JP2010507665A - ALK阻害剤およびc−MET阻害剤としての2,4−ジアミノピリミジンの縮合二環式誘導体 - Google Patents

ALK阻害剤およびc−MET阻害剤としての2,4−ジアミノピリミジンの縮合二環式誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩形態(式中、R、R、R、R、R、A、A、A、A、およびAは本願明細書に記載するとおりである)を提供する。式Iまたは式IIの化合物はALKおよび/またはc−Met阻害活性を有し、増殖性障害を治療するために使用することができる。
【選択図】

Description

未分化リンパ腫キナーゼ(Anaplastic Lymphoma Kinase)(ALK)は、細胞膜貫通受容体チロシンキナーゼであり、インスリン受容体サブファミリーに属する。ALKは新生児脳で最も豊富に発現され、これは脳の発達においてALKが果たし得る役割を示唆する(非特許文献1)。
ALKは、ある腫瘍の進行にも関係があるとされる。例えば、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)のおよそ60%は、ヌクレオフォスミン(NPM)およびALKの細胞内領域からなる融合タンパク質を生成する染色体突然変異に関連する(非特許文献2;非特許文献3)。この変異タンパク質、NPM−ALKは、下流のエフェクターの活性化を介してその腫瘍誘発性を担う構成的活性化チロシンキナーゼ領域を有する(非特許文献4;非特許文献5;Duysterら;KutokおよびAster)。加えて、癌化EML4−ALK融合遺伝子は、非小細胞肺癌(NSCLC)患者で確認されており(非特許文献6)、ALK阻害剤療法にとっての期待できる標的であるALK融合タンパク質のリストの中のもうひとつのものを代表する。実験データは、構成的活性化ALKの異常な発現はALCLの病変形成に直接関係があり、かつALKを阻害するとALK+リンパ腫細胞の増殖を顕著に低下させることができることを実証した(非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12)。構成的に活性化されたキメラALKはまた、主に子供および若年成人に影響を及ぼす進行が遅い肉腫である炎症性筋線維芽細胞性腫瘍(IMT)の約60%で実証されている(非特許文献13;Duysterら)。
加えて、ALKおよびその推定リガンド、プレイオトロフィン、はヒトの神経膠芽腫で過剰発現される(非特許文献14)。マウスの研究において、ALKを欠乏させると神経膠芽腫の腫瘍増殖が低下し、動物の生存が長期化した(非特許文献15;非特許文献16)。
ALK阻害剤なら、ALCL、IMT、増殖性障害、神経膠芽腫および考えられる他の固形腫瘍に対する現在の化学療法と併用された場合に持続的な治療を可能にすると予想されるか、または単独の治療薬としてそれらの患者における癌の再発を予防するための維持の役割で使用することができるであろう。インダゾロイソキノリン(特許文献1)、チアゾールアミドおよびオキサゾールアミド(特許文献2)、ピロロピリミジン(特許文献3)、ならびにピリミジンジアミン(特許文献4)などの種々のALK阻害剤が報告されている。
c−Metはチロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーのメンバーである。c−Metの発現は内皮細胞、上皮細胞、および間葉系細胞で起こる。内在性リガンド、肝細胞増殖因子(HGF)、のc−Metへの結合は、細胞遊走、増殖、および浸潤を促す。
c−Metは、ある癌の進行に関係があるとされる。c−Met過剰発現はまた、結腸腫瘍、乳腺腫瘍、腎腫瘍、肺腫瘍、血管腫瘍、扁平細胞骨髄性白血病、黒色腫、神経膠芽腫、および星状細胞腫を含めた多くの腫瘍型で示されている(非特許文献17;非特許文献18;非特許文献19)。腫瘍細胞c−Met受容体を活性化すると、腫瘍細胞の増殖、浸潤/転移、およびアポトーシスへの抵抗性および細胞障害性療法が高められる。
c−Met阻害剤は、従来の細胞障害性療法に対する感受性を高めることを含めた複数の補完的(complimentary)機構を介して多くの癌および増殖性障害において強力な抗腫瘍効果をもたらすことが期待されるであろう。アミノヘテロアリール化合物(特許文献5;特許文献6;特許文献7)、5−6二環式複素環(特許文献8)、単環式複素環(特許文献9)、二環式複素環(特許文献10)、トリアゾロトリアジン化合物(特許文献11;特許文献12)、トリアリールイミダゾール(特許文献13)、インドリノンヒドラジド(特許文献14)、四環式化合物(特許文献15)、イミダゾール誘導体(特許文献16)、キノリンおよびキナゾリン(特許文献17)、およびキノリンオキシナフタレン(特許文献18)などの種々のc−Met阻害剤が報告されている。(非特許文献20;非特許文献21も参照のこと)。
国際公開第2005/009389号パンフレット 国際公開第2005/097765号パンフレット 国際公開第2005080393号パンフレット 国際公開第2005/016894号パンフレット 国際公開第2004/076412号パンフレット 国際公開第2005/082411号パンフレット 米国特許出願公開第2005/0009840号明細書 国際公開第2005/028475号パンフレット 米国特許出願公開第2005/0245530号明細書 米国特許出願公開第2005/0239820号明細書 国際公開第2005/010005号パンフレット 米国特許出願公開第2005/0075340号明細書 米国特許出願公開第2005/0085473号明細書 国際公開第2005/005378号パンフレット 国際公開第2005/004808号パンフレット 国際公開第2005/040154号パンフレット 国際公開第2005/030140号パンフレット 国際公開第2005/070891号パンフレット
Duyster,J.ら, Oncogene,2001,20,5623−5637 Armitage,J.O.ら, Cancer:Principle and Practice of Oncology,第6版,2001,2256−2316 Kutok J.L.およびAster J.C., J.Clin.Oncol.,2002,20,3691−3702 Falini,B.ら, Blood,1999,94,3509−3515 Morris,S.W.ら, Brit.J.Haematol.,2001,113,275−295 Soda,M.,ら, Nature,2007,448,561−566 Kuefer,Muら Blood,1997,90,2901−2910 Bai,R.Y.ら, Mol.Cell Biol.,1998,18,6951−6961 Bai,R.Y.ら, Blood,2000,96,4319−4327 Ergin,M.ら, Exp.Hematol.,2001,29,1082−1090 Slupianek,A.ら, Cancer Res.,2001,61,2194−2199 Turturro,F.ら, Clin.Cancer Res.,2002,8,240−245 Lawrence,B.ら, Am.J.Pathol.,2000,157,377−384 Stoica,G.ら, J.Biol.Chem.,2001,276,16772−16779 Powers,C.ら, J.Biol.Chem.,2002,277,14153−14158 Mentlein,R.ら, J.Neurochem.,2002,83,747−753 Maulikら, Cytokine & Growth Factor Reviews,2002,13,41−59 Funakoshiら, Clinica Chimica Acta,2003,1−23 Longatiら, Curr.Drug Targets,2001,2,41−55 Sattler,M.,ら, Cancer Res.,2003,63,5462−5469 Christensen,J.G.,ら, Cancer Res.,2003,63,7345−7355
医薬品として使用するためのALK阻害剤およびc−Met阻害剤に対するニーズが存在する。
本発明は式Iもしくは式IIの化合物
Figure 2010507665
またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。式中、R、R、R、R、R、A、A、A、A、およびAは本願明細書に定義されるとおりである。
式Iおよび式IIの化合物はALKおよび/またはc−Met阻害活性を有し、そしてALK媒介性またはc−Met媒介性の障害および病状を治療するために使用することができる。
本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物と、そのための少なくとも1つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害または病状に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、被験者の増殖性障害を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
(I.定義)
本願明細書において使用する場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、それらに帰属させた意味を有する。
「アルキル」または「アルキル基」は直鎖および分枝鎖の脂肪族炭化水素基の両方を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なアルキル基は、1−10個の炭素原子、例えば1−6個の炭素原子を含む。
用語「Cx−y」はある基の中の炭素原子の数を示す。例えば、「C1−6−アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの例では、x=0、すなわち、「C0−y」である。用語「C0−y」はその基が存在しても存在しなくてもよく、存在する場合にはその基の中の炭素原子の数を画定することを意味する。例えば、「C0−6−アルキル」は、アルキル基は存在しなくてもよく(x=0)、または存在してもよく(x=1−6)、存在する場合には1〜6個の炭素原子を含むことを意味する。例えば、「−C0−6−アルキル−C(=O)−C0−6−アルキル−」は、−C(=O)−、−C1−6−アルキル−C(=O)−、および−C1−6−アルキル−C(=O)−C1−6−アルキル−を含む。−C0−6−アルキル−C(=O)−C0−6−アルキル−の例としては、−C(=O)−、−CHCH−C(=O)−、および−CH(CH)CHCH−C(=O)−CH−が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル−(R)」(式中、「xは0、1、2、3、4、5、および6から選択される」)は、いずれかの位置(複数であってもよい)で0、1、2、3、4、5、または6個の同一または異なる「R」置換基によって置換されているアルキル基を指す。例えば、基−CHCFCHにおいては、R=Fでありx=2である。基−CHCH(OH)CFにおいては、R=F、−OHでありx=4である。基−CHCHCHにおいては、x=0である。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、2個以上の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖および分枝鎖の不飽和アルキル基を含む。例としては、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、および3−ヘキセン−1−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、2個以上の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖および分枝鎖の不飽和アルキル基を含む。例としては、エテニル、3−ブチン−1−イル、プロピニル、2−ブチン−1−イル、および3−ペンチン−1−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」または「ハロアルキル基」は、1つ以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルとしては、飽和のアルキル基ならびに不飽和のアルケニルおよびアルキニル基の両方,例えば−CF、−CHF、−CHF、−CFCF、−CHFCF、−CHCF、−CFCH、−CHFCH、−CFCFCF、−CFCHCH、−CF=CF、−CCl=CH、−CBr=CH、−CI=CH、−C≡C−CF、−CHFCHCHおよび−CHFCHCFなどが挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
「擬ハロゲン」は、−OCN、−SCN、−CF、および−CNを指す。
「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」は、飽和であっても不飽和であってもよい単環式、二環式、三環式、架橋二環式および架橋三環式の非芳香族炭素環式環を含む。例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、およびビシクロ[3.3.2]デカンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、このシクロアルキル基は3〜10個の環原子を含む。より好ましくは、このシクロアルキル基は3〜7個の環原子、例えば3個の環原子、5個の環原子、6個の環原子、または7個の環原子を含む。
シクロアルキル基は、環炭素上で1つ以上の−OH官能基(これはさらに互変異性化し環C=O基を与えてもよい)で置換された環系をも含むことができる。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和であってもよく不飽和であってもよく、かつ炭素原子(単数または複数)に加えて、少なくとも1つのヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄など)を含む3−15員の単環式、二環式、および三環式の非芳香族環を含む。例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−5−オキシド、チオモルホリニル−S,S−ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−S,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−5−オキシド、テトラヒドロチエニル−S,S−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−5−オキシド、キヌクリジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9−ジアザ−ビシクロ[4.2.1]ノナンおよび2,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、このヘテロシクロアルキル基は3〜10個の環原子を含む。より好ましくは、このヘテロシクロアルキル基は3〜7個の環原子を含む。より好ましくは、このヘテロシクロアルキル基は、5〜7個の環原子、例えば5個の環原子、6個の環原子、または7個の環原子を含む。
別段の記載がされていない限り、以上のヘテロシクロアルキル基は、Cで結合すること、またはNで結合することが可能であり、かつ結果として安定な構造を生成する場合には、Cで結合していてもよく、Nで結合していてもよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−1−イル(Nで結合)またはピペリジン−4−イル(Cで結合)であってよい。
ヘテロシクロアルキル基は、環炭素上で1つ以上の−OH官能基(これはさらに互変異性化し環C=O基を与えてもよい)によって置換された環系、および/または環硫黄原子上で1個または2個の酸素原子によって置換されそれぞれS=OまたはSO基を与える環系を含むことができる。
「アリール」または「アリール基」は、フェニル、および環のうちの少なくとも1つが芳香族性である7−15員の二環式または三環式炭化水素環系を含む。例としては、ナフチル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル、および6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、このアリール基は6個(すなわち、フェニル)または9〜15個の環原子を含む。より好ましくは、このアリール基は6個(すなわち、フェニル)、9個または10個の環原子を含む。
アリール基は、環炭素上で1つ以上の−OH官能基(これはさらに互変異性化し環C=O基を与えてもよい)で置換された環系をも含むことができる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、炭素原子(単数または複数)に加えて、少なくとも1つのヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄など)を含む5員および6員の単環式芳香族環、ならびに(b)炭素原子(単数または複数)に加えて少なくとも1つのヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄など)を含み、かつその環の少なくとも1つが芳香族性である、7−15員の二環式環および三環式環を含む。例としては、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、クロマニル、フラニル、2−フラニル、3−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、2−、3−、もしくは4−ピリジニル、ピリミジニル、2−、4−、もしくは5−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、2−もしくは3−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、3−もしくは4−ピリダジニル、2−ピラジニル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H−1−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または2−、3−、4−、5−、6−、もしくは7−インドリル、3H−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエニル、12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエニル、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエニル、10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2(7),3,5−トリエニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピニル、1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−3−オニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、5,5−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、および2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、このヘテロアリール基は5個、6個、または8−15個の環原子を含む。より好ましくは、このヘテロアリール基は5〜10個の環原子、例えば5個、6個、9個、または10個の環原子を含む。
ヘテロアリール基は、環炭素上で1つ以上の−OHもしくはC=O官能基で置換された環系および/または環硫黄原子上で1個または2個の酸素原子によって置換されそれぞれS=OもしくはSO基を与える環系をも含むことができる。
「化学的に安定な」または「安定な」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離して、次に医薬組成物に配合できるのに十分丈夫な化合物を指す。本発明は安定な化合物のみに関する。
「医薬組成物」とは、医学的用途または家畜への使用において投与に好適な組成物を指す。
選択的な置換基の一覧が、原子価の必要条件、化学的安定性、または他の理由のために、特定の基を置換するのに使用できないメンバーを含む場合、その一覧は、その特定の基を置換するのに好適なその一覧のメンバーを含むという文脈で読まれることを意図されている。例えば、Rが式C1−6−アルキル−(R25の基で置換されており、C1−6−アルキル基がメチルである場合、可変因子「x」は4、5、または6ではあり得ない。
「官能基化された誘導体」とは、参照化合物に比べて、少なくとも1つのさらなる官能基を含む化合物を指す。ベンゼンの官能基化された誘導体の例は、ブロモベンゼンである。ブロモベンゼンの官能基化された誘導体の例は2−ブロモフェノールである。官能基としては、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ケトン、エステル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、二重結合、三重結合、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、アルキルチオ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、およびアルキルアミノカルボニルアミノ官能基、ならびにヘテロ原子が除去可能な保護基で誘導体化されているこれらおよび他の官能基の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬理学的に許容できる」とは、哺乳動物に投与したとき、アレルギー反応または他の有害反応(異常高進、目まいなど)を通常はもたらさない生理的に耐えられる物質を指す。
「治療上有効量」とは、特定の被験者もしくは被験者集団において治療されている障害もしくは病状を阻害するか、食い止めるか、または改善をもたらすのに十分な、化合物またはその薬理学的に許容できる塩の量を指す。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効量は研究室または臨床の場で実験的に決定することができ、またはそれは、治療されている特定の疾患および被験者について米国食品医薬品局もしくはそれと同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であるかも知れない。
適切な剤形、投薬量、および投与経路の決定は、薬学分野および医学分野の当業者のレベルの範囲内にあり、これらについては後述することを理解されたい。
「被験者」とは、哺乳綱のメンバーを指す。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、チンパンジー、齧歯動物、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、およびウシが挙げられるが、これらに限定されない。
「治療」とは、治療されている障害に関連するかまたはそれによって引き起こされる少なくとも1つの症状もしくは特徴の急性または予防的な縮小もしくは緩和を指す。例えば、治療は、障害のいくつかの症状の縮小または障害の完全な根絶を含むことができる。
「投与すること」とは、化合物を被験者と接触させる方法を指す。「投与」の様式としては、その化合物を、静脈内で、腹腔内で、鼻腔内で、経皮によって、局所的に、移植によって、皮下で、非経口的に、筋肉内で、経口的に、全身的に、および吸収によって接触させることが関与する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
(II.化合物)
1つの実施形態では、本発明は式Iもしくは式IIの化合物
Figure 2010507665
またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。式中、
は、H、ハロゲン、−NO、−OR10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR1213、−NR1011、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、−S(=O)NR1213、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R10、−OC(=O)NR1213、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10S(=O)11、−NR10C(=O)NR1213、−NR10S(=O)NR1213、または−SCFであり;
は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、C3−10−シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および5−15員のヘテロアリールから選択される基であり、
このR基は、独立にハロゲン,−NO、−OR20、=O、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル−(R25、C6−15−アリール−(R25、5−15員のヘテロアリール−(R25、C3−10シクロアルキル−(R25、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R25、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され;
、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル−(R35、C6−15−アリール−(R35、5−15員のヘテロアリール−(R35、C3−10シクロアルキル−(R35、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R35、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、−NR30C(=O)NR3233、−NR30S(=O)NR3233、および−SCFから選択され;
、A、A、A、およびAは各々独立に、−CZ−、−(CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−であるが、ただしA、A、A、A、およびAのうちの多くとも1つは−(CZ−であり、式中、
(a)Z、Z、およびZのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく,
(b)Z、Z、およびZのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、C6−15−アリール−(R45、5−15員のヘテロアリール−(R45、C3−10シクロアルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40S(=O)NR4243、および−SCFから選択されてよく,
(c)Z、Z、およびZのいずれか2つは一緒になって式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよく、
式中、A、A、A、A、およびA10は独立に、結合、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−から選択され、式中
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(ii)Z、Z、およびZのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル−(R55、C6−15−アリール−(R55、5−15員のヘテロアリール−(R55、C3−10シクロアルキル−(R55、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R55、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R50、−OC(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、−NR50S(=O)51、−NR50C(=O)NR5253、−NR50S(=O)NR5253、および−SCFから選択されてよく;
各出現におけるR25、R35、R45、およびR55は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、上記C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、C3−10シクロアルキル、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、−C(=O)OR76、−C(=O)N(R76、=O、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、−C(=O)OR76、−C(=O)N(R76、=O、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、3−10員のヘテロシクロアルキル−(R87、−N(R86、シアノ、C2−6−アルキニル、=O、および−OR86から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるか;
あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
各出現におけるR76およびR86は、独立にH、C1−6−アルキル−(R78、および−C(=O)−C1−6−アルキルから選択され;
各出現におけるR78は、独立に=Oおよびフェニルから選択され;各出現におけるR79は=Oであり;
各出現におけるR87は、独立にC1−6−アルキルから選択され;
各出現におけるnは、独立に0、1、および2から選択され;かつ
各出現におけるxは独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択されるが、
ただし、上記化合物は、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、RはHまたは−C(=O)CFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである);
Figure 2010507665


(式中、R=Br、Cl、またはCHである);
Figure 2010507665
(式中、Xは
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665

である);
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、
Rは、H、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
Figure 2010507665
2−ピリジル、もしくはS(=O)CHであり、
かつ
R’はシクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
Figure 2010507665
−(CHOCH、もしくは
Figure 2010507665
である);あるいは
Figure 2010507665
ではない。
別の実施形態では、本化合物は式Iの化合物またはその薬理学的に許容できる塩である。別の実施形態では、本化合物は式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩である。
別の実施形態では、RはH、ハロゲン、−NO、−OR10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR1213、−NR1011、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、−S(=O)NR1213、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R10、−OC(=O)NR1213、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10S(=O)11、または−SCFである。別の実施形態では、RはH、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−NR1011、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、5−6員のヘテロアリール、シクロプロピル、3−6員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、−S(=O)NR1213、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10S(=O)11、または−SCFである。別の実施形態では、RはH、ハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、または−OCFである。別の実施形態では、RはH、ハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、シアノ、−S(=O)10、または−OCFである。別の実施形態では、Rはハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、または擬ハロゲンである。別の実施形態では、Rはハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、またはシアノである。別の実施形態では、Rはハロゲン、ニトロ、C1−4−アルキル、C1−4−フルオロアルキル、またはシアノである。別の実施形態では、RはハロゲンまたはC1−4−フルオロアルキルである。別の実施形態では、Rはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、またはシアノである。別の実施形態では、Rはトリフルオロメチルまたはクロロである。別の実施形態では、Rはクロロである。
別の実施形態では、Rは、RがHではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、Rが−C(=O)NR1011ではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、Rが−CNではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、Rが−NO、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR1213、−NR1011、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、5−15員のヘテロアリール、4−7員のアルキレンイミノ、−CN、−S(=O)NR1213、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、または−NR10S(=O)11ではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、RがH、ハロゲン、−NO、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−N(X)、C1−6−アルキル、ジハロメチル、トリハロメチル、または−N(X)C(=O)−C1−6−アルキル(式中、各出現におけるXは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)ではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、RがH、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OX、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8シクロアルキル、または−CN(式中、Xは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)ではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Rは、RがH、ハロゲン、−NO、−OX、−C(=O)R10、−C1−6−アルキル−OX、アルキル、フェニル、C3−10−シクロアルキル、−SC1−6−アルキル、−OCF、または−SCF(式中、各出現におけるXは独立にH、フェニル、およびC1−6−アルキルから選択される)ではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、H,−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10およびR11は、独立に、HおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるか;またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H,−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基はC1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR12およびR13は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C3−7−シクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、RはC6−10−アリール、C3−7−シクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−10員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、C3−10−シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C3−7−シクロアルキル、7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、フェニル、C−アリール、C3−7−シクロアルキル、7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、および7員のヘテロシクロアルキルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rは、C6−10−アリール、C3−7−シクロアルキル、7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはフェニル、C−アリール、C3−7−シクロアルキル、7員のヘテロシクロアルキル、および5−11員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、RはC6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、および7員のヘテロシクロアルキルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、プロピニル、フェニル、インダニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、[2.2.1]−ビシクロヘプタニル、テトラヒドロアゼピノニル、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾアゼピニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2,3,4,5−テトラヒドロベンゾジアゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オニル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾジアゼピン−5−オニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、イソオキシインドリル(isoxindolyl)、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、2−ヒドロキシ−3−ピリジニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、プロピニル、フェニル、インダニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、[2.2.1]−ビシクロヘプタニル、およびテトラヒドロアゼピノニルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはプロピニル、フェニル、インダニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、[2.2.1]−ビシクロヘプタニル、テトラヒドロアゼピノニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、イソオキシインドリル(isoxindolyl)、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、2−ヒドロキシ−3−ピリジニル、ピリジニル、チエニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはフェニル、インダニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、[2.2.1]−ビシクロヘプタニル、およびテトラヒドロアゼピノニルから選択される基であり、上記R基は任意に置換されている。別の実施形態では、Rはフェニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、およびシクロヘキシルから選択される基であり,上記R基は任意に置換されている。
別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル−(R25、C6−15−アリール−(R25、5−15員のヘテロアリール−(R25、C3−10シクロアルキル−(R25、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R25、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−3−15員のヘテロシクロアルキル−OR20、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、−SCF、ならびにC1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリールから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−3−15員のヘテロシクロアルキル−OR20、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、および−SCFから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCF、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−SCF、ならびにC1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリールから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン,−NO、−OR20、=O、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル−(R25、フェニル−(R25、5−10員のヘテロアリール−(R25、5−7員のヘテロシクロアルキル−(R25、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCF、−NR20C(=O)R21、−NR20S(=O)21、および−NR20C(=O)NR2223から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−SCF、ならびにC1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリールから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OR20、=O、−C(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)NR2223、−NH、−NHC1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)C1−6−アルキル−C≡N、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−R25、フェニル、フェニル−C≡N、5−11員のヘテロアリール−(R25、5−7員のヘテロシクロアルキル−(R25、−C≡N、−S(=O)20、−S(=O)NHC1−6−アルキル、−S(=O)N(C1−6−アルキル)、−S(=O)N(C2−6−アルキニル)C1−6−アルキル、−OCF、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−NR20S(=O)21、および−NHC(=O)N(C1−6−アルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、5−10員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−NHC(=O)R21、−NHS(=O)21、−NHC(=O)NR2223、ならびにC1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリールから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、かつ各出現におけるR20、R21、R22、およびR23は独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、C2−6−アルキニル、およびC3−6−シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OH、−OC1−6−アルキル、−OC1−6−ハロアルキル、−OC1−6−アルキル−R20a、−OC1−6−アルキル−(OH)、−OC2−6−アルケニル、−OC2−6−アルキニル、−O(5−6員のヘテロシクロアルキル)、=O、−C(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NHC1−6
−アルキル、−C(=O)NHC2−6−アルキニル、−C(=O)N(C1−6−アルキル)、−C(=O)NHC1−6−アルキル−R20b、−NH、−NHC1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)C1−6−アルキル−C≡N、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−C(=O)NH、C1−6−アルキル−C≡N、C1−6−アルキル−NR20c20d、フェニル、フェニル−C≡N、5−9員のヘテロアリール−(R25a、5−7員のヘテロシクロアルキル−(R25b、−C≡N、−S(=O)1−6−アルキル、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル−R20e)、−S(=O)NHC1−6−アルキル、−S(=O)N(C1−6−アルキル)、−S(=O)N(C2−6−アルキニル)C1−6−アルキル、−OCF、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−NR20fS(=O)20g、および−NHC(=O)N(C1−6−アルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、R20aは−C≡N、−C(=O)OH、−C(=O)OC1−6−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−6−アルキル、−OCHフェニル、−C(=O)NH、−NH、および−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択され、R20bは−OH、−OC1−6−アルキル、シクロプロピル、−C≡N、−N(C1−6−アルキル)、およびC1−6−アルキルによって任意に置換された5−6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20cおよびR20dは、各々独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OH、および−C(=O)C1−6−アルキルから選択され、xは0、1または2であり、各R25aは独立にC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、−OH、および−OC1−6−アルキルから選択され、yは0または1であり、R25bはC1−6−アルキル、−C(=O)OH、およびC1−6−アルキルによって置換された6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20eは−OH、C1−6−アルキル、および−N(C1−6−アルキル)から選択され、R20fはH、C1−6−アルキル、およびC1−6−アルキル−C≡Nから選択され、かつR20gはC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−OH、−OC1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NH(C1−6−アルキル)、−C(=O)NH(C1−6−アルキル−OH)、−C(=O)NH(C3−6−シクロアルキル)、−NH、C1−6−アルキル、6員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NH(C1−6−アルキル)、−S(=O)N(C2−6−アルキニル)(C1−6−アルキル)、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−フルオロアルキル,−NHS(=O)(C1−6−アルキル)、−NHS(=O)(C1−6−フルオロアルキル)、−NHS(=O)(C3−6−シクロアルキル)、−NHC(=O)N(C1−6−アルキル)(C1−6−アルキル)、ならびにC1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリールから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OH、−OC1−6−アルキル、−OC1−6−ハロアルキル、−OC1−6−アルキル−R20a、−OC1−6−アルキル−(OH)、−OC2−6−アルケニル、−OC2−6−アルキニル、−O(5−6員のヘテロシクロアルキル)、=O、−C(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NHC1−6−アルキル、−C(=O)NHC2−6−アルキニル、−C(=O)N(C1−6−アルキル)、−C(=O)NHC1−6−アルキル−R20b、−NH、−NHC1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)C1−6−アルキル−C≡N、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−C(=O)NH、C1−6−アルキル−C≡N、C1−6−アルキル−NHC1−6−アルキル、C1−6−アルキル−NR20c20d、フェニル、フェニル−C≡N、5−9員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−R25a、5−6員のヘテロアリール−(OH)、6−7員のヘテロシクロアルキル、6−7員のヘテロシクロアルキル−R25b、−C≡N、−S(=O)1−6−アルキル、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル−R20e)、−S(=O)NHC1−6−アルキル、−S(=O)N(C1−6−アルキル)、−S(=O)N(C2−6−アルキニル)C1−6−アルキル、−OCF、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(C1−6−アルキル)S(=O)1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル−C≡N)S(=O)1−6−アルキル、−NHS(=O)20f、および−NHC(=O)N(C1−6−アルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、R20aは−C≡N、−C(=O)OH、−C(=O)OC1−6−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−6−アルキル、−OCHフェニル、−C(=O)NH、−NH、および−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択され、R20bは−OH、−OC1−6−アルキル、シクロプロピル、−C≡N、−N(C1−6−アルキル)、およびC1−6−アルキルによって任意に置換された5−6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20cはHおよびC1−6−アルキルから選択され、R20dはC1−6−アルキル−OH、および−C(=O)C1−6−アルキルから選択され、R25aはC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−NHC1−6−アルキル、および−OC1−6−アルキルから選択され、R25bはC1−6−アルキル、−C(=O)OH、およびC1−6−アルキルによって置換された6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20eは−OH、C1−6−アルキル、および−N(C1−6−アルキル)から選択され、かつR20fはC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、上記R基は、独立に−OC1−6−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NH(C1−6−アルキル)、−C(=O)NH(C1−6−アルキル−OH)、−C(=O)NH(C3−6−シクロアルキル)、6員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NH(C1−6−アルキル)、−NHS(=O)(C1−6−アルキル)、−NHS(=O)(C1−6−フルオロアルキル)、および−NHS(=O)(C3−6−シクロアルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にハロゲン、−NO、−OH、−OC1−4−アルキル、−OC1−4−ハロアルキル、−OC1−4−アルキル−R20a、−OC1−4−アルキル−(OH)、−OC2−4−アルケニル、−OC2−4−アルキニル、−O(5−6員のヘテロシクロアルキル)、=O、−C(=O)−C1−4−アルキル、−C(=O)O−C1−4−アルキル、−C(=O)O−C1−4−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NHC1−4−アルキル、−C(=O)NHC2−4−アルキニル、−C(=O)N(C1−4−アルキル)、−C(=O)NHC1−4−アルキル−R20b、−NH、−NHC1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル)、−N(C1−4−アルキル)C1−4−アルキル−C≡N、C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−C(=O)NH、C1−4−アルキル−C≡N、C1−4−アルキル−NHC1−4−アルキル、C1−4−アルキル−NR20c20d、フェニル、フェニル−C≡N、5−9員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−R25a
、5−6員のヘテロアリール−(OH)、6−7員のヘテロシクロアルキル、6−7員のヘテロシクロアルキル−R25b、−C≡N、−S(=O)1−4−アルキル、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−S(=O)(5−6員のヘテロシクロアルキル−R20e)、−S(=O)NHC1−4−アルキル、−S(=O)N(C1−4−アルキル)、−S(=O)N(C2−4−アルキニル)C1−4−アルキル、−OCF、−NHC(=O)C1−4−アルキル、−NHC(=O)C1−3−ハロアルキル、−N(C1−4−アルキル)S(=O)1−4−アルキル、−N(C1−4−アルキル−C≡N)S(=O)1−4−アルキル、−NHS(=O)20f、および−NHC(=O)N(C1−4−アルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、R20aは−C≡N、−C(=O)OH、−C(=O)OC1−4−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−4−アルキル、−OCHフェニル、−C(=O)NH、−NH、および−NHC(=O)C1−4−アルキルから選択され、R20bは−OH、−OC1−4−アルキル、シクロプロピル、−C≡N、−N(C1−4−アルキル)、およびC1−4−アルキルによって任意に置換された5−6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20cはHおよびC1−4−アルキルから選択され、R20dはC1−4−アルキル−OH、および−C(=O)C1−4−アルキルから選択され、R25aはC1−4−アルキル、C1−3−ハロアルキル、C1−4−アルキル−O−C1−4−アルキル、−NHC1−4−アルキル、および−OC1−4−アルキルから選択され、R25bはC1−4−アルキル、−C(=O)OH、およびC1−4−アルキルによって置換された6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20eは−OH、C1−4−アルキル、および−N(C1−4−アルキル)から選択され、かつR20fはC1−4−アルキル、C1−3−ハロアルキル、およびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、上記R基は、独立に−OC1−6−アルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NH(C1−6−アルキル)、6員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NH(C1−6−アルキル)、−NHS(=O)(C1−6−アルキル)、−NHS(=O)(C1−6−フルオロアルキル)、および−NHS(=O)(C3−6−シクロアルキル)から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立に−C(=O)NH、−C(=O)NH(C1−6−アルキル)、および6員のヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にF、Cl、Br、−NO、−OH、−OCF、−OCHC≡N、−OCHCHC≡N、−OCH、−OCHCH、−OCHC(=O)OCH、−OCHCH(OH)CHOH、−O(CH−モルホリニル、−O(CHOH、−O(CHOCH、−OCHC(=O)NH、−OCHC(=O)OH、−OCHC≡CH、−OCHC=CH、−O(CHNH、−O(CHNHC(=O)CH、−O−テトラヒドロフラニル、−OCH−テトラヒドロフラニル、−O−テトラヒドロピラニル、−O(CHO−ベンジル、=O、−C(=O)−CH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)NH、−C(=O)NHCH、−C(=O)NH(CHOH、−C(=O)N(CH、−C(=O)NH(CH−ピロリジニル−C(=O)NHCH−シクロプロピル、−C(=O)NH(CH−N−メチルピペラジニル、−C(=O)NH(CHC≡N、−C(=O)N(CH)(CHC≡N、−C(=O)NHCHC≡N、−C(=O)NHCHC≡CH、−C(=O)N(CH)CHC≡CH、−C(=O)NH(CHCH、−C(=O)NHCHCH(CH、−C(=O)NH(CHCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)NH(CHN(CH、−C(=O)NHCH−シクロプロピル、−C(=O)NH(CHOCH、−C(=O)NH(CHOCH、−C(=O)NH(CHN(CH、−C(=O)NH(CHN(CH、−NH、−N(CH、−NHCH、−N(CH)(CHC≡N、メチル、エチル、t−ブチル、−CF、−CHC(=O)NH、−CHN(Et)(CHOH、−CHNHCH、−CHN(CH)C(=O)CH、−CHNHC(=O)CH、−CHNH(CHOH、−CHCHC≡N、−CHC≡N、フェニル、フェニル−C≡N、2−チアゾリル、5−オキサゾリル、N−メトキシエチル−2−イミダゾリル、ピラゾリル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、2−ピラジニル、3−メチル−5−(1,3,4−オキサジアゾリル)、3−エチルアミノ−5−(1,3,4−オキサジアゾリル)、3−メチル−5−(1,2,4−オキサジアゾリル)、3−メチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1−メチル−4−ピラゾリル、5−メチル−2−(1,3,4−チアジアゾリル)、5−メチルオキサゾール−2−イル、2−ピリミジニル、2,4−ジヒドロキシピリミジニル、3−ピリジル、2−ピリジル、3−メチル−2−ピリジル、4−メチル−2−ピリジル、5−メチル−2−ピリジル、6−メチル−2−ピリジル、3−メトキシ−2−ピリジル、3−トリフルオロメチル−2−ピリジル、4−トリフルオロメチル−2−イミダゾリル、1−メチル−2−イミダゾリル、2−イミダゾリル、1−エトキシメチル−2−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、ピペリジン−4−カルボン酸、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル、4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル、−C≡N、−SOCH(CH、−SO(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)、−SOCH、−SO−モルホリン−4−イル、−SO(4−メチルピペラジン−1−イル)、−SO−ピロリジン−1−イル、−SO(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)、−SO(3−メチルピロリジン−1−イル)、−SONHCH、−SON(CH、−SON(プロピニル)CH、−OCF、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHSOCHCF、−NHSOCH、−N(CHC≡N)SOCH、−N(CH)SOCH、−N(CHCH)SOCH、−NHSOCHCH、−NHSO−シクロプロピル、−NHSOCH(CH、および−NHC(=O)N(CHから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R基は、独立にF、Cl、−OH、−OCH、−C(=O)CH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)NH、−C(=O)NHCH、−C(=O)NH(CHOH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)NH(シクロプロピル)、−NH、メチル、1−メチル−2−イミダゾリル、ベンゾアゼピニル、ピラゾリル、2−イミダゾリル、1−エトキシメチル−2−イミダゾリル、2−ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、−SONHCH、−SON(プロピニル)CH、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHSOCH、−NHSOCHCF、−NHSOCHCH、−NHSO(シクロプロピル)、−NHSOCH(CH、および−NHC(=O)N(CHから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。別の実施形態では、上記R
基は独立に−OCH、−C(=O)NH、−C(=O)NHCH、−C(=O)NH(CHOH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)NH(シクロプロピル)、モルホリニル、−SONHCH、−SON(プロピニル)CH、−NHSOCH、−NHSOCHCF、−NHSOCHCH、−NHSO(シクロプロピル)、および−NHSOCH(CH.別の実施形態では、上記R基は、独立に−C(=O)NH、−C(=O)NHCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)NHCHCH、およびモルホリニルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されている。
別の実施形態では、Rは、R
(a)少なくとも1つのOまたはS環原子を含む5−15員のヘテロアリール、または
(b)少なくとも1つのOまたはS環原子を含む5−15員のヘテロアリールであって、独立にハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、−3−15員のヘテロシクロアルキル−OR20、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OC(=O)R20、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、および−NR20S(=O)NR2223からなる群から選択される1−4個のメンバーによって置換されている、5−15員のヘテロアリール
ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、Rは、
(a)C1−6−アルキル、ならびに
(b)一置換または多置換のC1−6アルキルであって、各置換基がハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)X、−C(=O)OX、−C(=O)NX、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)X、−NX、擬ハロゲン、−S(=O)、−S(=O)NX、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)X、−OC(=O)NX、−NR20C(=O)X、−NR20C(=O)OX、−NR20S(=O)、−NR20C(=O)NX、−NR20S(=O)NX、および−SCFからなる群から選択され、各出現におけるXおよびXが独立に、水素およびC1−6−アルキルからなる群から選択される、一置換または多置換のC1−6アルキル、
から選択される。
別の実施形態では、Rは、
(a)縮合二環式不飽和C9−10シクロアルキル基、
(b)一置換または多置換の縮合二環式不飽和C9−10シクロアルキル基であって、各置換基は独立に、ハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−フルオロアルキル、−CN、−SR20、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFからなる群から選択される、一置換または多置換の縮合二環式不飽和C9−10シクロアルキル基、
(c)N、S、およびOからなる群から選択される1−4個のヘテロ原子を含む縮合二環式不飽和9−10員のヘテロシクロアルキル基、
(d)N、S、およびOからなる群から選択される1−4個のヘテロ原子を含む一置換または多置換の縮合二環式不飽和9−10員のヘテロシクロアルキル基であって、各置換基は独立に、ハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−フルオロアルキル、−CN、−SR20、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFからなる群から選択される、一置換または多置換の縮合二環式不飽和9−10員のヘテロシクロアルキル基、
(e)縮合二環式C9−10アリール基、
(f)一置換または多置換の縮合二環式C9−10アリール基であって、各置換基は独立に、ハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−フルオロアルキル、−CN、−SR20、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFからなる群から選択される、一置換または多置換の縮合二環式C9−10アリール基、
(g)縮合二環式9−10員のヘテロアリール基、
(h)一置換または多置換の縮合二環式9−10員のヘテロアリール基であって、各置換基は独立に、ハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR20、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−フルオロアルキル、−CN、−SR20、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFからなる群から選択される、一置換または多置換の縮合二環式9−10員のヘテロアリール基、
ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、Rは、Rが以下のもののいずれでもないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)インドリル;
(b)一置換または多置換のインドリルであって、各置換基は独立に、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR、C1−6−アルキル−NR、およびジメチルジオキソラニルからなる群から選択され、各出現におけるRは独立にHおよびC1−3−アルキルから選択される、一置換または多置換のインドリル;
(c)ベンゾトリアゾリル;
(d)一置換または二置換のベンゾトリアゾリルであって、各置換基は独立にC1−6−アルキル基からなる群から選択される、一置換または二置換のベンゾトリアゾリル;
(e)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位、
(ii)独立にH、ハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリルから選択されるメタ位、ならびに
(iii)ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位;あるいは
(f)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位、
(ii)独立にハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)から選択されるメタ位、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリル、ならびに
(iii)H、ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位。
別の実施形態では、Rは、Rが以下のいずれかによって置換されたC1−2−アルキルではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)インドリル;
(b)一置換または多置換のインドリルであって、各置換基は独立に、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR、C1−6−アルキル−NR、およびジメチルジオキソラニルからなる群から選択され、各出現におけるRは、独立に、HおよびC1−3−アルキルから選択される、一置換または多置換のインドリル;
(c)ベンゾトリアゾリル;
(d)一置換または二置換のベンゾトリアゾリルであって、各置換基は独立に、C1−6−アルキル基からなる群から選択される、一置換または二置換のベンゾトリアゾリル;
(e)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位,
(ii)独立にH、ハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリルから選択されるメタ位、ならびに
(iii)ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位;あるいは
(f)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位、
(ii)独立にハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリルから選択されるメタ位、ならびに
(iii)H、ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位。
別の実施形態では、Rは、Rが以下のもののいずれでもないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)一置換または多置換のC1−6アルキルであって、各置換基は独立に、
(i)−OR、
(ii)1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された−C(=O)−4−7員のヘテロシクロアルキル、
(iii)−C(=O)OR、
(iv)−C(=O)NR
(v)−C(=O)N(C2−4−アルキル−OH)H、
(vi)−NX
(vii)ピロリル、
(viii)イミダゾリル、
(ix)ピラゾリル、
(x)ピリジル、
(xi)ピリミジニル、
(xii)ピラジニル、
(xiii)インドリル、
(xiv)ベンゾイミダゾリル、
(xv)キヌクリジニル、
(xvi)3−ヒドロキシ−1、3−ジヒドロインドール−2−オン−3−イル、
(xvii)非置換、もしくは−ORまたはC1−6−アルキル以外の置換基によっては置換されていない4−7員のヘテロシクロアルキル、
(xviii)シアノ、
(xix)−S(=O)R、
(xx)−OC(=O)R、
(xxi)−NRC(=O)R、
(xxii)−NRC(=O)OR、
(xxiii)−NRS(=O)R、
(xxiv)−NXC(=O)NX、および
(xxv)−NXSONX
からなる群から選択され、各出現におけるRは、独立にH、C1−6−アルキルおよびC6−15−アリールから選択され、各出現におけるXは、独立にH、C1−6−アルキル、C6−15−アリール、およびピリジルから選択される、一置換または多置換のC1−6アルキル;
(b)式Qの基であって、
Figure 2010507665
6−15−アリール環において一置換または多置換されており、各置換基は独立に−C(=O)ORおよび−C(=O)NRからなる群から選択され、各出現におけるRは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ
アルキレン部分において任意にさらに一置換または二置換されており、各置換基は独立にC1−6−アルキル基からなる群から選択され、
式Xにおけるxおよびyは独立に0、1、または2であり、かつx+y≧2である、式Qの基;
(c)一置換または多置換のシクロプロピルであって、各置換基は独立に、1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された−C(=O)−4−7員のヘテロシクロアルキル、−C(=O)OR、および−C(=O)NRからなる群から選択され、各出現におけるRは、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される、一置換または多置換のシクロプロピル;
(d)一置換または多置換のC4−10シクロアルキルであって、各置換基は独立に、
(i)−OR,
(ii)−C(=O)OR,
(iii)−NR
(iv)C1−6−アルキル、および
(v)C1−6−アルキル−OR,
(各出現におけるRは、独立にH、C1−6−アルキルおよびC6−15−アリールからなる群から選択される)
からなる群から選択される、一置換または多置換のC4−10シクロアルキル;
(e)シクロアルキル部分の少なくとも1つのメチレン基がカルボニル基によって置換されたC5−7シクロアルキル;
(f)シクロアルキル部分の少なくとも1つのメチレン基がカルボニル基によって置換されたC5−7シクロアルキルであって、このC5−7シクロアルキルは独立にC1−6−アルキルからなる群から選択される1つ以上のメンバーによって置換されている、C5−7シクロアルキル;
(g)4−7員のヘテロシクロアルキル;
(h)一置換または多置換の4−7員のヘテロシクロアルキルであって、各置換基は独立に、
(i)−OR、
(ii)1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された−C(=O)−4−7員のヘテロシクロアルキル、
(iii)−C(=O)OR、
(iv)−C(=O)NR
(v)−NR
(vi)C1−6−アルキル、
(vii)−C1−6−アルキル−OR、
(viii)−C1−6−アルキル−NR
(ix)−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキルであって、上記3−15員のヘテロシクロアルキルは任意に1−4C1−6−アルキル基によって置換されている、−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、
(x)任意に−ORによって置換された3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン−3−イル、
(xi)任意に−ORによって置換された1H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、
(xii)任意にC1−6−アルキルまたは−ORによって置換された4−7員のヘテロシクロアルキル、
(xiii)シアノ、
(xiv)−S(=O)R、
(xv)−OC(=O)R、
(xvi)−NRC(=O)R、
(xvii)−NRC(=O)OR、
(xviii)−NRS(=O)R、
(xix)−NXC(=O)NX、ならびに
(xx)−NXSONX
(各出現におけるRは、独立に、H、C1−6−アルキルおよびC6−15−アリールからなる群から選択され、各出現におけるXは、独立にH、C1−6−アルキル、C6−15−アリール、およびピリジルから選択される)
からなる群から選択される、一置換または多置換の4−7員のヘテロシクロアルキル;あるいは
(i)キヌクリジニル。
別の実施形態では、Rは、Rが、一置換または多置換のC4−10シクロアルキルであって、各置換基は独立に以下からなる群から選択される一置換または多置換のC4−10シクロアルキルではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(i)−OR、
(ii)1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された−C(=O)−4−7員のヘテロシクロアルキル、
(iii)−C(=O)OR、
(iv)−C(=O)NR
(v)−NR
(vi)C1−6−アルキル、
(vii)−C1−6−アルキル−OR、
(viii)−C1−6−アルキル−NR
(ix)−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキルであって、上記3−15員のヘテロシクロアルキルは1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換されている、−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、
(x)−ORによって任意に置換された3、4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン−3−イル、
(xi)−ORによって任意に置換された1H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、
(xii)C1−6−アルキルまたは−ORによって任意に置換された4−7員のヘテロシクロアルキル、
(xiii)シアノ、
(xiv)−S(=O)R、
(xv)−OC(=O)R、
(xvi)−NRC(=O)R、
(xvii)−NRC(=O)OR、
(xviii)−NRS(=O)R、
(xix)−NXC(=O)NX、および
(xx)−NXSONX
(各出現におけるRは独立に、H、C1−6−アルキルおよびC6−15−アリールからなる群から選択され、各出現におけるXは、独立にH、C1−6−アルキル、C6−15−アリール、およびピリジルから選択される)。
別の実施形態では、Rは、Rが以下のもののいずれでもないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)C1−6−アルキル;
(b)一置換または多置換のC1−6−アルキルであって、各置換基は独立に、
(i)−OR、
(ii)−C(=O)OR、
(iii)−NR
(iv)1−2個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された4−7員のヘテロシクロアルキル、
(v)C6−15−アリール、
(vi)シアノ、
(vii)−NRC(=O)R、
(viii)−NRS(=O)X、および
(ix)−NR20C(=O)NR2223
(各出現におけるRは、独立に、HおよびC1−6−アルキルからなる群から選択され、
かつ、XはH、C1−6−アルキル、およびC1−6−ペルフルオロアルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択される、一置換または多置換のC1−6−アルキル;
(c)フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルによって置換されたメチル;
(d)C3−7シクロアルキル;
(e)C3−5アルケニル;あるいは
(f)C3−5アルキニル。
別の実施形態では、Rは、Rが、一置換または多置換のC1−6−アルキルであって、各置換基は独立に以下のものからなる群から選択される一置換または多置換のC1−6−アルキルではないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(i)−OR、
(ii)1−2個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された−C(=O)−4−7員のヘテロシクロアルキル、
(iii)−C(=O)OR、
(iv)−C(=O)NR
(v)−NR
(vi)C3−7シクロアルキル、
(vii)1−4個のC1−6−アルキル基によって任意に置換された4−7員のヘテロシクロアルキル、
(viii)C6−15−アリール、
(ix)シアノ、
(x)−S(=O)R、
(xi)−OC(=O)R、
(xii)−NRC(=O)R、
(xiii)−NRC(=O)OR、
(xiv)−NRS(=O)X、
(xv)−NR20C(=O)NR2223、および
(xvi)−NR20SONR2223
(各出現におけるRは、独立にHおよびC1−6−アルキルからなる群から選択され、
かつXはH、C1−6−アルキル、およびC1−6−ペルフルオロアルキルからなる群から選択される)。
別の実施形態では、Rは、Rが以下のもののうちのいずれでもないことを除いて上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)C1−6−アルキル;
(b)一置換C1−6−アルキルであって、その置換基はC6−15−アリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された5−15員のヘテロアリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキル、およびC5−10縮合二環式もしくは三環式シクロアルキルからなる群から選択される、一置換C1−6−アルキル;
(c)C6−15−アリール;
(d)一置換、二置換、または三置換のC6−15−アリールであって、各置換基は独立にC1−6−アルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択される、一置換、二置換、または三置換のC6−15−アリール;
(e)5−15員のヘテロアリール;
(f)一置換、二置換、または三置換の5−15員のヘテロアリールであって、各置換基は独立にC1−6−アルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択される、一置換、二置換、または三置換の5−15員のヘテロアリール;
(g)3−15員のヘテロシクロアルキル;
(h)一置換、二置換、または三置換の3−15員のヘテロシクロアルキルであって、各置換基は独立にC1−6−アルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択される、一置換、二置換、または三置換の3−15員のヘテロシクロアルキル;
(i)C5−10縮合二環式もしくは三環式シクロアルキル;または
(j)一置換、二置換、または三置換のC5−10縮合二環式または三環式シクロアルキルであって、各置換基は独立にC1−6−アルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−3−15員のヘテロシクロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−6−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C1−6−アルキルによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択される、一置換、二置換、または三置換のC5−10縮合二環式または三環式シクロアルキル。
別の実施形態では、Rは、Rが一置換フェニルであって、その置換基が−C(=O)NR2223からなる群から選択される一置換フェニルではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、Rは、Rが式
Figure 2010507665
(式中、
Dは=CX−または=N−であり、
、X、X、およびXの各々は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはX、X、およびXの各々は独立に、ハロゲン、−NO、−O−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキニル、−O−C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−C2−6−アルキル、−C(=O)O−C2−6−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−4−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、および−N(C1−6−アルキル)C(=O)−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
またはXおよびXは、それらが結合するC−原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むC6−15−アリールもしくは5−10員のヘテロアリール残基を形成するか、
またはXおよびXは、それらが結合するC−原子と一緒になって、5−15員の非芳香族炭素環式残基、またはN、OおよびSから選択される1−5個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式残基を形成するか、
またはXおよびXは一緒に、式−C(CH)=CH−O−、−CH=CH−NH−、もしくは−N=C(CH)−C(CH)=N−の残基を形成するか、
またはXおよびXは一緒に、式−CH=N−NH−の残基を形成し、
かつXは−SONR2223である)
の基ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では, Rは、Rが式
Figure 2010507665
(式中、
Dは=CX−または=N−であり、
、X、X、およびXの各々は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはX、X、およびXの各々は独立に、ハロゲン、−NO、−O−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキニル、−O−C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−C2−6−アルキル、−C(=O)O−C2−6−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキルによって任意に置換された−C1−4−アルキル−5−15員のヘテロアリール、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−OH、3−15員のヘテロシクロアルキル−O−C1−6−アルキル、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、および−N(C1−6−アルキル)C(=O)−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、
またはXおよびXは、それらが結合するC−原子と一緒になって、C6−15−アリール、またはN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5−10員のヘテロアリール残基であって、独立にハロゲン、−OH、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−NO、−CN、−COOH、−C(=O)NH、−NR2021、C3−6−シクロアルキル、3−7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および5−6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6−15−アリールまたは5−10員のヘテロアリール残基を形成するか、
またはXおよびXは、それらが結合するC−と一緒になって、5−15員の非芳香族炭素環式残基、もしくはN、OおよびSから選択される1−5個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式残基であって、独立にハロゲン、−OH、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−NO、−CN、−COOH、−C(=O)NH、−NR2021、C3−6−シクロアルキル、3−7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および5−6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換された炭素環式残基もしくは複素環式残基を形成するか、
またはXおよびXは一緒に、式−C(CH)=CH−O−、−CH=CH−NH−、もしくは−N=C(CH)−C(CH)=N−の残基を形成するか、
またはXおよびXは一緒に、式−CH=N−NH−の残基を形成し、かつ
は−SONR2223である)
の基ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、RはC6−15−アリールまたは5−15員のヘテロアリールである。
別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立にH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、ならびにC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−R20a、C1−6−アルキル−(OH)、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、および5−6員のヘテロシクロアルキル−R20eから選択され、R20aは−C≡N、−C(=O)OH、−C(=O)OC1−6−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−OH、−OC1−6−アルキル、−OCHフェニル、−C(=O)NH、−NH、および−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択され、かつR20eは−OH、C1−6−アルキル、および−N(C1−6−アルキル)から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、−CF、−CHCF、−CHC≡N、−CHCHC≡N、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHC(=O)OCH、−CHCH(OH)CHOH、−(CH−モルホリニル、−(CHOH、−(CHOCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)OH、−CHC≡CH、−CHC=CH、−(CHNH、−(CHNHC(=O)CH、テトラヒドロフラニル、−CH−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−(CHO−ベンジル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−メチルピロリジン−1−イル、およびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、およびC3−6−シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR20およびR21は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているか;あるいはR22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−R20b、およびC2−6−アルキニルから選択され、R20bは−OH、−OC1−6−アルキル、シクロプロピル、−C≡N、−N(C1−6−アルキル)、およびC1−6−アルキルによって任意に置換された5−6員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−CH、−(CHOH、−(CH−ピロリジニル−CH−シクロプロピル、−(CH−N−メチルピペラジニル、−(CHC≡N、−CHC≡N、−CHC≡CH、−(CHCH、−CHCH(CH、−(CHCH、−CHCH、−(CHN(CH、−(CHOCH、−(CHOCH、−(CHN(CH、および−(CHN(CHから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基はC1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR22およびR23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、およびC3−6−シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR22およびR23は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール−(R77、5−15員のヘテロアリール−(R77、C3−10シクロアルキル−(R77、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R77、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、各出現におけるR77は独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、および−NR60C(=O)NR6263から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にハロゲン、−C(=O)NH、−C≡N、−NHC1−6−アルキル、−NR20c20d、−OH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−C(=O)OH、およびC1−6−アルキルによって任意に置換された5−6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20cはHおよびC1−6−アルキルから選択され、R20dはC1−6−アルキル−OH、および−C(=O)C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にハロゲン、−C(=O)NH、−C≡N、−NHC1−6−アルキル、−NR20c20d、−OH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−OC1−6−アルキル、−C(=O)OH、およびC1−6−アルキルによって置換された6員のヘテロシクロアルキルから選択され、R20cはHおよびC1−6−アルキルから選択され、R20dはC1−6−アルキル−OH、および−C(=O)C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にF、−C(=O)NH、−N(Et)(CHOH、−NHCH、−N(CH)C(=O)CH、−NHC(=O)CH、−NH(CHOH、−C≡N、−(CHOCH、−CH、−NHCHCH、−OH、−OCH、−CF、−CHOCHCH、−CHCH、−C(=O)OH、−CH(CH、4−メチル−ピペラジン−1−イル、および1−メチル−ピペリジン−4−イルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立にハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR25は、独立に−OR60、−NR6061、C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では,R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR30、−C1−6−アルキル−NR3233、−C1−6−アルキル−C(=O)OR30、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、および−SCFから選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、−NR30C(=O)NR3233、および−NR30S(=O)NR3233から選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCF、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、および−NR30C(=O)NR3233から選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン,−OR30、−C(=O)R30、−NR3031、C1−6−アルキル、およびC1−6−ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−OR30、−C(=O)R30、および−NR3031から選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−OC1−6−アルキル、−OC1−6−フルオロアルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、および−NHから選択される。別の実施形態では、R、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、および−OC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、RはH、ハロゲン、−OC1−6−アルキル、および−OC1−6−フルオロアルキルから選択され、RはH、ハロゲン、−C(=O)C1−6−アルキル、および−NHから選択され、かつRはH、ハロゲン、および−OC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、RはH、F、Cl、−OCH、および−OCHCFから選択され、RはH、F、−C(=O)CH、および−NHから選択され、およびRはH、Cl、Br、および−OCHから選択される。
別の実施形態では、R、R、およびRは、R、R、およびRのうちの少なくとも1つが水素ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、本化合物は式Iの化合物であり、かつRは、以下の
(a)Rは水素、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、またはハロゲンであり、かつ
(b)Rは水素である、
ことが同時に妥当する場合にRが水素またはハロゲンではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は、独立に、H、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR30およびR31は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているか、あるいはR32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいはR32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいはR32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいはR32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR32およびR33は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール−(R77、5−15員のヘテロアリール−(R77、C3−10シクロアルキル−(R77、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R77、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、各出現におけるR77は、独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、および−NR60C(=O)NR6263から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立にハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立に、ハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR35は、独立にハロゲン、C1−6−アルキル、および−OHから選択される。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、および−O−から選択される。別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、および−O−から選択される。別の実施形態では、A、A、A、およびAは独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、および−O−から選択され、かつAは−CZ−、−(CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、および−O−から選択される。別の実施形態では、A、A、およびAは独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、および−O−から選択され、Aは−CZ−、−(CZ−、−C(=O)−、および−NZ−から選択され、かつAは−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、および−O−から選択される。別の実施形態では、A、A、およびAは独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、および−O−から選択され、Aは−CZ−、−C(=O)−、および−NZ−から選択され、かつAは−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、および−O−から選択される。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CZ−CZ−CZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−CZ−CZ−NZ−、−CZ−CZ−CZ−C(=O)−NZ−、−CZ−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、−CZ−CZ−C(=O)−CZ−CZ−、−CZ−CZ−C(=O)−NZ−CZ−、−CZ−CZ−NZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−O−CZ−CZ−、−CZ−CZ−O−C(=O)−NZ−、−CZ−CZ−NZ−C(=O)−CZ−、−CZ−C(=O)−NZ−CZ−CZ−、−CZ−NZ−CZ−CZ−NZ−、−CZ−O−CZ−CZ−NZ−、−CZ−NZ−CZ−CZ−O−、−CZ−NZ−CZ−CZ−S−、−CZ−NZ−CZ−CZ−SO−、−CZ−NZ−CZ−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CZ−CZ−、−CZ−NZ−C(=O)−NZ−CZ−、−C(=O)−CZ−CZ−CZ−CZ−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−CZ−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−O−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CZ−CZ−CZ−CZ−、−NZ−CZ−CZ−CZ−O−、−NZ−CZ−CZ−NZ−CZ−、−NZ−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、−NZ−CZ−C(=O)−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−CZ−CZ−CZ−、−NZ−C(=O)−CZ−CZ−O−、−NZ−C(=O)−CZ−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CZ−CZ−、−O−CZ−CZ−CZ−CZ−、−O−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、−O−CZ−CZ−CZ−NZ−、−O−CZ−CZ−CZ−O−、−CZ−NZ−C(=O)−CZ−CZ−NZ−、−CZ−NZ−CZ−CZ−CZ−、または−NZ−CZ−C(=O)−CZ−O−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CZ−CZ−CZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−CZ−CZ−NZ−、−CZ−CZ−CZ−C(=O)−NZ−、−CZ−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、−CZ−CZ−C(=O)−CZ−CZ−、−CZ−CZ−NZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−O−CZ−CZ−、−CZ−CZ−NZ−C(=O)−CZ−、−CZ−NZ−CZ−CZ−NZ−、−CZ−O−CZ−CZ−NZ−、−CZ−NZ−CZ−CZ−O−、−CZ−NZ−CZ−CZ−S−、−CZ−NZ−CZ−CZ−SO−、−CZ−NZ−C(=O)−NZ−CZ−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−CZ−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CZ−CZ−NZ−CH−、−NZ−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、−NZ−C(=O)−CZ−CZ−CZ−、−O−CZ−CZ−NZ−C(=O)−、または−O−CZ
−CZ−CZ−O−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NZ−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NH−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH
−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NH−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NH−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NH−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NH−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NH−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NH−CH−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NH−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CH−CH−O−、−CHZ−CH−CH−CHZ−CH−、−CHZ−CH−NZ−CH−CHZ−、−CH−O−CH−CHZ−NZ−、または−CH−CHZ−CH−CH−CHZ−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基であり、隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは一緒にその原子間の結合を形成してもよく、各ZおよびZ
は独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択されてよく、R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NZ−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基であり、隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは、一緒にその原子間の結合を形成してもよく、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択されてよく、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−
(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にかHおよびC1−6−アルキルら選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NH−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NH−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NH−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NH−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NH−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NH−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NH−CH−の基であり、隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは一緒にその原子間の結合を形成してもよく、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択されてよく、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、および−C1−6−アルキル−OR76から選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル−OR62、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−SO1−6−アルキルから選択され、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NZ−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NZ−C(=O)−NZ
−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NZ−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NZ−CH−の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、および−C1−6−アルキル−OR76から選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル−OR62、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−SO1−6−アルキルから選択され、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CHZ−CH−CH−CH−、−CH−CH−CHZ−CH−CH−、−CH−CH−CH−CHZ−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−C(=O)−NH−CZ−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−、−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NZ−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NZ−CH−C(=O)−NH−、−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NH−CH−CH−O−、−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ−、−NH−CH−CHZ−CH−CZ−、−NZ−CH−CZ−CH−O−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−、−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−、−NH−C(=O)−CH−CH−O−、−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、−O−CH−CH−CH−CZ−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CZ−CH−NZ−、−O−CH−CH−CH−O−、−CH−NH−C(=O)−CH−CH−NZ−、−CZ−NZ−CH−CH−CH−、−NZ−CZ−C(=O)−CH−O−、−NZ−CZ−CH=CH−O−、−NZ−CZ−CH−CH−CZ−、または−NZ−CZ−CH−NH−CH−の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR40
41、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、および−C1−6−アルキル−OR76から選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル−OR62、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−SO1−6−アルキルから選択され、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NH−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CH−CH−O−、−CHZ−CH−CH−CHZ−CH−、−CHZ−CH−NZ−CH−CHZ−、−CH−O−CH−CHZ−NZ−、または−CH−CHZ−CH−CH−CHZ−の基であり、隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは、一緒にその原子間の結合を形成してもよく、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択されてよく、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式−CH−CH−CZ−CH−CH−、−CZ−CH−CH−CH−NZ−、−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、−CH−CH−NZ−CH−CH−、−CH−CH−O−CH−CH−、−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、−CH−NZ−CH−CH−NZ−、−CH−O−CH−CH−NZ−、−CH−NH−CH−CH−O−、−CH−NZ−CH−CH−S−、−CH−NH−CH−CH−SO−、−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、−NZ−CH−CH−NZ−CH−、−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−、−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、−O−CH−CH−CH−O−、−CHZ−CH−CH−CHZ−CH−、−CHZ−CH−NZ−CH−CHZ−、−CH−O−CH−CHZ−NZ−、または−CH−CHZ−CH−CH−CHZ−の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、および−C1−6−アルキル−OR76から選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル−OR62、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−SO1−6−アルキルから選択され、R45aは、−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CZ−CH−CH−CH−、
(b)−CH−CH−CZ−CH−CH−、
(c)−CH−CH−CH−CZ−CH−、
(d)−CZ−CH−CH−CH−NZ−、
(e)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、
(f)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(h)−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、
(i)−CH−CH−NZ−CH−CH−、
(j)−CH−CH−O−CH−CH−,
(k)−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、
(l)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、
(m)−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、
(n)−CH−NZ−CH−CH−NZ−、
(o)−CH−O−CH−CH−NZ−、
(p)−CH−NZ−CH−CH−O−、
(q)−CH−NZ−CH−CH−S−、
(r)−CH−NZ−CH−CH−SO−、
(s)−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、
(t)−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、
(u)−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、
(v)−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、
(w)−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−、
(x)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、
(y)−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、
(z)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、
(aa)−NZ−CH−CZ−CH−CZ−、
(bb)−NZ−CH−CZ−CH−O−、
(cc)−NZ−CH−CH−NZ−CH−、
(dd)−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(ee)−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−、
(ff)−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−、
(gg)−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、
(hh)−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、
(ii)−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、
(jj)−O−CH−CH−CH−CZ−、
(kk)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(ll)−O−CH−CZ−CH−NZ−、
(mm)−O−CH−CH−CH−O−、
(nn)−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基である),
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である),
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である),
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、C1−6−アルキルによって任意に置換されたイミダゾリル基である),
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基である),
Figure 2010507665
(式中、Xは、H、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される),
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、XはC1−6−アルキルから選択される)、または
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OC1−6−アルキルである),
の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され,、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、Zは、H、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CZ−CH−CH−CH−、
(b)−CH−CH−CZ−CH−CH−、
(c)−CH−CH−CH−CZ−CH−、
(d)−CZ−CH−CH−CH−NZ−、
(e)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−、
(f)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(h)−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−、
(i)−CH−CH−NZ−CH−CH−、
(j)−CH−CH−O−CH−CH−、
(k)−CH−CH−O−C(=O)−NZ−、
(l)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−、
(m)−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−、
(n)−CH−NZ−CH−CH−NZ−、
(o)−CH−O−CH−CH−NZ−、
(p)−CH−NZ−CH−CH−O−、
(q)−CH−NZ−CH−CH−S−、
(r)−CH−NZ−CH−CH−SO−、
(s)−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−、
(t)−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−、
(u)−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−、
(v)−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−、
(w)−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−、
(x)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−、
(y)−C(=O)−NZ−CH−CH−O−、
(z)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−、
(aa)−NZ−CH−CZ−CH−CZ−、
(bb)−NZ−CH−CZ−CH−O−、
(cc)−NZ−CH−CH−NZ−CH−、
(dd)−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(ee)−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−、
(ff)−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−、
(gg)−NZ−C(=O)−CH−CH−O−、
(hh)−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−、
(ii)−NZ−C(=O)−O−CH−CH−、
(jj)−O−CH−CH−CH−CZ−、
(kk)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−、
(ll)−O−CH−CZ−CH−NZ−、
(mm)−O−CH−CH−CH−O−、
(nn)−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、C1−6−アルキルによって任意に置換されたイミダゾリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、H、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、XはC1−6−アルキルから選択される)、または
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OC1−6−アルキルである)、
の基であり、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−NR4041、−OH、6員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクロアルキル−R45、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−NHC(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−NHC(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−NHC(=O)−(5員のヘテロシクロアルキル)、−NHC(=O)−(シクロプロピル)、および−NHC(=O)OC1−6−アルキルから選択され、R40およびR41は独立に、H、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、および−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択され、R45は−OH、C1−6−アルキル、および6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル−(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5員のヘテロアリール)、−C(=O)C1−6−アルキル−(5員のヘテロアリール)、−C(=O)C1−6−アルキル−(9員のヘテロアリール−(R79)、−C(=O)C1−6−アルキル−NH、−C(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−フェニル、−C(=O)OC1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)O−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−C1−6−ハロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され、R45aは−OH、−O−C1−6−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5員のヘテロアリール、5員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)−(4−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−NH、−OP(=O)(OH)、−NHC(=O)−C1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル)、フェニル、および−C≡Nから選択され、R62およびR63は各々独立にHおよびC1−6アルキルから選択され、かつ各R79は=Oである。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CZ−CH−CH−CH−(式中、ZおよびZは各々独立に、Hおよび6員のヘテロシクロアルキルから選択される)、
(b)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZおよびZは各々独立に、H、ハロゲン、−NR4041、6員のヘテロシクロアルキル、および6員のヘテロシクロアルキル−R45から選択され、R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、およびC1−4ハロアルキルから選択され、かつR45は−OH、C1−6−アルキル、および6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択される)、
(c)−CH−CH−CH−CZ−CH−(式中、ZおよびZは各々独立にH、6員のヘテロシクロアルキル、および−NR4041から選択され、R40およびR41は独立にH、および−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択される)、
(d)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、Z、Z、およびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(e)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZは各々独立にH、C1−6−アルキル、−NR4041、および6員のヘテロシクロアルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OC1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、および−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択され、R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)C1−4−ハロアルキル、および−C(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択される)、
(f)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(g)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(h)−CH−CH−C(=O)−NZ−CZ−(式中、Z、Z、およびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(i)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−R45、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル−(6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−C1−6−アルキル−NH、−C(=O)−C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−C1−6−フルオロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され、R45は−OH、−OC1−6−アルキル、6員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5員のヘテロアリール、5員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)−(4−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−NH、−OP(=O)(OH)、および−NHC(=O)−C1−6−アルキルから選択され、R62およびR63は各々独立にHおよびC1−6アルキルから選択される)、
(j)−CH−CH−O−CH−CH−、
(k)−CH−CH−O−C(=O)−NZ−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(l)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−(式中、ZおよびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、および−C1−6−アルキル−(6員のヘテロシクロアルキル)から選択される)、
(m)−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(n)−CH−NZ−CH−CH−NZ−(式中、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C(=O)−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択される)、
(o)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(p)−CH−NZ−CH−CH−O−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択される)、
(q)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、および−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(r)−CH−NZ−CH−CH−SO−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(s)−CH−NZ−CH−C(=O)−NZ−(式中、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−アルキル−フェニルから選択される)、
(t)−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−(式中、Z、Z、およびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(u)−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(v)−CH−NZ−C(=O)−NZ−CH−(式中、各Zは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(w)−C(=O)−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZおよびZは独立にHおよび−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択される)、
(x)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(y)−C(=O)−NZ−CH−CH−O−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(z)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ−(式中、各ZおよびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ各Zは独立にH、C1−6−アルキル、および−C(=O)−C1−6−ハロアルキルから選択される)、
(aa)−NZ−CH−CZ−CH−CZ−(式中、各ZおよびZは独立にH、C1−6−アルキル、および−NH−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)から選択される)、
(bb)−NZ−CH−CZ−CH−O−(式中、ZおよびZは各々独立にH、−OH、C1−6−アルキル−OH、および6員のヘテロシクロアルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)−C1−6−アルキル−(5員のヘテロアリール)、および−C(=O)O−C1−6−アルキルから選択される)、
(cc)−NZ−CH−CH−NZ−CH−(式中、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)C1−6−アルキル、−SO−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−アルキル−C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルキニル、−C(=O)−(5員のヘテロアリール)、−C(=O)N(C1−6−アルキル)、−C1−6−ハロアルキル−OH、および−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6−アルキル)から選択される)、
(dd)−NZ−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C2−6−アルケニル、および−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、
(ee)−NZ−CH−C(=O)−NZ−CH−から選択され、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、および−C(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(ff)−NZ−C(=O)−CZ−CH−CZ−(各ZおよびZは独立にH、C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−NH、−NHC(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、6員のヘテロシクロアルキル、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−NHC(=O)−(5員のヘテロシクロアルキル)、−NHC(=O)OC1−6−アルキル、および−NHC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択され、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−(5員のヘテロシクロアルキル)、−C1−6−アルキル−(5員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−C1−6−アルキル−(9員のヘテロアリール−(R79)、−C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、および−C(=O)−(5員のヘテロシクロアルキル)から選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ各R79は=Oである)、
(gg)−NZ−C(=O)−CH−CH−O−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(hh)−NZ−C(=O)−CH−NZ−CZ−(式中、ZおよびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−C≡N、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−フェニル、−アルキル−フェニル、−SO1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルキル−OH、および−C(=O)OC1−6−アルキルから選択される)、
(ii)−NZ−C(=O)−O−CH−CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(jj)−O−CH−CH−CH−CZ−(式中、ZおよびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(kk)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(ll)−O−CH−CZ−CH−NZ−(式中、ZおよびZは各々独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OH、および−OHから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル−(5員のヘテロシクロアルキル)、−C1−6−アルキル−(5員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)O−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、および−C(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルkら選択される)、
(mm)−O−CH−CH−CH−O−、
(nn)−CH−NZ−C(=O)−CH−CH−NZ−(式中、各Zは独立にH、−C(=O)C1−6−アルキル、および−C(=O)C1−6−ハロアルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基である)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、C1−6−アルキルによって任意に置換されたイミダゾリル基であり、かつZおよびZは各々独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基であり、かつZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、XはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはC1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OC1−6−アルキルである)
の基である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZおよびZは独立にH、ハロゲン、および6員のヘテロシクロアルキルから選択される)、
(b)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(c)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される)、
(d)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(e)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(f)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−フルオロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−NHC(=O)−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、−C1−6−フルオロアルキル−OH、−C1−6−フルオロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(g)−CH−CH−O−CH−CH−、
(h)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(i)−CH−NZ−CH−CH−NZ3a−(式中、ZはH、−C(=O)C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択され、かつZ3aはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(j)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、ZはC1−6−アルキルである)、
(k)−CH−NH−CH−CH−O−、
(l)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(m)−CH−NH−CH−CH−SO−、
(n)−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、
(o)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)
(p)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ3a−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつZ3aはH、C1−6−アルキル、および−C(=O)C1−6−ハロアルキルから選択される)、
(q)−NZ−CH−CH−NZ3a−CH−(式中、ZはC1−6−アルキルであり、かつZ3aはH、C1−6−アルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)−5員のヘテロアリール、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−フルオロアルキル−OH、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(r)−NZ−CH−CH−NZ3a−C(=O)−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、およびC2−6−アルケニルから選択され、かつZ3aはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(s)−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される)、
(t)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(u)−O−CH−CH−CH−O−から選択される)、
Figure 2010507665
(式中、XはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはC1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OC1−6−アルキルである)、
の基である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CHZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよび4−モルホリニルから選択される)、
(b)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZはHおよびFから選択され、かつZはH、F、−OH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択される)、
(c)−CH−CH−CH−CHZ−CH−(式中、ZはH、4−モルホリニル、および−NHCHCHOCHから選択される)、
(d)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、Z、Z、およびZは各々独立にHおよびメチルから選択される)、
(e)−CZ−CH−CZ1a2a−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZは独立にHおよび−CHから選択され、Z1aおよびZ2aはともにHまたは−CHであるか、またはZ1aはHであり、かつZ2aはH、メチル、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)CF、−NH、4−モルホリニル、−N(CH、および−NHC(=O)CHOCHから選択され、かつZはH、−CH、−CHCH、−CHCOMe、−CHCOH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−(CHOCH、および−CH(CHから選択される)、
(f)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよび−CHから選択される)、
(g)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(h)−CH−CH−C(=O)−NH−CZ−(式中、ZおよびZは独立にHおよび−CHから選択される)、
(i)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CHCF、−CHCHF、−C(=O)CF、−SOCH、−CH(CH、−CHCHOCH、−CHCF(CH、−CHC≡CH、−C(=O)N(CH、−CHCH(OH)CF、−CHCHNHC(=O)CH、−CHCH(OCH)CF、−CHC(=O)N(CH、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHF、−CHCHSOCH、−CH−シクロプロピル、−CHCFCH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)OCH(CH、−CH(CHOCH、−CHCHOH、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−C(=O)CHN(CH、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CH(CHCHF)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCH(OH)CH、−C(=O)C(NH)(CH、および−CHC(OH)(CHから選択される)、
(j)−CH−CH−O−CH−CH−、
(k)−CH−CH−O−C(=O)−NZ−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(l)−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−(式中、ZはHおよび−CHCHから選択され、かつZはH、−CHCH、−(CHN(CH、−(CH−(4−モルホリニル)、および−(CH−(4−モルホリニル)から選択される)、
(m)−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(n)−CH−NZ−CH−CH−NZ3a−(式中、ZはH、−C(=O)CH、および−CHCH−O−CHから選択され、かつZ3aはHおよび−CHから選択される)、
(o)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、ZHおよび−CHから選択される)、
(p)−CH−NZ−CH−CH−O−(式中、ZはHおよび−CHCH−O−CHから選択される)、
(q)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、−CHCH、−CHCH−O−CH、−CHCHOH、−CHCH−OC(=O)CHから選択される)、
(r)−CH−NH−CH−CH−SO−、
(s)−CH−NZ−CH−C(=O)−NH−(式中、ZはHおよび−CH−フェニルから選択される)、
(t)−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−(式中、Z、Z、およびZは各々独立にHおよび−CHから選択される)、
(u)−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−(式中、ZはHおよび−CHから選択される)、
(v)−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、
(w)−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−(式中、ZはHおよび−NHC (=O)CHから選択される)、
(x)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよび−CHから選択される)、
(y)−C(=O)−NH−CH−CH−O−、
(z)−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ3a−(式中、ZおよびZは独立にHおよび−CHから選択され、ZはHおよび−CHから選択され、かつZ3aはH、−CH、および−C(=O)CFから選択される)、
(aa)−NZ−CH−CHZ−CH−CZ−(式中、ZはHおよび−NH−(CH−O−CHから選択され、各Zは独立にHおよび−CHから選択され、かつZはH、−C(=O)−CH、および−(CHN(CHから選択される)、
(bb)−NZ−CH−CZ−CH−O−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはZは−OHであり、かつZは−CHOHであるか、またはZがHであり、かつZは4−モルホリニルであり、かつZはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−C(=O)CH−(ピロリジン−1−イル)、および−C(=O)OCHCHから選択される)、
(cc)−NZ3a−CH−CH−NZ3b−CH−(式中、Z3aはH、−CH、−CHCH、および−C(=O)CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、−(CHOC(=O)CH、−CHC(=O)OCH、−SOCH、−CHCHOCH、−CHCHOH、−CH−シクロプロピル、−CHC≡CH、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)N(CH、−CHCH(OH)CF、および−CHC(=O)N(CHから選択される)、
(dd)−NZ3a−CH−CH−NZ3b−C(=O)−(式中、Z3aはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCHN(CHCH、および−CHCH=CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、および−CHC(=O)O(CHOCHから選択される)、
(ee)−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−(式中、ZはHおよび−C(=O)CHから選択される)、
(ff)−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ−(式中、ZはH、−NHC(=O)CF、−NH、4−モルホリニル、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、−NH(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)CF、および−NHC(=O)CHから選択され、各Zは独立にHおよび−CHから選択され、かつZはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH−O−CH、−CHCH(CH、−C(=O)CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)CHNH、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、および−C(=O)CHN(CHから選択される)、
(gg)−NH−C(=O)−CH−CH−O−、
(hh)−NZ3a−C(=O)−CH−NZ3b−CZ−(式中、ZおよびZは各々独立にHおよび−CHから選択され、Z3aはH、−CH、−CHCH、−C(=O)CH、および−CHC(=O)N(CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、−CHCHOCH、−CHC(=O)N(CH、−CHC≡N、−CH−シクロプロピル、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)O−CH−フェニル、−CH−フェニル、−SOCH、−CHCHCF、−CHCHOH、−CHC(=O)N(CH、および−C(=O)OCHCHから選択される)、
(ii)−NZ−C(=O)−O−CH−CH−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(jj)−O−CH−CH−CH−CZ−(式中、ZおよびZは各々独立にHおよび−CHから選択される)、
(kk)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(ll)−O−CH−CZ−CH−NZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはZは−OHであり、かつZは−CHOHであり、かつZはH、−CHCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)OCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、および−C(=O)CHOCHから選択される)、
(mm)−O−CH−CH−CH−O−、
(nn)−CH−NH−C(=O)−CH−CH−NZ−(式中、ZはH、−C(=O)CH、および−C(=O)CFから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式=N−CH=CH−の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−CH=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−CH=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−N=または−C(CH)=CH−N=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基またはメチルイミダゾリル基を形成し、かつZおよびZは各々独立にHおよび−CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−N=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、XはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CHCHOCH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−CHCN、−C(=O)CF、−CHCHF、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OCHCHである)、
の基である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CHZ−CH−CH−CH−(式中、Zは4−モルホリニルである)、
(b)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZはHおよびFから選択され、かつZはF、−OH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択される)、
(c)−CH−CH−CH−CHZ−CH−(式中、Zは4−モルホリニル、および−NHCHCHOCHから選択される)、
(d)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHであり、かつZは独立にHおよび−CHから選択される)、
(e)−CZ−CH−CZ1a2a−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHであり、Z1aおよびZ2aはともに−CHであるか、またはZ1aはHであり、かつZ2aはH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)CF、−NH、4−モルホリニル、−N(CH、および−NHC(=O)CHOCHから選択され、かつZはH、−CH、−CHCH、−CHCOMe、−CHCOH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−(CHOCH、および−CH(CHから選択される)、
(f)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよび−CHから選択される)、
(g)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(h)−CH−CH−C(=O)−NH−CZ−(式中、ZおよびZはともに−CHである)、
(i)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CHCF、−CHCHF、−C(=O)CF、−SOCH、−CH(CH、−CHCHOCH、−CHCF(CH、−CHC≡CH、−C(=O)N(CH、−CHCH(OH)CF、−CHCHNHC(=O)CH、−CHCH(OCH)CF、−CHC(=O)N(CH、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHF、−CHCHSOCH、−CH−シクロプロピル、−CHCFCH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)OCH(CH、−CH(CHOCH、−CHCHOH、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−C(=O)CHN(CH、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CH(CHCHF)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCH(OH)CH、−C(=O)C(NH)(CH、および−CHC(OH)(CHから選択される)、
(j)−CH−CH−O−CH−CH−、
(k)−CH−CH−O−C(=O)−NZ−(式中、Zは−CHおよび−CHCHから選択される)、
(l)−CH−CH−NZ−C(=O)−CHZ−(式中、ZはHおよび−CHCH、から選択され、かつZはH、−CHCH、−(CHN(CH、−(CH−(4−モルホリニル)、および−(CH−(4−モルホリニル)から選択される)、
(m)−CH−C(=O)−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(n)−CH−NZ−CH−CH−NZ3a−(式中、ZはH、−C(=O)CH、および−CHCH−O−CHから選択され、かつZ3aはHおよび−CHから選択される)、
(o)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、Zは−CHである)、
(p)−CH−NZ−CH−CH−O−(式中、ZはHおよび−CHCH−O−CHから選択される)、
(q)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、−CHCH、−CHCH−O−CH、−CHCHOH、−CHCH−OC(=O)CHから選択される)、
(r)−CH−NH−CH−CH−SO−、
(s)−CH−NZ−CH−C(=O)−NH−(式中、Zは−CH−フェニルである)、
(t)−CZ−NZ−C(=O)−CH−CH−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHであり、かつZは独立にHおよび−CHから選択される)、
(u)−CH−NZ−C(=O)−CH=CH−(式中、Zは−CHである)、
(v)−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、
(w)−C(=O)−CH−CHZ−CH−CH−(式中、Zは−NHC(=O)CHである)、
(x)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよび−CHから選択される)、
(y)−C(=O)−NH−CH−CH−O−、
(z)−C(=O)−NZ−CHZ−CHZ−NZ3a−(式中、ZおよびZは独立にHおよび−CHから選択され、ZはHおよび−CHから選択され、かつZ3aはH、−CH、および−C(=O)CFから選択される)、
(aa)−NZ−CH−CHZ−CH−CZ2a−(式中、ZはHおよび−NH−(CH−O−CHから選択され、ZおよびZ2aはともにHであるか、またはともに−CHであり、かつZはH、−C(=O)−CH、および−(CHN(CHから選択される)、
(bb)−NZ−CH−CZ−CH−O−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはZは−OHであり、かつZは−CHOHであるか、またはZはHであり、かつZは4−モルホリニルであり、かつZはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−C(=O)CH−(ピロリジン−1−イル)、および−C(=O)OCHCHから選択される)、
(cc)−NZ3a−CH−CH−NZ3b−CH−(式中、Z3aは−CH、−CHCH、および−C(=O)CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、−(CHOC(=O)CH、−CHC(=O)OCH、−SOCH、−CHCHOCH、−CHCHOH、−CH−シクロプロピル、−CHC≡CH、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)N(CH、−CHCH(OH)CF、および−CHC(=O)N(CHから選択される)、
(dd)−NZ3a−CH−CH−NZ3b−C(=O)−(式中、Z3aはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCHN(CHCH、および−CHCH=CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、および−CHC(=O)O(CHOCHから選択される)、
(ee)−NZ−CH−C(=O)−NH−CH−(式中、Zは−C(=O)CHである)、
(ff)−NZ−C(=O)−CHZ−CH−CZ2a−(式中、ZはH、−NHC(=O)CF、−NH、4−モルホリニル、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、−NH(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)CF、および−NHC(=O)CHから選択され、ZおよびZ2aはともにHであるか、またはともに−CHであり、かつZはH、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH−O−CH、−CHCH(CH、−C(=O)CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)CHNH、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、および−C(=O)CHN(CHから選択される)、
(gg)−NH−C(=O)−CH−CH−O−、
(hh)−NZ3a−C(=O)−CH−NZ3b−CZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHであり、Z3aはH、−CH、−CHCH、−C(=O)CH、および−CHC(=O)N(CHから選択され、かつZ3bはH、−CH、−CHCH、−CHCHOCH、−CHC(=O)N(CH、−CHC≡N、−CH−シクロプロピル、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)O−CH−フェニル、−CH−フェニル、−SOCH、−CHCHCF、−CHCHOH、−CHC(=O)N(CH、および−C(=O)OCHCHから選択される)、
(ii)−NZ−C(=O)−O−CH−CH−(式中、Zは−CHおよび−CHCHから選択される)、
(jj)−O−CH−CH−CH−CZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHである)
(kk)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはH、−CH、および−CHCHから選択される)、
(ll)−O−CH−CZ−CH−NZ−(式中、ZおよびZはともにHであるか、またはZは−OHであり、かつZは−CHOHであり、かつZはH、−CHCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)OCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、および−C(=O)CHOCHから選択される)、
(mm)−O−CH−CH−CH−O−、
(nn)−CH−NH−C(=O)−CH−CH−NZ−(式中、ZはH、−C(=O)CH、および−C(=O)CFから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式=N−CH=CH−の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基を形成する)。
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−CH=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−CH=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、ピロリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−N=もしくは−C(CH)=CH−N=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基もしくはメチルイミダゾリル基を形成し、かつZおよびZはともにHであるか、またはともに−CHである)、
Figure 2010507665
(式中、Xは式−CH=CH−N=の基であり、この基は、それが結合する原子と一緒になって、イミダゾリル基を形成する)、
Figure 2010507665
(式中、XはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Zは−CHCH、−CH(CH、−CHCHOCH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−CHCN、−C(=O)CF、−CHCHF、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OCHCHである)、
の基である。
別の実施形態では、−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZおよびZは独立にH、フルオロ、および4−モルホリニルから選択される)、
(b)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびメチルから選択される)、
(c)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZは独立にHおよびメチルから選択され、かつZはH、メチル、エチル、−CHC(=O)OH、−CHC(=O)OCH、−CHC(=O)−4−メチルピペラジニル、および−CHCHOCHから選択される)、
(d)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびメチルから選択される)、
(e)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(f)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、メチル、エチル、イソプロピル、−C(=O)CF、−C(=O)N(CH、−CHCHOCH、−CHC(=O)N(CH、−CHCHNHC(=O)CH、−CHCF、−CHCHF、−CHCF(CH、−CHCH(OH)CF、−CHCH(OCH)CF、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
(g)−CH−CH−O−CH−CH−、
(h)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびエチルから選択される)、
(i)−CH−NZ−CH−CH−NZ3a−(式中、ZはH、−C(=O)CH、および−CHCHOCHから選択され、かつZ3aはHおよびメチルから選択される)、
(j)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、Zはメチルである)、
(k)−CH−NH−CH−CH−O−、
(l)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、エチル、−CHCHOH、−CHCHOCH、および−CHCHOC(=O)CHから選択される)、
(m)−CH−NH−CH−CH−SO−、
(n)−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、
(o)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよびメチルから選択される)、
(p)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ3a−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびメチルから選択され、かつZ3aはH、メチル、および−C(=O)CFから選択される)、
(q)−NZ−CH−CH−NZ3a−CH−(式中、Zはメチルまたはエチルであり、かつZ3aはH、メチル、エチル、−C(=O)N(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOH、−CHCHOCH、−(CHOC(=O)CH、−C(=O)イミダゾリル、−CHCOCH、−CHCH(OH)CF、−CHC≡CH、および−SOCHから選択される)、
(r)−NZ−CH−CH−NZ3a−C(=O)−(式中、ZはH、メチル、エチル、イソプロピル、−CHCHN(CHCH、および−CHC=CHから選択され、かつZ3aはH、メチル、およびエチルから選択される)、
(s)−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−(式中、ZはH、メチル、エチル、および−CHCHOCHから選択される)、
(t)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはH、メチル、およびエチルから選択される)、
(u)−O−CH−CH−CH−O−、
Figure 2010507665
(式中、XはH、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Zはエチル、イソプロピル、−CHCHOCH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、エチル、イソプロピル、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、エチル、イソプロピル、−C(=O)CH、−CHCN、−C(=O)CF、−CHCHF、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OCHCHである)、
の基である。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下ように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40S(=O)NR4243、および−SCFから選択されてよく、そして
(c)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、および−SCFから選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、および−NR40S(=O)41から選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)いずれかのZ、Z、およびZは独立にH、ハロゲン、−C(=O)R40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)40から選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、式−A−A−A−A−A10−(式中、Aは−CZ−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CZ−であり、かつA10は結合である)を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、ハロゲン、−C(=O)R40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)40から選択される。別の実施形態では、Z、Z、およびZのうちの2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成する。別の実施形態では、Z、Z、およびZのうちの2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−、(式中、Aは−CZ−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CZ−であり、かつA10は結合である)の基を形成する。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)いずれかのZ、Z、およびZは独立に、H、ハロゲン、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)−5員のヘテロアリール、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−10−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−NHC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、6員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−(式中、Aは−CH−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CH−であり、かつA10は結合である)の基を形成してよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは、一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成することはできない。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、C6−15−アリール−(R45、5−15員のヘテロアリール−(R45、C3−10シクロアルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40S(=O)NR4243、および−SCFから選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(b)Z、Z、およびZのいずれかは独立に、H、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、5−10員のヘテロアリール−(R45、C3−10シクロアルキル−(R45、3−10員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、−S(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、および−NR40S(=O)NR4243から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、および−NR40S(=O)NR4243から選択されてよく、
(c)いずれかのZは独立に、H、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよく、そして
(d)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、および−NR40S(=O)NR4243から選択されてよく、そして
(c)いずれかのZは独立にH、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、−S(=O)40、−NR40C(=O)R41、および−NR40C(=O)OR41から選択されてよく、そして
(c)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−OR40、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NR40C(=O)R41、および−NR40C(=O)OR41から選択されてよく、
(c)いずれかのZは独立にH、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよく、そして
(d)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、−S(=O)40、−NR40C(=O)R41、および−NR40C(=O)OR41から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NR40C(=O)R41、および−NR40C(=O)OR41から選択されてよく、そして
(c)いずれかのZは独立にH、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−NHR40、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NHC(=O)R41、および−NHC(=O)OR41から選択されてよく、
(c)いずれかのZは独立にH、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよく、そして
(d)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)ZおよびZのうちのいずれかは独立にH、ハロゲン、−OR40、−NHR40、C1−6−アルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、−NHC(=O)R41、および−NHC(=O)OR41から選択されてよく、そして
(c)いずれかのZは独立にH、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、および−S(=O)40から選択されてよい。
別の実施形態では、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR40、−NR4041、−OR40、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−(R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−7−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択され、かつ各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−(R45、−C(=O)R40、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−C1−6−ハロアルキル−OR76、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつxは0、1、または2である。
別の実施形態では、各Z、Z、およびZは独立に、H、ハロゲン、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)−5員のヘテロアリール、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−10−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−NHC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、6員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、ハロゲン、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)−5員のヘテロアリール、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−10−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−NHC(=O)−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、6員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、Z、Z、およびZのうちの2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−(式中、Aは−CH−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CH−であり、かつA10は結合である)の基を形成する。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)いずれかのZ、Z、およびZは独立に、H、F、−C(=O)CH、−C(=O)イミダゾリル、−C(=O)CF、−C(=O)N(CH、−CH、−CHCH、イソプロピル、−CH−シクロプロピル、−(CH−OH、−(CH−OCH、−(CH−OC(=O)CH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)OH、−CHC(=O)OCH、−CH−C(=O)N(CH、−(CH−N(エチル)、−(CH−NHC(=O)CH、−CHCN、−CHCF、−CHCHF、−CH−CF(CH、−CH−CHOH−CF、−CH−CH(OCH)−CF、−CHC=CH、−CHC≡CH、4−モルホリニル、および−SOCHから選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−(式中、−A−A−A−A−A10−は、式−CH−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−、−CH−、−O−、−NZ−の基である)の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、F、−C(=O)CH、−C(=O)イミダゾリル、−C(=O)CF、−C(=O)N(CH、−CH、−CHCH、イソプロピル、−CH−シクロプロピル、−(CH−OH、−(CH−OCH、−(CH−OC(=O)CH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)OH、−CHC(=O)OCH、−CH−C(=O)N(CH、−(CH−N(エチル)、−(CH−NHC(=O)CH、−CHCN、−CHCF、−CHCHF、−CH−CF(CH、−CH−CHOH−CF、−CH−CH(OCH)−CF、−CHC=CH、−CHC≡CH、4−モルホリニル、および−SOCHから選択される。別の実施形態では、Z、Z、およびZのうちの2つは、一緒に式−A−A−A−A−A10−(式中、−A−A−A−A−A10−は式−CH−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−、−CH−、−O−、−NZ−の基である)の基を形成する。
別の実施形態では、隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは、一緒にその原子間の結合を形成してもよく、いずれかのZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−NR4041、−OR76、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル−R45、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−ハロアルキル、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−N(R76、−N(R76)C(=O)C1−6−アルキル−OR76、−N(R76)C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−N(R76)C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、および−N(R76)C(=O)OC1−6−アルキルから選択されてよく、R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OR76、−C1−6−アルキル−N(R76、およびC3−6−シクロアルキルから選択され、R45は−OR76、C1−6−アルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、いずれかのZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−R45b、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロアリール)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−R45c、−C(=O)O−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(R62、−C1−6−ハロアルキル−OR62、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されてよく、R45aは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロアリール、5−6員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OR62、−C(=O)−(4−7員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5−7員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−N(R62、−OP(=O)(OH)、−N(R62)C(=O)−C1−6−アルキル、−N(R62、フェニル、および−C≡Nから選択され、R45bは−OR62、5−7員のヘテロシクロアルキル、5−10員のヘテロアリール−(R79、および−N(R62から選択され、R45cは−OR62、フェニル、および−N(R62から選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、各R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。
別の実施形態では、各ZおよびZは独立に、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−NR4041、−OH、6員のヘテロシクロアルキル、6員のヘテロシクロアルキル−R45、−NHC(=O)C1−6−アルキル、−NHC(=O)C1−6−ハロアルキル、−NHC(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−NHC(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−NHC(=O)−(5員のヘテロシクロアルキル)、および−NHC(=O)OC1−6−アルキルから選択され、各R40およびR41は独立にH、C1−6−アルキル、C1−4−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)C1−4−ハロアルキル、および−C(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキルから選択され、各R45は独立に−OH、C1−6−アルキル、および6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択され、各Zは独立にH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R45a、−C1−6−アルキル−(O−C1−6−アルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)C1−6−アルキル−(5−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(5員のヘテロアリール)、−C(=O)C1−6−アルキル−(9員のヘテロアリール−(R79)、−C(=O)C1−6−アルキル−(5員のヘテロアリール)、−C(=O)C1−6−アルキル−NH、−C(=O)C1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、C1−6−ハロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−フェニル、−C(=O)OC1−6−アルキル−N(C1−6−アルキル)、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)O−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−C1−6−ハロアルキル−OH、−C1−6−ハロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され、各R45aは独立に−OH、−O−C1−6−アルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、5員のヘテロアリール、5員のヘテロアリール−C1−6−アルキル、フェニル、−SO−C1−6−アルキル、−C(=O)NR6263、−C(=O)OC1−6−アルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル−O−C1−4−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)C1−6−アルキル、−C(=O)−(4−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)−(6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル)、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−NH、−OP(=O)(OH)、−NHC(=O)−C1−6−アルキル、−N(C1−6−アルキル)、フェニル、および−C≡Nから選択され、各R62およびR63は独立にHおよびC1−6アルキルから選択され、かつ各R79は=Oである。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)隣接した原子上に位置するZ、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒にその原子間の結合を形成してもよく、
(b)いずれかのZおよびZは独立にH、−CH、−CHCH、−CHOH、F、−OH、−NH、−N(CH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、4−モルホリニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択されてよく、
(c)いずれかのZは独立に、H、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CHCFCH、−CHCF(CH、−CH(CHCHF)、−CHCH(OH)CF、−CHCH(OCH)CF、−CHCHOH、−CHCHOCH、−CHCH(OH)CH、−CHC(OH)(CH、−CH(CHOCH、−(CHOCH、−CHC≡N、−(CHN(CH、−(CHN(CH、−CHCHN(CHCH、−CH−シクロプロピル、−CH−フェニル、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHNHC(=O)CH、−CHC(=O)N(CH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CHCOH、−CHCOMe、−CHC(=O)OCH(CH、−CHC(=O)O(CHOCH、−CHCH−OC(=O)CH、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCHSOCH、−CHCH=CH、−CHC≡CH、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)CHOCH、−C(=O)CHNH、−C(=O)CHN(CH、−C(=O)C(NH)(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−CH−フェニル、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、−C(=O)N(CH、および−SOCHから選択されてよく、
(d)隣接する原子上のいずれかのZおよびZは一緒に式=N−CH=CH−、−CH=CH−CH=、−CH=CH−N=または−C(CH)=CH−N=の基を形成してもよく、
(e)いずれかのZおよびZは一緒に式−NZ−の基(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)を形成してもよく、そして
(f)いずれかのZおよびZは、一緒に式−CH−、−CHCH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−CH−、または−O−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)隣接した原子上に位置するいずれか2つのZ、Z、およびZは一緒にその原子間の結合を形成してもよく、
(b)いずれかのZおよびZは独立にH、−CH、−CHCH、−CHOH、F、−OH、−NH、−N(CH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、4−モルホリニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択されてよく、
(c)いずれかのZは独立に、H、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CHCFCH、−CHCF(CH、−CH(CHCHF)、−CHCH(OH)CF、−CHCH(OCH)CF、−CHCHOH、−CHCHOCH、−CHCH(OH)CH、−CHC(OH)(CH、−CH(CHOCH、−(CHOCH、−CHC≡N、−(CHN(CH、−(CHN(CH、−CHCHN(CHCH、−CH−シクロプロピル、−CH−フェニル、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHNHC(=O)CH、−CHC(=O)N(CH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CHCOH、−CHCOMe、−CHC(=O)OCH(CH、−CHC(=O)O(CHOCH、−CHCH−OC(=O)CH、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCHSOCH、−CHCH=CH、−CHC≡CH、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)CHOCH、−C(=O)CHNH、−C(=O)CHN(CH、−C(=O)C(NH)(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−CH−フェニル、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、−C(=O)N(CH、および−SOCHから選択されてよく、
(d)−A−A−A−A−A−が−CHZ−NZ−CH−CH−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式=N−CH=CH−の基を形成してもよく、
(e)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−C(=O)−CH−O−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−CH=の基を形成してもよく、
(f)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−CH=CH−O−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−CH=の基を形成してもよく、
(g)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHA−CH−CH−CZ1a2a−(式中、Z1aおよびZ2aはともにHであるか、またはともに−CHである)である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−N=または−C(CH)=CH−N=を形成してもよく、
(h)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−CH−NH−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−N=の基を形成してもよく、
(i)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−CH−CHZ−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式−NZ−(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)の基を形成してもよく、
(j)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−CHCHOCH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−CH−の基を形成してもよく、
(k)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(式中、Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−O−の基を形成してもよく、
(l)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(式中、Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−CHCN、−C(=O)CF、−CHCHF、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−CHCH−の基を形成してもよく、
(m)−A−A−A−A−A−が−CH−O−CH−CHZ−NZ−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH−CH−CH−または−CH−CH−CH−CH−の基を形成してもよく、そして
(n)−A−A−A−A−A−が−CH−CHZ−CH−CH−CHZ−である場合、ZおよびZは一緒に式−NZ−(式中、Zは−C(=O)OCHCHである)の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)いずれかのZおよびZは独立にH、−CH、−CHCH、−CHOH、F、−OH、−NH、−N(CH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、4−モルホリニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択されてよく、
(b)いずれかのZは独立に、H、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CHCFCH、−CHCF(CH、−CH(CHCHF)、−CHCH(OH)CF、−CHCH(OCH)CF、−CHCHOH、−CHCHOCH、−CHCH(OH)CH、−CHC(OH)(CH、−CH(CHOCH、−(CHOCH、−CHC≡N、−(CHN(CH、−(CHN(CH、−CHCHN(CHCH、−CH−シクロプロピル、−CH−フェニル、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHNHC(=O)CH、−CHC(=O)N(CH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CHCOH、−CHCOMe、−CHC(=O)OCH(CH、−CHC(=O)O(CHOCH、−CHCH−OC(=O)CH、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCHSOCH、−CHCH=CH、−CHC≡CH、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)CHOCH、−C(=O)CHNH、−C(=O)CHN(CH、−C(=O)C(NH)(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−CH−フェニル、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、−C(=O)N(CH、および−SOCHから選択されてよく、
(c)隣接する原子上のいずれかのZおよびZは一緒に式=N−CH=CH−、−CH=CH−CH=、−CH=CH−N=または−C(CH)=CH−N=の基を形成してもよく、
(d)いずれかのZおよびZは一緒に式−NZ−(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)の基を形成してもよく、そして
(e)いずれかのZおよびZは一緒に式−CH−、−CHCH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−CH−、または−O−の基を形成してもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(a)いずれかのZおよびZは独立に、H、−CH、−CHCH、−CHOH、F、−OH、−NH、−N(CH、−NHCHCF、−NHCHCHF、−NH(CHOCH、−NH(CHOH、−N(CH)(CHOCH、−NHC(=O)CHN(CH、−NHC(=O)CH、−NHC(=O)CF、−NHC(=O)CHOCH、−NHC(=O)シクロプロピル、−NHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−NHC(=O)OCH、4−モルホリニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および3−ヒドロキシピペリジン−1−イルから選択されてよく、
(b)いずれかのZは独立に、H、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHCF、−CHCHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CHCFCH、−CHCF(CH、−CH(CHCHF)、−CHCH(OH)CF、−CHCH(OCH)CF、−CHCHOH、−CHCHOCH、−CHCH(OH)CH、−CHC(OH)(CH、−CH(CHOCH、−(CHOCH、−CHC≡N、−(CHN(CH、−(CHN(CH、−CHCHN(CHCH、−CH−シクロプロピル、−CH−フェニル、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(4−モルホリニル)、−(CH−(1−ピロリジニル)、−CH−(2−オキサゾリル)、−CH−(1−メチルイミダゾール−2−イル)、−CH(1,4−ジオキサン−2−イル)、−CHCHNHC(=O)CH、−CHC(=O)N(CH、−CHC(=O)NHCH、−CHC(=O)NH、−CHC(=O)(4−メチルピペラジニル)、−CHC(=O)−(4−モルホリニル)、−CHC(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−CHC(=O)−(1−ピロリジニル)、−CHC(=O)−(1−アゼチジニル)、−CHCOH、−CHCOMe、−CHC(=O)OCH(CH、−CHC(=O)O(CHOCH、−CHCH−OC(=O)CH、−(CHOC(=O)CHNH、−(CHOC(=O)CH(NH)CH(CH、−(CHOP(=O)(OH)、−(CHOC(=O)CHCH、−CHCHSOCH、−CHCH=CH、−CHC≡CH、−C(=O)CH、−C(=O)CF、−C(=O)CHOCH、−C(=O)CHNH、−C(=O)CHN(CH、−C(=O)C(NH)(CH、−C(=O)CH−(1−ピロリジニル)、−C(=O)CH−(4−モルホリニル)、−C(=O)CH−(2−フタルイミジル)、−C(=O)(1,4−ジオキサン−2−イル)、−C(=O)−(1−イミダゾリル)、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−C(=O)O−CH−フェニル、−C(=O)O(CHN(CH、−C(=O)O−(1−メチルピペリジン−3−イル)、−C(=O)N(CH、および−SOCHから選択されてよく、
(c)−A−A−A−A−A−が−CHZ−NZ−CH−CH−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式=N−CH=CH−の基を形成してもよく、
(d)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−C(=O)−CH−O−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−CH=の基を形成してもよく、
(e)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−CH=CH−O−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−CH=の基を形成してもよく、
(f)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHA−CH−CH−CZ1a2a−(式中、Z1aおよびZ2aはともにHであるか、またはともに−CHである)である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−N=または−C(CH)=CH−N=の基を形成してもよく、
(g)−A−A−A−A−A−が−NZ−CHZ−CH−NH−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH=CH−N=の基を形成してもよく、
(h)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−CH−CHZ−CH−である場合、ZおよびZは一緒に式−NZ−(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)の基を形成してもよく、
(i)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(式中、Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−CHCHOCH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−CH−の基を形成してもよく、
(j)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(式中、Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−O−の基を形成してもよく、
(k)−A−A−A−A−A−が−CHZ−CH−NZ3a−CH−CHZ−(式中、Z3aはH、−CHCH、−CH(CH、−C(=O)CH、−CHCN、−C(=O)CF、−CHCHF、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)である場合、ZおよびZは一緒に式−CHCH−の基を形成してもよく、
(l)−A−A−A−A−A−が−CH−O−CH−CHZ−NZ−である場合、ZおよびZは一緒に式−CH−CH−CH−または−CH−CH−CH−CH−の基を形成してもよく、そして
(m)−A−A−A−A−A−が−CH−CHZ−CH−CH−CHZ−である場合、ZおよびZは一緒に式−NZ−(式中、Zは−C(=O)OCHCHである)の基を形成してもよい。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、R、R、およびRのうちの2つが水素であり、その他のものが水素、ハロゲン、−NO、−OH、−O(C4−7−シクロアルキル)、−O(C6−15−アリール)、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−2−アルキル、−C1−2−アルキル−OR30、−C1−2−アルキル−NR3233、C1−4−フルオロアルキル、C2−5−アルケニル、C2−5−アルキニル、C6−15−アリール、C3−7シクロアルキル、N含有3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、および−OCFからなる群から選択される場合、A、A、A、またはAのうちの少なくとも1つが独立に、以下の
(a)−CX−(式中、XおよびXは独立に、水素およびC1−6−アルキルからなる群から選択される)、
(b)−O−、
(c)−S−、
(d)−S(O)−、
(e)−S(O)−、
(f)−N(C(=O)C1−6−アルキル)−、
(g)−N(C(=O)C6−15−アリール)−、
(h)−N(SO1−6−アルキル)−、および
(i)−N(S(O)アリール)−
からなる群から選択されるものではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、R、R、およびRのうちの2つが水素であり、その他のものが水素、ハロゲン、−NO、−OH、−O(C4−7−シクロアルキル)、−O(C6−15−アリール)、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−2−アルキル、−C1−2−アルキル−OR30、−C1−2−アルキル−NR3233、C1−4−フルオロアルキル、C2−5−アルケニル、C2−5−アルキニル、C6−15−アリール、C3−7シクロアルキル、N含有3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、および−OCFからなる群から選択される場合、A、A、A、A、およびAは式−(CH−N(X)−(CH−(式中、
(a)この−(CH−N(X)−(CH−部分のメチレン基は独立に、独立にC1−6−アルキルから選択される1個または2個の基によって任意に置換され、
(b)XはC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC6−15−アリールからなる群から選択され、
(c)mおよびnは独立に0、1、2、3、および4から選択されるが、ただしm+n=4であり、かつ
(d)この−(CH−N(X)−(CH−部分の窒素原子に隣接するこの−(CH−N(X)−(CH−部分のいずれかのメチレン基は、カルボニル基によって置き換えられていてもよい)
の基を形成しないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、R、R、およびRのうちの2つが独立に水素、フッ素、または塩素であり、その他のものが水素、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR30、−C1−6−アルキル−NR3233、C1−2−ハロアルキル、C2−5−アルケニル、C2−5−アルキニル、C6−15−アリール、C3−7シクロアルキル、N含有3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、−OCF3、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、および−NR30S(=O)31からなる群から選択される場合、A、A、A、A、またはAのうちの少なくとも1つは、以下の
(a)−CX−(式中、XおよびXは独立に、水素およびC1−6−アルキルからなる群から選択される)、
(b)−O−、
(c)−S−、
(d)−S(O)−、
(e)−S(O)−、または
(f)−N(X)−(式中、XはH、C1−6−アルキル、−C(=O)H、−C(=O)C1−6−アルキル、−CN、−C(=O)O−C1−6−アルキル、−S(O)−C1−6−アルキル、もしくは−C(=O)CFである)、
(g)−N(C(=O)C6−15−アリール)−、
(h)−N(SO1−6−アルキル)−、または
(i)−N(S(O)アリール−)−
ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、以下の(a)または(b)のいずれかが妥当する場合には、A、A、A、A、およびAのうちのいずれも−O−ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである:
(a)RおよびRは水素であり、かつRは水素、−OR40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−NR4243、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、5−15員のヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−NR20C(=O)アルキル、および−N(C1−6−アルキル)C(=O)NR4243からなる群から選択されるか、あるいは
(b)RおよびRは水素であり、Rは水素、ハロゲン、−OR40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−NR4243、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、5−15員のヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−S−C1−6−アルキル、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−NR20C(=O)アルキル、および−N(C1−6−アルキル)C(=O)NR4243からなる群から選択され、かつRは、以下の(i)または(ii)のいずれかで定義される置換基を有する式
Figure 2010507665
の基である:
(i)Dは=CX−であり、かつ以下の(A)−(D)のいずれかが妥当する:
(A)XおよびXは、それらが結合する一緒にC原子と一緒になって、5−15員の非芳香族炭素環式残基、またはN、OおよびSから選択される1−5個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式残基を形成するか、あるいは
(B)XおよびXは一緒に式−C(CH)=CH−O−、−CH=CH−NH−、または−N=C(CH)−C(CH)=N−の残基を形成するか、あるいは
(C)XおよびXは一緒に式−CH=N−NH−の残基を形成し、かつXは−SONR2223であるか、あるいは
(D)Xは2−5個のフッ素原子を含む−O−C1−5−フルオロアルキル、−N(CH、または−O−C1−4−アルキルであるか、あるいは
(ii)Dは=N−であり、かつ以下の(A)−(D)のいずれかが妥当する:
(A)X、X、X、およびXの各々は独立に、水素、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、およびC3−8シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
(B)X、X、およびXの各々は独立に、ハロゲン、−NO、−O−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキニル、−O−C1−6−ハロアルキル、−C(=O)−C2−6−アルキル、−C(=O)O−C2−6−アルキル、−C(=O)OH、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、−C1−6−アルキル−NR2223、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−OH、3−15員のヘテロシクロアルキル−O−C1−6−アルキル、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、および−N(C1−6−アルキル)C(=O)−C1−6−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
(C)XおよびXは、それらが結合するC原子と一緒になって、C6−15−アリールまたはN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5−10員のヘテロアリール残基を形成し、上記C6−15−アリールまたは5−10員のヘテロアリール残基は、独立にハロゲン、−OH、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−NO、−CN、−COOH、−C(=O)NH、−NR2021、C3−6−シクロアルキル、3−7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および5−6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されているか、あるいは
(D)XおよびXは、それらが結合するC原子と一緒になって、5−15員の非芳香族炭素環式残基、またはN、OおよびSから選択される1−5個のヘテロ原子を含む非芳香族複素環式残基を形成し、上記炭素環式残基または複素環式残基は、独立にハロゲン、−OH、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−NO、−CN、−COOH、−C(=O)NH、−NR2021、C3−6−シクロアルキル、3−7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および5−6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。
別の実施形態では、以下の(a)および(b)がともに妥当する:
(a)Z、Z、およびZのうちの2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成する;そして
(b)A、A、A、A、およびA10のうちの少なくとも1つは結合ではない。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、R、R、およびRが水素である場合、A、A、A、A、およびAは一緒に式−O−CH−CH−CH−O−の基を形成しないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、A、A、A、A、およびAは式−O−CH−CH−CH−O−の基を形成しないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、A、A、A、A、およびAは、A、A、A、A、およびAのうちの少なくとも1つが−S(=O)−であることを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。別の実施形態では、Z、Z、またはZのうちの少なくとも1つが−NO、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルキニル、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40SONR4243、または−SCFであることを除いて、Z、Z、およびZは、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、R79は=Oであり、かつxは0、1、または2である。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され、各R76は独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつR79は=Oである。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OH任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立にH、C1−6−アルキル、5−15員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、5−10員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、5−10員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および5−10員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、C1−6−アルキル、5−員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、6−員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および6−員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−(CHOH、−CHOCH、−(CHOCH、−(CHOCH、−CHNH、−CHN(CH、−C(NH)(CH、−(CHN(CH、−CH−(ピロリジニル)、−CH−(モルホリニル)、−CH−(フタルイミジル)、−CH−フェニル、−シクロプロピル、ピロリジニル、1,4−ジオキサニル、ピロリジニル、1−メチルピペリジニル、イミダゾリル、および−OCHから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立に、H、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−(CHOH、−CHOCH、−(CHOCH、−(CHOCH、−CHNH、−CHN(CH、−C(NH)(CH、−(CHN(CH、−CH−(1−ピロリジニル)、−CH−(4−モルホリニル)、−CH−(2−フタルイミジル)、−CH−フェニル、−シクロプロピル、1−ピロリジニル、1,4−ジオキサン−2−イル、1−ピロリジニル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−イミダゾリル、および−OCHから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立にH、メチル、イミダゾリル、−CF、シクロプロピル、(4−メチルピペラジニル)、および4−モルホリニルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR40およびR41は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるか;またはR42およびR43は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR42およびR43は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基はC1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR42およびR43は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;またはR42およびR43は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR42およびR43は、独立にC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール−(R77、5−15員のヘテロアリール−(R77、C3−10シクロアルキル−(R77、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R77、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、各出現におけるR77は、独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、各出現におけるR77は、独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C6−15−アリール−(R77、5−15員のヘテロアリール−(R77、C3−10シクロアルキル−(R77、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R77、擬ハロゲン、−S(=O)60、−OC(=O)R60、−OP(=O)(OH)、および−NR60C(=O)R61から選択され、各出現におけるR77は、独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立にハロゲン、−OH、−OC1−6−アルキル、−C(=O)(4−10員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)(4−10員のヘテロシクロアルキル)−C1−6−アルキル、−CO62a、−CO1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)NR62a63a、−NR62a63a、C1−6−アルキル、フェニル、5−6員のヘテロアリール−(C1−6−アルキル)、C3−6シクロアルキル、3−10員のヘテロシクロアルキル−(C1−6−アルキル)、−C≡N、−S(=O)1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−NR62a63a、−OP(=O)(OH)、および−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択され、各R62aおよびR63aは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ各xは独立に0および1から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−OH、−OC1−6−アルキル、−C(=O)(4−6員のヘテロシクロアルキル)、−C(=O)(6員のヘテロシクロアルキル)−C1−6−アルキル、−CO62a、−CO1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)NR62a63a、−N(C1−6−アルキル)、C1−6−アルキル、フェニル、5員のヘテロアリール−(C1−6−アルキル)、C3−6シクロアルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル−(C1−6−アルキル)、−C≡N、−S(=O)1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル、−OC(=O)C1−6−アルキル−NH、−OP(=O)(OH)、および−NHC(=O)C1−6−アルキルから選択される、各R62aおよびR63aは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつ各xは独立に0および1から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10−シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、および−NR60C(=O)NR6263から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル、5−6員のヘテロアリール、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、ハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−6員のヘテロアリール、シクロプロピル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)NR6263、−OC(=O)R60、−NR60C(=O)R61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、シクロプロピル、−CN、および−OC(=O)R60から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は独立に、−CH、F、−OH、−OCH、−C≡N、−N(CH、−N(CHCH、シクロプロピル、フェニル、モルホリニル、ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、オキサゾリル、1−メチルイミダゾリル、1,4−ジオキサニル、−NHC(=O)CH、−C(=O)N(CH、−C(=O)NHCH、−C(=O)NH、−C(=O)−(4−モルホリニル)、−C(=O)−(4−メチルピペラジニル)、−C(=O)−(ピロリジニル)、−C(=O)−(アゼチジニル)、−COH、−COMe、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−OC(=O)CH、−OC(=O)CHNH、−OC(=O)CH(NH)CH(CH、−OP(=O)(OH)、−OC(=O)CHCH、および−SOCHから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR45は、独立に、−CH、F、−OH、−OCH、−C≡N、−N(CH、−N(CHCH、シクロプロピル、フェニル、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、4−メチルピペラジン−1−イル、2−オキサゾリル、1−メチルイミダゾール−2−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、−NHC(=O)CH、−C(=O)N(CH
、−C(=O)NHCH、−C(=O)NH、−C(=O)−(4−モルホリニル)、−C(=O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、−C(=O)−(1−アゼチジニル)、−COH、−COMe、−C(=O)OCH(CH、−C(=O)O(CHOCH、−OC(=O)CH、−OC(=O)CHNH、−OC(=O)CH(NH)CH(CH、−OP(=O)(OH)、−OC(=O)CHCH、および−SOCHから選択される。別の実施形態では、A、A、A、A、およびA10は独立に、結合、−CZ−、−NZ−、および−O−から選択される。別の実施形態では、Aは−CZ−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CZ−であり、かつA10は結合である。別の実施形態では、Aは−CH−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CH−であり、かつA10は結合である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A10−は、式−NZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−NZ−、−CZ−、−CZ−CZ−、−CZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−CZ−CZ−、−O−、または−NZ−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A10−は、式−CZ−CZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−CZ−、−CZ−CZ−、−CZ−、−O−、または−NZ−の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A10−は、式=N−CH=CH−、−CH=CH−CH=、−CH=CH−N=、−C(CH)=CH−N=、−CH−、−CHCH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−CH−、−O−、または−NZ−(式中、ZはH、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−C(=O)OCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される)の基である。別の実施形態では、−A−A−A−A−A10−は、式−CH−CH−CH−CH−、−CH−CH−CH−、−CH−CH−、−CH−、−O−、または−NZ−の基である。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)Z、Z、およびZのうちのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、−C1−6−アルキル−C(=O)OR50、−C1−6−アルキル−NR5253、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R50、−OC(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、−NR50S(=O)51、−NR50C(=O)NR5253、−NR50S(=O)NR5253、および−SCFから選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)Z、Z、およびZのうちのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−NHOH、−OC(=O)R50、−OC(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、−NR50S(=O)51、および−NR50C(=O)NR5253から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つ隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)Z、Z、およびZのうちのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、および−NR50S(=O)51から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)いずれかのZ、Z、およびZは、独立に、H、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C2−6−アルキニル、および−S(=O)50から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(ii)いずれかのZおよびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択されてよく、そして
(iii)いずれかのZは独立に、H、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C2−6−アルキニル、および−S(=O)50から選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)いずれかのZ、Z、およびZは独立に、H、−C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、−C(=O)OC1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−(C3−6−シクロアルキル)、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)1−6−アルキルから選択されてもよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(ii)いずれかのZおよびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択されてよく、そして
(iii)いずれかのZは独立にH、−C(=O)−(C3−6−シクロアルキル)、−C(=O)OC1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−(C3−6−シクロアルキル)、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)1−6−アルキルから選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)いずれかのZ、Z、およびZは独立に、H、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−C(=O)OCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは以下のように定義される:
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(ii)いずれかのZおよびZは独立にHおよび−CHから選択されてよく、そして
(iii)いずれかのZは独立に、H、−CHCH、−CH(CH、−CH(CH)CHCH、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−C(=O)シクロプロピル、−C(=O)OCHCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択されてよい。
別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C2−6−アルキニル、および−S(=O)50から選択される。別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、Z、Z、およびZは独立に、H、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される。別の実施形態では、ZおよびZはHであり、かつZはH、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R50、−C1−6−アルキル−OR50、C2−6−アルキニル、および−S(=O)50から選択される。別の実施形態では、ZおよびZはHであり、かつZはH、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、ZおよびZはHであり、かつZはH、−C(=O)シクロプロピル、−COCHCH、エチル、イソプロピル、sec−ブチル、−CHC(CH、−CH−シクロプロピル、−CHCHOCH、−CHC≡CH、および−S(=O)CHから選択される。
別の実施形態では、A、A、A、A、およびA10は、A、A、A、A、およびA10のうちの少なくとも1つのが結合ではないことを除いて、上記の実施形態のいずれかで定義されるとおりである。
別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にC1−6−アルキルおよびC3−10シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にC1−6−アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にC1−6−アルキルおよびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にH、C1−6−アルキル、5−15員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にH、C1−6−アルキル、5−10員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、5−10員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および5−10員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR50およびR51は、独立に−CH、−CHCH、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR52およびR53は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR52およびR53は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR52およびR53は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、R52およびR53は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC3−8−シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR52およびR53は、独立にH、C1−6−アルキル、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR55は、独立にハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール−(R77、5−15員のヘテロアリール−(R77、C3−10シクロアルキル−(R77、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R77、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、各出現におけるR77は、独立にC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR55は、独立にハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10−シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、および−NR60C(=O)NR6263から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR55は、独立にハロゲン、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル、5−6員のヘテロアリール、C3−6−シクロアルキル、5−6員のヘテロシクロアルキル、−CN、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCF、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、および−NR60S(=O)61から選択される。別の実施形態では、各出現におけるR55は、独立にハロゲン、−OR60、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびシクロプロピルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR55は、独立に−OR60およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキルおよび3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、−N(R76、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、および4−6員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキルおよび3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、−NH、−OH、および−OC1−6−アルキルから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OH、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−NH、4−6員のヘテロシクロアルキル、および4−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立に、H、C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OH、C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−NH、4−6員のヘテロシクロアルキル、および6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、5−15員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、C1−6−アルキル、5−10員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、5−10員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および5−10員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR60およびR61は、独立にH、−CH、−CHCH、−CHCHOH、4−モルホリニル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−ピロリジニル、1−アゼチジニル、−CH(CH、−(CHOCH、−CHNH、および−CH(NH)CH(CHから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるか;あるいはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基はC1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC3−8−シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にHおよび−CHから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR62およびR63は、独立にH、C1−6−アルキル、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、およびC1−6−アルキルまたは−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立に、H、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよい。別の実施形態では、各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される。
別の実施形態では、各出現におけるnは、独立に0および2から選択される。別の実施形態では、nは2である。
別の実施形態では、各出現におけるxは、独立に0、1、2、3、および4から選択される。別の実施形態では、各出現におけるxは、独立に0、1、2、および3から選択される。別の実施形態では、各出現におけるxは、独立に0、1、および2から選択される。別の実施形態では、各出現におけるxは、独立に0および1から選択される。別の実施形態では、xは0である。別の実施形態では、xは1である。
本発明によれば、上述の実施形態のいずれかの組合せを組合せて、式Iまたは式IIの化合物の上記可変因子R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A、A、A、A、A、A、A、A、A、A10、Z、Z、Z、Z、Z、Z、nおよびxを定義してよい。それゆえ、本発明は、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A、A、A、A、A、A、A、A、A、A10、Z、Z、Z、Z、Z、Z、nおよびxが独立に上述の実施形態のいずれかから選択される式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩を提供する。換言すれば、本発明は、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、R30、R31、R32、R33、R35、R40、R41、R42、R43、R45、R50、R51、R52、R53、R55、R60、R61、R62、R63、A、A、A、A、A、A、A、A、A、A10、Z、Z、Z、Z、Z、Z、nおよびxが上述の実施形態のいずれかで言及したとおりのこれらの可変因子のより広義およびより狭義の定義のいずれかの組合せによって定義される式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩を包含する。例えば、
がH、ハロゲン、−NO、−OR10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR1213、−NR1011、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、−S(=O)NR1213、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R10、−OC(=O)NR1213、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10S(=O)11、−NR10C(=O)NR1213、−NR10S(=O)NR1213、または−SCFであり、
がC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、C3−10−シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および5−15員のヘテロアリールから選択される基であり、
上記R基が、独立にハロゲン、−NO、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル−(R25、C6−15−アリール−(R25、5−15員のヘテロアリール−(R25、C3−10シクロアルキル−(R25、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R25、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、
、R、およびRが独立にH、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル−(R35、C6−15−アリール−(R35、5−15員のヘテロアリール−(R35、C3−10シクロアルキル−(R35、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R35、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、−NR30C(=O)NR3233、−NR30S(=O)NR3233、および−SCFから選択され、
、A、A、A、およびAが、各々独立に、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−であり、式中
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれかは、独立にH、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、C6−15−アリール−(R45、5−15員のヘテロアリール−(R45、C3−10シクロアルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40S(=O)NR4243、および−SCFから選択されてよく、そして
(c)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよく、
式中、A、A、A、A、およびA10は独立に、結合、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−から選択され、式中
(i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのうちのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、そして
(ii)Z、Z、およびZのうちのいずれかは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル−(R55、C6−15−アリール−(R55、5−15員のヘテロアリール−(R55、C3−10シクロアルキル−(R55、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R55、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R50、−OC(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、−NR50S(=O)51、−NR50C(=O)NR5253、−NR50S(=O)NR5253、および−SCFから選択されてよく、
各出現におけるR25、R35、R45、およびR55は、独立にハロゲン、−NO、−OR60、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、
各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1個またはの置換基によって任意に置換され、
各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立にH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、上記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され、
あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してもよく、上記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され、
各出現におけるnは、独立に0、1、および2から選択され、かつ
各出現におけるxは、独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択されるが、
ただし上記化合物は、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、RはHまたは−C(=O)CFである)、
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである)、
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、またはCHである)、
Figure 2010507665
(式中、Xは
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
である)、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、
RはH、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
Figure 2010507665
、2−ピリジル、またはS(=O)CHであり、かつ、
R’はシクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
Figure 2010507665
−(CHOCH、または
Figure 2010507665
である)、あるいは
Figure 2010507665
ではない、式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩は本発明の範囲の中に包含される。
別の例として、Rがハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、またはシアノであり;RがC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、および5−7員のヘテロシクロアルキルから選択される基であり、上記R基は、独立にハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−NHC(=O)R21、−NHS(=O)21、および−NHC(=O)NR2223から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され;各出現におけるR20、R21、R22、およびR23は、独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、C2−6−アルキニル、およびC3−6−シクロアルキルから選択され;R、R、およびRは、独立にH、ハロゲン、−OR30、−C(=O)R30、および−NR3031から選択され;各出現におけるR30およびR31は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択され;かつ−A−A−A−A−A−は、式:
(a)−CH−CH−CZ−CH−CH−(式中、ZおよびZは独立にH、ハロゲン、および6−員のヘテロシクロアルキルから選択される)、
(b)−CZ−CH−CH−CH−NZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(c)−CZ−CH−CZ−C(=O)−NZ−(式中、ZおよびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)OH、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)−6員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される)、
(d)−CH−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(e)−CH−CH−C(=O)−CH−CH−、
(f)−CH−CH−NZ−CH−CH−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−フルオロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−NHC(=O)−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、−C1−6−フルオロアルキル−OH、−C1−6−フルオロアルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(g)−CH−CH−O−CH−CH−、
(h)−CH−CH−NZ−C(=O)−CZ−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(i)−CH−NZ−CH−CH−NZ3a−(式中、ZはH、−C(=O)C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択され、かつZ3aはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(j)−CH−O−CH−CH−NZ−(式中、ZはC1−6−アルキルである)、
(k)−CH−NH−CH−CH−O−、
(l)−CH−NZ−CH−CH−S−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(m)−CH−NH−CH−CH−SO−、
(n)−CH−NH−C(=O)−NH−CH−、
(o)−C(=O)−NZ−CH−CH−CH−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(p)−C(=O)−NZ−CZ−CZ−NZ3a−(式中、Z、Z、およびZは独立にHおよびC1−6−アルキルから選択され、かつZ3aはH、C1−6−アルキル、および−C(=O)C1−6−ハロアルキルから選択される)、
(q)−NZ−CH−CH−NZ3a−CH−(式中、ZはC1−6−アルキルであり、かつZ3aはH、C1−6−アルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−OH、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OC(=O)−C1−6−アルキル、−C(=O)−5−員のヘテロアリール、−C1−6−アルキル−C(=O)O−C1−6−アルキル、−C1−6−フルオロアルキル−OH、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
(r)−NZ−CH−CH−NZ3a−C(=O)−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−N(C1−6アルキル)(C1−6−アルキル)、およびC2−6−アルケニルから選択され、かつZ3aはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(s)−NZ−C(=O)−CH−CH−CH−(式中、ZはH、C1−6−アルキル、および−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される)、
(t)−O−CH−CH−NZ−C(=O)−(式中、ZはHおよびC1−6−アルキルから選択される)、
(u)−O−CH−CH−CH−O−、
Figure 2010507665
(式中、XはH、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)OC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはC1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、ZはH、C1−6−アルキル、−C(=O)C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−CN、−C(=O)C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択される)、
Figure 2010507665
(式中、Xは−CH−CH−CH−および−CH−CH−CH−CH−から選択される)、あるいは
Figure 2010507665
(式中、Xは−C(=O)OC1−6−アルキルである)
の基であるが、
ただし上記化合物は、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665

(式中、RはHまたは−C(=O)CFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、またはCHである);
Figure 2010507665
(式中、Xは
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
である);
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、
Rは、H、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
Figure 2010507665
2−ピリジル、またはS(=O)CHであり、
かつ
R’は、シクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
Figure 2010507665

−(CHOCH、または
Figure 2010507665
である);あるいは
Figure 2010507665
ではない、式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩も本発明の範囲の中に包含される。
別の例として、Rがハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、または擬ハロゲンであり;RがC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−10員のヘテロアリールから選択される基で あり、上記R基が、独立にハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−NHC(=O)R21、−NHS(=O)21、および−NHC(=O)NR2223から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され;各出現におけるR20、R21、R22、およびR23は、独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、C2−6−アルキニル、およびC3−6−シクロアルキルから選択され;R、R、およびRは独立にH、ハロゲン、−OR30、−C(=O)R30、−NR3031、C1−6−アルキル、およびC1−6−ハロアルキルから選択され;各出現におけるR30およびR31は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択され;A、A、およびAは独立に−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、および−O−から選択され;Aは−CZ−、−C(=O)−、および−NZ−から選択され;Aは−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、および−O−から選択され;Z、Z、およびZは以下:
(a)いずれかのZ、Z、およびZは独立にH、ハロゲン、−C(=O)R40、−C(=O)NR4243、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および−S(=O)40から選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよく、式中、Aは−CZ−、−NZ−、または−O−であり、A、A、およびAは独立に結合または−CZ−であり、かつA10は結合である、
のように定義され;
各出現におけるR40は、独立にH、C1−6−アルキル、5−員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、6−員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および6−員のヘテロシクロアルキルから選択され;各出現におけるR42およびR43は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され;ZおよびZはHであり;かつZはH、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択されるが;ただし、上記化合物は、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、RはHまたは−C(=O)CFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、またはCHである);
Figure 2010507665
(式中、Xは
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
である);
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、
Rは、H、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
Figure 2010507665
2−ピリジル、またはS(=O)CHであり、
かつ
R’は、シクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
Figure 2010507665
−(CHOCH、または
Figure 2010507665
である);あるいは
Figure 2010507665
ではない、式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩もまた、本発明の範囲の中に包含される。
別の例として、Rがハロゲン、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、または擬ハロゲンであり;RがC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C6−10−アリール、C5−7−シクロアルキル、5−7員のヘテロシクロアルキル、および5−10員のヘテロアリールから選択される基であり、上記R基が、独立に
ハロゲン、−OR20、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−C(=O)N(C1−6−アルキル−OH)R20、−NR2021、C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよび−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキルから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換された5−15員のヘテロアリール、5−10員のヘテロシクロアルキル、−S(=O)NR2223、−NHC(=O)R21、−NHS(=O)21、および−NHC(=O)NR2223から選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され;各出現におけるR20、R21、R22、およびR23は、独立にH、C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキル、C2−6−アルキニル、およびC3−6−シクロアルキルから選択され;R、R、およびRは独立にH、ハロゲン、−OR30、−C(=O)R30、−NR3031、C1−6−アルキル、およびC1−6−ハロアルキルから選択され;R、R、およびRは独立にH、ハロゲン、−OR30、−C(=O)R30、および−NR3031から選択され;各出現におけるR30およびR31は、独立にH、C1−6−アルキル、およびC1−6−フルオロアルキルから選択され;A、A、A、A、およびAは独立に−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、および−O−から選択され;Z、Z、およびZは以下:
(a)Z、Z、およびZのうちのいずれかは、独立にH、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−R40、−C1−6−アルキル−OR40、−C1−6−アルキル−OC(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)R40、−C1−6−アルキル−C(=O)OR40、−C1−6−アルキル−C(=O)NR4243、−C1−6−アルキル−NR4243、−C1−6−アルキル−NHC(=O)R40、−C1−6−アルキル−CN、C1−6−ハロアルキル、−C1−6−ハロアルキル−OR40、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、および−SCFから選択されてよく、そして
(b)Z、Z、およびZのうちのいずれか2つは一緒に式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよい、
のように定義され、各出現におけるR40およびR41は、独立にH、C1−6−アルキル、5−員のヘテロアリール、C1−6−ハロアルキル、6−員のヘテロシクロアルキル−C1−6−アルキル、および6−員のヘテロシクロアルキルから選択され;各出現におけるR42およびR43は、独立にH、−OHによって任意に置換されたC1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および−OHによって任意に置換された3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され;A、A、A、A、およびA10は独立に、結合、−CZ−、−NZ−、および−O−から選択され;ZおよびZはHであり;かつZはH、−C(=O)C3−6−シクロアルキル、−C(=O)O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、および−S(=O)−C1−6−アルキルから選択され;Rは、以下:
(a)インドリル;
(b)一置換または多置換のインドリル(各置換基は、独立にC1−6−アルキル、C1−6−アルキル−OR、C1−6−アルキル−NR、およびジメチルジオキソラニルからなる群から選択され、各出現におけるRは、独立にHおよびC1−3−アルキルから選択される);
(c)ベンゾトリアゾリル;
(d)一置換または二置換のベンゾトリアゾリル(各置換基は独立にC1−6−アルキル基からなる群から選択され);
(e)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位、
(ii)独立にH、ハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリルから選択されるメタ位、かつ
(iii)ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位;あるいは
(f)以下の置換パターンを有するフェニル:
(i)独立にH、ハロゲン、および−CFから選択されるオルト位、
(ii)独立にハロゲン、エチニル、−O(C1−6−アルキル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、およびピラゾリルから選択されるメタ位、かつ
(iii)H、ハロゲン、−O(C1−6−アルキル)、−O(フェニル)、−C(=O)(C1−3−アルキル)、C1−6−アルキル、CF、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および−S(=O)NHから選択されるパラ位;
のいずれかによって置換されたC1−2−アルキルではないが、
ただし、上記化合物は、
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、RはHまたは−C(=O)CFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである);
Figure 2010507665
(式中、RはBr、Cl、またはCHである);
Figure 2010507665
(式中、Xは
Figure 2010507665
Figure 2010507665
Figure 2010507665
である);
Figure 2010507665
Figure 2010507665
(式中、
Rは、H、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
Figure 2010507665
2−ピリジル、またはS(=O)CHであり、
かつ
R’は、シクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
Figure 2010507665
−(CHOCH、または
Figure 2010507665
である);あるいは
Figure 2010507665
ではない、式Iまたは式IIの化合物およびその薬理学的に許容できる塩もまた本発明の範囲の中に包含される。
1つの実施形態では、本発明は、以下の式Iの化合物:
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
{7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸 メチルエステル;
{7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸;
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−11a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
2−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−オキサゾリジン−2−オール;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(9−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(12−プロパ−2−イニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(12−シクロプロパンカルボニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
3−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
N−(2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−メタンスルホニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−プロパ−2−イニル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン;
Cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]−アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−ブロモ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−ブロモ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリジン−2,4−ジアミン;
cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸 メチルアミド;
3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−プロピオンアミド;
4−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ブチルアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン;
5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*4*−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−[2−(1−エトキシメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(2−ピリジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1R,2S)−1−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−インダン−2−オール;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
N−(2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド;
N−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2−フルオロ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−10−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
N−(2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1R,8S)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1S,8R)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−{2−[3−ブロモ−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチル}−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1,1−ジメチル−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロピル}−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5,N−ジメチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキサノール;
trans−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
5−クロロ−N*2*−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(R)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピル−ベンズアミド;
7−[4−(2−アセチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
trans−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−ブロモ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
N−(trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
cis−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
cis−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
N−{trans−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−メタンスルホンアミド;
cis−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
2−[5−ブロモ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
3−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−尿素;
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
N*4*−((1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
エタンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
シクロプロパンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
プロパン−2−スルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸 イソプロピルエステル;
(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル;
(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 メチルエステル;
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル;
N−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ジメチルアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ジメチルアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−1−メチル−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(R)−3−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]1,4]ジオキセピン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{2−[3−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−{2−[5−クロロ−2(5,5ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{−5−クロロ−2−[8−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザベンゾ−シクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル;
酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[8−(ヒドロキシル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸 イソプロピルエステル;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
N*4*−[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−((S)−7−アセチルアミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−[1,4]ジオキサン−2−イル−メタノン;
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−エチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
1S,2R,3S,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
1−(2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
2−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1}ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*4*(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン)−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
2−{{7−[5−クロロ−4−[1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
2−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−({5−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチル−アミノ)−エタノール;
2−{7−[5−クロロ−4−(3−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
N,N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,Nジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2,,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−([5−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチルアミノ)−エタノール;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−[(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3[5−クロロ−2−(4−シアノメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−[4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
8−(5−クロロ−4−{3−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−4−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
6−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(d)アゼピン−3−イル}−N,Nジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(2−exo,3−exo)−3−{2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−シクロプロピルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[4−(5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−フルオロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミド;
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル;
2−{7−[5−クロロ−4−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−カルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−クロロ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
2−(1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(1−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
(1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
(1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
1−{2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−3−オール;
2−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル}−ピペリジン−3−オール;
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{2−[3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチルベンズアミド;
N−メチル−2−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
N(2)−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2,4−ジアミン;
3−フルオロ−2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
{3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
4−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−プロピル−ベンズアミド;
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル;
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル;
2−(7−メトキシ−8−{4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−{7−[5−クロロ−4−(7−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
7−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
7−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸 イソプロピルエステル;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
2−(7−{5−クロロ−4−[7−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
5−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−N(4)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N(2)−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール;
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−ピリミジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(2−チアゾール−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−(5−クロロ−4−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*4*−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
6−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド;
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド;
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
2−{2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール;
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 イソプロピルエステル;
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(3−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−シアノメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
4−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[4−メトキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
4−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[7−(5−クロロ−4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[4−ジメチルアミノ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸 シアノメチル−アミド;
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸 シアノメチル−アミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{2−[3−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルエステル;
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{2−[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(6−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル;
{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル;
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
[C]{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
3−{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル;
3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル;
4−アミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
2−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトアミド;
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−酢酸;
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
4−アセチルアミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル;
{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル;
(2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル;
8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
7−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
3−({2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
3−[(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル;
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−{4−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
N(4)−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
8−[5−クロロ−4−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
5−クロロ−N(4)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
3−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド;
2−{5−クロロ−2−[(S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[(R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
{8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−カルバミン酸 メチルエステル;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−アミン;
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
N−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
3−アミノ−7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
(1S,2S,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
シクロプロパンカルボン酸 {7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N(4)−(2−クロロ−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N(4)−シクロヘキシル−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル) −2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 メチルエステル;
3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4’−シアノ−5−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−プロパ−2−イニルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
3−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
{8−[4−((1R,2S,3R,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
{8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
{8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−ブロモ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
4−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
[2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
3−クロロ−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
N−((cis)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−ブロモ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
{3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−メトキシ−2−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
{2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−メトキシ−3−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル;
(2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
アミノ−酢酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
リン酸 モノ−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)エステル;
プロピオン酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
1−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オール;
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
1−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−エタノン;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(3−アセチルアミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
3−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−{8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
N7.N−{(1R,2R)−2−[2−(4−アセチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタン−スルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−(1R,2R)−(2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−(1R,2R)−{2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−エチル−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−エチル−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−プロピオニトリル;
3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ}−プロピオニトリル;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
5−クロロ−N*4*−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
(1R,2S,3R,4S,5S,6R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5,6−ジヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[4−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
N*4*−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[9−(2−メトキシ−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸 メチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
3−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミド;
5−tert−ブチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル;
(R)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
2−{[5−フルオロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
5−クロロ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
5−ブロモ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4,5−ジメチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸 メチルアミド;
5−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
N−(2−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−エチル)−アセトアミド;
2−{5−クロロ−4−[2−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
2−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−N−メチル−アセトアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{[5−フルオロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
8−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
{2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド;
5−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミド;
(R)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
2−{[5−フルオロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イル)−N*4*−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル;
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−{5−クロロ−2−[1−エチル−2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
3−[5−クロロ−2−(1−エチル−4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
2−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
3−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
2−[2−(1−アセチル−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;もしくは
3−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
の1つ以上、またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。
1つの実施形態では、本発明は、以下の式Iの化合物I:
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
6−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸 12−エチルエステル 4−メチルエステル;
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N(2)−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
2−[2−(1−アリル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N(2)−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
9−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;もしくは
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
の1つ以上、またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。
別の実施形態では、本発明は、実施例に記載したとおりの化合物のいずれかを提供する。
別の実施形態では、本発明は、以下の化合物:
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーA);
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーB);
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド;
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;もしくは
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
の1つ以上、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
本発明は、式Iまたは式IIの化合物の薬理学的に許容できる塩を提供する。式Iまたは式IIの化合物の薬理学的に許容できる酸付加塩としては、塩化水素酸、硝酸、リン酸(phosphoric acid)、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸(phosphorus acid)などの無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、および脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。従って、かかる塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸の塩(例えば、アルギン酸塩(arginate))、グルコン酸塩、ガラクツロン酸なども企図される。例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」 J.of Pharmaceutical Science,1977;66:1−19を参照。
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、好都合な方法でその塩を生成させることによって調製できる。遊離塩基形態は、その塩形態を塩基と接触させて好都合な方法でその遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある物理特性(極性溶媒への溶解度など)においていくらかそのそれぞれの塩形態と異なるが、他の点では、その塩は、本発明の目的については一般にそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
式Iの化合物の薬理学的に許容できる塩基付加塩は、金属(アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物など)またはアミン(有機アミンなど)を用いて生成することができる。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン(エタン−1,2−ジアミン)、N−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられるが、これらに限定されない;例えば、Bergeら、前出,1977を参照。
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、好都合な方法でその塩を生成させることによって調製できる。遊離酸形態は、その塩形態を酸と接触させて好都合な方法でその遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある物理特性(極性溶媒への溶解度など)においていくらかそのそれぞれの塩形態と異なるが、他の点では、その塩は、本発明の目的については一般にそのそれぞれの遊離酸と等価である。
本発明の化合物のいくつかは、鏡像異性体、ジアスレテオマー、および幾何異性体を含めた立体異性体として存在してよい。幾何異性体には、entgegen(逆の)またはzusammen(一緒の)のコンホメーションとして存在してもよいアルケニル基を有する本発明の化合物が含まれ、この場合、すべてのその幾何形態(entgegenおよびzusammenの両方、cisおよびtrans、ならびにその混合物)が本発明の範囲内にある。いくつかの本発明の化合物は、1個以上の炭素原子で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、この場合、すべての幾何形態(cisおよびtransの両方、ならびにその混合物)は本発明の範囲内にある。(R)、(S)、エピマー、ジアスレテオマー、cis、trans、syn、anti、(E)、(Z)、互変異性体、およびこれらの混合物を含めたこれらの形態のすべては、本発明の化合物の中に企図される。
本発明で使用される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和物形態を含む)で存在することができる。一般に、溶媒和形態(水和物形態を含む)は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
(III.医薬組成物)
本発明はさらに、本発明の化合物(例えば、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩)を、そのための薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、2種以上の本発明の化合物を含有してもよい(すなわち、2種以上の本発明の化合物が、この医薬組成物中で一緒に使用されてもよい)。好ましくは、この医薬組成物は、治療上有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を含有する。別の実施形態では、これらの組成物は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害もしくは病状の治療において有用である。本発明の化合物はまた、癌または別のALK媒介性もしくはc−Met媒介性障害の治療に有用である化合物をも含む医薬組成物と組合せてもよい。
本発明の化合物は、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、薬用キャンデー、トローチ剤,水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、乳剤などの形態で、医薬組成物として処方することができる。好ましくは、本発明の化合物は、定量的または定性的に評価した場合に、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害に関連する症状または疾患の兆候の軽減を引き起こすであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬理学的に許容できる担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ(cachet)、坐薬、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る1つ以上の物質であってもよい。
散剤において、担体は、微粉化した活性成分(すなわち、本発明の化合物)との混合物の状態にある微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合されており、所望の形状およびサイズに圧縮されている。
散剤および錠剤は、1%〜95%(w/w)の活性化合物(すなわち.、本発明の化合物)を含有する。別の実施形態では、活性化合物は、5%〜70%(w/w)の範囲にある。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」は、他の担体の有無によらず活性成分が担体によって囲まれている(従って、この担体はそれと一緒になっている)カプセル剤を提供する担体としての封入材料を用いた活性化合物の処方物をを包含することが意図されている。同様に、カシェおよび薬用キャンデーは含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ、および薬用キャンデーは、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
坐薬を調製するために、低融点ワックス(脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物など)が最初に融解され、例えば撹拌によって、活性成分がその中に均質に分散される。次に、この融解した均質な混合物は、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それによって固化される。
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール液剤が挙げられる。注射剤のために、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として処方されてもよい。
経口用途に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて好適な着色料、風味料、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口用途に好適な水性懸濁剤は、粘性の物質(天然ガムまたは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤など)とともに、微粉化した活性成分を水に溶解することにより調製できる。
使用する直前に経口投与用の液体形態製剤へ変換することが意図された固体処方物もまた包含される。かかる液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、風味料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
上記医薬製剤は、単位剤形の状態にあることが好ましい。かかる形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形はパッケージ化された製剤であってもよく、このパッケージは個別量の製剤(小包された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った散剤など)を含む。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ、または薬用キャンデー自体であってもよいし、またはそれはパッケージ化された形態にあるこれらのもののいずれかの適切な数であってもよい。
単位用量製剤中の活性成分の量は様々であってよく、あるいは特定の適用および活性成分の効力に応じて、0.1mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜100mg、または単位用量の1%〜95%(w/w)に調整されていてもよい。この組成物はまた、必要に応じて、適合性の治療剤を含有することができる。
薬理学的に許容できる担体は、投与しようとする特定の組成物によって一部は決定され、またその組成物を投与するために使用する特定の方法によっても決定される。従って、本発明の医薬組成物の実に様々な好適な処方物が存在する(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaroら編集,Lippincott WilliamsおよびWilkins、2000を参照)。
本発明の化合物は、単独でまたは他の好適な成分と組合せて、吸入を介して投与され得るエアロゾル処方物(すなわち、それらは「ネブライザで投与」できる)にすることができる。エアロゾル処方物は、加圧された許容できる噴射剤(ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、など)の中に入れてもよい。
非経口投与(例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、および皮下経路によるなど)に好適な処方物としては、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、およびその処方物を意図される服用者の血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水系および非水系の等張性滅菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含有していてもよい水系および非水系の滅菌懸濁剤が挙げられる。本発明を実施する際には、組成物は、例えば、静脈内注入により、経口により、局所的に、腹腔内に、膀胱内にまたは髄腔内に投与することができる。化合物の処方物は、単位用量または複数用量の封止された容器(アンプルおよびバイアルなど)中で提供することができる。注射液および懸濁注射液は、これまでに述べた種類の滅菌された散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
本発明に関して被験者に投与される用量は、被験者において時間とともに有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。この用量は、用いられる特定の化合物の効力および被験者の病状、ならびに治療される被験者の体重または表面積によって、決定される。用量のサイズはまた、特定の被験者における特定の化合物の投与に付随するあらゆる有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定される。治療されている障害の治療または予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿濃度、化合物の毒性、および/または疾患の進行などの要因を評価することができる。一般に、化合物の等価用量は、通常の被験者に対しては約1μg/kg〜10mg/kgである。多くの異なる投与方法が当業者に公知である。
投与のために、本発明の化合物は、その化合物のLD50、その化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬、一般大衆に適用した場合の種々の濃度におけるその化合物の副作用、および被験者の全体的な健康状態を含めた(これらに限定されない)要因によって決定される速度で投与することができる。投与は、単回用量または分割用量によって達成することができる。
(IV.治療方法)
別の態様では、本発明は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害または病状に罹患している被験者を治療する方法であって、その被験者に治療上有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害または病状に罹患している被験者の治療に使用するための式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。好ましくは、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態は、薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物として被験者に投与される。別の態様では、本発明は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害または病状に罹患している被験者の治療に使用するための、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、ALK媒介性またはc−Met媒介性の病状または障害は、癌である。別の実施形態では、ALK媒介性またはc−Met媒介性の病状は、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経膠芽腫、および他の固形腫瘍から選択される。別の実施形態では、ALK媒介性またはc−Met媒介性の病状は、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、血管腫瘍、扁平細胞骨髄性白血病、黒色腫、神経膠芽腫、および星状細胞腫から選択される。
ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害または病状は、障害または病状の性質に応じて本発明の化合物を使用して、予防的に、急性に、および慢性的に治療することができる。通常、これらの方法の各々における宿主または被験者はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与から恩恵を得ることができる。
別の実施形態では、本発明は、被験者における増殖性障害を治療する方法であって、その被験者に治療上有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、被験者における増殖性障害の治療において使用するための式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を提供する。好ましくは、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態は、薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物としてその被験者に投与される。別の態様では、本発明は、被験者における増殖性障害の治療において使用するための、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、増殖性障害は、ALK媒介性またはc−Met媒介性である。ある実施形態において、増殖性障害は癌である。ある実施形態において、増殖性障害は、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経膠芽腫、および他の固形腫瘍から選択される。ある実施形態において、増殖性障害は、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、血管腫、扁平細胞骨髄性白血病、黒色腫、神経膠芽腫、および星状細胞腫から選択される。
増殖性障害は、障害または病状の性質に応じて本発明の化合物を使用して、予防的に、急性に、および慢性的に治療することができる。これらの方法の各々における宿主または被験者はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与から恩恵を得ることができる。
式Iおよび式IIの化合物は、ALK媒介性またはc−Met媒介性の障害を治療する上での共通の有用性、およびその有用性のための共通のコア構造を共有する(すなわち、式Iおよび式IIの化合物はすべて6/7縮合二環式環系を含む2,4−ジアミノピリミジンの誘導体である)。
治療的応用において、本発明の化合物は、実に様々な経口用剤形および非経口用剤形として調製され投与される。従って、本発明の化合物は、注射によって,すなわち静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に投与することができる。また、本願明細書に記載する化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、経口送達される。上記化合物はまた、直腸内に、口腔内に、または吹送によっても送達できる。
本発明の薬理学的方法で利用される化合物は、1日あたり約0.001mg/kg〜約100mg/kgの初期投与量で投与することができる。別の実施形態では、1日当りの用量範囲は、約0.1mg/kg〜約10mg/kgである。しかしながら、投与量は、被験者の要求、治療している病状の重篤性、および用いられる化合物に応じて、様々であってもよい。特定の状況についての適正な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量未満の少ない用量で開始される。その後、その投与量は、その状況下での最適効果に到達するまで、少ない増分で増加される。便宜的に、1日あたりの全投与量は分割されて、必要に応じてその日の間に何回かに分けて投与されてもよい。
(V.化学)
別段の記載がない限り、すべての試薬および溶媒は、商業的供給源から入手し、そのまま使用した。H NMRは、溶媒中で、400MHzのBruker Avanceを用いて測定し、テトラメチルシランを内部標準として示した。分析用HPLCは、Zorbax RX−C8、5×150mmカラムを用い、0.1% トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物を用いて10−100%の勾配で溶出して行った。LCMSの結果は、2つの機器のいずれかで得た。第1に、LCMS保持時間を示した実施例では、分析は、2.1mm×50mm Waters Aquity UPLC BEH C18 1.7μmカラムを用いて、Waters Aquity Ultra Performance LCで行った。目標のカラム温度は45℃であり、実行時間は2分であり、流量は0.600mL/分であり、5%(0.1% ギ酸/水):95%(アセトニトリル/0.1% ギ酸)の溶媒混合物を用いた。質量分析データは、Micromass LC−ZQ 2000四重極質量分析計で得た。第2に、LCMS保持時間を示していない実施例では、分析はBruker Esquire 200イオントラップで行った。自動化カラムクロマトグラフィをCombiFlash Companion(ISCO、Inc.)で行った。融点はMel−Temp装置で得て、未補正のままである。
(合成)
本発明の化合物は、合成化学分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに有機化学分野の当業者に公知の方法および当業者が認識するそれらに対する修正法を使用して合成することができる。好ましい方法としては、後述する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、この節に記載する反応および技術を使用して調製できる。その反応は試薬にとって適切な溶媒中で行われ、用いられる材料は行われる変換に好適なものである。また、以下の合成方法の説明において、溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験およびワークアップ手順の継続時間を含めたすべての提案された反応条件は、有機合成の分野の当業者が容易に認識するはずのその反応に対する標準的な条件であるように選択されていることを理解されたい。
本願明細書に記載する実施例および実施形態は例示目的のためだけのものであり、それらを考慮して種々の修正または変更が当業者に示唆されるであろうが、それらは本願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるはずであることを理解されたい。
式Iまたは式IIの化合物は、アルコール溶媒中で適切な酸を使用し、熱的加熱またはマイクロ波加熱のいずれかを使用して、式2の化合物などのクロロピリミジン誘導体および適切なアニリン(式1または式3の化合物)から得られる。代表的な酸としては、塩化水素酸、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)およびカンファースルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。通常使用される溶媒としては、エタノール、イソプロパノールおよびメトキシエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2010507665
式1または式3の化合物などのアニリン(スキーム2)は、式4または式5の化合物などの芳香族系からニトロ化手順、次いで還元によって調製することができる。代表的なニトロ化条件は、硝酸/硫酸または硝酸カリウム/無水トリフルオロ酢酸などの試薬の使用を含む。還元は、金属触媒(Pt、PdもしくはNi)を伴う水素、または金属(Pdなど)の存在下でのヒドラジンなどの試薬によって行うことができるが、これらの条件に限定されるものではない。あるいは、このアニリンは適切に官能基化されたカルボキシレート(式6および式7の化合物)からCurtius転位によって生成させることができる。通常、Curtius転位は、ジフェニルホスホリルアジドまたはクロロギ酸イソブチル/アジ化ナトリウムなどの試薬を用い、次いでいずれの例の場合にも加熱することによって行うことができる。あるいは、式6又は式7のカルボキシレートの代わりに、類似のカルボキサミドを、Wolff転位によってアミンに変換することができる。上述のこれらの変換および後述する変換は、有機合成の分野の当業者に周知であり、Synthetic Organic Methodology:Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations. Larock,R.C.(1989),(VCH、Weinheim)などの参考文献で見出すことができる。
Figure 2010507665
式4−7の化合物などの6/7縮合芳香族環系を有する本発明の化合物は、当業者に公知の種々の合成方法から入手可能である。以下の方法は、式1および式3のアニリンの合成を説明する。このアニリンは次に、スキーム1に記載する、本発明の化合物を得るための方法で使用することができる。例えば、式4または式5の1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンは、適切に官能基化された環系を形成するためにスキーム3に概略を示した合成順序によって調製してよい。式8の化合物などのテトラロン系またはその官能基化された誘導体のSchmidt転位またはBeckmann転位により、式9の1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンが得られる。ニトロ化によって10が得られ、この10は次いでアミド窒素が官能基化され(このスキームではアルキルであるが、アルキルに限定されない)、ニトロ基が還元される。位置異性体である2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(15)は同様の順序に従って調製することができ、適切に官能基化さすることができる。
Figure 2010507665
芳香族環に結合した官能基(−OCH、−CH、エチル、および−OCFが挙げられるがこれらに限定されない)、および/または飽和部分に対する付属部分(メチル、ジメチル、およびエチルが挙げられるが、これらに限定されない)を有するテトラロンは、同様の順序を使用して調製することができる。例えば(スキーム4)、5−メトキシテトラロン16、および4,4−ジメチルテトラロンはともに、この順序を使用して、それぞれ20/21および25を与えた。同様にして、5−、6−、7−または8−置換テトラロンは、スキーム4に記載する順序などの順序を使用して適切なアニリンを調製するために使用できる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム6にあるように調製してよい。スキーム6では、式24の化合物(またはその官能基化された誘導体)をボランを用いて還元してよい。次いで適切な官能基化および還元によって、式27の化合物およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イルアミンまたは7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−1,1a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミンである式1のアニリン、およびその官能基化された誘導体は、Mueller,W.らによってHelvetica Chimica Acta,1982,65,2118に記載されているものと類似の手順を採用することによって調製することができる。これにより式31の化合物(スキーム7)およびその官能基化された誘導体が得られる。この方法は、ヒドロキシメチルピロリジン系(すなわち29およびその官能基化された誘導体)からピペリジンなどのより大きな環に拡張することができ、7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−11a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミンおよびその官能基化された誘導体を得ることができる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム8にあるようにして調製できる。このアゼピン環は、式33のジメシレートまたはその官能基化された誘導体をアンモニアで二重置換することによって形成される。ニトロ化および官能基化、ついで還元することにより、式36の化合物およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンの官能基化された誘導体は、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば,式41の化合物、およびその官能基化された誘導体は、Friedel−Crafts分子内アシル化を用いて式39の化合物、およびその官能基化された誘導体を得て、これを還元、ニトロ化および官能基化(例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化が挙げられるがこれらに限定されない)して式41の化合物、およびその官能基化された誘導体を得ることができるスキーム9に従って、調製してよい。式40の化合物、およびその官能基化された誘導体はまた、(メトキシフェニル)酢酸誘導体42、またはその官能基化された誘導体から出発する、同じくスキーム9に概略を示した別の順序を使用して調製してもよい。式43の化合物、およびその官能基化された誘導体は、Reiffen,M.らによってJ.Med.Chem,1990,33,1496−1504に記載されているものと類似の手順によって入手することができる。式43の化合物、およびその官能基化された誘導体は、2ステップで式40の化合物、およびその官能基化された誘導体へと還元することができる。環系が8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンである式1または式3の化合物、およびそれらの官能基化された誘導体は、43、またはその官能基化された誘導体から調製することができ、そして式45の化合物、およびその官能基化された誘導体へと変換することができる。また、式43の化合物、およびその官能基化された誘導体は、式47の化合物、およびその官能基化された誘導体へと変換することができる。
Figure 2010507665
環系が10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、式48の化合物、およびその官能基化された誘導体から出発して調製することができる(スキーム10)。この式48の化合物、およびその官能基化された誘導体は、文献に公知の方法(例えば、O’Donnell,Christopher J.ら, A General Route to the Synthesis of 1,5−Methano− and 1,5−Ethano− 2,3,4,5−tetrahydro−1H−3−benzazepines. J.Org.Chem.2004,69,5756−5759)により調製することができる。ニトロ化、官能基化および還元により式50の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、式51の化合物、またはその官能基化された誘導体から出発して調製することができる(スキーム11)。式51の化合物、またはその官能基化された誘導体は、文献に公知の方法(O’Donnell,Christopher J.ら, A General Route to the Synthesis of 1,5−Methano− and 1,5−Ethano− 2,3,4,5−tetrahydro−1H−3−benzazepines. J.Org.Chem.,2004,69(17),5756−5759)により調製することができる。さらなる官能基化は、例えば,Coe,J.W.ら, J.Med.Chem,2005,48,3474−3477の方法によって行ってよく,これにより式53の化合物の10−アルキル、4−アニリノ誘導体、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(スキーム12)である式1または式3の化合物、およびそれらの官能基化された誘導体は、アゼピン環がアンモニアを用いたビスメシレート置換によって環化されるスキーム8に概略を示したものと類似の手順に従って入手可能である。同様にして,式55の化合物、およびその官能基化された誘導体を環化して式56の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。ニトロ化、官能基化および還元により、式58の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(スキーム13)である式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、文献に公知の方法(例えば、Gary L.Grunewald, Daniel J.Sall, James A.Monn,「Conformationally defined adrenergic agents. 13. Conformational and steric aspects of the inhibition of phenylethanolamine N−methyltransferase by benzylamines」, J.Med.Chem.1988;31(2);433−444)により調製することができる。59またはその官能基化された誘導体の、2−メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル、またはその官能基化された誘導体へのMichael付加によって60、およびその官能基化された誘導体が得られる。Diels−Alder環化、続く二酸化炭素の喪失によって式61の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。このカルボキシレートのCurtius転位によって式62の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られ、これを式63の化合物、およびその官能基化された誘導体へと変換することができる。
Figure 2010507665
環系が8−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム14に従って調製することができる。フェノール64、またはその官能基化された誘導体のMitsunobuアルキル化、ついでそのエステルをけん化することにより酸67、およびその官能基化された誘導体が得られる。この1級アミンを脱保護することにより環化前駆体を得て、これとBOP/HOBtとのカップリングを使用して3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン環系およびその官能基化された誘導体が得られる。上述の操作により、式69および式70の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム15に従って調製することができる。エタノールアミンと71またはその官能基化された誘導体との還元的アルキル化、続くTBAFを用いた環化、および続く操作によって、式75の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
同様に、スキーム16に概略を示すように、環系が6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンである式1または式3の化合物(すなわち式80の化合物)、およびその官能基化された誘導体が調製できる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンである式1または式3の化合物(すなわち式84および式88の化合物)ならびに環系が8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンである式1または式3の化合物(すなわち式91の化合物)、およびそれらの官能基化された誘導体は、スキーム17に概略を示したようにして調製できる。これらの化合物は、適切に官能基化されたジアミンをフルオロ−ニトロ安息香酸誘導体(例えば81)に付加させて82、およびその官能基化された誘導体を得ることにより調製される。このジアミンは、示したようにアルキル基で官能基化することができるが、アルキル基に限定されるものではない。適切に保護された基質も、これらの環系を構築するために有用である。式91の化合物、およびその官能基化された誘導体は、82から官能基化および還元によって入手することができる。式84の化合物、およびその官能基化された誘導体は、ボラン還元および適切な官能基操作によって入手することができる。式88の置換されたアナログ、およびその官能基化された誘導体は、文献に公知の手順(例えば、Baudoin,O.ら,「Palladium−Catalyzed Borylation of Ortho−Substituted Phenyl Halides and Application to the One−Pot Synthesis of 2,2’−Disubstituted Biphenyls」,J.Org.Chem.,2000,65(26),9268−9271;Fang,Haoら,「An efficient synthesis of sterically hindered arylboronic acids」,Tetrahedron Lett.,2005,46(10),1671−1674)に従って入手することができる。例えば、式86の化合物、およびその官能基化された誘導体は臭素化でき、次いでパラジウム触媒によるボロン酸エステル形成することができる。式87のボロン酸エステル化合物、およびその官能基化された誘導体の酸化、ならびに適切な官能基操作によって、式88の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。式84または式88の化合物、およびその官能基化された誘導体は、適切な式2のクロロピリミジンに付加させることができ、次いでこの段階で同じく官能基化することができ、式90の化合物、およびその官能基化された誘導体を得ることができる。
Figure 2010507665
環系が7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム18に概略を示したようにして調製することができる。この順序は、2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸、またはその官能基化された誘導体が出発物質として使用されていることを除いて、スキーム17で説明した順序と類似している。類似の官能基操作および式2の化合物との反応により、7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン環系または2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン環系を有する本発明の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。環系6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン、およびその官能基化された誘導体は、2−フルオロ−6−ニトロ−安息香酸、またはその官能基化された誘導体を出発物質として使用して、類似の順序で調製することができる。
Figure 2010507665
環系が2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンまたは7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム19に概略を示したとおりの順序を使用して調製することができる。これは、文献に公知の順序(例えば、F.Yoshii,ら, Helv.Chim.Acta,2001,84,2051−2063,およびP.Belanger,ら, J.Org.Chem.,1982,47,4329−4334)に類似している。1,2−ビス−ブロモメチル−ベンゼン、またはその官能基化された誘導体は、置換および脱炭酸して式99の化合物、およびその官能基化された誘導体を与えることができ;ニトロ化により式100の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。このケトンは、式101のジフルオロ化合物、式102のケト誘導体、およびそれらの官能基化された誘導体へと変換することができ、または式103の化合物、およびその官能基化された誘導体へと還元的アミノ化を受けることもできる。式100のケトンはまた、1級アミンへ変換され、その後官能基化することもできる。
Figure 2010507665

環系が7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−(2,4)−ベンゾジアゼピン−3−オンである式1または式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、KeenanらによってJ.Med.Chem.,1999,42,545に記載されているようにして調製することができる(スキーム20)。調製した中間体は、式2の化合物とカップリングされ、本発明の化合物が得られる。
Figure 2010507665
式2の化合物は、様々な方法で調製することができる。例えば、式111のR−アミンは、極性の非プロトン性溶媒(THF、NMPまたはDMFなど)などの様々な溶媒中で、無機塩基(KCOなど)または有機塩基(Hunig塩基)を使用して式112の化合物とカップリングすることができる(スキーム21)。このスキームは、Rが、例えば、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、C3−10−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールであるアミン、およびR基が1つ以上の官能基によって置換されているその官能基化された誘導体に対して有効である。式111のR−アミンの調製方法は当業者に周知である。
Figure 2010507665
例えば、Rが置換されたベンズアミドである式2の化合物は、スキーム22に従って調製することができる。任意に官能基化された式113のイサト酸無水物は、アミン開環反応を用いて式114の2−アミノベンズアミドに変換することができる。これらは、式112の化合物と反応して式115の化合物を与えることができる。
Figure 2010507665
が置換されたアミンまたはカルボキサミド部分で官能基化された置換された炭素環式環または複素環式環である式2の化合物は、スキーム23に従って調製することができる。式116または式117の炭素環式環または複素環式環は、部分飽和もしくは完全飽和であってもよく、かつ/または別の環に架橋および/もしくは縮合していてもよく、そしてそれらは3−15員の環の様々な環サイズを包含してよく、任意に置換されていてもよい。これらの化合物の調製方法は当業者に周知である。
Figure 2010507665
例えば、式116および/もしくは式117の化合物、ならびに/または容易に式116および/もしくは式117の化合物に変換されるそれらの前駆体の単一の異性体生成物の調製方法としては、(a)Bennani,Youssef L.およびHanessian,Stephen,「Trans−1,2−Diaminocyclohexane Derivatives As Chiral Reagents, Scaffolds, and Ligands for Catalysis:Applications in Asymmetric Synthesis and Molecular Recognition」,Chemical Reviews 1997,97,3161−3195;(b)「Enantioselective Synthesis of β−amino Acids」,E.Juaristi編集(1997),Wiley−VCH,New York,N.Y.;(c)Chandrasekhar,Srivariら,「Oligomers of cis−β−norbornene amino acid: Formation of β−strand mimetics」,Chemical Communications,2006,14,1548−1550,および(d)Davies,Stephen G.ら,「Asymmetric synthesis of (−)−(1R,2S)−cispentacin and related cis− and trans−2−amino cyclopentane− and cyclohexane−1−carboxylic acids」,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1972−1999),1994,11,1411−15に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
環系が1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンである式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム24に概略を示した順序に従って調製することができる。
Figure 2010507665
2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸120、またはその官能基化された誘導体は、TMS−ジアゾメタンの存在下でエステル化することができ、式121の所望のエステル、およびその官能基化された誘導体が得られる。環化は、N,N−ジメチルエチレンジアミンの存在下でこの生成物を加熱することによって行うことができ、式122の所望のニトロ−ベンゾアゼピノン、およびその官能基化された誘導体が得られる。ニトロ基の還元後、式123の生成したアニリン、またはその官能基化された誘導体が得られ、これを種々のジクロロピリミジン化合物と反応させて所望の目的物を得ることができる。N,N−ジメチルエチレンジアミンの代わりに、他のジアミンを用いて、1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン環系の種々の置換パターンを得ることができる。
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミンである式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム25に従って調製することができる。式120の化合物、およびその官能基化された誘導体は、式124の化合物、およびその官能基化された誘導体へと環化することができ、これは式125の化合物、およびその官能基化された誘導体へと還元することができる。アシル化および還元によって、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミン環構造を有する式127の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミンである式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム26の概略に従って調製することができる。式128の化合物、またはその官能基化された誘導体のClaisen転位、続くトリフラート形成、およびアリルトリブチルスズとのStille反応によって、式131の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。オゾン分解およびアンモニア(または等価体)を用いた還元的アミノ化によって所望の環系が生成され、これはニトロ基で還元することができ、式133の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系が2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンである式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム27に従って調製することができる。式134の化合物、またはその官能基化された誘導体のアルキル化により式135の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。Claisen転位およびアリル化により式137の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。オレフィンメタセシスを用いた環化により式138の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られ、これはニトロ種の還元を受けて所望の式139の化合物、およびその官能基化された誘導体を与えることができる。
Figure 2010507665
環系が6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンまたは7−置換−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンである式3の化合物、およびその官能基化された誘導体は、スキーム28に概略を示したようにして調製することができる。式140の化合物、またはその官能基化された誘導体のビス還元により式141のジオール、およびその官能基化された誘導体が得られる。ビス臭素化、および式143の化合物、またはその官能基化された誘導体との縮合により、ビス脱炭酸の後に、式144の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。還元により、所望の式145の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミン、およびその官能基化された誘導体が得られる。式144の化合物、およびその官能基化された誘導体を、還元的条件(種々のそれらの条件は、合成化学の分野の当業者に公知である)下でアミンで処理して、式146のアミン置換された化合物、およびその官能基化された誘導体を得ることができる。次いで還元することにより、式147の化合物、およびその官能基化された誘導体が得られる。
Figure 2010507665
環系がN−((S)−2−アミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミドである式1または式3の化合物(スキーム29)は、式150の化合物を与える式148の化合物および式149の化合物のWittig反応によって調製することができる。還元、保護基操作およびポリリン酸を用いた環化によって、式153の化合物が得られる。ニトロ化および全体的な還元/脱ハロゲン化により式155の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が[3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンである式2の化合物(スキーム30)は、式156の保護された誘導体から調製することができる。フェニレンジアミンとの縮合および脱保護により式159の化合物が得られ、次にこの化合物をトリクロロピリミジンと反応させて、式160の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が置換された2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンである式2の化合物(スキーム31)は、ピラゾールを式161の化合物に付加させることにより調製することができる。還元およびトリクロロピリミジンへの付加によって、式164の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,6−ジアミンまたは6−アルコキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンである式1または式3の化合物は、式165の適切に置換されたテトラロンから、Wittig反応および式167の化合物を与えるタリウムが媒介する環拡大(J.Med.Chem、1981、24,429)によって構築することができる。ニトロ化および官能基化の後、式169および式170の化合物を調製することができる。
Figure 2010507665
環系が2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミドである式2の化合物(スキーム33)は、適切に置換されたアミンの式171の化合物への付加によって調製することができる。還元およびトリクロロピリミジンへの付加により、式174の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−アルキルスルホニル−フェニル)−アミンである式2の化合物は、スキーム34の順序と同様にして調製することができる。適切なチオールを用いた式175の化合物の置換、次いでスルホンへの酸化、還元、およびトリクロロピリミジンへの付加を行うことにより式177の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が置換された(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル−アミンである式2の化合物は、スキーム35に概略を示した順序と同様にして調製することができる。式178の化合物の塩素を適切な求核剤(NuH)で置換し、次いで還元するか、または別の求核剤を付加させることにより、式179のアニリンが得られ、これをトリクロロピリミジンに付加させることによって式180の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンまたは7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンである式1または式3の化合物(スキーム36)は、式181の化合物から、Schmidt反応および式184および式185の化合物を与える還元によって調製することができる。当業者に公知の方法を用いて適切な置換を加えることができる。
Figure 2010507665
環系が8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンである式1または式3の化合物は、スキーム37の順序と同様にして調製することができる。式186の化合物を用いたアゼチジノンの開環により、8員環が得られる。アシル化し、ニトロ化し、次いで脱保護し、官能基化し、次いで還元することにより、式191の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が9−アミノ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オンまたは4,5−ジヒドロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンである式1または式3の化合物は、スキーム38に概略を示したようにして調製することができる。式192の化合物のアニリンをピロールとして保護し、次いでアルキル化およびけん化することにより式195の化合物が得られる。PClを用いた環化および還元によって、式197および式198の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを有する式1または式3の化合物(スキーム39)は、式199の化合物から、ヨウ素化および式201の化合物を与えるアジドによる置換によって調製することができる。還元および官能基化、続くニトロ還元によって、式204の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系2−アミノ−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを含む式1または式3の化合物(スキーム40)は、式205の化合物から、塩化オキサリルとの環形成、ニトロ化、官能基化および式209の化合物を与える還元によって調製することができる。
Figure 2010507665
環系がヘテロアリールアミノ系である式2の化合物の概略がスキーム41に示されている。式210のカルボキシレートをエステル化し、次いでニトロ化することにより式212の化合物を得ることができる。還元およびトリクロロピリミジンへの付加により、式214の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレンである式1または式3の化合物は、式215の化合物から、BOC誘導体、次いでLawesson試薬を用いてチオアミドを形成し、次いでS−アルキル化することにより、調製することができる。縮合および環化により式220の化合物が得られる。
Figure 2010507665
式221の位置異性体ラクタムに対して類似の順序を使用して、式1または式3のシリーズの5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン環系を有する式226の化合物を調製することができる(スキーム43)。
Figure 2010507665
環系が8−アミノ−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンである式1または式3の化合物は、式227の化合物から調製することができる(スキーム44)。シアノ化、次いで還元によって式229の化合物が得られる。官能基化および環化によって、式231の化合物が得られる。この段階での官能基化によって、R2に様々な基を提供することができ、そして還元によって式232の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−オンである式1または式3の化合物(スキーム45)は、式233の化合物からの順序に従って調製することができる。フッ素をグリシンメチルエステルで置換し、次いでアシル化、還元および還元的環化を行って式237の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が3−アミノ−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンである式1または式3の化合物は、式238の化合物から出発して、スキーム46に概略を示した順序に従って調製することができる。エステル化、次いで同族体化することにより、式239の化合物が得られる。このニトロをアニリンに還元し、環化することにより、式242の化合物が得られる。ウレタン窒素の官能基化およびCurtius転位によって、式246の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系が8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンである式1または式3の化合物は、式247のテトラロンのニトロ化、続く7員のラクタムを与えるBeckman転位によって調製することができる。官能基化およびこのニトロの還元により、式X251の化合物が得られる。このラクタムを還元して式250の化合物を得て、これを類似の順序に従って変換して式252の化合物が得られる。
Figure 2010507665
環系がメトキシ置換された1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンである式1または式3の化合物は、スキーム48に概略を示した順序に従って調製することができる。式253の化合物との還元的アミノ化、続くけん化および環化によって式255の化合物が得られる。Schmidt環拡大およびニトロ化によって分離可能な位置異性体である式258および式259の誘導体が得られ、これらを標準的な官能基変換によって操作して式260および式261の化合物を得ることができる。
Figure 2010507665
環系が置換された6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンである式1または式3の化合物は、式262の化合物から、還元および続くMitsunobu置換および式264の化合物を与えるアルキル化環化によって調製することができる。
Figure 2010507665
環系6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミンを含む式1または式3の化合物(スキーム50)は、式265の化合物のビスアルキル化によって調製することができる。ケトンへの酸化的切断および還元的アミノ化により式268の化合物が得られ、標準的な操作の後これから式269の化合物が得られる。
Figure 2010507665
(VI.生物学))
(ALKキナーゼアッセイ)
trkAについてAngeles,T.S.ら, Anal.Biochem.1996,236,49−55に記載されているELISA手順の修正法を使用して、実施例の化合物がバキュロウイルスで発現したALKのキナーゼ活性を阻害する能力について試験した。この文献は、参照によりその全体を本願明細書に引用したものとする。基質、Rotin,D.ら, EMBO J.1992,11,559−567(この文献は、参照によりその全体を本願明細書に引用したものとする)に報告されているようにしてグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として生成させたホスホリパーゼC−γ(PLC−γ)のリン酸化を、ユーロピウム標識した抗ホスホチロシン抗体を用いて検出し、時間分解蛍光測定(TRF)によって測定した。手短に言えば、各96ウェルのプレートを、トリス緩衝生理食塩水(TBS)中の10?g/mL基質(ホスホリパーゼC−γ)を1ウェルあたり100?L用いてコーティングした。20mM HEPES(pH7.2)、1μM ATP(Kレベル)、5mM MnCl、0.1% BSA、2.5% DMSO、および種々の濃度の試験化合物からなる試験混合物(全量=100μL/ウェル)をアッセイプレートに加えた。酵素(30ng/ml ALK)を加えて反応を開始させ、37℃で15分間進行させた。リン酸化生成物の検出は、100μl/ウェルのEu−N1標識PT66抗体(Perkin Elmer #AD0041)を加えることによって行った。次いで37℃でのインキュベーションを1時間行い、次いで100μLの増強液(enhancement solution)(Wallac #1244−105)を加えた。プレートをゆっくり撹拌し、30分後、生成した溶液の蛍光を、EnVision 2100(または2102)多標識プレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて測定した。
データ解析は、ActivityBase(IDBS、Guilford、UK)を用いて行った。IC50値は、阻害%を化合物の濃度のlog10に対してプロットし、XLFit(IDBS、Guilford、UK)で非線形回帰S字状用量−反応(可変の傾き)方程式にフィットさせることによって算出した。
(c−Metキナーゼアッセイ)
c−Metのキナーゼ活性は、以下の修正を加えて、ALKについての方法と同一の方法を用いて評価した:プレートを20?g/mL ホスホリパーゼC−γでコーティングし、試験混合物は50mM HEPES(pH7.2)、50mM NaCl、1μM ATP(Kレベル)、4mM MnCl、0.01% TritonX−100、0.02% BSA、2.5% DMSOからなっていた。10ng/mL c−Met(細胞質ドメイン、Invitrogen Corporation #PV3143)を用いて反応を開始した。
(結果)
実施例の化合物についての生物学的データを以下の表1に提示する。
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好ましくは、本発明の化合物(すなわち、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩)は10μM未満のALKキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は10μM−1μMのALKキナーゼIC50を有する。より好ましくは、本発明の化合物は1μM未満のALKキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は1μM−0.1μMのALKキナーゼIC50を有する。より好ましくは、本発明の化合物は0.1μM未満のALKキナーゼIC50を有する。
好ましくは、本発明の化合物は10μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は10μM−1μMのc−MetキナーゼIC50を有する。より好ましくは、本発明の化合物は1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は1μM−0.1μMのc−MetキナーゼIC50を有する。より好ましくは、本発明の化合物は0.1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。
1つの実施形態では、本発明の化合物は10μM未満のALKキナーゼIC50および10μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明
の化合物は10μM−1μMのALKキナーゼIC50および10μM−1μMのc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は1μM未満のALKキナーゼIC50および1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は1μM−0.1μMのALKキナーゼIC50および1μM−0.1μMのc−MetキナーゼIC50を有する。1つの実施形態では、本発明の化合物は0.1μM未満のALKキナーゼIC50および0.1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する。
1つの実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は10μM−1μMのALKキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。別の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は1μM−0.1μMのALKキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。別の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は0.1μM未満のALKキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。
1つの実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は10μM−1μMのc−MetキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。別の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は1μM−0.1μMのc−MetキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。別の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は0.1μM未満のc−MetキナーゼアッセイにおけるIC50を有する。
(実施例1)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1a)1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(406mg、2.52mmol)を、硝酸(5ml)および硫酸(7mlの冷却した(0℃)混合物に加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、水(50ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(50ml)で抽出した。この有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、水で1回洗浄し、黄色固体にまで濃縮した。エーテルで粉末にし、7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを灰色がかった白色固体、276mgとして得た(53%収率)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.10(s,1H),8.19(s,1H),8.09−8.16(m,1H),7.12−7.28(m,1H),2.78−2.86(m,2H),2.20−2.38(m,4H);MS(m/e)207(M+1)。
1b)7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(200mg、0.97mmol)を無水DMF(3ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱油中60%、58mg、1.45mmol)で処理し、次いでヨウ化メチル(0.5ml)で処理した。この混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチル(30ml)と水(30ml)との間で分配させた。水(30ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色残渣を得た。分取TLC(40% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、1−メチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンを白色固体、185mg)として得た(87%収率)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.14−8.24(m,2H),7.52−7.60(m,1H),3.40(s,3H),2.75−2.82(m,2H),2.06−2.25(m,4H);MS(m/e)221(M+1)。
1c)1−メチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(185mg、0.84mmol)をエタノール(3.5ml)に溶解させた。10% パラジウム炭素(50mg)およびヒドラジン水和物(1ml)を加え、この混合物を還流状態に2時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンを透明な油状物、166mgとして得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 6.92−6.97(m,1H),6.42−6.50(m,1H),6.40(s,1H),5.13(s,2H),3.10(s,3H),1.90−2.16(m,6H);MS(m/e)221(M+1)。
1d)2−アミノ−N−メチル−ベンズアミド(1.5g、10mmol)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.31当量)をDMF(30mL)中で混合した。炭酸カリウム(1.3当量)を、75℃に4.5時間加熱した混合物に加え、室温で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ込み、生成した白色沈殿物を濾過し、乾燥して2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(2.7g、92%)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.19(s,1H),8.86(s,1H),8.54−8.48(m,2H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.61(t,J=8.7Hz,1H),7.23(t,J=8.9Hz,1H),2.50(d,J=1.5Hz,3H)。
1e)7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(166mg、0.87mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(259mg、0.87mmol)を2−メトキシエタノール(9ml)に懸濁させ、120℃に18時間加熱した。濃縮し、褐色残渣を得た。分取TLC(5%MeOH/CHCl)によって精製し、わずかに不純物を含む黄色油状物を得て、次いでこれをアセトンで粉末にし、標記の化合物を白色固体、45mgとして得た(11%収率)。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.58(s,1H),9.52(s,1H),8.64−8.81(m,2H),8.22(s,1H),7.69−7.75(m,1H),7.42−7.59(m,3H),7.12−7.26(m,2H),3.19(s,3H),2.74−2.80(m,2H),2.49−2.60(m,2H),1.95−2.20(m,5H);MS(m/e)451(M+1);mp 244−246℃。
(実施例2)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2a)1cと同様の手順に従って、7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンに変換し、これを1eと同様の手順に従って2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.56(s,1H),9.42(s,1H),9.33(s,1H),8.69(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J=7.24Hz,1H),7.57(s,1H),7.25(m,2H),7.14(dd,J=7.13および7.15Hz,1H),6.87(d,J=8.54Hz),2.8`(d,J=4.33Hz,3H),2.6(m,2H),2.13(m,4H);MS(m/e)437,438(M+H);mp 283℃。
(実施例3)
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3a)1aと同様の手順に従って、6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(文献:Dynamic and Static Conformational Analysis of Acylated Tetrahydrobenzazepines. Hassner,Alfred;Amit,Boaz;Marks,Vered;Gottlieb,Hugo E. Journal of Organic Chemistry(2003),68(18),6853−6858にある手順に従い合成した)を6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンへと変換し、これを1cと同様の手順に従って7−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンへと変換し、これを1eと同様の手順に従って2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドへと変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.08(s,1H),8.64(d,J=8.25Hz),8.21(d,J=8.64Hz,1H0,8.13(s,1H),7.50(m,H),7.11(m,2H),6.70(d,J=8.71Hz,1H0,3.81(s,3H0,3.04(s,3H),2.89(m,2H),2.38(m,2H),2.25(m,2H);MS(m/e)437,438(M+H)。
(実施例4)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
4a)無水DMF(25mL)中の2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.93,15.75mmol)、2,4,5トリクロロピリミジン(2.9g,15.84mmol)およびKCO(4.5g,32.6mmol)の混合物を45℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に取り込み、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄した。乾燥したのち、溶媒を除去した。エーテルで粉末にし、濾過することで生成物2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド7を白色固体として得た(2.6g,50%);H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.61(s,1H),8.6(d=12.89Hz,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),7.68(m,1H),7.27(m,1H0,1.66(br s,1H0,2.66(s,3H)。
4b)7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(160mg,0.84mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(280mg,0.84mmol)及び4N HClジオキサン溶液(0.21ml,0.84mmol)を2−メトキシエタノール(4ml)に溶解し、120℃で5時間加熱した。この混合物を褐色の固体になるまで濃縮した。分取TLC(5%MeOH/CHCl)によって褐色の残渣を得て、MeOH/CHClで粉末にして、白色固体として2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド58mgを得た。(14%収率)H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.58(s,1H),9.23(s,1H),8.32−8.58(m,1H),8.27(s,1H),7.45−7.90(m,5H),7.23−7.37(m,1H),7.14−7.22(m,1H),3.22(s,3H),2.39−2.60(m,5H),1.92−2.18(m,4H);MS(m/e)487(M+1);保持時間7.65分;mp 175−177℃。
(実施例5)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
5a)4bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン及び2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.47(s,1H),9.32(s,1H),9.24(s,1H),8.47(m,1H),8.27(s,1H),7.82(m,2H),7.63(m,1H),7.52(s,1H),7.42(m,1H),7.31(m,1H),6.84(d,J=8.54Hz,1H),3.29(m,3H),2.55−2.43(m 溶媒のピークを含む,2H),2.07(m,4H);MS(m/e)473,474(M+H);mp 276−282℃。
(実施例6)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
6a)1dと同様の手順に従って、2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド(文献記載の方法に従って合成した:1,2,3−Benzotriazin−4(3H)−ones and related systems. Part 5. Thermolysis of 3−aryl− and 3−alkenyl−1,2,3−Benzotriazin−4(3H)−ones. Barker,Alan J.; Paterson,Thomas McC.;Smalley,Robert K.;Suschitzky,Hans. Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1972−1999)(1979),(9),2203−8)を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミドに変換し、これを、1eと同様の手順に従って2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.48(s,1H),9.51(s,1H),8.76−8.67(重なり合った dおよびt,2H),8.23(s,1H),7.79(d,J=7.80Hz,1H0,7.59−7.47(2つのm,3H0,7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.14(dd,J=7.73Hzおよび7.45Hz,1H),4.75(t,J=5.68Hz,1H),3.54(m,2H),3.55−3.33(m,2H),3.31(s,3H),2.55(m,2H),2.14−2.01(2m,4H);MS(m/e)481,482(M+H);mp 190−194℃。
(実施例7)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
7a)1dおよび1eと同様の手順に従って、2−アミノ−ベンズアミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドに変換し、これを2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.85(s,1H),9.54(s,1H),8.70−8.82(m,1H),8.20−8.42(m,2H),7.36−7.90(m,5H),7.07−7.21(m,2H),3.22(s,3H),2.48−2.58(m,2H),1.92−2.19(m,4H);MS(m/e)437(M+1)。
(実施例8)
{7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸メチルエステル
