BRPI0313059B1 - composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Li Hui
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Abstract

"método para tratar ou prevenir uma doença auto-imune e/ou um ou mais sintomas associados com a mesma". a presente invenção promove métodos para tratar ou prevenir doenças auto-imunes com compostos de 2,4-diamino-pirimidina, assim como também, métodos para tratar, prevenir ou aliviar sintomas associados com tais doenças. exemplos específicos das doenças auto-imunes que podem ser tratados ou prevenidos com os compostos que incluem artrite reumatóide e/ou seus sintomas associados, lupus eritematoso sistêmico e/ou seus sintomas associados e a esclerose múltipla e/ou seus sintomas associados.

Description

(54) Título: COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA (73) Titular: RIGEL PHARMACEUTICALS. Endereço: 1180 Veterans Boulevard, South San Francisco, Califórnia 94080, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: RAJINDER SINGH; ANKUSH ARGADE; DONALD G. PAYAN; JEFFREY CLOUGH; HOLGER KEIM; CATHERINE SYLVAIN; SOMASEKHAR BHAMIDIPATI; HUI LI
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 08/05/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 08/05/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente “COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
1. REFERÊNCIA DE SOLICITAÇÕES AFINS
Esta solicitação se ampara sob a 35 U.S.C. § 119(e) com a solicitação do N° do processo 60/399,673 apresentado o 29 de Julho de 2002; N° do processo 60/443,949 apresentado o 31 de Janeiro de 2003 e N° do processo 60/452,339 apresentado o 6 de Março de 2003.
2. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se no geral aos compostos de
2,4-diamino-pirimidina, composições farmacêuticas que abrangem os compostos, métodos de fabricação de compostos intermediários e sintéticos, e métodos de uso dos compostos e composições numa variedade de contextos, tais como no tratamento ou prevenção de doenças auto-imunes e/ou sintomas associados com as mesmas.
3. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A reticulação dos receptores Fc, tais como os receptores de alta afinidade para IgE (FcsRI) e/ou (FcyRI), ativa uma cascata de sinalização nos mastócitos, basófilos e em outras células imunológicas, resultando na liberação de mediadores químicos responsáveis por vários eventos adversos. Por exemplo, tal reticulação leva à liberação de mediadores pré-fabricados de reações de hipersensibilidade anafilática do Tipo I (imediatas), tais como histamina, a partir de locais de armazenamento nos grânulos via degranulação. Ela leva também à síntese e liberação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e fatores de ativação de plaquetas (PAFs), que possuem funções importantes nas reações inflamatórias. Os mediadores adicionais que são sintetizados e liberados com a reticulação de receptores de Fc incluem as citocinas e o óxido nítrico.
A(s) cascata(s) de sinalização ativada(s) pela reticulação dos receptores de Fc, tais como FcaRI e FcyRI englobam uma série de proteínas celulares. Entre os propagadores da sinal intracelular mais importantes estão as tirosinas quinases. Uma importante tirosina quinase envolvida nas vias de transdução de sinal associadas com a reticulação de receptores FceRI e/ou FcyRI, assim como outras cascatas de transdução de sinal, é a quinase de Syk (vide Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para análise).
Da mesma forma dos mediadores liberados, como resultado da reticulação dos receptores FceRI e FcyRI são responsáveis pela manifestação de vários eventos adversos, ou possuem funções importantes nela, seria altamente desejável a disponibilidade de compostos capazes de inibir a(s) cascata(s) de sinalização responsável(is) pela liberação. Além disso, devido à função crucial que a quinase de Syk desempenha nestas e em outras cascatas de sinalização do receptor, a disponibilidade de compostos capazes de inibir a quinase de Syk seria altamente desejável.
4. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção fornece compostos de 2,4diamino-pirimidina novos que, como serão apresentados em detalhes abaixo, possuem muitas atividades biológicas. Os compostos geralmente englobam um núcleo de 2,4-diamino-pirimidina que possui a seguinte estrutura e convenção numérica:
Ãx
H2N 4 N 2 NH2
Os compostos da invenção são substituídos no nitrogênio (N2) de C2 para formar uma amina secundária e são opcionalmente substituídos mais adiante numa ou mais das seguintes posições: o nitrogênio (N4) de C4, a posição C5 e/ou a posição C6. Quando substituído em N4, o substituinte forma uma amina secundária. O substituinte em N2, assim como os substituintes opcionais nas outras posições, podem variar amplamente em caráter e propriedades físicoquímicas. Por exemplo, o(s) substituinte(s) pode(m) ser um alquil ou heteroalquil ramificado, de cadeia reta ou cíclica, um arílico ou heteroarílico monocíclico ou policíclico, ou combinações desses grupos. Esses grupos substituintes podem ser substituídos mais adiante, como será descrito em detalhes abaixo:
Os substituintes de N2 e/ou N4 podem ser anexados diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio, ou podem ser distanciados de seus respectivos átomos de nitrogênio via conectores, que podem ser iguais ou diferentes. A natureza dos conectores pode variar amplamente e pode incluir virtualmente qualquer combinação de átomos ou grupos, útil para separar uma metade molecular da outra. Por exemplo, o conector pode ser uma ponte de hidrocarboneto acíclico (ex: alquileno saturado ou insaturado, tais como metano, etano, eteno, propano, prop-l-eno, butano, but-l-eno, but-2-eno, buta-l,3-dieno, e outros do mesmo tipo), uma ponte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (ex; 1,2-benzeno, 2,3naftaleno, e outros do mesmo tipo), uma ponte simples heteroatômica ou heteroalquildil acíclicas (ex; -O-, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH=CHCH2-, e outras do tipo), uma ponte de heteroaril monocíclico ou policíclico (ex;3,4-furano, piridina, tiofeno, piperidina, piperazina, pirazidina, pirrolidina, e outras do tipo) ou combinações de tais pontes.
Os substituintes nas posições N2, N4, C5 e/ou C6, assim como os conectores opcionais, podem ser substituídos mais adiante com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos substituintes. A natureza destes grupos substituintes pode variar imensamente. Exemplos não limitantes de grupos de substituintes adequados incluem alquilas ramificadas, de cadeia reta ou cíclicas, arilas mono ou policíclicas, heteroalquilas ramificadas, de cadeia reta ou cíclicas, heteroarilas mono ou policíclicas, halos, haloalquilas ramificadas, de cadeia reta ou cíclicas, hidroxilas, oxos, tioxos, alcóxidos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos, haloalcóxidos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos, trifluorometoxis, ariloxis monocíclicos ou policíclicos, heteroariloxis monocíclicos ou policíclicos, éteres, álcoois, sulfetos, tioéteres, sulfanil (tiol), iminas, azos, azidas, aminas (primária, secundária e terciária), nitrilas (qualquer isômero), cianatos (qualquer isômero), tiocianatos (qualquer isômero), nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilas, ácidos sulfônicos, sulfamidos, sulfonamidos, ésteres sulfamicos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidos, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucosídios, gluconurides, sulfonas, cetais, acetais, tiocetais, oximas, ácidos oxâmicos, ésteres oxâmicos, etc., e combinações desses grupos. Grupos substituintes que carregam funcionalidades reativas podem ser protegidos ou não protegidos como é bem sabido no meio.
Numa realização ilustrativa, os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I):
R6
Figure BRPI0313059B1_D0001
Η H incluindo sais, hidratos, solvatos e Óxidos-N desses, em que:
L1 e L2 são selecionados, independentes um do outro, do grupo que consiste de um ligante direto e um conector;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquil (Cr
C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-Cg) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloexil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, 3-8 cicloeteroalquil com membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, aril (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ο
ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R e heteroaril de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (Cj-Cô) opcionalmente substituída com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, cicloalquil (C3-Cg) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloexil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloeteroalquil com 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, aril (C5-Ci5) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroaril de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais o
dos mesmos ou diferentes grupos R ;
ç A
R é selecionado a partir do grupo que consiste de R , alquil (Ci-Cf,) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, alcanil (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, alquenil (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e alquinil (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -ORd, -SRd, haloalquiloxi (C1-C3), per-haloalquiloxi (CrC3), -NRCRC, halogênio, haloalquil (CrC3), per-haloalquil (C1-C3), -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, S(O)NRCRC; -S(O)2NRCRC, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, 6
OC(O)NRCRC, -SC(O)NRCRC, -OC(NH)NRCRC, -SC(NH)NRCRC, [NHC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NHC(O)]„NRCRC e -[NHC(NH)]„NRCRC, aril (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, arilalquil (Cg-Cie) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroarilalquil de 6-16 opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -B(OR% -B(NRCRC)2, -(CH2)„-Rb, -(CHRa)„-Rb, -O-(CH2)„-Rb, -S(CH,)„,-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rj2, -O-(CHRa)„-Rb, -O- (CH2)„CH[(CH2),„Rb]Rb, -S-(CHRa)„-Rb, -C(O)NH-(CH2VRb, -C(O)NH-(CHRa)„Rb, -O-(CH2)„-C(O)NH-(CH2)„-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)„-Rb, -O(CHRa)„-C(O)NH-(CHRa)„-Rb, -S-(CHRa)ra-C(O)NH-(CHRa)„-Rb, -NH(CH2)„-Rb, -NH-(CHR*)„-Rb, -NH[(CH2)„Rb], -N[(CH2)„Rb]2, -NH-C(O)NH-(CH2)„-Rb, -NH-C(O)-(CH2)„-CHRbRb e -NH-(CH2)„-C(O)-NH-(CH2)„Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil (Ci-Có), cicloalquil (C3-Cg), cicloexil, cicloalquilalquil (C4-Cn), aril (C5-C10), fenil, arilalquil (C6-Ci6), benzil, heteroalquil de 2-6 membros, cicloeteroalquil de 3-8 membros, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil, piperidinil, cicloeteroalquilalquil de 4-11 membros, heteroaril de 5-10 membros e heteroarilalquil de 6-16 membros;
cada Rb é um grupo adequado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3 =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRCRC, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO,
-ΝΟ2, =Ν2, -Ν3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, C(O)NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRCRC, OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(0)NRCRC, -OC(NH)NRCRC, -OC(NRa)NRcRc, [NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NRaC(O)]„ORd, [NHC(O)]„NRCRC, -[NRaC(O)]„NRcRc, -[NHC(NH)]„NRCRC e [NRaC(NRa)]„NRcRc;
cada Rc é independentemente um grupo de proteção ou Ra, ou cada Rc é levado junto com o átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um cicloeteroalquil ou heteroaril de 5 a 8-membros, o qual pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou grupos Rb adequados;
cada Rd é independentemente um grupo de proteção ou Ra; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece prómedicamentos de compostos de 2,4-diamino-pirirmdina. Tais prómedicamentos podem ser ativos nas suas formas de pró-medicamento ou podem ser inativos até convertidos sob condições de uso fisiológicas ou outras para uma forma ativa de fármaco. Nos pró-medicamentos desta invenção, um ou mais grupos funcionais de compostos de 2,4-dÍaminopirimidina são incluídos em prometades que se partem da molécula sob as condições de uso, tipicamente via hidrólise, separação enzimática ou algum outro mecanismo de separação, para produzir os grupos funcionais. Por exemplo, grupos aminos primários e secundários podem ser incluídos numa prometade amida que se parte sob as condições de uso para gerar o grupo amino primário ou secundário. Assim, os pró-medicamentos da invenção incluem tipos especiais de grupos de proteção, chamados “pró-grupos”, disfarçando um ou mais grupos funcionais de compostos de 2,4-diaminopirimidina que se partem sob as condições de uso para produzir um composto de fármaco 2,4-diamino-pirimidina. Grupos funcionais dentro dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina que podem ser disfarçados com pró-grupos para inclusão numa prometade incluem, mas não estão limitados a, aminas (primárias e secundárias), hidroxil, sulfanil (tiol), carboxil, carbonil, fenóis, catecol, diol, alquinos, fosfatos, etc. Muitos pró-grupos adequados ao disfarce de tais grupos funcionais, para produzir prometades que são separadas sob as condições desejadas de uso, são conhecidos no meio. Todos esses pró-grupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nos pró-medicamentos da invenção. Exemplos específicos de prometades que produzem grupos aminos primários e secundários, que podem ser incluídos nos pró-medicamentos da invenção, incluem, mas não estão limitados a, amidas, carbamatos, iminas, uréias, fosfenil, fosforil e sulfenil. Exemplos específicos de prometades que produzem grupos de sulfanil que podem ser incluídos nos pró-medicamentos da invenção incluem, mas não estão limitados a, tioéteres, tioésteres, tiocarbonatos, tiocarbamatos, dissulfetos assimétricos, etc. Alguns exemplos específicos de prometades que se separam para produzir grupos de hidroxil que podem ser incluídos nos pró-medicamentos da invenção incluem, mas não estão limitados a, sulfonatos, ésteres e carbonatos. Exemplos específicos de prometades que produzem grupos de carboxil que podem ser incluídos nos pró-medicamentos da invenção incluem, mas não estão limitados a, ésteres (incluído ésteres silil, ésteres de ácido oxâmico e tioésteres), amidas e hidrazidas.
Numa realização ilustrativa, os pró-medicamentos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I), nos quais o grupo de proteção de Rc e Rd é um pró-grupo.
A substituição dos hidrogênios anexados a N2 e N4 nas 2,4díamino-pirimidinas da fórmula estrutural (I) com substituintes afeta adversamente a atividade dos compostos. Porém, como será observado pelos especialistas, esses nitrogênios podem ser incluídos nas prometades que, sob condições de uso, separam-se para produzir 2,4-diamino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (I). Assim, em outra realização ilustrativa, os pró-medicamentos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Π):
Figure BRPI0313059B1_D0002
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N desses, em que:
R2, R4, R5, Ró, L1 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); e
R2b e R4b são, independentes um do outro, um pró-grupo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições que englobam um ou mais compostos e/ou pró-medicamentos da invenção e um transcarreador apropriado, excipiente ou diluente. A natureza exata do transcarreador, excipiente ou diluente dependerá do uso desejado da composição, e pode variar desde a adequação ou aceitação para usos veterinários à adequação ou aceitação para uso humano.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece intermediários úteis para a sintetização de compostos de 2,4-diaminopirimidina e pró-medicamentos da invenção. Em outra realização, os intermediários são 4-amino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (ΙΠ):
Figure BRPI0313059B1_D0003
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N desses, em que R4, R5, R6 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo de partida, tais como (exemplo) -S(O)2Me, -SMe ou halo (ex: F, Cl, Br, I); e R4c é hidrogênio ou um pró-grupo.
Em outra realização, os intermediários são 2-aminopirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (IV):
R6
R5
Figure BRPI0313059B1_D0004
LG^N
L1
N %2
R·
2c incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N desses, em que R2, R5, R6 e L1 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo de partida, tais como (exemplo) -S(O)2Me, -SMe ou halo (ex: F, Cl, Br, I) e R2c é hidrogênio ou um pró-grupo.
Ainda em outra realização, os intermediários são 4-amino- ou
4-hidroxi-2-amino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (V):
Figure BRPI0313059B1_D0005
R2 incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N desses, em que
O c /c 1
R , R , R e L são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), «y
R é um grupo amino ou hidroxil e R é hidrogênio ou um pró-grupo.
Em outra realização, os intermediários são N4-citocinas substituídas de acordo com a fórmula estrutural (VI):
r6
R5. X
NH
N'^0
R‘
4c incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N desses, em que R4, R5, R6 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), R4 é um hidrogênio ou um pró-grupo.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de sintetização de compostos de 2,4-diamino-pirimidina e pró-medicamentos da invenção. Em outra realização, o método envolve a reação de uma 4amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (III) com uma amina da fórmula HR N-L -R, onde L , R e R são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (IV) para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou um pró-medicamento de acordo com a fórmula estrutural (II).
Em outra realização, o método envolve a reação de uma 2amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (IV) com uma amina da fórmula R4-L2-NHR4c, onde L4, R4 e R4c são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (III) para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou um pró-medicamento de acordo com a fórmula estrutural (II).
Ainda numa outra realização, o método envolve a reação de uma 4-amino-2-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (V) (na qual R7 é um grupo amino) com uma amina da fórmula R4-L2-NHR4c, onde L2, R4 e R4c são definidos para a fórmula estrutural (III) para produzir uma
2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou um prómedicamento de acordo com a fórmula estrutural (II). Altemativamente, a 4amino-2-pirimidinamina pode ser reagida com um composto da fórmula R4L -LG, onde R e L são definidos, como anteriormente, para a fórmula estrutural (I) e LG é um grupo de partida.
Ainda em outra realização, o método envolve a halogenização de uma 4-hidroxi-2-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (V) (R7 é um grupo de hidroxil) para produzir uma 2-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (IV) e a reação desta amino-pirimidina com uma amina apropriada, como descrito acima.
Ainda numa outra realização, o método envolve a halogenização de uma citocina substituída em N4, de acordo com a fórmula estrutural (VI) para produzir uma 4-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (III), e a reação desta amino-pirimidina com uma amina apropriada, como descrito acima.
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são inibidores potentes da degranulação das células imunes, tais como mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos. Assim, ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de regular, e em particular inibir, a degranulação de tais células. O método geralmente envolve o contato da célula que degranula com uma quantidade de composto de 2,4-diaminopirimidina ou pró-medicamento da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a degranulação da célula. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por, ou associadas com a degranulação celular.
Embora não se pretenda associar-se a qualquer teoria de operação, os dados bioquímicos confirmam que os compostos de 2,4diamino-pirimidina exercem seus efeitos inibidores de degranulação, pelo menos em parte, ao bloquear ou inibir o sinal da(s) cascata(s) de transdução de sinal iniciado pela reticulação dos receptores Fc de alta afinidade para IgE (“FceRI”) e/ou IgG (“FcyRI”). De fato, os compostos de 2,4-aminopirimidina são inibidores potentes das degranulações mediadas por FceRI e por FcyRI. Como conseqüência, os compostos de 2,4-pirimidinas podem ser usados para inibir essas cascatas de sinalização de receptor Fc em qualquer tipo de célula que expressa tais receptores FceRI e/ou FcyRI, incluindo, mas não se limitando às células: macrófago, mastócito, basófilo, neutrófilo e/ou eosinófilo.
Os métodos também permitem a regulação, e em particular a inibição, de processos secundários, que resultam da ativação de tal(is) cascata(s) de sinalização de receptor Fc. Tais processos secundários incluem, mas não estão limitados à degranulação mediada por FceRI e/ou por Fc^/RI, produção de citocina e/ou liberação de mediadores de lipídio, tais como leucotrienos e prostaglandinas. O método geralmente envolve o contato de uma célula que expressa um receptor Fc, tais como um dos tipos de célula discutidos acima, com uma quantidade de composto de 2,4-diaminopirimidina ou pró-medicamento da invenção, ou um sal, hidrato, solvente, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a cascata de sinalização do receptor Fc, e/ou um processo secundário, pela ativação dessa cascata de sinalização. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, ou associadas a, cascata de sinalização de receptor Fc, tais como as doenças causadas pela liberação de mediadores químicos de granulação específica com a degranulação, a liberação e/ou síntese de citocina e/ou a liberação e/ou síntese de mediadores de lipídio, tais como leucotrienos e prostaglandinas.
Ainda num outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por, ou associadas com, liberação de mediadores químicos como consequência da ativação das cascatas de sinalização de receptor Fc, tais como cascatas de sinalização FceRI e/ou FcyRI. Os métodos podem ser praticados em animais, nos contextos veterinários, ou em seres humanos. O método geralmente envolve a administração, num paciente animal ou humano, de uma quantidade de composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-medicamento da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para tratar prevenir a doença. Como discutido anteriormente, a ativação da cascata de sinalização de receptor FceRI ou FcyRl em certas células imunes levam à liberação e/ou síntese de uma variedade de substâncias químicas que são mediadores farmacológicos de uma grande variedade de doenças. Qualquer uma dessas doenças pode ser tratada ou prevenida de acordo com os métodos da invenção.
Por exemplo, em mastócitos e basófílos, a ativação da cascata de sinalização de FceRI ou FcyRI leva à liberação intermediária (ou seja, dentro de 1-3 min da ativação do receptor) de mediadores pré-formados de reações atópicas e/ou de hipersensibilidade de Tipo I (ex: histamina, proteases como a triptase, etc.) via o processo de degranulação. Tais reações atópicas ou de hipersensibilidade de Tipo I incluem, mas não estão limitadas a, reações anafiláticas aos alérgenos ambientais e outros (ex: pólen, insetos e/ou venenos animais, alimentos, medicamentos, corantes de contraste, etc.), reações anafiláticas, febre do feno, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite alérgica, eczema, urticária, distúrbios de mucosa, distúrbios de tecidos e certos distúrbios gastrointestinais.
A liberação imediata dos mediadores pré-formados via degranulação é seguida pela liberação e/ou síntese de uma variedade de outros mediadores químicos, incluindo, entre outros, o fator de ativação de plaquetas (PAF), prostaglandinas e leucotrienos (ex: LTC4) e a síntese de novo” e liberação de citocinas, tais como TNFot, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. O primeiro desses dois processos ocorre aproximadamente de 3 a 30 min da ativação do receptor; o último aproximadamente de 30 min a 7 horas, seguindo a ativação do receptor. Pensa-se que esses mediadores de “estado adiantado” sejam, em parte, responsáveis pelos sintomas crônicos das reações atópicas e de hipersensibilidade de Tipo I listadas acima, e além disso, são mediadores químicos de inflamações e doenças inflamatórias (ex: osteoartrite, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença intestinal inflamatória idiopática, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, etc), formação de cicatriz de baixo grau (ex: esclerodermia, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-infarto do miocárdio) e complexo ou síndrome sicca. Todas essas doenças podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos da invenção.
Doenças adicionais que podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos da invenção incluem doenças associadas com a patologia das células basófilo e mastócito. Exemplos de tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças da pele, tais como esclerodermia, doenças cardíacas tais como pós-infarto do miocárdio, doenças pulmonares tais como alterações ou reconstrução da musculatura pulmonar ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças intestinais, tais como síndrome do cólon irritável (cólon espástico).
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são também inibidores potentes da tirosina quinase, quinase de Syk. Assim, ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para regular, e em particular inibir, a atividade da quinase de Syk. O método geralmente envolve o contato da quinase de Syk ou uma célula que engloba a quinase de Syk com uma quantidade de composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-medicamento da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a atividade da quinase de Syk. Numa realização, a quinase de Syk é uma quinase isolada ou recombinante. Em outra realização, a quinase de Syk é endógena ou recombinante, expressa por uma célula, por exemplo um mastócito ou basófilo. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por, ou associadas com a atividade da quinase de Syk.
Embora não se pretenda associar-se a qualquer teoria particular de operação, acredita-se que os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção inibem a degranulação celular e/ou a liberação de outros mediadores químicos primariamente ao inibir a quinase de Syk que é ativada através do homodímero da cadeia gama de FceRI (vide, como exemplo, FIG. 2). Esse homodímero de cadeia gama é compartilhado por outros receptores Fc, incluindo FcyRI, FcyRIII e FcoRI. Para todos esses receptores, a transdução do sinal intracelular é mediado pelo homodímero da cadeia gama comum. A ligação e agregação desses receptores resultam em recrutamento e ativação das tirosinas quinases, tais como a quinase de Syk. Como conseqüência dessas atividades de sinalização comum, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina descritos aqui podem ser usados para regular, e em particular inibir, as cascatas de sinalização de receptores Fc que têm esse homodímero de cadeia gama, tais como FceRI, FC7RI, Fc^RIII e FcoRI, como também as respostas celulares obtidas desses receptores.
A quinase de Syk é conhecida por desempenhar uma função importante em outras cascatas de sinalização. Por exemplo, a quinase de Syk é um executor da sinalização (Tumer et al., 2000, Immunology Today 21:148-154) do receptor de célula-B (BCR) e é um componente essencial da sinalização de integrinas beta(l), beta(2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Como os compostos de 2,4-diaminopirimidina aqui descritos são inibidores potentes da quinase de Syk, eles podem ser usados para regular, e em particular inibir, qualquer cascata de sinalização onde a Syk desempenha uma função, como por exemplo 0 receptor Fc, BCR e as cascatas de sinalização de integrinas, assim como as respostas celulares obtidas através dessas cascatas de sinalização. A resposta celular especial, regulada ou inibida, dependerá, em parte, no tipo de célula específica e cascata de sinalização de receptor, como é bem conhecido no meio. Exemplos não limitantes das respostas celulares que podem ser reguladas ou inibidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina incluem explosão respiratória, adesão celular, degranulação celular, propagação celular, migração celular, fagocitose (ex: em macrófagos), fluxo de íon cálcio (ex: em mastócito, basófilo, neutrófilo, eosinófilo e células-B), agregação de plaquetas e maturação celular (ex: em células-B).
Assim, num outro aspecto, a presente invenção fornece métodos reguladores, e em particular de inibição, das cascatas de transdução de sinal nas quais a Syk desempenha uma função. O método geralmente envolve o contato de um receptor dependente de Syk ou uma célula que expressa um receptor dependente de Syk com uma quantidade de composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-medicamento da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a cascata de transdução de sinal. Os métodos podem também ser usados para regular, e em particular inibir, processos secundários ou respostas celulares obtidas pela ativação da cascata especial de transdução de sinal dependente de Syk. Os métodos podem ser praticados para regular qualquer cascata de transdução de sinal, onde Syk não é conhecida ou descoberta mais tarde por desempenhar uma função. Os métodos podem ser praticados em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por, ou associadas com a ativação da cascata de transdução de sinal dependente de Syk. Exemplos não limitados de tais doenças incluem aqueles previamente abordados.
Os dados celulares e animais confirmam que os compostos de
2,4-diamino-pirimidina da invenção podem também ser usados para tratar ou prevenir doenças auto-imunes e/ou sintomas destas doenças. Os métodos geralmente envolvem a administração de um sujeito que sofre uma doença auto-imune ou está em risco de desenvolver uma doença auto-imune uma quantidade do método ou pró-medicamento da invenção de 2,4-diaminopirimidina, ou uma sal aceitável, óxido-N, hidrato, solvato ou uma composição dos mesmos, efetiva para tratar ou prevenir a doença auto-imune e/ou os seus sintomas associados. As doenças auto-imunes que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina incluem aquelas doenças que estão comumente associadas com as reações de hipersensibilidade não anafilática (Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV) e/ou aquelas doenças que são mediadas, seja em parte, através da ativação da cascata de sinalização FcyR nas células monócitas. Essa doença auto-imune inclui, entre outras, aquelas doenças auto-imunes que são freqüentemente denominadas como desordens auto-imunes celulares e orgânicos simples e aquelas doenças auto-imunes que são freqüentemente denominadas desordens auto-imunes sistêmicos. Exemplos não limitativos de doenças freqüentemente denominadas desordens são freqüentemente denominados auto-imunes do tipo celular ou orgânico simples que incluem: tireoidites de Hashimoto, anemia hemolítica auto-imune , anemia perniciosa por gastrite atrófica autoimune, encefalomielite auto-imune, orquite auto-imune, síndrome de Goodpasture, trombocitopenia auto-imune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerosa e glomerulopatia membranosa. Os exemplos não limitantes das doenças cotidianamente designadas que abrangem um desordem auto-imune sistêmico incluem: lupus eritomatoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogxen, síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
7. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
FIG. 1 fornece um ilustração da produção de IgE induzida por alérgeno e a liberação conseqüente dos mediadores químicos pré-formados e outros, a partir dos mastócitos;
FIG. 2 fornece uma ilustração da cascata de transdução de sinal de FceRl que leva à degranulação de mastócitos e basófilos;
FIG. 3 fornece uma ilustração dos pontos supostos de ação dos compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI e compostos que inibem as degranulações mediadas por FceRI e induzida por ionomicina;
FIG. 4 fornece gráficos que ilustram os efeitos de certos compostos de 2,4-diamino-pirimidina, DMSO (controle) e ionomicina em fluxo Ca2+ em células CHMC.
FIG. 5 fornece gráficos que ilustram a urgência de atividades inibidoras de compostos R921218 e R926495;
FIG. 6 fornece gráficos que ilustram o efeito do fracasso na atividade inibidora de compostos R921218 e R921302;
FIG. 7 fornece dados que mostram que as concentrações variantes dos compostos R921218 (A) e R921219 (B) inibem a fosforilação de várias proteínas secundárias (posterior) da quinase de Syk, na cascata de transdução de sinal do receptor IgE nas células BMMC ativadas.
FIG. 8 fornece dados que mostram que a inibição responsável da fosforilação da quinase de Syk de um substrato endógeno (LAT) e de um substrato peptídeo na presença de concentrações maiores de compostos R921218 (X), R921219 (E)eR921302 (Z);
FIG. 9 fornece dados que mostram que a inibição da quinase de Syk por composto R921219 é competitivo de ATP;
FIG. 10 fornece dados que mostram que as concentrações variantes dos compostos R921219 (A) e R218218 (B) inibem a fosforilação das proteínas secundárias da quinase de Syk, mas não da quinase LYN, em cascata de transdução de sinal FceRI em células CHMC ativadas; também é exibida a inibição de fosforilação das proteínas secundárias da quinase LYN, mas não da quinase de Syk, na presença de um conhecido inibidor de quinase LYN (PP2);
FIG. 11A-D fornecem dados que mostram a inibição de fosforilação das proteínas secundárias da quinase de Syk nas cascatas de transdução de sinal FceRI em células BMMC.
FIG. 12 é um gráfico que ilustra a eficiência do composto R921302 num modelo de camundongo com artrite induzida pelo anticorpo do colágeno (“CAIA”);
FIG. 13 é um gráfico que ilustra a eficiência do composto R921302 num modelo CAIA tais como compará-se com outros agentes e com os agentes controles;
FIG. 14 é um gráfico que ilustra a eficiência do composto R921302 num modelo de rato com artrite induzida pelo colágeno (“CIA”);
FIG. 15 é um gráfico que ilustra a eficiência do composto R921302 para inibir a encefalomielite auto-imune experimentais (“EAE”), em camundongos, num modelo clínico sob esclerose múltipla; e
FIG. 16 é um gráfico que amostra a eficiência do composto R921302 em camundongos SJL tratados no dia inicial de imunização com 150 pg PLP 139-151//200 pg MTB (CFA).
6. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
6.1 Definições
Conforme usados aqui, os termos a seguir têm os seguintes significados:
“Alquila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente, saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico, possuindo o número declarado de átomos de carbono (ou seja, CrC6 significa um a seis átomos de carbono), que é derivado da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uma família de alcano, alqueno ou alquino. Grupos de alquila típicos incluem, mas não estão limitados a, metil; etil, tais como etanil, etenil, etinil; propil, tais como propan-l-il, propan-2-il, ciclopropan-l-il, prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-íl, cicloprop-1en-l-il; cicloprop-2-en-l-il, prop-l-in-l-il , prop-2-in-l-il, etc.; butil, tais como bufem-141, butan-24fi 2-metil-propan-l-il, 2-metil-propan-2-ifi cicíobutan-1 41, but-1 -en-1 41, but-1 -en-241, 2-metÍ.l-prop-1 -en-1 41, but-2-en1 -il, but~2-en-2-il, buta-1,3-dien-141, buta-13~di.en~24.fi ciclobut-i-en-1. 41, cicíobut-l-en-34fi ciclobuta-l ,3-dien-141, bat-14n44fi buM4n-“34fi buí-35 in-l-ifi etc.; e outros do tipo. Onde níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas ^alcanir, ‘fidquenir e/ou ^alquinif’ são usadas, como definidas abaixo, Nas realizações preferidas, os grupos de alquila são alquil (Cr€êfi “Aleanir* por si mesmo ou como parte de um outro 10 substituinte refere-se a uma alquila saturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uni alcano da família. Grupos de alcaníl típicos incluem, mas não estão limitados a, metanil; etanii; propanifi tais como propan-14fi propan-2-il (hopropil), cidopropan-l-ifi etc,; butanil tais como butan44fi butao~24] (^ee-butíl), l-metil-propan-l 41 (ísobutíí), 2-metil-propan-241 (/butil), cicíobutan-141, etc,; e outros do tipo. Nas realizações preferidas, os grupos de alcaníl são alcanil (CrQ).
‘'Alquenil” por sí mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila insaturada. e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no mínimo uma ligação etoplâ carbono-carbono, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alqueno da família, O grupo pode estar em combinação cfv ou trans em relação à(s) ligação(ões) dupla($). Grupos de alquenil típicos incluem, mas não estão limitados a, etenil; propeni.fi tais como prop-l-en-l-il, prop~l-en-241, propG-en-l-ífi prop-2~en-2-i.fi cicloprop-í-en-l-il; cicloprop» 2-en-l-il ; butenil, tais como -1-en-l-íl, but-i-en-Srifi S-metíl-prop-l-en-l-ífi but-2-en-1 -i.fi but-2~en-2-il, buta-1,3-dien-1 -il, buta- í G-dienG-ífi ciclobut-1en-l-ifi ciclobut-i-en-34.fi cíclobuta-fi3-díen~14fi etc; e outros do tipo. Nas realizações preferidas, os grupos de alquenil são alquenil (C2-C6).
“Alquinil” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila insaturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no mínimo uma ligação tripla carbono-carbono, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uma família de alquino. Grupos de alquinil típicos incluem, mas não estão limitados a, etinil; propinil, tais como prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, etc.; butinil, tais como hut-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-l-il, etc; e outros do tipo. Nas realizações preferidas, o grupo alquinil é alquinil (C2-C6).
“Alquildíir por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hídrocarboneto bivalente saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico, que possui o número declarado de átomos de carbono (ou seja., CrQ significa de um a seis átomos de carbono) derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de cada um de dois átomos diferentes de carbono de um alcano, alqueno ou alquino da família, ou através da remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, alqueno ou alquino da família. Os dois centros de radical monovalente ou cada valência do centro de radical bivalente podem formar ligações com os mesmos átomos ou outros diferentes. Os grupos de alquildiil incluem, mas não estão limitados a, metandiil; etildiil, tais como etano-1,1-diil, etano-1,2-diil, eteno-1,1-diil, eteno-1,2-diil; propildiil, tais como propano-l,l-diil, propano-1,2-diil, propano-2,2-diil, propano-l,3-diil, ciclopropano-l,l-diil, ciclopropano-1,2-diil, prop-l-en-1,1diil, prop-l-en-l,2-diil, prop-2-en-l,2-diil, prop-l-en-l,3-diil, cicloprop-l-en1,2-diil, cicloprop-2-en-l,2-diil, cicloprop-2-en-l,l-diil, prop-l-ino-1,3-diil, etc.; butildiil, tais como, butano-1,1-diil, butano-1,2-diil, butano-1,3-diil, butano-1,4-diil, butano-2,2-diil, 2-metil-propano-l,l-diil, 2-metil-propano1,2-diil, ciclobutano-l,l-diil; ciclobutano-l,2-diil, ciclobutano-l,3-diil, but-1eno-1,1-diil, but-1-eno-1,2-diil, but-1-eno-1,3-diil, but-1-eno-1,4-diil, 2-metil prop-1 -eno-1,1 -diil, 2-metanilideno-propano-1,1 -diil, buta-1,3 -dieno-1,1 -diil, buta-1,3-dieno-1,2-diil, buta-1,3-dieno-1,3 -diil, buta-1,3 -dieno-1,4-diil, ciclobut-1 -eno-1,2-diil, ciclobut-1 -eno-1,3-diil, ciclobut-2-eno-1,2-diil, ciclobuta-1,3-dieno-1,2-diil, ciclobuta-1,3-dieno-1,3-diil, but-1 -ino-1,3-diil, but-1-ino-l,4-diil, buta-l,3-diino-l,4-diil, etc; e outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas alcanildiil, alquenildiil e/ou alquinildiil são usadas. Quando é especificamente pretendido que duas valências estejam no mesmo átomo de carbono, a nomenclatura “alquilideno” é usada. Nas realizações preferidas, o grupo alquildiil é alquildiil (Ci-Cé). Também são preferidos grupos de alcanildiil acíclicos e saturados, nos quais os centros de radical estão nos carbonos terminais, ex: metandiil (metano); etano-1,2-diil (etano); propano-1,3-diil (propano); butano-l,4-diil (butano); e outros do tipo (também referidos como alquilenos, definidos a seguir).
“Alquileno” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de alquildiil de cadeia reta, saturado ou insaturado, possuindo dois centros terminais de radical monovalente derivados através da remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos terminais de carbono da cadeia reta de um parente alcano, alqueno ou alquino. O local de um ligante duplo ou triplo, se estiver presente, num alquileno em particular é indicado colchetes. Grupos de alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, metano; etilenos, tais como etano, eteno, etino; propilenos, tais como propano, prop[l]eno, propa[l,2]dieno, prop[l]ino, etc; butilenos, tais como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta[ 1,3]dieno, but[l]ino, but[2]ino, buta[l,3]diino, etc; e outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas alcano, alqueno e/ou alquino são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo alquileno é (Cj-C6) ou alquileno (Ci-C3). Também são preferidos grupos de alcano de cadeia reta e saturados, ex: metano, etano, propano, butano, e outros do tipo.
“Heteroalquil,” Heteroalcanil,” Heteroalquenil,”
Heteroalquinil,” Heteroalquildiil” e “Heteroaíguileno” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte referem-se a grupos de alquil, alcanil, alquenil, alquinil, alquildiil e alquileno, respectivamente, nos quais um ou mais átomos de carbono são independentemente substituídos pelos mesmos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -8(0)2-, -S(O) NR’-, -S(O)2NR’-, e outros do tipo, incluindo combinações destes, onde cada R’ é, independentemente, hidrogênio ou alquil (Ci-Cg).
“Cicloalquil” e “Heterocicloalquil” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte referem-se a versões cíclicas de grupos de “alquil” e “heteroalquil”, respectivamente. Para grupos de heteroalquil, um heteroátomo pode se unir ao restante da molécula. Grupos de cicloalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil; ciclobutil, tais como ciclobutanil e ciclobutenil; ciclopentil, tais como ciclopentanil e ciclopentenil; cicloexil, tais como cicloexanil e cicloexenil; e outros do tipo. Grupos de heterocicloalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrofuranil (ex; tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, etc.), piperidinil (ex: piperidin1-il, piperidin-2-il, etc.), morfolinil (ex: morfolin-3-il, morfolin-4-il, etc.), piperazinil (ex; piperazin-l-il, piperazin-2-il, etc.), e outros do tipo.
“Ponte heteroatômica acíclica” refere-se a uma ponte bivalente na qual os átomos principais são exclusivamente heteroátomos e/ou grupos heteroatômicos. Pontes heteroatômicas acíclicas típicas incluem, mas não estão limitadas a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR’-, S(O)2NR’-, e outras do tipo, incluindo combinações destes, onde cada R’ é, independentemente, hidrogênio ou alquil (Ci-C6).
“Sistema de anel aromático precursor” refere-se a um sistema de anel cíclico ou policíclico insaturado, tendo um sistema de elétron π conjugado. Estão especificamente incluídos na definição de “sistema de anel aromático precursor” os sistemas anelares nos quais um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Sistemas típicos de anel aromático precursor incluem, mas não estão limitados a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes.
“Aril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente, possuindo o número declarado de átomos de carbono (ou seja., C5-C15 significa de 5 a 15 átomos de carbono), derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático precursor. Grupos de aril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, asindaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes. Nas realizações preferidas, 0 grupo aril é aril (C5-G15), com (C5-C10) sendo ainda mais preferido. Os tipos de aril ainda mais preferidos são ciclopentadienil, fenil e naftil.
“Arilaril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto monovalente, derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema anelar no qual dois ou mais sistemas de anel aromático precursor idênticos ou não são unidos entre si diretamente por uma ligação única, onde o número de tais junções anelares diretas é um a menos do que o número de sistemas de anel aromático precursor envolvidos. Grupos de arilaril típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenil, trifenil, fenilnaftil, binaftil, bifenil-naftil, e outros do tipo. Quando o número de átomos de carbono num grupo de arilaril é especificado, o número refere-se aos átomos de carbono que englobam cada anel aromático precursor. Por exemplo, arilaril (C5-C I5) é um grupo de arilaril no qual cada anel aromático engloba de 5 a 15 carbonos, ex: bifenil, trifenil, binaftil, fenilnaftil, etc. De preferência, cada sistema de anel aromático precursor de um grupo de arilaril é, . independentemente, um aromático (C5-C15), mais preferivelmente um aromático (C5-C10). São também preferidos grupos de arilaril nos quais todos os sistemas de anel aromático precursor são idênticos, ex: bifenil, trifenil, binaftil, trinaftil, etc.
“Biaril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de arilaril que possui dois sistemas aromáticos idênticos da família, tinidos diretamente entre si por uma ligação única. Grupos de biaril típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenil, binaftil, biantracil, e outros do tipo. De preferência, os sistemas de anel aromático são anéis aromáticos (Ç5-C15), mais preferivelmente anéis aromáticos (C5-C10). Um grupo de biaril particularmente preferido é.bifenil.
“Arilalquir por si mesmo, ou como parte ’ de um outro substituinte refere-se a. um grupo de alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo aril. Grupos de arilalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l27 il e outros do tipo. Quando metades de alquil específicas são pretendidas, as nomenclaturas arilalcanil, arilaquenil e/ou arilalquinil são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo arilalquil é arilalquil (C6-C21), ex: a metade de alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (Ci-Ce) e a metade aril é (C5-C15). Em realizações especialmente preferidas, o grupo arilalquil é (C6C13), ex: a metade de alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (Cr C3) e a metade aril é (C5-C10).
“Sistema de anel heteroaromático precursor” refere-se a um sistema de anel aromático precursor no qual um ou mais átomos de carbono é, independentemente um do outro, substituído pelo mesmos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos típicos para a substituição de átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, etc. Estão especificamente incluídos na definição de “sistemas de anel heteroaromático precursor” os sistemas anelares unidos nos quais um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis são saturados ou insaturados, como por exemplo, benzodioxano benzofurano cromano, cromeno, indol, indolino, xanteno, etc. Estão também incluídos na definição de “sistema de anel aromático precursor” os anéis reconhecidos que incluem substituintes comuns, tais como benzopirona e l-metil-l,2,3,4-tetrazole. Estão especificamente excluídos da definição de “sistema de anel aromático precursor” os anéis de benzeno unidos aos glicóis de polialquileno cíclicos, tais como glicóis de polietileno cíclicos. Típicos sistemas de anel heteroaromático precursor incluem, mas não estão limitados a, acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxaxine, benzoxazol, benzoxazoline, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnoline, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazoline, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e outros do tipo.
“Heteroaril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente possuindo o número declarado de átomos no anel (ex: “5-14 membros” significa de 5 a 14 átomos no anel) derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel aromático precursor. Grupos de heteroaril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxan, benzodiaxole, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazoline, carbazol, β-carboline, cromano, cromeno, cinnoline, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes. Nas realizações preferidas, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5-14 membros, sendo particularmente preferível o heteroaril de 5-10 membros.
“Heteroaril-heteroaril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel no qual dois ou mais sistemas de anel heteroaromático precursor, idênticos ou não, são unidos diretamente entre si por uma ligação única quando o número de tais junções diretas de anel é um a menos do que o número envolvido de sistemas de anel heteroaromático precursor. Grupos típicos de heteroaril-heteroaril incluem, mas não estão limitados a, bipiridil, tripiridil, piridilpurinil, bipurinil, etc. Quando o número de átomos são especificados, estes referem-se ao número de átomos que englobam cada sistema de anel heteroaromático precursor. Por exemplo, heteroaril-heteroaril de 5-15 membros é um grupo heteroaril-heteroaril no qual cada sistema de anel heteroaromático precursor engloba de 5 a 15 átomos, ex: bipiridil, tripuridil, etc. De preferência, cada sistema de anel heteroaromático precursor é, independentemente, um heteroaromático de 5-15 membros, mais preferivelmente um heteroaromático de 5-10 membros. São também preferíveis os grupos heteroaril-heteroaril nos quais todos os sistemas de anel heteroaromático precursor são idênticos.
“Bi-heteroaril” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroaril-heteroaril que possui dois sistemas idênticos de anel heteroaromático precursor unidos diretamente entre si por uma ligação única. Grupos bi-heteroaril típicos incluem, mas não estão limitados a, bipiridil, bipurinil, biquinolinil, e outros do tipo. De preferência, os sistemas de anel heteroaromático são anéis heteroaromáticos de 5-15 membros, mais preferivelmente anéis heteroaromáticos de 5-10 membros.
“Heteroarilalquil” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se um grupo alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp , é substituído com um grupo heteroaril. Onde metades específicas de alquil são pretendidas, as nomenclaturas heteroarilalcanil, heteroarilaquenil e/ou heteroarilalquinil são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-21 membros, ex: as metades de alcanil, alquenil ou alquinil de heteroarilalquil é alquil (Cr Cg) e a metade de heteroaril é um heteroaril de 5-15-membros. Em realizações especialmente preferidas, o heteroarilalquil é um heteroarilalquil de 6-13 membros, ex: a metade de alcanil, alquenil ou alquinil é alquil (C1-C3) e a metade de heteroaril é um heteroaril de 5-10 membros.
“Halogênio” ou “halo” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte, salvo indicação em contrário, referem-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
“Haloalquil” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído com um halogênio. Assim, 0 termo “haloalquil” destina-se a incluir mono-haloalquil, di-haloalquils, tri-haloalquils, etc. até per-haloalquil. Por exemplo, a expressão “haloalquil (C1-C2)” inclui fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-íluoretil, 1,1-difluoretil, 1,2diíluoretil, 1,1,1 -trifluoretil, perfluoretil, etc.
Os grupos definidos acima podem incluir prefixos e/ou sufixos que são comumente usados na área para criar grupos substituintes bem reconhecidos. Como exemplos, “alquiloxi” ou “alcoxi” refere-se a um grupo de fórmula -OR”, “alquilamina” refere-se a um grupo de fórmula -NHR” e . “dialquilamina” refere-se a um grupo de fórmula -NR”R”, onde cada R” é, independentemente, um alquil. Como um outro exemplo, “haloalcoxi” ou “haloalquiloxi” refere-se a um grupo de fórmula -OR’”, onde R’” é um haloalquil. /.'··, “Grupo de proteção” refere-se a um grupo de átomos que, quando anexados a um grupo funcional reativo numa molécula, disfarça, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante 0 decorrer da síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendiumof Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção amino representantes incluem, mas não estão limitados a, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloxicarbonil (“CBZ”), fôrc-butoxicarbonil (“Boc”), trimetilsilil (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanosulfonil (“TES”), tritil e grupos tritil substituídos, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonil (“NVOC”) e outros do tipo. Grupos de proteção hidroxil representativos incluem, mas não estão limitados àqueles onde o grupo hidroxil é acilado ou alquilado, tais como benzil e éteres tritil, assim como éteres alquil, éteres tetrahidropiranil, éteres trialquilsilil (ex: grupos TMS ou TIPPS) e éteres alil.
“Pró-medicamento” refere-se a um derivado de um composto de 2,4-diamino-pirimidina (fármaco) ativo que requer uma transformação sob as condições de uso, tais como dentro do corpo, para liberar o fármaco 2,4diamino-pirimidina ativo. Pró-medicamentos são ffeqüentemente, mas não necessariamente, inativos farmacologicamente até convertidos num fármaco ativo. Pró-medicamentos são tipicamente obtidos ao disfarçar um grupo funcional no fármaco 2,4-diamino-pirimidina, que acredita-se ser em parte necessário para a atividade com um pró-grupo (definido abaixo), para formar uma prometade que passa por uma transformação, tais como separação sob as condições de uso especificadas, para liberar o grupo funcional e, daí, o fármaco 2,4-diamino-pirimidina ativo. A separação da prometade pode proceder espontaneamente, como por via de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por um outro agente, como por uma enzima, pela luz, por ácido ou base, ou por uma alteração de um parâmetro físico ambiental ou exposição a esse (como mudança de temperatura). O agente pode ser endógeno às condições de uso, tais como uma enzima presente nas células para as quais o pró-medicamento é administrado ou as condições ácidas do estômago, ou pode ser fornecido exogenamente.
Uma ampla variedade de pró-grupos, assim como as prometades resultantes, adequados para disfarçar grupos funcionais em compostos de 2,4-diammo-pirimidinas ativos, para produção de pró32 medicamentos, são bem conhecidos no meio. Por exemplo, um grupo funcional hidroxil pode ser disfarçado como uma prometade de sulfonato, éster ou carbonato, a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo hidroxil. Um grupo funcional amino pode ser disfarçado como uma prometade de amida, carbamato, imina, uréia, fosfenil ou sulfenil, a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxil pode ser disfarçado como uma prometade de éster (incluindo ésteres silil e tioésteres), amida ou hidrazida, a qual pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo carboxil. Outros exemplos específico de pró-grupos adequados e suas respectivas prometades serão evidentes àqueles do meio.
“Pró-grupo” refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quando usado para disfarçar um grupo funcional dentro de um fármaco 2,4diamino-pirimidina ativo para formar uma prometade, converte o fármaco num pró-medicamento. Pró-grupos são tipicamente anexados ao grupo funcional do fármaco via ligações que são separáveis sob condições de uso especificadas. Assim, um pró-grupo é aquela porção da prometade que separa-se para liberar o grupo funcional sob as condições de uso especificadas. Como um exemplo específico, uma prometade de amida da fórmula -NH-C(O)CH3 engloba o pró-grupo -C(O)CH3.
“Receptor Fc” refere-se a um membro da família de moléculas da superfície da célula que se liga a porção Fc (contendo a região constante específica) de uma imunoglobulina. Cada receptor Fc liga imunoglobulinas de um tipo específico. Por exemplo o receptor Fccc (“FcoR”) liga IgA, o FceR liga IgE e o FC7R liga IgG.
A família FcoR inclui 0 receptor Ig polimérico envolvido no transporte epitelial de IgA/IgM, 0 receptor específico miclóide RcoRI (também chamado CD 8 9), 0 Fccd/iR e pelo menos dois receptores IgA alternativos (para uma análise recente, consulte Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, publicação eletrônica avançada). O FcoRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, células dendríticas e de Kupfer. O FcriRI inclui uma cadeia alfa e o homodímero gama FcR que carrega um elemento de ativação (ITAM) no domínio citoplasraático e fosforila a quinase de Syk.
A família FceR inclui dois tipos, designados FceRI e FceRII (também conhecidos como CD23). FceRI é um receptor de alta afinidade (liga IgE com uma afinidade de aproximadamente 101°M’1) encontrado em mastócito, basófilo e eosinófilo que ancora IgE monomérico à superfície da célula. O FceRI possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e um homodímero de cadeia gama abordados acima. O FceRII é um receptor de baixa afinidade expresso em fagócitos mononucleares, linfócitos B, eosinófilos e plaquetas. O FceRII engloba uma única cadeia polipeptídica e não inclui o homodímero de cadeia gama.
A família FcyR inclui três tipos designados FC7RI (também conhecido como CD64), FC7RII (também conhecido como CD32) e FC7RIII (também conhecido como CD 16). FC7RI é um receptor de alta afinidade (liga IgGl com uma afinidade de 10 M) encontrado em mastócitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dentríticas e fagócitos e que ancora IgG monomérico à superfície da célula. O FC7RI inclui uma cadeia alfa e o dímerq de cadeia gama compartilhado por FcoRI e FceRI.
O FC7RII é um receptor de baixa afinidade expresso em neutrófilos, monócitos, eosinófilos, plaquetas e linfócitos B. O FC7RII inclui uma cadeia alfa, e não inclui 0 homodímero de cadeia gama abordado acima.
O FC7RIII é de baixa afinidade (liga IgGl com uma afinidade de 5x105M_1) expresso em células NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos e mastócitos. Engloba uma cadeia alfa e o homodímero gama compartilhados por FcoRI, FceRI e FC7RI.
Especialistas reconhecerão que a estrutura da subunidade e as propriedades de ligação desses vários receptores Fc, tipos de células expressando-os, não são completamente caracterizados. A abordagem acima simplesmente reflete o nível tecnológico atual em relação a esses receptores (vide, por exemplo, Immunobiology: The Immun System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura 9,30 na pág. 371), e não tem a intenção de ser limitante em relação às muitas cascatas de sinalização do receptor que podem ser reguladas com os compostos aqui descritos.
“Degranulação mediada por receptor Fc” ou “Degranulação induzida por receptor Fc” refere-se à degranulação que procede via uma cascata de transdução de sinal de receptor Fc iniciada pela reticulação de um receptor Fc.
“Degranulação induzida por IgE” ou “Degranulação mediada por FceRI” refere-se à degranulação que procede via a cascata de transdução de sinal de receptor IgE iniciada pela reticulação de IgE ligado a FcsRl. A reticulação pode ser induzida por um alérgeno de IgE específico ou outro agente ligante multivalente, tais como um anticorpo anti-IgE. Referindo-se à FIG.2, em mastócitos e/ou hasófilos, a cascata de sinalização de FceRI que leva à degranulação pode ser quebrada em dois estágios: secundário e primário. O estágio primário inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização íon cálcio (ilustrado como “Ca ” na FIG. 2; ver também FIG. 3). O estágio secundário inclui mobilização íon cálcio e todos os processos secundários destes. Compostos que inibem a degranulação mediada por FceRI podem agir em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução de sinal mediada por FceRI. Compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI agem para inibir aquela porção primária da cascata de sinalização FceRI do ponto no qual a mobilização íon cálcio é induzida. Em ensaios com células, os compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI inibem a degranulação de células, tais como mastócitos ou basófilos, que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno de IgE específico ou agente ligante (tais como um anticorpo antiIgE), mas não inibem consideravelmente a degranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes degranuladores que contornam o caminho da sinalização FceRI, como por exemplo, ionomicina ionóforos de cálcio e A23187.
“Degranulação induzida por IgG” ou “Degranulação mediada por FctRI” refere-se à degranulação que procede via cascata de transdução de sinal FcyRI iniciada pela reticulação de IgG ligado a FcyRI. A reticulação pode ser induzida por um alérgeno de IgG específico ou um outro agente ligante multivalente, tais como um anticorpo anti-IgG ou fragmento de anticorpo. Como a cascata de sinalização FceRI, em mastócitos e basófilos a cascata de sinalização FcyRI também leva à degranulação que pode ser quebrada nos mesmos dois estágios: primário e secundário. Similar à degranulação mediada por FceRI, compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FcyRI agem no sentido primário do ponto o qual a mobilização íon cálcio é induzida. Em ensaios com células, compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por .FcyRI inibem a degranulação de células, tais como mastócitos ou basófilos, que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno de IgG específico ou agente ligante (tais como um anticorpo anti-IgG ou fragmento de anticorpo), mas não inibem consideravelmente a degranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes degranuladores que contornam o caminho da sinalização de FcyRI, como por exemplo, ionomicina ionóforos de cálcio e A23187.
“Degranulação induzida por ionóforos” ou “Degranulação mediada por ionóforos” refere-se à degranulação de uma célula, tais como um mastócito ou basófílo, que ocorre com a exposição a um ionóforo de cálcio, como por exemplo, ionomicina ou A23187.
“Quinase de Syk” refere-se à conhecida tirosina quinase da proteína do baço não-receptora (citoplasmática) 72kDa expressa em células B e outras hematopoieticas. A quinase de Syk inclui dois domínios consensuais com homologia a Src 2 (SHs) em parceria, que ligam aos elementos de ativação imuno-receptores baseados em tirosina (“ITAMs”), um domínio “conector” e um domínio catalítico (para análise da estrutura e funcionamento da quinase, ver Sada et al., 2001, J. Biochem, (Tokyo) 130:177-186); vide também Tumer et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). A quinase de Syk tem sido estudada extensivamente como um executor da sinalização do receptor (BCR) da célula-B (Tumer et al., 2000, supra}. A quinase de Syk é também fundamental para a fosforilação da tirosina de múltiplas proteínas, as quais regulam vias importantes guiadas a partir de imuno-receptores, tais como mobilização de Ca2+ e degranulação e cascatas de quinase de proteína ativada por mitógeno (MAPK) (ver, por exemplo, FIG. 2). A quinase de Syk também desempenha um papel fundamentais na sinalização de integrina em neutrófílos (vide, por exemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Como usadas neste documento, a quinase de Syk inclui quinases de qualquer espécie animal incluindo, mas não limitado a, homosapiens, símios, bovinos, suínos, roedores, etc., reconhecidas como pertencentes à família Syk. Estão especificamente incluídas isoformas, variantes de processamento, variantes alélicas, que tanto ocorrem naturalmente ou por fabricação humana. As sequências de aminoácios de tais quinases Syk são bem conhecidas e disponíveis no GENBANK. Exemplos específicos de isoformas diferentes de codificação mRNAs de quinase de Syk humana podem ser encontrados no GENBANK, acesso n° gi|21361552|ref]NM_003177,2|, gi|4968991emblZ29630,l|HSSYKPTK [496899] e gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258], que estão aqui incluídos como referência.
Especialistas observarão que as quinases tirosinas pertencentes a outras famílias podem ter sítios ativos ou de ligação similares na estrutura tridimensional da Syk. Como consequência dessa similaridade estrutural, espera-se que tais quinases, aqui referidas como “cópias de Syk”, catalisem a fosforilação de substratos fosforilados pela Syk. Assim, será observado que tais cópias de Syk, cascatas de transdução de sinal nas quais tais cópias de
Syk desempenham uma função e respostas biológicas efetuadas por tais cópias de Syk e cascatas de sinalização dependentes de cópias de Syk possam ser reguladas, e particularmente inibidas, com os compostos de 2,4-diaminopirimidina aqui descritos.
Cascata de sinalização dependente de Syk” refere-se a uma cascata de transdução de sinal na qual a quinase de Syk desempenha uma função. Exemplos não limitantes de tais cascatas de sinalização dependentes de Syk incluem FcoRI, FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e cascatas de sinalização de integrinas.
Doença auto-imune” refere-se àquelas doenças que estão comumente associadas com as reações de hipersensibilidade não anafilática (reações de hipersensibilidade do Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV) que geralmente resultam como consequência da própria resposta imune mediada . . ' por células e/ou a resposta humoral do sujeito a uma ou mais substâncias imunogenêticas de origem endógeno e/ou exógeno. Essas doenças auto20 imunes distinguem-se das doenças associadas com as reações de hipersensibilidade anafilática (Tipo I ou mediada por IgE ).
6.2 - Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina
Figure BRPI0313059B1_D0006
Figure BRPI0313059B1_D0007
H
Os compostos da invenção são geralmente compostos de 2,425 diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I):
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N, em que:
«
L e L são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de um ligante direto e um conector;
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquil (Cr C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloexil opcionalmente substituído com um
Λ ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, cicloeteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, aril (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroaril de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um o
ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, cicloexil opcionalmente o
substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, cicloeteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais o
dos mesmos ou diferentes grupos R , aril (C5-C15) opcionalmente substituído
Q com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, fenil opcionalmente o
substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R e heteroaril de 5-15 membros opcionalmente substituído comum ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de R6, alquil (Ci-Cg) opcionalmente substituído comum ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, alcanil (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, alquenil (C2-C4) opcionalmente substituído
Q com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R e alquinil (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
cada Rõ é independentemente selecionado a partir do grupo d d que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -OR, -SR, haloalquiloxi (Ci-C3), peraloalquiloxi (C1-C3), -NRCRC, halogênio, haloalquil (C1-C3), peraloalquil (CrC3), -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, S(O)2NRCRC, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRCRC, OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRCRC, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRCRC, -SC(O)NRcRc, OC(NH)NRCRC, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, [NHC(O)]„NRcRc e -[NHC(NH)]nNRcRc, aril (C5-Cl0) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, arilalquil (C6-C16) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroarilalquil de 6-16 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -B(ORa)2, B(NRCRC)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRaK-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -OCHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRX-Rb, -O- (CH2)M-CH[(CH2)mRb]Rb, -S(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)M-Rb, -C(O)NH-(CHRa)w-Rb, -O-(CH2)mC(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)OT-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)M-C(O)NH(CHRa)m-Rb, -S-(CHR%-C(O)NH-(CHRa)w-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH(CHR%-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb e -NH-(CH2)M-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil (Cj-Cg), cicloalquil (C3-Cg), cicloexil, cicloalquilalquil (C4-Cn), aril (C5-C10), fenil, arilalquil (Cô-Ci6), benzil, heteroalquil de 2-6 membros, cicloeteroalquil de 3-8 membros, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil, piperidinil, cicloeteroalquilalquil de 4-11 membros, heteroaril de 5-10 membros e heteroarilalquil de 6-16 membros;
cada Rb é um grupo adequado independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRCRC, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, C(O)NRcRc, -C(NH)NRCRC, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRCRC, OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRCRC, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, [NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]„ORd, [NHC(O)]„NRcRc, -[NRaC(O)]„NRcRc, -[NHC(NH)]„NRcRc e [NRaC(NRa)]„NRcRc;
cada Rc é independentemente Ra, ou altemativamente, cada Rc é levado junto com 0 átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um cicloeteroalquil de 5 a 8 membros ou heteroaril o qual pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e 0 qual é opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra ou grupos Rb adequados;
J cada R é, independentemente, R ;
cada m é, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; e cada n é, independentemente, um número inteiro de 0 a 3.
Nos compostos de fórmula estrutural (I), L e L representam, independentemente um do outro, um ligante direto ou um conector. Assim, serão observados por especialistas que os substituintes R2 e/ou R4 podem ser ligados tanto diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio ou, altemativamente, distanciados de seus respectivos átomos de nitrogênio por via de um conector. A identidade do conector não é fundamental e os conectores adequados típicos incluem, mas não estão limitados a, alquildiil (CyCô), alcanos (Ci-Cg) e heteroalquildiil (Ci-C6), cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, onde R8 é como previamente definido para a fórmula estrutural (I). Numa realização específica, L e L são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de uma ligação direta, alquildiil (Ci-C3) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra, Rb adequado ou R9 e heteroalquildiil de 1-3 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra, Rb adequado ou R9, em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquil (C1-C3), -ORa, -C(O)ORa, aril (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios e heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; e Ra e Rb são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Grupos R9 específicos que podem ser usados para substituir L1 e L2 incluem -ORa, C(O)ORa, fenil, halofenil e 4-halofenil, em que Ra é como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I).
Numa outra realização específica, L1 e L2 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de metano, etano e propano, cada um dos quais pode ser opcionalmente monosubstituído com um grupo R9, onde R9 é como definido anteriormente acima.
Em todas as realizações acima, grupos Ra específicos que podem ser incluídos em grupos R9 são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil (Ci-C6), fenil e benzil.
2
Ainda numa outra realização específica, L e L são cada um ligante direto, tais que os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ia):
Figure BRPI0313059B1_D0008
Figure BRPI0313059B1_D0009
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N destes, em que R , R4, R5 e R6 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Realizações específicas adicionais dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção estão descritas abaixo.
Na primeira realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para suas respectivas estruturas (I) e (Ia), com a condição de que R2 não seja 3,4,5trimetoxifenil, 3,4,5-tri (Ci-Q) alcoxifenil ou
R21
OR22 onde R21, R22 e R23 são como definidos por R1, R2 e R3, respectivamente, da Patente U.S. 6.235,746, cuja divulgação está aqui incluída como referência. Numa realização específica desta primeira realização, R21 é hidrogênio, halo, alquil (Ci-C6) de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R , hidroxil, alcoxi (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R , tiol (-SH), alquiltio (Cj-Có) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25, amino (-NH2), -NHR26 ou -NR26R26; R22 e R23 são, independentes um do outro, um alquil (Cj-Có) de cadeia reta ou ramificada, opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R25; R25 é selecionado a partir do grupo que consiste de halo, hidroxil, alcoxi (Ci-C6),
Λ Stiol, alquiltio (Ci-C6), alquiaminol (Ci-Cô) e dialquilamino (Ci-Ce); e cada R é, independentemente, um alquil (Ci-Có) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25 ou um -C(O)R27, onde R27 é um alquil (Ci-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos fenil ou R25.
Numa outra realização específica desta primeira realização, R21 é metoxi opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo e/ou R e R são, independentes um do outro, um metil ou etil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo.
Numa segunda realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R2, R4, R5 e L2 são como descritos anteriormente para suas respectivas estruturas (I) e (Ia), L1 é um ligante direto e R6 é hidrogênio, com a condição de que R não seja 3,4,5-trimetoxifenil, 3,4,5-tri (CrCg) alcoxifenil ou r21
Figure BRPI0313059B1_D0010
00 ou onde R , R e R são como definidos acima, em conexão com a primeira realização.
Numa terceira realização, os compostos de 2,4-diaminopirimidina de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem um ou mais dos seguintes compostos:
N2,N4-bis(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminO“pirimidma (R070790);
N2,N4-bis(2-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (R081166);
N2,N4-bis(4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (RO88814);
N2,N4-bis(2-clorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (R088815);
N2,N4- bisfenil-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R091880); N2,N4-bis(3- metilfenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R092788);
N2,N4-bis(3- clorofenil)-5- fluoro-2,4 -diamino-pirimidina (R067962);
N2,N4-bis(2,5- dimetilfenil)-5- fluoro-2,4 -diamino-pirimidina (R067963);
N2,N4-bis(3,4- dimetilfenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R067964);
N2,N4-bis(4 -clorofenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R0707153);
N2,N4-bis(2,4 -dimetilfenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R070791);
N2,N4-bis(3 -bromofenil)-5 -fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R008958);
N2,N4-bis (fenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina;
N2,N4-bis (morfolino)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina; e N2,N4-bis[(3- cloro-4- metoxifenil)]-5- fluoro-2,4- diaminopirimidina.
Numa quarta realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem os compostos de acordo com a seguinte fórmula estrutural (Ib):
Figure BRPI0313059B1_D0011
em que R24 é alquil (Ci-Cô); e R21, R22 e R23 são definidos como anteriormente em conexão com a primeira realização.
Numa quinta realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem os compostos descritos nos exemplos 1-141 da Patente U.S. 6.235,746, cuja divulgação está aqui incluída como referência.
Numa sexta realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem compostos definidos pela fórmula (1) ou fórmula l(a) da Patente Americana N° 6.235,746 (ver, por exemplo, a divulgação na Col. 1, linha 48 até Col. 7, linha 49 e Col. 8, linhas 9-36, a qual está incluída como referência).
Numa sétima realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem compostos nos quais R5 é ciano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquil (Ci-C6), onde R2 é um fenil substituído; R4 é um alquil (Ci-Có) substituído ou não, cicloalquil (C3-Cg), cicloeteralquil de 3-8 membros ou heteroaril de 5-15 membros; e R6 é hidrogênio.
Numa oitava realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem os compostos definidos pela fórmula (I) e (X) de WO 02/04429 ou qualquer composto revelado em WO 02/04429, cuja divulgação está aqui incluída como referência.
Numa nona realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), quando R5 é ciano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquil (Cr Cõ); e R é hidrogênio, então R é outro exceto um grupo fenil substituído.
Numa décima realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem compostos nos quais R2 e R4 são, independentes um do outro, um anel pirrólico ou indólico substituído ou não-substituído, o qual é anexado ao restante da molécula via seu anel com átomo de nitrogênio.
Numa décima primeira realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) excluem compostos definidos pela fórmula (I) e (IV) da Patente U.S. 4,983,608 ou qualquer composto revelado na Patente U.S. 4,983,608, cuja divulgação está aqui incluída como referência.
Os especialistas da área observarão que os compostos da fórmula (I) e (Ia), R2 e R4 podem ser iguais ou diferentes e podem variar imensamente. Quando R2 e/ou R4 são opcionalmente anéis substitutos, tais como cicloalquils, cicloeteroalquils, arils e heteroarils, o anel pode ser anexado ao restante da molécula através de qualquer carbono ou heteroátomo disponível. Os substituintes opcionais podem ser anexados a quaisquer átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis.
Numa décima segunda realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R2 e/ou R4 é um fenil opcionalmente substituído ou um aril (C5-C15) opcionalmente substituído, sujeitos às condições que (1) quando R6 é hidrogênio, então R2 não é 3,4,5-trimetoxifenil ou 3,4,5-tri (Ci-Cg) alcoxifenil; (2) quando R2 é um 3,4,5-fenil trissubstituído, então os substituintes nas posições 3- e 4-não são simultaneamente metoxi ou (Ci-Cg) alcoxi; ou (3) quando R6 é hidrogênio e R4 é alquil (Ci-C6), cicloalquil (C3Cg), cicloeteroalquil de 3-8 membros ouheteroaril de 5-15 membros, então R5 é algo diferente de ciano. Altemativamente, R2 está sujeito às condições descritas em conexão com a primeira e segunda realizações. Os grupos aril ou fenil opcionalmente substituídos podem ser anexados ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono disponível. Exemplos específicos de fenil opcionalmente substituído inclui grupos fenil que são opcionalmente p O mono-, di- ou trissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos R , onde R é como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I) e sujeito às condições acima. Quando o fenil é monosubstituído, 0 substituinte R8 pode ser posicionado na posição orto, meta ou para. Quando colocado na posição o
orto, meta ou para, R é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste de alquil (C1-C10), alquil (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente
L substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R, -OC(O)ORa, -O-(CH2),„-C(O)ORa, -C(O)OR\ -O-(CH2)m-NRcRc, -OC(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m47
C(NH)NRcRc e -NH-(CH2)„:-NRCRC, onde m, Ra e Rc são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Numa realização destes compostos, -NRCRC é um heteroaril de 5-6 membros heteroaril que inclui, opcionalmente, um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais. Exemplos específicos de tais grupos de heteroaril de 5-6 membros incluem, mas não limitam-se a oxadiazolil, triazolil, tiazolil, oxazolil, tetrazolil e isoxazolil.
Numa outra realização destes compostos, -NRCRC é um cicloeteroalquil de 5-6 membros saturado que inclui, opcionalmente, um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos. Exemplos específicos de tais grupos de cicloeteroalquil incluem, mas não limitam-se a, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil e morfolinil.
Ainda numa outra realização destes compostos, cada Ra é, independentemente, um alquil (CrC6) e/ou cada -NRCRC é -NHRa, onde Ra é um alquil (Ci-C6). Numa realização específica, R8 é -O-CH2-C(O)NHCH3. Numa outra realização específica R8 é -OH.
Quando o fenil é dissubstituído ou trissubstituído, os substituintes R8 podem ser posicionados em qualquer combinação de posição. Por exemplo, os substituintes R8 podem ser posicionados nas posições 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- ou 3,4,5-. Numa realização de compostos incluindo um fenil dissubstituído, os substituintes são posicionados diferentes de 3,4. Numa outra realização eles são posicionados em 3,4. Numa realização de compostos incluindo um fenil trissubstituído, os substituintes são posicionados diferentes de 3,4,5 ou, altemativamente, não há dois dos substituintes posicionados em 3,4. Numa outra realização, os substituintes são posicionados em 3,4,5.
Q
Exemplos específicos de substituintes de R em tais grupos de
Q fenil di e trissubstituídos incluem os vários substituintes de R descritos acima em conexão com grupos de fenil orto, meta e para substituídos.
η
Numa outra realização específica, substituintes R úteis para substituir tais grupos de fenil di- e trissubstituídos incluem alquil (Ci-C6), alcoxi (Cj-C6), metoxi, halo, cloro, per-haloalquil (CrC6), -CF3, (Ci-C6) perhaloalcoxi e -OCF3. Numa realização preferida, tais substituintes R8 são posicionados em 3,4 ou 3,5. Exemplos específicos de anéis de fenil dissubstituídos preferidos incluem 3-cloro-4-metoxi-fenil, 3-metoxi-4clorofenil, 3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil, 3-trifluorometoxi-4-cloro-fenil,
3,4-dicloro-fenil, 3,4-dimetoxifenil e 3,5-dimetoxifenil, com as condições: (1) quando R4 é um dos grupos de fenil identificados acima, R5 e R6 são hidrogênios cada um, então R2 não é 3,4,5-tri(Ci-C6) alcoxifenil ou 3,4,5trimetoxifenil; (2) quando R2 é 3,4-dimetoxifenil e R5 e R6 são hidrogênio, então R4 não é 3-(Ci-Cg) alcoxifenil, 3-metoxifenil, 3,4-di-(Ci-Ce) alcoxifenil ou 3,4-dimetoxifenil; (3) quando R4 é 3-cloro-4-metoxifenil e R5 é halo ou fluoro, e opcionalmente R6 é hidrogênio, então R2 não é 3-cloro-4-(CrC<5) alcoxifenil ou 3-cloro-4-metoxifenil; (4) quando R4 é 3,4-diclorofenil, R5 é hidrogênio, alquil (Ci-Q), metil, halo ou cloro e opcionalmente R6 é hidrogênio, então R2 não é um fenil monosubstituído na posição para com um grupo de alcoxi (Ci-Cg) que é opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rb, -OH ou -NRCRC, onde Rb e Rc são como descritos anteriormente para fórmula estrutural (I); e/ou (5) R2 e/ou R4 não é 3,4,5-tri(Ci-C6) alcoxifenil ou 3,4,5-trimetoxífenil, especialmente quando R5 e R6 são hidrogênios cada um.
Numa outra realização de compostos, incluindo um fenil trissubstituído, este último possui a fórmula:
Figure BRPI0313059B1_D0012
Rja em que: R31 é metil ou alquil (Ci-Ce); R32 é hidrogênio, metil
4$ <5 η ou alquil (Ci-Cô); e R é um grupo halo.
Numa décima terceira realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R2 e/ou R4 é um heteroaril opcionalmente substituído. Grupos de heteroaril típicos de acordo com esta décima terceira realização engloba de 5 a 15, e mais tipicamente de 5 a 11 anéis de átomos, e inclui um, dois, três ou quatro dos mesmos ou diferentes heterátomos ou grupos heteroatômicos selecionados a partir do grupo que consiste de N, NH, O, S, S(O) e S(O)2. O heteroaril opcionalmente substituído pode ser anexado ao seu respectivo átomo de nitrogênio C2 ou C4 ou conector L1 ou L2 através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo disponível, mas é tipicamente anexado via um átomo de carbono. Os substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes, e podem ser anexados a qualquer átomo de carbono ou heteroátomo disponível. Numa realização destes compostos, R5 é diferente de bromo, nitro, trifluorometil, ciano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquil (Ci-Cg). Numa outra realização destes compostos, quando R e R são cada um pirrol ou indol substituído ou não-substituído, então 0 anel é anexado ao restante da molécula via um anel de átomo de carbono. Ainda numa outra realização de compostos incluindo um grupo heteroaril opcionalmente substituído, o heteroaril é não-substituído ou substituído com um a quatro dos mesmos ou diferentes grupos R8, onde R8 é como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I). Exemplos específicos de tais grupos heteroaril opcionalmente substituídos incluem, mas não estão limitados aos seguintes:
5φ
Figure BRPI0313059B1_D0013
5}
Figure BRPI0313059B1_D0014
Figure BRPI0313059B1_D0015
ο ο em que:
ρ é um número inteiro de um a três;
cada---representa independentemente uma ligação simples ou dupla;
R35 é hidrogênio ou R8, onde R8 é como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I);
X é selecionado a partir do grupo que consiste de CH, N e
N-O;
cada Y é selecionado, independentemente, a partir do grupo 10 que consiste de O, S e NH;
cada Y1 é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH e NR37;
cada Y2 é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste de CH, CH2, O, S, N, NH e NR37;
R36 é hidrogênio ou alquil;
R é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e um pró-grupo, preferivelmente hidrogênio ou um pró-grupo selecionado a partir do grupo que consiste de aril, arilalquil, heteroaril, Ra, Rb-CRaRb-OC(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(ORS)2, -CH2-PO(OR8)2, -C(O)CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 e C(O)-NR8-C(O)R8;
A é selecionado a partir do grupo que consiste de O, NH e
NR38;
-5 0
R é selecionado a partir do grupo que consiste de alquil e aril;
R9, R10, R11 e R12 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de alquil, alcóxi, halogênio, haloalcoxi, aminoalquil e hidroxialquil, ou alternativamente, R9 e R10 e/ou R11 e R12 são levados juntos de um cetal;
cada Z é selecionado a partir do grupo que consiste de hidroxil, alcóxi, ariloxi, éster, carbamato e sulfonil;
Q é selecionado a partir do grupo que consiste de -OH, OR8, NRCRC, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)ORs, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)mRb e -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
R39 e R40 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquil, aril, alquilaril;arilalquil e NHR8;e
Ra, Rb e Rc são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Substituintes Rb preferidos para Q são selecionados de C(O)OR8, -O-C(O)R8, -O-P(O)(OR8)2 e -P(O)(OR8)2.
Numa realização dos grupos de heteroaril acima descritos, assim com outros grupos de heteroaril de 5-15 membros de acordo com esta realização da invenção, cada R8 é selecionado, independentemente, a partir do
5» grupo que consiste de Rd, -NR°RC. -(CH2),„-NRCRC, -C(O)NRcRc, -(CH2V C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd e -(CH2)m-ORd, onde m, Rc e Rd são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I).
Numa realização específica, Rd e/ou Rc é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra e cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos hidroxil, amino ou carboxil.
Numa outra realização dos grupos de heteroaril acima descritos, cada R35 é um átomo de hidrogênio, uma cadeia de carbono (Cj-Cg), que incluem metil, étil, isopropil, um grupo cicloalquil, que incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, um
Figure BRPI0313059B1_D0016
onde x = 1-8, -CH2CONHMe, -CH2CH2NHMe, CH2CH2CONHMe, -CH2CH2CH2NHMe ou -CH2CH2CH2OCH3.
Ainda numa outra realização dos grupos heteroaril acima descritos, a conectividade do anel aromático está na posição 5 ou 6. Deve-se entender que R2 ou R4 pode utilizar os grupos heteroaril abordados por toda essa especificação.
Na décima quarta realização dos compostos de fórmula
O /t estrutural (I) e (Ia), R e R são, independentes um do outro, um fenil, aril ou heteroaril opcionalmente substituídos, com as condições que: (1) quando L1 é o ligante direto e R, e opcionalmente R , é hidrogênio, então R é diferente de 3,4,5-trimetoxifenil ou 3,4,5-tri(CrCg) alcoxifenil; (2) quando L1 e L2 são cada um ligante direto, R6 é hidrogênio e R5 é halo, então R2 e R4 não são cada um simultaneamente 3,4,5-trimetoxifenil ou 3,4,5-tri(Ci-Cg) alcoxifenil;
(3) quando R4 é 3-metoxifenil ou 3-(CrCg) alcoxifenil e R2 é um fenil 3,4,5trissubstituído, os substituintes colocados nas posições 3 e 4 não são simultaneamente metoxi ou (CrCg) alcoxi; (4) quando R2 é um fenil substituído e R6 é hidrogênio, então R5 é diferente de ciano ou -C(O)NHR, onde R é hidrogênio ou alquil (CrC6); e/ou (5) quando R2 e R4 são, independentes um do outro, um pirrol ou indol substituído ou não-substituído, então o pirrol ou indol é anexado ao restante da molécula via um anel de átomo de carbono. Altemativamente, R está sujeito às condições descritas em conexão com a primeira ou segunda realização.
Nesta décima quarta realização da invenção, os substituintes R2 e R4 podem ser iguais ou diferentes. Grupos específicos de fenil, aril e/ou heteroaril opcionalmente substituídos incluem aqueles ilustrados acima em conexão com as décima segunda e décima terceira realizações.
Na décima quinta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), incluindo as realizações da primeira à décima quarta descritas acima, R6 é hidrogênio e R5 é um grupo eletronegativo. Como reconhecido por especialistas, grupos eletronegativos são átomos ou grupos de átomos que possuem uma tendência relativamente grande para atrair elétrons para si mesmos. Exemplos específicos de grupos eletronegativos de acordo com esta décima quarta realização incluem, mas não estão limitados a, -CN, -NC, -NO2, halo, bromo, cloro, fluoro, (Ci~C3) haloalquil, (CrC3) peraloalquil, (Ci-C3) fluoroalquil, (Ci-C3) perfluoroalquil, -CF3, (Ci-C3) haloalcoxi, (Ct-C3) per-haloalcoxi, (Ci-C3) fluoroalcoxi, (CrC3) perfluoroalcoxi, -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 e -C(O)OCF3. Numa realização específica, o grupo eletronegativo é um grupo que contém halogênio, tais como -OCF3, -CF3, bromo, cloro ou fluoro. Numa outra realização específica, R5 é fluoro, sujeito à condição de que um composto não é um composto segundo a terceira realização.
Na décima sexta realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ib):
Figure BRPI0313059B1_D0017
e sais, hidratos, solvatos e Óxidos-N destes, em que R11, R12, R13 e R14 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi, (Ci-Cg) alcoxi e -NRCRC; e R5, R6 e Rc são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), com a condição de que, quando R13, R5 e R6 são hidrogênios cada um, então R11 e R12 não são simultaneamente metoxi, (CrC6) alcoxi ou (Ci-C6) haloalcoxi.
Na décima sétima realização, os compostos de fórmula éstrutural (I) e (Ia) são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ic):
R5'tA'n
Rí
Figure BRPI0313059B1_D0018
e sais, hidratos, solvatos e óxidos-N destes, em que:
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de heteroaril de 10 membros e 3-hidróxifenil;
R5 é F ou -CF3; e
R8 é -O(CH2)m-Rb, onde m e Rb são definidos como tèriormente para a fórmula estrutural (I). Numa realização específica, R8 é O-CH2-C(O)NH-CH3 e/ou R4 é um heteroaril segundo a décima terceira realização.
Na décima oitava realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia) incluem qualquer composto selecionado da TABELA 1 que inibe uma cascata de transdução de sinal de receptor Fe, uma atividade de quinase de Syk, uma cascata de transdução de sinal de receptor dependente de quinase de Syk ou degranulação celular como medido num ensaio in vitro, opcionalmente sujeito à condição de que o composto não é um composto excluído pela terceira realização descrita acima e/ou outras realizações. Numa realização específica, tais compostos possuem um IC50 de aproximadamente 20 μΜ, ou menos, como medido num ensaio de degranulação in vitro; tais como um dos ensaios de degranulação descritos na seção de exemplos.
Na décima nona realização, os compostos de fórmula 5 estrutural (I) e (Ia) incluem qualquer composto selecionado da TABELA 1 que inibe a cascata de receptor FC7RI ou FceRl um IC50 de aproximadamente 20 μ, ou menos, como medido num ensaio de degranulação in vitro, tais como um dos ensaios de degranulação descritos na seção de exemplos, opcionalmente sujeito à condição de que 0 composto não é um composto excluído pela terceira realização descrita acima e/ou outras realizações.
Na vigésima realização, os compostos da fórmula estrutural (Ia) são aqueles, onde R é selecionado do grupo que consiste de
Figure BRPI0313059B1_D0019
R4, R8, Ra, Rb, Rc, Rd aqueles descritos anteriormente, R5 é um átomo de flúor; R é um átomo de hidrogênio e cada R é independentemente um átomo halogênio ou um alquil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo, R22 e R23 cada um, são independentes um do outro, um átomo de hidrogênio, metil ou etil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo, cada m é um inteiro de 1 a 3 independente de n, e cada n é um inteiro de 0 a 3 independente de m.
Na vigésima primeira realização, os compostos da fórmula estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0020
onde R9 e R10 são iguais como definidos anteriormente e além do mais incluem, cada um independentemente, um átomo de hidrogênio, e R2 é um grupo fenil, substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8, ou
Figure BRPI0313059B1_D0021
onde R35 é o mesmo definido anteriormente. Num aspecto específico, quando R é um grupo fenil, um ou mais de R são selecionados do grupo halogênio e alcoxi. Num outro aspecto, o grupo fenil é di ou tri substituídos com um ou mais dos mesmos grupos R8.
Na vigésima segunda realização, os compostos da fórmula estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0022
A e R é um grupo fenil, substituído com um ou mais dos mesmos grupos Rs. Num aspecto particular, um ou mais R8 são escolhidos de um grupo halogênio e de um alcoxi. Num aspecto, o grupo fenil é di ou tri substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8.
Na vigésima terceira realização, os compostos da fórmula estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é um grupo fenil substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8 onde, R2 é
Figure BRPI0313059B1_D0023
onde R é o mesmo descrito anteriormente. Nas realizações particulares, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com os mesmos ou diferentes átomos halogênios. Numa outra realização, R4 é um grupo fenil monosubstituído com um átomo de halogênio. Num aspecto, R35 é um grupo hidroxialquil. Em certos aspectos, o grupo hidroxialquil pode ser além do mais um grupo funcional éster, carbamato, etc.
Na vigésima quarta realização, os compostos da fórmula estrutural ((Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0024
•Ί < O onde R é o mesmo descrito anteriormente e R é um grupo fenil substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8. Num aspecto π r particular , R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil. Num outro aspecto, o grupo fenil R é di ou tri substituído com os mesmos ou diferentes grupos Rs, particularmente, átomos de halogênio.
Na vigésima quinta realização, os compostos da fórmula estrutural, (Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0025
onde R35 é o como definido anteriormente e R2 é
Figure BRPI0313059B1_D0026
onde R9 e R10 são como definidos anteriormente e cada um deles incluem um átomo de hidrogênio independentemente. Num outro aspecto, R é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil, e.g., metil e R e R10 são grupos alquil, e.g.,grupos metil.
Na vigésima sexta realização, os compostos da fórmula estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é um grupo fenil dissubstituído, substituído com os mesmos ou diferentes grupos R8 e R2 é
Figure BRPI0313059B1_D0027
onde R35 é o mesmo descrito anteriormente. Em alguns aspectos, o grupo fenil é substituído com um átomo de halogênio e um grupo alquioxi, e.g. um grupo metoxi. Em algumas realizações, R é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil, e.g. um grupo metil, ou um grupo hidroxialquil.
Em alguns aspectos, o grupo hidroxialquil pode ser também um grupo éster funcional, carbamato, etc.
Na vigésima sétima realização, os compostos da fórmula
estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é
Y r
Ü 5 NH, ou NHR'
onde R8 e Rc são como definidos anteriormente e R2 é um
grupo de fenil que é substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8. Num aspecto particular, Rc é átomo de hidrogênio ou um grupo alquil. Num outro aspecto, o grupo fenil R é di ou tri substituído com os mesmos ou diferentes grupos R8 em particular, átomos de halogênio ou,
Figure BRPI0313059B1_D0028
o
Na vigésima oitava realização, os compostos da fórmula 15 estrutural (Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0029
onde Y1, Y2 e cada R35 são independentemente como foram o f descritos anteriormente e R é
Figure BRPI0313059B1_D0030
onde R35 é o mesmo descrito anteriormente. Num aspecto da vigésima oitava realização, com relação a R4, Y1 é oxigênio, Y2 é NH e um ou mais de R35 ou a parte de R4 é um grupo alquil, e em particular, um grupo metil. Em alguns aspectos da vigésima oitava realização, dois R da parte de R4 formam uma parte dialquil geminal, em particular uma parte dimetil geminal adjacente ao NH apresentado como
Figure BRPI0313059B1_D0031
Em alguns aspectos da vigésima oitava realização, com relação a R2, R35 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil, e em particular, um grupo metil.
Na vigésima nona realização, os compostos da fórmula estrutural, (Ia) são aqueles onde R4 é
Figure BRPI0313059B1_D0032
onde R9 e R10 são como definidos anteriormente ou um grupo fenil substituído. Num aspecto, o grupo fenil é di ou tri substituído com um ou mais dos mesmos grupos R8. Em particular, o grupo fenil pode ser di ou tri substituído com um ou mais átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes. R2 na vigésima nona realização é
Figure BRPI0313059B1_D0033
onde R35 é como definido anteriormente. Num aspecto da vigésima nona realização, R35 de R2 não é um grupo metil. Ainda num outro aspecto da vigésima nona realização, R2 é
Ο
Figure BRPI0313059B1_D0034
Numa trigésima realização, aplicável da primeira até a vigésima nona realização, R5 é um átomo halogênio, assim como o flúor, e R6 é un átomo de hidrogênio.
Assim como também, especificamente descritas estão as combinações anteriores da primeira à trigésima realização.
Os especialistas observarão que os compostos de 2,4-diaminopirimidina aqui descritos podem incluir grupos funcionais que podem ser disfarçados com pró-grupos para criar pró-medicamentos. Tais prómedicamentos são geralmente, mas não por necessidade, inativos farmacologicamente até convertidos em suas formas farmacológicas ativas. De fato, muitos dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina ativos descritos na TABELA 1, a seguir, incluem prometades que são hidrolisáveis ou por outro lado separáveis sob as condições de uso. Por exemplo, grupos de éster sofrem comumente hidrólise catalisada por ácido para produzirem ácido carboxílico da família quando expostos às condições ácidas do estômago, ou hidrólise catalisada por bases quando expostos à condições básicas do intestino ou sangue. Assim, quando administrados a um paciente por via oral, 2,4diamino-pirimidinas que incluem metades de éster podem ser consideradas pró-medicamentos de seus correspondentes ácidos carboxílicos, sem considerar se a forma de éster é farmacologicamente ativa. Referindo-se à TABELA 1, muitas 2,4-diamino-pirimidinas da invenção contendo éster são ativas em suas formas de éster e “pró-medicamento”.
Nos pró-medicamentos da invenção, qualquer metade funcional disponível pode ser disfarçada com um pró-gxupo para produzir um pró-medicamento. Grupos funcionais dentro dos compostos de 2,4-diaminopirimidina que podem ser disfarçados com pró-grupos para inclusão numa prometade incluem, mas não estão limitados a, aminos (primário e secundário), hidroxil, sulfanil (tiol), carboxil, etc. Muitos pró-grupos adequados para o disfarce de tais grupos funcionais para produzir prometades separáveis sob condições de uso desejadas são conhecidos no meio. Todos esses pró-grupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nos prómedicamentos da invenção.
Numa realização ilustrativa, os pró-medicamentos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) na qual Rc e Rd podem ser, além das alternativas definidas anteriormente, umpró-grupo.
Trocar os hidrogênios anexados a N2 e N4 nas 2,4-diaminopirimidinas da fórmula estrutural (I) com substituintes executa contrariamente a atividade dos compostos. Porém, como serão observados por especialistas, esses nitrogênios podem ser incluídos nas prometades que, sob condições de uso, separam-se para produzir 2,4-diamino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (I). Assim, numa outra realização, os pró-medicamentos da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (II):
Figure BRPI0313059B1_D0035
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N destes, em que:
R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); e
R2b e R4b são, independentes um do outro, um pró-grupo.
Exemplos específicos de pró-grupos de acordo com essa realização da invenção incluem, mas não estão limitados a, alquil (CrC6), -C(O)CH3, C(O)NHR36 e -S(O)2R36, onde R36 é alquil (CrC6), aril (C5-C15) e cicloalquil (C3-Cs).
Nos pró-medicamentos da fórmula estrutural (II), os vários substituintes podem ser descritos para as várias realizações da primeira à décima segunda, descritas anteriormente para os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), ou combinações de tais realizações.
Os especialistas da área observarão que muitos dos compostos e pró-medicamentos da invenção, assim como as várias espécies de composto especificamente aqui descritas e/ou ilustradas, podem exibir o fenômeno de tautomeria, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo óptico. Por exemplo, os compostos e pró-medicamentos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como conseqüência, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros de dupla ligação (ou seja., isômeros geométricos), enantiômero e diasterômeros e misturas destes, tais como misturas racêmicas. Como um outro exemplo, os compostos e pró-medicamentos da invenção podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e misturas destas. Enquanto os vários nomes de compostos, fórmulas e desenhos de compostos dentro das especificações e pedidos possam representar somente uma das possíveis formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica ou isomérica geométrica, deve-se entender que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica ou isomérica dos compostos ou prómedicamentos, tendo uma ou mais das utilidades aqui descritas, assim como misturas destas várias formas isoméricas diferentes. Em casos de rotação limitada em tomo da estrutura central da 2,4 diamino-pirimidina, atropisômeros são também possíveis e também especificamente incluídos nos compostos da invenção.
Além disso, especialistas observarão que quando as listas de substituintes alternativos incluem membros os quais, devido aos requisitos de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista deve ser lida no contexto para incluir esses membros da lista, adequados para substituição do grupo em particular. Por exemplo, especialistas observarão que, enquanto todas as alternativas listadas para Rb podem ser usadas para substituir um grupo alquil, determinadas alternativas, tais como =0, não podem ser usadas para substituir um grupo fenil. Deve-se entender que as únicas combinações possíveis dos pares de grupo substituinte são pretendidas.
Os compostos e/ou pró-medicamentos da invenção podem ser identificados pelas suas estruturas químicas ou nomes químicos. Quando a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto específico.
Dependendo da natureza dos vários substituintes, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina e pró-medicamentos da invenção podem estar na forma de sais. Estes sais incluem sais adequados para usos farmacêuticos (“sais aceitáveis farmaceuticamente”), sais adequados para o uso veterinário, etc. Tais sais podem ser derivados de ácidos ou bases, como é bem conhecido na área.
Numa realização, o sal é aceitável farmaceuticamente. Geralmente, sais aceitáveis farmaceuticamente são aqueles que retêm substancialmente um ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto da família e são adequados para serem administrados a seres humanos. Sais aceitáveis farmaceuticamente incluem sais com adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sais com adição de ácido aceitáveis farmaceuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácidos hidrohalóides (ex: ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, hidriódico, etc.), ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros do tipo. Ácidos orgânicos adequados para formação de sais com adição de ácido aceitáveis farmaceuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclo66 pentano-propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido benzóico 3-(4-hidroxibenzoil, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfônicos (ex: ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2etano-disulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, etc.), ácidos arilsulfônicos (ex; ácido benzenosulfônico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2naftalenosulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácidos cicloalquilsulfónico (ex: ácido canforsulfônico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2,2.2]-oct-2-eno-lcarboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfurico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e outros do tipo.
Sais aceitáveis farmaceuticamente também incluem sais formados quando um próton acídico presente no composto da família é substituído com um íon metálico (ex: um íon metálico álcali, um íon metálico de terra alcalino ou um íon de alumínio) um ião de amónio ou coordena-se com uma base orgânica (ex: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, Nmetilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção, assim como os sais destes, podem também estar na forma de hidratos, solvatos e Óxidos-N , como é bem conhecido no meio.
6.3 Métodos de síntese
Os compostos e pró-medicamentos da invenção podem ser sintetizados via uma variedade de diferentes rotas sintéticas, usando materiais de partida disponíveis comercialmente e/ou preparados por métodos sintéticos convencionais. Métodos exemplares adequados que podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar os compostos de 2,4-diamino-pirimidina e prómedicamentos da invenção são encontrados na Patente U.S. 5,958,935, cuja divulgação está aqui incluída como referência. Exemplos específicos que descrevem a síntese dos numerosos compostos e pró-medicamentos da invenção, assim como os intermediários para isso, são fornecidos na seção de Exemplos. Todos os compostos de fórmula estrutural (I), (Ia) e (II) podem ser preparados pela adaptação rotineira desses métodos.
Uma variedade de caminhos sintéticos exemplares que podem ser usados para sintetizar os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são descritos nos Esquemas (I)-(XI) abaixo. Nos Esquemas (I)-(XI), compostos de números similares possuem estruturas similares. Esses métodos podem ser adaptados rotineiramente para sintetizar pró-medicamentos de acordo com a fórmula estrutural (II).
Numa realização exemplar, os compostos podem ser sintetizados a partir de grupos de uracil ou tiouracil substituídos ou nãosubstituídos conforme ilustrado no Esquema (I) abaixo:
Esquema (I)
Figure BRPI0313059B1_D0036
H2Nx 'R2 equiv
R
Figure BRPI0313059B1_D0037
H 3 H (I) r4/ nh2 equiv 'NH
Figure BRPI0313059B1_D0038
γ·4 'N H 2 k-Λ
Γ'Ν'ν'-ν
Figure BRPI0313059B1_D0039
POXj 7/ 'Ν’
-L i (outrosagenteshalogenantes} χ-4
Haleto C4 é mais reativo
Figure BRPI0313059B1_D0040
No Esquema (I), R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), X é um halogênio (ex: F, Cl, Br ou I) e E e E ’ são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de O e S. Relativo ao Esquema (I), uracil ou tiouracil 2 é dihalogenado nas posições 2- e 4-usando agente halogenizador padrão POX3 (ou outro agente halogenizador padrão) sob condições padrão para produzir
2,4-bis-halopirimidina 4. Dependendo do substituinte Rs, em pirimidina 4, o halóide na posição C4 é mais reativo em relação nucleófilos do que o halóide na posição C2. Esta reatividade diferencial pode ser explorada para sintetizar
2,4-diamino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (I) ao reagir primeiramente 2,4-bis-halopirimidina 4 com um equivalente de amina 10, produzindo 4N-substituído-2-halo-4-amino-pirimidina 8, seguido por amina 6 para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I)· 2N,4N-bis(substituído)-2,4-diamino-pirimidinas 12 e 14 podem ser obtidos ao reagir 2,4-bis-halopirimidina 4 com excesso de 6 ou 10, respectivamente.
Na maioria das situações, o halóide C4 é mais reativo em relação aos nucleófilos, como ilustrado no Esquema. Porém, como será reconhecida pelos especialistas, a identidade do substituinte R5 pode alterar essa reatividade. Por exemplo, quando R5 é trifluorometil, uma mistura 50:50 de 4N-substituído-4-amino-pirimidina 8 e o correspondente 2N-substituído-2amino-pirimidina é obtido. Independente da identidade do substituinte R5, a regiãoseletividade da reação pode ser controlada ao ajustar o solvente e outras condições sintéticas (tais como temperatura), como é bem conhecido no meio.
As reações descritas no Esquema (I) podem proceder mais rapidamente quando as misturas de reação são aquecidas via microondas. Quando aquecidas desta maneira, podem ser usadas as seguintes condições: calor a 175°C em etanol por 5-20 min. num Reator Smith (Química Particular) num tubo de ensaio selado (com pressão de 20 bar).
Os materiais de partida 2 uracil ou tiouracil podem ser adquiridos em fontes comerciais ou preparados por técnicas padrão de química orgânica. Uracil e tiouracil comercialmente disponíveis que possam ser usados como materiais de partida no Esquema (I) incluem, por exemplo e não como limitação, uracil (Aldrich #13,078-8; CAS Registro 66-22-8); 2-tiouracil (Aldrich #11,558-4; CAS Registro 141-90-2); 2,4-ditiouracil (Aldrich #15,846-1; CAS Registro 2001-93-6); 5-acetouracil (Chem. Sources Int’1 2000; CAS Registro 6214-65-9); 5-azidouracil; 5-aminouracil (Aldrich #85,528-6; CAS Registro 932-52-5); 5-bromouracil (Aldrich #85,247-3; CAS Registro 51-20-7); 5-(trans-2-bromovinil)-uracil (Aldrich #45,744-2; CAS Registro 69304-49-0); 5-(trans-2-clorovinil)-uracil (CAS Registro 81751-482); 5-(trans-2-carboxivinil)-uracil; uracil-5-ácido carboxílico (2,4dihidroxipirimidina-5- hidrato de ácido carboxílico; Aldrich #27,770-3; CAS
Registro 23945-44-0); 5-clorouracil (Aldrich #22,458-8; CAS Registro 182081-1); 5-cianouracil (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 4425-56-3); 5etiluracil (Aldrich #23,044-8; CAS Registro 4212-49-1); 5-eteniluracil (CAS Registro 37107-81-6); 5-fluorouracil (Aldrich #85,847-1; CAS Registro 5121-8); 5-iodouracil (Aldrich #85,785-8; CAS Registro 696-07-1); 5metiluracil (tiamina; Aldrich #13,199-7; CAS Registro 65-71-4); 5-nitrouracil (Aldrich #85,276-7; CAS Registro 611-08-5); uracil-5-ácido sulfamico (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 5435-16-5); 5-(trifluorometil)uracil (Aldrich #22,327-1; CAS Registro 54-20-6); 5-(2,2,2- trifluoroetil)uracil (CAS Registro 155143-31-6); 5-(pentafluoroetil)- uracil (CAS Registro 60007-38-3); 6-aminouracil (Aldrich #A5060-6; CAS Registro 873-83-6) uracil-6- ácido carboxílico (ácido orótico; Aldrich #0-840-2; CAS Registro 50887-69-9); 6-metiluracil (Aldrich #D11,520-7; CAS Registro 626-48-2); uracil-5-amino-6-ácido carboxílico (5-aminoácido orótico; Aldrich #19,121-3; CAS Registro #7164-43-4); 6- amino-5- nitrosouracil (6-amino-2,4-dihidroxi5-nitrosopirimidina; Aldrich #27,689-8; CAS Registro 5442-24-0); uracil-5fluoro-6-ácido carboxílico (5-fluoroácido orótico; Aldrich #42,513-3; CAS Registro 00000-00-0); e uracil-5-nitro-6-ácido carboxílico (5-nitroácido orótico; Aldrich #18,528-0; CAS Registro 600779-49-9). Uracil e/ou tiouracil adicional 5-, 6- e 5,6-substituído estão disponíveis na General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparados por técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Aminas 6 e 10 podem ser adquiridas de fontes comerciais ou podem ser sintetizadas utilizando técnicas padrão. Por exemplo, aminas adequadas podem ser sintetizadas a partir de precursores nitro usando a química padrão. Reações ilustrativas específicas são fornecidas na seção de Exemplos. Ver também Vogei, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison * · · • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0041
Wesley Longman, Ltd. e John Wiley & Sons, ínc.
Especialistas na técnica reconhecerão que, em alguns casos, as aminas 6 e 10 e/ou substituintes R5 e/ou R6 em uracil ou tiouracil 2 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo(s) de proteção(Ões) usado(s) dependerá da identidade do grupo funcional sendo protegido, e será aparente aos especialistas do meio. Orientação para a seleção de grupos de proteção apropriados, assim como estratégias sintéticas para sua anexação e remoção, podem ser encontras, por exemplo, em Greene & Wuts, Protective Groups em
Organic Síntese, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) e nas referências citadas neste documento (doravante “Greene & Wuts”).
Uma realização específica do Esquema (I) utilizando 5fluorouracil (Aldrich #32,937-1) como material de partida é ilustrado no Esquema (Ia) abaixo:
• « · • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0042
Esquema (Ia)
Figure BRPI0313059B1_D0043
excesso
Figure BRPI0313059B1_D0044
H 3 H 13
No Esquema (Ia), R2, R4, L1 e L2 são definidos como anteriormente para o Esquema (I). De acordo com o Esquema (Ia), 5fluorouracil 3 é halogenizado com POC13 para produzir 2,4- dicloro- 5fluoropirimidina 5, o qual é depois reagido com o excesso de amina 6 ou 10 para produzir N2,N4-bis substituído 5-fluorO“2,4-diamino-pirimidina 11 ou 13, respectivamente. Altemativamente, 2N,4N- dissubstituído-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina 9 assimétrico pode ser obtido ao reagir 2,4- dicloro-5fluoropirimidina 5 com um equivalente de amina 10 (para produzir 2-cloroN4-substituído-5-fluoro-4-amino-pirimidina 7) seguido por um ou mais equivalentes de amina 6.
Em outra realização exemplar, os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção podem ser sintetizados a partir de citocinas substituídas ou não-substituídas como ilustrados nos Esquemas (IIa) e (IIb) abaixo:
··· · ·*· · • · · · · • · · ·« * · • · · · · · >··»«· · • * · · ·
R
R‘
Figure BRPI0313059B1_D0045
^NH
H2N 4N2O H
Figure BRPI0313059B1_D0046
R
Figure BRPI0313059B1_D0047
Figure BRPI0313059B1_D0048
Figure BRPI0313059B1_D0049
Rl 1 Xn R4x r2
H 3 H (I)
-ΙΛ _
H,N 4 N 2 N R2 desproteger ι u 1 ^HN^N 2 Ν/1Τ2 3 Η 26
Xnh
Esquema (Ilb)
Rl
Η,Ν^Ν^Ο ^aliSadOPOr n4XK '0 ácido ou base R N
CNH ' IN 2 C
POXa
R R5·.
Figure BRPI0313059B1_D0050
q (outros hagenfes halogenantesj^xL^
H 3
H 3 23 pr^nh2
Figure BRPI0313059B1_D0051
^NH
POX3 (outros agentes halogenantes)
R5-
Figure BRPI0313059B1_D0052
Figure BRPI0313059B1_D0053
R°
N
PGD4X^m/3-n^\x 3
1)
Ά1 jR“xL'N'
H
2) desproteger R4/LN^N>2''NL''R2
H 3 H (D
Nos Esquemas (lia) e (Ilb), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e PG representa um grupo de proteção. Referindo-se ao Esquema (lia), a amina exocíclica C4 da citocina 20 é primeiramente protegida por um grupo de proteção adequado PG para produzir citocina protegida N4 22. Para obter orientação específica em relação aos grupos de proteção úteis neste contexto, veja Vorbrüggen e
Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Síntese, John. Wiley & Sons, NY, págs. 1-631 (“Vorbrüggen”). Citocina protegida 22 é halogenisada na posição C2 usando um reagente da halogenização padrão sob condições padrão para produzir 2-cloro-4N-protegido-4-amino-pirimidina 24. Reação com amina 6 seguida de desproteção da amina exocíclica C4 e reação com amina 10 produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Altemativamente, referindo-se ao Esquema (Ilb), a citocina 20 pode ser reagida com amina 10 ou amina protegida 21 para produzir citocina substituída em N4 23 ou 27, respectivamente. Essas citocinas substituídas podem então ser halogenizadas como descrito anteriormente, desprotegidas (no caso da citosina substituída em N4 27) e reagidas com amina 6 para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Citocinas comercialmente disponíveis que podem ser usadas como materiais de partida nos Esquemas (lia) e (Ilb) incluem, mas não estão limitadas a, citocina (Aldrich #14,201-8; CAS Registro 71-30-7); N4acetilcitocina (Aldrich #37,791-0; CAS Registro 14631-20-0); 5fluorocitocina (Aldrich #27,159-4; CAS Registro 2022-85-7); e 5(trifluorometil)-citocina. Outras citocinas adequadas e úteis como materiais de partida nos Esquemas (lia) estão disponíveis nas empresas General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Ainda numa outra realização exemplar, os compostos de 2,4diamino-pirimidina da invenção podem ser sintetizados a partir de 2-amino-4pirimidinol substituído ou não-substituído como ilustrados no Esquema (III) abaixo;
I ♦ · ·· • · · · • · · * · · • · · · • · · • ·· • · « « • · · * · • · · · ···*·· • « · ·· *
Figure BRPI0313059B1_D0054
ΡΟΧ3
V
Figure BRPI0313059B1_D0055
No Esquema (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e Z é um grupo de partida como discutido em mais detalhes em conexão com o Esquema IV a seguir. Referindo-se ao Esquema (III), 2-amino-4-pirimidinol 30 é reagido com amina 6 (ou opcionalmente amina protegida 21) para produzir N2-substituído4-pirimidinol 32, o qual é depois halogenizado como descrito anteriormente para produzir N2-substituído-4-halo-2-amino-pirimidina 34. Desproteção opcional (por exemplo, se a amina protegida 21 foi usada na primeira etapa) seguida pela reação com amina 10 permite uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I). Altemativamente, pirimidinol 30 pode ser reagido comum agente acilante 31.
Elementos 2-amino-4-pirimidinol adequados e comercialmente disponíveis 30 que possam ser usados como materiais de partida no Esquema (III) incluem, mas não estão limitados a, hidrato 2-amino-6-cloro-4pirimidinol (Aldrich #A4702-8; CAS Registro 00000-00-0) e 2-amino-6hidroxi-4-pirimidinol (Aldrich #A5040-l; CAS Registro 56-09-7). Outros elementos 2-amino-4-pirimidinol 30 úteis como materiais de partida no « ·· ♦ ·♦· • * · • · · • · · ♦ · · · • * • ·· · * • « · · · » · ·· · · • · · ·· • · φ * >
Figure BRPI0313059B1_D0056
Esquema (III) estão disponíveis nas empresas General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Altemativamente, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção podem ser preparados a partir de elementos 4-amino-2-pirimidinol substituídos ou não-substituídos como ilustrados no Esquema (IV) abaixo:
Esquema (IV)
R®
R5
Figure BRPI0313059B1_D0057
H2N 4 N 2 OH
R® RS>N'
H!nVN<^N'L'R2
H r^z or 10
R
Figure BRPI0313059B1_D0058
R4 N 4 N H 3 2n'
H
R2
O »2 τ>4 τ>5 τ>6 τ 1 , τ 2
No Esquema (IV), R , R , R , R , L e L são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e Z representa um grupo de partida. Referindo-se ao Esquema (IV), o C2-hidroxil do 4-amino-2-pirimidinol 40 é mais reativo em relação a nucleófilos do que C4-amino, tais que a reação com amina 6 produz N2-substituído-2,4-diamino-pirimidina 42. Reação subseqüente com composto 44, o qual inclui um bom grupo de partida Z, ou amina 10 produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I)· O composto 44 pode incluir virtualmente qualquer grupo de partida que possa ser deslocado pelo C4-amino da N2-substituído-2,4diamino-pirimidina 42. Grupos de partida Z adequados incluem, mas não estão limitados a, halogênios, metanosulfoniloxi (mesiloxi; “OMs”), trifluorometanosulfoniloxi (“OTf’) e 77-toluenosulfoniloxi (tosiloxi; “OTs”), benzeno sulfoniloxi (“besilato”) e metanitro benzeno sulfoniloxi (“nosilato”). Outros grupos de partida adequados ficarão aparentes aos especialistas.
Materiais de partida 4-amino-2-pirimidinol substituídos podem ser obtidos comercialmente ou sintetizados através de técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são • · ··
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Ainda numa outra realização exemplar, os compostos de 2,4diamino-pirimidina da invenção podem ser preparados a partir de 2-cloro-4aminopirimidinas ou 2-amino-4-cloropirimidinas como ilustrados no Esquema (V) abaixo:
R6
Figure BRPI0313059B1_D0059
Figure BRPI0313059B1_D0060
Esquema (V)
R6
Figure BRPI0313059B1_D0061
Figure BRPI0313059B1_D0062
No Esquema (V), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como definidos para o Esquema (I) e Z é como definido para o Esquema (IV). Referindo-se ao Esquema (V), 2-amino-4-cloropirimidina 50 é reagida com amina 10 para produzir 4N-substituído-2-amino-pirimidina 52 a qual, seguindo reação com o composto 31 ou amina 6, produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I)· Altemativamente, 2-cloro-4-amino-pirimidina 54 pode ser reagida com o composto 44 seguido por amina 6 para produzir um composto de acordo com a fórmula estrutural (I).
Uma variedade de pirimidinas 50 e 54 adequadas para uso como materiais de partida no Esquema (V) estão comercialmente disponíveis, incluindo por exemplo e não como limitação, 2-amino- 4,6-dicloropirimidina (Aldrich #A4860-l; CAS Registro 56-05-3); 2- amino-4- cloro-6- metoxipirimidina (Aldrich #51,864-6; CAS Registro 5734-64-5); 2- amino-4- cloro• ·· 4 • · • ·· ··· • ·
Ί%
6- metilpirimidina (Aldrich #12,288-2; CAS Registro 5600-21-5); e 2- amino4- cloro-6- metiltiopirimidina (Aldrich #A4600-5; CAS Registro 1005-38-5). Materiais de partida pirimidina adicionais estão disponíveis nas empresas General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alherta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Altemativamente, 4-cloro-2-amino-pirimidinas 50 podem ser preparadas como ilustradas no Esquema (Va):
Figure BRPI0313059B1_D0063
Figure BRPI0313059B1_D0064
Figure BRPI0313059B1_D0065
No Esquema (Va), R5 e R6 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). No Esquema (Va), dicarbonil 53 é reagido com guanidina para produzir 2-amino-pirimidina 51. Reação com perácidos como ácido m-cloroperbenzóico, ácido trifluoroperacético ou complexo de peróxido de hidrogênio uréia produz óxido-N 55, o qual é então halogenizado para dar 4-cloro-2-amino-pirimidina 50. As 4-halo-2-amino-pirimidinas correspondentes podem ser obtidas ao usar reagentes de halogenização adequados.
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Ainda numa outra realização exemplar, os compostos de 2,4diamino-pirimidina da invenção podem ser preparados de uridinas substituídas ou não-substituídas como ilustrados no Esquema (VI) abaixo:
Esquema (VI)
Figure BRPI0313059B1_D0066
H 3 desproteção catalisada por ácido
T
Figure BRPI0313059B1_D0067
No Esquema (VI), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e o PG sobrescrito representa um grupo de proteção, como abordado em relação ao Esquema (IIb). Segundo o Esquema (VI), uridina 60 possui um centro reativo C4 tais que a reação com amina 10 ou amina protegida 21 produz citidina substituída em N4 62 ou 64, respectivamente. A desproteção catalisada por ácido de N4-substituído 62 ou 64 (quando “PG” representa um grupo de proteção de ácido-lábil) produz citocina substituída em N4 28, a qual pode ser halogenizada subseqüentemente na posição C2 e reagida com amina 6 para produzir uma
2,4-diamino-pirimidma de acordo com a fórmula estrutural (I).
As citidinas podem também ser usadas, de maneira análoga, ♦ ·· • · ·
I
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Esquema (VII) reativo
C4
Figure BRPI0313059B1_D0068
R4-
Figure BRPI0313059B1_D0069
Figure BRPI0313059B1_D0070
Figure BRPI0313059B1_D0071
H f desproteção catalisada por ácido
Figure BRPI0313059B1_D0072
r4''Lnx^;'n'^n''l''rz
1) POX3
2) 6 f
Re
Figure BRPI0313059B1_D0073
(D 28
No Esquema (VII), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente no Esquema (I) e o PG sobrescrito representa um grupo de proteção como abordado acima. Referindo-se ao Esquema (VII), como a uridina 60, citidina 70 possui um centro reativo C4 tais que a reação com amina 10 ou amina protegida 21 produz citidina substituída em N4 62 ou 64, respectivamente. Essas citidinas 62 e 64 são então tratadas como descritas anteriormente para o Esquema (VI) para produzir a 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Embora os Esquemas (VI) e (VII) sejam exemplificados com ribosilnucleosídeos, os especialistas observarão que os nucleosídeos 2’deoxiribo e 2’,3’-dideoxiribo correspondentes, assim como os nucleosídeos que incluem açúcares ou análogos de açúcar diferentes de ribose, também funcionariam.
Figure BRPI0313059B1_D0074
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Diversas uridinas e citidinas úteis como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII) são conhecidas no meio e incluem, por exemplo e não como limitação, 5-trifluorometil-2’-deoxicitidina (Chem. Sources #ABCR F07669; CAS Registro 66,384-66-5); 5-bromouridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 957-75-5); 5-iodo-2’-deoxiuridina (Aldrich #1-775-6; CAS Registro 54-42-2); 5-fluorouridina (Aldrich #32,937-1; CAS Registro 316-46-1); 5-iodouridina (Aldrich #85,259-7; CAS Registro 102499-3); 5-(trifluorometil)uridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 7000-8); 5-trifluorometil-2’-deoxiuridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 70-00-8). Uridinas e citidinas adicionais que podem ser usadas como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII) estão disponíveis nas empresas General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção também podem ser sintetizados a partir de pirimidinas substituídas, tais como pirimidinas substituídas por cloro, como ilustrados nos Esquemas (VIII) e (IX) abaixo:
Esquema (VIII)
Figure BRPI0313059B1_D0075
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Esquema (IX)
Figure BRPI0313059B1_D0076
Nos Esquemas (VIII) e (IX), R2, R4, L1, L2 e Ra são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I) e “Ar” representa um grupo aril. Referindo-se ao Esquema (VIII), reação de 2,4,6-tricloropirimidina 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) com amina 6 produz uma mistura de três compostos: pirimidina substituída mono-, di- e triaminas 81, 82 e 83, a qual pode ser separada e isolada usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Mono- e diaminas 81 e 82 podem ser reagidas mais adiante com aminas 6 e/ou 10 para produzir N2,N4,N6-trissubstituídas-2,4,6pirimidinatriaminas 84 e 85, respectivamente.
N2,N4-bis-substituídas-2,4-diamino-pirimidinas podem ser preparadas de maneira análoga ao Esquema (VIII) ao empregar 2,4-dicloro-5metilpirimidina ou 2,4-dicloro-pirimidina como materiais de partida. Neste caso, a amino-pirimidina mono-substituída correspondente ao composto 81 não é obtida. Ao invés disso, prossegue-se a reação para produzir a N2,N4bis-substituída-2,4-diamino-pirimidina diretamente.
Referindo-se ao Esquema (IX), 2,4,5,6-tetracloropirimidina 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-1) é reagida com excesso de amina 6 para *
• ··· • · * • * · ♦ · · · ·· · • 4 produzir uma mistura de três compostos: 91, 92, e 93, os quais podem ser separados e isolados usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Como foi ilustrado, N2,N4-bis-substituído-5,6,-dicloro-2,4-diamino-pirimidina 92 pode ser reagida mais adiante no halóide C6 com, por exemplo, um agente nucleofílico 94 para produzir composto 95. Altemativamente, o composto 92 pode ser convertido em N2,N4-bis-substituído-5-cloro-6-aril-2,4-diaminopirimidina 97 via uma reação Suzuki. 2,4-diamino-pirimidina 95 pode ser convertida em 2,4-diamino-pirimidina 99 através da reação com ΒηβδηΗ.
Como serão vistas pelos especialistas, 2,4-diamino-pirimidinas segundo a invenção, sintetizadas pelos métodos exemplificados descritos acima ou por outros meios conhecidos, também poderão ser utilizadas como materiais de partida e/ou intermediários para sintetizar compostos adicionais
2,4-diamino-pirimidina da invenção. Um exemplo específico é ilustrado no Esquema (X) abaixo:
Esquema (X)
Figure BRPI0313059B1_D0077
106
No Esquema (X), R4, R5, R6, L2 e Ra são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Cada Ra’ é, independentemente, um Ra, e podem ser iguais ou diferentes do Ra ilustrado. Referindo-se ao Esquema (X), ácido carboxílico ou éster 100 pode ser convertido em amida 104 pela reação com amina 102. Na amina 102, Ra pode ser igual ou diferente de Ra de ácido ou éster 100. Similarmente, éster carbonado 106 pode ser • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0078
convertido em carbamato 108.
Um segundo exemplo específico é ilustrado no (XI) abaixo:
Esquema (XI)
Figure BRPI0313059B1_D0079
Figure BRPI0313059B1_D0080
R®
Figure BRPI0313059B1_D0081
116
No Esquema (XI), R4, R5, R6, L2 e Rc são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Referindo-se ao Esquema (XI), amida 110 ou 116 pode ser convertida em amina 114 ou 118, respectivamente, pela redução de borano com o complexo de metilsulfeto borano 112. Outras reações adequadas para sintetizar compostos de 2,4diamino-pirimidina a partir de materiais de partida 2,4-diamino-pirimidina serão óbvias aos especialistas.
Embora muitos dos esquemas sintéticos abordados acima não ilustram o uso de grupos de proteção, especialistas reconhecerão que em alguns casos os substituintes R2, R4, R5, R6, L1 e/ou L2 podem incluir grupos funcionais que exigem proteção. A identidade exata do grupo de proteção usado dependerá, entre outras coisas, da identidade do grupo funcional sendo protegido e as condições da reação usadas no esquema sintético em particular, e se tomarão aparentes aos especialistas. A orientação para selecionar grupos de proteção e químicas para a anexação e remoção adequadas à aplicação em particular podem ser encontradas, por exemplo, no Greene & Wuts, indicado acima.
Pró-medicamentos de acordo com a fórmula estrutural (II) • · · podem ser preparados pela modificação rotineira dos métodos descritos acima. Altemativamente, tais pró-medicamentos podem ser preparados ao reagir adequadamente uma 2,4-diamino-pirimidina protegida da fórmula estrutural (I) com um pró-grupo adequado. As condições para realizar tais reações e para desproteger o produto e produzir um pró-medicamento da fórmula (II) são bem conhecidas.
Muitas referências que ensinam métodos úteis para a sinterização de pirimidinas, assim como materiais de partida descritos nos Esquemas (I)-(IX), são geralmente conhecidos no meio. Para obter uma orientação específica, o leitor deve consultar Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division de John Wiley & Sons), New York (“Brown I”); Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. e Tailor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division de John Wiley & Sons), New York (Brown II”); Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16, Suplemento II (Weissberger, A. e Tailor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York (“Brown III”); Brown, D. J., The Pirimidines em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 52 (Weissberger, A. e Tailor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, págs. 1-1509 (Brown IV”); Kenner, G, W. e Todd, A., em Heterocyclic Compostos., Volume 6, (Elderfield, R. C, Ed.), 1957, John Wiley, New York, Capítulo 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., Principies of Modem Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, págs. 1 - 401 (síntese de uracil págs. 313, 315; síntese de pirimidina págs. 313-316; síntese de amino pirimidina págs. 315); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman e Hall, London, UK, págs. 1 - 516; Vorbrüggen, H. e Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Síntese, John Wiley & Sons, New
Figure BRPI0313059B1_D0082
Figure BRPI0313059B1_D0083
York, 2001, págs. 1-631 (proteção de pirimidinas por acilação págs. 90-91; sililação de pirimidinas págs. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, págs. 1 - 589; e Comprehensive Organic Síntese, Volumes 1-9 (Trost, B. M. e Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
6.4 Inibição das cascatas de sinal do receptor Fc
Compostos ativos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem as cascatas de sinalização de receptor Fc que levam à degranulação das células, entre outras coisas. Como um exemplo específico, os compostos inibem as cascatas de sinal FceRI e/ou que levam à degranulação de células imunes, tais como neutrófilo, eosinófilo, mastócito e/ou basófilo. Os mastócitos e basófilos desempenham uma função central nos distúrbios induzidos por alérgenos, incluindo, por exemplo, rinite e asma alérgicas. Referindo-se à FIG. 1, sob a exposição a alérgenos, os quais podem ser, entre outros, pólen ou parasitas, anticorpos IgE de alérgeno específico são sintetizados por células B ativadas por IL-4 (ou IL-13) e outros mensageiros para trocar para a síntese de anticorpo IgE de classe específica. Esses IgEs de alérgenos específicos ligam-se ao FceRI de alta afinidade. Com a ligação do antígeno, os IgEs ligados por FceRI são reticulados e a via de transdução de sinal do receptor IgE é ativada, o que leva à degranulação das células e consequente liberação e/ou síntese de uma série de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (ex: triptase e chimase), mediadores lipídicos, tais como leucotrienos (ex: LTC4), fator de ativação de plaqueta (PAF) e prostaglandinas (ex: PGD2) e uma série de citocinas, incluindo TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF-β. A liberação e/ou síntese desses mediadores do mastócito e/ou basófilo é responsável por respostas de estágio prematuro ou tardio induzidas por alérgenos, e é diretamente vinculada a eventos secundários que levam a um estado inflamatório prolongado.
• · ·
Os eventos moleculares na via de transdução de sinal FceRI que levam à liberação de mediadores pré-formados através da degranulação e liberação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos e estão ilustrados na FIG. 2. Referindo-se à FIG. 2, o FcsRI é um receptor heterotetramérico composto de uma subunidade alfa ligante a IgE, uma subunidade beta e duas subunidades gama (homodímero gama). Reticulação de IgE ligado a FceRI por agentes ligantes multivalentes (incluindo, por exemplo alérgenos de IgE específicos ou anticorpos ou fragmentos anti-IgE) induz a rápida associação e ativação da quinase Lyn relacionada a Src. Lyn fosforila os elementos de ativação de imuno-receptores baseados em tirosina (ITAMs) nas subunidades intracelulares beta e gama, que levam ao recrutamento de Lyn adicional à subunidade beta e quinase de Syk ao homodímero gama. Essas quinases associadas ao receptor, ativadas por fosforilação intra e intermolecular, fosforila outros componentes da via, tais como a quinase Btk, LAT, e fosfolipase C-gama (PLC-gama). Quando ativada, PLC-gama inicia as vias que levam à ativação da proteína quinase C e mobilização Ca2+, ambas requeridas para a degranulação. A reticulação de FcsRl também ativa as três classes principais de proteínas quinase (MAP) ativada por mitógeno, ou seja, ERK1/2, JNK1/2, e p38. A ativação dessas vias é importante na regulação transcripcional de mediadores pró-inflamatórios, tais como TNF-ot e IL-6, assim como o mediador lipídico leucotrieno CA (LTC4).
