CN104968667A - 四并环激酶抑制剂 - Google Patents

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CN104968667A CN201480007591.3A CN201480007591A CN104968667A CN 104968667 A CN104968667 A CN 104968667A CN 201480007591 A CN201480007591 A CN 201480007591A CN 104968667 A CN104968667 A CN 104968667A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、M、X、Y、Q和n如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

四并环激酶抑制剂 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及四并环激酶抑制剂或其立体异构 体、 或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物在制备治疗和 /或预防由 ALK介 导的癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶 (Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪羲酸 激酶家族成员， 可通过自身磷酸化募集下游蛋白， 进而表达特定的基因， 调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤 ( Anaplastic large cell lymphoma, ALCL ) 中， 后来发现在非小细胞肺癌 ( NSCLC ) 中亦有高表达。
ALK的 d、分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用， 但已有大量临床证明一代 ALK抑制剂 Crizotinib,容易产生耐药性，因此， 设计并筛选对 Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代 ALK抑制 剂， 具有显著的临床意义。
目前已知的 ALK抑制剂包括 crizotinib (辉瑞公司）、 CH5424802 ( R straZeneca )„
因此， 通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构， 努力改善化合物的 理化性质， 提高成药性， 如提高化合物的生物利用度， 来寻找对 ALK突 变有活性的小分子抑制剂， 对于临床上因 ALK突变引起的疾病的治疗， 具有重要的意义。
发明内容
本发明以开发针对 ALK的小分子抑制剂为目标， 发明了对治疗和 /或 预防 ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。 具体 的技术方案为如下：
1. 通式（ I )所示的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接受 的 it
A2和 A4分别独立地选自（ 或！^， 且 A2和 A4不同时为 N; A3选自 C;
R1选自氢， 羟基， 羧基， 氨基， （CL6烷基 )2氨基， 氰基， d.6烷基， CL6烷氧基， 3〜14元环烷基， 卤素原子， C2_6烯基， C 炔基或硝基；
R2和 R4分别独立地选自氢， 羟基， 羧基， 氨基， （C1-6烷基 )2氨基， 6烷基， C1-6垸氧基， 3~14元环烷基， 卤素原子， C2-6烯基， C2-6 炔基或硝基；
R3选自氢， 氰基， 羟基， ， 卤素原子， 烷基， C1-6烷氧基， 3〜14元环烷基， C2_6烯基或 C2-6炔基，其中所述的 C1-6烷基、 d_6烷！^、 3~14元环烷基、 d6烯基和 C^6炔基可独立地任选被一至多个下列取代基 取代： 羟基， 氨基， 卤素原子， 硝基或 3~14元杂环基；
M选自 0， S, NH或 N-R8， 其中 R8选自 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C 2-6 烯基或 c2_6炔基， 其中所述的 C1-6烷基、 烯基和 c2-6炔基可独立地任 选被 烷氧基取代；
R5和 R6分别独立地选自氢， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 羟基（^_6烷基， 卤素原子， C2_6浠基或 C2_6炔基，
或 R5和 R6相互连接， 与它们所连接的碳原子一起形成 3~14元杂环 基或 3~14元环烷基；
Y选自 N或 CH;
X选自 O, S或 N-R9， 其中 R9选自
( 1 )氢、 氰基、 C1-6烷基、 硝基、 羰基，
( 2 )氨基、 磺酰基，
( 3 ) C1-6烷 |L^、 C1-6烷基硫基，
( 4 ) C2-6烯基、 C2— 6炔基，
( 5 )3-14元环烷基、 3-14元杂环基、 5-15元杂芳基或 6〜14元芳基， 其中所述的 C1-6烷基、 羰基、 氨基、 磺酰基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷基 硫基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 3〜14元环烷基、 3~14元杂环基、 5~15元杂 芳基和 6~14元芳基可独立地任选被一至三个下列取代基取代： 羟基、 C 6 烷基、 烷氧基、 3~14元杂环基、 C1-6烷基磺酰基、 羧基、 3~8元环烷 基、 （Cw烷基 )2氨基、 3~14元杂环基取代的 3~14元杂环基、 3~14元杂环 基取代的 烷基、 或 ( _6烷基 )2 取代的 ^6烷基；
Q选自 3~8元单环杂环基或 5〜7元单环杂芳基；
R7选自下列基团：
(1) 氢、 氰基、 硝基、 C1-6烷氧基、 羟基、 卤素原子，
(2)任选被 R1G取代的氨基、 羰基、 C1-6烷基、 羟基 C1-6烷基、 C2_6烯 基、 C2-6炔基、 磺酰基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 磺酰基氨基或 3~8元单 环环烷基，其中所述的 3~8元单环环烷基的环碳原子可任选被 S02、 SO、 0、 S、 N、 NH或羰基取代，
R1Q选自卤素原子、 C1-6烷基、羟基、硝基、 3~8元单环环烷基、 羟基 C1-6烷基、 羟基 C1-6烷氧基、 3-8元单环杂环基、 氨基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰基、 卤代 C1-6烷基、 磺酰基 、 或 (C^烷基 )2氨基取代的
Ci-6坑基，
n选自 0， 1 , 2， 3 , 4, 5或 6, 且 n为 0时， R7不存在， n≥ 2时， R7可以相同或不同。
2. 如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物：
其中，
Aj , A2、 A3和 A4分别选自 C;
R1选自氢， CM烷基或 素原子； R2和 R4分别独立地选自氢， CM烷基， 3〜8元环烷基或卤素原子； R3选自氰基， 羟基， 氨基， 卤素原子， C1-6烷基或 3~8元环烷基； M选自 0， S， NH或 N-R8， 其中 R8选自 C1-6烷基或 C1-6烷氧基， 其 中所述的 C1-6烷基可任选被 C1-6烷 取代；
R5和 R6分别独立地选自 C1-6烷基， C1-6烷氧基，羟基 C1-6烷基或卤素 原子，
或 R5和 R6相互连接， 与它们连接的碳原子一起形成 5~6元杂环基或 3〜8元环烷基；
X为 O, S或 N-R9, R9选自氢、 CM烷基或氨基，
Q选自 3~6元单环杂环基或 5〜6元单环杂芳基；
R7选自下列基团
(1) 氢、 CM烷氧基或羟基，
(2) CM烷基、 羟基 CM烷基或 3~6元单环环烷基， 其中所述的 3~6 元单环环烷基的环碳原子可任选被 S02、 SO、 0、 S、 N、 NH或羰基取代， n选自 0, 1， 2或 3， 且 n为 0时， R7不存在， n≥2时， R7可以相同 或不同。
3. 如技术方案 2所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物：
其中，
R1 , R2和 R4分别独立地选自氢或 烷基；
R3选自氰基， 羟基， 氨基， 氟原子， 氯原子或 CM烷基；
M选自 NH或 N-R8, 其中 R8选自
R5和 R6分别选自 CM烷基；
7)N选自
如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