8a)7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(375mg,1.82mmol)およびブロモ酢酸メチル(417mg,2.73mmol)を無水DMF中で溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%,146mg,3.64mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水で1回洗浄し、褐色の油状物になるまで濃縮した。分取TLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって(7−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−酢酸メチルエステル454mg(90%収率)を黄色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.23(s,1H),8.12−8.18(m,1H),7.51−7.56(m,1H),4.60(s,2H),3.62(s,3H),2.93−3.00(m,2H),2.05−2.20(m,4H);MS(m/e)279(M+1)。
8b)7−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−酢酸メチルエステル9(454mg,1.63mmol)、ギ酸アンモニウム(400mg)および10%パラジウム炭素(200mg)をエタノール(8ml)に懸濁し、還流温度で30分間加熱した。熱を取り除き、さらなる量のギ酸アンモニウム(400mg)および10%パラジウム炭素(200mg)を加えた。混合物をさらに30分間還流し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。生成した褐色残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、水で1回洗浄し、濃縮した。分取TLC(50% EtOAc/ヘキサン)で(7−アミノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−酢酸メチルエステル270mg(67% 収率)を白色発泡体状物質として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 6.86−6.91(m,1H),6.38−6.44(m,2H),5.06(s,2H),4.44(s,2H),3.61(s,3H),2.51−2.82(m,2H),1.92−2.22(m,4H);MS(m/e)249(M+1)。
8c)7−アミノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−酢酸メチルエステル(270mg,1.09mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(362mg,1.09mmol)および4N HClジオキサン溶液(0.273ml,1.09mmol)を2−メトキシエタノール(5ml)に溶解し、120℃で18時間加熱した。混合物を茶色の油状物になるまで濃縮した。分取TLC(5% MeOH/CHCl)によって標記の化合物327mg(55%収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.58(s,1H),9.23(s,1H),8.38−8.50(m,1H),8.29(s,1H),7.72−7.87(m,2H),7.60−7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.46−7.51(d,1H),7.28−7.35(m,1H),7.22−7.29(m,1H),4.48(s,2H),3.63(s,3H),2.53−2.84(m,2H),2.44(s,3H),1.96−2.26(m,4H);MS(m/e)545(M+1);保持時間8.28分;mp 237−239℃。
(実施例9)
{7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸
9a){7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸メチルエステル(67mg,0.123mmol)をTHF(1ml)に取り込んだ。1N NaOH(1ml)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。10%クエン酸を加え、混合物を酸性にした。混合物を酢酸エチルで洗浄し、次いで有機相を水で洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンで粉末にした。濾過によって標記の化合物44mg(69%収率)を黄褐色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.69(s,1H),9.57(s,1H),9.27(s,1H),8.40−8.52(m,1H),8.29(s,1H),7.70−7.86(m,2H),7.42−7.68(m,3H),7.24−7.32(m,1H),7.09−7.15(m,1H),4.36(s,2H),2.58−2.85(m,2H),2.35(s,3H),1.95−2.23(s,4H);MS(m/e)531(M+1);mp 192−195℃;保持時間 6.97分。
(実施例10)
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
10a){7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸(227mg,0.43mmol)、N−メチルピペラジン(48μl,0.43mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]3−エチルカルボジイミド塩酸塩(98mg,0.51mmol)、N−メチルモルホリン(119μl,2.5mmol)、およびヒドロキシベンゾトリアゾール(69mg,0.51mmol)を無水DMF中に溶解し、溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄し、水で1回洗浄した。濃縮して黄色発泡体状物質として得た。分取TLC(10%MeOH/CHCl)によって2−(5−クロロ−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド147mg(56%収率)を白色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.51(s,1H),9.27(s,1H),8.43−8.51(m,1H),8.23(s,1H),7.70−7.83(m,2H),7.58−7.64(m,1H),7.41−7.48(m,2H),7.23−7.30(m,1H),7.08−7.12(m,1H),4.58(s,2H),3.34−3.43(m,4H),2.62−3.10(m,2H),2.39(s,3H),1.96−2.32(m,11H);MS(m/e)613(M+1);保持時間 5.99分;mp 148−151℃。
(実施例11)
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
11a)6−アミノテトラロン(1.98g,12.3mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.85g,12.3mmol)、酢酸ナトリウム(2.52g,30.7mmol)、および水(3.3ml)をエタノール(10ml)に溶解し、混合物を還流温度で4時間加熱した。室温まで冷却したあと、混合物を水(20ml)で希釈し、生成した沈殿物を濾過し、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン オキシム1.80g(83%収率)を薄茶色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.41(s,1H),7.48−7.53(m,1H),6.36−6.40(m,1H),6.27(s,1H),5.20(s,2H),2.44−2.53(m,4H),1.60−1.69(m,2H);MS(m/e)177(M+1)。
11b)6−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン オキシム(1.80g,10.2mmol)およびポリリン酸(30ml)をともに混合した。粘性混合物を100℃で激しく撹拌しながら加熱し、混合物が均質となるようにした。室温まで冷却したあと、混合物を水(30ml)で希釈した。15%水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩基性にした。酢酸エチル(50ml)により抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮により茶色の油状物を得た。分取TLC(5%MeOH/CHCl)によって7−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.,2003,13 4197)21mgを薄茶色の油状物として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.53(s,1H),7.14−7.22(m,1H),6.42−6.47(m,1H),6.33(s,1H),5.44(s,2H),2.87−2.93(m,2H),2.53−2.60(m,2H),1.78−1.87(m,2H);MS(m/e)177(M+1)。
11c)7−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(21mg、0.12mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(36mg、0.12mmol)を2−メトキシエタノール(1ml)に懸濁させ、120℃に5時間加熱した。濃縮により黄色固体を得た。分取TLC(5%MeOH/CHCl)により、所望の標記の化合物を白色固体、13mg(25%収率)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.59(s,1H),9.68(s,1H),8.68−8.77(m,2H),8.30(s,1H),7.80−7.86(m,1H),7.71−7.78(m,1H),7.59(s,2H),7.43−7.51(m,1H),7.34−7.39(m,1H),7.12−7.18(m,1H),2.85−2.97(m,2H),2.79(s,3H),2.60−2.71(m,2H),1.80−1.90(m,2H);MS(m/e)437(M+1)。
(実施例12)
2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
12a)「Mueller,W;Stauss,U.;Forschungsinst,W.;Bern,S. Helvetica Chimica Acta 1982,65,2118」の記載の手順と同様の手順を採用して、(S)−8−ニトロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−6−オンを以下のように調製した。無水NMP(20mL)中の2−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸エチルエステル(1.16g,5.44mmol)、S−プロリノール(638mg,6.31mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.5mL,8.62mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層をさらに2度、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機物を順次水(2回)およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したあと、溶媒をエバポレートした。生成物である、(S)−8−ニトロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−6−オンを、固体(1.08g,80%)として得た。
12b)(S)−8−ニトロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−6−オン(1g,4mol)をMeOH(50mL)に取り込み、0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1g,26.43mmol,300mgを第一段階で一部として加え、700mgを室温で4時間後に加えた)を加え、冷却浴槽を取り除いた。室温で一晩撹拌したあと、混合物を水でクエンチした。混合物を1N NaCO溶液(100mL)およびジクロロメタン(100mL)で処理した。混合物をジクロロメタンから抽出した(2回)。合わせた有機物を順次水(2回)およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したあと、溶媒をエバポレートした。粘着物質を得て、これを50%HSO(20mL)に取り込んだ。この混合物を120℃で45分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NaHCO3溶液で中和し、EtOAcから抽出した。次いで、合わせた有機物を順次水(2回)およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したあと、溶媒をエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製した。生成物である(S)−8−ニトロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−6−オンを黄色固体(451mg,2ステップで48%)として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.02(d,J=9.1Hz,1H),8.00(s,1H),6.75(d,J=9.09Hz,1H0,5.14(d,J=14.14Hz,1H),4.36(d,J=13.89Hz,1H),5.14(d,J=14.14Hz,1H0,4.36(d,J=13.89Hz,1H),4.07(m,1H0,3.93(m,1H),3.41(m,1H),3.35−3.31(2m,2H),2.17−1.89(2m,3H),1.57(m,1H);MS(m/e)235(M+H)。
12c)7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン)について記載した手順に従い、S−8−ニトロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレンのニトロ基を還元した(収率97%)。生成物である、(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミンは、さらに精製せずに次ステップに用いた。
12d)実施例1記載の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミンの反応で2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを得て、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:MeOH 98:2)によって精製し、EtO:MeOH(9:1)で粉末にし、固体(21%)として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.59(s,1H),9.24(s,1H),8.74(br s,1H),8.17(s,1H),7.74d,J=7.87Hz,1H),7.48(m,2H),7.36(d,J=8.40Hz,1H0,7.12(m,1H0,6.83(d,J=8.40Hz,1H0,7.12(m,1H),6.83(d,J=8.71Hz,1H),4.56(d,J=13.03Hz,1H0,4.30(d,J=13.02Hz,1H),3.89(d,J=11.55Hz,1H),3.31−3.2(m,4H),2.90(m,1H),2.81(s,3H),2.12−1.45(3m,4H);MS(m/e)465,466(M+H);mp 216−218℃。
(実施例13)
2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
13a)実施例5に記載の手順と同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミンの反応によって、2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得て、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:MeOH 98:2)によって精製し、EtOで粉末にし、2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを固体(32%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.30(s,2H),8.56(m,1H),8.22(s,1H),7.79(m,2H),7.63(m,1H),7.44(s,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),6.81(d,J=8.71Hz,1H0,4.53(d,J=13.04Hz,1H),4.27(d,J=13.01Hz,1H),3.88(d,J=9.54Hz,1H),3.31−3.19(2m 水のピークを含む,2H),2.88(m,1H),2.43(d,J=4.73Hz,3H),2.07(m,1H),1.84(m,1H),1.47(m,1H);MS(m/e)501,502(M+H);mp 187−188℃。
(実施例14)
2−[5−クロロ−2−(7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−11a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
14a)実施例12と同様の手順に従って、ピペリジン−2−イル−メタノールを2−[5−クロロ−2−(7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−11a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.58(s,1H),9.30(s,1H),8.74(d,J=7.77Hz,1H0,7.53(d,J=2.25Hz,1H),7.46(m,2H),7.12(t,J=7.49Hz,1H),6.84(d,J=8.58Hz,1H),4.81(d,J=10.99Hz,1H),4.42(d,J=11.04Hz,1H),3.63(dd,J=12.94Hz,2.68Hz,1H),2.81(d,J=4.44Hz,3H),2.66(d,J=8.07Hz,1H0,1.87−1.44(一組のm,6H);MS(m/e)479,480(M+H);mp 220−221℃。
(実施例15)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
15a)実施例12と同様の手順に従って、2−メチルアミノ−エタノールを2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.59(s,1H),9.26(s,1H),8.74(br s,2H),8.17(d,J=2.78,1H),7.74(d,J=7.61,1H),7.52−7.46(m,2H),7.38(d,J=8.44Hz,1H),7.12(m,1H),6.87(d,J=8.71Hz,1H),4.43(s,2H),3.76(br s,2H),2.92(br s,2H),2.85(s,3H),2.81(d,J=4.30Hz,3H);MS(m/e)439,440(M+H);mp 216−217℃。
(実施例16)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミドおよび2−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−オキサゾリジン−2−オール
16a)実施例12a−cおよび実施例6と同様の手順に従って、2−メチルアミノ−エタノールを、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミドおよび2−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−オキサゾリジン−2−オールの、NMRによる平衡混合物に変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.49 9s,0.75H),11.3(s,0.25H0,9.26(s,0.75H0,8.73(br s,1.5H0,8.17(s,0.75),7.92(d,J=8.12Hz,0.25H),7.64−7.46(2mおよび1S,2.75H),7.38−7.1(2m,1.25H),6.86(d,J=8.26Hz,0.75H),4.75(m,1H),4.42(s,1.5H),4.09−3.97(2m,1H),3.76(br s,1.5ZH),3.52(m,2H),3.35(m,2H),3.17(d,J=5.01Hz,1H),2.92および2.85(2s,4H)。MS(m/e)469,470(M+H);mp 239−241℃。
(実施例17)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
17a)実施例12a−cおよび実施例13aと同様の手順に従って、2−メチルアミノ−エタノールを2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.31(br s,2H),8.55(m,1H),8.22(s,1H),7.80(m,2H),7.62(m,1H),7.47(s,1H),7.36(m,1H),7.27(m,1H),6.84(d,J8.62Hz,1H),4.39(s,2H0,3.75(br s,2H0,2.90(br s,2.84(s,3H),2.44(s,3H);MS(m/e)475,476(M+H);mp 163−164℃。
(実施例18)
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
18a)6−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、Alfred,H.,Boaz,A.;Marks,V.;Gottlieb,H.E.; J.Org.Chem.2003,68,6853記載の方法を用いて調製した。
18b)9−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンの調製についての記載に従い、6−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンからニトロ基の還元によって調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製し、生成物を固体(36%)として得た。(400MHz,DMSO−d)δ 6.62(d,J=8.84Hz,1H),6.56(d,J8.84Hz,1H),4.52(br s,1H),3.66(s,3H),3.16(d,J=3.31Hz,2H),2.64(m,2H),2.04(m,2H),1.97(m,2H);MS(m/e)207(M+H)。
18c)実施例1記載と同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび9−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンの反応により、2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得て、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:MeOH 97:3)を用いて精製し、PLC(ヘキサン:EtOAc 1:1)を行い、固体(6%)として得た。H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.3(br s,1H),7.60(dd,J=7.70Hz,1.44Hz,1H),7.26(d,J=8.78Hz,1H),7.06(m,1H),7.04(m,1H),6.93(d,J=8.83Hz,1H),3.89(s,3H),2.90(s,3H),2.82(m,2H0,2.06(m,4H);MS(m/e)467,468(M+H)。
(実施例19)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
19a)メタノール(4mL)および水(2mL)中の(2−exo,3−exo)3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド(250mg,1.64mmol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(366mg,1.99mmol)およびNaHCO(280mg,3.33mmol)の混合物を、室温で69時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcから2回抽出した。合わせた有機物を順次水で2回、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したあと、溶媒をエバポレートした。生成物をジエチルエーテルで粉末にし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物である(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを白色固体(276mg,56%)として単離した。(400MHz,DMSO−d)δ 8.61(d,J=7.32Hz,1H),8.20(s,1H0,7.86(s,1H),7.32(s,1H),6.33(br s,1H),6.30(br s,1H),3.99(m,1H),2.88(s,1H),2.75(s,1H),2.04(d,J=8.84Hz,1H),1.40(d,J=8.84Hz,1H);MS(m/e)299,300(M+H)。
19b)実施例1に記載の手順と同様の手順に従って、3−exo−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−exo−カルボキサミドおよび7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンの反応によって、2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得て、フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:MeOH 97:3)を用いて精製を行い、ジエチルエーテルで粉末にした。生成物である、3−exo[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−exo−カルボキサミドを固体(35%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.33(s,1H),7.97(s,1H),7.78(br s,2H),7.71(m,1H),7.56(s,1H),7.27(s,1H),7.21(d,J=8.68Hz,1H),6.35(br s,1H),6.29(br s,1H),4.13(m,1H),3.20(s,3H),2.88(br s,1H),2.78(br s,1H),2.55(m,3H),2.14−2.04(2m,5H),1.41(d,J=8.57Hz,1H);MS(m/e)453,454(M+H);mp 266−267℃。
(実施例20)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド
20a)実施例19と同様の手順に従って、7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸アミド(2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミドおよび2,4,5−トリクロロピリミジンを用い、19aと同様の方法で調製した)を2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.31(s,1H),7.97(s,1H0,7.69(s,1H0,7.57(d,J=8.37Hz,1H0,7.69(s,1H0,7.57(d,J=8.37Hz,1H0,7.48(br s,1H),7.19(d,J−8.66Hz,1H0,7.06(s,1H),6.83(m,1H),4.01(br s,1H),3.31(br s,1H),3.31(m 水のピークも含む,4H),2.71(br s,1H),2.59(m,2H),2.14−2.05(2m,6H),1.62−1.2(2m,6H);MS(m/e)443,444(M+H);mp 251−253℃。
(実施例31)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
31a)(2−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(5.0g/25mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、ボラン(THF中 1M,100mL/100mmol)を撹拌しながら滴下した(水素が発生)。反応液を0℃で4時間撹拌し続けた。次いで、さらに水(約20mL)を加え、注意深くクエンチした。反応液をジエチルエーテル(200mL)と水(200mL)の間で分配した。有機層を、さらなる量のエーテル(100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エタノール(3.3g/80%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.2(m,4H),3.9(t,J=6.8Hz,4H),2.95(t,J=6.8Hz,4H)。
31b)2−[2−(2−ヒドロキシ)−エチル)−フェニル]−エタノールを塩化メチレン(100mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(11.0mL,80mmol)を加え、さらに、メタンスルホニルクロリド(3.5mL/44mmol,発熱性)を滴下した。30分間後、反応液を分液漏斗に注ぎ、次いで1N塩酸(100mL)、水(100mL)および炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。次いで、有機溶液硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エチル)−フェニル]−エチルエステルを、固体状態の黄色の油状物(6.0g/定量的)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.2(m,4H),4.4(t,J=7.1Hz,4H),3.15(t,J=7.1Hz,4H),2.9(s,6H)。
31c)350mLの圧力容器に、アセトニトリル水酸化アンモニウム(全容積100mL)の1:1混合物中の、メタンスルホン酸2−[2−(2−メタンスルホニルオキシ−エチル)−フェニル]−エチルエステル(3.2g/10mmol)を入れた。容器に封をし、100℃で1時間加熱した(圧力は約40psi(約138kPa)まで上昇)。次いで、徐々に冷却した。反応内容物を水に注ぎ、濃塩酸で約pH4にし、酸性にした。ジエチルエーテル(100mL)で水溶液を抽出し、30%水酸化ナトリウム水溶液でpH14にして、塩基性にし、最後に10%メタノール/塩化メチレン(4×50mL)で、繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを固体状態の薄黄色の油状物(1.2g/81%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.1(m,4H),2.91(m,8H)。
31d)2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(535mg/3.63mmol,未希釈)を−10℃まで冷却し(アセトン/氷浴)、未希釈の発煙硝酸(約10mL,−10℃まで予冷却)で処理し、30分間撹拌した。次いで、黄色溶液を激しく撹拌しながら氷上に注いだ。生成した白色固体を濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し、真空で乾燥し、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンの硝酸塩を白色固体(650mg/70%)として得た。濾液を1N水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、さらに200mg(25%)の遊離塩基7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.87(br s,2H),8.13(s,1H),8.08(dd,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),3.21(m,8H)。
31e)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩(1.03g/4mmol)をアセトン(10mL)に懸濁し、次いで炭酸カリウムおよびヨードエタンを加え、懸濁液を激しく2時間撹拌しながら、還流温度で加熱した。次いで、混合物を、セライトのパッドで濾過し(アセトンでリンスを行った)、濾液をシリカゲルで濃縮した。3−エチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンをカラムクロマトグラフィによってシリカゲル(0→10%メタノール/塩化メチレンで溶出)で単離し、黄色/橙色の油状物(600mg/72%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.98(m,2H),7.28(m,1H),3.15(s,4H),2.91(s,4H),2.79(q,J=7.1Hz,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
31f)3−エチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(740mg/3.4mmol)を無水メタノール(約.10mL)に溶解し、溶液をParr社製フラスコに加えた。パラジウム(チャコール上10%)を注意深く加え(注意;この添加は、フラスコ内のメタノール蒸気の発火を避けるため、窒素雰囲気下で行わなければならない)、混合物を40psi(約276kPa)の水素下で2時間振盪した。次いで、混合物を濾過し、無色の濾液を濃縮し、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(黄色状)を得た。この物質は、主にさらなる精製をすることなく使用した(680mg/定量的)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.9(d,J=7.6Hz,1H),6.4(m,2H),2.9(m,4H),2.7(m,6H),1.1(t,J=7.1Hz,3H)。
31g)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(650mg/2.2mmol)、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(500mg/2.6mmol)および4N HClジオキサン溶液(650μL/2.6mmol)を2−メトキシエタノール(5mL)に懸濁し、HPLCによって完全に判定されるまで、120℃まで加熱した。生成した黄褐色溶液を室温まで冷却し、メタノール(2mL)で希釈し、炭酸カリウム固体(二酸化炭素発生)で処理した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルで濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄褐色固体(200mg/20%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.02(s,1H),8.68(d,J=8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.52−7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.23(s,1H),7.09−6.98(m,2H),6.87(s,1H),6.20(s,1H),3.05(d,J=3.8Hz,3H),2.91(m,4H),2.60(m,6H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。LC/MS 実測値 451(M+H)。mp 201℃。
(実施例32)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
32a)実施例31gと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.40(s,1H),9.25(br s,1H),8.50(d,J=7.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.82(m,2H),7.62(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(t,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),2.82−2.71(m,4H),2.53−2.40(m,9H),1.02(t,J=7.0Hz,3H)。LC/MS 実測値 487(M+H)。mp 175℃。
(実施例33)
4−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
33a)実施例31gと同様の手順に従って、4−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(2,4,5−トリクロロピリミジンおよび2−アミノ−4−クロロ−N−メチルベンズアミドを用いて、実施例1dと同様の手順に従って調製した)を4−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。1H−NMR H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.76(s,1H),9.31(s,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.22(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J=6.8Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),2.88−2.71(m,7H),2.58−2.42(m,6H),1.02(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS実測値 485(M+H)。mp 223℃。(50%)。
(実施例34)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
34a)実施例31eと同様の手順に従って、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換した。(51%)7.99(m,2H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),3.52(t,J=5.5Hz,2H),3.33(s,3H),3.04(m,4H),2.73(m,6H)。
34b)実施例31fと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換した。(定量的)1H−NMR(400MHz,CDCL3)δ 6.96(d,J=7.8Hz,1H),6.44(m,2H),3.52(t,J=5.8Hz,2H),3.41(s,2H),3.36(s,3H),2.84(m,4H),2.78−2.62(m,6H)。
34c)実施例31gと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.11(s,1H),8.61(d,J=8.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.48−7.40(m,2H),7.25(m,1H),7.13−7.04(m,2H),6.95(s,1H),6.33(br s,1H),3.81(br s,1H),3.35(s,3H),3.15−3.02(m,11H)。LC/MS 実測値 469(M+H)。mp 178−183℃(58%)。
(実施例35)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
35a)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.11(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.55(m,1H),7.22(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.90(s,1H),4.50(br s,1H),3.35(s,3H),2.98−2.69(m,12H),2.62(d,J=5.3Hz,3H)。LC/MS 実測値 517(M+H)。mp 102−108℃(38%)。
(実施例36)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
36a)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンをN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.98−7.82(m,2H),7.51(br s,1H),7.19(s,1H),6.97−6.88(m,2H),6.45(m,1H),5.88(br s,1H),3.98−3.78(m,4H),3.32(s,3H),3.21(m,2H),2.85(s,3H),2.19−1.60(m,4H),1.40−1.21(m,4H)。LC/MS 実測値 469(M+H)。mp 107−137℃(分解)。
(実施例37)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
37a)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンをN−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.09(br s,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.69(m,1H),7.54(m,1H),7.28−7.20(m,2H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.91(m,2H),6.48(m,2H),3.93(m,3H),3.81−3.62(m,4H),3.29(m,4H),2.98(s,3H),2.90−2.61(m,8H)。(LC/MS 実測値 469(M+H)。mp 93−127℃(分解)。
(実施例38)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
38a)実施例31eと同様の手順に従って、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2−フルオロ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(76%)に変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.95(m,2H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),4.58(dt,J=47.5,4.7Hz,2H),3.02(m,4H),2.82(dt,J=27.5,4.7Hz,2H),2.73(m,4H)。
38b)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン3−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(30%)に変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.03(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.52−7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.25(m,1H),7.12−7.01(m,2H),6.87(s,1H),6.20(br s,1H),4.60(dt,J=48.0,4.5Hz,2H),3.09(d,J=4.5Hz,3H),2.89−2.73(m,10H)。LC/MS 実測値 469(M+H)。mp 170−174℃。
(実施例39)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
39a)実施例31eと同様の手順に従って、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(44%)に変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.95(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),3.02(m,4H),2.81(m,4H),2.61(d,J=21.5Hz,2H),1.40(d,J=21.5Hz,6H)。
39b)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した。1H−NMR(CDCl)δ 11.03(s,1H),8.73(d,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.52−7.41(m,2H),7.31−7.21(m,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.19(br s,1H),3.05(d,J=4.5Hz,3H),2.91−2.83(m,4H),2.80−2.76(m,4H),1.39(d,J=21.2Hz,6H)。LC/MS 実測値 497(M+H)。mp 207−210℃。
(実施例40)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
40a)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これをN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.91(s,1H),7.21(m,2H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.85(br s,1H),5.40(m,2H),3.85(br s,1H),3.22(br s,1H),2.91−2.72(m,10H),2.60(d,J=21.2Hz,1H),2.20(m,2H),1.80(m,2H),1.66−1.51(m,2H),1.42−1.31(m,8H)。LC/MS 実測値 539(M+H)。mp 122−151℃(分解)。
(実施例41)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
41a)実施例31e−31gと同様の手順に従って、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.07(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.35(s,1H,7.25(m,1H),7.11−7.00(m,3H)。6.20(br s,1H),3.20(q,J=9.6Hz,2H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.90−2.72(m,8H)。LC/MS 実測値 505(M+H)。mp 177−190℃。
(実施例42)
2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
42a)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩(515mg/2mmol)を塩化メチレン(5mL)に懸濁し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(620μL/4.4mmol)、さらに、メタンスルホニルクロリド(160μL/2.1mmolを滴下)を加えた。15分間後、反応液を25mLの1N塩酸に注ぎ、塩化メチレン(20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して3−メタンスルホニル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを薄茶色の固体(520mg/定量的)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.05(m,2H),7.3(d,J=9.1Hz,1H),3.45(m 4H),3.15(m,4H),2.8(s,3H)。
42b)実施例31f−31gと同様の手順に従って、3−メタンスルホニル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.10(s,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.36−7.30(m,2H),7.28(m,1H),7.12−7.03(m,2H),6.91(s,1H),6.21(br s,1H),3.41(m,4H),3.09−2.91(m,7H),2.78(s,3H)。LC/MS 実測値 469(M+H)。mp 251−256℃。
(実施例43)
2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
43a)実施例31gと同様の手順に従って、3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、調製した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.12(s,1H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.58(m,1H),7.35−7.22(m,3H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),6.92(s,1H),4.61(m,1H),3.41(m,4H),3.02−2.91(m,4H),2.79(s,3H),2.65(d,J=5.3Hz,3H)。LC/MS 実測値 536(M+H)。mp 199−201℃。
(実施例44)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
44a)実施例42aおよび実施例31fと同様の手順に従って、7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩を1−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンに変換し、これを2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.59(s,1H),9.42(d,J=4.0Hz,1H),8.79−8.66(m,2H),8.22(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.52−7.32(m,3H),7.18(m,1H),7.09(t,1H),3.66(m,4H),2.92−2.79(m,7H)。LC/MS 実測値 519(M+H)。mp 192−194℃。
(実施例45)
2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
45a)2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(350mg/0.67mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム固体(500mg/3.2mmol)で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。生成した不透明の溶液を濃縮し、10%メタノール/塩化メチレンに取り込んだ。この混合物を濾過し、濃縮して2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄色の固体(200mg/70%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.52(br s,1H),9.31(s,1H),8.82−8.61(m,2H),8.20(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.49−7.41(m,2H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.12(m,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),2.82−2.68(m,11H)。LC/MS 実測値 423(M+H)。mp 162−190℃(分解)。
(実施例46)
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
46a)2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドをアセトニトリル(5mL)に懸濁した。次いで、ホルムアルデヒド溶液(37%,325μL/4mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(210mg/3.3mmol)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。この物質をセライトで濃縮し、所望の生成物を、順次、シリカゲル(0→50%メタノール/塩化メチレンで溶出)、さらに塩基性のアルミナ(0→40%メタノール/塩化メチレンで溶出)のカラムクロマトグラフィで単離した。50mg/35%を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.58(s,1H),9.41(s,1H),8.82−8.69(m,2H),8.22(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.56−7.41(m,3H),7.19(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),3.19−2.78(m,14H)。LC/MS 実測値 436(M+H)。mp 125−130℃(分解)。
(実施例47)
2−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
47a)実施例46aと同様の手順を用いて、2−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを調製した(10%)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.11(s,1H),8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.54−7.50(m,2H),7.44(dd,,J=7.0,7.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.15(dd,J=7.1,7.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.34(s,1H),3.60(m,1H),3.32−3.05(br m,8H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),1.37(d,J=6.6Hz,6H)。LC/MS 実測値 465(M+H)。mp 140−158℃。
(実施例48)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
48a)7−メトキシ−3−(トルエン−4−スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−1−オン(8.0g/23mmol;Kanaoら, Chem.Pharm.Bull.,1982,30,180−188に記載されているように4ステップで調製した)をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、トリエチルシラン(約20mL/230mmol)をシリンジで加え(軽く発熱した)、反応液を室温になるまで一晩加温した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと1M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカゲル(0→30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)のクロマトグラフィで7−メトキシ−3−(トルエン−4−スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを白色固体(4.0g/55%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.68(m,2H),3.78(s,3H),3.28(m,4H),2.94(m,4H),2.39(s,3H)。
48b)7−メトキシ−3−(トルエン−4−スルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(3.9g/11.8mmol)を丸底フラスコに入れ、−78℃まで冷却した(外側にCO/アセトン浴を用いた)。アンモニア(約20mL)をフラスコ内で液化させ、新たに切り取ったナトリウム小片(3g)を注意深く加え(暗青色を呈した)、反応液を1時間撹拌した。反応液を、さらなる量の塩化アンモニウム固体、次いで、注意深くさらなる量のジエチルエーテル(30mL)を入れてクエンチした。次いで、反応液を室温まで加温し、アンモニアを取り除いた。次いで、水を注意深く加え(50mL)、層を分離した。有機層を1N塩酸(2×50mL)で抽出した。水性抽出液を33%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、10%メタノール/塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを無色油状物(1.7g/81%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.68−6.61(m,2H),3.81(s,3H),2.99−2.82(m,8H)。
48c)7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(750mg/4.2mmol)を無水アセトニトリル(3mL)および無水トリフルオロ酢酸(3mL)の混合物に溶解し、0℃まで冷却した(氷浴)。ベンゾアゼピンのトリフルオロアセチルアミドがすぐに生じた(HPLCにより観察)。硝酸カリウム(450mg/4.2mmol)を一度に加え、混合物を室温まで加温した。1時間後、反応が終了した(HPLC)。33%水酸化ナトリウム(1mL)をシリンジで加え(発熱があった)、(TFAアミドを加水分解するために)混合物をさらに2時間撹拌した。生成した混合物を水(20mL)と塩化メチレン(20mL)の間で分配した。水層をさらなる量の塩化メチレン(20mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、1.7:1の割合で7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンおよび7−メトキシ−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色油状物(770mg/82%)として得た。この物質は、さらなる精製をせずに用いた。H NMR(400MHz,CDCl)主要な異性体:δ 7.66(s,1H),6.82(s1H);少量の異性体:7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H)。
48d)実施例31eと同様の手順に従って、7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンおよび7−メトキシ−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを3−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンおよび3−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換し、これらを分離し、実施例1fと同様の手順に従って、個々に3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン;H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.56(s,1H),6.48(m,2H),3.82(s,3H),3.65(br s,2H),2.89−2.78(m,4H),2.66−2.49(m,6H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。および3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン;H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.51(br s,2H),3.20−3.02(m,10H),1.35(t,J=7.3Hz,3H)に変換した。
48e)実施例31gと同様の手順に従って、3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(56%)に変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ(CDCl)δ 11.12(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.07(m,1H),6.62(s,1H),3.85(s,3H),3.41−3.01(m,13H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS 実測値 481(M+H)。mp 195−211℃。
(実施例49)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
49a)31gと同様の手順に従って、3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミンを2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(24%)に変換した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(CDCl3)δ 9.14(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.16(m,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),6.52(br s,1H),3.83(s,3H),3.08−2.61(m,13H),1.40(m,3H)。LC/MS 実測値 517(M+H)。mp 171−188℃。
(実施例50)
2−[2−(9−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
50a)7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを0℃まで冷却し、予冷却した発煙硝酸で処理した。15分間後、混合物を水に注ぎ、33%水酸化ナトリウムを加え、pH14となるまで塩基性にし、10%メタノール/塩化メチレンで抽出した(5×10mL)。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して7−メトキシ−6,8−ジニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色の油状物(650mg/48%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.84(s,1H),3.99(s,3H),3.09−2.81(m,8H),1.91(br s,2H)。
50b)31e−31fと同様の手順に従って、7−メトキシ−6,8−ジニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6,8−ジアミンに変換し、これを2−[2−(9−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(16%)に変換した。1H−NMR(CDCl)δ 9.07(s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),7.25(m,1H),4.50(br s,1H),3.78(m,4H),2.78−2.51(m,7H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS 実測値532(M+H)。mp 117−160℃。
(実施例51)
2−[5−クロロ−2−(5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
51a)2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エタノール(6.77g/40mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(11.0mL/80mmol)およびメタンスルホニルクロリド(5.25mL/65mmol)を順次添加用ロートで加えた(滴下)。1時間後、反応液を分液漏斗に注ぎ、順次1N塩酸(100mL)、水(100mL)および飽和溶液炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄した。生成した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル(0→10%メタノール/塩化メチレンで溶出)のカラムクロマトグラフィによってメタンスルホン酸 2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチルエステル(2.25g/23%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.25(m,4H),4.42(t,J=7.1Hz,2H),3.88(m,2H),3.15(t,J=7.1Hz,2H),2.93(t,J=7.1Hz,2H),2.85(s,3H)。
51b)メタンスルホン酸 2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エチルエステル(2.2g/9.0mmol)をテトラヒドロフラン(400mL)に溶解した。水素化ナトリウム(540mg/14.5mmol)を加え(水素が発生)、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に水(10mL)を加えてクエンチし、反応液をロータリーエバポレートによって容量約50mLに濃縮した。残渣を水(50mL)とエチルエーテル(50mL)の間に分配した。水層をさらなる量のエチルエーテル(50mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルの(0→50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)カラムクロマトグラフィによって5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテンを無色の油状物(240mg/18%)として得て、メシラート脱離によって生じた副生成物であるスチレン(600mg/45%)も得た。オキサペン(Oxapene):H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.11(m,4H),3.80(m,4H),3.00(m,4H)。
51c)5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン(200mg/1.3mmol)を−10℃まで冷却し、硝酸(2mL,−10℃まで予冷却)を滴下した。15分間後、反応液を氷に注ぎ、混合物を塩化メチレン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテンを淡黄色の固体として得た:270mg/定量的を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.00(m,2H),7.25(m,1H),3.82(m,4H),3.12(m,4H)。
51d)2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン(270mg/1.3mmol)を無水メタノール(約10mL)に溶解し、溶液をParr社製フラスコに加えた。パラジウム(チャコール上10%)を注意深く加え、混合物を水素40psi(約276kPa)で2時間振盪した。次いで、混合物を濾過し、無色の濾液をセライトで濃縮した。アミン結合カラム(0→60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)のクロマトグラフィによって5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを無色の固体(200mg/定量的)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.42(m,2H),3.78(m,4H),3.55(br s,2H),2.88(m,4H)。
51e)実施例31gと同様の手順に従って、5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを2−[5−クロロ−2−(5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した。1H−NMR(CDCl)δ 11.06(s,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.50(m,1H),7.44(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.11−7.02(m,2H),6.87(s,1H),6.20(br s,1H),3.79(m,4H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),2.95(m,4H)。LC/MS 実測値 424(M+H)。mp 185℃。
(実施例61)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
61a)メタンスルホン酸 3−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イルメチルエステル(12.1g,36mmol)および濃NHOH(50mL)をアセトニトリル(100mL)に溶解し、封をした容器内で100℃で2時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、1N HClでpH5−6に調整し、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。次いで、水層を10N NaOHで塩基性にし、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。後の有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CHCl中 0−15%MeOH)で精製し、12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエンを茶色の粘性のある油状物(5.1g,88%)として得た。MS(m/e)162(M+1);HPLC(93%)。
61b)濃硝酸(10mL)を12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(5.1g,32mmol)および濃硫酸(10mL)の混合物に0℃で加えた。生成した溶液を0℃で30分撹拌し、氷上に注ぎ、ゆっくりと塩基性になるまで10N NaOHを加え、CHCl(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CHCl中 0−30%MeOH)で精製し、4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエンを粘性のある茶色油状物(4.2g,65%)として得た。MS(m/e)207(M+1)。
61c)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(530mg,2.5mmol)を4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(200mg,0.97mmol)、アセトアルデヒド(0.15mL,2.5mmol)、酢酸(0.1mL)およびジクロロエタン(5mL)溶液に加えた。反応液を室温で5時間撹拌した。次いで、反応液を飽和NaHCO(10mL)溶液でクエンチし、CHCl(2×10mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残っている残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10−100%EtOAc)で精製し、10−エチル−4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエンを黄色油状物(115mg,51%)として得た。MS(m/e)235(M+1)。
61d)エタノール(3mL)およびCHCl(3mL)中の、10−エチル−4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(115mg,0.56mmol)および10%パラジウム炭素(53mg,0.050mmol)混合物中に、水素を5分間吹き込んだ。次いで、反応液を水素雰囲気下で18時間撹拌した。セライトで濾過し、濃縮して10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンを灰色がかった白色の発泡体状物質(100mg,100%)として得た。MS(m/e)205(M+1)。
61e)10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(100mg,0.49mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(200mg,0.67mmol)を4N HCl(0.14mL,0.56mmol)とともに、イソプロパノール(4mL)中で混合し、マイクロ波中で120℃で20分加熱した。生成した混合物を飽和NaHCO溶液(3mL)で希釈し、CHCl(3×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(CHCl中0−10%MeOH)で精製し、2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを薄黄色固体(61mg,27%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.5(s,1H),9.5(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=8.1Hz),7.6(s,1H),7.5(見かけ上t,1H,J=8.1Hz),7.4(d,1H,J=7.8Hz),7.2−7.1(m,2H),5.0(m,2H),2.8(d,3H,J=4.3Hz),2.7(m,2H),2.4(m,2H),2.3(q,2H,J=7.2Hz),0.8(t,3H,J=7.2Hz);MS(m/e)465(M+1);mp 122−126℃。
(実施例62)
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
62a)実施例61c−61eと同様の手順に従って、4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(200mg,0.97mmol)およびアセトンを10−イソプロピル−4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン,に変換し、これを10−イソプロピル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンを経て2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換し、黄色固体(13mg)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(s,1H),9.5(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.6(s,1H),7.5−7.4(m,2H),7.2−7.1(m,2H),5.0(m,2H),2.8(d,3H,J=4.6Hz),2.7−2.4(m,5H),0.8(d,6H,J=6.4Hz);MS(m/e)479(M+1);mp 113−117℃。
(実施例63)
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
63a)4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(200mg,0.97mmol)、プロパルギルクロリド(0.085mL,1.2mmol)、炭酸カリウム(276mg,2.0mmol)およびTHF(5mL)をともに70℃で18時間撹拌した。次いで、反応液を飽和NaHCO溶液(10mL)で希釈し、CHCl(2×10mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−100%EtOAc)で精製し、4−ニトロ−10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエンを茶色油状物(120mg,51%)として得た。MS(m/e)245(M+1)。
63b)4−ニトロ−10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(120mg,0.49mmol)および塩化スズ二水和物(554mg,2.45mmol)をEtOAc(10mL)中で還流温度で2時間加熱した。次いで、生成した混合物を飽和NaHCO溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンを茶色の粘性のある油状物(71mg,68%)として得た。MS(m/e)215(M+1)。
63c)10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(71mg,0.33mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(99mg,0.33mmol)を4N HCl(0.083mL,0.33mmol)およびイソプロパノール(2mL)中で混合し、マイクロ波中で140℃で10分間加熱した。生成した混合物を飽和NaHCO溶液(5mL)で希釈し、CHCl(2×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中30−100%EtOAc)で精製し、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを薄黄色固体(79mg,50%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.0(bs,1H),8.6(d,1H,J=8.7Hz),8.1(s,1H),7.6(s,1H),7.5(d,1H,J=7.8Hz),7.4(見かけ上t,1H,J=8.7Hz),7.3(d,1H,J=7.8Hz),7.2(d,1H,J=7.8Hz),7.1(見かけ上t,1H,J=7.6Hz),7.0(bs,1H),6.2(bs,1H),5.1(s,1H),5.0(s,1H),3.2(d,2H,J=2.4Hz),3.1−3.0(m,5H),2.6(t,2H,J=9.5Hz),2.2(t,1H,J=2.4Hz);MS(m/e)475(M+1);mp 117−121℃。
(実施例64)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
64a)メタンスルホニルクロリド(133mg,1.16mmol)を、THF(5mL)中の4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(200mg,0.55mmol)および炭酸カリウム(276mg,2.0mmol)溶液に加えた。溶液を70℃で1時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中で0−100%EtOAc)精製し、10−メタンスルホニル−4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエンを薄黄褐色固体(150mg,54%)として得た。MS(m/e)285(M+1)。
64b)実施例61eと同様の手順に従って、10−メタンスルホニル−4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(150mg,0.49mmol)を10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンに変換し、灰色がかった白色の発泡体状物質(135mg,100%)MS(m/e)255(M+1)として得て、これを、2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換し、灰色がかった白色固体(79mg,29%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(bs,1H),9.6(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.2(s,1H),7.8−7.7(m,2H),7.5(m,2H),7.3(d,1H,J=8.1Hz),7.1(見かけ上t,1H,J=7.3Hz),5.2(m,2H),3.4−3.3(m,4H),2.8(d,3H,J=4.6Hz),2.5.(s,3H);MS(m/e)515(M+1);mp 154−158℃。
(実施例65)
2−[5−クロロ−2−(12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
65a)4−ニトロ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(169mg,0.82mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(183mg,0.82mmol)およびトリエチルアミン(0.22mL,1.6mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中で、室温で15時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、10%パラジウム炭素(87mg,0.082mmol)をエタノール(10mL)およびCHCl(1mL)と加えた。生成した混合物に水素を5分間吹き込んだのち、水素雰囲気下で15時間撹拌した。セライトで濾過し、濃縮して4−アミノ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−10−カルボン酸tert−ブチルエステルを粘性のある固体(220mg,97%)として得た。MS(m/e)277(M+1)。
65b)4−アミノ−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−10−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg,0.80mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(236mg,0.80mmol)を2−メトキシエタノール(3mL)中で混合し、120℃で6時間加熱した。次いで、反応液を飽和NaHCO溶液(3mL)で希釈し、CHCl(3×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−30%MeOHを含むEtOAc)で精製し、2−[5−クロロ−2−(12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄褐色固体(34mg,10%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.0(bs,1H),8.6(d,1H,J=8.3Hz),8.0(s,1H),7.6(s,1H),7.5(d,1H,J=7.8Hz),7.4(m,2H),7.3(d,1H,J=7.8Hz),7.1(d,1H,J=8.1Hz),7.0(見かけ上t,1H,J=7.6Hz),6.5(bs,1H),5.0(s,1H),4.9(s,1H),3.3(t,2H,J=13.5Hz),3.0(d,3H,J=4.8Hz),2.9(bs,1H),2.6(t,2H,J=13.5Hz);MS(m/e)437(M+1);mp 164−168℃。
(実施例66)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
66a)実施例61eと同様の手順に従って、10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン塩酸塩(200mg,0.83mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドベンズアミド(212mg,0.64mmol)を2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、白色固体(11mg,3%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.5(bs,1H),9.2(bs,1H),8.5(m,1H),8.3(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.7(q,1H,J=4.8Hz),7.6(見かけ上t,1H,J=8.3Hz),7.5(bs,1H),7.4−7.3(m,2H),7.1(d,1H,J=7.8Hz),5.0(s,1H),4.9(s,1H),2.7(d,1H,J=9.9Hz),2.6(d,1H,J=10.6Hz),2.5−2.4(m,5H),2.2(q,2H,J=7.2Hz),0.8(t,3H,J=7.2Hz);MS(m/e)501(M+1);mp 130−134℃。
(実施例67)
4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステル
67a)4−アミノ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステル(J.Med.Chem.1988,31,433−444)(30mg,0.12mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(36mg,0.12mmol)をイソプロパノール(1mL)中で4N HCl(0.030mL,0.12mmol)と混合した。生成した混合物をマイクロ波で140℃で30分間加熱した。次いで、生成した混合物を飽和NaHCO溶液で塩基性にし、CHCl(2×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−100%EtOAc)で精製し、4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステルを黄色固体(30mg,49%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(s,1H),9.4(s,1H),8.8(d,1H,J=4.6Hz),8.7(d,1H,J=8.1Hz),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=7.1Hz),7.7−7.5(m,2H),7.4(m,1H),7.1(t,1H,J=7.1Hz),7.0(d,1H,J=8.3Hz),4.7(m,1H),4.4(m,1H),4.1−3.9(m,2H),3.2(d,1H,J=14.1H),2.8(d,3H,J=4.6Hz),2.2−2.0(m,2H),1.7(t,1H,J=9.4Hz),1.6(m,1H),1.2(m,1H),1.2−1.0(m,3H);MS(m/e)507(M+1);mp 140−144℃。
(実施例68)
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
68a)12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(J.Med.Chem.1988,31,433−444)(150mg,0.86mmol),1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(120mg,0.86mmol)および炭酸カリウム(119mg,0.86mmol)をともにアセトン(5mL)中で50℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CHCl中0−50%MeOH)で精製し、12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを透明な油状物(25mg,13%)として得た。MS(m/e)233(M+1)。
68b)実施例61eと同様の手順に従って、12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(25mg,0.11mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(32mg,0.11mmol)を2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換し、アイボリー色の固体(19mg,35%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(s,1H),9.3(s,1H),8.8−8.7(m,2H,8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=6.8Hz),7.5(見かけ上t,1H,J=7.3Hz),7.4−7.3(m,2H),7.1(見かけ上t,1H,J=7.3Hz),6.9(d,1H,J=8.1Hz),3.8(m,1H),3.6−3.4(m,3H),3.2(s,3H),3.0(d,1H,J=15.8Hz),2.8(d,3H,J=4.6Hz),2.6(m,1H),2.3(d,1H,J=15.8),2.1−2.0(m,2H),1.6(m,1H),1.5(m,1H),1.2(m,1H);MS(m/e)493(M+1);mp 132−136℃。
(実施例69)
2−[5−クロロ−2−(12−プロパ−2−イニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
69a)実施例68a−68bと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(150mg,0.86mmol)およびプロパルギルブロミド(102mg,0.86mmol)を12−プロパ−2−イニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−(60mg,33%)に変換し、これを、2−[5−クロロ−2−(12−プロパ−2−イニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換し、アイボリー色の固体(35mg,27%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.5(s,1H),9.4(s,1H),8.8(d,1H,J=4.5Hz),8.7(d,1H,J=7.3Hz),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.5(見かけ上t,1H,J=8.0Hz),7.4−7.3(m,2H),7.1(t,1H,J=7.7Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),3.8(d,1H,J=5.6Hz),3.5(t,1H,J=5.7Hz),3.2(dd,2H,J=8.3,2.3Hz),3.1(t,1H,J=2.3Hz),3.0(dd,1H,J=16.8,5.1Hz),2.8(d,3H,J=4.5Hz),2.3(d,1H,J=16.8Hz),2.2−2.0(m,2H),1.1(t,1H,J=9.6Hz),1.0(m,1H);MS(m/e)473(M+1);mp 273−276℃。
(実施例70)
2−[5−クロロ−2−(12−シクロプロパンカルボニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
70a)実施例64a−64bと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(150mg,0.86mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(90mg,0.86mmol)を(4−アミノ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−イル)−シクロプロピル−メタノンに変換し、塩酸塩として単離し、これを、2−[5−クロロ−2−(12−シクロプロパンカルボニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換し、白色固体(18mg,13%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.5(s,1H),9.4(s,1H),8.8−8.6(m,2H),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.6−7.4(m,3H),7.1(見かけ上t,1H,J=7.5Hz),7.0(m,1H),5.2(d,0.5H,J=5.8Hz),5.1(d,0.5H,J=5.8Hz),4.8(m,0.5H),4.7(m,0.5H),3.2−3.1(m,1H),2.8(d,3H,J=4.6Hz),2.7(d,1H,J=16.2Hz),2.3−2.2(m,1H),2.1−1.6(m,4H),0.8−0.3(m,4H);MS(m/e)503(M+1);mp 158−162℃。
(実施例71)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
71a)実施例68a−68bと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(400mg,2.3mmol)およびヨウ化物エチル(359mg,2.3mmol)を12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(396mg,85%)に変換し、これをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(調製方法は実施例441参照)と反応させ、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(ジアスレテオマーの混合物)を得て、白色固体(69mg,15%)として単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.8(s,1H),7.4−7.2(m,3H),7.0(d,1H,J=8.1Hz),5.9−5.7(m,1H),5.6(m,1H),4.1(m,1H),3.9(m,1H),3.7(m,1H),3.3−3.1(m,2H),2.8(d,3H,J=5.0Hz),2.7−2.6(m,2H),2.5−2.1(m,5H),1.9−1.8(m,3H),1.7(m,1H),1.5−1.3(m,4H),1.2(t,3H,J=6.8Hz);MS(m/e)505(M+1);mp 150−154℃。
(実施例72)
N−{2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
72a)実施例61eと同様の手順に従って、12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(216mg,1.07mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(295mg,0.89mmol)(2,4,5−トリクロロピリミジン,O−フェニレンジアミンおよび塩化メシルにより、実施例441と同様の手順を用いて調製した)をN−{2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドに変換し、灰色がかった白色固体(91mg,21%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.3(s,1H),9.2(s,1H),8.6(s,1H),8.1(s,1H),7.9(bs,1H),7.4(d,1H,J=6.8Hz),7.3−7.2(m,4H),6.8(d,1H,J=8.3Hz),3.6(m,1H),3.5(m,1H),3.2(d,1H,J=1.2Hz),3.0(dd,1H,J=16.7,4.6Hz),2.9(s,3H),2.5−2.4(m,1H),2.3(d,1H,J=2.8Hz),2.1−2.0(m,2H),1.6−1.4(m,2H),1.0(t,3H,J=7.1Hz);?MS(m/e)499(M+1);mp 236−240℃。
(実施例73)
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
73a)N−クロロスクシンイミド(172mg,1.3mmol)をアセトニトリル(10mL)中の12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(150mg,0.86mmol)溶液の一部に60℃で加えた。次いで、反応液を還流温度で5時間加熱した。生成した混合物を濃縮し、CHCl(10mL)で希釈し、10%水酸化アンモニウム(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄したのち、MgSOで乾燥し、濾過した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むCHCl)による精製によって、3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを茶色の固体(27mg,16%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.8(d,1H,J=8.1Hz),6.6(d,1H,J=8.1Hz),4.7(d,1H,J=5.3Hz),4.0−3.8(m,4H),3.2(dd,1H,J=16.5,4.8Hz),2.5(d,1H,J=16.5Hz),2.2−2.1(m,2H),1.9(m,1H),1.6(m,1H);MS(m/e)209(M+1);mp 220−224℃。
73b)実施例68a−68bと同様の手順に従って、3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(27mg,0.13mmol)、ヨウ化物エチル(22mg,1.4mmol)を3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(32mg,100%)に変換し、これを2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換し、橙色−茶色の固体(13mg,19%)として単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.1(s,1H),8.6(d,1H,J=7.8Hz),8.1(m,2H),7.5−7.4(m,2H),7.3(s,1H),7.1(t,1H,J=7.8Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.2(m,1H),4.5(d,1H,J=5.5Hz),3.6(m,1H),3.2(dd,1H,J=16.9,4.8Hz),3.0(d,3H,J=4.8Hz),2.6−2.5(m,2H),2.4(d,1H,J=16.9Hz),2.3−2.2(m,2H),1.8(m,1H),1.5(m,1H),1.1(t,3H,J=7.3Hz);MS(m/e)497(M+1);mp 130−134℃。
(実施例74)
5−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステル
74a)5−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステルを実施例73a−bにおける微量の副生成物として単離し、アイボリー色の固体(8mg,11%)とした。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.1(bs,0.5H),10.9(bs,0.5H),8.6−8.5(m,1H),8.2(m,1H),8.1(s,1H),7.8−7.6(m,1H),7.5(d,1H,J=7.8Hz),7.4(s,1H),7.1−7.0(m,2H),6.4−6.3(m,1H),5.4(m,1H),4.6−4.5(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.4−3.2(m,1H),3.0(d,3H,J=4.8Hz),2.5(d,1H,J=16.4Hz),2.3−2.1(m,2H),1.9−1.8(m,1H),1.7−1.6(m,1H),1.3−1.2(m,3H);MS(m/e)541(M+1);mp 126−130℃。
(実施例75)
3−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステル
75a)3−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸エチルエステルを実施例73a−bから、アイボリー色の固体(7mg,9%)として単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.1(s,1H),8.6(d,1H,J=8.3Hz),8.2(d,1H,J=8.3Hz),8.1(s,1H),7.5−7.4(m,2H),7.3(s,1H),7.1(t,1H,J=7.7Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.2(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.6−4.5(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.4−3.3(m,1H),3.0(d,3H,J=5.1Hz),2.5(d,1H,J=16.4Hz),2.3−2.1(m,2H),1.9−1.8(m,1H),1.7−1.6(m,1H),1.3−1.2(m,3H);MS(m/e)541(M+1);mp 138−142℃。
(実施例76)
N−(2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
76a)実施例61eと同様の手順に従って、12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(95mg,0.41mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(140mg,0.41mmol)をN−(2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド変換し、淡黄色固体(137mg,63%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.0(s,1H),7.6(d,1H,J=7.9Hz),7.5(m,2H),7.4(m,2H),7.1−7.0(m,3H),6.8(d,1H,J=8.3Hz),3.7(m,1H),3.6−3.5(m,3H),3.4−3.3(m,4H),3.1(dd,1H,J=14.4,4.0Hz),3.0(s,3H),2.8−2.6(m,2H),2.3−2.1(m,3H),1.7(m,1H),1.6(m,1H);MS(m/e)529(M+1);mp 117−121℃。
(実施例77)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
77a)実施例61eと同様の手順に従って、12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(95mg,0.41mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(139mg,0.41mmol)を標記の化合物に変換し、白色固体(102mg,47%)%)とし、ジアスレテオマーの混合物として単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.9(s,1H),7.3−7.2(m,2H),7.0(d,1H,J=7.8Hz),6.8(s,1H),5.4(m,1H),5.3(m,1H),4.0(m,1H),3.9(m,1H),3.7−3.5(m,3H),3.3(見かけ上d,3H),3.2−3.1(m,2H),2.9−2.7(m,5H),2.4−2.2(m,4H),1.9−1.8(m,3H),1.7−1.5(m,3H),1.4−1.3(m,3H);MS(m/e)535(M+1);mp 130−134℃。
(実施例78)
6−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステル
78a)濃硝酸(5mL)を濃硫酸(5mL)、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−3,12−ジカルボン酸12−エチルエステル3−メチルエステル(300mg,1.04mmol)およびCHCl(5mL)の混合物に0℃で滴下した。生成した茶色の溶液をこの温度で30分間撹拌し、氷−水に注ぎ、CHCl(2×5mL)で抽出した。MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色残渣を得て、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−20%EtOAc)で精製し、6−ニトロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステルを透明な油状物(81mg,23%):H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.5(s,1H),8.0(s,1H),5.2(m,1H),4.7(m,1H),4.1(q,2H,J=7.1Hz),4.0(s,3H),3.6−3.5(m,1H),3.0(d,1H,J=18.7),2.3−2.2(m,2H),1.9(m,1H),1.7(m,1H),1.3−1.2(m,3H);MS(m/e)335(M+1);および、5−ニトロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステルを淡黄色の固体(79mg,23%)、5−ニトロ化合物:H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.6(s,1H),7.4(s,1H),5.1(m,1H),4.6(m,1H),4.1(q,2H,J=7.3Hz),3.9(s,3H),3.5−3.4(m,1H),2.7(d,1H,J=17.4),2.3−2.2(m,2H),1.9(m,1H),1.7(m,1H),1.3−1.2(m,3H);MS(m/e)335(M+1)として得た。位置異性体をNOEおよびH−H COSYによって区別した。
78b)実施例61d−61eと同様の手順に従って、6−ニトロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステルを6−アミノ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステルに変換し、黄色の油状物(52mg,71として得て、これを6−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸12−エチルエステル4−メチルエステル(18mg,19%)に変換した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.2(s,1H),8.5(d,1H,J=8.6Hz),8.4(bs,1H),8.1(s,1H),7.6(bs,1H),7.4(d,1H,J=7.8Hz),7.3(m,1H),7.0(t,1H,J=7.7Hz),6.5(s,1H),6.2(bs,1H),5.1−5.0(m,1H),4.7−4.6(m,1H),4.1−4.0(m,2H),3.8(s,3H),3.3−3.2(m,1H),3.0(d,3H,J=5.5Hz),2.5(d,1H,J=16.9Hz),2.3−2.2(m,2H),1.9(t,1H,J=8.3Hz),1.7−1.6(m,1H),1.2(t,3H,J=7.1Hz);MS(m/e)565(M+1);mp 140−144℃。
(実施例79)
2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
79a)実施例61eと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(100mg,0.57mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(170mg,0.57mmol)を標記の化合物に変換し、灰色がかった白色固体(151mg,61%)とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(s,1H),9.3(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.3(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.5(t,1H,J=7.6Hz),7.3−7.2(m,2H),7.1(t,1H,J=7.6Hz),6.9(d,1H,J=7.8Hz),4.0(m,1H),3.7(m,1H),3.0(dd,1H,J=16.3,4.8Hz),2.8(d,3H,J=4.0Hz),2.7−2.6(bs,1H),2.4(d,1H,J=16.3Hz),1.9−1.8(m,2H),1.7(m,1H),1.5−1.4(m,1H);MS(m/e)435(M+1);mp 209−212℃。
(実施例80)
2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
80a)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100mg,0.47mmol)を2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(100mg,0.23mmol)、アセトン(0.034mL,0.47mmol)、酢酸(1滴)およびジクロロエタン(5mL)溶液に加えた。反応液室温で18時間撹拌した。次いで、反応液を飽和NaHCO(5mL)溶液でクエンチし、CHCl(2×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して標記の化合物を灰色がかった白色固体(89mg,82%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.6(s,1H),9.3(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.2(s,1H),7.8(d,1H,J=7.8Hz),7.5(見かけ上t,1H,J=8.1Hz),7.4(d,1H,J=8.6),7.3(s,1H),7.1(見かけ上t,1H,J=7.6Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),3.9(m,1H),3.6(m,1H),3.0(dd,1H,J=17.2,4.6Hz),2.8(d,3H,J=4.3Hz),2.4(m,1H),2.2(d,1H,J=17.2Hz),2.1−2.0(m,2H),1.6(m,1H),1.5(m,1H),1.1(d,3H,J=5.9Hz),0.9(d,3H,J=5.9Hz);MS(m/e)477(M+1);mp 202−205℃。
(実施例81)
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
81a)実施例61eと同様の手順に従って、3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(140mg,0.67mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(200mg,0.67mmol)を標記の化合物に変換し、黄色の固体(151mg,49%)とした。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.1(s,1H),8.6(d,1H,J=8.6Hz),8.1(s,1H),8.2(d,1H,J=8.3Hz),7.5−7.4(m,2H),7.3(s,1H),7.1(t,1H,J=7.6Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.2(bs,1H),4.7(d,1H,J=5.0Hz),3.9(m,1H),3.1(dd,1H,J=16.5,5.0Hz),3.0(d,3H,J=4.8Hz),2.5(d,1H,J=16.5Hz),2.2−2.1(m,2H),1.9(m,1H),1.7(bs,1H),1.6(m,1H);MS(m/e)438(M−NCH);mp 132−136℃。
(実施例82)
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
82a)61eと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(200mg,1.15mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(389mg,1.15mmol)を標記の化合物に変換し、アイボリー色の固体(430mg,78%)%)として単離し、ジアスレテオマーの混合物として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ ?9.1(s,1H),7.9(s,1H),7.5(s,0.5H),7.4(s,0.5H),7.3(見かけ上t,1H,J=7.8Hz),7.2(d,0.5H,J=8.1Hz),7.1(d,0.5H,J=8.3Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.7(d,1H,J=7.3Hz),4.1(d,0.5H,J=4.0Hz),4.0(d,0.5H,J=3.4Hz),3.9−3.8(m,1H),3.7(m,1H),3.4(m,1H),3.0(d,1H,J=4.5Hz),2.9(d,3H,J=7.3Hz),2.5−2.4(m,2H),2.1−2.0(m,2H),1.9(m,2H),1.8−1.6(m,3H),1.5−1.2(m,5H);MS(m/e)477(M+1);mp 150−154℃。
(実施例83)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
83a)実施例80aと同様の手順に従って、N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(90mg,0.19mmol)を標記の化合物に変換し、灰色がかった白色固体(77mg,79%)、すなわちジアスレテオマーの1:1混合物とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ? 9.1(s,1H),7.9(s,1H),7.6(s,0.5H),7.5(s,0.5H),7.3(m,1H),7.2(d,0.5H,J=8.6Hz),7.1(d,0.5H,J=8.3Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.7(d,1H,J=8.1Hz),4.0(m,1H),3.9−3.8(m,1H),3.6(m,1H),3.4(m,1H),3.0(m,1H),2.9(d,3H,J=7.1Hz),2.2(d,1H,J=17.1Hz),2.1−2.0(m,4H),1.8−1.7(m,3H),1.6−1.5(m,1H),1.4(m,1H),1.4−1.2(m,7H),1.0−0.9(m,3H);MS(m/e)519(M+1);mp 140−144℃。
(実施例84)
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
84a)実施例80aと同様の手順に従って、N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(90mg,0.19mmol)および2−ブタノンを標記の化合物に変換し、灰色がかった白色固体(96mg,95%)、すなわちジアスレテオマーの1:1混合物とした。H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.9(s,1H),7.5(m,2H),7.1(d,1H,J=8.3Hz),4.6(m,1H),4.2(m,1H),4.0(m,1H),3.3(m,1H),2.9(d,3H,J=4.0Hz),2.8(m,1H),2.7(d,1H,J=7.4Hz),2.4−2.3(m,2H),2.2−2.0(m,3H),1.9−1.8(m,3H),1.6−1.2(m,10H),1.0−0.9(m,3H);MS(m/e)533(M+1);mp 162−166℃。
(実施例85)
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
85a)実施例80aと同様の手順に従って、N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(90mg,0.19mmol)およびシクロプロパンカルバルデヒド(0.056mL,0.75mmol)を標記の化合物に変換し、灰色がかった白色固体(69mg,69%)、すなわちジアスレテオマーの1:1混合物とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.1(s,1H),7.9(s,1H),7.6(s,0.5H),7.5(s,0.5H),7.3(m,1H),7.2(d,0.5H,J=8.6Hz),7.1(d,0.5H,J=8.3Hz),6.9(d,1H,J=8.3Hz),6.7(d,1H,J=8.3Hz),4.0(m,1H),3.9−3.8(m,1H),3.5(m,1H),3.4−3.3(m,1H),3.0−2.9(m,4H),2.5−2.4(m,1H),2.3(d,1H,J=16.9Hz),2.2−2.0(m,5H),1.9(m,3H),1.6−1.2(m,6H),0.9−0.8(m,2H),0.4(m,2H);MS(m/e)531(M+1);mp 120−124℃。
(実施例86)
2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
86a)実施例80aと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(90mg,0.19mmol)を標記の化合物に変換し、黄色がかった固体(49mg,51%)とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.7(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.4(d,1H,J=8.3Hz),8.2(s,1H),7.7(d,1H,J=7.8Hz),7.4(d,1H,J=7.8Hz),7.2(t,1H,J=7.8Hz),7.1−7.0(m,2H),4.5(m,1H),3.7(m,1H),3.1(m,1H),2.8(d,3H,J=4.3Hz),2.5−2.3(m,2H),2.1(m,2H),1.6−1.5(m,2H),1.2(d,3H,J=6.0Hz),0.9(d,3H,J=6.0Hz);MS(m/e)511(M+1);mp 105−109℃。
(実施例87)
2−{5−クロロ−2−[3−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
87a)実施例68a−bと同様の手順に従って、3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(200mg,0.96mmol)を3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンに変換し、これを2−{5−クロロ−2−[3−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換し、アイボリー色の固体(6mg,3%)とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.7(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.4(d,1Hz,J=7.8Hz),8.1(s,1H),7.7(d,1H,J=7.8Hz),7.4(d,1H,J=7.8Hz),7.3(t,1H,J=7.1Hz),7.1−7.0(m,2H),4.4(m,1H),3.6(m,1H),3.5−3.4(m,2H),3.2(s,3H),3.1(m,1H),2.8(d,3H,J=4.3Hz),2.7−2.6(m,1H),2.5−2.4(m,1H),2.2−2.1(m,2H),1.6−1.4(m,2H),1.2(m,1H);MS(m/e)527(M+1);mp 81−85℃。
(実施例88)
2−{5−クロロ−2−[5−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
88a)標記の化合物を実施例87aにおける反応の微量副生成物として単離し、白色固体(1mg,<1%)とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.7(s,1H),8.8−8.7(m,2H),8.4(d,1H,J=8.1Hz),8.2(s,1H),7.7(d,1H,J=8.1Hz),7.3−7.2(m,3H),7.0(t,1H,J=7.5),3.9(m,1H),3.5(m,1H),3.4(m,2H),3.2(s,3H),3.1(m,1H),2.8(d,3H,J=4.3Hz),2.7−2.6(m,1H),2.5−2.4(m,1H),2.1−2.0(m,2H),1.6−1.4(m,2H),1.3(m,1H);MS(m/e)527(M+1);mp 112−115℃。
(実施例89)
N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
89a)実施例80aと同様の手順に従って、N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(40mg,0.084mmol)およびピバルアルデヒドを標記の化合物に変換し、白色固体(5mg,11%)として単離して得て、ジアスレテオマーの混合物として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.1(s,1H),7.9(s,1H),7.6(s,0.5H),7.5(s,0.5H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),7.1(m,1H),6.7(m,1H),3.9(m,1H),3.8(m,1H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.9(s,3H),2.3−2.2(m,2H),2.1−2.0(m,5H),1.7−1.6(m,3H),1.5−1.3(m,5H),0.8(s,9H);MS(m/e)547(M+1);mp 117−120℃。
(実施例90)
2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド
90a)実施例61eと同様の手順に従って、12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン塩酸塩(83mg,0.39mmol)および3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(調製方法は実施例312a−bを参照)(100mg,0.30mmol)を標記の化合物に変換し、アイボリー色の固体(85mg,18%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.2−9.0(m,2H),8.4(bs,1H),8.1(s,1H),7.7(d,1H,J=7.3Hz),7.6(d,1H,J=7.6Hz),7.4(m,1H),7.1(s,1H),7.0(d,1H,J=7.6Hz),6.7(d,1H,J=8.1Hz),3.8−3.6(m,2H),3.3(bs,1H),2.9(dd,1H,J=16.2,4.3Hz),2.6(s,3H),2.3(d,1H,J=16.2Hz),1.9−1.8(m,2H),1.6−1.4(m,2H);MS(m/e)469(M+1);mp 150−154℃。
(実施例91)
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
91a)実施例68aと同様の手順に従って、2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド(60mg,0.13mmol)、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(120mg,0.48mmol)を標記の化合物に変換し、黄色固体(23mg,34%)とした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.2(bs,1H),9.0(bs,1H),8.3(m,1H),8.1(s,1H),7.7(d,1H,J=7.6Hz),7.6(d,1H,J=7.3Hz),7.4(t,1H,J=8.1Hz),7.1(s,1H),7.0(m,1H),6.7(m,1H),3.6−3.4(m,4H),3.2(s,3H),2.9(m,1H),2.7(d,3H,J=4.3Hz),2.5−2.4(m,2H),2.2(m,1H),2.1−2.0(m,2H),1.5−1.4(m,2H);MS(m/e)527(M+1);mp 240−244℃。
(実施例92)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
92a)12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(572mg,3.3mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.6g,7.2mmol)、トリエチルアミン(1.0mL,7.2mmol)を室温でテトラヒドロフラン(20mL)中で18時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−30%EtOAc)で精製し、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体(1.1g,90%)として得た。MS(m/e)375(M+1)。
92b)tert−ブチルリチウム(1.7M,2.3mL,4.0mmol)をTHF(5mL)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステル(450mg,1.2mmol)溶液に−78℃で滴下した。次いで、溶液を−20℃までゆっくり加温し、この温度で1時間撹拌してから、再び−78℃まで冷却し、ホウ酸トリメチル(0.37mL,3.2mmol)をシリンジで加えた。反応液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応液をメタノール(1mL)でクエンチし、および過酸化水素水(30%溶液,0.37mL,3.6mmol)を反応液に加え、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を1N HClでpHを中性にし、CHCl(3×10mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−50%EtOAc)で精製して、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステルを茶色の発泡体状物質(260mg,55%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.7(m,1H),7.5(s,1H),7.1(d,1H,J=8.1Hz),6.9(m,1H),4.5(d,1H,J=7.8Hz),4.1(m,1H),3.1(dd,1H,J=14.4,4.9Hz),2.9(dd,1H,J=14.4,4.9Hz),2.7(dd,1H,J=18.2,8.1Hz),2.6(dd,1H,J=18.2,10.6Hz),2.2−2.1(m,1H),1.5−1.3(m,19H);7.7ppmおよび7.1ppmのピーク間のH−H COSY相互作用;MS(m/e)391(M+1)。
92c)4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステル(260mg,0.67mmol)、硫酸ジメチル(0.13mL,1.3mmol)、炭酸セシウム(430mg,1.3mmol)およびジオキサン(3mL)を90℃でr20時間、ともに撹拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、CHCl(2×5mL)で抽出し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0−50%EtOAc)で精製し、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の発泡体状残渣(198mg,74%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.6(s,1H),7.4(d,1H,J=8.0Hz),7.1(d,1H,J=8.0Hz),4.5(m,1H),4.1(m,1H),3.3(s,3H),3.1(dd,1H,J=14.4,4.8Hz),2.9(dd,1H,J=14.5,5.0Hz),2.7(dd,1H,J=17.9,7.8Hz),2.6(dd,1H,J=18.4,10.4Hz),2.2(m,1H),1.5−1.4(m,19H);MS(m/e)349(M−C)。
92d)実施例61eと同様の手順に従って、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸tert−ブチルエステル(198mg,0.49mmol)を4N HCl(5mL)中で4時間撹拌し、濃縮した。次いで、残渣をN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(166mg,0.49mmol)および4N HCl(0.12mL,0.49mmol)と混合し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドに変換し、ジアスレテオマーの混合物として単離し、アイボリー色の固体(32mg,13%)とした。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.9(s,1H),7.8(s,0.5H),7.7(s,0.5H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),5.9(m,0.5H),5.7(m,0.5H),5.1(m,1H),3.7−3.6(m,2H),3.5(s,3H),3.1−2.9(m,3H),2.8−2.7(m,1H),2.6(s,3H),2.5(m,1H),2.1−2.0(m,8H),1.8−1.7(m,3H),1.1(m,1H);MS(m/e)507(M+1);mp 110−114℃。
(実施例93)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
93a)実施例68aと同様の手順に従って、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(25mg,0.049mmol)、ヨードエタンを標記の化合物に変換し、薄桃色色の固体(6mg,23%)とし、ジアスレテオマーの混合物とした。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.9(s,1H),7.7(m,1H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),5.7(m,1H),3.8(m,1H),3.7(m,1H),3.5(s,3H),3.3−3.0(m,3H),2.9(s,3H),2.8(m,1H),2.6(m,1H),2.2−1.8(m,9H),1.7−1.6(m,3H),1.4−1.2(m,1H),1.1−1.0(m,4H);MS(m/e)535(M+1);mp 102−106℃。
(実施例101)
(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
101a)アセトン(4mL)中の(+/−)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(150mg,0.86mmol)溶液をヨウ化エチル(0.07mL,0.86mmol)、炭酸カリウム(237mg,1.72mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンとブラインの間で分配し、有機層を乾燥(MgSO)し、濾過し、濃縮して(+/−)−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
101b)2−メトキシエタノール(8.6mL)、4N HCl p−ジオキサン溶液(0.215mL,1.2当量)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(129mg,1当量)および(+/−)−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを120℃まで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、3当量のMP−カーボネートで処理し、30分間撹拌した。濾過し、濃縮し、ISCOクロマトグラフィ(12グラムカラム,SiO2,20%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAcの勾配)で精製して(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(45mg,11%)を得た。MP:218−221℃;H−NMR(CDCl)δ 11.10(s,1H),8.65(d,J=8.1Hz,1H),8.1(s,1H),7.51−7.47(m,2H),7.28−7.26(m,1H),7.12−7.10(m,1H),7.00(s,1H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.52−6.49(m,1H),3.89−3.84(m,2H),3.58−3.55(m,2H),3.05−3.03(m,1H),3.04(d,J=5.1Hz,3H),2.61−2.51(m,3H),2.25−2.21(m,2H),1.18−1.10(m,3H);LC/MS(ESI+):463.34(M+H)。
(実施例102)
(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−メタンスルホニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
102a)実施例101a−101bと同様の手順に従って、(+/−)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(150mg,0.86mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.07mL,1当量)を反応させ、粗生成物を(+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−メタンスルホニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(31mg,7%)に変換した。MP:100−102℃;H−NMR(CDCl)δ 11.05(s,1H),8.58(d,J=7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.54−7.49(m,2H),7.29−7.23(m,2H),7.13−7.04(m,3H),6.61−6.52(br s,1H),4.55−4.54(m,2H),3.40−3.28(m,2H),3.04−3.01(m,3H),2.95−2.90(m,2H),2.32−2.23(m,3H),1.75−1.68(m,2H);;LC/MS(ESI+):513.29(M+H)。
(実施例103)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
103a)THF(10mL)中の7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.34g,1.65mmol)溶液を、ボラン−THF(5mL,4.95mmol)で処理し、60℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム/氷溶液に注いだ。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、SiO2上へ濃縮した。ISCOクロマトグラフィ(40グラムカラム,SiO2,0%から100%勾配ヘキサン中EtOAc)で精製して7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(220mg,63%)を得た。MP:73−75℃;H−NMR(CDCl)δ 7.97(s,1H),7.89(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),6.61(d,J=8.7Hz,1H),4.42(br s,1H),2.88−2.84(m,2H),1.89−1.78(m,4H);LC/MS(ESI+):193.02(M+H)。
103b)DMF(10mL)中の7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(192mg,1.0mmol)溶液を炭酸カリウム(345mg,2.5当量)、ヨードメタン(0.08mL,1.25当量)で処理し、室温で30分間撹拌した。水素化ナトリウムを加え(1.5当量)、混合物を30分間撹拌し、水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮して1−メチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(206mg,100%)を黄色の固体として得た。MP:52−54℃;H−NMR(CDCl)δ 7.97(s,1H),7.89(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),6.61(d,J=8.7Hz,1H),4.42(br s,1H),2.88−2.84(m,2H),1.89−1.78(m,4H);LC/MS(ESI+):207.04(M+H)。
103c)エタノール(4mL)およびヒドラジン水和物(1mL)溶液中の1−メチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(135mg,0.66mmol)を10%パラジウム炭素(40mg)で処理し、60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮して1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(110mg,96%)を灰色がかった油状物として得た;H−NMR(CDCl)δ 6.78−6.72(m,1H),6.51(s,2H),3.38(br s,2H),2.82−2.74(m,7H),2.21−2.15(m,2H),1.75−1.68(m,2H),1.57−1.52(m,2H);LC/MS(ESI+):177.16(M+H)。
103d)1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(33mg,0.19mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(1.2当量)を反応させ、反応終了後に沈殿物を生じたことを除いて、実施例101b記載の手順に従った。この混合物をエーテルで希釈し、濾過した。生成した固体をMP−カーボネート(3当量)で処理し、30分間撹拌し、濾過し、濃縮して2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを灰色がかった白色/黄色の固体(39.01mg)として得た。MP=170−172℃。H−NMR(CDCl3)δ 11.06(s,1H),8.70(d,J=8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.30−7.27(m,2H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.81(s,2H),6.20(br s,1H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.83(s,5H),2.77−2.73(m,2H),1.84−1.75(m,2H),1.64−1.55(m,2H);LC/MS(ESI+):437.30(M+H)。
(実施例104)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
104a)実施例103aと同様の手順に従って、1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(33mg,0.19mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(1.2当量)をN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(63.07mg)に変換し、灰色がかった白色/灰色の固体として得た。MP=102−104℃。H−NMR(CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.25−7.23(m,3H),6.92−6.89(m,1H),5.72−5.69(m,1H),5.55−5.40(m,1H),3.91−3.82(m,1H),2.85−2.83(m,5H),2.81−2.79(m,5H),2.31−2.22(m,2H),1.89−1.79(m,4H),1.66−1.58(m,4H),1.41−1.31(m,4H);LC/MS(ESI+):479.29(M+H)。
(実施例105)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
105a)1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(33mg,0.19mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(1.2当量)[実施例1dと同様の手順を用いて、2,4,5−トリクロロピリミジンおよび2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを用いて調製した]を、ISCOクロマトグラフィの勾配が、0%から5%MeOH/CHClである点を除いて、実施例101bと同様の手順に従って反応させ、5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(46.96mg)を灰色がかった白色/灰色の固体として得た。MP=206−207℃。H−NMR(CDCl3)δ 8.27(d,J=8.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.36(s,1H),7.28−7.24(m,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.55(s,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.91−3.89(m,4H),3.17−3.15(m,4H),2.91−2.85(m,4H),2.82−2.77(m,4H),1.89−1.78(m,2H),1.71−1.58(m,2H);LC/MS(ESI+):495.29(M+H)。
(実施例106)
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
106a)1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(48mg,0.27mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(0.9当量)を、ISCOクロマトグラフィの勾配が0%から10%MeOH/CHClである点を除いて、実施例101bと同様の手順に従って反応させ、最終生成物を、EtOAcヘキサン溶液4mLから粉末にし、N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(30.6mg)を灰色がかった白色/灰色の固体として得た。MP=170−172℃。H−NMR(CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.50−7.48(m,1H),7.36−7.33(m,1H),7.23(s,1H),7.17−7.13(m,2H),6.95−6.89(m,3H),6.68(s,1H),6.63(b rs,1H),2.71−2.68(m,8H),2.50−2.47(m,2H),1.63−1.55(m,2H),1.42−1.38(m,2H);LC/MS(ESI+):273(M+H)。
(実施例107)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
107a)DMF(5mL)中の8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(283mg,1.48mmol)の混合物をNaH(鉱油中に60%分散、75mg,1.85mmol)で処理し、10分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮して8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(227mg)を得た。H−NMR(CDCl3)δ 7.14(d,J=2.7Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.83−6.81(m,1H),3.74(s,3H),3.14(t,J=6.6Hz,2H),3.10(s,3H),2.64(t,J=8.1Hz,2H),1.97−1.91(m,2H);LC/MS(ESI+):273(M+H)。
107b)MeCN/TFAA(1:1,2mL)中の8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(227mg,1.1mmol)の混合物を0℃まで冷却し、硝酸カリウム(123mg,1.2mmol)で処理し、次いで、室温まで加温し、2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、抽出し(EtOAc)、ブラインで洗浄し、有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。ISCOで精製し(0から100%EtOAc/ヘキサン,40g SiO2カラム)、8−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(40mg)を得た。H−NMR(CDCl3)δ 7.63(s,1H),7.41(s,1H),3.98(s,3H),3.24(t,J=6.3Hz,2H),3.19(s,3H),2.78(t,J=7.1Hz,2H),2.10−2.04(m,2H);LC/MS(ESI+):250.98(M+H)。位置異性体8−メトキシ−2−メチル−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンも8−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンとの混合物として単離した。H−NMR(CDCl3)δ 7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.32(t,J=6.1Hz,2H),3.15(s,3H),2.72(t,J=6.8Hz,2H),2.06−1.99(m,2H);LC/MS(ESI+):250.98(M+H)。
107c)実施例103cと同様の手順に従って、8−メトキシ−2−メチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(49mg)を7−アミノ−8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(29.61mg)に変換した。H−NMR(CDCL3)δ 7.14(s,1H),6.43(s,1H),3.97(br s,3H),3.86(s,3H),3.22(t,J=6.4Hz,2H),3.15(s,3H),2.63(t,J=7.1Hz,2H),2.02−1.96(m,2H);LC/MS(ESI+):221.24(M+H)。
107d)実施例106aと同様の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(28mg,0.112mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(1当量)を2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(12.69mg)に変換した。MP:152−154℃。H−NMR(CDCl3)δ 11.03(s,1H),8.64(d,J=8.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.51−7.45(m,2H),7.21(s,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.30(br s,1H),3.92(s,3H),3.24(t,J=6.3Hz,2H),3.17(s,3H),3.04(d,J=4.7Hz,3H),2.65(t,J=7.0Hz,2H),2.03−1.98(m,2H);LC/MS(ESI+):481.36(M+H)。
(実施例108)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
108a)8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(666mg,3.87mmol)の混合物をトルエン(40mL)中2,5−ヘキサンジオン(1.2当量)、p−TsOH?H2O(0.1当量)で処理し、ディーン・スターク条件下で、120℃で加熱した。次いで蒸発させ、8−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを灰色がかった白色固体として単離した(186mg)。H−NMR(dmso−d6)δ 9.62(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),6.97−6.96(m,1H),6.79(s,3H),5.78(s,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.23−2.13(m,4H),1.96(s,6H)。
108b)実施例107aと同様の手順に従って、8−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを8−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(175mg)に変換した。H−NMR(CDCl3)δ 7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.02−6.99(m,2H),5.91−5.89(m,2H),3.34(s,3H),2.79(t,J=7.3Hz,2H),2.41−2.35(m,2H),2.28−2.21(m,2H),2.06(s,6H)。
108c)8−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(175mg,0.065mmol)をヒドロキシルアミン塩酸塩(20当量)、エタノール/水(4:1,6mL)中トリエチルアミン(10当量)で処理し、80℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcと水の間で分配し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。混合物を過剰の1N HClと2時間撹拌し、1 NaOHでpH7に中和し、EtOAcと水の間に分配し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して8−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,58%)を得た。6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.50−6.47(m,2H),3.67(br s,2H),3.30(s,3H),2.61−2.57(m,2H),2.32−2.28(m,2H),2.11−2.08(m,2H)。
108d)実施例103dと同様の手順に従って、8−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(35mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(0.83当量)を2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(27.91mg)に変換した。MP:292−294℃。H−NMR(CDCl3)δ 11.08(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.19−7.16(m,1H),7.12−7.08(m,2H),6.97(s,1H),6.27(s,1H),3.18(s,3H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.18−2.14(m,2H);LC/MS(ESI+):451.40(M+H)。
(実施例109)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
109a)実施例103dと同様の手順に従って、8−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(33mg,0.19mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.83当量)を、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(25.01mg)に変換し、灰色がかった白色固体とした。MP=127−130℃。H−NMR(CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.49(s,1H),7.26−7.23(m,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.96(s,1H),5.49(d,J=7.0Hz,1H),5.36(d,J=7.0Hz,1H),3.87−3.84(m,1H),3.36(s,3H),3.25−3.19(m,1H),2.81(s,3H),2.68(t,J=6.8Hz,2H),2.34(t,J=7.3Hz,2H),2.19−2.10(m,6H),1.73−1.71(m,2H),1.39−1.21(m,2H);LC/MS(ESI+):493.03(M+H)。
(実施例110)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
110a)実施例103dと同様の手順に従って、8−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(35mg,0.18mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(0.83当量)を(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(26.76mg)に変換し、白色固体とした。MP=210−212℃。H−NMR(dmso−d6)δ 9.35(s,1H),7.97(s,1H),7.80−7.73(m,3H),7.54(d,J=9.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.63(br s,1H),6.19(br s,1H),4.15−4.13(m,1H),3.18(s,3H),2.88(s,1H),2.77(s,1H),2.60−2.30(m,3H),2.18−2.00(m,6H);LC/MS(ESI+):453.27(M+H)。
(実施例111)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
111a)8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(165mg,0.000659mol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(220mg,0.00066mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(200μL)およびイソプロピルアルコール(6.6mL,0.086mol)を、マイクロ波用容器中で混合した。130℃で20分間加熱した。混合物をMP−カーボネート樹脂500mgで処理し、20分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、高真空下に一晩置いた。粗固体をDCMに溶解させ、ISCOカラム(40g,SiO2,勾配100%DCMからMeOH/DCM)で精製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(99mg,48%)を得た。MP:92−94℃。H−NMR(CDCl3,400MHz):H−NMR(CDCL3)δ 7.96(s,1H),7.32(s,1H),6.67(s,1H),5.37−5.31(m,2H),3.99−3.95(ブロードなm,1H),3.88(s,1H),3.56(br s,2H),3.38(s,1H),3.28−3.24(m,1H),2.99−2.70(複雑な一組のm,11H),2.26−2.20(m,2H),1.88−1.80(m,2H),1.41−1.28(m,6H),0.92−0.85(m,2H);.LC/MS:552.92(M+H)。
(実施例112)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
112a)8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55mg,0.00022mol)、(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(72mg,0.00024mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(70μL)およびイソプロピルアルコール(2.2mL,0.029mol)をマイクロ波用容器中で混合した。130℃で10分間加熱した。130℃でさらに10分間加熱した。それ以上反応は進まなかった。室温まで冷却し、MP−カーボネート200mgで処理し、約30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この物質をISCOクロマトグラフィ(40g,SiO2,100%DCMから5−10%MeOH/DCMの勾配)で精製し、(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2?カルボン酸アミドを灰色がかった白色固体(67mg,59%)として得た。MP:120−122℃。H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.19(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.65(s,1H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),6.32(s,2H),5.60(br s,1H),5.37(br s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.58−3.55(m,2H),3.39(s,3H),3.08(s,1H),2.88−2.76(m,7H),2.54(d,J=8.1Hz,1H),2.28(d,J=9.2Hz),1.67(d,J=9.3Hz,1H),1.32−1.27(m,2H),0.99−0.85(m,2H);LC/MS:512.97(M+H)。
(実施例113)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
113a)8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55mg,0.00022mol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(86mg,0.00024mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(70μL)およびイソプロピルアルコール(2.2mL,0.029mol)をマイクロ波用容器中で混合した。130℃で10分間加熱した。さらに10分間加熱した。室温まで冷却した。固体が溶液中から沈殿した。固体を濾過した。濾液をMP−カーボネート250mgで処理し、30分間撹拌した。混合物を濃縮し、ISCOクロマトグラフィ(40g SiO2カラム,勾配100%DCMから10%MeOH/DCM)で精製した。5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを灰色がかった白色固体(49mg,39%)として単離した。融点:138−140℃。δ 8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.65(s,1H),6.57−6.52(m,2H),3.94−3.88(m,10H),3.36(br s,2H),3.39(d,J=1.7Hz,3H),3.18−3.17(m,4H),2.90−2.74(m,10H);LC/MS:568.87(M+H)。
(実施例114)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
114a)7−アミノ−8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(110mg,0.50mmol)および9−アミノ−8−メトキシ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン実施例7cと同様の手順に従って調製した)を分離されていない混合物として、4M塩酸1,4−ジオキサン(300μL)溶液、2−メトキシエタノール(10mL,100mmol)と加え、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(2当量)をRadleyチューブに投入した。110℃で約3時間加熱し、室温まで冷却した。固体が沈殿し、濾過した。この物質をジクロロメタン/MeOHに溶解させ、3当量のMP−カーボネートで処理し、30分間撹拌し、濾過し、濃縮して2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを橙色固体(51mg,21%)として得た。融点:185−187℃。H−NMR(DMSO,400MHz):8.67(ブロードなm,1H),8.67(s,1H),8.47(ブロードなs,1H),8.00(d,J=7.0Hz,1H),7.47−7.43(m,1H),708−7.03(m,2H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.17−3.07(m,2H),2.85(s,3H),2.69−2.65(m,2H)2.50(s,3H),1.78−1.71(m,2H);LC/MS:481.37(M+H)。
(実施例115)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
115a)DMF15mL中の6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(Hassner,A.;Amit,B.;Marks,V.;Gottlieb,HugoE.,J.Org.Chem.2003,68(18),6853−6858に従って調製した)(300mg,1.57mmol)を氷浴中で0℃まで冷却し、溶液にNaH(鉱油中60%)(70mg,1.73mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌したあと、ヨードメタン(270mg,1.88mmol)を溶液に加えた。室温に温まるまで反応させ、氷および水でクエンチして終了させた(30分後)。水溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮して6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを黄色の油状物(定量的収率)として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.22(t,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=8.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),2.52−3.09(brpk,2H),2.29(t,J=7.1Hz,2H),2.12(br s,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z205.98(M+H)。
115b)アセトニトリル中6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(INT−1)(538mg,2.62mmol)溶液を氷浴で0℃にし、TFAA(2.7g,13.1mmol)1.8mL、KNO3(320mg,3.14mmol)を加えた。約5分後、反応液を室温まで加温した。出発物質から生成物への変換は、LC/MSでモニターした。終了時に、反応液を氷浴中で0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液、1N NaOH水溶液および氷でpH〜9−10となるまでクエンチした。溶液混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して6−メトキシ−1−メチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(INT−2)を橙色の固体(530mg,82%)として得た。NMRによって、生成物は4:1のニトロ化生成物の混合物となり、その80%は所望の生成物であった。TLCによって、生成物は分離できないものと思われ、そのため、この物質はそのままの状態で濃縮した。主要な異性体のデータ:1H−NMR(CDCl3)δ 7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.37(s,3H),2.87(br m,2H),2.36(t,J=7.1Hz,2H),2.24(m,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z251.03(M+H)。
115c)エタノール(17mL)およびヒドラジン水和物(4.5mL)の4:1混合物中の6−メトキシ−1−メチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(530mg,2.12mmol)を60℃に加熱し、1/4質量当量の10%パラジウム炭素(50%H2O)(135mg)を加えた。反応液をLC/MSでモニターし、還元が完全に起きるようにし、終了時に室温まで冷却した。Pd/Cをセライトで濾過し、生成した濾液を最少容量に濃縮した。次いで、これをCH2Cl2 〜120mLに入れ、ブライン〜25mLで洗浄し、残存するヒドラジンを除去した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、7−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを黄色の粘着性固体(432mg,93%)として得た。1H−NMR(CDCl3)δ 6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),3.81(br s,2H),3.75(s,3H),3.28(s,3H),2.35−2.75(brpk,2H),2.30(t,J=6.9Hz,2H),2.15(m,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z221.13(M+H)。
115d)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.227mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(57mg,0.189mmol)を所望の生成物(10mg,11%)に変換し、EtOAc中で粉末にして得た。M.P.=171−173℃。1H−NMR(CDCl3)δ 8.39(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.40(s,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.65(br s,1H),5.43(br s,1H),4.34(t,J=7.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.34(s,3H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.84(m,2H),2.51(d,J=8.1Hz,1H),2.33(t,J=6.8Hz,2H),2.25(d,J=9.1Hz,1H),2.18(m,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z483.36(M+H)。
(実施例116)
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
116a)2−メトキシエタノール2.27mL中の7−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.227mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(56mg,0.189mmol)溶液に4M HClジオキサン溶液(0.227mmol)57μLを加えた。この溶液を110℃で5時間加熱し、MP−カーボネート(135mg,0.43mmol)を室温で加えた。MP−カーボネートを30分後に濾過し、生成した粗生成物をクロマトグラフ(ISCO)し、2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(23mg,25%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 11.12(s,1H),8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.51(t,J=7.7Hz,2H),7.43(s,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.90(t,J=8.8Hz,1H),6.26(br s,1H),3.80(s,3H),3.33(s,3H),3.04(s,3H),2.0−2.4(m,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z481.06(M+H)。
(実施例117)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
117a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.227mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(67mg,0.189mmol)を7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(10mg,10%)に変換し、EtOAc中で粉末にして得た。MP:197−199℃。H−NMR(CDCl)δ 8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),7.37(br s,1H),6.89(d,J=8.8,1H),6.56(s,1H),6.53(s,1H),3.93(s,3H),3.90(t,J=5.3,4H),3.79(s,3H),3.33(s,3H),3.18(t,J=4.7,4H),2.7−2.9(brpk,2H),2.34(m,2H),2.1−2.25(brpk,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z 539.32(M+H)。
(実施例118)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
118a)実施例11bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.227mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(64mg,0.189mmol)をN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(15mg,15%)に変換し、100%EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィによって得た。MP:95℃で分解した。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=9.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.32(s,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.51(d,J=7.8Hz,1H),5.33(d,J=7.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(d,J=4.3Hz,3H),3.34(s,3H),3.18(m,2H),2.7−2.9(br m,5H),2.0−2.4(br m,6H),1.7−1.9(m,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 523.16(M+H)。
(実施例119)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
119a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,0.341mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(101mg,0.285mmol)を7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(23mg,15%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。MP=210−212℃。H−NMR(CDCl)δ 8.26(d,J=9.1Hz,1H),8.21(d,J=8.6,1H),8.05(s,1H),7.56(s,1H),7.38(s,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.55(m,2H),3.92(s,3H),3.90(m,4H),3.79(s,3H),3.17(m,4H),2.30(br m,2H),1.23(m,6H),1.14(t,J=7.2,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 553.32(M+H)。
(実施例120)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
120a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,0.341mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(97mg,0.285mmol)をN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(12mg,8%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。MP:分解98℃;H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.31(br s,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),5.49(m,1H),5.32(m,1H),3.90(br m,1H),3.80(s,3H),3.26(br m,1H),2.82(s,3H),2.25(br m,6H),1.85(br m,2H),1.40(br m,8H),1.13(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 537.32(M+H)。
(実施例121)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
121a)実施例10bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,0.341mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(85mg,0.285mmol)を(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(15mg,11%)に変換し、EtOAc中で粉末にして得た。MP:174−177℃。H−NMR(CDCl)δ 8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.64(br s,1H),5.40(br s,1H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.29(br s,2H),1.24(m,8H),1.13(t,J=7.0,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z497.35(M+H)。
(実施例122)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
122a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,0.341mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(86mg,0.285mmol)を2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(8mg,6%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。MP:225−227℃。H−NMR(CDCl)δ 11.11(s,1H),8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.51(t,J=7.0Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.21(br s,1H),3.80(s,3H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.30(br m,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),0.95−1.35(br ms,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z495.39(M+H)。
(実施例123)
2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
123a)実施例107bと同様の手順に従って、6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(700mg,3.66mmol)を6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(380mg,44%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.12(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H)。6.85(d,J=8.6Hz,1H),3.95(s,3H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.44(t,J=7.3Hz,2H),2.31(五重線t,J=7.2Hz,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z237.11(M+H)。同様に、6−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンも単離した。
123b)実施例107aと同様の手順に従って、6−メトシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(105mg,0.445mmol)およびヨードメタン(76mg,0.535mmol)を6−メトキシ−1−メチル−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(87mg,78%)に変換した。H−NMR(CDCl)δ 7.96(d,J=9.4Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.29(m,1H),3.09(s,3H),2.36(m,4H),1.91(m,1H);LC/MS(ESI−pos)m/z251.29(M+H)。M.P.=140−142℃。
123c)実施例103cと同様の手順に従って、6−メトキシ−1−メチル−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(87mg,0.348mmol)を9−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(72mg,95%)に変換した。H−NMR(CDCl)δ 6.73(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.44(b rs,2H),3.18(s,3H),2.26(m,4H),1.84(m,1H),1.56(br m,1H);LC/MS(ESI−pos)m/z221.07(M+H)。M.P.=142−144℃。
123d)実施例101bと同様の手順に従って、9−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(40mg,0.182mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(50mg,0.165mmol)を2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(6mg,8%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。MP:165−167℃。H−NMR(CDCl)δ 11.10(s,1H),8.58(d,J=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=8.2Hz,1H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),6.47(s,1H),6.19(br m,1H),3.85(s,3H),3.15(s,3H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),2.25−2.4(ms,5H),1.83(m,1H);LC/MS(ESI−pos)m/z481.45(M+H)。
(実施例124)
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
124a)実施例101bと同様の手順に従って、9−アミノ−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(40mg,0.182mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(60mg,0.165mmol)を−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(32mg,37%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。MP:230−232℃。H−NMR(CDCl)δ 8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.60(s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.46(m,2H),3.91(s,3H),3.88(t,J=4.7Hz,4H),3.85(s,3H),3.16(s,3H),3.14(t,J=4.6Hz,4H),2.15−2.4(br m,5H),1.84(br m,1H);LC/MS(ESI−pos)m/z 539.36(M+H)。
(実施例125)
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
125a)実施例101bと同様の手順に従って、9−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(47mg,0.200mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(66mg,0.185mmol)を9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(43mg,42%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.81(d,J=9.1Hz,1H),7.61(s,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.47(m,2H),3.91(s,3H),3.88(t,J=4.6Hz,4H),3.85(s,3H),3.22(m,2H),3.15(t,J=4.2Hz,4H),2.15−2.47(m,5H),1.82(br m,1H)1.58(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 553.36(M+H)。M.P.=218−220℃。
(実施例126)
2−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
126a)実施例107aおよび実施例103cと同様の手順に従って、6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(230mg,0.970mmol)および1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(170mg,1.22mmol)を7−アミノ−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(INT−10)(140mg,55%)に変換した。H−NMR(CDCl)δ 6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),4.22(brpk,1H),3.82(br s,2H),3.75(s,3H),3.52(m,2H),3.28(s,3H),3.04(brpk,1H),2.51(brpk,1H),2.33(brpk,1H),2.28(br s,2H),1.93(brpk,1H),1.71(brpk,1H);LC/MS(ESI−pos)m/z265.03(M+H)。
126b)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.190mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(55mg,0.185mmol)を所望の生成物12X(26mg,27%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 11.09(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.50(m,2H),7.42(s,1H),712(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.21(br s,1H),3.80(s,3H),3.54(br m,2H),3.28(s,3H),3.05(d,J=5.0Hz,3H),2.32(br m,2H),1.0−2.5(小さく、ブロードなm,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 525.37(M+H)。M.P.=205−207℃。
(実施例127)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
127a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.190mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(65mg,0.183mmol)を7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(33mg,31%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl??δ 8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.58(s,1H),7.37(s,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.56(m,2H),3.92(s,3H),3.89(m,3H),3.79(s,3H),3.54(br m,2H),3.28(s,3H),3.17(t,J=3.8Hz,4H),2.32(s,2H),1.0−2.5(小さく、ブロードなm,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 583.38(M+H)。M.P.=136−138℃。
(実施例128)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
128a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.190mmol)および(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(55mg,0.184mmol)を(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(44mg,46%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.41(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),6.35(m,2H),5.62(br s,1H),5.38(br s,1H),4.35(t,J=8.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.55(br s,2H),3.29(s,3H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.50(d,J=8.3Hz,1H),2.32(br s,2H),2.25(d,J=9.4Hz,1H),1.64(d,J=8.8Hz,1H),1.0−1.25(小さく、ブロードなm,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 526.13(M−H)。M.P.=211−213℃。
(実施例129)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
129a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(140mg,0.598mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(200mg,0.664mmol)[調製方法は実施例177を参照]を(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(125mg,42%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.90,(s,1H),7.39(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.57(br s,1H),5.34(br s,1H),4.36(t,J=8.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.56(d,J=8.3Hz,2H),2.40(br s,1H),2.29(br s,2H),2.12(m,2H),1.70(m,2H),1.30(m,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.0−2.5(小さく、ブロードなm,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z499.36(M+H)。M.P.=136−138℃。
(実施例130)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
130a)7−メトキシ−1−テトラロン(5.0g,0.028mol)とポリリン酸(80g,0.7mol)を、オーバーヘッド式機械的撹拌器とセプタムを取り付けた500mlの2口フラスコ中で、窒素フロー下で混合した。アジ化ナトリウム(2.2g,0.034mol)を、5分間に渡り少しずつ加え、反応液を55℃で加熱した。一晩撹拌し続けた。混合物を水に注ぎ、白色沈殿物が生じた。混合物を濾過し、水次いでヘキサンで洗浄し、60時間乾燥した。8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを白色固体(3.34g,62%)として得た。MP:103−104℃;H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.45(ブロードなs,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),6.72−6.69(m,1H),6.54(d,J=2.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.76(t,J=7.2Hz,2H),2.38(t,J=7.3Hz,2H),2.25−2.18(m,2H);LC/MS:192.07(M+H)。
130b)8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.10g,0.00575mol)を、撹拌子とセプタムを取り付けたRBFに、N2雰囲気下で投入した。N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)、次いで水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散)(0.25g)を加え、ガス(H2)が発生した。混合物を約5分間撹拌し、次いでヨードエタン(0.63mL,0.0078mol)で処理し、室温で1.3時間撹拌した。混合物を氷/水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを透明の油状物(1.19g,94%)として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.21(t,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.25(s,2H),1.7−3.5(brpk’s,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z220.09(M+H)。M.P.=油状物。LC/MS:220.06(M+H)。
130c)実施例107b−107cの手順全般に従って、1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.10g,5.02mmol)を7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンに変換し、黄色のワックス状固体(640mg)とした。H−NMR(CDCl)δ 6.61(s,1H),6.52(s,1H),3.84(s,3H),3.78(br s,2H),2.54(br m,2H),2.24(br s,2H),2.10(br m,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z235.06(M+H)。この手順を用いることで、1−エチル−6−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg)も純粋なものが得られた。1H−NMR(CDCl3)δ 6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),4.27(六重線,J=6.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.42(br s,2H),3.32(六重線,J=6.9Hz,1H),3.19(dd,J=6.3Hz,13.4Hz,1H),2.37(m,1H),2.23(m,3H),1.82(br m,1H),1.10(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z235.10(M+H)。M.P.=154−156℃。
130d)7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(124.8mg,0.0005327mol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(180mg,0.00053mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(200μL)を混合し、Radleyチューブ中で、110℃で4.5時間加熱した。室温まで冷却し、次いで過剰の固体MP−カーボネート樹脂で処理し、30分間撹拌した。濾過し、濃縮して粘着性固体を得て、高真空下に一晩置いた。混合物をISCOクロマトグラフィ(40g SiO2,30%EA/ヘキサンから100%EA)で精製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色の発泡体状物質として得て、高真空下で乾燥し、砕いて粉末にした(112.41mg,39%)。MP:120−128℃。H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.96(d,J=1.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),3.88−3.83(m,1H),3.35−3.31(m,1H),2.90(s,3H),2.60(ブロードなs,2H),2.11−2.00(m,8H),1.70−1.67(m,2H),1.40−1.15(m,5H),1.00(t,J=6.9Hz,3H);LC/MS:537.34(M+H)。
(実施例131)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
131a)(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(57mg,0.00019mol)、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(45mg,0.00019mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(60μL)および2−メトキシエタノール(2.3mL,0.029mol)を混合し、Radleyチューブ中で、110℃で約4.5時間加熱した。室温まで冷却し、次いで、過剰量の固体MP−カーボネート樹脂で処理し、30分撹拌した。濾過し、濃縮して粘着性固体を得て、高真空下に一晩置いた。混合物を酢酸エチル(ethyl acetyate)で処理し、超音波処理し、灰色がかった白色固体が生じ、次いで静置した。この固体を濾過し、高真空下で乾燥し、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(58.01mg,61%)を得た。MP:222−223℃。1H−NMR(dmso,400MHz);8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.76−7.75(m,2H),7.70(s,1H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),6.34(s,1H),6.19(s,1H),4.06−4.00(m,2H),3.88(s,3H),3.85(ブロードなs,1H),2.87(s,1H),2.73(s,1H),2.54−2.50(m,4H),2.12−2.10(m,4H),1.42−1.40(m,1H)m1.10(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS:497.35。
(実施例132および実施例133)
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
132a)(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、および、(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド{(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとしても知られる}(10mg,0.00002mol)のラセミ混合物を、Chiral Pak ASH4.6×250mmダイセルカラムおよび40%MeOH調整剤を用いて分離した。λ=220nm、オーブン=50℃、圧力=100psi(約68.9kPa)、流量=2.5mL/分間、4回重ねて注入した。より早く溶出したピークA(2.02mg)およびより遅く溶出したピークB(2.95mg)を単離した。ピークA(より早く溶出した異性体):1H NMR(CDCl3,400MHz):H−NMR(CDCl)δ 8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.34(b rs,2H),5.64(br s,1H),5.40(br s,1H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.29(br s,2H),1.24(m,8H),1.13(t,J=7.0,3H);ピークB(より遅く溶出した異性体):2.95mgの膜状物として単離した:1H NMR(CDCl3,400MHz):H−NMR(CDCl)δ 8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.64(br s,1H),5.40(br s,1H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.29(br s,2H),1.24(m,8H),1.13(t,J=7.0,3H)。
あるいは、2つの異性体は以下のように調製できる。
132b)(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(2g)のラセミ混合物を、Chiral Pak ASH4.6×250mmダンセルカラムおよび40%MeOH調整剤を用いて分離した。λ=220nm、オーブン=50℃、圧力=100psi(約68.9kPa)、流量=2.5mL/分間、10回重ねて注入した。より早く溶出したピークA(900mg)(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよびより遅く溶出したピークB(940mg)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを単離した。NMRスペクトルはラセミ混合物と同等だった。
132c)2−メトキシエタノール(26mL,0.33mol)中の7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(741mg,0.00316mol)、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(790mg,0.0026mol)を、次いで4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(800μL)で処理し、110℃で3.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、HClを中和するために、約1.5グラムのMP−カーボネートで処理した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、灰色がかった白色/黄色がかった発泡体状の固体を得た。混合物をISCOクロマトグラフィで精製した。赤らんだ油状物が得られるまで揮散させた。この油状物を最少量のEtOAcに溶解し、加熱した。ヘキサンを濁るまで混合物に加え、生成物が黄褐色の固体として結晶化した。濾過し、乾燥した。この物質をDCM/MeOHから濃縮し、真空下で40℃に置き、残ったCH2Cl2を除去した。(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを黄褐色の固体(830.54mg,63%)として単離した。MP:204−206℃,H−NMR(CDCl)δ 8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.64(br s,1H),5.40(br s,1H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.29(br s,2H),1.24(m,8H),1.13(t,J=7.0,3H);LC/MS:497.35(M+H)。
132d)実施例117cと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(34mg,0.00316mol)、(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(39mg)を(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(27mg,42%)に変換した。MP:212−213℃,1H−NMR(CDCl3)δ 8.40(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.64(br s,1H),5.40(br s,1H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.08(s,1H),2.95(s,1H),2.29(br s,2H),1.24(m,8H),1.13(t,J=7.0,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z497.35(M+H)。
あるいは、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドは以下の手順に従って調製出来る。
132e)500mLRBF中で、滴下漏斗および撹拌子を取り付け、N2下で塩化メチレン(100mL)および2,5−ノルボルナジエン(25mL,0.24mol)を加えた。混合物を氷/NaCl浴(約−5℃)で冷却した。滴下漏斗にクロロスルホニルイソシアネート(21.4mL,0.246mol)および塩化メチレンを加え、この混合物をゆっくりと反応液に約1時間に渡って滴下した。混合物をさらに撹拌しながら約1時間−5℃に保ち、次いで、氷浴を除いて室温まで加温した。この加温は約2時間かかった。混合物を水(60mL)でクエンチし、10分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して淡黄色の油状物を得た。淡黄色の油状物を塩化メチレン(100mL,2mol)に溶解し、2口500mL RBF中の、亜硫酸ナトリウム(24.5g,0.194mol)、塩化メチレン(30mL,0.5mol)および水(70mL,4mol)の−5℃(氷/NaCl浴)溶液に滴下した。滴下のあいだ、10%NaOHの添加により、混合物のpHを7から10の間に維持した(pH紙でモニターした)。滴下に約1時間かかった。滴下を終えたあと、pHを8.5に調整し、乳白色の溶液を−5℃で1時間撹拌した。混合物を約400mLの塩化メチレンで希釈し、混合物を激しく一晩撹拌した。撹拌した混合物を1L分液漏斗に移し、層を分離した。水溶液を、ジクロロメタン(各200mL)でさらに2回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、セライトのパッドで濾過し、濃縮して3−アザ−トリシクロ[4.2.1.0(2,5)]ノナ−7−エン−4−オンを白色固体(21.6g)(65%収率)として得た;MP:94−97℃
132f)RBF中で3−アザ−トリシクロ[4.2.1.0(2,5)]ノナ−7−エン−4−オン(37.2g,0.275mol)およびテトラヒドロフラン(300mL,3mol)を混合し、0℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.060kg,0.28mol)および4−ジメチルアミノピリジン(4.0g,0.033mol)を加えた。0℃で約5分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。一晩撹拌した。THFを揮散させ、固体をEtOAc(500mL)と水(300mL)の間に分配し、溶液をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して4−オキソ−3−アザ−トリシクロ[4.2.1.0(2,5)]ノナ−7−エン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色がかった固体として得て、これを、高真空下で乾燥した(59.25g)。
132g)4−オキソ−3−アザ−トリシクロ[4.2.1.0(2,5)]ノナ−7−エン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(60.94g,0.2590mol)およびテトラヒドロフラン(800mL,10mol)を、2Lエーレンマイヤーフラスコで結合した。1.00M水酸化リチウムを水(780mL)に加え、若干発熱し、LiOH溶液を添加しているあいだ、氷水浴でフラスコを冷却した。次いで、混合物を室温に加温し、添加し、室温で一晩撹拌した。氷/水浴で0℃まで冷却した。濃縮HClを加え、pH2にした。乳白色の液体が生じた。THFをほぼロータリーエバポレータで除去し、水中で沈殿した固体を得た。この溶液/固体混合物を700mLのCH2Cl2で希釈し、2時間撹拌し、固体を完全に有機層に溶解させた。溶液をさらに400mLのCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸を灰色がかった白色固体として得て、40℃で高真空下に置き、固体試料中に存在する残存するジクロロメタンを除去した(60.40g,92%)。1H−NMR(CDCL3,400MHz):δ 12.0(ブロードな吸収,1H)6.97(d,J=10.6Hz,1H),6.20(s,1H);3.96(t,J=9.6Hz,1H),2.99(s,1H),2.74(s,1H),2.60(d,J=8.4Hz,1H),2.09(d,J=9.3Hz,1H),1.66(d,J=9.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
132h)酢酸エチル(1.0L)中で3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(67.2g,0.265mol)を結合し、(R)−α−メチルベンゼンメタンアミン(34.20mL,0.2653mol)を滴下して処理した。撹拌し、白色固体が溶液から沈殿した。室温で64時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、風乾し、白色固体(59.16g)を得た。固体酢酸エチルで希釈し、加熱し、ゆっくりと冷却して固体を単離した。これを一定の旋光度が得られるまで繰り返し、14.5グラムの(1S,2S,3R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(R)−1−フェニル−エチルアミン塩を得た。
132i)酢酸エチル(200mL,2000mmol)および水(100mL,6000mmol)中の(1S,2S,3R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(R)−1−フェニル−エチルアミン塩(10.0g,26.7mmol)に1M塩酸(50mL)をピペットで加え、pH2にした。層を分離し、水層を抽出し(EtOAc)、合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、(1S,2S,3R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸を白色の発泡体状の固体として6.74グラム得た。1H−NMR(CDCL3,400MHz):δ 12.30(ブロードなピーク 1H)m6.99(d,J=9.6Hz,1H),6.20(ブロードなs,2H),3.97(t,J=9,6Hz,1H),3.05(s,1H),2.74(s,1H),2.60(d,J=8.4Hz,1H),2.09(d,J=9.6Hz,1H),1.66(d,J=9.6Hz,1H),1.46(s,9H)。
132j)(1S,2S,3R,4R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(6.66g,26.3mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(8.6g,39mmol)およびピリジン(3.8mL,47mmol)を1,4−ジオキサン(40mL,500mmol)に加え、反応液を室温で30分間撹拌した。炭酸アンモニウム(5.8g,74mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応液に水を加えてクエンチした。EtOAcで抽出(2×)し、0.1N HClで2回、w/ブラインで1回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して((1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体(6.47グラム)として得た。
132k)((1R,2R,3S,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(38.41g,0.1522mol)、塩化メチレン(300mL,5mol)を結合した。トリフルオロ酢酸(120mL,1.6mol)で室温で処理し、約1時間撹拌した。1時間後、混合物を濃縮し、粗生成物である淡黄色の油状物(117g)とした。この物質を処理Et2O(200mL)で処理し、白色固体を得て、これを濾過し、少量のEt2Oでリンスし、次いで高真空下で2日間乾燥した。乾燥後、39.02g(96%)の白色固体標識(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドトリフルオロ−酢酸塩が残った。
132lf)水(300mL,20mol)中の(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドトリフルオロ−酢酸(36.25g,0.1362mol)および炭酸水素ナトリウム(30g,0.4mol)の入ったメタノール(600mL,10mol)を混合した。2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(24.20g,0.1319mol)を室温で滴下し、次いで、反応液を室温で一晩撹拌した。さらに16時間撹拌後、さらなる量の(1S,2S,3R,4R)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドトリフルオロ−酢酸0.70gと、さらなる量のNaHCO3 1gを加えた。次いで、再び一晩撹拌した。反応混合物を2.5Lの水に注ぎ、固体が析出するのを確認した。濾過し、生成した固体を5:1 H2O:MeOH(〜300mL)で洗浄した。生成した固体を風乾し、30.87g(78%)の白色固体(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを得た。NMRはラセミ物質と同等であった。
(実施例134)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゾアミド
134a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(100mg,0.4mmol)、および7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,0.444mmol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(100μL)、2−メトキシエタノール(4.5mL,57mmol)をRadleyチューブに入れた。110℃で約3時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を過剰量のMP−カーボネートで処理し、30分間撹拌した。濾過し、濃縮して、黄色の膜状物を得た。EtOAcで処理し、超音波処理し、灰色がかった白色固体を得た。この物質をセライト上へ揮散させ、ISCOカラム(40g SiO2,勾配 50%EtOAcヘキサンから100%EtOAcから5%MeOH/EtOAc)で精製し、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを白色固体(42.06mg,20%)として得た。MP:232−233℃。1H−NMR(dmso,400MHz)δ 11.56(s,1H),8.74(d,J=4.5Hz,1H),8.53(d,J=8.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.20(s,1H),7.73(dJ=7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),7.05(s,1H)3.85−3.80(ブロードなm,2H),3.83(s,3H),2.80(d,J=4.2Hz,3H),2.50−2.49(m,2H),2.12−2.10(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.01(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS:495.37(M+H)。
(実施例135)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
135a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,0.445mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(158mg,0.445mmol)を7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(115mg,47%)に変換し、EtOAc中で粉末にすることで得た。H−NMR(DMSO??δ 9.25(b rs,1H),8.73(br s,1H),8.29(s,1H),7.60(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.70(s,1H),6.53(d,J=8.6,1H),3.85(s,3H),3.75(br s,7H),3.24(m,2H),3.16(m,4H),2.25(br m,2H),2.05(m,2H),1.91(br m,2H),0.97(t,J=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 552.98(M+H)。M.P.=212−214℃。
(実施例136)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
136a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,0.445mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(134mg,0.445mmol)を、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(50mg,23%)に変換し、EtOAc中で粉末にすることで得た。H−NMR(DMSO)δ 8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),7.68(s,2H),7.16(s,1H),7.00(s,1H),4.12(t,J=7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.50−4.00(brpk,1H),2.60(m,3H),2.28(s,1H),1.95−2.20(br m,5H),1.92(d,J=9.1Hz,1H),1.52(m,2H),1.22(m,3H),1.14(d,J=10.4Hz,1H),1.00(t,J=6.9Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z499.36(M+H)。M.P.=244−246℃。
(実施例137)
7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
137a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,0.445mmol)および(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(136mg,0.445mmol)[2,4,5−トリクロロピリミジンおよび5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミンを用い、実施例1dと同様の手順を用いて調製した]を7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(112mg,50%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.48(s,1H),8.12(s,2H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.72(s,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.55−2.75(brpk,2H),2.25(br s,2H),2.00−2.20(brpk,4H),1.14(t,J=6.9Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 502.54(M+H)。M.P.=194−196℃。
(実施例138)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
138a)4.45mLの2−メトキシエタノール中の7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,0.445mmol)および22−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(調製方法は実施例311b参照)(140mg,0.445mmol)に114mgのカンファースルホン酸(0.490mmol)を加えた。溶液を加熱110℃まで7時間加熱し、MP−カーボネート(280mg,0.892mmol)を室温で加えた。MP−カーボネートを30分間後に濾過し、生成した粗生成物をEtOAc中で粉末にし、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(80mg,35%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 8.88(s,1H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.28(m,2H),6.64(s,1H),6.19(m,1H),3.85(s,3H),2.95(d,J=5.0Hz,3H),2.21(m,2H),1.65−2.65(brpk,6H),1.10(t,J=6.7Hz,3H);LC/MS(ESI−pos)m/z 513.33(M+H)。M.P.=254−256℃。
(実施例139)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
139a)実施例103cと同様の手順に従って、6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(380mg,1.61mmol)を所望の生成物7−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(325mg,98%)に変換した。H−NMR(DMSO)δ 9.09(s,1H),6.51(quart,J=8.2Hz,2H),4.77(s,2H),3.62(s,3H),2.63(t,J=6.6Hz,2H),2.08(m,4H);LC/MS(ESI−pos)m/z207.07(M+H)。
139b)(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(144mg,0.000481mol),7−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.00053mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(200μL)および2−メトキシエタノール(5.3mL,0.067mol)を混合し、Radleyチューブ中で110℃で約4.5時間加熱した。室温まで冷却し、溶液から固体を生じ、一晩撹拌した。濾過し、2−メトキシエタノールで洗浄し、白色の粉末を得た。この粉末を飽和炭酸水素塩水溶液で処理し、超音波処理で固体を砕き、1時間撹拌した。白色固体を濾過し、一晩乾燥した。(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを白色固体(188.82mg,84%)として単離した。MP:252−253℃。H−NMR(dmso,400MHz)δ 9.56(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.37(s,1H),6.16(s,1H),3.92(t,J=7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.48(t,J=5.1Hz,1H),3.38(t,J=4.6Hz,1H),2.95(s,1H),2.90(s,1H),2.76−2.41(m,2H),2.50−2.48(m,2H),2.20−2.15(m,4H),1.96(d,J=8.6Hz,1H),1.41(d,J=8.8Hz,1H);LC/MS:469.24(M+H)。
(実施例140)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
140a)7−アミノ−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.00053mol)イソプロピルアルコール、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(170mg,0.00048mol)、4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(200μL)および2−メトキシエタノール(5.3mL,0.067mol)をRadleyチューブで混合し、110℃で約4.5時間加熱した。室温まで冷却し、溶液から固体が生じ、一晩撹拌した。濾過し、2−メトキシエタノールで洗浄し、黄色の粉末を得た。この粉末を飽和炭酸水素塩水溶液で処理し、超音波処理で固体を砕き、1時間撹拌した。黄色の固体を濾過し、一晩乾燥した。これを黄色の固体(131.16mg,52%)として単離した。MP:248−249℃;1H−NMR(dmso,400MHz)δ 9.60(s,1H),9.38(br s,1H),9.15(br s,1H),8.32(s,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.53−6.48(m,2H),3.80−3.78(m,4H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.25−3.19(m,6H),2.70−2.68(m2H),2.14−2.10(m,2H);LC/MS:525.36(M+H)。
(実施例141)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
141a)DMF(130mL)中の5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(2.35g,13.3mmol)を0℃まで氷浴で冷却し、溶液にNaH(シリコーンオイル中60%)(1.60g,40.0mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌したのち、ヨードメタン(5.68mg,40.0mmol)を溶液に加えた。さらにl10分後、反応液を室温まで加温した。終了時に、反応液を氷と水でクエンチした。水性混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮して黄色の粗油状物とした。ISCOクロマトグラフィで精製し、所望の生成物5−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(2.05g,75%)を透明な油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.00,(d,J=8.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.88(t,J=6.3Hz,2H),1.96(t,J=6.3Hz,2H),1.20(s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z205.08(M+H)。
141b)実施例130a−dと同様の手順に従って、5−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(425mg,8%)に変換した。H−NMR(CDCl)δ 6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),3.85(brpk,2H),3.80(b rs,2H),3.76(s,3H),2.73(b rs,2H),1.98(b rs,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H),0.95(s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z263.18(M+H)。
141c)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.419mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(135mg,0.380mmol)を7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,36%)に変換し、EtOAc中で粉末にすることで得た。H−NMR(DMSO??δ 8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(t,J=4.68Hz,4H),3.79(s,3H),3.7−4.0(brpk,2H),3.16(t,J=4.8Hz,4H),2.78(br m,2H),2.01(br m,2H),1.17(t,J=6.8Hz,3H),0.97(br s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 580.92(M+H)。M.P.=181−183℃。
(実施例142)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
142a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.419mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(114mg,0.381mmol)を(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(132mg,66%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.39(d,J=8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.33(br s,2H),5.87(br s,1H),5.69(b rs,1H),4.34(t,J=8.1Hz,1H),3.91(br m,2H),3.80(s,3H),3.08(s,1H),2.94(s,1H),2.78(br s,2H),2.53(d,J=8.1Hz,1H),2.24(d,J=9.4Hz,1H),2.01(br s,1H),1.84(br s,1H),1.63(d,J=9.1Hz,1H),1.16(t,J=7.0Hz,3H),0.96(br s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 525.37(M−H)。M.P.=211−213℃。
(実施例143)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
143a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.419mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(129mg,0.380mmol)をN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(116mg,54%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.14(d.J=8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.31(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),5.48(d,J=7.1Hz,1H),5.38(d,J=6.6Hz,1H),3.90(br m,3H),3.80(s,3H),3.23(m,1H),2.81(s,5H),2.21(b rs,2H),2.03(b rs,2H),1.84(b rs,2H),1.38(m,4H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.97(br s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 565.34(M+H)。M.P.=123−126℃。
(実施例144)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
144a)実施例101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(110mg,0.419mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(113mg,0.380mmol)を−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(26mg,13%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製し割合1:1:5のDCM:EtOAc:ヘキサン中で再結晶化した。H−NMR(CDCl)δ 11.10(s,1H),8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.24(br s,1H),3.92(br m,2H),3.80(s,3H),3.04(d,J=4.6Hz,3H),2.79(br s,2H),2.03(br s,2H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.97(br s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z 523.35(M+H)。M.P.=226−228℃。
(実施例145)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
145a)実施例101bと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(99mg,0.450mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン[2,4,5−トリクロロピリミジンおよび2−メトキシ−フェニルアミンを用いて、実施例1dと同様の手順を用いて調製した](121mg,0.450mmol)を5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(150mg,74%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.44(d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.38(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.05(m,2H),6.95(t,J=8.1Hz,2H),6.88(s,1H),3.94(s,3H),3.55(br m,2H),3.37(s,3H),2.91(br s,4H),2.73(br s,2H);LC/MS(ESI−pos)m/z454.25(M+H)。M.P.=126−128℃。
(実施例146)
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
146a)実施例101bと同様の手順に従って、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(112mg,0.508mmol)および(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(155mg,0.508mmol)を5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(148mg,60%)に変換し、ISCOクロマトグラフィで精製した。H−NMR(CDCl)δ 8.48(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.15(s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.54(t,J=5.4Hz,2H),3.36(s,3H),2.91(br s,4H),2.74(br s,6H);LC/MS(ESI−pos)m/z488.19(M+H)。M.P.=164−165℃。
(実施例151)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド
151a)NaH(鉱油中60%分散)を100mlRBFに入れ、ヘキサンで洗浄した。10ml無水DMFおよび1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(0.500g,2.28mmol)を加えた。10分間、室温で撹拌し、次いでヨードエタン(900μL,10mmol)をシリンジで滴下した。一晩撹拌した。反応液を75mlの水に注ぎ、30ml EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、1,3−ジエチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを得た。粗生成物は次ステップで用いた。
151b)1,3−ジエチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(564mg,2.28mmol)を1mlの無水MeCNに溶解した。反応液を0℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(3.00mL,21.2mmol)および硝酸カリウム(230mg,2.28mmol)を加えた。反応液を1.5時間撹拌し、次いで反応液を1−2mlの30%NaOH溶液で塩基性にし、1時間撹拌した。反応液を75mlの水に注ぎ、1回分30mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。生成物は黄褐色の油状物(625mg)であった。粗生成物を、ヘキサン中30−50%EtOAcを溶離液として用いて、40g Iscoカラムでクロマトグラフにかけ、1,3−ジエチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(205mg,31%)を黄褐色のワックス状の固体、ジアスレテオマーの混合物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.65(s,1H),6.85(s,1H),4.09−3.90(m,5H),3.60−3.35(m,3H),3.30−3.04(m,2H),2.25(p,J=7Hz,1H),1.86(p,J=7Hz,1H),1.15−1.00(m,6H)。LC/MS(ESI+):293(M+H)
151c)1,3−ジエチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(205mg,0.70mmol)をParrボトル中の10ml EtOHに加え、次いで50mgの10%Pd/Cも加えた。生成した懸濁液40psi(約276kPa)水素(g)下で2時間振盪した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、エバポレートし、7−アミノ−1,3−ジエチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−2−オン(170mg,93%)を得て、そのまま次反応に用いた。H−NMR(CDCl)δ 6.58(s,1H),6.44(s,1H),3.92−3.77(m,5H),3.70−3.40(br s,1H),3.58−3.38(m,3H),3.09(p,J=7Hz,1H),2.95(p,J=7Hz,1H),2.20(p,J=7Hz,1H),1.90(p,J=7Hz,1H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.04(t,J=7Hz,3H);LC/Ms(ESI+):263(M+H)。
151d)7−アミノ−1,3−ジエチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−2−オン(85mg,0.32mmol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(120mg,0.36mmol)および10−カンファースルホン酸(82.5mg,0.355mmol)をマイクロ波反応チューブ中のイソプロピルアルコール(3ml,40mmol)に入れた。反応液をマイクロ波で、120℃で40分間加熱した。生成した溶液を20ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液および40mlの水の混合物に注ぎ、水溶液を塩化メチレン(4×各量10ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、透明な黄色の油状物を得た。油状物をセライト上でエバポレートし、セライトをシリカゲル(12g Iscoカラム)上に置き、ヘキサン中0−70%EtOAcで溶出し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをベージュ色の粉末として得た。MP:126−127℃;H−NMR(CDCl)δ 8.01(d,J=7.1Hz,1H),7.35(s,1H),6.72(s,1H),5.35(d,J=7.8Hz,1H),5.29(d,J=7.8Hz,1H),4.00−3.82(m,5H),3.57(p,J=7Hz,1H),3.45(m,2H),3.28−3.07(m,3H),2.80(d,J=2.8Hz,3H),2.30−2.10(m,3H),1.98−1.80(m,3H),1.47−1.30(m,4H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.03(t,J=7Hz,3H);LC/MS(ESI+):565(M+H)。
(実施例152)
2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
152a)実施例151同様の方法で調製し、7−アミノ−1,3−ジエチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−2−オン(85mg,0.32mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(100mg,0.36mmol)から、2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄色の粉末として得た。MP:157−158℃;H−NMR(CDCl)δ 11.01(s,1H),8.65(d,J=8.6Hz,1H),8.09(d,J=17.3Hz,2H),7.50−7.35(m,3H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.28(br s,1H),3.96−3.80(m,5H),3.60−3.40(m,4H),3.12−2.91(m,5H),2.21(p,J=7Hz,1H),1.90(p,J=7Hz,1H),1.09(m,6H);LC/MS(ESI+):523(M+H)。
(実施例153)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−プロパ−2−イニル−ピリミジン−2,4−ジアミン
153a)2,4,5−トリクロロピリミジン(500mg,2.7mmol)、プロパルギルアミン(149mg,2.7mmol)および炭酸カリウム(373mg,2.7mmol)を30ml反応用バイアル中で、5ml THFと混合し、室温で一晩撹拌した。反応液を50ml水に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−プロパ−2−イニル−アミン(488mg,90%)を静置して結晶化させた黄色の油状物として得た。これをそのまま次反応に用いた。
153b)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(50mg,0.263mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−プロパ−2−イニル−アミン(53mg,0.263mmol)を0.5mlメトキシエタノール中で、密封したチューブで一晩、110℃に加熱した生成した溶液を20ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびd40ml水の混合物に注ぎ、水溶液を塩化メチレン(4×各量10ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートし、茶色の油状物とした。この茶色の油状物を、勾配 5−90%の水/0.1%TFA中アセトニトリル/0.1%TFAを用いたC−18(Higgins Analytical Clipeus)カラムの逆相クロマトグラフィーで精製し、5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−プロパ−2−イニル−ピリミジン−2,4−ジアミンTFA塩を白色の粉末として得た。MP:201−202℃;H−NMR(dmso−d)δ 9.50(s,2H),8.05(s,1H),8.82(br s,1H),8.72(s,1H),7.5(d,J=7.2Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),4.18(s,2H),1.65(br s,2H),3.25−2.85(m,8H),1.25(t,J=7Hz,3H);LC/MS(ESI+):356(遊離塩基のM+H)。
(実施例154)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
154a)3−エチル−6−メトキシ−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(321mg,1.28mmol)および200mg 10%Pd/Cを、Parrボトル中の10ml EtOHに入れた。Parr振盪器で、20−30psi(約138−約207kPa)水素(g)下で一晩水素化した。反応液を1/4インチ(約0.64cm)セライト栓で濾過し、エタノールをエバポレートした。残渣を酢酸エチル(50ml)に取り込み、水(2×各量20ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。Phenomenx Strata陽イオンカラムを、各量10−20mlのメタノールで2回前処理した。水層をPhenomenex酸カートリッジで濾過した。3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(100mg,40%)をカートリッジから、メタノール中のアンモニアで溶出させた。H−NMR(CDCl)δ 6.65(d,J=8.6Hz,1H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.04(m,2H),2.87(m,2H),2.66−2.50(m,6H),1.10(t,J=7.3,3H)。
154b)3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(50.01mg,0.2270mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(67.4mg,0.227mmol)および10−カンファースルホン酸(79.1mg,0.340mmol)にマイクロ波用チューブ中の2ml IPAを加えた。反応液を、120℃で40分間加熱した。反応液を水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)に注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物(102mg)とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−10%メタノールの勾配、次いで定組成の塩化メチレン中20%メタノールを用いたシリカゲル(12g Iscoカラム)で精製し、2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドをベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 11.10(br s,1H),8.42(br s,1H),8.02(s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),6.95(m,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),3.89(s,3H),3.12(br s,1H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.93(br s,1H),2.60−2.41(m,6H),1.00(m,3H)。
(実施例155)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
155a)3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(50.01mg,0.2270mmol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(77.0mg,0.227mmol)および10−カンファースルホン酸(79.1mg,0.340mmol)にマイクロ波用チューブ中2ml IPAを入れた。反応液を120℃で40分間加熱した。反応液を水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)に注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物(87mg)とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−20%メタノールの勾配、次いで定組成の塩化メチレン中20%メタノールを用いたシリカゲル(12g Iscoカラム)塩で精製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.88(s,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.38(s,1H),5.18(br s,1H),3.81(s,3H),3.10(br s,2H),2.72(s,3H),2.68−2.49(m,6H),2.18−2.00(m,2H),1.82−1.69(m,2H),1.40−1.18(m,4H),1.07(t,J=7Hz,3H)。
(実施例156)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
156a)5mlアセトン中4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(300mg,1.47mmol)(J.Med Chem,2005,48,3474−3477に詳述された手順を用いて調製した)の溶液に炭酸カリウム(609mg,4.41mmol)、次いでヨウ化エチル(423μl,5.29mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌した。反応液を減圧下でエバポレートし、水とEtOAcの間で分配した。水層を各量10mlのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。生成した茶色の油状物を、塩化メチレン中勾配0−10%メタノールを用いた12g Iscoカラムでクロマトグラフィーを行い、10−エチル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(280mg,82%)を茶色の油状物としてえた。H−NMR(CDCl)δ 8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),3.17(dd,J=5.5,4.8Hz,2H),2.87(dd,J=5.5,4.8Hz,2H);2.40−2.20(m,5H),1.75(d,J=10.6Hz),0.85(d,J=10.6Hz,3H)。
156b)10ml EtOH中の10−エチル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(280mg,1.20mmol)をParrボトル中で50mg 10%Pd/Cで処理し、40psi(約276kPa)の水素(g)に2時間さらした。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(239mg,98%)を得た。
156c)10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(75mg,0.37mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(120mg,0.41mmol)および4N HClジオキサン溶液(275μl,0.41mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物(87mg)とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−2%メタノールを溶離液として用いた80g Isco 塩基性アルミナカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(133mg,78%)をベージュ色の粉末として得た。MP:220度 分解;H−NMR(CDCl)δ 10.97(s,1H),8.66(d,J=8.3,1H),8.09(s,1H),7.50−7.38(m,3H),7.21(d,J=5Hz,1H),7.08(m,2H),6.91(s,1H),6.20(br s,1H),3.12−2.95(m,5H),2.87(br,s),2.45−2.20(m,6H),1.69(d,J=10.1Hz,2H),0.90(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例157)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
157a)10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(75mg,0.37mmol)、22−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(136mg,0.41mmol)および4N HClジオキサン溶液(275μl,0.41mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−2%メタノールを溶離液として用いた80g Isco塩基性アルミナカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(158.59mg,86%)を灰色がかった白色の粉末として得た。MP:143℃;H−NMR(CDCl)δ 9.10(s,1H);8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),7.21(d,J=7.1Hz,1H),7.06(d,J=6.7Hz,2H),4.95(br s,1H),3.06(d,J=21.7Hz,2H),2.88(t,J=11.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.48−2.20(m,5H),1.70(d,J=10.4Hz,1H),0.85(d,J=7Hz,6H);LC/MS(ESI+):499(M+H)。
(実施例158)
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
158a)5mlアセトン10−イソプロピル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(200mg,0.98mmol)溶液に、炭酸カリウム(406mg,2.94mmol)、次いでヨウ化イソプロピル(117μl,1.17mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌した。反応液を、減圧下でエバポレートし、水とEtOAcの間で分配した。水層を各量10ml EtOAcで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。生成した茶色の油状物を、塩化メチレン中0−2%メタノールの勾配を用いた12g Iscoカラムでクロマトグラフにかけ、10−イソプロピル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(75.07mg,31%)を茶色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),3.18(d,J=11.4Hz,2H),2.80−2.71(m,2H),2.63(d,J=9.6Hz,2H),2.55(p,J=6.6Hz,1H),2.35−2.25(m,1H),1.75(d,10.6Hz,1H),0.85(d,J=5.7Hz,6H)。
158b)10ml EtOH中10−イソプロピル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(75mg,0.30mmol)をParrボトル中で、50mg 10%Pd/Cで処理し、40psi(約276kPa)の水素(g)に2時間さらした。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(239mg,98%)を得た。LC/MS(ESI+):217(M+H)。
158c)10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(30mg,0.14mmol),2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(41mg,0.14mmol)および4N HClジオキサン溶液(28μl,0.15mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−2%メタノールを溶離液として用いた、8g Isco塩基性アルミナカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(23.2mg,35%)を橙色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 11.0(s,1H),8.68(d,J=8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.40(t,J=7.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.06(dd,J=3.3,6.8Hz,2H),3.10−3.0(m,4H),2.75(m,2H),2.55(m,4H),2.27(m,1H),1.68(d,J=10.1Hz,1H),0.85(d,J=6.6Hz,6H);LC/MS(ESI+):477(M+H)。
(実施例159)
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
159a)10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(30mg,0.14mmol),2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(45mg,0.14mmol)および4N HClジオキサン溶液(28μl,0.15mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−2%メタノールを溶離液として用いた、8g Isco塩基性アルミナカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(14.85mg,20%)をベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.08(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(m,2H),7.08(d,J=7.8Hz),6.93(s,1H),4.52(d,J=2Hz,1H),3.08(br s,1H),(3.02 br s,1H),2.71(m,2H),2.63(d,J=5.3Hz,3H),2.56(m,3H),2.30−2.20(m,1H),1.67(d,J=11.0Hz,1H),0.87(q,J=1.8,6.6Hz,6H);LC/MS(ESI+):513(M+H)。
(実施例160)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
160a)10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(45mg,0.22mmol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(73mg,0.24mmol)および4N HClジオキサン溶液(60μl,0.24mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を、120℃で40分間マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を塩化メチレン中0−20%メタノールを溶離液として用いた12g Iscoシリカゲルカラムで精製し、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(59.61mg,58%)を白色粉末、ジアステレオマーの混合物として得た。MP:163−164℃;分離していない立体異性体の混合物。H−NMR(CDCl)δ 7.87(s,1H),7.49(s,0.5H),7.36(d,J=13.4Hz,0.5H),7.32(s,0.5H),7.21(d,J=7.7HZ,0.5H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.62(d,J=8.9Hz,0.5H),6.36(d,J=7.6Hz,0.5H),6.29(m,2H0,5.85(br s,0.5H),5.58(br s,0.5H),5.37(br s,0.5H),5.24(br s),4.38(q,J=13.8,7.4Hz,1H),3.5q(13.4,7.1Hz,1H),3.09(br s,3.09,2H),3.04(s,1H),2.38(s,3H),2.47−2.30(M,7H),1.60−1.45(m,2H),1.28−1.95(m,2H),0.98−0.83(M,3H)。LC/MS(ESI+):465(M+H)。
(実施例161)
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
161a)5mlアセトン中10−(2−メトキシ−エチル)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(100mg,0.49mmol)溶液に、炭酸セシウム(479mg,1.47mmol)、次いで2−ブロモメトキシエタン(117μl,1.17mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌した。反応液を減圧下でエバポレートし、水とEtOAcの間で分配した。水層を各量10ml EtOAcで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、10−(2−メトキシ−エチル)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(109mg,85%)を黄色の油状物として得た。生成物をそのまま次の反応に用いた。H−NMR(CDCl)δ 8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),3.32(t,J=5.8Hz,2H),3.19(s,5H),2.91(br s,2H),2.61−2.49(m,4H),2.30(m,1H),1.8(d,J=10.6Hz,1H);LC/MS(ESI+):263(M+H)
161b)8ml EtOHおよび2ml塩化メチレン中10−(2−メトキシ−エチル)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(75mg,0.30mmol)を、Parrボトル中で、50mg 10%Pd/Cで処理し、40psi(約276kPa)の水素(g)に2時間さらした。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(99mg,85%)を得た。LC/MS(ESI+):233(M+H)。
161c)10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(45mg,0.19mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(58mg,0.19mmol)および4N HClジオキサン溶液(53μl,0.21mmol)を、マイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波中で加熱した。反応液に、水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−15%メタノールを溶離液として用いた12g Iscoシリカゲルカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−(2−エトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(43.6mg,43%)を黄色の発泡体状物質として得た。MP:104.5−105.5℃;H−NMR(CDCl)δ 9.68(d,J=7.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.21(s,1H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.91(s,1H),6.20(br s,1H),3.33(t,J=5.8Hz,2H),3.20(s,3H),3.11−2.98(m,6H),2.86(br s,2H),2.59−2.46(m,4H),2.39(m,1H),1.73(d,J=10.36,1H);LC/MS(ESI+):493(M+H)。
(実施例162)
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
162a)10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(45mg,0.19mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(65mg,0.19mmol)および4N HClジオキサン溶液(53μl,0.21mmol)を、マイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を、120℃で40分間マイクロ波中で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−15%メタノールを溶離液として用いた12g Iscoシリカゲルカラムで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(52.57mg,43%)を白色の発泡体状物質として得た。MP:92−94℃,H−NMR(CDCl)δ 9.10(s,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.58(m,1H),7.35(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.61−4.53(m,1H),3.36(t,J=5.9Hz,2H),3.29(s,3H),3.08(br s,1H),3.02(br s,1H),2.85(m,2H),2.64(d,J=5.3Hz,3H),2.57−2.45(m,4H),2.27(m,1H),1.71(d,J=10.1Hz,1H)。
(実施例163)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
163a)30ml反応バイアル中で、4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(195mg,0.955mmol)、トリエチルアミン(0.40mL,2.9mmol)に塩化メチレン(10mL,200mmol)を加えた。反応液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(81μL,1.0mmol)をシリンジで滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した。反応液に、水(20ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を注ぎ、層を分離した。水層をさらに各量10mlの塩化メチレンで2回洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、10−メタンスルホニル−4−ニトロ−10−アザトリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(170mg,63%)を茶色の油状物として得て、そのまま次反応に用いた。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=6.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),3.77−3.68(m,2H),3.41−3.28(m,4H),2.52−2.42(m,1H),2.30(s,3H),1.92(d,J=11.1Hz),LC/MS(ESI+):283(M+H)。
163b)8ml EtOHおよび2ml塩化メチレン中の10−メタンスルホニル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(170mg,0.60mmol)を、Parrボトル中で、50mg 10%Pd/Cで処理し、40psi(約276kPa)の水素(g)に2時間さらした。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(157mg,99%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.03,(d,J=7.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.52(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),3.77−3.68(m,1H),3.67−3.54(m,3H),3.36(dd,J=12.6,6.8Hz,2H),3.13−3.05(m,2H),2.38−2.28(m,1H),2.03(s,3H),1.78(d,J=10.9Hz,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS(ESI+):253(M+H)。
163c)マイクロ波用チューブに10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(64.5mg,0.194mmol)をイソプロピルアルコール(1mL,10mmol)中で溶解させた。チューブをマイクロ波中で、130℃で20分間加熱した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレン(6×20ml)で抽出した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを行い、透明な油状物とした。酢酸エチルおよびヘキサンを加え、2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドは白色固体63.03mg,60%)として析出した。MP:207℃ 分解;H−NMR(CDCl)δ 9.09(s,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H);7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.64−7.58(m,2H)7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.98(m,1H),4.62(br s,1H),3.67−3.53(m,2H),3.38−3.39(m,2H),3.20(br s,1H),3.14(br s,1H),2.66(d,J=5.3Hz,3H),2.42−2.35(m,1H),2.03(s,3H),1.84(d,J=11.1Hz,1H),1.57(s,3H),LC/MS(ESI+):549(M+H)。
(実施例164)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
164a)マイクロ波用チューブ中で、10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(58.0mg,0.194mmol)をイソプロピルアルコール(1mL,10mmol)中で溶解させた。チューブをマイクロ波で、130℃で20分間加熱した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メチレン(6×20ml)で抽出した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを行い、透明な油状物とした。粗生成物をシリカゲル(12g Iscoカラム)でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン中0−15%メタノールの勾配で溶出し、−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(31.0mg,31%)を白色の粉末として得た。MP:163.5−165.0℃;H−NMR(CDCl)δ 10.97(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.65(s,1H),7.55−7.42(m,2H),7.21−7.09(m,3H),6.40(br s,1H),3.40−3.28(m,3H),3.18(br s,1H)3.10(br s,1H),3.02(dd,J=5.05,3H),2.42−2.30(m,1H),2.08−2.00(m,1H),1.90(s,3H),1.81(d,J=10.9Hz,1H),1.32−1.21(m,2H),0.90−0.81(m,2H)。
(実施例165)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
165a)10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(100mg,0.50mmol)、N−{(1R,2R)−2−[(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド(163mg,0.50mmol)および4N HClジオキサン溶液(130μl,0.50mmol)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)に注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、塩化メチレン中0−10%メタノールを溶離液として用いた40g Iscoシリカゲルカラムで精製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをジアスレテオマーの混合物(27.56mg,11%)、薄茶色の発泡体状物質として得た。MP:113−118.5℃;H−NMR(CDCl)δ 8.15−8.05(m,1H),7.90(s,1H),7.42(br s,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.95−6.84(m,1H),5.83−5.68(m,1H),5.45(d,J=3Hz,1H),3.98−3.86(m,1H),3.25−3.05(m,4H),2.98−2.85(m,2H),2.78(s,3H),2.70−2.50(m,4H),2.29(br s,1H),2.18(br s,1H),1.85−1.60(m,5H),1.48(br s,5H),1.00(br s,5H),0.85(t,J=7Hz,3H);LC/MS(ESI+):344(C14NS消失後のM+H)。
(実施例166)
3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン
166a)撹拌したDMF(20mL)中2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(2.1g,0.0117mol)溶液に、炭酸カリウム(3.2g,0.234mol)および3−アミノ−アゼパン−2−オン(1.5g,0.0117mol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで、50℃で2時間加温した。混合物を室温まで冷却し、真空内で濃縮し、黄褐色の固体とした。固体を水で粉末にし、濾過して回収し、生成物(2.75g,86%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H),8.15(t,1H,J=6Hz),7.45(d,1H,J=6Hz),4.58(m,1H),3.23−3.30(m,1H),3.11(m,1H),2.00(m,2H),1.67−1.82(m,2H),1.45(q,1H,J=12Hz),1.25(q,1H,J=12Hz);MS(m/e)274(M+1)。
166b)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(75mg0.20mmol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−アゼパン−2−オン(57mg,0.30mmol)および81μlの4N HClジオキサン溶液をマイクロ波用チューブ中で1ml IPAの中で混合した。反応液を120℃で40分間、マイクロ波で加熱した。反応液に水(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)を注ぎ、各量25mlの塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、茶色の油状物とした。粗反応液を、溶離液として塩化メチレン中0−20%メタノールを用いた12g Iscoシリカゲルカラムで精製し、3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン(22.33mg,19%)を得た。MP:232−234℃;H−NMR(CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J=6Hz,1H),6.30(br s,1H),4.69(q,J=9.9,5.56Hz,1H),3.32(m,2H),2.92(m,4H),2.72−2.52(m,6H),2.25(d,J=3.9Hz,1H),2.05(d,J=4.2Hz,1H),1.95−1.65(m,2H),1.60−1.40(m,2H),1.08(t,J=7Hz,3H);LC/MS(ESI+):429(M+H)。
(実施例171)
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)ピリミジン4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
171a)窒素下で撹拌したTHF(25mL)/メタノール(10mL)中2−フルオロ−6−ニトロ−安息香酸(2.15g,0.0116mol)溶液に、ジアゾメタン(5.8mL)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCによると、生成物へ完全に変換されていた。反応溶媒を真空下で除去し、黄褐色がかった黄色の固体、2−フルオロ−6−ニトロ−安息香酸メチルエステル(2.2g,96%収率)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.12(d,1H,J=7.6Hz),7.88(m,2H),3.92(s,3H)。
171b)窒素下で撹拌したDMF(8mL)中2−フルオロ−6−ニトロ−安息香酸メチルエステル(0.35g,0.00176mol)溶液に、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸tertブチルエステル(0.28g,0.00176mol)および炭酸カリウム(0.49g,0.0035mol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応溶媒を除去し、生成した油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。反応混合物を10−50%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲル(20gカラム)のISCOクロマトグラフィで精製し、2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸メチルエステル(0.59g,98%収率)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.48(t,1H,J=8Hz),7.11(m,2H),7.00(m,1H),6.52(m,1H),3.77(s,3H),3.24(m,2H),3.11(m,2H),1.44(s,9H);MS(m/e)340(M+1)。
171c)窒素下THF−水(3:1,20mL)中2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸メチルエステル(0.26g,0.00077mol)溶液に、水酸化リチウム(0.14g,0.00326mol)固体を一部加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱した。次いで、室温まで一晩冷却した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、10%HCl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油状物として得て、15−50%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲルのISCOクロマトグラフィで精製し、生成物を淡黄色の油状物、2−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミノエチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸(0.24g,96%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.8(s,1H),7.57(t,1H,J=7.8Hz),7.05(d,1H,J=7.8Hz),6.81(d,1H,J=7.8Hz),6.73(s,1H),4.5(s,1H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),1.47(s,9H);MS(m/e)326(M+1)。
171d)撹拌したTHF中2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸(0.22g,0.00068mol)溶液に、0℃で4N HClジオキサン溶液(0.68mL)を加えた。反応液を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで一晩加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸(0.12,76%収率)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.6(s,1H),7.57(t,1H,J=7.6Hz),7.05(d,1H,J=7.8Hz),6.80(d,1H,J=7.8Hz),4.0(ブロードなs,3H),3.63(m,2H),3.07(m,2H);MS(m/e)226(M+1)。
171e)撹拌したDMF(10mL)中2−(2−アミノ−エチルアミノ)−6−ニトロ−安息香酸(0.35g,0.0013mol)溶液に、HOBt(0.22g,0.0016mol),BOP(0.71g,0.0016mol)およびN−メチルモルホリン(0.18mL,0.0016mol)を0℃、窒素下で加えた。反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで一晩加温した。反応液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水、10%HCl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を5−15%メタノール−塩化メチレンを用いたISCO精製で精製し、所望の6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.22g,82%収率)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.9(s,1H),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.12(d,1H,J=7.6Hz),6.95(d,1H,J=7.6Hz),3.92(ブロードなs,1H),3.25(m,2H),2.73(m,2H);MS(m/e)208(M+1)。
171f)メタノール(8mL)中6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.2g,0.0011mol)溶液に、Parrボトル中で、10%パラジウム炭素を加え、混合物を50psi(約345kPa)水素に4時間さらした。反応混合物をセライトで濾過し、DMFおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを得て、精製を行わずに進めた。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.61(s,1H),6.87(d,1H,J=7.6Hz),6.75−6.88(m,2H),3.59(t,2H,J=6Hz),2.46(t,2H,J=6Hz);MS(m/e)178(M+1)。
171g)撹拌した塩化メチレン(8mL)中6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.27g,0.0015mol)溶液に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(0.21mL,0.0015mol)、次いでピリジン(0.12mL,0.0015mol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温で一晩加温した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、6−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.19g,46%収率)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.23(t,1H,J=6Hz),7.21(t,1H,J=8Hz),6.84(d,1H,J=8Hz),6.52(d,1H,J=7.6Hz),5.91(s,2H),4.35(m,1H),3.22−3.27(m,2H),2.96−3.06(m,1H);MS(m/e)274(M+1)。
171h)マイクロ波用バイアル中に、イソプロピルアルコール(3mL)4M HClジオキサン(約2滴)溶液中6−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(25mg,0.092mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(27mg,0.082mmol)を入れた。混合物をマイクロ波に120℃で10分間さらした。微量の出発物質が存在していたため、反応混合物を再び同様のマイクロ波条件下にさらした。生成した固体を濾過して回収し、冷却塩化メチレンで洗浄し、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、生成物を灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンゼン−スルホンアミド(6mg,16%収率)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.60(s,1H),9.62(s,1H),9.04(d,1H,J=8Hz),8.95−8.86(m,3H),8.55(s,1H),7.88−7.25(m,4H),6.71(d,1H,J=7.8Hz),6.52(s,1H),3.46(m,2H),2.84(d,3H),2.5(m,2H);MS(m/e)474(M+1)。
(実施例172)
2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
172a)撹拌したジクロロメタン(10ml)中α,α’−ジブロモ−o−キシレン(1g,0.0038mol)溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.84g,0.023mol)および5%炭酸水素ナトリウム水溶液(43mL)を加えた。この混合物に、ゆっくりと1,3−アセトンジカルボン酸ジエチル(1g,.0049mol)を加えた。反応混合物を激しく24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出し、水(1×40)およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄緑色の油状物とした。油状物を8%水酸化カリウム水溶液(20ml)およびエタノール(30ml)に溶解し、還流温度で2時間加熱した。HCl(1N)を混合物に加え、クロロホルムで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、薄緑色の油状物、5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンとした。この油状物を5−15% ヘキサン−酢酸エチルを用いた、シリカゲルのISCOクロマトグラフィで精製し、淡緑色の油状物を得て、これを静置し、結晶化した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.22(s,4H),2.91(m,4H),2.61(m,4H)。
172b)90%硝酸を入れたフラスコを、−35℃まで、アセトニトリル−ドライアイス浴を用いて冷却した。5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(0.5g,0.003mol)を、30分間かけて数回に分けて加えた。混合物を少し加温し、1.5時間−20℃にし、全ての物質を溶解した。混合物に氷および水を注ぎ、生成した沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥し、黄褐色の固体(0.58,78%)、2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.12(s,1H),8.09(d,1H,J=8.4Hz),7.40(d,1H,J=8.4Hz),3.03(m,4H),2.65(m,4H),
172c)撹拌したTHF(125mL)中2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(0.5g,0.002mol)溶液に、濃縮HCl(4mL)中の塩化第一スズを5分間かけて加えた。この間に、反応混合物は大変熱くなったが、還流しなかった。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌し続けた。HPLCによると、出発物質は残っていなかった。反応混合物を真空下で濃縮し、水に溶解している全ての揮発物および残渣を除去し、6N水酸化ナトリウムで塩基性にした。懸濁液をセライトで濾過し、クロロホルムでよく洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(0.32g,70%収率)を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 6.87(d,1H,J=8Hz),6.46(s,1H),6.38(d,1H,J=8Hz),4.83(s,2H),2.68(m,4H),2.44(m,4H)。
172d)マイクロ波用バイアルに、4M HCl(約3滴)を加えたイソプロピルアルコール(5mL,0.06mol)中2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(50mg,0.0002mol)および2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(38mg,0.00022mol)を入れた。混合物をマイクロ波に130℃で10分間さらした。微量の出発物質が存在していたため、反応混合物を再び同様の条件下でマイクロ波にさらした。生成した固体を濾過して回収し、冷却した塩化メチレンで洗浄し、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、38mg(50%)の灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た。MP:262−269℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.63(s,1H),9.50(s,1H),8.78(d,1H,J=5.3Hz),8.69(d,1H,J=8.08Hz),8.24(s,1H),7.76(d,1H,J=7.58),7.59(s,1H),7.48(t,1H,J=7.58Hz),7.42(d,1H,J=7.58),7.17(t,1H,J=8Hz),2.77−2.85(m,8H),2.5(d,3H);MS(m/e)436(M+1)。
(実施例173)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;塩酸塩
マイクロ波用バイアルに、3−4滴の4M HClジオキサン溶液を加えたイソプロピルアルコール(4mL,0.06mol)中2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(34mg,0.00019mol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(40mg,0.0001mol)を入れた。混合物をマイクロ波に、130℃で10分間さらした。微量の出発物質が存在したため、反応混合物を再び同様の条件(130℃、10分間)にさらした。生成した固体を濾過して回収し、冷却した塩化メチレンで洗浄し、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、58mgの(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;塩酸塩を灰色がかった白色固体として得た。MP:258−262℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.93(ブロードなs,1H),9.0(ブロードなs,1H),8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.55(d,1H,J=7.6),7.46(s,1H),7.38(s,1H),7.24(d,1H,J=8.6Hz),6.38(m,1H),6.23(m,1H),4.04(t,1H,J=9Hz),2.92(s,1H),2.86(m,4H),2.45−2.53(m,6H),2.03(d,1H,J=8.84),1.42(d,1H,J=9Hz);MS(m/e)438(M+1)。
(実施例174)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
マイクロ波用バイアルに、3−4滴の4M HClジオキサン溶液を加えたイソプロピルアルコール(5mL,0.06mol)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(50mg,0.0001mol)および2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(34mg,0.00019mol)を入れた。混合物にマイクロ波を130℃で10分間さらした。反応混合物を再び同様の条件にさらし、出発物質の変換を完全なものとした。生成した固体を濾過して回収し、冷却した塩化メチレンで洗浄し、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、灰色がかった白色固体として得た(43mg,60%)。MP:146−153℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.34(ブロードなs,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.44(d,1H,J=8.8Hz),7.18(d,1H,J=8Hz),7.14(d,1H,J=8Hz),6.99(ブロードなs,1H),3.85(m,1H),3.57(m,1H),2.94(s,3H),2.84(dd,4H,J=7Hz),2.54(m,4H),2.06(m,2H),1.70(d,2H,J=11Hz),1.19−1.38(m,4H);MS(m/e)478(M+1)。
(実施例175)
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン
マイクロ波用バイアルに、3−4滴の4M HClジオキサン溶液を加えたイソプロピルアルコール(5mL,0.06mol)中の(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−アミン(60mg,0.0002mol)および2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(38mg,0.00022mol)を加えた。混合物をマイクロ波に130℃で10分間さらした。微量の出発物質が存在していたため、反応混合物を再び同様の条件にさらした。生成した固体を濾過して回収し、冷却した塩化メチレンで洗浄し、真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、50mgの2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンを灰色がかった白色固体として得た。MP:212−215℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.19(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,1H,J=8Hz),7.25(d,1H,J=9,17Hz),6.99(d,1H,J=8Hz),6.68(d,1H,J=9Hz),6.51(d,1H,J=9Hz),3.77(s,7H),3.15(m,4H),2.75(m,2H),2.60(m,2H),2.47(m,4H);MS(m/e)494(M+1)。
(実施例176)
Cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]−アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド
176a)撹拌した、0℃氷浴中のメタノール(20mL,0.5mol)および水(10mL,0.6mol)中cis−2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アミド(1g,0.008mol)溶液に、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.7g,0.0094mol)、次いで炭酸水素ナトリウム(1g,0.02mol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸アミドを白色固体(1.8g,80%収率)として得た。さらなる精製は必要なかった。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.99(s,1H),6.73(d,1H,J=6.8Hz),5.56(ブロードなs,1H),5.44(ブロードなs,1H),4.66(p,1H,J=7.5Hz),2.97(q,1H,J=7.5Hz),2.05−2.15(m,3H),1.83−1.98(m,2H),1.70(m,1H)。
176b)マイクロ波用バイアルに、2−メトキシエタノール(4mL,0.06mol)中、cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタン−カルボン酸アミド(80mg,0.0003mol)および3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(61mg,0.00032mol)を加えた。この反応混合物に、4N HCl−ジオキサン溶液(0.04g,0.0003mol)を加え、内容物をマイクロ波に120℃で10分間さらした。HPLCによると、出発物質は残っていなかった。固体を反応混合物から沈殿させ、濾過して回収した。白色固体を、真空下で50℃で一晩乾燥し、cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]−アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド(30mg,20%)を得た。MP:237−242℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.28(s,1H),9.73(s,1H),8.06(s,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H,J=),7.46(m,1H),7.16(m,2H),4.43(m,1H),3.62(m,5H),3.18(m,2H),2.87−2.98(m,4H),1.59−1.75(m,5H),1.59(m,1H),1.27(t,3H,J=7.3Hz);MS(m/e)429(M+1)。
(実施例177)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
177a)丸底フラスコに、メタノール(40mL,1mol)および水(20mL,1mol)中(2−exo,3−exo)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(2g,0.01mol)および2,4,5−トリクロロピリミジン(2.8g,0.016mol)を入れた。炭酸水素ナトリウム(2g,0.02mol)を反応混合物に加え、内容物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、次いで酢酸エチルで数回抽出した(3×50mL)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体、(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドとした。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.66(d,1H,J=8Hz),8.18(s,1H),7.78(s,1H),7.22(s,1H),4.05(d,1H,J=4Hz),2.63(d,1H,J=8Hz),2.30(s,1H),2.15(s,1H),1.87(d,1H,J=10Hz),1.55(m,2H),1.26(m,2H),1.18(d,1H,J=10Hz)。
177b)マイクロ波用バイアルに、イソプロピルアルコール(6mL,0.08mol)中3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(90.0mg,0.000299mol)および3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(60mg,0.0003mol)を入れた。4M HClを数滴、反応混合物に加え、内容物をマイクロ波条件下に(120℃,20分間)さらした。全反応時間は、120℃で150分間であった。反応混合物から一晩、固体を沈殿させ、濾過して回収し、(2R,3S)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;塩酸塩を得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.62(ブロードなs,1H),10.15(ブロードなs,1H),9.19(ブロードなs,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.62(dd,1H,J=8.6,18.7Hz),7.36(d,1H,J=6.6Hz),7.29(s,1H),7.17(d,1H,J=8.6Hz),4.07(q,1H,J=8.6Hz),3.74(m,4H),3.36(m,4H),3.31(s,3H),2.93−3.09(m,4H),1.87(d,9.8Hz),1.55(m,2H),1.28(m,2H),1.18(d,1H,J=9.8Hz);MS(m/e)485(M+1)。
177c)濾液を塩化メチレンで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、緑がかった色の固体とした。固体を塩化メチレンで粉末にし、固体を濾過して回収し、(2R,3S)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドを得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.10(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,1H,J=7.3Hz),7.69(s,1H),7.55(d,8.3Hz),7.36(s,1H),6.95(d,1H,J=8.3Hz),4.13(t,1H,J=7.3Hz),3.44(t,2H,J=5.6Hz),3.23(s,3H),2.76(ブロードなs,4H),2.62(m,7H),2.33(s,1H),2.29(s,1H),1.92(d,1H,J=9.8Hz),1.55(m,2H),1.27(p,2H,J=9.8Hz),1.14(d,1H,J=9.8Hz);MS(m/e)485(M+1)。
(実施例178)
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
178a)撹拌した1,2−ジクロロエタン(20mL,0.2mol)中2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(500mg,0.002mol)溶液に、モルホリン(0.23mL,0.0027mol)および酢酸(0.15mL,0.0027mol)を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(670mg,0.0032mol)を反応混合物に加え、内容物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、塩化メチレン(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチし、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、茶色の残渣とした。反応混合物を10−30%酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル(40gカラム)のISCOクロマトグラフィで精製した。LCMSで確認した、生成物に相当する主要画分を合わせて、真空下で濃縮し、薄茶色の固体、4−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン(450mg,70%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.05(s,1H),7.98(d,1H,J=8Hz),7.44(d,1H,J=8Hz),3.62(m,4H),3.37(m,1H),3.04(m,4H),2.77(m,4H),2.05(m,2H),1.4(m,2H);MS(m/e)276(M+1)。
178b)Parr圧力反応器に、メタノール(6mL,0.1mol)中4−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン(200mg,0.0007mol)を加えた。反応液を40psi(約276kPa)で10時間置いた。HPLCによると、出発物質は残っていなかった。反応混合物をセライトで濾過した。セライトをさらにメタノールおよびDMFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、黄褐色がかった茶色の固体を得て、これを1H NMRおよびLCMSの両方によって生成物であることを確認した。この物質にさらなる精製を行うことなく、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.89(d,1H,J=7.8Hz),6.49(s,1H),6.45(d,1H,J=7.8Hz),3.70(ブロードなs,4H),3.52(ブロードなs,1H),2.68−2.77(m,2H),2.56(ブロードなs,4H),2.05(m,2H),1.59(ブロードなs,2H),1.39(m,2H),1.22(m,2H)。
178c)マイクロ波用バイアルに、イソプロピルアルコール(4mL,0.05mol)中7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(66mg,0.00027mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(70mg,0.0002mol)を入れた。この混合物に、4N HCl−ジオキサン溶液(0.03g,0.0002mol)を加え、内容物をマイクロ波に120℃で10分間曝露した。HPLCによると、出発物質が残っていたため、反応混合物を、同様の条件を用いて、さらに反応時間10分間で曝露した。固体を溶液から沈殿させ、濾過して回収した。固体を塩化メチレン中に再懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを淡黄色発泡体状物質(46mg,40%収率)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.57(s,1H),9.32(s,1H),7.73(m,2H),8.20(m,2H),7.75(d,1H,J=7.8Hz),7.49(m,2H),7.33(d,1H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=7.6),7.01(d,1H,J=8.3),3.55(s,4H),2.81(d,3H),2.76(m,1H),2.60(m,3H),2.47(s,4H),1.98(m,2H),1.32(m,3H);MS(m/e)507(M+1)。
(実施例179)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
マイクロ波用バイアルに、イソプロピルアルコール(4.0g,0.066mol)中N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(1.0E2mg,0.00029mol)および7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.080g,0.00032mol)を入れた。この混合物に、4N HCl−ジオキサン溶液(0.03g,0.0003mol)を加え、内容物をマイクロ波に120℃で10分間曝露した。混合物を同様の条件でさらに15分間再度さらし、完全に出発物質を変換した。固体を溶液から沈殿させ、塩化メチレン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄褐色の発泡体状物質にした。固体を真空オーブンで、50℃で一晩乾燥し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、ジアステレオマーの混合物、ベージュ色の発泡体状物質(72mg,44%収率)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.06(s,1H),7.92(s,1H),7.54(d,1H,J=7.6Hz),7.35(t,1H,J=8.34),7.18(dd,1H,J=5.05,8.6Hz),6.97(d,1H,J=8.1Hz),6.69(d,1H,J=7.6Hz),3.84(m,1H),3.55(ブロードなs,4H),3.37(m,1H),2.94(s,3H),2.43−2.78(m,9H),1.96−2.09(m,4H),1.70(d,2H,J=8.6Hz),1.18−1.36(m,6H);MS(m/e)549(M+1)。
(実施例180)
2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
180a)撹拌した、塩化メチレン(7mL,0.1mol)中0℃窒素下の、2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(400mg,0.002mol)溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.5mL,0.004mol)を滴下した。反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと加温した。HPLCによると、出発物質が存在しなかったため、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。乾燥して結晶を生じた。反応混合物を5−10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルのISCOクロマトグラフィで精製し、7,7−ジフルオロ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを淡黄褐色の固体(380mg,84%収率)として得た。H NMR(400MHz,CDCl−d)δ 8.05(s,1H),8.04(d,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=7.6Hz),2.92(m,4H),2.12(m,4H)。
180b)Parrボトルに、メタノール(10mL)中7,7−ジフルオロ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン(300mg,0.0013mol)、次いで10%パラジウム炭素(30mg)を加えた。反応液を、30psi(約207kPa)窒素下に4時間置いた。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール(20mL)およびDMF(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で、7,7−ジフルオロ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを茶色の油状物(225mg,88%収率)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.62(d,1H,J=7.8Hz),7.39(d,1H,J=7.8Hz),7.28(s,1H)3.04(m,4H),1.67(ブロードなs,2H),1.18(m,4H);MS(m/e)198(M+1)。
180c)マイクロ波用バイアルに、イソプロピルアルコール(4mL,0.05mol)中7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(79mg,0.00040mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(100mg,0.0003mol)を入れた。4N HCl−ジオキサン溶液(0.04g,0.0003mol)を反応混合物に加え、内容物をマイクロ波に120℃で10分間曝露した。反応混合物を同様のマイクロ波条件で、さらに10分間再び曝露した。固体を反応混合物から沈殿させ、濾過して回収し、次いで塩化メチレン(6mL)で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×5mL)および水(2×5mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを茶色の固体(38mg,29%)として得た。MP:160−168℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.59(s,1H),9.46(s,1H),8.80(d,1H,J=4.5Hz),8.74(d,1H,J=7.6),8.26(s,1H),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.61(s,1H),7.53(t,1H,J=7.6),7.45(d,1H,J=7.8),7.2(t,1H,J=7.3),2.85(d,3H,J=4Hz),2.69−2.77(m,4H),2.06(m,4H);MS(m/e)458(M+1)。
(実施例181)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
マイクロ波用バイアルに、4N HCl−ジオキサン溶液(0.04g,0.0003mol)を加えたイソプロピルアルコール(4mL,0.05mol)中7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(79mg,0.00040mol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(100mg,0.0003mol)を入れた。反応液を、マイクロ波に120℃で10分間曝露した。HPLCおよびLCMSによると、微量の出発物質が残っていた。反応混合物をマイクロ波にさらに10分間再び曝露した。黄褐色の固体を溶液から沈殿させ、濾過して回収した。固体を塩化メチレン(5mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(1×5mL)および水(2×5mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、茶色の固体(75mg,40%)として得た。MP:118−128℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.16(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.46(d,1H,J=8Hz),7.18(d,1H,J=8Hz),7.07(d,1H,J=8Hz),6.71(d,1H,J=8Hz),3.84(m,1H),2.94(s,3H),2.70(m,4H),1.99−2.09(m,6H),1.71(m,2H),1.18−1.39(m,5H);MS(m/e)500(M+1)。
(実施例182)
5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波用バイアルに、イソプロピルアルコール(4mL,0.05mol)中7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(55mg,0.00028mol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(80mg,0.0002mol)を加えた。反応混合物に、4N HCl−ジオキサン溶液(0.03g,0.0002mol)を加えた。反応液を、マイクロ波に120℃で10分間曝露した。反応混合物をマイクロ波条件下(120℃、10分間)に再び曝露した。反応混合物をGilsonシステムおよび30−50%アセトニトリル−水の勾配を用いた分取HPLCで精製した。生成物と対応するピークを合わせて、塩化メチレンで抽出し、炭酸水素塩で洗浄し、乾燥し、5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、黄褐色固体(34mg,30%収率)を得た。MP:180−184℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.52(s,1H),8.66(ブロードなs,1H),8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.41(d,1H,J=8.84Hz),7.15(d,1H,J=8Hz),6.98(d,1H,8Hz),6.71(s,1H),6.54(d,1H,J=9Hz),3.78(s,7H),3.18(dd,4H,J=5,9Hz),2.65(dd,2H,J=5,10Hz),1.97(m,4H);MS(m/e)516(M+1)。
(実施例183)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
上記化合物のラセミ試料(1.8mg)を、40%メタノール中chiral cel OJ−Hカラム(250×4.6mm,5μm)の超臨界流体クロマトグラフィを用いて、個々の光学異性体に分離した。第一溶出ピーク(0.58mg,純度98%)MS(m/e)515(M+1)。第二溶出ピーク(0.51mg,純度>98%)MS(m/e)515(M+1)。1H NMRについてはラセミ化合物参照。
(実施例191)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
191a)2,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(245mg,1.5mmol)、2−アミノ−N−メチルベンズアミド(225mg,1.5mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(290mg,2.25mmol)を3mLイソプロピルアルコール中で混合し、マイクロ波照射(CEM)に、180℃で60分間曝露した。冷却して生じた沈殿物を、濾過して単離し、1mL冷イソプロピルアルコールで洗浄した。乾燥し、158mg(38%)の灰色がかった白色固体を得た。−2−(2−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド.MS:277.10(M+H);H NMR(d6−dmso):δ11.72(s,1H),δ8.83(br s,1H),δ8.64(d,J=9Hz,1H),δ8.18(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),δ7.58(t,J=8Hz,1H),δ7.17(t,J=8Hz,1H),δ2.81(d,J=6Hz,3H),δ2.08(s,3H)。
191b)2−(2−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(32mg,0.12mmol)および3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(24mg,0.13mmol)を、4N塩酸ジオキサン溶液1滴を加えた2mLイソプロパノールと混合し、マイクロ波照射(CEP)に170℃で150分間曝露した。反応混合物を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液(各100mL)の間で分配した。ジクロロメタン抽出液を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、シリカゲル(メタノール:ジクロロメタン勾配で溶出)で精製した物質を得て、20mg(39%)の白色発泡体状物質、−2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た。MS:431.20(M+H);H NMR(d6−dmso):δ11.20(s,1H),δ8.99(s,1H),δ8.86(d,J=8Hz,1H),δ8.74(d,J=4Hz,1H),δ7.97(s,1H),δ7.75(d,J=8Hz,1H),δ7.49(s,1H),δ7.45(t,J=8Hz,1H),δ7.38(d,J=8Hz,1H),δ7.08(t,J=8Hz,1H),?δ6.97(d,J=8Hz,1H),δ2.82(d,J=6Hz,3H),δ2.80(m,2H),δ2.70−2.40(m,8H),δ2.10(s,3H),δ1.01(t,J=8Hz,3H)。
(実施例192)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
192a)実施例191a記載の方法と同様に、2,6−ジクロロ−5−ブロモピリミジンを、イソプロピルアルコール中2−アミノ−N−メチルベンズアミドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ(マイクロ波 ?−120℃,10分間)、2−(2−クロロ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを76%収率の黄色固体として得た。MS:342.96(M+H);H NMR(d6−dmso):δ11.96(s,1H),δ8.85(br s,1H),δ8.57(s,1H),δ8.47(d,J=9Hz,1H),δ7.79(d,J=8Hz,1H),δ7.57(t,J=8Hz,1H),δ7.22(t,J=8Hz,1H),δ2.78(d,J=5Hz,3H)。
192b)実施例191b記載の方法と同様に、実施例2aの生成物を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、4N塩酸ジオキサン溶液およびメトキシエタノールと反応させ(マイクロ波不使用,110℃,24時間)、2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを47%収率の黄色固体として得た。Mp:203−4℃;MS:494.75(M+H);H NMR(d6−dmso):δ11.32(s,1H),δ9.33(s,1H),δ8.73(d,J=5Hz,1H),δ8.66(d,J=8Hz,1H),δ8.27(s,1H),δ7.73(d,J=8Hz,1H),δ7.45(m,2H),δ7.34(d,J=8Hz,1H),δ7.15(t,J=8Hz,1H),δ6.99(d,J=8Hz,1H),δ2.82(d,J=4Hz,3H),δ2.77(m,2H),δ2.64−2.40(m,8H),δ1.13(br t,3H)。
(実施例193)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
193a)実施例191a記載の方法と同様に、2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジンを、エチルエーテル中2−アミノ−N−メチルベンズアミドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ(マイクロ波不使用?−20℃,3時間)、2−(2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを49%収率の黄色固体として得た。Mp:201−3℃(分解);MS:308.09(M+H);H NMR(d6−dmso):δ12.43(s,1H),δ9.20(s,1H),δ8.75(br s,1H),δ8.19(d,J=9Hz,1H),δ7.71(d,J=8Hz,1H),δ7.58(t,J=8Hz,1H),δ7.33(t,J=8Hz,1H),δ2.78(d,J=5Hz,3H)。
193b)実施例191b記載の方法と同様に、実施例193aの生成物を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、4N塩酸ジオキサン溶液およびイソプロピルアルコールと反応させ(マイクロ波:60℃,10分間、次いで80℃,10分間)、2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを48%収率の黄色固体として得た。Mp:222−25℃;MS:462.13(M+H);H NMR(d6−dmso):δ12.07(s,1H),δ10.46(br s,1H),δ9.12(s,1H),δ8.64(br s,1H),δ8.15(br s,1H),δ7.70(br d,J=8Hz,1H),δ7.56−7.25(m,4H),δ7.06(br s,1H),δ3.20(m,2H),δ3.10−2.56(m,11H),δ1.20(m,3H)。
(実施例194)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
194a)実施例191a記載の方法と同様に、2,6−ジクロロ−5−シアノピリミジンを、イソプロピルアルコール中2−アミノ−N−メチルベンズアミドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ(マイクロ波?不使用−20℃,10分間)、2−(2−クロロ−5−シアノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを黄色固体として得た。Mp:228−32℃(分解);MS:288.26(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ12.49(s,1H),δ8.69(d,J=8Hz,1H),δ8.50(s,1H),δ7.57(m,2H),δ7.22(t,J=8Hz,1H),δ6.31(br s,1H),δ3.08(d,J=5Hz,3H)。
194b)実施例191b記載の方法と同様に、実施例194aの生成物を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、4N塩酸ジオキサン溶液およびn−ブタノールと反応させ(マイクロ波不使用:80℃,24時間)、2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、40%収率の黄色固体として得た。Mp:164−70℃;MS:442.23(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ11.63(s,1H),δ8.60(d,J=8Hz,1H),δ8.36(s,1H),δ7.53(d,J=8Hz,1H),δ7.43(br t,J=7Hz,1H),δ7.37(s,1H),δ7.26(m,2H),δ7.13(t,J=8Hz,1H),δ7.08(d,J=8Hz,1H),δ6.30(br d,J=4Hz,1H),δ3.05(d,J=4Hz,3H),δ2.98(m,4H),δ2.78−2.61(m,6H),δ1.17(t,J=8Hz,3H)。
(実施例195)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
195a)実施例191a記載の方法と同様に、2,6−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジンをイソプロピルアルコール中2−アミノ−N−メチルベンズアミドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ(マイクロ波不使用?−20℃,2日間)、2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを8%収率の白色固体として得た。Mp:(209℃);MS:331.05(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ11.63(br s,1H),δ8.59(d,J=8Hz,1H),δ8.47(s,1H),δ7.59(t,J=8Hz,1H),δ7.52(d,J=8Hz,1H),δ7.19(t,J=8Hz,1H),δ6.20(br s,1H),δ3.04(d,J=5Hz,3H)。
195b)実施例191b記載の方法と同様に、実施例195aの生成物を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、カンファースルホン酸(1.1当量)、およびイソプロピルアルコールと反応させ(マイクロ波:120℃,25分間)、2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを67%収率の白色固体として得た。Mp:226℃;MS:484.99(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ10.84(s,1H),δ8.47(d,J=8Hz,1H),δ8.36(s,1H),δ7.49(d,J=8Hz,1H),δ7.41(t,J=8Hz,1H),δ7.34(s,1H),δ7.29−7.21(m,2H),δ7.11(t,J=8Hz,1H),δ7.03(d,J=8Hz,1H),δ6.21(br d,J=4Hz,1H),δ3.02(d,J=5Hz,3H),δ2.97−2.82(m,4H),δ2.73−2.56(m,6H),δ1.13(t,J=7Hz,3H)。
(実施例196)
2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
196a)実施例191a記載の方法と同様に、2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジンをイソプロピルアルコール中2−アミノ−N−メチルベンズアミドおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させ(マイクロ波不使用?−20℃,24時間)、2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、33%収率の白色固体として得た。Mp:225℃(分解);MS:281.23(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ11.78(br s,1H),δ8.80(d,J=8Hz,1H),δ8.11(s,1H),δ7.60(t,J=8Hz,1H),δ7.52(d,J=8Hz,1H),δ7.15(t,J=8Hz,1H),δ6.31(br s,1H),δ3.06(dd,J=2,5Hz,3H)。
(実施例197)
2−[5−ブロモ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
197a)2−(2−クロロ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(52mg,0.15mmol)および7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(29mg,0.15mmol)を、5mL n−ブタノール中で混合した。4N塩酸ジオキサン溶液1滴を加え、混合物を5時間還流した。混合物を濃縮し、エーテルで粉末にした。残った固体をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液(各100mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、油状物を得て、これをシリカ(メタノール:ジクロロメタン勾配で溶出)で精製し、36mg(48%)の2−[5−ブロモ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た。Mp:238−40℃;MS:496.61(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ10.95(s,1H),δ8.58(d,J=8Hz,1H),δ8.22(s,1H),δ7.52(d,J=8Hz,1H),δ7.44(m,3H),δ7.11(t,J=8Hz,1H),δ7.01(s,1H),δ6.25(br s,1H),δ3.35(s,3H),δ3.06(s,3H),δ2.67(m,2H),δ2.33(t,J=7Hz,2H),δ2.16(m,2H)。
(実施例198)
2−{5−ブロモ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
198a)2−(2−クロロ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(52mg,0.15mmol)および8−メトキシ−3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(48mg,0.19mmol)を5mL n−ブタノール中で混合した。4N塩酸ジオキサン溶液を2滴加え、混合物を8時間還流した。混合物を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液(各100mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、油状物を得て、これをシリカ(メタノール:ジクロロメタン勾配で溶出)で精製し、2−{5−ブロモ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを黄褐色の発泡体状物質(25%)として得た。Mp:171−5℃;MS:556.78(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ10.81(s,1H),δ8.60(d,J=8Hz,1H),δ8.21(s,1H),δ8.08(s,,1H),δ7.53−7.41(m,3H),δ6.92(t,J=8Hz,1H),δ6.66(s,1H),δ6.24(br s,1H),δ3.78(s,3H),δ3.57(t,J=5Hz,35),δ3.39(s,3H),δ3.06(dd,J=2,4Hz,2H),δ2.91(m,2H),δ2.82−2.67(m,8H)。
(実施例199)
5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリジン−2,4−ジアミン
199a)2,5,6−トリクロロピリミジン(200mg,0.15mmol)および3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(209mg,1.10mmol)を、8mLイソプロピルアルコール中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(211mg,1.63mmol)と混合し、80℃で24時間加熱した。反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、シリカ(1%から20%メタノール:ジクロロメタン勾配で溶出)のクロマトグラフィを行い、273mg(74%)の(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−アミンを黄褐色の発泡体状物質として得た。MS:338.55(M+H)。
199b)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−アミン(50mg,0.15mmol)および3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(29mg.0.15mmol)を、5mLイソプロピルアルコール中でカンファースルホン酸(74mg,0.32mmol)と混合し、マイクロ波照射に120℃で80分間曝露した。さらに35mgカンファースルホン酸を加え、マイクロ波照射をさらに1時間続けた。混合物を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、固体を得てエーテルで粉末にした。エーテルを分離し、濃縮し、得られた固体を逆相クロマトグラフィ(0%から30%アセトニトリル:水 C8)で精製し、55mg(76%)の5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリジン−2,4−ジアミンを白色固体として得た。Mp:132−4℃;MS:493.41(M+2H);H NMR(クロロホルム−d):δ8.04(s,1H),δ7.41(d,J=8Hz,1H),δ7.28(m,2H),δ7.09(d,J=8Hz,1H),δ7.02(m,2H),δ6.90(br s,1H),δ3.00−2.85(m,8H),δ2.76−2.54(m,12H),δ1.17(m,6H)。
(実施例200)
cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド
200a)2,5,6−トリクロロピリミジン(368mg,2.0mmol)、cis−2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド(308mg,2.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg,3.0mmol)を10mLイソプロピルアルコール中で混合し、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液(各100mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、固体を得て、これをシリカゲル(1%から3%メタノール:ジクロロメタン勾配で溶出)で精製し、502mg(83%)のcis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミドを白色の発泡体状物質として得た。Mp:108℃。
200b)cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド(45mg,0.15mmol)および3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(30mg,0.16mmol)を、3mLイソプロピルアルコール中カンファースルホン酸(60mg,0.25mmol)と混合し、マイクロ波照射に120℃で2時間曝露した。固体炭酸水素ナトリウム(少量)を加え、混合物をフリーザーに一晩置いた。次いで、混合物を濃縮し、有機物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した(各100mL)。有機層を分離し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、固体を得て、これをアミン官能化シリカ(10%から100%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出)で精製し、32mg(47%)の白色固体を得た。Mp:143℃;MS:458.59(M+H);H NMR(クロロホルム−d):δ7.90(s,1H),δ7.35−7.24(m,2H),δ7.04(d,J=8Hz,1H),δ6.82(s,1H),δ6.51(d,J=7Hz,1H),δ5.64(br s,1H),δ4.34(m,1H),δ2.97−2.54(m,6H),δ2.79(d,J=4Hz,3H),δ2.36−0.78(m,13H),δ1.12(t,J=7Hz,3H)。
(実施例211)
3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−プロピオンアミド
211a)(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−Boc−β−アラニン(500mg,2.64mmol)をTHF(35mL)中に溶解し、溶液をTHF(1.32mL,2.64mmol)中、2Mメチルアミン、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(504mg,2.64mmol)および4−ヒドロキシベンゾトリアゾール(401mg,2.64mmol)で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を注ぎ、有機物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
211b)(2−メチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(534mg,2.64mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒と過剰量のTFAを濃縮し、3−アミノ−N−メチル−プロピオンアミドを粗TFA塩として得た。粗生成物(270mg)をさらに精製せずに用いた。
211c)3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−プロピオンアミド。
3−アミノ−N−メチル−プロピオンアミド(270mg,2.64mmol)をDMF(20mL)中に溶解し、溶液を炭酸カリウム(1.09g,7.92mmol)で処理した。次いで、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(25mL)に取り込んだ。次いで、有機層を飽和NHCl(50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液(3×25mL)をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%酢酸エチル/ヘキサン−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、100mgの3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−プロピオンアミドを得た。LC/MS(ESI)=249.14(M+H)を得た。
211d)イソプロパノール(3mL)中3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−プロピオンアミド(35mg,0.14mmol)溶液を、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(27mg,0.14mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.035mL,0.14mmol)で処理した。反応液に130℃でのべ20分間照射した。反応混合物中に生じた白色沈殿物を、真空下で濾過して回収し、アセトニトリル(5mL)で粉末にし、3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−プロピオンアミド(13.5mg)をHCl塩として得た。LC/MS(ESI)=403.02(M+H),MP=206.1℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.51(m,1H),10.05(m,1H),8.12(s,1H),7.88(m,1H),7.59(s,1H),7.42(m,1H),7.17(d,1H,J=8.34Hz),3.62(m,7H),3.29(m,2H),3.17(m,2H),2.93(m,2H),2.59(s,3H),2.45(m,2H),1.27(m,3H)。
(実施例212)
4−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ブチルアミド
212a)4−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ブチルアミドを、実施例1と同様の方法で調製し、N−Boc−β−アラニンをN−Boc−γ−酪酸に置換した。LC/MS(ESI)=417.36(M+H),MP=135.0℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.21(s,1H),9.02(s,1H),7.89(s,1H),7.61(m,1H),7.46(s,1H),7.11(m,1H),6.96(d,1H,J=8.09Hz),3.65(m,6H),3.39(m,2H),2.74(m,2H),2.56(s,3H),2.12(m,2H),1.82(m,2H),1.29(m,3H),1.01(m,2H)。
(実施例213)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
213a)2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸(10.3g,56mmol)溶液をTHF/MeOH(100mL/40mL)に溶解させ、混合物を0℃まで冷却した。次いで、エーテル中2Mトリメチルシリルジアゾメタン(33.4mL,67mmol)を滴下した。反応液を徐々に室温まで加温しながら一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、11.1グラムの2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸メチルエステルを薄茶色の固体として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.98(d,1H,J=7.32),7.61(m,1H),7.50(m,1H),4.00(s,3H)。
213b)6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸メチルエステル(2.4g,12.1mmol)を、n−ブタノール(100mL)に溶解し、溶液をN,N−ジメチルエチレンジアミン(1.06mL,12.1mmol)および炭酸ナトリウム(1.28g,12.1mmol)で処理した。次いで、反応混合物を80℃で48時間加熱した。溶液に飽和NHCl(100mL)を注ぎ、有機物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出液をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム(0%酢酸エチル/ヘキサン−100%酢酸エチルヘキサン)で精製し、300mgの6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色油状物として得た。
213c)6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
メタノール(10mL)中6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(300mg,1.28mmol)溶液を、窒素下10%パラジウム炭素(250mg)を入れた丸底フラスコに加えた。反応液を真空下でフラッシュし、次いで、水素(バルーンによる)を大気圧下で充填した。次いで、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、130mgの6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを薄茶色の油状物として得た。粗混合物をさらに精製せずに用いた。
213d)2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド。イソプロパノール(3mL)中6−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(53mg,0.26mmol)溶液を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(76mg,0.26mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.065mL,0.26mmol)で処理した。反応液を、130℃でのべ20分間照射した。白色沈殿物が反応混合物中に生じ、これを真空下で濾過して回収し、アセトニトリル(5mL)で粉末にし、2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(52.5mg)をHCl塩として得た。(m+H)=466.30,m.p.=203.9℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.25(s,1H),9.11(s,1H),8.89(m,3H),7.79(d,1H,J=8.34Hz),7.73(t,1H,J=7.83Hz),7.44(t,1H,J=7.58Hz),7.23(d,1H,J=7.83Hz),7.15(d,1H,J=8.33Hz),3.41(m,2H),3.25(m,2H),2.92(s,3H),2.85(s,3H),2.61(s,3H)。
(実施例214)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
214a)実施例213と同様に、実施例214ではN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを用いて調製した。LC/MS(ESI)=508.35(M+H),MP=160.2℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.18(s,1H),8.01(d,1H,J=2.11Hz),7.92(s,1H),7.30(m,1H),7.17(d,1H,J=8.84Hz),6.79(d,1H,J=7.58Hz),6.64(d,1H,J=8.33Hz),3.80(m,1H),3.39(m,2H),3.16(m,2H),3.11(s,3H),2.93(s,3H),2.73(s,3H),1.99(m,3H),1.69(m,2H),1.19(m,4H)。
(実施例215)
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
215a)実施例213と同様に、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドを使用して調製した。N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドを用いて、実施例213と同様に調製し、分取HPLCで精製し、発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=502.24(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.49(s,1H),9.15(s,1H),8.34(m,1H),7.61(m,1H),7.51(m,1H),7.42(m,1H),7.39(m,1H),7.07(m,3H),3.30(m,4H),3.05(s,3H),2.89(s,3H),2.68(s,3H)。
(実施例216)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
216a)[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(3mL)を酢酸パラジウム(35mg,0.12mmol)およびトリフェニルホスフィン(126mg,0.48mmol)に加えた。混合物を室温、窒素下で下で5分間撹拌し、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾール(500mg,2.4mmol)を加えた。さらに5分間撹拌したのち、エタノール(5mL)中2−Boc−アミノフェニルボロン酸(1.14g,4.01mmol)溶液をシリンジで加えた。次いで、溶液を飽和炭酸ナトリウム(5mL)で処理し、還流加熱した。一晩還流で撹拌したのち、反応液を冷却し、ブラインを注いだ(25mL)。有機物をエーテルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0%酢酸エチル/ヘキサン−60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、380mgの[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
216b)2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミン
[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(380mg,1.39mmol)をジクロロメタン(5mL)中で溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、生成した粗混合物をさらに精製することなく用いた。粗収率:270mg,理論上の収率240mg。
216c)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン
DMF(8mL)中、粗2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(220mg,1.27mmol)溶液を2,4,5−トリクロロピリミジン(233mg,1.27mmol)および炭酸カリウム(526mg,3.81mmol)で処理した。次いで、混合物を80℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、DMFを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込み、飽和NHCl(20mL)に注いだ。有機物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、生成物を単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%酢酸エチル/ヘキサン−75%酢酸エチルヘキサン)で精製し、140mgの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを灰色がかった白色固体として得た。
216d)2−メトキシエタノール(3mL)中(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン(47mg,0.15mmol)溶液を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(28mg,0.15mmol)および4N HCl/ジオキサン(0.074mL,0.29mmol)で処理した。反応混合物を120℃に加熱し、約4時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を精製し、分取HPLCで精製し、44.5mgの5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンをTFA塩として得た。生成物を発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=474.42(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.89(t,1H,J=7.58Hz),7.74(m,2H),7.66(d,1H),7.45(d,1H,J=7.83Hz),7.39(s,1H),7.08(s,1H),6.97(m,2H),6.81(d,1H,J=8.08Hz),3.72(m,2H),3.49(m,2H),3.33(m,2H),3.21(s,3H),2.87(m,2H),2.67(m,2H),1.40(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例217)
2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン
217a)実施例217では、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを、2−アミノ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンに置き換え、実施例216と同様の方法で合成し、2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンを得た。LC/MS(ESI)=459.37(M+H),MP=149.2℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.37(s,1H),8.61(s,1H),8.16(s,1H),7.64(m,2H),7.59(m,2H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.l5(m,2H),3.77(s,3H),2.81(m,4H),2.62(m,4H)。
(実施例218)
5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
218a)実施例218では、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンに置き換え、実施例216同様に合成し、5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI)=530.43(M+H),MP=117.6℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.27(s,1H),8.60(m,1H),8.14(s,1H),7.65(d,1H,J=7.84),7.42(m,2H),7.33(m,2H),7.22(m,1H),7.17(s,1H),7.00(d,1H,J=8.34Hz),3.77(s,3H),3.55(m,4H),2.64(m,1H),2.58(m,4H),2.48(m,4H),1.96(m,2H),1.31(m,2H)。
(実施例219)
5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
219a)実施例219では、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを、7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンに置き換えて実施例216同様に合成した。5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=481.96(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.09(m,2H),8.12(s,1H),7.74(m,5H),7.56(m,1H),7.41(s,1H),7.26(m,1H),6.99(d,1H,J=8.09Hz),3.61(s,3H),2.67(m,2H),2.50(m,2H),1.96(m,4H)。
(実施例220)
7−{5−クロロ−4−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例220では、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを1−エトキシメチル−2−ヨード−1H−イミダゾールに、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンに置き換えて、実施例216と同様に合成した。エトキシ−メチルの保護基を熱分解し、保護されていないイミダゾールを得た。7−{5−クロロ−4−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=474.22(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.01(s,1H),7.77(m,1H),7.70(d,1H,J=7.57Hz),7.60(m,1H),7.49(m,3H),7.32(m,1H),7.21(m,1H),6.85(d,1H,J=8.59Hz),2.32(m,2H),2.07(m,2H),1.36(s,6H)。
(実施例221)
5−クロロ−N*4*−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
221a)実施例221では、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを1−エトキシメチル−2−ヨード−1H−イミダゾールに、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに置き換えて、実施例216と同様に合成した。エトキシ−メチルの保護基を熱分解し、保護されていないイミダゾールを得た。5−クロロ−N*4*−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=489.96(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.76(m,1H),7.70(m,1H),7.55(m,3H),7.34(m,3H),7.20(d,2H,J=8.08Hz),7.05(d,1H,J=8.08Hz),3.77(m,4H),3.45(s,3H),3.20(m,2H),3.05(m,4H),2.91(m,2H)。
(実施例222)
5−クロロ−N*4*−[2−(1−エトキシメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
222a)実施例222では、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを1−エトキシメチル−2−ヨード−1H−イミダゾールに、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに置き換えて、実施例216と同様に合成した。少量の保護されたイミダゾールを分取HPLCで単離した。5−クロロ−N*4*−[2−(1−エトキシメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=548.00(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.02(s,1H),7.80(m,4H),7.61(m,2H),7.33(s,1H),7.23(d,1H,J=8.59Hz),7.04(d,1H,J=8.08Hz),3.76(m,4H),3.50(m,2H),3.45(s,3H),3.30(m,4H),3.15(m,4H),2.86(m,2H),1.09(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例223)
7−[5−クロロ−4−(2−ピリジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
223a)実施例223では、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモピリジンに、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンに置き換えて、実施例216と同様に合成した。7−[5−クロロ−4−(2−ピリジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=486.96(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 12.96(s,1H),9.48(s,1H),9.39(s,1H),9.05(d,2H,J=4.91Hz),8.92(m,1H),8.56(d,1H,J=7.99Hz),8.25(s,1H),7.68(d,1H,J=8.45Hz),7.49(m,3H),7.24(t,1H,J=7.39Hz),6.91(d,1H,J=8.59Hz),2.12(t,2H,J=7.17Hz),1.98(t,2H,J=6.96Hz),1.29(s,6H)。
(実施例224)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
224a)実施例224では、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモピリジンに、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに置き換えて、実施例216と同様に合成した。5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを発泡体状物質として単離した。(m+H)=503.02.H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.97(d,2H,J=4.94Hz),8.76(m,1H),8.60(d,1H,J=7.82Hz),8.13(s,1H),7.56(s,1H),7.45(m,3H),7.28(m,2H),7.21(d,1H,J=8.13Hz),3.79(m,4H),3.51(m,2H),3.47(s,3H),3.25(m,2H),3.15(m,4H)。
(実施例225)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
225a)α,α’−ジブロモキシレン(5.05g,19.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(160mL)中に溶解し、溶液をフタルイミドカリウム(10.7g,57.6mmol)で処理した。次いで、反応液を還流加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応液に水を注ぎ、沈殿物を真空濾過で回収し、真空下で乾燥し、4.6gのジフタルイミドイル−o−キシレンを、白色の柔らかな粉末として得た。
225b)硝酸カリウム(1.41g,13.9mmol)および濃硫酸(50mL)溶液を0℃まで冷却し、ジフタルイミドイル−o−キシレン(4.6g,11.6mmol)を少しずつ加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液に注意深く氷水(100mL)を注ぎ、生じた沈殿物を真空濾過で回収し、5.1gの2−ニトロ−ジフタルイミドイル−o−キシレンを白色固体として得た。2−ニトロ−ジフタルイミドイル−o−キシレンは、さらに精製することなく用いた。
225c)2−ニトロ−ジフタルイミドイル−o−キシレン(5.1g,11.6mmol)をエタノール(100mL)に懸濁し、溶液をヒドラジン水和物(2.88mL,57.6mmol)で処理した。次いで、反応液を室温で一晩、撹拌した。次いで、固体を反応液から濾過し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、生成した残渣をクロロホルムと1時間粉末にした。固体を再び真空濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮し、1.80gの2−アミノメチル−4−ニトロベンジルアミンを茶色の油状物として得た。粗生成物はさらに精製することなく、さらなる合成に用いた。
225d)2−アミノメチル−4−ニトロベンジルアミン(3.10g,17.1mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中に溶解し、THF(40mL)中N,N−カルボニルジイミダゾール(2.78g,17.1mmol)溶液に、室温で30分間以上滴下した。反応液を室温で72時間撹拌した。次いで、溶液に水(150mL)を注ぎ、有機物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(e)(1,3)ジアゼピン−3−オンを粗茶色の固体として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%MeOH/DCM−10%MeOH/DCM)で精製し、2.5グラムの7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(e)(1,3)ジアゼピン−3−オンを黄色固体として得た。LC/MS(ESI)=208.42(M+H)。
225e)化合物7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(e)(1,3)ジアゼピン−3−オン(2.00g,9.65mmol)をメタノール(60mL)中に溶解し、溶液を10%パラジウム炭素(200mg)を入れたParr振盪管に、窒素下で注意深く加えた。次いで、反応液を50psi(約345kPa)の水素下で、水素の取り込みが終わるまで、振盪した(〜3時間)。次いで、触媒をセライトパッドで濾過して除去した。濾過ケーキをメタノール(3×50mL)でリンスし、濾液を真空下で濃縮し、1.20gの7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−(2,4)−ベンゾジアゼピン−3−オンを白色固体として得た。LC/MS(ESI)=178.32(M+H)。R:(10%MeOH/DCM)=0.31。
225f)イソプロパノール(3mL)中7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−(2,4)−ベンゾジアゼピン−3−オン(75.0mg,0.42mmol)溶液をN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(140.2mg,0.42mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.106mL,0.50mmol)で処理した。反応混合物に130℃でのべ60分間照射した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%MeOH/DCM−15%MeOH/DCM)で単離し、1.98mgのN−{2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドをHCl塩として得た。化合物を発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=480.35(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 7.68(m,2H),7.46(m,1H),7.29(m,2H),7.06(m,4H),6.62(m,1H),4.31(m,2H),4.19(m,2H),3.47(s,1H),3.12(s,1H),2.92(s,3H)。
(実施例226)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
226a)実施例226では、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドに置き換えて、実施例225と同様の方法で合成した。N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=480.35(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 7.85(s,1H),7.67(s,1H),7.53(m,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,1H),6.89(m,1H),6.73(m,1H),6.63(m,1H),4.30(m,2H),4.20(s,2H),3.48(m,1H),3.12(m,1H),2.90(s,3H),1.80(m,2H),1.43(m,4H),1.15(m,2H)。
(実施例227)
2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
227a)実施例227では、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドに置き換えて、実施例225と同様の方法で合成した。2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=438.31(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.74(m,2H),8.24(s,1H),7.77(m,1H),7.60(m,1H),7.51(m,2H),7.14(m,2H),6.40(m,2H),4.09(m,2H),3.98(m,2H),2.80(s,3H),2.67(m,1H),2.33(m,1H)。
(実施例228)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
228a)実施例228では、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドを(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドに置き換えて、実施例225と同様の方法で合成した。(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=440.31(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 7.84(s,1H),7.69(d,1H,J=7.84Hz),7.48(s,1H),7.17(d,1H,J=8.09Hz),6.33(m,2H),4.31(m,4H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.62(d,1H,J=8.85Hz),2.22(d,1H,J=8.84Hz),2.02(m,1H),1.88(s,1H),1.56(m,1H),0.87(m,2H)。
(実施例229)
2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
229a)1,4−ジオキサン(3mL)中2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸メチルエステル(500mg,2.51mmol)溶液を1,2−ジアミノプロパン(0.186mL,2.51mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.874mL,2.51mmol)で処理した。反応液に140℃で20分間照射した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%酢酸エチル/ヘキサン−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、370mgの3−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(位置異性体の混合物)を黄色の油状物として得た。
229b)1−アセチル−3−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
3−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(350mg,1.58mmol)溶液をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液をジイソプロピルエチルアミン(0.330mL,1.89mmol)および無水トリフルオロ酢酸(332mg,1.58mmol)で処理した。反応液を一晩撹拌し室温に約3時間置いた。次いで、混合物に飽和NHCl(30mL)を注ぎ、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0%酢酸エチル/ヘキサン−75%酢酸エチルヘキサン)で精製し、370mgの1−アセチル−3−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色の油状物として得た。
229c)1−アセチル−6−アミノ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−6−アミノ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
1−アセチル−3−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−2−メチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(370mg,1.17mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、溶液をラネーニッケル(水中50%スラリー)(2mL)およびヒドラジン水和物(0.584mL,11.7mmol)で処理した。次いで、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して触媒を除去し、パッドをメタノール(3×25mL)で洗浄した。濾液をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、140mgの1−アセチル−6−アミノ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−6−アミノ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを透明な油状物として得た。粗混合物をさらに精製することなく用いた。
229d)1−アセチル−6−アミノ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンおよび1−アセチル−6−アミノ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(47.0mg,0.162mmol)を2−メトキシエタノール(2mL)中に溶解し、溶液を4N HCl/ジオキサン溶液(0.02mL,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(24.0mg,0.26mmol)で処理した。反応混合物を120℃で加熱し、HPLCが出発物質の消費を示すまで撹拌した(〜3時間)。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、位置異性体2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドのみ精製し、分取HPLCで単離した。精製して、2.41mgの2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドをTFA塩として得た。2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=548.25(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.50(d,1H,J=8.34Hz),9.15(m,1H),9.02(m,1H),9.77(m,1H),8.51(m,1H),7.94(d,1H,J=8.59Hz),7.73(m,2H),7.41(m,1H),6.96(m,1H),6.71(m,1H),3.56(m,3H),2.86(s,3H),1.22(d,3H,J=6.56Hz)。
(実施例230)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミドおよびN−(2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド(位置異性体の混合物)
230a)実施例230では、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドに置き換えて、実施例229と同様の方法で調製した。N−(2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミドおよびN−(2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド(位置異性体の混合物)を発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=584.30(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.47(m,2H),9.29(s,1H),9.12(m,2H),8.55(s,1H),8.15(s,1H),8.02(m,1H),7.62(m,2H),7.45(m,4H),7.34(m,2H),6.78(m,4H),6.65(m,1H),6.41(m,1H),3.57(m,4H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.75(m,1H),2.62(m,1H),1.21(d,3H,J=6.83Hz),1.07(d,3H,J=6.06Hz)。
(実施例231)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
231a)発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=590.36(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.47(m,1H),9.17(m,1H),8.97(s,1H),8.43(m,1H),7.65(m,1H),7.21(m,1H),6.79(m,1H),6.67(d,1H,J=7.83Hz),3.57(m,4H),2.94(s,3H),2.04(m,1H),1.90(m,1H),1.73(m,2H),1.34(m,2H),1.21(d,3H,J=6.32Hz)。
(実施例232)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
232a)3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(50.0mg,(0.23mmol)を、イソプロパノール(3mL)中に溶解し、混合物をN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(58mg,0.17mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.056mL,0.20mmol)で処理した。次いで、反応液を140℃で20分間照射した。溶液を真空下で濃縮し、生成物を単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0% MeOH/DCM−15% MeOH/DCM)で精製し、3.83mgのN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを白色の発泡体状物質として得た。LC/MS(ESI)=523.39(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.93(s,1H),7.82(m,2H),7.07(d,1H,J=8.59),6.86(m,1H),6.77(m,1H),3.71(m,2H),3.62(s,3H),2.89(s,3H),2.67(m,4H),2.59(m,1H),2.53(m,2H),2.42(m,2H),2.34(m,1H),2.04(m,2H),1.70(m,2H),1.35(m,2H),1.23(m,2H),1.03(m,3H)。
実施例233および実施例234では、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、それぞれN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドに置き換えて、同様に調製した。
(実施例233)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
233a)実施例232と同様の手順で、N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=517.40(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.15(s,1H),7.77(m,1H),7.57(d,1H,J=8.34Hz),7.48(m,1H),7.36(m,2H),6.82(d,1H,J=8.34Hz),3.70(s,3H),3.51(m,4H),3.26(m,2H),3.10(m,4H),2.94(s,3H),1.36(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例234)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
234a))実施例232と同様の手順で、2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを発泡体状物質として単離した。LC/MS(ESI)=481.42(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.61(m,1H),8.54(m,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.73(d,1H,J=7.83Hz),7.41(m,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),7.00(m,1H),6.76(m,1H),3.59(s,3H),2.82(m,6H),2.81(s,3H),2.65(m,4H),1.01(m,3H)。
(実施例235)
(1R,2S)−1−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−インダン−2−オール
235a)(1R,2S)−1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(78mg,0.26mmol)をイソプロパノール(3mL)中に溶解し、溶液を3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(50mg,0.26mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.66mL,0.26mmol)で処理した。次いで、反応液に130℃でのべ30分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を単離し、分取HPLCで精製し、20.3mgの(1R,2S)−1−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−インダン−2−オールを灰色がかった白色固体として得た。LC/MS(ESI)=450.26(M+H),MP=209.1℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.41(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.40(m,1H),7.29(s,1H),7.26(m,2H),7.13(m,1H),7.03(m,1H),6.59(m,1H),3.62(m,4H),3.40(m,2H),3.25(m,3H),2.90(m,3H),2.37(d,2H,J=5.55Hz)。
(実施例236)
2−[2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
236a)2−フルオロ−6−ニトロ安息香酸メチルエステル(4.54g,22.8mmol)、エチレンジアミン(1.50mL,22.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(8.71mL,50mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)中に溶解した。次いで、反応混合物に140℃で40分間照射した。冷却したのち、反応混合物に飽和塩化アンモニウム(50mL)を注ぎ、有機物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(0% MeOH/DCM−20% MeOH/DCMで35分間以上)で精製し、1.2グラムの6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色の油状物として得た。LC/MS(ESI)=208.24(M+H)。
236b)6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(1.20g,5.8mmol)をTHF(50mL)に溶解し、溶液を1Nボラン−THF(2.77mL,28.95mmol)で処理した。次いで、反応混合物を一晩還流した。冷却し、溶液をメタノール(50mL)で処理し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)に取り込み、飽和NaHCO(100mL)で洗浄した。有機物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで生成物を精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0% MeOH/DCM−30% MeOH/DCM)で単離し、140mgの6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンを、黄色の油状物として得た。LC/MS(ESI)=194.32(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.26(m,2H),7.06(d,1H,J=8.08Hz),6.86(d,1H),J=8.34Hz),5.32(s,1H),4.66(s,2H),3.24(t,2H,J=5.05Hz),3.00(t,2H,J=5.05Hz)。
236c)6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(140mg,0.74mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、混合物を無水酢酸(0.16mL,1.68mmol)で処理した。次いで、反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水(10mL)を注ぎ、有機物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(0% MeOH/DCM−10% MeOH/DCM)で精製し、120mgの1−(6−ニトロ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−エタノンを黄色の油状物として得た。LC/MS(ESI)=236.30(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.26(m,2H),7.07(d,1H,J=8.08Hz),6.86(d,1H,J=8.34Hz),5.95(s,1H),4.64(s,2H),3.55(q,2H,J=5.56Hz),3.33(t,2H,J=5.56Hz),1.97(s,3H)。
236d)1−(6−アミノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−エタノン.