Embora não ilustrado, acredita-se que a cascata de sinalização FcyRI compartilha alguns elementos com a cascata de sinalização FceRI. De forma significativa, como FceRI, o FC7RI inclui um homodímero gama que é fosforilado e recruta Syk, e como o FceRI, a ativação da cascata de sinalização FcyRI leva à degranulação, entre outras coisas. Outros receptores Fc que compartilham 0 homodímero gama, e que podem ser regulados pelos compostos de 2,4-diamino-pirimidina ativos incluem, mas não estão limitados • · · • »·
Figure BRPI0313059B1_D0084
a FcoRI e FcyRIII.
A habilidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção em inibir as cascatas de sinalização do receptor Fc pode ser simplesmente determinada ou confirmada em ensaios in vitro. Ensaios adequados para confirmação da iniciação da degranulação mediada por FceRI são fornecidos na seção de Exemplos. Num ensaio típico, as células são capazes de sofrer degranulação mediada por FceRI, tais como mastócito ou basófilo, crescem primeiramente na presença de IL-4, Fator de Célula-Tronco (SCF), IL-6 e IgE para aumentar a expressão de FceRI, exposto ao composto teste de 2,4-diamino-pirimidina da invenção e estimulado com anticorpos anti-IgE (ou um alérgeno IgE-específico). Logo após a incubação, o montante de mediador químico ou outro agente químico liberado e/ou sintetizado como conseqüência da ativação da cascata de sinalização FceRI pode ser quantificado usando técnicas padrão e comparado ao montante de mediador ou agente liberado de células controladoras (ou seja, células que são estimuladas mas não são expostas ao composto teste). A concentração de composto teste que produz uma redução de 50% na quantidade de mediador ou agente medido quando comparada a células controladoras é IC50 do composto teste. A origem do mastócito ou basófilo usado no ensaio dependerá, em parte, no uso desejado para os compostos e será óbvio aos especialistas. Por exemplo, se os compostos serão usados para tratar ou prevenir uma doença em particular em seres humanos, uma fonte conveniente de mastócito ou basófilo é um ser humano ou outro animal, que constitua um modelo clínico aceito ou conhecido para a doença em particular. Assim, dependendo da aplicação particular, os mastócitos ou basófílos podem ser derivados de uma grande variedade de fontes animais, variando de mamíferos inferiores, tais como camundongos e ratos a cachorros, carneiros e outros mamíferos empregados em testes clínicos, até mamíferos superiores, tais como macacos, chimpanzés, primatas e humanos. Exemplos específicos de
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células adequadas para a realização de ensaios in vitro incluem, mas não estão limitados a basófilos de roedores ou humanos, linhas de leucemia basófila de células de rato, mastócitos primários de camundongo (tais como mastócitos de camundongo derivados da medula óssea - “BMMC”) e mastócitos primários de humanos isolados a partir do sangue do cordão umbilical (“CHMC”) ou outros tecidos, tais como pulmão. Métodos de isolamento e cultura desses tipos de célula são bem conhecidos e fornecidos na seção de Exemplos (vide, por exemplo, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 e pedido pendente de N°. Série 10/053,355, registrado em 8 de novembro de 2001, cujas divulgações estão aqui incluídas como referência). Obviamente, outros tipos de células imunes que degranulam com a ativação da cascata de sinalização FceRI podem também ser usados, incluindo, por exemplo, eosinófilos.
Como será visto pelos especialistas, o mediador ou agente quantificado não é importante. A única condição é que seja um mediador ou agente liberado e/ou sintetizado como uma conseqüência da iniciação ou ativação da cascata de sinalização de receptor Fc. Por exemplo, referindo-se à FIG. 1, a ativação da cascata de sinalização FceRI em mastócito e/ou basófilo leva a muitos eventos secundários. Por exemplo, a ativação da cascata de sinal FceRI leva a uma liberação imediata (ou seja, dentro de 1-3 min. logo após a ativação do receptor) de uma variedade de mediadores e agentes pré-formados através da degranulação. Assim, numa realização, o mediador ou agente quantificado pode ser específico aos grânulos (ou seja, presente nos grânulos mas não no citoplasma da célula, geralmente). Exemplos de mediadores ou agentes de grânulos específicos que podem ser quantificados para determinar e/ou confirmar a atividade de um composto de 2,4-diamino-pirimidina da invenção incluem, mas não estão limitados a enzimas de grânulos específicos, tais como hexosaminidase e triptase, e componentes de grânulos específicos, tais como histamina e serotonina. Ensaios para a quantificação de tais fatores
Figure BRPI0313059B1_D0085
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♦ ·♦ · • · * ··· * • · · ♦ · « ♦ • · · • · · • ·· são bem conhecidos e em muitos casos, estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, a liberação de triptase e/ou hexosaminidase pode ser quantificada ao incubar as células com substratos separáveis que causa fluorescência com a separação e quantificar o montante de fluorescência produzida usando técnicas convencionais. Tais substratos fluorogênicos separáveis estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, os substratos fluorogênicos Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benziloxicarbonil; AMC=7-amino-4metilcumarina; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catálogo N°. P-142) e Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, uma divisão da ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, Catálogo N°. AMC-246) podem ser usados para quantificar a triptase liberada. O substrato fluorogênico 4-metilumbelliferil-N-acetil-p-D-glucosaminida (Sigma, St. Louis, MO, Catálogo N° 69585) pode ser usado para quantificar a hexosaminidase liberada. A liberação de histamina pode ser quantificada usando um teste de imunoabsorção ligado à enzima (ELISA) disponível comercialmente, tais como Immunotech histamina ELISA ensaio n°. IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Métodos específicos para quantificar a liberação de triptase, hexosaminidase e histamina são fornecidos na seção de Exemplos. Qualquer um desses testes pode ser feito para determinar ou confirmar as atividades dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção.
Referindo-se novamente à FIG. 1, a degranulação é apenas uma das várias respostas iniciadas pela cascata de sinalização FceRI. Além disso, a ativação dessa via de sinalização leva à síntese ‘de novo ’ e liberação de citocinas e quimiocinas, tais como IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 e MIP1a), e liberação de mediadores lipídicos, tais como leucotrienos (ex: LTC4), fator de ativação de plaqueta (PAF) e prostaglandinas. Conseqüentemente, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção podem ser avaliados quanto à atividade ao quantificar o montante de um ou mais desses mediadores liberados e/ou sintetizados pelas células ativadas.
Ao contrário dos componentes de grânulos específicos abordados acima, esses mediadores de “estágio tardio” não são liberados imediatamente após a ativação da cascata de sinalização FceRI. Consequentemente, quando esses mediadores de estágio tardio são quantificados, deve-se tomar cuidado para assegurar que a cultura da célula ativada seja incubada por um tempo suficiente para resultar em síntese (se necessário) e liberação do mediador sendo quantificado. Geralmente, PAF e mediadores lipídicos, tais como leucotrieno C4, são liberados de 3 a 30 min após a ativação de FceRI. As citocinas e outros mediadores de estágio tardio são liberados aproximadamente de 4 a 8h após a ativação de FceRI. Os tempos de incubação adequados para um mediador específico serão aparentes aos especialistas. Orientação e ensaios específicos são fornecidos na seção de Exemplos.
A quantidade de um mediador de estágio tardio em particular pode ser medida usando qualquer técnica padrão. Numa realização, a(s) quantidade(s) pode(m) ser medida(s) usando os testes ELISA. Os kits de teste ELISA adequados para medir a quantidade de TNFct, IL-4, IL-5, IL-6 e/ou IL-13 liberados estão disponíveis, por exemplo, na Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (ver, por exemplo, Catálogo Nos KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 e KHC0132). Os kits de teste ELISA adequados para medir a quantidade de leucotrieno C4 (LTC4) liberada das células estão disponíveis na Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (ver, por exemplo, Catálogo N°. 520211).
Tipicamente, compostos ativos 2,4-diamino-pirimidina da invenção exibirão IC50s cp, com relação à degranulação mediada por FceRI e/ou liberação ou síntese do mediador de aproximadamente 20 μΜ ou mais baixo, como medido num ensaio in vitro, tais como um dos ensaios in vitro descritos acima ou na seção de Exemplos. Obviamente, os especialistas observarão que os compostos que exibem IC50s mais baixos, por exemplo na ordem de 10 μΜ, 1 μΜ, 100 ηΜ, 10 ηΜ, 1 ηΜ, ou mesmo mais baixos, são particularmente úteis.
Especialistas também observarão que os vários mediadores abordados acima podem induzir diferentes efeitos adversos ou exibir diferentes potências com relação ao mesmo efeito adverso. Por exemplo, o mediador lipídico LTC4 é um potente vasoconstritor - ele é aproximadamente 1.000 vezes mais potente na indução de vasoconstrição do que a histamina. Como um outro exemplo, além de mediar reações atópicas ou de hipersensibilidade Tipo I, as citocinas podem também causar remodelamento tecidual e proliferação celular. Assim, embora os compostos que inibem a liberação e/ou síntese de qualquer um dos mediadores químicos abordados anteriormente sejam úteis, os especialistas observarão que os compostos que inibem a liberação e/ou síntese de uma grande maioria de, ou mesmo todos, os mediadores descritos anteriormente encontram um uso especial, já que os compostos são úteis para melhorar ou evitar por completo uma grande maioria ou mesmo todos os efeitos adversos induzidos pelos mediadores em particular. Por exemplo, compostos que inibem a liberação de todos os três tipos de mediadores—de grânulos específicos, lipídico e citocina—são úteis para o tratamento ou prevenção de reações imediatas de hipersensibilidade de Tipo I, assim como os sintomas crônicos associados a isso.
Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais de um tipo de mediador (ex; de grânulos específicos ou estágio tardio) podem ser identificados ao determinar o IC50 com relação a um mediador representante de cada classe, usando os vários ensaios in vitro descritos acima (ou outros ensaios in vitro equivalentes). Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais de um tipo de mediador exibirão tipicamente um IC50 para cada tipo de mediador testado de menos de, aproximadamente, 20 μΜ. Por exemplo, um composto que inibe um IC50 de 1 μΜ com relação à liberação de histamina (IC5ohlstamina) e um IC5o de 1 nM com relação à síntese φ φφ φ φ
e/ou liberação de leucotrieno LTC4 (IC50LTC4) inibe a liberação de mediadores imediatos (de grânulos específicos) e de estágio tardio. Como um outro exemplo específico, um composto que exibe um ICso^^6 de 10 μΜ, um IC5oLTC4 de 1 μΜ e um IC5oIL”4 de 1 μΜ inibe a liberação de mediadores imediatos (de grânulos específicos), lipídico e citocina. Embora os exemplos específicos acima utilizam os IC50s de um mediador representante de cada classe, os especialistas observarão que os IC50S da maioria ou mesmo de todos os mediadores que englobam uma ou mais classes podem ser obtidos. A(s) quantidade(s) e identidade(s) de mediadores, para os quais os dados de IC50 devem ser verificados para um composto em particular e aplicação, serão aparentes aos especialistas.
Ensaios similares podem ser utilizados para confirmar a inibição de cascatas de transdução de sinal iniciadas por outros receptores Fc, tais como sinalização de FcoRI, FC7RI e/ou FC7RIII, com modificação costumeira. Por exemplo, a habilidade dos compostos em inibir a transdução de sinal FC7RI pode ser confirmada em ensaios similares aos descritos acima, com a exceção de que a cascata de sinalização de FC7RI é ativada, por exemplo ao incubar as células com IgG e um alérgeno ou anticorpo de IgG específico, ao invés de IgE e e um alérgeno ou anticorpo IgE-específico. Tipos adequados de células, agentes de ativação e agentes para quantificar e confirmar a inibição de outros receptores Fc, tais como receptores Fc que englobam um homodímero gama, serão aparentes aos especialistas.
Uma classe particularmente útil de compostos inclui aqueles compostos de 2,4-diamino-pirimidina que inibem a liberação de mediadores de grânulos específicos imediatos e mediadores de estágio tardio com IC50S aproximadamente equivalentes. Aproximadamente equivalente significa que os IC50S para cada tipo de mediador estão dentro de uma faixa de aproximadamente 10 vezes um do outro. Uma outra classe de compostos particularmente útil inclui os 2,4-diamino-pirimidinas que inibem a liberação • ·· • 9 ·
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Idealmente, a habilidade em inibir a liberação de todos os tipos desejados de mediadores residirão num simples composto. Porém, as misturas de compostos que atingem o mesmo resultado podem também ser identificadas. Por exemplo, um primeiro composto que inibe a liberação de mediadores de grânulo específico pode ser usado em combinação com um segundo composto que inibe a liberação e/ou síntese de mediadores da citocina.
Além das vias de degranulação FceRI ou FcyRI abordadas acima, a degranulação de mastócito e/ou basófilo pode ser induzida por outros agentes. Por exemplo, ionomicina, um ionóforo de cálcio que contorna a maquinaria de transdução de sinal precoce FceRI ou FcyRI da célula, induz diretamente um fluxo de cálcio que aciona a degranulação. Referindo-se novamente à FIG. 2, PLCy ativado inicia as vias que levam à mobilização de íon cálcio e subsequente degranulação, entre outras coisas. Como ilustrado, essa mobilização Ca2+ é acionada tardiamente na via de transdução de sinal FceRI. Como mencionado acima e como ilustrado na FIG. 3, a ionomicina diretamente induz a mobilização de Ca2+ e um fluxo de Ca2+ que leva à degranulação. Outros ionóforos que induzem a degranulação desta maneira incluem A23187. A habilidade de ionóforos que induzem a granulação, tais como ionomicina, para contornar os estágios prematuros de cascatas de sinalização FceRI e/ou FcyRI pode ser usada como tela de contagem para
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identificar compostos ativos da invenção, que exercem especificamente suas atividades de inibição de degranulação ao bloquear ou inibir as cascatas de sinalização FceRI ou FC7RI prematuras, como abordadas acima. Os compostos que inibem especificamente tais degranulação prematura mediada por FceRI ou FC7RI inibem não somente a degranulação e a rápida liberação subsequente de histamina, triptase e outros conteúdos granulares, mas também inibem as vias de ativação pró-inflamatórias, causando a liberação de TNFot, IL-4, IL-13 e os mediadores lipídicos, tais como LTC4. Assim, os compostos que especificamente inibem tais degranulação prematura mediada por FceRI e/ou FC7RI bloqueiam ou inibem não somente reações atópicas agudas ou de hipersensibilidade de Tipo I, mas também respostas tardias envolvendo múltiplos mediadores inflamatórios.
Os compostos da invenção que especificamente inibem a degranulação prematura mediada por FceRI e/ou FC7RI são aqueles compostos que inibem a degranulação mediada por FceRI e/ou FC7RI (por exemplo, possui um IC50 de menos de 20 μΜ, aproximadamente, com relação à liberação de um mediador ou componente de grânulos específicos como medido num ensaio in vitro com células estimuladas com um agente ligante IgE ou IgG), mas não inibem consideravelmente a degranulação induzida por ionóforo. Numa realização, os compostos não são considerados como inibidores consideráveis da degranulação induzida por ionóforo se exibiu um IC50 de degranulação induzida por ionóforo maior que 20 μΜ, aproximadamente, como medido num ensaio in vitro. Obviamente, os compostos ativos que exibem IC50S ainda mais altos de degranulação induzida por ionóforo, ou que não inibem de forma alguma a degranulação induzida por ionóforo, são particularmente úteis. Numa outra realização, os compostos não são considerados como inibidores consideráveis da degranulação induzida por ionóforo exibiu uma diferença de 10 vezes em seus IC50s de degranulação mediada por FceRI e/ou FC7RI e degranulação induzida por ionóforo, como
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medidas em ensaios in vitro. Ensaios adequados para determinar o IC50 de degranulação induzida por ionóforo incluem qualquer um dos ensaios de degranulação descritos anteriormente, com a modificação de que as células sejam estimuladas ou ativadas com um ionóforo de cálcio que induz degranulação, tais como ionomicina ou A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), ao invés de anticorpos anti-IgE ou um alérgeno IgE específico. Ensaios para avaliar a habilidade de um composto particular de 2,4-diaminopirimidina da invenção para inibir a degranulação induzida por ionóforo são fornecidos na seção de Exemplos.
Como será observado pelos especialistas, os compostos que exibiram um alto grau de seletividade de degranulação mediada por FceRI possuem um uso específico, já que os compostos almejam seletivamente a cascata FceRI e não interferem com outros mecanismos de degranulação. Similarmente, os compostos que exibiram um alto degrau de seletividade de degranulação mediada por FcyRI possuem um uso específico, já que os compostos almejam seletivamente a cascata FcyRI e não interfere com outros mecanismos de degranulação. Compostos que exibiram um alto grau de seletividade são geralmente seletivos 10 vezes ou mais para degranulação mediada por FceRI- ou FcyRI sobre a degranulação induzida por ionóforo, tais como degranulação induzida por ionomicina.
Dados bioquímicos e outros confirmam que os compostos de
2,4-diamino-pirimidina aqui descritos são inibidores potentes de atividade da quinase de Syk. Por exemplo, em experiências com uma quinase de Syk isolada, de vinte e quatro compostos de 2,4-diamino-pirimidina testados, todos com exceção de dois inibiram a fosforilação catalisada pela quinase de Syk de um substrato peptídeo com IC50s na faixa submicromolar. Os compostos restantes inibiram a fosforilação na faixa micromolar. Além disso, de dezesseis compostos testados num ensaio in vitro com mastócitos, todos inibiram a fosforilação de substratos de quinase de Syk (ex: PLC-gamal,
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LAT) e proteínas secundárias da quinase de Syk (ex: JNK, p38, Erkl/2 e PKB, quando testados), mas não proteínas primarias da quinase de Syk na cascata (ex: Lyn). A fosforilação de substratos não foi inibida pelos compostos de 2,4-diamino-pirimidina testados. Além disso, para os compostos a seguir, uma alta correlação foi observada entre suas inibições de atividade da quinase de Syk em ensaios bioquímicos (IC5os na faixa de 3 a 1850 nM) e suas inibições de degranulação mediada por FceRl em mastócitos (IC50s na faixa de 30 a 1650 nM): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945144, R945140, R945071,
R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303,
R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269,
R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307,
R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194,
R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956,
R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791,
R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508,
R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410,
R909268, R921219, R908712, R908702.
Consequentemente, a atividade dos compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção pode ser confirmada em ensaios bioquímicos ou celulares de atividade da quinase de Syk. Referindo-se novamente à FIG. 2, na cascata de sinalização FceRl em mastócitos e/ou basófilos, a quinase de Syk fosforila LAT e PLC-gamal, que leva à degranulação, entre outras coisas. Qualquer uma dessas atividades podem ser usadas para confirmar a atividade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção. Numa realização, a atividade é confirmada ao contatar uma quinase de Syk isolada ou um fragmento ativo desta com um composto de 2,4-diamino-pirimidina na presença de um substrato de quinase de Syk (ex; um peptídeo sintético ou uma proteína que é conhecida por ser fosforilada pela Syk numa cascata de
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sinalização) e avaliando se a quinase de Syk fosforilou o substrato. Altemativamente, o ensaio pode ser feito com células que expressam a quinase de Syk. As células podem expressar a quinase de Syk endogenamente ou podem ser modificadas por engenharia para expressar uma quinase de Syk recombinante. As células também podem opcionalmente expressar o substrato de quinase de Syk. As células adequadas ao desempenho de tais ensaios de confirmação, assim como métodos de engenharia adequados às células serão aparentes aos especialistas. Exemplos específicos de ensaios bioquímicos e celulares adequados para a confirmação da atividade dos compostos de 2,4diamino-pirimidina são fornecidos na seção de Exemplos.
Geralmente, os compostos que são inibidores da quinase de Syk exibirão um IC50 com relação à atividade quinase de Syk, tais como a habilidade da quinase de Syk em fosforilar um substrato sintético ou endógeno, num ensaio in vitro ou celular na faixa de aproximadamente 20 μΜ ou menos. Especialistas observarão que os compostos que exibem IC50s mais baixos, tais como na faixa de 10 μΜ, ΙμΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou até mesmo mais baixos, são particularmente úteis.
6.5 Usos e composições
Como abordado anteriormente, os compostos ativos da invenção inibem a cascata de sinalização do receptor Fcs, especialmente os receptores Fc incluindo um homodímero gama, tais como as cascatas de sinalização FceRI e/ou FcyRI, que levam à liberação e/ou síntese de mediadores químicos das células, entre outras coisas, através da degranulação ou outros processos. Como também foi abordado, os compostos ativos são também inibidores potentes da quinase de Syk. Como consequência dessas atividades, os compostos ativos da invenção podem ser usados numa variedade de contextos in vitro, in vivo e ex vivo para regular ou inibir a quinase de Syk, cascatas de sinalização nas quais a quinase de Syk desempenha uma função, cascata de sinalização de receptor Fcs, e as
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respostas biológicas efetuadas por tais cascatas de sinalização. Por exemplo, numa realização, os compostos podem ser usados para inibir a quinase de Syk, in vitro ou in vivo, em virtualmente qualquer tipo de célula que expressa a quinase de Syk. Eles podem também ser usados para regular cascatas de transdução de sinal, nas quais a quinase de Syk desempenha uma função. Tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk incluem, mas não estão limitados às cascatas de sinalização FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e de integrinas. Os compostos podem ser usados in vitro ou in vivo para regular, e em particular inibir, respostas celulares ou biológicas efetuadas por tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk. Essas respostas celulares ou biológicas incluem, mas não estão limitadas a, explosão respiratória, adesão celular, degranulação celular, propagação celular, migração celular, agregação celular, fagocitose, síntese e liberação de citocina, maturação
Λ » celular e fluxo de Ca . Significantemente, os compostos podem ser usados para inibir a quinase de Syk in vivo como uma abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção de doenças mediadas, tanto completamente quanto em parte, pela atividade da quinase de Syk. Exemplos não limitantes de doenças mediadas pela quinase de Syk que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos são abordados abaixo.
Numa outra realização, os compostos ativos podem ser usados para regular ou inibir cascatas de sinalização de receptor Fc e/ou degranulação mediada por FceRI- e/ou FcyRI como uma abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por e/ou associadas à liberação ou síntese de mediadores químicos de tais cascatas de sinalização de receptor Fc ou degranulação. Tais tratamentos podem ser administrados em contextos veterinários ou em seres humanos. As doenças que são caracterizadas por, causadas por ou associadas à liberação, síntese ou degranulação de mediador e que podem, portanto, ser tratadas ou prevenidas com os compostos ativos incluem, por exemplo e não
100 • ··· • · · • · ·· • · · • « * · • · como limitação, reações alérgicas ou de hipersensibilidade anafilática ou atópica, alergias (ex: conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma atópica, dermatite atópica e alergias alimentares), formação de cicatriz de baixo grau (ex: de escleroderma, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pósinfarto do miocárdio), doenças associadas à destruição de tecidos (ex: de COPD, cardiobronquite e pós-infarto do miocárdio), doenças associadas à inflamação dos tecidos (ex: síndrome do cólon irritável, cólon espástico e doença intestinal inflamatória), inflamação e formação de cicatriz.
Além das inumeráveis doenças discutidas anteriormente, os dados empíricos animais e celulares confirmam que os compostos de 2,4diamino-pirimidina descritos na presente invenção também são úteis para o tratamento ou para a prevenção das doenças auto-imunes, assim como também os diversos sintomas associados com tais doenças. Os tipos de doenças auto-imunes que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina, geralmente incluem aqueles desordens que envolvem lesão ao tecido que acontece como resultado de uma resposta humoral e/ou endógena. Tais doenças são freqüentemente citada como doenças que envolvem as reações de hipersensibilidade não anafilática (i.e., Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV).
Como observado previamente, as reações de hipersensibilidade do Tipo I, geralmente resultam da liberação de substâncias farmacologicamente ativas, como a histamina, de células imunes, tais como basófilos e/ou mastócitos que estão em contato com um antígeno exógeno específico. Assim como foi citado anteriormente, tais reações do Tipo I têm a ver em numerosas doenças, que incluem asma alérgica, rinite alérgica, etc.
As reações de hipersensibilidade do Tipo II (também denominadas reações de hipersensibilidade estimuladoras de células ou dependentes de complemento citolítico, citotóxico) resultam quando as
101 imunoglobulinas reagem com os componentes antigênicos de células ou tecido. As doenças que comumente estão associadas com as reações de hipersensiblidade do Tipo II incluem, entre outras, a anemia hemolítica autoimune, eritroblastose fetais e o síndrome de Goodpasture.
As reações de hipersensibilidade do Tipo III (também denominadas reações de hipersensibilidade complexas imunes, complexas solúveis ou complexas tóxicas) são o resultado da deposição dos complexos antígeno-imunoglobulina circulantes solúveis nos vasos ou tecidos, com reações inflamatórias agudas acompanhantes no lugar da deposição do complexo imune. Exemplos não limitantes das doenças com a reação prototípica do Tipo III incluem a reação de Arthus, artrite reumatóide, doença do soro, lupus eritematoso sistêmico, alguns tipos de glomerulonefrite, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
As reações de hipersensibilidade do Tipo IV (frequentemente chamadas de reações de hipersensibilidade celulares, mediadas por células, retrasadas ou do tipo tuberculino) são causadas por linfócitos T sensibilizados que resultam do contato com um específico antígeno. Exemplos não limitantes das doenças mencionadas que envolvem reações do Tipo IV dermatite de contato e de rejeição alográfica.
As doenças auto-imunes associadas com qualquer das reações de hipersensibilidade citadas anteriormente podem ser tratadas ou prevenidas com compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção. Em particular, os métodos podem ser usados para tratar ou prevenir essas doenças auto-imunes frequentemente caracterizadas por desordens auto-imunes do tipo celular simples ou orgânico simples, que incluem, entre outros: tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica auto-imune, anemia perniciosa de gastrite atrofica auto-imune, encefalomielite auto-imune, orquite auto-imune, síndrome de Goodpasture, trombocitopenia, oftalmia simpática, miastenia gravia, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica,
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colite ulcerosa e a glomerulopatia membranosa, assim como também aquelas doenças auto-imunes que comumente caracterizam-se por estar envolvidas em desordens auto-imunes sistêmicos, que incluem, entre outros: lupus eritomatoso sistêmico, artrite reumatóide, sindrome de Sjogren, sindrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfígóide bolhoso.
Os conhecedores da técnica poderão observar que muitas das doenças auto-imunes citadas anteriormente estão associadas com severos sintomas, e o alivio da dor permite um signifícante beneficio terapêutico inclusive naqueles casos onde a doença auto-imune subjacente não pode ser mais aliviada. Muitos destes sintomas, assim como os níveis da doença subjacente, são o resultado da ativação da cascata de sinalização FctR nos monócitos. Como os compostos de 2,4-diamino-pirimidina descritos no presente documento são potentes inibidores daquela sinalização FC7R nos monócitos e em outras células, os métodos encontram seu uso no tratamento e/ou prevenção de inúmeros sintomas adversos associados com a doença citada anteriormente.
Como um específico exemplo, a artrite reumatóide (RA) comumente apresenta inflamação, dor, perdida de movimento ou sensibilidade das articulações de todo 0 corpo. A RA caracteriza-se pela inflamação crônica sinovial que está densamente aglomerada de linfócitos. A membrana sinovial, que comumente é da uma largura de uma camada celular, vira intensamente celular e muda de forma semelhante ao tecido linfóide, que inclui células dendriticas, T-, B-, e NK, macrófagos e grupos de células plasma. Esse processo, assim como infinitos mecanismos imuno-patológicos que incluem a formação de complexos antígeno-imunoglobulina, pode resultar na destrução da integridade da articulação, provocando deformidade, perdida permanente da função e/ou erosão do osso dentro ou perto da articulação. Os métodos podem ser usados para tratar ou melhorar qualquer, vários ou todos esses sintomas de RA. Assim, dentro do contexto de RA, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico (discutido mais geralmente infra} quando consegue-se uma redução ou uma melhora de qualquer dos sintomas comumente associados com a RA, independentemente de que se o tratamento resulta num tratamento conjunto da RA subjacente e/ou numa redução do monte de fatores reumatóide circulante (“RE”).
Um outro exemplo específico, lupus eritematoso sistêmico (“SLE”) está comumente associado com sintomas tais como febre, dor das articulações (astralgias), artrite, e serosite (pleurisia ou pericardite). No contexto do SLE, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico quando consegue-se uma redução ou melhora de qualquer dos sintomas comumente associados com a SLE, independentemente de que se o tratamento resulta num tratamento conjunto do SLE subjacente.
Um outro exemplo específico, temos a esclerose múltipla (“MS”) que deixa débil ao paciente ao perturbar a capacidade visual; promove uma dupla visão; perturba as funções motoras que afetam o caminhar e o uso das mãos; produz incontinência do intestino e da vexiga; espasticidade e deficiência sensoriais (sensibilidade ao tato, dor e à temperatura). No contexto de MS, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico quando consegue-se uma melhora ou redução na progressão de um ou mais dos efeitos de debilitamento comumente associados com o EM, independentemente de que se o tratamento resulta num tratamento conjunto do SLE subjacente.
Quando usados para tratar ou prevenir tais doenças, os compostos ativos podem ser administrados isoladamente, como misturas de um ou mais compostos ativos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para o tratamento de tais doenças e/ou sintomas associados com tais doenças. Os compostos ativos podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outros distúrbios ou doenças, tais
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como esteróides, estabilizadores de membrana, inibidores 5LO, inibidores de receptor e síntese de leucotrieno, inibidores de troca de isótopo IgE ou síntese IgE, troca de isótopo IgG ou IgG, agonistas β, inibidores de triptase, aspirina, inibidores COX, metotrexate, drogas anti-TNF, retuxín, inibidores PD4, inibidores p38, inibidores PDE4 e anti-histaminas, para citar alguns. Os compostos ativos podem ser administrados por si mesmos em forma de prómedicamentos ou como composições farmacêuticas, envolvendo um composto ativo ou pró-medícamento.
As composições farmacêuticas que englobam os compostos ativos da invenção (ou pró-medicamentos destes) podem ser fabricados por meio de mistura convencional, dissolução, em grânulos, pó de drágea, emulsão, encapsulamento, processos de compressão ou liofilização. As composições podem ser formuladas de maneira convencional, usando um ou mais transcarreadores fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares, os quais facilitam o processo de compostos ativos em preparações para uso farmacêutico.
O composto ou pró-medicamento ativo pode ser formulado nas composições farmacêuticas por si mesmo, ou em forma de um hidrato, solvato, óxido-N ou sal aceitável farmaceuticamente, como descrito anteriormente. Tipicamente, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os ácidos livres e bases correspondentes, mas os sais que possuem solubilidade mais baixa do que os ácidos livres e bases correspondentes podem ser formados.
As composições farmacêuticas da invenção podem tomar uma forma adequada para virtualmente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, etc, ou uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação.
Para administração tópica, o(s) composto(s) ou pró105
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medicamento(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções, gel, pomadas, cremes, suspensões, etc. como bem conhecidos no meio.
As formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, sub-cutãnea, intravenosa, intramuscular, subaracnóidea ou injeção intraperitoneal, assim como as projetadas para administração transdérmica, transmucosal oral ou pulmonar.
Preparações úteis injetáveis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições podem também conter agentes formulantes, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em dosagens unitárias, por exemplo ampolas, ou em recipientes multidose, e podem ter adição de preservativos.
Altemativamente, a formulação injetável pode ser fornecida em pó para reconstituição com um veículo adequado incluindo, mas não se limitando a, água livre pirogênica estéril, tamponador, solução de dextrose, etc., antes do uso. Para este fim, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser secado(s) através de qualquer técnica conhecida do meio, tais como liofilização, e reconstituída antes do uso.
Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para permear a barreira são usados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos no meio.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de comprimidos, tabletes ou cápsulas, preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (ex: amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); materiais de enchimento (ex: lactose, celulose microcristalina ou fosfato hidrogênio cálcio); lubrificantes (ex: estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (ex: amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes umedecedores (ex: lauril sulfato de sódio). Os • · • * ·· conhecidos no meio, por
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106 tabletes podem ser revestidos por métodos bem exemplo, açúcar, filmes ou camadas entéricas. Os compostos especialmente adequados para a administração por via oral incluem os compostos R940350, R935372, R935193, R927050 e R935391.
As preparações líquidas para administração por via oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões ou podem ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser feitas por meios convencionais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (ex: xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (ex: lecitina ou acácia); veículos não aquosos (ex: óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, cremophore™ ou óleos vegetais fracionados); e preservativos (ex: metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações podem também incluir sais tamponadoras, preservativos, aromatizantes, corantes e agentes adocicantes conforme apropriado.
As preparações para a administração por via oral podem ser convenientemente formuladas para liberação controlada de compostos ativos ou pró-medicamentos, como é sabido.
Para administração bucal, as composições podem ter a forma de tabletes ou comprimidos formulados de maneira convencional.
Para administração por vias retais e vaginal, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para edemas de retenção) supositorias ou pomadas contendo bases supositorias convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para administração nasal ou por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ou pró-medicamento(s) ativo(s) pode(m) ser convenientemente fomecido(s) na forma de spray aerosol em pacotes pressurizados ou nebulizador para uso com um propelente adequado, ex:
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• · diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outros gases adequados. No caso de um aerosol pressurizado, a dosagem pode ser determinada, providenciando uma válvula para o fornecimento de uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos para uso num inalador ou insuflador (por exemplo cápsulas e cartuchos de gelatina) podem ser formulados com uma mistura de pó do composto e uma base adequada em pó, tais como lactose ou amido.
Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada à administração por via nasal, usando mecanismos de spray disponíveis comercialmente, inclui os seguintes ingredientes: composto ou pró-medicamento ativo (0.5-20 mg/ml); cloreto de benzalcônio (0,1-0.2 mg/mL); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); carboximatilcelulose de sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml); e dextrose (20-50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar, aproximadamente, de 5pH a 7pH, sendo típico um pH de aproximadamente 5,5pH.
Um outro exemplo específico de uma suspensão aquosa adequada para administração dos compostos por inalação, e em particular para tais administração de Composto R921218, contém Composto ou prómedicamento de 1-20 mg/mL, 0,1-1% (v/v) Polisorbato 80 (TWEEN®80), 50 mM citrato e/ou 0,9% cloreto de sódio.
Para administração ocular, o(s) composto(s) ou prómedicamento^) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como uma solução, emulsão, suspensão, etc. adequadas para serem administradas no olho. Uma variedade de veículos adequados para a administração de compostos no olho são conhecidos no meio. Exemplos específicos não limitantes estão descritos nas Patentes Americanas Nos. 6.261,547; 6.197,934; 6,056,950; 5,800.807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; e 4,738,851.
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Para fornecimento prolongado, o(s) medicamento(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) depositária para administração por injeção intramuscular on implantação. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (ex: como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, ex: sal moderadamente solúvel. Altemativamente, os sistemas de fornecimento transdérmico fabricados como um disco ou patch adesivo que libera gradualmente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção precutânea podem ser usados. Para esse fim, podem ser usados reforçadores de permeabilidade para facilitar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). Patches transdérmicos adequados estão descritos, por exemplo nas Patentes Americanas Nos. 5,407,713.; 5,352,456; 5,332,213; 5,336.168; 5,290.561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; e 4,921,475.
Altemativamente, outros sistemas de fornecimento farmacêutico podem ser empregados. Liposomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos fornecedores que podem ser usados para fornecer composto(s) ou pró-medicamento(s) ativo(s). Certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) podem ser empregados, embora usualmente ao custo de uma maior toxidade.
As composições farmacêuticas podem, se desejado, estar presentes em pacote ou dispositivo ministrador, o qual contenha uma ou mais unidades de dosagem contendo o(s) composto(s) ativo(s). O pacote pode, por exemplo, ser feito com metais ou plástico laminado, tais como um pacote blister. O pacote ou dispositivo ministrador pode vir acompanhado de instruções para a administração.
6.6 - Dosagens eficazes
O(s) composto(s) ou pró-medicamento(s) ativo(s) da invenção, • 4
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Ί ou composições destes, será(ão) geralmente usado(s) numa quantidade eficaz para o resultado desejado, por exemplo, numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença em particular. O(s) composto(s) pode(m) ser administrado(s) terapeuticamente para alcançar benefícios terapêuticos ou profilaticamente para alcançar benefícios profiláticos. Benefício terapêutico significa a erradicação ou melhora do distúrbio latente sendo tratado e/ou erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio latente, de forma que o paciente relate uma melhora na sensação ou condição, apesar de ainda estar acometido do distúrbio latente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de alergia proporciona benefício terapêutico não somente quando a resposta alérgica básica é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição da gravidade ou duração dos sintomas associados com a alergia, após a exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, benefício terapêutico no contexto da asma inclui uma melhora na respiração após o início de um ataque asmático, ou a redução na frequência ou gravidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico também pode incluir hesitação ou diminuição do avanço da doença, independente da melhora ser observada.
Para a administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças previamente abordadas. Por exemplo, caso seja desconhecido se um paciente é alérgico a um medicamento em particular, o composto pode ser administrado antes da administração do medicamento para evitar ou melhorar a resposta alérgica ao medicamento. Altemativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o início dos sintomas num paciente diagnosticado com o distúrbio latente. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um paciente alérgico antes da exposição esperada ao alérgeno. Os compostos podem também ser administrados profilaticamente a indivíduos saudáveis que são frequentemente expostos a agentes causadores de doenças
110 descritas acima, para prevenir o início do distúrbio. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um indivíduo saudável que é frequentemente exposto a um alérgeno conhecido por causar alergias, tais como látex, para tentar prevenir o desenvolvimento da alergia no indivíduo. Altemativamente, um composto pode ser administrado a um paciente que sofre de asma antes de participar de atividades que levam aos ataques de asma para diminuir a gravidade do episódio asmático ou evitá-lo por completo.
A quantidade de composto administrado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo da administração, seja o benefício desejado de ordem profilática ou terapêutica, a gravidade da indicação a ser tratada, a idade e o peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo em particular, etc. A determinação da dosagem eficaz fica a cargo dos especialistas do meio.
As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para uso em animais pode ser formulada para alcançar uma circulação sanguínea ou concentração sérica de composto ativo que está no nível ou acima de um IC50 do composto particular como medido num ensaio in vitro, tais como CHMC ou BMMC in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. Calcular dosagens para atingir a circulação sanguínea ou concentração sérica levando em conta a biodisponibilidade de um composto particular é da competência dos especialistas. Para obter orientação, deve-se consultar Fingí & Woodbury, “General Principies,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics, Capítulo 1, págs. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências aqui citadas.
As dosagens iniciais podem ser estimadas a partir de dados in vivo, tais como modelos animais. Os modelos animais úteis para o teste da eficiência dos compostos para 0 tratamento ou prevenção das várias doenças descritas acima são bem conhecidos no meio. Modelos animais adequados à
111 pesquisa de reações alérgicas ou de hipersensibilidade estão descritos no Foster, 1995, Allergy 50(21Suppl):6-9, discussão 34-38 e Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Modelos animais adequados à pesquisa de rinite alérgica estão descritos no Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 e Sugimoto et al., 2000, Imunofarmacologia 48(1):1-7. Modelos animais adequados à pesquisa de conjuntivite alérgica estão descritos em Carreras et al., 1993, Br. J. Oftalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Oftalmic Res. 24(l):45-50; e Kunert et al., 2001, Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 42(11):2483-2489. Modelos animais adequados à pesquisa de mastocitose sistêmica estão descritos em O’Keefe et al., 1987, J. Vet. Intem. Med. 1(2):75-80 e Bean-Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Modelos animais adequados à pesquisa de síndrome hiper IgE estão descritos no Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Modelos animais adequados à pesquisa de linfoma de célula B estão descritos no Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:13853-13858 e Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Modelos animais adequados à pesquisa de distúrbios atópicos, tais como dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica estão descritos no Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 e Suto et al., 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Supl. 1):70-75. Normalmente, os especialistas podem adaptar tais informações para determinar as dosagens adequadas à administração humana. Outro modelos animais adequados à pesquisa estão descritos na seção de Exemplos.
A dosagem será, tipicamente, na faixa de 0.0001 ou 0.001 ou 0.01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia, mas poderá ser mais alta ou mais baixa, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, sua biodisponibilidade, o modo de administração e vários fatores abordados acima. A dosagem e o intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do(s) composto(s) que são suficientes para manter
112 • · ♦ · • · · · • · · • · * • · · · • · · • *· · · · · ♦ · · · • · · · · • · · · • •••·· • · · o efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, os compostos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (ex: em dias alternados), uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, dependendo, entre outras coisas, do modo de administração, a indicação específica sendo tratada e o parecer do médico que prescreve a receita. Em casos de administração local ou absorção seletiva, tais como administração tópica local, a concentração local eficaz do(s) composto(s) ativo(s) pode estar relacionada à concentração plasmática. Os especialistas poderão otimizar as dosagens locais eficazes sem excessivas experimentações.
Preferivelmente, o(s) composto(s) fomecerá(ão) benefício terapêutico ou profilático sem causar toxidade substancial, A toxidade do(s) composto(s) pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A proporção da dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. São preferíveis o(s) compostos(s) que exibem altos índices terapêuticos
Com a invenção tendo sido descrita, os exemplos a seguir são oferecidos como ilustração e não como limitação.
7. EXEMPLOS
7.1 Síntese de materiais de partida e intermediários úteis para a sintetização de compostos de 2,4-diamino-pirimidina de acordo com os Esquemas (I)-(V)
Uma variedade de materiais de partida e N4-monosubstituído2-amino-pirimidinas e N2-monosubstituído-4-diamino-pirimidmas [produtos mono de Reações de Substituição Nucleofílica Aromática (SNAR)] úteis para sintetizar os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de acordo com os Esquemas (I)-(V) foram preparados como descrito abaixo. As condições adequadas para sintetizar os produtos mono SNAR são exemplificadas com 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (R926087).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1 Síntese de materiais de partida e intermediários úteis para a sintetização de compostos de 2,4diamino-pirimidina de acordo com os Esquemas (I)-(V) Uma variedade de materiais de partida e N4monosubstituído-2-amino-pirimidinas e N2monosubstituído-4-diamino-pirimidinas [produtos mono de Reações de Substituição Nucleofílica Aromática (SNAR)] úteis para sintetizar os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de acordo com os Esquemas (I)-(V) foram preparados como descrito abaixo. As condições adequadas para sintetizar os produtos mono SNAR são exemplificadas com 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina (R926087).
7.1.1 2,4- Dicloro-5- fluoropirimidina Para um frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo, foi colocado 5-fluorouracil (0,65g, 5mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (POCI3) (l,53g, lOmmol). A mistura resultante foi aquecida a 110 °C por 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, adicionou-se pentacloreto de fósforo (PCI5) (3,12g, 15mmol) e depois foi aquecida a 110 °C por um período de 12 horas. Após resfriar a temperatura ambiente, a mistura foi colocada em água gelada, saturada com cloreto de sódio e deixada por 1 hora a 0°C para completar a decomposição de POCI3 e PCI5. 0 corpo sólido de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma foi coletado por filtragem rápida, secado usando mata-borrão e armazenado à baixa temperatura. *H NMR (CDCI3): δ 8,47 (s, 1H); 13C NMR (CDCI3): δ 155,42, 151,87, 147,13 e 147,13; 19F NMR (CDCI3): - 38149.
7.1.2 2,4- Dicloro-5- nitropirimidina (Aldrich D6, 930-0) Uma suspensão de 5-nitrouracil (lOg, 63 mmol) em POCI3 (100 mL) foi refluxada por 5 horas na presença de N,N-dimetilanilina (10 mL), resfriada a temperatura ambiente e colocada em gelo batido com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano/acetato de etila; 1/1; v/v) para produzir 2,4-dicloro-5-nitropirimidina desejado. LCMS: tempo de ret.: 23,26 min.; pureza: 95%; NMR (CDCI3): δ 9,16 (1H, s).
Figure BRPI0313059B1_D0088
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.3 2,4- Dicloro-5- cianopirimidina Da mesma forma da preparação de 2,4-dicloro-5nitropirimidina, a reação de 5-cianouracil com POC13 e N,N-dimetilanilina produziu 2,4-dicloro5-cianopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,75 min.; pureza: 95%.
7.1.4 2,4- Dicloro-5- trifluorometilpirimidina Da mesma forma da preparação de 2,4-dicloro-5nitropirimidina, a reação de 5-cianouracil com POCI3 e Ν,Ν-dimetilanilina produziu 2,4-dicloro5-cianopirimidina. ]H NMR (CD3OD): ô 9,07; LCMS: tempo de ret.: 16,98 min. (método rápido); pureza: 70%.
7,1.5 2- Cloro-N4-(3,4- etileno dioxifenil)-5 fluoro-4- amino- pirimidina (R926087) Para um frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para prevenir a perda de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina e entrada de N2 foi preenchido com 3,4-etilenodioxianilina (34 g, 225 mmol), MeOH (100 mL), H2O (300 mL) e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (25 g, 150 mmol). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, diluída em H2O (1,5 litro), acidifícada com 2N HC1 (200 mL) e sonicada. O corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e secado para obter 33 g (78%) do produto desejado, 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina (R926087). NMR (CDCI3): δ 8,02 (1H, d, J- 3Hz), 7,25 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,27 (m, 4H); 19F NMR (CDC13): - 44570; LCMS: tempo de ret.: 26,70 min.; pureza 100%; MS (m/e): 283 (MH*).
7,1,6 2-Cloro-N4 -(3,4- etilenodioxifenil)-5nitro-4-amino-pirimidina (R940094) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)“5-fluoro-4-ammopirimidina, 2,4-dicloro-5-nitropirimidina e 3,4etilenodioxianilina reagiram para preparar 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-mtro-4-aminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 28,79 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 308 (M+); 1HNMR (CDCI3): δ 10,07 (1H, s), 9,15 (1H, s), 7,02-6,88 (3H, m), 4,29 (4H, s).
7,1,7 2- Cloro-N4-(3- hidroxifenil)-5- nitro-4amino-pirimidina (R940097) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-nitropirimidma e 3hxdroxianilma reagiram para preparar 2-cloro-N4(3 -hidroxifenil) -5 -nitro -4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,21 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 267 (MH+); 1HNMR (CDCI3): δ 10,20 (1H, s), 9,19 (1H, s), 7,32 (1H, t, J= 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 7,8 e 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,4 e 2,4 Hz), 5,20 (1H, s).
Figure BRPI0313059B1_D0089
115 • * · * • * · • · * * · · • · · · • · · · • · · * • ·♦ · · φ · ·· • · · · • ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,8 2-Cloro -N4-(3- hidroxifenil)-5- fluoro-4 amino-pirimidina (R926111) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3hidroxianilina reagiram para preparar o produto 2-cloro~N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina. NMR (CDsOD): δ 8,06 (bd, 1H), 7,26 (bd, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 44374; LCMS: tempo de ret.: 22.02; pureza: 100%, MS (m/e): 240 (M4).
7,1,9 2-Cloro -N4-(3,4- dimetoxifenil)-5- fluoro4- amino-pirimidina (R926073) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro -4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4dimetoxianilina reagiram para preparar 2-cloroN4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina. *H NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,89 (bs, 1H), 6,88 (d, 1H, J= 9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 19F NMR (CDCls): - 44593; LCMS: tempo de ret.: 24,95 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 285 (MH+).
7.1.10 2- Cloro-N4-(4- etoxifenil)-5- fluoro-4 amino-pirimidina (R926066) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4etoxianilina reagiram para preparar 2-cloro-N4(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. ]H NMR (CDC13): δ 8,01 (d, 1H, J= 3Hz), 7,49 (bdd, 2H, J= 8,7 Hz), 6,92 (bdd, 2H, J= 9,6 Hz), 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (CDC13): - 44627; LCMS: tempo de ret.: 29.50 min,; pureza: 99%, MS (m/e): 268 (MH+).
7.1.11 2- Cloro-N4-(4- clorofenil)-5- fluoro-4amino-pirimidina (R926207) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4cloroanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4(4-clorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 8,1 (bs, 1H), 8,60 (bdd, 2H), 8,36 (bdd, 2H), 6,90 (bs, 1H); f9F NMR (CDC13): - 44407; LCMS: tempo de ret.: 31,63 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 258 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.12 2- Cloro-5- fluoro-N4-(3hidroxi-4- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-4- amino- pirimidina (R926393) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3hidroxí-4-metoxicarbonilmetilenoxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-4amino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
7.1.13 N4-(4-terc- Butoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2- cloro-5- fluoro4- amino -pirimidina (R926573) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e tercbutil 4-aminofenoxiacetato reagiram para preparar 0 produto N4-(4-terc- butoxicarbonilmetilenoxifeml)-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidina. ]H NMR (CDCI3): Ô 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H)), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.; 29.50 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.1.14 2- Cloro-5- fluoro-N4(indol-5-il)-4- amino- pirimidina (R926581) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4- etilenodioxifenil)-5 - fluoro-4- aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5aminoindol reagiram para preparar 2-cloro-5fluoro-N4-(indol-5~il)“4-amino-pirimidina. NMR (CDCb + CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,82 (bd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H); LCMS: tempo de ret.: 23.85 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 263 (ΜΗ4-).
7.1.15 2- Cloro-5- fluoro-N4-(4metoximatil- cumarina-7il)-4-amino-pirimidina (R926618) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4- etilenodioxifenil)-5 - fluoro-4-amino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4metoximatil-7-aminocumarina reagiram para preparar 2-cloro-5 -fluoro-N4-(4-metoximatil- cumarin-7-il)-4-amino-pirimidina. ’Η NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 26,38 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.1.16 2-Cloro -N4-(2,5- dimetil-4- hidroxifenil)5- fluoro-4-amino- pirimidina (R926619) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifeml)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4- dicloro-5- íluoropirimidina e 2,5dimetil-4-hidroxianilina reagiram para preparar 2cloro-N4-(2,5-dimetil-4-hidroxifeml)-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,31 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 268 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.17 2- Cloro-N4-(5- cloropirid-2-il)-5- fluoro4- amino-pirimidina (R926061) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fíuoropirimidma e 5cloro-2-aminopiridÍna reagiram para preparar 2cloro-N4-(5- cloropírid-2-il)-5- fluoro-4-aminopirimidina. NMR (CDC13): δ 8,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 2,1 e 9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28.58 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 259 (MH+).
7.1.18 2-Cloro-5-fiuoro-N4-(5- metilpirid-2-il))-4-amino- Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifeml)-5-fluoro-4-ammopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5metil-2-aminopiridina reagiram para preparar 2cloro-5-fluoro-N4-(5-metílpirid-2-il)-5-4-aminopirimidina. *H NMR (CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,3 Hz), 2,43 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21.29 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 239 (MH+).
pirimidina (R926062)
7.1.19 N4-[6-(l,4- Benzoxazinil)]-N2cloro-5- fluoro-4-aminopirimidina De forma análoga a 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-diclorO“5-fluoropirimidma e 6-amino-l,4benzoxazina reagiram (em metanol ou metanobágua) para produzir N4-[6-(l,4benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 20.8 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 295 (MH*).
7.1.20 N2-Cloro-N4-(2,3dihidrobenzofúran- 5 -il)5- fluoro-4-diamino- pirimidina De forma análoga a 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pÍrimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 5-amino-2,3dihidrobenzofurana reagiram para produzir N2cloro-N4-(2,3 -dihidrobenzofúran-5 -il)-5 -fluoro-4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 20.35 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 266 (MH+).
7.1.21 2- Cloro-N4-(2- carboxi4- clorofenil)-5- fluoro-4amino-pirimidina (R940050) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2carboxi-4-cloroanilina reagiram para preparar 2cloro-N4-(2-carboxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20.83 min.; pureza: 98%; ]H NMR (CDC13): δ 8,64 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, > 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 8,7 e 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,7 e >0,9 Hz).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.22 N- (2-Cloro-5- fluoro-4pirimidinil)-L-tirosina Metil Éster (R940108) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e Ltirosina metil éster reagiram para preparar N-(2cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-L-tirosina Metil Éster. LCMS: tempo de ret.: 23,32 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 325 (M+); JH NMR (CDC13): δ 7,90 (1H, d, > 2,7 Hz), 6,95 (2H, d, > 8,7 Hz), 6,75 (2H, d, > 8,7 Hz), 5,95 (1H, s), 5,72 (1H, d, > 7,5 Hz), 5,05 (1H, dt, J= 7,5 e 5,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,16 (2H, m).
7.1.23 2-Cloro- N4-[3-(5- ciano2- metil-4- tiometil-6pirimidinil) fenil]-5 fluoro-4 -amino- pirimidina (R940141) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-ammopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(5ciano-2-metil-4-tiometil-ó-pirimidinil)anilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-[3-(5-ciano-2metil-4-tiometil-6-pirimidinil)fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,23 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 386 (M+); ’H NMR (CDC13): δ 8,19 (1H, t, > 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, > 3,1 Hz), 7,98 (1H, dd, > 8,1 e > 2,4 Hz), 7,82 (1H, dd, >7,8 e 1,8 Hz), 7,57 (1H, t, > 7,8 Hz), 7,11 (1H, s), 2,79 (3H, s), 2,69 (3H, s).
7.1.24 N4-[4-(N- Benzilpiperazino) fenil]2- cloro-5-fluoro-4- amino-pirimidina (R945154) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 4-(N-benzilpiperazino)anilina e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina produziram N4-[4-(Nbenzilpiperazino) fenil] -2-cloro -5 -fluoro -4-aminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 2,81 (m, 4 H), 3,37 (m, 6 H), 6,85 (br, 1 H), 6,93 (d, > 9,0 Hz, 2 H), 7,40 (m, 5 H), 7,50 (d, > 9,3 Hz, 2 H), 8,02 (d, > 2,7 Hz, 1 H); LCMS: tempo de ret.: 20.56 min, pureza: 97,75%; MS (m/e): 398,00 (MH+)·
7.1.25 2- Cloro-N4-(4- cianometilenoxifenil)-5 fluoro-4-aminopirimidina (R945069) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamiuopirimidina, N4-(4-aminocarboniImetilenoxifenil)2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina (178 mg, 0,6 mmol), anidrido trifluoroacético (0,17 mL, 1,2 mmol) e piridina (0,15 mL, 1,84 mmol) produziu 2-cloro-N4-(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina (110 mg, 66%). 1H NMR (acetona-ri6): δ 5,22 (s, 2 H), 7,24 (d, > 9,3 Hz, 2 H), 7,62 (d, > 9,0 Hz, 2 H), 8,94 (d, > 1,8 Hz, 1 H); 19F NMR (acetona-ri6): -137,60; LCMS: tempo de ret.: 26.19 min.; pureza: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MEÉ).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.26 N4-(4- Acetoxifenil)-2cloro-5- fluoro-4- aminopirimidina (R940210) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4acetoxianilina reagiram para preparar N4-(4acetoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,97 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 281 (M+); JH NMR (CDC13): δ 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J= 9 Hz), 7,12 (2H, d, J= 9 Hz), 7,00 (1H, s), 2,31 (3H, s).
7.1.27 2- Cloro-5- fluoro-N4-(4hidroxifenil)-4- aminopirimidina (R940211) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 - fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4hidroxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5fluoro-N4-(4-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,10 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 240 (MEC); TH NMR (CDC13): δ 8,02 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,46 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J= 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,94 (1H, s).
7.1.28 2- Cloro-N4-(2,3- dimetil-4- hidroxifenil)5- fluoro-4-amino- pirimidina (R940213) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2,3dimetil-4-hidroxianilina reagiram para preparar 2cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23.29 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 268 (MH+); JH NMR (CDCI3): δ 8,00 (1H, d, > 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,61 (1H, s), 4,87 (1H, s), 2,21 (3H, s), 2,16 (3H, s).
7.1.29 2- Cloro-N4-(3- cloro-4hidroxi-5- metilfenil)-5fluoro-4-aminopirimidina (R940230) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3cloro-4-hidroxi-5-metilanilina reagiram para preparar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26.26 min.; pureza: 90%; lH NMR (DMSO-d6): δ 9,94 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, 3,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,41 (1H, s), 2,30 (3H, s).
120
Figure BRPI0313059B1_D0093
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.30 2- Cloro-5- fluoro-N4-[4[3-(N- morfolino) propil] oxifenil]-4-aminopirimidina (R940247) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-[3(N-morfolino)propil]oxianilina reagiram para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N- morfolino)propil]oxifenil]-4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 367 (MH+); *H NMR (CDC13): δ 8,02 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J= 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,03 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,73 (4H, t, J= 4,6 Hz), 2,53 (2H, t, J= 6,7 Hz), 2,47 (4H, m), 1,98 (2H, m).
7.1.31 N4-[2-[4-(NBenzilpiperazino) etil]]2-cloro-5- fluoro-4- amino-pirimidina (R940259) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-aminopirimidina 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-[4(N-benzilpiperazino)etilamina reagiram para preparar N4-[2-[4-(N-benzilpiperazino)etil]]-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,11 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 349 (M+); TH NMR (CDC13): δ 7,88 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 7,14 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,10 (1H, s), 3,76 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,76 (4H, m).
7.1.32 N4-(3-fórc -Butilfenil)-2cloro-5- fluoro-4- aminopirimidina (R940268) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3íerc-butilanilina reagiram para preparar N4-(3íerc-butilfenil)-2-cloro- 5 - fluoro-4-amino pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 33.96 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 279 (M+); lH NMR (CDCI3): δ 8,05 (1H, d, J= 3 Hz), 7,62 (1H, t, J= 1,3 Hz), 7,50 (1H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,22 (1H, m), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, s).
7.1.33 2- Cloro-5- fluoro-N4-[3(hidroximatil) fenil]-4amino-pirimidina (R925756) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino álcool benzílico reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximatil)fenil]-4amino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 8,45 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,31 (t,lH, J= 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 8,2), 4,52 (s, 2H)); 19F NMR (CDC13): -44394 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 20.29 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 254 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.34 2- Cloro-5- fluoro-N4-[4(hidroximatil) fenil]-4- amino-pirimidina (R925759) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4amino álcool benzílico reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximatil) fenil]-4amino-pirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 8,08 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,99 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H); 19F NMR (CDCI3): -44570 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 19.57 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 254 (MH+).
7.1.35 2- Cloro-N4-(3,3- dihidroisobenzofuranil-1 ona-6-il)-5- fluoro-4- amino-pirimidina R940279 Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6amino-3,3-dihidroisobenzoíuran-1 -ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-(3,3- dihidroisobenzofúranil-l-ona-6-il)-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,15 min.; pureza: 94,7 %; MS (m/e): 280 (MH+).
7.1.36 2- Cloro-5 -fluoro-N4((2R)- hidroxi-(lS)- metil-2- feniletil)-4- amino-pirimidina (R925762) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (lR,2S)-(-)-norefedrina foram reagidos para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(2R-hidroxi-l Smetil-2-feniletil)-4-amino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 5,56 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,00 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,54 (m, 1H), 2,87 (bs, 1H), 1,10 (d, 1H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (CDC13): - 44408.
7.1.37 N-(2- Cloro-6- etoxicarbonil-5- nitro-4pirimidinil)glicina Etil Éster (R925850) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-6-etoxicarbonil-5- nitropirimidina e sal hidrocloreto etil éster de glicina foram reagidos para produzir N-(2-cloro6-etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil)glicina Etil Éster. Ή NMR (CDC13): δ 8,87 (bs, 1H), 4,48 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,39 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28.27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 332 (M*).
122
• 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 44 4 4 4 4 • 4 44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.38 2- Cloro-5- fluoro-N4-(2hidroxi-2- feniletil)-4amino-pirimidina (R925763) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2amino-l-feniletanol foram reagidos para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-2-feniletil)-4amino-pirimidina. !H NMR (CDC13): δ 7,88 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,41-7,32 (m, 5H), 5,71 (bs, 1H), 4,97 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,57 (s, 1H); 19F NMR (CDCh): - 45149; LCMS: tempo de ret.: 22,27 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 263 (M4).
7.1.39 2- Cloro-5- fluoro-N4(furfuril)-4-aminopirimidina (R925764) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e furfurilamina foram reagidos para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(furfuril)-4-amino-pirimidina. lH NMR (CDCI3): δ 7,91 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,35 (m, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,69 (d, 2H, J= 5,1 Hz); 19F NMR (CDC13): 45163; LCMS: tempo de ret.: 24,52 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 228 (M+).
7.1.40 R935010: (±)-2-Cloro -5fluoro -N4-[l-(4- hidroxifenil) etil]-4- amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4- etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-4- aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com l-(4-hidroxifenil)etilamina para fornecer (+)-2-cloro-5-fluoro-N4-[l-(4- hidroxifenil)etil]-4-amino-pirimidina. :H NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,50-7,47 (dd, 2H, 1=1,7 e 8,7 Hz), 7,26-7,23 (dd, J= 8,7 e 1,7 Hz), 5,35-5,28 (xn, 2H), 1,59 (d, 3H, J= 7,0 Hz).
7.1.41 R935011: (+)-N4-[l-(4Bromofenil) etil]-2 cloro-5 -fluoro-4-aminopirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fíuoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com l-(4-bromofenil)etilamina para fornecer (+)-N4-[l-(4-bromofenil)etil]-2-cloro-5fluoro- 4-amino-pirimidina: ’H NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,45-5,26 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J=7,0 Hz).
123
• · • • • · » • • · · * • · · •
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.42 R935007: 2-cloro -5fluoro -N4-[l-[(ló)- fenil] etil]-4-amino- pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 1(70)-fenil etilamina reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro -N4-[ 1 - [(1 5)-fenil] etil] -4-aminopirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 7,86 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,7 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 29.5 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 252 (MIÊ).
7.1.43 R935008: 2-Cloro -5fluoro-N4-[l-[(17?)fenil] etil]-4-amino- pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-armnopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 1(77?)-fenil etilamina reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-[ 1-[ (77?)-fenil] etil]-4-aminopirimidina. JH NMR (CDCI3): δ 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J - 4,1 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
7.1.44 R935012: 2-Cloro-N4- [[di(3,5- di(trifluorometil)fenil)]m etil] -5 -fluoro-4-aminopirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-íluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com di [3,5-di(trifluorometil)fenil]metilamina para fornecer 2-cloro -N4-[[di(3,5- di(trifluorometil)fenil)]metil]-5-fluoro-4-aminopirimidina. TH NMR (CDCI3): δ 8,06 (d, 1H, > 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,74 (s, 4H), 6,75 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,80 (d, 1H, > 7,0 Hz).
7.1.45 R935014: 2-Cloro -5fluoro -N4-[l-[(17?)-4metoxifenil]etil]-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com (7?)-(+)-l-(4-metoxifenil)etilamina para fornecer 2-cloro-5-fluoro-N4-[l-[(17i)-4- metoxifenil]etil]-4-amino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 7,84 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J- 8,8 Hz), 5,39-5,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J= 6,4 Hz).
7.1.46 R935015: 2- Cloro-5fluoro-N4-[l-[(16)-4metoxifenil] etil] -4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina reagiu com (0)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina para fornecer 2-cloro-5 -fluoro-N4- [ 1 -[ (15)-4- metoxifenil]etil]-4-amino-pirimidma. ’H NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,38-5,29 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J= 7,7 Hz).
124 φ·· φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ ·Φ φ · φφφ φ φφ .
φφφφφφ * ' φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.47 R935013: 2- Cloro -N-( fluoren-9-il)-5- fluoro-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro 4-amino- pirimidina, hidrocloreto 9-aminofluoreno e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina com adição de diisopropiletilamina reagiram para produzir 2cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4-aminopirimidina. ’H NMR (CDC13): δ 7,97 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,59(d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,32 ( app t, 2H, J= 7,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J= 8,4 Hz).
7.1.48 R935210: 2-Cloro-5- fluoro-N-[l(metoxicarb onil)metilindazoline-6 -il] -4-aminopirimidina De forma análoga à preparação de 2-cloro-N(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, experimento, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina reagiu com 4- (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para produzir 2-cloro-5 -fluoro-N-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-4-aminopírimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
7.1.49 R935200: 2- Cloro-5- fluoro-N-( 1 -metilindazoline-5 -il) -4-aminopirimidina: Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5amino-l-metil-indazoline reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-(l-metil-indazolin-5-il)-4amino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,04 (d, 1H, > 1,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,8. Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 21,72 min.; pureza: 99%; MS (w/e): 278 (ΜΗ*).
7,1.50 R935017: N-(5- Bromo2- cloropirimidinil)-4fluoro feniletilamina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro 4-amino- pirimidina, 4-fluoro-a-metilbenzilamina e 5bromo-2,4-dicloropirimidina reagiram para produzir N-(5-bromo-2-cloropirimidinil)-4- fluorofeniletilamina. *H NMR (CDC13): δ 8,12 (s, 1H), 7,35-7,25 (dd, 2H, J= 3,5 e 8,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 5,63 (d, 1H, J= 6,4 Hz), 5,36 (dq, 1H, 1H, J= 6,4 e 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 30.73 min.; pureza: 94%; MS (m/ef 331 (ΜΗ1).
125 • * · · * · · · • * · • · · • · · · ··· * ··· ♦ • · · · · · • · · · · · · « · · · · · ······ · • · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1.51 R935009: (±)-N-(2- Cloro-5- fluoropirimidinil) -1-(4fluorofenil) etilamina Da mesma forma da preparação de 2-cloro~N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro 4-amino- pirimidina, 4-fluoro-a-metilbenzilamina e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina reagiram para produzir (+)-N-(2-cloro-5-fluoropirimidinil)-1 - (4fluorofenil)etilamina. TH NMR (CDCI3): δ 7,87 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,37-7,33 (dd, 2H, J= 5,4 e 8,4 Hz), 7,04 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 5,35-5,31 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 32,90 min.; pureza: 98%; MS (m/é): 270 (ΜΗ1).
7,1.52 R935022: 5- Bromo-2cloro-N4-[4-(N-metil-2metoxicarbonil) pirrolil)4- amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro 4-amino- pirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e Nmetil-2-carbometoxi-4-aminopirrol hidrocloreto com diisopropiletilamina adicionada reagiram para produzir 0 produto desejado 5-bromo-2cloro-N-(N-metil-2-carbometoxipirrol-4-il)-4amino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,13 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 26.96 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 346 (MH+).
7,1.53 R935234: 2-Cloro -5fluoro-N4-[4-(3-fenil1,2,4- oxadiazol-5-il) metilenoxifenil] -4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5 - fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-(4aminofenoximatil)-3-fenil-l,2-4-oxadiazolo reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5~il)metilenoxifenil]-4amino-pirimidina. Ti NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,58 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 32.09 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 398 (MH+).
7,1.54 R935235: 2- Cloro-5fluoro-N4-[4-(3- metil1,2,4- oxadiazol-5-íl) metilenoxifenil]-4 amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-(4aminofenoximatil)-3-metil-l,2-4-oxadiazolo reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(3 -metil-1,2,4-oxadiazo 1- 5-il)metilenoxifenil] -4amino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 25.05 min.; pureza: 98%; MS (m/é): 336 (MH+).
* ·· • · ·
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1.55 R935236: 2- Cloro-5fluoro-N4-[4-[(letoxicarbonil-1 -metil) etil]fenil]-4- amino- pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenoioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-[letoxicarbonil-l-metil)etil]anilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[(l - etoxicarbonil-1 -metil) etil] fenil]-4-aminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7.30 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 31.07 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 338 (MH+).
7,1,56 2,4- Dicloro-5 etoxicarbonilpirimidina Um frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo foi preenchido com 5-etoxicarboniluracil (l,84g, 10 mmol), POCI3 (10 mL) e N,N-dimetilanilina (1 mL) e aquecido a 90 °C por 2 horas. O excesso de POCI3 foi removido sob uma pressão reduzida e resfriado com água gelada (100 g). A solução aquosa foi extraída com éter etílico (3 x 100 mL), lavado com solução de NaHCCh aquosa saturada e água (100 mL, cada). Após secar com sulfato de sódio, 0 éter etílico foi removido e 0 resíduo foi secado com um alto vácuo para proporcionar 2,4didoro-5-etoxicarbonilpirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 9,00 (s, 1H), 4,45 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
I
127
φ φ • · φ φ φ φ φ φφφ • φ φφ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ
φ φ • · φ φ φ φ φ • φ φ
• φ φ φ φ φ • φ • · · φ • φ φ φ φ φ
φ φ φ ·
Φ 1 φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1.57 N-(2-Cloro -5- etoxicarbonil-4pirimidinil)-L fenilalanina Etil Éster (R926518) e N-(4-Cloro5 -etoxicarbonil-2 pirimidinil)-Lfenilalanina Etil Éster (R926519) A mistura de Hidrocloreto Etil Éster L- fenilalanina (0,137g, 0,6 mmol) 2,4-dicloro5etoxicarbonilpirimidina (0,112g, 0,5 mmol), trietilamina (0,7 mL, 0,6 mmol) em THF (4 mL) num tubo de ensaio selado foi aquecido a 100 °C por 3 horas, A reação foi diluída em H2O (20 ML), extraída com CH2CL2 (3 x 50 mL), lavada com 2N HC1 (10 mL), água (10 mL) e 0 solvente evaporado. O resíduo obtido foi purificado pelo preparativo TLC usando 15% EtOAc em hexanos para obter principalmente dois produtos, N-(2cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina Etil Éster (R926518). 'H NMR (CDCb): Ô 8,72 (d, 1H, J= 6,92 Hz), 8,66 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 5,05 (dq, 1H, J= 1,2 e 5,7 Hz), 4,34 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,20 (q, 2H, J= 5,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 5,4 Hz), 3,16 (dd, 1H, J= 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 37.15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 378 (MH*) e N-(4-cloro-5etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster (R926519). Ή NMR (CDCI3): δ 8,83 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,00 (bt, 1H), 4,99 (bdq, 1H), 4,36 (q, 2H, > 7,8 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,20 (t, 2H, J= 6,9 Hz). 1,38 (t, 3H, J= 4,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 34.80 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 378 (M+).
7,1.58 N-(2- Cloro-5- etoxicarbonil- 4- pirimidinil)-L-valina Etil Éster (R926520) e N-(4-Cloro -5- etoxicarbonil-2 pirimidinil)-L-valina Etil Éster (R926521) Da mesma forma da preparação de N-(2-cloro-5etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster, 2,4-dicloro-5“etoxicarbonilpirimidina e Lvalina Etil Éster reagiram para preparar N-(2cloro- 5- etoxic arb onil-4-pirimidinil) -L-valina Etil Éster (R926520). Ή NMR (CDCI3): δ 8,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,68 (s, 1H), 4,77 (dd, 1H, J= 4,8 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J= 6,6 Hz), 2,38 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1.03 (d, 3H, > 3 Hz), 1.00 (d, 3H, J= 2,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 36,54 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 330 (MH+) e N-(4-cloro5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-valina Etil Éster (R926521). NMR (CDCfi): δ 8,82 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H, J= 4,8 e 4,5 Hz), 4,33 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 2,28 (sept, 1H). 1,34 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,28 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.00 (d, 6H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33.53 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 330 (M*)·
128
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1.59 N-(2- Cloro-5- etoxicarbonil-4- pirimidinil)-L-leucina Etil Éster (R926522) Da mesma forma da preparação de N-(2-cloro-5etoxicarboml-4-pÍrimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster, 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e Lleucina Etil Éster reagiram para preparar N-(2cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-leucma Etil Éster. Ή NMR (CDC13): δ 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, 7,8 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 0,97 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 0,95 (d, 3H, J= 4,8 Hz) ; LCMS: tempo de ret.: 36,09 min.; pureza: 92%; MS (ra/e): 330 (MH+).
7,1,60 N-(2- Cloro-5- etoxicarbonil-4- pirimidinil)-L-alanina Etil Éster (R926523) e N-(4- Cloro-5- etoxicarbonil-2pirimidinil)-L-alanina Etil Éster (R92Ó524) Da mesma forma da preparação de N-(2-cloroetoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster, 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e Lvalina Etil Éster reagiram para preparar N-(2cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-alanina Etil Éster (R926523). XH NMR (CDC13): δ 8,80 (bd, 1H), 8,68 (s, 1H), 4,79 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,24 (m, 2H), 1,53 (d, 3H, J= 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 31,89 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 303 (MH+) e N-(4-cloro5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-alanina Etil Éster (R926524). Ή NMR (CDC13): δ 8,80 (s, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,65 (bq, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,55, t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,25 (t, 3H); LCMS: tempo de ret.: 28,78 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 302 (M+).
7,1,61 2- Cloro-N4-(4-n- butiloxifenil)-5- fluoro-4amino-pirimidina Para uma solução de 2,4-dicloro-5fíuoropirimidina (0,5 g, 3,0 mmol) e 4-nbutoxianilina (0.49 g, 3 mmol) em acetonatífiO (1:9 mL) a temperatura ambiente foi adicionado HC1 concentrado (0,1 mL). A mistura foi aquecida a refluxo por 1 hora, resfriada a temperatura ambiente e tomada básica com 2 N NaOH (2 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados (L^SCL), filtrados, e concentrados em vácuo. O corpo sólido preto cru foi purificado por cromatografia (4:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar 2-cloro-N4(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (0.71 g, 80%) como um óleo marrom: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,83 (bs, 1H), 3,99-3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,82-1,57 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 0,98 (t, 7- 7,2 Hz, 3H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,62 2- Cloro-N4 -(4-nhexiloxifenil)-5- fluoro4- piridinamina De forma análoga à preparação de 2-cloro-N4-(4n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 4n-hexiloxianilina produziu 2-cloro-N4-(4-nhexiloxifenil)-5-fluoro-4-piridinamina. 0 produto cru foi purificado por cromatografia (4:1 CHCl3/EtOAc) para proporcionar (14) (0.74 g, 76%) como um óleo marrom-avermelhado solidificado com a espera: JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, 7= 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (bs, 1H), 3,96 (t, 7= 6,5 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 4H), 0,93-0.89 (m, 3H).
7,1,63 N4-(3- Benziloxifenil)-2cloro-4- amino- pirimidina A mistura de 2,6-dicloropirimidina (2.00 g, 13,4 mmol), 3-benziloxoanilina (2.07 g, 13,4 mmol) e trietilamina (2,72 g, 26,8 mmol) em 1-butanol (20 mL) foi agitada a 50 °C por 17 horas. A mistura da reação foi concentrada para remover a maior parte de 1-butanol, 0 produto cru foi préabsorvido em sílica gel usando clorofórmio e purificado por cromatografia flash (95:5 clorofórmio/ metanol) para proporcionar N4-(3benziloxifenil)-2-cloro-4-amino-pirimidina (1,70 g, 40%) como óleo incolor: NMR (300 MHz, DMSO-7tf) δ 10.2 (s, 1H), 8,16 (d, 7 = 6,0 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 7H), 7,12 (d, 7= 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,11 (s, 2H); ESI MS m/z 312 [Ci7H14C1N3O + H1+.
7,1,64 N4-[4-(terc- Butoxicarbonilmetilenoxi )fenil]-3- cloro-5- etoxicarbonil-4- aminopirimidina (R926578) Da mesma forma da preparação de N-(2-cloro-5etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster, 5-carboxietoxi-2,4-dicloropirimidina e tercbutil 4-aminofenoxiacetato reagiram para preparar N4-[4-(terc- butoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2-cloro-5etoxicarbonil-2-cloro-4-amino-pirimidina. LCMS: MS (ra/e): 407 (MH+).
7,1,65 N4- (4-Etoxifenil)-5 etoxicarbonil-2trifluorometil-4-aminopirimidina (R926059) Da mesma foima da preparação de N-(2-cloro-5etoxicarbonil-4-pirimidiml)-L-fenilalanina Etil Éster, 4-cloro-5-etoxicarbonil-2- trifluorometilpirimidina e 4-etoxianilina reagiram para preparar N4-(4-etoxifenil)-5-etoxicarbonil-2trifluorometil-4-amino-pirimidina. TH NMR (CDCb): δ 10,39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,59 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,2 Hz), 6,91 (dd, 2H, J= 1,8 e 6,6 Hz), 4,44 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,06 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,44 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 38,49 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 356 (MH+),
130
Figure BRPI0313059B1_D0094
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Figure BRPI0313059B1_D0095
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,66 N2-(4-Etoxifenil) -5metoxicarbonil-4trifluorometil-2-aminopirimidina (R926060) Da mesma forma da preparação de N-(2-cloro-5etoxicarb onil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina Etil Éster, 2-cloro-5-metoxicarbonil-4- trifluorometilpirimidina e 4-etoxianilina reagiram para preparar N2-(2-etoxifenil)-5-metoxicarbonil4-trifluorometil-2-amino-pirimidina. ’H NMR (CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H, J= 2,1 e 6,9 Hz), 4,05 (q, 2H, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J= 6,8 Hz); I9F NMR (CDC13): -19105; LCMS: tempo de ret.: 33,87 min; pureza: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).
7,1,67 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3(1 H-tetrazol-5-il)fenil] -4amino -pirimidina (R926853) Uma mistura de reação contendo 2,4-dicloro-5fluoro-pirimidina (1,2 equivalentes) e 3-(tetrazol5-il)anilina (1 equivalentes) em metanohágua (1:1; v/v) foi aquecida a 60 °C por 24 h. Com a diluição com água e acidificação, 0 corpo sólido formado foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(lH-tetrazol-5-il) fenil]-4-amino -pirimidina (R926853). Altemativamente, essa reação pode ser alcançada ao tratar 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (1 equivalente) com 3-(tetrazol5-il)anilina (3 equivalentes) em metanol:água (1:1; v/v) a 60 oC por 2-3 horas ou a temperatura ambiente por 24 h para produzir 2-cloro-5-fluoroN4-[3 -(1 H-tetrazol-5-il)fenil] -4-aminopirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0,9 e 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7,1,68 2-Cloro-N4-(2,5dimetoxi-4- clorofenil)-5 fluoro-4-aminopirimidina (R926858) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 2,5-dimetoxi-4-cloroanilina produziu 2-cloro-N4-(2,5 -dimetoxi-4-clorofenil)5-fluoro-4-amino-pirimidina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) e 320 (M+2H).
7,1,69 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3 metoxicarbonil-5trifluorometilfenil)-4amino-pirimidina (R926861) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3 -(1 H-tetrazol-5-il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina com 3-metoxicarbonil-5- trifluorometilanilina produziu 2-cloro-5-fluoroN4-(3 -metoxicarbonil- 5-trifluorometilfenil)-4amino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): -18332, 18374; e - 44259; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 350 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0096
131 •44 4 444 4
4 4 4 4 4 • 4444 44
444 4 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,70 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3(2-fenil-1,3,4-oxadiazol5 -il)fenil) -4-aminopirimidina (R926869) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol5-il)anilina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-aminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 7,98 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 7,88 (bd, 1H, > 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H); LCMS: pureza: 76%; MS (m/e): 76%.
7,1,71 2-Cloro-N4-[3-(2etoxicarbonilmetilenol,3,4-oxadiazol-5il)fenil) -5 -fluoro-4amino -pirimidina (R926873) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-(2-etoxicarbonilmetilenol,3,4-oxadiazol-5-il)anilina produziu 2-cloro-N4[3-(2- etoxicarbonilmetileno-1,3,4-oxadiazol-5 il)fenil]-5-fluoro-4-amino-pirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 8,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,99 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 7,82 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 7,58 (t, 1H, J= 9 Hz), 4,24 (q, 2H, J= 3,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 379 (MH+).
7,1,72 2-Cloro-5-fiuoro-N4-(4- trifluorometoxifenil)-4- amino-pirimidina (R926875) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 4-trifluorometoxianilina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- trifluorometoxifenil)-4-amino-pirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 8,11 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,68 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,6 Hz), 7,26 (dd, 2H, J= 3 e 8,7 Hz), 7,0 (bs, 1H); 19F NMR (CD3OD): δ -16517 e -44523; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 308 (MH4).
7,1,73 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4trifluorometilfenil)-4amino -pirimidina (R926876) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina com 4-trifluorometilanilina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- trifluorometilfenil)-4-amino-pirimidina. LH NMR (CDCI3): δ 8,15 (d, 2,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J= 7,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,10 (bs, 1H); 19F NMR (CDCb): -17682 e - 44362; LCMS: pureza: 91% e MS (m/z): 292 (MH+).
132 • ··· • · · · • · · • · * φ e · · • · ·
Μ· φ φφφ · • φ φ φ φ · φ φ φ φφ φ · φφφ φ φφ φ · φ φ · * · φ φ · φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,74 2-Cloro-N4-(4-cloro-3trifIuorometilfenil)-5 fluoro-4-aminopirimidina (R926877) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4- [ 3 - (1 H-tetrazol-5 -il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5flnoropirimidina com 4-cloro-3- trifluorometilanilina produziu 2-cloro-N4-(4cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina. !H NMR (CDC13): δ 8,15 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 2,7 Hz e 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,06 (bs, 1H); 19F NMR (CDCI3): - 17892 e - 44402; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 326 (M+).
7,1,75 2-Cloro-5-fluoro-N4-(6metoxipiridin-3 -il)-4amino-pirimidina (R926878) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro -N4- [3 - (1 H-tetrazo 1-5 -il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-amino-6-metoxipiridina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metoxipiridin-3il)-4-amino-pirimidina. NMR (CD3OD): δ 8,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J- 2,4 e 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 9 Hz), 3,91 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 44737; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 255 (M+).
7,1,76 2-Cloro-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina (R926882) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3 -(1 H-tetrazo 1-5 -i 1) feni 1] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina com 3,4-difluoroanilina produziu 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5 -fluoro4-amino-pirimidina. *H NMR (CDC13): δ 8,10 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 260 (M+).
7,1,77 2-Cloro-N4-(3,4Diclorofenil)-5-fluoro~4amino-pirimidina (R926884) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4- [ 3 -(1 H-tetrazo 1-5 -il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3,4-dicloroanilina produziu 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H).
7,1,78 2-Cloro-5-fluoro-N4-(6- metilpiridin-2-il)-4- amino-pirimidina (R926888) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4- [3 -(1 H-tetrazol-5 -il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 2-amino-6-metilpiridina produziu 2- cloro -5 -fluoro-N4-(6 -metilpiridin-2il)-4-amino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 9,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13): - 44073; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 239 (M+)·
133 • * · · • · * • * · • * * • · · · • ··· • · · • · · · * · · • · · ♦ • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,79 2-Cloro-N4-(2,6Dimetoxipiridin-3 -i 1)-5 fluoro-4-aminopirimidina (R926889) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3 -(1 H-tetrazol-5-il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-amino-2,6- dimetoxipiridina produziu 2-cloro-N4-(2,6- dimetoxipiridin-3 -il)-5 -fluoro-4- aminopirimidina. NMR (CDC13): δ 8,57 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6. 40 fd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); l9F NMR (CDCI3): - 44640; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 285 (M*).
7,1,80 2-Cloro-N4-(6cloropiridin-3 -il)-5fluoro-4-aminopirimidina (R920400) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-amino-6-cloropiridina produziu 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5- fluoro-4-amino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 8,53 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 3 e 9 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,00 (bs, 1H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 259 (M+).
7,1,81 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4- metÍlpiridín-2-il)-4- amino-pirimidina (R920401) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4- [3 -(1 H-tetrazo 1-5-i l)feni I] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 2-amino-4-metilpiridina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2il)-4-amino-pirimidina. jH NMR (CDCI3): δ 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,42 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 239 (MH+).
7,1,82 2-Cloro -5-fluoro-N4-(3 trifluorometoxifenil)-4amino-pirimidina (R920402) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-trifluorometoxianilina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- trifluorometoxifenil)-4-amino-pirimidina. H NMR (CDCI3): δ 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,68 (bs, 1H), 7,53 (dd, 1H, > 1,2 e 8,4 Hz), 7,41 9t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,04 (bdt, 2H); 19F NMR (CDC13): 16430 e - 44463; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 308 (MH+).
134 φφφ φ ··· · • φ · φ φ · • φ φ Φ· φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0097
• ··· φ φ φ φ φ · • φ φ φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,83 2-Cloro-N4-(3,4Difluorometilenodioxi fen il)-5-fluoro-4-aminopirimidina (R920403) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-( 1 H-tetrazol-5 -il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina com 3,4- difluorometilenodioxianilina produziu 2-cloroN4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. !tl NMR (CDCI3): δ 8,09 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,97 (bs, 1H); 19F NMR (CDCI3): - 14175 e - 44562; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 304 (MH4).
7,1,84 2-Cloro-5-fluoro-N4(quinolin-6-il)-4-aminopirimidina (R920409) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3 -(1 H-tetrazol-5 -il) feni 1] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5ftuoropirimidina com 6-aminoquinolina produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-aminopirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 8,02 (dd, 1H, J= 2,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,28 (t, 1H, J= 10,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 9,3 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 44344; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 292 (M4).
7,1,85 2-Cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)- 5 fluoro-4-aminopirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3 -(1 H-tetrazol-5 -il)fenil] -4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 3-cloro-4- trifluorometoxianilina produziu 2-cloro-N4-(3cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 8,15 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 6,98 (bs, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H).
7,1,86 2-Cloro-N4-(4-cloro- 3 metoxifenil)-5 -fluoro-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 4-cloro-3-metoxianilina produziu 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5fluoro-4-aminopirimidina. LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 288 (MH4).
135 a · * • ·
Figure BRPI0313059B1_D0098
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,87 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2- (2- hidroxietilenoxi)piridin- 5-il]-4~diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina com 5-amino-2-(2- hidroxietiloxi)piridina produziu 2-cloro-5-fluoroN4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-4diamino-pirimidina. XH NMR (CDCI3): δ 8,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,87 (bd, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H).
7,1,88 2-Cloro-N4-[2-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-il)- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7il]-5-fluoro-4-aminopirimidina (R926910) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l,2,3,4tetrahidroisoquinolina reagiram para produzir 2cloro-N4- [2 -(2 -cloro-5 -fluoropirimidin-4-il) - 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-il] -5 -fluoro-4amino-pirimidina.lH NMR (CDCB): δ 8,08 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,96-6,90 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,99 (t, 2H, J= 5,7 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCB): 42555, -44573; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 410(MEf).
7,1,89 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2- (t-butoxicarbonil)- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7il] -4-amino-pirimidma (R926911) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4- etilenodioxi fenil)- 5-fluoro-4- aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-l, 2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-amino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 8,03 (s, 1H), 7,50-7,26 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,80 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 1,48 (s, 9H); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 379^).
136 • · φφ • φ · * φ φ φ · φ • φ · · φ · · φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφ · φ φ φ φφ φ φ φ ♦ φ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,90 2-Cloro-5-fluoro-N4- (1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7 - il)-4-amino-pirimidina (R926912) A solução de 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(tbutoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-7il]-4-amino-pirimidina em 40% de ácido trifluoroacético/diclorometano foi agitada a rt por 30 min. A remoção do solvente deixou um resíduo oleoso que foi suspenso em água, tomado básica com NaHCCb, e extraído com acetato de etila. A purificação pela cromatografia em coluna sobre sílica gel forneceu 2-cloro-5-fluoro-N4(1,2,3,4-tetrahÍdroisoquinolm-7-il)-4-aminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,04 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J= 6,0 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): 44648; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 279(MH+).
7,1,91 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4- metil-3- trifluorometilfenil)-4- amino-pirimidina (R926920) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 - fluoro -4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4metil-3-trifluorometilanilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3- trifluorometilfenil)-4-amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,10 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,96 (bs, 1H), 2,48 (d, 3H, 1,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -17641, -44541; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 306(MH+).
7,1,92 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4fluoro-3 -metilfenil)-4amino-pirimidina (R926921) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fiuoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4fluoro-3-metilanilina reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfeml)-4amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H, J= 2,7 e 6,3 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 6,84 (bs, 1H), 2,30 (d, 1H, J= 1,8 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -34285, -44676; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 257(MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,93 N4-[3-[(N-t- butoxicarbonil)aminomet il] -4-metilfenil] -2-cloro5-fluoro-4-aminopirimidina (R926924) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4-metilanilina reagiram para produzir N4-[3-[(N-t- butoxicarbonil)aminometil]-4-metilfenil]-2-cloro 5-fluoro -4-amino -pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,96-6,89 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 2,31 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 311 (M - (í-butil) +).
7,1,94 2-Cloro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino ] metil]fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5 -fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e etil l-(3-aminobenzil)piperidina-4-carboxilato reagiram para produzir 2-cloro-N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 394(MH+).
7,1,95 2-Cloro-N4-[3-[4(etoxicarbonil)piperidino carbonil] fenil] -5 -fluoro4-amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fíuoropirimidina e 3[ [4-(etoxicarbonil)piperidino]carboniI] anilina reagiram para produzir 2-cloro-N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5fluoro-4-amíno-pirimidina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 407(KdU).
7,1,96 2-Cloro-5-fluoro-N4(1,2,3,4-tetrahidro-1 hidroxinaftalen-7 -i l)-4amino-pirimidina De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximatil)b enzofuran- 5-il] -2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(l ,2,3,4- tetrahidro- 1 -oxonaftalen-7-il)-4-amino-pirimidina foi reduzido com Dibal-H para produzir 2-cloro5 -fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -hidroxinaftal en7-il) -4-amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,05 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (bs, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2.08-1,74 (m, 5H) ; 19F NMR (282 MHz, CDC13): -44661; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 294(MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,1,97 2-Cloro-5-fluoro--N4- (1,2,3,4-tetrahidro-l- oxonaftalen-7-il)-4- amino-pirimidina. Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e Ίamino-l-tetralona reagiram para produzir 2-cloro5 -fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetr ahidro-1 -oxonafialen-7 il)-4-ammo-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 10.08 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, > 2,4 e 8,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 2,91 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,59 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2.07-1,98 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 294(MH+).
7,1,98 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3(trifluorometiltio)fenil] 4-amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3(trifluorometiltio)anilina reagiram para produzir 2-cloro-5 -fluoro-N4- [ 3 -(trifluorometiltio)fenil] -4amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,13 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,04 (bs, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 325(MH+).
7,1,99 2-Cloro-5-fluoro-N4-[(3dihidroxiboril) fenil)] -4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)- 5-fluoro-4- aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropÍrimidina e ácido borônico 3-aminobenzeno reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[(3-dihidroxiboril)fenil)]-4amino-pirimidina.
7.1.100 2-Cloro-5-fluoro-N4[(lH)-indol-6-il]-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6aminoindol reagiram para produzir 2-cloro-5fluoro-N4-[ (1H)- indol-6-il] -4-amino -pirimidina. LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 263(MH+).
7.1.101 2-Cloro-5-fluoro-N4-(2- hidroxi-4-metilfenil)-4- amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3hidroxi-4-metilanilina reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4amino-pirimidina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 255(MH+).
7.1.102 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2(metoxicarbonil)-(1H)indol-6-il] -4-aminopirimidina Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fIuoropirimidina e 6amino-2-(metoxicarbonil)-( 1H) -indol reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[2- (metoxicarbonil)-( 1H) -indo 1-6 - il] -4- aminopirimidina que foi usado sem purificação adicional. LCMS: pureza: 65%; MS (m/e): 322(MH+).
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Figure BRPI0313059B1_D0099
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.103 N4-[3-(4-(2-Cloro-5- fluoropirimidina)-Naminometileno)-fenil] -2cloro-5 -fluoro -4-amino pírimidina (R940298) Para um frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para prevenir a perda de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina e entrada de N2) foram incluídos 3-amínobenzilamina (0,22 g, 1,79 mmol), MeOH (1 mL), H2O (3 mL) e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (0,3 g, 1,79 mmol). A mistura da reação foi agitada a 80°C por 30 min., resfriada a temperatura ambiente, diluída em H2O (30 mL). Feita a saturação com cloreto de sódio, foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL), secada com sulfato de sódio anidra e solvente removido. O resíduo resultante foi filtrado através de um chumaço de sílica gel (200-400 redes) usando 1 a 3% MeOH em CH2CL2 para obter N4-[3-(4-(2cloro-5 -fluoropirimidina)-N- metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina R940298. lH NMR (DMSOd6): 010,09 (1H, s), 8,88 (1H, t, 7- 5,85 Hz), 8,40 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 8,23 (1H, d, 7- 3,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, 7= 8,1 Hz), 7,44 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, 7= 8,1 Hz), 4,69 (2H, d, J- 5,7 Hz; pureza 92 %.
7.1.104 2-Cloro-5 -fluoro -N4-(3 metiloxicarbonil-4metoxifeml)-4-aminopirimidina (R940302) Para um frasco de reação seco equipado com uma barra de agitação magnética e um septo de borracha (para prevenir a perda de 2,4-dicloro-5fluoropirimidina e entrada de N2) foi preenchido com 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina (0,88 g, 4,86 mmol), MeOH (3 mL), H2O (7 mL) e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina (0,81 g, 4,86 mmol). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 30 min., diluída em H2O (50 mL), acidificada com 2N HC1 (6 mL) e sonicada. O corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e secado para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4metoxifenil)-4-amino-pirimidina R940302. NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (1H, s), 8,39 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, 7= 2,7 Hz), 7,98-7,93 (1H, m), 7,30 (1H, d, 7= 9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, m); pureza 96% ; MS (m/e): 312 (MH+)·
140
Figure BRPI0313059B1_D0100
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.105 2-Cloro-5-fluoro-N4-(4ftalimida) -4-aminopirimidina (R940303) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-aminoftalimida reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimida)-4-aminopirimidina R940303. *H NMR (DMSO-d6): δ 11,38 (1H, s), 10,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,39 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 7- 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, 7= 8,1 Hz) ; pureza 90% ; MS (m/e): 293 (MH+).
7.1.106 2- Cloro -5-fluoro -N4-(3 metilaminocarbonil-4metoxifenil)-4-aminopirimidina (R940305) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-metilaminocarbonil-4-metoxianilina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- metilaminocarboniI-4-metoxifenil)-4-aminopirimidina R940305. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,91 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,11 (1H, d, 7= 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, 7= 9 Hz, 7= 2,7 Hz), 7,59 (1H, m), 6,87 (1H, d, 7- 9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,96 (3H, d, 7= 4,5 Hz); pureza 93%.
7.1.107. N2-Cloro-5-fluoro-N4- [3-(N- morfolmometileno)-4- metoxifenil] -4-aminopirimidina (R940313) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(N-morfolinometileno)-4-metoxiamlina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(N-morfolinometileno)-4-metoxifenil]-4-aminopirimidina R94O313,1H NMR (DMSO-d6): Ô 10,00 (1H, s), 8,35 (1H, d, 7= 3,3 Hz), 7,72 (1H, d, 7= 3 Hz), 7,58 (1H, d, 7= 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,8-3,5 (6H, m), 2,58 (4H, m); pureza 96% ; MS (m/e): 352 (M).
7.1.108 N4-[3-(N~íerc- Butoxicarbonil-N- metilaminometileno)- fenil]-2-cloro-5-fluoro-4- amino-pirimidina (R940315) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4- (3 -metiloxicarb onil-4-metoxifenil) -4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-(N-íerc-butoxicarbonil-N- metilaminometileno)-anilina reagiram para produzir N4- [ 3 -(N-fôrc-butoxicarbonil-N- metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina R940315. !H NMR (DMSOdó): δ 10,13 (1H, s), 8,42 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 7,69 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,45 (1H, t, 7= 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 2,90 (3H, s), 1,49 (9H, m) ; pureza 92% ; MS (m/e): 367 (MH+)·
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.109 N4-(3-(N-fercButoxicarb onil-N- isopropilaminometileno)-4metoxifenil)- 2-cloro-5fluoro-4-aminopirimidina (R940320) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 3-(N-íere-butoxicarb onil-N- iso- propilaminometileno)-4-metoxi-anilina reagiram para produzir N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-Nrio-propilaminometileno)-4-metoxifenil)-2-cloro5-fluoro-4-amino-pirimidina R940320. ’Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,52 (2H, m), 7,08 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,33 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,50-1,30 (9H, m), 1,18 (6H, d, 7= 6,9 Hz); pureza 95%.
7.1.110 2-Cloro-N4-[(2,2- dimetil-4H- benzo[ 1,4] oxazin-3-ona)6-il]-5-fluoro-4-aminopirimidina (R940322) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5- 1 fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-nietoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo [1,4] oxazin-3 - ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2dimetil-4H-benzo [ 1,4]oxazin-3 -ona)- 6-il] -5fluoro-4-amino-pirimidina R940322. TH NMR (DMSO-d6): δ 10,89 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,38 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,35 (2H, m), 7,04 (1H, d, 78,4 Hz), 1,50 (6H, s); pureza 91,4% ; MS (m/e): 322 (M).
7.1.111 2-Cloro-N4- [3 -dihidro- 2,2-dimetil-4-(2-(piridil- 1-óxido)- benzo[l,4]oxazin-6-il]-5fluoro-4-aminopirimidina (R940328) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-(6-amino-3-dihidro-2,2-dimetil- benzo[l,4]oxazin-4-il)piridina 1-óxido reagiram para produzir 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil4-(2-(piridil -1 -óxido)-b enzo [1,4] oxazin- 6-il] -5 fluoro-4-amino-pirimidina R940328. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,82 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J= 6,3 Hz, J= 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,63 (1H, dd, 7= 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, 7= 7,5 Hz, 7= 1,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,21 (1H, dd, 7= 8,7 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, 7= 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, 7= 8,7 Hz), 3,64 (2H, s), 1,41 (6H, s) ; pureza 95,8% ; MS (m/e): 402 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.112 2-Cloro-N4-[3-dihidro2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo [ 1,4] oxazin-6-il] - 5fluoro-4-aminopirimidina (R940336) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[l,4]oxazina reagiram para produzir 2cloro-N4-[3-díhidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo [ 1,4]oxazin- 6-il] -5-fluoro -4-aminopirimidina R940336. X NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J= 4,8 Hz, 7= 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, 7- 2,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J= 15,6 Hz, J= 7,2 Hz, 7= 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, 7- 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, 7= 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 3,96 (2H, s), 1,32 (6H, s) ; pureza 99,3% ; MS (m/e): 386 (MH+).
7.1.113 2-Cloro-N4-[(2,2- difluoro-4H- benzo[ 1,4]oxazin-3-ona)6-il] -5-fluoro-4-aminopirimidina (R940342) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6 -amino-2,2-difluoro -4H-b enzo [ 1,4] ox azin-3 ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2difluoro-4H-benzo[ 1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5fluoro-4-amino-pirimidina R940342. Ή NMR (DMSO-d6): δ 12,24 (1H, s), 10,23 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J= 3,3 Hz, J= 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, 7= 4,2 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,55 (1H, dt, 7- 9 Hz, 7- 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, 7= 9 Hz+); 19F NMR (DMSOd6): Ô -21582, -43415 ; pureza 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+)·
7.1.114 2-Cloro-N4-[(2,2- dimetil-4H-5- pirido [ 1,4]oxazin-3 -ona)- 7-il]-5-fluoro-4-amino- pirimidina (R940344) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-2,2-dimetil-4H-5-pirido[l,4]oxazin-3ona reagiram para produzir 2-cloro-N4-[(2,2dimetil-4H-5 -pirido [ 1,4]oxazin-3 -ona)-7-il] -5 fluoro-4-amino-pirimidina R940344. X NMR (DMSO-d6): δ 11,32 (1H, s), 10,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 8,33 (1H, d, 7= 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, 7~ 2,1 Hz), 1,54 (6H, s); pureza 90.8% ; MS (m/e): 324 (MH+).
7.1.115 N4-(4- Aminocarbonilmetilenoxi fenil)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina (R945028) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (250 mg, 1,50 mmol) e 4- aminocarbonilmetilenoxianilina (540 mg, 3,25 mmol) foram reagidos para produzir N4-(4aminocarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,34 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.116 2-Cloro-5-fluoro-N4- [2H-pirido[3,2-b]-l,4- oxazin-3 (4H)-ona-6-il] 4-amino -pirimidina (R945298) De forma semelhante à preparação de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6amino-2H-pirido [3,2-b]-1,4-oxazin-3 (4H) -ona foram reagidos para produzir 2-cloro-5-fluoroN4-[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]4-amino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,63 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H, NH), 11,19 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 152,35; LCMS: tempo de ret.: 26,74 min.; pureza: 85,90%; MS (m/e): 296.13 (MH+).
7.1.117 N4-(l ,4-Benzoxazin-6- il)-N2-cíoro-5- fluoroamino-pirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenií)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-l,4benzoxazina foram reagidos para produzir N4(1,4-B enzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoroaminopirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) pureza 95 % MS (m/e): 281(MH+).
7.1.118 N4-(l,4-Benzoxazin-7- il)]-N2-cloro-5- fluoroamino-pirimidina De forma análoga a 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminO“pirimidina; 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l,4benzoxazina foram reagidos para produzir N4(1,4-benzoxazin-7-il) ] -N2-cloro-5-fluoro aminopirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) pureza 94 % MS (m/e):281(MH+).
7.1.119 N4-(l ,4-Benzoxazin-3οη-6-il) -N2-cloro-5 fluoroamino-pirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidína, 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina e 6-amino-l,4benzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N4-(l,4-Benzoxazm-3-on-6-il)-N2-cloro-5fluoroamino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,73 (s, 2H) pureza 96 % MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.120 N4-(l ,4-Benzoxazin-3on-7 -il)-N2-cloro -5fluoroamino-pirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-l,4benzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N4-( 1,4-B enzoxazin-3 -on-7-il)-N2-cloro-5 fluoroamino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,6 (m,lH), 4,68 (s, 2H) pureza 93 % MS (m/e): 295 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.121 N2-Cloro-5 - fluoro -N4(N-metil-1,4-benzoxazin6-il)-amino-pirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil) -5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-4-Nmetil-l,4-benzoxazina foram reagidos para produzir N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-l,4benzoxazin-6-il)“amino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 95 % MS (m/e): 295 (MH4).
7.1.122 N2-Cloro-5-fluoro-N4-( N-metil-1,4-b enzoxazin7-il)-amino-pirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4-Nmetil -1,4-benzoxazina foram reagidos para produzir N2-Cloro-5-fluoro-N4-( N-metil-1,4benzoxazin-7-il)-amino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 94 % MS (m/e): 295 (MH4).
7.1.123 N2-Cloro-5 -fluoro -N4-( N-metil-1,4-benzoxazin3-on-6-il)-aminopirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-4- amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-4-Nmetil -l,4-benzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N2-Cloro-5-fluoro-N4-( N-metil-1,4b enzoxazin-3 -on-6-il)-amino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,73 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 96 % MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.124 N2-Cloro-5-fluoro-N4(N-metil-1,4-benzoxazin3-on-7-il)-aminopirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4- amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4-Nmetil-l,4-benzoxazina-3-ona foram reagidos a N2-Cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin3-on-7-il)-amino-pirimidina 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m,lH), 4,68 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 93 % MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.125 N2-cloro-N4-(3- etilcarboxi-477- imidazo[5,l-c]-l,4- benzoxazin-6-il)-5- fluorodiamino-pirimidina (R909258): De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e etil 6-amino-3c arb oxi-4/7-imidazo [5,1-c] -1,4-benzox azina foram reagidos para produzir N2-cloro-N4-(3etilcarboxi-4í/-imidazo[5,l-c]-l,4-benzoxazin-6ií)-5-fluorodiamino-pirimidina 1H (DMSO-d6) 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), , 8,05 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,25 (q, 2H >6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, >6,5 Hz), pureza 90 % MS (m/e): 390 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.126 N2-Cloro-N4-(3,3dimetil-1,4-benzoxazin6 -il) - 5 -fluoro-aminopirimidina De forma análoga a 2-Cloro-N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropÍrimidina e 6-Amino-3,3dimetil-l,4-benzoxazina foram reagidos para produzir N2-Cloro-N4-(3,3 -dimetil-1,4- benzoxazin-6-il)-5-fluoro-amino-pirimidina 1H DMSO 8,18 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1.05 (s, 6H) pureza 99 % MS (m?e): 309 (MH+)
7.1.127 2-Cloro-5-fluoro-N-[ 1 (metoxicarbonil)metilindazoline- 5-il] -4-aminopirimidina (R935241) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fíuoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com 5amino-1 -(metoxicarbonil)metil-indazoline para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-[l- (metoxicarbonil)metil-indazo line- 5-il] -4-aminopirimidina. Ή NMR (DMSO-dô): δ 10.04 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,2 e 4,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
7.1.128 2-Cloro-5-fluoro-N-[4/íimidazo[2,l-c][l,4]b enzoxazin- 8 -i 1 j - 4amino-pirimidina (R935257) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com 8ammo-4H-imidazo [2,1 -c] [ 1,4] -benzoxazina p ara produzir 2-cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,lc] [ 1,4]-benzoxazin-8-il]-4-amino-pirimidma. 'H NMR (DMSO-de): !H NMR (DMSO-dg): Ô 10.08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,29 (s, 2H). LCMS: tempo de ret.: 18,74 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 318 (MH+).
7.1.129 2-Cloro-5“fluoro-N- (indazoline-6-il)-4- amino-pirimidina (R935260) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N-(3, 4-etílenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com 6aminoindazole para produzir 2-cloro-5-fluoro-N(indazoline-6-il)-4-amino-pirimidina . Ή NMR (CDCb): δ 13,03 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 263 (MH+).
7.1.130 2-Cloro-5-fluoro-N- (indazoline-5-il)-4- amino-pirimidina (R935265) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foi reagida com 5aminoindazoline. NMR (CDC13): δ 9,99 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,03 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 264 (MHQ.
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146 * · · · · • · · · • · · · · • · · • · · ♦ ♦· • ♦ · · · * »«**·» • · · · · · • · • · • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.131 2-Cloro-5-fluoro-N-(lHpirrol-1 -il)-4- aminopirimidina (R935275) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N-(3, 4-etilenodioxifenil)-5~fluoro-4~amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fiuoropirimidina foi reagida com 1aminopirrol para produzir 2-cloro-5-fluoro-N(lH-pinOl~l-il)-4-anúno-pirim.idina. NMR (CDC13): Ô 11,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,83 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,07 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,95 min.; pureza: 97%; MS (w/e): 213 (MH4).
7.1.132 2-Cloro-5-fluoro-N4-[3(1 H-tetrazol-5-il)fenil] -4amino-pirimidina (R926853) Uma mistura de reação contendo 2,4-dicloro-5fluoro-pirimidina (1,2 equivalentes) e 3-(tetrazol5-il)anilina (1 equivalentes) em metanol:água (1:1; v/v) foi aquecido a 60 °C por 24 h. Com a diluição com água e acidifícação, 0 corpo sólido formado foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(1 H-tetrazol-5 -i 1) fenil J -4-amino-pirimidina (R926853). Altemativamente essa reação pode ser alcançada ao tratar 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (1 equivalente) com 3-(tetrazol5-il)anilina (3 equivalentes) em metanohágua (1:1; v/v) a 60 oC por 2-3 horas ou a temperatura ambiente por 24 h para produzir 2-cloro-5-fluoroN4-[3-(1 H-tetrazol-5 -il) fenil]-4-amino pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J= 0,9 e 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7.1.133 2-Cloro~N4-(4-hidroxi3,4-dihidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5fluoro-2,4-aminopirimidina (R950297) A solução de 3,4-dihidro-4-hidroxi-6-amino-2H1-benzopiran e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e 0 precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5fluoro-2,4-amino-pirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 99,3%; MS (m/e): 296.1 (MH+).
7.1.134 2-Cloro-N4-(4metoxicarboniletilenoxife nil)- 5 -fluoro -2,4-aminopirimidina (R950375) A solução de 3-(p-aminofenil)-ácido propiônico e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e 0 precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(4- metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-aminopirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M‘).
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147
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.135 2-Cloro-N4-(3 -carboxi-4hidroxifenil)-5 -fluoro2,4-amino-pirimidina (R950298) A solução de 3-carboxi-4-hidroxianilina e 2,4dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fl.uoro-2,4-amino-pirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH+).
7.1.136 2-Cloro-N4-(4trifluorometil-3metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-aminopirimidina (R950390) A solução de 4-trifluorometil-3- metoxicarbonilanilina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2cloro-N4-(4-trifluorometil-3 - metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-aminopirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 96,4%; MS (m/e): 366,34 (MH+).
7.1.137 2-Cloro-N4-(3metilcarbonilfenil)-5 fluoro-2,4-aminopirimidina (R950369) A solução de 3-metilcarbonilanÍlina e 2,4-dicloro5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4amino-pirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 99.1%; MS (m/e): 266.12 (MH+).
7.1.138 2-Cloro-N4-(3fenilcarbonilfenil)-5 fluoro-2,4-aminopirimidina (R950370) A solução de 3-fenilcarbonilanilina e 2,4-dicloro5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4amino-pirimidina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH+).
7.1.139 2-Cloro-N4-(3- nitrofenil)-5-fluoro-2,4- amino-pirimidina A solução de 3-nitroanilina e 2,4-dicloro-5fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-aminopirimidina como um corpo sólido marrom pálido. Ή NMR (DMSO): δ 10.34 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66-8,29 (m, 4H).
7.1.140 2-Cloro-N4-(3hidroximatilen-4metoxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina (R950384) A solução de 3-hidroximatileno-4-metoxianilina e 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(3-hidroximatileno-4metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (ΜΕΓ).
148
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.1.141 2-Cloro-N4-(3-amino-4etoxifenil) -5-fluoro -4aminopiridina (R950387) A solução de 3-amino-4-etoxianilina e 2,4dicloro-5-fluoro-pirimidina em MeOH foi agitada por 2 horas a 70°C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5fluoro-4-aminopiridina como um corpo sólido marrom pálido. LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 252.06 (MH‘).
7,2 Síntese de Aminas e Precursores de Aminas
7.2.1 5-Amino-2-(2- hidroxietilenoxi)piridma Uma solução metanólica (50 mL) de 2-(2hidroxietilenoxi)-5-nitropiridina (0,5 g) foi hidrogenizado na presença de Pd/C (10%; 0.05 g) usando um balão preenchido com hidrogênio por 2 horas. Após a filtragem através de um chumaço de celite e lavagem com metanol, a solução foi concentrada para produzir o 5-amino-2-(2hidroxietiloxi)piridina. *H NMR (CDCI3): δ 7,58 (d, 1H, J- 3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,89 (m, 2H).
7.2.2 4-Cloro- 3 -metoxianilina Da mesma forma da preparação de 5-amino-2-(2hidroxietilenoxi)piridina, a hidrogenização de 4cloro-3-metoxinitrobenzeno produziu 4-cloro-3metoxianilina. LCMS: pureza: 98%; MS: 199 (M+ acetonitrila).
7.2.3 2-[5-Amino-2-oxo-l,3benzoxazol-3 (2H)iljacetamida Da mesma forma da preparação de 5-amino-2-(2hidroxietilenoxi)piridina, a hidrogenização de 2[l,3-benzoxazol-2-oxo-5-nitro-3(2H)il)acetamida produziu 2-[5-amino-2-oxo-l,3benzoxazol-3(2H)-il]acetamÍda. LCMS: pureza: 96%; MS: 208 (MH4).
7.2.4 7-nitro-l,2,3,4tetrahidroiso quinolina 7-nitro-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina foi preparado por nítração de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina de acordo com a seguinte referência: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal de Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.
149
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.5 2-(t-Butoxicarbonil)-7 nitro-1,2,3,4tetrahidroiso quinolina A mistura de 7-nitro-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolma (0.55g, 3,1 mmol), di-tbutildicarbonato (0,70g, 3,2 mmol), trietilamina (1.0 mL, 7,7 mmol) em diclorometano (8 mL) foi agitada a tr por 8h. A mistura da reação foi diluída em água (50 mL) e agitada por 1 hora. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura. A concentração da fase orgânica produziu 2-(t-butoxicarbonil)-7 -nitro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. 1H NMR (CDC13): δ 8,03-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J= 6,0 Hz),l,49 (s, 9H).
7.2.6 2,3-Dihidro-6-nitro-4- benzypiranon 3-(p-Nitrofenil)-ácido propiônico é dissolvido em ácido sulfurico concentrado e tratado com P2O5. A mistura é agitada por 1 hora a temperatura ambiente e derramada sobre gelo. A filtragem produziu 2,3 -dihidro-6-nitro-4-benzypiranon como um corpo sólido branco. Ή NMR (DMSO): δ 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
7.2.7 3,4-Dihidro-4-hidroxi-6amino-2H-l -benzopiran Uma mistura de 2,3-dihidro-6-nitro-4- benzypiranon e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenizado a 22°C por 3 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada para a secura para produzir 3,4-dihidro-4-hidroxi-6-amino-2H1-benzopirano como um óleo marrom. lH NMR (DMSO): Ô 6,40-6,56 (m, 3H), 5,05 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,94-4,09 (m, 2H), 1,76-1,98 (m, 2H).
7.2.8 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R950287) A solução de 2-Cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4etilenodioxifenil)-2,4-amino-pirimidina em EtOH foi tratada com uma solução aquosa de 25% de NH3. A mistura foi agitada por 30 min a 100°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina como um corpo sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.9 3-(N- morfolinocarbonil)anilina Para uma solução a 0°C de 3-nitrobenzoilcloreto (0,50g, 2,7 mmol) e piridina (0,27 mL, 3,2 mmol) em diclorometano anidra (15 mL) foi adicionado morfolina (0,28 mL, 3,2 mmol). A mistura da reação foi deixada para aquecer para tr e agitada por 20h. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo suspenso em acetato de etila e lavada com IN HCI. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A remoção dos solventes por vácuo forneceu 1 -(N-morfolinocarbonil)-3-nitrobenzeno que foi usado sem purificação adicional. A mistura de l-(N-morfolinocarbonil)-3nitrobenzeno (0,64 g) e 10% Pd em carbono ativado (60 mg) em metanol degaseificado (65 mL) foi agitada sob um balão de H2 por 2 horas. A mistura da reação foi filtrada através do filtro Celite® e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-(N-morfolinocarbonil)anilina em rendimento quantitativo. 1H NMR (CDC13): δ 7,19-7,14 (m, 1H), 6,756,69 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 10H).
7.2.10 3-(N- propilcarbonil)anilina Da mesma forma da preparação de 3-(Nmorfolinocarbonil)amlina, 3-nitrobenzoilcloreto e n-propilamina reagiram para preparar 1-[(Npropilamino)carbonil]-3-nitrobenzeno que foi submetido à hidrogenização para fornecer 3-(Npropilcarbonil)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 7,18 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,057,01 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 7,5 Hz), 6,10 (bs, 1H), 3,58-3,53 (bs, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
7.2.11 3-[4- (Etoxicarbonil)piperidino carboniljanilina Da mesma forma da preparação de 3-(Nmorfolinocarboml)anilina, 3-nitrobenzoilcloreto e etil isonipecotato reagiram para preparar l-[4(etoxicarbonil)piperidinocarbonil]-3-nitrobenzeno que foi submetido à hidrogenização para fornecer 3-[4-(etoxicarbonil)piperidinocarboml]anilina.
7.2.12 3-(N- metilcarbonil)anilma Da mesma forma da preparação de 3-(Nmorfolinocarbonil)anilina, 3-nitrobenzoilcloreto e metilamina hidrocloreto reagiram para preparar 1[(N-metilamino)carbonil]-3-nitrobenzeno que foi submetido à hidrogenização para fornecer 3-(Nmetilcarbonil)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 7,18 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,046,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 2,99 (d, 3H, J= 4,8 Hz).
• ·φ φφφ
151 φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ·Φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ • φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ · φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.13 7 - Amino-1 -tetralona Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 7-nitro1-tetralona foi feita para preparar 7-amino-ltetralona. 1H NMR (CDC13): δ 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 2,85 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,61 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,14-2.04 (m, 2H).
7.2.14 7-Amino-2-(tbutoxicarbonil)-l ,2,3,4tetrahidroiso quinolina Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 2-(tbutoxicarbonil)-7-nitro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina foi feita para preparar 7amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina. 1H NMR (CD03): δ 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,44 (bs, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 1,45 (s, 9H).
7.2.15 7-Amino-l, 2,3,4tetrahidroisoqumolina Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 7-nitro1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina foi feita para preparar 7-amino-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. 1H NMR (DMS0-J6): δ 9,35 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J= 6,6 Hz),
7.2.16 2-(3 -aminofenoxi)-N,2dimetilprop anamida Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de N,2dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida foi feita para preparar 2-(3-aminofenoxi)-N,2- dimetilprop anamida. 1H NMR (CDC13): δ 7,03 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,71 (bs, 1H), 6,39 (dd, 1H, J= 1,2 e 6,9 Hz), 6,29 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 6,25-6,22 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,86 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 1,50 (s, 6H).
7.2.17 Etil 2-(3-aminofenoxi)-2metilpropanato Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de etil 2metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato foi feita para preparar etil 2-(3-aminofenoxi)-2-metilpropanato. 1H NMR (CDC13): δ 6,99 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,32 (dt, 1H, > 1,2 e 7,2 Hz), 6,24-6,18 (m, 2H), 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
7.2.18 N-metil-2-(5-amino-2- metilfenoxi)acetamida Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de N-metil2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida foi feita para preparar N-metil-2-(5-amino-2- metilfenoxi)acetamida. 1H NMR (CD3OD): δ 6,86 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,32-6,25 (m, 2H), 4,43 ' (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
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152
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.19 6-Amino-2- (metoxicarbonil)-(lH)- indol 6-Amino -2-(metoxicarbonil)-( 1 H)-indo 1 foi preparado de acordo com as seguintes referências: 1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681. 2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biiorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621
7.2.20 Preparação de 3-hidroxi- 5- (metoxicarbonihnetileno xi)anilina e 3,5- bis(metoxicarbonibnetile noxi)anilina Benzil N-(3,5-dihidroxifenil)carbamato Para uma mistura de 5-aminobenzeno-1,3-diol (0,60 g, 3,7 mmol) e sódio hidrogêniocarbonato (1,4 g, 16 mmol) em THF/água (15 mL, 1:1 v/v) foi adicionado gotas de benzil cloroformato (1,6 mL, 11 mmol). Após 3h a tr, THF foi removido sob vácuo e a camada aquosa restante foi extraída com acetato de etila. A purificação pela cromatografia em coluna sobre sílica gel forneceu benzil N-(3,5-dihidroxifenil)carbamato. 1H NMR (CD3OD): δ 7,42-7,25 (m, 5H), 6,46 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5,97-5,94 (m, 1H), 5,14 (s, 2H). Benzil N-[3-hidroxi-5- (metoxicarbonilmetilenoxi) fenil] carbamato e Benzil N-[3,5-bis(metoxicarbonil metilenoxi)fenil] carbamato Da mesma forma da preparação de etil 4nitrofenoxiacetato, benzil N-(3,5- dihidroxifenil)carbamato e bromoacetato de metila reagiram para produzir uma mistura de benzil N-[3-hidroxi-5- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil] carbamato 1H NMR (DMSO-ífó): δ 9,62 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,50 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,93 (t, 1H, J=2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), e benzil N-[3,5- bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato 1H NMR (CDC13): δ 7,38-7,32 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 6,19 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,78 (s, 6H) os quais foram separados pela cromatografia em coluna sobre sílica gel. 3-Hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de benzil N-[3-hidroxi-5- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato foi feita para preparar 3-hidroxi-5- (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina. 1H NMR
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
(CD3OD): δ 5,87-5,80 (m, 2H), 5,78-5,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). 3,5-Bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de benzil N-[3,5- bis(metoxicarbonilmeti lenoxi) fenil] carbamato foi feita para preparar 3,5- bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina. 1H NMR (CD3OD): δ 5,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 5,83 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
7.2.21 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R950287) A solução de 2-Cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4etilenodioxifenil)-2,4-ammo-pirimidina em EtOH foi tratada com uma solução aquosa de 25% de NH3. A mistura foi agitada por 30 min a 100°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina como um corpo sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (ra/e): 317,28 (MH+, 100).
7.2.22 Etil ó-Nitro-3-carboxi4/7-imidazo [5,1 -c] -1,4benzoxazina Foi preparado de acordo com J. de Heterocyclic Chemistry, 26,205, (1989)
7.2.23 Etil 6-Amino-3-carboxi- 477-imidazo[5,l-c]-l,4- benzoxazina Etil ó“Nitro-3-carboxi-4/7-imidazo[5,1 -c]-l ,4benzoxazina foi agitado em MeOH sob 40 pse H2 com porcentagem mássica de 20 de 10% Pd/C (Degussa) por 1 hora, depois filtrado e 0 solvente evaporado. O composto foi purificado diretamente por cromatografia em coluna (EtOAc/hexano) para produzir Etil 6-Amino-3carboxi-4H-imidazo[5,1 -c]-l,4-benzoxazina 1H (DMSO-dó) 8,41 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,28 ((s. 2H), 4,23 (q, 2H, J=6.2 Hz), 1,27 (t, 2H, J=6.2 Hz) pureza 92 % MS (m/e): 232 (MH+).
7.2.24 6-Amino-3,3-dimetil-l ,4benzoxazina A mistura de 15 g 2-Amino-4-nitrofenol e 40 g BOC2O em 300 mL CHC13 foi refluxada de um dia para 0 outro, filtrada e 0 filtrado foi evaporado para ficar quase seco. O resíduo foi triturado com hexanos, coletado por filtragem de sucção, e secado para produzir 2-N-Boc-amino-4nitrofenol. O 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol foi refluxado em acetona com 15,6 mL de l-Cloro-2metílpropeno e 25 g carbonato de potássio de um dia para 0 outro. A mistura da reação foi derramada em gelo triturado, 0 corpo sólido foi coletado por filtragem de sucção e lavado com água. O corpo sólido foi dissolvido em EtOAc e 0 orgânico foi lavado com solução de NaOH a
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
10%, água, depois salmoura e secado sobre MgSOí. 0 orgânico foi filtrado para remover o agente secante e evaporado para produzir 18 g 1(2-N-BoC“amino-4-nitrofenoxi)-2-metil--2propeno. 7,8 g de l-(2-N-Boc-amino-4nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno foram agitados de um dia para o outro em HC1 metanólico num balão de fundo redondo com um septo conectado, e então esquentado com um condensador de refluxo anexado a 80° C por 10 minutos. A reação foi resfriada e o metanol foi removido por evaporação rotativa. 0 resíduo foi dissolvido em 30 mL de 4N HC1, transferido para um novo vasilhame para deixar para trás qualquer sólido não dissolvido, e resfriado a 0° C. 1,83 g de NaNO2 em 5 mL de água foi adicionado em gotas e a solução foi neutralizada com sódio bicarbonato em estado sólido. A solução de 1,64 g NaN3 em 17 mL de água foi adicionada lentamente em gotas e a reação foi agitada por 30 minutos. O precipitado foi coletado pór filtragem de sucção, lavado bem com água e secado no funil para produzir 5,7 g l-(2-Azido-4nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno. 7 g de l-(2Azido-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno foram refluxados em 300 mL de benzeno de um dia para o outro, resfriados e depois evaporados. O produto cru foi recristalizado a partir de EtOAc/Hexanos para produzir 3-Metil-6-nitroazirino[2,l-c]-l,4-benzoxazina em dois grupos com uma massa combinada de 5,1 1 g de 3-Metil6 -nitro-azirino [2,1 -c] -1,4-b enzoxazina foi dissolvida em 500 mL de MeOH/5% THF, 200 mg de 10% Pd/C (Degussa) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em atmosfera H2 a 30 pse por 8 horas. A mistura da reação foi filtrada através de um chumaço de celite e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de DCM/THF/MeOH, levado a uma coluna de 5 cm por 20 cm de 3% MeOH/DCM SiO2 e o composto foi eluído isocraticamente com uma pequena quantidade de pressão positiva. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir 590 mg de 6-Amino-3,3-dimetil-l,4-benzoxazina. 1H (DMSO-d6) 6,30 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,58 (s, 2H), 1.08 (s, 6H) pureza 99 % MS (m/e): 179 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.25 Etil 4- Aminofenoxiacetato Etil 4-Nitrofenoxiacetato Um frasco de reação seco equipado com um condensador de refluxo, entrada de N2 e uma barra de agitação magnética foi preenchido com 3-nitrofenol (76,45 g, 550 mmol), K2CO3 (76,45 g, 550 mmol) e acetona seca (500 mL) sob atmosfera de N2. Foi adicionado bromoacetato de etila (55,44 mL, 500 mmol) a temperatura ambiente durante 15 min. A mistura da reação foi refluxada por 16h, resfriada e derramada sobre água gelada (4 Kg). A solução aquosa resultante foi extraída com CH2CL (3 x 500 mL), secada sobre Na2SO4 anidra e 0 solvente foi removido para obter 103g (92%) do desejado etil 4nitrofenoxiacetato. *H NMR (CDCI3): δ 8,20 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,23 (t, 3H); LCMS: tempo de ret.: 27,07 min.; pureza: 100%; MS: 267 (M+ acetonitrila). Etil 4-Aminofenoxiacetato A solução de etil 4-nitrofenoxiacetato (15 g) em EtOH (400 mL) foi hidrogenizada a 40 pse por 40 minutos na presença de 10% Pd/C (1,5 g, 10% por peso). Após a filtragem através de celite 0 solvente foi removido sob uma pressão reduzida para obter etil 4-aminofenoxiacetato. !H NMR (CDCI3): δ 6,77 (d, 2H, 8,1 Hz), 6,60 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,24 (t, 3H); LCMS: tempo de ret.: 12.00 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 196 (MH+).
