs，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.70-7.42(m，5H)，4.57(t，2H)，3.56(q，2H)，3.53(s，3H)，3.11(t，2H)，1.45(t，3H)；MS(m/e)507(M+1)。
实施例1784.2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1784a)1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.5克)在THF(35毫升)中的混合物用N-羟基-乙脒(1.7克)和DIEA(8毫升)处理。该反应混合物在180℃微波加热5分钟，浓缩和通过硅胶层析提纯，以提供2.6克的2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.0(d，1H)，7.4(t，1H)，6.9(m，2H)，6.0(bs，2H)，2.6(s，3H)。
1784b)按照相似于实施例1751b的方法，2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.0(d，1H)，8.3(s，1H)，8.1(t，1H)，7.6(m，2H)，2.5(s，3H)。
1784c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.75(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.20(bs，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.36(s，1H)，7.20(d，1H)，4.54(t，2H)，3.47(s，3H)，3.01(t，2H)，2.59(s，3H)；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1785.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1785a)向DCM(20毫升)中的2-氨基-3-氟-苯甲酸(2.3克)加入三氯甲基氯甲酸酯(3.0克)，该混合物在室温下被搅拌16小时。该反应随后被浓缩以提供8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(2.5克)。
1785b)按照相似于实施例1784a的方法，8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮被转化为8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮到2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.8(d，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(td，1H)，6.0(bs，2H)，2.6(s，3H)。
1785c)按照相似于实施例1751b的方法，2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.3(s，1H)，8.0(td，1H)，7.5(m，2H)，2.5(s，3H)。
1785d)按照相似于实施例1741e的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.09(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.32(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.99(d，1H)，4.39(t，2H)，3.32(s，3H)，2.78(t，2H)，2.40(s，3H)；MS(m/e)496(M+1)。
实施例1786.2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1786a)在原乙酸三乙酯(20毫升)中2-硝基-苯甲酸酰肼(4.0克，22.0毫摩尔)和对-甲苯磺酸(0.04克，0.21毫摩尔)的混合物被回流22h。冷却到室温之后，沉淀被收集和用乙醇洗涤，以产生4.4克的绿黄色固体。中间产物(2克)在三氯氧磷(15毫升)中回流3h和被浓缩。通过硅胶层析提纯(乙酸乙酯在二氯甲烷中)，产生1.4克的2-甲基-5-(2-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(bs，2H)，7.77(bs，2H)，2.70(bs，3H)。
1786b)在甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(25毫升)中2-甲基-5-(2-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(0.73克)和50％Raney Ni(1毫升)的混合物在50psi氢气下被摇晃3小时。通过硅藻土垫过滤和浓缩滤出液，提供0.62克2-甲基-5-(2-氨基-苯基)-[1，3，4]噁二唑：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.76(m，2H)，5.81(bs，2H)，2.61(s，3H)。
1786c)按照相似于实施例1751b的方法，2-甲基-5-(2-氨基-苯基)-[1，3，4]噁二唑被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-胺：MS(m/e)322(M+1)。
1786d)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.40(bs，1H)，8.23(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.54(t，1H)，7.46(t，1H)，7.36(m，2H)，4.44(t，2H)，3.4.(s，3H)，2.97(t，2H)，2.64(s，3H)；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1787.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1787a)向在DCM(30毫升)中的8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(800毫克)加入N-氨基乙脒(490毫克)和三乙胺(1.9毫升)。该反应混合物在室温被搅拌1h和在45℃搅拌2小时。该反应混合物被冷却到室温和用PTS-Cl(1.67克)、TEA(1.3毫升)和DMAP(100毫克)处理。该反应混合物在室温被搅拌30分钟和在45℃搅拌2小时。混合物被浓缩和通过硅胶层析提纯，以提供490毫克2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，1H)，7.2(t，1H)，6.8(td，1H)，6.0(bs，2H)，2.7(s，3H)。
1787b)按照相似于实施例1751b的方法，2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯胺被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.5(bs，1H)，8.4(s，1H)，7.8(td，1H)，7.5(m，2H)，2.7(s，3H)。
1787c)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.21(bs，1H)，7.93(d，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.39(t，2H)，3.33(s，3H)，2.82(t，2H)，2.57(s，3H)；MS(m/e)496(M+1)。
实施例1788.2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1788a)向N-氨基乙脒(2.7克)在乙醇(30毫升)中的溶液加入甲醇钠溶液(0.5M，58毫升)，得到的乳白色悬浮液被搅拌30分钟。该混合物被过滤和滤出液用2-硝基-苯甲酸酰肼(4.0克)处理3小时。混合物在真空中室温下浓缩，得到的余留物用冰冷无水乙醇洗涤。沉淀在真空中50℃干燥，以提供4.3克的2-硝基-苯甲酸N’-(1-亚氨基-乙基)-酰肼。
1788b)2-硝基-苯甲酸N’-(1-亚氨基-乙基)-酰肼(4.3克)在二甲苯中(50毫升)的悬浮液在烧瓶中回流，其中具有Dean-Stark阱。加热45分钟之后，反应悬浮液成为溶液，其在阱中具有快速凝结的水。溶液被冷却到-5℃和搅拌30分钟。沉淀产物通过过滤被收集，用冰冷二甲苯洗涤两次和在真空中干燥，以提供3.6克的3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9-7.5(m，4H)，2.5(s，3H)。
1788c)按照相似于实施例1783c的方法，3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑被转化成3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-4-羧酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9-7.5(m4H)，2.7(s，3H)，1.6(s，9H)。
1788d)按照相似于实施例1778b的方法，3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-4-羧酸叔丁基酯被转化为3-(2-氨基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-羧酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(d，1H)，7.3(t，1H)，6.9-6.8(m，2H)，5.7(bs，2H)，2.9(s，3H)，1.8(s，9H)。
1788e)按照相似于实施例1750b的方法，3-(2-氨基-苯基)-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-羧酸叔丁基酯被转化为3-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5-甲基-[1，2，4]三唑-4-羧酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.40(bs，1H)，8.85(d，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.62(t，1H)，7.32(t，1H)，2.94(s，3H)，1.62(s，9H)。
1788f)按照相似于实施例1742a的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.65(bd，1H)，8.18(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.21(t，1H)，7.14(d，1H)，4.53(t，2H)，3.43(s，3H)，2.97(t，2H)，2.58(s，3H)；MS(m/e)477(M+1)。
实施例1789.2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1789a)2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺(108毫克)和氯化金(III)(20毫克)在乙腈中(20毫升)的悬浮液被搅拌16小时和过滤。滤出液被浓缩和通过硅胶层析提纯，以提供2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-亚甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(80毫克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.10(bs，1H)，8.20(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.46-7.34(m，4H)，7.14(bs，1H)，7.06(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.82(t，1H)，4.56-4.50(m，2H)，3.45(s，3H)，2.92(t，1H)。
1789b)2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-亚甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮(80毫克)在乙腈中(10毫升)的溶液被加入4N HCl/二氧杂环己烷(0.3毫升)。该混合物被搅拌16小时，浓缩和用乙醚研磨，以提供66毫克2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，为盐酸盐：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 8.22(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.95(s，1H)，4.40(t，2H)，3.35(s，3H)，2.85(t，2H)，2.40(s，3H)；MS(m/e)495(M+1)。
实施例1790.2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1790a)按照相似于实施例1789a的方法，3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺被转化为2-{5-氯-4-[2-(5-亚甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.38(bs，1H)，8.10(bs，2H)，7.62-7.20(m，4H)，4.95(dd，1H)，4.8(t，2H)，4.55(m，3H)，3.50(s，3H)，3.10(t，2H)。
1790b)按照相似于实施例1789b的方法，2-{5-氯-4-[2-(5-亚甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮被转化为2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，7.98(d，1H)，7.5(m，2H)，7.32-7.20(m，2H)，6.95(s，1H)，4.56(t，2H)，3.48(s，3H)，3.05(t，2H)，2.46(s，3H)；MS(m/e)483(M+1)。
实施例1791.2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮
1791a)按照相似于实施例1783c的方法，甲基-(2-硝基-苯甲基)-胺被转化为甲基-(2-硝基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.07(d，1H)，7.64(t，1H)，7.44(t，1H)，7.36(d，1H)，4.80(s，2H)，2.95(s，3H)，1.40(s，9H)。
1791b)甲基-(2-硝基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.0克，7.5毫摩尔)和10％Pd-C(100毫克)在甲醇中(150毫升)的混合物在氢气环境下被搅拌12h。催化剂通过过滤移除和溶剂被蒸发，以产生甲基-(2-氨基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.58克，6.8毫摩尔，91％)。
1791c)按照相似于实施例1751b的方法，甲基-(2-氨基-苯甲基)-氨基甲酸叔丁基酯被转化为[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.17(s，1H)，7.79(d，1H)，7.3(m，3H)，4.38(s，2H)，2.95(s，3H)，1.42(s，9H)。
1791d)按照相似于实施例1773c的方法，[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯被转化为(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基氨基甲基-苯基)-胺，按照相似于实施例1741e的方法，被转化为TFA盐，2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮。TFA盐：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 8.16(s，1H)，7.5(m，4H)，7.22(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.34(t，2H)，4.17(s，2H)，3.3(s，3H)，2.75(t，2H)，2.61(s，3H)；MS(m/e)439(M+1)。
实施例1792.N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲基}-N-甲基-乙酰胺
1792a)(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基氨基甲基-苯基)-胺在THF中(25毫升)的溶液用醋酸酐(60毫克，0.59毫摩尔，1.2当量)和嘧啶(50毫克，0.63毫摩尔，1.3当量)在25℃处理2h。溶剂被蒸发和余留物通过半制备HPLC提纯，以产生N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲基]-N-甲基-乙酰胺(40毫克，0.12毫摩尔，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.73(d，1H)，7.3(m，3H)，4.48(s，2H)，3.24(s，3H)，2.12(s，3H)；MS(m/e)325(M+1)。
1792b)按照相似于实施例1741e的方法，2-氨基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和N-[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲基]-N-甲基-乙酰胺被转化为N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲基}-N-甲基-乙酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.10(s，1H)，7.5(m，4H)，7.28(d，1H)，7.1(m，2H)，4.56(s，2H)，4.34(t，2H)，3.3(s，3H)，2.89(s，3H)，2.71(t，2H)，2.05(s，3H)；MS(m/e)481(M+1)。
实施例1793.N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺
按照相似于实施例1783c的方法，2-硝基-苄胺被转化为2-硝基-苯甲基-氨基甲酸叔丁基酯，按照相似于实施例1791b的方法，其被转化为2-氨基-苯甲基-氨基甲酸叔丁基酯。按照相似于实施例1751b的方法，2-氨基-苯甲基-氨基甲酸叔丁基酯被转化为[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁基酯，按照相似于实施例1773c的方法，其被转化为N-(2-(氨基甲基)苯基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺。按照相似于实施例1792a的方法，N-(2-(氨基甲基)苯基)-2，5-二氯嘧啶-4-胺被转化为N-(2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)苯甲基)乙酰胺，按照相似于实施例1741e的方法，其被转化为N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.12(s，1H)，7.4(m，4H)，7.32(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.10(d，1H)，4.3(m，4H)，3.3(s，3H)，2.76(t，2H)，1.89(s，3H)；MS(m/e)467(M+1)。
实施例1794.2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
1794a)在65℃，β-四氢萘酮(5克，34.2毫摩尔)溶解在三氯乙酸(56克，0.34摩尔)中。叠氮化钠(3.3克，50毫摩尔，1.5当量)随后分批加入。该混合物被搅拌9h和随后水(400毫升)被加入。该混合物用二氯甲烷(3 x 200毫升)萃取，硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗混合物随后从二氯甲烷/已烷中再结晶，以产生1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮(4克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(m，4H)，4.37(d，1H)，3.1(m，2H)，2.8(m，2H)和1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(1.5克)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(m，4H)，3.84(s，2H)，3.6(m，2H)，3.12(t，2H)。
1794b)在0℃，1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮(1克，6.2毫摩尔)被加入到发烟硝酸(3毫升)中，该混合物在1h期间慢慢地升温到25℃。混合物在环境温度被搅拌1h和放到冰上。混合物用二氯甲烷(3x50毫升)萃取，硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗混合物随后从二氯甲烷/已烷再结晶，以产生8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮(0.2克)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.37(d，1H)，4.47(d，2H)，3.2(m，2H)，2.8(m，2H)。
1794c)按照相似于实施例1791b的方法，8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.0(d，1H)，6.8(m，1H)，6.6(m，1H)，4.27(s，2H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)；MS(m/e)177(M+1)。
1794d)按照相似于实施例1742a的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺和8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化，以产生2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.54(d，1H)，8.03(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.08(m，3H)，7.26(m，1H)，7.1(t，1H)，7.05(d，1H)。4.25(s，2H)，3.05(t，2H)，2.95(d，3H)，2.86(t，2H)；MS(m/e)：437.3(M+1)。
实施例1795.3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1795a)按照相似于实施例1741e的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.78(s，1H)，8.18(s，1H)，7.5(s，1H)，7.12(m，4H)，6.87(br，1H)，6.3(br，1H)，4.25(d，2H)，3.1(m，2H)，3.05(d，3H)，2.85(m，2H)，2.18(s，3H)；MS(m/e)：457.3(M+1)。
实施例1796.3-氯-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺和8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为3-氯-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.17(s，1H)，7.86(d，1H)，7.7(d，1H)，7.57(t，1H)，7.38s，1H)，7.33(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.28(s，2H)，3.08(t，2H)，2.89(s，3H)，2.84(t，2H)；MS(m/e)：471.2(M+1)。
实施例1797.3-外-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基]氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-外-羧酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和3-外-(2，5-二氯-嘧啶-4-基)氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-外-羧酰胺被转化为3-外-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基]氨基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-外-羧酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.1-7.8(m，5H)，7.46(d，2H)，7.20(d，1H)，6.47(d，2H)，4.27(br，2H)，4.24(br，1H)，3.06(s，2H)，3.01(s，1H)，2.91(s，1H)，2.73(s，2H)，2.6(br，1H)，2.23(d，1H)，1.53(d，1H)；MS(m/e)439(M+1)。
实施例1798.2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺和2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1798a)在25℃，氢化钠(150毫克，6.3毫摩尔)被加入到1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮(1克，6毫摩尔)在THF中(50毫升)的溶液中。悬浮液被搅拌10分钟和用甲基碘(1克，7毫摩尔)处理。该混合物被搅拌另外4小时和随后在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之间分层。用盐水(30毫升)洗涤一次，在无水硫酸镁上干燥和蒸发溶剂，产生2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮(1克，5.7毫摩尔，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(m，5H)，4.52(s，2H)，3.18(t，2H)，3.09(s，3H)，3.00(t，2H)。
1798b)按照相似于实施例1794b的方法，2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为2-甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.36(d，1H)，4.65(s，2H)，3.31(t，2H)，3.15(s，3H)，3.06(t，2H)。
1798c)按照相似于实施例1791b的方法，2-甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮：1H NMR(300MHz，CDC13)δ 7.2(m，3H)，4.65(s，2H)，3.31(t，2H)，3.2(s，3H)，3.1(t，2H)；MS(m/e)191(M+1)。