1−(6−ニトロ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−エタノン(120mg,0.51mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を入れたParr振盪管に注意深く加えた。管を、Parr水素化装置に置き、水素の取り込みが終わるまで、50psi(約345kPa)で振盪した(〜2時間)。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、95mgの1−(6−アミノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−エタノンを薄茶色の固体として得た。化合物をさらに精製することなく用いた。LC/MS(ESI)=206.30(M+H)。
236e)1−(6−アミノ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−エタノン(35mg,0.17mmol)を2−メトキシエタノール(3mL)中に溶解し、混合物を2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(25mg,0.084mmol)および4N HCl/ジオキサン溶液(0.05mL,0.17mmol)で処理した。次いで、反応液に140℃で20分間照射した。混合物を真空下で濃縮し、粗混合物を分取HPLCで精製し、1.47mgの2−[2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを薄茶色の発泡体状物質として得た。LC/MS(ESI)=466.37(M+H)。H NMR(400MHz,MeOD,d)δ 8.80(m,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.79(m,3H),7.64(m,3H),7.35(m,1H),6.97(m,1H),6.49(m,1H),3.64(m,2H),3.35(m,2H),3.21(m,2H),2.98(s,3H),1.94(d,3H,J=7.07Hz)。
(実施例241)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
241a)クロロホルム(100mL)中(3−メトキシ−フェニル)−塩化アセチル(40g,0.22mol)溶液を、クロロホルム(400mL)中2,2−ジメトキシ−エチルアミン(25mL,0.23mol)およびトリエチルアミン(34mL,1.1当量)溶液に0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、1N HCl溶液、再度水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(53.8g,98%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.27(t,J=8.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),5.66(br s,1H),4.31(t,J=5.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.54(s,2H),3.35(t,J=5.2Hz,2H),3.33(s,6H);LC/MS(ESI+):222.15[(M−MeOH)+H]。
241b)酢酸(140mL)および37%HCl水溶液(100mL)中N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(53.6g,0.21mol)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷/水混合物と激しく撹拌しながら希釈し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水でリンスし、ジクロロメタンに溶解し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、高真空下で乾燥し、8−メトキシ−1,3−ジヒドロベンゾ[d]アゼピン−2−オン(20.5g,51%)を黄褐色の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.23(br s,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.79,(s,1H),6.33(d,J=9.1Hz,1H),6.16(dd,J=4.8,9.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.48(s,2H);LC/MS(ESI+):190.05(M+H)。
241c)酢酸(200mL)中8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(10.33g,0.055mol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;2g)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))一晩、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、粗生成物を得て、これをエーテルおよびDCMの混合物で粉末にし、濾過し、高真空下で一晩乾燥し、8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを得た。H−NMR(CDCl)δ 7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.69(s,1H),6.17(br s,1H),3.81(s,2H),3.79(s,3H),3.55(q,J=5.1Hz,2H),3.06(t,J=5.8Hz,2H);LC/MS(ESI+):192.07(M+H)。
241d)1口丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン(200mL)中8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(30.00g,0.16mol)に、テトラヒドロフラン(450mL)中1Mボラン溶液を、カニューレで、0℃、窒素雰囲気下で加えた。20分後、反応液を室温まで加温し、フラスコにコンデンサーを取り付け、反応液を還流温度で一晩加熱した。反応液に注意深く濃縮HCl水溶液(37%)を加え、クエンチした。テトラヒドロフランを真空下で除去し、反応混合物水溶液にさらに50mLの濃縮HClを加え、生成した混合物を3時間還流し、冷却し、33%NaOHでpH7−8に中和し、さらに飽和NaCOでpH11にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液を乾燥し(MgSO)、濃縮した。粗生成物を短いSiO栓(MeOH/DCM 0−15%)に通し、7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(17g,55%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),6.65(dd,J=2.5,8.1Hz,1H),3.79(s,3H),2.96(m,4H),2.88(m,4H),2.50(br s,1H);LC/MS(ESI+):178.05(M+H)。
241e)1口丸底フラスコ中で、7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(17.00g,0.096mol)をアセトニトリル(100mL)中に溶解した。無水トリフルオロ酢酸(47.4mL,0.34mol)を−20℃で加えた。10分間後、硝酸カリウム(9.7g,0.096mol)を同様の温度で加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応液に希釈したNaHCOを加えてクエンチし、室温まで加温した。飽和NaCO水溶液とジクロロメタンの間に分配し、抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ジクロロメタン(100%)とSiOのフラッシュクロマトグラフィで分離し、2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(11.5g,38%)および2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−6−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(7.5g,25%)を得た。2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン:H−NMR(CDCl;アミド回転異性体が見られた)δ 7.72(1H),6.89(1H),3.95(3H),3.65−3.85(4H),2.95−3.07(4H);LC/MS(ESI+):319.20(M+H)。2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−6−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン:H−NMR(CDCl;アミド回転異性体が見られた)δ 7.24(1H),6.85(1H),3.88(s,3H),3.65−3.81(4H),2.80−3.05(4H)。
241f)2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(7.0g,0.022mol)をアセトニトリル(150mL)中に溶解した。水酸化ナトリウム50%水溶液(70mL)に、0℃で加えた。10分後、反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaCOとジクロロメタンの間に分配し、抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(4.43g,89%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.67(s,1H),6.82(s,1H),3.93(s,3H),2.75−3.05(m,8H),1.90(br s,1H);LC/MS(ESI+):223.03(M+H)。
241g)メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(3.4g,0.015mol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.82mL,0.030mol)、および炭酸カリウム(6.2g,0.045mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に加え、反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、SiO(MeOH/ジクロロメタン0−7%,)のフラッシュクロマトグラフィによって7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(2.4g,55%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.65(s,1H),6.81(s,1H),3.94(s,3H),3.53(t,J=5.6Hz,2H),3.37(s,3H),2.97(m,2H),2.90(m,2H),2.72(m,6H);LC/MS(ESI+):281.10(M+H)。
241h)1口丸底フラスコに、メタノール(80mL)中7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(2.4g,8.56mmol)、ヒドラジン一水和物(20mL,0.4mol)およびパラジウム炭素(10重量%,50%湿体;400mg)を加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を希釈したNaHCOと酢酸エチルの間に分配した。水相をさらなる量の酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(2.00g,93%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 6.55(s,1H),6.49(s,1H),3.81(s,3H),3.63(br s,2H),3.53(t,J=5.8Hz,2H),3.36(s,3H),2.60−2.90(m,10H);LC/MS(ESI+):251.10(M+H)。
241i)8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55mg,0.22mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(69mg,0.23mmol)、および4M塩酸ジオキサン溶液(0.06mL,1.1当量)をイソプロピルアルコール(2mL)に加えた。反応混合物に、300ワットのマイクロ波に、130℃で40分間あてた。反応混合物を飽和NaCO水溶液とジクロロメタンの間で分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、SiO2上へ濃縮した。SiO(MeOH/ジクロロメタン0−15%)のフラッシュクロマトグラフィによって2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを白色固体として得た。(47mg,42%)。MP:109−112℃;H−NMR(CDCl)δ 10.98(s,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.09(d,J=7.4Hz,1H),7.40−7.54(m,3H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.20(m,1H),3.86(s,3H),3.70(s,3H),3.57(m,2H),3.37(s,3H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.60−2.98(m,10H);LC/MS(ESI+):510.99(M+H)。
(実施例242)
N−(2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例241iと同様の手順で、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55mg,0.22mol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(76.9mg,0.23mol)を、N−(2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド(84mg,66)に変換し、白色固体にした。MP:107−112℃;H−NMR(CDCl)δ 8.05(s,1H),7.79(s,1H),7.67(t,J=4.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(t,j=4.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.43(s,1H),7.19−7.28(m,3H),3.80(s,3H),3.59(t,J=4.8Hz,2H),3.41(s,3H),2.93(s,3H),2.55−2.85(m,8H),2.35(br s,2H);LC/MS(ESI+):546.91(M+H)。
(実施例243)
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例241iと同様の手順で、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55mg,0.22mmol)および(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(70.3mg,0.023mmol)を、5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(57mg,49%)に変換し、ベージュ色の固体にした。MP:123−128℃;H−NMR(CDCl)δ 8.48(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.43(s,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.90(m,4H),2.78(m,6H);LC/MS(ESI+):518.00(M+H)。
(実施例244)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
244a)実施例241fおよび実施例241gの手順に従って、2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−6−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノンを7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換した。H−NMR(CDCl)δ 7.12(d,j=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.92(m,2H),2.78(m,2H),2.71(m,6H)。
244b)実施例241hの手順に従って、7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(354mg,1.26mmol)を8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(293mg,93%)に変換した。H−NMR(CDCl)δ 6.58(d,J=8.0Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(br s,2H),3.52(t,J=5.7Hz,2H),1.35(s,3H),2.85(m,4H),2.70(m,6H)。
244c)反応液を1.5時間マイクロ波処理したことと、クロマトグラフィの溶出勾配がMeOH/ジクロロメタン0−7%であることを除いて、実施例241iの手順に従い、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(57mg,0.23mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(85mg,0.25mmol)を、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(59mg,47%)に変換し、白色固体にした。MP:93−100℃;H−NMR(CDCl)δ 7.86(s,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.00Hz,1H),6.37(s,1H),5.18(br s,2H),3.77(s,3H),3.68(br s,1H),3.53(t,J=5.5Hz,2H),3.35(s,3H),3.08(br s,1H),2.95(br s,4H),2.71(s,3H),2.05(m,2H),1.74(m,2H),1.15−1.37(m,8H),0.89(m,2H);LC/MS(ESI+):552.99(M+H)。
(実施例245)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例244cの手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(57mg,0.23mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(78.5mg,0.25mmol)を(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(50mg,42%)に変換し、白色固体にした。MP:90−100℃;H−NMR(CDCl)δ 7.79(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),5.85(s,1H),5.29(s,1H),4.12(s,1H),3.78(s,3H),3.58(m,2H),3.24(s,3H),2.50−3.10(m,9H),2.19(d,J=9.4Hz,1H),2.03(s,1H),1.54(d,J=8.6Hz,1H),1.24(m,3H),0.88(t,J=6.7Hz,1H);LC/MS(ESI+):513.22(M+H)。
(実施例246)
5−クロロ−N(2)−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例244cの手順に従って、7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミン(57mg,0.23mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(89mg,0.25mmol)を、5−クロロ−N(2)−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(45mg,34%)に変換した。MP:68−80℃;H−NMR(CDCl)δ 7.95(s,1H),7.59(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),6.23(br s,1H),3.89(s,3H),3,88(t,J=4.7Hz,4H),3.75(s,3H),3.65(br s,2H),3.32(s,3H),3.10(m,4H),2.45−3.20(m,8H),1.67(m,3H);LC/MS(ESI+):569.57(M+H)。
(実施例247)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
247a)メタノール中、2,2,2−トリフルオロ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))30分間、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを定量的に得て、これをさらに精製することなく用いた。H−NMR(CDCl;アミド回転異性体が見られた)δ 6.58(1H),6.53(1H),3.83(s,3H),3.15−4.25(br s,2H),3.60−3.78(4H),2.79−2.92(4H);LC/MS(ESI+):288.99(M+H)。
247b)反応液を1時間マイクロ処理したことと、クロマトグラフィの溶出勾配がMeOH/ジクロロメタン0−5%であることを除き、実施例241iと同様の手順で、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(50mg,0.17mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(64mg,0.19mmol)を、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(59mg,53%)に変換し、白色固体にした。MP:98−107℃;H−NMR(CDCl)δ 8.09(d,J=11.9Hz,1H),7.39(m,1H),6.67(d,J=12.0Hz,1H),5.38(m,2H),4.83(m,1H),3.60−4.00(m,4H),3.25(m,1H),3.09(m,1H),3.05(s,3H),2.95(m,2H),2.80(s,3H),2.20(m,2H),1.80(m,2H),1.35(m,6H);LC/MS(ESI+):591.16(M+H)。
(実施例248)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
248a)1口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.500g,2.2mmol)、トリクロロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(0.45mL,2.9mmol)および炭酸カリウム(0.91g,6.61mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaCO水溶液とジクロロメタンの間で分配し、さらなる量のジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(SiO上,MeOH/ジクロロメタン0−3%)による単離で、7−メトキシ−8−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(310mg,46%)を黄色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.65(s,1H),6.83(s,1H),3.74(s,3H),3.19(q,J=9.6Hz,2H),2.95(m,4H),2.88(s,4H);LC/MS(ESI+):305.05(M+H)。
248b)1口丸底フラスコに、7−メトキシ−8−ニトロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(310mg,1.0mmol)、ヒドラジン一水和物(10mL,0.2mol)、パラジウム(炭素上10重量%,50%湿体;100mg,0.9mmol)をメタノール(20mL)中に加えた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成した沈殿物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相をさらなる量の水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(245mg,88%)をワックス状の固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。m.p.℃;H−NMR(CDCl)δ 6.55(s,1H),6.49(s,1H),3.82(s,3H),3.63(br s,2H),3.15(q,J=9.5hz,2H),2.88(m,4H),2.77(m,4H);LC/MS(ESI+):275.07(M+H)。
248c)実施例247bと同様の手順で、8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(49mg,0.18mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(79mg,0.23mmol)をN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(38mg,35%)に変換し、白色固体にした。MP:103−110℃;H−NMR(CDCl)δ 7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.32(s,1H),6.65(s,1H),5.37(d,J=7.8Hz,1H),5.30(d,J=6.6Hz,1H),3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.20(m,3H),2.93(m,7H),2.79(s,3H),2.22(m,2H),1.85(m,2H),1.35(m,3H),0.85(m,2H);LC/MS(ESI+):577.02(M+H)。
(実施例249)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
反応液を20分間マイクロ波処理したことを除いて、実施例247bと同様の手順で、8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(49mg,0.18mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(69.80mg,0.197mmol)を、5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(64mg,64%)に変換し、白色固体にした。MP:230−235℃;H−NMR(CDCl)δ 8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.53(s,1H),7.95(s,1H),6.63(s,1H),6.55(s,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(m,4H),3.85(s,3H),3.15(m,6H),2.85(m,8H);LC/MS(ESI+):593.14(M+H)。
(実施例250)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド塩酸塩
生成物が反応混合物の塩酸塩として沈殿し、これを濾過して回収し、エーテルで洗浄したことを除いて、実施例247bと同様の手順で、8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(49mg,0.18mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(58.79mg,0.197mmol)を、(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(80mg,80%)に変換し、白色固体にした。MP:250−252℃;H−NMR(DMSO−d)δ 9.80(br s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.00(s,1H),6.39(s,1H),6.08(s,1H),3.96(t,J=7.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.77,(br s,1H)2.70−3.20(m,13H),2.54(d,J=8.1Hz,1H),1.98(d,J=8.3Hz,1H),1.40(d,J=8.8Hz,1H);LC/MS(ESI+):537.16(M+H)。
(実施例251)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
251a)1口丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド(14mL)中8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(2.5g,13.2mmol)を、カリウムtert−ブトキシド(1.8g,16.0mmol)で、室温で処理した。10分後、生じたアニオン溶液に、ジメチルスルホキシド(5mL)中ヨードエタン溶液(1.3mL,16.0mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で15分間撹拌し、氷/水混合物を、反応混合物に加え、生成物が沈殿するまで撹拌し続けた。生成物を濾過し、ケーキをジクロロメタン中に溶解し、脱色炭とともに還流温度で加熱し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、3−エチル−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(2.24g,78%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.18(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.38(d,J=9.1Hz,1H),6.18(d,J=9.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.59(q,J=7.3Hz,2H),3.49(s,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H);LC/MS(ESI+):217.95(M+H)。
251b)酢酸(30mL)中3−エチル−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(2.20g,0.010mol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;200mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))1日間、Parr装置で振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、SiO(酢酸エチル/ヘキサン20−70%)のフラッシュクロマトグラフィを行い、3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(1.33g,60%)を白色固体として得た。m.p. ℃;H−NMR(CDCl)δ 7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,3H),3.69(t,J=6.1Hz,2H),3.48(q,J=7.3HZ,2H),3.08(t,J=5.8Hz,2H),1.16(t,J=7.3Hz,3H);LC/MS(ESI+):220.06(M+H)。
251c)アセトニトリル(5mL)中3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(1.25g,5.682mmol)を65%硝酸(20mL)、さらに、発煙硝酸(3mL)で、0℃30分間で処理した。反応液を0℃で、pH9−10の飽和NaCOでクエンチし、酢酸エチルで3回クエンチした。生成物をSiO(酢酸エチル/ヘキサン50−95%)のフラッシュクロマトグラフィで分離した:3−エチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(435mg,26%,黄色固体)および3−エチル−8−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(540mg,31%,黄色固体)。3−エチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン:H−NMR(CDCl)δ 7.67(s,1H),6.82(s,1H),3.93(s,3H),3.74(t,J=6.1Hz,2H),3.49(q,J=7.1Hz,2H),3.12(t,J=6.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI+):265.03(M+H)。
251d)メタノール(30mL)中3−エチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(429mg,1.48mol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;100mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))30分間、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、3−エチル−8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(312mg,89%)を黄褐色の固体として得て、これを、さらに精製することなく用いた。H−NMR(CDCl/CF3COD)δ 7.31(s,1H),6.90(s,1H),4.22(s,2H),3.95(m,2H),3.90(s,3H),3.63(q,J=6.8Hz,2H),3.20(br s,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI+):235.10(M+H)。
251e)生成物が反応混合物から、塩酸塩として沈殿し、これを濾過して回収し、ジクロロメタン中の塩溶液を飽和NaHCO水溶液で処理し、遊離塩基にしたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(46mg,0.18mmol)を、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(60.60mg,0.18mmol)と反応させた。有機溶液を乾燥し(MgSO)、濃縮し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(35mg,36%)を白色固体として得た。MP:139−150℃;H−NMR(CDCl)δ 8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.33(s,1H),6.65(s,1H),5.25−5.40(m,2H),3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.73(t,J=5.8Hz,2H),3.48(q,J=7.1Hz,2H),3.25(m,1H),3.12(t,J=5.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.20(m,2H),1.80(br s,2H),1.40(s,4H),1.17(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI+):537.31(M+H)。
(実施例252)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例247bと同様の手順で、7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(45mg,0.19mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(60.3mg,0.20mmol)を、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(33mg,35%)に変換し、黄褐色の固体にした。MP:150−154℃;H−NMR(CDCl)δ 8.18(s,1H),7.81(s,1H),7.38(s,1H),6.61(s,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.31(m,2H),5.63(s,1H),5.37(s,1H),4.42(tJ=7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.48(m,4H),3.08(m,2H),2.88(s,1H),2.51(d,J=8.0Hz,1H),2.26(d,J=9.2Hz,1H),1.18(tJ=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI+):497.37(M+H)。
(実施例253)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例247bと同様の手順で、7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(45mg,0.17mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(53.08mg,0.18mmol)を2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(37mg,42%)に変換し、白色固体にした。MP:120−132℃;H−NMR(CDCl)δ 11.03(s,1H),8.65(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,2H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.24(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,2H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),3.48(q,J=7.2Hz,2H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),2.99(t,J=4.0Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(ESI+):495.34(M+H)。
(実施例254)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
クロマトグラフィに、0−5%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(45mg,0.17mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(65.2mg,0.18mmol)を、7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(48mg,49%)に変換し、ベージュ色の固体にした。MP:212−214℃;H−NMR(CDCl)δ 8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),6.63(s,1H),6.57(s,1H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),3.95,(s,3H),3.90(m,4H),3.88(s,3H),3.85(s,2H),3.69(t,J=5.5Hz,2H),3.48(q,J=7.2Hz,2H),3.25(t,J=4.3Hz,4H),3.02(t,J=5.6Hz,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(ESI+):553.45(M+H)。
(実施例255)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
クロマトグラフィに0−7%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド(66.5mg,0.21mmol)を、2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド(40mg,40%)に変換し、薄黄色の固体にした。MP:244−251℃;H−NMR(CDCl)δ 11.00(s,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.44(m,2H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.17(br s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,2H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),3.50(m,4H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI+):509.38(M+H)。
(実施例256)
N−(2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド
256a)1口丸底フラスコ中に、N−メチルピロリジノン(5mL)中7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.5g,2.20mmol)、N−(2−クロロ−エチル)−アセトアミド(0.45mL,4.41mmol)、ヨウ化カリウム(92mg,0.55mmol)および炭酸カリウム(900mg,7mmol)を加え、反応液を90で一晩加熱した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、生成物をSiO(MeOH/ジクロロメタン0−20%)のフラッシュクロマトグラフィで単離し、N−[2−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エチル]−アセトアミド(100mg,15%)を得た。H−NMR(CDCl)δ 7.67(s,1H),6.84(s,1H),6.11(br s,1H),3.94(s,3H),3.38(m,2H),2.95(m,2H),2.89(m,2H),2.66(m,6H),2.01(s,3H);LC/MS(ESI+):308.02(M+H)。
256b)メタノール(20mL)中N−[2−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エチル]−アセトアミド(100mg,0.3mmol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;50mg)を加えた。混合物を、水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))30分間、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、N−[2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エチル]−アセトアミド(90mg,100%)を黄色の油状物として得て、これを、さらに精製することなく用いた。H−NMR(CDCl)δ 6.59(br s,1H),6.53(s,1H),6.48(s,1H),3.82(s,3H),3.50−4.40(br s,2H),3.40(m,2H),2.65−2.93(m,10H),2.02(s,3H);LC/MS(ESI+):278.25(M+H)。
256c)クロマトグラフィに勾配0から17%のMeOH/ジクロロメタンを用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、N−[2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エチル]−アセトアミド(38mg,0.14mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(46.5mg,0.14mmol)を、N−(2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド(27mg,33%)に変換し、黄褐色の固体にした。MP:108−118℃;H−NMR(CDCl)δ 8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.33(s,1H),6.65(s,1H),6.12(br s,1H),5.32(m,2H),3.96,(m,1H),3.87,(s,3H),3.37(m,2H),3.24(m,1H),2.89(br s,4H),2.78(s,3H),2.65(m,6H),2.23(m,2H),2.01(s,3H),1.84(br s,2H),1.20−1.45(m,3H),0.89(m,1H);LC/MS(ESI+):580.43(M+H)。
(実施例257)
N−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド
クロマトグラフィに0−10%のMeOH/ジクロロメタンの勾配を用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、N−[2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エチル]−アセトアミド(38mg,0.14mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(51.10mg,0.144mmol)を、N−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド(40mg,45%)に変換し、茶色の固体にした。MP:50−65℃;H−NMR(CDCl)δ 8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),6.64(s,1H),6.56(s,1H),6.53(d,J=10.1Hz,1H),6.20(br s,1H),3.93(s,3H),3.90(t,J=4.8Hz,4H),3.96(s,3H),3.38(m,2H),3.15(t,J=4.3Hz,4H),2.85(m,4H),2.65(m,6H),2.03(s,3H);LC/MS(ESI+):596.45(M+H)。
(実施例258)
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
258a)1口丸底フラスコに、アセトニトリル(15mL)中7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.5g,2.20mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.45mL,4.41mmol)、ヨウ化カリウム(0.18g,1.10mmol)および炭酸セシウム(2.16g,6.61mmol)を加え、反応液を還流温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、層を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、生成物をSiO(MeOH/ジクロロメタン0−10%)のフラッシュクロマトグラフィで単離し、2−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(537mg,79%)を黄色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.67(s,1H),6.82(s,1H),3.95(s,3H),3.30(s,2H),3.09(s,3H),2.98(s,3H),2.85−3.05(m,4H),2.73(t,J=10.2Hz,4H);LC/MS(ESI+):308.55(M+H)。
258b)メタノール(30mL)中2−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(767mg,1.75mmol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;100mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))30分間、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、粗生成物を得て、これをSiO(MeOH/ジクロロメタン0−6%)のフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(332mg,69%)を白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.54(s,1H),6.48(s,1H),3.81(s,3H),3.53(br s,2H),3.23(s,2H),3.13(s,3H),2.96(s,3H),2.80(m,4H),2.65(m,4H);LC/MS(ESI+):278.67(M+H)。
258c)クロマトグラフィに0−10% MeOH/酢酸エチルの勾配を用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg,0.2mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(64.2mg,0.19mmol)を、2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(70mg,60%)に変換し、白色固体にした。MP:92−97℃;H−NMR(CDCl)δ 7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.33(s,1H),6.62(s,1H),5.30(br s,1H),5.42(d,J=7.6Hz,1H),3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.27(m,3H),3.12(s,3H),2.98(s,3H),2.89(m,4H),2.78(s,3H),2,75(m,2H),2.66(m,2H),2.22(br s,2H),1.22−1.45(m,6H);LC/MS(ESI+):580.87(M+H)。
(実施例259)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
クロマトグラフィに0−10%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いたことを除いては、実施例247bと同様の手順で、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(53.1mg,0.18mmol)を、2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(43mg,44%)に変換し、薄黄色固体にした。MP:83−89℃;H−NMR(CDCl)δ 10.99(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.45(m,3H),7.09(t,J=7.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.23(br s,1H),3.86(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.98(s,3H),2.89(m,2H),2.79(m,2H),2.67(m,4H);LC/MS(ESI+):538.05(M+H)。
(実施例260)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例247bと同様の手順で、クロマトグラフィに0−10%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いた点を除いては、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg,0.2mmol)および(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(56.6mg,0.19mmol)を、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(47mg,43%)に変換し、白色固体にした。MP:118−131℃;H−NMR(CDCl)δ 8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.40(s,1H),6.63(s,1H),6.57(dJ=8.1Hz,1H),6.30(s,1H),5.62(br s,1H),5.33(br s,1H),4.44(tJ=8.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.28(s,2H),3.14(s,3H),3.06(s,1H),2.97(s,3H),2.87(m,6H),2.69(m,4H),2.52(d,J=8.1Hz,1H),2.26(d,J=9.3Hz,1H),1.65(d,J=9.1Hz,1H);LC/MS(ESI+):539.89(M+H)。
(実施例261)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
クロマトグラフィに0−10%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いた点を除いては、実施例247bと同様の手順で、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg,0.2mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(70.4mg,0.2mmol)を、2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(64mg,52%)に変換し、白色固体にした。MP:67−76℃;H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),6.64(s,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),6.50(dd,J=2.2Hz,9.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(t,J=4,8Hz,4H),3.86(s,3H),3.27(s,2H),3.15(t,J=5.0Hz,4H),3.13(s,3H),2.98(s,3H),2.85(m,4H),2.69(m,4H);LC/MS(ESI+):595.88(M+H)。
(実施例262)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
クロマトグラフィに0−10%のMeOH/酢酸エチルの勾配を用いた点を除いては、実施例247bと同様の手順で、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド(61.7mg,0.2mmol)を、2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド(38mg,32%)に変換し、黄色固体にした。MP:99−111℃;H−NMR(CDCl)δ 10.92(s,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.47(m,3H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.17(m,1H),3.88(s,3H),3.51(m,2H),3.28(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.89(m,2H),2.79(m,2H),2.67(m,4H),1.28(t,J=7.3Hz,3H);LC/MS(ESI+):552.18(M+H)。
(実施例263)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
263a)8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(1.5g,7.8mmol)を、65%硝酸(25mL,0.39mol)で、0℃で1時間処理した。反応液を0℃で、pH9−10の飽和NaCOによってクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO)、濃縮した。生成物(黄色の固体)をフラッシュクロマトグラフィ(SiO,酢酸エチル)で分離した:8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(360mg,19%)および8−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(400mg,20%)。H−NMR(CDCl)δ 7.69(s,1H),6.87(s,1H),6.05(br s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,2H),3.60(q,J=6.3Hz,2H),3.12(t,J=6.3,2H);LC/MS(ESI+):237.05(M+H)。
263b)メタノール(30mL)中8−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(360mg,1.5mmol)溶液に、パラジウム炭素10重量%(50%湿体;50mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で(50PSI(約345kPa))30分間、Parr装置で振盪した。セライトで濾過し、溶媒をエバポレートし、7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(300mg,95%)を黄褐色の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.54(s,1H),6.47(s,1H),5.80(br s,1H),3.82(s,3H),3.73(s,2H),3.71(br s,2H),3.53(q,J=6.3Hz,2H),2.96(t,J=6.1Hz,2H);LC/MS(ESI+):207.13(M+H)。
263c)7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(50mg,0.2mmol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(90.5mg,0.27mmol)および4M塩酸ジオキサン溶液(0.1mL,2当量)を、2−メトキシエタノール(2mL)に加え、反応混合物を120℃で6時間加熱した。反応混合物を飽和NaCO水溶液とジクロロメタンの間で分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、SiO2上へ濃縮した。SiO(MeOH/ジクロロメタン0−5%)のフラッシュクロマトグラフィによってN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(47mg,30%)をベージュ色の固体として得た。MP:109−115℃;H−NMR(CDCl)δ 8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.40(s,1H),6.62(s,1H),6.18(m,1H),6.00(d,J=6.5Hz,1H),5.51(d,J=7.8Hz,1H),3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.75(m,2H),3.53(m,2H),3.25(m,1H),3.04(t,J=6.1Hz,2H),2.85(s,3H),2.60(s,2H),2.20(m,2H),1.8(m,2H),1.34(m,2H);LC/MS(ESI+):509.28(M+H)。
(実施例264)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例263cと同様の手順で、7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(79.2mg,0.27mmol)を2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(9.2mg,8%)に変換し、白色固体にした。m.p.>250℃;H−NMR(CDCl)δ 11.03(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.38(m,3H),7.08(t,J=7.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.20(br s,1H),5.72(br s,1H),3.88(s,3H),3.79(s,2H),3.55(q,J=5.3Hz,2H),3.05(d,J=5.0Hz,3H),3.00(t,J=5.8Hz,2H);LC/MS(ESI+):467.36(M+H)。
(実施例265)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
実施例263cと同様の手順で、7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(50mg,0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド(82.98mg,0.0002667mol)を2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド(7.6mg,6%)に変換し、白色固体にした。m.p.>250℃;H−NMR(CDCl)δ 10.99(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.49(m,3H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.15(br s,1H),5.70(br s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,2H),3.55(m,4H),2.98(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS(ESI+):482.18(M+H)。
(実施例271)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
271a)10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(O’Donnell,C.J., J.Org.Chem.2004,69,5756)(5.0g,28.9mmol)を−10℃まで冷却し、発煙硝酸(150mL)を−10℃で5分間に渡って加えた。反応液を−10℃で1時間撹拌した。次いで、氷を加え、反応液を10N NaOH水溶液で塩基性にした。生成物を3×EtOAc(200mL)に抽出し、合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、4−ニトロ−1−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエンを、茶色の非晶質の固体(6.3g,85%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(dd,1H,J=2.3および8.2Hz),7.96(d,1H,J=2.3Hz),7.23(d,1H,J=8.1Hz),3.12−3.06(m,2H),3.02−2.87(m,4H),2.17−2.10(m,2H),1.87−1.80(m,2H),1.68(bs,1H)。
271b)4−ニトロ−1−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(82mg,0.376mmol)をアセトン(5mL)中に溶解し、KCO(104mg,0.752mmol,2.0当量)およびヨウ化エチル(64.2mg,0.414mmol,32.9μL,1.1当量)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌した。次いで、反応を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(10mL)に取り込み、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。0−20%のMeOH/CHClの勾配を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、10−エチル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエンを淡橙色油状物(68mg,73%)として得た。LCMS(m/e)247(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.03(dd,1H,J=2.3および8.1Hz),7.94(d,1H,J=2.3Hz),7.20(d,1H,J=8.1Hz),3.17−3.08(m,2H),2.95−2.86(m,2H),2.43(q,2H,J=7.1Hz),2.30−2.19(m,4H),1.66−1.57(m,2H),0.99(t,3H,J=7.1Hz)。
271c)10−エチル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(68mg,0.276mmol)をメタノール(4mL)に入れ、10%パラジウム炭素(6.8mg)を加えた。反応液を15psi(約103kPa)で30分間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを黄色の油状物として得た(59.6mg,100%)。LCMS(m/e)217(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.85(d,1H,J=7.4Hz),6.50−6.45(m,2H),3.52(bs,2H),2.94−2.85(m,4H),2.42(q,2H,J=7.1Hz),2.20−2.12(m,4H),1.60−1.56(m,2H),0.99(t,3H,J=7.1Hz)。
271d)10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(29.8mg,0.138mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(45mg,0.152mmol,1.1当量)をIPA(1.5mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(38μL,0.152mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波により130℃で10分間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(10mL)に取り込み、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−5%のMeOH/CHClの勾配を用いた塩基性アルミナクロマトグラフィによって精製し、2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄色固体として得た(38mg,58%)。m.p. 106℃で分解;LCMS(m/e)477(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.67(d,1H,J=8.4Hz),8.09(s,1H),7.50−7.40(m,2H),7.34(d,1H,J=2.3Hz),7.30−7.20(m,1H),7.02(t,1H,J=7.6Hz),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.87(s,1H),6.19(bs,1H),3.03(d,3H,4.9Hz),3.00−2.90(m,4H),2.44(q,2H,J=7.1Hz),2.21−2.16(m,4H),1.64−1.60(m,2H),1.00(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例272)
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例271と同様の方法で調製した。生成物を透明な薄膜状物(13mg,18%)として単離した。LCMS(m/e)513(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.13(s,1H),8.48(d,1H,J=8.4Hz),8.01(s,1H),7.95(d,1H,J=7.9Hz),7.55(t,1H,J=7.7Hz),7.27−7.20(m,2H),7.06(s,1H),6.99(d,1H,J=8.5Hz),5.11(bs,1H),3.00−2.80(m,4H),2.63(s,3H),2.44(q,2H,J=6.7Hz),2.30−2.10(m,4H),1.62−1.58(m,2H),1.01(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例273)
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
273a)4−ニトロ−1−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(80mg,0.367mmol)を、1,2−ジクロロエタン(2mL)および酢酸(0.1mL)に加えた。アセトン(31.9mg,0.550mmol,40.4μL,1.5当量)を加え、反応液を5分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16.3mg,0.440mmol,1.2当量)を加え、反応液を80℃で2時間加熱した。次いで、反応液をCHCl(10mL)で希釈し、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。0−15%のMeOH/CHClの勾配を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィによって10−イソプロピル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエンを淡橙色油状物(62mg,65%)として得た。LCMS(m/e)261(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.02(dd,1H,J=2.2および8.1Hz),7.93(d,1H,J=2.2Hz),7.19(d,1H,J=8.1Hz),3.15−3.08(m,2H),2.90−2.75(m,3H),2.35(t,2H,J=9.5Hz),2.21(d,2H,J=8.8Hz),1.60−1.55(m,2H),0.93(d,6H,J=6.6Hz)。
273b)10−イソプロピル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(62mg,0.238mmol)をメタノール(4mL)に入れ、10%パラジウム炭素(6.2mg)を加えた。反応液を15psi(約103kPa)で30分間水素化した。次いで混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンを黄色の油状物として得た(54.7mg,100%)。LCMS(m/e)231(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.85(dd,1H,J=0.7および7.2Hz),6.50−6.45(m,2H),3.52(bs,2H),2.87−2.78(m,5H),2.33−2.26(m,2H),2.18−2.09(m,2H),1.60−1.50(m,2H),0.93(d,6H,J=6.6Hz)。
273c)2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例271dと同様の方法で調製した。生成物を薄茶色の発泡体状物質(35mg,60%)として単離した。LCMS(m/e)491(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.67(d,1H,J=8.4Hz),8.09(s,1H),7.47(dd,1H,J=1.3および7.8Hz),7.46−7.42(m,2H),7.33(d,1H,J=2.2Hz),7.26−7.23(m,1H),7.10−7.03(m,1H),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.87(s,1H),6.18(bs,1H),3.03(d,3H,J=4.9Hz),2.98−2.91(m,1H),2.91−2.79(m,4H),2.35−2.30(m,2H),2.18−2.15(m,2H),1.60−1.55(m,2H),0.95(d,6H,J=6.6Hz)。
(実施例274)
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例273と同様の方法で調製した。生成物を透明な薄膜状物(21mg,33%)として単離した。LCMS(m/e)527(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.13(s,1H),8.48(d,1H,J=8.3Hz),7.99(s,1H),7.94(dd,1H,J=1.5and8.0Hz),7.58−7.51(m,1H),7.26−7.19(m,3H),7.08(s,1H),6.98(dd,1H,J=3.4および5.3Hz),5.21(bs,1H),3.00−2.90(m,1H),2.89−2.77(m,4H),2.62(d,3H,J=2.7Hz),2.31(d,2H,J=11.0Hz),2.16(d,2H,J=8.1Hz),1.55(d,2H,J=8.2Hz),0.94(d,6H,J=6.6Hz)。
(実施例275)
2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
275a)4−ニトロ−1−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(250mg,1.15mmol)を、メタノール(10mL)および酢酸(0.2mL)に入れた。次いで、10%パラジウム炭素(6.8mg)を加えた。反応液を50psi(約345kPa)で3時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(20mL)に取り込み、減圧下で濃縮し、10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミンを、薄茶色の油状物(193mg,89%)として得た。LCMS(m/e)189(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.89(d,1H,J=7.8Hz),6.53(dd,1H,J=2.4および7.8Hz),6.48(d,1H,J=2.3Hz),3.20−2.80(m,8H),2.02(d,2H,J=8.7Hz),1.82(d,2H,J=10.7Hz)。
275b)10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミン(193mg,1.02mmol)を、アセトン(20mL)およびCsCO(994mg,3.06mmol,3.0当量)に溶解し、ブロモアセトニトリル(134mg,1.13mmol,91μL,1.1当量)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCHCl(10mL)に取り込み、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。0−10%のMeOH/CHClの勾配を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−アセトニトリルを、茶色の油状物(123mg,53%)として得た。LCMS(m/e)227(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.87(d,1H,J=7.7Hz),6.50(dd,1H,J=2.4および7.7Hz),6.47(d,1H,J=2.3Hz),3.57(bs,2H),3.52(s,2H),3.00−2.90(m,2H),2.99−2.80(m,2H),2.61−2.50(m,2H),2.20−2.05(m,2H),1.70−1.63(m,2H)。
275c)(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−アセトニトリル(30mg,0.132mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(48.3mg,0.145mmol,1.1当量)を、IPA(1.2mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(36μL,0.145mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、130℃で20分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(10mL)に取り込み、飽和NaHCO(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。5−75%のアセトニトリル/水の勾配を溶出溶媒として用いた分取HPLCで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを橙色の薄膜状物(13mg,19%)として得た。LCMS(m/e)524(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.11(s,1H),8.48(d,1H,J=8.3Hz),8.07(s,1H),7.95(dd,1H,J=1.5および8.0Hz),7.60−7.53(m,1H),7.35−7.20(m,3H),7.05−6.99(m,2H),4.86(bs,1H),3.55(s,2H),3.10−3.01(m,1H),2.99−2.91(m,1H),2.91−2.83(m,2H),2.64(s,3H),2.58(d,2H,J=9.9Hz),2.15(d,2H,J=8.3Hz),1.68(d,2H,J=9.4Hz)。
(実施例276)
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
276a)4−ニトロ−1−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2(7),3,5−トリエン(949mg,4.35mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、ピリジン(800mg,10.12mmol,0.818mL,2.33当量)および無水トリフルオロ酢酸(1.06g,5.06mmol,0.702mL,1.16当量)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、1N HCl(10mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。0−50%のEtOAc/ヘキサンの勾配を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−エタノンを黄色の油状物として得た(1.227g,90%)。LCMS(m/e)315(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.16−8.09(m,1H),8.03(dd,1H,J=2.3および7.9Hz),7.31(dd,1H,J=8.2および10.3Hz),4.21−4.15(m,1H),3.95−3.85(m,1H),3.65−3.43(m,2H),3.41−3.30(m,2H),2.17−2.08(m,2H),1.85−1.75(m,2H)。
276b)2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−エタノン(1.227g,3.91mmol)をメタノール(100mL)および酢酸(1mL)に加えた。次いで、10%パラジウム炭素(6.8mg)を加えた。反応液を20psi(約138kPa)で30分間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを茶色の油状物(1.110g,100%)として得た。LCMS(m/e)285(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.92(dd,1H,J=8.0および10.9Hz),6.60−6.50(m,2H),4.23−4.10(m,1H),3.90−3.75(m,1H),3.46−3.25(m,2H),3.15−3.00(m,2H),2.03−1.91(m,2H),1.80−1.70(m,2H)。
276c)1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(30mg,0.106mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(34.5mg,0.116mmol,1.1当量)を、IPA(1.5mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(29μL,0.116mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、120℃で20分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(10mL)に取り込み、飽和NaHCO(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−75%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、黄色発泡体状物質(45mg,78%)として得た。LCMS(m/e)545(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 11.01(s,1H),8.61(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.53−7.40(m,3H),7.36−7.26(m,1H),7.13−6.95(m,3H),6.22(bs,1H),4.31−4.17(m,1H),3.92−3.82(m,1H),3.40−3.28(m,1H),3.22−3.08(m,2H),3.04(d,3H,J=4.5Hz),2.10−1.98(m,2H),1.88−1.72(m,2H),1.30−1.20(m,1H)。
(実施例277)
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(402mg,0.739mmol)を、メタノール(30mL)で溶解し、炭酸カリウム(612mg,4.43mmol,6.0当量)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水(10mL)を加え、生成物を濾過して回収し、2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを黄色固体として得た(330mg,99%)。m.p. 230℃で分解;LCMS(m/e)449(M+1);H−NMR(CDOD,400MHz)δ 8.68(d,1H,J=8.3Hz),8.04(s,1H),7.65(d,1H,J=7.8Hz),7.47−7.39(m,2H),7.33(dd,1H,J=2.1および7.9Hz),7.23−7.17(m,1H),7.16−7.08(m,3H),7.04(d,1H,J=7.8Hz),3.34(s,1H),3.03−2.98(m,1H),2.97−2.80(m,8H),2.11(d,2H,J=8.6Hz),1.86−1.79(m,2H)。
(実施例278)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(30mg,0.0667mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に入れ、トリエチルアミン(20.3mg,0.201mmol,28.2μL,3.0当量)、さらにメタンスルホニルクロリド(8.4mg,0.0734mmol,5.7μL,1.1当量)を加えた。反応液を5分間撹拌し、減圧下で濃縮した。0−8%のMeOH/CHClの勾配を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、黄色発泡体状物質(31mg,88%)として得た。LCMS(m/e)527(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.99(s,1H),8.60(d,1H,J=7.8Hz),8.10(s,1H),7.55−7.40(m,3H),7.30−7.20(m,1H),7.15−7.02(m,2H),6.92(s,1H),6.23(bs,1H),3.87−3.77(m,2H),3.20−3.05(m,4H),3.03(d,3H,J=4.9Hz),2.47(s,3H),2.20(d,2H,J=8.8Hz),1.81−1.70(m,2H)。
(実施例279)
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(30mg,0.0667mmol)をアセトン(3mL)に入れ、炭酸セシウム(65mg,0.200mmol,3.0当量)、さらに臭化プロパルギル(トルエン中80%)(7.9μL,0.0734mmol,1.1当量)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl(10mL)に取り込み、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、橙色の発泡体状物質(30mg,92%)として得た。LCMS(m/e)487(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.66(d,1H,J=8.5Hz),8.08(s,1H),7.51−7.40(m,2H),7.37(d,1H,J=2.2Hz),7.30−7.20(m,1H),7.10−7.0(m,2H),6.92(s,1H),6.18(bs,1H),3.37(d,2H,J=2.3Hz),3.03(d,3H,4.9Hz),3.03−2.98(m,1H),2.97−2.87(m,3H),2.52−2.45(m,2H),2.23−2.15(m,2H),2.14(t,1H,J=2.3Hz),1.70−1.62(m,2H)。
(実施例280)
2−{5−クロロ−2−[10−(2−フルオロ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[10−(2−フルオロ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドおよび1−ブロモ−2−フルオロ−エタンから、実施例279と同様の方法で調製した。生成物を黄色の油状物として単離した(22mg,66%)。LCMS(m/e)495(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.65(d,1H,J=8.4Hz),8.08(s,1H),7.50−7.45(m,1H),7.45−7.39(m,1H),7.36(d,1H,J=2.2Hz),7.30−7.20(m,1H),7.10−6.95(m,3H),6.53(bs,1H),4.52(dt,2H,J=5.1および47.7Hz),3.02(d,3H,J=4.8Hz),3.02−2.93(m,3H),2.93−2.89(m,1H),2.74(dt,2H,J=5.1および27.3Hz),2.43−2.31(m,2H),2.27−2.18(m,2H),1.67−1.57(m,2H)。
(実施例281)
2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドおよびブロモ−アセトニトリルから、実施例279と同様の方法で調製した。生成物を黄色の発泡体状物質として単離した(83mg,76%)。LCMS(m/e)488(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.64(d,1H,J=7.8Hz),8.09(s,1H),7.52−7.40(m,2H),7.39(d,1H,J=2.2Hz),7.32−7.25(m,1H),7.11−7.00(m,2H),6.92(s,1H),6.21(bs,1H),3.54(s,2H),3.03(d,3H,J=4.9Hz),3.39−2.95(m,2H),2.90−2.81(m,2H),2.61−2.56(m,2H),2.16−2.12(m,2H),1.72−1.65(m,2H)。
(実施例282)
2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(30mg,0.0667mmol)を、ジメチルホルムアミド(3mL)に入れ、炭酸セシウム(65mg,0.200mmol,3.0当量)、さらに2−ブロモエチルメチルエーテル(11.2mg,0.0804mmol,7.6μL,1.2当量)を加えた。反応液を室温で72時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl(10mL)に取り込み、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを黄色の発泡体状物質として得た(8.25mg,24%)。LCMS(m/e)507(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.66(d,1H,J=8.0Hz),8.08(s,1H),7.50−7.40(m,2H),7.34(d,1H,J=2.1Hz),7.30−7.20(m,1H),7.10−6.98(m,2H),6.93(s,1H),6.19(bs,1H),3.48(t,2H,J=6.0Hz),3.33(s,3H),3.03(d,3H,J=4.9Hz),3.0−2.93(m,3H),2.92−2.86(m,1H),2.61(t,2H,J=6.0Hz),2.35−2.26(m,2H),2.24−2.17(m,2H),1.63−1.57(m,2H)。
(実施例283)
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドおよび塩化アセチルから、実施例282と同様の方法で調製した。生成物を黄色の発泡体状物質(30mg,91%)として単離した。LCMS(m/e)491(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz,)主要な回転異性体δ 11.08(s,1H),8.61(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.56−7.38(m,3H),7.32−7.21(m,1H),7.13−7.01(m,2H),6.95(s,1H),6.26(bs,1H),4.34−4.20(m,1H),3.80−3.69(m,1H),3.43−3.30(m,1H),3.28−3.18(m,1H),3.15−2.99(m,2H),3.03(d,3H,J=1.9Hz),2.07(s,3H),2.02−1.92(m,2H),1.84−1.67(m,2H)。
(実施例284)
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例276と同様の方法で調製した。生成物を灰色がかった白色固体(557mg,88%)として単離した。m.p.=160−163℃;LCMS(m/e)581(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 9.10(s,1H),8.45(d,1H,J=8.3Hz),8.08(s,1H),7.97(t,1H,J=2.0Hz),7.61−7.54(m,1H),7.42−7.20(m,3H),7.10−6.97(m,2H),4.87−4.77(m,1H),3.88−3.77(m,1H),3.60−3.40(m,2H),3.27−3.01(m,2H),2.65(s,3H),2.10−1.98(m,2H),1.85−1.73(m,2H)。
(実施例285)
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(510mg,0.878mmol)をメタノール(20mL)中に溶解し、炭酸カリウム(727mg,5.27mmol,6.0当量)を加えた。反応液を、室温で72時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(30mL)に取り込み、生成物をEtOAc(3×30mL)に抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−5%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色の発泡体状物質(300mg,70%)として得た。LCMS(m/e)485(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.11(bs,1H),8.49(dd,1H,J=1.0および8.4Hz),8.12(s,1H),7.96(dd,1H,J=1.6および8.0Hz),7.60−7.52(m,1H),7.33−7.19(m,3H),7.00(d,1H,J=7.7Hz),6.95(bs,1H),2.99−2.90(m,3H),2.87−2.76(m,3H),2.64(s,3H),2.08−2.00(m,2H),1.84−1.77(m,2H)。
(実施例286)
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよびメタンスルホニルクロリドから、実施例278と同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(29mg,83%)。m.p.=135−139℃;LCMS(m/e)563(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.12(s,1H),8.48(d,1H,J=8.3Hz),8.15(s,1H),7.97(dd,1H,J=1.5および7.8Hz),7.61−7.55(m,1H),2.65(d,1H,J=2.3Hz),7.35−7.22(m,2H),7.05(d,1H,J=8.1Hz),6.94(bs,1H),3.87(m,2H),3.20−3.12(m,1H),3.10−3.00(m,3H),2.65(d,3H,J=5.3Hz),2.52(s,3H),2.25−1.90(m,2H)。
(実施例287)
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(30mg,0.0619mmol)をアセトン(3mL)に入れ、炭酸セシウム(60.4mg,0.186mmol,3.0当量)、さらに臭化プロパルギル(トルエン中80%)(7.28μL,0.0681mmol,1.1当量)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl(10mL)に取り込み、水で洗浄した(10mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製した。勾配10−90%のアセトニトリル/水を用いた分取HPLCでさらに精製し、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色の薄膜状物として得た(6.9mg,21%)。LCMS(m/e)523(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.10(s,1H),8.49(d,1H,J=8.0Hz),8.09(s,1H),7.95(dd,1H,J=1.6および8.0Hz),7.60−7.53(m,1H),7.30−7.20(m,3H),7.01(d,1H,J=7.9Hz),6.99(bs,1H),4.76−4.67(m,1H),3.36(d,2H,J=2.4Hz),3.05−3.00(m,1H),2.95−2.84(m,3H),2.63(d,3H,J=5.3Hz),2.51−2.43(m,2H),2.21−2.15(m,2H),2.14(t,1H,J=2.3Hz),1.70−1.60(m,2H)。
(実施例288)
2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンゼンスルホンアミド
生成物を、2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド合成(実施例287)の副生成物として単離した。物質を黄色発泡体状物質(5.7mg,16%)として単離した。LCMS(m/e)561(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.29(s,1H),8.52(d,1H,J=8.4Hz),8.13(s,1H),7.91(dd,1H,J=1.5および8.0Hz),7.60−7.50(m,1H),7.35−7.17(m,3H),7.00(d,1H,J=7.9Hz),6.97(bs,1H),4.06(d,2H,J=2.4Hz),3.36(d,2H,J=2.3Hz),3.50−2.99(m,1H),2.97−2.89(m,3H),2.85(s,3H),2.53−2.44(m,2H),2.22−2.16(m,2H),2.14(t,1H,J=2.3Hz),1.97(t,1H,J=2.4Hz),1.70−1.59(m,2H)。
(実施例289)
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび塩化アセチルから、実施例282と同様の方法で.調製した。生成物を黄色の油状物として単離した(25.3mg,77%)。LCMS(m/e)527(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz,)主要な回転異性体δ 9.09(s,1H),(d,1H,J=9.5Hz),8.11(s,1H),8.00−7.94(m,1H),7.63−7.53(s,1H),7.42−7.20(m,3H),7.18−6.92(m,2H),4.80−4.67(m,1H),4.26−4.10(m,1H),3.80−3.70(m,1H),3.45−3.22(m,3H),3.18−2.92(m,2H),2.65(d,3H,J=2.3Hz),2.04(s,3H),2.04−1.90(m,2H),1.82−1.62(m,2H)。
(実施例290)
2−{4−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg,0.709mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(275mg,0.775mmol,1.1当量)をIPA(15mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(194μL,0.775mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、120℃で4時間加熱した。次いで反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(30mL)に取り込み、飽和NaHCO(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−85%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−{4−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを白色固体として得た(282mg,66%)。m.p.=221−223℃;LCMS(m/e)603(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 8.16(d,1H,J=8.7Hz),8.02(s,1H),7.55(s,1H),7.54(s,1H),7.21(d,1H,J=2.2Hz),7.05(d,1H,J=11.7Hz),6.91(s,1H),6.55(s,1H),6.53−6.45(m,1H),4.36−4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.96−3.83(m,5H),3.50−3.42(m,1H),3.39−3.22(m,1H),3.21−3.07(m,6H),2.10−1.95(m,2H),1.83−1.73(m,2H)。
(実施例291)
N−(2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
N−(2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミドを、1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドから、実施例290と同様の方法で調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(263mg,64%)として単離した。LCMS(m/e)581(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 7.96(s,1H),7.70−62(m,1H),7.55−7.45(m,2H),7.40−7.31(m,2H),7.25−7.05(m,3H),7.00−6.90(m,1H),4.30−4.10(m,1H),3.90−3.79(m,1H),3.50−3.39(m,1H),3.37−3.27(m,1H),3.20−3.10(m,1H),2.96(s,1H),2.96−2.90(m,1H),2.10−1.95(m,2H),1.80−1.70(m,2H)。
(実施例292)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例290と同様の方法で調製した。生成物を白色の発泡体状物質、ジアスレテオマーの混合物(429mg,69%)として単離した。LCMS(m/e)587(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 7.93(s,1H),7.42−7.24(m,2H),7.13−7.04(m,1H),6.94−6.85(m,1H),5.46−5.35(m,2H),4.31−4.20(m,1H),3.98−3.76(m,2H),3.60−3.30(m,3H),3.30−3.10(m,3H),2.80(s,3H),2.28−2.18(m,2H),2.10−1.95(m,1H),1.90−1.70(m,4H),1.43−1.30(m,4H)。
(実施例293)
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドから、実施例285と同様の方法で調製した。生成物を淡黄色の発泡体状物質(336mg,99%)として単離した。LCMS(m/e)491(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)ジアスレテオマーの混合物δ 7.92(s,1H),7.35−7.25(m,1H),7.03(d,1H,J=7.8Hz),6.89(s,1H),5.6−5.35(m,2H),3.90−3.77(m,1H),3.30−3.15(m,1H),3.07−2.90(m,4H),2.86−2.75(m,5H),2.27−2.14(m,2H),2.08−1.97(m,2H),1.90−1.73(m,4H),1.42−1.10(m,4H)。
(実施例294)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドおよびメタンスルホニルクロリドから、実施例278と同様の方法で調製した。生成物を白色の発泡体状物質、ジアスレテオマーの混合物(14.79mg,42%)として単離した。LCMS(m/e)569(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.43−7.23(m,2H),7.12−7.06(m,1H),6.91−6.84(m,1H),3.91−3.77(m,3H),3.30−2.96(m,5H),2.79および2.77(ジアスレテオ異性的一重線,3H),2.55および2.52(ジアスレテオ異性的一重線,3H),2.30−2.13(m,4H),1.95−1.70(m,4H),1.45−1.28(m,4H)。
(実施例295)
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(35mg,0.0713mmol)をジクロロメタン(3mL)に入れ、トリエチルアミン(21.6mg,0.214mmol,30.0μL,3.0当量)、さらに、塩化アセチル(6.67mg,0.0856mmol,6.04μL,1.2当量)を加えた。反応液を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。勾配0−6%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを白色の発泡体状物質、ジアスレテオマーの混合物(32.88mg,86%)として得た。LCMS(m/e)533(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)ジアスレテオマーの混合物δ 7.90(s,1H),7.50−7.23(m,1H),7.20−6.80(m,2H),5.80−5.40(m,2H),4.38−4.07(m,1H),4.00−3.70(m,2H),3.70−3.52(m,1H),3.50−3.30(m,1H),3.30−3.00(m,4H),2.79(s,3H),2.30−1.20(m,14H)。
(実施例296)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(77mg,0.157mmol)を、1,2−ジクロロエタン(5mL)および酢酸(0.25mL)に入れた。アセトン(13.6mg,0.235mmol,17.2μL,1.5当量)を加え、反応液を5分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg,0.188mmol,1.2当量)を加え、反応液を80℃で一晩加熱した。次いで、反応液をCHCl(20mL)で希釈し、水で洗浄した(20mL)。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−40%のアセトニトリル/水を溶出溶媒として用いた分取HPLCで精製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをジアスレテオマーの混合物、橙色発泡体状物質(14.63mg,17%)として得た。LCMS(m/e)533(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.26−7.18(m,2H),7.01(d,1H,J=6.7Hz),6.90(bs,1H),5.49(bs,1H),5.39−5.33(m,1H),3.92−3.78(m,1H),3.30−3.17(m,1H),3.00−2.92(m,2H),2.92−2.75(m,3H),2.77(s,3H),2.40−2.27(m,2H),2.26−2.10(m,4H),1.87−1.75(m,2H),1.65−1.50(m,2H),1.42−1.25(m,4H),0.94(d,6H,J=6.5Hz)。
(実施例297)
2−{2−[3−ブロモ−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
297a)1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(20mg,0.0204mmol)をCHCl(3mL)および酢酸(0.1mL)に入れた。NBSを加えた。反応液を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。勾配0−8%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、1−(4−アミノ−3−ブロモ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンを黄色の膜状物(14.82mg,58%)として得た。LCMS(m/e)363(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.18(d,1H,J=10.6Hz),6.57(d,1H,J=8.34Hz),4.25−4.10(m,1H),4.03(bs,2H),3.90−3.78(m,1H),3.50−3.40(m,1H),3.40−3.26(m,1H),3.12−3.00(m,2H),2.30−1.90(m,2H),1.80−1.65(m,2H)。
297b)1−(4−アミノ−3−ブロモ−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(76mg,0.209mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(68.4mg,0.230mmol,1.1当量)を、IPAに溶解した(2mL)。4.0M HClジオキサン溶液(57.5μL,0.230mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、120℃で4時間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(20mL)に取り込み、飽和NaHCO(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−50%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−{2−[3−ブロモ−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを淡黄色の発泡体状物質(24.99mg,19%)として得た。LCMS(m/e)623(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)主要な回転異性体δ 11.03(s,1H),8.55(d,1H,J=8.4Hz),8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.55−7.26(m,4H),7.15−7.05(m,1H),6.30−6.20(m,1H),4.23(dd,1H,J=5.3および13.5Hz),3.95−3.83(m,1H),3.47−3.38(m,1H),3.30−3.20(m,1H),3.20−3.09(m,1H),3.04(s,3H),3.06−2.97(m,1H),2.10−1.97(m,2H),1.87−1.70(m,2H)。
(実施例298)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド
298a)THF(200mL)中エチレンジアミン(2.99g,49.8mmol,2.05mL,1.5当量)を0℃に冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(6.08g,33.2mmol,3.80mL,1.0当量)を加えた。沈殿物が生じ、反応液を5分間撹拌し、NEtおよび塩化メシルを、2本のシリンジで同時に加えた。5分後、外部冷却を外し、反応液を窒素雰囲気下で、45分間撹拌した。次いで、反応液をCHCl(150mL)と飽和NaHCO(150mL)の間で分配した。層を分離し、水層をCHCl(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下でシリカゲル上で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサン、次いで、0−20%のMeOH/EtOAcを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィ(乾式充填)で精製し、−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−メタンスルホンアミドを白色固体として得た(763mg,8%)。m.p.=186−187℃;LCMS(m/e)285(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 8.18(s,1H),7.92(t,1H,J=5.3Hz),7.17(t,1H,J=5.7Hz),3.49(dt,2H,J=6.1および6.2Hz),3.16(dt,2H,J=6.2および6.3Hz),2.92(s,3H)。
298b)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(90.9mg,0.478mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−メタンスルホンアミド(150mg,0.526mmol,1.1当量)をIPA(3mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(132μL,0.526mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、150℃で6時間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(20mL)に取り込み、飽和NaHCO(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミドを白色固体として得た(90mg,43%)。m.p.=146℃;LCMS(m/e)439(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.45−7.40(m,2H),7.18−7.08(m,2H),6.97(d,1H,J=8.3Hz),3.58−3.50(m,2H),3.25−3.14(m,2H),2.89(s,3H),2.82−2.73(m,4H),2.57−2.40(m,6H)1.00(t,3H,J=7.2Hz)。
(実施例299)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エチル)−メタンスルホンアミド
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エチル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−メタンスルホンアミドから、実施例298と同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(34mg,21%)。m.p.=92−95℃;LCMS(m/e)469(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.45−7.39(m,2H),7.17−7.07(m,2H),6.97(d,1H,J=8.6Hz),3.58−3.49(m,2H),3.47−3.40(m,2H),3.23(s,3H),3.24−3.17(m,2H),2.89(s,3H)2.79−2.71(m,4H),2.65−2.54(m,6H)。
(実施例300)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−エチル}−メタンスルホンアミド
300a)THF(100mL)中1,2−ジアミノプロパン(2.00g,27.03mmol,2.30mL,1.5当量)を0℃まで冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(3.30g,18.02mmol,2.06mL,1.0当量)を加えた。沈殿物が生じ、反応液を5分間撹拌し、NEtおよび塩化メシルを2本のシリンジで同時に加えた。5分後、外部冷却を外し、反応液を窒素雰囲気下で45分間撹拌した。次いで、反応液をCHCl(100mL)と飽和NaHCO(100mL)の間で分配した。層を分離し、水層をCHCl(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム),濾過し,減圧下でシリカゲル上で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィ(乾式充填)で精製し、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−エチル]−メタンスルホンアミドを白色固体として得た(1.75g,32%)。m.p.=160℃;LCMS(m/e)299(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.94−7.77(m,1H),7.23−7.07(m,1H),3.65(m,1H),3.42−3.35(m,2H),2.93(s,3H),1.11(d,3H,J=6.5Hz)。
300b)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(86.7mg,0.456mmol,1.0当量)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−エチル]−メタンスルホンアミド(150mg,0.502mmol,1.1当量)をIPA(3mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(126μL,0.502mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、140℃で90分間加熱した。次いで、反応を減圧下で濃縮し、残渣をCHCl(20mL)に取り込み、飽和NaHCO(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−エチル}−メタンスルホンアミドを白色の発泡体状物質(45mg,22%)として得た。LCMS(m/e)453(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.32(d,1H,J=8.6Hz),7.06(d,1H,J=8.2Hz),6.93(s,1H),5.72−5.62(m,1H),5.41−5.31(m,1H),3.81−3.65(m,2H),3.55−3.43(m,1H),2.99−2.86(m,4H),2.90(s,3H),2.74−2.60(m,4H),2.60(q,2H,J=6.9Hz),1.32(d,3H,J=6.6Hz),1.12(t,3H,J=6.9Hz)。
(実施例301)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−エチル)−メタンスルホンアミド
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−エチル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−エチル]−メタンスルホンアミドから、実施例300と同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(96mg,58%)。LCMS(m/e)483(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.35−7.23(m,2H),7.05(d,1H,J=8.0Hz),6.93(s,1H),5.70−5.62(m,1H),5.40−5.31(m,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.53−3.43(m,1H),3.39(s,3H),2.97−2.87(m,4H)2.90(s,3H),2.80−2.69(m,6H),1.31(d,3H,J=6.6Hz)。
(実施例302)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド
302a)1,2−ジアミノプロパン(1.00g,13.5mmol,1.15mL,1.1当量)を、CHCl(30mL)に入れ、0℃まで冷却した。塩化メシル(1.40g,12.3mmol,0.95mL,1.0当量)を5分間かけて加え、さらにトリエチルアミン(3.72g,36.9mmol,5.17mL,3.0当量)を加えた。反応液を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。勾配0−15%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた、塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、N−(2−アミノ−プロピル)−メタンスルホンアミドを透明な、無色の油状物(504mg,27%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 3.17−3.03(m,2H),2.98(s,3H),2.88−2.80(m,1H),1.12(d,3H,J=6.3Hz)。
302b)THF(20mL)中N−(2−アミノ−プロピル)−メタンスルホンアミド(325mg,2.14mmol,1.5当量)を0℃まで冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(261mg,1.43mmol,162μL,1.0当量)を加えた。反応液を5分間撹拌し、NEt(711mg,7.04mmol,516μL,4.9当量)を加えた。5分後、外部冷却を外し、反応液を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。次いで、反応液をCHCl(30mL)と飽和NaHCO3(30mL)の間で分配した。層を分離し、水層をCHCl(15mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下でシリカゲル上に濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィ(乾式充填)で精製し、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピル]−メタンスルホンアミドを白色固体(365mg,85%)として得た。m.p.=160℃;LCMS(m/e)299(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 8.18(s,1H),7.59−7.50(m,1H),7.26−7.15(m,1H),4.36−4.22(m,1H),3.21−3.05(m,2H),2.91(s,3H),1.18(d,3H,J=6.6Hz)。
302c)N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミドを、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピル]−メタンスルホンアミドから、実施例300bと同様の方法で調製した。生成物は、淡桃色の発泡体状物質(84mg,41%)として単離した。LCMS(m/e)453(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.32(d,1H,J=7.7Hz),7.25(s,1H),7.06(d,1H,J=8.0Hz),6.90(s,1H),5.30−5.17(m,2H),4.41−4.31(m,1H),3.46−3.37(m,1H),3.30−3.19(m,1H),3.33−2.86(m,4H),2.91(s,3H),2.72−2.60(m,5H),2.59(q,2H,J=6.9Hz),1.37(d,3H,J=5.9Hz),1.12(t,3H,J=6.9Hz)。
(実施例303)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピル]−メタンスルホンアミドから、実施例302と同様の方法で調製した。生成物を白色の発泡体状物質として単離した(117mg,71%)。LCMS(m/e)483(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.24(s,1H),7.04(d,1H,J=8.0Hz),6.93(s,1H),5.35−5.27(m,1H),5.22(d,1H,J=7.0Hz),4.41−4.31(m,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.46−3.35(m,1H),3.38(s,3H),3.29−3.20(m,1H),2.96−2.86(m,4H),2.91(s,3H),2.80−2.68(m,6H),1.36(d,3H,J=6.7Hz)。
(実施例304)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチル}−メタンスルホンアミド
304a)THF(100mL)中2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン(2.38g,27.03mmol,2.83mL,1.5当量)を0℃まで冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(3.30g,18.02mmol,2.06mL,1.0当量)を加えた。反応液を5分間撹拌し、NEt(6.5mL)および塩化メシル(3.08g,27.03mmol,2.08mL,1.5当量)を2本のシリンジで同時に加えた。5分後、外部冷却を外し、反応液を窒素雰囲気下で45分間撹拌した。次いで、反応液をCHCl(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)の間で分配した。層を分離し、水層をCHCl(50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で塩基性アルミナ上へ濃縮した。溶出溶媒として勾配0−50%のEtOAc/ヘキサンを用いた塩基性アルミナクロマトグラフィ(乾式充填)で精製し、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチル]−メタンスルホンアミドを淡黄色の固体(3.60g,64%)として得た。m.p.=143−145℃;LCMS(m/e)313(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),6.43−6.32(m,1H),4.82(s,1H),3.74(d,2H,J=6.2Hz),3.10(s,3H),1.44(s,6H)。
304b)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(86.7mg,0.456mmol,1.0当量),N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチル]−メタンスルホンアミド(157mg,0.502mmol,1.1当量)および10−カンファースルホン酸(116mg,0.502mmol,1.1当量)をIPAに溶解し(3mL)、マイクロ波で、120℃で60分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチル}−メタンスルホンアミドを桃色の固体(73mg,34%)として得た。m.p.=118−121℃;LCMS(m/e)467(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.34−7.26(m,2H),7.05(d,1H,J=7.7Hz),6.98(s1H),5.82−5.72(m,2H),3.65(d,1H,J=6.4Hz),2.94(s,3H),3.00−2.85(m,4H),2.73−2.55(m,4H),2.58(q,2H,J=6.6Hz),1.44(s,6H),1.11(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例305)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1,1−ジメチル−エチル)−メタンスルホンアミド
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1,1−ジメチル−エチル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1−ジメチル−エチル]−メタンスルホンアミドから、実施例304と同様の方法で調製した。生成物は白色の発泡体状物質として単離した(120mg,71%)。LCMS(m/e)497(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.34−7.26(m,2H),7.04(d,1H,J=7.8Hz),6.96(s1H),5.80−5.71(m,2H),3.65(d,1H,J=6.4Hz),3.55(d,2H,J=5.7Hz),3.38(s,3H),2.95(s,3H),2.98−2.88(m,4H),2.80−2.68(m,6H),1.45(s,6H)。
(実施例306)
N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミド
306a)2−メチル−プロパン−1,2−ジアミン(2.00g,22.7mmol,2.38mL,1.1当量)を、CHCl(100mL)に入れた。塩化メシル(2.35g,20.7mmol,1.59mL,1.0当量)を5分間かけて加え、さらにトリエチルアミン(6.27g,62.1mmol,8.71mL,3.0当量)を加えた。反応液を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。勾配0−15%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた、塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミドを白色固体(1.15g,33%)として得た。LCMS(m/e)167(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 2.98(s,3H),2.95(s,2H),1.17(s,3H),1.16(s,3H)。
306b)THF(20mL)中N−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミド(1.15g,6.90mmol,1.2当量)を0℃まで冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.05g,5.75mmol,656μL,1.0当量)を加えた。反応液を5分間撹拌し、NEt(2.07mL)を加えた。5分後、外部冷却を外し、反応液を60℃で一晩、窒素雰囲気下で加熱した。次いで、反応液をCHCl(150mL)と飽和NaHCO3(150mL)の間で分配した。層を分離し、水層をCHCl(75mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で塩基性アルミナ上へ濃縮した。勾配0−60%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィ(乾式充填)で精製し、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロピル]−メタンスルホンアミドを白色固体(868mg,48%)として得た。m.p.=156−158℃;LCMS(m/e)313(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.04(s,1H),5.57(bs,1H),5.25−5.16(m,1H),3.54(d,2H,J=6.8Hz),3.00(s,3H),1.53(s,6H)。
306c)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(76mg,0.34mmol,1.0当量)、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロピル]−メタンスルホンアミド(119mg,0.38mmol,1.1当量)、および10−カンファースルホン酸(88mg,0.38mmol,1.1当量)をIPA(3mL)に溶解し、120℃でマイクロ波で40分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いたアミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミドを白色の発泡体状物質(107mg,63%)として得た。LCMS(m/e)497(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.25−7.18(m,2H),7.04(d,1H,J=7.9Hz),6.87(s1H),5.93−5.79(m,1H),5.13(s,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.47(d,2H,J=6.0Hz),3.38(s,3H),2.99−2.88(m,4H),2.78(s,3H),2.81−2.68(m,6H),1.50(s,6H)。
(実施例307)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロピル}−メタンスルホンアミド
N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロピル}−メタンスルホンアミドを、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロピル]−メタンスルホンアミドから、実施例306と同様の方法で調製した。生成物は白色の発泡体状物質として単離した(22mg,10%)。LCMS(m/e)467(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.26−7.18(m,2H),7.05(d,1H,J=7.9Hz),6.93(s1H),5.95−5.80(m,1H),5.13(s,1H),3.47(d,2H,J=5.8Hz),2.97−2.88(m,4H),2.78(s,3H),2.72−2.58(m,4H),2.59(q,2H,J=7.1Hz),1.50(s,6H),1.12(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例308)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5,N−ジメチル−ベンズアミド
308a)5−メチルイサト酸無水物(10.1g,57.2mmol)を100mL THFに溶解し、メチルアミン(120mmol)溶液(水またはTHF)で処理した。混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、ベンゼンと共沸した。エーテルから2回粉末にし、2−アミノ−5,N−ジメチル−ベンズアミド(5.25g,56%)を得た。m.p.=122−123℃;LCMS(m/e)165(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.10(m,1H),6.94(d,1H,J=8.3Hz),6.59(d,1H,J=8.3Hz),6.15(s,2H),2.71(d,3H,J=4.5Hz),2.15(s,3H)。
308b)2−アミノ−5,N−ジメチル−ベンズアミド(2.0g,12.2mmol),炭酸カリウム(2当量)またはジイソプロピルエチルアミン(2当量)および2,4,5−トリクロロピリミジン(2.24g,12.2mmol)をDMFまたはNMP(25mL)中で混合し、50−100℃で、HPLCが、出発物質が消費されたことを示すまで加熱した。反応液を真空下で濃縮するか、または直接的に水とジクロロメタンの間で分配した。生成物を抽出し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲル(酢酸エチル:ヘキサン)でクロマトグラフにかけ、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5,N−ジメチル−ベンズアミド(5.25g,56%)を薄黄色の固体として得た。m.p.=192−210℃;LCMS(m/e)311(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 12.02(s,1H),8.82(m,1H),8.45(s,1H),8.38(d,1H,J=8.5Hz),7.63(s,1H),7.42(d,1H,J=8.5Hz),2.80(d,3H,J=4.4Hz),2.34(s,3H)。
308c)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(76mg,0.34mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5,N−ジメチル−ベンズアミド(120mg,0.38mmol,1.1当量)をIPAに溶解した(3mL)。4.0M HClジオキサン溶液(95μL,0.38mmol,1.1当量)を加え、反応液をマイクロ波で、130℃で20分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5,N−ジメチル−ベンズアミドを黄色の固体として(99.4mg,59%)得た。m.p.=210−212℃;LCMS(m/e)495(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.87(s,1H),8.51(d,1H,J=8.5Hz),8.05(d,1H,J=1.0Hz),7.35(s,1H),7.30−7.15(m,3H),7.01(d,1H,J=8.1Hz),6.86(s,1H),6.23−6.10(m,1H),3.54(t,2H,J=5.4Hz),3.37(s,3H),3.02(d,3H,J=5.0Hz),2.96−2.84(m,5H),2.80−2.66(m,6H),2.36(s,3H)。
(実施例309)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例308cと同様の方法で調製した。生成物は灰色がかった白色固体として単離した(137mg,75%)。m.p.=144−146℃;LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.25(d,1H,J=8.8Hz),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.22−7.16(m,1H),7.01(d,1H,J=8.0Hz),6.84(s,1H),6.54(bs,1H),6.52−6.46(m,1H),3.92(s,3H),3.92−3.86(m,4H),3.54(t,2H,J=5.6Hz),3.36(s,3H),3.19−3.13(m,4H),2.94−2.87(m,4H),2.78−2.68(m,6H)。
(実施例310)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例308cと同様の方法で調製した。生成物を橙色発泡体状物質(144mg,87%)として単離した。LCMS(m/e)483(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.87(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.01(d,1H,J=7.9Hz),6.84(s,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),6.36−6.27(m,2H),5.56(bs,1H),5.37(bs,1H),4.40−4.32(m,1H),3.54(t,2H,J=5.6Hz),3.37(s,3H),3.10−3.03(m,1H),2.95−2.83(m,5H),2.80−2.65(m,6H),2.50−2.43(m,1H),2.28−2.20(m,1H),1.65−1.55(m,3H)。
(実施例311)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
311a)実施例308aと同様に、2−アミノ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−フルオロイサト酸無水物から90%収率で調製した。m.p.=94−97℃;LCMS(m/e)169(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.30(s,1H),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.12(m,1H),6.52(m,1H),6.32(s,2H),2.73(d,3H,J=4.5Hz)。
311b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを36%収率で調製した。m.p.=226−228℃;LCMS(m/e)315(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.79(s,1H),8.53(m,1H),8.42(s,1H),7.45(m,3H),2.72(d,3H,J=4.5Hz)。
311c)2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様の方法で調製した。生成物は黄色の発泡体状物質として単離した(52mg,31%)。LCMS(m/e)499(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.70(bs,1H),8.05(s,1H),7.34−7.22(m,2H),7.14(s,1H),7.09(d,1H,J=8.1Hz),6.88(d,1H,J=8.1Hz),6.82(s,1H),6.10−6.0(m,1H),3.59−3.52(m,2H),3.37(s,3H),2.90(d,3H,J=4.8Hz),2.89−2.60(m,10H)。
(実施例312)
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
312a)実施例308aと同様に、2−アミノ−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−クロロイサト酸無水物から31%収率で調製した。m.p.=148−152℃;LCMS(m/e)185(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.35(m,1H),7.46(d,1H,J=8.0Hz),7.34(d,1H,J=7.9Hz),6.55(m,3H),2.74(d,3H,J=4.5Hz)。
312b)実施例308bと同様に、3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、32%収率で調製した。m.p.=213−215℃;LCMS(m/e)331(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.62(s,1H),8.39(m,2H),7.70(d,1H,J=8.0Hz),7.54(d,1H,J=7.7Hz),7.44(m,1H),2.67(d,3H,J=4.5Hz)。
312c)3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様の方法で調製した。生成物は黄色の発泡体状物質として単離した(25mg,14%)。LCMS(m/e)515(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),7.44(d,1H,J=7.7Hz),7.31−7.25(m,1H),7.10(s,1H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),6.96(s,1H),6.86(d,1H,J=8.0Hz),6.03−5.93(m,1H),3.56−3.52(m,2H),3.37(s,3H),2.88−2.82(m,2H),2.76−2.60(m,12H)。
(実施例313)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド
313a)実施例308aと同様に、2−アミノ−3,N−ジメチル−ベンズアミドを、3−メチルイサト酸無水物から47%収率で調製した。m.p.=128−131℃;LCMS(m/e)165(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.16(m,1H),7.32(d,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=7.1Hz),6.46(m,1H),6.21(s,2H),2.72(d,3H,J=4.5Hz),2.07(s,3H)。
313b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミドを6%収率で調製した。m.p.=220−224℃;LCMS(m/e)311(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.58(s,1H),8.30(m,2H),7.41(m,2H),7.32(m,1H),2.72(d,3H,J=4.4Hz),2.07(s,3H)。
313c)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(76mg,0.34mmol,1.0当量)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミド(118mg,0.38mmol,1.1当量)、および10−カンファースルホン酸(88mg,0.38mmol,1.1当量)をIPAに溶解し(3mL)、120℃でマイクロ波によって40分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミドを淡黄色の発泡体状物質(50mg,30%)として得た。LCMS(m/e)495(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.45−7.35(m,2H),7.32−7.22(m1H),7.11(s,1H),6.98(d,1H,J=8.1Hz),6.85(d,1H,J=7.9Hz),6.78(s,1H),6.06−5.97(m,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.89(d,3H,J=4.9Hz),2.88−2.82(m,2H),2.75(t,2H,J=5.7Hz),2.73−2.62(m,6H),2.27(s,3H)。
(実施例314)
3,5−ジクロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
314a)実施例308aと同様に、2−アミノ−3,5−ジクロロ−N−メチル−ベンズアミドを、3,5−ジクロロイサト酸無水物から、31%収率で調製した。m.p.=154−161℃;LCMS(m/e)218(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.49(m,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),6.65(s,2H),2.74(d,3H,J=4.5Hz)。
314b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジクロロ−N−メチル−ベンズアミドを32%収率で調製した。m.p.=202−206℃;LCMS(m/e)365(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.62(s,1H),8.47(m,1H),8.40(s,1H),7.92(s,1H),7.62(s,1H),2.66(d,3H,J=4.4Hz)。
314c)3,5−ジクロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジクロロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例303cと同様の方法で調製した。生成物は灰色がかった白色の発泡体状物質(47mg,25%)として単離した。LCMS(m/e)549(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.47(s1H),7.15(s,1H),7.01−6.89(m,2H),6.87(s,1H),6.01−5.92(m,1H),3.56(t,2H,J=5.5Hz),3.39(s,3H),2.92−2.84(s,2H),2.81−2.65(m,8H),2.75(d,3H,J=4.4Hz)。
(実施例315)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
315a)実施例308aと同様に、2−アミノ−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、3−クロロイサト酸無水物から、31%収率で調製した。m.p.=128−130℃;LCMS(m/e)180(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.12(m,1H),7.11(d,1H,J=8.0Hz),6.88(d,1H,J=7.9Hz),6.51(m,1H),6.12(s,2H),3.79(s,3H),2.74(d,3H,J=4.5Hz)。
315b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、17%収率で調製した。m.p.=200−206℃;LCMS(m/e)327(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.38(s,1H),8.31(s,2H),7.45(m,1H),7.30(d,1H,J=8.3Hz),7.17(d,1H,J=7.7Hz),3.79(s,3H),2.69(d,3H,J=4.5Hz)。
315c)2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例313cと同様の方法で調製した。生成物は黄色の発泡体状物質として単離した(64mg,37%)。LCMS(m/e)511(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.05(s,1H),7.71(s,1H),7.33−7.27(m,1H),7.19(d1H,J=7.7Hz),7.13(s,1H),7.10−7.04(m,2H),6.89(d,1H,J=8.1Hz),6.85(s,1H),6.04−5.96(m,1H),3.84(s,3H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.90−2.84(m,2H),2.79−2.63(m,8H),2.75(d,3H,J=4.1Hz)。
(実施例316)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、2−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリン,2,4,5−トリクロロピリミジンおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから、実施例308と同様の方法で調製した。生成物は白色の発泡体状物質として単離した(108mg,65%)。LCMS(m/e)490(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.20(s,1H),8.52(d,1H,J=8.3Hz),8.04(d,1H,J=1.6Hz),7.86(s1H),7.81(d,1H,J=1.9Hz),7.41−7.14(m,5H),7.10−6.90(m,2H),6.54−6.50(m,1H),3.69−3.54(m,2H),3.39(s,3H),2.96−2.86(m,4H),2.80−2.69(m,6H)。
(実施例317)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドから、3,5−ジメチルイサト酸無水物,2,4,5−トリクロロピリミジンおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを、実施例308と同様の方法で調製した。生成物は黄色の発泡体状物質として単離した(95mg,55%)。LCMS(m/e)509(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.22(s,1H),7.21−7.16(m2H),6.94(d,1H,J=8.0Hz),6.86(d,1H,J=8.0Hz),6.81(s,1H),6.08−6.01(m,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.88(s,3H),2.87(d,3H,J=4.9Hz),2.90−2.82(m,2H),2.75(t,2H,J=5.7Hz),2.72−2.62(m,6H),2.41(s,3H),2.23(s,3H)。
(実施例318)
trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキサノール
318a)テトラヒドロフラン(100mL)を、ラセミtrans−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(4.28g,28.2mmol)および炭酸カリウム(12.1g,88mmol)に加えた。混合物を0℃で冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(2mL,17.4mmol)を加えた。3時間後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、水層を抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに取り込み、10%w/vクエン酸、次いで炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、rel−(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(2.27g,50%)を白色固体として得た。m.p.=139−142℃;LCMS(m/e)262(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.45(m,1H),68(m,1H),3.81(m,1H),3.55(m,1H),1.92(m,1H),1.81(m,1H),1.67(m,2H),1.41(m,1H),1.26(m,3H)。
318b)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(76mg,0.34mmol)およびtrans−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(100mg,0.38mmol,1.1当量)を、IPAに溶解した(3mL)。4.0M HClジオキサン溶液(95μL,0.38mmol,1.1当量)を加え、反応液を140℃でマイクロ波によって2.5時間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキサノールを桃色の発泡体状物質(42mg,28%)として得た。LCMS(m/e)446(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.35−7.22(m,2H),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.78(s,1H),5.17(d,1H,J=7.1Hz),3.96−3.85(m,1H),3.60−3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.00−2.85(m,4H),2.81−2.65(m,6H),2.20−2.10(m,2H),1.85−1.77(m,2H),1.45−1.10(m,5H)。
(実施例319)
trans−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサノール
実施例318bと同様に、trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピル−ベンズアミドを、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびtrans−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノールから、35%収率で発泡体状物質として調製した。LCMS(m/e)416(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.35(s,1H),7.23(m,1H),7.05(m,1H),6.82(s,1H),5.16(m,1H),3.90(m,1H),3.48(m,1H),2.7−3.2(m,10H),2.14(m,2H),1.78(m,2H),1.2−1.5(m,8H)。
(実施例320)
5−クロロ−N*2*−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンから、3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、実施例318bと同様の方法で調製した。生成物は淡黄色の固体(60mg,37%)として単離した。m.p.=204−206℃;LCMS(m/e)559(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.17(d,1H,J=8.8Hz),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.04(d,1H,J=7.9Hz),6.88(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,1H,J=9.0Hz),3.91(s,3H),3.91−3.87(m,4H),3.47−3.40(m,4H),3.19−3.13(m,4H),3.03−2.95(m,4H),2.77(s,3H)。
(実施例321)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例318bと同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(38mg,26%)。m.p.=250−251℃;LCMS(m/e)503(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 9.22(s,1H),7.95(s,1H),7.82−7.73(m,2H),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.44(s,1H),7.30−7.23(m,1H),7.06(d,1H,J=8.2Hz),6.40−6.35(m,1H),6.31−6.25(m,1H),4.17−4.05(m,1H),3.37−3.25(m,4H),3.20−3.19(m,1H),2.93−2.83(m,5H),2.86(s,3H),2.82−2.76(m,1H),2.15−2.07(m,1H),1.45−1.37(m,1H)。
(実施例322)
2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
322a)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩(1.0g,3.94mmol)を、アセトン(100mL)に溶解し、CsCO(3.84g,11.82mmol,3.0当量)および臭化プロパルギル(トルエン中80%)(463μL,4.33mmol,1.1当量)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した残渣をCHCl(100mL)に取り込み、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、7−ニトロ−3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色の固体として(756mg,83%)得た。m.p.=122−125℃;LCMS(m/e)231(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.05−7.98(m,2H),7.30−7.23(m,1H),3.49−3.43(m,2H),3.13−3.02(m,4H),2.84−2.71(m,4H),2.26−2.22(m,1H)。
322b)7−ニトロ−3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(589mg,2.56mmol)を酢酸エチル(80mL)およびエタノール(30mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(2.88g,12.80mmol,5.0当量)を加え、反応液を還流温度で18時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に取り込み、10%KF水溶液(70mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを黄色の固体として(487mg,95%)得た。分析用試料を、勾配0−30%のアセトニトリル/水を用いた分取HPLCで精製した。LCMS(m/e)201(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.91(d,1H,J=7.7Hz),6.52−6.46(m,2H),3.43(d,2H,J=2.3Hz),2.91−2.82(m,4H),2.78−2.64(m,4H),2.24−2.19(m,1H)。
322c)2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例318bと同様の方法で調製した。生成物は黄色の固体(26mg,13%)として単離した。m.p.=223−225℃;LCMS(m/e)461(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.07(s,1H),8.67(d,1H,J=8.5Hz),8.11(s,1H),7.58−7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.15−7.05(m,2H),6.89(s,1H),6.30−6.15(m,1H),3.46(s,2H),3.05(d,3H,J=4.8Hz),2.98−2.87(m,4H),2.80−2.70(m,4H),2.24−2.20(m,1H),2.20−2.17(m,1H)。
(実施例323)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例322と同様の方法で調製した。生成物を橙色の発泡体状物質(123mg,53%)として単離した。LCMS(m/e)463(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.44(d,1H,J=8.0Hz),8.7.35−7.23(m,1H),7.05(d,1H,J=8.3Hz),6.89(s,1H),6.83(d,1H,J=8.4Hz),6.38−6.26(m,2H),5.62−5.55(m,1H),5.45−5.37(m,1H),4.44−4.34(m,1H),3.45(s,2H),3.12−3.05(m,1H),2.98−2.86(m,4H),2.80−2.68(m,4H),2.49(d,1H,J=8.1Hz),2.26(d,1H,J=9.4Hz),2.22(s,1H),1.70−1.55(m,2H)。
(実施例324)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例322と同様の方法で調製した。生成物を淡黄色の固体(120mg,46%)として単離した。m.p.=151−152℃;LCMS(m/e)519(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.27(d,1H,J=8.7Hz),8.02(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.23−7.16(m,1H),7.04(d,1H,J=8.0Hz),6.89(s,1H),6.56(s,1H),6.55−6.49(m,1H),3.94(s,3H),3.91(m,4H,),3.45(s,2H),3.21−3.15(m,4H),2.98−2.89(m,4H),2.82−2.70(m,4H),2.25−2.21(m,1H)。
(実施例325)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例322と同様の方法で調製した。生成物は、淡黄色の固体(90mg,36%)として単離した。m.p.=193−196℃;LCMS(m/e)503(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.35−7.25(m,1H),7.08(d,1H,J=7.8Hz),6.82(s,1H),5.40(d,1H,J=7.5Hz),5.38−5.32(m,1H),3.94−3.83(m,1H),3.45(d,2H,J=2.0Hz),3.31−3.20(m,1H),3.00−2.90(m,4H),2.80(s,3H,),2.83−2.71(m,4H),2.28−2.18(m,3H),1.89−1.79(m,2H),1.45−1.33(m,4H)。
(実施例326)
N−{2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
N−{2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドを、3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドから、実施例322と同様の方法で調製した。生成物は橙色の発泡体状物質(55mg,22%)として単離した。LCMS(m/e)497(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.03(s,1H),7.72−7.67(m,1H),7.54−7.48(m,2H),7.38−7.30(m,2H),7.18−7.15(m,1H),7.09−7.04(m,1H),7.03(s,1H),6.6.97−6.91(m,1H),3.45(s,2H),2.93(s,3H),2.91−2.85(m,2H,),2.80−2.65(m,6H),2.24(s,1H)。
(実施例327)
7−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミド
327a)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩(100mg,0.394mmol)を、CHClおよびトリエチルアミン(119mg,166μL,1.182mmol,3.0当量)に溶解し、さらに塩化カルバモイル(46.4mg,39.7μL,0.433mmol,1.1当量)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。勾配0−5%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミドを薄橙色の油状物(88mg,85%)として得た。LCMS(m/e)264(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.01−7.95(m,2H),7.26(d,1H,J=9.3Hz),3.45−3.39(m,4H),3.11−3.04(m,4H),2.84(s,3H),2.83(s,3H)。
327b)7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミド(82mg,0.312mmol)をメタノール(5mL)に入れ、10%パラジウム炭素(8.2mg)を加えた。反応液を40psi(約276kPa)で1時間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミドを透明な薄膜状物(72mg,100%)として得た。LCMS(m/e)234(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.91(d,1H,J=7.6Hz),6.58−6.49(m,2H),3.75(bs,2H),3.42−3.34(m,4H),2.93−2.82(m,4H),2.85(s,3H),2.84(s,3H)。
327c)7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミド(80mg,0.343mmol,1.0当量)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(112mg,0.378mmol,1.1当量)をIPA(3mL)に溶解した。4.0M HClジオキサン溶液(94.5μL,0.378mmol,1.1当量)を加え、反応液を120℃でマイクロ波によって10分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−10%のMeOH/CHClを溶出溶媒として用いた塩基性アルミナクロマトグラフィで精製し、7−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸ジメチルアミドを黄色の発泡体状物質(137mg,81%)として得た。LCMS(m/e)494(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.08(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.11(s,1H),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.50−7.40(m,1H),7.40(s,1H),7.30−7.25(m,1H),7.14−7.02(m,2H),6.93(s,1H),6.32−6.21(m,1H),3.46−3.38(m,4H),3.05(d,3H,J=4.8Hz),2.98−2.90(m,4H),2.87(s,3H),2.86(s,3H)。
(実施例328)
2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
328a)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン硝酸塩(2.01g,7.88mmol,1.0当量)をTHF(100mL)に入れ、MP−カーボネート(7.1g)を加えた。反応液を密封可能な容器中で1時間撹拌し、(S)−2−トリフルオロメチル−オキシラン(1.30g,11.59mmol,1.00mL,1.47当量)を加えた。反応容器を密封し、室温で1時間撹拌し、50℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、樹脂をCHCl(150mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。溶出溶媒として勾配0−50%のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールを橙色の固体(2.27g,95%)として得た。m.p.=82−85℃;LCMS(m/e)305(M+1);H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.06−7.99(m,2H),7.31−7.26(m,1H),4.16−4.02(m,2H),3.15−2.97(m,4H),2.96−2.81(m,3H),2.81−2.67(m,3H)。Rエナンチオマーを同様に生成した。
328b)(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オール(582mg,1.91mmol,1.0当量)をメタノール(20mL)に入れ、10%パラジウム炭素(58mg)を加えた。反応液を25psi(約172kPa)で30分間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを緑色の非晶質の固体(525mg,100%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.90(d,1H,J=8.2Hz),6.53−6.39(m,2H),4.49−4.35(m,1H),4.12−3.93(m,1H),3.63−3.47(m,2H),2.96−2.75(m,6H),2.75−2.60(m,4H)。Rエナンチオマーを同様に生成した。
328c)(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(96mg,0.350mmol,1.0当量)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(115mg,0.385mmol,1.1当量)および10−カンファースルホン酸(89mg,0.385mmol,1.1当量)を、IPAに溶解し(3mL)、120℃で、マイクロ波で40分間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを淡黄色の固体(101mg,54%)として得た。LCMS(m/e)535(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.09(s,1H),8.67(d,1H,J=8.4Hz),8.11(s,1H),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.48−7.42(m,1H),7.40(s,1H),7.31−7.26(m,1H),7.14−7.08(m,1H),7.05(d,1H,J=8.0Hz),6.91(s,1H),6.21(bs,1H),4.42(bs,1H),4.10−4.02(m,1H),3.05(d,3H,J=4.6Hz),3.00−2.80(m,7H),2.78−2.64(m,3H)。
(実施例329)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物は淡黄色発泡体状物質(88mg,44%)として単離した。LCMS(m/e)577(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.37−7.25(m,1H),7.07(d,1H,J=8.0Hz),6.82(s,1H),5.41(d,1H,J=7.8Hz),5.38−5.30(m,1H),4.48−4.32(m,1H),4.13−4.02(m,1H),3.93−3.82(m,1H),3.30−3.19(m,1H),3.03−2.79(m,7H),2.81(s,3H),2.78−2.65(m,3H),2.30−2.19(m,2H),1.91−1.80(m,2H),1.47−1.32(m,4H)。
(実施例330)
(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを、(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(179mg,86%)。m.p.=170−172℃;LCMS(m/e)593(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.24(d,1H,J=8.7Hz),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.32−7.26(m,1H),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.87(s,1H),6.57(s,1H),6.51(d,1H,J=8.7Hz),4.50−4.32(m,1H),4.10−4.00(m,1H),3.94(s,3H),3.93−3.89(m,4H),3.21−3.15(m,4H),2.97−2.79(m,7H),2.77−2.67(m,3H)。
(実施例331)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドを、(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物はジアスレテオマーの混合物、白色固体(60mg,32%)として単離した。LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)ジアスレテオマーの混合物δ 7.88(s,1H),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.05(d,1H,J=8.1Hz),6.92−6.83(m,2H),5.56−5.48(m,1H),5.36−5.27(m,1H),4.38(t,2H,J=8.4Hz),4.13−4.01(m,1H),3.03−2.80(m,7H),2.80−2.64(m,3H),2.60−2.52(m,2H),2.37−2.35(m,1H),2.17−2.10(m,1H),1.78−1.60(m,2H),1.44−1.25(m,4H)。
(実施例332)
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、(R)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物は白色の発泡体状物質として単離した(36mg,24%)。LCMS(m/e)553(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.09(s,1H),7.38−7.26(m,3H),7.19(s,1H),7.15(d,1H,J=8.1Hz),6.92(d,1H,J=8.1Hz),6.86(s,1H),6.15−6.05(m,1H),4.40(bs,1H),4.12−4.00(m,1H),2.94(d,3H,J=4.9Hz),2.91−2.60(m,10H)。
(実施例333)
(R)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
(R)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを、(R)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物を白色固体として単離した(85mg,52%)。m.p.=174−175℃;LCMS(m/e)593(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.24(d,1H,J=8.7Hz),8.03(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.32−7.26(m,1H),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.87(s,1H),6.57(s,1H),6.51(d,1H,J=8.7Hz),4.50−4.32(m,1H),4.10−4.00(m,1H),3.94(s,3H),3.93−3.89(m,4H),3.21−3.15(m,4H),2.97−2.79(m,7H),2.77−2.67(m,3H)。
(実施例334)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、(R)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例328と同様の方法で調製した。生成物はジアスレテオマーの混合物、白色固体(70mg,48%)として単離した。m.p.=224−225℃;LCMS(m/e)537(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)ジアスレテオマーの混合物δ 7.90(s,1H),7.50(d,1H,J=7.8Hz),7.35−7.25(m,1H),7.05(d,1H,J=7.9Hz),6.94−6.86(m,1H),6.85−6.79(m,1H),6.34(s,2H),5.60−5.53(m,1H),5.36−5.29(m,1H),4.38(t,2H,J=8.4Hz),4.13−4.01(m,1H),3.12−3.08(m,1H),3.01−2.80(m,8H),2.78−2.65(m,3H),2.49(d,1H,J=7.6Hz),2.26(d,1H,J=9.9Hz),1.68−1.63(m,1H)。
(実施例335)
2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
335a)(S)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(238mg,0.783mmol,1.0当量)をTHF(10mL)中に溶解し、60%NaH分散液(68.9mg,1.72mmol,2.2当量)を加えた。反応液を5分間撹拌し、ヨウ化メチル(243mg,1.72mmol,107μL,2.2当量)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、水(25mL)でクエンチした。生成物をCHCl(25mL)に抽出し、有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−60%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いた、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、7−ニトロ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、黄色の油状物(171mg,69%)として得た。LCMS(m/e)319(M+1);H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03−7.97(m,2H),7.25(d,1H,J=7.8Hz),3.75−3.65(m,1H),3.61(s,3H),3.08−3.01(m,4H),2.86−2.76(m,6H)。Rエナンチオマーを同様に生成した。
335b)7−ニトロ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(171mg,0.538mmol,1.0当量)をメタノール(20mL)中に入れ、10%パラジウム炭素(17mg)を加えた。反応液を25psi(約172kPa)で30分間水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを緑色の非晶質の固体(113mg,73%)として得た。LCMS(m/e)289(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.89(d,1H,J=7.5Hz),6.51−6.45(m,2H),3.76−3.66(m,1H),3.61(s,3H),3.63−3.52(m,2H),2.88−2.79(m,6H),2.78−2.69(m,4H)。Rエナンチオマーを同様に生成した。
335c)2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例328cと同様の方法で調製した。生成物は、黄色の固体(57mg,26%)として単離した。m.p.=160−162℃;LCMS(m/e)549(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.08(s,1H),8.68(d,1H,J=8.5Hz),8.11(s,1H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.48−7.42(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.25(m,1H),7.13−7.07(m,1H),7.04(d,1H,J=8.0Hz),3.76−3.67(m,1H),3.62(s,3H),3.06(d,3H,J=4.7Hz),2.94−2.86(m,4H),2.86−2.82(m,2H),2.79−2.73(m,4H)。
(実施例336)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例335と同様の方法で調製した。生成物を淡黄色の固体(53mg,27%)として単離した。m.p.=175−177℃;LCMS(m/e)591(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.33−7.25(m,2H),7.06(d,1H,J=7.8Hz),6.86(s,1H),5.46−5.36(m,2H),3.94−3.82(m,1H),3.77−3.66(m,1H),3.62(s,3H),3.30−3.20(m,1H),2.96−2.88(m,4H),2.87−2.72(m,6H),2.80(s,3H),2.28−2.17(m,2H),1.90−1.78(m,2H),1.45−1.37(m,4H)。
(実施例337)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例335と同様の方法で調製した。生成物淡黄色の固体(96mg,46%)として単離した。m.p.=146℃;LCMS(m/e)607(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.26(d,1H,J=8.7Hz),8.03(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),7.27−7.22(m,1H),7.03(d,1H,J=8.1Hz),6.87(s,1H),6.57(s,1H),6.54−6.49(m,1H),3.94(s,3H),3.93−3.88(m,4H),3.77−2.67(m,1H),3.61(s,3H),3.20−3.15(m,4H),2.95−2.88(m,4H),2.87−2.82(m,2H),2.82−2.73(m,4H)。
(実施例338)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例335と同様の方法で調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物、白色固体(44mg,24%)として単離した。m.p.=209−211℃;LCMS(m/e)551(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.43(d,1H,J=8.0Hz),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.89−6.80(m,2H),6.38−6.30(m,2H),5.61−5.53(m,1H),5.42−5.32(m,1H),4.38(t,1H,J=8.1Hz),3.77−3.66(m,1H),3.62(s,3H),3.12−3.05(m,1H),2.96−2.87(m,4H),2.87−2.80(m,2H),2.80−2.72(m,4H),2.49(d,1H,J=8.2Hz),2.26(d,1H,J=9.6Hz),1.65(d,1H,J=9.1Hz)。
(実施例339)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50mg,0.245mmol,1.0当量)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド(84mg,0.270mmol,1.1当量)および10−カンファースルホン酸(63mg,0.270mmol,1.1当量)をIPA(3mL)に溶解し、120℃でマイクロ波によって1時間加熱した。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に取り込み、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。勾配0−100%のEtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミドを黄色の固体として得た(87mg,74%)。m.p.=261−262℃;LCMS(m/e)479(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 11.55(s,1H),9.40(s,1H),9.36(s,1H),8.82−8.69(m,2H),8.21(s,1H),7.76(d,1H,J=8.1Hz),7.66(d,1H,J=8.3Hz),7.55−7.51(m,1H),7.50−7.42(m,1H),7.19−7.10(m,1H),6.88(d,1H,J=8.6Hz),3.35−3.26(m,2H),2.22−2.14(m,2H),2.00−1.94(m,2H),1.29(s,6H),1.15(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例340)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンズアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピル−ベンズアミドから、実施例339と同様の方法で調製した。生成物を黄色の固体(103mg,85%)として単離した。m.p.=277−278℃;LCMS(m/e)493(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 11.42(s,1H),9.40(s,1H),9.36(s,1H),8.76−8.67(m,1H),8.54(d,1H,J=7.6Hz),8.21(s,1H),7.76(d,1H,J=7.8Hz),7.66(d,1H,J=8.6Hz),7.56−7.50(m,1H),7.49−7.43(m,1H),7.17−7.11(m,1H),6.87(d,1H,J=8.3Hz),4.18−4.07(m,1H),2.22−2.14(m,2H),2.01−1.95(m,2H),1.29(s,6H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)。
(実施例341)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピル−ベンズアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよびN−シクロプロピル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドから、実施例339と同様の方法で調製した。生成物を黄色の固体(83mg,69%)として単離した。m.p.=251−253℃;LCMS(m/e)491(M+1);H−NMR(d−DMSO,400MHz)δ 11.52(s,1H),9.40(s,1H),9.36(s,1H),8.78−8.68(m,2H),8.22(s,1H),7.71(d,1H,J=7.9Hz),7.66(d,1H,J=8.6Hz),7.56−7.50(m,1H),7.49−7.43(m,1H),7.17−7.10(m,1H),6.87(d,1H,J=8.3Hz),2.94−2.85(m,1H),2.22−2.14(m,2H),2.01−1.94(m,2H),1.28(s,6H),0.77−0.70(m,2H),0.64−0.59(m,2H)。
(実施例342)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミド
342a)実施例38aと同様に、2−アミノ−N−イソプロピル−ベンズアミドを、イサト酸無水物およびイソプロピルアミンから、71%収率で調製した。m.p.=142−143℃;LCMS(m/e)179(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 7.93(m,1H),7.45(d,1H,J=7.8Hz),7.22(m,1H),6.66(d,1H,J=8.2Hz),6.50(m,1H),6.32(s,2H),4.04(m,1H),1.13(d,6H,J=6.6Hz)。
342b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピル−ベンズアミドを48%収率で調製した。m.p.=206−209℃;LCMS(m/e)325(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.60(m,1H),8.70(d,1H,J=8.4Hz),8.21(s,1H),7.55(m,2H),7.14(m,1H),6.01(s,1H),4.34(m,1H),1.29(d,6H,J=6.6Hz)。
342c)実施例308cと同様に、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミドを25%収率で調製した。m.p.=186−189℃;LCMS(m/e)509(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.94(s,1H),8.62(m,1H),8.05(s,1H),6.9−7.5(m,7H),6.00(s,1H),4.29(m,1H),3.4−3.6(m,5H),2.6−3.0(m,9H),1.95(m,1H),1.27(d,6H,J=5.1Hz)。
(実施例343)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド
343a)実施例308aと同様に、2−アミノ−N−エチル−ベンズアミドを、イサト酸無水物およびエチルアミンから、64%収率で調製した。m.p.=102−103℃;LCMS(m/e)187(M+23);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.17(m,1H),7.45(d,1H,J=7.9Hz),7.12(m,1H),6.67(d,1H,J=8.2Hz),6.50(m,1H),6.37(s,2H),3.24(m,2H),1.10(d,3H,J=7.2Hz)。
343b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドを53%収率で調製した。m.p.=182−186℃;LCMS(m/e)311(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.66(m,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),8.21(s,1H),7.55(m,2H),7.14(m,1H),6.20(s,1H),3.54(m,2H),1.29(d,3H,J=7.3Hz)。
343c)実施例308cと同様に、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミドを38%収率で調製した。m.p.=150−184℃;LCMS(m/e)495(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.10(s,1H),8.59(d,1H,J=7.9Hz),8.10(s,1H),7.4−7.6(m,4H),7.08−7.24(m,2H),6.92(s,1H),6.16(m,1H),3.7−4.0(m,5H),3.54(m,2H),3.36(s,3H),3.27(m,2H),2.7−3.0(m,5H),1.28(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例344)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピル−ベンズアミド
344a)実施例308aと同様に、2−アミノ−N−シクロプロピル−ベンズアミドを、イサト酸無水物およびシクロプロピルアミンから、84%収率で調製した。m.p.=154−156℃;LCMS(m/e)199(M+23);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 8.14(s,1H),7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.12(m,1H),6.66(d,1H,J=8.2Hz),6.44(m,1H),6.38(s,2H),2.79(m,1H),0.66(m,2H),0.54(m,2H)。
344b)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−シクロプロピル−ベンズアミドを68%収率で調製した。m.p.=203−207℃;LCMS(m/e)323(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.63(s,1H),8.71(d,1H,J=8.5Hz),8.23(s,1H),7.56(m,1H),7.44(d,1H,J=7.8Hz),7.13(m,1H),6.32(s,1H),2.92(m,1H),0.92(m,2H),0.65(m,2H)。
344c)実施例308cと同様に、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピル−ベンズアミドを35%収率で調製した。m.p.=165−180℃;LCMS(m/e)507(M+1);H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.59(d,1H,J=8.2Hz),8.10(s,1H),7.4−7.6(m,3H),7.02−7.14(m,3H),6.91(s,1H),6.29(s,1H),3.7−4.0(m,4H),3.36(s,3H),2.7−3.3(m,9H),0.92(m,2H),0.65(m,2H)。
(実施例345)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1R,8S)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドおよびN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1S,8R)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
345a)実施例292で得た生成物である、ジアスレテオマーの混合物を、キラル超臨界流体COクロマトグラフィ(20%MeOH,Chiralcel OD−H,流量:4mL/分,圧力100psi(約68.9kPa))で分離し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1R,8S)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドおよびN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1S,8R)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを得た。両ジアスレテオマーについてLCMS(m/e)587(M+1)。
(実施例351)
7−[4−(2−アセチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
351a)1−(2−アミノ−フェニル)−エタノン塩酸塩(1.72g,1.0mmol)およびNaHCO(3.4g,4mmol)をTHF(4mL)とEtOH(16mL)の混合物中でスラリーにしたのち、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.84g,1.0mmol)を加えた。反応液を4日間撹拌し、濾過し、水(10×10mL)で洗浄し、−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−エタノンを白色固体として得て、これをさらに精製をすることなく後続ステップで用いた。
351b)1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−エタノン(37.0mg,0.132mmol)および7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(27.7mg,0.146mmol)を、iPrOH(1.5mL)中でスラリーにしたのち、約0.2mLの4N HClジオキサン溶液を加えた。この混合物をマイクロ波反応器(密封容器)によって、120℃で40分間加熱した。飽和水溶液NaHCO溶液(2mL)でクエンチしたあと、生成した沈殿物を濾過して回収し、順次iPrOH(2×2mL)、水(4×2mL)およびiPrOH(2×2mL)で洗浄し、生成物(44.7mg,78%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。m.p.=215−217℃;LC/MS(ESI+):436(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.79(s,1H),9.60(s,1H),8.90(m,1H),8.30(s,1H),8.13(d,1H,J=8.1),7.65−7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.25−7.20(m,2H),3.22(s,3H),2.70(s,3H),2.58(m,2H),2.16(m,2H),2.04(m,2H)。
(実施例352)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(36.0mg,0.109mmol)および7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(22.8mg,0.120mmol)をiPrOH(1.5mL)中でスラリーにしたのち、約0.2mLの4N HClジオキサン溶液を加えた。この混合物をマイクロ波反応器(密封容器)によって120℃で40分間加熱した。混合物をDCMに抽出し、飽和NaHCO水溶液で洗浄し、有機層をNaSO栓に通して乾燥した。生成した濾液をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル,DCM/5%NHOH−MeOH勾配)で精製した。適切な画分を合わせて、エバポレートし、固体を得て、これをエーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(37.1mg,70%)を黄色の発泡体状物質として得た。その特性は以下の通りである。m.p.=145−160℃;LC/MS(ESI+):485(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.61(d,1H,J=8.1),7.53(d,1H,J=8.1),7.35−7.20(m,3H),6.95(m,2H),6.10(br s,1H),3.38(s,3H),2.83(d,3H,J=5.0),2.55(m,2H),2.24(m,2H),2.09(m,2H)。
(実施例353)
trans−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド
353a)trans−(2−カルバモイル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(246.5mg,1.02mmol,J.Molec.Cat.B:Enzymatic,2004,29,115−121)をDCM中に溶解し、TFA(5mL)で処理した。2時間後、溶媒をロータリーエバポレートで除去し、残渣をCHClから繰り返しエバポレートし、TFAを完全に除去した。この残渣に順次MeOH(3mL)、水(1.5mL)、NaHCO(171.2mg,2.04mmol)および2,4,5−トリクロロピリミジン(224mg,1.22mmol)を加えた。40時間撹拌した後、水(3mL)を加え、沈殿物を得て、これを濾過して除去し、水(5×2mL)およびエーテル(2×2mL)で洗浄し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−trans−シクロヘキサンカルボン酸アミドを白色固体として得て、さらに精製をすることなく後続ステップで用いた。
353b)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−trans−シクロヘキサンカルボン酸アミド(50.1mg,0.173mmol)および7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(35.9mg,0.190mmol)を、iPrOH(2.0mL)中でスラリーにしたのち、約0.2mLの4N HClジオキサン溶液を加えた。この混合物をマイクロ波反応器(密封容器)によって、120℃で50分間加熱した。飽和水溶液NaHCO溶液(2mL)でクエンチしたあと、生成した沈殿物を濾過して回収し、順次iPrOH(1×1mL)、水(4×2mL)、エーテル(2×2mL)で洗浄し、生成物(63mg,82%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。m.p.=280−283℃;LC/MS(ESI+):443(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.25(s,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.55(d,1H,J=8.6),7.17(d,1H,J=8.3),7.06(s,1H),6.77(s,1H),6.56(d,1H,J=8.6),4.17(m,1H),3.19(s,3H),2.65(m,2H),2.41(m,1H),2.16(m,2H),2.04(m,3H),1.90−1.65(m,3H),1.45(m,1H),1.40−1.15(m,3H)。
(実施例354)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミド
354a)THF(10mL)中2−アミノ−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミド(1.05g,4.6mmol,Heterocyclic Comm.2001,7,473−480)溶液に、KCO(0.76g,5.5mmol)および2,4,5−トリクロロピリミジン(0.84g,4.6mmol)を加えた。72時間撹拌したのち、水(5mL)を加え、沈殿物を得て、濾過して除去し、水(5×3mL)およびエーテル(3×2mL)で洗浄し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミドを黄色の固体として得て(0.99g)、これをさらに精製をすることなく後続ステップで用いた。
354b)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミド(50.1mg,0.137mmol)および7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(28.7mg,0.151mmol)を、メトキシエタノール(2.0mL)中でスラリーにしたのち、〜0.2mLの4N HClジオキサン溶液を加えた。この混合物を120℃で2時間加熱した。飽和NaHCO水溶液(2mL)でクエンチしたのち、生成した沈殿物を濾過して回収し、順次、水(5×2mL)およびエーテル(2×1mL)で洗浄し、生成物(15mg,21%)を黄色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。mp:295−297℃;LC/MS(ESI+):520(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.20(s,1H),9.45(s,1H),8.42(d,J=8.0,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.65(m,2H),7.52(d,J=8.9,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J=8.6,1H),7.05(d,J=9.4,1H),3.20(s,3H),3.18(m,4H),2.65−2.20(複雑な一組のm,6H),1.65(m,4H),1.55(m,2H)。
(実施例355)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド
355a)THF(10mL)中2−アミノ−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(820.0mg,3.71mmol,Heterocyclic Comm.2001,7,473−480)、2,4,5−トリクロロピリミジン(679.8mg,3.71mmol)および炭酸カリウム(614.6mg,4.45mol)の混合物を50℃で20時間、室温で6日間撹拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、EtOAcに抽出した。有機層をNaHCO、ブラインで洗浄し、MgSOを充填した漏斗に通して乾燥した。濾液をエバポレートし、残渣をエーテル(5×3mL)で粉末にし、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミドを黄色の固体として得て(0.75g)、これをさらに精製をすることなく後続ステップで用いた。
355b)マイクロ波用容器に2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(50.0mg,0.136mmol)、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(31.6mg,0.166mmol)、10−カンファースルホン酸(3.5mg,0.015mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を入れた。この混合物を120℃で20分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。飽和NaHCO水溶液(2mL)でクエンチしたのち、生成した沈殿物を濾過して回収し、順次水(5×2mL)およびエーテル(2×1mL)で洗浄し、生成物を黄色の粉末(49.5mg,70%)として得た。その特性は以下の通りである。mp:288−290℃;LC/MS(ESI+):522(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.29(s,1H),9.45(s,1H),8.46(d,J=8.0,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J=8.9,1H),7.32(s,1H),7.20(d,J=8.6,1H),7.09(d,J=9.4,1H),3.77(m,4H),3.25(s,3H),3.15(m,4H),2.60(m,2H),2.20−2.10(m,2H),2.10−2.00(m,2H)。
(実施例356)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
356a)DMF(5mL)中7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン固体(566.6mg,2.75mmol)溶液に、NaH(200mg,鉱油中に60%分散,5.0mmol)を加えた。15分間撹拌したのち、1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(764mg,5.5mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌したのち、10%NHCl水溶液でクエンチした。溶媒をロータリーエバポレートで除去し、残渣をEtOAcに抽出し、水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO栓に通して乾燥した。生成した濾液をフロリジル上へエバポレートし、クロマトグラフィ(シリカゲル,DCM→15%EtOAc/DCM勾配)で精製した。適切な画分を合わせて、エバポレートし、1−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを油状物として得て、次ステップに用いた。
356b)EtOH(10mL)中上記1−(2−メトキシ−エチル)−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン溶液に、順次10%Pd/C(120mg)およびヒドラジン一水和物(1mL)を加えた。溶液を還流温度まで2.5時間加熱し、冷却し、セライトで濾過し、トルエンから繰り返しエバポレートし、剰余のヒドラジンを除去した。残渣をEtOAc/ヘプタンから再結晶化し、7−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(345mg,54%)の透明なプリズムを得た。その特性は以下の通りである。mp:134−135℃;LC/MS(ESI+):235(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.08(d,J=8.4,1H),6.60(d,J=8.4,1H),6.51(s,1H),4,20(br s,1H),3.65(m,2H),3.53(m,2H),3.28(s,3H),2.60(br s,1H),2.27(m,2H),1.58(m,3H)。
356c)マイクロ波用容器に2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(50.0mg,0.159mmol)、7−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(45mg,0.19mmol)、10−カンファースルホン酸(5.0mg,0.022mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を入れ、120℃で30分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。反応液を水(10mL)で希釈し、EtOAcに抽出した。有機層をNaHCOで洗浄し、MgSOを充填した漏斗に通して乾燥した。濾液をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル,MeOH中5%NHOH DCM勾配)で精製した。適当な画分を合わせ、エバポレートし、固体を得て、これをエーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(39.0mg,48%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。m.p.=146?147℃,発泡,184−187℃で再融解;LC/MS(ESI+):513(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.90(s,1H),8.10(s,1H),7.4−7.2(m,5H),7.10(d,J=8.5,1H),7.0(s,1H),6.2,(s,1H),3.7−4.2(m,2H),3.55−3.47(m,2H),3.30(s,3H),2.95(d,J=4.9,3H),2.9−2.4(m,2H),2.3−2.2(m,2H),1.8−2.3(m,2H)。
(実施例357)
3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
マイクロ波用容器に、3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(50.00mg,0.1508mmol)、7−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(39mg,0.16mmol)、10−カンファースルホン酸(6.0mg,0.026mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を入れ、120℃で70分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。反応液を水(10mL)および飽和NaHCO水溶液で希釈したのち、DCMに抽出した。有機層を、MgSOを充填した濾過漏斗に通して乾燥し、濾液をセライト上へエバポレートしたのち、クロマトグラフィ(アミン変性シリカゲル,30%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc勾配)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、固体を得て、エーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(23.9mg,30%)を白色の発泡体状物質として得た。その特性は以下の通りである。m.p.=136−157℃,発泡;LC/MS(ESI+):529(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.62(d,J=8.0,1H),7.52(d,J=8.0,1H),7.31(dd,J=8.0,7.8,1H),7.27(m,1H),7.220(d,J=8.6,1H),7.09(d,J=8.6,1H),6.98(s,1H),6.10,(s,1H),3.7−4.2(m,2H),3.55−3.47(m,2H),3.30(s,3H),2.95(d,J=4.9,3H),2.9−2.4(m,2H),2.3−2.2(m,2H),1.8−2.3(m,2H)。
(実施例358)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
358a)EtOH(13mL)中1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(920mg,3.9mmol,WO2002100327A2)溶液に、10%Pd/C(155mg)およびヒドラジン一水和物(3mL)を順次加えた。溶液を還流温度まで2.5時間加温し、冷却し、セライトで濾過し、トルエンから繰り返しエバポレートし、剰余のヒドラジンを除去し、8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(805mg,100%)を得た。その特性は以下の通りである:LC/MS(ESI+):205(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 6.97(d,J=7.8,1H),6.55(s,1H),6.52(d,J=7.8,1H),3.95(br s,2H),3.67(br s,2H),2.60(br s,2H),2.29(m,2H),2.11(m,2H),1.15(t,J=6.2,3H)。
358b)マイクロ波用容器に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(57.5mg,0.182mmol)、8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(44.7mg,0.219mmol)、10−カンファースルホン酸(5.0mg,0.022mmol)およびイソプロピルアルコール(2mL)を入れ、120℃で60分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。反応液混合物を飽和NaHCO水溶液のスラリーでクエンチし、2時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水(5×2mL)、エーテル(2×2mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、生成物65.7mg,69%)を黄褐色の固体として得た。その特性は以下の通りである。mp:228−235℃;LC/MS(ESI+):483(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.38−9.35(m,2H),8.53(m,1H),8.19(s,1H),7.48−7.45(m,2H),7.36−7.26(m,3H),6.98(d,J=8.3,1H),3.55(br s,2H),2.74(d,J=4.1,3H),2.50(m,2H),2.10−1.85(m,4H),0.93(t,J=7.0,3H)。
(実施例359)
2−[5−ブロモ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
359a)N−メチルピロリジノン(10.0mL)中2−アミノ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(625mg,3.72mmol)、5−ブロモ−2,4−ジクロロ−ピリミジン(1025mg,4.498mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1250μL,7.18mmol)溶液を100℃で一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレートで除去し、残渣をDCMで粉末にし、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを黄色の固体として得た(381mg,28%)。その特性は以下の通りである。H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.74(s,1H),8.61(m,1H),8.51(s,1H),7.51−7.44(m,3H),2.73(d,J=4.4,3H)。
59b)マイクロ波用容器に8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(44.7mg,0.219mmol)、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(65.6mg,0.182mmol)、10−カンファースルホン酸(4.2mg,0.018mmol)およびイソプロピルアルコール(2.0mL)を入れ、マイクロ波で、120℃で60分間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO水溶液のスラリーでクエンチし、2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、DCMに抽出した。有機層を、NaSOを充填した漏斗に通して乾燥し、濾液をセライトエバポレートしたのち、クロマトグラフィ(アミン変性シリカゲル,25%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc勾配)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、固体を得て、エーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(47mg,46%)を淡黄色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。m.p:231−232℃;LC/MS(ESI+):528/530(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.40(s,1H),9.33(s,1H),8.63(m,1H),8.27(s,1H),7.47(d,J=7.0,1H),7.44(s,1H),7.35−7.20(m,3H),6.98(d,J=8.2,1H),3.65(br s,2H),2.75(d,J=5.1,3H),2.50(m,2H),2.10−1.85(m,4H),0.93(t,J=7.0,3H)。
(実施例360)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド
マイクロ波用容器に8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(44.7mg,0.219mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミド(56.8mg,0.182mmol)、10−カンファースルホン酸(4.2mg,0.018mmol)およびイソプロピルアルコール(2.0mL)を入れ、マイクロ波で、120℃で60分間加熱した。反応混合物をNaHCO水溶液のスラリーでクエンチし、2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、DCMに抽出した。有機層をを、NaSOを充填した漏斗に通して乾燥し、濾液をセライトでエバポレートしたのち、クロマトグラフィ(アミン変性シリカゲル,25%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc勾配)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、固体を得て、エーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(49.5mg,57%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。m.p:210−212℃;LC/MS(ESI+):479(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.29−9.20(m,2H),8.30(m,1H),8.14(s,1H),7.48−7.40(m,2H),7.36(d,J=8.3,1H),7.29−7.20(m,2H),6.93(d,J=8.3,1H),3.55(br s,2H),2.70(d,J=4.1,3H),2.50(m,2H),2.15(s,3H),2.10−1.85(m,4H),0.92(t,J=7.0,3H)。
(実施例361)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド
361a)N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(1.000g,4.850mmol)および炭酸セシウム(3.160g,9.699mmol)の混合物に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.9mL,9.7mol)を加えた。反応液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をエバポレートし、得た残渣をDCMに抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4を充填した漏斗に通して乾燥し、濾液をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル3:1 EtOAc:ヘキサンで溶出)で精製し、1−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.004g,78%)を淡黄色の結晶として得た。その特性は以下の通りである:H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.33(s,1H),8.05(d,J=8.3,1H),7.38(d,J=8.3,1H),4.05(br s,2H),3.62(m,2H),3.32(s,3H)。2.86(br s,2H),2.352.10(m,4H)。
361b)EtOH(13mL)中1−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(1.00g,3.9mmol)溶液に、順次10%Pd/C(155mg)およびヒドラジン一水和物(3mL)を加えた。溶液を還流温度まで2.5時間加温した。冷却し、セライトで濾過し、剰余のヒドラジンを除去するため、繰り返しトルエンからエバポレートし、8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(901mg,98%)を得た。その特性は以下の通りである。LC/MS(ESI+):235(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 6.95(d,J=7.9,1H),6.68(s,1H),6.51(d,J=7.9,1H),3.95(br s,2H),3.67(br s,2H),3.56(m,2H),3.32(d,3H,J=2.2),2.75(br s,2H),2.30(m,2H),2.10(m,2H)。
361c)マイクロ波用容器に8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(51.3mg,0.219mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミド(56.8mg,0.182mmol)、10−カンファースルホン酸(4.2mg,0.018mmol)およびイソプロピルアルコール(2.0mL)を入れ、120℃で60分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液のスラリーでクエンチし、2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、DCMに抽出した。有機層を、Na2SO4を充填した漏斗に通して乾燥し、濾液をセライト上にエバポレートしたのち、クロマトグラフィ(アミン変性シリカゲル,25%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc勾配)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、得た固体をエーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(50.0mg,54%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである。mp:185−187℃;LC/MS(ESI+):509(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.30−9.17(m,2H),8.29(br s,1H),8.13(s,1H),7.45−7.38(m,2H),7.35(m,1H),7.30−7.18(m,2H),6.92(d,J=7.9,1H),4.05(br s,2H),3.28(br s,2H),3.09(s,3H),2.70(d,3H,J=4.3),2.55(m,2H)2.25(2,3H),2.20−1.80(一組のm,4H)。
(実施例362)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
マイクロ波用容器に8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(51.3mg,0.219mmol)、2 2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、10−カンファースルホン酸(4.2mg,0.018mmol)およびイソプロピルアルコール(2.0mL)を入れ、120℃で60分間、マイクロ波反応器(密封容器)によって加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液のスラリーでクエンチし、2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4を充填した漏斗に通して乾燥し、濾液をセライトでエバポレートしたのち、クロマトグラフィ(アミン変性シリカゲル,25%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc勾配)で精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、得た固体をエーテル(2×2mL)で粉末にし、生成物(56.8mg,61%)を白色の粉末として得た。その特性は以下の通りである:mp:199−204℃;LC/MS(ESI+):513(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.37(s,1H),9.34(s,1H),8.52(m,1H),8.19(s,1H),7.48−7.38(m,2H),7.35−7.30(m,2H),7.22(d,1H,J=8.2),6.97(d,J=8.2,1H),4.05(br s,2H),3.27(br s,2H),3.09(s,3H),2.74(d,3H,J=4.0),2.54(m,2H),2.10−1.90(一組のm,4H)。
(実施例371)
N−(trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド
371a)trans−シクロペンタン−1,2−ジアミン二塩酸塩(400mg,2.33mmol)およびトリエチルアミン(1.95mL,13.98mmol)の混合物を、20mLの無水THF中で、室温で10分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却したのち、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(177μL,1.55mmol)を加えた。さらに10分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド(451?L,5.83mmol)を反応混合物に加えた。反応液を0℃で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。溶液をジクロロメタンで抽出し(2×50mL)、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(1×50mL)。次いで、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をヘキサン中勾配0−100%の酢酸エチルを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製し、70mg(9%)の黄褐色の固体を得た。化合物N−[trans−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンチル]−メタンスルホンアミド:MS(ES計算値−324;実測値325M+H)。
271b)N−[trans−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンチル]−メタンスルホンアミド(60mg,0.185mmol)、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(40mg,0.185mmol)およびカンファースルホン酸(64mg,0.278mmol)を2mLイソプロパノール中で混合し、120℃で、マイクロ波でのべ90分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を、ヘキサン中勾配0−100%の酢酸エチルを用いた4gアミンでキャップしたISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけた。生成物を濃縮したあと発泡体状物質として回収し、71mg(76%)の淡黄色の固体を得た。化合物1:mp 74℃;MS(ES計算値−508;実測値−509M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.95(s,1H),7.06(d,J=9Hz,1H),6.96(s,1H),6.38(br s,1H),5.39(d,J=6Hz,1H),5.32(s,1H),4.16(m,1H),3.55(t,J=6Hz,2H),3.38(s,3H),2.93(m,4H),2.85(s,3H),2.76(m,4H),2.30(m,2H),1.86(m,2H),1.23(t,2H)ppm。
(実施例372)
cis−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド
372a)イソプロパノール(100mL)中cis−2−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド(2.265g,15.95mmol)溶液を0℃で撹拌した。次いで、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.51mL,13.29mmol)をシリンジで滴下した。反応液を0℃で20分間、さらに室温で2時間撹拌した。反応液をセライト上へ濃縮し、ヘキサン中勾配0−100%の酢酸エチルを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製し、1.94g(42%)の白色固体を得た。化合物cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド:MS(ES計算値−288;実測値289M+H)。
372b)cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド(60mg,0.208mmol)、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(46mg,0.208mmol)およびカンファースルホン酸(72mg,0.312mmol)を、2mLイソプロパノール中で混合し、120℃でマイクロ波によって、のべ75分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液をヘキサン中0−100%酢酸エチルのISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけた。生成物を濃縮したあと発泡体状物質として回収し、52mg(53%)の白色の発泡体状物質を得た。化合物2:mp 176℃;MS(ES計算値−472;実測値−473M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.86(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.17(s,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.21(d,J=7,1H),5.52(br s,1H),4.58(t,J=7Hz,1H),3.55(t,J=5,2H),3.34(s,3H),2.91(br s,6H),2.75(m,4H),2.72(m,4H),2.15(m,2H),1.96(m,4H),1.64(m,1H)ppm。
(実施例373)
cis−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド
373a)cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド(60mg,0.208mmol)、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(49mg,0.208mmol)およびカンファースルホン酸(72mg,0.312mmol)を、3mLイソプロパノール中で混合し、120℃でマイクロ波によってのべ110分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン中0−100%酢酸エチルの4gアミンでキャップしたISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけ、生成物を濃縮したあと発泡体状物質として回収し、49mg(49%)の白色固体を得た。化合物3:mp 231−235℃;MS(ES計算値−486;実測値−487M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.37(d,J=9,1H),7.93(s,1H),7.36(s,1H),6.99(d,J=9,1H),6.40(d,J=7Hz,1H),5.58(br s,1H),4.61(t,J=4,1H),3.82(s,3H),2.87(q,J=7,2H),2.76(d,J=5,3H),2.31(s,3H),2.18−1.98(m,7H),1.66(m,2H),1.15(t,J=7,3H)ppm。
(実施例374)
N−{trans−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−メタンスルホンアミド
374a)N−[trans−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンチル]−メタンスルホンアミド(60mg,0.185mmol)、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(43mg,0.185mmol)、カンファースルホン酸(64mg,0.278mmol)を3mLイソプロパノール中で混合し、120℃でマイクロ波によってのべ110分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン中0−100%酢酸エチルの4gアミンでキャップしたISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけた。生成物を濃縮したあと発泡体状物質として回収し、39mg(40%)の白色の発泡体状物質を得た。化合物4:mp 141℃;MS(ES計算値−523;実測値−524M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.20(d,J=8,1H),8.01(s,1H),7.37(s,1H),7.01(d,J=8,1H),6.11(s,1H),5.46(d,1H),4.25(m,1H),3.82(s,3H),2.89(m,1H),2.89(s,4H),2.32(br s,6H),1.89(m,2H),1.73(m,1H),1.59(s,3H),1.15(t,J=7,4H)ppm。
(実施例375)
cis−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド
cis−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド(46mg,0.160mmol)、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(44mg,0.160mmol)およびカンファースルホン酸(56mg,0.240mmol)を3mLイソプロパノール中で混合し、120℃でマイクロ波によってのべ90分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン中0−100%酢酸エチルの4gアミンでキャップしたISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけた。生成物を濃縮したあと、発泡体状物質として回収し、43mg(51%)の白色の発泡体状物質を得た。化合物5:mp 240℃;MS(ES計算値−529;実測値−530M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.65(s,1H),6.14(d,J=7Hz,1H),5.57(br s,1H),4.61(t,J=7Hz,1H),3.88(s,3H),3.29(s,2H),3.15(s,3H),2.99(s,3H),2.89(s,4H),2.71(d,J=4Hz,6H),2.17(m,1H),2.08(m,1H),1.98(br s,2H),1.65(m,1H)ppm。
(実施例376)
2−[5−ブロモ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(50mg,0.161mmol)、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(44mg,0.161mmol)およびカンファースルホン酸(56mg,0.241mmol)を3mLイソプロパノール中で混合し、120℃でマイクロ波によってのべ90分間加熱した。反応液をジクロロメタンに取り込んで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した(2×30mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液をヘキサン中0−100%酢酸エチルの4gアミンでキャップしたISCOフラッシュカラムでクロマトグラフにかけた。生成物を濃縮したあと発泡体状物質として回収し、43mg(51%)の黄色の発泡体状物質を得た。化合物6:mp 225℃;MS(ES計算値 582;実測値:583M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.81(s,1H),8.59(d,J=8,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.49(m,3H),7.10(t,J=7Hz,1H),6.65(s,1H),6.29(s,1H),3.88(s,3H),3.29(s,2H),3.16(s,3H),3.05(d,J=4,3H),2.99(s,3H),2.89(s,2H),2.77(s,2H),2.71(s,6H),1.66(br s,1H)ppm。
(実施例381)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
381a)5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(514mg,2.716mmol)、WO2005066165を、0℃の5mL硝酸および5mL硫酸溶液に加えた。溶液を0℃で10分間撹拌した。反応液に希NaOH/氷混合物を注いだ。NaOHおよび炭酸水素ナトリウム溶液のpHが中性となるまで加えた。白色の沈殿物が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥し(485mg,76%)、5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。mp 208℃;LCMS:m/z=235.03(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.38(s,1H),8.35(s,1H),8.10(d,1H,J=8.9Hz),7.06(d,1H,J=8.6Hz),2.50(m,2H),2.17(m,2H℃),1.48(s,6H)。
381b)13mLのエタノール、活性炭上10%パラジウム(62mg)およびヒドラジン一水和物(171μl)を、5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(206mg,.8793mmol)に加えた。反応液を60℃に一晩加熱した。反応液をセライトで濾過し、90/10/1 CHCl/MeOH/NHOHで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体を得て、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを生じた。mp 168℃;LCMS:m/z=205.12(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.35(br s,1H),6.78(d,1H,J=8.3Hz),6.72(s,1H),6.54(d,1H,J=8.3Hz),3.76(br s,2H),2.32(m,2H),2.06(m,2H),1.35(s,6H)。
381c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(69mg,0.2322mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(73mg,0.357mmol)、4N HClジオキサン溶液(70μl)および2−メトキシエタノール(3mL)を混合した。反応液を120℃で1.5時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、固体が沈殿し、これを濾過した。固体を順相クロマトグラフィで精製し、白色固体(33.6mg,31%)、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た。mp 295℃;LCMS:m/z=465.41(M+H),H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.76(d,1H,J=8.6Hz),8.13(s,1H),7.69(m,2H),7.59(s,1H),7.48(m,1H),7.15(m,1H),6.97(d,1H,J=8.3Hz),2.95(s,3H),2.34(m,2H),2.12(m,2H),1.38(s,6H)。
(実施例382)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(100mg,.3015mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(75mg,.367mmol)、4N HClジオキサン溶液(76μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で1.5時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。順相および逆相クロマトグラフィで精製し、白色固体、3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た。LCMS:m/z=499.59(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.11(m,2H),7.98(s,1H),7.60(d,1H,J=8.1Hz),7.52(d,1H,J=7.6Hz),7.43(m,2H),7.21(s,1H),6.70(d,1H,J=8.6Hz),6.10(m,1H),4.70(s,1H),2.82(d,3H,J=4.8Hz),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.32(s,6H)。
(実施例383)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(106mg,.312mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(77mg,.377mmol)、4N HClジオキサン溶液(94μl)および2−メトキシエタノール(3mL)を混合した。反応液を120℃で2時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。順相クロマトグラフィで精製し、白色固体(30mg,19%)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを得た。mp 170−185℃;LCMS:m/z=507.33(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.84(s,1H),7.58(d,1H,J=9.6Hz),7.30(m,4H),6.87(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),5.79(m,1H),3.80(m,1H),3.27(m,1H),2.78(m,3H),2.31(m,2H),2.13(m,4H),1.78(m,2H),1.36(m,10H)。
(実施例384)
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
384a)5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(231mg,.986mmol)、炭酸セシウム(650mg,2mmol)、ヨードメタン(123μL,2mmol)およびDMF(6mL)を混合した。室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、水を加え、塩化メチレンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体、1,5,5−トリメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。mp 115℃;LCMS:m/z=249.07(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.32(d,1H,J=2.3Hz),8.19(dd,1H,J=8.7,2.3Hz),7.34(d,1H,J=8.6Hz),3.37(s,3H),2.34(m,2H),2.14(m,2H),1.43(s,6H)。
384b)16mLのエタノール、安全のため50%含水の活性炭上10%パラジウム(129mg)およびヒドラジン一水和物(200μl)を、1,5,5−トリメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(257mg,1.035mmol)に加えた。反応液を60℃に一晩加熱した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、無色の粘性固体、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(223mg,99%)を得た。LCMS:m/z=219.04(M+H),H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 6.95(d,1H,J=8.3Hz),6.57(d,1H,J=1.5Hz),6.48(dd,1H,J=8.3,1.3Hz),5.09(s,2H),3.07(s,3H),2.09(m,2H),1.88(m,2H),1.19(s,6H)。
384c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(94mg,.316mmol)、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(67mg,.307mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で1.5時間加熱した。固体を濾過し、固体を97/3/1 CHCl/MeOH/NHOHで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(53mg,35%)を得た。LCMS:m/z=479.42(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.15(s,1H),8.66(d,1H,J=8.3Hz),8.14(d,1H,J=1.3Hz),7.72(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),7.52(d,1H,J=7.8Hz),7.45(m,1H),7.33(s,1H),7.11(m,2H),6.97(s,1H),6.23(br s,1H),3.31(s,3H),3.06(d,3H,J=4.8Hz),2.33(m,2H),2.05(m,2H),1.31(s,6H)。
(実施例385)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(85mg,.251mmol)、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,.251mmol)、4N HClジオキサン溶液(80μl)および2−メトキシエタノール(3mL)を混合した。反応液を120℃で4時間加熱した。CHCl/MeOH/NHOHを加え、溶媒をエバポレートし、CHCl中1%から3%のMeOHで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(26mg,20%)を得た。mp 165℃;LCMS:m/z=521.59(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.85(s,1H),7.68(m,2H),7.25(s,1H),7.06(d,1H,J=8.6Hz),6.06(d,1H,J=6.6Hz),5.73(d,1H,J=7.3Hz),3.83(m,1H),3.26(s,3H),2.85(s,3H),2.11(m,7H),1.80(s,2H),1.30(m,10H)。
(実施例386)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(93mg,.311mmol)、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(68mg,.311mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で1.5時間加熱した。溶媒をエバポレートし、97/3/1 CHCl/MeOH/NHOHで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、橙色の固体、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(101mg,67%)を得た。LCMS:m/z=481.45(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.91(d,1H,J=1.3Hz),7.82(d,1H,J=8.6Hz),7.30(s,1H),7.13(d,1H,J=8.6Hz),6.99(m,2H),6.33(d,2H,J=1.3Hz),5.61(br s,1H),5.44(br s,1H),4.38(m,1H),3.52(m,2H),3.31(s,3H),3.09(s,1H),2.91(s,1H),2.50(d,1H,J=8.1Hz),2.31(m,3H),2.06(m,2H),1.65(m,1H),1.34(s,6H)。
(実施例387)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
387a)5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(520mg,2.22mmol)、炭酸セシウム(1.52g,4.7mmol)、ヨードエタン(355μL,4.44mmol)およびDMF(12mL)を混合した。室温で2.5時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、水を加え、塩化メチレンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の固体、1−エチル−5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(553mg,95%)を得た。mp 67℃;LCMS:m/z=263.08(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.31(d,1H,J=2.5Hz),8.17(dd,1H,J=8.7,2.6Hz),7.38(d,1H,J=8.8Hz),3.89(m,2H),2.31(m,2H),2.12(m,2H),1.42(s,6H),1.33(m,3H)。
387b)30mLのエタノール、安全のため50%含水の活性炭上10%パラジウム(273mg)、およびヒドラジン一水和物(400μl)を1−エチル−5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(537mg,2.047mmol)に加えた。反応液を60℃で24時間加熱した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中40%から60%の酢酸エチルで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィで精製し、黄色の粘性固体、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(347mg,73%)を得た。LCMS:m/z=233.07(M+H),H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 6.98(d,1H,J=8.9Hz),6.59(d,1H,J=1.8Hz),6.48(dd,1H,J=8.3,1.5Hz),5.08(s,2H),3.58(m,2H),1.96(m,4H),1.17(m,9H)。
387c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(82mg,.276mmol)、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(61mg,.263mmol)、4N HClジオキサン溶液(80μl)および2−メトキシエタノール(3mL)を混合した。反応液を120℃で3.5時間加熱した。固体を濾過し、固体を9/1塩化メチレン/メタノールで溶出する順相クロマトグラフィで精製した。生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化メチレンに抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(34mg,25%)を得た。LCMS:m/z=493.37(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.11(s,1H),8.60(d,1H,J=8.3Hz),8.09(s,1H),7.68(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.52(d,1H,J=7.3Hz),7.39(m,1H),7.33(d,1H,J=2.3Hz),7.16(d,1H,J=8.8Hz),7.08(m,1H),6.70(br s,1H),3.79(m,2H),3.40(s,1H),3.01(d,3H,J=4.5Hz),2.38(s,2H),2.27(m,2H),1.29(m,9H)。
(実施例388)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(114mg,.336mmol)、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(80mg,.344mmol)、4N HClジオキサン溶液(103μl)および2−メトキシエタノール(5mL)を混合した。反応液を120で2.5時間加熱した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、白色固体、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(69mg,38%)を得た。LCMS:m/z=535.34(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.98(s,1H),7.65(dd,1H,J=8.6,1.3Hz),7.36(d,1H,J=2.3Hz),7.21(d,1H,J=8.6Hz),6.91(s,1H),5.44(d,1H,J=7.6Hz),5.36(d,1H,J=6.8Hz),3.87(m,3H),3.24(m,1H),2.82(s,3H),2.17(m,6H),1.84(m,2H),1.37(m,13H)。
(実施例389)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(91mg,.275mmol)、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(64mg,.275mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(82mg,.353mmol)および2−メトキシエタノール(3mL)を混合した。反応液を120℃で2.5時間加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し、塩基性アルミナシリカゲルを用いた順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体を得た。3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(15mg,10%)。LCMS:m/z=527.54(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(d,1H,J=1.0Hz),8.02(br s,1H),7.59(d,1H,J=8.1Hz),7.51(m,2H),7.28(m,1H),7.21(m,2H),7.02(d,1H,J=8.6Hz),6.25(d,1H,J=4.6Hz),4.13(m,2H),3.76(m,2H),2.82(d,3H,J=4.3Hz),2.22(m,2H),1.27(m,9H)。
(実施例390)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(77mg,.244mmol)、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(60mg,.258mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(70mg,.301mmol)およびイソプロパノール(4mL)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で30分間マイクロ波処理した。溶媒をエバポレートし、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ヘキサン/酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(70mg,56%)を得た。LCMS:m/z=511.11(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.98(s,1H),8.07(s,1H),7.59(d,1H,J=8.6Hz),7.52(s,1H),7.37(d,1H,J=6.8Hz),7.24(m,1H),7.10(s,1H),6.97(d,1H,J=8.8Hz),6.80(d,1H,J=3.8Hz),3.72(m,2H),2.91(d,3H,J=4.3Hz),2.14(m,2H),1.87(m,2H),1.25(m,3H),1.18(s,6H)。
(実施例391)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(113mg,.3185mmol)、7−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(74mg,.3185mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で3時間加熱した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体、7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(162mg,92%)を得た。LCMS:m/z=551.00(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.21(d,1H,J=9.4Hz),8.04(s,1H),7.69(d,1H,J=9.4Hz),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.19(d,1H,J=8.1Hz),6.92(s,1H),6.56(s,1H),6.49(d,1H,J=8.6Hz),3.94(s,3H),3.90(m,4H),3.82(m,2H),3.16(m,4H),2.32(m,2H),2.06(m,2H),1.33(m,9H)。
(実施例392)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
392a)5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オン(89mg,.38mmol)、THF中1Mのボラン−THF複合物(1.9mL,1.9mmol)および3mL無水THFを混合した。反応液を還流温度で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを加え、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体、5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(60mg,72%)を得た。mp 99℃;LCMS:m/z=221.06(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.26(d,1H,J=2.3Hz),7.91(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),6.68(d,1H,J=8.8Hz),4.28(br s,1H),3.16(m,2H),1.91(m,2H),1.72(m,2H),1.41(s,6H)。
392b)6mLのエタノール、活性炭上10%パラジウム(安全のため50%含水)(60mg)およびヒドラジン一水和物(89μl)を5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(101mg,.459mmol)に加えた。反応液を60℃で22時間加熱した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。メタノール中5%塩化メチレンで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィで精製し、茶色の油状物、5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(79mg,91%)を得た。LCMS:m/z=190.99(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.73(d,1H,J=2.0Hz),6.55(d,1H,J=8.1Hz),6.43(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),3.40(br s,3H),2.97(m,2H),1.86(m,2H),1.59(m,2H),1.38(s,6H)。
392c)N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(112mg,.330mmol)、5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミン(76mg,.399mmol)、4N HClジオキサン溶液(99μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で24時間加熱した。減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィで精製し、茶色の固体、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(28mg,17%)を得た。LCMS:m/z=493.30(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.89(s,1H),7.25(m,2H),7.06(br s,1H),6.68(d,1H,J=8.1Hz),5.76(br s,1H),5.42(m,1H),3.82(m,1H),3.75(m,2H),3.53(m,2H),3.21(m,1H),3.03(m,2H),2.78(s,3H),2.16(m,2H),1.88(m,2H),1.79(m,2H),1.64(m,2H),1.40(m,6H),1.33(m,4H)。
(実施例393)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(108mg,.304mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(79mg,.387mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で2時間加熱した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(81mg,51%)を得た。mp 255℃;LCMS:m/z=523.06(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.21(d,1H,J=7.6Hz),8.04(d,1H,J=1.5Hz),7.65(d,1H,J=8.3Hz),7.61(s,1H),7.37(s,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),6.87(d,1H,J=8.6Hz),6.56(s,1H),6.49(d,1H,J=8.8Hz),3.94(s,3H),3.91(m,4H),3.17(m,4H),2.41(m,2H),2.12(m,2H),1.40(s,6H)。
(実施例394)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(97mg,.324mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(81mg,.397mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で1時間加熱した。溶媒をエバポレートし、97/3/1 CHCl/MeOH/NHOHで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(55mg,36%)を得た。mp 200℃;LCMS:m/z=467.33(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.91(s,1H),7.74(d,1H,J=9.8Hz),7.35(s,1H),7.06(s,1H),6.92(m,3H),6.32(s,2H),5.57(s,1H),5.37(s,1H),4.37(m,1H),3.09(s,1H),2.90(s,1H),2.49(d,1H,J=7.8Hz),2.40(m,2H),2.26(d,1H,J=9.4Hz),2.12(m,2H),1.66(m,1H),1.43(s,6H)。
(実施例395)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミド(96mg,0.317mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(81mg,.397mmol)、4N HClジオキサン溶液(100μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で7時間加熱した。溶媒をエバポレートし、97/3/1 CHCl/MeOH/NHOHで溶出する順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド(54mg,36%)を得た。mp 227℃;LCMS:m/z=471.38(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.83(s,1H),7.71(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.32(m,1H),6.91(d,1H,J=8.6Hz),6.81(m,1H),6.13(m,1H),3.79(m,2H),3.20(s,1H),2.35(m,2H),2.25(m,1H),2.11(m,2H),2.04(m,1H),1.81(m,8H),1.36(m,8H)。
(実施例396)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(73mg,.232mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(57mg,.279mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(67mg,.288mmol)およびイソプロパノール(4mL)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で70分間マイクロ波処理した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、黄色の固体、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(29mg,26%)を得た。mp 153℃;LCMS:m/z=483.37(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.89(s,1H),8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,1H,J=8.6Hz),7.27(m,3H),6.70(m,2H),6.40(m,1H),2.92(d,3H,J=4.8Hz),2.32(m,2H),2.04(m,2H),1.30(s,6H)。
(実施例397)
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン(82mg,.256mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(63mg,.308mmol)、4N HClジオキサン溶液(80μl)および2−メトキシエタノール(4mL)で混合した。反応液を120℃で6時間加熱した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、薄茶色の固体、7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(103mg,82%)を得た。mp 227℃;LCMS:m/z=488.23(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.20(m,1H),7.95(s,1H),7.54(dd,1H,J=8.5,2.4Hz),7.39(m,4H),7.24(m,2H),7.01(d,1H,J=1.3Hz),6.81(d,1H,J=8.6Hz),6.71(m,1H),6.53(dd,1H,J=8.2,2.7Hz),3.67(s,3H),2.30(m,2H),2.03(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例398)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(82mg,.268mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(70mg,.343mmol)、4N HClジオキサン溶液(80μl)および2−メトキシエタノール(4mL)を混合した。反応液を120℃で16時間加熱した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、ベージュ色の固体、7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(104mg,82%)を得た。LCMS:m/z=474.34(M+H),H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.41(d,1H,J=8.1Hz),8.02(m,2H),7.84(s,1H),7.60(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.52(m,2H),7.42(m,1H),7.30(m,1H),6.91(d,1H,J=8.6Hz),6.55(m,1H),4.59(s,1H),2.32(m,2H),2.11(m,2H),1.35(s,6H)。
(実施例399)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミド(90mg,.289mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(62mg,.304mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(84mg,.362mmol)およびイソプロパノール(3mL)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で20分間マイクロ波処理した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド(4.2mg,3%)を得た。LCMS:m/z=479.37(M+H),H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.67(s,1H),8.06(d,1H,J=1.3Hz),7.39(m,4H),7.27(m,1H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),6.66(d,1H,J=8.6Hz),6.10(m,1H),2.92(m,3H),2.34(m,2H),2.25(s,3H),2.05(m,2H),1.30(s,6H)。
(実施例400)
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
400a)2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(2.98g,18.5mmol)を−20℃まで冷却し、30mLの冷却した1:1の濃硝酸および濃硫酸の混合物で1時間処理し、室温に加温した。一晩撹拌したのち、混合物に氷を注いだ。粗生成物が溶液から沈殿し、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化し、8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(2.17g,56%)を灰色がかった白色固体として得た。m.p.=177−180℃;LCMS(m/e)207(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.58(s,1H),8.25(m,1H),7.39(d,1H,J=8.3Hz),6.51(s,1H),3.16(m,2H),3.00(t,2H,J=7.1Hz),2.10(m,2H)。
400b)65mLのエタノール、活性炭上10%パラジウム(安全のため50%含水)(513mg)およびヒドラジン一水和物(965μl)に8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(1.024g,4.966mmol)を加えた。反応液を60℃で16時間加熱した。反応液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色固体、8−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(799mg,91%)を得た。LCMS:m/z=177.03(M+H),H NMR(400MHz,CDOD)δ 7.00(d,1H,J=8.1Hz),6.96(m,1H),6.80(m,1H),3.33(m,3H),3.06(m,2H),2.71(m,2H),1.96(m,2H)。
400c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(104mg,.33mmol)、8−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(70mg,.397mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(82mg,.353mmol)およびイソプロパノール(4mL)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で30分間マイクロ波処理した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、白色固体、2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(23mg,15%)を得た。mp 200℃;LCMS:m/z=455.37(M+H),H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.06(s,1H),7.66(m,1H),7.43(m,2H),7.03(d,1H,J=9.1Hz),3.03(m,2H),2.84(s,3H),2.75(m,2H),1.98(m,2H)。
(実施例401)
2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミド(100mg,.321mmol)、8−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(69mg,.392mmol)、DL−10−カンファースルホン酸(93mg,.400mmol)およびイソプロパノール(4mL)をマイクロ波用チューブ中で混合した。反応液を120℃で30分間マイクロ波処理した。溶媒をエバポレートし、順相クロマトグラフィで精製し、灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド(25mg,17%)を得た。mp 259℃;LCMS:m/z=451.36(M+H),H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.02(s,1H),7.69(m,1H),7.58(s,1H),7.42(m,2H),7.37(m,1H),7.30(m,1H),6.97(d,1H,J=8.3Hz),4.24(m,1H),3.50(m,1H),3.15(m,1H),3.02(m,2H),2.82(s,3H),2.73(m,2H),2.24(s,3H),1.97(m,2H)。
(実施例411)
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
411a)2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸エチルエステル。DMF(20mL)中2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(500mg,2.4mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)−エチレンジアミン(450mg,2.8mmol)および無水粒状炭酸カリウム(1.0gm)の混合物を60℃で24時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル,30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、600mg(72%)の標記の化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=354(M+H)
411b)2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸。2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(285mg,0.81mmol)エタノール(12mL)溶液を2N NaOH(4mL)で処理し、撹拌して40℃まで加温した。30分後、混合物を水性の残渣に濃縮した。少量の水を加え、pH3−4(2N HCl)に調整した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、一定重量まで風乾し、230mg(88%)の標記の化合物を黄色−橙色固体として得た。MS:m/z=326(M+H)
411c)2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩。TFA/DCM(25mL)の50%(v/v)溶液に、2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸(225mg,0.69mmol)を加えた。大気温で20分間撹拌したのち、hplc分析によると、反応は完了していた。混合物を濃縮し、残渣をDCM(25mL)に再溶解し、3回濃縮して剰余のTFAを除去し、235mg(100%)の標記の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=226(M+H)
411d)8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。DMF(20mL)中2−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩(220mg,0.65mmol)溶液に、N−メチルモルホリン(320μL,2.9mmol)、HOBt(131mg,0.97mmol)およびBOP(430mg,0.97mmol)を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を10%MeOH/DCM(10mL)中で数時間撹拌し、濾過し、濾液を数ミリリットルの10%MeOH/DCMで洗浄したのち、一定重量にまで乾燥し、110mg(82%)の標記の化合物を得た。MS:m/z=208。
411e)8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。DMF(5mL)およびEtOAc(5mL)中8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(100mg,0.48mmol)溶液を10%Pd/Cで処理し、40psi(約276kPa)HでParr装置に入れ、18時間室温で振盪した。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル,20%MeOH/DCM)で精製し、71mg(82%)の標記の化合物を得た。MS:m/z=178。
411f)2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]ベンズアミド(CEP−19626)。2−メトキシエタノール(5mL)中2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(58mg,0.20mmol)および8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(35mg,0.20mmol)溶液を、4N HCl50%HO/ジオキサン溶液(50μL,1当量)で処理し、混合物を撹拌し、110℃に加熱した。22時間後、混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミンで中和し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル,20%MeOH/DCM)により、35mgの標記の化合物を淡琥珀色の固体として得た。m.p.232−237℃;MS:m/z=438/440(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.69(s,1H),9.43(s,1H),8.84(d,8Hz,1H),8.76(s,1H),8.22(s,1H),7.76(d,7Hz,2H),7.67(d,8Hz,1H),7.48(m,2H),7.15(t,8Hz,1H),7.03(s,1H),6.90(d,9Hz,1H),3.10(m,2H),2.82(s,3H),2.60(m,2H)。
(実施例412)
2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
412a)2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル.この化合物を実施例411aに従って調製した。DMF(10mL)中(2−アミノエチル)−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(385mg,2.2mmol)、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(390mg,1.8mmol)および無水炭酸カリウム(510mg,3.6mmol)を50℃で48時間以上撹拌し、493mg(75%)の標記の化合物を得て、さらにシリカゲル(3%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った;MS:m/z=368(M+H)
412b)2−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)−エチルアミノ]−4−ニトロ安息香酸。この化合物を実施例411bに従って調製した。2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸エチルエステル(485mg,1.3mmol)から420mg(94%)の標記の化合物を黄色の固体として得て、さらに精製することなく用いた。MS:m/z=338(M−H)
412c)2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩。この化合物を実施例411cに従って調製した。2−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)−エチルアミノ]−4−ニトロ安息香酸(400mg,1.2mmol)から、420mg(99%)の標記の化合物を黄色の固体として得て、さらに精製することなく用いた。MS:m/z=240(M+H)
412d)4−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411dに従って調製した。DMF(25mL)中2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩(250mg,0.71mmol)、NMM(311μL,2.8mmol)、HOBt(143mg,1.1mmol)およびBOP(469mg,1.1mmol)から、50mg(32%)の標記の化合物を薄橙色−黄色の固体として得た;MS:m/z=222(M+H)
412e)8−アミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411eに従って調製した。4−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(45mg,0.20mmol)から、30mg(75%)の標記の化合物を灰色がかった白色固体として得た。MS:m/z=192。
412f)2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fに従って調製した。8−アミノ−4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(27mg,0.14mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(42mg,0.14mmol)から、16mg(25%)の標記の化合物を淡黄色の固体として得て、さらにシリカゲル(20%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った;m.p.272−277;MS:m/z=452/454(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.68(s,1H),9.43(s,1H),8.83(d,8Hz,1H),8.75(s,1H),8.22(s,1H),7.75(d,7Hz,1H),7.49(m,2H),7.15(t,8Hz,1H),7.04(s,1H),6.94(d,9Hz,1H),6.10(s,1H),3.42(m,4H),3.01(s,3H),2.81(s,3H)。
(実施例413)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
413a)1,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411aに従って調製した。50℃のDMF(20mL)中2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(565mg,2.7mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(467mg,5.3mmol)および無水粒状炭酸カリウム(733mg)から、520mgの標記の化合物を、黄色の固体として得た;MS:m/z=236(M+H)
413b)8−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411eに従って調製した。1,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(150mg,0.64mmol)から、130mg(99%)の標記の化合物を黄色−橙色の固体として得た。MS:m/z=206(M+H)
パート3C。2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fに従って調製した。8−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(100mg,0.49mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(144mg,0.49mmol)から、97mg(43%)の標記の化合物を得て、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル,20%MeOH/DCM)を行った。m.p.243−247℃;MS:m/z=466/468(M+H)、Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.64(s,1H),9.57(s,1H),8.76(m,2H),8.27(s,1H),7.76(d,8Hz,1H),7.50(t,7Hz,1H),7.40(d,7Hz,1H),7.33(d,8Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(t,7Hz,1H),3.42(t,5Hz,2H),3.25(t,5Hz,2H),3.04(s,3H),2.81(s,3H),2.68(s,3H)。
(実施例414)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
414a)THF(25mL)中2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセトアミド。Xuら(Tetrahedron Lett.,(1995),36(41),7357−7360)に従って、N−メチル−エチレンジアミン(1.0gm,13.5mmol)溶液を氷水浴で冷却し、5分間かけてトリフルオロ酢酸エチルで滴下処理した。さらに30分間撹拌したのち、混合物を真空下で濃縮し、2.5gm(100%)の標記の化合物を粘性のある油状物として得た。これは静置している間にゆっくりと固化し、さらに精製することなく用いた;MS:m/z=293(M+Na)
414b)2−{メチル−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−エチル]−アミノ}−4−ニトロ安息香酸エチルエステル。この化合物を実施例411aに従って調製した。2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(213mg,1.0mmol)および2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチルアミノ−エチル)−アセトアミド(170mg,1.0mmol)から、167mg(67%)の標記の化合物を得て、さらにシリカゲル(30%EtOAc/ヘキサン)のフラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=364(M+H)
414c)1−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。無水メタノール(15mL)中の144mg(0.40mmol)溶液に、粉末のナトリウムメトキシド(88mg,1.6mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水(5mL)を加え、pHを約4(3N HCl)に調整した。沈殿物を真空濾過で回収し、水およびヘキサンで洗浄し、一定重量に乾燥し、69mg(79%)の標記の化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=222(M+H)
414d)8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411に従って調製した。1−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(61mg,0.28mmol)から、54mg(100%)の標記の化合物を橙色の固体として得た。MS:m/z=192(M+H)
パート4E。2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fに従って調製した。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(78mg,0.26mmol)および8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(50mg,0.26mmol)から、57mg(48%)の標記の化合物を得て、さらにシリカゲル(20%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った。m.p.210−215℃(分解);MS:m/z=452/454(M+H);Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.65(s,1H),9.57(s,1H),8.75(m,2H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,7Hz,1H),7.50(t,7Hz,1H),7.38(s,2H),7.21(s,1H),7.16(t,8Hz,1H),3.40(s,2H),3.32(s,2H),2.82(s,3H),2.68(s,3H)。
(実施例415)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド
(415a)N−[2−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド.この化合物を実施例414aに従って調製した。N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−エチレンジアミン(2.5gm,15.6mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(2.3g,16.5mmol)から、4.0g(100%)の標記の化合物を琥珀色の粘性のある油状物として得た。MS:m/z=256(M+H)
415b)2−{(2−ジエチルアミノエチル)−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−エチル]−アミノ}−4−ニトロ安息香酸エチルエステル。この化合物を実施例411aに従って調製した。2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(500mg,2.3mmol)およびN−[2−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(719mg,2.8mmol)から、650mg(65%)の標記の化合物を得て、さらにシリカゲル(30%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=449(M+H)
415c)1−(2−ジエチルアミノエチル)−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例414cに従って調製した。2−{(2−ジエチルアミノエチル)−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−エチル]−アミノ}−4−ニトロ安息香酸エチルエステル(200mg,0.45mmol)から、71mg(52%)の標記の化合物を黄色−橙色の固体として得た;MS:307。
415d)8−アミノ−1−(2−ジエチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411eに従って調製した。1−(2−ジエチルアミノエチル)−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(63mg,0.21mmol)から、57mg(100%)の標記の化合物を灰色がかった白色固体として得た。MS:m/z=277(M+H)
415e)2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジエチルアミノエチル)−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fに従って調製した。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(57mg,0.19mmol)および8−アミノ−1−(2−ジエチルアミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(53mg,0.19mmol)から、64mg(62%)の標記の化合物を得て、さらにシリカゲル(20%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った。m.p.180−184℃(分解);MS:m/z=538/540(M+H);Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.67(s,1H),10.11(s,1H),9.62(s,1H),8.82(d,5Hz,1H),8.75(d,8Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H)7.78(d,8Hz,1H),7.52(t,7Hz,1H),7.43(s,2H),7.17(t,8Hz,1H),3.46(m,2H),3.25(m,2H),3.18(m,4H),3.12(m,4H),2.81(s,3H),1.14(m,6H)。
(実施例416)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
416)8−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。1,4−ジオキサン(10mL)中1,4−ジメチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(200mg,0.84mmol)溶液を粉末LiAlH(130mg,3.40mmol)で処理し、65℃に加熱した。20時間後、混合物を酢酸エチルの滴下によってクエンチした。真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル(1%NHOH/20%MeOH/DCM)フラッシュクロマトグラフィによって47mg(30%)の標記の化合物を黄色−橙色の発泡体状物質として得た。MS:m/z=192。
416b)2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fに従って調製した。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(62mg,0.21mmol)および8−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(40mg,0.21mmol)から、48mg(50%)の標記の化合物を得て、フラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=452/454(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.69(s,1H),9.55(s,1H),8.77(m,2H),8.26(s,1H),7.78(d,8Hz,1H),7.45(t,7Hz,1H),7.43(d,7Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,8Hz,1H),7.15(t,7Hz,1H),3.38(m,2H),3.06(m,2H),2.83(s,2H),2.80(s,3H),2.77(s,3H),2.73(s,3H)。
(実施例417)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
417a)1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン。無水THF(35mL)中1−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(540mg,2.8mmol;実施例414cの手順によって得た)を、1M BH−THF(14.1mL,5当量)で処理し、還流温度まで加熱した。4日間後、過剰の試薬を、メタノールを注意深く滴下してクエンチした。混合物を濃縮し、3N HCl(25mL)で、還流温度で1時間処理し、室温で一晩撹拌した。pHを約9に調整し(4N NaOH)、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(1%NHOH/10%MeOH/DCM)フラッシュクロマトグラフィで精製し、74mg(15%)の標記の化合物を、黄色−橙色の固体固体として得た。MS:178(M+H)
417b)2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を、2モル当量の4N HClを用いて、実施例411fに従って調製した。1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(68mg,0.38mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(106mg,0.36mmol)から、69mg(43%)の標記の化合物をからし色の黄色の固体として得た。m.p.210−220℃(分解);MS:m/z=438/440(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.65(s,1H),9.35(s,1H),8.80(m,2H),8.22(s,1H),7.78(d,8Hz,1H),7.50(t,7Hz,1H),7.31(d,7Hz,1H),7.15(m,2H),7.05(d,7Hz,1H),3.78(s,2H),2.92(m,4H),2.82(s,3H),2.70(s,3H)。
(実施例418)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
418a)1,4−ジエチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例413aの手順に従って調製した。100℃のDMF(3mL)中2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸エチル(100mg,0.50mmol)、N,N’−ジエチルエチレンジアミン(88mg,0.75mmol)および無水粒状炭酸カリウム(280mg)から、140mgの標記の化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=264(M+H)
418b)8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を実施例411eに従って調製した。1,4−ジエチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(3.5g,13.3mmol)から、2.9g(94%)の標記の化合物を得た。MS:234(M+H)
418c)2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例411fの手順に従って調製した。8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(110mg,0.47mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(133mg,0.45mmol)から、83mg(37%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(10%MeOH/DCM)のフラッシュクロマトグラフィを行った。m.p.183−186;MS:m/z=494/496(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.64(s,1H),9.57(s,1H),8.76(m,2H),8.27(s,1H),7.76(d,8Hz,1H),7.50(t,7Hz,1H),7.40(d,7Hz,1H),7.33(d,8Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(t,7Hz,1H),3.49(q,7Hz,2H),3.40(t,5Hz,2H),3.24(t,5Hz,2H),3.04(t,7Hz,2H),2.81(s,3H),1.10(m,6H)。
(実施例419)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
419a)1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン。この化合物を実施例416aに従って調製した。1,4−ジエチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(1.2g,4.6mmol)から、176mg(18%)の標記の化合物を得て、フラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=220。
419b)2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(68mg,0.31mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(88mg,0.29mmol)から、標記の化合物をからし色の黄色の固体として得た。m.p.201−207℃(分解);MS:480/482(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.69(s,1H),9.55(s,1H),8.77(m,2H),8.26(s,1H),7.78(d,8Hz,1H),7.45(t,7Hz,1H),7.43(d,7Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,8Hz,1H),7.15(t,7Hz,1H),3.11−3.04(m,10H),2.81(s,3H),1.19(m,6H)。
(実施例420)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
420)1−メチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。この化合物を、実施例411aに従って調製した。2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸メチル(4.0g,20.0mmol)およびN−メチル−エチレンジアミン(1.6g,21.0mmol)から、1.4g(32%)の標記の化合物を黄色の固体として得て、シリカゲル(10%MeOH/DCM)フラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=222(M+H)
420b)7−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン。エタノール(100mL)中1−メチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(1.3g,5.8mmol)溶液を10%Pd/C(100mg)で処理し、40−50psi(約276−約345kPa)H下で、室温でParr装置によって振盪した。17時間後、混合物を濾過し、濃縮し、1.1g(100%)の標記の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=192(M+H)
420c)1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン。この化合物を実施例417a記載の手順に従って調製した。7−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(1.2g,6.2mmol)から、0.56g(50%)の標記の化合物をからし色の黄色の固体として得て、シリカゲル(1%NHOH/30%MeOH/DCM)フラッシュクロマトグラフィを行った。MS:m/z=178(M+H)
420d)2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例417bの手順に従って調製した。1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(100mg,0.56mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(168mg,0.56mmol)から、130mg(53%)の標記の化合物を得て、粗単離物をエーテルで粉末にした。m.p.145−149℃;MS:m/z/=438/440(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.60(s,1H),9.22(s,1H),8.75(m,2H),8.20(s,1H),7.76(d,7Hz,1H),7.50−7.35(m,4H),7.16(t,7Hz,1H),6.85(d,7Hz,1H),3.69(s,3H),2.90(m,2H),2.83(m,7H)。
(実施例421)
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
421a)N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例417bに従って調製した。1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(64mg,0.36mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(120,0.36mmol)から、118mg(69%)の標記の化合物を得て、粗単離物をエーテルで粉末にした。m.p.243−250℃(分解);MS:474/476(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):9.90(br,1H),9.40(s,1H),9.18(br,2H),8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.50−7.35(m,5H),7.88(d,8Hz,1H),3.92(s,2H),3.20(m,2H),3.10(m,2H),2.97(s,3H),3.85(s,3H)。
(実施例422)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
422a)N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド塩酸塩。この化合物を実施例417bに従って調製した。1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(62mg,0.35mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(119mg,0.35mmol)から、90mg(54%)の標記の化合物を得て、冷却した反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。m.p.289−296℃(分解);MS:m/z=480/482(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):10.30(br,1H),9.30(br,2H),8.18(s,1H),7.95(br,1H),7.62(s,1H),7.59(d,7Hz,1H),7.20(d,7Hz,1H),7.03(d,7Hz,1H),4.19(s,2H),3.87(m,1H),3.41(m,1H),3.24(m,2H),3.16(m,2H),2.97(s,3H),2.89(s,3H),2.07−1.94(m,2H),1.75−1.67(m,2H),1.50−1.35(m,2H),1.33−1.12(m,2H)。
(実施例423)
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
423a)N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例417bに従って調製した。8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(77mg,0.33mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(110mg,0.33mmol)から、100mg(57%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(10% 7N NH−MeOH/DCM)分取tlcを行った。m.p.145−153℃;MS:530/532(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):9.48(s,1H),9.28(br,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,7Hz,1H),7.50−7.10(m,6H),3.50−3.18(m,8H),2.95(s,3H),1.15−1.05(m,6H)。
(実施例424)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
424a)実施例417bに従って調製した。8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(80mg,0.34mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(116mg,0.34mmol)から、79mg(43%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(10% 7N NH−MeOH/DCM)分取tlcを行った。m.p.138−146℃;MS:536/538(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):9.30(s,1H),8.00(s,1H),7.58(d,7Hz,1H),7.35(d,7Hz,1H),7.17(m,2H),6,78(d,7Hz,1H),3.85(m,1H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),3.28(m,2H),3.16(m,2H),2.95(s,3H),2.08(m,2H),1.70(m,2H),1.30(m,5H),1.18(m,6H)。
(実施例425)
N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
425a)N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例417bに従って調製した。1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(67mg,0.31mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(102mg,0.31mmol)から、96mg(61%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(10% 7N NH−MeOH/DCM)分取tlcを行った。MS:516/518(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):9.25(m,2H),8.69(s,1H),8.20(s,1H),8.08(m,1H),7.40(d,7Hz,1H),7.20(m,3H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),3.67(s,2H),3.00−2.90(m+s,7H),2.82(m,4H),1.10−1.00(m,6H)。
(実施例426)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
426a)N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド.この化合物を実施例417bに従って調製した。1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(61mg,0.28mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(94mg,0.28mmol)から、113mg(78%)の標記の化合物を得てシリカゲル(10% 7N NH−MeOH/DCM)分取tlcを行った。m.p.88−103℃;MS:522/524(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):9.02(s,1H),7.95(s,1H),7.35(d,7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),6.98(d,7Hz,1H),6.68(d,7Hz,1H),3.82(m,1H),3.59(m,2H),3.18(m,2H),2.95(m,6H),2.77(m,2H),2.40(m,2H),2.08(m,2H),1.70(m,2H),1.30(m,4H),1.19(t,5Hz,3H),1.05(t,5Hz,3H)。
(実施例427)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
427a)7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン。アセトニトリル(25mL)中1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(119mg,0.54mmol)溶液に、NCS(80mg,0.60mmol)を加え、混合物を還流温度まで3時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、115mg(83%)の標記の化合物を粘性のある琥珀色の油状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=254/256(M+H),Cl同位体パターン。
427b)N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例417bの手順に従って調製した。7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(70mg,0.28mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(94mg,0.28mmol)から、51mg(33%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(5%MeOH/DCM)分取tlcを行った。m.p.88−103℃;MS:556(M+H),2Cl同位体パターン;;H−NMR(DMSO−d,δ):8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),7.23(s,1H),7.10(d,7Hz,1H),6.77(d,7Hz,1H),3.82(m,1H),3.63(m,2H),3.18(m,2H),2.98(m,2H),2.90(s,3H),2.80(m,3H),2.42(m,2H),1.98(m,2H),1.65(m,2H),1.30(m,4H),1.15(t,5Hz,3H),1.05(t,5Hz,3H)。
(実施例428)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
428a)2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例417bの手順に従って調製した。7−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(75mg,0.39mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(111mg,0.37mmol)から、48mg(30%)の標記の化合物を得て、分取tlc(20%MeOH/DCM)を行った。m.p.235−245℃(分解);MS:m/z/=452/454(M+H),Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.64(s,1H),9.36(s,1H),8.75(m,2H),8.19(s,2H),7.76(d,7Hz,1H),7.70(m,2H),7.47(t,7Hz,1H),7.11(t,7Hz,1H),6.88(d,8Hz,1H),3.13(m,4H),2.79(s,3H),2.75(s,3H)。
(実施例429)
N−(2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド
429a)N−(2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド。DMF(2mL)中N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(53mg,0.11mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(30μL)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(31μL,0.34mmol)を加えた。数ミリグラムのKIを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。分取tlc(1%NHOH/10%MeOH/DCM)によって、28mg(47%)の標記の化合物を得た。m.p.203−210℃;MS:m/z=531(M−H)H−NMR(CDCl,δ):7.98(s,1H),7.83(m,1H),7.36(d,6Hz,1H),7.28(2,2H),7.22(m,1H),7.14(s,1H),6.73(d,8Hz,1H),3.71(s,2H),3.44(t,6Hz,2H),3.30(s,3H),2.94(m,6H),2.88(s,3H),2.83(s,3H)。
(実施例430)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
430a)N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例429aの手順に従って調製した。N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(17mg,0.04mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(4μL,0.05mmol)から、10mg(45%)の標記の化合物を得て、分取tlc(10%MeOH/DCMを行った。m.p.97−110℃;H−NMR(CDCl,δ):7.92(s,1H),7.31(m,1H),6.88(d,8Hz,1H),6.75(s,1H),5.53(br,1H),5.35(d,7Hz,1H),4.70(s,1H),3.96(s,1H),3.85(m,1H),3.54(t,5Hz,2H),3.38(s,3H),3.22(m,1H),3.07(m,2H),2.98(s,3H),2.90(s,3H),2.79(s,3H),2.68(t,5Hz,2H),2.02(m,2H),1.83(m,2H),1.36(m,2H),1.28(m,2H)。
(実施例431)
N−{2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
431a)N−{2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド。この化合物を実施例417bの手順に従って調製した。7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(24mg,0.09mmol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(32mg,0.09mmol)から、7mg(14%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(1%NHOH/10%MeOH/DCM)分取tlcを行った。MS:m/z=551;H−NMR(DMSO−d,δ):9.20(m,2H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,7Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),7.19−7.10(m,3H),3.70(s,2H),3.00−2.90(m,7H),2.75(m,4H),1.10−1.00(m,6H)。
(実施例432)
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
432a)2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド。この化合物を実施例429aの手順に従って調製した。2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド(63mg,0.14mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(14μL,0.15mmol)から、28mg(41%)の標記の化合物を得て、シリカゲル(1%NHOH/10%MeOH/DCM)分取tlcを行った。MS:m/z=496/498,Cl同位体パターン;H−NMR(DMSO−d,δ):11.63(s,1H),9.21(s,1H),8.75(m,2H),8.17(s,1H),7.75(d,7Hz,1H),7.47−7.35(m,3H),7.12(t,7Hz,1H),6.83(d,7Hz,1H),3.65(br,2H),3.41(br,2H),3.32(s,3H),3.20(s,3H),2.86(s,3H),2.81(m,6H)。
(実施例441)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
441a)(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(4.17g,36.5mmol)を丸底フラスコに加え、テトラヒドロフラン(200mL)に溶解した。フラスコを0℃で冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(6.08g,33.1mmol)を加えた。沈殿物が生じ、反応液を5分間撹拌し、トリエチルアミン(12mL,83mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.00mL,51.7mmol)を同時に2本のシリンジで加えた。5分後、外部冷却を外し、内容物を窒素雰囲気下で撹拌した。45分後、内容物をジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)の間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、37gシリカゲル上に濃縮し、ISCOカートリッジ(120gSiO,0−50%EA:ヘキサン)でクロマトグラフにかけた。N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを白色固体として単離した(4.8g,43%)。m.p.163−166℃;LCMS(m/e)339(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.04(s,1H),5.91(d,1H,J=7.6Hz),5.91(d,1H,J=7.6Hz),5.91(d,1H,J=7.6Hz),3.32(m,1H),3.91(m,1H),2.92(s,3H),2.25(d,1H,J=12Hz),2.13(d,1H,J=12Hz),1.83(m,2H),1.25−1.48(m,4H)。
441b)N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(99mg,0.29mmol)さらに、2−メトキシエタノール(3mL)中3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55.0mg,0.289mmol)溶液をバイアルに加えた。塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.10mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。一晩撹拌したのち、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;150mg,0.474mmol)を加え、反応液を室温まで冷却し、真空下でセライトによって濃縮し、クロマトグラフにかけ(14g ISCOアミンカラム,DCM)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ−[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタン−スルホンアミドをベージュ色の発泡体状物質(40mg,28%)として単離した。LCMS(m/e)493(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.24(m,2H),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.76(s,1H),5.38(d,1H,J=7.6Hz),5.28(s,1H),3.87(m,1H),3.22(m,1H),2.91(m,4H),2.77(s,3H),2.64(m,3H),2.57(t,2H,J=7.0Hz),2.21(m,2H),1.82(m,2H),1.37(m,4H),1.10(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例442)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
442a)2,4,5−トリクロロピリミジン(978mg,5.33mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.52g,11.0mmol)を加えた。2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(1.030g,4.95mmol)を加え、反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を30mL水と30mLジクロロメタンの間で分配し、分離した。水層を30mLジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機物を50mLブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。内容物をシリカゲル上に濃縮し、ISCOカートリッジ(120gSiO2,0−40%EA:ヘキサン)でクロマトグラフにかけた。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを黄色の固体(1.40g,80%)として単離した。m.p.=156−160℃;LCMS(m/e)=355(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.30(d,1H,J=8.8Hz),8.13(s,1H),7.87(s,1H),6.57(d,1H,J=8.8Hz),6.52(s,1H),3.93(s,3H),3.88(t,4H,J=4.8Hz),3.16(t,4H,J=4.8Hz)。
442b)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(104mg,0.293mmol)、2−メトキシエタノール(3mL)中3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(55.0mg,0.289mmol)溶液をバイアルに加えた。4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.10mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。6時間後、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;150mg,0.474mmol)を加え、反応液を室温まで冷却し、一晩撹拌し、真空下でセライトによって濃縮し、クロマトグラフにかけた(2×24g ISCOアミンカラム,0−0.5%MeOH:DCM)。生成物は、約純度75%であった。再びクロマトグラフにかけ、(2×4g ISCOアミンカラム,DCM)、5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンをベージュ色の粉末(25mg,17%)として単離した。m.p.=157−162℃;LCMS(m/e)509(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.25(d,1H,J=8.8Hz),8.00(s,1H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.83(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,1H,J=9.1Hz),3.92(s,3H),3.89(t,4H,J=4.8Hz),3.15(t,4H,J=4.8Hz),2.91(m,4H),2.64(m,4H),2.57(q,2H,J=7Hz),1.10(t,1H,J=7Hz)。
(実施例443)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
443a)2,4,5−トリクロロピリミジン(1.05g,5.73mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.18g,8.55mmol)、さらに4−モルホリノアニリン(1.017g,5.71mmol)を加えた。一晩撹拌したのち、水(30mL)およびジクロロメタン(30mL)を加え、相を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で1回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけた(120gSiO,0−60%EA:ヘキサン)。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを黄色の固体として単離した(1.29g,70%)。m.p.=168−172℃;LCMS(m/e)325(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.38(s,1H),8.30(s,1H),7.37(d,2H,J=9.0Hz),6.96(d,2H,J=9.0Hz),3.74(t,4H,J=4.9Hz),3.11(t,4H,J=4.9Hz)。
443b)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(96mg,0.29mmol)、さらに2−メトキシエタノール(2.7mL)中3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(52mg,0.27mmol)溶液をバイアルに加えた。塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.10mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。6時間後、反応液を冷却し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;400mg,1.25mmol)を加え、反応液を一晩撹拌し、真空下でセライト上に濃縮し、クロマトグラフにかけた(24gアルミナカラム,DCM)。5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを黄色の粉末(40mg,31%)として単離した。m.p.=190−194℃;LCMS(m/e)479(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.04(s,1H),7.23(m,1H),7.16(d,1H,J=7.9Hz),7.04(dd,1H,J=2.1,2.2Hz),7.00(m,2H),6.82(s,1H),6.72(dd,1H,J=2.2,8.3Hz),3.81(t,4H,J=4.8Hz),3.12(t,4H,J=4.8Hz),2.89(m,4H),2.62(m,4H),2.57(q,2H,J=7Hz),1.09(t,1H,J=7Hz)。
(実施例444)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
444a)2,4,5−トリクロロピリミジン(0.960g,5.2mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.20g,8.70mmol)、さらに3−モルホリノアニリン(0.875g,4.90mmol)を加えた。一晩撹拌したのち、水(30mL)およびジクロロメタン(30mL)を加え、相を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で1回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフにかけた(120gSiO,0−50%EA:ヘキサン)。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを灰色がかった白色固体として単離した(1.16g,73%)。m.p.=142−145℃;LCMS(m/e)325(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.38(s,1H),7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.01(d,1H,J=7.8Hz),6.75(d,1H,J=8.4Hz),3.88(t,4H,J=4.8Hz),3.21(t,4H,J=4.8Hz)。
444b)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(96mg,0.29mmol)、さらに2−メトキシエタノール(2.7mL)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(52mg,0.27mmol)溶液をバイアルに加えた。4M塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.10mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。6時後、反応液を冷却し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;400mg,1.25mmol)を加え、反応液を一晩撹拌し、真空下でセライトによって濃縮し、クロマトグラフにかけた(24gアルミナカラム,EtOAC−5%MeOH:EtOAC−5%MeOH:DCM)。5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ−[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを黄色の発泡体状物質(64mg,49%)として単離した。LCMS(m/e)479(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.01(s,1H),7.47(m,2H),7.37(d,1H,J=2.0Hz),7.14(dd,1H,J=2.3,8.1Hz),6.96(d,1H,J=7.9Hz),6.92(m,3H),6.82(s,1H),3.89(t,4H,J=4.8Hz),3.16(t,4H,J=4.8Hz),2.85(m,4H),2.63(m,4H),2.57(q,2H,J=7Hz),1.10(t,1H,J=7Hz)。
(実施例445)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド
445a)(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.10g,9.68mmol)を丸底フラスコに加え、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。フラスコを0℃で冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.60g,8.72mmol)を加えた。沈殿物が生じ、反応液を10分間撹拌し、トリエチルアミン(3.00mL,21.5mmol)および無水酢酸(1.20mL,12.7mmol)を同時にシリンジで加えた。15分後、外部冷却を外し、内容物を窒素雰囲気下で撹拌した。45分後、内容物を100mLDCMと100mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。層を分離し、水相を100mL DCMで1回抽出した。有機画分を100mLブラインで1回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、8gセライト上へ濃縮し、ISCOカートリッジ(120g,0−100%EA:ヘキサン)でクロマトグラフにかけ、生成物が75%で溶出し始めた。N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドを白色固体として単離した(1.08g,41%)。m.p.=222−225℃;LCMS(m/e)303(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.99(s,1H),6.30(d,1H,J=7Hz),5.69(d,1H,J=7.5Hz),3.83(m,2H),2.25(m,1H),2.04(m,1H),1.90(s,3H),1.80(m,2H),1.33(m,4H)。
445b)N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミド(170.0mg,0.5607mmol)、さらに2−メトキシエタノール(7mL,90mmol)中3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(103.0mg,0.5413mmol)溶液をバイアルに加えた。塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。4.5時間後、反応液を室温まで冷却し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;530mg,1.68mmol)を加え、30分間撹拌した。ポリマーを濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCMに溶解し、セライト上へ濃縮し、クロマトグラフにかけ(2×12g SiO2,ISCO,0−10%(5%NH4OH:MeOH):DCM)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミドをベージュ色の固体(170mg,69%)として得た。m.p.=248−250℃;LCMS(m/e)457(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.88(s,1H),7.28(m,2H),7.04(d,1H,J=7.5Hz),6.77(s,1H),6.02(s,1H),5.73(s,1H),3.81(m,2H),2.81−2.91(m,4H),2.5−2.6(m,6H),2.26(m,1H),2.13(m,1H),1.81(m,2H),1.71(s,3H),1.2−1.4(m,4H),1.10(t,3H,J=7Hz)。
(実施例446)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
446a)(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.10g,9.68mmol)を丸底フラスコに加え、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。フラスコを0℃で冷却し、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.60g,8.72mmol)を加えた。沈殿物が生じ、反応液を10分間撹拌し、トリエチルアミン(3.00mL,21.5mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.8mL,12.9mmol)を同時にシリンジで加えた。15分後、外部冷却を外し、内容物を窒素雰囲気下で撹拌した。45分後、内容物を、100mL DCMと100mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。層を分離し、水層を100mL DCMで1回抽出した。有機画分を100mLブラインで1回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、8gセライト上へ濃縮し、ISCOカートリッジ(120g,0−100%EA:ヘキサン)でクロマトグラフにかけると、生成物が50%で溶出し始めた。モノトリフルオロアセチル化およびビストリフルオロアセチル化が認められた。単一の画分は純粋なモノアセチル化であり、これを濃縮し、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(206mg,7%)を白色の発泡体状物質として得た。LCMS(m/e)357(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),7.15(s,1Hz),5.53(d,1H,J=7.3Hz),4.05(m,1H),3.82(m,1H),2.21(m,1H),2.15(m,1H),1.88(m,2H),1.42(m,4H)。
446b)N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(204mg,0.571mmol)、2−メトキシエタノール(7mL)中3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(106mg,0.557mmol)を、バイアルに加えた。4M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.2mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。7時間後、反応液を室温まで冷却し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;530mg,1.68mmol)を加え、30分間撹拌した。ポリマーを濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCMに溶解し、クロマトグラフにかけ(2×12g SiO2,ISCO,0−10%MeOH:DCM)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(128mg,45%)をベージュ色の固体として得た。m.p.=165℃;LCMS(m/e)511(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.94(s,1H),7.32(m,2H),7.08(d,1H,J=8.1Hz),6.93(s,1H),5.27(d,1H,J=7.4Hz),3.99(m,1H),3.87(m,1H),3.68(m,3H),3.11(m,2H),2.7−2.9(m,4H),2.30(d,1H,J=11.4Hz),2.16(d,1H,J=11.7Hz),1.8−1.9(m,2H),1.2−1.6(m,8H)。
(実施例447)
3−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−尿素
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(78mg,0.15mmol)および炭酸カリウム(125mg,0.904mmol)を、メタノール(10mL)と混合し、45℃で加熱した。3.5日撹拌した後、反応は〜60%終了した。さらに3日後、混合物をエバポレートし、乾燥したが、再可溶化物質(DCM:MeOH)のHPLCによると、反応は終了していた。混合物を再濃縮し、固体を濾過したのちに乾燥した。1,4−ジオキサン(5mL)さらに、トリエチルアミン(0.2mL,1.4mmol)およびN,N−ジメチルカルバモイルクロリド(21μL,0.23mmol)を加え、反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。一晩撹拌したのち、0.5mL DMFを加え、混合物を超音波処理し、全ての内容物を可溶化した。さらに24時間後、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(50μL,0.5mmol)を加え、撹拌し続けた。24時間後、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(50μL,0.5mmol)を3mLジクロロメタンとともに加えて、溶解性を上げ、フラスコの側壁をリンスした。5時間後、内容物をセライト上へ濃縮し、ISCOカラムでクロマトグラフにかけ、10%(5%NH4OH:MeOH):DCMで溶出した。生成物は10%極性溶媒混合物で溶出し、回収し、濃縮し3−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−尿素(52mg,70%)を黄色の膜状物として得た。LCMS(m/e)486(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.85(s,1H),7.28(m,2H),7.03(m,2H),6.08(d,1H,J=7.1Hz),4.85(d,1H,J=7.2Hz),3.82(m,1H),3.71(m,1H),2.94(m,5H),2.68(s,6H),2.62(m,7H),2.28(m,1H),2.15(m,1H),1.80(m,2H),1.2−1.4(m,5H),1.12(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例448)
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
(R)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(82mg,0.30mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(81mg,0.27mmol)および4.00M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)を2−メトキシエタノール(2.5mL)中で混合し、120℃で加熱した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、10mLエチルエーテルで希釈した。固体および粘性物質の混合物が生じ、これは処理しづらいため、混合物をさらに10mL DCMで希釈し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;0.64g,2.0mmol)を加え、4時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体を得て、これをDCM/MeOHに溶解し、クロマトグラフにかけ(ISCO,2×12g,0−5%MeOH:DCM)、2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(72mg,49%)を白色固体として得た。m.p.=188−191℃;LCMS(m/e)535(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.07(s,1H),8.65(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.43(dd,1H,J=7.8,8.0Hz),7.28(m,2H),7.09(dd,1H,J=7.4,7.7Hz),7.03(d,1H,J=8.1Hz),6.88(s,1H),4.40(br m,1H),4.05(m,1H),3.04(d,3H,J=4.8Hz),2.85(m,8H),2.7(m,3H)。
(実施例449)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
(R)−3−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(82mg,0.30mmol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(95mg,0.28mmol)および4.00M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)を2−メトキシエタノール(2.5mL)中で混合し、120℃で加熱した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、10mLエチルエーテルで希釈した。固体および粘性物質の混合物を生じ、これは処理しづらいため、混合物をさらに10mL DCMで希釈し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;0.75g,2.37mmol)を加え、4時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物を得て、これをクロマトグラフにかけた(ISCO,2×12g,0−5%MeOH:DCM)。生成物を5%MeOHで溶出し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(145mg,90%)を灰色がかった白色の発泡体状物質として得た。LCMS(m/e)577(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.29(m,1H),7.05(d,1H,J=7.8Hz),6.88(s,1H),5.42(d,1H,J=7.5Hz),5.41(br s,1H),4.05(m,1H),3.85(m,1H),3.74(t,1H,J=4.5Hz),3.50(t,1H,J=4.5Hz),3.22(m,1H),2.8−3.0(m,7H),2.79(s,3H),2.5−2.8(m,3H),2.21(m,1H),1.83(m,1H),1.36(m,4H)。
(実施例450)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(776mg,2.17mmol)を加え、2−メトキシエタノール(15mL)中3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(447mg,2.03mmol)溶液をバイアルに加えた。4.00M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(1.1mL)を加え、反応液を120℃で加熱した。3時間後、反応液を室温まで冷却し、85mLエーテルを加えた。HCl塩が固体ではなく油状物として生じたため、MeOHおよびDCMを加えて再溶解した。マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;2.45g,7.7mmol)を加え、1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、クロマトグラフにかけ(2×12g SiO2,ISCO,0−10%MeOH:DCM)、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(414mg,38%)をベージュ色の固体として得た。m.p.=180−182℃;LCMS(m/e)541(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.88(m,1H),7.23(s,1H),7.22(d,1H,J=8.5Hz),7.04(d,1H,J=8.5Hz),6.81(s,1H),5.22(d,1H,J=7.5Hz),4.0(m,1H),3.68(m,1H),3.54(t,1H,J=5.5Hz),3.36(s,3H),2.92(m,4H),2.74(m,4H),2.28(m,1H),2.15(m,1H),1.80(m,4H),1.2−1.5(m,4H)。
(実施例451)
N*4*−((1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(313mg,0.578mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1.0Mの水酸化カリウム水溶液(3.0mL)を加えた。反応液を60℃で7時間加熱し、HPLCにより反応が終了した。反応液を冷却し、30mL飽和炭酸水素ナトリウム−20mL水を注ぎ、4×50mL DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、アミンを灰色がかった白色の膜状物(260mg,100%)として得た。LCMS(m/e)445(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.28(m,2H),7.01(d,1H,J=7.9Hz),6.79(s,1H),5.14(d,1H,J=8.0Hz),3.75(m,1H),3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.91(m,4H),2.75(m,6H),2.58(m,1H),2.16(m,1H),2.04(m,1H),1.78(m,2H),1.32(m,6H)。
(実施例452)
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド
N*4*−((1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを塩化メチレン(5mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.15mL,1.1mmol)、さらに2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.025mL,0.23mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、室温で45分間撹拌し、10mL飽和炭酸水素ナトリウムと10mL DCMの間で分配した。水層を分離し、3×10mL DCMで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。結果として得られた油状物をスルホン酸樹脂カートリッジで精製し、メタノールで洗浄し、アンモニア/メタノールで溶出した。真空下で濃縮し、DCMから再濃縮し、油状物を得た。続いてシリカゲル(0−10%MeOH:DCM,12g SiO2)で精製し、2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド(55mg,53%)を無色の膜状物として得た。LCMS(m/e)591(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.88(s,1H),7.21(d,1H,J=7.9Hz),7.18(s,1H),7.01(d,1H,J=7.9Hz),6.97(s,1H),5.36(d,1H,J=7.5Hz),5.31(s,1H),3.84(m,1H),3.61(q,2H,J=9.0Hz),3.55(t,2H,J=5.4Hz),3.36(s,3H),3.29(m,1H),2.9(m,4H),2.72(m,6H),2.17(m,2H),1.82(m,2H),1.34(m,4H)。
実施例453−455では、実施例452と同様に調製し、トリフルオロエタンスルホニルクロリドを適切に置換されたスルホニルクロリドに置き換えた。
(実施例453)
エタンスルホン酸((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド
32%収率で、茶色の発泡体状物質として単離した。LCMS(m/e)537(M+1));H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.27(m,2H),7.04(d,1H,J=8.0Hz),6.77(s,1H),5.46(d,1H,J=7.9Hz),5.00(m,1H),3.87(m,1H),3.59(m,1H),3.37(s,3H),3.23(m,1H),2.6−3.1(m,11H),2.21(m,2H),1.82(m,2H),1.37(m,5H),1.20(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例454)
シクロプロパンスルホン酸((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド
41%収率で、灰色がかった白色の発泡体状物質として単離した。LCMS(m/e)549(M+1));H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.25(m,2H),7.04(d,1H,J=8.2Hz),6.77(s,1H),5.39(d,1H,J=5.1Hz),5.30(s,1H),3.87(m,1H),3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.23(m,1H),2.92(m,4H),2.75(m,6H),2.24(m,3H),1.81(m,2H),1.39(m,4H),1.19(m,1H),0.90(m,2H),0.72(m,1H)。
(実施例455)
プロパン−2−スルホン酸((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド
11%収率で、白色の膜状物として単離した。LCMS(m/e)551(M+1));H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.24(m,2H),7.03(d,1H,J=7.5Hz),6.79(s,1H),5.44(d,1H,J=7.7Hz),5.01(d,1H,J=7.0Hz),3.87(m,1H),3.54(t,2H,J=5.6Hz),3.49(s,2H),3.36(s,3H),3.24(m,1H),2.7−2.95(m,12H),2.20(m,2H),1.81(m,2H),1.70(m,2H),1.55(m,6H),1.38(m,4H),0.94(t,3H,J=7.4Hz)。
(実施例456および実施例457)
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドおよび2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸イソプロピルエステル
12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミン(101mg,0.435mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.140g,0.443mmol)および10−カンファースルホン酸(0.141g,0.607mmol)を、イソプロピルアルコール(4mL)中で混合し、マイクロ波照射によって、120℃でのべ1.5時間加熱した。混合物をマクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;0.45g,1.4mmol)で処理し、30分間撹拌し、真空下で濃縮し、クロマトグラフにかけた(ISCO2×12g SiO2,0−10%MeOH:DCM)。アミド生成物を10%MeOHで溶出し、その前にエステルが〜8%MeOHで溶出した。2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを黄色の固体(95mg,43%)として単離した。m.p.=233−236℃;LCMS(m/e)511(M+1);H−NMR(DMSO−d,400MHz)δ 9.30(s,1H),9.22(s,1H),8.53(m,1H),8.17(s,1H),7.51(m,2H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.77(s,1H),3.59(m,1H),3.41(m,3H),3.28(m,1H),3.23(s,3H),2.95(m,1H),2.75(m,3H),2.55(m,1H),2.25(m,1H),2.04(m,2H),1.45(m,2H)。
2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸イソプロピルエステルを黄色の発泡体状物質(15mg,6%)として単離した。LCMS(m/e)540(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.81(d,1H,J=7.8Hz),7.38(dd,1H,J=9.5,10.1Hz),7.0−7.2(m,3H)6.84(m,2H),5.24(七重線,1H,J=6.3Hz),3.75(m,1H),3.53(m,3H),3.34(s,4H),3.09(m,1H),2.2−2.3(m,3H),1.72(m,1H),1.33(d,6H,J=6.3Hz)。
(実施例458)
(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル
458a)2,4,5−トリクロロピリミジン(335mg,1.83mmol)、ラセミ 3−endo−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−endo−カルボン酸エチル塩酸塩(335mg,1.54mmol)および炭酸カリウム(712mg,5.15mmol)をテトラヒドロフラン(15mL,180mmol)中で混合し、窒素雰囲気下で撹拌した。45時間後、混合物を水(50mL)で希釈し、3×50mL DCMで抽出した。有機抽出液をブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮し、クロマトグラフにかけ(ISCO40g SiO2,0−15%EA:ヘキサン)、(2−endo,3−endo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル(276mg,55%)を白色固体として得た。m.p.=100−102℃;LCMS(m/e)328(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.97(s,1H),7.08(d,1H,J=7.4Hz),6.36(m,1H),6.20(m,1H),4.95(m,1H),4.07(m,2H),3.35(s,1H),3.28(m,2H),1.4−1.6(m,2H),1.20(t,3H,J=7.1Hz)。
458b)(2−endo,3−endo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル(263mg,0.801mmol)および3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(179mg,0.812mmol)を、2−メトキシエタノール(10mL)を入れた丸底フラスコ中で混合し、4M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(0.4mL)を加え、混合物を115℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、固体を生成し、これを50mL無水エーテルで希釈し、固体を濾過して回収した。乾燥した生成物は粘性のある固体であったため、60mLメタノールとともにRBFに移し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(0.5g,1.6mmol)で処理し、濾過し、回収した。真空下で濃縮し、(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル(316mg,77%)を油状の発泡体状物質として、純度〜85%でHPLCによって得た。LCMS(m/e)512(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.32(d,1H,J=8.2Hz),7.06(d,1H,J=8.2Hz),6.96(s,1H),6.58(m,1H),6.41(m,1H),6.22(m,1H),4.95(m,1H),4.07(q,2H,J=7.2Hz),3.90(m,1H),3.74(m,1H),3.52(m,1H),3.40(s,2H),3.35(s,4H),3.32(m,1H),3.25(m,4H),1.63(d,1H,J=9.1Hz),1.46(d,1H,J=9.1Hz),1.16(t,3H,J=7.2Hz)。
(実施例459)
(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルエステル(316mg,0.617)をメタノール(5mL)に溶解し、1.0Mの水酸化カリウム水溶液(1.0mL)を加えた。4時間後、溶液を10%NH4Cl(10mL)で酸性にし、4×20mL DCMで抽出した。HPLCおよびLCMSは酸とメチルエステルの混合物を示した。粗生成物を5mLジオキサンに再溶解し、1mL 1M KOHを加えた。5時間後、HPLCによると、加水分解が終了した。この物質に20mL 10%NH4Cl:20mL DCMを注いだ。1N HClでpHをpH6に調整し、エマルジョンを得た。一晩静置して、多少分配したため、層を分離し、水層を3×10mL DCMで抽出した。有機層はスラッジ状のエマルジョンであり、水(20mL)で希釈したが分配は起こらなかった。エマルジョンを真空下で濃縮し、トルエンと共沸し、1.2gの固体を得た。この生成物の半分を、精製をすることなく次反応に用いた。粗(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸(150mg,0.31mmol)をDMFおよび4−メチルモルホリン(0.50mL,4.5mmol)で懸濁し、0℃まで冷却し、トルエン(1.0mL)中1.00Mのクロロギ酸イソプロピルを加えた。30分後、メタノール(0.80mL)中2.00Mのアンモニアを加え、反応液を30分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)を加えた。混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。RP−HPLC(7−27%アセトニトリル:水)で精製し、マクロ多孔性カーボネート樹脂と遊離塩基を形成し、(2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(37mg,25%)を白色固体として得た。m.p.=183−186℃;LCMS(m/e)483(M+1);H−NMR(CDOD,400MHz)δ 7.76(s,1H),7.54(s,1H),7.26(d,1H,J=8.2Hz),7.00(d,1H,J=8.2Hz),6.31(m,1H),6.13(m,1H),3.55(t,2H,J=5.4Hz),3.1−3.4(m,13H),2.90(m,4H),2.72(m,6H),1.50(m,2H)。
(実施例460)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(271mg,1.53mmol)および3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(425mg,1.28mmol)を2−メトキシエタノール(10mL)中で混合し、4.00M塩化水素1,4−ジオキサン溶液(1.0mL)を加えた。反応液を120℃で6時間加温し、反応液を室温まで1時間冷却し、マクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;2.2g,6.95mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物を得た。この物質をISCOカラム(40g,0−15%(5%NH4OH:MeOH):DCM,セライト乾式充填)でクロマトグラフにかけた。生成物を15%極性溶媒によって低純度で溶出したため、RP−HPLC(5−25%アセトニトリル:水)で精製した。不純物のない物質を濃縮し、マクロ多孔性カーボネート樹脂で遊離塩基を形成し、3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(13mg,2%)を橙色の膜状物として得た。LCMS(m/e)472(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.57(d,1H,J=8.0Hz),7.45(d,1H,J=7.7Hz),7.04(s,1H),6.91(m,3H),6.07(s,1H),3.88(s,2H),3.48(s,2H),3.06(m,2H),2.94(m,2H),2.72(d,3H,J=4.6Hz),2.68(s,3H)。
(実施例461)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
461a)7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(215mg,0.967mmol)を密封可能なバイアルに入れ、アセトニトリル(10mL)に懸濁し、(S)−2−トリフルオロメチル−オキシラン(130μL,1.5mmol)、さらにマクロ多孔性カーボネート樹脂(3.16mmol/g 充填;0.810g,2.56mmol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールを橙色の油状物(316mg,97%)として得て、これをさらに精製することなく用いた。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.67(s,1H),6.83(s,1H),4.05(m,1H),3.95(s,3H),2.6−3.0(m,10H);19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ −78.7(s)。
461b)(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オール(316mg,0.95mmol)を10mLメタノールに溶解し、10%Pd/C,50%湿体(5:45:50,パラジウム:カーボンブラック:水,0.105g)を加え、混合物を水素雰囲気下で(バルーン)一晩撹拌した。メタノールとともにセライトで濾過し、(S)−3−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(268mg,93%)を得て、これをさらに精製することなく用いた。2−メトキシエタノール(4mL)中(S)−3−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(88mg,0.29mmol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(101mg,0.298mmol)および10−カンファースルホン酸(0.10g,0.43mmol)をマイクロ波用容器中で、120℃でのべ4時間加熱した。薄茶色の溶液を3mL飽和炭酸水素塩溶液で希釈し、得られた懸濁液に12mL飽和炭酸水素塩溶液を加え、完全に混合し、濾過し、生成物を純度〜80%で、HPLCによって得た(93mg)。エーテルから粉末にしようとしたが、油状物が得られたため、物質をRP−HPLC(10−30%アセトニトリル:水)で精製し、マクロ多孔性カーボネート樹脂で遊離塩基を形成し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色固体(81mg,46%)として得た。m.p.=122−127℃;LCMS(m/e)608(M+1);H−NMR(CDOD,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.58(s,1H),7.1−7.3(m,3H),7.04(s,1H),4.70(m,1H),3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.4−3.7(m,6H),3.25(m,4H),2.95(s,3H),2.32(s,1H),2.14(m,2H),1.82(m,2H),1.2−1.6(m,5H)。
(実施例462)
(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
(S)−3−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(88mg,0.29mmol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(0.104g,0.292mmol)および10−カンファースルホン酸(0.10g,0.43mmol)をマイクロ波用容器で、120℃でのべ5時間、次いで1.5時間140℃で加熱した。暗茶色の溶液に撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)を加え、5分間撹拌し、上澄みを除去し、固体を10mL水と撹拌した。これらの固体をRP−HPLC(10−30%アセトニトリル:水)で精製し、さらにマクロ多孔性カーボネート樹脂で遊離塩基を形成し、(S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールを黄色の固体(64mg,36%)として得た。m.p.=95−102℃;LCMS(m/e)624(M+1);H−NMR(CDOD,400MHz)δ 7.93(m,2H),7.69(d,1H,J=8.7Hz),6.81(s,1H),6.69(s,1H),6.55(m,1H),4.68(m,1H),3.85(m,10H),3.3−3.5(m,6H),3.20(m,4H),3.10(m,2H),2.85(m,2H)。
(実施例471)
N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩
471a)2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルの合成。
500ml丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(11.68g,63.1mmol)、トルエン(200ml)およびメタノール(30ml)をそれぞれ加えた。ジエチルエーテル(38ml,76mmol)中トリメチルシリルジアゾメタン(2M)に、室温で30分間以上滴下した。溶液を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色の固体として得た。残余の溶媒をメタノール(100ml)とともにエバポレートし、12.52gの黄色の固体(100%収率)を得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.28(d,1H,J=7.58Hz),8.10−8.22(m,2H),3.93(s,3H)。
4711b)8−ニトロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの合成。
300ml丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチル(12.52,63mmol)、N−メチルエチレンジアミン(4.82g,65mmol)、DMF(200ml)およびK2CO3(10.49g,76mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を90℃に18時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。混合物を氷に注ぎ、1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。残余の水を真空下で一晩除去した。固体をジエチルエーテルとメタノール(9/1)で分配した。固体を濾過し、洗浄し、9.20gの薄黄色の固体を得た(41.6%収率)。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.50(bs,1H),7.68(s,2H),7.50(s,1H),3.23.38(m,4H),2.90(s,2H)。
471c)8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの合成。
500ml丸底フラスコに、8−ニトロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(6.70g/30.3mol)、10%Pd/C(1.30g,触媒)およびエタノール(300ml)を加えた。この不均一系混合物を真空下で排気し、水素をバルーンで加えた。この手順を3回繰り返した。反応液を室温で、水素バルーン下で18時間撹拌した。DMF(300ml)を加えた。混合物を50℃で1時間加熱した。次いで、内容物をセライトで濾過し、還流温度でメタノールと洗浄した。溶媒を真空下で除去し、4.33gの茶色の固体(75%収率)を得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−7.69(bs,1H),7.18(d,1H,J=10.34Hz),6.09(dd,1H,JJ=8.34,2.02Hz),6.04(d,1H,J=2.02Hz),5.40(s,2H),3.12(bs,4H),2.70(s,3H)
471d)8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピンの合成。
1−リットルの丸底フラスコに、8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(4.33g,22.6mmol)およびジオキサン(300ml)を加えた。次いで、混合物を600℃で加熱した。ジエチルエーテル(40ml,200mmol)中5Mボランジメチルスルフィド錯体を30分間以上滴下した。反応液を還流温度まで18時間加熱した。室温まで冷却し、反応内容物を撹拌したメタノール溶液(300ml)に加え、1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粘性のある残渣を得た。この残渣をメタノール(20ml)と分配し、6N HCl(40ml)を室温で加えた。混合物を還流温度まで1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した(1×200ml)。水溶液をpH8まで、50%NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(2×250ml)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮散して乾燥した。生成物(2.58g,64%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア(メタノール中2%から25%アンモニア)を溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−6.90(d,1H,J=7.83Hz),6.309s,1H),6.21(dd,1H,JJ=7.83,2.02)3.83(s,2H),3.47(s,2H)3.03−3.08(m,2H),2.90−2.95(m,2H),2.85(s,3H)。
471e)N,N−(2−ニトロフェニル)−ビス−メタンスルホンアミドの合成
500ml丸底フラスコに、2−ニトロアニリン(9.53g,67.6mmol)およびピリジン(250ml)を加えた。メタンスルホニルクロリド(27.5ml,338mmol)を30分間以上窒素下で滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、茶色の固体を得た。固体をジクロロメタン(500ml)中に溶解した。ジクロロメタン溶液を1N HCl(300ml)、水(300ml)およびブライン(200ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、ジクロロメタン(150ml)で洗浄した。溶媒を揮散し、暗固体(15.00g,84%収率)を得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.18(d,1H),7.75−7.90(m,2H),3.57(s,6H)。
471f)N−(2−ニトロフェニル)−メタンスルホンアミドの合成。500ml丸底フラスコに、N,N−(2−ニトロフェニル)−ビス−メタンスルホンアミド(15.00g,56.7mmol)およびTHF(200ml)を加えた。THF(55ml,55mmol)中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムを窒素下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(500ml)と水(200ml)で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮し乾燥した。所望の生成物(5.70g,47%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−9.83(s,1H),8.04(d,1H),7.70−7.80(m,1H),7.65(d,1H),7.35−7.44(m,1H),3.24(s,3H)。
471g)N−(2−アミノ−フェニル)−メタンスルホンアミドの合成。500ml丸底フラスコに、N−(2−ニトロ−フェニル)−メタンスルホンアミド(5.70g,26.4mmol)、エタノール(250ml)および10%Pd/C(1.10g)を加えた。反応液を真空にし、水素をバルーンで3回加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。固体をセライトで濾過し、メタノール(200ml)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た(5.00g,100%収率)。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.70(bs,1H),7.06(d,1H),7.00(t,1H),6.73(d,1H),6.54(t,1H),5.10(bs,2H),2.90(s,3H)。
471h)N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミドの合成。50ml丸底フラスコに、N−(2−アミノ−フェニル)−メタンスルホンアミド(2.00g,10.7mmol)、2,4,5−トリクロロピリミジン(6g,32.6mmol)を加えた。反応混合物を500℃で3時間加熱した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。生成物(1.30g,36%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として単離した。
NMR 1H−(DMSO)−δ−9.30(s,1H),9.07(s,1h),8.39(s,1H),7.57−7.65(m,1H),7.43−7.48(m,1H),7.23−7.40(m,1H),3.00(s,3H)。
471i)N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩の合成。40mlシュアシール反応容器に、8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.33g,2mmol)、2−メトキシエタノール(6ml)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(0.60g,1.8mmol)、4M HClジオキサン溶液(1ml,4mmol)を加えた。反応液を還流温度まで3時間加熱した。室温まで冷却し、固体を濾過し、冷却した2−メトキシエタノールで洗浄し、白色固体(0.60g,70%収率)を得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−9.32(s,1H),8.99(bs,2H),8.90(bs,1H),8.26(s,1H),7.83(d,1H,J=6.82Hz),7.45(d,1H,7.58Hz),7.25−7.38(m,2H),7.20(d,1H,J=8.59Hz),7.12(s,1H),7.08(d,1H,J=8.59),4.05(bs,2H),3.17(bs,2H),3.10(bs,2H),2.93(s,3H),2.66(s,3H)。LCMS(ESI+)510.14(M+H);MP=270−274℃。
(実施例472)
{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸メチルエステル
{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸メチルエステルの合成。40mlシュアシール反応容器に、N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩(53mg,0.11mmol)、メチルブロモ酢酸(0.010ml,0.11mmol)、テトラヒドロフラン(5ml)およびHunig塩基(0.2ml,1.2mmol)を加えた。反応液を70℃で5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物(25mg,41%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.04(s,1H),7.74(d,1H,J=7.33Hz),07.61(s,1H),7.46(d,1H,J=7.08Hz),7.02−7.35(m,3H),7.07(s,1H),6.92(d,1H,J=8.34Hz),6.869d,1H,J=8.08Hz),6.82(s,1H),3.83(s,2H),3.75(s,3H),3.30(s,2H),3.02(bd,2H,J=4.65Hz),2.96(bd,2H,J=5.31Hz),2.91(s,3H),2.69(s,3H)。
LCMS(ESI+)546.31(M+H);MP=106−124℃。
(実施例473)
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル.