Q选自 4~7元单环杂环基；
R7选自氢、 CM烷基、 C^6烷氧基或 3~7元单环环烷基， 其中所述的 3-7元单环环烷基的环碳原子可任选被 0、 N或 NH取代；
n选白 1。
5. 如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
Aj , A2、 A3和 A4为 C;
R1, R2和 R4分别独立地选自氢和 C!_6烷基；
R3选自^ J^，
M选自 NH;
R5和 R6分别独立地选自氢和 6烷基；
Y选自 N;
X选自 S;
Q选自 4~7元单环杂环基；
R7选自氢、 烷基、 （^_6烷氧基或 3~7元单环环烷基， 其中所述的 3-7元单环环烷基的环碳原子可任选被 0、 N或 NH取代；
n选白 1。
6. 如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
7. 如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 盐、 酯或溶剂化物， 其中，
A] , A2、 A3和 A4为 C;
R1, R2和 R4分别独立地选自氢和 ^6烷基； R3选自 tt,
M选自 NH;
R5和 R6分别独立地选自氢和 C
Y选自 N;
X选自 S;
如技术方案 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接
、 酯或溶剂化物， 所述化合物选自：
9. 一种药物组合物 NNHV， 其包括技术方案 1-8中任一项所述的化合物或 其立体异构体、或者其药学 N上可接受的盐、 酯或溶剂化物与一种或多种药 用载体和 /或稀释剂。 N
10. 技术方案 9所述的药物组合物， 其特征在于还可含有一种或多 种抗肿瘤剂和免疫抑制剂， 所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、 卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼、 赫赛汀、 贝伐单抗、 利妥昔 单抗、 曲妥珠单抗、 紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星、 羟基喜树 碱、 丝裂霉素、 表柔比星、 吡柔比星、 博来霉素、 来曲唑、 他莫西芬、 氟 维司群、曲谱瑞林、 氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲峻、异环磷酰胺、白消安、 环磷酰胺、 卡莫司汀、 尼莫司汀、 司莫司汀、 氮芥、 马法兰、 瘤可宁、 卡 铂、 顺铂、 奥沙利铂、 络铂、 拓朴特肯、 喜树碱、 拓朴替康、 依维莫司、 西罗莫斯、 特癌适、 6-疏基嘌呤、 6-硫鸟嘌呤、 硫唑嘌呤、 菌素 D、 柔红 霉素、 阿霉素、 米托蒽 §昆、 争光霉素、 普卡霉素或氨鲁米特。
11. 技术方案 1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药 学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者技术方案 9-10中任一项所述的药物 组合物在制备用于治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应 用， 所述 ALK介导的癌症相关的疾病选自： 脑瘤、 非小细胞性肺癌、 鳞 状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈 癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细胞 瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱状腺 癌、 骨癌、 皮肤癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列 腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
12. 技术方案 1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药 学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者技术方案 9-10中任一项所述的药物 组合物， 其用于治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病， 所述 ALK介 导的癌症相关的疾病选自： 脑瘤、 非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀 胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子 宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细胞瘤、 头颈部鳞状细 胞瘤、 腎母细胞瘤、 肾癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 甲状腺癌、 骨癌、 皮肤 癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细月包肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细 胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
13. 一种治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病的方法， 包括给 予需要其的患者治疗有效量的技术方案 1-8中任一项所述的化合物或其立 体异构体、 或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者技术方案 9-10 中任一项所述的药物组合物，
其中所述 ALK介导的癌症相关的疾病选自：脑瘤、非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头 颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细 胞瘤、 头颈部鳞状细胞瘤、 腎母细胞瘤、 腎癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞 癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱 状腺癌、 骨癌、 皮肤癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。 发明详述
本发明所述"卤素原子"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 原子等。 本发明所述" 烷基"表示直链或支链的含有 1-6个碳原子的烷基， 如曱基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基等。 本发明所述的 "CM烷基"指 上述" 6垸基"实例中碳原子数为 1"4个的具体实例。
本发明所述" 烯基"是指含有至少一个双键的碳原子数为 2-6的直 链或支链或环状的烯基， 如乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基、 己烯基、 丁二浠基、 戊二浠基、 己二浠基、 环戊烯基、 环戊二烯基、 环己烯基和环 己二烯基等。 双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述" ^6炔基"是指含有至少一个三键的碳原子数为 2-6的直 链或支链的炔基， 如乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔基、 己炔基等。
本发明所述" C1-6烷^ ^"指上述" 烷基"通过氧原子与其他结构相连 接的基团。本发明所述的 "C1-4烷氧基 "指上述" 烷基"通过氧原子与其他 结构相连接的基团。
本发明所述" C1-6烷基硫基"和" C1-6烷基磺酰基"分别指上述" C1-6烷基" 通过硫基或磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述"羟基 C 烷基"和" 1¾代 C1-6烷基"分别指羟基或 素原子 取代上述" CL6烷基"上的一个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。