1798d)按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.42(m，1H)，8.15(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.42-7.29(m，5H)，4.60(s，2H)，3.21(t，2H)，2.99(s，3H)，2.98(t，2H)，2.94(s，3H)；MS(m/e)451(M+1))和2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺混合物(HCl盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.39(d，1H)，8.22(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.58(m，3H)，7.35(m，2H)，7.32(d，1H)，6.39(d，1H)，4.34(s，2H)，2.99(s，3H)，2.94(s，3H)；MS(m/e)449(M+1))。
实施例1799.3-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为3-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.85(s，1H)，8.03(s，1H)，7.28(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.05(d，2H)，6.93(d，1H)，6.06(q，1H)，4.3(s，2H)，3.03(t，2H)，2.98(s，3H)，2.93(d，3H)，2.87(t，2H)，2.1(s，3H)；MS(m/e)：471.3(M+1)。
实施例1800.2-{[5-氟-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和2-[(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-{[5-氟-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.73(d，1H)，7.6-7.3(m，6H)，7.03(d，1H)，4.53(s，2H)，3.49(s，3H)，3.06(t，2H)，3.03(s，3H)，2.91(t，2H)，2.74(s，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-158.9；MS(m/e)449(M+1)。
实施例1801.2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(s，1H)，7.38(bs，2H)，7.18(s，1H)，7.10-6.98(m，2H)，4.38(bs，2H)，3.05(t，2H)，2.95(s，3H)，2.90(t，2H)，2.80(s，3H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(m/e)479(M+1)。
实施例1802.8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺被转化为8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮。TFA盐：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.87(s，1H)，8.63(d，1H)，8.14(s，1H)，7.50(m，4H)，7.35(d，2H)，7.29(t，1H)，7.17(d，1H)，7.11(s，2H)，4.53(s，2H)，3.87(s，3H)，3.22(t，2H)，3.11(s，3H)，3.01(t，2H)；MS(m/e)474(M+1)。
实施例1803.8-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮-3-酮
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-胺被转化为8-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮-3-酮：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.40(m，2H)，7.20-7.04(m，2H)，7.00(d，1H)，4.48(s，2H)，3.22(t，2H)，3.05(s，3H)，3.00(t，2H)；MS(m/e)474(M+1)。
实施例1804.8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮
按照相似于实施例1741e的方法，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺和8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮被转化为8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.5(s，1H)，8.67(d，1H)，8.15(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45(m，2H)，7.28(t，1H)，7.15(m，2H)，6.82(s，1H)，4.5(s，2H)，3.1(t，2H)，3.07(s，3H)，3.02(t，2H)；MS(m/e)：460.4(M+1)。
实施例1805.3-氯-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3-氯-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.28(m，2H)，7.07(s，1H)，7.03(d，1H)，6.25(bq，1H)，4.41(s，2H)，3.17(t，2H)，3.10(s，3H)，2.97(t，2H)，2.92(d，3H)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例1806.3-氟-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和3-氟-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为3-氟-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.85(s，1H)，8.08(s，1H)，7.31(m，4H)，7.17(d，1H)，6.95(d，1H)，6.89(s，1H)，6.20(bq，1H)，4.34(s，2H)，3.07(t，2H)，3.00(s，3H)，2.94(d，3H)，2.87(t，2H)；MS(m/e)469(M+1)。
实施例1807.2，5-二氯-4-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和2，5-二氯-4-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酰胺被转化为2，5-二氯-4-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，7.39(m，2H)，7.13(d，1H)，6.96(s，1H)，6.21(bq，1H)，4.52(s，2H)，3.21(t，2H)，3.14(s，3H)，3.03(t，2H)，3.00(d，3H)；MS(m/e)525，527(M+1)。
实施例1808.8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮
按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基氨基甲基-苯基)-胺(TFA)被转化为8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-3-酮。HCl盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.18(s，1H)，7.6(m，3H)，7.52(d，1H)，7.1(m，3H)，4.41(s，2H)，4.18(s，2H)，3.07(t，2H)，2.97(s，3H)，2.89(t，2H)，2.65(s，3H)；MS(m/e)437(M+1)。
实施例1809.2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.82(bs，1H)，8.20(s，1H)，7.57(m，3H)，7.37(m，1H)，7.23(d，1H)，4.67(s，2H)，3.23(dd，2H)，3.14(s，3H)，3.07(m，5H)；MS(m/e)469(M+1)。
实施例1810.{2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
3-酮和[2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-乙腈被转化为{2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.21(d，1H)，8.17(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.15(d，1H)，5.18(s，2H)，4.56(s，2H)，3.20(t，2H)，3.11(s，3H)，3.04(t，2H)；MS(m/e)449(M+1)。
实施例1811.2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1794b的方法，1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮被转化为8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮，按照相似于实施例1794c的方法，其被转化为8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮。按照相似于实施例1742a的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.63(br，1H)，8.25(s，1H)，7.9(d，1H)，7.63(t，1H)，7.41(m，3H)，3.96(s，2H)，3.76(t，2H)，3.3(t，2H)，3.06(s，3H)；MS(m/e)：437.3(M+1)。
实施例1812.3-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为3-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.05(d，1H)，3.79(s，2H)，3.66(t，2H)，3.15(t，2H)，2.95(s，3H)，2.2(s，3H)；MS(m/e)：457.3(M+1)。
实施例1813.7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照相似于实施例1742a的方法，7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺被转化为7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.32(s，1H)，8.58(d，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，1H)，7.91(d，1H)，7.59-7.30(m，5H)，7.14(d，1H)，6.99(s，1H)，6.61(d，1H)，5.83(bt，1H)，3.89(s，2H)，3.70(q，2H)，3.20(t，2H)；MS(m/e)446(M+1)。
实施例1814.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，7-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，5％CD3OD in CDCl3)δ 8.00(s，1H)，7.43(s，1H)，7.31(s，1H)，7.25(s，1H)，6.94(s，2H)，3.58(bs，2H)，3.12(s，2H)，3.06(t，2H)，2.90(s，3H)，2.44(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(m/e)465(M+1)。
实施例1815.2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
1815a)在-75℃，氯乙酰氯(11.3克，8.1毫升，0.1摩尔)慢慢被加入到甲基-苯乙基-胺(13.5克，0.1摩尔)、三乙胺(15毫升)在二氯甲烷中(50毫升)的悬浮液中。悬浮液在3小时过程中被加温到25℃，盐通过过滤移除。有机相用HCl溶液(1N，200毫升)洗涤，硫酸钠上干燥。溶剂被真空蒸发，以产生2-氯-N-甲基-N-苯乙基-乙酰胺(20克，95％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(m，5H)，4.03(s，3H)，3.6(m，2H)，2.99(s，2H)，2.8(m，2H)。
1815b)在140℃，2-氯-N-甲基-N-苯乙基-乙酰胺(20克，94毫摩尔)和三氯化铝(18.9克，142毫摩尔，1.5当量)被加热8小时。该混合物被冷却到环境温度和放置在冰上。该混合物用二氯甲烷(3 x 200毫升)萃取和硫酸钠上干燥。溶剂被蒸发，产生3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮(18.2克，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.1(m，4H)，3.92(s，2H)，3.71(t，2H)，3.15(t，2H)，3.03(s，3H)。
1815c)按照相似于实施例1794b的方法，3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为3-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(m，2H)，7.25(d，1H)，3.98(s，2H)，3.75(t，2H)，3.22(t，2H)，3.03(s，3H)。
1815d)按照相似于实施例1791b的方法，3-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.3(m，3H)，4.0(s，2H)，3.8(t，2H)，3.2(t，2H)，2.98(s，3H)；MS(m/e)191(M+1)。
1815e)按照相似于实施例1741e的方法，2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺和8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.44(d，1H)，7.98(s，1H)，7.47(t，2H)，7.43(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.13(br，1H)，7.05(t，1H)，6.98(d，1H)，3.68(s，2H)，3.65(t，2H)，3.05(t，2H)，2.95(d，3H)，2.90(s，3H)；MS(m/e)：451.3(M+1)。
实施例1816.3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺和8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为78％产率的3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDC13)δ 8.76(s，1H)，8.0(s，1H)，7.4(s，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，6.9(m，2H)，6.34(br，1H)，3.65(m，4H)，3.0(m，2H)，2.98(s，3H)，2.9(d，3H)，2.07(s，3H)；MS(m/e)：471.3(M+1)。
实施例1817.3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，3-氯-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮被转化为3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.37(m，3H)，6.99(s，1H)，6.97(d，1H)，3.73(t，2H)，3.55(s，2H)，3.1(t，2H)，3.06(s，3H)，2.88(d，3H)；MS(m/e)：485.3(M+1)。
实施例1818.2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.62(s，1H)，9.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(bd，1H)，7.52(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.17(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.00(bs，1H)，3.89(bd，1H)，3.58(bs，1H)，3.16(s，2H)，3.11(s，3H)，3.00(d，3H)，2.92(bd，1H)，2.52(s，3H)，2.26(s，3H)；MS(m/e)464(M+1)。
实施例1819.8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺被转化为8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.30(s，1H)，8.59(d，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，1H)，7.91(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50-7.30(m，4H)，7.12(d，1H)，6.96(s，1H)，6.61(d，1H)，3.94(s，2H)，3.80(t，2H)，3.20(t，2H)，3.13(s，3H)；MS(m/e)446(M+1)。
实施例1820.3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-嘧啶-2-羧酸甲酰胺
1820a)按照相似于实施例1750a的方法，3-氨基-嘧啶-2-羧酸酰胺被转化为3-氨基-嘧啶-2-羧酸甲酰胺，按照相似于实施例1751b的方法，其被转化为3-(2，5)-二氯-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-2-羧酸甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 9.4(d，1H)，8.6(bs，1H)，8.4(s，1H)，8.3(d，1H)，3.1(d，3H)。
1820b)按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-嘧啶-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-嘧啶-2-羧酸甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.58(d，1H)，8.18(s，1H)，7.69(m，3H)，7.44(m，2H)，7.23(m，2H)，6.29(d，1H)，4.29(s，2H)，3.39(m，2H)，3.26(m，2H)，3.04(s，3H)，2.94(s，3H)；MS(m/e)452(M+1)。
实施例1821.5-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺和8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为5-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.28(s，1H)，7.04(br，2H)，6.9(m，2H)，3.7(s，2H)，3.68(s，3H)，3.67(t，2H)，3.10(m，4H)，3.0(s，3H)，2.86(d，3H)；MS(m/e)：455.4(M+1)。
实施例1822.(R)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺被转化为(R)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.29(s，1H)，7.26(s，2H)，4.57(d，1H)，4.10-3.59(m，4H)，3.21(t，2H)，3.04(s，3H)，2.22(m，1H)，1.00(d，3H)，0.97(d，3H)；MS(m/e)417(M+1)。
实施例1823.(S)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺
按照相似于实施例1742a的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和(S)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺被转化为(S)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.66(s，1H)，7.07(dd，2H)，6.03(d，1H)，4.66(dd，1H)，3.89(dd，2H)，3.78(m，2H)，3.67(s，3H)，3.14(t，2h)，3.03(s，3H)，2.26(m，1H)，1.02(d，3H)，1.00(d，3H)；MS(m/e)417(M+1)。
实施例1824.2-{[5-氟-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮和2-[(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-{[5-氟-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.73(d，1H)，7.51(d，2H)，7.4(m，4H)，7.00(d，1H)，3.83(s，2H)，3.79(t，2H)，3.33(s，2H)，3.08(t，2H)，3.01(s，3H)，2.73(s，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-159.0；MS(m/e)449(M+1)。
实施例1825.8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮
按照相似于实施例1741e的方法，(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺和8-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮被转化为8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.48(d，1H)，8.41(s，1H)，7.56(d，1H)，7.39(d，1H)，7.35(s，1H)，7.16(m，3H)，7.15(m，2H)，6.87(s，1H)，6.74(t，1H)，3.9(s，2H)，3.67(t，2H)，3.09(t，2H)，3.02(s，3H)；MS(m/e)：460.4(M+1)。
实施例1826.2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
1826a)100毫升HNO3(90％)在-30℃被慢慢地加入12克1，1-二甲基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(参见：J.Am.Chem.Soc.(1993)，115，10628)。该混合物被搅拌10分钟和慢慢地倒入600毫升含有120克KOH的冰水中(需要时加入更多的冰以保持混合物冷却)。该混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。反复通过硅胶柱、使用在已烷中的20％乙酸乙酯，异构体被分离，随后通过乙醚研磨，提供3.8克较高Rf的1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(dd，1H，C7-H)，8.0(d，1H，C5-H)，7.5(d，1H，C8-H)，3.2(t，2H)，2.7(t，2H)，1.5(s，6H)，和5.1克较低Rf的1，1-二甲基-7-硝基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(d，1H，C8-H)，8.0(dd，1H，C6-H)，7.3(d，1H，C5-H)，3.2(t，2H)，2.7(t，2H)，1.5(s，6H)。
1826b)1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(3.26克)在甲磺酸(30毫升)中的溶液被冷却到0℃和用1.3克的叠氮化钠分批处理。在0℃搅拌3小时之后，该混合物通过在0℃放入过量的饱和碳酸氢钠被中和。该混合物用二氯甲烷萃取，硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。柱层析(20％EtOAc/己烷)提供3-(5-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙腈和1，1-二甲基-7-硝基-4，5-二氢苯并[c]氧杂
-3(1H)-酮的混合物。内酰胺1，1-二甲基-7-硝基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(1.75克)用在二氯甲烷中的5％甲醇稀释：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.0(dd，1H，C8-H)，8.0(d，1H，C6-H)，7.5(d，1H，C9-H)，3.2(m，2H)，2.7(m，2H)，1.7(s，6H)。
1826c)1，1-二甲基-7-硝基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(1.75克)在THF中(175毫升)和MeOH(20毫升)中的溶液用Na2S2O4(5克)和碳酸氢钠(5克)在水中(200毫升)的溶液处理。15分钟之后，250毫升EtOAc和250毫升饱和NaCl被加入和有机层被分离。水层再次用EtOAc萃取和混合的有机层再次用盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，以提供400毫克的7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂-3-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.1(d，1H，C9-H)，6.5(dd，1H，C8-H)，6.4(d，1H，C6-H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，1.6(s，6H)。
1826d)7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(40毫克)、2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(50毫克)和在IPA(3毫升)中的2滴4N HCl/二氧杂环己烷的混合物在120℃被微波加热1.5小时。该混合物被浓缩，以提供粗2-(2-(3-(3-氨基-3-氧丙基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺。粗混合物在TFA中搅拌4小时并浓缩。通过半制备HPLC提纯，提供2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(45.7毫克)，为TFA盐：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 8.3(s，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.65(s，1H，slowly exchan克in克NH)，7.4(d，1H)，7.32(d，1H)，7.28(dd，1H)，3.0(m，2H)，3.0(s，3H)，2.7(m，2H)，1.8(s，6H)。
实施例1827.2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1826d的方法，7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.55(d，1H)，8.25(s，1H)，7.9(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.5(t，1H)，7.5-7.45(m，2H)，7.4(td，1H)，3.2(m，2H)，3.1(s，3H)，2.8(m，2H)，2.0(s，6H)。