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステルの合成。生成物(15mg,24%収率)を実施例472記載のように単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,1H,J=7.58Hz),7.51(d,1H,J=7.33Hz),7.25−7.35(m,2H),7.20−7.25(bs,1H),6.93−7.08(m,2H),694(s,1H),4.35−4.55(m,2H),4.00−4.20(m,2H),3.15−3.35(m,4H),3.00−3.10(m,2H),2.96(s,3H),2.73(s,3H),2.15(s,3H)。LCMS(ESI+)560.12(M+H);MP=86−120℃。
(実施例474)
N−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドの合成
N−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミドの合成。
生成物(30mg)を実施例472記載のように単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.06(s,1H),7.63−7.70(m,1H),7.54(s,1H),7.45−7.52(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.00−7.09(m,3H),6.93(s,1H),4.42(s,2H),3.57−3.65(m,2H),3.05−3.12(m,2H),2.93(s,3H),2.76(s,3H),2.65(s,3H);LCMS(ESI+)552.41(M+H);MP=95−161℃(発泡)。
(実施例475)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。40mlシュアシール反応容器に、8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.33g,2mmol)、メトキシエタノール(6ml)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.51g,1.1.5mmol)、4M HClジオキサン溶液(1ml,4mmol)を加えた。反応液を還流温度まで3時間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体を得た。生成物(0.53g,74%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア(メタノール中2%から30%アンモニア)を溶離液として単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−9.02(bs,1H),7.93(s,1H),7.32(d,1H,J=8.59Hz),7.16(bs,2H),6.93(d,1H,J=7.58),6.67(d,1h,J=7.58Hz),3.80−3.90(bm,1H),3.64(s,2H),3.30−3.40(bm,1H),3.17(d,1H,5.2Hz),2.92(s,3H),2.83−2.90(m,4H),2.82(s,3H),1.95−2.12(m,2H),1.65−1.75(m,2H),1.15−1.48(m,4H)。LCMS(ESI+)480.13(M+H);MP=153−206℃。
(実施例476)
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル
酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステルの合成。40mlシュアシール反応容器に、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(90mg,0.19mmol)、酢酸2−ブロモエチル(36mg,0.21mmol)、トリエチルアミン(0.3ml,2.1mmol)、KI(10mg,触媒)およびDMF(5ml)を加えた。反応液を70℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、茶色の固体を得た。所望の生成物(64mg,54%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.94(s,1H),7.16(d,1H,J=7.58Hz),7.06(d,1H,J=8.08Hz),6.93(s,1H),6.83(s,1H),5.37(d,1H,J=7.58Hz),5.31(d,1H,J=7.58Hz),4.20(t,2H,J=5.81Hz),3.85−4.00(m,3H),3.15−3.30(m,1H),2.95−3.10(m,4H),2.91(s,3H),2.78(s,3H),2.70(t,2H,J=6.13Hz),2.12−2.25(m,2H),2.07(s,3H),1.78−1.90(m,2H),1.30−1.50(m,4H)LCMS(ESI+)566.41(M+H);MP=110−142℃。
(実施例477)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。生成物(58mg,61%収率)を実施例472記載のように単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−9.14(s,1H),7.94(s,1H),7.40(d,1H,J=8.09Hz),7.26(s,1H),7.17(d,1H,J=8.84Hz,7.01(d,1H,J=8.84Hz),6.72(d,1H,J=7.58Hz),4.26(s,2H),3.80−3.90(m,1H),3.40−3.50(m,2H),3.07−3.15(m,2H),2.87(s,3H),2.76(s,3H),2.73(s,3H),1.95−2.12(m,2H),1.65−1.80(m,2H),1.20−1.45(m,4H)。LCMS(ESI+)558.14(M+H);MP=160−164℃。
(実施例478)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。25ml丸底フラスコに、2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル酢酸(50mg,0.09mmol)、ジオキサン(5ml)および1M LiOH(1mL,1mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。次いで、反応液をpH2まで1N HClで酸性にした。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。所望の生成物(10mg,21%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニアを溶離液として単離した。
NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.93(s,1H),7.15(d,1H,J=7.83Hz),7.04(d,1H,J=7.83Hz),6.93(s,1H),6.89(s,1H),5.38(d,1H,J=5.73Hz),5.29(s,1H),3.82−3.95(m,1H),3.80(s,2H),3.61(t,2H,J=5.31Hz),3.15−3.30(m,1H),2.99(bs,4H),2.91(s,3H),2.78(s,3H),2.61(t,2H,J=5.30Hz),2.10−2.30(m,2H),1.75−1.90(m,2H),1.30−1.50(m,4H)
LCMS(ESI+)524.38(M+H);MP=181−190℃。
(実施例479)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。生成物(18mg,24%収率)を実施例476記載のように単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.93(s,1H),7.15(d,1H,J=8.34Hz),7.08(d,1H,J=8.09Hz),6.94(s,1H),6.92(s,1H),3.95(s,2H),3.80−3.92(m,1H),3.18−3.30(m,1H),3.06(bs,4H),2.98(s,3H),2.78(s,3H),2.47(d,2H,J=4.72Hz),2.15−2.28(m,2H),1.60−1.85(m,2H),1.30−1.50(m,4H),0.70−0.90(m,1H),0.59(d,2H,J=5.40Hz),0.19(d,2H,J=4.80Hz)。LCMS(ESI+)534.38(M+H);MP=175−210℃。
(実施例480)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。生成物(30mg,40%収率)を実施例472記載の手順に従って、発泡体状固体として得た。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.95(s,1H),7.18(m,1H),7.08(m,1H,),6.94(s,1H),6.92(s,1H),3.95(s,2H),3.80−3.92(m,1H),3.18−3.30(m,1H),3.06(bs,4H),2.98(s,3H),2.78(m,1H),2.32(s,1H),2.15−2.28(m,2H),1.60−1.85(m,2H),1.30−1.50(m,4H),LCMS(ESI+)518.09(M+H)。
(実施例481)
8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ジメチルアミド
8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ジメチルアミドの合成。生成物(30mg,50%収率)を実施例476記載の手順に従って単離した。NMR 1H(CDCl3)−7.93(s,1H),7.11(bs,2H),6.94(bs,1H),6.87(bs,1H),5.35(dd,1H),4.28(s,2H),3.84−3.95(m,1H),3.44−3.52(m,2H),3.18−3.27(m,1H)3.12−3.17(m,2H),2.93(s,3H),2.83(s,6H),2.78(s,3H),2.15−2.28(m,2H),1.77−1.90(m,2H),1.30−1.50(m,4H)。LCMS(ESI+)551.40(M+H);MP=110−114℃。
(実施例482)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。生成物(72mg,63%収率)を実施例472記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.24(s,1H),7.20(d,1H,J=7.83Hz),7.12(s,1H),7.05(s,1H),6.95−7.03(m,1H),6.93(s,1H),5.48(d,1H,J=7.58Hz),5.35(d,1H,J=7.50Hz),4.55(s,2H),3.84−3.95(m,1H),3.81(bs,2H),3.18−3.32(m,3H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.16−2.32(m,2H),1.76−1.93(m,2H),1.35−1.50(m,4H)。LCMS(ESI+)574.40(M+H);MP=112℃(発泡)。
(実施例483)
2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
483a)2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド塩酸塩の合成。40mlシュアシール反応容器に、8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.33g,2mmol)、2−メトキシエタノール(6ml)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(0.53g,1.8mmol)、4M HClジオキサン溶液(1ml,4mmol)を加えた。反応液を還流温度まで3時間加熱した。室温まで冷却し、固体を濾過し、冷却した2−メトキシエタノールで洗浄し、白色固体を得た(0.48g,56%収率)。LCMS(ESI+)438.10(M+H)。
483b)2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドの合成。
40mlシュアシール反応容器に、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(70mg,0.15mmol)、メタンスルホニルクロリド(21mg,0.21mmol)、トリエチルアミン(0.3ml,2.1mmol)およびTHF(5ml)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。生成物(20mg,26%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−11.11(s,1H),8.64(d,1H,J=8.59Hz),8.11(s,1H),7.49(d,1H,J=8.83Hz),7.44(t,1H,J=8.08Hz),7.22(d,1H,J=8.34Hz),7.17(d,1H,J=7.33Hz),7.08(t,1H,J=7.83Hz),6.98(s,1H),6.21(bs,1H),4.45(s,2H),3.64(t,2H,J=4.80Hz),3.11(t,2H,J=4.80Hz),3.03(d,3H,J=5.20Hz),2.85(s,3H),2.66(s,3H)。LCMS(ESI+)516.10(M+H);;MP=200−207℃。
(実施例484)
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドの合成。生成物(315mg,46%収率)を実施例483b記載の手順に従って単離した。実施例473記載の手順に従って、315mgの所望の生成物を得た。NMR 1H−(CDCl3)−δ−11.07(s,1H),8.69(d,1H,J=8.59Hz,7.40−7.53(m,2H),7.14(d,1H,J=8.09Hz),7.05(d,2H,J=7.58Hz),6.97(s,1H),3.86(s,2H),3.529t,2H,J=5.56Hz),3.38(s,3H),2.92−3.07(bm,7H),2.79(s,3H),2.65(t,2H,J=5.53H)。LCMS(ESI+)496.40(M+H);;MP=172−174℃。
(実施例485)
2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
485a)酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステルの合成。40mlシュアシール反応容器に、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(105mg,0.19mmol)、酢酸2−ブロモエチル(36mg,0.21mmol)、トリエチルアミン(0.3ml,2.1mmol)、KI(10mg,触媒量)、およびDMF(5ml)を加えた。反応液を70℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、茶色の固体を得た。所望の生成物(10mg,10%)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離液として単離した。LCMS(ESI+)524.42(M+H)。
485b)2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドの合成。
生成物(2.4mg,26%収率)を発泡体状物質として実施例478記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDC)l3)−δ−11.10(s,1H),8.64(d,1H,J=8.34Hz),8.09(s,1H),7.50(d,1H,J=7.83Hz),7.43(t,1H,J=7.58Hz),7.20(d,1H,J=8.08Hz),7.00−7.15(m,4H),5.20−5.60(bm,1H),4.67(bs,1H),3.97(s,2H),3.74(t,2H,J=4.05Hz),3.10(bs,4H),3.04(d,3H,J=4.60Hz),2.81(s,3H),2.76(t,2H,J=4.05Hz)。LCMS(ESI+)482.38。
(実施例486)
2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドの合成。
生成物(22mg,28%収率)を実施例483b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−11.10(s,1H),8.65(d,1H,J=8.08),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.42−7.53(m,2H),7.22(s,1H),7.16(d,1H,J=8.08Hz),7.11(s,1H),7.08(d,1H,J=7.58Hz),6.70−6.85(m,2H),6.18−6.30(m,1H),4.53(s,2H),3.75−3.83n(m,2H),3.18−3.25(m,2H),3.04(d,3H,J=4.60Hz),2.87(s,3H)。LCMS(ESI+)532.40(M+H);;MP=104℃(発泡体状)。
(実施例487)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドの合成。
生成物(48mg,48%収率)を実施例483b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−11.07(s,1H),8.66(d,1H,J=8.33Hz),8.09(s,1H),7.40−7.55(m,2H),7.02−7.20(m,3H),6.99(s,2H),6.24(bs,1H),3.83(s,2H),3.39(bs,2H),2.95−3.10(m,7H),2.80(s,3H),2.30(s,1H)。LCMS(ESI+)476.40(M+H);;MP=181−185℃。
(実施例488)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドの合成。生成物(2.6mg,5%収率)を発泡固体として、実施例483b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.66(d,1H,J=8.33Hz),8.09(s,1H),7.40−7.55(m,2H),7.02−7.20(m,3H),6.99(s,2H),6.24(bs,1H),3.83(s,2H),3.39(bs,2H),2.95−3.10(m,9H),2.80(s,3H),2.34(s,2H)。LCMS(ESI+)514.13(M+H)。
(実施例489)
8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ジメチルアミド
8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ジメチルアミドの合成。
生成物(78mg,95%収率)を実施例483b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−11.08(s,1H),8.67(d,1H,J=8.33Hz),8.10(s,1H),7.48(d,1H,J=7.83Hz),7.40(t,1H,J=8.33Hz),7.00−7.20(m,3H),6.99(s,2H),6.95(s,1H),6.23(bs,1H),4.28(s,2H),3.49(bs,2H),3.10−3.18(m,2H),3.03(d,3H,J=4.53Hz),2.84(s,6H),2.82(s,3H)。LCMS(ESI+)509.40(M+H);;MP=108℃(発泡体状)。
(実施例490)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
490a)8−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。500ml丸底フラスコに、8−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(1.50g,8.47mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.00g,18.6mmol)、THF(50ml)および炭酸カリウム(3.50g,25.4mmol)をそれぞれ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を(100ml)と分配し、酢酸エチルで抽出した(3×100ml)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。所望の生成物(2.43g,98%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンと酢酸エチルを溶離液として単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−9.19(bs,1H),7.12(bs,1H),6.85−7.04(m,2H),4.20(bs,2H),3.50(bs,2H),2.84−3.00(bd,2H,rot.),2.79(s,3H),1.48(s,9H),1.34(s,9H)
490b)7−ブロモ−8−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。200ml丸底フラスコに、8−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g,13.2mmol)およびDMFを加えた。N−ブロモスクシンイミド(2.88g,16.2mmol)を少しずつ、15分間かけて加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(500ml)を加えた。有機層を水(100ml)、続いてブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を真空下で移し、茶色の固体を得た。所望の生成物(5.20g,86%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.84(bs,1H),7.40(bs,0.3H,rot),7.26(bs,0.7H,rot.),6.96(bs,1H),4.33(bs,0.6H,rot.),4.26(s,1.4H,rot.),3.61(bs,2H),2.92−3.03(m,5H),1.53(s,9H),1.43(s,9H)。
490c)7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。コンデンサー付き25ml丸底フラスコに、7−ブロモ−8−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(478mg,1.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg,0.05mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(70mg,0.2mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.983g,4.3mmol)を加えた。混合した固体を窒素で10分間パージした。ジオキサン(8ml)およびトリエチルアミン(0.6ml,4.3mmol)をそれぞれ加えた。反応液を還流温度まで1時間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、茶色の固体を得た。所望の生成物(400mg,87%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンおよび酢酸エチルを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.93(bs,1H),7.87(bs,1H),7.64(bs,0.5H,rot.),7.57(bs,0.5H,rot.),4.41(bs,0.5H,rot.),4.31(bs,0.5H,rot.),3.81(bs,4H),3.58−3.65(bm,2H),3.03−3.15(m,2H),2.98(s,3H),1.53(s,9H),1.42(s,9H),0.93(s,6H)。
490d)7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。25ml丸底フラスコに、7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.80g,7.8mmol)およびTHF(100ml)を加えた。30%過酸化水素(15ml)を0℃で加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン(125ml)を加えた。有機層を10%Na2S2O3水溶液(200ml)、次いでブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機物を真空下で移し、紫色の油状物を得た。所望の生成物(2.00g,65%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンと酢酸エチルを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.80(bs,05H,rot.),7.0(bs,0.5H,rot.),6.85(bs,1H)6.0(bs,2H),4.25(s,2H),3.60(s,2H),2.80−2.92(m,5H),1.52(s,9H),1.40(s,9H)。
490e)8−メトキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミンの合成。25ml丸底フラスコに、7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.45g,1.15mmol)、硫酸ジメチル(0.2ml)、アセトン(20ml)、水(1ml)および炭酸カリウム(0.47g,3.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150ml)と水(50ml)で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、灰色がかった白色固体を得た。固体をジクロロメタン(3ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、18時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥した。生成した固体をジクロロメタン(3×20m)とともにエバポレートした。所望の生成物(125mg,53%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンとメタノール中のアンモニアとを溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.20(s,1H),6.37(s,1H),4.0−4.40(m,5H),3.20−3.37(m,4H),2.88(s,3H)。
490f)8−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン。25ml丸底フラスコに、8−メトキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(125mg,0.6mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(200mg,1.5mmol)、アセトン(20ml)、水(1ml)および炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。生成物(95mg,60%収率)。LCMS(ESI+)266.41(M+H)。
490g)N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。生成物(28mg,29%収率)を実施例475記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.98(s,1H),7.96(s,1H),7.37(s,1H),6.72(s,1H),5.25−5.35(m,2H),4.00−4.10(m,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.55(t,2H,J=5.81Hz),3.39(s,3H),3.16−3.28(m,1H),3.04(bs,2H),2.70−2.99(m,5H),2.79(s,3H),2.68(t,2H,J=5.45Hz),2.14−2.30(m,2H),1.76−1.90(m,2H),1.32−1.52(m,4H)。LCMS(ESI+)568.51;;MP=89℃(発泡体状)。
(実施例491)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドの合成。生成物(21mg,29%収率)を実施例475記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−7.72(s,1H),7.17(bs,1H),6.88(s,1H),4.30−4.60(m,2H),3.95−4.05(m,1H),3.70−3.90(m,5H),3.40−3.55(m,2H),3.38(s,3H),3.14−3.35(m,3H),2.90(s,3H),2.45−2.52(m,2H),2.16(bs,1H),1.95−2.10(m,1H),1.18−1.34(m,4H)。LCMS(ESI+)530.09(M+H)。
(実施例492)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−1−メチル−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
492a)N−{(R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。40mlシュアシール反応容器に、8−メトキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(0.21g,1mmol)、メトキシエタノール(6ml)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.30g,0.9mmol)、4M HClジオキサン溶液(1ml,4mmol)を加えた。反応液を還流温度まで3時間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体を得た。生成物(0.14g,28%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンとメタノール中のアンモニア(メタノール中2%から30%アンモニア)を溶離液として単離した。LCMS(ESI+)510.13(M+H)。
492b)N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−1−メチル−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。40mlシュアシール反応容器に、N−{(R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(62mg,0.12mmol)、(R)−2−トリフルオロメチルオキシラン(30mg,0.27mmol)、グラム当たり3.16mmol充填したMP−カーボネート(80mg,0.25mmol)およびアセトニトリル(10ml)を加えた。混合物を50℃で18時間加熱した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。有機物を濃縮し、乾燥した。所望の生成物(18mg,24%収率)を逆相HPLCで単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.43(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.46(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),4.20−4.80(m,2H),3.82−4.00(m,1H),3.83(s,3H),3.10−3.60(m,7H),2.91(s,3H),2.89(s,3H),1.85−2.10(m,2H),1.60−1.75(m,2H),1.10−1.40(m,4H)。LCMS(ESI+)623.38(M+H);MP=63−66℃(発泡体状)。
(実施例493)
5−クロロ−N*2*−(7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−(7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンの合成。40mlシュアシール反応容器に、8−メトキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルアミン(0.21g,1mmol)、メトキシエタノール(6ml)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(0.30g,0.8mmol)、DL−10カンファースルホン酸(0.47g,2mmol)を加えた。反応液を還流温度まで3時間加熱した。室温まで冷却し、メタノール(10ml)とMP−カーボネート(0.70g,2.2mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、赤色の固体を得た。生成物(0.18g,34%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンおよびメタノール中のアンモニア(メタノール中2%から30%アンモニア)を溶離液として単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.28(d,1H,J=8.08Hz),8.06(s,1H),8.05(bs,1H),7.57(bs,1H),7.40(bs,1H),6.72(bs,1H),6.55(bs,1H),6.54(d,1H,J=9.60Hz),3.93(s,3H),3.88−3.92(m,6H),3.87(s,3H),3.16(t,4H,J=4.55Hz),3.06−3.18(m,2H),2.90−2.94(m,2H),2.74(s,3H)。LCMS(ESI+)527.45(M+H)。
(実施例494)
5−クロロ−N*2*−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンの合成。生成物(18mg,27%収率)を実施例493b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.54−7.63(m,1H),6.86(s,1H),6.65(s,1H),6.43(d,1H,J=9.35Hz),4.28(s,2H),3.70−3.83(m,10H),3.45−3.50(m,2H),3.10−3.18(m,2H),2.93−3.00(m,2H),2.73(s,3H),2.53(s,3H)。LCMS(ESI+)603.86(M+H);MP=198−200℃。
(実施例495)
5−クロロ−N*2*−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N*2*−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンの合成。生成物(20mg,30%収率)を実施例476記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(CDCl3)−δ−8.27(d,1H,J=8.84Hz),8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.40(s,1H),6.70(s,1H),6.55(s,1H),6.52(d,1H,J=8.59Hz),3.93(s,3H),3.87−3.92(m,6H),3.86(s,3H),3.57(t,2H,J=5.06Hz),3.39(s,3H),3.01−3.08(m,4H),2.92−2.99(m,4H),2.65−2.75(m,5H)。LCMS(ESI+)584.16(M+H);MP=68−82℃。
(実施例496)
(R)−3−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール
(R)−3−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オールの合成。生成物(6mg)を実施例492b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.32(bs,1H),8.14(s,1H),7.71(bs,1H),7.52(d,1H),7.35(bs,1H),7.15(bs,1H),6.66(s,1H),6.47(d,1H),4.20−4.6(bm,5H),3.70−3.90(m,12H),2.03−3.25(m,6H),2.47(s,3H)。LCMS(ESI+)639.52(M+H)。
(実施例497)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
497a)1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンの合成。25ml丸底フラスコに、7−tert−ブトキシカルボニルアミノ−8−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.20g,1.0mmol)、トリクロロメチルスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.2ml)、メタノール(15ml)および炭酸カリウム(0.28g,2.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150ml)と水(50ml)で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、灰色がかった白色固体を得た。固体をジクロロメタン(3ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、18時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥した。生成した固体をジクロロメタンとともにエバポレートした(3×20m)。所望の生成物(55mg,20%収率)をカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタンとメタノール中のアンモニアとを溶離液として単離した。NMR 1H−(CD3OD)−δ−9.34(bs,2H),6.71(s,1H),6.40(s,1H),6.20(bs,0.5H,rot.),5.75(bs,0.5H,rot.),4.28(q,2H,JJ=16.42Hz,8.33Hz),4.10(s,2H),3.18−3.31(m,2H),3.05−3.14(m,2H),2.84(s,3H)。
497b)N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。生成物(56mg,47%収率)を実施例475記載のように単離した。NMR 1H−(CD3OD)−δ−7.97(s,1H),7.64(s,1H),7.243(s,1H),4.64(q,2H),4.80−5.00(m,2H),3.90−4.02(m,1H),3.35−3.45(m,3H),3.22−3.28(m,2H),3.02(s,3H),2.93(s,3H),2.08−2.20(m,2H),1.73−1.88(m,2H),1.23−1.60(m,4H)。LCMS(ESI+)578.39(M+H)。
(実施例498)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成。生成物(12mg,18%収率)を実施例492b記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.08−7.43(m,2),3.72−5.10(m,9H),2.98−3.40(m,4H),2.80(s,3H),1.90−2.10(m,2H),1.60−1.72(m,2H),1.10−1.35(m,4H)。LCMS(ESI+)689.76(M+H)。
(実施例499)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
499a)2−[(2−アミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−4−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成。250ml丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチル(9.00g,45.2mmol)、N−イソプロピルエチレンジアミン(10ml)、およびDMF(10ml)を室温で加えた(70℃まで発熱)。室温まで冷却し、内容物に300ml氷水を注いだ。固体を濾過し、冷水で洗浄し、続いて冷却したエタノールで洗浄した。固体(6.10g,49%収率)を真空下で乾燥した。NMR 1H−(DMSO)−δ−13.42(bs,1H),8.80(bs,1),8.63(s,1H),8.14(d,1H),7.00(bs,1H),4.87−4.20(bm,2H),3.90(s,3H),3.46−3.70(m,2H),2.78−2.86(m,2H),1.10(d,6H,J=6.30Hz)。
499b)2−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−4−ニトロ−安息香酸の合成。500ml丸底フラスコに、2−[(2−アミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(6.30g,22.3mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.30g,28.6mmol)、テトラヒドロフラン(150ml)、炭酸カリウム(8.10g,58.7mmol)およびメタノール(30ml)を加えた。反応液を3時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、黄色の固体を得た。固体をジオキサン(80ml)および水(20ml)で懸濁した。水酸化リチウム(1.03g,25.1mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を6N HClでpH3まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(3×200ml)。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を真空下で除去し、6.82gの白色固体を得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−13.42(bs,1H),8.80(bs,1),8.63(s,1H),8.14(d,1H),7.00(bs,1H),4.87−4.20(bm,2H),3.46−3.70(m,2H),3.23−3.40(m,2H),1.40(s,9H),1.10(d,6H,J=6.83Hz)
499c)1−イソプロピル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの合成。
100ml丸底フラスコに、2−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−4−ニトロ−安息香酸(780mg,2.1mmol)およびジクロロメタン(6ml)を加えた。トリフルオロ酢酸(3ml)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥した。生成した固体をジクロロメタンとともにエバポレートした(3×10ml)。固体をDMF(8ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.4ml,2.3mmol)、BOP(1.13g,2.7mmol)、HOBt(365mg,2.7mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。所望の生成物(260mg,51%収率)をカラムクロマトグラフィで、ヘキサンと酢酸エチルを溶離液として得た。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.63(s,1H),7.86−8.00(bs,2H),6.77(d,1H),4.85(p,1H),3.47(bs,4H),1.10(d,6H,J=6.55Hz)。
499d)8−アミノ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの合成
500ml丸底フラスコに、1−イソプロピル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(4.10g,16mmol)、エタノール(300ml)およびパラジウム(320mg)を加えた。混合物を真空にし、水素加えた(3回)。反応液を室温で、水素バルーン下で、週末中(64時間)撹拌した。固体をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。次いで、溶媒を真空下で除去し、茶色の油状物を得た。所望の生成物(2.15g,60%収率)をカラムクロマトグラフィで、DCMとメタノールを溶離液(0から25%メタノール)として単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−7.32−7.52(m,1H),7.00(bs,1H),6.80(bs,1H),4.80(p,1H),3.40(bs,4H),1.10(d,6H,J=6.58Hz)。
499e)N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドの合成。生成物(53mg)を実施例475記載の手順に従って単離した。NMR 1H−(DMSO)−δ−8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.36−7.50(m,1H),7.06(d,1H,J=8.09Hz),6.84−6.98(m,1H),4.82(p,1H),3.82−3.959m,1H),3.30−3.50(m,5H),2.92(s,3H),1.87−2.08(m,2H),1.58−1.73(m,2H),1.15−1.50(m,4H),1.35(d,6H,J=6.85Hz)。LCMS(ESI+)523.39(M+H);MP=189−91℃。
(実施例511)
2−[5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]1,4]ジオキセピン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
511a)TFA(0.5mL)中3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−イルアミン(0.024g,0.00015mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.04g,0.00013mol)溶液をエバポレートし、115℃で15分間加熱した。ISCOクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]1,4]ジオキセピン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.036g,56%)を白色固体として得た。MP:214−5℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.58((s,1H),9.36(s,1H),8.74(m,2H),8.20−1(s,1H),7.74−6(d,1H),7.50−2(m,1H),7.42−8(s,1H),7.14−6(m,2H),6.86−8(d,1H),4.05(d,2H),4.09(d,2H),2.81(s,3H),2.07(s,2H);(LC/MS(ESI+):426(M+H)。
(実施例512)
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
512a)2−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸(8.0g,0.0424mol)アセトン(240mL)および硫酸ジメチル(4.48mL,0.047mol)溶液に、炭酸カリウム(5.85g,0.044mol)を加え、24時間撹拌し、エバポレートした。残渣に酢酸エチルおよび2N HCl(pH3)を加えた。酢酸エチル抽出液を洗浄し、乾燥し(MgSO)、エバポレートし、2−ヒドロキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(8.27g)を黄色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 11.62(s,1H),9.74(s,1H),8.76(d,2H),8.70−2(d,2H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.71−7(m,2H),7.55(m,2H),8.33−5(d,1H),7.15−9(t,1H),4.27(s,2H),2.80(s,3H);LC/MS(ESI+):228(M+2Na)
512b)無水THF(400mL)中2−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(7.0g,0.035mol)、トリフェニルホスフィン(9.31g,0.035mol)およびN−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸t−ブチル(3.82g,0.023mol)溶液(1時間撹拌した)に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.03mL,0.035mol)を加え、2日間撹拌した。反応液をエバポレートし、残渣をISCOクロマトグラフィで精製し、2−(etrt−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(9.0g)を白色固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 7.90(s,1H),7.86(s,2H),6.86−92(br,1H),4.18−9d,2H),3.85(s,2H),3.31(d,2H),1.37(s,9H);LC/MS(ESI+):363(M+Na)。
512c)2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−4−安息香酸メチルエステル(9.0g,0.0264mol)、水酸化ナトリウム(1.58g,0.039mol)、メタノール(50mL)および水(5mL)溶液を41時間撹拌し、エバポレートした。残渣に水(50mL)および2N HCl(pH5)を加えた。沈殿物を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し(MgSO)、エバポレートし、2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−4−ニトロ−安息香酸(8.1g)を白色固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),6.85−9(br,1H),4.17−20(d,2H),3.31−2(d,2H),1.37(s,3H);LC/MS(ESI+):349(M+Na)。
512d)DCM(5mL)中2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−4−ニトロ−安息香酸(0.18g,0.00055mol)溶液にTFA(0.5mL)を加え、1時間撹拌し、エバポレートした。残渣を無水DMF(1mL)、N−メチルモルホリン(0.50mL0.0046mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.12g,0.00088mol)で処理し、10分撹拌した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.39g,0.00088mol)を加え、15時間撹拌し、エバポレートした。残渣をISCOクロマトグラフィで精製し、8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.032g,26%)を白色固体として得た。MP:208−9℃;H−NMR(DMSO−d)δ 8.66(s,1H),7.99−8.01(d,1H),7.92−4(d,1H),7.79−80(d,1H),4.39−41(m,2H),3.36−9(m,2H);LC/MS(ESI+):209(M+H)。
512e)8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.23g,0.00096mol)、10%パラジウム炭素(0.02g)、DMF(10mL)およびエタノール(30mL)溶液を3日間水素化した。濾過し、エバポレートし、油状物を得て、これをAlでクロマトグラフにかけ、8−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.06g,35%)を黄褐色の固体として得た。MP:151−2℃;H−NMR(DMSO−d)δ 7.77(s,1H),7.54−6(d,1H),6.25−7(d,1H),6.05(s,1H),5.63(s,2H),4.17−9(m,2H),3.25−8(m,2H);LC/MS(ESI+):179(M+H)。
512f)8−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.092g,0.0003mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(0.05g,0.00028mol)、HClの4Nジオキサン溶液/水(0.07mL,0.00028mol)の混合物を100℃で4時間加熱した。スラリーをエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび10%炭酸ナトリウム溶液で処理した。不溶性固体を回収し、洗浄し、乾燥し、2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.09g,74%)を黄色の固体として得た。MP:293−5℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.62(s,1H),9.74(s,1H),8.72−6(d,1H),8.70(d,1H)8.29(s,1H)8.11(s,1H),7.77(m,2H),7.51−3(d,2H),7.33−5(d,1H),7.15−9(t,1H),4.27(s,1H);LC/MS(ESI+):439(M+H)。
(実施例513)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
512fの手順に従って、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.091g,0.0005mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.1g,0.00033mol)を反応させた。ISCOクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド(0.026g,18%)を黄褐色の固体として得た。MP:293−5℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.63(s,1H),9.45(d,2H),8.74(s,2H),8.22(s,1H),7.74(d,1H),7.43−7(t,1H),7.37−9(d,1H),7.34(s,1H),7.12−3(d,2H),4.12(m,1H),3.50(m,1H),3.25(s,1H),2.80−1(d,9H),2.61−4(m,2H);LC/MS(ESI+):437(M+H)。
(実施例514)
2[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
514a)5℃の窒素下のDMF(8mL)中8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.25g,0.0012mol)溶液を、水素化ナトリウム(0.058g,0.0015mol)で処理した。15時間室温で撹拌したあと、反応液をエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよび1N HClで処理し(pH5)、分離し、洗浄し、乾燥し(MgSO)、4−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.2g,77%)を黄褐色の固体として得た。MP:130−2℃;H−NMR(DMSO−d)δ 7.90−8(d,1H),7.88(d,1H),7.80(d,1H),4.46−8(m,2H),3.56−9(m,2H),3.11(s,3H);LC/MS(ESI+):223(M+H)。
514b)エタノール(70mL)中4−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.16g,0.0072mol)および10%パラジウム炭素を水素化した。反応液を濾過し、エバポレートした。ISCOクロマトグラフィで精製し、8−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.027g,84%)を黄褐色の固体として得た。MP:169−170℃;H−NMR(DMSO−d)δ 7.36(d,,1H),6.27−9(d,1H),6.08(s,1H),5.60(s,1H),4.22−5(m,2H),3.46−9(m,2H),3.00(s,3H);LC/MS(ESI+):193(M+H)。
514c)512fの手順に従って、8−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンジ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.04g,0.0002mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.062g,0.0002mol)を反応させ、2[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.037g,41%)を白色固体として得た。MP:288−9℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.62(s,1H),9.74(s,1H),8.78(d,1H),8.70−2(d,1H),8.299s,1H),7.75−7(d,1H),7.53−8(m,3H),7.35−8(d,1H),7.17−9(t,1H),4.32−4(m,2H),3.06(s,3H),2.80−1(d,3H);LC/MS(ESI+):453(M+H)。
(実施例515)
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
515a)514aの手順に従って、8−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.3g,0.0014mol)を水素化ナトリウム(0.069mol,0.0017mol)およびヨウ化エチル(0.15mL,0.0019mol)と反応させ、8−ニトロ−4−エチル−3,4−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.2g,65%)を黄褐色の固体として得た。MP:50−2℃;LC/MS(ESI+):237(M+H)。
515b)514bの手順に従って、8−ニトロ−4−エチル−3,4−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.19g,0.0008mol)を水素化した。Alクロマトグラフィで精製し、8−アミノ−4−エチル−3,4−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.047g,29%)を黄褐色の固体として得た。MP:187−9℃;LC/MS(ESI+):207(M+H)。
515c)512fの手順に従って、8−アミノ−4−エチル−3,4−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(0.04g,0.00019mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.057g,0.00019mol)を反応させ、2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.042g,47%)を乳白色の固体として得た。MP:215−20℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.61(s,1H),9.74(s,1H),8.76(d,1H),8.70−2(d,1H),8.29(s,1H),7.75−7(d,1H),7.54−8(m,3H),7.37−9(d,1H),7.15−7(t,1H),4.29−32(m,2H),3.51−3(m,4H),2.80−1(d,3H),1.10−3(t,3H);LC/MS(ESI+):467(M+H)。
(実施例516)
2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
516a)無水メタノール(30mL)中5−ニトロ−2−クロロ−ベンズアルデヒド(1.5g,0.0078mol)、2−アミノエタンチオール塩酸塩(2.73g,0.023mol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.49g,0.0078mol)のスラリーに、酢酸(5mL)を加え、24時間撹拌した。混合物をエバポレートし、残渣をイソプロパノールで粉末にし、2−(2−クロロ−5−ニトロ−ベンジルアミノ)−エタンチオール塩酸塩(0.87g,45%)を白色固体として得た。MP:228−231℃;H−NMR(DMSO−d)δ 9.76−82(br,2H),8.75(s,1H),8.28−31(d,1H),7.85−90(d,1H),4.40(s,2H),3.15−25(m,2H),2.80−90(m,2H);LC/MS(ESI+):247(M+H)。
516b)窒素下の無水DMF(175mL)中水素化ナトリウム(1.06g,0.01mol)のスラリーに、2−(2−クロロ−5−ニトロ−ベンジルアミノ)−エタンチオール塩酸塩(3.0g,0.01mol)を加え、3時間撹拌し、エバポレートした。残渣を水(15mL)で処理し、2−ニトロ6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン(1.05g,47%)を黄褐色の固体として得た。MP:104−5℃;H−NMR(DMSO−d)δ 8.13(s,1H),7.97−8.00(d,1H),7.69−7.10(s,1H),4.04(s,2H),3.12−20(d,2H),2.82−8(d,2H),2.54−65(br,1H);LC/MS(ESI+):210(M)。
516c)エタノール(40mL)中2−ニトロ6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン(1.0g,0.0047mol)、ヒドラジン水和物(10mL)混合物に、10%パラジウム炭素(0.2g)を加え、3日間還流し、濾過し、濃縮し、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.76g,90%)を黄色の固体として得た。MP:110−111℃;H−NMR(DMSO−d)δ 7.08−15(d,1H),6.45(s,1H),6.25−33(d,1H),5.15(s,2H),3.78(s,2H),3.10−20(m,2H),2.50−60(m,2H),2.00−22(br,1H);LC/MS(ESI+):181(M+H)。
516d)ISCOクロマトグラフィで精製した点を除いて、512fの手順に従って、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.08g,0.00044mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.13g,0.00044mol)を反応させ、2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.019g,10%)を黄褐色の固体として得た。MP:169−174℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.59(s,1H),9.55(s,1H),8.75−7(d,1H),8.68−70(d,1H),8.24(s,1H),7.75−7(d,1H),7.67(d,1H),7.53−5(t,1H),7.41−4(d,1H),7.14−8(t,1H),3.85(s,2H),3.18(s,2H),2.80−1(s,3H),2.66(s,2H);LC/MS(ESI+):441(M+H)。
(実施例517)
2−[5−クロロ−2−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
517a)DCM(4mL)中6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00039mol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.066g,0.00047mol)溶液に、ブロモエタン(0.051g,0.00047mol)を加え、20時間撹拌し、エバポレートし、8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g)を油状物として得た。MS(ESI+):209(M+H)。
517b)実施例512fの手順に従って、8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00032mol)を得て、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.097g,0.00032mol)を反応させた。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、2−[5−クロロ−2−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(0.04g,27%)を白色固体として得た。MP:228−31℃;H−NMR(DMSO−d)δ 11.61(s,1H),9.52(s,1H),8.75(d,1H),8.70−1(d,1H),8.24(s,1H),7.75−7(d,1H),7.60(s,1H),7.51−7(m,3H),7.35−7(d,1H),7.14(t,1H),3.96(s,1H),3.25−7(s,2H),2.80−1(s,3H),2.67(s,2H),2.29−34(q,2H),0.93−6(t,3H);LC/MS(ESI+):469(M)。
(実施例518)
N−{2−[3−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
実施例512fの手順に従って、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00039mol)およびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(0.13g,0.00039mol)を反応させ、N−{2−[3−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(0.15g,83%)を得た。MP:141−3℃;H−NMR(DMSO−d)9.48(s,1H),8.63(s,1H),8.19(s,1H),7.90(d,1H),7.56(s,1H),7.24−42(m,6H),3.83(s,2H),3.23(s,2H),2.92−6(s,4H),2.67(s,4H);LC/MS(ESI+):477(M)。
(実施例519)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
実施例2fの手順に従って、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00039mol)およびN−[(1S,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.13g,0.00039mol)を反応させ、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(0.16g,85%)を得た。MP:141−3℃;H−NMR(DMSO−d)9.30(s,1H),7.93−5(s,1H),7.73−9(s,1H),7.44−6(d,1H),7.33−5(d,1H),7.16−8(d,1H),6.76−8(d,1H),3.91(s,1H),3.84−5(m,1H),3.22−4(m,2H),2.93(s,2H),2.63−4(m,2H),2.00−12(m,2H),1.70(m,2H),1.27−37(m,4H);LC/MS(ESI+):483(M)。
(実施例520)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
エタノール(5mL)中N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(0.04g,0.000083mol)、6N HCl(0.028mL,0.00016mol)のスラリーに、30%過酸化水素(0.5mL)を加え、45℃で21時間加熱し、エバポレートした。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(0.025g,60%)を白色固体として得た。MP:175℃;H−NMR(DMSO−d)9.76(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,2H),7.19−21(d,1H),6.91(d,1H),4.01(s,1H),3.75−95(m,1H),2.94(s,4H),1.95−2.14(m,3H),1.61−1.81(m,3H),1.21−41(m,6H);LC/MS(ESI+):515(M)。
(実施例521)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
521a)実施例517aの手順に従って、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.18g,0.001mol)および2−ブロモメチルメチルエーテル(0.16g,0.0011mol)を反応させた。反応液をエバポレートし、残渣を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム溶液で処理し、分離し、洗浄し、乾燥し(MgSO)、エバポレートし、8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.073g88%)を油状物として得た。MS(ESI+):239(M)。
521b)実施例512fの手順に従って、8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00029mol)およびN−[(1S,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.099g,0.00029mol)を反応させた。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(0.042g,28%)を灰色の固体として得た。MP:140−3℃;H−NMR(DMSO−d)9.28(s,1H),7.95(s,1H),7.60−5(s,1H),7.58(d,1H),7.33−5(d,1H),7.16−8(d,1H),6.76−8(d,1H),4.01(s,2H),3.80−90(m,1H),3.36−45(m,4H),3.21(m,4H),2.93(s,2H),2.67(s,2H),2.0010(m,2H),1.65−80(m,2H),1.20−45(m,4H);LC/MS(ESI+):541(M)。
(実施例522)
2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例512fの手順に従って、8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.07g,0.00029mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.086g,0.00029mol)を反応させた。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを(0.06g,43%)灰色の固体として得た。MP:176−7℃;H−NMR(DMSO−d)11.63(s,1H),9.53(s,1H),8.75(d,1H),8.72(d,1H),8.24(s,1H),7.75−7(d,1H),7.61(s,1H),7.51−7(m,2H),7.36−8(d,1H),7.16−8(t,1H),7.11−4(d,1H),5.17(s,1H),3.98(s,2H),3.89(s,1H0,2.80−1(d,2H),2.67(d,2H);LC/MS(ESI+):499(M)。
(実施例523)
N−{2−[5−クロロ−2(5,5ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
実施例520の手順に従って、N−{2−[3−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(0.04g,0.000083mol)を酸化した。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、N−{2−[5−クロロ−2(5,5ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(0.004g,10%)を灰色の固体として得た。MP:195−200℃;H−NMR(DMSO−d)9.86(s,1H),8.25−7(s,2H),7.33−82(m,8H),3.29(s,2H),2.93(s,3H);LC/MS(ESI+):509(M)。
(実施例524)
N−{(1R,2R)−2[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
524a)2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒド(1.0g,0.0059mol)、アミノエタノール(1.08g,0.017mol)、メタノール(20mL)および酢酸(10mL)の混合物を、2.5時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.37g,0.0059mol)を加え、24時間撹拌し、エバポレートした。残渣を水、酢酸エチルで処理し、pH10に調整した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し(MgSO)、エバポレートした。ヘキサン−ジエチルエーテル(1−1)で粉末にした残渣から2−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド)エタノール(1.05g,83%)を黄色の固体として得た。MP:93−4℃;H−NMR(DMSO−d)8.39−40(s,1H),8.18−21(d,1H),7.43−8(t,1H),4.50−3(s,1H),3.83(s,2H),3.45−50(t,2H),2.60(t,2H);LC/MS(ESI+):214(M)。
524b)窒素下の無水DMF中2−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド)エタノール(0.09g,0.0042mol)溶液に、水素化ナトリウム(0.25g,0.0063mol)を加え、3日間撹拌し、エバポレートした。残渣をヘキサン、さらに水で粉末にし、2−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(0.19g,23%)を黄褐色の固体として得た。MP:210−1℃;H−NMR(DMSO−d)8.17−9(d,1H),8.13−6(d,1H),7.16−8(d,1H),4.23−4(s,2H),3.76(s,2H),2.93(s,2H);LC/MS(ESI+):195(M+H)。
524c)実施例516cの手順に従って、2−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(0.17g,0.00087mol)を2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミン(0.11g,79%)に還元し、黄褐色の固体として得た。LC/MS(ESI+):164(M)。
524d)実施例512fの手順に従って、2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミン(0.09g,0.00055mol)およびN−[(1S,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド(0.13g,0.00038mol)を反応させた。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、N−{2−[5−クロロ−2(5,5ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド(0.02g,18%)を黄褐色の固体として得た。MP:127−30℃;H−NMR(DMSO−d)9.08(s,1H),7.91(s,1H),7.57(s,1H),7.36−8(d,1H),7.15−7(d,1H),6.83−5(d,1H),6.69−71(d,1H),3.89(s,2H),3.76(s,2H),3.01(s,2H),2.93(s,3H),2.00−10(m,2H),1.69(s,2H),1.23−35(m,5H);LC/MS(ESI+):467(M+H)。
(実施例525)
N−((1R,2R)−2−{−5−クロロ−2−[8−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザベンゾ−シクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
525a)実施例521aの手順に従って、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.28g,0.0015mol)および2−ブロモ酢酸エチル(0.40g,0.0023mol)を反応させ、酢酸 2−(2−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル)−エチルエステル(0.34g,83%)を油状物として得た。LC/MS(ESI+):266(M)。
525b)実施例512fの手順に従って、2−(2−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−イル)−エチルエステル(0.09g,0.00033mol)およびN−[(1S,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミド(0.11g,0.00033mol)を反応させ、N−((1R,2R)−2−{−5−クロロ−2−[8−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザベンゾ−シクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(0.041g)を黄褐色の固体として得た。MP:76−86℃;H−NMR(DMSO−d)9.27(s,1H),7.96(s,1H),7.63(d,1H),7.34−6(d,1H),7.16(d,1H),6.77(d,1H),4.46(m,2H),4.36(m,2H),4.01(s,4H),3.25(m,1H),2.929(s,2H),2.67(m,1H),2.39(m,2H),1.61−80(m,2H),1.20−40(m,7H);LC/MS(ESI+):527(M)。
(実施例526)
酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル
実施例525bの手順に従って、酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル(0.035g)も黄褐色の固体として単離した。MP:85−90℃;H−NMR(DMSO−d)9.30(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.59−6(d,1H),7.35(d,1H),7.15−7(d,1H),6.76−8(d,1H),4.04−7(m,4H),3.27−9(d,2H),2.93(s,3H),2.68(s,2H),2.58(m,2H),1.99(m,5H),1.70(m,2H),1.23−35(m,5H);LC/MS(ESI+):569(M)。
(実施例527)
酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル
実施例512fの手順に従って、酢酸 2−(2−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル)−エチルエステル(0.09g,00033mol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(0.1g,0.00033mol)を反応させた。SiO分取プレートクロマトグラフィで精製し、酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル(0.02g,12%)を白色固体として得た。MP:180−2℃;H−NMR(DMSO−d)11.63(s,1H),9.54(s,1H),8.74(m,2H),8.24(s,1H),7.75−7(d,1H),7.58(t,1H),7.53(d,1H),7.37−9(d,1H),7.14−8(m,1H),4.03(s,4H),2.80−1(s,3H),2.67(s,2H),1.97(s,3H);LC/MS(ESI+):527(M)。
(実施例528)
2−{5−クロロ−2−[8−(ヒドロキシル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例527の手順に従って、酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル(0.009g,6%)も白色固体として単離した。MP:168−170℃;H−NMR(DMSO−d)11.61(s,1H),9.52(s,1H),8.75(m,2H),8.24(d,1H),7.75−7(d,1H),7.57(t,2H),7.51(t,1H),7.36−8(d,1H),4.32(s,1H),3.98(s,2H),2.80(s,2H),2.67(s,2H),1.35(s,2H),1.07−11(t,3H);LC/MS(ESI+):485(M)。
(実施例541)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
541a)2−クロロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(500mg,2.32mmol)をn−ブタノール(2.5ml)に溶解した。Na2CO3(246mg,2.32mmol)、さらにN,N’ジメチルエチレンジアミン(250μL,2.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(50ml)で冷却した。生成した混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)1,4−ジメチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色の固体として得た。(326mg,60%)。mp 146−147℃;LCMS:m/z=236.23(M+H+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=8.1Hz,1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.1Hz,1H),3.54(t,J=5.0Hz,2H),3.42(t,J=5.0Hz,2H),3.22(s,3H),2.71(s,3H)。
541b)1,4−ジメチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(300mg,1.27mmol)をMeOH(20ml)に溶解し、Parrボトルに入れた。Pd−C(10%,30mg)を加え、生成した混合物を20psi(約138kPa) H2下で2時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、9−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを薄灰色の固体として得た(253mg,99%)。mp 165−166℃;LCMS:m/z=206.29(M+H+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.06(m,2H),6.86(m,1H),3.34(m,4H),3.19(s,3H),2.79(s,3H)。
541c)9−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(50mg,0.24mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(#)(79mg,0.27mmol)をイソプロパノール(1mL)と混ぜた。HClの4Nジオキサン溶液(67μL)を加え、生成した混合物を110℃でマイクロ波によって20分間加熱した。生成した溶液をCH2Cl2(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(2×50ml)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)、2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た(47mg,41%)。mp 243−244℃;LCMS:m/z=466.16(M+H+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(s,1H),8.54(m,3H),8.12(s,1H),7.51(m,2H),7.26(m,1H),7.19(dd,J=7.8Hz,1H),7.09(dd,J=7.8Hz,1H),6.42(d,J=4.5Hz,1H),3.36(m,4H),3.21(s,3H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.82(s,3H)。
(実施例542)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
542a)9−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(50mg,0.24mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(90mg,0.27mmol)をイソプロパノール(1mL)と混ぜた。HClの4Nジオキサン溶液(67μL)を加え、生成した混合物を130℃でマイクロ波によって30分間加熱した。生成した溶液をCH2Cl2で希釈し(50ml)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(2×50ml)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAcさらにEtOAc中0−20%MeOH)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミドをベージュ色の発泡体状物質として得た(27mg,22%)。LCMS:m/z=510.20(M+H+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(m,2H),7.96(s,1H),7.27(m,2H),5.60(m,2H),3.95(m,1H),3.34(m,5H),3.20(s,3H),2.86(s,3H),2.78(s,3H),2.24(m,2H0,1.83(m,2H),1.39(m,4H)。
(実施例543)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
543a)9−アミノ−1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(50mg,0.24mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(#)(89mg,0.27mmol)をイソプロパノール(1mL)と混ぜた。HClの4Nジオキサン溶液(67μL)を加え、生成した混合物を120℃でマイクロ波によって40分間加熱した。生成した溶液をCH2Cl2で希釈し(50ml)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(2×50ml)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)、2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを白色の発泡体状物質として得た(65mg,53%)。LCMS:m/z=503.20(M+H+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(s,1H),8.68(s,1H),8.40(t,J=7.1Hz,2H),7.97(m,2H),7.62(t,7.6Hz,1H),7.27(m,2H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),5.88(m,1H),3.38(m,4H),3.21(s,3H),2.82(s,3H),2.67(d,J=5.3Hz,3H)。
(実施例544)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
544a)2−クロロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(500mg,2.32mmol)をn−ブタノール(2.5ml)に溶解した。Na2CO3(246mg,2.32mmol)、さらにN,メチルエチレンジアミン(204μL,2.32mmol)を加えた。反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈した。生成した混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)、1−メチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを薄橙色の固体として得た(114mg,24%)。Cmp 183−184℃;LCMS:m/z=222.25(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(bs,1H),8.32(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),8.15(dd,J=7.8Hz,1.5Hz,1H),6.78(t,J=8.3Hz,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.20(s,3H)。
544b)1−メチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(100mg,0.45mmol)をMeOH(20ml)に溶解し、Parrボトルに入れた。Pd−C(10%,10mg)を加え、生成した混合物を20psi(約138kPa) H2下で1.5時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHと洗浄し、濃縮し、9−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを茶色の固体として得た(86mg,99%)。mp 130−133℃;LCMS:m/z=192.30(M+H+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(m,1H),6.80(m,2H),3.79(bs,2H),3.45(m,4H),3.16(s,3H)。
544c)9−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(40mg,0.21mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(#)(68mg,0.23mmol)をイソプロパノール(1mL)と混ぜた。HClの4Nジオキサン溶液(57μL)を加え、生成した混合物を110℃でマイクロ波によって20分間加熱した。生成した混合物を濾過し、CH2Cl2およびアセトンで洗浄した。沈殿物を水に溶解し、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(CH2Cl2中0−10%MeOH)、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを白色固体として得た(6mg,5%)。mp 282−284℃;LCMS:m/z=452.22(M+H+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.30(s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),6.69(m,1H),6.21(m,1H),4.43(m,1H),3.55(m,2H),3.42(m,2H),3.18(s,3H),3.02(m,3H)。
(実施例545)
2−[2−(1−アリル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
545a)2−クロロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(2.00g,9.3mmol)をn−ブタノール(10ml)に溶解した。Na2CO3(986mg,9.3mmol)、さらにエチレンジアミン(622μL,9.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、水(200ml)で洗浄し、9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを薄橙色の固体として得た(900mg,46%)。mp 196−197℃;LCMS:m/z=208.22(M+H+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.70(m,1H),8.39(m,1H),8.22(dd,J=8.3Hz,1.8Hz,1H),8.14(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),6.75(t,J=7.8Hz,1H),3.65(m,2H),3.35(m,2H)。
545b)9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(763mg,3.67mmol)を無水DMF(10ml)に溶解した。NaH(60%鉱油中に分散)(147mg,3.67mmol)、さらに臭化アリル(310μL,3.67mmol)を加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)、1−アリル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを橙色の固体として得た(647mg,71%)。mp 80−82℃;LCMS:m/z=248.27(M+H+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(m,1H),8.30(dd,J=8.3Hz,1.5Hz,1H),8.17(dd,J=7.6Hz,1.5Hz,1H),6.78(t,J=7.8Hz,1H0,5.85(m,1H),5.29(m,2H),4.22(m,2H),3.74(m,2H),3.58(m,2H)。
545c)1−アリル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(300mg,1.21mmol)およびSnCl2.2H2O(928mg,4.11mmol)を、EtOH(25ml)に溶解し、80℃で3時間加熱した。反応混合物をセライト上へ濃縮し、シリカゲルカラムに乾式充填し、ヘキサン中0−100%EtOAcの勾配で溶出して1−アリル−9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを白色固体として回収した(74mg,27%)。化合物X:mp 234(分解);LCMS:m/z=218.28(M+H+),1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.54(t,J=7.6Hz,1H),5.83(m,1H),5.19(m,2H),4.76(bs(2H),4.66(bs,1H),4.09(d,J=5.6Hz,1H),3.42(m,2H),3.36(m,2H)。
545d)1−アリル−9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(#)(68mg,0.31mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(#)(102mg,0.34mmol)をイソプロパノール(1mL)と混ぜた。HClの4Nジオキサン溶液(85μL)を加え、生成した混合物を120℃でマイクロ波によって50分間加熱した。生成した溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し(ヘキサン中0−100%EtOAc)、2−[2−(1−アリル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを白色固体として得た(7mg,3%)。mp 186℃(分解);LCMS:m/z=478.28(M+H+),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(m,1H),8.02(s,1H),7.73(m,1H),7.53(m,1H),7.44(m,1H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),6.88(m,1H),5.86(m,1H),5.24(m,2H),4.20(m,2H),3.41(m,6H),2.96(d,J=4.5Hz,3H)。
(実施例601)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
601a)(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、(2−exo−3−exo)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドトリフルオロ酢酸塩および2,4,5−トリクロロ−ピリミジンと反応させ、実施例19記載の(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドの調製と同様の方法で調製した。しかし、混合溶媒中で、室温で69時間撹拌するのでなく、反応混合物をDMF中で80℃で16時間加温した。典型的なワークアップを行ったあと、粗生成油状物をCHCNから結晶化させ、白色固体(66%)を得た。mp 199−200℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.47(d,J=7.31Hz,1H),8.35(d,J=4.32Hz,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),6.33(br s,1H),6.30(br s,1H),3.99(m,1H),2.88(s,1H),2.75(s,1H),2.60(d,J=3.5Hz,3H),2.07(d,J=8.73Hz,1H),1.40(d,J=8.07Hz,1H);MS(m/e)313.02(M+H)。
601b)(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、実施例67と同様の方法で、(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸エチルメチルアミドと7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを反応させて調製した。HClでなく(D,L)−カンファースルホン酸を酸触媒として用いた、実施例67の変法で、反応液を、140℃、30分間でなく、120℃で1時間マイクロ波処理した。粗生成物を分取HPLCで精製し、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを凍結乾燥物(20%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.0(bs,1H),8.9(bs,1H),8.41(d,J=4.51Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J=8.73Hz,1H),7.21(d,J=8.82Hz,1H),6.35(br s,1H),6.25(br s,1H),3.99(m,1H),3.73(s,3H),2.88(s,2H),2.75(s,1H),2.63(d,J=4.2Hz,3H),2.15(bs,4H),2.04(d,J=8.48Hz,1H),1.40(d,J=8.59Hz,1H),1.00(m,3H);MS(m/e)511.21(M+H)。
(実施例602)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミド
実施例601aと同様の方法で調製した(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミドを、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミドを凍結乾燥物(30%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.2(bs,1H),8.9(bs,1H),8.41(d,J=4.51Hz,1H),8.19(s,1H),8.02(m,1H),7.21(d,J=8.88Hz,1H),6.41(br s,1H),6.28(br s,1H),4.06(m,1H),3.73(s,3H),3.04(s,3H),2.90(m,6H),2.15(bs,4H),1.99(d,J=8.48Hz,1H),1.44(d,J=9.41Hz,1H),1.00(m,3H);MS(m/e)525.20(M+H)。
(実施例603)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸イソプロピルアミド
(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸イソプロピルアミドを実施例601aと同様の方法で調製し、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸イソプロピルアミドを凍結乾燥物(30%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.9(bs,1H),8.8(bs,1H),8.27(d,J=7.45Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=8.68Hz,1H),7.21(d,J=8.86Hz,1H),6.35(br s,1H),6.25(br s,1H),3.9−4.0(m,1H),3.8−3.9(m,1H),3.73(s,3H),2.87(s,2H),2.15(bs,4H),2.06(d,J=8.82Hz,1H),1.41(d,J=8.49Hz,1H),1.0−1.5(m,9H);MS(m/e)539.24(M+H)。
(実施例604)
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例601aにおける(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを凍結乾燥物(28%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.9(bs,1H),8.8−8.5(bs,2H),8.36(bs,1H),8.10(s,1H),7.81(bs,1H),7.00(s,1H),6.35(br s,1H),6.14(br s,1H),4.03(m,1H),3.83(s,3H),3.8−3.6(bd,水+複数のH),3.40(s,3H),3.25−3.1(m,2H),3.1−3.0(bs,2H),2.95−2.80(m,2H),2.77(d,J=9.6Hz,1H),2.62(bs,3H),2.08(m,1H),1.40(bs,1H);MS(m/e)527.38(M+H)。
(実施例605)
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例603における(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミドを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸イソプロピルアミドを凍結乾燥物(26%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.85(bs,1H),8.45(bs,1H),8.18(bs,2H),8.06(s,1H),7.86(bs,1H),6.99(s,1H),6.34(br s,1H),6.16(br s,1H),4.4−3.9(bd,水+H),3.83(s,3H),3.7−3.5(bm,6H),3.40(bs,2H),3.33(s,3H),3.25−3.1(m,2H),3.1−3.0(bs,3H),3.0−2.85(m,2H),2.77(d,J=8.94Hz,1H),2.62(bs,3H),2.13(m,1H),1.42(bs,1H),1.06(d,J=6.57Hz,3H),0.98(d,J=6.49Hz,3H);MS(m/e)555.50(M+H)。
(実施例606)
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミド
実施例602における(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミドを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸ジメチルアミドを凍結乾燥物(41%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.85(bs,1H),8.45(bs,1H),8.07(s,1H),7.86(bs,1H),6.99(s,1H),6.38(br s,1H),6.17(br s,1H),4.16(m,1H),3.84(s,3H),3.8−3.6(bm,4H),3.40(bs,2H),3.33(s,3H),3.25−3.1(bd,2H),3.1−2.8(m,10H),2.79(d,J=8.96Hz,1H),2.03(m,1H),1.44(bs,1H);MS(m/e)541.48(M+H)。
(実施例607)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、実施例601aと同様の方法で、既知の2−アミノ−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを2,4,5−トリクロロピリミジンと反応させて調製し、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、実施例601bと同様の方法で反応させ、粗生成物2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを得た。粗生成物を分取HPLCで半精製し、純粋な画分をNaHCOとCHClの間で分配した。有機相をNaSOで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油状物を得た。この物質をEtOに溶解し、1N エーテル性HClで処理した。生成した固体を濾過し、CHCNに溶解した。こすると固体が沈殿し、これを濾過し、少量の氷冷CHCNでリンスし、所望の生成物を固体HCl塩(4%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.3(bs,1H),8.74(bs,1H),8.5(bs,1H),8.42(bd,1H)8.18(s,1H),7.74(d,J=8.84Hz,1H),7.28(s,1H),7.16(d,J=9.85Hz),6.94(d,J=11.12Hz,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),2.80(bs,3H),2.23(bs,4H),1.24(bs,2H),1.0(m,3H);MS(m/e)525.49(M+H)。
(実施例608)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸イソプロピルエステル
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸イソプロピルエステルも実施例607の反応生成物として生成し、分取HPLCで精製し、所望の生成物を凍結乾燥物(3%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.49(s,1H),8.6(bs,1H),8.32(d,J=9.40Hz,1H)8.24(s,1H),7.66(d,J=8.63Hz,1H),7.44(s,1H),7.1(m,2H),5.14(m,1H),3.80(s,3H),3.8−3.7(bs,水+H),3.68(s,3H),2.15−1.95(bm,4H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.0(m,3H);MS(m/e)554.50(M+H)。
(実施例609)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例607の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを凍結乾燥物(22%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.27(s,1H),9.39(s,1H),8.77(bs,1H),8.55(bs,1H)8.17(s,1H),7.63(d,J=8.17Hz,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),7.03(d,J=8.89Hz,1H),6.87(d,J=8.68Hz,1H),3.82(s,3H),2.80(d,J=3.80Hz,3H),2.50(m,2H),2.16(m,2H),1.27(s,6H);MS(m/e)495.45(M+H)。
(実施例610)
N*4*−[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
610a)((2−exo,3−exo)−3−ホルミル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(95mg,0.40mmol;Maring,C.J.ら,米国特許第6,518,305号(2003))および1,2−ベンゼンジアミン(43mg,0.40mmol;TCI America)をTHF(3mL)中で混合し、還流温度まで開放系で一晩加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残った177mgをCHCNで粉末にし、灰色がかった白色固体沈殿物を得た。この物質を濾過し、少量のCHCN、次いでEtOでリンスした。風乾後、58mg(44%)の灰色がかった白色固体(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルが残った。H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.65(bs,1H,交換可能),7.75(bs,1H),7.5(bs,1H),7.31(s,1H),7.20(m,2H),6.55(bs,1H),6.05(bs,1H),5.0(bs,1H,交換可能),3.75(s,1H),3.65(bs,1H),3.25(s,1H),2.83(s,1H),1.81(s,2H),1.54(s,9H);MS(m/e)326.08(M+H)。
610b)[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.3mmol)を塩化メチレン(8mL,100mmol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL,40mmol)で、室温で処理した。1時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下に一晩置いた。生成した固体をCHCN(4mL)で処理した。大部分の物質は溶解したが、速やかにまた析出してきた。生成した懸濁液を氷浴で冷却し、濾過し、少量の氷冷CHCNでリンスした。風乾後、85mg(80%)の白色固体生成物(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルアミンが残った。トリフルオロ−酢酸中の化合物,mp 202−204℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.26(s,3H),7.61(s,2H),7.30(s,2H),5.98(s,1H),5.76(s,1H),3.70(s,1H),3.57(s,1H),3.42(s,1H),3.12(s,1H),2.09(m,1H),1.66(d,J=9.07Hz,1H);MS(m/e)226.03(M+H)。
610c)(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルアミン(トリフルオロ−酢酸との複合物)(68mg,0.20mmol)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(33mg,0.18mmol)を実施例19に記載と同様の方法で処理した。ワークアップ方法は少し変え、所望の生成物を24時間後に、水で析出させることのみによって単離し、45mg(67%)の[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、白色固体として得た。mp 200−202℃;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.10(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J=6.64Hz,1H),7.50(d,J=7.48Hz,1H),7.40(m,1H),7.15−7.05(m,2H),6.29(s,1H),5.98(bs,1H),4.47(bs,1H),4.0(MeOH),3.92(s,1H),3.37(s,1H),3.18(MeOH;0.75eqvt),2.90(s,1H),2.01(d,J=8.52Hz,1H),1.60(d,J=8.64Hz,1H);MS(m/e)372.09(M+H)。
610d)[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物、N*4*−[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを凍結乾燥物(62%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)によると多少のカンファースルホン酸の付加物があり、HPLC精製から生じたTFA付加物と思われるものも存在した。従って、脂肪族領域は見かけ上の回転異性体で複雑化していた。目立った主要なピークは、MeO−Phおよび2.2.1ビシクロ−ベンゾイミジゾールプロトンである;芳香族の帰属:δ 9.70(bs,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.71(bs,2H),7.46(bs,2H),6.86(s,1H),6.34(bs,1H),6.09(bs,1H),3.66(s,3H),MS(m/e)586.45(M+H)。
(実施例611)
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
611a)3分間以上、THF(10mL)中1H−ピラゾール(0.714g,10.5mmol;TCI−America)溶液に、THF(30mL)中0.43gの60%NaH(11mmol)氷冷懸濁液を加えた。添加終了後、ほぼ透明な溶液が残った。さらに10分間撹拌したのち、THF(10mL)中2−フルオロ−4−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(1.71g,9.99mmol;Combi−Blocks)1分以上かけて加えた。生成した溶液を室温で20分間加温し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得て、これを高真空下で一晩置いた。乾燥後、2.26g(103%)の橙色固体生成物1−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールが残った。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.97(d,J=9.08Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=2.39Hz,1H),7.28(s,1H),7.07(d,J=2.61Hz,1H),6.99(m,1H),6.51(s,1H),3.94(s,3H);MS(m/e)220.09(M+H)。
611b)1−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾールを、標準的な水素化条件で処理し(H2,EtOH,10%Pd/C)、所望の4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを粗固体として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた。TLC: 1:1 EtOAc/ヘキサン Rf0.6,単独物質;出発物質 Rf0.7;MS(m/e)190.12(M+H)。
611c)4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンと、実施例601aと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを白色固体として得た。(44%),mp 209−210.5C;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.24(s,1H),8.30(s,1H),8.26(s,1H),7.84(d,J=8.96Hz,1H),7.78(s,1H),7.22(d,J=2.70Hz,1H),7.05(m,1H),6.51(s,1H),3.86(s,3H);MS(m/e)336.53(M+H)。
611d)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(20%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.91(s,1H),9.37(s,2H),8.26(s,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J=8.90Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=8.56Hz,1H),7.40(s,1H),7.22(d,J=1.87Hz,1H),6.98(d,J=8.64Hz,1H),6.78(d,J=8.45Hz,1H),6.55(s,1H),3.86(s,3H),2.16(m,2H),1.95(m,2H),1.24(s,6H);MS(m/e)504.45(M+H)。
(実施例612)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(25%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.84(s,1H),9.71(bs,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.95(bs,1H),7.89(d,J=8.71Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(s,1H),7.24(d,J=2.64Hz,1H),7.00(m,1H),6.92(s,1H),6.53(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.75−3.5(m,4H),3.39(bs,2H),3.35(s,3H),3.2−2.9(m,4H),2.7(m,1H);MS(m/e)550.45(M+H)。
(実施例613)
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(22%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.20(s,1H),8.61(bs,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.96(d,J=9.06Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(d,J=8.83Hz,1H),7.22(s,1H),7.00(d,J=8.98Hz,1H),6.95(d,J=9.09Hz,1H),6.55(s,1H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),2.1−1.9(m,6H),1.03(m,3H);MS(m/e)534.47(M+H)。
(実施例614)
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(30%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.10(s,1H),8.47(bs,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),7.79(m,2H),7.56(s,1H),7.23(s,1H),7.01−6.95(m,2H),6.51(s,1H),3.84(bs,8H),2.36(bs,2H),2.05(bs,2H),1.9(bs,2H),1.03(m,3H);MS(m/e)534.48(M+H)。
(実施例615)
(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例601aの(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを凍結乾燥物(30%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.7(bs,1H),9.4(bs,1H),8.29(bs,1H),7.99(s,1H),7.89(bs,1H),7.75−7.6(m,1H),7.42(d,J=13.03Hz,1H),7.13(d,J=8.31Hz,1H),6.36(br s,1H),6.28(br s,1H),4.09(m,1H),3.7−3.6(bm,5H),3.38(bs,2H),3.34(s,3H),3.3−2.75(m,8H),2.62(d,J=4.42Hz,3H),2.12(bs,1H),1.43(bs,1H);MS(m/e)497.36(M+H)。
(実施例616)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを凍結乾燥物(38%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.80(bm,2H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J=9.07Hz,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.23(d,J=2.06Hz,1H),6.98(d,J=8.92Hz,1H),6.90(s,1H),6.52(s,1H),4.32(s,2H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.63(bs,水+H),3.4−2.95(m,6H),2.95(s,6H);MS(m/e)577.42(M+H)。
(実施例617)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例607の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを凍結乾燥物(29%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.30(s,1H,交換可能),9.85(bs,1H,交換可能),8.77(d,J=4.72Hz,1H,交換可能),8.39(d,J=8.84Hz,1H)8.27(s,1H,交換可能),8.17(s,1H),7.66(s,1H),7.31(s,1H),6.98(m,2H),4.33(s,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.7−3.5(m,2H),3.4−3.0(m,4H),2.95(s,6H),2.80(d,J=4.30hz,3H);MS(m/e)568.43(M+H)。
(実施例618)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例607の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを凍結乾燥物(29%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.22(s,1H),9.71(bs,1H),9.43(s,1H),8.75(bs,1H),8.54(d,J=8.59Hz,1H),8.18(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.85Hz,1H),7.32(d,J=2.78Hz,1H),7.12−7.06(m,2H),3.83(s,3H),3.8−3.6(m,6H),3.45(m,2H),3.34(s,3H),3.25−2.9(m,4H),2.9(d,J=4.04Hz,3H);MS(m/e)511.37(M+H)。
(実施例619)
7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(60%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.96(s,1H),9.48(s,1H),8.26(s,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J=9.26Hz,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J=8.20Hz,1H),7.41(s,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J=8.65Hz,1H),7.00(m,1H),6.55(s,1H),3.85(s,3H),3.17(s,3H),2.12(m,2H),1.90(m,2H),1.16(s,6H);MS(m/e)518.45(M+H)。
(実施例620)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例601aの(2−exo−3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを凍結乾燥物(50%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.64(bs,1H,交換可能),9.39(s,1H,交換可能),8.35(bm,2H,交換可能),8.06(s,1H),7.74(d,J=8.14Hz,1H),7.44(s,1H),6.93(d,J=8.42Hz,1H),6.35(bs,1H),6.20(bs,1H),4.09(m,1H),2.87(s,1H),2.81(s,1H),2.62(s,3H),2.20(m,2H),2.07(d,J=8.69Hz,1H),1.97(m,2H),1.41(d,J=8.33Hz,1H),1.32(s,6H);MS(m/e)481.44(M+H)。
(実施例621)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例607の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを凍結乾燥物(8%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.27(s,1H,交換可能),9.75(bs,1H,交換可能),8.74(bs,1H,交換可能),8.42(d,J=9.35Hz,1H),8.15(s,2H,1交換可能),7.68(s,1H),7.31(s,1H),7.00(m,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.70(m,2H),3.6(bs,水+H),3.40(m,2H),3.34(s,3H),3.3−2.95(m,4H),2.80(d,J=4.04Hz,3H);MS(m/e)541.37(M+H)。
(実施例622)
5−クロロ−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例611cの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物5−クロロ−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを凍結乾燥物(25%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.77(s,1H),9.64(bs,1H),9.33(s,1H),8.75(s,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J=8.97Hz,1H),7.83(s,1H),7.41(s,1H),7.25(m,2H),7.1−6.95(m,2H),6.54(s,1H),4.00(m,2H),3.88(s,3H),3.8−3.7(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.4−3.1(m,4H),2.8−2.6(m,4H),2.29(m,2H),1.42(m,2H);MS(m/e)546.37(M+H)。
(実施例623)
2−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール
出発物質の実施例622における7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンに、少量の個別のアルコール、2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールが混入していたため、所望の生成物も実施例622から単離した。。生成物2−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを、凍結乾燥物(10%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.79(s,1H),9.23(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=8.62Hz,1H),7.83(s,1H),7.35(s,1H),7.23(s,1H),7.19(d,J=7.95Hz,1H),7.00(d,J=8.98Hz,1H),6.90(d,J=8.20Hz,1H),6.54(s,1H),3.87(s,3H),3.71(bm,1H),2.68(m,1H),2.5(DMSO−d+H),1.86(m,2H),1.30(m,2H);MS(m/e)477.43(M+H)。
(実施例624)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例607における2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、凍結乾燥物(25%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.60(bs,1H),9.45(s,1H),8.31(d,J=4.29Hz,1H),8.01(s,2H),7.62(d,J=7.07Hz,0.36H),7.54(d,J=8.14Hz,0.64H),7.47(s,0.65H),7.39(s,0.35H),7.10(d,J=7.96Hz,1H),6.36(bs,1H),6.28(bs,1H),4.10(m,1H),3.98(m,2H),3.72(m,2H),3.55(m,1H),3.28−3.10(m,4H),2.87−2.65(m,6H),2.62(d,J=4.29Hz,3H),2.5(DMSO+H),2.33(m,2H),2.12(m,1H),1.42(m,3H);MS(m/e)523.48(M+H)。
(実施例625)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミド
出発物質の実施例624における7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンに、少量の個別のアルコール、2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールが混入していたため、所望の生成物を実施例624から単離した。。生成物(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸メチルアミドを、凍結乾燥物(10%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.45(bs,1H),8.33(bm,2H),8.02(s,1H),7.42(d,J=7.07Hz,1H),7.38(s,1H),7.04(d,J=8.21Hz,1H),6.35(bs,1H),6.24(bs,1H),4.08(m,1H),3.74(bs,H2O+2H),3.17(s,1H),2.86−2.65(m,4H),2.5(DMSO+H),2.09(d,J=8.34Hz,1H),1.89(bm,2H),1.42(d,J=8.73Hz,1H),1.3(bm,2H);MS(m/e)454.44(M+H)。
(実施例626)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
626a)N下で、モルホリン(100mL,1000mmol;Acros)中、実施例611aの1−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール(3.00g,13.7mmol)溶液を、120℃で100時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10%NaCOとEtOAcの間で分配した。水層を2回目のEtOAcで洗浄し、有機物を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、1.46gの粗生成物4−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−モルホリン(26%b−イルC)を得た。勾配100%CHClから10:1 CHCl:MeOHで溶出する順相クロマトグラフィによる最初の精製は、うまく行かなかった。純粋な画分を濃縮し、10%EtOAc/ヘキサンから65%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する別の順相カラムに再度供した。最も純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、0.48gのより純度な画分を得た。この物質をEtOから結晶化し、生成した固体を濾過し、少量のEtOでリンスし、318mg(9%)の4−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−モルホリンを得て、これをさらに精製することなく続行した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.04(d,J=9.25Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J=1.95Hz,1H),6.93(d,J=2.21Hz,1H),6.86(m,1H),6.50(s,1H),3.87(m,4H),3.40(m,4H)。
最初の水相を冷却し、6N HClでpH3まで酸性にし、EtOAc(2×)で抽出した。有機物を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、2.11gの茶色の残渣を得た。この物質を〜25mLの水で処理した。生成した固体を濾過し、水で大量にリンスした。風乾後、1.54g(55%)の4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェノールが残り、これもさらに精製することなく後続ステップに用いた。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.95(bs,1H),8.00(d,J=9.06Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.07(s,1H),6.87(m,1H),6.56(d,J=1.87H,1H)。
626b)4−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−モルホリンを標準的な水素化条件で処理し(H,EtOH,10%Pd/C)、所望の4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを粗油状物として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた;TLC:10:1 CHCl:MeOH Rf0.6,単独物質(出発物質 Rf0.7);MS(m/e)245.17(M+H)。
626c)4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンと、実施例601aと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを白色固体として得て、これをCHCN(49%)から粉末にした。TLC:1:1EtOAc/ヘキサンRf0.4,単独物質;H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.35(s,1H),8.34(d,J=9.11Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.01(d,J=9.17Hz,1H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),3.90(m,4H),3.22(m,4H);MS(m/e)391.44(M+H)。
626d)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを凍結乾燥物(25%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.90(m,2H),8.20(m,2H),7.80(m,2H),7.68(s,1H),7.14(s,1H),7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.50(s,1H),4.33(s,2H),3.79(m,7H),3.58(bm,2H),3.35−3.15(m,5H),3.15−3.07(m,4H),2.99(s,6H),2.50(m,1H);MS(m/e)632.51(M+H)。
(実施例627)
7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(7%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.80(s,1H),9.39(s,1H),9.31(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.98(bd,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J=8.08Hz,1H),7.41(s,1H),7.12(s,1H),6.98(d,J=11.11Hz,1H),6.79(d,J=8.59Hz,1H),6.54(s,1H),3.78(m,4H),3.21(m,4H),2.15(m,2H),1.95(m,2H),1.27(s,6H);MS(m/e)559.54(M+H)。
(実施例628)
7−{5−クロロ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
628a)−78℃の、撹拌した塩化メチレン(25mL,390mmol)中、実施例626aの4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェノール(1.02g,5.00mmol)および、トリエチルアミン(1.39mL,10.0mmol)溶液に、塩化メチレン(5mL,80mmol)中トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.48g,5.25mmol;Acros)溶液をを5分間以上かけて加えた。15分後、−78℃で、反応混合物を室温で加温し、CHClと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。水層を2回目のCHCl,で洗浄し、有機物を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、1.60g(95%)の橙色/茶色の油状物を得て、これを静置して結晶化した。TLC:1:1EtOAc:ヘキサン,Rf0.85,単独物質.この生成したトリフルオロ−メタンスルホン酸4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニルエステルをさらに精製することなく用いた。
628b)ピペラジン,1−メチル−(10mL,90mmol;Acros)中トリフルオロ−メタンスルホン酸4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニルエステル(502mg,1.49mmol)溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で、55℃で濃縮した。残渣を水(100mL)とEtO(100mL)の間で分配した。水層をさらにEtO(25mL)で再抽出し、eEtO抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO,で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLの氷冷EtOで処理し、固体沈殿物を得た。生成した固体を濾過し、少量のEtOでリンスし、221mg(51%)の所望の生成物1−メチル−4−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペラジンを得た;TLC:10:1 CHCl:MeOH Rf0.35,単独物質;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.04(d,J=9.30Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.91(s,1H),6.85(m,1H),6.49(s,1H),3.50(m,4H),2.56(m,4H),2.37(s,3H);MS(m/e)288.24(M+H)。
628c)1−メチル−4−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペラジンを標準的な水素化条件で処理し(H,EtOH,10%Pd/C)、所望の4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを粗油状物として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた。LC/MS(m/e)258.24(M+H)。
628d)4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンと、実施例601aと同様の方法で反応させ、所望の生成物(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニル]−アミンを透明なガラス状物質として、分取HPLCによる精製、さらに遊離塩基化して得た(5%)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.33(s,1H),8.31(d,J=9.12Hz,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.81(d,J=2.15Hz,1H),7.02(m,1H),6.88(d,J=2.24Hz,1H),6.51(s,1H),3.27(m,4H),2.61(m,4H),2.39(s,3H);MS(m/e)404.47(M+H)。
628e)ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニル]−アミンアミンを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物7−{5−クロロ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを凍結乾燥物(59%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.88(m,2H),9.34(s,2H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=9.09Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J=8.59Hz,1H),7.45(s,1H),7.21(s,1H),7.02(d,J=8.84Hz,1H),6.79(d,J=8.59Hz,1H),6.56(s,1H),3.96(m,2H),3.54(m,2H),3.17−3.10(m,2H),3.10−3.05(m,2H),2.89(s,3H),2.16(m,2H),1.93(m,2H),1.22(s,6H);MS(m/e)572.44(M+H)。
(実施例629)
1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
629a)トリフルオロ−メタンスルホン酸4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニルエステル(405mg,1.20mmol)およびエチルピペリジン−4−カルボキシレート(6mL,40mmol)溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水とEtOの間で分配した。水層を2回目のEtOで洗浄し、有機相を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮し、>5gの粗生成物を得た。この物質をEtOと50mLの2Nクエン酸水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、高真空下で濃縮し、250mg(59%)の橙色残渣1−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−cカルボン酸エチルエステル得た。TLC: 1:1 EtOAc/ヘキサン Rf0.65,単独物質,10:1 CHCl:MeOH Rf0.8,単独物質;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.03(d,J=8.03hz,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=2.32Hz,1H),6.90(d,J=2.63Hz,1H),6.84(m,1H),6.49(s,1H),4.20(m,2H),3.91(m,2H),3.15(m,2H),2.60(m,1H),2.04(m,2H),1.86(m,2H),1.23(m,3H));MS(m/e)345.29(M+H)。
629b)1−(4−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを標準的な水素化条件で処理し(H,EtOH,10%Pd/C)、所望の1−(4−アミノ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルをガラス状物質として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた;TLC: 1:1 EtOAc/ヘキサン Rf0.5,単独物質;LC/MS(m/e)315.28(M+H)。
629c)1−(4−アミノ−3−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンと、実施例601aと同様の方法で反応させ、所望の生成物1−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを、EtOAc/ヘキサン勾配系(47%)で溶出する順相カラムクロマトグラフィで精製したのち、エステル油状物として得て、静置して固化した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.33(s,1H),8.31(d,J=9.14Hz,1H),8.11(s,1H),7.81(m,2H),7.1(m,1H),6.90(d,J=2.67Hz,1H),6.51(m,1H),4.2(m,2H),3.7(m,2H),2.9(m,2H),2.5(m,1H),2.1(m,2H),1.85(m,2H),1.25(m,3H);MS(m/e)461.47(M+H)。
629d)1−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−フェニル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(トリフルオロ酢酸との複合物)を凍結乾燥物(50%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.99(s,1H),9.51(s,1H),9.42(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.91(bd,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J=8.41Hz,1H),7.39(s,1H),7.14(s,1H),6.97(d,J=8.28Hz,1H),6.80(d,J=8.49Hz,1H),6.53(s,1H),4.2(m,2H),3.8(H2O+2H),2.9(m,2H),2.6(m,1H),2.15(m,2H),1.95(m,4H),1.7(m,2H),1.2(m,9H);MS(m/e)629.62(M+H)。
629e)室温の水(3mL)中水酸化リチウム(53mg,2.2mmol)溶液に、1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(トリフルオロ酢酸との複合物)(47mg,0.063mmol)、さらにメタノール(12mL)を加えた。72時間後、1N HCl(2mL)を、を反応液に加えて塩基を中和し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相HPLCで精製し、所望の1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸を凍結乾燥物(20%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.81(s,1H),9.39(s,1H),9.32(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.97(m,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J=7.07Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J=9.86Hz,1H),6.79(d,J=8.34Hz,1H),6.54(s,1H),3.75(m,2H),2.8(m,2H),2.6(m,1H),2.15(m,2H),1.99(m,4H),1.70(m,2H),1.2(s,6H);MS(m/e)601.56(M+H)。
(実施例630)
1−{4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸
1−{4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸を実施例629記載と同様の方法で調製した。実施例629dにおける7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンは、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドに置き換えた。1−{4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸を凍結乾燥物(36%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.83(bs,1H),9.70(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.79−7.72(m,3H),7.14(s,1H),7.00(d,J=8.09Hz,1H),6.90(s,1H),6.49(s,1H),4.32(s,2H),3.82(s,3H),3.75(m,2H),3.56(bs,H2O+2H),3.3−3.0(m,6H),2.95(s,6H),2.83(m,2H),2.51(m,1H),1.95(m,2H),1.69(m,2H);MS(m/e)674.46(M+H)。
(実施例631)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを、実施例628における7−{5−クロロ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンについての記載と同様の方法で調製した。以下の差異点を含む。実施例628bにおける1−メチル−ピペラジンをジメチルアミンに置き換え、この反応を耐圧びん中で室温で行った(このため、ジメチルアミンは蒸発しない)。さらに、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを実施例628eにおける7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンの代わりに置き換えた。所望の生成物2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを、凍結乾燥物(50%)として単離した。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.91(bs,1H),9.83(s,1H),8.33(bs,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.63−7.60(m,2H),6.91(m,2H),6.79(d,J=8.89Hz,1H),6.46(s,1H),4.32(s,2H),3.81(s,3H),3.58−3.51(m,2H),3.3(m,1H),3.1(m,2H),3.0(m,14H),2.6(m,1H);MS(m/e)590.46(M+H)。
(実施例632)
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−((S)−7−アセチルアミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
632a)(2−クロロ−5−メトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド[12.5g,25.2mmol;(Schertl,S.ら, Archiv der Pharmazie,2001,334,125−137)]を、0℃のテトラヒドロフラン(200mL)中で懸濁し、1分間以上水素化ナトリウム,鉱油中60%分散物(1.01g;Aldrich)で処理した。2時間後、反応液を0℃にしたまま、テトラヒドロフラン(90mL)中(R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル溶液[7.59g,24.7mmol;((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−酪酸tert−ブチルエステルについて既に報告されているものと同様の方法で調製した;Paris,M.ら, Tet.Lett.,1998,39,1341−1344)]を加え、反応液を氷浴温度で5時間保持した。次いで、反応混合物をEtOAc(2×)で抽出したのち、450mL飽和NHCl水溶液で処理した。生成した合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、18.01gの少々黄褐色がかった油状物が残った。この残渣を少量のCHClに溶解し、シリカに吸着させ、勾配0−40%EtOAc/ヘキサンで溶出する順相クロマトグラフィでさらに精製した。最初に溶出する生成物、(Z)−(R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタ−4−エン酸tert−ブチルエステルを白色固体として単離した(1.68g;15%)。TLC:25%EtOAc/ヘキサン Rf0.5,単独物質。後から溶出する生成物、(E)−(R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタ−4−エン酸tert−ブチルエステルを、油状物(2.79g;25%)として単離した。TLC:25%EtOAc/ヘキサン Rf0.4,単独物質。
632b)Mori,A.ら(Tetrahedron,2006,62,11925−11932)における選択的還元方法に従って、(Z)−(R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタ−4−エン酸tert−ブチルエステル(1.68g,3.77mmol)、(E)−(R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタ−4−エン酸tert−ブチルエステル(2.79g,6.26mmol)、ジフェニルスルフィド(20.4mg,0.110mmol)、10%パラジウム炭素(450mg)およびMeOH(200mL)の混合物を、大気圧下で、水素下で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、4.54g(100%)の透明な油状物(S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸tert−ブチルエステルを得て、さらに精製することなく用いた。TLC:25%EtOAc/ヘキサン Rf0.45,単独物質;H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.38−7.31(m,5H),7.22(d,J=8.84Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J=8.59Hz,1H),5.34(d,J=9.34Hz,1H),5.13(s,2H),4.04(m,1H),3.78(s,3H),2.84−2.67(m,2H),2.55−2.47(m,2H),1.88−1.82(m,2H),1.44(s,9H)。
632c)(S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸tert−ブチルエステル(1870mg,4.17mmol)を、アセトニトリル(91mL)に溶解し、ヨードトリメチルシラン(1.30mL,9.14mmol)をそのまま室温で加えた。1時間後、さらなる量のヨードトリメチルシラン(647μL,4.55mmol)を加えた。2時間後、反応液を減圧下で濃縮した。EtOに残渣を加え、生成した混合物を1M水酸化カリウム水溶液で2回(それぞれ90mLおよび45mL)抽出した。水層を合わせ、0℃まで冷却し、ゆっくりと無水酢酸で、全ての中間体(S)−3−アセチルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸が、(S)−3−アセチルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸に変換されるまで、HPLCでモニターしながら処理した。次いで、反応液を0℃に保持し、12N HClをpH2.0に達するまでゆっくり加えた。生成した白色固体沈殿物を濾過し、過多量の氷冷水で、リンスした。風乾後、940mg(75%)の白色固体(S)−3−アセチルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸が残り、さらに精製することなく用いた。TLC:10:1 CHCl:MeOH Rf0.25,単独物質;MP:145−148.5℃;H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.23(d,J=8.73Hz,1H),6.78(d,J=2.57Hz,1H),6.71(m,1H),6.11(d,J=8.97Hz,1H),4.33(m,1H),3.80(s,3H),2.85−2.55(m,4H),2.03(s,3H),1.94−1.90(m,2H);MS(m/e)300.03(M+H)。
632d)N下で、(S)−3−アセチルアミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−ペンタン酸(940mg,3.1mmol)をポリリン酸(19g,170mmol)と混合し、油状物浴に入れ、95−100℃の間で加温した。80分後、反応液を熱源から除き、冷却しながら〜120gの氷とともに、激しく撹拌しながら処理した。生成した混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機抽出液を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、700mg(80%)の黄色がかった固体、N−((S)−1−クロロ−4−メトキシ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミドを得て、さらに精製することなく用いた。TLC:10:1 CHCl:MeOH Rf0.35,単独物質;H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.37(d,J=8.93Hz,1H),6.80(d,J=8.93Hz,1H),5.58(d,J=6.63Hz,1H),4.37−4.32(m,1H),3.81(s,3H),3.16−3.01(m,2H),2.85−2.75(m,1H),2.7−2.6(m,1H),2.25−2.15(m,1H),1.98(s,3H),1.8−1.7(m,1H)。
632f)アセトニトリル(15mL)中N−((S)−1−クロロ−4−メトキシ−5−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミド(690mg,2.4mmol)/無水トリフルオロ酢酸(2.19mL,15.5mmol)の氷冷した溶液に、硝酸カリウム(277mg,2.74mmol)をそのまま加えた。30分後、氷冷反応混合物に、撹拌した氷冷NaHCO3水溶液(〜125mL)を2分間以上加えた。生成した混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、920mgの黄色/黄褐色がかった粘性物質を得た。この物質を氷冷水(〜30mL)で粉末にした。こすると固体が約1/2時間かけてゆっくり生成した。生成した固体を濾過し、氷冷水で大量にリンスした。風乾後、600mg(75%)の黄褐色の固体、N−((S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミドが残り、これをさらに精製することなく用いた。TLC:5:1 CHCl:MeOH Rf0.53(出発物質 Rf0.50);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.00(s,1H),5.62(bs,1H),4.37−4.35(m,1H),3.94(s,3H),3.18−3.11(m,2H),2.94−2.91(m,1H),2.76−2.71(m,1H),2.25−2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.9−1.8(m,1H);MS(m/e)327.01.
632g)N−((S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミド(100mg,0.3mmol)、20%Pd(OH)/C(30mg)およびメタノール(20mL)を大気圧のもと、水素で覆った。24時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、105mg(100%)のN−((S)−2−アミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミド;塩酸塩を得た。TLC:5:1 CHCl:MeOH Rf0.5 単独物質;(SMA:Rf0.55);H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.98(d,J=8.09Hz,1H),7.01(m,1H),6.86(d,J=8.09Hz,1H),3.95(m,1H),3.66(s,3H),3.5(bs,水+NH),2.79−2.64(m,4H),1.95−1.85(m,1H),1.78(s,3H),1.7−1.6(m,1H)。
632h)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、N−((S)−2−アミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミド;塩酸塩と、実施例601bと同様の方法でと反応させ、所望の生成物(1S,2S,3R,4R)−3−[2−((S)−7−アセチルアミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを凍結乾燥物(28%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.07(bs,1H),8.83(bs,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),8.00(d,J=7.58Hz,1H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J=8.34Hz,1H),6.36(bs,1H),6.26(bs,1H),3.98−3.94(m,2H),3.69(s,3H),2.93−2.68(m,7H),2.1−1.9(m,2H),1.80(s,3H),1.75−1.70(m,1H),1.42(d,J=9.10Hz,1H);MS(m/e)525.15(M+H)。
(実施例633)
{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−[1,4]ジオキサン−2−イル−メタノン
633a)N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中1,4−ジオキサン−2−カルボン酸[264.2mg,2.000mmol(Nelson,B.A.ら, J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1695−96)]、7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(444.5mg,2mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(380mg,2.8mmol)の室温溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(518mg,2.7mmol)をそのまま加えた。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。続いて、有機相を2Nクエン酸および飽和NaHCO3水溶液でもう一度洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、収率950mgの粗油状物を得た。残渣をEtO(15mL)で処理し、収率固体を得て、これを濾過し、少量のEtOでリンスした。風乾後、513mg(76%)の灰色がかった白色固体1,4−ジオキサン−2−イル−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−メタノンが残った。mp 150−152℃;MS(m/e)337.11。
633b)1,4−ジオキサン−2−イル−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−メタノンを、標準的な水素化条件で処理し(H,EtOH,10%Pd/C)、収率所望の7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンを粗油状物として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた。LC/MS(m/e)307.14(M+H)。
633c)実施例611cにおける(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−[1,4]ジオキサン−2−イル−メタノンを凍結乾燥物(40%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.12(s,1H),8.37(bs,1H),8.18(s,2H),7.83−7.79(m,2H),7.50(s,1H),7.25(s,1H),7.00(m,1H),6.88(s,1H),6.52(s,1H),4.38(m,1H),3.90(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.80(s,3H),3.8−3.3(bs,HO+11H),2.9(m,1H),2.8(m,1H),2.65(m,1H);MS(m/e)606.23(M+H)。
(実施例634)
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物(42%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.52(s,1H),8.53(d,J=12.29Hz,1H),8.33−8.28(m,2H),7.83(d,7.83Hz,1H),7.64−7.60(m,1H),7.43(m,2H),6.90(s,1H),4.41(d,J=7.81Hz,1H),3.8−3.35(m,13H),2.92(bm,1H),2.85−2.69(m,2H),2.64(s,6H),2.57(m,1H);MS(m/e)617.19(M+H)。
(実施例635)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを凍結乾燥物(31%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.21(bs,1H),9.0(bs,1H),8.13(d,J=5.89Hz,1H),7.92(s,1H),7.70−7.60(bd,1H),7.39(s,1H),6.97(s,1H),6.38(bs,1H),6.12(bs,1H),4.40(m,1H),4.02(m,1H),3.82(s,3H),3.8−3.4(bs,HO+10H),2.96−2.65(m,6H),2.62(m,1H),2.01(d,J=8.95Hz,1H),1.41(d,J=9.45Hz,1H);MS(m/e)569.21(M+H)。
(実施例636)
5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
636a)1,4−ジオキサン−2−イル−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−メタノン(315mg,0.936mmol)を、ゆっくりと2分間かけて、テトラヒドロフラン(4.75mL)中1Mボラン−THF錯体の0℃の溶液にそのまま加えた。添加終了後、氷浴を除き、反応液を65℃に不活性雰囲気下で加温した。4時間後、反応液を再冷却し、1N HCl(5mL)でゆっくりと冷却した。次いで、反応液を65℃で1.5時間再加熱した。反応混合物を0℃に再冷却し、1N KOHで塩基性になるまで処理した。生成した溶液を3×EtOで抽出した。有機物を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、300mg(100%)の透明な油状物3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンを得た。MS(m/e)323.13(M+H)。
636b)3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンを、標準的な水素化条件で処理し(H,EtOH,10%Pd/C)、収率所望の3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンを粗油状物として得て、これをさらに精製することなく後続反応に用いた。LC/MS(m/e)293.15(M+H)。
636c)実施例611cにおける(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンを凍結乾燥物(40%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.91(s,2H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=9.01Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.24(s,1H),6.99(bs,1H),6.93(s,1H),6.52(s,1H),4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.7−3.4(HO+6H),3.3−2.9(m,9H),2.67(m,1H);MS(m/e)592.24(M+H)。
(実施例637)
2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物(18%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.82(s,1H),9.35(s,1H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),7.82(d,J=7.94Hz,1H),7.61(m,1H),7.55(s,1H),7.36(m,1H),6.96(s,1H),4.03(m,1H),3.83(s,3H),3.7−3.51(bm H2O+6H),3.27−3.03(m,9H),2.75(m,1H),2.65(s,6H);MS(m/e)603.20(M+H)。
(実施例638)
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンを、実施例633bにおける7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと同様の方法で調製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物(25%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.53(s,1H),9.33(s,1H),8.49(bs,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J=7.97Hz,1H),7.71(m,1H),7.41−7.32(m,3H),7.07−7.01(m,1H),4.39(m,1H),3.78−3.49(m,10H),2.87−2.77(m,2H),2.65(s,6H);MS(m/e)587.15(M+H)。
(実施例639)
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンを、実施例633bにおける7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと同様の方法で調製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、凍結乾燥物(31%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.39(d,J=9.23Hz,1H),9.33(s,1H),8.55(m,1H),8.18(s,1H),7.51−7.43(m,3H),7.26(s,1H),7.17(m,1H),6.89(m,1H),4.39(m,1H),3.74−3.4(bm,HO+11H),2.81(m,1H),2.74(d,J=4.55Hz,3H),2.67(m,2H);MS(m/e)555.14(M+H)。
(実施例640)
2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンを、実施例633bにおける7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル−メタノンと同様の方法で調製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを凍結乾燥物(18%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.30(s,1H),9.19(d,J=8.44Hz,1H),8.97(m,1H),8.17(s,1H),7.52−7.45(m,3H),7.25(s,1H),7.15(m,1H),6.87(m,1H),4.38(m,1H),4.01(m,2H),3.84−3.3(bm,HO+11H),3.11(s,1H),2.81(m,1H),2.67(m,2H);MS(m/e)579.16(M+H)。
(実施例641)
2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンを、実施例636bにおける3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンと同様の方法で調製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物(38%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.82(bs,1H),9.56(s,1H),9.29(s,1H),8.51(bs,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J=8.08Hz,1H),7.71(m,1H),7.46−7.37(m,3H),7.08(d,J=6.57Hz,1H),4.07(m,1H),3.82−3.60(m,6H),3.48(bs,HO),3.3−2.9(m,9H),2.75(m,1H),2.65(s,6H);MS(m/e)573.16(M+H)。
(実施例642)
5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンを、実施例636b,における3−1,4−ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンと同様の方法で調製し、実施例611cにおける(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンと、実施例601bと同様の方法で反応させ、所望の生成物5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを凍結乾燥物(38%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.73(bs,1H),9.36(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.96(bd,1H),7.81(s,1H),7.43(s,1H),7.30−7.25(m,2H),7.02−7.00(m,2H),6.54(s,1H),4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.85−3.55(m,6H),3.4−3.0(m,6H),2.95(m,1H),2.75(m,1H),;MS(m/e)562.15(M+H)。
(実施例651)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
651a)2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(750.00mg,3.66mmol)を塩化メチレン(20mL,300mmol)および酢酸(200μL,4mmol)に加えた。5分間撹拌した。2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.292ml,3.65mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.55g,7.31mmol)を加えた。懸濁液を2.5時間撹拌した。2.5時間でHPLCを行い、出発ケトンが消費されたことを確かめた。反応液を200ml水および100ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、2×100ml量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、黄色油状物(約1.0g)とした。生成した粗黄色油状物を、ヘキサン中勾配0−35%収率EtOAcを溶離液として用いた80g Iscoカートリッジでクロマトグラフにかけた。2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミンを、ベージュ色の油状物(821mg,78%収率)として単離した。H−NMR(CDCl)δ 7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.25(d,J=11.3Hz,2H),3.24(q,J=18.7,9.4Hz,2H),3.01(m,3H),2.74(m,2H),2.07(m,2H),1.38(m,2H),LC/MS(ESI+)=288(M+H)。
651b)2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン(821mg,2.83mmol)を、30mlメタノールに入れ、400−800mg 10%パラジウム炭素を加えた。懸濁液を30psi(約207kPa)水素で2.5時間水素化し、さらにNMRを行った。反応液を1/4インチ(約0.64cm)のセライトパッドで濾過し、パッドを4×10ml量のメタノールで洗浄した。生成した溶液を45ミクロンのフリットで精製し、黄色溶液を得て、これをエバポレートし、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(637mg,87%収率)を白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.48(s,1H),6.44(d,J=7.8Hz,1H),3.22(q,J=18.0,8.7Hz,3H),2.84(m,2H),2.71(m,2H),2.62(m,2H),2.03(m,2H),1.29(m,2H)。
651c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(86.3mg,0.290mmol)およびN*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(75mg,0.290mmol)を、2ml IPA中DL−10−カンファースルホン酸(101mg,0.436mmol)と混合し、マイクロ波用バイアル40分間、120℃で40分間加熱した。生成反応液に25ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液および50ml水を注ぎ、4×25ml量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィで精製し(Luna C18,5μm,100mm×21.2mmカラム)、水中勾配0−35%MeCNを用いた(両方とも0.1%TFAを含む)。2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(11.18mg,7.4%収率)を、灰色がかった白色固体として単離した。H−NMR(CDCl)δ 11.07(s,1H),8.66(d,J=8.44Hz,1H),7.45(m,2H),7.35(s,1H),7.04(m,2H),6.91(s,1H),6.18(s,1H),3.24(q,J=19.4,9.8Hz,2H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.87(m,3H),2.66(m,2H),2.06(m,2H),1.32(m,5H)。LC/MS(ESI+)=519(M+H)。MP=202−203℃。
(実施例652)
5−クロロ−N*4*−(2−エチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(75mg,0.290mmol)を、DL−10−カンファースルホン酸(101mg,0.436mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(103mg,0.290mmol)と混合し、5−クロロ−N*4*−(2−エチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(13.82mg,8.4%収率)を黄色TFA塩として調製した。H−NMR(CDCl)δ 8.24(dd,J=26.9,8.81Hz,1H),8.00(m,1H),7.87(br s,1H),7.47(m,1H),6.95(m,1H),6.53(m,3H),3.89(m,7H),3.16(m,4H),2.84(m,2H),2.69(m,2H),2.04(m,2H),1.29(m,2H)。LC/MS(ESI+)=571(M+H)。MP=155℃。
(実施例653)
(1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(75mg,0.290mmol)を、DL−10−カンファースルホン酸(101mg,0.436mmol)および(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸アミド(87.4mg,0.290mmol)と混合し、(1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド(56.45mg,37%収率)を白色粉末として調製した。H−NMR(CDCl)δ 7.85(s,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.80(m,2H),5.48(br s,1H),5.24(br s,1H),4.37(m,1H),3.24(m,2H)。2.82(m,3H),2.67(m,2H),2.53(m,2H),2.35(br s,1H),2.09(m,3H),1.30(m,10H)。LC/MS(ESI+)=523(M+H)。MP=242−243℃。
(実施例654)
(1S,2R,3S,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(75mg,0.290mmol)をDL−10−カンファースルホン酸(101mg,0.436mmol)および(1S,2R,3S,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(86.9mg,0.290mmol)と混合し、(1S,2R,3S,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(45.07mg,30%収率)を白色粉末として調製した。生成物を、塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いた12g Iscoカートリッジで精製した。H−NMR(CDCl)δ 7.86(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.84(m,2H),6.33(m,2H),5.54(br s,1H),5.32(br s,1H),4.36(t,J=7.8Hz,1H),3.24(q,J=18.9,9.5Hz,2H),3.06(s,1h),2.80(m,4H),2.68(m,2H),2.47(d,J=8.5Hz,1H),2.22(d,J=9.5Hz,1H),2.08(m,2H),1.64(m,1H),1.34(m,2H),0.88(m,1H)。LC/MS(ESI+)=521(M+H)。MP=217.5−218.5℃。
(実施例655)
5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(75mg,0.290mmol)を、DL−10−カンファースルホン酸(101mg,0.436mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン(93mg,0.290mmol)と混合し、−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(52.73mg,47%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 10.71(s,1H),8.56(d,J=8.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.41(m,2H),7.39(s,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,3H),3.76(s,3H),3.24(q,J=9.4,18.8Hz,2H),2.82(m,3H),2.68(m,2H),2.05(m,2H),1.31(m,2H),MP=154−156℃。
(実施例656)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン)をN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドと混合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(117mg,72%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.91(s,1H),7.24(m,2H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.84(br s,1H),5.37(m,1H),3.87(m,1H),3.23(q,J=18.6,9.2Hz,3H),2.83(m,6H),2.69(m,2H),2.20(br s,2H),2.07(br s,2H),1.82(br s,2H),1.35(br s,6H)。LC/MS(ESI+)=561(M+H)。MP=122℃ 分解。
(実施例657)
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン)を(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミンと混合し、5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(93.00mg,58%収率)を灰色がかった白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.45(s,1H),8.58(d,J=4.8Hz,1H),8.39(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.38(m,3H),7.24(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H)6.87(m,1H),3.24(m,7H),2.34(s,3H),1.31(m,3H)。LC/MS(ESI+)=553(M+H)。MP=130.5℃。
(実施例658)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン)を(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンと混合し、5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(34.40mg,23%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.37(s,1H),7.23(m,1H),7.05(m,2H),6.92(m,3H),3.94(s,3H),3.24(q,J=18.8,9.4Hz,2H),2.83(m,3H),2.67(m,2H),2.07(m,2H),1.33(m,2H)。LC/MS(ESI+)=492(M+H)。MP=182−183.5℃。
(実施例659)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
659a)2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(750.00mg,3.6548mmol)を塩化メチレン(20mL,300mmol)および酢酸(200μL,4mmol)に入れた。5分間撹拌した。2,2,−ジフルオロエチルアミン(0.292ml,3.65mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.55g,7.31mmol)を入れた。懸濁液を2.5時間撹拌した。2.5時間でLCを行い、出発ケトンが消費されたことを確かめた。反応液を200ml水および100ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、2×100ml量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、黄色油状物(約1.0g)とした。生成した粗黄色油状物をヘキサン中勾配0−60%EtOAcを溶離液として用いた12g Iscoカートリッジでクロマトグラフにかけた。(2,2−ジフルオロ−エチル)−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アミンをベージュ色の油状物(625mg,63%収率)として単離した。H−NMR(CDCl)δ 7.98(m,2H),7.24(m,1H),5.82(m,1H),3.02(m,4H),2.88(m,1H),2.76(m,2H),2.08(m,2H),1.38(m,2H)。LC/MS(ESI+):271(M+H)。
659b)(2,2−ジフルオロ−エチル)−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アミン(625mg,2.31mmol)を、30mlメタノールに入れ、200−400mg 10%パラジウム炭素を加えた。懸濁液を30psi(約207kPa)水素で2.5時間水素化し、さらにNMRを行った。反応液を1/4インチ(約0.64cm)セライトパッドで濾過し、パッドを4×10ml量のメタノールで洗浄した。生成した溶液を45ミクロンのフリットで濾過し、黄色溶液を得て、エバポレートし、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(492mg,89%収率)を白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.88(m,1H),6.44(m,2H),5.82(m,1H),3.00(m,2H),2.66(m,5H),2.04(m,2H),1.27(m,2H)。LC/MS(ESI+)=241(M+H)。
659c)実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(72.79mg,63%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.81Hz,1H),8.00(s,1H),7.58(s,1H),7.34(s,1H),7.24(m,2H),7.03(d,J=8.16Hz,1H),6.84(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=9.0Hz,1H),5.83(m,1H),3.90(m,7H),3.15(m,4H),3.00(m,2H),2.80(m,3H),2.67(m,2H),2.07(m,2H),1.32(m,2H)。LC/MS(ESI+)=559(M+H)。MP=181−183℃。
(実施例660)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドと結合し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(51.78mg,50%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 11.05(s,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.47(m,2H),7.34(s,1H),7.25(s,1H),7.04(m,2H),6.89(s,1H),6.15(br s,1H),5.84(s,1H),3.03(m,6H),2.80(m,3H),2.67(m,3H),2.04(m,2H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=501(M+H)。MP=182−183℃。
(実施例661)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(31.64mg,29%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 10.68(s,1h),8.58(d,J=8.68Hz,1H),8.01(s,1H),7.35(m.2H),7.33(s,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),7.00(m,2H),6.90(s,1H),5.85(m,1H),3.76(s,3H),3.02(t,J=9.4Hz,2H),2.80(m,3H),2.69(m,2H),2.05(m,2H),1.30(m,2H)。LC/MS(ESI+)=523(M+H)。
(実施例662)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドと結合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(69.11mg,61%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.91(s,1H),7.24(m,2H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),6.85(s,1H),5.83(m,1H),5.39(m,2H),3.86(m,1H),3.23(m,1H),3.02(m,2H),2.78(m,2H),2.68(m,2H),2.20(br s,2H),2.07(br s,2H),1.82(br s,2H),1.36(m,7H)。LC/MS(ESI+)=542(M+H)。
(実施例663)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.93mg,61%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.37(s,1H),7.23(m,1H),7.02(m,2H),6.92(m,3H),5.84(m,1H)。3.94(s,3H),2.80(m,3H),2.68(m,2H),2.07(m,2H),1.30(m,2H)。LC/MS(ESI+)=474(M+H)。MP=191−193℃。
(実施例664)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドと結合し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(15.43mg,14.3%収率)を灰色がかった白色発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.69(s,1H),8.05(s,1H),7.24(m,2H),7.14(s,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.05(m,1H),5.83(m,1H),5.83(m,1H),3.01(t,J=4.3Hz,1H),2.90(d,J=4.9Hz,1H),2.77(m,2H),2.60(m,3H),2.02(m,2H),1.25(m,2H)。LC/MS(ESI+)=519(M+H)。
(実施例665)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドと結合し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(54.09mg,51.7%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.86(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.28(m,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(t,J=8.9Hz,1H),6.31(m,2H),5.83(m,1H),5.56(br s,1H),5.40(br s,1H),4.36(m,1H),3.05(m,3H),2.89(s,1H),2.78(m,3H),2.47(d,J=8.1Hz,1H),2.24(d,J=9.3Hz,1H),2.07(m,2H),1.63(d,J=9.4Hz,1H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=503(M+H)。MP=166℃。
(実施例666)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
666a)7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(500mg,2.42mmol)を10ml無水DMFに溶解し、反応液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(140mg,3.6mmol)を入れ、反応液を水素が発生しなくなるまで0℃で撹拌した。ヨウ化イソプロピル(1.45ml,14.50mmol)を入れ、反応液を室温で一晩加温した。朝に、所望の質量に相当する新しいピークを、LC/MSで同定した。反応液に50ml水を注ぎ、3×25ml量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を2×10ml量の水および10mlブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。生成した粗生成物をヘキサン中0−70%酢酸エチルの勾配を使用して40g Iscoカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィで精製し、1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(474mg,79%収率)を白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),4.78(m,1H),2.78(m,1H),2.78(br s2H),2.32(br s,2H),2.16(br s,1H),1.98(br s,1H),1.48(br s,2H),1.14(br s,2H)。LC/MS(ESI+)=249(M+H)。
666b)1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(474mg,1.91mmol)に10mlエタノールおよび100−200mg 10%パラジウム炭素を加え、懸濁液を30psi(約207kPa)水素で2.5時間水素化し、さらにNMRを行った。反応液を1/4インチ(約0.64cm)のセライトパッドで濾過し、パッドを4×10ml量のメタノールで洗浄した。生成した溶液を45ミクロンのフリットで精製し、7−アミノ−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(346mg,83%収率)を透明な油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),6.51(s,1H),4.80(m,1H),3.67(br s,1H),2.71(m,1H),2.44(m,1H),2.20(m,3H),1.84(m,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。LC/MS(ESI+)=219(M+H)。
666c)実施例651、パートcと同様の手順で、1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンと結合し、7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(50.70mg,52%収率)をベージュ色の粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.53(s,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.54(s,1H),6.47(d,J=8.9Hz,1H),4.83(m,1H),3.90(m,8H),3.13(m,5H),2.75(m,1H),2.53(m,1H),2.23(m,3H),1.86(m,1H),1.42(d,J=6.7Hz,3H),1.05(d,J=6.9Hz,3H)。LC/MS(ESI+)=537(M+H)。MP=153−154℃。
(実施例667)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドと結合し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(66.83mg,61%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.93(s,1H),7.40(m,2H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.99(br s,1H),5.49(d,J=7.5Hz,1H),5.44(m,1H),4.82(m,1H),3.85(br s,1H),3.23(br s,1H),2.82(m,4H),2.56(m,1H),2.22(m,5H),1.89(m,3H),1.42(d,J=6.6Hz,3H),1.36(br s,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H)。LC/MS(ESI+)=523(M+H),MP=141−143℃。
(実施例668)
3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例651,パートcと同様の手順で、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを結合し、3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(53.36mg,47%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 9.39(s,1H),9.03(s,1H),8.39(d,J=4.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.47(m,1H),7.44(br s,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),3.15(s,3H),2.75(d,J=4.3Hz,3H),2.39(m,2H),2.08(m,2H),1.94(m,2H)。LC/MS(ESI+)=451(M+H)。Mp=215−217℃。
(実施例669)
3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドと結合し、3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(55.01mg,57%収率)を白色粉末として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 9.35(s,1H),7.77(m,2H),7.62(m,2H),7.27(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.36(s,1H),6.24(s,1H),4.60(m,1H),4.15(m,1H),2.88(s,1H),2.87(s,1H),2.64(m,1H),2.55(m,1H),2.10(m,4H),1.82(m,1H),1.41(d,J=8.3Hz,1H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)。LC/MS(ESI+)=481(M+H)。MP=260℃。
(実施例670)
3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを結合し、3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(55.06mg,43%収率)を白色固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ 9.39(s,1H),9,02(s,1H),8.37(m,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),3.12(s,3H),2.75(d,J=4.2Hz,3H),2.09(br s,2H),2.09(br s,2H),1.87(br s,2H),1.13(m,6H)。LC/MS(ESI+)=479(M+H)。263−263.5℃。
(実施例671)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを結合し、1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.52(m,1H),7.46(d,J=21.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.27(s,1H),4.13(m,1H),3.31(s,3H),2.87(s,1H),2.77(s,1H),2.56(m,6H),2.45(m,4H),2.10(d,J=8.6Hz,1H),1.95(m,2H),1.40(d,J=8.8Hz,1H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=509(M+H)。
(実施例672)
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例651,パートcと同様の手順で、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを結合し、3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(19.47mg,19%収率)を白色非晶質の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.60Hz,1H),7.48(m,1H),7.38(m,1H),7.38(m,1H),7.32(s,1H),7.17(d,J=14.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.06(br s,1H),2.97(s,3H),2.37(m,2H),2.07(m,2H),1.33(s,6H)。LC/MS(ESI+)=465(M+H)。MP=184.5℃。
(実施例673)
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを結合し、3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(29.56mg,38%収率)をベージュ色の非晶質の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.75(m,1H),7.52(m,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.22(m,1H),6.97(t,J=7.9Hz,1H),5.99(br s,1H),3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.90(m,5H),2.81(m,1H),2.74(m,6H)。LC/MS(ESI+)=481(M+H)。MP=102.5℃ 分解。
(実施例674)
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例651、パートcと同様の手順で、1−イソプロピル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンと結合し、7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(39.63mg,42%収率)をベージュ色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.12(d,J=8.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.50(d,J=9.5Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.56(s,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),4.83(m,1H),3.90(s,3H),3.19(m,4H),2.76(m,1H),2.59(m,3H),.2.50(m,1H),.2.37(m,3H),2.23(m,2H),1.87(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H)。LC/MS(ESI+)=550(M+H)。
(実施例675)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
675a)4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン−7−オン(644.00mg,2.77mmol)を塩化メチレン(20mL,300mmol)および酢酸(200μL,4mmol)に入れた。5分間撹拌した。2,2,ジフルオロエチルアミン(222mg,2.77mmol)を入れ、一晩還流した。朝にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.16g,5.8mmol)を入れた。懸濁液を2.5時間撹拌した。LCを2.5時間行い、出発ケトンが消費されていることを確かめた。反応液に200ml水および100ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、2×100ml量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、黄色油状物(約1.0g)にした。生成した粗黄色油状物を、ヘキサン中30−70%EtOAcの勾配を溶離液として用いた40g Iscoカートリッジでクロマトグラフにかけた。4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミンをベージュ色の油状物(821mg,99%収率)として単離した。H−NMR(CDCl)δ 7.59(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),5.83(m,1H),3.85(s,3H),3.31(m,1H),3.03−2.88(m,4H),2.73(m,1H),2.53(m,1H),2.10(m,2H),1.33(m,2H)。LC/MS(ESI+)=301(M+H)。
675b)4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン(821mg,2.72mmol)に30mlエタノールおよび200−300mg 10%パラジウム炭素を加え、懸濁液を45psi(約310kPa)水素で16時間水素化し、さらにNMRを行った。反応液を1/4インチ(約0.64cm)セライトパッドで濾過し、パッドを4×10ml量のメタノールで洗浄した。生成した溶液を45ミクロンのフリットで精製し、黄色溶液を得て、これをエバポレートし、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン(754mg,99%収率)を白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),5.83(m,1H),3.69(s,3H),3.19(m,1H),3.01(t,J=7.8Hz,2H),2.76(m,2H),2.60(m,1H),2.42(m,1H),2.07(m,2H),1.27(m,2H)。LC/MS(ESI+)=271(M+H)。
675c)実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドと結合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(382.94mg,60.7%収率)を白色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.29(m,1H),6.88(d,J=8.17Hz,1H),5.83(m,1H),5.42(m,1H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.25(m,2H),3.00(t,J=15.0Hz,2H),2.78(m,5H),2.63(m,1H),2.51(m,1H),2.22(m,2H),1.85(m,2H),1.37(m,6H)。LC/MS=573(M+H)。
(実施例676)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
676a)実施例675、パートaと同様の方法で、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン−7−オンおよび2,2,2−トリフルオロエチルアミンを結合し、(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミンをベージュ色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.59(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.24(m,3H),2.98(m,1H),2.09(m,2H),1.46−1.35(m,3H)。
676b)実施例675、パートbと同様の方法で、(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミンから、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを白色固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.69(d,J=7.9Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.22(m,3H),2.86(m,2H),2.73(m,1H),2.60(m,1H),2.42(m,1H),2.06(m,2H),1.46−1.35(m,2H)。
676c)実施例651、パートcと同様の手順で、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドと結合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(456.46,70%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.27(m,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.40(m,2H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.24(m,4H),2.81(M,4H),2.66(m,1H),2.49(m,1H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.36(m,6H)。LC/MS(ESI+)=591(M+H)。
(実施例677)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドと結合し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(28.05mg,29%収率)を灰色がかった白色の非晶質の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.96(m,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.37(br s,1H),6.32(br s,1H),5.83(m,1H),5.59(br s,1H),5.37(br s,1H),4.36(m,1H),3,72(s,3H),3.22(m,1H),3.03(m,3H),2.95(s,1H),2.83(m,2H),2.66(m,1H),2.50(m,1H),2.24(d,J=9.4Hz,1H),2.09(m,2H),1.63(d,J=9.0Hz,1H),1.30(m,2H)。LC/MS(ESI+)=553(M+H)。MP=127.5−128.5℃。
(実施例678)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(4.71mg,4.4%収率)を茶色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.57(s,1H),8.59(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.47(s,1H),7.27(m,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),5.83(m,1H),3.73(m,3H),3.22(m,2H),3.02(m,2H),2.83(m,2H),2.67(m,1H),2.49(m,1H),2.11(m,2H),1.32(m,10H)。LC/MS(ESI+)=580(M+H)。
(実施例679)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例651、パートcと同様の手順で、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドと結合し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(3.14g,3.3%収率)を灰色がかった白色の非晶質の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.96(m,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.35(m,1H),6.31(m,1H),5.59(br s,1H),5.35(br s,1H),4.35(m,1H),3.72(s,3H),3.24(m,3H),3.07(s,1H),2.94−2.78(m,3H),2.66(m,1H),2.50(m,2H),2.22(d,J=9.6Hz,1H),2.09(m,2H),1.33(m,2H)。LC/MS(ESI+)=551(M+H)。
(実施例680)
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(39.10mg,36%収率)を、ベージュ色の発泡体状物質として得た.H−NMR(CDCl)δ 9.76(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.81(m,1H),7.59(m,1H),7.24(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.23(m,6H),2.99(m,1H),2.87(m,2H),2.71−2.49(m,4H),2.14(m,4H),1.31(m,1H),1.06(s,1H),0.83(s,2H)。LC/MS(ESI+)=598(M+H)。
(実施例681および実施例682)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
キラルHPLCによって2つのエナンチオマーに分離した。実施例681−最初の溶出ピーク。H−NMR(CDCl)δ 9.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.52(m,1H),7.46(d,J=21.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.27(s,1H),4.13(m,1H),3.31(s,3H),2.87(s,1H),2.77(s,1H),2.56(m,6H),2.45(m,4H),2.10(d,J=8.6Hz,1H),1.95(m,2H),1.40(d,J=8.8Hz,1H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=509(M+H)。実施例682 − 二番目の溶出ピーク。H−NMR(CDCl)δ 9.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.52(m,1H),7.46(d,J=21.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.35(s,1H),6.27(s,1H),4.13(m,1H),3.31(s,3H),2.87(s,1H),2.77(s,1H),2.56(m,6H),2.45(m,4H),2.10(d,J=8.6Hz,1H),1.95(m,2H),1.40(d,J=8.8Hz,1H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=509(M+H)。
(実施例683)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドと結合し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(33.59mg,32%収率)をベージュ色の粉末として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.40(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H)5.83(m,1H),3.73(s,3H),3.23(m,1H),3.02(m,2H),2.83(m,2H),2.73(s,3H),2.67(m,1H),2.49(m,1H),2.09(m,2H),1.30(m,2H)。LC/MS(ESI+)=581(M+H)。MP=118℃。 (実施例684)
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例651,パートcと同様の手順で、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドと結合し、2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(36.29,34.9%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。9.40(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.47(s,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.25(m,3H),2.87(m,2H),2.75(s,6H),2.66(m,1H),2.50(m,1H),2.10(m,2H),1.54(m,2H)。
(実施例685および実施例686)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例675における最終生成物を、鏡像異性体に、キラルHPLCで分離した。実施例685−最初の溶出ピーク H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.29(m,1H),6.88(d,J=8.17Hz,1H),5.83(m,1H),5.42(m,1H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.25(m,2H),3.00(t,J=15.0Hz,2H),2.78(m,5H),2.63(m,1H),2.51(m,1H),2.22(m,2H),1.85(m,2H),1.37(m,6H)。LC/MS=573(M+H)。実施例686−二番目の溶出ピーク.H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.29(m,1H),6.88(d,J=8.17Hz,1H),5.83(m,1H),5.42(m,1H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.25(m,2H),3.00(t,J=15.0Hz,2H),2.78(m,5H),2.63(m,1H),2.51(m,1H),2.22(m,2H),1.85(m,2H),1.37(m,6H)。LC/MS=573(M+H)。
(実施例687および実施例688)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例687 − 最初の溶出ピーク H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.27(m,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.40(m,2H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.24(m,4H),2.81(M,4H),2.66(m,1H),2.49(m,1H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.36(m,6H)。LC/MS(ESI+)=591(M+H)。実施例688 − 二番目の溶出ピーク。H−NMR(CDCl)δ 7.92(m,2H),7.27(m,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),5.40(m,2H),3.90(m,1H),3.72(s,3H),3.24(m,4H),2.81(M,4H),2.66(m,1H),2.49(m,1H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.36(m,6H)。LC/MS(ESI+)=591(M+H)。
(実施例689)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンと結合し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(57.74,58%収率)を赤色のガラス状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 10.17(s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.02(m,2H),7.82(d,J=18.3Hz,2H),7.38(m,3H),7.19(m,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.60(m,1H),6.52(m,2H),5.82(m,1H),3.70(s,3H),3.21(m,1H),3.02(m,2H),2.98−2.30(m,6H),2.06(m,2H),1.23(m,2H)。
(実施例690)
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例651、パートcと同様の手順で、1−メトキシ−N*7*−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンと結合し、−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(60.59mg,63%収率)を赤色のガラス状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 10.17(s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.05(m,2H),7.82(d,J=18.2Hz,2H),7.41(m,3H),7.21(m,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),6.51(m,2H),3.71(s,3H),3.23(m,3H),2.87(m,1H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),2.09(m,2H),1.29(m,2H)。
(実施例691)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
691a)実施例675、パートaと同様の方法で、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン−7−オンおよび2−メトキシエチルアミンを結合し、(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンを赤色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.92(s,1H),3.84(s,3H),3.51(m,2H),3.36(s,3H),2.83(m,4H),2.62(m,1H),2.07(m,2H),1.33(m,2H)。
691b)実施例675、パートbと同様の方法で、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンから、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを赤色の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),3.84(m,2H),3.69(s,3H),3.40(s,3H),3.20(m,2H),2.79(m,1H),2.67(m,1H),2.56(m,2H),2.36(m,1H),1.63(m,2H)。
691c)1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン200mg,0.8mmol)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(224mg,0.750mmol)を、5ml2−メトキシエタノールに、反応チューブ中で溶解した。HClの4Nジオキサン溶液(0.4ml,1.6mmol)を入れ、反応液を130℃に加熱した。さらに、反応液にHPLCを行った。終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム(50ml)を注ぎ、塩化メチレン(4×25ml量)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。分取HPLCによって精製し、所望の分画を中和し、抽出し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(58.19mg,27%収率)をベージュ色の発泡性遊離塩基として得た。精製し、化合物を対応する鏡像異性体に分離した。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.39(s,1H),6.94(m,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.61(br s,1H),5.36(br s,1H),4.37(m,1H),3.72(s,3H),3.51(m,2H),3.26(s,3H),3.23(m,1H),3.06(s,1H),2.94(s,1H),2.85−2.70(m,6H),2.49(d,J=8.4Hz,2H),2.24(d,J=8.9Hz,1H),2.09(m,2H),1.63(m,2H),1.26(m,4H)。LC/MS(ESI+)=527(M+H)。
(実施例692)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
これは、実施例691において対応する鏡像異性体でありベージュ色の発泡性遊離塩基として単離した(45.27mg,23%収率)。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.39(s,1H),6.94(m,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.61(br s,1H),5.36(br s,1H),4.37(m,1H),3.72(s,3H),3.51(m,2H),3.26(s,3H),3.23(m,1H),3.06(s,1H),2.94(s,1H),2.85−2.70(m,6H),2.49(d,J=8.4Hz,2H),2.24(d,J=8.9Hz,1H),2.09(m,2H),1.63(m,2H),1.26(m,4H)。LC/MS(ESI+)=527(M+H)。
(実施例693)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例691、パートcと同様の方法で、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを結合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(21.60mg,10.1%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。再度精製し、化合物を対応する鏡像異性体に分離した。H−NMR(CDCl)δ 7.93(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),5.42(d,J=7.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.71(s,3H),3.51(t,J=4.8Hz,2H),3.36(s,3H),3.24(m,2H),2.85(m,8H),2.69(m,1H),2.48(m,1H),2.22(d,J=10.4Hz,2H),2.10(m,2H),1.38(m,7H)。
(実施例694)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
これは、実施例693において対応する鏡像異性体である。H−NMR(CDCl)δ 7.93(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),5.42(d,J=7.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.71(s,3H),3.51(t,J=4.8Hz,2H),3.36(s,3H),3.24(m,2H),2.85(m,8H),2.69(m,1H),2.48(m,1H),2.22(d,J=10.4Hz,2H),2.10(m,2H),1.38(m,7H)。
(実施例695)
1−(2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例691、パートcと同様の方法で、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよび1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールを結合し、1−(2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(12.27mg,7%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.36(s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.46(s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.72(s,3H),3.45(m,2H),3.38(m,5H),3.28(m,2H),2.80−2.75(m,4H),2.68−2.45(m,2H),2.13−1.85(M,4h),1.25(M,6h)。LC/MS(ESI+)=617(M+H)。
(実施例696)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
696a)実施例675、パートaと同様の方法で、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン−7−オンおよびエタノールアミンを結合し、2−(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールを赤色の油状物として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.92(s,1H),3.85(s,3H),3.62(m,2H),3.42(s,1H),3.39(m,2H),2.84(m,3H),2.77(m,1H),2.61(m,1H),2.11(m,2H),1.30(m,2H)。
696b)実施例675、パートbと同様の方法で、2−(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールから、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールを、赤色の固体として得た。H−NMR(CDCl)δ 6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),4.02(m,2H),3.69(s,3H),3.40(s,2H),3.20(m,2H),2.80(m,1H),2.69(m,1H),2.56(m,4H),0.88(m,2H)。
696c)実施例691、パートcと同様の方法で、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを結合し、1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(32.98mg,16.5%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。HPLC精製によって、最終生成物を対応する鏡像異性体に分離した。H−NMR(CDCl)δ 8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.63(br s,1H),5.40(br s,1H),4.36(m,1H),3.72(s,3H),3.63(m,2H),3.23(m,1H),3.06(s,1H),2.94(s,1H),2.85−2.52(m,5H)。LC/MS(ESI+)=513(M+H)。
(実施例697)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
これは実施例696における対応する鏡像異性体(61.28mg33%収率)であり、茶色の発泡体状物質である。H−NMR(CDCl)δ 8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.63(br s,1H),5.40(br s,1H),4.36(m,1H),3.72(s,3H),3.63(m,2H),3.23(m,1H),3.06(s,1H),2.94(s,1H),2.85−2.52(m,5H)。LC/MS(ESI+)=513(M+H)。
(実施例698)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例691、パートcと同様の方法で、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを結合し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(40.88mg,21%収率)をベージュ色の発泡体状物質として得た。精製し、試料を鏡像異性体に分離した。H−NMR(CDCl)δ 7.94(s,1H),7.93(d,J=8.52,1H),7.29(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.42(d,J=7.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.72(s,3H),3.63(m,2H),3.23(m,2H),2.85(m,2H),2.79(s,3H),2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.21(m,4H),1.83(m,2H),1.50−1.26(m,5H)。LC/MS=553(M+H)。
(実施例699)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
これは、実施例698において対応する鏡像異性体(67.99mg,34%収率)であり、ベージュ色の発泡体状物質として単離し得た。H−NMR(CDCl)δ 7.94(s,1H),7.93(d,J=8.52,1H),7.29(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.42(d,J=7.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.72(s,3H),3.63(m,2H),3.23(m,2H),2.85(m,2H),2.79(s,3H),2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.21(m,4H),1.83(m,2H),1.50−1.26(m,5H)。LC/MS=553(M+H)。
(実施例700)
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
700a)実施例675,パートaと同様の方法で、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン−7−オンおよび(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを結合し、(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを黄色油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,1H,J=8.08Hz),6.99(d,1H,J=8.84Hz),3.86(s,3H),3.57(t,1H,J=5.3Hz),3.45(m,1H),3.35(s,3H),3.08(t,1H,J=11.6Hz),2.91(m,1H),2.72−2.80(m,3H),2.39(s,3H),2.26−2.42(m,2H),1.34(m,2H)。
700b)実施例675、パートbと同様の方法で、(4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンから、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシエチル)−N*7*−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを茶色の膜状物として得た。H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.71(d,1H,J=8.09Hz),6.52(d,1H,J=8.08Hz),3.70(s,3H),3.57(m,2H),3.35(m,4H),3.12(ブロードなs,2H),2.99(m,2H),2.79(m,2H),2.72(dd,1H,J=8.33,14.4Hz),2.63(m,1H),2.39(s,3H),2.16−2.33(m,2H),1.32(m,2H)。
700c)実施例691、パートcと同様の方法で、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシエチル)−N*7*−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを結合させ、1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(82.19mg,41%収率)を、ベージュ色の発泡体状物質として得た。精製し、化合物を対応する鏡像異性体に分離した。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.36(m,1H),6.32(m,1H),5.62(br s,1H),5.36(br s,1H),4.36(m,1H),3.73(s,3H),3.45(m,2H),3.35(m,4H),3.07(br s,1H),2.94(br s,1H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.50(d,J=8.16Hz,1H),2.25(m,5H),2.15(m,2H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=541(M+H)。
(実施例701)
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
これは、実施例700において対応する鏡像異性体(76.22mg,38%収率)であり、ベージュ色の発泡体状物質である。H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.36(m,1H),6.32(m,1H),5.62(br s,1H),5.36(br s,1H),4.36(m,1H),3.73(s,3H),3.45(m,2H),3.35(m,4H),3.07(br s,1H),2.94(br s,1H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.50(d,J=8.16Hz,1H),2.25(m,5H),2.15(m,2H),1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=541(M+H)。
(実施例702)
N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド
実施例691、パートcと同様の方法で、1−メトキシ−N*7*−(2−メトキシエチル)−N*7*−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを結合し、N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(185mg,42.5%収率)を茶色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 7.94(s,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),5.41(m,1H),3.91(m,1H),3.73(s,1H),3.45(m,2H),3.32(m,5H),2.78(m,7H),2.30−2.08(m,7H),1.83(br s,2H),1.33(m,7H)。LC/MS(ESI+)=581(M+H)。
(実施例703)
1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例691、パートcと同様の方法で、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよび1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールを結合し、1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(45.15mg,26%収率)を、灰色がかった白色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.37(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(m,2H),7.70−7.57(m,2H),7.47(s,1H),6.81−6.73(m,2H),5.02(br s,1H),4.35(br s,1H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),3.41(m,4H),3.27(m,2H),2.83(m,4H),2.68(m,1H),2,47(m,1H),2,13(m,2H),1.95(m,2H),1.26(m,2H)。LC/MS(ESI+)=603(M+H)。
(実施例704)
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール
実施例691、パートcと同様の方法で、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンを結合し、2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール(105.68mg,27%収率)を茶色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 9.75(2s,1H),8.65(dd,J=8.68.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(m,2H),7.58(m,1H),7.48(s,1H),7.23(m,1H),6.82(d,J=7.7Hz,1H),5.30(s,1H),3.73(s,3H),3.26(br s,5H),2.83(m,3H),2.70(m,3H),2.70(m,1H),2.48(m,1H),2.22(m,7H,1.31(m,2H)。LC/MS(ESI+)=587(M+H)。
(実施例705)
2−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール
実施例691、パートcと同様の方法で、2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを結合し、2−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール(146.19mg,38%収率)を、ベージュ色の発泡体状物質として得た。H−NMR(CDCl)δ 8.25(d,J=7.5Hz,1H),8.03(m,2H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),6.83(d,J=6.9Hz,1H),6.54(m,2H),3.91(br s,6H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),3,17(m,5H),2.85(m,4H),2.68(m,1H),2.47(m,1H),2.14(m,2H),1.31(m,3H)。LC/MS(ESI+)=569(M+H)。
(実施例711)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
標記の化合物を4−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミンおよびN[(1S,1R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]メタンスルホンアミドから、実施例2Fと同様の方法で調製した。生成物を単離し白色固体として得た(0.035g,23%)。Mp 86−89℃。LCMS(m/e)525(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.08(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.44−7.42(d,1H,J=8.3),7.19−7.17(d,1H,J=7.58Hz),6.84−6.82(d,1H,J=7.83Hz),6.71−6.69(d,1H,J=8.08Hz),3.91(m,2H),3.85−3.78(m,1H),3.74(s,2H),3.45−3.42(t,2H,J=5.56Hz),3.22(s,3H),2.99(m,2H),2.93(s,3H),2.61−2.59(t,2H,J=5.56Hz),2.10−1.98(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.35(s,3H),1.35−1.99(m,5H),0.90−0.80(m,2H)。
(実施例712)
5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
712a)N,N−ジエチレンジアミン(21.0mL,0.139mol)、2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(25.0g,0.126mol)、炭酸カリウム(70.1g,0.507mol)およびDMF(700mL)の混合物を機械的に撹拌し、100℃で18時間加熱し、エバポレートした。残渣に酢酸エチル(400mL)および水(150mL)を加え、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。これをヘキサン(300mL)で粉末にし、1,4−ジエチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを橙色の固体として得た(26.1g,74%)。Mp 79−80℃;LCMS(m/e)263(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),3.56−3.47(q,2H,J=6.79Hz),3.45−3.40(t,2H,J=5.55Hz),3.37−3.35(t,2H,J=4.80Hz),3.30−3.25(q,2H,J=7.83Hz),1.16−1.13(t,6H,J=6.82Hz)。
712b)エタノール(600mL)中ジエチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(25.0g,0.095mol)および10%パラジウム炭素(2.0g)溶液に、ヒドラジン水和物(150mL)をゆっくり加え、75℃で5時間加熱した。エバポレートしたのち、トルエン(50mL)およびエタノール(50mL)を加え、蒸留し、8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色の固体として得た(22.75g,85%)。Mp 140−141℃;LCMS(m/e)233(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.14−7.12(d,1H,J=8.85Hz),6.10−6.09(d,1H,J=6.82Hz),5.35(s,2H),3.46−3.41(q,2H,7.07Hz),3.19−3.16(t,2H,J=5.31Hz),3.09−3.03(q,2H,J=7.07Hz),1.12−1.06(q,6H,J=7.07Hz)。
712c)ジオキサン(400mL)中8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5オン(22.0g,0.0944mol)に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液(THF中2M,118mL,0.236mol)を加え、75℃で4時間加熱した。反応液をエタノール(100mL)でクエンチし、室温で18時間撹拌し、エバポレートした。残渣にヒドラジン水和物(100mL)を加え、95℃で4時間加熱した。エバポレートしたのち、トルエン(50mL)およびエタノール(50mL)を加え、蒸留し、反応液をエバポレートした。残渣をDCMで抽出し、エバポレートし、エーテルに溶解し、濾過し、エバポレートし、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンを油状物(16.0g,84%)として得た。LCMS(m/e)220(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.79−6.71(d,1H,J=7.83Hz),6.49(br,1H,),6.01−5.99(d,1H,J=7.83Hz),4.79(s,2H),3.07−3.02(q,2H,J=6.82Hz),2.85−2.83(t,2H,J=8.08Hz),2.70−2.68(t,2H,J=8.09Hz),1.13−1.10(t,3H,J=7.07Hz),1.00−0.97(t,3H,J=7.32Hz),
712d)5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(0.068g,0.00023mol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(0.081g,0.00023mol)、カンファースルホン酸(0.0187g,0.0008mol)およびメトキシエタノール(10mL)から調製した。混合物を95℃で18時間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液およびDCMで処理し、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。この物質を、THF/メタノール(10−1)を用いたシリカゲル分取プレートでクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐色の固体として得た(0.053g,43%)。Mp 165−166℃。LCMS(m/e)538(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.07(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.65(d,1H),7.15−7.13(d,1H,J=8.33Hz),7.01(s,1H),6.84−6.82(d,1H,J=8.08Hz),6.69(s,1H),6.49−6.47(d,1H,J=8.59Hz),3.80(s,3H),3.76(t,2H,J=4.05),3.54(s,2H),3.14(t,3H),3.01−2.99(q,2H,J=7.07Hz),2.90−2.84(m,2H),2.78−2.69(m,2H),2.40−2.30(m,2H),1.11−1.08(t,3H,J=6.57Hz),1.03−1.00(t,3H,J=7.33)。
(実施例713)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を単離し、黄褐色の固体として得た(0.020g,19%)。LCMS(m/e)525(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 11.50(s,1H),9.40(s,1H),9.00−8.90(m,1H),8.27(s,1H),8.06−8.04(d,1H,J=7.84Hz),7.63−7.59(t,1H,J=8.34Hz),7.25−7.17(m,2H),7.14(s,1H),7.03−7.01(d,1H,J=8.08Hz),6.87(s,1H),6.64(s,1H),4.47−4.42(t,2H,J=3.28Hz),3.71−3.66(t,2H,J=4.55H),3.61(s,1H),3.08−3.06(q,2H,J=6.57Hz),2.98−2.90(m,2H),2.83−2.75(m,2H),2.47−2.38(m,2H),1.13−1.10(t,3H,J=6.83Hz),1.05−1.02(t,3H,J=7.07HZ)。
(実施例714)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1}ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を単離し黄褐色の固体として得た(0.049g,50%)。Mp 107−109℃。LCMS(m/e)482(M);H−NMR(DMSO,400HZ)δ 9.10(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.71−7.69(d,1H,J=7.32Hz),7.40−7.38(d,1H,J=7.37Hz),7.26(s,1H),7.13(s,1H),6.99−6.97(d,1H,J=7.80Hz),6.87(s,2H),6.64(s,1H),6.35(m,1H),6.28(m,1H),4.20−4.10(m,1H),3.57(s,2H),3.31(s,3H),3.16−3.04(q,2H,J=6.06Hz),2.95−2.83(m,3H),2.80−2.70(m,3H),2.42−2.33(q,2H,J=7.58Hz),2.18(s,1H),2.15−2.08(d,2H,J=8.34),1.16−1.13(t,3HJ=6.57Hz),1.03−0.99(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例715)
5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を桃色の固体(0.122g,22%)として単離した。Mp 58−62℃;LCMS(m/e)503(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 11.09(s,1H),9.26(s,1H),8.6−6.61(d,1H),8.15(s,1H),7.65−7.63(d,1H,J=7.83Hz),7.43−7.39(t,1H,J=7.58Hz),7.37(s,1H),7.24−7.20(t,1H,J=7.83Hz),7.17(s,1H),7.13(s,1H),7.00−6.98(d,1H,J=7.83Hz),6.87(s,1H),6.64(s,1H),3.77(s,3H),3.58(s,2H),3.31(s,3H),3.10−2.99(q,2H,J=7.33Hz),2.90(m,2H),2.76(m,2H),2.40−2.33(q,2H,J=7.08Hz),2.18(s,2H),1.14−1.08(t,3H,J=6.79Hz),1.09−1.03(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例716)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.026g,26%)。Mp 111−117℃;LCMS(m/e)498(M);1H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.35(s,1H),9.11(s,1H),8.53(d,1H),8.16(s,1H),7.45−7.49(t,2H,J=7.07Hz),7.38−7.40(q,1H,J=6.57Hz),7.10−7.12(d,1H,J=8.33Hz),6.95(s,1H),6.79−6.81(d,1H,J=8.08Hz),3.54(s,1H),2.97−2.98(q,2H,J=6.83Hz),2.87(s,2H),2.73−2.74(s,6H),2.39(m,2H),1.07−1.11(t,3H,J=6.82Hz),1.00−1.03(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例717)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(1S,2R,3S,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を単離し黄褐色の固体として得た(0.042g,43%)。Mp 161−163℃;LCMS(m/e)484(M);H−NMR DMSO,400MHz)δ 9.09(s,1H),7.92(s,1H),7.76−74(d,1H,J=7.58Hz),7.70(s,1H),7.55−7.48(d,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),7.01−6.95(d,1H),4.18−14(t,1H,J=7.83Hz),3.68−3.53(br,2H),3.15−3.13(q,2H,J=7.32Hz),2.96−2.90(br,2H),2.82−2.76(br,2H),2.63−61(d,1H,J=8.09Hz),2.30(s,1H),2.19(s,1H),1.94−1.92(d,1H,J=9.85Hz),1.62−1.48(m,2H),1.35−1.21(m,4H),1.18−1.15(m,6H),1.08−0.98(t,3H,J=6.80Hz)。
(実施例718)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を、黄褐色の固体として単離した(0.060g,53%)。Mp 181−186℃;LCMS(m/e)494(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 11.56(s,1H),9.30(s,1H),8.81−8.74(m,2H),8.21(s,1H),7.75−7.77(d,1H,J=8.09Hz),7.44−7.48(t,1H,J=7.83Hz),7.23−7.25(d,1H,J=8.08Hz),7.14−7.16(t,2H,J=8.09Hz),6.99−7.01(d,1H,J=8.08Hz),3.60(s,2H),3.05−3.07(q,2H,J=7.07Hz),2.92(m,2H),2.77(m,2H),2.39−2.41(q,2H,J=7.33Hz),1.18−1.09(m,6H),1.06−1.00(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例719)
5−クロロ−N*4*(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン)−2,4−ジアミン
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.030g,31%)。Mp 152−154℃;LCMS(m/e)487(M);H−NMR(DMSO−400MHz)δ 9.31(s,1H),8.18(s,2H),8.12(s,1H),7.12−19(m,3H),7.00(s,1H),6.94−96(d,1H,J=7.83Hz),3.87(s,3H),3.57(s,2H),3.03−05(q,2H,J=6.82Hz),2.89−90(m,2H),2.67(m,2H),2.35−39(q,2H,J=6.83Hz),1.10−13(t,3H,J=6.82Hz),1.00−03(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例720)
(1S,2S,3R,4R)−3[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−−8−イルアミノ)−ピリミジン−4イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.034g,35%)。Mp 117−120℃;LCMS(m/e)482(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.11(s,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.70(d,1H,J=7.83Hz),7.39−41(d,1H,J=8.59Hz),7.26(s,1H),7.14(s,1H),6.99−7.01(d,1H,J=8.59Hz),6.38−6.34(m,1H),6.30−5.97(m,1H),4.15(t,1H,J=7.33Hz),3.59(s,2H),3.10−12(q,2H,J=7.33Hz),2.91(s,1H),2.88(s,1H),2.77(s,3H),2.40(m,2H),2.10−12(d,1H,J=8.59Hz),1.39−42(d,1H,J=9.10Hz),1.13−17(t,3H,J=6.57Hz),1.01−04(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例721)
5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
721a)丸底フラスコに、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.34g,0.0018mol)、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミン(0.40g,0.0018mol)およびエタノール(25mL,0.43mol)を加え、80℃で3時間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。これを、DCM/10%アンモニア/メタノール(10−1)を用いたSiO2分取プレートでクロマトグラフにかけ、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イル)−アミンを黄褐色の固体として得た(0.43g,63%)。Mp 69−73℃;LCMS(m/e)366(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.39(s,1H),8.36(s,1H),7.19(s,1H),7.13−7.11(d,1H,J=8.08Hz),7.05−7.03(D,1H,J=7.83Hz),3.62(s,2H),3.20−3.15(q,3H,J=7.08Hz),3.02−2.95(br,2H),2.84−2.76(br(s,2H),2.49−2.40(br,2H),1.20−1.16(t,3H,J=7.07Hz),1.06−1.02(t,3H,J=7.08Hz)。
721b)標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イル)−アミンから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を、黄褐色の固体として単離した(0.025g,16%)。Mp 75−78℃;LCMS(m/e)549(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.12(s,1H),8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.25−7.19(m,4H),7.04(d,2H,J=6.82Hz),6.90.−6.83(d,1H,J=7.83Hz),3.63(s,2H),3.56(s,2H),3.09−3.00(q,2H,J=6.32Hz),2.92−2.83(m,4H),2.80−2.70(m,3H),2.47−2.31(m,4H),1.09−1.02(m,12H)。
(実施例722)
8−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
722a)無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL,0.1mol)中2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.315g,0.00172mol)、8−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.40g,0.0017mol)混合物に、炭酸カリウム(0.35g,0.0025mol)を加え、80℃で17時間加熱した。反応液をエバポレートし、水を加え、黄褐色の固体を回収した。これをヘキサン/アセトニトリル(1−1)を用いたSiO2分取プレートでクロマトグラフにかけ、8−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを乳白色の固体として得た(0.35g,54%)。Mp 71−74℃;LCMS(m/e)380(M);H−NMR(DMSO,400MHz)9.50(s,1H),8.42(s,1H),7.45−7.43(d,1H,J=7.83Hz),7.35(s,1H),7.21−7.19(d,1H,J=8.34Hz),3.54−3.48(q,2H,J=7.08Hz),3.43−3.41(t,2H,J=5.31Hz),3.32−3.28(t,2H,J=4.04Hz),3.21−3.16(q,2H,J=6.32Hz),1.16−1.11(t,3H,J=7.07Hz),1.20−1.18(t,3H,J=6.82Hz)。
722b)標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび8−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンから、実施例712と同様の方法で調製した。生成物を単離し、黄褐色の固体として得た(0.080g,40%)。Mp 100−106℃;LCMS(m/e)563(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.27(s,1H),8.90(s,1H),8.23(s,1H),7.52−49(d,1H,J=8.59Hz),7.46−44(d,1H,J=8.33Hz),7.31−23(s,2H),7.20−18(d,1H,J=7.84Hz),7.01−6.96(d,1H,J=8.34Hz),3.67−60(br,1H),3.60−55(q,1H,J=6.82Hz),3.48−42(t,1H,J=5.06Hz),3.38−31(s,2H),3.31−29(t,1H,J=6.57Hz),3.16−06(q,1H,J=6.82Hz),3.10−2.96(m,3H),2.84−80(br,1H),2.56−40(br,2H),1.21−16(t,3H,J=7.07Hz),1.18−08(m,9H)。
(実施例723)
2−{{7−[5−クロロ−4−[1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.068g,0.00024mol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−アミン(0.090g,0.00024mol)、HClの4Mジオキサン溶液(0.19mL,0.0022mol)およびイソプロピルアルコール(5mL)から調製した。混合物をマイクロ波で、130℃で1時間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液で処理した。固体を回収し、DCM/10%アンモニア/メタノールを用いたシリカゲル分取プレートでクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐色の固体として得た(0.064g,43%)。Mp 85−90℃;LCMS(m/e)607(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.74(s,1H),8.09(s,1H),7.72(s,1H),7.61(s,1H),7.19−11(d,1H,J=7.58Hz),7.05−04(d,1H,J=8.34Hz),7.02−6.97(s,1H),3.79(s,3H),3.70−62(br,2H),3.32(s,6H),3.24(s,2H),3.13−11(m,2H),3.09−07(s,3H),2.94−89(br,2H),2.83(s,3H),2.78−73(br,4H),2.55−51(s,2H),1.15−13(t,3H,J=6.57Hz),1.07−03(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例724)
2−{7−[5−クロロ−4−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび8−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンから、実施例724と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.064g,45%)。Mp 85−89℃;LCMS(m/e)621(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.87(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.34−7.30(q,2H,J=8.08Hz),7.16(s,1H),6.80(s,1H),3.78(s,3H),3.51−3.48(q,2H,J=7.08Hz),3.46−3.40(t,2H,J=5.31Hz),3.29−3.25(m,4H),3.19−3.09(q,2H,J=7.07Hz),3.08−3.05(s,3H),2.95−2.89(s,2H),2.82−2.78(s,3H),2.78−2.73(br,2H),2.67(s,2H),2.67−2.56(s,3H),1.15−1.11(t,6H,J=6.99Hz)。
(実施例725)
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから、実施例724と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.023g,14%)。Mp 77−82℃;LCMS(m/e)489(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.28(s,1H),9.26(s,1H),8.49−8.47(d,1H,J=8.34Hz),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.63−7.61(d,1H,J=7.89Hz),7.42−7.40(t,1H,J=7.83Hz),7.30−7.26(t,1H,J=7.58Hz),7.22−7.20(d,1H,J=8.33Hz),7.08(s,1H),6.96−6.94(d,1H,J=7.85Hz),6.60(s,1H),3.58−3.52(s,2H),3.09−3.03(q,2H,J=6.57Hz),2.92−2.85(s,2H),2.76−2.70(s,2H),2.40−2.33(m,2H),1.17−1.08(t,3H,J=6.57Hz),1.05−1.01(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例726)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
726a)N,N−ジメチルホルムアミド(6mL,0.08mol)中8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.140g,0.000595mol)、エタン、1−ブロモ−2−メトキシ(0.108g,0.000738mol)、炭酸カリウム(0.125g,0.000904mol)を50℃で18時間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣を水および酢酸エチルに取り込み、分離し、乾燥し、エバポレートし、黄褐色の固体を得た。この物質をDCM/10%アンモニア/メタノール(10−1)を用いたシリカゲル分取プレートでクロマトグラフにかけ、8−アミノ−4−エトキシメチル−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.04g,20%)。LCMS(m/e)294(M)。
726b)標記の化合物を、8−アミノ−4−エトキシメチル−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例724と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.011g,15%)。Mp 67−70℃;LCMS(m/e)612(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.09(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.54−7.52(d,1H,J=9.09Hz),7.02(s,1H),6.76(s,1H),6.61(s,1H),6.36−6.34(d,1H,J=8.59Hz),4.87(s,1H),3.86(s,3H),3.79−3.77(m,8H),3.52(s,3H),3.47−3.42(q,8H,J=7.58Hz),3.24(d,8H,J=2.22),3.11(m,3H),2.96(s,2H),2.92(s,2H),2.71−66(m,3H),0.90−0.86(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例727)
2−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
727a)アセトニトリル(10mL,0.2mol)中8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.140g,0.000595mol)、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.094g,0.00077mol)、炭酸セシウム(0.376g,0.00115mol)およびヨウ化ナトリウム(0.052g,0.00035mol)混合物を18時間還流した。反応液をエバポレートし、残渣を水/酢酸エチルに取り込み、分離し、乾燥し、エバポレートし、黄褐色の固体を得た。この物質を、DCM/10%アンモニア/メタノール(10−1)を用いたシリカゲル分取プレートで、2回クロマトグラフにかけ、2−(8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4イル)−N,N,ジメチルアセトアミドを黄褐色の固体として得た(0.05g,30%)。LCMS(m/e)321(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.77(s,1H),6.62(s,1H),4.90(s,2H),3.78(s,3H),3.43(s,2H),3.27(s,2H),3.01(s,3H),2.92(s,2H),2.82(s,3H),1.05−1.02(t,3H,J=7.33Hz)。
727b)標記の化合物を、2−(8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例724と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.017g,18%)。Mp 98−101℃;LCMS(m/e)639(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.10(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.54−7.52(d,1H,J=8.84Hz,6.99(s,1H),6.61(d,1H),6.37−6.34(d,1H,J=10.61Hz),3.86(s,3H),3.80−3.74(m,8H),3.53(s,3H),3.12−3.11(t,4H,J=4.8Hz),3.02(s,3H),2.97(s,2H),2.83(s,4H),1.19−1.18(d,1H,J=6.32Hz),0.90−0.86(t,3H,J=7.33Hz)。
(実施例728)
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例724と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離得した(0.024g,12%)。Mp 90−94℃;LCMS(m/e)529(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.47(s,1H),9.43(s,1H),8.59(m,1H),8.29(s,1H),7.86−7.84(d,1H,J=7.83Hz),7.72(t,1H,J=8.08Hz),7.40−7.36(t,1H,J=7.83Hz),7.15(s,1H),7.01−6.95(d,1H,J=8.33Hz),3.61−3.52(m,2H),3.47−3.45(q,2H,J=6.32Hz),2.96−2.90(m,5H),2.80−2.70(m,2H),1.23−1.17(d,6H,J=6.82Hz),1.08−0.98(t,6H,J=6.82Hz)。
(実施例729)
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
729a)水素化ナトリウム(0.135g,0.00338mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL,0.5mol)溶液に、5℃で7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ベンジルエステル(1.00g,0.00269mol)を加え、1時間室温で撹拌した。ヨードエタン(0.286mL,0.00358mol)を加え、3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を水および酢酸エチルに取り込み、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、粘性体を得た。ヘキサンで粉末にし、1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ベンジルエステルを赤色の固体として得た(1.01g)(94%)。Mp 55−56℃。LCMS(m/e)400(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.50−7.30,(br,5H),5.15(s,2H),4.56−4.48(br,2H),3.94(s,3H),3.91−3.84(m,4H),1.05−1.01(t,3H,J=7.07Hz)。
729b)エタノール(100mL,2mol)中1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ベンジルエステル(0.95g,0.0024mol)および10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.095g)の混合物を、Parr振盪器で1日水素化した。触媒を濾過し、濾液をエバポレートし、8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ−[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.55g)(98%)。Mp 69−73℃;LCMS(m/e)236(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.75(s,1H),6.61(s,1H),4.83(s,2H),3.76(s,3H),3.74−68(q,2H,J=7.33Hz),3.58(s,2H),2.97(s,2H),1.05−02(t,3H,J=7.32Hz)。
729c)標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.095g,0.0004mol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(0.127g,0.000367mol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.17g,0.00089mol)およびイソプロピルアルコール(4mL)から調製した。混合物をマイクロ波で、130℃で30分間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液およびDCMで処理し、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。この物質をDCM/10%アンモニア/メタノール(10−1)を用いたシリカゲル分取プレートでクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐色の固体(0.041g,19%)として得た。Mp 179−184℃;LCMS(m/e)545(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.43(s,1H),8.40−8.36(d,1H),8.33(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.82(s,1H),7.55−7.48(t,1H,J=7.32Hz),7.32−7.29(t,1H,J=7.83Hz),7.04(s,1H),3.83(s,3H),3.70(s,2H),3.55−3.40(m,3H),3.03(s,2H),1.23−1.14(d,6H,J=6.82Hz),0.90−0.86(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例730)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミン(0.105g,0.000407mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(0.140g,0.000403mol)、10−カンファースルホン酸(0.237g,0.0010mol)およびイソプロピルアルコール(4mL)から調製した。混合物をマイクロ波で、100℃で20分間加熱した。溶媒をエバポレートしたのち、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液/DCMで処理し、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。この物質をDCM/10%アンモニア/メタノール(10−1)を用いたシリカゲル分取プレートでクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐色の固体として得た(0.084g,39%)。Mp 88−91℃。LCMS(m/e)530(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.41(s,1H),9.31(s,1H),8.68−8.56(m,1H),7.82−7.80(d,1H,J=7.80Hz),7.70−7.66(t,1H,J=8.84Hz),7.37−7.33(t,1H,J=7.58Hz),7.14(s,2H),7.00−6.98(d,1H,J=8.60Hz),3.59−3.42(br,2H),3.06−2.89(m,5H),2.76−2.68(m,2H),2.65(s,4H),2.47−2.38(m,4H),1.09−1.03(m,6H)。
(実施例731)
{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルから、実施例730と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.044g,31%)。Mp 80−83℃;LCMS(m/e)478(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.17(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.99−7.97(d,1H,J=8.36Hz),7.28−7.22(m,2H),7.16−7.07(q,2H,J=8.31Hz),7.05(s,1H),6.95−6.87(d,1H,J=7.56Hz),5.21(s,2H),3.76−3.57(br,1H),3.09−2.97(q,2H,J=7.08Hz),2.93−2.85(m,2H),2.83−2.70(m,2H),2.48−2.35(br,2H),1.15−1.08(t,3H,J=7.08Hz),1.07−0.99(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例732)
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから、実施例730と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.043g,39%)。Mp 82−87℃。LCMS(m/e)519(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.83(s,1H),9.17(s,1H),8.29(s,1H),8.16−8.13(d,1H,J=8.59Hz),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.20(s,1H),7.20−7.15(br,1H),7.10−7.05(br,1H),7.00−6.95(q,1H,J=7.08Hz),6.95−6.90(br,1H),6.55(s,1H),3.85(s,3H),3.70−3.50(br,1H),3.17−3.16(d,1H,J=5.30Hz),3.05−2.70(m,6H),1.15−1.00(m,6H)。
(実施例733)
5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
733a)N,N−ジメチルホルムアミド(5mL,0.07mol)中8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.130g,0.000545mol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.10g,0.00054mol)および炭酸カリウム(0.11g,0.00080mol)の混合物を、80℃で4時間加熱した。反応液をエバポレートし、DCMおよび水に取り込み、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、油状物(0.17g)を得た。粗生成物をエーテルに溶解し、濾過し、濾液をエバポレートし、生成物を粘着性のある固体として得た(0.14g,67%)。LCMS(m/e)385(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.54(s,1H),8.39(s,1H),7.56(s,1H),7.52−7.47(d,1H,J=6.57Hz),7.45−7.40(d,1H,J=8.33Hz),4.03(s,2H),3.37−3.32(t,2H,J=5.81Hz),3.23(s,6H),2.89(s,1H),2.75−2.73(s,3H)。
733b)標記の化合物を、1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−アミンから、実施例730と同様の方法で調製した。生成物を黄褐色の固体として単離した(0.040g,42%)。Mp 62−66℃。LCMS(m/e)568(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.17(s,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.62−57(m,2H,),7.41−39(d,1H,J=8.85Hz),7.13−08(m,2H),6.95−89(d,1H,J=8.34Hz),3.99(s,2H),3.65−55(s,2H),3.48−3.40(q,1H,J=5.79Hz),3.38−32(t,2H,J=5.56Hz),3.28−20(m,2H),2.95−85(m,6H),2.82−62(m,6H),2.49−43(t,2H,J=5.81Hz),2.43−35(m,2H),1.10−0.98(m,6H)。
(実施例734)
2−({5−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチル−アミノ)−エタノール
標記の化合物をジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミンおよび2−{[5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−フルオロ−ベンジル]−エチル−アミノ}−エタノールから、実施例730と同様の方法で調製した。生成物を単離し黄褐色の固体として得た(0.048g,39%)。Mp 56−59℃。LCMS(m/e)542(M)。H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.11(s,1H),8.85(s,1H),8.11(s,1H),7.64−7.53(t,2H),7.11−7.05(t,3H),6.90−6.88(d,1H,J=7.80Hz),4.32(br,1H),3.58(s,4H),3.48−3.40(t,2H,J=6.31Hz),3.10−00(q,1H,J=7.33Hz),2.98−2.85(m,4H),2.85−2.70(m,2H),2.48−2.35(m,4H),1.10−0.97(m,6H),0.97−0.90(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例735)
2−{7−[5−クロロ−4−(3−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、2−{[5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−フルオロ−ベンジル]−エチル−アミノ}−エタノールおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.047g,43%)。Mp 71−75℃。LCMS(m/e)600(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.90(s,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.58−7.48(m,3H),7.10−7.02(t,1H,J=9.09Hz),6.78(s,1H),4.35−4.25(t,1H),3.77(s,3H),3.59(s,2H),3.46−3.45(q,2H,J=6.06Hz),3.35−3.20(br,2H),3.05(s,4H),2.82(s,4H),2.73(br,2H),2.65−2.52(m,4H),0.98−0.94(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例736)
N,N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
736a)アセトニトリル(300mL,6mol)中7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(12.40g,0.06451mol)のスラリーを、0℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(31.40mL,0.2223mol)で処理した。1時間後、硝酸カリウム(13.70g,0.1355mol)を10分かけて加え、0℃で2時間、次いで、室温で一晩撹拌した。10%炭酸水素ナトリウム(100mL)(pH8.5−9)溶液を、反応混合物に加え、6−ニトロ異性体,7−メトキシ−6−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンが沈殿し、これを回収し、洗浄した。Mp 239−240℃;LCMS(m/e)334(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.51(s,0.5H),10.43(s,0.5H),7.38−32(q,2H,J=8.8/4Hz),4.72(s,0.5H),4.65(s,1H),4.41(s,1H),4.32(s,0.5H),3.88−86(s,3H)。
736b)水溶液を水で1400mLに希釈し、200mLのエーテルおよび100mLのTHF(3×)で抽出した。この抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、エバポレートし、固体(7.5g)を得た。これを(2−1)酢酸エチル−THFを用いてSiO2(340g)でクロマトグラフにかけ、8−ニトロ異性体、7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを固体(5.55g,25%)として得た。Mp 204−205℃;LCMS(m/e)334(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.43(s,0.5H),10.33(s,0.5H),7.69−67(d,1H,J=9.34Hz),7.51(s,0.5H),4.95(s,0.5H),4.83(s,1H),4.43−40(d,2H,J=9.86Hz),3.91−90(d,3H,J=5.31Hz)。
736c)アセトニトリル(15.0mL,0.287mol)中7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.640g,0.00192mol)、フッ化セシウム(0.580g,0.00382mol)、臭化エチル(0.860mL,0.0116mol)およびヨウ化ナトリウム(0.0014g,0.0000093mol)の混合物を45℃で8時間加熱した。反応液をエバポレートし、DCM/水に取り込み、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピノンを固体(0.59g,85%)として得た。Mp 128−129℃;LCMS(m/e)362(M+1);H−NMR(DSMO,400MHz)δ 8.07(d,1H),7.95(s,0.5H),7.67(s,1H),7.53(s,0.5H),4.69(s,1H),4.06(s,0.5H),4.00(s,1H),3.95(s,1H),3.91−89(q,2H),1.08−04(t,3H)。
736d)1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.59g,0.0016mol)および10%アンモニア/メタノール(30mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液をエバポレートし、1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.43g,97%)。Mp 132−134℃;LCMS(m/e)266(M+1);H−NMR(DMSO,400Mz)δ 8.76(br,0.5H),8.48(br,0.5H),7.93(s,1H),7.42(s,1H),3.94(s,3H),3.94−80(q,2H,J=6.82Hz),3.78(s,2H),3.05(s,2H),1.04−00(t,3H,J=7.07Hz)。
731e)N,N−ジメチルホルムアミド(4mL,0.05mol)中1−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.42g,0.0016mol)、臭化エチル(0.244mL,0.00329mol)、ヨウ化ナトリウム(0.0033g,0.000022mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL,0.00654mol)の混合物を、室温で22時間撹拌した。反応液をエバポレートし、残渣をDCM/水に取り込み、分離し、洗浄し、乾燥し、エバポレートし、1,4−ジエチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン生成物を赤色の油状物(0.44g,95%)として得た。LCMS(m/e)294(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.95(s,1H),7.45(s,1H),3.95(s,3H),3.87−81(q,2H,J=6.82Hz),3.61(s,2H),2.98(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.59−52(q,2H,J=7.07Hz),1.08−1.00(五重線,6H,J=7.07Hz)。
736f)1,4−ジエチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.50g,0.0017mol)を、エタノール(40mL,0.7mol)、酢酸エチル(40mL,0.4mol)および10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.05g)溶液中で12時間水素化した。反応液を濾過し、濾液をエバポレートし、油状物を得た。これをアルミナ(12g)でクロマトグラフにかけ、DCM/EtOH(20−1)で溶出し、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを油状物(0.33g,74%)として得た。LCMS(m/e)264(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.76(s,1H),6.61(s,1H),5.75(s,1H),4.86(s,2H),3.77(s,3H),3.72−70(q,2H,J=6.06Hz),3.38(s,2H),2.89(s,2H),1.05−01(t,3H,J=7.07Hz)。
736g)標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.039g,36%)。Mp 137−140℃;LCMS(m/e)566(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.20(d,1H,J=8.84Hz),7.05(s,1H),6.87(d,1H,J=7.83Hz),5.75(s,1H),3.90(s,3H),3.88−3.78(m,2H),3.58−3.45(q,2H,J=5.30Hz),2.98−2.94(m,2H),2.95−2.89(s,3H),2.59−2.52(m,2H),2.03−1.90(m,2H),1.68−1.58(m,2H),1.40−1.20(m,4H),1.07−1.00(五重線,6H)。
(実施例737)
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから、実施例730と同様の方法で調製した(0.044g,36%)。Mp 97−100℃。LCMS(m/e)563(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.85(s,1H),8.24(S,1H),8.12(s,1H),7.97−7.95(d,1H,J=8.84Hz),7.90(s,2H),7.82(s,1H),7.16(s,1H),7.04(s,1H),6.83−6.81(d,1H,J=8.59Hz),6.53(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.60−3.50(m,1H),3.49(s,2H),2.95(s,2H),1.10−1.00(t,3H,J=7.32Hz),0.93−0.83(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例738)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,Nジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.042g,34%)。Mp 195−197℃;LCMS(m/e)574(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.27(s,1H),8.30(s,2H),7.86(s,1H),7.80−7.78(d,1H,J=7.83Hz),7.50−7.43(t,1H,J=9.18Hz),7.30−7.26(t,1H,J=7.58Hz),7.07(s,1H),3.84(s,1H),3.51(s,3H),2.96(s,2H),2.65(s,1H),2.59−2.53(q,2H,J=7.08Hz),1.08−1.05(t,3H,J=7.33Hz),0.90−0.86(t,3H,J=6.83Hz)。
(実施例739)
(1S,2,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.037g,20%)。Mp 142−144℃;LCMS(m/e)526(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.88−7.86(d,1H,J=7.83Hz),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.26(s,1H),7.06(s,1H),6.29(m,1H),6.07(m,1H),4.12−4.08(t,1H,J=8.09Hz),3.90(s,3H),3.89−3.78(m,1H),3.77−3.61(m,1H),3.56−3.47(q,2H,J=12.63Hz),2.95(s,2H),2.86(s,1H),2.72(s,1H),2.10−2.08(d,1H,J=8.10Hz),1.39−1.37(d,1H,J=8.33Hz),1.07−0.99(m,6H)。
(実施例740)
2−([5−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチルアミノ)−エタノール
標記の化合物を、2−{[5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−フルオロ−ベンジル]−エチル−アミノ}−エタノールおよび1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから、実施例730と同様の方法で調製した(0.042g,34%)。Mp 81−83℃;LCMS(m/e)599(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.88(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.61−7.60(d,1H,J=5.56Hz),7.57−7.55(d,2H,J=8.33Hz),7.08−7.03(t,1H,J=9.09Hz),6.76−6.73(d,1H,J=8.59Hz),4.28(t,1H,J=5.00Hz),3.59−3.58(d,6H,J=4.55Hz),3.55−3.41(s,2H),3.46−3.41(q,2H,J=6.82Hz),3.19−3.13(m,1H),2.76−2.67(m,1H),2.61−2.55(t,2H,J=11.37Hz),2.46(s,6H),2.36−2.29(t,1H,J=12.12Hz),2.08−1.97(m,2H),1.31−1.23(m,2H),0.97−0.93(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例741)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
741a)N,N−ジメチルホルムアミド(4mL,0.05mol)中7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.50g,0.0020mol)、臭化エチル(0.297mL,0.00401mol)、ヨウ化ナトリウム(0.0029g,0.000019mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL,0.0050mol)混合物を、実施例743−Cと同様の方法で反応させ、4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e]1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.40g,72%)。Mp 129−131℃。LCMS(m/e)280(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.45(s,1H),3.94(s,3H),3.76(s,2H),3.26(s,3H),3.02(s,2H),2.60−56(q,2H,J=7.32Hz),1.08−05(t,3H,J=7.33Hz)。
741b)4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.38g,0.0014mol)を、10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.076g)を含むエタノール(40mL,0.7mol)および酢酸エチル(40mL,0.4mol)中で、実施例6−Eと同様の方法で水素化し、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.33g,97%)。Mp 130−135℃;LCMS(m/e)250(M);生成物を黄褐色の固体として得た。mp 130−135℃。H−NMR(DMSO,400MHz)6.76(s,1H),6.57(s,1H),4.87(s,1H),3.77(s,3H),3.43(s,2H),3.16(s,3H),2.93(s,2H),1.05−03(t,3H,J=7.32Hz)。
741c)標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.055g,31%)。Mp 154−156℃。LCMS(m/e)512(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,1H,J=8.34Hz),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),6.30(m,1H),6.07(m,1H),5.75(s,1H),4.16−4.12(t,1H,J=8.34Hz),3.89(s,3H),3.55−3.46(q,2H,J=12.13Hz),3.19(s,3H),3.00(s,2H),2.86(s,1H),2.72(s,1H),2.11−2.09(d,1H,J=8.34Hz),1.40−1.38(d,1H,J=9.09Hz),1.08−1.04(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例742)
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから、実施例730と同様の方法で調製した(0.071g,48%)。Mp 105−107℃;LCMS(m/e)549(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.85(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.97−7.94(d,1H,J=9.10Hz),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.16(m,1H),7.03(s,1H),6.83−6.80(d,1H,J=9.34Hz),6.53(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.48(s,2H),3.00(s,4H),2.57−2.50(q,2H,J=6.82Hz),1.08−1.04(t,3H,J=8.03Hz)。
(実施例743および744)
(1S,2S3,R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−シアノメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
743a)7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(3.00g,0.00900mol)、フッ化セシウム(3.40g,0.022mol)、アセトニトリル(100mL,2mol)およびヨウ化メチル(1.68mL,0.026mol)の混合物を、実施例736−Cと同様の方法で反応させ、7−メトキシ−1−メチル−6−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(2.86g,91%)。Mp 71−74℃;LCMS(m/e)348(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.06(s,0.5H),805(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,0.5H),4.77(s,1H),4.73(s,2H),4.09(s,1H),4.03(s,2H),3.96−95(s,3H)。
743b)7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(2.86g,0.00824mol)およびメタノール(30mL)中7.0Mのアンモニアの混合物を、実施例736−Dと同様の方法で反応させ、油状物を得た。7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを得た。これをジエチルエーテルで粉末にし、7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(1.61g,77%)。Mp 145−149℃;LCMS(m/e)252(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.41(s,1H),3.94(s,2H),3.79(s,1H),3.31(s,3H),3.25(s,2H)。
743c)N,N−ジメチルホルムアミド(6mL,0.08mol)中7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.50g,0.0020mol)、ヨウ化ナトリウム(0.0148g,0.0000987mol)、ブロモアセトニトリル(0.276mL,0.00396mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL,0.00597mol)の混合物を実施例736−Eと同様の方法で反応させ、4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e]1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色の固体として得た(0.51g,88%)。Mp 129−131℃;LCMS(m/e)291(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.96(s,1H),7.51(s,1H),3.93−92(s,3H),3.86(s,2H),3.82(s,2H),3.27(s,3H),3.16(s,2H)。
743d)エタノール(10mL,0.2mol)中(7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−アセトニトリル(0.47g,0.0016mol)およびヒドラジン水和物(2.00mL,0.0411mol)混合物に、10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.047g)を加え、実施例712と同様の方法で反応させた。反応液を濾過し、エバポレートした。この生成物を(20−1)DCM/MeOHを用いたSiO2(13g)でクロマトグラフにかけ、(8−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−アセトニトリルを黄褐色の固体として得た(0.067g,16%)。Mp 128−132℃;LCMS(m/e))261(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.80(s,1H),6.59(s,1H),4.95(s,2H),3.77(s,3H),3.77−3.75(d,2H,J=9.35Hz),3.62(s,2H),3.18(s,3H),3.06(s,2H)。
743e)標記の化合物を(8−アミノ−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−アセトニトリルおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例730と同様の方法で調製した。2つの生成物Bは黄褐色の固体として単離した。最初の生成物,実施例743(0.005g,5%);Mp 179−181℃;LCMS(m/e)484(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.83−7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.26(s,1H),7.03(s,1H),6.48(m,.1H),6.19−6.07(m,1H),5.75(s,1H),4.16−4.12(t,1H,J=7.32Hz),3.89(s,3H),3.70(s,2H),3.18(s,3H),3.08(s,2H),2.86(s,1H),2.79−2.51(m,2H),2.09(s,1H),1.46−1.34(d,1H,J=8.08),1.23(s,1H)。
(実施例744)
(0.008g,7%);Mp 212−214℃;LCMS(m/e)523(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.84−7.822(d,1H,J=7.58Hz),7.78(s,2H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),6.31(m,1H),6.08(m,1H),5.75(s,1H),4.17−4.13(t,1H,J=7.32Hz),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.70(s,2H),3.14(s,3H),3.10(s,2H),2.87(s,1H),2.72(s,1H),2.11−2.09(d,1H,J=9.60Hz),1.40−1.38(d,1H,J=8.08Hz),1.23(s,1H)。
(実施例745)
N−[(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.062g,46%)。Mp 214−216℃;LCMS(m/e)552(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.22−7.20(d,1H,J=8.84Hz),7.04(s,1H),6.88−6.86(d,1H,J=8.34Hz),3.89(s,3H),3.88−3.79(m,1H),3.50(s,2H),3.28(s,3H),2.99(s,2H),2.89(s,3H),2.58−2.53(q,2H,J=6.82Hz),2.05−1.90(m,2H),1.68−1.58(m,2H),1.40−1.17(m,3H),1.08−1.04(t,3H,J=7.33Hz)。
(実施例746)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
746a)N,N−ジメチルホルムアミド(4mL,0.05mol)中7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.50g,0.0020mol)、[B]シクロプロピルメチルブロミド(0.55mL,0.0057mol)、ヨウ化ナトリウム(0.003g,0.00002mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL,0.0050mol)の混合物を、実施例743−Cと同様の方法で反応させ、4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを赤色の油状物(0.56g,92%)として得た。LCMS(m/e)306(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.44(s,1H),3.95(s,3H),3.66(s,2H),3.26(s,2H),3.13(s,2H),2.89(s,1H),2.73s,1H),2.44−2.42(d,2H,J=6.57Hz),1.30−1.20(br,1H),0.95−0.87(br,2H),0.50(d,2H,J=7.83Hz),0.18−0.16(d,2H,J=4.80Hz)。
746b)4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.5g,0.002mol)を、10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.082g)を含むエタノール(40mL,0.7mol)および酢酸エチル(40mL,0.4mol)中で、実施例N26−Fと同様の方法で水素化し、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを油状物(0.43g,90%)として得た。LCMS(m/e)276(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.76(s,1H),6.57(s,1H),4.88(s,2H),3.77(s,3H),3.44(s,2H),3.05(s,3H),2.89(s,2H),2.38−2.37(d,2H,J=15.41Hz),1.26−1.24(m,1H),0.85−0.75(m,2H),0.49−0.47(d,2H,J=7.83Hz),0.16−0.15(d,2H,J=4.80Hz)。
746c)標記の化合物を、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.062g,47%)。Mp 131−132℃;LCMS(m/e)578(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.22−7.20(d,1H,J=8.59Hz),7.03(s,2H),6.88−6.86(d,1H,J=7.83Hz),3.89(s,3H),3.88−3.80(m,1H),3.55(d,2H,J=3.03Hz),3.27(s,3H),3.10−3.09(d,2H,J=3.82Hz),2.89(s,3H),2.41−2.40(d,2H,J=6.82Hz),2.05−1.92(m,2H),1.68−1.55(m,2H),1.40−1.17(m,4H),1.13−1..97(m,1H),0.90−0.79(m,1H),0.50−0.48(d,2H,J=7.83Hz),0.170−.16(d,2H,J=4.55Hz)。
(実施例747)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−[4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例730と同様の方法で調製した(0.058g,42%)。Mp 149−151℃;LCMS(m/e)538(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,1H,J=7.58Hz),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),6.30(t,1H),6.07(t,1H),5.75(s,1H),4.16−4.12(t,1H,J=8.08Hz),3.90(s,3H),3.60−3.50(q,2H,J=11.87Hz),3.19(s,3H),3.11(s,2H),2.86(s,1H),2.72(s,1H),2.41−2.40(d,2H,J=6.57Hz),2.11−2.09(d,1H,J=8.84Hz),1.40−1.35(d,1H,J=8.84Hz),0.92−.0.80(m,1H),0.50−.0.48(d,2H,J=7.83Hz),0.20−0.12(m,2H)。
(実施例748)
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから、実施例730と同様の方法で調製した(0.064g,44%)。Mp 94−96℃;LCMS(m/e)575(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.84(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.96−94(d,1H,J=8.84Hz),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.16−7.15(d,1H,J=1.77Hz),7.03(s,1H),6.83−6.80(m,1H),6.53(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.53(s,2H),3.09(s,2H),2.99(s,3H),2.41−2.40(d,2H,J=6.57Hz),0.90.−0.82(m,1H),0.51−0.49(d,2H,J=8.08Hz),0.17−0.16(d,2H,J=4.80Hz)。
(実施例749)
8−(5−クロロ−4−{3−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−4−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
749a)ベンズアルデヒド(1.0g,0.0059mol)、アミノエタノール(1.08g,0.0177mol)、酢酸(10mL)およびメタノール(20mL)の混合物を2.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.04g,0.112mol)をゆっくり加え、室温で20時間撹拌した。反応液をエバポレートしたのち、水(10mL)、酢酸エチル(20mL)およびジエチルエーテル(10mL)を加え、pH10に調製した。溶液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、エバポレートし、固体を得た。これをヘキサン−ジエチルエーテル(1−1)で粉末にし、2−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジルアミノ)−エタノールを黄色固体(1.05g,83%)として得た。Mp 93−94℃;LCMS(m/e)214(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.42−8.38(t,1H,J=3.79Hz),8.22−8.17(t,1H,J=4.55Hz),7.50−7.43(t1H,J=9.10Hz),4.54−4.49(t,1H,J=5.30Hz),3.83(s,2H),4.54−4.49(t,1H,J=5.30Hz),3.51−3.45(t,2H,J=5.56Hz),2.62−2.57(t,2H,J=5.56Hz)。
749b)アセトニトリル(50mL,1mol)中2−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジルアミノ)−エタノール(6.00g,0.0280mol)、エタン、イソシアナート−(6.64mL,0.0839mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(24.50mL,0.1406mol)の混合物を40℃で18時間加熱した。反応液をエバポレートし、残渣をDCMに取り込み、水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、エチル−カルバミン酸2−[3−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−ウレイド]エチルエステルを黄色油状物(9.91g,80%)として得た。LCMS(m/e)357(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.22−20(m,1H),8.05−7.97(m,1H),7.51−7.47(t,1H,J=9.10Hz),7.08−7.02(t,1H,J=5.06),4.01−3.99(t,2H,J=5.05Hz),3.49−3.41(t,2H,J=5.31Hz),4.58(s,2H),3.113.−04(五重線,2H,J=5.81Hz),2.95−2.93(q,2H,J=6.31Hz),1.04−0.95(m,6H)。
749c)メタノール(22mL,0.011mol)中エチル−カルバミン酸2−[3−エチル−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−ベンジル)−ウレイド]−エチルエステル(1.00g,0.00281mol)および0.5Mのナトリウムメトキシド混合物を55℃で一晩加熱した。反応液をエバポレートし、残渣をpH5まで酸性にし、DCMで抽出し、エバポレートし、固体(0.52g,40%)を得た。0.03gの生成物を(10−1)DCM−EtOHを用いてSiO2でクロマトグラフにかけ、3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−メトキシ−5−ニトロ−ベンジル)−尿素を黄色の固体として得た(0.015g)。Mp 93−94℃;LCMS(M/E)298(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.20−17(d,1H,J=9.09Hz),7.83(s,1H),7.23−7.21(d,1H,J=9.10Hz),6.46(t,1H,J=5.05Hz),4.83−4.81(t,1H,J=5.05Hz),4.46(s,2H),3.95(s,3H),3.49−7(q,2H,J=5.30Hz),3.29−3.27(q,2H,J=4.55Hz),3.07−3.02(q,2H,J=7.08Hz),1.07−1.01(t,3H,J=7.07Hz)。
749d)エタノール(50mL,0.8mol)中3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−メトキシ−5−ニトロ−ベンジル)−尿素(0.43g,0.0014mol)を、10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.027g)触媒と一晩水素化した。反応液を濾過し、濾液をエバポレートし、1−(5−アミノ−2−メトキシ−ベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素を黄色の油状物(0.40g,75%)として得た。0.020gをDCM/IPA(20−1)を用いてアルミナでクロマトグラフにかけ、1−(5−アミノ−2−メトキシ−ベンジル)−3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素を油状物(0.010g)として得た。LCMS(m/e)268(M+1);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 6.68(d,1H,J=8.59Hz),6.44−6.39(d,1H,J=9.6Hz),6.32(s,1H),6.26−6.23(t,1H,J=5.30Hz),4.79−4.76(t,1H,J=5.06Hz),4.59(s,2H),4.15(s,2H),3.65(s,3H),3.47−3.43(q,2H,J=5.30Hz),3.20−3.17(t,2H,J=6.06Hz),3.08−3.00(q,2H,J=5.81Hz),1.07−0.98(t,3H,J=7.07Hz)。
749e)標記の化合物を、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび1−[5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メトキシ−ベンジル]−3−エチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素から、実施例730と同様の方法で調製した(0.010g,9%)。Mp 65−70℃;LCMS(m/e)556(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 8.87(s,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.41(m,2H),7.01(s,1H),6.86−6.84(d,1H,J=9.35Hz),4.54(m,1H),4.34−4.43(d,1H,J=4.04Hz),3.86(s,3H),3.78(s,4H),3.68(s,2H),3.45(s,4H),2.97(s,2H),2.80(s,2H),2.63−2.58(m,2H),1.07−1.05(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例750)
6−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
750a)メタノール(30mL)中7−メトキシ−6−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(1.70g,0.00510mol)および7.0Mのアンモニアの混合物を、室温で22時間撹拌した。反応液をエバポレートし、7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄褐色がかった固体(1.10g,90%)として得た。Mp 220−222℃;LCMS(m/e)237(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.92(s,1H),7.257−20(q,2H,J=3.79Hz),3.83(s,3H),3.69(d,2H),3.43(d.2H,J=4.29Hz),3.11(br,1H)。
750b)アセトニトリル(40mL,0.8mol)中7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.55g,0.0023mol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(0.745g,0.00348mol)の混合物に、塩化メチレン(1.50mL)中2Mのスルホンメタン無水物を加え、室温で3時間撹拌した。1N HClを加え、撹拌し、固体を回収した。これを洗浄し、乾燥し、エバポレートし、4−メタンスルホニル−7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを灰色の固体.(0.58g,79%)を得た。Mp 222−226℃;LCMS(m/e)315(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.4(s,1H),7.40−7.31(q,1H,J=9.10Hz),4.34(s,2H),3.97(s,2H),3.88(s,3H),3.00(s,3H)。
750c)4−メタンスルホニル−7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.57g,0.0018mol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL,0.5mol)、10%Pd/C(10:90,パラジウム:カーボンブラック,0.057g)で5日間水素化した。反応液を濾過し、濾液をエバポレートし、残渣をエーテルで粉末にし、6−アミノ−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを灰色の固体(0.50g,97%)として得た。Mp 232−233℃;LCMS(m/e)285(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ H−NMR(DMSO,400MHz)δ 9.93(s,1H),6.84−6.82(d,1H,J=8.59Hz),6.38−6.36(d,2H,J=8.33Hz),4.85(s,2H),4.35(s,2H),3.77(s,3H),3.68(s,2H),2.98(s,3H)。
750d)2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.5g,0.0084mol),6−アミノ−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.400g,0.00140mol)の混合物を120℃で48時間加熱した。反応液を酢酸エチル、次いでメタノールで粉末にし、6−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン生成物を灰色の固体(0.338g,51%)として得た。Mp 280−300℃;LCMS(m/e)432(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.23(s,1H),9.34(s,1H),8.34(s,1H),7.20−7.17(d,1H,J=9.10Hz),7.14−7.11(d,1H,J=8.84Hz),4.40−4.30(m,1H),4.25−4.10(m,1H),3.83(s,3H),2.88(s,3H)。
750e)標記の化合物を、3−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよび6−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンから、実施例730と同様の方法で得た(0.017g,11%)。Mp 110−114℃;LCMS(m/e)660(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.28(br,1H),8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.20−7.14(q,2H,J=5.81Hz),6.70(s,1H),6.56(s,1H),6.39(s,1H),4.40−4.24(br,3H),3.74(s,3H),3.70(s,6H),3.98−3.45(q,3H,J=5.05Hz),3.25(s,2H),2.80(s,2H),2.79−2.70(br,2H),2.70−2.57(br,2H),2.35−2.10(br,2H),1.98−1.81(br,3H),1.25−0.90(br,4H)。
(実施例751)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(d)アゼピン−3−イル}−N,Nジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例730と同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび6−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンから調製した(0.022g,12%)。Mp 118−121℃;LCMS(m/e)673(M);H−NMR(DMSO,400MHz)δ 10.25(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.19−7.11(q,2H,J=9.00Hz),6.70(s,1H),5.75(s,1H),4.42−4.40(br,2H),4.40−4.25(br,2H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.70−3.63(br,2H),3.24(s,2H),3.06−3.05(d,3H,J=4.29Hz),2.89(s,2H),2.83−2.81(d,3H,J=7.83Hz),2.78(s,2H),2.73(s,2H),2.73−2.60(br,2H),2.40−2.30(br,2H)。
(実施例761)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.0585g、52%)として単離した。MP:219℃(分解)。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.27−8.22(m,1H),8.13−8.10(m,1H),8.02(d,1H,J=1.3Hz),7.53(s,1H),7.43(s,1H),6.63(s,1H),6.56−6.53(m,1H),6.52−6.47(m,1H),6.07−5.75(m,1H),3.92(s,3H),3.91−3.87(m,4H),3.86(s,3H),3.18−3.12(m,4H),2.97−2.75(m,10H)。MS:575(MH)
(実施例762)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を白色固体(0.029g、27%)として単離した。MP:103−127℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.31(s,1H),6.65(s,1H),6.07−5.74(m,1H),5.34(d,1H,J=8.1Hz),5.22(d,1H,J=7.1Hz),4.01−3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.29−3.19(m,1H),2.98−2.74(m,14H),2.29−2.16(m,2H),1.89−1.74(m,2H),1.41−1.34(m,3H)。MS:559(MH)
(実施例763)
(2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を黄褐色固体(0.066g、68%)として単離した。MP:107−132℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.19(s,1H),7.90−7.88(m,1H),7.39(s,1H),6.64(s,1H),6.59−6.52(m,1H),6.33−6.29(m,2H),6.07−5.74(m,1H),5.59−5.47(br s,1H),5.29−5.23(br s,1H),4.44(t,1H,J=8.2Hz),3.87(s,3H),3.08(s,1H),2.98−2.76(m,11H),2.51(d,1H,J=8.3Hz),2.26(d,1H,J=9.9Hz),1.66(d,1H,J=9.9Hz)。MS:519(MH)
(実施例764)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1−メチル−ピペラジンを使用して、4−クロロ−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼンを実施例171bと同様にして1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.027g、26%)として単離した。MP:162−165℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.24−8.19(m,1H),8.13−8.10(m,1H),8.01(d,1H,J=1.8Hz),7.51(s,1H),7.43(s,1H),6.64−6.61(m,1H),6.58−6.55(m,1H),6.54−6.49(m,1H),6.08−5.75(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.24−3.18(m,4H),2.97−2.76(m,10H),2.64−2.58(m,4H),2.38(s,3H)。MS:588(MH)
(実施例765)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1−メチル−ピペラジンを使用して、1−フルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼンを実施例171bと同様にして1−メチル−4−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順を使用して(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.018g、17%)として単離した。MP:221℃(分解)。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.02(s,2H),7.55−7.45(m,2H),7.25−7.21(m,1H),7.05(d,1H,J=8.3Hz),6.90(s,1H),6.60(s,1H),5.91(tt,1H,J=56.0Hzおよび4.2Hz),3.84(s,3H),3.05−2.96(m,4H),2.95−2.61(m,14H),2.46(s,3H),2.30(s,3H)。MS:572(MH)
(実施例766)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.005g、5%)として単離した。MP:169−172℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):11.23(br s,1H),8.58(d,1H,J=8.6HZ),8.06(s,1H),7.97(br s,1H),7.50(d,1H,J=7.8Hz),7.38(t,1H,J=7.8Hz),7.10(t,1H,J=7.6Hz),6.66(s,1H),6.26(br s,1H),6.20−5.87(m,1H),3.86(s,3H),3.15−2.75(m,14H)。MS:517(MH)
(実施例767)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.013g、13%)として単離した。MP:170−175℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):10.95(br s,1H),8.64(d,1H,J=8.3Hz),8.12−8.06(m,2H),7.54−7.39(m,3H),7.08(t,1H,J=7.6Hz),6.64(s,1H),6.22−6.12(m,1H),6.07−5.74(m,1H),3.86(s,3H),3.52(p,2H,J=6.8Hz),2.99−2.71(m,13H)。MS:531(MH)
(実施例768)
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.053g、70%)として単離した。MP:172−178℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.47(s,1H),8.11−8.09(m,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),7.03−6.98(m,1H),6.86−6.82(m,1H),6.65(s,1H),6.07−5.74(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.97−2.74(m,10H)。MS:524(MH)
(実施例769)
(2−exo,3−exo)−3−{2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、(2−exo,3−exo)−3−アミノ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、実施例1dと同様にして(2−exo,3−exo)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドに変換し、これを、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.030g、41%)として単離した。MP:116−133℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.19(s,1H),7.79−7.76(m,1H),7.33(s,1H),6.63(s,1H),6.33−6.29(m,1H),6.13−6.08(m,1H),6.07−5.74(m,1H),5.54(br s,1H),5.35(br s,1H),4.48−4.41(m,1H),3.87(s,3H),3.10−3.05(m,1H),2.97−2.77(m,12H),2.55−2.50(m,1H)。MS:502(MH)
(実施例770)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.031g、37%)として単離した。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.26−8.22(m,1H),8.11(s,1H),8.02−8.00(m,1H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.57−6.55(m,1H),6.54−6.50(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.27(s,2H),3.23−3.18(m,4H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.91−2.82(m,4H),2.72−2.65(m,4H),2.64−2.58(m,4H),2.37(s,3H)。MS:609(MH)
(実施例771)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.052g、61%)として単離した。MP:138−145℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.18(d,1H,J=8.6Hz),8.11(s,1H),8.01(d,1H,J=1.0Hz),7.48(br s,1H),7.43(br s,1H),6.62(s,1H),6.58−6.56(m,1H),6.54−6.50(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.23−3.13(m,6H),3.07(s,3H),3.01(t,3H,J=6.2Hz),2.88−2.83(m,2H),2.81−2.77(m,2H),2.71−2.64(m,2H),2.64−2.58(m,4H),2.38(s,3H)。MS:630(MH)
(実施例772)
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして7−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を黄褐色固体(0.060g、65%)として単離した。MP:222−233℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.16(d,1H,J=8.6Hz),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.48(s,1H),7.42(s,1H),6.61(s,1H),6.57(d,1H,J=2.5Hz),6.55−6.51(m,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.84−3.80(m,2H),3.70−3.64(m,2H),3.48(q,2H,J=7.2Hz),3.25−3.17(m,4H),3.03−2.97(m,2H),2.65−2.57(m,4H),2.38(s,3H),1.17(t,3H,J=7.1Hz)。MS:566(MH)
(実施例773)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、実施例31eと同様にして3−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.032g、40%)として単離した。MP:126−138℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.19(s,1H),7.89(d,1H,J=0.76Hz),7.34(s,1H),6.65(s,1H),6.51(d,1H,J=8.6Hz),6.34−6.27(m,2H),5.54(br s,1H),5.26(br s,1H),4.49−4.43(m,1H),3.87(s,3H),3.07(s,1H),2.92−2.84(m,5H),2.70−2.55(m,6H),2.52(d,1H,J=8.3Hz),2.26(d,1H,J=9.6Hz),1.68−1.63(m,1H),1.11(t,3H,J=7.1Hz)。MS:483(MH)
(実施例774)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1−ブロモプロパンを使用して、実施例31eと同様にして7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを7−メトキシ−8−ニトロ−3−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換し、これを実施例31fと同様にして8−メトキシ−3−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.031g、37%)として単離した。MP:124−138℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.18(s,1H),7.89(d,1H,J=1.5Hz),7.34(s,1H),6.64(s,1H),6.50(d,1H,J=8.3Hz),6.34−6.29(m,2H),5.54(br s,1H),5.25(br s,1H),4.49−4.43(m,1H),3.86(d,3H,J=1.0Hz),3.09−3.05(m,1H),2.91−2.82(m,5H),2.71−2.58(m,4H),2.55−2.50(m,1H),2.48−2.42(m,2H),2.29−2.23(m,1H),1.69−1.64(m,1H),1.57−1.49(m,2H),0.91(t,3H,J=6.8Hz)。MS:497(MH)
(実施例775)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−シクロプロピルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
シクロプロピルメチルブロミドを使用して、7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを実施例31eと同様にして3−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−シクロプロピルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.028g、33%)として単離した。MP:129−145℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.20(s,1H),7.86(d,1H,J=1.3Hz),7.39(s,1H),6.76(d,1H,J=8.3Hz),6.63(s,1H),6.32−6.25(m,2H),5.84(br s,1H),5.59(br s,1H),4.40(t,1H,J=8.0Hz),3.86(s,3H),3.10−2.80(m,10H),2.65(d,2H,J=5.8Hz),2.52(d,1H,J=8.1Hz),2.24(d,1H,J=9.1Hz),1.62(d,1H,J=8.8Hz),1.01−0.92(m,1H),0.64−0.57(m,2H),0.26−0.14(m,2H)。MS:509(MH)
(実施例776)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
776a)7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.15g、0.00067mol)、アセトン(0.10mL、0.0014mol)、酢酸(0.1mL、0.002mol)およびメタノール(10mL、0.2mol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.0008mol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、残渣を水(20mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。この混合物を、10%→100% 酢酸エチル:ヘキサン溶媒の勾配を使用して、アミンで変性したシリカゲルを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。3−イソプロピル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色油状物として単離した。
776b)3−イソプロピル−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、実施例31fと同様にして3−イソプロピル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.018g、20%)として単離した。MP:125−145℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.18(s,1H),7.88(d,1H,J=1.3HZ),7.39(s,1H),6.65(s,1H),6.59(d,1H,J=8.3Hz),6.34−6.28(m,2H),5.66(br s,1H),5.50(br s,1H),4.44(t,1H,J=8.2Hz),3.56(s,3H),3.09−2.96(m,2H),2.95−2.80(m,5H),2.77−2.60(m,4H),2.52(d,1H,J=8.1Hz),2.26(d,1H,J=9.1Hz),1.68−1.61(m,1H),1.05(d,6H,J=6.6Hz)。MS:497(MH)
(実施例777)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.012g、14%)として単離した。MP:93−104℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.49(s,1H),8.07(s,1H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),7.36−7.31(m,1H),7.29−7.22(m,2H),6.57(s,1H),6.20−6.10(m,1H),5.90(tt,1H,J=56.0Hzおよび3.9Hz),3.81(s,3H),3.37(p,2H,J=6.7Hz),2.90(dt,2H,J=15.0Hzおよび4.1Hz),2.84−2.73(m,4H),2.72−2.66(m,2H),2.60−2.52(m,2H),1.10(t,3H,J=7.3Hz)。MS:549(MH)
(実施例778)
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.012g、15%)として単離した。MP:208−213℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.14−8.10(m,2H),8.03−8.02(m,1H),7.44(s,2H),6.64−6.62(m,1H),6.58−6.56(m,1H),6.54−6.49(m,1H),5.70(br s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.56−3.50(m,2H),3.23−3.18(m,4H),3.00−2.96(m,2H),2.64−2.59(m,4H),2.38(s,3H)。MS:538(MH)
(実施例779)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
779a)0−5℃のアセトニトリル(25mL、0.48mol)中の2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール(0.26g、0.0027mol)およびピリジン(0.27mL、0.0034mol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.48mL、0.0028mol)を滴下した。この混合物を30分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(0.37g、0.0027mol)および7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.30g、0.0013mol)を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、次いで50℃で18時間加熱した。この混合物をエバポレートした。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。0%→10% メタノール:ジクロロメタン溶媒の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製した。3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色固体(0.316g、78%)として単離した。
779b)3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、実施例31fと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.011g、24%)として単離した。MP:224−227℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.02(s,2H),7.53−7.46(m,2H),7.24−7.19(m,1H),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.90(s,1H),6.60(s,1H),3.84(s,3H),3.00−2.93(m,4H),2.87−2.71(m,8H),2.69−2.55(m,6H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),1.68(t,3H,J=18.7Hz)。MS:586(MH)
(実施例780)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.047g、57%)として単離した。MP:215−220℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.23(d,1H,J=8.8Hz),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),6.62(s,1H),6.54(d,1H,J2.3Hz),6.50(dd,1H,J=8.8Hzおよび2.0Hz),3.91(s,3H),3.90−3.87(m,4H),3.86(s,3H),3.18−3.12(m,4H),2.90−2.76(m,10H),1.68(t,3H,J=18.7Hz)。MS:589(MH)
(実施例781)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.030g、37%)として単離した。MP:165−167℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.21(d,1H,J=8.8Hz),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),6.62(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.54−6.50(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.24−3.18(m,4H),2.90−2.77(m,10H),2.64−2.57(m,4H),2.37(s,3H),1.68(t,3H,J=18.9Hz)。MS:602(MH)
(実施例782)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.060g、67%)として単離した。MP:120−134℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.39(s,1H),6.63(s,1H),6.56−6.50(m,1H),6.34−6.29(m,2H),5.53(br s,1H),5.26(br s,1H),4.48−4.42(m,1H),3.86(s,3H),3.09−3.05(m,1H),2.90(m,12H),2.54−2.49(m,1H),2.29−2.24(m,1H),1.68(t,3H,J=18.7Hz)。MS:533(MH)
(実施例783)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.005g、10%)として単離した。MP:82−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.20(d,1H,J=8.8Hz),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.39−7.31(m,1H),6.63(s,1H),6.56(d,1H),J=2.0Hz),6.50(dd,1H,J=8.7および2.4Hz),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.23−3.16(m,4H),3.11(s,2H),2.90(d,3H,J=5.1Hz),2.88−2.83(m,2H),2.83−2.78(m,2H),2.72−2.65(m,4H),2.65−2.58(m,4H),2.38(s,3H)。MS:595(MH)
(実施例784)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.011g、13%)として単離した。MP:94−115℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.33(br s,1H),6.64(s,1H),5.36(d,1H,J=7.6Hz),5.29(d,1H,J=7.1Hz),3.99−3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.29−3.18(m,1H),2.91−2.80(m,10H),2.79(s,3H),2.27−2.15(m,2H),1.86−1.77(m,2H),1.68(t,3H,J=18.8Hz),1.40−1.32(m,4H)。MS:573(MH)
(実施例785)
5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.063g、71%)として単離した。MP:170−173℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.48(s,1H),8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.42(s,1H),7.03−6.98(m,1H),6.86−6.82(m,1H),6.65(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.89−2.78(m,10H),1.68(t,3H,J=18.7Hz)。MS:538(MH)
(実施例786)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから調製した。生成物を淡黄色固体(0.019g、21%)として単離した。MP:162−165℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):11.00−10.97(m,1H),8.68−8.64(m,1H),8.11(d,1H,J=1.8Hz),8.09−8.07(m,1H),7.54−7.39(m,3H),7.11−7.06(m,1H),6.64(s,1H),6.18(br s,1H),3.87(d,3H,J=1.5Hz),3.06−3.02(m,3H),2.90−2.72(m,10H),1.75−1.61(m,3H)。MS:531.17(MH)
(実施例788)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドから調製した。生成物を白色固体(0.011g、11%)として単離した。MP:165−167℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):10.94(s,1H),8.65(d,1H,J=8.6Hz),8.10(d,1H,J=1.5Hz),8.09−8.07(m,1H),7.53−7.39(m,3H),7.12−7.06(m,1H),6.64(s,1H),6.13(br s,1H),3.86(s,3H),3.57−3.48(m,2H),2.90−2.73(m,10H),1.69(t,3H,J=18.6Hz),1.30−1.24(m,3H)。MS:545.21(MH)
(実施例789)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.038g、44%)として単離した。MP:85−93℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.45(s,1H),8.08−8.06(m,1H),7.72(s,1H),7.45(s,1H),7.36−7.31(m,1H),7.30−7.25(m,2H),6.57(s,1H),6.14−6.06(m,1H),3.82(s,3H),3.41−3.33(m,2H),2.89−2.76(m,6H),2.75−2.70(m,2H),2.57−2.50(m,2H),1.69(t,3H,J=18.7Hz),1.13−1.06(m,3H)。MS:563.18(MH)
(実施例790)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を黄褐色固体(0.022g、23%)として単離した。MP:54−75℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.26(d,1H,J=8.8Hz),8.11(s,1H),8.02−8.00(m,1H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.55−6.50(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3h),3.57−3.51(m,2H),3.37(s,3H),3.24−3.16(m,4H),2.92−2.83(m,4H),2.77−2.67(m,6H),2.64−2.58(m,4H),2.37(s,3H)。MS:582.24(MH)
(実施例792)
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.020g、24%)として単離した。MP:172−178℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.04−8.01(m,2H),7.54−7.49(m,1H),7.47(s,1H),7.24−7.21(m,1H),7.07−7.02(m,1H),6.90(s,1H),6.61(s,1H),3.84(s,3H),3.26(s,2H),3.14(s,3H),3.01−2.92(m,8H),2.88−2.83(m,2H),2.75−2.59(m,9H),2.44−2.36(m,3H),2.30(s,3H)。MS:593.29(MH)
(実施例793)
2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを、実施例1dと同様にして(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色固体(0.025g、30%)として単離した。MP:54−80℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.32−8.28(m,1H),8.13(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.39−7.36(m,1H),7.22−7.19(m,1H),6.63(s,1H),6.58−6.51(m,2H),3.91(d,3H,J=1.0Hz),3.86(d,3H,J=1.0Hz),3.27(s,2H),3.23−3.17(m,4H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.91−2.85(m,4H),2.72−2.66(m,4H),2.64−2.58(m,4H),2.37(s,3H)。MS:593.30(MH)
(実施例794)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
2,4,5−トリクロロ−ピリミジンを使用して、2−メトキシ−4−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−フェニルアミンを、実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色固体(0.029g、35%)として単離した。MP:94−110℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.17−8.09(m,2H),7.99(d,1H,J=1.5Hz),7.43(s,1H),7.39(s,1H),6.62(s,1H),6.21−6.16(m,2H),4.67(s,1H),4.40(s,1H),3.96−3.92(m,1H),3.91−3.84(m,7H),3.59(d,1H,J=9.1Hz),3.26(s,2H),3.18(d,1H,J=9.1Hz),3.14(s,3H),2.97(s,3H),2.90−2.79(m,4H),2.72−2.64(m,4H),2.08−2.03(m,1H),2.00−1.95(m,1H)。MS:608.28(MH)
(実施例795)
2−(7−{5−クロロ−4−[4−(5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
2,4,5−トリクロロ−ピリミジンを使用して、4−(5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミンを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[4−(5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色固体(0.030g、37%)として単離した。MP:88−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.13−8.08(m,2H),7.98(d,1H,J=1.0Hz),7.42(s,1H),7.39(s,1H),6.62(s,1H),6.18−6.13(s,2H),4.22−4.18(m,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.65−3.61(m,1H),3.44−3.38(m,1H),3.36−3.31(m,1H),3.26(s,3H),3.14(s,3H),3.07−3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.90−2.82(m,4H),2.71−2.64(m,4H),2.63−2.59(m,1H),2.58−2.50(m,2H),2.03−1.97(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.09−1.03(m,3H)。MS:635.31(MH)
(実施例796)
2−{7−[5−クロロ−4−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを使用して、実施例171bと同様にして1−クロロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼンを4−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−モルホリンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を白色固体(0.041g、36%)として単離した。MP:252−256℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.04(s,2H),7.57−7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.24−7.21(m,1H),7.03(d,1H,J=8.6Hz),6.91(s,1H),6.61(s,1H),3.89−3.85(m,4H),3.85(s,3H),3.26(s,2H),3.13(s,3H),2.94−2.89(m,4H),2.89−2.83(m,2H),2.76−2.60(m,6H),2.31(s,3H)。MS:580.27(MH)
(実施例797)
2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.041g、42%)として単離した。MP:95−136℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.27(d,1H,J=8.6Hz),8.15(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.39(s,1H),7.38−7.32(m,1H),7.20−7.17(m,1H),6.63(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.54−6.49(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.22−3.16(m,4H),3.11(s,2H),2.90(d,3H,J=5.1Hz),2.88−2.82(m,4H),2.72−2.66(m,4H),2.63−2.57(m,4H),2.37(s,3H)。MS:579.30(MH)