本发明所述"羟基 CM烷基"指羟基取代上述 "CM烷基"上的一个氢原子， 并通i¾基与其他结构相连接的基团。
本发明所述"羟基 C1-6烷氧基 "是指羟基取代上述 "C1-6烷氧基"上的一 个氢原子， 并通过烷氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述" (CL6烷基 )2 是指氨基中两个能被取代的氢原子被上 述" Ci_6烷基"所取代， 并通过氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的 "3~14元环烷基"是指含有 3〜14个碳原子的环烷烃去除 一个氢原子衍生得到的环状烷基，包括 3〜8元环烷基、 3-7元环烷基和 3~6 元环烷基。
本发明所述的 "3~8元环烷基"是指含有 3~8个碳原子的环烷烃去除一 个氢原子衍生得到的环状烷基， 包括 3~8元单环环烷基，其实例包括但不 限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基 等。
本发明所述的 "3~7元环烷基"是指含有 3~7个碳原子的环烷烃去除一 个氢原子衍生得到的环状烷基， 包括 3~7元单环环烷基，其实例包括但不 限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基等。
本发明所述的 "3〜6元环烷基"是指含有 3~6个碳原子的环烷烃去除一 个氢原子衍生得到的环状烷基， 包括 3〜6元单环环烷基，其实例包括但不 限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基等。
本发明所述的 "6~14元芳基 "是指含有 6-14个碳原子作为环原子的环 状芳香族化合物除去一个氢原子得到的基团， 所述 6〜14元芳基包括单环 芳基和稠环芳基。单环芳基是苯基。稠环芳基包括全部不饱和的稠环芳基 与部分饱和的稠环芳基， 其中所述全部不饱和的稠环芳基包括萘基、 蒽基 和菲基， 所述部分饱和的稠环芳基包括 2,3-二氢 茚基、 茚基、 1,2,3,4-四氢萘基、 1,4-二氢萘基等。
本发明所述的 "5~15元杂芳基"是指含有 5-15个环原子、 且含有至少 一个杂原子（例如 1、 2、 3、 4或 5个杂原子） 的芳杂环化合物除去一个 氢原子得到的基团， 包括单环杂芳基（例如 5~7元单环杂芳基、 5〜6元单 环杂芳基）和稠环杂芳基（例如 9〜14元稠环杂芳基）。 单环杂芳基是指包 括仅仅一个环并且含有至少一个杂原子（例如 1、 2、 3或 4个杂原子）的 芳杂环化合物除去一个氢原子得到的基团， 其实例包括但不限于吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、吡唳基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 噁二唑基、 三嗪基、 四唑基、 噁三唑基、 噁嗪基、 异噁嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基； 稠环杂芳基包括但不限于 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吟基、 吲哚基、 异吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、 苯并异噁唑基、 苯并噁 基、 苯并咪唑基、 吡啶并吡啶基、 吡唑并 [3，4- ?] 吡啶基、 嘌呤基、 吖啶基和咕吨基等。
本发明所述" 5~10元杂芳基"、 "5〜6元杂芳基"指上述 "5〜15元杂芳基" 中环原子数为 5〜10元、 5~6元的具体实例。
本发明所述的 "5~7元单环杂芳基" 和 "5~6元单环杂芳基" 是指环 原子为 5〜7个和 5~6个的单环杂芳基。
本发明所述的 "杂原子"是指 N、 0、 S、 SO和 /或 S02等，优选 N、 0、 S， 更优选 N、 0。
本发明所述" 3~14元杂环基"是指含有 3-14个环原子、 且含有至少一 个杂原子（例如 1、 2、 3、 4或 5个杂原子）的非芳杂环化合物的杂环化 合物除去一个氢原子得到的基团， 包括单环杂环基和稠环杂环基。
单环杂环基的具体实例包括但不仅限于 2，5-二氢噻吩基、 4，5-二氢吡 唑基、 3,4-二氢 -2 -吡喃基、 5,6-二氢 -4 /-13-噁"秦基、 氮杂环丙烷基、 氮 杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑 烷基、 四氢呋喃基、 1，4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1,3-二硫 杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
稠环杂环基是指通过除去下述稠环结构中的任何一个可取代的氢原 子所形成的基团： 所述稠环结构不是芳杂环， 含有 6~14个环原子（其中 含有至少一个杂原子， 例如 1、 2、 3、 4或 5个杂原子）并且由两个或两 个以上环状结构通过彼此共用两个相邻的环原子而形成，如苯与 3~8元杂 环基形成的结构， 3〜8元杂环基与 3~8元杂环基形成的结构等， 所述稠环 结构的具体实例包括但不限于
HN 等环状结构,
0
本发明所述的 "3〜8元杂环基"、 "5~10元杂环基"、 "3〜6元杂环基"、 "4〜7元杂环基"、 "4~6元杂环基"、 "5~6元杂环基" 指上述 "3〜14元杂 环基" 中环原子数为 3〜8、 5〜10、 3〜6、 4〜7、 4~6、 5-6的杂环基的具体 实例。
本发明所述的 "3~8元单环杂环基"、 "3~6元单环杂环基"、 "4~7元 单环杂环基"、 "4~6元单环杂环基"分别是指在杂环基团中只有一个环的 "3~8元杂环基"、 "3〜6元杂环基"、 "4~7元杂环基"、 "4~6元杂环基"。
本发明上述化合物可以采用本发明描述的方法和 /或本领域普通技术 人员已知的其它技术来合成， 但不仅限
5 R
中间体 4
原料 1 中间体 1
反应步骤：
步骤 1 中间体 1的制备
将原料 1溶于溶剂（例如冰醋酸）中 , 加入氢溴酸溶液（例如 40%的 氢溴酸溶液）， 冰水浴冷却， 逐滴加入适量溶有溴素的溶剂 （如冰醋酸） 溶液，搅拌至原料消耗完毕，冷却（例如加入冰水），萃取（用乙酸乙酯）， 合并的有机相经分离纯化（例如经硅胶柱层析）得中间体 1。
步骤 2 中间体 3的制备
将中间体 1和中间体 2 (例如 1.2当量）溶于溶剂 （如四氢呋喃）， 加 热回流至反应完毕， 旋转蒸发除去溶剂， 分离纯化（例如经硅胶柱层析） 得中间体 3。
步骤 3 中间体 4的制备
将中间体 3、 溴化铜 (II)溶于溶剂 （乙腈）， 冷却（例如至 0°C )， 逐滴 加入亚硝酸叔丁酯， 完毕后升温（例如至室温）， 搅拌（例如 2 h ), 除去 溶剂 （例如经旋转蒸发）， 分离纯化（例如经硅胶柱层析）得中间体 4。
步骤 4 中间体 6的制备
将中间体 4、中间体 5溶于酸（例如三氟乙酸），加热（例如至 100 °C )， 至反应完毕， 冷却， 分离得中间体 6。
步骤 5 中间体 7的制备
将中间体 6溶于适当溶剂 (如四氢呋喃)， 控制在适当温度， 加入二氯 二^ ^苯醌（例如 1.2当量）经适当温度搅拌反应完毕， 经分离得中间体 7。
步骤 6 通式（ I )化合物的制备
将中间体 7和中间体 8溶于溶剂 （例如乙腈）， 加入适量碱 (例如碳 酸钟）加热回流至原料消耗完毕，旋蒸除去溶剂，分离得本发明通式（ I ) 化合物。
反应方程式中， A2、 A3、 A4 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 M、 X、 Y、 Q和 n如前文所定义。
本发明的通式（I )所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学 上可接受的、 非毒性碱或酸制备的盐， 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱 无抓喊盐。
有机酸盐包括曱酸、 乙酸、苯磺酸、苯曱酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 丙磺酸、富马酸、 葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘酸、 双羟萘酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石 酸等的盐。