7.2.26 terc-Butil 4- Aminofenoxiacetato terc-Butil 4-Nitrofenoxiacetato Da mesma forma da preparação de etil 4nitrofenoxiacetato, 4-nitrofenol e terc-butil bromoacetato reagiram para preparar terc-butil 4nitrofenoxiacetato. NMR (CDCI3): Ô 8,2 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 1,42 (s, 9H). terc-Butil 4-Aminofenoxiacetato Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de tercbutil 4-nitrofenoxiacetato foi feita para preparar terc-butil 4-aminofenoxiacetato. *Η NMR (CDCI3): δ 6,74 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,62 (d, 2H, > 9 Hz), 4,42 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 16,35 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 224 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,2.27 Etil 3- Aminofenoxiacetato Etil 3-Nitrofenoxiacetato Da mesma forma da preparação de etil 4nitrofenoxiacetato, 3-nitrofenol e bromoacetato de etil reagiram para preparar etil 3nitrofenoxiacetato. 'H NMR (CDCI3): δ 7,88 (dt, 1H, J- 1,2 e 8,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,27 (dt, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,28 min.; pureza: 96%. Etil 3-Aminofenoxiacetato Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de etil 3nitrofenoxiacetato foi feita para preparar etil 3aminofenoxiacetato. JH NMR (CDCI3): δ 7,05 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,30 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,29 (ΐ, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 10,69 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 196 (MH+).
7.2.28 (±)-Etil 2-(4- Aminofenoxi)propionato Da mesma forma da preparação de etil 4amínofenoxiacetato, a hidrogenização de etil (+)2-(4-nitrofenoxi)propionato foi feita para preparar (+) etil 2-(4-aminofenoxi)propionato. Ή NMR (CDCI3): δ 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,2 (bs, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,22 (t, 3H).
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Figure BRPI0313059B1_D0101
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.29 N-Metil 3- Aminofenoxiacetamida N-Metil 3-Nitrofenoxiacetamida A mistura de etil 3-nitrofenoxiacetato (9.12g, 40 mmol), hidrocloreto de metilamina (26,8g, 400 mmol) e diisopropiletilamina (35,5 mL, 200 mL) em MeOH (100 mL) foi agitada num frasco de pressão a 90 °C por 6h. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída em água (1 litro), o corpo sólido formado foi filtrado, lavado com água e secado para obter N-metil 3nitrofenoxiacetamida (8g, 95%) desejado. Ή NMR CDClj): δ 7,91 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1H, > 1,8 e 8,4 Hz), 6,50 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,95 e 2,93 (2s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,54 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 211 (ΜΗ*). N-Metil 3-Aminofenoxiacetamida Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de N-metil 3-nitrofenoxiacetamida (8 g, 39 mmol) foi conduzida para produzir N-metil 3aminofenoxiacetamida (6g, 86%) desejado. ÃH NMR (CD3OD): δ 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,376.25 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19.80 min.; pureza: 100%.
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.30. 2-Metoxicarbonil-5aminobenzo furano (R926610) 2-Metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (R926609) Para uma suspensão de 5-nitro-2-benzofuranácido carboxílico (5 g, 24,15 mmol) em CH2CL2 (250 mL) a 0 °C foi adicionado DMF (0,100 mL) seguido por (COC1)2 (2M em CH2CL2, 36.23 mL, 72,46 mL) durante 10 min. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora e depois a temperatura ambiente por 30 min. O solvente da reação foi removido sob uma pressão reduzida, secado em alto vácuo e novamente suspenso em CH2CL2 (250 mL). A solução foi resfriada a 0 °C, foi adicionada piridina (4,8 mL, 48,03 mmol) seguida por MeOH (10 mL, excesso) e agitada de um dia para 0 outro. O trabalho extrativo com CH2CL produziu 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (R926609) esperado. Ή NMR (CDCI3): δ 8,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 26,94 min. 2-Metoxicarbonil-5-aminobenzofurano (R926610) Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 2metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (2 g) em MeOH produziu 2-metoxicarbonil-5- aminobenzofurano. NMR (CDCI3): δ 7,38 (bt, 2H), 6,90 (bd, 1H), 6,85 (bdd, 1H), 3,98 (s, 3H).
7.2.31 Metil 2-(2-metil-5- nitrofenoxi) acetato Da mesma forma da preparação de etil 4nitrofenoxiacetato, 2-metil-5-nitrofenol e bromoacetato de metila reagiram para preparar metil 2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetato. 1H NMR (CD3OD): Ô 7,80 (dd, 1H, > 2,4 e 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
7.2.32 Etil 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanato A mistura de 3-nitrofenol (0.50g, 3,6 mmol), etil bromodimetilacetato (0,64g, 3,3 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmol), iodeto de potássio (catalítico) em etanol absoluto (8 mL) foi aquecida a 70°C por 18h. A mistura da reação foi resfriada, derramada numa solução saturada de NaHCO3, e extraída com diclorometano. O produto, etil 2metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato, foi obtido após purificação por cromatografia em coluna sobre silica gel. 1H NMR (CDC13): δ 7,85 (dt, 1H, > 1,2 e 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, > 2,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J= 7,21),
Figure BRPI0313059B1_D0102
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.33 N-Metil-2-(2-metil- 5 nitro fenoxi)acetamida Da mesma forma da preparação de N-metil 3nitrofenoxiacetamida, metil 2-metil-5- nitrofenoxiacetato e metilamina hidrocloreto reagiram para preparar N-metil-2-(2-metil-5nitrofenoxi)acetamida. 1H NMR (CD3OD): δ 7,82 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
7.2.34 N,2-Dimetil-2-(3- nitrofenoxi)propanamida Da mesma forma da preparação de etil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)propanato, 3-nitrofenol e N,2dimetil-2-bromopropanamida (preparado de acordo com a seguinte referência: Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6) reagiram para preparar N,2-dimetil-2-(3- nitrofenoxi)propanamida. 1H NMR (CDC13): δ 7,94 (dt, 1H, J- 1,2 e 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 6,61 (bs, 1H), 2,89 (d, 3H, J= 5,1 Hz), 1,55 (s, 6H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.35 4-Amino-[(lH,l, 2,3,4- tetrazolil)metilenoxi] ben zeno 4-Nitro-[( 1 Η, 1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]benzeno A mistura de 2-cianometoxi-4-nitrofenil (5,8 g, 32,6 mmol), azida sódica (6,3 g, 98,0 mmol) e cloreto de amônia (8,5 g, 163,3 mmol) foi suspensa em DMF (100 mL) contendo ácido acético (1 mL) e a mistura aquecida a 70 °C. Após 17 h, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e foi adicionado ácido hidroclórico aquoso (100 mL) 2 N. O corpo sólido precipitado pela mistura da reação foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 20 mL), depois hexano (30 mL), produzindo composto 4-nitro-[(lH,l,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno (6,7 g, 99%) como um corpo sólido alaranjado: ]H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 8,25 (d, 9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H); ESI MS m/z 220 [C8H7N5O3 - Η]’. 4-Amino-[(lH,l,2,3,4- tetrazolil)metilenoxi]benzeno A mistura de 4-nitro-[(l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]benzeno (6,7 g, 30,4 mmol) e 5 de porcentagem mássica de paládio em carbono (700 mg), suspenso em etanol/ ácido hidroclórico concentrado (14:1, 150 mL), foi hidrogenizado num vasilhame vedado a 50 psi. A mistura foi agitada até que nenhuma absorção adicional de hidrogênio foi observada. Após isso, a reação foi filtrada através de diatomaccous de terra com clorofórmio e o filtrado foi concentrado para proporcionar produto cru. A purificação por cromatografia flash (7:2,5:0.5 CHCI3/CH3OH/NH4OH) produziu 4-amino[(1H, 1,2,3,4-tetrazolil)metilenoxi)]benzeno como um sólido marrom: XH NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 6,76 (d, J= Hz, 2H), 6,52 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H); ESI MS m/z 190 [CgH9N5O H]'.
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.36 4-Amino-[(l -metil- l,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxi]-benzeno 4-Nitro-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]-benzeno e 4-Nitro-[(2-metil1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]b enzeno A mistura de 4-nitro-[(lH,l,2,3,4- tetrazolil)metilenoxi]benzeno (10.00 g, 45,2 mmol), carbonato de césio (22.09 g, 67,8 mmol) e metil iodide (7,70 g, 54,3 mmol) em DMF (200 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 h. A mistura da reação foi concentrada para remover a maior parte de DMF e o resíduo cru foi dividido entre clorofórmio (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secado (Na2SO4) e concentrada para proporcionar produto cru como um corpo sólido alaranjado. A purificação por cromatografia flash (clorofórmio) produziu 4-nitro-[(l-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxi]-benzeno: ]H NMR (300 MHz, DMSO-íÁs) δ 8,26 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,31 (d, 7= 9,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,15 (s, 3H); e 4-nitro(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno: Ή NMR (300 MHz, DMSO-^) Ô 8,24 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,41 (s, 3H). 4- Amino-[(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi] -benzeno A mistura de 4-nitro-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]-benzeno (3,60 g, 15,3 mmol) e 5% Pd/C (0.40 g) em 14:1 etanol/ácido hidroclórico concentrado (75 mL) foi agitado a temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 4 h, não foi observada absorção adicional de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de diatomaceous de terra, os corpos sólidos foram lavados com uma solução 6:3:1 clorofórmio/metanol/ hidróxido de amônia concentrado e o filtrado concentrado para proporcionar 4-amino-[( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol- 5- il)metilenoxi]-benzeno cru, que foi purificado por cromatografia flash (95:5 clorofórmio/ metanol): TH NMR (300 MHz, DMSO-7á) δ 7,48 (br s, 2H), 6,79 (d, 7- 6,9 Hz, 2H), 6,55 (d, 7 = 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 3H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.37 4-Amino- [(2-metil- l,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxi]benzeno A mistura de 4-nitro-[(2-metil-1,2,3,4-tetrazo 1-5il)metilenoxi]benzeno (3,60 g, 15,3 mmol) e 5% Pd/C (0.40 g) em 14:1 etanol/ácido hidroclórico concentrado (75 mL) foi agitada a temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 3 h, não foi observada absorção adicional de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada através de diatomaceous de terra, os corpos sólidos lavados com uma solução 6:3:1 clorofórmio/metanol/hidróxido de amônia concentrado e o filtrado concentrado para proporcionar cru 4-amino-[(2-metil-1,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno, o qual foi purificado por cromatografia flash (95:5 clorofórmio/metanol): 1H NMR (300 MHz, DMSO-íA) Ô 6,80 (br s, 2H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,37 (s, 3H).
7.2.38 2-Etoxicarbonil-5aminoindol (R926611) Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de 2etoxicarbonil-5-nitroindol produziu 2- etoxicarbonil-5-aminoindol. LCMS: tempo de ret.: 13,44 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 205 (MH+).
7,2.39 5-[(4- Aminofenoxi)metil] -3 fenil-1,2,4-oaxadiazole Preparação de 5-[4-(Nitrofenoxi)metil]-3-fenil1,2,4-oxadiazolo 4-Nitrofenol (0.36 g, 2,56 mmol), 5-(clorometil)3-fenil-l,2,4-oxadiazolo (0.5 g, 2,56 mmol) e K2CO3 anidra (0.39 g, 2,82 mmol) foram dissolvidos em acetona anidra (20 mL) e esquentada para refluxar por 12 h. A mistura da reação foi resfriada e 0 solvente foi removido por vácuo. O corpo sólido cru formado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3fenil-l,2,4-oxadiazolo (0.70 g, 92%). bH NMR (CDCI3): δ 8,25 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 8,08 (dd, 2H, J= 8,2 Hz), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H). Preparação de 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-fenil1,2,4-oxadiazolo O 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3-fenil-l,2,4- oxadiazolo (0.5 g, 1,68 mmol) foi dissolvido em metanol:metilenocloreto (1:1) (120 mL). A solução aquosa de (15 mL) de sódio hidrosulfito (0.88g, 5,05 mmol) e K2CO3 (0.70g, 5,06 mmol) foi adicionada em gotas sob nitrogênio por 10 min. Os conteúdos foram agitados a temperatura ambiente. Após 0 uso do material de partida, a
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
mistura da reação foi concentrada, diluída em água até a formação de camada homogênea. A camada aquosa foi extraída várias vezes com etilacetato e cloreto de metileno. As camadas orgânicas turvas foram combinadas, secadas com Na2SO4 anidra e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica gel do corpo sólido concentrado forneceu 5-[(4-aminofenoxi)metil]3-fenil-l,2,4-oxadiazolo (0.23g, 51%). Ή NMR (CDCb): δ 8,11 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,64 (d, 2H, > 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,49 (br s, 2H). Preparação de 5-[(4-Nitrofenoxi)metil]-3-metil- I, 2,4-oxadiazolo A mistura de 4-nitrofenoxi ácido acético (2,25 g, II, 4 mmol), acetamidaoxíma, hidrocloreto de trietilamina (3,85g, 27,62 mmol), EDCI.HC1 (4,37g, 22,79 mmol) e diisopropiletilamina (7,42g, 57,40 mmol) em THF anidra (250 ml) foi refluxada por 18h. A mistura da reação não homogênea de cor marrom foi resfriada com água e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente com NaHCCb aquoso, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidra. A remoção de solvente e purificação por cromatografia forneceu 5-[(4nitrofenoxi)metil] -3-metil-1,2,4-oxadiazolo (1,62 g, 60 %). *H NMR (CDCb): δ 8,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, > 8,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). Preparação de 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-metil1,2,4-oxadiazolo Da mesma forma da preparação de 5-[(4aminofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol, 5-(4nitrofenoximatil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolo foi reagido com solução aquosa de hidro sulfito de sódio e K2CO3 para preparar 5-[(4aminofenox)ymetil]-3 -metil-1,2,4-oxadiazolo. H NMR (CDCb): δ 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.40 Etil 2-(4-aminofenil)-2~ metilpropionato Etil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato Um balão de reação seco preenchido com etil 4nitrofenilacetato (5,0 g, 23,89 mmol), iodometano (8,48 g, 3,72 mL, 59.74 mmol), 18-coroa-ó (1,57 g, 5,93 mmol) em THF seco (200 mL) foi resfriado a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. Enquando o conteúdo estava sendo misturado, íBuOK (5,90 g, 52,57 mmol) foi adicionado em porções. O precipitado resultante violeta foi mexido a -78°C por 2 horas e o conteúdo foi aquecido a temperatura ambiente. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 6h. Neste momento, o conteúdo foi novamente resfriado a 78°C, uma outra porção de iodometano, í-BuOK e 18-coroa-6 foram adicionados sucessivamente e agitados à mesma temperatura por 2 horas. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada com NH4CI aquoso (75 mL) saturado, a mistura homogênea resultante extraída com éter (4 x 200 mL), secado sobre Na2SO4 anidra, e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com l%EtOAc/hexanos para fornecer etil 2-metil-2(4-nitrofenil)propionato como óleo amarelado pálido (2,38, 42%). NMR (CDC13): δ 8,17 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,12 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz). Etil-2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato Da mesma forma da preparação de etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenização de etil 2metil-2-(4-nitrofenil)propionato forneceu etil-2(4-aminofenil)-2-metilpropionato. *H NMR (CDC13): δ 7,16 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,09 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,62 (br s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
7.2.41 Amimas substituídas com metades 1,3,4-oxadiazolo Ν’ 1 -(3-Clorobenzoil)~3-nitrobenzeno-l carbohidrazida Para uma solução de 3-clorobenzohidrazida (1 equivalente) e piridina (2 equivalentes) em CH2CL a 0 °C foi adicionada uma solução CH2CL de cloreto 3-nitrobenzoil (1 equivalente) e agitada a 0°C por 1 hora e depois a temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A solução resultante foi concentrada e diluída em água, basificada com NaHCO3, 0 corpo sólido foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para obter N’l-(3-clorobenzoil)-3-nitrobenzeno-
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
1-carbohidrazida. NMR (DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,43 (bdd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 8,33 (bdd, 1J, J= 8,4 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (bdd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 320 (MH4). [2-(3 -Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il] -3nitrobenzeno Uma suspensão de N’l-(3-clorobenzoil)-3nitrobenzeno-1-carbohidrazida (0.321 g) em POCI3 (3 mL) foi agitada a 90°C por 24 h. A solução transparente resultante for resfriada com água gelada, 0 corpo sólido obtido filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir [2-(3-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-5-il]-3nitrobenzeno. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,59 (dt, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 8,48 (m, 1H), 8,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,16 (dt, 1H, J= 1,2 e 7,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,66 (t, 1H, J= 7,5 Hz), LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 302 (MH4). Redução de [2-(3-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-5il ]-3 -nitrob enzeno A hidrogenização de [2-(3-clorofenil)-l,3,4oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno (0.2 g) usando 10% Pd/C (0.04 g) em MeOH (200 mL) a 15 pse por 1 hora produziu uma mistura de dois produtos, 3-amino-[2-(3-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-5-il]benzeno e 3-amino-(2-fenil-l,3,4oxadiazol-5-il)benzeno os quais foram separados por cromatografia em coluna sílica gel usando nhexanos depois n-hexanos: 5-10% EtOAc como um sistema solvente. 3-Amino-[2-(3-clorofenil)l,3,4-oxadiazol-S-il]benzeno: !H NMR (DMSOd6): δ 8,08 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 1H); LCMS: pureza: 82%; MS (m/e): 272 (MH4). 3-Ammo-(2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5il)benzeno: *H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 238 (MH4). N’ 1 -(Etoxicarbonilmetilenocabonil)-3nitrobenzeno-1 -carbohidr azida Da mesma forma da preparação de N’l-(3clorobenzoil)-3 -nitrobenzeno-1 -c arbohidrazida, a reação de cloreto 3-nitrobenzoil com etoxicarbonilmetilenocarbohidrazida produziu N’l-(etoxicarbonilmetilenocabonil)-3nitrobenzeno-1-carbohidrazida. [H NMR
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
(CD3OD): δ 8,74 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H, 1,8 e 8,1 Hz), 8,25 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 4,22 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,44 (bs, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 6,8 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 296 (MH+). [2-(Etoxicarbonilmetileno)-1, 3,4-oxadiazol-5 -il] 3-nitrobenzeno Da mesma forma da preparação de [2-(3clorofenil)-1,3,4-oxadiazo 1- 5-il] -3-nitrobenzeno a reação de POC13 com ΝΊ- (etoxicarbonilmetilenocabonil)-3 -nitrobenzeno-1 carbohidrazida produziu [2- (etoxicarbonilmetileno)-1,3,4-oxadiazo 1- 5 -il] -3nitrobenzeno. ΤΗ NMR (CDC13): Ô 8,88 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 8,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 4,27 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,08 (s, 2H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza; 95%; MS (m/e): 278 (MHQ.
7.2.42 Síntese de (+)-5-Amino(2,3-dihidro-2metoxic arb onil)benzofiir an 2-Metoxicarb onil-5-nitrob enzofuran A mistura de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano (2.0 g), MeOH (10 mL) e H2SO4 concentrado (2,1 mL) foi esquentada num tubo de ensaio selado a 60°C por 3 h. Com 0 resfriamento a temperatura ambiente, ela foi resfriada com água gelada e cuidadosamente basificada com adição de NaHCO3. 0 corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano. Ή NMR (CDC13): Ô 8,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 222 (MH+). (+)-5-Amino-(2,3-dihidro-2- metoxicarbonil)benzofuran Uma suspensão de 2-metoxicarbonil-5nitrobenzofurano (2.0 g), 10% Pd/C (2.0 g), Na2SO4 (2.0 g) em MeOH (500 mL) foi hidrogenizado a 55 pse por 3 dias. A solução resultante foi filtrada com um chumaço de celite, concentrada e cromatografada usando n-hexanos depois 10%, 20% EtOAc/n-hexanos para produzir (+)-5-amino-(2,3-dihidro-2- metoxicarbonil)benzofurano. NMR (CDC13): δ 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,5 Hz), 5,14 (dd, 1H, J= 6,6 e 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, > 10.5 e 10.8 Hz), 3,26 (dd, 1H, J= 7,2 e 6,6 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 194 (MH+).
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7.2.43 3-[l- Bis(etoxicarbonil)etoxi] a nilina Preparação de Dietil 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)malonato Dietil 2-bromo-2-metilmalonato (1.0 g, 3,95 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de fluoreto de potássio (0.57 g, 9.8 mmol) em DMF seco (5 mL). Após mexer por 20 min a temperatura ambiente, 3-nitrofenol (0.55 g, 3,95 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 6 h, resfriada a temperatura ambiente, diluída em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 200 mL). A camada orgânica foi lavada com IN NaOH aquoso (2 X 75 mL), secada sobre Na2SO4 anidra, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer dietil 2-metil2-(3-nitrofenoxi)malonato (0.89 g, 80%). *H NMR (CDC13): δ 7,92 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J - 2,3 e 8,2 Hz), 4,28 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0 Hz). Preparação de 3-[l- Bis(etoxicarbonil) etoxij anilina Dietil 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)maIonato (0.75 g, 2,40 mmol) foi dissolvido em tolueno: etanol (1:1, 100 mL), transferido para um frasco sacudidor contendo Pd/C (0,15 g) e Na2SO4 anidra (5,0 g) na atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi tratada com hidrogênio (30 psi) até 0 desaparecimento de dietil 2-metil-2-(3nitrofenoxi)malonato (2 h). A mistura foi filtrada através de celite, coberta com Na2SC>4 anidra, seguida pela lavagem do enchimento de celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado e secado sob vácuo para fornecer 3-[l- bis(etoxicarbonil)etoxi] anilina em rendimento quantitativo . ]HNMR (CDCI3): δ 6,98 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,37-6.28 (m, 3H), 4,26 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 3,65 (br s, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,24 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.44 Preparação de 4-(4amino fenoximatil)-2metoxicarbonil-furan Preparação de 4-(4-nitrofenoximatil)-2- metoxicarbonil-furan 3-Nitrofenol (1.0 g, 7,19 mmol), metil 5(clorometil)-2-furoato (1,38 g, 7,90 mmol) e K2CO3 anidra (1,19 g, 8,60 mmol) em acetona (30 mL) foram refluxados por 8 h. A mistura da reação foi resfriada e diluída em água. 0 corpo sólido resultante de cor branca foi filtrado, lavado com água e secado a ar de um dia para 0 outro para produzir 1,81 g (90%) do produto desejado. NMR (CDCI3): Ô 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (dd, 1H, í = 2,3 e 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Preparação de 4-(4-aminofenoximatil)-2- metoxicarbonil-furano De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, 4-(4-nitrofenoximatil)2-metoxicarbonil-furano foi reduzido para fornecer 4-(4-aminofenoximatil)-2- metoxicarbonil-furano. !H NMR (CDCI3): Ô 7,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,37-6.27 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
7.2.45 Preparação de 6-amino1- (metoxicarbonil)metilind azoline Preparação de l-(metoxicarbonil)metil-6- nitroindazoline Para uma solução de 6-nitroindazoline (2.0 g, 12,25 mmol) em DMF seco foi adicionado K2CO3 anidra (1,84 g, 13,31 mmol) e metil 2bromoacetato (2.04 g, 13,33 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. A mistura da reação foi resfriada com água e 0 corpo sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com excesso de água e secado com ar. O corpo sólido coletado de cor amarela foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, usando sistema de solvente em gradiente para fornecer dois produtos. O produto desejado (1,12 g, 41%) com alto valor de R/ no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados. De foima análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, 1- (Metoxicarbonil)metil-6-nitro-indazoline foi reduzido para fornecer 6-amino-l- (metoxicarbonil)metilindazoline. NMR (CDCI3): δ 7,73 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (dd, 1H, 1,8 e 8,8 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,34 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
169
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
Preparação de 1 -(metoxicarbonil) metil-5 nitroindazoline Da mesma forma da preparação de 1(metoxicarb onil)metil-6-nitroindazoline, 1 - (metoxicarb onil)metil~5 -nitroindazoline foi preparado por alquilação de 5-nitroindazoline com metil 2-bromoacetato em presença de K2CO3. 0 produto desejado (1,34 g, 46%) com alto valor de Ry-no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. !H NMR (CDC13): δ 8,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Preparação de 5 -amino -1-(metoxicarbonil) metilindazoline De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, 1- (Metoxicarbonil)metil-5-nitro-indazoline foi reduzido para fornecer 5-amino-l- (metoxicarbonil)metilindazoline. ’H NMR (CDCI3): δ 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Preparação de 1- (2-etoxicarboniletil)-6 nitroindazoline Da mesma forma da preparação de 1(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazoline, 1 - (etoxicarbonil)etil-6-nitroindazoline foi preparado por alquilação de 6-nitroindazoline com etil 3bromopropionato em presença de K2CO3. 0 produto desejado (58%) com alto valor de Tfi no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. ‘H NMR (CDC13): δ 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,74 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,18 (t, 3H, J - 7,0 Hz). Preparação de 6-amino-l-(2 -etoxicarboniletil) indazoline De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, l-(2-etoxicarboniletií)6-nitroindazoline foi reduzido para fornecer 6amino-l-(2-etoxicarboniletil)indazoline. ]H NMR (CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 6,60 (app s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 4.51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,11 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3.52 (br s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t,
170 * · · ♦ ·· t « · · · • · · · · « · · · • » · · · • * · · «·· * ♦·· · • · · · « · » · · ·· · * • « · · ·· ♦ ·♦«·♦ · • * · ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
3H, J = 7,0 Hz). Preparação de l~(2-etoxicarboniletil)“5- nitroindazoline Da mesma forma da preparação de 1(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazoline, 1 - (etoxicarbonil)etil-5-mtroindazoline foi preparado por alqnilação de 5-nitroindazoline com etil 3bromopropionato em presença de K2CO3. 0 produto desejado (43%) com alto valor de Ãy-no TLC em 30% EtOAc: hexanos foram coletados por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. Ή NMR (CDCI3): δ 8,70 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Preparação de 5-amino-l-(2- etoxicarboniletil)indazoline De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, l-(2-etoxicarboniletil)5-nÍtroindazoline foi reduzido para fornecer 5amino-l-(2-etoxícarboniletil)indazoline. *H NMR (CDCI3): δ 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3 e 8.8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Preparação de 5“amino-2-metilÍndazoIme De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, 2-metil-5- nitroindazoline comercialmente disponível foi reduzido para fornecer 5-amino-2- metilindazoline. !H NMR (CDC13): δ 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,13 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.2.46 Preparação de metil 3metoxi-4-[(6nitroindazol-1il)metil]benzoato Preparação de Metil 4-[(6-aminoindazol-lil)metiljbenzoato De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, metil 3-metoxi-4-[(6nitroindazol-l-il)metil]benzoato foi reduzido para fornecer metil 4-[(6-aminoindazol-l- il)metil]benzoato. Ή NMR (CDC13): δ 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J - 1,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (br s, 2H). Preparação de Metil 4-[(6-aminoindazol-2il)metil]benzoato De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3-nitrofenoxi)malonato, metil 3-metoxi-4-[(6nitroindazol-2-il)metil]benzoato foi reduzido para fornecer metil 4-[(6-aminoindazol-2- il)metil]benzoato. *H NMR (CDCI3): δ 7,78 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (app s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 e 8,8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
7.2.47 Preparação de 6-aminol-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi )benzil] indazoline Preparação de 6-nitro-l-[2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi) benzil]indazolme A hidrólise de éster de metil 3-metoxi-4-[(6nitroindazol-l-il)metil]benzoato em presença de LiOH:H2O produziu 0 ácido correspondente. 0 ácido (1,65 g, 5,04 mmol) assim formado foi convertido ao cloreto de ácido pela reação com SOCL2 (3,68 mL, 50.45 mmol) a temperatura de refluxo por 5 b. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ao concentrado de cloreto de ácido dissolvido em CH2CL2 seco (75 mL), 0- toluilbenzenosulfonamida (0,95 g, 5,54 mmol) e 4-(dimetilamino)-piridina (0,67 g, 5,54 mmol) foram adicionados sucessivamente a temperatura ambiente e agitados por 12 h. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc (700 mL) e tratada sucessivamente com 2 N HC1 (2 X 100 mL), água (150 mL) e salmoura (100 mL). O trabalho usual e a purificação por cromatografia em coluna de sílica gel forneceram 0 produto (1,57 g, 64%). JH NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,957,91 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,46-7,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
• 44 ·
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Figure BRPI0313059B1_D0103
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
Preparação de 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o- toluilsnlfonamidocarboxi)benzil]indazoline De forma análoga à redução de dietil 2-metil-2(3 -nitro fenoxi)malonato, 6-nitro-1 -[2-metoxi-4(o-to luilsulfonamidocarboxi)benzil] indazoline foi reduzido para fornecer 6-amino-l-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline, Ή NMR (CDC13): Ô 7,96 (dd, 1H, J - 1,2 e 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Preparação de metil 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol1 -il)metil]benzoato Da mesma forma da preparação de metil 3metoxi-4- [ (6-nitroindazol-1 -il)metil]benzoato, metil 3 -metoxi-4- [(5-nitroindazol-1 - il)metil]benzoato foi preparado por alquilação de 5-nitroindazoline com metil (4-bromometil)-3metoxibenzoato em presença de K2CO3. 0 produto desejado (47%) com alto valor de Rf no TLC em 30% EtOAc: hexanos como eluentes foram coletados por purificação cromatográfica em coluna de sílica gel. *H NMR (CDCI3): δ 8,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),8,26-8,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,8 e 8,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Low Rf : Metil 3metoxi-4-[(5-nitroindazol-2-il)metilJbenzoato. Preparação de 5-nitro-l-[2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline Da mesma forma da preparação de 6-nitro-l-[2metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline, 5nitro-1-[2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline foi preparado from metil 3-metoxi-4-[(5- nitroindazol-l-il)metil]benzoato. TH NMR (DMSO-dg): δ 8,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,8 e 8,8 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 3,6 e 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J - 1,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,2 Hz), 7,33-7,15 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). Preparação de 5-amino-l-[2-metoxi-4-((?-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline Da mesma forma da preparação de 6-amino-l-[2metoxi-4-(o-
• φ·· · φφφ · φφφ ·
173 •·β Φ φφφφφφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ · · · · a a φφφ φ · · · φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
toluilsulfonamidocarboxi)b enzil] indazoline, 5 - amino -1 - [2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline foi preparado por redução de 5-nitro-l-[2-metoxi-4(o-toluilsulfonamidocarboxi)benzil]indazoline Ή NMR (DMSO-dô): δ 7,87 (dd, 1H, J - 1,2 e 7,7 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
7.2.48 Preparação de 8-amino4/7-imidazo [2,1 -c] [ 1,4] benzoxazina Λη P4Sw Mel - toluene K2COa MeS^N-^^KO H reflux H acetone reflux
tfa >- ΛΎ Ρ”2<: -
reflux W w
7,3 Síntese de 2,4-diaminopirimidinas Uma variedade de 2,4-diamino-pirimidinas da invenção foram sintetizadas a partir dos materiais de partida e intermediários acima e outros reagentes comercialmente disponíveis. As condições adequadas para sintetizar compostos de 2,4-diamino-pirimidina- N2,N4-bis-substituído (“condições gerais de reação SNAr”; Reação de Substituição Nucleofílica Aromática ) são exemplificados com N2,N4-bís(4-etoxifenil)-2,4pirimdinediamina (R926069) e N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-dianiino-pirimidina (R921218). As condições adequadas para sintetizar N2,N4-dissubstituído-2,4- pirimdinediaminas assimétricas são exemplificadas por N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina (R926210).
7.3.1 N2,N4-Bis(4-etoxifenil)- 2,4-diamino-pirimidina (R926069) Para uma solução de 2,4-dicloropirimidina (0.015g, 0,1 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionada 4-etoxianilina (0.034 g, 0.025 mmol) e aquecida num tubo de ensaio selado a 70-80 °C por 24h. Depois do resfriamento da reação, foi diluída em H2O (10 mL), acidificada com 2N HC1, o corpo sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e secado para produzir N2,N4-bis(4etoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (R926069). Ή NMR (CD3OD): δ 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), J= 9 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6.23 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,04 (m, 4H), 1,38 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 25,91 min.; pureza: 99.5%; MS (m/e): 351 (ΜΗ1-)·
174
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.2 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)- 5-fluoro2,4-dÍamino-pirimidina (R921218) A mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0.0167 g, 0,1 mmol) e 3-aminofenol (0.033 g, 0.3 mmol) em MeOH: H2O (1,8:0.2 mL; v/v) foi agitada num tubo de ensaio selado a 100 °C por 24h (ou 80 oC por 3 dias), resfriada a temperatura ambiente, diluída em água (15 mL), acidifícada com 2N HC1 (pH >2). Feita a saturação com cloreto de sódio, foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidra, e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi filtrado através de um chumaço de sílica gel (200-400 telas) usando CH2CL2 - >1 >10% MeOH em CH2CL2 para obter N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-di amino-pirimidina desejada (R921218). Se a escala da reação é grande o suficiente, o corpo sólido do produto resultante pode ser isolado por filtração. Ή NMR (CDC13): δ 7,73 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,12-6,90 (m, 6H), 6,64 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 1,2 e 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16.12 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 313 (MH*).
7.3.3 N2,N4-Bis(4- metoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R926017) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bisí4metoxifeml)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,67 (d, 1H, > 4,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,81(s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 22,53 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.4 N2,N4-Bis(3-fluoro-4trifluorometilfenil)-5 fluoro-2,4-diamino pirimidina (R926018) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-fIuoro-4trifluorometilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,01 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H, J= 4,2 e 3 Hz), 7,20 (t, 1H, 8,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 9,3 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,82 (s, 1H); 19F NMR (CDC13): δ -17505 (s, 3F), -17517 (s, 3F), 17525 (s, F), -17537 (s, F), -46835 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 32,39 min.; pureza: 95%, MS (m/e): 453 (MH+).
175
Figure BRPI0313059B1_D0104
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.5 N2,N4-Bis(3,4tetrafluoro etilendioxifenil )-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926037) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 3,4- tetrafluoroetilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4- tetrafluoroetilenodioxifeml)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. !HNMR (CDCI3): δ 8,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,18 (dd, 2H, J= 2,4 e 6 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 7,00 (1H, bs), 6,81 (d, 1H, J= 2,7 Hz); 19F NMR (CDC13): -26029 (sept, 8F), 46791 (s, C5-F); LCMS: tempo de ret.: 38,20 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 541 (MH+).
7.3.6 N2,N4-Bis(3trifluorometoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926038) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-di amino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3- trifluorometoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-trifluorometoxifenil)-5flnoro-2,4-diamino-pirimidina. lIí NMR (CDCI3): δ 8,03 (bd, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,48 (bd, 1H), 7,39 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,88 (m, 2H); Í9F NMR (CDCI3): -16447 (s, 3F), -16459 (s, 3F), -46738 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 33,77 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 449 (MH4).
7.3.7 N2,N4-Bis(4-cloro-3trifluorometilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926039) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)~5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina e 4-cloro-3trifluorometilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-cloro-3 -trifluorometilfenil)-5 -fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. Yl NMR (CDCI3): δ 8,05 (bs, 1H), 7,89 (bd, 1H), 7,77 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,49 (d, J= 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 6.2 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); 19F NMR (CDC13): δ -17864 (s, 3F), -17894 (s, 3F), -46550 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 38,81 min.; pureza: 75%; MS (m/e): 485 (MH4).
7.3.8 N2,N4-Bis(3 -etoxifenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926064) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifeml)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-etoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3etoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,96 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,07 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,95 (dt, 1H, J= 1,2 e 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H), 3,88 (q, 4H, J= 6,3 Hz), 1,33 (two t, 6H, J= 6,3 Hz); I9F NMR (CDCI3): - 46175; LCMS: tempo de ret.: 26,86 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.9 N2,N4-Bis(3-hidroxi-4metoxifenil)-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R926339) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metoxilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3hidroxi-4-metoxifenil)-5-fluoro~2,4-di aminopirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, 1H J= 4 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) 3,93 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 16,63 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 373 (MH+).
7.3.10 N2,N4-Bis(4etoxicarb onilamino-3 hidroxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926340) De forma análoga a N2,N4-bÍs(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-etoxicarbonilamino-3hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-etoxicarbonilamino-3-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): Ô 7,86 (d, 1H J= 4 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J= 8 Hz, J= 4,1 Hz), 7,13 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,2(m, 4H), 1,32 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 20,92 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 487 (MH+).
7.3.11 N2,N4-Bis(-3-hidroxi-4- metilfenil)-5-fluoro-2,4- diamino- pirimidinadiamina (R926341) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 3-hidroxi-4-metilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(-3-hidroxi-4metilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H J= 4 Hz), 7,11 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 2,19 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 20,69 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.12 N2,N4-Bis[4-(2metoxietilenoxi)fenil] -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926342) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 4-(2-metoxietiloxi)anilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(2metoxietilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, 1H J= 4 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 6,8 e 2,7 Hz), 7,38 (dd, 2H, J= 6,8 e 2,7 Hz), 6,87 (dd, 2H, J= 6,8 e 2,7 Hz), 6,82 (dd, 2H, J= 6,8 e 2,7 Hz) 4,6 (m, 4H), 4,11 (m, 4H), 3,35 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 21,76 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 429 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.13 N2,N4- Bis(dihidrobenzofúran-5 il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidinadiamina (R909237) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 5-amino-2,3- dihidrobenzofurano foram reagidos para produzir N2,N4-bis(dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidinadiamina. ’Ή NMR (CD3OD): Ô 7,99 (d, 1H J= 4 Hz), 7,22 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 3,22 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 23,80 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 438 (MH+).
7.3.14 N2,N4-Bis(3metoxifenil) -5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926065) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-metoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3metoxÍfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,24 (m, 6H), 7,06 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J1,2 Hz), 6,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): δ - 46112; LCMS: tempo de ret.: 23,46 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.15 N2,N4-Bis[4-(N,Ndimetilamino) fenil] -5 fluoro-2,4-diaminopirímidina (R926086) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina e 4-N,N- dimetilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,84 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,73 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,90 (s, 6H); 19F NMR (CDCb): - 47770; LCMS: tempo de ret.: 12,48 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.3.16 N2,N4-Bis (3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro -2,4-diaminopirimidina (R926109) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4- etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pírimidina. ’H NMR (CDC13): δ 7,88 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J= 3 e 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 3 e 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,7 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,24(m, 4H); I9F NMR (CDC13): δ 47445; LCMS: tempo de ret.: 21,81 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 397 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.17 N2,N4-Bis(3,4dimetoxifenil)-5- fluoro2,4- diamino-pirimidina (R926110) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fiuoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4- dimetoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDC13): δ 7,90 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 4,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 10.5 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3..71 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3): δ - 47433; LCMS: tempo de ret.: 19,64 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 401 (MH*).
7.3.18 N2,N4-Bis[4-(Nmorfolino)fenil]- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926114) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-N- morfolinilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-N-morfolinil)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H, parcialmente trocado), 7,76 (bs, 1H, parcialmente trocado), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 2H, J- 9 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (bd, 2H), 3,84 (m, 8H), 3,11 (m, 8H); 19F NMR (CD3OD): δ - 47697; LCMS: tempo de ret.: 18,15 min.; pureza: 99.55%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.19 N2,N4-B is(4-clorofenil) 5 -fluoro-2,4-di aminopirimidina (R926206) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimÍdina, 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina e 4-cloroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4clorofeniI)-5-fluoro-2,4-díamino-pirimidína. H NMR (CDC13 + CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 9,6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28,84 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 349 (MH+).
7.3.20 N2,N4-Bis(3-clorofenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926209) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimídína e 3-cloroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3clorofenil)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CD3OD): δ 8,08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, 1H, 1,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J= 1,8 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 43631; LCMS: tempo de ret.: 28,99 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 349 (M+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.21 N2,N4-Bis(4-tercbutilfenil)- 5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R926222) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifeniI)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-terc- butilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 7,77 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 9Hz), 7,38 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 1,34 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 34,09 min.; pureza: 93%; MS: 393 (MH+).
7.3.22 N2,N4-Bis(3-cloro-4- fluorofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926223) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4fluoroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-cloro-4-fluorofenil)-5“fluoro-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CDCI3 + CD3OD)): δ 7,81 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,0 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 28,98 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 385 (M+).
7.3.23 N2,N4-Bis(4~ fluorofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926224) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropírimídina e 4-fluoroanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bisf4fluorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CDCI3): δ 8,79 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,90 (m, 4H); 19NMR (CDCI3): - 32425 (s, 1F), -32940 (s, 1F), -45525 (s, 1F); LCMS: tempo de ret.: 23,53 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 317 (MET).
7.3.24 N2,N4-Bis(4-metilfenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926225) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4metilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino -pirimidina. H NMR (CDCI3): δ 7,73 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 25,81 min.; pureza: 99,65%; MS (m/e): 309 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.25 N2,N4-Bis[(4metoxicarb onilmetilenoxi )fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926240) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e etil 4aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(4-metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5fluoro-2,4-diamino-pj.rimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,8 (bs, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,41 Hz), 6,88 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); 1&F NMR (CDCls): -47570; LCMS: tempo de ret.: 21,17 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 457 (MH+).
7.3.26 (±)-N2,N4-Bis[4metoxicarbonil(ametil)metilenoxifenil] -5fluoro-2,4“diaminopirimidina (R926254) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimÍdina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (±)-etil 2-(4aminofenoxi)propionato foram reagidos para produzir (+)-N2,N4-bis[4-metoxicarbonil(ccmetil)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (CDC13): δ 7,89 (bs, 1H), 7,48 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,9 Hz), 7,40 (dd, 2H, J= 1,8 e 6,9 Hz), 6,85 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,75 (hex, 2H, J= 6,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,62 (t, 6H, J= 7,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 485 (MH+)·
7.3.27 N2,N4-Bis[(3 metoxicarbonilmetilenoxi ) fenil]-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926255) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4- diamino -pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e etil 3- aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(3-metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. [H NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,2 e 7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,53 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 21,72 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 457 (MH).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.28 N2,N4-Bis(3acetiloxifenil)-5- fluoro2,4- diamino-pirimidina (R926387) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 3-acetoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(3acetoxifenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Altemativamente, N2,N4-bis[(3-acetoxifenil]-5fiuoro-2,4-diamino-pirimidina pode ser preparado por acetilação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina com cloreto de acetila na presença de piridina em CH2CL2. ]H NMR (CDCb): δ 8,00 (bs, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 22,14 min; pureza: 100%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.29 N2,N4-Bis(3benziloxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926394) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimídina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3- benziloxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-benziloxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. lII NMR (CDCI3): δ 7,98 (bs, 1H), 7,42-6,99 (m, 16H), 6,75 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,60 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,32 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 32,56 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.30 N2,N4-Bis(2-fenilfenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926398) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2fenilfenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CDCb): δ 8,35 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 18H); LCMS: tempo de ret,: 30.29 min.; pureza: 68%; MS (m/e): 433 (MH+).
7.3.31 (R926404) N2, N4- Bis(2-fenilfenil)-5-metil- 2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoroN2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-aminobifenil e 2,4-dicloro-5metilpirimidina reagiram para produzir N2, N4bis(2-fenilfenil)-5-metil-2,4-diamino-pirimidina, LCMS: tempo de ret.: 30.47 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 429 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0105
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.32 N2,N4-Bis[(4-metoxi-3fenil)fenil] -5 -fluoro -2,4diamino -pirimidina (R926399) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hídroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metoxi-3fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis[(4-metoxi-3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,57 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47-7,22 (m, 12H), 6,85 (d, 1H, > 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, 9,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 29,97 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 493 (ΜΗ*).
7.3.33 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5fenil)fenil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926400) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metoxi-5fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis[(2-metoxi-5 -fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,76 (t, 1H, > 2,4 Hz), 7,28-7,10 (m, 13H), 7,07 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,58 min.; pureza: 96%; MS (m/e): MH+).
7.3.34 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5metil-4-fenil)fenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926401) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil) - 5-fluoro -2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metoxi-5metil-4-fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2-metoxi-5-metil-4-fenilYfenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H, > 4,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 9H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,98 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 521 (MH+).
7.3.35 N2,N4-Bis[(2-metil-5fenil)fenil] - 5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R926402) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidma, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2-metil-5fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis[(2-metil-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,84 (bd, 1H), 7,51-7,20 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,57 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 461 (MH4).
183 • 4 4 4 • 4 4 ♦
4 4 • 4 * ··· 9 ··· 4 ·94· 44 • 444· ·· • 4 4 · 44
4 4 4 4 4 4
4 4 44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.36 N2,N4-Bis[(3- fenil)feml]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926403) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-fenilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(3fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,82 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 1,2 e 7,2 Hz), 7,42-7,24 (m, 15H); LCMS: tempo de ret.: 32.06 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 433 (MH4).
7.3.37 N2,N4-Bis(4hidroxifenil) -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926405) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-acetoxianilma foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(4hidroxifenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Após 0 trabalho, foi observado que 0 grupo acetoxi foi hidrolizado para proporcionar N2,N4bis(4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina ao invés do derivado de acetado correspondente. JH NMR (CD3OD): Ô 7,74 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,43 (dd, 2H, J= 2,1 e 6,6 Hz), 7,28 (dd, 2H, > 2,4 e 6,3 Hz), 6,74 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,3 Hz), 6,66 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 48116 (d, 1F); LCMS: tempo de ret.: 16.15 min; pureza: 100%; MS (m/e): 313 (MH4).
7.3,38 N2,N4’-Bis(4-hidroxi-3metilfenil)-5 -fíuoro -2,4diamino-pirimidina (R926469) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dÍcloro-5-fluoropirimidina e 4-hidroxi-3metilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis[(4-hidroxi-3-metilfenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (CD3OD): δ 7,64 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J= 9 Hz), 6,70-6,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): 46278; LCMS: tempo de ret.: 15,53; pureza: 84%; MS (m/e): 341 (MH4).
7.3.39 N2,N4-Bis[4-(terc- butoxicarbonilmetilenoxi )fenil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926574) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e terc-butil 4aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(terc- butoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina NMR (CDCI3): δ 7,88 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 28,48 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 541 (MH+).
184 »· · ··· · »*· * ··· · · · · * · • · φ······ • · 9 · · · · ·
9 »♦·♦·· · • · · 9 · · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.40 N2,N4-Bis(indol-5-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926582) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dÍcloro-5-fluoropirimidina e 5-aminoindol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(indol-5il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20.26 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 359 (ΜΗ*).
7.3.41 N2,N4-Bis(4cianometilfenil)- 5 etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina (R926319) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e 4- cianometilanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-cianometilfenil)-5-etoxicarbonil2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): Ô 8,72 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,32 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 3,97 (s, 2H,), 3,89 (s, 2H), 1,32 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 30.83 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.42 N2,N4-Bis(3 -indazol-6il)-5 -etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina (R926320) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e 6- aminoindazole foram reagidos para produzir N2,N4-bis(6-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 7,73(d, 2H J= 8,8), 7,54 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J= 9.5 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,34 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de ret. 27,59 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 415 (MHfi.
7.3,43 N2,N4-Bis(3 -indazol-7il)-5 -etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina (R926321) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e 7- aminoindazole foram reagidos para produzir N2,N4-bis(7-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 7,54 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,37 (m, 6H), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de ret. 23,61 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.44 N2,N4-Bis[6-(1,4- benzoxazina-3-onil)]-5- etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R926325) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina, 2,4- dÍcloro-5-etoxicarbonilpirimidina e 6-amino-l,4benzoxazina-3-ona foram reagidos para produzir N2,N4-bis [ 6 -(1,4-b enzoxazina-3 -onil)] - 5 etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 7,21 (dd, 2H J= 8,8 e J= 2,2 Hz), 6,89 (d, 2H J= 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H) 4,49 (s, 2H) 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,33 (3H, J= 7 Hz); LCMS: tempo de ret. 23,08 min.; pureza: 88 %; MS (m/e): 477 (MH1).
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185
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.45 N2,N4-Bis(4etoxicarbonilmetilenoami nofenil)-5-etoxicarbonil2,4 -diamino-pirimidina (R926331) De forma análoga a N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina, 2,4- dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina e 4- etoxicarbonilmetilenoaminoanilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4- etoxicarbonilaminofenil)-5-etoxicarb onil-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,72 (s, 1H), 7,70 (d, 2H J= 8,8 Hz), 7,28 (d, 2H J= 8,4 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,4 Hz) 6,82 (d, 2H J= 8,4 Hz) 4,5 (m, 4H), 4,23 (m, 6H) 1,53 (m, 9H); LCMS: tempo de ret. 18,08 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 537 (MH+).
7.3.46 N2,N4-Bis(4-etoxifenil)- 6-metoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R926058) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fIuoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-6-metoxicarbomlpirimidina com 4-etoxianilina produziu N2,N4-bis(4etoxifenil)-6-metoxicarbonil-2,4-diaminopirimidina. NMR (CDCI3): Ô 7,42 (bs, 1H), 7,35 (bd, 4H), 6,85 (bs, 1H), 6,75 (bd, 4H), 3,97 (q, 4H, J= 4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 1,36 (t, 6H, J= 6,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,47 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.47 N2,N4-Bis(4-etoxifenil)5-metil-2,4-diaminO“ pirimidina (R926068) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com 4etoxianilina produziu N2,N4-bis(4-etoxifenil)-5metil-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J= 8,7 Hz), 4,04 (q, 4H, J= 6,6 Hz), 2,17 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 26,51 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 365 (MH+).
7.3.48 N2,N4-Bis(4-etoxifenil)6-cloro-2,4-di amino pirimidina (R926072) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4,6-tricloropirimidina com 4etoxianilina produziu N2,N4-bis(4-etoxifenil)-6cloro-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CDCI3): δ 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,58 (bs, 1H), 4,02 (m, 4H), 1,43 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 83,21 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 385 (MH+).
18*6
• φ • φ φφ • φ Φ • Φ Φ • Φ Φ Φ Φ · ΦΦΦ Φ • Φ Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦ Φ • Φ Φ
• φ • φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.49 N2,N4-Bis(3,4etileno dioxifenil)-5 metil-2,4-diaminopirimidina (R926242) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com 3,4etilenoxianilina produziu N2,N4-bis(3,4- etilenodioxifenil)-5-metil-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,75 (bs, 1H), 7,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,85-6,77 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, > 9 Hz), 4,23 (s, 4H), 4,19 (s, 4H), 2.09 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 22.01 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 393 (MH4).
7.3.50 N2,N4-Bis (3,4- etilenodioxifenil)-2,4di amino-pirimidina (R926243) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloropirimidina com 3,4etilenoxianilina produziu N2,N4-bis(3,4- etilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7,84 (bd, 2H), 7,24 (bd, 2H), 6,79 (bd, 2H), 6,40 (bd, 2H), 4,24 (s, 8H); LCMS: tempo de ret.: 21,68 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.51 N2,N4-Bis (3- hidroxifenil)- 5-metil2,4- diamino-pirimidina (R926248) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com 3hidroxianilina produziu N2,N4-bis(3- hidroxifenil)-5-metil-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,76 min.; pureza: 100%, MS (m/e): 309 (MH4),
7.3.52 N2, N4-Bis(3- hidroxifenil)-2,4di amino-pirimidina (R926249) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloropirimidina com 3hidroxianilina produziu N2,N4-bis(3- hidroxÍfenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16.21 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 295 (MH+).
7.3.53 N2,N4-Bis[(4metoxicarbonilmetilenoxi )fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926256) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloropirimidina com metil 4aminofenoxiacetato produziu N2,N4-bis[(4metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (bs, 1H), 10.28 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,48 (bd, 2H), 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,35 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21,27 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 439 (MH4-).
187
Figure BRPI0313059B1_D0106
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.54 (±)-N2,N4-Bis[4- metoxicarbonil(alfametil) metilenoxifeníl] 2,4- diamino-pirimidina (R926257) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloropirimidina com (+)-metil 2(4-aminofenoxi)propionato produziu (+)-N2,N4bis[4-metoxicarbonil(alfa- metil)metilenoxioxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,09 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 467 (MH4).
7.3.55 N2,N4-Bis(4metoxic arbonilmetilenoxi fenil)-5- metil-2,4- diamino-pirimidina (R926258) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com metil-4-aminofenoxiacetato produziu N2,N4bis(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-metil-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), J= 2,7 e 8,7 Hz), 7,28 (dd, 2H, J= 8,1 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 8,47 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21,76 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 453 (MH4).
7.3.56 (±)-N2,N4-Bis[4 etoxicarbonil(alfa-metil) metilenoxifeníl] -5-metil2,4- diamino-pirimidina (R926259) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com (+)etil 2-(4-aminofenoxi)propionato produziu (+)N2,N4-bis[4-etoxicarbonil(alfa- metil)metilenoxifenil]-5-metil-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,9 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,43 (dd, 2H, J= 3,6 e 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,95 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,90 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 4,12 (2q, 4H, J= 5,7 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,51 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 1,47 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 1,16 (2t, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,41 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 509 (MH4).
7.3.57 N2,N4-Bis[2-(4hidroxifenil) etil]-5- metil-2,4-diaminopirimidina (R926397) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina com 2-(4hidroxifeml)etilamina produziu N2,N4-bis[2-(4hidroxifenil)etil] -5 -metil-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,94 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 365 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.58 N2,N4-Bis-(3,4dimetoxifenil)-5 -nitro2,4-diamino-pirimidina (R940089) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina com 3,4dimetoxianilina produziu N2,N4-bis-(3,4- dimetoxifenil)-5-nitro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 28,30 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 428 (MH4); ’H NMR (CDC13): δ 10.30 (1H, s), 9.14 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,08 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,76 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,60 (3H, s).
7.3.59 N2,N4-Bis-(4etoxifenil)-5-nitro-2,4diamino -pirimidina (R940090) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina com 4etoxianilina produziu N2,N4-bis-(4-etoxifenil)-5nitro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 35,91 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 396 (MH4); !H NMR (CDC13): δ 10.25 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J= 9Hz), 6,88 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J= 8,6 Hz), 4,06 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,02 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,45 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,2 Hz).
7.3.60 N2,N4-Bis-(3,4etilenodioxifenil)-5-nitro2,4-diamino-pirimidina (R940095) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina com 3,4etilenodioxianilina produziu N2,N4-bis-(3,4etilenodioxifenil)~5-nitro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 30.78 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 424 (MH4); !H NMR (CDC13): δ 10.21 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11-6,71 (6H, m), 4,29 (4H, s), 4,25 (4H, s).
7.3.61 N2,N4-Bis-[(4- etoxicarbonilmetilenoxi)f enil]-5-nitro-2,4- diamino-pirimidina (R940096) Da mesma foima da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina com etil4-aminofenoxiacetato produziu N2,N4-bis-[(4etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-nitro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 32,48 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 512 (ΜΗ4); 1H NMR (CDC13): δ 10.22 (1H, s), 9.13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,45 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,38 (2H, d, > 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 4,67 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,29 (2H, q, J= 7,2 Hz, 4,28 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.62 N2,N4-Bis-(2,2difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-5nitro-2,4-diaminopirimidina (R940100) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina com 2,2difluoro-5-amino-l ,3-benzodioxole produziu N2,N4-bis-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il)-5nitro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 38,15 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 467 (M+); Ή NMR (CDC13): δ 10.76 (1H, s), 10.49 (1H, s), 9,20 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,56 (1H, d, J= 11,4 Hz), 7,33 (2H, m), 7,20 (1H, m).
7.3.63 N2,N4-Bis-(3,5-dicloro- 4-hidroxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R940215) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3,5dicloro-4-hidroxianilina produziu N2,N4-bis(3,5- dicloro-4-hidroxifenil) -5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,26 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 450 (M+); bH NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,79 (2H, s), 7,74 (2H,s).
7.3.64 N2,N4-Bis-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940216) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 3cloro-4-hidroxi-5-metilanilina produziu N2,N4bis-(3-cloro-4-bidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20.55 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 410 (MH*); ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,59 (2H, t, J= 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J= 2,3 Hz), 2,27 (3H, s), 2,18 (3H, s).
7.3.65 N2,N4-Bis-(2,3-dimetil4-hidroxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R940217) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)- 5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2,3dimetil-4-hidroxianilina produziu N2,N4-bis(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,07 min,; pureza: 99%; MS (m/e): 369 (MH+); !H NMR (DMSO-dó): δ 9,21 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1,94 (3H, _
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.66 N2,N4-Bis-(4Acetamido fenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940222) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fIuoropirimidina com 4acetamidoanilina produziu N2,N4-bis-(4- acetamido fenil)-5-fluoro-2,4-di amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,82 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 395 (ΜΗ1); Ή NMR (DMSOM6): Ô 10.33 (1H, s), 10,14 (1H, s), 10,07 (2H, s), 8,39 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,64 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,13 (3H, s).
7.3.67 N2,N4-Bis(3isopropilfenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina R940297 Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis-(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3- isopropilanilina reagiram para produzir N2,N4bis-(3-isopropilfenil)~5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 29.58 min.; Pureza: 98 %; MS (m/e): 365 (MH+); Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (1H, s), 10.34 (1H, s), 8,41 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,62 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,37 (2H, m), 7,29 (1H, t, > 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, > 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 7,8 Hz), 2,88 (2H, m), 1,25 (6H, d, J= 7,2 Hz), 1,201 (6H, d, J= 7,2 Hz).
7.3.68 N2,N4-Bis(3,4,5trimetoxifenil)- 5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926688) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidÍna e 3,4,5-trimetoxianiiina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4,5-trimetoxifenil)-5 - fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19.55 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 461 (MH+).
7.3.69 N2,N4-Bis(2-metil-5- fenilfenil)-5-bromo-2,4- diamino-pirimidina R925800 De forma semelhante à preparação de N2,N4bis (3 -hidroxifenil)-5-fluoro -2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 5fenil-or/o-toluidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-metil-5-fenilfenil)-5-bromo-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19.54 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.70 N2,N4-Bis(2-metoxi-5metil-4-fenilfenil)-5 bromo-2,4-diaminopirimidina (R925801) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina 5metil-4-fenil-orío-anisidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-metoxi-5-metil-4- fenilfenil)-5-bromo-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,99 min.; pureza: 85 %; MS (m/e): 583 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.71 N2,N4-Bis(indol-6-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926594) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-aminoindol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(indol-óil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,39 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 359 (MH+).
7.3.72 N2,N4-Bis(2metoxicarbonil benzofuran-5-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926604) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidinaJ 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2- metoxicarbonil-5-aminobenzofurano foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2- metoxicarbonil bexizofuran-5-il))-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10.3 (bs, 1H), 10.05 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 5H), 7,36 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
7.3.73 N2,N4-Bis[4(metoxicarbomlmetil)feni 1]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926605) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4~diammo-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e etil 4-aminofenil acetato foram reagidos para produzir N2,N4bis[4-(metoxicarbonilmetil)feml]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. Foi observada a reação cruzada de esterificação de etil éster para obter o metil éster correspondente. *H NMR (CDCI3): δ 10,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).
7.3.74 N2,N4-Bis(2etoxicarb onilindol-5 -il) 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926616) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)- 5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2.4- dÍcloro-5-fluoropirimidina e 2-etoxicarbonil5-indolamina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49-7,22 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,29 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,32 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 24,74 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 503 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.75 N2,N4-Bis(cumarina-6il)-5-fiuoro-2,4-diaminopirimidina (R926617) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifeixil)-5-íluoro-2,4-diaxnino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6- aminocumarina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(cumarina-6-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 7,97-7,74 (m, 5H), 7,40 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 9Hz), 6,50 (d, 1H, J= 10.2 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 9,3 Hz); LCMS; tempo de ret.: 19,05 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 417 (MH*).
7.3.76 N2,N4-Bis(4metoximatil)cumarxna-7il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926620) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 7-amino-4metoximatilcumarina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(cumarina-7-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 4H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); LCMS: MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.77 N2,N4-Bis(3(hidroximatil)fenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925757) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino álcool benzílico foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-(hidroximatil)fenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 6,0), 7,47 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 6,9), 6,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,63 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 342 (MH+),
7.3.78 N2,N4-Bis [(2R)-hidroxi(1 S)-metil-2-feniletil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925767) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (lR,2S)-(-)-norefedrina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[(2R)-hidroxi-(l S)-metil-2feniletil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (acetona-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,38-7,19 (m, 6H), 6,09 (d, 1H, 9,0 Hz), 5,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 4,97 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 4,74 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 1.09 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 1.03 (d, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 21,56 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 397(MH+).
193 φ φ ·· • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.79 N2,N4-Bis(2-hidroxi-2- feniletil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R925768) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fhroropirimidina e 2amino-l-feniletanol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-hidroxi-2-feniletil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (acetona-dó): δ 8,15 (s, 1H), 7,46-7,22 (m, 10H), 5,01 (dd, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 3,86-3,18 (m, 5H); LCMS: tempo de ret.: 19,64 min.; pureza: 89 %; MS (m/e): 369 (MH4).
7.3.80 N2,N4-Bi s(fúrfuril)- 5 ftuoro~2,4-diaminopirimidina (R925769) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e furfurilamina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(furfúril)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (CDC13): δ 7,72 (bs, 1H), 7,38 (dd, 2H, 3= 1,8 e 7,5 Hz), 6,34-6,30 (m, 2H), 6.22 (dd, 2H, J= 2,4 e 9,9 Hz), 5,163 (bs, 2H), 4,63 (d, 2H, J= 6,0), 4,54 (d, 2H, J= 6,0).; 19F NMR (CDC13): - 48621; LCMS: tempo de ret.: 97,27min.; pureza: 97%; MS (m/e): 289 (MH4-).
7.3.81 N2,N4-Bis(piperonil)-5fluoro-2,4-aminopirimidina (R925770) De forma semelhante à preparação de N2,N4b is (3 -hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-di aminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e piperonilamina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(piperonil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. TH NMR (CDC13): Ô 7.60 (bs, 1H), 6,78-6,69 (m, 6H), 5,93 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,51 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 4,43 (d, 2H, J= 5,1 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 45257; LCMS: tempo de ret.: 22.06 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.82 N2,N4-Dibenzil-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925772) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e benzilamina foram reagidos para produzir N2,N4bis(benzil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,69 (bs, 1H), 7,35-7,24 (m, 10H), 5,63 (bs, 1H), 5,27 (bs, 1H), 4,61 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 6,0 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 48580; LCMS: tempo de ret.: 23,73 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 309 (MH4).
• · ·* φ · φ φ • φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ
194* φ φ φ φφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.83 N2,N4-Bis(3,4metilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925776) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3,4metilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4-metilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 7,86 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,89 (dd, 2H, J= 2,1 e 8,1 Hz), 6,80 (dd, 2H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,73 (t, 2H, > 8,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,92 (s, 2H); 19F NMR (CDC13): - 47591; LCMS: tempo de ret.: 21,74 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.84 N2,N4-Bis[2-(4hidroxifenil)etil]-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925791) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e tiramina foram reagidos para produzir N2,N4bis[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9.17 (bs, 1H), 8,22 (bs, 1H), 6,99 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,65 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 3,48-3,43 (m, 4H), 2,72 (t, 4H, J= 7,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19,19 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.85 N2,N4-Bis(4-cianofenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945057) Da mesma forma da preparação de N2,N-4-bis(3hidroxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina, 4- aminobenzonitrila e 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina produziu N2,N4-bis(4- cianofenil)- 5-fluoro -2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,26 (d, J- 8,7 Hz, 2 H), 7,36 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,86 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 9,49 (br, 1 Η, NH), 9.51 (br, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 161,48; LC: 27,15 min.; 100%; MS (m/e): 331.00 (MH+).
7.3.86 N2,N4-Bis(4-etilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926234) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)- 5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4etilanilina foram reagidos para produzir N2,N4bis(4-etilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CDCI3): δ 8,83 (bs, 1H), 7,77 (d, 1H. J= 3,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 2,68-2,61 (m, 4H), 1,281,21 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 29.17 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 337(MH+).
• · ·· » **· · ··· · • ♦ · · · · · · · · · • · ·· ··· · · · • · ·· · · · ···
19*
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.87 N2,N4-Bis(3-cloro-4hidroxifenil)-5-fluoro2,4- diamino-pirimidina (R926675) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis (3 -hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3cloro-4-hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3 -cloro-4-hidroxifenil)-5 - fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Úí NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 47862; LCMS: tempo de ret.: 17,89 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.88 N2,N4-Bis[3 -cloro-4(etoxicarbonilmetilenoxi) fenil]-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926676) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3cloro-4-(etoxicarbonilmetilenoxi)anilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[3-cloro-4(etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (CDCI3): δ 7,93 (bs, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 6,926,85 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,32-4,23 (m, 4H), 1,33-1,27 (m, 6H); I9F NMR (CDC13): - 47274; LCMS: tempo de ret.: 27,51 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 553 (M+).
7.3.89 N2,N4-Bis(3 -fluoro-4bidroxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926681) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3fluoro-4-hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-fluoro-4-hídroxífenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 'Ή NMR (CDCI3): δ 7,83 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,22 (dq, 1H), 7,03 (dq, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H); 19F NMR (CDCI3): - 390060, - 39165, - 47835; LCMS: tempo de ret.: 15,27 min.; pureza; 95 %; MS (m/e): 349 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0107
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.90 N2,N4-Bis(3acetamidofenil)- 5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926682) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3aminoacetanilida foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3 -acetamidofenil) -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina, ’H NMR (DMSO-d6): δ 10.24 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,247,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 15,10 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 395 (MH+).
7,3.91 N2,N4-Bis(2-fluoro-4hidroxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926683) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2fluoro-4-hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-fluoro-4-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSOdó): δ 9.78 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J= 2,4 e 12,3 Hz), 6,566,47 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,52 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 349 (MH+).
7.3.92 N2,N4-Bis(4isopropoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926701) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4isopropoxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-isopropoxi)fenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,89 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,38 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,51 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.93 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5 bromo-2,4-di aminopirimidina (R925771) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-bidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2 ,N4-bis(3,4-etileno dioxifenil) -5 -bromo-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 8,07 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,90-6,75 (m, 3H), 4,28-4,21 (m, 8H); LCMS: tempo de ret.: 22,61 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 458 (MHJ.
Figure BRPI0313059B1_D0108
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.94 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)-5 -bromo2,4-diamino -pirimidina (R925778) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifeml)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 3aminofenol foram reagidos para produzir N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-bromo-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9.99 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,62 (s, 1H, J= 8,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 7,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 18,48 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 374 (MH+).
7.3.95 N2,N4-Bis[4(etoxicarbonilmetilenoxi) fenil] - 5 -bromo-2,4diamino-pirimidina (R925779) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e etil 4-aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4- (etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-bromo-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dó): δ 9.12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,42 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,71 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,66 (s. 2H), 4,20-4,10 (m, 4H), 1,23-1,16 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 25,82 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 546 (MEL1).
7.3.96 N2,N4-Bis[2-(4hidroxifenil)etil]-5bromo-2,4-diaminopirimidina (R925792) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e tiramina foram reagidos para produzir N2,N4bis [2-(4-hidroxifenil) etil] -5 -bromo -2,4-diamino pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 7,83 (s, 1H), 6,96 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,63 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 4H); tempo de ret,: 20,10 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 430 (MH+).
7.3.97 N2,N4-Bis(2-fenilfenil)5-bromo-2,4-díaminopirimidina (R925798) De forma semelhante à preparação de N2,N4bís(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 2aminobifenil foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-fenilfenil)-5-bromo-2,4-diaminopirimidina. NMR (CDCb): δ 8,34 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,51-7,18 (m, 17H), 6,95 (s, 1H); LCMS: tempo de ret.: 18,87 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 495 (MH1).
Figure BRPI0313059B1_D0109
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4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.98 N2 ,N4-Bis(2-metoxi-5 fenilfenil)-5-bromo-2,4diamino -pirimidina (R925799) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil) -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 5fenil-orto-anisidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-metoxi-5-fenilfenil)-5-bromo-2,4diamino-pirimidina. ‘HNMR (DMSO-d6): δ 8,26 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 12H), 7,17 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 20.51 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 554 (MH+).
7.3.99 N2,N4-Bis(4-metoxi-3- fenilfenil)-5-bromo-2,4- diamino-pirimidina (R925802) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-bidroxifenil)-5-fIuoro-2,4-diaminopirimidina, com a adição de trietilamina, 5bromo-2,4-dicloropirimidina e 3-fenil-pízraanisidina hidrocloreto foram reagidos para produzir N2,N4-bis(4-metoxi-3-fenilfenil)-5bromo-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-dó): δ 8,26 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,387,25 (m, 12H), 7,18 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 36,77 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 554 (MH+).
7.3.100 N2,N4-Bis(3-fenilfenil)5-bromo-2,4-diaminopirimidina (R925803) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e 3aminobifenil foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-fenilfenil)-5-bromo-2,4-diaminopirimidina. *Η NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (bs, 1H), 9,20 (bs 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,48-7,23 (m, 11H), 7,17-7,04 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 19.52 min.; pureza: 80 %; MS (m/e): 494 (MH+).
7.3.101 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifeniI)-5ciano-2,4-diaminopirimidina (R925773) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)-5 - fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (bs, 1H), 9,28 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,16-6,89 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,65 (bs, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,16 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 24,42 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 404 (MEÉ).
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199..........
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.102 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)-5 -ciano-2,4diamino-pirimidina (R925774) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e 3hidroxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-hidroxifenil-5-ciano-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9.73 (bs, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,33 (bs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, > 7,2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19.71 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 320 (MH+).
7.3.103 N2,N4-Bis[4(etoxicarbonilmetilenoxi) fenil]-5-ciano-2,4diamino-pirimidina (R925775) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e etil 4aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5ciano-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,90 (4H, J= 9,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 2H). 4,60 (bs, 4H), 4,29-4,25 (m, 4H), 1,32-1,26 (m, 5H), LCMS: tempo de ret.: 28,50 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.104 R935192: N2, N4-Bis(lraetil-indazolin-5-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina: Da mesma forma da preparação de N2, N4-bis (3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-5-íluoropirimidina e l-metil-5- aminoindazole reagiram para produzir N2, N4bis(l-metil-indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J= 1,7 e 9,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 16,86 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 389 (MH+).
7.3.105 R935205: N2, N4-Bis[l(metoxicarbonil)metilindazoline-6-il]-5-fluoro2,4-di amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2, N4-bis (3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6-amino-l(metoxicarbonil)metil-indazoline reagiram para produzir N2, N4-bis[l-(metoxicarbonil)metilindazoline-6~il]-5-fluoro-2,4-diammo-pirimidina. bH NMR (DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, > 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 17,80 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 505 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.106 R935211: N2, N4-Bis[l(metoxicarb onil)metilindazoline-5-il]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirmidine e 6-amino-l- (metoxicarbonil)metil-indazoline foi reagida para produzir N2, N4-bis[l-(metoxicarbonil)metilindazoline-6-il]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 17,06 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 505 (MH4).
7.3.107 R935188: N2,N4- Bis(indazolin-6-il) -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina: Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2, N4-bis (3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5~fluoropirimidina e 6- aminoindazoline reagiram para produzir N2,N4bis(indazolin-6-il)“5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): Ô 9.80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, > 8,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz); LCMS: tempo de ret.:15,17 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.108 R935189: N2, N4- Bis(indazolin-5-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina: Da mesma forma da preparação de N2, N4-bis (3hidroxifenil) -5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5-aminoindazole reagiram para produzir N2, N4-bis(indazolin-5il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, > 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 14,33 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.109 N2,N4-Bis(l- etoxicarbonil-2- metilpropil)-5-ciano-2,4- diamino-pirimidina (R925814) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidma e etil éster valina foram reagidos para produzir N2,N4bis(l-etoxicarbonil~2-metilpropil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina. JHNMR (CDCI3): δ 8,15 (s, 1H), 6.10 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,67 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,254,13 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 6H), 1,00-0,94 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 30.41 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 392 (ΜΉ4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.110 N2,N4-Bis(lmetoxicarbonil-3metilbutil)-5 -ciano-2,4diamino -pirimidina (R925815) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e metil éster leucina foram reagidos para produzir N2,N4-bis( 1 -metoxicarb onil-3 -metilbutil)-5 ciano-2,4~diamino-pirimidina. NMR (CDCI3): mistura de rotameros δ 8,15 (s, 1H), 6.10 e 5,49 (2d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,804,67 (m, 1H), 4,57-4,48 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 6H), 0,97-0.89 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 30.33 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 392 (MH4).
7.3.111 N2,N4- Bis (metoxicarbonilbenzil )-5-ciano-2,4-diaminopirimidina (R925819) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e metil éster fenil glicina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(metoxicarbonilbenzil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): mistura de rotameros δ 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 10H), 6.20 e 5,73 (2d, 1H, J= 6,6 Hz), 6.14 e 5,65 (2d, 1H, J= 6,3 Hz), 5,55 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 5,39 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,79 e 3,78 (2s, 3H), 3,67 e 3,65 (2s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 30.22 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 432 (MH4).
7.3.112 N2,N4-Bis[4(etoxicarbonilmetil)fenil] -5-ciano-2,4-diaminopirimidina (R926662) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-cianopirimidina e etil 4aminofenilacetato foram reagidos para produzir N2 ,N4-bis [4- (etoxicarb onilmetil)fenil]-5-ciano2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,29 (bs, 1H), 7,46 (2d, 4H, J= 7,8 Hz), 7,28 (d, 2h, J= 8,1 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,16 (2q, 4H, J= 6,3 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,30-1,23 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 29,29 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 461 (MH4).
7.3.113 R935000: N2,N4-Bis(2metoxi-5-fenilfenil) - 5metil-2,4-diammopirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoroN2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 5-fenil-2-anisidina e 2,4-dicloro-5metilpirimidina reagiram para produzir N2,N4bis(2-metoxi-5-fenilfenil)-5-metil-2,4-diammopirimidina, Ή NMR (CDC13 + CD3OD): δ 7,76 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,02-6,85 (m, 8H), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 31,53 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 489 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.114 R935001: N2,N4-BÍs[(2metil-5 -fenil)fenil]-5 metil-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 5fenil-2-toluidina e 2,4-dicloro-5-metilpirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis[(2-metil-5fenil) fenií]-5-metil-2,4-diamino-pirimidina. 3 H NMR (CDC13): δ 7,59-7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 3,6 Hz), 7,26-7,17 (m, 6H), 7,09-6,98 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,21(s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 32,44 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 457 (MH+).
7.3.115 R935002: N2,N4-Bis[(4metoxi-3 -fenil) fenil] -5metil-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 3fenil-4-hidrocloreto anisidina e 2,4-dicloro-5metilpirimidina com diisopropiletilamina adicionada reagiram para produzir N2,N4-bis[(4metoxi-3-fenil) fenil]-5-metil-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (CDCls): δ 8,15 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,71 (s, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,16 -7,03 (m, 8H), 6,98-6,81 (5H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 32.01 min.; pureza; 90%; MS (m/e): 489 (MH4).
7.3.116 R935003: N2,N4-Bis[(4fenil-2-metoxi-5metil)fenil]-5-metil-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 5metil-4-fenil-2-anisidina e 2,4-dicloro-5- metilpirimidina reagiram para produzir N2,N4bis [(4-fenil-2-metoxi-5 -metil) fenil] -5 -metil-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 9,25 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (t, 1H, > 6,4 Hz), 7,66 (s, 2H), 7,43-7,25 (m, 10H), 6,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS: tempo de ret: 31,10 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 517 (MH+).
7.3.117 R935004: N2,N4-Bis[[di(4-metoxifenil)]metil] -5fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, l,l-di(4-anisil)metilamina e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina reagiram para produzir N2,N4bis[[di-(4-metoxifenil)]metil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (CDC13 + CD3OD): Ô 7,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (d, 8H, J= 9,0 Hz), 6,85 (d, 8H, J= 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,39 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,81 (s, 6H), 3,78 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 32,76 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 581 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.118 R935005: N2,N4- Bis(difenilmetil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diammo-pirimidma, 1,1-difenil metilamina e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina reagiram para produzir N2, N4bis(difenilmetil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDC13): δ 7,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,39-7,25 (m, 20H), 6,51 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33,46 min.; pureza: 92%; MS (m/é): 461 (MH1).
7.3.119 R935006: N2,N4-Bis[di(4-cloro fenil)metil] -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, benzhidrilamina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[di-(4clorofenil)metil] - 5-fluoro-2,4-diammo pirimidina. !H NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,40-7,20 (m, 16H), 6,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,69 (d, 1H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 32,83 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 599 (MH+).
7.3.120 R935016: N2,N4- Bis[l(R)-4- metoxifeniletil] -5 -bromo2,4-amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, (R)-(+)-l-(4-metoxifenil)etilamina e 5-bromo2,4-dicloropirimidina reagiram para produzir N2,N4-bis[l(R)-4-metoxifeniletil]-5-bromo-2,4amino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,25 (d, 4H, J= 8,4 Hz), 6,86 (app t, 4H, J= 8.4 e 8,7 Hz), 5,27-5,20 m (2H), 5,09 (dq, 1H, J= 6.4 e 7,0 Hz), 4,89 (dq, 1H, J= 6,4 e 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (d, 6H, J= 7,0 Hz).
7.3.121 R935075: N2, N4-Bis[3(2-hidroxietoxi)fenil] -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro~5-fluoropirimidina e 2-(3- aminofenoxi)etanol reagiram para produzir N2,N4-bis[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ^NMRÍDMSO-dó): δ 9.50 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 5,0 (br s, 2H), 3,91 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,85 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,68 (qt, 2H, J= 5,2 Hz), 3,66 (qt, 2H, J= 5,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 401 (MH+)·
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.122 R935076: N2,N4-Bis[3(2-metoxietil)oxifenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina: Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 3-(2- metoxietoxi)anilina reagiram para produzir N2,N4-bis[3-(2-metoxietil)oxifenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,36 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,28 (t, 1H J= 1,7 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H, > 2,3 Hz), 6,70 (dd, 1H, J- 1,7 e 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz), 4,08-4,03 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); LCMS: tempo de ret,: 21.01 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.123 R935077: N2,N4-Bis(5hidroxi-2 -isopropilfenil)5-fluoro-2,4-di aminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 3amino-4-isopropilfenol e 2,4-dicIoro-5- fluoropirimidina reagiram para produzir N2,N4bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. TH NMR (CDCI3): δ 7,93 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,79 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,66 (d, 1H, 2,3 e 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 2,3 e 8,7 Hz), 2,96 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J= 7,0 Hz), 1.13 (dd, 6H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 397 (MH*).
7.3.124 R935114: N2,N4-Bis(3metoxicarbonilmetilenofe nil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3- (metoxicarbonilmetileno) anilina reagiram para produzir N2,N4-bis(3- metoxicarbonilmetilenofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina desejado. jH NMR (DMSOd6): δ 10.23 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,33 (br s, 1H), 7,29 (t, 1H, > 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 21,74 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 425 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.125 R935162: N2, N4- Bis(3,4- propilenodioxifenil)- 5- fluoro-2,4-diamino- pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e (3,4- propilenodioxi)anilina reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-propilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): Ô 9.18 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,11-3,98 (m, 8H), 2.09-2.01 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 21,40 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 425 (MH4).
7.3.126 R935163: N2,N4-Bis(3- cloro-4-fluorofeni)-2,4- diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4fluoroanilina reagiram para produzir N2, N4bÍs(3-cloro-4-fiuorofeni)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9.58 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,83 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 386 (MH4).
7.3.127 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)-6etoxicarbonil- 5-nitro -2,4diamino-pirimidina (R925849) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-6-etoxÍcarbonil-5- nitropirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-6- etoxicarbonil-5-nitro-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10.56 (bs, 1H), 10.32 (bs, 1H), 9.54 (s, 1H), 9,32 (bs, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,93-6,82 (m, 2H), 6,8Ιό,74 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,43 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,01 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 412 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.128 N2,N4-Bis(3,4- etilendioxifenil)-6- etoxicarbonil-5-nitro-2,4- diamino-pirimidina (R925852) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-di aminopirimidina, 2,4-dicloro-6-etoxicarbonil-5- nitropirimidina e 3,4-etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3,4- etiIendioxifenil)-6-etoxicarbonil-5-nitro-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,17 (s, 4H), 1,29 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 30.40 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 496 (MH+).
7.3.129 N2,N4~ Bis(etoxicarbonilmetil)6-etoxicarbonil-5-nitro2,4-di amino-pirimidina (R925864) De forma semelhante à preparação de N2,N4b is (3 -hidroxifenil) -5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, com a adição de trietilamina, 2,4dicloro-6-etoxicarbonil-5-nitropirimidina e hidrocloreto de etil éster glicina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(etoxicarbonilmetil)-6etoxÍcarbonil-5-nitro-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (CDCI3): mistura de rotameros δ 8,99 e 8,80 (2bs, 1H), 6.22 e 6,00 (2bs, 1H), 4,45 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 4,31-4,21 (m, 6H), 4,14 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 1,39 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,34-1,28 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 26,06 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 400 (MH'1').
7.3.130 N2,N4-Bis[2-(4- hidroxifenil)etil]-2,4- diamino-pirimidina (R925790) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e tiramina foram reagidos para produzir N2,N4-bis[2-(4hidroxifenil)etil]-2,4- di amino-pirimidina. H NMR (DMSO-d6): δ 11,56 (bs, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 6,99 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,65 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,00 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,59-3,42 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 17,93 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.131 N2,N4-Bis(2-fenilfenil)- 2,4-diamino-pirimidina (R925804) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-di aminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina - e 2- aminobifenil foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-fenilfeml)-2,4-diamino-pirimidÍna. TH NMR (CDCI3): δ 8,36 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,507,21 (m, 15H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,38 (bs, 1H), 6,07 (d, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 29,94 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 415 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.132 N2,N4-Bis(2-metoxi-5fenilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R925805) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3 -hidroxifenil)- 5-fluoro -2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 5-fenil-or/oanisidina foram reagidos para produzir N2,N4bis(2-metoxi-5-fenilfenil)-2,4-diaminopirimidina. NMR (CD3OD): δ 7,88-7,84 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,30-7,14 (m, 14H), 7,10 (dd, 2H, J= 3,0 e 8,1 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 30.09 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 476 (MHtí).
7.3.133 N2,N4-Bis(3-carboxi-4hidroxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945041) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino -pirimidina, a partir de 5-amino-ácido-2-hidroxibenzóico (458 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis(3carboxi-4-hidroxifenil) -5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (235 mg, 98%). 1H NMR (DMSOd6): δ 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J= 3,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,90-7,94 (m, 3 H), 8,02 (d, J= 3,9 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 Η, NH), 9,28 (s, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSOd6): δ -165,79; LC: 16,02 min, 86,82%; MS (m/z): 400,94 (MH+).
7.3.134 N2,N4-Bis(4-metoxi-3fenilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R925806) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, com a adição de trietilamina, 2,4dicloropirimidina e 3-fenil-para-hidrocloreto de anisidina foram reagidos para produzir N2,N4bis(4-metoxi-3-fenilfenil)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,29 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,0 Hz), 7,26-7,18 (m, 13H), 7,10 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 29,99 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 476 (MH+).
7.3.135 N2,N4-Bis(2-metil-5fenilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R925807) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 5-fenil-or/otoluidina foram reagidos para produzir N2,N4bis(2-metil-5-fenilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,69-7,22 (m, 17H), 2,28 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 18,69 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 443 (MH+).
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Figure BRPI0313059B1_D0110
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.136 N2,N4-Bis(2- metoxi-5metil- 4-fenilfenil)-2,4diamino -pirimidina (R925808) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 5-metil-4fenil-orío-anisidina foram reagidos para produzir N2,N4-bis(2-metoxi-5-metil-4-fenilfenil)-2,4diamino-pirimidina, Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46-7,29 (m, 10H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,69 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.137 N2,N4-Bis[4(etoxicarbonilmetilenoxi) fenil]-5- triflnorometil- 2,4-diamino-pirimidina (R925862) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina e etil 4-aminofenoxiacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4- (etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-trifluorometil“ 2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): Ô 9,64 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,15 (q, 2H, > 6,9 Hz), 1,20 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): -16932; LCMS: tempo de ret.: 26,33 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 535 (MH*).
7.3.138 N2,N4-Bis(3- hidroxifenil)-5- trifluorometil-2,4- diamino-pirimidina (R925863) ..........— De forma semelhante à preparação de N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidína, 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 19F NMR (DMSOdó): -16979; LCMS: tempo de ret.: 19,04 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 363 (MH+).
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209 φ φ φφφ φ φ · φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.139 N2,N4-Bis[4(etoxicarb onilmetil)fenil] -5 -trifluorometil-2,4diamino-pirimidina (R926663) De forma semelhante à preparação de N2,N4bis (3 -hidroxifenil)- 5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina e etil 4-ammofenilacetato foram reagidos para produzir N2,N4-bis[4-(etoxicarbomlmetil)fenil]5-trifluorometil-2,4-diammo-pirimidina. JH NMR (CDC13): δ 8,31 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,16 (bs, 1H), 6,82 (bs, 1H), 4,16 (2q, 4H, J= 7,8 Hz), 3,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,27 (t, 3H, J= 7,8 Hz), 1,26 (t, 3H, J= 7,8 Hz); 19F NMR (CDCI3): -17223; LCMS: tempo de ret.: 28,07 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 504 (MH+).
7.3.140 N2,N4-Bis(2,5-dimetil-4hidroxifenil)- 5 -fluoro2,4-diamino-pirimidma (R926623) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil) -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina e 2,5-dimetil-4hidroxianilina foram reagidos para produzir N2 ,N4-bis(2,5 -dimetil-4-hidroxi fenil)-5 -fluoro - 2.4- diamino-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7.63 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6.64 (1H), 6,54 (s, 1H), 2,12 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): 48488; LCMS: tempo de ret.: 18,28; pureza; 94%; MS (m/e): 369 (MH*).
7.3.141 N2,N4-Bis(3sódiofenoxi)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926461) A reação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina com 2 equivalentes de metóxido de sódio em metanol seguido pela remoção de solvente produziu 0 necessário composto, N2,N4-bis(3-sódiofenoxi)-5-fluoro- 2.4- diammo-pirimidina. }H NMR (D2O): δ 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J= 1,2 e 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6.23 (bd, 1H, J= 8,7 Hz); 19F NMR (D2O): 47016; LCMS: tempo de ret.: 15,68 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 313 (MH+). |
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.142 N2,N4-Bis(3 -ciano fenil) 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945051) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 3aminobenzonitrila (177 mg, 1,5 mmol) e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) produziu N2,N4-bis(3-cianofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (75 mg, 76%). 1H NMR (acetona-<76): δ 7,33 (dt, J= 1,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,46-7,52 (m, 2 H), 7,59 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,90 (ddd, J= 0,9,2,1 e 8,4 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J= 1,2, 2,4 e 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 8,35 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,98 (br, 1 H, NH), 9,02 (br, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ -165,80; LCMS: 24,64 min.; pureza: 98,02%; MS (m/e): 331.01 (MH4).
7.3.143 N2,N4-Bis(benzotiofen- 3-ilmetil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R945145) Usando procedimento similar à preparação de N2 ,N4-bis (3 -hidroxifenil)- 5-fluoro-2,4-diamino pirimidina, benzotiofen-3-ilmetilamina e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina produziu N2,N4bis(benzotiofen-3-ilmetil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 4,82 (dd, J= 0,9 e 5,7 Hz, 2 H), 4,86 (dd, J= 0,9 e 5,7 Hz, 2 H), 5,14 (br, 2 H), 7,31-7,40 (m, 6 H), 7,75-7,89 (m, 5 H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -172,12; LCMS: 27,79 min.; pureza: 96,47%; MS (m/e): 420,92 (MH4).
7.3.144 N2,N4-Bis[4-(Nbenzilpiperazino)fenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945152) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 4-(N-benzilpiperazino)anilina (400 mg, 1,5 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) resultou N2,N4-bis[4-(Nbenzilpiperazino)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (120 mg, 64%). 1H NMR (CDC13): δ 2,63 (p, J= 2,4 Hz, 8 H), 3,14 (t, J= 4,8 Hz, 4 H), 3,19 (t, J= 4,8 Hz, 4 H), 3,58 (s, 4 H), 6,58 (d, 1 H, NH), 6,67 (br, 1 H, NH), 6,87 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,33-7,39 (m, 12 H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -169,06; LCMS: 16,82 min.; pureza: 96,88%; MS (m/e): 629.12 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.145 N2,N4-Bis(3-hidróxi-2metilfenil)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945038) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 3-hidroxi-2-metilanilina (369 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis(3-hidroxi-2metilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (180 mg, 88%). 1H NMR (acetona-c/ó): δ 2,14 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 6,61 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 6,78 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J= 3,9, 8,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 8,32 (br, 1 H, NH), 8,57 (br, 1 H, NH); LCMS: tempo de ret.: 16,51 min.; pureza: 90.47%; MS (m/e): 341.07 (MlT),
7.3.146 N2,N4-Bis(3 -nitrofenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950160) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (4,7 g, 28,1 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (150 ml) e Η2Ο (15 ml). 3-nitroanilina (15,5 g, 112 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 20 horas (100 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C e filtrada. O resíduo foi lavado cuidadosamente com 200 ml MeOH-HzO (1:1; v/v) e secado sob vácuo para produzir 7,89 g (76%) de N2,N4bi s(3 -nitrofenil) -5-fluoro -2,4-diamino -pirimidina como cristais amarelos. !H NMR (DMSO-d6 + D2O): δ 8,63 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 8,41 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,45 (t, 1H, > 8,4 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 371,30 (M+, 100).
Figure BRPI0313059B1_D0111
212
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4 4
4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.147 N2,N4-Bis(3aminofenil)-5-fluoro'2,4diamino-pirimidina (R921302) N2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluoro~2,4-diaminopirimidina (4,0 g, 10.8 mmol) e Pd/C 10% (1,2 g, 50% conteúdo de água) foram suspensos em 300 ml EtOH-10% HC1 aquoso (1 : 1) e hidrogenizado num aparato Parr por 6 horas (22 °C, 50 psi). A suspensão foi filtrada sobre celite e cuidadosamente lavada com 20 ml DMF-H2O (1:1; v/v), seguida por 50 ml H2O, Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir óleo amarelo pálido, 0 qual foi triturado com MeOH para gerar produto como agulhas brancas finas. O precipitado foi filtrado e lavado com MeOH seguido por Et2O. Os cristais remanescentes foram secados sob vácuo para produzir 4,00 g de material puro (100%) como determinado por LCMS. A amina livre foi obtida ao adicionar 10 ml 1 N NaOH à solução de lg HCl-sal em 5 ml H2O. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com H2O e secado sob vácuo por 24 horas para produzir N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (770 mg) como um corpo sólido branco. Ή NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,08, (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,34 (m, 1H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 311.07 (ΝΓ, 100).
7.3.148 N2,N4-Bis(4aminofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950122) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirxmidina, 2,4dicloro-5-fluoropirimidina e 1,4-diaminobenzeno reagiram para preparar N2,N4-bis(4-aminofenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 311.09 (MH+).
7.3.149 N2,N4-Bis[3(dimetilamino)fenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950182) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (0.3 ml) e H2O (0.03 ml). N,N-3dimetildiaminoanilina (163 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna em sílica gel (CHCI3Acetona, 2 : 1) para produzir N2,N4-bis[3(dimetilamino) fenil] -5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina. LCMS pureza: 99,0%; MS (m/e): 367,13 (M+, 100).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.150 N2,N4-Bis(3-amino-4metilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R950130) 2,4-Dicloropirimidina (45 mg, 0.30 mmol) foi dissolvida numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 3-amino-4-metilanilina (146 mg, 1,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi refluxada por 20 horas (70 °C temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCf-Acctona, 2:1) para produzir N2,N4-bisí3amino-4-metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 6,60 (dd, 2H, J= 1,8, 7,5 Hz), 6.17 (s, 1H), 2,12 (s, 6H); LCMS pureza: 97,3%; MS (m/e): 321.09 (M+, 100).
7.3.151 N2 ,N4-B is (3 -amino -4metilfenil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R950129) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 3-amino-4-metilanilina (146 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 20 horas (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCli-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4~bis(3~ amino-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. TH NMR (CD3OD): δ 8,11 (d, 1H, > 5,1 Hz), 7,98 (bs, 1H) (7,68 (dd, 1H, J= 2,4, 8,1 Hz), 7,40-7,55 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS: pureza: 95,0%; MS (m/e): 338,66 (MÁ, 70).
7.3.152 N2,N4-Bis[(4metilsulfonilamino)fenil] -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950083) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 4-metilsulfonÍlaminoanilina (335 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (100 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C e filtrada. O resíduo foi lavado cuidadosamente com MeOH-H2O (1:1) e secado sob vácuo para pro duzir N2,N4-bis [ (4-metÍlsulfonilamino) fenil] 5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (CDCI3): δ 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,39 (bs, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 466,94 (M+, 100).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.153 N2,N4-Bis(4-benziloxi3-trifluorometilfenil)-5fluoro -2,4-diaminopirimidina (R950090) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e Η2Ο (0,1 ml). 4-benziloxi-3trifluorometilanilina (481 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 2 dias (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCI3Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis(4benziloxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. NMR (CDCI3): δ 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,38-7,64 (m, 5H), 6,94-7,14 (m, 11H), 6,44-6,73 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H); LCMS pureza: 94,7%; MS (m/e): 628,93 (M+, 100).
7.3.154 N2,N4-Bis(3-ciano-4hidroxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950092) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.30 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 3-ciano-4-hidroxianilina (241 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 2 dias (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCL-Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis(4hidroxi-3 -ciano fenil) -5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 3,0, 8,8 Hz), 7,54 (dd, J= 3,0, 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 362,98 (M+, 100).
7.3.155 N2,N4-Bis[3metilsulfonilamino) fenil] -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950100) 2,4-Dicloro-5-fhioropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 3-metilsulfonilaminoanilina (300 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCfi-Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis[3metilsulfonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,49 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J= 2,4, 8,2 Hz), 6,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 466,89 (M+, 100).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.156 N2,N4-Bis[3-(terc- butoxicarbonilamino)feni 1] -5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950108) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (75 mg, 0.45 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (2 ml) e H2O (0.2 ml). 3-terc- butoxicarbonilamino anilina (374 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 40 horas (70°C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCI3Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis[3-(tercbutoxicarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-dÓ + CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 511.06(1^, 100).
7.3.157 N2,N4-Bis[4-(tercbutoxicarb onilamino)feni 1] -5-fluoro -2,4-diaminopirimidina (R950120) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (75 mg, 0.45 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (2 ml) e H2O (0.2 ml). 4-terc- butoxicarbonilaminoanilina (374 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 24 horas (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCI3Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis[4-(tercbutoxicarbonilamino)feníl]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H); LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 511.04 (M+, 100).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.158 N2,N4-Bis[2-[2- (metilamino)etilenoamin ocarbonil]-benzofurano- 5-il]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950170) N2,N4-Bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (10 mg, 0.02 mmol) foi dissolvido em EtOH. A isso foi adicionado N-metil-l,2-aminoetano (0,1 ml : 0,1 ml) e a mistura foi refluxada por 3 dias (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, diluída em água e filtrada, O resíduo foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCh-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bís[2-[2- (metilamino)etilenoamino carb onil] -b enzofurano5-il]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,35-7,68 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: pureza: 84,2%; MS (m/e): 561.08 (M+, 100).
7.3.159 N2,N4-Bis [2-(2hidroxietilenoamoinocarb onil)-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950167) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2[2 -(metilamino)etilenoamino carb onil] - benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-di aminopirimidina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)- benzofrn ano-5-il]-5-fhioro-2,4-diaminopirimidina e 2-aminoetanol reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2- hidroxietilenoamoinocarbonil)-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-diamino-pirimidma. LCMS: tempo de ret.: 14,22 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 535,01 (MH+).
7.3.160 N2,N4-Bis[2-(2aminoetilenoamoinocarb onil)-benzo furano-5 -il]5-fluoro-2,4-di aminopirimidina (R950168) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2[2-(metilamino)etÍlenoamino carbonil]- benzofurano -5 -il] -5 -fluoro -2,4-diamino pirimidina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)- benzofurano -5 -il] -5 -fluoro -2,4-diamino pirimidina e 1,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2- aminoetilenoamoinocarbonil)-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,15 min.; pureza: 95,8%; MS (m/e): 532,99 (MI?).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.161 N2,N4-Bis[2-(2-(N- benzilamino )etilenoamoinocarbonil)b enzofurano-5-il]-5 flnoro-2,4 -diamino- pirimidina (R950169) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2[2-(metilamino)etilenoamino carbonil]- benzofurano-5 -il] - 5 -fluoro-2,4-diamino pirimidina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)- benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-benzil-l,2-diaminoetano reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-(N- benzilamino)etilenoamoino carbonil)- b enzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,15 min.; pureza: 95,8%; MS (m/e): 713,10 (MH4).
7.3.162 N2,N4-Bis[2-(Nmorfolinoc arb onil) benzofurano-5-il]-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R950172) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2[2-(metilamino)etilenoamino carbonil] - benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)- benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e morfolina foram reagidos a N2,N4bis[2-(N-morfolinocarbonil)benzofurano-5-il]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSOd6 + CD3OD): δ 8,13 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 2,4, 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 18,04 min.; pureza: 83,2%; MS (m/e): 587,04 (MH4).
7.3.163 N2,N4-Bis[2-(2-Nmorfolinoetilenoamoinoc arbonil)-benzofurano-5il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950173) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[2[2-(metilamino)etilenoamino carboiúl]- benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)- benzofurano- 5-il] - 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-(2-aminoetilenoamino)morfolma reagiram para preparar N2,N4-bis[2-(2-Nmorfolinoetilenoamoinocarbonil)-benzofurano-5il]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,16 (d, 1H, > 2,4 Hz), 8,03-8,05 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J= 1,8, 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,8Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 6,3 Hz); LCMS: tempo de ret,: 12,85 min.; pureza: 93,8%; MS (m/e): 673,35 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0112
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.164 N2,N4-Bis(3 -amino-4nitro fenil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R950135) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 3-amino-4-nitroanilina (184 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 3 dias (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de silica gel (CHCf-Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,21 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,89 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J= 2,3, 9,4 Hz); LCMS: pureza: 91,1%; MS (m/e): 401.00 (M+, 100).
7.3.165 N2,N4-Bis(3-amino-2,4difluorofenil)-5 -fluoro2,4-diamino -pirimidina (R950138) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-2,4-difluoroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-2,4-difluorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,98 min.; pureza: 91,7%; MS (m/e): 382,97 (MH+).
7.3.166 N2 ,N4-Bis (3 -amino -4etoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950139) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino -4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diamino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-4-etoxianilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,29 min.; pureza: 93,4%; MS (m/e): 399,09 (MH+).
7.3.167 N2,N4-Bis(3-amino-5metoxicarb onilfenil)-5 fluoro-2,4-diamino pirimidina (R950134) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopírimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-5-metoxicarbonilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5- metoxicarbonilfenil)-5-fluoro -2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,72 min.; pureza: 93,8%; MS (m/e): 427,02 (MB*).
7.3.168 N2,N4-Bis(3-amino-5trifluorometilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950140) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil) - 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-5-trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5- trifluorometilfenil)-5 - fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,35 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 446,92 (MH+).
213
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.169 N2,N4-Bis(3-amino-5- clorofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950141) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-5-cloroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-clorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,25 min.; pureza: 99,3%; MS (m/e): 378,91 (MH4).
7.3.170 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3trifluorometilfenil)-5 fluoro-2,4-diamino~ pirimidina (R950093) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitro fenil)-5 -fluoro-2,4-diamino pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4hidroxi-3-trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-hidroxi-3- trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22.06 min.; pureza: 99.1%; MS (m/e): 448,88 (MH4).
7.3.171 Sal Cloreto de Hidrogênio N2,N4-Bis(3aminofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950107) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina foi tratado com 2 equivalentes de HC1 em dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir sal cloreto de hidrogênio N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.; 9.74 min.; pureza: 91,3%; MS (m/e): 311.06 (MH4).
7.3.172 Sal Cloreto de Hidrogênio N2,N4-Bis(4aminofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950121) N2,N4-Bis(4-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina foi tratado com 2 equivalentes de HC1 em dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir sal cloreto de hidrogênio N2,N4-bis(4-aminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 311.09 (MH4).
7.3.173 N2,N4-Bis(3aminofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950109) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3- aminoanilina reagiram para preparar N2,N4bis(3-aminofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 8,90 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 293,06 (MH4).
7.3.174 N2,N4-Bis(3 -amino-2,4difiuorofenil)-2,4diamino-pirimidina (R950131) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitro fenil)-5-fluoro-2,4-diamino pirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-2,4difluoroanilina reagiram para preparar N2,N4bis(3-amino-2,4-difluorofenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,62 min.; pureza: 96,7%; MS (m/e): 364,99 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0113
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.175 N2,N4-B is(3-amino-4etoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (R950142) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-4etoxianilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3amino-4-etoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,38 min.; pureza: 99.7%; MS (m/e): 381.07 (MH+).
7.3.176 N2,N4-Bis(3 -amino-5 metoxicarbomlfenil)-2,4diamino -pirimidina (R950132) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-5metoxicarbonilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-metoxicarbonilfenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,25 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 409,02 (MEL1).
7.3.177 N2 ,N4-Bis(3 -amino-5 trifluorometilfenil)-2,4diamino-pirimidina (R950143) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-dÍaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-5trifluorometilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino-5-trifluorometilfenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,23 min.; pureza: 99.1%; MS (m/e): 428,95 (MET*).
7.3.178 N2,N4-Bis (3-amino-5cIorofenil)-2,4- diaminopirimidina (R950133) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-5cloroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(3amino-5-clorofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,45 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 360,93 (MH+).
7.3.179 N2,N4-Bis[3- amino-4(N- fenilamino)-fenil]-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950125) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina e 3amino-4-(N-fenilamino)-anilina reagiram para preparar N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 476,36 (MH+).
7.3.180 N2,N4-Bis[3-amino-4(N-fenilamino)-fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R950123) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 3-amino-4-(Nfenilamino)-anilina reagiram para preparar N2,N4-bis[3-amino-4-(N-fenilamino)-fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,77 min.; pureza: 77,8%; MS (m/e): 475,04 (MH+).
φφφ
221 • ♦ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.181 N2,N4-Bis(5-amino-2- metilfenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950157) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidma e 5ammo-2-metilanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(5-amino-2-metilfeml)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 10,61 min.; pureza: 83,4%; MS (m/e): 339.13 (MH1).
7.3.182 N2,N4-Bis(5 -amino-2fluorofenil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R950158) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluóropirimidina e 5amino-2-fluoroanilina reagiram para preparar N2,N4-bÍs(5-amino-2-fluorofeml)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,48 min.; pureza: 95,6%; MS (m/e): 347,04 (MH+),
7.3.183 N2,N4-Bis(3 -amino-4fluorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950159) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3ammo-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3amino-4-fluoroamlina reagiram para preparar N2,N4-bis(3-amino -4-fluoro fenil)-5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,74 min.; pureza: 95,6%; MS (m/e): 347,29 (MH+).
7.3.184 N2,N4-Bis(2-metil-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950146) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (33 mg, 0.2 mmol) foi dissolvido numa mistura de MeOH (1 ml) e H2O (0,1 ml). 2-Metil-5-nitroanilina (122 mg, 0.8 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 2 dias (70 °C de temperatura de banho de óleo). A mistura foi resfriada a 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CHCI3-Acetona, 9:1) para produzir N2,N4-bis(2metil-5 -nitro fenil)- 5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 8,31 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,20 (d, 1H, > 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J= 2,3, 8,2 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,9, 8,8 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS pureza: 87,4%; MS (m/e): 399,20 (M+, 100).
7.3.185 N2,N4-Bis(2-fluoro-5- nitrofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950147) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil- 5-nitrofenil) -5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropiriraidina e 2fluoro-5-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 31.07 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 407,14 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0114
222 • φ φ ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.186 N2,N4-Bis(4-fluoro-3nitrofenil) -5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina (R950148) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5 -nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4fluoro-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-fluoro-3-mtrofeml)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 27,17 min.; pureza: 94,3%; MS (m/e): 406,96 (MH+).
7.3.187 N2,N4-Bis(4-metil-3 nitrofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950144) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofeml)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4metil-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-metil-3-nitrofenil)-5-fIuoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 27,40 min.; pureza: 96,6%; MS (m/e): 399,00 (MH+).
7.3.188 N2,N4-Bis(4 -cloro-3 nitro fenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950149) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4cloro-3-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-5-fluoro~2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 35,63 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 439,09 (MH+).
7.3.189 N2,N4-Bis(2hidroxietileno amino - 5nitrofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950150) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2hidroxietilenoamino-5-nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-hidroxietilenoamino-5nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,90 min.; pureza: 97,8%; MS (m/e): 489,19 (MH+).
7.3.190 N2,N4-Bis(2 -metoxi-5nitrofenil)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950151) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diammopirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 2metoxi-5-nitro anilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2-metoxi-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 31,46 min.; pureza: 95,9%; MS (m/e): 431,22 (ΜΗ4-).
7.3.191 N2,N4-Bis(4-fluoro-3nitrofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950152) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 4-fluoro-3nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4fluoro-3-nitrofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 30,92 min.; pureza: 94,4%; MS (m/e): 389,31 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0115
Figure BRPI0313059B1_D0116
223
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.192 N2,N4-Bis(4-metil-3nitrofenil)-2,4-diamino pirimidina (R950153) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 4-metil-3nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4metil-3-nitrofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 31,22 min.; pureza: 99,6%; MS (m/e): 381,35 (MH4).
7.3.193 N2,N4-Bis(4-cloro-3nitrofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950154) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5 -nitrofenil)-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 4-cloro-3nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(4cloro-3-nitrofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 37,24 min.; pureza: 99.1%; MS (m/e): 421,30 (MH4).
7.3.194 N2,N4-Bis(2-hidroxi-5nitrofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950155) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5 -nitrofenil)-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 2-hidroxi-5nitroanilina reagiram para preparar N2,N4-bis(2hidroxi-5-nitrofenil)-2,4-diamino-pirimidma. LCMS: tempo de ret.: 23,26 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 385,33 (MH4).
7.3.195 N2,N4- Bis(2- hidroxietilenoamino-5nitrofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950156) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(2metil-5-mtrofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2,4-dicloropirimidina e 2- hidroxietilenoamino-5-nitroanilina reagiram para preparar N2 ,N4-bis(2-hidroxietileno amino- 5 - nitrofenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,87 min.; pureza: 97,2%; MS (m/e): 470,99 (MH+).
7.3.196 N2,N4-Bis[3-(Nisopropil) aminofenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950166) N2,N4-B is (3 -amino fenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, acetona e sodiocianoborohidreto foram reagidos juntamente para produzir N2,N4bis[3-(N-isopropil)aminofenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,07 min.; pureza: 90.3%; MS (m/e): 395,14 (MH+).
7.3.197 N2,N4-Bis[3-N-(2hidroxi-1- metiletil) aminofenil]-5- fluoro2,4- diamino-pirimidina (R950171) N2,N4-Bis (3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 1-hidroxiacetona e sodiocianoborohidreto reagiram para produzir N2,N4-bis[3-N-(2-hidroxi-1 - metiletil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,97 min.; pureza: 79,01%; MS (m/e): 427,12 (MH4).
7.3.198 N2,N4-Bis(3- terc- butoxicarbonilmetilenoa minofenil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R950177) N2,N4-Bis(3-amino fenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoaminofeml)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 29,34 min.; pureza: 97,2%»; MS (m/e): 427,07 (MH4).
* φ φ
224
Φ φ • * • · φ φ φ
φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.199 N4-(3- Aminofenil)-N2(3-terc- butoxicarbonilmetílenoa minofenil)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950178) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenxl)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e. terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir N4-(3~aminofenil)-N2(3-terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,33 min.; pureza: 94,5%; MS (m/e): 369,09 (MH4).
7.3.200 N2-(3-Aminofenil)-N4- (3-terc- butoxicarbonilmetilenoa minofenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950179) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonihnetilenoaminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e terc-butil bromoacetato foram reagidos juntamente para produzir N2-(3~aminofenil)-N4(3-terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,82 min.; pureza: 85,8%; MS (m/e): 369.11 (MH4).
7.3.201 N2,N4-Bis(3etoxicarbonilmetilenoami nofenil)-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950184) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil) -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil) -5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina e bromoacetato de etila foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,41 min.; pureza: 96,3%; MS (m/e): 483,08 (MH4).
7.3.202 N2,N4-Bis(3etoxicarbonilmetileno ami nofenil)-N2(etoxicarbonilmetil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R950183) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e bromoacetato de etila foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N2(etoxicarbonilmetil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,65 min.; pureza: 92,5%; MS (m/e): 569,08 (MH4).
225
Figure BRPI0313059B1_D0117
. ί : (
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.203 N2-(3-Aminofenil)-N4- (3- hidroxietilenoaminofenil) -5-fluoro-2,4-di amino pirimidina e N4-(3Aminofenil)-N2-(3hidroxietilenoaminofenil) -5-fluoro-2,4-diamino pirimidina (R950180) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonihnetilenoaminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3 - aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidma e 1bromo-2-hidroxietano foram reagidos juntamente para produzir uma mistura inseparável de N2-(3aminofenil)-N4-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina e N4-(3- aminofenil)-N2-(3-hidroxietilenoaminofenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.; 9.84 min.; pureza: 89.5%; MS (m/e): 355,10 (mhQ.
7.3.204 N2,N4-Bis(3hidroxietilenoaminofenil) -5- fluoro-2,4-diamino- pirimidina (R950181) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoammofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e 1bromo-2-hidroxietano foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis(3- hidroxietilenoaminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,46 min.; pureza: 83,3%; MS (m/e): 399.12 (MH*).
7.3.205 N2,N4-Bis[3-(Nbenziloxietilenoamino) fenil]-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950174) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidÍna, N2,N4-bis(3- ammofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e 1benziloxi-2-bromoetano foram reagidos juntamente para produzir N2,N4-bis[3-(Nbenziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 32,92 min.; MS (m/e): 579.17 (MH*).
7.3.206 N2-(3- Aminofenil)-N4[3-(N- benziloxietilenoamino) fenil]-5-fluoro-2,4 diamino-pirimidina (R950175) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarbonilmetileno aminofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e 1benziloxi-2-bromoetano foram reagidos juntamente para produzir N2-(3-aminofenil)-N4[3-(N-benziloxietilenoamino)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,79 min.; MS (m/e): 445,11 (MH+).
7.3.207 N4-(3- Aminofenil)-N2[3-(N- benziloxietileno amino) fenil]-5-fluoro-2,4di amino-pirimidina (R950176) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3terc-butoxicarb onilmetileno aminofenil)- 5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3- aminofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e 1benziloxi-2-bromoetano foram reagidos juntamente para produzir N4-(3-aminofenil)-N2[ 3-(N-b enziloxietileno amino)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,64 min.; MS (m/e): 445,13 (MH+).
226
Figure BRPI0313059B1_D0118
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.208 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926210) Para uma solução de 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (0.028g, 0,1 mmol) em MeOH: H2O (1,8: 0.2 mL) foi adicionado 3-hidroxianilina (0.033g, 0.3 mmol) e esquentada num tubo de ensaio selado a 100 °C por 24h. A reação resultante foi diluída em H2O (10 mL), acidificada com 2N HC1 (pH >2), saturada e o corpo sólido resultante foi filtrado para produzir o produto desejado, N4(3,4-etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil))-2,4-diamino-pirimidina (R926210). A purificação pode ser feita por filtragem através de um chumaço de sílica gel, usando 1-5% MeOH em CH2CL ou por cristalização, usando um sistema de solvente apropriado. ’H NMR (CDC13 + CD3OD): Ô 7,76 (bs, 1H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, 8,1 Hz), 6,89 (dd, 2H, J= 2,4 e 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 4,22 (m, 4H); 19F NMR (CDC13 + CD3OD): - 47196; LCMS: tempo de ret.: 19.55 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 355 (MH+). Observação: Quando o substrato possui funções de éster etil, butil, benzil etc. e a reação é feita em metanol como solvente, foi observada a esterificação cruzada para produzir metil éster.
7.3.209 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-[3(hidroximatil)fenil]-2,4 diamino -pirimidina (R925758) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(hidroximatil) fenil]-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3(hidroximatil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDCls): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,78 (bs, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,81-6,75 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (s, 4H); 19F NMR (CDCI3): - 47438; LCMS: tempo de ret,: 17,73 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 369 (MH+).
• · · « φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0119
227 • φ φφ * · φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.210 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[4(hidroximatil)fenil]-2,4 di amino-pirimidina (R925760) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(hidroximatil)fenil]-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4(hidroximatil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDCla): δ 7,92 (bs, 1H), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 2,1), 6,87 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 4H); 19F NMR (CDC13): - 4,7466; LCMS; tempo de ret.: 17,86 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.211 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-(2-hidroxi-2feniletil)-2,4-diamino pirimidina (R925765) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2hidroxi-2-feniletil)-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2hidroxi-2-feniletil)-2,4-diammo-pirimidina. !H NMR (CDC13): δ 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 5H), 6,89-6,71 (m, 3H), 5,41-5,38,4,97 (dd, 1H, J= 3,6 e 7,5 Hz), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,88 (ddd, 1H, J= 4,2, 7,2, e 14,1), 3,64-3,55 (m, 1H); 19F NMR (CDCI3); - 47910; LCMS: tempo de ret.: 20.47 min.; pureza: 88 %; MS (m/e): 383 (ΜΗ*).
7.3.212 N2-(3,4- Etilendioxifenil)-5 fluoro-N4-[(2R)-hidroxi(lS)-metil-2 -feniletil)2,4 -diamino-pirimidina (R925766) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4- [(2R)-hidroxi-(lS)-metil-2-feniletil)-4-aminopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilendioxifenil)5-fluoro-N4-[(2R)-hidroxi-(lS)-metil-2-feniletil)- 2.4- diamino-pirimidina. lH NMR (CDCI3): δ 7,80 (bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,36-7,23 (m, 6H), 6,91 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 1,10 (d, 3H, J= 6,3 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 47840; LCMS: tempo de ret.: 21,43 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 397 (MH+).
228 • · * ···
Figure BRPI0313059B1_D0120
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.213 N4- Cicloexil-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925794) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-cicloexil-5- fluoro-4-amino-pirimidina e 3,4- etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-cicloexil-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. 'lí NMR (CD3OD): δ 7,62 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,99-3,89 (m, 1H), 2.03 (dd, 2H, J= 2,1 e 12,3 Hz), 1,80 (dt, 2H, J= 3,0 e 13,5 Hz), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,49-1,20 (m, 5H); 19F NMR (CD3OD): - 48332; LCMS: tempo de ret.: 24,54 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 345 (MH+).
7.3.214 N4-(4- Carboxicicloexil)N2-(3,4 etilenodioxifenil)- 5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R925795) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N4-(4-carboxicicloexil)2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-(4-carboxicicloexil)-N2-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (CD3OD): δ 7,62 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 3,99-4,08 (m, 1H), 2,59 (t, 1H, J= 3,9 Hz), 2,16-2.09 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,781,57 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): - 48152; LCMS: tempo de ret.: 19,31 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 389 (MH+).
7,3.215 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925796) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil) -5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamÍno-pirimidina, 2-cloro-5-flnoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3,4- etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J= 9,0), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 4,18-4,12 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): - 46594; LCMS: tempo de ret.: 18,43 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 355 (MH+).
229 ♦ · · · · ·· • · · · · · • · · · » · • · · ♦· ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.216 N2-Alil-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925823) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3~hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e alilamina foram reagidos para produzir N2-alilN4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (CD3OD): Ô 7,71 (bs, 1H), 7,37 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (dd, 1H, 2,4 e 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,19 (dq, 1H, J= 1,8 e 16,8 Hz), 5,06 (dq, 1H, J= 1,8 e 10.5 Hz), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,92-3,68 (m, 2H); l9F NMR (CD3OD): - 48552; LCMS: tempo de ret.: 19,36 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 303 (MH4).
7.3.217 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-(4etilfenil)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926237) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fiuoro-4-amino-pirimidina e 4-etilanilina foram reagidos para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(4-etilfenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. ’H NMR (CDC13): δ 7,87 (bs, 1H), 7,42 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,95 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,60 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 2,59 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 1,20 (t, 3H, > 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13): - 47549; LCMS: tempo de ret.: 25,31min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 367 (MH4).
7.3.218 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2(metoxicarbonil)benzofur an-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926690) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)b enzofuran-5-il]- 2.4- diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (bs, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,27 (bs, 1H), 7,10 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,88 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 23,22 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 437 (MH4).
230
Figure BRPI0313059B1_D0121
» 4 • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.219 5-Fluoro-N2-(2metoxicarb onilb enzofura n-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)- 2,4- diamino-pirimidina (R926704) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(isopropoxi)fenil]-4-amino-pirimidina e 2- metoxicarbonil-5-aminobenzofurano foram reagidos para produzir 5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)- 2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CDCb): δ 8,04 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,497,41 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,14 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,70 (bs, 1H), 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,52 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.220 5-Fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)-N2-[4-(2- hidroxietil)oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R926376) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)]-4-amino-pirimidina e 4-(2- hidroxietiloxi)anilina foram reagidos para produzir 5-fluoro-N4-( 3-hidroxifenil)-N2-[4-(2hidroxietil)oxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (D2O): δ 8,40 (d, 1H J= 4 Hz), 7,57 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 6,90 (m, 2H ), 4,40 (m, 4H) 2,2 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 13,61 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.221 N2-[4-(2-N,N- Dimetilamino)etoxifenil] -5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R909236) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)]-4-amino-pirimidina e 4-(2-N,Ndimetilamino)etoxianilina foram reagidos para produzir N2- [4-(2-N,N- dimetilamino)etoxifenil] 5-fluoro-N4-( 3 -hidroxifenil)-2,4-diamino - pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H J= 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J= 6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 12,74 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 384 (ΜΗ*-).
7.3.222 N2-( 1,4-Benzoxazin-3 οη-6-il)- 5-fluoro-N4-( 3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R909238) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)]-4-ammo-pirimidma e ó-amino-1,4benzoxazin-3-ona foram reagidos para produzir N2-(l ,4-benzoxazin-3-on-6-Íl)-5-fluoro-N4-( 3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, 1H J= 4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 1H ), 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,18 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 368 (MH+).
231
• φ φ φ φ φ • • φ φφφ φ φφ
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··· · φφφ · • φ φ φ · φ • · · · · · · • φ φ · ·φ ··♦»*♦ φ • · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.223 N2-( 1,4-Benzox azin- 6 - il)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R909241) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3-hidroxifenil)] amino-pirimidina e 6-amino-l,4-benzoxazina foram reagidos para produzir N2-(l,4- benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina. NMR (CD3OD): δ 7.82(d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H); LCMS: tempo de ret. 17,42 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.3.224 N4-(l,4- Benzoxazin-6- il)-N2-[3- etoxiocarbonilmetilenoxi fenil]-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R909242) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-( 1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5 fluoro-4-amino-pirimidina e 3- etoxiocarbonilmetilenoxianilina foram reagidos para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3etoxiocafbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 8.2(d, 1H, J= 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H. J= 7 Hz); LCMS: tempo de ret. 22,6 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 439 (ΜΗ*).
7.3.225 N2-(l,4- Benzoxazin-6il)-5- fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R909243) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 17,24; pureza: 96%; MS (m/e): 354 (MH1).
7.3.226 N4-(l,4- Benzoxazin-6il)-N2-(3,5- dimetoxifenil)-5- fluoro2,4-diamino-pirimidina (R909245) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3,5-dimetoxianilina foram reagidos para produzir N4-(l,4benzoxazin-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (d, 1H, J= 4 Hz), 6,80 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,31 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 22,38 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 398 (MH+).
232 φ ·φ· • φ φ • φ φ • φ φ φ φ φ · φ φ φ φφ φ ·Φ φ φ • · * φ φ • φ φ φ φ • · φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.227 N4-(l,4 -Benzoxazin-6il)-N2-(3-terc butilfenil)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R909246) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-fere-buíiíanilina foram reagidos para produzir N4-(l,4benzoxazin-6-il)-N2-(3-íerc-butilfenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): Ô 8.03 (d, 1H, > 4 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 26,64 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 508 (MH>
7.3.228 N4-(l,4- Benzoxazin-6il)-5-fluoro-N2-[4-(2hidroxietil) oxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R909248) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 4-(2- hidroxietil)oxianilina foram reagidos para produzir N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2[4-(2-hidroxietil)oxifenil]-2,4-diammopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): Ô 7.98(d, 1H, J= 4 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,31 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 26,67 min.; pureza: 93 %; MS(m/e): 399 (MH+).
7.3.229 N2-(2,3- Dihidrobenzofuran-5 -il)- 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4 diamino-pirimidina (R909250) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)]-4-amino-pirimidina e 5-amino-2,3dihidrobenzofurano foram reagidos para produzir N2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. IHNMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 19,39 min.; MS (m/e): 338 (MH+).
7.3.230 N4-(l,4-Benzoxazin-6il)-N2-(3-cloro-4hidroxi-5 -metilfenil) - 5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R909255) De forma análoga a N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloro-4-hidroxi-5metilanilina foram reagidos para produzir N4(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5 metilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): Ô7.89(d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); LCMS: tempo de ret,: 17,05 min,; pureza: 99 %; MS(m/e): 402 (MH+).