(実施例798)
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.008g、8%)として単離した。MP:179−185℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.58−7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.39−7.31(m,1H),7.21−7.18(m,1H),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.91(s,1H),6.61(s,1H),3.85(s,3H),3.09(s,2H),2.97−2.92(m,4H),2.90(d,3H,J=4.8Hz),2.86−2.81(m,2H),2.75−2.53(m,9H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)。MS:579.29(MH)
(実施例799)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド
ヨードアセトアミドを使用して、7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを、実施例31eと同様にして2−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドに変換し、これを実施例31fと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドに変換し、これを、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.027g、28%)として単離した。MP:105−139℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.20(d,1H,J=8.8Hz),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.49(m,2H),7.24−7.18(m,1H),6.63(s,1H),6.56−6.53(m,1H),6.52−6.47(m,1H),5.75−5.63(m,1H),3.94−3.84(m,10H),3.17−3.12(m,4H),3.11(s,2H),2.90−2.85(m,2H),2.83−2.78(m,2H),2.75−2.67(m,4H)。MS:568.22(MH)
(実施例800)
{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル
標記の化合物は、灰色がかった白色固体(0.016g、15%)として実施例799から単離した副生成物である。MP:70−80℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.27(d,1H,J=8.6Hz),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),6.63(s,1H),6.56−6.53(m,1H),6.53−6.48(m,1H),5.11−5.00(m,1H),3.94−3.83(m,10H),3.33(s,2H),3.18−3.11(m,4H),2.94−2.85(m,4H),2.80−2.73(m,4H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。MS:611.27(MH)
(実施例801)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを用いて、実施例171bと同様にして4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを4−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−モルホリンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(54.0mg、0.000194mol)を使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.040g、39%)として単離した。MP:223−226℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.00(d,1H,J=1.0Hz),7.86(s,1H),7.52−7.45(m,2H),6.83−6.76(m,2H),6.68(s,1H),6.57(s,1H),3.91−3.86(m,4H),3.82(s,3H),3.25(s,2H),3.20−3.13(m,7H),2.99(s,3H),2.85−2.80(m,2H),2.67−2.56(m,6H),2.26(s,3H)。MS:580.29(MH)
(実施例802)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例171bと同様にして4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを1−メチル−4−(3−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を白色固体(0.025g、22%)として単離した。MP:220−227℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.00(d,1H,J=1.5Hz),7.89(s,1H),7.50−7.46(m,2H),6.84−6.78(m,2H),6.68(s,1H),6.57(s,1H),3.82(s,3H),3.27−3.20(m,6H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.84−2.79(m,2H),2.66−2.56(m,10H,2.37(s,3H),2.25(s,3H)。MS:593.32(MH)
(実施例803)
2−{7−[5−クロロ−4−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを使用して、実施例171bと同様にして1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼンを4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(52mg、0.00018mol)を使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.053g、48%)として単離した。MP:203−206℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.49(s,1H),7.16−7.12(m,1H),7.12−7.09(m,1H),6.95(s,1H),6.90(d,1H,J=8.6Hz),6.61(s,1H),3.93−3.89(m,4H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.26(br s,2H),3.13(s,3H),3.10−3.05(m,4H),2.97(s,3H),2.90−2.82(m,2H),2.75−2.56(m,6H)。MS:596.24(MH)
(実施例804)
2−(7−{5−クロロ−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例171bと同様にして1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼンを1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(50mg、0.0002mol)を使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.016g、10%)として単離した。MP:82−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.07(s,1H),8.04(s,1H),7.48(s,1H),7.15−7.09(m,2H),6.96−6.90(m,2H),6.61(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.25(s,2H),3.18−3.06(m,7H),2.97(s,3H),2.88−2.82(m,2H),2.75−2.58(m,10H),2.39(s,3H)。MS:609.29(MH)
(実施例805)
5−フルオロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.029g、25%)として単離した。MP:90−127℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.25(d,1H,J=8.8Hz),8.14(s,1H),7.92−7.90(m,1H),7.39(s,1H),7.18(d,1H,J=1.8Hz),6.63(s,1H),6.57(d,1H,J=1.8Hz),6.53(dd,1H,J=9.0Hzおよび1.9Hz),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.23−3.14(m,6H),3.07(s,3H),3.02(t,2H,J=6.3Hz),2.88−2.81(m,4H),2.72−2.66(m,4H),2.65−2.59(m,4H),2.38(s,3H)。MS:614.27(MH)
(実施例806)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.025g、48%)として単離した。MP:127−147℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.63(s,1H),6.57(d,1H,J=8.3Hz),6.32−6.29(m,2H),6.07−5.75(m,1H),5.56(s,1H),5.32(s,1H),4.45(t,1H,J=8.3Hz),3.86(s,3H),3.07(s,1H),2.97−2.77(m,11H),2.51(d,1H,J=8.0Hz),2.26(d,1H,J=9.1Hz),1.68−1.63(m,1H)。MS:519.18(MH)
(実施例807)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.010g、10%)として単離した。MP:219−221℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.16(d,1H,J=8.3Hz),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.47−7.43(m,2H),7.26−7.20(m,1H),6.63(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.53−6.49(m,1H),5.55−5.49(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.32−3.27(m,1H),3.22−3.17(m,4H),3.11(s,2H),2.96−2.90(m,1H),2.89−2.85(m,2H),2.81−2.87(m,2H),2.74−2.67(m,4H),2.64−2.58(m,4H),2.38(s,3H)。MS:581.26(MH)
(実施例808)
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.037g、39%)として単離した。MP:80−107℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.30(d,1H,J=8.6Hz),8.13(s,1H),7.93−7.90(m,1H),7.39(s,1H),7.22−7.18(m,1H),6.63(s,1H),6.56−6.49(m,2H),3.93−3.88(m,7H),3.86(s,3H),3.27(s,2H),3.17−3.12(m,7H),2.98(s,3H),2.91−2.85(m,4H),2.74−2.65(m,4H)。MS:580.32(MH)
(実施例809)
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61と同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.044g、48%)として単離した。MP:82−124℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.29(d,1H,J=8.6Hz),8.16(s,1H),7.93−7.90(m,1H),7.40(s,1H),7.36−7.29(m,1H),7.22−7.18(m,1H),6.63(s,1H),6.56−6.53(m,1H)6.53−6.48(m,1H),3.93−3.84(m,10H),3.17−3.09(m,6H),2.92−2.82(m,7H),2.74−2.65(m,4H)。MS:566.30(MH)
(実施例810)
2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61と同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を淡黄色固体(0.013g、14%)として単離した。MP:98−140℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.27(d,1H,J=8.6Hz),8.16(s,1H),7.92(d,1H,J=2.8Hz),7.40(s,1H),7.25−7.17(m,2H),6.64(s,1H),6.56−6.54(m,1H),6.53−6.49(m,1H),5.52−5.41(m,1H),3.93−3.84(m,10H,3.16−3.10(m,6H),2.90−2.82(m,4H),2.76−2.68(m,4H)。MS:552.28(MH)
(実施例811)
{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル
標記の化合物を、実施例810からの副生成物として、淡黄色固体(0.008g、8%)として単離した。MP:94−110℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.33(d,1H,J=8.6Hz),8.13(s,1H),7.92−7.89(m,1H),7.39(s,1H),7.24−7.20(m,1H),6.64(s,1H),6.56−6.49(m,2H),5.11−5.00(m,1H),3.92−3.85(m,10H),3.32(s,2H),3.17−3.12(m,4H),2.94−2.88(m,4H),2.80−2.73(m,4H),1.25(d,6H,J=6.3Hz)。MS:595.33(MH)
(実施例812)
2−{7−[5−クロロ−4−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2,4,5−トリクロロ−ピリミジンを使用して、2,4−ジメトキシ−フェニルアミンを、実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を灰色がかった白色固体(0.073g、74%)として得た。MP:72−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.22(d,1H,J=8.8),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.47(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.54(d,1H,J=2.0Hz),6.49(dd,1H,J=8.7Hzおよび2.1Hz),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.27(s,2H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.90−2.80(m,4H),2.71−2.65(m,4H)。MS:541.18(MH)
(実施例813)
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−カルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例61と同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.073g、74%)として単離した。MP:72−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.22(d,1H,J=8.8),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.47(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.54(d,1H,J=2.0Hz),6.49(dd,1H,J=8.7Hzおよび2.1Hz),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.27(s,2H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.90−2.80(m,4H),2.71−2.65(m,4H)。MS:541.18(MH)
(実施例814)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1,3−ジメトキシ−プロパン−2−オールを使用して、実施例779aと同様にして7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを7−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンに変換し、これを実施例31fと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンに変換し、これを、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色固体(0.064g、62%)として得た。MP:59−77℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.30(d,1H,J=8.3Hz),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),6.64(s,1H),6.56−6.54(m,1H),6.54−6.50(m,1H),3.92(s,3H),3.91−3.87(m,4H),3.86(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.47−3.42(m,2H),3.32(s,6H),3.18−3.14(m,4H),3.04−2.98(m,1H),2.88−2.78(m,8H)。MS:613.49(MH)
(実施例815)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.050g、49%)として単離した。MP:106−125℃。H NMR(400MHz、CDCl,δ,ppm):8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.38(s,1H),6.63(s,1H),6.50(d,1H,J=8.6Hz),6.34−6.28(m,2H),5.54(br s,1H),5.26(br s,1H),4.46(t,1H,J=8.3Hz),3.86(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.47−3.41(m,2H),3.32(s,6H),3.07(s,1H),3.05−2.98(m,1H),2.88−2.78(m,9H),2.52(d,1H,J=8.1Hz),2.26(d,1H,J=9.1Hz),1.65(d,1H,J=9.1Hz)。MS:557.46(MH)
(実施例816)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.044g、45%)として単離した。MP:167−172℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.96−7.92(m,2H),7.30(s,1H),6.65(s,1H),5.37−5.30(m,2H),3.98−3.87(m,1H),3.86(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.47−3.41(m,2H),3.32(s,6H),3.30−3.19(m,1H),3.06−2.98(m,1H),2.90−2.75(m,11H),2.25−2.15(m,2H),1.86−1.75(m,2H),1.42−1.30(m,4H)。MS:597.44(MH)
(実施例817)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.022g、31%)として単離した。MP:52−76℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.50(s,1H),8.56(d,1H,J=8.6Hz),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,1H,J=8.1Hz),7.63−7.57(m,1H),7.48(s,1H),7.28−7.22(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.47−3.42(m,2H),3.33(s,6H),3.31−3.20(m,1H),3.06−2.99(m,1H),2.88−2.68(m,8H),1.32(d,6H,J=6.8Hz)。MS:604.51(MH)
(実施例818)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.025g、35%)として単離した。MP:54−76℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.34(s,1H),8.53(d,1H,J=8.6Hz),8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.88(d,1H,J=7.8Hz),7.59−7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.26−7.20(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.48−3.42(m,2H),3.33(s,6H),3.06−2.98(m,1H),2.87−2.67(m,14H)。MS:605.50(MH)
(実施例819)
2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミンを、実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色固体(0.017g、18%)として単離した。MP:65−92℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.24−8.19(m,1H),8.12−8.10(m,1H),8.01−7.99(m,1H),7.53−7.51(m,1H),7.42−7.40(m,1H),6.63(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.53−6.49(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.72−3.65(m,2H),3.26(s,2H),3.13(s,3H),2.97(s,3H),2.90−2.82(m,4H),2.75−2.62(m,10H),2.54−2.36(m,5H),2.30(s,3H),2.20−1.95(m,2H),1.75−1.65(m,2H)。MS:692.53(MH)
(実施例820)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
20a)2−アミノ−5−メトキシ−ベンゼンスルホン酸(10g、0.05mol)を、0℃の水(120mL、6.7mol)中の炭酸水素ナトリウム(9.1g、0.11mol)の撹拌溶液に加えた。1,4−ジオキサン(120mL、1.5mol)中のクロロギ酸9−フルオレニルメチル(14g、0.054mol)の溶液を滴下した。この混合物を18時間撹拌した。この混合物の体積を減少させ、揮発物を除去し、1N 塩化水素酸を加えて酸性にし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。酸性の水層を乾固するまでエバポレートした。回収した固体を温酢酸エチル(500mL)で粉末にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。所望の2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシ−ベンゼンスルホン酸を桃色固体(19.5g、92%)として回収した。
820b)塩化メチレン(50mL、0.8mol)中の2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5−メトキシ−ベンゼンスルホン酸(1.00g、0.00235mol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20μL、0.0002mol)を加え、次いで塩化オキサリル(1.0mL、0.012mol)を加えた。この混合物を撹拌すると、気体の発生が認められた。この混合物を還流状態で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下でエバポレートし、黄色固体(1.20g)を得た。所望の(2−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを黄色固体(1.2g、100%)として回収した。
820c)塩化メチレン(100mL、2mol)中の(2−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(9.2g、0.021mol)の溶液にトリエチルアミン(4.3mL、0.031mol)を加え、次いでジメチルアミンの2.0M テトラヒドロフラン溶液(31mL)を加えた。この混合物を72時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(100ml)、1N 塩化水素酸(100mL)、次いで水(100mL)でリンスした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。この油状物を、5%→30% 酢酸エチル:ヘキサン溶媒の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の2−アミノ−5−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを黄色油状物(2.28g、48%)として回収した。
820d)2−アミノ−5−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを実施例1dと同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄色発泡体状物質(0.269g、67%)として単離した。MP:60−88℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.85(s,1H),8.25(d,1H,J=9.1Hz),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.48(s,1H),7.41−7.48(m,1H),7.15−7.09(m,1H),6.63(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.28(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.90−2.84(m,2H),2.75−2.62(m,12H)。MS:618.58(MH)
(実施例821)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
21a)0℃の塩化メチレン(100mL、2mol)中の5−メトキシ−2−ニトロ−フェニルアミン(5.0g、0.030mol)およびトリエチルアミン(10.0mL、0.0717mol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(5.1mL、0.065mol)を滴下した。この混合物を18時間撹拌した。この混合物を1N 塩化水素酸(200mL)に注ぎ込んだ。水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。この油状物を、20%→100% 酢酸エチル:ヘキサン溶媒の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。N−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミドを、黄色固体(7.75g、80%)として単離した。
821b)テトラヒドロフラン(200mL、2mol)中のN−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(7.70g)の溶液に1Mの水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。この混合物を18時間撹拌した。この混合物を分液漏斗に注ぎこみ、水層(下側の層)を分離した。水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。N−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−メタンスルホンアミドを橙色固体(5.59g、76%)として単離した。
821c)N−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−メタンスルホンアミドを、実施例31fと同様にしてN−(2−アミノ−5−メトキシ−フェニル)−メタンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順でN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を白色固体(0.094g、70%)として単離した。MP:186−191℃。H NMR(400MHz,DMSO−d,δ,ppm):9.19(s,1H),8.42(s,1H),8.07(s,1H),7.56−7.46(m,3H),7.02−6.99(m,1H),6.83−6.78(m,1H),6.75(s,1H),3.77(s,6H),3.31−3.23(m,2H),3.07(s,3H),2.88(s,3H),2.84(s,3H),2.78−2.73(m,2H),2.62−2.42(m,6H)。MS:604.46(MH)
(実施例822)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.043g、44%)として単離した。MP:61−70℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.33(s,1H),8.52(d,1H,J=8.3Hz),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H,J=7.8Hz),7.55(t,1H,J=7.5Hz),7.50(s,1H),7.26−7.21(m,1H),6.65(s,1H),5.91(tt,1H,J=56.1Hzおよび4.2Hz),3.87(s,3H),2.97−2.69(m,16H)。MS:567.46(MH)
(実施例823)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(0.043g、42%)として単離した。MP:53−65℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):10.16(s,1H),8.51(d,1H,J=8.3Hz),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.47(s,1H),7.40−7.31(m,2H),7.18(t,1H,J=7.6Hz),6.63(s,1H),6.51(s,1H),5.91(tt,1H,J=56.1Hzおよび4.0Hz),3.85(s,3H),2.98−2.73(m,10H)。MS:526.40(MH)
(実施例824)
2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.028g、28%)として単離した。MP:52−62℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.33(s,1H),8.52(d,1H,J=8.6Hz),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.56(t,1H,J=7.8Hz),7.50(s,1H),7.27−7.21(m,1H),6.64(s,1H),3.87(s,3H),2.90−2.67(m,16H),1.69(t,3H,J=18.9Hz)。MS:581.48(MH)
(実施例825)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.029g、27%)として単離した。MP:114−121℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):10.15(s,1H),8.52(d,1H,J=8.3Hz),8.06−8.04(m,2H),7.85(s,1H),7.82−7.80(m,1H),7.46(s,1H),7.40−7.32(m,2H),7.19(t,1H,J=7.7Hz),6.63(s,1H),6.52−6.50(m,1H),3.86(s,3H),2.90−2.73(m,10H),1.69(t,3H)。MS:540.43(H)
(実施例826)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例171bと同様にして調製した(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを、実施例31fと同様にして4−メトキシ−N*2*,N*2*−ジメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順でN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−4−メトキシ−N*2*,N*2*−ジメチル−ベンゼン−1,2−ジアミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.064g、64%)として単離した。MP:58−74℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.31(d,1H,J=8.8Hz),8.17(s,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.43(s,1H),6.75(d,1H,J=2.8Hz),6.65−6.61(m,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.91−2.84(m,4H),2.73−2.66(m,10H)。MS:554.47(MH)
(実施例827)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.064g、65%)として単離した。MP:71−78℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.50(s,1H),8.55(d,1H,J=8.3Hz),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.95−7.91(m,1H),7.63−7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.29−7.23(m,1H),6.65(s,1H),5.91(tt,1H,J=56.1Hzおよび4.2Hz),3.87(s,3H),3.26(七重線,1H,J=6.9Hz),2.97−2.70(m,10H,1.32(d,6H,J=7.1Hz)。MS:566.49(MH)
(実施例828)
5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.024g、24%)として単離した。MP:69−79℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.50(s,1H),8.55(d,1H,J=8.3Hz),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,1H,J=7.8Hz),7.63−7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.29−7.23(m,1H),6.64(s,1H),3.87(s,3H),3.31−3.20(m,1H),2.90−2.68(m,10H),1.69(t,3H,J=18.7Hz),1.32(d,6H,J=6.8Hz)。MS:580.48(MH)
(実施例829)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを使用して、2−フルオロ−4−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼンを、実施例171bと同様にして4−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−モルホリンに変換し、これを実施例31fと同様にして4−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.047g、47%)として単離した。MP:86−96℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.42(d,1H,J=8.8Hz),8.37(s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.42(s,1H),6.78−6.75(m,1H),6.71−6.67(m,1H),6.65(s,1H),3.93−3.88(m,4H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.94−2.85(m,8H),2.74−2.68(m,4H)。MS:596.50(MH)
(実施例830)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
クロロギ酸9−フルオレニルメチルを使用して、2−アミノ−5−メチル−ベンゼンスルホン酸を、実施例820aと同様にして2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−ベンゼンスルホン酸に変換し、これを実施例820bと同様にして(2−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステルに変換し、これを実施例820cと同様にして2−アミノ−5,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順で2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.027g、27%)として単離した。MP:67−79℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.13(s,1H),8.32(d,1H,J=8.3Hz),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.69−7.67(m,1H),7.48(m,1H),7.39−7.34(m,1H),6.64(s,1H),3.86(s,3H),3.30(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.91−2.86(m,2H),2.76−2.64(m,12H),2.41(s,3H)。MS:602.48(MH)
(実施例831)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
831a)2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ベンゼンスルホン酸を、実施例820aと同様にして、2−アミノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホン酸(5.0g、0.026mol)(Suter,C.M.;Weston,A.W., J.Amer.Chem.Soc.,1940,62,604−606)およびクロロギ酸9−フルオレニルメチル(7.4g、0.029mol)から調製した。生成物を白色固体(8.08g、74%)として単離した。H NMR(400MHz,DMF−d,δ,ppm):10.25(br s,1H),8.20−8.00(m,1H),7.95(d,2H,J=7.3Hz),7.77(d,2H,J=7.3Hz),7.54(dd,1H,J=8.8および3.0Hz),7.45(t,2H,J=7.3Hz),7.38(t,2H,J=7.3Hz),7.21−7.12(m,1H),4.70−4.10(m,4H)。
831b)2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ベンゼンスルホン酸を実施例820bと同様にして(2−クロロスルホニル−4−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステルに変換し、これを実施例820cと同様にして2−アミノ−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順で2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄色発泡体状物質(0.043g、43%)として単離した。MP:81−92℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.08(s,1H),8.44(dd,1H,J=9.1Hzおよび4.8Hz),8.13(s,1H),7.91(s,1H),7.60(dd,1H,J=8.1Hzおよび2.8Hz),7.47(s,1H),7.30−7.24(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.30(s,2H),3.15(3H),2.98(s,3H),2.91−2.86(m,2H),2.78−2.65(m,12H)。MS:606.47(MH)
(実施例832)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−クロロ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−アミノ−5−クロロ−ベンゼンスルホン酸を、実施例820aと同様にして5−クロロ−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ベンゼンスルホン酸に変換し、これを実施例820bと同様にして(2−クロロスルホニル−4−クロロ−フェニル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステルに変換し、これを実施例820cと同様にして2−アミノ−5−クロロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順で5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.050g、51%)として単離した。MP:70−80℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.22(s,1H),8.47(d,1H,J=8.8Hz),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.51−7.45(m,2H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.30(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.91−2.86(m,2H),2.78−2.66(m,12H)。MS:622.58(MH)
(実施例833)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
833a)テトラヒドロフラン(10mL、0.1mol)中の5−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(2.0g、0.0078mol)(Lebegue,N.;Gallet,S.;Flouquet,N.;Carato,P.;Pfeiffer,B.;Renard,P.;Leonce,S.;Pierre,A.;Chavatte,P.;Berthelot,P. J.Med.Chem.(2005),48(23),7363−7373)の溶液にジメチルアミンの2.0M テトラヒドロフラン溶液(7.8mL)を加えた。この混合物を18時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、水を加え、固体が沈殿するまで撹拌した。この固体を濾過し乾燥した。5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色固体(1.87g、90%)として単離した。
833b)N,N−ジメチルホルムアミド(20mL、0.2mol)中の5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(1.8g、0.0068mol)および炭酸カリウム(3.3g、0.024mol)の懸濁液に、ジメチルアミン塩酸塩(0.83g、0.010mol)を加えた。この懸濁液を50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水の中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水、次いでヘキサンでリンスした。回収した生成物を、0%→20%メタノール:ジクロロメタン溶媒の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを黄色固体(0.55g、30%)として単離した。
833c)5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを実施例31fと同様にして2−アミノ−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.059g、46%)として単離した。MP:83−100℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.59(s,1H),8.08−8.04(m,2H),8.01(s,1H),7.49(s,1H),7.16(d,1H,J=2.8Hz),6.91(dd,1H,J=8.8Hzおよび3.0Hz),6.62(s,1H),3.85(s,3H),3.29(s,2H),3.14(s,3H),3.02(s,6H),2.98(s,3H),2.89−2.83(m,2H),2.72−2.58(m,13H)。MS:631.21(MH)
(実施例834)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを使用して、5−クロロ−N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例171aと同様にしてN,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例31fと同様にして2−アミノ−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順で2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.040g、32%)として単離した。MP:94−120℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.83(s,1H),8.24(d,1H,J=8.8Hz),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.49(s,1H),7.37(d,1H,J=2.5Hz),7.10(dd,1H,J=8.8Hzおよび2.5Hz),6.63(s,1H),3.92−3.87(m,4H),3.86(s,3H),3.27(s,2H),3.22−3.18(m,4H),3.13(s,3H),2.98(s,3H),2.90−2.85(m,2H),2.74−2.63(m,13H)。MS:673.21(MH)
(実施例835)
2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジンを使用して、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼンを、実施例171bと同様にして1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−メトキシ−4−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−{2−メトキシ−4−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.032g、21%)として単離した。MP:83−98℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.24(d,1H,J=8.8Hz),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.58−6.55(m,1H),6.53−6.49(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.27(s,2H),3.21−3.17(m,4H),3.14(s,3H),2.99−2.91(m,5H),2.90−2.83(m,4H),2.78−2.74(m,4H),2.71−2.66(m,4H),2.35−2.26(m,4H),2.05−1.92(m,2H),1.90−1.83(m,2H),1.171−1.61(m,2H)。MS:692.38(MH)
(実施例836)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
モルホリンを使用して、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833bと同様にして4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.064g、40%)として単離した。MP:88−108℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.26(s,1H),8.55(d,1H,J=8.3Hz),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.86(d,1H,J=8.1Hz),7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.50(s,1H),7.26−7.22(m,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.68−3.64(m,4H),3.29(s,2H),3.14(s,3H),3.10−3.16(m,4H),2.98(s,3H),2.92−2.87(m,2H),2.78−2.64(m,6H)。MS:630.27(MH)
(実施例837)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1−メチル−ピペラジンを使用して、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833bと同様にして1−メチル−4−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.020g、12%)として単離した。MP:81−96℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.29(s,1H),8.53(d,1H,J=8.3Hz),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.57−7.51(m,1H),7.51−7.48(m,1H),7.25−7.19(m,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.29(s,2H),3.16−3.11(m,7H),2.99(s,3H),2.91−2.87(m,2H),2.78−2.64(m,6H),2.40−2.36(m,4H),2.19(s,3H)。MS:643.23(MH)
(実施例838)
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.072g、54%)として単離した。MP:66−79℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.23(s,1H),8.49(d,1H,J=8.8Hz),8.14(s,1H),7.91(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.52−7.46(m,2H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.59−3.53(m,2H),3.49−3.43(m,2H),3.33(s,6H),3.08−3.01(m,1H),2.88−2.80(m,6H),2.77(s,6H),2.73−2.68(m,2H)。MS:639.19(MH)
(実施例839)
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.061g、49%)として単離した。MP:59−79℃。H NMR(400MHz,CDCl,ppm):9.22(s,1H),8.47(d,1H,J=8.8Hz),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.86−7.84(m,1H),7.51−7.46(m,2H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.58−3.53(m,2H),3.38(s,3H),2.92−2.87(m,2H),2.79−2.68(m,14H)。MS:595.17(MH)
(実施例840)
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールおよび5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.058g、48%)として単離した。MP:194−199℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.22(s,1H),8.47(d,1H,J=8.8Hz),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.53−7.47(m,2H),6.66(s,1H),3.88(s,3H),3.67−3.62(m,2H),2.91−2.86(m,2H),2.77(s,6H),2.75−2.65(m,8H)。MS:581.14(MH)
(実施例841)
5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンおよび5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.034g、24%)として単離した。MP:100−115℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.21(s,1H),8.45(d,1H,J=8.8Hz),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.53−7.47(m,2H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.75−3.62(m,9H),3.30(s,2H),2.90−2.85(m,2H),2.77(s,6H),2.75−2.63(m,6H)。MS:664.19(MH)
(実施例842)
5−クロロ−2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンおよび5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.025g、20%)として単離した。MP:137−150℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.21(s,1H),8.46(d,1H,J=8.8Hz),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.86(d,1H,J=2.5Hz),7.51−7.47(m,2H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.75−3.63(m,4H),3.30(s,2H),2.91−2.86(m,2H),2.77(s,6H),2.76−2.63(m,6H),2.49−2.38(m,4H),2.33(s,3H)。MS:677.18(MH)
(実施例843)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
843a)ジメチルアミンの2.0M テトラヒドロフラン溶液を使用して、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833aと同様にして2−クロロ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。生成物を黄色固体(2.10g、100%)として単離した。
843b)ベンジルアミン(5mL、0.04mol)中の2−クロロ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(2.10g、0.00730mol)の溶液を100℃で5時間加熱した。ベンジルアミンを減圧下でエバポレートした。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。有機層を水(3×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。この生成物を、0%→25% 酢酸エチル:ヘキサン溶媒の勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。2−ベンジルアミノ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを淡黄色固体(1.84g、70%)として得た。
843c)2−ベンジルアミノ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例31fと同様にして2−アミノ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを実施例1dと同様の手順で2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.056g、51%)として単離した。MP:86−95℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.59(s,1H),8.79(d,1H,J=8.8Hz),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78−7.74(m,1H),7.49(s,1H),6.67(s,1H),3.88(s,3H),3.30(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.92−2.88(m,2H),2.80(s,6H),2.79−2.64(m,6H)。MS:656.22(MH)
(実施例844)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.072g、61%)として得た。MP:68−88℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.42(s,1H),8.54(d,1H,J=8.3Hz),8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.93(d,1H,J=7.8Hz),7.55(t,1H,J=7.7Hz),7.47(s,1H),7.21(t,1H,J=7.7Hz),6.65(s,1H),3.86(s,3H),3.58−3.50(m,2H),3.48−3.40(m,2H),3.33(s,6H),3.29−3.23(m,4H),3.07−2.98(m,1H),2.87−2.75(m,6H),2.74−2.68(m,2H)。MS:631.25(MH)
(実施例845)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
ジメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833bと同様にしてジメチル−[(R)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−アミンに変換し、これを実施例31fと同様にして[(R)−1−(2−アミノ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチル−アミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.033g、21%)として単離した。MP:74−102℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.33(s,1H),8.53−8.49(m,1H),8.15−8.13(m,1H),7.99−7.97(M,1H),7.94−7.90(m,1H),7.58−7.49(m,2H),7.26−7.20(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.56−3.50(m,1H),3.44−3.37(m,1H),3.32−3.22(m,3H),3.17−3.09(m,4H),3.04−2.94(m,4H),2.92−2.87(m,2H),2.78−2.60(m,6H),2.07(s,1H),2.03−1.92(m,1H),1.72−1.63(m,1H)。MS:657.27(MH)
(実施例846)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
ジメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミンを使用して、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833bと同様にしてジメチル−[(S)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−アミンに変換し、これを実施例31と同様にして[(S)−1−(2−アミノ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチル−アミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.042g、27%)として単離した。MP:74−102℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.33(s,1H),8.51(d,1H,J=8.1Hz),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.58−7.49(m,2H),7.26−7.20(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.56−3.50(m,1H),3.44−3.37(m,1H),3.3−3.21(m,3H),3.16−3.10(m,4H),3.03−2.94(m,4H),2.92−2.86(m,2H),2.77−2.59(m,6H),2.07(s,6H),2.03−1.92(m,1H),1.74−1.62(m,1H)。MS:657.27(MH)
(実施例847)
2−{1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド
847a)2−[1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドを、実施例1dと同様にして、2−(1−アミノ−シクロヘキシル)−アセトアミド(2.0g、0.013mol)(Suzuki,T.;Imanishi,N. Itahana,H.;Watauki,S.;Ohta,M.;Mase,T., Synthetic Communications,1988,28(4),701−712)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.5mL、0.013mol)から調製した。生成物を白色固体(2.28g、59%)として単離した。MP:124−128℃。H NMR(400MHz,DMSO−d,δ,ppm):8.19(s,1H),7.51(br s,1H),7.34(br s,1H),7.04(br s,1H),2.62(s,2H),2.58−2.52(m,2H),1.55−1.30(m,8H)。MS:303.00(MH)
847b)標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−[1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドから調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.064g、51%)として単離した。MP:90−107℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.17(s,1H),6.65(s,1H),5.43(br s,1H),5.25(s,1H),5.07(br s,1H),3.85(s,3H),3.29(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.92−2.86(m,6H),2.72−2.67(m,4H),2.38(m,2H),1.70−1.58(m,5H),1.50−1.40(m,3H)。MS:544.27(MH)
(実施例848)
2−(1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−[1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドから調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.064g、49%)として単離した。MP:71−83℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.14(s,1H),6.64(s,1H),5.40(br s,1H),5.24(s,1H),5.05(br s,1H),3.85(s,3H),3.57−3.51(m,2H),3.47−3.41(m,2H),3.32(s,6H),3.06−2.98(m,1H),2.90(s,2H),2.87−2.77(m,8H),2.37−2.29(m,2H),1.71−1.29(m,8H)。MS:561.29(MH)
(実施例849)
2−(1−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールおよび2−[1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アセトアミドから調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.064g、24%)として単離した。MP:84−96℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),5.44(br s,1H),5.26(s,1H),5.11(br s,1H),3.86(s,3H),3.66−3.61(m,2H),2.93(m,6H),2.73−2.64(m,6H),2.37−2.29(m,2H),1.72−1.29(m,9H)。MS:503.17(MH)
(実施例850)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色固体(0.077g、64%)として単離した。MP:240−243℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.90(s,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.30−7.19(m,2H),7.14(d,J=3.0Hz,1H),6.93(br s,1H),6.85(dd,J=9.2Hzおよび2.9Hz,1H),3.75−3.62(m,2H),3.02(s,6H),2.72(s,6H),2.37−2.26(m,2H),2.10−1.95(m,2H),1.32(s,6H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。MS:586.24(MH)
(実施例851)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(0.076g、52%)として単離した。MP:130−151℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.06(s,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.35(d,J=3.0Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),7.18(dd,J=8.7Hzおよび2.1Hz,1H),7.04(dd,J=9.2Hzおよび2.9Hz,1H),6.94(br s,1H),3.92−3.88(m,4H),3.76−3.62(m,2H),3.23−3.17(m,4H),2.73(s,6H),2.35−2.26(m,2H),2.15−1.95(m,2H),1.33(s,6H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。MS:628.25(MH)
(実施例852)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を黄色発泡体状物質(0.053g、45%)として得た。MP:72−82℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.75(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dd,1H,J=8.1HzおよびJ=2.0Hz,1H),7.15(d,J=2.8Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.91(dd,J=9.1HzおよびJ=3.0Hz,1H),6.88(s,1H),3.53(t,J=5.7Hz,2H),3.36(s,3H),3.02(s,6H),2.91−2.80(m,4H),2.76−2.66(m,12H)。MS:574.17(MH)
(実施例853)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を薄褐色発泡体状物質(0.043g、30%)として単離した。MP:74−85℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):8.96(s,1H),8.29(d,J=9.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.36(d,J=3.0Hz,1H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.0HzおよびJ=2.1Hz,1H),7.10(dd,J=9.2HzおよびJ=2.9Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.88(s,1H),3.92−3.88(m,4H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.36(s,3H),3.22−3.18(m,4H),2.93−2.83(m,4H),2.78−2.68(m,12H)。MS:616.18(MH)
(実施例854)
5−クロロ−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−3−メチル−ピロリジン塩酸塩を使用して、o−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例833bと同様にして(S)−3−メチル−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンに変換し、これを実施例31fと同様にして2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミンに変換し、これを実施例1dと同様の手順で(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンに変換し、これを、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを使用して、実施例61eと同様にして標記の化合物に変換した。生成物を淡黄色発泡体状物質(0.057g、46%)として単離した。MP:55−66℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.36(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.93(dd,J=8.0Hzおよび1.1Hz,1H),7.56−7.51(m,1H),7.49(s,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),6.64(s,1H),3.87(s,1H),3.55(t,J=5.4Hz,2H),3.43(dd,J=9.5Hzおよび7.2Hz,1H),3.39−3.33(m,4H),3.29−3.22(m,1H),2.91−2.86(m,2H),2.82−2.65(m,9H),2.24−2.10(m,1H),1.95−1.87(m,1H),1.43−1.33(m,1H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)。MS:601.20(MH)
(実施例855)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.035g、29%)として単離した。MP:65−85℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.37(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.94(dd,J=8.0Hzおよび1.4Hz,1H),7.57−7.50(m,2H),7.25−7.20(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.64(t,J=5.4Hz,2H),3.43(dd,J=9.5Hzおよび7.2Hz,1H),3.40−3.34(m,1H),3.30−3.22(m,1H),2.90−2.86(m,2H),2.80(dd,J=9.5Hzおよび7.5Hz,1H),2.24−2.11(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.43−1.33(m,1H),0.86(d,J=6.6Hz,3H)。MS:587.16(MH)
(実施例856)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例61eと同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(0.061g、47%)として単離した。MP:79−89℃。H NMR(400MHz,CDCl,δ,ppm):9.36(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.93(dd,J=8.0Hzおよび1.4Hz,1H),7.56−7.49(m,2H),7.25−7.20(m,2H),6.64(s,1H),3.87(s,3H),3.43(dd,J=9.6Hzおよび7.1Hz,1H),3.40−3.33(m,1H),3.30−3.22(m,3H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.91−2.86(m,2H),2.79(dd,J=9.5Hzおよび7.5Hz,1H),2.74−2.63(m,6H),2.25−2.10(m,1H),1.95−1.87(m,1H),1.43−1.33(m,1H),0.86(d,J=6.8Hz,3H)。MS:628.21(MH)
(実施例861)
(2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
861a)0℃のアセトン(100mL、1mol)中の2−ニトロフェノール(5.2g、0.037mol)の撹拌溶液に、3−ヨード−1−プロペン(3.8mL、0.041mol)および炭酸カリウム(5.7g、0.041mol)を加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで一晩加温した。この反応混合物を、反応液を水で希釈しジクロロメタンで洗浄することにより、ワークアップした。有機相を10% HCl溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で緑色がかった褐色の油状物まで濃縮した。反応混合物の精製を、ヘキサン−酢酸エチル(0−100%)を使用するシリカゲル(350gカラム)でのISCOクロマトグラフィを用いて行った。主要な画分を合わせ、真空中で濃縮し、生成物である1−アリルオキシ−2−ニトロベンゼンを薄黄色−緑色の油状物(5.4g、81%)として得た。H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(d,1H,J=8.09Hz),7.51(t,1H,J=8.08Hz),7.08(d,1H,J=8.33Hz),7.03(t,1H,J=8.08Hz),6.04(m,1H),5.49(d,1H,J=17.2Hz),5.32(d,1H,J=10.6Hz),4.69(d,2H,J=5.05Hz)。
861b)マイクロ波用バイアルに、1−アリルオキシ−2−ニトロベンゼン(0.5g、0.003mol)を入れた。この黄色−緑色の油状物をニートでマイクロ波中、180℃で30分間加熱すると、黒色固体が生成した。この粗固体の1H NMRは、所望の生成物に不純物が混じっていることを示した。この反応混合物を、5−20% 酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲルでのISCOクロマトグラフィによって精製した。生成物である2−アリル−6−ニトロフェノールを黄色油状物(0.1g、20%)として単離した。H NMR(CDCl,400MHz)δ 10.95(s,1H),8.00(d,1H,J=8.59Hz),7.47(d,1H,J=7.58Hz),6.93(t,2H,J=8.59,7.58Hz),5.97(m,1H),5.12(m,2H),3.49(d,2H,J=6.31Hz)。
861c)氷浴中においた0℃のアセトン(4mL、0.06mol)中の2−アリル−6−ニトロフェノール(100mg、0.0006mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気で炭酸カリウム(0.092g、0.00067mol)を加え、次いで3−ヨード−1−プロペン(0.11g、0.00067molを加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで一晩加温した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この反応混合物を、酢酸エチル−ヘキサン(10%−50%)を使用するシリカゲル(12g)でのISCOクロマトグラフィによって精製し、1−アリル−2−アリルオキシ−3−ニトロベンゼンを黄色油状物(93mg、80%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.69(d,1H,J=8.0Hz),7.44(d,1H,J=7.8Hz),7.16(t,1H,J=8.08,7.8Hz),5.90−6.13(m,2H),5.40(d,1H,J=17Hz),5.29(d,1H,J=10Hz),5.15(d,1H,J=10Hz),5.09(d,1H,J=17Hz),4.50(d,2H,J=5.8Hz),3.49(d,2H,J=6.3Hz)。
861d)室温の塩化メチレン(6mL、0.09mol)中の1−アリル−2−アリルオキシ−3−ニトロベンゼン(100mg、0.0004mol)の撹拌溶液に、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(20mg、0.00002mol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を真空中で除去すると、暗色固体が残り、これを、ヘキサン−メチル−t−ブチルエーテル(3:1)を使用するシリカゲルでのISCOカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物に対応する画分を合わせ、真空中で濃縮し、9−ニトロ−2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピンを暗色固体として得て、これをさらに精製し、生成物を灰色がかった白色固体(80mg、90%)として得た。H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.66(d,1H,J=8.09Hz),7.33(d,1H,J=7.32Hz),7.11(dd,1H,J=7.58,8.09Hz),5.86(m,1H),5.54(d,1H,J=11Hz),4.79(s,2H),3.54(s,2H)。
861e)Parr圧力反応器に、メタノール(10mL、0.3mol)中の9−ニトロ−2,5−ジヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン(200mg、0.001mol)を入れた。この溶液に、パラジウム炭素10%(10mg)を加えた。この反応液を50psi(約345kPa)の水素下に置き、一晩振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(3×10mL)でリンスし、真空中で濃縮し、2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンを灰色がかった白色固体(142mg、83%)として得た。
861f)標記の化合物を、実施例179と同様にして2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(1R,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を白色固体(35mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)426(M+1);H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.63(ブロードなs,1H),9.27(ブロードなs,1H),8.29(s,1H),8.06(d,1H,J=7.8Hz),8.00(s,1H),7.44(s,1H),7.03(t,1H,J=7.6Hz),6.97(d,1H,J=7.6Hz),6.40(m,1H),6.27(m,1H),3.99(m,3H),2.95(d,2H,11.9Hz),2.79(m,2H),2.55(d,1H,J=7.8Hz),1.96(m,3H),1.67(m,2H),1.43(d,1H)。
(実施例862)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を薄褐色固体(51mg、40%)として単離した。LCMS(m/e)482(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.88(ブロードなs,1H),8.43(ブロードなs,1H),8.28(s,1H),7.66(d,1H,J=8Hz),7.37(d,1H,J=9Hz),6.80(d,1H,J=7.58Hz),6.71(s,1H),6.67(dd,1H,J=7.58,8Hz),6.54(d,1H,J=8Hz),3.94(m,2H),3.78(m,6H),3.18(m,5H),2.70(m,2H),1.89(m,2H),1.62(m,2H)。
(実施例863)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸アミドから調製した。生成物を黄褐色固体(10mg、10%)として単離した。LCMS(m/e)466(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.17(d,1H,J=8.3Hz),7.95(s,1H),7.67(ブロードなs,1H),6.97(t,1H,J=8Hz),6.77(d,1H,J=8Hz),4.06(m,2H),3.94(m,1H),3.28(m,1H),2.83(m,2H),2.82(s,3H),2.25(m,2H),2.01(m,2H),1.83(m,2H),1.73(m,2H),1.39(m,4H)。
(実施例864)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンから調製した。生成物を薄桃色固体(20mg、30%)として単離した。LCMS(m/e)397(M+H);H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 8.27(s,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,1H,J=7.3Hz),7.72(d,1H,J=7.8Hz),7.19(dd,1H,J=7.3,8.3Hz),7.12(d,1H,J=8.3Hz),6.94(td,1H,J=7.6Hz),6.76(m,2H),3.94(m,2H),3.82(s,3H),2.72(m,2H),1.88(m,2H),1.62(m,2H)。
(実施例865)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製した。生成物を白色固体(46mg、60%)として得た。LCMS(m/e)565(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.27(d,1H,J=7.6Hz),8.00(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.35(d,1H,J=9.3Hz),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.84(s,1H),6.55(s,1H),6.51(d,1H,J=9.3Hz),3.92(s,3H),3.90(m,5H),3.69(m,4H),3.16(m,4H),2.81(2H,m),2.67(2H,m),2.55(m,4H),2.08(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例866)
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドおよび7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製した。生成物を黄褐色固体(30mg、40%)として単離した。LCMS(m/e)521(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.04(s,1H),8.65(d,1H,J=8.3Hz),8.04(s,1H),7.52(ブロードなs,1H),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.43(dd,1H,J=8.1,7.6Hz),7.37(s,1H),7.29(s,1H),7.09(t,1H,J=7.6),7.04(d,1H,J=8.1Hz),6.16(ブロードなs,1H),3.71(s,4H),3.52(m,3H),2.63−2.85(m,4H),2.58(s,4H),2.8(m,2H),1.42(m,2H),1.27(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例867)
3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を黄褐色固体として単離した。LCMS(m/e)510(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.11(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,1H,J=6.8Hz),7.53(d,1H,8.86Hz),7.41(s,1H),7.26(s,1H),7.00(d,1H,J=8.3Hz),6.31(m,1H),6.28(m,1H),4.13(t,1H,J=8Hz),3.54(s,4H),2.88(s,1H),2.46−2.78(m,11H),2.11(d,1H,J=9Hz),1.95(m,2H),1.41(d,1H,J=9Hz),1.31(m,2H)。
(実施例868)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
868a)1−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンゼン(40.00g、0.2937mol)およびN−ブロモスクシンイミド(104.6g、0.5877mol)および2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(2g、0.01mol)を四塩化炭素(800mL、8mol)に溶解させた。この反応液を還流状態まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、1,2−ビス−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(86g、99%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.23(t,1H,J=8.05Hz),6.96(d,1H,J=7.64Hz),6.86(d,1H,J=8.36Hz),4.77(s,2H),4.61(s,2H),3.89(s,3H)。
868b)5リットルのフラスコに、0.6M 炭酸水素ナトリウム水溶液(1250mL)中のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(30g、0.09mol)および塩化メチレン(500mL、7mol)を加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(120mL、1.9mol)中の1,2−ビス−ブロモメチル−3−メトキシベンゼン(43.0g、0.146mol)および3−オキソペンタン二酸ジエチルエステル(34.6mL、0.190mol)の溶液を、滴下漏斗によってこの反応混合物にゆっくり滴下した。滴下漏斗の内容物の添加が終了した後、この反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、その中で層を分離させた。これを数回に分けて行った。水層をさらなる塩化メチレンで洗浄し,抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、暗色油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルで粉末にし、固体(テトラブチルアンモニウム塩)が溶液から沈殿し、これを濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステルを暗色油状物として得て、これを精製することなく使用した。
868c)エタノール(1500mL、26mol)および水酸化カリウム水溶液(1M、950mL)中の1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステル(80g、0.2mol)の撹拌溶液を還流状態で3時間加熱した。3時間後、この混合物を室温まで冷却し、1N HClでクエンチし、数回に分けて濃縮しエタノールを除去した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で暗褐色−黒色油状物まで濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのISCO精製によって精製した。生成物である1−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンを、酢酸エチル−ヘキサンから黄色固体として結晶化させた。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(t,1H,J=7.58Hz),6.83(dd,2H),3.83(s,3H),3.01(m,2H),2.91(m,2H),2.59(m,4H)。
868d)0℃のアセトニトリル(5mL、0.1mol)中の1−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(0.80g、0.0042mol)の撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸(2mL、0.01mol)を加えた。次いで、硝酸カリウム(0.42g、0.0042mol)をこの反応混合物に加え、その内容物を室温で2時間撹拌した。2種のニトロ化生成物が観察された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄することによってワークアップした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのISCOクロマトグラフィによって精製し、両方のニトロ化生成物を得た(これらはNMR NOE研究によって確認した)。所望の生成物である1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンを白色固体として単離した。H NMR(400MHz;CDCl3)δ 2.64(m,4H),2.99(m,2H),3.07(m,2H),3.90(s,3H),7.13(d,1H,J=8.34Hz),7.71(d,1H,J=8.33Hz)。
868e)テトラヒドロフラン(10mL、0.1mol)中の1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(400mg、0.002mol)の撹拌溶液に、12M 塩酸(8mL)中のジクロロジヒドロスタナン(600mg、0.003mol)を15分間かけて加えた。この混合物を室温で36時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水(4mL)で希釈し、10N NaOHを用いて塩基性にした。固体が溶液から沈殿し、これをセライトを通した濾過によって除去した。この固体をクロロホルムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で黄色固体にまで濃縮した。この固体をジエチルエーテルで粉末にし、濾過によって集め、2−アミノ−1−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンを黄褐色固体(200mg、60%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(d,1H,J=7.8Hz),6.61(d,1H,J=7.8Hz),3.77(ブロードなs,2H),3.72(s,3H),2.96(m,2H),2.81(m,2H),2.58(m,4H)。
868f)標記の化合物を、実施例179と同様にして2−アミノ−1−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(12mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)466(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.07(s,1H),8.68(d,1H,J=8.8Hz),8.17(d,1H,J=8.34Hz),8.13(s,1H),7.50(m,2H),7.42(s,1H),7.11(t,1H),6.96(d,1H,J=8.34Hz),6.23(ブロードなs,1H),3.76(s,3H),3.04(d,3H,J=4.8Hz),3.01(m,2H),2.89(m,2H),2.62(m,4H)。
(実施例869)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして2−アミノ−1−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を白色固体(18mg、30%)として単離した。LCMS(m/e)468(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.05(d,1H,J=8.1Hz),7.96(s,1H),7.93(d,1H,J=7.1),7.82(s,1H),7.81(d,1H),7.281(s,1H),7.04(d,1H,J=8.2Hz),6.35(m,1H),6.29(m,1H),4.03(m,1H),3.67(s,3H),3.29(s,2H),2.95(m,2H),2.89(m,4H),2.67(m,1H),2.53(m,2H),2.09(d,1H,J=9Hz),1.40(d,1H,J=9Hz)。
(実施例870)
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
870a)5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンを、実施例861と同様にして4−ブロモ−2−メチル−2−ブテンおよび2−ニトロフェノールから調製した。生成物を暗紫色固体として単離した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.83(t,1H,J=7.8Hz),6.67(d,1H,J=7.8Hz),6.63(d,1H,J=7.8Hz),3.96(m,2H)3.85(ブロードなs,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.36(s,6H)。
870b)標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を白色がかった桃色固体(18mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)454(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,1H,J=8Hz),7.90(s,1H),7.77(s,1H),6.94(t,1H,J=8Hz),6.91(t,1H,J=8Hz),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.62(ブロードなs,1H),5.42(ブロードなs,1H),4.38(t,1H,J=8Hz),4.02(m,2H),3.06(s,1H),2.94(s,1H),2.50(d,1H,J=8Hz),2.24(d,1H,J=9Hz),2.07(m,2H),1.69(t,2H,J=6Hz),1.62(d,2H,J=8Hz),1.39(s,6H)。
(実施例871)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよびN−(2−シアノ−エチル)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドから調製した。生成物を黄褐色固体(20mg、30%)として単離した。LCMS(m/e)490(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.36(s,1H),9.53(s,1H),9.14(m,1H),8.72(d,1H,J=8.6Hz),8.25(s,1H),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H),7.30(m,2H),7.53(m,1H),7.20m,2H),3.54(q,2H,J=6Hz),3.21(s,3H),2.81(t,2H,J=6Hz),2.56(m,2H),2.15(m,2H),2.03(m,2H)。
(実施例872)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を黄褐色固体(12mg、10%)として単離した。LCMS(m/e)523(M+H);H NMR δ 8.28(d,1H,J=7.8Hz),8.21(d,1H,J=9.1Hz),8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),6.89−6.97(m,2H),6.58(s,2H),4.01(m,2H),3.90(s,3H),3.22(m,4H),2.61(m,4H),2.38(s,3H),2.07(m,2H),1.69(m,2H),1.39(s,6H)。
(実施例873)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドから調製した。生成物を薄褐色固体(40mg、40%)として単離した。LCMS(m/e)466(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.93(s,1H),8.67(d,1H,J=8.6Hz),8.29(d,1H,J=7.8Hz),8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.50(m,2H),7.10(t,1H,J=7.6Hz),6.94(m,2H),6.13(m,1H),4.02(t,2H,J=4.5,5.1Hz),3.52(m,2H),2.08(m,2H),1.70(t,2H,5.6,6.1Hz),1.39(s,6H)1.27(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例874)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから調製した。生成物を黄褐色固体(30mg、30%)として単離した。LCMS(m/e)484(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,1H,J=8Hz),7.78(s,1H),7.33(m,3H),6.84(d,1H,J=7.8Hz),6.74(t,1H,J=8,7.8Hz),6.05(m,1H),3.96(m,2H),3.38(m,2H),2.04(m,2H),1.66(m,2H)1.34(s,6H),1.11(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例875)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(51mg、50%)として単離した。LCMS(m/e)494(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,1H,J=7.8Hz),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.01(dd,1H,J=7.8,7.58Hz),6.93(d,1H,J=8Hz),5.42(m,1H),5.24(m,1H),4.02(m,2H),3.93(m,1H),3.27(m,1H),2.80(s,3H),2.24(m,2H),2.08(m,2H),1.84(m,2H),1.69(m,2H),1.39(s,9H)。
(実施例876)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物を黄褐色固体(78mg、80%)として得た。LCMS(m/e)510(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.82(m,2H),7.46(dm,1H,J=9Hz),6.84(d,1H,J=8Hz),6.75(t,1H,J=8Hz),6.68(s,1H),6.52(d,1H,J=9Hz),3.91(m,2H),3.77(d,7H),3.16(m,4H),1.96(m,2H),1.60(m,2H),1.30(s,6H)。
(実施例877)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよびN−(2−シアノ−エチル)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドから調製した。生成物を金色がかった褐色固体(50mg、50%)として単離した。LCMS(m/e)491(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.78(s,1H),8.69(d,1H,J=8.6Hz),8.25(d,1H,J=7.8Hz),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.53(m,2H),7.12(t,1H,J=7.8Hz),6.95(m,2H),6.74(m,1H),4.01(t,2H,J=5Hz),3.73(dd,2H,J=6,12Hz),2.76(t,2H,J=6Hz),2.08(m,2H),1.69(t,2H,J=6Hz),1.40(s,6H)。
(実施例878)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(42mg、70%)として単離した。LCMS(m/e)501(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.53(s,1H),8.58(d,1H,J=8.3Hz),8.20(dd,1H,J=5Hz),8.17(s,1H),7.92(d,1H,J=7.8Hz);7.85(s,1H),7.66(dd,1H,J=7.8,8.6Hz),7.28(m,1H),6.95(m,2H),4.03(t,2H,J=5Hz),3.24(m,1H),2.08(m,2H),1.70(m,2H),1.39(s,6H),1.31(d,6H,J=6.8Hz)。
(実施例879)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を桃色発泡体状物質(42mg、57%)として単離した。LCMS(m/e)475(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.66(s,1H),8.60(d,1H,J=8.3Hz),8.32(d,1H,J=7.8Hz),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.43(m,2H),7.21(m,2H),6.95(m,3H),4.01(m,2H),3.76(s,3H),2.07(m,2H),1.69(m,2H),1.39(s,6H)。
(実施例880)
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルから調製した。生成物を白色固体(26mg、34%)として単離した。LCMS(m/e)450(M+H);H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.58(ブロードなs,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H,J=8.1Hz),7.93(s,1H),7.55(d,1H,J=7.6Hz),7.19(m,2H),7.03(d,1H,J=8.34Hz),6.97(m,2H),4.88(s,2H),4.02(m,2H),2.01(m,2H),1.67(m,2H),1.37(s,6H)。
(実施例881)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
881a)室温の1,2−ジクロロエタン(8mL、0.1mol)中の1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(236mg、0.00100mol)の撹拌溶液に、モルホリン(0.23mL、0.0026mol)を加え、次いで酢酸(0.15mL、0.0026mol)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを一度に加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで一晩加温した。1N NaOHを加えてpHを約10にしてワークアップした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で橙色油状物まで濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルおよび塩化メチレン−メタノールを使用するシリカゲルでのISCOクロマトグラフィによって精製を行い、4−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリンを黄色固体(0.24g、78%)として得た。H NMR(400MHz,CDl)δ 6.70(s,1H,J=7.92Hz),6.51(d,1H,J=7.88),3.70(m,9H),3.29(q,1H,J=14.41,8Hz),2.74(q,1H,J=14.28,7.48Hz),2.55(m,6H),2.31(m,1H),2,10(m,2H),1.35(m,2H)。
881b)4−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン(0.24g、0.00078mol)をエタノール(40mL、0.7mol)に溶解させ、Parrボトルに入れた。この溶液に、パラジウム炭素(10mg)を加えた。この反応混合物を50psi(約345kPa)の水素下に置き、一晩振盪した。この混合物をセライトを通して濾過しさらなるエタノール(40mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。この膜状物をジエチルエーテルで粉末にし、1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを固体(0.21g、97%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 6.71(d,1H,J=7.84Hz),6.51(d,1H,J=7.83Hz),3.70(s,7H),3.31(m,1H),2.75(m,1H),2.60(m,2H),2.55(s,4H),2.31(m,1H),2.0−2.16(m,2H),1.37(m,2H)。
881c)標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を黄褐色固体(36mg、33%)として単離した。LCMS(m/e)539(M+H),H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.02(d,1H,J=8.3Hz),7.81(s,1H),6.88(d,1H,J=8.3Hz),6.31(m,1H),6.25(m,1H),5.85(s,1H),5.55(s,1H),4.19(t,1H,J=7.3Hz),3.01(s,4H),3.72(s,3H),3.49(m,2H),3.07−3.15(m,4H),2.91(m,2H),2.76(m,1H),2.38−2.47(m,3H),2.18(d,1H,J=9.6Hz),1.61(d,1H,J=9.3Hz),1.48(m,2H)。
(実施例882)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
882a)標記の化合物を、140℃に加熱して実施例881と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(43mg、39%)として単離した。LCMS(m/e)539(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.16(d,1H,J=8.1Hz),7.86(s,1H),7.41(ブロードなs,1H),6.88(d,1H,J=8.3Hz),6.31(s,2H),5.81(s,1H),5.62(s,1H),4.27(t,1H,J=8.1Hz),3.97(s,4H),3.72(s,3H),3.39−3.54(m,2H),3.08(m,4H),2.88(m,2H),2.75(dd,1H,J=11.9,14.2Hz),2.49(d,1H,J=8.1Hz),2.42(m,3H),2.20(d,1H,J=9.4Hz),1.61(d,1H,J=8.3Hz),1.50(m,2H)。
あるいは、標記の化合物は、上に概略を示した手順を使用して、(S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製することができる。(S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを、12% イソプロパノール/CO2(0.1% DEA)を使用するChiralcel OJ−H(2×25cm)カラムでのSFCクロマトグラフィを使用した分割によって、ラセミの1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから、または以下の方法によって調製する。
882b)メタノール(10mL)中の実施例632fのN−((S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミド(100mg;0.3mmol)を、室温で、ニートのテトラヒドロホウ酸ナトリウム(30mg、0.8mmol)で処理した。15分後、第2の部分のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(30mg、0.8mmol)をこの反応混合物に加え、30分後この反応混合物を水で処理し、EtOで抽出し、次いでCHCl(2×)で抽出した。水相を1N KOHで処理し、CHClで再び抽出した。有機層を合わせ、MgSOで乾燥し、濾過し、クロマトグラフにかけ、210mg(TW 100mg)の白色がかった、粗N−((S)−4−クロロ−9−(R,S)−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した;MS(m/e)328.97(M+H)。
882c)粗N−((S)−4−クロロ−9−(R,S)−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−アセトアミドおよび6M 塩酸(15mL)の混合物を95℃まで3日間加温した。この反応混合物を冷却し、30% NaOH水溶液でゆっくりと処理した。pHが10を超えたことがわかると、この反応混合物をEtO(3×)で抽出した。有機相を合わせ、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をCHClに溶解させ、NaSOで乾燥し、濾過し、次いで100% CHCl−5:1 CHCl:MeOHの勾配で溶出する順相カラムでクロマトグラフにかけ、42mg(2ステップで50%)の(S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミンを油状物として得て、これをさらなる操作を加えずに後のステップで使用した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.79(s,1H),6.68(d,J=12.37Hz,1H),6.23−6.19(dd,J=4.29Hz,11.98Hz,1H),3.89(s,3H),3.56(m,1H),3.15(m,1H),2.74−2.66(m,1H),2.28(m,1H),2.01(m,1H);MS(m/e)269(M+H)の小さい親ピーク。
882d)N下で、アセトニトリル(6mL)中の(S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミン(42.0mg、0.156mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモ−エトキシ)−エタン(120μL、0.93mmol)および炭酸カリウム(64.8mg、0.469mmol)の混合物を80℃で16時間加温した。この反応混合物をシリカゲルに直接吸収させ、勾配系(1:1 EtOAc/ヘキサン−100% EtOAc)で溶出させる順相カラムでクロマトグラフにかけた。もっとも純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、12mg(23%)の4−((S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリンの透明な油状物を得て、これを後の反応で直接使用した;H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.81(s,1H),6.78(d,J=11.66Hz,1H),6.37−6.33(dd,J=4.81Hz,11.62Hz,1H),3.89(s,3H),3.74(s,4H),3.09−3.02(m,2H),2.79−2.72(m,1H),2.55(s,4H),2.39−2.34(m,1H),2.13−2.06(m,1H);MS(m/e)339.01(M+H)。
882e)メタノール(4mL)中の4−((S)−4−クロロ−1−メトキシ−2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン(12mg、0.035mmol)および20% Pd(OH)/C(9mg)の混合物を、大気圧の水素の雰囲気下に16時間置き、この反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、(S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを得た。
(実施例883)
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(33mg、30%)として単離した。LCMS(m/e)586(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.93(ブロードなs,1H),10.32(ブロードなs,1H),8.35(d,1H,J=8.34Hz),8.00(s,1H),7.91(d,1H,J=8.08Hz),7.52(d,1H,J=8.08Hz),7.41(t,1H,J=7.58Hz),7.33(t,1H,J=7.58Hz),6.90(d,1H,J=8.09Hz),4.02(m,4H),3.74(s,3H),3.57(m,2H),3.34(d,2H,J=10.9Hz),3.20(m,2H),2.94−3.08(m,3H),2.82(m,1H),2.40−2.50(m,2H),1.50(m,2H),1.31(t,6H,J=6.31)。
(実施例884)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物(27mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)579(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.40(s,1H),12.2(s,1H),10.8(s,1H),10.6(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.48(d,1H,J=7.32Hz),7.00(m,1H),6.90(m,2H),6.74(m,1H),6.32(s,1H),6.20(s,1H),4.03(m,8H),3.30−3.76(m,16H),2.92−3.08(m,13H),2.76(m,2H),2.33−2.59(m,6H),2.08(m,4H),1.86(m,2H),1.76(m,2H),1.12−1.58(m,12H)。
(実施例885)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンおよび5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミンから調製した。生成物白色固体(46mg、52%)として単離した。LCMS=461(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.55(s,1H),8.61(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.16(d,1H,J=7.83Hz),7.86(s,1H),7.76(d,1H,J=7.58Hz),7.66(d,1H,J=7.83Hz),7.41(m,2H),6.98(d,1H,J=8.09Hz),6.88(t,1H,J=8.33Hz),6.56(s,1H),3.92(m,2H),1.69(m,2H),1.61(m,2H),1.32(s,6H)。
(実施例886)
N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド
886a)1−メチル−4−[1−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジンを、実施例178aと同様にして2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび1−メチル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジンから調製した。生成物を黄褐色固体として単離した。H NMR(CDCl,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.97(d,1H,J=8.08Hz),7.24(d,1H,J=8.08Hz),2.95(dd,2H,J=7.32,12Hz),2.84(d,2H,J=12Hz),2.74(m,3H),2.60(ブロードなs,4H),2.47(m,3H),2.29(s,5H),2.11(m,2H),1.82(d,2H,J=12Hz),1.67(m,2H),1.54(m,2H),1.40(m,2H)。
886b)1−メトキシ−7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを、実施例178bと同様にして1−メチル−4−[1−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−4−イル]−ピペラジンから調製した。生成物を薄褐色固体として単離した。H NMR(CDCl,400MHz)δ 6.89(d,1H,J=7.83Hz),6.49(s,1H),6.44(d,1H,J=7.83Hz),3.59(s,2H),2.82(d,2H,J=11.4Hz),2.59−2.70(m,8H),2.45(m,4H),2.27(m,5H),2.19(m,1H),2.03(m,2H),1.80(d,2H,J=11.8Hz),1.34(m,2H),1.51(m,3H)。
886c)標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を灰色がかった白色固体(10mg、9%)として単離した。LCMS(m/e)645(M+1);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.32(m,2H),7.97(s,1H),7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.06(d,1H,J=7.8Hz),6.95(m,1H),3.38−2.82(m,8H),2.94−3.02(m,8H),2.67−2.77(m,8H),2.33(m,2H),1.95−2.06(m,4H),1.72(m,4H),1.15−1.44(m,8H)。
(実施例887)
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を黄褐色固体(33mg、40%)として単離した。LCMS(m/e)605(M+1);H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.86(s,1H),7.38(dd,1H,J=7.8Hz),7.30(d,1H,J=17Hz),7.04(d,1H,J=8.08Hz),6.87(s,1H),6.79(t,1H,J=8.08Hz),6.33(m,1H),6.30(m,1H),5.59(s,1H),5.43(s,1H),4.37(t,1H,J=8.33Hz),3.06(s,1H),3.00(s,1H),2.90−2.60(m,12H),2.49−2.38(m,5H),2.27(s,4H),2.19−2.26(m,2H),2.06(m,2H),1.79(d,2H,J=11Hz),1.63(d,1H,J=9.35Hz),1.51(q,2H,J=11Hz),1.38(m,2H)。
(実施例888)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
888a)1−メチル−4−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペラジンを、実施例178aに類似の方法で2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび1−メチルピペラジンから調製した。生成物を褐色固体として単離した。
888b)7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを、実施例178bに類似の方法で1−メチル−4−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペラジンから調製した。生成物を暗色油状物として単離した。この油状物は固化した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.91(d,1H,J=8.84Hz),6.49(s,1H),6.44(d,1H,J=8.84Hz),3.63(m,1H),2.54−2.75(m,6H),2.31−2.45(m,5H),2.31(s,3H),2.05(m,2H),1.61(m,1H),1.37(m,2H)。
888c)標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物をTFA塩(19mg、15%)として単離した。LCMS(m/e)562(M+H);H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.33(s,1H),7.98(s,1H),7.56(d,1H,J=15Hz),7.37(m,1H),7.17(m,1H),7.05(d,1H,J=8.33Hz),6.98(ブロードなs,1H),3.84(m,1H),3.38(m,5H),2.94(s,7H),2.74(s,6H),2.06(m,4H),1.72(m,2H),1.18−1.39(m,8H)。
(実施例889)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製した。生成物をTFA塩(45mg、52%)として単離した。LCMS(m/e)587(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 9.53(ブロードなs,1H),9.42(s,1H),8.55(d,1H,J=8.84Hz),8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.80(d,1H,J=7.83Hz),7.59(t,1H,J=8.34,7.58Hz),7.51(d,1H,J=8.08Hz),7.33(t,1H,J=7.58,7.83Hz),6.92(d,1H,J=7.83Hz),4.19(ブロードなs,4H),3.99(d,2H,J=11.1Hz),3.71(t,2H,J=11.9Hz),3.63(s,3H),3.65(m,1H),3.32(m,2H),3.21(m,2H),2.88(dd,1H,J=7.07,14.1Hz),2.76(t,1H,J=12.8Hz),2.65(s,6H),2.38(dd,4H,J=12.6Hz),1.46(p,2H,J=11.6Hz)。
(実施例890)
2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物をTFA塩(74.6mg、90%)として単離した。H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 11.90(ブロードなs,2H),9.65(s,1H),9.38(s,1H),8.42(ブロードなs,1H),8.31(s,1H),7.86(d,1H,J=7.83Hz),7.73(t,1H,J=7.83Hz),7.50(m,1H),7.44(s,1H),7.25(m,1H),7.04(d,1H,J=8.08Hz),3.94(m,6H),3.61−3.72(m,4H),2.92(s,4H),2.69(m,2H),2.65(s,6H),2.43(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例891)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンから調製した。生成物をTFA塩(38.2mg、42%)として単離した。H NMR(CDCl,400MHz)δ 11.87(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,1H,J=8.09Hz),7.82(s,1H),7.44(s,1H),7.37(d,1H,=7.83Hz),7.24(m,1H),7.10(d,1H,J=8.34Hz),7.01(d,1H,J=8.33Hz),6.89(t,1H,J=7.83Hz),3.96(s,3H),3.4−3.62(m,7H),2.96(m,1H),2.83(s,3H),2.69−2.83(m,5H),2.42(m,2H),1.50(m,2H)。
(実施例892)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物をTFA塩として単離した。H NMR(CDCl,400MHz)δ 7.86(s,1H),7.31−7.39(m,2H),7.04(d,1H,J=7.83Hz),6.78−6.84(m,2H),6.31(d,2H,J=8.84Hz),5.57(s,1H),5.37(s,1H),4.38(t,1H,J=8.84Hz),3.06(s,1H),2.90(s,1H),2.65−2.83(m,5H),2.60(m,5H),2.47(m,5H),2.28(s,4H),2.08(m,2H),1.64(d,1H,J=9.1Hz),1.41(m,2H)。
(実施例893)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび1−メチル−4−(2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペラジンから調製した。生成物を黄褐色に着色したTFA塩(31mg、26%)として単離した。LCMS(m/e)518;H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.26(d,1H,J=7.83Hz),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.36(s,1H),7.24(m,3H),7.06(m,3H),4.09(m,1H),3.31(m,2H),3.14(m,6H),2.59−2.90(m,11H),2.26(m,2H),1.43(m,2H)。
(実施例894)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製した。生成物を緑色がかった褐色発泡体状物質(23.4、18%)として単離した。LCMS(m/e)595(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 8.26(d,1H,J=9.6Hz),8.05(d,1H,J=8.34Hz),8.03(s,1H),7.55(s,1H),7.38(s,1H),6.84(d,1H,J=8.09Hz),6.54(m,2H),3.90(m,7H),3.72(m,7H),3.33(m,1H),3.17(m,4H),2.84(t,1H,J=7.32Hz),2.58−2.69(m,6H),2.37(t,1H,J=12.1Hz),2.13(m,2H),1.41(m,2H)。
(実施例895)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
895a)(2−メトキシエチル)−(2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)アミンを、実施例881aと同様にして2−メトキシ−3−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび2−メトキシエチルアミンから調製した。生成物を褐色の膜状物として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.67(s,1H),6.83(s,1H),3.94(s,3H),3.53(t,1H,J=14Hz),3.37(s,6H),2.83−2.92(m,5H),2.71(m,2H),2.12(m,2H),1.39(m,2H)。
895b)3−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンを、実施例881bと同様にして(2−メトキシエチル)−(2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)アミンから調製した。
895c)標記の化合物を、実施例179と同様にしてN(7)−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよびN[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]メタンスルホンアミドから調製した。生成物をTFA塩(16.6mg、21%)として得た。LCMS(m/e)567(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)9.89(ブロードなs,1H),9.03(ブロードなs,1H),8.03(s,1H),7.54(ブロードなs,1H),7.20(s,2H),6.46(s,1H),3.82(s,1H),3.67(s,5H),3.36(m,5H),3.19(s,2H),3.02(s,3H),2.61−2.86(m,4H),2.34(m,2H),2.17(m,1H),2.08(d,1H,J=11.37Hz),1.85(d,1H,J=12.3Hz),1.72(m,1H),1.59(m,3H),1.32(m,1H),1.13(m,2H)。
(実施例896)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にしてN(7)−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物を白色TFA塩(17.8mg、23%)として単離した。LCMS(m/e)567(M+H);H NMR(CDCl3,400MHz)δ 10.30(s,1H),8.92(ブロードなs,2H),8.00(s,1H),7.65(s,1H),7.23(s,2H),6.67(s,1H),3.76(s,3H),3.68(s,4H),3.36(s,3H),3.31−3.20(m,4H),3.02(s,3H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),2.40(m,2H),2.06(m,2H),1.79(d,1H,J=11.6Hz),1.26−1.59(m,4H),1.04(m,2H)。
(実施例897)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にしてN(7)−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を白色TFA塩(20.5mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)527(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 10.63(ブロードなs,1H),9.38(ブロードなs,1H),8.99(d,1H,J=8.08Hz),8.45(ブロードなs,1H),7.63(s,1H),7.22(s,1H),6.71(s,1H),6.53(s,1H),6.29(s,1H),5.94(s,1H),5.47(s,1H),3.83(s,4H),3.72(m,2H),3.41(s,3H),3.35(m,1H),3.25(m,2H),3.01(s,1H),2.69−2.85(m,5H),2.54(d,1H,J=7.58Hz),2.38(m,2H),2.06(d,1H,J=9.09Hz),1.63(m,3H),1.52(d,1H,J=9.09Hz)。
(実施例898)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例897において、N(7)−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を白色TFA塩(18.9、18%)として単離した。LCMS(m/e)527(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 10.23(ブロードなs,1H),9.37(ブロードなs,1H),8.82(s,1H),8.54(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),6.80(s,1H),6.68(s,1H),6.35(s,1H),6.12(s,1H),5.54(s,1H),4.18(m,1H),3.84(s,3H),3.71(m,2H),3.40(m,4H),3.23(m,2H),3.05(s,1H),2.63−2.83(m,4H),2.36(m,2H),2.17(d,2H,J=8.59Hz),1.60(m,4H)。
(実施例899)
2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドおよび7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製した。生成物をラセミ混合物としてTFA塩(22.9mg、16%)として単離した。LCMS(m/e)538(M+H);H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.29(s,1H),9.23(s,1H),8.52(m,1H),8.16(s,1H),7.48(m,1H),7.43(m,1H),7.28(s,1H),7.17(d,1H,J=7.6Hz),6.87(d,1H,J=8.08Hz),3.92(m,5H),2.93(m,2H),2.75(s,3H),2.74(d,3H),2.69(m,2H),2.60(m,8H),2.06(m,2H),1.29(m,2H)。
(実施例900)
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物をTFA塩(41mg、46%)として単離した。LCMS(m/e)613(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 13.02(ブロードなs,1H),10.17(s,1H),8.35(d,1H,J=8.34Hz),8.00(s,1H),7.90(d,1H,J=7.83Hz),7.56(d,1H,J=8.08Hz),7.35(t,1H,J=7.32Hz),7.28(t,1H,J=7.33Hz),6.89(d,1H,J=8.09Hz),4.02(m,4H),3.74(s,3H),3.56(m,2H),3.34(m,1H),3.27(m,4H),2.78−3.16(m,6H),2.39−2.49(m,3H),1.83(m,4H),1.50(m,2H)。
(実施例901)
5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンから調製した。生成物をTFA塩(16mg、21%)として単離した。LCMS(m/e)546(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.5(ブロードなs,1H),11.7(d,1H),10.9(s,1H),8.19(d,1H,J=8.09Hz),7.85(m,3H),7.44(d,1H,J=8.09Hz),7.40(d,1H,J=7.83Hz),7.27(t,1H,J=7.83),7.07(t,1H,J=8.08Hz),6.90(d,1H,J=8.08Hz),6.54(s,1H),4.02(m,3H),3.72(s,3H),3.58(m,3H),3.35(t,2H,J=11Hz),2.94−3.18(m,2H),2.83(t,1H,J=11Hz),2.38−2.53(m,3H),1.41−1.59(m,2H)。
(実施例902)
3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン
標記の化合物を、140℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−アゼパン−2−オンから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(49mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)515(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)12.6(ブロードなs,2H),11.00(s,1H),10.9(s,1H),7.83(m,2H),7.78(s,2H),7.47(m,2H),6.91(m,2H),4.42(m,2H),4.02(ブロードなs,8H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.57(m,4H),3.33(m,6H),2.91−3.18(m,8H),2.79(t,2H),2.39(m,6H),2.05(m,2H),1.80−1.95(4H),1.21−1.55(m,10H)。
(実施例904)
(1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル
標記の化合物を、実施例882のより大スケールの調製物から副生成物として調製した。生成物を単一のジアスレテオマーTFA塩(66mg、0.2%)として単離した。LCMS(m/e)598(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 12.93(ブロードなs,1H),9.54(d,1H,J=7.33Hz),8.38(s,1H),8.21(d,1H,J=8.34Hz),7.78(s,1H),6.98(d,1H,J=8.34Hz),6.22(s,1H),6.31(s,1H),4.28(t,1H,J=8.09Hz),4.14(m,2H),4.01(s,4H),3.77(s,3H),3.59(t,1H,J=11.6Hz),3.46(m,3H),3.35(t,2H,J=10.6Hz),3.24(s,3H),3.17(s,1H),2.94−3.1(m,4H),2.82(d,1H,J=11.6Hz),2.75(d,1H,J=8Hz),2.49(m,3H),2.32(d,1H,J=9.85Hz),1.78(d,1H,J=9.6Hz),1.52(七重線,2H,J=11Hz)。
(実施例905)
(1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル
標記の化合物を、実施例882のより大スケールの調製物から副生成物として調製した。生成物を単一のジアスレテオマーTFA(56mg、0.2%)として単離した。LCMS(m/e)598(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 12.61(ブロードなs,1H),10.69(s,1H),8.56(d,1H,J=7.07Hz),7.76(s,1H),7.61(d,1H,J=8.34Hz),6.90(d,1H,J=8.08Hz),6.30(m,1H),6.01(m,1H),4.30(m,2H),4.01(m,5H),3.73(s,3H),3.54−3.62(m,4H),3.37(s,3H),3.34(m,2H),3.13−2.90(m,5H),2.80(t,1H,J=11.6Hz),2.69(d,1H,J=7.8Hz),2.37−2.51(m,3H),1.91(d,1H,J=9.34Hz),1.60(d,1H,J=9.6Hz),1.47(m,2H)。
(実施例906)
1−{2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−3−オール
標記の化合物を130℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(98mg、68%)として単離した。H NMR δ 12.54(ブロードなs,2H),10.74(ブロードなs,1H),10.70(ブロードなs,1H),10.10(d,2H,J=9.6Hz),8.144(t,2H,J=8.08Hz),7.96(s,2H),7.91(d,2H,J=7.08Hz),7.39(t,2H,J=7.57Hz),7.29(m,4H),6.88(dd,2H,J=3.28,17.08Hz),4.40(s,2H),3.99(s,10H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.55−3.39(m,8H),3.33−3.17(m,6H),3.18(d,2H,J=11.12Hz),3.1−2.92(m,6H),2.80(t,2H,J=11.37Hz),2.34−2.49(m,6H),1.98(m,2H),1.87(m,2H),1.50(m,2H),1.39(m,2H)。
(実施例907)
2−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
907a)四塩化炭素(100mL、1mol)中の1−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンゼン(10.00g、0.07343mol)の撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(39.2g、0.220mol)および過酸化ベンゾイル(0.2g、0.0007mol)を加えた。この反応混合物を還流状態で一晩加熱した。HPLCは、いくつかの新しい生成物(一臭素化生成物および二臭素化生成物)が生成したことを示した。さらなるNBS(1当量)および過酸化ベンゾイル(0.1当量)を加え、この混合物を還流状態に加熱した。この反応プロファイルは、出発物質は残存していないが所望の三臭素化生成物を含めていくつかの生成物が存在していることを示した。この反応混合物を室温まで冷却し、スクシンイミドを濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。粗反応混合物の1H NMRは、1−ブロモ−2,3−ビス−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼンと不純物とを示した。生成物を他の臭素化種から分離することが困難なため、この粗混合物をそのまま使用した。H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 7.66(d,1H,J=8.84Hz),1.06(d,1H,J=8.84Hz),4.81(s,2H),4.77(s,2H),3.88(s,3H)(Y.Goldbergら, J.Org.Chem.,1992,57,6374−6376)。
907b)0.6M 炭酸水素ナトリウム水溶液(43mL)および塩化メチレン(5mL、0.08mol)中のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.2g、0.0032mol)の撹拌した懸濁液に、塩化メチレン(5mL、0.08mol)中の3−オキソペンタン二酸ジエチルエステル(1.3mL、0.0070mol)および1−ブロモ−2,3−ビス−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼン(2.01g、0.00539mol)の溶液を滴下した。この二相系反応混合物を一晩激しく撹拌すると、その間にこの混合物は淡黄色から橙色へと色が変化した。この反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、塩化メチレン(3×30mL)で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ジアスレテオマーの混合物を得た。粗1−ブロモ−4−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステルを精製せずに次のステップで使用した。
907c)エタノール(2000mL、30mol)および1M 水酸化カリウム水溶液(1300mL)中の1−ブロモ−4−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステル(3)(102g、0.247mol)の撹拌溶液を還流状態で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。HCl(1N)を加えて反応をクエンチし、生成物を塩化メチレンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、1−ブロモ−4−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンを薄橙色−黄褐色固体として得た。この生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(25−50%)を使用してISCOクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物を淡橙色−黄褐色固体(58g、87%収率)として得た;H NMR(CDCl,400MHz)δ 7.44(d,1H,J=8.84Hz),6.70(d,1H,J=9.09Hz),3.82(s,3H),3.18(m,2H),3.08(m,2H),2.57(m,4H)。
907d)窒素雰囲気下の0℃の硫酸(200mL、4mol)中の1−ブロモ−4−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(20.0g、0.0743mol)の撹拌溶液に、硝酸カリウム(7.89g、0.0780mol)を少しずつ加えた。注意:過剰の硝酸カリウムを加えたときは、臭化物のipso置換が観察される。約15分間撹拌した後、アリコートを取り出し、HPLCによって分析したところ、反応が完結していることが判明した。混合物を氷水に注ぎ込んだ。ガム状の固体が生成し、これを塩化メチレンに溶解させた。反応混合物を分液漏斗に移し、水層を取り除いた。有機相を飽和炭酸水素塩水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、橙色固体を得た。生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(10−100%)を使用するシリカゲル(350g カラム)でのISCOクロマトグラフィによって精製した。生成物に対応する画分を合わせ、真空中で濃縮し、4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−7−オン(18g、77%)を橙色固体として得た。H NMR(CDCl,400MHz)8.04(s,1H),3.90(s,3H),3.25(m,2H),3.15(m,2H),2.64(m,4H)。
907e)室温の塩化メチレン(100mL、2mol)中の4−ブロモ−1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(2.00g、0.00637mol)およびピペリジン−3−オール(6g、0.06mol)の撹拌溶液に、酢酸(4mL,0.06mol)を滴下した。モレキュラーシーブ(2質量当量)をこの反応混合物に加え、内容物を40℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴で0℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7g、0.03mol)を固体として一度に加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し続け、4時間にわたって室温まで加温した。水でクエンチし、10N NaOH(水溶液)を用いてpHを8−10に調整し、塩化メチレンで抽出することによってワークアップした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で暗色油状物にまで濃縮した。塩化メチレン−5% 水酸化アンモニウムを含むメタノールを使用して、シリカゲル(40g カラム)でのISCOクロマトグラフィによって精製した。生成物に対応する画分(極性の画分)を合わせ、濃縮して1−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールを褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),3.86(s,4H),3.47(m,3H),2.88(t,1H,J=11Hz),2.60−2.70(m,4H),2.48−2.41(m,2H),2.21(m,2H),1.86(m,2H),1.59(m,3H),1.26−1.39(m,2H)。
907f)この褐色油状物をエタノール(40mL、0.7mol)に溶解させ、アルゴンを充填したParrボトルに入れた。パラジウム炭素10%(100mg)を慎重にこのフラスコに加え、内容物を真空に引き、水素(50psi(約345kPa))の雰囲気下に置いた。この反応混合物をを約54時間振盪した。注意:ニトロ還元は速く、脱臭素反応は遅い。この混合物をセライトを通して濾過し、このセライトケーキをエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールを黄褐色固体(1.4g、76%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.63(d,1H,J=8.09Hz),6.45(d,1H,J=7.83Hz),5.42(ブロードなs,1H),4.68(ブロードなs,2H),4.03(ブロードなs,1H),3.58(s,3H),3.16−3.36(m,8H),2.55−2.70(m,2H),2.2402.39(m,2H),1.67(m,2H),1.24−1.40(m,3H)。
907g)標記の化合物を、実施例179と同様にして[A]1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(54.3mg、25%)として単離した。LCMS(m/e)601(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 11.52(s,1H),10.04(m,2H),8.70(d,1H,J=8.09Hz),8.02(s,1H),7.84(d,1H,J=7.58Hz),7.56(d,1H,J=7.83Hz),7.40(t,1H,J=7.58Hz),7.33(t,1H,J=7.33Hz),6.88(d,1H,J=8.08Hz),4.25(m,1H),3.72(s,3H),3.51(m,4H),2.92(m,2H),2.79(m,1H),2.75(s,6H),2.62(m,1H),2.48(m,4H),2.0(m,2H),1.26−1.56(m,4H)。
(実施例908)
1−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オール
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(69.9、70%)として単離した。LCMS(m/e)627(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)10.02(ブロードなs,2H),10.91(ブロードなs,1H),10.41(s,1H),8.28(m,1H),7.98(s,1H),7.89(m,1H),7.41(t,1H,J=8.34Hz),7.30(m,2H),6.91(d,1H,J=8.08Hz),4.19−4.28(m,1H),3.73(s,3H),3.44−3.61(m,4H),3.25(m,4H),2.78−2.98(m,4H),2.45(m,3H),2.01(m,2H),1.85(m,5H),1.40−1.60(m,3H)。
(実施例909)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(30mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)553(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.31(ブロードなs,1H),9.18(ブロードなs,1H),8.87(ブロードなs,1H),8.65(ブロードなs,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,1H,J=8.08Hz),7.41(s,1H),7.04(d,1H,J=8.08Hz),6.36(m,1H),6.24(m,1H),1.2−4.19(複雑なm,27H)。
(実施例910)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(23mg、16%)として単離した。LCMS(m/e)553(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.92(ブロードなs,1H),8.64(ブロードなs,1H),8.14(s,1H),7.92(s,2H),7.39(s,1H),7.02(t,1H,J=7.84,Hz),6.37(m,1H),6.25(m,1H),3.97(t,1H,J=7.33Hz),3.67(s,3H),3.12−3.34(m,4H),3.02(m,1H),2.86−2.93(m,4H),2.64−2.78(m,2H),2.2−2.54(m,6H),2.02(d,1H,J=8.84Hz),1.82−1.92(m,2H),1.28−1.68(m,5H)。
(実施例911)
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
911a)1−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−4−メチル−ピペラジンを、実施例907eに類似の方法で1−メトキシ−2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび1−メチルピペラジンから調製した。生成物を褐色膜状物として単離した。
911b)1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを、実施例907fと同様にして1−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−4−メチル−ピペラジンから調製した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.71(d,1H,J=8.08Hz),6.53(d,1H,J=8.08Hz),3.69(s,3H),3.66(m,2H),3.50(m,2H),3.36(m,3H),3.01(ブロードなs,5H),2.76(m,1H),2.63(m,1H),2.45(m,4H),2.33(s,3H),2.31(m,1H),1.38(m,2H)。
911c)標記の化合物を、130℃に加熱して実施例179と同様にして1−メトキシ−7−ピペラジン−1−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物をTFA塩(97mg、31%)として単離した。LCMS(m/e)600(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.55(s,1H),10.16(s,1H),8.31(d,1H,J=8.34Hz),7.99(s,1H),7.85(d,1H,J=7.58Hz),7.50(d,1H,J=8.33Hz),7.34(m,2H),6.89(d,1H,J=8.09Hz),3.73(s,3H),3.5−3.64(m,9H),2.99(m,1H),2.87(s,3H),2.81(m,2H),2.75(s,6H),2.37−2.54(m,3H),1.50(m,2H)。
(実施例912)
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物としてTFA塩(28.8mg、10%)として単離した。LCMS(m/e)592(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 10.36(s,1H),8.01(s,1H),7.63(d,1H,J=8.09Hz),7.05(m,1H),6.88(d,1H,J=8.33Hz),6.72(m,2H),3.80(m,1H),3.66(m,4H),3.53(s,3H),3.46(m,3H),3.00(s,3H),2.93(m,1H),2.86(s,3H),2.72(m,2H),2.30−2.42(m,3H),2.03−2.11(m,4H),1.87(d,1H,J=12.9Hz),1.74(d,1H,J=12.4Hz),1.17−1.57(m,7H)。
(実施例913)
1−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル}−ピペリジン−3−オール
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オールから調製した。生成物をジアスレテオマーの混合物として単離した。黄色−緑色のTFA塩(64.4mg、20%)。LCMS(m/e)609(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 11.2(ブロードなs,1H),10.78(m,2H),8.41(s,1H),7.93(d,1H,J=9.10Hz),7.85(s,1H),7.46(d,1H,J=8.09Hz),6.92(d,1H,J=8.08Hz),6.63(s,1H),6.34(m,1H),4.15(m,1H),3.94(s,8H),3.71(s,3H),3.43−3.59(m,4H),3.23(s,3H),2.77−3.00(m,4H),2.36−2.54(m,4H),1.98(m,2H),1.38−1.55(m,4H)。
(実施例914)
5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物をラセミ体のTFA塩(79mg、26%)として単離した。LCMS(m/e)599(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)10.57(ブロードなs,1H),10.39(s,1H),8.33(d,1H,J=8.09Hz),8.01(s,1H),7.92(d,1H,J=7.83Hz),7.49(d,1H,J=8.08Hz),7.41(t,1H,J=7.83Hz),7.34(t,1H,J=8.08Hz),6.90(d,1H,J=8.33Hz),3.73(s,3H),3.66(ブロードなs,7H),3.55(m,3H),3.20(m,1H,J=6.82Hz),2.99(dd,1H,J=7.07,14.65Hz),2.88(s,3H),2.78(m,1H),2.38−2.52(m,3H),1.51(m,2H),1.31(d,6H,J=6.82Hz)。
(実施例915)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから調製した。生成物をラセミ混合物としてTFA塩(12.5mg、6%)として単離した。LCMS(m/e)537.12(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 13.8(ブロードなs,1H),12.29(s,1H),11.07(s,1H),8.27(m,1H),7.86(s,1H),7.51(m,1H),7.40(d,1H,J=8.09Hz),7.16(m,2H),6.92(d,1H,J=8.08Hz),6.45(s,1H),4.01(m,4H),3.72(s,3H),3.51−3.61(m,2H),3.03(d,3H,J=4.8Hz),2.94−3.05(m,2H),2.83(m,2H),2.36−2.52(m,4H),1.4−1.58(m,3H)。
(実施例916)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例179と同様にして1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製した。生成物を単一のジアスレテオマー(21.7mg、7%)として単離した。LCMS(m/e)552(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 11.74(s,1H),9.13(d,1H,J=8.08Hz),7.71(s,1H),7.62(d,1H,J=8.34),6.90(d,1H,J=8.34Hz),6.30(m,1H),6.10(m,1H),5.91(s,1H),5.53(s,1H),4.00(t,1H,J=7.32Hz),3.72(s,3H),3.42−3.58(m,8H),3.08(s,1H),2.90(m,1H),2.88(s,1H),2.83(s,3H),2.75(m,2H),2.35−2.45(m,6H),2.10(d,1H,J=10Hz),1.59(d,1H,J=8.33Hz),1.49(m,2H)。
(実施例917)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例916と同じ調製において、1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから調製し、単一のジアスレテオマーとしてTFA塩(12.6mg、4%)として得た。LCMS(m/e)552(M+H);H NMR(CDCl,400MHz)δ 10.98(s,1H),9.26(d,1H,J=7.07Hz),7.68(s,1H),7.43(d,1H,J=8.09Hz),6.92(d,1H,J=8.08Hz),6.58(s,1H),6.20(m,1H),5.91(m,1H),5.52(s,1H),3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.39−3.62(m,*H),3.03(s,1H),2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.77(m,2H),2.38(m,5H),1.53(d,1H,J=9.34Hz),1.45(d,1H,J=12.4Hz),1.27(m,2H)。
(実施例921)
2−{2−[1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド
標記の化合物を、実施例195と同様にして(マイクロ波:120℃、90分間)、2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび7−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンから調製し、白色固体(29mg、47%)を得た。Mp:73−6℃。LCMS(m/e)529(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.90(s,1H),8.44(d,J=9Hz,1H),8.39(s,1H),7.50−7.40(m,4H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),6.20(br s,1H),4.00(br m,2H)3.57(t,2H,J=5Hz),3.32(s,3H),3.04(d,J=5Hz,3H),2.67(br m,2H),2.31(t,J=5Hz,2H),2.13(br m,2H)。
(実施例922)
2−{2−[3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチルベンズアミド
標記の化合物を、実施例195と同様にして2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミドおよび3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製し、白色固体(29mg、47%)を得た。Mp:73−6℃。LCMS(m/e)529(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),7.10(s,1H),6.99(br s,1H),6.84(br s,1H),6.00(br s,1H),3.55(t,2H,J=5Hz),3.39(s,3H),2.88(d,J=5Hz,3H),2.90(m,2H),2.74(t,J=5Hz,2H),2.70−2.63(m,6H),2.23(s,3H)。
(実施例923)
N−メチル−2−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例195と同様にして(マイクロ波:120℃、60分間)、2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製し、灰色がかった白色固体(35mg、86%)を得た。Mp:158−62℃。LCMS(m/e)541(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.85(s,1H),8.45(d,J=9Hz,1H),8.36(s,1H),7.50(d,J=7Hz,1H),7.47−7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.25(m,2H),7.10(m,1H),6.27(br s,1H),3.90−3.70(m,4H),3.04(s,3H),2.90−2.50(m,7H),2.17(m,2H),1.80−1.35(m,4H)。
(実施例924)
N(2)−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2,4−ジアミン
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(124mg、0.571mmol)、2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(104mg、0.499mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(97mg、0.75mmol)を3mLイソプロピルアルコールに溶解させ、室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンに溶解させた。このジクロロメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。ISCOクロマトグラフィ(0.75% MeOH:ジクロロメタン)によって、両方の可能な位置異性体の分離できない混合物(211mg)を得た。この混合物(30mg)を、イソプロピルアルコール(3mL)中で3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(16mg、0.084mmol)および10−カンファースルホン酸(22mg、0.095mmol)とともにマイクロ波処理(130℃、3時間)した。冷却後、この混合物を濃縮し、有機物をジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。ISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−10% MeOH:ジクロロメタン)によって、標記の化合物を白色固体(20mg、50%)として得た。Mp:167−70℃。LCMS(m/e)543(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.30(s,1H),8.06(d,J=9Hz,1H),7.55(br s,2H),7.36(s,1H),7.22(br s,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),6.78(s,1H),6.50(s,1H),6.38(br s,1H),3.90(m,7H),3.15(m,4H),3.00(m,4H),2.80−2.60(m,6H),1.20(d,J=7Hz,3H)。
(実施例926)
3−フルオロ−2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例195と同様にして(マイクロ波:120℃、2時間)2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドおよび8−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンから調製し、白色固体(30mg、50%)を得た。Mp:142−4℃。LCMS(m/e)547(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.03(s,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),7.47(br s,1H),7.36(m,1H),7.28(m,1H),7.20(m,1H),7.01(br s,2H),3.40(m,2H),3.26(s,3H),2.94(d,J=5Hz,3H),2.66(br m,2H),2.23(br s,2H)。
(実施例927)
{3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、実施例195と同様にして(マイクロ波:130℃、2時間)、[3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]アセトニトリルおよび3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製し、白色発泡体状物質(30mg、40%)を得た。Mp:104−6℃。LCMS(m/e)449(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.30(m,4H),7.12(s,1H),7.06(m,2H),6.76(d,J=6Hz,1H),4.68(s,2H),2.90(m,4H),2.70−2.55(m,6H),1.12(t.J=7Hz,3H)。
(実施例928)
{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、実施例927と同様にして(マイクロ波:120℃、2時間)、[2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]アセトニトリルおよび3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製し、白色固体(17mg、22%)を得た。Mp:153−6℃。LCMS(m/e)449(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.46(d,J=9Hz,1H),8.10(s,1H),7.63(s,1H),7.35(s,1H),7.23(d.J=8Hz,1H),7.15(m,2H),7.06(m,2H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),2.92(m,4H),2.71−2.55(m,6H),1.14(t.J=7Hz,3H)。
(実施例929)
4−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−プロピル−ベンズアミド
2,4,5−トリクロロピリミジン(1.0g、5.4mmol)、4−アミノ−3−メトキシ−N−プロピルベンズアミド(778mg、3.74mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.19g、9.21mmol)をイソプロパノール(40mL)中で混合し、マイクロ波(120℃)中で5.5時間反応させた。黄色固体(1.33g、71%)として生成した4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−プロピルベンズアミドを濾過によって単離した。少量のこの物質(50mg、0.10mmol)を、0.05mLの水を加えておいたイソプロパノール(3mL)中で7−モルホリン−4−イル−6,7,8.9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(35mg、0.14mmol)および10−カンファースルホン酸(36mg、0.15mmol)と混合した。この混合物をマイクロ波(130℃)中で3時間加熱し、冷却後、濃縮した。有機物をジクロロメタンに抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後乾燥した(硫酸ナトリウム)。濃縮し、次いでISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−10% MeOH:ジクロロメタン)で精製し、4−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−プロピル−ベンズアミドを白色固体(58mg、70%)として得た。Mp:193−7℃(分解)。LCMS(m/e)565(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.58(d,J=8Hz,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),7.31(m,1H),7.25(m,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.11(m,1H),4.03(s,3H),3.72(m,4H),3.48(m,2H),2.86(m,2H),2.70(m,2H),2.57(s,4H),2.10(m,2H),1.68(m,3H),1.47(m,2H),1.03(t.J=7Hz,3H)。
(実施例930)
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、実施例927と同様にして[2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロフェノキシ]−アセトニトリルおよび8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−2−オンから調製し、黄色発泡体状物質(37mg、48%)を得た。Mp:142−8℃。LCMS(m/e)481(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.52(m,1H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d.J=8Hz,1H),7.08(m,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),4.79(s,2H),2.37(m,2H),2.10(m,2H),1.36(s,6H)。
(実施例931)
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル
標記の化合物を、実施例930と同様にして[2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロフェノキシ]−アセトニトリルおよび3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製し、黄色発泡体状物質(48mg、55%)を得た。Mp:68−74℃。LCMS(m/e)497(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.35(m,1H),7.14(s,1H),7.09−6.94(m,3H),6.90(m,1H),6.51(s,1H),4.71(s,2H),3.58(m,2H),3.38(s,3H),2.87(m,2H),2.80−2.65(m,8H)。
(実施例932)
2−(7−メトキシ−8−{4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(892mg、4.11mmol)、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(1.00g、3.6mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(699mg、5.41mmol)をイソプロパノール(17mL)中で混合し、室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタン中に抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。勾配溶出(20−55%アセトニトリル:水を用いる逆相クロマトグラフィ(Gilson)によって、(溶出する順に)2−[7−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド(453mg、27%)および2−[7−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド(458mg、28%)を得た。後者の化合物(60mg、0.10mmol)を、0.01mLの水を加えておいたイソプロパノール(3mL)中で2−(プロパン−2−スルホニル)フェニルアミン(29mg、0.147mmol)および10−カンファースルホン酸(48mg、0.207mmol)と混合した。この混合物をマイクロ波中で180℃で3時間加熱した。この反応を冷却し、濃縮した。有機物をジクロロメタンに抽出し、これを後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。ISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−5% MeOH:ジクロロメタン)によって、標記の化合物を褐色ガム状物(4mg、4%)として得た。LCMS(m/e)621(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.46(s,1H),8.53(d,J=8Hz,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(m,1H),7.20(m,1H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.31(m,3H),3.16(s,3H),3.00(s,3H),2.92(m,2H),2.84(m,2H),2.71(m,4H),1.32(d,J=7Hz,6H)。
(実施例933)
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(1S,2S,3R,4R)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩(403mg、1.51mmol)を、メタノール(66mL)および水(33mL)の混合物中で炭酸水素ナトリウム(369mg、4.40mmol)と混合した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(318mg、1.46mmol)を加え、この反応液を数分間撹拌した。イソプロパノール(20mL)を加えて溶解性を改善し、この反応液を室温で6時間撹拌した。この反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンに抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。勾配溶出(30−60% アセトニトリル:水)を用いる逆相クロマトグラフィ(Gilson)によって、2種の位置異性体、(溶出する順に)(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(221mg、45%)および(1S,2S,3R,4R)−3−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(180mg、37%)を得て、ともに白色発泡体状物質として単離した。
前者の位置異性体(40mg、0.10mmol)を、イソプロパノール(3mL)中で2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(37mg、0.132mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.132mmol)と混合し、マイクロ波中で120℃で1時間加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮した。有機物をジクロロメタンに抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。シリカゲルでのISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−20% メタノール:ジクロロメタン)、次いでアミンベースのシリカゲルでのISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−3% メタノール:ジクロロメタン)によって、標記の化合物を白色発泡体状物質(52mg、80%)として単離した。Mp:133−5℃。LCMS(m/e)574(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.18(s,1H),8.16(s,1H),7.61(s,1H),6.82(br s,1H),6.67(s,1H),6.32(m,2H),5.59(br s,1H),5.39(br s,1H),4.50(m,1H),3.89(s,3H),3.30(m,2H),3.16(s,3H),3.07(s,1H),3.00(s,3H),2.90(m,5H),2.71(m,4H),2.50(d,J=8Hz,1H),2.22(d,J=9Hz,1H),1.62(m,1H)。
(実施例934)
(1S,2S,3R,4R)−3−{2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例933と同様にして(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製し、黄色固体(41mg、70%)を得た。Mp:125−7℃。LCMS(m/e)517(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.13(s,1H),7.48(d,J=8Hz,1H),7.37−7.17(m,3H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.32(m,2H),6.85(br s,1H),6.63(br s,1H),4.40(m,1H),3.59(m,2H),3.38(s,3H),3.09(s,1H),2.84(m,5H),3.76(m,6H),2.45(d,J=8Hz,1H),2.20(d,J=8Hz,1H),1.62(d,J=8Hz,1H)。
(実施例935)
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例933と同様にして(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンから調製し、白色固体(41mg、60%)を得た。Mp:196−9℃。LCMS(m/e)543(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.15(s,1H),7.50(m,1H),7.30(m,1H),7.19−7.06(m,3H),6.34(m,2H),5.57(br s,1H),5.51(br s,1H),4.49(m,1H),3.72(m,4H),3.07(s,1H),2.95(s,1H),2.86(m,2H),2.76−2.54(m,7H),2.46(d,J=8Hz,1H),2.21(d,J=9Hz,1H),2.01(m,2H),1.63(d,J=9Hz,1H),1.48(m,2H)。
(実施例936)
7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
7−アミノ−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(292mg、1.52mmol)を、イソプロパノール(5mL)中で2,4,5−トリクロロピリミジン(279mg、1.52mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(294mg、2.28mmol)と混合し、120℃で1時間マイクロ波処理した。生成した黄色固体を濾過によって単離し、きれいなイソプロパノールで洗浄し、真空中で乾燥し、7−(2,5)−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(350mg、68%)を黄色固体として得た。
この生成物(50mg、0.1mmol)を、イソプロパノール(3mL)中で3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(34mg、0.155mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(28mg、0.162mmol)と混合し、120℃で90分間マイクロ波処理した。この反応液を冷却し、濃縮し、有機物をジクロロメタンに抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。ISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−10% メタノール:ジクロロメタン)によって標記の化合物を黄色固体(52mg、70%として得た。Mp:206−7℃。LCMS(m/e)523(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.40(s,1H),8.64(d,J=9Hz,1H),8.09(s,1H),7.43(s,1H),7.23(d,J=7Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.91(d,J=9Hz,1H),4.35(s,2H),3.90(s,3H),3.52(m,2H),3.39(s,3H),3.21(s,3H),2.97(m,4H),2.82−2.66(m,6H)。
(実施例937)
2−{7−[5−クロロ−4−(7−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例936と同様にして、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドを、7−(2,5)−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オンとカップリングし、標記の化合物を白色固体(50mg、60%)として得た。Mp:202−3℃。LCMS(m/e)581(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.36(s,1H),8.69(d,J=9Hz,1H),8.10(m,2H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),6.94(d,J=9Hz,1H),6.69(s,1H),5.31(s,2H),4.34(s,2H),3.90(s,6H),3.21(s,3H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.94−2.56(m,8H)。
(実施例938および実施例939)
7−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンおよび7−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
実施例936と同様にして、7−(2,5)−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オンを、(およそ20%の)2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(以前の還元的アミノ化ステップの副生成物)が混入した7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンとカップリングし、2種の化合物を得た。これらをシリカゲルから溶出する順番に列挙する:
7−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:(10mg、20%)。Mp:271−3℃。LCMS(m/e)480(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.40(s,1H),8.64(d,J=9Hz,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),6.93(d,J=9Hz,1H),6.88(s,1H),4.36(s,2H),4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.69(m,1H),3.22(s,3H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.12(m,1H),1.59(m,2H)。
7−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:(42mg、70%)。Mp:275−7℃。LCMS(m/e)549(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.40(s,1H),8.66(d,J=9Hz,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),6.94(d,J=9Hz,1H),6.86(s,1H),4.36(s,2H),3.91(s,3H),3.72(m,4H),3.23(s,3H),2.90(m,2H),2.69(m,3H),2.58(m,4H),2.10(m,2H),1.49(m,2H)。
(実施例940および実施例941)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]へプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドのジアスレテオマー
1−メトキシ−5,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−6−オン(5.29g、27.8mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)中でモルホリン(2.66g、30.6mmol)と混合し、室温で10分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.25g、38.9mmol)および酢酸(1.58mL、27.8mmol)を加え、この混合物を2日間撹拌した。その後、10%のさらなるモルホリン、水素化ホウ素、および酢酸を加え、さらに24時間撹拌を続けた。この反応液を濃縮し、有機物をジクロロメタンに抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。この有機物を濃縮し、ISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−10% メタノール:ジクロロメタン)による精製にかけ、白色固体(5.92g、81%)として4−(1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリンを得て、これをさらに生成することなく次のステップで使用した。
こうして得られた還元的アミノ化生成物(5.46g、20.87mmol)を無水アセトニトリル(35mL)およびトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解させ、−5℃に冷却した。硝酸カリウム(2.11g、20.9mmol)を一度に加え、室温まで加温しながらこの混合物を3時間撹拌した。生成した混合物を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。ISCOクロマトグラフィを数回に分けて行い(段階的勾配:35−40−45−50−55−60%、次いで100%酢酸エチル:ジクロロメタン)、2種の位置異性体、(溶出する順に)4−(1−メトキシ−4−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(2.41g、38%)および4−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(1.41g、22%)を得た。後者のニトロ異性体、4−(1−メトキシ−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(1.51g、4.939mmol)をエタノール(100mL)に溶解させ、50psi(約345kPa)でParr振盪器を用いて、10%パラジウム炭素(151mg)によって3時間水素化した。パラジウムを濾過によって除去し、エタノールを濃縮し、褐色発泡体状物質を得て、これをISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:2−8% メタノール:ジクロロメタン)によって精製し、1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(830mg、61%)を褐色固体として得た。前のステップからの生成物(200mg、0.70mmol)を(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(190mg、0.65mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(250mg、1.4mmol)、およびイソプロパノール(5mL)と混合し、マイクロ波中で120℃で2時間加熱した。冷却後、この反応液を濃縮し、粗生成物を、ISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:1−10% メタノール:ジクロロメタン)、次いで逆相クロマトグラフィ(Gilson − 勾配溶出:10−30% アセトニトリル:水)、および前回の条件を用いた2回目のISCOクロマトグラフィによって順次精製し、2種のジアスレテオマーを得た。逆相クロマトグラフィによって溶出する順序で、得られた2種のジアスレテオマーを列挙する。モルホリンのまわりの立体化学的な絶対配置は決定しなかった。
ジアスレテオマー1:Gilsonの第1の生成物 − (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]へプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド。48mg(14%)の藤色固体。Mp:146−8℃。LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.21(d,J=8Hz,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),7.01(br s,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.40(m,1H),6.34(m,1H),4.37(t,J=8Hz,1H),3.74(m,7H),3.23(m,1H),3.09(s,H),2.96(s,1H),2.85(m,2H),2.71(m,2H),2.60(m,2H),2.51(d.J=8Hz,1H),2.42(m,2H),2.26(d,J=9Hz,1H),2.14(m,2H),1.81(m,1H),1.64(d,J=9Hz,1H),1.40(m,1H)。
ジアスレテオマー2:Gilsonの第2の生成物 − (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]へプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド。65mg(18%)の白色固体。Mp:148−51℃。LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.21(d,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),7.42(s,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.39(m,1H),6.34(m,1H),4.37(t,J=8Hz,1H),3.73(m,7H),3.23(m,1H),3.08(s,H),2.96(s,1H),2.88(m,2H),2.69(m,2H),2.56(m,2H),2.50(d.J=8Hz,1H),2.37(m,2H),2.25(d,J=9Hz,1H),2.12(m,2H),1.81(m,1H),1.64(d,J=9Hz,1H),1.34(m,1H)。
(実施例942および実施例943)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]へプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドのジアスレテオマー
4−(1−メトキシ−4−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(1.51g、4.94mmol)をエタノール(100mL)に溶解させ、50psi(約345kPa)で、Parr振盪器で4時間、10%パラジウム炭素(151mg)によって水素化した。パラジウムを濾過によって除去し、エタノールを濃縮して褐色発泡体状物質を得て、これをISCOクロマトグラフィ(勾配溶出:2−10% メタノール:ジクロロメタン)によって精製し、4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(1.37g、99%)を薄褐色固体として得た。この生成物(100mg、0.40mmol)を(1S,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(97mg、0.32mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(120mg、0.72mmol)、およびイソプロパノール(3mL)と混合し、マイクロ波中で120℃で2時間加熱した。冷却後、この反応液を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Gilson − 勾配溶出:10−32% アセトニトリル:水)、次いで前の条件を用いる2回目のISCOクロマトグラフィによって精製し、2種のジアスレテオマーを得た。逆相クロマトグラフィによって溶出する順序で、得られた2種のジアスレテオマーを列挙する。モルホリンのまわりの立体化学的な絶対配置は決定しなかった。
ジアスレテオマー1:Gilsonの第1の生成物 − (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド。51mg(29%)の灰色がかった白色発泡体状物質。Mp:133−5℃。LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.81(s,1H),7.18(d,J=9Hz,1H),6.77(d,J=9Hz,1H),6.56(s,1H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.24(s,1H),6.17(br s,1H),5.95(br s,1H),5.46(br s,1H),4.21(br s,1H),3.82(s,3H),3.69(s,4H),3.38(m,1H),3.22(m,1H),3.01(s,1H),2.71(m,3H),2.52(m,1H),2.40(m,4H),2.21(d.J=9Hz,1H),2.03(m,2H),1.78(m,1H),1.59(d,J=9Hz,1H),1.40−1.20(m,2H)。
ジアスレテオマー2:Gilsonの第2の生成物 − (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]へプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド。50mg(28%)の灰色がかった白色発泡体状物質。Mp:132−5℃。LCMS(m/e)539(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.79(s,1H),7.21(d,J=9Hz,1H),6.77(d,J=9Hz,1H),6.55−6.40(m,2H),6.26(s,1H),6.22(s,1H),5.64(br s,1H),5.60(br s,1H),4.25(m,1H),3.82(s,3H),3.66(s,4H),3.40(m,1H),3.24(d,J=13Hz,1H),3.04(s,1H),2.79(s,1H),2.56(m,3H),2.38(m,4H),2.22(d.J=9Hz,1H),2.0(d,J=10Hz,2H),1.78(m,1H),1.60(d,J=9Hz,1H),1.30(m,2H)。
(実施例944)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例936と同様にして1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(50mg、0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(70mg、0.2mmol)から調製し、灰色がかった白色発泡体状物質(81mg、80%)として得た。Mp:171−4℃。LCMS(m/e)587(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.42(s,1H),8.57(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.29(m,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),3.74(s,7H),3.23(m,1H),2.89(m,2H),2.77(s,6H),2.70(m,2H),2.60(m,2H),2.41(m,2H),2.12(d.J=11Hz,2H),1.77(m,1H),1.36(m,1H)。
(実施例945)
2−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例944と同様にして4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(50mg、0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(70mg、0.2mmol)から調製し、白色発泡体状物質(49mg、50%)を得た。Mp:196−8℃。LCMS(m/e)587(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.60(s,1H),8.07(m,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.25(m,1H),7.19(d,J=9Hz,1H),7.11(m,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.70(br s,1H),3.86(s,3H),3.60(m,4H),3.42(m,1H),3.22(m,1H),2.75(s,6H),2.59(m,3H),2.33(m,4H),2.00(m,3H),1.72(m,1H)。
(実施例946)
5−クロロ−N(2)−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例945と同様にして4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミン(50mg、0.2mmol)および(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(70mg、0.2mmol)から調製し、白色固体(61mg、60%)を得た。Mp:199−201℃。LCMS(m/e)586(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.74(s,1H),8.40(br s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.62(m,1H),7.15(m,2H),6.78(m,2H),3.87(s,3H),3.60(m,4H),3.42(m,1H),3.22(m,2H),2.55(m,3H),2.40−2.20(m,4H),2.01(m,2H),1.74(m,1H),1.30(m,7H)。
(実施例947)
5−クロロ−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(50mg、0.2mmol)および(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(70mg、0.2mmol)から調製し、白色発泡体状物質(98mg、90%)を得た。Mp:105−6℃。LCMS(m/e)586(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.59(s,1H),8.60(d,J=8Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.68(t,J=8Hz,2H),7.51(br s,1H),7.32(m,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),3.75(m,7H),3.22(m,2H),2.89(m,2H),2.71(m,2H),2.60(m,2H),2.45(m,2H),2.13(m,2H),1.81(m,1H),1.40(m,1H),1.33(d,J=7Hz,6H)。
(実施例948)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸イソプロピルエステル
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(50mg、0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(60mg、0.2mmol)から調製し、黄色発泡体状物質(45mg、40%)を得た。Mp:117−20℃。LCMS(m/e)566(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.14(s,1H),8.85(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(d,J=8Hz,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,2H),7.45(s,1H),7.12(t,J=8Hz,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),5.38(m,1H),3.75(m,7H),3.25(m,1H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),2.60(m,2H),2.41(m,2H),2.12(m,2H),1.81(m,1H),1.65(m,1H),1.42(d,J=6Hz,6H)。
(実施例949)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(149mg、0.54mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(204mg、0.60mmol)から調製し、白色発泡体状物質(227mg、73%)を得た。Mp:110−12℃。LCMS(m/e)579(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.96(m,2H),7.31(d,J=9Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),5.47−5.27(m,2H),3.91(m,1H),3.73(m,7H),3.26(m,2H),2.88(m,2H),2.81(s,3H),2.70(m,2H),2.60(m,2H),2.39(m,2H),2.23(m,2H),2.15(m,2H),1.85(m,3H),1.63(br s,1H),1.42(m,4H)。
(実施例950)
7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
標記の化合物を、実施例946と同様にして3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(35mg、0.16mmol)および7−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(70mg、0.2mmol)から調製し、淡黄色固体(60mg、60%)を得た。Mp:190−2℃。LCMS(m/e)619(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.60(s,1H),8.63(d,J=8Hz,1H),8.09(s,1H),7.39(s,1H),7.29(m,1H),7.10(m,2H),6.92(s,1H),4.39(s,2H),3.60(m,2H),3.40(s,3H),3.23(s,3H),3.15−2.86(m,8H),2.84−2.60(m,10H),1.82(m,1H),1.12(d,J=6Hz,6H)。
(実施例951)
2−(7−{5−クロロ−4−[7−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(41mg、0.15mmol)および7−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(60mg、0.1mmol)から調製し、黄褐色発泡体状物質(79mg、80%)を得た。Mp:78−80℃。LCMS(m/e)676(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.58(s,1H),8.68(d,J=9Hz,1H),8.10(s,2H),7.39(s,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),6.68(s,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.54(s,3H),3.35(s,2H),3.24(s,3H),3.20(s,3H),3.11−2.88(m,6H),2.80−2.65(m,8H),1.82(m,1H),1.12(d,J=6Hz,6H)。
(実施例952)
5−クロロ−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(50mg,0.2mmol)および(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(64mg、0.18mmol)から調製し、白色発泡体状物質(95mg、88%)を得た。Mp:122−4℃。LCMS(m/e)595(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.28(d,J=9Hz,1H),8.10(m,2H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),6.91(d,J=9Hz,1H),3.94(s,6H),3.75(m,7H),3.22(m,5H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),2.60(m,2H),2.40(m,2H),2.11(m,2H),1.79(m,2H),1.37(m,1H)。
(実施例953)
7−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
標記の化合物を、実施例946と同様にして2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノール(40mg、0.20mmol)および7−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(74mg、0.17mmol)から調製し、灰色がかった白色固体(75mg、70%)を得た。Mp:198−200℃。LCMS(m/e)635(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.55(s,1H),8.67(d,J=9Hz,1H),8.11(s,2H),7.40(s,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),6.68(s,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.70(m,2H),3.20(s,3H),3.08(m,4H),2.92(m,5H),2.82−2.64(m,11H),1.13(d,J=6Hz,6H)。
(実施例954)
5−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして5−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(70mg、0.2mmol)および3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(57mg、0.256mmol)から調製し、黄褐色固体(66mg、60%)を得た。Mp:208−10℃。LCMS(m/e)457(M+1);H−NMR(d6−dmso,400MHz)δ 10.08(s,1H),9.73(m,1H),9.49(s,1H),8.63(br s,1H),8.15(s,1H),7.80(br s,1H),7.52(m,3H),7.16(d,J=8Hz,1H),3.70(m,6H),3.40(m,2H),3.36(s,3H),3.27−2.90(m,6H)。
(実施例955)
5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−N(4)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例946と同様にして(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)アミン(137mg、0.56mmol)および3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(124mg、0.56mmol)から調製し、白色固体(110mg、46%)を得た。Mp:198−9℃。LCMS(m/e)428(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.07(s,1H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.46(br s,1H),3.56(m,2H),3.38(s,3H),2.93(m,4H),2.82(m,7H),2.33(s,3H)。
(実施例956)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−N(6)−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,6−ジアミン(200mg、0.8mmol)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(290mg、0.76mmol)から調製し、黄褐色固体(30mg、8%)を得た。Mp:98−99℃。LCMS(m/e)527(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.20(m,1H),7.92(s,1H),7.43(s,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),6.40(m,1H),6.35(m,1H),5.70(br s,1H),5.56(br s,1H),4.37(m,1H),3.73(s,3H),3.52(m,2H),3.37(s,3H),3.10(m,2H),2.96−2.82(m,5H),2.62(m,2H),2.51(d,J=8Hz,1H),2.25(d,J=8Hz,1H),2.10(m,1H),1.96(m,1H),1.77(m,2H),1.64(d,J=8Hz,1H),1.50(m,1H)。
(実施例957)
2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−N(6)−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,6−ジアミン(60mg、0.2mmol)および2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(79mg、0.23mmol)から調製し、灰色がかった白色固体(15mg、10%)を得た。LCMS(m/e)575(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.42(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.30(m,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),3.71(s,3H),3.62(m,2H),3.35(s,3H),3.20−3.05(m,4H),2.76(s,6H),2.62(m,1H),2.27(m,1H),2.00(m,2H),1.51(m,1H)1.28(m,2H)。
(実施例958)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−N(6)−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,6−ジアミン(70mg、0.3mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(90mg、0.26mmol)から調製し、桃色発泡体状物質(47mg、31%)を得た。Mp:81−3℃。LCMS(m/e)567(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.96(m,2H),7.33(d,J=6Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),5.47(d,J=8Hz,1H),3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.51(m,2H),3.37(s,3H),3.29(m,1H),3.11(m,1H),2.87(m,4H),2.82(s,3H),2.61(m,2H),2.21(m,2H),2.10(m,1H),1.95(m,1H),1.84(m,1H),1.67(m,3H),1.51−1.31(m,5H)。
(実施例959)
5−クロロ−N(2)−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例946と同様にして1−メトキシ−N(6)−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,6−ジアミン(60mg、0.2mmol)および(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(78mg、0.23mmol)から調製し、白色発泡体状物質(59mg、40%)を得た。Mp:83−5℃。LCMS(m/e)574(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.58(s,1H),8.60(d,J=8Hz,1H),8.18(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.52(br s,1H),7.30(m,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),3.75(s,3H),3.54(m,2H),3.37(s,3H),3.25(m,1H),3.10(m,1H),2.92−2.80(m,4H),2.63(m,2H),2.10(m,1H),1.97(m,1H),1.71(m,1H),1.55(m,2H),1.33(d,J=7Hz,6H)。
(実施例960)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例946と同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、灰色がかった白色発泡体状物質(86mg、51%)を得た。Mp:78−80℃。LCMS(m/e)561(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.42(s,1H),8.56(d,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.63(m,1H),7.55(s,1H),7.28(m,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(m,2H),3.00−2.80(m,5H),2.76(s,6H),2.13(m,5H),1.83(m,2H),1.57(m,1H)。
(実施例961)
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール
標記の化合物を、実施例946と同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(100mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、灰色がかった白色発泡体状物質(97mg、58%)を得た。Mp:80−1℃。LCMS(m/e)560(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.60(s,1H),8.60(d,J=8Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.65(m,1H),7.52(s,1H),7.30(m,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(m,2H),3.00−2.82(m,5H),2.76(m,2H),2.09(m,1H),1.86(m,4H),1.60(m,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
(実施例962)
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
標記の化合物を、実施例946と同様にして{2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(150mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、灰色がかった白色発泡体状物質を得た。Mp:90−2℃。LCMS(m/e)603(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.37(s,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),7.98(m,2H),7.61(t,J=8Hz,1H),7.52(br s,1H),7.28(m,1H),6.81(m,1H),4.37(m,1H),3.74(s,3H),3.61(m,2H),3.42(m,3H),3.29(m,1H)2.98−2.68(m,7H),2.09−1.73(m,8H),1.60(m,1H)。
(実施例963)
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
標記の化合物を、実施例946と同様にして{2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(150mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、白色発泡体状物質を得た。Mp:92−5℃。LCMS(m/e)603(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.36(s,1H),8.50(m,1H),8.18(s,1H),8.00(m,2H),7.62(m,1H),7.50(br s,1H),7.29(m,1H),6.81(m,1H),4.37(m,1H),3.74(s,3H),3.61(m,2H),3.43(m,3H),3.30(m,1H)2.98−2.70(m,7H),2.03(m,1H),1.86(m,2H),1.63(m,6H)。
(実施例964)
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール
標記の化合物を、実施例946と同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン(110mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、黄褐色発泡体状物質を得た。Mp:79−82℃。LCMS(m/e)587(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.52(s,1H),8.59(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.61(t,J=8Hz,1H),7.51(s,1H),7.27(m,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(m,2H),3.29(m,4H),3.00−2.67(m,7H)2.05(m,1H),1.80(m,8H),1.60(m,1H)。
(実施例965)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
標記の化合物を、実施例946と同様にしてN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(100mg、0.30mmol)および2−(2−アミノ−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール(75mg、0.30mmol)から調製し、黄褐色固体を得た。Mp:92−4℃。LCMS(m/e)553(M+1);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.93(m,2H),7.40(br s,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),5.56(d,J=8Hz,1H),3.90(m,1H),3.71(s,3H),3.61(m,2H),3.47(s,3H),3.25(m,1H),2.93−2.63(m,10H),2.20(m,2H),2.01(m,1H),1.80(m,4H),1.55(m,1H),1.39(m,4H)。
(実施例971)
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
971a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):499.35.MP=130−135℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.68(s,1H),9.32(d,2H,J=7.42Hz),8.58(d,1H,J=4.40Hz),8.26(m,1H),8.09(s,1H),7.84(m,1H),7.42(m,3H),7.38(m,2H),7.23(m,1H),6.83(d,1H,J=8.50Hz),2.29(s,3H),2.15(m,2H),1.94(m,2H),1.21(s,6H)。
(実施例972)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
972a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):515.34。MP=74−78℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.63(s,1H),9.24(s,1H),8.58(d,1H,J=4.55Hz),8.29(d,1H,J=8.09Hz),8.07(s,1H),7.83(d,1H,J=7.58Hz),7.46(m,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),7.28(m,2H),6.94(d,1H,J=8.09Hz),3.46(d,2H,J=5.81Hz),3.31(s,3H),2.75(m,2H),2.69(m,2H),2.28(s,3H)。
(実施例973)
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
973a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):506.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.41(s,1H),9.34(s,1H),8.24(s,1H),7.95(d,1H,J=7.58Hz),7.53(m,2H),7.47(m,1H),7.33(m,1H),6.80(d,1H,J=8.33Hz),2.78(s,3H),2.15(m,2H),1.95(m,2H),1.26(s,6H)。
(実施例974)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
974a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):522.27。MP=189−192℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.66(m,1H),9.46(s,1H),8.40(m,1H),8.24(s,1H),8.03(d,1H,J=7.58Hz),7.57(m,1H),7.38(m,2H),7.29(m,1H),7.02(d,1H,J=8.34Hz),3.70(m,2H),3.64(m,2H),3.42(m,2H),3.39(s,3H),3.10(m,2H),3.01(m,2H),2.83(m,2H),2.77(s,3H)。
(実施例975)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
975a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−クロロピラジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):486.29。MP=257.7℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 11.39(s,1H),9.35(s,2H),9.19(s,1H),8.79(s,1H),8.42(m,1H),8.18(s,1H),7.99(d,1H,J=7.58Hz),7.65(m,1H),7.48(m,2H),7.31(m,1H),6.83(d,1H,J=8.08Hz),2.16(m,2H),1.96(m,2H),1.26(s,6H)。
(実施例976)
7−[5−クロロ−4−(2−ピリミジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
976a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモピリミジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(2−ピリミジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):486.29。MP=185.7℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.45(s,1H),9.39(s,1H),9.05(d,2H,J=3.79Hz),8.91(m,1H),8.57(d,1H,J=7.97Hz),8.25(s,1H),7.61(m,1H),7.54(m,3H),7.23(m,1H),6.90(d,1H,J=8.77Hz),2.19(m,2H),1.98(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例977)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
977a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモピリミジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):502.35。MP=95.1℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.36(s,1H),9.05(d,2H,J=5.06Hz),8.84(m,1H),8.56(d,1H,J=8.09Hz),8.23(s,1H),7.56(m,1H),7.50(m,1H),7.44(m,1H),7.36(m,1H),7.26(t,1H,J=7.33Hz),7.01(d,1H,J=8.08Hz),3.45(t,2H,J=6.07Hz),3.31(s,3H),2.78(m,4H),2.64(m,6H)。
(実施例978)
7−[5−クロロ−4−(2−チアゾール−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
978a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモチアゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(2−チアゾール−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):491.29。MP=224.4℃。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 11.96(m,1H),9.42(s,1H),9.37(s,1H),8.78(m,1H),8.07(s,1H),7.96(d,1H,J=7.83Hz),7.89(s,1H),7.63(m,1H),7.50(m,2H),7.23(m,1H),6.87(d,1H,J=8.84Hz),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例979)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
979a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモチアゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):507.31。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 11.83(m,1H),9.36(m,1H),8.76(m,1H),8.23(s,1H),8.06(m,1H),7.97(m,1H),7.89(s,1H),7.41(m,2H),7.25(m,2H),7.00(m,1H),3.48(m,2H),3.27(s,3H),2.75(m,6H),2.63(m,4H)。
(実施例980)
7−(5−クロロ−4−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
980a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ヨード−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−(5−クロロ−4−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):532.34。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.02(s,1H),7.75(m,2H),7.69(m,2H),7.61(m,2H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),6.80(m,1H),4.08(m,2H),3.57(m,2H),3.22(s,3H),2.26(m,2H),2.06(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例981)
5−クロロ−N*4*−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
981a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ヨード−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*4*−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):548.37。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.04(s,1H),7.75(m,2H),7.70(m,2H),7.61(m,2H),7.38(s,1H),7.27(m,1H),7.04(d,1H,J=8.43Hz),4.15(m,2H),3.78(m,4H),3.58(m,2H),3.45(s,3H),3.40(m,2H),3.22(s,3H),3.08(m,4H),3.01(m,2H)。
(実施例982)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
982a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−オキサゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):491.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.62(m,1H),9.28(m,1H),9.13(m,1H),8.44(s,1H),7.84(m,1H),7.50(m,2H),7.25(m,2H),7.08(d,1H,J=7.83),6.85(d,1H,J=8.34),3.71(m,3H),3.58(m,3H),3.34(s,3H),2.97−3.05(m,6H)。
(実施例983)
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
983a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):518.00。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.12(s,1H),7.67(m,6H),7.50(m,1H),6.99(d,1H,J=8.85Hz),3.65(s,3H),2.58(s,3H),2.31(m,4H),2.18(m,4H),1.00(t,3H,J=7.08Hz)。
(実施例984)
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
984a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):529.30。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.65(m,1H),8.40(m,1H),7.96(m,2H),7.72(m,1H),7.55(m,3H),7.38(m,1H),7.05(d,1H,J=9.09Hz),3.67(s,3H),2.32(m,4H),2.25(s,3H),2.11(m,3H),1.00(t,3H,J=6.82Hz)。
(実施例985)
7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
985a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−オキサゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):475.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.24(m,2H),8.44(s,1H),8.14(s,1H),7.81(m,1H),7.54(m,2H),7.46(m,2H),7.28(m,3H),6.56(d,1H,J=8.84Hz),2.10(m,2H),1.91(m,2H),1.19(s,6H)。
(実施例986)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
986a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):534.36。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.09(s,1H),7.73(m,6H),7.50(m,1H),6.91(m,1H),3.80(s,3H),3.71(m,2H),3.66(s,3H),3.62(m,2H),3.34(s,3H),2.93(m,2H),2.67(m,2H),2.37(m,2H),2.28(m,2H)。
(実施例987)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
987a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):545.33。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.74(m,2H),8.60(m,1H),8.10(s,1H),7.99(m,2H),7.70(m,1H),7.50(m,3H),7.35(m,1H),6.94(s,1H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),3.52(m,2H),3.39(s,3H),3.18(m,4H),2.72(m,2H),2.34(s,3H)。
(実施例988)
6−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
988a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを6−クロロウラシルで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、6−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを得た。LC/MS(ESI):518.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.99(s,1H),10.90(s,1H),9.29(s,1H),9.09(m,1H),8.82(m,1H),8.10(s,1H),7.42(m,4H),7.39(m,3H),6.69(m,1H),2.12(m,2H),1.90(m,2H),1.22(s,6H)。
(実施例989)
Figure 2010507665
7−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
989a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メトキシピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):515.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.06(s,1H),9.31(m,2H),8.34(d,1H,J=4.80Hz),8.24(m,1H),8.10(s,1H),7.67(m,3H),7.41(m,3H),7.21(m,1H),6.82(d,1H,J=8.59Hz),3.84(s,3H),2.15(m,2H),1.95(m,2H),1.25(s,6H)。
(実施例990)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
990a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メトキシピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):531.34。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.05(s,1H),9.33(s,1H),8.34(d,1H,J=4.54Hz),8.24(m,1H),8.09(s,1H),7.68(d,2H,J=8.34Hz),7.45(m,3H),7.25(m,2H),6.93(d,1H,J=7.83Hz),3.83(s,3H),3.46(m,2H),3.25(s,3H),2.74(m,10H)。
(実施例991)
7−{5−クロロ−4−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
991a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−トリフルオロメチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):553.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.34(d,2H,J=9.71Hz),9.02(m,1H),8.45(m,2H),8.32(m,1H),8.10(s,1H),7.73(m,1H),7.49(m,3H),7.38(m,1H),7.28(m,1H),6.81(d,1H,J=8.28Hz),2.16(m,2H),1.94(m,2H),1.21(s,6H)。
(実施例992)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
992a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−トリフルオロメチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):569.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.58(m,1H),9.37(s,1H),8.91(s,1H),8.30(m,2H),8.09(s,1H),7.54(m,1H),7.43(m,2H),7.37(m,1H),7.33(m,2H),7.05(d,1H,J=8.08Hz),3.70(m,4H),3.61(m,2H),3.34(s,3H),2.91−3.17(m,6H)。
(実施例993)
7−[5−クロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
993a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを3−ピリジル−3−イル−フェニルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えてと同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):485.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.39(s,1H),9.24(s,1H),9.08(s,1H),8.94(s,1H),8.65(d,1H,J=4.80Hz),8.21(m,2H),8.19(s,1H),7.64(m,1H),7.53(m,1H),7.48(m,4H),6.61(d,1H,J=8.85Hz),2.03(m,2H),1.87(m,2H),1.16(s,6H)。
(実施例994)
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
994a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):460.18.H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.29(s,1H),9.15(s,1H),8.12(s,1H),7.73(m,5H),7.52(m,1H),7.43(s,1H),7.29(m,1H),6.76(d,1H,J=8.09Hz),3.61(s,3H),2.09(m,4H),1.27(m,2H)。
(実施例995)
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
995a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):474.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.17(m,1H),8.14(s,1H),7.72(m,5H),7.52(m,2H),7.42(m,2H),7.11(d,1H,J=8.59Hz),3.65(s,3H),3.17(s,3H),2.40(m,2H),2.11(m,2H),1.97(m,2H)。
(実施例996)
7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
996a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):518.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.13(s,1H),7.73(m,6H),7.63(s,1H),7.50(m,1H),6.97(s,1H),3.84(s,3H),3.63(s,3H),2.51(s,3H),2.36(m,3H),2.07(m,2H),0.98(t,3H,J=7.07Hz)。
(実施例997)
7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
997a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−オキサゾールで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):447.18。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.26(s,1H),9.19(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.14(s,1H),7.58(m,1H),7.51(m,3H),7.26(m,2H),7.10(m,1H),6.63(m,1h),2.35(m,4H),2.02(m,2H)。
(実施例998)
9−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
998a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを9−アミノ−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、9−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):518.34。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.91(m,1H),7.65(m,6H),7.24(d,1H,J=8.59Hz),6.86(d,1H,J=8.85Hz),3.73(s,3H),2.51(s,3H),2.02(m,2H),1.92(m,2H),1.30(s,6H)。
(実施例999)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
999a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドで置き換えて実施例216と同様に調製し、2−(7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。LC/MS(ESI):561.32。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.76(m,1H),8.10(s,1H),7.65(m,6H),7.49(m,1H),6.89(s,1H),5.64(m,2H),3.80(s,3H),3.66(s,3H),3.56(m,2H),3.12(m,4H),2.94(s,6H),2.70(m,2H)。
(実施例1000)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1000a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドで置き換えて実施例216と同様に調製し、2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た。LC/MS(ESI):572.32。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.70(m,2H),8.60(m,1H),8.06(m,3H),7.68(s,1H),7.52(m,3H),7.36(m,1H),6.92(s,1H),4.32(s,2H),3.81(s,3H),3.58(m,2H),3.15(m,4H),3.05(s,6H),2.78(m,2H),2.25(s,3H)。
(実施例1001)
7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1001a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−4−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて、実施例216と同様にして調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):499.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.44(s,1H),9.38(s,1H),8.61(d,1H,J=5.05Hz),8.59(m,1H),8.18(s,1H),7.83(m,1H),7.62(s,1H),7.48(m,1H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),7.25(m,1H),6.87(d,1H,J=8.59Hz),2.43(s,3H),2.18(m,2H),1.96(m,2H),1.26(s,6H)。
(実施例1002)
7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1002a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−4−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて、実施例216と同様にして調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):485.27。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.49(s,1H),8.62(d,1H,J=5.05Hz),8.19(s,1H),7.89(m,1H),7.83(s,1H),7.54(m,2H),7.32(m,2H),7.25(m,3H),3.21(s,3H),2.57(m,2H),2.43(s,3H),2.16(m,2H),2.03(m,2H)。
(実施例1003)
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1003a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−5−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて、実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):499.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.49(s,1H),9.39(s,1H),8.62(m,2H),8.21(s,1H),7.88(m,3H),7.64(d,1H,J=8.59Hz),7.48(m,1H),7.38(m,1H),7.25(m,1H),6.88(d,1H,J=8.34Hz),2.39(s,3H),2.16(m,2H),1.96(m,2H),1.27(s,6H)。
(実施例1004)
7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1004a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−5−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて、実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):485.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),8.62(s,2H),8.15(s,1H),7.82(m,3H),7.53(m,2H),7.37(m,1H),7.21(m,2H),5.05(s,1H),3.20(s,3H),2.46(s,3H),1.97−2.16(m,6H)。
(実施例1005)
7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1005a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):462.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.34(m,3H),9.16(m,1H),8.23(s,1H),7.71(m,2H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),6.53(m,1H),4.03(s,3H),2.13(m,2H),1.90(m,2H),1.19(s,6H)。
(実施例1006)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1006a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを実施例216dの8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):478.18。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.63(m,1H),9.38(m,1H),8.23(m,1H),7.62(m,1H),7.48(m,1H),7.31(m,1H),7.19(m,1H),6.92(m,1H),3.99(s,3H),3.34(s,3H),2.99(m,3H),2.70(m,3H),2.37(m,2H),2.33(m,2H),1.93(m,2H)。
(実施例1007)
7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1007a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):448.11。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.41(s,2H),9.22(s,1H),8.25(s,1H),7.76(m,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.19(m,2H),6.94(d,1H,J=8.34Hz),4.03(s,3H),3.15(s,3H),2.38(m,2H),2.07(m,2H),1.91(m,2H)。
(実施例1008)
7−{5−クロロ−4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1008a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−6−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例216と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):499.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),9.36(s,1H),8.32(m,1H),8.19(s,1H),7.94(m,1H),7.72(m,1H),7.68(m,1H),7.42(m,2H),7.37(m,1H),7.29(m,1H),6.84(d,1H,J=8.59Hz),2.63(s,3H),2.17(m,2H),1.95(m,2H),1.24(s,6H)。
(実施例1009)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1009a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−6−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて、実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):515.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.72(m,1H),9.45(s,1H),8.37(d,1H,J=8.34Hz),8.19(s,1H),7.91(m,1H),7.77(d,1h,J=7.83Hz),7.69(d,1H,J=8.09Hz),7.52(s,1H),7.45(m,2H),7.33(m,1H),7.26(m,1H),7.07(d,1H,J=8.09Hz),3.71(m,4H),3.65(m,2H),3.34(s,3H),2.92−3.17(m,6H),2.63(s,3H)。
(実施例1010)
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1010a)2−(2−ニトロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール
この手順は、J.Am.Chem.Soc.,2003,125,10241−10249から採用した。3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(5.58g,20.7mmol)を、水(7.0mL)中の酢酸ナトリウム三水和物(5.63g,41.4mmol)の溶液に加え、この混合物を100℃で約1時間加熱した。冷却後、2−ニトロベンズアルデヒド(2.5g、16.0mmol)をメタノール(40mL)に溶解させ、この溶液に加えた。アンモニア(9.0mL)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。MeOHを真空中で除去し、黄色沈殿物を濾過によって集めた。この固体を乾燥し、4.0g(94%)の所望の生成物を得た。
1010b)2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミン
2−(2−ニトロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(1.50g,5.83mmol)をメタノール(35mL)に溶解させ、窒素下で溶液を慎重に10%パラジウム炭素(90:10、カーボンブラック:パラジウム、0.500g)に加えた。HPLCが出発物質の消費を示すまで(約4時間)、反応液を55psi(約379kPa)で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、1.25g(94%)の所望の生成物を得た。LC/MS(ESI):288.09。
1010c)(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン
2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミン(0.200g、0.880mmol)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.161g、0.880mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させ、この反応液を50℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、有機層を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、220mg(67%)の所望の生成物を得た。
1010d)7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミン(50.0mg,0.134mmol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(27.0mg、0.132mmol)および10−カンファースルホン酸(31.0mg、0.133mmol)をイソプロピルアルコール(3.0mL、0.039mol)に懸濁させ、この反応液を300ワット、140℃で20分間マイクロ波処理した。この反応混合物を窒素下で濃縮し、粗残渣を単離し、分取HPLCによって精製し、18.95mg(26%)の所望の生成物をTFA塩として得た。LC/MS(ESI):558.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.46(s,1H),9.39(s,1H),8.96(m,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.97(m,1H),7.66(m,1H),7.54(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),6.91(d,1H,J=8.59Hz),2.16(m,2H),1.98(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例1011)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1011a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1010と同様に調製し、標記の化合物を得た。LC/MS(ESI):558.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.66(m,1H),9.51(s,1H),8.94(m,1H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.99(m,1H),7.50(s,1H),7.48(m,1H),7.40(m,1H),7.21(m,1H),7.14(d,1H,J=7.83Hz),3.34(s,3H),2.88−3.40(m,12H)。
(実施例1012)
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1012a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1010と同様に調製し、7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):514.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.49(s,1H),9.37(s,1H),8.92(m,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,1H,J=7.84Hz),7.49(s,1H),7.47(m,1H),7.40(m,1H),7.21(m,1H),6.90(d,1H,J=8.59Hz),2.67(m,2H),2.14(m,4H)。
(実施例1013)
7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1013a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1010と同様に調製し、標記の化合物を得た。LC/MS(ESI):528.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.60(s,1H),8.92(m,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.98(m,1H),7.58(m,2H),7.40(m,1H),7.23(m,2H),3.22(s,3H),2.59(m,2H),2.16(m,2H),2.04(m,2H)。
(実施例1014)
7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1014a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて同様に調製し、標記の化合物を得た。LC/MS(ESI):516.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.56(s,1H),9.35(s,1H),9.32(s,1H),8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,1H,J=8.84Hz),7.56(d,1H,J=8.85Hz),7.46(s,1H),7.41(d,1H,J=8.33Hz),6.71(d,1H,J=8.33Hz),2.05(m,2H),1.72(m,2H),1.02(s,6H)。
(実施例1015)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1015a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて同様に調製し、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):532.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.71(s,1H),9.56(s,1H),9.31(s,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,1H,J=8.84Hz),7.59(d,1H,J=8.84Hz),7.40(s,1H),7.31(d,1H,J=8.09Hz),6.92(d,1H,J=8.34Hz),3.68(m,2H),3.59(m,1H),3.47(m,1H),3.35(s,3H),3.06(m,3H),2.92(m,5H)。
(実施例1016)
7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1016a)実施例216cの2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミンを1−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミンで置き換え、実施例216dの3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて同様に調製し、7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを得た。LC/MS(ESI):502.16。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.46(s,1H),9.19(s,1H),8.17(s,1H),7.95(s,1H),7.72(d,1H,J=5.31Hz),7.51(m,1H),7.41(s,1H),7.36(d,1H,J=10.10Hz),6.99(m,1H),2.73(s,3H),2.09(m,2H),2.00(m,2H),1.72(m,2H)。
(実施例1017)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1017a)3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールで置き換え、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドで置き換えて、実施例216dと同様に調製した。2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールは、種々のアミンを用いた2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンの還元的アミノ化の副生成物である。この反応は、所望の還元的アミノ化生成物の存在下で行い、アミノ生成物およびアルコール生成物の粗混合物を得た。この粗混合物を濃縮し、アミノ生成物およびアルコール生成物の混合物を目的化合物の合成に使用した。この混合物を分取HPLCによって精製し、所望のアミノ化合物、および(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを得た。LC/MS(ESI):440.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.12(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.69(m,1H),7.46(m,2H),7.26(s,1H),6.97(d,1H,J=8.08Hz),6.35(m,1H),6.27(m,1H),4.58(m,1H),4.15(m,1H),3.72(m,1H),3.31(s,2H),2.88(s,1H),2.78(m,3H),2.11(d,1H,J=8.59Hz),1.89(m,2H),1.41(d,1H,J=8.09Hz),1.33(m,2H)。
(実施例1018)
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1018a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メトキシピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):557.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.50(m,1H),9.37(s,1H),8.35(d,1H,J=4.80Hz),8.19(d,1H,J=8.09Hz),8.11(s,1H),7.70(d,2H,J=7.83Hz),7.51(m,3H),7.26(m,2H),7.02(d,1H,J=8.33Hz),4.00(d,2H,J=11.37Hz),3.82(s,3H),3.74(m,2H),3.57(m,1H),3.32(m,2H),3.16(m,2H),2.68(m,3H),2.38(m,3H),1.44(m,2H)。
(実施例1019)
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール
1019a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メトキシピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(実施例1017を参照)で置き換えて実施例216と同様に調製し、2−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを得た、LC/MS(ESI):488.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.35(m,1H),8.36(m,1H),8.14(m,1H),8.11(s,1H),7.71(m,2H),7.52(m,1H),7.45(m,1H),7.29(s,1H),7.25(m,2H),6.95(d,1H,J=8.09Hz),3.81(s,3H),3.73(m,1H),2.80(m,4H),1.90(m,2H),1.32(m,2H)。
(実施例1020)
5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1020a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンで置き換えて実施例216と同様に調製し、5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):541.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.50(m,2H),9.24(m,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),8.01(m,2H),7.58(m,2H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.29(d,1H,J=7.58Hz),7.01(d,1H,J=8.09Hz),3.98(m,2H),3.76(m,2H),3.56(m,1H),3.37(m,2H),3.28(m,2H),2.86(m,2H),2.68(m,2H),2.16(s,3H),1.91(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例1021)
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール
1021a)2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−ブロモ−3−メチルピリジンで置き換え、3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(実施例1017を参照)で置き換えて実施例216と同様に調製し、2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを得た。LC/MS(ESI):472.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.47(m,1H),9.13(m,1H),8.68(d,1H,J=4.80Hz),8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.98(m,1H),7.60(m,3H),7.41(m,2H),7.22(d,1H,J=7.83Hz),6.94(d,1H,J=8.09Hz),3.72(m,1H),2.65(m,2H),2.44(m,2H),2.23(s,3H),1.77(m,2H),1.30(m,2H)。
(実施例1022)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド
1022a)(2−プロピルカルバモイル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸(1.00g,0.00421mol)および1−プロパンアミン(0.249g、0.00421mol)をテトラヒドロフラン(10.0mL、0.123mol)に溶解させ、この混合物をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.808g、0.00421mol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.570g、0.00421mol)で処理した。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み,有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、1.17g(49%)の(2−プロピルカルバモイル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1022b)2−アミノ−N−プロピル−ベンズアミド
(2−プロピルカルバモイル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.570g、0.00205mol)を塩化メチレン(5.0mL、0.078mol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.0mL、0.039mol)をこの混合物に加えた。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮し、粗生成物(360mg、99%)を、さらに精製することなく、引き続く化学において使用した。過剰のTFAは次の合成ステップで中和されたであろう。LC/MS(ESI):179.24。
1022c)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロピル−ベンズアミド
2−アミノ−N−プロピル−ベンズアミド(0.360g、0.00202mol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.370g、0.00202mol)および炭酸カリウム(0.837g、0.00606mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL、0.129mol)に溶解させ、この反応液を90℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、420mg(64%)の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロピル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):325.12。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ブチル−ベンズアミドを、1−アミノプロパンを1−アミノブタンで置き換えて同様にして作製した。
1022d)2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロピル−ベンズアミド(50.0mg、0.000154mol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(31.4mg、0.000154mol)および10−カンファースルホン酸(35.7mg、0.000154mol)をイソプロピルアルコール(3.00mL、0.0392mol)に溶解させ、この反応液を300ワット、140℃で20分間マイクロ波処理した。反応混合物を窒素下で濃縮した。粗残渣を単離し、分取HPLCによって精製し、28.57mg(38%)の標記の化合物を得た。LC/MS(ESI):493.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.44(s,1H),9.37(s,1H),8.76(m,2H),8.21(s,1H),7.76(d,1H,J=7.83Hz),7.65(d,1H,J=8.08Hz),7.48(m,2H),7.14(t,1H,J=7.33Hz),6.88(d,1H,J=8.34Hz),3.25(m,2H),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.55(m,2H),1.29(s,6H),0.90(t,3H,J=7.33Hz)。
(実施例1023)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド
1023a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1022と同様に調製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):509.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.67(m,1H),9.49(s,1H),8.78(m,1H),8.76(d,1H,J=6.07Hz),8.22(s,1H),7.78(d,1H,J=8.08Hz),7.48(m,3H),7.12(m,2H),3.69(m,4H),3.45(m,2H),3.34(s,3H),2.87−3.22(m,8H),1.56(m,2H),0.90(t,3H,J=7.33Hz)。
(実施例1024)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド
1024a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1022と同様に調製し、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):465.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.46(s,1H),9.34(s,1H),8.77(m,1H),8.65(m,1H),8.22(s,1H),7.75(d,1H,J=7.84Hz),7.56(s,1H),7.45(m,2H),7.15(t,1H,J=7.58Hz),6.87(d,1H,J=8.59Hz),3.27(m,2H),2.62(m,2H),2.10(m,4H),1.58(m,2H),0.90(t,3H,J=7.58Hz)。
(実施例1025)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド
1025a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1022と同様に調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):479.16。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.53(s,1H),8.79(m,1H),8.67(m,1H),8.24(s,1H),7.77(m,1H),7.57(m,2H),7.32(m,1H),7.18(m,2H),3.26(m,2H),3.20(s,3H),2.17(m,3H),2.04(m,3H),1.56(m,2H),0.90(t,3H,J=7.58Hz)。
(実施例1026)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド
1026a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1022と同様に調製し、2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):539.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.65(m,1H),8.76(m,1H),8.55(d,1H,J=8.84Hz),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.74(d,1H,J=7.84Hz),7.67(s,1H),7.40(t,1H,J=7.83Hz),7.14(t,1H,J=7.58Hz),6.97(s,1H),3.80(s,3H),3.69(m,4H),3.65(m,2H),3.40(s,3H),3.01−3.16(m,8H),1.54(m,2H),0.90(t,3H,J=7.58Hz)。
(実施例1027)
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
1027a)1−プロピルアミンを1−ブチルアミンで置き換えて実施例1022と同様に調製し、N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):507.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.70(m,2H),8.22(s,1H),7.75(d,1H,J=7.84Hz),7.64(d,1H,J=8.33Hz),7.47(m,2H),7.15(t,1H,J=7.58Hz),6.88(d,1H,J=8.59Hz),3.29(m,2H),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.52(m,2H),1.36(m,2H),1.31(s,6H),0.90(t,3H,J=7.32Hz)。
(実施例1028)
N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド
1028a)1−プロピルアミンを1−ブチルアミンで置き換えて実施例1023と同様に調製し、N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):523.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.67(s,1H),9.49(s,1H),8.69(m,2H),8.12(s,1H),7.76(d,1H,J=7.58Hz),7.46(m,3H),7.12(m,2H),3.70(m,4H),3.62(m,2H),3.39(s,3H),3.08−3.20(m,8H),1.52(m,2H),1.35(m,2H),0.91(t,3H,J=7.58Hz)。
(実施例1029)
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
1029a)1−プロピルアミンを1−ブチルアミンで置き換えて実施例1024と同様に調製し、N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):479.16。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.76(m,1H),8.69(m,1H),8.22(s,1H),7.76(m,1H),7.43(m,2H),7.15(m,2H),6.87(d,1H,J=8.59Hz),3.29(m,2H),2.67(m,2H),2.08(m,4H),1.50(m,2H),1.38(m,2H),0.91(t,3H,J=7.33Hz)。
(実施例1030)
N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
1030a)1−プロピルアミンを1−ブチルアミンで置き換えて実施例1025と同様に調製し、N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):493.16。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.54(s,1H),8.75(m,1H),8.64(m,1H),8.24(s,1H),7.75(d,1H,J=7.83Hz),7.47(m,2H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),3.29(m,2H),2.57(m,2H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.33(m,2H),0.91(t,3H,J=7.32Hz)。
(実施例1031)
N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド
1031a)1−プロピルアミンを1−ブチルアミンで置き換えて実施例1026と同様に調製し、N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):553.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.68(m,1H),8.75(m,1H),8.54(d,1H,J=8.58Hz),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.75(d,1H,J=7.84Hz),7.61(s,1H),7.38(t,1H,J=8.34Hz),7.14(t,1H,J=7.58Hz),6.97(s,1H),3.80(s,3H),3.65(m,4H),3.40(m,2H),3.34(s,3H),3.01−3.21(m,8H),1.51(m,2H),1.34(m,2H),0.90(t,3H,J=7.32Hz)。
(実施例1032)
2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1032a)7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(18.0mg,0.0000731mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(25.0mg、0.0000720mol)および10−カンファースルホン酸(17.0mg、0.0000732mol)をイソプロピルアルコール(3.0mL、0.039mol)に溶解させ、この反応液を300ワット、140℃で20分間マイクロ波処理した。この混合物を窒素下で濃縮した。粗残渣を単離しGilson分取HPLCによって精製し、3.35mg(8%)の2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):557.18。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.60(d,1H,J=8.59Hz),7.26(s,1H),7.00(d,1H,J=8.09Hz),6.76(t,1H,J=7.58Hz),6.48(t,2H,J=7.57Hz),6.40(d,1H,J=8.34Hz),6.18(d,1H,J=8.09Hz),3.17(d,2H,J=13.39Hz),2.90(m,2H),2.61(t,1H,J=12.89Hz),2.45(m,4H),2.03(m,1H),1.95(m,3H),1.81(s,6H),1.50(m,2H),0.66(m,2H)。
(実施例1033)
2−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1033a)実施例1032と同じ反応で調製した。2−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールは、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンの生成の還元的アミノ化ステップにおける2−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンの還元に起因して、反応混合物中に存在した。2種の生成物を精製し、分取HPLCによって単離し、2−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):488.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.38(m,1H),8.16(s,1H),7.91(d,1H,J=7.83Hz),7.67(m,1H),7.43(t,1H,J=7.83Hz),7.25(s,1H),7.17(m,1H),7.07(d,1H,J=7.83Hz),3.88(m,1H),2.87(m,1H),2.72(s,6H),2.70(m,1H),2.63(m,2H),2.04(m,2H),1.45(m,2H)。
(実施例1034)
5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1034a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換えて実施例1032と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):516.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.58(m,1H),9.39(s,1H),8.34(m,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,1H,J=8.09Hz),7.43(m,2H),7.32(m,2H),7.02(d,1H,J=8.09Hz),6.59(s,1H),3.98(d,2H,J=12.12Hz),3.72(t,2H,J=11.87Hz),3.54(m,1H),3.29(d,2H,J=11.87Hz),3.21(m,2H),2.69(m,4H),2.21(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例1035)
2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール
1035a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換えて実施例1033と同様にして調製し、2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを得た。LC/MS(ESI):447.11。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.37(s,1H),8.34(m,1H),8.28(m,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,1H,J=7.83Hz),7.36(m,3H),7.24(m,1H),6.95(d,1H,J=8.08Hz),6.58(m,1H),3.72(m,1H),2.73(m,1H),2.66(m,1H),2.45(m,2H),1.87(m,2H),1.32(m,2H)。
(実施例1036)
5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1036a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換えて実施例1032と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):556.19。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.65(m,1H),9.43(s,1H),8.53(m,1H),8.29(s,1H),7.87(d,1H,J=7.83Hz),7.77(m,1H),7.42(m,2H),7.31(m,1H),7.04(d,1H,J=8.08Hz),3.98(d,2H,J=11.37Hz),3.72(t,2H,J=11.87Hz),3.50(m,2H),3.31(m,2H),3.28(m,2H),2.80(m,4H),2.31(m,2H),1.44(m,2H),1.17(m,6H)。
(実施例1037)
2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール
1037a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換えて実施例1033と同様にして調製し、2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを得た。LC/MS(ESI):487.11。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.45(s,2H),8.53(m,1H),8.28(s,1H),7.86(d,1H,J=8.09Hz),7.73(m,1H),7.40(m,2H),7.24(m,1H),6.96(d,1H,J=8.09Hz),3.72(m,1H),3.44(七重線,1H,J=6.83Hz),2.62(m,2H),2.45(m,2H),1.86(m,2H),1.33(m,2H),1.16(d,6H,J=6.82Hz)。
(実施例1038)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド
1038a)2−アミノ−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(0.750g、0.00423mol)、硫酸水素アミノアセトニトリル(0.652g、0.00423mol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.547g、0.00423mol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、この反応を室温一晩進行させた。反応が完結しなかったため、この反応液を60℃で4時間加熱し、収率を改善させた。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物をIscoフラッシュカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって単離し、630mg(79%)の2−アミノ−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミドを得た。
1038b)N−シアノメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ベンズアミド
2−アミノ−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド(0.624g、0.00330mol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.605g、0.00330mol)および炭酸カリウム(0.456g、0.00330mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.00mL、0.1291mol)に溶解させ、この反応液を85℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、150mg(14%)のN−シアノメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):336.07。
1038c)2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド
N−シアノメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ベンズアミド(50.0mg、0.000149mol)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(30.4mg、0.000149mol)および10−カンファースルホン酸(34.6mg、0.000149mol)をイソプロピルアルコール(3.0mL、0.039mol)に懸濁させ、この反応液を300ワット、140℃で20分間マイクロ波処理した。この反応混合物を窒素下で濃縮し、粗残渣を単離し、Gilson分取HPLCによって精製し、9.33mg(12%)の2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):504.15。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.15(s,1H),9.08(m1H),8.93(m,1H),8.80(m,1H),8.11(s,1H),7.50(m,2H),7.34(m,3H),6.61(d,1H,J=8.59Hz),4.21(d,2H,J=5.05Hz),2.32(s,3H),2.12(m,2H),1.93(m,2H),1.22(s,6H)。
(実施例1039)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド
1039a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):490.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.35(s,1H),8.99(s,1H),8.92(m,1H),8.13(s,1H),7.50(m,2H),7.35(m,2H),7.24(d,1H,J=9.09Hz),7.00(d,1H,J=8.84Hz),4.22(d,2H,J=4.30Hz),3.13(s,3H),2.34(m,2H),2.20(s,3H),2.08(m,2H),1.94(m,2H)。
(実施例1040)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド
1040a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):520.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.23(m,1H),8.88(m,2H),8.10(s,1H),7.49(d,2H,J=7.84Hz),7.42(m1H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),6.88(d,1H,J=8.08Hz),4.23(m,2H),3.75(m,2H),3.66(m,2H),3.37(s,3H),2.91−3.10(m,8H),2.18(s,3H)。
(実施例1041)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド
1041a)硫酸水素アミノアセトニトリルをβ−シアノエチルアミンで置き換え、8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):522.14。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.27(s,2H),9.21(s,1H),8.87(t,1H,J=5.81Hz),8.16(s,1H),7.47(m,4H),7.34(s,1H),6.66(d,1H,J=8.84Hz),3.45(m,2H),2.72(t,2H,J=6.57Hz),2.11(m,2H),1.92(m,2H),1.22(s,6H)。
(実施例1042)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド
1042a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1041と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):508.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.40(s,1H),9.18(s,1H),8.89(t,1H,J=5.81Hz),8.18(s,1H),7.45(m3H),7.35(s,2H),7.04(m,1H),3.45(m,2H),3.15(s,3H),2.72(t,2H,J=6.57Hz),2.45(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,2H)。
(実施例1043)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド
1043a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1041と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):538.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.37(s,1H),9.11(s,1H),8.89(m,1H),8.21(s,1H),7.46(m,3H),7.30(s,1H),7.23(d,1H,J=8.08Hz),6.93(d,1H,J=7.83Hz),4.34(m,2H),3.78(m,2H),3.68(m,2H),3.52(m,2H),3.47(m,2H),3.37(s,3H),2.90−3.10(m,4H),2.67(m,2H)。
(実施例1044)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1044a)8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):508.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.10(m,2H),9.08(m,2H),8.16(s,1H),7.51(m,2H),7.44(m,2H),7.34(s,1H),6.65(d,1H,J=9.09Hz),4.27(d,2H,J=5.56Hz),2.08(m,2H),1.90(m,2H),1.21(s,6H)。
(実施例1045)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1044と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):494.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.39(s,1H),9.16(t,1H,J=5.05Hz),9.07(s,1H),8.18(s,1H),7.50(m,3H),7.34(m,2H),7.03(d,1H,J=8.84Hz),4.27(d,2H,J=5.30Hz),3.14(s,3H),2.36(m,2H),2.08(m,2H),1.95(m,2H)。
(実施例1046)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1046a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1044と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):480.09。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ9.35(m,1H),9.24(s,1H),9.17(t,1H,J=4.80Hz),9.09(s,1H),8.17(s,1H),7.53(m,2H),7.47(m,1H),7.33(s,1H),7.23(d,1H,J=8.09Hz),6.69(d,1H,J=8.59Hz),4.27(d,2H,J=4.80Hz),2.44(t,2H,J=6.82Hz),2.05(m,2H),1.98(m,2H)。
(実施例1047)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアステレオマーA)
1047a)(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−メタノール
0℃、窒素下のテトラヒドロフラン(300mL、4mol)中の水素化アルミニウムリチウム(16.6g、0.436mol)の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン(100mL、1mol)中の4−メトキシ−フタル酸ジメチルエステル(24.46g、0.1091mol)を滴下した。この反応液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで一晩加温した。HPLCは、出発物質が存在していないことを示した。反応液を0℃で冷却し、慎重に水(125mL)を滴下し、1N NaOH(100mL)および水(125mL)を加えてクエンチした。水で最初にクエンチしたとき気体の発生を観察した。白色固体が溶液から沈殿した(アルミニウム塩)。反応混合物を完全にクエンチした後、このアルミニウム塩を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し17.80g(97%)の(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−メタノールを無色油状物として得た。
1047b)1,2−ビス−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼン
J.Am.Chem.Soc.1994,116,10593−10600に概略が示されている手順を使用して、(2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(17.80g、0.1058mol)をクロロホルム(200mL、2mol)に溶解させ、この反応液を、三臭化リン(60.2g、0.222mol)を6時間滴下して処理した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を0℃で冷却し、50mLの水で処理した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、有機物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この生成物、16.0g(51%)、をさらに精製することなく使用した。
1047c)2−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステル
Helvetic Chimica Acta,2001,84,2051−2063で採用された手順から,0.6M 炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および塩化メチレン(130mL、2.1mol)中のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(12.1g、0.0326mol)の撹拌溶液に、塩化メチレン(40mL、0.6mol)中の1,2−ビス−ブロモメチル−4−メトキシ−ベンゼン(16.00g、0.05442mol)および3−オキソペンタン二酸ジエチルエステル(14.31g、0.07075mol)の溶液を加えた。この溶液を室温で約20時間、激しく撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をこの反応混合物に加えた。生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で黄色油状物にまで濃縮した。この油状物をエーテルで粉末にすると、沈殿物が溶液から生成し、これを濾過によって除去した(テトラブチルアンモニウム塩)。濾液を油状物にまで濃縮し(20.0g、100%)、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1047d)2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン
2−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6,8−ジカルボン酸ジエチルエステル(18.2g、0.0544mol)をエタノールに溶解させ、この溶液を水(140g、7.6mol)中の水酸化カリウム(24.4g、0.435mol)で処理した。HPLCが出発物質の消費を示すまで(約5時間)、この反応液を還流させた。この反応液を1N HClを用いて酸性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗混合物を、シリカの栓を通して濾過し、精製の前にそのシリカをジクロロメタンでリンスした。この粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、6.0g(58%)の2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンを得た。
1047e)2−メトキシ−3−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび2−メトキシ−1−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン
2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(6.00g、0.0315mol)をアセトニトリル(280mL、5.4mol)に溶解させ、0℃でアセトニトリル中の無水トリフルオロ酢酸(13.4mL、0.0946mol)の混合物に加えた。次いで硝酸カリウム(3.19g、0.0315mol)を加え、この反応液を室温まで加温した。HPLCが出発物質の消費を示すと,この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み,有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し、真空中で濃縮した。この粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。勾配の実施量は0% EA−50% EAであった。合わせた画分を真空中で濃縮し、3.62(49%)の2−メトキシ−3−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オンおよび1.80g(25%)を得た。
1047f)4−(2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン
塩化メチレン(100mL、2mol)中の2−メトキシ−3−ニトロ−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(4.94g、0.0210mol)をモルホリン(18.30g、0.2100mol)、次いで酢酸(12.61g、0.2100mol)で処理した。2質量当量の粉末状4Aモレキュラーシーブを加え、この混合物を還流状態にまで加熱し、4時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.90g、0.0420mol)を加えた。HPLCが出発物質の消費を示すまで、この反応液を進行させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗混合物をIscoフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製した。合わせた画分を真空中で濃縮し、5.41g(84%)の4−(2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリンを得た。4−(2−メトキシ−1−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリンを、上記と同じ条件を使用して同様にして作製した。
1047g)3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン
4−(2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−モルホリン(5.40g、0.0176mol)をエタノール(100mL、2mol)に溶解させ、この反応混合物を、窒素下でParr容器中の10%パラジウム炭素(0.750g)に慎重に加えた。水素の吸収が止むまで(約5時間)、この反応液をParr振盪器上に置いた。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、4.10g(84%)の3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを得た。2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミンを同様にして作製した。
以下の中間体を、適切なアミン前駆体を利用して、上記と同様にして作製した:N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン、3−メトキシ−N*7*−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2,7−ジアミン、N*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミン、2−(2−アミノ−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールおよび3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン。
1047h)(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアステレオマーA)
3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(880.0mg、0.003184mol)、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(952mg、0.00318mol)および塩化水素(4M 1,4−ジオキサン溶液)(2mL)を2−メトキシエタノール(30.0mL、0.380mol)に溶解させ、HPLCが出発物質の消費を示すまで、この反応液を100℃で加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残渣を単離し、Gilson分取HPLCによって最初に溶出するピークとして精製し、所望の生成物をTFA塩として得た。このTFA塩をジクロロメタンに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、有機物を酢酸エチル/ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、439mg(26%)の(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアステレオマーA)を得た。LC/MS(ESI):539.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.60(m,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.79(m,1H),7.39(s,1H),6.98(s,1H),6.36(m,1H),6.16(m,1H),4.00(m,3H),3.83(s,3H),3.30(m,5H),2.74−2.90(m,6H),2.39(m,3H),1.94(d,1H,J=4.80Hz),1.44(m,3H),1.28(m,1H),1.04(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1048)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーB)
1048a)実施例1047に記載したようにして調製した。分取HPLCからの2番目のピーク溶出物として単離し、(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーB)を得た。LC/MS(ESI):539.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.56(m,1H),8.05(s,1H),7.81(m,2H),7.35(s,1H),6.89(s,1H),6.35(m,1H),6.16(m,1H),4.04(m,4H),3.83(s,3H),3.71(m,4H),2.90(m,3H),2.76(m,5H),2.32(m,3H),2.13(m,1H),1.41(m,4H)。
(実施例1049)
2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1049a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):587.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.63(m,1H),9.35(s,1H),8.40(m,1H),8.26(s,1H),7.83(d,1H,J=8.09Hz),7.63(m,1H),7.54(s,1H),7.39(d,1H,J=7.58Hz),6.92(s,1H),3.99(d,2H,J=11.50Hz),3.78(s,3H),3.71(m,2H),3.53(m,1H),3.26(m,4H),2.88(m,1H),2.73(m,1H),2.65(s,6H),2.49(m,2H),2.39(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例1050)
5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1050a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):586.19。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.52(s,1H),8.42(m,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.86(d,1H,J=8.09Hz),7.67(t,1H,J=7.83Hz),7.52(s,1H),7.40(m,1H),6.92(s,1H),3.98(m,2H),3.78(s,3H),3.75(m,2H),3.47(m,2H),3.28(m,2H),3.21(m,2H),2.86(m,1H),2.73(m,3H),2.329m,2H),1.48(m,2H),1.16(m,6H)。
(実施例1051)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1051a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(ジアステレオマーの混合物)を得た。LC/MS(ESI):579.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.29(s,1H),8.16(s,1H),7.50(m,2H),7.34(m,1H),6.88(s,1H),3.97(m,2H),3.78(s,3H),3.50(m,2H),3.27(m,4H),2.91(s,3H),2.78(m,4H),2.38(m,5H),1.94(m,2H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),1.28(m,4H)。
(実施例1052)
5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1052a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):546.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.83(m,1H),8.22(m,4H),7.88(s,1H),7.66(d,1H,J=7.58Hz),7.58(s,1H),7.37(m,2H),6.92(s,1H),6.57(s,1H),4.00(m,2H),3.79(s,3H),3.72(m,2H),3.50(t,1H,J=11.62),3.23(m,4H),2.89(m,4H),2.78(m,3H),2.25(m,2H),1.43(m,2H)。
(実施例1053)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアステレオマーA)
1053a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーA)を得た。分取HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):533.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.06(m,2H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.76(m,1H),7.38(s,1H),6.96(s,1H),6.43(m,2H),6.13(m,1H),4.02(m,1H),3.83(s,3H),3.61(m,2H),3.44(m,1H),2.71−2.92(m,6H),2.34(m,3H),2.05(m,1H),1.38(m,2H),1.05(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1054)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアステレオマーB)
1054a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(単一のジアスレテオマーA)を得た。分取HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):533.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.06(m,2H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.76(m,1H),7.38(s,1H),6.96(s,1H),6.43(m,2H),6.13(m,1H),4.02(m,1H),3.83(s,3H),3.61(m,2H),3.44(m,1H),2.71−2.92(m,6H),2.34(m,3H),2.05(m,1H),1.38(m,2H),1.05(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1055)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1055a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1049と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):581.18。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.38(s,1H),9.15(m,2H),8.39(m,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.82(d,1H,J=8.08Hz),7.59(m,1H),7.48(s,1H),7.36(m,1H),6.90(s,1H),6.44(td,1H),3.77(s,3H),3.62(t,2H,J=14.66Hz),3.42(m,1H),2.81(m,2H),2.72(s,6H),2.30(m,2H),1.35(m,2H)。
(実施例1056)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1056a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1050と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):580.17。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.51(s,1H),9.09(m,2H),8.40(m,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,1H,J=8.08Hz),7.64(t,1H,J=7.83Hz),7.48(s,1H),7.38(m,1H),6.90(s,1H),6.43(td,1H),3.77(s,3H),3.62(t,2H,J=15.91Hz),3.45(m,2H),2.81(m,3H),2.29(m,2H),1.35(m,2H),1.15(d,6H,J=6.56Hz)。
(実施例1057)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)
1057a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1051と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)を得た。分取HPLC精製のピーク最初の溶出物であった。LC/MS(ESI):573.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.07(m,2H),8.13(m,1H),7.83(m,1H),7.21(d,1H,J=8.34Hz),6.95(s,1H),6.44(td,1H),3.83(s,3H),3.61(m,2H),3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.70−2.90(m,4H),2.25(m,4H),1.91(m,2H),1.71(m,2H),1.48(m,4H),1.03(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1058)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)
1058a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1051と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)を得た。分取HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):573.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.07(m,2H),8.13(m,1H),7.83(m,1H),7.21(d,1H,J=8.34Hz),6.95(s,1H),6.44(td,1H),3.83(s,3H),3.61(m,2H),3.44(m,2H),2.93(s,3H),2.70−2.90(m,4H),2.25(m,4H),1.91(m,2H),1.71(m,2H),1.48(m,4H),1.03(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1059)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1059a)モルホリンを2,2−ジフルオロエチルアミンで置き換えて実施例1052と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):540.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.34(s,1H),9.10(m,2H),8.24(m,3H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.30(m,2H),6.89(s,1H),6.57(s,1H),6.44(td,1H),3.78(s,3H),3.63(m,2H),3.42(m,1H),2.78(m,4H),2.35(m,2H),1.34(m,1H)。
(実施例1060)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド
1060a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換え、8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1041と同様にして調製し、−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):550.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.74(m,1H),9.42(m,1H),8.84(s,1H),8.61(m,1H),8.13(s,1H),7.42(d,1H,J=8.08Hz),7.23(m,1H),7.17(m,2H),6.91(d,1H,J=6.82Hz),3.73(s,3H),3.70(m,1H),3.65(m,2H),3.43(m,4H),3.34(s,3H),2.90−3.10(m,6H),1.29(m,1H),1.04(s,1H),0.74(s,1H)。
(実施例1061)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド
1061a)硫酸水素アミノアセトニトリルをβ−シアノエチルアミンで置き換え、8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):534.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.26(m,2H),8.87(m,1H),8.62(m,1H),8.10(s,1H),7.37(m,2H),7.28(m,2H),7.20(d,1H,J=7.58Hz),6.63(d,1H,J=8.59Hz),3.70(s,3H),3.39(m,2H),2.67(t,2H,J=7.07Hz),2.10(m,2H),1.91(m,2H),1.22(s,6H)。
(実施例1062)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド
1062a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換え、8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1041と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):520.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.53(s,1H),8.99(s,1H),8.63(m,1H),8.16(s,1H),7.41(m,1H),7.32(m,3H),7.22(d,1H,J=7.58Hz),7.03(d,1H,J=8.34Hz),3.73(s,3H),3.40(d,2H,J=6.07Hz),3.14(s,3H),2.69(t,2H,J=6.57Hz),2.38(m,2H),2.07(m,2H),1.95(m,2H)。
(実施例1063)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド
1063a)8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換え、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):536.27。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.64(m,1H),9.24(m,1H),8.90(m,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.43(m,1H),7.32(m,1H),7.27(m,2H),6.91(m,1H),4.25(d,2H,J=5.31Hz),3.73(s,3H),3.70(m,2H),3.62(m,2H),3.40(m,2H),3.34(m,3H),2.84−3.10(m,6H)。
(実施例1064)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド
1064a)8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):520.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.28(m,2H),8.90(m,2H),8.11(s,1H),7.31(m,4H),7.22(d,1H,J=7.58Hz),6.65(m,1H),4.23(d,2H,J=5.30Hz),3.71(s,3H),2.10(m,2H),1.91(m,2H),1.21(s,6H)。
(実施例1065)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド
1065a)8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−メトキシ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンで置き換え、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1038と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):506.15。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.39(m,1H),8.91(m,1H),8.79(s,1H),8.13(s,1H),7.41(m,1H),7.34(m,1H),7.30(m,2H),7.23(d,1H,J=7.83Hz),7.01(d,1H,J=8.34Hz),4.24(d,2H,J=5.31Hz),3.73(s,3H),3.14(s,3H),2.37(m,2H),2.06(m,2H),1.94(m,2H)。
(実施例1070)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1070a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(ジアステレオマー混合物)を得た。LC/MS(ESI):579.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.85(m,1H),7.17(m,1H),6.88(m,1H),3.94(m,3H),3.70(s,3H),3.28(m,3H),3.20(m,6H),2.88(s,3H),2.72(m,2H),1.99(m,4H),1.67(m,2H),1.41(m,2H),1.21(m,5H)。
(実施例1071)
5−クロロ−N*2*−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1071a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):546.26。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.18(m,1H),8.31(m,1H),7.93(s,2H),7.57(m,2H),7.16(m,2H),6.89(m,2H),6.61(s,1H),3.70(s,3H),3.40(m,2H),3.09(m,5H),2.89(m,2H),2.67(m,2H),2.32(m,4H),1.40(m,2H)。
(実施例1072)
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1072a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):587.18。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.48(s,2H),8.67(m,1H),8.20(m,1H),7.70(m,1H),7.15(m,2H),6.89(m,1H),3.72(s,3H),3.65(m,4H),3.12(m,5H),2.88(m,2H),2.72(m,2H),2.67(s,6H),2.32(m,2H),1.44(m,2H)。
(実施例1073)
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1073a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):537.20。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.71(m,2H),8.14(m,1H),7.79(m,1H),7.70(m,1H),6.89(m,2H),3.69(s,3H),3.51(m,4H),3.11(m,6H),2.79(m,1H),2.71(s,3H),2.33(m,4H),1.44(m,2H)。
(実施例1074)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)
1074a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンをN*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)を得た。HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):573.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.14(m,2H),7.15(m,2H),6.87(m,1H),6.41(td,1H),3.70(s,3H),3.56(m,3H),3.42(m,2H),3.16(s,3H),2.91(m,4H),2.74(m,1H),2.54(m,2H),1.67(m,1H),1.34(m,4H)。
(実施例1075)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)
1075a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンをN*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)を得た。HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):573.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.14(m,2H),7.15(m,2H),6.87(m,1H),6.41(td,1H),3.70(s,3H),3.56(m,3H),3.42(m,2H),3.16(s,3H),2.91(m,4H),2.74(m,1H),2.54(m,2H),1.67(m,1H),1.34(m,4H)。
(実施例1076)
5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1076a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンをN*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):540.27。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ8.99(m,2H),8.71(m,1H),8.31(m,1H),7.79(s,2H),7.14(m,2H),7.04(m,2H),6.88(m,2H),6.61(s,1H),6.38(td,1H),3.78(s,3H),3.65(m,2H),3.38(m,2H),3.04(m,1H),2.84(m,1H),2.71(m,1H),2.29(m,2H),1.34(m,2H)。
(実施例1077)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1077a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンをN*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):581.24。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.46(s,1H),8.99(m,2H),8.08(m,2H),7.72(m,1H),7.13(m,3H),6.85(m,1H),6.38(td,1H),3.66(s,3H),3.54(m,2H),3.39(m,1H),3.06(m,1H),2.84(m,1H),2.66(s,6H),2.29(m,4H),1.31(m,2H)。
(実施例1078)
2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1078a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドで置き換え、3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンをN*7*−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,7−ジアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):531.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.07(m,2H),8.87(m,1H),8.74(m,1H),8.16(m,1H),8.01(m,1H),7.71(m,1H),7.01(m,2H),6.89(m,1H),6.38(td,1H),3.78(s,3H),3.55(m,2H),3.38(m,1H),3.07(m,1H),2.79(s,3H),2.68−2.86(m,2H),2.32(m,3H),1.33(m,2H)。
(実施例1079)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1079a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンで置き換えて実施例1044と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):524.31。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.31(m,1H),9.10(m,1H),8.89(s,1H),8.16(s,1H),7.49(m,3H),7.29(s,1H),7.22(d,1H,J=7.32Hz),6.92(d,1H,J=8.34Hz),4.29(d,2H,J=5.56Hz),3.70(m,4H),3.34(s,3H),2.88−3.10(m,7H),2.67(m,1H)。
(実施例1080)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1080a)7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンで置き換えて実施例1044と同様にして調製し、2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):508.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.23(m,1H),9.16(m,1H),9.13(m,1H),9.08(s,1H),8.16(s,1H),7.51(m2H),7.42(m,1H),7.18(d,1H,J=8.84Hz),7.05(m,2H),4.27(d,2H,J=5.30Hz),2.10(m,2H),1.92(m,2H),1.27(s,6H)。
(実施例1081)
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1081a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):601.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),8.51(m,2H),8.42(d,1H,J=7.58Hz),8.25(s,1H),7.88(d,1H,J=7.83Hz),7.57(t,1H,J=7.58Hz),7.46(s,1H),7.23(m,1H),6.88(s,1H),3.77(s,3H),3.60(m,2H),3.32(s,3H),3.19(m,7H),2.78(m,3H),2.25(m,2H),1.68(m,5H),1.33(m,2H)。
(実施例1082)
1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
1082a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物)を得た。LC/MS(ESI):617.27。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),8.48(m,2H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,1H,8.08Hz),7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.33(m,1H),6.89(s,1H),3.87(m,3H),3.76(s,3H),3.59(m,2H),3.33(s,3H),3.22(m,6H),3.03(d,1H,J=10.36Hz),2.78(m,3H),2.25(m,2H),1.76(m,1H),1.66(m,1H),1.30(m,2H)。
(実施例1083)
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1083a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):575.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.37(s,1H),8.50(m,1H),8.42(m,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.82(d,1H,J=8.08Hz),7.59(m,1H),7.48(s,1H),7.35(t,1H,J=7.83Hz),6.89(s,1H),3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.61(m,3H),3.33(s,3H),3.19(m,2H),2.79(m,2H),2.61(s,6H),2.26(m,2H),1.33(m,2H)。
(実施例1084)
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1084a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):574.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.53(s,1H),8.51(m,1H),8.45(m,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,1H,J=7.83Hz),7.63(t,1H,J=7.83Hz),7.46(s,1H),7.38(t,1H,J=7.58Hz),6.89(s,1H),3.76(s,3H),3.59(m,2H),3.45(m,1H),3.34(s,3H),3.19(m,2H),2.78(m,5H),2.24(m,2H),1.33(m,2H),1.15(d,6H,J=6.82Hz)。
(実施例1085)
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1085a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):534.31。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.40(m,2H),8.24(m,2H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.62(m,1H),7.55(s,1H),7.32(m,2H),6.87(s,1H),6.58(s,1H),3.78(s,3H),3.50(m,4H),3.34(s,3H),3.19(m,2H),2.64(m,3H),2.24(m,2H),1.30(m,2H)。
(実施例1086)
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1086a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドで置き換え、モルホリンを2−メトキシエチルアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):525.32。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.78(m,1H),8.519m,3H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.76(d,1H,J=8.08Hz),7.57(s,1H),7.37(m,1H),7.12(m,1H),6.92(s,1H),3.78(s,3H),3.60(m,3H),3.33(s,3H),3.19(m,2H),2.82(s,3H),2.67(m,4H),2.25(m,2H),1.35(m,2H)。
(実施例1087)
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール
1087a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールを得た。LC/MS(ESI):587.23。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.45(s,1H),8.43(m,3H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.87(d,1H,J=8.08Hz),7.58(t,1H,J=7.58Hz),7.46(s,1H),7.34(t,1H,J=7.58Hz),6.89(s,1H),3.77(s,3H),3.67(m,2H),3.35(m,1H),3.15(m,4H),3.06(m,2H),2.78(m,3H),2.26(m,2H),1.65(m,4H),1.27(m,2H)。
(実施例1088)
1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
1088a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物)を得た。LC/MS(ESI):603.21。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),8.45(m,1H),8.37(m,2H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.86(m,1H),7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.30(m,1H),6.88(s,1H),4.17(m,1H),3.76(s,3H),3.65(m,2H),3.23(m,4H),3.16(m,4H),2.78(m,3H),2.25(m,3H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.33(m,2H)。
(実施例1089)
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1089a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):561.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.37(s,1H),8.42(m,3H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.82(d,1H,J=7.83Hz),7.47(s,1H),7.59(t,1H,J=7.58Hz),6.89(s,1H),3.77(s,3H),3.67(m,3H),3.35(m,1H),3.06(m,2H),2.78(m,3H),2.72(s,6H),2.27(m,2H),1.32(m,2H)。
(実施例1090)
2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール
1090a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノールを得た。LC/MS(ESI):560.25。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.53(s,1H),8.42(m,3H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,1H,J=7.83Hz),7.64(t,1H,J=7.83Hz),7.46(s,1H),7.38(t,1H,J=7.58Hz),6.89(s,1H),3.76(s,3H),3.69(m,3H),3.43(m,1H),3.35(m,1H),3.07(m,2H),2.78(m,3H),2.26(m,2H),1.31(m,2H),1.16(d,6H,J=6.82Hz)。
(実施例1091)
2−{2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール
1091a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノールを得た。LC/MS(ESI):520.22。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.36(s,1H),8.44(m,2H),8.22(m,3H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.64(d,1H,J=7.57Hz),7.53(s,1H),7.33(m,2H),6.88(s,1H),6.58(s,1H),3.78(s,3H),3.67(t,2H,J=5.06Hz),3.27(m,1H),3.07(m,2H),2.79(m,4H),2.28(m,2H),1.28(m,2H)。
(実施例1092)
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1092a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI):511.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 11.69(s,1H),8.76(m,1H),8.58(m,1H),8.38(m,2H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),7.75(d,1H,J=8.08Hz),7.58(s,1H),7.37(t,1H,J=7.58Hz),7.12(t,1H,J=7.58Hz),6.91(s,1H),3.78(s,3H),3.67(m,2H),3.35(m,1H),3.17(m,2H),2.86(s,3H),2.78(m,4H),2.24(m,2H),1.33(m,2H)。
(実施例1093)
2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル
1093a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸2−メトキシ−エチルエステルで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステルを得た。LC/MS(ESI):556.32。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 10.88(s,1H),8.65(m,1H),8.37(m,2H),8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,1H,J=8.09Hz),7.49(m,2H),7.18(t,1H,J=7.57Hz),6.91(s,1H),4.42(m,2H),3.77(s,3H),3.67(m,4H),3.30(s,3H),3.06(m,2H),2.80(m,5H),2.26(m,2H),1.34(m,2H)。
(実施例1094)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)
1094a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーA)を得た。HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):553.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.50(s,1H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.46(m,1H),3.81(s,3H),3.45(m,2H),2.91(s,3H),2.76(m,3H),2.64(m,4H),1.99(m,4H),1.68(m,2H),1.34(m,2H),1.22(m,4H)。
(実施例1095)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)
1095a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(単一のジアステレオマーB)を得た。HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):553.28。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.50(s,1H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.46(m,1H),3.81(s,3H),3.45(m,2H),2.91(s,3H),2.76(m,3H),2.64(m,4H),1.99(m,4H),1.68(m,2H),1.34(m,2H),1.22(m,4H)。
(実施例1096)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーA)
1096a)モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーA)を得た。HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):513.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.94(d,2H,J=4.04Hz),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=7.58Hz),7.54(s,1H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),6.35(m,1H),6.20(m,1H),4.46(m,1H),4.19(m,1H),3.81(s,3H),3.45(d,2H,J=5.30Hz),2.76(m,1H),2.54−2.64(m,9H),2.10(d,1H,J=8.84Hz),1.96(m,2H),1.40(d,1H,J=8.84Hz),1.19(m,2H)。
(実施例1097)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーB)
1097a)モルホリンをエタノールアミンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーB)を得た。HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):513.29。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 7.94(d,2H,J=4.04Hz),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=7.58Hz),7.54(s,1H),7.26(s,1H),6.81(s,1H),6.35(m,1H),6.20(m,1H),4.46(m,1H),4.19(m,1H),3.81(s,3H),3.45(d,2H,J=5.30Hz),2.76(m,1H),2.54−2.64(m,9H),2.10(d,1H,J=8.84Hz),1.96(m,2H),1.40(d,1H,J=8.84Hz),1.19(m,2H)。
(実施例1098)
1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
1098a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを1−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−3−オールで置き換え、モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物)を得た。LC/MS(ESI):642.38。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.43(s,1H),8.34(m,1H),8.26(m,2H),7.87(d,1H,J=8.09Hz),7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.34(m,1H),6.91(s,1H),4.17(m,2H),3.89(m,2H),3.77(s,3H),3.56(m,4H),3.31(m,5H),3.23(m,1H),2.75(s,3H),2.67−2.80(m,4H),2.15(m,2H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.41(m,2H)。
(実施例1099)
2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1099a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。LC/MS(ESI):600.35。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.34(s,1H),8.38(m,1H),8.26(m,2H),7.83(d,1H,J=8.08Hz),7.61(m,1H),7.52(s,1H),7.37(m,1H),6.99(s,1H),3.86(m,2H),3.77(s,3H),3.31(m,5H),2.81(s,3H),2.67−2.80(m,4H),2.64(s,6H),2.17(m,2H),1.37(m,2H)。
(実施例1100)
5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1100a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンで置き換え、モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。LC/MS(ESI):599.35。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 9.50(s,1H),8.43(m,1H),8.29(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,1H,J=8.08Hz),7.66(m,1H),7.51(s,1H),7.40(m,1H),6.91(s,1H),3.80(m,3H),3.77(s,3H),3.42(m,4H),3.17(m,2H),2.81(s,3H),2.64−2.80(m,5H),2.18(m,2H),1.45(m,2H),1.16(m,6H)。
(実施例1101)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA)
1101a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(ジアステレオマーA)を得た。HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):592.36。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.07(s,1H),7.18(d,1H,J=8.59Hz),6.92(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,3H),3.38(m,4H),2.92(s,3H),2.66−2.71(m,6H),2.50(s,3H),2.05(s,3H),1.92(m,1H),1.69(m,2H),1.37(m,7H)。
(実施例1102)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(ジアステレオマーB)
1102a)(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドで置き換え、モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(ジアステレオマーB)を得た。HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):592.36。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.03(s,1H),7.79(m,1H),7.21(d,1H,J=8.60Hz),6.95(s,1H),4.32(m,1H),3.86(s,3H),3.62(m,1H),3.45(m,3H),3.37(s,3H),3.13(m,2H),2.87(s,3H),2.71−2.86(m,8H),2.17(m,1H),2.00(m,2H),1.69(m,2H),1.27−1.43(m,7H)。
(実施例1103)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーA)
1103a)モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーA)を得た。HPLC精製の最初のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):552.38。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.78(m,1H),7.38(s,1H),6.96(s,1H),6.35(m,1H),6.14(m,1H),4.02(m,2H),3.82(s,3H),3.50(m,4H),3.30(m,3H),3.14(m,2H),2.78(s,3H),2.71−2.92(m,6H),2.16(m,2H),2.05(m,2H),1.43(m,4H)。
(実施例1104)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーB)
1104a)モルホリンをN−メチルピペラジンで置き換えて実施例1047と同様にして調製し、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(ジアステレオマーB)を得た。HPLC精製の2番目のピーク溶出物であった。LC/MS(ESI):552.38。H NMR(400MHz,DMSO,d)δ 8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.78(m,1H),7.38(s,1H),6.96(s,1H),6.35(m,1H),6.14(m,1H),4.02(m,2H),3.82(s,3H),3.50(m,4H),3.30(m,3H),3.14(m,2H),2.78(s,3H),2.71−2.92(m,6H),2.16(m,2H),2.05(m,2H),1.43(m,4H)。
(実施例1111)
2−{5−クロロ−2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸イソプロピルエステル
1111a)3−(3−クロロ−プロピル)−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを、8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび1−ブロモ−3−クロロプロパンから実施例251aと同様にして調製した。生成物を褐色の固体(5.87g、84%)として単離した。LC/MS(ESI+)266(M+H)。
1111b)1口丸底フラスコに、アセトニトリル(25mL)に3−(3−クロロ−プロピル)−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(2.5g、0.0094mol),ジメチルアミン塩酸塩(1.534g、0.01882mol)、ヨウ化カリウム(0.468g、0.00282mol)、および炭酸カリウム(5.201g、0.03763mol)を加え、この反応液を50℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配させ,層を分離させた。水相をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄した。次に有機溶液を100mL HCl溶液(約4N)で2回抽出し,この水系抽出液をジクロロメタン(50mL)で1回洗浄した。こうして得られたクロロ水和物(chlorohydrate)の水溶液を固体のNaCOでpH 11まで塩基性にした。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し(MgSO)、濃縮し、高真空乾燥して、3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを得て、これをさらに精製することなく、使用した(油状物、1.13g、44%)。LC/MS(ESI+)275(M+1)。
1111c)実施例251b−dと類似の手順に従って、3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンをオレフィンの還元、ニトロ化、およびニトロ基のアミノ基への還元によって、[7−アミノ−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンと9−アミノ−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンとの1:1混合物に変換し、これらを分離することなく次で使用した。
1111d)実施例241iに類似の手順に従って、[7−アミノ−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンと9−アミノ−3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンとの1:1混合物、および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、黄色固体(7mg、7%)としての2−{5−クロロ−2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸イソプロピルエステルに変換した(溶媒のイソプロパノールを、この実施例ではベンズアミドメチルアミンに置き換えた)。MP:63−90℃;H−NMR(CDCl)δ 11.12(s,1H),8.79(d,J=8.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.50(m,1H),7.45(s,1H),7.09(m,1H),6.63(s,1H),5.33(七重線,J=6.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.72(m,2H),3.46(見かけ上t,J=7.2Hz,2H),3.01(m,2H),2.37(m,2H),2.28(s,6H),1.81(m,2H),1.41(d,J=5.3Hz,6H);LC/MS(ESI+):581.05(M+H)。
(実施例1112)
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、実施例258a−bと同様にして調製した2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(42mg、40%)に変換した。MP:92−104℃;H−NMR(CDCl)δ 8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.33(br s,1H),7.32(s,1H),6.65(s,1H),5.36(d,J=8.0Hz,1H),5.27(d,J=6.8Hz,1H),3.95(m,1H),3.87(s,3H),3.22(m,1H),3.13(s,2H),2.89(m,4H),2.88(s,3H),2.79(s,3H),2.72(m,4H),2.23(m,2H),1.83(m,2H),1.37(m,2H),0.86(m,2H);LC/MS(ESI+):565.99(M+H)。
(実施例1113)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド(41mg、41%)に変換した。MP:113−130℃;H−NMR(CDCl)δ 8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),7.32(br s,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(m,4H),3.87(s,3H),3.14(m,4H),3.11(s,2H),2.89(d,J=5.4Hz,3H),2.88(m,2H),2.80(m,2H),2.69(m,4H);LC/MS(ESI+):581.95(M+H)。