无机酸盐包括氢溴酸、 氢氯酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、 仲和叔胺， 被取代胺包括天然存在的取代胺、 环胺 和碱离子交换树脂， 选自甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Λ^ΛΓ-二苄基乙二胺、 二乙胺、 2-二乙胺基乙醇、 2-二曱胺基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 乙基- 吗啉、 乙基哌啶、 葡曱胺、 氨基葡萄糖、 海巴明、 异丙基胺、 曱基葡糖 胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三曱胺、 三 丙胺、 氨丁三醇等的盐。 天然氨基酸盐如甘氨酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨 酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、 羟基脯氨酸、 组氨酸、 鸟氨酸、 赖氨酸、 精氨酸、 丝氨酸等的盐。
无机碱盐包括铵以及锂、 钠、 钾、 钙、 镁、 锌、 钡、 铝、 铁、 酮、 亚 铁、 锰、 二价锰等的盐。
本发明要求保护式（I )化合物的"立体异构体"， 本发明化合物若含 有一个或多个不对称中心， 可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异 构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称 中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围 包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化 合物。 本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键， 除非特别说明， 本发明包括顺 式异构体和反式异构体及其混合物。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个 双键位移而具有不同的氢的连接点。 例如， 酮和它的烯醇形式是酮 -烯醇 互变异构体。 各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明的通式（I )所示的任一化合物合成得到的若是消旋体， 所需 要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性 固定相的色谱法（像高压制备液相、 超临界流体色谱）。 手性填料包括但 不限于： Chiralcel OJ-H，ChiralpakAD-H， Chiralpak IA, Chiralpak AS-H。
本发明通式（I )化合物的"酯"， 是指当式（I )化合物存在羧基时， 可以与醇发生酯化反应而形成的酯， 当 （I )化合物存在羟基， 可以与氨 基酸、磷酸等形成的酯， 酯在酸或者碱存在的条件下， 可以发生水解反应 生成相应的酸或醇。
通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其立体异构体或其酯 可以是溶剂化物形式。溶剂化物是水合物的情况下， 水合作用可以在制备 本发明进一步要求保护包括上述的通式（I )所示的任一化合物或其 立体异构体、或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物与一种或多种药用 载体和 /或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。 以口 服、 肠胃外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口 服给药时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口 服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 用于肠 胃外给药时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶 液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 配制注射剂 时， 可以不加入附加剂， 也可 居药物的性质加入适宜的附加剂。 用于直 肠给药时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的通式（I )任一化合物或其立 体异构体、或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物与其它一种或多种抗 肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。 所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂， 如抗 代谢类， 包括但不仅限于甲氨蝶呤、 卡培他滨、 吉西他滨、 去氧氟尿苷、 培美曲塞二钠；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼； 抗体类， 包括但不仅限于赫 赛汀、 贝伐单抗； 靶向类， 包括但不仅限于利妥昔单抗、 曲妥珠单抗； 有 丝分裂抑制剂类， 包括但不仅限于紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比 星、 羟基喜树碱、 丝裂霉素、 表柔比星、 吡柔比星、 博来霉素； 抗肿瘤激 素类， 包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、 亮丙瑞林、 阿那曲唑； 烷化剂类， 包括但不仅限于异环磷酰胺、 白消安、 环磷酰胺、 卡莫司汀、 尼莫司汀、 司莫司汀、 氮芥、 马法兰、 瘤可宁； 金 属铂类， 包括但不仅限于卡铂、 顺铂、 奥沙利铂、 络铂； 拓朴异构酶抑制 剂， 包括但不仅限于拓朴特肯、 喜树碱、 拓朴替康； 免疫抑制类， 包括但 不仅限于依维莫司、 西罗莫斯、 特癌适； 嘌呤类似物， 选自 6-巯基嘌呤、 6 鸟嘌呤、 ¾唑嘌呤； 抗生素类， 选自菌素0、 柔红霉素、 阿霉素、 米 托蒽醌、 争光霉素、 普卡霉素； 腎上腺皮质抑制剂类， 选自氨鲁米特。
本发明还提供了本发明通式（I )所示的化合物或其立体异构体、 或 者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物在制备治疗和 /或预防 ALK介导的 癌症相关疾病的药物中的应用， 所述 ALK介导的癌症相关疾病选自： 脑瘤、 非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝 癌、 肝母细胞瘤、 乳头状腎细胞瘤、 头颈部鳞状细胞瘤、 肾母细胞瘤、 肾 癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神 经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱状腺癌、 骨癌、 皮肤癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
本发明化合物具有以下优点：
( 1 )本发明式（I )化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接受的 盐、 酯或溶剂化物具有优异的 ALK抑制活性；
( 2 )本发明式（I )化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接受的 盐、酯或溶剂化物显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
( 3 )本发明化合物制备工艺简单， 药品纯度高， 质量稳定， 易于进 行大规模工业生产。
以下通过体外酶学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果， 但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 1 本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品： 本发明化合物 1和化合物 2, 其化学名称和制备方法见化 合物 1和化合物 2的制备实施例。
对照药： CH5424802, 自制（参考专利 CN102459172A制备方法制 备）
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
DMSO: 二甲基亚砜
DTT: 二 υ苏糖醇
SEB: 酶催化剂緩冲溶液
ΑΤΡ: 腺嘌呤核苷三磷酸
ALK: 间变性淋巴瘤激酶
SA-XL665: 链霉亲和素标记的供体