233 φ φ φ φ φ φ φ φ ·· φ φ · · φ φ · φ φ · φφφ· φ φ φ φφ φ φ φφφ · φ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.231 5- Fluoro-N2-(2,3- dihidro-2- (metoxicarbonil) benzofuran-5-il)-N4-(4- isopropoxifenil)-2,4 diamino -pirimidina (R926706) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 5-amino2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano foram reagidos para produzir 5-fluoro~N2-(2,3-dihidro2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (CDClj): δ 7,87 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,477,42 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 5,21 (dd, 1H, J= 6,3 e 10.5 Hz), 4,53 (2q, 1H, J- 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10.5 e 15,9 Hz), 3,35 (dd, 1H, J= 6,3 e 15,9 Hz), 1,34 (d, 6H, J= 5,7 Hz); 19F NMR (CDC13): - 47664; LCMS: tempo de ret.: 23,78 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 439 (MH4).
7.3.232 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenií)-N2-[4-[2(N-morfolino)etilenoxi] fenil]-2,4- diamino - pirimidina (R926699) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3- hidroxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-[2(N-morfolino)etilenoxi]anilina foram reagidos para produzir 5-fhioro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4[2- (N-morfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9.17 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H, 6,79 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 1,2 e 5,7 Hz), 4,00 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 3,56 (t, 4H, J= 4,5 Hz), 2,64 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,44 (t, 4H, J= 4,5 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): 46715; LCMS: tempo de ret.: 12,66 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 426 (MH4).
7.3.233 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[4-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil]-2,4- diamino- pirimidina (R926709) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]anilina foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)5 -fluoro-N2-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi] fenil] - 2.4- diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,72 (bs, 1H), 7;62 (bs, 1H), 7,41 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, > 2,4 e 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,24 (bs, 4H), 4,11 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,74-3,69 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): - 47912; LCMS: tempo de ret,: 15,16 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 468 (MH4).
• ·
234
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.234 5- Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4-[4-[2(N-morfolino) etilenoxi] fenil]-2,4diamino-pirimidina (R926710) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4[2-(N-morfolino) etilenoxi] fenil] -4- aminopirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir 5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-N4- [4-[2(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,84 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,60 (d, 1H. J= 9,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,40 (dt, 1H, J= 1,8 e 7,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 3,75-3,70 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 14,16 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.235 N2-(3,4- Etileno dioxifenil)-5 fluoro-N4-[4-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diamino-pirimidina (R926711) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4[2-(N-morfolino)etilenoxi] fenil] -4-aminopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]- 2.4- diamino-pirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 4,14 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,82 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 2,642,59 (m, 4H); 19F NMR (CDC13): - 47914; LCMS: tempo de ret.: 15,97 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.236 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[4-(tetrahidro(1 H)-pirrol-1 -ilsulfonil) fenil]-2,4- diamino- pirimidina (R926716) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e 4-(tetrahidro-(lH)-pirrol-1 -ilsulfonil)anilina foram reagidos para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(tetrahidro(lH)-pirrol-1 -ilsulfonil)fenií] -2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,11 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,08 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,10-3,06 (m, 4H), 1,64-1,58 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 22,68 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 472 (MH+).
I • · *
235
4 44 • · 4 4 • · · • 4 ·
4 4 4
4 ·
4
4 • 4 · 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 • 44 4
44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.237 N2-[3-[4-(2- Cloro-6fluorob enzil)pip erazinojp ropil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5 fíuoro-2,4- diamino- pirimidina (R926717) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifeml)-5-fhioro-4-amino-pirimidina e 3-[4-(2-cloro-6- fluorobenzil)piperazino]propilamina foram reagidos para produzir N2-[3-[4-(2-cloro-6fluorobenzil)piperazino]propil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5“fluoro-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (CDC13): δ 7,79 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,37 (d, 1H, > 2,4 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 5,48 (bs, 1H), 4,27-4,21 (m, 4H), 3,70 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 3,36 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 2,68-2,35 (m, 10H), 1,75 (q, 2H, J= 6,3 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 31693, - 48483; LCMS: tempo de ret.: 18,20 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 532 (MH4).
7.3.238 N2-(4-terc-Butilfenil)-5fluoro-N2- [2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)benzofur an-5-il]- 2,4-diaminopirimidina (R926719) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilénodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N4-(4-/erZ -butilfenil]-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5-amino-2,3dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano foram reagidos para produzir N2-(4-íerc-butilfenil)-5fhioro-N2-[2,3-dihidro-2- (metoxicarbonil)benzofuran-5-il]- 2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,16 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,6 e 10.5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J= 10.5 e 16,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 6,6 e 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 26,52 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 437 (MH+).
• · • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0122
236 • · ·· ♦ · · • · · • · · • ♦ · * • *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,3.239 N4-[(5- Cloro-1- benzotiofen-3-il)metil]- N2-(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926721) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-[(5-cloro-l benzotiofen-3 -il)metil] -5 -fluoro-4-aminopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina foram reagidos para produzir N4-[(5-cloro-l- benzotiofen-3 -il)metil] -N2- (3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): Ô 8,08 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,3 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,85 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,77 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,14 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 25,89 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 444 (MH+).
7.3.240 N4-[(5- Cloro-1- benzotiofen-3-il)metil]-5fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4di amino-pirimidina (R926722) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4- [ (5 -cloro-1 benzotiofen-3 -il)metil] -5 -fluoro-4-aminopirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N4-[(5-cloro-1 -benzotiofen-3-il)metil]5-fluoro-N2-(3-hidroxi fenil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1), 8,11 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J= J= 8,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J= 1,8, 8,1 Hz), 7,07 (bs, 1H), 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,82 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,34 (d, 1H, 6,9 Hz), 4,80 (s, 1H), 4,78 (s, 1H); LCMS: tempo de ret.: 23,32 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 402 (MH+).
7.3.241 N4-[2-[(2-Cloro-6fluorobenzil)tio] etil] -N2(3,4-etilenodioxi)- 5 fluoro -2,4-diaminopirimidina (R926723) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diammo-pirimidina, 2-cloro-N4-[2-[(2-cloro6-fluorobenzil)tio] etil] - 5-fluoro-4-aminopirimidina e 1,4-benzodioxan-ó-amina foram reagidos para produzir N4-[2-[(2-cloro-6fluorobenzil)tio] etil] -N2-(3,4-etilenodioxi)-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidma. ’H NMR (DMSOdó): δ 9,09 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,11 (s, 4H), 3,83 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 3,633,56 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J= 7,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,17 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 466 (MH+).
• · · • · ·
237 • · ♦ * φ · · · · • · · • · φ · · ♦ φ · · φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.242 N2- (2,3-Dihidro-l,4 - benzodÍoxin-6-ilmetil)-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945168) De forma análoga à preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, 2-cloro-5- fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetilamina produziu N2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6ilmetil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13) δ 4,24 (s, 4 H), 4,45 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 6,55 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,84 (m, 4 H), 6,90 (m, 1 H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,86 (d, J= 3,3 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ -170.44; LCMS: tempo de ret.: 18,33 min.; pureza: 96,75%; MS (m/e): 369,03 (Mlf).
7,3.243 N4-[2-[(2- Cloro-6- fluorobenzil)tio] etil]-5 - fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926724) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-[2-[(2-cloro6-fluorobenzil)tio]etil]-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-aminofenol foram reagidos para produzir N4- [2-[ (2-cloro -6-fluorob enzil) tio] etil] 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (metil sulfóxido-dg): δ 9.76 (bs, 1H), 9,42 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 3,82 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,00 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.244 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(3-fenil-5- metilisoxazol-4-il)-2,4- diamino-pirimidina (R926743) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenÍl)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5-metil-3-fenil-4-isoxazolamina foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-(3-fenil-5-metilisoxazol-4-il)-2,4-díamínopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,90 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 420 (MH+).
7.3.245 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5-f luoro-N2-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-2,4diamino -pirimidina (R926744) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3.5- dimetil-4-isoxazolamina foram reagidos para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,89 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 358 (MH+).
238 • · ·· • · · · · ·
4· ·
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4 4 • ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.246 N2-[2- (Etoxicarb onilmetilenotio ) piridin-5-il]-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926727) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro -N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 5-amino-2-(etoxicarbonilmetilenotio)piridina foram reagidos para produzir N2-[2(etoxicarbonilmetilenotio)piridin-5 -il] -N4-(3,4etilenodÍoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, > 2,4 Hz), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, > 2,4 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, > 6,0 Hz), 4,22 (bs, 4H), 4,07 (q, 2H, > 6,9 Hz), 3,95 (s, 2H), 1,14 (t, 3H, > 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 21,60 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 458(MH+).
7.3.247 N2-[2- (Etoxicarbonilmetilenoxi ) piridin-5-il]-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926740) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)~ 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5-amino-2-(etoxicarbonilmetilenoxi)piridina foram reagidos para produzir N2-[2(etoxicarbonilmetilenoxi)piridin-5-il]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9.54 (bs, 1H), 9.14 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, > 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, > 2,7 e 10.2 Hz), 7,22 (d, 1H, > 1,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, > 1,8 e 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, > 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, > 9,9 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 4,10 (q, 2H, > 7,2 Hz), 1,18 (t, 2H, >7,2 Hz).
7.3.248 5-Bromo -N2-(3,4- etilenodioxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R925797) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 5-bromo-2-cloro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3,4- etilenodioxianilina foram reagidos para produzir 5-bromo-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (CDC13): δ 9,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,13-7,06-(m, 4H), 6,94 (bs, 1H), 6,61 (d, 1H, > 8,7 Hz), 6,54-6,50 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 20.01 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 416 (MH+).
239 φφφ
φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.249 N2 -Alil-5- bromo-N4(3-hidroxifenil)-2,4 diamino -pirimidina (R925822) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxÍfenil)2,4-diamino-pirimidina, 5-bromo-2-cloro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e alilamina foram reagidos para produzir N2-alil-5~bromoN4-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !Η NMR (CD3OD): δ 8,08 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 5,91-5,77 (m, 1H), 5,19-5,09 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 18,33 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 322 (MH4).
7.3.250 5- Ciano-N2-(3,4 - etilenodioxifenil)-N4(metoxicarbonilbenzil)2,4- diamino-pirimidina (R925820) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-ciano-N4-( metoxicarbonilbenzil)-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina foram reagidos para produzir 5-ciano-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4(metoxicarbonilbenzil)-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (CDCI3): Ô 8,23 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,86-6,71 (m, 3H), 6,54 (bs, 1H), 5,48 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 4,31 (bs, 4H), 3,68 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 25,53 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 418 (MH4).
7.3.251 (R935172): N4-[4- [Etoxicarbonil (dimetil) metil] fenil] -N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-[4- [etoxicarbonil(dimetil )metil]fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir N4-[4- [etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ti NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J - 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 e 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J - 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,51 min.; pureza: 100%; MS (m/é): 453 (MH4).
240
Φ φ φ · φ φ · • φ · φ φ · φφφφ φ φ • ·· φ φ φ φφ · · φ φ φ φ φ · φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.252 (R935173): N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4- [4-(2-hidróxi1,1- dimetiletil) fenil] 2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fíuoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina, N4-[4[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina foi reduzido com DEBALH para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4[4-(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil) fenil] -2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,17-4,16 (m, 4H), 3,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,20 (s, 6H). 8,9 Hz), LCMS: tempo de ret.: 19.52 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.253 R935182: 5- Fluoro-N2[4- (metoxicarbonilmetileno xi) fenil]-N4-(3,4- propilenodioxifenil) -2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (3,4-propilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina e 4(metoxicarbonilraetilenoxi)amlina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,12-4,05 (app qt, 4H, J= 5,3 Hz), 3,68 (s, 3H), 2.07 (q, 2H, 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 20.51 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 441 (MH1).
7.3.254 R935185: 5- Fluoro-N2- (metoxicarbonilmetileno xi) fenil]-N4-(3,4 propilenodioxifenil) -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4- (3,4-propilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina e 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dó): Ô 9,22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,327,28 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,11-4,04 (app q, 4H, J= 5,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 2.06 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 20.57 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 441 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0123
241 • *· ···
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.255 R935187: N4-[3-(l- Bis(etoxicarbonil)etoxi) fenil]-5- fluoro-N2-[4isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 3-[lbis(etoxicarbonil)etoxi] anilina reagiram para produzir N4-[3-(l-bis(etiloxicarbonil)etoxi)fenil]5-fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): Ô 10.08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,15 (d 1H, J= 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,3 Hz), 4,56 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 4,19 (qt, 4H, J= 7,0 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,14 (t, 6H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,23 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 527 (MH4).
7.3.256 R935190: N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro -N2-(indazolin-6il) - 2,4- diamino- pirimidina. Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N -(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6-aminoindazole reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(indazolin-6-il)- 2.4- diamino-pirimidina. TH NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, 4,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,33-7,31 (m 1H), 7,24 (dd, 2H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 6,79 (d, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 17,66 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 379 (MH4)
7.3.257 R935191: 5- Fluoro-N4(3- hidroxifenil)-N2- (indazolin-6-il)-2,4 diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N-(3 - hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 5- aminoindazole reagiram para produzir 5-fluoro N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolin-6-il)-2,4diamino-pirimidina. ^NMR (DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,27 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 337 (MH4)
242 ···
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.258 R935193: N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-(l- metil- indazoline-5 -il)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4etilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina e 1-metil5-aminoindazole reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazoline-5-il)-2,4-di amino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,42 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,86 (app s, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,3 e 9,3Hz), 7,21 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz). 6,79 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 4,02 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,09 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.259 R935194: 5- Fluoro-N4(3- hidroxifenil)-N2-(lmeti-indazoline-5 -il)-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina foi reagido com l-metil-5-aminoindazole para produzir 5-ftuoroN4-(3 -hidroxifenil)-N2-( 1 -meti-indazoline-5-il)- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dó): δ 10.56 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, 1,7 e 8,8 Hz), 7,10 (br m, 3H), 6,66 (td, 1H, J= 1,7 e 7,0 Hz), 4,01 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 16,62 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.260 R935197: 5- Fluoro-N2(indazoline-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4 diamino -pirimidina: Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina foi reagido com 5-aminoindazoline para produzir 5-fluoroN2-(indazoline-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. . bH NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 9.8 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 e 9.8 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 9.8 Hz), 4,55 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 1,24 (d, 6H, J- 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,96 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
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243
Φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.261 R935198: N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2- (indazoline-5 il)-2,4- diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2-(3 -hidroxi fenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4- etilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina e 5- aminoindazole reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazoline-5-il)- 2.4- diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): Ô 9,91 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,94 (app s, 2H), 7,47 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J- 1,7 e 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13(dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 16.17 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.262 R935199: 5- Fluoro-N4(3- hidroxifenil)-N2- (indazoline-5 -il)-2,4 diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3- hidroxifenil)-4-ammo-pirimidina e 5- aminoindazole reagiram para produzir 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazoline-5-il)-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J= 1,1 e 8,2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,79 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 337 (MH4).
7.3.263 R935203: 5-Fluoro-N2(4-isopropoxifenil)-N4(1 -metil-indazoIine-5-il)2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-( 1 - metil-indazoline-5-il)-4-amino-pirimidina e 4isopropoxianilina reagiram para produzir 5fiuoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-( 1 -metilindazoline-5~il)-2,4-diamino-pirimidina. VH NMR (DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,55 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,53 (q, 1H, J= 6,4 Hz), 4,02 (s, 3H), 1,22 (d, 6H, J= 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20.56 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.264 R935204: 5-Fluoro-N2(3 -hidroxifenil)-N4-(l metil-indazoline-5 -il)2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l- metil-indazolme-5-il)-4-amino-pirimidina e 3aminofenol reagiram para produzir 5-fluoro-N2(3 -hidroxifenil) -N4-( 1 -metil-indazoline-5 -il)-2,4diamino-pirimidina.. LCMS: tempo de ret.: 15,55 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
244 • » · · « · · « · · • ♦ · • · · · ··· · ··· · • » * · · · • ♦ · ·· · · • · » « · · ··«··· · • · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.265 R935207: N4-(3,4- etilenodioxifenil)- 5 fluoro-N2-[3-(2metoxicarbonil-fúr-4il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamÍno-pirimidina, 2-cloro- N-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidinafoi reagida com 4-(4-aminofenoximatil)-2- metoxicarbonil-fúrano para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(2metoxicarbonil-fúr-4-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Yl NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 7,37-7,10 (m, 6H), 6,74 (d, 2H, > 8,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,19 (br s, 4H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 22,85 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.266 R935208: N4-(3,4- etilenodioxifenil) -5fluoro-N2-[l(metoxicarbonil) metilindazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenÍl)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4etilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amino-1 -(metoxicarbonil)metil-indazoline para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[l-(metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, > 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,9 e 8,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,61 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 19,39 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.267 R935209: 5-Fluoro -N2[4- (metoxicarb onilmetileno xi) fenil] -N4-(l -metilindazoline-5 -il) -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l metil-indazoline-5-il)-4-amino-pirimidina e 4(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(l-metilindazoline-5-il)-2,4-diamino-pirimidina. Yl NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,50 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,73 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 17,60 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 423 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0124
245 • φ φ · • φ φ φ φ · φφφφ φ · * φ φ φ φ • φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.268 R935214: 5- Fluoro-N2(3,5- dimetoxifenil)-N4(1 -metil-indazoline-5 -il)2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l metil-indazoline-5-il)-4-amino-pirimidina e 3,5dimetoxianilina reagiram para produzir 5-fluoroN2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(l-metil-indazoline-5il)-2,4-diamino-pirimidina. 'Ή NMR (DMSO-dô): δ 9,34 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,637,55 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J= 1,7 Hz), 6,02 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,54 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 18,81 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 395 (MH4).
7.3.269 R935215: 5- Fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[ 1(meíoxicarbonil) metilindazoline-6-il] -2,4di amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3- hidroxifenil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amino -1 -(metoxicarb onil)metil-indazoline p ara produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret,: 16,08 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3,270 R935218: 5- Fluoro-N2(4- isopropoxifenil)-N4[ 1 -(meíoxicarbonil) metil- indazoline-6-il]2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- [ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-4-aminopirimidina foi reagida com 4-isopropoxianilina para fornecer 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)N4-[ 1-(metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,47 (q, 1H, J= 5,8 Hz), 3,62 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J= 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 21,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0125
246
Figure BRPI0313059B1_D0126
Φ φ φ · · · • φ φ φφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.271 R935219: N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N4-[l- (metoxicarbonil)metil- indazolíne-6-il]-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-4-aminopirimidina reagiu com 3,4-etilenodioxianilina para fornecer N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN4-[l-(metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,62 (s, 3H). LCMS; tempo de ret.: 18,99 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MHfi.
7.3.272 R935220: 5-Fluoro-N2(3-hidroxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil)metilmdazoline-6-il]-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[l(metoxicarbonil)metil-indazoline-6-il]-4-aminopirimidina reagiu com 3-aminofenol para fornecer 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolme-6-il]-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9.10( s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49-7,45 (m 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,95 (app t, 1H, J= 7,6 e 8,2 Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 1,7 e 7,6 Hz), 5,29 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 16.16 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.273 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-(3furanilmetileno)-5 fluoro-2,4 -diamino- pirimidina (R950203) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3- aminometilenoíurano reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3-furanilmetileno)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,99 min.; pureza: 88,4%; MS (m/e): 343,07 (MH+).
• φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ·
Figure BRPI0313059B1_D0127
247 • « φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.274 N4-(3,4 Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-[(4- metoxifeniloxi)etil]-2,4- diamino-pirimidína (R950204) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)~ benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-di aminopirimidina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 2-(4- metoxifeniloxi)etil amina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(4metoxifeniloxi)etil]-2,4-di amino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,74 min.; pureza: 91,9%; MS (m/e): 413,05 (MH*).
7.3.275 N2-[2,3- Dihidrobenzo[b] fiiran-5ilmetil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R950205) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 2,3- dihidrob enzo [b] furan-5 -ilmetilamina reagiram para produzir N2-[2,3-dihidrobenzo[b]furan-5ilmetil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,43 min.; pureza: 97,5%; MS (m/e): 395,05 (MH+).
7.3.276 N2-(2,3- Dihidro-1,4benzodioxin-2- ilmetil)N4-(3,4- etilenodioxifenil)- 5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R950206) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 2,3-dihidro-l,4benzodioxin-2-ilmetilamina reagiram para produzir N2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2ilmetil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,49 min.; pureza: 87,6%; MS (m/e): 411.01 (MH+).
7.3.277 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro -N2- [2-(metiltio) 1,3-benzotiaz- ó-il]-2,4 diamino-pirimidina (R950201) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)b enzofurano-5 -il] - 5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidma e 2-(metiltio)-l,3benzotiazol-6-amina reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metiltio)l,3-benzotiaz-6-il]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,67 min.; pureza: 76,9%; MS (m/e): 441,91 (ΜΗ*).
i
248 • φφφ φ • φ φ φ φ φ φ φφ · · φ φ · · φ φφφ· * • · ·· • · φ φ φ φ · • φ φφφ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.278 N2-[2,3- Dihidrob enzo[b] furan-5 ilmetil]-5- fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R950213) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5ilmetilamina foram reagidos para produzir N2[2,3 -dihidrobenzo [b] furan-5-ilmetil] -5 -fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,80 min.; pureza: 99,2%; MS (m/e): 353,08 (MH+).
7.3.279 N2-(2,3-Dihidro-l,4benzodioxin-2 -ilmetil)-5 -fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4 diamino -pirimidina (R950214) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro -N4-(3 -hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-2-ilmetilamina reagiram para produzir N2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2ilmetil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,26 min.; pureza: 96.2%; MS (m/e): 369,08 (MH+).
7.3.280 5- Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2(metiltio)-l,3- benzotiaz- 6- il)-2,4- diamino- pirimidina (R950212) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)b enzofurano-5-il] - 5-fluoro -2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 2-(metiltio)-l,3- benzotiazol-6-amina reagiram para produzir 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metiltio)-l,3benzotiaz-6-il)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19.83 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 399,98 (MH+).
7.3.281 N2-(3~Aminofenil)-5fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R950227) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)b enzo furano -5 -il] - 5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 1,3-diaminobenzeno reagiram para produzir N2-(3-aminofenil)-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,89 min.; pureza: 97,6%; MS (m/e): 312.05 (MH+).
7.3.282 N2-(l,4-Benzoxazin-6il)]-5- fluoro-N4-(3- nitrofenil)-2,4-diaminopirimidina (R950253) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)b enzofurano-5 -il] -5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(l,4-benzoxazin-6il)]-5-fluoro-N4-(3-nítrofenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 99.5%; MS (m/e): 382,93 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0128
Figure BRPI0313059B1_D0129
249 « · • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.283 N2- (Etoxicarbonilmetilenoa minofenil)-5- fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R950215) Da mesma forma da preparação de N4-(3amino fenil)-N2- [2- (metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 3- etoxicarbonilmetilenoaminofenilanilina foram reagidos para obter N2- (etoxicarbonibnetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,90 min.; pureza: 83,4%; MS (m/e): 398,06 (MlT).
7.3.284 N2- (Etoxicarbonilmetilenoa mino fenil)- 5- fluoro-N4[3-(2- hidroxietilamino)fenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R950229) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 3- etoxicarbonilmetilenoaminofenilanilina foram reagidos para obter N2- (etoxicarboniknetilenoaminofenil)-5-fluoro~N4[3-(2-bidroxietilamino)fenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,37 min.; pureza: 78,3%; MS (m/e): 441.03 (MH+).
7.3.285 5-Ciano-N2-(3hidroxifenil)-N4(metoxicarbonilbenzil)2,4- diamino-pirimidina (R925821) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-ciano-N4-( metoxicarbonilbenzil)-4-amino-pirimidina e 3hidroxianilina foram reagidos para produzir 5ciano-N2-(3-hidroxifenil)-N4- (metoxicarbonilbenzil)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CD3OD): Ô 8,27 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 3,55 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 24,18 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 376 (MH+).
7.3.286 5- Fluoro-N4-[2- fiuoro- 4-(metoximatilenoxí) fenil]-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926680) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2fluoro -4-metoximatilenoxifenil) -4-aminopirimidina e 3-hidroxianilina foram reagidos para produzir 5-fluoro-N4-(2-fluoro-4- metoximatilenoxi fenil)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina.
φ φ
250 » φφφ • φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.287 N4-(3,4- Etilenodíoxifenil)-5 fluoro-N2-[(lH)-Índol-5il]-2,4-diaminopirimidina (R926748) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e. 5-aminoindol foram reagidos para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[(lH)-indol5-il]-2,4-diamino-pirimidma. LCMS: tempo de ret.: 20.37 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 378 (MH+).
7.3.288 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[(1H)indol-5 -il] -2,4- diaminopirimidina (R926749) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 5-aminoindol reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [(1 H)-indol-5-il]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,31 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 366 (MEL1).
7.3.289 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2- [(1 H)-indol- 6il]-2,4-diaminopirimidina (R926750) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodíoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6-aminoindol reagiram para produzir N4-(3,4etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[( 1 H)-indol-6-il]- 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20.80 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 378 (MH+).
7.3.290 5 -Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[( 1H)indol-6-il]-2,4-diaminopirimidina (R926751) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 6-aminoindol reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[(lH)-indol-6-il]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,13 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 336 (MH4-).
7.3.291 N4-[4- (Amino carbonilmetileno xi) fenil]-5- fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4 diamino-pirimidina (R945063) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina (110 mg, 1 mmol) e N4-[4(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidÍna (80 mg, 0.27 mmol) produziu N4-[4-(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoroN2-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (75 mg, 76%). 1H NMR (acetona-J6): δ δ 4,51 (s, 2 H), 6,64 (dm, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,06-7,14 (m, 5 H), 7,70 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 2 H), 8,27 (d, J= 6,0 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, acetona-c/6): δ 164,00; LCMS: tempo de ret.: 14,66 min.; pureza: 88,63%; MS (m/e): 370.00 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0130
251 • ·· «· ♦ ··· * • · · · · · • ♦ · »· · · • » · · ·· • » · · · · • » · ««
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.292 N4-[4- (Ci anometilenoxi)fenil] 5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945071) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-hidroxianilina (94 mg, 0.86 mmol) e 2-cloro-N4-[4- (ci anometilenoxi) fenil] -5 -fluoro-4-amino pirimidina (80 mg, 0.29 mmol) produziu N4-[4(ci anometilenoxi)fenil] -5 -fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (65 mg, 64%) as a off-white solid. 1H NMR (acetona-rfó): δ 5,16 (s, 2 H), 6,64 (ddd, J= 1,8, 2,4 e 7,5 Hz, 1 H), 7,03 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,08-7,16 (m, 2 H), 7,19 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 7,77 (d, J= 9,3 Hz, 2 H), 8,30 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 Η, NH), 11,33 (s, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-t/6): δ - 163,52; LCMS: tempo de ret.: 17,08 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 352,13 (MH+).
7.3.293 N4-(3-Cianofenil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945109) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-aminobenzonitrila (142 mg, 1,2 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu 2-cloro-N4-(3cianofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (128 mg, 86%>) como um corpo sólido branco. A reação de 2-cloro-N4-(3-cianofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg, 0.2 mmol) e 3-aminofenol (66 mg, 0,6 mmol) produziu N4-(3-cianofenil)-5fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) -2,4-diamino pirimidina (40 mg, 62%). 1H NMR (acetona-t/6): δ 6,48 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, 1 H), 7,10 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (ddd, J= 1,2, 2,1 e 8,1 Hz, 1 H), 7,33 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J= 1,2 e 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 8,14 (ddd, J= 1,5, 2,7 e 8,4 Hz, 1 H), 8,39 (t, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H, NH), 8,84 (s, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-RÓ): δ - 167,41; LCMS: tempo de ret.: 17,75 min.; pureza: 92,39%; MS (m/e): 322,59 (MH+).
252
494
9· • 4 44
4 4
9 4 4
9 ♦ 4 44
4 >4
4 4
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4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.294 N4-(3 -Cianofenil)-5 fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R945110) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2 -(3 -hidroxifenil) - 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3 - cianofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.2 mmol) e 4-(metoxicarbomlmetilenoxi)anilina (109 mg, 0,6 mmol) produziu N4-(3-cianofenil)~ 5-fluoro-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina (30 mg, 38%). 1H NMR (acetona-Jó): δ 3,74 (s, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2 H), 7,46 (dt, J= 1,5 e 7,5 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J= 1,8 e 9,0 Hz, 2 H), 8,03-8,07 (m, 2 H), 8,43 (m, 1 H), 8,48 (br, 1 Η, NH), 8,80 (br, 1 H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ -168,2; LCMS: tempo de ret.: 20.24 min,; pureza: 94,79%; MS (m/e): 393,98 (MH4).
7.3.295 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2- [2(indol-3-il) etil]-2,4- diamino-pirimidina (R945117) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5íluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.21 mmol) e triptamina (100 mg, 0,62 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2-(indol-3-il)etil]-2,4-diamino-pirimidina (40 mg, 53%). 1H NMR (CD3OD): δ 3,01 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,61 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 6,51 (ddd, J= 0,9, 2,1 e 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (td, J= 0,9 e 7,2 Hz, 1 H), 7,03-7,09 (m, 3 H), 7,22 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,28-7,32 (m, 2 H), 7,53 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 4,5 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ -171,72; LCMS: tempo de ret.: 20,17 min.; 95,66%; MS (m/e): 364,05 (MH4).
7.3.296 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4- diamino- pirimidina (R945118) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (80 mg, 0.33 mmol) e 3- metoxicarbomlmetilenoxianilina (180 mg, 0,99 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (130 mg), 1H NMR (acetona-rió): δ 3,74 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 6,71 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 6 H), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1 H); LCMS: tempo de ret.: 18,37 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 384,70 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0131
253 »·· • φφ φ φ φ · · · • φ φ · φ · φ • φ · φ φφ φ φ φ φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.297 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-(3metoxicarbomlmetilenoxi fenil)-2,4- diamino- pirimidina (R945124) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hÍdroxifenil)2,4-diamino-piriniidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifeniI)-5-fluoro-4-aminopirimidina (80 mg, 0.28 mmol) e 3metoxicarbonilmetilenoxianilina (154 mg, 0.85 mmol) produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (90 mg, 74%). 1H NMR (CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 4,27 (q, J= 0,9 Hz, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,54 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 6,98 (br, 1 H), 7,09 (ddd, J= 1,2, 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,52; LCMS: tempo de ret.: 21,64 min.; pureza: 98,07%; MS (m/e): 426,99 (ΜΗ4-).
7.3.298 5- Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4 -diamino- pirimidina (R945125) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-aminopirimidina (80 mg, 0.28 mmol) e metil 3aminofenoxiaceta (154 mg, 0.85 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (80 mg, 66%). 1H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,52 (p, > 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,53 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,16 (t, > 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, > 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,64; LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 427,00 (MH+).
254
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.299 N2-[4-( Aminocarbonilmetilenoxi ) fenil]-5- fluoro -N4-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945064) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil))-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, 4- (aminocarbonilmetilenoxi)anilina (198 mg, 1,2 mmol) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4amino-pirimidina (95 mg, 0.4 mmol) produziu N2-[4-(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (60 mg, 41%). 1H NMR (CD3OD): Ô 4,55 (s, 2H), 6,75 (dm, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, 1H); LCMS: tempo de ret.: 14,38 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 370.00 (MEÊ).
7.3.300 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-[ 3-(5metil-l,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945132) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 3-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (490 mg, 2,4 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-4amino-pirimidina. A reação de 2-cloro-5-fluoroN4- [3 -(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3 - il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina (40 mg, 0,12 mmol) e 3-aminofenol (40 mg, 0,36 mmol) produziu 5-fluoro-N2-(3 -hÍdroxifenil)-N4- [3 -(5metil-l,2,4-oxadiazoI-3-iI)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (30 mg, 62%). 1H NMR (CDC13): δ 2,61 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,50 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J= 0,6, 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 3H), 7,12 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,94 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J= 2,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,19; LCMS: tempo de ret.: 18,88 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 408,97 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3,301 N2-[4- (Aminocarbonilmetoxi) fenil]-5- fluoro-N4-[3-(5metil-1,2,4- oxadiazol-3il) metilenoxifenil]-2,4 diamino-pirimidina (R945133) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina (30 mg, 0.09 mmol) e 4-(aminocarbonilmetilenoxi)anilina (45 mg, 0.27 mmol) produziu N2-[4(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-[3(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]- 2.4- diamino-pirimidina (10 mg, 24%). 1H NMR (acetona-í/6): δ 2,62 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,77 (ddd, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J= 0,9, 1,8, 9,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,81 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H, NH), 8,57 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ - 168,20; LCMS: tempo de ret.: 16,80 min.; pureza: 84,91%; MS (m/e): 466,05 (MH4),
7.3.302 N4-(3,4- Etileno dioxifenil) - 5 - fluoro-N2-[3-(5-metil- l,2,4-oxadiazol-3- il)metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R945128) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fIuoro-4-aminopirimidina (40 mg, 0,14 mmol) e 3-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (87 mg, 0.42 mmol) produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina (3 0 mg, 47%). 1H NMR (CDC13): δ 2,62 (s, 3H), 4.26 (q, J= 2,1 Hz, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,09 (dt, J= 0,9 e 6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): Ô -167,47; LCMS: tempo de ret.: 21.26 min.; pureza: 96,72%; MS (m/e): 451.01 (MH4).
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256 • · φ • φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.303 5- Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[3- (5- metil-1,2,4- oxadiazol-3-il) metilenoxifenil]-2,4 diamino-pirimidina (R945129) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-aminopirimidina (40 mg, 0,14 mmol) e 3-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (87 mg, 0.42 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol3-il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (40 mg, 63%). 1H NMR (CDC13): δ 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,52 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,64 (ddd, J= 1,2,2,7 e 8,1 Hz, 1 H), 6,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,55; LCMS: tempo de ret.: 24,49 min.; 96.15%; MS (m/e): 451.08 (MH4).
7.3.304 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-[3-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il) metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R945137) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidróxi fenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N4- [3 (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-4amino-pirimidina (40 mg, 0,12 mmol) e 3,4etilenodioxianilina (55 mg, 0.36 mmol) reagiram para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN4-[3 -(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3 ifimetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 2,60 (s, 3H), 4,24 (q, J= 2,7 Hz, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,94 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ - 168,23; LCMS: tempo de ret.: 21,20 min.; pureza: 91.09%; MS (m/e): 450,99 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0132
257 ·»· * ··· · • · · · · · • · · · · · « 9 · « · ·· ·*···· *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.305 5- Fluoro-N2-(4- isopropoxifenil)-N4-[3(5-metil-1,2,4-oxadiazol3-il) metilenoxifenil]-2,4 -diamino-pirimidina (R945138) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4- [3 - (5 -metil-1,2,4-oxadiazol-3 il)metilenoxifenil] -4-amino-pirimidina (40 mg, 0,12 mmol) e 4-isopropoxianilina (55 mg, 0.36 mmol) produziu 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)N4-[3 -(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,48 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,87 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J= 1,2 e 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,94 (d, J= 3,0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,46; LCMS: tempo de ret.: 24,95 min.; pureza: 73,74%; MS (m/e): 451.06 (MH+).
7.3.306 N4-(3,5- Dimetil-4- hidroxifenil)- 5-fluoroN2-(3- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)- 2,4-diamino- pirimidina (R945139) Usando condições gerais de hidrogenização, 2,6dimetil-4-nitrofenol foi reduzido a 4-amino-2,6dimetilfenol. De forma análoga à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 4- amino-2,6-dimetilfenol (823 mg, 6 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3 mmol) produziu 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)- 5- fluoro-4-amino-pirimidina. O composto 2cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina (500 mg, 1,87 mmol) e 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (500 mg, 2,76 mmol) reagiram para produzir N4-(3,5-dimetil-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (500 mg, 65%). 1H NMR (CD3OD): Ô 2,16 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,79 (ddd, > 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 5,7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ 163,31; LCMS: tempo de ret.: 20.44 min.; pureza: 84,25%; MS (m/e): 413,03 (MH+).
258 » · · · · • ♦ · *· ♦ · * * • · · · ♦ » ♦ · · • ♦ ·* ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.307 N4-(Benzotiofen-3 ilmetil)-5-fluoro-N2-( 3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945146) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de benzotiofen3-ilmetilamina (244 mg, 1,5 mmol) e 2,4-dicloro5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) produziu N4-(benzotiofen-3-ilmetil)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina. A reação de N4-(benzotiofen3-ilmetil)-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) produziu N4(b enzotiofen-3 -ilmetil)-5 -fluoro -N2-(3 hidroxifeniI)-2,4-diamino-pirimidina. (40 mg, 36%), 1H NMR (CDCB): δ 4,45 (br, 1H), 4,95 (dd, J= 1,2 e 5,4 Hz, 2H), 5,33 (br, 1H), 6,40 (ddd, J= 1,2, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J= 0,9, 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 6,91 (br, 1H), 7,05 (t, > 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,81 (dd, J= 1,2 e 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ 168,89; LCMS: tempo de ret.: 21,91 min.; pureza: 99,34%; MS (m/e): 366,96 (MH+).
7.3.308 5- Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4- (3 piridiImetil)-2,4diamino -pirimidina (R945147) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodÍoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-piridilmetilamina (162 mg, 1,5 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) reagiram para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(3-piridilmetil)-4-aminopirimidina. Depois, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3piridilmetil)-4-amino-pirimidina e 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) reagiram para produzir 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-piridilmetil)- 2.4- diamino-pirimidina (40 mg, 43%). 1H NMR (CD3OD): δ 4,71 (s, 2H), 6,38 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8.1 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J= 0,9, 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 4,8 e 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,87 (dt, J- 2,1 e 7,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J= 1.2 e 7,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 170,99; LCMS: tempo de ret.: 8,82 min.; pureza: 92,90%; MS (m/e): 312.05 (MH+).
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259
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.309 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarb onilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R945148) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-amino-2-cloro-6- metilfenol e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina resultaram em 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. A reação de 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3- metoxicarbonilmetilenoxianilina (1,95 g, 11 mmol) produziu N4-(3-cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fíuoro-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (850 mg, 55%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,50 (dt, J= 2,7 e 6,3 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,24 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,70; LCMS: tempo de ret.: 20,63 min.; pureza: 98,56%; MS (m/e): 432,96 (MET).
7.3.310 N4-[(2,5- Dimetil-3 furil) metil]-5-fluoro-N2(3- hidroxifenil)-2,4- di amino-pirimidina (R945151) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de (2,5-dimetil3-furil)metilamina (188 mg, 1,5 mmol) e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0.3 mmol) produziu 2-cloro-N4-[(2,5 -dimetil-3 -furil)metil] 5-fluoro-4-amino-pirimidina. A reação de 2cloro-N4-[(2,5-dimetil-3-furil)metil]-5-fíuoro-4amino-pirimidina e 3-aminofenol (200 mg, 1,83 mmol) produziu N4-[(2,5-dimetil-3-furil)metil]~ 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina (50 mg, 51%). 1H NMR (CDC13): δ 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,39 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 5,24 (br, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,52 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,71 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 167,84; LCMS: tempo de ret.: 19.83 min.; pureza: 96,32%; MS (m/e): 329,05 (MH+).
• · * • φ ·
260
Φ · φ · • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · * • ΦΦΦ • ΦΦΦ· φ φ · φ ······ φ φ • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.311 N4-(3,5- Dimetil-4- metoxifenil)-5 -fluoroN2-(3- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4- diamino- pirimidina (R945153) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[3metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2,6-dimetil-4nitrofenol (1,67 g, 10 mmol), carbonato de potássio (13 g, 0,1 mol) e iodometano (2,5 mL, 50 mmol) produziu 2,6-dimetil-l-metoxi-4nitrobenzeno. A hidrogenização de 2,6-dimetil-lmetoxi-4-nitrobenzeno produziu 3,5-dimetil-4metoxianilina. De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro- 2.4- diammo-pirimidina, a reação de 3,5-dimetil- 4- metoxianilina (400 mg, 2,6 mmol) e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) produziu 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)- 5- fluoro-4-amino-pirimidina. A reação de 2- cloro-N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3- (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (650 mg, 3,6 mmol) produziu N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina (180 mg, 35%). 1H NMR (CD3OD): δ 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,76 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,96 (d, J= 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ 162,92; LCMS: tempo de ret.: 23,13 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 427,04 (MH4).
7.3.312 N4-[4-(N- Benzilpiperazino)fenil] N2-(3,4- etilenodioxi fenil)-5 fluoro-2,4 -diamino- pirimidina (R945155) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro2,4-amino-pirimidina, a reação de N4-[4-(Nbenzilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg, 0,12 mmol) e 3,4etilenodioxianilina (0.045 mL, 0.36 mmol) produziu N4-[4-(N-benzilpiperazino)fenil)]-N2(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (40 mg, 63%). 1H NMR (CDC13): δ 2,64 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,20 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 6,61 (d, 1H, NH), 6,68 (br, 1H, NH), 6,76 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -168,66; LCMS: tempo de ret.: 18,05 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 513,10 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0133
261 φ φφ φφφ φ
φφφ φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.313 N2-[(2,5- Dimetil-3-furil) metil] -5-fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945162) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.21 mmol) e (2,5-dimetil-3furil)metilamina (80 mg, 0,63 mmol) produziu N2- [(2,5 -dimetii-3 -furil)metil] -5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (40 mg, 59%). 1H NMR (acetona-dó): δ 2,14 (s, 6H), 4,37 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,77 (d, > 6,6 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,11 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 9.75 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, acetona-d6): δ - 165,77; LCMS: tempo de ret.: 19,23 min.; pureza: 94,89%; MS (m/e): 329,08 (MH4).
7.3.314 N2-[4-(N- Benzilpiperazino)fenil]- N4-(3,4- etileno dioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R945163) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cIoro-N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg, 0,18 mmol) e 4-(4benzilpiperazino) amima (142 mg, 0.53 mmol) resulted N2-[4-(N-benzilpiperazino)fenil]-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5 - fluoro -2,4-diaminopirimidina (30 mg, 33%). 1H NMR (CDC13): δ 2,63 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,16 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 6,56 (d, 1H, NH), 6,70 (br, 1H, NH), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,96 (dd, J= 2,7 e 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,94; LCMS: tempo de ret.: 18,12 min.; pureza: 98,42%; MS (m/e): 512,95 (MH4).
7.3.315 N2-(Benzotiofen-3ilmetil)-5- fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945164) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.21 mmol) e benzotiofen-3-ilmetilamina (100 mg, 0,61 mmol) produziu N2-(benzotiofen3-ilmetil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (40 mg, 53%). 1H NMR (CDC13): δ 4,82 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 6,45 (dd, J= 8,1 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,897,92 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 170.02; LCMS: tempo de ret.: 21,29 min.; pureza: 92,97%; MS (m/e): 367,03 (MH4).
262 • · · · φ · · φ • · · φ * · φ · ♦ · φ · · « ·· φ ··* φ φ φ · φ φ • φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.316 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3 piridilmetil)-2,4diamino -pirimidina (R945165) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.21 mmol) e 3-piridilmetilamina (68 mg, 0,63 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3-piridilmetil)-2,4-diaminopirimidina (40 mg, 62%). 1H NMR (CDC13): δ 4,40 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,60 (br, 1H), 6,62-6,70 (m, 3H), 7,05 (br, 1H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 5,1 e 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 169.52; LCMS: tempo de ret.: 9,41 min.; pureza: 99,25%; MS (m/e): 312.01 (MH1).
7.3.317 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(2- piridilmetil)-2,4- diamino-pirimidina (R945166) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (50 mg, 0.21 mmol) e 2-piridilmetilamina (68 mg, 0,63 mmol) produziu 5-fluoro -N4-(3hidroxifenil)-N2-(2-piridilmetil)-2,4-diammopirimidina (40 mg, 62%). 1H NMR (CDC13): Ô 4,73 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 5,85 (t, J= 6,0 Hz, 1H, NH), 6,48 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 5,1 e 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,69 (td, J= 1,8 e 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,38 (br, 1H), 8,56 (dd, > 1,2 e 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -170.49; LCMS: tempo de ret.: 10,10 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 312.08 (MH+).
7.3.318 N4-(3,5- Dimetoxifenil)N2-(3- hidroxifenil)-5fluoro -2,4- diaminopirimidina (R926802) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,5 -dimetoxifenil) -5 -fluoro-4-amino-pirimidina com 3-hidroxianilina produziu N4-(3,5dimetoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,98 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 357 (MHQ.
7.3.319 N4-(3,5- Dimetoxifenil)N2-(2- etoxicarbonilindol-7-il)5-fluoro-2,4- diaminopirimidina (R926803) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) - 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindol produziu N4(3,5-dimetoxifenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-7il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,21 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
263 φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ · φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.320 N2-(3,4-Dimetoxifenil)N4-(4-etoxifenil) -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926108) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro~N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina., a reação de 2-cloro-N4(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3.4- dimetoxianiIina produziu N2-(3,4- dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCb): δ 7,89 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,45 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96-6,77 (m, 5H), 6,63 (bs, 1H), 4,03 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (CDCB): - 47473.
7.3.321 N4-(4-Etoxifenil)-N2-(3hidroxifenil)-5-fluoro2,4-di amino-pirimidina (R926146) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cIoro-N4(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-hidroxianilina produziu N4-(4-etoxifenil)-N2(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,79 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,54 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,87 (dd, 2H, J= 2,4 e 4,2 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,02 (q, 2H, J= 6,6 Hz), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 47444; LCMS: tempo de ret.: 21,15 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.322 N4-(4- Etoxifenil)-N2(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926213) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(4-etoxifenil)-5-íluoro-4-amino-pirimidina com 3.4- etilenodioxianilma produziu N4-(4- etoxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. ’HNMR (CDCI3): δ 7,87 (d, 1H, J= 3Hz), 7,47 (dd, 2H, J= 2,4 e 5,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91-6,85 (m, 3H), 6,796,73 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,25 (bs, 4H), 4,05 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 7,2 Hz); I9F NMR (CDCb): - 47467; LCMS: tempo de ret.: 24,32 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
264 φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ • · · φ φ φ · • · · •ΦΦ · φφφ · φ φ φ φ φ · • · φ φ · φ φ • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · • φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.323 N4-(3,4-Dimetoxifenil)N2-(4-etoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926145) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 4-etoxianilina produziu N4-(3,4- dimetoxifenil)-N2-(4-etoxifenÍl)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 7,90 (bs, 1H), 7,37 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,86-6,80 (m, 4H), 6,65 (bs, 1H), 4,00 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (CDCI3): -47501; LCMS: tempo de ret.: 22,69 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 385 (ΜΗ4).
7.3.324 N4-(3,4- Dimetoxifenil)5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926147) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-dimetoxi fenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-hidroxianilina produziu N4-(3,4dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,77 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 7,00-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,40 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); ,9F NMR (CD3OD): - 47223; LCMS: tempo de ret.: 17,94 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.325 N2-(3,4- Dimetoxifenil)- 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926113) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)~5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 3,4-dimetoxianilina produziu N2-(3,4dimetoxifenil)-5-íluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,59 (bs, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,207,10 (m, 2H), 7,00-6,75 (m, 4H), 6,59 (bd, 1H, J= 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3): - 47229; LCMS: tempo de ret,: 17,77 min.; pureza: 78%; MS (m/e): 357 (ΜΗ4-).
265 * * *.
Figure BRPI0313059B1_D0134
φ φ φ φφ φ φ φ φ · φ φ · φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.326 N2-(4- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R926395) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com etil-4-aminofenoxiacetato produziu N2-(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,35 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,10 9d, 1H, J= 6,6 Hz), 6,96 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 6,67 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); i9F NMR (CD3OD): - 21885; LCMS; tempo de ret.: 20,18 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3.327 5 -Bromo-N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil) -N4-(3 -hidroxifenil)2,4- diamino-pirimidina (R926396) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com etil 4aminofenoxiacetato produziu 5-bromo-N2-(4etoxicarbonÍlmetilenoxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,64 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 459 (MH4·).
7.3.328 N2-(4-Etoxifenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926211) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-etoxianilina reagiram para produzir N2-(4etoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. tíd NMR (CDCI3): δ 7,88 (bs, 1H), 7,40 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 7,27 (bd, 2H, J= 6,3 Hz), 6,95 (dd, 1H, J= 3 e 9 Hz), 6,86-6,77 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 4,28 (bs, 4H), 4,01 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,46 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.329 N2-(3,4-Dimetoxifenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926212) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4- (3,4- etilenodioxifenil) -5-fluoro -4-amino-pirimidina e 3.4- dimetoxianilina reagiram para produzir N2(3,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,98 min.; pureza: 74%; MS (m/e): 399 (MH4-).
266 • · · • ♦ · • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0135
* · « • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.330 N2-(3- Cloro-4- fluorofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926218) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 ~fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidÍna, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloro-4-fluoroanilina reagiram para produzir N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,75 (bd, 1H), 7,70 (bd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret.: 25,04 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 392 (MH4).
7.3.331 N2-(4-terc-Butilfenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926219) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro -4-amino-pirimidina e 4-terc-butilanilina reagiram para produzir N2-(4terc-butilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 7,85 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,44 (bdd, 2H, > 6,3 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,80 (bs, 1H), 4,23 (s, 4H), 1,28 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 27,67 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH4).
7.3.332 N4-(3,4 Etilenodioxifenil)-N2-(4fluorofenil)-5 -fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R926220) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-4-amino-pírimidina e 4-fluoroanilina reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-(4-fluorofenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. 'H NMR (CDC13): δ 7,92 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (bd, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,65 (bs, 1H), 4,25 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 22,87 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.333 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-(3fluorofenil)-5- fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R926221) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-fluoroanilina reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-(3-fluorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, *H NMR (CDC13): δ 7,76 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 22,60 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 357 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.334 N4~(3,4- EtílenodioxifeniI)-5- iluorO“N2-(2isetoxietil)- 2,4-diamino-pirimidma (R926229) Da mesma- forma da preparação de N4“(3S4etílenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenilj2,4-áÍwiino-ptrÍmÍdj.na, 2-cIoro-N4-(3s4 eti!enodioxifonii)-5-fIuoro-4-aniíno-pirimidina e 2~metoxíetilamína reagiram para produzir N4(3s4“Êtilen0âi.oxifesil)“-5-fíuoro -N2-(2- metoxietill-SA-diamino-pirimidina. !H NMR (CDCb): δ 731 (bs, 1H), 7,33 (d, 1H, 3- 2,4 Hz), 6,93 (dd, M > 2,4 Hz e 9 Hz), 6,81 (d, 1H, > 9 Hz), 6,53 (s, ÍH), 4,25 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,01 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 321 (MH4).
7.3.335 N4-(3,4 Etílenodioxifeni])-5- fluoro-N2-(4- metoxibenzíl)^,#- diamino-píriroidina (R926230) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etyeaodíoxifon3)~5”fíuor0~N2-(3~hidroxifcBÍl)-· 2,4-diamínorpirím.ídina, 2-cIoro-N4“(3,4- etÍlenodíoxxfenil)-5-{Iuoro-4-ainÍnO“pirimídma e 4-metoxibeazjlsmina reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4- j nietoxÍ.benzíl)--214-díanimO“pÈríOTÍ.dinâ. SH NMR (CDCb): S 7,81 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,86 (m, 3H), 6,52 ($, 1H). 5,14 (s, IH), 4,46 (d, 2H, > 5,4 Hz), 4,24 (s, 4H)S 3,78 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 23,06 min.; pureza: 94%; M.S (m/e): 383 (MH4).
73336 192-(2,2- DifluorobenzodioxoI-5- ϋ.)Ν4-(3,4- etilenodioxifeniI)-5 fluoro-2,4-díaminopirimidina (R9263S6) Da mesma forma da preparação de N4-(.3,4- etilenodioxífenü)“5“fiuôro-N2-(3-liidroxífeniÍ)“ 234-diamínp-pirimÍdina, 2-cloro-N4~(3,4- etiíenodioxtfen.il)-5-fíuorO“4-amÍno-pirimidína e 2,2~difluoro~5-aminobenzodioxole reagiram para produzir N2-(2í2“<S.ôu.orobenzodioxol“5~ü)“N4“ (3,4-etilenodioxifenií)-5-fíuoro-2,4-diaminopirimidína. Yl NMR (CDClj): Ô 9,39 (s, Π1), 9,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H# > 5,6 Hz), 7,87 (d, 1H, > 1,8 Hz),' 7,27-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, > 2,4 e 8,71¾ 6,80 (d, 1H, 3= «), 4,21 (bs, 4H); }9F NMR (CDCb): -14012 e - 46487; LCMS: tempo de ret.: 25,32 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 419 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.337 N2-(2- Etoxicarbonilindol-5 -il)N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926476) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4- (3,4- etilenodioxifenÍl)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 2-etoxicarbonil-5-aminoindol reagiram para produzir N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 7,84 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,03 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,38 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,22 (s, 4H), 1,41 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,58 min; pureza: 100%; MS (m/e): 451 (MH*).
7.3.338 N2-(4- Cianometilenoxifenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926480) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxÍfenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro -N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-cianometilenoxianilina reagiram para produzir N2-(4-cianometilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (CDC13): δ 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,52 (d, 1H, > 8,7 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,96-6,86 (m, 3H), 6,65 (bd, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,29 (m, 4H); 19F NMR (CDC13): - 47416; LCMS: tempo de ret.: 20.49 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 394 (MH*).
7.3.339 N2-(3- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-N4-(3,4etilenodioxifenii)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926482) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-di amino-pirimidina, 2-cloro-N4- (3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e etil-3-aminofenoxi acetato reagiram para produzir N2-(3-etoxicarboniimetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopírimidina. !H NMR (CDC13): δ 10.53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,19-7,02 (m, 5H), 6,86 (d, 1H, 9Hz), 6,71 (dd, 1H, J= 1,8 e 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,29 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 45640; LCMS: tempo de ret.: 22,71 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 441 (MH*).
269 φφφ •·· · ··· · .
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.340 N2-(3- Etoxicarbonilfenil)-N4(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R925745) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pÍrimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-etoxicarbonilanilina produziu N2-(3- etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CDCI3): δ 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J= 3 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, > 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDC13): - 47247; LCMS: tempo de ret.: 15,88.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH4).
7.3.341 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(2hidroxietil)-2,4-diaminopirimidina (R925746) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro-N4- (3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 2-hidroxietilamina produziu N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(2-hidroxietil)-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,7 (bs, 1H), 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,67 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,38 (t, 2H, J= 5,4 Hz); I9F NMR (CD3OD): - 48518; LCMD: tempo de ret.: 15,54 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 307 (MH4).
7.3.342 N2-(4- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-N4-(3,4etileno dioxifenil) - 5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R925747) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e etil-4-aminofenoxiacetato produziu N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (CDCI3): δ 7,88 (bs, 1H), 7,42 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,95-6,81 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,59 (s, 4H), 4,28 (q, 2H, J= 6.2 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 6.1 Hz); 19F NMR (CDC13): - 47570; LCMS: tempo de ret.: 22,74 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 441 (MH4).
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270 ·«
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.343 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N4- (3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940233) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 - fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro -N4- (3-hidroxifenil) -4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina produziu N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret,: 19,20 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 360 (M4); ’H NMR (CDC13): δ 7,93 (1H, d, J= 3,1 Hz), 7,54 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,30 (1H, t, J- 2,1 Hz), 7,21 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (3H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J= 7,9 Hz, J= 2,1 Hz), 2,26 (3H, s).
7.3.344 N4-(3-Cloro -4-hidroxi-5 metilfenil)-5 -fiuoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R940235) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 - fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4amino-pirimidina com 3-hidroxianilina produziu N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,20 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 360 (Μ4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,06 (1H, t, J= 8,4 Hz), 6,41 (1H, d, J= 8,4 Hz), 2,30 (3H, s).
7.3.345 N2-(3,4- Dimetoxifenil)5- fluoro-N4-[4-[3-(N- morfolinil) propil] oxifenilj-2,4- diaminopirimidina (R940250) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4amino-pirimidina com 3,4-dimetoxianilina produziu N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[4[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,72 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 484 (ΜΗ4); Ή NMR (CDCI3): δ 7,89 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J= 9 Hz), 7,22 (1H, d, J= 2,2 Hz), 6,93-6,76 (5H, m), 6,64 (1H, d, J= 2,2 Hz), 4,01 (2H, t, J= 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2,58-2,44 (6H, m), 1,97 (2H, m).
• · ·
Figure BRPI0313059B1_D0136
271 φ φ φ * φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.346 N2-(3- Cloro-4- hidroxi- 5-metilfenil)-5-fluoro- N4-[4-[3-(N-morfolinil) propil] oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R940251) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4amino-pirimidina com 2-cloro-4-hidroxi-5metilanilina produziu N2-(2-cloro-4-hidroxi-5metilfenil) - 5-fluoro-N4-[4-[3-(Nmorfolinil)propil] oxifenil] -2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,19 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 488 (MH+); ’H NMR (CDC13): δ 7,89 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,44 (2H, d, 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J= 2,5 Hz), 6,91 (2H, d, 9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, 2,5 Hz), 4,03 (2H, t, J= 6,03 Hz), 3,74 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,60-2,43 (6H, m), 2,23 (3H, s), 1,49 (2H, m).
7.3.347 N4-(3,5- Dimetil-4- hidroxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5- fluoro-2,4- diamino -pirimidina (R940253) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,5-dimetil-4-hidroxifeml)-5-fluoro-4-aminopirimidina com etil 3-aminofenoxiacetato produziu N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,79 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 427 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9.80 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 4,5 Hz), 7,37-7,17 (5H, m), 6,66 (1H, d, J= 9 Hz), 4,73 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,23 (6H, s), 1,29 (3H, t, J= 7,0 Hz).
7.3.348 N2-(3- terc-Butilfenil)N4-(3- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5-fluoro-4- diaminopirimidina (R940266) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina com 3-terc-butilanilina produziu N2-(3-íerc-butilfenil)-N4-(3 - etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 28,17 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 439 (M+), 440 (MH+); ’Η NMR (DMSO-dó): δ 9,40 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,78 (1H, d, J= 8,5 Hz) 7,60 (2H, m), 7,48 (1H, t, J= 2 Hz), 7,31 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,70 (1H, dd, J= 8,5 e 2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,26 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,33 (9H, s), 1,29 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Figure BRPI0313059B1_D0137
272 φ φ « φ • φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.349 5- Fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-N2-(2metoxicarbonilb enzofur5-il)-2,4- diamino- pirimidina e 5-fluoro-N2(2 ethoxoxicarb onilbenzofur -5-il)-N4 -(3- isopropilfenil)-2,4diamino-pirimidina R940284 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hyroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3 isopropilfenil)-4-amino-pirimidina e etil 3aminofenoxiacetato reagiram para produzir a mistura de 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2metoxicarbonilb enzofur-5-il)-2,4-di aminopirimidina e 5-fluoro-N2-(2- ethoxoxicarbonilbenzofur-5-il)-N4 -(3- isopropilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. (R = CChMe). LCMS: tempo de ret.: 25,41 min.; pureza: 60,61 %; MS (m/e): 411 (MH4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, ra), 7,18 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,1 Hz), 4,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,95 (1H, quint, J= 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz) (R = CO2Et) LCMS: tempo de ret.: 26,99 min.; pureza: 39 %; MS (m/e): 425 (MH4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J= 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J= 8,4 e 2,1 Hz), 4,71 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= 7,2 Hz), 2,95 (1H, quint, J= 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J= 7,2 Hz).
7.3.350 N4-(3-íerc-Butilfenil)-5 fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur5-il)-2,4-diaminopirimidina R940281 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hyroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N4-(3 -terc-butilfenil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 2- metoxicarbonil-5 - aminobenzofurano reagiram para produzir N4-(3-íerc-butilfenil)-5-fluoro-N2(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26,76 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 435 (ΜΗ4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (2H, sl), 8,27 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 3,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,77-7,60 (3H, m), 7,37 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,98 (3H, s), 1,34 (9H, s).
• ·· • » · • · • ·
273 • · · · • · ♦ · ♦ · * ♦ · · • · · · • · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.351 5-fluoro-N4-(3isopropilfenil)-N2-(2 metoxicarbonilbenzofur5-il)-2,4-diaminopirimidina R940283 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hiroxifenil)-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-4-amino-pirimidina e 2- metoxicarbonil-5 -aminobenzofurano reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26,05 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 420 (M+), 422 (MH4); ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,11 (1H, s), 7,74 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,35 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J= 7,2 Hz), 3,99 (3H, s), 2,83 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J= 6,9 Hz).
7.3.352 N2-(l,l- Dihidroisobenzofuran-1 ona-6-il)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926786) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fIuoro-4-aminopirimidina com 6-amino-l,l- dihidroisobenzofuran-l-ona produziu N2-(l,ldihidroisobenzofuran-1 -ona-6-il)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ‘H NMR (DMSO-dó): Ô 10,20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 e 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 17,40 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 395 (ΜΗ4).
7.3.353 N2-[3-(3- Acetamidofenoxi)propil] N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4 -diamino- pirimidina (R926787) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-N-acetamidofenoxi-3- propilamina produziu N2-[3-(3- acetamidofenoxi)propil] -N4-(3,4etílenodíoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10.45 (bs, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J= 9Hz), 6,53 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,18 (s, 4H), 3,95 (t, 2H, J= 6 Hz), 2,48 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1,96 (t, 3H, > 7,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19.58 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 454 (MH+).
• ·· • · • · ·
274 • φφφ φ φ · * • · φ φ · · φφφ· * φ ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.354 N2-[4-(4,5- Dicloro-1Himidazol-l-il) fenil]-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926788) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxÍfenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 4,5-dicloro-lH-imidazolamina produziu N2-[4-(4,5 -dicloro- lH-imidazol-1 - il)fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,36 (d, 1H, > 9 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,14 (dd, 1H, J= 2,1 e 9 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,59 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 474 (MH1).
7.3.355 N2-(2,4-Dimetoxifenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino pirimidina (R926789) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)- 5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 2,4-dimetoxianilina produziu N2(2,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSOd6): δ 10.35 (s, 1H), 8,14 (bd, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 20,93 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3.356 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-(4- isopropilfenil)-2,4- diamino-pirimidína (R926790) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 4-isopropilanilina produziu N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4isopropilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,4 Hz). 7,37 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J= 3,3 e 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 2,85 (sept., 1H, J= 7,2 Hz), 1,17 (d, 6H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,91 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 381 (MH+).
• · · • · · • · ί,
275 ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.357 N2-(3,5- Dimetoxifenil)N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926791) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5-fluoro-4-amino pirimidina com 3,4-dimetoxianiIina produziu N2(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSOdó): δ 10.08 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,72 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: tempo de ret: 21,19 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.358 N2-(2,5- Dimetil-4- hidroxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926792) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-bidroxifenil)2,4-diammo-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etileno dioxifenil) -5 -fluoro-4-aminopirimidina com 2,5-dimetil-4-hidroxianilina produziu N2-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *HNMR (CD3OD): δ 7,69 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19.80 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.359 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(5-metil-3feníl-4-oxazolil)-2,4diamino -pirimidina (R926793) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-ammopirimidina com 5-metil-3-fenil-4-oxazolilamina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(5-metil- 3 -fenil-4-οχ azolil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,80-7,65 (m, 2H), 7,45 (bd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,65 (bd, 1H), 4,20 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 20,61 min.; pureza: 78%; MS (m/e): 420 (MH*).
7.3.360 N4-(3,5- Dimetoxifenil)- N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5- fluoro-2,4- diamino -pirimidina (R926795) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -bidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,5 -dimetoxifenil)-5-fluoro -4- amino-pirimidina com etil-3-amino fenoxiacetato produziu N4-(3,5dimetoxifenil)-N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21.02 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 429 (MH+).
276
φ φ φ · • · φ φ φ φ φ φ • φφ
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• φφ φ • Φ φ • · · · • φ * • · · · • φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.361 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-(3 etoxicarb onilmetilenoxife nil)-5- etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina (R926797) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-4-aminopirimidina com etil-3-aminofenoxiacetato produziu N4~(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 27,60 min.; pureza: 82%; MS (m/e): 495 (MH+).
7.3.362 N4-(3-Hidroxifenil)-N2- (3- etoxicarbonilmetilenoxife nil) -5 -etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina (R926798) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro- -5etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopiriraidina com etil-3-aminofenoxiacetato produziu N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3 - etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,78 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.363 5- Fluoro -N4-(3- bidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilb enzofura n-5-il)-2,4- diamino- pirimidina (R926614) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidma, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 2-metoxic arb onil- 5-aminob enzo furano produziu 5-fIuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarb onilbenzofuran-5-il)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 9,42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,53 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
7.3.364 N2-(2- Etoxicarbonilindol-5-il)5 -fluoro -N4-(3 - hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926615) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3 -hidroxifenil) -4-amino-pirimidina com 2-etoxicarbonil-5-aminoindol produziu N2(2- etoxicarbonilindol-5 -il) -5-fluoro-N4- (3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 1,40 9t, 3H, J= 7,5 Hz).
277 φφφ φφφ φ φ φ φφφ * φ φ · φ φ φφφ φ
φ φ φ φφ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.365 N2-[4-(4,5-Dicloro-lH- imidazol-1 -il)fenil]-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926777) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com (4,5-dicloro-lH-imidazol-1 -il)-4-anilina produziu N2-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l- il)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,09 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 431 (MH4).
7.3.366 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(4- isopropilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926778) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 4-isopropilanilina produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(4-isopropilfenil)-2,4-diammopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,08 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH4).
7.3.367 5-Fluoro N4-(3- hidroxifenil)-N2-(5metil-4-oxazolil-2-fenil)2,4-diamino -pirimidina (R926779) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 5-metil-4-oxazolil-2-fenil-l-amina produziu 5-fluoro N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4- oxazolilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,08 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH4). LCMS: tempo de ret.: 19,17 min.; pureza: 81%; MS (m/e): 378 (MH4).
7.3.368 N2-(3,5-Dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926780) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidína, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 3,5-dimetoxianilina produziu N2-(3,5dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,61 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 357 (MH4).
7.3.369 N4-(4-terc- Butoxicarbonilmetilenoxi fenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil-2,4-di aminopirimidina (R926572) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etílenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4-(4-tercbutoxicarbonilmetilenoxifeml)-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidina com 4-aminofenoxiacetato de metil produziu N4-(4-terc- butoxic arbonilmetilenoxifenil)- 5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (CDC13): δ 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, 3= 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 24,68 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 499 (MH4).
• ·· * · ·
27S • · · · • · · • · * • « · • · · · • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.370 5-Fluoro-N4-(3isopropoxifenil)-N2-(2metoxicarb onilb enzofura no-5-il)-2,4-diaminopirimidina (R926487) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4-. etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3~isopropoxifenil)-4- pirimidinodiaminoamina com 2-metoxicarbonil5-aminobenzofurano produziu 5-fluoro-N4-(3isopropoxifenil)-N2-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (CDC13): δ 8,09 (d, 1H, T= 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 7,24 9m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 6,74 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J= 2,1 e 6,9 Hz), 4,49 (sept., 1H, J= 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,86 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.371 N4-(4-terc- Butilfenil)N2-(2 etoxicarbonilindol-5 -il)5-fluoro-2,4- diaminopirimidina (R926474) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fíuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4-(tercbutilcarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina com 2-etoxicarboni-5- aminolindol produziu N4-(4-terc-butilfenil)-N2(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (CDCI3): δ 8,05 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,36-7,10 (m, 4H), 7,03 (s, 1Η), 6,95 (bd, 1H), 6,84 (dd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,40 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,33 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 28,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.372 N4-(4- terc- Butilfenil)5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilb enzofura no -5- 11)-2,4- diaminopirimidina (R926477) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4-(tercbutilcarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina com 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano produziu N4-(4-terc- butilfenil)-5-fluoro-N2-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 8,6 (s, 1H), 8,09 )d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,547,36 (m, 6H), 6,90 (m, 1H)3,97 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 19F NMR (CDCI3): - 47188; LCMS: tempo de ret.: 29,69 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 393 (M-41).
• ··
Figure BRPI0313059B1_D0138
279 • · · · • ♦ · · ♦ • · · • · · · » · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.373 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-N4-(2metoxicarbonilbenzofura no -5 -il)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926485) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidma, a reação de 2-cloro-N2(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro -2,4-aminopirimidina com 2-metoxicarbonil-5- aminobenzofurano produziu N2-(3,4- etilenodioxifenil)-N4-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,68 (m, 2H0, 4,18 (s, 4H), 3,95 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 26,63 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 437 (MH4).
7.3.374 N4-(3- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R926774) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)~ 2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3-etoxicarbonilmetilenoxifeml) - 5- fluoro-2,4 amino-pirimidina com 3,4 -etilenodioxianilina produziu N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)N2-(3,4-etilenodioxifenil) - 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,68 (bd, ΙΗ, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,03 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 441 (MH4).
7.3.375 N4-(3- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R926775) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3-etoxicarbonilmetilenoxifeml)-5-fluoro-2,4amino-pirimidina com 3-hidroxiamlina produziu N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-diammo-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,50 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3.376 N4-(4- Aminocarbonilmetilenoxi fenil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro- 2,4-diamino- pirimidina (R945171) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(4- aminocarbonilmetií enoxifenil)- 5 -fluoro-4-aminopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina produziram N4-(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (acetona-d6): δ δ 4,24-4,31 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,95 (dm, J= 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H); LCMS: 15,23 min, 97,05%; MS (m/e): 412,01 (MH4).
• · · • Μ (
280
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimentai
7.3.377 (R935019): 5-Fluoro N2-(3- hidroxifenil)-N4[di-(4-clorofenil)metil] 2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-4diamino-pirimidina, 3-aminofenol e N-(2-cloro-5fluoro-pirimidinil)-1,1 -di(4-clorofeml)metilamina produziram 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[di(4-clorofenil)metil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,59 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 421 (MH+-C1).
7.3.378 (R935020): N4- (Fluoreno -9-il)-5-fluoroN2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)-4diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(fluoreno-9-il)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-(fluoreno-9-il)-5fluoro-N2-(3-hÍdroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (CDC13): δ 7,85 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,64 (d, 2H, > 7,6 Hz), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,28 (d, 1H, J= 8,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,27 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 385 (MH4).
7.3.379 (R935021): (±)-5-Fluoro- N4-[l-(4- fluorofenil)etil] -N2-(3 - hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)-4diamino-pirimidina, 3-aminofenol e (+)-N-(2cloro-5-fluoropirimidinil)-1 -(4- fluorofenil)etilamina reagiram para produzir a (+)-5-fluoro- N4-[l-(4-fluorofenil)etil]-N2-(3hidroxifenil)-2, 4-diamino-pirimidina desejada. ]H NMR (CDCI3): δ 7,79 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,38-7,34 (dd, 2H, J= 5,2 e 8,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,84 (br s, 1H), 6,84-6,78 (ddd, 1H, J= 0,8, 2,0, e 8,2 Hz), 6,46-6,42 (ddd, 1H, J= 0,8, 2,0 e 8,2 Hz), 5,26 (dq sobreposto, 1H, J= 7,1 e 7,9 Hz), 5,18 (d, 1H, >7,1 Hz), 1,59 (d, 3H, J= 7,1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 21,52 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 343 (MH4).
7.3.380 (R935023): (+)-5- Bromo-N4-[l-(4fluorofenil)etil] -N2-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)-4diamino-pirimidina, 3-aminofenol e (±)-5-bromo2 -cloro-N4-[ 1 - (4-fluoro fenil) etil] -4-amino pirimidina reagiram para produzir (±)-5-bromoN4-[ 1 -(4-fluoro feniljetil] -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidma. lH NMR (CDCI3): δ 7,97 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,097,01 (m, 4H), 6,82 (dd, 1H, J= 2,2 e 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 2,2 e 8,2 Hz), 5,50 (br d, 1H, J= 7,0), 5,27 (dq sobreposto, 1H, J= 7,1 e 7,9 Hz), 1,58 (d, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,64 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 404 (MH4)
φ φ
281
Φ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ ♦ ΦΦΦ φφφ φ φ φ · φ «φφφ φφφ · φ φ φ · φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.381 (R935025): 5-Bromo- N2-(3 -hidroxifenil) -N4(N-metil-2- carbometoxipirrol-4-il)2,4-diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hÍdroxifeniI)-4diamino-pirimidina, 3-aminofenol e 5-bromo-2cloro-N-(N-metil-2-carbometoxipirrol-4-il)-4amino-pirimidina reagiram para produzir 5bromo-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-5carbometoxipirrol-4-il)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDCb + CD3OD): δ 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,5 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H): LCMS: tempo de ret.: 19,73 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 419 (MH4)
7.3.382 (R935029): 4-Amino-5bromo-N2-(3hidroxifenil)-2-aminopirimidína Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)-4diamino-pirimidina, 4-amíno-5-bromo-2- cloropirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir 4-amino-5-bromo-N2-(3-hidroxifenil)-2amino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,33 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,14-6,06 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,54 (td, 1H, J= 1,7 Hz e 7,0 Hz).
7.3.383 R935134: 5-Fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4(3-fenil-1,2,4-oxadiazol5-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina A reação de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)-3fenil-l,2-4-oxadiazola ocorreu no microondas a 180 °C por 10 a 20 minutos a 20 bar. A concentração e a adição de 2N HCI forneceram 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenÍl-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,46 (br d, 2H, > 7,9 Hz), 7,14-7,01 (m, 5H), 6,54 (app d, 1H, J= 7,96 Hz), 5,56 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 24,61 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 471 (MH+).
282 φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.384 R93 5135: 5-Fluoro-N4- (4-isopropoxifenil)-N2- [4-(3-fenil-1,2,4- oxadiazol-5- il)metilenoxifenil]-254- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 5 -(4-aminofenoximetil)-3 -fenil-1,2-4- oxadiazola reagiram para produzir 5-fluoro- N4(4-isopropiloxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4oxadiazol-5 -il)metilenoxifenil] -2,4-diaminopirimidina como flocos pequenos do sólido. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,42 (app d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 6,89 (app d, 2H, J= 9,4 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,58 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 1,23 (app d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,90 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 513 (MH).
7.3.385 R935136: N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-[4-(3-fenil· l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxi)fenil-4-aminopirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)-3-fenil-l,24-oxadiazola reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(3-fenil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina como flocos pequenos do sólido. 'H NMR (DMSO-dó): Ô 10,18 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, 4,7 Hz), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,257,23 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,03 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 26,90 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 513 (MH*).
7.3.386 R935137: 5-Fluoro-N4(2- metoxicarbonilb enzofura -5-il)-N2-[4-(3-fenill,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofura-5il)-4-amino -pirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)3-fenil-l,2-4-oxadiazola reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofura-5-il)~ N2-[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol~5- il)metilenoxifeni 1] -2,4-di amino -pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): Ô 10,21 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,09 (br s, 1H), 7,99 (dd, 2H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 4H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,02 (d, 2H, > 8,8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 27,61 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 553 (MH+).
283
99 9 9 • · • · · • 9 9 9 Φ • Φ ΦΦΦ Φ • Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ · Φ Φ
9 · • Φ · • 9 • · Φ ΦΦ
• · · • «4 φ · Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ 9 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.387 R935138: 5-Fluoro-N2(3 -hidroxifenil) -N4- [4(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol5-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 3aminofenol reagiram para produzir 5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina como flocos pequenos do sólido. !H NMR (DMSO-dó): δ 8,12 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H, J= 3,5 e 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J= 9,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 5,58 (s, 2H). LCMS: tempo de ret.: 24,83 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 471 (ΜΗ4).
7.3.388 R935139: 5-Fluoro-N2(4-isopropoxifenil)-N4[4-(3-fenil-1,2,4oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 4isopropoxianilina reagiram para produzir 5fluoro- N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[4-(3-fenil1,2,4-oxadiazo 1-5 -il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como flocos pequenos do sólido. Ή NMR (DMSO-d6): Ô 10,21 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7Hz), 8,02-7,98 (m 2H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,34 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,54 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 29,64 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.389 R935140: N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro -N4- [4-(3-fenill,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidína Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5 -fluoro-N4- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina reagiram para produzir N2(3,4- etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N4- [4-(3 -fenill,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,68-7,49 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,22-4,17 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 21,35 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 513 (MH+).
284 « φφφ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.390 R935141: 5-Fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4(3-metil-1,2,4-oxadiazol5-il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil) -N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadi azol-5 il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro -5 -fluoro-N4- (3 -hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 5-(4-aminofenoximetil)-3-metil-l,24-oxadiazola reagiram para produzir 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3 -metil-1,2,4-oxadiazol5 -il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina como flocos pequenos do sólido. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,91 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (app d, 1H, J= 7,6 Hz), 5,43 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,68 min,; pureza: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.391 R935142: 5-Fluoro-N4- (4-isopropoxifenil)-N2- [4-(3-metil-l,2,4- oxadiazol-5- il)metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 5 -(4-amino fenoximetil)-3-metil-1,2-4- oxadiazola reagiram para produzir 5-fluoro -N4(4-isopropoxifenil)-N2-[4-(3-metil-l,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina como flocos pequenos do sólido. ]H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J= 3,5 Hz e 9,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 5,44 (s, 2H), 4,58 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,24 (d, 6H, J= 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,47 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH1).
7.3.392 R935143: N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2-[4-(3-metil1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidma, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxi)fenil-4-aminopirimidina e 5-(4-ammofenoximetil)-3-metil-l,24-oxadiazola reagiram para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-[4-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina como flocos pequenos do sólido. NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 1,7 e 8.8 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,17 (td, 1H, J= 2.9 e 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH+).
285 ·*·
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.393 R935144: 5-Fluoro-N2(4-isopropoxifenil)-N4[4-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4~ (3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 4- isopropoxianilina reagiram para produzir 5fluoro- N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[4-(3-metill,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como flocos pequenos do sólido. lH NMR (DMS0-d6): δ 10,11 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H, J= 5,3 Hz), 7,61 (dd, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,01 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,54 (septet, 1H, > 5,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,31 min.; pureza: 96%; MS (m/é): 451 (MH4).
7.3.394 R935145: N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-[4-(3-metil- 10/1 nvnrlimAl X V/vq.UXtX^rVX“~’ ” il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- rtlnrn XT/1 ΓA YO 10/1 nvnríinr7r»1 L1V1 UJ, ’Ι’Τ-^Τ^'ϋΐνΐΙΙ- ± jÀijTUAUUIttLVi-.;· il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina reagiram para produzir N2(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-5~fluoro- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): Ô 10,81 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,63 (dd, 2H, J= 4,1 e 8,8 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 4,22-418 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 21,54 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH4).
7.3.395 R935146; 5-Fluoro-N2(2- metoxicarbonilb enzofura -5-il)-N4-[4-(3-metill,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2 - cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 2- metoxicarbonil-5-aminobenzoíurano reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(2- metoxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-metxl1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. ÃI NMR (DMSO-d6): δ 8,14 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 22,46 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 491 (MH4).
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4 ♦ ·
4 4 4 · • 4 ··· ♦ ··
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4 4 · · 4 4 9 · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.396 R935147: 5-Fluoro-N2(3 -hidroxifenil) -N4- [4(3 -metil-1,2,4-oxadiazol5-il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 ~hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro- 5-fluoro -N4- [4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5 il)metiIenoxifenil]-4-amino-pirimidina e 3hidroxianilina reagiram para produzir 5-fluoroN2-(3 -hidroxifenil)-N4-[4-(3 -metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-diamino pirimidina como flocos pequenos do produto. ’H NMR (DMSO-dó): δ 8,11 (d, 1H, J= 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 7,06-6,97 (m, 5H), 6,4240 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,00 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 409 (MH*).
7.3.397 R935148: N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-N4-[4[(1 -etoxicarbonil-1 metil)etil] fenil] -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- Cloro—[4- [etoxicarbonil(dimetil)metil] fenil] -5fluoro-2, 4-pirimidina amina e 3,4etilenodioxianilina reagiram para produzir N2(3,4-etilenodioxifenil)-N4- [4-[(l -etoxicarbonil-1 metil)etil]fenil]“5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ‘H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,98 (dd„ 1H, J= 2,1 e 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, 8,2 Hz); 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J- 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,51 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 453 (MH*).
7.3.398 R935150: N2-[4-[(l- Etoxicarbonil-1metil)etil] fenil] -5-fluoroN4-(4-isopropoxifenil)2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil) -N2-[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina (ou pode ser preparada de forma semelhante à preparação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina), 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 4- [etoxicarbonil(dimetil)metil] anilina reagiram para produzir N2-[4-[( 1 -etoxicarbonil-1 - metil)etil]fenil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (br s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,01 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,09 (d, 2H, > 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,56 (sept, 1H, J= 5,8 Hz), 4,02 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,43 (s, 6H), 1,26 (d, 6H, J= 7,0 Hz), 1,09 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28,49 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 453 (MH*).
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9
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.399 R935179: N2-[4-(2,3- Dihidroxipropoxi)fenil]- N4-(3,4- etilenodioxifeni)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4etilenodioxifenil)-4-amino-pirimÍdina e 4-(2,3dihidroxipropoxi)anilina reagiram para produzir N2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,09 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J== 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,77 (dd, 3H, J= 8,8 Hz), 4,90 (d, 1H, > 5,3 Hz), 4,64 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,234,19 (m, 4H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,04 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 429 (MH4).
7.3.400 R935180: N2-[4-(2,3- Dihidroxipropoxi)fenil]- 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cIoro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 4-(2,3- dihidroxipropoxi)anilina reagiram para produzir N2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): Ô 9,38 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, 3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,12 (dd, 2H, > 2,3 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, > 8.8 Hz), 4,91 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 4,65 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 12,79 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 387 (MH4).
7.3.401 R935175: N2-[4-(2,3- Dihidroxipropoxi) fenil] 5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isoproxifenil)-4-amino-pirimidina e 4-(2,3dihidroxipropoxi)anilina reagiram para produzir N2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-5-fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina: lH NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz); 4,89 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J= 5,2 Hz), 4,56 (septet, 1H, 5,8 Hz), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 1,25 (d, 6H, J= 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,48 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 429 (MH4).
288 • φφφ φ · · · • φ · φ φ φ • φ · · • φ ♦ • ·· φφφ φφφ • ♦ · · • φ φ • ΦΦΦ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.402 R935169: N4-[4-[(l- Etoxicarbonil-1- metil)etil]fenil]-5-fluoro- N2-(3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-[4-[(l- etoxicarbonil-1 -metil)etil]fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[4- [ (1 -etoxicarbonil-1 - metil) etil] fenil] - 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil) -2,4diamino-pirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 7,87 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz), 4,13 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,97 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 411 (MH4).
7.3.403 R935164: 5-Fluoro-N4- (4-isopropoxifenil)-N2- [(N-metil-2- metoxicarbonil)pirrol-4- il]-2,4-diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e hidrocloreto de N-metil-2-metoxicarbonil-4aminopirrol com diisopropiletilamina adicional reagiram para produzir o produto 5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2-[(N-metil-2- carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-diamino-pirimidina desejado. XH NMR (CDC13): δ 7,87 (br s, 1H), 7,44 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,08 (br s, 1H), 6,99-6,85 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 4,52 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J= 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,89 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 400 (MH4).
7.3.404 R935165: 5-Fluoro-N2- (4-isopropoxifenil)-N4- [(N-metil-2- carbometoxi)pirrol-4-il] 2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro -N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(Nmetil-2-carbometoxipirrol-4-Íl)-4-aminopirimidina e 4-isopropoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[(Nmetil-5-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (CDCI3): δ 7,84 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, > 1,1 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,61 (br s, 1H), 4,49 (septet, 1H, > 5,8 Hz), 3,82 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J= 5,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,36 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 400 (MH4),
• · » • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0139
289
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.405 R935166: N2-(3,4- Etilenodioxi fenil)- 5- fluoro-N4-[(N-metil-2- metoxicarbonil)pirrol-4- il]-2,4-diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(Nmetil-2-metoxicarbonilpirrol-2-il)-4-aminopirimidina e 3,4-etilenodioxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-N4[(N-metil-2-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (CDC13): δ 7,84 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 20,02 min.; pureza: 93%; MS (m/é)·. 400 (MH*).
7.3.406 R935167: N4-[4-[(l- Etoxicarbonil-1- meti 1) etil] fenil] - 5 -fluoro- N2-(4-isopropoxifenil)- 2,4-diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-[4-[ 1 - etoxicarbonil-1 -metil)etil]fenil] -5-fluoro-4amino-pirimidina e 4-isopropoxianilina reagiram para produzir N4-[4-[(l-etoxicarbonil-l- metil)etil]fenil]-5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)- 2.4- dÍamino-pirimidina, Ti NMR (DMSO-d6): Ô 9,29 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,48 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 28,11 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.407 R935159: 5-Fluoro-N4- (4-isopropoxifenil)-N2- (4- metoxicarbonilmetilenoxi fenil) -2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [3 -hidroxifenil]pirimÍdÍno-2,4-diamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 4- aminofenoxiacetato de metil reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(4metoxícarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. ‘H NMR (CDC13): δ 7,88 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,78 (br s, 1H), 6,63 (br d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,61 (s, 2H), 4,53 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,19 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 427 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0140
Figure BRPI0313059B1_D0141
290
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.408 R935157: N4-[4-[(l- Etoxicarbonil-1metil)etil] fenil] -5-fiuoro- N2-(4- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-hidroxifenil]pirimidino-2,4-diamina, 2-cloro-N4- [4- [ 1 - etoxicarbonil-l-metil)etil]fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina reagiu com 4- (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para produzir N4-[4-[(l-etoxicarbonil-l-metil)etil]fenil]-5fluoro-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4~ diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,92 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,13 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,20 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
7.3.409 R935152: N2-[4-[(l- Etoxicarbonil-1metil) etil] fenil] -5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-[4-(letoxicarbonil-1 -metil)etil)fenil]-5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 4-[l-etoxicarbonil-l-metil)etil]anilina reagiram para produzir N2-[4-[(l-etoxicarbonil-l- metil)etil] fenil] -5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,24-7,10 (m, 5H), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,68 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,08 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J= 7,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,15 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.410 N2-(3-fórc-Butilfenil)-5 - fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940257) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidÍna, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 3-íere-butilanilina produziu N2-(3-íercbutilfenil)-5-fluoro-N4-(3-lúdroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,82 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 353 (MH+); !H NMR (CDCI3): δ 7,96 (1H, d, J= 3 Hz), 7,61 (1H, ddd, J= 7,5, 2,2 e 0,9 Hz), 7,49 (1H, t, J= 2,5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,99 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J= 7,5 e 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,72 (2H, m), 6,58 (1H, ddd, J= 7,5, 2,5 e 0,9 Hz), 6,52 (1H, ddd, J= 7,5, 2,5 e 0,9 Hz), 1,28 (9H, s).
291 *·· « **· V Φ · φ φ φ ·« φ « φ φ • φ φ φ · ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.411 N4-(3 -Cloro-4-hidroxi-5 - metilfenil)-5-fluoro-N2- (3- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina e N4-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940258) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4amino-pirimidina com 3-aminofenoxiacetato de etil produziu uma mistura de N4-(3-cloro-4hidroxi- 5 -metilfenil)- 5 -fluoro-N2-(3 - metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)N2-(3-etoxicarbomlmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,34 min. (CO2Me); pureza: 17%; MS (m/e): 432 (M+); LCMS: tempo de ret.: 21,83 min; pureza 78%; MS (m/e): 446 (M*).
7.3.412 N2-(3 -Zerc-Butilfenil)N4-(3,4-dimetoxifenil)5-fluoro-2,4-diamino pirimidina (R940260) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3,4-dimetoxifeml)-4-aminopirimidina com 3-terc-butilanilina de etil produziu N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3,4- dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,87 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 397 (MH+); !H NMR (CDC13): δ 7,92 (1H, d, J= 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,28 (1H, t, J= 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, 8 Hz), 718 (1H, m), 7,08-7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (2H, d, J= 9,2 Hz), 6,65 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s),l,26 (9H,s).
7.3.413 N2-[2-(N- Benzilpiperazino)etil]-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940261) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 4-(N-benzilpiperazino)etilamina produziu N2-[2-(N-benzilpiperazino)etil] -5-fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diammo-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,15 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 422 (M+), 423 (MH+); Ή NMR (CDC13): δ 8,42 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,32-7,08 (6H, m), 6,73 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J= 8,1 e 2,1 Hz), 6,51 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,18 (1H, s), 3,59 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,71-2,41 (3H, m), 2,101,16 (5H,m).
292
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.414 N2-[2-(N- B enzilpip erazino)etil]N4-(3,4-dimetoxifenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940262) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-4-aminopirimidina com 4-(N-benzilpiperazino)etilamina produziu N2-[2-(N-benzílpíperazmo)etil]-N4(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,48 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 466 (M4)» 467 (MH+); lH NMR (CDCb): δ 7,82 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,33-7,10 (6H, m), 7,04 (1H, dd, J= 8,9 e 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,9 Hz), 6,58 (1H, s), 5,40 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,41 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,51 (3H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (4H, m), 1,30 (1H, m).
7.3.415 N2-[4-(N- Benzilpiperidino)] -N4(3,4-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940263) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4~(3,4-dimetoxifenil)-4-aminopirimidina com N-benzil-4-aminopiperidina produziu N2- [4-(N-benzilpiperidino)] -N4-(3,4- dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,52 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 438 (MH+); !H NMR (CDCb): δ 7,81 (1H, d, 3,3 Hz), 7,35-7,18 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J= 8,7 e 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,56 (1H, s), 4,73 (1H, d, J= 6,9 Hz), 3,89 (6H, s), 3,75 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,66-1,44 (4H, m).
7.3.416 N2-[4-(N- Benzilpiperidino)] -5 - fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940264) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com N-benzil-4-aminopiperidina produziu N2-[4(N-benzilpip eridino)]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,00 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 394 (M+), 395 (MH+); !H NMR (CDCb): δ 7,81 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,40-7,28 (5H, m), 7,21-7,14 (2H, m), 6,69 (1H, m), 6,62 (1H, m), 6,59 (1H, m), 5,20 (1H, s), 3,65 (2H, s), 3,50 (1H, s), 3,03 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,13 (1H, m), 1,95-1,70 (lH,m), 1,58 (4H,m).
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293 • ·*· • φ · φ φ · • · · φ · φ · φ · φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.417 N4-(3 -íerc-Butilfenil)N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxife niI)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina . (R940270) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4~diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-tercbutilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-aminofenoxiacetato de etil produziu N4(3 -íerc-butilfenil) -N2-(3 - etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 27,30 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 439 (ΜΗ*); Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J=4,2 e 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, 2,4 Hz), 7,30-7,28 (3H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,46 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz).
7.3.418 N4-(3-tere-Butilfenil) N2-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)- 5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940271) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-íercbutilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina produziu N4-(3-/erc-butilfenil)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,46 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 400 (M+); lH NMR (DMSO-d6): Ô 9,63 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,92 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m) 2,22 (3H, s), 1,35 (9H, s).
7.3.419 N2-(3-íerc- Butilcarbonilaminofenil)N4-(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940275) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 3-butilcarbonilaminoanilina produziu N2-(3íerc-butilcarbonilamino fenil)-N4- (3 hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,19 min.; pureza: 91 %; MS (m/e): 396 (ΜΗ*); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,42 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,55 (1H, dt, J= 6,9 e 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J= 7,8 e 1,5 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, dd, J= 7,5 e 1,5 Hz), 1,30 (9H, s).
294 φ φ · · φ φ · · φ φ · • φ φ » φ φ φ φ φ · • φφ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.420 N4-(3,3- Dihidroisobenzofuranil1 -ono- 6 -i 1)-5 -fluoro-N2(2- metoxicarbonilbenzofur5-il)-2,4-diamino pirimidina R940294 Da mesma foima da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hiroxifenil)-2,4diamino-pirimidina, 2 -cloro-N4-(3,3 - dihidroisobenzofuranil-1 -ono-6-il)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 2-metoxicarbonil-5- aminobenzofurano reagiram para produzir N4(3,3-dihidroisobenzo furanil-1 -ono-6-il)~5 -fluoroN2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 434 (M+); 1H NMR (DMSO-dó): δ 9,90 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,4-8,12 (4H, m), 7,35-7,67 (4H, m), 5,50 (2H, s), 3,98 (3H, s).
7.3.421 N2-[3- Etoxicarbonilmetilenoxif enil]-N4-(3,3- dihidroisobenzofüranil-1 - ono-6-iI)-5-fíuoro-2,4- diamino-pirimidina R940285 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hiroxifenil)-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,3- dihidroisobenzo furanil-l-ono-6-íl)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-aminofenoxiacetato de etil reagiram para produzir N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,3dihidroisob enzo furanil-1 -ono- 6 -il)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,55 min.; pureza: 76 %; MS (m/e): 438 (M+), 440 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 5,37 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J= 7,2 Hz).
7.3.422 N2-(3,5-Dimetoxifenil)- N4-(3- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926804) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro -N4(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina com 3,5-dimetoxianilina produziu N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,12 min.; pureza: 86%; MS (m/e): 443 (ΜΗ*).
7.3.423 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3trifluorometilfenil)]-2,4diamino-pirimidina (R926805) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro -N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina com 3-trifluorometilanilina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,88 min.; pureza: 89%; MS (m/e); 407 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.424 N2-(2- Etoxic arbonilindol-7 -il) N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5- fluoro-2,4- diaminopiridina (R926808) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindol produziu N2- (2-etoxicarb onilindol-7-il) -N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopiridina. LCMS: tempo de ret.: 24,11 min.; pureza: 88%, MS (m/e): 450 (MH4).
7.3.425 N4-[4-(4,5-Dicloro-lHimidazol-1 -il)fenil] - 5 fluoro-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxife nil)-2,4-diaminopirimidina (R926809) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fIuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de N-4-[4-(4,5dicloro-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-2-cloro -5-fluoro4-amino-pirimidina com etil-3- aminofenoxiacetato produziu N4-[4-(4,5-diclorolH-imidazol-l-ilfenil)]-5-fluoro-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,22 min, pureza: 77%; MS (m/e): 519 (MH4).
7.3.426 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(l,3oxazol-5 -il) fenil] -2,4diamino-piriraidina (R926813) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-(l,3-oxazol-5-il)anilina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,25 min.; pureza: 81%, MS (m/e): 406 (MH4).
7.3.427 N2-(2- Etoxicarbonilindol-7 -il)- 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diaminopiridina (R926814) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-amino-pirimidina com 2-etoxicarbonil-7-aminoindol produziu N2(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro N4-(3- hidroxifenil)-2,4-diaminopiridina. LCMS: tempo de ret.: 25,94 min.; pureza: 91%.
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Figure BRPI0313059B1_D0142
296 • · · · · • · ·· · · • « · ·· • * · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.428 N2-(3-Aminofenil)-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950207) N4-(3,4-EtilenodioxÍfenil)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina (50 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (1 ml), foi acrescentado 3-aminoanilina (163 mg, 1,2 mmol) e a mistura foi refluída por 4 dias (banho de óleo a 70 °C). A mistura foi resfriada até 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia de coluna em silica gel (CHCfi-Acetona, 9:1) para produzir N2-(3aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,66 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,18 (d, 1H, > 2,1 Hz), 7,09 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 6,80-6,90, (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,10 (m, 4H); LCMS pureza: 90,7%; MS (m/e): 354,13 (M+, 100).
7.3.429 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetileno ami nofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950186) Da mesma forma da preparação de N2-(3aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifeniI)-5-fluoro~ 2,4-diamino-pirimidina, N4-(3,4- etiIenodioxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3- etoxicarb onilmetilenoaminofenilanilina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetileno aminofenil)-5- fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,29 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 440,41 (MH+).
7.3.430 N4-(3,5 -Dicloro -4- hidroxifenil)-N2-(3- etoxicarb onilmetilenoxife nil)-5~fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R950185) Da mesma forma da preparação de N2-(3aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifeml)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,5 - diclorofenil-4-hidroxi)-5-fluoro-4-ammopirimidina e 3-aminofenoxiacetato de etil reagiram para preparar N4-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-N2-(3 - etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,51 min.; pureza: 96,1%; MS (m/e): 466,88 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.431 N4-(3-Aminofenil)-5fluoro-N2-(2metoxicarb onilb enzofura no-5-il)-2,4-diaminopirimidina (R950162) Uma mistura de N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina (10 mg, 0,06 mmol) e 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano (36 mg, 0,18 mmol) em MeOH seco (0,5 ml) foi refluída por 2 dias (banho de óleo a 100 °C). A mistura foi resfriada até 22 °C, concentrada para secar sob pressão reduzida e sujeita a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCb:Acetona, 9:1) para produzir N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2- metoxicarbonilbenzofiirano-5-il)-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J= 1,7, 3,5 Hz), 7,46-7,59 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS pureza: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M+, 70).
7.3.432 N4-(3-Aminofenil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950163) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-5 -fluoro-N2- (2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 6,30 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 11,92 min.; pureza: 95,0%; MS (m/e): 312,09 (MH4).
7.3.433 N4-(3-Aminofenil)-5- fluoro-N2-(3- isopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950164) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, N4-(3 -amino fenil)-2-cloro-5 fluoro-4-amino-pirimidina e 3-isopropoxianilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5fluoro-N2-(3-isopropoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,52 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 354,13 (MH4).
7.3.434 N4-(3-Aminofenil)-5- fluoro-N2-(4- isopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950165) Da mesma forma da preparação de N4-(3amino fenil)- 5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 4-isopropoxianilina reagiram para preparar N4-(3-aminofenil)-5fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-D6-MeOD, 300 MHz): δ 7,90 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, > 1,7 Hz), 6,60-6,95 (m, 5H), 6,29 (m, 1H), 4,43 (septett, 1H, J= 6,0 Hz), 1,18 (d, 6H, J= 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,11 min.; pureza: 88,4%; MS (m/e): 354,09 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0143
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.435 N2-(3-Furilmetileno)-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950210) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3- furilmetilamina reagiram para preparar N2-(3furilmetileno)-5-fluoro~N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,03 min.; pureza: 93,5%; MS (m/e): 301,10 (MH4}.
7.3.436 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(4metoxifeniloxietilenoami no)-2,4-diaminopirimidina (R950211) Da mesma forma da preparação de N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 2-(4- metoxifenil)etilamina reagiram para preparar 5fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2-(4metoxifeniloxietilenoamino)-2,4-di aminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,88 min.; pureza: 97,6%; MS (m/e): 371,09 (MH+).
7.3.437 N4-(3-Aminofenil)-N2[[N3-[N4-(3aminofenil)]-5-fluoro2,4-di aminopirimidina] amino fenil] - 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950137) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminoanilina reagiram para preparar N4-(3-aminofeniI)-N2[[N3-[N4-(3-aminofenil)]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina] aminofenil] -5 -fluoro-2,4-di aminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,10 min.; pureza: 96,4%; MS (m/e): 513,01 (MH+).
7.3.438 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3- (hidroxietilenoamino)feni l]-2,4-diamino-pirimidina (R950208) N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina e 2-bromoetanol reagiram em conjunto para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2-[3-(hidroxietilamino)fenil]5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,44 min.; pureza: 98,6%; MS (m/e): 398,05 (MH+).
7.3.439 N2-[3- Bis(hidroxietil)aminofeni l]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950209) N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino -pirimidina e 2-bromoetanol reagiram em conjunto para produzir N2-[3bis(hidroxietil)aminofenil] -N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,64 min.; pureza: 97,8%; MS (m/e): 442,06 (MH+).
• 44 • 4
Figure BRPI0313059B1_D0144
299
4
4
4 4
4 4 4
4
4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.440 6-Etoxicarbonil-N4(etoxicarb omlmetil)-N2(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil) - 5 -nitro-2,4-diaminopirimidina (R925858) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N-(2-cloro-6- etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil)glicina etil éster e 4-aminofenoxiacetato de etil reagiram para produzir ó-etoxicarbonil-N4-(etoxicarbonilmetil)N2-(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-nitro-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDC13): δ 9,00 (bs, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,41 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,31-4,19 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,33-1,25 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 30,00 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 492 (MH4).
7.3.441 N4-Benziloxi-5etoxicarbonil-N2-(3,4etilenodioxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R925837) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N4-benziloxi-2-cloro-5 etoxicarbonil-4-amino-pirimidina e 1,4- benzodioxano-6-amina reagiram para produzir N4-benziloxi-5-etoxicarbonil-N2-(3,4etilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. :H NMR (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,23-4,17 (m, 6H), 1,26 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,14 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 423 (MH4’).
7.3.442 N4-Benziloxi-5- etoxicarbonil-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925824) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, N4-benziloxi-2-cloro-5- etoxicarbonil-4-amino-pirimidÍna e 3- hidroxianilina reagiram para produzir N4benziloxi-5-etoxicarbonil-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,28 min.; pureza: 88 %; MS (m/e): 381 (MH4).
300 • * ·· 9 ··· ♦ ♦ · · · · · φ · · · · · ·
Figure BRPI0313059B1_D0145
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,3,443 N2,N4-Bis[4(aminocarbonilmetilenox i) feni 1] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945025) Uma mistura de 4-nitrofenol (7,65 g, 55 mmol), 2-bromoacetameto (6,90 g, 50 mmol) e K2CO3 (13,8 g, 0,1 mol) em acetona (50 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reagente foi diluída em água e acetona, e foi removida sob pressão reduzida. O precipitado amarelo-claro formado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 1aminocarbonilmetilenoxi-4-nitrobenzeno (8,28 g, 84%). A hidrogenação de l-aminocarbonilmetilenoxi-4nitrobenzeno (3 g, 15 mmol) em metanol (50 mL) catalisada por 10% de Pd-C (500 mg) e Na2SO4 (500 mg) a 50 pse por 2 horas produziu 4(aminocarbonilmetilenoxi)anilina (2,59 g, quant,). 4-(Aminocarbonilmetilenoxi)anilina (500 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em metanol (10 mL) e água (1 mL) e foram mexidos a 70 °C por 24 horas. A seguir, metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi acidifícada com 1 N HC1 (80 mL). O precipitado branco formado foi coletado por filtração para produzir N2,N4-bis[4- (aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (370 mg, 72%). 1H NMR (acetona-í/6): δ 4,46 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,81 (br, NH, 2H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,20 (br, 2H, NH), 7,63 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,27 (br, 1H, NH), 8,44 (br, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.: 13,91 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 427,02 (MH+),
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Figure BRPI0313059B1_D0146
3αι • · · · ♦ · • · · · · · · • t · « · · • · · · · *
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.444 N2,N4-Bis[4(cianometilenoxi)fenil] 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945032) A uma solução de N2,N4-bis[4- (aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (200 mg, 0,47 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados anidreto trifluoroacético (0,33 mL, 2,35 mmol) e piridina (0,38 mL, 4,7 mmol) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada também a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída em acetato de etil (80 mL) e 1 N HC1 (80 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 N HC1 (2 x 60 mL), água (2 x 60 mL) e salmoura (60 mL). A camada de acetato de etil foi secada e evaporada. O resíduo foi recristalizado do acetato de etil e hexanos para produzir N2,N4-bis[4- (cianometilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4'diaminopirimidina (159 mg, 87%) como um sólido branco. ÍH NMR (acetona-rió): δ 5,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,08 (d, > 9,3 Hz, 2H), 7,17 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 4,8 Hz, ÍH), 9,55 (br, ÍH, NH), 11,00 (br, ÍH, NH); LCMS: 21,47 min.; 96,11%; MS (m/e): 391,20 (MH+).
7.3.445 N2,N4-Bis[4-(1Hl,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil] -5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945033) A uma solução de N2,N4-bis[4- (cianometilenoxÍ)fenil]-5-fiuoro-2,4-diaminopirimidina (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados NH4C1 (136 mg, 2,54 mmol), azeto de sódio (100 mg, 1,54 mmol) e uma gota de ácido acético, e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Ela foi então titulada com acetato de etil (80 mL) para produzir uma precipitação. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com 1 N HC1 e água para produzir N2,N4-bis[4-(lH-l,2,3,4-tetrazol-5 - il)metilenoxifeml]-5-fluoro~2,4-diaminopirimidina (66 mg, 54%) como um sólido branco. ÍH NMR (CD3OD): δ 5,31 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 4,2 Hz, ÍH); LCMS: 16,54 min.; pureza: 88,34%; MS (m/e): 477,02 (MH+).
305 φ φφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ • φ φ φφ φ φ φφφ φ *· • φ φ φ φ φ · φφφ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.446 N2,N4-Bis(4metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirímidina (R945034) Uma mistura de ácido 4-Aminobenzóico (410 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) em metanol (10 mL) e água (1 mL) foi agitada a 100 °C por 24 horas para produzir N2,N4-bis(4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina após a remoção do metanol. Esse resíduo foi redíssolvido em DMF (10 mL) e a ele foi adicionado carbonato de potássio (1,65 g, 12 mmol) e iodometano (0,37 mL, 6 mmol), mexido a temperatura ambiente durante a noite e diluído em 1 N HC1 (80 mL) e acetato de etil (80 mL). A camada de acetato de etil foi lavada com IN HC1 (60 mL) e água (60 mL). A camada orgânica foi separada, secada, evaporada e o resíduo resultante foi recristalizado do acetato de etil/hexanos para produzir N2,N4-bis(4metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diammopirimidina (150 mg, 63%), 1H NMR (acetonac/6): δ 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,88-7,97 (m, 4H), 7,98-8,05 (m, 4H), 8,18 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H, NH), 9,04 (br, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.: 27,07 min.; pureza: 95,54%; MS (m/e): 397,04 (MH+).
7.3.447 N2,N4-Bis(3metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4~diaminopirimidina (R945035) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, a reação de ácido 3-aminobenzóico (410 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (180 mg, 76%) como um sólido branco. 1H NMR (acetona-c/6): δ 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,37 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 8,74 (br, 1H, NH), 8,82 (br, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.: 22,77 min,; pureza: 91,04%; MS (m/e): 397,00 (MH+),
303 φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.448 N2,N4-Bis(3- carboxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R945036) A uma solução de N2,N4-bis(3- metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (100 mg, 0,25 mmol) e NaOH (140 mg, 3,5 mmol) em THF:H2O (5 mL cada) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi diluída em água (60 mL) e acetato de etil (60 mL). A camada aquosa foi separada, acidifícada com uma solução de IN HC1 para atingir um PH de 3. O precipitado formado foi coletado por filtração e recristalizado de metanol para produzir N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (54 mg, 58%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 7,31 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dm, J= 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dm, J= 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dm, J= 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,37 (m, 1H); LCMS: tempo de ret.: 15,77 min.; pureza: 98,84%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
7.3.449 N2,N4-Bis(4- carb oxifenil)-5-fluoro - 2,4-diamino-pirimidina (R945037) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (100 mg, 0,25 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) produziram N2,N4bis(4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (55 mg, 59%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 3,6 Hz, 1H); LCMS: tempo de ret.: 16,34 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 368,87 (MH+).
7.3.450 N2,N4-Bis(3isopropilaminocarbonilox ifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926412) A reação de 1 equivalente de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina com 3 equivalentes de isocianato isopropil na presença de piridina em CH2CL2 a temperatura ambiente por 24 horas, seguida pelo desenvolvimento de extração usando CH2CL2 produziu a N2,N4-bis(3- isopropilaminocarboniloxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina desejada. JH NMR (CDCI3 + CD3OD): δ 7,82 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (bd, 1H), 7,48 (bd, 1H). 7,15-7,02 (m, 2H), 6,76-6,76 (m, 2H), 6,56 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 4,70 (m, 2H), 1,05 (d, 12H, J= 6,3 Hz); 19F NMR (CDC13 + CD3OD): - 47206; LCMS: tempo de ret.: 15,40 min.; pureza: 90%.
3($4 • ♦ • · ·· * · »
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.451 N2,N4-Bis[4(etilaminocarbonilamino) fenil]-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R945040) Uma mistura de 1,4-diaminobenzeno (4 g, 37 mmol), isocianato de etil (1 mL, 12,6 mmol) e carbonato de potássio (8,72 g, 63 mmol) em THF (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi separada em soluções de IN HC1 (80 mL) e acetato de etil (80 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (4 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, evaporadas, recristalizadas de MeOH/CH2CL /hexanos para produzir 4-(etilaminocarbomlamino)anilina (1,4 g, 62%) como um sólido bege. De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 4(etilaminocarbonilamino)anilina (537 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fIuoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bis[4- (etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (180 mg, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 1,16 (t, J= 7,2 Hz, 6H), 3,24 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J= 9,0 Hz, 4H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.: 16,93 min.; pureza: 93,43%; MS (m/e): 453,03 (MH4).
7.3.452 N2,N4-Bis[3(etilaminocarb onilamino) fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945045) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[4(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de 1,3diaminobenzeno (2 g, 18,5 mmol), isocianato de etil (0,5 mL, 6,3 mmol) e carbonato de potássio (4,36 g, 31,5 mmol) produziu 3(etilaminocarbonilamino)anilina (940 mg, 83%). A reação de 3-(etilaminocarbonilamino)anilina (537 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziu N2,N4-bis [3-(etilamino carbonilamino)fenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (180 mg, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): δ 1,14 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,15 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 3,21 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 7,06 (ddd, J= 0,9, 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,53 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (d, J= 5,7 Hz, 1H); LCMS: tempo de ret.: 17,17 min.; pureza: 89,63%; MS (m/e): 453,38 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0147
3Ô5 φ φ φ φ φφ φφφ φ φ φ · • φ φ φ φ φφφ · « φ φ φ φ φ · · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.453 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945043) Uma solução de N2,N4-bis(3-carboxi-4hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (70 mg, 0,17 mmol) e cloreto de tionil (0,04 mL, 0,55 mmol) em MeOH (10 mL) foi refluída durante a noite. O metanol foi removido no vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (60 mL) e uma solução de hidrocarbonato de sódio (60 mL). A camada de EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 (60 mL) e água (60 mL). A camada orgânica foi secada, evaporada e cristalizada de MeOH/Et2O para produzir N2,N4bis(4-hidroxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (58 mg, 77%). 1H NMR (DMSO-d6): Ô 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,81 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 2,1 e 8,4 Hz, 1 H), 8,03-8,07 (m, 3 H), 9,14 (s, 1 Η, NH), 9,34 (s, 1 Η, NH), 10,16 (s, 1 H, OH), 10,29 (s, 1H, OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 165,60; LCMS: tempo de ret.: 22,24 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 428,98 (MH+).
7.3.454 N2,N4-Bis[4-(2-metill,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina(R945046) 5-Fluoro-N2,N4-[4-(lmetil-1,2,3,4-tetrazol- 5 il)metilenoxifenil], [4-(2metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945047) N2,N4-Bis[4-(l-metill,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945048) Os compostos N2,N4-bis[4-(lH-l,2,3,4-tetrazol5-il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (30 mg, 0,063 mmol), iodometano (0,024 mL, 0,38 mmol) e K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol) em DMF (5 mL) foram mexidos a temperatura ambiente durante a noite. Eles foram então diluídos com acetato de etil (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). Após a separação, a camada de acetato de etil foi secada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (EtOAc/hexanos = 2/1,1/1, EtOAc) para produzir uma mistura dos seguintes compostos: N2,N4bis [4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5 il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina R945046 (6 mg, 19%), 1H NMR (CDC13): δ 4,37 (s, 3H), 4,38 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,65 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,90 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,52; LCMS: tempo de ret.: 20,44 min.; pureza: 94,92%; MS (m/e): 505,02 (MH4); 5 -fluoro-N2,N4-[4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5 il)metilenoxifenil], [4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-di amino-pirimidina R945047 (8 mg, 25%), 1H NMR (CDC13): δ 4,18 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,36 (s, 3H), 4,37 (s, 3H),
Figure BRPI0313059B1_D0148
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306 • 9 99 · ···
9 9 9 · • 9 9 9 99 • * · · · · 9 9 9 9 9
999 9 9 9
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
5,34 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,69 (br, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (br, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 168,39, - 168,16; LCMS: tempo de ret.: 19,42 min.; pureza: 91,18%; MS (m/e): 504,99 (MH+), e N2,N4-bis[4-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina R945048 (6 mg, 19%), 1H NMR (CD3OD + CDC13): δ 4,20 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD+CDC13): δ 163,12; LCMS: tempo de ret.: 18,32 min.; pureza: 83,41%; MS (m/e): 504,99 (MH+).
7.3,455 N4-(4- Amino carbonilmetilenoxi fenil) -5 -fluoro -N2-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-di aminopirimidina (R945052) Da mesma forma da preparação de 2-cloro-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 4-(aminocarbonilmetilenoxi)anilina (398 mg, 2,4 mmol) e 2,4-dicIoro-5fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmol) produziram N4-(4-aminocarbonilmetÍlenoxifenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina (270 mg, 76%). Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 4-aminofenoxiacetato de metil (183 mg, 1 mmol) e N4-(4- aminocarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidina (100 mg, 0,34 mmol) produziu N4-(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)-5fluoro-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (120 mg, 80%). 1H NMR (acetona-í/6): δ 3,25 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,45 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,49 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 9,46 (br, 1H, NH), 9,78 (br, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.; 16,65 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 442,01 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.456 N4-(4- Cianometilenoxifenil]) 5 fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R945053) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, a reação de N4-(4- aminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetileno oxifenil)-2,4-diamino- pirimidina (80 mg, 0,18 mmol), anidreto trifluoroacético (0,13 mL, 0,92 mmol) e piridina (0,15 mL, 1,84 mmol) produziu N4-(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (52 mg, 68%) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-dó): δ 3,24 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,36 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 6,59 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,59 (br, 1H, NH), 8,85 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 166,26; LCMS: tempo de ret.: 21,37 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 424,01 (MH4).
7.3.457 N2,N4-Bis[3-hidroxi-4(metoxicarbonil)fenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidína (R945056) Uma solução de ácido 4-amino-2- hidroxibenzóico (1 g, 6,5 mmol) em MeOH (15 mL) e ácido sulfônico concentrado (1 mL) foi refluída durante a noite, A mistura reagente foi temperada com uma solução aquosa de NaHCO3 (60 mL) e EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi separada, secada e evaporada para produzir 3hidroxi-4-metoxicarbonilanilina. De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 3hidroxi-4-metoxicarbonilanilina (500 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bis-[3-hidroxi-4(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (105 mg, 41%). 1H NMR (DMSOdó): δ 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (dd, J= 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H, NH), 9,82 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, OH), 10,80 (s, 1H, OH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 161,74; LCMS: tempo de ret.: 31,47 min.; pureza: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.458 N2-(4- Aminocarb onilmetilenoxi fenil)-5-fluoro~N4-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R945060) De forma análoga à preparação de N4-(4aminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetileno oxifenil) -2,4- diamino - pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- metoxicarbonilmetilenoxifeniI)-4-aminopirimidina (150 mg, 0,48 mmol) e 4(aminocarbonilmetilenoxi)anilina (240 mg, 1,44 mmol) produziram N2-(4- aminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(4metoxicarbonilmetileno oxifenil)-2,4-diaminopirimidina (145 mg, 68%). 1H NMR (DMSOd6): δ 3,70 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, > 8,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, > 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 10,13 (br, 1H, NH), 10,39 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,26; LCMS: tempo de ret.: 15,37 min.; pureza: 78,49%; MS (m/e): 442,07 (MH+).
7.3.459 N2 ,N4-Bis(3 -hidroxi-4carboxifenil)-5-fluoro2,4-diamino -pirimidina (R945061) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N2,N4-bis[3-hidroxi-4- (metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (70 mg, 0,16 nimol) e NaOH (100 mg, 2,5 mmol) produziu N2,N4-bis(3-hidroxi-4carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (50 mg, 77%) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,21 (dd, J= 1,5 e 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, > 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H, NH), 9,79 (s, 1H, NH), 11,34 (br, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 161,10; LCMS: tempo de ret.: 20,76 min.; pureza: 84,65%; MS (m/e): 400,95 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0149
309 φφφ « • φφ φ φ φ φ φ φ φ φ ···
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.460 N2-(4- CianometilenoxifeniI)-5fluoro-N4-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R945062) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4cianometilenoxifenil) - 5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina, N2-(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)5-fluoro -N4-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)2,4-diamino-pirimidina (100 mg, 0,23 mmol), anidreto trifluoro acético (0,16 mL, 1,13 mmol) e piridina (0,18 mL, 2,21 mmol) produziram N2-(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (66 mg, 69%) como um sólido branco. 1H NMR (acetona-rió): δ 3,75 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 9,17 (br, 1H, NH), 10,59 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-#6): δ - 164,65; LCMS: tempo de ret.: 20,69 min.; pureza: 94,35%; MS (m/e): 424,02 (MH4).
7.3.461 N2,N4-Bis(3-metoxi-4metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945065) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[4(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5 -il)metílenoxifenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina, ácido 2-metoxi-4nitrobenzóico (1 g, 5 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol) e iodometano (0,47 mL, 7,5 mmol) produziram 2-metoxi-4nitrobenzoato de metil (820 mg, 77%) como um sólido branco. A hidrogenação de 2-metoxi-4-nitrobenzoato de metil (700 mg, 3,3 mmol) em metanol (10 mL) catalisada por 5% Pd-C (100 mg) e Na2SO4 (100 mg) a 50 pse por 1 hora produziu 4-amino-2metoxibenzoato de metil (600 mg, quant.) como um sólido branco. De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil) - 5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina, 4amino-2-metoxibenzoato de metil (542 mg, 3 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bis(3-metoxi-4metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (180 mg, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (acetona-rió): Ô 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 7,36 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J= 2,1 e 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-Jó): δ - 165,18; LCMS: tempo de ret.: 23,17 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 456,96 (MH4).
310
Figure BRPI0313059B1_D0150
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.462 N2,N4-Bis(4-metoxi-3metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945066) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3metoxi-4-metoxicarbonil) fenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, ácido 2-hidroxi-5- nitrobenzóico (1 g, 5,5 mmol), carbonato de potássio (3 g, 22 mmol) e iodometano (1 mL, 16 mmol) produziram 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metil (880 mg, 77%). A hidrogenação de 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metil (700 mg, 3,3 mmol) usando 10% de Pd-C (100 mg) e Na2SO4 (100 mg) em MeOH a 50 pse produziu 5-amino-2-metoxibenzoato de metil (600 mg). De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 5-amino-2metoxibenzoato de metil (542 mg, 3 mmol) e 2,4dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) produziram N2,N4-bis(4-metoxi-3- metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (170 mg, 62%) como um sólido rosa. 1H NMR (acetona-Jó): Ô 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,08 (dd, J= 0,8, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 1,5 e 3,0 Hz, 1H), 7,86 (dt, > 2,7 e 9,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 5,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ -163,88; LCMS: tempo de ret.: 19,07 min.; pureza: 98,17%; MS (m/e): 456,94 (MH+).
7.3.463 N2 ,N4-Bis(3 -carboxi-4metoxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945067) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2 ,N4-bis[4-metoxi-3-(metoxicarbonil) fenil] - 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina (80 mg, 0,18 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) produziram N2,N4-bis(3 -carboxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (80 mg). 1H NMR (DMSOd6): δ 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 3H), 7,94 (dd, J= 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ - 165,56; LCMS: tempo de ret.: 14,65 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 428,83 (MH+).
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311 • · ·· • · φ · • · φ φ φ φ • · φ φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.464 N2,N4-Bis(4-carboxi-3- metoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R945068) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2,N4-bis(3-metoxi-4-metoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (30 mg, 0,06 mmol) e NaOH (200 mg, 5 mmol) produziram N2,N4-bis(4-carboxi-3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (18 mg, 64%) como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), 8,25 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H, NH), 9,70 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,11; LCMS: tempo de ret.: 17,25 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 429,04 (MH+).
7.3.465 N2-(4- Cianometilenoxifenil)-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pírimidina (R945070) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, N2-(4- (aminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diammo-pirimidina (60 mg, 0,16 mmol), anidreto trifluoro ac ético (0,11 mL, 0,8 mmol) e piridina (0,13 mL, 1,6 mmol) produziram N2-(4-cianometilenoxifenil)-5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina (30 mg, 53%). 1H NMR (acetona-rió): δ 5,04 (s, 2H), 6,60 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,15 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J= 1,2, 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H, NH), 8,42 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-</6): δ 168,06; LCMS: tempo de ret.: 18,17 min.; pureza: 97,47%; MS (m/e): 352,05 (MH+).
7.3.466 N4-(4- Cianometilenoxifenil)- N2-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945172) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, N4~(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, anidreto trifluoroacético e piridina em THF produziram N4-(4-cianometilenoxifenil)N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 4,27 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,70 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,64 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 135,58; LCMS: tempo de ret.: 19,92 min.; pureza: 98,02%; MS (m/e): 393,98 (MH+).
312 φ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.467 N2,N4-Bis[4-[2metoxiimino(amino) etile noxi] fenil] -5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945096) N2,N4-Bis (4-cianometilenoxifenil)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (50 mg, 0,13 mmol), o sal HCL de metoxiamina (54 mg, 0,65 mmol) e bicarbonato de sódio (54 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 mL). A solução reagente foi agitada a 70 °C por 7 dias. O metanol foi removido em seguida sob pressão reduzida. O resíduo foi separado em EtOAc (60 ml) e água (60 mL). A camada de acetato de etil foi lavada com água (2 x 60 mL), secada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (EtOAc/hexanos; 1:1; EtOAc) para produzir N2,N4-bís[4-[2- metoxiimino(amino)etilenoxi]fenil]-5-fIuoro-2,4diamino-pirimidina (30 mg, 48%). 1H NMR (acetona-ri6): δ 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,43 (br, 2H), 5,47 (br, 2H), 6.93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,26 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetonaUÓ): δ - 169,08; LCMS: tempo de ret.: 14,41 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 484,97 (MH+).
7.3.468 N2-(4- C arboximetilenoxifenil)N4-(4- cianometilenoxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945097) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifeml)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidma, N4-(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (10 mg, 0,024 mmol) e Li OH (2 mg, 0,048 mmol) produziram N2-(4- carb oximetilenoxifenil) -N4-(4- cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (5 mg, 52%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD): Ô 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): Ô -168,81; LCMS: tempo de ret.: 17,95 min.; pureza: 86,04%; MS (m/e): 409,99 (MH4).
7.3.469 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3 il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R945127) Uma mistura de 3-nitrofenol (4 g, 29 mmol), bromoacetonitrilo (2,5 mL, 36 mmol) e K2CO3 (8 g, 58 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reagente foi diluída em água (80 mL) e acetona foi removida sob pressão reduzida. O precipitado amarelo claro foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 1cianometilenoxi-3 -nitrobenzeno. l-Cianometilenoxi-3-nitrobenzeuo (2 g, 11 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e à
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313
Figure BRPI0313059B1_D0151
• · J • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
solução foram adicionados o sal HC1 de hidroxiamina (1 g, 14 mmol) e trietilamina (3 mL, 22 mmol). A mistura reagente foi refluída por 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em THF (30 mL). A solução foram adicionados cloreto de acetil (4 mL, 56 mmol) e piridina (9 mL, 0,11 mol). A mistura reagente foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e foram adicionados THF (10 mL), água (10 mL) e NaOH (3 g, 75 mmol) em seguida. A solução reagente foi refluída durante a noite, diluída em água (80 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). Após a separação, as camadas combinadas de EtOAc foram secadas e evaporadas para produzir 1-(5-metil-l,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxi-3-nitrobenzeno. l-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxi-3nitrobenzeno foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL) e à solução foram adicionados bissulfito de sódio (1 g, 5,7 mmol) e bicarbonato de sódio (1 g, 12 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então diluída em EtOAc (80 mL) e água (80 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e evaporada para produzir 3-(5-metill,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (500 mg, 22% em quatra etapas). A reação de 2-cloro-5-fIuoro-N4-(3-hidroxifenil)4-amino-pirimidina (40 mg, 0,17 mmol) e 3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)metilenoxianilina (102 mg, 0,50 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[ 3 -(5 -metil-1,2,4-oxadiazol-3 il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (35 mg, 51%). 1H NMR (CDC13): δ 2,61 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,76 (dt, J= 1,2, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (dt, > 1,2 e 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,139 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,145 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (dt, J= 2,1, 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -166,52; LCMS: tempo de ret.: 19,33 min.; pureza: 84,80%; MS (m/e): 409,35 (ΜΗ*).