实施例1828.3-氯-2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1826d的方法，7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂-3-酮和3-氯-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为3-氯-2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.3(s，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，2H)，7.2(dd，1H)，3.1(m，2H)，3.0(s，3H)，2.7(m，2H)，1.8(s，6H)。
实施例1829.3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基噻吩-2-羧酰胺
按照相似于实施例1826d的方法，7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮和3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，4-二甲基噻吩-2-羧酰胺被转化为3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基噻吩-2-羧酰胺，TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.2(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(d，1H)，7.1(dd，1H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.6(m，2H)，2.1(s，3H)1.7(s，6H)。
实施例1830.2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
1830a)2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(562毫克)和2，4，5-三氯嘧啶(1.3克)在N-甲基吡咯烷酮中(20毫升)的溶液与碳酸钾(2克)一起在80℃加热16小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤三次，硫酸钠上干燥，过滤，和浓缩。柱层析(20-30％乙酸乙酯在二氯甲烷中)、随后用乙醚研磨，以提供200毫克2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.3(s，1H)，8.15(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.2(t，1H)，6.05(m，1H)，3.0，(d，3H)，2.2(s，3H)。
1830b)7-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(46毫克)、2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺(42毫克)和樟脑磺酸(40μL的100毫克/毫升水溶液)的悬浮液使用微波辐射，在异丙醇中(2毫升)在120℃被加热4小时。溶剂被蒸发，以提供粗2-(2-(3-(3-氨基-3-氧丙基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺。粗混合物溶解在TFA中和被允许静置4小时，随后被浓缩。通过半制备HPLC提纯，提供2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N，3-二甲基苯甲酰胺，为TFA盐。通过在含300毫克MP-碳酸酯(Argonaut，2.91毫摩尔/克)的乙腈中搅拌TFA盐2天，得到非盐(non-salt)。树脂通过过滤分离，随后用甲醇和二氯甲烷洗涤。滤出液被浓缩和余留物用乙醚研磨，以提供14毫克的中性化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3with5％CD3OD)δ 8.05(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.15(d，1H)，7.1(dd，1H)，2.9(s，3H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(s，3H)1.8(s，6H)。
实施例1831.2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
1831a)按照相似于实施例1826b的方法，1，1-二甲基-7-硝基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(3.3克)被转化为1，1-二甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂-3-酮(1.0克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.2(d，1H，C9-H)，8.0(dd，1H，C7-H)，7.3(d，1H，C6-H)，6.6(br，1H，NH)，3.2(m，2H)，2.7(m，2H)，1.8(s，6H)。
1831b)1，1-二甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(0.46克)在甲醇中(50毫升)的溶液用氩气喷雾且加入10％Pd-C(46毫克)。该混合物被搅拌16小时在氢气环境下，通过硅藻土垫过滤，且浓缩，以定量提供8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮相：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 6.9(d，1H，C6-H)，6.6(d，1H，C9-H)，6.5(dd，1H，C7-H)，5.9(br，1H)，3.6(br，2H)，3.0(m，2H)，2.6(m，2H)，1.6(s，6H)。
1831c)8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮(32毫克)、2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(50毫克)和樟脑磺酸(30μL的100毫克/毫升水溶液)在IPA中(2毫升)的混合物在120℃被微波加热3小时。该混合物被浓缩和通过半制备HPLC提纯，以提供2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺，为TFA盐。通过在含200毫克MP-碳酸酯(Argonaut，3.17毫摩尔/克)的乙腈中搅拌TFA盐16小时，得到非盐。树脂通过过滤分离，随后用甲醇和二氯甲烷洗涤。滤出液被浓缩，以提供25.9毫克的中性化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.35-7.15(m，3H)，7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，6.2(m，1H)，5.8(s，1H)，3.0(m，2H)，2.9(d，3H)，2.6(m，2H)，1.6(s，6H)。
实施例1832.3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺
按照相似于实施例1831c的方法，8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮和3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺被转化为3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，部分谱)δ9.6(br，1H)，8.6(br，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，7.35(s，1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，1H)，6.4(m，1H)，6.25(m，1H)，4.0(t，1H)，3.0(m，2H)，2.9(s，1H)，2.8(s，2H)，2.0(d，1H)，1.6(s，6H)，1.4(d，1H)。
实施例1833.2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1831c的方法，8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂-3-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO-d6，部分谱)δ9.6(s，1H)，8.8-9.0(m，2H)，8.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.4(s，1H)，7.3(t，1H)，7.2(d，1H)，3.1(m，2H)，2.9(d，3H)，1.7(s，6H)。
实施例1834.3-氯-2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
按照相似于实施例1831c的方法，8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮和3-氯-2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为3-氯-2-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，但是没有被中和到非盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.3(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.6(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，3.2(m，2H)，3.0(s，3H)，2.8(m，2H)，1.8(s，6H)。
实施例1835.3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N，4-二甲基噻吩-2-羧酰胺
按照相似于实施例1831c的方法，8-氨基-1，1-二甲基-1，2，4，5-四氢苯并[c]氮杂
-3-酮和3-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N，4-二甲基噻吩-2-羧酰胺被转化为3-(5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-N，4-二甲基噻吩-2-羧酰胺，但是没有被中和到非盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.3(s，1H)，7.45(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.2(d，1H)，3.2(m，2H)，3.0(s，3H)，2.8(m，2H)，2.2(s，3H)，1.8(s，6H)。
实施例1836.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1836a)8-氨基-苯并氮杂-2-酮(5.0克，28.4毫摩尔)和三乙胺(3.4克，34.1毫摩尔，1.2当量)在无水DMF中(500毫升)中的溶液用二-叔丁基二碳酸酯(7.5克，34毫摩尔，1.2当量)处理。该混合物在50℃被搅拌24h和被浓缩。余留物溶解在DCM(300毫升)中，用水洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥，溶剂被蒸发。余留物从DCM/己烷再结晶，以产生(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，18.1毫摩尔，64％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.4(br，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.5(br，1H)，2.75(t，2H)，2.36(t，2H)，2.2(m，2H)，1.53(s，9H)；)。
1836b)(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，18.1毫摩尔)在THF中(400毫升)的溶液用Lawesson’s试剂(7.5克，18.5毫摩尔)处理。搅拌12小时之后，沉淀被移除和滤出液被浓缩。余留物用DCM通过硅胶层析提纯，以产生(2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，17.1毫摩尔，94％)：MS(m/e)293(M+1)。
1836c)(2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.0克，17.1毫摩尔)和碳酸钾(4.7克，34.0毫摩尔)在丙酮中(400毫升)的溶液用碘甲烷(2.5毫升，5.7克，40.0毫摩尔)处理。该混合物被搅拌12h和被浓缩。余留物在水(100毫升)和DCM(200毫升)之间被分层。水相再用DCM被萃取和混合的有机相在硫酸钠上干燥和浓缩。余留物通过硅胶层析用DCM/MeOH(9:1)提纯，以产生(2-甲基硫酰-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.2克，7.2毫摩尔，42％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.1(m，3H)，2.92(t，1H)，2.81(t，1H)，2.55(s，3H)，2.4(q，2H)，2.32(q，2H)，1.6(s，9H)；MS(m/e)307(M+1)。
1836d)(2-甲基硫酰-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂
-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.2克，7.2毫摩尔)和2，2-二甲氧基乙胺(1.0克，9.5毫摩尔)在乙醇中(200毫升)的溶液在油浴中在100℃被加热14小时。该混合物被浓缩和通过硅胶层析用DCM/MeOH(9:1)提纯，以产生[2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.6克，4.4毫摩尔，61％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.1(m，2H)，6.93(s，1H)，6.48(s，1H)，4.69(t，1H)，3.66(d，2H)，3.54(s，6H)，2.61(t，2H)，2.2(br，4H)，1.61(s，9H)；MS(m/e)364(M+1)。
1836e)[2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.6克，4.4毫摩尔)在2:1甲醇/浓HCl(150升)中的混合物在90℃被加热15h。溶剂被蒸发，以产生固体，其用二乙醚研磨，干燥，以产生5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺，为HCl盐(703毫克，3.5毫摩尔，80％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98(d，1H)，7.7(m，3H)，7.60(dd，1H)，3.04(t，2H)，2.79(t，2H)，2.48(pent，2H)；MS(m/e)200(M+1)。
1836f)按照相似于实施例1741e方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.59(d，1H)，8.13(s，1H)，7.90(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.19(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(d，1H)，2.93(s，3H)，2.77(t，2H)，2.57(t，2H)，2.27(pent，2H)；MS(m/e)460(M+1)。
实施例1837.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.60(d，1H)，7.31(d，1H)，7.18(td，1H)，7.1(m，3H)，6.98(d，1H)，6.83(t，1H)，2.81(s，3H)，2.65(t，2H)，2.44(t，2H)，2.16(pent，2H)；19FNMR(282MHz，CD3OD)δ-116.8；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1838.3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.05(s，1H)，7.54(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，2H)，2.82(s，3H)，2.70(t，2H)，2.45(t，2H)，2.18(pent，2H)，2.09(s，3H)；MS(m/e)480(M+1)。
实施例1839.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.09(s，1H)，7.59(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.1(m，4H)，7.01(d，1H)，2.77(s，3H)，2.66(t，2H)，2.45(t，2H)，2.18(pent，2H)；MS(m/e)494(M+1)。
实施例1840.3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
100a)按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺。HCl盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.08(d，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.68(d，1H)，7.65(s，2H)，7.51(d，1H)，3.07(t，2H)，2.91(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(pent，2H)；MS(m/e)466(M+1)。
实施例1841.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.90(d，1H)，7.4(m，2H)，7.28(d，1H)，7.19(d，1H)，6.95(d，1H)，2.91(s，3H)，2.76(t，2H)，2.55(t，2H)，2.25(pent，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-121.1；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1842。5-氯-N*2*-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基-)-N*4*-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺被转化为5-氯-N*2*-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基-)-N*4*-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(s，1H)，7.76(m，1H)，7.70(d，1H)，7.67(s，2H)，7.5(m，3H)，7.24(d，1H)，3.3(m，1H)，2.95(t，2H)，2.60(t，2H)，2.38(pent，2H)，1.19(d，6H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-77.4，-114.8(d)；MS(m/e)527(M+1)。
实施例1843.2-[5-氯-2-(1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1843a)2，2-二甲氧基-丙酰胺(5克，37.5毫摩尔)和硼烷-二甲硫醚(70毫摩尔)在THF中(200毫升)的溶液在90℃被加热8h。该混合物用甲醇(50毫升)在0℃小心猝灭，和随后被浓缩。该混合物用醚/水在分液漏斗中摇晃，有机层被分离。有机相在硫酸钠上干燥和浓缩，以产生2，2-二甲氧基-丙胺(5克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.6(t，2H)，3.4(s，6H)，3.2(d，2H)，1.4(s，3H)。
1843b)按照相似于实施例1836d的方法，(2-甲基硫酰-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂-8-基)-氨基甲酸叔丁基酯和2，2-二甲氧基-丙胺被转化为[2-(2，2-二甲氧基-丙基氨基)-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.97(s，1H)，7.2(br，2H)，4.1(d，1H)，3.9(d，1H)，3.3(s，6H)，2.6(m，4H)，2.3(m，2H)，1.7(s，3H)，1.5(s，9H)。MS(m/e)378(M+1)。
1843c)按照相似于实施例1836e方法，[2-(2，2-二甲氧基-丙基氨基)-4，5-二氢-3H-苯并[b]氮杂
-8-基]-氨基甲酸叔丁基酯被转化为1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺。HCl盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.8(d，2H)，7.64(d，1H)，7.47(s，1H)，3.2(br，1H)，2.9(br，1H)，2.8(br，1H)，2.7(br，1H)，2.43(s，3H)，2.4(br，3H)；MS(m/e)214(M+1)。
1843d)按照相似于实施例1741e的方法，1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(s，1H)，7.6(s，1H)，7.29(d，1H)，7.16(d，2H)，7.1(m，1H)，6.77(s，1H)，6.69(t，1H)，2.83(s，3H)，2.6-2.1(m，6H)，2.08(s，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-116.9；MS(m/e)492(M+1)。
实施例1844.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1844a)按照相似于实施例1794b的方法，2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮被转化为8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮：1H NMR(300MHz，CDC13)δ 8.58(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.43(d，1H)，3.2(q，2H)，3.0(t，2H)，2.17(pent，2H)。
1844b)按照相似于实施例1836b的方法，8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮被转化为8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-硫酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.76(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.34(d，1H)，3.28(q，2H)，2.93(t，2H)，2.21(pent，2H)；MS(m/e)223(M+1)。
1844c)8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-1-硫酮(2克，9毫摩尔)和2，2-二甲氧基-乙胺(4.7克，45毫摩尔，5.0当量)在THF中(100毫升)的溶液用Hg(OAc)2(4.3克，13.5毫摩尔，1.5当量)在5℃处理。该混合物被升温到25℃和搅拌2小时，随后被浓缩。余留物在甲苯/水(11:1，150毫升)中溶解和用p-甲苯磺酸(0.76克，4毫摩尔)处理。混合物随后在65℃加热24h和随后在真空下浓缩。得到的余留物溶解在甲醇/HCl溶液(2:1，100毫升)中，在90℃加热12小时。溶剂蒸发，用硅胶层析(DCM/MeOH(9:1))提纯，产生9-硝基-5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁(300毫克，1.3毫摩尔，15％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.32(d，1H)，7.12(d，1H)，4.05(t，2H)，2.85(t，2H)，2.42(pent，2H)；MS(m/e)230(M+1)。
1844d)按照相似于实施例1791b的方法，9-硝基-5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁被转化为5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.18(d，1H)，7.04(d，1H)，7.0(m，2H)，6.73(dd，1H)，3.94(t，2H)，2.56(t，2H)，2.25(pent，2H)；MS(m/e)200(M+1)。
1844e)按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.04(s，1H)，7.66(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.26(d，1H)，7.17(d，1H)，7.1(m，2H)，6.94(t，1H)，3.93(t，2H)，2.82(s，3H)，2.58(t，2H)，2.28(pent，2H)；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1845.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.17(s，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，1H)，7.71(d，1H)，7.4(m，3H)，7.3(m，2H)，4.16(t，2H)，2.81(s，3H)，2.70(t，2H)，2.46(pent，2H)；MS(m/e)494(M+1)。
实施例1846.3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(s，1H)，7.77(d，2H)，7.68(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.09(s，1H)，4.22(t，2H)，2.81(s，3H)，2.73(t，2H)，2.48(pent，2H)，2.02(s，3H)；MS(m/e)480(M+1)。
实施例1847.2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.43(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，1H)，7.76(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.5(m，2H)，7.03(td，1H)，4.26(t，2H)，2.92(s，3H)，2.81(t，2H)，2.52(pent，2H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-77.9，-119.1；MS(m/e)478(M+1)。
实施例1848.2-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1848a)2-溴-5-硝基苯胺(10克，46毫摩尔)在DMF中(100毫升)和嘧啶(40毫升，490毫摩尔)中的溶液用氰化铜(I)(11.5克，128毫摩尔)处理。该混合物在160℃在回流冷凝器下加热2天。混合物被冷却到室温之后，通过硅藻土垫过滤和用乙酸乙酯洗涤。浓缩和使用二氯甲烷硅胶层析，产生5.57克2-氨基-4-硝基-苄腈(74％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，1H)，7.67(m，2H)，4.9(br，2H)；MS(m/e)：164.1(M+1)。