2.5 X、 5 X、 10 X其中的 " X，， ： 倍
实验方法：
ALK激酶緩沖液配制：
分别取 20 母液浓度为 1000 mM的 MgC12、 40 母液浓度为 2500 nM的 SEB、 40 μL母液浓度为 100 mM的 DTT、 800 μL·的 5χ酶 緩冲液， 加入到 3100 的超纯水中， 混匀。
2.5x供试品溶液配制：
对照药的 ImM储备液配制：称取对照药（ 1.69mg )，加入适量 DMSO 溶解， 混匀， 备用。
化合物 1的 ImM储备液配制： 称取化合物 1 ( 1.49mg ) ， 加入适 量 DMSO溶解， 混匀， 备用。
化合物 2的 ImM储备液配制： 称取化合物 2 ( 1.55mg ) ， 加入适 量 DMSO溶解， 混匀， 备用。
分别取 1 mM储备液， 用 DMSO稀释制成浓度为 200 μΜ的溶液， 作为母液。用 DMSO将上述母液三倍逐级稀释制成一系列浓度的溶液， 然后每个浓度分别用 ALK激酶緩冲液稀释 80倍，制成各 2.5χ供试品溶 液，浓度分别为： 2500nM、 833.33 nM、 277.78 nM、 92.59 nM、 30.86 nM、 10.29 nM、 3.43 nM、 1.14 nM、 0.38 nM、 0.13 nM、 0.04 nM。
各种其他试剂配制：
用 ALK激酶緩沖液分别配制所需要的 5xALK激酶溶液、 5χ底物溶 液、 5xATP溶液， 备用。
ALK酶学反应：
1 ) 384孔板中相对应的孔中分别加入 4 配制好的 2.5x供试品溶 液、 2 L配制好的 5xALK激酶溶液， 25°C孵育 10分钟。
2 )相对应的孔中再分别加入 2 μL配制好的 5x底物溶液和 2 μΐ配 制好的 5xATP溶液， 启动酶反应， 25°C孵育 30分钟。
醉学检测：
用检测緩沖液 (detection buffer)配制所需浓度的 SA-XL665 , 然后和 等体积的酪氨酸激酶抗体混句，相对应的孔中分别加入 10 配制好的 此抗体溶液， 终止反应。 25°C孵育 lh。
醉标仪 665nm/615nm读板。
IC50: 计算抑制率 (％)= (最大值 -样本比值) /(最大值 -最小值 )χ 100, 采用 Graph prisim软件进行曲线拟合， 得出 IC50值。
最大值： 不加化合物的阳性对照， 最小值： 不加酶的阴性对照。 实验结果和结论：
表 1. 本发明化合物的体外酶学抑制活性
对照药的 ALK酶学抑制活性 IC50 ( nM ) 1.0 化合物 1的 ALK酶学抑制活性 IC50/
1.5 对照药的 ALK酶学抑制活性 IC50的比值
化合物 2的 ALK酶学抑制活性 IC50/
1.2 对照药的 ALK酶学抑制活性 IC50的比值
由表 1可见， 本发明化合物对 ALK激酶具有良好的抑制活性， 且 与对照药抑制活性相当， 可用于治疗与激酶相关的疾病， 特别是 ALK 激酶介导的病症或病况， 具有显著的临床意义。
实验例 2 本发明化合物的体外细胞活性实验
供试品： 本发明化合物 1 和化合物 2， 其化学名称和制备方法见化 合物 1和化合物 2的制备实施例。
对照药 CH5424802,自制（参考专利 CN102459172A制备方法制备)， 其结构式如背景技术所述。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
rpm: 转每分钟
DMSO: 二甲基亚砜
MTS: 溴化噻唑蓝四氮唑
RPMI1640: 1640培养基 (RPMI： Roswell Park Memorial Institute) 500 χ、 1000 χ、 10 χ其中的 " χ " : 倍
实验方法：
(―) NCI-H3122, Kaipas-299、 SH-SY5Y细胞：
( 1 )培养基配制：
分别取胎牛血清 10 mL、 青霉素和链霉素浓度分别为 10000 U/mL和 10000 mg/mL的混合溶液 lmL加入到 89 mLRPMI1640培养基中， 混匀。
( 2 )细胞培养：
在 5%C02、 37°C条件的培养箱中， 将 NCI-H3122、 Karpas-299、 SH-SY5Y三个细胞置 T25培养瓶中用"（ 1 ) "中配制好的培养基培养细胞 至 80%融合。
( 3 )接种细胞：
用胰酶消化细胞， lOOOrpm离心 4 min, 去除上清液， 用新培养基重新 混悬，调整细胞密度，取该细胞混悬液 90μί接种到 96孔板中， 获得最终细 胞密度为: NCI-H3122: 2000个细胞 /孔； Karpas-299: 1500个细胞 /孔； SH-SY5Y: 3500个细胞 /孔， 然后在 5%C02、 37°C培养箱中培养 24 h。
( 4 )加入供试品：
( 4.1 )供试品溶液配制
对照药溶液： 称取对照药 5.04mg， 加入适量 DMSO溶解并分别用 DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（500χ对照药溶液）， 再分别用培 养基稀释该母液 50倍得到 10χ对照药溶液， 分别取该溶液 10 μ1^，加入到 96孔板相应的孔中，得到对照药溶液最终浓度为： 10 μΜ、 2.5μΜ、 625 ηΜ、 156 ηΜ、 39ηΜ、 9.8 ηΜ、 2.5 ηΜ。
化合物 1溶液： 称取化合物 1 5mg, 加入适量 DMSO溶解并分别用 DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（lOOOx化合物 1溶液）， 再分别 用培养基稀释该母液 100倍得到 10x化合物 1溶液，分别取该溶液 10 加入到 96孔板相应的孔中，得到化合物 1溶液最终浓度为： 10 μΜ、2.5 μΜ、 625 ηΜ、 156 ηΜ、 39 ηΜ、 9.8 ηΜ、 2.5 ηΜ。
化合物 2溶液： 称取化合物 1 4.96 mg， 加入适量 DMSO溶解并分别 用 DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（ lOOOx化合物 2溶液）， 再分 别用培养基稀幹该母液 100倍得到 10χ化合物 2溶液，分别取该溶液 10 L, 加入到 96孔板相应的孔中，得到化合物 2溶液最终浓度为： 10 μΜ、2.5 μΜ、 625 ηΜ、 156 ηΜ、 39 ηΜ、 9.8 ηΜ、 2.5 ηΜ。
( 4.2 )对照孔设置：
溶树照: 0.1%DMSOo
培养基对照： 只接种细胞， 不加化合物。
空白对照： 培养基， 仪器调零。
( 4.3 )将 96孔板放 37°C、 5%C02培养箱中培养 72h。
( 5 )检测试验结果
( 5.1 ) MTS检测方法： 适用细胞： Karpas-299, NCI-H3122
①将 CellTiter 96®单溶液 96孔细胞增殖检测试剂盒室温放置 90 min。
② 向 96孔板的每个试验孔中加入 CellTiter 96® AQueous单溶液试 剂 20 L。
③将 96孔板放 5%C02、 37°C培养箱中培养 2 h。
④设置酶标仪检测波长 490 nm, 读取结果。
( 5.2 ) CTG检测方法： 适用细胞： SH-SY5Y
①取出 CellTiter-Glo®试剂盒试剂室温平衡 30 min。
② 向 96孔板的每个试验孔中加入 CellTiter-Glo®试剂 100
③ 96孔板用微孔板振荡器振荡混匀 2 min, 使细胞裂解。
④将 96孔板室温孵育 10 min， 使产生的光信号值稳定。
⑤酶标仪在 luminescence模式下读取结果。
( 6 ) IC50计算： 细胞存活率 (％)= (样本值 -空白值) /(最大值 -空白 值) xlOO, 采用 Graph prisim软件进行曲线拟合， 得出 IC50值。 最大值： 不加化合物只加溶媒的的细胞对照， 空白值： 培养基对照。
(二） NCI-H2228细胞：
( 1 )培养基配制：
分别取胎牛血清 10 mL、 青霉素和链霉素浓度分别为 10000 U/mL和 10000 mg/mL的混合溶液 1 mL加入到 89 mLRPMI1640培养基中， 混匀。
( 2 )细胞培养：
在 5%C02、 37°C条件的培养箱中， 将 NCI-H2228细胞置 T25培养瓶 中用 "1."中配制好的培养基培养细胞至 80%融合。
( 3 )接种细胞：
用胰酶消化细胞， lOOO ipm离心 4 min, 去除上清液， 用新培养基重 新混悬， 调整细胞密度 2χ104个 /mL， 取该细胞混悬液 ΙΟΟμΙ^接种到 96 孔板中， 获得最终细胞密度为： 2000个细胞 /孔。
( 4 )加入供试品：
( 4.1 )供试品溶液配制：
化合物 1溶液配制：称取化合物 1 2.94 mg,加入适量 DMSO,溶解， 混匀， 将溶液用 DMSO梯度稀释， 得到一系列浓度的溶液， 备用。