(実施例1114)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って,2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、淡黄色固体としての2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(34mg、33%)に変換した。MP:200−216℃;H−NMR(CDCl)δ 11.01(s,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.50(s,1H),7.42(m,1H),7.37(br s,1H),7.08(m,1H),6.64(s,1H),6.25(br s,1H),3.87(s,3H),3.13(s,2H),3.04(d,4.8Hz,3H),2.89(5.2Hz,3H),2.88(m,2H),2.76(m,2H),2.70(m,4H);LC/MS(ESI+):524.11(M+H)。
(実施例1115)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドを、淡黄色固体としての2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド(37mg、34%)に変換した。MP:99−110℃;H−NMR(CDCl)δ 10.96(s,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.11(s,2H),7.50(m,2H),7.43(m,1H),7.35(br s,1H),7.08(見かけ上t,J=7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.16(br s,1H),3.87(s,3H),3.52(m,2H),3.13(s,2H),2.89(d,J=5.2Hz,3H),2.87(m,2H),2.76(m,2H),2.69(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(ESI+):538.10(M+H)。
(実施例1116)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って,2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、灰色がかった白色固体としての2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(24mg、24%)に変換した。MP:119−130℃;H−NMR(CDCl)δ 8.72(s,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.45(s,1H),7.34−7.24(m,4H),6.58(s,1H),6.21(br s,1H),3.82(s,3H),3.10(s,2H),2.92(d,J=4.0Hz,3H),2.87(d,J=4.8Hz,3H),2.81(m,2H),2.68(m,2H),2.58(s,4H);LC/MS(ESI+):542.30(M+H)。
(実施例1117)
(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、白色固体としての(2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(45mg、40%)に変換した。MP:90−103℃;H−NMR(CDCl)δ 8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),7.33(br s,1H),6.64(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),6.30(s,1H),5.58(br s,1H),5.30(br s,1H),4.44(m,1H),3.87(s,3H),3.13(s,2H),3.07(s,1H),2.89(d,J=4.8Hz,3H),2.87(m,6H),2.70(m,4H),2.50(d,J=8.0Hz,1H),2.26(d,J=9.2Hz,1H),1.65(d,J=8.8Hz,1H);LC/MS(ESI+):526.01(M+H)。
(実施例1118)
2−{7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って,2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド(68mg、60%)に変換した。MP:127−136℃;H−NMR(CDCl)δ 8.47(s,1H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.44(s,1H),7.36(br s,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),8.8Hz,1H),6.66(s,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.11(s,2H),2.89(d,J=4.8Hz,3H),2.86(m,4H),2.68(m,4H);LC/MS(ESI+):530.98(M+H)。
(実施例1119)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、薄黄色固体としての2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド(36mg、32%)に変換した。MP:95−105℃;H−NMR(CDCl)δ 8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.32(br s,1H),7.28(m,2H),6.57(s,1H),6.15(br s,1H),3.82(s,3H),3.37(五重線,J=6.8Hz,2H),3.26(s,2H),3.14(s,3H),2.99(s,3H),2.82(m,2H),2.65(m,2H),2.57(見かけ上s,4H),1.10(t,J=6.8Hz,3H);LC/MS(ESI+):570.01(M+H)。
(実施例1120)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って,7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンおよびその場で生成させたトリフルオロメタンスルホン酸2−メタンスルホニル−エチルエステルから実施例258a−bと同様にして調製した3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、ならびに(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、白色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(68mg、60%)に変換した。MP:89−100℃;H−NMR(CDCl)δ 8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.56(s,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(m,4H),3.86(s,3H),3.15(m,6H),3.05(s,3H),3.03(m,2H),2.85(m2H),2.80(m,2H),2.69(m,4H);LC/MS(ESI+):617.08(M+H)。
(実施例1121)
1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン
1121a)1口丸底フラスコ中で、ジクロロメタン(11mL)に7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(0.490g、2.20mmol)、ジメチルアミノ−アセチルクロリド塩酸塩(0.4181g、2.646mmol)、およびトリエチルアミン(0.7683mL、5.512mmol)を加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離させた。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、生成物である2−ジメチルアミノ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノンをフラッシュクロマトグラフィ(SiO、MeOH/ジクロロメタン0−10%)によって油状物(600mg、90%)として単離した。LC/MS(ESI+):308.04(M+H)。
1121b)実施例256bに類似の手順に従って、2−ジメチルアミノ−1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノンを、褐色のワックス状固体としての1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノン(500mg、100%)に変換した。LC/MS(ESI+):277.89(M+H)。
1121c)実施例258cに類似の手順に従って、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、白色固体としての1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン(28mg、20%)に変換した。MP:84−101℃;H−NMR(CDCl,2種の回転異性体を観察した;少量の回転異性体のシグナルに「*」で印をつけた)δ 8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.15*(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.60(s,1H),7.45*(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.63*(s,1H),6.60−6.45(m,2H),3.93(s,2H),3.91(s,3H),3.88(m,5H),3.87(s,3H),3.68(m,4H),3.17(m,6H),2.88(m,3H),2.78(m,1H),2.31(s,6H);LC/MS(ESI+):596.27(M+H)。
(実施例1122)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、白色固体としてのN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(31mg、29%)に変換した。MP:216−235℃;H−NMR(CDCl)δ 8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.34(s,1H),6.65(s,1H),5.35(d,J=8.0Hz,1H),5.27(d,J=6.4Hz,1H),3.95(m,1H),3.87(s,3H),3.25(m,1H),3.16(m,2H),3.08(s,3H),3.03(m,2H),2.88(m,4H),2.78(s,3H),2.70(m,6H),2.24(m,2H),1.84(m,2H),1.38(m,2H);LC/MS(ESI+):601.40(M+H)。
(実施例1123)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、白色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(35mg、40%)に変換した。MP:109−127℃;H−NMR(CDCl)δ 8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.64(s,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),6.31(br s,1H),5.59(br s,1H),5.30(br s,1H),4.45(m,1H),3.86(s,3H),3.28(s,2H),3.14(s,3H),3.07(s,1H),2.98(s,3H),2.87(br s,6H),2.70(br s,4H),2.51(d,J=8.4Hz,1H),2.25(d,J=8.8Hz,1H),1.64(d,J=9.2Hz,1H);LC/MS(ESI+):540.25(M+H)。
(実施例1124)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、白色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(47mg、56%)に変換した。MP:135−145℃;H−NMR(CDCl)δ 8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),7.33(br s,1H),6.64(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),6.30(s,1H),5.59(br s,1H),5.32(br s,1H),4.44(t,J=8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.13(s,2H),3.07(s,1H),2.89(d,J=5.0Hz,3H),2.88(m,6H),2.71(br s,4H),2.50(d,J=8.4Hz,1H),2.26(d,J=9.2Hz,1H),1.65(d,J=9.6Hz,1H);LC/MS(ESI+):526.21(M+H)。
(実施例1125)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、白色固体としてのN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(57mg、51%)に変換した。MP:128−141℃;H−NMR(CDCl;2種の回転異性体を観察した;少量の回転異性体のシグナルに「*」で印をつけた)δ 8.07(s,1H),8.04*,(s,1H),7.95(s,1H),7.37(s,1H),6.68*(s,1H),6.66(s,1H),5.50−5.30(m,2H),3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.80(m,1H),3.69(m,3H),3.25(m,1H),3.20(s,2H),2.89(m,4H),2.80(s,3H),2.31(s,6H),2.25(m,1H),1.86(m,1H),1.38(m,4H);LC/MS(ESI+):580.20(M+H)。
(実施例1126)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1111a−dに類似の手順の順序に従って、7−アミノ−8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、淡黄色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(15mg、8%)に変換した。MP:92−100℃;H−NMR(CDCl)δ 11.04(s,1H),8.65(d,J=8.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.29(br s,1H),3.87(s,3H),3.82(s,2H),3.69(m,6H),3.46(t,J=7.2Hz,2H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),3.01,(m,2H),2.41(br s,4H),2.35(t,J=7.3Hz,2H),1.76(m,2H);LC/MS(ESI+):594.23(M+H)。
(実施例1127)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、258a−bと同様にして調製した2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド、および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、薄灰色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド(49mg、40%)に変換した。MP:169−176℃;H−NMR(CDCl)δ 8.22(d,J=8.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),7.35(s,1H),7.30(br s,1H),7.28(d,,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(t,J=4,6Hz,4H),3.14(t,J=4.6Hz,4H),3.12(s,2H),2.89(d,J=4.8Hz,3H),2.88(m,4H),2.71(br s,4H);LC/MS(ESI+):552.36(M+H)。
(実施例1128)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、黄褐色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(43mg、46%)に変換した。MP:132−146℃;H−NMR(CDCl)δ 8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.40(s,1H),6.64(s,1H),6.61(d,J=8.6Hz,1H),6.32(m,2H),5.58(br s,1H),5.33(br s,1H),4.45(m,1H),3.87(s,3H),3.16(m,2H),3.06(s,3H),3.05(m,1H),3.03(m,2H),2.86(m,5H),2.70(m,4H),2.51(d,J=8.1Hz,1H),2.26(d,J=9.8Hz,1H),1.66(d,J=8.1Hz,1H);LC/MS(ESI+):561.18(M+H)。
(実施例1129)
5−クロロ−N*2*−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、黄褐色固体としての5−クロロ−N*2*−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、50%)に変換した。MP:165−171℃;H−NMR(CDCl)δ 8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),6.65(s,1H),6.55(s,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(m,4H),3.86(s,3H),3.16(m,4H),3.00−2.50(br,10H),1.15(br,3H);LC/MS(ESI+):539.30(M+H)。
(実施例1130)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(27mg、28%)に変換した。MP:65−85℃;H−NMR(CDCl)δ 8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.45(s,1H),7.05(m,1H),6.95(m,2H),6.65(s,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.84(m,2H),2.70(br s,4H);LC/MS(ESI+):511.23(M+H)。
(実施例1131)
1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン
実施例258cに類似の手順に従って、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンを、白色固体としての1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン(22mg、23%)に変換した。MP:76−99℃;H−NMR(CDCl,2種の回転異性体を観察した;少量の回転異性体のシグナルに「*」で印をつけた)δ 8.46*(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J=11.6Hz,1H),7.46(d,J=12.6Hz,1H),7.07(m,1H),6.96(m,2H),6.66(d,J=12.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.69(m,4H),3.22*(s,2H),3.20(s,2H),2.92−2.78(m,4H),2.33(s,6H);LC/MS(ESI+):511.19(M+H)。
(実施例1132)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンを、白色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(58mg、58%)に変換した。MP:64−70℃;H−NMR(CDCl)δ 8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),7.07(m,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.94(m,1H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.17(m,2H),3.09(s,3H),3.03(m,2H),2.85(m,2H),2.80(m,2H),2.69(br s,4H);LC/MS(ESI+):532.17(M+H)。
(実施例1133)
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
実施例258cに類似の手順に従って、251dと同様にして調製した3−エチル−8−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン、および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、ベージュの固体としての9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(69mg、50%)に変換した。MP:87−103℃;H−NMR(CDCl)δ 7.95(br s,1H),7.62(br s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.63(m,2H),6.50(m,2H),3.90(s,3H),3.89(m,5H),3.83(s,2H),3.78(s,3H),3.57(m,1H),3.40(q,J=6.9Hz,2H),3.15(m,2H),3.10(m,4H),1.10(m,3H);LC/MS(ESI+):553.29(M+H)。
(実施例1134)
2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−エチル−8−メトキシ−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミドを、黄褐色固体としての2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド(21mg、9%)に変換した。MP:117−141℃;H−NMR(CDCl)δ 11.03(br s,1H),8.35(br s,1H),8.03(br s,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.20(br s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.99(br s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.61(br s,1H),6.18(br s,1H),3.85(br s,2H),3.78(s,3H),3.65(br s,2H),3.50(m,2H),3.39(br s,2H),3.14(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.09(t,J=6.9Hz,3H);LC/MS(ESI+):509.18(M+H)。
(実施例1135)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンを、薄灰色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド(69mg、77%)に変換した。MP:81−95℃;H−NMR(CDCl)δ 8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.46(s,1H),7.38(br s,1H),7.06(m,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.94(m,1H),6.64(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.16(s,2H),2.90(d,J=5.2Hz,3H),2.88(m,2H),2.81(m,2H),2.71(br s,4H);LC/MS(ESI+):497.10(M+H)。
(実施例1136)
3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド
1136a)テトラヒドロフラン(40mL)中の3−アミノ−4−メトキシ−ベンズアミド(1.00g、0.00602mol)を2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.8278mL、0.007221mol)で処理し、この反応液を室温で一晩撹拌し、次いで50℃で4時間撹拌した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機物を乾燥して(MgSO)濃縮し、生成物をクロマトグラフィ(シリカ、MeOH/ジクロロメタン 0−3%)によって単離し、次いでメタノールから結晶化させて、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを白色固体(1.26g、64%)として得た。LC/MS(ESI+):313.04(M+H)。
1136b)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを、ベージュ固体としての3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド(32mg、30%)に変換した。MP:163−174℃;H−NMR(CDCl)δ 8.79(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.75(m,2H),7.38(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.75(br s,1H),5.24(br s,1H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.24(s,2H),3.13(s,3H),2.94(s,3H),2.88(m,2H),2.69(m,4H),2.58(m,2H);LC/MS(ESI+):554.32(M+H)。
(実施例1137)
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを、ベージュの固体としての3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド(50mg、40%)に変換した。MP:232−243℃;H−NMR(CDCl)δ 8.78(s,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.73(m,2H),7.40(s,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.68(br s,1H),5.22(br s,1H),4.04(s,3H),3.86(s,3H),3.15(m,2H),3.08(s,3H),3.01(m,2H),2.83(m,2H),2.69(m,4H),2.58(m,2H);LC/MS(ESI+):575.28(M+H)。
(実施例1138)
3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを、ベージュの固体としての3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド(33mg、30%)に変換した。MP:225−236℃;H−NMR(CDCl)δ 8.81(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.75(m,2H),7.41(s,1H),3.35(br s,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,1H),5.70(br s,1H),5.25(br s,1H),4.03(s,3H),3.88(s,3H),3.09(s,2H),2.89(d,J=5.4Hz,3H),2.87(m,2H),2.67(m,4H),2.58(m,2H);LC/MS(ESI+):540.30(M+H)。
(実施例1139)
3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを、黄褐色固体としての3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド(59mg、50%)に変換した。MP:226−233℃;H−NMR(CDCl)δ 8.79(m,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.70(m,2H),7.44(br s,1H),7.00(m,1H),6.65(m,1H),5.78(br s,1H),5.31(br s,1H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),3.69(m,2H),3.60(m,2H),3.17(s,2H),2.88(m,2H),2.62(m,2H),2.29(s,6H);LC/MS(ESI+):554.35(M+H)。
(実施例1140)
3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンズアミドを、黄褐色固体としての3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド(5mg、5%)に変換した。MP:218−225℃;H−NMR(CDCl)δ 8.78(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.73(br s,1H),5.26(br s,1H),4.00(s,3H),3.86(s,3H),3.53(m,2H),3.35(s,3H),2.87(br s,2H),2.76−2.65(m,8H);LC/MS(ESI+):527.13(M+H)。
(実施例1141)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1141a)1,4−ジオキサン(100mL)中の2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(15g、0.068mol)の溶液に、炭酸ナトリウム(10.76g、0.1015mol)およびジメチルアミンの2.000M テトラヒドロフラン溶液(40.61mL)を室温で加え、この反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO)、濃縮し、固体残渣をMeOHから再結晶して、N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(14.7g、94%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI+):230.92(M+H)。
1141b)263bに類似の手順に従って、N,N−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを灰色がかった白色固体としての2−アミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(19.1g、86%)に変換した。LC/MS(ESI+):201.09(M+H)。
1141c)N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の2−アミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(10.00g、49.94mmol)を、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(3.99g)によって処理し、次いで2,4,5−トリクロロピリミジン(8.587mL、74.90mmol)を加え、この反応液を0℃で5分間、次いで室温で3時間撹拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム、次いで水でクエンチした。沈殿物を濾過によって集め、メタノールから再結晶して2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを薄灰色固体(9.3g、52%)として得た。LC/MS(ESI+):346.93(M+H)。
1141d)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄褐色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(47mg、42%)に変換した。MP:218−225℃;H−NMR(CDCl)δ 9.32(br s,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.55(m,1H),7.50(br s,1H),7.22(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.28(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.87(s,6H),2.71(m,4H),2.67(m,2H);LC/MS(ESI+):588.15(M+H)。
(実施例1142)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1142a)1141cに類似の手順に従って、2−メタンスルホニル−フェニルアミン塩酸塩および2,4,5−トリクロロ−ピリミジンを、黄色固体としての(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(3.9g、40%)に変換した。LC/MS(ESI+):317.98(M+H)。
1142b)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミンを、黄褐色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(39mg、37%)に変換した。MP:77−99℃;H−NMR(CDCl)δ 9.28(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.62(m,1H),7.50(s,1H),7.28(m,1H),6.64(s,1H),3.86(s,3H),3.29(s,2H),3.15(s,3H),3.10(s,3H),3.94(s,3H),2.90(m,2H),2.76(m,2H),2.70(m,4H);LC/MS(ESI+):559.10(M+H)。
(実施例1143)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミンを、薄黄色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド(27mg、25%)に変換した。MP:111−123℃;H−NMR(CDCl)δ 9.29(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.28(m,1H),7.23(br s,1H),6.66(s,1H),5.61(br s,1H),3.88(s,3H),3.13(s,2H),3.11(s,3H),2.88(m,2H),2.75−2.71(m,6H);LC/MS(ESI+):531.23(M+H)。
(実施例1144)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド、および1136aと同様にして調製した(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−エトキシ−フェニル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(43mg、43%)に変換した。MP:60−79℃;H−NMR(CDCl)δ 8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.96(br s,1H),7.44(s,1H),7.04(m,1H),6.94(m,2H),6.65(s,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.87(m,4H),2.70(m,4H),1.50(t,J=7.2Hz,3H);LC/MS(ESI+):525.31(M+H)。
(実施例1145)
2−{7−[5−クロロ−4−(3−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、黄褐色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(3−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(56mg、50%)に変換した。MP:91−111℃;H−NMR(CDCl)δ 8.06(s,1H),8.03(s,1H),7.45(br s,1H),7.28−7−18(m,2H),7.04(br s,1H),6.99(br s,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.84(s,3H),3.83(m,4H),3.26(s,2H),3.14(m,4H),3.13(s,3H),2.96(s,3H),2.86(m,2H),2.73(m,2H),2.66(m,2H),2.62(m,2H);LC/MS(ESI+):566.35(M+H)。
(実施例1146)
4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−ベンズアミド
1146a)3−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1.000g、0.004735mol)およびメタノール中の7N アンモニア(1mL、0.04mol)を、密封したチューブ中で、メタノール(20mL)中、80℃で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却し、次いで0℃に冷却し、このとき3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアミドが沈殿し(0.66g、71%)、これを濾過によって集めた。黄色固体。LC/MS(ESI+):196.96(M+H)。
1146b)263bおよび1136aと同様の反応の順序に従って、3−メトキシ−4−ニトロ−ベンズアミドを、黄色固体としての4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド(1.0g、31%)に変換した。LC/MS(ESI+):313.00(M+H)。
1146c)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミドを、黄色固体としての4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−ベンズアミド(57mg、50%)に変換した。MP:113−131℃;H−NMR(CDCl)δ 8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.663(br s,1H)5.75(br s,1H),4.04(s,3H),3.86(s,3H),3.34(s,2H),3.13(s,3H),2.96(s,3H),2.90(m,2H),2.82(m,4H),2.74(m,2H);LC/MS(ESI+):554.17(M+H)。
(実施例1147)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−シアノメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−シアノメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(35mg、34%)に変換した。MP:77−93℃;H−NMR(CDCl)δ 8.45(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.11(m,2H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.88(s,2H),3.86(s,3H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.80(m,2H),2.69(m,4H);LC/MS(ESI+):536.14(M+H)。
(実施例1148)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミンを、白色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、40%)に変換した。MP:85−100℃;H−NMR(CDCl)δ 9.29(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),8.01(s,1H),7.62(m,1H),7.53(br s,1H),7.30(m,1H),6.66(s,1H),3.88(s,3H),3.17(m,2H),3.11(s,3H),3.07(s,3H),3.03(m,2H),2.85(m,2H),2.75(br s,2H),2.68(m,4H);LC/MS(ESI+):580.14(M+H)。
(実施例1149)
2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1149a)263bおよび1136aと同様の反応の順序に従って、4−メトキシ−3−ニトロ−ベンゾニトリルを、白色固体としての3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾニトリル(90mg、9%)に変換した。LC/MS(ESI+):295.00(M+H)。
1149b)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾニトリルを、灰色がかった白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(41mg、50%)に変換した。MP:86−105℃;H−NMR(CDCl)δ 8.78(s,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.39(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.27(s,2H),3.14(s,3H),2.95(s,3H),2.91(m,4H),2.68(m,4H);LC/MS(ESI+):536.19(M+H)。
(実施例1150)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(48mg、44%)に変換した。MP:227−242℃;H−NMR(CDCl)δ 8.02(s,2H),7.48(m,3H),6.92(m,3H),6.60(s,1H),3.89(m,4H),3.84(s,3H),3.25(s,2H),3.16(m,4H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.75−2.60(m,6H);LC/MS(ESI+):566.24(M+H)。
(実施例1151)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1142a,bに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(79mg、51%)に変換した。MP:83−94℃;H−NMR(CDCl)δ 9.50(s,1H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.60(m,1H),7.51(br s,1H),7.26(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.28(s,2H),3.24(m,1H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.74−2.65(m,6H),1.31(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):587.21(M+H)。
(実施例1152)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体としての2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(40mg、30%)に変換した。MP:84−101℃;H−NMR(CDCl)δ 9.35(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.55(m,1H),7.51(br s,1H),7.25(m,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.17(m,2H),3.16(s,3H),3.04(m,2H),2.85(m,2H),2.75(s,6H),2.70(m,6H);LC/MS(ESI+):609.19(M+H)。
(実施例1153)
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミドを、灰色がかった白色固体としての4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド(48mg、40%)に変換した。MP:220−223℃;H−NMR(CDCl)δ 8.61(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.65(s,1H),7.43(br s,1H),7.25(br s,1H),6.67(s,1H),6.51(br s,1H),5.45(br s,1H),4.03(s,3H),3.88(m,4H),3.58(m,2H),3.49(m,2H),3.33(s,6H),2.95(m,2H),2.88(m,2H),2.79(m,4H);LC/MS(ESI+):571.24(M+H)。
(実施例1154)
2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メトキシ−ベンゾニトリルを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド(13mg、18%)に変換した。MP:100−125℃;H−NMR(CDCl)δ 8.79(s,1H),8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.29(br s,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.52(br s,1H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.11(s,2H),2.90(m,4H),2.71(m,4H);LC/MS(ESI+):508.19(M+H)。
(実施例1155)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−ピロリジン−1−イル−エタノン
実施例258cに類似の手順に従って、258a,bと同様にして調製した2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン、および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−ピロリジン−1−イル−エタノン(33mg、27%)に変換した。MP:82−105℃;H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),6.65(s,1H),6.54(s,1H),6.50(d,J=8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.92(m,4H),3.88(s,3H),3.52(m,4H),3.23(s,2H),3.14(m,4H),2.88(m,4H),2.72(br s,4H),1.95(m,2H),1.87(m,2H);LC/MS(ESI+):622.32(M+H)。
(実施例1156)
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミドを、灰色がかった白色固体としての4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド(28mg、22%)に変換した。MP:100−112℃;H−NMR(CDCl)δ 8.63(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(s,2H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.14(br s,1H),5.55(br s,1H),4.05(s,3H),3.88(s,3H),3.55(m,2H),3.35(s,3H),2.94(m,2H),2.88(m,2H),2.78(m,6H);LC/MS(ESI+):527.17(M+H)。
(実施例1157)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、薄黄色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(59mg、47%)に変換した。MP:75−93℃;H−NMR(CDCl)δ 9.32(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.24(m,1H),6.63(s,1H),3.87(s,3H),3.52(m,4H),3.22(s,2H),2.90(m,2H),2.72(s,6H),2.71(m,6H),1.95(m,2H),1.88(m,2H);LC/MS(ESI+):614.19(M+H)。
(実施例1158)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン(39mg、32%)に変換した。MP:88−105℃;H−NMR(CDCl)δ 9.49(s,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.26(m,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.54(m,4H),3.27(m,1H),3.25(s,2H),2.89(m,2H),2.73(m,6H),1.95(m,2H),1.88(m,2H),1.32(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):613.19(M+H)。
(実施例1159)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、ベージュの固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(40mg、40%)に変換した。MP:126−145℃;H−NMR(CDCl)δ 8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.40(s,1H),6.63(s,1H),6.61(s,1H),6.30(s,2H),5.78(br s,1H),5.41(br s,1H),4.43(t,J=8.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.52(m,4H),3.23(s,2H),3.06(s,1H),2.87(m,5H),2.73(m,4H),2.52(d,J=8.1Hz,1H),2.25(d,J=9.3Hz,1H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.63(d,J=9.3Hz,1H);LC/MS(ESI+):566.22(M+H)。
(実施例1160)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、白色固体としてのN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(48.63mg、49%)に変換した。MP:120−135℃;H−NMR(CDCl)δ 7.92(s,2H),7.31(s,1H),6.55(s,1H),5.92(br s,1H),5.56(d,J=7.3Hz,1H),3.92(m,1H),3.85(s,3H),3.49(m,4H),3.20(m,3H),2.91(m,4H),2.81(s,3H),2.78(m,2H),2.61(m,2H),2.26(m,2H),1.96(m,2H),1.88(m,4H),1.50(m,1H),1.34(m,3H);LC/MS(ESI+):606.20(M+H)。
(実施例1161)
4−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミドを、黄褐色固体としての4−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド(15mg、15%)に変換した。MP:207−217℃;H−NMR(CDCl)δ 8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.51(s,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.20(br s,2H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),3.22(m,2H),3.08(s,3H),3.05(m,2H),2.87(m,2H),2.79(m,2H),2.73(m,4H);LC/MS(ESI+):575.17(M+H)。
(実施例1162)
2−(7−{5−クロロ−4−[4−メトキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1151に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[4−メトキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、薄黄色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[4−メトキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(30mg、20%)に変換した。MP:68−79℃;H−NMR(CDCl)δ 9.01(s,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J=9.2Hz,1H),6.64(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.29(s,2H),3.23(m,1H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.88(m,2H),2.67(m,6H),1.30(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):617.20(M+H)。
(実施例1163)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1149aと類似の方法で調製した4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンゾニトリルを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(4−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(42mg、42%)に変換した。MP:92−105℃;H−NMR(CDCl)δ 8.69(d,J=8.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.68(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.31(s,2H),3.17(s,3H),2.98(s,3H),2.90(m,2H),2.85(m,2H),2.72(br s,4H);LC/MS(ESI+):536.17(M+H)。
(実施例1164)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、白色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(27mg、24%)に変換した。MP:89−99℃;H−NMR(CDCl)δ 9.52(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.27(m,1H),6.65(s,1H),3.88(s,3H),3.27(m,1H),3.17(m,2H),3.07(s,3H),3.03(m,2H),2.86(m,2H),2.69(m,6H),1.32(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):608.16(M+H)。
(実施例1165)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、黄色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(30mg、28%)に変換した。MP:54−64℃;H−NMR(CDCl)δ 9.34(s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.23(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.57(m,2H),3.37(s,3H),2.91(m,2H),2.81(m,4H),2.78(m,4H),2.74(s,6H);LC/MS(ESI+):561.22(M+H)。
(実施例1166)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1166a)5−フルオロ−2−ニトロ−フェノール(10.00g、0.06365mol)、硫酸ジメチル(6.4mL、0.068mol)、および炭酸カリウム(10.4g、0.0752mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。次に、水(400mL)を加えると、生成物である4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼンが黄色固体として沈殿し、これを濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した(12g、定量的)。
1166b)ジメチルスルホキシド(20mL)中の4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(3.00g、17.5mmol)を、密封したチューブ中、100℃でジメチルアミンの2M THF溶液(30mL)で一晩処理した。この反応液を冷却し、水でクエンチした。この粗生成物(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを濾過によって集めた(2.87g、83%)。
1166c)263bおよび1136aと同様の反応の順序に従って、(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを、褐色固体としてのN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N*4*,N*4*−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(3.2g、73%)に変換した。LC/MS(ESI+):313.45(M+H)。
1166d)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよびN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N*4*,N*4*−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを、灰色がかった白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(60mg、50%)に変換した。MP:69−83℃;H−NMR(CDCl)δ 8.10(s,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),6.62(s,1H),6.34(s,1H),6.33(d,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.27(s,2H),3.14(s,3H),2.96(s,9H),2.86(m,2H),2.81(m,2H),2.67(m,4H);LC/MS(ESI+):554.28(M+H)。
(実施例1167)
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N*4*,N*4*−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを、灰色がかった白色固体としての5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(60mg、50%)に変換した。MP:81−94℃;H−NMR(CDCl)δ 8.12(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),6.62(s,1H),6.36(s,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.14(m,2H),3.06(s,3H),3.03(m,2H),2.98(s,6H),2.84(m,2H),2.78(m,2H),2.67(m,4H);LC/MS(ESI+):575.21(M+H)。
(実施例1168)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン,および1166a−cと類似の方法で調製した(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを、白色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(53mg、40%)に変換した。MP:59−82℃;H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.45(s,2H),6.63(s,2H),6.49(d,J=7.6Hz,1H),4.14(m,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.78(m,2H),3.48(s,3H),3.18(m,2H),3.08(s,3H),3.03(m,2H),2.85(m,2H),2.77(m,2H),2.68(m,4H);LC/MS(ESI+):606.18(M+H)。
(実施例1169)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを、黄褐色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(29mg、20%)に変換した。MP:51−59℃;H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),6.63(s,1H),6.61(s,1H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.79(m,2H),3.47(s,3H),3.27(s,2H),3.15(s,3H),2.97(s,3H),2.88(m,2H),2.82(m,2H),2.68(m,4H);LC/MS(ESI+):585.27(M+H)。
(実施例1170)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
258a,cと類似の方法で調製した8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(100.00mg)を、Radleyチューブ中で、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(133.4mg、0.0003842mol)、塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(182.9μL)、および2−メトキシエタノール(4mL)と混合した。この反応液を135℃で一晩加熱した。この反応液を飽和NaCOで中和し、ジクロロメタンで抽出し、次いで乾燥し(MgSO)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し(SiO、MeOH/EtOAc、0−10%)、2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(76mg、36%)を薄黄色固体として得た。MP:71−77℃;H−NMR(CDCl)δ 9.32(s,1H);8.50(d,J=8.0Hz;1H),8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.64(s;1H),3.89(s;2H),3.86(s,3H),2.89(m,2H),2.74(s,6H),2.72(m;6H);LC/MS(ESI+):584.14(M+H)。
(実施例1171)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1170に類似の手順に従って、258a,cと類似の方法で調製した8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、薄黄色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(105mg、54%)に変換した。MP:79−86℃;H−NMR(CDCl)δ 9.33(s,1H),8.51(d,J=8.0Hz;1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.89(s;1H),6.63(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,2H),2.82(m,2H),2.74(s,6H),2.68(m,2H),2.62(m;4H);LC/MS(ESI+):597.20(M+H)。
(実施例1172)
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1170に類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、およびN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N*4*,N*4*−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを、灰色がかった白色固体としての5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(45mg、32%)に変換した。MP:69−79℃;H−NMR(CDCl)δ 8.11(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),7.06(s,1H),6.61(s,1H),6.34(s,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,2H),3.84(s,3H),2.95(s,6H),2.88(m;2H),2.82(m,2H),2.74(m,2H),2.71(m,2H);LC/MS(ESI+):550.20(M+H)。
(実施例1173)
5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1170に類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、およびN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N*4*,N*4*−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを、灰色がかった白色固体としての5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(35mg、25%)に変換した。MP:74−82℃;H−NMR(CDCl)δ 8.09(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),6.95(s,1H),6.87(s,1H),6.60(s,1H),6.33(s,1H),6.31(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),3.70(s,2H),2.92(s,6H),2.82(m;2H),2.73(m,2H),2.64(m,2H),2.60(m,2H);LC/MS(ESI+):563.28(M+H)。
(実施例1174)
5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1170に類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを、黄褐色固体としての5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(25mg、17%)に変換した。MP:50−62℃;H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.62(s,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.05(s,1H),6.62(s,2H),6.47(d,J=8.8Hz,1H),4.13(t,J=4.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.88(s,2H),3.85(s,3H),3.79(m,2H),3.47(s,3H),2.89(m,2H),2.84(m,2H),2.73(m,2H);LC/MS(ESI+):582.28(M+H)。
(実施例1175)
5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1170に類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン、および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを、薄黄色固体としての5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(47mg、32%)に変換した。MP:53−65℃;H−NMR(CDCl)δ):8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),6.94(s,1H),6.88(s,1H),6.61(m,2H),6.47(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.77(m,2H),3.70(s,2H),3.46(s,3H),2.79(m,4H),2.64(br s,4H);LC/MS(ESI+):594.27(M+H)。
(実施例1176)
4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1146a,bと類似の方法で調製した4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、白色固体としての4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(104mg、51%)に変換した。MP:138−147℃;H−NMR(CDCl)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.58(s,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.53(br s,1H),4.01(s,3H),3.87(s,3H),3.35(s,2H),3.13(s,3H),3.04(d,J=4.0Hz,3H),2.97(s,3H),2.91(m,2H),2.85(m,2H),2.80(m,2H),2.76(m,2H);LC/MS(ESI+):568.63(M+H)。
(実施例1177)
4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、灰色がかった白色固体としての4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(98mg、70%)に変換した。MP:85−97℃;H−NMR(CDCl)δ 8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.57(br s,1H),4.02(s,3H),3.87(s,3H),3.59(m,2H),3.51(m,2H),3.32(s,6H),3.04(m,1H),3.01(d,J=4.8Hz,3H),2.94(m,2H),2.86(m,2H),2.77(m,4H);LC/MS(ESI+):585.27(M+H)。
(実施例1178)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび1141a−cと類似の方法で調製した(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンを、薄黄色固体としての5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(58mg、45%)に変換した。MP:85−93℃;H−NMR(CDCl)δ 9.43(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.65(s,1H),3.86(s,3H),3.27(m,4H),3.17(m,2H),3.08(s,3H),3.04(m,2H),2.85(m,2H),2.69(m,6H),1.79(m,4H);LC/MS(ESI+):635.24(M+H)。
(実施例1179)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、黄褐色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(39mg、30%)に変換した。MP:110−119℃;H−NMR(CDCl)δ 8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.06(s,1H),6.62(s,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.29(s,2H),5.63(br s,1H),5.42(br s,1H),4.43(t,J=8.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.85(s,3H),3.06(br s,1H),2.89(m,4H),2.74(m,4H),2.50(d,J=8.0Hz,1H),2.25(d,J=8.8Hz,1H),1.73(br s,1H),1.64(d,J=8.8Hz,1H);LC/MS(ESI+):536.24(M+H)。
(実施例1180)
5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、灰色がかった白色固体としての5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(38mg、30%)に変換した。MP:81−87℃;H−NMR(CDCl)δ 8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.06(s,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(m,4H),3.87(s,2H),3.85(s,3H),3.14(m,4H),2.90(m,2H),2.84(m,2H),2.73(m,4H);LC/MS(ESI+):592.27(M+H)。
(実施例1181)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンを、薄黄色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(75mg、28%)に変換した。MP:67−74℃;H−NMR(CDCl)δ 9.42(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.53(m,1H),7.51(s,1H),7.22(m,1H),6.65(s,1H),3.87(s,3H),3.29(s,2H),3.26(m,4H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.87(m,2H),2.69(m,6H),1.78(m,4H);LC/MS(ESI+):614.58(M+H)。
(実施例1182)
4−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを、黄褐色固体としての4−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(42mg、34%)に変換した。MP:85−96℃;H−NMR(CDCl)δ 8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.13(br s,1H),7.04(s,1H),6.63(s,1H),4.03(s,3H),3.97(s,2H),3.85(s,3H),3.00(d,J=4.4Hz,3H),2.91(br s,2H),2.84(br s,4H),2.71(m,2H);LC/MS(ESI+):564.37(M+H)。
(実施例1183)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、灰色がかった白色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(66mg、57%)に変換した。MP:78−87℃;H−NMR(CDCl)δ 9.38(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.47(s,1H),7.26(m,1H),6.62(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,2H),3.70(m,6H),3.47(m,2H),2.97(m,2H),2.75(s,6H),2.43(br s,4H),2.36(m,2H),1.78(m,2H);LC/MS(ESI+):644.17(M+H)。
(実施例1184)
2−[7−(5−クロロ−4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1141a−cに類似の方法で調製した2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、灰色がかった白色固体としての2−[7−(5−クロロ−4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド(40mg、22%)に加えた。MP:67−76℃;H−NMR(CDCl)δ 9.22(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.22(t,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.86(s,3H),3.46(m,2H),3.31(m,2H),3.29(s,2H),3.22(s,3H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.87(重なっている*s,3H),2.87(重なっている*m,2H),2.70(m,6H);LC/MS(ESI+):632.23(M+H)。
(実施例1185)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド
1185a)塩化メチレン(150mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ−安息香酸(5.00g、0.0270mol)を塩化オキサリル(2.971mL、0.03511mol)、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(40μL、0.0005mol)で処理し、反応混合物を50℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をベンゼンと共沸させ、次いでテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、室温で一晩、メチルアミンの2.000M テトラヒドロフラン溶液(20.26mL)で処理した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水を加えて反応を停止させ、固体生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロ−ベンズアミド(5.35g、99%):黄色固体。LC/MS(ESI+):199.03(M+H)。
1185b)N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−フルオロ−N−メチル−2−ニトロ−ベンズアミド(3.00g、15.1mmol)を、炭酸カリウム(6.28g、45.4mmol)の存在下、室温でジメチルアミン塩酸塩(2.47g、30.3mmol)で処理した。反応を水でクエンチした。粗生成物を濾過によって集め、洗浄し、乾燥して、さらに精製することなく使用した。5−ジメチルアミノ−N−メチル−2−ニトロ−ベンズアミド(3.38g、82%):黄色固体。
1185c)263bおよび1136aと同様の反応の順序に従って、5−ジメチルアミノ−N−メチル−2−ニトロ−ベンズアミドを、褐色固体としての2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド(4.3g、定量的)に変換した。LC/MS(ESI+):340.39(M+H)。
1185d)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミドを、黄色固体としての2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド(83mg、50%)に変換した。MP:96−110℃;H−NMR(CDCl)δ 9.99(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),6.85(m,1H),6.77(s,1H),6.62(s,1H),6.21(br s,1H),3.85(s,3H),3.27(s,2H),3.13(s,3H),3.00(d,J=4.8Hz,3H),2.97(s,9H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),2.69(m,2H),2.65(m,2H);LC/MS(ESI+):581.25(M+H)。
(実施例1186)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1186a)イソプロピルアルコール(20mL)中の2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(1.00g、0.00806mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL、0.012mol)の懸濁液に、2,4,5−トリクロロピリミジン(1.0mL、0.0089mol)を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をイソプロパノール(10mL)、次いでヘキサン(20mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(1.23g、56%)を白色固体として得た。LC/MS(ESI+):271.40(M+H)。
1186b)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(77mg、54%)に変換した。MP:256−250℃;H−NMR(CDCl)δ 12.23(br s,1H),8.63,(d,J=7.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.39(s,1H),7.09(d,J=6.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.32(t,J=6.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.30(s,2H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.91(m,4H),2.74(m,4H);LC/MS(ESI+):498.17(M+H)。
(実施例1187)
2−(7−{5−クロロ−4−[4−ジメチルアミノ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1187a)1口丸底フラスコの中で、2,4−ジフルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(10.00g、62.86mmol)をエタノール(200mL)に溶解させ、0℃に冷却した。エタノール(50mL)中のナトリウム 2−プロパンチオラート(6.169g、62.86mmol)の予冷した溶液を0℃で滴下し、同じ温度でこの反応液を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フッ化ナトリウムを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄し、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、生成物の混合物を黄色油状物(13.53g、93%)として得た。主要生成物:4−フルオロ−2−イソプロピルスルファニル−1−ニトロ−ベンゼン。この分離できない混合物を次のステップで使用した。
1187b)1口丸底フラスコの中で、クロロホルム(50mL、0.6mol)中の上で得た生成物の混合物(4.00g、0.0186mol)を、0℃で、m−CPBA 70−75%(13.7g)で処理し、この反応液を温度で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム(約1:1)の希釈溶液を加えてこの反応液をクエンチし、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液、次いで水、最後にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、このとき主要位置異性体生成物が結晶化した。EtOAc/ヘキサンから再結晶し、4−フルオロ−1−ニトロ−2−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼンを黄色固体(4.6g、34%)として得た。
1187c)N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−フルオロ−1−ニトロ−2−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼン(2.10g、8.49mmol)を、炭酸カリウム(4.11g、29.7mmol)の存在下で、室温で一晩ジメチルアミン塩酸塩(1.38g、17.0mmol)で処理した。この反応液を水でクエンチした。粗生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。ジメチル−[4−ニトロ−3−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン:黄色固体(2.3g、87%)。LC/MS(ESI+):273.17(M+H)。
1187d)1141b,cに類似の反応の順序に従って、ジメチル−[4−ニトロ−3−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、赤色固体としてのN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−N*4*,N*4*−ジメチル−2−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼン−1,4−ジアミン(2.7g、25%)に変換した。LC/MS(ESI+):389.12(M+H)。
1187e)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよびN*1*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−N*4*,N*4*−ジメチル−2−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼン−1,4−ジアミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[4−ジメチルアミノ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(41mg、22%)に変換した。MP:81−93℃;H−NMR(CDCl)δ 8.72(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),8.07(d,J=0.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.62(s,1H),3.86(s,3H),3.27(s,2H)3.21(m,1H),3.13(s,3H),3.02(s,6H),2.97(s,3H),2.87(m,2H),2.67(m,4H),2.62(m,2H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):630.26(M+H)。
(実施例1188)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1188a)1141aに類似の手順に従って、2−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドおよびピロリジン−3−オールを、ワックス状固体としての1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(12.3g、定量的)に変換した。
1188b)N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール(12.25g、0.04499mol)を、室温で3時間、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.137g,0.05399mol)および1H−イミダゾール(4.594g、0.06748mol)で処理した。この反応混合物を水とエチルエーテルとの間で分配し、層を分離させた。水層をエチルエーテルで2回抽出し、この有機抽出液を水で十分に、次いでブラインで1回洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮し、3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンを灰色がかった白色固体(17.4g、92%)として得た。
1188c)1141b,cに類似の反応の順序に従って、3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンを、白色固体としての{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(9.9g、43%)に変換した。LC/MS(ESI+):503.09(M+H)。
1188d)実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(69mg、30%)に変換した。MP:70−84℃;H−NMR(CDCl)δ 9.30(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.64(s,1H),4.34(br s,1H),3.86(s,3H),3.39(m,3H),3.29(s,2H),3.27(m,1H),3.13(s,3H),2.98(s,3H),2.86(m,2H),2.69(m,4H),2.65(m,2H),1.85(m,3H);LC/MS(ESI+):630.23(M+H)。
(実施例1189)
2−(7−{5−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド、および1187a−dと同様の方法で調製した(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを、灰色がかった白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(49mg、26%)に変換した。MP:65−75℃;H−NMR(CDCl)δ 9.05(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,2H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.64(s,1H),4.28(t,J=4.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.79(m,2H),3.47(s,3H),3.28(s,2H),3.23(m,1H),3.14(s,3H),2.98(s,3H),2.85(m,2H),2.70(m,6H),1.29(d,J=6.8Hz,6H);LC/MS(ESI+):661.27(M+H)。
(実施例1190)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(80.00mg、0.2884mmol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン(86.01mg、0.3173mmol),およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(57.78μL、0.3317mmol)を1−ブタノール(3mL)中で混合した。この反応液を135℃で7日間加熱した。反応混合物を冷却し、希NaHCOとジクロロメタンとの間で分配し、層を分離させた。水系混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、濃縮した。生成物を逆相分取HPLCによって単離し、TFA塩の中和によって2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを白色固体(39g、26%)として得た。MP:68−76℃;H−NMR(CDCl)δ 8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.86(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.42(s,1H),6.88(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.08(s,3H),3.87(s,3H),3.29(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.89(m,4H),2.71(br s,4H);LC/MS(ESI+):512.22(M+H)。
(実施例1191)
5−クロロ−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンを、薄黄色固体としての5−クロロ−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(37mg、24%)に変換した。MP:73−82℃;H−NMR(CDCl)δ 9.41(s,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.63(m,1H),7.47(s,1H),7.21(m,1H),7.07(s,1H),6.64(s,1H),3.88(s,2H),3.86(s,3H),3.26(m,4H),2.89(m,2H),2.75(m,6H),1.78(m,4H);LC/MS(ESI+):610.14(M+H)。
(実施例1192)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1192a)丸底フラスコ中に、塩化メチレン(5mL)を加え、次いで7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(600mg、0.003mol)、モルホリン−4−イル−酢酸(0.4311g、0.00297mol)、およびブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1322mg、0.002835mol)を加え、この反応液を0℃に冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.881mL、0.01080mol)を加え、氷浴を室温まで加温し、この反応液を一晩撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO)、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO、酢酸エチル/ヘキサン)で単離した。1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−エタノン:黄色固体(0.81g、82%)。LC/MS(ESI+):350.25(M+H)。
1192b)258bに類似の手順に従って、1−(7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−エタノンを、白色発泡体状物質としての1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−エタノン(0.74g、81%)に変換した。LC/MS(ESI+):320.21(M+H)。
1192c)実施例258cに類似の手順に従って、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(38mg、14%)に変換した。MP:84−95℃;H−NMR(CDCl,アミド回転異性体の混合物を観察した。少量の回転異性体を「*」で示した)δ 9.41*(br s,1H),9.35(br s,1H),8.59*(d,J=8.0Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.09*(s,1H),8,07(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,2H),7.47*(br s,1H),7.27(m,1H),6.69(s,1H),6.67*(s,1H),3.89(s,3H),3.70(m,8H),3.27(br s,2H),2.93(m,1H),2.85(m,2H),2.76*(6H),2.75(s,6H),2.69(m,1H),2.56(br s,4H);LC/MS(ESI+):630.21(M+H)。
(実施例1193)
7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
実施例258cに類似の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、褐色固体としての7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(47mg、17%)に変換した。MP:86−97℃;H−NMR(CDCl)δ 9.33(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.26(br s,1H),4.34(br s,1H),3.86(s,3H),3.77(s,2H),3.52(m,2H),3.40(m,3H),3.27(d,J=11.2Hz,1H),2.89(m,2H),2.70(br s,1H);1.92(m,1H),1.83(m,1H);LC/MS(ESI+):559.23(M+H)。
(実施例1194)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体としての2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(16mg、6%)に変換した。MP:190−195℃;H−NMR(CDCl)δ 9.34(s,1H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.79(br s,1H),3.88(s,3H),3.79(s,2H),3.55(m,2H),2.95(m,2H),2.74(s,6H);LC/MS(ESI+):517.19(M+H)。
(実施例1195)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例258cに類似の手順に従って、251a−dに類似の方法で調製した7−アミノ−8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン、および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体としての2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(58mg、20%)に変換した。MP:75−91℃;H−NMR(CDCl)δ 9.38(s,1H),8.53(d,J=8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(m,1H),6.62(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,2H),3.74(m,4H),3.67(m,2H),3.56(m,2H),3.01(t,J=4.8Hz,2H),2.75(s,6H),2.52(m,2H),2.48(m,4H);LC/MS(ESI+):630.22(M+H)。
(実施例1196)
1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
1196a)テトラヒドロフラン(15mL、180mmol)中の1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸(1.00g、4.97mmol)の溶液を、室温で1時間、N,N−カルボニルジイミダゾール(1.61g、9.94mmol)で処理し、反応混合物を、メチルアミンの2.000M テトラヒドロフラン溶液(7.45mL)を滴下して処理し、一晩撹拌した。反応混合物を、希NaHCOとジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮して生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した:(1−メチルカルバモイル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:白色のワックス状固体(1.1g、94%)。LC/MS(ESI+):237.03(M+H)。
1196b)(1−メチルカルバモイル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00g、4.67mmol)を、0℃で、塩化メチレン(15.00mL)中のトリフルオロ酢酸(1.80mL、23.3mmol)で処理し、次いで1時間、室温まで加温した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド(油状物、1.00g、93%)の粗TFA塩をベンゼンと1回共沸させ、次のステップで使用した。
1196c)1186aに類似の手順に従って、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドを、黄褐色固体としての1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド(0.44g、38%)に変換した。LC/MS(ESI+):260.95(M+H)。
1196d)実施例258cに類似の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドを、白色固体としての1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド(58mg、20%)に変換した。MP:211−215℃;H−NMR(CDCl)δ 8.22(s,1H),7.98(s,1H),7.62(br s,1H),6.63(s,1H),6.39(br s,1H),5.61(s,1H),3.86(s,3H),3.54(m,2H),3.36(s,1H),2.91(m,4H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.72(m,6H),1.77(m,2H),1.09(m,2H);LC/MS(ESI+):475.20(M+H)。
(実施例1197)
1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミド
1196a−dと同様の反応の順序に従って、1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミドを白色固体(86mg、46%)として調製した。MP:187−189℃;H−NMR(CDCl)8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.60(br s,1H),6.84(br s,1H),6.63(s,1H),5.63(s,1H),4.11(d,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.54(t,J=4.8Hz,2H),3.37(s,3H),2.87(m,4H),2.75(m,6H),1.82(m,2H),1.20(m,2H);LC/MS(ESI+):500.23(M+H)。
(実施例1198)
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドを、白色固体としての1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド(28mg、19%)に変換した。MP:118−125℃;H−NMR(CDCl)8.21(s,1H),7.97(s,1H),7.63(br s,1H),6.63(s,1H),6.38(br s,1H),5.62(s,1H),3.87(s,3H),3.27(s,2H),3.16(s,3H),2.97(s,3H),2.91(m,2H),2.85(m,2H),2.78(d,J=4.8Hz,3H),2.69(m,4H),1.75(m,2H),1.09(br s,2H);LC/MS(ESI+):502.30(M+H)。
(実施例1199)
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミド
1196a−dと同様の反応の順序に従って、1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミドを白色固体(86mg、46%)として調製した。MP:120−128℃;H−NMR(CDCl)1H−NMR(CDCl3)8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.60(br s,1H),7.01(br s,1H),6.62(s,1H),5.72(s,1H),4.10(d,J=4.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.27(s,2H),3.15(s,3H),2.96(s,3H),2.87(m,4H),2.68(m,4H),1.80(m,2H),1.19(m,2H);LC/MS(ESI+):527.28(M+H)。
(実施例1200)
2−{7−[5−クロロ−4−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1190に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1186aと同様の方法で調製した(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミンを、灰色がかった白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(69mg、24%)に変換した。MP:67−76℃;H−NMR(CDCl)δ 8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),6.63(s,1H),6.31(d,J=8.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.29(s,2H),3.15(s,3H),2.98(s,3H),2.87(m,2H),2.81(m,2H),2.60(br s,4H);LC/MS(ESI+):542.28(M+H)。
(実施例1201)
2−{2−[3−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1190に類似の手順に従って、258a,bと同様の方法に従って調製した2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−アゼチジン−1−イル−エタノン、および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、灰色がかった白色固体としての2−{2−[3−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(59mg、30%)に変換した。MP:75−87℃;H−NMR(CDCl)δ 9.33(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.29(t,J=7.6Hz,2H),4.09(t,J=7.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.12(s,2H),2.88(m,2H),2.75(s,8H),2.67(m,4H),2.31(m,2H);LC/MS(ESI+):600.28(M+H)。
(実施例1202)
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸イソプロピルエステル
実施例258cに類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1196a−cに類似の方法で調製した1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドを、薄黄褐色固体としての1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸イソプロピルエステル(123mg、31%)に変換した[溶媒として使用したイソプロパノールをメチルアミンで置き換えた]。MP:65−70℃;H−NMR(CDCl)δ 8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.36(br s,1H),6.60(s,1H),5.54(s,1H),4.93(h,J=7.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.28(s,2H),3.16(s,3H),3.02(m,2H),2.98(s,3H),2.86(m,2H),2.70(m,4H),2.43(m,2H),2.11(m,2H),1.83(m,4H),1.05(d,J=7.4Hz,6H);LC/MS(ESI+):559.38(M+H)。
(実施例1203)
1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド
1190に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドを、白色固体としての1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド(26mg、7%)に変換した。MP:75−87℃;H−NMR(CDCl)δ 9.33(s,1H),8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.29(t,J=7.6Hz,2H),4.09(t,J=7.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.12(s,2H),2.88(m,2H),2.75(s,8H),2.67(m,4H),2.31(m,2H);LC/MS(ESI+):600.28(M+H)。
(実施例1204)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1204a)文献(Tarnchopmpoo,B. Synthesis 1986,785;Taylor,E.C.およびChiang,C.−S. Tetrahedron Lett.1977,1827;Hacksell,U.ら J.Med.Chem.1989,32,2311)に従って調製した4−メトキシ−5,7,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(2.25g、11.8mmol)、およびモルホリン(1.13mL、13.0mmol)を、室温で3日間、テトラヒドロフラン(100mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.51g、16.6mmol)および酢酸(0.672mL、11.8mmol)で処理した(Abdel−Magid,A.F.ら J.Org.Chem.1996,61,3849)。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製(SiO;MeOH/DCM 0−10%)し、4−(4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリンを白色固体(3.1g、99%)として得た。LC/MS(ESI+):262.0(M+H)。
1204b)4−(4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(2.00g、7.65mmol)を、0℃で3時間、アセトニトリル(20mL、400mmol)中の無水トリフルオロ酢酸(5.40mL、38.3mmol)および硝酸カリウム(775mg、7.66mmol)で処理した。次に、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)と塩化メチレン(100mL)との間で分配させ、水相をさらなる塩化メチレン(100mL)で抽出した。有機物を乾燥し(NaSO)、濃縮して黄色油状物を得た。クロマトグラフィ(SiO;勾配溶出 0−5% MeOH:DCM)によって、4−(4−メトキシ−1−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリンおよび4−(4−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリンの混合物を得た。所望の異性体を、120g SiOカートリッジ(ISCO)でのクロマトグラフィによって単離した;ジクロロメタン中の0−10−20−30−40−50−55%の酢酸エチルの勾配を用いた、各段階5分:4−(4−メトキシ−1−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリン(440mg、19%)、黄色油状物。LC/MC(ESI+):307.05(M+H)。
1204c)258bに類似の手順に従って、4−(4−メトキシ−1−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル)−モルホリンを、薄黄褐色固体としての1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(386mg、99%)に変換した。LC/MS(ESI+):277.07(M+H)。
1204d)1170に類似の手順に従って、1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、白色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(155mg、53%)(ジアステレオマーの1:1混合物)に変換した。MP:139−148℃;H−NMR(CDCl)δ 8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(s,1H),6.97(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.37(m,1H),6.31(m,1H),5.61(br,1H),5.38(br s,1H),4.36(m,1H),3.76(s,3H),3.74(br s,4H),3.43(d,J=13.1Hz,1H),3.07(s,1H),2.94(s,1H),2.72(m,4H),2.58(m,2H),2.49(m,2H),2.33(m,1H),2.23(d,J=9.2Hz,1H),2.07(m,2H),1.79(m,1H),1.62(m,1H),1.39(m,1H);LC/MS(ESI+):539.16(M+H)。
(実施例1205)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1170に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび1188a−cに類似の方法で調製した{2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(87mg、55%)に変換した。MP:65−79℃;H−NMR(CDCl)δ 9.30(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.34(br s,1H),3.86(s,3H),3.40(m,3H),3.29(s,2H),3.27(m,1H),3.13(s,3H),2.97(s,3H),2.86(m,2H),2.69(m,4H),2.66(m,2H),1.85(m,3H);LC/MS(ESI+):630.32(M+H)。
(実施例1206)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
1170に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド、および1188a−cに類似の方法で調製した{2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、白色固体としての2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(87mg、55%)に変換した。MP:78−89℃;H−NMR(CDCl)δ 9.31(s,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.33(br s,1H),3.86(s,3H),3.40(m,3H),3.28(s,2H),3.26(m,1H),3.13(s,3H),2.97(s,3H),2.86(m,2H),2.70(m,4H),2.65(m,2H),1.87(m,3H);LC/MS(ESI+):630.32(M+H)。
(実施例1207)
2−{2−[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1170に類似の手順に従って、1196aおよび258bと同様の反応の順序によって調製した[2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体としての2−{2−[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(24mg、22%)に変換した。MP:93−101℃;H−NMR(CDCl)δ 9.35(br s,1H),8.52(d,J=8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,1H),7.51(s,1H),7.26(m,1H),6.67(br s,1H),3.88(s,3H),3.82(br s,2H),2.91(br s,2H),2.75(s,6H),1.80(br s,4H),1.45(s,6H);LC/MS(ESI+):588.29(M+H)。
(実施例1208)
2−{7−[5−クロロ−4−(6−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1208a)1186aに類似の手順に従って、3−アミノ−6−メトキシ−2−メチルアミノピリジン(Oguchi,M.ら J.Med.Chem.2000,43,3052)を、暗紫色固体としてのN(3)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−6−メトキシ−N(2)−メチル−ピリジン−2,3−ジアミン(1.15g、59%)に変換した。
1208b)1190に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよびN(3)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−6−メトキシ−N(2)−メチル−ピリジン−2,3−ジアミンを、白色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(6−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(47mg、16%)に変換した。MP:191−194℃;H−NMR(CDCl)δ 8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.55(br s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),6.03(d,J=8.0Hz,1H),4.60(q,J=4.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.26(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.95(d,J=4.8Hz,3H),2.80(m,2H),2.60(m,6H);LC/MS(ESI+):541.33(M+H)。
(実施例1209)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1190に類似の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド、および1208aに類似の方法で調製したN*3*−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−N*2*−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2,3−ジアミンを、黄褐色固体としての2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(62mg、19%)に変換した。MP:97−108℃;H−NMR(CDCl)δ 7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.55(br s,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.33(s,1H),5.91(d,J=8.1Hz,1H),4.49(q,J=4.8Hz,1H),3.83(m,2H),3.82(s,4H),3.52(m,4H),3.24(s,2H),3.17(s,3H),2.99(s,3H),2.90(d,J=4.8Hz,3H),2.80(m,2H),2.61(m,6H);LC/MS(ESI+):596.35(M+H)。
(実施例1210)
2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1170に類似の手順に従って、1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体(ラセミ体)としての2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(49mg、46%)に変換した。MP:92−104℃;H−NMR(CDCl)δ 9.42(s,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.87(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.46(s,1H),7.25(m,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(m,4H),3.43(d,J=13.4Hz,1H),2.75(s,6H),2.72(m,4H),2.59(m,2H),2.49(dd,J=10.0,13.4Hz,1H),2.32(見かけ上t,10.0Hz,1H),2.11(m,2H),1.82(m,1H),1.40(m,1H);LC/MS(ESI+):587.29(M+H)
(実施例1221)
2−[5−クロロ−2−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1221a。2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン。トリクロロ酢酸(39g、0.24mol)、硫酸(3mL、0.05mol)、および6−ニトロ−クロマン−4−オン(5.000g、0.026mol)を混合し、70℃に加熱した。アジ化ナトリウム(3.36g、0.052mol)をゆっくり加えた。生成した溶液を2時間加熱し、氷に注ぎ込んだ。標記の化合物をベージュの固体として22%収率で単離した。95%純度 LCMS:209.15(M+1) 1H NMR(400MHz,DMSO,d6)δ 10.13,(s,1H),8.06(dd,J=1.5Hz,1H),7.85−7.82(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.47−4.44m,2H),2.88−2.85(m,2H)。
実施例1221b。7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサゼピン−5−オン。実施例1221aから、灰色がかった白色固体として>90%の純度で10%の収率で得た。MP=229−230。LCMS:209.14,NMR(400MHz,DMSO,d6)δ 8.80(dd,1.3Hz,1H),8.70(bt,1H),8.26(m,1H),7.20(dd,J=1.0Hz,9.1Hz),1H,4.51−4.49(m,2H),3.47−3.45(m,2H)。
実施例1221c。2−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン。2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン(0.2g、0.001mol)が入っている水素化フラスコに、メタノール(20mL、0.5mol)を加え、次いで10% Pd/C(0.02g)を加えた。Parr装置で、20psi(約138kPa)のH下で90分間この反応混合物を振盪し、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮し、114mg(70%収率)の標記の化合物を淡黄色固体として得た。97%純度、MP=158−160。LCMS:179.19(M+1)、NMR(CDCl3)δ 7.94(bs,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.40(dd,J=2.2Hz,8.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.43−4.40(m,2H),3.58(bs,2H),2.79−2.76(m,2H)。
実施例1221d。2−[5−クロロ−2−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド。8mlの密封したチューブ中に2−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン(0.080g、0.45mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.16g、0.49mmol)、および10−カンファースルホン酸(0.11g、0.49mmol)を入れた。イソプロピルアルコール(2mL、0.03mol)を加えた。この反応液を120℃で40分間マイクロ波処理し、CHClで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(ISCOアミンカラム 0−100% EtOAcを含むヘキサン)によって精製し、標記の化合物を黄色固体として得た。LCMS:457.17(M+H)、HPLC:95%純度、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.45−7.40(m,3H),7.35−7.31(m,2H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.43(bd,4.0Hz,1H),4.42(t,J=5.8Hz,2H),2.94(d,J=4.8Hz,3H),2.81(t,J=5.6Hz,2H)。
(実施例1222)
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1222a。7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサゼピン−5−オン。(実施例1221aからの)7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサゼピン−5−オンを、実施例1221cと同様にして還元し、標記の化合物を白色固体として80%収率で得た。純度>95%、MP=165−168。LCMS:179.17、NMR(DMSO)8.09(bt,1H),6.80(d,J=2.7Hz,1H),6.73−6.71(m,1H),6.65−6.62(m,1H),4.98(bs,2H),4.07−4.04(m,2H),3.19−3.15(m,2H)。
実施例1222b。2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサゼピン−5−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1dと同様にして調製し、標記の化合物を白色固体として40%収率で得た。MP=268−269、LCMS 457.24(M+H)、HPLC純度=99%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.43(d,J=6.6Hz,2H),8.65−8.63(m,1H),8.37(t,J=5.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.75−7.69(m,2H),7.61−7.53(m,2H),7.41−7.50(m,1H),6.86(d,8.8Hz,1H),4.27(t,J=4.3Hz,2H),3.33−3.30(m,2H),2.83(d,J=3.5Hz,3H)。
(実施例1223)
3−{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル
実施例1223a。3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルを、3−(3−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルから、実施例1cと同様にして調製した。標記の化合物を黄色油状物として64%収率で単離した。LCMS(147.16(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.13(dd,J=8.0Hz,7.6Hz,1H),6.60(m,2H),6.55(s,1H),3.71(bs,2H),2.86(dd,J=7.4Hz,7.4Hz,2H),2.60(dd,J=7.4Hz,7.4Hz,2H)。
実施例1223b。3−[3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリル。3−(3−アミノ−フェニル)−プロピオニトリル(0.110g、0.000752mol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.152g、0.000828mol)、炭酸カリウム(0.125g、0.90mmol)、およびDMF(1.0mL、0.014mol)を85℃で90分間加熱した。この反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で(3回)抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を白色固体として単離した。MP=111−112。HPLC純度:95% LCMS:295.10(M+H) 1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.21(d,J=0.8Hz,1H),7.53−7.56(m,2H),7.38(dd,J=7.6Hz,7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),3.00(dd,J=7.0Hz,7.3Hz,2H),2.67(dd,J=7.4Hz,7.2Hz,2H)。
実施例1223c。3−{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリルを、3−[3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン)から、実施例1dと同様にして調製した。標記の化合物を白色発泡体状物質として単離した。純度99%(HPLC)。LCMS:462.50(M+H)。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.96(bs,1H),7.66(bs,1H),7.62(s,1H),7.28−7.26(m,2H),7.25−7.23(m,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),4.00−3.55(m,2H),2.97(t,J=6.6Hz,2H),2.69(t,J=6.0Hz,2H),2.67−2.64(m,2H),2.30−2.27(m,2H),2.18−2.08(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1224)
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1224a。1−アセチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オン。2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オン(J.Am.Chem.Soc.2004,126,3529−3533のようにして調製した)(1.00g、5.68mmol)を無水アセトニトリル(50ml)に溶解させた。無水酢酸(587μL、6.25mmol)を加え、この反応混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、エーテルで粉末にし、濾過し、標記の化合物をベージュの固体として得た(1.063g、86%)。mp 236−239℃;LCMS:m/z=219.30(M+H+)、HPLC(95%純度);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82(m,1H),7.38(m,4H),4.64(m,1H),4.29(m,1H),3.87(m,1H),2.92(m,1H),2.57(m,1H),2.26(m,1H),1.69(s,3H)。
実施例1224b。1−アセチル−8−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オン。1−アセチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オン(1.05g、4.82mmol)を、0℃でHNO3/H2SO4の1/1混合物(20ml)に加えた。生成した溶液を0℃で3時間撹拌し、16時間かけて室温まで加温した。この反応混合物を氷の上に注ぎ込み、NaOHで中和した。生成した沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、標記の化合物を淡橙色固体として得た(600mg、47%)。mp 253−256℃;LCMS:m/z=264.25(M+H+),HPLC(95%純度);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.31(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.79(m,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H)。4.65(m,1H),4.38(m,1H),4.11(m,1H),2.96(m,1H),2.61(m,1H),2.38(m,1H),1.73(s,3H)。
実施例1224c。1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンを、1−アセチル−8−ニトロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1cと同様にして、ベージュの発泡体状物質(500mg、94%)として調製した。LCMS:m/z=234.34(M+H+)、HPLC(96%純度) 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.81(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.86(s,1H)6.77(d,J=8.3Hz,1H),4.59(m,1H),4.18(m,1H),3.73(m,1H),2.87(m,1H),2.51(m,1H),2.24(m,1H),1.66(s,3H)。
実施例1224d。2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。ベージュの固体として単離した。MP:97−103。HPLC純度:95%,LCMS:512.28(M+H) H NMR:CD3OD:8.16(s,1H),7.51−7.41(m,5H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),4.79−4.75(m,1H),4.37−4.33(m,1H),3.86−3.79(m,1H),3.20−3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.73−2.71(m,1H),2.49−2.44(m,1H),1.78(s,3H)。
(実施例1225)
{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル
実施例5a。[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンおよび4−アミノフェニル酢酸ニトリルから、実施例1223bと同様にして調製した。淡黄色固体(243mg、38%)、mp=134−135、HPLC純度:94%、LCMS 279.06(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.59(s,1H)8.39(s,1H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),4.03(s,2H)。
実施例1225b。{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリルを、[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例1dと同様にして調製した。白色固体130mg(96%)、MP:163−164、HPLC純度 94%、LCMS:447.25(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.08−7−11(m,3H),7.01(s,1H),3.84(s,2H),2.67(bs,2H),2.34−2.31(m,2H),2.29−2.18(m,2H),1.58(s,2H),1.02(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1226)
{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1226a。(4−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリルを実施例1221cと同様にして還元し、(4−アミノ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.440g、53%)を淡黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.57(bs,2H)。
実施例1226b。[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルを、(4−アミノ−フェノキシ)−アセトニトリルおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例1223bと同様にして調製した。標記の生成物を、白色固体として単離した。MP 123−125、LCMS 295.06(M+H) HPLC純度 99%、H NMR CDCl3:8.21(s,1H),7.62(d,J=8.9Hz,2H),7.21(bs,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),4.80(s,2H)。
実施例1226c。{4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリルを、4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして(120℃、20分間)、白色固体(96mg、76%)として生成した。MP 133−136、LCMS 463.24(M+H) H NMR(DMSO)9.35(bs,1H),8.85(bs,1H),8.13(s,1H),7.59−7.55(m,3H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.06−7.02(m,3H),5.16(s,2H),3.80−3.48(bm,2H),2.56−2.52(m,2H),2.10−1.92(m,4H),0.94(t,J=6.8Hz,3H)。
(実施例1227)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1227a。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(0.100g、0.30mmol)を塩化メチレン(20mL、0.2mol)に溶解させ、三臭化ホウ素の1.00M 塩化メチレン溶液(2.14mL)をゆっくり加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチした。層を分離させた。不溶性の黄色固体を濾別し、MeOHに溶解させ、CH2Cl2層と合わせた。標記の生成物を、淡黄色固体(50mg、52%)として単離した。MP 210−211、LCMS純度=87%、LCMS 313.09(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.79(s,1H),9.15(s,1H),8.31(d,J=1Hz,1H),8.21(d,J=4.3Hz,1H),7.20−7.18(m,1H),7.04−7.00(m,2H),2.67(d,J=4.5Hz,3H)。
実施例1227b。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミドを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(実施例34bで調製した)から、実施例1221dと同様にして調製した。標記の生成物を、白色発泡体状物質(10mg、15%)、HPLC純度 99%として単離した。LCMS 497.09(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ :10.79(s,1H),8.06(s,1H),7.20−7.09(m,5H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.25(d,J=4.8Hz,1H),3.56(d,J=5.6Hz),3.38(s,3H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),2.97−2.75(m,10H)。
(実施例1228)
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例1221dと同様(120℃、80分)にして調製した。68mg(34%)を淡黄色発泡体状物質として得た。98% HPLC純度、LCMS 526.16(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.63(s,1H),8.11(s,1H),7.68(s,1H),7.48−7.46(m,1H),7.41(s,1H),7.35−7.33(m,2H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.69(bt1H),6.38(bs,1H),4.77−4.74(m,1H),4.26−4.20(m,1H),3.69−3.64(m,1H),3.47−3.36(m,2H),2.99−2.93(m,1H),2.66−2.60(m,1H),2.55−2.50(m,1H),1.77(s,3H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例1229)
{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル
実施例1229a (2−アミノ−フェニル)−アセトニトリル。水素化フラスコの中に3−(2−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(0.892g、0.00512mol)、メタノール(20mL、0.5mol)、および10% Pd/C(10:90、パラジウム:カーボンブラック、0.090g)を加えた。反応混合物を20psi(約138kPa)のH2下で60分間振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を橙色油状物(791mg、97%)として単離した。
実施例1229b。[3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルを、(3−アミノ−フェニル)−アセトニトリルおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例1223bと同様にして調製した。標記の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ISCO 40g 0−100% EtOAcを含むヘキサン)後にベージュの固体(144mg、40%)として単離した。91% HPLC純度、MP=155−157、LCMS 279.11(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.26(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.45(dd,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),3.82,s,1H)。
実施例1229c。{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリルを、[3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アセトニトリルおよび(実施例358aからの)8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例1dと同様にして(120℃、20分)調製した。標記の化合物を、白色発泡体状物質として単離した:99mg(69%) HPLC純度 90%、LCMS:447.25(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.39−7.30(m,2H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),3.77(s,2H),3.90−3.50(bm,2H),2.71−2.60(m,2H),2.34−2.23(m,2H),2.05−2.12(m,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1230)
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1230a。[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリル
80mlのマイクロ波用容器の中へ、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.86g、0.01mol)、(2−アミノ−フェノキシ)−アセトニトリル(1.500g、0.01mol)、およびN,N−DIEA(1.96g、0.015mol)、イソプロピルアルコール(20mL、0.3mol)を加えた。この反応液を、120℃で60分間マイクロ波処理した。生成した橙色の懸濁液を濾過し、この固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、薄桃色固体を得た(1.59g、53%)。HPLC純度 95%。
実施例1230b。{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリルを、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例12211dと同様にして(120℃、20分間)調製した。標記の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ISCO 12g、0−100% EtOAcを含むヘキサン)後に、白色発泡体状物質として単離した:67mg(61%)。HPLC純度 88%、LCMS 463.24(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.60(s,2H),7.35(s,1H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),7.21−7.05(m,4H),4.90(s,2H),3.90−3.50(bm,2H),2.71−2.60(m,2H),2.34−2.23(m,2H),2.05−2.12(m,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1231)
{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよびアセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1221dと同様にして(120℃、40分間)調製した。標記の化合物(70mg、47%)を灰色がかった白色固体として単離した。MP 233−234、LCMS 492.27(M+H)、HPLC純度 98%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.27(d,7.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.30−7.21(m,2H),7.18−7.09(m,3H),6.08(bt,J=5.1Hz,1H),4.93(s,2H),4.88−4.82(m,1H),4.39−4.33(m,1H),3.83−3.78(m,1H),3.82−3.75(m,1H),3.08−3.02(m,1H),2.81−2.74(m,1H),2.64−2.59(m,1H),1.83(s,3H)。
(実施例1232)
3−{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル
実施例1232a。3−(2−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル。水素化ナトリウム、(鉱油中の60%分散物)(0.265g)を、撹拌しながら、そして氷冷しながら、無水DMF(20mL、0.2mol)中のホスホン酸ジエチルシアノメチル(1.17g、6.6mmol)溶液に少しずつ加えた。DMF(5mL)中の2−ニトロベンズアルデヒド(1.00g、6.6mmol)の溶液を10分間かけて滴下した。5分間撹拌した後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、塩化アンモニウムで中和し、エーテルで抽出した。この有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。EおよびZ 3−(2−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルの混合物を単離した(892mg、合わせた収率=77%)。
実施例1232b。3−(2−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルを、3−(2−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリルから実施例1229aと同様にして得た。標記の生成物を橙色油状物(295mg、40%)として得た。
実施例1232c。3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−プロピオニトリルを、3−(2−アミノ−フェニル)−プロピオニトリルおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例1230aと同様にして調製した。標記の生成物を灰色がかった白色固体として得た(554mg、94%)、MP:115−116、LCMS 293.10(M+H)、HPLC純度:92%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ :8.24(s,1H),7.48−7.45(m,1H),7.39−7.36(m,3H),7.19(bs,1H),2.98(t,J=7.2Hz,2H),2.71(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例1232d。3−{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリルを、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび(実施例358aからの)8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして(120℃、40分間)調製した。83mg(76%)を白色発泡体状物質として得た。HPLC純度:90%、LCMS 461.22(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ: 8.09(s,1H),7.46−7.42(m,1H),7.41−7.31(m,4H),7.28(s,1H),7.05−6.92(m,3H),4.00−3.20(bm,2H),2.97(t,J=7.2Hz,2h),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.28−2.22(m,2H),2.22−2.2.05(m,2H),1.00(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1233)
3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル
標記の化合物を、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよびアセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1221dと同様にして(120℃、40分間)調製した。82mg(55%)を白色発泡体状物質として得た。HPLC純度:96%、LCMS 490.16(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.10(s,1H),7.59(s,1H),7.51−7.45(m,5H),7.08−7.03(m,1H),6.99−6.94(m,2H),6.09(bt,1H),4.81−4.76(m,1H),4.22−4.18(m,1H),3.453.41(m,1H),3.01(t,J=7.1Hz,2H),3.00−2.97(m,1H),2.72−2.63(m,3H),2.58−2.53(m,1H),1.76(s,3H)。
(実施例1234)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を薄黄色固体(160mg、84%)として単離した:MP 232−235、HPLC純度 95%、LCMS 524(M+H)、HMNR(CDCl3):10.68(s,1H),8.21(s,1H),7.90d,J=8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.49(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H)6.99(s,1H),6.61(s,1H),6.52(d,J=9.0Hz,1H),3.94(m,7H),3.30(m,4H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),2.12(t,J=7.2Hz,2H),1.42(s,6H)。
(実施例1235)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド
実施例1235a。7−ニトロ−1H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4−ジオン。2−アミノ−4−ニトロ−安息香酸(1.00g、0.00549mol)をTHFに溶解させた。トリホスゲン(1.63g、0.00549mol)をTHFに溶解させ、加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、H2Oで粉末にし、濾過し、アセトン中に取り込み、淡黄色固体(1.14g、99.8%)を得た。
実施例1235b。2−アミノ−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド。7−ニトロ−1H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4−ジオン(1.14g、0.00549mol)をTHF(50mL、0.6mol)に溶解させた。メチルアミンの2M THF溶液(10mL)を加えると、黄色固体が直ちに生成した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、薄橙色固体を得た。
実施例1235c。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミドを、2−アミノ−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミドおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例1223bと同様にして調製した。生成物を橙色固体(711mg、81%)として単離した。MP 241(分解)、LCMS 344.10、HPLC純度 80%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:11.72 s,1H),9.73(s,1H),8.33(s,1H),7.98(8.6Hz,1H),7.69(8.5Hz,1H),6.37(m,1H),3.11(d,J=4.8Hz,3H)。
実施例1235d。2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミドを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミドおよび7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を橙色−黄色固体として単離した。88% HPLC純度 LCMS 510.21、MP 247−248、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:11.19(s,1H),9.57(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J=6.6Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.06(s,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.30(m,1H),3.10(d,J=4.8Hz,3H),2.41(t,J=6.8Hz,2H),2.10(t,J=7.1Hz,2H),1.40(s,6H)。
(実施例1236)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドから、実施例1221dと同様にして(120℃、30分間)調製した。生成物を白色発泡体状物質(82mg、49%)として単離した。HPLC純度 90%、LCMS 467.24(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.52(bs,1H),9.08(bs,1H),7.88(bs,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.32(s,1H),6.95bs,1H),6.67(bs,1H),6.31−6.28(m,1H),6.18−6.16(m,1H),4.26(t,J=7.6Hz,1H),3.05(s,1H),2.94(s,1H),2.65(d,J=8.0Hz,1H),2.56−2.50(m,1H),2.47−2.36(m,1H),2.17−2.10(m,3H),1.54(d,J=8.8Hz,1H),1.42(s,6H)。
(実施例1237)
3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−プロピオニトリルおよび1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(29mg、19%)として単離した。LCMS 506.22(M+H)、HPLC純度:90%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.33(d,J=7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(d,J=11.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.17−7.11(m,2H),7.08−7.04(m,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.33−6.31(m,1H),4.87−4.82(m,1H),4.39−4.32(m,3H),3.86−3.81(m,1H),3.09−3.02(m,1H),2.93(t,J=6.1Hz,2H),2.80−2.74(m,1H),2.64−2.60(m,1H),1.83(s,1H)。
(実施例1238)
3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−プロピオニトリルおよび8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(96mg、56%)として単離した。95% HPLC純度 LCMS 477.24(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.07−8.05(m,2H),7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.14−7.08(m,2H),7.01(t,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),4.24(t,J=7.9Hz,2H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.46(t,J=6.8Hz,2H),2.12(t,J=6.6Hz,2H),1.42(s,6H)。
(実施例1239)
4−アミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド(0.050g、0.1mmol);鉄(0.03g、0.5mmol)、およびHCl(2mL、0.06mol)をバイアル中で混合し、50℃で30分間加熱した。所望の生成物への約50%変換率を観察した。さらに60分後にも、さらなる変換は起こらず、副生成物の生成が始まった。この反応混合物をNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を白色固体(5mg、10%)として得た。MP=265(分解)、LCMS:480.23、HPLC純度 99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.73(s,1H),8.11(s,1H),8.10(m,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.08(s,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.33(m,1H),3.92(s,2H),3.01(d,J=4.7Hz,3H),2.40(m,2H),2.13(m,2H),1.41(s,6H)。
(実施例1240)
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を灰色がかった白色固体(298mg、36%)として単離した。MP=99−100、LCMS 479.23(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.45(d,J=7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.62(s,1H),7.38−7.33(m,2H),7.21(d,8.0Hz,1H)7.13−7.72(m,4H),4.87(s,2H),3.56(t,J=5.7Hz,2H),3.39(s,3H),2.97−2.90(m,4H),2.79−2.2.73(m,6H)。
(実施例1241)
2−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトアミド
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル(0.100g、0.2mmol)およびNaOH(1mL、0.05mol)(50%溶液)および水(1mL)を100℃で16時間加熱した。生成した沈殿物を反応混合物から濾過した。生成物を白色固体(20mg、19%)として単離した。MP=123−125。LCMS 497.22(M+H)、HPLC純度 99+%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.66(m,1H),9.38(s1H),8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.90d,1H),7.50(m,2H),7.46(s,1H),7.31(d,1H),7.16(m,1H),7.02(m,3H),4.55(s,2H),3.73(m,2H),3.64(m,2H),3.38(m,2H),3.34(s,3H),3.15−2.88(m,5H),2.68(m,1H)。
(実施例1242)
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−酢酸
実施例1231から:白色固体(7mg、7%)として単離した。MP=198−199。LCMS 498.15(M+H)、HPLC純度 99+%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 13.20(s,1H),9.70(s,1H),9.44(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),8.10(m,1H),7.56(s,1H),7.35(d,1H),7.13(m,2H),7.07(m,2H),4.80(s,2H),3.70(m,2H),3.63(m,2H),3.34(m,2H),3.32(s,3H),3.20−2.90(m,5H),2.76(m,1H)。
(実施例1243)
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(62mg、55%)として単離した。LCMS:542.20(M+H)、HPLC純度:100%、MP:202−204。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 10.34(s,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.55−7.49(m,2H),7.43−7.34(m,2H),7.28−7.27(m,2H),3.66−3.63(m,2H),3.26−3.22(m,1H),2.35−2.32(m,2H),2.12−2.06(m,2H),1.38−1.34(m,12H),1.10(t,J=7.3Hz,3H)。
(実施例1244)
4−アセチルアミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1244a。4−アミノ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド(0.248g、0.72mmol)、鉄(0.202g、3.62mmol)、およびHCl(3mL、0.1mol)を50℃で1時間加熱した。この反応混合物をNaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。この懸濁液を濾過し、生成した固体をCH2Cl2およびEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、135mg(60%)の標記の化合物を得た。
実施例1244b。4−アセチルアミノ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド。4−アミノ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(0.135g、0.000432mol)、無水酢酸(0.0428mL、0.000454mol)、THF(5mL、0.06mol)および酢酸(0.024mL、0.43mol)を室温で16時間、撹拌した。生成物を白色沈殿物(80mg、52%)として単離した。
実施例1244c。4−アセチルアミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび4−アセチルアミノ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色粉末(27mg、35%)として単離した。MP>300、LCMS:522.21(M+H)、HPLC純度 100%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 11.60(s,1H),9.99(s,1H),9.39(s,1H),9.27(s,1H),8.61(d,J=4.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.72−7.68(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),2.78(d,J=3.9Hz,3H),2.15−2.13(m,2H),2.03(s,3H),1.98−1.96(m,2H)。
(実施例1245)
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル
実施例1245a。(2−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル。1口丸底フラスコに、2−アミノ−3−メチル−フェノール(1.00g、0.00812mol)、クロロアセトニトリル(0.617mL、0.00974mol)、K2CO3(1.35g、9.7mmol)、およびアセトン(15mL、0.20mol)を加えた。この反応混合物を、50℃で4時間加熱し、濾過し、濃縮し、標記の生成物(670mg、51%)を得た。LCMS 163(M+H)。
実施例1245b。[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−アセトニトリルを、(2−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリルおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから、実施例1230aと同様にして調製した。標記の生成物を灰色がかった白色固体(365mg、29%)として得た。MP:134−136、LCMS 309.07(M+H)、HPLC純度 75%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.31−7.27(m,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.79(s,2H),2.27(s,3H)。
実施例1245c。(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリルを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−アセトニトリルから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色発泡体状物質(60mg、45%)として単離した。LCMS 493.18(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.04(s,1H),7.32−7.28(m,1H),7.11−7.08(m,2H),7.03(s,1H),6.96−6.93,(m,2H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.70(s,2H),3.55(dd,J=5.6Hz,2H),3.38(s,3H),2.85−2.81(m,2H),2.75(dd,J=5.6Hz,2H),2.72−2.67(m,6H),2.28(s,3H)。
(実施例1246)
{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−アセトニトリルから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(104mg、76%)として単離した。MP:210−214、LCMS 506.15(M+H)、HPLC純度 97%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.65−9.63(m,1H),8.83−8.85(m,1H),8.15(s,1H),7.6307.61(m,1H),7.36−7.32(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),5.11(s,2H),2.58−2.54(m,2H),4.15−4.11(m,1H),3.60−3.52(m,1H),2.85−2.81(m,1H),2.28−2.24(m,1H),2.16(s,3H),1.60(s,3H)。
(実施例1247)
{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−フェノキシ]−アセトニトリルから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(91mg、62%)として単離した。LCMS 535.20(M+H)、MP 225−228、HPLC純度 93%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.70−9.64(bs,1H),9.07−9.03(bs,1H),8.18(s,1H),7.35−7.30(m,2H),7.19−7.17(m,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),5.08(s,2H),3.62−3.58m,2H),3.52−3.49(m,2H),3.21(s,3H),2.17(s,2H),2.09−2.06(m,2H),1.90−1.87(m,2H),1.21(m,6H)。
(実施例1248)
8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(36mg、32%)として単離した。MP=209−210、LCMS 514.09(M+H)、HPLC純度 91%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.39(s,1H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.63−7.58(m,2H),7.32−7.25(m,3H),7.05−7.03(m,1H),3.75−3.65(m,2H),3.10(s,3H),2.37−2.27(m,2H),2.08−2.04(m,2H),1.35(s,6H),1.20(t,J=9.8Hz,3H)。
(実施例1249)
5−クロロ−N(4)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(34mg、31%)として単離した。LCMS 504.08(M+H)、MP 184−188、HPLC純度、99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.70(s,1H),10.25(s,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.58−7.54(m,1H),7.50−7.42(m,2H),7.34(s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),3.98−3.88(m,2H),3.85−3.78(m,2H),3.65−3.50(m,2H),3.37(s,5H),2.92(s,3H),2.98−2.80(m,4H)。
(実施例1250)
7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−アミン実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(63mg、58%)として単離した。LCMS:501.11(M+H)、HPLC純度 99%、MP 105−109、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.01(s,1H),10.27(s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.08(d,J=7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.57−7.44(m,4H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),3.35(s,3H),3.14(s,3H),2.34(t,J=7.0Hz,2H),2.07−2.03(m,2H),1.24(s,6H)。
(実施例1251)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
実施例1251a。1−フルオロ−3−イソプロピルスルファニル−2−ニトロ−ベンゼン。1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(5.00g、31.4mmol)をエタノール(25mL、430mmol)中で撹拌し、5分間かけて数回に分けてナトリウム 2−プロパンチオラート(3.08g、31.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。
実施例1251b。1−フルオロ−2−ニトロ−3−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼン。H2O2の8M 水溶液(4.4mL)を、酢酸(10mL、0.2mol)中の1−フルオロ−3−イソプロピルスルファニル−2−ニトロ−ベンゼン(6.76g、0.031mol)の溶液に加え、この反応液を100℃で16時間加熱したHPLC。さらに2.5当量のH2O2を加えた。反応混合物を冷却し、氷に加えると、このとき生成物が沈殿し、これを濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。
実施例1251c。2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミンを、1−フルオロ−2−ニトロ−3−(プロパン−2−スルホニル)−ベンゼンから実施例1cと同様にして調製した;白色固体として単離した。
実施例1251d。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン。DMF(10mL、0.1mol)中の2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミン(3.10g、14mmol)を0℃で水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(1.14g)で処理し、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.80mL、0.0157mol)を加えた。この反応液を0℃で30分間撹拌し、室温まで加温し、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。生成物を灰色がかった白色固体(3.24g、62%)として単離した。MP 192−193、LCMS 365.97(M+H)、HPLC純度 97%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.53−7.50(m,2H),3.10−3.00(m,1H),1.28(d,J=5.8Hz,6H)。
実施例1251e。8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1251dと同様にして(120℃、60分間)調製した。標記の化合物を灰色がかった白色固体(68mg、48%)として単離した。LCMS 534.13(M+H)、HPLC純度 98%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.17(d,J=8.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.58−7.54(m,2H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),6.76(s,1H),3.10−3.02(m,1H),2.38(dd,J=6.7Hz,2H),2.08(dd,J=7.0Hz,2H),1.38(s,6H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例1252)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(12mg、8%)として単離した。LCMS 562.18(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J=7.1Hz),7.49−7.42(m,3H),7.20(d,J=6.5Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),6.99(s,1H),3.75−3.65(bs,2H),3.13−3.03(m,1H),2.29−2.24(m,2H),1.67−1.61(m,2H),1.33(s,6H),1.25(d,J=6.7Hz,6H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
(実施例1253)
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を淡色の発泡体状物質(32mg、22%)として得た。LCMS:550.09(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.11(d,J=11.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.83−7.81(m,1H),7.49−7l44(m,3H),7.11−7.08(m,2H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),3.60.3.56(m,2H),3.37(s,3H),3.10.−3.00(m,1H),2.88−2.74(m,8H),2.08−2.06(m,2H),1.22(d,J=6.7Hz,6H)。
(実施例1254)
7−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を灰色がかった白色固体(69mg、48%)として単離した。LCMS 534.14(M+H)、HPLC純度 95%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 10.96(s,1H),9.11(s,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.66−7.62(m,1H),7.54−7.49(m,2H),7.26(d,2H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),4.08−4.00(m,1H),2.35(dd,J=6.9Hz,2H),2.05(dd,J=7.3Hz,2H),1.30(s,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例1255)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を薄灰色固体(50mg、37%)として単離した。LCMS 506.11(M+H)、HPLC純度 94%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.62−7.59(m,2H),7.32−7.38(m,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J−8.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.10−3.00(m,1H),2.73(dd,J=7.1Hz,2H),2.34(dd,J=7.2Hz,2H),2.20(dd,J=6.8Hz,2H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。
(実施例1256)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−ベンズアミド
実施例1256a。2−アミノ−3−フルオロ−ベンズアミド。1,4−ジオキサン(25mL、0.32mol)中の8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2.00g、0.0110mol)の混合物を、アンモニア(20mL、0.5M ジオキサン溶液)で処理し、60℃に2時間加温した(ドライアイスコールドフィンガー)。さらなるアンモニア(20mL)を加え、60℃で1時間後、溶媒をエバポレートし、標記の化合物を得た。
実施例1256b。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドを、2−アミノ−3−フルオロ−ベンズアミドおよび2,4,5トリクロロピリミジンから、実施例1230aと同様にして調製した。生成物を灰色がかった白色固体として単離した。
実施例1256c。2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−ベンズアミド。標記の化合物を、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物をモスグリーンの固体(86mg、69%)として単離した。HPLC純度 90%、LCMS 443.03(M+H)、H NMR(DMSO)9.92(bs,1H),9.82(bs,1H),9.32(s,1H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.47−7.38(m,3H),7.15−7.13(m,1H),6.99−6.90(m,2H)。2.60−2.56(m,2H),2.07−2.03(m,4H)。
(実施例1257)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を橙色固体(29mg、21%)として単離した。LCMS 487.20(M+H)、MP 128−134、HPLC純度 90%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.37(s,1H),9.22(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.52−7.43(m,3H),7.21(s,1H),7.13−7.10(m,1H),6.83−6.80(m,1H)。
(実施例1258)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド
実施例1258a。1−フルオロ−3−メチルスルファニル−2−ニトロ−ベンゼンを、1,3−ジフルオロニトロベンゼンおよびナトリウム メチルメルカプチドから、実施例1251aと同様にして調製した(1.513g、26%)。
実施例1258b。1−フルオロ−3−メタンスルホニル−2−ニトロ−ベンゼンを、1−フルオロ−3−メチルスルファニル−2−ニトロ−ベンゼンから実施例1251bと同様にして調製した(1.449g、82%)。
実施例1258c。2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミンを、1−フルオロ−3−メタンスルホニル−2−ニトロ−ベンゼンから、実施例1251cと同様にして調製した(1.26g、99%)。
実施例1258d。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンを、2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミンおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから、実施例1251dと同様にして調製し、橙色固体(1.38g、62%)を得た。MP 212−215、HPLC純度 95%、LCMS 338(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J=2.7Hz,1H),7.90−7.87(m,2H),3.01(s,3H)。
実施例1258e。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミドを、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(64mg、48%)として単離した。MP 197−199、LCMS 506.10(M+H)、HPLC純度 95%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 10.53(s,1H),8.72(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.74−7.70(m,1H),7.65−7.62(m,1H),7.25−7.23(m,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),3.05(s,3H),2.37−2.34(m,2H),2.10−2.06(m,2H),1.38(s,6H)。
(実施例1259)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(32mg、22%)として単離した。MP=217−218、LCMS:534.09(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ (8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.55−7.46(m,4H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),3.75−3.73(m,2H),2.99(s,3H),2.29−2.26(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.33(s,6H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
(実施例1260)
7−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色固体(35mg、26%)として単離した。MP 178−180、LCMS 506.06(M+H)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.78(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.79−7.75(m,1H),7.71−7.69(m,1H),7.30(s,1H),7.27−7.25(m,1H),6.54(d,J=8.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.11−2.07(m,2H),1.92−1.89(s,2H),1.20(s,6H)。
(実施例1261)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を灰色がかった白色固体(52mg、41%)として単離した。MP=242−245、LCMS 478.05(M+H)、HPLC純度 93%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.50(s,1H),9.19(s,1H),8.89(s,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.75−7.72(m,1H),7.67−7.64(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.21(s,3H),2.55−2.51(m,2H),2.07−2.04(m,4H)。
(実施例1262)
5−クロロ−N(4)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(35mg、25%)として単離した。HPLC純度 99%、LCMS 522.17(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.14(s,1H),7.89−7.87(m,1H),7.86(s,1H),7.50−7.47(m,2H),7.10−7.07(m,3H),6.89(d,J=7.7Hz,1H),3.56−3.53(m,1H),3.38(s,3H),2.98(s,3H),2.85−2.69(m,10H)。
(実施例1263)
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル
1263a)3−[(3−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル。1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(3.55g、0.0223mol)、3−メチルアミノ−プロピオニトリル(1.88g、0.0223mol)、K2CO3(3.39g、0.0245mol)、およびDMF(40mL、0.4mol)を50℃で72時間加熱した。
1263b)3−[(2−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリルを、3−[(3−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリルから実施例1221cと同様にして調製し、淡橙色油状物(2.81g、79%)として得た。LCMS 194.16(M+H)。
1263c)3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルを、3−[(2−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリルおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから、実施例1251dと同様にして調製し、標記の化合物を灰色がかった白色固体として得た。MP 109−111。HPLC 95%純度 LCMS 342.05(M+H)。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.28−7.26(m1H),7.11(s,1H),6.99−6.94(m,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),2.75(s,3H),2.53(t,J=6.7Hz,2H)。
1263d)3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリルを、3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルおよび8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。生成物を白色凍結乾燥物(lyophilate)(27mg,36%)として得た。HPLC純度 99%、LCMS 510.15(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.03(s,1H),7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.53−7.49(m,1H),7.30−7.26(m,2H),7.18−7.13(m,2H),7.07−7.03(m,2H),3.29(t,J=6.3Hz,2H),2.74(s,3H),2.53(t,J=6.3Hz,2H),2.37(t,J=6.2Hz,2H),2.10(t,J=7.0Hz,2H),1.36(s,6H)。
(実施例1264)
3−({2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色凍結乾燥物(82mg、61%)として単離した。HPLC 99%純度、LCMS 538.20(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.10(s,1H),7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.44(s,1H),7.38−7.32(m,1H),7.21(m,2H),6.99−6.92(m,2H),3.70−3.60(m,2H),3.26(t,J=6.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.52(t,J=6.4Hz,2H),2.24−2.20(m,2H),2.10−1.98(m,2H),1.32(s,6H),1.09(t,J=7.4Hz,3H)。
(実施例1265)
3−({2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を灰色がかった白色凍結乾燥物(56mg、43%)として単離した。99%純度 LCMS 526.21(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.20(bs,1H),11.8(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.44−7.42(m,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.03−6.98(m,2H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),3.83−3.79(m,4H),3.50−3.40(m,4H),3.37(s,3H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),2.99−2.83(m,3H),2.71(s,3H),2.66−2.60(m,1H),2.50(t,J=6.3Hz,2H)。
(実施例1266)
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルおよび87−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色凍結乾燥物(67mg、53%)として単離した。99%純度 LCMS (510.19 M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.00(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.42−7.37(m,3H),7.02−6.97(m,2H),6.66(d,J=9.0Hz,1H),3.28(t,J=6.4Hz,2H),2.73(s,3H),2.53(t,J=6.6Hz,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.06(t,J=6.9Hz,2H),1.27(s,6H)。
(実施例1267)
3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル
標記の化合物を、3−{[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリルおよび7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色凍結乾燥物(40mg、33%)として得た。99%純度、LCMS(510.19 M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.00(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.42−7.37(m,3H),7.02−6.97(m,2H),6.66(d,J=9.0Hz,1H),3.28(t,J=6.4Hz,2H),2.73(s,3H),2.53(t,J=6.6Hz,2H),2.36(t,J=6.8Hz,2H),2.06(t,J=6.9Hz,2H),1.27(s,6H)。
(実施例1268)
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1268a。4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノール。フラン、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシ−(4.72g、0.0357mol)を、酢酸(200mL、3mol)中の2−アミノ−4−ニトロフェノール(5.00g、0.0324mol)に滴下し、この反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに取り込み、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、淡黄色油状物(4.51g、68%)として得た。
実施例1268b。(4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノール(13.39g、0.066mol)、K2CO3(10.9g、0.08mol)、アセトン(400mL、5mol)、およびブロモ酢酸エチル(8.00mL、0.07mol)を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、黄色油状物にまで濃縮した。この油状物は固化した。生成した残渣を高真空ロータリーエバポレータのもとで60℃に加熱し、残留するブロモ酢酸エチルを除去した。15.36g(81%)の黄色固体を得た。
実施例1268c。(4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノキシ)−酢酸。(4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(15g、0.052mol)、THF(100mL、1mol)、および水酸化ナトリウム(10mL、0.5mol)を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を中和し、EtOAcで抽出した。この有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、10.92g(80%)の黄色油状物を得た。この黄色油状物は、静置している間に固化した。
実施例1268d。9−ニトロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オン。PCl5(1.30g、6.25mmol)をCH2Cl2(40mL、0.6mol)中の(4−ニトロ−2−ピロール−1−イル−フェノキシ)−酢酸(1.5g、5.7mmol)にゆっくり加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ込み、1N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。LCMS 245.10(M+H)。
実施例1268e。9−アミノ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オンおよび6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンを、9−ニトロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オンから、実施例1221cと同様にして調製した。9−アミノ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オン(100mg、37%)=灰色がかった白色固体、MP=160−162、HPLC純度 96%、LCMS 215.16(M+H)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 7.53(s,1H),7.11(t,J=1.5Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.52−6.49(m,2H),5.22(s,2H),4.60(s,2H)。6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミン(130mg,52%)=灰色がかった白色固体 MP=108−110、HPLC純度 95%、LCMS 201(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 6.95(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=2.3Hz,1H),6.41−6.38(m,1H),6.15−6.13(m,2H),5.33(d,J=4.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.75−4.73(m,1H),4.40−4.36(m,1H),4.02−3.97(m,1H)。
実施例1268f。2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、9−アミノ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−4−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1223cと同様にして調製した。生成物を黄褐色沈殿物として得た。MP 223−225(分解) LCMS 493.09(M+H)、HPLC純度 95%、1H−NMR(DMSO−D6,400MHZ)Δ 9.56(s,1H),9.48(s,1H),8.52(d,J=4.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.68(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.17−7.10(m,2H),7.08(s,1H),6.53(d,J=2.5H,1H),4.67(s,2H),2.73(d,J=4.5Hz,3H)。
(実施例1269)
2−[5−クロロ−2−(6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1223cと同様にして調製した。生成物を黄褐色固体として得た。LCMS 479.10(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.38(s,1H),9.35(s,1H),8.52(bd,1H),8.20(s,1H),7.46(m,2H),7.39−7.32(m,3H),7.26(s,1H),7.03(s,2H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),6.54(d,J=5.9Hz,1H),6.29(m,1H),6.21(s,1H),6.06(d,J=5.9Hz,1H),2.73(d,J=4.3Hz,3H)。
(実施例1270)
2−[5−クロロ−2−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1270a。(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(3.90g、0.0191mol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.26mL、0.0229mol)、トリエチルアミン(3.19mL、0.0229mol)およびDMF(330mL、4.3mol)を室温で72時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。標記の化合物を白色固体(1.90g、33%)として得た。
実施例1270b。(5,5−ジメチル−2−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.90g、0.00624mol)、THF(100mL、1mol)、および2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン(2.58g、6.4mmol)を室温で16時間撹拌した。標記の化合物を、白色固体として得た(1.54g、77%)、LCMS 321.21(M+H)。
実施例1270c。(5,5−ジメチル−2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5,5−ジメチル−2−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.54g、0.00480mol)、ヨウ化メチル(0.314mL、0.00505mol)、炭酸カリウム(0.730g、0.00529mol)、およびアセトン(100mL、2mol)を室温で48時間撹拌した。標記の化合物を透明な油状物(1.281g、80%)として単離した。
実施例1270d。[2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。(5,5−ジメチル−2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−1−ベンゾアゼピン−8−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.281g、3.8mmol)、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.542mL、5mmol)、およびEtOH(100mL、2mol)を還流状態で2時間加熱し、室温で72時間撹拌した。LCMS 392(M+H)。
実施例1270e。6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミン。[2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの上記の溶液に濃HCl(25ml)を加え、80℃で16時間加熱を続けた。生成物 LCMS=228.20(M+H)。
実施例1270f。2−[5−クロロ−2−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1223cと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(64mg、42%)として単離した。LCMS 506.22(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.69(s,1H),9.38(s,1H),8.47(m,1H),8.23(s,1H),7.80(d,J=6.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.23(m,2H),2.92(m,2H),2.74(d,J=4.4Hz,3H),2.15(m,2H)。
(実施例1271)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1271a。3−ヨード−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン。塩化メチレン(54mL、0.84mol)、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(4.00g、0.0171mol)を0℃に冷却し、TMEDA(7.73mL、0.05mol)で処理し、次いでTMSI(7.29mL、0.05mol)を滴下して処理した。この混合物を0℃で60分間撹拌し、その後固体のヨウ素(6.50g、0.0256mol)を一度に加え、この混合物を0℃で60分間撹拌した。この反応液を10% Na2S2O3でクエンチした。標記の化合物をベージュの固体(5.43g、88%)として単離した。LCMS 361(M+H)。
実施例1271b。3−アジド−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン。3−ヨード−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(5.367g、0.015mol)、アジ化ナトリウム(6.49g、0.1mol)、およびDMF(100mL、2mol)を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、生成したベージュの沈殿物を濾過した。
実施例1271c。3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン。3−アジド−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(3.10g、10.3mmol)、トリフェニルホスフィン樹脂(12g、11.55mmol)、THF(120mL、1400mmol)および水(0.9mL、50mmol)を混合し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。生成物をベージュの固体として単離した(HPLC純度>98%)。
実施例1271d。N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド。3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(4.10g、0.0164mol)、塩化メチレン(200mL、3mol)、ピリジン(3.99mL、0.0493mol)、および無水トリフルオロ酢酸(3.48mL、0.0247mol)を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を10% クエン酸で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を灰色がかった白色固体として単離した。
実施例1271e。N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドから、実施例1224cと同様にして調製した。LCMS 316.15(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22,(s,1H),7.59 d,J=6.1Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),6.56(dd,J=1.0Hz,8.5Hz,1H),6.31(s,1H),4.58−4.52(m,1H),3.75(s,2H),2.64−2.59(m,1H),1.92(t,J=12.1Hz,1H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。
実施例1271f。2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例12211dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(73mg、25%)として単離した。HPLC純度 99%、LCMS 594.24(M+H)、H NMR(DMSO)9.73(s,1H),9.60(d,J=7.8Hz,1H),9.43(s,1H),9.37(s,1H),8.50(d,J=4.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.48−7.44(m,2H),7.35−7.30(m,2H),7.18(s,1H),7.10(d,J=8.9Hz,1H),4.27−4.20(m,1H),2.73(d,J=4.2Hz,3H),2.18−2.12(m,2H),1.35(s,3H),1.26(s,3H)。
(実施例1272)
2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(355mg、0.000598mol)、NH4OHの1M メタノール溶液(2mL)、およびTHF(50mL、0.6mol)を混合した。2mLの50% NaOHを加え、2時間撹拌した。生成物を白色固体(244mg、82%)として単離した。LCMS 498.22(M+H)、HPLC純度 94%、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.90(bs,1H),8.05(s,1H),7.93(bs,1H),7.63(bs,1H),7.44−7.39(m,2H),7.35−7.31(m,2H),7.28−7.26(m,2H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.71(bs,1H),3.40−3.37(m,1H),2.93(d,J=4.7Hz,3H),2.31−2.27(m,1H),1.99−1.96(m,2H),1.88−1.85(m,1H),1.38(s,3H),1.28(s,3H)。
(実施例1273)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
実施例1273a。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−アミンを、2,4,5−トリクロロ−ピリミジンおよび2−フルオロ−6−メトキシアニリンから、実施例1230aと同様にして調製した。標記の生成物を灰色がかった白色固体(3.80g、62%)として得た。MP=133−135。LCMS 289.03(M+H)、HPLC純度=94%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.24(s,1H),8.35(s,1H),7.39−7.35(m,1H),7.00−6.91(m,2H),3.80(s,3H)。
実施例1273b。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノール。1口丸底フラスコに、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−アミン(3.676g、0.013mol)およびCH2Cl2(54mL、0.85mol)を加えた。この反応混合物を−78℃に冷却し、BBr3の1.00M CH2Cl2溶液(51.0mL)を滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、6時間撹拌し、H2Oでクエンチした。標記の化合物を灰色がかった白色固体として得た(3.497g、81%)。HPLC純度 99%、LCMS 274.08(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 10.37(s,1H),9.13(s,1H),8.33(s,1H),7.22−7.16(m,1H),6.79−6.72(m,2H)。
実施例1273c。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミン。氷浴で0℃に冷却したCH2Cl2(10mL、200mmol)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノール(0.250g、0.912mmol)、3−ヒドロキシTHF(88.5μL、1.09mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.383g、1.46mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.336g)を16時間かけてゆっくりと加えた。標記の化合物を白色発泡体状物質(207mg、66%)として単離した。LCMS 344.05(M+H)、HPLC純度 97.5%、H NMR CDCl3:8.21(s,1H),7.25−7.22(m,1H),6.87(dd,J=8.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),4.98(bt,1H),3.98−3.96(m,1H),3.91−3.87(m,3H),2.26−2.23(m,1H),2.14−2.11(m,1H)。
実施例1273d。8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(66mg、51%)として単離した。LCMS 485.09(M+H)、HPLC純度 99%。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.99(s,1H),7.92(s,1H),7.52−7.49(m,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),7.11−7.06(m,2H),7.01(s,1H),6.93(dd,J=9.3Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),4.96(s,1H),3.90−3.86m,4H),2.74−2.70(m,4H),2.35−2.29(m,3H),2.28−2.21(m,3H),2.09−2.06(m,1H)。
(実施例1274)
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(60mg、42%)として単離した。HPLC純度 99%、LCMS=528.17(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.79(s,1H),7.92(s,1H),7.42−7.38(m,2H),7.24−7.19(m,2H),6.95−6.91(m,2H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),4.92(s,1H),3.87−3.80(m,8H),3.45−3.40(m,7H),2.90−2.80(m,3H),2.65−2.55(m,1H),2.30−2.24(m,1H),2.22−2.10m,1H)。
(実施例1275)
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1275a。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アミンを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノールおよび(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−メタノールから、実施例1273cと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(270mg、83%)として単離した。MP=115−116、純度=96%、LCMS 358.48(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.25−7.22(m,1H),6.86−6.82(m,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.00−3.97(m,2H),3.83−3.76(m,3H),3.63−3.58(m,1H),2.67−2.63(m,1H),2.07−2.01(m,1H),1.68−1.64(m,1H)。
実施例1275b。5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(90mg、62%)として単離した。HPLC純度=99%、LCMS=542.21(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.63(bs,1H),9.28(s,1H),8.49(s,1H),8.09(s,1H),7.40−7.34(m,1H0,7.26(s,1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7.02−6.93(m,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),3.92−3.85(m,2H),3.71−3.69(m,1H),3.63−3.52(m,6H),3.41−3.23(m,7H),3.12−2.82(m,6H),1.82−1.77(m,1H),1.50−1.46(m,1H)。
(実施例1276)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(65mg、49%)として単離した。HPLC純度=94%、LCMS=498.20(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.47(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.14(s,1H),7.34−7.31(m,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.94−6.90(m,2H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),3.94−3.85(m,2H),3.55−3.51(m,3H),3.32−3.28(m,1H),2.55−2.51(m,2H),2.07−2.01(m,4H),2.94−2.84(m,1H),1.49−1.43(m,1H),1.05−1.03(m,1H)。
(実施例1277)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1277a。2−アミノ−3,5−ジフルオロ−安息香酸を、3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−安息香酸から実施例1224cと同様にして調製した。標記の化合物を灰色がかった白色固体(1.70g、99%)として単離した。LCMS 174.02(M+H)。
実施例1277b。2−アミノ−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド。2−アミノ−3,5−ジフルオロ−安息香酸(1.70g、0.01mol)をTHF(100mL、1mol)に溶解させた。トリホスゲン(2.91g、0.01mol)をTHF(10mL)に溶解させ、加えた。生成した溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成した残渣をH2O中で超音波処理した。灰色がかった白色沈殿物を濾過し、アセトンに取り込み、減圧下で濃縮した。生成した固体をTHFに溶解させ、メチルアミンの2M THF溶液(15mL)を加えた。白色沈殿物が直ちに生成した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。標記の化合物を白色固体(1.099g、60%)として単離した。LCMS=187(M+H)。
実施例1277c。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド。2−アミノ−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド(1.099g、0.006mol)およびNMP(6mL、0.06mol)の溶液にDIEA(1.23mL、7.8mmol)を加え、次いで2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.812mL、7.1mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間加熱した。標記の化合物を灰色がかった白色固体(1.10g、56%)として単離した。MP=220−221、HPLC純度=95%、LCMS=333.38(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.94(s,1H),8.22(s,1H),7.12−7.06(m,2H),6.17(s,1H),2.99(s,3H)。
実施例1277d。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(91mg、58%)として単離した。HPLC純度 99%、LCMS 517.14(M+H)、1H−NMR(DMSO−D6,400MHZ)Δ 9.66(s,1H),9.33(s,1H),9.01(s,1H),8.48(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.60−7.58(m,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.95(8.1Hz,1H),3.69−3.67(m,2H),3.57−3.54(m,2H),3.44−3.42(m,2H),3.408(s,3H),3.20−3.17(m,2H),3.10−3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.79−2.70(m,2H)。
(実施例1278)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物をベージュの固体(136mg、82%)として単離した。MP=250−252(分解)、HPLC純度=93%、LCMS=473.14(M+H)、H NMR(DMSO),9.54(bs,1H),9.38(s,1H),9.28(s,1H),8.52(d,J=4.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.53(dd,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),2.72(d,J=4.0Hz,3H),2.59−2.56(m,2H),2.09−2.03(m,4H)。
(実施例1279)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(67mg、24%)として単離した。LCMS 564.12(M−C3NH4)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.71(bs,1H),9.60(d,J=7.9Hz,1H),9.43(bs,1H),9.20(s,1H),8.93(bt,1H),7.50−7.47(m,2H),7.37−7.34(m,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),4.26−4.22(m,4H),4.03−3.99(m,2H),2.18−2.13(m,2H),1.35(s,3H),1.26(s,3H)。
(実施例1280)
2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1272と同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(19mg、70%)として単離した。LCMS 522.21(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.58(bs,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.30−7.28(m,2H),7.21−7.18(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.15−4.09(m,1H),3.97−3.93(m,1H0,3.36−3.39(m,1H),2.30−2.25(m,1H),1.87−1.81(m,2H),1.38(s,1H),1.29(s,3H)。
(実施例1281)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
実施例1281a。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミンを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノールおよびテトラヒドロ−ピラン−4−オールから、実施例1273cと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(274mg、84%)として得た。HPLC純度 97%、LCMS 360.09(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.25−7.21(m,1H),6.87−6.77(m3H),4.58−4.55(m,1H),3.89−3.84(m,2H),3.61−3.56(m,2H),2.06−2.01(m,2H),1.80−1.72(m,2H)。
実施例1281b。8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(80mg、60%)として単離した。HPLC純度 99%、LCMS 498.21(M+H)、1H−NMR(DMSO−D6,400MHZ)Δ 9.47(s,1H),9.13(s,1H),8.77(s,1H),8.15(s,1H),7.33−7.30(m,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.93−6.89(m,2H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.61−4.59(m,1H),3.603.56(m,2H),3.37−3.33(m,2H),2.55−2.52(m,2H),2.07−2.03(m,4H),1.78−1.74(m,2H),1.48−1.45(m,2H)。
(実施例1282)
5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(70mg、48%)として単離した。LCMS 542.26(M+H)、HPLC純度 99%、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.71(bs,1H),9.35(s,1H),8.57(s,1H),8.13(s,1H),7.39−7.36(m,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.95(dd,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),4.64−4.60(m,1H),3.71−3.69(m,2H),3.60−3.58(m,2H),3.36−3.33(m,4H),3.33(s,3H),3.15−2.85(m,6H),1.84−1.80(m,2H),1.51−1.47(m,2H)。
(実施例1283)
8−{4−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
実施例1283a。[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノールおよび3−ベンジルオキシ−プロパン−1−オールから、実施例1283cと同様にして調製した。標記の化合物を白色発泡体状物質(247mg、46%)として単離した。HPLC純度=95%。LCMS 424.13(M+H)、H NMR 8.15(s,1H),7.25−7.21(m,1H),6.82−6.77(m,2H),6.71(s,1H),6.36−6.32(m,5H),4.48(s,2H),4.16−4.13(m,2H),3.57−3.53(m,2H),2.07−2.02(m,2H)。
実施例1283b。8−{4−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンおよび8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(25mg、17%)として単離した。HPLC 99%純度、LCMS:564.25(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.41(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),7.33−7.23(m,4H),7.19−7.15(m,3H),6.98−6.89(m,3H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.26(s,3H),4.06−4.03(m,2H),3.34−3.31(m,2H),2.04−1.95(m,4H),2.00−1.81(m,2H)。
(実施例1284)
N(4)−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体として単離した。HPLC純度 99%、LCMS 516.27(M−ベンジル)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.63(s,1H),9.32(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.38−7.35(m,1H),7.28−7.25(m,4H),7.18−7.15(m,3H),7.14−7.12(d,1H),7.01−6.99(m,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.24(s,2H),4.08−4.05(m,2H),3.80−3.72(m,2H),3.58−3.50(m,2H),3.35−3.31(m,7H),3.20−2.90(m,6H),1.85−1.81(m,2H)。
(実施例1285)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1285a。2−ジメチルアミノ−N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミド。ジメチルアミノ酢酸(0.124g、1.20mmol)、EDCI(0.461g、2.41mmol)、HOBT(0.276g、2.05mmol)およびDMF(1.00mL、12.9mmol)を室温で30分間撹拌し、次いでTEA(0.235mL、1.68mmol)および3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(0.300g、1.20mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を白色固体(80mg、20%)として単離した。
実施例1285b。N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドを、2−ジメチルアミノ−N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドから実施例1221cと同様にして調製した(64mg、88%)。LCMS 305(M+H)。
実施例1285c。2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(55mg、45%)として単離した。LCMS 585.30(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.67(bs,2H),9.42(s,1H),9.35(s,1H),8.86(d,J=7.8Hz,1H),8.50(d,J=4.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.49−7.46(m,2H),7.36−7.31(m,2H),7.21(s,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),3.93(s,2H),2.78(s,6H),2.74(d,J=4.1Hz,6H),2.22−2.18(m,1H),1.94−1.79(m,2H),1.35(s,3H),1.25(s,3H)。
(実施例1286)
8−[5−クロロ−4−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン
実施例1286a。4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−モルホリン。1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(5.30g、29.9mmol)およびK2CO3(4.96g、35.9mmol)をDMSO(40.0mL、564mmol)中で混合し、モルホリン(2.74mL、31.4mmol)を加えた。この反応液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。標記の化合物を黄色油状物(4.26g、58%)として単離した。LCMS(m/e)245(M+H);1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.67−6.58(m,2H),3.80(t,4H,J=4.2Hz),3.06(t,4H,J=4.2Hz),19F−NMR(CDCl3,400MHz)δ −102,−118。この反応において、4−(3,5−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリンも黄色固体(2.85g、39%)として得た。m.p.=112−114℃;LCMS(m/e)245(M+H);1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.45−6.37(m,2H),3.86(t,4H,J=4.5Hz),3.33(t,4H,J=4.5Hz);19F−NMR(CDCl3,400MHz)δ −115。
実施例1286b。2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミンを、4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−モルホリンから実施例1cと同様にして調製した。標記の化合物を暗紫色固体(680mg、99%)として得た。
実施例1286c。(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを、2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミンおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから実施例1230aと同様にして調製した。標記の化合物を灰色がかった白色発泡体状物質(337mg、57%)として単離した。HPLC 97%純度、LCMS 363.10(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.23(s,1H),6.90(s,1H),6.72(dd,1H),6.64(d,J=9.6Hz,1H),3.79−3.77(m,4H),2.90−2.87(m,4H)。
実施例1286d。8−[5−クロロ−4−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(58mg、38%)として単離した。HPLC 99%純度、LCMS 503.22(M+H)、H NMR(DMSO)9.36(s,1H),9.29(s,1H),8.53(s,1H),8.13(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.97−6.93(m,2H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=10.8Hz,1H),3.52(m,4H),2.92(m,4H),2.56(m,2H),2.08−2.02(m,4H)。
(実施例1287)
5−クロロ−N(4)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(80mg、48%)として単離した。HPLC 99%純度、LCMS 547.26(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.69(s,1H),9.37(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.28(s,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.02(dd,J=6.9Hz,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.83(10.9Hz,1H),3.70−3.68(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.55−3.50(m,4H),3.37−3.35(m,2H),3.33(s,3H),3.15−2.87(m,10H)。
(実施例1288)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1288a。5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン。モルホリン(0.0726mL、0.000833mol)をDMF(45mL、0.58mol)に溶解させ、0℃に冷却し、この溶液に水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(40.0mg)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、次いで、3−ヨード−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(300mg、0.0008mol)を加えた。この反応液を室温まで16時間加温した。氷および水を加えてこの反応液をクエンチし、水とEtOAcとの間で分配し、30mL分のEtOAcで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した(87mg、30%)。LCMS 320(M+H)。
実施例1288b。8−アミノ−5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンを、5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンから、実施例1221cと同様にして調製した(19mg、24%)。LCMS 290(M+H)。
実施例1288c。2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、8−アミノ−5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を黄色(5mg、10%)として単離した。HPLC純度=99%、LCMS 570(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.32(s,1H),9.06(bs,1H),8.53(bs,1H),8.13(s,1H),7.58−7.52(m,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.38−7.36(m,1H),6.90(d,1H),6.80(bs,1H)6.73−6.71(m,1H),4.33−4.30(m,1H),3.63−3.50(m,8H),2.72(d,J=4.0Hz,3H),1.77−1.73(m,1H),1.49−1.46(m,1H),1.24(s,3H),1.19(s,3H)。
(実施例1289)
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1289a。N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドを、3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび無水酢酸から、実施例1271dと同様にして、白色固体(420mg、90%)として調製した。HPLC 99%純度、H NMR(DMSO)10.21(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),4.28−4.21(m,1H),2.23−2.17(m,1H),2.02−1.95(m,1H),1.81(s,3H),1.45(s,3H),1.32(s,3H)。
実施例1289b。N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドを、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドから、実施例1cと同様にして調製した(260mg、97%)。HPLC純度=90%、LCMS(262 (M+H)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.59(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.38(d,J=8.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.32(bs,2H),4.26−4.22(m,1H),2.06−2.00(m,1H),1.80−1.77(m,1H),1.77(s,3H),1.29(s,3H),1.21(s,3H)。
実施例1289c。2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した(62mg、43%)。HPLC純度=99%、LCMS 524(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.53(s,1H),9.39(s,1H),9.35(s,1H),8.51(d,J=4.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.49−7.45(m,2H),7.33−7.26(m,2H),7.15(s,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),4.22−4.17(m,1H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.08−2.06(m,1H),1.87−1.84(m,1H),1.84(s,3H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1290)
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(65mg、43%)として単離した。LCMS 566(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.50(s,1H),9.39(s,1H),9.17(s,1H),8.93(t,J=5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.51−7.46(m,2H),7.37−7.34(m,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),4.23−4.16(m,1H),4.00(d,J=2.7Hz,2H),3.10(s,1H),2.09−2.04(m,1H),1.88−1.84(m,1H),1.84(s,3H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1291)
3−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を褐色固体(51mg、36%)として単離した。MP=205−210、LCMS 530(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 11.70(s,1H),9.80(s,1H),9.63(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),8.26−8.24(m,2H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=5.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.35−7.30(m,2H),4.32−4.29(m,1H),2.78(d,J=4.1Hz,3H),2.14−2.10(m,1H),1.94−1.90(m,1H),1.87(s,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H)。
(実施例1292)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1292a。N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドを、3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよびメトキシアセチルクロリドから、実施例1271dと同様にして調製した(338mg、66%)。
実施例1292b。N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドを、N−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドから、実施例1221cと同様にして調製した(白色発泡体状物質、170mg、99%)。LCMS 292(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),4.66−4.59(m,1H),3.93−3.87(m,2H),3.69(bs,2H),3.43(s,3H),2.56−2.51(m,1H),1.91−1.85(m,1H),1.42(s,3H),1.35(s,3H)。
実施例1292c。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(40mg、38%)として単離した。HPLC純度=99%、LCMS=572(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.72(s,1H),9.40(s,1H),9.34(s,1H),8.51(m,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.49−7.44(m,2H),7.31−7.27(m,2H),7.16(s,1H),7.10(d,1H),4.23−4.21(m,1H),3.82(s,2H),3.33(s,3H),2.73(d,J=4.8Hz,3H),2.22−2.18(m,1H),1.92−1.88(m,1H),1.33(s,3H),1.24(s,3H)。
(実施例1293)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(60mg、54%)として単離した。HPLC 99%純度、LCMS 596(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.69(s,1H),9.39(s,1H),9.16(s,1H),8.94(t,1H),8.18(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.48−7.44(m,2H),7.34−7.29(m,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),4.22−4.17(m,1H),4.00(s,2H),3.82(s,2H),3.33(s,3H),3.10(s,1H),2.19−2.15(m,1H),1.91(t,J=12.2Hz,1H),1.33(s,3H),1.24(s,3H)。
(実施例1294)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1294a。(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン。THF(10mL、0.1mol)中のN−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド(0.138g、0.43mmol)の溶液を、ボラン−THF錯体の1M THF溶液(3mL)で処理した。この反応混合物を70℃で3時間加熱した。すべての泡立ちが止むまでメタノールをゆっくり滴下してこの反応混合物をクエンチし、濃縮し、CH2Cl2に取り込み、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
実施例1294b。N(3)−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3,8−ジアミンを、(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンから、実施例1221cと同様にして調製した。標記の化合物を黄色油状物(52mg、75%)として得た。LCMS 264(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.23(d,J=8.3Hz,1H),6.03(s,1H),3.52−3.48(m,4H),3.33(s,3H),3.32−3.29(m,1H),2.86−2.82(m,1H),2.82(s,2H),2.65−2.62(m,1H),1.78−1.76(m,1H),1.57−1.54(m,1H),1.38(s,3H),1.30(s,3H)。
実施例1294c。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、N(3)−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3,8−ジアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(29mg、27%)として単離した。HPLC純度=90%、LCMS 544(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.22(s,1H),9.12(s,1H),8.51−8.47(m,3H),8.13(s,1H),7.52−7.50(m,2H),7.45−7.38(m,1H),6.97(s,2H),6.91(s,1H),4.95−4.88(m,1H),3.62−3.58(m,2H),3.55−3.42(m,2H),3.33(s,3H),3.22−3.18(m,2H),2.73−2.67(d,3H),1.96−1.92(m,1H),1.73−1.70(m,1H),1.36(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1295)
ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド
実施例1295a。ピロリジン−1−カルボン酸 (5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アミドを、3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよびピロリジン−1−カルボニルクロリドから、実施例1271dと同様にして、淡黄色固体(256mg、92%)として調製した。LCMS 347(M+H)。HPLC純度 99%。
実施例1295b。ピロリジン−1−カルボン酸 (8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アミドを、ピロリジン−1−カルボン酸(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アミドから、実施例1cと同様にして調製した(白色固体、140mg、85%)。LCMS 317(M+H)、1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ :7.52(s,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=8.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.27(d,J=6.6Hz,1H),4.54−4.51(m,1H),3.70(s,2H),3.36−3.34(m,4H),2.55−2.50(m,1H),1.91−1.87(m,6H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)。
実施例1295c。ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミドを、ピロリジン−1−カルボン酸(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(29mg、22%)として単離した。HPLC純度=94%、LCMS 597(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.47(s,1H),9.40(s,1H),9.33(s,1H),8.54(d,1H),8.19(s,1H),7.52−7.42(m,2H),7.38−7.25(m,2H),7.15−7.07(m,2H),5.92(m,1H),4.09(m,1H),3.22−3.18(m,4H),2.73(d,J=3.5Hz,3H),1.81−1.77(m,4H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1296)
ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド
標記の化合物を、ピロリジン−1−カルボン酸 (8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(47mg、35%)として単離した。HPLC純度 96%、LCMS 550(M−プロパルギルアミド)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.48(s,1H),9.39(s,1H),9.16(s,1H),8.92(t,1H),8.18(s,1H),7.58−7.48(m,2H),7.40−7.32(m,1H),7.23−7.20(d,1H),7.08−7.02(m,2H),5.95(m,1H),4.18−4.12(m,1H),3.99(d,2H),3.56(m,1H),3.20(m,4H),2.15−2.10(m,1H),2.00−1.92(m,1H),1.79(m,4H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1297)
2−{5−クロロ−2−[(S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物をラセミ体の超臨界流体クロマトグラフィ分離から調製した。すべてのスペクトルデータは、実施例51fと同一であった。
(実施例1298)
2−{5−クロロ−2−[(R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物をラセミ体の超臨界流体クロマトグラフィ分離から調製した。すべてのスペクトルデータは、実施例51fと同一であった。
(実施例1299)
{8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステル
実施例1299a。(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルを、3−アミノ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよびクロロギ酸メチルから、実施例1271dと同様にして調製した。標記の化合物は、灰色がかった白色固体(94mg、38%)であった。LCMS 308(M+H)。
実施例1299b。(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルを、(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルから、実施例1221cと同様にして、黄色固体(80mg、94%)として調製した。LCMS 278(M+H)。
実施例1299c。{8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−カルバミン酸メチルエステルを、(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1dと同様にして調製した。標記の化合物を淡黄色固体(30mg、19%)として単離した。LCMS 558(M+H)、H NMR(DMSO)9.51(s,1H),9.39(s,1H),9.34(s,1H),8.51(d,1H),8.19(s,1H),7.49−7.46(m,2H),7.39−7.25(m,3H),7.15(s,1H),7.09(m,1H),3.93−3.90(m,1H),3.50(s,3H),2.74(d,J=3.8Hz,3H),2.09−2.06(m,1H),1.95−1.89(m,1H),1.32(s,3H),1.22(s,3H)。
(実施例1300)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
標記の化合物を、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−アミンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を淡黄色固体(28mg、32%)として単離した。HPLC純度=99%、LCMS=502.27(M+H)、H NMR(DMSO)9.37(s,1H),8.55(bs,1H),8.11(s,1H),7.37−7.34(m,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.00−6.95(m,3H),5.00(bt,1H),4.26−4.23(m,2H),3.81−3.77(m,1H),3.62−3.59(m,2H),3.57−3.53(m,1H),3.19(s,3H),2.62−2.59(m,2H),2.06−2.01(m,1H),1.81−1.78(m,1H)。
(実施例1301)
2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1301a。1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンを、2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび無水トリフルオロ酢酸から、実施例1224aと同様にして調製した(2.21g、72%)。mp 218−219℃;LCMS:m/z=273.24(M+H+),HPLC(95%純度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(m,3H),7.27(m,1H),6.52(bs,1H),4.82(m,1H),4.39(m,1H),4.03(m,1H),3.07(m,1H),2.95(m,1H),2.67(m,1H)。
実施例1301b。8−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンを、1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1224bと同様にして調製した。淡黄色固体(1.53g、60%)として単離した。mp 244−246℃;LCMS:m/z=318.25(M+H+)、HPLC(96%純度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(m,2H),7.52(m,1H),6.22(bs,1H),4.90(m,1H),4.48(m,1H),4.18(m,1H),3.05(m,1H),2.96(m,1H),2.74(m,1H)。
実施例1301c。8−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンを、8−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンから、実施例1221cと同様にして調製した。灰色がかった白色固体(200mg、92%)として単離した。mp 225−227℃;LCMS:m/z=288.22(M+H+)、HPLC(88%純度);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.89(m,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.48(m,2H),4.58(m,1H),4.23(m,1H),3.64(m,1H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.32(m,1H)。
実施例1301d。2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドを、8−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を灰色がかった白色固体(27mg、14%)として単離した。mp 191−194℃;LCMS:m/z=548.25(M+H+)、HPLC(98%純度)、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.69(s,1H),9.78(s,1H),8.72(m,2H),8.27(s,1H),7.90(m,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.46(t,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.65(m,1H),4.43(m,1H),3.70(m,1H),3.18(m,1H),2.81(m,4H),2.36(m,1H)。
(実施例1302)
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(23mg、0.05mmol)を1/1 EtOH/30% NaOH(2ml)に溶解させ、マイクロ波の中で80℃で10分間加熱した。反応混合物を中和し、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標記の化合物を灰色がかった白色固体(5mg、26%)として得た。mp 267−268℃;LCMS:m/z=452.30(M+H+)、HPLC(98%純度);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.61(s,1H),9.21(s,1H),8.72(m,2H),8.16(s,1H),7.73(m,1H),7.47(m,2H),7.32(m,2H),7.11(m,1H),6.73(m,1H),5.74(m,1H),4.18(m,2H),3.23(m,2H),2.73(m,3H),2.65(m,2H)。
(実施例1303)
2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物を黄色固体(66mg、23%)として単離した。mp 181−183℃;LCMS:m/z=583.83(M+H+)、HPLC(90%純度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.57(m,2H),7.42(m,2H),7.29(m,2H),7.10(m,1H),6.87(m,1H),6.72(m,1H),4.67(m,1H),4.06(m,2H),3.48(m,1H),3.02(s,3H),2.92(m,1H),2.75(m,1H),2.55(m,1H)。
(実施例1304)
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例1302と同様にして調製し、灰色がかった白色固体(9mg、19%)として得た。mp 197−198℃;LCMS:m/z=585.85(M+H+)、HPLC(91%純度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(m,1H),7.63(m,1H),7.52(m,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.09(m,1H),6.94(m,1H),6.65(m,1H),6.03(m,1H),4.68(s,1H),4.13(m,2H),3.24(m,2H),2.95(s,3H),2.80(m,2H)。
(実施例1305)
2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、1−アセチル−8−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−4−オン2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物をベージュの固体(27mg、6%)として単離した。mp 223−225℃;LCMS:m/z=494.34(M+H+)、HPLC(83%純度,) 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.66(s,1H),9.71(s,1H),8.72(m,2H),8.26(s,1H),7.83(m,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.67(m,2H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.62(m,1H),4.27(m,1H),3.72(m,1H),3.31(m,5H),2.89(m,1H),2.81(d,J=4.0Hz,3H),2.29(m,1H)。
(実施例1307)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
実施例1307a。2,5−ジクロロ−4−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジンを、2−フルオロ−6−メトキシ−フェノールおよび2,4,5−トリクロロピリミジンから、実施例1230aと同様にして調製した(1.95g、96%)。LCMS 290(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 8.91(s,1H),7.38−7.34(m,1H),7.10−7.03(m,2H),3.80(s,3H)。
実施例1307b。2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェノールを、2,5−ジクロロ−4−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジンから、実施例1273bと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体(1.66g、93%)として単離した。LCMS 276(M+H)。
実施例1307c。2,5−ジクロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジンを、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェノールおよび3−ヒドロキシTHFから、実施例1273cと同様にして調製した。標記の化合物を粘着性のある白色固体として得た。LCMS 347.11(M+H)。
実施例1307d。2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを、2,5−ジクロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジンおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから、実施例1221dと同様にして調製した。標記の化合物をとして単離した。白色固体 HPLC純度=99%、LCMS 503.21(M+H)、1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 9.88(s,1H),8.52(s,1H),7.30−7.18(m,5H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),4.87(s,1H),4.26−4.23(m,2H),3.69−3.65(m,4H),3.19(s,3H),2.65(m,2H),1.94−1.90(m,2H)。
(実施例1308)
{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−アミン
標記の化合物を、2,5−ジクロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジンおよび3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから、実施例1dと同様にして調製した。標記の化合物を白色固体として単離した。HPLC純度=99%、LCMS=531.32(M+H)、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.00(bs,1H),8.24(s,1H),7.28−7.16(m,3H),7.16−7.14(m,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),6.29(bs,1H),4.97(s,1H),3.86−3.78(m,8H),3.38−3.32(m,7H),2.85−2.81(m,3H),2.60−2.55(m,1H),2.09−1.95(m,2H)。
(実施例1311)
7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(46mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン(60mg)を反応させ、7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(29mg、26%)を灰色がかった白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),6.94(d,J=8.9Hz,1H),6.59−6.55(m,2H),3.93(s,3H),3.85−3.81(ブロードなm,2H)3.80(s,3H),3.26−3.23(m,4H),2.65−2.63(M,4H),2.39(s,3H),2.32(ブロードなs,2H),1.74(ブロードなs,4H),1.22(t,J=6.1Hz,3H);LC/MS 実測値(M+H)+=565.98;MP:186−187℃。
(実施例1312)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
101bと同様の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(66mg)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(78mg)を反応させ、(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(62mg)を得た。1H−NMR(CDCL3,400MHz):δ 8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),6.50−6.49(m,2H),6.29(s,2H),5.62(d,J=6.0Hz,2H),4.54(t,J=8.3Hz,1H),3.909s,3H),3.08(s,1H),2.83(s,1H),2.50(d,J=8.0Hz,1H),2.41−2.38(m,2H),2.28(d,J=9.3Hz,1H),2.13−2.09(m,2H),1.71−1.68(m,2H),1.41−1.40(m,1H);;LC/MS 実測値(M+H)+=497.18;MP=179−189℃。
(実施例1313)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
101bと同様の手順に従って、7−アミノ−8−メトキシ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(93mg)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを、灰色がかった白色固体.としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(63mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.42(s,1H),7.94(s,1H),7.39(s,1H),6.70(s,2H),6.48(d,J=8.8Hz,2H),6.29(s,2H),5.53(ブロードなs,1H),5.30(ブロードなs,1H),4.56(t,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.31(s,3H),3.09(s,1H),2.83(s,1H),2.51(d,J=8.1Hz,1H),2.32−2.29(m,3H),2.09−2.05(m,2H),1.68(d,J=9.6Hz,1H),1.34(s,6H);LC/MS 実測値(M+H)+=511.26 MP:153−160o。
(実施例1314)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
101bと同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(88mg)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(84mg)から、標記の化合物を白色固体103mg(70%)として得た;1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.39(s,1H),6.76(s,1H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),6.29(s,2H),5.54(ブロードなs,1H),5.32(ブロードなs,1H),4.56(t,J=8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(ブロードなm,2H),3.09(s,1H),2.83(s,1H),2.51(d,J=8.2Hz,1H),2.29−2.25(m,3H),2.09−2.05(m,2H),1.68(d,J=9.3Hz,1H),1.34(s,6H),0.91−0.85(m,3H);LC/MS:,実測値(M+H)+=525.28;MP:156−166℃。
(実施例1315)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(110mg)を用いて、実施例112と同様の手順に従って、標記の化合物(78mg、42%)を得た。実測値(M+H)+=513.23 MP:105−115o。NMRは実施例112と同等であった。
(実施例1316)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(59mg)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(69mg)を、灰色がかった白色固体としての標記の化合物(65mg、57%)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.50(ブロードなs,1H),6.80−6.77(m,1H),6.72(s,1H),6.34(s,2H),5.62(ブロードなs,1H),5.45(ブロードなs,1H),4.47(t,J=8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.10(s,1H),2.90(s,1H),2.69−2.59(m,1H),2.55(d,J=8.1Hz,1H),2.30−2.15(m,4H),1.68(d,J=9.3Hz,1H),1.32(s,2H),1.60(t,J=7.1Hz,3H),0.99−0.92(m,2)。MP:145−153℃,LCMS、実測値 497(M+H)+。
(実施例1317)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(51mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを合わせ、標記の化合物(32mg、32%)を白色発泡体状物質として調製した。1H−NMR(CDCl3):δ 10.24(s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J=14.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.43−7.37(m,2H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.53(s,1H),3.91(s,3H),2.68−2.54(m,1H),2.28(ブロードなs,2H),2.17−2.09(m,1H),1.27(ブロードなs,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS:実測値(M+H)+=504.24;MP:82−85℃。
(実施例1318)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(51mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミン(53mg)を、白色発泡体状物質としての標記の化合物(33mg、35%)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.13−7.09(1,2H),7.01−6.94(d,2H),6.72(s,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),2.70−2.60(m,2H),2.30−2.19(m,4H),1.17(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS:実測値 (M+H)+=468.24;MP:78−80℃。
(実施例1319)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(75mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(89mg)を、灰色がかった白色固体としての標記の化合物(66mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 10.30(s,1H),8.52(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J=15.7Hz,2H),7.44−7.41(m,2H),7.28−7.25(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.54(s,1H),3.80(s,3H),2.32(ブロードなS,2H),3.15−1.5ブロードな吸収,6H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS,実測値504.17(M+H)+;MP:183−185℃。
(実施例1320)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(47mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(47mg)を、白色発泡体状物質としての標記の化合物(51mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 10.16(s,1H),8.53(d,J=7.4Hz,1H),8.06(s,2H),7.85(d,J=14.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.40−7.34(m,2H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.52(s,1H),3.88(s,3H),3.30(s,2H),3.17(s,3H),3.00(s,3H),2.90−2.70(複雑なm 7H)。LC/MS,実測値 547.18(M+H)+;MP:66−67℃。
(実施例1321)
5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例113と同様の手順に従って、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(45mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(50mg)を合わせ、標記の化合物(46mg)を白色発泡体状物質として得た。1H−NMR(CDCl3):δ 10.16(s,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,2H),7.85(d,J=15.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.41−7.35(m,2H),7.21−7.18(m,1H),6.65(s,1H),6.53(s,1H),3.87(s,3H),3.60−3.57(m,2H),3.40(s,3H),2.91−2.80(m,10H)。LC/MS:実測値(M+H)+=520.16;MP:42−50℃。
(実施例1322)
(1R,2R,3S,4S)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(49mg)を使用して実施例112と同様の手順に従って、標記の化合物(35mg、42%)を得た。実測値(M+H)+=513.16 MP:62−70o。NMRは実施例112と同等であった。
(実施例1323)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(34mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(44mg)を、標記の化合物(白色固体として40mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 10.29(s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.74−7.72(m,1H),7.41−7.35(m,2H),7.22t,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.54(s,1H),3.31(s,3H),2.33−2.31(m,2H),2.06−2.04(m,2H),1.30(s,6H)。LC/MS:実測値(M+H)+=488.22;MP:136−138℃
(実施例1324)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(46mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(68mg)を、標記の化合物(黄褐色固体として64mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.82(s,1H),8.95(ブロードなs,1H);8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H);7.83(s,1H);7.53(t,J=7.6Hz,1H);7.34(t,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),3.91(s,3H);3.5(s,2H),2.78(s,6H),2.65−2.0(ブロードなm,6H),1.17(t,7.1Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=545.21;MP:147−153℃。
(実施例1325)
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(37.1mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(59mg)を、白色固体(25mg)としての標記の化合物に変換した。δ 9.47(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.28−7.24(m,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),7.07(s,1H),3.31(s,3H),2.77(s,6H),2.32(ブロードなs,2H),2.07(ブロードなs,2H),1.27(s,6H)。LC/MS:(M+H)+実測値=529.16;MP 198−200℃。
(実施例1326)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(40mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(59mg)を、標記の化合物(白色固体として18mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):δ 9.48(s,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.31−7.28(m,1H),6.94(d,J=8.9Hz,1H),4.40−4.10(ブロードな吸収,2H),3.83(s,3H),3.70−2.90(ブロードな吸収,2H),2.78(s,6H),2.31−2.00(ブロードな吸収,4H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。LC/MS:(M+H)+実測値=545.16;MP 183℃。
(実施例1327)
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(37mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(50mg)から標記の化合物(35mg)を灰色がかった白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.54(s,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H);8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.67−7.60(m,2H),7.32−7.28(m,1H);6.73(s,1H);4.10−3.90(ブロードな吸収,2H),3.93(s,3H);3.29−3.25(m,1H),2.70−2.40(ブロードな吸収,2H),2.28−2.25(m,2H),2.20−2.00(ブロードな吸収,2H);1.33(d,J=6.8Hz,6H),1.16(t,7.1Hz,3H);LC/MS:(M+H)+ 実測値 544.14;MP:195−197℃。
(実施例1328)
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、標記の化合物を灰色がかった白色固体(7.48mg)として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.66(s,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H);8.24−8.21(m,2H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.67t,J=7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.33−7.28(m,1H);6.95(d,J=8.5Hz,1H);4.30−4.10(ブロードな吸収,2H),3.83(s,3H);3.29−3.25(m,1H),3.10−2.50(ブロードな吸収,2H),2.31(ブロードなs,2H),2.20−2.00(ブロードな吸収,2H);1.36(d,J=6.7Hz,6H),1.15(t,7.1Hz,3H);LC/MS:2373−294:(M+H)+ 実測値 544.14 MP:発泡体状物質。
(実施例1329)
7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(35mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(50mg)から、標記の化合物を灰色がかった白色固体(22mg)として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.65(s,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H);8.19(s,2H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.65−7.58(m,2H),7.37(s,1H),7.30−7.26(m,1H);7.14−7.10(m,2H);3.31(s,3H);3.28−3.23(m,1H),2.33−2.30(m,2H),2.03(ブロードなs,2H),1.34(d,J=7.1Hz,6H),1.27(s,6H)。LC/MS:実測値 528.15(M+H)+;MP:195−197℃。
(実施例1330)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1330a)塩化メチレン(12mL)中の1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.0g)を0℃に冷却し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(1.7mL)で処理し、次にヨードトリメチルシラン(1.6mL)を滴下して処理した。白色沈殿物が溶液中で生成した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、固体のヨウ素(1.4g)を一度に加え、この混合物を0℃で撹拌した。暗色に変わった。45分間後、この反応液を10% Na2S2O3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。(+/−)−1−エチル−3−ヨード−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、橙色がかった固体(1.30g、88%)として単離した。LC/MS:(M+H)+ 実測値 390.93。精製することなく、次で用いた。
1330b)窒素下のフラスコで(+/−)−1−エチル−3−ヨード−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.3g)、アジ化ナトリウム(2.17g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を合わせ、一晩撹拌した。EtOAc/水の間で分配した。有機層をさらに水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。セライト上へ揮散させ、ISCOクロマトグラフィ(120g SiO2、ヘキサンからEtOAcへの勾配)によって精製した。(+/−)−3−アジド−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを透明な油状物(402mg)として単離した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.33−4.25(m,1H),3.98(s,3H),3.78−3.71(ブロードなm,2H),3.35−3.23(ブロードなm,1H),2.65−2.35(ブロードなm,3H),1.25−1.21(m,3H)。
1330c)(+/−)−3−アジド−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(280mg)、トリフェニルホスフィン樹脂(1.0mmol/g 充填;1.83g,)、テトラヒドロフラン(25mL)および水(0.25mL)を混合し、室温で一晩撹拌した。濾過し、濃縮した。ベンゼンから揮散させ、水を除去した。(+/−)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを橙色がかった油状物として単離した(251mg)。1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=8.9Hz,1H),4.36−4.28(m,1H),3.97(s,3H),3.71−3.62(m,1H),3.36−3.31(m,1H),3.23−3.18(m,1H),2.52−2.39(m,2H),2.03−1.99(m,1H),1.66(ブロードなs,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS:(M+H)+ 実測値 280.18。
1330d)塩化メチレン(9mL)を伴う(+/−)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(251mg)にピリジン(0.22mL)を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.19mL)を加えた。10分間撹拌した。DCMと水,との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。(+/−)−N−(1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを黄色固体(310mg)として単離した。1H−NMR(CDCL3,400MHz):1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=5.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.44−4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.74−3.65(m,1H),3.31−3.26(m,1H),2.83−2.73(m,1H),2.60−2.51(m,1H),2.12−2.04(m,1H),1.241(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS:実測値(M+H)+=376.23。
1330e)実施例31f、および次いで実施例113と同様の手順に従って、(+/−)−N−(1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドに変換し、これをジアスレテオマーの混合物として白色固体(24mg)として単離した。ジアスレテオマーのピークに対するデータに「*」で印をつけた;*印がない場合は、ジアスレテオマーのピークは一致している。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.50(d,J=9.3Hz,1H),*8.45(d,J=9.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),*7.42(s,1H),7.21−7.18(m,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.36(ブロードなs,2H),5.62(s,1H),5.40(s,1H),*4.49−4.40(m,1H),4.39−4.35(m,1H),3.86(s,3H),*3.85(s,3H),3.59−3.54(m,1H),3.51(d,J=3.8,2H),3.17−3.12(m,1H),3.10(s,1H),2.97(s,1H),2.79−2.75(m,1H),*2.62−2.55(m,2H),2.54−2.50(m,2H),2.30−2.26(m,1H),2.06−2.00(m,1H),1.66(d,J=8.3Hz,1H),1.35−1.2(m,5H),0.95−0.82(m,2H)。(LC/MS:(M+H)+,実測値 608.54;MP:167−176℃。
(実施例1331および実施例1332)
(1S,2S,3R,4R)−3−[2−((R)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−[2−((S)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
アンモニアの7M メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中で(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(90mg)を混合し、室温で撹拌し、次いで封ししたチューブを65℃で一晩撹拌し、次いで密封したチューブ中で85℃で一晩加熱した。濃縮し、Gilsonシステムでの逆相HPLC(5−30% MeCN/H2O)による精製のためにMeOHに溶解させた。濃縮し、メタノール中でMP−カーボネートを用いて遊離塩基にした後で、標記の化合物を単離した。より速く溶出する異性体を18.31mg単離した。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)8.14(t,J=11.1Hz,1H),7.98−8.23(m,4H),7.28−7.10(m,2H),6.32−6.60(m,2H),4.18−4.15(m,1H),4.02−3.90(m,2H),3.74(s,3H),3.60−2.80(複雑な一組のm,6H),2.45−2.05(複雑な一組のm,5H),1.40−1.39(m,1H),1.05−0.98(m,3H)。LC/MS:m/z 実測値 512(M+H)+。より遅く溶出する異性体は31.54mgであった:1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)。8.16−8.11(m,1H),7.98−7.93(m,2H),7.89(s,2H),7.18−7.10(m,2H),6.32−6.30(m,2H),4.18−3.95(m,2H),3.74(s,3H0,3.55−2.85(複雑な一組のm,6H),2.40−2.07(複雑な一組のm,5H),1.42−1.39(m,1H),1.05−0.95(m,3H)。LC/MS:m/z 実測値 512(M+H)+。
(実施例1333)
N−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(163mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(156mg)を合わせ、標記の化合物を灰色がかった白色固体(101mg)として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.67(s,1H),8.57(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=8.1Hz,1H),7.60−7.58(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),4.49−4.43(m,1H),4.40−4.31(m,1H),3.87(s,3H),3.59−3.52(m,1H),3.31−3.28(m,1H),3.18−3.13(m,1H),2.80−2.70(m,1H),2.61−2.53(m,1H),2.06−1.99(m,1H),1.37−1.33(m,6H),1.22(t,J=6.1Hz,3H),LC/MS:実測値(M+H)+=655.57;MP:245−247℃。
(実施例1334)
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(164mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(160mg)から、標記の化合物を灰色がかった白色固体(102mg)として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.47(s,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.33(d,J=8.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.67−7.54(m,3H),7.32−7.28(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),4.47−4.34(m,2H),3.87(s,3H),3.58−3.54(m,1H),3.17−3.13(m,1H),2.78(s,6H),2.59−2.53(m,1H),2.06−2.01(m,1H),1.23−1.18(m,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=656;MP:250−51℃。
(実施例1335)
N−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(193mg)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(180mg)から、標記の化合物を灰色がかった白色固体(92mg)として得た。ジアスレテオマーの1:1混合物であった。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.29−8.24(m,1H),8.05−8.02(m,1H),7.59−7.52(m,1H),7.02−7.00(m,1H),4.55−4.53(m,2H),3.94−3.90(m,1H),3.85(s,1H),3.59−3.53(m,1H),3.38−3.32(m,1H),3.16−3.10(m,1H),2.90(s,3H),2.76−2.68(m,1H),2.57−2.52(m,1H),2.20−1.20(複雑な一組のm,12H);LC/MS:実測値(M+H)+=648;MP:160−2℃。
(実施例1336)
2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1331と同様の手順に従って、N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(90mg)を、白色発泡体状物質としての標記の化合物(40mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.48(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.63(t,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.29−7.27(m,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),4.40−4.33(m,1H),3.85(s,3H),3.56−3.51(m,1H),3.41−3.36(m,1H),3.10−3.05(m,1H),2.78(s,3H),2.78(s,3H),2.54−2.31(m,2H),1.97−1.89(m,1H),1.62(ブロードなs,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=560.46。
(実施例1337)
3−アミノ−7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例1331と同様の手順に従って、N−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(85mg)を、白色発泡体状物質としての標記の化合物(35mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.66(s,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H),8.26−8.21(m,2H),7.97−7.94(m,1H),7.69−7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.33−7.29(m,1H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),4.40−4.31(m,1H),3.84(s,3H),3.58−3.49(m,1H),3.42−3.38(m,1H),3.30−3.22(m,1H),3.10−3.05(m,1H),2.54−2.31(m,2H),1.98−1.80(m,1H),1.80(ブロードなs,1H),1.36−1.33(m,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=549.46。
(実施例1338)
N−{(1R,2R)−2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
実施例1331と同様の手順に従って、N−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(84mg)を、白色凍結乾燥粉末としての標記の化合物に変換した。1H−NMR(400MHz,d6−dmso)8.14−8.08(m,3H),7.29−7.21(m,2H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),4.27−4.22(m,1H),3.77−3.75(m,4H),3.61−3.56(m,1H),3.40−3.32(m,1H),3.10−3.07(m,1H),2.90(s,3H),2.10−190(m,6H),1.75−1.63(m,2H),1.50−1.00(複雑な一組のm,9H) LC/MS:実測値 M+H+=552。
(実施例1339)
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(64mg)およびN(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(77mg)を、白色固体としての標記の化合物(82mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.09−8.04(m,2H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.39−6.37(m,2H),4.31−4.10(ブロードな吸収,2H),3.93(s,3H),3.84(s,6H),3.00−1.95(ブロードな吸収,6H),1.16(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=511.46 MP:190−193℃。
(実施例1340)
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(55mg)およびN(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(66mg)を、白色固体としての標記の化合物(78mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=8.3Hz,1H),7.53(s,1H),6.69(s,1H),6.37−6.35(m,2H),4.35−3.8(ブロードな吸収,2H),3.90(d,J=7.3Hz,6H)2.98(d,J=0.8Hz,3H),2.65−2.50(m,1H),2.30−2.00(m,3H),1.6(ブロードなs,2H),1.15(t,J=7.0Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=511.46 MP:183−185℃。
(実施例1341)
N−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(78mg)およびN(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(60mg)を、灰色がかった白色固体としての標記の化合物(50mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.05−8.04(m,2H),7.59(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),6.41−6.39(m,2H),4.49−4.41(m,1H),4.34−4.28(m,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.29−3.54(m,1H),3.16−3.11(m,1H),3.01(s,6H),2.76−2.71(m,1H),2.57−2.51(m,1H),2.05−2.98(m,1H),1.20(t,J=7.3Hz,3H);LC/MS:実測値(M+H)+=622.52,MP:192−193℃。
(実施例1342)
7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例1331と同様の手順に従って、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(59mg)を、黄色固体として、HCL塩としての標記の化合物(128mg)に変換した。1H−NMR(dmso−d6,400MHz):10.19−10.15(m,1H),9.19−9.14(m,1H),8.33−8.27(m,2H),7.59−7.50(m,1H),7.31(s,2H),7.11(d,J=7.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.15(s,3H),3.05(s,6H),2.10−2.08(m,2H),1.90−1.85(m,2H),1.16(s,6H);MP:244−63℃。LC/MS:実測値(M+H)+=495.45。
(実施例1343)
3−アミノ−7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例1331と同様の手順に従って、N−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(40mg)から、標記の化合物(21mg)を白色発泡体状物質として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.32(d,J=8.9Hz,1H),8.08−8.04(m,2H),7.43(s,1H),6.90(d,J=9.1Hz,2H),6.39(s,2H),4.34−4.27(m,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.58−3.52(m,1H),3.45−3.37(m,1H),3.09−3.04(m,1H),3.01(s,6H),2.52−2.35(m,2H),1.96−1.70(m,3H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)LC/MS:実測値(M+H)+526。45。
(実施例1344および実施例1345)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((s)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
(1344a)アセトニトリル(37mL)中で3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.8g)1−ブロモ−2−(2−ブロモ−エトキシ)−エタン(797mg)および炭酸カリウム(879mg)を混合し、85℃に加熱した。2日後、もう1当量の炭酸カリウムおよび0.5当量の1−ブロモ−2−(2−ブロモ−エトキシ)−エタンを加え、加熱を続けた。CH2Cl2で希釈し、濾過し、生成物をセライトの上へと濃縮し、ISCOクロマトグラフィ(120g、SiO2、勾配溶出 0%MeOH/DCM/〜10%MEOH/DCM)によって精製し、1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを橙色固体(334mg)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),4.32−4.22(m,1H),3.96(s,3H),3.73−3.60(m,5H),3.27−3.23(m,1H),2.97−2.92(m,1H),2.72−2.55(m,4H),2.54−2.45(m,1H),2.39−2.23(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
(1344b)実施例103cおよび実施例113と同様の手順に従って、1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを標記の化合物に変換し、それをGilson RP−HPLCで精製し、TFA塩として単離した。RP−HPLCで最初に溶出する異性体についてのデータ。1H−NMR(dmso−d6):8.45(ブロードなs,1H),8.35−8.33(m,2H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.33(s,1H),4.21−3.80(複雑な一組のm,9H),3.79(s,3H),3.40−2.90(複雑な一組のm,8H),2.25−1.99(m,3H),1.42(d,J=8.5Hz,2H),1.08(t,J=6.9Hz,3H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 582。RP−HPLCで2番目に溶出する異性体についてのデータ。1H−NMR(dmso−d6):8.48(ブロードなs,1H),8.35(ブロードなs,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.36(s,2H),4.24−3.83(複雑な一組のm,9H),3.78(s,3H),3.40−2.90(複雑な一組のm,8H),2.25−1.99(m,3H),1.42(d,J=8.5Hz,2H),1.08(t,J=6.8Hz,3H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 582。
(実施例1346および実施例1347)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例61cと同様の手順に従って、3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよびホルムアルデヒドを3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンに変換し、これを実施例103cと同様の手順に従って7−アミノ−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンに変換し、これを実施例113と同様の手順に従って標記の化合物に変換した。RP−HPLCで最初に溶出する異性体についてのデータ。1H−NMR(dmso−d6):9.76(ブロードなs,1H),8.49−8.38(m,2H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.35−7.29(m,2H),6.36−6.32(m,2H),4.25−4.20(m,1H),4.05−4.00(m,2H),3.79(s,3H),3.64−3.59(m,1H),3.12−3.10(m,1H),2.92(s,1H),2.85(s,1H),2.73(s,6H),2.25−2.05(m,2H),1.42(d,J=8.1Hz,2H),1.07(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 540。RP−HPLCで2番目に溶出する異性体についてのデータ。1H−NMR(dmso−d6):9.77(ブロードなs,1H),8.48−8.35(m,2H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.35−7.29(m,2H),6.36(s,2H),4.27−4.21(m,1H),4.01−3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.66−3.61(m,1H),3.14−3.10(m,1H),2.92(s,1H),2.87(s,1H),2.73(s,6H),2.25−2.05(m,2H),1.42(d,J=8.1Hz,2H),1.07(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 540。LC/MS(M+H)+ 実測値 540。
(実施例1348)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(78mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(89mg)を、黄褐色固体としての標記の化合物(24mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.49(s,1H),8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.27(d,J=8.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.31−7.28(m,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),4.32−4.26(m,1H),3.83(s,3H),3.54−3.48(m,2H),3.15−3.08(m,1H),3.00−2.95(m,1H),2.78(s,6H),2.65−2.10(m,8H),1.27−1.24(m,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS 実測値(M+H)+=588.21。
(実施例1349)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
実施例113と同様の手順に従って、7−アミノ−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(78mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミン(78mg)を、白色発泡体状物質としての標記の化合物(13mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):1029(s,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.44−7.41(m,3H),7.28−7.26(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.54(s,1H),4.33−4.25(m,1H),3.81(s,3H),3.54−2.10(複雑な一組のm,10H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS 実測値(M+H)+=547.21。
(実施例1350および実施例1351)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1330d−eと同様の手順に従って、(+/−)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよびメトキシアセチルクロリドをN−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドに変換し、これを標記の化合物に変換した。RP−HPLCで最初に溶出する異性体についてのデータ。白色粉末。1H−NMR(CDCl3):8.43(d,J=8.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.54−7.51(m,1H),7.44(s,1H),7.14−7.12(,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.37−6.35(m,2H),5.64(s,1H),5.39(s,1H),4.59−4.54(m,1H),4.40−4.43(m,1H),3.93−3.80(m,4H),3.45(s,3H),3.14−3.10(m,2H),2.97(S,1H),2.63−2.53(m,2H),2.26(d,J=9.9Hz,2H),2.05−1.98(m,1H),1.66(d,J=9.9Hz,3H),1.24−1.16(m,5H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 584.23。RP−HPLCで2番目に溶出する異性体についてのデータ。白色粉末。1H−NMR(CDCl3):8.41(d,J=8.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.53−7.51(m,1H),7.41(s,1H),7.28−7.27(m,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),6.98−6.96(m,2H),5.64(s,1H),5.39(s,1H),4.55−4.51(m,1H),4.43−4.35(m,1H),3.93−3.81(m,4H),3.45(s,3H),3.13−3.09(m,2H),2.96(s,1H),2.63−2.53(m,3H),2.29(d,J=8.9Hz,2H),2.05−1.99(m,1H),1.69−1.67(m,1H),1.28−1.17(m,5H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 584.25。
(実施例1352)
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド(100mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末としての標記の化合物(10mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):9.45(s,1H),8.54(d,J=8.1Hz,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.54(s,2H),7.32−7.28(m,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),4.59−4.52(m,1H),4.38−4.32(m,1H),3.93−3.80(m,4H),3.46(s,3H),3.12−3.10(m,1H),2.79(s,3H),2.78(s,1H),2.68−2.53(m,2H),2.05−1.98(m,1H),1.27−1.16(m,5H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 632.22。
(実施例1353)
(1S,2S,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド(100mg)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを、白色粉末としての標記の化合物(10mg)に変換した。1H−NMR(CDCl3):10.27(s,1H),8.50(d,J=8.9Hz,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.88−7.84(m,2H),7.54−7.41(m,3H),7.28−7.23(m,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.58−4.55(m,1H),4.37−4.32(m,1H),3.93−3.81(m,4H),3.56−3.51(m,1H),3.45(s,3H),3.13−3.10(m,1H),2.63−2.53(m,2H),2.01−1.98(m,1H),1.27−1.16(m,5H)。LC/MS(M+H)+ 実測値 591.23。
(実施例1354および1355)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1330d−eと同様の手順に従って、(+/−)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンジメチルアミノ−アセチルクロリド;塩酸塩をN−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドに変換し、これを実施例113と同様の手順に従って、個々のジアスレテオマーとしての標記の化合物に変換した。RP−HPLCでより速く溶出するジアスレテオマーについてのデータ:H NMR(400MHz,(CDSO)δ 8.92(d,J=7.6Hz,1H),8.25−8.44(br s,2H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=9.1Hz,1H),6.34(m,1H),6.29(m,1H),4.13−4.32(m,3H),4.02(t,J=7.7Hz,1H),3.91(s,2H),3.75(s,3H),3.55(m,1H),3.06(dd,J=14.1Hz,J=6.3Hz,1H),2.91(s,1H),2.84(s,1H),2.77(s,6H),2.37−2.46(m,1H),2.23(m,1H),2.07(m,1H),2.06(d,J=8.3Hz,1H),1.40(d,J=8.6Hz,1H),1.03(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS:実測値 598.24(m+1)。RP−HPLCでより遅く溶出するジアスレテオマーについてのデータ:H NMR(400MHz,(CDSO)δ 8.93(d,J=7.2Hz,1H),8.57−8.72(br s,2H),8.12(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.34(m,1H),6.28(m,1H),4.13−4.29(m,3H),4.00(t,J=7.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.75(s,3H),3.55(m,1H),3.08(dd,J=14.4Hz,J=6.6Hz,1H),2.91(s,1H),2.86(s,1H),2.77(s,6H),2.37−2.46(m,1H),2.25(m,1H),2.08(m,1H),2.04(d,J=8.8Hz,1H),1.40(d,J=8.8Hz,1H),1.03(t,J=6.8Hz,3H)。LCMS:実測値 598.24(m+1)。
(実施例1356)
N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド
実施例113と同様の手順に従って、N−(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド(50mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、TFA塩としての標記の化合物(24mg)に変換した。H NMR(400MHz,(CDSO)δ 9.44(s,1H),8.94(d,J=7.3Hz,1H),8.77(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=9.1Hz,1H),4.14−4.30(m,2H),3.92(s,2H),3.70(s,3H),3.54(m,1H),3.07(m,1H),2.78(s,6H),2.66(s,6H),2.42(m,1H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.04(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS:実測値 646.18(m+1)。
(実施例1357および1358)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1330d−eと同様の手順に従って、(+/−)−3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドをシクロプロパンカルボン酸(7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アミドに変換し、これを実施例113と同様の手順に従って、ジアスレテオマーとしての標記の化合物に変換した。RP−HPLCでより速く溶出するジアスレテオマーについてのデータ:H NMR(400MHz,(CDSO)δ 8.50(br s,2H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),6.34(m,1H),6.27(m,1H),4.18−4.30(m,3H),4.00(t,J=7.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.50(m,1H),3.05(dd,J=13.7Hz,J=5.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.87(s,1H),2.07−2.22(m,3H),2.02(d,J=8.6Hz,1H),1.66(m,1H),1.42(d,J=8.8Hz,1H),1.01(t,J=7.1Hz,3H),0.55−0.69(m,4H)。LCMS:実測値 581.15(m+1)。より遅く溶出するジアスレテオマーについてのデータ:H NMR(400MHz,(CDSO)δ 8.90(br s,2H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(s,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.34(m,1H),6.29(m,1H),4.18−4.29(m,3H),4.00(t,J=7.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.51(m,1H),3.05(dd,J=14.0Hz,J=6.1Hz,1H),2.91(s,1H),2.87(s,1H),2.06−2.22(m,3H),2.02(d,J=8.6Hz,1H),1.66(m,1H),1.42(d,J=8.8Hz,1H),1.01(t,J=6.9Hz,3H),0.53−0.68(m,4H)。LCMS:実測値 581.17 (m+1)。
(実施例1359)
シクロプロパンカルボン酸 {7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−アミド
実施例113と同様の手順に従って、シクロプロパンカルボン酸 (7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アミド(45mg)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、標記の化合物(48mg)に変換した。H NMR(400MHz,(CDSO)δ 9.41(s,1H),8.70(s,1H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=9.1Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),4.19−4.30(m,2H),3.69(s,3H),3.48(m,1H),3.04(dd,J=13.7Hz,J=5.4Hz,1H),2.65(s,6H),2.33−2.41(m,1H),2.04−2.12(m,2H),1.67(m,1H),1.02(t,J=6.8Hz,3H),0.56−0.67(m,4H)。LCMS:実測値 629.11(m+1)。
(実施例1361)
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例335と同様にして調製した。生成物を黄色固体(56mg、24%)として単離した。LCMS(m/e)567(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.74(s,1H),8.08(s,1H),7.36−7.25(m,3H),7.19−7.11(m,2H),6.91(d,1H,J=7.9Hz),6.87(s,1H),6.13−6.05(m,1H),3.75−3.65(m,1H),3.61(s,3H),2.93(d,3H,J=4.8Hz),2.89−2.65(m,10H)。
(実施例1362)
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(120mg、70%)として単離した。LCMS(m/e)501(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.77(s,1H),8.08(s,1H),7.23(s,1H),7.09−7.05(m,2H),6.93(d,1H,J=8.0Hz),6.81(s,1H),5.98−5.91(m,1H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.96(d,3H,J=4.8Hz),2.90−2.85(m,2H),2.82−2.66(m,8H),2.13(s,3H)。
(実施例1363)
3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1363a)8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(10.0g、55.2mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(200mL、2000mmol)に溶解させた。エチルアミンの2.0M テトラヒドロフラン溶液(41mL)を加え、この反応液を2時間撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮し、トルエン(50mL)と共沸させた。エチルエーテル(200mL)を加え、沈殿物(加水分解によって生成した酸の副生成物)を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出溶媒として0−60% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製し、2−アミノ−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを淡黄色固体(9.02g、90%)として得た。m.p.=60℃;LCMS(m/e)183(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.11(d,1H,J=8.0Hz),7.09−7.02(m,1H),6.62−6.54(m,1H),6.05(bs,1H),5.61(bs,2H),3.52−3.43(m,2H),1.26(t,3H,J=6.6Hz)。
1363b)丸底フラスコに、2−アミノ−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド(2.00g、11.0mmol)およびN−メチルピロリジノン(10mL、100mmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.29mL、13.2mmol)を加え、次いで2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.51mL、13.2mmol)を加え、この混合物を100℃で24時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮しし、残渣をDCM(50mL)に取り込み、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−70% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用し、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物をヘキサン中に入れ、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを黄色固体(1.79g、50%)として得た。m.p.=233−234℃;LCMS(m/e)329(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.22(s,1H),7.40−7.22(m,3H),6.20−6.10(m,1H),3.53−3.42(m,2H),1.25(t,3H,J=7.3Hz)。
1363c)3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(117mg、66%)として単離した。LCMS(m/e)513(M+H);H−NMR(CDCl、400MHz)δ 8.53(s,1H),8.07(s,1H),7.37−7.26(m,3H),7.15(s,1H),7.10(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,J=7.9Hz),6.84(s,1H),6.11−6.03(m,1H),3.55(t,2H,J=5.5Hz),3.44−3.34(m,2H),3.99(s,3H),2.90−2.83(m,2H),2.82−2.73(m,4H),2.72−2.64(m,4H),1.13(t,3H,J=6.2Hz)。
(実施例1364)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(52mg、25%)として単離した。LCMS(m/e)556(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.57(s,1H),8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.47(s,1H),7.40−7.24(m,4H),6.59(s,1H),6.31−6.23(m,1H),3.84(s,3H),3.45−3.35(m,2H),3.11(s,2H),2.88(d,3H,J=4.8Hz),2.86−2.78(m,2H),2.71−2.64(m,2H),2.63−2.55(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1365)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(213mg、51%)として単離した。LCMS(m/e)497(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.73(s,1H),8.10(s,1H),7.56(d,1H,J=8.5Hz),7.40−7.35(m,1H),7.34−7.25(m,2H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.96(s,1H),6.72(d,1H,J=8.5Hz),6.15−6.06(m,1H),3.48−3.38(m,2H),2.36(t,2H,J=6.8Hz),2.08(t,2H,J=6.8Hz),1.35(s,6H),1.17(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1366)
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色固体(96mg、68%)として単離した。m.p.=251−253℃;LCMS(m/e)511(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.77(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,1H,J=8.6Hz),7.41−7.34(m,1H),7.33−7.26(m,2H),7.16(s,1H),6.99(d,1H,J=8.6Hz),6.93(s,1H),6.14−6.06(m,1H),3.48−3.39(m,2H),3.27(s,3H),2.32−2.24(m,2H),2.05−1.95(m,2H),1.26(s,6H),1.18(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1367)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1367a)7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン;化合物を硝酸(763mg、2.99mmol)とともにアセトニトリル(50.0mL、957mmol)に懸濁させ、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(400mg、3.29mmol)を加えた。炭酸セシウム(2.44g、7.48mmol)およびヨウ化セシウム(77.7mg、0.299mmol)を加え、この反応液を還流状態で3時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−15% MeOH/DCMの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、N,N−ジメチル−2−(7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミドを橙色固体(778mg、94%)として得た。m.p.=94−96℃;LCMS(m/e)278(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.02−7.97(m,2H),7.25(d,1H,J=7.9Hz),3.34(s,2H),3.12(s,3H),3.08−3.02(m,4H),2.99(s,3H),2.80−2.73(m,4H)。
1367b)N,N−ジメチル−2−(7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミド(150mg、0.541mmol)をメタノール(10.0mL、247mmol)中に入れ、10%パラジウム炭素(50%湿体)(5:45:50、パラジウム:カーボンブラック:水、15.0mg)を加えた。この反応液を30psi(約207kPa)で1時間水素化し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを橙色固体(134mg、100%)として得た。LCMS(m/e)248(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.88(d,1H,J=7.5Hz),6.50−6.44(m,2H),3.54(bs,2H),3.28(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.870−2.81(m,4H),2.71−2.62(m,4H)。
1367c)2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(137mg、47%)として単離した。LCMS(m/e)540(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.57(s,1H),8.08(s,1H),7.38−7.25(m,3H),7.15(s,1H),7.10(d,1H,J=7.8Hz),6.90(d,1H,J=7.8Hz),6.82(s,1H),6.14−6.07(m,1H),3.44−3.35(m,2H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),3.00(s,3H),2.89−2.83(m,2H),2.80−2.73(m,2H),2.70−2.61(m,4H),1.14(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1368)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(103mg、45%)として単離した。LCMS(m/e)566(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.25(d,1H,J=9.2Hz),8.02(s,1H),7.59(s,1H),7.39(s,1H),7.26−7.19(m,1H),7.03(d,1H,J=8.4Hz),6.85(s,1H),6.56(s,1H),6.51(d,1H,J=9.0Hz),3.93(s,3H),3.95−3.88(m,4H),3.30(s,2H),3.19−3.13(m,4H),3.16(s,3H),2.99(s,3H),2.95−2.89(m,4H),2.76−2.68(m,4H)。
(実施例1369)
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(91mg、43%)として単離した。LCMS(m/e)526(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.73(s,1H),8.07(s,1H),7.35−7.25(m,3H),7.15(s,1H),7.10(d,1H,J=8.3Hz),6.89(d,1H,J=8.3Hz),6.83(s,1H),6.17−6.10(m,1H),3.28(s,2H),3.15(s,3H),2.99(s,3H),2.92(d,3H,J=4.8Hz),2.89−2.83(m,2H),2.79−2.73(m,2H),2.69−2.61(m,4H)。
(実施例1370)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(26mg、12%)として単離した。LCMS(m/e)542(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.47(d,1H,J=7.7Hz),7.34−7.26(m,1H),7.12(s,1H),7.05−6.99(m,1H),6.91−6.83(m,2H),6.06−5.97(m,1H),3.29(s,2H),3.14(s,3H),2.99(s,3H),2.90−2.84(m,2H),2.77(d,3H,J=4.9Hz),2.77−2.71(m,2H),2.70−2.62(m,4H)。
(実施例1371)
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(88mg、39%)として単離した。LCMS(m/e)550(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.30−7.22(m,2H),7.05(d,1H,J=8.0Hz),6.85(s,1H),5.56−5.35(m,2H),3.93−3.82(m,1H),3.31(s,2H),3.31−3.20(m,1H),3.15(s,3H),3.09(s,3H),2.97−2.87(m,4H),2.81(s,3H),2.77−2.67(m,4H),2.27−2.17(m,2H),1.89−1.79(m,2H),1.45−1.32(m,4H)。
(実施例1372)
2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドから実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(117mg、52%)として単離した。LCMS(m/e)526(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.63(s,1H),8.08(s,1H),7.40−7.33(m,1H),7.33−7.24(m,2H),7.18(s,1H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),6.91(d,1H,J=8.1Hz),6.85(s,1H),6.20−6.13(m,1H),3.46−3.36(m,2H),3.12(s,2H),2.87(d,3H,J=4.9Hz),2.87−2.81(m,2H),2.81−2.74(m,2H),2.72−2.63(m,4H),1.15(t,3H,J=7.3Hz)。
(実施例1373)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(53mg、23%)として単離した。LCMS(m/e)528(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.50(d,1H,J=7.7Hz),7.34−7.26(m,1H),7.16(s,1H),7.06(d,1H,J=7.3Hz),6.90(d,1H,J=8.0Hz),6.85(s,1H),6.13−6.06(m,1H),3.12(s,2H),2.88(d,3H,J=5.0Hz),2.87−2.82(m,2H),2.80(d,3H,J=4.9Hz),2.77−2.72(m,2H),2.71−2.62(m,4H)。
(実施例1374)
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミドを、2−(7−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミドおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(85mg、44%)として単離した。LCMS(m/e)536(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.40−7.23(m,3H),7.06(d,1H,J=8.0Hz),6.86(s,1H),5.47−5.35(m,2H),3.93−3.81(m,1H),3.31−3.19(m,1H),3.15(s,2H),2.96−2.86(m,4H),2.90(d,3H,J=5.0Hz),2.81(s,3H),2.78−2.66(m,4H),2.29−2.16(m,2H),1.90−1.79(m,2H),1.46−1.30(m,4H)。
(実施例1375)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物黄色固体(67mg、32%)として単離した。m.p.=180−190℃;LCMS(m/e)455(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.35−9.22(m,3H),8.56−8.47(m,1H),8.17(s,1H),7.50−7.42(m,2H),7.40−7.31(m,1H),7.23(d,1H,J=8.3Hz)7.09(s,1H),6.93(d,1H,J=8.3Hz),2.72(d,3H,J=4.4Hz),2.56(t,2H,J=6.2Hz),2.12−1.97(m,4H)。
(実施例1376)
5−クロロ−N(4)−(2−クロロ−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1376a)丸底フラスコに、o−クロロアニリン(6.46mL、39.2mmol)およびN−メチルピロリジノン(37.8mL、392mmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.19mL、47.0mmol)を加え、次いで2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(5.39mL、47.0mmol)を加え、この混合物を100℃で24時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(150mL)に取り込み、水(150mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−12% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、(2−クロロ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを黄色固体(9.0g、84%)として得た。LCMS(m/e)274(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.54(d,1H,J=8.3Hz),8.28(s,1H),8.00(bs,1H),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.44−7.37(m,1H),7.17−7.11(m,1H)。
1376b)5−クロロ−N(4)−(2−クロロ−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2−クロロ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(109mg、52%)として単離した。m.p.=85−92℃;LCMS(m/e)458(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.47(d,1H,J=8.3Hz),8.12(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,1H,J=8.0Hz),7.33(s,1H),7.30−7.20(m,2H),7.11−7.02(m,2H),6.92(s,1H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.97−2.87(m,4H),2.80−2.70(m,6H)。
(実施例1377)
5−クロロ−N(4)−シクロヘキシル−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1377a)丸底フラスコに、シクロヘキサンアミン(1.0mL、8.7mmol)および1,4−ジオキサン(30mL、380mmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.83mL、10.5mmol)を加え、次いで2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.20mL、10.5mmol)を加え、この混合物を100℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に取り込み、水(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−20% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、シクロヘキシル−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを白色固体(1.87g、87%)として得た。m.p.=93−94℃;LCMS(m/e)246(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.01(s,1H),5.45−5.30(m,1H),4.13−4.00(m,1H),2.10−1.99(m,2H),1.85−1.74(m,2H),1.74−1.63(m,1H),1.55−1.39(m,2H),1.36−1.18(m,3H)。
1377b)5−クロロ−N(4)−シクロヘキシル−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびシクロヘキシル−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(65mg、37%)として単離した。LCMS(m/e)430(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.87(s,1H),7.40−7.30(m,2H),7.07−7.00(m,1H),6.97(bs,1H),5.12(d,1H,J=4.9Hz),4.07−3.92(m,1H),3.61−3.51(m,2H),3.38(s,3H),3.00−2.87(m,4H),2.81−2.65(m,6H),2.17−2.05(m,2H),1.89−1.76(m,2H),1.53−1.47(m,2H),1.47−1.20(m,4H)。
(実施例1378)
trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
1378a)trans−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミンから実施例304aと同様にして調製した。生成物を白色固体(1.12g、28%)として単離した。m.p.=193−194℃;LCMS(m/e)339(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.04(s,1H),5.27(d,1H,J=7.6Hz),4.19(d,1H,J=7.6Hz),4.07−3.96(m,1H),3.45−3.33(m,1H),3.03(s,3H),2.25−2.13(m,4H),1.55−1.35(m,3H)。
1378b)trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびtrans−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色固体(96mg、53%)として単離した。m.p.=189−192℃;LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.90(s,1H),7.33(d,1H,J=7.5Hz),7.03(d,1H,J=8.0Hz),6.80(s,1H),5.03(d,1H,J=7.2Hz),4.29(d,1H,J=7.5Hz),4.02−3.90(m,1H),3.57(t,2H,J=5.5Hz),3.45−3.32(m,1H),3.38(s,3H),3.03(s,3H),2.98−2.88(m,4H),2.83−2.69(m,6H),2.28−2.16(m,4H),1.53−1.32(m,4H)。
(実施例1379)
rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
1379a)rel−N−[(1R,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、シクロヘキサン−1,3−ジアミンから実施例304aと同様にして調製した。生成物を白色固体(1.20g、13%)として単離した。m.p.=190−194℃;LCMS(m/e)339(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),5.36(d,1H,交換可能,J=7.0Hz),4.44(d,1H,交換可能,J=5.2Hz),4.40−4.27(m,1H),3.94−3.85(m,1H),3.14(s,3H),2.20−2.11(m,1H),2.05−1.95(m,1H),1.85−1.65(m,5H),1.57−1.43(m,1H)。この反応において,rel−N−[(1S,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドも白色固体(2.92g、31%)として得た。m.p.=165−168℃;LCMS(m/e)339(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.05(s,1H),5.34(d,1H,交換可能,J=7.6Hz),4.32(d,1H,交換可能,J=7.6Hz),4.20−4.08(m,1H),3.55−3.42(m,1H),3.02(s,3H),2.55−2.46(m,1H),2.20−2.05(m,2H),1.97−1.88(m,1H),1.59−1.48(m,1H),1.32−1.15(m,3H)。
1379b)rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびrel−N−[(1R,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(113mg、63%)として単離した。LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.37(d,1H,J=8.1Hz),7.23(s,1H),7.07(d,1H,J=8.1Hz),6.85(s,1H),5.11(d,1H,J=7.4Hz),4.37(d,1H,J=6.7Hz),4.36−4.26(m,1H),3.84−3.75(m,1H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.98−2.87(m,4H),2.93(s,3H),2.81−2.68(m,6H),2.04−1.91(m,2H),1.91−1.79(m,2H),1.79−1.65(m,3H),1.58−1.47(m,1H)。
(実施例1380)
rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびrel−N−[(1S,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(76mg、42%)として単離した。LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.42(d,1H,J=8.1Hz),7.20(s,1H),7.07(d,1H,J=8.1Hz),6.82(s,1H),5.07(d,1H,J=7.6Hz),4.18(d,1H,J=7.8Hz),4.14−4.02(m,1H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.53−3.42(m,1H),3.39(s,3H),2.99−2.88(m,4H),2.95(s,3H),2.81−2.67(m,6H),2.58−2.48(m,1H),2.21−2.11(m,2H),2.00−1.89(m,1H),1.56−1.43(m,1H),1.31−1.11(m,3H)。
(実施例1381)
cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
1381a)cis−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドをcis−シクロヘキサン−1,4−ジアミンから実施例304aと同様にして調製した。生成物を白色固体(1.79g、45%)として得た。m.p.=205−210℃;LCMS(m/e)339(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),5.45(d,1H,J=7.6Hz),4.44(d,1H,J=6.5Hz),4.25−4.14(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.03(s,3H),2.00−1.87(m,4H),1.85−1.66(m,4H)。
1381b)cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびcis−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(99mg、55%)として得た。LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91(s,1H),7.36−7.23(m,2H),7.02(d,1H,J=8.1Hz),6.78(s,1H),5.18(d,1H,J=7.0Hz),4.36−4.30(m,1H),4.18−4.08(m,1H),3.70−3.61(m,1H),3.56(t,2H,J=5.6Hz),3.39(s,3H),3.03(s,3H),2.96−2.88(m,4H),2.80−2.69(m,6H),2.01−1.84(m,4H),1.84−1.70(m,4H)。
(実施例1382)
rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド
1382a)rel−N−[(1R,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(400mg、1.18mmol)をアセトン(15.0mL、204mmol)に溶解させ、炭酸セシウム(576mg、1.77mmol)を加えた。15分後、ブロモアセトニトリル(130μL、1.86mmol)を加え、この混合物を室温で4日間撹拌した。LCMS分析は、反応がわずか50%しか完結していないことを示した。2つめのアリコートのブロモアセトニトリル(90.4μL、1.30mmol)を加え、この反応液を45℃で一晩加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(30mL)に取り込み、水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−100% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、rel−N−シアノメチル−N−[(1R,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを白色発泡体状物質(261mg、58%)として得た。LCMS(m/e)378(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.05(s,1H),5.32(d,1H,J=7.3Hz),4.34−4.07(m,3H),3.97−3.85(m,1H),3.08(s,1H),2.49−2.39(m,1H),2.17−2.08(m,1H),2.03−1.94(m,2H),1.62−1.45(m,3H),1.30−1.15(m,1H)。
1382b)rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびrel−N−シアノメチル−N−[(1R,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(113mg、58%)として単離した。LCMS(m/e)562(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.93(s,1H),7.42(d,1H,J=8.5Hz),7.16(s,1H),7.09(d,1H,J=8.5Hz),6.81(s,1H),5.10(d,1H,J=6.6Hz),4.30−4.05(m,3H),3.99−3.84(m,1H),3.56(t,2H,J=5.8Hz),3.52−3.47(m,1H),3.38(s,3H),3.02−2.85(m,4H),2.93(s,3H),2.81−2.66(m,6H),2.48−2.38(m,1H),2.21−2.11(m,1H),2.07−1.96(m,2H),1.60−1.45(m,2H),1.30−1.19(m,1H)。
(実施例1383)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド
1383a)N−シアノメチル−N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから実施例1382aと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(445mg、100%)として単離した。LCMS(m/e)378(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.05(s,1H),5.67(d,1H,J=8.6Hz),4.40−4.02(m,3H),3.78−3.68(m,1H),3.05(s,3H),2.33−2.23(m,1H),2.23−2.16(m,1H),2.04−1.97(m,1H),1.94−1.71(m,2H),1.50−1.36(m,2H),1.32−1.25(m,1H)。
1383b)N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−シアノメチル−N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(63mg、32%)として単離した。LCMS(m/e)562(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89(s,1H),7.30−7.19(m,2H),7.07(d,1H,J=7.9Hz),5.39(d,1H,J=8.7Hz),4.12−3.63(m,4H),3.56(t,2H,J=5.6Hz),3.38(s,3H),3.01−2.91(m,4H),2.97(s,3H),2.84−2.68(m,6H),2.36−2.26(m,1H),2.18−2.09(m,1H),2.02−184(m,2H),1.72−1.57(m,1H),1.50−1.30(m,3H)。
(実施例1384)
cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド
1384a)cis−N−シアノメチル−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、cis−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから実施例1382aと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(68mg、15%)として単離した。LCMS(m/e)378(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.09(s,1H),5.54(d,1H,J=5.8Hz),4.41−4.32(m,1H),4.25(s,2H),3.90−3.78(m,1H),3.09(s,3H),2.26−2.17(m,2H),2.00−1.88(m,2H),1.86−1.75(m,4H)。
1384b)cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびcis−N−シアノメチル−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(52mg、54%)として単離した。LCMS(m/e)562(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.33(s,1H),7.28(d,1H,J=8.0Hz),7.02(d,1H,J=8.0Hz),6.95(s,1H),5.25(d,1H,J=6.0Hz),4.33−4.27(m,1H),4.25(s,2H),3.91−3.79(m,1H),3.56(t,2H,J=5.6Hz),3.39(s,3H),3.09(s,3H),2.95−2.86(m,4H),2.80−2.67(m,6H),2.29−2.20(m,2H),1.97−1.73(m,6H)。
(実施例1385)
trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド
1385a)trans−N−シアノメチル−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、trans−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから実施例1382aと同様にして調製した。生成物を白色固体(108mg、24%)として単離した。m.p.=220−222℃;LCMS(m/e)378(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),5.27(d,1H,J=7.6Hz),4.23(s,2H),4.10−3.96(m,1H),3.92−3.81(m,1H),3.09(s,3H),2.35−2.25(m,2H),2.12−2.01(m,2H),1.90−1.77(m,2H),1.54−1.38(m,2H)。
1385b)trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびtrans−N−シアノメチル−N−[4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色固体(60mg、40%)として単離した。m.p.=159−162℃;LCMS(m/e)562(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.37(d,1H,J=8.0Hz),7.25(s,1H),7.06(d,1H,J=8.0Hz),6.81(s,1H),5.03(d,1H,J=7.2Hz),4.24(s,2H),4.0−3.81(m,2H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.38(s,3H),3.09(s,3H),2.97−2.88(m,4H),2.82−2.67(m,6H),2.40−2.29(m,2H),2.13−2.03(m,2H),1.87−1.72(m,2H),1.54−1.38(m,2H)。
(実施例1386)
rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド
1386a)rel−N−シアノメチル−N−[(1S,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドを、rel−N−[(1S,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから実施例1382aと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(171mg、38%)として得た。LCMS(m/e)378(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.06(s,1H),5.38(d,1H,J=7.6Hz),4.34−4.09(m,3H),4.00−3.87(m,1H),3.09(s,3H),2.49−2.40(m,1H),2.16−2.08(m,1H),2.08−1.96(m,2H),1.63−1.47(m,3H),1.31−1.17(m,1H)。
1386b)rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびrel−N−シアノメチル−N−[(1S,3R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(28mg、13%)として単離した。LCMS(m/e)562(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.42(d,1H,J=8.0Hz);7.16(s,1H),7.09(d,1H,J=8.1Hz),6.88(s,1H),5.11(d,1H,J=7.2Hz),4.30−4.05(m,3H),3.95−3.84(m,1H),3.56(t,2H,J=5.8Hz),3.38(s,3H),3.05−2.85(m,4H),2.93(s,3H),2.82−2.65(m,6H),2.48−2.39(m,1H),2.22−2.12(m,1H),2.11−1.93(m,2H),1.60−1.42(m,3H),1.34−1.16(m,1H)。
(実施例1387)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1387a)イサト酸無水物(4.00g、24.5mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(100mL、1.230mol)に溶解させた。プロパ−2−イニルアミン(2.52mL、36.8mmol)を加え、この反応液を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−50% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−アミノ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを白色固体(4.27g、100%)として得た。m.p.=75℃;LCMS(m/e)120(M−NHCH2CCH);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.35(d,1H,J=7.9Hz),7.24(dd,1H,J=7.3および8.2Hz),6.73−6.64(m,2H),6.19(bs,1H),5.56(bs,2H),4.26−4.20(m,2H),2.29(t,1H,J=1.5Hz)。