7.3.470 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-[3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina l-Metoxicarbonilmetilenoxi-3-nitrobenzeno (2 g, 9,5 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL). À solução foi adicionado NaOH (1 g, 25 mmol). A mistura reagente foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A solução
Figure BRPI0313059B1_D0152
314
• φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
(R945130) foi diluída em água (60 mL) e EtOAc (60 mL). Após a extração, a camada aquosa foi separada e acidificada com IN HC1 para atingir um PH de 3. 0 precipitado branco formado foi coletado por filtração, lavado como água e secado para produzir l-carboximetilenoxi-3-nitrobenzeno. Acetonitrilo (2,25 mL, 43 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e à solução foram adicionados o sal HC1 de hidroxiamina (2 g, 29 mmol) e trietilamina (8 mL, 57 mmol). A mistura reagente foi refluída por 2 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir oxima de acetameto como um sólido branco. Oxima de acetameto (0,75 g, 10 mmol), 1carboximetilenoxi-3-nitrobenzeno (1 g, 5 mmol), EDO HC1 (1,45 g, 7,5 mmol) e diisopropiletilamina (2,65 mL, 15 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e refluídos por 4 horas. A mistura reagente foi diluída em EtOAc (60 mL) e água (60 mL). A camada de EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 60 mL), IN HC1 (2 x 60 mL) e água (60 mL). Após a separação, a camada de EtOAc foi secada e evaporada para produzir l-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metilenoxi-3-nitrobenzeno. Bissulfito de sódio (1,5 g, 8,6 mmol), bicarbonato de sódio (1,5 g, 18 mmol) e 1-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxi-3-nitrobenzeno (1 g, 4 mmol) foram dissolvidos em THF (15 mL) e água (15 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos, diluída em EtOAc (60 mL) e água (60 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas para produzir 3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxianilina. De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 3-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)metilenoxianilina (369 mg, 1,8 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (150 mg, 0,9 mmol) produziu 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(3 -metil-1,2,4- oxadiazol-5 -il)metilenoxifenil] -4amino-pirimidina. A reação de 2-cloro-5-fluoro N4-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- il)metilenoxifenil]-4-amino-pirimidina (20 mg, 0,06 mmol) e 3 -hidroxianilina (20 mg, 0,18 mmol) produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-
315 • · »· • · · t • · · • ♦ * * · · · • · ♦ · ··♦ · • 5 · · · · • · · ·· « * • · · · · · ······ · • · · ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
2,4-diamino-pirimidina (10 mg, 42%). ÍH NMR (CDCB): δ 2,42 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,49 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,4 Hz, ÍH), 6,73 (ddd, > 0,9, 2,7 e 8,4 Hz, ÍH), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,88 (ddd, J= 0,6, 2,1 e 8,1 Hz, ÍH), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, ÍH), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, ÍH), 7,40 (br, ÍH), 7,49 (t, > 2,1 Hz, ÍH), 7,94-7,97 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 167,11; LCMS: tempo de ret.: 18,80 min.; pureza: 92,01%; MS (m/e): 409,01 (MH1).
7.3.471 5-Fluoro-N4-(2metoxicarbonilb enzofura no-5-il)-N2-[3-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3 il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R945131) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de N4-(2- carboxibenzofurano-5-il)-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina (50 mg, 0,16 mmol) e 3-(5metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (100 mg, 0,49 mmol) produziu N4-(2- carboxibenzofurano-5-il)-5-fíuoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol- 3 -il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[4(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil] -5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4(2-carboxibenzofurano-5-il)-5-fiuoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, carbonato de potássio (100 mg, 0,7 mmol) e iodometano (0,03 mL, 0,5 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(2- metoxicarbonilb enzofurano-5 -il)-N2- [3 -(5 -metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (40 mg, 50%). ÍH NMR (acetona-<76): δ 2,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,65 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 7,8 Hz, ÍH), 7,16 (t, J= 7,8 Hz, ÍH), 7,24 (ddd, > 1,2, 1,8 e 8,1 Hz, ÍH), 7,58 (d, J= 1,2 Hz, ÍH), 7,64 (d, J= 9,3 Hz, ÍH), 7,67 (t, > 2,1 Hz, ÍH), 7,88 (dd, J= 2,1 e 9,0 Hz, ÍH), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, ÍH), 8,26 (d, > 1,8 Hz, ÍH), 8,47 (br, ÍH, NH), 8,71 (br, ÍH, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-ófó): δ - 167,73; LCMS: tempo de ret.: 22,55 min.; pureza: 85,43%; MS (m/e): 490,97 (MH+).
316 φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0153
• φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.472 N4-(2- Carboxibenzofurano-5il)-5-fluoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945134) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis(3carboxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5~il)-N2-[3 -(5 -metií1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (20 mg, 0,04 mmol) e NaOH (10 mg, 0,25 mmol) produziu N4-(2carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (acetona-í/6): δ 2,63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,86 (dd, J= 1,8 e 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); LCMS: tempo de ret.: 18,00 min.; pureza: 75,13%»; MS (m/e): 476,70 (MH4).
7.3.473 N4-(2- Aminocarbonilbenzofura no-5-íl)-5-fluoro-N2-[3(5-metil-l ,2,4-oxadiazol3 -il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945135) Uma mistura de 5-fluoro-N4-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-N2-[3-(5-metill,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (20 mg, 0,04 mmol) e NH4OH concentrado (5 mL) em metanol (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para produzir N4[2 -(aminocarbonil)benzofurano-5 -ilj- 5 -fluoroN2-[3 -(5 -metil-1,2,4-oxadiazol-3 - il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (acetona-c/6): δ 2,61 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (ddd, > 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J= 0,9,1,8 e 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 0,6 e 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,68 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-c/Ó): δ - 167,80; LCMS: tempo de ret.: 17,43 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 475,62 (MH4).
317
9 9 Φ ΦΦΦ Φ
• Φ Φ · Φ φφ
Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ φ
• φφ • · φ • * 99
9 9
9 9 9 9 • 9 99 φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.474 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(2metoxiimino(amino)etile noxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (R945167) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[4(2-metoxiimino(amino)etilenoxi)fenil] -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina, a reação de N2-(4cianometilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (50 mg, 0,14 mmol), sal HCI de metoxiamina (0,71 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2- [4-(2metoxiimino (amino) etilenoxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (40 mg, 70%). 1H NMR (CDCB): δ 3,82 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,87 (br, 2H, NH), 6,60 (ddd, J= 0,9, 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,14 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 167,67; LCMS: tempo de ret.: 13,69 min.; pureza: 92,51%; MS (m/e): 399,01 (MH4).
7.3.475 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)- 5 fluoro-N4-[4metoxiimino(amino)etile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R945175) De forma análoga à preparação de N2,N4-bis[4(2-metoxiimino(amino) etilenoxifenil)]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina, N4-(4- cianometilenoxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, sal hidrocloreto de metoxiamina e trietilamina produziram N2(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4metoxiimino (amino) etilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. 1HNMR (acetona-d6): δ 3,70 (s, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,46 (br, 2H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,22 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-d6): δ - 169,05; LCMS: tempo de ret.: 16,49 min.; pureza: 96,47%; MS (m/e): 440,96 (MH4).
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318
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.476 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926495) Uma mistura de N2-(3-etoxi/ou metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etileno dioxifenil) -5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina (19,8 g, 45 mmol), hidrocloreto de metilamina (30,63 g, 450 mmol) e diisopropiletilamina (78,07 mL, 450 mmol) em MeOH (450 mL) foi agitada em um recipiente sob pressão a 100 °C por 8 horas (seguido de TLC). A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída em H2O (6 litros). O sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e secado para obter 18 g de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)]2,4-diamino-pirimidina. Altemativamente, a reação de uma quantidade equivalente de 2-cloroN4-(3,4-etilenodioxifenil)- 5-fluoro -4aminopiridina com 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH em um tubo sob pressão a 110 °C por 24 horas e/ou em EtOH usando microondas a 175 °C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fíuoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. NMR (CD3OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,38 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,57 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,20 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 426 (MH+),
7.3.477 N4-(l ,4-Benzoxazin-óil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R921219) Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(l,4-benzoxazin-6-il)N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluorodiamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. TlNMR (CD3OD): δ 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,0 min. pureza: 97 %; MS (m/e): 425 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0154
• · i
319
Φ φφ φ φ φ φ φ • φ * φ φ φ φ φ · • φ φ φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.478 N4-(3,4- Etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[4-(N-2hidroxietilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R909239) Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e 2-hidroxietilamina reagiram para produzir N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2- [4-(N-2-hidroxietilamino) carb onilmetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (D2O): δ 8,02 (d, 1H, ]= 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,03(m, 2H), 3,87 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 17,17 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.479 N4-(3,4- Etilendioxifenil)-5fluoro-[4-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R909240) Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 4- (N-metilamino) carbonilmetilenoxianilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilendioxifenil)- 5- fluoro-[4-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (D2O): δ 8,02 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,43 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.480 N4- (1,4-Benzoxazin-6- il)-5-fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxipropilamino)carbo nilmetilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R909251) Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)- N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e 2-hidroxipropilamina reagiram para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)5-fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'lí NMR (DMSO-d6): 87.9?(d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,04 (tn, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (m, 1H) 4,36 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,00 (m, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,33 min.; pureza: 97 %; MS(m/e): 469 (MH+).
• · · ·· 4
320 • · ·· • · 4 4 • 4 * • 4 · • · · · • · · · • · · · · • · 4 · φ Φ · · 4 • 44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.481 N4-(l,4-Benzoxazin-6- il)-5-fluoro-N2-[3-(N-3- hidroxipropilamino)carbo nilmetilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R909252) Da mesma forma que N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)- N2-[3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e 3-hidroxipropilamina reagiram para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)5-fluoro-N2-[3-(N-3- hidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 7.99 (d, 1H, J= 4 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,04 (ra, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,31 (xn, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,50 (xn, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,11 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 469 (MH4).
7.3.482 N4-(l ,4-Benzoxazin-6il)-N2-[3~(Nisopropilamino)carbonil metilenoxifenil] -5fluoro-2,4-diamino pirimidina (R909254) Da mesma forma que N4-(3,4~etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(l ,4-benzoxazin-6-il)]N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluorodiamino-pirimidina e isopropilamina reagiram para produzir N4-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoroN2-[3-(N- isopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): ô7.7p(d, 1H, J= 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, ΪΗ), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (xn, 1H), 3,38 (m, 2H), 1,20 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 20,83 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 453 (MH4).
7.3.483 5-Fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2 - [2(N- pirrolidino) carbonilb enzo fúrano-5 -il] -2,4-diamino pirimidina (R926703) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-(2- metoxicarbonilb enzofurano- 5 -il)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidÍna e pirrolidina reagiram para produzir 5-fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(Npirrolidino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CDCI3): δ 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,42 (bs, 1H), 7,39 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,52 (2q, 1H, J= 6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,32 (d, 6H, J= 6,6 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 24000; LCMS: tempo de ret.: 23,49 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 476 (MH+).
321 • ♦ · • · ν • * » · • «
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.484 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[4-(Nmetilamino)carb onilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926708) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'Η NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,88 (bs, 1H), 8,15 (t, 1H, J= 4,5 Hz), 8,05 (bs, 1H), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 2,64 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,60 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 426 (MH4).
7.3.485 N4~(4-terc-Butilfenil)-5 - fluoro-N2-[2-(N- metilamino)carbonilbenz ofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926494) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifeníl)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(4-tercbutilfenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-(4-terc-butilfeml)-5-fluoro-N2-[2(N-metilamino)carbonilbenzofúrano-5-il] -2,4diamino-pirimidina. NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,587,30 (m, 7H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 22,86 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 434 (MH4).
7.3.486 N4-(4-íerc-Butilfenil)-5 fluoro-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926712) De forma semelhante à preparação de.N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, N4-[4-(íerc-butil)fenil]-5fluoro-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(4-íerc-butilfenil)-5fluoro-N2-[4-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): - 46174; LCMS: tempo de ret.: 23,34 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 424 (MH+).
322
Φ φφφ φ φ · · • ♦ · φ φ · φ φ · φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφ· φ · φφφ φ
φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.487 N4-(3-íerc-Butilfeni)-5- fluoro-N2-[3-(N-2- hidroxietilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina R940295 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 - (NmetiIamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-íerc-butilfenil)-5- fluoro -N2-(3 -metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e 2-hidroxietilamina reagiram para produzir N4-(3-terc-butilfeni)-5-fluoro-N2[3-(N-2- hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 453 (M4); 454 (MH4); JH NMR (CDC13): δ 10,34 (1H, s), 7,76 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,4-7,1 (5H, m), 6,98 (1H, m), 6,7 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 5 Hz), 3,51 (2H, m), 1,27 (9H, s).
7.3.488 N2,N4-Bis[4-(N- pirrolidino)carbonilmetil enoxifenil]-5- etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R926562) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 - (Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2,N4-bis(4etoxicarboniímetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina com pirrolidina produziu N2,N4-bis[4-(N- pirrolidino)carbomlmetilenoxifenil]-5 etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 7,50(bd, 2H, J= 9,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 2,4 e 6,9 Hz), 6,91 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,34 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,53 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,54 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 590 (MH4).
7.3.489 N2,N4 -Bis(4-N- pirrolidinocarbonilmetile noxifenil)-5- fluoro-2,4diamino -pirimidina (R926563) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4- etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina, a reação de N2,N4-bis(4- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina com pirrolidina produziu N2,N4-bis[4-(N- pirro lidino)carbonilmetilenoxifenil] - 5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. !HNMR (CDCI3): δ 7,90 (s, 1H), 7,50 (bd, 2H, J= 7,8 Hz), 7,41 (bd, 2H, J= 7,2 Hz), 6,93 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,54 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,87 (m, 4H).
323 φφφ φφφ φφφ φ φφφ· · · • φ · φ φ φ · φ · φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.490 N4-(3-/erc- Butilfeni)N2-[3-(N-l,3- dihidroxipropil-2-amino) carb onilmetilenoxifenil] 5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R940296) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-fôrc-butilfenil)-5- fluoro-N2-(3-metoxicarbomlmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e 2-amino-l,3-propanodiol reagiram para produzir N4-(3-terc-butilfeni)-N2[-3-(1,3-dihidroxipropil-2amino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,26 min.; pureza: 97,67 %; MS (m/e): 484 (M+); 485 (MH4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,75 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,23 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,46 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
7.3.491 N2-[3-(N-2,3- Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 5- fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-2,4- diamino-pirimidina R940290 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3- isopropiIfeniI)-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para produzir N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil)-5fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,04 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 470 (MH4); XH NMR (DMSO-d6): δ 9,54 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,85 (1H, d, J= 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m), 7,25 (1H, t, J= 7,75 Hz), 7,06 (1H, d, J= 7,75 Hz), 6,64 (1H, d, J= 10 Hz), 4,47 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,16 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,28 (6H, d, J=6,9 Hz).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.492 5 -Fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-N2-[3 -(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4- diamino-pirimidina R940288 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetilenoxifenil]-2,4 diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-N2- (3 - metoxicarbomlmetilenoxifenil)-2,4-diamínopirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2[ 3 -(N-metilamino)carboniImetilenoxi)feml] -2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,43 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 409 (M4), 411 (ΜΗ4); Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,90 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,28 (1H, d, J= 4,8 Hz), 8,06 (1H, m), 7,78 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,4-7,3 (3H, m), 7,24 (1H, t, > 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J= 7,25 Hz), 6,70 (1H, d, > 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 (1H, sept, > 6,9 Hz), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz), 1,27 (6H, d, J= 6,9 Hz).
7.3.493 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(N- dimetilamino)carbonilbe nzofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926718) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina, 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)N2-(2-metoxicarbonilbenzofhrano-5-il)-2,4diamino-pirimidina e dimetilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2- [2-(Ndimetilamino)carbonilbenzofurano-5-il)-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,06 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 7,8), 7,06 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,8 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,09 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3): - 47292; LCMS: tempo de ret.: 17,29 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 408 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.494 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5 -fluoro-N2[3-(N- piperazino)carbonibnetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R945149) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (700 mg, 1,6 mmol) e piperazina (4 g, 46 mmol) produziu N4-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (520 mg, 66%). 1H NMR (CD3OD): δ δ 2,22 (s, 3H), 2,75 (t, J= 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (ddd, J= 1,5, 2,7 e 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dt, J= 1,5 e 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 0,9 e 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, > 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,63; LCMS: tempo de ret.: 14,99 min.; 93,88%; MS (m/e): 486,96 (MH+).
7.3.495 N4-(4-íerc-Butilfenil)-5- fluoro-N2-[2-(N- metilamino)carbonilbenz ofurano-5-il]- 2,4- diamino-pirimidina (R926713) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(4-/erc-butilfenil)-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)2,4-diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(4-íercbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilaminocarbonilbenzofurano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); 19F NMR (CDjOD): - 47682; LCMS: tempo de ret.: 23,02 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 434 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,3496 N4-(3,5-Dimetoxifenil)5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926796) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetílenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,5dimetoxifenil)-N2-(3- etoxicarb onilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diaminopiridina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3,5 -dimetoxifenil)-5-fluoro-N2- [3 (N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,22 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,35 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 428 (MH+).
7.3.497 5-Etoxicarbonil-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-N2-[3- (N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926800) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-etoxicarbonilN2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-2,4-diaminopiridina com hidrocloreto de metilamina produziu 5etoxicarbonil-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-de): δ 10,05 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,2 e 7,8 Hz), 7,25 (bs, 2H), 7,13 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,00 (bd, 1H, J= 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,4 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,21 (s, 4H), 2,63 e 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 24,12 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 481 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.498 N4-(3,5-Dimetoxifenil)5-etoxicarb onil-N2-[3 (N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926801) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxifenil)]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,5dimetoxifenil) -5 -etoxicarb onil-N2-(3 etoxicarbonilmetilenoxifeml)-2,4-diaminopiridina com hidrocloreto de metilamina produziu N4(3,5-dimetoxifenil)-5 -etoxicarbonil-N2- [3 -(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dô): δ 10,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,28 (bs, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,25 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,63 e 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,50 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 482 (MH4).
7.3.499 N4-(4-/erc-Butilfenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetil enoxifeml]-2,4-diaminopirimidina (R926714) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3 - (Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(4-fôrc-butilfenil)-5 - fluoro-N2-(3-metoxicarbomlmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(4-terc-butilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,407,33 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,62-6,57 ím, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): - 47514; LCMS: tempo de ret.: 23,70 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 424 (MH4).
7.3.500 N4-(3-Hidroxifenil)-5trifluorometil-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926742) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidma, N4-(3 -hidroxifenil) -5 - trifluorometil-N2-(3 - metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3-hidroxifenil)-5- trifluorometil-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,11 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 434 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.501 5- Fluoro-N4-[(lH)-indol- 6- il]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926745) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[(lH)indol-6-il]-4-amino-pirimidina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)-indol-6-il]-N2[3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,41 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 407(MH+).
7.3.502 N4-(3,5-Dimetil-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R945156) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,5-dimetil4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetileno oxifenil)-2,4-diamino- pirimidina e piperazina produziu N4-(3,5-dimetil4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npip erazino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4-di aminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 2,23 (s, 6H), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (dt, J= 1,2 e 8,1 Hz, 1H), 7,107,13 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,29 (s, 2H), 7,98 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 163,88; LCMS: tempo de ret.: 15,94 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481,12 (MH+).
7.3.503 N4-(3 -terc-Butilfenil)-5fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonilbenz ofúr-5-il]-2,4-diaminopirimidina R940291 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonÍlmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-terc-butilfenil)-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilaraina reagiram para produzir N4-(3-tórc-butilfenil)-5fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofúr-5il]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,05 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 434 (MH+); JH NMR (DMSO-dó): Ô 9,6 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,47 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J= 8,5 Hz), 2,89 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,33 (9H, s).
329
Figure BRPI0313059B1_D0155
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.504 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-[3-(2- hidroxietilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R926505) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxi)fenil)2,4-diamino-pirimidina e 2-hidroxietilamina produziram N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(2- hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,1 Hz), 6,77 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,40 (t, 2H, J= 6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,72 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 456 (MH*).
7.3.505 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-(N- 2.3- dihidroxipropilamino) car b onilmetilenoxifenil] - 2.4- diamino-pirimidina (R926746) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(N-2,3dihidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,84 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 444 (MH1).
7.3.506 5-Fluoro-N2-[2-(2- hidroxi-1,1- dimetiletilamino)carbonil b enzofurano-5-il]-N4-(3hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R926715) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4diamino-pirimidina e 2-amino-2-metilpropanol reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[2-(2hidroxi-1,1- dimetiletilamino)carbonilbenzofurano-5 -il] -N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): Ô 9,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J= 2,4, Hz), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,137,07 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, > 8,7 Hz), 5,05 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,46 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,32 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 17,93 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 452 (MH+).
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φ φ • φ φ φ φ φφφ φ • φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.507 5-Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[3- (N- metilamino) carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926730) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CDCfi): δ 7,93 (d, 1H, 3,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (bs, 1H), 7,00 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,58 (bs, 1H), 6,50 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 4,51 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,88 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 1,33 (d, 6H, J= 5,7 Hz); 19F NMR (CDC13): 47198; LCMS: tempo de ret.: 19,66 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 426 (MH4).
7.3.508 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R945170) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de N2-(4- cianometilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina produziu 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 2,91 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,61 (ddd, J= 0,9, 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,63 (br, 1H), 6,76 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,51 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -167,70; LCMS: tempo de ret.: 14,32 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 383,98 (MH4).
331 φφ φ φ ♦ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimentai
7.3.509 5-Fluoro-N4-(3- isopropoxifenil)-N2-[2- (N- morfolino)carbonilbenzof urano- 5 -il] -2,4-diaminopirimidina (R926489) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifeníl]-2,4diamino-piriraidina, a reação de 5-fIuoro-N4-(3isopropoxifenil)-N2-(2- metoxicarbonilbenzofúrano -5 -il)-2,4-amino pirimidina com morfolina produziu 5-fIuoro-N4(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(N- morfolino)carbonilb enzofúrano-5 -il]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CDCI3): δ 8,01 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 6,97 (bs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,67 (bdd, 1H), 4,48 (sept, 1H, J= 5,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J= 5,7 Hz), LCMS: tempo de ret.: 22,12 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 492 (MH4).
7.3.510 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(Npiperazino)carb onilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926772) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N2-(3etoxicarb onilmetilenoxifenil)-N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina com piperazina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)N2-[3-(N-piperazino)carbomlmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,54 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,40 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 2,76 (t, 4H, J= 5,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 12,98 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 439 (MH4).
7.3.511 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [3 -(N-2hidroxietilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R926506) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetÍlenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3 - metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina com 2-hidroxietilamina produziu 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2hidroxietilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,95 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 414 (MH4).
332
• · • · • · · · • · * • · · ·
« · • • • · • « • • • • • • · · · • · ♦
• • • « · · • * *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.512 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926508) Da mesma forma da preparação de N4(etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3-(Nmetilarnino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3-etoxi ou metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina com hidro cloreto de metilamina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (bs, ÍH), 9,58 (bs, ÍH), 8,15 (d, ÍH, J= 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,25 (bd, 2H, J= 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,53 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,64 e 2,62 (2s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 15,66 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 384 (MH4).
7.3.513 5-Fluoro-N4-[3,4~ (1ΛΛ2- tetrafluoroetilendioxi)fen il]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926732) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [ 3-(Nmetilamino)carbonílmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3,4(1,1,2,2-tetrafluoroetilendioxi) fenil] -4-amino pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2- tetrafluoroetilendioxi)fenil]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *HNMR (DMSO-d6): δ 9,65 (s, ÍH), 9,37 (s, 1H), 8,16 (d, ÍH, J= 3,6 Hz), 8,14 (d, ÍH, J= 2,4 Hz), 7,97 (d, ÍH, J= 4,8 Hz), 7,65 ( dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,41 (d, ÍH, J= 9,3 Hz), 7,34 (t, ÍH, J= 2,4 Hz), 7,27 (d, ÍH, J= 8,1 Hz), 7,13 (t, ÍH, J= 8,1 Hz), 6,51 (dd, ÍH, J= 2,1 e 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): - 25765 (pent, 2F), - 25830 (pent, 2F), - 46309; LCMS: tempo de ret.: 24,85 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 497 (MH4).
333 • ·
Φ 4 ΦΦ
ΦΦΦ
Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.514 N4-(3,5-Dimetil-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R940254) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,5-dimetil4-hidroxifenil)-N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)- 5-fluoro -2,4diamino-pirimidina com morfolina produziu N4(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(Nmorfolinocarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,38 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 468 (ΜΗ4); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 7,14 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J= 8,1 e 2,0 Hz), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, m), 3,54-3,45 (4H, m), 2,24 (6H, s).
7.3.515 N4-(3 -íerc-Butilfenil)N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940276) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-íercbutilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3-íerc-butilfenil)N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,90 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 424 (MH4); 1HNMR (DMSO-d6): δ 9,46 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,90 (1H, m), 7,30 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,46 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,10-7,03 (2H, m), 6,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,26 (2H, s), 2,59 (3H, d, J= 4,5 Hz), 1,20 (9H, s).
7.3.516 N4- (3 -fórc-Butilfenil)N2-[3-(N-2,3dihidroxipropilamino)car bonilmetilenoxifenil] -5 íluoro-2,4-diaminopirimidina (R940277) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-íercbutilfenil)-N2-(3 - etoxicarh onilmetilenoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina com 2,3- dihidroxipropilamina produziu N4-(3-fero butilfenil)-N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,46 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 484 (MH4); 1HNMR (DMSO-d6): δ 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,00 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,93 (1H, t, J= 5,5 Hz), 7,60 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41-7,17 (4H, m), 6,59 (1H, dd, J= 8,3 e 2 Hz), 3,43 (2H, s), 3,39 (4H, m), 3,16 (1H, m), 1,36 (9H, s).
334
• φ φ φ φφφ φ φφφ • φφφ
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ «
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.517 N4-(3,3- Dihidroisobenzofurano- l-ono-6-il)-N2-[3-(N- 2,3- dibidroxipropilamino)car bonilmetilenoxifenilj -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina R940293 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2-[3- (etoxicarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3,3 dihidroisobenzofurano-1 -ono-ó-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para produzir N4-(3,3- dihidroisobenzofurano-1 -ono -6 -il)-N2- [ 3 -(N-2,3 dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,92 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 483 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,37-8,27 (2H, m), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, t, J= 4,6 Hz), 7,24 (1H, d, J= 9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d, J= 9 Hz), 7,23 (1H, t, J= 8 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 7 e 3,75 Hz) 5,49 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,2-3,1 (1H, m).
7.3.518 N4-(3,4-Dimetoxifenil)5-fluoro-N2~[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926733) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4- (3,4-dimetoxifenil)-5 - fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3,4-dimetoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCb): δ 7,95 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,7 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J= 3,6 e 8,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,09 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 428 (MH4').
335
Φ Φ · φ • · * φ φ φ • · φ · • φ · • φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.519 N2-[3-(N-2,3Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil] N4-(3,4-dimetoxifenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926734) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etiIenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-dimetoxifenil)-5fluoro-N2- (3 -metoxicarb onilmetilenoxifenil) -2,4diamino-pirimidina e 3-amino-l,2-propanodiol reagiram para produzir N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 8,05 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, > 6,9 e 13,5 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): 46574; LCMS: tempo de ret.: 14,85 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 488 (MHQ.
7.3.520 5-Fluoro-N4-(3metoxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926738) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)c arbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3metoxifenil)-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,40 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 398 (MH-1).
7.3.521 N2-[3-(N-2,3- Dihidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 5-fluoro-N4-(3- metoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926739) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3metoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e 3-amino1,2-propanodiol reagiram para produzir N2-[3(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,66 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 458 (MH+).
336
• · • φ * φ φ φ φ φφφ φ • φφ ♦ ΦΦ φ φ φ φ φφφ φ φ
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φ φ φ · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ α
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.522 N4-(3,5-Dimetil-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- pip erazino)carbonilmetile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R945140) De forma análoga à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(NmetiIamino)carbonilmetilenoxifenií]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,5-dimetil4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetileno oxifenil)-2,4-diamino- pirimidina e piperazina produziu N4-(3,5-dimetil4-hidroxifenil)-5 -fluoro-N2-[3 -(Npiperazino)carbonilmetilenoxÍfenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 2,18 (s, 6H), 2,72 (q, > 5,1 Hz, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,52 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (ddd, J= 1,2, 2,4 e 8.1 Hz, 1 H), 7,03 (ddd, J= 1,2,1,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,78; LCMS: tempo de ret.: 14,32 min.; pureza: 88,37%; MS (m/e): 467,06 (MH+).
7.3.523 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilb enzo f urano-5-il] -2,4-diaminopirimidina (R926488) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de, 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano5-il)-2,4-diamino-pirimidina com morfolina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. *HNMR (CD3OD): δ 8,19 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J= 0,9 hz), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,61 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 17,21 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.524 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [2-(Nmetilamino) carbonilbenz ofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina (R926493) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)caxbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano5-il)-2,4-diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(N- metilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (CD3OD): δ 8,71 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,69 (bdd, 1H), 2,96 e 2,94 (2s, 3H).
337
Figure BRPI0313059B1_D0156
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.525 5 -Fluoro -N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(N-2- hidroxietilamino)carbonil benzofurano-5-iI]-2,4- diamino-pirimidina (R926497) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano5-Íl)-2,4-diamino-pirimidina com 2- hidroxietilamina produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2~(N-2hidroxietilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (CDCI3): δ 8,18 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,347,16 (m, 3H), 7,10 9t, 1H, 8,4 Hz), 6,85 (bdd, 1H), 6,62 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 4,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 14,49 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 424 (MH4).
7.3.526 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzo furano-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926500) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano5-il)-2,4-diamino-pirimidina com piperazina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npip erazino)carbonilb enzofurano- 5 -il] -2,4diamino-pirimidina. ’Ή NMR (CD3OD): δ 8,19 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,95 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 12,97 min.; pureza: 79%>; MS (m/e): 449 (MH4).
7.3.527 5-Ciano-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R925844) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-Nmetilaminocarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-ciano-N2-(4etoxicarbonilmetilenoxifenil) -N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu 5-ciano-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,83 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 391 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0157
338 φφφ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.528 5-Ciano- N4-[4-(N- ciclopropilmetilamino)ca rb onilmetilenoxifenil] - N2-(3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925845) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetiIenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-ciano-N2-(4- etoxicarb onihnetilenoxifenil)-N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com ciclopropilmetilamina para produzir 5-ciano-N4[4- (N-ciclopropilmetilamino) carbonihnetilenoxifenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,47 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 431 (MH+).
7.3.529 5-Ciano-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[4-(N- 2.3- dihidroxipropilamino)car bonilmetilenoxifenil] - 2.4- diamino -pirimidina (R925846) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-ciano-N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com 2.3- dihidroxipropilamina para produzir 5-cianoN4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]- 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,84 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.530 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-N4-(3 trifluorometilfenil)-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3trifluorometilfenil)-2,4-amino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu 5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carb onilmetilenoxifenil)]-N4(3-trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,98 min., pureza: 86%, MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.531 N4-[4-(4,5-Dicloro-lHimidazol-1 -ilfenil)]-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetil enoxifenil] -2,4-diamino pirimidina (R926812) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-4-[4-(4,5dicloro-1 H-imidazol-1 -ilfenil)] -5 -fluoro-N2 -(3 etoxicarbonilmetileno oxifenil)-2,4-diamino- pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-[4-(4,5-dicloro-lH-imidazol-l- ilfenil)]-5-fluoro N2-(3-[N- metilammo)carbonilmetileno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,02 min., pureza: 100%, MS (m/e): 502 (MH+).
339
φ φ φ φ φ ·· • · φ · » φφφ
φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ
φ φ • Φ· φ φ φ φ
Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.532 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N- metilaminocarbonillindol -7-il)- 2,4- diaminopiridina (R926815) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifeníl)-5 -fluoro-N4-(3 trifluoro fenil)-2,4- amino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilaminocarbonillindol-7-il)- 2,4- diaminopiridina. LCMS: tempo de ret.: 17,97 min., pureza: 97%, MS (m/e): 435 (MH+).
7.3.533 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926484) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e morfolina produziu N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nraorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. 'Ή NMR (CDC13): δ 7,94 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J- 2,4 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, > 8,1 Hz), 7,10 (bdd, 1H, 1= 6,9 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J= 1,8 e 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 9s, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,55 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 18,45 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.534 N4-(3,4- EtilenodÍoxifenil)-5fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzof urano-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926492) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurono-5-il)-2,4-diaminopirimidina com morfolina produziu N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofurono-5-il]-2,4diamino-pirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 6,80 9m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,80-3,45 (m, 8H); LCMS: tempo de ret.: 19,97 min.; pureza: 76%; MS (m/e): 492 (MH+).
340
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.535 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N- metilamino)carbonilbenz ofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926496) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina e hidrocloreto de metilamina produziu N4-(3,4~etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz). 6,99 (dd, 1H, J= 3,3 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 2,94 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,05 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 436 (MH4).
7.3.536 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N-2- hidroxietilamino)carbonil benzofurano-5-il] -2,4- diamino-pirimidina (R926498) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina com 2-hidroxietilamina produziu N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-[2- (N-2 hidroxietilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, > 1,5 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz). 6,98 (dd, 1H, J= 2,1 e 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,72 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,21 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 466 (MH+),
7.3.537 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzo furano-5 -il] -2,4-diaminopirimidina (R926499) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina e piperazina produziu N4-(3,4etilenodÍoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npip erazino)carbonilb enzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. XH NMR (DMSO-dó): δ 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, > 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (bdd, 1H, J= 3 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,48 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 14,61 min,; pureza: 94%; MS (m/e): 491 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0158
Figure BRPI0313059B1_D0159
341
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.538 N4-(3,4- Etiienodioxifenil)-5 fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926503) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etileno dioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonimetilenoxÍfeml)-2,4diamino-pirimidina e piperazina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)“5-fluoro-N2[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (CD3OD): δ 9,14 (bs, 2H), 8,04 (d, 3,6 Hz), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,79 (d, d, 1H, J= 9 Hz), 6,43 (bd, 1H, J= 9,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,59 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 14,92 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 481 (MH4).
7.3,539 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fiuoro-N2-[3-(N-2- hidroxi-1,1- dimetiletilamino)carboxi metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R926764) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifeniI)-2,4diamino-pirimidina e 2-amino-2-metilpropanol produziram N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-2-hidroxi-l,ldimetiletilamino)carb oximetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J= 3 e 8,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,57 (bs, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,63 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 19,19 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 484 (MH4).
• ·* ♦ · ·
Figure BRPI0313059B1_D0160
Figure BRPI0313059B1_D0161
342
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.540 N2-[3-(N- Cicloexilamino)carbonil metilenoxifenil] -N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926765) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e cicloexilamina produziram N2-[3-(N-cicloexilamino)carboml metilenoxifenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CDCfi): δ 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,45 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,85 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 23,70 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 494 (MH*).
7.3.541 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-[3 - [N-metil-N (2- hidroxietil)amino] carboni lmetilenoxifenxl]-2,4diamino-pirimidina (R926766) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e N-metil-N-2- hidroxietilamina produziram N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-metil-N-(2hidroxietil)amino] carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. [H NMR (CDCfi): δ 7,93 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,92 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,70 (bd, 1H), 6,59 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,79 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,56 (t, 3H, J= 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 16,64 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 470 (MH*).
343 φφφ φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0162
• · φ · * φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.542 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N- homopiperazino)carbonil b enzofurano - 5-il] -2,4- diamino-pirimidina (R926767) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)- 2.4- diamino-pirimidina e homopiperazina produziram N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-(2-homopiperazinocarbonilbenzofurano-5-il)- 2.4- diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); 19F NMR (DMSO-d6): - 46687; LCMS: tempo de ret.: 14,99 min.; pureza: 77%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.543 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-[3- (N,N-_ dimetilamino)carbonilme tilenoxifenil]-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R925755) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2- [3 -(NmetiIamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de N,Ndimetilamina produziram N4-(3,4- etilenodioxifenil)-N2-[3-(N,Ndimetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), J= 5,6 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,43 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,70 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 440 (MH+).
• · · • · ·
344 • · · * • · · · · • · · · • · · · · • · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.544 N2-[3-[N,N-Bis-(2hidroxietilamino)] carbonilmetilenoxifenil] N4-(3,4- etilenodioxifenil) -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926781) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarboniImetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e N,N-bis(hidroxietil)amina produziram N2-[3-[N,N-bis-(2- hidroxietilamino)] carbonilmetilenoxifenil] -N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,58 (bd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J= 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,49 (t, 3H, J= 5,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,25 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 500 (MH+).
7.3.545 N2-[3-(N-2,3Dihidroxipropilamino) carb onilmetilenoxifenil] N4-(3,4- etilenodioxi fenil)-5 fluoro-2,4-diamino pirimidina (R926782) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2- [3 -metoxicarb onilmetilenoxifenil) -2,4diamino-pirimidina e 2,3-dihidroxipropilamina produziram N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); 19F NMR (CD3OD): - 47575; LCMS: tempo de ret.: 15,97; pureza: 98%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.546 N2-[2-(N-2,3- Dihidroxipropilamino)car bonilbenzofurano-5-il]- N4-(3,4- etileno dioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926783) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarb onilb enzofurano-5-il)2,4-diamino-pirimidina e 2,3- dihidroxipropilamina produziram N2-[2-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilbenzofurano-5-il]N4-(3,4-etilenodioxifenil)~5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. rH NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, > 4,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 1,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,40 9s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 3,67 (d, 2H, 3,6 Hz), 3,65 (d, 2H, J= 4,2 Hz); 19F NMR (CD3OD): -47578; LCMS: tempo de ret.: 15,72 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 486 (ΜΗ*).
• · · • 44
345 • 4·· • 4 4 • 4 · • · 4 • 4 · · • · • · 4 • · · · • 4 4 · 4 · • 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.547 N2-[3-(N-l,3-Dihidroxi2-propilamino) carbonilmetilenoxifenil] N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926784) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenodioxifenil)2,4-diamino-pirimidina e 2-amino-l,3- propanodiol produziram N2-[3-(N-l,3-dihidroxi2-propilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 8,08 (bd, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 16,63 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 496 (MH4).
7.3.548 N2-[2-(N-l,3-Dihidroxi- 2- propilamino)carbonilben zofürano-5-il]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926785) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboniImetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)2,4-diamino-pirimidina e 2-amino-l,3- propanodiol produziram N2-[2-(N-l,3-dihidroxi2-propilamino)carbonilb enzofurano-5-il]-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 8,08 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,45 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J= 3 e 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,19 (t, 1H, > 5,7 Hz), 3,75 (d, 4H, J= 5,4 Hz); ’9F NMR (CD3OD): - 47745; LCMS: tempo de ret.: 15,09 min., pureza: 97%; MS (m/e): 496 (MH4).
ΦΦΦ • · φ φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0163
Figure BRPI0313059B1_D0164
Figure BRPI0313059B1_D0165
346
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.549 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil) -5-fluoro-N2[3-(N- morfolino)carbonilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R940265) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetiIenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina com morfolina produziu N4(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,66 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 487 (M4), 489 (MH4); *H NMP (DMSO-d6): 9,28 (2H, s), 9,01 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,65 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,5 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,57 (1H, dd, J= 6,6 e 2,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,67 (4H, m), 3,52 (4H, m), 2,29 (3H, s).
7.3.550 N4-(3,5-Dicloro-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950187) N4-(3,5-Diclorofenil-4-hidroxi)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (0,5 g, 1,1 mmol) foi dissolvida em EtOH:morfolina (4 ml : 4 ml) e a mistura foi refluída por 1 dia (banho de óleo a 100 °C). A mistura foi resfriada até 22 ÜC, diluída em água e salmoura, filtrada, e secada sob pressão reduzida para produzir N4-(3,5-dicloro-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,44 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,68 (m, 4H); LCMS pureza: 92,6%; MS (m/e): 507,89 (M4, 100).
7.3.551 N4-(3,5 -Dicloro-4hidroxifenil)- 5 -fluoroN2-[3-(N- pip erazino)carbonilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950188) Da mesma forma da preparação de N4-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N2(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e piperazina reagiram para preparar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoroN2- [3 -(N-pip erazino)carbonilmetilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,26 min.; pureza: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH4).
347 • · ·· · ··· • · · ·♦ · 9 « · · ·
Figure BRPI0313059B1_D0166
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.552 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmeti eleneoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R926776) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil) -N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4[ 3-(N-metilamino)carbonilmetieleneoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,94 min.; pureza: 73%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.553 N2-(3,4- Etiienodioxifenil)-5fluoro-N4-(4metilamino carbonilmetile noxifenil)-2,4-diaminopirimidina (R945173) De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-(4- metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4- (4-cianometilenoxifenil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -2,4- diamino pirimidina e o sal hidrocloreto de metilamina produziram N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN4-(4-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (acetona-d6): δ 2,80 (d, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 2,7 e 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, > 3,6 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H, NH), 8,41 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-d6): δ - 169,05; LCMS: tempo de ret.: 17,47 min.; pureza: 98,99%; MS (m/e): 425,89 (MH4).
7.3.554 N2-[4-(2-N,NDimetilamino etil) oxifenil ]-5-fluoro-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R909253) Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno oxifenil]-4-aminopirimidina e 4-(2-N,N-dimetilaminoetil)oxianilina reagiram para produzir N2-[4-(2-N,Ndimetilaminoetil)oxifenil] - 5-fluoro-N4-[3 - (Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. :H NMR (CD3OD): δ 8,0 (d, 1H J= 4 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,83 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 14,0 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 455 (MH4).
• · * • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0167
348 * · * · • · • *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.555 N2-(l,4-Benzoxazin-6il)-5-fluoro-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R909247) Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) -2,4-diaminopirimidina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno oxifenil] -4-aminopirimidina e 6-amino- 1,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(l,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoroN4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. (DMSO-d6): δ 8,0 (d, ÍH), 7,6 (m, ÍH), 7,42 (m, ÍH), 7,20 (m, ÍH), 6,95 (m, ÍH), 6,76 (m, ÍH), 6,56 (m, ÍH), 4,43 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 17,67 min.; MS (m/e): 425 (MH4).
7.3.556 N2-(4- Dihidrobenzo fúranil)- 5 fluoro-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R909249) Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetileno oxifenil]-4-aminopirimidina e 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano reagiram para produzir N2-(4- dihidrobenzofúranil)-5-fluoro-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetileno oxifenil] -2,4- diamino-pirimidina. ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, ÍH), 8,00 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, ÍH), 6,96 (m, ÍH), 6,76 (m, ÍH), 6,58 (m, ÍH), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,24 min; MS (m/e): 410 (MH4).
7.3.557 N2-(3-terc-Butilfenil)- N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifeniI]-5-fluoro-2,4di amino-pirimidina (R940267) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3-tero butilfenil)-N4-(3-etoxicarboniImetilenoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N2-(3-íerc-butilfenil)N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,22 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 424 (ΜΗ4); 'Η NMP (CDCla): δ 7,98 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (ÍH, t, J= 1,3 Hz), 7,28-7,22 (ÍH, m), 7,04 (ÍH, d, J= 7,8 Hz), 6,90 (ÍH, dd, J= 9 Hz, > 1,3 Hz), 6,80 (ÍH, 2,6 Hz), 6,66 (ÍH, dd, J= 9 e 2,6 Hz), 6,46 (ÍH, s), 4,53 (2H, s), 2,88 (3H, d, J=5,lHz), 1,31 (9H, s).
349
Φ φ β φ φ φ φ φ φφ φ φ · · φ φ · · φ φ φ φ · φ · φφφ • φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · · φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3,558 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N4-[2-(N- metilamino)carbonilbenz ofúrano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926491) Da mesma forma da preparação de N4(etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-N4-(2metoxicarbonilbenzofúrano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N2-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-[2-(N- metilamino)carbonilb enzofúrano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. TH NMR (CD3OD): δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J= 3,6 e 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 436 (MH4).
7.3.559 N2-(3,5-Dimetoxifenil)- N4-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R926810) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-(3,5~ dimetoxifenil)-N4-(3 - etoxicarbonibnetilenoxifenil)- 5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina com hidrocloreto de metilamina produziu N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4[ 3 -(N-metilamino)c arbonilmetilenoxifenil)-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,27-7,19 9m, 2H), 6,88 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,01 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,80 (s, 3H).
7.3.560 5-Bromo-N2-(3,4etileno dioxifenil)-N4- [4(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R925851) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-bromo-N2-(3,4- etilenodioxifenil) -N4-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir 5-bromo-N2-(3,4- etileno dioxifenil)-N4-[4- (Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 8,01 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,81 (dd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 2,83 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,13 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 487 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0168
350
Φ · φφ • φ · φ φ · φ φ · φ φ φ · φ φ φφφ «
ΦΦΦ· <
Φ · ·
ΦΦΦΦ
Φ · <
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.561 N2-(3-Hidroxifenil)-5 trifluorometil-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926741) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2- (3 -hidroxifenil) -5 - trifluorometil-N4-(3-Nmetoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N2-(3-hidroxifeml)-5- trifluorometil-N4-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 434 (MH4).
7.3.562 N2,N4-Bis[4-(N-nbutilamino)carbonilmetil enoxifenil·] - 5-ciano-2,4diamino-pirimidina (R925860) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifemI]-2,4diamino-pirimidma, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e n-butilamina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N-n- butilamino)carbonilmetileno oxifenil)-5-ciano2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,77 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (t, 1H, J= 5,4 Hz), 8,02 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 7,48-7,34 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,14-3,06 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 4H), 1,28-1,18 (m, 4H), 0,83 (t, 6H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,40 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 546 (MH4).
7.3.563 N2,N4-Bis[4-(Nisopropilamino)carbonil metilenoxifenil] -5 -ciano2,4-diamino-pirimidina (R925861) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(NmetilamÍno)carbomlmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e isopropilamina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N- isopropilamino)carbonilmetileno oxifenil] -5- ciano-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSOdó): δ 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,50-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84-6,75 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 1,08 (d, 6H, J= 3,0 Hz), 1,06 (d, 6H, J= 2,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,45 min.; pureza: 89 %; MS (m/e): 518 (MH+).
351 φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φ
Φ Φ ΦΦ 4
ΦΦΦ · ΦΦΦ·*
Φ Φ 1
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.564 N2,N4-Bis[4-(N-npropilamino)carbonilmeti leno oxifenil]-5-ciano2,4-diamino-pirimidina (R925853) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbomlmetilenoxifenil]-2,4di amino-pirimidina, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e n-propil amina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N-n- propilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-ciano2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (dt, 2H, J= 6,0 e 22,5 Hz), 7,48-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,07 (2q, 4H, J= 7,2 Hz), 1,47-1,38 (m, 4H), 0,90-0,77 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 23,67 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 519 (ΜΗ1).
7.3.565 N2,N4-Bis[4-(N- morfolino)carbonilmetile noxifenil]-5-ciano-2,4- diamino-pirimidina (R925854) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fíuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e morfolina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N- morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-5-ciano-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,31 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (d, 4H, J= 8,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (t, 4H, J= 5,1 Hz), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,49-3,38 (m, 4H), 3,08-3,01 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 19,25 min.; pureza: 89 %; MS (m/e): 574 MH+).
7.3.566 N2,N4-Bis[4-(Npiperidino)carbonilmetile noxifenil] -5 -ciano-2,4diamino-pirimidina (R925855) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifeml)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e piperidina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(N- piperidino)carbonilmetilenoxifenil]-5-ciano-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (acetona-d6): δ 8,86 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 4H), 6,98 (d, 2H, > 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, > 9,3 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 8H), 1,68-1,44 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 24,76 min.; pureza: 98 %; MS (m/e): 571 (MH+).
φ φ φ φ φφ
φ φ φ φ φ φφ
φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ ·· φ ···
Φ * I φ Φ· 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.567 N2,N4-Bis[4-(Nciclopropilmetilamino) ca rbonilmetilenoxifenil] -5ciano-2,4-diaminopirimidina (R925859) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-ciano-2,4diamino-pirimidina e ciclopropilmetilamina reagiram para produzir N2,N4-bis[4-(Nciclopropilmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] 5-ciano-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 8,10 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84-6,76 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,00 (q, 4H, J= 6,3 Hz), 0,97-0,88 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 4H), 0,18-0,03 (m, 4H); 19F NMR (CDC13): LCMS: tempo de ret.: 24,58 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 543 (MH*).
7.3.568 N4-(3-Aminofenil)-N2(l,4-benzoxazin-6-il)-5fluoro-2,4- diaminopirimidina (R950254) N4-(3 -Nitrofenil)-N2-[(2H) 1,4-benzoxazin3(4H)-ono-6-il]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (940 mg, 2,5 mmol) e Pd/C 10% (300 mg, 50% de água) foram suspensos em EtOH (7 mL) e 10% de HC1 aquoso (5 mL) e hidrogenados em um aparelho de Parr por 3 horas (22 ÜC, 60 psi). A suspensão foi filtrada em celite e neutralizada por adição de K2CO3. Os solventes foram removidos e a pasta preta resultante foi suspensa em MeOH, Sílica gel (4 g) foi adicionado e as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHC13-Acetona, 2:1) para produzir 186 mg de N4-(3-aminofenil)-N2-(l,4benzoxazin.-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido marrom. JH NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H, J= 2,4, 9,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,62 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS pureza: 98,4%; MS (m/e): 352,7 (M*, 100).
353
Φ * • • φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ
• · • • φ • • • φ φ φ φ
« • φ φ φ φ φ φ •
• φ φ • » φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.569 N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2-[3-(N-2morfolinoetilenoamino)c arbonilmetilenoaminofen il] “2,4-diaminopirimidina (R950200) N2-(3-Etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvida em EtOH:4-(2-aminoetil)morfolina (0,5 ml : 0,5 ml) e a mistura foi refluída por 3 horas (banho de óleo a 100 °C). A mistura foi resfriada até 22 °C, diluída em água e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi secada em MgSCL, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 2:1) para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-[3-(N-2morfolino etilenoamino) carb onilmetilenoamino fenil] -2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6 + CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,31 (d, 1H, 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,7, 8,8 Hz), 6,87-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,09 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J= 6,3 Hz); LCMS pureza: 99,2%; MS (m/e): 524,01 (M+, 100).
7.3,570 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-N2-[3- N- metilamino) carbonilmetil enoaminofenil]-5-fluoro2,4-di amino-pirimidina (R950191) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil] -2,4-diamino-pirimidina, N2- (3 - etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e metilamina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoaminofenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret: 17,32 min.; pureza: 99,3%; MS (m/e): 425,04 (MH+).
7.3.571 N2-[3-(N- Amino)carbonilmetileno a minofenil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950192) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil] -2,4-diamino-pirimidina, N2-(3 - etoxicarbonilmetileno aminofenil)-N4-(3,4etileno dioxifenil)-5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina e amônia aquosa reagiram para preparar N2-[3-(N- amino)carbonilmetilenoaminofenil]-N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,59 min.; pureza: 98,8%; MS (m/e): 411,02 (MH+).
354 • · • ♦ V • * * • · · · · · « ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.572 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetile noaminofenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950193) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4~(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina e morfolina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfobno)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,70 min.; pureza: 85,8%; MS (m/e): 481,05 (MH4).
7.3.573 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N-(N- metil)- piperazino)carbonilmetile noaminofenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950194) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino etileno amino)c arbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonibnetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5~fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-metilpiperazina reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-(N-metil)piperazino)carbonil metilenoaminofenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,75 min.; pureza: 99,1%; MS (m/e): 494,06 (MH4).
7.3.574 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-2hidroxietilenoamino)carb onilmetilenoaminofenil] 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950195) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e 2-aminoetanol reagiram para preparar N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-2- hidroxietilenoamino)carbonilmetilenoaminofenil] -5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,23 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 455,02 (MH4).
7.3.575 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-[3-(N- metilamino)etilenoamino carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino- pirimidina (R950196) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-N2-[3 - (Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-metil-etileno-l,2-diamina reagiram para preparar N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)etilenoaminocarbonil metilenoaminofenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,34 min.; pureza: 98,2%; MS (m/e): 468,06 (MH4).
355
Figure BRPI0313059B1_D0169
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.576 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetile noamino fenil] -5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R950197) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e piperazina reagiram para preparar N4-(3,4~etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,38 min.; pureza: 93,2%; MS (m/e); 479,99 (MH*).
7.3.577 N2-[3-(N- Benzilamino)etilenoamin ocarbonilmetilenoaminof enil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-di aminopirimidina (R950198) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarb onilmetileno aminofenil)-N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-benzil-etileno-l,2-diamina reagiram para preparar N2-[3-(N- benzilamino)etilenoaminocarbonilmetilenoamino fenil]-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,70 min.; pureza: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (MH*).
7.3.578 N2-[3-(N,N’-Bis(2-Nhidroxietil)amino)carboni lmetileno aminofenil] -N4(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950199) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetileno aminofenil) -N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N,N’-bis(2-hidroxietileno)amina reagiram para preparar N2-[3-(N,N’-bis(2-Nhidroxietil) amino)carb onilmetilenoaminofenil] N4-(3,4-etilenodioxifenil)~5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,81 min,; pureza: 99,4%; MS (m/e): 499,01 (MH*).
7.3.579 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifeml)-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoaminofenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950217) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fIuoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e metilamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,41 min.; pureza: 93,0%; MS (m/e): 383,02 (MH*).
356
Φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ
φ φ • • • φ · φ φ φ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.580 N2-(3- Amino carbonilmetilenoa minofenil)-5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil) -2,4diamino -pirimidina (R950219) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e amônia aquosa reagiram para preparar N2-(3aminocarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,23 min.; pureza: 95,0%; MS (m/e): 369,03 (MH4).
7.3.581 N2-[3-(N,N- Dimetilamino)carbonilm etilenoaminofenil]-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950220) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e dimetilamina reagiram para preparar N2-[3-(N,Ndimetilamino) carbonilmetilenoaminofenil]-5 fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,59 min.; pureza: 96,5%; MS (m/e): 397,06 (MH4).
7.3.582 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-(N- morfolino)carbonilmetile noaminofenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950221) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [ 3 -(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmeti lenoamino fe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil) -2,4-diamino-pirimidina e morfolina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(Nmorfo lino)carbonilmetileno aminofenil] -2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,29 min.; pureza: 91,5%; MS (m/e): 439,03 (MH4).
7.3.583 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [3 -(Npip erazino)carbonihnetile noaminofenil] -2,4diamino-pirimidina (R950222) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e piperazina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,04 min.; pureza: 89,9%; MS (m/e): 438,06 (MH4).
357
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.584 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-[N- (N- metil)piper azino] carbonil metilenoamino fenil] -2,4diamino-pirimidina (R950223) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoamino fenil)- 5-fíuoro -N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e Nmetilpiperazina reagiram para preparar 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[N-(Nmetil)piperazmo]carbonilmetilenoaminofenil]2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,06 min.; pureza: 98,7%; MS (m/e): 452,06 (MH4).
7.3.585 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-(N-2- hidroxietilamino)carbonil metilenoaminofenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950224) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e 2aminoetanol reagiram para preparar 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2hidroxietilamino)carbonilmetilenoaminofenil]2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,28 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 413,04 (MH4).
7.3.586 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-[(N- metilamino)etilamino]car bonilmetileno aminofenil] -2,4-diamino-pirimidina (R950225) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-N2- [3 -(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e Nmetil-etileno-l,2-diamina reagiram para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)etilamino]carbonilmetilenoaminofeni l]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,31 min.; pureza: 94,7%; MS (m/e): 426,01 (MH4).
7.3.587 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3 - [ (N2- morfolinoetilamino)carbo nilmetilenoaminofenil] 2,4-diamino-pirimidina (R950226) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenoamino)carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e N- morfoliniletilamina reagiram para preparar 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3 -(N-2morfohnoetilamino)carbonilmetilenoaminofenil]2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,66 min.; MS (m/e): 482,39 (MH4).
358
φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.588 R935184: 5-Fluoro-N2[4-(N- . metilamino)carbonilmetil enoxifenií]-N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboniImetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com Me2NH.HCl e z-Pr2NEt em metanol para produzir 5-fluoro-N2-[4-(N- metilamino)carbonihnetilenoxifenil]-N4-(3,4propilenodioxifeml)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 6,91 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 440 (MH4).
7.3.589 R935196: N2-[3-(l- Bis(N- metilaminocarbonil)etoxi )fenil]-5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-2,4- amino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-[3-(l- bis(etiloxicarbonil)etoxi)fenil]-5-fluoro-N2-[4isoprop oxifenil)-2,4-diammo-pirimidina reagiu com Me2NH.HCl e z-P^NEt na presença de metanol para produzir N2-[3-(l-bis(Nmetilaminocarbonil) etoxi)fenil] - 5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-amino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,07 (app qt, 2H, J= 4,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,65-7,62 (m 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J= 1,1 e 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J= 1,1 e 8,8 Hz), 4,54 (q, 1H, J= 6,4 Hz), 2,62 (d, 6H, J= 4,7 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J= 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 19,40 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 497 (MH4).
7.3.590 R935202: 5-Fluoro-N2[3-(N- metilamino)carb onilmetil enoxifenil] -N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-[3- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3,4propilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com Μβ2ΝΗ.ΗΟ para produzir 5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-diaminopirimidina. Tí NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,94 (q, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 2,63 (d, 3H, J= 4,7 Hz)), 2,082,03 (m, 2H). LCMS: tempo de ret.: 17,33 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 440 (MH4).
359 ► · · · · • · · 1
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.591 R935206: N2, N4-Bis[l(N- metilaminocarbonil) metil-indazolino-6- il]-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, N2, N4-Bís[l- (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina reagiu com Me2NEí.HCl e z-PrN2Et na presença de metanol para produzir N2, N4-bis[l-(N-metilaminocarbonil)metil- indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,56 (d, 6H, J= 4,11 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,85 min.; pureza: 98%; MS (m/é): 503 (MH+).
7.3.592 R935212: N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[l-(N- metilaminocarbonil)metil -indazolino-6-il]-2,4- diamino -pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[ 1 -(metoxicarbonil)metil-indazolino-óil]-2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [ 1 -(Nmetilaminocarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (q, 1H, J= 4,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,82 min.; pureza: 94%; MS (m/é): 450 (MH+).
360
Φ · φ φφφ φ φ·· φ φφφ ® Φ Φ Φ Φ ΦΦ φ φ φ φ 4
Φ ΦφΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ 1
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ
Φ ΦΦΦΦ Φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.593 R935213: N4-(3,4- etilenodioxifenil) -5fluoro-N2-[3-(2-(Nmetilamino)carbonil-fur4-il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(2-metoxicarbonil-fur-4il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina reagiu com Me2NH.HCl e z-PuNEt. para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fIuoro-N2-[3-(2-(Nmetilamino)carb onil-fur-4-il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'Η NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 2H), 8,30 (q, 1H, J= 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, 2,9 Hz), 6,54 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 4H), 2,70 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,85 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 492 (MH4).
7.3.594 R935216: 5-Fluoro-N2[4-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-N4-(l -metilindazolino-5-il)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetiIenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(l-metilindazolino -5 -il) -2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N2[4-(N-metilamino)carbonilmetilenoxi)fenil]-N4(l-metil-indazolino-5-il)-2,4-diamino-pirimidina ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, > 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 14,81 min,; pureza: 99%; MS (m/e): 422 (MH4).
361
• · φ • · · · φ φφφ φ φφφ
• · φ φ φ φ φ φ φ · • φ
φ φ φ φ φ φ φ · φ
• φ φ • φ φ φ φ •
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.595 R935217: N2, N4-Bis[l(N- metilaminocarbonil)metil -indazolino -5-il] - 5fluoro-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2, N4-bis[l- (metoxicarbonÍl)metil-indazolino-6-il]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e M^NH.HCI reagiram para produzir N2, N4-bis[l-(N- metilamino carbonil)metil-indazolino-5-il] - 5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSOdó): δ 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 12,54 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.596 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diamino-pirimidina (R926486) Um frasco de reação a seco equipado com um septo de borracha foi carregado com N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (0,019 g, 0,04 mmol) e THF (1 mL). A essa mistura foi adicionado um complexo de sulfeto de boranometil (0,044 mL, 0,088 mmol) e misturado a temperatura ambiente por 2 horas. O complexo de sulfeto de boranometil foi evaporado e a reação foi temperada com MeOH (CUIDADO: uma evolução vigorosa do gás de hidrogênio ocorre durante a adição de MeOH), aquecida por 30 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi novamente suspenso em MeOH, extraído com EtOAc, o EtOAc foi evaporado e o resíduo foi purificado por TLC preparatório para obter N4-(3,4- etilenodioxifenil) -5-fluoro -N2- [ 3- [2-(Nmorfolino) etilenoxi]fenil] -2,4-diamino pirimidina. XH NMR (CDC13): δ 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,26-7,05 (m, 3H), 7,056,97 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 6,67 (dd, 1H, > 1,8 e 8,1 Hz), 4,44 (t, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H).
362
• · • φ • · • • • φφ • • φφ φ ·· φ φ φ φ φφφ φ 1
• φ • φ • • • φ φ φ φ φ 1
• φ • • • • * • Φ s φ φ φ φ φ φ φ 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.597 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(Nmorfolinometileno)benzo furano- 5-il] -2,4-diaminopirimidina (R926490) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carboniIbenzofurano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina com um complexo de sulfeto de boranometil produziu N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-íluoro-N2-[2-(Nmorfolinometileno)benzofurano - 5 -il] -2,4diamino-pirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 8,65 (d, 2H, > 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J= 2,1 e 9,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,49 (bs, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,56 (m, 4H).
7.3.598 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-[3-[2-(Nmetilamino)etilenoxi] feni 1] -2,4-diamino -pirimidina (R926510) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-[ 3 - [2-(Nmorfolino) etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2- [3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina e um complexo de sulfeto de boranometil produziram N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmetilamino) etilenoxi] fenil] -2,4-diamino pirimidina. 4H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,16- 6,80 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 4,27 (bs, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J= 3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,64 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.599 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazinometileno)benz ofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926770) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etílenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazino)carbonilbenzofarano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina com um complexo de sulfeto de boranometil produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazinometileno)benzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,06 min.; pureza: 75%; MS (m/e): 435 (MH+).
363
Figure BRPI0313059B1_D0170
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.600 N4-(3,5 -Dimetil-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3-[2-(N- morfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diamino-pirimidina (R940255) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro -N2-[ 3 - [2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de N4-(3,5-dimetil-4hidroxifenil)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmorfolino)carbonibnetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina com um complexo de sulfeto de boranometil produziu N4-(3,5-dimetil-4- hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino) etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,94 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 454 (MH+); !HNMR (DMSO-d6): δ 9,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,13 (1H, t, 8,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J- 8,1 Hz, 3.2 Hz), 4,01 (2H, t, J= 5,7 Hz), 3,65 (4H, t, J= 4.2 Hz), 2,72 (2H, t, J= 5,7 Hz), 2,515 (4H, t, J= 4,5 Hz), 2,24 (6H, s).
7.3.601 Sal do bis hidrocloreto de N4-(3,5-Dimetil~4- hidroxifenil)-5 -fluoro- N2-[3-[2-(N- piperazino)etoxi] fenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R945142) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina, N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina foi tratada com um complexo de sulfeto de boranometil para produzir N4-(3,5dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2- [3 -[2-(Npip erazino) etiloxi] fenil] -2,4-diamino-pirimidina, que foi então tratada com 4N HCI em dioxano (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH/EtOAc para produzir o sal do bis hidrocloreto de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2- [3 - [2-(N-piperazino)etoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 2,17 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 4,26 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J= 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 6,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ 162,93; LCMS: tempo de ret.: 13,25 min.; pureza: 96,08%; MS (m/e): 453,09 (MH+).
364
Figure BRPI0313059B1_D0171
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.602 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[4-(2- hidroxietiloxi)fenil]-2,4- diamino-pirimidina (R945144) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diamino pirimidina, a reação de N2-(4- carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e um complexo de sulfeto de boranometil produziu N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(2hidroxietoxi)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (acetona-ri6): Ô 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 4H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J= 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,29 (br, 1H, NH), 8,31 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, acetona-í/6): δ - 169,18; LCMS: tempo de ret.: 17,41 min.; pureza: 98,36%; MS (m/e): 399,01 (MH*).
7.3.603 Sal dihidrocloreto de N4(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5 -fluoro-N2[3-[2-(N- piperazino)etoxi] fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R945150) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina, N4-(3 -cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5 fluoro-N2-[3-(N- pip erazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina foi tratada com um complexo de sulfeto de boranometil para produzir N4-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Npiperazino)etiloxi]feml]-2,4-diamino-pirimidina, que foi então tratada com 4N HC1 em dioxano (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH/EtOAc para produzir o sal bis hidrocloreto de N4-(3-cloro-4~hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N- piperazino) etoxi] fenil] -2,4- diamino-pirimidina bis. 1H NMR (CD3OD): δ 2,21 (s, 3H), 3,72 (m, 10H), 4,35 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J= 1,5 e 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,26 (dd, J= 0,9 e 2,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 162,74; LCMS: tempo de ret.: 14,50 min.; pureza: 94,75%; MS (m/e): 472,98 (MH*).
365 • · · ··* · ··* * ··· · ···· · ·· · · ♦ · * • · · · · · ······ · » · · · · · · · • · · · · · 9 9 9 ···
9 ····· · 9 · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.604 Sal dihidrocloreto de N4- (3,5-Dimetil-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[3-[2-(N~ pip erazino) etoxi] fenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R945157) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino) etilenoxi] fenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3,5-dimetil-4-metoxifeníl)-5- fluoro-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina foi tratada com um complexo de sulfeto de boranometil para produzir N4-(3,5dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Npiperazino)etiloxi]fenil]-2,4-diamino-pirimidina, que foi então tratada com 4N HC1 em dioxano (3 mL) após a cristalização a partir de MeOH/EtOAc para produzir o sal dihidrocloreto de N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 2,23 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 3,72 (s, 3H), 4,31 (t, > 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dd, > 1,8 e 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,32 (t, > 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, > 5,4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 162,71; LCMS: tempo de ret.: 16,41 min.; pureza: 97,50%; MS (m/e): 467,12 (MH4).
7.3.605 Sal hidrocloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzo furano -5 -il] -2,4-di aminopirimidina (R926501) A reação de uma quantidade equivalente de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina com hidrocloreto (4M, dioxano) em metanol a 0 °C seguida por diluição com éter de etil seco ou acetato de etil produziu o precipitado. O precipitado resultante foi isolado por filtração (e/ou por centrifugação) para produzir o sal hidrocloreto de N4-(3,4~ etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. ’ή NMR (CD3OD): δ 7,97 (d, 1H, > 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, > 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, > 8,2 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, > > 2,4 e 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, >2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, > 2,4 e 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, > 8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, > 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,12 min; pureza: 89%; MS (m/e): 491 (MH4).
• 4 · · · ·
366
Figure BRPI0313059B1_D0172
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.606 Sal hidrocloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetile noxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926504) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4-diamino pirimidina e hidrocloreto produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetileno oxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,6 (bs, ÍH), 9,04 (bs, ÍH), 8,12 (d, ÍH, > 3,6 Hz), 7,25-7,00 (m, 5H), 7,81 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 6,54 (d, ÍH, J= 8,4 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 15,34 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481 (MH4).
7.3.607 Sal hidrocloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(2-Nmetilaminoetil) fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926509) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2~[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2- [3 - [2-(Nmetilamino)etiloxi]fenil]-2,4-di amino-pirimidina com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etiloxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,88 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 412 (MH4).
7.3.608 Sal hidrocloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino) etiloxi] fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926511) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro -N2-[2- (N -piper azino) carbonilbenzofur ano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etiloxi]fenil]-2,4-diamino-pirimidina e hidrocloreto produziu o sal hidrocloreto de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etiloxi]fenil]-2,4-di amino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, ÍH, J= 5,4 Hz), 7,34 (t, ÍH, 8,4 Hz), 7,16-6,81 (m, 6H), 4,42 (m, ÍH), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (bs, 2H), 3,60 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 16,39 min.; pureza: 100%; MS (m/e); 468 (MH4).
• * φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ
367 φ φφφφ φ φφφφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.609 Sal hidro cloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(Nhomopiperazino) carb onil benzofurano-5-il]-2,4diamino -pirimidina (R926768) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fíuoro-N2-[2-(Nhomopiperazino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina com o tratamento de hidrocloreto produziu o sal hidrocloreto de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nhomopiperazino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,98 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,50 (bd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 3 e 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 4,20-3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 14,91 min.; pureza: 86%; MS (m/e): 505 (MH4).
7.3.610 Sal hidrocloreto de 5Fluoro-N4-(3bidroxifenil)-N2- [2-(Npiperazino) carbonilb enzo furano-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926502) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofiirano5 -il] -2,4-diamino-pirimidina, 5 -fluoro-N4-(3 - hidroxifenil)-N2-[2-(N- piperazino)carbonilbenzofurano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina sob tratamento com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (CDC3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J- 1,2 e 7,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, J= 5,4 Hz), 3,38 (t, 4H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 13,40 min; pureza: 79%; MS (m/e): 450 (MH4).
368
Figure BRPI0313059B1_D0173
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.611 Sal dihidrocloreto de 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2- [2-(N- pip erazinometileno)b enz ofúrano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926769) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxÍfenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidma, a reação de 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazinometileno)benzofurano-5-il]-2,4diamino-pirimidina com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal dihidrocloreto de 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazinometileno)benzofurano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H), 7,85 (bd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,800 (m, 3H), 4,65 (dd, 2H), 3,60 (m, 8H).
7.3.612 Sal hidrocloreto de 5Fluoro-N4-(3~ hidroxifenil)-N2-[3-(Npip erazino) carbonilmetile noxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926773) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2- (N -pip erazino)carbonilbenzo furano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina e hidrocloreto (4M, dioxano) produziram 0 sal hidrocloreto de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(N- piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,21-7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, 1H, 2,4 e 8,7 Hz), 6,77 (bd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 12,27 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 439 (ΜΗ4).
7.3.613 Sal hidrocloreto de N2[3-[2-(N, N- Dimetilamino)etiloxi]feni l]-N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926771) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, 0 tratamento de N4(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-[2-(N, N- dimetilamino)etiloxi]fenil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina com uma quantidade equivalente de hidrocloreto (4M, dioxano) produziu 0 sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3[2-(N, N-dimetilamino)etiloxi]fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,37 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 426 (MH+).
369
Φ ·φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.614 Sal hidrocloreto de N4(3,5-Dimetil-4hidroxifenil)-5 -fluoroN2-[3-[2-(Nmorfolino)etiloxi] fenil] 2,4- diamino-pirimidina (R940256) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidma, a reação de N4(3,5 “dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2- [3- [2(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,5-dimetil-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N- morfolino) etiloxi] fenil] -2,4-diamino-pirimidina, LCMS: tempo de ret.: 15,78 min.; pureza: 98 %; MS (M/e): 454 (ΜΗ4); 1HNMP (DMSO-d6): δ 10,60 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J= 9 Hz), 7,38-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, t, J= 9 Hz), 6,70 (1H, d, J= 9 Hz), 4,35 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,84 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,26 (2H, m), 2,25 (6H, s).
7.3.615 Sal hidrocloreto de N4(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro- N2[3-[2-(N- morfolino) etiloxi] fenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R940269) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de N4-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2(N-morfolino) etiloxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina com hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etiloxi]fenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,74 min.; pureza: 96 %; MS (m/e): 474 (M4), 475 (MH4); TíNMP (DMSO-d6): δ 10,03 (1H, s), 9,35 (2H, s), 9,06 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,67 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,46 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,39 (1H, s), 7,24 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J= 8,1 Hz), 4,33 (1H, m), 4,07 (1H, d, J= 13 Hz), 3,79 (1H, t, J= 12,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,49 (4H, m), 3,29 (1H, t, J= 12,5 Hz), 2,29 (3H, s).
7.3.616 Sal hidrocloreto de N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926816) Da mesma forma da preparação do sal hidrocloreto de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5flnoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina, o tratamento de N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina com uma quantidade equivalente de hidrocloreto (4M, dioxano) produziu o sal hidrocloreto de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 - (Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 17,04 min., pureza: 96%, MS (m/e): 426 (MH+).
370
• φ φφ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ
• • φ φφφ φ φ φ ♦ Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.617 N4-(3,4-Etilenodioxi)-5fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofuran o-5 -il]-2,4-diaminopirimidina (R926696) Um molde de reação a seco carregado com N4(3,4-Etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(2metoxicarb onilb enzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina foi reprocessado com hidreto de diisobutilalumínio (DIBALH) (5 equivalentes) em CH2CL a -78 °C (a reação foi monitorada por TLC) seguido por tratamento com sal de Rochelle para produzir N4-(3,4-etilenodioxi)-5fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofurano-5-il]-2,4dí amino-pirimidina. JH NMR (DMSO-dó): δ 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,96 (t, 1H, > 1,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (dt, 1H, J= 3,6 e 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,59 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J= 5,1 Hz), 4,22 (s, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): - 46802; LCMS: tempo de ret.: 19,14 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 409 (MH4).
7.3.618 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2(hidroximetil)-(lH)indol- 5 -il] -2,4-diaminopirimidina (R926700) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofurano-5 -il] -2,4-diaminopirimidina, 5 -fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2- (metoxicarbonil)-( lH)-indol-5 -il] -2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fIuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2(hidroximetil)-( 1 H)-indol- 5 -il] -2,4-diaminopirimidina. NMR (CD3OD): δ 7,81 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 6,30 (s, 1H), 4,71 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD): - 47971; LCMS: tempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 366 (MH4).
7.3.619 5-Fluoro-N2-[2(hidroximetil)b enzofuran o-5-il]-N4-[4(ísopropoxi)fenil]~2,4diamino -pirimidina (R926705) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofurano-5 -il] -2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N2-(2- metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoroN2-[2- (hidroximetil)benzofurano -5 -il] -N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,83 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, > 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,56 (2q, 1H, J= 5,7 Hz), 1,31 (d, 6H, J= 6,0 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 47926; LCMS: tempo de ret.: 21,03 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 409 (MH4).
371
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φ φ φφφ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.620 5-Fluoro-N2-[2- (hidroximetil)benzofúran o-5-Íl]-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926707) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2- [2(metoxicarbonil)benzofurano-5~il]-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DEBALH para produzir 5-fluoro-N2-[2- (hidroximetil)benzofurano-5-il]-N4-(3hidroxifeml)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, > 2,4 e 8,4 Hz), 5,41 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16,21 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 367 (MH4).
7.3.621 N4-(4-terc -Butil)fenil)5-fluoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi) fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926728) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, N4-(4-íerc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir N4-(4-terc-butilfenil)-5-fíuoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi) fenil]- 2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (CDCb): δ 7,94 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,54 (d, 2H, > 9,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,297,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, > 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, > 2,4 e 8,1 Hz), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); 19F NMR (CDCb): -47214; LCMS: tempo de ret.: 22,39 min.; pureza: 94 %; MS (m/e): 397 (MH4).
7.3.622 5 -(Hidroximetil)-N2- [3- (2- hidroxietilenoxi)fenil] N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926735) De forma semelhante à preparação de N4-(3,4etilenodioxi)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetil)benzofiirano- 5 -il] -2,4-diaminopirimidina, N4-(3-hidroxifenil)-5-metoxicarbonilN2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-(hidroximetil)-N2-[3-(2- hidroxietilenoxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,87 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, > 1,5 Hz), 7,15-7,08 (m, 5H), 6,57-6,50 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 14,11 min.; pureza: 89 %; MS (m/e): 369 (MH+).
372 φ φ ·Φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φ ··· φ φ · Φ Φ Φ I
Φ Φφφ· Φ I • Φ Φ · Φι φ φ φ φ · · φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.623 5-Fluoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi)fenil]N4-(3-isopropilfenil)2,4-diamino-pirimidina R940289 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2“[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBALH para produzir 5fluoro -N2- [3 -(2-hidroxietilenoxi)fenil] -N4-(3 isopropilfenil)-2,4-diamino~pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,03 min.; pureza; 93 %; MS (m/e): 382 (M+), 384 (MH4); ’□□□□ (DMSOdó): δ 9,36 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,85 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,33 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 8,5 Hz, J= 2 Hz) 4,94 (1H, t, J= 12 Hz), 3,94 (2H, t, J= 4,7 Hz), 3,76 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J- 6,9 Hz), 1,28 (6H, dd, J= 6,9 Hz, J= 0,6 Hz).
7.3.624 N4-(3 -terc-Butilfenil)-5 fluoro-N2-[(2hidroximetileno)benzofur -5-il]-2,4-diaminopirimidina R940287 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina, N4-(3-íerc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilb enzofur-5 -il) -2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBALH para produzir N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetileno)benzofur-5-il]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,15 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 407 (ΜΗ4); 1HNMP (DMSO-d6): δ 9,34 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, > 8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J= 5,8 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5,8 Hz), 1,35 (9H, s).
373 • Φ · ··· · ΦΦΦ φ ··· • · · φ φ φφ · · · φ « • · · Φ Φ Φ ·····«
ΦΦΦ · Φ Φ · Φ Φ • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ • · *···· Φ * 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.625 5-Fluoro-N4-(3isopropilfenil)-N2-[(2hidroximetilenolbenzofur -5-il]-2,4-diaminopirimidina R940286 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, 5-íluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBALH para produzir 5fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[(2hidroximetileno)benzofur-5-il]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret: 21,93 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 393 (ΜΗ4); *H NMP (DMSO-dÓ): δ 9,33 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,03 (1H, s), 7,86 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,33 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,1 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J= 5,7 Hz), 4,63 (2H, d, J= 5,7 Hz), 2,90 (1H, sept, J= 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J= 6,9 Hz).
7.3.626 N4-(3-terc-Butilfenil)-5fluoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi)fenil] 2,4-diamino-pirimidina R940282 Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-/ere-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBALH para produzir N4-(3-ferc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,63 min.; Pureza: 98 %; MS (m/e): 396 (M*).
7.3,627 N4-[3,4- Bis(hidroximetil)fenil] -5fluoro-N2-[3-(2hidroxí etií enoxi)fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R940292) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3 - [2- (Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina, N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)N4-[ 6- (3,3 -dihidroisob enzofuranil-1 -ono)] -5fluoro-2,4-diamino-pirimidina reagiu com DIBALH para produzir N4-[3,4- bis(hidroximetil)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(2hidroxi etilenoxi) fenil]-2,4-diamino -pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,06 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 400 (M+).
374
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.628 (R935149): N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-N4-[4- (2-hidroxi-l,l- dimetiletil)fenil]-5- fluoro-2,4-diamino- pirimidina 2-Cloro-5-fluoro-N4-[4- [etoxicarbonil(dimetil)metil] fenil]-N2-(3,4etileno dioxifenil)-2,4-diamino -pirimidina foi reduzida com 10 equiv. de DIBALH (1,0 M em tolueno) a 0 °C em diclorometano. A reação foi temperada com metanol, diluída em etilacetato, seguida pela adição de solução aquosa de sal de Rochelle, agitada a temperatura ambiente por 30 minutos seguida pela adição de sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada através de celite, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer N2-(3,4etilenodioxifenil)-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 20,34 min.; pureza: 98%; MS (m/é): 411 (MH4).
7.3.629 (R935151): 5-Fluoro-N2- [4-(2-hidroxi-l,l- dimetiletil)fenil]-N4-(4- isopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-[4[(1 -etoxicarbonil-1 -metil)etil] fenil]-5 -fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina foi reduzida com DEBALH para fornecer 5-fluoroN2-[4-(2-hidroxi-l,l-dimetiletil)fenil]-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (CDCb): δ 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,46 (d, 3H, J= 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,53 (septet, 1H, 1= 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 1,36 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 23,43 min.; pureza: 99%; MS (m/é): 411 (MH4).
7.3.630 (R935153): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil] -N4-(3 hidroxifenil)-2,4diammo-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-[4[etoxicarbonil(dimetil)metil] fenil] - 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina foi reduzida com DIBALH para fornecer 5-fluoroN2- [4-(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil)fenil] -N4- (3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. {H NMR (CDC13): δ 7,89 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,16 (d, 1H, > 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80-6,55 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 1,30 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 18,01 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 369 (MH+).
375
Figure BRPI0313059B1_D0174
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.631 (R935154): N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(2- hidroxietoxi)fenil]-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4- [4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4- (3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxioxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para fornecer N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CDCls): δ 7,88 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 1,7 e 7,6 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,98 (t, 2H, J= 4,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 4,1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 18,36 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3.632 (R935155): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxietoxi)fenil] N4“(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4-[4- (2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, 5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina foi reduzida a 5-fluoro-N2-[4-(2hidroxietoxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina com DIBALH. Ή NMR (CDCls): δ 7,73 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,15 (br s, 1H), 7,04 (app t, 2H, J= 8,2 e 7,6 Hz), 6,78 (d, 2H, 8,8 Hz), 6,49 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 3,95 (t, 2H, 4,7 Hz), 3,80 (t, 2H, J= 4.7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 14,49 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 357 (MH4).
7.3.633 (R935156): 5-Fluoro-N2[3-(2-hidroxietoxi)fenil]N4-(4-isopropoxifenil)2,4-diammo-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, 5- fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para fornecer 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. TH NMR (CDCls): δ 7,90 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,93 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 4,52 (septet, 1H, J= 5,7 Hz), 3,95-3,85 (m, 4H), 1,34 (d, 6H, J= 5,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 21,17 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH4).
• ··· * «·· · *·«
376 • · · · · · · · · · ·· · · · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.634 (R935158): 5-Fluoro-N4[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil] -N2- [4(2-hidroxietoxi)fenil] 2,4-diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-[4[ 1 -etoxicarboniL1 -metil)etil]fenil]-5-fluoro-N2(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N4- [4-(2-hidroxi-1,1- dimetiletil) fenil] -N2- [4-(2-hidroxietoxi)fenil] 2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDCI3): δ 7,83 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 4,7 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 4,7 Hz), 3,56 (s, 2H), 1,30 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 16,86 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH'1).
7.3.635 (R935160): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxietoxi)fenil] N4-(4-isopropoxifenil)2,4-diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil) fenil] -2,4-diamino-pirimidina, 5 - fluoro -N4- (4-isopropoxifenil)-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimídina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 4,9 Hz), 4,55 (septet, 1H, J= 6,4 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app q, 2H, J= 5,3 e 4,9 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6,4 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19,56 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.636 (R935161): 5-Fluoro-N4[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil]-N2-[3(2-hidroxi etoxi)fenil] 2,4-diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-[4(1 -etoxicarbonil-1 -metil)etilfenil] -5 -fluoro-N2(3-metoxicarbonilmetilfenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1- dimetiletil)fenil]-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,88 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,66 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 17,17 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH4).
3ΊΊ
Figure BRPI0313059B1_D0175
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.637 (R935168): 5-Fluoro-N4[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil] -N2- (4isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-[4(1 - etoxicarboní 1-1 -metil)etilfenil] -5-fluoro-N2(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoroN4-[4-(2-hidroxi-1, l-dimetiletil)fenil]-N2-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. TH NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,47 (septet, 1H, J= 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,22 (d, 6H, J= 5,8 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 22,97 min.; pureza: 99%; MS (m/é): 411 (MH4).
7.3.638 (R935170): 5-Fluoro-N4[3-(2-hidroxietoxi)fenil]N2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4~diamino-pirimidina, 5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3 - metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro- N4-[3-(2-hídroxietoxi)fenil]N2~(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidma. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J= 1,7 e 7,6 Hz), 7,30 (app t, 1H, J= 2,3 e 1,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,13 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J= 2,3 Hz e 8,2 Hz), 4,84 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,68 (app qt, 2H, J= 5,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 14,71 min.; pureza: 96%; MS (m/é): 357 (MH4).
7.3.639 (R935171): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil] -N4-(3 hidroxifenil)- -2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -pirimidino-2,4-diamina, N4- [4(1 -etoxicarb onil-1 -metil) etil) fenil] -5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-diammo-pirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoroN2- [4-(2-hidroxi-1,1 -dimetiletil) fenil] -N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 'Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (t, 1H, 8,8 Hz), 6,30 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 17,36 min.; pureza: 100%; MS (m/é): 369 (MH4).
• ··· 9 9 99 9 999
378
9 9 9 9999 · ·· · · · · · ·
999 9 · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.640 (R935174): 5-Fluoro-N2[4- (2-hidroxietoxi)fenil] N4-(2- hidroximetilbenzofur-5 il)-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(2carbometoxibenzofúr-5-il)-5-fluoro-N4-(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5 -fluoro-N2 [4- (2-hidroxietoxi)fenil] -N2(2-hÍdroximetilbenzofúr-5-il)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 4,1 H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,66 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 3,89 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 14,97 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 411 (MH4).
7.3.641 (R935176): N2-(3,4- Etilenodioxifenil) -5fluoro-N4-[3-(2hidroxietoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina: Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N4- [4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2- (3,4-etileno dioxifenil)-5-fluoro-N4-(3 metoxicarbonilmetilenoxifeni)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4[3 -(2-hidroxietoxi)fenil] -2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J= 1,1 e 8,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J= 1,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,85 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,18-4,14 (m, 4H), 3,91 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,68 (qt, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,35 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3,642 (R935177): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxi1,1 ,dimetiletil)fenil]-N4(2-hidroximetilbenzo fúr5-il)-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-l, 1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N4-(2carbometoxibenzofúr-5-il)-N2-[4-(letoxicarbonil-l-metil)etilfenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro- N2-[4-(2-hidroxil,l,dimetiletil)fenil]-N4-(2-hidroximetilbenzofúr5-il)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 18,17 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (MH4).
φ * φ φφφ φ φφφ φ φφφ
379 φ φφφφ φ φφφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.643 (R935178): 5-Fluoro-N2[3-(2- hidroxietiloxi)fenil]-N4(2-hidroximetilbenzofúr5-il)-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(2carbometoxibenzofúr-5-il)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbomlmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DIBALH para produzir 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]N4-(2-hidroximetilbenzofúr-5-il)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,2 Hz), 5,47 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,80 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 3,81 (qt, 2H, J= 5,3 Hz), 3,63 (qt, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 15,41 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 411 (MH*).
7.3.644 (R935181): N4-(3,5- Dimetoxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(2- hidroxietoxi)fenil] -2,4diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidÍna, N4- (3,5 -dimetoxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-aminopirimidina foi reduzida com DEBALH para pro duzir N4-(3,5-dimetoxxfenil)-5 -fluoro-N2- [3 (2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-diamino-pirimidina: JH NMR (DMSO-d6):ô 9,24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,43 (dd, 1H, J= 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,20 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 4,80 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,66-3,60 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 18,78 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 400 (MH*).
7.3.645 (R935183): 5-Fluoro-N2[4-(2-hidroxietoxi)fenil] N4-(3,4- propilenodioxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro~N4-[4-(2-hidroxi-l, 1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, 5- fluoro-N2-[4-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]N4-(3,4-propilenodioxifenil)-2,4-diaminopirimidina foi reduzida com DEBALH para fornecer 5-fluoro-N2-[4- (2-hidroxietoxi)fenil] N4-(3,4-propilenodÍoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. H NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,49 (d, 2H; J= 8,8 Hz), 7,40-7,31 (m 2H), 6,88 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,12-4,04 (m 4H), 3,90 (t, 2H, J= 5,2 Hz), 3,70-3,65 (app qt, 2H, 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 17,05 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH*).
380
• 9 • · • 9 · • 9 99 • • 99
99 • • · • • • • 9 • 9
• • · • • • • • •
• • • 99 9 • • •
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.646 (R93518Ó): 5-Fluoro-N2[4-(2-hí droxíetoxí)fenil] N4-(3,4- propilenodioxifenil)-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma da preparação de N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, 5 - fluoro -N2- [3 -(metoxicarbonilmetilenoxi) fenil] N4- (3,4-propilenodioxifenil)-2,4-diamino pirimidina foi reduzida com DEBALH para fornecer 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]N4-(3,4-propileno dioxi fenil)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,12-4,04 (app q, 2H, J= 5,3 Hz), 3,86 (t, 2H, J= 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J= 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J= 5,3 Hz); LCMS: tempo de ret.:17,95 min.; pureza: 96%; MS (w/e): 413 (MH4).
7.3.647 N4-(4-íerc -Butilfenil)-5fluoro-N2- [2,3 -dihidro-2(carboxi)benzofurano-5 il]- 2,4-diamino- pirimidina (R926720) A reação de N2-(4-íerc -butilfenil)-5-fluoro-N2[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]2,4-diamino-pirimidina e hidróxido de lítio (LiOH) em THF:H2O a temperatura ambiente produziu N4-(4-terobutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3dihidro-2-(carboxi)benzofurano-5-il]- 2,4- diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, > 9,0 Hz), 5,21 (dd, 1H, > 6,3 e 10,5 Hz), 3,49 (dd, 1H, J= 10,5 e 16,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J= 6,6 e 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 22,53 min.; pureza: 93 %; MS (m/e): 423 (MH4).
7.3.648 N4-(4-íerc-Butilfenil)- N2-(3- carboximetilenoxifenil)5-fluor-2,4-diaminopirimidina (R926726) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fórcbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, N4-(4-íerc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarb onilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e hidróxido de lítio reagiram para produzir N4-(4-íerc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3carboximetilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 12,88 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,68 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, > 8,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); 19F NMR (DMSO-d6): - 46463; LCMS: tempo de ret.: 22,94 min.; pureza: 97 %; MS (m/e): 411 (MH4).
381 • · · ··· · ·♦· · *·· ···· · ·· · · · * · • · · · · · ······ • · · ·· ··· · • · «· · *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.649 5-Fluoro-N2-[3- (carboximetilenoxi)fenil] N4-[4- (isopropoxi)fenil]-2,4diamino -pirimidina (R926731) De forma semelhante à preparação de N4-(4-tercbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)b enzofur ano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e hidróxido de lítio reagiram para produzir 5fluoro-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. Tí NMR (DMSO-dó): δ 6,19 (bs, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J= 9,6 Hz), 6,28 (dd, 1H, J= 2,45 e 9,0 Hz), 4,56 (2q, 1H, J= 6,6 Hz), 3,94 (s, 2H), 1,24 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: tempo de ret.: 20,13 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.650 N2,N4-Bis(4carboximetilenoxi)fenil5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926560) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fórcbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5 -il] -2,4-di aminopirimidina, a hidrólise de N2,N4-bis(4metoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina com LiOH produziu N2,N4bis(4-carboximetilenoxi)fenil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina [H NMR (CD3OD): δ 7,86 (bs, 1H), 7,55 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,32 (bd, 2H, J= 9,3 Hz), 6,95 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 19F NMR (CDCI3): - 21852; LCMS: tempo de ret.: 15,16 min.; pureza: 77%; MS (m/e): 429 (MH4).
7.3.651 N2-(3- Carboximetilenoxifenil) N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926483) De forma semelhante à preparação de N4-(4-íercbutilfenil)-5 -fluoro-N2- [2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, a reação de N2-(3- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina com LiOH produziu N2-(3carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,327,21 (m, 3H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,2 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 18,26 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
382
V
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.652 N2-(3- Carboximetilenoxifenil)5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4di amino-pirimidina (R945126) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fórcbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3- (metoxicarbonilmetilenoxifeml)-2,4-diaminopirimidina com LiOH produziu N2-(3carboximetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,55 (s, 2H), 6,43 (dd, J= 2,1, 8,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J= 2,1 e 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 8,09 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,22 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 9,34 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,85; LCMS: tempo de ret.: 15,88 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 370,63 (MH+).
7.3.653 N2-(4- Carboximetilenoxifenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4 -diamino- pirimidina (R926238) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fórcbutilfenil)-5-fluoro-N2- [2,3 -dihidro-2(carboxi)b enzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, a reação de N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina com LiOH produziu N2(carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,25 9d, 1H, J= 3 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 19,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.654 N2-(4- Carboximetilenoxifenil)5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4di amino-pirimidina (R926564) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fércbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil) -N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina sob tratamento com LiOH produziu 5-fluoro-N2-(4carboximetilenoxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pírimídína. lH NMR (CD3OD): δ 7,89 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,34 (dd, 2H, J= 2,1 e 9,3 Hz), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, 2H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 6,69 (m, 1H), 4,68 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD): 21860; LCMS: tempo de ret.: 15,69 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 371 (MH+),
383
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.655 N2-(2- Carboxibenzofurano-5- il)-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926478) De forma semelhante à preparação de N4-(4-/ercbutilfenil)-5 -fluoro-N2-[2,3 -dihidro-2(carboxi)benzofurano- 5-il]-2,4-diaminopirimidina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilb enzofurano-5-il)-4-diaminopirimidina sob tratamento com LiOH produziu N2-(2-carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’Η NMR (CD3OD): Ô 7,97 (bd, 2H), 7,60-7,44 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,69 (bd, ÍH); 19F NMR (CD3OD): - 21844; LCMS: tempo de ret.: 16,77 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.656 N2-(2- Carboxiindol-5il)-5- fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R926479) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fój-cbutilfenil)-5-fluoro -N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano- 5-il] -2,4- diaminopirimidina, N2-(2-etoxicarbonilindol- 5 -il)- 5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina sob tratamento com LiOH produziu N2-(2-carboxiindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. TH NMR (CD3OD): δ 7,83 (m, ÍH), 7,73 (s, ÍH), 7,50 (bd, ÍH, J= 8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 6,68 (bd, ÍH); LCMS: tempo de ret.: 16,50 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 380 (MH4).
7.3.657 N4-(4-terc-Butilfenil)- N2-(2- carboxibenzofurano-5il)-5-fluoro-2,4- diaminopirimidina (R926481) De forma semelhante à preparação de N4-(4-fercbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina, 0 tratamento de LiOH com N4-(4terc-butiIfenil)-5 -fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina produziu N4-(4-terc-butilfeniI)-N2-(2carboxibenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (CD3OD): δ 9,3 (bd, 2H), 8,25 (s, ÍH), 8,10 (s, ÍH), 7,65-7,30 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD): - 21844; LCMS: tempo de ret.: 23,32 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 421 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0176
384 • · · · * · * ♦ · · · · • · · · · * • · · · »·«««· • · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.658 N4-(3-íerc-Butilfeml)- N2-[3- carboximetilenoxifenil] 5-fluoro-2,4 -diaminopirimidina R940280 De forma semelhante à preparação de N4-(4-tercbutilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofurano -5-il] -2,4-di aminopirimidina, N4-(3-/eró-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina reagiu com LiOH para produzir N4-(3íerc-butilfenil)-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-5fluoro 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,61 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 410 (M4), 412 (MH4); !H NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J= 6,6 Hz), 7,60 (1H, t, > 2 Hz), 7,447,34 (3H, m), 7,24-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 1,36 (9H, s).
7.3.659 N2-(3- Carboximetilenoaminofe nil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4- diamino- pirimidina (R950190) A reação de N2-(3- etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -2,4-diamino pirimidina (0,1 g) e LiOH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente seguida por tratamento com HC1 aquoso produziu o sólido, O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir N2-(3carboximetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.:. 18,23 min.; pureza: 87,6%; MS (m/e): 412,01 (MH4).
7.3.660 N2- (Carboximetilenoamino fe nil)-5- fluoro-N4-[3-(2hidroxietiloxi)fenil] -2,4diamino-pirimidina (R950230) De forma semelhante à preparação de N2-(3carboximetilenoaminofenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, a hidrólise de N2- (etoxicarbonilmetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4[ 3-(2-hidroxietilenoxi) fenil]-2,4-diaminopirimidina com LiOH produziu N2(carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietiloxi)fenil]-2,4-diammo-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,15 min.; pureza: 78,3%; MS (m/e): 413,01 (MH4),
385
• * • φ φφφ φ φφφ φ φφφ
• · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ •
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.661 5-Fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino) fenil] N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)] carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diaminopirimidina (R950231) Uma mistura de N2-(carboximetiIenoaminofenil)5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4diamino-pirimidina (10 mg), 2-aminoetanol (10 equiv.) e PyBroP (2 equiv.) foi agitada em 0,5 ml de DMF por 24 horas a temperatura ambiente, A mistura foi diluída em água, extraída com EtOAc e a fase orgânica foi secada com MgSO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCfi:Acetona, 2:1) para produzir 5fluoro-N4-[3-(2-hidroxietiIamino)fenil]-N2-[3[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetileno aminofenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,98 min.; pureza: 92,6%; MS (m/e): 455,97 (MH4).
7.3.662 N2-[3-(N-2- Aminoetilamino)carbonil metileno aminofenil]-5fluoro-N4-[3-(2hidroxietilenoxi) fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R950232) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)] carbonilmetilenoaminofenil] -5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5 -fluoro-N4- [3 - (2hidroxietilamino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e 1,2-etilenodiamina reagiram para produzir N2-[3(N-2- aminoetilamino)carbonilmetilenoamino fenil] -5fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,31 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 454,94 (MH4).
7.3.663 5- Fluoro-N4-[3-(2- hidroxietilamino) fenil] N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diaminopirimidina (R950233) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3 - [N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] -2,4-diamino-pirimidina e metilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N4[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,93 min.; pureza: 92,9%; MS (m/e): 426,27 (MH*).
386
• φ • φ φφφ φ φφφ φ φφφ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ
φ φ φ φφφ φ φ •
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.664 5- Fluoro-N4-[3-(2- hidroxietilamino) fenil]N2-[3-[N-(2-metilamino) etilamino] carbonilmetilenoaminofe nil]- 2,4-diamino- pirimidina (R950234) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] -N2-[3 -[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-íluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e N-metiletilenodiamina reagiram para produzir 5fíuoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3[N-(2-metilamino)etilamino] carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,39 min.; pureza: 97,7%; MS (m/e): 468,96 (MH4).
7,3.665 N2-[3-[N-(2-NBenzilamino) etilamino] carbonil metilenoaminofenil]-5fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] 2,4- diamino-pirimidina (R950235) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxí etilamino)] c arbonilmetilenoamino fenil] - 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e N-benziletilenodiamina reagiram para produzir N2-[3-[N-(2-N- benzilamino)etilamino]carbonilmetilenoaminofen il]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,39 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 545,01 (MH4).
7.3.666 5-Fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino) fenil]N2- [3 -(N-morfolino) carbonilmetilenoaminofe nil]-2,4-diaminopirimidina (R950236) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carboniImetilenoaminofenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil) - 5-fluoro-N4- [3-(2hidroxietilamino)fenil] -2,4-diamino-pirimidina e morfolina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[3(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoaminofenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 15,24 min.; pureza: 94,6xx%; MS (m/e): 482,40 (MH4).
7.3.667 N2-[3-(3-N,NDimetilaminopropil) aminocarbonilmetilenoa minofenil]-5- fluoro-N4[3-(2-hidroxietilamino) fenil]-2,4- diamino- pirimidina (R950237) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] -N2- [3 - [N- (2hidroxietilamino)]carbonilmetilenoaminofenil] - 5fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] -2,4-diamino-pirimidina e Ν,Ν-dimetilpropanodiamina reagiram para produzir N2-[3-(3-N,N- Dimetilaminopropil)aminocarbonilmetilenoamino fenil] - 5 -fluoro-N4-[3 -(2 -hidroxietilamino) fenil] 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,33 min.; pureza: 91,4%; MS (m/e): 497,47 (MH4).
387
φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ
φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ * φ
φ φ φ φφφ φ φ φ
Φ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.668 N2-[3-[N-(2,3Dihidroxipropil)amino] ca rbonil metilenoaminofenil]-5fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil] 2,4 -diamino-pirimidina (R950238) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3 - [N-(2hidroxietilamino)] carbonilmetilenoaminofenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5 -fluoro-N4- [3 - (2hidroxíetilamino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e l-amino-2,3-propanodiol reagiram para produzir N2-[3-[N-(2,3- dihidroxipropil)amino]carbonilmetilenoaminofeni l]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,86 min.; pureza: 90,0%; MS (m/e): 486,40 (MH4).
7.3.669 5-Fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino) fenil]N2-[3-(N- morfolinoetilenoamino) carbonibnetilenoaminofe nil]-2,4-diaminopirimidina (R950239) Da mesma forma da preparação de N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)] carbonilmetilenoaminofenil] -5íluoro-2,4-diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e 4- (2-aminoetil)morfolina reagiram para produzir 5- fluoro-N4-[ 3-(2-hidroxietilamino)fenil] -N2-[ 3 (N-morfolinoetilenoamino) carbonilmetilenoaminofenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,52 min.; pureza: 92,4%; MS (m/e): 525,47 (MH4).
388
• φ • • φφφ • φφφ φ φ φ φ 4
• · φ • φ φ φφ φ φ φ φ Φ
φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · Φ
• φ φ φ • φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ 4 Φ 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.670 2,4-Bis[N-(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina (R926514) e 5-Etoxicarbonil-2metoxi-4- [N-(L)-tirosina metil ésterjpirimidina (R926513) Uma mistura de tirosina metil éster (58 mg, 0,3 mmol) e 2,4-dicloro-5- etoxicarbonilpirimidina (44 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 mL) foi aquecida num tubo vedado a 100 °C de um dia para o outro, diluída em H2O (20 mL), acidifícada com 2N HC1 e extraída com acetato de etil (3 x 25 mL). O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por TLC preparativo usando 30% de EtOAc/Hexanos para obter uma mistura de 2,4bis[N-(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina (R926S14). 'H NMR (CDCI3): δ 8,60 (1H, J= 6,6 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,74 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,54 (d, 2H, J= 9 Hz), 4,82 (t, 2H, J= 6 Hz), 4,25 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz) e 5-etoxicarbonil-2-metoxi-4-[N-(L)tirosina metil ésterjpirimidina (R926513): 'H NMR (CDCÍ3): δ 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,02 (dd, 2H, J= 2,1 e 6,3 Hz), 6,77 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,6 Hz), 4,93 (q, 1H, J= 1,5 e 6,9 Hz), 4,30 (q, 2H, J= 8,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H, J= 5,4 Hz), 3,06 (dd, 1H, J= 7,5 e 7,8 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,58 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 376 (M+).
7.3.671 N2,N4-Bis(3,4- etilenodioxifenil)-5- etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R926252) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina, a reação de 2,4-dicloro5-etoxicarbonilpirimidina com 3,4- etilenodioxianilina produziu N2,N4-bis(3,4etilenodioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,18 (bs, 2H), 7,04 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,28 (q, 2H, > 6,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,25 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 451 (MH+).
389
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.672 N2,N4-Bis(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-5 -etoxicarbonil2,4-diamino-pirimidina (R926253) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina, a reação de 2,4-dicloro5-etoxicarbonilpirimidina com 4- aminofenoxiacetato de etil produziu N2,N4-bis(4metoxicarbomlmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil2,4-diamino-pirimidina (R926253). *H NMR (CD3OD): δ 8,60 (bs, 1H), 7,4 (bs, 1H), 7,33 (d, 4H, > 9 Hz), 6,94 (bd, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,44 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 25,83 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 511 (MH4).
7.3.673 2,4-Bis[N-(L)fenilalaninil etil éster]-5etoxicarbonilpirimidina (R926526) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina, a reação de 2,4-dicloro5-etoxicarbonilpirimidina com etil (L)fenilalanina etil éster em MeOH ou EtOAc produziu 2,4-bis[N-(L)-fenilalanina etil éster]-5etoxicarbonilpirimidina. *H NMR (CDCI3): δ 8,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,51 (s, 1H), 7,35-7,10 (m, 10H), 5,88 (d, 1H, J= J= 6 Hz), 4,88 (ddd, 1H, J= 6,3 Hz), 4,80 (ddd, 1H, J= 6,3 Hz), 4,23 (q, 2H, > 7,2 Hz), 4,12 (q, 4H, J= 7,2 Hz), 3,65 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,56 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 1,30 (t, 2H„ J= 6 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,20 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 32,22 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 535 (MH4).
7.3.674 2,4-Bis[N-(L)-valinil etil éster]-5- etoxicarb onilpirimidina (R926527) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis[N(L)-tirosina metil éster]-5- etoxicarbonilpirimidina, a reação de 2,4-dicloro5-etoxicarbonilpirimidina com etil (L)-valina etil éster em MeOH ou EtOAc produziu 2,4-bis[N(L)-valinil etil éster]-5-etoxicarbomlpirimidina. JH NMR (CDCI3): δ 8,59 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,56 (s, 1H), 5,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,25 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,20 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J= 7,8 Hz), 1,27 (t, 6H, J= 7,5 Hz), 1,00 (m, 12H); LCMS: tempo de ret.: 29,27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 439 (MH4).
390 φ φ « · φ φ φ φ φ φ · φ · φ φ φ φ · φφφ • •Φ φ
I φ<
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.675 5 -Etoxicarbonil-N2-(3 hidroxifenil)-4-[N-(L)fenilalanina etil éster]-2amino -pirimidina (R926528) A reação de 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonilamino-pirimidina com 3 equivalentes de (L)-N-fenilalanina etil éster em metanol a 80-100 °C por 24 horas seguido por diluição em água e acidificação com 2N HC1. A solução resultante foi extraída com EtOAc e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir 4-[N-(L)fenilalanina etil éster]-N2-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2-amÍno-pirimidina. Ti NMR (CDC13): Ô 9,4 (bs, 1H), 9,13 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,45 (bs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 7,15 (t, 1H, > 8,1 Hz), 6,73 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 6,67 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz), 4,86 (dt, 1H, > 3 e 5,1 Hz), 4,32 (q, 2H, J= 6,3 Hz), 4,19 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,30 (dd, 1H, J= 4,8 e 8,7 Hz), 3,18 (dd, 1H, J= 5,1 e 8,7 Hz), 1,36 (t, 3H, > 6,9 Hz), 1,65 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,49 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 451 (ΜΗ4-).
7.3.676 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5etoxicarbonil-4-[N-(L)fenil glicinil etil éster)-2amino-pirimidina (R926536) Da mesma forma da preparação de 4-[N-(L)fenilalanina etil éster]-N2-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-etoxicarbonil-4-[N-(L)-fenil glicinil etil éster)pirimidina com 3,4-etilenodioxianilina em MeOH ou EtOAc produziu N2-(3,4etilenodioxifenil)-5-etoxicarbonil-4-[N-(L)-fenil glicinil etil éster]-2-amino-pirimidina. JH NMR (CDCb): δ 9,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,16 (bs, 1H), 6,80 (m, 2H0, 5,75 (d, 1H), 4,24 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); LCMS: tempo de ret.: 28,16 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 465 (MH+).
7.3.677 N4-(4-terc- Butoxicarbonilmetilenoxi fenil)-5-etoxicarbonil- N2-(4- metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R926579) Da mesma forma da preparação de 4-[N-(L)fenilalanina etil éster]-N2-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2-amino-pirimidina, a reação de N4-(4-terc-butoxicarbonilmetilenoxifenil)-2cloro-5-etoxicarbonil-4-amino-pirimidina com 4aminofenoxiacetato de metil produziu N4-(4-tercbutoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonilN2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. NMR (CDCb): δ 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, > 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (d, 2H, > 6 Hz), 6,84 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J= 7,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 27,93 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 553 (MH4).
391
• · * φ · · · · φ φφ φ • φ φ
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• φ φ ΦΦΦ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.678 N4-(4-terc- Butoxicarbonilmetilenoxi fenil)-N2-(4metoxicarb onilmetilenoxi fenil)-5-metoxicarbonil2,4-diamino-pirimidina (R926580) Da mesma forma da preparação de 4-[N-(L)fenilalanina etil éster]-N2-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2-amino-pirimidina, a reação de N4-(4-terc-butoxicarbonilmetilenoxifenil)-2cloro-5-etoxicarbonil-4-amino-pirimidina com 4aminofenoxiacetato de metil produziu N4-(4-tercbutoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-metoxicarbonilN2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 5-metil éster foi obtido devido à reação de esterifícação cruzada em MeOH. *H NMR (CDC13): Ô 10,13 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,49 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,33 (bs, 1H), 6,87 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 27,43 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 539 (MH).
7.3.679 N4-(4- Carboximetilenoxifenil)5-etoxicarbonil-N2-(4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R926583) 0 tratamento de N4-(4-terc- butoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonilN2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina com ácido trifluoroacético em THF:H2Õ a temperatura ambiente produziu N4(4-carboximetiIenoxifenil)-5-etoxicarbonil-N2(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,49 (bd, 4H, J= 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,33 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (t, 3H, J= 7,5 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,28 min.; pureza: 73%; MS (m/e): 497 (Mlf).
7.3.680 N2-(4- Carboximetilenoxifenil)5-etoxicarbonil-N4- (4metoxicarbonilmetilenoxi fenil)-2,4-diaminopirimidina (R926584) O tratamento de N2-(4-terc- butoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonilN4-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina com ácido trifluoroacético em THF:H2O a temperatura ambiente produziu N2(4-carboximetilenoxifenil)-5-etoxícarbonil-N4(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina,Ή NMR (DM8O-d6): δ 10,01 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,45 (bd, 4H, J= 7,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,75 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 4,80 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 22,37 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 497 (MH+).
392
• β • · φ · • φ φ φ φ φ φ φ
• • • · · φ φ • φ φ φ
• • φ φ • • φ φ φ
• • φ • · · • φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.681 5-Carboxi-N2-(3hidroxifenil)-N4-[N-(L)fenilglicmo)-2-aminopirimidina (R926535) Á hidrólise de N2-(3-hidroxifenil)-5- etoxicarbonil-4-[N-(L)-fenil glicina etil éster]-2amino-pirimidina com LiOH produziu 5-carboxiN2-(3-hidroxifenil)-N4-[N-(L)-fenilglicino)-2amino-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 8,89 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 5,71 (s, 1H); LCMS: tempo de ret.: 17,75 min.; pureza: 73%; MS (m/e): 382 (MH4).
7.3.682 5-Amino-6etoxicarbonil-N2,N4bis(3-hidroxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R925856) Uma suspensão de 6-etoxicarbonil-N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-nitro-2,4-diamino-pirimidina e 10% de Pd/C (10% por peso) em etanol foi preparada e reagida num frasco de Parr sob gás de hidrogênio (20 PSI) por 1 hora. A mistura reagente foi filtrada através de celite e a purificação por cromatografia de coluna produziu 5-amino-6-etoxicarbonil-N2,N4-bis(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CD3OD): δ 7,30 (bs, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, J= 8,1 Hz), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,33 (dd, 1H, J= 2,1 e 11,1 Hz), 4,39 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J= 6,9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 19,24 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.683 5-Amino-6- etoxicarbonil-N2,N4- bis(3,4- etilenodioxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925857) De forma semelhante à preparação de 5-amino-6etoxicarbonil-N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina, 6 -etoxicarbonil-N2 ,N4- bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-nitro-2,4-diaminopirimidina, hidrogênio e 10% de Pd/C reagiram para produzir 5-amino-6-etoxicarbonil-N2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-2,4-diammo-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J= 9,0), 4,43 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 4,25 (s, 4H), 4,21 (bs, 4H), 1,43 (t, 3H, J= 7,8 Hz); LCMS: tempo de ret.: 23,70 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 466 (MH+).
• * » · • · · * · ·
393
Figure BRPI0313059B1_D0177
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.684 5-Amino-N2,N4bis(etoxicarbonilmetil)-6etoxicarbonil-2,4diamino -pirimidina (R925865) De forma semelhante à preparação de 5-amino-6etoxicarbonil-N2,N4-bis(3~hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina, 6-etoxicarbonil-N2,N4- bis(etoxicarbonilmetil)-5-nitro-2,4-diaminopirimidina, hidrogênio e 10% de Pd/C reagiram para produzir 5-amino-N2,N4- bis(etoxicarbonilmetil) -6- etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. NMR (CDCb): δ 6,25 (bs, 2H), 4,38 (q, 2H, 6,9 Hz), 4,23-4,14 (m, 6H), 4,05 (bs, 2H), 1,39 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,301,22 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 17,67 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 370 (MH4).
7.3.685 5-Amino-N2,N4-bis(4- etoxicarbonibnetilenoxife nil)-6-etoxicarbonil-2,4- diamino-pirimidina (R926567) A hidrogenação de N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-5nitro-2,4-diamino-pirimidina usando Pd/C em MeOH a 40 PSE produziu 5-amino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (CDCI3): δ 7,47 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,29 (m, 4H), 1,44 (t, 3H), 1,31 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 26,15 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 554 (MH+).
7.3.686 N2,N4-Bis(4etoxicarbonibnetilenoxife nil)-6-etoxicarb onil-5 (fenilaminocarb onilamin o)-2,4-diaminopirimidina (R926571) Um molde de reação a seco equipado com um septo de borracha e uma torneira de N2 foi carregado com 5-amino-N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina, uma quantidade equimolar de piridina e isocianato de fenil a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para 0 outro e a reação resultante foi despejada em n-bexano para precipitar 0 produto desejado: N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-5(fenilaminocarbonilamino)-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (CDCI3): δ 7,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (bt, 5H, J= 8,4 Hz), 7,25 (bt, 2H, J= 7,5 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,76 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,29 (m, 6H), 1,45 (m, 9H); LCMS: tempo de ret.: 27,75 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 673 (MH+).
394
• φ φ φ • · · φ φ ·φ • • · φ
• · • • φ φ • φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ • φ φ
• • φ • · · φ • φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.687 5- Alilaminocarbonilamino- N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-6-etoxicarbonil)-2,4- diamino-pirimidina (R926585) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetileno oxifenil)-6-etoxicarbonil-5(fenilaminocarbonilamino)-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-amino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina com isocianato de alil produziu 5-alilaminocarbonilamino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil)2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,60 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 637 (MH4).
7.3,688 N2,N4-Bis(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-6-etoxicarb onil-5 - (etoxicarbonilaminocarbo nilamino)-2,4-5- triaminopirimidina (R926586) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetileno oxifenil)-6-etoxicarbonil-5(fenilamino carbonilamino)-2,4-diamino pirimidina, a reação de 5-amino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina com isocianato de etoxicarbonil produziu N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-5(etoxicarbonilaminocarbonilamino)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26,79 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 669 (MH4).
7.3.689 N2,N4-Bis(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-6-etoxicarbonil-5- (etoxicarbonilmetileno aminocarbonilamino)- 2,4-diamino-pirimidina (R926587) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetileno oxifenil)-6-etoxicarbonil-5(fenilamino carbonilamino)-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-amino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina com isocianato de etilacetil produziu N2,N4-bis(4- etoxicarbomlmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-5(etoxicarbonilmetilenoaminocarbonilamino)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,76 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 683 (MH4).
7.3.690 N2,N4-Bis(4etoxicarbonilmetilenoxife nil)-6-etoxicarbonil-5(ciclopentilaminocarbonil amino)-2,4-diaminopirimidina (R926588) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetileno oxifenil)-6-etoxicarbonil-5(fenilaminocarbonilamino)-2,4-diaminopirimidina, a reação de 5-amino-N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-2,4diamino-pirimidina com isocianato de ciclopentil produziu N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-etoxicarbonil-5(ciclopentilaminoacrbonilamino)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 27,36 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 665 (MH4).
395
Figure BRPI0313059B1_D0178
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.691 N2,N4-Bis(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-6-etoxicarbonil-5- (cloroacetilaminocarbonil amino)-2,4-diamino- pirimidina (R926589) Da mesma forma da preparação de N2,N4bis(etoxicarbonilmetileno oxifenil)-6- etoxicarboml-5-(N-fenilformil-amino)-2,4diamino-pirimidina, a reação de N5-aminoN2,N4-bis(etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6etoxicarbonil-2,4-diamino-pirimidina com isocianato de cloroacetilformil produziu N2,N4bis(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-6etoxicarbonil-5-(cloroacetilamino carbonilamino)-2,4-diamino-pirimidina, LCMS: tempo de ret.: 26,60 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 580 (MH+).
7.3.692 (R920669): N2,N4- Bis(3,4- etilenodioxifenil)-5- trifiuoro-2,4- diaminopiridina Uma mistura de 2,4-dicloro-5- trifluorometilpirimidina (416 mg, 1,9 mmol), 3,4etilenodioxianilina (0,5 mL, 4,1 mmol) e HC1 concentrado (0,1 mL) em 1:9 acetona/ELO (10 mL) foi aquecida para refluir. Após 1 hora, a reação foi completada conforme determinada por TLC. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc (30 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com 2 N HC1 (2x15 mL), água (15 mL), e (NasSCL) seco. A camada orgânica foi filtrada através de um disco de sílica gel, lavando a massa do filtro com EtOAc e concentrada. O material foi purificado por cromatografia (sílica gel, 95:5 com diclorometano/acetato de etil) para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifeniI)-5-trifluoro-2,4diaminopiridina (380 mg, 44%): Rf 0,27 (sílica gel, 9,5:0,5 diclorometano/acetato de etil); mp 141-143 °C; JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (bs, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,294,24 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, CDCls) δ 161.2, 157,9, 155,8, 143,7, 132,6, 131,1, 117,5, 117.3, 114,4, 113,2, 110,3, 64,7, 64,5; IR (AIR) 3446 cm'1; ESI MS m/z 447 [CsiH^FsN^ + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), ZR = 8,5 min. Anal. Calculado para C21H17F3N4O4: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Encontrado: C, 56,46; H,4,41;N, 12,57.
φφφ
396
Figure BRPI0313059B1_D0179
φφφ φ
• φ
Numero da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.693 (R920668): N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5fluoro-N2-(3-piridil)-2,4diamino-pirimidina Uma mistura de 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fhroro-4-amino-pirimidina (280 mg, 1 mmol), 3-aminopiridina (113 mg, 1,2 mmol), í-butóxido de sódio (134 mg, 1,4 mmol), binap (38 mg, 0,06 mmol), e acetato de paládio(II) (14 mg, 0,06 mmol) em 9 mL de tolueno foi purgada com N2 (3 ciclos alternando N2 e vácuo). A mistura foi aquecida até 80 °C (banho de óleo). Após 24 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e a água (10 mL) foi adicionada. Após mexer por 15 minutos, 0 precipitado foi coletado por filtração. Um espectro de 'H NMR e um espectro de massa ESI do sólido (150 mg) indicaram 0 produto (a análise TLC da camada orgânica do material filtrado detectou somente os materiais originais). O produto bruto foi transformado em pasta com 2 N HC1 e a mistura foi filtrada. O material filtrado foi neutralizado com 10% de NaOH aquoso e concentrado. 0 material foi transformado em pasta com MeOH e os sólidos foram removidos por filtração. O material concentrado foi transformado em pasta com CH3CN e TFA foi adicionado para produzir a solução. Α,Αdiisopropiletilamina foi adicionada à solução e 0 sólido foi coletado por filtração, lavando com CH3CN seguido de Ét2O para produzir N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-piridil)-2,4diamino-pirimidina (55 mg, 14%): Rf 0,42 (sílica gel, 4:1:0,1:0,1 diclorometano/acetato de etil/metanol/hidróxido de amônia concentrado); mp 251-253 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 9,38 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,208,17 (m, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,24 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-4) δ 155,2, 149,8, 142,9, 141,6, 140,5, 140,0, 139,8, 139,7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116,4, 115,1, 110,9, 64,1, 64,0; IR (ATR) 3264, 3195 cm’1; APCIMS m/z 340 [C17H14FN5O2 + H]+. Anal. Calculado para Cl7Hi4FN5O2O,5H2O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Encontrado: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51.
397
Figure BRPI0313059B1_D0180
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.694 (R920664): N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5fluoro-N2-(4-nhexiloxifenil)-2,4diamino-pirimidina A uma solução magneticamente agitada de 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fíuoro-4amino-pirimidina (0,25 g, 0,89 mmol) em glicol de etileno (3,0 mL) sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada N,/V-diisopropiletilamina (0,12 g, 0,89 mmol) seguida por 4-hexiloxianilina (0,27 g, 1,4 mmol). A mistura reagente foi aquecida até 170 °C por 5,5 horas, resfriada a temperatura ambiente e separada entre água (20 mL) e clorofórmio (20 mL). A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O sólido marrom bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, 2:1 hexanos/acetato de etil) para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(4-n-hexiloxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (0,09 g, 23%) como um sólido branco: Rf 0,53 (sílica gel, 4:1 clorofórmio/acetato de etil); mp 115-117 °C; :H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 2,5 Hz, 2H), 6,98 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,29 (d, J= 3,1 Hz, 4H), 3,94 (t, J = 6,6, 6,7 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,92 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 156,3, 155,1, 150,3, 143,6, 142,7, 140,3, 140,07 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,6, 64,6, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3357 cm'1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3 + H]+; HPLC (Método B) 98,5% (AUC), ír = 7,9 min. Anal. Calculado para C24H27FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Encontrado: C, 65,34; H, 6,19; N, 12,96.
398
* · • φ φ φ φ φ • φφ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ
φφ φ φ • φ φ φ φ φ φφ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ •
φ φ φφφ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.695 (R920666): N2-(4-n- Butiloxifenil)-N4-(3,4etileno dioxifenil)-5 fluoro-2,4diaminopiridina A uma solução magneticamente agitada de 2cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina (0,25 g, 0,89 mmol) em glicol de etileno (3,0 mL) sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada Αζ/V-diisopropiletilamina (0,12 g, 0,89 mmol) seguida por 4-butoxianilina (0,18 g, 1,1 mmol). A mistura reagente foi aquecida até 185 °C por 5 horas, resfriada a temperatura ambiente e separada entre água (20 mL) e acetato de etil (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O sólido marrom bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, 2:1 hexanos/acetato de etil) para produzir N2-(4-n-Butiloxifenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluorO“2,4diaminopiridina (0,18 g, 49%) como um sólido marrom claro: Rf 0,66 (sílica gel, 4:1 clorofórmio/acetato de etil); mp 133-135 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H) 6,90-6,81 (m, 4H), 6,60 (d, 7= 2,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,94 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,97 (t, J= 7,3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 156,3, 155,1, 150,4, 143,6, 142,7, 140,3, 140,0, 139,4, 133,0, 131,7, 121,9, 117,3, 115,0, 114,7, 110,8, 68,2, 64,7, 64,5, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3356 cm’1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) >99% (AUC), ír — 17,3 min. Anal. Calculado para C22H23FN4O3: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Encontrado: C, 62,64; H, 5,59; N, 13,15.
399 • φ · · φ φφφ · φφφ φ φφφφ · φφφφφ φφφ φφ φφφ φ φφ φ «φφφφ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.696 (R920670): N4-(4- etiloxifenil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina A uma solução de 2-cloro-N4-(4-etiloxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina (0,25 g, 0,93 mmol) em glicol de etileno (3 mL) sob nitrogênio a temperatura ambiente foi adicionada z-Pr2EtN, 0,93 mmol) seguida por 3,4-etilenodioxianilina (0,17 g, 1,12 mmol). A mistura reagente foi aquecida até 200 °C por 5 horas e então resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi separada entre H2O (20 mL) e EtOAc (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O sólido marrom bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHCl3/EtOAc) para produzir N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (0,21 g, 60%) como um sólido marrom claro: Rf 0,42 (4:1 CHCl3/EtOAc); mp 163,8-167,2 °C (DSC); Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,03 (q, J = 7,0, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) Ô 156,1,150,6,143,6,142,8, 140,3, 140,0, 139.5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2, 117,2, 115,1, 113.6, 109,4, 64,6, 64,0, 15,1; IR (ATR) 3403 cm'1; ESI MS m/z 383 [C20Hi9FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) 98,1% (AUC), = 12,0 min. Anal. Calculado para C2oHi9FN403: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Encontrado: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35.