1848b)硼烷-二甲硫醚(40毫升，80毫摩尔)室温下滴加在无水THF(50毫升)中2-氨基-4-硝基-苄腈(2.27克，14毫摩尔)的搅拌溶液中。该混合物在相同的温度下被搅拌3小时，随后用1N HCl水溶液小心猝灭。混合物用4N氢氧化钠成为碱性(pH>11)和用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩，以提供1.75克的2-氨基甲基-5-硝基-苯胺(75％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(m，2H)，7.25(d，1H)，5.1(br，2H)，4.1(s，3H)；MS(m/e)：168.1(M+1)。
1848c)2-氨基甲基-5-硝基-苯胺(2.84克，17毫摩尔)和三乙胺(12毫升，85毫摩尔)在无水THF(150毫升)中的溶液被加入到溴乙酸叔丁酯(5毫升，34毫摩尔)中。混合物溶液在室温被搅拌16小时和浓缩。得到的余留物在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(50:1)层析，产生2.15克的(2-氨基-4-硝基-苄胺)-乙酸叔丁酯(45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H)，7.55(5，1H)，7.22(d，1H)，5.2(br，2H)3.95(s，2H)，3.39(s，2H)，1.58(s，9H)；MS(m/e)：282.3(M+1)。
1848d)(2-氨基-4-硝基-苄胺)-乙酸叔丁酯(234毫克，0.8毫摩尔)在乙酸(20毫升)中的溶液在120℃被搅拌16小时。混合物被浓缩和在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(30:1)层析，以产生115毫克4-乙酰基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(55％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(m，2H)，7.4(dd，1H)，4.65(s，2H)，4.54(s，1H)，4.3(s，1H)，2.05(s，3H)；MS(m/e)：250.2(M+1)。
1848e)按照相似于实施例1791b的方法，4-乙酰基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮被转化为4-乙酰基-8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.55(s，1H)，4.65(s，1H)，4.6(s，1H)，4.48(s，1H)，4.25(s，1H)，2.3(s，3H)；MS(m/e)：220.3(M+1)。
1848f)按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.0(s，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，3H)，6.9(m，2H)，4.49(s，1H)，4.41(s，2H)，4.07(s，1H)，2.85(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(m/e)：498.2(M+1)。
实施例1849.3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，10.15(d，1H)，9.62(s，1H)，8.45(t，1H)，8.25(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.3(m，2H)，7.1(s，1H)，6.95(s，1H)，4.55(s，1H)，4.46(s，1H)，4.25(s，1H)，4.2(s，1H)，2.78(d，2H)，2.05(d，3H)；MS(m/e)：486.2(M+1)。
实施例1850.3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-8-氨基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲胺被转化为3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.58(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(dd，1H)，7.1(s，1H)，4.65(s，1H)，4.6(s，1H)，4.57(s，1H)，4.25(s，1H)，3.0(d，3H)，2.22(dd，3H)，2.16(s，3H)；MS(m/e)：500.2(M+1)。
实施例1851.2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1851a)4-乙酰基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮(0.6克，2.4毫摩尔)、碳酸钾(1.0克，7.2毫摩尔)和碘乙烷(0.58毫升，7.2毫摩尔)在15毫升DMF中的混合物在60℃被搅拌4h。浓缩和在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(30:1)层析，产生0.55克4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(83％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(d，1H)，8.2(dd，1H)，7.65(d，1H)，4.7(d，2H)，4.14(q，2H)，4.12(s，2H)，2.3(s，3H)，1.3(t，3H)；MS(m/e)：278.2(M+1)。
1851b)按照相似于实施例1791b的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮被转化为4-乙酰基-8-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.2(dd，1H)，6.73(br，2H)，4.5(ss，2H)，4.1(s，2H)，4.65(s，1H)，4.0(br，2H)，2.28(s，3H)，1.28(t，3H)；MS(m/e)：248.1(M+1)。
1851c)按照相似于实
施例1741e的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.12(s，1H)，8.08(s，1H)，7.6(ss，1H)，7.32(t，1H)，7.22(m，3H)，7.1(d，1H)，6.23(br，1H)，4.4(ss，2H)，3.88(s，2H)，3.75(br，2H)，2.92(d，3H)，2.15(ss，3H)，1.22(t，3H)；MS(m/e)：526.2(M+1)。
实施例1852.3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸-甲胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.18(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(s，1H)，7.38(dd，2H)，7.22(d，1H)，7.1(d，1H)，6.08(d，1H)，4.55(s，2H)，4.12(s，2H)，3.85(br，2H)，3.05(d，3H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)，1.15(t，3H)；MS(m/e)：528.2(M+1)。
实施例1853.3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲胺被转化为3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.7(s，1H)，9.75(s，1H)，8.45(d，1H)，8.33(s，1H)，8.3(d，1H)，7.84(s，1H)，7.7(d，1H)，7.58(t，1H)，7.5(d，1H)，7.35(d，1H)，4.42(s，2H)，3.9(s，2H)，3.82(q，2H)，2.78(d，3H)，3.0(d，3H)，2.1(s，3H)，1.1(t，3H)；MS(m/e)：514.3(M+1)。
实施例1854.2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氯-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.4(s，1H)，8.22(s，1H)，7.65(m，3H)，7.38(m，2H)，7.22(m，2H)，6.32(br，1H)，4.5(s，2H)，4.05(s，2H)，3.9(br，2H)，2.95(d，3H)，2.3(s，3H)，1.18(t，3H)；MS(m/e)：542.3(M+1)。
实施例1855.2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，4-乙酰基-1-乙基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.3(s，1H)，8.65(d，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(d，1H)，7.4(m，4H)，7.2(t，1H)，6.5(br，1H)，4.5s(s，2H)，4.08(s，2H)，3.92(q，2H)，3.12(d，3H)，2.3(s，3H)，1.2(t，3H)；MS(m/e)：508.4(M+！)。
实施例1856.3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1856a)3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺(157毫克，0.3毫摩尔)在12毫升的40％甲胺/水和3毫升2M甲胺/THF中的溶液在密封试管中在120℃被加热16小时。浓缩的余留物在TLC板上用二氯甲烷和甲醇(100:9)层析，产生43毫克3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺(29％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.42(d，1H)，8.1(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45(m，2H)，7.33(d，1H)，3.92(m，4H)，3.35(s，2H)，2.9(s，3H)，1.18(t，3H)；MS(m/e)：472.1(M+1)。
1856b)乙醛(20毫克，0.45毫摩尔)在0℃被加入到3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺(42.5毫克，0.09毫摩尔)在THF:DCE(1:2)中的溶液中。15分钟之后，100毫克三乙酰氧基硼氢化钠被加入和该混合物在0℃被搅拌2小时，在室温被搅拌1小时。蒸发和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(100:7)层析，产生31毫克3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺(50％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.42(d，1H)，8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.44(d，1H)，7.42(s，1H)，7.27(d，1H)，3.9(q，2H)，3.64(s，2H)，3.22(s，2H)，2.87(s，3H)，2.75(q，2H)，2.05(s，3H)，1.18(m，6H)；MS(m/e)：500.4(M+1)。
实施例1857.8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯
1857a)氯甲酸苄酯(6.8毫升，48毫摩尔)在0℃慢慢地被加入到(2-氨基-4-硝基-苄胺)-乙酸叔丁酯(9.08克，32毫摩尔)和三乙胺(13.5毫升，97毫摩尔)在无水二氯甲烷(300毫升)中的溶液中。该混合物被搅拌2h和升温到室温再搅拌1h。混合物被浓缩和用已烷和乙酸乙酯层析，以产生[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-苄氧基羰基-氨基]-乙酸叔丁酯(8.39克)，为黄色固体(62％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(br，1H)，7.5(d，1H)，7.3(br，5H)，7.12(d，1H)，5.15(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78(s，2H)，1.33(s，9H)；MS(m/e)：416.3(M+1)。
1857b)按照相似于实施例1848d的方法，[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-苄氧基羰基-氨基]-乙酸叔丁酯被转化为8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.8(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3(s，3H)7.18(br，1H)，5.1(s，1H)，5.06(s，1H)，4.63(s，2H)，4.5(s，1H)，4.45(s，1H)；MS(m/e)：342.5(M+1)。
1857c)按照相似于实施例1774c的方法，8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯被转化为8-氨基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(m，2H)，7.3(s，3H)，7.22(m，3H)，5.05(s，2H)，4.4(m，4H)1.55(br，2H)；MS(m/e)：312.4(M+1)。
1857d)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(31.4毫克，0.1毫摩尔)被转化为8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.1(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(br，10H)，7.3(d，1H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，5.15(s，2H)，4.5(dd，2H)，4.37(dd，2H)，2.95(d，3H)，2.92(d，3H)；MS(m/e)：590.3(M+1)。
实施例1858.2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1858a)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.98(s，1H)，8.47(d，1H)，8.05(s，1H)，7.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.4(m，6H)，7.1(m，3H)，6.32(br，1H)，5.06(s，2H)，4.5(d，2H)，4.4(d，2H)，3.0(d，3H)；MS(m/e)：572.3(M+1)。
1858b)在0℃，碘代三甲基硅烷(12.3毫克，0.06毫摩尔)被慢慢加入到8-[5-氯-4-(2-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯(25毫克，0.04毫摩尔)在二氯甲烷中(5毫升)的溶液中。混合物溶液被升温到室温和搅拌1小时。该混合物用几滴甲醇猝灭，搅拌10分钟和浓缩。余留物用1N HCl(0.5毫升)处理，随后用碳酸钾变成碱性(pH 10)。该混合物用二氯甲烷和氯仿萃取，随后在硫酸钠上干燥。粗固体用制备TLC使用二氯甲烷和甲醇(25:1)层析，产生6.3毫克2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(33％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45(d，1H)，8.05(s，1H)，7.6(q，2H)，7.43(t，2H)，7.3(dd，1H)，7.13(d，2H)，4.0(s，2H)，3.43(s，2H)，2.92(s，3H)；MS(m/e)：438.3(M+1)。
实施例1859.2-[2-(4-苯甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
副产物2-[2-(4-苯甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺从方法118b得到：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.5(br，2H)，7.3(m，8H)，7.05(m，3H)，3.7(s，2H)，3.65(s，2H)，3.33(s，2H)，2.9(d，3H)；MS(m/e)：528.2(M+1)。
实施例1860.2-[5-氯-2-(4-甲烷磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1860a)8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯(0.21克，0.36毫摩尔)在二甲硫(3.5毫升)和三氟乙酸(11毫升)中的溶液在室温被搅拌16小时。浓缩和在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(20:1)层析，产生0.11克2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(68％产率)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.18(s，1H)，7.45(m，4H)，7.27(s，2H)，4.24(s，2H)，3.65(s，2H)，2.84(d，3H)；MS(m/e)：456.4(M+1)。
1860b)2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(99毫克，0.22毫摩尔)、嘧啶(33uL，0.44毫摩尔)和甲磺酸酐(38毫克，0.22毫摩尔)在二氯甲烷中(5毫升)的溶液在70℃被搅拌16小时。浓缩和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(25:1)层析，产生16.7毫克2-[5-氯-2-(4-甲烷磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(14％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.9(s，1H)，7.72(br，1H)，7.33(d，1H)，7.15(m，3H)，6.95(s，2H)，4.16(s，2H)，3.78(s，2H)，2.7(s，3H)；MS(m/e)：534.2(M+1)。
实施例1861.2-{5-氯-2-[2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(50毫克，0.11毫摩尔)、碳酸钾(31毫克，0.22毫摩尔)和1-碘-3，3，3-三氟丙烷(58毫克，0.25毫摩尔)的溶液在115℃中在丁醇中(3毫升)被加热24小时。溶剂蒸发之后，粗固体在TLC板上用二氯甲烷和甲醇(25:1)层析，以产生15.6毫克2-{5-氯-2-[2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，14％产率：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.82(s，1H)，8.2(s，1H)，7.6(m，2H)，7.43(m，2H)，7.24(s，1H)，7.15(d，1H)，6.9(d，1H)，6.43(d，1H)，3.85(s，2H)，3.53(s，2H)，3.07(d，3H)，2.97(m，2H)，2.46(m，2H)；MS(m/e)：552.2(M+1)。
实施例1862.2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1861°的方法，2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺和2-溴乙基甲基酯在DMF中被转化为2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.38(m，2H)，7.1(m，2H)，3.72(s，2H)，3.57(t，2H)，3.36(s，3H)，3.26(s，2H)，2.85(m，5H)；MS(m/e)：514.2(M+1)。
实施例1863.2-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1863a)按照相似于实施例1856b的方法，2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.93(s，1H)，8.2(br，1H)，8.15(s，1H)，7.78(br，1H)，7.55(m，2H)，7.4(t，2H)，7.18(d，1H)，6.98(d，1H)，6.63(br，1H)，3.82(s，2H)，3.53(s，2H)，3.03(d，3H)，2.8(q，2H)，1.24(t，3H)；MS(m/e)：484.4(M+1)。
实施例1864.2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺按照相似于实施例1862°的方法，2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.1(s，1H)，8.6(d，1H)，8.18(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(m，3H)，7.2(m，3H)，6.42(br，1H)，3.97(s，2H)，3.65(m，2H)，3.5(s，2H)，3.1(d，3H)，2.95(m，2H)；MS(m/e)：496.4(M+1)。
实施例1865.3-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1865a)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(4-甲基-2-甲基甲氨酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯，按照相似于实施例1860a的方法，其被转化为3-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.26(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45(s，1H)，7.4(m，2H)，4.4(s，2H)，3.82(s，2H)，2.97(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(m/e)：458.4(M+1)。
1865b)按照相似于实施例1856b的方法，3-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.1(s，1H)，7.97(br，1H)，7.56(s，1H)，7.25(s，1H)，7.2(d，1H)，6.97(d，1H)，6.28(br，1H)，3.9(s，2H)，3.58(s，2H)，3.02(d，3H)，2.86(q，2H)，2.17(s，3H)，1.27(t，3H)；MS(m/e)：486.4(M+1)。
实施例1866.3-{5-氯-2-[2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
1866a)(2-氨基-4-硝基-苄胺)-乙酸叔丁基酯(0.28克，1.0毫摩尔)在TFA(5毫升)中的溶液在120℃被加热16小时。浓缩和在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(20:1)层析，产生0.3克[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-乙酸。按照相似于实施例1848d的方法，[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-乙酸被转化为8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 8.0(m，2H)，7.6(dd，1H)，4.98(s，1H)，4.57(s，2H)，4.53(s，1H)。
1866b)按照相似于实施例1791b的方法，8-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮被转化为8-氨基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.07(m，1H)，6.5(m，2H)，6.55(s，1H)，4.4(m，4H)；MS(m/e)：274.2(M+1)。
1866c)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(23.8毫克，0.09毫摩尔)和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-{5-氯-2-[2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 8.1(s，1H)，7.4(d，1H)，7.33(s，1H)，7.18(m，2H)，4.7(s，1H)，4.65(s，1H)，4.27(s，2H)，2.84(s，3H)，2.05(s，3H)；MS(m/e)：554.1(M+1)。
实施例1867.2-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1867a)(2-氨基-4-硝基-苄胺)-乙酸叔丁基酯(0.33克，1.16毫摩尔)、碘甲烷(0.22毫升，3.5毫摩尔)和2-叔丁基亚氨基-2-二乙基-氨基-1，3-二甲基-全氢-1，2，3-二氮杂膦的混合物在聚苯乙烯(Fluka)(2.6克，5.8毫摩尔)上、在THF中(15毫升)、在40℃被加热6小时。过滤，溶剂蒸发和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(40：1)层析，产生0.23克[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯，67％产率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(d，1H)，7.52(s，1H)，7.18(d，1H)，5.43(br，2H)，4.73(s，2H)，4.25(s，2H)，2.35(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(m/e)：296.4(M+1)。
1867b)按照相似于实施例1858d的方法，[(2-氨基-4-硝基-苯甲基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯被转化为4-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，1H)，7.95(s，1H)，7.5(d，1H)，3.93(s，2H)，3.52(s，2H)，2.6(s，3H)；MS(m/e)：222.2(M+1)。
127c)按照相似于实施例1791b的方法，4-甲基-8-硝基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮被转化为8-氨基-4-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.13(d，1H)，6.55(m，1H)，6.38(s，1H)，3.67(s，1H)，3.45(s，1H)，3.37(s，2H)，2.56(s，3H)；MS(m/e)：192.1(M+1)。