1387b)2−アミノ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(4.20g、24.1mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL、1.290mol)に溶解させ、炭酸カリウム(5.00g、36.2mmol)を加えた。2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(3.32mL、28.9mmol)を加え、この反応液を48時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(300mL)に取り込み、水(300mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−50% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを淡黄色固体(298mg、4%)として得た。m.p.=188−191℃;LCMS(m/e)321(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.53(s,1H),8.76(d,1H,J=8.5Hz),8.25(s,1H),7.66−7.53(m,2H),7.23−7.14(m,1H),6.39(bs,1H),4.34−4.25(m,2H),2.34(t,1H,J=2.5Hz)。
1387c)2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色固体(59mg、34%)として単離した。m.p.=165−167℃;LCMS(m/e)505 M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.91(s,1H),8.69(d,1H,J=8.9Hz),8.11(s,1H),7.55(d,1H,J=7.5Hz),7.50−7.43(m,1H),7.35(s,1H),7.28−7.22(m,1H),7.16−7.08(m,1H),7.04(d,1H,J=8.8Hz),6.87(s,1H),6.32(bs,1H),4.32−4.26(m,2H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.97−2.87(m,4H),2.80−2.69(m,6H),2.35−2.31(m,1H)。
(実施例1388)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色固体(79mg、48%)として単離した。m.p.=193−194℃;LCMS(m/e)475(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.97(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.14(s,1H),7.57(d,1H,J=7.8Hz),7.54−7.42(m,3H),7.19−7.09(m,2H),6.95(s,1H),6.34(bs,1H),4.33−4.27(m,2H),3.36(s,3H),2.74−2.64(m,2H),2.38−2.30(m,3H),2.22−2.12(m,2H)。
(実施例1389)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1389a)2−アミノ−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、イサト酸無水物および2−プロピン−1−アミン、N−メチル−から実施例1387aと同様にして調製した。生成物を黄色非晶質固体(4.62g、100%)として単離した。LCMS(m/e)189(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.25−7.15(m,2H),6.77−6.70(m,2H),4.40(s,2H),4.23(bs,2H),3.13(s,3H),2.35−2.30(m,1H)。
1389b)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、2−アミノ−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例1387bと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(958mg、12%)として単離した。LCMS(m/e)335(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.45(s,1H),8.35(d,1H,J=8.3Hz),8.22(s,1H),7.63−7.30(m,2H),7.25−7.17(m,1H),4.53−4.01(m,2H),3.19(s,3H),2.46−2.24(m,1H)。
1389c)2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(40mg、22%)として単離した。LCMS(m/e)519(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.94(bs,1H),8.38(d,1H,J=8.3Hz),8.08(s,1H),7.60−7.37(m,2H),7.33(s,1H),7.24(d,1H,J=8.1Hz),7.21−7.12(m,1H),7.02(d,1H,J=8.1Hz),6.90(s,1H),4.50−4.00(m,2H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),3.17(bs,3H),2.95−2.84(m,4H),2.79−2.68(m,6H),2.40−2.28(m,1H)。
(実施例1390)
[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色の薄膜状物(19mg、15%)として単離した。LCMS(m/e)489(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.99(bs,1H),8.35(d,1H,J=8.2Hz),8.11(s,1H),7.61−7.32(m,4H),7.23−7.15(m,1H),7.09(d,1H,J=8.2Hz),6.97(s,1H),4.51−3.99(m,2H),3.35(s,3H),3.18(bs,3H),2.72−2.61(m,2H),2.42−2.29(m,3H),2.23−2.10(m,2H)。
(実施例1391)
クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1391a)アセトニトリル(42.3mL、810mmol)中の1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オール(0.697mL、9.00mmol)およびピリジン(0.910mL、11.2mmol)の混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.59mL、9.45mmol)を滴下した。この混合物を30分間撹拌し、炭酸カリウム(1.24g、9.00mmol)および7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(1.00g、4.50mmol)を加えた。この反応液を50℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(75mL)に取り込み、水(75mL)で洗浄した、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−100% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピンを黄色非晶質固体(679mg、50%)として得た。LCMS(m/e)301(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.67(s,1H),6.83(s,1H),4.75−4.65(m,2H),4.63−4.54(m,2H),3.96(s,3H),3.29−3.11(m,1H),2.99−2.93(m,2H),2.93−2.82(m,6H)。
1391b)3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(670mg、2.23mmol)をメタノール(40.0mL、987mmol)に溶解させ、10%パラジウム炭素(50%湿体)(5:45:50、パラジウム:カーボンブラック:水、240mg)を加えた。この反応液を、35psi(約241kPa)で1時間水素化した。この反応液をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンを緑色油状物(603mg、100%)として得た。LCMS(m/e)271(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.58(s,1H),6.51(s,1H),4.75−4.66(m,2H),4.64−4.54(m,2H),3.84(s,3H),3.67(bs,2H),3.27−3.09(m,1H),2.90−2.75(m,8H)。
1391c)5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(60mg、30%)として調製した。LCMS(m/e)589(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.29(d,1H,J=8.7Hz),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),5.52(d,1H,J=8.7Hz),4.75−4.67(m,2H),4.63−4.56(m,2H),3.94(s,3H),3.93−3.89(m,4H),3.88(s,3H),3.2−3.10(m,5H),2.93−2.79(m,8H)。
(実施例1392)
((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドを、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(140mg、66%)として単離した。LCMS(m/e)573(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.32(s,1H),6.67(s,1H),5.34(d,1H,J=7.3Hz),5.24(d,1H,J=7.0Hz),4.77−4.64(m,2H),4.64−4.52(m,2H),4.03−3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.31−3.10(m,2H),2.97−2.82(m,8H),2.80(s,3H),2.31−2.16(m,2H),1.92−1.78(m,2H),1.50−1.32(m,4H)。
(実施例1393)
{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(60mg、60%)として単離した。LCMS(m/e)581(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.54(d,1H,J=8.3Hz),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,1H,J=8.0Hz),7.62−7.53(m,1H),7.51(s,1H),7.28−7.21(m,1H),6.67(s,1H),4.75−4.67(m,2H),4.64−4.57(m,2H),3.89(s,3H),2.91−2.81(m,6H),2.76(s,6H),2.75−2.70(m,2H)。
(実施例1394)
クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを、3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(95mg 44%)として調製した。LCMS(m/e)580(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.52(s,1H),8.57(d,1H,J=8.4Hz),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,1H,J=7.9Hz),7.67−7.58(m,1H),7.50(s,1H),7.32−7.24(m,1H),6.67(s,1H),4.76−4.66(m,2H),4.65−4.55(m,2H),3.89(s,3H),3.33−3.10(m,2H),2.91−2.79(m,6H),2.79−2.69(m,2H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
(実施例1395)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル
1395a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸エチルエステルを、2−アミノ−安息香酸エチルエステルおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから実施例308bと同様にして調製した。生成物を白色固体(2.28g、27%)として単離した。m.p.=156−157℃;LCMS(m/e)312(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.68(bs,1H),8.91(d,1H,J=8.6Hz),8.28(s,1H),8.14(d,1H,J=8.0Hz),7.70−7.62(m,1H),7.22−7.13(m,1H),4.45(q,2H,J=7.1Hz),1.46(t,3H,J=7.1Hz)。
1395b)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(1.00g、4.54mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル(1.29g、4.13mmol)をエタノール(40.00mL、685mmol)に溶解させ、10−カンファースルホン酸(1.15g、4.95mmol)を加えた。この反応液を300ワット、120℃で40分間マイクロ波処理し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に取り込み、飽和NaHCO(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−40% EtOAc/へキサンの勾配を使用して、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルを黄色固体(1.22g、60%)として得た。m.p.=78−80℃;LCMS(m/e)496(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.16(s,1H),8.85(d,1H,J=8.5Hz),8.14(s,1H),8.11(d,1H,J=8.0Hz),7.56−7.45(m,1H),7.35(s,1H),7.30−7.20(m,1H),7.13−7.01(m,2H),6.93(s,1H),4.45(q,2H,J=7.1Hz),3.60−3.50(m,2H),3.39(s,3H),3.0−2.88(m,4H),2.80−2.67(m,6H),1.45(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1396)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(36mg、0.072mmol)および1−プロパンアミン、2−メチル−(0.40mL、4.2mmol)をマイクロ波用容器に入れた。この反応液を300ワット、200℃で60分間マイクロ波処理し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに取り込み、溶出溶媒として0.1% TFAを含む20−45% AcN/水の勾配を使用して分取HPLCによって精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンズアミドを橙色固体(11mg、29%)として得た。m.p.=178−181℃;LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.96(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.51(d,1H,J=7.8Hz),7.49−7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.22(m,1H),7.15−7.06(m,1H),7.04(d,1H,J=7.8Hz),6.91(s,1H),6.21(bs,1H),3.57(t,2H,J=5.5Hz),3.39(s,3H),3.36−3.30(m,2H),2.97−2.86(m,4H),2.83−2.69(m,6H),2.00−1.86(m,1H),1.01(d,6H,J=6.7Hz)。
(実施例1397)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよびN,N−ジメチル−1,2−エタンジアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(32mg、59%)として単離した。LCMS(m/e)538(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.22(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.09(s,1H),7.61(d,1H,J=7.7Hz),7.47−7.41(m,1H),7.38(s,1H),7.30−7.16(m,2H),7.14−7.07(m,1H),7.06−7.00(m,2H),3.65−3.55(m,4H),3.38(s,3H),3.04−2.92(m,4H),2.89−2.78(m,6H),2.64(t,2H,J=5.7Hz),2.36(s,6H)。
(実施例1398)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよび2−メトキシエチルアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(19mg、33%)として単離した。LCMS(m/e)525(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.07(s,1H),6.67(d,1H,J=8.4Hz),8.09(s,1H),7.54(d,1H,J=7.8Hz),7.50−7.40(m,1H),7.37(s,1H),7.30−7.22(m,1H),7.15−7.0(m,3H),6.70−6.61(m,1H),3.72−3.65(m,2H),3.62−3.55(m,4H),3.41(s,3H),3.38(s,1H),2.99−2.88(m,4H),2.84−2.73(m,6H)。
(実施例1399)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよび3−メトキシ−プロピルアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を白色固体(21mg、36%)として単離した。m.p.=154−156℃;LCMS(m/e)539(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.25(s,1H),8.69(d,1H,J=8.5Hz),8.10(s,1H),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.47−7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.23(m,1H),7.15−7.00(m,3H),6.93(s,1H),3.65−3.58(m,4H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.41(s,3H),3.39(s,3H),2.97−2.87(m,4H),2.82−2.69(m,6H),1.97−1.88(m,2H)。
(実施例1400)
{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよびN(1),N(1)−ジメチル−ブタン−1,4−ジアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を橙色固体(31mg、51%)として単離した。m.p.=132−134℃;LCMS(m/e)566(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.35(s,1H),8.68(d,1H,J=8.4Hz),8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.54(d,1H,J=7.8Hz),7.47−7.38(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.22(m,1H),7.13−6.93(m,3H),3.56(t,2H,J=4.8Hz),3.51−3.42(m,2H),3.39(s,3H),2.98−2.85(m,4H),2.82−2.67(m,6H),2.35(t,2H,J=5.8Hz),2.21(s,6H),1.81−1.71(m,2H),1.71−1.61(m,2H)。
(実施例1401)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド
標記の化合物を、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよびN(1),N(1)−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(27mg、45%)として単離した。LCMS(m/e)552(M+H):H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.62(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,1H,J=8.5Hz),8.10(s,1H),7.47(d,1H,J=7.9Hz),7.46−7.40(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.23(m,1H),7.10−7.00(m,2H),6.96(s,1H),3.64−3.53(m,4H),3.39(s,3H),2.97−2.88(m,4H),2.82−2.70(m,6H),2.55(t,2H,J=5.4Hz),2.33(s,6H),1.84−1.75(m,2H)。
(実施例1402)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよび2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(16mg、25%)として単離した。LCMS(m/e)593(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.18(s,1H),8.68(d,1H,J=8.5Hz),8.10(s,1H),7.51(d,1H,J=8.0Hz),7.48−7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.30−7.21(m,1H),7.15−7.07(m,1H),7.03(d,1H,J=8.0Hz),7.00(s,1H),6.97−6.90(m,1H),3.60−3.53(m,4H),3.39(s,3H),2.97−2.88(m,4H),2.82−2.70(m,6H),2.64(t,2H,J=5.7Hz),2.63−2.37(m,8H),2.32(s,3H)。
(実施例1403)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1403a)8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(3.00g、16.6mmol)をテトラヒドロフラン(100mL、1.23mol)に溶解させ、プロパ−2−イニルアミン(1.70mL、24.8mmol)を加えた。この反応液を2時間撹拌し、減圧下でシリカゲル上へ濃縮した。溶出溶媒として0−60% EtOAc/ヘキサンの購買を使用してシリカゲルクロマトグラフィ(乾式充填)によって精製し、2−アミノ−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを白色固体(2.52g、79%)として加えた。m.p.=89−91℃;LCMS(m/e)138(M−NHCH2CCH);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.14(d,1H,J=8.0Hz),7.12−7.05(m,1H),6.64−6.56(m,1H),6.28−6.14(m,1H),5.67(bs,2H),4.27−4.19(m,2H),2.34−2.27(m,1H)。
1403b)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、2−アミノ−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドおよび2,4,5−トリクロロ−ピリミジンから、実施例308bと同様にして調製した。生成物を橙色固体(1.22g、28%)として得た。m.p.=209−213℃;LCMS(m/e)339(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz);9.07(bs,1H),8.23(s,1H),7.40−7.30(m,3H),6.40−6.32(m,1H),4.25−4.18(m,2H),2.32−2.28(m,1H)。
1403c)2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(126mg、60%)として単離した。LCMS(m/e)523(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.33(bs,1H),8.08(s,1H),7.42−7.37(m,1H),7.36−7.28(m,2H),7.14(s,1H),7.09(d,1H,J=7.9Hz),6.90(d,1H,J=8.1Hz),6.82(s,1H),6.31−6.24(m,1H),4.15−4.10(m,2H),3.55(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.90−2.83(m,2H),2.81−2.73(m,4H),2.73−2.65(m,4H),2.23−2.20(m,1H)。
(実施例1404)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色固体(36mg、19%)に単離した。m.p.=236−241℃;LCMS(m/e)479(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.53(d,1H,J=7.4Hz),7.47−7.31(m,3H),7.16(s,1H),7.07−7.00(m,2H),6.82(d,1H,J=8.1Hz),6.54−6.47(m,1H),4.21−4.15(m,2H),2.73(t,2H,J=7.3Hz),2.34(t,2H,J=7.1Hz),2.26−2.15(m,3H)。
(実施例1405)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色固体(93mg、43%)として得た。m.p.=237−241℃;LCMS(m/e)535(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,1H,J=7.4Hz),7.36−7.25(m,2H),7.21(d,1H,J=8.9Hz),7.13(d,1H,J=8.3Hz),6.89(s,1H),6.34−6.27(m,1H),4.19−4.15(m,2H),3.77−3.65(m,2H),2.34−2.21(m,3H),2.10−1.93(m,2H),1.33(s,6H),1.20(t,3H,J=7.4Hz)。
(実施例1406)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(103mg、50%)として得た。LCMS(m/e)507(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.55(d,1H,J=7.8Hz),7.47−7.33(m,3H),7.26−7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.79(d,1H,J=8.4Hz),6.59−6.50(m,1H),4.19−4.15(m,2H),2.38(t,2H,J=6.9Hz),2.25−2.20(m,1H),2.08−2.04(m,2H),1.37(s,6H)。
(実施例1407)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(50mg、20%)として単離した。LCMS(m/e)495(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.34(s,1H),8.05(s,1H),7.40−7.23(m,3H),7.09(s,1H),6.93(s,1H),6.87(d,1H,J=8.6Hz),6.69(d,1H,J=8.6Hz),6.51−6.42(m,1H),4.16−4.07(m,2H),4.06(t,2H,J=5.2Hz),3.23−3.11(m,4H),2.24−2.19(m,1H),2.04−1.94(m,2H),1.18(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1408)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸メチルエステル
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル(1.168g、2.355mmol)をテトラヒドロフラン(117mL、1440mmol)に溶解した。水(23.4mL、1.30mol)に溶解した水酸化リチウム(67.7mg、2.82mmol)を加え、この反応液を48時間撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮し、トルエンと2回共沸させた。この反応液を高真空下でさらに乾燥し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸を得た。2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸(1.55g、3.31mmol)をトルエン(40.0mL、376mmol)およびメタノール(10.0mL、247mmol)の中に入れた。トリメチルシリルジアゾメタンの2.00M ヘキサン溶液(4.50mL)を加え、この反応液を一晩撹拌した。この反応液を酢酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(50mL)に取り込み、飽和NaHCO(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−60% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸メチルエステルを淡黄色固体(344mg、21%)として得た。m.p.=152−156℃;LCMS(m/e)482(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.13(s,1H),8.86(d,1H,J=8.6Hz),8.14(s,1H),8.09(d,1H,J=8.0Hz),7.55−7.46(m,1H),7.35(s,1H),7.30−7.22(m,1H),7.14−7.02(m,2H),6.92(s,1H),3.99(s,3H),3.56(t,2H,J=5.7Hz),3.39(s,3H),2.98−2.89(m,4H),2.80−2.71(m,6H)。
(実施例1409)
3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを、9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄褐色固体(124mg、60%)として単離した。m.p.=199−201℃;LCMS(m/e)459(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.59(s,1H),9.26(s,1H),8.51−8.42(m,1H),8.22(d,1H,J=4.8Hz);8.20(s,1H),7.71(d,1H,J=5.3Hz),7.25(s,1H),7.11(d,1H,J=9.34Hz),6.81(d,1H,J=8.8Hz),4.03(t,2H,J=5.3Hz),3.17(q,2H,J=7.0Hz),3.11(t,2H,J=5.0Hz),2.78(d,3H,J=4.3Hz),1.96−1.86(m,2H),1.13(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例1410)
2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル
2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル(102mg、0.433mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(150mg、0.476mmol)をイソプロピルアルコール(3.00mL、39.2mmol)の中に入れ、10−カンファースルホン酸(10.0mg、0.0433mmol)を加えた。この反応液を300ワット、120℃で20分間マイクロ波処理し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(20mL)に取り込み、飽和NaHCO(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−100% EtOAc/ヘキサンの勾配をを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを黄色発泡体状物質(115mg、52%)として得た。LCMS(m/e)515(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.37(bs,1H),8.56−8.47(m,1H),8.17(s,1H),7.52−7.36(m,4H),7.28−7.17(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),4.20−3.81(m,4H),3.70−2.42(m,1H),2.73(d,3H,J=4.5Hz),1.95−1.80(m,2H),1.36−0.98(m,3H)。
(実施例1411)
2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル
2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄褐色固体(138mg、61%)として単離した。m.p.=222−224℃;LCMS(m/e)503(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 11.62(s,1H),9.50(s,1H),8.52−8.38(m,1H),8.30−8.20(m,2H),7.74(d,1H,J=5.4Hz),7.70−7.59(m,1H),7.50−7.38(m,1H),6.98(d,1H,J=8.6Hz),4.20−3.91(m,4H),3.79−3.55(m,2H),2.77(d,3H,J=4.2Hz),2.01−1.86(m,2H),1.33−0.90(m,3H)。
(実施例1412)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミドを8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミドから実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色固体(155mg、81%)として単離した。m.p.=253−255℃;LCMS(m/e)480(M+H);H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 11.46(bs,1H),9.80−9.66(m,1H),9.51(s,1H),8.87−8.77(m,1H),8.53−8.40(m,1H),8.21(s,1H),7.34(s,1H),7.29−7.09(m,1H),7.25(d,1H,J=8.0Hz),7.17(d,1H,J=8.5Hz),7.03−6.81(m,1H),2.99(s,6H),2.81(d,3H,J=3.8Hz),2.65(t,2H,J=6.8Hz),2.24−2.15(m,2H),2.15−2.04(m,2H)。
(実施例1413)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミドから実施例308cと同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(139mg、66%)として単離した。LCMS(m/e)524(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.15(s,1H),8.34(d,1H,J=9.2Hz),8.03(s,1H),7.39(s,1H),7.21(d,1H,J=8.0Hz),7.00(d,1H,J=8.0Hz),6.91−6.80(m,2H),6.78(s,1H),6.21−6.12(m,1H),3.55(t,2H,J=5.5Hz),3.38(s,3H),3.02(d,3H,J=4.9Hz),3.00(s,6H),2.96−2.85(m,4H),2.80−2.68(m,6H)。
(実施例1414)
5−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1414a)2−アミノ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(10.0g、59.5mmol)を酢酸(100mL、176mmol)に溶解させ、臭素(3.22mL、62.4mmol)を加えた。この反応液を室温で20分間撹拌した後、沈殿物を濾過によって集め、エチルエーテルで洗浄した。この白色固体を、高真空下、50℃で一晩乾燥し、2−アミノ−5−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;臭化水素酸塩を白色固体(16.8g、86%)として得た。LCMS(m/e)216(M−NHCH3);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 8.49−8.38(m,1H),7.83−7.46(m,3H),7.54(s,1H),7.43(d,1H,J=10.89Hz),2.72(d,3H,J=4.2Hz);19F−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 131。
1414b)2−アミノ−5−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;臭化水素酸塩(2.00g、6.10mmol)をN−メチルピロリジノン(20.0mL、207mmol)中に入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.19mL、18.3mmol)を加えた。この反応液を5分間撹拌し、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(3.50mL、30.5mmol)を加えた。この反応液を100℃で24時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に取り込み、水(100mL)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−40% EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、5−ブロモ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを黄褐色固体(1.19g、50%)として得た。m.p.=246−249℃;LCMS(m/e)393(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.73(s,1H),8.68−8.57(m,1H),8.43(s,1H),7.87(d,1H,J=9.6Hz),7.66(s,1H),2.69(d,3H,J=3.9Hz);19F−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ −113。
1414c)5−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび5−ブロモ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから実施例1410と同様にして調製した。生成物を灰色固体(61mg、38%)として単離した。m.p.=274−278℃;LCMS(m/e)533(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.46(bs,1H),9.43(s,1H),9.38(s,1H),8.66−8.57(m,1H),8.21(s,1H),7.79(d,1H,J=9.6Hz),7.68(s,1H),7.19(d,1H,J=8.1Hz),7.08(bs,1H),6.97(d,1H,J=8.2Hz),2.71(d,3H,J=4.3Hz),2.58(t,2H,J=6.4Hz),2.18−2.00(m,4H);19F−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ −111。
(実施例1415)
5−ブロモ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
5−ブロモ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび5−ブロモ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(22mg、12%)として単離した。LCMS(m/e)577(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.61(s,1H),8.07(s,1H),7.48(s,1H),7.44(d,1H,J=9.3Hz),7.19(s,1H),7.06−6.97(m,2H),6.91(d,1H,J=8.1Hz),6.28−6.18(m,1H),3.57(t,2H,J=5.6Hz),3.38(s,3H),2.90(d,3H,J=4.9Hz),2.92−2.84(m,2H),2.83−2.65(m,8H);19F−NMR(CDCl,400MHz)δ −109。
(実施例1416)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよび2−ピロリジン−1−イル−エチルアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄褐色固体(25mg、54%)として単離した。m.p.=172−174℃;LCMS(m/e)564(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.19(s,1H),8.68(d,1H,J=8.6Hz),8.10(s,1H),7.57−7.52(m,1H),7.48−7.41(m,1H),7.38−7.34(m,1H),7.30−7.23(m,1H),7.14−7.08(m,1H),7.07−6.95(m,2H),6.90−6.85(m,1H),3.62−3.53(m,4H),3.39(s,3H),2.97−2.87(m,4H),2.81−2.69(m,8H),2.65−2.53(m,4H),1.88−1.78(m,4H)。
(実施例1417)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル
1417a)3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル(338mg、1.27mmol)をメタノール(10.0mL、0.247mol)中に入れ、10%パラジウム炭素(50%湿体)(67.5mg)を加えた。この反応液を、25psi(約172kPa)で30分間水素化し、セライトのパッドを通して濾過し触媒を除去した。生成物を減圧下で濃縮し、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを薄褐色の固体(300mg、100%)として得た。m.p.=140−143℃;LCMS(m/e)237(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.18−6.91(m,1H),6.41−6.30(m,2H),4.30−3.93(m,4H),3.83−3.50(m,4H),2.13−1.93(m,2H),1.40−1.10(m,3H)。
1417b)3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(135mg、66%)として単離した。LCMS(m/e)515(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.95−8.72(m,1H),8.09(s,1H),7.44−7.17(m,4H),7.15−6.84(m,3H),6.30−6.10(m,1H),4.32−3.95(m,4H),3.87−3.60(m,2H),3.00−2.85(m,3H),2.13−1.98(m,2H),1.41−1.11(m,3H);19F−NMR(CDCl,400MHz)δ −111。
(実施例1418)
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(155mg、77%)として単離した。LCMS(m/e)503(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.32(bs,1H),8.38(bs,1H),8.13(s,1H),7.45−7.27(m,2H),7.21−7.05(m,2H),7.01(s,1H),5.81−5.69(m,1H),4.33−4.05(m,4H),3.90−3.65(m,2H),3.03(d,3H,J=4.7Hz),2.17−2.02(m,2H),1.42−1.14(m,3H)。
(実施例1419)
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(102mg、52%)として得た。LCMS(m/e)497(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.14−11.00(m,1H),8.70−8.36(m,1H),8.12(s,1H),7.57−6.96(m,7H),6.48−6.38(m,1H),4.33−4.03(m,4H),3.88−3.60(m,2H),3.03(d,3H,J=4.4Hz),2.15−2.00(m,2H),1.42−1.12(m,3H)。
(実施例1420)
4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4’−シアノ−5−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミド
5−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(55.0mg、0.103mmol)をトルエン(4.00mL、37.6mmol)およびエタノール(4.00mL、68.5mmol)に溶解させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.9mg、0.0103mol)を加え、次いで1.00M 炭酸ナトリウム水溶液(412μL)および4−シアノフェニルボロン酸(21.2mg、0.144mmol)を加えた。この反応液を90℃で一晩加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に取り込み、1M NaCO(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0.1% TFAを含む20−45% AcN/水の勾配を使用して分取HPLCによって精製し、4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4’−シアノ−5−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルアミドを白色発泡体状物質(25mg、44%)として得た。LCMS(m/e)556(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.54(s,1H),9.40−9.30(m,2H),8.80−8.71(m,1H),8.21(s,1H),8.08−7.98(m,4H),7.95(d,1H,J=12.1Hz),7.89(s,1H),7.27(d,1H,J=8.1Hz),7.16−7.10(m,1H),6.93(d,1H,J=8.1Hz),2.77(d,3H,J=4.2Hz),2.60−2.43(m,2H),2.02−1.94(m,4H);19F−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ −75。
(実施例1421)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−ベンズアミドを、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルおよびシクロプロピルメチルアミンから、実施例1396と同様にして調製した。生成物を黄褐色固体(30mg、47%)として単離した。m.p.=173−175℃;LCMS(m/e)521(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.09(s,1H),7.54(d,1H,J=7.6Hz),7.49−7.40(m,1H),7.35(s,1H),7.24(d,1H,J=8.0Hz),7.16−7.04(m,2H),7.03(d,1H,J=8.0Hz),6.40−6.30(m,1H),3.56(t,2H,J=5.6Hz),3.39(s,3H),3.37−3.30(m,2H),2.98−2.83(m,4H),2.82−2.67(m,6H),1.14−1.01(m,1H),0.64−0.55(m,2H),0.35−0.27(m,2H)。
(実施例1422)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド
1422a)2−アミノ−5−ブロモ−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;臭化水素酸塩(1.76g、5.38mmol)をトルエン(70.5mL、662mmol)およびエタノール(70.7mL、1210mmol)に入れた。タトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(622mg、0.538mmol)を加え、次いで1.00M 炭酸ナトリウム水溶液(32.3mL)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.567g、7.531mmol)を加えた。この反応液を90℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)に取り込み、1.00M NaCO(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−100% EtOAc/ヘキサンを使用して塩基性アルミナクロマトグラフィによって精製し、2−アミノ−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを含む混合物を得た。この混合物をN−メチルピロリジノン(15.0mL、156mmol)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、6.46mmol)を加え、次いで2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.85mL、16.1mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。この混合物をDCM(75mL)で希釈し、水で洗浄した(4×100mL)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−100% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して、アミンでキャップしたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを黄色固体(967mg、45%)として得た。m.p.=220−221℃;LCMS(m/e)395(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.51(s,1H),8.19(s,1H),7.58(s,1H),7.49(s,1H),7.33−7.23(m,2H),6.83−6.70(m,1H),3.95(s,3H),3.00(d,3H,J=3.6Hz)。
1422b)2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を灰色固体(142mg、77%)として単離した。m.p.=281−283℃;LCMS(m/e)535(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.52(bs,1H),9.47−9.38(m,2H),8.60−8.54(m,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.71−7.63(m,2H),7.25(d,1H,J=8.4Hz),7.09(bs,1H),6.93(d,1H,J=8.1Hz),3.90(s,3H),2.74(d,3H,J=4.0Hz),2.58−2.47(m,2H),2.08−1.93(m,4H)。
(実施例1423)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドから、実施例308cと同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(81mg、40%)として単離した。LCMS(m/e)579;H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),7.37(d,1H,J=10.9Hz),7.23(s,1H),7.06(d,1H,J=8.1Hz),6.93−6.83(m,2H),6.22−6.13(m,1H),4.00(s,3H),3.50(t,2H,J=5.5Hz),3.37(s,3H),2.92(d,3H,J=4.8Hz),2.88−2.80(m,2H),2.79−2.71(m,2H),2.71−2.63(m,4H),2.63−2.54(m,2H);19F−NMR(CDCl,400MHz)δ −113。
(実施例1424)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを、1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドから実施例1410と同様にして調製した。生成物を淡黄色固体(140mg、72%)として単離した。m.p.=172−177℃;LCMS(m/e)565(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.85(bs,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.89−7.81(m,2H),7.45(s,1H),7.38(d,1H,J=11.5Hz),7.03−6.87(m,3H),6.60−6.50(m,1H),4.65−4.50(m,1H),4.43−4.29(m,1H),4.01(s,3H),3.63−3.47(m,1H),3.00(d,3H,J=4.8Hz),2.55−2.37(m,1H),2.23−2.06(m,1H),1.87(s,3H),1.72−1.57(m,1H);19F−NMR(CDCl,400MHz)δ −111。
(実施例1425)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを、9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を白色固体(58mg、30%)として単離した。m.p.=253−255℃;LCMS(m/e)551(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.20(s,1H),8.99(s,1H),8.56−8.50(m,1H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.74−7.64(m,2H),7.01(d,1H,J=9.6Hz),6.89(s,1H),6.50(d,1H,J=8.6Hz),3.95−3.85(m,5H),3.12−2.96(m,4H),2.75(d,3H,J=4.5Hz),1.87−1.78(m,2H),1.05(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1426)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
1426a)3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オール(346μL、2.92mmol)をN−メチルピロリジノン(25.0mL、259mmol)に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(93.5mg)を加えた。この反応液を5分間撹拌し、3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(500mg、1.95mmol)を加えた。この反応液を室温で4時間撹拌し、エチルエーテル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層を水(50mL)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−50% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して塩基性アルミナクロマトグラフィによって精製し、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを黄色油状物(437mg、69%)として得た。LCMS(m/e)324(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89−7.80(m,2H),7.53−7.36(m,1H),4.29−4.17(m,4H),3.89−3.77(m,2H),2.39−2.08(m,4H),2.19(s,6H),1.88−1.73(m,2H)。
1426b)3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルから、実施例1417aと同様にして調製した。生成物を褐色発泡体状物質(558mg、100%)として単離した。LCMS(m/e)294(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 6.98(d,1H,J=8.1Hz),6.48−6.35(m,2H),4.20−3.95(m,4H),2.93−2.80(m,4H),2.68(s,6H),2.17−1.90(m,4H)。
1426c)3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(35mg,21%)として単離した。LCMS(m/e)572(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.48−9.34(m,2H),8.62−8.51(m,1H),8.20(s,1H),7.54−7.37(m,3H),7.36−7.24(m,1H),7.10(d,1H,J=9.1Hz),6.94(d,1H,J=8.7Hz),4.14−3.86(m,4H),3.70−3.43(m,2H),2.74(d,3H,J=4.4Hz),2.21−2.00(m,8H),1.97−1.82(m,2H),1.63−1.48(m,2H)。
(実施例1427)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(85mg,49%)として単離した。LCMS(m/e)596(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.47−9.36(m,1H),9.25−9.14(m,1H),9.05−8.94(m,1H),8.19(s,1H),7.58−7.40(m,3H),7.33−7.22(m,1H),7.15−7.04(m,1H),6.97−6.89(m,1H),4.14−3.80(m,6H),3.65−3.39(m,2H),3.13−3.08(m,1H),2.21−1.99(m,8H),1.97−1.82(m,2H),1.62−1.48(m,2H)。
(実施例1428)
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(85mg、52%)として単離した。LCMS(m/e)560(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 11.65(s,1H),9.58(s,1H),8.57−8.45(m,1H),8.32−8.21(m,2H),7.82−7.73(m,1H),7.61−7.50(m,1H),7.33−7.21(m,1H),7.20−7.10(m,1H),4.20−3.90(m,5H),7.75−3.50(m,2H),2.78(d,3H,J=4.0Hz),2.22−1.85(m,11H)。
(実施例1429)
3−[5−クロロ−4−(2−プロパ−2−イニルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−プロパ−2−イニルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(116mg、68%)として単離した。LCMS(m/e)584(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 11.51(s,1H),9.60(s,1H),8.84−8.72(m,1H),8.57−8.43(m,1H),8.29(s,1H),7.89−7.77(m,1H),7.62−7.48(m,1H),7.35−7.21(m,1H),7.21−7.10(m,1H),4.17−3.92(m,7H),3.77−3.48(m,2H),3.17−3.13(m,1H),2.23−2.00(m,7H),2.00−1.83(m,2H),1.83−1.49(m,2H)。
(実施例1430)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステル
1430a)3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルを、3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよびメタノールから、実施例1426aと同様にして調製した。生成物を黄色油状物(388mg、66%)として単離した。LCMS(m/e)253(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.91−7.81(m,2H),7.56−7.37(m,1H),4.32−4.18(m,2H),3.95−3.80(m,2H),3.79(s,3H),2.22−2.12(m,2H)。
1430b)3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルを、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルから実施例1417aと同様にして調製した。生成物を褐色油状物(340mg、100%)として単離した。LCMS(m/e)223(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.33−6.18(m,5H),4.26−3.98(m,2H),3.89−3.50(m,5H),2.12−1.91(m,2H)。
1430c)3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(128mg、64%)として単離した。LCMS(m/e)525(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.41(s,1H),9.19(s,1H),9.05−8.96(m,1H),8.19(s,1H),7.58−7.41(m,3H),7.27(s,1H),7.14−7.06(m,1H),6.94(d,1H,J=8.7Hz),4.07−3.85(m,4H),3.73−3.40(m,5H),3.13−3.08(m,1H),1.95−1.80(m,2H)。
(実施例1431)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(71mg、37%)として単離した。LCMS(m/e)501(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.48−9.34(m,2H),8.61−8.52(m,1H),8.20(s,1H),7.55−7.37(m,3H),7.33−7.25(m,1H),7.14−7.07(m,1H),6.99−6.91(m,1H),4.03−3.87(m,2H),3.73−3.44(m,5H),2.74(d,3H,J=4.4Hz),1.96−1.82(m,2H)。
(実施例1432)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステル
1432a)3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルを、3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよびイソプロピルアルコールから実施例1426aと同様にして調製した。生成物を黄色油状物(413mg、63%)として単離した。LCMS(m/e)281(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89−7.81(m,2H),7.55−7.35(m,1H),5.10−4.96(m,1H),4.24(t,2H,J=5.5Hz),3.85(t,2H,J=5.6Hz),2.20−2.09(m,2H),1.27(d,6H,J=5.7Hz)。
1432b)3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルを、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルから実施例1417aと同様にして調製した。生成物を褐色油状物(366mg、100%)として単離した。LCMS(m/e)251(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.85−7.97(m,2H),7.47−6.83(m,3H),5.05−4.85(m,1H),4.23−4.00(m,2H),3.85−3.58(m,2H),2.15−1.96(m,2H),1.40−1.04(m,6H)。
1432c)3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色発泡体状物質(76mg、42%)として単離した。LCMS(m/e)529(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.48−9.32(m,2H),8.63−8.51(m,1H),8.20(s,1H),7.55−7.36(m,3H),7.28(s,1H),7.09(d,1H,J=8.8Hz),6.92(d,1H,J=8.5Hz),4.87−4.71(m,1H),4.05−3.85(m,2H),3.67−3.40(m,2H),2.74(d,3H,J=4.2Hz),1.97−1.81(m,2H),1.33−1.00(m,6H)。
(実施例1433)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステル
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルを、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を淡黄色固体(99mg、53%)として単離した。m.p.=242−244℃;LCMS(m/e)553(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.47−9.35(m,1H),9.25−9.15(m,1H),9.04−8.95(m,1H),8.19(s,1H),7.57−7.40(m,3H),7.26(s,1H),7.13−7.04(m,1H),6.98−6.87(m,1H),4.87−4.71(m,1H),4.06−3.82(m,4H),3.68−3.41(m,2H),3.11(s,1H),1.97−1.79(m,2H),1.33−0.98(m,6H)。
(実施例1434)
3−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸メチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を黄色固体(128mg、58%)として単離した。m.p.=175−181℃;LCMS(m/e)581(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.39(bs,1H),9.27(s,1H),8.64−8.54(m,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.79−7.65(m,2H),7.31(s,1H),7.19−7.08(m,1H),6.93(d,1H,J=8.7Hz),3.94−3.79(m,2H),3.89(s,3H),3.74−3.37(m,5H),2.76(d,3H,J=4.3Hz),1.88−1.76(m,2H)。
(実施例1435)
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸イソプロピルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(152mg、87%)として単離した。LCMS(m/e)517(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 11.65(s,1H),9.57(s,1H),8.56−8.44(m,1H),8.27(s,1H),8.25(d,1H,J=4.3Hz),7.76(d,1H,J=5.4Hz),7.52(s,1H),7.33−7.20(m,1H),7.20−7.07(m,1H),4.91−4.74(m,1H),4.13−3.96(m,2H),3.73−3.50(m,2H),2.78(d,3H,J=4.3Hz),2.00−1.85(m,2H),1.35−1.00(m,6H)。
(実施例1436)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステル
1436a)3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステルを、3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよび2−メトキシエタノールから、実施例1426aと同様にして調製した。生成物を黄色油状物(175mg、25%)として単離した。LCMS(m/e)297(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89−7.83(m,2H),7.57−7.42(m,1H),4.43−4.20(m,4H),3.95−3.81(m,2H),3.70−3.54(m,2H),3.38(s,3H),2.23−2.12(m,2H)。
1436b)3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステルを、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステルから、実施例1417aと同様にして調製した。生成物を褐色油状物(153mg、100%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.22−6.97(m,1H),6.63−6.33(m,2H),5.40−4.60(m,2H),4.40−4.17(m,2H),4.17−3.95(m,2H),3.88−3.17(m,7H),2.13−1.93(m,2H)。
1436c)標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(80mg、52%)として単離した。LCMS(m/e)545(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.95−8.73(m,1H),8.09(s,1H),7.41−7.15(m,4H),7.14−6.87(m,3H),6.30−6.13(m,1H),4.40−4.18(m,2H),4.13−3.97(m,2H),3.82−3.61(m,2H),3.57−3.39(m,3H),3.34−3.22(m,2H),2.97−2.86(m,3H),2.13−2.00(m,2H)。
(実施例1437)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸2−メトキシ−エチルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を白色発泡体状物質(70mg、44%)として単離した。LCMS(me/)569(M+H);H−NMR(d6−DMSO,400MHz)δ 9.47−9.36(m,1H),9.24−9.15(m,1H),9.05−8.95(m,1H),8.19(s,1H),7.57−7.41(m,3H),7.33−7.23(m,1H),7.14−7.05(m,1H),6.93(d,1H,J=8.7Hz),4.23−3.87(m,6H),3.67−3.49(m,2H),3.46−3.37(m,1H),3.36−3.26(m,2H),3.23−3.14(m,2H),3.11(t,1H,J=2.4Hz),1.97−1.84(m,2H)。
(実施例1438)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル
1438a)3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルを、3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンおよび1−メチル−ピペリジン−3−オールから、実施例1426aと同様にして調製した。生成物を黄色油状物(420mg、53%)として調製した。LCMS(m/e)336(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 7.89−7.80(m,2H),7.58−7.44(m,1H),4.92−4.81(m,1H),4.30−4.18(m,2H),3.98−3.72(m,2H),2.82−2.71(m,1H),2.56−2.45(m,1H),2.27(s,3H),2.27−2.07(m,4H),1.97−1.84(m,1H),1.80−1.66(m,1H),1.66−1.52(m,1H),1.52−1.30(m,1H)。
1438b)3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルを、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルから実施例1417aと同様にして調製した。生成物を橙色油状物(378mg、100%)として単離した。LCMS(m/e)306(M+H)。
1438c)標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(84mg、44%)として単離した。LCMS(m/e)584(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.98−8.75(m,1H),8.09(s,1H),7.40−7.17(m,4H),7.16−6.97(m,2H),6.95−6.84(m,1H),6.40−6.22(m,1H),4.91−4.70(m,1H),4.15−3.95(m,2H),3.82−3.58(m,2H),2.98−2.77(m,4H),2.64−2.48(m,1H),2.38−2.13(m,4H),2.11−1.75(m,5H),1.65−1.40(m,1H),1.30−1.10(m,1H);19F−NMR(CDCl,400MHz)δ −111。
(実施例1439)
3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(107mg、54%)として単離した。LCMS(m/e)608(M+H);1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.68−8.42(m,1H),8.10(s,1H),7.46−7.18(m,4H),7.15−6.94(m,2H),6.93−6.78(m,1H),6.56−6.43(m,1H),4.92−4.70(m,1H),4.20−3.97(m,4H),3.85−3.55(m,2H),2.89−2.77(m,1H),2.64−2.48(m,1H),2.37−2.12(m,5H),2.11−1.73(m,5H),1.65−1.40(m,1H),1.30−1.12(m,1H);19F−NMR(CDCl3,400MHz)δ −113。
(実施例1440)
3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル
標記の化合物を、3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドから、実施例1410と同様にして調製した。生成物を橙色発泡体状物質(112mg、60%)として単離した。LCMS(m/e)572(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.32(bs,1H),8.47−8.30(m,1H),8.13(s,1H),7.46−7.13(m,3H),7.13−7.04(m,1H),7.01−6.88(m,1H),5.82−5.68(m,1H),4.98−4.71(m,1H),4.25−4.06(m,2H),3.90−3.64(m,2H),3.03(d,3H,J=4.8Hz),2.91−2.81(m,1H),2.64−2.50(m,1H),2.37−2.21(m,3H),2.16−2.04(m,3H),2.03−1.75(m,3H),1.65−1.45(m,1H),1.32−1.13(m,1H)。
(実施例1451)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1451a)丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(9.85g、0.0495mol;実施例471aに記載したようにして調製した)、N−(2−エチルアミノ−エチル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(10.9g、0.0594mol、実施例414aに記載したようにして調製した)、N,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL、0.646mol)および炭酸カリウム(16.4g、0.119mol)を加え、65℃で一晩加熱した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をDCMおよびメタノールを溶離液(0−10%)として用いてISCOカラムによって単離した。集めた画分から2−{エチル−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−エチル]−アミノ}−4−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.00−8.10(bs,1H),7.98(s,1H),7.85−7.92(m,1H),7.78−7.7.84(m,1H),3.97(s,3H),3.37−3.55(m,4H),3.10(q,2H),1.04(t,3H)。
1451b)丸底フラスコに、2−{エチル−[2−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−エチル]−アミノ}−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.80g、13.2mmol)、メタノール(60.0mL、1480mmol)およびナトリウムメトキシド(0.86g、16mmol)を加えた。この反応液を50度で18時間加熱した。TLCは、50%変換率を示唆した。ナトリウムメトキシド(0.86g、16mmol)を加えた。この反応液を還流状態で4時間加熱した。反応を水とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。有機層を真空下で除去し、1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色固体(2.24g、71%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 8.48(t,1H),7.72(d,1H),7.65(d,1H),7.64(s,1H),3.18−3.32(m,6H),1.15(t,3H)。
1451c)丸底フラスコに、1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(2.40g、0.0102mol)、エタノール(120mL、2.0mol)、パラジウム炭素10%(10:90、パラジウム:カーボンブラック、0.500g)を加えた。この反応液を真空に引き、次いで水素を充填した。この反応液を、バルーンによる水素雰囲気下で週末にわたって室温で撹拌した。セライトを通して固体を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。所望の生成物を、DCMおよびメタノールを溶離液(0〜10%メタノール)として用いてカラムクロマトグラフィによって単離した。集めた画分から8−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを白色固体(2.00g、95%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 7.34(d,1H),5.89(d,1H),5.83(bs,1H),5.75(s,1H)。5.19(bs,2H),3.36−3.45(m,4H),3.27−3.35(m,2H),1.05(t,3H)。
1451d)マイクロ波用バイアル中で、8−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(75mg、0.00036mol)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(113mg、0.332mmol)、塩化水素4M ジオキサン溶液(0.2mL)、および2−メトキシエタノール(2.3mL)を加えた。この反応液を、マイクロ波中で120℃で1時間加熱した。MP−カーボネート(3.16mmol/g 充填;263mg、0.83mmol)およびメタノール(10mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。所望の生成物を、DCMおよびメタノールを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィによって単離した。集めた画分から、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを黄色固体(35mg、19%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 9.19(s,1H),7.94(s,1H),7.51(d,1H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.97(s,1H),6.75(d,1H),5.99(bs,1H),3.70−3.88(m,1H),3.25−3.52(m,7H),2.92(s,3H),1.97−2.10(m,2H),1.69(bs,2H),1.15−1.48(m,4H),1.08(t,3H) LCMS(ESI+)508.26(M+H)。MP 216−220℃。
(実施例1452)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1452a)実施例1451に記載したのと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(50mg、32%)に変換した。H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 11.01(s,1),8.60(d,1H),8.10(s,1H),7.77(d,1H),7.43−7.52(m,2H),7.21(s,1H),7.10(t,1H),7.04(bs,1H),6.73(d,1H),6.32(bs,1H),3.48−3.70(m,6H),3.02(d,3H),1.21(t,3H)。LC/MS ESI−(M−H)464.33。MP 168−171℃。
(実施例1453)
8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
1453a)実施例1451に記載したのと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(36mg、22%)に変換した。これ。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 11.14(s,1H),9.38(s,1H),8.68(d,1H),8.16(s,1H),7.65(d,1H),7.53(d,1H),7.44(t,1H)7.36(s,1H),7.23(t,1H),7.17(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,1H),6.05(s,1H),3.77(s,3H),3.37−3.52(m,6H),1.09(t,3H)。LC/MS(ESI+)489.27(M+H)。MP 143−151℃。
(実施例1454)
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1454a)丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(7.80g、0.0392mol)、N−エチル−1,2−エタンジアミン(3.80g、0.0431mol)、炭酸カリウム(12g、0.086mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL、0.6mol)を加え、75℃で一晩加熱した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサンおよび酢酸エチル(0〜100% EtOAc)を溶離液として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から、4−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを灰色がかった白色固体として得た。H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.00(d,1H),7.59(d,1H),7.48(s,1H),4.45(bs,1H),3.50−3.80(m,6H),1.25(t,3H)。
1454b)丸底フラスコに、4−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(3.80g、0.0162mol)、エタノール(100mL、2mol)および10% Pd/C(10:90、パラジウム:カーボンブラック、0.50g)を加えた。この混合物を真空に引き、水素を充填した(3回)。バルーンによる水素雰囲気下でこの反応液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、8−アミノ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを白色固体として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 7.35(d,1H),5.95(d,1H),5.85(s,1H),5.78(s,1H),5.20(s,2H),3.26−3.50(m,6H),1.08(t,3H)。
1454c)マイクロ波用バイアルに、8−アミノ−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.100g、0.000487mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.14g、0.00046mol)、10−カンファースルホン酸(0.22g、0.00092mol)およびイソプロピルアルコール(1.3mL、0.017mol)を加え、マイクロ波中で、120℃で40分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。固体をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCOで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。生成物をGilson分取HPLCによって単離し、TFA塩(30mg、13%)を得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 10.97(bs,1H),9.52(bs,1H),7.75(s,1H),7.70(bs,1H),7.28−7.50m,4H),6.90(d,1H),6.28(bs,1H),3.44−3.65(m,7H),3.01(d,1H),1.25(t,3H)。LC/MS(ESI+)484.21(M+H)。
(実施例1455)
8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
1455a)丸底フラスコの中に、2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(1.02g、4.59mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、64mmol)、2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(1.00g、5.45mmol)および炭酸カリウム(0.951g、6.88mmol)を加えた。この反応液を50℃で2時間加熱した。水(50mL)を加えた。この反応液を室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、灰色がかった白色固体(1.47g、87%)を得た。H−NMR(CDCl、400MHz):δ 8.99(s,1H),8.38(s,1H),7.60(d,1H),8.24(t,1H),7.14(d,1H),7.01(t,1H),4.14(t,2H),3.49(t,4H),2.60(t,2H),2.35(bs,4H)。
1455b)実施例1451に記載したのと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンTFA塩(78mg、56%)に変換した。H−NMR(DMSO−D,400MHz)δ NMR 9.50(bs,1H),9.40(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,1H),7.38(d,1H),7.30(t,1H),7.209d,1H),6.85(t,1H),6.80(bs,2H),4.42(s,2H),3.94(t,2H),3.35−3.70(m,12H),3.0−3.25(m,2H),1.07(t,3H)。LC/MS(ESI+)558.37(M+H)。MP 223−225℃。
(実施例1456)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1456a)丸底フラスコに、2,5−ジフルオロ−4−ニトロ−安息香酸(5.00g、0.0246mol)およびメタノール(20.0mL、0.494mol)を加えた。この反応液を45℃で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。1N HClをpH 4まで加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸を灰色がかった白色固体(2.84g、54%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 13.90(bs,1H),8.08(d,1H),7.72(d,1H),3.94(s,3H)。
1456b)丸底フラスコに、2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸(2.84g、0.0132mol)、トルエン(25mL、0.23mol)、メタノール(5mL、0.1mol)を加えた。トリメチルシリルジアゾメタンの2.00M エーテル溶液(7.92mL)を5℃で滴下した。この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を得た。この固体を10% EtOおよびヘキサンで粉末にし、2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステルを灰色がかった白色固体(2.84、93%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 8.06(d,1H),7.70(d,1H)。4.14(s,3H),3.91(s,3H)。
1456c)丸底フラスコに、2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(5.10g、0.0222mol)、N,N’−ジエチルエタン−1,2−ジアミン(2.84g、0.0245mol)、炭酸カリウム(6.77g、0.0490mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL、0.6mol)を加えた。この反応液を50度で24時間加熱した。DMFを真空下で除去した。固体を水200mLで分配した。水層をEtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン/EtOAcを溶離液(0〜100%)として使用して、カラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から1,4−ジエチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを黄色固体(0.23g、3.5%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.20(s,1H),7.11(s,1H),6.27(bs,1H),3.84(s,3H),3.64(q,2H),3.37(t,2H),3.22(bs,2H),3.10(t,2H),1.25(t,3H),1.13(t,3H)。
1456d)丸底フラスコに、1,4−ジエチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(230mg)、10% Pd/C(50.0mg)およびエタノール(20mL、0.4mol)を加えた。この混合物を真空に引き、水素を充填した(3回)。この反応液を水素バルーンの下で4時間撹拌した。固体をセライトを通して濾過した。有機層を真空下で除去し、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを褐色固体(0.21g、100%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.08(s,1H),6.24(s,1H),4.17(s,2H),3.78(s,3H),3.59(q,2H),3.33(t,2H),3.16(t,2H),3.02(q,2H),1.23(t,3H),1.10(t,3H)。
1456e)丸底フラスコに、8−アミノ−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(0.30g、0.0011mol)、1,4−ジオキサン(10.0mL、0.128mol)およびボラン−ジメチルスルフィド錯体の2.00M トルエン溶液(4.56mL)を加え、還流状態で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。6N HCl(5mL)を加え、還流状態で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。50% NaOHをpH 12まで加えた。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびNHのメタノール溶液を溶離液(0〜15% NHのメタノール溶液)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって生成物を単離した。集めた画分から1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンを灰色がかった白色固体(0.10mg、30%)として得た。1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンを1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンに変換し、これを、実施例787に記載したようにしてN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドTFA塩に変換した。生成物をGilson HPLCによって精製し、凍結乾燥固体(14mg、8%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz)δ 9.52(bs,1H),8.35(bs,1H),8.08(s,1H),7.83(bs,1H),7.35(bs,1H),7.22(s,1H),7.10−7.18(m,1H),4.15−4.28(m,1H),3.83−3.94(m,1H),3.85(s,3H),2.92−3.40(m,8H)2.98(s,3H),1.80−2.08(m,2H),1.60−1.75(m,2H),1.40−1.52(m,2H),1.10−1.30(複雑なm,10H)。LC/MS(ESI+)572.36。
(実施例1457)
{8−[4−((1R,2S,3R,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸2−メトキシ−エチルエステル
1457a)丸底フラスコに,1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(259mg、0.00110mol)およびテトラヒドロフラン(15.0mL、0.185mol)を加えた。リチウムヘキサメチルジシラジドの1.06M THF溶液(1.35mL)をこの反応混合物に滴下し、20分間撹拌した。THF(5ml)中の2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド(170mg、0.0014mol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。この反応液を1N HCl(2ml)とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥した。固体を濾過し、溶媒を揮散させ、油状物を得た。DCMおよびメタノールを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から2−(1−エチル−8−ニトロ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを灰色がかった白色固体(0.27g、76%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.86(d,1H),7.71(d,2H),4.45(s,2H),3.62(t,2H),3.46(t,2H),3.30(q,2H),3.13(s,3H),2.99(s,3H),1.22(t,3H)。
1457b)丸底フラスコに、2−(1−エチル−8−ニトロ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.27g、0.00084mol)、エタノール(20.0mL、0.342mol)および10% Pd/C(10:90、パラジウム:カーボンブラック、0.100g)を加え、この反応液を真空に引き、水素を充填した(3回)。バルーンによる水素雰囲気下でこの混合物を室温で一晩撹拌した。固体をセライトを通して濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、2−(8−アミノ−1−エチル−−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを白色固体(0.24g、98%)として得た。LC/MS(ESI+)291.19(M+H)。
1457c)マイクロ波用バイアルに、2−(8−アミノ−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(0.080g、0.28mmol)、(2−exo,3−exo)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド(0.083g、0.28mmol)、2−メトキシエタノール(2.0mL、25mmol)および塩化水素の4.00M 1,4−ジオキサン溶液(0.152mL)を加えた。この反応液をマイクロ波中で、120℃で40分間加熱した。メタノール(5mL)およびMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.410g、1.10mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌した。固体を濾過した。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびメタノールを溶離液(0〜10% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から{8−[4−((1R,2S,3R,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸2−メトキシ−エチルエステルを黄色固体(48mg、30%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.78−7.90(m,2H),7.62(bs,2H),7.20(d,1H),6.82(s,1H),6.10(s,1H),5.80(s,1H),4.40(s,2H),4.32(t,2H),4.25(t,1H),3.63(t,2H),3.30−3.58(m,9H),2.46(s,1H),2.31(bs,1H),2.06(d,1H),1.50−1.75(m,2H),1.10−1.40(m,6H)。LC/MS(ESI+)586.34(M+H)。
(実施例1458)
2−(8−アミノ−1−エチル− −5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド{8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル
1458a)実施例1457に記載したのと同様の手順に従って、2−(8−アミノ−1−エチル− −5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを2−(8−アミノ−1−エチル− −5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル(20mg、12%)に変換した。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.90(s,1H),8.01(s,1H),7.47(d,1H),7.20−7.35(m,4H),7.17(d,1H),6.79(d,1H),6.13(d,1H),4.38(s,2H),4.31(t,2H),3.62(t,2H),3.49(t,2H),3.39(s,3H),3.36(t,2H),3.10(q,2H),2.92(d,3H),1.15(t,3H)。LC/MS(ESI+)600.29(M+H)。MP 85−97℃。
(実施例1459)
{8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル
1459a)実施例1457に記載したのと同様の手順に従って、2−(8−アミノ−1−エチル− −5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを{8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル(22mg、14%)に変換した。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 11.07(s,1H),8.60(d,1H),8.12(s,1H),7.61(d,1H),7.45(d,2H),7.17(d,1H),7.00−7.10(m,2H),6.29(d,2H),4.40(s,2H),4.31(t,2H),3.63(t,2H),3.539t,2H),3.32−3.45(m,5H),3.14(q,2H),3.01(d,3H),1.16(t,3H)。LC/MS(ESI+)582.41(M+H)。MP 198−202℃。
(実施例1460)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1460a)丸底フラスコに、1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(1.24g、5.27mmol、実施例787に記載したようにして調製した)および1,4−ジオキサン(40.0mL、512mmol)を加えた。この反応混合物を60℃に加熱した。ボランジメチルスルフィド錯体の2.00M トルエン溶液(20mL)を60℃で滴下した。この反応液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を6N HCl(20ml)の撹拌溶液に加えた。この溶液を100度で1時間加熱した。NaOHペレットを80℃で少しずつ加え、pHを8に調整した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。この固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。DCMおよびEtOAcを溶離液(0〜100%)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって、所望の生成物を単離した。集めた画分から1−エチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンを灰色がかった白色固体(0.85g、73%)として得た。LC/MS(ESI+)222.19(M+H)。
1460b)丸底フラスコに、1−エチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.85g、0.0038mol)、テトラヒドロフラン(15.0mL、0.185mol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.922g、0.00422mol)を加えた。この反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液(0〜30% EtOAc)として使用して、カラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離し、1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルを固体(0.92、74%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.67−7.80(m,2H),7.20(s,1H),4.37−4.55(bd,2H),3.66(bs,2H),3.34(q,2H),3.13(t,2H),1.30(s,9H),1.23(t,2H)。
1460c)丸底フラスコに、1−エチル−8−ニトロ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(820mg、0.0026mol)、エタノール(80.0mL、1.37mol)および10% Pd/C(10:90、パラジウム:カーボンブラック、200.0mg)を加えた。この混合物を真空に引き、水素を充填した(3回)。この反応液を水素バルーンの下で、室温で18時間撹拌した。固体をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粘性の油状物を得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 6.90−7.10(m,1H),6.30(s,1H),6.18(d,1H),4.20−4.35(m,2H),3.50(bs,4H)3.18(q,2H),2.38(bs,2H),1.48(s,9H),1.159t,3H)。LC/MS(ESI+)292.26(M+H)。
1460d)丸底フラスコに、水素化ナトリウム(0.0731g、3.05mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mg、0.137mmol)を加えた。DMF(2ml)中の8−アミノ−1−エチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(741mg、2.54mmol)を滴下した。この混合物を30分間撹拌した。DMF(2ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(0.665g、3.05mmol)を加え、この反応混合物を2時間撹拌した。水を加えた。生成した混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、MgSOで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液(0〜40% EtOAc)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から[4−(3,3−ジメチル−ブチリル)−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−カルバミン酸(ceramic acid)tert−ブチルエステルをガラス状固体(0.425g、43%)として得た。LC/MS(ESI+)392.31(M+H)。
1460e)実施例490に記載したのと同様の手順に従って、[4−(3,3−ジメチル−ブチリル)−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンに変換した。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 9.25(bs,2H),6.65(s,1H),6.38(s,1H),4.16(s,2H),3.78(s,3H),3.06−3.30(m,6H),1.17(t,3H)。
1460f)実施例475に記載したのと同様の手順に従って、1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンを、褐色固体としての(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(5mg、4%)に変換した。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 8.20(bs,2H),8.06(s,1H),7.93(bs,1H),7.84(bs,1H),7.30(bs,1H),7.14(s,1H),6.30−6.38(m,1H),6.13−6.21(m,1H),4.13−4.20(m,3H),3.84(s,3H),3.05−3.22(m,6H),2.89(bs,1H),2.70(bs,1H),2.10(d,1H),1.41(d,1H),1.08(t,3H)。LC/MS(ESI+)484.21(M+H)。
(実施例1461)
2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1461a)実施例492に記載したのと同様の手順に従って、エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミンを、黄色固体としての2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド(17mg、11%)に変換した。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.36(s,1H),6.81(s,1H),5.60(bs,1H),5.35(d,1H),4.10(q,2H),3.92−4.01(m,1H),3.87(s,3H),3.15−3.30(m,5H),3.05−3.12(m,2H),3.01(s,3H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.14−2.28(m,2H),1.75−1.90(m,2H),1.30−1.60(m,4H),1.19(t,3H)。LC/MS(ESI+)609.28(M+H)。
(実施例1463)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
1463a)丸底フラスコに、水素化ナトリウム、鉱油中の60%分散物(3:2、水素化ナトリウム:鉱油、27.0g)、およびテトラヒドロフラン(600mL、7mol)を加えた。THF(80mL)中の(3−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル(38.20g、0.2596mol)を5℃で1時間滴下した。THF(50mL)中のヨウ化メチル(81.0g、0.571mol)を5℃で1時間この混合物に加えた。この混合物を、室温で3時間撹拌した。この反応液を水(100mL)でクエンチした。この反応液を水(200mL)とEtOAc(600mL)とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、2−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリルを薄黄色油状物(44.2g、97%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 7.30−7.38(m,1H),7.02−7.12(m,1H),7.01−7.60(m,1H),6.90−6.96(m,1H),3.80(s,3H),1.68(s,6H)。
1463b)丸底フラスコに、水酸化カリウム(35.4g、631mmol)および水(225mL、12500mmol)を100℃で加えた。メタノール(25.0mL、617mmol)中の2−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル(44.20g、252.2mmol)をこの反応混合物に加えた。この反応液を130℃で一晩、還流状態で加熱した。TLCは、出発物質を示した。水(50mL)中の水酸化カリウム(35.4g、631mmol)を加えた。この反応液を5日間加熱した。この反応液を水(700mL)で分配した。水層を濃HClでpH 1まで酸性にした。固体を濾過し、水およびEtOAcで洗浄した。有機層を分離した。水層をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、褐色油状物を得た。この油状物をヘキサンで粉末にし、2−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸を薄黄色固体(36.2g、74%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 12.30(s,1H),7.24(t,1H),6.90(d,1H),6.75−6.88(m,2H),3.74(s,3H),1.45(s,6H)。
1463c)丸底フラスコに、2−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸(15.00g、77.23mmol)、トルエン(150.0mL、1408mmol)およびトリエチルアミン(10.2mL、73.4mmol)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。ジフェニルホスホン酸アジド(diphenylphosphonic azide)(15.8mL、73.4mmol)を加えた。この反応液を85℃で3時間加熱した。ベンジルアルコール(7.99mL、77.2mmol)およびトリエチルアミン(10.2mL、73.4mmol)を加えた。この反応液を、窒素雰囲気下、還流状態で一晩加熱した。10% クエン酸(300mL)を室温でこの反応混合物に加えた。この反応液をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液(15% EtOAc)として使用してISCOカラムクロマトグラフィによって生成物を単離し、[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(21.30g、92%)を得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 7.68(bs,1H),7.25−7.42(m,5H),7.20(t,1H),6.91(d,1H),6.86(s,1H),6.75(d,1H),4.94(s,2H),3.70(s,3H),1.51(s,6H)。
1463d)丸底フラスコに、[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(10.0g、33.4mmol)、エタノール(200mL)、および10% Pd/C(1.20g)を加えた。この混合物を真空下で真空に引き、バルーンによって水素を充填した(3回)。この反応液を、バルーンによる水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミンを粘性の油状物として得た。1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(4.80g、0.0290mol)を、それぞれDMFおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.59mL、0.0436mol)、ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(6.23g、0.0320mol)で処理した。この反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。この反応液を水とDCMとで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液(0〜50%)として使用して、カラムクロマトグラフィによって生成物を単離し、[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−酢酸 tert−ブチルエステルを白色固体(5.86g、63%)として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.22−7.28(m,1H),6.97−7.02(m,2H),6.75−6.80(m,1H),3.80(s,3H),3.06(s,2H),1.44(s,6H),1.42(s,9H)。
1463e)丸底フラスコに、[1−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−酢酸 tert−ブチルエステル(5.86g、0.0210mol)およびトリフルオロ酢酸(10mL、0.1mol)を加えた。この混合物を65℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、油状物を得た。この油状物を、Eaton試薬(20mL)で50℃で8時間処理した。この反応液を冷水で分配し、50% NaOHを用いてpH 8まで塩基性にした。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を除去し油状物を得た。DCMおよびメタノールを溶離液(8% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離し、7−メトキシ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソキノリン−4−オンを灰色がかった白色固体(0.985g、23%)として得た。H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 7.82(d,1H),6.88−6.95(m,2H),3.85(s,3H),3.51(s,2H),3.10(bs,1H),1.42(s,6H)。
1463f)丸底フラスコに、7−メトキシ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソキノリン−4−オン(0.835g、0.00407mol)およびEaton試薬(20mL)を加えた。この反応液を40度に加熱した。アジ化ナトリウム(0.555g、0.00854mol)を30分間かけて少しずつ加えた。この反応液を50℃で45分間加熱した。水(20mL)を加え、固体NaHCOで中和した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびメタノールを溶離液(10% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離し、7−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを白色固体(0.37g、40%)として得た。H−NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.64(bs,1H),6.87(s,1H),6.78(d,1H),6.72(d,1H),3.79(s,3H),3.71(s,2H),1.54(s,6H)。
1463g)丸底フラスコに、7−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.370g、0.00168mol)およびアセトニトリル(20.0mL、0.383mol)を0℃で加えた。無水トリフルオロ酢酸(0.712mL、0.00504mol)を滴下した。この混合物を20分間撹拌した。硝酸カリウム(0.340g、0.00336mol)を0℃で加えた。この反応液を室温一晩撹拌した。飽和NaHCOを加えた。この反応液を水およびEtOAcで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、DCMで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサンおよびEtOAcを溶離液(0〜60%)として使用して、カラムクロマトグラフィによって生成物を単離し、7−メトキシ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを白色固体として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 10.43(s,1H),7.75(s,1H),7.32(s,1H),4.46(s,2H),3.96(s,3H),1.82(s,6H)。
1463h)丸底フラスコに、7−メトキシ−5,5−ジメチル−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.27g、エタノール(200mL)、および10% Pd/C(50mg)を加えた。この混合物を真空下で真空に引き、バルーンによって水素を充填した(3回)。この反応液を、バルーンによる水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、8−アミノ−7−メトキシ−5,5−ジメチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンをガラス状固体として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.38(bs,1H),7.30(bs,1H),6.89(bs,1H),6.30(bs,1H),4.10−4.70(bm,2H),3.87(bs,3H),3.45(bs,1H),1.88(bs,6H)。
1463i)実施例1451と同様の手順に従って、8−アミノ−7−メトキシ−5,5−ジメチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド TFA塩(7mg、4%)に変換した。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 9.00(bs,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.32(bs,1H),6.71(s,1H),650(bs,1H),4.17−4.40(m,2H),3.88−4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.50(q,2H),3.25−3.43(m,1H),3.06(s,3H),2.03−2.23(m,2H),1.90(s,1H),1.71(s,3H),1.40−1.70(m,2H),0.90−1.40(複雑な多重線 m,4H)。LC/MS(ESI+)634.13(M+H)。
(実施例1464)
8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1464a)マイクロ波用バイアルに、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン(100.0mg、0.2708mmol、実施例1455aにあるようにして調製した)、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(71.0mg、0.348mmol)、イソプロピルアルコール(2.00mL、26.1mmol)および塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)をそれぞれ加えた。この反応液をマイクロ波中、300ワット、120℃で20分間加熱した。室温まで冷却した際にIPA(3mL)を加えた。固体を濾過し、IPAで洗浄し、真空下で乾燥し、8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン HCl塩を白色固体(89mg、78%)として得た。H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 11.07(bs,1H),9.60(bs,1H),9.34(s,1H),8.67(bs,1H),8.20(s,1H),7.70(bs,1H),7.45b(d,1H),7.40(s,1H),7.27(t,1H),7.18(d,1H),7.05(t,1H),6.73(d,1H),4.46(bs,2H),3.90(d,2H),3.75(t,2H),3.40−3.60(m,4H),3.08−3.25(m,2H),2.13(t,2H),1.93(t,2H),1.23(s,6H)。LC/MS(ESI+)537.18(M+H)。MP 240−243℃。
(実施例1465)
8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
1465a)マイクロ波用バイアルに、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン(100.0mg、0.2708mmol)、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(61.2mg、0.348mmol)、イソプロピルアルコール(2.00mL、26.1mmol)および塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)をそれぞれ加えた。この反応液をマイクロ波中、300ワット、120℃で20分間加熱した。トリエチルアミン(0.2mL)を加えた。この反応液を乾固するまで濃縮した。DCMおよびメタノールを溶離液(10% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。生成した固体をジエチルエーテルで粉末にし、8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを白色固体(42mg、30%)として得た。H−NMR(DMSO−D、400MHz):δ 9.42(s,1H),9.32(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.10(bs,1H),7.35(d,1H),7.27(s,1H),7.12(s,2H),7.0(d,1H),6.85−6.95(m,1H),4.16(t,2H),3.50(t,4H),2.55−2.70(m,4H),2.40(s,4H),2.00−2.20(m,4H)。LC/MS(ESI+)509(M+H)。
(実施例1466)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
1466a)マイクロ波用バイアルに、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン(100.0mg、0.2708mmol)、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(65.6mg、0.298mmol)、イソプロピルアルコール(2.00mL、26.1mmol)および塩化水素の4M 1,4−ジオキサン溶液(0.20mL)をそれぞれ加えた。この反応液を、マイクロ波中、300ワット、120℃で20分間加熱した。室温まで冷却した際にトリエチルアミン(0.5mL)を加えた。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびメタノールを溶離液(10% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分から白色固体(31mg、21%)を得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ. 10.43(bs,1H),9.74(bs,1H),9.35(bs,1H)8.29(s,1H),8.14(s,1H),7.90−8.05(m,1H),7.43bs,1H),7.22−77.36(m,1H),7.10−7.21(m,2H),6.92(t,2H),4.0−4.25(m,2H),3.52−3.80(m,4H),3.48(s,3H),3.10−3.30(m,2H),2.80−3.08(m,6H),2.65(bs,4H),2.35(bs,4H)。LC/MS(ESI+)553.31(M+H)。MP 106−110℃。
(実施例1467)
2−[2−(8−アミノ−4H,6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−イル)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1467a)丸底フラスコに、2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(10.4g、0.0624mol)、イミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(5.00g、0.0520mol)およびジメチルスルホキシド(200mL、3mol)を室温で加えた。炭酸カリウム(7.19g、0.0520mol)をこの反応混合物に少しずつ加え、55℃で60分間加熱した。この反応液を−20℃で一晩冷却した。内容物を氷に注ぎ込み、30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。生成した固体をDCMに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過しDCMで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、2−(2−ホルミル−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−ベンゾニトリルを黄色固体(10.48g、83%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 9.75(s,1H),8.68(s,1H),8.55(d,1H),8.40(d,1H),7.99(s,1H),7.57(s,1H)。
1467b)ディーンスタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、2−(2−ホルミル−イミダゾール−1−イル)−4−ニトロ−ベンゾニトリル(10.48g、0.04327mol)、1,2−エタンジオール(15.0mL、0.269mol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(8.23g、0.0433mol)、およびベンゼン(150mL、1.7mol)を加えた。この反応液を還流状態で6時間加熱した。この反応液を室温まで冷却した。1N NaOHを加えてpHを10に調整した。この反応液を水とEtOAcとで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびメタノールを溶離液(0〜5% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって生成物を単離した。集めた画分から、2−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾリジン−1−イル)−4−ニトロ−ベンゾニトリルを黄色固体(8.20g、66%)として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 8.53(d,1H),8.42(s,1H),8.35(d,1H),7.65(s,1H),7.14(s,1H),5.82(s,1H),3.65(bs,2H),3.45(bs,2H)。
1467c)Parrボトルに、2−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾリジン−1−イル)−4−ニトロ−ベンゾニトリル(8.20g)、エタノール(50mL)および10% Pd/C(0.50g)を加えた。この反応混合物を真空に引き、水素を充填した(3回)。Parr上で45psi(約310kPa)で、この反応液を室温で4時間振盪した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を濃縮し、4−アミノ−2−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを灰色がかった白色固体として得た。H−NMR(DMSO−D,400MHz):δ 7.52(d,1H),7.40(s,1H),7.03(s,1H),6.68(d,1H),6.60(s,1H),6.45(bs,2H),5.75(s,1H),3.80(bs,2H),3.62(bs,2H)。
1467d)Parrボトルに、4−アミノ−2−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(1.82g、0.00710mol)、ラネーニッケル(1.90g、0.0324mol)、エタノール(25mL、0.43mol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.41g、0.0156mol)を加えた。この反応混合物を真空に引き、水素を充填した(3回)。この反応液を、パー上で55psi(約379kPa)で、室温で一晩振盪した。LCMSは15%変換率を示した。ラネーニッケル(1.00g、0.0170mol)を加えた。上記の手順を繰り返した。LCMSは出発物質がないことを示した。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。DCMおよびメタノールを溶離液(0〜15% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分を濃縮し、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを灰色がかった白色固体として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.32−7.53(m,3H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),6.54(s,1H),5.83(s,1H),5.20(bs,1H),4.07−4.25(m,1H),3.60−3.90(m,5H),1.48(s,9H),1.40(s,9H)。
1467e)丸底フラスコに、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.420g、0.000912mol)、塩化メチレン(6.0mL、0.094mol)およびトリフルオロ酢酸(2.0mL、0.026mol)を加えた。この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粘性の油状物をテトラヒドロフラン(30.0mL、0.370mol)および3.00N 塩酸(10.0mL)で処理した。この混合物を還流状態で2時間加熱した。この反応液を飽和NaHCOに注ぎ込んだ。pHを9に調整した。水層をEtOACで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。EtOAcおよびメタノールを溶離液(0〜30% メタノール)として使用して、ISCOカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を単離した。集めた画分を濃縮し、6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンを白色固体として得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.35(s,1H),7.49(s,1H),7.30(s,1H),7.19(d,1H),6.67(d,1H),6.59(s,1H),4.46(s,2H),3.90(bs,2H)。
1467f)丸底フラスコに、6H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミン(0.052g、0.00026mol)、エタノール(20.0mL、0.342mol)、および10% Pd/C(10:90、パラジウム:カーボンブラック、0.040g)を加えた。この反応液を真空に引き、水素を充填した(3回)。この混合物を、バルーンによる水素雰囲気下で、室温で撹拌した。固体をセライトを通して濾過し、EtOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。H−NMR(CDCl,400MHz):δ 7.15−7.22(m,2H),7.10(s,1H),6.60−6.74(m,2H),3.80−3.92(m,4H),3.67(s,2H)。
1467g)マイクロ波用バイアルに、5,6−ジヒドロ−4H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミン(0.042g、0.00021mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.048g、0.00015mol)、10−カンファースルホン酸(0.071g、0.00030mol)、およびイソプロピルアルコール(2.0mL、0.026mol)を加えた。この反応液をマイクロ波中、120℃で25分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。この固体を、飽和NaHCOおよびEtOAcとで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。生成物をGilson分取HPLCによって単離した。集めた画分を濃縮し、TFA塩としての黄色固体を得た。H−NMR(CDCN,400MHz):δ 8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.56(d,1H),7.38−7.45(m,2H),6.879s,1H),6.77(m,1H),4.85(bs,2H),4.46(s,2H),2.78(s,3H),2.56(s,2H)。LC/MS(ESI+)479.21(M+H)。
(実施例1471)
2−{5−ブロモ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして、実施例359a(65.6mg、0.182mmol)と実施例34b(48.2mg、0.219mmol)とを結合することによって調製した。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって、黄色発泡体状物質(33mg、33%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:99−105℃;LC/MS(m/e):543/535(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.28(s,1H),9.22(s,1H),8.63(m,1H),8.22(s,1H),7.52−7.35(一組のm,3H),7.21(s,1H),7.10(d,J=7.3,1H),6.80(d,J=7.3,1H),3.44(t,J=6.0,2H),3.24(s,3H),2.75(d,J=4.3,3H),2.68(m,2H),2.65−2.50(一組のm,8H,DMSOのピークによって一部不明瞭)。
(実施例1472)
2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例359a(65.6mg、0.182mmol)と実施例356b(51.3mg、0.219mmol)とを結合することによって調製した。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって黄色発泡体状物質(59mg、58%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:191−193℃;LC/MS(m/e):557/559(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.42(s,1H),9.30(s,1H),8.60(m,1H),8.26(s,1H),7.55−7.50(一組のm,2H),7.48−7.35(一組のm,3H),7.11(d,J=8.5,1H),4.2−3.7(m,2H),3.55−3.44(m,2H),3.14(s,3H),2.75(d,J=4.3,3H),2.7−2.4(一組のm,2H,DMSOのピークによって一部不明瞭),2.2−1.8(一組のm,4H)。
(実施例1473)
2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例361cに記載したのと同様にして実施例359a(65.6mg、0.182mmol)と実施例361b(51.3mg、0.219mmol)とを結合することによって調製した。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって黄色粉末(75mg、74%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:211−224℃;LC/MS(m/e):557/559(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.39(s,1H),9.31(s,1H),8.58(m,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J=6.6,1H),7.43(s,1H),7.40−7.30(m,2H),7.23(d,J=7.9,1H),6.97(d,J=7.9,1H),4.2−3.7(m,2H),3.27(m,2H),3.10(s,3H),2.75(d,J=4.3,3H),2.7−2.4(m,2H,DMSOのピークによって一部不明瞭),2.2−1.8(一組のm,4H)。
(実施例1474)
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1474a)8−アミノ−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(57.2mg、0.262mmol)を、実施例361aおよび実施例361bに記載したのと同様にして調製した。
1474b)実施例1474aの上記のアミンを、実施例356cに記載したのと同様にして実施例311b(68.7mg、0.218mmol)とカップリングした。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(42mg、39%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:208−210℃;LC/MS(m/e):497(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.39(s,1H),9.35(s,1H),8.53(s,1H),7.52−7.35(一組のm,5H),7.32(s,1H),6.95(d,J=8.5,1H),4.57,(m,1H),2.74(d,J=4.2,3H),2.60−2.50(m,2H,DMSOによって不明瞭),2.25−1.95(m,3H),1.85−1.75(m,1H),1.27(d,J=6.4,3H),0.95(d,J=6.3,3H)。
(実施例1475)
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド
1475a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ベンズアミドを、実施例313bに記載したのと同様にして調製した。
1475b)実施例1475aの上記のピリミジン(69.2mg、0.233mmol)を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1474a(61.2mg、0.280mmol)とカップリングした。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)、次いで逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を中和し、CHClで抽出し、有機層をエバポレートし、標記の化合物を白色発泡体状物質(29mg、26%)として得た。この白色発泡体状物質は以下の特性を有していた:m.p:140−160℃;LC/MS(m/e):479(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.48(d,J=7.5,1H),7.41(d,J=7.5,1H),7.32(d,J=5.8,1H),7.18(d,J=8.0,1H),7.27(s,1H),7.07(br s,1H),6.95(d,J=8.0,1H),6.10(br s,1H),5.85(brb s,1H),4.75,(m,1H),2.80−2.60(m,1H),2.60−2.50(m,1H),2.24(s,3H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.70(m,2H),1.29(d,J=7.1,3H),1.00(d,J=6.9,3H)。
(実施例1476)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1475a(70.2mg、0.236mmol)と実施例381b(58.4mg、0.286mmol)とを結合することによって調製した。反応混合物をCHClに抽出した後、生成物を実施例1475bに記載したようにして白色発泡体状物質(25mg、23%)として単離した。この白色発泡体状物質は以下の特性を有していた:m.p:220−222℃;LC/MS(m/e):465(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.33(s,1H),9.24(s,1H),9.18(s,1H),8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J=7.1,1H),7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.29(m,1H),6.61(m,1H),2.16(s,3H),2.09(m,2H),1.92(m,2H),1.22(s,6H)。
(実施例1477)
3−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1477a)3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを、3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(Naito,Youichiroら J.Med.Chem.199639,3019−3029)から実施例313bに記載したのと同様にして調製した。
1477b)実施例1477aの上記のピリミジン(75.1mg、0.248mmol)を、実施例356cに記載したのと同様にして、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(48mg,0.27mmol)とカップリングした。この反応混合物をNaHCO水溶液で中和し、濾過し、生成した沈殿物をHO、IPAおよびエーテルで洗浄した。標記の化合物を灰色粉末(74mg、65%)として得た。この灰色粉末は以下の特性を有していた:m.p:296−297℃;LC/MS(m/e):443(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 11.68(s,1H),9.56(s,1H),9.52(s,1H),8.45(br s,1H),8.26−8.24(m,2H),7.74(s,1H),7.65(d,J=5.2,1H),7.41(d,J=7.9,1H),7.17(d,J=8.1,1H),2.77(d,J=3.8,3H),2.67−2.60(m,2H),2.19−2.05(一組のm,4H)。
(実施例1478)
3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1477a(75.2mg、0.248mmol)と実施例361b(63.9mg、0.273mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を実施例1477bに記載したようにして白色粉末(124mg、60%)として単離した。この白色粉末は以下の特性を有していた:m.p:237−241℃;LC/MS(m/e):501(M+H);H−NMR(DMSO−d、400MHz):δ 11.64(s,1H),9.54(s,1H),8.47(m,1H),8.26−8.24(m,2H),7.68(d,J=5.2,1H),7.36−7.34(m,2H),7.16(d,J=8.3,1H),4.2−3.6(br m,2H),3.40−3.38(m,2H),3.12(s,3H),2.77(d,J=3.7,3H),2.67−2.50(m,2H),2.20−2.15(m,2H),2.10−1.95(m,2H)。
(実施例1479)
4−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミド
1479a)4−アミノ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミドを、4−アミノ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(198mg、1.01mmol、Dallacker,Franz,ら Justus Liebigs Ann Chem 1966,694 117−22)および2.0M メタノール性MeNH(7mL、14mmol)ならびにCuCN(1.42g、28.6mmol)の混合物を50℃で72時間加熱することにより調製した。過剰の触媒を濾過によって除去し、濾液をCHClに抽出し、水で洗浄し、NaSOの栓を通すことによって乾燥した。溶媒をエバポレートし、白色粉末(187mg、95%)を得て、これをさらに精製することなく、以下に続くステップで使用した。
1479b)4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミドを、実施例313bに記載したのと同様にして調製した。
1479c)上記のピリミジン(50.2mg、0.147mmol)を、実施例356cに記載したのと同様にして、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(33.2mg、0.174mmol)とカップリングした。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(42mg、58%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:254−256℃;LC/MS(m/e):495(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.80(s,1H),9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),7.47(s,1H),7.42(d,J=8.3,1H),7.27(d,J=7.9,1H),7.06(d,J=8.3,1H),6.92(d,J=7.9,1H),5.87(s,2H),3.29(s,3H),2.73(d,J=4.3,3H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.99(m,2H)。
(実施例1480)
4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして実施例1479b(50.2mg、0.147mmol)と実施例34b(38.4mg、0.174mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(44mg、56%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:192−195℃;LC/MS(m/e):525(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.77(s,1H),9.26(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.33(s,1H),7.26(d,J=8.7,1H),7.20(d,J=8.2,1H),6.92(d,J=8.7,1H),6.84(d,J=8.2,1H),5.85(s,2H),3.25(s,3H),2.73(d,J=4.5,3H),2.70−2.40(一組のm,12H)。
(実施例1481)
4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1479b(50.2mg、0.147mmol)と8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(実施例N?,35.6mg、0.174mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(44mg、56%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:180−185℃;LC/MS(m/e):509(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.77(s,1H),9.37(s,1H),9.24(s,1H),8.46(m,1H),8.17(s,1H),7.36(d,J=10.2,1H),7.26(d,J=8.2,1H),7.08(m,2H),6.87(d,J=8.2,1H),5.85(s,2H),2.73(d,J=4.5,3H),2.20−2.10(m,2H),2.00−1.85(m,2H),1.28(s,6H)。
(実施例1482)
4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして、実施例1479b(50.2mg、0.147mmol)と8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(30.8mg、0.174mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、実施例1477bに記載したようにして灰色粉末(53mg、75%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:238−241℃;LC/MS(m/e):481(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.76(s,1H),9.38(s,1H),9.20(s,1H),8.46(m,1H),8.17(s,1H),7.39(d,J=9.9,1H),7.26(d,J=8.2,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J=8.2,1H),6.87(d,J=9.9,1H),5.93(s,2H),2.73(d,J=4.5,3H),2.60−2.654(m,2H),2.19−2.05(一組のm,4H)。
(実施例1483)
[2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル(実施例N?,31.3mg、0.100mmol)と7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(実施例N?、25.2mg、0.074mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、実施例1475bに記載したようにして白色発泡体状物質(33mg、66%)として単離した。この白色発泡体状物質は以下の特性を有していた:m.p:110−116℃;LC/MS(m/e):620(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.10(s,1H),7.36(dd,J=14.7,7.81H),7.14(s,1H),7.05(d,J=6.9,1H),7.01(d,J=8.7,1H),6.94−6.90(m,2H),6.88(s,1H),6.50(s,1H),4.73(s,2H),2.90−2.80(m,2H),2.75−2.35(m,10H),2.30(s,3H),2.30−2.18(m,2H),2.10−2.00(m,2H),1.85−1.65(m,4H),1.65−1.45(m,2H)1.40−1.20(m,4H)。
(実施例1484)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド
1484a)2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドを、2−アミノ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(WO9967202)から実施例313bと同様にして調製した。
1484b)実施例1484aの上記のピリミジン(70.2mg、0.232mmol)を、実施例151dに記載したのと同様にして実施例34b(61mg、0.28mmol)とカップリングした。標記の生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって黄色粉末(86mg、76%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:217−221℃;LC/MS(m/e):487(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 12.69(s,1H),9.31(s,1H),8.39(br s,1H),8.25(s,1H),7.50−7.40(m,2H),7.28(br s,1H),7.02(d,J=7.9,1H),6.98(d,J=5.8,1H),3.46(t,J=5.6,2H),3.25(s,3H),2.85−2.75(m,2.80を含んで5H,d,J=4.0),2.70−2.55(m,4H)2.50(m,4H−DMSOのピークによって不明瞭)。
(実施例1485)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1484a(70.2mg、0.232mmol)と8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(49mg、0.28mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、実施例1477bに記載したようにして黄色粉末(78mg、76%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:314−316℃;LC/MS(m/e):443(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 12.72(s,1H),9.51(s,1H),9.46(s,1H),8.40(br s,1H),8.28(s,1H),7.44(d,J=5.9,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J=8.2,1H),7.17(d,J=8.2,1H),6.93(d,J=5.9,1H),2.80(d,J=3.8,3H),2.65(m,2H)2.18(m,2H),2.10(m,2H)。
(実施例1486)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例1484a(70.2mg、0.232mmol)と8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(実施例N?、57mg、0.28mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、実施例1477bに記載したようにして淡緑色粉末(88mg、81%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:319−322℃;LC/MS(m/e):471(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 12.71(s,1H),9.50(s,1H),9.45(s,1H),8.42(br s,1H),8.27(s,1H),7.44(d,J=5.6,1H),7.38(s,1H),7.30(m,2H),6.93(d,J=5.6,1H),2.80(d,J=4.1,3H),2.21(t,J=6.6,2H),2.02(t,J=6.6,2H),1.34(s,6H)。
(実施例1487)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして実施例1484a(70.2mg、0.232mmol)と7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(53mg、0.28mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物をアミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって淡緑色粉末(72mg、68%)として得た。生成物は以下の特性を有していた:m.p:278−280℃;LC/MS(m/e):457(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 12.73(s,1H),9.47(s,1H),8.39(br s,1H),8.29(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J=7.3,1H),7.44(d,J=5.8,1H),7.26(d,J=7.3,1H),7.00(d,J=5.8,1H),3.22(s,3H),2.80(d,J=4.3,3H),2.65(t,J=6.9,2H),2.18(t,J=6.9,2H),2.06(t,J=6.9,2H)。
(実施例1488)
3−クロロ−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして実施例312b(47.6mg、0.144mmol)と7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(実施例N?、53.9mg、0.157mmol)とを結合することによって調製した。この反応混合物をCHClに抽出した後、生成物を実施例1475bに記載したようにして白色発泡体状物質(16mg、17%)として単離した。この白色発泡体状物質は以下の特性を有していた:m.p:171−175℃;LC/MS(m/e):637(M+H);H−NMR(CDCl,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.84(br s,1H),7.61(d,J=8.1,1H),7.49(d,J=7.8,1H),7.31(見かけ上t,J=7.8,1H),7.16(s,1H),7.00(d,J=7.8,1H),6.90(d,J=8.3,1H),6.5(s,1H),6.01(s,1H),2.90−2.80(m,2H),2.77(d,J=3.9,3H),2.75−2.70(m,2H),2.68−2.40(一組のm,8H),2.30(s,3H),2.30−2.18(m,2H),2.10−2.00(m,2H),1.85−1.65(m,4H),1.65−1.45(m,2H)1.40−1.20(m,4H)。
(実施例1489)
2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1489a)1−アセチル−8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(実施例N?)について記載したようにして、8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(Johnson,Paul D.ら Bioorganic Med.Chem.Letters 2003,13,4197−4200)のアシル化および還元によって調製した。
1489b)標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして実施例311b(75.2mg、0.239mmol)と実施例1489a(54.2mg、0.265mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(78mg、68%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:232−234℃;LC/MS(m/e):483(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.45(s,1H),9.35(s,1H),8.53(br s,1H),8.20(s,1H),7.49(s,1H),7.46(m,1H),7.38(m,2H),7.27(d,J=7.6,1H),7.04(d,J=7.6,1H),4.48(d,J=13.6,1H),2.74(d,J=4.6,3H),2.56(m,2H),2.34(m,1H)1.97(m,1H),1.70(m,2H),1.62(s,3H),1.22(m,1H)。
(実施例1490)
2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(実施例N?、75.4mg、0.222mmol)と実施例1489a(50.1mg、0.245mmol)とを結合することによって調製した。この反応混合物をCHClに抽出した後、生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(78mg、69%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:210−214℃;LC/MS(m/e):507(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.93(m,1H),8.18(s,1H),7.49−7.37(一組のm,3H),7.22(d,J=7.8,1H),7.03(d,J=7.8,1H),4.46(d,J=12.9,1H),4.00(m,2H),3.11(s,1H),2.68−2.55(m,2H),2.40−2.33(m,1H)1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.61(s,3H),1.22(m,1H)。
(実施例1491)
2−[5−クロロ−2−(3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1491a)塩化メチレン(25mL)中の8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(1.72g、8.34mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(5.02mL、33.3mmol)の混合物を−20℃に冷やし、ヨードトリメチルシラン(5.32g、26.6mmol)を加えた。この混合物は均質になり、それを30分間撹拌した後、ヨウ素(3.17g、12.5mol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、この反応液を10% Na水溶液でクエンチし、この混合物を濾過した。固体残渣を水(10×5mL)で洗浄し、次いでエーテル(2×2mL)で洗浄し、2.345gの3−ヨード−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(約8%の出発物質が混入していた)を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
1491b)プロピレングリコール(5mL)中の実施例1491a(184.0mg、0.554mmol)、炭酸ナトリウム(29mg、0.28mmol)およびモルホリン(49.7mg、0.571mmol)の混合物を130℃で30分間加熱し、水(10mL)に注ぎ込み、濾過した。濾液をDCMに抽出し、飽和NaCO水溶液で洗浄し、有機層をNaSOを充填した漏斗を通して乾燥した。濾液をエバポレートし、残渣を、シリカゲルカラムの勾配溶出(0%〜10% MeOH/DCM/5% NHOH)によって精製し、3−モルホリン−4−イル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(96mg、56%)を得た。
1491c)MeOH中の実施例1491b(96mg、311mmol)および10% Pd/Cの混合物を、Parr装置で、水素(50psi(約345kPa))下で2時間振盪した。セライトの栓を通して濾過によって触媒を除去し、溶媒をエバポレートすることによって8−アミノ−3−モルホリン−4−イル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(81.2mg、100%)を得た。
1491d)標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして、実施例311b(89.0mg、0.282mmol)と実施例1491c(81.5mg、0.312mmol)とを結合することによって調製した。生成物を、アミンで変性したシリカゲルカラムの勾配溶出(EtOAc/ヘキサン)によって白色粉末(48mg、32%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:270−271℃;LC/MS(m/e):540(M+H);H−NMR(5% MeOD/CDCl,400MHz):δ 8.03(s,1H),7.45(d,J=7.3,1H),7.40−7.27(m,3H),7.01(s,2H),3.74(m,4H),3.02(m,1H),2.89(s,3H),2.76(m,1H)2.64(m,5H),2.30(m,1H),2.20(m,1H),NHのプロトンは溶媒によって不明瞭であった。
(実施例1492)
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして、{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(実施例N?、150.6mg、0.299mmol)と実施例34b(72.2mg、0.328mmol)とを結合することによって調製した。この混合物を6N HCl(1mL)で処理し、1時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液で中和した。反応混合物をCHClに抽出した後、シリカゲルカラムの勾配溶出(0%〜10% MeOH/DCM/5% NHOH)によって白色粉末(33mg、18%)として生成物を単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:120−128℃;LC/MS(m/e):573(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.41(s,1H),9.37(s,1H),8.57(m,1H),8.27(s,1H),7.87(d,J=8.3,1H),7.65(m,1H),7.40−7.20(一組のm,3H),6.97(d,J=8.1,2H),4.97(d,J=3.6,1H),4.16(m,1H),3.45(m,2H),3.31−3.20(m,5H),3.05(d,J=9.9,1H),2.77(m,2H),2.75−2.54(一組のm,8H),1.78(m,1H),1.66(m,1H)。
(実施例1493)
8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、実施例1492と同様にして{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(実施例N?、100.4mg、0.199mmol)と8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(38.4mg、0.218mmol)とを結合することによって調製し、白色粉末(57mg、54%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:m.p:155−160℃;LC/MS(m/e):529(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.56(s,1H),9.44(m,2H),8.65(m,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J=7.9,1H),7.66(m,1H),7.40−7.20(一組のm,3H),7.10(d,J=8.2,1H),4.99(d,J=2.8,1H),4.18(m,1H),3.26(m,3H),3.05(d,J=10.1,1H),2.63(m,2H),2.16(m,2H),2.08(m,2H),1.82(m,1H),1.67(m,1H)。
(実施例1494)
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミン(実施例N?、75mg、0.22mmol)と2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(実施例N?、47mg、0.24mmol)とを結合することによって調製した。標記の生成物を実施例1477bに記載したようにして白色粉末(32mg、26%)として単離した。生成物は以下の特性を有していた:m.p:174−177℃;LC/MS(m/e):494(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 10.75(s,1H),9.40(s,1H),8.40−5.06(一組のm,2H),8.04(d,J=7.0,1H),7.75−7.30(一組のm,4H),7.10(d,J=8.6,1H),4.30(t,J=6.3,2H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),2.60(m,2H)。
(実施例1495)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1495a)プロピレングリコール(3mL)実施例1491a(250mg、0.75mmol)、炭酸ナトリウム(40mg、0.38mmol)および2−メトキシエチルアミン(58.2mg、0.775mmol)の混合物を135℃で65分間加熱し、水(10mL)に注ぎ込み、濾過した。濾液をDCMに抽出し、飽和NaCO水溶液で洗浄し、有機層をNaSOを充填した漏斗を通すことにより乾燥した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムの勾配溶出(0%〜10% MeOH/DCM/5% NHOH)によって精製し、3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(155mg、74%)を得た。
1495b)MeOH中の実施例1495a(150mg、540mmol)および10% Pd/Cの混合物を、Parr装置で、水素(50psi(約345kPa))下で2時間振盪した。セライトの栓を通して濾過することによって触媒を除去し、濾液をエバポレートして8−アミノ−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(134mg、100%)を得た。
1495c)標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして、実施例311b(75.0mg、0.238mmol)と実施例1495b(70.1mg、0.281mmol)とを結合することによって調製した。生成物を逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物のTFA塩を白色粉末(26mg、17%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:LC/MS(m/e):528(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 10.21(s,1H),9.42(s,1H),9.35(s,1H),8.96(br s,1H),8.74(br s,1H),8.51(d,J=4.8,1H),8.19(s,1H),7.50(m,2H),7.40(m,2H),7.22(br s,1H),7.02(d,J=8.0,1H),3.84(m,1H),3.52(m,2H),3.25(s,3H),3.06(m,2H),2.75(d,J=4.3,3H),2.64(m,3H),2.13(m,1H)。
(実施例1496)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1496a)1−エチル−3−ヨード−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(WO2002100327A2)から、実施例1472aに記載したのと同様にして調製した。
1496b)DMF(25mL)中の実施例1496a(3.593g、9.976mmol)およびNaN(4.345g、66.84mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレートによって除去し、3−アジド−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(2.55g、93%)。
1496c)実施例1496b(2.55g、9.23mmol)および1当量の樹脂に結合したトリフェニルホスフィンの混合物を、90% THF水溶液(200mL)中で20時間撹拌した。この混合物を濾過し、樹脂を10% MeOH/CHClで洗浄し、濾液を濃縮し3−アミノ−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(2.30g、100%)を得た。
1496d)塩化メチレン(10mL)中の実施例1496c(320mg、1.3mmol)およびトリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)の混合物を、ジメチルアミノ−アセチルクロリド;塩酸塩(325mg、2.06mmol)で処理した。30分間撹拌した後,反応混合物をCHClに抽出し、飽和NaHCO水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNaSOを充填した漏斗を通すことによって乾燥した。濾液をエバポレートし、残渣をフロリジルに吸収させ、シリカゲルカラムでの勾配溶出(0%〜15% MeOH/DCM中の5% NH4OH)によって精製し、2−ジメチルアミノ−N−(1−エチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−アセトアミド(350mg、81%)を得た。
1496e)MeOH中の実施例1496d(350mg、1.05mmol)および10% Pd/Cの混合物を、Parr装置で、水素(50psi(約345kPa))下で2時間振盪した。触媒をセライトの栓を通して濾過によって除去し、濾液をエバポレートし、2−ジメチルアミノ−N−(1−エチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミド(318mg、100%)を得た。
1496f)標記の化合物を、実施例151dに記載したのと同様にして、実施例311b(56.1mg、0.21mmol)と実施例1496e(65.0mg、0.178mmol)とを結合することによって調製した。生成物を逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物のTFA塩を白色粉末(45mg、36%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:LC/MS(m/e):583(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.65(br s,1H),9.55(s,1H),9.49(s,1H),8.94(d,J=7.7,1H),8.57(d,J=4.5,1H),8.22(s,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J=8.1,1H),7.45(d,J=8.9,1H),7.27(m,2H),7.07(d,J=8.1,1H),4.31(m,3H),4.01(m,1H),2.92(m,1H),2.79(s,6H),2.75(d,J=4.3,3H),2.56(m,2H),2.18(m,1H)1.97(m,1H),0.89(t,J=6.9,3H)。
(実施例1497)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例151dと同様にして、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(実施例N?、60.4mg、0.178mmol)と実施例1496e(65mg、0.21mmol)とを結合することによって調製した。生成物を逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物のTFA塩を白色粉末(67mg、52%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:LC/MS(m/e):607(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.65(br s,1H),9.53(s,1H),9.27(s,1H),9.00(s,1H),8.93(d,J=7.3,1H),8.21(s,1H),7.58(s,1H),7.48(m,2H),7.28(m,2H),7.06(d,J=8.2,1H),4.44−3.66(一組のm,6H),3.13(s,1H),2.93(m,1H),2.78(s,6H),2.56(m,2H),2.19(m,1H)1.97(m,1H),0.90(t,J=6.5,3H)。
(実施例1498)
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1498a)N−(8−アミノ−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドを、実施例1496dおよび実施例1496eと同様にして調製した。
1498b)標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして、実施例311b(56.1mg、0.21mmol)と実施例1498a(62mg、0.18mmol)とを結合することによって調製した。生成物を逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物を白色粉末(51mg、49%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:LC/MS(m/e):570(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.54(br s,1H),9.46(s,1H),8.54(d,J=4.5,1H),8.22(s,1H),7.78(d,J=7.8,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=7.6,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.06(d,J=8.3,1H),4.19(m,3H),4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.02(m,1H),2.75(d,J=4.3,3H),2.54(m,1H),2.17(m,1H)2.07(m,1H),0.91(t,J=6.8,3H)。
(実施例1499)
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例356cに記載したのと同様にして、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(実施例N?、60.4mg、0.178mmol)と実施例1498a(65mg、0.21mmol)とを結合することによって調製した。生成物を逆相分取HPLC(MeCN/HO/0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートし、標記の化合物を白色粉末(51mg、49%)として得た。この白色粉末は以下の特性を有していた:LC/MS(m/e):594(M+H);H−NMR(DMSO−d,400MHz):δ 9.50(br s,1H),9.23(s,1H),8.98(m,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J=7.6,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=7.6,1H),7.41(m,1H),7.26(m,2H),7.05(d,J=7.8,1H),4.16(m,3H),4.13−4.06(一組のm,4H),3.83(s,3H),3.12(s,1H),3.02(m,1H),2.54(m,1H),2.17(m,1H)2.00(m,1H),0.91(t,J=6.8,3H)。
(実施例1501)
N−((1R,2S)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド
DCM(2mL)中のN*4*−((1S,2R)−2−アミノ−シクロペンチル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(132mg、0.298mmol)の溶液に、0℃、アルゴン下でEt3N(62.0μL、0.447mmol)を加えた。反応液を10分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(34.6μL、0.447mmol)をシリンジによって滴下した。反応液を0℃で20分間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOHで洗浄(2回)した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、(58mg、38%)を得た。mp:73−74℃,MS(ESI+):509(M+H),H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.14(s,1H),7.97(s,1H),7.51(s,1H),1.33(d,J=7.5Hz,1H),7.32(s,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),6.40(d,J=7Hz,1H),4.34(m,1H),3.89(br s,1H),3.44(t,J=6Hz,2H),3.23(s,3H),2.75(br s,8H),2.62(m,8H),2.50(m,5H),2.02(m,2H),1.76(m,2H),1.66(m,1H),1.54(m,2H)。
(実施例1502)
(1S,2S)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド
実施例1513と同様にして、生成物を(1S,2S)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸アミドおよび3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を白色固体(35.0mg、39%)として単離した。mp:243−245,MS(ESI+):443(M+H),H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.06(s,1H),7.89(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),6.77(s,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),4.12(m,2H),2.82(s,4H),2.78(s,4H),2.03(m,1H),1.82(d,1H),1.73(m,2H),1.47−1.45(m,3H),1.01(s,3H)。
(実施例1503)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(60.0mg、0.177mmol)、2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(39.3mg、0.177mmol)および5滴のHCl/ジオキサンを、密封したチューブ中で、イソプロピルアルコール(2.00mL、26.1mmol)中で120℃で撹拌した。24時間後、この反応混合物を濃縮し、DCM(20mL)で抽出し、飽和NaHCO(20mL)、次いで水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をISCOフラッシュシステム(0−10% DCM:MeOH)でクロマトグラフにかけ、LC/MSによる1つのピークを得た。HPLCによって分析した場合は、2つのピークを観察した。画分を濃縮し、残渣をISCOフラッシュシステム(0−100% ヘキサン:EtOAc)でクロマトグラフにかけ、生成物および脱炭酸した副生成物を得た。生成物を淡青色固体(35.0mg、37.7%)として単離した。mp:160−162℃,MS(ESI+):525(M+H),H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.68(s,1H),7.15(d,1H),7.01(s,1H),6.85(d,1H),4.36(m,2H),3.88(s,3H),3.30(s,3H),2.90(br s,5H),1.99(br s,3H),1.7(d,2H),1.5−1.1(m,5H)。
(実施例1505)
2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を黄色粉末(25mg、26%)として単離した。mp:235−237℃,MS(ESI+):483(M+H),H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.06(s,1H),8.64(d,J=8Hz,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.53(d,2H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.11(t,J=7Hz,1H),6.70(s,1H),6.23(br s,1H),4.47(t,J=6Hz,2H),3.93(s,3H),3.41(s,3H),3.06(d,J=5Hz,3H),2.85(t,J=6Hz,2H)。
(実施例1506)
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を灰色がかった白色粉末(45mg、49%)として単離した。mp:242−245℃、MS(ESI+):541(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.24(s,1H),8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.69(s,1H),6.50(s,1H),4.25(t,2H),3.84(s,3H),3.76(br s,8H),3.26(s,3H),3.14(br s,4H),2.60(t,2H)。
(実施例1507)
2−[5−ブロモ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を黄色固体(25mg、24%)として調製した。mp:227−228℃、MS(ESI+):527、529(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.35(s,1H),8.73(br d,1H),8.48(d,1H),8.25(s,1H),8.24(s,1H),7.71(m,2H),7.35(t,1H),7.10(t,1H),7.04(s,1H),4.31(t,2H),3.82(s,3H),3.37(s,3H),2.82(t,2H),2.80(s,3H)。
(実施例1508)
2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−アミンおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を、白色固体(70mg、69%)として単離した。mp:192−194℃、MS(ESI+):456(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,1H),7.63(s,1H),7.14(q,1H),7.13(s,1H),6.99(s,1H),6.92(t,1H),4.27(t,J=6Hz,2H),3.82(s,6H),3.28(s,3H),2.69(t,J=6Hz,2H)。
(実施例1509)
(1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1503と同様にして、生成物を(1R,2R,3S,4S)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を薄灰色固体(70mg、72%)として単離した。mp:168−170℃、MS(ESI+):485(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.75(br s,1H),7.72(s,2H),7.25(s,1H),7.01(s,1H),6.34(br s,1H),6.19(br s,1H),4.34(t,2H),4.12(t,1H),3.87(s,3H),3.30(s,4H),2.86(s,3H),2.73(s,1H),2.10(d,1H),1.4(d,1H)。
(実施例1510)
{3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1503と同様にして、生成物を、[3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を白色固体(45mg、50%)として単離した。mp:227−229℃、MS(ESI+):481(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.91(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.37(s,1H),7.35(s,1H),7.30(t,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),5.11(s,2H),4.28(t,2H),3.83(s,3H),3.28(s,3H),2.71(t,2H)。
(実施例1511)
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび3−アミノ−2−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を白色固体(20mg、20%)として単離した。mp:256−258℃、MS(ESI+):483(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.53(s,J=8Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.51(d,J=7Hz,1H),7.42(t,J=7Hz,1H),7.15(t,J=7Hz,1H),6.73(s,1H),6.26(br s,1H),4.53(t,7Hz,2H),3.94(s,1H),3.06(d,J=5Hz,3H),3.02(s,3H),2.94(t,J=7,2H)。
(実施例1512)
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび3−アミノ−2−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物をEtOで粉末にし、白色固体(28mg、30%)を得た。mp:251−253℃、MS(ESI+):527(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.86(s,1H),8.45(s,J=8Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J=7Hz,1H),7.41(t,J=7Hz,1H),7.16(t,J=7Hz,1H),6.73(s,1H),6.24(br s,1H),4.53(t,7Hz,2H),3.93(s,1H),3.06(d,J=5Hz,3H),2.97(s,3H),2.93(t,J=7,2H)。
(実施例1513)
2−[2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
2−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−アミノ−N−メチル−ベンズアミド(85mg、0.56mmol)を、10−カンファースルホン酸(150mg、0.63mmol)とともにイソプロピルアルコール(5.00mL、65.3mmol)の中、マイクロ波中で120℃で30分間(3回)撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(20mL)で抽出し、飽和NaHCO(20mL)、次いで水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ISCOフラッシュシステム(0−100% ヘキサン:EtOAc)でクロマトグラフにかけ、UVによる複数のピークのうちの1つとして生成物を得た。画分を濃縮し、Et2O中で粉末にして、濾過できる固体(25mg、29%)を得た。mp:210−212℃(軟化150)、MS(ESI+):517(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 10.85(s,1H),8.42(s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.43(t,J=8Hz,1H),7.13(t,J=8Hz,1H),6.70(s,1H),6.19(br s,1H),4.42(t,J=6Hz,2H),3.92(s,3H),3.40(s,3H),3.04(d,J=5Hz,3H),2.76(t,2H)。
(実施例1514)
3−メトキシ−2−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
実施例1513と同様にして、生成物を、2−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンから調製した。生成物を白色固体(8.0mg、9%)として単離した。mp:232−234℃、MS(ESI+):575(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.95(m,1H),7.70(s,1H),7.25(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),4.44(t,J=6Hz,2H),3.92(s,4H),3.90(s,6H),3.40(s,3H),3.16(t,J=5Hz,4H),2.78(m,2H)。
(実施例1516)
{2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1503と同様にして、生成物を、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルおよび2−アミノ−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を白色固体(55mg、50%)として単離した。mp:245−247℃、MS(ESI+):481(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.40(d,J=8Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.53(s,1H),7.17−7.07(dt,3H),6.71(s,1H),4.92(s,1H),4.48(t,J=6Hz,2H),3.93(s,3H),3.41(s,3H),2.85(t,J=6Hz,2H)。
(実施例1517)
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1513と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび1−アミノ−2−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンから調製した。生成物を薄黄色固体(4.0mg、4%)として単離した。mp:160℃このあと固化し、250で融解し変色した、MS(ESI+):483(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.21(s,1H),8.35(br s,1H),8.06(s,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.20(br s,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.01(t,1H),6.98(d,J=7Hz,1H),6.40(s,1H),6.21(br s,1H),4.39(t,2H),3.83(s,3H),3.42(s,3H),3.04(d,J=5Hz,3H),2.98(t,J=6Hz,2H)。
(実施例1518)
2−メトキシ−3−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
実施例1513と同様にして、生成物を、3−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミンから調製した。生成物を白色固体(55mg、43%)として単離した。mp:221−223℃、MS(ESI+):575(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.60(br d,1H),7.03(s,1H),6.63(s,1H),6.32(br d,1H),4.36(t,J=6Hz,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.75(m,4H),3.11(m,4H),3.01(s,3H),2.93(t,J=6Hz,2H)。
(実施例1520)
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1513と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリルおよび8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから調製した。生成物を淡黄色固体(50mg、51%)として単離した。mp:235−238℃、MS(ESI+):509.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.26(s,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),7.40(m,2H),7.29(d,J=9Hz,1H),7.13(d,J=8Hz,1H),7.06(t,J=9Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),5.19(s,2H),3.54(q,J=7Hz,2H),2.07(br m,2H),1.87(br m,2H),1.20(s,6H),1.12(m,4H)。
(実施例1521)
(2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル
実施例1513と同様にして、生成物を、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリルおよび8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンから調製した。生成物を黄色発泡体状物質(50mg、48%)として単離した。mp:235−238℃、MS(ESI+):539.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.26(s,1H),8.61(s,1H),8.11(s,1H),7.40(m,2H),7.29(d,J=9Hz,1H),7.13(d,J=8Hz,1H),7.06(t,J=9Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),5.19(s,2H),3.54(q,7Hz,2H),2.07(br m,2H),1.87(br m,2H),1.20(s,6H),1.12(m,4H)。
(実施例1522)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1513と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を 白色発泡体状物質(30mg、28%)として単離した。MS(ESI+):616(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.26(m,1H),6.66(s,1H),3.89(s,3H),3.74(s,4H),2.88(s,2H),2.76−7.70(m,14H),2.69−2.52(m,6H)。
(実施例1523)
5−クロロ−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(23mg、22%)として単離した。MS(ESI+):624(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.29(d,J=9Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),6.65(s,1H),6.57(s,1H),6.53(d,J=9Hz,1H),3.94(s,4H),3.91(m,2H),3.88(s,4H),3.73(t,J=5Hz,4H),3.17(t,J=4Hz,4H),2.88(m,4H),2.70(m,6H),2.56−2.51(m,6H)。
(実施例1524)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(10mg、9%)として単離した。MS(ESI+):566(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.02(s,1H),8.69(d,J=8Hz,1H),8.12(s,1H),8.10(s,1H),7.52−7.43(m,3H),7.09(t,8Hz,1H),6.66(s,1H),6.25(d,J=4Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(t,J=4.5,4H),3.05(d,J=5Hz,3H),2.88(br s,2H),2.79(br s,2H),2.71(br s,6H),2.56(m,2H),2.52(m,4H)。
(実施例1525)
2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(60mg、55%)として単離した。MS(ESI+):630.6(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.36(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.58(t,1H),7.52(s,1H),7.25(t,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.74(s,7H),3.67(m,2H),3.30(s,2H),2.87(m,2H),2.76(s,8H),2.68(m,5H)。
(実施例1526)
2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンから調製した。生成物を白色結晶(60mg、56%)として単離した。mp:189−191℃、MS(ESI+):638.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.27(d,J=8Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),6.65(s,1H),6.57(s,1H),6.52(d,J=8Hz,1H),3.93−3.88(m,10H),3.74−3.67(m,8H),3.29(s,2H),3.16(t,J=5Hz,4H),2.87(m,2H),2.83(m,2H),2.69(m,4H)。
(実施例1527)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1503と同様にして、生成物を、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンから調製した。生成物を白色固体(20mg、20%)として単離した。mp:163℃(125軟化)、MS(ESI+):582.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.65(s,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.33(s,2H),5.56(s,1H),5.28(s,1H),4.46(t,J=8Hz,1H),3.89(s,3H),3.74−3.67(m,9H),3.30(s,2H),3.09(s,1H),2.89(m,6H),2.69(m,5H),2.53(d,J=7Hz,1H),2.28(d,J=7Hz,1H),1.67(d,J=7Hz,1H)。
(実施例1528)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンから調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(78mg、71%)として単離した。MS(ESI+):622.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.34(s,1H),6.65(s,1H),5.41(d,J=7Hz,2H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(t,J=5Hz,4H),3.09(s,1H),2.89(br s,5H),2.71(br s,6H),2.57−2.52(m,7H),2.27(d,J=9Hz,1H)。
(実施例1529)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1503と同様にして、生成物を、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(15mg、13%)として単離した。MS(ESI+):568(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.40(s,1H),6.66(s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.32(s,2H),5.56(br s,1H),5.29(br s,1H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(t,J=4.5Hz,4H),3.09(s,1H),2.89(br s,5H),2.71(br s,6H),2.57−2.52(m,7H),2.27(d,J=9Hz,1H)。
(実施例1530)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールから調製した。生成物を白色固体(8g、58%)として単離した。mp:149.5−151.5℃、MS(ESI+):547(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.58(t,1H),7.53(s,1H),7.26(m,1H),6.68(s,1H),3.89(s,3H),3.65(t,2H),2.90(m,3H),2.77−2.69(m,15H)。
(実施例1531)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールから調製した。生成物を白色発泡体状物質(34mg、36%)として単離した。MS(ESI+):539(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.35(s,1H),6.68(s,1H),5.36(d,J=8Hz,1H),5.25(br s,1H),3.96(m,1H),3.89(s,3H),3.66(t,J=5Hz,2H),3.26(m,1H),2.91(m,4H),2.80(s,3H),2.74−2.69(m,6H),2.25(m,2H),1.86(m,2H),1.40(m,4H)。
(実施例1532)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1503と同様にして、生成物を、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールから調製した。生成物を白色発泡体状物質(35mg、42%)として単離した。MS(ESI+):499(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),6.51(s,1H),6.33(s,2H),5.60(s,1H),5.35(s,1H),5.32(s,1H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),3.63(d,5H),3.09(s,1H),2.89−2.69(m,20H),2.53(d,J=9Hz,1H),2.28(d,J=9Hz,1H),1.67(d,J=9Hz,1H)。
(実施例1533)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミドおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(28mg、19%)として単離した。MS(ESI+):608(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.32(s,1H),6.67(s,1H),5.34(d,J=8Hz,1H),5.26(d,1H),3.96(m,1H),3.89(s,3H),3.74(t,5Hz,4H),3.27(m,1H),2.909m,4H),2.80(s,3H),2.71(m,6H),2.59(m,2H),2.57(br s,4H),2.25(m,2H),2.39(m,4H)。
(実施例1534)
5−クロロ−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
4mLの2−メトキシエタノール中の(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(100mg、0.289mmol)および8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミン(92.6mg、0.303mmol)および100μLの4M HClのジオキサン溶液(9:1、1,4−ジオキサン:塩化水素)を、密封したチューブ中、120℃で一晩加熱した。この反応液をDCMで抽出し、炭酸水素塩、次いで水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をISCOフラッシュシステム(0−15% MeOH:DCM)でクロマトグラフにかけた。所望の画分を濃縮し、少量のDCMから発泡体状物質(65mg、37%)として生成物を集めた。MS(ESI+):615(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.53(s,1H),8.58(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.50(s,1H),7.27(m,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.74(t,J=4Hz,4H),3.27(m,1H),2.88(br s,2H),2.73−2.69(m,8H),2.58(m,2H),2.52(br s,4H),1.70(br s,1H),1.33(d,J=7Hz,6H)。
(実施例1535)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノール
実施例1503と同様にして、生成物を(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールから調製した。生成物を白色発泡体状物質(58mg、61%)として単離した。MS(ESI+):546.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.23(s,1H),8.58(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.62(t,J=7Hz,1H),7.52(s,1H),6.68(s,1H),3.90(s,3H),3.65(t,J=5Hz,2H),3.28(m,1H),2.89(m,2H),2.73−2.67(m,8H),1.34(d,J=7Hz,6H)。
(実施例1536)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(65mg、60%)として単離した。mp:100℃、MS(ESI+):629.6(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.53(s,1H),8.57(d,J=9Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=8Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.52(s,1H),6.67(s,1H),3.90(s,3H),3.74(s,8H),3.67(d,2H),3.30(m,3H),2.87(m,2H),2.74−2.66(m,6H),1.33(d,J=7Hz,6H)。
(実施例1537)
5−クロロ−N(4)−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1503と同様にして、生成物をN(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンおよび8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミンから調製した。生成物を薄黄色発泡体状物質(40mg、22%)として単離した。mp:115℃(75度でガラス状)、MS(ESI+):582(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.16(s,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),6.35(s,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.74(t,J=5Hz,4H),2.99(s,6H),2.87(m,2H),2.82(m,2H),2.70(t,J=7Hz,6H),2.56(m,2H),2.51(m,4H)。
(実施例1538)
2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1503と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(40mg、36%)として単離した。mp:約140℃(100でガラス状)、MS(ESI+):643.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8HZ,1H),7.58(t,1H),7.52(s,1H),7.25(m,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.72(m,2H),3.68(m,2H),3.30(s,2H),2.88(m,2H),2.76(s,8H),2.70(m,2H),2.66(m,2H),2.46(m,2H),2.42(m,2H),2.34(s,3H)。
(実施例1539)
(1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1503と同様にして、生成物を、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(38mg、32%)として単離した。mp:190℃(140でガラス状)、MS(ESI+):595.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.65(s,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),5.60(br s,1H),5.32(s,1H),4.46(t,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(m,2H),3.67(m,2H),3.30(s,2H),3.09(s,1H),2.89(s,5H),2.68(s,4H),2.53(d,J=8Hz,1H),2.46(m,2h),2.41(m,2H),2.34(s,3H),2.28(d,J=8Hz,1H),1.67(d,J=9Hz,1H),1.27(s,1H)。
(実施例1540)
2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
実施例1534と同様にして、生成物を、N(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−2−メトキシ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンから調製した。生成物を灰色発泡体状物質(50mg、43%)として単離した。mp:145℃(83度でガラス状)、MS(ESI+):609.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.13(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),6.64(s,1H),6.37(s,1H),6.34(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.74(m,2H),3.67(m,2H),3.28(s,2H),2.99(s,6H),2.87(m,2H),2.81(m,2H),2.66(m,4H),2.46(m,2H),2.41(m,2H),2.34(s,3H)。
(実施例1541)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
実施例1503と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(20mg、18%)として単離した。mp:170℃(105でガラス状)、MS(ESI+):642.5(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.52(s,1H),8.57(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=9Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(m,1H),6.67(s,1H),5.32(s,1H),3.89(s,3H),3.72(m,2H),3.68(m,2H),3.30(m,3H),2.88(m,2H),2.74(m,2H),2.70(m,2H),2.66(m,2H),2.46(m,2H),2.42(m,2H),2.34(s,3H),1.33(d,J=7Hz,6H)。
(実施例1542)
アミノ−酢酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.183mmol)およびN−α−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(32mg、0.183mmol)を無水塩化メチレン(2.00mL、31.2mmol)に溶解させ、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.02mmol)を加え、20分間撹拌した。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(37.7mg、0.183mmol)を加え、この反応液を室温で15時間撹拌した。この反応液を濾過し、尿素沈殿物を除去した。濾液をセライト上へと濃縮した。ISCOフラッシュカラム 0−8% MeOH:DCM。生成物画分を白色固体にまで濃縮した。このBoc保護した生成物を50μLのTFAとともにDCM中で還流させた。3時間後、反応は遅くなり、さらに500μLのTFAを加えた。この反応液を乾固するまで濃縮した。残渣をH2O中で粉末にし、濾過した。所望の生成物を含んでいない白色固体を除去し、濾液を凍結乾燥した。生成した白色固体は4TFA塩であることがNMRより判明した。これは少量(8%)の出発物質をも含んでいた。この固体を抽出し、炭酸水素塩/DCMで遊離塩基にした。有機層を乾固するまで濃縮し、分取HPLCによって精製した。生成物を、炭酸水素塩/DCMを用いて再度ワークアップした。生成物を白色発泡体状物質(40mg、36%)として単離した。mp:77−79℃、MS(ESI+):604(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.36(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.57(t,1H),7.51(s,1H),7.27(m,1H),6.67(s,1H),4.30(t,J=7Hz,2H),3.89(s,3H),3.48(s,2H),2.87−2.83(m,4H),2.77−2.71(m,13H)。
(実施例1543)
2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノール
実施例1534と同様にして、生成物を、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールから調製した。生成物を薄黄色発泡体状物質(40mg、43%)として単離した。mp:110℃、MS(ESI+):573(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.44(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(m,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.66(t,2H),3.28(t,J=5Hz,4H),2.89(t,2H),2.74−2.69(m,8H),1.80(m,4H)。
(実施例1544)
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−エチルエステル
実施例1542と同様にして、生成物を、[A]2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンから調製した。生成物を淡黄色発泡体状物質(65mg、45%)として単離した。H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.36(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.58(t,1H),7.51(s,1H),7.26(m,1H),6.67(s,1h),4.32−4.28(m,2H),3.89(s,3H),3.33(d,J=5Hz,1H),2.87(m,2H),2.84(m,2H),2.82−2.70(m,13H),2.10(m,1H),1.01(d,J=7Hz,3H),0.95(d,J=7Hz,3H)。
(実施例1545)
リン酸 モノ−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−エチル)エステル
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.183mmol)をリン酸、トリメチルエステル(3.00mL、25.6mmol)に懸濁させた。窒素下で、塩化ホスホリル(27.3μL、0.292mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。DCMおよびEtOAcを用いて生成物を水層から抽出することはできなかったが、残存する出発物質を反応混合物から除去することはできた。この水層を一晩凍結乾燥して透明な無色の油状物(ほとんどがリン酸またはその誘導体)を得た。これを、Gilson HPLCシステムで、H2O(15−50%)中でクロマトグラフにかけた。所望の画分を集めて再度凍結乾燥し、生成物をTFA塩(85mg、74%)として得た。mp:135−139℃、MS(ESI+):627(M+H)、19F−NMR:TFA塩であることを示した、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.32(s,1H),8.42(m,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.64−7.58(m,2H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),6.98(s,1H),4.21(br s,2H),3.79(s,3H),3.47(s,3H),3.10(s,2H),2.64(s,6H)。
(実施例1546)
プロピオン酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−エチルエステル
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(80.0mg、0.146mmol)を、トリエチルアミン(30.6μL、0.219mmol)とともに室温で塩化メチレン(1.60mL、25.0mmol)中で撹拌した。プロパノイルクロリド(12.7μL、0.146mmol)を窒素下で素早く加えた。この反応は、一晩撹拌した後には完結していた。この反応混合物を炭酸水素塩で洗浄し、過剰の(XS)DCMで抽出した。有機層をMgSOで乾燥し、濾過した。濾液を、ISCOフラッシュシステム(0−10% MeOH:DCM)でクロマトグラフにかけた。所望の画分を濃縮し、少量のDCMから生成物を発泡体状物質として得た(35mg、40%)。mp:40℃ 軟化、60−70 ガラス状、MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.57(t,1H),7.51(s,1H),7.25(m,1H),6.67(s,1H),4.25(t,J=6Hz,2H),3.89(s,3H),2.87(m,2H),2.83(t,J=6Hz,2H),2.76−2.72(m,12H),2.36(t,J=7.5Hz,2H),1.17(t,J=7.5,3H)。
(実施例1547)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1534と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールから調製した。生成物を灰色がかった白色針状結晶(60mg、62%)として単離した。mp:183−185℃、MS(ESI+):561(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.58(t,1H),7.53(s,1H),7.26(m,1H),6.68(s,1H),3.89(s,3H),3.89(m,1H),2.86−2.52(m,15H),1.18(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1548)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1534と同様にして、生成物を(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールから調製した。生成物を黄褐色発泡体状物質(55mg、53%)として単離した。mp:120℃、MS(ESI+):513(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),6.51(s,1H),6.33(s,2H),5.60(s,1H),5.35(s,1H),5.32(s,1H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.88(s,4H),3.09(s,1H),2.89−2.87(m,7H),2.63(m,2H),2.53(d,2H),2.28(d,J=10Hz,2H),1.67(d,J=8Hz,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1549)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル
実施例1534と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールかた調製した。2−メトキシエタノール溶媒はベンズアミドと反応し、生成物(40mg、37%)を与えた。mp:125−131℃、MS(ESI+):542(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.85(d,J=8.6Hz,1H),8.16(s,2H),8.15(s,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.49(s,2H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.55(t,J=8.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.79(m,2H),3.66(m,2H),3.46(s,3H),2.91(m,2H),2.83(m,2H),2.69(m,6H)。
(実施例1550)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル
実施例1534と同様にして、生成物を、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールから調製した。2−メトキシエタノール溶媒はベンズアミドと反応し、生成物(28mg、25%)を与えた。mp:100℃、MS(ESI+):556(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 11.03(s,1H),8.86(d,J=8.6Hz,1H),8.17(s,2H),8.15(s,1H),7.53(t,J=8.1Hz,1H),7.49(s,2H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.55(t,J=8.6Hz,2H),3.90(s,4H),3.79(t,2H),3.46(m,2H),2.96−2.82(m,6H),2.62(m,2H),2.61(d,J=10Hz,1H),2.27(t,J=9Hz,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1551)
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を2−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−エタノールおよび{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色発泡体状物質(25mg、22%)として単離した。MS(ESI+):589(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.55(m,2H),7.25(m,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.89(s,4H),3.65(t,J=9Hz,2H),3.42(m,3H),3.41(d,1H),2.87(m,2H),2.72−2.66(m,8H),1.97(m,1H),1.86(m,1H)。
(実施例1552)
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色固体(70mg、61%)として単離した。mp:199−202℃、MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.55(m,2H),7.25(m,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.89(s,4H),3.43(m,3H),2.89−2.52(m,9H),2.26(t,J=9Hz,1H),1.96(m,1H),1.87(m,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1553)
1−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オール
実施例1534と同様にして、生成物を1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンから調製した。生成物を黄色発泡体状物質(75mg、67%)として単離した。MS(ESI+):587(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.44(s,1H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(m,1H),6.67(s,1H),3.89(s,4H),3.28(m,4H),2.92−2.52(m,10H),2.27(t,J=9Hz,1H),1.79(m,4H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1554)
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を、(S)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび{2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(55mg、47%)として単離した。MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.25(t,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.88(m,4H),3.42(m,3H),3.31(d,1H),2.91−2.52(m,10H),2.27(m,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1555)
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を、(S)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび{2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(55mg、46%)として単離した。MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.25(t,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.88(m,4H),3.42(m,3H),3.31(d,1H),2.91−2.52(m,10H),2.27(m,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1556)
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例15N34と同様にして、生成物を(R)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび{2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色固体(35mg、29%)として単離した。mp:199−201℃ MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.25(t,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.88(m,4H),3.42(m,3H),3.31(d,1H),2.91−2.52(m,10H),2.27(m,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1557)
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を(R)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールおよび{2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色固体(35mg、29%)として単離した。mp:197−199℃、MS(ESI+):603(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.58−7.52(m,2H),7.25(t,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),4.37(br s,1H),3.88(m,4H),3.42(m,3H),3.31(d,1H),2.91−2.52(m,10H),2.27(m,1H),1.17(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1558)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1534と同様にして、生成物を(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(S)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(72mg、70%)として単離した。MS:513(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),6.51(s,1H),6.33(s,2H),5.60(s,1H),5.35(s,1H),5.32(s,1H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.88(s,4H),3.08(s,1H),2.88(m,8H),2.62(br s,2H),2.53(m,2H),2.27(m,2H),1.66(d,J=8.5Hz,1H),1.16(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1559)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1534と同様にして、生成物を(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび(R)−1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−プロパン−2−オールから調製した。生成物を灰色がかった白色発泡体状物質(65mg、63%)として単離した。MS(ESI+):513(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),6.51(s,1H),6.33(s,2H),5.60(s,1H),5.35(s,1H),5.32(s,1H),4.47(t,J=8Hz,1H),3.88(s,4H),3.08(s,1H),2.88(m,8H),2.62(br s,2H),2.53(m,2H),2.27(m,2H),1.66(d,J=8.5Hz,1H),1.16(d,J=6Hz,3H)。
(実施例1560)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
実施例1534と同様にして、生成物を、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドおよび1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールから調製した。生成物を白色発泡体状物質(68mg、64%)として単離した。MS(ESI+):527(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.42(s,1H),6.65(s,1H),6.57(d,J=9Hz,1H),6.33(s,2H),5.63(br s,1H),5.32(br s,1H),4.46(t,1H),3.88(s,3H),3.09(s,1H),2.88−2.82(m,10H),2.54−2.49(m,3H),2.28(d,J=9Hz,1H),1.22(s,6H)。
(実施例1561)
(R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールおよび{2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色固体(58mg、47%)として単離した。mp:205−206℃、MS(ESI+):617(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(m,2H),7.53(m,2H),7.25(m,1H),6.65(s,1H),3.60(br s,1H),3.89(s,3H),3.42(q,6Hz,3H),3.30(m,2H),2.87−2.72(m,8H),2.48(s,2H),1.95(m,1H),1.88(m,1H),1.57(s,6H),1.22(s,6H)。
(実施例1562)
(S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール
実施例1534と同様にして、生成物を、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールおよび{2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンから調製した。生成物を白色固体(80mg、65%)として単離した。mp:204−205℃、MS(ESI+):617(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.33(s,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(m,2H),7.53(m,2H),7.25(m,1H),6.65(s,1H),3.60(br s,1H),3.89(s,3H),3.42(q,6Hz,3H),3.30(m,2H),2.87−2.72(m,8H),2.48(s,2H),1.95(m,1H),1.88(m,1H),1.57(s,6H),1.22(s,6H)。
(実施例1563)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例1534と同様にして、生成物を、1−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−2−メチル−プロパン−2−オールおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから調製した。生成物を白色固体(61mg、53%)として単離した。mp:188−189℃、MS(ESI+):575(M+H)、H−NMR(CDCl,400MHz)δ 9.35(s,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.57(t,1H),7.52(s,1H),7.26(m,1H),6.66(s,1H),3.89(s,3H),3.34(s,1H),2.88−2.76(m,15H),2.49(s,2H),1.56(s,6H),1.23(s,6H)。
(実施例1571)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとを結合することにより、実施例381の調製と同様にして調製し、灰色がかった白色固体(64%)を得た。mp 233℃;LCMS:m/z=481.06(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.33(s,1H),7.97(m,2H),7.79(m,2H),7.51(s,1H),7.24(m,2H),6.33(m,2H),4.15(m,1H),3.16(s,3H),2.89(s,1H),2.78(s,1H),2.54(s,1H),2.12(m,3H),1.94(m,2H),1.41(m,1H),1.25(s,6H)。
(実施例1572)
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドとを結合することにより、実施例381の調製と同様にして調製し、橙色固体(11%)を得た。LCMS:m/z=485.08(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.91(s,1H),8.05(m,2H),7.65(s,1H),7.45(d,1H,J=8.6Hz),7.29(m,1H),7.01(s,1H),6.75(d,1H,J=8.6Hz),6.11(m,1H),3.52(m,3H),2.93(d,3H,J=4.8Hz),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.31(s,6H)。
(実施例1573)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、実施例381の調製と同様にして調製し、薄黄色固体(71%)を得た。LCMS:m/z=537.23(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.20(d,1H,J=8.8Hz),8.04(s,1H),7.67(dd,1H,J=8.7,2.4Hz),7.59(s,1H),7.32(d,1H,J=2.0Hz),7.10(d,1H,J=8.6Hz),6.91(s,1H),6.54(d,1H,J=2.3Hz),6.48(dd,1H,J=8.7,2.2Hz),3.92(s,3H),3.89(m,4H),3.29(s,3H),3.14(m,4H),3.89(m,4H),2.30(m,2H),2.05(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例1574)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
4a)4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシムを、4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを出発物質として反応させることにより、国際公開第2005066165号パンフレットに記載された手順と類似の手順によって調製し、褐色固体(99%)を得た。LCMS:m/z=235.17(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.78(d,1H,J=2.3Hz),8.12(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),7.52(m,2H),2.89(m,2H),1.79(m,2H),1.34(s,6H)。
4b)5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシムを反応させることにより国際公開第2005066165号パンフレットに記載された手順によって調製した。LCMS:m/z=235.17(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.98(m,1H),7.85(d,1H,J=2.5Hz),7.61(d,1H,J=8.8Hz),3.72(bs,1H),2.38(m,2H),2.17(m,2H),1.45(s,6H)。
4c)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを出発物質として使用することにより、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンの調製と同様にして調製した(98%)。LCMS:m/z=205.06(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.20(d,1H,J=8.3Hz),7.11(bs,1H),6.51(m,1H),6.24(m,1H),3.74(bs,2H),2.40(m,2H),2.07(m,2H),1.37(s,6H)。
4d)標記の化合物を、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381の調製と同様にして調製した(48%)。LCMS:m/z=483.24(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.96(s,1H),8.08(s,1H),8.01(m,2H),7.45(s,1H),7.33(m,3H),7.23(d,1H,J=8.6Hz),6.92(d,1H,J=8.6Hz),6.57(m,1H),2.93(d,3H,J=4.8Hz),2.37(m,2H),2.07(m,2H),1.35(s,6H)。
(実施例1575)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
この化合物を、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を用いて調製し、黄色固体(12%)を得た。LCMS:m/z=497.15(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.77(m,2H),7.31(m,5H),6.88(d,1H,J=8.6Hz),6.51(m,1H),3.41(m,2H),2.37(m,2H),2.06(m,2H),1.35(s,6H),1.14(m,3H)。
(実施例1576)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
6a)1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを出発物質として使用することにより、1,5,5−トリメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンの調製と同様にして調製し、黄色固体(65%)を得た。mp 83℃;LCMS:m/z=263.05(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.11(m,1H),8.06(m,1H),7.60(d,1H,J=8.6Hz),3.91(m,2H),2.32(m,2H),1.42(s,6H),1.38(m,3H)。
6b)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを灰色がかった白色固体(95%)として調製した。mp 143℃;LCMS:m/z=233.09(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.16(d,1H,J=8.3Hz),6.60(s,1H),6.54(d,1H,J=8.3Hz),2.28(m,2H),2.00(m,2H),1.32(m,9H)。
6c)標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を用いて調製し、黄色固体(38%)を得た。LCMS:m/z=511.18(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.02(s,1H),7.52(s,1H),7.34(d,1H,J=7.6Hz),7.14(m,5H),3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.86(s,3H),2.20(m,2H),1.95(m,2H),1.26(s,6H),1.06(m,3H)。
(実施例1577)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(2.4%)を得た。LCMS:m/z=465.15(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.51(s,1H),8.05(s,1H),7.46(m,4H),7.20(m,2H),7.04(s,1H),6.74(d,1H,J=8.6Hz),6.23(bs,1H),5.81(bs,1H),2.36(m,2H),2.27(s,3H),2.06(m,2H),1.36(s,6H)。
(実施例1578)
{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルとを結合するにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体を得た。LCMS:m/z=463.13(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.30(d,1H,J=7.8Hz),8.12(s,1H),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.33(d,1H,J=8.6Hz),7.13(m,6H),4.90(s,2H),2.43(m,2H),2.11(m,2H),1.41(s,6H)。
(実施例1579)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(6.3%)を得た。LCMS:m/z=525.19(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.84(s,1H),8.11(s,1H),7.49(s,1H),7.35(d,1H,J=7.3Hz),7.24(m,3H),7.14(d,1H,J=8.6Hz),7.02(s,1H),3.70(m,2H),3.43(m,2H),2.26(m,2H),2.06(s,2H),1.32(s,6H),1.28(m,3H),1.18(m,3H)。
(実施例1580)
{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(3.3%)を得た。mp 253℃;LCMS:m/z=491.16(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.41(d,1H,J=7.8Hz),8.31(s,1H),7.65(m,2H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),7.07(m,3H),4.91(s,2H),3.76(m,2H),2.34(m,2H),2.04(m,2H),1.36(s,6H),1.24(t,3H)。
(実施例1581)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
11a)1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、薄黄色固体(58%)を調製した。mp 127℃;LCMS:m/z=263.05(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.72(m,1H),8.05(m,1H),7.56(d,1H,J=8.6Hz),3.81(m,4H),3.48(d,3H,J=1.0Hz),2.33(m,2H),2.14(m,2H),1.40(s,6H)。
11b)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、灰色がかった白色固体(99%)を調製した。mp 119℃;LCMS:m/z=263.04(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.14(d,1H,J=8.6Hz),6.94(m,1H),6.54(m,1H),3.69(m,5H),3.42(d,3H,J=1.0Hz),2.28(m,2H),2.00(m,2H),1.29(m,7H)。
11c)標記の化合物を、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(26%)を得た。mp 222℃;LCMS:m/z=541.18(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.85(s,1H),8.10(s,1H),7.58(s,1H),7.25(m,6H),6.54(m,1H),3.60(m,4H),3.34(s,3H),2.95(d,3H,J=4.8Hz),2.25(m,2H),1.96(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例1582)
(2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル
標記の化合物を、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(43%)を得た。mp 255℃;LCMS:m/z=521.20(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.45(d,1H,J=7.8Hz),8.13(s,1H),7.75(d,1H,J=2.0Hz),7.65(s,1H),7.46(m,1H),7.30(d,1H,J=8.6Hz),7.11(m,3H),7.01(s,1H),4.92(s,2H),3.69(m,4H),3.35(s,3H),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.35(s,6H)。
(実施例1583)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(44%)を得た。LCMS:m/z=525.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.89(d,1H,J=5.8Hz),7.63(m,2H),7.45(d,1H,J=4.3Hz),7.27(m,1H),7.03(m,1H),6.03(m,2H),5.97(m,2H),4.36(m,1H),3.74(m,4H),3.38(d,3H,J=5.6Hz),3.06(bs,1H),2.89(bs,1H),2.51(m,1H),2.30(m,3H),2.03(m,2H),1.62(m,1H),1.33(bs,6H)。
(実施例1584)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、灰色がかった白色固体(51%)を得た。LCMS:m/z=581.26(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.22(dd,1H,J=8.8,1.3Hz),8.04(d,1H,J=1.5Hz),7.78(m,1H),7.60(d,2H,J=6.6Hz),7.38(m,1H),7.27(m,1H),6.53(m,1H),6.42(m,1H),3.89(m,8H),3.88(m,3H),3.28(d,3H,J=1.8Hz),2.17(m,4H),1.32(m,6H)。
(実施例1585)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(2.4%)を得た。LCMS:m/z=523.17(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.02(bs,1H),8.55(d,3H,J=8.6Hz),8.09(s,1H),7.77(d,1H,J=8.0Hz),7.52(d,1H,J=7.6Hz),7.37(m,3H),7.27(m,1H),7.09(m,1H),6.82(bs,1H),3.59(m,2H),3.42(m,2H),3.29(s,3H),3.01(d,3H,J=4.8Hz),2.31(m,2H),1.99(m,2H),1.31(m,6H)。
(実施例1586)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、白色固体(20%)を得た。LCMS:m/z=495.23(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.87(d,3H,J=0.76Hz),7.66(bs,1H),7.51(m,2H),7.27(m,1H),7.13(m,1H),6.30(m,2H),6.17(bs,1H),5.97(bs,1H),4.33(t,1H,J=8.1Hz),3.81(m,2H),3.06(s,1H),2.89(s,1H),2.51(d,1H,J=8.1Hz),2.27(m,3H),2.03(m,2H),1.62(d,1H,J=8.9Hz),1.30(m,9H)。
(実施例1587)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(65%)を得た。LCMS:m/z=551.27(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.20(d,1H,J=8.8Hz),8.04(s,1H),7.79(bs,1H),7.66(s,1H),7.62(s,1H),7.25(m,2H),6.53(m,1H),6.41(d,1H,J=8.8Hz),3.91(s,3H),3.88(m,4H),3.74(m,2H),3.14(m,4H),2.33(m,2H),2.04(m,2H),1.33(s,6H),1.21(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1588)
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
18a)1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−イソプロピル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、橙色固体(51%)を調製した。mp 110℃;LCMS:m/z=277.05(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.09(dd,1H,J=8.9,2.3Hz),8.04(d,1H,J=2.3Hz),7.60(d,1H,J=8.8Hz),4.76(m,1H),2.27(m,3H),1.91(m,1H),1.58(m,3H),1.48(s,3H),1.36(s,3H),1.04(d,3H,J=6.6Hz)。
18b)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、8−アミノ−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、灰色がかった白色固体(99%)を調製した。LCMS:m/z=247.06(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.16(d,1H,J=8.3Hz),6.57(dd,1H,J=8.3,2.5Hz),6.54(d,1H,J=2.5Hz),4.66(m,1H),3.67(bs,2H),2.32(m,1H),2.14(m,2H),1.78(m,1H),1.49(d,3H,J=6.6Hz),1.36(s,3H),1.26(s,3H),1.05(d,3H,J=7.3Hz)。
18c)標記の化合物を、8−アミノ−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(9.6%)を得た。LCMS:m/z=525.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.01(s,1H),7.41(s,1H),7.34(d,1H,J=7.1Hz),7.18(m,6H),4.50(m,1H),2.84(m,3H),2.23(m,1H),2.07(m,2H),1.76(m,1H),1.31(s,3H),1.26(d,3H,J=6.6Hz),1.18(s,3H),0.86(d,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1589)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(2.8%)を得た。LCMS:m/z=493.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.48(d,1H,J=8.3Hz),8.06(s,1H),7.72(d,1H,J=1.8Hz),7.52(d,1H,J=7.6Hz),7.17(m,5H),3.56(m,2H),3.37(s,2H),2.98(m,3H),2.29(m,2H),2.01(m,2H),1.30(m,6H),1.06(m,3H)。
(実施例1590)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(67%)を得た。mp 195℃;LCMS:m/z=509.27(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.83(s,1H),7.47(m,1H),7.34(m,1H),7.25(m,1H),6.23(m,2H),4.61(m,1H),4.26(m,1H),3.00(s,1H),2.85(d,1H,J=11.9Hz),2.66(s,3H),2.47(d,1H,J=8.1Hz),2.31(m,1H),2.15(m,3H),1.80(m,1H),1.56(m,1H),1.45(m,3H),1.36(s,3H),1.24(m,4H),0.99(t,3H,J=6.8Hz)。
(実施例1591)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(26%)を得た。mp 231℃;LCMS:m/z=565.57(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.24(d,1H,J=8.8Hz),8.06(s,3H),7.65(m,1H),7.63(m,1H),6.89(s,1H),6.56(d,1H,J=2.3Hz),6.48(m,1H),4.69(m,1H),3.94(s,3H),3.91(m,4H),3.18(m,4H),2.39(m,1H),2.21(m,2H),1.84(m,1H),1.50(m,1H),1.43(m,6H),1.36(s,1H),1.30(s,3H),1.26(s,1H),1.02(d,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1592)
2−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
22a)1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−イソブチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、黄色固体(55%)を調製した。mp 106℃;LCMS:m/z=291.13(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.17(d,1H,J=2.3Hz),8.06(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),3.53(bs,2H),2.41(m,1H),2.33(m,2H),2.12(m,2H),1.42(s,6H),1.05(d,6H,J=6.8Hz)。
22b)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、8−アミノ−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、黄色固体を調製した。LCMS:m/z=261.13(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.16(d,1H,J=8.6Hz),6.62(m,1H),6.54(m,1H),3.70(m,4H),2.37(m,1H),2.29(m,2H),1.98(m,2H),1.30(s,6H),1.00(d,6H,J=6.6Hz)。
22c)標記の化合物を、8−アミノ−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(21%)を得た。mp 289℃;LCMS:m/z=539.54(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.04(d,1H,J=1.0Hz),7.60(s,1H),7.47(s,2H),7.43(d,1H,J=7.3Hz),7.29(m,3H),7.18(d,1H,J=8.6Hz),3.35(m,1H),2.86(s,3H),2.28(m,3H),1.98(m,3H),1.31(m,7H),0.95(d,6H,J=5.8Hz)。
(実施例1593)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、白色固体(25%)を得た。LCMS:m/z=523.54(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.87(s,1H),7.54(m,2H),7.28(m,2H),7.09(d,1H,J=7.3Hz),6.32(s,2H),5.87(s,1H),5.81(s,1H),4.33(m,1H),3.08(s,1H),2.90(s,1H),2.51(d,1H,J=8.1Hz),2.36(m,4H),2.03(m,3H),1.63(d,1H,J=8.6Hz),1.27(m,1H),1.00(d,6H,J=6.6Hz)。
(実施例1594)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
標記の化合物を、8−アミノ−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、無色の固体(9%)を得た。LCMS:m/z=579.59(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.22(d,1H,J=8.8Hz),8.05(d,1H,J=1.0Hz),7.67(bs,1H),7.62(bs,1H),7.22(m,3H),6.55(d,1H,J=1.5Hz),6.48(dd,1H,J=8.8,1.5Hz),3.93(s,3H),3.90(m,4H),3.16(m,4H),2.36(m,5H),2.05(m,2H),1.35(s,6H),0.97(d,6H,J=6.6Hz)。
(実施例1595)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(50%)を得た。LCMS:m/z=543.51(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.49(s,1H),8.52(d,1H,J=8.6Hz),8.17(s,1H),7.88(d,1H,J=8.1Hz),7.68(s,1H),7.50(m,1H),7.28(m,4H),3.68(m,2H),2.76(s,6H),2.34(m,2H),2.05(m,2H),1.35(s,2H),1.16(m,3H)。
(実施例1596)
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
26a)5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、褐色固体(84%)を調製した。LCMS:m/z=221.17(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.69(m,1H),7.55(m,1H),7.44(d,1H,J=8.6Hz),3.93(bs,1H),3.09(m,2H),1.91(m,2H),1.68(m,2H),1.38(s,6H)。
26b)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(0.874g、0.00397mol)、無水酢酸(8.418mL)およびアセトニトリル(10mL)を丸底フラスコ中で混合した。この混合物を室温で17時間撹拌し、次いで60℃で2日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、10%〜50% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出する順相クロマトグラフィによって精製し、黄色油状物、1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノン(1.04g、61%)を得た。LCMS:m/z=263.25(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.15(m,1H),7.98(m,1H),7.65(d,1H,J=8.6Hz),4.82(m,1H),2.60(m,1H),2.24(m,1H),1.95(s,3H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.56(m,6H),1.28(m,1H)。
26c)8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノン、白色固体(95%)を調製した。mp 168℃;LCMS:m/z=233.23(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.21(d,1H,J=8.3Hz),6.60(m,1H),6.41(m,1H),4.71(m,1H),3.67(bs,2H),2.59(m,1H),2.18(m,1H),1.94(s,3H),1.67(m,2H),1.51(m,1H),1.39(s,3H),1.18(s,3H)。
26d)標記の化合物を、1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(43%)を得た。LCMS:m/z=511.47(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.89(bs,1H),8.08(s,1H),7.60(d,1H,J=1.8Hz),7.39(m,2H),7.25(m,3H),6.91(d,1H,J=8.3Hz),6.85(bs,1H),4.62(m,1H),2.97(d,3H,J=4.8Hz),2.41(m,1H),2.15(m,1H),1.72(s,3H),1.65(m,2H),1.47(m,1H),1.34(s,3H),1.13(s,3H)。
(実施例1597)
3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
標記の化合物を、8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンと3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(6.7%)を得た。LCMS:m/z=499.46(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.28(m,1H),8.09(d,1H,J=1.8Hz),7.74(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,2H),3.78(m,2H),2.96(s,3H),2.34(m,2H),2.06(m,2H),1.36(m,6H),1.21(m,3H)。
(実施例1598)
1−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−エタノン
標記の化合物を、1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンと(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(93%)を得た。LCMS:m/z=551.54(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(d,1H,J=8.6Hz),8.01(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.41(d,1H,J=1.5Hz),7.32(m,2H),6.53(m,2H),4.74(m,1H),3.89(m,7H),3.17(m,4H),2.60(m,1H),2.20(m,1H),1.91(s,3H),1.62(m,3H),1.41(s,3H),1.19(s,3H)。
(実施例1599)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
29a)1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを出発物質として使用し、5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、橙色油状物(91%)を調製した。LCMS:m/z=279.24(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.83(m,1H),7.75(m,1H),7.44(m,1H),3.62(m,2H),3.47(m,2H),3.39(d,3H,J=1.5Hz),3.01(m,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.43(d,6H,J=1.3Hz)。
29b)1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、褐色油状物(98%)を調製した。LCMS:m/z=249.27(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.10(d,1H,J=8.3Hz),6.38(s,1H),6.30(m,1H),3.59(m,2H),3.52(bs,2H),3.37(m,5H),2.92(m,2H),1.76(m,2H),1.56(m,2H),1.36(s,6H)。
29c)標記の化合物を、1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(23%)を得た。LCMS:m/z=527.49(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.56(bs,1H),8.07(s,1H),7.18(m,6H),6.86(bs,1H),6.74(d,1H,J=8.3Hz),3.47(m,2H),3.40(s,3H),2.93(d,3H,J=4.6Hz),2.73(m,4H),1.72(m,2H),1.53(m,2H),1.34(s,6H)。
(実施例1600)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(62%)を得た。LCMS:m/z=511.53(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.85(s,1H),7.72(bs,1H),7.24(m,2H),7.15(s,1H),6.77(d,1H,J=8.3Hz),6.29(m,2H),6.19(bs,1H),5.91(bs,1H),4.43(m,1H),3.59(m,2H),3.36(m,5H),3.03(s,1H),2.93(m,2H),2.87(s,1H),2.50(d,1H,J=8.3Hz),2.26(d,1H,J=9.1Hz),1.77(m,2H),1.60(m,3H),1.39(s,6H)。
(実施例1601)
5−クロロ−N*2*−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(33%)を得た。LCMS:m/z=567.56(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.28(d,1H,J=8.6Hz),8.04(d,1H,J=1.8Hz),7.59(s,1H),7.27(m,2H),7.18(m,1H),7.09(s,1H),6.54(s,1H),6.49(m,1H),3.91(m,7H),3.56(m,2H),3.34(m,5H),3.16(m,4H),2.97(m,2H),1.79(m,2H),1.61(m,2H),1.42(s,6H)。
(実施例1602)
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(47%)を得た。LCMS:m/z=535.48(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.66(s,1H),8.07(d,1H,J=1.8Hz),7.56(m,2H),7.45(m,1H),7.27(m,4H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),4.62(m,1H),4.18(m,2H),2.40(m,1H),2.24(m,1H),2.13(m,1H),1.74(s,3H),1.64(m,2H),1.45(m,1H),1.36(s,3H),1.12(s,3H)。
(実施例1603)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
33a)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(0.837g、3.80mmol)、ピリジン(.408mL、5.04mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(14.4mg、0.118mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(9.0mL)に溶解させ、その後、クロロアセチルクロリド(.403mL、5.07mmol)を加えた。この反応液を室温で3時間撹拌し、1N HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル(6mL×2)で粉末にし、粗褐色固体、2−クロロ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンを得た。LCMS:m/z=297.42(M+H)。
33b)2−クロロ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノン(0.494g、0.00166mol)、ピロリジン(0.310mL、0.00371mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、0.064mol)を丸底フラスコ中で混合し、室温で18時間撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉末にし、粗橙色固体、1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを得た。LCMS:m/z=332.33(M+H)。
33c)1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン、橙色固体を調製した。LCMS:m/z=302.33(M+H)。
33d)標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、橙色固体(26%)を得た。LCMS:m/z=580.45(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.04(bs,1H),8.06(s,1H),7.55(m,3H),7.41(d,1H,J=7.8Hz),7.24(m,3H),6.89(m,1H),5.77(m,1H),4.63(m,1H),3.17(m,1H),2.95(d,3H,J=4.8Hz),2.53(m,2H),2.44(m,2H),2.29(m,2H),2.13(m,1H),1.71(m,5H),1.46(m,1H),1.13(s,3H)。
(実施例1604)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄黄色固体(16%)を得た。LCMS:m/z=604.24(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.76(bs,1H),8.08(d,1H,J=1.3Hz),7.61(m,1H),7.46(d,1H,J=7.3Hz),7.28(m,4H),6.91(d,1H,J=8.3Hz),4.66(m,1H),4.25(m,2H),3.24(m,1H),2.76(m,1H),2.47(m,6H),2.17(m,2H),1.70(m,6H),1.38(s,3H),1.16(s,3H)。
(実施例1605)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
35a)1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(0.508g、0.00153mol)、ボラン−THF錯体の1.00M テトラヒドロフラン溶液(7.7mL;Acros)および無水テトラヒドロフラン(12.4mL)を丸底フラスコ中で混合し、70℃で6.5時間加熱した。気体の発生が止むまで濃HClを滴下した。溶媒を減圧下で除去し、混合物がpH 1になるまでさらに5mLの濃HClを加えた。この反応液を100℃で1.5時間加熱した。この反応液を熱源から取り除き、混合物がpH 7−8になるまで10N NaOH(6mL)を加えた。この溶液がpH 11になるまでNaCOを加えた。この溶液をDCMに2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗褐色油状物、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを得た。LCMS:m/z=332.35(M+H)。
35b)5,5−ジメチル−8−ニトロ−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、褐色油状物を調製した。LCMS:m/z=288.17(M+H)、H NMR(400MHz、CDCl)δ 7.08(d,3H,J=8.3Hz),6.63(bs,1H),6.32(m,1H),3.67(m,3H),3.14(m,3H),2.90(m,2H),2.13(m,5H),1.72(m,4H),1.54(m,2H),1.33(m,1H),1.31(s,6H)。
35c)標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(2.5%)を得た。LCMS:m/z=566.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.16(bs,1H),11.88(s,1H),10.52(s,1H),8.75(m,1H),7.86(s,1H),7.56(d,1H,J=7.6Hz),7.28(m,4H),6.98(d,1H,J=8.3Hz),3.59(m,2H),3.00(d,3H,J=4.3Hz),2.86(m,2H),2.73(m,2H),2.65(m,2H),2.01(m,4H),1.78(m,2H),1.59(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例1606)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄褐色固体(68%)を得た。LCMS:m/z=550.29(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.15(s,1H),10.71(bs,1H),9.57(d,1H,J=6.3Hz),7.74(s,1H),7.51(d,1H,J=8.6Hz),7.36(s,1H),7.28(m,1H),7.04(s,1H),6.40(m,1H),6.24(m,2H),4.23(m,1H),3.82(bs,2H),3.68(m,1H),3.55(m,1H),3.33(m,2H),3.13(s,1H),3.02(m,3H),2.90(m,2H),2.71(d,1H,J=7.8Hz),2.45(m,1H),2.11(m,1H),1.73(m,6H),1.35(d,6H,J=10.4Hz),1.06(s,1H),0.87(s,1H)。
(実施例1607)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、薄褐色固体を得た。LCMS:m/z=564.51(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)(回転異性体の混合物)δ 7.86(m,3.7H),7.51(m,3.3H),7.41(s,1H),7.34(m,2.3H),7.27(m,2.2H),7.19(m,1.5H),7.07(d,1H,J=8.1Hz),6.55(s,1.3H),6.33(m,3.4H),6.23(m,1.4H),6.02(m,3.3H),4.74(m,2.7H),4.32(m,2.4H),3.55(m,2.3H),3.05(s,2.7H),2.68(m,20H),2.22(m,5.2H),1.60(m,19.8H),1.42(s,7H),1.22(s,6.9H)。
(実施例1608)
2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(30%)を得た。LCMS:m/z=529.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.08(bs,1H),9.62(bs,1H),7.91(s,1H),7.51(m,2H),7.36(d,1H,J=8.6Hz),7.23(m,2H),7.05(m,1H),4.69(m,1H),3.00(d,3H,J=4.6Hz),2.50(t,1H,J=12.4Hz),2.13(m,1H),1.71(m,5H),1.54(m,1H),1.41(s,3H),1.12(s,3H)。
(実施例1609)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、褐色固体(29%)を得た。LCMS:m/z=590.24(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.78(s,1H),11.67(bs,1H),10.25(s,1H),8.76(m,1H),7.92(s,1H),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.41(m,1H),7.27(m,3H),6.98(d,1H,J=8.6Hz),4.22(m,2H),3.65(m,1H),2.87(m,9H),2.24(m,1H),2.03(m,4H),1.77(m,2H),1.58(m,2H),1.29(s,6H)。
(実施例1610)
5−クロロ−N*2*−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(44%)を得た。mp 160℃;LCMS:m/z=606.33(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.04(m,1H),7.82(s,1H),7.38(d,1H,J=8.8Hz),7.28(s,1H),7.25(d,1H,J=8.6Hz),6.88(s,1H),6.60(m,1H),6.44(d,1H,J=8.8Hz),3.94(s,3H),3.91(m,4H),3.79(m,2H),3.59(m,2H),3.29(m,3H),3.22(m,4H),2.96(m,4H),2.08(m,4H),1.79(m,2H),1.62(m,2H),1.36(s,6H)。
(実施例1611)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
41a)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、褐色固体(96%)を調製した。LCMS:m/z=191.06(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.28(m,1H),7.11(d,1H,J=8.3Hz),6.25(dd,1H,J=8.3,2.5Hz),6.08(d,1H,J=2.3Hz),3.49(m,2H),3.03(m,2H),1.86(m,2H),1.61(m,2H),1.35(s,6H)。
41b)標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(38%)を得た。LCMS:m/z=469.19(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.91(bs,1H),10.85(bs,3H),9.64(bs,1H),8.39(bs,1H),7.91(s,1H),7.47(m,2H),7.35(d,1H,J=8.8Hz),7.20(m,3H),3.32(m,2H),2.96(m,3H),2.14(m,2H),1.83(m,2H),1.38(s,6H)。
(実施例1612)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(37%)を得た。LCMS:m/z=493.19(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.88(bs,1H),10.74(bs,3H),9.59(bs,1H),8.91(bs,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.47(m,1H),7.34(d,1H,J=8.6Hz),7.23(d,1H,J=8.6Hz),7.15(m,2H),4.15(bs,2H),3.40(bs,2H),2.17(m,3H),1.84(m,2H),1.38(s,6H)。
(実施例1613)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(57%)を得た。LCMS:m/z=453.22(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.53(bs,1H),9.12(d,1H,J=7.6Hz),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,1H,J=8.6Hz),7.43(d,1H,J=8.6Hz),6.32(m,2H),6.04(m,1H),4.25(m,1H),3.37(m,2H),3.06(s,1H),2.77(s,1H),2.67(m,1H),2.11(m,3H),1.87(m,2H),1.56(d,1H,J=9.1Hz),1.41(d,6H,J=2.8Hz)。
(実施例1614)
5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(74%)を得た。mp 231℃;LCMS:m/z=509.25(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.81(bs,1H),10.90(bs,3H),8.38(s,1H),8.10(d,1H,J=8.9Hz),7.82(s,1H),7.82(s,1H),7.63(s,1H),7.41(d,1H,J=8.6Hz),7.34(d,1H,J=8.6Hz),6.85(d,1H,J=8.9Hz),6.73(s,1H),3.96(m,7H),3.33(m,4H),3.28(m,2H),2.05(m,2H),1.84(m,2H),1.44(s,6H)。
(実施例1615)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(37%)を得た。mp 291℃;LCMS:m/z=529.21(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.04(m,1H),7.92(m,1H),7.47(s,1H),7.41(m,2H),7.19(m,3H),6.99(m,1H),3.68(m,2H),2.86(m,3H),2.23(m,2H),2.00(m,2H),1.30(s,6H),1.19(m,3H)。
(実施例1616)
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
46a)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(0.519g、2.36mmol)、ピリジン(0.420mL、5.19mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(21mg、0.17mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(8.5mL)を丸底フラスコ中で混合した。α−フタルイミドアセチルクロリド(1.105g、4.942mmol)をこの混合物に加え、室温で16.5時間撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィで精製して黄色固体,2−[2−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(55%)を得た。LCMS:m/z=408.11(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.21(m,2H),7.87(m,2H),7.74(m,3H),4.74(m,1H),4.55(d,1H,J=16.9),4.55(d,1H,J=16.7),2.68(m,1H),2.23(m,1H),1.83(m,1H),1.68(m,1H),1.51(m,6H),1.26(m,1H)。
46b)2−[2−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、2−[2−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン、黄色固体(34%)を調製した。LCMS:m/z=378.18(M+H+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(m,2H),7.71(m,2H),7.27(m,1H),6.64(m,2H),4.65(m,2H),3.97(d,1H,J=16.7Hz),2.66(m,1H),2.17(m,1H),1.73(m,1H),1.63(m,1H),1.51(m,1H),1.44(s,3H),1.41(s,1H)。
46c)標記の化合物を、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、灰色がかった白色固体(38%)を得た。mp 201℃;LCMS:m/z=656.27(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.96(s,1H),9.87(s,1H),8.14(br s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.84(m,2H),7.76(m,2H),7.63(s,1H),7.48(m,2H),7.40(m,1H),7.27(m,2H),4.61(m,1H),3.78(d,1H,J=16.7Hz),3.66(d,1H,J=16.9Hz),3.07(d,3H,J=4.3Hz),2.74(m,1H),2.21(m,1H),1.80(m,1H),1.71(m,1H),1.56(m,1H),1.44(s,3H),1.36(s,3H)。
(実施例1617)
2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩(0.027g、0.000041mol)をDCMに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を無水塩化メチレン(1.0mL)に溶解させた。N−メチルヒドラジン(20μL、0.0004mol)を加え、この反応液を室温で3時間撹拌した。この反応液を濃縮し、分取HPLCによって精製し、標記の化合物、白色固体(39%)を得た。mp 183℃;LCMS:m/z=526.20(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.78(s,1H),10.36(s,1H),8.0(m,3H),7.41(m,6H),7.21(m,1H),4.59(m,1H),2.59(s,2H),2.90(m,3H),2.78(m,1H),2.16(m,1H),1.71(m,2H),1.54(m,1H),1.40(s,3H),1.04(s,3H)。
(実施例1618)
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
2−[2−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(34%)を調製した。mp 164℃;LCMS:m/z=680.21(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.06(s,1H),9.75(s,1H),8.55(br s,1H),7.94(s,1H),7.89(m,2H),7.76(m,2H),7.67(s,1H),7.54(d,1H,J=7.8Hz),7.47(d,1H,J=8.8Hz),7.41(m,1H),7.33(m,1H),7.26(m,1H),4.63(m,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),3.78(d,1H,J=16.7Hz),3.63(d,1H,J=16.7Hz),2.76(m,1H),2.34(m,1H),2.22(m,1H),1.75(m,2H),1.57(m,1H),1.44(s,3H),1.35(s,3H)。
(実施例1619)
2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、白色固体(26%)を調製した。mp 195℃;LCMS:m/z=550.17(M+H)、H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.14(s,1H),7.50(m,3H),7.41(m,1H),7.34(d,1H,J=8.6Hz),7.16(d,1H,J=8.6Hz),4.56(m,1H),4.14(d,1H,J=17.7Hz),3.99(m,2H),3.05(d,1H,J=16.7Hz),2.52(m,2H),2.18(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,1H),1.40(s,3H),1.16(s,3H)。
(実施例1620)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
50a)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(0.797g、3.62mmol)、ピリジン(0.310mL、3.83mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(21mg、0.17mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(5.0mL)に溶解させ、この後、クロロギ酸p−ニトロフェニル(0.541g、2.68mmol)を加えた。この反応液を、室温で41時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィによって精製し、灰色がかった白色固体、5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸 4−ニトロ−フェニルエステル(.475g、46%)を得た。LCMS:m/z=386.07(M+H)。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.21(m,4H),7.65(d,1H,J=8.8Hz),7.42(m,1H),7.23(m,1H),4.53(m,1H),2.87(m,1H),2.32(m,1H),1.69(m,5H),1.34(m,4H)。
50b)5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸 4−ニトロ−フェニルエステル(0.442g、0.00115mol)、ピロリジン(1.090mL、0.013mol)および無水テトラヒドロフラン(10mL)を丸底フラスコ中で混合し、60℃で23時間加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィによって精製し、灰色がかった白色固体、(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(.364g、78%)を得た。LCMS:m/z=318.15(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.97(m,1H),7.87(m,1H),7.60(d,1H,J=8.8Hz),3.10(br s,4H),1.89(br s,2H),1.73(m,6H),1.47(s,6H)。
50c)(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、白色固体(99%)を得た。LCMS:m/z=288.14(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.15(d,1H,J=8.3Hz),6.46(dd,1H,J=8.3,2.5Hz),6.33(d,1H,J=2.5Hz),3.55(m,1H),3.10(m,4H),1.61(m,11H),1.34(s,6H)。
50d)標記の化合物を、(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノンと2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドとを結合することにより、実施例381を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製し、黄色固体(33%)を得た。LCMS:m/z=566.23(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.81(br s,1H),9.45(br s,1H),7.92(s,1H),7.70(br s,1H),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.40(m,1H),7.29(m,2H),7.04(m,2H),4.50(br s,1H),2.91(m,7H),2.31(m,1H),1.56(m,14H)。
(実施例1621)
8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、TFA塩
{2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1−スルホニル]−フェニル}−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(0.096g、0.00019mol)、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.044g、0.00022mol)、10−カンファースルホン酸(0.006g、0.00003mol)およびイソプロピルアルコール(3.0mL)をマイクロ波用チューブ中で混合し、マイクロ波中で、120℃で80分間加熱した。6N HCl(1.5mL)を加え、この反応液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、褐色固体、8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、TFA塩(34%)を得た。mp 157℃、LCMS:m/z=557.15(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.56(s,1H),9.45(m,2H),8.67(m,1H),8.29(s,1H),7.86(d,1H,J=8.3Hz),7.65(m,1H),7.29(m,4H),4.18(m,1H),3.26(m,1H),3.05(m,1H),2.67(m,1H),2.33(m,1H),2.18(m,2H),1.97(m,2H),1.80(m,1H),1.67(m,1H),1.32(s,7H)。
(実施例1622)
2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、褐色固体(38%)を調製した。LCMS:m/z=608.24(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.20(m,1H),8.91(m,1H),8.87(s,1H),8.12(s,1H),7.68(m,1H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.07(m,2H),3.98(m,2H),3.10(m,1H),2.93(m,4H),2.67(m,1H),2.33(m,1H),1.71(m,2H),1.58(m,6H),1.26(s,6H)。
(実施例1623)
3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミド、TFA塩
8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、褐色固体(8.5%)を調製した。mp 285℃、LCMS:m/z=495.14(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.51(s,1H),9.55(m,1H),9.51(m,1H),8.77(m,1H),8.51(m,1H),8.25(m,1H),7.73(m,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),4.03(m,2H),3.15(m,1H),2.67(m,1H),2.33(m,1H),2.21(m,2H),2.08(m,1H),1.99(m,2H),1.33(s,6H)。
(実施例1624)
2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド、TFA塩
8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、褐色固体(38%)を調製した。LCMS:m/z=563.18(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.39(m,2H),9.18(s,1H),8.51(m,1H),8.29(s,1H),8.17(d,1H,J=1.5Hz),8.01(s,1H),7.73(d,1H,J=11.6Hz),7.69(s,1H),7.28(d,1H,J=9.1Hz),6.97(m,2H),3.89(s,3H),2.75(d,3H,J=3.8Hz),2.08(m,2H),1.88(m,2H),1.18(s,6H)。
(実施例1625)
8−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン、TFA塩
8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、褐色固体(49%)を調製した。LCMS:主ピーク:m/z=598.17(M+14)、微小ピーク:m/z=584.19(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.58(s,1H),9.45(s,1H),9.32(s,1H),8.68(m,1H),8.31(d,1H,J=1.3Hz),7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.72(m,1H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),4.10(m,1H),3.65(m,1H),3.44(m,2H),3.02(m,7H),2.24(m,4H),1.98(m,2H),1.32(s,6H)。
(実施例1626)
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
56a)8−アミノ−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを出発物質として使用し、5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、黄色油状物(94.9%)を調製した。LCMS:m/z=233.08(M+H)、1H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.09(d,1H,J=8.3Hz),6.33(s,1H),6.22(d,1H,J=8.3Hz),3.74(m,1H),3.47(br s,2H),2.88(br s,2H),1.70(m,2H),1.58(m,2H),1.31(s,6H),1.22(d,6H,J=6.6Hz)。
56b)1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(23%)を調製した。LCMS:m/z=511.19(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.49(br s,1H),9.24(br s,1H),8.50(m,1H),8.16(s,1H),7.49(m,2H),7.41(m,1H),7.05(d,1H,J=8.6Hz),6.93(m,2H),3.55(m,1H),2.78(m,5H),1.64(m,2H),1.51(m,2H),1.25(s,6H),1.14(d,6H,J=6.3Hz)。
(実施例1627)
2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(20%)を調製した。LCMS:m/z=535.21(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.40(br s,1H),9.33(br s,1H),8.92(m,1H),8.17(s,1H),7.48(m,3H),6.97(m,3H),3.55(m,1H),3.10(m,1H),2.80(m,2H),1.64(m,2H),1.91(m,2H),1.25(s,6H),1.14(d,6H,J=6.1Hz)。
(実施例1628)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、TFA塩
1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(54%)を調製した。LCMS:m/z=495.27(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.36(s,1H),7.27(m,1H),7.17(d,1H,J=9.1Hz),7.02(s,1H),6.37(m,1H),6.19(m,1H),4.66(m,2H),4.04(m,1H),3.68(m,1H),2.86(m,3H),2.33(m,1H),2.03(d,1H,J=8.8Hz),1.67(m,2H),1.57(m,2H),1.41(m,1H),1.30(d,6H,J=4.3Hz),1.20(m,7H)。
(実施例1629)
5−クロロ−N*2*−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、TFA塩
1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(42%)を調製した。LCMS:m/z=551.26(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.23(m,1H),8.06(s,1H),7.57(m,1H),7.08(m,1H),6.95(m,2H),6.71(m,1H),6.50(m,1H),3.79(s,3H),3.76(m,4H),3.58(m,1H),3.16(m,4H),2.33(m,1H),1.65(m,2H),1.52(m,2H),1.27(s,6H),1.15(d,6H,J=6.3Hz)。
(実施例1630)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
60a)2−クロロ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンおよびジメチルアミンの2.0M テトラヒドロフラン溶液を出発物質として使用し、1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、2−ジメチルアミノ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノン、褐色固体を調製した。LCMS:m/z=306.12(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.14(m,1H),8.07(d,1H,J=2.0Hz),7.64(d,1H,J=8.9Hz),4.81(m,1H),3.24(d,1H,J=15.4Hz),2.61(m,1H),2.22(m,2H),1.79(m,1H),1.69(m,1H),1.50(s,3H),1.27(s,3H)。
60b)2−ジメチルアミノ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノン、黄色固体を調製した。LCMS:m/z=276.09(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.20(d,1H,J=8.6Hz),6.60(m,1H),6.41(d,1H,J=2.0Hz),4.73(m,1H),3.65(br s,2H),3.32(d,1H,J=15.9Hz),2.71(d,1H,J=15.7Hz),2.56(m,1H),2.35(s,6H),2.16(m,1H),1.67(m,1H),1.46(m,2H),1.37(s,3H),1.18(s,3H)。
60c)1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(10%)を調製した。LCMS:m/z=554.14(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.61(br s,1H),9.46(s,1H),9.12(s,1H),8.43(m,1H),8.19(s,1H),7.44(m,3H),7.29(m,2H),4.49(d,1H,J=13.1Hz),4.02(d,1H,J=16.2Hz),3.47(m,2H),2.80(d,3H,J=4.3Hz),2.74(d,3H,J=4.1Hz),2.69(d,3H,J=4.1Hz),2.00(m,1H),1.64(m,2H),1.44(m,1H),1.34(s,3H),1.10(s,3H)。
(実施例1631)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
1−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(14%)を調製した。LCMS:m/z=578.17(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.59(br s,1H),9.45(br s,1H),8.92(s,1H),8.85(m,1H),8.18(s,1H),7.46(m,3H),7.28(m,3H),4.47(m,2H),4.02(m,3H),3.47(m,1H),3.12(m,1H),2.81(d,3H,J=4.3Hz),2.69(d,3H,J=4.1Hz),2.03(m,1H),1.64(m,2H),1.43(m,1H),1.34(s,3H),1.10(s,3H)。
(実施例1632)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
62a)8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを出発物質として使用し、5,5−ジメチル−7−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、黄色油状物(70%)を調製した。LCMS:m/z=219.03(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.08(d,1H,J=8.3Hz),6.31(s,1H),6.26(m,1H),3.49(br s,2H),3.13(m,2H),2.83(m,2H),1.73(m,2H),1.55(m,2H),1.35(s,6H),1.18(m,3H)。
62b)1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(26%)を調製した。LCMS:m/z=497.26(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.48(s,1H),9.22(s,1H),8.50(m,1H),8.17(s,1H),7.48(m,1H),7.41(m,1H),7.10(m,1H),6.96(m,2H),2.96(m,2H),2.74(m,5H),1.67(m,2H),1.49(m,2H),1.29(s,6H),1.08(m,3H)。
(実施例1633)
2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(29%)を調製した。LCMS:m/z=521.22(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.29(s,1H),9.20(br s,1H),8.94(m,1H),8.16(s,1H),7.50(m,2H),7.44(m,1H),7.08(m,1H),6.95(m,2H),4.00(m,2H),3.11(s,1H),2.95(m,2H),2.75(m,2H),1.67(m,2H),1.49(m,2H),1.29(s,6H),1.08(m,3H)。
(実施例1634)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、TFA塩
1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、褐色固体(58%)を調製した。LCMS:m/z=481.20(M+H);1H NMR(400MHz,CDCl)δ 11.41(s,1H),9.06(m,1H),7.69(s,1H),7.34(m,2H),7.27(m,1H),6.87(br s,1H),6.33(m,1H),6.16(m,1H),5.99(s,1H),4.25(m,1H),3.29(m,2H),3.08(m,3H),2.87(s,1H),2.61(d,1H,J=8.1),2.14(d,1H,J=9.4Hz),1.84(m,2H),1.69(m,2H),),1.59(d,1H,J=9.1Hz),1.40(s,6H),1.25(m,3H)。
(実施例1635)
5−クロロ−N*2*−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、TFA塩
1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(43%)を調製した。LCMS:m/z=537.23(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.25(m,1H),8.45(m,1H),8.07(s,1H),7.52(m,1H),7.10(m,1H),6.95(m,2H),6.70(m,1H),6.50(m,1H),3.77(m,5H),3.16(m,4H),2.98(m,2H),2.76(m,1H),1.68(m,2H),1.49(m,2H),1.31(s,6H),1.08(m,3H)。
(実施例1636)
2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド、TFA塩
N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよびN−シアノメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(17%)を調製した。LCMS:m/z=565.13(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.51(br s,1H),9.38(br s,1H),9.15(m,1H),9.10(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,1H,J=8.3Hz),7.52(m,2H),7.38(m,1H),7.23(d,1H,J=8.1Hz),7.13(s,1H),7.08(d,1H,J=8.6Hz),4.28(d,1H,J=5.3Hz),4.19(m,1H),2.07(m,1H),1.83(m,4H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)。
(実施例1637)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド、TFA塩
N−(8−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドおよびN−シアノメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(23%)を調製した。LCMS:m/z=595.14(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.70(br s,1H),9.38(br s,1H),9.15(m,1H),9.09(s,1H),8.18(s,1H),7.71(d,1H,J=7.6Hz),7.50(m,2H),7.36(m,1H),7.25(d,1H,J=8.8Hz),7.14(s,1H),7.09(d,1H,J=8.8Hz),4.28(d,2H,J=5.3Hz),4.20(m,1H),3.82(s,2H),3.33(s,3H),2.18(m,1H),1.91(m,1H),1.33(s,3H),1.24(m,3H)。
(実施例1638)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
68a)粗2−ジメチルアミノ−1−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エタノンを出発物質として使用し、5,5−ジメチル−8−ニトロ−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、粗[2−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エチル]−ジメチル−アミン、褐色油状物を調製した。LCMS:m/z=292.10(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.81(d,1H,J=1.8Hz),7.23(dd,1H,J=8.6,1.5Hz),7.42(d,1H,J=8.9Hz),3.70(m,2H),3.59(m,2H),3.36(m,1H),2.96(m,1H),2.55(m,2H),2.29(m,6H),1.67(m,2H),1.40(s,6H)。
68b)粗[2−(5,5−ジメチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)−エチル]−ジメチル−アミンを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、粗1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミン、褐色油状物を調製した。LCMS:m/z=262.15(M+H)。
68c)粗1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(14%)を調製した。LCMS:m/z=540.14(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.39(br s,1H),9.32(s,1H),9.04(br s,1H),8.53(br s,1H),8.16(m,1H),7.44(m,2H),7.16(d,1H,J=9.1Hz),7.04(br s,1H),6.97(m,1H),3.31(m,2H),3.22(m,2H),2.82(m,8H),2.74(m,3H),1.70(m,2H),1.51(m,2H),1.28(s,6H)。
(実施例1639)
2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド、TFA塩
粗1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(9.8%)を調製した。LCMS:m/z=564.19(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.51(br s,1H),9.16(br s,1H),9.08(br s,1H),8.96(m,1H),8.16(s,1H),7.49(m,3H),7.13(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),7.03(br s,1H),6.96(d,1H,J=8.8Hz),4.01(m,2H),3.30(m,2H),3.21(m,2H),3.12(m,1H),2.82(m,8H),1.70(m,2H),1.50(m,2H),1.28(s,6H)。
(実施例1640)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド、TFA塩
粗1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、ベージュの固体(28%)を調製した。LCMS:m/z=524.23(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.56(br s,1H),9.41(br s,1H),8.34(br s,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H,J=7.3Hz),7.33(s,1H),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.09(s,1H),6.38(m,1H),6.25(m,1H),4.07(m,1H),3.42(m,2H),3.27(m,2H),2.87(m,10H),2.52(m,1H),2.07(d,1H,J=8.8Hz),1.73(m,2H),1.55(m,2H),1.42(d,1H,J=8.8Hz),1.33(s,6H)。
(実施例1641)
5−クロロ−N*2*−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、TFA塩
粗1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、黄色固体(36%)を調製した。LCMS:m/z=580.22(M+H)、H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.47(br s,1H),9.25(br s,1H),8.38(br s,1H),8.09(s,1H),7.53(m,1H),7.18(m,1H),7.01(m,2H),6.71(d,1H,J=2.3Hz),6.52(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),3.77(m,7H),3.32(m,2H),3.22(m,2H),3.17(m,4H),2.83(m,7H),2.50(m,1H),1.71(m,2H),1.52(m,2H),1.30(s,6H)。
(実施例1642)
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
72a)3−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(0.147g、0.000530mol)、無水トリフルオロ酢酸(0.230mL、0.001628mol)、ピリジン(0.260mL、0.00322mol)および塩化メチレン(6.6mL)を丸底フラスコ中で混合し、室温で5.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、10% クエン酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄黄色固体、N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(99%)を得た。LCMS:m/z=374.02(M+H+)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.13(m,2H),7.66(d,1H,J=8.3Hz),7.50(m,1H),4.36(m,1H),4.08(m,1H),3.84(m,1H),2.66(m,1H),1.91(m,1H),1.51(s,3H),1.42(m,3H),1.34(s,3H)。
72b)N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド、薄黄色固体(99%)を調製した。LCMS:m/z=344.08(M+H)、1H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.04(d,1H,J=8.6Hz),6.62(d,1H,J=2.3Hz),6.46(m,1H),5.20(s,2H),4.23(m,1H),3.80(m,1H),3.57(m,1H),2.30(s,2H),2.10(m,1H),1.97(m,1H),1.30(s,3H),1.23(m,3H),1.14(s,3H)。
72c)N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(21%)を調製した。mp 158℃;LCMS:m/z=622.16(M+H)、H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.10(s,1H),9.86(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,1H,J=7.3Hz),7.35(s,1H),7.24(m,5H),6.55(m,1H),4.03(m,2H),3.79(m,1H),2.96(d,3H,J=4.8Hz),2.38(m,1H),1.81(m,1H),1.40(s,3H),1.29(s,3H),1.24(m,3H)。
(実施例1643)
2−[2−(3−アセチルアミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
73a)3−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよび無水酢酸を出発物質として使用し、N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミド、薄黄色固体(95%)を調製した。LCMS:m/z=320.03(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.09(m,2H),7.62(m,1H),6.53(d,1H,J=6.6Hz),4.39(m,1H),4.06(m,1H),3.78(m,1H),2.58(m,1H),1.97(s,3H),1.82(m,1H),1.48(s,3H),1.40(m,3H),1.30(s,3H)。
73b)N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミドを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミド、白色固体(97%)を調製した。LCMS:m/z=290.03(M+H);H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.01(d,1H,J=8.3Hz),7.01(d,1H,J=8.6Hz),6.59(d,1H,J=2.3Hz),6.44(m,1H),5.16(s,2H),4.23(m,1H),3.81(m,1H),3.46(m,1H),1.93(m,1H),1.77(m,4H),1.25(m,6H),1.11(s,3H)。
73c)N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(54%)を調製した。LCMS:m/z=568.19(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.00(br s,1H),9.85(br s,1H),7.90(s,1H),7.32(d,1H,J=1.8Hz),7.20(m,6H),6.90(d,1H,J=7.6Hz),4.02(m,2H),3.72(m,1H),2.89(d,3H,J=4.6Hz),2.30(m,1H),2.09(s,3H),1.71(m,1H),1.35(s,3H),1.24(s,3H),1.20(m,3H)。
(実施例1644)
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩
74a)3−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オンおよびメトキシアセチルクロリドを出発物質として使用し、N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド,薄黄色固体,(79%)を調製した。LCMS:m/z=350.09(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.10(m,2H),7.62(m,1H),7.48(d,1H,J=6.8Hz),4.45(m,1H),4.05(m,1H),3.82(m,3H),3.43(s,3H),2.54(m,1H),1.89(m,1H),1.48(s,3H),1.41(m,3H),1.32(s,3H)。
74b)N−(1−エチル−5,5−ジメチル−8−ニトロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドを出発物質として使用し、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミド、黄色固体(99%)を調製した。LCMS:m/z=320.09(M+H);H NMR(400MHz,CDCl/MeOD)δ 7.59(d,1H,J=7.1Hz),7.14(m,1H),6.65(d,1H,J=2.3Hz),6.61(m,1H),4.45(m,3H),3.94(m,1H),3.85(m,2H),3.68(m,1H),3.44(s,3H),2.37(m,1H),1.80(m,1H),1.36(m,6H),1.23(s,3H)。
74c)N−(8−アミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メトキシ−アセトアミドおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用し、実施例381を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、標記の化合物、灰色がかった白色固体(21%)を調製した。LCMS:m/z=598.21(M+H);H NMR(400MHz,CDCl)δ 12.02(br s,1H),9.77(br s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,1H,J=7.8Hz),7.34(d,1H,J=1.8Hz),7.22(m,5H),7.03(m,1H),4.04(m,2H),3.95(s,2H),3.71(m,1H),3.53(s,3H),2.91(d,1H,J=4.6Hz),2.30(m,1H),1.78(m,1H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),1.20(m,3H)。
(実施例1651)
N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1651a)メタノール(500mL)中のN−ベンジル−グリシン酸エチル(34.1g、176mmol)およびm−アニスアルデヒド(11.0g、80.8mmol)の溶液に、酢酸(12.1mL、202mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g、54mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、この時点でのLCMS分析によって反応の完結が判明した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して中和した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル(CHCl)でのフラッシュクロマトグラフィによって、21.5g(85%の[ベンジル−(3−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.35(m,4H),7.25(m,2H),6.93(m,2H),6.82(d,J=9Hz,1H),4.10(q,J=7Hz,2H),3.74(s,3H),3.70(s,2H),3.32(s,2H),3.24(s,2H),1.18(t,J=7Hz,3H;MS(m/e)314(M+1)。
1651b)エタノール(100mL)中の[ベンジル−(3−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(3.0g、9.6mmol)を4N NaOH(20mL)で処理し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、この時点でのHPLC分析により反応の完結が判明した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、水(約20mL)を加えて固体を溶解させ、撹拌しながらpHを4に調整し(6N HCl)、沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥し、2.47g(90%)の[ベンジル−(3−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸を白色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 12.30(br s,1H),7.35(m,4H),7.25(m,2H),6.93(m,2H),6.82(d,J=9Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,2H),3.30(br s,2H,3.17(s,2H);MS(m/e)286(M+1);mp 177−179℃。
1651c)メタンスルホン酸(75mL)が入っている丸底フラスコに、撹拌しながら[ベンジル−(3−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−酢酸(11.0g、38.5mmol)を加えた。この混合物を100℃で5時間加熱し、この時点でのLCMS分析によって反応の完結が判明した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水(300mL)を加え、この混合物を氷水浴で冷却し、内部温度を30℃より低く保ちながらpH 9に調整した(10N NaOH)。沈殿物を真空濾過によって集め、水で洗浄して中和し、一定重量になるまで真空中で乾燥し、2−ベンジル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソキノリン−4−オン(7.7g、75%)を黄褐色固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.83(d,J=8Hz,1H),7.34(m,5H),6.95(d,J=8Hz,1H),6.90(s,1H),3.82(s,3H),3.76(s,2H),3.71(s,2H),3.27(s,2H);(m/e)268(M+1);mp 135℃(分解)。
1651d)メタンスルホン酸(50mL)中の2−ベンジル−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソキノリン−4−オン(7.0g、26.2mmol)の溶液に、撹拌しながらアジ化ナトリウム(3.4g、52,4mmol)を少しずつ加えた(注意:穏やかに発熱し、気体が発生する)。この混合物を65℃で2時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。水(100mL)を加え、この混合物を氷水浴で冷却し、pHを7−8に調整した(10N NaOH)。ガム状の沈殿物を抽出し(DCM)、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)よりさらに精製し、4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(5.4g、73%)を黄褐色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.80(s,1H),7.33(m,5H),6.97(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),3.73(s,3H),3.67(s,4H),3.09(s,2H);MS(m/e)283(M+1);mp 134℃。
1651e)周囲温度のメタンスルホン酸(40mL)中の4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(2.5g、8.85mmol)の溶液に、メタンスルホン酸中の硝酸ナトリウム(0.83g、9.74mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。さらに1時間撹拌した後、LCMSにより反応の完結が判明した。水(50mL)を加え、この混合物を氷水浴中で冷却し、pHを約9に調整した。この混合物をDCMで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル(EtOAc−ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィによって2種の異性体のニトロアナログを得た:
異性体1(4−ベンジル−7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;0.95g、33%):H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.13(s,1H),7.30(m,7H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),3.60(s,2H),3.17(s,2H);MS(m/e)328(M+1);mp 173℃(分解);
異性体2(4−ベンジル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;0.64g、22%):H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.10(s,1H),7.62(s,1H),7.32(m,5H),7.24(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,2H),3.71(s,2H),3.29(s,2H);MS(m/e)328(M+1);mp 165℃。
1651f)メタノール(25mL)中の4−ベンジル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(125mg、0.38mmol)の溶液をRa−Ni(約100mg;2800等級)で処理し、Paar装置で、40psi(約276kPa)のH下で振盪した。1時間後、LCMSによって反応の完結が判明した。この混合物を濾過し、一定重量になるまで濃縮し、8−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(110mg、97%)をからし色の黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.61(s,1H),7.34(m,5H),6.66(s,1H),6.33(s,1H),4.84(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,2H),3.49(s,2H),2.98(s,2H);MS(m/e)298(M+1);mp 135℃(分解)。
1651g)2−メトキシエタノール(2mL)中の8−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(55mg、0.19mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(63mg、0.19mmol)の溶液に、4N HCl−ジオキサン(0.20mL)を加えた。この混合物を還流状態で2時間加熱し、この時点でのLCMSにより、アニリンの完全な消費が判明した。室温まで冷却し、トリエチルアミンをpH 9になるまで加え、粗生成物を分取tlc(5% MeOH−DCM)によって精製し、N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをからし色の黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.68(s,1H),7.96(s,2H),7.73(s,1H),7.35(m,5H),7.05(d,J=7Hz,1H),6.93(s,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.55(m,1H),3.86(s,3H),3.70(s,2H),3.64(s,2H),3.06(s,2H),2.88(s,3H),1.97(m,2H),1.63(m,2H),1.38(m,2H),1.23(m,2H);MS(m/e)601(M+1);mp 214℃(分解)。
(実施例1652)
3−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1652a)この化合物を、実施例1651gに従って同様に調製した。8−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(45mg、0.15mmol)および3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(43mg、0.15mmol)から、13mg(16%)の標記の化合物をからし色の黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.72(s,1H),7.99(m,2H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.35(m,5H),6.96(s,1H),6.27(m,1H),6.20(m,1H),4.43(m,1H),3.86(s,3H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.40(s,2H),3.07(s,2H),2.69(s,1H),1.38(m,2H);MS(m/e)561(M+1);mp 160℃(分解)。
(実施例1653)
2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド
1653a)この化合物を、実施例1651gに従って同様に調製した。8−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(75mg、0.25mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド(78mg、0.25mmol)から、21mg(15%)の標記の化合物を黄褐色発泡体状物質として得た;H NMR(400MHz,CDCl)δ 10.81(s,1H),8.78(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=9Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(m,2H),7.37(m,8H),6.69(s,1H),6.25(m,1H),3.90(s,3H),3.81(2s,4H),3.72(s,2H),3.48(q,J=7Hz,2H),1.28(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)573(M+1)。
(実施例1654)
N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1654a)メタノール(100mL)中の4−ベンジル−7−メトキシ−6−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(860mg、2.6mmol)の溶液をRa−Ni(約200mg;2800等級で処理し、Paar装置で、40psi(約276kPa)のH下で振盪した。1時間後、LCMSによって反応の完結が判明した。この混合物を濾過し、一定重量になるまで濃縮し、6−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(764mg、98%)を黄褐色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.62(s,1H),7.34(m,5H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.27(d,J=8Hz,1H),4.74(s,2H),3.77(s,3H),3.72(s,2H),3.69(s,2H),2.85(s,2H);MS(m/e)298(M+1);mp 153℃(分解)。
1654b)2−メトキシエタノール(2mL)中の6−アミノ−4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(75mg、0.25mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(85mg、0.25mmol)の溶液に、4N HCl−ジオキサン(0.20mL)を加えた。この混合物を90℃で2時間加熱し、この時点でのLCMSによってアニリンの完全な消費が判明した。室温まで冷却した後、トリエチルアミンをpH 9になるまで加え、粗生成物を分取tlc(7% MeOH−DCM)によって精製し、N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを薄褐色発泡体状物質として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.00(s,1H),8.02(s,2H),7.35(m,5H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.78(m,1H),4.65(m,1H),4.30(m,1H),3.70(s,3H),3.65(s,2H),3.60(s,2H),3.26(s,2H),2.89(s,3H),1.97(m,2H),1.68(m,2H),1.38(m,2H),1.25(m,2H);MS(m/e)601(M+1)。
(実施例1655)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド.
1655a)1,2−ジクロロエタン(150mL)中の(4−ベンジル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(900mg、3.0mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(900mg、3.0mmol)を加えた。この混合物を還流状態に4時間加温し、この時点でのLCMSにより反応の完結が判明した。混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)により7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(390mg、40%)を黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.19(s,1H),7.67(s,1H),7.30(m,6H),5.09(s,2H),4.67(s,2H),3.90(s,2H),3.77(s,3H);MS(m/e)372(M+1);mp 191℃。
1655b)酢酸エチル(50mL)およびエタノール(50mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ベンジルエステル(380mg、1.0mmol)の溶液を10% Pd炭素(50mg)で処理し、水素ガスの雰囲気下(50psi(約345kPa))でPaar振盪器上に置いた。18時間後、LCMSによって反応の完結が判明した。この混合物を濾過し、濃縮し、8−アミノ−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(122mg、53%)を黄褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.42(s,1H),6.64(s,1H),6.33(s,1H),4.72(s,2H),3.72(s,3H),3.67(s,2H),3.19(s,2H);MS(m/e)208(M+1);mp 196℃(分解)。
1655c)2−メトキシエタノール(3mL)中の8−アミノ−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(66mg、0.32mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(100mg、0.30mmol)の溶液に、4N HCl−ジオキサン(50μL)を加えた。この混合物を、マイクロ波照射下で120℃で20分間加熱した。この混合物をpH9(EtN)に調整し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(MeOH−DCM)によって精製し、15mg(9%)のN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをからし色の黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),6.73(s,1H),5.57(d,J=7Hz,1H),5.46(d,J=7Hz,1H),4.00(s,2H),3.92(s,3H),3.61(s,2H),3.29(m,1H),2.89(s,3H),2.21(m,2H),1.83(m,2H),1.65(m,1H),1.38(m,2H),1.25(m,2H);MS(m/e)510(M+1);mp 135℃(分解)。
(実施例1656)
2−{8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1656a)ジクロロメタン(150mL)中の4−ベンジル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(4.67g、16.5mmol)の溶液にクロロギ酸ベンジル(6.2g、36.0mmol)を加えた。この混合物を還流状態で4時間加熱し、この時点でのLCMS分析によって反応の完結が判明した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−5% MeOH/DCM)によって精製し、5.0g(93%)の7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを得た;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.96(s,1H),7.35(m,5H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H),5.08(s,2H),4.54(s,2H),4.20(2s,2H),3.70(2s,3H));MS(m/e)327(M+1);mp 138℃。
1656b)酢酸エチル(25mL)およびエタノール(25mL)中の7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(1.26g、3.86mmol)の溶液を、10% Pd−C(125mg)で処理し、Paar装置で40psi(約276kPa)のH下で水素化した。2時間後、LCMSによって反応の完結が判明した。この混合物を濾過し、濃縮し、7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(730mg、96%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.60(s,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.78(s,1H),3.80(s,2H),3.72(s,3H),3.38(s,2H),3.00(br,1H);MS(m/e)193(M+1);mp 148℃。
1656c)アセトニトリル(50mL)中の7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(2.80g、14.6mmol)のスラリーを氷水浴で冷却し、無水トリフルオロ酢酸(7.2mL、51mmol)で処理した。この混合物を10分間撹拌し、粒状の硝酸カリウム(3.1g、30mmol)を3分間かけて少しずつ加え、室温まで一晩ゆっくりと加温しながら、この混合物を撹拌した。この濁った反応混合物を、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液をpH 8−9まで少しずつ加えてクエンチした。この混合物をジクロロメタン(200mL)で抽出した。水相をジクロロメタン(2×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)によって、1.15g(23%)の7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄色固体として得た。NMR分析によって、2つの配座異性体の混合物であることが判明した:NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.43/10.34(2s,1H),7.70/7.68(2s,1H),7.51/7.44(2s,1H),4.95/4.83(2s,2H),4.43/4.41(2s,2H),3.92/3.90(2s,3H);MS(m/e)334(M+1)。
1656d)氷水浴中で冷却したメタノール(10mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(1.10g、3.3mmol)の溶液に、7M NH/MeOH(10mL、70mmol)を加えた。1.5時間かけて室温までゆっくり加温しながらこの混合物を撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−20% MeOH/DCM)によって精製し、7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.75g、96%)を黄色固体として得た;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.90(s,1H),7.68(s,1H),7.20(s,1H),3.97(s,2H),3.88(3H),3.51(s,2H);MS(m/e)238(M+1);mp 203℃(分解)。
1656e)アセトニトリル(10mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(300mg、1.27mmol)の溶液に、粉末の炭酸セシウム820mg、2.5mmol)および2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.20mL、1.9mmol)を加えた。ヨウ化カリウム(42mg、0.25mmol)を加え、この混合物を65℃で撹拌した。18時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(MeOH/DCM)によって精製し、300mg(58%)の2−(1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミドを得た;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.91(s,1H),7.39(s,1H),4.72(s,2H),3.96(s,3H),3.36(s,2H),3.32(s,2H),3.09(s,2H),3.02(s,3H0,3.00(s,3H),2.84(s,3H),2.80(s,3H);MS(m/e)408(M+1);mp 98℃。
1656f)酢酸エチル(25mL)およびエタノール(25mL)中の2−(1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(150mg、0.37mmol)の溶液を、10% Pd−Cで処理し、Paar装置で、40psi(約276kPa)のH下で水素化した。14時間後、この混合物を濾過し、濃縮し、2−(8−アミノ−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(140mg、99%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;MS(m/e)378(M+1)。
1656g)イソプロパノール(5mL)中の2−(8−アミノ−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド(80mg、0.21mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(69mg、0.20mmol)の混合物に、10−カンファースルホン酸(123mg、0.53mmol)を加えた。マイクロ波照射下でこの混合物を90℃で20分間加熱し、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、中性のpHになるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とともに撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(MeOH/DCM)によって精製し、40mg(29%)の2−{8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミドを淡黄色固体として得た;NMR(400MHz,CDCl)δ 9.39(s,1H),8.51(d,J=8Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),6.94(s,1H),4.45(br s,2H),4.08(s,2H),3.93(s,3H),3.54(s,2H),3.35(s,2H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),2.96(s,2H),2.91(s,3H),2.79(s,6H);MS(m/e)689(M+1);mp 154℃。
(実施例1657)
N−{(1R,2R)−2−[2−(4−アセチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1657a)ジクロロメタン(10mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(100mg、0.42mmol)のスラリーに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.84mmol)をシリンジで加えた。この混合物を氷水浴で冷却し、アセチルクロリド(0.04mL、0.55mmol)をシリンジで加えた。15分間後、LCMSによって反応の完結が判明した。ジクロロメタン(10mL)および10% クエン酸水溶液(10mL)を加え、この混合物を室温まで加温しながら撹拌した。この混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥し、4−アセチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(70mg、60%)を黄色固体として得た。NMR分析によって、関連するトリフルオロアセチルアナログ(手順6cを参照)について観察したのと類似して、2つの配座異性体の混合物であることが判明した;NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.19/10.17(2s,1H),7.69/7.66(2s,1H),7.46/7.35(2s,1H),4.78/4.67(2s,2H),4.36/4.37(2s,2H),3.90/3.92(2s,3H),2.05(s,3H);MS(m/e)278(M−1);mp 266℃(分解)。
1657b)4−アセチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4] 6fの手順にあるようにしてジアゼピン−2−オン(55mg、0.20mmol)の還元を行い、4−アセチル−8−アミノ−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(50mg、99%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;MS(m/e)250(M+1)。
1657c)手順1656gと同様にして、4−アセチル−8−アミノ−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(60mg、0.24mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(82mg、0.24mmol)をカップリングし、N−{(1R,2R)−2−[2−(4−アセチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(14mg、10%)を淡黄色固体として得て、次いでこれを分取tlc(10% MeOH−DCM)にかけた;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.47(s,1H),6.73(s,1H),5.63(d,J=7Hz,1H),5.46(d,J=7Hz,1H),4.00(s,2H),3.92(s,3H),3.53(s,2H),3.29(m,1H),2.89(s,3H),2.21(m,2H),2.17(s,3H),1.83(m,2H),1.65(m,1H),1.38(m,2H),1.25(m,2H);MS(m/e)553(M+1);mp 167℃(分解)。
(実施例1658)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタン−スルホンアミド
1658a)メタノール(100mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(400mg、1.69mmol)の溶液に、アセトアルデヒド(2.0mL、30mmol)を加え、次いで酢酸(0.29mL、5.0mmol)を加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、この時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.10g、5.0mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−5% MeOH−EtOAc)によって4−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(330mg、72%)を黄色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.01(s,1H),7.60(s,1H),7.35(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,2H),3.35(s,2H),2.55(q,J=6Hz,2H),1.06(t,J=6Hz,3H);MS(m/e)266(M+1);mp 168℃(分解)。
1658b)6fの手順にあるようにして4−エチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(350mg、1.32mmol)の還元を行い、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(300mg、99%)を淡黄色固体として得た;MS(m/e)2236(M+1)。
1658c)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(70mg、0.30mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(101mg、0.30mmol)をカップリングし、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタン−スルホンアミド(40mg、20%)をからし色の黄色固体として得て、次いでこれを分取tlc(DCM/MeOH/c.NHOH=90/9/1)にかけた;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),6.82(s,1H),5.53(d,J=7Hz,1H),5.31(d,J=7Hz,1H),3.94(s,3H),3.74(s,2H),3.40(s,2H),3.29(m,1H),2.87(s,3H),2.77(q,J=7Hz,2H),2.23(m,2H),1.84(m,2H),1.38(m,2H),1.27(m,2H),1.20(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)538(M+1);mp 216℃(分解)。
(実施例1659)
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1659a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(60mg、0.26mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(88mg、0.26mmol)をカップリングし、2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(25mg、18%)を淡黄色固体として得て、次いでこれを分取tlc(10% MeOH−DCM)にかけた;NMR(400MHz,CDCl)δ 9.36(s,1H),8.44(d,J=8Hz,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.65(m,2H),7.37(m,1H),7.09(s,1H),6.82(s,1H),3.94(s,3H),3.76(s,2H),3.43(s,2H),2.77(m,8H),1.22(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)546(M+1);mp 175℃。
(実施例1660)
8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
1660a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(60mg、0.26mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(88mg、0.26mmol)をカップリングし、8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(20mg、14%)をからし色の黄色固体として得て、次いでこれを分取tlc(10% MeOH−DCM)にかけた;NMR(400MHz,CDCl)δ 9.56(s,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.68(m,2H),7.39(m,1H),7.16(s,1H),6.82(s,1H),3.94(s,3H),3.75(s,2H),3.42(s,2H),3.24(t,J=7Hz,1H),2.76(t,J=7Hz,2H),1.33(d,J=7Hz,6H),1.20(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)546(M+1);mp 175℃。
(実施例1661)
8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
1661a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(100mg、0.43mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(151mg、0.43mmol)をカップリングし、8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(66mg、22%)を淡黄色発泡体状物質として得て、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−5% MeOH−DCM)にかけた;NMR(400MHz,CDCl)δ 8.20(s,1H),8.03(m,1H),7.64(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.60(m,2H),3.92(m,10H),3.73(s,2H),3.40(s,2H),3.29(m,4H),2.78(t,J=7Hz,2H),1.20(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)554(M+1)。
(実施例1662)
8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン.