• φ · φ φ φ φφφφφ φφφ φφ φ φ » φ
400 φ φ φφ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.697 (R920671): N4-(4-n- Butiloxifenil)-N2-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4diaminopiridina Da mesma forma da preparação de N4-(4etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4(4-n-bntiloxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3,4-etilenodioxianilina produziu N4-(4-nbutiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- diaminopiridina. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHCb/EtOAc); (0,17 g, 52%) como um sólido marrom claro: Rf 0,51 (4:1 CHCb/EtOAc); mp 149,6-151,4 °C (DSC); NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 2H), 6,62 (bs, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, 7 = 6.5, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 156,1,150,8, 143,6, 142,8,140,2, 139,9, 139.5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113.5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3365 cm'1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) 99,0% (AUC), íR = 13,2 min. Anal. Calculado para C22H23FN4O3: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Encontrado: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38.
7.3.698 (R920672): N4-(4-n- Hexiloxifenil)-N2-(3,4- etilenodioxifenil)-5- fluoro-2,4- diaminopiridina Da mesma forma da preparação de N4-(4etiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimídína, a reação de 2-cloro-N4(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro -4-amino -pirimidina com 3,4-etilenodioxianilina produziu N4-(4-nhexiloxifenil)-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopiridina. O produto bruto foi purificado por cromatografia (2:1 CHCb/EtOAc) (0,22 g, 69%) como um sólido marrom claro: Rf 0,54 (4:1 CHCb/EtOAc); mp 124,0-125,2 °C (DSC); NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 2H), 6,62 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J= 6,5,2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 4H), 0,93-0,89 (t, 6,7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCb) δ 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139.2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109.3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3378 cm’1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) >99% (AUC), ír = 14,6 min. Anal. Calculado para C24H27FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Encontrado: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66.
401
Figure BRPI0313059B1_D0181
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.699 (R920818): 5-Fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4(l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina A uma mistura de 4-amino-[(l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]benzeno (1,2 g, 6,2 mmol), 1propanol (40 mL) e ácido trifíuoroacético (1 mL) foi adicionada 2-cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-4-piridinoamina (1,5 g, 6,2 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. 0 sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com 1-propanol (30 mL) para produzir 5-FluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(l,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (1,6 g, 65%) como um sólido quase branco: Rf 0,55 (6:3:1 CHC13/CH3OH/NH4OH); mp (DSC) 191,2193,7 °C, 257,2-260,0 °C, 344,7-345,2 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO--A) δ 9,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,04 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (t, 7 = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-í/g) δ 157,3, 155,3, 153,5, 151,9, 149,8, 149,7, 141,0 (d, JC-F = 150,0 Hz), 139,7, 138,7, 135,0, 128,9, 120,2, 114,8, 110,3, 108,7, 59,6; IR (ATR) 3338, 2923, 2581, 1724, 1661, 1580, 1557 cm'1; ESI MS m/z 395 [CisHisFNgCh + H]+; HPLC (Método A) 96,5% (AUC), íR = 6,9 min.
402
Figure BRPI0313059B1_D0182
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.700 (R920819): N4-(3- Hidroxifenil)-N2- [4(1 Η, 1,2,3,4-tetrazol-5 il)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina A uma mistura de 4-amino-[(lH,l,2,3,4tetrazolil)metilenoxi]benzeno (0,1 g, 0,5 mmol), 1-propanol (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionada 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-4amino-pirimidina (0,1 g, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com 1-propanol (5 mL) para produzir N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(lH, 1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (59,4 mg, 30%) como um sólido quase branco: Ry-0,51 (6:3:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH); mp 292-295°C dec; lH NMR (300 MHz, DMSO-ri6) δ 9,34 (s, 2H), 9,13 (s, 1H), 7,95 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, 7 = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (t, 7 = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, 7= 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,43 (dd, J= 1,4, 8,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-Tj) δ 160,4, 158,5, 157,5, 154,0, 153,7, 152,2, 140,6, 134,4, 129,1, 120,9, 114,7, 111,0, 109,5, 107,2, 98,4, 59,6; IR (ATR) 3321, 2920, 2581, 1649, 1605, 1487 cm'1; ESI MS m/z 377 [Ci8Hi6N8O2 + H]+; HPLC (Método A) 97,6% (AUC), Zr = 7,6 min.
7.3.701 (R920820): N4- (3- Hidroxifenil)- 5- metilN2-[4-(lH, 1,2,3,4- tetrazol-5-il) metilenoxifenil] -2,4 diamino-pirimidina A uma mistura de 4-amino-[(lH,l,2,3,4tetrazolil)metilenoxi]benzeno (0,2 g, 0,9 mmol), 1-propanol (4 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foi adicionada 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5metil-4-amino-pirimidina (0,2 g, 0,9 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C por 17 horas e então resfriada a temperatura ambiente. O sólido roxo formado foi coletado por filtração e lavado com 1-propanol (10 mL) para produzir N4-(3hidroxifenil)-5-metil-N2-[4-(l Η, 1,2,3,4-tetrazol5-il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (0,3 g, 89%) como um sólido quase branco: Rf 0,44 (6:3:1 CHCI3/CH3OH/NH4OH); mp (DSC) 255,3262,4 °C; TH NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 10,32 (s, 1H), 9,65 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, 7 = 10,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-ri6) δ 161,6,157,9, 154,5, 153,7, 151,2, 140,4, 138,2, 130,1, 129,4, 123,3, 115,9, 115,4, 113,5, 112,4, 107,5, 59,8, 13,7; IR (ATR) 3214, 3051, 2157, 1632, 1596, 1547 cm'1; ESI MS m/z 391 [Ciç,Hi8N8O2 + H]+; HPLC (Método A) >99% (AUC), íR = 7,9 min.
403
* · φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ
• · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ
φ φ φ • φ φ φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.702 N4-(3-Benziloxifenil)N2-[4-(l -metil-1,2,3,4tetrazol-5- il)metilenoxifenil] -2,4amino-pirimidina Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4amino-pirimidina (0,25 g, 0,82 mmol), 4-amino(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5 -il)metilenoxi] -benzeno (0,17 g, 0,82 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-propanol (10 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol, o produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno /metanol) para produzir N4-(3-benziloxifenil)N2-[4-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxifenil] -2,4-amino-pirimidina como um sólido marrom claro (0,20 g, 52%): Ή NMR (300 MHz, DMSO-dtf) δ 8,00 (br s, 1H), 7,86 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 13H), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2 + H]+
7.3.703 (R920917): N4-(3- hidroxifenil)-N2~[4-(lmetil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(lmetil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina (0,20 g, 0,42 mmol) e 5% de Pd/C (0,10 g) em 14:1 de etanol/ácido hidroclórico concentrado (40 mL) a temperatura ambiente foi agitada numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 3 horas, nenhuma absorção adicional de hidrogênio foi observada. A mistura reagente foi filtrada através de terra diatomácea, os sólidos foram lavados com 95:5 de cloreto de metileno/metanol e o filtrado foi concentrado para produzir N4-(3-hidroxifenil)N2- [4-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-amino-pirimidina (0,16 g, 95%) como um sólido marrom claro: Rf 0,23 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp (DSC) 207,1-212,8, 287,4-295,7 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-ífi) Ô 10,87 (br s, 1H), 10,81 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (br s, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 6,61 (m, 2H), 6,46, (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,40 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dó) δ 161,3, 160,1, 157,0, 154,3, 151,6, 141,7, 137,6, 129,1, 128,6, 123,4, 114,4, 111,9, 111,5, 108,3, 98,6, 59,6, 38,0; IR (ATR) 2975, 1639, 1602, 1521cm4; ESI MS m/z 391 [C19Hl8N8O2 + H]+; HPLC (Método A) 94,9 % (AUC), íR -8,19 min.
404
Figure BRPI0313059B1_D0183
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.704 N4-(3 -B enziloxifenil)N2-[4-(2-metil-l,2,3,4tetrazol-5- il)metilenoxifenil]-2,4- amino-pirimidina Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-2-cloro-4amino-pirimidina (0,52 g, 1,69 mmol), 4-amino(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno (0,34 g, 1,69 mmol) e ácido trifluoroacético (0,4 mL) em 1-propanol (10 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol. O produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) produzindo o produto desejado N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(2-metil-l,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxifenil)-2,4-aminopirimidina como um sólido marrom claro (0,41 g, 51%); NMR (300 MHz, DMSO-c/tf) δ 7,85 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,49-7,04 (m, 14H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,60-6,72 (m, 1H), 6,11 (d, / = 6,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2-H]+
7.3.705 (R920910): N4-(3- Hidroxifenil)-N2-[4-(2metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil] -2,4amino-pirimidina Uma mistura de N4-(3-benziloxifenil)-N2-[4-(2metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina (0,40 g, 0,42 mmol) e 5% Pd/C (0,10 g) in 14:1 de etanol/ácido hidroclórico concentrado (40 mL) a temperatura ambiente foi agitada numa atmosfera de hidrogênio a 50 psi. Após 3 horas, nenhuma absorção adicional de hidrogênio foi observada. A mistura reagente foi filtrada através de terra diatomácea, os sólidos foram lavados com 95:5 de cloreto de metileno/metanol e o filtrado foi concentrado para produzir N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(2-metil1,2,3,4-tetrazol-5 -il)metilenoxifenil] -2,4-aminopirimidina (0,29 mg, 89%) como um sólido bege: Ã/0,43 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp 140-152 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 10,24 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 7,94 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18-7,01 (m, 3H), 6,53, (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37, (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H); l3C NMR (75 MHz, DMSO-ck) δ 160,2, 157,2, 154,5, 153,0, 151,2, 146,8, 139,9, 131,8, 128,7, 122,3, 114,7, 111,4, 110,5, 107,5, 99,5, 59,5, 33,3; IR (ATR) 3042, 1578, 1504, 1459 cm'1; ESI MS m/z 391 [C!9Hi8NsO2 + H]+; HPLC (Método A) 95,8 % (AUC), /r =8,82 min.
Φ φφφφ φ φφφ φφ φφφ φφ φφφ φ
405 φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.706 (R920861): 5-Fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol5-il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (0,22 g, 0,93 mmol, 4-amino-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxi]-benzeno (0,19 g, 0,93 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-propanol (8 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol. O produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografía flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) produzindo o produto desejado 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4~(l-metiI1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-aminopirimidina como um sólido roxo (0,18 g, 49%): Rf 0,47 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp 219-224 °C; !H NMR (300 MHz, DMSO-ck) Ô 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H)„ 5,45 (s, 2H), 4,11 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/tf) δ 157,4, 155,5, 151,7, 151,6, 149,6, 149.5, 142,0, 142,0, 139,3 (d, JC-F = 127,5 Hz), 135,3, 128,9, 120,1, 114,9, 112,3, 110,3, 108,5, 58.5, 33,9; IR (ATR) 3278, 1586, 1542, 1508 cm 3; ESI MS m/z 409 [C19Hi7FN8O2+H]+; HPLC (Método A) 98,2 % (AUC), fc =7,69 min. Anal. Calculado para Ci9Hi7FN8O2· 0,5 H2O: C, 54,74; H, 4,23; N, 26,88. Encontrado: C, 54,55; H, 4,02; N, 26,62.
· · ··· · 4*4 4 444
406 «
* 4 4 4
4 4
44444 4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.707 (R920860): 5-Fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol5-il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina (0,31 g, 1,28 mmol), 4-amino-[(2-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5- il)metilenoxi]-benzeno (0,26 g, 1,28 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-propanol (8 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1-propanol. O produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-amino-pirimidina como um sólido roxo (0,20 g, 37 %): R/ 0,63 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp 220-224 °C; JH NMR (300 MHz, DMSO-^) Ô 9,36 (s, ÍH), 9,17 (s, ÍH), 9,02 (s, ÍH), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, ÍH), 7,57 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, ÍH), 7,10 (dt, J= 2,8, 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,49 (dd, J= 8,0, 2,8 Hz, ÍH), 5,29 (s, 2H), 4,39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-&) δ 162,2,157,4,155,5, 152,1,149,6,149,5, 140,9 (d, JC.F = 142,0 Hz), 140,5, 140,2, 138,7, 134,8, 128,9, 120,2, 114,5, 112,2, 110,2, 108,5, 60,5, 38,5; IR (ATR) 3274, 1587, 1507 cm4; ESI MS m/z 409 [Ci9Hi7FNgO2 + H]+; HPLC (Método A) 97,2 % (AUC), íR =8,04 min. Anal. Calculado para Ci9Hi7FNgO2.: C, 55,88; H, 4,20; N, 27,44. Encontrado: C, 55,56; H, 4,10; N, 27,17.
407
• φ φ φ • φφ φ φφφ φ φφφ
φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ
• Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.708 (R920894): N4-(3- Hidroxifenil)-5-metilN2-[4-(l-metil-l, 2,3,4tetrazol-5- il)metilenoxifenil]-2,4- amino-pirimidina Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5metil-4-amino-pirimidina (0,20 g, 0,85 mmol, 4amino-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno (0,17 g, 0,85 mmol) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em 1-propanol (8 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1propanol. O produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) para produzir N4-(3-hidroxifenil)-5-metil-N2-[4-(lmetil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4amino-pirimidina como um sólido roxo (0,18 g, 52%): Rf 0,61 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp 209-211 °C; !H NMR (300 MHz, DMSO-<4) δ 9,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,05 (m, 3H), 6,89 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 6,48 (t, 7 = 7,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,39 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSOd6) δ 161,7, 158,6, 157,5, 156,7, 154,7, 151,2, 140,2, 134,6, 134,6, 128,1, 119,3, 114,0, 112,6, 109,4, 108,9, 104,7, 59,8, 38,0, 12,9; IR (ATR) 3003, 1602, 1581, 1531, 1507 cm'1; ESI MS m/z 405 [CboHioNsOí + H]+; HPLC (Método A) 96,8 % (AUC), ír =8,23 min.
408 • φ · φ φ φφφ φ φφφ •Φ φφφ φφφφ φφφ φ φφφφφ φφ φφ φφφ • ΦΦΦ φ φφφφφφ • · φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.709 (R920893): N4-(3- Hidroxifenil) -5 -metilN2-[4-(2-metil-l,2,3,4tetrazol-5- il)metilenoxifenil]-2,4- amino-pirimidina Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5metil-4-amino-pirimidina (0,20 g, 0,85 mmol), 4amino-(2-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benzeno (0,17 g, 0,85 mmol) e ácido trifluoro acético (0,2 mL) em 1-propanol (8 mL) foi aquecida até 110 °C por 24 horas. A reação foi concentrada para remover a maior parte do 1propanol. O produto bruto foi preabsorvido em sílica gel usando 95:5 de cloreto de metileno/metanol e purificado por cromatografia flash (95:5 de cloreto de metileno/metanol) para produzir N4-(3-Hidroxifenil)-5-metil-N2-[4-(2metil-1,2,3,4-tetrazol-5 -il)metilenoxifenil] -2,4amino-pirimidina como um sólido roxo (0,14 g, 42%): Rf 0,44 (95:5 de cloreto de metileno/metanol); mp 219-221 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-dtf) δ 9,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,20-7,07 (m, 3H), 6,91 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (dd, 7=8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-75) Ô 158,0, 157,0, 156,1, 154,3, 150,6, 150,0, 139,6, 134,6, 127,5, 118,6, 113,7, 112,0, 108,8, 108,2, 104,2, 57,4, 32,7, 12,3; IR (ATR) 3428, 1595, 1567, 1509 cm’1; ESI MS m/z 405 [C2oH2oN802 + H]+; HPLC (Método A) 98,5 % (AUC), ír =7,89 min. Anal. Calculado para C20H20N8O2. H2O: C, 57,00; H, 5,02; N, 26,59. Encontrado: C, 56,86; H, 4,92; N, 26,50.
7.3.710 N2,N4-Bis(4etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5-(l,2,3,4-tetrazol-5il)-2,4-diaminopirimidina (R925810) De forma semelhante ao experimento número, N2,N4-bis(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5ciano-2,4-diamino-pirimidina e azeto de sódio reagiram para produzir N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-(l,2,3,4-tetrazol5-il)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,8 min.; pureza: 95%; MS: 535 (MH+).
7.3.711 N2-[4-(N- Ciclopropilmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 5-etoxicarbonil- N4-(3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925838) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonibnetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-etoxicarbonilN4-(3-hidroxifenil)-N2(metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diaminopiridina com ciclopropilmetilamina produziu N2-[4-(N- ciclopropilmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] 5-etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: MS (m/e): 478 (MH4').
409
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.712 5-Etoxicarbonil-N4-(3 hidroxifenil)-N2- [4-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diamino pirimidina (R925839) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2- [3-(Nmetilamino)carboniImetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-etoxicarbonilN4-(3-hidroxifenil)-N2(metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diaminopiridina com hidrocloreto de metilamina produziu 5 - etoxicarbonil-N4-(3 -hidroxifenil)-N2[4-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: MS (m/e): 438 (MH4).
7.3.713 N2-[4-(N-2,3- Dihidroxipropilamino) carbonümetilenoxifenil]- 5-etoxicarbonil-N4- (3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925840) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-etoxicarbonilN4-(3 -hidroxifenil)-N2(metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diaminopiridina com 3-amino-l,2-propanodiol produziu N2-[4-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: MS (m/e): 498 (MH4).
7.3.714 N2,N4-Bis[4-[N-(3metoxibenzilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] ~5-bromo-2,4-diaminopirimidina (R925841) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N2,N4-bis[4etoxicarbonilmetilenoxifenil) - 5-bromo-2,4diamino-pirimidina com 3-metoxibenzilamina produziu N2,N4-bis[4-[N-(3-metoxibenzilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] -5-bromo-2,4-di aminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,94 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 727 (MH4).
7.3.715 5-Bromo-N4-[4-[(N- ciclopropilmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] - N2-(3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R925842) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fIuoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-bromo-N4-(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina com ciclopropilmetilamina produziu 5-bromo-N4-[4(N- ciclopropilmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]- N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 20,63 min.; pureza: 100 %; MS (m/e): 485 (MH4).
410
Figure BRPI0313059B1_D0184
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
73,716 5-Bromo-N2-(3- hidroxifenil)-N4-[4-(N-3- metoxibenzilamino)carbo nilmetilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R925843) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-bromo-N4-(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina com 3- metoxibenzilamina produziu 5-bromo-N2-(3hidroxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(N-3metoxibenzilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,34 min.; pureza: 90 %; MS (m/e): 551 (MH+).
73.717 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(2carboxib enzofurano-5 il)-2,4-diaminopirimidina (R926698) De forma semelhante à preparação de N4-(4-tercbutilfenil)-5 -fluoro-N2 -(2,3 -dihidro-2carboxibenzofurano-5-il)-2,4-diammo-pirimidina, N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5~fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-diaminopirimidina e LiOH reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2carboxibenzofurano-5-il)-2,4-diamino-pirimidina.
73.718 N2,N4-Bis(4trifluorometilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926016) De forma semelhante à preparação de N2-N4bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-aminopirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina com 4-trifluorometilaniíina produziu N2,N4-bis(4-trifluorometilfenil)-5 - fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ‘H NMR (CDCI3): δ 8,06 (bs, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,54 (d, 2H, 9 Hz), 7,19 (bs, 1H), 6,96 (s, 1H); 19F NMR (CDCI3): δ -17598 (s, 3F), -17676 (s, 3F), -46549 (s, 1F); HPLC: 85% de pureza.
73.719 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-N4- (3,4- metileno dioxifenilhidrazi nil)-5-fluoro-2-aminopirimidina (R926406) De forma semelhante à preparação de N2-(3hidroxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-amino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5fluoro N4-(3,4-metilenodioxifenilhidrazinil)-4amino-pirimidina com 3,4-etilenodioxianilina produziu N2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4(3,4-metilenodioxifenilhidrazinil)-2-aminopirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,06 (s, 2H), 4,10 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 12,14 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 426 (MH+).
• · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.720 N2,N4-Bis(4etoxicarbonilmetileno dio xifenil)-6-etoxicarbonil5-nitro-2,4-diaminopirimidina (R926566) A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (0,264 g, 1 mmol) em EtOAc (10 mL) a 0 °C foi adicionado diisopropiletil amina (0,200 mL) seguido por 4-aminofenoxi acetato de etil (0,585 g, 3 mmol) e a seguir agitado a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc. O EtOAc extraído foi lavado com 2N de HC1 e água. O solvente foi evaporado e o resíduo foí purificado por cristalização usando EtOAc/hexanos para produzir N2,N4-bis(4- etoxicarbonilmetilenodioxifenil)-6-etoxicarbonil5-nitro-2,4-diamino-pirimidina (R926566). NMR (CDC13): 10,32 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 4,30 (m, 4H), 1,42 (t, 3H, J= 6,9 Hz), 1,31 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 32,10 min,; pureza: 100%; MS (m/e): 584 (MH4).
7.3.721 N2,N4-Bis[2-(metiltio)l,3-benzotiazo-6-il]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950202) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina com 2(metiltio)-l ,3-benzotiazol-6-amina preparou N2,N4-bis[2-(metiltio)-l,3-benzotiazo-6-il]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 24,98 min.; pureza: 84,6%; MS (m/e): 486,80 (MH4).
7.3.722 N4-[3-(2- Hidroxietilenoamino)feni l]-N2-[3-(N-(N-metil)piperazino)carbonilmetile no aminofenil] -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950240) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilammo)fenil]-2,4-diamino-pirimidina e N-metilpiperazina reagiram para produzir N4-[3(2-hidroxietilenoxi)fenil]-N2-[3-(N-(N-metil)piperazino)carbonilmetilenoaminofenil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,36 min.; pureza: 97,6%; MS (m/e): 495,42 (MH4).
412
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φ φ φ φ * φ
φ φ φ φ
φ φ φ φ φ
• φ φ φφ
φφφ φφ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.723 N4-[3-(2- Hidroxietilenoamino)feni 1] -N2-[3 -(N-piperazino)carbonilmetilenoaminofe nil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R950241) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonibnetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2- (carboximetilenoaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilenoamino)fenil]-2,4-diamino pirimidina e piperazina reagiram para produzir N4-[3-(2-hidroxietilenoamino)fenil]-N2-[3-(Npiperazino)-carbonilmetilenoaminofenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 13,21 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481,40 (MH4).
7.3.724 (+)-N4-(3 - Aminofenil)- 5-fluoro-N2-(3-(3- carboxi-3-D,L-N- ftaloilamino)propileno car bonilaminofenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950251) N2,N4-Bis(4-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e N-ftaloil-DL-glutamínico anidro reagiram em DMF para produzir N4-(3aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-carboxi-3-D,L-Nftaloilamino)propilenocarbonilaminofenil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,41 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 569,98 (MH4).
7.3.725 (+)-N4-(3-Aminofenil)- 5-fluoro-N2-[3-(3- carboxi-3- amino)propilenocarbonil aminofenil] -2,4-diaminopirimidina (R950255) (+)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3- carboxi-3-D,L-N- ftaloilamino)propilenocarbonilaminofenil]-2,4diamino-pirimidina reagiu com hidrazina para produzir N4-(3-aminofenil)-5 -fluoro-N2- [3-(3 - carboxi-3-amino)propilenocarbonilaminofenilj2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 11,98 min.; pureza: 90,1%; MS (m/e): 440,3 (MH4).
7.3.726 5-Metoxicarbonil- N2,N4-bis[4-(N- pirrolidino) carbonilmetilenoxifenil)- 2,4-diamino-pirimidina (R926559) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifeniI]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-etoxicarbonilN2,N4-bis(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina com pirrolidina produziu 5metoxicarbonil-N2,N4-bis[4-(N-pirrolidino) metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. O éster de etil na posição 5 foi trocado por metil éster em metanol como solvente. MS (m/e): 575 (MH4).
7.3.727 N2,N4-Bis(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5-fluoro-2,4- diaminopiridina (R925565) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, a reação de 2,4-dicloro-5-íluoropirimidina com 4aminofenoxiacetato de etil produziu N2,N4-bis(4etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diaminopiridina. MS (m/e): 485 (MH4).
··· ·»·
413
Φ ·*· • φ · * φ φ · φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ · φ
φ φ φ
φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.728 N2-(3- Etoxicarb onilmetilenoxif enil)-5-etoxicarbonil-N4(3,4- tetrafluoroetilenodioxifen il)-2,4-diamino pirimidina (R926799) De forma semelhante à preparação de N2-(3hidroxifenil)-N4-(3,4-etílenodioxifenil)-5-fluoro2,4-amino-pirimidina, a reação de 3aminofenoxiacetato de etil. com 2-cloro-5etoxicarbonil-N4-(3,4- tetrafluoroetilenodioxifenil)-4-amino-pirimidina produziu N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5etoxicarbonil-N4-(3,4- tetrafluoroetilenodioxifenil)-2,4-diaminopirimidina. MS (m/e): 567 (MH4).
7.3.729 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[3-[N-2-(D)- (+)- biotiniletilamino] carbonil metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R926811) A uma solução de D-(+)-biotina e N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2hidroxietilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em DMF a -20 °C foi adicionada diisopropiletilamina e a mistura foi agitada por 10 minutos. A essa mistura foi adicionada benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (BOP) e agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi temperada com água e extraída com acetato de etil. 0 acetato de etil extraído foi lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 e fínalmente com água. 0 resíduo obtido após a remoção do solvente foi purificado pelo preparativo TLC para obter a N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)biotiniletilamino] carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina desejada. LCMS: tempo de ret.: 19,29 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 682 (M1).
7.3.730 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2[2-(N- metil-N-2- hidroxietil)carbonilbenzo furano-5-il)-2,4-diaminopirimidina (R926725) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2[2-metoxicarbonilbenzofurano-5il)-2,4-diamino-pirimidina com 2-(N- metil)etanolamina produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2[2-(N-metil-N-2hidroxietil)carbonilbenzofurano-5-il)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,87 min.; pureza: 98%; MS: 438 (MH+).
7.3.731 N2,N4-Bis(3etoxicarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926228) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diammo-pirimidina, a reação entre 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3etoxicarbonilanilina produziu N2,N4-bis(3etoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26,55 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 425 (MH4).
• · φ
414 φ ΦΦ
Φ · φ· φ φ · φ φ · φ φ ·
ΦΦΦ· φ φ φφφ* φ φ φ φ * φφφ · φφφ·· φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.732 N2-(3-cloro-4metilbenzil)-N4-(3,4etileno dioxifenil) -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R908696) De forma semelhante à preparação de N2-(3hidroxifeml)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-amino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-metilbenzilamina produziu N2-(3cloro-4-metilbenzil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 25,38 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 401 (MH4).
7.3.733 (±)-N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(2-feniletil)- 2,4-diamino-pirimidma (R908697) De forma semelhante à preparação de N2-(3hidroxifenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro- 2.4- amino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com (+)-2-aminoetilbenzeno produziu (±)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-feniletil)- 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 23,48 min.; pureza: 99 %; MS (m/e): 367 (MH4).
7.3.734 N2-(3- Etoxicarbonilfenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R925745) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-etoxicarbonilanilina produziram N2-(3- etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (CDCI3): δ 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J= 3 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (CDCI3): - 47247; LCMS: tempo de ret.: 15,88.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH4).
7.3.735 N4-(3,4-Difluorofenil)-5 - fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R920394) Uma solução de N-metil 3-aminofenoxiacetameto (1 equivalente) e 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)~ 5-fluoro-4-amino-pirimidina (1,2 equivalentes) em MeOH foi agitada num tubo vedado a 100 °C por 24 horas. Após resfiiar a temperatura ambiente, ela foi diluída em acetato de etil. O sólido resultante foi filtrado e lavado com uma mistura de acetato de etil: n-hexanos (1:1; v/v) para obter N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,39 9m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,37 (s, 2H0, 2,63 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 404 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.736 N4-(4-Clorofenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R920396) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenií)-5-f!uoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4clorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(4-clorofenil)-5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. X NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,00 (bd, 1H, J= 4,2 Hz), 7,77 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,6 Hz), 7,37 (dd, 2H, J= 2,1 e 7,6 Hz), 7,17 9m, 3H), 8,63 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 402 (ΜΗ4).
7.3.736. 1 N4-(3,4-Diclorofenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R920397) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3,4diclorofenil)- 5 -fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,02 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,97 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, > 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,63 (d, 1H, J= 2,7 Hz); LCMS: pureza: 91%; MS: 434 (MH+).
7.3.737 5-Fluoro-N4-(5- metilpiridino-2-il)-N2-[3- (N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R920398) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofemI)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(5-metilpiridino-2-il)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N4-(5-metilpiridino-2-il)-N2[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. X NMR (DMSO-d6): δ 11,35 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,12 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 8,03 (bd, 1H, J= 4,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J- 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,30 (bdd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,55 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 3,6 Hz), 2,36 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 382 (M*).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.738 5-Fluoro-N4-(6metilpiridino-2-il)-N2-[3(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina (R920399) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fiuoro-N4(6-metilpiridmo-2-il)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N4-(6-metilpiridino-2-il)-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 3,6 Hz), 2,45 (s, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 383 (MH4).
7.3.739 N4- (5-Cloropiridino-2- il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil)2,4-diamino-pirimidina (R920405) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(5cloropiridino-2-il)-5-fluoro-4-ammo~pirimidina produziu N4-(5-cloropiridino-2-il)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H), 7,88 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, > 2,4 e 8,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J- 1,8 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,51 (bdd, 1H, J= 1,2 e 9 Hz), 4,38 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (ra/e): 403 (MH4).
7.3.740 N4-(6-Cloropiridino-3- il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil)2,4-diamino-pirimidina (R920406) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(6cloropiridino-3 -i 1) - 5- fluoro -4-amino-pirimidina produziu N4-(6-cloropiridino-3-il)~5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,93 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,18 (d. 1H, J= 3,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J= 4,8 Hz), 6,50 (bdd, 1H, 1= 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H, 2,63 (d, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 403 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.741 5-Fluoro-N2-[3~(Nmetilamino)carb onilmetil enoxifenil] -N4-(4metilpiridino-2-il)-2,4diamino-pirimidina (R927016) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenií)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboni lmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(4-metilpiridino-2-il)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(4metilpiridino-2-il)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 383 (MH4).
7.3.742 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -N4-(3 - trifluorometoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R920407) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difiuorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(3 -trifluorometilfenil)-4- amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] - N4-Í3- trifluorometoxifenil) -2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,835 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, > 7,5 Hz), 7,03 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 6,55 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH4).
7.3.743 N4-(3,4- Difluorometilenodioxifen il)-5-fluoro- N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R920408) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(Nmetilamino)carboniímetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,96 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bdd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,36 (s, 1H), 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 448 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.744 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5fíuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetil enoxi fenil] -2,4-diamino pirimidina (R920410) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fiuoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3-cloro4-trifLuorometoxifenil)-5-fluoro -4- aminopirimidina produziu N4-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 8,08 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 16973 e 45983; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 486 (MH4).
7.3.745 N4-(4-Etoxifenil)-5 - fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R926827) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4etoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(4- etoxifenil)- 5-fluoro-N2-[ 3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 96%; MS: 412 (MH4).
7.3.746 N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5- fluoro-N2-[4-metoxi-3- (N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926828) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3-aminoó-metoxifenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[4-metoxi-3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,30 (d, 1H, 2,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 455 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0185
Figure BRPI0313059B1_D0186
419
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.747 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[4metoxi-3-(Nmetilamino) carb onilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926829) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3-amino- 4- metoxifenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoroN4-(3 -hidroxifenil)-4-amino-pirimidina produziu 5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metoxi-3-(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (CD3OD): δ 7,86 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 47650; LCMS: pureza: 100%; MS: 414 (MH4).
7.3.748 N4-(3-Clorofenil)-5fIuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926832) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirímidina, a reação de 3 N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3clorofenil)-5 -fluoro-4-amino -pirimidina produziu N4-(3-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS: 402 (MH4).
7.3.749 5 -Fluoro-N4-(3 -metoxi5-trifluorometilfenil)-N2“ [3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926833) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-4-aminopirimidina produziu 5-fluoro-N4-(3-metoxi-5trifluorometilfenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4díamino-pírimidina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 466 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0187
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.750 5 -Eluoro-N4-(3 -hidroxi- 4-metoxifenil)-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R926834) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(3-hidroxi-4-metoxifeml)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)N2-[3-(N-metilammo)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,70 (bs, 2H), 8,12 (d, ÍH, J= 4,8 Hz), 7,96 (m, ÍH), 7,12 (m, 5H), 6,85 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 6,57 (bd, ÍH, J= 8,1 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH4).
7.3.751 5 -Fluoro-N4- (4-metoxi3-trifíuorometilfenil)-N2[3-(N- metilamino)carbonibnetil enoxifenil] “2,4-diaminopirimidina (R926835) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-4-aminopirimidina produziu 5-fluoro-N4-(4-metoxi-3trifluorometilfenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,9 Bs, ÍH), 9,62 (bs, ÍH), 8,17 (d, ÍH, J= 4,2 Hz), 8,04 (bdd, ÍH, J= 7,2 Hz), 7,82 (t, ÍH, 2,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,11 (t, ÍH, J= 8,1 Hz), 6,55 (bd, ÍH, J= 6,9 Hz); 4,33 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,61 (d, 3H, J= 4,0 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS: 466 (MH4).
7.3.752 5-Fluoro-N4-(4-fíuoro-3- trifluorometilfenil)-N2- [3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926838) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4 diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4-aminopirimidína produziu 5-fluoro-N4-(4-fluoro-3trifluorometilfenil)-N2- [3 - (Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. TíNMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, ÍH), 9,44 (s, ÍH), 8,25 (m, ÍH), 8,18 (d, ÍH, > 3,9 Hz), 8,00 (m, ÍH), 7,97 (m, ÍH), 7,47 (t, ÍH, J= 9,6 Hz), 7,26 (s, ÍH), 7,21 (m, ÍH), 7,11 (t, ÍH, J= 8,4 Hz), 6,51 (bd, ÍH, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, > 4,8 Hz); LCMS: pureza: 88%; MS: 454 (MH4).
421 « · · ♦ · · • · 9
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.753 N4-(3-Cloro-4- metilfenil)-5-fluoro-N2- [3-(N- metilammo)carboniimetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R926839) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetÍlenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(3-cloro4-metilfenil)-4-amino-pirimidina produziu N4-(3cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !HNMR (DMSO-dó): δ 9,69 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,67 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,15 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,54 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 415 (M4).
7.3.754 N4-(2-Cloro-5 metilfenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4-diamino -pirimidina (R926840) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(2-cloro5-metilfenil)-4-amino-pirimidina produziu N4-(2cloro-5 -metilfenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !HNMR (DMSO-d6): δ 9,80 (bs, 2H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 4,30 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 416 (MH4).
7.3.755 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-[3-(N- isopropilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R926830) A reação de N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-(etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina com isopropilamina (5 equivalentes) na presença de diisopropiletilamina (5 equivalentes) em MeOH num tubo vedado a 80 °C por 24 horas produziu N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nisopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. JHNMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,92 (m, 1H), 1,06 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 454 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0188
• «·· • · · • · · • · · • · · · • 9 • ·
422
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.756 N2-[3-(N- Ciclopropilamino)carbon ilmetilenoxifenil] -N4(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926848) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fbioro~N2-[3-(Nisopropilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina com ciclopropilamina produziu 5fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2-[3-(Nciclopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (bs, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 4,3 (s, 2H), 4,2 (bs, 4H), 2,65 (m, 1H), 0,6 (m, 2H), 0,45 (m, 2H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.757 N4-(4-Ciano-3metilfenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamino) carb onilmetilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926851) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4-ciano3-metilfeniI)-4-amino-pirimidina produziu N4-(4ciano-3-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,00-7,50 (m, 3H), 7,40-7,00 (m, 3H), 6,50 (bm, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 407 (MH4).
7.3.758 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -N4- [ 3(tetrazol-5-il) fenil] -2,4diamino-pirimidina (R926855) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4[3 -(1 H-tetrazol-5 -i l)fenil] -4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carb onilmetilenoxifenil]-N4- [3 (tetrazol-5-il)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,00 (bd, 1H, J= 6,6 Hz), 7,91 (bd, J= 3,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,23 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (bdd, 1H, > 1,8 e 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, 4,2 Hz); LCMS: pureza: 83%; MS (m/e): 436 (MH+).
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Φ φ · · · · Γ φ φ φφ · · ι φφφ · ·* ’
423 φφφ • φφφ φ φ · φ * · φ φ · • ΦΦΦ φ · • ΦΦ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.759 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -N4-(N- metilftalimido-4-il)-2,4- diamino-pirimidina (R926856) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(N-metilftalimido-4-il)-4-amino-pirimidina produziu 5~fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(Nmetilftalinrido-4-il)-2,4-diamino-pirimidina. 'Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,88 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,22 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 1,8 e 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 451 (MH*).
7.3.760 N4-(2,5-Dimetoxi-4clorofenil)-5 -fluoro-N2[3-(N- metilamino) carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926859) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com N4-(2,5-dimetoxi-4clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 8,05 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J= 2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 460 (MH)-; 462 (MH~).
7.3.761 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-N4-(3- metoxicarbonil-5 - trifluorometilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926862) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluoro fenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(3 -metoxicarbonil-5 -trifluorometilfenil)-4-ammopirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-dó): δ 9,95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,83 (s e d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,02(t, 1H, J= 8,7 Hz), 6,48 (1H, J- 2,4 e 7,5 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 19F NMR (DMSO-dó): - 17446; LCMS: pureza: 94%; MS (m/z): 494 (MH*).
·*· * • · · ♦ · · · • ·# « * · • ··
424 ··· · • · · * · · • · · • · · · • *
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.762 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetileno oxifenil]-N4-[3-(2-fenil- 1,3,4- oxadiazol-5- il) fenil]-2,4-diamino- pirimidina (R926870) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)- 5 -fluoro-N2-[ 3 -(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-aminopirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -N4- [3 -(2fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 512 (MH+)·
7.3.763 N4-[3-(2-(3-Clorofenil)1,3,4- oxadiazol-5-il) fenil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetilenoxifenil] 2,4~diamino-pirimidina (R926871) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro -N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4~ [3-(2-(3-cloro fenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4amino-pirimidina produziu N4-[3~(2-(3- clorofenil)-1,3,4-ox adiazol-5-il)fenil]-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidma. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 546 (MH4).
7.3.764 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetileno oxifenil]-N4-[4- trifluorometoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R926879) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(4-trifluorometoxifenil)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metiIamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[4trifluorometoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,05 (bs, 1H), 9,74 (bd, 1H, J= 1,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,99 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,65 (bd, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 452 (MH4).
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425
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.765 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetileno oxifenil]-N4-[4- trifíuorometilfenil] -2,4- diamino-pirimidina (R926880) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fíuoro-N4(4-trifluorometilfenil)-4“amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carboni!metilenoxifenil]-N4-[4trifluorometilfenil] -2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,72 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,00 (m, 3H), 7,65 (d, 2H, > 8,1 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,17 (d, 2H, J= 5,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 436 (MH4).
7.3.766 N4-(4- Cloro-3- trifluorometilfenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil) 2,4- diamino-pirimidina (R926881) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4-cloro3-trifiuorometilfenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu N4-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,23 (bdd, 1H, J= 8,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,98 (bd, 1H, J= 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,17 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 470 (MH4).
7.3.767 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil)-N4- (quinolino-6 -il)-2,4 - diamino-pirimidina (R926883) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4di fluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de 3 N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(quinolino-6-il)-4-amino-pirimidina produziu 5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4(quinolino-6-il)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 10,17 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J= 3,6 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS 9m/e): 436 (MH4).
Φ φ · · φ φ · ♦ φ φ · φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0189
Figure BRPI0313059B1_D0190
426 φφφ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.768 5-Fluoro-N4-(2metoxipiridino-5 -il)-N2[3 -(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil)2,4-diamino -pirimidina (R926886) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro-N4(2-metoxipiridino-5-il)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N4-(2-metoxipiridino-5-il)-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,36 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,05 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 399 (MH4).
7.3.769 5-Fluoro-N4-[2-(2hidroxietilenoxi)piridino5-il]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R927023) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-5-fluoro- N4[2-(2-hidroxietilenoxi)piridino-5-il]-4-aminopirimidina produziu 5-fluoro-N4-[2-(2- hidroxietilenoxi)piridino-5-il]-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina. ’Η ΝΜΕΙ (DMSO-d6): δ 9,65 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, 3,6 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (xn, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J= 4,5 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 2,7 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 429 (MH4).
7.3.770 N4-(2,6- Dimetoxipiridino-3 -il) -5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetil enoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (R920404) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(2,6dimetoxipiridino-3-il]-5-fluoro-4- aminopirimidina produziu N4-(2,6-dimetoxipiridino-3il)-5-fluoro-N2-[3-(N~ metilamino)carbonilmetilenoxi fenil)-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,91 (bd, 1H, J= 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 429 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0191
Figure BRPI0313059B1_D0192
427
Φ ·· ·
| Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.771 N4-(4-Cloro-3metoxifenil)) - 5-fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (R927042) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N-metil 3aminofenoxiacetameto com 2-cloro-N4-(4-cloro3-metoxifenil)- 5-fluoro -4-amino-pirimidina produziu N4-(4-cloro -3 -metoxifenil) -5 -fluoro- N2“[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,26 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bd, 1H, J= 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (d, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 432 (MH4).
7.3.772 N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil) -5 - fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R920411) Uma solução de 2-cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (1,1 equivalentes) e 3-hidroxianilina (1 equivalente) num tubo vedado foi aquecida a 100 °C por 24 horas. A solução resultante foi diluída em EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOAc:n-hexanos (1:1; v/v), secado e analisado para produzir N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 8,02 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,2 e 9,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz); 19F NMR (CD3OD): - 16967 e - 46027; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 415 (MH4).
7.3.773 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4- [ 3-(3 fenil-1,3,4-oxadiazol-5il) fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926866) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifeml)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2fenil-1,3,4-oxadiazo 1-5-il)fenil]-4-amino pirimidina produziu 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)N4-[3 -(2-fenil-1,3,4 -oxadiazol-5 -il) fenil] -2,4diamino-pirimidina. jH NMR (CD3OD): δ 7,72 (bs, 1H), 7,96 (bd, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H, J= 1,8 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 441 (MH4).
• * φ « φ
428 ·«·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.774 N4-(3,4- Difíuorometilenodioxifen il)-5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926794) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluoromeíoxifenil)-5-fluoro-N2-(3“ hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu N4-(3,4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 377 (MH+).
7.3.775 5-Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4-(3- trifluorometoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926885) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil) -5 -fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(3trifluorometoxifenil)-4-amino-pirimidina produziu 5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-N4- (3 - trifluorometoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,61 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,93 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,03 (m, 4H), 6,43 (m, 1H); 19F NMR (DMSO-d6): 16097; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 381 (MHQ.
7.3.776 N4-(2,6- Dimetoxipiridino-3-il)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926887) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-N4-(2,6- dimetoxipiridino-3-il)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu N4-(2,6-dimetoxipiridino-3il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-d6): Ô 9,98 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,72 9m, 1H), 6,90 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 358 (MH+).
7.3.777 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil) -N4-(5 metilpiridino-2-il)-2,4diamino-pirimidina (R927017) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro- 4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4-(5metilpiridino-2-il)-4-amino-pirimidina produziu 5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridino2-il)-2,4-diamino-pirimidina. Ti NMR (DMSOdó): δ 11,39 (bs, 1H), 10,59 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H0, 8,41 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,05 (t, 1H, > 8,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, 1,2 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 312 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0193
429 •φφ · φφφ · φφφ· · · • φφφφ * · • · · · ·! , ······ · r · · ·· \
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.778 N4-(6-Cloropiridino-3- il)-5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R927018) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino -pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-N4-(6-cloropiridino3-il)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4(6-cloropiridino-3-il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,01 (m, 3H), 6,42 (bd, 1H, J= 8,4 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 332 (MH+),
7.3.779 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4(quinolino-6-il) -2,4diamino-pirimidina (R927019) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifeniI)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-5-fluoro-N4- (quinolino-6-il)-4-amino-pirimidina produziu 5fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(quinolino-6-il)2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,04 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 365 (MH+).
7.3.780 N4-(5 -Cloropiridino-2il)-5-fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R927020) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-N4-(5-cloropiridino2-il)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4(5-cloropiridino-2-il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (bs, 1H), 9,77 (bs, 1H), 8,45 (bd, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, 1= 8,7 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,06 (m, 3H), 6,43 (bd, 1H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 332 (MH+).
7.3.781 N4-(4-Cloro-2,5dimetoxifenil)-5-fluoroN2-(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926860) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5 -fluoro-N2 -(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 3hidroxianilina com 2-cloro-N4-(4-cloro-2,5dimetoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina produziu N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5- fIuoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, ]H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, 1= 3,2 e 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,66 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD): - 46968.
Figure BRPI0313059B1_D0194
Figure BRPI0313059B1_D0195
430
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.782 N4-(4-Clorofenil)-5fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofura no-5-il)-2,4-diaminopirimidina (R927026) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 5amino-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-ammopirimidina produziu N4-(4-clorofenil)-5-fluoroN2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (bd, 2H, J= 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH4).
7.3.783 N4-(3,4-Diclorofenil)-5fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofura no-5-il)-2,4-diaminopirimidina (R927027) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 5amino-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-N4-(3,4-dicloro fenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu N4-(3,4-diclorofenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)2,4-dÍamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 448 (MH4).
7.3.784 5-Fluoro-N4-(3~ hidroxifenil)-N2-(3- metoxicarb oníl-5- trifluorometilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926863) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amÍno-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-metoxicarbonil-5- trifluorometilanilina produziu 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonil-5trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): Ô 9,98 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, 7,8 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H); LCMS: pureza: 82%; MS (m/e): 423 (MH4).
Φ Φ · φ
Figure BRPI0313059B1_D0196
431 φφφ φ
φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.785 N2-(4-Cloro-2,5dimetoxifenil)-5 -fluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926857) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)- 5 -fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 4-cloro-2,5-dimetoxianilina produziu N2-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (CD3OD): δ 8,04 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H); LCMS; pureza: 98%; MS (m/e): 390 (MH4)..
7.3.786 N2-(3-Bromo-5trifluorofeni 1)-5 -fluoroN4-(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926846) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-bromo-5-trifluorometilanilina produziu N2-(3-bromo-5-trifluorofenil)-5 -fiuoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 442 (MH4).
7.3.787 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(l Hpirazol-3-il)fenil]-2,4diamino-pirimidina (R926841) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-(lH-pirazol-3-il)anilina produziu 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3(1 H-pirazol-3 -il) feni 1] -2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 84%; MS 363 (MH4)
7.3.788 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [3 (tetrazol-5-il)fenil]-2,4diamino-pirimidina (R926842) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro- 4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-(tetrazol-5-il)anilina produziu 5- fluoro-N4-(3~hidroxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5- il)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): Ô 10,05 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,86 (d, 1H, > 8,1 Hz) 7,65 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,49 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 364 (MH4).
φφφ φ
φ
432 φφφ φ · · · · · Λ φ φφφφ *·\
Φ φ · · ·· 1 » · φ φ « φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.789 5-Fluoro-N4-(3bidroxifenil)-N2-[3-(l,3oxazol-5-il)fenil]-2,4diamino -pirimidina (R926831) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-(l,3-oxazol-5-il)amlina produziu 5 -fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2- (3 - (l,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 76%; MS (m/e): 364 (MH+).
7.3.790 N2-(3-Cloro-4- trifluorometilfenil)-5 - fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926844) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fiuoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-cloro-4-trifluorometoxianilina produziu N2-(3-cloro -4-trifluorometilfenil)-5 - fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,15 (bd, 1H, > 3,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,20 9m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,53 (bd, 1H, J= 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 414 (MH4).
7.3.791 5-Fluoro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-N2- [3 (tetrazol-5-il)fenil] -2,4diamino-pirimidina (R92Ó843) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil) -5 -fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fiuoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4amino-pirimidina com 3-(tetrazol-5-il)anilina produziu 5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-N2[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. Al NMR (DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,76 (bdd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, > 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 407 (MH4).
7.3.792 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N2-(4-metoxi-2metilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R926845) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3 hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro -N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4amino-pirimidina com 4-metoxi-2-metilamlina produziu N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(4-metoxi-2-metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): Ô 10,30 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, > 8,7 Hz), 4,22 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 383 (MH4).
φφφ φφφ* φ φ ΦΦ φ φ · · • φ φ · * φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0197
Φ φ φ
433 φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.793 N2-[5-(N- Aminocarbonilmetileno2-oxo-l,3-oxazol-3(2H)il)fenil]-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino pirimidina (R926847) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxÍfenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5 -fíuoro -N4- (3,4-etilenodioxifenil)-4amino-pirimidina com 2-[5-amino-2-oxo-l,3benzoxazol-3(2H)-il)acetameto produziu N2-[5(N-aminocarbonilmetileno-2-oxo- 1,3-oxazol3 (2H)-il)fenil] -N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. h-í NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J= 2,7 e 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,21 (m, 4H).
7.3.794 N2-[3-(2- Etoxicarbonilmetileno1,3,4-oxadiazol-5 il)feml-5 -fluoro-N4- (3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926874) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro- 4- trifluorometoxifenil)-5-fíuoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina com 3-(2-etoxicarbonihnetileno-l,3,4oxadiazol-5-il)anilina produziu N2-[3-(2- etoxicarbonilmetileno-1,3,4-oxadiazol-5 -il) fenil- 5- fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,52 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J- 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (bs, 1H), 7,03 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 451 (MH4).
7.3.795 N2,N4-Bis(3boronilfenil)-5-fluoro2,4- diamino-pirimidina (R926836) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fíuoro-pirimidina (1 equivalente) e ácido 3-aminofenilborônico (3 equivalentes) em MeOH foi aquecida num tubo vedado a 100 °C por 24 horas. A mistura resultante foi resfriada a temperatura ambiente, acidificada com 2N de HC1 e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir N2,N4-bis(3-boronilfenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,25 (d, 8,4 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,63 (bt, 3H), 7,48 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J- 2,5 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 368 (MH4).
• · · • ··
434 • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.796. N2-(3-Boronilfenil)-N4(3,4-etileno dioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926837) Da mesma forma da preparação de N4-(3-cloro4-trifluorometoxifenil)-5 -fluoro -N2-(3hidroxifeníl)-2,4-amino-pirimidina, a reação de 2cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-4amino-pirimidina com ácido 3- aminofenilborônico produziu N2-(3-boronilfenil)N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 383 (MH4).
7.3.797 (±)-N4-(3,4- Difluorofenil)-N2-(2,3- dihidro-2- metoxicarbonilb enzofúra no-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R927030) Uma mistura de quantidades equivalentes de 2cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e (+)-5-amino-2,3-dihidro-2- metoxicarbonilbenzofúrano em MeOH foi agitada num tubo vedado a 80 °C por 48 horas, resfriada a temperatura ambiente e diluída em uma mistura de n-hexanos:EtOAc (1:1; v/v). 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com uma mistura de EtOAc :n-hexanos (1:1; v/v), secado e analisado para produzir (+)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilb enzo furano-5-il)- 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSOdó): δ 10,21 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,94 (bs, 1H), 7,43 (m, 3H0, 7,15 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5), 3,22 (dd, 1H, J= 9,0 e 6,0 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 417 (MH4).
7.3.798 (+)-N4-(4-Clorofenil)- N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofura no-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R927024) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofeml)-N2-(2,3-dihidrO“2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (+)-5-amino-2,3dibidro-2-metoxicarbonilbenzofixrano com 2cloro-N4-(4-clorofenil)- 5-fluoro -4-amino pirimidina produziu (+)-N4-(4-clorofenil)-N2(2,3-dihidro-2-tnetoxicarbonilbenzofúrano-5-il)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. TH NMR (DMSO-d6): δ 10,29 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,36 (dd, 1H, J= 6,3 e 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, 5,4 e 5,7 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 415 (MH4).
Φ φ φ· φ · · • * · φ φ * φ φ · * φ ·
435 φφφ φ φ φ * φ · φ φφφ φφφ* φ · φφφ · φ φ φ φφ · * φ φ φ φ φ · φ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.799 (±)-N4-(3,4Diclorofenil)-N2- (2,3 dihidro-2- metoxicarbonilbenzofura no-5 -il)-5-fluoro -2,4diamino-pirimidina (R927031) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4di fluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (+)-5-amino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina produziu (+)-N4-(3,4-diclorofenil)N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano-5il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,13 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,37 (bs, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, > 10,5 e 11,1 Hz), 3,21 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.800 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2metoxicarbonilb enzofura no-5-il)-N4-(2,6dimetoxipíridino-3-il)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927032) Da mesma forma da preparação de (+)444-(3,4difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilb enzofúrano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (+)-5-amino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridino-3-il)-5-fluoro-4amino-pirimidina produziu (+)—N2-(2,3-dihidro2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-N4-(2,6dimetoxipiridino-3 -il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,03 (bs, 2H), 8,18 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,68 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,27 (bs, 1H), 6,98 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J= 10,8 e 11,1 Hz), 3,10 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 442 (MH+).
436
φ φ Φ ΦΦ
• · φ φ Φ Φ Φ«
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a Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ φ
• * φ φ φ
• φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.801 (+)-N2-(2,3-Dihidro-2- metoxicarbonilbenzofura no-5-il)-5-fluoro-N4-[2- (2- hidroxietilenoxi)piridino5-il]-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R927025) Da mesma forma da preparação de (±)-N4-(3,4difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (+)-5-amino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-5~fluoro-N4-[2-(2hidroxietilenoxi)piridino-5 -il] -4-aminopirimidina produziu (+)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano-5 -il)-5-fluoro-N4- [2(2-hidroxietilenoxi)piridmo-5-il]-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,12 (bdd, 1H, J= 8,4 Hz), 6,79 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, 11,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 442 (MH*).
7.3.802 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2- metoxicarbonilbenzofura no-5-il)-5-fluoro-N4-(3- trifluorofenil)-2,4- diamino-pirimidina (R927028) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (+)-5-atnino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano com 2cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-4-aminopirimidina produziu (±)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarb onilb enzofurano-5 -il)- 5-fluoro -N4-(3 trifluorofenÍl)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,32 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,80 (bd, 1H, J= 6,9 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,36 (bs, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J= 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 465 (MH*).
φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φ φ φ ·
437 • · φ · • · * · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.803 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2- metoxicarbonilbenzofúra no-5-il)-N4-(3,4- difluorometilenodioxifeni l)-5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina (R927029) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-N2-(2,3 -dihidro-2metoxicarbonilbenzofúrano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, a reação de (±)-5-amino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofúrano com 2cloro-N4-(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina produziu (+)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofúrano-5-il)-N4(3,4-difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,36 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,15 9bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,33 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J= 10,5 e 10,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J= 6,0 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 461 (MH4).
7.3.804 (±)-N4-(3,4Difluorofenil)-5-fluoroN2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carb onilbenz ofúrano-5-il]-2,4diamino-pirimidina (R927035) Uma mistura de (+)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2(2,3 -dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano-5 -il) 5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, hidrocloreto de metil amina (5 equivalentes) e diisopropiletilamina (5 equivalentes) em MeOH foi agitada num tubo vedado a 80 °C por 24 horas. A solução resultante foi diluída em água e o precipitado obtido foi filtrado, lavado com água, secado e analisado para produzir (+)-N4(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(N-metilamino)carbonilbenzofúrano-5 -il] -2,4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): Ô 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, > 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,6 e 6,3 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 416 (MH4),
438
• · • • • · · • • · · ♦ • · · «
• · • • • · • · • ♦ • « • • • ♦ · ♦ • · · * · • · •
• • · • » * • • • • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.805 (+)-N4-(4-Clorofenil)N2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carbonilbenz ofurano-5 -il] -5 -fluoro2,4-diamino -pirimidina (R927036) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenÍl)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofurano-5il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (±)-N4-(4clorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofúrano -5 -il)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina produziu (±)-N4-(4- clorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carb onilbenzofurano-5 -il] -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6); δ 9,40 (s, ÍH), 9,02 (s, ÍH), 8,05 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H, > 2,7 e 9,3 Hz), 7,51 (bs, ÍH), 7,32 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 7,23 (bd, ÍH, J= 8,7 Hz), 6,72 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,3 Hz), 3,39 (dd, ÍH), 3,17 (dd, ÍH), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH4).
7.3.806 (±)-N4-(3,4~ Diclorofenil)-N2- [2,3- dihidro-2-(N- metilamino)carbonilbenz ofurano-5-il]-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R927037) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2- [2-(Nmetilamino)carbonil-2,3 -dihidrob enzofurano-5 il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N4-(3,4diclorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarb onilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina produziu (+)-N4-(3,4- diclorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,52 (s, ÍH), 9,09 (s, ÍH), 8,08 (m, 3H), 7,76 (bd, ÍH, J= 9,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,43 (bs, ÍH), 7,24 (bd, ÍH, J= 8,7 Hz), 6,73 (d, ÍH, J= 8,1 Hz), 5,07 (dd, ÍH, J= 6,3 e 6,6 Hz), 3,39 (dd, ÍH, > 10,5 Hz), 3,15 (dd, ÍH, J= 6,3 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 450 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0198
439 φφφ φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.807 (±)-N4-(2,6Dimetoxipiridino-3 -il)N2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carbonilbenz ofurano- 5 -il] -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R927038) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(NmetilamÍno)carbonÍl-2,3-dihidrobenzofurano-5il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N4-(2,6dimetoxipiridino-3 -il)-N2-(2,3 -dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina produziu (+)-N4-(2,6- dimetoxipiridino-3-il)-N2-[2,3-dihidro-2-(Nmetilamino)carbonilbenzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,39 (bd, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J= 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J= 7,8 e 10,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,3 Hz), 2,77 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 441 (MH4).
7.3.808 (±)-N2-[2,3-Dihidro-(Nmetilamino) carbonilbenz ofurano-5-il]-5-fluoroN4-[2-(2- hidroxietilenoxi)piridino5-il]-2,4-diaminopirimidina (R927039) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofurano-5il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilb enzofurano-5 -il) -5 fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridino-5-il]2,4-diamino-pirimidina produziu (+)-5-fluoro N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridino-5-il]-N2-[2(N-metilamino)carborul-2,3-dihidrobenzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSOdó): δ 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (bd, 1H, J= 3,0 Hz), 8,02 (bd, 2H, J= 3,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J= 2,7 e 5,1 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,20 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 6,3 e 6,6 Hz), 4,80 (t, 1H), 4,23 (t, 2H, J= 5,1 Hz), 3,69(q, 2H, J= 5,4 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 e 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 441 (MH4).
440
Figure BRPI0313059B1_D0199
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.809 (+)-N2-[2,3-Dihidro-(Nmetilamino)carbonilbenz ofúrano-5-il] - 5-fluoroN4-(3- trifluorometoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R927040) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofeml)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofúrano-5il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (±)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofúrano-5-il)-5fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-diammopirimidina produziu (+)-N2-[2,3-dihidro-(Nmetilamino)carbonilb enzofúrano -5 -i 1] - 5-fluoroN4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-di aminopirimidina. LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 464 (MH4).
7.3.810 (+)'N2-[2,3-Dihidro-(N- metilamino)carbonilbenz ofúrano-5-ií]-N4-(3,4- difhiorometilenoxifenil)- 5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina (R927041) Da mesma forma da preparação de (+)-N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofúrano-5il]-2,4-diamino-pirimidina, a reação de hidrocloreto de metil amina com (+)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofúrano-5-il)-5fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-diaminopirimidina produziu (±)-N2-[2,3-dihidro-(Nmetilamino)carbonilbenzofúrano-5-il]-N4-(3,4difluorometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): d 9,46 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 6,70 (d, 1H, > 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J= 6,6 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,6 Hz), 2,60 (d, 3H, J= 3,9 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 460 (MET1).
7.3.811 N2-(4- Carboximetilenoxifenil)- N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926238) A reação de N2-(4-etoxicarbonilmetilenoxifenil)N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina com LiOH em THF:H2O a temperatura ambiente produziu N2- (carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37 (bd, 2H, J= 9 Hz), 7,25 9d, 1H, J= 3 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,23 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 19,15 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.812 Sal hidrocloreto de N4(1,4-Benzoxazino-6-il)5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R920395) A uma solução de N4-(l,4-benzoxazino-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (1 equivalente) em MeOH a 0 °C foi adicionado HC1 (4M, dioxano, 1,1 equivalentes) em gotas e agitada por 5 minutos. A solução resultante foi diluída em EtOAc e o sólido obtido foi filtrado, lavado com EtOAc, secado e analisado para produzir o sal hidrocloreto de N4-(l,4-benzoxazino-Ó-il)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,89 (bd, 1H, > 4,5 Hz), 7,18 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 6,60 (bd, 2H, J= 8,1 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, > 3,9 Hz), 3,27 (t, 2H, J= 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%, MS (m/e): 425 (MH4)·
7.3.813 Sal de ácido trifluoro acético N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R926826) Da mesma forma da síntese do sal hidrocloreto de N4-( 1,4-benzoxazino-6-il)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonibnetilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina, a reação de N4-(3,4- etilenodioxifenií)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina com ácido trifluoro acético produziu o sal de ácido trifluoro acético N4-(3,4Etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,94 (bd, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,51 (bd, 1H, J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,21 (bs, 4H), 2,63 (d, 3H, 3,3 Hz).
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442
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Numero da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.814 5- Fluoro-N4-[(lH)-indol- 6- il] -N2-[4-metoxi-3 [(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926752) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4- [(lH)indol-6-il]-4-amino-pirimidina e 4-metoxi3 - [ (N-metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)-indol6-il]-N2-[4-metoxi-3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=2,l e 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 437(MH+).
7.3.815 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi4-metilfenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926753) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2hidroxi-4-metilfenil)-4-amino-pirimidina e 3-[(Nmetilamino) carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4- metilfenil)-N2-[3-[(N- metilaxnino) carbonilmetilenoxi] fenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,95 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,247,17 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, 1=1,8 e 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 398(MH+).
7.3.816 5-Fluoro-N4-(3dihidroxiborilfenil)- N2[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi] fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926754) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3dihidroxiborilfenil)-4-amino-pirimidina e 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-dibidroxiborilfenil)N2- [3- [(N-metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] - 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,38 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,06-7,81 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,44 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412(MH+).
443
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.817 5-Fluoro-N4-(3dihidroxiborilfenil)-N2(3 -hidroxifeiul)~2,4diamino-pirimidina (R926755) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3 dihidroxiborilfenil)-4-amino-pirimidina e 3hidroxianilina reagiram para produzir 5-FluoroN4-(3-dihidroxiborilfenil)-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-76): δ 9,68 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 341(MH+).
7.3.818 N2-(3,4- Etilenodioxifenil)-5íluoro-N4-(3hidroxiborilfenil)-2,4diamino -pirimidina (R92675Ó) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3dihidroxiborilfenil)-4-amino-pirimidina e 3,4etilenodioxianilina reagiram para produzir N2(3,4-etilenodioxifenil) -5-fluoro-N4-(3hidroxiborilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-Ú6): δ 9,46 (bs, 1H), 9,11 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, > 4,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,40 (s, 4H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 383(MH+).
7.3.819 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2~[4- metil-3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926757) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fíuoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4metil-3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi]feniI]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-46): δ 9,32 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,32 (td, 2H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,65 (d, 3H, > 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 398(MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.820 N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5fluoro- N2-[4- metil-3[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi] fenil]-2,4 -diamino- pirimidina (R926758) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro -4-amino-pirimidina e 4-metil-3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-[4-metiI-3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,13 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,65 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,15 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 440(MEC).
7.3.821 5 -Fluoro-N4-(3- hidroxi4- metilfenil)-N2-[4metil-3 - [(N-metilamino) carbonilmetilenoxi] fenil]-2,4- diamino- pirimidina (R926759) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2hidroxi-4-metilfenil)-4-amino-pirimidina e 4metil-3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4- metilfenil)-N2- [4-metil-3 - [(N- metilamino)carbonilmetileno oxi] fenil]-2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,136,94 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J= 4,5 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.822 5-Fluoro-N2,N4-bis[4- metil-3-[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi]fenil] -2,4-diamino-pirimidina (R926760) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetílenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2,N4-bis[4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-Jó): δ 9,30 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,58 (bs, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 483(MH+).
445
Figure BRPI0313059B1_D0200
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.823 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3,4,5trimetoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926761) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3,4,5- trimetoxianilina reagiram para produzir 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ó/6): δ 9,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,46 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,8 Hz), 3,60 (s, 6H), 3,57 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 387(MH+).
7.3.824 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N2-(3,4,5- trimetoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926762) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etileno dioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifeml)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3,4,5-trimetoxianilina reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,4,5trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ífó): δ 8,08 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J- 2,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=3,0 e 9,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,59 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 429(MH4).
7.3.825 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fiuoro-N2-(3,5-dicloro-4- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926763) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2~(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 3.5- dicloro-4-hídroxianilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2,4- diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,50 (bs, 1H), 9,26 (bd, 2H, J= 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 424(MH+).
7.3.826 5-Fluoro-N2-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)N4-(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926890) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)- 5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diarmno-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3,5-dicloro-4hidroxianilina reagiram para produzir 5-FluoroN2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ífó): δ 9,47 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J= 1,2 e 9,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,00 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H, J= 1,2 e 6,9 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 382(MH4).
446
• φ φ φ φ ·« φ φφφ • φφφ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.827 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoroN2-[3-[(N- metilamino) carbonilmetil enoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926891) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e 3[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[ (Nmetilammo)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-rió): Ô 9,85 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,3 Hz), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,57 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 433(MH+).
7.3.828 5-Fluoro-N4-(3-fluoro-4metoxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -2,4-diamino pirimidina (R926892) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3fluoro-4-metoxifenil)-4-ammo-pirimidína e 3[(N-metilamino)carbomlmetilenoxi]anilina reagiram para produzir 5-fIuoro-N4-(3-fluoro-4metoxifenil)-N2- [3 -[(N- metilamino)carbomlmetiíenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-z/6): δ 9,68 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J= 2,4 e 13,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 41Ó(MH+).
7.3.829 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-(3-hidroxi- 5 metilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R926893) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina, o sal hidrocloreto de 4-aminoζκ-cresol e diisopropiletilamina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4(3-hidroxi-5-metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-rió): δ 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,217,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,59 (bd, 2H, J= 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 3,0 e 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 369(MH+).
447
Figure BRPI0313059B1_D0201
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.830 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-(3-fluoro-5- trifluorometilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926894) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-bidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-amino-5- fluorobenzotrifluoreto reagiram para produzir N4~(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro5-trifluorometilfenil)-2,4-diamino -pirimidina, 1H NMR (DMSO-46): δ 9,75 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,13 (d, 1H, 1= 3,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 12,3 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 425(MH+).
7.3.831 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-metil-5 trifluorometilfenil)-2,4diamino-pirimidina (R926895) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-amino-5- metilbenzotrifluoreto reagiram para produzir N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,57 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,79 (d,.lH, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 421(MH+).
7.3.832 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro -N2-(5 -metoxi-2metilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R926896) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 5-metoxi-2-metilanilina reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(5 -metoxi-2metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 7,91 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,17 (d, 1H, 3,0 Hz), 7,05 (d, 1H, > 9,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 3,0 e 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,68-6,60 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,1 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -47450; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 383(MH+).
448
Figure BRPI0313059B1_D0202
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.833 N4-(3,4- Etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2-(2-fluoro-5metilfenil)-2,4-diaminopirimidina (R926897) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 2-fluoro-5-metilanilina reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-fluoro-5metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,11 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 2,28 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -38659, 47267; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 371(MH4).
7.3.834 N4~(3,4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3,5difluorofenil)-2,4diamino-pirimidina (R926898) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3,5-difluoroanilina reagiram para produzir N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoroN2-(3,5-difíuorofenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 7,94 (d, 1H, 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,39 (tt, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): 31142, -47002; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 375(14114).
7.3.835 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-5 fíuoro -N2-(4trifluorometiltiofenil)2,4-diamino-pirimidina (R926899) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadi azol-5 il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etiIenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 4-(trifluorometiltio)anilina reagiram para produzir N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(4- trifluorometiltiofenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-e/6): δ 9,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,79 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H); 19F NMR (282 MHz DMSOí/6): -12306; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 439(MH+).
449
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φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.836 N4-[3-(Benzotiazol-2-il)- 4-clorofenil]-5-fluoro- N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi] fenil)-2,4-diaminopirimidina (R926900) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifeml)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metiIenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4[3-(Benzotiazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-[(N- metilamino) carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir N4-[3-(benzotiazol-2-il)-4- clorofenil)-5-fluoro-N2-[3 -[ (N- metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-J6): δ 9,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, > 3,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, > 3,0 e 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, > 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, > 4,8 Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, > 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, > 1,8 e 7,5 Hz), 6.,95 (t, 1H, > 8,1 Hz), 6,32 (dd, 1H, > 1,2 e 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, 1H, > 4,8 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 536(MlT).
7.3.837 5-Fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetii enoxi] fenil] -N4-(3 - metoxi-4-metilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926902) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifeniI)-N2- [4- (3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- Cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-4amino-pirimidina e 3-metoxi-4-metilanilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carboniImetilenoxi]fenil]-N4-(3metoxi-4-metiIfeniI)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,78 (bs, 1H), 9,63 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, > 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, > 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, >4,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, > 1,8 e 8,4 Hz), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, > 8,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (d, 1H, > 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.838 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2(metoxicarb onil)-( 1H)indol-6-il] )-2,4-diaminopirimidina (R926903) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 6-amino-2-(metoxicarbonÍl)-(lH)indol reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-(lH)-indol6-il] )-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSOí/6): δ 11,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,18 (d, 2H, > 9,9 Hz), 8,08 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H, > 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, > 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, > 2,4 e 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 394(MH+).
450
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.839 5-Fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil]-N4-[2(metoxicarbonil)-( 1H)indol-6-il]-2,4-diaminopirimidina (R926904) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil) -N2 -[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro N4-[2-(metoxicarbonil)-(lH)- indol-6-il] )-4-amino-pirimidma e 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-[2(metoxicarbonil)-( lH)-indol-6-il] -2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 9,05 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H, > 2,4 e 8,1 Hz), 6,40 (bs, 1H). 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, > 5,1 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 4650^0^).
7.3.840 N4-[3-[[4- (Etoxicarb onil)piperidino ]metil]fenil]-5-fluoro- N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil-2,4-diaminopirimidina (R926905) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-5-fluoro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)pip eridinojmetil] fenil]-4-amino pirimidina e 3-[(N- metilamino)carb onilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-</6): 9,33 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, > 4,2 Hz), 7,93 (d, 1H, > 4,8 Hz), 7,82 (d, 1H, > 8,1 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, > 2,4 Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, > 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, > 7,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, > 2,4 e 8,1 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,02 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,73 (bd, 2H, >11,1 Hz), 2,63 (d, 3H, > 4,5 Hz), 2,302,20 (m, 1H), 1,94 (t, 2H, >11,1 Hz), 1,74 (d, 2H, > 9,9 Hz), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,14 (t, 3H, > 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 537(M CH2'1').
451
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.841 N2-[3-(Etoxicarbonil- 1,1- dimetilmetilenoxi)fenil] - 5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926906) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol- 5il)metil enoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-(etoxicarbonil-1,1- dimetilmetilenoxi) anilina reagiram para produzir N2-[ 3-(etoxicarbonil-1,1- dimetilmetilenoxi)fenil] -5 -fluoro-N4-(3 hidroxÍfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,20-7,03 (m, 6H), 6,67 (td, 1H, J= 2,1 e 7,5 Hz), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46120; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 427(MH J.
7.3.842 N2-[3-(Etoxicarbonil- 1,1- dimetilmetilenoxi)fenil]- N4-(3,4- etilenodioxifenil)- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926907) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-(etoxicarbonil-1,1- dimetilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N2- [3-(etoxicarb onil-1,1 - dimetilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H, 2,4 e 8,4 Hz), 6,93 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,45 (ddd, 1H, J= 1,2, 1,2, e 7,8 Hz), 4,27 (s, 4H), 4,23 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,23 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -47216; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 469(MH4).
7.3.843 N2-[3-(Etoxicarbonil- U- dimetilmetilenoxi)fenil]5 -fluoro -N4-(3 -hidroxi4-metilfenil)-2,4diamino-pirimidina (R926908) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4amino-pirimidina e 3 -(etoxicarbonil-1,1- dimetilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N2-[ 3-(etoxicarb onil-1,1- dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxi4-metilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 1H NMR (CDC13): Ô 7,86 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-6,86 (m, 4H), 6,54 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,21 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -46808; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 441(MH+). ]
452
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.844 N2-[3-(Etoxicarbonil- 14- dimetilmetilenoxi)fenil] - 5- fluoro-N4-[(lH)-indol- 6- il] -2,4-diaminopirimidina (R926909) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxi fenil)-N2-[4-(3- fenil-1,2,-4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[( 1 H)indol-6-ií] -4-aminopirimidina e 3-(etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N2- [ 3-(Etoxicarb onil-1,1 - dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-[(lH)-indol6-il]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 9,43 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,5 Hz), 6,77 (dd, 1H, > 1,8 e 8,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 1,8 e 7,5 Hz), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,32 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,57 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCB): 47190; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 450(MH+).
7.3.845 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonil-1,1- dimetilmetilenoxi]fenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R926913) Da mesma forma da preparação de 5-fiuoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-(N-metilamino)carbonil-l,ldimetilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonil-1, l-dimetilmetilenoxi]fenil]~ 2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-46): δ 9,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,47 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,33 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 412(MH+).
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453 φ φφφφ φ φφφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φφφφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.846 5-Fluoro-N4-(l,2,3,4- tetrahidroisoquino-7-il)- N2-[3-[(N- metilamino)carb onilmetií enoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926914) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolino-7-il]-4-amino-pirirnidma e 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(l,2,3,4tetrahidroisoquino-7-il)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,107,04 (m, 2H), 6,50 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H),; 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47489; LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 423(MH+).
7.3.847 N4-(3,4- Etilenodioxifenil)- 5 fluoro- N2-[3-[(N- metilamino)carbonil-1,1dimetilmetilenoxi] fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926915) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-(N-metilamino)carbonill,l-dimetilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(3,4-Etilenodioxifenil)-5-fluoro- N2[3- [(N-metilamino)carbonil-1,1- dimetilmetilenoxi]fenil]- 2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,26 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 454(MH+).
454
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.848 5-Fluoro-N4-[3-[(Nalilamino)carboniloxi] fen il]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil]- 2,4- di amino-pirimidina (R926917) Uma mistura de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[3-(N-metilamino)carboniI metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (20 mg, 0,052 mmol), isocianato de alil (13 mg, 0,16 mmol), e 2-(N,Ndimetilamino)piridina (18 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (1 mL) foi aquecida a 60°C num frasco vedado por 2 dias. A reação foi diluída em acetato de etil e lavada com IN de HCI e salmoura. A concentração produziu um resíduo oleoso que foi purificado pelo preparativo TLC (5% de metanol/diclorometano) para produzir a substância 5-fluoro-N4-[3-[(N- alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetileno oxi] fenil]- 2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,61 (m, 1H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H, J= 1,8 e 16,8 Hz), 5,13 (dd, 1H, J= 1,8 e 11,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 2,80 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47357; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 468(MH+).
7.3.849 5-Fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino) carbonilmetil enoxi]fenií]-N4-[3-[[(Nisopropilamino)carboml]N-isopropilamino) carboniloxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina (R926916) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbomlmetilenoxi] fenil]- 2,4diamino-pirimidina e isocianato de isopropil reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3~[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -N4-[3-[ [(Nisopropilamino)carbonil] -N- isopropilamino)carboniloxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): Ô 9,40 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 5,43 (d, 1H, > 3,9 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 3,9 Hz), 1,10 (d, 6H, J= 7,2 Hz), 0,97 (d, 6H, J= 6,6 Hz).
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φ φ φ φφφ φ φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.850 N4-[3-[[N- (Etoxicarbonilmetil)amin o]carboniloxi]fenil]-5- fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi] fenil]- 2,4- diamino-pirimidina (R926918) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4[ 3- [(N-alilamino) carboniloxi] fenil] -N2- [ 3 - [(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil]- 2,4diamino-pirimidina e isocianatoacetato de etil reagiram para produzir N4-[3-[[N- (etoxicarbonilmetil)amino]carboniloxi]fenil]~5fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]- 2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J= 1,2, 1,2, e 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): 47371; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 513(MH+).
7.3.851 N4-[3-[(N- (Etilamino)carboniloxi]fe nil]-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino) carbonilmetil enoxi] fenil]- 2,4- diamino-pirimidina (R926919) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4[3- [(N-alilamino)carboniloxi]fenil] -N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina e isocianato de etil reagiram para produzir N4-[3-[(N- (etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] - 2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,94 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,62-6,56 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47378; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 455(MH*).
7.3.852 5~Fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -N4-(4-metil- 3-trifluorometilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926922) t Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)4-amino-pirimidina e 3-[(N- metilamino) carb onilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-[(N- metilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] -N4-(4metil-3-trifluorometilfenil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,79 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, > 4,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,267,20 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,39 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 450(MH+).
456 • φ φ φφφ φφφφ φ φ • · φ φ · φφφ φ φ · φ φ φ • φ φ · •ΦΦ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ · φφφ φ φ φ • •ΦΦΦΦ · φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.853 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3metilfenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926923) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4amino-pirimidina e 3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(4-fIuoro-3- metilfenil) -N2-[3 - [ (N- metilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-t/6): δ 9,67 (bs, 1H), 9,51 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J= 2,7 e 6,9 Hz), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,19 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 400(MH*).
7.3.854 5-Fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -N4-(3 trifluorometiltiofenil)2,4-diamino-pirimidina (R926925) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5 -fluoro-N4-(3 -trifluorometiltiofenil)-4amino-pirimidina e 3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -N4-(3 trifluorometiltiofenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ífó): δ 9,83 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,49 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 468(MH+).
7.3.855 N2-[3,5- Bis(metoxicarbonilmetile noxi)fenil]-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926926) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3,5- bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilma reagiram para produzir N2-[3,5- bis (metoxicarb onilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4(3-hidroxi fenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,207,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J= 2,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,8,1,8, e 7,5 Hz), 6,12 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,55 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47342; LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 473(MH+).
457
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.856 5 -Fluoro-N2-[3-hidroxi5- (metoxicarbonilmetileno xi)fenil]-N4-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926927) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina e 3-hidroxi-5(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5- (metoxicarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-J6): δ 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,11 (ΐ, 1H, J= 8,4 Hz), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,1 Hz), 5,97 ((s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 401(ΜΗή.
7.3.857 N2-[3-[(N- Etilamino)carboniloxi] fe nil] -5-fluoro-N4-(3 hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926928) Da mesma forma da preparação de 5-fiuoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol-5 il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-[(N-etilamino)carboniloxi]anilina reagiram para produzir N2-[3-[(N- etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDClj): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,20 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -47012; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 384(MH+).
458
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.858 5-Fluoro-N2-[3-hidroxi- 5-[(N-metilammo) carbonilmetilenoxifenil] -N4-(3-hidroxifeml)-2,4- diamino-pirimidina (R926929) Uma solução de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (56 mg, 0,13 mmol), hidrocloreto de metilamina (90 mg, 1,3 mmol), e diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,70 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida a 100°C por 8 horas. A mistura reagente resfriada foi despejada em IN de HCI (20 mL) saturada com NaCl, e extraída com acetato de etil. A purificação pelo preparativo TLC (5% de metanol/diclorometano) produziu a substância 5fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] ~N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-J6): 6 9,29 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,4 Hz), 5,92 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,30(bs, 1H), 2,63 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): dOOfMH4).
7.3.859 N2-[3,5-Bis[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil]-5-fluoro-N4- (3-hidroxifenil) -2,4- diamino-pirimidina (R926930) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-hidroxi-5-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, N2-[3,5- bis(metoxicarbonilmetilenoxi) fenil]-5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, hidrocloreto de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para produzir N2-[3,5-Bis[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] - 5-fluoro N4-(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (bs, 1H), 7,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,26-6,23 (m, 1H), 4,39 (s, 4H), 2,81 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47307; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 471=(MH4).
Φ · φ φφφ φ φφφ φ φφφ · φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφφφφφφ φφφ φφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφφφ φ • · φφφφφ φ φφφ
459
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.860 5-Fluoro-N4-[(lH)-indol- 5-il]-N2-[3-[(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina (R926931) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-[(lH)-indol-5-il]-4-aminopirimidina e 3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)-indol-5-il]-N2[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 11,09 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 4,81 Hz), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,13 (bs, 1H), 7,07 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,37 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J= 4,2 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 407(MH+).
7.3.861 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-[(lH)indol-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926932) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5 -fluoro -N4- [(1 H)-indol-5 -il] -4-aminopirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para produzir 5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)-N4-[( 1H)indol-5-il]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): Ô 11,13 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H), 9,87 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 0,09 Hz), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,40 (t, 1H, J= 2,1 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 336(MH+).
7.3,862 5 -Fluoro-N4- [(lH)-indol- 6-il]-N2-[3-[(N- metilamino)carbonil]fenil ]-2,4-diamino-pirimidina (R926933) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4- [(1 H)indol-6-il] -4-aminopirimidina e 3-[(N-metilamino)carbonil]anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)indol-6il] -N2- [3 -[ (N-metilamino)carbonil] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): Ô 7,99 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,787,76 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,31 (td, 1H, > 1,2 e 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, 1H, J= 1,2 e 3,6 Hz), 2,73 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47513; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 377(MH+).
• · · «· · · · · · · · · · • · · · · *· · · · ♦ • ···· · ····« ·«· · · · · · · • · · · · * ······ • · · ··* · * *
460
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.863 5- Fluoro-N4-[(lH)-indol- 6- il]-N2-[3-(Nmorfolinocarb onil)fenil] 2,4-diamino-pirimidina (R926934) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cíoro-5-fluoro-N4-[(lH)indol-6-il]-4-aminopirimidina e 3-(N-morfolinocarbonil)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[(lH)-indol6-il]-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,52 (d, 1H, > 8,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J= 0,09, 2,1, e 8,1 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,7 Hz), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J= 1,3 e 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46545; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 433(^014).
7.3.864 N2-[3-[[4- (Etoxicarbonil)piperidino ] carbonil] fenil] -5 -fluoroN4-[(lH)-indol-6-il]-2,4diamino-pirimidina (R926935) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cIoro-5-fluoro-N4-[(lH)indoI-6-il]-4-aminopirimidina e 3-[4- (etoxicarbonil)piperidino] anilina reagiram para produzir N2-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5fluoro -N4- [(1 H)-indol-6-il] -2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (ddd, 1H, > 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 7,347,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H, J= 1.2 e 4,2 Hz), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, > 6,9 Hz), 3,56-3,41 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,75-7,60 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46101; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 503ÇMH4).
7.3.865 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carb onil] fenil ] -2,4- diamino-pirimidina (R926936) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1,2,4-oxadiazol- 5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimÍdina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-[(N-metilamÍno)carbonil] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-[(Li- me tílamino) carb onil] fenil]-2,4-diammopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,68 (td, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 2,90 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 354(MH+).
461 »···*·» < ♦ ♦ · · β · 1
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.866 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [3 - [ (Npropilamino)carbonil] fen il] “2,4-diaminopirimidina (R926937) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-[(N-propilamino)carbonil] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-[(N- propilamino)carbonil]fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,67 (td, 1H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -46049; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 382(MH+).
7.3.867 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3 “(Nmorfolinocarbonil)fenil] 2,4-diamino -pirimidina (R926938) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazoI-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidÍna, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-(N-morfolinocarbonil)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]“ 2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,84 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 8,1 Hz), 7,32 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J= 1,2 e 7,8 Hz), 6,56 (ddd, 1H, J= 1,2, 3,0, e 6,9 Hz), 3,78-3,34 (m, 8H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47323; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 410(MH+).
7.3.868 N2-[3-[[4- (Etoxicarbonil)piperidino ] carbonil] fenil]-5 -fluoroN4-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926939) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)raetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino] carb onil] anilina reagiram para produzir N2-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino]carbonil] fenil] -5fluoro-N4-(3-hídroxifeniI)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,92 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,62 (td, 1H, J= 1,2 e 8,4 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,55 (td, 1H, J= 1,2 e 7,5 Hz), 4,43 (bd, 1H, J= 12,3 Hz), 4,13 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 3,7 (bd, 1H, J= 11,7 Hz), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,06-1,50 (m, 4H), 1,24 (t, H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47299; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480(MH+).
462
* 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4
• 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4
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4 • 4 4 4 4 4 4 4 44
4
4 • 4 44 4 4 4 4 4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.869 N4-[3-[[4- (Etoxicarb onil)pip eridino jcarbonil] fenil] -5 -fluoroN2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926940) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)pip eridino] carbonil] fenil] -5 fluoro-4-amino-pirimidina e 3-hidroxianilina reagiram para produzir N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)pip eridino] carbonil] fenil] -5- fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. ÍH NMR (CD3OD): δ 7,93 (d, ÍH, J= 3,6 Hz), 7,89 (t, ÍH, > 1,8 Hz), 7,83 (td, ÍH, J= 1.2 e 8,4 Hz), 7,41 (t, ÍH, J= 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 4H), 6,41 (td, ÍH, J= 1,8 e 7,2 Hz), 4,44 (bd, ÍH, J= 12,9 Hz), 4,10 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 3,73 (bd, ÍH, J= 12,3 Hz), 3,18-2,98 (m, 2H), 2,672,55 (m, ÍH), 2,05-1,53 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J= 7.2 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47483; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480(MH+).
7.3.870 N4-[3-[[4- (Etoxicarbonil)piperidino ] carbonil] fenil] -5 -fluoroN2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926941) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino] carbonil] fenil] -5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina reagiram para produzir N4-[3-[[4- (etoxicarbonil)piperidino] carbonil] fenil] -5fluoro-N2-[3-[(N- metilamino)cafbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina,lH NMR (CD3OD): δ 7,95 (d, ÍH, J= 3,3 Hz), 7,90 (t, ÍH, J= 1,8 Hz), 7,80 (ddd, ÍH, J= 0,09,2,1, 8,1 Hz), 7,39 (t, ÍH, J= 7,5 Hz), 7,31 (t, ÍH, J= 1,2 Hz), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,60-6,54 (m, ÍH), 4,48-4,38 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, > 6,9 Hz), 3,78-3,65 (m, ÍH), 3,17-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, ÍH), 2,01-1,52 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -47309; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 551(ΜϊΓ).
7.3.871 Reação de 3- hidroxianilina e 2-cloro5-fluoro-N4-(l, 2,3,4tetrahidro-1hidroxinaftaleno-7-il)-4amino-pirimidina Da mesma forma da preparação de 5-fluoro~N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5 -ftuoro-N4- (1,2,3,4-tetrahidro -1 hidroxinaftaleno-7-il)-4-amino-pirimidina e 3hidroxianilina reagiram para produzir duas substâncias: R926942 e R926943.
463
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.872 N4-(1-Etoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-7-il)- 5-fIuoro~N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926942) 1H NMR (DMSO-46): δ 9,23 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,5 Hz), 7,56 (bs, 1H), 7,14-6,98 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,29 (bd, 1H, > 7,2 Hz), 4,35 (bs, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 2,692,60 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, > 6,9 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 395(MH+).
7.3.873 5-Fluoro-N4-(3,4dihidronaftaleno-7 -il)N2-(3-bidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926943) 1H NMR (DMSO-46): δ 9,19 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,94 (t, 1H, > 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 6,03 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, 1H), 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,282,20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-46): 46541; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 349IMH4).
7.3.874 5 -Fluoro-N4-(3,4dihidronaftaleno-7 -il)N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926944) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4~ (3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil] -2,4-diamino -pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 hidroxinaftaleno-7-il)-4-amino-pirimidina e 3[ (N-metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(3,4dihidronaftaleno-7-il)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-46): δ 8,07 (d, 1H, > 3,9 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,327,29 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 420(^114).
7.3.875 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fiuoroN2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R926945) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3hidroxianilina reagiram para produzir N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 3,0 e 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, > 8,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,92 (td, 1H, J= 1,8 e 9,9 Hz), 6,88 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 6,61 (ddd, 1H, J= 1,2,2,4, e 8,1 Hz), 3,89 (s, 3H),; 19F NMR (282 MHz, CD3OD); -46612; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 362(MH4).
• · φ • · φ φ
464 φ φ φφ φ · φ φ φ · φ φ · φ φ φ · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimentai
7.3.876 N2,N4-Bis(3-cloro-4metoxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926946) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4metoxianilina reagiram para produzir N2,N4Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 9,90 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 410(MH+).
7.3.877 5 -Fluoro-N4-( 1,2,3,4tetrahidro-1- oxonaftaleno-7-il) -N2-[ 3 [(N-metilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina (R926947) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5 -fluoro -N4-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxonafialeno-7-il)-4-amino-pirimidina e 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi] anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahidro~loxo-naftaleno-7-il)-N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetileno oxi]fenil]-2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 9,89 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,02 (t, 2H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 436(1^014).
φφφ φφφ
465
φ φ φ · • φ φ φ φ φφφ φ φφ
φ φ φ φ φ φ
φ · φ φ
φ · φ φ φ
φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.878 5-Fluoro-N4-(l,2,3,4tetrahidro-1hidroxiiminonaftaleno-7il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carb onilmetil enoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926948) Uma solução de 5-fluoro-N4-( 1,2,3,4-tetrahidro1 -oxo-naftaleno-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina (42 mg, 0,095 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (8,5 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 60QC por 12 horas. A mistura reagente foi resfriada a temperatura ambiente e então despejada em salmoura (20 mL). Um sólido marrom foi coletado por filtração com sucção e purificado ainda mais por cromatografia de fase reversa para fornecer 5-fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahidro-l- hidroxiiminonaftaleno-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino) carbonilmetilenoxi] fenil] -2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-</6): δ 8,13-8,05 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,90 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 2,702,40 (m, 6H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,74 (t, 1H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 451(MH+).
7.3.879 5-Fluoro-N4-(l,2,3,4tetrahidro-1hidroxinaftaleno-7-il)N2-[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926949) A uma suspensão a 0°C de 5-fluoro-N4-(l,2,3,4tetrahidro-l-oxo-naftaleno-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina (50 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (2,0 mL) foi adicionada litioborohidreto (5 mg, 0,23 mmol). A mistura reagente foi aquecida a temperatura ambiente, agitada por 8 horas e então temperada com metanol. A mistura reagente foi despejada na água e então extraída com acetato de etil. A purificação pelo preparativo TLC (5% de metanol/diclorometano) forneceu 5-fluoro-N4-(l,2,3,4-tetrahidro-l- hidroxinaftaleno-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 438(MH+).
• · φ • * ·
Figure BRPI0313059B1_D0203
φ · φ · φ φ ·Φ φ φ φ φ φ · * φ φ
466 • · φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.880 N4-(3-Cloro~4metoxifenil)-5- fluoroN2-[2-(metoxicarbonil) benzofurano-5-il] “2,4diamino-pirimidina (R926950) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3 -cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-2-(metoxicarbonil)benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofurano-5-il]- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,34 (bs, 2H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, > 2,7 Hz), 7,66-7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 443(MH+)·
7.3.881 N4~(3~Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN2- [2,3 -dihidro-2(metoxicarbonil)benzofur ano-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926951) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3 -cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-2,3-dihidro-2- (metoxicarbonil)benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[2,3-dihidro-2- (metoxicarbonil)benzofurano-5il]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSOJ6): δ 10,31 (bs, 1H), 10,04 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,75 (t, 1H, > 3,0 Hz), 7,54 (td, 1H, J= 3,0 e 9,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, > 11,1 e 16,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 446(MH+).
7.3.882 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)- 5 fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)benzofur ano-5-il]-2,4-diaminopirimidina (R926953) Da mesma forma da preparação de N4-(3,4etilenodioxifenil)-5-fluoro -N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5-amino-2,3-dihidro-2- (metoxicarbonil)benzofurano reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifeml)-5fluoro-N2-[2,3-dihidro-2- (metoxicarbonil)b enzofurano-5-il]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-J6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,36 (m, 1H), 3,80-3,47 (m, 4H), 3,20 (dd, 1H, J= 6,0 e 16,5 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 500(MlÚ).
• · «
467
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.883 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2-[2,3 -dihidro-2[(N- metilamino)carbonil]ben zofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926954) Da mesma forma da preparação de N4-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, sal hidrocloreto de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para produzir N4(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3dihidro-2-[{N-metilamino)carbonil] benzofurano5-il]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSOd6): δ 9,59 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,06 (dd, 1H, J= 5,4 e 9,3 Hz), 3,39 (dd, 1H, J= 10,5 e 15,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J= 6,3 e 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 499(MH+).
7.3.884 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[2,3-dihidro-2-[(N- metilamino) carbonil]ben zofurano-5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R926955) Da mesma forma da preparação de N4-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina, hidrocloreto de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[2,3-dihidro-2-[(N- metilamino)carbonil]benzofurano-5-iI]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-rió): δ 9,24 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,02 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,05 (dd, 1H, J= 2,1 e 9,9 Hz), 3,37 (dd, 1H, J= 10,5 e 15,9 Hz), 3,13 (dd, 1H, J= 6,0 e 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 445(MEÉ).
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46¾
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.885 5-Fluoro-N2-[2,3- dihidro-2-[(N- metilamino)carbonil]ben zofurano-5-il] -N4-(4- isopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926956) Da mesma forma da preparação de N4-(3,5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina, hidrocloreto de metilamina e diisopropiletilamina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(Nmetilamino)carbonil]benzofurano-5-il]-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-76): δ 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 7,607,52 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J- 8,1 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J= 5,7 e 9,9 Hz), 4,56 (quinteto, 1H, J= 6,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J= 10,5 e 16,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J= 5,7 e 15,3 Hz), 2,59 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J= 6,6 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 438(MH+).
7.3.886 N2,N4-Bis(3-fenilfenil)2,4-diamino-pirimidina (R925809) Da mesma forma da preparação de N2,N4-bis(3hidroxifenil)- 5 -fluoro-2,4-diamino -pirimidina, 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina e 3-aminobifenil reagiram para produzir N2,N4-Bis(3-fenilfenil)- 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): dlSÍMH4).
7.3.887 2-D imetilamina-5 -fluoroN4-(tirosinil metil éster) pirimidina (R940110) Uma solução de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,03 g, 0,18 mmol) e L-tirosina metil éster (0,14 g, 0,7 mmol) em DMF foi aquecida a 100°C por 3 dias. A mistura reagente foi resfriada a temperatura ambiente e diluída em H2O (10 mL). Após a saturação com cloreto de sódio, ela foi extraída com acetato de etil (3 x 15 mL), secada em sulfato de sódio anidro e 0 solvente foi removido. O resíduo resultante foi filtrado através de um disco de sílica gel (tela de 200 a 400, hexanos/EtOAc 2/8) para obter 2-dimetilamina-5fluoro-N4-(tirosinil metil éster) pirimidina R940110. Aí NMR (CDCb): δ 7,76 (1H, d, 7= 3,2 Hz), 7,00 (2H, d, J= 7,5 Hz), 6,76 (2H, d, J= 7,5 Hz), 5,20 (1H, d, 7= 7,5 Hz), 4,90 (1H, q, 7= 5,0 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,08 (6H, s); pureza: 98%; MS (m/e): 335 (M+H).
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469
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.888 5-Fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-N4-(3 - aminocarbonilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940299) A uma solução de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3aminocarbonilfenil)-4-amino-pirimidina (0,050 g, 0,18 mmol) em (2 mL) foi adicionada 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (0,1 g, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida num tubo vedado a 100 °C por 24 horas. A reação resultante foi diluída em H2O (10 mL), acidifícada com 2N de HC1 (PH > 2), saturada com cloreto de sódio e o sólido resultante foi filtrado para produzir a substância 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina R940299 desejada. A purificação pode ser feita por filtração através de um disco de sílica gel usando 1 a 5% de MeOH em CH2CL ou por cristalização usando um sistema de solvente adequado. Altemativamente, a reação entre uma quantidade equimolar de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3aminocarbonilfenil)-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi) anilina em MeOH num tubo de pressão a 110 °C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175 °C por 30 a 60 minutos seguido por um desenvolvimento aquoso também produziu o produto desejado. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,15 (1H, t, J= 1,8 Hz), 8,10-8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t, 7= 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J= 9,3 Hz), 4,45 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz); pureza: 95 %; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.889 5-Fluoro-N2-[3- (metilamino carbonilmetil enoxi) fenil] -N4-(3 - metiloxicarbonil-4- metoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940300) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidma, 2cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-diaminopirimidina R940300. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,66 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,21 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (2H, m), 8,01 (1H, t, J= 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,23 (1H, d, J= 9 Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, J= 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, 7= 3,6 Hz); pureza: 93%; MS (m/e): 456 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.890 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(3- metiloxicarbonil-4- metoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940301) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina e 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina reagiram para produzir 5-fíuoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(3-metiloxicarbonil-4metoxifeml)-2,4-diamino-pirimidina R940301. 3H NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,26 (1H, s, J= 4,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J= 9,3 Hz, 7- 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m), 6,64 (1H, d, 7- 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s); pureza: 97%; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.891 5-Fluoro-N4-(3metilamino carbonil-4metoxifenil)-N2-metil2,4-diamino-pirimidina (R940304) Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3metiloxÍcarbonil-4-metoxifenil)-4-aminopirimidina (0,15 g, 0,4 mmol), hidrocloreto de metilamina (0,324 g, 48 mmol) e diisopropiletilamina (0,84 mL, 48 mmol) em MeOH (2 mL) foi aquecida num tubo vedado a 100 °C por 24 horas (seguido por TLC). A reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída em H2O (20 mL). O sólido foi filtrado, lavado com H2O e secado para obter 5-fluoro-N4-(3metilaminocarbonil-4-metoxifenÍ 1) -N2-metil-2,4diamino-pirimidina R940304. ’H NMR (DMSOdó): δ 10,65 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,29 (2H, m), 7.93 (1H, m), 7,28 (1H, d, 7- 9 Hz), 4,00 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2,90 (3H, d, 7= 4,5 Hz); pureza: 90%; MS (m/e): 306 (MH+);
7.3.892 5-Fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-N4-(3- metilamino carbonil-4- metoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940306) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3 -(metilamino carbonilmetilenoxifenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3metilamino carbonil-4-metoxifenil) -2,4-diamino pirimidina R940306. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,12 (1H, d, 7= 3,9 Hz), 8,06 (1H, d, 7= 2,7 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J= 9,3 Hz, 7= 2,7 Hz), 7,52 (1H, q, 7= 4,9 Hz), 7,41 (1H, t, 7= 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,10 (1H, t, 7= 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, 7= 9 Hz), 6,53 (1H, dd, 7= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 4,40 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,96 (3H, d, 7= 5,1 Hz), 2,73 (3H, d, 7= 4,5 Hz); pureza: 93%; MS (m/e): 455 (MH+).
φφφ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ · φ φ
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Figure BRPI0313059B1_D0204
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.893 (R)-N2-[3- (dihidroxipropilamino car bonilmetilenoxi)-fenil]-5- fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940307) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil2,4-diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(3- isopropilfenil)-N2-(3- metoxicarbonibnetilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina e (R)-3-amino-l,2-propanodiol reagiram para produzir (R)-N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil)-5fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-diaminopirimidina R940307. JH NMR (DMSO-d6): δ 9,96 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,29 (1H. d, J= 4,5 Hz), 7,98 (1H, t, J= 5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,307,22 (3H, m), 7,12 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J= 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2,94 (1H, quint, 7= 6,9 Hz), 1,27 (6H, d, 6,9 Hz); pureza: 99%; MS (m/e): 469 (M), 470 (MH+).
7.3.894 N4-(3 -íerc-Butilfeni)-5 - fluoro-N2-[3-(l,l- dimetil-2- hidroxietilaminocarbonil metilenoxi)-fenil]-2,4- diamino-pirimidina (R940308) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N4(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil2,4-diamino-pirimidina, N4-(3 -fôrc-buíilfenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetiIenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e 2-amino-2-metil-l-propanol reagiram para produzir N4-(3-íerc-butilfeni)-5fluoro-N2-[3-(l, 1 -dimetil-2- hidroxietilaminocarbonilmetilenoxi)-fenil]-2,4diamino-pirimidina R940308. Ή NMR (DMSOdó): δ 9,38 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J= 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,37 (2H, t, J= 7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19 (2H, t, J= 7,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,5 Hz, 7- 1,5 Hz), 5,06 (1H, t, J= 5,7 Hz), 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (6H, s); pureza: 93%; MS (m/e): 482 (MH+).
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472 • φ Φ· • φ · • φ * • * φ • · * · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.895 N4-(3- Aminometilenofenil)-5fluoro-N2-[3(metilamino carb onilmetil enoxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (R940309) Uma mistura de N4-[3-(N-íerc-butoxicarbonil-Naminometileno)-fenil] -2-cloro- 5 -fluoro-4-aminopirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina em MeOH foi aquecida num tubo vedado a 100 °C por 12 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi filtrado através de um disco de sílica gel (tela de 200 a 400, EtOAc/MeOH (2M de NH3) 95:5) para obter a substância N4-(3 -aminometilenofenil)-5-fluoroN2- [3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil] -2,4diamino-pirimidina R940309 desejada. ’H NMR (DMSO-dó): δ 9,41 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,20 (1H, d, 7= 3,9 Hz), 8,00 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,42-7,33 (2H, m), 7,21 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 2,4 Hz), 4,42 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz); pureza: 98%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.896 N4-[3-(2-( N4-(3- aminometilenofenil)-5- íluoro-4-amino- pirimidina)-N- metilaminometileno)- fenil]-5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-2,4-amino- pirimidina (R940311) Uma mistura de N4-[3-(N-metilaminometileno)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina (0,05 g, 0,18 mmol) e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (0,04 g, 0,22 mmol) em EtOH (0,5 mL) foi aquecida a 175 °C por 35 minutos usando microondas. Um desenvolvimento aquoso produziu a N4-[3-(2-( N4-(3-aminometilenofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina)-N-metilaminometileno)-fenil] -5fluoro-N2-[3- (metilaminocarboniImetilenoxi)fenil]-2,4-aminopirimidina R940311 desejada. ’H NMR (DMSOdó): δ 9,48 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,20 (1H, d, 3,6 Hz), 8,10-8,05 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,36 (2H, ra), 7,22 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, 7= 7,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 6,54 (1H, dd, 7= 7,8 Hz, 7= 2,4 Hz), 4,93 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,28 (3H, d, 7= 3 Hz), 2,73 (6H, m); pureza: 98%; MS (m/e): 684 (M), 685 (MH+).
473 • « · »
Figure BRPI0313059B1_D0205
PI0313059-2
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.897 5-Fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil] -N4-(3-iso- propilaminocarbonil-4- metoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940312) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfeml)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-5-fluoro-N4-(3- N-zso- propilaminometileno-4-metoxifenil)-4-aminopirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi) anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 - isopropilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-diaminopirimidina R940312. NMR (DMSO-d6): δ 10,09 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,25 (1H, d, 7= 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,05 (1H, m), 7,81 (1H, dd, 7= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17 (1H, t, J= 8,25 Hz), 6,91 (1H, d, 7= 9 Hz), 6,68 (1H, d, 7- 8,1 Hz), 4,42 (2H, s), 3,85 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,72 (3H, d, J= 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, 7= 6 Hz); pureza: 97%; MS (m/e): 483 (MH+).
7.3.898 5-Fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-N4-[3-(N- morfolinometileno)-4- metoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R940314) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, N2cloro-5-fluoro-N4-[3 -(N-morfolinometileno)-4metoxifenil]-4-amino-pirimidina e 3- (metilamino carbonilmetilenoxi) anilina reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[3-(Nmorfolinometileno)-4-metoxifenil] -2,4-diamino pirimidina R940314. *H NMR (DMSO-d6): Ô 9,33 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,15 (1H, d, 7- 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, 7= 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, 7- 9 Hz, 7- 2,7 Hz), 7,57 (1H, d, 7= 3 Hz), 7,47 (1H, t, 7= 1,95 Hz), 7,34 (1H, m), 7,18 (1H, t, 7= 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, 7= 9 Hz), 6,56 (1H, dd, 7= 8,4 Hz, J= 2,1 Hz), 4,40 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,63 (4H, t, 7= 4,5 Hz), 3,53 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7= 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); pureza: 97%; MS (m/e): 497 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0206
Φ
Figure BRPI0313059B1_D0207
φ φ φ φ
474
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.899 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N4- [3-(N- morfolinometileno)-4metoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R940316) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, N2cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometileno)-4metoxifenil]-4-amino-pirimidina e 4-amino-2cloro-6-metilfenol reagiram para produzir N2-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(Nmorfolinometileno)-4-metoxifenil] -2,4-diaminopirimidina R940316. NMR (DMSO-d6): δ 9,28 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, 7- 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J= 8,7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (4H, t, 7= 4,3 Hz), 3,52 (2H, s), 2,45 (4H, m), 2,17 (3H, s); pureza: 97%; MS (m/e): 474 (MH+).
7.3.900 N4-(3-N- metilaminometilenofenil) -5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina (R940317) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[ 3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil] -N4-(3 aminocarb onilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, N4[3-(N-íerc-butoxicarbonil-N- metilaminometileno)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-N-metilaminometilenofenil)5-fluoro-N2-[3- (metilaminocarboniImetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940317. !H NMR (DMSOdó): δ 9,41 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, 7- 3 Hz), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,45-7,35 (3H, m), 7,21 (1H, t, 7= 8,1 Hz), 7,13 (1H, d, 7- 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J= 9,6 Hz), 4,43 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,75 (3H, d, 7= 4,2 Hz), 2,35 (3H, s); pureza: 83,9%; MS (m/e): 411 (MH+).
475 * ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.901 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5- metilfenil)-5-fIuoro-N4- [3-(N- piperazinometileno)-4- metoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R940318) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfeniI)-2,4-diamino-pirimidina, N4[3-(N-piperazinometileno)-4-metoxifenil]-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-amino-2cloro-6-metilfenol reagiram para produzir N2-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(Npiperazinometileno)-4-metoxifenil]-2,4-diaminopirimidina R940318. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,75 (1H, dd, 7= 8,7 Hz, J= 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, 7= 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, 7= 9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J= 4,65 Hz), 2,39 (4H, m), 2,17 (3H, s); pureza: 95%; MS (m/e): 473 (MH+).
7.3.902 N4-(3-(N-íercButoxicarbonil-N-Aopropilaminometileno)-4metoxifenil)-5-fluoroN2-[3- (metilaminocarbonil metilenoxi)fenil] -2,4diamino-pirimidina (R940319) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, N4(3-(N-Zcrc-butoxicarbonil-N-ίΛΌ- propilaminometileno)-4-metoxifenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3- (metilaminocarb onilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-(N-fôrc-butoxicarbonil-Níso-propiIaminometileno)-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[3- (metilamino carbonilmetilenoxi)fenil] -2,4diamino-pirimidina R940319. NMR (DMSOdó): δ 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 8,06 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,20 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,02 (1H, d, 7= 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, 7= 7,8 Hz), 4,44 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,33 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,74 (3H, d, 7- 4,8 Hz), 1,52-1,30 (9H, m), 1,16 (6H, d, J= 6,9 Hz); pureza: 98%; MS (m/e): 569 (MH+)·
• · ·
476
Figure BRPI0313059B1_D0208
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.903 N4-(3-N,N- Dimetilaminometileno-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina (R940321) Da mesma forma da preparação de 5-fIuoro-N2[3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-(3-N,N-dimetilaminometileno-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-N,N-dimetilaminometileno4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3 - (metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940321. 3H NMR (DMSO-dó): Ô 9,32 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,14 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,83 (1H, dd, 7= 8,7 Hz, J= 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J= 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 7,2 Hz, J= 1,5 Hz), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,73 (3H, d, 7= 4,5 Hz), 2,24 (6H, s); pureza: 91,8%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.904 N4-[(2,2-Dimetil-4Hb enzo [ 1,4] oxazino-3 ono)-6-il] -5-fluoro-N2[3- (metilaminocarbonilmetil enoxi) fenil]-2,4-diaminopirimidina (R940323) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-b enzo [ 1,4] oxazino-3 ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H- benzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940323. 3H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,17 (1H, d, 7= 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,43-7,34 (4H, m), 7,17 (1H, t, 7= 8,25 Hz), 6,98 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, 7= 7,8 Hz, 7= 2,1 Hz), 4,25 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7= 4,5 Hz), 1,5 (6H, s); pureza: 98,7%; MS (m/e): 467 (MH+).
• φ φ φφφ
477
Figure BRPI0313059B1_D0209
φφφφ • · φ φφ • * φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.905 N4-[3-Dihidro-2,2dimetil-4-(2-piridil)benzo [ 1,4]oxazino-6-il] 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina (R940337) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[l,4]oxazino-6-il]-5-íluoro-4-aminopirimidina e 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2piridil)-benzo [ 1,4] oxazino-6-il] -5-fluoro-N2- [3 (metilamino carbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940337. Ή NMR (DMSOdó): δ 9,28 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,34 (1H, dd, 7= 4,8 Hz, J= 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, 7= 3,8 Hz), 8,03 (1H, m), 7,64-7,60 (2H, m), 7,51-7,40 (3H, m), 7,37 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, 7= 8,1 Hz), 6,94-6,91 (2H, m), 6,55 (1H, dd, 7= 8,4 Hz, 7= 3 Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7= 4,5 Hz), 1,32 (6H, s); pureza: 98,2%; MS (m/e): 530 (MH+);
7.3.906 N4-[(2,2-Dimetil-4Hbenzo [ 1,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-N2(1 -metilindazolino-5-il)2,4-diamino-pirimidina (R940338) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo [ 1,4] oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-1-metil-1-indazola reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[ 1,4]oxazino-3-ono)6-il]-5-fluoro-N2-(l-metilmdazolmo-5-il)-2,4diamino-pirimidina R940338. Ή NMR (DMSOdó): δ 10,73 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, 7- 3,9 Hz), 7,87 (1H. s), 7,56 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 4,07 (3H, s), 1,51 (6H, s); pureza: 99,2%; MS (m/e): 434 (MH+).
φφφ φ φφφ • φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφφ* • · φ
478 • φφφ φ • φ φ φφ φφφ φ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.907 N4-[(2,2-Difluoro-4Hbenzo[ 1,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-N2[3- (metilaminocarb onilmetil enoxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (R921303) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 amino carbonilfenil)-2,4- diamino-pirimidina, 2 - cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo [ 1,4] oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4~[(2,2-difíuoro-4H- benzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil] -2,4diamino-pirimidina R921303. lH NMR (DMSOdó): δ 12,05 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 8,05 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,56 (1H, t, 7= 2,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (2H, d, 7= 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, 7= 8,2 Hz), 6,58 (1H, dd, 7= 8,4 Hz, 7= 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7= 4,5 Hz); 19F NMR (DMSO-dó): δ -21643, -46385; pureza: 100%; MS (m/e): 475 (MH+).
7,3.908 N4-[(2,2-Dimetil-4H-5pirido [ 1,4] oxazino-3 ono)-7 -il] -5-fluoro-N2[3~ (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina (R940345) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi) fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[ 1,4]oxazino3-ono)-7-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-5- pirido[l,4]oxazino-3-ono)-7-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940345. !H NMR (DMSOdÓ): δ 11,23 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,25 (1H, d, 7= 3,3 Hz), 8,06 (1H, m), 7,96 (1H, t, 7= 2,5 Hz), 7,41-7,36 (2H, m), 7,24 (1H, t, 7= 8,25 Hz), 6,34 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, d, 7- 3,3 Hz), 1,53 (6H, s); pureza: 98,4%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.909 N4-[(2,2-Dimetil-4H- benzo [1,4] oxazino-3 - ono)-6-il]-5-fluoro-N2- (3-hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940346) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfeml)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[l,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3aminofenol reagiram para produzir N4-[(2,2dimetil-4H-benzo[ 1,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina R940346. 'H NMR (DMSO-dó): δ 10,75 (1H, s), 8,25 (1H, d, 7= 4,5 Hz), 7,427,37 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,10 (3H, m), 7,00 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,53 (1H, m), 1,50 (6H, s); pureza: 97,5%; MS (m/e): 396 (MH+).
479
Figure BRPI0313059B1_D0210
φφφ · • φφ • · • φ φ φ φ φ φφφ φφφ • φφφ φφφ • φ φφ • · φ • Φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.910 N4-[(2,2-Dimetil-4H-5- pirido[ 1,4] oxazino-3- ono)-6-il]-5-fluoro-N2- [3- (metilaminocarbonilmetil enoxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (R940347) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[l,4]oxazino3-ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4H-5- pirido [ 1,4] oxazino-3 -ono)- 6-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina R940347. Ή NMR (DMSOdó): δ 11,20 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,49 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 7,21 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,52 (6H, s); pureza: 100%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.911 N4- [3-Dihidro-2,2- dimetil-4-(2-piridil)- benzo [ 1,4]oxazino-6-il]- 5-fIuoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R940348) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[l,4]oxazino-6-il]-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[ 1,4]oxazino-6-il]-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina R940348. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,25 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,62 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,19 (1H, d, 7- 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J= 7,9 Hz), 6,93 (2H, m), 6,38 (1H, d, J= 7,8 Hz), 3,93 (2H, s), 1,32 (6H, s); pureza: 96,5%.
7.3.912 N4-[(2,2-Difluoro-4Hbenzo [1,4] oxazino-3 ono) -6-il] -5-fluoro-N2(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R940349) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3 -(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4- (3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[(2,2-difIuoro-4H-benzo[l,4]oxazmo-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3aminofenol reagiram para produzir N4-[(2,2difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina R940349. ’H NMR (DMSO-d6): δ 12,03 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,21 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 7,70 (1H, dd, 7= 9 Hz, J= 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, 7= 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, 7= 9,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,16 (1H, d, 7= 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, 7- 8,2 Hz), 6,41 (1H, d, 7= 10,2 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): Ô-21646, 46516; pureza: 95,8%; MS (m/e): 404 (MH+);
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480
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.913 N2,N4-[(2,2-Dimetil-4Hbenzo[l,4]oxazino-3ono)-6-il] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940350) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-benzo[l,4]oxazino3-ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidma e 6amino-2,2-dimetil-4H-benzo[l ,4]oxazíno-3-ona reagiram para produzir N2,N4-[(2,2-dimetil-4Hbenzo[ 1,4] oxazino-3-ono)-6-il] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina R940350. !H NMR (DMSOdó): δ 10,68 (1H, s), 10,62 (1H, s), 9,38 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 1,8 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 6,95 (1H, d, 7= 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, 7= 8,4 Hz), 1,49 (6H, s), 1,45 (6H, s); pureza: 95,4%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.914 N2-[(2,2-Difluoro-4Hbenzo [ 1,4]oxazino-3ono)-6-il]-N4-[(2,2dimetil-4Hbenzo[l,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940351) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[ 3 - (metilamino carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3 aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[ 1,4]oxazino3-ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6amino-2,2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3-ona reagiram para produzir N2-[(2,2-difluoro-4Hbenzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-il]-N4-[(2,2-dimetil4H-benzo[ 1,4] oxazino-3 -ono)-6-il] -5-fluoro-2,4diamino-pirimidina R940351. lH NMR (DMSOdó): δ 11,99 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,64 (1H, s), 9,50 (1H, s), 8,19 (1H, d, 7= 3,9 Hz), 7,50 (2H, m), 7,43 (1H, dd, 7- 8,4 Hz, 7= 1,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, 7= 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, 7= 8,7 Hz), 1,49 (6H, s); pureza: 94,77%; MS (m/e): 487 (MH+)·
7.3.915 N2,N4-[(2,2-Difluoro4H-benzo[ 1,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R940352) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6amino-2,2-difluoro-4H-b enzo [ 1,4] oxazino-3-ona reagiram para produzir N2,N4-[(2,2-difluoro-4Hbenzo [1,4] oxazino -3 -ono)-6-il] -5- fluoro-2,4diamino-pirimidina R940352. *H NMR (DMSOdó): δ 12,08 (1H, s), 12,00 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,23 (1H, d, 7= 3,6 Hz), 7,73 (1H, dd, 7= 11,1 Hz, 7= 1,5 Hz), 7,6 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, dd, 7= 9,6 Hz, 7= 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, 7- 9 Hz), 7,24 (1H, d, 7- 8,7 Hz); 19F NMR (DMSO-d6): δ-21670, -21722, -4651; pureza: 100%; MS (m/e): 495 (MH+)·
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Figure BRPI0313059B1_D0211
481
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.916 N4- [(2,2-Difluoro-4Hb enzo [1,4] oxazino-3 ono)-6 -il]-5 -fluoro -N2 (2- metoxicarbonilbenzofuro -5-il)-2,4-diaminopirimidina (R940353) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarboniImetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2- cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[l,4]oxazino-3ono)-6-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5aminobenzofurano-2-carboxilato de metil reagiram para produzir N4-[(2,2-difluoro-4Hbenzo[l,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofíiro-5-il)-2,4-diaminopirimidina R940353. ’H NMR (DMSO-dó): δ 12,05 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,40-7,64 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J= 9 Hz), 3,97 (3H, s); 19F NMR (DMSO-d6): δ-21707, -46489; pureza: 97,77%; MS (m/e): 486 (MH+)·
7.3.917 N4-[(2,2-Dimetil-4Hbenzo [ 1,4] oxazino-3 ono)-6-il]-5-fluoro-N2(2- metoxicarbonilb enzofuro -5-il)-2,4-diaminopirimidina (R940354) Da mesma forma da preparação de 5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbomlmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[ 1,4]oxazino-3ono)-ó-il]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5aminobenzofurano-2-carboxilato de metil reagiram para produzir N4-[(2,2-dimetil-4Hbenzo[ 1,4]oxazino-3-ono)-6-il]-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4-diaminopirimidina R940354. !H NMR (DMSO-d6): Ô 10,75 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,53 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,21 (1H, d, 7= 4,2 Hz), 7,66 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,31 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,03 (1H, d, 7= 8,1 Hz), 3,97 (3H, s), 1,52 (6H, s); pureza: 95,58%; MS (m/e): 478 (MH+).
7.3.918 N2,N4-Bis(3-Nacetilamino fenil)- 5 fluoro-N2,N4pirimidinodiacetilamina (R950244) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, dimetilaminopiridina (DMAP) e anidreto ac ético foram refluídos em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCRAcetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3N-acetílaminofenil)-5-fluoro-N2,N4pirimidinodiacetilamina. Ή NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15-7,58 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 17,03 min.; pureza: 87,0%; MS (m/e): 478,89 (MH4).
ΦΦΦ φ
φ φ • · φ φ
482
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.919 N4-(3-N,N- Diacetilaminofenil)-N2- (3-N-acetilaminofeni)-5- fluoro-N2,N4- pirimidinodiacetilamina (R950245) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, dimetilaminopiridina (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCI3: Acetona, 2:1) para produzir N4-(3-N,Ndiacetilaminofenil)-N2-(3-N-acetiIaminofeni)-5fluoro-N2,N4-pirimidinodiacetilamina. NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03-7,66 (m, 8H), 2,21 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 19,27 min.; pureza: 92,6%; MS (m/e): 521,01 (MH+).
7.3.920 N4-(3-N- Acetilamino fenil) -N2-(3 N,N-diacetilaminofeni)5-fluoro-N2,N4pirimidino diacetilamina (R950246) N2,N4-Bis(3-aminofenil)~5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, dimetilaminopiridina (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 2:1) para produzir N4-[3-Nacetilaminofenilj-N2-(3-N,N-diacetilaminofeni)5-fluoro-N2,N4-pirimidinodiacetilamina. JH NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,88-7,57 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 18,89 min.; pureza: 83,0%; MS (m/e): 520,97 (MH+).
7.3.921 N2,N4-Bis(3-N,N- diacetilaminofenil)-5- fluoro-N2,N4- pirimidinodiacetilamina (R950247) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, dimetilaminopiridina (DMAP) e anidreto acético foram refluídos em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e 0 resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel (CHCI3:Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3Ν,Ν-diacetilamino fenil) -5-fluoro -N2,N4pirimidinodiacetilamina. NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-7,53 (m, 8H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,99 (s, 6H); LCMS: tempo de ret.: 21,51 min.; pureza: 91,8%; MS (m/e): 563,00 (MH+).
• φ φ φ φ φ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφ • φ
Φ · φ · φφφ
483 φφφ φφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.922 N4-(3 -Nitrofenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950261) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 11O°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 412,94 (MH4).
7.3.923 Sal HC1 de N4-(3- Aminofenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950262) N4-(3-Nitrofenil)-5-fTuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetileno oxifenil] -2,4- diamino-pirimidina e Pd/C a 10% (50% de água) foram suspensas em EtOH-10% de HC1 aquoso (1 : 1) e hidrogenadas num aparelho de Parr por 2 horas (22 °C, 50 psi). A suspensão foi filtrada em celite e lavada cuidadosamente com MeOH. As substâncias filtradas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o sal HC1 de N4(3 -aminofenil)-5 -fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,07 (M-Cl4, 100).
7.3.924 N4-(3-Aminofenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950263) O sal HC1 de N4-(3-aminofenil)-5-fíuoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina foi neutralizado com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada e concentrada para produzir N4-(3-aminofenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido amarelo claro. ‘HNMR (DMSO): δ 10,00 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (bs, 2H), 7,918,07 (m, 3H), 7,08-7,21 (m, 5H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,17 (MH1, 100).
4 4
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Figure BRPI0313059B1_D0212
4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.925 N4-(3-Bis-N- metilaminofenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonihnetil enoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina (R950264) Uma solução de N4-(3-aminofeniI)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DME-DMF (1:1) foi tratada com 10 equivalentes de Mel e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 1,5 horas a 70°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3-bis-Nmetilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 411,04 (MH4, 100).
7.3.926 N4-(3-N- HidroxietilaminofeniI)-5íluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950265) Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DME-DMF (1:1) foi tratada com 10 equivalentes de 2-bromoetanol e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 16 horas a 70°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3-Nhidroxietilaminofenil)-5-fluoro. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH4, 100).
7.3.927 N4-(3-Bis(Nhidroxietil)aminofenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950266) Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2[3 - (N-metilammo)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em DME-DMF (1:1) foi tratada com 10 equivalentes de 2-bromoetanol e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 16 horas a 70°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3-bis(Nhidroxietil)aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (MH4, 100).
7.3.928 N4-(3-N- Metilaminofenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950267) Uma solução de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DME-DMF (1:1) foi tratada com 10 equivalentes de Mel e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 1,5 horas a 70°C e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3-N- metilaminofenil)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH4, 100).
φφφ φ
φ φ
φ φ • φ φφφ φφ φ
φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.929 N4-(3-carboxí-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3- etoxicarbonilmetilenoxife nil]-2,4-diaminopirimidina (R950290) Uma mistura de quantidades equímolares de 2cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-etoxicarbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-etoxicarboniímetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH4),
7.3.930 N4-(3-carboxi-4- bidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3- hidroxicarbonilmetilenox ifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950291) A reação de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (0,1 g) e Li OH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente seguido por tratamento com HCI aquoso produziu o sólido. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir N4-(3-carboxi-4- hidroxifenil)-5 -fluoro-N2- [3 - carboximetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH4).