1867d)8-氨基-4-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(22毫克，0.08毫摩尔)和樟脑磺酸(17.4毫克，0.08毫摩尔)的混合物在IPA(3毫升)中在120℃被加热16小时。加入10滴4N HCl/二氧杂环己烷之后，该混合物在120℃被另外加热2.5小时。浓缩和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(100:8)、随后半制备HPLC层析，产生5毫克2-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(16％产率)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.7(d，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.67(m，3H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，3.95(s，1H)，3.7(s，1H)，3.6(s，2H)，2.95(s，3H)，2.53(s，3H)；MS(m/e)：452.2(M+1)。
实施例1868.3-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺
8-氨基-4-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(25毫克，0.13毫摩尔)、3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(49.6毫克，0.16毫摩尔)和樟脑磺酸(33毫克，0.13毫摩尔)的混合物在IPA中(3毫升)在120℃被加热16小时。浓缩和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(100:8)层析，产生2.1毫克3-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(3.4％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.1(d，1H)，7.98(s，1H)，7.7(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，1H)，3.65(s，1H)，3.61(s，1H)，3.2(s，2H)，2.85(s，3H)，2.52(s，3H)，2.1(s，3H)；MS(m/e)：472.2(M+1)。
实施例1869.8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(68毫克，0.15毫摩尔)、嘧啶(38μL，0.5毫摩尔)和焦碳酸二乙基酯(22μL，0.15毫摩尔)在THF中(5毫升)中的溶液在70℃被搅拌16小时。浓缩和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(12.5:1)层析，产生33毫克8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯(42％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.03(s，1H)，7.48(d，1H)，7.3(m，3H)，7.03(s，2H)，4.44(s，2H)，4.22(d，2H)，4.12(m，2H)，1.27(t，3H)；MS(m/e)：528.4(M+1)。
实施例1870.2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺1870a)按照相似于实施例1851a的方法，8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯被转化为1-乙基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.1(d，1H)，7.3(m，2H)，5.12(s，2H)，4.56(s，2H)，4.0(m，4H)，1.0(t，3H)；MS(m/e)：370.4(M+1)。
1870b)按照相似于实施例1774c的方法，1-乙基-8-硝基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯被转化为8-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47(m，6H)，6.95(m，2H)，5.26(s，2H)，4.53(s，2H)，4.08(s，2H)，4.02(q，2H)，1.27(t，3H)；MS(m/e)：340.6(M+1)。
1870c)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯和2-(2，5-二氯嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯(64％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.4(s，1H)，8.03(br，2H)，7.52(br，1H)，7.3(br，10H)，6.19(br，1H)，5.12(s，2H)，4.4(s，2H)，3.9(br，2H)，3.78(br，2H)，2.95(d，3H)，1.05(t，3H)；MS(m/e)：618.5(M+1)。
1870d)按照相似于实施例1860a的方法，8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯被转化为2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.12(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.35(m，3H)，7.22(d，1H)，3.95(s，2H)，3.77(q，2H)，3.38(s，2H)，2.85(s，3H)，1.1(t，3H)；MS(m/e)：484.6(M+1)。
1870e)按照相似于实施例1856b的方法，2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.1(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3(m，3H)，7.13(d，1H)，3.75(q，2H)，3.58(s，2H)，3.1(s，2H)，2.85(s，3H)，2.71(q，2H)，1.18(t，3H)，1.07(t，3H)；MS(m/e)：512.6(M+1)。
实施例1871.3-{5-氯-2-[1-乙基-2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1862a的方法，3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺和1-碘-3，3，3-三氟丙烷被转化为3-{5-氯-2-[1-乙基-2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ11.46(s，1H)，8.4(d，1H)，8.25(s，1H)，7.83(s，1H)，7.35(m，3H)，7.22(br，1H)，5.83(br，1H)，4.0(q，2H)，3.7(s，2H)，3.28(s，2H)，3.12(d，3H)，3.05(t，2H)，2.5(m，2H)，1.27(t，3H)；MS(m/e)：500.4(M+1)。
实施例1872.3-[5-氯-2-(1-乙基-4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1860b的方法，3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(1-乙基-4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺：1H NMR(300MHz，DMSO)δ 11.67(s，1H)，9.75(s，1H)，8.46(d，1H)，8.3(s，1H)，8.27(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，4.25(s，2H)，3.83(q，2H)，3.68(s，2H)，3.61(q，2H)，3.03(s，3H)，2.78(s，3H)，1.1(t，3H)；MS(m/e)：550.2(M+1)。
实施例1873.2-{5-氯-2-[1-乙基-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(90毫克，0.19毫摩尔)、碳酸钾(77毫克，0.56毫摩尔)和2-溴乙醇(47毫克，0.37毫摩尔)在乙醇中(5毫升)的混合物在75℃被加热16小时。浓缩和在制备TLC上用二氯甲烷和甲醇(100:9)层析，产生45毫克2-{5-氯-2-[1-乙基-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(46％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.1(s，1H)，7.6(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3(m，3H)，7.15(d，1H)，3.75(t，2H)，3.72(q，2H)，3.48(s，2H)，3.1(s，2H)，2.83(s，3H)，2.77(t，2H)，1.07(t，3H)；MS(m/e)528.4(M+1)。
实施例1874.3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺1874a)按照相似于实施例1741e的方法，8-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(4-甲基-2-甲基甲氨酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.58(br，1H)，8.9(br，1H)，8.13(s，1H)，7.7(br，1H)，7.48(br，5H)，7.3(br，10H)，7.26(br，2H)，7.1(s，1H)，6.02(q，1H)，5.28(br，2H)，4.58(br，2H)，4.1(br，2H)，3.82(q，2H)，3.08(s，3H)，1.15(t，3H)；MS(m/e)：620.6(M+1)。
1874b)按照相似于实施例1860a的方法，8-[5-氯-4-(4-甲基-2-甲基甲氨酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯被转化为3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺(92％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.32(s，2H)，4.17(s，2H)，3.84(br，2H)，3.63(s，2H)，2.82(s，3H)，2.08(s，3H)，1.12(t，3H)；MS(m/e)：486.4(M+1)。
1874c)按照相似于实施例1856b的方法，3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.12(s，1H)，7.62(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.17(d，1H)，3.78(q，2H)，3.63(s，2H)，3.19(s，2H)，2.85(s，3H)，2.76(q，2H)，2.05(s，3H)，1.21(t，3H)，1.07(t，3H)；MS(m/e)：514.5(M+1)。
实施例1875.8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯
按照相似于实施例1869a的方法，2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.42(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(br，1H)，7.65(br，1H)，7.35(m，5H)，6.35(br，1H)，4.5(s，2H)，4.28(q，2H)，4.01(s，2H)，3.88(q，2H)，3.07(d，3H)，1.38(br，3H)，1.17(t，3H)；MS(m/e)：556.4(M+1)。
实施例1876.8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯
1876a)按照相似于实施例1869a的方法，8-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯的HCl盐和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰基苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(br，1H)，8.18(s，1H)，7.63(m，2H)，7.4(m，10H)，5.24(br，2H)，4.52(br，2H)，4.24(m，2H)，4.03(br，2H)，3.88(br，2H)，1.16(t，3H)；MS(m/e)：642.6(M+1)。
1876b)按照相似于实施例1860a的方法，8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰基苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苯甲酯被转化为2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.14(s，1H)，7.82(d，1H)，7.36(m，5H)，7.48(d，1H)，4.15(s，2H)，4.04(d，2H)，3.78(br，2H)，3.62(s，2H)，1.12(t，3H)；MS(m/e)：508.5(M+1)。
1876c)按照相似于实施例1869a的方法，2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺被转化为8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基甲氨酰基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.96(br，1H)，8.18(s，1H)，7.75(br，1H)，7.65(br，1H)，7.5(d，1H)，7.35(m，5H)，6.6(br，1H)，4.5(br，2H)，4.27(m，4H)，3.98(m，2H)，3.88(q，2H)，3.07(d，3H)，1.38(br，3H)，1.17(t，3H)；MS(m/e)：580.4(M+1)。
实施例1877.2-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1877a)2-氟-4-硝基-苄腈(16.6克，0.1摩尔)、甘氨酸甲酯(16克，0.125摩尔，1.25当量)和三乙胺(20克，0.2摩尔)在DMSO中(250毫升)的溶液在70℃被搅拌12小时。水(2L)被加入和固体沉淀通过过滤被收集。用醚洗涤并干燥，产生(2-氰基-5-硝基-苯基氨基)-乙酸甲酯(23克，97.8毫摩尔，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(dd，2H)，7.40(d，1H)，4.10(d，2H)，3.87(s，3H)。
1877b)在50℃，存在催化性DMAP下，(2-氰基-5-硝基-苯基氨基)-乙酸甲酯(0.5克，2.1毫摩尔)在乙酰氯(100毫升)中被加热3小时。该混合物被放在冰上和随后在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)之间分层。有机层用1M NaOH(100毫升)洗涤一次和硫酸钠上干燥-浓缩和在硅胶上提纯(EtOAc/己烷9:1)，以产生[乙酰基-(2-氰基-5-硝基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯(0.5克，1.8毫摩尔，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(d，1H)，8.36(dd，1H)，7.99(d，1H)，3.9(b，2H)，3.78(s，3H)，2.00(s，3H)。
1877c)按照相似于实施例1791b的方法，[乙酰基-(2-氰基-5-硝基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯被转化为[乙酰基-(5-氨基-2-氰基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.45(d，1H)，6.85(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.89(d，1H)，3.94(d，1H)，3.74(s，3H)，1.96(s，3H)。
1877d)[乙酰基-(5-氨基-2-氰基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯(0.4克，1.6毫摩尔)、甲醇钠(87毫克，1.6毫摩尔)和Raney镍(50毫克)的混合物在50psi H2条件下摇晃12小时。催化剂通过过滤移除和滤出液被浓缩。硅胶上层析(DCM/MeOH 9:1)，产生1-乙酰基-8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-3-酮(120毫克，0.55毫摩尔，34％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.12(d，1H)，6.7(m，2H)，5.35(d，1H)，4.37(d，1H)，3.80(d，1H)，3.49(d，1H)，1.93(s，3H)；)；MS(m/e)220(M+1)。
1877e)按照相似于实施例1741e的方法，1-乙酰基-8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-3-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(s，1H)，7.8(br，1H)，7.4(m，3H)，7.2(d，2H)，5.4(d，1H)，4.4(d，1H)，3.8(br，1H)，3.3(br，1H)，2.83(s，3H)，1.77(s，3H)；19F NMR(282MHz，CD3OD)δ-117.5；MS(m/e)498(M+1)；mp 179-185℃.
实施例1878.3-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，1-乙酰基-8-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-3-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.46(d，1H)，8.30(s，1H)，7.85(m，1H)，7.75(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.41(d，1H)，3.8(br，1H)，3.3(br，1H)，2.77(d，3H)，1.83(s，3H)；MS(m/e)486(M+1)。
实施例1879.2-[2-(1-乙酰基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
1879a)2-氟-4-硝基苄腈(13.2克)、N-乙基乙二胺(16毫升)和碳酸钾(10克)的混合物在乙腈中(250毫升)被激烈搅拌16小时，形成橙色固体。混合物用水稀释和过滤。沉淀用水洗涤和干燥，以提供2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-4-硝基-苄腈(10克)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.55(m，2H)，5.8(br，1H)，3.4(q，2H)，3.1(m，2H)，2.8(q，2H)，1.2(t，3H)。
1879b)2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-4-硝基-苄腈(1克)在二氯甲烷中(100毫升)的溶液被冷却到-78℃和用在已烷中(8.5毫升)的1MDIBAL-H处理。混合物慢慢升温到室温和搅16小时。该混合物用HOAc(2毫升)、随后用1M氰基硼氢化钠在THF中(4毫升)处理。1小时之后，该混合物用水稀释和有机层被分离。水相再次用二氯甲烷萃取和该混合有机相在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。硅胶层析(1→2％MeOH/二氯甲烷)提供4-乙基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂，其在醋酸酐中在100℃被加热2小时，浓缩和硅胶层析之后以提供1-(4-乙基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-乙酮(90毫克)。
1879c)按照相似于实施例1774c的方法，1-(4-乙基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-1-基)-乙酮被转化为1-(8-氨基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-1-基)-乙酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.18(d，1H)，6.73(d，1H)，6.62(s，1H)，3.3(m，2H)，2.8(m，2H)，2.08(s，3H)，1.33(t，3H)；MS(m/e)：234.4(M+1)。
1879d)按照相似于实施例1741e的方法，1-(8-氨基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-1-基)-乙酮的HCl盐被转化为2-[2-(1-乙酰基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.23(s，1H)，7.85(s，1H)，7.51(m，3H)，7.28(s，2H)，3.84(s，2H)，3.06(m，4H)，2.98(s，3H)，2.63(m，2H)，1.88(s，3H)，1.24(t，3H)；MS(m/e)：512.6(M+1)。
实施例1880.2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1880a)按照相似于实施例1794a的方法，6-硝基-苯并二氢吡喃-4-酮被转化为7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.08(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.11(d，1H)，4.6(m，2H)，3.7(m，2H)。
1880b)按照相似于实施例1791b的方法，7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮(3.1克，15毫摩尔)被转化为7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.2(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，4.23(t，2H)，3.3(m，2H)。
1880c)按照相似于实施例1741e的方法，7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.42(d，1H)，8.11(s，1H)，7.88(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.41(td，1H)，7.24(td，1H)，7.09(d，1H)，4.41(t，2H)，3.48(t，2H)，2.92(s，3H)；MS(m/e)439(M+1)。
实施例1881.2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
1881a)4-甲基-3-硝基苯甲酸(10.2克，56.3毫摩尔)、DMAP(0.68克，5.56毫摩尔，0.1当量)和叔丁醇(8.1毫升，84.69毫摩尔，1.5当量)在二氯甲烷中(150毫升)的搅拌溶液在0℃被加入DIC(9.7毫升，61.6毫摩尔，1.1当量)。5分钟之后，该反应被升温到室温和且被搅拌另外5小时。沉淀被过滤和用二氯甲烷洗涤和混合的有机层被浓缩。产物4-甲基-3-硝基-苯甲酸叔丁基酯在硅胶上提纯，使用已烷为洗提液层析：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.40(d，1H)，2.46(s，3H)，1.60(s，9H)。
1881b)4-甲基-3-硝基-苯甲酸叔丁酯(8.66克，36.5毫摩尔)在无水DMSO中(135毫升)的溶液用低聚甲醛(1.32克，44.0毫摩尔，1.2当量)、随后用t-BuOK(0.32克，2.7毫摩尔，0.074当量)处理。该混合物在室温搅拌2.5h和用NH4Cl水溶液(250毫升)猝灭。该混合物用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取和混合的有机层用盐水和水洗涤，随后被干燥(Na2SO4)和浓缩。使用乙酸乙酯(0→30％)在二氯甲烷中硅胶层析，提供4-(2-羟基-乙基)-3-硝基-苯甲酸叔丁酯(4.8克，白色固体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.49(d，1H)，3.96(q，2H)，3.20(t，2H)，1.60(s，9H)，和4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-3-硝基-苯甲酸叔丁酯(3.7克，白色固体)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.65(d，1H)，4.05(t，4H)，3.61(Q，1H)，2.05(t，2H)，1.59(s，9H)。
1881c)按照相似于实施例1741d的方法，4-(2-羟基-乙基)-3-硝基-苯甲酸叔丁酯被转化为3-氨基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲酸叔丁酯：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.06(d，1H)，3.90(t，2H)，2.81(t，2H)，1.55(s，9H)；MS(m/e)238(M+1)。
1881d)3-氨基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲酸叔丁酯(2.1克，8.86毫摩尔)在THF(150毫升)和二氯甲烷(50毫升)中的搅拌溶液在0℃被立刻加入双光气(0.65毫升，5.38毫摩尔)。1分钟后，该反应变成乳白色和清澈。反应被升温到室温和搅拌150分钟。溶剂蒸发以提供6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸叔丁酯：MS(m/e)264(M+1)。
1881e)6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸叔丁酯(1.1克，4.18毫摩尔)、碳酸钾(2.5克，18.1亳摩尔，4.3当量)和碘乙烷(1.67毫升，20.87毫摩尔，5当量)在DMF中(20毫升)的混合物在60℃被搅拌16小时。该反应用水(50毫升)稀释和用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。混合的有机层被干燥(硫酸钠上干燥)和浓缩。硅胶层析(0→20％乙酸乙酯在已烷中)提供5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸叔丁酯，为定量产率的浅色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.28(d，1H)，4.48(t，2H)，3.91(q，2H)，3.00(t，2H)，1.59(s，9H)，1.23(t，3H)。
1881f)5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸叔丁酯(0.91克，3.12毫摩尔)在TFA/DCM(1:1，3毫升)中的溶液被搅拌16小时。该反应被浓缩，以提供5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸(0.73克)。