对照药溶液配制： 称取对照药 3.21 mg, 加入适量 DMSO， 溶解， 混 匀， 将溶液用 DMSO梯度稀释， 得到一系列浓度的溶液， 备用。
接种细胞 24 h后，取 99 完全培养基分别加入到 96孔板每一孔中， 然后取上述配制好的不同浓度的溶液 l L加入到对应的孔中，使得化合物 1和对照药的最终浓度均为： 10000 nM、 3333.33 nM、 1111.11 nM、 370.37 nM、 123.45 nM、 41.15 nM、 13.71 nM、 4.57 nM、 1.52 nM、 0.50 nM。
( 4.2 )对照孔设置：
溶 照: 0.1%DMSOc
培养基对照： 只接种细胞， 不加化合物。
空白对照： 培养基， 仪器调零。
( 4.3 )将此 96孔板放 5%C02、 37°C条件的培养箱中培养 96h。
( 5 )检测:
CTG检测方法：
①将 96孔板每孔中培养基移除，每孔加入新鲜培养基 100 L, 室温 平衡 30min。
② 向 96孔板的每个试验孔中加入 CellTiter-Glo®试剂 60 ③ 96孔板用微孔板振荡器避光振荡混勾 2 mm, 使细胞裂解。
④ 将 96孔板避光室温孵育 10 min, 使产生的光信号值稳定。
⑤ 将 96孔板每孔中溶液移入另一白色不透明 96孔板中， 酶标仪在 luminescence模式下读取结果。
( 6 )结果处理：
IC50计算：细胞存活率 (％)= (样本值 -空白值 )/(最大值 -空白值 )χΐοο, 采用 Graph prisim软件进行曲线拟合， 得出 IC50值。
最大值： 不加化合物只加溶媒的的细胞对照， 空白值： 培养基对照。 实验结果和结论：
表 2. 本发明化合物的细胞抑制活性
对照药的 NCI-H3122抑制活性 IC50 ( nM ) 1206 化合物 1的 NCI-H3122抑制活性 IC50/
1.5 对照药的 NCI-H3122抑制活性 IC50的比值 对照药的 Karpas-299抑制活性 IC50 ( nM ) 42.97 化合物 1的 Karpas-299抑制活性 IC50/
1.6 对照药的 Karpas-299抑制活性 IC50的比值
化合物 2的 Karpas-299抑制活性 IC50/
4.2 对照药的 Kaipas-299抑制活性 IC50的比值 对照药的 SH-SY5Y抑制活性 IC50 ( nM ) 1120 化合物 1的 SH-SY5Y抑制活性 IC50/
1.0 对照药的 SH-SY5Y抑制活性 IC50的比值
化合物 2的 SH-SY5Y抑制活性 IC50/
3.7 对照药的 SH-SY5Y抑制活性 IC50的比值 对照药的 NCI-H2228抑制活性 IC50 ( nM ) 143.8 化合物 1的 NCI-H2228抑制活性 IC50/
4.0 对照药的 NCI-H2228抑制活性 IC50的比值
由表 2可见，本发明化合物对细胞 NCI-H3122、Karpas-299和 SH-SY5Y、 NCI-H2228均具有良好的抑制活性， 且与对照药抑制活性相当， 可用于治 疗 ALK激酶介导的病症或病况， 具有显著的临床意义。
实验例 3 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验 ( 1 )本发明化合物 1的大鼠体内药代动力学实验
供试品： 本发明化合物 1， 自制， 其化学名称和制备方法见化合物 1 的制备实施例。
受试动物： 雄性 SD大鼠， 3只 /给药途径 /化合物， 体重 230-250 g。 内标物： CH5424802,自制 (参考专利 CN102459172A制备方法制备)， 其结构式如背景技术所述。
供试品溶液制备：取供试品适量，用 30%DMF(N,N-二甲基甲酰胺 )+70% 灭菌注射用水溶解。
实验方法：
给药 供试品静脉推注给药 （iv )， 给药剂量为 l mg/kg, 给药体积 2 mL/kg;供试品灌胃给药（po )，给药剂量为 2 mg/kg,给药体积 4 mL/kg。
IV给药后 0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24h， PO给药 后 0.167、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24h进行尾静脉采血， 每个时间点采取 100 左右全血， 在 8000 rpm的高速离心机中离心 6 min分离血浆， 血 浆于 -80°C冰箱冻存。
血浆样品分析 采用蛋白沉淀法： 取 20 μ 血浆， 加入 200 内标 ( CH5424802 )的曱醇溶液（ 25ng/ml )， 1500转 /分钟涡旋 3 min,然后 12000 转 /分钟离心 5 min, 取上清液 100 μL, 再加入 100 \L水， 涡旋混匀； LC-MS/MS待分析。
( 2 )本发明化合物 2的大鼠体内药代动力学实验
供试品： 本发明化合物 2， 自制， 其化学名称和制备方法见化合物 2 的制备实施例。
受试动物： 雄性 SD大鼠， 3只 /给药途径 /化合物， 体重 190-220 g。 内标物： CH5424802,自制 (参考专利 CN102459172A制备方法制备） , 其结构式如背景技术所述。
供试品溶液制备： 取供试品适量， 用 20%DMF(N，N-二曱基曱酰 胺) +20%PEG400 (聚乙二醇 400 ) +60%灭菌注射用水溶解。
实验方法：
给药 供试品静脉推注给药 （iv )， 给药剂量为 l mg/kg, 给药体积 1 mL/kg; 供试品灌胃给药（po )，给药剂量为 2 mg/kg，给药体积 2 mL/kg。
^ a- IV给药后 0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24 h, PO给药 后 0.167、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24h进行尾静脉采血， 每个时间点采取 ΙΟΟ μΙ^左右全血， 在 8000 rpm的高速离心机中离心 6 min分离血浆， 血 浆于 -80°C冰箱冻存。
血浆样品分析 采用液液萃取法： 取 20 L血浆， 加入 600 含内 标（ CH5424802 )的 MTBE (叔丁基甲醚)的溶液（ 10ng/ml )， 1500转 /分钟 涡旋 10min， 然后 12000转 /分钟离心 5 min, 取上清液 400 L, 在氮气下 吹干， 用 200 L乙腈:水（ 1:1, VV)复溶， 涡旋混匀， LC-MS/MS分析。
(3)对照药的大鼠体内药代动力学实验
供试品：
对照药 CH5424802, 自制 (参考专利 CN102459172A制备方法制备)， 其结构式如背景技术所述。
受试动物： 雄性 SD大鼠， 3只 /给药途径 /化合物， 体重 230-260 g。 供试品溶液制备：
取供试品适量，用 20%DMA((N，N-二甲基乙酰胺 ))+20%CremophorEL (聚氧乙烯蓖麻油） +60%灭菌注射用水溶解。
实验方法：
给药 供试品静脉推注给药 （iv), 给药剂量为 1 mg/kg, 给药体积 2 mL/kg;供试品灌胃给药（po)，给药剂量为 2mg/kg，给药体积 4mL/kg。
^ώ- IV给药后 0.083、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24 h, PO给药 后 0.167、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24h进行尾静脉采血， 每个时间点采取 100 左右全血， 在 8000 rpm的高速离心机中离心 6 min分离血浆， 血 浆于 -80°C冰箱冻存。
血浆样品分析 采用液液萃取法： 取 20 L血浆， 加入 600 含内 标（ BEZ-235 )的 MTBE (叔丁基曱醚)的溶液（ 10ng/ml )， 1500转 /分钟涡 10 min, 然后 12000转 /分钟离心 5 min, 取上清液 400 L， 在氮气下吹 干， 用 200μΙ^乙腈:水（7:3, VV)复溶， 涡旋混匀， LC-MS/MS分析。
(4)大鼠体内药代动力学实验结果与结论
本发明化合物的大鼠 ΡΚ评价结果 (iv: 1 mg/kg)
表 3.2 本发明化合物的大鼠 PK评价结果 (po: 2 mg/kg)
AUClast代表药时曲线下面积 0→t
CL代表清除率
Vss代表稳、态表观分布容积
Tmax代表血药达峰时间
C腹代表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