7.3.931 N4-(3 -Metoxicarb onil-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3- etoxicarbonilmetilenoxife nil]-2,4-diaminopirimidina (R950293) Uma solução de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-etoxicarbonibnetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com uma solução de 4 M de HCI em dioxano. A mistura foi agitada por 1 hora a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(3-metoxicarbonil-4-bidroxifenil)-5-fluoroN2-[3-etoxicarb onilmetilenoxifenil] -2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH4).
7.3.932 N4-(4-Metoxi-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5- fluoro-N2-[3- etoxicarbonilmetilenoxife nil]-2,4-diamino- pirimidina (R950294) Uma mistura de quantidades equímolares de 2cloro-N4- (4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1 benzopirano-6-il)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3etoxicarbonilmetilenoxianilina em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(4metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-il)-5fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH4).
• φ · φ φ φ · · φ φ · • · · φφφ· φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0213
• Φ
486 *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.933 N4-(4-Metoxi-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5- fluoro-N2-[3- metoxicarbonilmetilenoxi fenil]-2,4-diamino- pirimidina (R950295) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1 benzopirano-6-il)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3etoxicarbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(4-metoxi3,4~dihidro-2H-1 -b enzopirano- 6-il)- 5-fluoro-N2[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH4).
7.3.934 N4-(4-Etoxi-3,4-dihidro- 2H-l-benzopirano-6-il)- 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina (R950296) Uma solução de N4-(4-etoxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopÍrano-6-il)-5-fluoro-N2-[3etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina em EtOH foi tratada com o sal HC1 de metilamina. A mistura foi agitada por 4 horas a 100°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(4-etoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-6-il)5-fluoro-N2-[3-(N~ metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH4).
7.3.935 N4~(4- carboxietilenoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950344) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4- (4-carb oxietilenoxifenil) -5-fluoro-4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguido por desenvolvimento aquoso produziu N4-(4-carboxiletilenoxifenil)-5 -fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH4).
7.3.936 N4-(2,3-Dibidro-4benzipiranono-6-il)- 5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950345) Uma solução de N4-(4- Metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. Desenvolvimento aquoso seguido por cromatografia flash em sílica gel produziu N4-(2,3-dihidro-4-benzipiranono~6-il)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MHÕ.
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4 · · • · · ♦ · • 4 4 4
487 ♦ 4 4 4 · · « 4 · 44 · · • · 4 · 4·
4 4 4 4 4
4 4 44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.937 N4-(4- Metoxicarboniletilenoxif enil)-5-fluoro -N2- [3-(Nmetilamino)carbonibnetil enoxifenil] -2,4- diaminopirimidina (R950346) Uma solução de N4-(4-carboxiletilenoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com uma solução de 4 M de HCI em dioxano. A mistura foi agitada por 1 hora a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(4-metoxícarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH4).
7.3.938 N4-(4-Hidroxifenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950347) A reação de N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina e Li OH (10 equivalentes) em MeOH:água (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente, seguido por tratamento com HCI aquoso produziu um sólido amarelo claro. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para produzir N4-(4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH4).
7.3.939 N4-(2,3 -Dihidro-4oxima-benzipirano-6-il)5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbomlmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950348) Uma mistura de N4-(2,3-dihidro-4- benzipiranono-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(NmetiIamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(2,3-dihidro-4-oxima-benzipirano-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH4).
ΦΦΦ φ·· • φ φ φ φ
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488
Φ Φ·φ φ φ * · φ φ · φ φ φ φ · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.940 N4-(4-Hidroxi-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5- fluoro-N2-(3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina (R950349) Uma solução de N4-(2,3-dihidro-4- benzipiranono-6-il)~5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com um sodiocianoborohidreto. A mistura foi agitada por 1 hora a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(4-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (ΜΗ4-).
7.3.941 N4-(2,3-Dihidro-4-Ometiloxima-benzipirano6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950356) Uma mistura de N4-(2,3-dihidro-4- benzipiranono-6-il)- 5-fluoro-N2- [ 3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e metoxiamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(2,3-dihidro-4-oxima-benzipirano-6-il)-5fhioro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetileno oxifenil]-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH+).
7.3.942 N4-(4-Amino-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina (R950368) Uma mistura de N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-lb enzopirano-6-il)-5 - fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22°C por 6 horas (40 psi). A mistura foi filtrada e concentrada até secar para produzir N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)c arbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. [H NMR (DMSO): δ 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (ΜΗ4-).
φφφ • · φ φ φ φ φφφ » φ φ φφφ φ * φ φφ φ
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489 ’
ΦΦΦ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.943 N4-(3- Metilcarbonilfenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950371) Uma mistura de quantidades equimo lares de 2cloro-N4-(3-metilcarbonilfeml)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2[3 - (N-metilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ]H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH4).
7.3.944 N4-(3- F enilcarbonilfenil)- 5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diamino pirimidina (R950372) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH em um tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-fenilcarboniIfenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH4).
7.3.945 N4-(3- Metilcarboniloximafenil) -5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diamino pirimidina (R950373) Uma mistura de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilcarbonilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3 -metiloximafenil)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH4).
φφφ φ · ·
490
Φ φ • φ • φ φ · · φ · φ • φ φ
φ φ φ φ φ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.946 N4-(3- F enilcarboniloximafenil)5-fiuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diamino pirimidina (R950374) Uma mistura de N4-(3-fenilcarbomlfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilrnetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-fenilcarboniloximafenil)-5-fíuoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmctilenoxifeml]-2.,4diamino-pirimidina como um sólido branco. 1H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J - 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH4).
7.3.947 N2,N4-Bis(3metilcarbonilfenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950376) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH4).
7.3.948 N2,N4-Bis(3fenilcarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diamino pirimidina (R950377) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH4).
7.3.949 N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4b enzipiranono-6-il)-5 fluoro -2,4-diaminopirimidina (R950378) Uma mistura de N2,N4-bis(4- metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. O desenvolvimento aquoso seguida por cromatografia flash em sílica gel produziu N2,N4-bis(2,3-dihidro-4-benzipiranono6-il)-5-fiuoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. *H NMR (DMSO): δ 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, > 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH4).
• * · • · · • ·
491
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.950 N2,N4-Bis(3metilcarboniloximafenil)5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950379) Uma mistura de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(3-metilcarboniloximafenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. Ή NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H’).
7.3.951 N2,N4-Bis(3fenilcarboniloximafenil)5- fluoro-2,4 -diaminopirimidina (R950380) Uma mistura de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(3 -fenilcarboniloximafenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidma como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H').
7.3.952 N2,N4-Bis (2,3 -dihidro4- oxima- benzipirano-6il)-5- fluoro-2,4- diamino -pirimidina (R950381) Uma mistura de N2,N4-bis(2,3-dihidro-4benzipiranono- 6-il) - 5-fluoro -2,4- diaminopirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguido pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4-bis(2,3dihidro-4-oxima-benzipirano-6-il)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H).
7.3.953 N4-(4- Acetiloxi-3,4- dihidro-2H-lbenzopirano -6-il)-5 fíuoro -N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino -pirimidina (R950382) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em piridina foi tratada com anidreto acético a 22°C por 16 horas. O desenvolvimento aquoso produziu N4-(4acetiloxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-6-il)-5flnoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetÍleno oxifeml]-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. *Η NMR (DMSO): δ 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H’).
• · φ • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0214
492
Figure BRPI0313059B1_D0215
• · φ · φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.954 N4-(4- Azido-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6~il)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] - 2,4-diamino-pirimidina (R950383) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBU. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH+).
7.3.955 N4-(4-Benzipirano-6-il)5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4 -diamino-pirimidina (R950385) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em THF seco foi tratada com borotrifluoreto eterato a 80°C por 8 horas. 0 desenvolvimento aquoso produziu N4-(4benzipirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): δ 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H').
7.3.956 N4-(3- Hidroximetileno4- metoxifenil)-5- fluoroN2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]2,4- diamino-pirimidina (R950386) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-hidroximetileno-4-metoxifenil)-5fiuoro-4-aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetileno oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-hidroximetileno-4-metoxifenil)5-fiuoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+).
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Figure BRPI0313059B1_D0216
φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.957 N4-(3- Amino-4- etoxifenil)-5- £hioro-N2[3-(N- metilamino )carbonihnetilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950388) Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-amino-4etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3 equivalentes de 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fíuoro-N2[3-(N-metilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
7.3.958 N4-(4-Etoxi-3hidroxisulfonilfenil) -5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] 2,4- diamino-pirimidina (R950389) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em HOAc foi tratada com nitrato de sódio, seguida pela adição de HC1 aquoso concentrado e dicloreto de cobre. A mistura foi agitada por 2 horas a 22°C por 8 horas e purificada por desenvolvimento aquoso, seguido por cromatografia flash em sílica gel para produzir N4-(4-etoxi-3-hidroxisulfonilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H').
7.3.959 N2,N4-Bis(3metoxicarbonil-4trifluorometoxifenil) - 5flnoro-2,4- diamino- pirimidina (R950391) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-metoxicarbonil-4trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N2,N4bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. NMR (DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH+).
494
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.960 N4-(3 -Metoxicarboml-4trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilaminojcarbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950392) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-metoxicarbonil-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3 -(N-metilamino) carbonilmetilenoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10 a 20 minutos seguida pelo desenvolvimento aquoso produziu N4-(3-metoxicarbonil-4- trifluorometoxifenil)- 5 -fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+).
7.3.961 N4-(4-Acetilamino-3,4- dihidro-2H-l- benzopirano-6-il)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diamino- pirimidina (R950393) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirano-6-il)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonil/*metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeCN seco foi tratada com ácido sulfurico concentrado. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, concentrada até secar e purificada por cromatografía flash em sílica gel para produzir N4-(4-acetilamino-3,4-dihidro-2H1 -benzopírano-ó-il)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. 3H NMR (DMSO): δ 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H‘). LCMS: pureza: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.962 N4- [2,4-Dihidro -1 -oxo- 4H-ímidazo[2,l- c][l,4]benzoxazino-8-il]- 5-fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945236) N4- [2H-1,4-B enzoxazino-3 (4H)-ono-6-il] -5 fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina (800 mg, 2,18 mmol) e pentassulfeto de fósforo (800 mg, 1,80 mmol) foram mexidos em piridina (5 mL) a 70 °C por 2 horas. A solução reagente foi tratada com uma solução de IN de HCI para atingir um PH de 5. O precipitado foi coletado com filtração, lavado com água e secado para produzir N4-[2H-1,4benzoxazino-3(4H)-tiona-6-il]-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidma. N4-[2H-1,4-B enzoxazino-3 (4H)-tiona-6-il] -5 fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina (400 mg, 1,04 mmol), glicina (500 mg) e trietilamina (0,5 mL) foram mexidos em metanol (10 mL) a 70 °C de um dia para outro. O sal não dissolvido foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi evaporado e redissolvido em THF (5 mL) e DMF (5 mL). À solução foi adicionada EDC (200 mg), HOAt (200 mg) e diisopropiletilamina (0,2 mL). A solução reagente foi agitada a 70 °C por 0,5 hora. A mistura foi diluída em acetato de etil (60 mL) e lavada com água (2 x 60 mL). A camada orgânica foi separada, secada, evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (EtOAc/hexanos = 1:1, EtOAc) para produzir N4-[2,4-dihidro-loxo-4H-imidazo[2,1 -c] [ 1,4]benzoxazino-8 -il] -5 fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. 1H NMR (CDC13): δ 4,35 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 4,92 (t, J= 2,1 Hz, 2H), 6,44 (dd, J= 1,5 e 8,1 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,97 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,57 (d, J= 2,4 Hz,lH); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 167,46; LCMS: tempo de ret.: 13,71 min.; pureza: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.963 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-[ 1 -oxo1,2,3,6- tetrahidropirimido [2,1 c] [ 1,4]benzoxazino-9-il] 2,4-diamino-pirimidina (R945237) De forma análoga à preparação de N4-[2,4dihidro -1 -oxo-4H-imidazo [2,1c][l,4]benzoxazino-8-il]-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, N4-[2H- 1.4- benzoxazino-3(4H)-tiona-6-il]-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (400 mg, 1,04 mmol) e β-alanina (500 mg) produziram 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4- [ 1 -oxo-1,2,3,6tetrahidropirimido [2,1 -c] [ 1,4]benzoxazino-9-il] - 2.4- diamino-pirimidina como um sólido branco. 1H NMR (acetona-d6): δ 2,68 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J= 1,2 Hz, 2H), 6,42 (ddd, J= 1,2 e 2,4 e 7,5 Hz, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,38 (t, > 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, > 3,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (d, > 2,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, acetona-d6): Ô 168,04.
497
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.964 5-Fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetile noxifenil) -N4- [2H- pirido[3,2-b]-l,4- oxazino-3 (4H)-ono-7-il] - 2,4-diamino-pirimidina (R945242) 2H-Pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (500 mg) foi tratada com ácido nítrico (5 mL) e ácido sulfurico (5 mL). A mistura reagente foi aquecida a 70 °C por 30 minutos e então despejada em água com gelo. A solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio até atingir um PH de 6. 0 precipitado amarelo foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir uma mistura de nitratos (regio-isômeros). A mistura de compostos nitrados foi reduzida por hidrogenólise usando 10% de Pd-C em metanol a 40 pse por 30 minutos. O catalisador foi filtrado, a substância filtrada foi evaporada e tratada com 2.4- dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg) em metanol (5 mL) e água (5 mL). A mistura reagente foi aquecida a 70 °C de uma noite para outra e então evaporada. O resíduo reagiu com 3metilaminocarbonilmetilenoxianilina (300 mg) em metanol (5 mL) e água (1 mL) a 100 °C de um dia para outro. A mistura reagente foi diluída numa solução de IN de HC1 (60 mL). O precipitado marrom foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir 5-fluoroN2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4[2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ono-7-il]- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,48 (dd, J= 2,4 e 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,27 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (d, 1= 3,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,18 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 164,49; LCMS: tempo de ret.: 13,16 min.; pureza: 79,30%; MS (m/e): 440,16 (MH4).
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498 φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.965 5-Flnoro-N2-(3metilaminocarbonilmetile noxifenil) -N4- [2Hpirido[3,2-b]-l,4oxazino-7-il]-2,4diamino -pirimidina (R945263) 2H-Pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (1 g, 6,66 mmol) foi refluída com um complexo de hidreto metil sulfeto de boro (2 mL) em THF (10 mL) por 30 minutos para produzir 2H-pirido[3,2b]-l,4-oxazina. De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2Hpirido [ 3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ono -7-il] -2,4diamino-pirimidina, 2H-pirido[3,2-b]-l,4-oxazina foi nitrada, reduzida e reagida com 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (400 mg) e 3- metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2-(3- metíIaminocarbonilmetilenoxífenil)-N4-[2Hpirido [ 3,2-b] -1,4-oxazino-7 -il] -2,4-diaminopirimidina como um sólido cinza. 1H NMR (CDC13): δ 2,91 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 3,55 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,90 (br, 1H), 6,51 (dd, J= 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s,lH), 6,90 (dd, J= 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (br, 1H), 7,18 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, > 3,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 2,4 Hz, 1H); LCMS: tempo de ret.: 11,91 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 426,12 (MH*).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.966 5-Fluoro-N2-(3metilamino carbonilmetile noxifenil)-N4- [2Hpirido[3,2-b]-l,4oxazíno-3 (4H)-ono-6-il] 2,4-diamino-pirimidina (R921304) 2H-Pirido[3,2-b]-l,4-oxazino-3(4H)-ona (2,5 g) foi dissolvida em ácido acético (6 mL) e anidreto acético (30 mL). Ácido nítrico fumegante (3 mL) foi adicionado em gotas à solução em água com gelo. A solução reagente foi agitada em água com gelo de um dia para outro. A solução foi despejada em gelo picado. 0 precipitado amarelo claro foi coletado por filtração, lavado com água e secado para produzir uma mistura de produtos nitrados (regio-isômeros). A mistura foi cristalizada de diclorometano para produzir 6nitro-2H-pirido [3,2-b] -1,4-oxazino-3(4H)-ona (1 g) como um sólido amarelo claro. 6-Nitro-2H~pirido[3,2-b]-1,4-oxazino-3 (4H)-ona (1 g) foi reduzida por hidrogenólise usando 10% de Pd-C em metanol (50 mL) e uma solução de IN de HC1 (10 mL) a 50 pse por 2 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol e uma solução de IN de HC1. A substância filtrada foi evaporada para produzir 6-amino-2Hpirido [3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ona. De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N2(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2Hpirido [ 3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ono-7-il] -2,4diamino-pirimidina, 6 -amino-2H-pirido [3,2-b] - l,4-oxazino-3(4H)-ona reagiu com 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (500 mg) e 3- metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2Hpirido [ 3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ono-6-il] -2,4diamino-pirimidina como um sólido bege. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,47 (dd, J= 1,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,20; LCMS: tempo de ret.: 25,22 min.; pureza: 97,55%; MS (m/e): 440,25 (MH+).
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500
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
73.967 5-Fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetile noxifenil)-N4- [2H- pirido[3,2-b]-l,4- oxazino-6-il] -2,4- diamino-pirimidina (R945299) 6-Nitro-2H-pirido [3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ona (500 mg) foi refluída com um complexo de hidreto metil sulfeto de boro (1 mL) em THF (10 mL) por 30 minutos para produzir 6-nitro-2Hpirido[3,2-b]-l,4-oxazina. De forma análoga à preparação de 5-fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2Hpirido [3,2-b] -1,4-oxazino-3 (4H)-ono-7-il] -2,4diamino -pirimidina, 6 -nitro-2H-pirido[ 3,2-b] -1,4oxazina foi reduzida e reagida com 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (500 mg) e 3- metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para produzir 5-fluoro-N2-(3- metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2Hpirido[3,2-b]-l,4-oxazino-6-il]-2,4-diaminopirimidina como um sólido cinza. ÍH NMR (CD3OD): δ 2,81 (s, 3H), 3,48 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 4,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,60 (ddd, J= 1,5 e 2,7 e 7,5 Hz, ÍH), 6,94 (d, > 8,1 Hz, ÍH), 7.14 (d, J= 3,0 Hz, ÍH), 7,17 (t, J= 7,8 Hz, ÍH), 7,40 (d, > 8,9 Hz, ÍH), 7,42 (t, J= 2,1 Hz, ÍH), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, ÍH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,20; LCMS: tempo de ret.: 25,49 min.; pureza: 97,56%; MS (m/e): 426,23 (MH4).
7.3.968 N4-( l,4-Benzoxazino-3ono-7-il)) -5 - fluoro-N2(3 -bidroxifenil)-2,4diammo-pirimidina (R908698): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(l ,4- benzoxazino-3-ono-7-il)amino-pirimidina e 3aminofenol reagiram para produzir N4-(l,4B enzoxazino-3-ono-7-il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ÍH (DMSO-dó) 8,2 (d, ÍH, J=4 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,5 (m, ÍH), 4,6 (s, 2H) pureza 95 %; MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.969 N2-( 1,4-Benzoxazino -3 οηο-7-il)- 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R908699): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5 -fluoro-N2 -(3 -bidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3-hidroxifenil)] amino-pirimidina e 7-amino-l,4-benzoxazino-3ona reagiram para produzir N2-(l,4Benzoxazino-3 -ono-7 -il)- 5-fluoro-N4-(3 - hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ÍH (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, >4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, ÍH), 4,54 (s, 2H) pureza 95 % MS (m/e): 368 (MH+)
501
Φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ * φ
φ φ φ φφφ · φ φφφφ φ φ
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ · ··· φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.970 N4-( 1,4-Benzoxazino -3 ono-7-il)-5-fluoro-N2-( (N-metil acetamido-2)-3fenoxi)-2,4-diaminopirimidina (R908700): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-l ,4-benzoxazino3-ono-7-iI)fenilamino-pirimidina e 3-(N- metilaminocarb onilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(l,4-Benzoxazino-3-ono-7-il)5-fluoro-N2-( (N-metil acetamido-2)-3-fenoxi)2,4-diamino-pirimidina 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 95 % MS (m/e):439 (MH+)
7.3.971 N4-(l ,4-Benzoxazino-3 ono-6-il)-5-fluoro-N2[(N-metil acetamido-2)3 -fenoxi)] -2,4-diaminopirimidina (R908701): Da mesma forma que N4-(3,4~etilenodioxifenil)5-fluoro -N2 -(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(l ,4- b enzoxazino-3-onil)]fenilamino-pirimidina e 3(N- metilaminocarbonilmetilenoxi) anilina reagiram para produzir N4-(l,4-Benzoxazino-3ono-6-il)-5-fluoro-N2-[(N-metil acetamido-2)-3fenoxi]-2,4-diammo-pirimidina 1H (DMSO-dó) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 96 % MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.972 N4-( 1,4-B enzoxazino-3 ono-ó-il)- 5-fluoro-N2-( 3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R908702): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 1,4- benzoxazino-3-ono-6-il)fenilamino-pirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-(l,4Benzoxazino-3-ono-6-il)- 5-fluoro-N2-( 3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina 1H (DMSOdó) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H) pureza 98 %; MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.973 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)- N2-(N- metil-1,4-benzoxazino-3ono-6-il)-2,4-diaminopirimidina (R908703): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) -2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-l,4- benzoxazino-3-ono-6-il)]fenilamino-pirimidina e 3-(N- metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetílaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(N- metil-1,4-benzoxazino-3 -ono -6-il)] diaminopirimidina 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 96 %; MS (m/e): 382(MH+)
502
Figure BRPI0313059B1_D0217
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.974 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-( N- metil-1,4-benzoxazíno -7 il)-2,4-diaminopirimidina (R908704): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4- benzoxazino-3-ono-7-il)]fenilamino-pirimidma e 3 -(N- metilaminocarbonilmetilenoxi) anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-( N-metil-1,4-benzoxazino-7-il)2,4-diamino-pirimidina 1H (DMSO-d6) 8,8,13 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (tn, 3H), 6,72 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) pureza 93 %; MS (m/e): 367 (MH+)
7.3.975 5-Fluoro-N2-[ (N-metil acetamido-2)-3 -fenoxi] N4-(N-metiI-I,4benzoxazino-7-il)- 2,4diamino-pirimidina (R908705): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fIuoro-N4-(N-metiI-1,4- benzoxazino-3-ono-7-il)] fenilamino-pirimidina e 3~(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)amlina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[ (N-metil acetamido-2)-3-fenoxi]- N4-(N-metil-l,4- benzoxazino-7-il)- 2,4-diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (m, 5H), 6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 96 %; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.976 N2-( l,4-Benzoxazino-7il )-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R908706): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)] amino-pirimidina e 7-amino-l,4benzoxazina reagiram para produzir N2-( 1,4Benzoxazino-7-il )-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 7,95 (d, 1H, >4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,42 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza 96 %; MS (m/e): 353 (MH+)]
7.3.977 5-Fluoro-N2-( 3- hidroxifenil)-N4-( N- metil-1,4-benzoxazino-7 il)-2,4-diaminopirimidina (R908707): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( N-metil-1,4benzoxazino-7-il)amino-pirimidina e 3- aminofenol reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-( 3-hidroxifenil)-N4-( N-metil-1,4-b enzoxazino-7il)-2,4-diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H) pureza 95 % MS (m/e): 368 (MH+)
• « • · • ·
503
Figure BRPI0313059B1_D0218
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.978 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil) N2-(N- Metil-1,4-benzoxazino-3 ono-7-il)-2,4-diaminopirimidina (R908708): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cíoro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil)amino-pirimidina e 7-amino-4-Nmetil-l}4-benzoxazino-3-ona reagiram para produzir 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil) N2-(NMetil-l,4-benzoxazino-3-ono-7-il)-2,4-diaminopirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 95 %; MS (m/e): 380 (MH+)]
7.3.979 5-Fluoro-N2-( 3- hidroxifenil)-N4-(Nmetil-1,4-b enzoxazino-3 ono-6-il)-2,4-diaminopirimidina (R908709): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3-hidroxifenil)] amino-pirimidina e 6-amino-l,4-benzoxazina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-( 3hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazino-3 ono-6-il)-2,4-diamino~pirimidma. 1H (DMSOdó) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) pureza 95 %; MS (m/e): 382 (MH+)
7.3.980 5-Fluoro-N2-( 3- hidroxifenil)-N4-(Nmetil-1,4-benzoxazino-6il)-2,4-diaminopirimidina (R908710): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifenil) amino-pirimidina e 6-amino-l,4benzoxazina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2( 3 -hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazino-6il)-2,4-diamino-pirimidina. 1H (MeOD-d4) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (bs, 1 H) pureza 96 %; MS (m/e): 382 (MH+)
7.3.981 N4-(l ,4-Benzoxazino-7il)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil) -diaminopirimidina (R908711): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-[6-(l ,4-benzoxazinil)]-N2-cloro5-fluoroamino-pirimidina e 3- etoxiocarbonilmetilenoxianilina reagiram para produzir N4-(l,4-Benzoxazino-7-il)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil) -diamino-pirimidina. ]H NMR (MeOD-d4): δ 8.2 (d, 1H, >4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H. >7 Hz) pureza 94 %; MS (m/e): 439 (MH4).
504
Figure BRPI0313059B1_D0219
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.982 (+/-)-5-Fluoro-N2-[ (N- metil acetamido-2)-3- fenoxi]- N4-(2-metil-l,4benzoxazino-6-il)-2,4diamino -pirimidina (R908712): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, (+/-)-2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metill,4-benzoxazino-6-il)]fenilamino-pirimidina e 3(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir (+/-)-5-Fluoro-N2-[ (Ν'metil acetamido-2)-3-fenoxi]- N4-(2-metil-l,4benzoxazino-6-il)- 2,4-diamino-pirimidina 1H (DMSO-dó) 8,20 (d, 1H, J=4 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 6,96 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 1,25 (m, 3H) pureza 93 %; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.983 N2-(N- Etilcarbonilmetilenoxi1,4-benzoxazino-6-il)-5fluoro-N2-[3hidroxifenil) fenil] diamin o-pirimidina (R908734): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-Cloro-5-fluoro-N4-(3- hidroxifenil)amino-pirimidina e 6-Amino-Ncarbometoxi-l,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(N-Etilcarbonilmetilenoxi-1,4- benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3hidroxifenil)fenil]diamino-pirimidina 1H NMR (DMSO-d6): Ô 8.23 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95(m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,25 (q, 2H >6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, >6,5 Hz), pureza 95 % MS (m/e): 454(MH4).
7.3.984 N4-( 1,4-Benzoxazino-óil)-N2-(3-cloro-4hidroxi-5 -metilfenil)-5 fluorodiamino-pirimidina (R909255): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4- [6-(1,4-benzoxazinil)] -N2-cloro5-fluoro amino-pirimidina e 3-cloro-4-hidroxi-5metilanilina reagiram para produzir N4-(l,4benzoxazino-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluorodiamino-pirimidma. !H NMR (DMSO-d6): Ô7.89 (d, 1H, >4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) pureza 99 %; MS (m/e): 402 (MH4).
7.3.985 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetile noxi)fenil] -N4-(N-metil1,4-benzoxazino-6il)diamino-pirimidina (R909259): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2~(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-l ,4benzoxazinil)] fenil amino-pirimidina e 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(Nmetil-1,4-benzoxazino-6-il)diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, >4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) pureza 98 %; MS (m/e): 439 (MH+)
Figure BRPI0313059B1_D0220
• φ φ φ φ φ φ φ
505 • * φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.986 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetile noxi) fenil] -N4-[ó-(Nmetil-1,4-b enzoxazino-3 onil)]diamino-pirimidina (R909260): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-l,4benzoxazino-3-onil)]fenilamino-pirimidina e 3(N-metiIaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[6-(Nmetil-1,4-benzoxazino-3-onil)] diaminopirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J=4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) pureza 88%; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.987 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetile noxi) fenil]-N4-(N-metil1,4-b enzoxazino-3-ono7-il)]-2,4-diaminopirimidina (R909261): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4- benzoxazino-3-ono-7-il)fenilamino-pirimidina e 3 - (N-metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(N- metil-1,4-benzoxazino-3 -ono-7-il)diaminopirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.988 (+/-)-5-Fhioro-N4-(3hidroxifenil] -N2-(2metil-1,4-benzotiazino-3ono-6-il)di aminopirimidina (R909263): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-( 3- hidroxifeml)amino-pirimidina e 6-amino-2-metil- 1.4- benzotiazino-3-ona reagiram para produzir (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil] -N2-(2-metil- 1.4- b enzotiazino-3 -ono- 6-il)diamino -pirimidina. Al NMR (MeOD-d4): Ô8.02 (d, 1H, 1=4 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,52 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,25 (m, 3H) pureza 92 %; MS (m/e): 398 (MH+).
7,3.989 5-Fluoro-N2-[3hidroxifenil)-N4-(Nmetil-1,4-benzoxazino-3 ono-7-il)-2,4-diaminopirimidina (R909264): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diamino pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-l ,4- benzoxazino-3 - ono-7 -il)] fenilamino-pirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir 5-FluoroN2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4benzoxazino-3-ono-7-il)]-2,4-diamino-pirimidina. 1H (DMSO-dó) 8,08 (d, 1H, J=4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,42 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H) pureza 95 % MS (m/e): 382 (MH+) |
506
• 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 44
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.990 N4-(3-Etílcarboxí-4ífimidazo [5,1 -c] -1,4benzoxazino-6-il)-5fluoro -N2-[3-(N- metilaminocarbonilmetile noxi) fenil] diamino- pirimidina (R909265): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro -N2 -(3 -hidroxÍfenil)-2,4- diaminopirimidina, N2-Cloro-N4-(3-etilcarboxÍ-477- imidazo[5, l-c]-l ,4-benzoxazino-6-il)-5fluoroamino-pirimidina e 3-(N- metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-(3-Etilcarboxi-4/7-imidazo[5,lc]-l,4-benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (m, 2H), 8,08 (d, >4 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38(m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,43 (s, 2H) pureza 92 %; MS (m/e): 534 (MH4),
7.3.991 N4-( l,4-Benzoxazino-7- il )-N2-[ 3- etoxicarbonilmetilenoxi)f enil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R909266): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N4-(l,4-Benzoxazino-7-il )-2-cloro-5fluoro- amino-pirimidina e 3- (etoxicarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para produzir N4-( l,4-Benzoxazino-7-il )-N2-[ 3etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J=4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H) pureza 89 %; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.992 N2-(3-Etilcarboxi-47íimidazo[5,1 -c]-1,4benzoxazino-6-il)-5 fluoro-N4-(3hidroxifenil)diaminopirimidina (R909267): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 2- Cloro- 5 -fluoro-N4-(3 - bidroxifenil)amino-pirimidina e 3 Etil 6-Amino(3-carboxi-4fí-imidazo[5,1 -c]-1,4-benzoxazina reagiram para produzir N2-(3-Etilcarboxi-4/7imidazo[5,l-c]-l,4-benzoxazino-6-il)-5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)diamino-pirimÍdina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), pureza 92 % MS (m/e): 409 (MH4).
ΦΦΦ φ
507 φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ • φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.993 N2-( 1,4-B enzoxazino-3οηο-6-il)- 5-fluoro-N4-( 3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R909268) Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina N4-[ 6-( 1,4-benzoxazinil)] -N2-cloro-5 fluoroamino-pirimidina e ó-amino-1,4- benzoxazino-3-ona reagiram para produzir N2(l,4-benzoxazino-3-ono-6-il)-5-fluoro-N4-( 6(l,4-benzoxazinil)]-)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (d, 1H J= 4 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,88 (m, 2H ), 6,80 (m, 1H ), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza: 97 %; MS (m/e): 409 (MH4).
7.3.994 N2-[3-(N,N- Dimetilaminocarbonilmet ilenoxi) fenil] -N4-( 1,4- benzoxazino-6-il)-5fluoro—2,4-diaminopirimidina (R909290) Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-( 1,4-benzoxazino-6-il)N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fíuorodiamino-pirimidina e hidrocloreto de dimetilamina reagiram para produzir N2-[3~(N,NDimetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(l ,4benzoxazino-6-il) -5-fluoro-2,4-diammo- pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 6H); pureza: 95 %; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.995 N4-(4N-Carboxamidino1,4-benzoxazino-6-il)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R909292) A uma solução em 2 mL de THF a 0° Celsius contendo 250 mg (0,59 mmol) de N4-(l,4benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 1,4 eq, 115 uL de TEA, e DMAP catalítico foi adicionada 0,4 eq, 70 mg de trifosgeno. Após 30 minutos, 15 mL de amônia aquosa foi adicionada e agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. O THF foi evaporado e a reação foi diluída em água e o precipitado resultante foi coletado por filtração com sucção. O precipitado bruto foi purificado pelo preparativo TLC (5% de MeOH/EtOAc) para produzir N4-(4N-Carboxamidino-1,4- benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (CD3OD): δ 7,83 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); pureza: 87 %; MS (m/e): 468 (MH4).
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508 > a · · · « · · · • · · * • · · · · • · · · • · · a • · · · · • « · · · ♦ a a · « · · a • · a a a
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.996 N4-(3,3-Dimetil-l,4- benzoxazino-6-il)-N2-[ 3- etoxicarbonilmetilenoxi)f enil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R909308): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil) 5 -fluoro-N2 -(3 -hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, N2-Cloro-N4-(3,3 -dimetil-1,4- benzoxazino-6-il)-5-fluoro-amino-pirimidina e 3(etoxicarbonilmetilenoxí)anílina reagiram para produzir N4-(3,3-Dimetil-l,4-benzoxazino-6-il)N2-[ 3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,74 (s, 2 H), 1,03 (t, 3H), 1,00 (s, 6H) pureza 99 %; MS (m/e): 467 (MH+)
7.3.997 N4-(3,3- Dimetil-1,4- benzoxazino-6-il)-5fluoro-N2-[3-(Nmetiiaminocarbonilmetile noxi) fenil]-2,4 -diaminopirimidina (R909309): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,3-Dimetil-1,4- benzoxazino-6-il)-N2-[ 3- etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3,3-Dimetil-l,4benzoxazino-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarb onil metilenoxi)fenil] -2,4- diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H) pureza 99 %; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.998 N4-(3,3- Dimetil-1,4- benzoxazino-6-il)-5~ fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetile noxi) fenil]-2,4 -diaminopirimidina (R909309): Da mesma forma que N4-(3,4-etilenodioxifenil)5~fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,3 -Dimetil-1,4- benzoxazino-6-il)-N2-[ 3- etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e hidrocloreto de metilamina reagiram para produzir N4-(3,3-Dimetil-1,4benzoxazino-6-il)-5-íluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonil metilenoxi) fenil] -2,4- diamino-pirimidina. 1H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H) pureza 99 %; MS (m/e): 453 (MH+)
509
φ φ • · φφφ • · φ · φ Φφφ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.999 N4-(2,4~Diiodo-3hidroxifeni)-5- fluoro- N2-(3- iodo-1- metilindazolino-5- il)-2,4- diamino-pirimidina (R935221) A 5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-( 1 -metil- indazoIino-5-il)-2,4-diamino-pirimidina (34,4 mg, 0,098 mmol) em etanol (2,0 mL) e NH4OH aquoso (2,0 mL), I2 (0,126 g, 0,99 mmol atômico) foi adicionado e mexido a temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura reagente foi concentrada, dissolvida em EtOAc e tratada com solução hipo aquosa. A solução orgânica foi separada, secada com Na2SO4 anidro e concentrada. A matéria bruta foi purificada por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir N4-(2,4-diiodo-3-hidroxifeni)-5-fluoroN2-[3-iodo-l-metil-indazolino-5-il]-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 20,88 min.; pureza: 91%; MS (m/é): 729 (MH4).
7.3,1000 5- Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[ 1 (metoxicarbonil) metilindazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina (R935222) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 5-amino-l-(metoxicarbonil)metilindazolina para produzir 5-fluoro-N4-(4-isoprop oxifenil)-N2- [ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-de): Ô 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,87 (s, 2H, J - 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (sep, 1H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 21,33 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.1001 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[l- (metoxicarbonil)metil - indazolino-5-il]-2,4 diamino-pirimidina (R935223) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro- 4-amino-pirimidina reagiu com 5-amino-l-(metoxicarbonil)metilindazolina para produzir N4-(3, 4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dg): δ 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,9 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 21,33 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 451 (MH4).
φφφ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφφφφφφ φφφ φφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ
510
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1002 5- Fluoro-N2-(4 isopropoxifenil)-N4- [ 1 (/V-metilaminocarbonil) metil -indazolino-6-il]2,4-diamino-pirimidina (R935224) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2Vmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5 -fluoro -N2-(4- isopropoxifenil)-N2-[l-(metoxicarbonil)metilindazolino-6-il] -2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCI reagiram para produzir 5-fluoro-N2(4-isopropoxifenil)-N4-[ 1-(TVmetilaminocarb onil)metil-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-de): δ 9,46 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (app s, 1H), 6,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,96 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 2,58 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,22 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 450 (MH4).
7.3.1003 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N4-[l-(7V- metilaminocarbonil) metil- indazolino-6- il]- 2,4-diamino-pirimidina (R935225) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5-fluoro-N2- [3-(2Vmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2-(3, 4-etilenodioxifenil)- 5- fluoro-N2 - [ 1 -(metoxicarbonil)metil-indazolino- 6- il]-2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N2-(3, 4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4- [ 1 -(IVmetilaminocarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-dg): δ 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 1,1 e 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,9 e 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,1 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,55 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH4).
φφφ φ
511 • · · · ♦ · · φ · φφφφ φ φφ φ φ φ φ · φ φ · • φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1004 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[ 1 (metoxicarbonil) metilindazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina (R935237) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5-fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N-(3 - hidroxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 5amino-1 -(metoxicarbonil)metil-indazolina para produzir 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2-[ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. ’Ή NMR (DMSO-dg): δ 9,40 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 15,82 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 409 (MH4).
7.3.1005 N2, N4-Bis[l-(2- hidroxietil) indazolino-6 -il]-5- fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935238) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2, N4bis[l-(metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina reagiu com DEBAL-H para produzir N2, N4-bis[l-(2hidroxietil)indazolino-6-il]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-dô): δ 9,56 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, IH), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H). LCMS: tempo de ret.: 13,73 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 449 (MH4).
7.3.1006 5-Fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2- [ 1 (N-metilaminocarbonil) metil- indazolino-5-il]2,4-diamino-pirimidina (R935239) β Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N4-(4- isopropoxifenil) -N2-[ 1 - (metoxicarb onil)metilindazolino-5-il]-2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-N2-[ 1 -(Nmetilaminocarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dg): δ 9,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 2.59 (d, 3H, J = 4,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 17,74 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH4).
ΦΦΦ · ··· · φφφ φ
512 φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1007 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[l-(7V- metilamino carbonil) metil- indazolino-5-il]- 2,4-diamino-pirimidina (R935240) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(IVmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)5 -fluoro-N2- [ 1 -(metoxicarbonil)metil-indazolino 5-il]-2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N4-(3, 4- etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-N2-[ 1 -(7Vmetilaminocarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-dg): δ 9,36 (br s, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,99 (qt, 1H, J = 4,7Hz), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,59 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,06 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.1008 5- Fluoro-N2-(4- isoprop oxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil) metil indazolino-5- il]-2,4- diamino-pirimidina (R935242) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fIuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-aminopirimidina reagiu com 4-isopropoxianilina para produzir 5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-cfi): Ô 10,58 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 5,8 Hz), 7,68 7,63 (m 1H), 7,58-7,55 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 4,53 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 19,30 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH*),
7.3.1009 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[l-(2hidroxietil) indazolino-6il]-2,4- diamino- pirimidina (R935248) Da mesma forma da preparação de N2~(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,ldimetiIetil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2[ 1 -(2-hidroxietil)indazolino-6 -il] -2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 19,42 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (MH*).
513
• φ • φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ
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φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1010 N2-(3, 4- Etileno dioxifenil)-5 fluoro-N4-[l(metoxicarbonil) metilindazolino-5 -il]-2,4- diamino -pirimidina (R935249) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- [ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4piridinoamina reagiu com 3, 4-etilenodioxianilina para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-[ 1 -(metoxicarbonil)metil-indazolino-5il]-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dg): Ô 9,32 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,657,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,9 e 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 18,94 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 451 (MH4).
7.3.1011 5- Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil) metilindazolino-5- ilJ-2,4- diamino-pirimidina (R935250) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[l (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-4-aminopirimidina reagiu com 3-aminofenol para pro duzir 5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)-N4-[ 1 - (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimídina. NMR (DMSO-ds): δ 9,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J - 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 17,87 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH4)
7.3.1012 5- Fíuoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-( 1Hpirrol-1-il)-2,4-diaminopirimidina (R935251) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fíuoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino -pirimidina reagiu com 1-aminopirrol para produzir 5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2-(lH-pirrol-l-il)-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,02 (dd, 2H, J - 2,3 e 4,7 Hz), 4,48 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,21 (d, 6H, J 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,44 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 328 (MH4).
514
• φ φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ
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• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1013 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(lH- pirrol-1il)-2,4-diaminopirimidina (R935252) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil) -5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) - 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina reagiu com 1-aminopirrol para produzir N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-( 1 H-pirrol-1 -il)- 2.4- diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 9,95 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,69 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,99 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 4,12-4,15 (m, 4H). LCMS: tempo de ret.: 19,86 min.; pureza: 92%; MS (m/é): 328 (MH4).
7.3.1014 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(l Hpirrol-1 -il)-2,4-diamino pirimidina (R935253) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino -pirimidina reagiu com 1aminopirrol para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-(l H-pirrol-1 -il)-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (br s, 1H), 6,89 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (dd, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,99 (t, 2H, J = 2,3 e 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,23 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 286 (MH4).
7.3.1015 5- Fluoro-N2-[l-(2- hidroxi etil)indazolino-5 il]-N4-(4- isopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R935255) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, 5- fluoro~N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[l-(2- hidroxietil)indazoIino-5-il] -N4- (4isopropoxifenil) -2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dg): δ 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 4,0 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, í = 5,8 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,90 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (MH4).
515
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1016 5- Fluoro-N2-[l-(2- hidroxietil) indazolino-5il] -N4-(3-hidroxifenil)2,4- diamino-pirimidina (R935256) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-íluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetíletil)fenil]~2,4-diamino-pirimidina, 5- fluoro-N4-(3-hidroxífenil)-N2-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2- [ 1 -(2- hidroxietil)indazolino-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dg): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,507,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J - 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,97 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 381 (MH4).
7.3.1017 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-[l-(2hidroxietil) indazolino-5il]-2,4- diamino- pirimidina (R935258) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil) - 5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4- [ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5 -il] -2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4[ 1 -(2-hidroxietil)indazolino-5-il]-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-de): δ 9,20 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,0 e 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, 1 = 5,8 Hz), 4,15 (s, 4H), 3,78 (app qt, 2H, J = 5,3 e 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,07 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 423 (MH4).
7.3.1018 5- Fluoro-N4-[l-(2- hidroxietil)indazolino-5 il] -N2-(3 -hidroxifenil)2,4- diamino-pirimidina (R935259) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, 5- fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[ 1 (metoxicarbonil)metil-indazolino-5 -il] -2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-[l-(2- hidroxietil)indazolino-5-il]-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-dg): δ 9,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,10 (app s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J - 5,8 Hz), 3,79 (app qt, 2H, J = 5,3 e 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 16,09 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 381 (MH4).
516
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1019 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-(indazolino-6il)-2,4-diaminopirimidina (R935261) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cIoro-5-fluoro-N- (indazolino-6-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3, 4-etilenodioxianilina para produzir N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolino-6-il)- 2.4- diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-de): δ 12,85 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, 1 = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 4,14 (s, 4H). LCMS: tempo de ret.: 15,90 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH4).
7.3.1020 5-Fluoro-N2-(3hidroxifenil) -N4(indazolino-6 -il)-2,4diamino-pirimidina (R935262) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (indazolino-6-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-(indazolino-6-il)-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-dg): δ 10,80 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J - 1,7 e 8,8 Hz), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), LCMS: tempo de ret.: 13,78 min.; pureza: 100%; MS (m/é): 379 (MH4).
7.3.1021 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-3- metilfenil)-5-fluoro-N4- [4H-imidazo[2,l-c][l,4]- b enzoxazino - 8-il] -2,4- diamino-pirimidina (R935263) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)~ 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[4Himidazo[2,1 -c] [ 1,4]-benzoxazino-8-il] -4-aminopirimidina reagiu com 4-amino-2-cloro-6metilfenol para produzir N2-(3-cloro-4-hidroxi-3metilfenil)-5-fluoro-N4-[4H-imidazo [2,1 -c] [ 1,41 benzoxazino-8-il]-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dg): Ô 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,36 min.; pureza: 90%; MS (m/é): 439 (MH4).
• φφ
517
φ φ φ φ · φ φ ΦΦΦ φ φφ
φ φ
φφ φ φ φ φ
φ φ φ φ •
φ φ φ φ φ φ
φ · φ • φφ
• φφ φ φ • φ * φ φ φ φ · φ φφ φ φ
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1022 N2-(3 -Cloro -4-hidroxi-3 metilfenil)-5 -fluoro-N4(indazolino-6-il)-2,4diamino-pirimidina (R935264) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (indazolino-6-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 4-amino-2-cloro-ó-metilfenol para produzir N2(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4(indazolino-6-il)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-de): δ 9,62 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H,), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,78 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.1023 5-Fluoro-N4-(indazolino- 5-il)-N2-(4- isopropoxifenil)- 2,4- diamino-pirimidina (R935266) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (indazolino-5-il)-4-amino-pirimÍdina reagiu com 4-isopropoxianilina para produzir 5-fluoro-N4(indazolino-5-il)-N2-(4-isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dâ): δ 10,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 4,51 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 17,65 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.1024 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N4-(indazolino-5il)-2,4-diaminopirimidina (R935267) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (indazolino-5-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3, 4-etilenodioxifenilanilina para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4~(indazolmo-5il)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dg): δ 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 4,17 (s, 4H). LCMS: tempo de ret: 15,16 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
► φ φ φ
518 φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1025 5-Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4- (indazolino-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935268) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etileno dioxifenil) -5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro -N- (indazolino-5-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3-aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3hídroxifenil)-N4-(indazolino-5-il)-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (DMSO-dg): δ 10,64 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 12,80 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 337 (MH4).
7.3.1026 5-Fluoro-N4-(indazolino- 5-il)-N2-[3- (metoxicarbonil metilenoxi)fenil]-2,4- diamino-pirimidina (R935269) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5-fluoro-N2- (3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N- (indazolino-5-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3 - (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5-iI)-N2-[3(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-diamÍnopirimidina. ‘H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,13-7,6 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 409 (MH4).
7.3.1027 5- Fluoro-N4-( indazolino-5~ il)-N2- (indazolino-6- il)-2,4diamino-pirimidina (R935270) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (indazolino-5-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 6-aminoindazolina para produzir 5-fluoro-N4(indazolino-5-il)-N2-(indazolino-6-il)-2,4diamino-pirimidina. ’Η NMR (DMSO-dg): δ 10,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,7 e 8,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,45 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 361 (MH4).
4 4 444 4 444 4 444
4
519 • 4444 ♦ 4*44444
444 44 444 444
4444« 4 4*4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1028 5-Fluoro- N4-[4H imidazo[2,l-c][l,4]benzoxazino-8-il]-N2-[3(N- metilaminocarbonilmetile noxi) fenil] -2,4-diaminopirimidina (R935271) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-dÍamÍno-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-[4Himidazo[2,1 -c] [1,4] -benzoxazino-8-il] -4-aminopirimidina reagiu com 3-(2V~ metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para produzir 5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,l-c][l,4]~ benzoxazino-8-il]-N2-[3-(N- metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dó): δ 9,44 (s, ÍH), 9,25 (s, ÍH), 8,11 (d, ÍH, J = 3,5 Hz), 8,03 (d, ÍH, J = 2,3 Hz), 7,90 (qt, ÍH, J = 4,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,47 -7,42 (m, ÍH), 7,33 (m, ÍH), 7,26 (dd, ÍH, J = 1,2 e 8,2 Hz), 7,12 (s, ÍH), 7,09 (d, ÍH, J = 1,7 Hz), 6,97 (t, ÍH, J = 8,2H), 6,40 (dd, ÍH, J = 2,3 e 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LCMS: tempo de ret.: 15,45 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 462 (MH4).
7.3.1029 5- Fluoro-N2-(4- isopropoxifenil)-N4- (1Hpirrol-l-il)- 2,4-diaminopirimidina (R935276) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamÍno-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(lHpirrol-l-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 4isopropoxianilina para produzir 5-fluoro-N2-(4isopropoxifenil)-N4-(lH-pirrol-l-il)- 2,4- diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dó): Ô 10,69 (s, ÍH), 9,03 (s, ÍH), 8,06 (d, ÍH, J = 3,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,82 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,11 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,41 (sept, ÍH, J = 5,8 Hz), 1,18 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 21,21 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 328 (MH4).
7.3.1030 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5Fluoro-N4-(1H- pirrol-1il)- 2,4-diamino- pirimidina (R935277) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (1Hpirrol-l-il)-4-amino-pirimidma reagiu com 3, 4etilenodioxianilina para produzir N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-Fluoro-N4-(lH-pÍrrol-l-il)- 2.4- diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dó): δ 11,63 (s, ÍH), 9,94 (s, ÍH), 8,23 (d, ÍH, J = 4,7 Hz), 6,86 (m, 4H), 6,58 (d, ÍH, J = 8,8 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,15 (s, 4H). LCMS: tempo de ret.: 17,36 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 328 (MH4).
• · φ φφφ * φφφ φ φφφ φ
520
Figure BRPI0313059B1_D0221
• · φφφφφφ φ •ΦΦΦΦ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1031 5- Fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-N4-( 1Hpirrol-l-il)- 2,4-diaminopirimidina (R935278) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro -5 -fluoro-N-( 1Hpirrol-l-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3aminofenol para produzir 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-(lH-pirrol-l-il)- 2,4-diaminopirimidina. ^NMRÇDMSO-dg): δ 10,68 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,11 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84-6,75 (m, 4H), 6,22 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,2 Hz), 6,08 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: tempo de ret.: 16,24 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 286 (MH4).
7.3.1032 5 -Fluoro-N4-(indazolino5-il)-N2-[3-(Ametilaminocarbonilmetile noxi)fenil] -2,4-diaminopirimidina (R935279) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fíuoro-N2-[3-(?/metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5 -fluoro-N4-(indazolino -5 - il)-N2-[3-(-metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4-(indazolino-5-il)-N2-[3-(iVmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-de): δ 12,98 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 12,92 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 408 (MH4).
7.3.1033 5-Fluoro-N2-[3(metoxicarbonilmetileno xi)fenil]- N4-(lH-pirroll-il)-2,4-diaminopirimidina (R935280) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(lHpirrol-l-il)-4-amino-pirimidina reagiu com 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para produzir 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]N4-( lH-pirrol-1 -il) - 2,4 -diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1 l,45(s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,85 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,2 Hz), 6,12 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), LCMS: tempo de ret.: 16,24 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 358 (MH4).
• φ
521
Figure BRPI0313059B1_D0222
·Φ· φ φ φ · φ · φ φ φ ·· φ φ φ ·»·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1034 5-Fluoro-N2-[3-(yVmetilaminocarbonilmetile noxi) fenil] -N4-(1H- pirrol-1 -il)-2,4-diamino' pirimidina (R935281) Da mesma foima da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-flnoro-N2-[3-(iVmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, 5-fluoro-N2-[3-(- metoxicarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(l H-pirrol-1 il)-2,4-diammo-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N2-[3-(Ymetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil] -N4-(l Hpirrol-l-iI)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-de): δ 10,73 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (qt, 1H, J - 4,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J - 8.2 Hz), 6,84 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2.3 e 8,2 Hz), 6,09 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,63 (s, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 16,16 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 357 (MH4).
7.3.1035 N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazoli ηο-6-il]- N4-(3, 4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R935286) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5 - fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina reagiu com 6-amino-l-(2- etoxicarboniletil)indazolina para produzir N2-[l(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. H NMR (DMSO-dé): δ 9,37 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33- 7.21 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J - 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH4).
522
• · • φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ • φφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ
φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ
φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1036 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[l-(3- hidroxipropil)indazolino- 6-il]-2,4-diamino- pirimidina (R935287) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-[ 1 (2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino-6-il]-2,4-diaminopirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32- 7.20 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH*). LCMS: tempo de ret.: 22,09 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 437 (MH*).
7.3.1037 N2-(3, 4- Etilenodioxifenil)- 5 fluoro-N4-[l-[2(Ametilaminocarbonil) etil] indazolino-6-il] -2,4diamino-pirimidina (R935288) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2- [3 -(Ametilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- N4-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N2-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[l-[2(iVmetilaminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dô): δ 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J - 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,10 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 464 (MH*).
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523
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1038 N4-[l-(2- Etoxicarboniletil)indazoli ηο-6-il]- 5-fluoro-N2- (isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935289) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 6-amino-1 - (2-etoxicarboniletil)indazolina para pro duzir N2- [ 1 -(2-etoxicarboniletil)indazolino-6il] - 5 -fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4~diamino- pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 26,84 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 479 (MH4).
7.3.1039 5- Fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino- 6- il]-N4-(4isopropoxifenil) -2,4diamino-pirimidina (R935290) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etileno dioxifenil)- 5 -fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4- diamino-pirimidina, N2- [ 1 (2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N4(isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2~[l-(3hidroxipropil)indazolino-6-il]-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-de): δ 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 3,5 e 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,13 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 437 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1040 5-Fluoro-N4-(4isoprop oxifenil)-N2- [ 1 [2(Y metilamino) carbonil] etilindazolino-6-il] -2,4diamino-pirimidina (R935291) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-[3-(77metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-6-il]-5-fluoro-N4(isopropoxifenil)-2,4-diammo-pirimidma e MezNH.HCI reagiram para produzir 5-fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-N2- [ 1 - [2(77metilammo)carbonil] etil-indazolino-ó-il] -2,4diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-dõ): ô9,32(s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (qt, 1H, J = 4.7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,54 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,55 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6H). LCMS: tempo de ret.: 23,68 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 464 (MH4).
7.3.1041 N4-[l-(2- Etoxicarb oniletil)indazoli no-6- il]- 5- fluoro-N2(3 -hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935292) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diammo-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 6amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina para produzir N4-[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-6il]- 5 -fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 10,35 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,207,06 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 22,73 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
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525 • · · · φ ·φφ · φφφ ·· · φφ φφφφ ·· · * ♦ φ φ · · ·· • · φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1042 5- Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[l-(3- hidroxipropil) indazolino-6 ~il]-2,4- diamino-pirimidina (R935293) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N4-[ 1 (2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il] - 5 -fluoro-N2(3 -hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil) -N2- [ 1 - (3 -hidroxipropil)indazolino6-il]-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSOd6): δ 9,38 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: tempo de ret.: 20,37 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MEC).
7.3.1043 5 -Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[l-[2(JV-metilaminocarbonil) etil]- indazolino-6-il]2,4-diamino-pirimidina (R935294) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(77metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[l-[2-(7Vmetilaminocarbonil)etil]-indazolino-6-il]-2,4diamino-pirimidina. TH NMR (DMSO-de): δ 9,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,18 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 422 (MH+).
φ φ φ φ
526 • φ · φ φ·· φ φφφ φ φφ φφφφ • · ΦΦΦ·· φ φφφ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1044 N4-[l-(2- Etoxicarboniletil)indazoli ηο-6-il]- 5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuro -5-il)-2,4-diaminopirimidina (R935295) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxífenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N-(2metoxicarbonilb enzofaro-5-il)-4-aminopirimidina reagiu com 6-amino-1-(2- etoxicarboniletil)indazolina para produzir N4-[l(2-etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5-fluoro-N2(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4-diaminopirimidina. A purificação da matéria bruta produziu duas substâncias. N4-[l-(2-Etoxicarboniletil)indazolino-6-il]- 5fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4diamino-pirimidina (R935295): Ή NMR (DMSO-dg): δ 9,54 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (app d, 1H, J - 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 25,67 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 519 (MH4) e N4-[l-(2-carboxietil)indazolino-6-il]- 5-fluoroN2-(2-metoxicarbonilbenzofuro-5 -il) -2,4diamino-pirimidina (R935296) Ή NMR (DMSO-dô): δ 9,54 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,23 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,28 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 491 (MH4).
527
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1045 5-Fluoro-N4-[2-(Nmetilaminocarb onil)benz ofürano-5 -il] -N2-[ 1 [2(N- metilaminocarbonil)etil]- indazolino-6-il]-2,4- diamino-pirimidina (R935297) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino)carbonxlmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-6-il]~ 5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuro-5-il)-2,4-diaminopirimidina e NfoNH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4-[2-(77- metilaminocarbonil)benzofnrano-5-il] -N2-[ 1 [2(7V-metilaminocarbonil)etil] -indazolino-6-il] 2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-de): δ 10,00 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,911 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 3,5 e 8,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 3,5 e 8,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 6H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,18 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 503 (MH4).
7.3.1046 5-Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-(2- metil-indazolino-5-il)- 2,4-diamino-pirimidina (R935298) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina e 5-amino-2metilindazolina reagiram para produzir 5-fluoroN4-(4-isopropoxifenil)-N2-(2-metil-indazolino-5il)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dg): δ 9,15 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H, J = 4,1 e 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz), LCMS: tempo de ret.: 23,89 min.; pureza; 98%; MS (m/e): 393 (MH4).
7.3.1047 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-(2-meti- indazolino-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935299) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 5amino-2-metilindazolina para produzir 5-fluoroN4-(3 -hidroxifenil) -N2-(2-meti-indazolino-5 -il) - 2.4- diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-de): δ 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7 e 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 4,09 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 20,01 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 351 (MH4).
528 • * » φ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ·φ φ φφφ φ • ΦΦΦ φ φ ♦ φ φ ♦ φ φ φ • φ φ φ φ φ φφφφφφ φ • φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1048 N4-(3, 4- EtilenodioxÍfenil)-5- fluoro-N2-(2-meti- indazolino-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935300) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5- fluoro-4-amino-pirimidina reagiu com 5-amino-2-metilindazolina para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2(2-meti-indazolino-5-il)-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dg): δ 10,64 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H), 4,15 (s, 4H). LCMS: tempo de ret.: 21,77 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.1049 N2-[l-(2- Etoxicarb oniletil)indazoli ηο-5-il]- N4-(3, 4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R935301) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina reagiu com 5-amino-1-(2- etoxicarboniletil)indazolina para produzir N2-[l(2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10, (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 25,19 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 479 (MH*).
7.3.1050 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil) -5 fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino5-il]-2,4-diaminopirimidina (R935302) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N2-[ 1 (2-etoxicarboniletil)indazoEno-5-il]- N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [ 1 -(3 - hidroxipropil)indazolino-5-il]-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-dó): δ 9,14 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,34 (t, 2H, J - 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 22,33 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
• ·»· · ··· · ··* * • · ··· **·· * * ··· · ······» • · · · · · « ··· ···· · ······ · • · · · · · · « » * · *
529
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1051 N4-[l-(2- Etoxicarboniletil)indazoli ηο-5-ilj- 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935303) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 5amino-1 -(2- etoxicarb oniletil)indazolina para produzir N4-[ 1 -(2-etoxicarboniletil)indazolino-5il]- 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)“2,4-diaminopirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,62 (br s 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,67-6,64 (m, 1H), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,68 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 437 (MH4).
7.3.1052 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino5-il]-2,4-diaminopirimidina (R935304) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N4-[ 1 (2-etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidma reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [ 1 -(3 -hidroxipropil)indazolino5-iI]-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (DMSOd6): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH4). LCMS: tempo de ret.: 20,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH4).
• ΦΦ φφφ
9
9 9
530
Φ φφφ φ · φ φφ « φφφ φ φ φ φ φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ • φ φφ • φ φ φ · φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1053 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[l - [2(Λmetilaminocarbonil)etil] indazolino-5 -il] -2,4diamino-pirimidina (R935305) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-di amino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[ 1 - [2(2Vmetilaminocarbonil)etil]-indazolino-5-il]-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-dg): δ 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (qt. 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,66 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.1054 N4-[l-(2- Etoxicarboniletil)indazoli ηο-5-il]- 5-fluoro-N2-(4isopropoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935306) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina reagiu com 5-amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina para produzir N2-[l-(2-etoxicarboniletil)indazolino-5il]- 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-de): δ 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, í = 5,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 27,39 min.; pureza: 98%; MS (m/é): 479 (MH+).
• ··
531
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1055 5-Fluoro-N2-[l-(3- hidroxipropil)indazolino - 5-il]-N4-(4- ísopropoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R935307) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4- [4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N2-[ 1 (2-etoxicarboniletil)indazolino-5-ilJ- 5-fluoro-N4(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolino-5 -il] -N4-(4isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-de): δ 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60-4,52 (m, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 23,71 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 437 (MH4).
7.3.1056 5- Fluoro-N4-(2- hidroximetilbenzo furo-5 il)- N2-[l-(3- hidroxipropíl)indazolino- 6- il]- 2,4-diamino- pirimidina (R935308) Da mesma forma da preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N4-[ 1 (2-Etoxicarboniletií)indazolino-6-il]- 5-fluoroN2-(2-metoxicarb onilb enzofuro-5 -il)-2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para produzir 5-fluoro-N4- (2-hidroximetilbenzofuro5-il)- N2- [ 1 -(3 -hidroxipropil)indazolino-6-il] - 2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dg): δ 9,35 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 20,86 min.; pureza: 99%; MS (m/é): 449 (MH4).
• · 4 • 44
Figure BRPI0313059B1_D0223
• 4
532
Figure BRPI0313059B1_D0224
• 4 · • 444 ·
·4·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1057 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5- fluoro-N2-[l-[2(Y- metilaminocarbonil)etil] - indazolino-5 -il] -2,4- diamino-pirimidina (R935309) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(iVmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolino-5-il]- N2-(3, 4- etileno dioxifenil)-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina e Me2NH.HCl reagiram para produzir N4-(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[ 1 - [2(2Vmetilaminocarbonil) etil] -indazolino- 5-il] -2,4diamino-pirimidma. !H NMR (DMSO-dg): δ 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 18,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 464 (MH4).
7.3.1058 5-Fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2-[l[2( N- 5metilaminocarbonil)etil] - indazolino -5-il]-2,4- diamino-pirimidina (R935310) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N2-[l-(2- Etoxicarboniletil)indazolino -5-il]- 5-fluoro-N4(4-isopropoxxfenil)diamino -pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para producir 5-fluoro-N4(4- isopropoxifenil)-N2-[l-[2(7V- metilaminocarbonil)etil] indazolino -5-il]-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dg): δ 9.18 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, 3 = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 15 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tempo de ret. : 17,14 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 464 (MH4).
533 • ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1059 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[ 1 -(2-metoxi4- carbometoxibenzil)indaz olino-6-il]- 2,4- diaminopirimidina (R935320) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-l-(2-metoxi-3- carbometoxibenzil) indazolino para produzir N4(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(2- metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino -6-il] - 2,4- diamino-pirimidina. lH NMR 25(DMSO-dg): δ 9,36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,2 Hz), 5,39 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s,3H). LCMS: tempo de ret.: 29,92 min.; pureza: 80%; MS (m/e): 557 (MH4).
7.3,1060 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2- [ 1 - (2metoxi-4- carbometoxib enzil)indaz olino-õ-il]- 2,4-diaminopirimidina (R935321) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fIuoro-N-(3hidroxifenil)-4- 5 diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-1 -(2-metoxi-3- carbometoxibenzil)indazolino para produzir 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[ 1 -(2-metoxi-4carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-diaminopirimidina. *H NMR(DMSO-dô): δ 9,37 (s, 1H), 9,31(s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 10 Hz), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,7 HZ), 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,2 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 28,80 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 515 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0225
534 »·· * aaa a a a a a a * • a ♦ aa a a a a a · a a ······ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1061 7.3.1061 5-Fluoro-N4-(4isopropoxifeniI)-N2-[ 1 [2-metoxi-4-( otoluilsulfonamidocarbox i) benzil]indazolino-6-il]2,4- diamino-pirimidina (R935322) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4isopropoxifenil)-4-diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-(o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino para produzir 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)- 20 N2[l-[2-metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino-6il]-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dg): δ 9,60 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00-7,92 (m, 3H), 7,61-7,53 (m, 4H), 7,47-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J= 5,9 Hz). LCMS: tempo de ret.: 30.57 min.; pureza: 95%; MS (m/é)·. 696 (MH+). 25.
7.3.1062 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5 fluoro-N4- [ 1 - [2-metoxi4- ( o- toluilsulfonamidocarboxy )benzil]indazolino-6-il]2,4-diamino-pirimidina (R935323) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fíuoro-4- 30diamino- pirimidina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-( o-toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino para produzir N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[l-[2-metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino-6il]-2,4-diamino-pirimidina. [H NMR (DMSO-de): δ 9,53 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,1Hz), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, f = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42-7,20 (m,6H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 32,11 min.; pureza: 93%; MS (m/e):696 (MH+).
99 ♦ 999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
9
9
535
9 9 9 9
9999 99
9 9 99
9 9 9 9
9 99
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1063 5-Fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[ 1 -[2metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarb oxy )benzil]indazolino-6-il]2,4-diamino-pirimidina (R935324) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3hidroxifenil)-4- lOdiamino-pirimidina reagiu com 6-amino-l-[2-metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino para producir 5-fluoro-N4- (3 -hidroxifenil)-N2-[ 1 -[2metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazolino-6il]-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-de): δ 9,64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,1Hz), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,2 e 15 8,8 Hz), 7,47-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,2 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 29.79 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 654 (MH4).
7.3.1064 N4-(3, 4- Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[2-(2-metoxi4- carbometoxibenzil)indaz olino-6-il]- 2,4-diaminopirimidina (R935336) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-3- carbometoxibenzil)indazolino para produzir N4(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[2~ (2metoxi-4-carbometoxibenzil)indazolino-6-l]-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-de): δ 9,16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, lh), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J - 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d,lH, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s,3H). LCMS: tempo de ret.: 10,91 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 557 (MH4).
• · ·
Figure BRPI0313059B1_D0226
536 φφφ φ ··· ·
Figure BRPI0313059B1_D0227
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1065 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[2-(2- metoxi-4- carb ometoxibenzil)indaz olino-6-il]- 2,4-diaminopirimidina (R935337) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3 - hidroxifenil)-4- 5 diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-2-(2~metoxi-3 - carbometoxibenzil)indazolino para produzir 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-diaminopirimidína. *H NMR (DMSO-d6): Ô 9,31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,52 (app t, 3H, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (app s,lH), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz),5,57 (s,2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10.51 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 515 (MH4).
7.3.1066 5-Fluoro-N4-(4- isopropoxifenil)-N2-[2- (2-metoxi-4- carb ometoxibenzil)indaz olino-6-il]- 2,4-diamino- pirimidina (R935338) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- (4isopropoxifenil)-4-diamino-pirimidina reagiu com 6-amino-2-(2-metoxi-4-carbometoxibenzil) indazolino para produzir 5-fluoro-N4-(4isopropoxifenil)-N2-[2-(2- metoxi-4- carbometoxibenzil)indazolino-6-il]-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): Ô 9,20 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,527,48 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s,3H), 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,94 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 557 25 (MH4).
Φ φ ·Φ φ · · • φ · φ φ φ φ φ φ · φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0228
φφφ
537 • φφ φφ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1067 N4-(3, 4- Etileno dioxifenil)-5 fluoro-N2- [ 1 - [2-metoxi4- (o- toluilsulfonam idocarboxi /)benzil]indazolino-5-il]2,4-diamino-pirimidina (R935339) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- 30 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N(3, 4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-diamino- pirimidina reagiu com 5-amino-l-[2-metoxi-4-( o-toluilsulfonamidocarboxil) benziljindazolino para produzir N4-(3, 4-Etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[l-[2-metoxi-4-(o- o- toluilsulfonamidocarboxil)benzil]indazoIino-5il]-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-dg): Ô 9.57 (br s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,597,32 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,58 (s,2H), 4,15 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tempo de ret: 11,33 min.; pureza: 98%; MS 5 (m/e): 696 (MH4).
7.3.1068 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[l-[2- metoxi-4-( otoluilsulfonamidocarbox y)benzil]indazo!ino-5-il] 2,4-diamino -pirimidina (R935340) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(310hidroxifenil)-2,4-di amino-pirimidina, 2-cloro5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-diamino-pirimidina reagiu com 5-amino-l-[2-metoxi-4-( otoluilsulfonamidocarboxil) benziljindazolino para produzir 5 -fluoro~N4-(3 -hidroxifenil) -N2- [ 1 -[2metoxi-4-( o- toluilsulfonamidocarb oxil)benzil] indazolino-5 il]-2,4- diamino-pirimidina. XH NMR (DMSOd6): δ 9.57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,13 (app s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (appt, 3H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,88 (s,3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,16 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 654 (MH4).
7.3.1069 N4-(4-clorofenil)-5fluoro-N2-(l -metilindazolino-5-il)-2,4diamino-pirimidina (R935351) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(4-clorofenil)5-fluoro 4-diamino-pirimidina e l-metil-5aminoindazolino reagiram para produzir N4-(4clorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-indazolino-5-il)- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dg): δ 9.86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J -8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,64 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 369 (MH+).
φφφ • φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0229
φ φ
538
φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φ ΦΦ
φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ
φ φ φ φ φ
φ φ ΦΦ
φ φ • φ φ φ φ φ
Φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1070 N4-(4-Clorofenil)-5 fhioro-N2-(indazolino-6il)-2,4-diaminopirimidina (R935352) Da mesma forma da preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3- 30 hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N(4-clorofenil)-5-fluoro 4-diamino-pirimidina e 6aminoindazolino reagiram para produzir N4-(4clorofenil)-5-fluoro-N2-(mdazolino~6-il)-2,4diamino-pirimidina, 1H NMR (DMSO-dg): δ 10,18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz),LCMS: tempo de ret.: 10.80 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 355 (MH4).
7.3.1071 N4-(4-Clorofenil)-N2-[l- (2- etoxicarboniletil)indazoli nil-5-il]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935353) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(4-clorofenil)5-fluoro-4-aminopirimidina reagiu com 5-aminol-(2-etoxicarboniletil)indazolina para formar N4(4-clorofenil)-N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolinil-5-il] - 5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 'Η NMR (DMSO-dô): δ 10.37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33-7,66 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,85 mem.; pureza: 95%; MS (m/e): 455 (MH4).
7.3.1072 N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxi-fenil)- N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazoli nil-5-il]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935354) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro- trifluorometoxi-fenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina reagiu com 5-amino-l-(2- etoxicarboniletil)indazolina para formar N4-(3cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)indazolinil-5-il] - 5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. Ti NMR (DMSO-dg): δ 9,63 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,10 (t, 1H, J =2,3 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 14,4 mem.; pureza: 95%; MS (m/e): 539 (MH4).
φφφ φ
φ φ φφφ φ φφφ φ φ · φφφ φ φ · ♦
539 • * · · • · · • · φ φ φ φ φφφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1073 N4-(3, 4-Diclorofenil)-5- fluoro-N2-(l- metilindazolinil-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935355) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-liidroxifenÍl)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- diclorofenil)-5-fluoro 4-aminopirimidina 1-metil5-aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(3, 4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazolinil-5il)-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-dg): δ 9,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,30 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 404 (MH4).
7.3.1074 5-Fluoro-N2-(lmetilindazolinil-5-il)-N4(3 -trifluorometoxipheni)2,4-diamino -pirimidina (R935356) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5-fiuoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3trifluorometoxifenil)-4-aminopirimidina 1 -metil5-aminoindazolinil reagiram para produzir 5fluoro-N2- (1 -metilindazolinil-5 -il) -N4-(3 trifluorometoxipheni)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-de): δ 10.37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J - 4,1 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J- 9,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,13 mem.; pureza: 94%; MS (m/e): 419 (MH4).
7.3.1075 N4-(3, 4- Difluorometilendioxifenil )-5-fluoro-N2-(l- metilindazolinil-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935357) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeníl)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4aminopirimidina 1 -metil-5 -aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(3, 4- difluorometilendioxifenil)-5 -fluoro-N2-( 1 metilindazo linil-5 -il)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dg): δ 9.84 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,32 (m, 4H), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 11,26 mem.; pureza: 96%; MS (m/e): 415 (MH4).
540 φ ·· φφφ φ φφφ φ φ φ * φ φ φ φ φ ♦ φφφφ φ · φ φ φ * • φ φ φφ φ φ φφφ φ φφ • φ φ · · · • φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1076 N4-(3, 4-Difluorofenil)5-fluoro-N2-(lmetilindazolinil-5 -il) -2,4diamino-pirimidina (R935358) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)- 5-fiuoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- difluoro fenil)- 5 -fíuoro-4-aminopirimidma 1 - metil-5-aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(3, 4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-(l- metilindazolinil-5-il)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-de): δ 9.50 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,08 (app s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (app s, 3H), 7,37 (q, 1H, J = 9,4 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10.42 mem.; pureza: 90%; MS (m/e): 371 (MH4).
7.3.1077 N4-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-(l- metilindazolinil-5 -il)-2,4 - diamino-pirimidina (R935359) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina l-metil-5-aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2-(l-metilindazolinil-5-il)-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, 3 = 4,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,14 mem.; pureza: 92%; MS (m/e): 453 (MH4).
7.3.1078 N2-[l-(2-' Etoxicarb oniletil)indazoli nil-5 -il] -5 -fluoro-N4-(3 trifluorometoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935360) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2-(3-hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3trifluorometoxifenil)-4-aminopirimidina reagiu com 5-amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina para formar N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolinil-5-il]-5-fluoro-N4-(3trifluorometoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dâ): δ 9.55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8 e 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,22 mem.; pureza: 95%; MS (m/e): 505 (MH4).
541 • φφφ • φ · • φ · φ φ · φ · φ ♦ φ φ • ·· • * • φ φφ φ · * • φ φφ φ φ · • φ φ φ • φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1079 5-Fluoro-N2-[l-[2(2V- metilaminocarbonil)etil]i ndazolinil-5-il]-N4- (3trifluorometoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R935361) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(?7metilamino)carboni3metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolinil- 5 -il] -5 -fluoro-N4-(3 trifluorometoxifenil)-2,4-diamino-pirimidma e Me2NFLHCl reagiram para formar 5-fluoro-N2[ 1 -[2(N-metilamino carbonil) etil] indazolinil-5 -il] N4- (3-trifluorometoxifenil)-2,4-diamino- pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,83 (qt, 1H, J = 4,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 e 9,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.00 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 490 (MH4).
7.3.1080 5- Fluoro-N2-[l-(3- hidroxipropil)indazolinil5-il]-N4-(3- trifluorometoxifenil)-2,4“ pírimidamodiamina(R93 5362) Da mesma forma que a preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l,ldimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N2-[l(2-etoxicarboniletil)indazolinil-5-il]- 5-fluoro- N4-(3-trifíuorometoxifenil)-2,4-diamÍnopirimidina reagiu com DIBAL-H para formar 5fluoro-N2- [ 1 -(3 -hidroxipropil)indazolinil-5 -il] N4~(3-trifluorometoxifenil)-2,4-diaminopirimidina. {H NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J - 2,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,2 e 7,0 Hz), 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.42 mem.; pureza: 97%; MS (m/é): 463 (MH4).
7.3.1081 5- Fluoro-N2-(indazolinil- 6- il)-N4-(3- trifluorometoxifenil)-2,4- pirimidamodiamina(R93 5363) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N-(3 trifluorometoxifenil)-4-ammopirimidina e 6aminoindazolinil reagiram para produzir 5-fluoroN2-(indazolinil-6-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)- 2.4- diammo-pirimidina. !H NMR (DMSO-dó): δ 12,72(s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J - 3,5 Hz), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), LCMS: tempo de ret.: 12,17 mem,; pureza: 97%; MS (m/e): 405 (MH4).
φφφ
Φ φφφ φ φ φ · φ φ · φ φ φ • ΦΦΦ φ φ * φφφ φφφ φ φ φ φφφ φ φ
542 φ φ φ φφ φ φ φ φφ φ φ φ φ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1082 5-Fluoro -N2-(indazolinil5 -il)-N4-(3- trifluoro metoxifenil)-2,4pirimidamodiamina(R93 5364) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4~ etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(3trifluorometoxifenil)-4-aminopirimidina 5aminoindazolinil reagiram para produzir 5-fluoroN2-(indazolinil-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-de): δ 12,85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.44 mem.; pureza: 98%; MS (m/é): 405 (MH4).
7.3.1083 N4-(4- Clorofenil)-5- fluoro-N2-(indazolinil-5 il)-2,4-diaminopirimidina (R935365) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N~(4-clorofenil)5-fluoro 4-aminopirimidina 5-aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(4-clorofenil)-5fluoro-N2- (indazolinil- 5 -il)-2,4-diaminopirimidina. ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,85 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 e 8,8 Hz), 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 e 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,07 mem.; pureza: 91%; MS (m/é): 355 (MH4).
7.3.1084 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5 fluoro-N2-(indazolinil-5il)-2,4-diaminopirimidina (R935366) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina 5-aminoindazolinil reagiram para produzir N4-(3cloro-4-trifluorometoxifenil) -5 -fluoro-N2(indazolinil-5-il)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 12,90 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,65 mem.; pureza: 98%; MS (m/é): 439 (MH4).
543
φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ
φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φφφ φ φ φ
φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1085 5-Fluoro-N4-[4-(3-fenill,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-N2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2,4diamino -pirimidina (R935367) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4aminopirimidina e 3, 4,5-trimetoxianilina reagiram por microondas a 180 °C. A concentração detanol e a adição de 2N HCI provida por 5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-l,2,4- oxadiazol-5-il)metilenoxifenil] -N2-(3, 4,5- trimetoxifenil) -2,4-diamino-pirimidina as resultam numa preparação sólida. ’H NMR (DMSO-de): δ 9.59 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J = 5,3 e 1,2 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 e 8,8 Hz), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,57 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,00 mem.; pureza: 97%; MS (m/e): 547 (MH4).-
7.3.1086 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5 fluoro-N2-(indazolinil-6il)-2,4-diaminopirimidina (R935368) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(3 -Cloro-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamima e 6-aminoemdazolema reagiram para formar N4(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2(emdazolema-6-il)-2,4-diamino-pirimidina. ’Ή NMR (DMSO-de): δ 12,73 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,17 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (br s, 1H), 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 e 9,3 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,08 mem.; pureza: 96%; MS (m/e): 439 (MH4).
544
Figure BRPI0313059B1_D0230
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1087 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-5 fluoro-N2-[l-[2(Ametilaminocarbonil)etil] i ndazolinil- 5-il] -2,4diamino-pirimidina (R935369) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Ametilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)-N2-[ 1 -(2etoxicarboniletil)indazolinil-5-il] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para formar N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2-[l-[2(A- metilaminocarbonil)etil]indazolinil-5-il]-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 9,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, I = 2,4 Hz), 8,02 (app s, 1H), 7,887,82 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J - 9,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.51 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 524 (MH4).
7.3.1088 N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-[l-(3- hidroxipropil)indazolinil- 5-il]-2,4-diamino- pirimidina (R935370) Da mesma forma que a preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(3Cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)indazolinil-5-il]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina reagiu com DIBAL-H para formar N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2- [ 1 - (3-hidroxipropil)indazolinil- 5-il] 2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-de): δ 9,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, I = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,53 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,8 e 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J - 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,33 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 497 (MH4).
7.3.1089 N4-(3, 4-Diclorofenil)-5fluoro-N2-(indazolinil-5il)-2,4-diaminopirimidina (R935371) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxÍfenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(3, 4- diclorofenil)-5-fluoro 4-aminopirimidina 5aminoindazolinil reagiram para formar N4-(3, 4diclorofenil)-5-fIuoro-N2-(indazolinil-5-il)-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 9,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,73 (d, 1H, I = 8,8 Hz), 7,51-7,40 (m, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9.83 mem,; pureza: 98%; MS (m/e): 390 (MH4).
• · • ·
545
Figure BRPI0313059B1_D0231
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1090 N4-(3, 4-Diclorofenil)-5fluoro-N2-(indazolinil-6il)-2,4-diaminopirimidina (R935372) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-bidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(3, 4- diclorofenil)-5-fluoro 4-aminopirimidina e 6aminoindazolinil reagiram para formar N4-(3, 4diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolinil-6-il)-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-de): δ 12,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,73 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 390 (MH4).
7.3.1091 N4-(3, 4- Difluorometilendioxifenil )-5 -fluoro -N2(indazolinil-5-il)-2,4diamino-pirimidina (R935373) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etileno dioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(3, 4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4aminopirimidina e 5-aminoÍndazolinil reagiram para formar N4-(3, 4-difluorometilendioxifenil)5-fluoro-N2-(indazolinií-5-il)-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-de): δ 10.40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,89 (app s, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (app d, 3H, J = 8,2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,56 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 401 (MH4).
7.3.1092 N4-(3, 4- Difluorometilenodioxifen il)-5-fluoro -N2- (indazolinil-6-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935374) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(3, 4- difluorometilenodioxifenil)-5-fluoro-4aminopirimidina e 6-aminoindazolinil reagiram para formar N4-(3, 4-difluorometilenodioxifenil)5-fluoro-N2-(indazolinil-6-il)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-de): δ 9.53 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,29 mem.; pureza: 90%; MS (m/e): 401 (MH4).
546
Figure BRPI0313059B1_D0232
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1093 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5- fluoro-N2-(l- metilindazolinil-5-il)-2,4- diamino-pirimidina (R935375) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(6-Cloro-3piridil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 5-amino-lmetilindazolinil reagiram para formar N4-(6Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(l-metilindazolinil5-il)-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSOd6): δ 9,96 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,25 (dt, 1H, J = 3,9 e 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 8,95 mem,; pureza; 100%; MS (m/é): 370 (MH+).
7.3.1094 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5fluoro-N2-(indazolinil-5il)-2,4-diaminopirimidina (R935376) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-CIoro-N-(ó-Cloro-3- piridil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 5- aminoindazolinil reagiram para formar N4-(6Cloro-3 -piridil) - 5 -fluoro-N2-(indazolinil- 5-i1)- 2.4- diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-dõ): δ 9.78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,42 (app s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 7,87 mem.; pureza: 90%; MS (m/é): 356 (MH+).
7.3.1095 N4-(6-Cloro-3-piridil)- N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazoli nil-5-il]-5-fIuoro-2,4~ diamino-pirimidina (R935377) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(6-Cloro-3piridil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 5-amino-l(2-etoxicarboniletil)indazolinil reagiram para formar N4-(6-Cloro-3-piridil-N2-[l-(2- etoxicarboniletil)indazolinil-5-il]~5~fluoro-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-dõ): δ 10.37 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 e 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.87 mem.; pureza: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
547
Φ φ • φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ
φ • φ φ φ φ φ φ φ φ
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φ φ φ φφφ • φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1096 N4-(6-Cloro-3-piridil)-5- fluoro-N2-[l-[2(2V- metilaminocarbonil)etil]i ndazolinil-5-il] -2,4- diamino-pirimidina (R935378) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(6-Cloro-3-piridil)-N2[l-(2-etoxicarboniletil)indazolinil-5-il]-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina e Me2NI-I.HCl reagiram para formar N4-(6-Cloro-3-piridiI)-5-fluoro-N2[ 1 - [2(7V-metilaminocarbonil)etil] indazolinil-5 -il] - 2.4- diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-de): δ 9,67 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 e 8,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz). LCMS: tempo de ret.: 7,62 mem.; pureza: 89%; MS (m/e): 441 (MH4).
7.3.1097 N4-(6-Cloro-3 -p iridil)-5 fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)indazolinil5-il]-2,4-diaminopirimidina (R935379) Da mesma forma que a preparação de N2-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1 dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(6Cloro-3-piridil)-N2-[ 1 -(2- etoxicarbomletil)indazolinil-5-il]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina reagiu com DE3AL-H para formar N4-(6-Cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[l-(3hÍdroxipropil)indazolinil-5-il]-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-dg):. LCMS: tempo de ret.: 8,02 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 414 (MH4).
7.3.1098 N4-(2,6-Dimetoxi-3piridil)-5-fluoro-N2-[ 1 metilindazolinil-5-il] -2,4diamino-pirimidina (R935380) Da mesma forma que a preparação de N4-(3, 4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-Cloro-N-(2,6- dimetoxi-3-piridil)-6-5-fluoro-4-aminopirimidina e l-metil-5-aminoindazolinil reagiram para formar N4-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-5-fluoro-N2[ 1 -metilindazolinil-5-il] -2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-dg): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 e 8,8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9.57 mem.; pureza: 92%; MS (m/e): 396 (MH4).
548
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1099 2,4- diamino-pirimidina adicional Os compostos R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 e R070790 (estruturas mostradas abaixo) foram comparados de Contact Services. Compostos adicionais, cujas estruturas são demonstradas abaixo, foram semtetizadas utilizando-se métodos similares àqueles descritos nos exemplos anteriores.
7.3.1100 Síntese de Intermediários, 2,4- Diamino-pirimidinas e 2,4,6-Triaminopirimidinas de acordo com Esquemas VIII e IX Uma série de compostos intermedários e 2,4diamino-pirimidina formam sintetizados de acordo com os Esquemas VHI e IX. 0 Esquema VIII é exemplificado pela reação do 2,4,6tricloropirimidina com 3-hidroxianilina para formar uma mistura de três compostos, que foram separados e purificados através da cromatografia. 0 Esquema IX é exemplificado pela reação de 2,4,5,6-tetracloropirimidina com 3,4- etilenodioxianilina para formar uma mistura de compostos que foram separados e purificados por meio da cromatografia.
7.3.1101 Reação de 2,4,6- tricloropirimidina com 3- hidroxianilina 4,6-Dicloro-N2-(3- hidroxifenil)-2- aminopirimidina (R926407) N2,N4-Bis(3- hidroxifeniI)-6-cloro-2,4- diamino-pirimídina (R926408) e N2,N4,N6-Tris(3- hidroxifenil)-2,4,6- triamino-pirimidina (R926409) Uma mistura de 2,4,6-tricloroanilina (0,183g, 1 mmol) e 3-hidroxianilina (0,327g, 3 mmol) em 5 mL MeOH foi aquecida a 100 °C num frasco vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída em H2O, acidificada com 2N HCI extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Durante a remoção do solvente 0 resíduo foi purificado por cromatografia (assim como 0 preparado TLC) para conter três produtos, principalmente 0 monoSNAr, 4,6-dicloro-N2-(3 -hidroxifenil)-2- aminopirimidina (R926407),: Ή NMR (CDC13): δ 7,16 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,78 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, > 1,2 e 8,1 Hz), 6,58 (s, 1H); LCMS: tempo de ret.: 25,08 mem,; pureza: 99%; MS (m/e): 256 (M+); produto bis-SNAr, N2,N4-bis(3hidroxifenil)-6-cloro-2,4-diamino-pirimidina (R926408), !H NMR (CD3OD): δ 7,21 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6.16 (s, 1H); LCMS: tempo de ret.: 25,14 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 329 (M+); e produto trisSNAr, N2,N4,N6-tris(3-hidroxifenil)-2,4,6- triamino-pirimidina (R926409), !H NMR (CD3OD): δ 7,29 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 5H), 7,02 (m, 2H), 6,88 (dd, 2H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 6,46 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,1 Hz), 6,41 (dt, 1H); LCMS: tempo de ret.: 20.49 mem.; pureza: 94%; MS (m/e): 402 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0233
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1102 N2,N4-Bis(4metoxicarb onilmetilenoxi fenil)-6-cloro-2,4diamino-pirimidina (R926411) Da mesma forma que a preparação de 2,4,6tricloropirimidina com 3-hidroxianilina, a reação def 2,4,6-tricloropirimidina com metil 4aminofenoxiacetato formou N2,N4-bis(4- metoxicarbonilmetilenoxifenil)-6-cloro-2,4diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,65 (bs, 1H), 7,40 (bd, 4H), 6,82 (bd, 4H), 6,00 (s, 1H), 6,62 (bs, 4H), 3,78 (bs, 6H); LCMS: tempo de ret.: 29.87 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 473 (MH4).
7.3.1103 Reação de 2,4,6- tricloropirimidina com 3,4-etilenodioxianilina 4,6-Dicloro-N2-(3,4- etilenodioxifenil)-2- aminopirimidina (R926515) N2,N4-Bis(3,4etileno dioxifenil)-6 cloro-2,4-diaminopirimidina (R926245) N2,N4,N6 -Tris(3,4- etilenodioxifenil)-2,4,6triamino-pirimidina (R926516) Uma mistura de 2,4,6-tricloroanÍlina (1 mmol) e 3.4- etilenedioxianilina (3 mmol) em 5 mL MeOH foi aquecida a 100 °C num recipiente vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída em H2O, acidificada com 2N HCI extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Ao remover-se 0 solvente 0 resíduo foi purificado por cromatografia (assim como 0 preparado TLC) para conter três produtos, principalmente 0 produto Mono-SNAr, 4,6dicloro-N2-(3,4-etilenodioxifenil)-2aminopirimidina (R926515). *H NMR (CD3OD): δ 7,05 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,45 (bs, 1H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret.: 29.75 mem.; pureza: 96%; MS (m/e): 298 (M4); produto BisSNAr, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-6-cloro- 2.4- diamino-pirimidina (R926245): Ή NMR (CDCI3): δ 7,23 (d, 1H, J= 3 Hz), 6,906,70 (m, 6H), 6,02 (s, 1H), 4,26 (bs, 4H), 4,23 (m, 4H); LCMS: tempo de ret.: 31,34 mem.; pureza: 95%; MS (m/e): 413 (MH4) e produto Tris-SNAr, N2,N4,N6 -tris(3,4-etileno dioxifenil)-2,4,6- triamino-pirimidina (R926516) Ή NMR (CD3OD): δ 7,16 (d, 1H, J= 3Hz), 7,05 (bd, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,20 (s, 8H); LCMS: tempo de ret.: 27,72 mem.; pureza: 61%; MS (m/e): 528 (M4). |
550
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1104 Reação de 2,4,6- tricloropirimidina com etil-4-aminofenoxiacetato 4.6- Dicloro-N2-(4etoxicarboni!metil)-4,6dicloro-2aminopirimidina (R926549) 2.6- Dicloro-N4(etoxicarbonilmetil) -4aminopirimidina (R926550) Uma mistura de 2,4,6-tricloro anilina (1 mmol) etil 2-aminoacetato (3 mmol) em 5 mL MeOH foi aquecida a 100 °C num recipiente vedado por 24 horas. A mistura de reação foi diluída em H2O, acidificada com 2N HC1 extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Ao remover-se o solvente, o resíduo foi purificado por cormatografia (assim como o preparado TLC) para conter três produtos, principalmente o produto mono-SNAr, 4,6dicloro-N2-(4-etoxicarbonilmetil)-4,6-dicloro-2aminopirimidina (R926549). NMR (CDC13): δ 6,67 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,23 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,19 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26.18 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 250 (MH*); e produto Mono-SNAr, 2,6dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4- aminopirimidina (R926550): Ή NMR (CDCI3): d 6,37 (bs, 1H), 4,28 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,19 (bs, 2H), 1,31 (t, 3H, > 7,2 Hz)
7.3.1105 6-cloro-N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxife nil)-N4- (metoxicarbonilmetil)2,4-diamino-pirimidina (R926555) Da mesma forma que a preparação de 4-[N-(L)éster etil fenilalanina]-N2-(3-hidroxifenil)-5etoxicarbonil-2-aminopirimidina, a reação detil 4aminofenoxiacetato com metil 2-aminoacetato formou 6-cloro-N2-(4- etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4- (metoxicarbonilmetil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (CD3OD): δ 7,40 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,26 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,14 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,05 9s, 2H), 1,25 (m, 6H); LCMS: tempo de ret.: 26.21 mem.; pureza: 93%; MS (m/e): 409 (MH*).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1106 A reação de 3,4etilenodioxianilina com 2,4,5,6- tetracloropirimidina. N4-(3,4- Etilenodioxifenil)-2,5,6tricloro-4aminopirimidina (R926466) N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5,6dicloro-2,4-diaminopirimidina (R926467) e N4,N6-Bis(3,4etilenodioxifenil)-2,5 dicloro-4,6- pirimidamodiamina(R92 6468) Uma mistura de 3,4-etilenodioxianilina (0.775 g, 5 mmol) e 2,4,5,6-tetracloropirimidina (0.434 g, 2 mmol) na presença de DfPEA (1.043 mL, 6 mmol) em EtOAc (10 mL) foi aquecida a 80 °C por 3 dias, A reação foi diluída em água (50 mL), acidificada (2N HC1) extraída com EtOAc (3 x 50 mL). O resíduo obrido após a remoção do solvente foi cromatografado utilizando-se 5-30% EtOAc/hexanos para obter três produtos viz. N4(3,4-Etilenodioxifenil)-2,5,6-tricloro-4aminopirimidina (R926466): !H NMR (CDCI3): δ 7,18 (d, ÍH, >2,7 Hz), 6,92 (dd, ÍH, >2,1 e 8,7 Hz), 6,87 (d, ÍH, > 9 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33.53 mem.; pureza: 100%; MS(m/e): 292 (MH+); N2,N4-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-5,6dicloro-2,4-diamino-pirimidina (R926467): !H NMR (CDC13): δ 7,11 (d, ÍH, > 2,4 Hz), 7,06 (d, ÍH, > 2,1 Hz), 7,04 (s, 1H0, 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, ÍH, > 8,1 Hz), 6,76 (bd, 2H, > 8,7 Hz), 4,27 (bs, 4H), 4,24 (bs, ÍH); LCMS: tempo de ret.: 26.54 mem.; pureza: 87%; MS(m/e): 364 (MH4); e N4,N6-Bis(3,4-etilenodioxifenil)-2,5-dicloro4,6-pirimídamodiamina(R926468): ’H NMR (CDCb): δ 7,07 (t, ÍH, > 2,4 Hz), 6,99 (s, 2H), 6,83 (dd, 2H, > 2,4 e 8,7 Hz), 6,75 (dd, 2H, > 1,8 e 9 Hz), 4,19 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret.: 34,70 mem.; pureza: 99%; MS(m/e): 365 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1107 Reação de 2,4,5,6tetracloropirimidina com etil-4-aminofenoxiacetato N4-(4- Etoxicarbonilmetilenoxif enil)-2,5,6-tricloro-4- aminopirimidina (R926568) N2,N4-Bis(4etoxicarbonilmetilenoxife nil)-5, ó-dicloro-2,4diamino-pirimidina (R926569) N2,N5-Bis(4- etoxicarbonibnetilenoxife nil)-2,5- pirimidamodiamina(R92 6570) Da mesma forma que com a reação de 2,4,6tricloropirimidina com 3,4-etilenodioxianilina, a reação de 2,4,5,6-tetracloropirimidina com etil 4aminofenoxiacetato formou uma mistura de produto mono-SNAr, N4-(4-etoxicarbonil metilenoxifenil)-2,5,6-tricloro-4- aminopirimidina (R926568): ’Ή NMR (CDC13): δ 7,46 (dd, 2H, > 2,4 e 6,9 Hz), 7,3 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H, J= 2,4 e 6,9 Hz), 4,63 (s, 2H), 4,28 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 30,62 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 378 (MH1); produto Bis-SNAr, N2,N4-bis((4- etoxicarbonilmetileno oxifenil)-5,6-dicloro-2,4diamino-pirimidina (R926569): Ή NMR (CDCI3): δ 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 9Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (2q, 4H, J= 4.8 Hz), 1,31 (2t, 6H, > 6,3 Hz); LCMS: tempo de ret.: 33,09 mem.; pureza: 85%; MS (m/e): 537 (MH4) e produto Bis-SNAr, N2,N5-bis((4etoxicarbonihnetilenoxifeml)-2,5- pirimidamodiamina(R926570): *H NMR (CDCI3): δ 7,45 (d, 4H, > 8,7 Hz), 6,92 (d, 4H, J= 9Hz), 6,85 (s, 1H), 4,61 (s, 4H), 4,26 (q, 4H, J= 6,9 Hz), 1,30 (t, 6H, J= 7,2 Hz); LCMS: tempo de ret.: 31,66 mem.; pureza: 97%; MS (m/e): 535 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1108 Reação de 2,4,5,6tetracloropirimidina com tert-Butil-4- aminofenoxiacetato, N4(4-tert- Butoxioxicarbonilmetilen oxifenil)-2,5,6-tricloro-4- aminopirimidina (R926575), N2,N4-Bis(4-tert- Butoxioxicarbonilmetilen oxifenil)-5,6-dicloro-2,4- diamino-pirimidina (R926576) e N4,N6- Bis(4-tert- Butoxioxicarbonilmetilen oxifenil)-2,5-dicloro-4,6pirimidamodiamina(R92 6577) Da mesma forma que com a reação de 2,4,6tricloropirimidina com 3,4-etilenodioxianilina, a reação 2,4,5,6-tetracloropirimidina com tert-butil4-aminofenoxiacetato produziu uma mistura de produto mono-SNAr, N4-(4-tert- butoxioxicarbonil metilenoxifenil)-2,5,6-tricloro4-aminopirimidina (R926575): !H NMR (CDC13): δ 7,45 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 6,93 (dd, 2H, J= 2,4 e 7,2 Hz), 4,52 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 32,56 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 402 (MH4); produto Bis-SNAr, N2,N4bis(4-tert-Butoxioxicarbonilmetilenoxifenií)-5,6dicloro-2,4-diamino-pirimidina (R926576): JH NMR (CDC13): δ 7,42 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,35 (d, 2H, 9,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,49 (s, 9H); LCMS: tempo de ret.: 36,04 mem.; pureza: 92%; MS (m/e): 591 (MH4) e produto Bis-SNAr, N4,N6-bis(4-tertbutoxioixicarbonilmetilenoxifenil)-2,5-dicloro4,6-pirimidamodiamina(R926577): ’H NMR (CDCI3): δ 7,43 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,90 (dd, 4H, J= 9,3 Hz), 4,50 (s, 2H), 1,49 (s, 18H); LCMS: tempo de ret.: 35,31 mem.; pureza: 100%; MS (m/e): 591 (MH4).
7.3.1109 Reação de 2,4,5,6tetracloropirimidina com 3-hidroxianilina, N4-(3Hidroxifenil)-2,5,6tricloro-4- aminopirimidina (R92Ó590), N2,N4- Bis(3-hidroxifenil)-5,6dicloro-2,4-diaminopirimidina (R926591) e N4,N6-Bis(3hidroxifenil)-2,5-dicloro4,6- pirimidamodiamina(R92 6592) Da mesma forma que com a reação de 2,4,6tricloropirimidina com 3,4-etilenodioxianilina, a reação de 2,4,5,6-tetracloropirimidina com tertbutil-4-aminofenoxiacetato produziu uma mistura de produto mono-SNAr, N4-(3-hidroxifenil)2,5,6-tricloro-4-aminopÍrimidina (R926590): }H NMR (CDCI3): δ 7,38 (bs, 1H), 7,32 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, 1= 1,8 e 8,1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,09 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 292 (MH4); produto Bis-SNAr, N2,N4bis(3-hidroxifenil)-5,6-dicloro-2,4-diaminopirimidina (R926591): ’H NMR (CDC13): δ 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,18 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07 (t, 1H, j= 6,6 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,75 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz); LCMS: tempo de ret.: 26,54 mem.; pureza: 87%; MS (m/e): 364 (MH4); produto e Bis-SNAr, N4,N6-bis(3-hidroxifenil)-2,5-dicloro-4,6pirimidamodiamina(R926592): !H NMR (CDCI3): δ 7,34 (t, 2H, j= 2,4 Hz), 7,21 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 6,98 (m, 4H), 6,60 (m, 2H); LCMS: tempo de ret.: 25,38 mem.; pureza: 73%; MS (m/e): 364 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0234
554 φφφ· φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1110 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)-5-Cloro-6tiometil-2,4-diaminopirimidina (R926595) A reação de N2 N4-bis(3-hidroxifenil)-5,6dicloro-2,4-diamino-pirimidína (18 mg, 0.05 mmol) com sodio tiometoxido (10 mg, 0,15 mmol) em EtOH (1 mL) absoluto foi aquecida a 80 °C por 3 dias, diluída em H2O, extraída com EtOAc (3 x 10 mL), e solvente foi evaporado para obter N2 N4-bis(3-hidroxifenil)-5-Cloro-6tiometil-2,4-diamino-pirimidina (R926595). Ή NMR (CD3OD): δ 7,40-7,2 (m, 2H), 7,20-6,80 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,45-6,30 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 27,78 mem.; pureza: 80%; MS (m/e): 376 (MH*).
7.3.1111 N2,N4-Bis(3,4etieleno dioxifenil)-5 cloro-6-tiometil-2,4diamino-pirimidina (R926475) Da mesma forma que a preparação de N2 N4bis(3-hidroxifenil)-5-Cloro-6-tiometil-2,4diamino-pirimidina (R926595), a reação de N2,N4-bis(3,4-etielenodioxifenil)-5,6-dicloro2,4-diamino-pirimidina gave N2,N4-bis(3,4etielenodioxifeniI)-5-cloro-6-tiometil-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (CDCfi): δ 7,10 (bd, 2H), 7,00-6,00 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 2,60 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 36.14 mem; pureza: 100%; MS (m/e): 459 (MH*).
7.3.1112 6-Cloro N4-(3- hidroxifenil)-4aminopirimidina (R926530) A reação de 4,6-dicloropirimidina com excesso de 3-hidroxianilinam MeOH a 80 0 °C por 24 h seguida da diluição com água e acidifícação produziu o produto bruto que foi purificado pela coluna de cromatografia de silica gel para obter 6-cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-aminopirimidina. *H NMR (CD3OD): δ 8,36 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,93 (dd, 1,2 e 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,55 (dd, 1,8 e 8,1 Hz); LCMS (m/e): tempo de ret.: 19,75 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 222 (MH*).
► φ φ φ
555 φφφ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1113 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5 fenil-2,4-diaminopirimidina (R925784) Uma mistura de N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)5-bromo-2,4-diamino-pirimidina (20 mg, 0.044 mmol) e ácido fenilborônico (6,9 mg, 0.057 mmol) em DME (1 mL) foi preparada num tubo vedado e purgado com N2. T etrakis(trifenilfosfeno) paladio(O) (0.002 mmol) foi acrescentado e o tubo de reação vedado e aquecido a 80 °C durante toda a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação foi diluída em EtOAc, lavada com IN NaOH e solución salina, seca (MgSCt), e concentrada. O resíduo foi purificado pelo preparado TLC (40% EtOAc/hexanos) para conter N2,N4-bis(3,4-etilenodÍoxifenil)-5-fenil2,4-diamino-pirimidina. XH NMR (CD3OD): δ 7,77 (s, 1H), 7,52-7,36 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,87 (dd, 1H, > 2,4 e 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,234,20 (m, 8H); LCMS: tempo de ret.: 25,38 mem.; pureza: 100 %; MS (m/e): 455 (MH4).
7.3.1114 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5-(2furanil)-2,4-diaminopirimidina (R925785) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenÍl-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5bromo-2,4-diamino-pirimidina e furan-2-ácido boorônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4etilenodioxifenií)-5-(2-furanil)-2,4-diaminopirimidina. '.H NMR (CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=l,8 Hz), 7,12 (d, 1H, > 2,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (td, 2H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, > 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,54 (dd, 1H, J= 1,8 e 3,6), 4,24 (s, 4H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: tempo de ret.: 15,03 mem.; pureza: 88 %; MS (m/e): 445 (MH4).
7.3.1115 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5-(4Clorofenil)-2,4-diaminopirimidina (R925786) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5bromo-2,4-diamino-pirim.idina e 4-ácido clorofenilborônicoreagiram para produzir N2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5 -(4-clorofenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): □ 8,99 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,507,42 (m, 4H), 7,23 (bs, 1H), 7,10 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 8,7 Hz); LCMS: tempo de ret.: 16.12 mem.; pureza: 86 %; MS (m/e): 490 (MH+·).
• φφφ • φ φ · φ φ φ φ φ · φφφ* φ φ ·
556 • φ φ φ · · · φφφ· • φφφφ • φ φ · • φ φ φ · · φ φ · * φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1116 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)- 5-(3 clorofenil)-2,4-diaminopirimidina (R925787) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5- bromo-2,4-diamino-pirimidina e 3- ácido clorofenilborônico reagiram para produzir N2 ,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)- 5 -(3 Clorofenil)-2,4-diamino-pirimidina. Ti NMR (CD3OD): δ 7,77 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,92 (dd, 1H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H), 4,19 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 27,18 mem.; pureza: 95 %; MS (m/e): 490 (MH4).
7.3.1117 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5 -(4metoxicarbonilfenil)-2,4diamino-pirimidina (R925813) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5bromo-2,4-diamino-pirimidina e (4- metoxicarbonilfenil) ácido borônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5(4-metoxicarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 26,35 mem.; pureza: 90 %; MS (m/e): 514 (MH4).
7.3.1118 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-5 -(4hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R925816) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4- etilenodioxifenil)-5 - bromo-2,4-diamino-pirimidina e 4- ácido hidroxifenilborônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-(4hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,22 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,19 (s, 4H), 4,17 (s, 4H); LCMS: tempo de ret.: 23,51 mem.; pureza: 95 %; MS (m/e): 471 (MH4).
7.3.1119 N2,N4-Bis(3- hidroxifenil)-5-fenil-2,4- diamino-pirimidina (R925783) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3 -hidroxifenil)- 5 -bromo 2,4-diamino-pirimidina e ácido fenilborônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3- hidroxifenil)-5-fenil-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CD3OD): δ 7,85 (bs, 1H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,13-7,11 (m, 2H). 7,10-7,04 (m, 3H), 6,97 (dt, 1H, J= 1,8 e 8,1 Hz), 6,54 (ddd, 1H, J= 1,9, 2,4, e 7,2 Hz), 6,44 (dt, 1H, J= 1,8 e 6,0 Hz); LCMS: tempo de ret.: 20,66 mem.; pureza: 96 %; MS (m/e): 371 (MH4).
··· • · φ φ φ φ «
557 • * ·
Figure BRPI0313059B1_D0235
Φ · φφφ · φ φ ♦*
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1120 N2,N4-Bis(3hidroxifenil)-5-(3,4metilenodioxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R925788) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-bromo2,4-diamino-pirimidina e 3,4- ácido metilenodioxifenilborÔnico reagiram para produzir N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-(3,4- metilenodioxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. ’Η NMR (CDjOD): δ 7,82 (s, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,97 (dt, 1H, J= 1,2 e 8,7 Hz), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,52 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 6,9 Hz), 6,42 (dt, 1H, J= 2,1 e 7,5 Hz), 6,01 (s, 2H); LCMS: tempo de ret.: 21,11 mem.; pureza: 99 %; MS (m/e): 415 (MH4).
7.3.1121 N2,N4-Bis(3,4etilenodioxifenil)-6-fenil2,4-diamino-pirimidina (R925811) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-diaminopirimidina, N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-6Cloro-2,4-diamino-pirimidina e ácido fenilborônico reagiram para produzir N2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-6-fenil-2,4-diaminopirimidina. ]H NMR (CD3OD): δ 7,97-7,92 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,75 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,50 (s, 1H), 4,24-4,19 (m, 8H); LCMS: tempo de ret.: 26,68 mem.; pureza: 97 %; MS (zn/e): 455 (MH4).
7.3.1122 N2,N4-Bis(3- hidroxifeml)-6-fenil-2,4- diamino-pirimidina (R925812) De uma forma similar à preparação deN2,N4bis(3,4-etilenodioxifenil)-5-fenil-2,4-di aminopirimidina, N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-6-Cloro2,4-diamino-pirimidina e ácido ofenilborônico reagiram para produzir N2,N4-bis(3- hidroxifenil)-6-fenil-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 22,13 mem.; pureza: 90 %; MS (m/e): 371 (MH4).
7.3.1123 N2-(3- Aminocarbonilmetilenoxi fenil)-N4-(3,4etilenodioxifenil)-5fluoro -2,4-diaminopirimidina (R926747) A hidrólise de N2-(3-cianometilenoxifenil)-N4(3,4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina gave N2-(3- aminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilenodioxifeníl)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 16,76 mem.; pureza: 93 %; MS (m/e): 412 (MH4).
φφφ • φ · • φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ
558 φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1124 N2,N4-Bis(3sódiofenoxi)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926461) A reação de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina com 2 equivalentes de metóxido de sódio em metanol produziu o composto requisitado, N2,N4-bis(3-sódiofenoxi)5-fluoro-2,4-di amino-pirimidina. !H NMR (D2O): δ 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, > 1,2 e 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 6.23 (bd, 1H, J= 8,7 Hz); 19F NMR (D2O): - 47016; LCMS: tempo de ret.: 15,68 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 313 (MH+).
7.3.1125 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[4- (1,4,5,6-tetrahidro-2- pirimidil)metilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina (R945169) A reação de N2-(4-cianometilenoxifenil)-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina e HCI em etaanol, seguida por 1,3diaminopropano em metanol a 100 °C produziu 5-fluoro-N4-(3 -hidroxifenil)-N2- [4-( 1,4,5,6tetrahidro-2-pirimidil)metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 2.05 (p, J= 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,56 (ddd, J= 2,1, 3,6 e 5,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 3,9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 168,66; LCMS: tempo de ret.: 12,77 mem.; pureza: 97,61%; MS (m/e): 409,08 (MH+).
7.3.1126 5-Fluoro-N4-(3- hidroxifenil)-N2-[4- [(4,4-dimetil-3- oxazolem-2- il)metlienoxi] fenil] -2,4- diamino-pirimidina (R926702) N2-[4-(cianometilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pirimidina e 2-amino2-metilpropanol reagiram para produzir 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-[(4,4-dimetil-3oxazolem-2-il)metlienoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (CDCb): δ 7,87 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,14 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,78 (dd, 1H, > 2,4 e 8,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 6,62 (ddd, 1H, J= 1,2, 2,4, e 8,4 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,25 (s, 6H); 19F NMR (CDC13): -47399; LCMS: tempo de ret.: 13,82 mem.; pureza: 98%; MS (m/e): 425 (M+2H).
7.3.1127 N4-(3-carboxi-4hidroxifenil)-5-fluoro - N2-[3- etoxicarbonilmetilenoxife nil]-2,4-diaminopirimidina (R950290) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(3-carb oxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-etoxicarbonilmetlienoxianilma em MeOH um tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 mem seguido por lavagem com água produziu N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoroN2-[3-etoxic arbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino pirimidina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH+).
φφφ φ
φ φ • φ ·
Φ φφφ φ φ · · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ
φ φ
559
Figure BRPI0313059B1_D0236
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1128 N4-(3-carboxi-4- hidroxifenil)-5-fluoro- N2-[3- carb onoxymetilenoxifenil ] -2,4-diamino-pirimidina (R950291) A reação de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3 -etoxicarbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (0,1 g) e LiOH (10 equivalentes) em água MeOH: (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente, seguida de tratamento com HC1 aquoso produziu o sólido. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para produzir N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)5-fluoro-N2-[3- carbonoximetilenoxifeml]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH*).
7.3.1129 N4-(3-Metoxicarbonil-4hidroxifenil) -5 -fluoroN2-[3-etoxicarbonil metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R950293) Uma solução de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2- [3 -etoxicarbonilmetilenoxifenil] -2,4di amino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HC1 em dioxano. 0 composto foi misturado por 1 hora a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia em sílica gel para produzir N4-(3metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5 -fluoro-N2- [ 3 etoxicarbonilmetilenoxifenil] -2,4- diamino pirimidina como um sólido branco. *H NMR (DMSO): δ 10.30 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,71 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,95-7,11 (m, 4H), 6,51 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,14 (j, J - 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH*).
7.3.1130 N4-(4-Metoxi-3,4-diidro2H-1-benzopiran-6-il) - 5fluoro-N2-[3etoxicarbonilmetilenoxife nil]-2,4-diaminopirimidina (R950294) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(4-metoxi-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)5-fluoro-4-aminopiridina e 3- etoxicarbonilmetlienoxianilina em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 minutos seguida por lavagem com água produziu N4-(4-metoxi3,4-diidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[ 3etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH*).
7.3.1131 N4-(4-Metoxi-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3metoxicarbonilmetilenoxi fenil] -2,4-diaminopirimidina (R950295) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(4-metoxi-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)5-fluoro-4-aminopiridina e 3- etoxicarbonilmetlienoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(4-metoxi-3,4diidro-2H-1 -b enzopiran- 6-il)-5-fluoro -N2- [3 metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH*).
560 • · ·Φ • · · * • · φ φ φ · • ΦΦΦ φ φ · φφφ φ φφφ φ φφφφ · · φ φφφφ φ φ φφφ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1132 N4-(4-Etoxi-3,4-diidro 2H-1 -benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R950296) Uma solução de N4-(4-etoxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5 -fluoro-N2- [3 etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina em EtOH foi tratada com o sal de HC1 metilamina. 0 composto foi mexido por 4 horas a 100°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4-(4~ etoxi-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH4).
7.3.1133 N4-(4- carboxietileneoxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950344) Uma mistura de valores equimolés de 2-cloroN4-(4-carboxietileneoxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carb onilmetilenoxianilina MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 mem seguida por fase aquosa produziu N4-(4carboxietileneoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH4).
7.3.1134 N4-(2,3-Diidro-4benzipiranona- 6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onil metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950345) Uma solução de N4-(4- Metoxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. Uma solução aquosa seguida de cromatografia de flash em silica gel produziu N4(2,3-diidro-4-benzipiranona-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sóldio branco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH4).
7.3.1135 N4-(4- Metoxicarboniletileneoxi fenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950346) Uma solução de N4-(4-carboxietileneoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carborúlmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com uma solução 4 M de HC1 em dioxana. 0 composto foi misturado por 1 hora a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4-(4-metoxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N~metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimida emodiamina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH4).
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561 • · ♦ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1136 N4-(4-Hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950347) A reação de N4-(4- metoxicarboniletileneoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e LiOH (10 equivalentes) em água MeOH: (1:1, v/v) por 1 hora a temperatura ambiente seguida por tratamento com HC1 aquoso produziu um sólido amélo pálido. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para produzir N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 382.03 (MH4).
7.3.1137 N4-(2,3 -Diidro -4-oximobenzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilanrino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimídina (R950348) Uma mistura de N4-(2,3-diidro-4-benzipiranona6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(2,3diidro-4-oxime-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina as como um sólido branco. LCMS: pureza: 89.5%; MS (m/e): 451.00 (MH4).
7.3.1138 N4-(4-Hidroxi-3,4- diidro-2H-1 -b enzopiran- 6-il)-5-fiuoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950349) Uma solução de N4-(2,3-diidro-4-benzipiranona6-il)-5-fluoro-N2-[3-(NmetiIamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH seco foi tratada com um sodiocianoboroideto. A mistura foi agitada por 1 hora a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em silica gel para produzir N4-(4-Hidroxi-3,4diidro-2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. bH NMR (DMSO): δ 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, >2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J - 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J - 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2.03 (m, 2H); LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH4).
• »
562 • * · · · • · «· · · * · · ·· • · · ♦ · • ♦ ··
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1139 N4-(2,3 -Diidro-4-Ο- metiloxime-henzopiran- 6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil eno oxifenÍl]-2,4- diamino-pirimidina (R950356) Uma mistura de N4-(2,3-diidro-4-benzípiranona6 -il)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e metoxiamema (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(2,3diidro-4-oxime-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH4).
7.3.1140 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino -pirimidina (R950368) Uma mistura de N4-(4-azido-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogeniizada a 22°C por 6 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada para secagem para produzir N4-(4-amina-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. lH NMR (DMSO): δ 9,60 (s, ÍH), 9,46 (s, ÍH), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, ÍH), 7,42 (m, ÍH), 7,29 (d, ÍH, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, ÍH, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, ÍH, J 7,0 Hz), 6,46 (m, ÍH), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2.09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH4).
7.3.1141 N4-(3- Metilcarbonilfenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950371) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(3 -metilcarbonilfenil) -5 -fluoro-4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carhonilmetlienoxianilinem MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por lavagem com água produziu N4-(3metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N“ metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. 'H NMR (DMSO): δ 10,16 (s, ÍH), 9.82 (s, ÍH), 8,24 (d, ÍH, J= 2,4 Hz), 8,15 (s, ÍH), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, ÍH, J= 7,0 Hz), 7,49 (t, ÍH, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e): 410.50 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0237
φφφ
Φ φ ·· φ · · φ φ · φ φ · φ ♦ · ·
563
Figure BRPI0313059B1_D0238
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1142 N4-(3- Fenilcarbonilfenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil] -2,4- diamino-p irimidina (R950372) Uma mistura de valores equimolés of 2-CloroN4-(3 -fenilcarbonilfenil)-5 -fluoro -4aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetlienoxianilma em MeOH num tubo de pressão 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3fenilcarbonilfenil)-5 -fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+).
7.3.1143 N4-(3- Metilcarboniloximefenil) -5~fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950373) Uma mistura de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenií]-2,4diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(3metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamíno-pirimidina como um sólido branco. JH NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH4).
7.3.1144 N4-(3- F enilcarboniloximefenil)5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950374) Uma mistura N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifeniI]2,4-diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por lavagem com água produziu N4-(3fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. !H NMR (DMSO): δ 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/é): 487,31 (MH4).
7.3.1145 N2,N4-Bis(3metilcarbonilfenil)-5 fluoro-2,4-diaminopírimidína (R950376) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-acetofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por fase aquosa produziu N2,N4-bis(3metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/é): 365,19 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0239
> 4 » 4
4
564
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
73.1146 N2,N4-Bis(3fenilcarbonilfenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950377) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-benzofenona em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 boras ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por fase aquosa produziu N2,N4-bis(3fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
73.1147 N2,N4-Bis(2,3-diidro-4b enzipiranona-6-il)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950378) Uma solução de N2,N4-bis(4- metoxicarb oniletileneoxí fenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina em TfOH foi aquecida por 2 horas a 100°C. A lavagem com água foi seguida de uma cromatografia por flash de sílica gel formando N2,N4-bis(2,3-diidro-4-benzipiranona6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. !H NMR (DMSO); δ 9,36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42-4,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+).
73.1148 N2,N4-Bis(3metilcarb oniloximefenil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950379) Uma mistura de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida por fase aquosa produziu N2,N4-bis(3metilcarboniloximefenil)-5 -fluoro-2,4-diamino pirimidina como um sólido branco. ]H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H).
73.1149 N2,N4-Bis(3fenilcarboniloximefenil)5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950380) Uma mistura de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida de lavagem com água produziu N2,N4bis(3-fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco, LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H).
73.1150 N2,N4-Bis(2,3-diidro-4oxime-benzopiran-6-il)5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950381) Uma mistura de N2,N4-bis(2,3-diidro-4benzipiranona-6-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina e hidroxilamina (20 equivalentes) em piridina a 22°C por 16 horas seguida de lavagem com água produziu N2,N4-bis(2,3-diidro-4oxime-benzopiran-6-il)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H).
• · ·· • φ * φ φ · φ φ « φ · φ ·
565 »«« ···
Figure BRPI0313059B1_D0240
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1151 N4-(4-AcetiIoxi-3,4- diidro-2H-1 -benzopiran- 6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950382) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em piridina foi tratada com anidro acético a 22°C por 16 horas. 0 lavagem com água produziu N4-(4-acetiloxi-3,4-diidro2H-1-b enzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. NMR (DMSO): δ 10.43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H').
7.3.1152 N4-(4-Azido-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonil metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R950383) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em THF seco foi tratada com 2 equivalentes de DPPA e DBU. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4-(4-azido-3,4diidro-2H-1 -b enzopiran- 6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. Ή NMR (DMSO): δ 10.09 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH4).
7.3.1153 N4-(4-Benzopiran-6-il)5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950385) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em THF foi tratada com eterato de borotrifluoreto a 80°C por 8 horas. Lavagem com água produziu N4-(4-benzopiran6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO): Ô 9.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 96,5%; MS (m/e): 420.07 (M-H‘).
φφφ φ · · φφφ
ΦΦΦΦ • ·
566
Φ φ ΦΦ φ φ · φ * · φ φ ♦ • ΦΦΦ φ φ · φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1154 N4-(3-Hidroximetilen-4metoxifenil)- 5 -fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil enoxifenil] -2,4-diaminopirimidina (R950386) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina e 3-(N- rnetilammo)carbonilmetileno oxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 1020 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3 -hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 410.5 (MH4).
7.3.1155 N4-(3-Amino-4- etoxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N- metilamino)carbomlmetil eno oxifeml]-2,4- diamino-pirimidina (R950388) Uma mistura de 2-Cloro-N4-(3-amino-4etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina e 3 equivalentes de 3-(N- metilamino)carbonihnetlienoxianilina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3amino-4-ethoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH4).
7.3.1156 N4-(4-Etoxi-3- hidroxisulfonilfenil)-5 - fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950389) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fIuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em HOAc foi tratada com nitrato de sódio seguida da adição de HC1 aquoso concentrado e dicloreto de bronze. A mistura foi agitada por 2 horas a 22°C por 8 horas e purificada por lavagem com água seguida por cromatografia de coluna de sílica gel para produzir N4-(4-etoxi-3-hidroxisulfonilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina . LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H').
7.3.1157 N2,N4-Bis(3metoxicarbonil-4trifluorometoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950391) Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina e três equivalentes de 3-metoxicarbonil-4trifluorometoxianilina em MeOH num tubo de pressão at 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida por lavagem com água N2,N4-bis(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina como nm sólido branco. Ή NMR (DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, > 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH4).
• ··· • · · · φ φ · • φ * φφφ* φ · · φ · φ
φ φ
567 φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1158 N4-(3-Metoxicarbonil-4trifluoro metoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetil enoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (R950392) Uma mistura de valores equimolés de 2-CloroN4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-4-aminopiridina e 3-(N- metilamino)carbonilmetlienoxianiíina em MeOH num tubo de pressão a 110°C por 24 horas ou em EtOH usando microondas a 175°C por 10-20 min seguida de lavagem com água produziu N4-(3metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510.41 (MH*).
7.3.1159 N4-(4- Acetilamino-3,4- diidro-2H-1 -benzopiran- 6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950393) Uma solução de N4-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeCN seco foi tratada com ácido sulfurico concentrado. A mistura foi agitada por 3 horas a 22°C, concentrada para secagem e purificada por cromatografia de flash em sílica gel para produzir N4-(4-acetilamino3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3 (N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. !H NMR (DMSO): δ 10.46 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H). LCMS: pureza: 96.2%; MS (m/e): 479.13 (M-H').
7.3.1160 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil] -2,4- diamino-pirimidina sal de HCI (R950399) Uma solução de N4-(4-amino-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de 1 N HCI aquoso. A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi lavado com acetona seca para produzir o sal de HCI de N4-(4-amino-3,4-diidro2H-l-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
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568
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1161 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina sal de ácido succêmico (R950400) Uma solução de N4~(4-amino-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido succêmico. A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de N4 do ácido succêmico -(4-amino-3,4-diidro-2H-1 - benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 438,98 (MH4).
7.3.1162 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carb onilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina sal de ácido maleico (R950401) Uma solução de N4-(4-amino-3,4-diidro-2H-lb enzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido maleico. A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido maleico deN4(4-amino-3,4-diidro-2H-l-benzopiran-6-Íl)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH4).
7.3.1163 N4-(4-Amino -3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6 -il)- 5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina sal de ácido fúmárico (R950402) Uma solução de N4-(4-amino-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido fúmárico. A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido fúmárico de N4(4-amino-3,4-diidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH4).