1881g)5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-羧酸(0.73克，3.1毫摩尔)和三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩尔，1.15当量)在1:1甲苯/DCM(20毫升)中的混合物用叠氮二苯膦酯(0.68毫升，3.14毫摩尔)在0℃处理。该反应被升温到室温和被搅拌2h。混合物在真空中被浓缩无需加热，以移除二氯甲烷，随后叔丁醇(30毫升)被加入。反应回流3小时和浓缩。硅胶层析(0→30％乙酸乙酯在已烷中)提供(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.73克)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(s，1H)，7.12(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.51(s，1H)，4.44(t，2H)，3.88(q，2H)，2.90(t，2H)，1.52(s，9H)，1.21(t，3H)。
1881h)按照相似于实施例1773c的方法，(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯被转化为3-氨基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮，按照相似于实施例1741e的方法，其偶合于2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺，以提供2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。HCl盐：1HNMR(400MHz，CD3OD/D2O)δ 8.21(s，1H)，8.17(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(m，2H)，7.26(dd，1H)，4.45(t，2H)，3.66(q，2H)，3.06(t，2H)，2.93(s，3H)，1.03(t，3H)；MS(m/e)467(M+1)。
实施例1882.2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，3-氨基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺被转化为2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺。HCl盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.24(s，1H)，7.45(dd，2H)，7.30(dd，2H)，7.21(d，1H)，7.09(dd，1H)，4.39(t，2H)，3.67(q，2H)，2.94(t，2H)，2.84(s，3H)，1.05(t，3H)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例1883.3-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺
按照相似于实施例1741e的方法，3-氨基-5-乙基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮和3-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酰胺被转化为3-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酰胺。TFA盐：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.42(s，1H)，8.35(d，1H)，8.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.41(s，1H)，7.28(d，1H)，7.22(d，1H)，7.04(s，1H)，4.80(bq，1H)，4.60(t，2H)，3.90(q，2H)，3.12(d，3H)，3.06(t，2H)，1.26(t，3H)；MS(m/e)473(M+1)。
应该理解：本文所描述的实施例和实施方式仅仅用于示例的目的，按照其所做的多种修改或改变将被建议给本领域的技术人员，以及包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入它们的全部，用于所有目的。
Claims (21)
1.式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐形式，
其中：
R1是H、卤素、-NO2、-OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR12R13、-NR10R11、C1-6-烷基、-C1-6-烷基-OR10、-C1-6-烷基-NR12R13、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR10、-S(＝O)2NR12R13、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)NR12R13、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10S(＝O)2R11、-NR10C(＝O)NR12R13、-NR10S(＝O)2NR12R13或-SCF3；
R2是选自C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、C3-10-环烷基、3-15元杂环烷基和5-15元杂芳基的基团，
其中，所述R2基团任选地被一个或更多个成员取代，所述成员独立选自：卤素、-NO2、-OR20、＝O、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NR20R21、C1-6-烷基-(R25)x、C6-15-芳基-(R25)x、5-15元杂芳基-(R25)x、C3-10环烷基-(R25)x、3-15元杂环烷基-(R25)x、拟卤素、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2NR22R23、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-NR20C(＝O)R21、-NR20C(＝O)OR21、-NR20S(＝O)2R21、-NR20C(＝O)NR22R23、-NR20S(＝O)2NR22R23和-SCF3；
R3、R4和R5独立选自：H、卤素、-NO2、-OR30、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR30R31、C1-6-烷基-(R35)x、C6-15-芳基-(R35)x、5-15元杂芳基-(R35)x、C3-10环烷基-(R35)x、3-15元杂环烷基-(R35)x、拟卤素、-S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-NR30C(＝O)R31、-NR30C(＝O)OR31、-NR30S(＝O)2R31、-NR30C(＝O)NR32R33、-NR30S(＝O)2NR32R33和-SCF3；
A1、A2、A3、A4和A5独立为：-CZ1Z2-、-(CZ1Z2)2-、-C(＝O)-、-NZ3-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，条件是A1、A2、A3、A4和A5中至多一个是-(CZ1Z2)2-，其中：
(a)当Z1、Z2和Z3中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子间形成键，
(b)Z1、Z2和Z3中的任一种可以独立选自：H、卤素、-NO2、-OR40、-C(＝O)R40、-C(＝O)OR40、-C(＝O)NR42R43、-NR40R41、C1-6-烷基-(R45)x、C6-15-芳基-(R45)x、5-15元杂芳基-(R45)x、C3-10环烷基-(R45)x、3-15元杂环烷基-(R45)x、C2-6-链烯基-(R45)x、C2-6-炔基-(R45)x、拟卤素、-S(＝O)nR40、-S(＝O)2NR42R43、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R40、-OC(＝O)NR42R43、-NR40C(＝O)R41、-NR40C(＝O)OR41、-NR40S(＝O)2R41、-NR40C(＝O)NR42R43、-NR40S(＝O)2NR42R43和-SCF3，和
(c)Z1、Z2和Z3中的任意两个可以一起形成式-A6-A7-A8-A9-A10-的基团，
其中，A6、A7、A8、A9和A10独立选自：键、-CZ4Z5、-C(＝O)-、-NZ6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-，其中：
(i)当Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的任意两个位于相邻原子上时，它们可以在所述原子间形成键，和
(ii)Z4、Z5和Z6中的任一种可以独立选自：H、卤素、-NO2、-OR50、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)NR52R53、-NR50R51、C1-6-烷基-(R55)x、C6-15-芳基-(R55)x、5-15元杂芳基-(R55)x、C3-10环烷基-(R55)x、3-15元杂环烷基-(R55)x、拟卤素、-S(＝O)nR50、-S(＝O)2NR52R53、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R50、-OC(＝O)NR52R53、-NR50C(＝O)R51、-NR50C(＝O)OR51、-NR50S(＝O)2R51、-NR50C(＝O)NR52R53、-NR50S(＝O)2NR52R53和-SCF3；
每一情况下，R25、R35、R45和R55独立选自：卤素、-NO2、-OR60、＝O、-C(＝O)R60、-C(＝O)OR60、-C(＝O)NR62R63、-NR60R61、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基、3-15元杂环烷基、拟卤素、-S(＝O)nR60、-S(＝O)2NR62R63、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NHOH、-OC(＝O)R60、-OC(＝O)NR62R63、-OP(＝O)(OH)2、-NR60C(＝O)R61、-NR60C(＝O)OR61、-NR60S(＝O)2R61、-NR60C(＝O)NR62R63、-NR60S(＝O)2NR62R63和-SCF3，其中，所述C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、卤素、氰基、C3-10环烷基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2、-C(＝O)OR76、-C(＝O)N(R76)2、＝O和-OR76；
每一情况下，R10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60和R61独立选自：H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、卤素、氰基、苯基、5-10元杂芳基-(R79)x、3-10元杂环烷基、-N(R76)2、-C(＝O)OR76、-C(＝O)N(R76)2、＝O和-OR76；
每一情况下，R12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62和R63独立选自：H、C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基，其中所述C1-6-烷基、C2-6-炔基、C1-6-卤烷基、C6-15-芳基、5-15元杂芳基、C3-10环烷基和3-15元杂环烷基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素、C3-10杂环烷基、3-10元杂环烷基-(R87)x、-N(R86)2、氰基、C2-6-炔基、＝O和-OR86；
或者，R12和R13、R22和R23、R32和R33、R42和R43、R52和R53、或R62和R63可以与它们连接的氮原子一起形成3-15元杂环烷基或5-15元杂芳基，其中所述3-15元杂环烷基或5-15元杂芳基任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立选自：C1-6-烷基、卤素和-OH；
每一情况下，R76和R86独立选自：H、C1-6-烷基-(R78)x和-C(＝O)-C1-6-烷基；
每一情况下，R78独立选自：＝O和苯基；
每一情况下，R79是＝O；
每一情况下，R87独立选自C1-6-烷基；
每一情况下，n独立选自0、1和2；并且
每一情况下，x独立选自0、1、2、3、4、5和6；
条件是，所述化合物不是：
其中R＝H或-C(＝O)CF3；
其中R＝Br、Cl、CH3或CF3；
其中R＝Br、Cl、或CH3；
(f)
其中
或
其中
R＝H、乙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)CH2OCH3、-C(＝O)NHCH(CH3)2、-C(＝O)CH2NHC(＝O)CH3、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHCH2CH3、-C(＝O)CH2N(CH3)2、
2-吡啶基或S(＝O)2CH3，
和
R′＝环丙基、环丁基、-CH2-环丙基、乙基、-CH(CH3)2、丙基、甲基、
-(CH2)2OCH3、或
或
2.如权利要求1所述的式I的化合物或其制药上可接受的盐形式。
3.如权利要求1所述的式II的化合物或其制药上可接受的盐形式。
4.如权利要求1所述的化合物，具有<0.1μM的ALK激酶IC50。
5.如权利要求1所述的化合物，具有<0.1μM的c-Met激酶IC50。
6.药物组合物，其包括如权利要求1所述的化合物和其至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐。
9.治疗对象的增生性疾病的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
10.如权利要求9所述的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐形式。
11.如权利要求9所述的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐形式。
12.如权利要求1所述的式I的化合物，其中所述化合物是：
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
{7-[5-氯-4-(2-甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基}-乙酸甲酯；
{7-[5-氯-4-(2-甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酸；
2-(5-氯-2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-(2，3，3a，4-四氢-1H，6H-5-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-8-基)氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-6-氧杂-11a-氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-噁唑烷-2-醇；
2-[5-氯-2-(1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-氯-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-2-甲基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-氨基-3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6，8，9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-丙-2-炔基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-环丙烷羰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
3-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-12-羧酸乙酯；
N-(2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氯-12-异丙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5-氯-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(12-仲丁基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[2-(12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(+/-)-2-[5-氯-2-(12-乙基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(+/-)-2-[5-氯-2-(12-甲磺酰基-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，3-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*丙-2-炔基-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮；
2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮；
顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-溴-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*，N*4*-双-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-吡啶-2，4-二胺；
顺-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
4-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-丁酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，6，8，9-四氢-苯并环庚烯-7-酮；
5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(7，7-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-吡啶-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，3]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2S)-1-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-茚-2-醇；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-(2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-乙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(10-氰甲基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(10-丙-2-炔基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺酰胺；
2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-{4-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-10-基}-2，2，2-三氟-乙酮；
N-(2-{5-氯-2-[10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1R，8S)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[(1S，8R)-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-甲磺酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(10-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(10-异丙基-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-{2-[3-溴-10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-10-氮杂-三环[6.3.2.0*2，7*]十三碳-2，4，6-三烯-4-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-乙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，1-二甲基-乙基}-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1，1-二甲基-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5，N-二甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
3，5-二氯-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
反-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己醇；
反-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己醇；
5-氯-N*2*-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(3-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸二甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(R)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-((S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基-苯甲酰胺；
7-[4-(2-乙酰基-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
反-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
.7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(反-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺；
顺-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊烷羧酸甲酰胺；
顺-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺；
N-{反-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊基}-甲磺酰胺；
顺-2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲酰胺；
2-[5-溴-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(7-氯-1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-N*4*-(3-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
3-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-1，1-二甲基-脲；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
N*4*-((1R，2R)-2-氨基-环己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2，2，2-三氟-乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
乙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
环丙磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
丙烷-2-磺酸((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-酰胺；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮杂-三环[7.2.1.0(2，7)]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酸异丙酯；
(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯；
(2-内，3-内)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(S)-3-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
N-{2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基}-乙酸甲酯；
乙酸2-{8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯；
N-{2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
乙酸2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-羧酸二甲基酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸二甲基酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-3-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲基-7-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4]二氧杂
-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-乙基-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[3-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8氮杂-苯甲酰基环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{2-[5-氯-2(5，5-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-5λ*6*-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[f]氧氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{-5-氯-2-[8-(2-羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂苯并-环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}环己基)-甲磺酰胺；
乙酸2-{2-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基}-乙酯；
乙酸2-{2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7-二氢-9H-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰基环庚烯-8-基}-乙酯；