由表 3.1和表 3.2的实验结果可知， 与对照药相比， 本发明化合物药 代动力学性盾良好。 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例 , 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 4,4-二甲基 -2-(4- (氧杂环丁烷 -3-基)哌嗪 -1-基) -10-氧代 -5,10-二氢 ~4 噻唑 备
( 1 ) 2,2-二
将 2-甲基 -1,3-环己二酮 (10.1 g, 80 mmol)、碘甲烷 (12.5 mL, 200 mmol )、 碳酸钾 (22.1 g, 160 mmol)溶于丙酮 (60 mL)中， 加热回流 8 小时， 冷却， 旋转蒸发除去溶剂， 然后加入水 (200 mL)， 用二氯甲烷萃取 (500 mL)， 取 有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，冷却至 0°C ,得产物 (7.7 g, 产率 69%)。 4-溴 二 -1,3-环己二酮的制备 将 2,2-二曱基 -1,3-环己二酮 (6.4 g， 45.7 mmol)溶于水醋酸 (100 mL)中， 加入 40%的溴化氢溶液 (0.4 mL),冰水浴冷却，逐滴加入溶有溴素 (6.9 g, 43 mmol)的冰醋酸 (25 mL)溶液， 搅拌 30分钟， 升至室温， 搅拌 2 小时， 减 压除去溶剂， 加入冰水 (100 mL), 乙酸乙酯萃取 (500 mL)， 合并的有 目 经饱和碳酸氢钠溶液洗， 水洗， 减压浓缩得粗品 (6.6 g)， 未经纯化直接用 于下一步反应。
( 3 ) 2- ^4， -5(4^)-嗣的制备
将在步骤 (2)中获得的 4-溴 -2,2-二曱基 -1,3-环己二酮粗品 (4.4 g)、 硫脲 (1.83 g, 24 mmol)溶于四氢呋喃 (50 mL)中， 加热回流 4 小时， 旋转蒸发除 去溶剂，剩余物用硅胶柱层析 (二氯甲烷： 甲醇 = 30: 1)分离纯化得产物 (1.2 g)。
( 4 ) 2-溴 -4，4-二 -5(4 -酮的制备
将 2- ^-4,4-二曱基 -6,7-二氢苯并 [ 噻唑 -5(4/ )-酮 (1.55 g, 7.9 mmol), 溴化铜 (II)(2.1 g, 9.4 匪01)溶于乙腈(50 1111^中， 冷却至 0°C , 逐滴加入亚 硝酸叔丁酯 (1.22 g, 11.8mmol), 滴加完毕后升至室温， 搅拌 2 小时， 旋转 蒸发除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 = 5: 1)分离纯化 得产物 (1.58 g,产率 77%)。
( 5 ) 2-溴 -4，4-二甲基 -5,10-二氢 -4 -噻唑并 [4，5-W咔唑 -7-曱腈的 制备
将 2-溴 -4,4-二曱基 -6,7-二氢苯并 [ 噻唑 -5(4 )-酮（1.56 g, 6 mmol), 3- 肼基苯曱腈 （1.6 g, 12 mmol)溶于三氟乙酸 (20 mL)中， 加热至 100°C， 搅 拌 6 小时，冷却，旋转蒸发除去溶剂，緩慢加入饱和碳酸氢钠溶液 (60 mL), 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发除去溶剂， 剩余物用硅胶柱 层析 (二氯曱烷： 甲醇 = 30:1)分离纯化得产物 (0.73 g,产率 34%)。
( 6 ) 2-溴 4,4-二甲基 -10-氧代 -5,10-二氢 - ff-噻唑并 [4,5- »】咔唑 -7- 甲腈的制
将 2-溴 -4，4-二甲基 -5，10-二氢 -4 -噻唑并 [4,5-6]咔唑 -7-甲腈 (537 mg, 1.5 mmol)溶于四氢呋喃 (5 mL)中， 冷却至 0°C , 加入二氯二氰基苯醌 (408 mg, 1.8 mmol)搅拌 1.5 小时， 然后升至 25°C， 再搅拌 2 小时， 加入 10% 氢氧化钠溶液 (25 mL),用乙酸乙酯萃取，取有机层用饱和氯化钠溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析 (二氯曱烷： 甲醇 =20:1)分离纯化得产物 (273 mg,产率 49%)。
( 7 ) 4-(7- ^-4，4-二甲基 -10-氧代 -5,10-二氢 噻唑并【4,5-6】咔 唑 -2-基)哌喙 -1-甲酸叔丁酯的制备
将 2-溴 -4，4-二甲基 -10-氧代 -5,10-二氢 -4 /-噻唑并 [4，5- >]咔唑 -7-曱腈 (186 mg, 0.5 mmol). 哌嗪 -1-曱酸叔丁酯（140 mg, 0.75 mmol )溶于乙腈 (8 mL)中， 加入碳酸钾（138 mg, 1 mmol), 加热回流 14 小时， 冷却至室温， 旋转蒸发除去溶剂， 加入水 (5 mL), 乙酸乙酯萃取， 取有机层用无水硫酸 钠干燥， 旋转蒸发除去溶剂得产物 (220 mg，产率 92%)。
( 8 ) 4,4-二甲基 -10-氧代 -2- (哌嗪 -1-基) -5,10-二氢 -4fiT-噻唑并 【4, -W咔峻 -7-曱腈的制备
将 4-(7-氰基 -4,4-二曱基 -10-氧代 -5,10-二氢 噻唑并 [4,5-6]咔唑 -2- 基)哌漆 _1-曱酸叔丁酯（119 mg, 0.25 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 滴加三 氟乙酸 (5 mL), 室温搅拌 2 小时， 旋转蒸发除去溶剂得产物 (92 mg,产率 98%)。
( 9 ) 4,4-二甲基 -2-(4- (氧杂环丁烷 -3-基)旅榛 -1-基) -10-氧代 -5,10-
将 4,4-二曱基 -10-氧代 -2- (哌。秦 -1-基) -5,10-二氢 -4 /-噻唑并 [4，5-6]咔唑
-7-甲腈 (92 mg, 0.24 mmol)溶于四氢呋喃 (2 mL)、甲醇 (2 mL)和乙酸 (0.5 mL) 的混合溶液中， 加入 3-氧杂环丁酮 (69 mg, 0.96 mmol)室温搅拌 0.5小时， 加入氰基硼氢化钠 (30 mg, 0.48 mmol)室温搅拌 4小时， 加入水 (10 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL)萃取， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋转 蒸发除去溶剂， 剩余物用硅胶柱层析 (二氯曱烷： 甲醇 =20: 1)分离纯化得 产物 (70 mg,产率 67%)。
分子式： C23H23N502S; 分子量： 433.53; LC-MS(m/z): 434.2 [M+H]+ ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.74 (s, 1H)， 8.20 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.99 (s， IH), 7.55 (m， IH), 4.52 - 4.60 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.61(m， 4H), 3.43 - 3.51 (m， 1H)， 2.41 (m， 4H), 1.66 (s, 6H).
实施例 2: 4,4-二曱基 -2-(4-吗啉代哌啶 -1-基) -10-氧代 -5,10-二氢 噻唑并【4,5-W咔唑
( 1 ) 4，4-二甲基 -2-(4-吗啉代哌啶 -1-基) -10-氧代 -5，10- 唑并【4，5-W咔唑 -7-甲腈的制备
将实施例 1 步骤 6中制备得到的 2-溴 -4，4-二甲基 -10-氧代 -5，10-二氢 -4//-噻唑并 [4,5-b]咔唑 -7-曱腈（186 mg, 0.5 mmol)和 4- (哌啶 -4-基)吗啉 (128 mg, 0.75 mmol)溶于乙腈 (8 mL)中， 再加入碳酸钾 (138 mg, 1 mmol), 加热 回流 14 h, 冷却至室温， 将反应液倾入水 (10 mL)中， 乙酸乙酯 (50 mL)萃 取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 旋转蒸发除去溶剂， 剩余物用硅胶 柱层析 (二氯曱烷： 曱醇 =20:1)分离纯化得产物 (184 mg,产率 80%)。
分子式： C25H27N502S; 分子量： 461.58; LC-MS(m/z): 462.2 [M+H]+ iH-NMRWOO MHz, DMSO-i 6) 12.73(s, 1H), 8.19(d，《/= 8, 1H), 7.98(s, 1H), 7.54(d, J = 8, 1H)， 4.03(m, 2H), 3.56(s br.， 4H), 3.28(m, 1H), 3.19(m， 2H), 2.45(m, 4H), 1.90(m, 2H), 1.65(s, 6H)， 1.50(m, 2H).