1662a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(100mg、0.43mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(143mg、0.43mmol)をカップリングし、8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(50mg、20%)を淡黄色発泡体状物質として得て、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−5% MeOH−DCM)にかけた;NMR(400MHz,CDCl)δ 9.63(s,1H),8.14(d,J=9Hz,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.33(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J=9Hz,1H),6.78(s,1H),6.50(s,2H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.73(s,2H),3.42(s,2H),2.78(t,J=7Hz,2H),1.20(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)535(M+1)。
(実施例1663)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1663a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(130mg、0.55mmol)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(160mg、0.55mmol)をカップリングし、(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(34mg、12%)を得て、次いでこれを分取逆相クロマトグラフィにかけた;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.07(s,1H),6.32(m,1H),6.08(m,1H),4.36(m,1H),4.18(m,1H),3.88(s,3H),3.70(m,2H),3.40(m,2H),3.05(s,1H),2.80(s,1H),2.60(q,J=7Hz,2H),1.60(d,J=8Hz,1H),1.50(t,J=7Hz,3H);MS(m/e)498(M+1);mp 165℃(分解)。
(実施例1664)
N−(1R,2R)−(2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
1664a)TFA/HO(5mL、1/1体積)中の1,1,2−(トリメトキシ)エタン(2.0g、16.4mmol)の溶液50℃で5分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら細孔性カーボネート(MP−CO)を加えることによってpH 6−7に中和した。これを、エタノール(40mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(375mg、1.58mmol)の溶液へと濾過した。このMP−COを、さらにエタノール(10mL)で反応混合物へと洗浄した。これに、酢酸(0.36mL、6.34mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、9.4mmol)で処理し、室温でさらに18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−10% MeOH−EtOAc)によって7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(175mg、38%)を得た;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.02(s,1H),7.61(s,1H),7.32(s,1H),3.91(s,6H),3.44(t,J=6Hz,2H),3.41(s,2H),2.69(t,J=6Hz,2H);MS(m/e)296(M+1)。
1664b)7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(170mg、0.58mmol)の還元を1656fと同様にして行い、8−アミノ−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(146mg、93%)を吸湿性の黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;MS(m/e)266(M+1)。
1664c)手順1656gと同様にして、8−アミノ−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(70mg、0.0.26mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(90mg、0.26mmol)をカップリングし、N−{(1R,2R)−(2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(33mg、14%)を淡黄色固体として得て、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−10% MeOH−EtOAc)にかけた;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(s,1H),7.91(s,1H),6.79(s,1H),5.77(m,1H),3.90(s,3H),3.75(d,J=5Hz,2H),3.55(t,J=5Hz,2H),3.38(m,6H),3.25(m,1H),2.88(m,5H),2.15(m,2H),1.80(m,2H),1.45(m,1H),1.35(m,3H);MS(m/e)568(M+1);mp 245℃(分解)。
(実施例1665)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1665a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(80mg、0.30mmol)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(90mg、0.30mmol)を(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(24mg、14%)を黄褐色発泡体状物質として得て、次いでこれを逆相分取クロマトグラフィ;H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.96(s,1H),7.77(s,1H),6.96(s,1H),6.32(m,1H),6.09(m,1H),4.38(m,1H),4.22(m,1H),4.16(m,1H),3.84(m,5H),3.77(s,2H),3.44(m,4H),3.41(s,3H),3.04(s,1H),2.80(s,1H),2.53(d,J=8Hz,1H),1.57(d,J=8Hz,1H);MS(m/e)528(M+1)。
(実施例1666)
N−(1R,2R)−{2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1666a)ジクロロメタン(50mL)およびメタノール(5mL)中の7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(450mg、1.90mmol)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド(2.84mL、37.9mmol)の溶液に、酢酸(0.22mL、3.8mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.7mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−5% MeOH−DCM)によって、4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(440mg、80%)を黄色〜橙色固体として得た;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.00(s,1H),7.59(s,1H),7.33(s,1H),3.91(2s,5H),3.43(s,2H),2.41(d,J=6Hz,2H),0.86(m,1H),0.47(m,2H),0.10(m,2H);MS(m/e)292(M+1);mp 178℃。
1666b)4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(420mg、1.4mmol)の還元を、1656fについての手順と同様にして行い、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(375mg、98%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した;MS(m/e)262(M+1)。
1666c)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(150mg、0.57mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(162mg、0.48mmol)をカップリングし、N−(1R,2R)−{2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド(104mg、38%)を黄褐色固体として得て、次いでこれをシリカゲルでの分取tlc(10% MeOH−DCM)にかけた;H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.59(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.04(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(m,2H),3.68(s,2H),3.32(s,3H),3.22(s,2H),2.88(m,3H),2.41(m,3H),1.97(m,2H),1.63(m,2H),1.37(m,2H),0.87(m,1H),0.48(m,2H),0.14(m,2H);MS(m/e)564(M+1);mp 97℃。
(実施例1667)
(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
1667a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(150mg、0.57mmol)および(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(143mg、0.48mmol)をカップリングし、(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(60mg、24%)をからし色の黄色固体として得て、次いでこれをシリカゲルでの分取tlc(10% MeOH−DCM)にかけた;H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.28(s,2H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.30(m,3H),5.69(s,1H),4.38(t,J=8Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(m,2H),3.43(m,2H),3.06(s,1H),2.87(s,1H),2.57(m,3H),2.24(d,J=9Hz,1H),1.60(d,J=9Hz,1H),0.92(m,1H),0.59(m,2H),0.22(m,2H);MS(m/e)524(M+1);mp 152℃。
(実施例1668)
8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
1668a)手順1656gと同様にして、8−アミノ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(125mg、0.48mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン(149mg、0.40mmol)をカップリングし、8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(30mg、10%)を淡黄色固体として得て、次いでこれをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(0−10% MeOH−EtOAc)にかけた;H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.44(s,1H),8.45(d,J=8Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.62(m,2H),7.35(m,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),3.94(s,3H),3.82(s,2H),3.53(s,2H),3.28(t,J=6Hz,4H),2.60(d,J=6Hz,2H),1.82(t,J=6Hz,4H),0.96(m,1H),0.60(m,2H),0.23(m,2H);MS(m/e)599(M+1);mp 142℃。
(実施例1671)
2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1671a)7−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.48g、7.24mmol)(Winstein,S.;Heck,R.F、J.Org.Chem.,1972,37,825)をエタノール(20mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.61g、8.8mmol)および酢酸ナトリウム(1.20g、14.6mmol)を水(20mL)とともに加えた。この混合物を70℃に6時間加温し、冷却し、50mL DCM,10mL飽和炭酸水素ナトリウムおよび40mL水の間で分配した。pHは6−7であった。相を分離させ、水層を2×50mL DCMで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。7−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシムを黄色固体(1.55g、98%)として単離し、これをさらに精製せずに使用した。1H−NMR(CDCl3):7.42(d,1H,J=2.4Hz),7.27(d,1H,J=8.5Hz),7.23(s,1H),6.91(dd,1H,J=2.4,8.5Hz),3.81(s,3H),2.85(t,2H,J=6.8Hz),1.73(t,2H,J=6.8Hz),1.27(s,6H)。
1671b)7−メトキシ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム(1.54g、7.02mmol)およびポリリン酸(40g、400mmol)をフラスコ中で混合し、機械的に撹拌しながら、60℃で一晩加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、200gの氷を加え、撹拌して、油状の残渣を灰色がかった白色懸濁液へと変換し、この懸濁液を3×100mL DCMで抽出した。この有機抽出液を100mLの水および100mLのブライン:飽和炭酸水素ナトリウム(1:1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを黄褐色固体(1.45g、94%)として得た。1H−NMR(CD3CN):7.75(s,1H),7.35(d,1H,J=8.8Hz),6.72(dd,1H,J=2.4,8.8Hz),6.55(d,1H,J=2.4Hz),3.78(s,3H),2.28(t,2H,J=6.8Hz),2.04(t,2H,J=6.8Hz),1.36(s,6H)。
1671c)8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(612mg、2.79mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解させ、−10℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(1.40mL、9.91mmol)を加え、次いで硝酸カリウム(0.285g、2.82mmol;Acros)を加えた。一晩撹拌した後、この反応液を水酸化ナトリウムとDCMとの間で分配した。有機抽出液をクロマトグラフにかけ、生成物、8−メトキシ−5,5−ジメチル−9−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(310mg、42%)および8−メトキシ−5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(160mg、22%)を得た。1H−NMR(CDCl3):7.48(m,2H),6.85(d,1H,J=8.8Hz),3.91(s,3H),2.36(t,2H,J=7.2Hz),2.12(t,2H,J=7.2H),1.42(s,6H)。
1671d)8−メトキシ−5,5−ジメチル−7−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(160mg、0.60mmol)を、10% Pd/C、50%湿体(80mg)の存在下、メタノール(15mL)中で一晩(バルーン)水素化した。濾過した反応液を濃縮し、7−アミノ−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(122mg、86%)を得て、これを精製することなく使用した。1H−NMR(CDCl3):6.94(s,1H),6.76(s,1H),6.38(s,1H),3.85(s,3H),3.76(s,2H),2.35(t,2H,J=7.0Hz),2.07(t,2H,J=7.0Hz),1.37(s,6H)。
1671e)イソプロピルアルコール(4mL)中で、7−アミノ−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(59mg、0.25mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(75mg、0.25mmol)、および10−カンファースルホン酸(58mg、0.25mmol)を、CEMマイクロ波中で、120℃で40分間照射した。この試料を冷却し、MP−カーボネート樹脂で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって、生成物を黄色固体(34mg、27%)として得た。MP:197−199℃;LCMS 495(M+H);1H−NMR,CDCl3:11.1(s,1H),8.66(d,1H,J=8.4Hz),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.50(d,1H,J=7.9Hz),7.43(dd,1H,J=7.7,7.7Hz),7.30(m,1H),7.08(m,1H),7.01(s,1H),6.45(s,1H),6.21(s,1H),3.90(s,3H),3.07(d,3H,J=4.9Hz),2.40(t,2H,J=7.0Hz),2.08(t,2H,J=7.0Hz),1.30(s,6H)。
(実施例1672)
7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
イソプロピルアルコール(4mL)中の7−アミノ−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(59mg、0.25mmol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(89mg、0.25mmol)、および10−カンファースルホン酸(59mg、0.25mmol)をCEMマイクロ波中、120℃で40分間照射した。この試料を冷却し、MP−カーボネート樹脂で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって、7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを白色固体(57mg、41%)として得た。MP:246−248℃、LCMS:553(M+H);1H−NMR,CDCl3:8.39(s,1H),8.26(d,1H,J=8.8Hz),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.25(m,1H),7.06(s,1H),6.55(s,1H),6.47(m,1H),6.45(s,1H),3.94(s,3H),3.89(m,7H),3.14(m,4H),2.40(t,2H,J=7.0Hz),2.10(t,2H,J=7.0Hz),1.32(s,6H)。
(実施例1673)
(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド
2−メトキシエタノール(4mL)中の(S)−3−(7−アミノ−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(88mg、0.29mmol)、(1S,2S,3R,4R)−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(89mg、0.30mmol)、および10−カンファースルホン酸(105mg、0.452mmol)を、マイクロ波用バイアル中で120℃で4時間加熱した。この褐色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)に滴下し、このバイアルを2mL水でリンスし、これも加えた。沈殿した生成物を30分間静置し、濾過し、水(5mL)で洗浄した。この粗固体をクロマトグラフにかけ(2×12g シリカゲル、0−80% EtOAc:へキサン)、(1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミドをベージュの固体(73mg、44%)として得た。LCMS:567(M+H);MP=120−126℃;1H−NMR,CDCl3:8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.43(s,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H,J=7.9Hz),6.33(m,2H),5.57(br s,1H),5.29(br s,1H),4.46(m,1H),4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.10(br s,1H),2.8−3.0(m,9H),2.70(m,3H),2.53(d,1H,J=8.1Hz),2.28(d,1H,J=9.4Hz),1.68(d,1H,J=8.7Hz)。
(実施例1674)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
1674a)アセトン(5mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(490mg、1.4mmol)に炭酸セシウム(706mg、2.17mmol)を加え、15分後にヨウ化メチル(95.0μL、1.53mmol)を加え、この混合物を室温で撹拌した。4時間後、ヨウ化メチルの第2のアリコート(15μL、0.24mmol)を加えて、反応を完結するまで進行させた。30分後、混合物を20mL DCM/20mL 水の間で分配し、2×20mL DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミドを油状物として定量的収率で得た。1H−NMR(CDCl3):8.02(s,1H),5.94(d,1H,J=7.6Hz),4.11(m,1H),3.74(m,1H),2.84(s,3H),2.80(s,3H),2.35(m,1H),1.84(m,3H),1.71(m,1H),1.42(m,2H),1.27(m,1H)。
1674b)イソプロピルアルコール(4mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(95mg、0.27mmol)を、7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(56mg、0.27mmol)および10−カンファースルホン酸(64mg、0.28mmol)に加え、これをマイクロ波用バイアル中で120℃で90分間加熱した。冷却後、この混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質をDCMに取り込み、これをクロマトグラフにかけ(ISCO、12g シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン 非保持)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色固体(145mg、100%)として得た。mp=140−145℃;LCMS:521(M+H);1H−NMR,CDCl3:7.92(s,1H),7.68(d,1H,J=8.5Hz),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.11(s,1H),6.89(d,1H,J=8.5Hz),5.69(d,1H,7.8Hz),4.07(m,1H),3.77(m,1H),2.85(s,3H),2.75(s,3H),2.41(t,2H,J=7.0Hz),2.13(m,2H,J=7.0Hz),1.90(m,4H),1.44(s,6H),1.37(m,4H)。
(実施例1675)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−エチル−メタンスルホンアミド
1675a)アセトン(5mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(490mg、1.4mmol)に炭酸セシウム(706mg、2.17mmol)を加え、15分後にヨードエタン(122μL、1.53mmol)を加え、この混合物を室温で5日間撹拌した。真空中でセライト上に濃縮し、クロマトグラフィにかけ(0−20% EtOAc:へキサン、ISCO シリカゲル)、N−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−エチル−メタンスルホンアミドを透明な油状物(400mg、75%)として得た。1H−NMR(CDCl3):8.01(s,1H),6.32(d,1H,J=6.8Hz),4.03(m,1H),3.76(m,1H),3.33(m,1H),3.20(m,1H),2.91(s,3H),2.41(m,1H),1.92(m,2H),1.72(m,2H),1.40(m,2H),1.21(m,4H)。
1675b)イソプロピルアルコール(4mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−エチル−メタンスルホンアミド(99mg、0.27mmol)を、10−カンファースルホン酸(12mg、0.052mmol)および7−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(56mg、0.27mmol)に加え、これをマイクロ波用バイアル中で120℃で90分間加熱した。冷却後、この混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中でセライト上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、12g シリカゲル、40−80% EtOAc:ヘキサン)によって、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−エチル−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色発泡体状物質(78mg、54%)として得た。LCMS:535(M+H);1H−NMR,CDCl3:7.91(s,1H),7.74(d,1H,J=8.5Hz),7.34(s,1H),7.25(s,1H),7.00(s,1H),6.88(d,1HJ=8.5Hz),6.02(d,1H,J=8.2Hz),3.99(m,1H),3.75(m,1H),3.30(m,1H),3.20(m,1H),2.92(s,3H),2.45(m,1H),2.40(t,2H,J=7.0Hz),2.13(t,2H,J=7.0Hz),1.95(m,2H),1.44(s,6H),1.39(m,3H),1.16(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例1676)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(4mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(95mg、0.27mmol)、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(67mg、0.27mmol)、および10−カンファースルホン酸(96mg、0.41mmol)を、マイクロ波用バイアル中で、120℃で2時間加熱した。冷却後、この混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.35g、0.941mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中でセライト上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、12g シリカゲル、40−80% EtOAc:ヘキサン)によってN−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色発泡体状物質(99mg、65%)として得た。LCMS:567(M+H);1H−NMR,CDCl3:8.17(s,1H),7.91(s,1H),7.35(s,1H),6.64(s,1H),5.56(s,1H),4.10(m,1H),3.87(s,3H),3.7(m,3H),3.35(s,3H),2.9(m,6H),2.83(s,3H),2.74(s,3H),2.4(m,1H),1.9(m,4H),1.65(m,3H),1.35(m,4H)。
(実施例1677)
N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−エチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(4mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−エチル−メタンスルホンアミド(99mg、0.27mmol)、8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(67mg、0.27mmol)、および10−カンファースルホン酸(94mg、0.40mmol)を、マイクロ波用バイアル中で120℃で90分間加熱した。冷却後、この混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.35g、0.94mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中でセライト上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、12g シリカゲル、40−80% EtOAc:ヘキサン)によって、N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−エチル−メタンスルホンアミドを灰色がかった白色発泡体状物質(70mg、40%)として得た。LCMS:581(M+H);1H−NMR,CDCl3:8.18(s,1H),7.90(s,1H),7.35(s,1H),6.64(s,1H),5.86(s,1H),4.05(m,1H),3.87(s,3H),3.80(m,3H),3.54(m,1H),3.3(s,3H),3.25(m,3H),2.6−2.9(m,10H),2.45(m,1H),1.94(m,2H),1.82(m,1H),1.7(m,1H),1.1−1.5(m,7H)。
(実施例1678)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(79mg、0.22mmol)、7−アミノ−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(52mg、0.22mmol)、および10−カンファースルホン酸(80mg、0.34mmol)を、マイクロ波用バイアル中で、120℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカゲル、0−85% EtOAc:ヘキサン)により、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドを白色発泡体状物質(32mg、26%)として得た。LCMS:551(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.44(s,1H),6.70(s,1H),5.61(d,1H,J=7.9Hz),4.11(m,2H),3.90(s,3H),3.78(m,1H),2.84(s,3H),2.75(s,3H),2.59(br s,1H),2.41(m,1H),2.28(m,2H),2.19(br s,1H),1.90(m,3H),1.71(m,1H),1.2−1.5(m,6H),1.14(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例1679)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(79mg、0.22mmol)、7−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(52mg、0.22mmol)、および10−カンファースルホン酸(80mg、0.34mmol)を、マイクロ波用バイアル中で、120℃で2時間加熱した。冷却後、この混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカゲル、0−80% EtOAc:ヘキサン)によって、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドを白色発泡体状物質(33mg、27%)として得た。LCMS:551(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.35(d,1H,J=8.9Hz),7.94(s,1H),7.35(s,1H),6.96(d,1H,J=8.9Hz),5.72(d,1H,J=7.4Hz),4.06(m,1H),3.82(m,4H),3.5(br s,1H),3.0(br s,1H),2.85(s,3H),2.78(s,3H),2.47(m,1H),2.29(m,2H),1.84(m,3H),1.71(m,1H),1.25−1.5(m,6H),1.13(t,3H,J=7.1Hz)。
(実施例1680)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(79mg、0.22mmol)、7−アミノ−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(49mg、0.22mmol)、および10−カンファースルホン酸(80mg、0.34mmol)を、マイクロ波用バイアル中で120℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカゲル、0−80% EtOAc:ヘキサン)により、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドを白色発泡体状物質(64mg、53%)として得た。LCMS:535(M+H)、1H−NMR(CDCl3):7.92(s,1H),7.75(d,1H,J=8.5Hz),7.29(s,1H),7.11(d,1H,J=8.5Hz),6.85(s,1H),5.65(d,1H,J=7.8Hz),4.08(m,1H),3.75(m,1H),3.29(s,3H),2.84(s,3H),2.74(s,3H),2.41(m,1H),2.37(m,2H),2.04(m,1H),1.84(m,3H),1.67(m,1H),1.25−1.5(m,10H)。
(実施例1681)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中のN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(79mg、0.22mmol)、7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(55mg,0.22mmol)、および10−カンファースルホン酸(80mg、0.34mmol)を、マイクロ波用バイアル中で、120℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をMP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.29g、0.78mmol)で1時間処理し、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカゲル、0−5% MeOH:EtOAc)によって、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミドの1:1 ジアスレテオマー混合物を白色発泡体状物質(50mg、40%)として得た。LCMS:563(M+H)、1H−NMR(CDCl3):7.85(s,1H),7.32(m,3H),7.04(d,1H,J=7.9Hz),5.67(s,1H),4.06(m,1H),3.75(m,5H),3.35(m,1H),2.84(s,3H),2.72(s,3H),2.60(m,5H),2.44(m,1H),2.33(m,1H),2.04(m,2H),1.89(m,4H),1.65(m,1H),1.46(m,6H)。
(実施例1682)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド
1682a)N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中のイサト酸無水物(4.60g、28.2mmol)に、3−メチルアミノ−プロピオニトリル(3.00mL、32.1mmol)を加え、この反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。6時間後、この混合物を200mL水に注ぎ込み、3×100mL DCMで抽出し、100mL飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、この飽和炭酸水素ナトリウムを50mL DCMで逆抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、2−アミノ−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミドを油状物として定量的収率で得た。1H−NMR:7.18(dd,1H,J=9.0,9.0Hz),7.13(d,1H,J=7.3Hz),6.74(m,2H),4.31(br s,2H),3.76(t,2H,J=6.6Hz),3.15(s,3H),2.75(t,2H,J=6.6Hz)。
1682b)N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−アミノ−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(5.73g、28.2mmol)を2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(4.00mL、34.9mmol)および炭酸カリウム(5.8g、42mmol)で処理した。この混合物を80℃で4時間加熱し、次いで室温まで冷却し、4日間撹拌した。この反応液を200mL 水で希釈し、DCM(200mL、次いで2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を1×100mL ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して油状物を得て,これをクロマトグラフにかけた(ISCO 330g シリカゲル、0−80% EtOAc:ヘキサン)。この生成物を約60% EtOAcで溶出し、N−(2−シアノ−エチル)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを油状物(5.0g、50%)として得た。1H−NMR(CDCl3):9.36(s,1H),8.34(d,1H,J=8.4Hz),8.22(s,1H),7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.21(m,1H),3.81(m,2H),3.22(s,3H),2.80(m,2H)。
1682c)イソプロピルアルコール(2.0mL)中のN−(2−シアノ−エチル)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(101mg、0.288mmol)、7−アミノ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン(48mg、0.25mmol)、および10−カンファースルホン酸(5.0mg、0.022mmol)をマイクロ波用バイアルに加え、120℃で30分間照射した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で希釈し、冷却して沈殿物の形成を促進した。固体を集め、7mL水で洗浄した。この固体は生成物とともに出発物質のクロロピリミジンおよび別の不純度を含んでいた。濾液は、アニリン成分、生成物および他の不純物を含んでいた。この濾液を3×10mL DCMで抽出し、乾燥し、濃縮した。この固体を、濾液とは別にクロマトグラフにかけ(ISCO、12g シリカゲル、0−100% EtOAc:ヘキサン)、きれいな画分を合わせ、生成物を黄色発泡体状物質(44mg、35%)として得た。LCMS:504(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.93(s,1H),8.34(d,1H,J=8.2Hz),8.10(s,1H),7.44(m,3H),7.37(d,1H,J=7.8Hz),7.18(dd,1H,J=7.4,7.4Hz),7.07(d,1H,J=8.3Hz),6.95(s,1H),3.81(br s,2H),3.33(s,3H),3.20(s,3H),2.81(br s,2H),2.64(m,2H),2.32(t,2H,J=7.2Hz),2.15(m,2H)。
(実施例1683)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1683a)6−フルオロ−クロマン−4−オン(539mg、3.24mmol)を硫酸(6.0mL)に溶解させ、室温でアジ化ナトリウム(258mg、3.97mmol)を加えた。この反応液を30時間撹拌してから、水に注ぎ込んだ。固体を濾過によって集め、50mLの水で洗浄した。乾燥後、7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンを白色固体(395mg、67%)として単離した。1H−NMR(CDCl3):7.65(m,1H),7.15(m,1H),7.01(m,1H),6.74(s,1H)。
1683b)アセトニトリル(10mL)および無水トリフルオロ酢酸(0.85mL、6.0mmol)中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(346mg、1.91mmol)を、室温で24時間、硝酸カリウム(0.203g、2.00mmol)で処理した。NaOH水溶液(15% w/w、10mL)を加え、この混合物を3×15mL DCMで抽出した。DCM抽出液を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。1H−、19F−NMRおよびHPLCによって、7−フルオロ−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンおよび7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンの2−3:1 混合物であることが判明し、これをクロマトグラフにかけ(ISCO、40g、0−75% EtOAc:ヘキサン)、7−フルオロ−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンを得た。この7−フルオロ−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンは、この混合物の中で濃縮されたが、依然として7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンを含んでいた。この混合物をエタノール(10mL)に溶解させ、少量の水で湿らせたパラジウム炭素 10%(0.05g)に加えた。この混合物を、水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で1.5時間振盪し、セライトを濾過し、エタノールで洗浄した。真空中で濃縮し、白色固体を得て、可溶化するための最少のMeOHを用いてこれをEt2Oに取り込み、15mL 1N HClで抽出した。この水性抽出液をエーテル(10mL)で1回洗浄し、15% NaOHで塩基性にし、8×10mL DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、9−アミノ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンを白色固体(120mg、2ステップにわたって35%)として得た。
1683c)2−メトキシエタノール(5mL)中の9−アミノ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(59mg、0.30mmol)、10−カンファースルホン酸(11mg、0.047mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(0.104g、0.306mmol)を窒素雰囲気で、110℃で2日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、100mg MP−カーボネートで中和し、真空中で濃縮した。残渣の一部をDCM/MeOHに取り込み、その残りをセライト上へで粉末にし、クロマトグラフにかけ(2×12g シリカゲル、ISCO、0−100% EtOAc:ヘキサン、次いで10% MeOH)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドをベージュの固体(69mg、46%)として得た。MP=177−181℃;LCMS:499(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.27(dd,1H,J=2.6,10.9Hz),7.98(1H,s),7.62(s,1H),7.03(dd,1H,J=2.9,8.6Hz),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.02(d,1H,J=7.0Hz),4.21(m,1H),4.15(m,1H),3.82(m,1H),3.32(m,3H),2.98(s,3H),2.33(m,1H),2.18(m,1H),1.87(m,1H),1.78(m,1H),1.64(m,1H),1.41(m,2H),1.22(m,1H)。
(実施例1684)
9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン
9−アミノ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(59mg、0.30mmol)、10−カンファースルホン酸(11mg、0.047mmol)および2−メトキシエタノール(5mL)を窒素雰囲気下で、110℃で2日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、100mg MP−カーボネートで中和し、真空中で濃縮した。残渣をセライト上へと粉末にし、クロマトグラフにかけ(2×12g シリカゲル、ISCO、0−10% MeOH:EtOAc)、9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンを黄色固体(76mg、50%)として得た。MP>230℃;LCMS:515(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.37(d,1H,J=11.1Hz),8.03(s,1H),7.97(d,1H,J=8.5Hz),7.52(s,1H),7.14(dd,1H,J=2.6,8.5Hz),6.61(d,1H,J=8.9Hz),6.57(s,1H),6.34(m,1H),4.45(t,2H,J=4.9Hz),3.91(m,7H),3.48(m,2H),3.20(t,4H,J=4.5Hz)。
(実施例1685)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
10−カンファースルホン酸(49mg、0.21mmol)を、イソプロピルアルコール(2mL)中の3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(44mg、0.20mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミン(66mg、0.19mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波(140℃、30分間)中で照射した。MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.16g、0.43mmol)を加え、この混合物を1時間撹拌し、濾過し、2mLのiPrOHで洗浄した。ブラインを加えたが、唯一の沈殿物はNaClであった。この水層をEtOAcで抽出し、iPrOHと合わせ、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を数滴のMeOHとともにDCMに取り込み、クロマトグラフにかけ(ISCO、2×12g、0−10% MeOH:DCM)、5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の油状物(63mg、62%)として得た。LCMS 530(M+H)、1H−NMR(CDCl3):9.58(s,1H),8.57(d,1H,J=8.4Hz),8.13(s,1H),7.91(d,1H,J=7.9Hz),7.59(dd,1H,J=7.8,8.1Hz),7.24(m,3H),7.02(d,1H,J=7.9Hz),6.94(s,1H),3.55(m,2H),3.38(s,3H),3.24(七重線,1H,J=6.8Hz),2.88(m,4H),2.73(m,6H),1.31(d,6H,J=6.8Hz)。
(実施例1686)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
10−カンファースルホン酸(53mg、0.23mmol)を、イソプロピルアルコール(2mL)中の3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(48mg、0.22mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(72mg、0.21mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波(140℃、30分間)中で照射した。MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.18g、0.47mmol)を加え、この混合物を1時間撹拌し、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。数滴のMeOHともに残渣をDCMに取り込み、クロマトグラフにかけ(ISCO、2×12g、0−12% MeOH:DCM)、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色のワックス(83mg、75%)として得た。LCMS 531(M+H)、1H−NMR(CDCl3):9.42(s,1H),8.54(d,1H,J=8.4Hz),8.12(s,1H),7.86(d,1H,J=7.5Hz),7.55(dd,1H,J=7.5,8.2Hz),7.24(m,3H),7.02(d,1H,J=7.8Hz),6.90(s,1H),3.55(m,2H),3.37(s,3H),2.90(m,4H),2.74(m,12H)。
(実施例1687)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
1687a)5−フルオロ−2−メチル−ベンゾオキサゾール(5.20g、0.0344mol)を、25℃より低い温度を維持するように氷冷した硫酸(15.0mL)に加えた。添加終了後、硫酸(2.75mL)および硝酸(2.50mL、0.0536mol)の混合物を、温度を18℃より低く維持しながら滴下した。添加終了後、冷却浴を取り除き、この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、撹拌しながら100mLの氷に注ぎ込んだ。固体を集め、水で洗浄し(3×100mL)、乾燥して5−フルオロ−2−メチル−6−ニトロ−ベンゾオキサゾールを黄色固体として得た。1H−NMR(DMSO):8.64(d,1H,J=5.4Hz),7.97(d,1H,J=10.8Hz),2.71(s,3H)。
1687b)5−フルオロ−2−メチル−6−ニトロ−ベンゾオキサゾール(2.556g、13.03mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)およびに酢酸(4.5mL、79mmol)溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(1.48g、39.1mmol)を加え、この反応液を室温で90分間撹拌してから、100mL飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込んだ。この溶液を3×50mLのDCMで抽出し、合わせた有機層を1:1 ブライン:飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、10gのセライト上へと真空中で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフにかけ(120gシリカゲル、ISCO、0−20−40% EtOAc:ヘキサン)、2−エチルアミノ−4−フルオロ−5−ニトロ−フェノールを黄色固体(2.20g、84%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.55(d,1H,J=6.8Hz),6.26(d,1H,J=13.2Hz),5.51(s,1H),5.05(s,1H),3.26(m,2H),1.34(t,3H,J=6.8Hz)。
1687c)2−エチルアミノ−4−フルオロ−5−ニトロ−フェノール(910mg、4.5mmol)をトルエンと共沸させて確実に乾燥させ、これをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、0℃に冷却した。3−ブロモ−1−プロパノール(0.65mL、7.2mmol)、トリブチルホスフィン(2.0mL、8.2mmol)、およびトルエン(3.8g、8.7mmol)中の40% w/w DEADを相次いで加え、この反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を真空中でシリカゲル(10g)上へと濃縮し、をクロマトグラフにかけ(ISCO、80g シリカゲル、0−35% EtOAc:ヘキサン)、[2−(3−ブロモ−プロポキシ)−5−フルオロ−4−ニトロ−フェニル]−エチルアミンを橙色固体として得た。このブロミドをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.20g)を加えた。2時間後、反応は観察されなかったため、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加えた。一晩撹拌した後、反応は観察されなかったため、さらなる水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(0.35g)を加え、この混合物を65℃に加熱した。4時間後、この反応は完結しており、これを室温まで冷却した。この反応液を水でクエンチし、エーテル(300mL)で希釈し、水(40mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×40mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で6gシリカゲル上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、80g シリカゲル、0−30% EtOAc:ヘキサン)により、9−エチル−2−フルオロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを橙色固体(517mg、2ステップで47%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.62(d,1H,J=7.9Hz),6.33(d,1H,J=14Hz),4.21(t,2H,J=6.5Hz),3.63(t,2H,J=5.8Hz),3.35(q,2H,J=7.0Hz),2.12(m,2H),1.25(t,3H,J=7.0Hz)。
1687d)エタノール(30mL)中の9−エチル−2−フルオロ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(515mg、2.14mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.25g)を、水素(40psi(約276kPa))雰囲気下で4時間振盪した。この混合物をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で濃縮し、9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミンを緑色膜状物(0.375g、84%)として得た。1H−NMR(CDCl3):6.60(d,1H,J=12.8Hz),6.44(d,1H,J=9.2Hz),3.99(m,2H),3.42(s,1H),3.09(m,4H),1.96(m,2H),1.56(m,2H),1.17(t,3H,J=7.0Hz)。
17e)10−カンファースルホン酸(70mg、0.30mmol)を、イソプロピルアルコール(1mL)中の9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(58mg、0.28mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(94mg、0.28mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(140℃、分間)。MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.22g、0.5793156293mmol)およびDCM(2mL)を加え、この混合物を1時間撹拌し、次いで5g SiO2カートリッジ上へと濾過し、これを風乾した。この試料ををクロマトグラフにかけ(ISCO、2×12g SiO2、0−50% EtOAc:ヘキサン)、N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを暗紫色膜状物(40mg、30%)として得た。LCMS 513(M+H)、1H−NMR(CDCl3):7.92(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),6.76(s,1H),6.62(d,1H,J=13.3Hz),5.39(d,1H,J=7.4Hz),5.11(d,1H,J=7.1Hz),4.09(t,2H,J=6.0Hz),3.93(m,1H),3.25(m,5H),2.81(s,3H),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.82(m,2H),1.43(m,4H),1.20(t,3H,J=7.0Hz)。19F−NMR:−135。
(実施例1688)
5−クロロ−N*2*−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
10−カンファースルホン酸(70.5mg、0.303mmol)を、イソプロピルアルコール(2mL)中の9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(58mg、0.28mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(98mg、0.28mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(140℃、30分間)。MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.21g、0.57mmol)およびDCM(2mL)を加え、この混合物を1時間撹拌し、次いで5g SiO2カートリッジ上へと濾過し、これを風乾した。この試料をクロマトグラフにかけ(ISCO、2×12g SiO2、0−50% EtOAc:ヘキサン)、5−クロロ−N*2*−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを薄紫色の膜状物(43mg、29%)として得た。LCMS 529(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.23(d,1H,J=8.7Hz),8.00(s,1H),7.77(d,1H,J=8.7Hz),7.58(s,1H),6.75(s,1H),6.60(d,1H,J=13.2Hz),6.55(m,2H),4.08(t,2H,J−5.6Hz),3.91(s,3H),3.88(t,4H,J=4.6Hz),3.17(m,8H),1.98(m,2H),1.21(t,3H,J=7.0Hz);19F−NMR:−135。
(実施例1689)
3−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−プロピオニトリル
1689a)アセトニトリル(20mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ−フェノール(3.05g、19.4mmol;Alfa Aesar)を窒素雰囲気下でモルホリン(3.6mL、41mmol)で処理した。室温で40時間後、この混合物を50℃で6時間加熱して、反応を完結させた。この混合物をおよそ1/2の体積まで濃縮すると、沈殿物が生成し、この混合物を100mLの水で希釈した。固体を集め、2×50mLの水で洗浄し、乾燥し、5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェノールを黄色固体(3.77g、87%)として得た。1H−NMR(DMSO):7.88(d,1H,J=9.6Hz),6.64(dd,1H,J=2.4,9.6Hz),6.43(d,1H,J=2.4Hz),3.70(t,4H,J=4.8Hz),3.41(t,4H,J=4.8Hz)。
1689b)1,2−ジブロモエタン(1.50mL、17.4mmol)を、アセトニトリル(40mL)中の5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェノール(0.792g、3.53mmol)および炭酸カリウム(1.71g、12.4mmol)に加え、この反応液を窒素雰囲気下、室温で72時間撹拌し(HPLCでは変化なし)、次にこれを還流させた。4日後、1H−NMRから、LCMSにより想定した出発物質は実際は2:1 フェノール−ジブロモエタン付加体であることが判明した。この反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、5gセライト上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、40g、0−40% EtOAc:ヘキサン)により4−[3−(2−ブロモ−エトキシ)−4−ニトロ−フェニル]−モルホリン(447mg、38%)を無色の油状物として得た。1H−NMR(CDCl3):7.99(d,1H,J=8.8Hz),6.48(m,1H),6.36(d,1H,J=1.5Hz),4.39(t,2H,J=6.8Hz),3.85(t,4H,J=4.8Hz),3.71(t,2H,J=6.8Hz),3.34(t,4H,J=4.8Hz)。
1689c)シアン化ナトリウム(79mg、1.6mmol)を、ジメチルスルホキシド(5mL)中の4−[3−(2−ブロモ−エトキシ)−4−ニトロ−フェニル]−モルホリン(447mg、1.35mmol)に加え、この反応液を室温で48時間撹拌した。この混合物を50mL Et2Oおよび20mL 水で希釈した。DCMを加えて沈殿物を可溶化した。層を分離させ、水層を3×50mL DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、25g SiO2 プレロードカートリッジに注入するためにDCMに取り込んだ。クロマトグラフィ(0−100% EtOAc:ヘキサン)によって、3−(5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオニトリルを黄色固体(212mg、57%)として得た。1H−NMR(CDCl3):8.01(d,1H,J=9.2Hz),6.52(d,1H,J=9.2Hz),6.40(s,1H),4.31(t,2H,J=7.0Hz),3.86(t,4H,J=4.6Hz),3.35(t,4H,J=4.6Hz),2.93(t,2H,J=7.0Hz)。
1689d)エタノール(45mL)中の3−(5−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオニトリル(209mg、0.754mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(120mg)を水素(45psi(約310kPa))の雰囲気下で1時間振盪した。この混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、トリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.13mL、1.1mmol)を濾液に加えた。この混合物を一晩撹拌し、100mLの水に注ぎ込み、次いで冷却した。固体を濾過によって集め、3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−プロピオニトリルを暗紫色固体(195mg、66%)として得た。1H−NMR(CDCl3):8.28(d,1H,J=8.0Hz),8.16(s,1H),6.65(d,1H,J=8.0Hz),6.49(s,1H),4.31(t,2H,J=5.2Hz),3.88(t,4H,J=4.1Hz),3.15(t,4H,J=4.1Hz),2.89(t,2H,J=5.2Hz)。
1689e)イソプロピルアルコール(2.0mL)中の3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−プロピオニトリル(84mg、0.00021mol)、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(47mg、0.00021mol)、および10−カンファースルホン酸(58mg、0.00025mol)をCEMマイクロ波中で照射した(140℃、30分間)。この混合物を2mLの水および0.5mLの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、2×10mL DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1gセライト上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、アミンでキャップしたSiO2、14g、25−100% EtOAc:ヘキサン)により、3−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−プロピオニトリルを薄桃色固体(91mg、74%)として得た。MP:91−96℃、LCMS 578(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.23(d,1H,J=8.8Hz),8.02(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.18(d,1H,J=7.9Hz),7.00(d,1H,J−8.0Hz),6.85(s,1H),6.56(d,1H,J=8.8Hz),6.50(s,1H),4.28(t,2H,J=6.3Hz),3.88(m,4H),3.53(t,2H,J=6.3Hz),3.38(s,3H),3.14(m,4H),2.90(m,6H),2.72(m,6H)。
(実施例1690)
3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ}−プロピオニトリル
イソプロピルアルコール(2mL)中の3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ]−プロピオニトリル(88mg、0.22mmol)、8−アミノ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(46mg、0.22mmol)、および10−カンファースルホン酸(7.8mg、0.033mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(140℃、30分間)。この混合物を2mLの水および0.25mLの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、10分間撹拌し、1時間冷却した。得られた固体を集め、水で洗浄し、真空中で乾燥し、3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ}−プロピオニトリルを暗黄色固体(94mg、75%)として得た。MP:150−156℃、LCMS 562(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.00(d,1H,J=8.9Hz),7.98(s,1H),7.55(s,1H),7.30(d,1H,J=8.4Hz),7.04(s,1H),6.96(d,1H,J=8.4Hz),6.61(d,1H,J=8.8Hz),6.52(s,1H),4.27(t,2H,J=6.2Hz),3.90(t,4H,J−4.7Hz),3.23(t,4H,J=4.7Hz),2.87(t,2H,J=6.2Hz),2.38(t,2H,J=7.0Hz),2.09(t,2H,J=7.0Hz)。
(実施例1691)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
10−カンファースルホン酸(77mg、0.33mmol)を、イソプロピルアルコール(3mL)中の9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(62mg、0.29mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(95mg、0.30mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射すると(130℃、40分間)、約20%変換率という結果になった。この反応液を停止し、真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、DCM/MeCN中でMP−カーボネート樹脂を用いて遊離塩基にして、2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを暗紫色発泡体状物質(10mg、7%)として得た。LCMS 489(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.65(d,1H,J=8.7Hz),7.35(m,1H),7.29(m,1H),7.23(m,1H),6.84(s,1H),6.55(d,1H,J=13.4Hz),6.21(s,1H),3.97(t,2H,J=5.5Hz),3.12(m,4H),2.91(d,3H,J=4.7Hz),1.96(m,2H),1.17(t,3H,J=6.9Hz);19F−NMR:−111,−136。
(実施例1692)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1692a)2−メチル−6−ニトロ−ベンゾオキサゾール(12.25g、68.76mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)および酢酸(4.00mL、70.4mmol)に溶解させ、これを0℃に冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(5.20g、138mmol)を10分間かけて加え、この反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに2.5時間撹拌した。溶解しなかった水素化ホウ素を濾過によって除去し、濾液を真空中で約100mLにまで濃縮した。この濾液を水(800mL)に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウム粉末で中和した。水層を3×200mLのDCMで抽出し、有機抽出液を100mLの水および200mL 1:1 ブライン:飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから高さ1/2インチ(約1.27cm)×直径2インチ(約5.08cm)のシリカゲル栓を通して濾過し、500mLの1:1 DCM:EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、2−エチルアミノ−5−ニトロ−フェノールを黄色固体(11.5g、92%)として得た。
1692b)2−エチルアミノ−5−ニトロ−フェノール(2.50g、13.7mmol)をトルエンと共沸させて確実に乾燥させてから、テトラヒドロフラン(300mL)に溶解させた。3−ブロモ−1−プロパノール(1.50mL、16.6mmol)、トリブチルホスフィン(5.5mL、22mmol)、およびトルエン中の40% w/w DEAD(40:60、ジエチルアゾジカルボキシレート:トルエン、9.6g)を加え、この反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を一部除去し(300mLを除去した)、この混合物を300mLのEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、15g SiO2上へと濃縮し、クロマトグラフにかけ(ISCO、120g、0−30% EtOAc:ヘキサン)、[2−(3−ブロモ−プロポキシ)−4−ニトロ−フェニル]−エチル−アミンを黄色固体として得た。[2−(3−ブロモ−プロポキシ)−4−ニトロ−フェニル]−エチル−アミンをテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)0.55g)を加えた。2時間後、反応は観察されなかったため、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。一晩撹拌後、反応はほぼ完結しており、これを水でクエンチし、500mLのエーテルで希釈し、水(50mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で8g SiO2上へと濃縮し、次いでクロマトグラフにかけた(ISCO、0−30% EtOAc:ヘキサン、120g SiO2)。単離した生成物は約85%純度であり、アルキルブロミドが主要な不純物であった。この混合物をDMF(20mL)に溶解させた。カリウム tert−ブトキシド(0.23g、2.0mmol)を加え、この混合物を窒素下で1時間撹拌し、水(100mL)を加えた。沈殿物を20分間冷却し、濾過によって集め、水(2×50mL)で洗浄し、9−エチル−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(1.99g、48%)を得た。1H−NMR(CDCl3):7.83(dd、1H,J=2.5,8.4Hz),7.72(d,1H,J=2.5Hz),6.61(d,1H,J=8.4Hz),4.25(t,2H,J=6.4Hz),3.60(t,2H,J=5.4Hz),3.38(q,2H,J=7.2Hz),2.11(m,2H),1.25(t,3H,J=7.2Hz)。
1692c)エタノール(25mL)中の9−エチル−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.865g、3.89mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.400g)を水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で振盪した。2時間後、この混合物をセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。真空中で濃縮し、9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミンを定量的収率で得た。1H−NMR(CDCl3):6.75(d,1H,J=8.0Hz),6.32(m,2H),4.04(t,2H,J=5.4Hz),3.43(s,2H),3.09(m,4H),1.96(m,2H),1.14(t,3H,J=7.1Hz)。
1692d)10−カンファースルホン酸(91mg、0.39mmol)を、イソプロピルアルコール(3mL)中の9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(65mg、0.34mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(110mg、0.34mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(130℃、40分間)。完全な変換を達成した。この反応液を5mLの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、沈殿物を集めた。沈殿物をISCO(12g SiO2、0−100% EtOAc:ヘキサン)によって精製し、2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを緑色発泡体状物質(68mg、43%)として得た。LCMS:471(M+H)、1H−NMR(CDCl3):8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.29(m,3H),7.10(s,1H),6.88(m,1H),6.68(m,2H),6.07(q,1H,J=4.5Hz),4.03(t,2H,J=5.6Hz),3.17(m,4H),2.91(d,3H,J=4.5Hz),1.99(m,2H),1.16(t,3H,J=7.0Hz);19F−NMR:−112。
(実施例1693)
N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
10−カンファースルホン酸(86mg、0.37mmol)をイソプロピルアルコール(3mL)中の9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(65mg、0.34mmol)およびN−[(1R,2R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド(110mg、0.34mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(130℃、30分間)。この混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、濃縮し、MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.50g、1.345mmol)で中和し、濾過し、濃縮してN−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミドを薄緑色発泡体状物質として得た。MP:108−110℃、LCMS:495(M+H);1H−NMR(DMSO):9.01(s,1H),7.90(s,1H),7.41(s,1H),7.15(m,2H),6.75(d,1H,J=8.4Hz),6.67(d,1H,J=6.3Hz),3.98(m,2H),3.79(m,1H),3.32(m,1H),3.12(m,2H),3.06(m,2H),2.90(s,3H),2.14(m,1H),2.02(m,1H),1.90(m,2H),1.69(m,2H),1.32(m,4H),1.10(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例1694)
5−クロロ−N*2*−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
10−カンファースルホン酸(1.0E2mg、0.44mmol)を、イソプロピルアルコール(3mL)中の9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(65mg、0.34mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン(102mg、0.287mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(130℃、30分間)。この混合物を濃縮し、精製し、濃縮し、MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.50g、1.345mmol)を用いて中和し、濾過し、濃縮して5−クロロ−N*2*−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミンを薄紫色の固体(150mg、100%)として得た。MP:=185−188℃、LCMS:511(M+H);1H−NMR(DMSO):9.00(s,1H),8.01(s,2H),7.60(d,1H,J=7.8Hz),7.10(d,1H,J=8.8Hz),7.06(s,1H),6.70(s,1H),6.60(d,1H,J=8.6Hz),6.51(d,1H,J=8.7Hz),3.96(t,2H,J=5.3Hz),3.80(s,3H),3.76(t,4H,J=4.5Hz),3.14(t,4H,J=4.5Hz),3.12(m,4H),1.87(m,2H),1.10(t,3H,J=6.9Hz)。
(実施例1695)
8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
10−カンファースルホン酸(39mg、0.17mmol)を、イソプロピルアルコール(2mL)中の8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(27mg、0.15mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミン(51mg、0.15mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(130℃、30分間)。この混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリルに取り込み、HPLCによって精製し8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(トリフルオロ酢酸との複合物)(31mg、34%)を白色凍結乾燥物として得た。LCMS:472(M+H)、1H−NMR(DMSO):9.27(s,1H),9.12(s,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.34(m,1H),7.16(d,1H,J=8.0Hz),6.96(m,2H),6.90(m,1H),6.82(d,1H,J=8.0Hz),4.10(t,2H,J=4.5Hz),3.51(t,2H,J=4.5Hz),3.16(s,3H),2.60(m,2H)2.03(m,4H)。19F−NMR(DMSO):−74,−119。
(実施例1696)
5−クロロ−N*4*−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
10−カンファースルホン酸(39mg、0.17mmol)を、イソプロピルアルコール(2mL)中の3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(34mg、0.15mmol)および(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミン(51mg、0.15mmol)に加えた。この混合物をCEMマイクロ波中で照射した(130℃、30分間)。この混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリルに取り込み、HPLCによって精製し、5−クロロ−N*4*−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸塩を白色発泡体状物質(14mg、14%)として得た。LCMS:516(M+H);1H−NMR(CD3CN):11.24(s,1H),10.48(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.32(m,1H),7.12(s,1H),6.99(d,1H,J=8Hz),6.80(m,3H),4.00(t,2H,J=4.4Hz),3.66(t,2H,J=4.6Hz),3.56(m,2H),3.47(t,2H,J=4.6Hz),3.26(s,3H),3.20(t,2H,J=4.4Hz),3.15(s,3H),2.80(m,3H),2.45(m,1H);19F−NMR(CD3CN):−76,−120。
(実施例1697)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1697a)アセトン(300mL)中の5−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(5.35g、29.7mmol)を炭酸カリウム(6.99g、50.6mmol)で処理し、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン(10.0mL、101mmol)を加えた。45分後、この混合物を55℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、100mLの水および150mLのEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、高さ1/2インチ(約1.27cm)×幅2インチ(約5.08cm)のSiO2のパッドを通して濾過し、ほぼ乾固するまで真空中で濃縮した。この油状残留物を100mLの5%EtOAc:ヘキサンに懸濁させると、生成物の沈殿が起こった。この固体を粉砕するためにこの固体を2時間粉末にし、濾過によって集め、ヘキサン(2×60mL)で洗浄した。乾燥後、3−(3−クロロ−プロピル)−5−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンを黄色固体(7.52g、99%)として単離した。1H−NMR(DMSO):8.27(d,1H,J=2.2Hz),8.10(dd,1H,J=2.2,8.8Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),4.04(t,2H,J=6.7Hz),3.75(t,2H,J=6.5Hz),2.17(m,2H)。
1697b)水酸化カリウム(2.19g、33.2mmol)をエタノール(150mL)に溶解させ、3−(3−クロロ−プロピル)−5−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(8.11g、31.6mmol)を加えた。2時間後、この混合物を真空中で濃縮し、固体をN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に再溶解した。この混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物を冷却し、500mL EtOAcで希釈し、水(4×50mL)で洗浄した。水性洗浄液を100mL EtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して橙色固体を得て、これを10%エーテル:ヘキサン(100mL)で一晩粉末にした。この橙色固体を集め、ヘキサンで洗浄し、2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル(6.45g、77%)を得た。1H−NMR(DMSO):8.19(s,1H),8.02(d,1H,J=8.9Hz),7.19(d,1H,J=8.9Hz),4.25(m,2H),4.15(m,2H),3.76(m,2H),2.05(m,2H),1.19(m,3H)。
1697c)1.00Mの水酸化カリウム水溶液(25mL)を、2−メトキシエタノール(50mL)中の2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル(2.84g、10.7mmol)に加え、この反応液を110℃で加熱した。一晩加熱した後、この混合物を冷却し、DCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(120g SiO2、ISCO、0−20% EtOAc:ヘキサン)、2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを橙色固体(1.64g、79%)として得た。
1697d)2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(278mg、1.43mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、アセトアルデヒド(0.80mL、14mmol)を加えた。酢酸(0.15mL、2.6mmol)を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、4.0mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけ(ISCO、g SiO2、0−50% EtOAc:ヘキサン)、9−エチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを橙色油状物(272mg、85%)を得た。1H−NMR(CDCl3)7.58(m,2H),6.87(d,1H,J=8.1Hz),4.31(t,2H,J=5.2Hz),3.40(t,2H,J=5.2Hz),3.33(q,2H,J=6.8Hz),2.05(tt,2H,J=5.2,5.2Hz),1.24(t,3H,J=6.8Hz)。
1697e)エタノール(20mL)中の9−エチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(486mg、2.19),10% パラジウム炭素(50%湿体)(302mg)およびヒドラジン一水和物(1.00g、20.0mmol)を60℃で加熱した。4時間後、この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。トルエンと共沸して乾燥した後、9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを定量的収率で単離した。
1697f)イソプロピルアルコール(2.0mL)中の9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(57mg、0.30mmol)、10−カンファースルホン酸(72.3mg、0.311mmol)および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(93mg、0.30mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この反応液を水(1mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)で希釈し、EtOAc(20mL)および水(10mL)で希釈し、分離し、抽出し(2×10mL EtOAc)、次いで乾燥しクロマトグラフにかけて(0−70% EtOAc:ヘキサン)、生成物を油状物を得た。この油状物をエーテルおよびメタノールに取り込み、4N HCl/ジオキサンを加え、2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド塩酸塩(67mg、44%)を得た。MP=168−170℃;LCMS:471(M+H);1H−NMR(DMSO):9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.54(s,1H),8.21(s,1H),7.47(m,5H),6.88(s,1H),3.71(m,2H),3.45(m,6H),2.72(d,3H,J=4.4Hz),1.09(t,3H,J=7.0Hz)。
(実施例1698)
3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
イソプロピルアルコール(2.0mL)中の9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(57mg、0.30mmol)、10−カンファースルホン酸(72.3mg、0.311mmol)および3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(9.0E1mg、0.30mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)およひ水(6mL)で希釈した。凝集した固体をバイアルの側面の油状残渣から分離し、濾過し、水で洗浄した。この固体を真空中で乾燥し、3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(67mg、49%)を得た。MP=153−155℃;LCMS:459(M+H);1H−NMR(CDCl3):11.27(s,1H),8.31(d,1H,J=5.1Hz),8.08(s,1H),6.92(s,1H),6.88(m,2H),6.71(s,1H),5.67(s,1H),4.14(m,2H),3.29(m,2H),3.27(m,2H),3.02(d,3H,J=4.8Hz),2.03(m,2H),1.18(t,3H,J=6.4Hz)。
(実施例1699)
(1R,2S,3R,4S,5S,6R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5,6−ジヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド
四酸化オスミウムの0.16M 水溶液(50μL)を、アセトン(10mL)および水(1.0mL)中の(1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド(152mg、0.306mmol)および4−メチル−モルホリン 4−オキシド水和物(65mg、0.48mmol)に加え、この反応液を窒素雰囲気下で45分間撹拌した。この反応液をDCM(15mL)で希釈し、水(2×5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィ(ISCO 12g SiO2、0−10% MeOH:DCM)によって、(1R,2S,3R,4S,5S,6R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5,6−ジヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミドを褐色固体(110mg、67%)として得た。MP:164−170℃;LCMS:531(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.40(d,1H,J=8.8Hz),7.92(s,1H),7.38(s,1H),7.16(d,1H,J=7.8Hz),7.01(d,1H,J=9.0Hz),5.73(s,1H),5.37(s,1H),4.32(t,1H,J=8.0Hz),3.97(m,1H),3.83(m,1H),3.80(s,3H),3.49(d,1H,J=5.3Hz),2.98(m,2H),2.51(m,1H),2.44(m,1H),2.39(m,1H),2.28(m,3H),2.06(m,1H),1.91(m,1H),1.12(t,3H,J=7.2Hz)。
(実施例1700)
2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1700a)1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(5.30g、0.0299mol)および炭酸カリウム(4.96g、0.0359mol)をジメチルスルホキシド(40.0mL)中で混合し、モルホリン(2.74mL、0.0314mol)を加えた。この反応液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶出溶媒として0−40% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、4−(3,5−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(2.85g、39%)を黄色固体を得た。MP=112−114℃;LCMS=245(M+H);H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.45−6.37(m,2H),3.86(t,4H,J=4.5Hz),3.33(t,4H,J=4.5Hz);F19 NMR(CDCl3,400MHz)δ −115。
1700b)2−プロペン−1−オール(0.160g、2.75mmol)を、ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−(3,5−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(0.616g、2.52mmol)および炭酸カリウム(0.783g、5.66mmol)に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で100℃で加熱した。4日後、この反応液は、約75%変換率を実現していた。この反応液を冷却し、水(50mL)とエーテル(100mL)との間で分配し、分離した。有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で2.5g SiO2上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、40g、0−50% EtOAc:ヘキサン)により、出発物質を得て、次いで混合画分を得て、次いで4−(3−アリルオキシ−5−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリンのきれいな画分を得た(203mg、29%)。1H−NMR(CDCl3):6.18(d,1H,J=19Hz),6.04(d,1H,J=5.0Hz),5.98(ddt,1H,J=Hz),5.44(d,1H,J=17.3Hz),5.32(d,1H,J=10.6Hz),4.62(d,2H,J=5.0Hz),3.84(t,4H,J=4.5Hz),3.24(t,4H,J=4.5Hz)。
1700c)硫黄(0.320g、9.98mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.126g、3.33mmol)に加えた。5分後、テトラヒドロフラン(6mL)中の4−(3−アリルオキシ−5−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−モルホリン(0.188g、0.666mmol)の溶液を加え、この混合物を60℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、25mLの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、2×25mLのEtOAcで抽出した。この有機抽出液を水(10mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)と1N HCl(20mL)との間で分配し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を分離し、水層を2×25mLのEtOAcで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、その後DCM(2×20mL)で抽出した。この有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(108mg、64%)を得た。LCMS:253(M+H);1H−NMR(CDCl3):6.30(m,2H),6.06(m,1H),5.42(d,1H,J=17Hz),5.29(d,1H,J=10.5Hz),4.55(m,2H),3.80(m,4H),3.49(s,2H),3.00(m,4H);19F−NMR(CDCl3):−133。
1700d)イソプロピルアルコール(3mL)中の10−カンファースルホン酸(3.4mg、0.015mmol)、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(28mg、0.15mmol)、および(2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(59mg、0.15mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この溶液を、MP−カーボネート(2.69mmol/g 充填;0.10g、0.269mmol)を加えて中和し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した油状物をクロマトグラフにかけ(ISCO、12g SiO2、0−100% EtOAc:ヘキサン)、生成物を第2の溶出ピークとして得た。単離した生成物には、1H−NMRにより測定したところ、1:1比で残留する2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンが混入していた。生成物と2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンとのこの混合物(32mg)をジオキサン(5mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。クロロギ酸9−フルオレニルメチル(21mg、0.081mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。HPLC/LCMSにより、不純物アニリンへのFMOCの導入が判明した。クロロギ酸9−フルオレニルメチル(42mg、0.16mmol)の第2のアリコートを加え、さらに48時間撹拌した。この溶液をEtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈した。層を分離し、5mL DCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、1.5g SiO2上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、12g、0−85% EtOAc:ヘキサン)によって、4つの主要ピークを得て、80%で溶出する最後のものがベージュの発泡体状物質としての2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(14mg、17%)であった。LCMS:555(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.01(s,1H),7.50(s,1H),7.15(d,1H,J=8.9Hz),6.93(d,1H,J=8.1Hz),6.86(s,1H),5.92(m,1H),5.30(d,1H,J=17.0Hz),5.21(d,1H,J=10.6Hz),4.52(m,2H),4.41(t,2H,J=6.3Hz),3.86(m,4H),3.34(s,3H),3.16(m,4H),2.78(t,2H,J=6.3Hz)。
(実施例1701)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1701a)無水酢酸(1.00mL、10.6mmol)を、アセトニトリル(10mL;Acros)中の2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.580g、2.99mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.1mmol;Acros)およびトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)の溶液に加えた。この反応液を窒素雰囲気下で一晩加熱した。変換率は中程度であったため、この混合物を週末のあいだ50℃で加熱した。この溶液を真空中で濃縮し、25mL EtOAcで希釈し、1N HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけ(ISCO、80g SiO2、0−65% EtOAc:ヘキサン)、1−(2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノンを薄黄色固体(522mg、74%)として得た。1H−NMRでは回転異性体の混合物であり,脂肪族メチレンについては非常にブロードなシグナルをもたらした。13C−NMR(CDCl3):169.8,160.3,142.7,134.3,124.8,124.6,122.6,71.1,45.0,28.0,22.4。
1701b)エタノール(40mL)中の1−(2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(0.520g、2.20mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.12g)を、水素(30psi(約207kPa))の雰囲気下で一晩振盪した。この混合物を濾過し、エタノール(100mL)で洗浄した。真空中で濃縮し、1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(450mg、99%)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.94(d,1H,J=8.1Hz),6.32(d,1H,J=8.1Hz),6.56(s,1H),4.78(m,1H),4.36(m,1H),3.58(m,1H),2.69(m,1H),2.22(m,1H),1.93(s,3H),1.73(m,1H)。
1701c)イソプロピルアルコール(2mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(55mg、0.27mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(89mg、0.28mmol)、および10−カンファースルホン酸(12mg、0.052mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を灰色がかった白色凍結乾燥物(104mg、65%)として得た。MP 125−128℃;LCMS:485(M+H);1H−NMR(DMSO):9.47(s,1H),9.36(s,1H),8.51(d,1H,J=5.2Hz),8.19(s,1H),7.54(s,1H),7.47(m,1H),7.38(m,2H),7.24(d,1H,J=8.4Hz),6.89(d,1H,J=8.4Hz),4.57(m,1H),4.28(m,1H),3.53(m,1H),2.73(d,3H,J=4Hz),2.60(m,1H),1.94(m,1H),1.71(m,1H),1.63(s,3H)。
(実施例1702)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(2mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(55mg、0.27mmol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(88mg、0.29mmol)、および10−カンファースルホン酸(12mg、0.052mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分;140℃ 20分、140℃ 60分、140℃ 20分間)。この混合物を真空中で濃縮し、DMSO(3.5mL)に懸濁させると、これによってかなりの量の固体が生成した。この固体をヘキサン:EtOAcで粉末にし、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、3−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを灰色がかった白色固体(45mg、36%)として得た。MP>260℃;LCMS:473(M+H);1H−NMR(DMSO):11.64(s,1H),9.56(s,1H),8.43(s,1H),8.26(m,2H),7.75(d,1H,J=4Hz),7.70(s,1H),7.48(d,1H,J=7.1Hz),7.07(d,1H,J=8.4Hz),4.60(m,1H),4.32(m,1H),3.64(m,1H),2.77(m,4H),1.97(m,1H),1.80(m,4H)。
(実施例1703)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(2mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(55mg、0.27mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(85mg、0.29mmol)、および10−カンファースルホン酸(12mg、0.052mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を1mLの飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、4mLの水で希釈し、濁った溶液を得た。この溶液を撹拌した水(10mL)に加えると、目的物の沈殿物および痕跡量のクロロピリミジンが得られた。この固体をクロマトグラフにかけ(SiO2、0−100% EtOAc:ヘキサン)、2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを薄黄色発泡体状物質(54mg、43%)として得た。LCMS:467(M+H);1H−NMR(DMSO):11.51(s,1H),9.50(s,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.24(s,1H),7.73(m,2H),7.45(m,2H),7.14(m,1H),7.03(d,1H,J=8.8Hz),4.60(m,1H),4.30(m,1H),3.62(m,1H),2.91(d,1H,J=4Hz),2.77(m,1H),1.93(m,1H),1.74(m,4H)。
(実施例1704)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1704a)クロロアセチルクロリド(0.50mL、6.3mmol;Acros)を、アセトニトリル(10mL)中の2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.58g、3.0mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.1mmol;Acros)の溶液に加えた(発熱的−暗色混合物への即座の色変化)。この反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。1時間後、HPLCから第1のアシル化が完結していることが判明したため、ピロリジン(2.0mL、24mmol)を加えた。一晩撹拌した後、混合物をDCM(30mL)および水(30mL)で希釈し、層を分離させ、水層を10mLのDCMで抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(ISCO、40g、0−5% MeOH:DCM)、1−(2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを黄色油状物(807mg、88%)として得た。1H−NMR(CDCl3):回転異性体、ブロードなスペクトル;13C−NMR(CDCl3):169.8,160.3,142.5,133.6,124.8,124.2,122.1,70.9,57.6,54.0,45.3,28.0,23.7。
1704b)テトラヒドロフラン(10mL;EMD)およびエタノール(10mL)中の1−(2−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(0.402g、1.32mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.1g)を、水素(25psi(約172kPa))の雰囲気下で一晩振盪した。濾過し、エタノール(50mL)で洗浄し、次いで濃縮し、1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを油状物として定量的収率で得た。1H−NMR(CDCl3):6.93(d,1H,J=8Hz),6.58(d,1H,J=8Hz),6.57(s,1H),4.77(m,1H),4.36(m,1H),4.01(br s,2H),3.76(m,1H),3.56(m,1H),3.10(m,1H),2.94(m,4H),2.71(m,1H),2.25(m,1H),1.91(m,4H),1.71(m,1H),0.86(m,1H)。
1704c)イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(61mg、0.22mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(75mg、0.24mmol)、および10−カンファースルホン酸(63mg、0.27mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を灰色がかった白色凍結乾燥物(51mg、34%)として得た。LCMS:554(M+H);1H−NMR(DMSO):9.78(s,1H),9.47(s,1H),9.14(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.51(s,1H),7.42(m,3H),7.26(d,1H,J=8.3Hz),6.98(d,1H,J=8.8Hz),4.58(m,1H),4.30(m,1H),4.08(m,1H),3.60(m,5H),2.96(m,1H),2.82(m,1H),2.73(d,3H,J=4Hz),1.90(m,6H)。
(実施例1705)
3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(61mg、0.22mmol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(72mg、0.24mmol)、および10−カンファースルホン酸(63mg、0.27mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥し、3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を桃色凍結乾燥物(72mg、50%)として得た。LCMS:542(M+H);1H−NMR(DMSO):11.65(s,1H),9.80(m,1H),9.59(s,1H),8.42(m,1H),8.25(m,2H),7.77(m,2H),7.45(d,1H,J=7.3Hz),7.15(d,1H,J=8.4Hz),4.62(m,1H),4.33(m,3H),3.72(m,2H),3.54(m,2H),2.95(m,2H),2.78(d,3H,J=4Hz),2.04(m,1H),1.88(m,5H)。
(実施例1706)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(61mg、0.22mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(71mg、0.24mmol)、および10−カンファースルホン酸(63mg、0.27mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥して、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を薄桃色の凍結乾燥物(50mg、35%)として得た。LCMS:536(M+H);1H−NMR(DMSO):11.53(s,1H),9.80(s,1H),9.55(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.76(d,1H,J=8.0Hz),7.48(m,2H),7.13(m,2H),4.59(m,1H),4.36(m,1H),4.25(m,1H),3.71(m,2H),3.52(m,2H),2.85(m,3H),2.85(d,3H,J=4Hz),2.03(m,1H),1.87(m,5H)。
(実施例1707)
2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1707a)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.02g、4.82mmol)を、アセトニトリル(15mL)および酢酸(0.20mL、3.5mmol)中の2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.312g、1.61mmol)に加え、ホルムアルデヒドの13M 水溶液(0.60mL)を加えた。45分後、この混合物を100mLのEtOAcに注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム(3×30mL)およひブライン(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、残渣をクロマトグラフにかけ(ISCO、40g、0−40% EtOAc:ヘキサン)、9−メチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを橙色固体(298mg、89%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.65(d,1H,J=8.6Hz),7.61(s,1H),6.91(d,1H,J=8.6Hz),4.29(t,2H,J=5.8Hz),3.33(t,2H,J=6.0Hz),2.86(t,3H),2.08(tt,2H,J=5.8,6.0Hz)。
1707b)エタノール(20mL)中の9−メチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.296g、1.42mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.097g)を水素(30psi(約207kPa))の雰囲気下で一晩振盪した。この混合物を濾過し、20mL エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミンを白色固体(206mg、81%)として得た。1H−NMR(CDCl3):6.77(d,1H,J=8.2Hz),6.21(s,1H),6.14(d,1H,J=8.2Hz),3.96(t,2H,J=5.5Hz),3.35(br s,2H),3.09(t,2H,J=5.6Hz),2.86(s,3H),1.99(tt,2H,J=5.5,5.6Hz)。
1707c)イソプロピルアルコール(4mL)中の9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(51mg、0.29mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(95mg、0.30mmol)、および10−カンファースルホン酸(81mg、0.35mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥して2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)(29mg、18%)を黄色凍結乾燥物として得た。LCMS:457(M+H);1H−NMR(DMSO):9.45(s,1H),9.29(s,1H),8.52(d,1H,J=4.8Hz),8.17(s,1H),7.47(m,2H),7.41(m,1H),7.08(m,1H),6.99(m,1H),6.65(d,1H,J=8.7Hz),3.91(m,2H),3.11(m,2H),2.73(m,6H),1.95(m,2H)。
(実施例1708)
2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(4mL)中の9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(51mg、0.29mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド(92mg、0.31mmol)、および10−カンファースルホン酸(81mg、0.35mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この内容物を真空中で濃縮し、HPLCによって精製し、凍結乾燥して2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)(45mg、28%)を黄色凍結乾燥物として得た。LCMS:439(M+H);1H−NMR(DMSO):11.83(s,1H),9.53(s,1H),8.75(m,2H),8.22(s,1H),7.76(d,1H,J=8Hz),7.46(m,1H),7.19(m,3H),3.98(m,2H),3.19(m,2H),2.81(m,6H),2.00(m,2H)。
(実施例1709)
2−[4−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1709a)1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(6.16g、34.8mmol;TCI)および炭酸カリウム(15.5g、112mmol;EMD)をジメチルスルホキシド(75mL;EMD)中で混合し、ジメチルアミン塩酸塩(3.01g、36.9mmol)を加えた。この反応液を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で13g SiO2上へと濃縮した。クロマトグラフィ(0−20% EtOAc:ヘキサン)によって最初に(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを黄色油状物(79%)として得た。カラムに再び溶媒を入れて溶出し(20−40% EtOAc:ヘキサン)、(3,5−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを黄色固体(635mg、9%)として得た。1H−NMR(CDCl3):6.18(d,2H,J=13Hz),3.07(s,6H);19F−NMR(CDCl3):−116。
1709b)水(4mL)中の(3,5−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミン(0.630g、3.12mmol)および水酸化ナトリウムの19.1M水溶液(0.400mL)およびジメチルスルホキシド(8mL)を70℃に加熱した。さらなるDMSO(8mL)を加えてこの混合物を可溶化させた。2時間後、この溶液を冷却し、12.0M 塩酸(0.80mL)を用いて酸性にした。黄色沈殿物を集め、水を用いて移動を容易にしかつ固体をリンスした。5−ジメチルアミノ−3−フルオロ−2−ニトロ−フェノールを黄色固体(598mg、96%)として単離した。1H−NMR(DMSO):11.10(s,1H),6.29(d,1H,J=15.6Hz),6.02(s,1H),3.01(s,6H);19F−NMR(DMSO):−118。
1709c)3−ヨード−1−プロペン(0.30mL、3.3mmol)を、ジメチルスルホキシド(15mL)中の5−ジメチルアミノ−3−フルオロ−2−ニトロ−フェノール(0.592g、2.96mmol)および炭酸カリウム(1.1g、7.9mmol)に加え、この反応液を窒素雰囲気下で45分間撹拌した。この混合物をエーテル(120mL)および水(50mL)で希釈し、層を分離させ、水層を25mLのエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけ(ISCO、52g SiO2、0−50% EtOAc:ヘキサン)、(3−アリルオキシ−5−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミンを黄色固体(0.61g、86%)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.01(m,2H),5.90(s,1H),5.46(d,1H,J=17.2Hz),5.32(d,1H,J=10.6Hz),4.63(m,2H),3.03(s,6H);19F−NMR(CDCl3):−119。
1709d)硫黄(1.2g、38mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.48g、13mmol)に加えた。20分後、テトラヒドロフラン(20mL)中の(3−アリルオキシ−5−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ジメチル−アミン(0.61g、2.5mmol)の溶液を加え、20分後、この混合物を60℃でさらに2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、100mL飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をN−メチルピロリジノン(10mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)および2,4,5−トリクロロ−ピリミジン(0.60mL、5.2mmol)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱した。2時間後、この溶液を冷却し、100mLのエーテルで希釈し、水(3×20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。水性抽出液をDCM(2×50mL)で逆抽出し、次いでこれを100mLのエーテルで希釈し、水で(50mL)およびブライン(50mL)洗浄した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、等しい体積のヘキサンで希釈し、その後、高さ2インチ(約5.08cm)×幅3インチ(約7.62cm)のシリカゲルの円形のパッドを通して濾過し、ベースライン上の着色した不純物を除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフにかけると(ISCO 80g シリカゲル、0−20% EtOAc:ヘキサン)、生成物は20%で溶出した。濃縮後、2−アリルオキシ−N(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミンを緑色膜状物(140mg、2ステップにわたって15%)として単離した。1H−NMR(CDCl3):8.11(s,1H),6.62(s,1H),6.12(d,1H,J=13.1Hz),5.97(s,1H),5.95(m,1H),5.32(d,1H,J=17.2Hz),5.23(d,1H,J=9.4Hz),4.55(m,2H),2.96(s,6H);19F−NMR(CDCl3):−118。
1709e)イソプロピルアルコール(4mL)中の10−カンファースルホン酸(51mg、0.22mmol)、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(37mg、0.19mmol)、および2−アリルオキシ−N(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(69mg、0.19mmol)(加熱しながら可溶化するための痕跡量のDCMを含む)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この混合物をフィルターに通し、2−[4−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(トリフルオロ酢酸との複合物)を分取HPLCによって灰色がかった白色凍結乾燥物(22mg、18%)として単離した。LCMS:513(M+H);1H−NMR(DMSO):9.38(s,1H),8.38(s,1H),8.06(s,1H),7.54(s,1H),7.20(d,1H,J=9.5Hz),6.99(d,1H,J=8.7Hz),6.22(m,2H),5.85(m,1H),5.23(d,1H,J=17Hz),5.07(d,1H,J=10.8Hz),4.55(m,2H),4.17(t,2H,J=6.4Hz),3.18(s,3H),2.94(s,6H),2.57(t,2H,J=6.4Hz);19F−NMR(DMSO):−74,−120。
(実施例1710)
N*4*−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
イソプロピルアルコール(4mL)中の2−アリルオキシ−N(1)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−N(4),N(4)−ジメチル−ベンゼン−1,4−ジアミン(69mg、0.19mmol)、3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(46mg、0.21mmol)、および10−カンファースルホン酸(107mg、0.461mmol)(加熱しながら可溶化するための痕跡量のDCMを含む)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この混合物をフィルターに通し、N(4)−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニル)−5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(トリフルオロ酢酸との複合物)を分取HPLCによって灰色がかった白色凍結乾燥物(22mg、17%)として単離した。LCMS:541(M+H);1H−NMR(DMSO):9.60(s,1H),9.20(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.44(s,1H),7.14(d,1H,J=8.4Hz),6.88(d,1H,J=8.0Hz),6.23(m,2H),5.87(m,1H),5.24(d,1H,J=17.6Hz),5.10(d,1H,J=10.8Hz),4.55(m,2H),3.67(m,2H),3.58(m,1H),3.48(m,1H),3.34(m,5H),2.97(m,7H),2.85(m,1H);19F−NMR(DMSO):−74,−120。
(実施例1711)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
1711a)実施例308aと同様に、2−アミノ−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを、3−フルオロイサト酸無水物から49%収率で調製した。1H−NMR(CDCl3):7.13(d,1H,J=8.0Hz),7.05(m,1H),6.57(m,1H),6.13(s,1H),5.59(s,2H),3.28(m,2H),1.05(m,1H),0.55(m,2H),0.28(m,2H);19F−NMR(CDCl3):−135。
1711b)実施例308bと同様に、N−シクロプロピルメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミドを78%収率で調製した。MP 210−213℃;LCMS:355(M+H);1H−NMR(CDCl3):9.27(s,1H),8.21(s,1H),7.33(m,3H),6.23(s,1H),3.27(m,2H),1.01(m,1H),0.55(m,2H),0.25(m,2H);19F−NMR(CDCl3):−111。
1711c)イソプロピルアルコール(3mL)中の10−カンファースルホン酸(88mg、0.38mmol)、N−シクロプロピルメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミド(110mg、0.30mmol)および3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(66mg、0.30mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。HPLC精製の後、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を白色凍結乾燥物(52mg、26%)として単離した。LCMS:539(M+H);1H−NMR(DMSO):9.77(s,1H),9.36(s,1H),9.15(s,1H),8.49(m,1H),8.17(s,1H),7.44(m,3H),7.31(s,1H),7.21(d,1H,J=8.0Hz),6.93(d,1H,J=8.1Hz),3.70(m,2H),3.61(m,2H),3.36(m,2H),3.34(s,3H),3.08(m,3H)2.98(m,4H),2.90(m,1H),0.92(m,1H),0.36(m,2H),0.16(m,2H);19F−NMR(DMSO):−74,−116。
(実施例1712)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド
アセトニトリル(3mL)中の10−カンファースルホン酸(21mg、0.090mmol)、8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(53mg、0.30mmol)およびN−シクロプロピルメチル−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−ベンズアミド(110mg、0.30mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。溶媒和が低かったため、部分的な変換しか達成できなかった。イソプロピルアルコール(2mL)を加え、さらに3時間、120℃で照射した。20mLの1:1 水:飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込むことでワークアップし、DCM(2×15mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1gのシリカゲル上へと濃縮した。クロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカ、0−5% MeOH:DCM)によって2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミドを灰色がかった白色膜状物(60mg、40%)として得た。LCMS:495(M+H);1H−NMR(DMSO):9.32(s,1H),9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.49(m,1H),8.16(s,1H),7.45(m,2H),7.38(m,1H),7.19(d,1H,J=8.4Hz),7.09(s,1H),6.92(d,1H,J=8.2Hz),3.31(s,2H),3.07(t,2H,J=6.0Hz),2.55(m,2H),2.03(m,4H),0.89(m,1H),0.35(m,2H),0.14(m,2H);19F−NMR(DMSO):−115。
(実施例1713)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(56mg、0.00027mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(92.4mg、0.000272mol)、および10−カンファースルホン酸(16mg、0.000068mol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、60分間)。この混合物を、撹拌しながら20mLの1:1 水:飽和炭酸水素ナトリウムに滴下すると、懸濁液が得られ、これは褐色固体へと塊になった。この固体を30分間撹拌し、静置し、集めた。この固体をクロマトグラフにかけ(ISCO、2×12g、0−100% EtOAc:ヘキサン)、2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを橙色発泡体状物質(64mg、46%)として得た。LCMS:509(M+H);1H−NMR(CDCl3):8.65(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,1H,J=7.2Hz),7.31(m,2H),6.92(m,3H),4.77(m,1H),4.37(m,1H),4.18(m,2H),3.59(m,1H),2.62(m,1H),1.80(m,2H),1.76(m,4H);19F−NMR(CDCl3):−112。
(実施例1714)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1714a)3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンを、実施例1697aと類似の方法で、95%収率で黄色固体として調製した。
1714b)N−メチルピロリジノン(60mL)中の3−(3−クロロ−プロピル)−6−ニトロ−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(5.08g、19.8mmol)およびカリウムエトキシド(1.80g、21.4mmol)を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。24時間で、カリウムエトキシドのさらなるアリコート(0.91g、11mmol)を加えた。一晩撹拌した後、この溶液をエーテル(100mL)および水(50mL)に注ぎ込み、分離させ、2×100mLのエーテルで抽出した。この有機抽出液を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上へと粉末にし、クロマトグラフにかけ(ISCO、0−30% EtOAc:ヘキサン)、3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステルを黄色固体(2.657g、50%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.84(m,2H),7.45(s,1H),4.29(m,4H),3.85(m,2H),2.14(m,2H),1.26(m,3H)。
1714c)1.00Mの水酸化カリウム水溶液(38mL)を、80℃で2−メトキシエタノール(80mL)中の3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸エチルエステル(1.967g、7.388mmol)に加え、さらに100℃で3時間加熱した。この溶液を冷却し、200mLの水で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。この有機抽出液を水(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを黄色固体(1.34g、93%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.79(s,1H),7.76(d,1H,J=8.8Hz),6.69(d,1H,J=8.8Hz),4.34(s,1H),4.25(t,2H,J=5.9Hz),3.49(m,2H),2.09(m,2H)。
1714d)クロロアセチルクロリド(0.50mL,6.3mmol;Acros)を、アセトニトリル(40mL)中の3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.580g、2.99mmol)、トリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.1mmol;Acros)の溶液に加えた。この反応液を窒素雰囲気下で撹拌した。3.5時間後、ピロリジン(2.0mL、24mmol)を加え、一晩撹拌した。この混合物をDCM(30mL)および水(30mL)で希釈し、層を分離させ、水層を10mLのDCMで抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、4.5gのセライト上へと濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(ISCO、80g塩基性アルミナ、0−70% EtOAc:ヘキサン)、1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを黄色油状物(664mg、74%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.92(m,2H),7.44(d,1H,J=8.4Hz),4.2−4.6(m,4H),3.15(m,2H),2.48(m,4H),2.10(m,2H),1.70(m,4H)。
1714e)エタノール(20mL)中の10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.09g)、1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(0.262g、0.858mmol)、およびヒドラジン水和物(0.25g、5.0mmol)を60℃で5時間加熱した。この混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、50mL メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、3×30mLのトルエンと共沸し、1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノンを白色固体(226mg、96%)として得た。1H−NMR(CDCl3):6.95(d,1H,J=8.4Hz),6.41(s,1H),6.36(d,1H,J=8.4Hz),4.82(d,1H,J=13.2Hz),4.39(d,1H,J=12.1Hz),3.68(m,3H),3.28(m,1H),2.88(m,1H),2.68(m,1H),2.55(m,4H),2.23(m,1H),1.75(m,4H),1.66(m,1H)。
1714f)イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(75mg、0.27mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(85.8mg、0.272mmol)、および10−カンファースルホン酸(79.1mg、0.340mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この混合物をHPLCによって精製し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)をベージュの凍結乾燥物(27mg、15%)として得た。LCMS:554(M+H);1H−NMR(DMSO):9.79(s,1H),9.61(s,1H),9.45(s,1H),8.55(m,1H),8.23(m,1H),7.55(m,4H),7.18(m,2H),4.57(m,1H),4.36(m,1H),4.23(m,1H),3.54(m,6H),3.02(m,1H),2.80(m,1H),2.75(m,2H),1.90(m,6H)。19F−NMR(DMSO):−74,−114。
(実施例1715)
3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
イソプロピルアルコール(3mL)中の1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(75mg、0.00027mol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(82.6mg、0.000272mol)、および10−カンファースルホン酸(79.1mg、0.000340mol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この混合物をHPLCによって精製し、3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を薄褐色凍結乾燥物(62mg、35%)として得た。LCMS:542(M+H);1H−NMR(DMSO):11.70(s,1H),9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.51(m,1H),8.28(m,2H),7.79(m,1H),7.60(s,1H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),4.60(m,2H),4.38(m,2H),3.65(m,2H),3.54(m,2H),3.05(m,1H),2.89(m,1H),2.78(m,3H),7.80(m,6H)。
(実施例1716)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(4mL)中の1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(75mg、0.00027mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(92.4mg、0.000272mol)、および10−カンファースルホン酸(79.1mg、0.000340mol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この溶液をHPLCによって精製し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を灰色がかった白色凍結乾燥物(72mg、38%)として得た。LCMS:578(M+H);1H−NMR(DMSO):9.78(m,1H),9.59(s,1H),9.23(s,1H),8.95(m,1H),8.22(s,1H),7.50(m,4H),7.17(m,2H),4.55(m,1H),4.37(m,1H),4.22(m,1H),4.01(m,2H),3.68(m,4H),3.12(s,1H),3.02(m,1H),2.81(m,2H),1.82(m,6H);19F−NMR(DMSO):−74,−115。
(実施例1717)
2−{5−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
四酸化オスミウムの0.16M 水溶液(21μL)を、アセトン(1.0mL)および水(0.10mL)中の4−メチル−モルホリン 4−オキシド;水和物(22mg、0.16mmol)および2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(24mg、0.051mmol)に加え、バイアル中で一晩撹拌した。この混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥して2−{5−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(トリフルオロ酢酸との複合物)を白色凍結乾燥物(18mg、57%)として得た。LCMS:504(M+H);1H−NMR(DMSO):9.35(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.38(s,1H),7.35(m,1H),7.27(m,1H),6.96(m,3H),4.25(m,2H),4.01(m,2H),3.97(m,2H),3.67(m,1H),3.33(m,2H),3.20(s,3H),2.63(m,2H)。
(実施例1718)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1718a)ボラン−THF錯体の1.00M テトラヒドロフラン溶液(10.0mL;Acros)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エタノン(0.401g、1.31mmol)に加えた。この混合物を窒素雰囲気下で60℃に一晩加熱した。この混合物を1N HCl(5mL)でクエンチし、60℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込むことによってこの溶液を中和し、DCM(3×)で抽出した。この抽出液を乾燥し、真空中で濃縮し、3−ニトロ−9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを油状物(270mg、70%)として得た。
1718b)エタノール(15mL)中の10% パラジウム炭素(50%湿体)(174mg)および3−ニトロ−9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(270mg、0.93mmol)を、水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で一晩振盪した。この混合物をセライトを上で濾過し、60mLのエタノールで洗浄した。濃縮後、9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミンを油状物(224mg、92%)として得た。1H−NMR(CDCl3):6.80(d,1H,J=8.0Hz),6.34(m,2H),4.05(m,2H),3.44(br s,2H),3.27(m,2H),3.14(t,2H,J=5.6Hz),2.65(t,2H,J=7.2Hz),2.56(m,4H),1.98(m,2H),1.78(m,4H)。
1718c)イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(171mg、0.736mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(91mg、0.29mmol)、および9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(74mg、0.28mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、60分間)。この混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を白色凍結乾燥物(38mg、20%)として得た。LCMS:540(M+H);1H−NMR(DMSO):9.39(m,2H),9.22(s,1H),8.55(m,1H),8.16(s,1H),7.48(m,2H),7.41(m,1H),7.23(s,1H),7.05(d,1H,J=9.0Hz),6.89(d,1H,J=9.1Hz),3.89(m,6H),3.35(m,2H),2.36(m,2H),3.05(m,2H),2.74(d,3H,J=4.4Hz),1.9(m,6H)。
(実施例1719)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(171mg、0.736mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(101mg、0.298mmol)、および9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(74mg、0.28mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、60分間)。この混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物を白色凍結乾燥物(63mg、33%)として得た。LCMS:564(M+H);1H−NMR(DMSO):9.38(m,1H),9.21(s,1H),9.18(s,1H),8.97(m,1H),8.15(s,1H),7.49(m,2H),7.43(m,1H),7.21(s,1H),7.04(d,1H,J=7.7Hz),6.78(d,1H,J=8.8Hz),4.00(m,2H),3.92(m,2H),3.35(m,2H),3.25(m,2H),3.11(s,1H),3.06(m,2H),1.92(m,6H),4つのシグナルは溶媒中の水のピークによって不明瞭であった。
(実施例1720)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1720a)2−エチルアミノ−4−ニトロ−フェノールを、2−メチル−5−ニトロベンゾオキサゾールから、実施例1692aと同様にして定量的収率で得た。1H−NMR(CDCl3):7.55(m,1H),7.46(d,1H,J=2.5Hz),6.72(d,1H,J=8.3Hz),4.92(br s,2H),3.24(q,2H,J=7.2Hz),1.33(t,3H,J=7.2Hz)。
1720b)水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散物)(7.9g)を、N,N−ジメチルホルムアミド(600mL)中の2−エチルアミノ−4−ニトロ−フェノール(10.2g、56.0mmol)に加えた。45分後、3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペン(8.00mL、69.1mmol)を加え、この反応液を窒素雰囲気下で7日間撹拌した。この混合物を10mL飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、1/5の体積まで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)に注ぎ込み、エーテルで抽出した(2×200mL)。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)およびブライン(3×100mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣を濃縮し、この粗オレフィンをアセトン(600mL)および水(60g)に溶解させ;4−メチル−モルホリン 4−オキシド;水和物(14.8g、109mmol)および四酸化オスミウムの0.077M t−ブタノール溶液(10.0mL)を加え、この混合物を窒素下で7日間撹拌した。この混合物を1/3の体積まで濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。抽出後、この混合物を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフにかけた(ISCO 120g シリカ、0−65% EtOAc:ヘキサン)。9−エチル−7−ヒドロキシメチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを黄色固体(8.44g、56%)として単離した。1H−NMR(CDCl3):7.63(m,2H),6.95(d,1H,J=8.1Hz),4.09(m,2H),3.66(m,2H),3.2−3.5(m,4H),2.67(s,1H),1.94(m,1H),1.25(t,3H,J=7.0Hz)。
1720c)10% パラジウム炭素(50%湿体)(89mg)を用い、水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下、エタノール(15mL)中で6時間、9−エチル−7−ヒドロキシメチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.225g、0.839mmol)を水素化し、次いで濾過することにより2−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを油状物(199mg)として定量的収率で得た。1H−NMR(DMSO):9.7(br s,3H),6.80(d,1H,J=8.2Hz),6.64(s,1H),6.51(d,1H,J=8.2Hz),3.96(d,1H,J=12Hz),3.81(d,1H,J=12Hz),3.22(m,6H),1.05(m,3H)。
1720d)イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(107mg、0.462mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(132mg、0.420mmol)、および2−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.100g、0.420mmol)、ならびにこの混合物をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。HPLCによって精製し2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)(51mg、19%)を黄色凍結乾燥物として得た。LCMS:517(M+H);1H−NMR(DMSO):9.38(s,1H),9.05(s,1H),8.52(m,1H),8.12(s,1H),7.48(m,2H),7.40(m,1H),6.88(d,1H,J=9.2Hz)。6.73(s,1H),6.47(d,1H,J=8.4Hz),3.85(d,1H,J=12Hz),3.69(d,1H,J=12Hz),3.40(s,2H),3.11(m,4H),2.73(d,1H,J=4.2Hz),1.05(t,3H,J=6.8Hz)。
(実施例1721)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(107mg、0.462mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(142mg、0.420mmol)、および2−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.100g、0.420mmol)、ならびにこの混合物をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。HPLCによって精製し2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)(73mg、26%)をベージュの凍結乾燥物として得た。LCMS:541(M+H);1H−NMR(DMSO):9.19(s,1H),9.04(s,1H),8.95(m,1H),8.12(s,1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),6.87(d,1H,J=7.7Hz),6.73(s,1H),6.46(d,1H,J=9.1Hz),4.00(d,2H,J=3.3Hz),3.85(d,1H,J=12Hz),3.69(d,1H,J=12Hz),3.40(s,2H),3.10(m,5H),1.05(t,3H,J=6.6Hz)。
実施例1722)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1722a)過ヨウ素酸ナトリウム(0.454g、2.12mmol)を、アセトン(15mL)および水(5mL)中の9−エチル−7−ヒドロキシメチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.114g、0.425mmol)に加えた。1時間後、この不均一系混合物をさらに水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)で希釈したが、これでも均一系混合物は得られなかった。この混合物を一晩撹拌し、水とDCMとの間で分配した。DCMによる抽出およびブラインでの洗浄、次いで乾燥によって9−エチル−2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(74mg、74%)を得た。1H−NMR(CDCl3):7.69(s,1H),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.02(d,1H,J=8.8Hz),4.61(s,2H),4.10(s,2H),3.42(q,2H,J=7.2Hz),1.26(t,3H,J=7.2Hz)。
1722b)塩化メチレン(5mL)中のモルホリン(0.10mL、1.1mmol)および9−エチル−2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン(74mg、0.31mmol)を4時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、0.63mmol)を加えた。一晩撹拌後、生成物の混合物を観察した。この反応混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィ(0−100% EtOAc:ヘキサン)によって9−エチル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(23mg、31%)および9−エチル−7−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(60mg、60%)を得た。1H−NMR(CDCl3):7.55(m,2H),6.88(m,1H),4.45(m,1H),4.34(m,1H),3.72(m,5H),3.37(m,3H),3.01(m,1H),2.66(m,4H),1.25(t,3H,J=7.0Hz)。
1722c)エタノール(10mL)中の9−エチル−7−モルホリン−4−イル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(59mg、0.19mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(25mg)を水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で6時間振盪した。濾過および濃縮後、9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(46mg、86%)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.64(d,1H,J=8.4Hz),6.06(s,1H),6.00(d,1H,J=8.4Hz),4.28(m,1H),4.12(m,1H),3.69(m,5H),3.23(m,3H),2.95(m,1H),2.66(m,4H),1.19(t,3H,J=7.0Hz)。
1722d)イソプロピルアルコール(1.7mL)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(53mg、0.17mmol)、10−カンファースルホン酸(85mg、0.36mmol)、および9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(46mg、0.16mmol)をCEMマイクロ波中で照射し(120℃、40分間)、HPLCによって精製した。2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を黄色凍結乾燥物(39mg、35%)として単離した。LCMS:556(M+H);1H−NMR(DMSO):9.91(s,1H),9.32(s,1H),9.05(s,1H),8.51(d,1H,J=5.0Hz),8.13(s,1H),7.46(m,2H),7.39(m,1H),7.03(d,1H,J=8.4Hz),6.94(s,1H),6.57(d,1H,J=8.8Hz),4.61(d,1H,J=12Hz),4.10(d,1H,J=12Hz),3.98(m,2H),3.75(m,4H),3.54(m,1H),3.43(m,2H),3.35(m,1H),3.19(m,3H),2.73(d,3H,J=4.4Hz),1.13(t,3H,J=6.8Hz)。
(実施例1723)
2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1723a)エタノール(10mL)中の3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(281mg、1.45mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(77mg)を水素(50psi(約345kPa))雰囲気下で5時間振盪し、濾過し、濃縮し、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(230mg、97%)を得た。1H−NMR(CDCl3):6.58(d,1H,J=8.1Hz),6.40(s,1H),6.27(d,1H,J=8.1Hz),4.01(m,2H),3.39(br s,3H),3.10(m,2H),1.97(m,2H)。
1723b)イソプロピルアルコール(4.00mL)中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミン(0.115g、0.700mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.243g、0.770mmol)、および10−カンファースルホン酸(251mg、1.08mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この混合物を濾過し、直接HPLCによって精製して富化された生成物を得て、これを濃縮し再精製した。この画分を濃縮し、MP−カーボネート樹脂で中和して、2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを黄色発泡体状物質(29mg、9%)として得た。LCMS:443;1H−NMR(CDCl3):8.65(s,1H),8.04(m,2H),7.45(m,1H),7.30(m,3H),7.12(s,1H),6.82(m,1H),6.69(m,1H),6.55(d,1H,J=8.4Hz),6.10(q,1H,J=4.0Hz),4.00(t,2H,J=5.2Hz),3.15(t,2H,J=5.5Hz),2.91(d,3H,J=4.8Hz),1.98(m,2H)。
(実施例1724)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1724a)アセチルクロリド(0.080mL、1.1mmol)をピリジン(3.5mL)中の3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(203mg、1.04mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(13mg、0.10mmol)に加え、この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合物を20mL EtOAcと20mL 飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機層を1N HCl(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノンを黄色固体(225mg、91%)として得た。
1724b)1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(0.225g、0.952mmol)を、エタノール(10mL)中で10% パラジウム炭素(50%湿体)(51mg)とともに水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で6時間振盪した。濾過および濃縮によって、1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノンを白色固体(195mg、99%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.06(d,1H,J=8.2Hz),6.81(m,2H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),2.72(m,1H),2.23(m,1H),1.89(s,3H),1.81(m,2H)。
1724c)イソプロピルアルコール(4mL)中の1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(97mg、0.47mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(169mg、0.536mmol)、および10−カンファースルホン酸(16mg、0.070mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この混合物をMP−カーボネート(0.3mmol)で中和し、シリカゲル(ISCO、2×12g、0−100% EtOAc:ヘキサン)で精製し、2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを灰色がかった白色固体(122mg、53%)として得た。MP=226−228℃;LCMS:485(M+H);1H−NMR(DMSO):9.51(s,1H),9.42(s,1H),9.56(m,1H),8.21(s,1H),7.49(m,2H),7.42(m,1H),7.36(s,1H),7.17(m,1H),7.05(d,1H,J=8.5Hz),4.54(m,1H),4.32(m,1H),3.55(m,1H),2.74(d,3H,J=4.5Hz),1.92(m,1H),1.71(m,4H),1Hは溶媒によって不明瞭であった。
(実施例1725)
2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(4mL)中の1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(97mg、0.47mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(167mg、0.494mmol)、および10−カンファースルホン酸(16mg、0.070mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この混合物をMP−カーボネート(0.3mmol)で中和し、シリカゲル(ISCO、2×12g、0−100% EtOAc:ヘキサン)によって精製し、2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを薄褐色発泡体状物質(144mg、60%)として得た。MP=196−199℃;LCMS:509(M+H);1H−NMR(DMSO):9.50(s,1H),9.21(s,1H),8.99(m,1H),8.20(s,1H),7.49(m,3H),7.34(s,1H),7.16(m,1H),7.06(m,1H),4.55(m,1H),4.34(m,1H),4.01(d,2H,J=2.3Hz),3.55(m,1H),3.11(t,1H,J=2.3Hz),2.62(m,1H),1.95(m,1H),1.72(m,4H)。
(実施例1726)
2−{5−クロロ−2−[9−(2−メトキシ−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1726a)ピリジン(3.5mL)中の3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(203mg、1.04mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(13mg、0.10mmol)を処理し、メトキシアセチルクロリド(0.15mL、1.6mmol)をこのバイアルに加え、室温で撹拌した。4時間後、この混合物をEtOAcと水との間で分配し、分離し、有機層を1N HClで洗浄した。ブラインで洗浄し、乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィ(0−100% EtOAc:ヘキサン)の後で、2−メトキシ−1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノンを黄色固体(270mg、97%)として単離した。1H−NMR(CDCl3):7.96(m,2H),7.36(m,1H),4.82(m,1H),4.25(m,2H),3.89(m,3H),3.34(s,3H),2.96(m,1H),2.13(m,2H)。
1726b)エタノール(10mL)中の2−メトキシ−1−(3−ニトロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−エタノン(269mg、1.01mmol)および10% パラジウム炭素(50%湿体)(65mg)を水素(40psi(約276kPa))の雰囲気下で6時間振盪した。濾過および濃縮の後、1−(3−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−2−メトキシ−エタノン(202mg、85%)を白色固体として単離した。1H−NMR(CDCl3):7.05(d,1H,J=8.2Hz),6.80(m,2H),4.79(m,1H),4.40(m,1H),4.02(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),3.34(s,3H),2.72(m,1H),2.24(m,1H),1.78(m,1H)。
1726c)イソプロピルアルコール(4mL)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(135mg、0.427mmol)、および10−カンファースルホン酸(13mg、0.056mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。この反応液をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム(各々5mL)との間で分配し、水層を1×5mLのDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ(ISCO、2×12g シリカゲル、0−100% EtOAc:ヘキサン)によって精製し、2−{5−クロロ−2−[9−(2−メトキシ−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドをベージュの発泡体状物質(104mg、47%)として得た。LCMS:515(M+H);1H−NMR(CDCl3):9.04(s,1H),8.10(s,1H),7.40(s,1H),7.33(m,2H),7.28(m,1H),7.01(m,1H),6.97(m,2H),6.14(q,1H,J=4.8Hz),4.81(m,1H),4.40(m,1H),3.96(m,1H),3.60(m,1H),3.55(m,1H),3.33(s,3H),2.96(d,3H,J=4.9Hz),2.69(m,1H),2.25(m,1H),1.77(m,1H)。
(実施例1727)
(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
1727a)氷浴で0℃に冷却した塩化メチレン(10mL)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノール(0.300g、1.09mmol)、グリコール酸メチル(0.118g、1.31mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.459g、1.75mmol)の懸濁液にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.403g、1.75mmol)にゆっくり加え、このとき溶液が生成した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応は完結しなかったため、さらに1当量のグリコール酸メチルおよびトリフェニルホスフィンをこの反応混合物に加え、これを0℃に冷却し、1当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートも加えた。この反応液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、最少量のDCMに溶解させた。これを0−50% 酢酸エチル溶媒でシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを透明な油状物(0.30g、79%)として得た。1H−NMR(DMSO):9.26(s,1H),8.37(s,1H),7.34(m,1H),6.98(m,2H),4.83(s,2H),3.66(s,3H)。
1727b)3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(0.21g、0.00095mol)、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(0.300g、0.000867mol)、10−カンファースルホン酸(0.242g、0.00104mol)、およびイソプロピルアルコール(6mL)を120℃で30分間マイクロ波処理した。この反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(トリフルオロ酢酸との複合物)を灰色がかった白色凍結乾燥物(153mg、27%)として得た。LCMS:530(M+H);H NMR(DMSO):9.58(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.09(s,1H),7.36(m,1H),7.15(d,J=6.84Hz,1H),6.99(dd,J=9.08Hz,1H),6.95(d,J=8.60Hz,1H),6.88(d,J=8.36Hz,1H),4.82(s,2H),3.70(t,J=4.52Hz,2H),3.61(s,3H),3.59(m,2H),3.37(m,2H),3.35(s,3H),3.96(m,4H)。
(実施例1728)
2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1728a)3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−安息香酸(2.908g、0.01432mol)、10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.61g)およびメタノール(15mL)を38psi(約262kPa)の水素雰囲気下で一晩振盪した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させ、2−アミノ−3,5−ジフルオロ−安息香酸を灰色がかった白色固体(2.44g、99%)として得た。1H−NMR(CDCl3):7.45(d,1H,J=9.3Hz),7.03(m,1H),5.65(br s,2H)。
1728b)2−アミノ−3,5−ジフルオロ−安息香酸(2.44g、0.0141mol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた。トリホスゲン(4.18g、0.0141mol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、加えた。生成した溶液を4時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成した残渣をH2O中で超音波処理した。この桃色沈殿物を濾過し、アセトンに取り込み、減圧下で濃縮した。これをトルエンと共沸し、6,8−ジフルオロ−1H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4−ジオンを黄褐色固体(2.64g、94%)として得た。1H−NMR(DMSO):12.00(s,1H),7.85(m,1H),7.60(m,1H);19F−NMR(DMSO):−116,−125。
1728c)実施例308aと同様に、2−アミノ−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを、6,8−ジフルオロ−1H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4−ジオンおよびプロパルギルアミンから64%収率で調製した。1H−NMR(DMSO):8.86(s,1H),7.30(m,2H),6.26(s,2H),4.01(d,2H,J=3.1Hz),3.13(t,1H,J=3.1Hz)。
1728d)実施例308bと同様に、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを51%収率で黄色固体として調製した。1H−NMR(DMSO):9.47(s,1H),8.96(m,1H),8.04(s,1H),7.62(m,1H),7.32(m,1H),3.96(m,2H),3.10(m,1H)。
1728e)イソプロピルアルコール(2mL)中の3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(0.051g、0.23mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(0.075g、0.21mmol)および10−カンファースルホン酸(0.0585g、0.252mmol)を120℃で30分間マイクロ波処理し、HPLCによって精製し、2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を白色凍結乾燥物(64mg、48%)として得た。LCMS:541(M+H);H NMR(DMSO):9.65(s,1H),9.30(s,1H),8.90(dd,J=4.00Hz,1H),8.83(s,1H),8.15(s,1H),7.63(dd,J=8.56Hz,1H),7.40(d,J=8.56Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(dd,J=8.08Hz,1H),6.95(d,J=8.60Hz,1H),4.00(d,J=3.28Hz,2H),3.68(t,J=4.80Hz,2H),3.60(m,2H),3.37(m,2H),3.34(s,3H),3.13(m,2H),3.34(s,3H),3.13(m,2H),3.09(m,1H),3.00(m,2H),2.86(m,1H)。
(実施例1729)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(1mL)中の8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.037g、0.00021mol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(0.069g、0.00019mol)、および10−カンファースルホン酸(0.0045g、0.000019mol)を120℃で30分間マイクロ波処理した。炭酸水素ナトリウムをこの反応混合物に加え、次いでこれを濾過し、生成した沈殿物を最初に水で、次に1mLのイソプロピルアルコールで3回洗浄した。2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを黄褐色固体(49mg、51%)として単離した。MP:194℃;LCMS:497(M+H);H NMR(DMSO):9.33(s,1H),9.27(s,1H),8.93(d,J=5.64Hz,1H),8.87(s,1H),8.14(s,1H),7.57(t,J=8.84Hz,1H),7.34(d,J=8.60Hz,1H),7.19(d,J=9.36Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=7.56Hz,1H),3.99(s,2H),3.11(s,1H),2.57(t,J=5.52Hz,2H),2.08(d,J=5.56Hz,2H),2.03(t,J=6.80Hz,2H)。
(実施例1730)
5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
イソプロピルアルコール(2mL)中の3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミン(0.051g、0.23mmol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン(0.078g、0.21mmol)、および10−カンファースルホン酸(0.0585g、0.252mmol)をCEMマイクロ波中で照射し(120℃、30分間)、HPLCによって精製した。5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(トリフルオロ酢酸との複合物)を白色凍結乾燥物(55mg、39%)として単離した。LCMS:557(M+H);1H−NMR(DMSO):9.66(s,1H),9.55(s,1H),9.35(s,1H),8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(m,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),3.69(m,2H),3.64(m,2H),3.38(m,2H),3.34(m,2H),3.15(m,6H),3.02(m,3H),1.68(m,4H)。
(実施例1731)
8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
イソプロピルアルコール(1mL)中の8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.037g、0.21mmol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミン(0.072g、0.19mmol)および10−カンファースルホン酸(0.0045g、0.019mmol)をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、30分間)。1mLの炭酸水素ナトリウムおよび1mLの水をこの反応混合物に加え、これを濾過し、生成した沈殿物を最初に水で、次に1mLのイソプロピルアルコールで3回洗浄した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィ(ISCO、0−100% EtOAc)によって精製し、8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを白色粉末(59mg、60%)として得た。MP 249−251℃;LCMS:513(M+H);1H−NMR(DMSO):9.56(s,1H),9.45(s,1H),9.41(s,1H),8.61(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),3.14(t,J=4.0Hz,4H),2.62(t,J=8.0Hz,2H),2.15(t,J=8.0Hz,2H),2.07(m,2H),1.68(m,4H)。
(実施例1732)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1732a)氷浴で0℃に冷却した塩化メチレン(6mL)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノール(0.150g、0.547mmol)、2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エタノール(0.0960g、0.657mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.230g、0.876mmol)の懸濁液にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(0.202g、0.876mmol)を加えると、このとき溶液が生成した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応は完結しなかったため、等量の2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エタノール、トリフェニルホスフィン、塩化メチレン、およびジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレートを反応の開始のときと同様に加え、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、最少量のDCMに溶解させた。これをシリカゲルクロマトグラフィ(ISCO、0−30% EtOAc)によって精製し、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−{2−フルオロ−6−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−アミンを透明な油状物(98mg、44%)として得た。1H−NMR(CDCl3):8.17(s,1H),7.22(m,1H),6.93(s,1H),6.82(m,2H),4.63(s,1H),4.22(m,2H),3.98(m,1H),3.74(m,2H),3.47(m,1H),1.67(m,2H),1.55(m,2H)1.49(m,2H)。
1732b)2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(0.0435g、0.000226mol)、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−{2−フルオロ−6−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−アミン(0.091g、0.00023mol)、10−カンファースルホン酸(0.0788g、0.000339mol)、およびイソプロピルアルコール(2mL)を、10mLマイクロ波用チューブに加え、120℃で30分間マイクロ波処理した。この反応混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥し、MP−カーボネートで中和して、2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを黄色固体(11mg、10%)として得た。MP=199−201℃;LCMS:474(M+H);H NMR(CDCl3):8.07(s,1H),7.36(m,2H),7.10(m,1H),6.84(m,4H),6.64(s,1H),4.42(t,J=7.04Hz,2H),4.13(m,2H),3.87(m,2H),3.33(s,3H),2.78(t,J=6.32Hz,2H)。
(実施例1733)
2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1733a)アセトン(0.284mL、3.86mmol)を1,2−ジクロロエタン(5mL)中の2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.250g、1.29mmol)の溶液に加え、次いで四塩化チタンの1.00M 塩化メチレン溶液(1.29mL)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.36g、6.44mmol)を加え、この反応液を一晩撹拌した。この反応混合物を30mLのDCM、30mLの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ISCO 0−60% EtOAc)によって精製し、9−イソプロピル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテンを橙色固体(128mg、42%)として得た。LCMS:237;1H−NMR(DMSO):7.47(m,2H),6.91(d,1H,J=8.5Hz),4.31(m,2H),3.86(七重線,1H,J=6.5Hz),3.30(m,2H),1.92(m,2H),1.19(d,6H,J=6.5Hz)。
1733b)9−イソプロピル−2−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン(0.128g、0.000542mol)、10% パラジウム炭素(50%湿体)(0.023g)およびメタノール(0.57mL)を40psi(約276kPa)の水素雰囲気下で一晩振盪した。濾過し、濃縮して、9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾ−シクロヘプテン−2−イルアミンを褐色油状物(109mg、98%)として得た。LCMS:206。
1733c)イソプロピルアルコール(2mL)中の9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.054g、0.26mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(0.081g、0.24mmol)、および10−カンファースルホン酸(0.0663g、0.286mmol)をCEMマイクロ波中で照射し(120℃、30分間)、これをHPLCによって精製した。2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を灰色がかった白色凍結乾燥物(36mg、24%)として単離した。LCMS:509(M+H);1H−NMR(DMSO):9.20(s,1H),8.94(s,1H),8.15(s,1H),7.48(m,4H),4.34(m,5H),4.00(m,2H),3.10(m,1H),1.18(m,2H),1.11(m,6H)。
(実施例1734)
2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(2mL)中の9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミン(0.054g、0.26mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(0.075g、0.24mmol)および10−カンファースルホン酸(0.0663g、0.286mmol)をCEMマイクロ波中で照射し(120℃、30分間)、これをHPLCによって精製した。2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(トリフルオロ酢酸との複合物)を黄色凍結乾燥物(41mg、29%)として単離した。LCMS:485;1H−NMR(DMSO):9.38(s,1H),8.52(m,1H),8.16(s,1H),7.48(m,3H),7.41(m,1H),4.11(m,5H),2.72(d,3H,J=4.4Hz),1.91(m,2H),1.10(m,6H)。
(実施例1735)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド
1735a)実施例1720bと同様に、9−エチル−7−ヒドロキシメチル−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを、2−エチルアミノ−5−ニトロ−フェノールから黄色固体として50%収率で調製した。8.20(d,1H,J=9.3Hz),7.94(s,1H),7.22(d,1H,J=9.3Hz),5.43(s,1H),5.26(t,2H,J=5.2Hz),4.46(d,1H,J=12Hz),4.29(d,1H,J=12Hz),3.87(m,2H),3.82(m,4H),3.74(s,2H),1.55(t,3H,J=7.0Hz)。
65b)実施例1720c同様に、3−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オールを、9−エチル−7−ヒドロキシメチル−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オールから黒色油状物として定量的収率で調製した。
1735c)イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(107mg、0.462mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(142mg、0.420mmol)、および3−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.100g、0.420mmol)、ならびにこの混合物をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この反応混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを黄色凍結乾燥物(2mg、1%)として得た。LCMS:541.31(M+H);H NMR(CDCl3):9.33(s,1H),8.02(s,1H),7.46(d,J=5.32Hz,4H),7.33(s,1H),6.97(s,1H),6.65(d,J=7.80Hz,1H),4.05(m,4H),3.87(s,2H),3.51(s,2H),3.13(s,2H),1.12(t,J=7.04Hz,3H)。
(実施例1736)
2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
イソプロピルアルコール(3.0mL)中の10−カンファースルホン酸(107mg、0.462mmol)、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(132mg、0.420mmol)、および3−アミノ−9−エチル−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−オール(0.100g、0.420mmol)ならびにこの混合物をCEMマイクロ波中で照射した(120℃、40分間)。この反応混合物をHPLCによって精製し、凍結乾燥し、2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを黒色凍結乾燥物(2mg、1%)として得た。LCMS:517.32(M+H);H NMR(CD3CN):9.70(s,1H),8.03(s,1H),7.43(m,3H),7.10(s,1H),7.00(s,1H),6.84(d,J=8.84Hz,1H),6.66(d,J=8.60Hz,1H),4.02(q,J=6.80Hz,2H),3.87(s,1H),3.51(s,1H),3.32(m,4H),3.13(s,2H),2.81(s,5H),1.12(t,J=7.08Hz,3H)。
(実施例1741)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
1741a)THF(200mL)中の2−アミノフェネチルアルコール(4.0g、29.16mmol)の溶液に、ホスゲンの2M トルエン溶液(17mL、34mmol)を室温で加えた。この反応液を15分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル(5%→20%)を含むヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(4g、84%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.02(bs,1H),7.17(dt,1H),7.09(d,1H),6.99(dt,1H),6.90(d,1H),4.51(t,2H),3.21(t,2H)。
1741b)硫酸(15mL)中の8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(2.2g、13.5mmol)の0℃の溶液に、硝酸(0.61mL、13.5mmol、1当量)を加えた。氷浴を取り除き、この反応液を30分間撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎ込むと、2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンが沈殿し、これを濾過によって集めた。生成物を水および最少のアセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋な生成物(2.0g、71%)を得た:H NMR(300MHz,DMSO−D)δ 10.19(s,1H),8.09(d,1H),8.04(dd,1H),7.26(d,1H),4.43(t,2H),3.25(t,2H)。
1741c)2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(0.7g、3.36mmol)、炭酸カリウム(1.4g、10.1mmol、3当量)、およびヨードメタン(0.42mL、6.7mmol、2当量)の混合物をDMF(10mL)中で16時間撹拌した。この混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して2−ニトロ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.19(dd,1H),8.13(d,1H),7.28(d,1H),4.55(t,2H),3.43(s,3H),3.10(t,2H)。
1741d)エタノール(25mL)中の2−ニトロ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(0.7g)および50% ラネーニッケル(1mL)の混合物を、30psi(約207kPa)で3時間水素化した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.94(d,1H),6.60(dd,1H),6.53(d,1H),4.45(t,2H),3.67(bs,1H),3.33(s,3H),2.87(t,2H)。
1741e)IPA(5mL)中の2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(50mg、0.17mmol)、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(49mg、0.25mmol)およびカンファースルホン酸(4mg、0.02mmol)の混合物を120℃で3.5時間マイクロ波加熱した。この混合物を濃縮し、分取TLCでクロマトグラフにかけ(塩化メチレンおよび酢酸エチル(4:1))、54mgの2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(71%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.33(d,1H),7.95(s,1H),7.56(d,1H),7.43(dd,1H),7.34(d,1H),7.26(m,1H),7.1(t,1H),7.05(d,1H)。4.35(t,2H),3.3(s,3H),2.9(s,3H),2.85(t,2H);MS(m/e):453.3(M+1)。
(実施例1742)
3−フルオロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
IPA(3mL)中の2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−フルオロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドの混合物を4滴の4N HCl/ジオキサンで処理し、120℃で90分間マイクロ波加熱した。この混合物を濃縮し、セミ分取HPLCによって精製し、3−フルオロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.87(s,1H),8.08(s,1H),7.30(m,5H),6.91(d,2H),6.10(bq,1H),4.41(t,2H),3.35(s,3H),2.92(d,3H),2.81(t,2H);MS(m/e)471(M+1)。
(実施例1743)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:TFA塩のH NMR(300MHz,5% CDODを含むCDCl)δ 8.06(s,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.47(t,1H),7.28(s,1H),7.25(d,1H),6.91(d,1H),4.43(t,2H),3.37(s,3H),2.92(t,3H),2.84(t,2H);MS(m/e)487(M+1)。
(実施例1744)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,N−ジメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミドTFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.84(bs,1H),9.91(s,1H),7.90(s,1H),7.53−7.33(m,5H),6.91(d,1H),6.52(bq,1H),4.46(bs,2H),3.43(s,3H),3.08(d,3H),2.83(bt,2H),2.32(s,3H);MS(m/e)467(M+1)。
(実施例1745)
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741cと同様の手順に従って、2−ニトロ−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよびヨードエタンを、2−ニトロ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換し、これを実施例1741dと同様の手順を使用して2−アミノ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した。最終化合物2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを、実施例1742aと同様の手順を使用して得た。TFA塩:H NMR(400MHz,5%CDOD/CDCl)δ 8.35(d,1H),8.04(s,1H),7.67(d,1H),7.56(dd,1H),7.42(d,1H),7.33(m,1H),7.24(dd,1H),7.12(d,1H),4.44(t,2H),3.89(q,2H),2.99(s,3H),2.92(t,2H),1.24(t,3H);MS(m/e)466(
(実施例1746)
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した。HCl塩:H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.04(s,1H),7.41−7.30(m,3H),7.12(d,1H),7.04(s,2H),4.27(t,2H),3.66(q,2H),2.68(t,2H),2.66(s,3H),0.98(t,3H);MS(m/e)485(M+1)。
(実施例1747)
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを、3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.95(s,1H),7.6(d,1H),7.36(dd,1H),7.27(d,1H),7.18(m,2H),4.13(t,2H),3.37(s,3H),2.95(t,3H),2.92(s,3H);MS(m/e):459.3(M+1)。
(実施例1748)
{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルを、{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリルに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.65(d,1H),7.52(dd,1H),7.38(m,2H),7.22(m,2H),5.20(s,2H),4.55(t,2H),3.45(s,3H),2.98(t,2H);MS(m/e)451(M+1)。
(実施例1749)
2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1749a)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを、2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.22(s,1H),7.90−7.55(m,7H),7.30(d,2H),4.40(t,2H),3.68(s,3H),3.32(s,3H),2.88(t,2H);MS(m/e)476(M+1)。
(実施例1750)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド
1750a)DCM(30mL)中の2−アミノ−3,5−ジメチル−安息香酸(550mg)の溶液をHOBt(225mg)、EDC(1280mg)、およびCHNH(8.5mL、2N THF溶液)で処理した。この反応混合物を密封したボトルの中で16時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈し、ブラインで3回洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、573mgの2−アミノ−3,5−ジメチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9(s,1H),7.8(s,1H),6.1(bs,1H),5.3(bs,2H),2.9(d,3H),2.2(s,3H),2.1(s,3H)。
1750b)DMSO中の2−アミノ−3,5−ジメチル−ベンズアミド(573mg)、DIEA(580mL)、および2,4,5−トリクロロピリミジン(660mg)の溶液を65℃で4.5時間加熱し、DCMで希釈し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、460mgの2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.3(bs,1H),8.2(s,1H),7.3(s,1H),7.2(s,1H),6.2(bs,1H),3.0(d,3H),2.4(s,3H),2.3(s,3H)。
1750c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,5%CDODを含むCDCl)δ 8.37(s,1H),8.01(s,1H),7.36(d,1H),7.17(s,2H),7.05(dd,1H),7.02(s,1H),6.89(d,1H),6.03(bd,1H),4.38(t,2H),3.31(s,3H),2.86(d,3H),2.71(t,2H),2.34(s,3H),2.34(s,3H);MS(m/e)481(M+1)。
(実施例1751)
3−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1751a)実施例1750aと同様の手順に従って、2−アミノ−3−ブロモ−安息香酸を2−アミノ−3−ブロモ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.6(d,1H),7.4(d,1H),6.6(t,1H),6.2(bs,3H),3.1(d,3H)。
1751b)DMF中の2−アミノ−3−ブロモ−N−メチル−ベンズアミド(420mg)、2,4,5−トリクロロピリミジン(540mg)およびKCO(47mg)の混合物を85℃で一晩加熱した。この反応混合物をシリカゲルに載せ、真空中で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し50mgの3−ブロモ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.4(bs,1H),8.3(s,1H),7.8(d,1H),7.6(s,1H),7.3(t,1H),6.3(bs,1H,NH),3.0(d,3H)。
1751c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−ブロモ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、3−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,5%CDODを含むCDCl)δ 8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.74(dd,1H),7.47(t,1H),7.55(dd,1H),7.32(d,1H),7.21(m,3H),6.91(d,1H),6.10(bd,1H),4.38(t,2H),3.31(s,3H),2.78(m,5H);MS(m/e)533(M+1)。
(実施例1752)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1752a)2−アミノ−5−フルオロ−安息香酸(880mg)の溶液をTHF(20mL)に溶解させ、COCl(20mL、20%トルエン溶液)で処理した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHF(10mL)に溶解させ、CHNH(10mL、2N THF溶液)で処理し、密封したボトルの中で16時間撹拌した。この反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−アミノ−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(800mg)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.1(ddd,2H),6.7(dd,1H,),6.1(bs,1H),5.4(bs,2H),3.0(d,3H)。
1752b)実施例1751bと同様の手順に従って、2−アミノ−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.5(bs,1H),8.8(d,1H),8.3(s,1H),7.3(d,1H),6.3(d,1H),3.2(d,3H)。
1752c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.57(bs,1H),8.28(s,1H),7.70(dd,1H),7.53(m,3H),7.34(m,1H),4.59(t,2H),3.54(s,3H),3.15(t,2H),3.06(s,3H);MS(m/e)471(M+1)。
(実施例1753)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
1753a)実施例1752aと同様の手順に従って、2−アミノ−6−メチル安息香酸を2−アミノ−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換し、これを実施例1751bと同様の手順を使用して2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.35(s,1H),7.94(d,1H),7.82(t.1H),7.62(t,1H),6.27(br,1H),2.96(d,3H);MS(m/e):365.2(M+1)。
1753b)実施例1471eと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(s,1H),7.83(d,1H),7.46(t,1H),7.27(m,1H),7.17(d,1H),7.05(s,1H),6.9(d,1H),6.04(br,1H),4.38(t,2H),3.5(s,3H),2.77(t,2H),2.68(d,3H);MS(m/e):521.0(M+1)。
(実施例1754)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
1754a)実施例1752aと同様の手順に従って、2−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸を2−アミノ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換し、これを実施例1751bと同様の手順を使用して2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.8(bs,1H),9.2(s,1H,),8.4(s,1H),7.7(d,1H),6.4(bs,1H),3.2(d,3H)。
1754b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.13(s,1H),8.90(s,1H),8.13(s,1H),7.56(d,1H),7.44(dd,1H),7.28(bd,2H),7.05(d,1H),7.03(d,1H),6.26(bq,1H),4.46(t,2H),3.35(s,3H),3.04(d,3H),2.90(t,2H);MS(m/e)521(M+1)。
(実施例1755)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6,N−ジメチル−ベンズアミド
1755a)実施例1752aと同様の手順に従って、2−アミノ−6−メチル安息香酸を2−アミノ−6,N−ジメチル−ベンズアミドに変換し、これを実施例1750bと同様の手順を使用して2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−6,N−ジメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.08(s,1H),7.78(dd,1H),7.28(d,1H),7.00(d,1H),7.95(bs,1H),3.85(d,1H),2.32(s,3H);MS(m/e)311(M+1)。
1755b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−6,N−ジメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6,N−ジメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.46(bs,1H),8.18(s,1H),8.04(d,1H),7.20(d,1H),7.48−7.35(m,2H),7.15−7.10(m,2H),7.05(bs,1H),5.94(bd,1H),4.56(t,2H),3.48(s,3H),3.10(d,3H),2.98(t,2H),2.52(s,3H);MS(m/e)467(M+1)。
(実施例1756)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1756a)実施例1750aと同様の手順に従って、2−アミノ−6−フルオロ安息香酸を2−アミノ−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換し、これを実施例1751bと同様の手順に従って2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 12.25(bs,1H),8.68(d,1H),8.36(s,1H),7.60(dd,1H),7.00(dd,1H),6.98(bs,1H),3.20(d,3H);MS(m/e)315(M+1)。
1756b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.70(bs,1H),8.59(d,1H),8.24(s,1H),7.60(d,1H),7.55(dd,1H),7.44(dd,1H),7.20(d,1H),7.10(bs,1H),6.92(dd,1H),6.85(bs,1H),4.60(t,2H),3.50(s,3H),3.16(d,3H),3.04(t,2H);MS(m/e)471(M+1)。
(実施例1757)
3,4−ジクロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1757a)20mLの水の中にクロラール(4g、27mmol)および硫酸ナトリウム(35g、244mmol)を含んでいる溶液に、5mLの水の中に2,3−ジクロロアニリン(4.47g、27.6mmol)および3.5mLの濃HClを含んでいる溶液を加えた。この混合物に、10mLの水の中の6.0g(87mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この反応混合物を100℃のオイルバス中で10分間還流させた。この反応液を室温まで冷却し、5.7gのN−(2,3−ジクロロ−フェニル)−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]−アセトアミドを濾過によって黄色固体(90%)として単離した:MS(m/e):233.1(M+1)。
1757b)70℃の濃硫酸(50mL)に、5.7g(24.5mmol)のN−(2,3−ジクロロ−フェニル)−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]−アセトアミドを、反応温度が70℃に留まるように20分間かけて少しずつ加えた添加終了後、この反応混合物を80℃で1時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、4.95gの6,7−ジクロロ−1H−インドール−2,3−ジオンを褐色固体(93%)として得た:H−NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(br,1H),7.62(d,1H),7.37(d,1H)。
1757c)25mLの氷酢酸および25mLの無水酢酸中の6,7−ジクロロ−1H−インドール−2,3−ジオン(4.95g)の混合物に、85℃で酸化クロム(VI)(3.9g、39mmol)を少しずつ加えた。添加後、この混合物を90℃で30分間撹拌し、室温まで冷却した。濾過により、少量の7,8−ジクロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを得た。濾液をエバポレートして、生成物の大部分を酸化クロム(III)を含む緑色固体として得た。
1757d)粗7,8−ジクロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(12.8g)を50mLのDMFに溶解させ、メチルアミンの2M MeOH溶液35mLで処理した。この混合物を室温で16時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。塩化メチレンおよびメタノール(50:1)を用いたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによって1.0gの2−アミノ−3,4−ジクロロ−N−メチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.12(d,1H),6.71(d,1H),6.27(br,2H),6.04(br,1H),2.96(d,3H);MS(m/e):219.2(M+1)。
1757e)実施例1751bと同様の手順に従って、2−アミノ−3,4−ジクロロ−N−メチル−ベンズアミドを、3,4−ジクロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.07(s,1H),7.3(q.2H),2.74(s,3H);MS(m/e):367.1(M+1)。
1757f)実施例1741eと同様の手順に従って、3,4−ジクロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを3,4−ジクロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.38(s,1H),8.08(br,1H),7.23(m,4H),6.94(d,1H),6.23(br,1H),4.38(t,2H),3.30(s,3H),2.83(d,3H),2.82(t,2H);MS(m/e):521.3(M+1)。
(実施例1758)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1758a)水(60mL)中にNHOH.HCl(3.2g、46mmol)、無水硫酸ナトリウム(13g、93mmol)、および2.2.2−トリクロロ−1−エトキシエタノール(4.1g、21.2mmol)を含む溶液に、4M HCl(25mL)中の2−クロロ−4−フルオロアニリン(2g、0.27mmol)の溶液を加えた。この溶液を40分間還流すると、その過程で白色沈殿物が生成した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、2.01gのN−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−((E)−ヒドロキシイミノ)−アセトアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.8(bs,1H),8.4(dd,1H),7.9(s,1H),7.6(s,1H),7.2(dd,1H),7.0(ddd,1H)。
1758b)実施例1757bと同様の手順に従って、N−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−((E)−ヒドロキシイミノ)−アセトアミドを7−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(bs,1H),7.5(dd,1H),7.4(dd,1H)。
1758c)1M 水酸化ナトリウム溶液(5mL)中の7−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオン(270mg)の溶液を、30%過酸化水素(5mL)を滴下することによって処理した。1時間撹拌した後、この反応液をHClを用いてpH 1まで酸性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、200mgの2−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ−安息香酸を得た。
1758d)実施例1752aと同様の手順に従って、2−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ−安息香酸を2−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ−N−メチルベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(bs,2H),7.4(dd,1H),7.0(dd,1H),3.0(d,3H)。
1758e)実施例1751bと同様の手順に従って、2−アミノ−3−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.8(bs,1H),8.4(s,1H),7.4(d,1H),7.0(d,1H),5.4(bs,1H),3.0(d,3H)。
1758f)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを、3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.47−7.30(m,3H),7.22(s,1H),7.06(d,1H),6.45(q,1H),4.55(t,2H),3.45(s,3H),2.90(t,2H),2.85(d,3H);MS(m/e)505(M+1)。
(実施例1759)
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1759a)混合溶液(メタノール:HO/30ml:120ml)中の3−アミノ−4−メチル−2−チオフェンカルボン酸メチル(5g、29mmol)および水酸化ナトリウム(3.5g、88mmol)の溶液を50℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。水相を、6N HClを用いてpHが5に等しくなるまで酸性にした。水相を再度酢酸エチルで抽出し、溶媒相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を乾燥し、溶媒をエバポレートした後、3.85gの3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸を白色固体として84%収率で得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.05(d,1H),3.12(br,2H),2.16(s,3H);MS(m/e):157.9(M+1)。
1759b)実施例1750aと同様の手順に従って、3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸を3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.9(s,1H),5.65(br,2H),5.5(br,1H),3.03(d,3H),2.16(s,3H)。
1759c)実施例1751bと同様の手順に従って、3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.23(d,1H),7.1(d,1H),6.72(br,1H),3.15(br,1H),2.95(d,3H),2.24(s,3H);MS(m/e):317.3(M+1)。
1759d)実施例1742aと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.9(s,1H),8.18(s,1H),7.55(d,1H),7.35(s,1H),7.3(dd,1H),7.13(s,1H),7.04(d,1H),6.13(br,1H),4.53(t,2H),3.43(s,3H),3.03(d,3H),2.94(t,2H),2.22(s,3H);MS(m/e):473.2(M+1)。
(実施例1760)
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミド
1760a)実施例1759aと同様の手順に従って、3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸に変換し、これを実施例1750aと同様の手順に従って、そしてメチルアミンの代わりにプロパルギルアミンを利用して、3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(d,1H),6.7(d,1H),5.7(bs,2H),4.3(d,2H),2.3(s,1H)。
1760b)実施例1751bと同様の手順に従って、3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドを3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.6(bs,1H),8.4(d,1H),8.2(s,1H),7.4(d,1H),5.8(bs,1H),4.3(d,2H),2.3(s,1H)。
1760c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドを3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸プロパ−2−イニルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD/CDCl)δ 8.10(d,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),7.37(d,1H),7.29(d,1H),7.12(d,1H),4.46(t,2H),4.14(d,2H),3.34(s,3H),2.94(t,2H),2.30(t,1H);MS(m/e)483(M+1)。
(実施例1761)
5−tert−ブチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1761a)アルゴン下で、3−アミノ−5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボキシレート(2.13g、10mmol)をトリメチルアルミニウム(5.0mL、2.0M ヘキサン溶液)およびメチルアミン(5.0mL、2.0M THF溶液)の予め混合した(15分間)塩化メチレン(50mL)の溶液に加えた。この混合物溶液を室温で10分間撹拌し、41℃で3日間加熱した。この混合物を冷却し、希HClで慎重にクエンチし、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)によって、0.3gの3−アミノ−5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを14%収率で得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.44(s,1H),5.6(br,2H),5.4(br,1H),3.02(d,3H),1.44(s,9H);MS(m/e):212.9(M+1)。
1761b)実施例1751bと同様の手順に従って、3−アミノ−5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換し、これを実施例1741eと同様の手順に従って5−tert−ブチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.46(s,1H),8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.68(d,1H),7.4(s,1H),7.23(d,1H),6.95(s,1H),5.72(br,1H),4.6(t,2H),3.47(s,3H),3.1(d,3H),3.07(t,2H),1.43(s,9H);MS(m/e):515.3(M+1)。
(実施例1762)
3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
1762a)3−アミノ−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1.25g、5.06mmol)、炭酸カリウム(0.7g、5.06mmol)およびトリクロロピリミジン(2.78g、15.2mmol)の溶液をDMF(10mL)中で50℃16時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィ(ヘキサンおよび酢酸エチル(9:1))によって、39mgの3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを2%収率で得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.58(s,1H),7.5(m,5H),3.82(s,3H),2.37(s,3H);MS(m/e):393.9(M+1)。
1762b)実施例1741eと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.67(s,1H),7.53(m,5H),7.37(s,1H),7.32(br,1H),7.22(d,1H),4.63(t,2H),3.75(s,3H),3.48(s,3H),3.1(t,2H),2.35(s,3H);MS(m/e):549.9(M+1)。
(実施例1763)
(R)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド
1763a)DMF(3mL)中の(R)−2−アミノ−3−メチル−ブチルアミド(50mg)、2,4,5−トリクロロピリミジン(67mg)およびKCO(116mg)の混合物を室温で5時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、60mgの(R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)8.2(s,1H),6.2(bs,1H),5.8(bs,1H),5.6(bs,1H),4.6(dd,1H),2.4(m,1H),1.2(d,6H)。MS(m/e)263(M+1)。
1763b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドを(R)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.06(s,1H),7.50(dd,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),4.51(m,3H),3.40(s,3H),3.08(t,2H),2.32(m,1H),1.06(d,3H),1.04(d,3H);MS(m/e)419(M+1)。
(実施例1764)
(S)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド
1764a)実施例1763aと同様の手順に従って、(S)−2−アミノ−3−メチル−ブチルアミド(50mg)および2,4,5−トリクロロピリミジンを(S)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)8.2(s,1H,),6.2(bs,1H),5.8(bs,1H),5.6(bs,1H),4.6(dd,1H),2.4(m,1H),1.2(d,6H)。
1764b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(S)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドを(S)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド、HCl塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.10(s,1H),7.51(dd,1H),7.39(m,2H),4.52(m,3H),3.41(s,3H),3.11(t,2H),2.32(m,1H),1.08(d,3H),1.02(d,3H);MS(m/e)419(M+1)。
(実施例1765)
2−{[5−フルオロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド
1765a)THF(100mL)中のN−メチルイサト酸無水物(5g、28mmol)の溶液をメチルアミン(THF溶液、2.0M、60mL)で処理した。この混合物を18時間撹拌し、溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)との間で分配した。有機層をブライン(30ml)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N−メチル−2−メチルアミノ−ベンズアミド(5g、30mmol)を得た:H NMR(300MHz,CDCl):δ 7.3(m,2H),6.67(d,1H),6.58(t,1H),2.96(d,3H),2.86(d,3H);MS(m/e)165(M+1)。
1765b)5−フルオロ−2,6−ジクロロピリミジン(1.0g、6mmol、2.0当量)、N−メチル−2−メチルアミノ−ベンズアミド(0.5g、3mmol)、および炭酸カリウム(0.85g、6mmol、2.0当量)の混合物をDMF(100mL)で24時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、DCM/MeOH(9.5/0.5)を用いて残渣をシリカゲルで精製し2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−メチル−ベンズアミド(230mg、26%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.93(dd,1H),7.73(dd,1H),7.6(m,3H),3.09(s,3H),2.97(s,3H)。
1765c)実施例1741eと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−メチル−ベンズアミドを2−{[5−フルオロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.77(d,1H),7.6−7.5(m,4H),7.4(m,2H),7.13(d,1H),4.46(t,2H),3.50(s,3H),3.35(s,3H),2.95(t,2H),2.75(s,3H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −158.7;MS(m/e)451(M+1)。
(実施例1766)
2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1766a)実施例1763aと同様の手順に従って、2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)8.7(d,1H,),8.3(s,1H),8.0(m,2H),7.6−7.3(m,3H),6.6(t,1H)。
1766b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.28(s,1H),8.45(dd,1H),8.05(s,1H),7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.43−7.30(m,3H),7.20(m,1H),7.06(d,1H),6.95(s,1H),6.51(dd,1H),4.48(t,2H),3.38(s,3H),2.91(t,2H);MS(m/e)462(M+1)。
(実施例1767)
2−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1767a)実施例1741dと同様の手順に従って、3−(2−ニトロフェニル)ピラゾールを2−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニルアミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.6(br,2H),7.5(d,1H),7.1(t,1H),6.73(m,2H),5.18(br,2H)。
1767b)実施例1763aと同様の手順に従って、2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(0.4g、2.51mmol)を(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミンに39%収率で変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.62(s,2H),7.57(d.1H),7.15(t,1H),6.92(s,1H),6.76(t,2H),5.78(br,1H);MS(m/e):306.2(M+1)。
1767c)実施例1742aと同様の手順に従って、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミンおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを2−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.47(d,1H),8.45(s,1H),7.5(m,4H),7.1(m,2H),6.87(s,1H),6.75(t,1H),4.48(m,2H),3.35(s,3H),2.96(m,2H);MS(m/e):462.4(M+1)。
(実施例1768)
2−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1768a)実施例1763aと同様の手順に従って、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,2−ジフルオロ−ベンゾl(1,3)ジオキソール−4−イル)−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)8.3(s,1H,),7.8(d,1H),7.2(bs,1H),7.1(t,1H),6.9(d,1H)。
1768b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−アミンを2−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.11(s,1H),7.71(dd,1H),7.42(d,1H),7.34(dd,1H),7.06−6.98(m,4H),6.88(dd,1H),4.45(t,2H),3.36(s,3H),2.87(t,2H);MS(m/e)476(M+1)。
(実施例1769)
2−[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1769a)実施例1763aと同様の手順に従って、1H−インダゾール−4−イルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1H−インダゾール−4−イル)−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)8.3(s,1H,),7.8(d,1H),7.2(bs,1H),7.1(t,1H),6.9(d,1H)。
1769b)実施例1741eと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(1H−インダゾール−4−イル)−アミンを2−[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.91(s,1H),8.04(d,1H),8.00(s,1H),7.54(d,1H),7.42(m,2H),7.29(d,1H),7.21(s,1H),6.87(d,1H),4.33(t,2H),3.32(s,3H),2.66(t,2H);MS(m/e)436(M+1)。
(実施例1770)
5−クロロ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1770a)塩化メチレン(4mL)中の3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(0.105g、0.33mmol)の氷冷した溶液を塩化スルフリル(33μL)で処理した。この混合物を16時間撹拌し、濃縮した。分取TLCプレートでのクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(50:25:1))によって5−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(10.4mg、9%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.9(s,1H),8.33(s,1H),5.82(br,1H),3.05(d,3H),2.22(s,3H);MS(m/e):351.1(M+1)。
1770b)実施例1741eと同様の手順に従って、5−クロロ−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを5−クロロ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.77(s,1H),8.07(br,1H),7.37(d,1H),7.2(dd,1H),7.15(br,1H),7.0(d,1H),5.85(q,1H),4.43(t,2H),3.33(s,3H),2.92(d,3H),2.85(t,2H),2.0(s,3H);MS(m/e):507.2(M+1)。
(実施例1771)
5−ブロモ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1771a)1:1 DCM:AcOH中の3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(0.22g、0.7mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.37g、2.1mmol)を加えた。この混合物を16時間撹拌した。エバポレート、および3:1 塩化メチレン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって、85mgの5−ブロモ−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(31%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.16(s,1H),6.45(br,1H),2.83(d,3H),2.04(s,3H);MS(m/e):395.1(M+1)。
1771b)実施例1741eと同様の手順に従って、5−ブロモ−3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドおよび2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを5−ブロモ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.84(s,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.45(d,1H),7.32(dd,1H),7.09(d,1H),6.08(q,1H),4.55(t,2H),3.43(s,3H),3.0(d,3H),2.94(t,2H),2.12(s,3H);MS(m/e):553.1(M+1)。
(実施例1772)
5−メチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
1772a)1,4−ジオキサン(2mL)中の5−ブロモ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(50mg、0.09mmol)、メチルボロン酸(16.4mg、0.27mmol)、2M リン酸カリウム水溶液(2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、0.004mmol)の溶液を100℃で24時間加熱した。この混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。分取TLC(塩化メチレンおよびメタノール(40:1))を用いたクロマトグラフィ、次いでセミ分取HPLCによって5−メチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド(2mg、5%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(s,1H),7.44(d,1H),7.33(d,1H),7.0(d,1H),6.53(q,1H),4.48(t,2H),3.38(s,3H),2.94(d,3H),2.83(t,2H),2.43(s,3H),1.95(s,3H);MS(m/e):487.3(M+1)。
(実施例1773)
2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
1773a)トルエン(60mL)中の2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(10g、56.5mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(12.3g、56.5mmol)の溶液を100℃で2時間加熱した。溶媒をエバポレートし、14.3gの(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(91%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.17(d,1H),7.23(m,2H),7.0(t,1H),6.75(br,1H),1.52(s,9H)。
1773b)100mLの無水THF中の(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(14.3g、52mmol)の溶液を−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウムの1.7M ペンタン溶液(61mL、103mmol)を滴下して処理した。−78℃で2時間撹拌した後、CO気体をこの混合物に10分間吹き込んだ。この反応液を室温まで加温し、100mlの水でクエンチした。水相を分離し、エーテルで抽出した。水相を6N HClを用いてpH 1まで酸性にし、再度エーテルで抽出した。酸性抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、0.8gの2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸(5%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.68(br,1H),7.92(s,1H),7.9(d,1H),7.45(d,1H),7.22(t,1H),1.47(s,9H);MS(m/e):322.0(M+1)。
1773c)30% v/v TFA/塩化メチレン(50mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸(0.8g、2.5mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、2−アミノ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸(0.39g、71%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.88(d,1H),7.34(d,1H),6.63(t,1H),6.04(br,2H)。
1773d)実施例1752aと同様の手順に従って、2−アミノ−3−トリフルオロメトキシ−安息香酸を2−アミノ−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(t,2H),6.58(t,1H),6.09(br,1H),5.77(br,2H),2.96(d3H);MS(m/e):235.2(M+1)。
1773e)実施例1751bと同様の手順に従って、2−アミノ−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.82(d,1H),8.2(s,1H),7.43(m.2H),7.3(t,1H),6.35(br,1H),2.93(d,3H)。
1773f)実施例1741eと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.23(br,1H),8.07(s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.3(m,3H),7.06(s,1H),6.93(d,1H),6.24(br,1H),4.39(t,2H),3.5(s,3H),2.83(d,3H),2.81(t,2H);MS(m/e):537.4(M+1)。
(実施例1774)
2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド
1774a)実施例1750aと同様の手順に従って、2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸を2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(s,1H),6.4(bs,1H),3.0(d,3H)。
1774b)HSO(20mL、95−98%)中の2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(475mg)の氷冷した混合物を発煙HNO(25mL)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、氷の上にゆっくり注ぎ込み、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮によって2,5−ジクロロ−4−ニトロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(565mg)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.0(bs,1H),3.0(d,3H)。
1774c)エタノール中の2,5−ジクロロ−4−ニトロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(565mg)およびラネーニッケル(50mg)の混合物を1気圧の水素の下で5時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、510mgの4−アミノ−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 3.8−3.6(bs,3H),3.0(d,3H)。
1774d)実施例1751bと同様の手順に従って、4−アミノ−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(224mg)を2,5−ジクロロ−4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.6(bs,1H),8.2(s,1H,),6.3(bs,1H),3.0(d,3H)。
1774e)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2,5−ジクロロ−4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドを2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.53(d,1H),7.44(dd,1H),7.14(s,1H),7.10(d,1H),6.29(bq,1H),4.59(t,2H),3.47(s,3H),3.03(t,2H),3.02(d,3H);MS(m/e)527(M+1)。
(実施例1775)
4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミド
1775a)実施例1750aと同様の手順に従って、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸を5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.8(bs,1H),6.5(s,1H),3.1(d,3H),2.6(s,3H)。
1775d)実施例1774bおよび1774cと同様の2ステップの順序に従って、5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドを4−アミノ−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドに変換し、これを実施例1751bと同様の手順に従って4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.3(s,1H),5.8(bs,1H),3.4(s,3H),2.4(s,3H)。
1775e)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドを4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.00(s,1H),7.39(d,1H),7.20(dd,1H),6.99(d,2H),4.46(t,2H),3.42(s,1H),3.38(bs,1H),3.32(s,3H),2.94(d,3H),2.81(t,2H),2.32(s,3H);MS(m/e)458(M+1)。
(実施例1776)
5−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミド
1776a)−78℃のカリウム tert−ブトキシド(157ml、1.0M THF溶液)および無水DMF(40ml)の溶液に、無水塩化メチレン(3.5mL)および無水DMF(25mL)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール(5.0g、39mmol)の混合物を滴下した。この反応液を−78℃で30分間撹拌し、メタノール(40mL)中の酢酸(20mL)を慎重に加えることによってクエンチした。生成した混合物を室温まで加温し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1→2:1)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって、1.47gの4−ジクロロメチル−1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール(18%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.88(s,1H),6.85(s,1H),4.23(s,3H);MS(m/e):210.2(M+1)。
1776b)エタノール(15mL)および水(4mL)中の硝酸銀(4.7g、27.4mmol)の熱溶液を、50℃でエタノール(50mL)中の4−ジクロロメチル−1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール(1.44g、6.85mmol)の撹拌溶液に加えた。この混合物を還流状態で1時間激しく撹拌し、室温まで冷却し、水(14mL)で希釈した。水層をクロロホルムで抽出し、セライトの層を通して濾過した。濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(6:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.42g、41%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.93(s,1H),8.08(s,1H),4.36(s,3H)。
1776c)メタノール(5mL)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.42g、2.8mmol)の溶液を酸化銀(I)(1.29g、5.6mmol)で処理し、次いで5mLのメタノール中の5N 水酸化カリウム(1.5mL)で処理し、16時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、濃HCl(8mL)および酢酸エチルでクエンチした。この混合物をセライトの層を通して濾過し、濃縮し、粗1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を得た:H NMR(300MHz、CDCl)δ 8.05(s,1H),4.22(s,3H)。
1776d)実施例1750aと同様の手順に従って、1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.03(s,1H),7.48(br,1H),4.2(s,3H),2.97(d,3H);MS(m/e):185.2(M+1)。
1776e)実施例1741dと同様の手順に従って、1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドを5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.5(s,1H),6.48(br,1H),3.66(s,3H),2.94(d,3H);MS(m/e):155.3(M+1)。
1776f)実施例1751bと同様の手順に従って、5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドを5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドに変換し、これを実施例1741eと同様の手順に従って5−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.37(s,1H),8.08(s,1H),7.38(d,2H),7.3(s,1H),4.58(t,2H),3.85(s,3H),3.45(s,3H),3.03(t,2H),2.93(s,3H);MS(m/e):457.4(M+1)。
(実施例1777)
2−{5−クロロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1777a)DMSO(15mL)中の2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミン(800mg)の溶液を2,4,5−トリクロロピリミジン(1.1g)およびDIEA(1.8mL)で16時間処理した。この混合物をDCM(50mL)で希釈し、ブラインで3回洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって、1.0gの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.48(d,1H),8.28(bs,1H),8.19(s,1H),7.06(m,2H),6.95(d,1H),4.20(t,2H),3.75(t,2H),3.42(s,3H);MS(m/e)314(M+1)。
1777b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.38(d,1H),81.8(s,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),7.28−7.00(m,3H),7.10(t,1H),4.58(t,2H),4.38(dd,2H),3.88(dd,2H),3.55(s,3H),3.45(s,3H),3.05(t,2H);MS(m/e)469(M+1)。
(実施例1778)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1778a)DMF(20mL)中の1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.0g)、2−メトキシエタノール(480mg)、およびCsCO(3.6g)の溶液を60℃で16時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し675mgの1−フルオロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.4(dd,1H),6.8(m,2H),4.2(t,2H),3.7(t,2H),3.4(s,3H)。
1778b)エタノール中の1−フルオロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−2−ニトロ−ベンゼン(675mg)およびPd/C(10%、30mg)の混合物を50psi(約345kPa)の水素の下で4時間振盪した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、580mgの2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.8−6.7(m3H),4.2(t,2H),3.9(bs,2H),3.8(t,2H),3.5(s,3H)。
1778c)NMP中の2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミン(580mg)、2,4,5−トリクロロピリミジン(182mg、1.1当量)およびKCO(250mg、2当量)の混合物を50℃で15時間撹拌し、75℃でさらに6時間撹拌した。この混合物を濾過し、シリカゲルに載せ、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、290mgの(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−(2−メトキシ)−フェニル)−アミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.3(s,1H),7.3(dd,1H),7.1(bs,1H),7.0−6.9(m,2H),4.3(t,2H),3.8(t,2H),3.5(s,3H)。
1778d)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.19(bs,1H),7.40(q,1H),7.31(d,1H),7.23(dd,1H),7.05(d,1H),6.99(d,1H),6.93(t,1H),4.37(t,2H),4.11(t,2H),3.63(t,2H),3.32(s,3H),3.31(s,3H),2.77(t,2H);MS(m/e)488(M+1)。
(実施例1779)
2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1779a)実施例1778aと同様の手順に従って、1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼンおよびプロパルギルアルコールを1−フルオロ−2−ニトロ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンゼンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.5(dd,1H),7.2(d,1H),7.0(t,1H),4.9(s,2H),2.7(s,1H)。
1779b)EtOAc(50mL)中の1−フルオロ−2−ニトロ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンゼン(460mg)の溶液に、撹拌しながら塩化スズ(II)二水和物を加えた。6時間後、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、150mgの2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.9−6.7(m,3H),4.8(s,2H),4.0(bs,2H),2.6(s,1H)。
1779c)実施例1751bと同様の手順に従って、2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニル)−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(s,1H),7.3(dd,1H),6.9(m,2H),6.8(bs,1H),4.8(s,2H),2.6(s,1H)。
1779d)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニル)−アミンを2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.99(s,1H),7.41(d,1H),7.35(q,1H),7.22(dd,1H),7.07(d,1H),6.96(d,1H),6.92(t,1H),4.75(d,2H),4.36(t,2H),3.31(s,3H),2.86(t,1H),2.72(t,2H);MS(m/e)468(M+1)。
(実施例1780)
2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1780a)実施例1778aと同様の手順に従って、1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼンおよびアリルアルコールを1−アリルオキシ−3−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.5(dd,1H),6.9(m,2H),6.1(m,1H),5.6−5.4(dd,2H),4.8(d,2H)。
1780b)実施例1779bと同様の手順に従って、1−アリルオキシ−3−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼンを2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.7−7.5(m,3H),6.0(m,1H),5.4−5.2(dd,2H),4.5(d,2H)。
1780c)実施例1751bと同様の手順に従って、2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミンを(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニル)−2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.3(s,1H),7.3(dd,1H),6.9(m,2H),6.1−6.0(m,1H),5.5−5.3(dd,2H),4.7(d,2H)。
1780d)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニル)−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミンを2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.14(s,1H),7.48(d,1H),7.37(d,1H),7.30(m,2H),7.02(d,1H),6.93(d,1H),6.87(d,1H),6.76(s,1H),6.09(m,1H),5.45(d,1H),5.33(d,1H),4.65(m,2H),4.51(t,1H),3.43(s,1H),2.88(t,2H);MS(m/e)470(M+1)。
(実施例1781)
2−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1781a)実施例1778aと同様の手順に従って、1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼンおよび(2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを(2−(3−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.5(dd,1H),6.9(m,2H),5.1(bs,1H),4.2(dd,2H),3.6(d,2H),1.5(s,9H)。
1781b)THF(100mL)中の1(2−(3−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(300mg)の溶液を、Na(1.1g)の水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で処理した。30分間撹拌した後、EtOAc(250mL)およびブライン(250mL)を加え、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、260mgの(2−(2−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.7−6.5(m,3H),5.0(bs,1H),4.0(t,2H),3.7(bs,1H),2.5(td,2H),1.5(s,9H)。
1781c)実施例1751bと同様の手順に従って、(2−(2−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを{2−[2−(2,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.3(s,1H),7.4−7.3(dd,1H),7.0−6.8(m,2H),4.9(bs,1H)4.2(t,2H),3.5(td,2H),1.5(s,9H)。
1781d)実施例1742aと同様の手順に従って(付随するBoc基の喪失を伴う)、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび{2−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを2−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.33(s,1H),7.60(q,1H),7.42(s,1H),7.40(dd,1H),7.22(d,1H),7.20(d,1H),7.18(t,1H),4.51(t,2H),4.43(t,2H),3.45(m,2H),3.44(s,3H),2.95(t,2H);MS(m/e)473(M+1)。
(実施例1782)
N−(2−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−エチル)−アセトアミド
1782a)2−(2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ)−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(120mg)の混合物をTFA/DCM(1:1、20mL)中で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DCM(10mL)中の酢酸(200mg)、EDC(400mg)、およびHOBt(100mg)で16時間処理した。この反応液をDCM(30mL)で希釈し、ブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、49mgのN−(2−(2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシl)−エチル)−アセトアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(s,1H),7.2(dd,1H),6.8(m,2H),4.2(t,2H),3.5(td,2H),1.9(s,3H)。
1782b)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよびN−{2−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−エチル}−アセトアミドをN−(2−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−エチル)−アセトアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.18(s,1H),7.44(q,1H),7.28(d,1H),7.24(dd,1H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.93(t,1H),4.37(t,2H),4.06(t,2H),3.46(t,2H),3.32(s,3H),2.80(t,2H),1.86(s,3H);MS(m/e)515(M+1)。
(実施例1783)
2−{5−クロロ−4−[2−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1783a)DMF(20mL)中の2−ニトロ−安息香酸ヒドラジド(3g)の混合物にイソシアナート−エタン(1.3g)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮し、4gの4−エチル−1−(2−ニトロベンゾイル)−セミカルバジドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(dd,1H),7.8(s,3H),6.4(bs,1H),3.3(q,2H),1.2(t,3H)。
1783b)DCM(30mL)中の4−エチル−1−(2−ニトロベンゾイル)セミカルバジド(4g)の混合物をトリエチルアミン(12mL)、PTS−Cl(4.8g)およびDMAP(100mg)で処理した。この反応混合物を4時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2.3gのエチル−(5−(2−ニトロ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−アミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(dd,1H),8.0(d,1H),7.8(m,2H),4.9(bs,1H),3.6(q,2H),1.4(t,3H)。
1783c)DCM(30mL)中のエチル−(5−(2−ニトロ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−アミン(3.5g)の溶液をトリエチルアミン(6mL)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(9g)で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、ブラインで3回洗浄した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し(ヘキサン:EtOAc:MeOH、75:22:3)、5.5gの(5−(2−ニトロ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得た。
1783d)実施例1778bと同様の手順に従って、エチル−(5−(2−ニトロ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを(5−(2−アミノ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.7(dd,1H),7.3(t,1H),6.9(d,1H),6.8(t,1H),4.0(q,2H),1.6(s,9H),1.4(t,3H)。
1783e)実施例1751bと同様の手順に従って、(5−(2−アミノ−フェニル)−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イル)−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを[5−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.0(d,1H),8.4(s,1H),8.0(d,1H),7.7(t,1H),7.4(t,1H),4.1(q,2H),1.6(s,9H),1.4(t,3H)。
1783f)実施例1742aと同様の手順に従って(付随するBoc基の喪失を伴う)、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび[5−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル}−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを2−{5−クロロ−4−[2−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD/CDCl)δ 8.48(bs,1H),8.37(s,1H),8.07(d,1H),7.70−7.42(m,5H),4.57(t,2H),3.56(q,2H),3.53(s,3H),3.11(t,2H),1.45(t,3H);MS(m/e)507(M+1)。
(実施例1784)
2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1784a)THF(35mL)中の1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(3.5g)の混合物をN−ヒドロキシ−アセトアミジン(1.7g)、およびDIEA(8mL)で処理した。この反応混合物を180℃で5分間マイクロ波加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2.6gの2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.0(d,1H),7.4(t,1H),6.9(m,2H),6.0(bs,2H),2.6(s,3H)。
1784b)実施例1751bと同様の手順に従って、2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.0(d,1H),8.3(s,1H),8.1(t,1H),7.6(m,2H),2.5(s,3H)。
1784c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD/CDCl)δ 8.75(d,1H),8.23(dd,1H),8.20(bs,1H),7.59−7.50(m,3H),7.36(s,1H),7.20(d,1H),4.54(t,2H),3.47(s,3H),3.01(t,2H),2.59(s,3H);MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1785)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1785a)DCM(20mL)中の2−アミノ−3−フルオロ−安息香酸(2.3g)にクロロギ酸トリクロロメチル(3.0g)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応液を濃縮し、8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(2.5g)を得た。
1785b)実施例1784aと同様の手順に従って、8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンへ、2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミンへ変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.8(d,1H),7.2(dd,1H),6.9(td,1H),6.0(bs,2H),2.6(s,3H)。
1785c)実施例1751bと同様の手順に従って、2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.3(s,1H),8.0(td,1H),7.5(m,2H),2.5(s,3H)。
1785d)実施例1741eと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.09(s,1H),8.00(dd,1H),7.57−7.53(m,2H),7.32(d,1H),7.27(dd,1H),6.99(d,1H),4.39(t,2H),3.32(s,3H),2.78(t,2H),2.40(s,3H);MS(m/e)496(M+1)。
(実施例1786)
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1786a)オルト酢酸トリエチル(20mL)中の2−ニトロ−安息香酸ヒドラジド(4.0g、22.0mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(0.04g、0.21mmol)の混合物を22時間還流させた。室温まで冷却した後、沈殿物を集め、エタノールで洗浄して、4.4gの緑がかった黄色固体を得た。この中間体(2g)をオキシ塩化リン(15mL)中で3時間還流させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチルを含むジクロロメタン)により精製して、1.4gの2−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.04(bs,2H),7.77(bs,2H),2.70(bs,3H)。
1786b)メタノール(5mL)および酢酸エチル(25mL)中の2−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール(0.73g)および50% ラネーニッケル(1mL)の混合物を、50psi(約345kPa)の水素の下で3時間振盪した。セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、0.62gの2−メチル−5−(2−アミノ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾールを得た:H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.71(dd,1H),7.26(dd,1H),6.76(m,2H),5.81(bs,2H),2.61(s,3H)。
1786c)実施例1751bと同様の手順に従って、2−メチル−5−(2−アミノ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾールを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミンに変換した:MS(m/e)322(M+1)。
1786d)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.40(bs,1H),8.23(s,1H),8.07(dd,1H),7.54(t,1H),7.46(t,1H),7.36(m,2H),4.44(t,2H),3.4.(s,3H),2.97(t,2H),2.64(s,3H);MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1787)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1787a)DCM(30mL)中の8−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(800mg)に、N−アミノアセトアミジン(490mg)およびトリエチルアミン(1.9mL)を加えた。この反応混合物を室温で1時間、そして45℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、PTS−Cl(1.67g)、TEA(1.3mL)、およびDMAP(100mg)で処理した。この反応混合物を室温で30分間、そして45℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、490mgの2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.6(d,1H),7.2(t,1H),6.8(td,1H),6.0(bs,2H),2.7(s,3H)。
1787b)実施例1751bと同様の手順に従って、2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミンを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.5(bs,1H),8.4(s,1H),7.8(td,1H),7.5(m,2H),2.7(s,3H)。
1787c)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.21(bs,1H),7.93(d,1H),7.70−7.50(m,2H),7.22(s,1H),7.21(dd,1H),7.08(d,1H),4.39(t,2H),3.33(s,3H),2.82(t,2H),2.57(s,3H);MS(m/e)496(M+1)。
(実施例1788)
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1788a)エタノール(30mL)中のN−アミノアセトアミジン(2.7g)の溶液にナトリウムメトキシド溶液(0.5M、58mL)を加え、生成した乳濁状のスラリーを30分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を2−ニトロ−安息香酸ヒドラジド(4.0g)で3時間処理した。この混合物を室温で真空中で濃縮し、生成した残渣を氷冷した無水エタノールで洗浄した。沈殿物を真空中50℃で乾燥し、4.3gの2−ニトロ−安息香酸 N’−(1−イミノ−エチル)−ヒドラジドを得た。
1788b)キシレン(50mL)中の2−ニトロ−安息香酸 N’−(1−イミノ−エチル)−ヒドラジド(4.3g)の懸濁液を、ディーン−スタークトラップを取り付けたフラスコ中で還流させた。45分間加熱した後、この反応懸濁液は溶液になり、トラップにはすぐに水が凝縮した。この溶液を−5℃に冷却し、30分撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって集め、氷冷したキシレンで2回洗浄し、真空中で乾燥し、3.6gの3−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾールを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9−7.5(m,4H),2.5(s,3H)。
1788c)実施例1783cと同様の手順に従って、3−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾールを3−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9−7.5(m 4H),2.7(s,3H),1.6(s,9H)。
1788d)実施例1778bと同様の手順に従って、3−メチル−5−(2−ニトロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルを3−(2−アミノ−フェニル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(d,1H),7.3(t,1H),6.9−6.8(m,2H),5.7(bs,2H),2.9(s,3H),1.8(s,9H)。
1788e)実施例1750bと同様の手順に従って、3−(2−アミノ−フェニル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルを3−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.40(bs,1H),8.85(d,1H),8.40(d,1H),8.35(s,1H),7.62(t,1H),7.32(t,1H),2.94(s,3H),1.62(s,9H)。
1788f)実施例1742aと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニル]−アミンを2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD/CDCl)δ 8.65(bd,1H),8.18(bs,1H),8.10(s,1H),7.61(d,1H),7.51(dd,1H),7.38(m,1H),7.21(t,1H),7.14(d,1H),4.53(t,2H),3.43(s,3H),2.97(t,2H),2.58(s,3H);MS(m/e)477(M+1)。
(実施例1789)
2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1789a)アセトニトリル(20mL)中の2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド(108mg)および塩化金(III)(20mg)の懸濁液を16時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチレン−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(80mg)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.10(bs,1H),8.20(s,1H),7.84(dd,1H),7.46−7.34(m,4H),7.14(bs,1H),7.06(d,1H),4.96(dd,1H),4.82(t,1H),4.56−4.50(m,2H),3.45(s,3H),2.92(t,1H)。
1789b)アセトニトリル(10mL)中の2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチレン−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン(80mg)の溶液に4N HCl/ジオキサン(0.3mL)を加えた。この混合物を16時間撹拌し、濃縮し、エチルエーテルで粉末にし、66mgの2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンをHCl塩として得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.22(s,1H),7.94(d,1H),7.58(dd,1H),7.42(t,1H),7.22−7.10(m,3H),7.95(s,1H),4.40(t,2H),3.35(s,3H),2.85(t,2H),2.40(s,3H);MS(m/e)495(M+1)。
(実施例1790)
2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1790a)実施例1789aと同様の手順に従って、3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミドを、2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチレン−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.38(bs,1H),8.10(bs,2H),7.62−7.20(m,4H),4.95(dd,1H),4.8(t,2H),4.55(m,3H),3.50(s,3H),3.10(t,2H)。
1790b)実施例1789bと同様の手順に従って、2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチレン−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンを2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.20(s,1H),7.98(d,1H),7.5(m,2H),7.32−7.20(m,2H),6.95(s,1H),4.56(t,2H),3.48(s,3H),3.05(t,2H),2.46(s,3H);MS(m/e)483(M+1)。
(実施例1791)
2−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
1791a)実施例1783cと同様の手順に従って、メチル−(2−ニトロ−ベンジル)−アミンをメチル−(2−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl):δ 8.07(d,1H),7.64(t,1H),7.44(t,1H),7.36(d,1H),4.80(s,2H),2.95(s,3H),1.40(s,9H)。
1791b)メタノール(150mL)中のメチル−(2−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g、7.5mmol)および10% Pd−C(100mg)の混合物を、水素雰囲気下で12時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒をエバポレートし、メチル−(2−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.58g、6.8mmol、91%)を得た。
1791c)実施例1751bと同様の手順に従って、メチル−(2−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl):δ 8.17(s,1H),7.79(d,1H),7.3(m,3H),4.38(s,2H),2.95(s,3H),1.42(s,9H)。
1791d)実施例1773cと同様の手順に従って、[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メチルアミノメチル−フェニル)−アミンに変換し、これを実施例1741eと同様の手順に従って、TFA塩としての2−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換した。TFA塩:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.16(s,1H),7.5(m,4H),7.22(d,1H),7.16(dd,1H),7.02(d,1H),4.34(t,2H),4.17(s,2H),3.3(s,3H),2.75(t,2H),2.61(s,3H);MS(m/e)439(M+1)。
(実施例1792)
N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−N−メチル−アセトアミド
1792a)THF(25mL)中の(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メチルアミノメチル−フェニル)−アミンの溶液を無水酢酸(60mg、0.59mmol、1.2当量)およびピリジン(50mg、0.63mmol、1.3当量)で25℃で2時間処理した。溶媒をエバポレートし、残渣をセミ分取HPLCによって精製し、N−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジル]−N−メチル−アセトアミド(40mg、0.12mmol、24%)を得た。H NMR(300MHz,CDCl):δ 8.22(s,1H),7.73(d,1H),7.3(m,3H),4.48(s,2H),3.24(s,3H),2.12(s,3H);MS(m/e)325(M+1)。
1792b)実施例1741eと同様の手順に従って、2−アミノ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよびN−[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジル]−N−メチル−アセトアミドをN−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−N−メチル−アセトアミドに変換した。TFA塩:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.10(s,1H),7.5(m,4H),7.28(d,1H),7.1(m,2H),4.56(s,2H),4.34(t,2H),3.3(s,3H),2.89(s,3H),2.71(t,2H),2.05(s,3H);MS(m/e)481(M+1)。
(実施例1793)
N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド
実施例1783cと同様の手順に従って、2−ニトロ−ベンジルアミンを2−ニトロ−ベンジル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換し、これを実施例1791bと同様の手順に従って、2−アミノ−ベンジル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した。実施例1751bと同様の手順に従って、2−アミノ−ベンジル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換し、これを実施例1773cと同様の手順に従って、N−(2−(アミノメチル)フェニル)−2,5−ジクロロピリミジン−4−アミンに変換した。実施例1792aと同様の手順に従って、N−(2−(アミノメチル)フェニル)−2,5−ジクロロピリミジン−4−アミンをN−(2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)ベンジル)アセトアミドに変換し、これを実施例1741eと同様の手順に従ってN−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミドに変換した。TFA塩:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.12(s,1H),7.4(m,4H),7.32(d,1H),7.20(dd,1H),7.10(d,1H),4.3(m,4H),3.3(s,3H),2.76(t,2H),1.89(s,3H);MS(m/e)467(M+1)。
(実施例1794)
2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
1794a)65℃で、?−テトラロン(5g、34.2mmol)をトリクロロ酢酸(56g、0.34mol)に溶解させた。アジ化ナトリウム(3.3g、50mmol、1.5当量)を少しずつ加えた。この混合物を9時間撹拌し、水(400mL)を加えた。この混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗混合物をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶し、1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン(4g):H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(m,4H),4.37(d,1H),3.1(m,2H),2.8(m,2H)、および1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(1.5g):H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(m,4H),3.84(s,2H),3.6(m,2H),3.12(t,2H)を得た。
1794b)0℃で、1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1g、6.2mmol)を発煙硝酸(3mL)に加え、この混合物を1時間のあいだ2 5℃までゆっくり加温した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷の上へ注ぎ込んだ。この混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗混合物をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶し、8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン(0.2g)を得た。H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.12(dd,1H),8.03(d,1H),7.37(d,1H),4.47(d,2H),3.2(m,2H),2.8(m,2H)。
1794c)実施例1791bと同様の手順に従って、8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.0(d,1H),6.8(m,1H),6.6(m,1H),4.27(s,2H),3.0(m,2H),2.7(m,2H);MS(m/e)177(M+1)。
1794d)実施例1742aと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドおよび8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを変換し、2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.54(d,1H),8.03(s,1H),7.6(m,2H),7.4(m,2H),7.08(m,3H),7.26(m,1H),7.1(t,1H),7.05(d,1H)。4.25(s,2H),3.05(t,2H),2.95(d,3H),2.86(t,2H);MS(m/e):437.3(M+1)。
(実施例1795)
3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
1795a)実施例1741eと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドおよび8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.78(s,1H),8.18(s,1H),7.5(s,1H),7.12(m,4H),6.87(br,1H),6.3(br,1H),4.25(d,2H),3.1(m,2H),3.05(d,3H),2.85(m,2H),2.18(s,3H);MS(m/e):457.3(M+1)。
(実施例1796)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドおよび8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.7(d,1H),7.57(t,1H),7.38s,1H),7.33(dd,1H),7.06(d,1H),4.28(s,2H),3.08(t,2H),2.89(s,3H),2.84(t,2H);MS(m/e):471.2(M+1)。
(実施例1797)
3−exo−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−exo−カルボキサミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−exo−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−exo−カルボキサミドを3−exo−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−exo−カルボキサミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 9.37(s,1H),8.1−7.8(m,5H),7.46(d,2H),7.20(d,1H),6.47(d,2H),4.27(br,2H),4.24(br,1H),3.06(s,2H),3.01(s,1H),2.91(s,1H),2.73(s,2H),2.6(br,1H),2.23(d,1H),1.53(d,1H);MS(m/e)439(M+1)。
(実施例1798)
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドおよび2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1798a)25℃で、水素化ナトリウム(150mg、6.3mmol)を、THF(50mL)中の1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1g、6mmol)の溶液に加えた。この懸濁液を10分間撹拌し、ヨウ化メチル(1g、7mmol)で処理した。この混合物をさらに4時間撹拌し、酢酸エチル(100ml)と水(50ml)との間で分配した。ブライン(30ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1g、5.7mmol、95%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(m,5H),4.52(s,2H),3.18(t,2H),3.09(s,3H),3.00(t,2H)。
1798b)実施例1794bと同様の手順に従って、2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを2−メチル−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.13(dd,1H),8.04(d,1H),7.36(d,1H),4.65(s,2H),3.31(t,2H),3.15(s,3H),3.06(t,2H)。
1798c)実施例1791bと同様の手順に従って、2−メチル−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(m,3H),4.65(s,2H),3.31(t,2H),3.2(s,3H),3.1(t,2H);MS(m/e)191(M+1)。
1798d)実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを、2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.42(m,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,1H),7.42−7.29(m,5H),4.60(s,2H),3.21(t,2H),2.99(s,3H),2.98(t,2H),2.94(s,3H);MS(m/e)451(M+1))および2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(HCl塩:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.39(d,1H),8.22(s,1H),7.78(dd,1H),7.58(m,3H),7.35(m,2H),7.32(d,1H),6.39(d,1H),4.34(s,2H),2.99(s,3H),2.94(s,3H);MS(m/e)449(M+1))の混合物に変換した。
(実施例1799)
3−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドおよび8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを3−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.85(s,1H),8.03(s,1H),7.28(s,1H),7.13(dd,1H),7.05(d,2H),6.93(d,1H),6.06(q,1H),4.3(s,2H),3.03(t,2H),2.98(s,3H),2.93(d,3H),2.87(t,2H),2.1(s,3H);MS(m/e):471.3(M+1)。
(実施例1800)
2−{[5−フルオロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−メチル−ベンズアミドを2−{[5−フルオロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.73(d,1H),7.6−7.3(m,6H),7.03(d,1H),4.53(s,2H),3.49(s,3H),3.06(t,2H),3.03(s,3H),2.91(t,2H),2.74(s,3H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −158.9;MS(m/e)449(M+1)。
(実施例1801)
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.12(s,1H),7.38(bs,2H),7.18(s,1H),7.10−6.98(m,2H),4.38(bs,2H),3.05(t,2H),2.95(s,3H),2.90(t,2H),2.80(s,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H);MS(m/e)479(M+1)。
(実施例1802)
8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−アミンを8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.87(s,1H),8.63(d,1H),8.14(s,1H),7.50(m,4H),7.35(d,2H),7.29(t,1H),7.17(d,1H),7.11(s,2H),4.53(s,2H),3.87(s,3H),3.22(t,2H),3.11(s,3H),3.01(t,2H);MS(m/e)474(M+1)。
(実施例1803)
8−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−アミンを8−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.22(s,1H),7.82(dd,1H),7.40(m,2H),7.20−7.04(m,2H),7.00(d,1H),4.48(s,2H),3.22(t,2H),3.05(s,3H),3.00(t,2H);MS(m/e)474(M+1)。
(実施例1804)
8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン
実施例1741eと同様の手順に従って、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミンおよび8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンを8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.5(s,1H),8.67(d,1H),8.15(s,1H),7.76(m,2H),7.45(m,2H),7.28(t,1H),7.15(m,2H),6.82(s,1H),4.5(s,2H),3.1(t,2H),3.07(s,3H),3.02(t,2H);MS(m/e):460.4(M+1)。
(実施例1805)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.71(dd,1H),7.64(dd,1H),7.43(d,1H),7.28(m,2H),7.07(s,1H),7.03(d,1H),6.25(bq,1H),4.41(s,2H),3.17(t,2H),3.10(s,3H),2.97(t,2H),2.92(d,3H);MS(m/e)485(M+1)。
(実施例1806)
3−フルオロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−フルオロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを3−フルオロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.85(s,1H),8.08(s,1H),7.31(m,4H),7.17(d,1H),6.95(d,1H),6.89(s,1H),6.20(bq,1H),4.34(s,2H),3.07(t,2H),3.00(s,3H),2.94(d,3H),2.87(t,2H);MS(m/e)469(M+1)。
(実施例1807)
2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2,5−ジクロロ−4−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミドを2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.20(s,1H),8.17(s,1H),7.39(m,2H),7.13(d,1H),6.96(s,1H),6.21(bq,1H),4.52(s,2H),3.21(t,2H),3.14(s,3H),3.03(t,2H),3.00(d,3H);MS(m/e)525,527(M+1)。
(実施例1808)
8−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン
実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−メチルアミノメチル−フェニル)−アミン(TFA塩)を8−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン、HCl塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.18(s,1H),7.6(m,3H),7.52(d,1H),7.1(m,3H),4.41(s,2H),4.18(s,2H),3.07(t,2H),2.97(s,3H),2.89(t,2H),2.65(s,3H);MS(m/e)437(M+1)。
(実施例1809)
2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.82(bs,1H),8.20(s,1H),7.57(m,3H),7.37(m,1H),7.23(d,1H),4.67(s,2H),3.23(dd,2H),3.14(s,3H),3.07(m,5H);MS(m/e)469(M+1)。
(実施例1810)
{2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび[2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−アセトニトリルを{2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリルに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.21(d,1H),8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,1H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),7.15(d,1H),5.18(s,2H),4.56(s,2H),3.20(t,2H),3.11(s,3H),3.04(t,2H);MS(m/e)449(M+1)。
(実施例1811)
2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
実施例1794bと同様の手順に従って、1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換し、これを実施例1794cと同様の手順に従って8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した。実施例1742aと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドおよび8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.63(br,1H),8.25(s,1H),7.9(d,1H),7.63(t,1H),7.41(m,3H),3.96(s,2H),3.76(t,2H),3.3(t,2H),3.06(s,3H);MS(m/e):437.3(M+1)。
(実施例1812)
3−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドおよび8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを3−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1Hベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.15(s,1H),7.47(s,1H),7.39(d,1H),7.3(dd,1H),7.05(d,1H),3.79(s,2H),3.66(t,2H),3.15(t,2H),2.95(s,3H),2.2(s,3H);MS(m/e):457.3(M+1)。
(実施例1813)
7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
実施例1742aと同様の手順に従って、7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.32(s,1H),8.58(d,1H),8.14(s,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.59−7.30(m,5H),7.14(d,1H),6.99(s,1H),6.61(d,1H),5.83(bt,1H),3.89(s,2H),3.70(q,2H),3.20(t,2H);MS(m/e)446(M+1)。
(実施例1814)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、7−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,5% CDODを含むCDCl)δ 8.00(s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,1H),7.25(s,1H),6.94(s,2H),3.58(bs,2H),3.12(s,2H),3.06(t,2H),2.90(s,3H),2.44(s,3H),2.21(s,3H);MS(m/e)465(M+1)。
(実施例1815)
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
1815a)−75℃で、クロロアセチルクロリド(11.3g、8.1mL、0.1mol)を、ジクロロメタン(50mL)中のメチル−フェネチル−アミン(13.5g、0.1mol)、トリエチルアミン(15mL)の懸濁液にゆっくり加えた。この懸濁液を3時間かけて25℃まで加温し、塩を濾過によって除去した。有機相をHCl溶液(1N、200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中でエバポレートし、2−クロロ−N−メチル−N−フェネル−アセトアミド(20g、95%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(m,5H),4.03(s,3H),3.6(m,2H),2.99(s,2H),2.8(m,2H)。
1815b)140℃で、2−クロロ−N−メチル−N−フェネチル−アセトアミド(20g、94mmol)および三塩化アルミニウム(18.9g、142mmol、1.5当量)を8時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、氷の上へと注ぎ込んだ。この混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン(18.2g、100%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.1(m,4H),3.92(s,2H),3.71(t,2H),3.15(t,2H),3.03(s,3H)。
1815c)実施例1794bと同様の手順に従って、3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを3−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9(m,2H),7.25(d,1H),3.98(s,2H),3.75(t,2H),3.22(t,2H),3.03(s,3H)。
1815d)実施例1791bと同様の手順に従って、3−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.3(m,3H),4.0(s,2H),3.8(t,2H),3.2(t,2H),2.98(s,3H);MS(m/e)191(M+1)。
1815e)実施例1741eと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドおよび8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.44(d,1H),7.98(s,1H),7.47(t,2H),7.43(s,1H),7.23(dd,1H),7.13(br,1H),7.05(t,1H),6.98(d,1H),3.68(s,2H),3.65(t,2H),3.05(t,2H),2.95(d,3H),2.90(s,3H);MS(m/e):451.3(M+1)。
(実施例1816)
3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドおよび8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを、78%収率で3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.76(s,1H),8.0(s,1H),7.4(s,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),7.05(d,1H),6.9(m,2H),6.34(br,1H),3.65(m,4H),3.0(m,2H),2.98(s,3H),2.9(d,3H),2.07(s,3H);MS(m/e):471.3(M+1)。
(実施例1817)
3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、3−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドおよび8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.15(s,1H),7.68(dd,1H),7.37(m,3H),6.99(s,1H),6.97(d,1H),3.73(t,2H),3.55(s,2H),3.1(t,2H),3.06(s,3H),2.88(d,3H);MS(m/e):485.3(M+1)。
(実施例1818)
2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.62(s,1H),9.35(s,1H),7.92(s,1H),7.78(bd,1H),7.52(s,1H),7.44(s,1H),7.39(s,1H),7.17(dd,1H),7.05(d,1H),4.00(bs,1H),3.89(bd,1H),3.58(bs,1H),3.16(s,2H),3.11(s,3H),3.00(d,3H),2.92(bd,1H),2.52(s,3H),2.26(s,3H);MS(m/e)464(M+1)。
(実施例1819)
8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミンを8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.30(s,1H),8.59(d,1H),8.11(s,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.59(t,1H),7.50−7.30(m,4H),7.12(d,1H),6.96(s,1H),6.61(d,1H),3.94(s,2H),3.80(t,2H),3.20(t,2H),3.13(s,3H);MS(m/e)446(M+1)。
(実施例1820)
3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド
1820a)実施例1750aと同様の手順に従って、3−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸を3−アミノ−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換し、これを実施例1751bと同様の手順に従って3−(2,5)−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.4(d,1H),8.6(bs,1H),8.4(s,1H),8.3(d,1H),3.1(d,3H)。
1820b)実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.58(d,1H),8.18(s,1H),7.69(m,3H),7.44(m,2H),7.23(m,2H),6.29(d,1H),4.29(s,2H),3.39(m,2H),3.26(m,2H),3.04(s,3H),2.94(s,3H);MS(m/e)452(M+1)。
(実施例1821)
5−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミドおよび8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを5−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.28(s,1H),7.04(br,2H),6.9(m,2H),3.7(s,2H),3.68(s,3H),3.67(t,2H),3.10(m,4H),3.0(s,3H),2.86(d,3H);MS(m/e):455.4(M+1)。
(実施例1822)
(R)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(R)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドを(R)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.03(s,1H),7.29(s,1H),7.26(s,2H),4.57(d,1H),4.10−3.59(m,4H),3.21(t,2H),3.04(s,3H),2.22(m,1H),1.00(d,3H),0.97(d,3H);MS(m/e)417(M+1)。
(実施例1823)
(S)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド
実施例1742aと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび(S)−2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−ブチルアミドを(S)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.87(s,1H),7.66(s,1H),7.07(dd,2H),6.03(d,1H),4.66(dd,1H),3.89(dd,2H),3.78(m,2H),3.67(s,3H),3.14(t,2h),3.03(s,3H),2.26(m,1H),1.02(d,3H),1.00(d,3H);MS(m/e)417(M+1)。
(実施例1824)
2−{[5−フルオロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンおよび2−[(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−N−メチル−ベンズアミドを2−{[5−フルオロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.73(d,1H),7.51(d,2H),7.4(m,4H),7.00(d,1H),3.83(s,2H),3.79(t,2H),3.33(s,2H),3.08(t,2H),3.01(s,3H),2.73(s,3H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −159.0;MS(m/e)449(M+1)。
(実施例1825)
8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン
実施例1741eと同様の手順に従って、(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミンおよび8−アミノ−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンを8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.48(d,1H),8.41(s,1H),7.56(d,1H),7.39(d,1H),7.35(s,1H),7.16(m,3H),7.15(m,2H),6.87(s,1H),6.74(t,1H),3.9(s,2H),3.67(t,2H),3.09(t,2H),3.02(s,3H);MS(m/e):460.4(M+1)。
(実施例1826)
2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1826a)−30℃の100mLのHNO(90%)に、12gの1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(参考文献:J.Am.Chem.Soc.(1993),115,10628)をゆっくり加えた。この混合物を10分間撹拌し、120gのKOHを含む600mLの氷水の上へとゆっくり注ぎ込んだ(この混合物を冷たく保つために、必要に応じてもっと多くの氷を加えた)。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。20% 酢酸エチルを含むヘキサンを使用する反復的なシリカゲルカラムによって異性体を分離し、次いでエチルエーテルを用いて粉末にし、3.8gのより高いRfの1,1−ジメチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(dd,1H,C7−H),8.0(d,1H,C5−H),7.5(d,1H,C8−H),3.2(t,2H),2.7(t,2H),1.5(s,6H),および5.1gのより低いRfの1,1−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(d,1H,C8−H),8.0(dd,1H,C6−H),7.3(d,1H,C5−H),3.2(t,2H),2.7(t,2H),1.5(s,6H)を得た。
1826b)メタンスルホン酸(30mL)中の1,1−ジメチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(3.26g)の溶液を0℃に冷却し、1.3gのアジ化ナトリウムで少しずつ処理した。0℃で3時間撹拌した後、0℃の過剰の飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込むことによってこの混合物を中和した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ(20% EtOAc/ヘキサン)によって、3−(5−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)プロパンニトリルおよび1,1−ジメチル−7−ニトロ−4,5−ジヒドロベンゾ[c]オキセピン−3(1H)−オンの混合物を得た。ラクタム1,1−ジメチル−7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1.75g)を、5% メタノールを含む塩化メチレンで溶出させた:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.0(dd,1H,C8−H),8.0(d,1H,C6−H),7.5(d,1H,C9−H),3.2(m,2H),2.7(m,2H),1.7(s,6H)。
1826c)THF(175mL)およびMeOH(20mL)中の1,1−ジメチル−7−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1.75g)の溶液を、水(200mL)中のNa(5g)および炭酸水素ナトリウム(5g)中の溶液で処理した。15分後、250mLのEtOAcおよび250mLの飽和NaClを加え、有機層を分離した。水層をEtOAcで再度抽出し、合わせた有機層をブラインで再度を洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、400mgの7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.1(d,1H,C9−H),6.5(dd,1H,C8−H),6.4(d,1H,C6−H),3.0(m,2H),2.6(m,2H),1.6(s,6H)。
1826d)IPA(3mL)中の7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(40mg)、2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(50mg)、および2滴の4N HCl/ジオキサンの混合物を120℃で1.5時間マイクロ波加熱した。この混合物を濃縮し、粗2−(2−(3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドを得た。この粗混合物をTFA中で4時間撹拌し、濃縮した。セミ分取HPLCにより精製し、2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(45.7mg)をTFA塩として得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.3(s,1H),7.7−7.5(m,3H),7.65(s,1H,緩やかに交換するNH),7.4(d,1H),7.32(d,1H),7.28(dd,1H),3.0(m,2H),3.0(s,3H),2.7(m,2H),1.8(s,6H)。
(実施例1827)
2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
実施例1826dと同様の手順に従って、7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.55(d,1H),8.25(s,1H),7.9(dd,1H),7.6(d,1H),7.5(t,1H),7.5−7.45(m,2H),7.4(td,1H),3.2(m,2H),3.1(s,3H),2.8(m,2H),2.0(s,6H)。
(実施例1828)
3−クロロ−2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
実施例1826dと同様の手順に従って、7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを3−クロロ−2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.3(s,1H),7.9(dd,1H),7.75(dd,1H),7.65(t,1H),7.4(d,1H),7.3(d,2H),7.2(dd,1H),3.1(m,2H),3.0(s,3H),2.7(m,2H),1.8(s,6H)。
(実施例1829)
3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
実施例1826dと同様の手順に従って、7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,4−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドを3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.2(s,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.25(d,1H),7.1(dd,1H),3.0(m,2H),2.8(s,3H),2.6(m,2H),2.1(s,3H)1.7(s,6H)。
(実施例1830)
2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,3−ジメチルベンズアミド
1830a)N−メチルピロリジノン(20mL)中の2−アミノ−N,3−ジメチルベンズアミド(562mg)および2,4,5−トリクロロピリミジン(1.3g)の溶液を炭酸カリウム(2g)とともに80℃で16時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(20−30% 酢酸エチルを含む塩化メチレン)にかけ、次いでエチルエーテルで粉末にし、200mgの2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,3−ジメチルベンズアミドを得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.3(s,1H),8.15(s,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.2(t,1H),6.05(m,1H),3.0,(d,3H),2.2(s,3H)。
1830b)7−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(46mg)、2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,3−ジメチルベンズアミド(42mg)、およびカンファースルホン酸(100mg/mL水溶液を40μL)の懸濁液を、マイクロ波照射を使用して、イソプロパノール(2mL)中で120℃で4時間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗2−(2−(3−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,3−ジメチルベンズアミドを得た。この粗混合物をTFAに溶解させ、4時間静置し、濃縮した。セミ分取HPLCによって精製し、2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,3−ジメチルベンズアミドをTFA塩として得た。非塩型は、このTFA塩をアセトニトリル中で300mgのMP−カーボネート(Argonaut、2.91mmol/g)とともに2日間撹拌することによって得た。この樹脂を濾過によって分離し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉末にし、14mgの中性の化合物を得た:H NMR(300MHz,5% CDODを含むCDCl)δ 8.05(s,1H),7.5−7.4(m,2H),7.35(dd,1H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),7.1(dd,1H),2.9(s,3H),2.8(m,2H),2.6(m,2H),2.3(s,3H)1.8(s,6H)。
(実施例1831)
2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド
1831a)実施例1826bと同様の手順に従って、1,1−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(3.3g)を1,1−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(1.0g)に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.2(d,1H,C9−H),8.0(dd,1H,C7−H),7.3(d,1H,C6−H),6.6(br,1H,NH),3.2(m,2H),2.7(m,2H),1.8(s,6H)。
1831b)メタノール(50mL)中の1,1−ジメチル−8−ニトロ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(0.46g)の溶液にアルゴンを吹き込み、10% Pd−C(46mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンを定量的に得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 6.9(d,1H,C6−H),6.6(d,1H,C9−H),6.5(dd,1H,C7−H),5.9(br,1H),3.6(br,2H),3.0(m,2H),2.6(m,2H),1.6(s,6H)。
1831c)IPA(2mL)中の8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オン(32mg)、2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(50mg)、およびカンファースルホン酸(100mg/mL水溶液を30μL)の混合物を120℃で3時間マイクロ波加熱した。この混合物を濃縮し、セミ分取HPLCによって精製し、2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドをTFA塩として得た。非塩型は、TFA塩をアセトニトリル中で200mgのMP−カーボネート(Argonaut、3.17mmol/g)とともに16時間撹拌することによって得た。この樹脂を濾過によって分離し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、25.9mgの中性の化合物を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.8(s,1H),8.1(s,1H),7.4(dd,1H),7.35−7.15(m,3H),7.1(d,1H),6.9(d,1H),6.2(m,1H),5.8(s,1H),3.0(m,2H),2.9(d,3H),2.6(m,2H),1.6(s,6H)。
(実施例1832)
3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド
実施例1831cと同様の手順に従って、8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドを3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO−d6,部分的なスペクトル)δ 9.6(br,1H),8.6(br,1H),8.1(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H),7.4(s,1H),7.35(s,1H),7.3(s,1H),7.2(d,1H),6.4(m,1H),6.25(m,1H),4.0(t,1H),3.0(m,2H),2.9(s,1H),2.8(s,2H),2.0(d,1H),1.6(s,6H),1.4(d,1H)。
(実施例1833)
2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
実施例1831cと同様の手順に従って、8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO−d6,部分的なスペクトル)δ 9.6(s,1H),8.8−9.0(m,2H),8.4(s,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),7.7−7.6(m,2H),7.4(s,1H),7.3(t,1H),7.2(d,1H),3.1(m,2H),2.9(d,3H),1.7(s,6H)。
(実施例1834)
3−クロロ−2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド
実施例1831cと同様の手順に従って、8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−クロロ−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを3−クロロ−2−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドに変換したが、非塩型への中和は行わなかった:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.3(s,1H),7.8(dd,1H),7.7(dd,1H),7.6(t,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.1(d,1H),3.2(m,2H),3.0(s,3H),2.8(m,2H),1.8(s,6H)。
(実施例1835)
3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,4−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミド
実施例1831cと同様の手順に従って、8−アミノ−1,1−ジメチル−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−3−オンおよび3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N,4−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドを、3−(5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−N,4−ジメチルチオフェン−2−カルボキサミドに変換したが、非塩型への中和は行わなかった:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.3(s,1H),7.45(m,2H),7.35(dd,1H),7.2(d,1H),3.2(m,2H),3.0(s,3H),2.8(m,2H),2.2(s,3H),1.8(s,6H)。
(実施例1836)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1836a)無水DMF(500mL)中の8−アミノ−ベンゾアゼピン−2−オン(5.0g、28.4mmol)およびトリエチルアミン(3.4g、34.1mmol、1.2当量)の溶液をジ−tert−ブチルジカーボネート(7.5g、34mmol、1.2当量)で処理した。この混合物を50℃で24時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCM(300mL)に溶解させ、水で3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートした。残渣をDCM/ヘキサンから再結晶し、(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、18.1mmol、64%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.4(br,1H),7.20(s,1H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),6.5(br,1H),2.75(t,2H),2.36(t,2H),2.2(m,2H),1.53(s,9H))。
1836b)THF(400mL)中の(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、18.1mmol)の溶液をLawesson試薬(7.5g、18.5mmol)で処理した。12時間撹拌した後、沈殿物を除去し、濾液を濃縮した。DCMを用いてシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製し、(2−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、17.1mmol、94%)を得た:MS(m/e)293(M+1)。
1836c)アセトン(400mL)中の(2−チオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、17.1mmol)および炭酸カリウム(4.7g、34.0mmol)の溶液をヨードメタン(2.5mL、5.7g、40.0mmol)で処理した。この混合物を12時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(100mL)とDCM(200mL)との間で分配した。水相を再度DCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。DCM/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製し、(2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.2g、7.2mmol、42%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.1(m,3H),2.92(t,1H),2.81(t,1H),2.55(s,3H),2.4(q,2H),2.32(q,2H),1.6(s,9H);MS(m/e)307(M+1)。
1836d)エタノール(200mL)中の(2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.2g、7.2mmol)および2,2−ジメトキシエタンアミン(1.0g、9.5mmol)の溶液をオイルバス中で100℃で14時間加熱した。この混合物を濃縮し、DCM/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、[2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.6g、4.4mmol、61%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.1(m,2H),6.93(s,1H),6.48(s,1H),4.69(t,1H),3.66(d,2H),3.54(s,6H),2.61(t,2H),2.2(br,4H),1.61(s,9H);MS(m/e)364(M+1)。
1836e)2:1 メタノール/濃HCl(150mL)中の[2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.6g、4.4mmol)の混合物を90℃で15時間加熱した。溶媒をエバポレートし固体を得て、これをジエチルエーテルで粉末にし、乾燥し5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンをHCl塩(703mg、3.5mmol、80%)として得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.98(d,1H),7.7(m,3H),7.60(dd,1H),3.04(t,2H),2.79(t,2H),2.48(五重線,2H);MS(m/e)200(M+1)。
1836f)実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.59(d,1H),8.13(s,1H),7.90(d,1H),7.64(dd,1H),7.45(dd,1H),7.30(d,1H),7.19(d,1H),7.13(dd,1H),7.05(dd,1H),6.94(d,1H),2.93(s,3H),2.77(t,2H),2.57(t,2H),2.27(五重線,2H);MS(m/e)460(M+1)。
(実施例1837)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.04(s,1H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.18(td,1H),7.1(m,3H),6.98(d,1H),6.83(t,1H),2.81(s,3H),2.65(t,2H),2.44(t,2H),2.16(五重線,2H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −116.8;MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1838)
3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.05(s,1H),7.54(d,1H),7.25(dd,1H),7.12(d,1H),7.05(d,1H),6.97(d,2H),2.82(s,3H),2.70(t,2H),2.45(t,2H),2.18(五重線,2H),2.09(s,3H);MS(m/e)480(M+1)。
(実施例1839)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した.H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.09(s,1H),7.59(d,1H),7.38(dd,1H),7.27(dd,1H),7.1(m,4H),7.01(d,1H),2.77(s,3H),2.66(t,2H),2.45(t,2H),2.18(五重線,2H);MS(m/e)494(M+1)。
(実施例1840)
3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
100a)実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド、HCl塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.25(s,1H),8.08(d,1H),7.85(s,1H),7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.65(s,2H),7.51(d,1H),3.07(t,2H),2.91(s,3H),2.80(t,2H),2.50(五重線,2H);MS(m/e)466(M+1)。
(実施例1841)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.11(s,1H),7.90(d,1H),7.4(m,2H),7.28(d,1H),7.19(d,1H),6.95(d,1H),2.91(s,3H),2.76(t,2H),2.55(t,2H),2.25(五重線,2H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −121.1;MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1842)
5−クロロ−N*2*−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イル)−N*4*−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミンを5−クロロ−N*2*−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イル)−N*4*−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.19(s,1H),7.76(m,1H),7.70(d,1H),7.67(s,2H),7.5(m,3H),7.24(d,1H),3.3(m,1H),2.95(t,2H),2.60(t,2H),2.38(五重線,2H),1.19(d,6H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −77.4,−114.8(d);MS(m/e)527(M+1)。
(実施例1843)
2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1843a)THF(200mL)中の2,2−ジメトキシ−プロピオンアミド(5g、37.5mmol)およびボラン−ジメチルスルフィド(70mmol)の溶液を90℃で8時間加熱した。この混合物を0℃で慎重にメタノール(50mL)でクエンチし、濃縮した。この混合物を分液漏斗の中でエーテル/水で振盪し、有機層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2,2−ジメトキシ−プロピルアミン(5g)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 3.6(t,2H),3.4(s,6H),3.2(d,2H),1.4(s,3H)。
1843b)実施例1836dと同様の手順に従って、(2−メチルスルファニル−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルおよび2,2−ジメトキシ−プロピルアミンを[2−(2,2−ジメトキシ−プロピルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.97(s,1H),7.2(br,2H),4.1(d,1H),3.9(d,1H),3.3(s,6H),2.6(m,4H),2.3(m,2H),1.7(s,3H),1.5(s,9H)。MS(m/e)378(M+1)。
1843c)実施例1836eと同様の手順に従って、[2−(2,2−ジメトキシ−プロピルアミノ)−4,5−ジヒドロ−3H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミン、HCl塩に変換した:H NMR(400MHz,CDOD)δ 7.8(d,2H),7.64(d,1H),7.47(s,1H),3.2(br,1H),2.9(br,1H),2.8(br,1H),2.7(br,1H),2.43(s,3H),2.4(br,3H);MS(m/e)214(M+1)。
1843d)実施例1741eと同様の手順に従って、1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.08(s,1H),7.6(s,1H),7.29(d,1H),7.16(d,2H),7.1(m,1H),6.77(s,1H),6.69(t,1H),2.83(s,3H),2.6−2.1(m,6H),2.08(s,3H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −116.9;MS(m/e)492(M+1)。
(実施例1844)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1844a)実施例1794bと同様の手順に従って、2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンを8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.58(d,1H),8.31(dd,1H),7.43(d,1H),3.2(q,2H),3.0(t,2H),2.17(五重線,2H)。
1844b)実施例1836bと同様の手順に従って、8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンを8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−チオンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.76(d,1H),8.22(dd,1H),7.34(d,1H),3.28(q,2H),2.93(t,2H),2.21(五重線,2H);MS(m/e)223(M+1)。
1844c)THF(100mL)中の8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−チオン(2g、9mmol)および2,2−ジメトキシ−エチルアミン(4.7g、45mmol、5.0当量)の溶液を、5℃でHg(OAc)(4.3g、13.5mmol、1.5当量)で処理した。この混合物を25℃に加温し、2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエン/水(11:1、150mL)に溶解させ、p−トルエンスルホン酸(0.76g、4mmol)で処理した。この混合物を65℃で24時間加熱し、続いて真空下で濃縮した。生成した残渣をメタノール/HCl溶液(2:1、100mL)に溶解させ、90℃で12時間加熱した。溶媒をエバポレートし、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH(9:1))を用いて精製し、9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(300mg、1.3mmol、15%)を得た。H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.50(d,1H),8.23(dd,1H),7.61(d,1H),7.32(d,1H),7.12(d,1H),4.05(t,2H),2.85(t,2H),2.42(五重線,2H);MS(m/e)230(M+1)。
1844d)実施例1791bと同様の手順に従って、9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレンを5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.18(d,1H),7.04(d,1H),7.0(m,2H),6.73(dd,1H),3.94(t,2H),2.56(t,2H),2.25(五重線,2H);MS(m/e)200(M+1)。
1844e)実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した。H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.04(s,1H),7.66(d,1H),7.41(dd,1H),7.31(d,1H),7.26(d,1H),7.17(d,1H),7.1(m,2H),6.94(t,1H),3.93(t,2H),2.82(s,3H),2.58(t,2H),2.28(五重線,2H);MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1845)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.17(s,1H),7.81(d,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.4(m,3H),7.3(m,2H),4.16(t,2H),2.81(s,3H),2.70(t,2H),2.46(五重線,2H);MS(m/e)494(M+1)。
(実施例1846)
3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.19(s,1H),7.77(d,2H),7.68(d,1H),7.49(dd,1H),7.34(d,1H),7.09(s,1H),4.22(t,2H),2.81(s,3H),2.73(t,2H),2.48(五重線,2H),2.02(s,3H);MS(m/e)480(M+1)。
(実施例1847)
2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.43(dd,1H),8.19(s,1H),8.12(d,1H),7.76(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),7.5(m,2H),7.03(td,1H),4.26(t,2H),2.92(s,3H),2.81(t,2H),2.52(五重線,2H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −77.9,−119.1;MS(m/e)478(M+1)。
(実施例1848)
2−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1848a)DMF(100mL)およびピリジン(40mL、490mmol)中の2−ブロモ−5−ニトロアニリン(10g、46mmol)の溶液をシアン化銅(I)(11.5g、128mmol)で処理した。この混合物を、加熱凝縮させながら160℃で2日間加熱した。この混合物を室温まで冷却させてから、これをセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮、および塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって、5.57gの2−アミノ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(74%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.72(d,1H),7.67(m,2H),4.9(br,2H);MS(m/e):164.1(M+1)。
1848b)ボラン−ジメチルスルフィド(40mL、80mmol)を、室温の無水THF(50mL)中の2−アミノ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(2.27g、14mmol)の撹拌溶液に滴下した。この混合物を同じ温度で3時間撹拌し、慎重に1N HCl水溶液でクエンチした。4N水酸化ナトリウムを用いてこの混合物を塩基性にし(pH>11)、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、1.75gの2−アミノメチル−5−ニトロ−フェニルアミン(75%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.6(m,2H),7.25(d,1H),5.1(br,2H),4.1(s,3H);MS(m/e):168.1(M+1)。
1848c)無水THF(150mL)およびトリエチルアミン(12mL、85mmol)中の2−アミノメチル−5−ニトロ−フェニルアミン(2.84g、17mmol)の溶液にブロモ酢酸tert−ブチル(5mL、34mmol)を加えた。この混合物溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮した。塩化メチレンおよびメタノール(50:1)を用いて、生成した残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、2.15gの(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル(45%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.58(dd,1H),7.55(5,1H),7.22(d,1H),5.2(br,2H)3.95(s,2H),3.39(s,2H),1.58(s,9H);MS(m/e):282.3(M+1)。
1848d)酢酸(20mL)中の(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル(234mg、0.8mmol)の溶液を120℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(30:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、115mgの4−アセチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(55%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9(m,2H),7.4(dd,1H),4.65(s,2H),4.54(s,1H),4.3(s,1H),2.05(s,3H);MS(m/e):250.2(M+1)。
1848e)実施例1791bと同様の手順に従って、4−アセチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを4−アセチル−8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.18(dd,1H),6.65(dd,1H),6.55(s,1H),4.65(s,1H),4.6(s,1H),4.48(s,1H),4.25(s,1H),2.3(s,3H);MS(m/e):220.3(M+1)。
1848f)実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドを2−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.0(s,1H),7.45(m,1H),7.25(m,3H),6.9(m,2H),4.49(s,1H),4.41(s,2H),4.07(s,1H),2.85(s,3H),2.07(s,3H);MS(m/e):498.2(M+1)。
(実施例1849)
3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.67(s,1H),10.15(d,1H),9.62(s,1H),8.45(t,1H),8.25(s,1H),7.7(dd,1H),7.45(d,1H),7.3(m,2H),7.1(s,1H),6.95(s,1H),4.55(s,1H),4.46(s,1H),4.25(s,1H),4.2(s,1H),2.78(d,2H),2.05(d,3H);MS(m/e):486.2(M+1)。
(実施例1850)
3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−8−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.15(s,1H),7.58(s,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),6.9(dd,1H),7.1(s,1H),4.65(s,1H),4.6(s,1H),4.57(s,1H),4.25(s,1H),3.0(d,3H),2.22(dd,3H),2.16(s,3H);MS(m/e):500.2(M+1)。
(実施例1851)
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1851a)15mLのDMF中の4−アセチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.6g、2.4mmol)、炭酸カリウム(1.0g、7.2mmol)およびヨードエタン(0.58mL、7.2mmol)の混合物を60℃で4時間撹拌した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(30:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、0.55gの4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(83%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.24(d,1H),8.2(dd,1H),7.65(d,1H),4.7(d,2H),4.14(q,2H),4.12(s,2H),2.3(s,3H),1.3(t,3H);MS(m/e):278.2(M+1)。
1851b)実施例1791bと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを4−アセチル−8−アミノ−1−エチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.2(dd,1H),6.73(br,2H),4.5(ss,2H),4.1(s,2H),4.65(s,1H),4.0(br,2H),2.28(s,3H),1.28(t,3H);MS(m/e):248.1(M+1)。
1851c)実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドを2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.12(s,1H),8.08(s,1H),7.6(ss,1H),7.32(t,1H),7.22(m,3H),7.1(d,1H),6.23(br,1H),4.4(ss,2H),3.88(s,2H),3.75(br,2H),2.92(d,3H),2.15(ss,3H),1.22(t,3H);MS(m/e):526.2(M+1)。
(実施例1852)
3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸−メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.18(s,1H),8.2(s,1H),7.8(s,1H),7.38(dd,2H),7.22(d,1H),7.1(d,1H),6.08(d,1H),4.55(s,2H),4.12(s,2H),3.85(br,2H),3.05(d,3H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.15(t,3H);MS(m/e):528.2(M+1)。
(実施例1853)
3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.7(s,1H),9.75(s,1H),8.45(d,1H),8.33(s,1H),8.3(d,1H),7.84(s,1H),7.7(d,1H),7.58(t,1H),7.5(d,1H),7.35(d,1H),4.42(s,2H),3.9(s,2H),3.82(q,2H),2.78(d,3H),3.0(d,3H),2.1(s,3H),1.1(t,3H);MS(m/e):514.3(M+1)。
(実施例1854)
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−クロロ−N−メチルベンズアミドを2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.4(s,1H),8.22(s,1H),7.65(m,3H),7.38(m,2H),7.22(m,2H),6.32(br,1H),4.5(s,2H),4.05(s,2H),3.9(br,2H),2.95(d,3H),2.3(s,3H),1.18(t,3H);MS(m/e):542.3(M+1)。
(実施例1855)
2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、4−アセチル−1−エチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.3(s,1H),8.65(d,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.62(d,1H),7.4(m,4H),7.2(t,1H),6.5(br,1H),4.5s(s,2H),4.08(s,2H),3.92(q,2H),3.12(d,3H),2.3(s,3H),1.2(t,3H);MS(m/e):508.4(M+!)。
(実施例1856)
3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
1856a)12mLの40% メチルアミン/水および3mLの2M メチルアミン/THF中の3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(157mg、0.3mmol)の溶液を、密封したチューブ中で、120℃で16時間加熱した。塩化メチレンおよびメタノール(100:9)を用いて濃縮した残渣をTLCプレート上でクロマトグラフにかけ、43mgの3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(29%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.42(d,1H),8.1(s,1H),7.88(s,1H),7.45(m,2H),7.33(d,1H),3.92(m,4H),3.35(s,2H),2.9(s,3H),1.18(t,3H);MS(m/e):472.1(M+1)。
1856b)アセトアルデヒド(20mg、0.45mmol)を、0℃で、THF:DCE(1:2)中の3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(42.5mg、0.09mmol)の溶液に加えた。15分後、100mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混合物を0℃で2時間、そして室温で1時間撹拌した。エバポレートし、塩化メチレンおよびメタノール(100:7)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、31mgの3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(50%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.42(d,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.44(d,1H),7.42(s,1H),7.27(d,1H),3.9(q,2H),3.64(s,2H),3.22(s,2H),2.87(s,3H),2.75(q,2H),2.05(s,3H),1.18(m,6H);MS(m/e):500.4(M+1)。
(実施例1857)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル
1857a)クロロギ酸ベンジル(6.8mL、48mmol)を、0℃の無水塩化メチレン(300mL)中の(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル(9.08g、32mmol)およびトリエチルアミン(13.5mL、97mmol)の溶液にゆっくり加えた。この混合物を2時間撹拌し、もう1時間室温まで加温した。この混合物を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ、[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−ベンジルオキシカルボニル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステル(8.39g)を黄色固体(62%)として得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.58(br,1H),7.5(d,1H),7.3(br,5H),7.12(d,1H),5.15(s,2H),4.55(s,2H),3.78(s,2H),1.33(s,9H);MS(m/e):416.3(M+1)。
1857b)実施例1848dと同様の手順に従って、[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−ベンジルオキシカルボニル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステルを8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.55(d,1H),7.86(dd,1H),7.8(s,1H),7.45(d,1H),7.3(s,3H)7.18(br,1H),5.1(s,1H),5.06(s,1H),4.63(s,2H),4.5(s,1H),4.45(s,1H);MS(m/e):342.5(M+1)。
1857c)実施例1774cと同様の手順に従って、8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを8−アミノ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9(m,2H),7.3(s,3H),7.22(m,3H),5.05(s,2H),4.4(m,4H)1.55(br,2H);MS(m/e):312.4(M+1)。
1857d)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(31.4mg、0.1mmol)を8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(s,1H),7.5(d,1H),7.4(br,10H),7.3(d,1H),7.12(m,1H),6.97(m,1H),5.15(s,2H),4.5(dd,2H),4.37(dd,2H),2.95(d,3H),2.92(d,3H);MS(m/e):590.3(M+1)。
(実施例1858)
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1858a)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミドを8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 10.98(s,1H),8.47(d,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.66(s,1H),7.4(m,6H),7.1(m,3H),6.32(br,1H),5.06(s,2H),4.5(d,2H),4.4(d,2H),3.0(d,3H);MS(m/e):572.3(M+1)。
1858b)0℃で、ヨードトリメチルシラン(12.3mg、0.06mmol)を、塩化メチレン(5mL)中の8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(25mg、0.04mmol)の溶液にゆっくり加えた。この混合物溶液を室温まで加温し、1時間撹拌した。この混合物を数滴のメタノールでクエンチし、10分間撹拌し、濃縮した。残渣を1N HCl(0.5mL)で処理し、炭酸カリウムを用いて塩基性(pH 10)にした。この混合物を塩化メチレンおよびクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンおよびメタノール(25:1)を使用して、分取TLCでこの粗固体をクロマトグラフにかけ、6.3mgの2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(33%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.45(d,1H),8.05(s,1H),7.6(q,2H),7.43(t,2H),7.3(dd,1H),7.13(d,2H),4.0(s,2H),3.43(s,2H),2.92(s,3H);MS(m/e):438.3(M+1)。
(実施例1859)
2−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
副生成物2−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを手順118bから得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.4(d,1H),8.0(s,1H),7.5(br,2H),7.3(m,8H),7.05(m,3H),3.7(s,2H),3.65(s,2H),3.33(s,2H),2.9(d,3H);MS(m/e):528.2(M+1)。
(実施例1860)
2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1860a)メチルスルフィド(3.5mL)およびトリフルオロ酢酸(11mL)中の8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(0.21g、0.36mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(20:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけて、0.11gの2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(68%収率)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.18(s,1H),7.45(m,4H),7.27(s,2H),4.24(s,2H),3.65(s,2H),2.84(d,3H);MS(m/e):456.4(M+1)。
1860b)塩化メチレン(5mL)中の2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(99mg、0.22mmol)、ピリジン(33μL、0.44mmol)およびメタンスルホン酸無水物(38mg、0.22mmol)の溶液を70℃で16時間撹拌した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(25:1)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、16.7mgの2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(14%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.9(s,1H),7.72(br,1H),7.33(d,1H),7.15(m,3H),6.95(s,2H),4.16(s,2H),3.78(s,2H),2.7(s,3H);MS(m/e):534.2(M+1)。
(実施例1861)
2−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(50mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)および1−ヨード−3,3,3−トリフルオロプロパン(58mg、0.25mmol)の溶液を、ブタノール(3mL)中で、115℃で24時間加熱した。溶媒をエバポレートした後、塩化メチレンおよびメタノール(25:1)を用いてTLCプレートでこの粗固体をクロマトグラフにかけ、15.6mgの2−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを14%収率で得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.82(s,1H),8.2(s,1H),7.6(m,2H),7.43(m,2H),7.24(s,1H),7.15(d,1H),6.9(d,1H),6.43(d,1H),3.85(s,2H),3.53(s,2H),3.07(d,3H),2.97(m,2H),2.46(m,2H);MS(m/e):552.2(M+1)。
(実施例1862)
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1861aと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドおよび2−ブロモエチルメチルエーテルをDMF中で2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.08(s,1H),7.48(dd,1H),7.3(s,1H),7.38(m,2H),7.1(m,2H),3.72(s,2H),3.57(t,2H),3.36(s,3H),3.26(s,2H),2.85(m,5H);MS(m/e):514.2(M+1)。
(実施例1863)
2−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1863a)実施例1856bと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.93(s,1H),8.2(br,1H),8.15(s,1H),7.78(br,1H),7.55(m,2H),7.4(t,2H),7.18(d,1H),6.98(d,1H),6.63(br,1H),3.82(s,2H),3.53(s,2H),3.03(d,3H),2.8(q,2H),1.24(t,3H);MS(m/e):484.4(M+1)。
(実施例1864)
2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド
実施例1862aと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドを2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.1(s,1H),8.6(d,1H),8.18(s,1H),7.7(s,1H),7.5(m,3H),7.2(m,3H),6.42(br,1H),3.97(s,2H),3.65(m,2H),3.5(s,2H),3.1(d,3H),2.95(m,2H);MS(m/e):496.4(M+1)。
(実施例1865)
3−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
1865a)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを8−[5−クロロ−4−(4−メチル−2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換し、これを実施例1860aと同様の手順に従って3−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.26(s,1H),7.62(s,1H),7.45(s,1H),7.4(m,2H),4.4(s,2H),3.82(s,2H),2.97(s,3H),2.23(s,3H);MS(m/e):458.4(M+1)。
1865b)実施例1856bと同様の手順に従って、3−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.1(s,1H),7.97(br,1H),7.56(s,1H),7.25(s,1H),7.2(d,1H),6.97(d,1H),6.28(br,1H),3.9(s,2H),3.58(s,2H),3.02(d,3H),2.86(q,2H),2.17(s,3H),1.27(t,3H);MS(m/e):486.4(M+1)。
(実施例1866)
3−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
1866a)TFA(5mL)中の(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル(0.28g、1.0mmol)の溶液を120℃で16時間加熱した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(20:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、0.3gの[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−酢酸を得た。実施例1848dと同様の手順に従って、[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−酢酸を8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.0(m,2H),7.6(dd,1H),4.98(s,1H),4.57(s,2H),4.53(s,1H)。
1866b)実施例1791bと同様の手順に従って、8−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを8−アミノ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.07(m,1H),6.5(m,2H),6.55(s,1H),4.4(m,4H);MS(m/e):274.2(M+1)。
1866c)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(23.8mg、0.09mmol)および3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.1(s,1H),7.4(d,1H),7.33(s,1H),7.18(m,2H),4.7(s,1H),4.65(s,1H),4.27(s,2H),2.84(s,3H),2.05(s,3H);MS(m/e):554.1(M+1)。
(実施例1867)
2−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1867a)THF(15mL)中の(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジルアミノ)−酢酸 tert−ブチルエステル(0.33g、1.16mmol)、ヨードメタン(0.22mL、3.5mmol)およびポリスチレンに結合した2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチル−アミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,2,3−ジアザホスホリン(Fluka)(2.6g、5.8mmol)の混合物を40℃で6時間加熱した。濾過し、濾液の溶媒をエバポレートし、塩化メチレンおよびメタノール(40:1)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、0.23gの[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステルを67%収率で得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.54(d,1H),7.52(s,1H),7.18(d,1H),5.43(br,2H),4.73(s,2H),4.25(s,2H),2.35(s,3H),1.37(s,9H);MS(m/e):296.4(M+1)。
1867b)実施例1858dと同様の手順に従って、[(2−アミノ−4−ニトロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−酢酸 tert−ブチルエステルを4−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.5(d,1H),3.93(s,2H),3.52(s,2H),2.6(s,3H);MS(m/e):222.2(M+1)。
127c)実施例1791bと同様の手順に従って、4−メチル−8−ニトロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを8−アミノ−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.13(d,1H),6.55(m,1H),6.38(s,1H),3.67(s,1H),3.45(s,1H),3.37(s,2H),2.56(s,3H);MS(m/e):192.1(M+1)。
1867d)8−アミノ−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチルベンズアミド(22mg、0.08mmol)、およびカンファースルホン酸(17.4mg、0.08mmol)の混合物をIPA(3mL)中で120℃で16時間加熱した。10滴の4N HCl/ジオキサンを加えてから、この混合物を120℃でもう2.5時間加熱した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(100:8)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、次いでセミ分取HPLCにかけて5mgの2−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド(16%収率)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.7(d,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.67(m,3H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),3.95(s,1H),3.7(s,1H),3.6(s,2H),2.95(s,3H),2.53(s,3H);MS(m/e):452.2(M+1)。
(実施例1868)
3−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
8−アミノ−4−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(25mg、0.13mmol)、3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(49.6mg、0.16mmol)、およびカンファースルホン酸(33mg、0.13mmol)の混合物を、IPA(3mL)中で、120℃で16時間加熱した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(100:8)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、2.1mgの3−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(3.4%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.1(d,1H),7.98(s,1H),7.7(m,1H),7.35(m,2H),7.15(s,1H),3.65(s,1H),3.61(s,1H),3.2(s,2H),2.85(s,3H),2.52(s,3H),2.1(s,3H);MS(m/e):472.2(M+1)。
(実施例1869)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル
THF(5mL)中の2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(68mg、0.15mmol)、ピリジン(38μL、0.5mmol)およびジエチルピロカーボネート(22μL、0.15mmol)の溶液を70℃で16時間撹拌した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(12.5:1)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、33mgの8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル(42%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.03(s,1H),7.48(d,1H),7.3(m,3H),7.03(s,2H),4.44(s,2H),4.22(d,2H),4.12(m,2H),1.27(t,3H);MS(m/e):528.4(M+1)。
(実施例1870)
2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1870a)実施例1851aと同様の手順に従って、8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを1−エチル−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.1(d,1H),7.3(m,2H),5.12(s,2H),4.56(s,2H),4.0(m,4H),1.0(t,3H);MS(m/e):370.4(M+1)。
1870b)実施例1774cと同様の手順に従って、1−エチル−8−ニトロ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを8−アミノ−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した。H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.47(m,6H),6.95(m,2H),5.26(s,2H),4.53(s,2H),4.08(s,2H),4.02(q,2H),1.27(t,3H);MS(m/e):340.6(M+1)。
1870c)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルおよび2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミドを8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル(64%)に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.4(s,1H),8.03(br,2H),7.52(br,1H),7.3(br,10H),6.19(br,1H),5.12(s,2H),4.4(s,2H),3.9(br,2H),3.78(br,2H),2.95(d,3H),1.05(t,3H);MS(m/e):618.5(M+1)。
1870d)実施例1860aと同様の手順に従って、8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.12(s,1H),7.73(s,1H),7.48(dd,1H),7.35(m,3H),7.22(d,1H),3.95(s,2H),3.77(q,2H),3.38(s,2H),2.85(s,3H),1.1(t,3H);MS(m/e):484.6(M+1)。
1870e)実施例1856bと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.1(s,1H),7.65(s,1H),7.45(d,1H),7.3(m,3H),7.13(d,1H),3.75(q,2H),3.58(s,2H),3.1(s,2H),2.85(s,3H),2.71(q,2H),1.18(t,3H),1.07(t,3H);MS(m/e):512.6(M+1)。
(実施例1871)
3−{5−クロロ−2−[1−エチル−2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1862aと同様の手順に従って、3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドおよび1−ヨード−3,3,3−トリフルオロプロパンを3−{5−クロロ−2−[1−エチル−2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 11.46(s,1H),8.4(d,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.35(m,3H),7.22(br,1H),5.83(br,1H),4.0(q,2H),3.7(s,2H),3.28(s,2H),3.12(d,3H),3.05(t,2H),2.5(m,2H),1.27(t,3H);MS(m/e):500.4(M+1)。
(実施例1872)
3−[5−クロロ−2−(1−エチル−4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
実施例1860bと同様の手順に従って、3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(1−エチル−4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.67(s,1H),9.75(s,1H),8.46(d,1H),8.3(s,1H),8.27(d,1H),7.87(s,1H),7.74(d,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),4.25(s,2H),3.83(q,2H),3.68(s,2H),3.61(q,2H),3.03(s,3H),2.78(s,3H),1.1(t,3H);MS(m/e):550.2(M+1)。
(実施例1873)
2−{5−クロロ−2−[1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
エタノール(5mL)中の2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(90mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)および2−ブロモエタノール(47mg、0.37mmol)の混合物を75℃で16時間加熱した。濃縮し、塩化メチレンおよびメタノール(100:9)を用いて分取TLCでクロマトグラフにかけ、45mgの2−{5−クロロ−2−[1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド(46%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.1(s,1H),7.6(s,1H),7.45(d,1H),7.3(m,3H),7.15(d,1H),3.75(t,2H),3.72(q,2H),3.48(s,2H),3.1(s,2H),2.83(s,3H),2.77(t,2H),1.07(t,3H);MS(m/e)528.4(M+1)。
(実施例1874)
3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド
1874a)実施例1741eと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを8−[5−クロロ−4−(4−メチル−2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.58(br,1H),8.9(br,1H),8.13(s,1H),7.7(br,1H),7.48(br,5H),7.3(br,10H),7.26(br,2H),7.1(s,1H),6.02(q,1H),5.28(br,2H),4.58(br,2H),4.1(br,2H),3.82(q,2H),3.08(s,3H),1.15(t,3H);MS(m/e):620.6(M+1)。
1874b)実施例1860aと同様の手順に従って、8−[5−クロロ−4−(4−メチル−2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド(92%)に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.45(dd,1H),7.32(s,2H),4.17(s,2H),3.84(br,2H),3.63(s,2H),2.82(s,3H),2.08(s,3H),1.12(t,3H);MS(m/e):486.4(M+1)。
1874c)実施例1856bと同様の手順に従って、3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.12(s,1H),7.62(s,1H),7.3(dd,1H),7.24(s,1H),7.17(d,1H),3.78(q,2H),3.63(s,2H),3.19(s,2H),2.85(s,3H),2.76(q,2H),2.05(s,3H),1.21(t,3H),1.07(t,3H);MS(m/e):514.5(M+1)。
(実施例1875)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル
実施例1869aと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.42(s,1H),8.17(s,1H),7.96(br,1H),7.65(br,1H),7.35(m,5H),6.35(br,1H),4.5(s,2H),4.28(q,2H),4.01(s,2H),3.88(q,2H),3.07(d,3H),1.38(br,3H),1.17(t,3H);MS(m/e):556.4(M+1)。
(実施例1876)
8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル
1876a)実施例1869aと同様の手順に従って、8−アミノ−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルのHCl塩および2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイルフェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.9(br,1H),8.18(s,1H),7.63(m,2H),7.4(m,10H),5.24(br,2H),4.52(br,2H),4.24(m,2H),4.03(br,2H),3.88(br,2H),1.16(t,3H);MS(m/e):642.6(M+1)。
1876b)実施例1860aと同様の手順に従って、8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイルフェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステルを2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.14(s,1H),7.82(d,1H),7.36(m,5H),7.48(d,1H),4.15(s,2H),4.04(d,2H),3.78(br,2H),3.62(s,2H),1.12(t,3H);MS(m/e):508.5(M+1)。
1876c)実施例1869aと同様の手順に従って、2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミドを8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.96(br,1H),8.18(s,1H),7.75(br,1H),7.65(br,1H),7.5(d,1H),7.35(m,5H),6.6(br,1H),4.5(br,2H),4.27(m,4H),3.98(m,2H),3.88(q,2H),3.07(d,3H),1.38(br,3H),1.17(t,3H);MS(m/e):580.4(M+1)。
(実施例1877)
2−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1877a)DMSO(250mL)中の2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(16.6g、0.1mol)、グリシンメチルエステル(16g、0.125mol、1.25当量)およびトリエチルアミン(20g、0.2mol)の溶液を70℃で12時間撹拌した。水(2L)を加え、固体沈殿物を濾過によって集めた。エーテルで洗浄し、乾燥し、(2−シアノ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−酢酸メチルエステル(23g、97.8mmol、98%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.61(dd,2H),7.40(d,1H),4.10(d,2H),3.87(s,3H)。
1877b)50℃で、(2−シアノ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−酢酸メチルエステル(0.5g、2.1mmol)を触媒量のDMAPの存在下、アセチルクロリド(100mL)中で3時間加熱した。この混合物を氷の上へと注ぎ込み、酢酸エチル(100ml)と水(50ml)との間で分配した。有機層を1M NaOH(100mL)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルで精製し(EtOAc/ヘキサン 9:1)、[アセチル−(2−シアノ−5−ニトロ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(0.5g、1.8mmol、86%)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 8.59(d,1H),8.36(dd,1H),7.99(d,1H),3.9(b,2H),3.78(s,3H),2.00(s,3H)。
1877c)実施例1791bと同様の手順に従って、[アセチル−(2−シアノ−5−ニトロ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを[アセチル−(5−アミノ−2−シアノ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.45(d,1H),6.85(d,1H),6.68(dd,1H),4.89(d,1H),3.94(d,1H),3.74(s,3H),1.96(s,3H)。
1877d)[アセチル−(5−アミノ−2−シアノ−フェニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル(0.4g、1.6mmol)、ナトリウムメトキシド(87mg、1.6mmol)およびラネーニッケル(50mg)の混合物を50psi(約345kPa)のH雰囲気下で12時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH 9:1)によって1−アセチル−8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−オン(120mg、0.55mmol、34%)を得た:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.12(d,1H),6.7(m,2H),5.35(d,1H),4.37(d,1H),3.80(d,1H),3.49(d,1H),1.93(s,3H));MS(m/e)220(M+1)。
1877e)実施例1741eと同様の手順に従って、1−アセチル−8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.08(s,1H),7.8(br,1H),7.4(m,3H),7.2(d,2H),5.4(d,1H),4.4(d,1H),3.8(br,1H),3.3(br,1H),2.83(s,3H),1.77(s,3H);19F NMR(282MHz,CDOD)δ −117.5;MS(m/e)498(M+1);mp179−185℃。
(実施例1878)
3−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、1−アセチル−8−アミノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを3−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドに変換した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ 8.46(d,1H),8.30(s,1H),7.85(m,1H),7.75(d,1H),7.63(dd,1H),7.41(d,1H),3.8(br,1H),3.3(br,1H),2.77(d,3H),1.83(s,3H);MS(m/e)486(M+1)。
(実施例1879)
2−[2−(1−アセチル−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
1879a)アセトニトリル(250mL)中の2−フルオロ−4−ニトロベンゾニトリル(13.2g)、N−エチルエチレンジアミン(16mL)および炭酸カリウム(10g)の混合物を16時間激しく撹拌したところ、橙色固体が生成した。この混合物を水で希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、乾燥し、2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−ベンゾニトリル(10g)を得た:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.65(d,1H),7.55(m,2H),5.8(br,1H),3.4(q,2H),3.1(m,2H),2.8(q,2H),1.2(t,3H)。
1879b)塩化メチレン(100mL)中の2−(2−メチルアミノ−エチルアミノ)−4−ニトロ−ベンゾニトリル(1g)の溶液を−78℃に冷却し、1M DIBAL−Hのヘキサン溶液(8.5mL)で処理した。この混合物をゆっくりと室温まで加温し、16時間撹拌した。この混合物をHOAc(2mL)で処理し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムの1M THF溶液(4mL)で処理した。1時間後、この混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水相を塩化メチレンで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(1→2% MeOH/塩化メチレン)によって、4−エチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンを得て、これを無水酢酸中で100℃で2時間加熱し、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィの後、1−(4−エチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−エタノン(90mg)を得た。
1879c)実施例1774cと同様の手順に従って、1−(4−エチル−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−エタノンを1−(8−アミノ−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−エタノンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.18(d,1H),6.73(d,1H),6.62(s,1H),3.3(m,2H),2.8(m,2H),2.08(s,3H),1.33(t,3H);MS(m/e):234.4(M+1)。
1879d)実施例1741eと同様の手順に従って、1−(8−アミノ−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−1−イル)−エタノンのHCl塩を2−[2−(1−アセチル−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.51(m,3H),7.28(s,2H),3.84(s,2H),3.06(m,4H),2.98(s,3H),2.63(m,2H),1.88(s,3H),1.24(t,3H);MS(m/e):512.6(M+1)。
(実施例1880)
2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1880a)実施例1794aと同様の手順に従って、6−ニトロ−クロマン−4−オンを7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 9.08(d,1H),8.26(dd,1H),7.11(d,1H),4.6(m,2H),3.7(m,2H)。
1880b)実施例1791bと同様の手順に従って、7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(3.1g、15mmol)を7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンに変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 7.2(d,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),4.23(t,2H),3.3(m,2H)。
1880c)実施例1741eと同様の手順に従って、7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDOD)δ 8.42(d,1H),8.11(s,1H),7.88(d,1H),7.71(dd,1H),7.54(dd,1H),7.41(td,1H),7.24(td,1H),7.09(d,1H),4.41(t,2H),3.48(t,2H),2.92(s,3H);MS(m/e)439(M+1)。
(実施例1881)
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド
1881a)0℃のジクロロメタン(150mL)4−メチル−3−ニトロ安息香酸(10.2g、56.3mmol)、DMAP(0.68g、5.56mmol、0.1当量)、およびt−ブタノール(8.1mL、84.69mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、DIC(9.7mL、61.6mmol、1.1当量)を加えた。5分後、この反応液を室温まで加温し、さらに5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を濃縮した。ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィにより生成物4−メチル−3−ニトロ−安息香酸tert−ブチルエステルを精製した:H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.51(d,1H),8.09(dd,1H),7.40(d,1H),2.46(s,3H),1.60(s,9H)。
1881b)無水DMSO(135mL)中の4−メチル−3−ニトロ−安息香酸tert−ブチルエステル(8.66g、36.5mmol)の溶液をパラホルムアルデヒド(1.32g、44.0mmol、1.2当量)で処理し、次いでt−BuOK(0.32g、2.7mmol、0.074当量)によって処理した。この混合物を室温で2.5時間撹拌し、NHCl水溶液(250mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濃縮した。酢酸エチル(0→30%)を含むジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−ニトロ−安息香酸 tert−ブチルエステル(4.8g、白色固体)を得た:H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.47(d,1H),8.13(dd,1H),7.49(d,1H),3.96(q,2H),3.20(t,2H),1.60(s,9H),および4−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−3−ニトロ−安息香酸 tert−ブチルエステル(3.7g、白色固体):H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.35(d,1H),8.15(dd,1H),7.65(d,1H),4.05(t,4H),3.61(Q,1H),2.05(t,2H),1.59(s,9H)。
1881c)実施例1741dと同様の手順に従って、4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−ニトロ−安息香酸 tert−ブチルエステルを3−アミノ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 tert−ブチルエステルに変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 7.35(dd,1H),7.30(d,1H),7.06(d,1H),3.90(t,2H),2.81(t,2H),1.55(s,9H);MS(m/e)238(M+1)。
1881d)0℃のTHF(150mL)およびジクロロメタン(50mL)中の3−アミノ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸 tert−ブチルエステル(2.1g、8.86mmol)の撹拌溶液にジホスゲン(0.65mL、5.38mmol)をすべて一度に加えた。この反応液は乳濁状に変わり、1分後透明になった。この反応液を室温まで加温し、150分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た:MS(m/e)264(M+1)。
1881e)6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.1g、4.18mmol)、炭酸カリウム(2.5g、18.1mmol、4.3当量)およびヨードエタン(1.67mL、20.87mmol、5当量)の混合物をDMF(20mL)中で60℃で16時間撹拌した。この反応液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0→20% 酢酸エチルを含むヘキサン)によって、5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステルを淡固体として定量的収率で得た:H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.81(s,1H),7.80(dd,1H),7.28(d,1H),4.48(t,2H),3.91(q,2H),3.00(t,2H),1.59(s,9H),1.23(t,3H)。
1881f)TFA/DCM(1:1、3mL)中の5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.91g、3.12mmol)の溶液を16時間撹拌した。この反応液を濃縮し、5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸(0.73g)を得た。
1881g)1:1 トルエン/DCM(20mL)中の5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−カルボン酸(0.73g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol、1.15当量)の混合物を、0℃でジフェニルホスホリルアジド(0.68mL、3.14mmol)で処理した。この反応液を室温まで加温し、2時間撹拌した。この混合物を加熱することなく真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、tert−ブタノール(30mL)を加えた。この反応液を3時間還流させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0→30% 酢酸エチルを含むヘキサン)によって、(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.73g)を得た:H NMR(400MHz,CDCl)δ 7.41(s,1H),7.12(d,1H),7.04(dd,1H),6.51(s,1H),4.44(t,2H),3.88(q,2H),2.90(t,2H),1.52(s,9H),1.21(t,3H)。
1881h)実施例1773cと同様の手順に従って、(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを3−アミノ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンに変換し、これを実施例1741eと同様の手順に従って、2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミドにカップリングし、2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、HCl塩を得た:H NMR(400MHz、CDOD/DO)δ 8.21(s,1H),8.17(d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.42(d,1H),7.33(m,2H),7.26(dd,1H),4.45(t,2H),3.66(q,2H),3.06(t,2H),2.93(s,3H),1.03(t,3H);MS(m/e)467(M+1)。
(実施例1882)
2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、3−アミノ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミドを2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、HCl塩に変換した:H NMR(400MHz,CDOD)δ 8.24(s,1H),7.45(dd,2H),7.30(dd,2H),7.21(d,1H),7.09(dd,1H),4.39(t,2H),3.67(q,2H),2.94(t,2H),2.84(s,3H),1.05(t,3H);MS(m/e)485(M+1)。
(実施例1883)
3−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例1741eと同様の手順に従って、3−アミノ−5−エチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オンおよび3−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミドを3−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド、TFA塩に変換した:H NMR(300MHz,CDCl)δ 11.42(s,1H),8.35(d,1H),8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),7.04(s,1H),4.80(bq,1H),4.60(t,2H),3.90(q,2H),3.12(d,3H),3.06(t,2H),1.26(t,3H);MS(m/e)473(M+1)。
本願明細書に記載した実施例および実施形態は例示の目的のためだけのものであり、本願明細書に記載した実施例および実施形態を考慮して種々の修正または変更が当業者に示唆されるであろうが、それらは本願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきであることを理解されたい。本願明細書で引用したすべての刊行物、特許、特許出願は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本願明細書に引用されたものとする。

Claims (21)

  1. 式Iもしくは式II
    Figure 2010507665
    の化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態
    (式中、
    は、H、ハロゲン、−NO、−OR10、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NR1213、−NR1011、C1−6−アルキル、−C1−6−アルキル−OR10、−C1−6−アルキル−NR1213、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)10、−S(=O)NR1213、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R10、−OC(=O)NR1213、−NR10C(=O)R11、−NR10C(=O)OR11、−NR10S(=O)11、−NR10C(=O)NR1213、−NR10S(=O)NR1213、または−SCFであり、
    は、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、C3−10−シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、および5−15員のヘテロアリールから選択される基であり、
    前記R基は、独立にハロゲン,−NO、−OR20、=O、−C(=O)R20、−C(=O)OR20、−C(=O)NR2223、−NR2021、C1−6−アルキル−(R25、C6−15−アリール−(R25、5−15員のヘテロアリール−(R25、C3−10シクロアルキル−(R25、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R25、擬ハロゲン、−S(=O)20、−S(=O)NR2223、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R20、−OC(=O)NR2223、−NR20C(=O)R21、−NR20C(=O)OR21、−NR20S(=O)21、−NR20C(=O)NR2223、−NR20S(=O)NR2223、および−SCFから選択される1つ以上のメンバーによって任意に置換され、
    、R、およびRは独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR30、−C(=O)R30、−C(=O)OR30、−C(=O)NR3233、−NR3031、C1−6−アルキル−(R35、C6−15−アリール−(R35、5−15員のヘテロアリール−(R35、C3−10シクロアルキル−(R35、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R35、擬ハロゲン、−S(=O)30、−S(=O)NR3233、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R30、−OC(=O)NR3233、−NR30C(=O)R31、−NR30C(=O)OR31、−NR30S(=O)31、−NR30C(=O)NR3233、−NR30S(=O)NR3233、および−SCFから選択され、
    、A、A、A、およびAは各々独立に、−CZ−、−(CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−であるが、ただしA、A、A、A、およびAのうちの多くとも1つは−(CZ−であり、式中
    (a)Z、Z、およびZのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく,
    (b)Z、Z、およびZのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR40、−C(=O)R40、−C(=O)OR40、−C(=O)NR4243、−NR4041、C1−6−アルキル−(R45、C6−15−アリール−(R45、5−15員のヘテロアリール−(R45、C3−10シクロアルキル−(R45、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R45、C2−6−アルケニル−(R45、C2−6−アルキニル−(R45、擬ハロゲン、−S(=O)40、−S(=O)NR4243、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R40、−OC(=O)NR4243、−NR40C(=O)R41、−NR40C(=O)OR41、−NR40S(=O)41、−NR40C(=O)NR4243、−NR40S(=O)NR4243、および−SCFから選択されてよく、
    (c)Z、Z、およびZのいずれか2つは一緒になって式−A−A−A−A−A10−の基を形成してもよく、
    式中、A、A、A、A、およびA10は独立に、結合、−CZ−、−C(=O)−、−NZ−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)−、または−O−から選択され、式中
    (i)Z、Z、Z、Z、Z、およびZのいずれか2つが隣接した原子上に位置する場合、それらはそれらの原子間の結合を形成してもよく、
    (ii)Z、Z、およびZのいずれかは、独立に、H、ハロゲン、−NO、−OR50、−C(=O)R50、−C(=O)OR50、−C(=O)NR5253、−NR5051、C1−6−アルキル−(R55、C6−15−アリール−(R55、5−15員のヘテロアリール−(R55、C3−10シクロアルキル−(R55、3−15員のヘテロシクロアルキル−(R55、擬ハロゲン、−S(=O)50、−S(=O)NR5253、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R50、−OC(=O)NR5253、−NR50C(=O)R51、−NR50C(=O)OR51、−NR50S(=O)51、−NR50C(=O)NR5253、−NR50S(=O)NR5253、および−SCFから選択されてもよく;
    各出現におけるR25、R35、R45、およびR55は、独立に、ハロゲン、−NO、−OR60、=O、−C(=O)R60、−C(=O)OR60、−C(=O)NR6263、−NR6061、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、3−15員のヘテロシクロアルキル、擬ハロゲン、−S(=O)60、−S(=O)NR6263、−OCHF、−OCHF、−OCF、−NHOH、−OC(=O)R60、−OC(=O)NR6263、−OP(=O)(OH)、−NR60C(=O)R61、−NR60C(=O)OR61、−NR60S(=O)61、−NR60C(=O)NR6263、−NR60S(=O)NR6263、および−SCFから選択され、前記C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、C3−10シクロアルキル、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、−C(=O)OR76、−C(=O)N(R76、=O、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
    各出現におけるR10、R11、R20、R21、R30、R31、R40、R41、R50、R51、R60、およびR61は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立にC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロゲン、シアノ、フェニル、5−10員のヘテロアリール−(R79、3−10員のヘテロシクロアルキル、−N(R76、−C(=O)OR76、−C(=O)N(R76、=O、および−OR76から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
    各出現におけるR12、R13、R22、R23、R32、R33、R42、R43、R52、R53、R62、およびR63は、独立に、H、C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、C1−6−ハロアルキル、C6−15−アリール、5−15員のヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、および3−15員のヘテロシクロアルキル基は、独立に、C1−6−アルキル、ハロゲン、C3−10シクロアルキル、3−10員のヘテロシクロアルキル−(R87、−N(R86、シアノ、C2−6−アルキニル、=O、および−OR86から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されるか;
    あるいはR12およびR13、R22およびR23、R32およびR33、R42およびR43、R52およびR53、またはR62およびR63は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基を形成してよく、前記3−15員のヘテロシクロアルキル基または5−15員のヘテロアリール基は、独立にC1−6−アルキル、ハロゲン、および−OHから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換され;
    各出現におけるR76およびR86は、独立にH、C1−6−アルキル−(R78、および−C(=O)−C1−6−アルキルから選択され;
    各出現におけるR78は、独立に=Oおよびフェニルから選択され;
    各出現におけるR79は、=Oであり;
    各出現におけるR87は、独立にC1−6−アルキルから選択され;
    各出現におけるnは、独立に0、1、および2から選択され;かつ
    各出現におけるxは独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択されるが、
    ただし前記化合物は、
    Figure 2010507665
    Figure 2010507665
    Figure 2010507665

    (式中、RはHまたは−C(=O)CFである);
    Figure 2010507665
    (式中、RはBr、Cl、CH、またはCFである);
    Figure 2010507665
    (式中、RはBr、Cl、またはCHである);
    Figure 2010507665
    (式中、Xは
    Figure 2010507665
    Figure 2010507665
    Figure 2010507665
    である);
    Figure 2010507665
    Figure 2010507665
    (式中、
    Rは、H、エチル、−C(=O)CH、−C(=O)CH(CH、−C(=O)CHOCH、−C(=O)NHCH(CH、−C(=O)CHNHC(=O)CH、−C(=O)CHF、−C(=O)CF、−C(=O)NHCHCH、−C(=O)CHN(CH
    Figure 2010507665
    、2−ピリジル、もしくはS(=O)CHであり、
    かつ
    R’は、シクロプロピル、シクロブチル、−CH−シクロプロピル、エチル、−CH(CH、プロピル、メチル、
    Figure 2010507665
    、−(CHOCH、もしくは
    Figure 2010507665

    である);あるいは
    Figure 2010507665
    ではない)。
  2. 請求項1に記載の式Iの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩形態。
  3. 請求項1に記載の式IIの化合物、またはその薬理学的に許容できる塩形態。
  4. 0.1μM未満のALKキナーゼIC50を有する、請求項1に記載の化合物。
  5. 0.1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する、請求項1に記載の化合物。
  6. 請求項1に記載の化合物と、そのための少なくとも1つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  7. 前記化合物が式Iの化合物またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物が式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項6に記載の医薬組成物。
  9. 被験者における増殖性障害を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  10. 前記被験者に治療上有効量の式Iの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を投与することを含む、請求項9に記載の方法。
  11. 前記被験者に治療上有効量の式IIの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態を投与することを含む、請求項9に記載の方法。
  12. 前記化合物が、
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
    {7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸 メチルエステル;
    {7−[5−クロロ−4−(2−メチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−酢酸;
    2−(5−クロロ−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[(S)−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H,6H−5−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−イル)アミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(7,7a,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−6−オキサ−11a−アザ−ジベンゾ[a,c]シクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
    2−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−オキサゾリジン−2−オール;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキサミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    4−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アミノ−3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(12−プロパ−2−イニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(12−シクロプロパンカルボニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
    3−クロロ−4−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−12−カルボン酸 エチルエステル;
    N−(2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−12−イソプロピル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5−クロロ−12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(12−sec−ブチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[2−(12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−3−メトキシ−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−エチル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (+/−)−2−[5−クロロ−2−(12−メタンスルホニル−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[6−メトキシ−1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    (1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,3−ジエチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−プロパ−2−イニル−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ−ヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン;
    Cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]−アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸アミド;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 アミド;
    2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−12−オキサ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−ブロモ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−ブロモ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリジン−2,4−ジアミン;
    cis−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸 メチルアミド;
    3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−プロピオンアミド;
    4−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ブチルアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,6,8,9−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−7−オン;
    5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(7,7−ジフルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*4*−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−[2−(1−エトキシメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピリジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1R,2S)−1−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−インダン−2−オール;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    N−(2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド;
    N−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2−フルオロ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−シアノメチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2−メトキシ−エチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(10−プロパ−2−イニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{4−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−10−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
    N−(2−{5−クロロ−2−[10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1R,8S)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[(1S,8R)−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(10−アセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(10−イソプロピル−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−{2−[3−ブロモ−10−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−10−アザ−トリシクロ[6.3.2.0*2,7*]トリデカ2,4,6−トリエン−4−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−エチル)−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−エチル}−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−エチル)−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−プロピル}−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,1−ジメチル−エチル}−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1,1−ジメチル−エチル)−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロピル)−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロピル}−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5,N−ジメチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    3,5−ジクロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
    trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキサノール;
    trans−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
    5−クロロ−N*2*−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−メタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(3−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸 ジメチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (R)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピル−ベンズアミド;
    7−[4−(2−アセチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    trans−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−ブロモ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    N−(trans−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
    cis−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
    cis−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
    N−{trans−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−メタンスルホンアミド;
    cis−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−ブロモ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチルベンズアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(7−クロロ−1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−ylアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    3−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−1,1−ジメチル−尿素;
    2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    N*4*−((1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
    エタンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
    シクロプロパンスルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
    プロパン−2−スルホン酸 ((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アミド;
    2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[12−(2−メトキシ−エチル)−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0(2,7)]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−安息香酸 イソプロピルエステル;
    (2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 エチルエステル;
    (2−endo,3−endo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (S)−3−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    {8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 メチルエステル;
    酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル;
    N−{2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    酢酸 2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−エチルエステル;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ジメチルアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(イミダゾール−1−カルボニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−4−プロパ−2−イニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ジメチルアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−1−メチル−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (R)−3−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−メトキシ−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]1,4]ジオキセピン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{2−[3−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2(5,5ジオキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−5λ*6*−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{−5−クロロ−2−[8−(2−ヒドロキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザベンゾ−シクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル;
    酢酸 2−{2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7−ジヒドロ−9H−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−8−イル}−エチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[8−(ヒドロキシル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾイルシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 イソプロピルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 ジメチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸 イソプロピルエステル;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    N*4*−[(2−exo−3−exo)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イル]−5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo−3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    1−{4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
    1−{4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−ピラゾール−1−イル−フェニル}−ピペリジン−4−カルボン酸;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−((S)−7−アセチルアミノ−1−メトキシ−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    {7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−[1,4]ジオキサン−2−イル−メタノン;
    2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−([1,4]ジオキサン−2−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−エチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
    1S,2R,3S,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−イソプロピル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−メチル−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    −クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    1−(2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{1−メトキシ−7−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
    1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
    2−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1}ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*4*(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル−N*2*−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン)−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*,N*4*−ビス(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
    2−{{7−[5−クロロ−4−[1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    2−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N(2)−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イル)−N(4)−[8−(2−メトキシ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−({5−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチル−アミノ)−エタノール;
    2−{7−[5−クロロ−4−(3−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    N,N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,4−ジエチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,Nジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (1S,2,,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−([5−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−フルオロ−ベンジル}−エチルアミノ)−エタノール;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−[(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3[5−クロロ−2−(4−シアノメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−[4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    8−(5−クロロ−4−{3−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−4−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−4−エチル−7−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    6−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メタンスルホニル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−メタンスルホニル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ(d)アゼピン−3−イル}−N,Nジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (2−exo,3−exo)−3−{2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−シクロプロピルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−イソプロピル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[4−(5−エチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−フルオロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
    {7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−フルオロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−アセトアミド;
    2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
    {7−[5−フルオロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−酢酸 イソプロピルエステル;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−カルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルアミノ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−クロロ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[7−(5−クロロ−4−{2−メトキシ−4−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
    2−(1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
    2−(1−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−5−モルホリン−4−イル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N(2)−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−[(1R,2R)−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
    (1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    (1S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    1−{2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−3−オール;
    2−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    1−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−ピペリジン−3−オール;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    1−{2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル}−ピペリジン−3−オール;
    5−クロロ−N*2*−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{2−[3−(2−メトキシエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ}−3,N−ジメチルベンズアミド;
    N−メチル−2−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
    N(2)−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2,4−ジアミン;
    3−フルオロ−2−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    {3−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    {2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    4−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−プロピル−ベンズアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル;
    (2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル;
    2−(7−メトキシ−8−{4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(7−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    7−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
    7−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸 イソプロピルエステル;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    7−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[7−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3−ベンゾアゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−(1−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;
    5−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−N(4)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N(2)−[1−メトキシ−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール;
    (R)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−(2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−6−イルアミノ)−エタノール;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピリミジン−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(2−チアゾール−2−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−(5−クロロ−4−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*4*−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    6−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−1H−ピリミジン−2,4−ジオン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*4*−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
    5−クロロ−N*4*−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロピル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロピル−ベンズアミド;
    N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
    N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド;
    N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
    N−ブチル−2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド;
    N−ブチル−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(7−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
    5−クロロ−N*2*−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−オール;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−(2−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
    1−(2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−(2−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ)−エタノール;
    2−{2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イルアミノ}−エタノール;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−3−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    1−(2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−メトキシ−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 イソプロピルエステル;
    2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(3−エチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    1−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    3−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メトキシ−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−エトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(3−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−シアノメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
    4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−ピロリジン−1−イル−エタノン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    4−{5−クロロ−2−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−ベンズアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[4−メトキシ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−シアノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*4*−[2−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[8−メトキシ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    4−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    4−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メタンスルホニル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    4−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[7−(5−クロロ−4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−スルファモイル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−2−イルアミノ)−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[4−ジメチルアミノ−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−(8−メトキシ−3−オキサゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル)−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
    1−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロプロパンカルボン酸 シアノメチル−アミド;
    1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸 メチルアミド;
    1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸 シアノメチル−アミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{2−[3−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 イソプロピルエステル;
    1−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸 メチルアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{2−[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(6−メトキシ−2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
    2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    {4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル;
    {4−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    {3−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−アセトニトリル;
    {2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    [C]{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    3−{2−[5−クロロ−2−(1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
    3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−プロピオニトリル;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−ニトロ−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    3−{2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル;
    3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−プロピオニトリル;
    4−アミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
    2−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトアミド;
    (2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−酢酸;
    8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    4−アセチルアミノ−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル;
    {2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル;
    (2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル;
    8−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−(2−メタンスルホニル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−[5−クロロ−4−(2−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンズアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−(2−フルオロ−6−メタンスルホニル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
    3−({2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
    3−[(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル;
    3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
    3−({2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェニル}−メチル−アミノ)−プロピオニトリル;
    2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6−オキサ−10b−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−アミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニル]−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−{4−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    N(4)−[2−(3−ベンジルオキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニル]−5−クロロ−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾアゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N(4)−(2,4−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    3−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド;
    ピロリジン−1−カルボン酸 {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−アミド;
    2−{5−クロロ−2−[(S)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[(R)−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル}−カルバミン酸 メチルエステル;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[2−(1−アセチル−4−オキソ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[b][1,5]ジアゾシン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    {5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2−イル}−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]−アミン;
    7−{5−クロロ−4−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1R,2R,3S,4S)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    N−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    3−アミノ−7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(3−アミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
    7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    3−アミノ−7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−1−エチル−6−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((R)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−((S)−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−1−エチル−6−メトキシ−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
    (1S,2S,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(R)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[(S)−3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    シクロプロパンカルボン酸 {7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−ジメチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチルカルバモイルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N(4)−(2−クロロ−フェニル)−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N(4)−シクロヘキシル−N(2)−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    rel−N−((1R,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
    cis−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
    trans−N−(4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
    rel−N−((1S,3R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−シアノメチル−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N(2)−[3−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 エチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソブチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 メチルエステル;
    3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
    2−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−ジメチルアミノ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−ブロモ−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 エチルエステル;
    4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4’−シアノ−5−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−プロパ−2−イニルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 3−ジメチルアミノ−プロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
    3−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 メチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 イソプロピルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
    3−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−チオフェン−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボン酸 1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
    2−[5−クロロ−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    {8−[4−((1R,2S,3R,4S)−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    {8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    {8−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−酢酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{8−[5−クロロ−4−((1R,2R)−2−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−7−メトキシ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,5,10b−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−ブロモ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−ブロモ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    4−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
    4−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
    4−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
    4−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 メチルアミド;
    [2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェノキシ]−アセトニトリル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    3−クロロ−2−(5−クロロ−2−{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(1−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−モルホリン−4−イル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    N−((cis)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロペンチル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−ブロモ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    (1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    {3−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−メトキシ−2−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    {2−[5−クロロ−2−(3−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−メトキシ−3−[4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    {2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−アセトニトリル;
    (2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−アセトニトリル;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
    5−クロロ−N*4*−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニル)−N*2*−[8−メトキシ−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−(5−クロロ−2−{8−メトキシ−3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{7−[5−クロロ−4−(4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
    アミノ−酢酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
    2−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノール;
    (S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
    リン酸 モノ−(2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチル)エステル;
    プロピオン酸 2−{7−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル}−エチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−安息香酸 2−メトキシ−エチルエステル;
    1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    1−(7−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−プロパン−2−オール;
    (R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (R)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    (S)−1−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−3−オール;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,5,5−トリメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ベンズアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノキシ)−アセトニトリル;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソプロピル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソブチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−イソブチル−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    1−{8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−エタノン;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[1−(2−メトキシ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[2−(1−アセチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[5,5−ジメチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−(5−クロロ−2−{1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチル]−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ}−ピリミジン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{2−[1−(2−アミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−{5−クロロ−2−[5,5−ジメチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(1−イソプロピル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(1−エチル−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[2−(3−アセチルアミノ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シアノメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イル]−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(3−アセチルアミノ−1−エチル−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−エチル−3−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    3−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−{8−[5−クロロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−ジメチルカルバモイルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
    N7.N−{(1R,2R)−2−[2−(4−アセチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタン−スルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    8−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    8−[5−クロロ−4−(4−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−エチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−エチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ−[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−(1R,2R)−(2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−(1R,2R)−{2−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    (1S,2S,3R,4R)−3−[5−クロロ−2−(4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    7−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    (1S,2S,3R,4R)−3−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−エチル−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[8−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−N−エチル−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,5,5−トリメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    3−(2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−プロピオニトリル;
    3−{2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−モルホリン−4−イル−フェノキシ}−プロピオニトリル;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    5−クロロ−N*4*−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(9−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    (1R,2S,3R,4S,5S,6R)−3−[5−クロロ−2−(1−エチル−6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5,6−ジヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
    2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[4−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    N*4*−(2−アリルオキシ−4−ジメチルアミノ−6−フルオロ−フェニル)−5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−シクロプロピルメチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−4−[2−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(9−アセチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[9−(2−メトキシ−アセチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸 メチルエステル;
    2−{5−クロロ−2−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5−ジフルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−[3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]−N*4*−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    8−{5−クロロ−4−[2−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−イソプロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−プロパ−2−イニル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(9−エチル−7−ヒドロキシ−7−ヒドロキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
    3−ブロモ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3,4−ジクロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 プロパ−2−イニルアミド;
    5−tert−ブチル−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル;
    (R)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
    (S)−2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
    2−{[5−フルオロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−4−(1H−インダゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    5−クロロ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    5−ブロモ−3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4,5−ジメチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
    2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    4−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸 メチルアミド;
    5−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[4−(2−アリルオキシ−6−フルオロ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−6−フルオロ−フェニルアミノ]−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    N−(2−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−フェノキシ}−エチル)−アセトアミド;
    2−{5−クロロ−4−[2−(5−エチルアミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−{5−クロロ−4−[2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−チオフェン−3−イルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    2−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8,9−ジヒドロ−5H−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−6−オン;
    N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−N−メチル−アセトアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{[5−フルオロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
    8−[5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
    8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2,5−ジクロロ−4−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−メチルアミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−3−オン;
    2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    {2−[5−クロロ−2−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,5,N−トリメチル−ベンズアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    3−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    5−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メチルアミド;
    (R)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
    (S)−2−[5−クロロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ブチルアミド;
    2−{[5−フルオロ−2−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    8−{5−クロロ−4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3,N−ジメチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    (1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1,1−ジメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−(5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イル)−N*4*−[2−フルオロ−6−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3,10b−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−クロロ−2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    4−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,6−ジヒドロ−4H−1,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−5−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[2−(4−アセチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−クロロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(4−アセチル−1−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 ベンジルエステル;
    2−[5−クロロ−2−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(4−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(4−エチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−{5−クロロ−2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(4−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−{5−クロロ−2−[1−エチル−2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1−エチル−4−メタンスルホニル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−{5−クロロ−2−[1−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[5−クロロ−2−(1,4−ジエチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
    8−[5−クロロ−4−(2−フルオロ−6−プロパ−2−イニルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−カルボン酸 エチルエステル;
    2−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    3−[2−(1−アセチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    2−[2−(1−アセチル−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−3−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド;もしくは
    3−[5−クロロ−2−(5−エチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 メチルアミド;
    である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態。
  13. 前記化合物が、
    2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    6−[5−クロロ−4−(2−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−12−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4,12−ジカルボン酸 12−エチルエステル 4−メチルエステル;
    2−[5−クロロ−2−(8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(6−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−6−メトキシ−1−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−1−エチル−6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(3−エチル−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    N−(2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[2−メチル−5−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    2−[2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    (2−exo,3−exo)−3−{5−クロロ−2−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]hept−5−エン−2−カルボン酸 アミド;
    5−クロロ−N(2)−[7−メトキシ−3−(2−メトキシ−エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イル]−N(4)−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル} メタンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1,4−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    2−[2−(1−アリル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    (2−exo−3−exo)−3−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*4*−(2−メトキシ−フェニル)−N*2*−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    (1R,2R,3S,4S)−3−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−3−フルオロ−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(2−シアノ−エチル)−ベンズアミド;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    {2−[5−クロロ−2−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノキシ}−アセトニトリル;
    5−クロロ−N*2*−(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    3−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸アミド;
    2−[5−クロロ−2−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    5−クロロ−N(2)−(4−メトキシ−8−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N(4)−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    9−{5−クロロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−8−メトキシ−5,5−ジメチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル)−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    N−((1R,2R)−2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
    5−クロロ−N*2*−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イル]−N*4*−(2−ピラゾール−1−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
    2−{5−クロロ−2−[7−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンズアミド;
    9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−エチル−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−オン;
    2−[5−クロロ−2−(3−エチル−7−メトキシ−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−エチル−ベンズアミド;
    2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−5−アザ−ベンゾシクロヘプテン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[2−(4−ベンジル−7−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−6−イルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
    N−{(1R,2R)−2−[5−クロロ−2−(7−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;もしくは
    9−[5−クロロ−4−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
    である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬理学的に許容できる塩形態。
  14. 0.1μM未満のALKキナーゼIC50を有する、請求項12に記載の化合物。
  15. 0.1μM未満のc−MetキナーゼIC50有する、請求項12に記載の化合物。
  16. 0.1μM未満のALKキナーゼIC50を有する、請求項13に記載の化合物。
  17. 0.1μM未満のc−MetキナーゼIC50を有する、請求項13に記載の化合物。
  18. 請求項12に記載の化合物と、そのための少なくとも1つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  19. 請求項13に記載の化合物と、そのための少なくとも1つの薬理学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  20. 被験者における増殖性障害を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の請求項12に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  21. 被験者における増殖性障害を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の請求項13に記載の化合物を投与することを含む、方法。
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