2-{5-氯-2-[8-(羟基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯甲酰基环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸异丙基酰胺；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸异丙酯；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
N*4*-[(2-外-3-外)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(2-外-3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡唑-1-基-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
1-{4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸；
1-{4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-吡唑-1-基-苯基}-哌啶-4-羧酸；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-((S)-7-乙酰氨基-1-甲氧基-9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-[1，4]二噁烷-2-基-甲酮；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-([1，4]二噁烷-2-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(2-乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基-环戊烷羧酸酰胺；
(1S，2R，3S，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-异丙基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2，2，2-三氟-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
2-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*(5-氯-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-嘧啶)-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*，N*4*-双(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮；
2-{{7-[5-氯-4-[1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(1，4-二乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉--4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
{2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(2)-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-({5-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙基-氨基)-乙醇；
2-{7-[5-氯-4-(3-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-4-氟-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N，N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，4-二乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-([5-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄基}-乙氨基)-乙醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-[(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3[5--氯-2-(4-氰甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-[4-环丙基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-环丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-(5-氯-4-{3-[(2-羟基-乙氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
6-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲磺酰基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲磺酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并(d)氮杂
-3-基}-N，N二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(2-外，3-外)-3-{2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氟-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-环丙基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-异丙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-(5-乙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-甲基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氟-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氟-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
{7-[5-氟-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-乙酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-(2，4-二甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基氨基-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨基-4-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2，2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-氟-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-氯-2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-4-三氟甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-乙酰胺；
2-(1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺；
2-(1-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-5-吗啉-4-基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙醇；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-[(1R，2R)-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-氮杂环庚烷-2-酮；
(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；
(1S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；
1-{2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰基}-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-哌啶-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(3-羟基-哌啶-1-基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-{2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基}-哌啶-3-醇；
5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基}-3，N-二甲基苯甲酰胺；
N-甲基-2-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N(2)-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；
3-氟-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
{3-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
{2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
4-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；
2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-{7-[5-氯-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
7-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸异丙酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-(7-{5-氯-4-[7-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-1H-吡唑-3-羧酸酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基氨基)-乙醇；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[6-(2-羟基-乙氨基)-1-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-吡嗪-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-嘧啶-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-噻唑-2-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-(5-氯-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-噁唑-5-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
6-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-1H-嘧啶-2，4-二酮；
7-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(3-吡啶-3-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-噁唑-5-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-(7-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙基-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
N-丁基-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
5-氯-N*2*-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-醇；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
1-(2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-(2-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙醇；
2-{2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基}-乙醇；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-(2-羟基-乙氨基)-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(3-二甲氨基-丙基)-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸异丙酯；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外，3-外)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酮；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；d
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
3-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-乙氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(3-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-氰基甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
4-{5-氯-2-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
4-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲磺酰基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[7-(5-氯-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰]-苯氨基}-嘧啶-2-基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-二甲氨基-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-噁唑-2-基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基)-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸甲基酰胺；
1-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环丙烷羧酸氰甲基-酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸甲基酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环丙烷羧酸氰甲基-酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{2-[3-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸异丙酯；
1-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环戊烷羧酸甲基酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{2-[3-(2-氨基-2-甲基-丙酰)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(6-甲氧基-2-甲氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氨基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
{3-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙腈；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
[C]{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
3-{2-[5-氯-2-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
3-{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-丙腈；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-苯并二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙腈；
3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙腈；
4-氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈；
2-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙酸；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
4-乙酰氨基-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；
{2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；
8-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-(2-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-[5-氯-4-(2-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
7-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲磺酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
5-氯-N(4)-(2-氟-6-甲磺酰基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-[(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯基)-甲基-氨基]-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
3-({2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯基}-甲基-氨基)-丙腈；
2-[5-氯-2-(4-氧代-4，5-二氢-6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-氧杂-10b-氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，6-二甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-羟基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-[2-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂-2-酮；
N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟-苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂
-2-酮；
5-氯-N(4)-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
3-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺；
吡咯烷-1-羧酸{8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-酰胺；
2-{5-氯-2-[(S)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[(R)-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
-3-基}-氨基甲酸甲酯；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-氧代-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[b][1，5]二氮芳辛-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{5-氯-4-[2-氟-6-(四氢-呋喃-3-基氧代)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
-7-基]-胺；
7-{5-氯-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(8-甲氧基-1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
N-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
3-氨基-7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[2-(3-氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
N-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
3-氨基-7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-1-乙基-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((R)-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-((S)-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
7-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-二甲氨基-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-甲氧基-乙酰胺；
(1S，2S，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-3-基}-2-二甲氨基-乙酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(R)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[(S)-3-(环丙烷羰基-氨基)-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
环丙烷羧酸{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-酰胺；
2-{5-氯-2-[3-((R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基氨基甲酰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{7-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N(4)-(2-氯-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N(4)-环己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
反-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
顺-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
rel-N-((1R，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
顺-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
反-N-(4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
rel-N-((1S，3R)-3-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-氰甲基-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-[3-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丁基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(4-二甲氨基-丁基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸甲酯；
3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
2-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂.8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-二甲氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸乙酯；
4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4′-氰基-5-氟-联苯基-3-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸3-二甲氨基-丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-{5-氯-4-[2-氟-6-甲基氨基甲酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸甲酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸异丙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
3-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
3-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-噻吩-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-羧酸1-甲基-哌啶-3-基酯；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮；