Claims (1)

  1. 权 利 要 求 通式（ I )所示的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接受
    其中，
    Ai, A2和 A4分别独立地选自 C或 N， 且 Α2和 Α4不同时为 Ν; Α3选自 C;
    R1选自氢， 羟基， 羧基， 氨基， 烷基 )2氨基， 氰基， C1-6烷基， (^_6烷氧基， 3〜14元环烷基， 卤素原子， C2_6烯基， C2_6炔基或硝基；
    R2和 R4分别独立地选自氢， 羟基， 羧基， 氨基， （C1-6烷基 )2氨基， C 6烷基， C^6烷氧基， 3~14元环烷基， 卤素原子， C2-6烯基， C2-6 炔基或硝基；
    R3选自氢， ， 羟基， 氨基， 鹵素原子， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 3~14元环烷基， 烯基或 C2_6炔基，其中所述的 C1-6烷基、 C 烷氧基、 3-14元环烷基、 C2_6烯基和 (¾_6炔基可独立地任选被一至多个下列取代基 取代： 羟基， ， 卤素原子， 硝基或 3~14元杂环基；
    M选自 O, S, NH或 N-R8, 其中 R8选自 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 C2-6 烯基或 C2_6炔基， 其中所述的 C1-6烷基、 C2-6烯基和 C2_6炔基可独立地任 选被 C1-6烷氧基取代；
    R5和 R6分别独立地选自氢， ^6烷基， （^_6烷氧基， 羟基 C 烷基， 卤素原子， C2-6烯基或 C2-6块基，
    或 R5和 R6相互连接， 与它们所连接的碳原子一起形成 3~14元杂环 基或 3~14元环烷基；
    Y选自 N或 CH;
    X选自 O, S或 N-R9, 其中 R9选自
    ( 1 )氢、 氰基、 C1-6烷基、 硝基、 羰基，
    ( 2 )氨基、 磺酰基， ( 3 ) C1-6烷氧基、 C1-6烷基硫基，
    ( 4 ) C2-6烯基、 C2-6炔基，
    ( 5 )3-14元环烷基、 3-14元杂环基、 5-15元杂芳基或 6~14元芳基， 其中所述的 C1-6烷基、 羰基、 氨基、 磺酰基、 C1-6烷氧基、 C1-6烷基 硫基、 C2_6烯基、 C2-6炔基、 3~14元环烷基、 3〜14元杂环基、 5〜15元杂 芳基和 6〜14元芳基可独立地任选被一至三个下列取代基取代： 羟基、 C1-6 烷基、 C1-6烷氧基、 3~14元杂环基、 C1-6烷基磺酰基、 羧基、 3~8元环烷 基、 （C1-6烷基 )2氨基、 3~14元杂环基取代的 3~14元杂环基、 3~14元杂环 基取代的 C 6烷基、 或 (C 6烷基) 2氨基取代的 烷基；
    Q选自 3〜8元单环杂环基或 5~7元单环杂芳基；
    R7选自下列基团：
    (1) 氢、 、 硝基、 C1-6烷氧基、 羟基、 卤素原子，
    (2)任选被 R1Q取代的氨基、 羰基、 烷基、 羟基 C1-6烷基、 C2-6烯 基、 C2-6炔基、 磺酰基、 氨基磺酰基、 氨基羰基、 磺酰基氨基或 3~8元单 环环烷基，其中所述的 3〜8元单环环烷基的环碳原子可任选被 S02、 SO、 0、 S、 N、 NH或羰基取代，
    R1Q选自卤素原子、氨基、 C^6烷基、羟基、硝基、 3~8元单环环烷基、 羟基 C1-6烷基、 羟基 C1-6烷氧基、 3~8元单环杂环基、 氨基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰基、 卤代 (^6烷基、 氨基磺酰基氨基、 或 (C1-6烷基 )2氨基取代的
    Ci— 6燒基，
    n选自 0， 1 , 2, 3, 4， 5或 6, 且 n为 0时， R7不存在， n≥ 2时， R7可以相同或不同。
    2. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物：
    其中，
    Ai, A2、 A3和 A4分别选自 C;
    R1选自氢， CM垸基或卤素原子；
    R2和 R4分别独立地选自氢， CM烷基， 3~8元环烷基或 素原子； R3选自 ， 羟基， 氨基， 卤素原子， C1-6烷基或 3~8元环烷基； M选自 O, S， NH或 N-R8, 其中 R8选自 C1-6烷基或 C1-6烷氧基， 其 中所述的（^_6烷基可任选被 C!_6烷氧基取代；
    R5和 R6分别独立地选自 ^6烷基， ^6烷氧基，羟基 烷基或卤素 原子，
    或 R5和 R6相互连接， 与它们连接的碳原子一起形成 5〜6元杂环基或 3-8元环烷基；
    X为 0， S或 N-R9， R9选自氢、 CM烷基或氨基，
    Q选自 3~6元单环杂环基或 5〜6元单环杂芳基；
    R7选自下列基团
    (1) 氢、 CM烷氧基或羟基，
    (2) CM烷基、 羟基 CM烷基或 3~6元单环环烷基， 其中所述的 3〜6 元单环环烷基的环碳原子可任选被 S02、 SO、 0、 S、 N、 NH或羰基取代， n选自 0, 1， 2或 3， 且 n为 0时， R7不存在， n≥2时， R7可以相同 或不同。
    3. 如权利要求 2所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物：
    其中，
    R R2和 R4分别独立地选自氢或 CM烷基；
    R3选自氰基， 羟基， 氨基， 氟原子， 氯原子或 CM烷基；
    M选自 NH或 N-R8, 其中 R8选自 ^ 0\;
    R5和 R6分别选自 CM烷基；
    —(R7)n选自
    4. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
    Q选自 4〜7元单环杂环基；
    R7选自氢、 CM烷基、 C1-6烷氧基或 3~7元单环环烷基， 其中所述的 3~7元单环环烷基的环碳原子可任选被 0、 N或 NH取代；
    n选自 1。
    5. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
    Ax. A2、 A3和 A4为 C;
    R R2和 R4分别独立地选自氢和 C1-6烷基；
    R3选自氰基，
    M选自 NH;
    R5和 R6分别独立地选自氢和 C1-6烷基；
    Y选自 N;
    X选自 S;
    Q选自 4~7元单环杂环基；
    R7选自氢、 CM烷基、 ^6烷氧基或 3~7元单环环烷基， 其中所述的 3〜7元单环环垸基的环碳原子可任选被 0、 N或 NH取代；
    π选 I) 1。
    6. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
    7. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的盐、 酯或溶剂化物， 其中，
    Αγ. A2、 A3和 A4为 C;
    R1, R2和 R4分别独立地选自氢和 C^6烷基；
    R3选自氰基，
    M选自 NH;
    R5和 R6分别独立地选自氢和 烷基；
    Y选自 N;
    X选自 S;
    Q选自
    8. 如权利要求 1所述的化合物或其立体异构体、 或者其药学上可接 受的 ：
    9. 一种药物组合物， 其包括权利要求 1-8中任一项所述的化合物或 其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物与一种或多种药 用载体和 /或稀释剂。
    10. 权利要求 9所述的药物组合物， 其特征在于还可含有一种或多 种抗肿瘤剂和免疫抑制剂， 所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自曱氨蝶呤、 卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼、 赫赛汀、 贝伐单抗、 利妥昔 单抗、 曲妥珠单抗、 紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星、 羟基喜树 碱、 丝裂霉素、 表柔比星、 吡柔比星、 博来霉素、 来曲唑、 他莫西芬、 氟 维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、 环磷酰胺、 卡莫司汀、 尼莫司汀、 司莫司汀、 氮芥、 马法兰、 瘤可宁、 卡 铂、 顺铂、 奥沙利铂、 络铂、 拓朴特肯、 喜树碱、 拓朴替康、 依维莫司、 西罗莫斯、 特癌适、 6-琉基嘌呤、 6-硫鸟嘌呤、 硫唑嘌呤、 菌素 D、 柔红 霉素、 阿霉素、 米托蒽服、 争光霉素、 普卡霉素或氨鲁米特。
    11. 权利要求 1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药 学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者权利要求 9-10中任一项所述的药物 组合物在制备用于治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应 用， 所述 ALK介导的癌症相关的疾病选自： 脑瘤、 非小细胞性肺癌、 鳞 状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈 癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细胞 瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱状腺 癌、 骨癌、 皮肤癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间盾瘤、 前列 腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
    12. 权利要求 1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药 学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者权利要求 9-10中任一项所述的药物 组合物， 其用于治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病， 所述 ALK介 导的癌症相关的疾病选自： 脑瘤、 非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀 胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子 宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细胞瘤、 头颈部鳞状细 胞瘤、 肾母细胞瘤、 肾癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱状腺癌、 骨癌、 皮肤 癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细 胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
    13. 一种治疗和 /或预防 ALK介导的癌症相关疾病的方法， 包括给 予需要其的患者治疗有效量的权利要求 1-8中任一项所述的化合物或其立 体异构体、 或者其药学上可接受的盐、 酯或溶剂化物或者权利要求 9-10 中任一项所述的药物组合物 ,
    其中所述 ALK介导的癌症相关的疾病选自：脑瘤、非小细胞性肺癌、 鳞状上皮细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头 颈癌、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 直肠癌、 肝癌、 肝母细胞瘤、 乳头状肾细 胞瘤、 头颈部鳞状细胞瘤、 肾母细胞瘤、 肾癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞 癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋巴瘤、 成神经细胞瘤、 神经纤维瘤病、 曱 状腺癌、 骨癌、 皮肤癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤或神经胶质瘤。
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