2-[5-氯-2-(4-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1-乙基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-5-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
{8-[4-((1R，2S，3R，4S)-3-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
{8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
{8-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-乙酸2-甲氧基-乙酯；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{8-[5-氯-4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-7-甲氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-溴-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酰胺；
[2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-苯氧基]-乙腈；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-(5-氯-2-{7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-吗啉-4-基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-二甲氨基-乙酰氨基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
N-((顺)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S，2S)-2-[5-氯-2-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己烷羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-溴-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
{3-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{2-[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-吗啉-4-基-乙酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-乙醇；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1-吗啉-4-基-乙酮；
5-氯-N*4*-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-(5-氯-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{7-[5-氯-4-(4-二甲氨基-2-甲氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(7-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
氨基-乙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯；
2-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙醇；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯；
磷酸单-(2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙基)酯；
丙酸2-{7-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基}-乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
1-(7-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-3-基)-丙烷-2-醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((S)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-((R)-2-羟基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(R)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
(S)-1-(2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇；
2-{5-氯-2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，5，5-三甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯氧基)-乙腈；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丙基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丁基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-异丁基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
1-{8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-1-基}-乙酮；
2-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[5，5-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{2-[1-(2-氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-5-氯-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-2-[5，5-二甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(1-乙基-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-氰甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-[1-(2-二甲氨基-乙基)-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(3-乙酰氨基-1-乙基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙酰氨基)-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
3-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-{8-[5-氯-4-(2-二甲氨磺酰-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-二甲基氨基甲酰基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N7.N-{(1R，2R)-2-[2-(4-乙酰基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二-氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
8-[5-氯-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-4-乙基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(1R，2R)-(2-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-(1R，2R)-{2-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
(1S，2S，3R，4R)-3-[5-氯-2-(4-环丙基甲基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-环丙基甲基-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
7-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
(1S，2S，3R，4R)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-乙基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-N-乙基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，5，5-三甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-N-甲基-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-5-吗啉-4-基-苯氧基)-丙腈；
3-{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-吗啉-4-基-苯氧基}-丙腈；
2-[5-氯-2-(9-乙基-2-氟-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
5-氯-N*4*-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(9-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
(1R，2S，3R，4S，5S，6R)-3-[5-氯-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5，6-二羟基-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺；
2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-4-吗啉-4-基-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲氨基-6-氟-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲氨基-6-氟-苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-环丙基甲基-3-氟-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-6-氟-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(9-乙酰基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[9-(2-甲氧基-乙酰基)-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯；
2-{5-氯-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基]-N*4*-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
8-{5-氯-4-[2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-异丙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(9-乙基-7-羟基-7-羟基甲基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-溴-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3，4-二氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺；
5-叔丁基-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯；
(R)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
2-{[5-氟-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧代1-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(1H-吲哚-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
5-氯-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
5-溴-3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4，5-二甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
2，5-二氯-4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
4-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-异噁唑-3-羧酸甲基酰胺；
5-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氧基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟-苯氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-6-氟-苯氨基]-5-氯-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N-(2-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙酰胺；
2-{5-氯-4-[2-(5-乙氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-氟-6-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-{5-氯-4-[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-噻吩-3-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
2-[5-氯-4-(2-甲氨基甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲基-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-6-酮；
N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-N-甲基-乙酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-2-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苄基}-乙酰胺；
2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{[5-氟-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
8-[5-氯-4-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
3-氯-2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2，5-二氯-4-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-甲氨基甲基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-1，2，4，5-四氢-苯并[c]氮杂
-3-酮；
2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
{2-[5-氯-2-(2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，5，N-三甲基-苯甲酰胺；
8-[5-氯-4-(2-吡唑-1-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
3-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
5-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基酰胺；
(R)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
(S)-2-[5-氯-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁酰胺；
2-{[5-氟-2-(3-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
8-{5-氯-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-3-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，1-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟-6-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5，6-二氢-4H-3，10b-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-氯-2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(5，6-二氢-4H-1，3a-二氮杂-苯并[e]薁-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氯-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸苄酯；
2-[5-氯-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(4-苄基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-{5-氯-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-{5-氯-2-[2-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯；
2-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-2-[1-乙基-2-氧代-4-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
3-[5-氯-2-(1-乙基-4-甲磺酰基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-{5-氯-2-[1-乙基-4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-8-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-氯-2-(1，4-二乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯；
8-[5-氯-4-(2-氟-6-丙-2-炔基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
-4-羧酸乙酯；
2-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[2-(1-乙酰基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
2-[2-(1-乙酰基-4-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-7-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；或
3-[5-氯-2-(5-乙基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-噻吩-2-羧酸甲基酰胺；
或它们的药学上可接受的盐形式。
13.如权利要求1所述的式II的化合物，其中所述化合物是：
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
6-[5-氯-4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-12-氮杂-三环[7.2.1.0*2，7*]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4，12-二羧酸12-乙酯4-甲酯；
2-[5-氯-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-6-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-1-乙基-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(3-乙基-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[3-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[2-甲基-5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
2-[2-(4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
(2-外，3-外)-3-{5-氯-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}甲磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1，4-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(1-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[2-(1-烯丙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-9-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(2-外-3-外)-3-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)嘧啶-2，4-二胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂
-9-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(1R，2R，3S，4S)-3-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-3-氟-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
{2-[5-氯-2-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-乙腈；
5-氯-N*2*-(5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂
-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酰胺；
2-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
9-{5-氯-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氨基]-嘧啶-2-基氨基}-8-甲氧基-5，5-二甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
-2-酮；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-7-吗啉-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
N-((1R，2R)-2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-环己基)-甲磺酰胺；
5-氯-N*2*-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
2-{5-氯-2-[7-(2，2-二氟-乙氨基)-2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺；
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-3-乙基-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂
-2-酮；
2-[5-氯-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯-1-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂
-6-基氨基)-5-氯-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
N-{(1R，2R)-2-[5-氯-2-(7-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂
-9-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；或
9-[5-氯-4-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯氨基)-嘧啶-2-基氨基]-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂
-5-酮；
或它们的药学上可接受的盐形式。
14.如权利要求12所述的化合物，具有<0.1μM的ALK激酶IC50。
15.如权利要求12所述的化合物，具有<0.1μM的c-Met激酶IC50。
16.如权利要求13所述的化合物，具有<0.1μM.的ALK激酶IC50。
17.如权利要求13所述的化合物，具有<0.1μM的c-Met激酶IC50。
18.药物组合物，其包括如权利要求12所述的化合物和其至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.药物组合物，其包括如权利要求13所述的化合物和其至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.治疗对象的增生性疾病的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的如权利要求12所述的化合物。
21.治疗对象的增生性疾病的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的如权利要求13所述的化合物。
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| GR01 | Patent grant |