569
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7.3.1164 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -benzopiran-6-il)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina sal de ácido cítrico (R950403) Uma solução de N4-(4-amino-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro -N2-[3 -(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de ácido cítrico. A solução clara foi concentrada para secagem e o sólido remanescente foi cristalizado a partir da acetona seca para produzir o sal de ácido cítrico de N4-(4amino-3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5 -fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1165 N4-(4-Amino-3,4-diidro2H-1 -b enzopiran-6 -il)-5 fluoro-N2~[3-(Nmetilamino)carbonilmetil eno oxifenil]-2,4- diamino-pirimidina HNO3 sal (R950404) Uma solução de N4-(4-amino-3,4-diidro-2H-lbenzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em MeOH foi tratada com 1 equivalente de 1 N HNO3 aquoso. A solução clara foi concentrada para secagem e 0 sólido remanescente foi lavado com acetona seca para produzir 0 sal de ácido nítrico de N4-(4-amino3,4-diidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonil metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7,4 Síntese de Pró- medicamentos Pró-medicamentos exemplos, de acordo com a fórmula estrutural (II) foram sintetizadas conforme descrição abaixo.
7,44 N-2(4)-Acetil-N2,N4- bis(3,4- etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926233) Uma mistura de N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, acetil cloreto (4 equivalentes), piridina (4 equivalentes) em CH2CL2 foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas. Após lavagem com água 0 resíduo foi cromato grafado em sílica gel para produzir N2(4)-acetil-N2,N4-bis(3,4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diammo-pirimidina. ’H NMR (CDCI3): δ 8,23 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,90-7,80 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 4,28 (bs, 4H), 2,10 (s, 3H); 19F NMR (CDCI3): -42125; LCMS: tempo de ret.: 27,94 mem.; pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH+).
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570 ·· • · «
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,2 N2,N4-Bis(3-Nacetilaminofenil)-5 fluoro-N2,N4pirimidinadiacetilamina (R950244) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético tiveram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCb:Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3N-acetilaminofenil)-5-fluoro-N2,N4pirimidemediacetilamema. LCMS: tempo de ret.: 17,03 mem.; pureza: 87,0%; MS (m/e): 478,89 (MH4).
7,4,3 N4-(3-N,N- Diacetilaminofenil)-N2- (3-N-acetilaminofeni)-5- fIuoro-N2,N4- pirimidinadiacetilamema (R950245) N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCRAcetona, 2:1) para produzir N4-(3-N,Ndiacetilaminofenil)-N2-(3-N-acetilaminofeni)-5fluoro-N2,N4-pirimidemediacetilamina. LCMS: tempo de ret.: 19,27 mem.; pureza: 92,6%; MS (m/e): 521.01 (MH4).
7,4,4 N4-(3-N- Acetilaminofenil)-N2-(3- Ν,Ν-diacetilaminofeni)- 5-fluoro-N2,N4- pirimidinadiacetilamina (R950246) N2,N4-Bis (3-amínofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCRAcetona, 2:1) para produzir N4-[3-Nacetilaminofenil]-N2-(3-N,N-diacetilminofeni)-5fluoro-N2,N4-pirimidinadiacetilamina. LCMS: tempo de ret.: 18,89 mem.; pureza: 83,0%; MS (m/e): 520,97 (MH4).
7,4,5 N2,N4-Bis(3-N,Ndiacetilaminofenil)-5 fíuoro-N2,N4pirimidinadiacetilamina (R950247) N2,N4-Bis(3-aminoíenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina , dimetilaminopiridina (DMAP) e anidro acético sofreram refluxo em piridina por 1 hora. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCb:Acetona, 2:1) para produzir N2,N4-bis(3N,N-diacetilaminofenil)-5-fluoro-N2,N4diacetilaminopirimidina. LCMS: tempo de ret.: 21,51 mem.; pureza: 91,8%»; MS (m/e): 563,00 (MH4).
Síntese de Anilinas
Figure BRPI0313059B1_D0241
571 φφφ
Φ Φ φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,6 3-Cloro-4- (metoxicarbonilmetileno xi)nitrobenceno Um frasco de reação seca equipada com uma barra de agitação magnética, um condensador de refluxo e uma entrada N2 foi carregado com 2cloro-4-nitrofenol comercialmente disponível (3,48 g, 20 mmol), K2CO3 (3,03 g, 21,81 mmol) e acetona seca (100 mL) sob atmosfera N2. A este agregou-se metil bromoacetato (1,72 mL, 18,18 mmol) e teve refluxo por 6 horas. Prévio resfriamento, a reação da mistura foi diluída em água-gelo (1 litro), o sólido obtido foi filtrado, lavado em água (2 x 50 mL), e secado para produzir 3-cloro-4-(metoxicarbonilmetilenoxi) nitrobenceno. NMR (CDC13): δ 8,33 (d, 1H, J= 3 Hz), 8,13 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,84 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 287 (M+ acetonitrilo).
7,4,7 3-Cloro-4- (metoxicarbonilmetileno xi)anilina Para uma solução de 3-cloro-4- (metoxicarbonilmetilenoxi) nitrobenceno (1.00 g) em MeOH (50 mL) agregou-se 0,050 g de 10% Pd/C, degassificado e hidrogenado (ca. 1 atmosfera) por 2 horas. A reação da mistura foi filtrada através de um chumaço de celite e concentrada, posteriormente o resíduo resultante foi sônificado com acetato de etilo e filtrado. Prévia concentração e o secado em alto vácuo, a filtragem produziu a 3-cloro-4- (metoxicarbonilmetilenoxi) anilina. ]H NMR (CDC13): δ 6,79 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6,50 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 216 (MH4).
572 φ φ φ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,8 3-Cloro-4-(2- hidroxietilenoxi)nitroben ceno Um frasco de reação seca equipada com uma barra de agitação magnética, uma entrada N2 e um septo de borracha foi carregado com 3-cloro4-(metoxicarbonilmetilenoxi) nitrobenceno (1,23 g, 5 mmol) e CH2CL2 (50 mL) sob atmosfera N2. A solução reativa foi resfriada a -78 °C e agregou-se lhe hidruro de diisobutil litioaluminio (1,0 M em tolueno, 15 mL, 15 mmol) por um período de 15 minutos. A reação da mistura foi misturada a -78 °C por 2 horas e a temperatura ambiente por 1 hora, apagada com uma solução saturada de Sal de Rochelle e novamente misturada por 2 horas. Prévia extração com CH2CL , secado sob Na2SÜ4 anhidro e a evaporação do solvente produziu 0 3-cloro-4-(2hidroxietilenoxi)nitrobenceno. 'H NMR (CDCI3): δ 8,30 (d, 1H, J= 3 Hz). 8,15 (dd, 1H, J= 2,4 e 9 Hz), 7,02 (d, 1H, > 8,7 Hz), 4,25 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 4,07 (m, 2H); LCMS: pureza: 92%.
7,4,9 3-Cloro~4-(2- hidroxietilenoxi)anilina Da mesma forma de preparação do 3-cloro-4(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina, a hidrogenação de 3-cloro-4(2- hidroxietilenoxi)nitrobenceno num balão cheio de hidrogênio (ca. 1 atmosfera) na presença de Pd/C a 10% como catalizador produziu 3-cloro-4-[2hidroxietilenoxi)anilina. LCMS: MS (m/e): 187 (M*)
573
Figure BRPI0313059B1_D0242
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,10 2-(N- Metilaminocarbonil)-5- nitrobenzofurano Um frasco de reação seca equipada com uma barra de agitação magnética, um septo de borracha e uma entrada N2 foi carregado com 2carboxi-5-nitrobenzoftirano (2,07 g, 10 mmol), Ν,Ν-dimetilformamide (DMF) (0,100 mL) e CH2CL (50 mL) sob atmosfera N2. A reação da mistura foi resfriada a 0 °C e agregou-se lhe oxalil cloruro [(COCl)2] (2,65 mL, 30 mmol) por um período de 10 minutos. A mistura resultante foi misturada por 2 horas, tempo em que 0°C se convertiu em temperatura ambiente e a reação se convertiu numa solução clara. Foi concentrada e secada em alto vácuo para produzir o cloruro ácido intermediário. O cloruro ácido resultante foi resfriado a 0°C e agregou-se CH2CL (50 mL), piridina (2,96 mL, 30 mmol) seguido pela sal do ácido clorhídrico de a metilamina (1,34 g, 20 mmol). Logo após de misturar por 24 horas a temperatura ambiente, o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi suspendido em água (200 mL). O sólido formado foi filtrado, bem lavado em água e secado para produzir 2-(Nmetilaminocarbonil)-5-nitrobenzofurano. XH NMR (CDCb): δ 8,63 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,33 (dd, 1H, > 2,4 e 9,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 3,07 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 221 (MH4).
7,4,11 (f)-5-Amino-[2-(Nmetilaminocarbonil)-2,3 dihidrob enzofurano Uma suspensão de 2-(N-metilaminocarbonil)-5nitrobenzofurano (1,5 g), Pd/C a 10%(l,5 g), Na2SO4 (1,5 g) em MeOH (200 mL) foi hidrogenada a 55 PSI por 3 dias. A solução resultante foi filtrada através de um chumaço de celite, concentrada para produzir (±)-5-amino-[2(N-metilaminocarbonil)-2,3-dihidro]benzofurano. ’H NMR (CDCb): δ 6,65 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,01 (dd, 1H, J= 6,0 e 6,6 Hz), 3,46 (dd, 1H, > 9,9 e 10,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J= 6,0 e 4,2 Hz), 2,75 (d, 3H).
7,4,12 2-(N,N- Dimetilaminocarbonil)-5 nitrobenzoíurano Da mesma forma de preparação do 2-(Nmetilaminocarbonil)-5-nitrobenzofurano, a reação de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano com oxalil cloruro seguido por dimetilamina sal ácido clorhídrico produziu 2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-5-nitrobenzofurano. XH NMR (CDCb): δ 8,61 (d, 1H, > 2,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, > 2,4 e 9,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,40 9s, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 235 (MH4).
φ φ φ
Φ φφφ φ φ · · φ φ φ φ φ · φ φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0243
574 φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,13 (+)-5-Amino-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)- 2,3-dihidro]benzofurano Da mesma forma de preparação do (+)-5-amino[2-(N-metilaminocarbonil)-2,3dihidrojbenzofurano, a hidrogenação de 2-(N,Ndimetilaminocarbonil)-5 -nitrobenzofurano produziu (±)-5-amino-[2-(N,N- dimetilaminocarb onil)-2,3 -dihidro]benzofuran. NMR (DMSO-d6): δ 6,44 (m, 2H), 6,27 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 5,42 (dd, 1H, J= 6,5 e 7,5 Hz), 4,54 (bd, 5,4 Hz), 3,23 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 70%; MS (m/e): 207 (MH4).
7,4,14 2-[(lR, 2S, 5R)- Mentiloxicarbonil)- 5 nitrobenzo furano Da mesma forma de preparação do 2-(Nmetilaminocarbonil)-5-nitrobenzofurano, a reação de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano com oxalil cloruro seguido por tratamento com (IR, 2S, 5R)(-)-mentol produziu 2-[(lR, 2S, 5R)- mentiloxicarbonil)-5-nitrobenzofurano. 'H NMR (CDCls): δ 8,63 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,35 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,62 (s, 1H), 5,00 (dt, 1H, J= 4,8 e 10,5 Hz), 2,14 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,94 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0.82 (d, 3H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 99,67%.
Figure BRPI0313059B1_D0244
Figure BRPI0313059B1_D0245
575
φ φ • φ • φ φ φ φ φφφ φ φ φ
φφ φ φ φ φ
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φ φ * φ φ
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• · ·
ΦΦ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,15 5-Amino-[2(R)-(lR, 2S, 5R) -mentiloxicarbonil2,3-dihidro]benzofurano Da mesma forma de preparação do (+)-5-amino[2-(N-metilamino)carbonil] -2,3dihidrobenzofurano, a hidrogenação de 2-[(lR, 2S, 5R)-mentiloxicarbonil)-5-nitrobenzofurano produziu uma mistura diaestereoisomérica de 5amino-[2-(lR, 2S, 5R)-mentiloxicarbonil-2,3dihidro]benzofurano, das cuales o 5-amino-[2(R)(1R, 2S, 5R)-mentiloxicarbonil-2,3- dihidro]benzofurano foi isolado como um diaestereoisômero cristalino usando um método de difusão do solvente (CH2CL :n-n-hexanos) de cristalização. *H NMR (CDC13): Ô 6,77 (bd, (1H), 6,73 (bs, 1H), 6,68 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 5,11 (dd, 1H, J= 6,9 e 7,5 Hz), 4,76 (dt, 4,5 e 11,1 Hz), 3,49 (dd, 1H, J= 9,9 e 10,5 Hz), 3,25 (dd, 1H, J= 7,2 e 7,8 Hz), 1,99 (bd, 1H), 1,86 (dp, 1H, J= 3,0 e 6,9 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,02 (m, 1H). 0,90 (d, 3H, 7,2 Hz), 0,89 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,75 (d, 3H, J= 6,9 Hz); MS (m/e): 318 (MH4). Método de difusão do solvente: A molécula orgânica foi dis olvida numa quantidade mínima de CH2CL e 0 conteúdo foi colocado num recipiente que contém anti solventes (n-hexanos), foi selado para evitar perdida do solvente. Se permitiu 0 equilíbrio até observada a cristalização. Os cristais resultantes foram isolados pela decantação do solvente.
7Λ16 3-5-dicloro-4- metoxianilina Para uma solução comercialmente disponível de 3-5-dicloro-4-metoxinitrobenceno (1,00 g, 4,5 mmol) em MeOH (100 mL) agregou-se Pd/C a' 10%(0,100 g), degassificado e hidrogenado usando um balão cheio de hidrogênio (ca. 1 atmosfera) por 2 horas. Prévia filtração através de celite e concentração obtida 3-5-dicloro-4metoxianilina, que foi isolada com a sal do clorhidrato de 3-5-dicloro-4-metoxianilina mediante acidificação com um valor equivalente de HC1 (4M, dioxano). Altemativamente, esta transformação também foi obtida misturando 3-5dicloro-4-metoxinitrobenceno (1,00 g, 4,5 mmol) com Na2S2C>4 (3,91 g, 22,5 mmol) e K2CO3 (3,12 g, 22,5 mmol) em MeOH:H2O (50 mL, cada um) a temperatura ambiente por 24 horas. A extração com acetato de etilo seguida pelo retiro do solvente produziu 3-5-dicloro-4-metoxianilina. LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 233 (M+ acetonitrilo).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,17 4-Cloro-3 -metoxianilina Para uma solução comercialmente disponível de 3-5-dicloro-4-metoxinitrobenceno (1,00 g, 4,5 mmol) em MeOH (100 mL) agregou~se Pd/C a 10% (0,100 g), degassificado e hidrogenado usando um balão cheio de hidrogênio (ca. 1 atmosfera) por 2 horas. Prévia fíltração através de celite e concentração obtida 3-5-dicloro-4metoxianilina, que foi isolada como a sal do clorhidrato de 3-5-dicloro-4-metoxianilina através acidificação com o valor equivalente de HC1 (4M, dioxano). Altemativamente, esta transformação também foi obtida misturando 3-5-dicloro-4metoxinitrobenceno (1,00 g, 4,5 mmol) com Na2S2O4 (3,91 g, 22,5 mmol) e K2CO3 (3,12 g, 22,5 mmol) em MeOH:H2O (50 mL, cada um) a temperatura ambiente por 24 horas. A extração com acetato de etilo seguida pelo retiro do solvente produziu 3-5-dicloro-4-metoxianilina. LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 233 (M+ acetonitrilo).
7,4,18 4-Cloro-3-5- dimetilanilina Para uma suspensão comercialmente disponível de 4-cloro-3-5-Dimetilnitrobenceno (0,185 g, 1 mmol) em EtOH: H2O (5 mL, cada um) a temperatura ambiente agregou-se cloruro de amônio (0,265 g, 5 mmol) e pó de ferro (0,280 g, 5 mmol), misturada por 5 minutos a temperatura ambiente seguida por 10 minutos a 60 °C. Prévio resfriamento a temperatura ambiente, a reação da mistura foi filtrada através de um chumaço de celite, lavada com etanol e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi diluído em água, saturado com cloruro de sódio e extraído com acetato de etilo. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para produzir a 4cloro-3-5-dimetilanilina desejada. JH NMR (CDC13): δ 6,34 (s, 2H), 3,42 (bs, 2H), 2,20 (s, 6H); LCMS: pureza: 82%; MS: 156 (MH4).
7,4,19 3,4,5 -Trimetilanilina Da mesma forma para a hidrogenação de 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina, a hidrogenação de 3,4,5-trimetilnitrobenceno comercialmente disponível produziu 3,4,5trimetilanilina. LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 136 (MH4).
Síntese de produtos Mono-SNAr
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577 φφφ φφφ φφφ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,20 N2-Cloro -N4-(3 -cloro-4- metoxicarbonil- metilenoxifenil)-5- fluoro-4-amino- pirimidina Uma mistura de 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,305 g, 1,8 mmol) e 3-cloro-4(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (0,332 g, 1,2 mmol) foi misturada em MeOH:H2O (4 ml, cada um) a temperatura ambiente por 24 horas. A reação da mistura foi diluída em água (200 mL), sonicada por uns quantos minutos, deixando-a temperatura ambiente por 30 minutos para sublimar a 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina residual e o sólido formado foi filtrado para obter N2-cloro-N4-(3-cloro-4~metoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. 'H NMR (CDC13): δ 8,07 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, > 2,1 e 9,3 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 346 (MH+).
7,4,21 N2-Cloro-N4-[3-cloro-4- (2- hidroxietilenoxi)fenil] -5 fluoro-4- aminopirimidina Da mesma forma de preparação do N2-cloro-N4(3-cloro-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina, a reação de 2-4dicloro-5-fluoropirimidina com 3-cloro-4(2hidroxietilenoxi)anilina produziu N2-cloro-N4[3-cloro-4-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: pureza: 84%; MS (m/e): 318 (MH4).
7,4,22 2-Cloro-N4-(4-cloro-3metoxifenil) -5 -fluoro-4amino-pirimidina Uma mistura de 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,305 g, 1,8 mmol) e 3-cloro-4(metoxicarbonilmetilenoxi) anilina (0,332 g, 1,2 mmol) foi misturada em MeOH:H2O (4 ml, cada um) a temperatura ambiente por 24 horas. A reação da mistura foi diluída em água (200 mL), sonicada por uns quantos minutos, deixando-a temperatura ambiente por 30 minutos para sublimar a 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina residual e 0 sólido formado foi filtrado para obter N2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina. 'H NMR (CDCI3): Ô 8,07 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,53 (dd, 1H, >2,1 e 9,3 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 346 (MH4).
7,4,23 N2-Cloro-N4-[3-cloro-4- (2- hidroxietilenoxi)fenil] -5 - fluoro-4-amino- pirimidina Da mesma forma de preparação do N2-cloro-N4(3 -cloro-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5 fluoro-4-amino-pirimidina, a reação de 2-4dicloro-5-fluoropirimidina com 3-cloro-4(2hidroxietilenoxi)anilina produziu N2-cloro-N4[3-cloro-4-(2-hidroxietilenoxi)fenÍl]-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: pureza: 84%; MS (m/e): 318 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0246
578
Figure BRPI0313059B1_D0247
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,24 2-Cloro-N4-(4-cloro-3- metoxifenil)-5-fluoro-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do N2-cloro-N4(3-cloro-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina, a reação de 2-4dicloro-5-fluoropirimidina com 3-cloro-4(2hidroxietilenoxi)anilina produziu N2-cloro-N4[3-cloro-4-(2-hidroxietÍlenoxi)fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina. LCMS: pureza: 84%; MS (m/e): 318 (MH*).
7,4,25 2-Cloro-N4-(4-cloro~3- metoxifenil)-5-fluoro-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do N2-cloro-N4(3-cloro-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina a reação de 2-4dicloro-5-fíuoropirimidina -com 4-cloro-3- metoxianilina produziu 2-cloro-N4-(4-cloro-3metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimÍdina. LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 288 (MH*).
7,4,26 2-CíorO“N4-(3-5-dicloro4-metoxifenil)-5 -fluoro4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do N2-cíoro-N4(3-cloro-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina, a reação de 2-4dicloro-5-fluoropirimidina com 3-5-dicloro-4metoxianilina sal ácido clorhídrico produziu 2cloro-N4-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J= 3,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J= 3,0 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 321 (MH*).
7,4,27 N4-(2-6-aminopiridil)-2cloro- 5-fluoro -4-aminopirimidina Uma mistura de 2,6-diaminopiridina (0,109 g, 1 mmol) e 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,167 g, 1 mmol) em MeOH (2 mL) foi agitada num tubo selado a 60 °C por 48 horas. Prévia concentração, o resíduo foi absorvido sob sílica gel e cromato gr afiada (sílica gel; CH2CL logo 2N NH3/MeOH a 1% em CH2CL2) produziu N4-(26-aminopiridil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina. TH NMR (CD3OD): Ô 8,16 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,46 (m, 2H), 6,32 (dd, 1H, J= 3,9 e 5,1 Hz); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 240 (MH*).
579
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,28 N4-[2-(N-Acetilamino)6piridil] -2-cloro-5 -fluoro4-amino-pirimidina Um frasco de reação seca equipada com uma barra de agitação magnética, septo de borracha e uma entrada N2, foi carregado com N4-(2-6aminopiridil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina (0,120 g, 0,5 mmol) e CH2CL2. Foi resfriado a 0 °C e agregou-se piridina (0,100 mL, 1,0 mmol) seguido por acetil cloruro (0,042 mL, 0,6 mmol) e misturado a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi apagada com água, extraída com CH2CL2, secada sob Na2SO4 anhidro. O solvente foi evaporado para produzir N4-[2-(N-acetiIamino)6-piridil]-2-cloro-5-fluoro4-amino-pirimidina. LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 282 (MH+).
7,4,29 2-Cloro-5-fluoro-N4-[2- (N- metilaminocarb onil) 6aminopiridil] -2-4-amínopirimidina Para uma suspensão de N4-(2-6-aminopiridil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina (0,06 g, 0,25 mmol) em THF (1 mL) a 0 °C agregou-se trietilamina (0,050 mL, 0,35 mmol), 4-N,Ndimetilamino-piridina (0,5 mg) seguido por trifosgeno (0,037 g, 0,125 mmol). A reação da mistura resultante foi logo misturada a temperatura ambiente por 1 hora, apagada com uma solução aquosa de metilamina (40%, 2 mL), agitada por 5 minutos e diluída em água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo, 0 solvente foi evaporado e 0 resídua etapau por cromatografia (sílica gel; CH2CL logo 2-5% de 2M NHs/MeOH em CH2CL2) para produzir 2cloro~5-fluoro-N4-[2-(N-metilaminocarbonil)6aminopiridil]-2-4-amino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,45 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 2,77 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 297 (MH+).
Síntese de Produtos BisSNAr
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,30 Ν434~€Ϊογ0-3·~ j metoxifeníl)-5-fiuoro- N23MN- ; metilamino)carboniL ΐ metilenoxüenil'j-2,4- 5 diamino-pirimidina (R927042) Um tubo sebdo foi carregado com 2~eloro-N4~(4cloro-3-metoxífenil)“5-fluoro-4-aniíno-pirimidina <0/109 g, 0,38 mmol), 3-(N- (m^.ilamino)carbonilmetílenoxi]anílina (0,068 g, 038 mtnol) e MeOH (2 mL) foi. esqumíib a 100 °C por 24 horas. Prévío resfriamento a tmperatara. ambiente, 0 produto foi diluído em água, acídificado ε o sólido obtido foi filtrado, secado e purificado mediante cromatografia em coluna (sílica gel, CHjCífi logo de 2N ΝΉ/MeÔH aíé 2-5% em CHsCl/) para produzir N4-(4-clorp-3-metoxifenil35-fiuoro-N2~(3-(Nnietilan-ííw!foarbonil-metüsn-oxífeníl32s4~ díasiino-pifímidina. Alfemativamente, & reação . resultante foi diluída em acetato de etilo, 0 sólido foi isolado através da técnica de centrifugação e submetido â purificação como estabelecido anteriormente. Ào fazer isto, a maior parte do produto não reativo mono-SNAr e a segunda anilina vãe para 0 acetato de etilo mantendo 0 produto bis-SNAr desejado como um sólido. NMR (DMSOM6): δ 9,89 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J- 4,8 Hz), 7,95 (bd, IH)S 7,48 (m, 2H), 7,33 « 1H, J= 9,3 Hz), 7,26 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), ό,?? (bd, 1H, > 7,8 Hz)? 4,34 (4, 2.H), 3.72 (s, 3BX 2,66 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e); 432 (MH4).
7Λ31 N4(3CIoro3- metoxicarboníl· metilenoxifettil)-5“ fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenilJ-2,4- diamino-pirimidina Da mesma forma de preparação do N4-(4~eloro3 ~metoxifeml)~5~fluoro-N2~[3 -(NmetilamÍno)catbonil-metilenoxífenil)-2,4díamino-pírisiidina, a reação de N2-cloro-N4-(3clorO“4-metoxÍcari>oftil-môtílenoxifenfi)-5-fiuoro- . 4-amíno-pirimidina com 3-[N- (môtílaminojcarbonümetilenoxijanÍlina produziu N4-(3 -doro3nietoxicarbonilmetilenoxífenü)~5fiuoro»N2-(3.-(N-m.etilamíno)carboníI“ raefilenoxifmíl3-2,4“díanii».0-piri.mídina. LCMS; pureza: 81%; MS (ri/ef 490 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,32 N4-[3-Cloro-4-(Nmetilammo)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R927043) Um tubo selado carregado com sal do clorhidrato da N4-(3-cloro-4-metoxicarbonil- metilenoxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (0,123 g, 0,25 mmol), metilamina (0,084 g, 1,25 mmol), diisopropiletil amina (0,217 mL, 1,25 mmol) e MeOH (4 mL) e esquentado a 100°C por 24 horas. Prévio resfriamento a temperatura ambiente, foi diluído em água (50 mL), extraído com acetato de etilo (3 x 25 mL) e o solvente orgânico foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado mediante cromatografia em coluna (silica gel, CH2CL logo 2N NH3/MeOH até 2% em CH2CL2) para produzir N4- [3-cloro-4-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil~metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. :H NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (bs, 1H), 9,24 (bs, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (bd, 1H), 7,87 (bd, 1H, J= 4,2 Hz), 7,83 (t, 1H, J= 2,4 Hz). 7,72 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,99 (d, 1H, > 8,7 Hz), 6,47 (dd, 1H, J= 1,8 e 10,5 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,63 (d, 3H, > 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 489 (MH4).
7,4,33 N4-[3-Cloro-4-(2- hidroxietilenoxi)fenii] -5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R927047) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N2-cloro-N4-[3cloro-4-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-5-fluoro-4amino-pirimidina com 3-[N- (metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina produziu N4-[3-cloro-4-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. Ti NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,29 (d, 1H, > 1,2 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,71 (t, 2H, > 5,1 Hz), 2,62 (d, 3H, J= 4,8 Hz); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e); 462 (MH4)
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,34 N4-(3-5-dicloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R927057) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarboníl-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-5dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-[N- (metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina, produziu N4-(3 -5-dicloro-4-metoxifenil)-5 -fluoro -N2- [3 (N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,98 (bd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,56 (bd, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 3,3 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 394 (MH4).
7,4,35 N4-(2-6-aminopiridil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R927080) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-[N- (metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina, produziu N4-(2-6-aminopiridil)-5-fluoro-N2-[3-(N3 6metilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,27 (bd, 1H, > 7,8 Hz), 4,47 (s, 2H), 2,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 384 (MH4).
7,4,36 N4-[2-(N-Acetilamino)6piridil]-5-fluoro-N2-[3(N-metílamino)carbonilmetiienoxifenil] -2,4diamino -pirimidina (R927093) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamÍno)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-[2-(Nacetilamino)6-piridil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-[N- (metilamino)carbonilmetilenoxi] anilina, pro duziu N4-[2-(N-acetilamino)6-piridil]-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dó): δ 10,22 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,29 (bd, 1H, J= 8,4 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,49 (bdd, 1H, J= 8,4 Hz), 4,37 (s, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,18 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 426 (MH4)
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Figure BRPI0313059B1_D0248
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,37 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927044) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma com 3-5-dicloro-4-hidroxianilma produziu N4-(3cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,34 (s, 1), 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 430 (MH+).
7,4,38 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-N2(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R927046) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-5-dicloro-4-hidroxianilina, produziu N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2(3-5-dicloro-4-hidroxifenil) - 5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-dó): δ 9,70 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,01 (t, 1H, J= 3 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (bdd, 1H, J= 8,1 Hz); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 484 (MH+).
7,4,39 N2-(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927048) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dicloro-4hidroxianilina produziu N2-(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-b enz [ 1,4] 6-oxazmil)-5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina. !H NMR (DMSO-d 6): δ 11,96 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, > 9 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 472 (MH+).
584
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,40 N2-(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-di aminopirimidina (R927051) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxazin-3-oxo-6-il)- 5- fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dicloro-4- hidroxianilina produziu N2-(3-5-dicloro-4hidroxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,07 (bs, IH), 7,66 (bs, 2H), 7,23 (bd, 1H, J= 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 1,39 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 464 (MH4).
7Λ41 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -N2- (3 -5 dicloro-4-metoxifenil) -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927054) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)“5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro -4-metoxifenil)-5-fluoro -2-4- aminopirimidina com 3-5-dicloro-4-metoxianilina sal ácido clorhídricoproduziu N4-(3-cloro-4- metoxifenil)-N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSOdó): δ 9,46 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,65 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 443 (MH4).
7,4,42 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-N2(3-5-dicloro-4metoxifenil) -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R927055) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-trifIuorometoxifenil)-5-fluoro-2-4-aminopirimidina com 3-5-dicloro-4-metoxianilina sal ácido clorhídrico produziu N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,77 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,84 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,0 Hz), 7,75 (d, 2H, > 1,5 Hz), 7,50 (bd, 1H, J= 9,3 Hz), 3,74 (s, 3H); LCMS: pureza: 75%; MS (m/e): 499 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,43 N4-(3-4-diclorofenil)N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R927058) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4diclorofeml)-5-fluoro-2-4-amino-pirimidma com 3- 5-dicloro-4-metoxianilina sal ácido clorhídrico produziu N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(3-5-dicloro- 4- metoxifenil)-5-fl.uoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 449 (MH+).
7,4,44 N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927056) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dímetil-3-oxo-4H-3,4-diclorofenil 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dicloro-4metoxianilina sal cloruro de hidrogênio, produziu N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 478 (MH+).
7,4,45 N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-N4~(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927061) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fIuoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dicloro-4metoxianilina sal cloruro de hidrogênio, produziu N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-difluoro3-oxo-4H-benz [1,4] 3-6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 11,95 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,74 (s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 3,71 (s, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 486 (MH+).
7,4,46 N2-(3-5-dimetoxifenil)- N4-(2-2-dimetil-3-oxo- 4H-benz [1,4] 3-6- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R927050) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N-metilammo)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 3-6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5- dimetoxianilina produziu N2-(3-5-dimetoxifenil)N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)- 5- fluoro-2,4-diammo-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,53 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,26 (m, 2H0, 6,93 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,03 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 3,61 (s, 6H), 1,39 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 440 (MH+).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,47 N4-(3-4-diclorofenil)N2-(3-5-dimetoxifenil) 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927060) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonií-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3- 5- dimetoxianilina produziu N4-(3-4-diclorofenil)N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, ÍH), 9,26 (s, ÍH), 8,16 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,08 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,85 (m, ÍH), 7,51 (d, ÍH, J= 9,0 Hz), 6,89 (t, 2H, J= 2,4 Hz), 6,08 (t, ÍH, J= 2,4 Hz), 3,64 (s, 6H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 409 (MH4).
7,4,48 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R927066) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenií]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dimetoxianilina produziu N4-(3~cloro-4metoxifenil)-N2-(3“5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ΤΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, ÍH), 9,14 (s, ÍH), 8,08 (d, ÍH, J= 3,3 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,08 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 2,1 Hz) 6,05 (t, ÍH, J= 2,4 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 405 (MH4).
7,4,49 N4-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-N2(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro -2,4-diaminopirimidina (R927067) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-5-dimetoxianilina produziu N4(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2-(3 -5 dimetoxifenil)-5 -fluoro-2,4-diamino -pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (s, ÍH), 9,28 (s, ÍH), 8,18 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,09 (t, ÍH, J= 1,2 Hz), 7,91 (dd, ÍH, J= 2,7 e 9,0 Hz), 7,45 (bd, ÍH, > 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 1,8 Hz), 6,08 (s, ÍH), 3,64 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 459 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,50 N4-[2-6-aminopiridil)N2-(3-5-dimetoxifenil)5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927077) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5 -fluoro -N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil) -2-cloro-5 -fluoro -4- aminopirimidina com 3-5-dimetoxianilina produziu N4[2-6-aminopiridil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidma. ’H NMR (CDCfi): δ 8,00 (bs, 1H), 7,75 (bd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,25 (bs, 1E[), 7,05 (bs, 1H), 6,80 (bs, 2H), 6,20 (m, 2H), 4,35 (bs, 2H), 3,75 (s, 6H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 357 (MH*).
7,4,51 N2-(3-5-dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(6-indolil)2,4-diamino-pirimidina (R927089) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3“(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-(6-indolil)-4-amino-pirimidina com 3-5dimetoxianilina, produziu N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indolil)-2,4diamino-pirimidina. NMR (CDCfi): δ 8,60 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22 (m, 2H), 6,95 (bd, 1H), 6,88 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,4 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (bt, 1H), 6,25 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 3,74 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 380 (MH*).
7,4,52 N4-[2-(N-Acetilamino)6- piridil]-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R927096) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-[2-(Nacetilamino)6-piridil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-5-dimetoxianilina, produziu N4-[2-(N-acetilamino)6-piridil]-N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 82%; MS (m/e): 399 (MH*).
7,4,53 N2-(3 -5 -diclorofenil)N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R927064) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro4-amino-pirimidina com 3-5-dicloro anilina produziu N2-(3-5-diclorofenil)-N4-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 1,38 (s, 6H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 448 (MH*).
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588
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,54 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5- trifluorometilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R927065) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbordl-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro4-amino-pirimidina com 3-metoxi-5- trifluorometilanilina produziu N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5-trifluorometilfenil)-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,69 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,39 (s, 6H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 478 (MH4).
7,4,55 N2-(2-6-3- dimetoxipiridil)-N4-(2 -2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927068) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarboml~metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro4-ammo-pirimidina com 3-amino-2,6- dimetoxipiridina, produziu N2-(2-6-3- dimetoxipiridil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5 -fluoro-2,4-dÍamino- pirimidina. 'Ή NMR (DMSO-dó): δ 10,56 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6.26 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,39 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 441 (MH4).
7,4,56 N2-(2,6-Dimetilfenil)N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R927069) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro~ 4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro4-amino-pirimidina com 3-5-dimetilanilina, produziu N2-(2-6-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 10,40 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 8,25 (bd, 1H), 7,24 9dd, 1H, J= 2,4 e 8,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,09 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,68 (bs, 1H), 2,16 (s, 6H), 1,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 408 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0249
589 • ·♦· φ · · * φ · · φ · · • · · · · φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,57 N4-(2- 6 - aminopiridil)N2-(2,6-dimetilfenil)-5fluoro-2,4-diamino pirimidina (R927078) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil)-2-cloro-5-fhioro-4-aminopirimidina com 3-5-dimetilanilina, produziu N4(2-6-aminopiridiI)-N2-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 8,33 (bs, 1H), 7,78 (t, 1H, J= 8,7 Hz), 7,29 (bs, 2H), 6,77 (bd, 1H, J= 5,4 Hz), 6,61 (bs, 1H), 6,47 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2,22 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 325 (MH4).
7,4,58 N4-(3-4-diclorofenil)N2-(2,6-dimetilfenil)-5fluoro-2,4-díamínopirimidina (R927079) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3- 5- dimetilanilina, produziu N4-(3-4-diclorofenil)N2-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,04 (d, 1H, > 2,7 Hz), 7,81 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,22 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 2,17 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 377 (M+).
7,4,59 N2-(2,6-Dimetilfenil)- N4-(3-4- etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927086) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dimetilanilina, produziu N2-(2,6dimetilfenil)-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 9,11 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,49 (bs, 1H), 4,21 (s, 4H), 2,16 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (ra/e): 367 (MH4).
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590
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,60 N2-(2,6-Dimetilfenil)-5- f!uoro-N4-(6-indolil)- 2,4-diamino-pirimidina (R927088) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro -N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-(6-indolil)-4-amino-pirimidina com 3-5dimetilanilina, produziu N2-(2,ó-dimetilfenil)-5fluoro-N4-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (CDC13): δ 8,12 (bs, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 2,7 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,07 (dd, 1H. J= 1,5 e 8,1 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,54 (m, 1H), 2,19 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 348 (MH4).
7,4,61 N4-[2“(N“Acetilamino)6piridil]-N2-(3-5dimetilfenil) -5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R927092) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N-metÍlamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-[2-(Nacetilamino)6-piridil] -2-cloro-5 -fluoro-2-4amino-pirimidina com 3-5-dimetilanilina, produziu N4-[2-(N-acetilamino)6-piridil]-N2-(3- 5- dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,99 (bs, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 367 (MH4).
7,4,62 N2-(3-5-dimetilfenil)-5- fluoro-N4-[2-(N- metilamíno)carbonil-6- aminopiridil] -2,4- diamino-pirimidina (R927098) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N~metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-[2-(N-metilamÍno)carboniI6-aminopiridil]-24-amino-pirimidina com 3-5-dimetilanilina produziu N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-N4-[2(N-metilamino)carbonil6-aminopiridil]-2,4diamino-pirimidina. lHNMR (DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,77 (bs, 1H0, 8,21 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,79(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,27 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 2,74 (d, 3H, J= 4,2 Hz), 2,20 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 382 (MH4).
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591
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,63 N2-(3 -5 -dimetilfenil)-5 fluoro-N4-[l-(Nmetilamino)carbonil6indolil] -2,4-diaminopirimidina (R927099) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-5fluoro-N4-[2-(N-metilamino)carbonil6aminopiridil]-2-4-ammo-pirimidina, a reação de N2-(3-5-dimetiIfenil)-5-fluoro-N4-(6-mdolil)-2,4diamino-pirimidina com trifosgeno produziu N2(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-N4-[l-(Nmetilaminocarbonil)6-indolil)-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 405 (MH4).
7,4,64 N4-(2-6-aminopiridil)N2-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927081) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-cloro-4-trifluorometoxianilina, produziu N4-(2-6-aminopiridil)-N2-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,66 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 8,12 (bd, 1H), 7,65 (bd, 1H, J= 9,0 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m. 1H), 6,20 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 5,84 (bs, 2H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 415 (MH4).
7,4,65 N2-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927085) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metÍlamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-trifluorometoxianilina, produziu N2-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): d 9.56 (s, 1H), 9,28 (s, 1H0, 8,10 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,0 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 1,2 e 9,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 4,22 (s, 4H); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 457 (MH4).
592
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,66 N4-(2-6-aminopiridil)- N2-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R927082) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil)“2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-cloro-4-metoxianilina, produziu N4-(2-6-aminopiridil)-N2-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): Ô 9,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,46 (bd, 1H, J= 9,6 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,17 9d, 1H, J= 7,2 Hz), 5,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 361 (MH4).
7,4,67 N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-N4-(3 -4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927084) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil) -5 -fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino~pirimidina com 3-cloro-4-metoxianilina, produziu N2-(3cloro-4-metoxifenil)-N4-(3-4-etilenodíoxifenil)- 5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): Ô 9,15 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 2,4 e 6,3 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,22 (bs, 4H), 3,78 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 403 (MH4).
7,4,68 N2-(3“ClorO“4metoxifenil)-5 -fluoroN4-(6-indolil)-2,4diamino-pirimidina (R927091) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-(6-mdolil)-4-amino-pirimidina com 3-cloro4-metoxianilina produziu N2-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indolil)-2,4-diammopirimidina. lH NMR (CDC13): δ 8,25 (bs, 1H), 8,03 (bs, 1H), 7,89 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,20 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,02 (bs, 1H), 6,96 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,4 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H), 3,89 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 380 (MH4).
593
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,69 N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN4-[1-(N- metilaminocarbonil)6indolil]-2,4-diaminopirimidina (R927100) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-5fluoro-N4-[2-(N-metilaminocarbonil)6aminopiridil]-2-4-amino-pirimidina, a reação de N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(6mdolií)-2,4-diamino-pirimidma com trifosgeno seguida por metilamina apagada, produziu N2-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4- [NI -(Nmetilamino carbonil)6-indolil]-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 441 (MH4).
7,4,70 N4-(2-6-aminopiridil)-5- fluoro-N2-(3- hidroxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R927083) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(2-6aminopiridil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-hidroxianilina, produziu N4-(26-aminopiridil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,18 (bs, 1H), 7,14 (bd, 1H, J= 7,2 Hz), 6,98 (t, 1H, > 7,8 Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 1,2 e 6,9 Hz), 6,17 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,77 (m. 1H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 313 (MH4).
7,4,71 N4-(3~Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoro - N2[1-(N- metilaminocarbonil)6indolil]-2,4-diaminopirimidina (R927094) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-5fluoro-N4-[2-(N-metilaminocarbonil)6aminopiridil]-2-4-amino-pirimidina, a reação de N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diamino-pirimidina com trifosgeno seguido por metilamina apagada, produziu N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2 [ 1 -(Nmetilaminocarbonil)6-indolil]-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): d 11.09 (s, 1H), 9,70 (d, 1H, 4,2 Hz), 9,49 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 2,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 7,15 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, > 2,7 e 9,0 Hz), 6,72 (dd, 1H), > 1,8 e 8,1 Hz), 6,54 (s, 1H), 5,74 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 3,62 (s, 3H), 2,77 (d, 3H, > 4,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 441 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,72 N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro -2,4-diaminopirimidina (R927097) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fLuoro4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-metoxianilina produziu N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 3-ó-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSOdó): δ 10,60 (s, 1H), 9,31 (s, 1H0, 9,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, > 3,6 Hz), 7,81 (d, 1H, > 3,3 Hz), 7,45 (dd, 1H, J= 2,7 e 9,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 2,1 e 8,7 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 444 (MH4).
7,4,73 N4-(3-4-diclorofenil)- N2-(2-2-dimetil-3-oxo- 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamíno-pirimidina (R927059) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina com 6amino-2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxazina produziu N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, *H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 8,10 (bs, 1H), 7,74 (bd, 1H, J= 9,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 9 Hz); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 448 (MH4).
7,4,74 N2-(4-Cloro-3-5dÍmetilfenil)-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927117) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3 -(N-metÍlamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3-4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-4-amino-pirimidina com 4-cloro-3-5-dimetilanilina, produziu N2-(4cloro-3-5-dimetilfenil)-N4-(3-4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 'Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,16 (bs, 2H), 8,04 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,45 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,21 (bs, 4H), 2,22 (s, 6H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 401 (MHQ.
595
9 * φ φ φ Φ • · · • • ♦ · • · ♦ • φ Φ Φ · Φ Φ ΦΦ* Φ Φ· • Φ * Φ ♦
φ φ φ · · Φ φ φ · Φ Φ ·
φ · · • Φ φ Φ · Φ Φ Φ
♦ · · φ Φ • ♦ • φφ ♦ • Φ Φ Φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,75 N2-(4-Cloro-3-5dimetilfenil)-N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927118) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro4-amino-pirimidina com 4-cloro-3-5- dimetilanilina produziu N2-(4-cloro-3-5- dim.etilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino- pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 2,20 (s, 6H), 1,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 441 (M4),
7,4,76 (±)-N4-(2-2-difluoro-3oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[2-(Nmetilaminocarbonil)-2-3 5-dihidrobenzofuranoil]5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927049) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2~ difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com (+)-5-amino-2(N-metilaminocarbonil)-2,3-dihidrobenzofurano, produziu (+)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(N-metilaminocarbonil)~ 2-3-5-dihidrobenzofuranoil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 11,96 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,04 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,6 Hz), 3,58 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H, J= 5,7 e 6,6 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 487 (MH4).
• φ · ··· • · • ♦ • ♦ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0252
596
• φ φφφ
φ φ * φ φ ♦ · φ φφ
• * φ φ φ φ
* φ φ φ
φ φ · φ φ
• φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,77 (±)-N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-N2-[2- (N,N- dimetilaminocarb onil)-23-5- dihidrob enzofuranoil] -5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927052) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com (+)5~amino-2-(N,N-dimetilaminocarbonil)2,3-dihidrobenzofurano produziu (+)-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-N2-[2-(N,Ndimetilamino carbonil)-2-3-5- dihidrobenzofnranoil] -5 -fluoro-2,4-di aminopirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,64 (dd, 1H, >2,1 e 9,0 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, 8,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,54 (dd, 1H, > 8,7 e 7,8 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 458 (MH+).
7,4,78 (+)-N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifeniI)-N2- [2-(N,N- dimetilamino carbonil)-2- 3-5- dihidrobenzofuranoil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927053) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5 -fluoro-N2 [3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com (+)-5-amino-2-(N,N- dimetilaminocarbonil)~2,3 -dihidrobenzofurano produziu (+)-N4-(3 -cloro-4-trifluorometoxifenil)N2-[2-(N,N-dimetilaminocarbonil)-2-3-5dihidrobenzofuranoil] -5-fluoro-2,4-diamino pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,83 (bd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,20 (bd, 1H, J= J= 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,58 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 512 (MH4).
φφφ φ · · φφφ * φ φφ
Φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0253
597 φφφ φφφ· φ φ φ φφ φφφ * φ φ φ » · φ · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,79 (+)-N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-[2-(Nmetilaminometilen)-2-3 5-dihidrobenzofuranoil] 5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927045) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi] fenil] -2,4-diaminopirimidina, a redução de (+)-N4-(3-cloro-4metoxifenil) -N2- [2-(N-metilaminocarbonil)-2-3 5 -dihidrob enzofuranoil]-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina com borano:metil sulfuro, produziu (+)-N4-(3-cIoro-4-metoxifenil)-N2-[2-(Nmetilaminometilen)-2-3-5-dihidrobenzofuranoil]5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,43 (bs, 1H), 7,16 (dd, 1H, J= 2,4 e 10,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 4,77 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J= 9,3 e 8,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J= 7,5 Hz), 2,66 m, 2H), 2,30 (d, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 429 (M4); 430 (MH4).
7,4,80 5-Fluoro-N2-[2(R)-{(lR, 2S, 5R)- mentiloxicarbonil} -2-3 5-dihidrobenzofuranoil]N4-(4-isopropoxifenil)2,4-diamino-pirimidina (R927062) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro- 4- metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-(4-isopropoxifenil)-4-amino-pirimidina com 5- amino-[2(R)-{ (IR, 2S, 5R)- mentiloxicarb onil} ] -2,3 -dihidrobenzofurano, produziu 5-fluoro-N2-[2(R)-{(lR, 2S, 5R)- mentiloxicarbonil}-2-3-5-dihidrobenzofuranoil]N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 563 (MH4).
7Λ81 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[2(R)- {(IR, 2S, 5R)- mentiloxicarbonil} -2-35-dihidrobenzofuranoil]5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927063) Da mesma forma de preparação do N4-(3-cloro4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2-4-amino-pirimidina com 5-amino-[2(R){(1R, 2S, 5R)-mentiloxicarbonil}-2,3- dihidro]benzofurano produziu N4-(2-2-difluoro3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2(R)-{(lR, 2S, 5R)-mentiloxicarbonil} -2-3-5 - dihidrobenzofuranoil]-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 612 (MH4).
Formulación de sales a partir de produtos BisSNAr
• ΦΦ • •Φ φ
φφφ φφφ φφφ φ φ · φ · φφ •
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Φ ♦ · φ φ φφφ φ ·
598 • φ • φ φφ φφφ φ
φφ •
φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,82 A sal do ácido N2-(3-5dimetoxifenil)-N4- (2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diaminopirimidin p- toluenosulfônico (R927070) Um frasco de reação seca equipada com uma barra de agitação magnética, septo de borracha e uma entrada N2 foi carregado com N2-(3-5dimetoxifeml)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (0,220 g, 0,5 mmol) e MeOH (15 mL). Nesta suspensão agregou-se monohidrato do ácido ptoluenosulfônico (0,095 g, 0,5 mmol) a 0 °C por um período de 2-3 minutos. Logo após o termino a adição do monohidrato do ácido ptoluenosulfônico, a suspensão convirtiu-se numa solução clara. Foi posteriormente misturada por 5 minutos, concentrada usando um evaporador rotatório e o resíduo foi novamente cristalizado a partir de EtOH:EtOAc:n-hexanos (1:1:5 mL; v/v) para produzir a sal do ácido p-toluenosulfón N2(3-5-dimetoxifenil) -N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. Altemativamente, o resíduo foi disolvido em EtOH e precipitado seja com nhexanos ou etil éter para produzir a sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazirdl)-5-fluoro-2-4-diaminopirimidin p-toluenosulfônico como um sólido amorfo. *Η NMR (DMSO-d6): Ô 10,60 (s, 1H), 10,07 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,44 (dd, 2H, J= 1,2 e 6,0 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,10 (dd, 2H, J= 1,2 e 6,0 Hz), 6,85 (, d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,74 (t, 2H, 2,8 Hz), 6,19 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 3,64 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 440 (MH* por base).
7,4,83 Sal do Ácido N2-(3-5- dimetoxifenil)-N4-(2-2- dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diamino- pirimidin metanosulfónico (R927071) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diaminopirimidin p-toluenosulfônico, a reação de N2-(35-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina com ácido metanosulfónico produziu a sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4diamino-pirimidin metanosulfónico. LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 440 (MH*; por base).
Figure BRPI0313059B1_D0254
• · · · • · · · * • · * · • · · · · • · ·
599
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7Λ84 Sal do Ácido N2-(3-5dimetoxifenil)-N4- (2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diaminopirimidin b encenosulfónico (R927072) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenÍl)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina sal ácido p-toluenosulfônico, a reação de N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina com ácido bencenosulfônic, produziu a sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)~ N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)5 -fluoro-2-4-diamino -pirimidin bencenosulfônico. NMR (DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H), 9,57 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, > 4,5 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,76 (bs, 1H), 6,17 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 1,41 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 440 (MH4; por base).
7,4,85 Sal do clorhidrato de N2(3-5-dimetoxifenil)-N4(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R927073) Da mesma forma de preparação do N2-(3-5dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina sal ácido p-toluenosulfônico, a reação de N2-(35-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina com ácido clorhídrico(4M, dioxano), produziu a sal do clorhidrato de N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 440 (MH4; por base).
7,4,86 Sal ácido N2-(3-5dimetoxifenil)-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diaminopirimidin DL- Camforasulfónico (R927074) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina p-toluenosulfônico, a reação de N2-(35-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina com ácido DL-camforasulfônico, produziu a sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4diamino-pirimidin DL-camforasulfônico. NMR (DMSO-d6): δ 10,59 (s, 1H), 10,10 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,15 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,4 H), 6,74 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 6.19 (m, 1H), 3,64 (s, 6H), 2,89 (d, 1H, J= 11,7 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,40 (d, 1H, J= 14,7 Hz), 2,23 (dt, 1H, J= 3,3 e 18,3 Hz), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 440 (MH4; por base).
600
Figure BRPI0313059B1_D0255
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,87 Sal do ácido Ν2-(3-5dimetilfenil) -N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diaminopirimidin p- Toluenosulfônico (R927075) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina p-toluenosulfônico, a reação de N2-(35-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pirimidin p-toluenosulfônico, produziu a sal do ácido N2(3-5-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diammopirimidin p-toluenosulfônico. *H NMR (DMSOdó): δ 10,65 (s, ÍH), 9,95 (bs, ÍH), 9,40 (bs, ÍH), 8,13 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,45 (d, 2H, > 7,8 Hz), 7,26 (m, ÍH), 7,14 (bs, ÍH), 7,09 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 6,89 (d, ÍH, > 8,7 Hz), 6,63 (bs, ÍH), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 408 (MH+; por parent base).
7,4,88 Sal do ácido N2-(3-5dimetilfenil)-N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2-4-diaminopirimidin bencenosulfónico (R927076) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina p-toluenosulfônico, a reação de N2-(35-diraetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pirimidin bencenosulfónico produziu a sal do ácido N2-(35-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2 -4-diamino-pirimidin bencenosulfónico. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,67 (s, ÍH), 10,12 (bs, ÍH), 9,55 (s, ÍH), 8,15 (d, ÍH, J= 4,8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,11 (bs, 3H), 6,90 (d, ÍH, J= 8,4 Hz), 6,66 (bs, ÍH), 1,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 408 (MH+; por parent base).
7,4,89 Sal do ácido N4-(3- Cloro~4~metoxifenil)-5- fluoro-N2-(6-indolil)-2- 4-diamino-pirimÍdin p- Tolnenosulfônico (R927087) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-4Hbenz[ 1 -4-oxazin-3-6-oxoil)-5-fluoro-2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico, a reação de N4-(3-cloro-4-metoxÍfenil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diammo-pirimidina com ácido ptoluenosulfônico produziu a sal do ácido N4-(3cloro -4-metoxifenil)- 5 -fluoro-N2-(6-indolil)-2 -4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico. LCMS: pureza: 100%; MS (ra/e): 384 (MH4; por parent base).
601
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,90 Sal do ácido N4-(3,4Etilendioxifenil)-5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2-4diamino-pirimidin p- Toluenosulfônico (R927090) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-4Hbenz[l-4-oxazin-3-6-oxoil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina sal ácido p-toluenosulfônico, a reação de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metiIenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina com ácido p- toluenosulfônico, produziu a sal do ácido N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfonico. NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (bs, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,97 (bd, 1H, > 5,1 Hz), 7,44 (dd, 2H, J= 2,4 e 9,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 5H), 6,80 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,64 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,64 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,28 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 426 (MH4; por parent base).
Síntese de anilinas e produtos mono SNAr
7,4,91 2-Isopropoxi-5- nitropiridina Uma solução de 2-bromo-5-nitropiridina (l,0g, 4,9 mmol), t-butóxido de potássio (6,9 ml, 6,9 mmol, IN de solução em THF), e isopropil álcool (75 mL) foi esquentada a 75°C por 2 dias. A reação da mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi suspendido em água e sonicada a temperatura ambiente por vários minutos. O produto obtido através da filtração foi um sólido de cor bronzeada. 1H NMR (CDC13): δ 9,06 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J= 3,0 e 9,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,43 (quintetoo, J= 5,7 Hz, 1H), e 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 1H).
7,4,92 5-Amino-2- isopropoxipiridina Da mesma forma de preparação do etil 4aminofenoxiacetato, a hidrogenação de 2isopropoxi-5-nitropiridina foi realizada para preparar 5-amino-2-isopropoxipiridina. 1H NMR (CDC13): δ 7,65 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, > 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,13 (quintetoo, J= 6,6 Hz, 1H), 3,20 (bs, 2H), e 1,32 (d, J=6,6Hz,6H).
7,4,93 2-Cloro - 5-fluoro-N4-(25 -isopropoxipiridinil) -4amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 5amino-2-isopropoxipiridina reagiram para formar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-5-isopropoxipiridinil)-4amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,30 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,81 (bs, 1H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,27 (quinteto, J= 6,6 Hz, 1H), e 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
602
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,94 3-Cloro-4-(N- morfolino)nitrobenceno Uma mistura de 2-cloro-4-fluoronitrobenceno (1,36 g, 7,72 mmol) e morfolino (8,0 mL, 90 mmol) foi esquentada a 80°C por 3 horas. A reação da mistura foi vertida em água (150 mL) e o produto obtido através filtração foi um sólido de cor amarela. 1H NMR (CDCB): δ 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J= 3,0 ad 9,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,91-3,87 (m, 4H), e 3,23-3,19 (m, 4H).
7,4,95 3-Cloro-4-(N- morfolino)anilina Para uma solução de 3-cloro-4-(N- morfolino)nitrobenceno (l,0g, 4,1 mmol) em etanol/água (70 mL, 2:1) agregou-se pó de ferro (l,4g, 25 mmol) seguido por NH4CI (0.46g, 8,6 mmol). A reação da mistura foi misturada a temperatura ambiente por 10 minutos e logo foi esquentada a 70°C por l,5h. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, a reação da mistura foi filtrada na celite e a masa de filtro foi lavada com metanol. A concentração do filtrado em vácuo produziu um sólido branco, que foi disolvido em acetato de etilo e lavado com NaHCCh (ac) e solução salina. A camada orgânica foi logo secada (MgSCL), filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 0 produto como um sólido branco. 1H NMR (CDCB): δ 6,98-6,91 (m, H), 6,82 (bs, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 4H), e 3,02-2,90 (m, 4H).
7,4,96 2-Cloro-N4-[3-cloro-4- (N-morfolino)fenil]-5- fluoro-4-amino- pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3cloro-4-(N-morfolino)anilina reagiram para ‘formar 2-cloro-N4-[3-cloro-4-(N- morfolino)fenil] -5-fluoro-4-amino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 8,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 2,7 e 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 3,99-3,92 (m, 4H), e 3,21-3,14 (m, 4H).
7,4,97 3-Cloro-4- isopropoxinitrob enceno Da mesma forma de preparação do 2-isopropoxi5-nitropiridina, 3-cloro-4-fluoronitrobenceno foi reagido com isopropanol e t-butóxido de potássio para produzir 3-cloro-4-isopropoxinitrobenceno. 1H NMR (CDCB): δ 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,71 (quinteto, J= 6,0 Hz, 1H), e 1,43 (d, J= 6,0 Hz, 6H).
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603
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,98 3-Cloro-4- isopropoxianilina Da mesma forma de preparação do 3-cloro-4-(Nmorfolino)anilina, 3-cloro-4- isopropoxinitrobenceno foi reduzido para produzir 3-cloro-4-isopropoxianilina. 1H NMR (DMSOH6): δ 6,80 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 3,0, 8,7 Hz, 1H), 4,92 (bs, 2H), 4,24 (quinteto, J= 5,7 Hz, 1H), e 1,18 (d, >5,7Hz, 6H).
7,4,99 2-Cloro-N4-(3 -cloro-4isopropoxifenil)-5 fluoro-4-aminopirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 3cloro-4-isopropoxianilina reagiram para formar 2cloro-N4-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 8,04 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,52 (quinteto, 1= 6,0 Hz, 1H), 1,37 (d, J= 6,0 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): -158,12; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 317 (MH4).
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604 φφφ φ φφφ φ • · · · φ φ • φφφφ φ · • · · · φφ φ · φ φ φ φ φ φ · φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,100 5-Amino-2-(N,N- dimetilaminometil)benzo furano 0 complexo borano-metil sulfúro (4,0 mL, 43 mmol) agregou-se uma suspensão de 2-[(N,Ndimetilamino)carbonil]-5-nitrobenzofurano (1.0 g, 43 mmol) em anhidroTHF (10 mL). A reação da mistura foi esquentada a refluxo por 3h. Prévio resfriamento, o solvente foi removido a vácuo para produzir um sólido tipo gel. Metanol (50 mL) frio (0 °C) foi cuidadosamente agregado gota a gota e a mistura resultante foi esquentada a 80 °C por 30 min produzindo-se uma solução amarela clara. O solvente foi removido a vácuo e o sólido resultante foi suspendido em metanol (50 mL) e agregou-se HC1 (1,5 mL, 4N em dioxano). Depois do esquentamento a 80 °C por 30 min o solvente foi removido a pressão reduzida para produzir um sólido amorfo. O sólido foi disolvido em metanol (20 mL) e agregou-se amôniaco (2N em metanol) até obter um medio básico. Formando um precipitado depois da diluição com diclorometano (50 mL). A filtração e concentração produziu 2-(N,N- dimetilaminometil)-5-nitrobenzofurano cru como um azeite amarelo (l.Og) que foi usado sem maior purificação. Para uma suspensão de 2-(N,Ndimetilaminometil)-5-nitrobenzofurano (1.0 g) cru em metanol (degasificado, 60 mL) agregou-se Na2S2O4 (0,50 g) e Pd/C a 10%(100 mg). A reação da mistura foi misturada sob atmosfera de H2 por lOh. Os sólidos foram removidos mediante filtração através de um filtro Celita®, a masa filtrada foi lavada várias vezes com metanol. A concentração produziu um azeite amarelo escuro. O produto, 5-Amino-2-(N,Ndimetilaminometil)benzofurano, foi obtido depois da purificação mediante cromatografia em coluna com sílica gel(fase mó vil: 0% a 5% Metanol (que contém 2N NH^/diclorometano). 1H NMR (CD3OD): δ 7,24 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,91 (d, 1H, > 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J= 2,4 e 8,7 Hz), 6,65 (s, 1H), 3,87 (s. 2H), 2,48 (s, 6H).
Bis-SNAr e reações posteriores
605
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,101 (+) N2-(2-Carboxil-2-3- 5-dihidrobenzofuranoil)- N4-(3-cloro-4- trifluorometoxifenil)-5- fluoro-2,4-diamino- pirimidina (R926957) A reação de N4-(3-cloro-4-triflnorometoxifenil)5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-2~3 - 5 dihidrobenzofuranoil)-2,4-diamino-pirimidina e hidróxido de litio(LiOH) em TKOREhO a temperatura ambiente seguido por acidificação com 2N HC1, produziu N2-(2-carboxil-2-3-5dihidrobenzofuranoil)-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5 -fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,62 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,11 (dd, J= 3,6 e 7,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J= 3,0 e 9,3 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 3,48 (dd, J= 10,5 e 15,6 Hz, 1H), 3,17 (dd, J= 6,0 e 15,6 Hz, 1H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 486 (MH4).
7,4,102 (±) N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N-2,3- dihidroxipropilamino)car bonil-2-3-5- dihidrobenzofuranoil]- 2,4-diamino-pirimidina (R926958) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)- 5 -fluoro-N2- [3 -(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-2-3-5dihidrob enzofuranoil)-2,4-diamino-pirimidina recémica e 2-3-dihidroxipropil amina racémica reagiram para formar uma mistura dos racematos de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoroN2-[2-(N-2-3-dihidroxipropilamino)carbonil-2-35-dihidrobenzofuranoil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J= 2,4 e 4,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 3,0 e 9,3 Hz, 1H), 7,41-7,37(m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,21 (dd, J= 7,2 e 13,5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -169,15, -60,23; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 559 (MH+).
606
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,103 (+) N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)- 5 fluoro-N2-[2-(N-2hidroxietilamino)carb onil -2-3-5- dihidrobenzo furanoil] - 2,4-diamino-pirimidina (R926959) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5- dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina, N4-(3 -cloro-4-trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2- (2-metoxicarb onil-2-3 - 5- dihidrobenzofuranoil)-2,4-diamino-pirimidina racémica e etanolamina reagiram para formar (+) N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2- [2-(N-2-hidroxíetilamino)carbonil-2-3-5- dihidrobenzofuranoil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,65-8,05 (m, IH), 7,947,90 (m, 1H), 7,68 (dd, J=3,0 e 9,3 Hz, 1H), 7,397,35 (m, 1H), 7,31 (dd, J= 1,2 e 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 3,64-3,21 (m, 7H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -169,19, -60.24; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 529 (MH4).
7,4,104 (+) N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)- 5 fluoro-N2-[2-(N-2hidroxietil-Nmetilamino] carbonil-2-3 5-dihidrobenzo furanoil] 2,4-diamino-pirimidina (R926960) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5- dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N- morfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino- pirimidina, N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-2-3-5- dihidrobenzofuranoil)-2,4-diamino-pirimidina racémica e N-metiletanolamina, reagiram para formar (+) N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N-2-hidroxietil-N- metilamino] carbonil-2-3 -5- dihidrobenzofuranoil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 543 (MH4).
7,4,105 N4-(3-Cloro-4- trifluorometoxifenil)-5- fluoro-N2-[2-(N- isopropilamino)carbonil- 2-3-5- dihidrobenzofuranoil] - 2,4-diamino-pirimidina (R926961) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro-4-trifíuorometoxifenil)-5 fluoro-N2-(2-metoxicarbonil-2-3-5dihidrobenzofúranoil)-2,4-diamino-pirimidina racémica e isopropil amina, reagiram para formar (+) N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoroN2-[2-(N-isopropilamino)carbonil-2-3-5dihidrobenzofuranoil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 526 (MH4).
607
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,106 5-Fluoro-N4-(2-5isopropoxipindmil)-N2[3-(N- _ metilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R926962) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-5-fluoroN4-(2-5-isopropoxipiridinil)-4-amino-pirimidina com 3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina em isopropanol, produziu 5-fIuoro-N4-(2-5isopropoxipiridinil)-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,60-8,5 6 (m, 1H), 8,07 (d, 3,6 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,36 (bs, 1H), 7,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 5,17 (quinteto, J= 6,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, J= 3,9 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 6,6 Hz, 6H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 427 (MH4).
7,4,107 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoroN2-[3-(N-2- hidroxietilamino)carbonil -metilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina (R926963) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro -4-metoxifenil) -5 -fluoroN2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e etanolamina, reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-2-hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 2,1 e 8,7 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,62 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,40 (t, J= 5,7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -168,65; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 462 (MH4).
608
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,108 (+) N4-(3-ClorO“4- metoxifenil)-5 -fluoro- N2-[3-(N-2,3- dihidroxipropilamino)car bonil-metilenoxifeml]- 2,4-diamino-pirimidina (R926964) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoroN2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifeníl)-2,4diamino -pirimidina racémica e 2,3- dihidroxipropil amina, reagiram para formar (+) N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N2,3 -dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,09 (d, J= 4,2Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,70 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,48 (dd, > 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,55-3,21 (m, 5H), 3,08-2,98 (m, 2H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 493(MH4)·
7,4,109 N2,N4-Bis(4-benciloxi3-cloro fenil)-5- fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R926965) Da mesma forma de preparação do N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina, 24-dicloro-5-fluoropirimidina e 3-cloro-4- benciloxianilina reagiram para formar N2,N4bis(4-benciloxi-3 -clorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,43 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,09 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 2,1 e 5,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J= 2,4 e 9,6 Hz, 1H), 7,48-7,29 (m, 11H), 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 562 (MH4).
7,4,110 N4-(4-Benciloxi-3 cloro fenil)-5 -fluoro-N2[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R926966) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de N4-(4-benciloxi3 -clorofenil) -2-cloro- 5-fluoro-4-amino -pirimidina com 3-[(N-metilamino)carbomlmetilenoxi]anilina produziu N4-(4-b enciloxi-3 -cloro fenil)-5 -fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina, 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,64 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,13 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,81 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,7 e 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,07 (m, 9H), 6,52 (dd, J= 1,8 e 8,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,62 (d, U 4,8 Hz, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): SOgtMH4).
609
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,111 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-[3-(Nciclopropilamino)carboni 1-metilenoxifenil] - 5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926967) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoroN2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e ciclopropilamina, reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifeniI)-N2-[3(N-ciclopropilamino) carbonil-metilenoxifenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ífó): δ 9,88 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,65 (dd, J= 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 4H), 6,57-6,52 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,470,43 (m, 2H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 459 (MH4).
7,4,112 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-N4-(3 -cloro4-metoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926968) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro- 3- metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina produziu N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(3-cloro- 4- metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ífó): δ 9,49 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,717,62 (m, 2H), 7,46 (bs, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,09 (d, J= 9,0, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 410 (MH4).
7,4,113 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-[3 -(Nciclobutilamino)carbonilmetilenoxifenil]- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926969) Da mesma forma de preparação do N4-(3-5dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoroN2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina e ciclobutilamina reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-N2-[3(N-ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,52 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,21 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,79(d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 2,4 e 9,6 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,50 (dd, J= 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,24 (q, 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,001,89 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 473(MH4).
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610
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,114 N4-(2-2-difluoro-3-oxo- 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R926970) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5- dimetoxianilina produziu N4-(2-2-difluoro-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-76): δ 11,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,527,46 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,05 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-76): -164,56, 76,64; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 448 (MH4).
7,4,115 N2-(3 -Cloro-4-hidroxi-5 metilfenil)-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926971) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4- hidroxi-5-metiIanilina produziu N2-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-c/6): δ 11,95 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,5 6 (s, 1H), 8,09 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,497,40 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 2,07 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-í/6): 165,46, -76,51; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 453 (MH4).
7,4,116 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-N2-(3- cloro-4-metoxi-5- metilfenil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R926972) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina produziu N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-cloro-4metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1HNMR (DMSO-í/6): δ 9,38 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,09 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 2,4, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,33 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 424 (MH4).
611
Figure BRPI0313059B1_D0256
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,117 N4-(3-Cloro-4- isopropoxifenil)-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R926973) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2~[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-isopropoxifenil)-5-fiuoro-4-aminopirimidina com 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina produziu N4-(3 -cloro-4-isopropoxifenil)-5-fluoro-N2- [ 3 (N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO/ó): δ 9,30 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,08 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,69 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,137,07 (m, 2H), 6,49-6,44 (m, 1H), 4,57 (quinteto, J= 6,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J= 6,0 Hz, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 461 (MH+).
7,4,118 N4-(3-Cloro-4-metoxi-5metilfenil)-5-fluoro-N2[3-[(N- metilamino)carbonilmetil enoxi]fenil]-2,4-diaminopirimidina (R926974) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina produziu N4-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilammo)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, > 5,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,407,29 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 447(MH+).
7,4,119 N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N2-(6-indolil)2,4-diamino-pirimidina (R926975) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamíno-pírímidína, a reação de 2-cloro-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 6aminoindol produziu N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N2-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, J= 2,4, 1H), 7,91 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 3,0 e 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 1,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): -169,48; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 390 (MH+).
612
• * φ • · φ · φ φφφ φ φφφ φ
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• φ • φ φ φ φ φ φ · φφ φ
• • φ φφφ φ φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,120 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)- 5-fluoroN2-(6-indolil)-2,4diamino -pirimidina (R926976) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 6-aminoindol produziu N4-(3-cloro-4metoxí fenil)- 5-fluoro-N2-(6-indolil)-2,4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,82 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 384(MH+),
7,4,121 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro-N2-(6 indolil)-2,4-diaminopirimidina (R926977) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1 -2-4-5 oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2-difluoro3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina com 6-aminoindol produziu N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(6-indolil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 11,91 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,09 (d, 3,6 Hz, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,68 (dd, 3,0 e 9,3 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,34 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,32-6.28 (m, 1H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 427 (MH*).
7,4,122 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-N2-[2- (N,N- dimetilaminometil)5 benzofuranil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926978) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l-2-4-5oxadiazolifimetilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 5-Amino-2-(N,Ndimetilaminometil)benzofúrano reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-N2-[2-(N,Ndimetilaminometil)5-benzofúranil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,27 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,21 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 443 (MH4).
613
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,123 N4-(2-2-difluoro-3-oxo- 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[2-(N,N- dimetilaminometil)5 - benzofuranil]-5-fluoro- 2,4-diamino-pirimidina (R926979) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1-2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 5-Amino-2-(N,N- dimetilaminometil)benzofurano reagiram para formar N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-N2-[2-(N,N-dimetilaminometil)5b enzofur anil] -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 483 (MH').
7,4,124 N4-(3-4-diclorofenil)- N2-[2-(N,N- dimetilaminometil)5- benzofuranil]-5-fluoro- 2,4-diammo-pirimidina (R926980) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1 -2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-4-diclorofenil)-5 - fluoro-4-amino-pirimidina e 5-Amino-2-(N,Ndimetilaminometil)benzofurano reagiram para formar N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[2-(N,N- dimetilaminometil)5-benzofuranil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 7,99 (bs, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,7 Hz„ 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,26 (dd, J= 1,8 e 8,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,75 (d, > 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,38 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): 47438; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 445 (ΜΙ)·
7,4,125 N2-(3-Cloro-4metoxifenil) -N4- (2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926981) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2-[4-(3 -fenil-1 -2-4-5 oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-2-difluoro-3οχο-4-H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-amino- pirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4-H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 12,07 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8,20 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 9,3 Hz, 1H),. 3,77 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 453 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0257
• φ φ φφφ · φφφ φ φφφ
614 • ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,126 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4- diaminopirimidina (R926982) Da mesma forma de preparação do 5-fiuoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1-2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-aminoindol reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-N2-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): Ô 10,81 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,8 1 (s, 1H), 8,03 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,81 (bs, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,347,31 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,83 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 419 (MH4).
7,4,127 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[2-(N,Ndimetilaminocarbonil)-23-5- dihidrob enzofuranoil]-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R926983) Da mesma forma de preparação do 5-fíuoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l-2~4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3 -oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fíuoro -4-amino- pirimidina e 5-amino-2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-2,3-dihidrobenzofurano reagiram para produzir N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-2-3-5dihidrobenzofuranoil] -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6); δ 12,09 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,15 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,64-5,57 (m, 1H), 3,43-3,27 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,85 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 50KMH4).
7,4,128 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5- trifluorometÍlfenil)-2,4di amino-pirimidina (R926984) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-l-2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 3-metoxi-5-trifíuorometilanilina reagiram para formar N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-5trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-t/6): δ 11,92 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,18 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,71 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-í/6): -163,55, -76,50, -61,83; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 486 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0258
615
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,129 N2-(3-5-diclorofenil)N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R926985) Da mesma forma de preparação do 5-fIuoro-N4(3 -hidroxifenil)-N2- [4-(3 -fenil-1-2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 3-5-dicloroanilina reagiram para formar N2-(3-5-diclorofenil)-N4-(2-2-difluoro-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-76): δ 11,95 (bs, 1H), 9,65 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 8,19 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,99 (t, J= 1,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-76): 163,24, -76.23; LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 457 (MH*).
7,4,130 N4-[3-Cloro-4-(Nmorfolino)fenil] -N2-(3 5-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diammopirimidina (R926986) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1 -2-4-5oxadiazolil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-[3-cloro-4-(N- morfolmo)fenil]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 35-dimetoxianilina reagiram para formar N4-[3cloro-4-(N-morfolino)fenil]-5-fluoro-N2-(3-5dimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-ríó): δ 9,80 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,16 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,81 Ó>s, 2H),6,16-6,11 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,63 (s, 6H), 2,9 6-2,91 (m, 4H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 460 (MH*).
7,4,131 N4-[3-Cloro-4-(Nmorfolino)fenil]- 5 fluoro-N2-(3-metoxi-5trifluorometilfenil)-2,4di amino-pirimidina (R926987) Da mesma forma de preparação do 5-fluoro-N4(3-hidroxifeml)-N2-[4-(3-fenil-l-2-4-5oxadiazo lil)metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro -N4- [3 -cloro-4-(N- morfolino)fenil]-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3metoxi-5-trifluorometilanilina reagiram para formar N4-[3-cloro-4-(N-morfolino)fenil]-5fluoro-N2-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-76): δ 9,53 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,16 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,64 -7,57 (m, 2H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,72 (bs, 1H), 3,76-3,70 (m, 7H), 2,9 5-2,91 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSOrió): -163,57, -61,62; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 498 (MH*).
• ♦·
616
φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ
φφ φ φ φ •
φ φ φ φ
φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ
Φ \J φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,132 Sal do ácido N4-(3Cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2-4diamino-pirimidin p- Toluenosulfônico (R926989) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N2- (3 - 5-dimetoxifenil)-N4- (2-2-dimetil-4Hb enz[ 1 -4-oxazin-3 - 6-oxoil) - 5 -fluoro -2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico, N4-(3cloro-4-metoxifenil) - 5- fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina foi reagida com o monohidrato do ácido p-toluenosulfônico para produzir a sal do ácido N4-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 9,91 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,16 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,78 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 2,7 e 9,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,22-7,06(m, 6H), 6,63-6,56 (,m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H).
7,4,133 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -N2-(3 -5diclorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926990) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3 -metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dicloroanilina produziu N4-(3-cloro4metoxifenil)-N2-(3-5-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 9.68 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,16 (d, > 3,9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,13 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 415 (MH4)·
7,4,134 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-(3-5dimetilfenil) - 5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R926991) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-5-dimetilanilina produziu N4-(3-cloro-4metoxifenil)-N2-(3 -5 - dimetilfenil)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 10,10 (bs, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,21 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, > 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,09 (bs, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, ÓH); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 374 (MH+).
φ φ φφφ φ φ φ φ • φ · φ φ φ φφφφ φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0259
φφφφ φ · φ φφ φφφ φ • φ · φ φ φ • φ φ
617 φφφ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,135 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-(3-metoxi-5- trifluorometilfenil)-2,4- di amino-pirimidina (R926992) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-metoxi-5-triíluorometilanilina produziu N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5-trifluorometilfenil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-e/6): δ 9.52 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,14 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 2,7 e 9,0 Hz, 1H), 7,64 7,60 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 444 (MH4).
7,4,136 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoroN2-(3-4-5-trimetilfenil)2,4-diamino-pirimidina (R926993) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro3 -metoxifenil)- 5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carb onil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina com 3-4-5-trimetilanilina produziu N4-(3-cloro4-metoxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -4-5 -trimetilfenil)2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-c/6): δ 9,23 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,04 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,03 (s, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 388 (MH4).
7,4,137 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(34-5-trimetilfenil) -2,4diamino-pirimidina (R926994) Da mesma forma de preparação do N4-(4-cloro- 3- metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, a reação de 2-cloro-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro- 4- amino -pirimidina com 3-4-5-trimetilanilina produziu N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5 -fiuoro-N2- (3-4-5-trimetilfenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-c/6): δ 10,57 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 2,1 e 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 422 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0260
618
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,138 5-Fluoro-N4-[l-(N- metilaminocarbonil)6- indolil]-N2-(3-5- dimetoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R926995) Para uma suspensão de 5-fluoro-N4-[(lH)-6indolil]-N2-(3-5-dimetoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (0,045mg, 0,12 mmol), em THF (0,75 mL) a 0 °C agregou-se trietilamina (0,025 mL, 0,12 mmol), 4-N,N-dimetilamino-piridina (0,5 mg) seguido por difosgeno (8,5 pL, 0,071 mmol). A reação da mistura resultante foi logo misturada a temperatura ambiente por 1 hora, apagada com uma solução aquosa de metilamina (40%, 1,5 mL), misturada por 5 minutos e diluída em água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo, o solvente foi evaporado e o resídua etapau por cromatografia (sílica gel; CH2CL logo 2-5% de 2M NH3/MeOH em CH2CL2) para produzir 5fluoro-N4-[l-(N-metilaminocarbonil)6-indolil]N2-(3 -5 -dimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-í/6): δ 10,90 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 9,49-9,24 (m, 1H), 8,08 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 1,5 e 8,7 Hz, 1H), 6,49 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 6,41-6,36 (m, 1H), 6.29 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,47 (d, J= 4,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
Síntese de anilinas
7,4,139 2- Cloro-6 -metil-4nitrofenol Para uma suspensão de 6-metil-4-nitrofenol (5g, 32,6 mmol) comercialmente disponível em água (300 mL) a temperatura ambiente, agregou-se Nclorosucinimida (8,7 g, 32,6 mmol) seguido por uma solução aquosa de hidróxido de potássio de 5N (13 mL, 65,2 mmol). Depois de misturar a temperatura ambiente por 2 horas, a reação resultante foi acidificada com 2N HCI (pH >2) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL). A faseorgânica foi separada, lavado com brine, secado (Na2SO4), concentrada e o resíduo resultante foi purificado mediante cromatografia rápida (EtOAc:n-hexanos 15 : 85; v/v) para produzir 2-cloro-6-metil-4-nitrofenol (3,7 g, 60%). NMR (DMSO-d6): δ 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,13 (1H, dt, J= 2,7 Hz, J= 0,6 Hz), 2,39 (3H, s); LCMS: pureza: 96,69%.
Figure BRPI0313059B1_D0261
619
• φ Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ
• 9 • • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
• • • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
• • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ •
Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ • Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,140 4-Amino-2-cloro-6- metilfenol 2-Cloro-6-metil-4-nitrofenol (2,5 g, 13,32 mmol) foi disolvido em AcOH (22 mL) glacial, e agregou-se pó de ferro (2,23 g, 40 mmol). A mistura foi esquentada a 90 °C misturada mecânicamente por 2 horas, logo foi resfriada a temperatura ambiente e diluída emEtOAc (200 mL). A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celita. O filtrado foi lavado com solução salina, secado (NhsSCL) e concentrado em vácuo. O resíduo resultante purificado mediante cromatografia sob sílica gel com CH2CL para produzir 4-amino-2-cloro-6metilfenol (1,03 g, 50%). JH NMR (DMSO-d6): δ 8,02 (1H, d, J= 0,9 Hz), 6,47 (1H, d, J= 2,1 Hz), 6,38 (1H, d, J= 2,4 Hz), 4,74 (2H, s), 2,16 (3H, s).
7,4,141 3-Cloro-4-metoxi-5- metilnitrobenceno Para uma solução de 2-cloro-6-metil-4-nitrofenol (1,2 g, 6,5 mmol) em acetona (10 mL), agregouse carbonato de potássio (1,34 g, 9,75 mmol) seguido por dimetil sulfato (1,33 mL, 7,8 mmol). A mistura foi colocada em refluxo por 2 horas. Agregou-se hidróxido de amônio (1 mL) e esquentada em refluxo por 30 minutos. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e 0 solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi vertido em água, saturado com cloruro de sódio e 0 sólido resultante foi filtrado para produzir 3-cloro-4metoxi-5-metilnitrobenceno (1,1 g, 84%) desejado. Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,28 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,24 (1H, dt, J= 2,7 Hz, J= 0,75 Hz), 3,95 (3H, d, J= 0,9 Hz), 2,48 (3H, d, J= 0,9 Hz); LCMS: pureza: 98%.
7,4,142 3-Cloro-4-metoxi-5- metilanilina 3-Cloro-4-metoxi-5-metilnitrobenceno (l,lg, 5,4 mmol) foi disolvido em AcOH (9 mL) glacial, e agregou-se pó de ferro (0,917 g, 16,4 mmol). A mistura foi esquentada a 90 °C misturada mecânicamente por 2 horas, logo foi resfriada a temperatura ambiente e diluída emEtOAc (200 mL). A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celita. O filtrado foi lavado com solução salina, secado com Na2SÜ4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado mediante cromatografia sob sílica gel com CH2CL para produzir 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina. 4H NMR (DMSO-dÓ): δ 6,51 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,41 (1H, dd, J= 1,8 Hz, > 0,9 Hz), 5,11 (2H, s), 3,68 (3H, d, > 0,9 Hz), 2,21 (3H, s); LCMS: pureza: 95%.
Figure BRPI0313059B1_D0262
Figure BRPI0313059B1_D0263
620
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,143 (+) 2-Etoxicarbonil-2metil-6-nitro-3-oxo-4Hbenz [1,4] oxacina Uma mistura de fluoruro de potássio (KF) (1,8 g, 32,4 mmol), DMF (10 mL), dietil-2-bromo-2metilmalonato (3,2 g, 12,9 mmol), e 4-nitro-2aminofenol (2 g, 12,9 mmol) foi misturada por 16 horas, logo foi vertida em água, e extraída com EtOAc. 0 extracto foi lavado com solução salina, secado, e concentrado para produzir a (+) 2etoxicarbonil-2-metil-6-nitro-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina desejada, que foi novamente cristalizada através de EtOH (2,2 g, 62%). *H NMR (DMSO-d6): δ 11,47 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,85 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J= 8,7 Hz), 4,23 (2H, q, J= 7 Hz), 1,85 (3H, s), 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 98 %; MS (m/e): 281 (MH+).
7,4,144 (+) ó-Amino-2- etoxicarbonil-2-metil-3 oxo-4H-benz [1,4] oxacina Uma solução de (+) 2-etoxicarbonil-2-metil-6nitro-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina (0,5 g, 1,78 mmol) em metanol foi hidrogenada a 30 PSI por 1 hora em presença de Pd/C a 10%(0,05 g, 10% por peso). Depois da filtração através de um chumaço de Celita, o solvente foi removido em pressão reduzida para obter (+) 6-amino-2etoxicarbonil-2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] oxacina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10.73 (1H, s), 6,76 (1H, d, J= 12 Hz), 6,23-6,20 (2H, m), 5,0 (2H, s), 4,16 (2H, q, J= 6,9 Hz), 1,69 (3H, s), 1,15 (3H, t, J= 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99 %; MS (m/e): 251 (MH+).
7,4,145 3-5-Dimetil-4- metoxinitrobenceno Para uma solução de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (1 g, 5,9 mmol) em acetona (9 mL), agregou-se carbonato de potássio (1,22 g, 8,85 mmol) seguido por dimetil sulfato (0,68 mL, 7,1 mmol). A mistura ficou em refluxo por 2 horas. Agregouse hidróxido de amônio (1 mL) e continuo o refluxo por 30 minutos mais . A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi vertido em água, saturado com cloruro de sódio e o sólido resultante foi filtrado para produzir o 3-5Dimetil-4-metoxinitrobenceno desejado. 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,06 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,42 (6H, s); LCMS: pureza: 91%.
Figure BRPI0313059B1_D0264
621
Figure BRPI0313059B1_D0265
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,146 3-5-Dimetil-4- metoxianilina Uma solução de 3-5-DimetiI-4- metoxinitrobenceno (0,83 g, 4,5 mmol) em metanol foi hidrogenada a 30 PSI por 1 hora em presença de Pd/C a 10% (0,1 g, 10% por peso). Depois da filtração através de um chumaço de Celita, o solvente foi removido em pressão reduzida para obter 3-5-Dimetil-4-metoxianilina. NMR (DMSO-d6): δ 6,28 (2H, s), 4,69 (2H, brads), 3,60 (3H, d, J= 0,9 Hz), 2,16 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %.
7,4,147 N2-(3 -Cloro -4-hidroxi-5 metilfenil)-N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina R940358 Para uma solução de 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-aminopirimidina (0,1 g, 0,3 mmol) em (2 mL), agregouse 4-amino-2-cloro-6-metilfenol (0,146 g, 0,9 mmol). A mistura foi esquentada num tubo selado a 100 °C por 24 horas. A reação resultante foi diluída emH2O (10 mL), acidificada com 2N HC1 (pH >2), saturada com cloruro de sódio, o sólido resultante foi filtrado para produzir a N2-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina desejada. A purificação pode realizarse mediante filtração através de um chumaço de silica gel usando 1-5% MeOH em CH2CL , o mediante cristalização usando um sistema apropriado do solvente. Alternativamente, a reação de quantidade equimolar de 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 3-6-oxazinil)-5-fluoro-4-aminopirimidina com 4-amino-2-cloro-6-metilfenol em MeOH num tubo de pressão a 110 °C por 24 horas, ou em EtOH usando microondas a 175 °C por 30-60 min seguido pelo trabalho aquoso, também produziu N2-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.78 (1H, s), 10.00 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,1 Hz), 7,27 (2H, m), 6,98 (1H, d, J= 8,7 Hz), 2,22 (3H, s), 1,50 (6H, s); LCMS: pureza: 98 %; MS (m/e): 444 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0266
622 • 0 • 0
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,148 N2-(3-Cloro-4-metoxi-5metilfenil)-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina R940361 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro -N4- (2-2-dimetil~3 -oxo-4H- benz [1,4] 6-oxazinil)~5-fluoro-4-amino- pirimidina e 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxi-5metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMS0-d6): δ 10,72 (ÍH, s), 9,55 (ÍH, s), 9,35 (ÍH, s), 8,20 (ÍH, d, J= 4,2 Hz), 7,75 (ÍH, d, > 2,4 Hz), 7,46 (ÍH, d, J= 2,1 Hz), 7,36 (ÍH, m), 7,28 (ÍH, m), 7,00 (ÍH, d, J= 8,7 Hz), 3,76 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,50 (6H, s); LCMS: pureza: 98,99 %; MS (m/e): 458 (MH4).
7,4,149 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina R940363 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-aminoindazola reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazÍnil)-5-fluoro-N2-(6-mdazolinil)-2,4diamino-pirimidina. H NMR (DMSO-d6): δ 10,71 (ÍH, s), 9,64 (ÍH, s), 9,24 (ÍH, s), 8,24 (ÍH, d, J= 3,9 Hz), 8,09 (ÍH, s), 8,01 (ÍH, s), 7,66 (ÍH, d, J= 9 Hz), 7,52 (ÍH, d, J= 8,7 Hz), 7,37(2H, m), 7,00 (ÍH, d, J= 8,7 Hz), 1,50 (6H, s); LCMS: pureza: 96,09 %; MS (m/e): 420 (MH4).
7,4,150 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indazoliml)-2,4-diaminoprrimidina R940364 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5~metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-aminoindazol reagiram para produzir N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6 -oxazinil)- 5-fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): Ô 12,07 (ÍH, s), 9.73 (ÍH, s), 9,40 (ÍH, s), 8,29 (ÍH, d, J= 3,6 Hz), 8,12 (ÍH, s), 8,00 (ÍH, s), 7,78 (ÍH, dd, > 8,7 Hz, > 2,4 Hz), 7,60 (ÍH, s), 7,36 (2H, m); LCMS: pureza: 94,39 %; MS (m/e): 428 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0267
623
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Figure BRPI0313059B1_D0268
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,151 (±) 2-Cloro-N4-(2- etoxicarbonil-2-metil-3oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro -4amino-pirimidina 0 tubo reactivo equipado com uma barra de agitação magnética, um septo de borracha e uma entrada N2 foi carregado com (+) 6-amino-2etoxicarbonil-2-metil-3 -oxo -4H-benz [1,4] oxacina (0,45 g, 1,8 mmol), MeOH (4mL), H2O (2 mL) e 2-4-dicloro-5-tluoropirimidina (0,36 g, 2,2 mmol). A reação da mistura foi puesta a 60 °C por 1 hora, diluída emH2O (50 mL), acidificada com 2N HCI (6 mL) e sonicada . 0 sólido obtido foi filtrado, lavado com H2O e secado. 0 solido cru foi novamente cristalizado através de EtOAcm-hexanos para produzir (+) 2-cloro-N4(2-etoxicarbonil-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidÍna. Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,21 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,41-7,34 (2H, m), 7,13 (1H, d, J= 9Hz), 4,20 (2H, q, J= 7,2 Hz), 1,78 (3H, s), 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 95 %; MS (m/e): 381 (MH+).
7,4,152 (+) N4-(2-Etoxicarbonil2-metil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-N2-[3(metoxicarbonilmetileno xi)fenil]-2,4-diaminopirimidina Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3~oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-etoxicarbonil-2-mefil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3- (metoxicarbonilmetilenoxi)anilina, reagiram para formar (+) N4-(2-etoxicarbonil-2-metil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[3- (metoxicarbonibnetilenoxi)fenil]-2,4-diaminopirimidina.
Figure BRPI0313059B1_D0269
624
Figure BRPI0313059B1_D0270
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,153 5-Fluoro-N4-[2-metil-2- (N-metilaminocarbonil)- 3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil]-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina R940365 Uma mistura de N4-(2-etoxicarbonil-2-metil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonil-metilenoxifenil)-2,4-diaminopirimidina (0,069 g, 1,3 mmol), a sal do hidrocloruro da metilamina (0,088 g, 1,3 mmol) e diisopropiletilamina (230 pL, 1,3 mmol) em MeOH (2 mL) foi misturada num tubo a pressão a 90 °C por 4 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída em água (20 mL), o sólido formado foi filtrado, lavado em água e secado. O resíduo resultante foi purificado mediante cromatografia sob sílica gel (CH2CL2: MeOH; 95:5 v/v) para produzir a 5-fluoro-N4-[2metil-2-(N-metilaminocarbonil)-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil] -N2-[3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina desejada. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (1H, s), 9,44 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,22 (1H, m), 8,18 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,06 (1H, m), 7,51-7,41 (3H, m), 7,31 (1H, m), 7,20 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J= 9 Hz), 5,57 (1H, dd, J= 8,1 Hz, J= 2,7 Hz), 4,46 (2H, s), 2,74 (3H, d, J= 4,8 Hz), 2,62 (3H, d, J= 4,8 Hz), 1,72 (3H, s); LCMS: pureza: 94 %; MS (m/e): 510 (MH4).
7,4,154 N4-(2-2-dimetil-3 - oxo 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2(Nl-metil-6-indazolinil) 2,4-diamino-pirimidina R940366 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5 -metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-amino-Nl-metiIindazol reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(Nl-metil-6- indazolinil) -2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,24 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,46 (IH, dd, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 6,99 (IH, d, J= 9 Hz), 3,86 (3H, s), 1,50 (6H, s); LCMS: pureza: 96,80 %; MS (m/e): 434 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0271
625
Figure BRPI0313059B1_D0272
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,155 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxaziniI)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina R940367 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-amino-2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina reagiram para formar N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-(22-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] -3-6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSOdó): δ 12,04 (1H, s), 10,64 (1H, s), 9,61 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,54 (1H, dd, > 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,32-7,26 (3H, m), 6,87 (1H, d, J= 9,3 Hz), 1,46 (6H, s); LCMS: pureza: 92,68 %; MS (m/e): 487 (MH4).
7,4,156 N4-(2-2-difluoro-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro -N2-( 1 metil“6“indazolinil)-2,4diamino-pirimidina R940368 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz[ 1 -4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino- pirimidina e 6-amino-l-metilindazol reagiram para produzir N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-( 1 -metil-6- indazolinil) -2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 12,09 (1H, s), 9,71 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 3,9 Hz), 8,18 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,72-7,69 (1H, m), 7,65 (1H, d, J= 9 Hz), 7,59 (1H, m), 7,36 (2H, t, > 8,7 Hz), 3,85 (3H, s); LCMS: pureza: 94,55 %; MS (m/e): 442 (MH4).
7,4,157 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-5-piri [1,4] 6- oxazinil)-N2-(3 -cloro-4metoxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina R940371 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [1,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[ 1-4] 6-oxazinil)N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 11,20 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,90 (1H, s), 7,62-7,54 (2H, m), 7,47 (1H, d, > 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J= 9 Hz), 3,87 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 97,92 %; MS (m/e): 445 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0273
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,158 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil) -N2-(3 -5 dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina R940372 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4]6-oxazinil)-5-fíuoro-4-amino-pirimidina e 3-5-dimetoxianilina reagiram para formar N4(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-N2(3-5 -dimetoxifenil)-5 -fluoro -2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-dó): δ 11,15 (1H, s), 9,34 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,74 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,02 (2H, s), 6.16 (1H, s), 3,75 (6H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 441 (MH+).
7,4,159 N2-(3-4-diclorofenil)- N4-(2-2-dimetiI-3-oxo- 4H-5-piri[l,4]6- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina R940373 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4~hidroxi-5 -metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] -6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-4-dicloroanilina reagiram para formar N2-(34-diclorofenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. JH NMR (DMSO-dÓ): δ 11,20 (1H, s), 9,68 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,27 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,14 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 2,1 Hz), 7,53-7,47 (3H, m), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 449 (M+).
7,4,160 N4- [(2-2-dimetil-3-oxo 4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-5-fluoro -N2-(6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina R940380 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazmil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e ó-aminoindazol reagiram para produzir N4-(22-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-5fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 11,16 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,27 (1H, d, J= 3,3 Hz), 8,17 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,84 (1H, m), 7,65 (1H, d, J= 9 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,36 (1H, d, J= 8,7 Hz), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 421 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0274
627
Figure BRPI0313059B1_D0275
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,161 N2-(3-/erí-Butilfenil)- N4-(2-2-dimetil-3-oxo- 4H-5-pÍri[l,4]6- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina R940381 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6 -oxazinil) -5 -fluoro-4-amino-pirimidina e 3-fert-butilanilina reagiram para formar N2-(3íerí-butilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMS0-d6): δ 11,16 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,74 (1H, m), 7,70 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,44 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,205 (1H, t, J= 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J= 7,8 Hz), 1,53 (6H, s), 1,33 (9H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 437 (MH4).
7,4,162 N4-[(2-2-dimetil-3-oxo- 4H-5-piri[l,4]6- oxazinil)- 5 -fluoro-N2-(3 - hidroxifenil)-2,4- diamino-piriraidina R940382 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro -N4- (2-2-dimetil-3 -oxo -4H-5 piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fíuoro-4-amino-pirimidina e 3-aminofenol reagiram para produzir N4-(2-2dimetil-3 -oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5 -fluoroN2-(3-hidroxxfenil)-2,4-diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 11,16 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,20 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,74 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, > 8,7 Hz), 7,23 (1H, t, J= 1,25 Hz), 7,16 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,04 (1H, t, J= 7,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J= 6,9 Hz, J= 1,2 Hz), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 397 (MH4).
7,4,163 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-N2-(3 -fluoro-4metoxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina R940384 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-fluoro-4-metoxianilina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)N2-(3-fluoro-4-rnetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, [H NMR (DMSO-d6): δ 11,20 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,21 (1H, d, 1= 3,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J= 14,4 Hz, J= 2,4 Hz), 7,56 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,46 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,37(1H, d, J= 9,6 Hz), 7,08 (1H, t, J= 9,3 Hz), 3,85 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 97 %; MS (m/e): 429 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0276
628
Figure BRPI0313059B1_D0277
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,164 N2-(3-Clorofenil)-N4-(22-dimetil-3 -oxo-4H- 5 piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina R9403 86 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloroanilina reagiram para formar N2-(3clorofenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil) -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 11,10 (1H, s), 9,50 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,16 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,85 (1H, t, J= 1,95 Hz), 7,47 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,18 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,89 (1H, ddd, J= 7,8 Hz, J= 2,1 Hz, J= 1,2 Hz), 1,43 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 415 (MH4).
7,4,165 N2-(3-5-diclorofenil)- N4-(2-2 -dimetil-3 -oxo- 4H-5-piri[l,4]6- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina R940387 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro- 4- hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-5-dicloroanilina reagiram para formar N2-(3- 5- diclorofenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5- piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4- diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): 0 11,10 (1H, s), 9,66 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,19 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,39 (2H, m), 6,99 (1H, t. J= 1,95 Hz), 1,42 (6H, s); LCMS: pureza: 96 %; MS (m/e): 450 (MH4).
7,4,166 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-5-fluoro-N2-(l metil-6-indazolinil) -2,4diamino-pirimidina R940389 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro- 4- hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[ 1,4] 6-oxazinil) -5 -fluoro-4- amino -pirimidina e 6-amino-l-metilindazol reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)- 5- fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 11,22 (1H, s), 9,60 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,29 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,13 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,72 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J= 9 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J= 8,7 Hz, J= 1,8 Hz), 3,19 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 435 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0278
629
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,167 N2-(3-Cloro-4trifluorometoxifenil)-N4(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6 -ox azinil)-5 fluoro-2,4-di aminopirimidina R940390 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4~(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e 3-cloro-4-trifluorometoxianilina reagiram para formar N2-[3-cloro-4-trifluorometoxifenil]-N4(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)- 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSOdó): δ 11,24 (1H, s), 9,76 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,28 (1H, d, J= 3,6 Hz), 8,14 (1H, d, > 2,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 9 Hz, J= 2,7 Hz), 7,54-7,43 (3H, m), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 94,6 %; MS (m/e): 499 (MH4).
7,4,168 N2-(3 -Cloro-4-metoxi-5 metilfenil)-N4- (2-2dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina R940391 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxaziiul)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil- 3 -oxo -4H-5 piri[ 1,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-N4(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. XH NMR (DMSOd6): δ 11,20 (1H, s), 9,24 (1H, s), 9,40 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J= 3,3 Hz, J= 0,9 Hz), 7,76 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,42 (1H, d, J= 2,7 Hz), 3,76 (3H, d, J= 1,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 459 (MH4).
7,4,169 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo- 4H-5-piri[l,4]6- oxazinil)-5-fluoro-N2-(3- metoxicarbonil- metilenoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina R940392 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5 -metiIfenil)-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3 -oxo-4H-5piri[ 1,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5- piri[ 1,4]6-oxazinil)5-fluoro-N2-[3metoxicarbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 11,16 (1H, s), 9,36 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,23 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,42 (1H, s), 7,37(1H, d, J= 8,1 Hz), 7,17 (1H, t, J= 8,1 Hz), 6,53 (1H, dd, > 8,4 Hz, J= 2,4 Hz), 4,78 (2H, s), 3,79 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 94,69 %; MS (m/e): 469 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0279
630
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,170 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5 metilfenil)-N4-(3-4etileno dioxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina R940393 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro- 4- hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro -N4-(3 -4-etileno dioxifenil)-5 fluoro-4-amino-pirimidina e 4-amino-2-cloro-6metilfenol reagiram para formar N2-(3-cloro-4hidroxi-5-metilfenil)-N4-(3-4-etileno dioxifenil)- 5- fluoro-2,4-diammo-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,19 (1H, d, J= 1,5 Hz), 9,05 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, d, J= 3,9 Hz), 7,62 (1H, d, J= 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,27 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,31 (4H, s), 2,22 (3H, s); LCMS: pureza: 96,98%; MS (m/e): 403 (MH4).
7,4,171 N2-(3 -Cloro-4-hidroxi- 5 metilfenil)-N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina R940394 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-díamínopirimidina, 2-cloro -N4-(2-2-dimetil- 3 -oxo-4H- 5piri[ 1,4] 6-oxazinil)- 5-fluoro-4- amino-pirimidina e 4-amino-2-cloro-6-metilfenol reagiram para formar N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N4(2-2-dimetil-3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)- 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSOdó): Ô 11,16 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,15 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,19 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,64 (2H, m), 7,42 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J= 2,7 Hz), 2,22 (3H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 97,69%; MS (m/e): 444 (M4).
7,4,172 N2-(3-5-Dimetil-4metoxifenil)-N4- (2-2 dimetil-3 -oxo-4H-5 piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina R940395 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri[l,4]ó-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-5-Dimetil-4-metoxianilina reagiram para formar N2- (3 -5 -Dimetil-4-metoxifenil) -N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO- dó): δ 11,16 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,19 (1H, d, J= 3,6 Hz), 7,69 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,44 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,33 (2H, s), 3,68 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,53 (6H, s); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH4).
631
Figure BRPI0313059B1_D0280
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,173 N2-(3-5-Dimetil-4metoxifenil)-N4-(3 -4etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino pirimidina R940396 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazÍnil)-5-fluoro~2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-5-Dimetil-4metoxianilina reagiram para formar N2-(3-5Dimetil-4-metoxifenil)-N4-(3-4- etileno dioxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino pirimidina. JH NMR (DMSO-dó): δ 10,06 (1H, s), 9.85 (1H, s), 8,25 (1H, d, J= 4,8 Hz), 7,33 (1H, d, > 2,4 Hz), 7,24 (2H, s), 7,20 (1H, d, J= 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,32 (4H, s), 3,71 (3H, s), 2,25 (6H, s); LCMS: pureza: 96,69%; MS (m/e): 397 (MH4).
7,4,174 N2-(3 -Cloro-4-metoxi- 5 metilfenil)-N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina R940397 Da mesma forma de preparação do N2-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, 2-cloro-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-cloro-5-metil-4metoxianilina reagiram para formar N2-(3-cloro4-metoxi-5-metilfenil)-N4-(3-4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-dÓ): δ 9,88 (2H, broad s), 8,26 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,64 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,30-7,28 (1H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 6,92 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,32 (4H, s), 3,79 (3H, s), 2,29 (3H, s); LCMS: pureza: 94,81%; MS (m/e): 417 (MH4).
7,4,175 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4- [3(N-morfo lino) carbonil-4trifluorometoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950411) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e morfolino. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificada mediante cromatografia rápida sob sílica gel para produzir 5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifeml]-N4[3 -(N-morfo lino) carbonil-4-trifluorometoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,77-8,17 (m, 7H), 7,12 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,48 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,02-4,36 (m, 8H), 2,64 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,9%; MS (m/e): 565,34 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0281
632
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,176 N4-[3-(N-2- Aminoetilamino)carbonil -3 -trifluorometoxifenil]- 5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carboníl- metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950406) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifluorometoxifenil)-5-íluoro-N2-[3-(Nmetilammo)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e 1-2-diaminoetano. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificada mediante cromatografia rápida sob sílica gel para produzir N4-[3-(N-2-aminoetiIamino)carbonil-3trifluorometoxifenil] -5 -fluoro-N2-[3 - (Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 538,5 (MH+).
7,4,177 5-Fluoro-N4-[3-(N- metilamino)carbonil-4- trifluorometoxifenil)-N2- [3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950407) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e N-metilamina. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificada mediante cromatografia rápida sob sílica gel para produzir 5-fluoro-N4- [3 -(N-metilamino)carboml-4trifluorometoxifenil]-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 496,27 (MH+).
7,4,178 5-Fluoro-N4-(3-[N-(2- (N- metilamino)etilenoamino )carbonil-4- trifluorometoxifenil] -N2[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R950408) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifiuorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e Nl-metilamino-2-aminoetano. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificado mediante cromatografia rápida sob sílica gel para produzir 5-fluoro-N4-(3-[N-(2-(Nmetilamino) etileno amino)carbonil-4trifluorometoxifenil]-N2-[3-(Nmetilamino)carb onil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 81,6%; MS (m/e): 552,37 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0282
633
• • ·· • · · • • · ♦ •
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• · • • • · • · • ·
• · • • • ♦ • • ·
•
• • ·· · • • • • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,179 5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -N4-[3(N-piperidinocarbonil-4trifluorometoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950409) 5-Fluoro-N2[3-(N- metilamino)carb onil- metilenoxifenil]-N4-[3- (N-piperidinocarbonil-4- trifluorometoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950409) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifluorometoxifenil)-5 - fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e piperidina. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificado mediante cromatografia rápida sob silica gel para produzir 5-fiuoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4[3 -(N-piperidinocarbonil-4-trifluorometoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 90.4%; MS (m/e): 563,36 (MH+).
7,4,180 (R)-N4-(3-[N-(l,2- Dihidroxipropilamino)car bonil-4- trifluorometoxifenil]-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950410) Uma solução de N4-(3-carboxi-4- trifluorometoxifenil)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina em DMF foi tratada com PyBroP e (R)-l,2-dihidroxipropilamina. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C e purificado mediante cromatografia rápida sob silica gel para produzir (R)-N4-(3-[N-(l,2dihidroxipropilamino)carbonil-4trifíuorometoxifenil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 82,6%; MS (m/e): 569,34 (MH+).
7,4,181 (+) 4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-6nitro-1 -benzopireno Uma solução de (+) 4-amino-6-nitro-lbenzopireno em dioxano-água foi tratada com ditert-butil carbonato e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C e diluída em hexano. A mistura foi filtrada, e os sólidos restantes foram cuidadosamente lavados com hexano e secados sob pressão reduzida para produzir (+) 4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-6nitro-1-benzopireno como um sólido amarelo pálido. !H NMR (CDC13): δ 8,23 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,04 (dd, 1H, J= 2,7, 9,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,89 (bs, 1H), 4,81 (bs, 1H), 4,26-4,38 (m, 2H), 2,03-2,26 (m, 2H).
Figure BRPI0313059B1_D0283
ΦΦΦ φ
• φ
634
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,182 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil)-2-cloro5-fluoro-2-4-aminopirimidina Uma mistura de (+) 4-(N-tert- butoxicarbonil)amino-6 -nitro-1 -b enzopireno e Pd/C (10%) em MeOH foi hidrogenada a 22 °C por 3 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada até secarse para produzir 6-amino-4(N-tert-butoxicarbonil)amino-l-benzopireno como um azeite marrom. 0 azeite resultante de 6amino-4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1 benzopireno foi reagido com 2-4-dicloro-5fluoro-pirimidina em MeOH a 70 °C por 2 horas. A reação da mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1 -6- benzopiranil)-2-cloro-5-fluoro-2-4-aminopirimidina como um sólido amarelo pálido. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,38 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,15-4,72 (m, 3H), 1,88-2,01 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH+).
7,4,183 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil)-5-fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950405) Uma solução de quantidade equimolar de (+) N4[4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1 -6benzopiranil)-2-cloro-5-fluoro-2-4-aminopirimidina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH e esquentada num tubo selado a 110 °C por 24 horas. A reação da mistura resultante foi diluída em água e o sólido foi isolado através da filtração para produzir (+) N4-[4-(N-tert- butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil] 2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 4,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,07 (t, 1H, > 8,4 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,56 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,88-2,08 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LCMS: pureza: 93,7%; MS (m/e): 537,28 (Μ).
Figure BRPI0313059B1_D0284
635
Figure BRPI0313059B1_D0285
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,184 (+) 4-(N-tert- Butoxicarbonil-Nmetil)amino-6-nitro-1 benzopireno Uma solução de 4-amino-6-nitro-1-benzopireno em THF foi tratada com hidruro de sódio seguido por ioduro de metilo. A mistura foi agitada por 24 horas a 0 °C. A mistura foi diluída em água e extraída com diclorometano, A fase orgânica foi secada sob sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir (+) 4-(N-tertbutoxicarbonil-N-metil)amino-6-nitro-1 benzopireno como um sólido amarelo pálido. ’H NMR (CDCb): δ 7,98 (dd, 1H, J= 3,4, 9,3 Hz), 7,90 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 5,65 (bs, 1H), 4,18-4,44 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
7,4,185 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarb onil-Nmetil)amin0“l-6benzopiranil] -2-cloro- 5 fluoro-2-4-aminopirimidina Uma mistura (+) 4-(N-tert-butoxicarbonil-Nmetil)amino-6-nitro-l-benzopireno e Pd/C (10%) em MeOH foi hidro genada a 22 °C por 3 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada até secarse para produzir 6-amino-4-(N-tertbutoxicarbonil-N-metil)amino-1 -benzopireno como um azeite marrom. 0 (+) 6-amino-4-(Ntert-butoxicarbonil-N-metil)amino-1 -benzopireno resultante foi reagido com 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH a 70 °C por 2 horas. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir (+) N4-[4-(Ntert-butoxicarbonil-N-metil)amino-l-6benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-2-4-aminopirimidina como um sólido amarelo pálido. LCMS: pureza: 88,0%; MS (m/e): 408,14 (M‘).
7,4,186 (±) 5-Fluoro-N4-[4-(N- metil)amino-l-6- benzopiranil] -N2- [3 -(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950412) Uma solução de quantidade equimolar de (+) N4[4-(N-tert-butoxicarbonil-N-metil)amino-l-6benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-2-4-aminopirimidina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH foi esquentada num tubo selado em presença de uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético a 110 °C por 24 horas. A reação da mistura foi diluída em água e o sólido foi isolado mediante filtração para produzir (+) 5fiuoro-N4- [(4-N-metil) amino-1 -6-b enzopiranil] N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,71 (bs, 3H), 8,018,12 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,39(m, 1H), 7,27 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,20-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,64 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,05-2,19 (m, 2H); LCMS: pureza: 94,8%; MS (m/e): 451,17 (M').
Figure BRPI0313059B1_D0286
636
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,187 (±) N4-[4-(N-tert- Bntoxicarbonil-Nmetil)amino-l-6benzopiranil]-5 -fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino -pirimidina (R950415) Uma solução de quantidade equimolar de (+) N4[4-(N“tert-butoxicarbonil-N-metil) amino-1 - 6 b enzopiranil] -2-cloro-5 -fluoro-2-4-aminopirimidina e 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina em MeOH foi esquentada num tubo selado a 80 °C por 7 dias. 0 trabalho aquoso produziu (+) N4-[4-(Ntert-butoxicarbonil-N-metil)amino-1-6benzopiranil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. JH NMR (DMSO-d6): δ 10,22 -10,34 (m, 2H), 8,23 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 4,2 Hz), 6,987,56 (m 3H), 6,74 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 5,41 (bs, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,15-4,36 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 1,90-2,20 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); LCMS: pureza: 97,3%; MS (m/e): 551,25 (Μ').
7,4,188 (+) 4-(N-Acetil)amino-6nitro-1 -benzopireno Uma solução de 4-hidroxi-6-nitro-l-benzopireno em acetonitrilo seco foi tratada com ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada por 1 hora a 22 °C para produzir (+) 4-(N-acetil)amino6-nitro-l-benzopireno como um precipitado marrom pálido, que foi filtrado e secado. ’H NMR (CDCls): δ 8,13 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J= 2,8, 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,87 (bs, 1H), 5,17-5,24 (m, 1H), 4,25-4,39 (m, 2H), 2,04-2,26 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
7,4,189 (±) 4-Amino-6-nitro-lbenzopireno Uma solução de (+) 4-(N-acetil)amino-6-nitro-lbenzopireno em HC1 concentrado foi reflujada por 16 horas. A reação da mistura foi concentrada até secarse sob pressão reduzida e basificada mediante adição de carbonato de potássio. Agregou-se água e a fase aquosa foi extraída com cloruro de metileno e secada sob magnésio sulfatado. O retiro de os voláteis sob pressão reduzida produziu (+) 4-amino-6-nitro-lbenzopireno como um sólido amarelo, que foi usado no seguinte passo sem maior purificação. *H NMR (CDCls): δ 8,23 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,96 (dd, 1H, J= 3,0, 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,04-4,41 (m, 3H), 1,78-2,14 (m, 2H).
Figure BRPI0313059B1_D0287
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,190 Sal do ácido (S)-4Amino-6-nitro-lbenzopiren (L)-(+)- tartárico Uma solução de (+)-4-amino-6 -nitro-1benzopireno em etanol-água foi tratada com L(+)-ácido tartárico e foi esquentada para produzir uma solução clara. A mistura foi conservada por 3 dias a 22 °C e o precipitado resultante foi filtrado e lavado cuidadosamente com etanol para produzir a sal do ácido (S)-4-amino-6-nitrobenzo1-piren (L)-(+)- tartárico enantioméricamente pura. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 2,7, 9,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,32-4,39 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 1,902,26 (m, 2H).
7,4,191 Sal do ácido (R)-4Amino-6-nitro-lbenzopiren (D)-(-)- tartárico Uma solução de (+)-4-amino-6-nitrobenzopiran em etanol-água foi tratada com D-(-)- ácido tartárico e foi esquentada para produzir uma solução clara. A mistura foi conservada por 3 dias a 22 °C e o precipitado resultante foi filtrado e lavado cuidadosamente com etanol para produzir (R)-4-amino-6-nitro-1 -benzopireno (D)-(-)-sal ácido tartárico enantioméricamente pura. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 8,08 (dd, 1H, J= 2,7, 9,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,32-4,39 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 1,90-2,26 (m, 2H).
Φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0288
638 φ φφφ φ φφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφφφφ φ • φφ · φ φ φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,192 (S)-N4-[4-(NBenciloxicarbonil)amino1 -6-benzopiranil]-2cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina (R950413) Uma solução de (S)-4-amino-6-nitro-lbenzopireno em dioxano-água foi tratada com bencilcloroformato e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e diluída em hexano. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi cuidadosamente lavado com hexano e secado em vácuo reduzido para produzir (S)-4-(Nbenciloxicarbonil)amino-6-nitro-l-benzopireno como um sólido amarelo pálido. 0 material cru foi disolvido em EtOH e tratado com pó de ferro e cloruro de amônio. A mistura foi agitada por 2 horas a 85 °C e filtrado para produzir uma solução clara , que foi diluída em água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi secada sob sulfato de magnésio. 0 retiro dos voláteis sob pressão reduzida produziu (S)-6-amino-4-(N-benciloxicarbonil)amÍno-lbenzopireno como um azeite marrom. A reação de (S)-6-amino-4-(N-benciloxicarbonil)amino-lbenzopireno com 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH por 2 horas a 70 °C seguido por diluição com água e filtração do resíduo resultante, produziu (S)-2-cloro-N4-[4-(Nbenciloxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5fluoro-4-amino-pirimidina como um sólido amarelo pálido. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,25-7,45 (m, 7H), 6,77 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,78 (bs, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,932,06 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 429,4 (MH4).
639
Figure BRPI0313059B1_D0289
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,193 (R)-2-Cloro-N4-[4-(Nbenciloxicarboml)ammo1 -6-benzopiranil] -5fluoro-4-aminopirimidina (R950413) Uma solução de (R)-4-amino-6-nitro-lbenzopireno em dioxano-água foi tratada com bencilcloroformato e bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e diluída em hexano. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi cuidadosamente lavado com hexano e secado em vácuo para produzir (R)-4-(N- b enciloxicarbonil)amino-6-nitro-1 -b enzopireno como um sólido amarelo pálido. 0 material cru foi disolvido em EtOH e tratado com pó de ferro e cloruro de amônio. A mistura foi agitada por 2 horas a 85 °C e filtrado para produzir uma solução clara , que foi diluída emágua. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi secada sob sulfato de magnésio. 0 retiro dos voláteis sob pressão reduzida produziu (R)-6-amino-4-(N-benciloxicarbonil)amino-1benzopireno como um azeite marrom. A reação de (R)-6-amino-4-(N-benciloxicarbonil)amino-1 benzopireno com 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH por 2 horas a 70 °C seguido por diluição com água e filtração do resíduo resultante, produziu (R)-2-cloro-N4-[4-(Nbenciloxicarbonil)ammo-l-6-benzopiranil]-5fluoro-4-amino-pirimidina como um sólido amarelo pálido. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 9,23 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,25-7,45 (m, 7H), 6,77 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,78 (bs, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,932,06 (m, 2H); LCMS: pureza: 96,1%; MS (m/e): 429,4 (MH+).
7,4,194 (S)-N4-[4-(N- Benciloxicarbonil)amino- 1 -6-benzopiranil]-5- fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil]-2,4- diamino -pirimidina (R950417) (S)-2-cloro~N4- [4- (N-b enciloxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e quantidades equimolares de 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina foram disolvida em MeOH e foram esquentados num tubo selado a 110 °C por 24 horas. O trabalho aquoso produziu (S)-N4-[4-(N- benciloxicarbonil) amino-1 -6-b enzopiranil]-5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4- diamino -pirimidina como um sólido branco. TH NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (bs, 1H), 9,58 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, 1= 8,7 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,11-7,36 (m, 8H), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,56 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,174,30 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,91-2,08 (m, 2H); LCMS: pureza: 93,6%; MS (m/e): 571,26 (M‘).
• · ·
640
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Figure BRPI0313059B1_D0290
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,195 (R)-N4-[4-(N- Benciloxicarbonil)amino- 1-6 -benzopiranil] -5 - fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carboníl- metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950418) (R)-2-cloro-N4-[4-(N-benciloxicarbonil)amino-l6-benzopiranil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e quantidades equímolares de 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina foram disolvidas em MeOH e foram esquentados num tubo selado a 110 °C por 24 horas. 0 trabalho aquoso produziu (R)-N4-[4-(N- b enciloxicarbonil)amino-1 -6-benzopiranil] -5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. NMR (DMSO-d6): δ 9,83 (bs, 1H), 9,58 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,11-7,36 (m, 8H), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,56 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,174,30 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,91-2,08 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,5%; MS (m/e): 571,26 (M').
7,4,196 (S)-N4-(4-Amino-l-6- benzopiranil)-5-fluoro- N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950420) (S)-N4-[4-(N-Benciloxicarbonil)amino-l-6benzopiranil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e Pd/C a 10% (50% conteúdo de água) foram suspendidos em MeOH e hidrogenados numa bomba Parr por 14 horas (22 °C, 40 psi). A suspensão foi filtrada sob celite e lavada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir (S)-N4-(4-amino-l-6-benzopiranil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifeml]-2,4-diammo-pirimidina como um sólido branco. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 437,20 (M').
Figure BRPI0313059B1_D0291
641
Figure BRPI0313059B1_D0292
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,197 (R)-N4-(4-Amino-1-6b enzopiranil)- 5-fluoroN2~[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R950421) (R)-N4-[4-(N-Benciloxicarbonil)amino-1-6benzopiranil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e Pd/C a 10% (50% conteúdo de água) foram suspendidos em MeOH e hidrogenados numa bomba Parr por 14 horas (22 °C, 40 psi). A suspensão foi filtrada sob celite e lavada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir (R)-N4-(4-amino-l -6-benzopiranil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4-diamino-pmmidina como um sólido branco. NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 98,6%; MS (m/e): 437,20 (M).
7,4,198 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil] -5 -fluoroN2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina (R950422) Uma mistura de quantidades equimolares de (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-l-6benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 6-aminoindazol em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografía em coluna com sílica gel para produzir (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)aminol-6-benzopiranil]-5-fluoro-N2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 490.23 (M).
7,4,199 (+) N4-(4-Amino-l-6- benzopiranil)-5-fluoro- N2-(6-indazolil)-2,4- diamino-pirimidina (R950423) (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-1-6- benzopiranil]-5-fluoro-N2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina foi suspendido em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrada até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (+) N4-(4-amino-l-6benzopiranil)-5-fluoro-N2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,0%; MS (m/e): 390.21 (M).
> Φ·Φ · *·· Φ φφφ
ΦΦ ΦΦΦ Φφφφ
Φ· · Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ · Φ Φ ΦΦΦ « » Φ
Φ Φ
642
Φ ΦΦΦ·# φ «
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,200 (+) N4-(4-Amino-1-6- benzopiranil)-N2-(3 -5 dicloro-4-metoxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950424) Uma mistura de quantidades equimolares de (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1-6b enzopiranil] -2-cloro -5 -fluoro-4-aminopirimidina e a sal do hidrocloruro de 3-5-dicloro4-metoxianilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C, O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+) N4-(4-amino-l-6-benzopiranil)-N2(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,76 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J= 2,7, 8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,72-4,23 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,85-2,18 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,3%; MS (m/e): 448,12 (Μ’).
7,4,201 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino -1 6-benzopiranil]-N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950425) Uma mistura de quantidades equimolares de (+) N4- [4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1 -6benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-5-dimetoxianilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (±) N4-[4-(N-tert-butoxicarboníl)amínol-6-benzopiranil]-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. lH NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,03 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); LCMS: pureza: 93,9%; MS (m/e): 510,24 (M').
7,4,202 (±) N4-(4-Amino-l-6- benzopiranil)-N2-(3 - 5dimetoxifenil)- 5 -fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950426) (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-1-6- benzopiranil]-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoro acético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrada até secarse sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N4-(4-amino-l-6benzopiranil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e): 410,23 (M').
643
Figure BRPI0313059B1_D0293
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,203 (+) N4-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil] -N2-(3cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950427) Uma mistura de quantidades equimolares de (+) N4- [4-(N-tert-butoxicarbonil) amino-1 -6 benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (±) N4-[4-(N-tert- butoxicarbonil) amino-1 -6-b enzopir anil] -N2-(3 cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 93,7%; MS (m/e): 514,21 (M‘).
7,4,204 (+) N4-(4-Amino-l-6- benzopiranil)-N2-(3 cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950428) (±) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-1 -6- benzopiranil)-N2-(3 -cloro-4-metoxifenil)-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (+) N4-(4-amino-l-6benzopiranil)-N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 91,4%; MS (m/e): 414,13 (M).
7,4,205 (±) N4-[4-(N-tert- Butoxicarb onil) amino-1 6 -benzopiranil] -N2-(3 -4diclorofenil)-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R950429) Uma mistura de quantidades equimolares de (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-l-6benzopiranil]-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-4-dicloroanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+) N4-[4-(N-tert-butoxicarbonil)aminol-6-benzopiranil]-N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 86,7%; MS (m/e): 518,17 (M').
7,4,206 (+) N4-(4-Amino-l-6- b enzopir anil)-N2-(3 -4diclorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950430) (±) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-1 -6- benzopiranil]-N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrada até secarse sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (+) N4-(4-amino-l-6benzopiranil)-N2-(3 -4-diclorofenil)-5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 88,3%; MS (m/e): 418,16 (M').
0
644
Figure BRPI0313059B1_D0294
• 0 0 «
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,207 (±) N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilamino -1 6-benzopiranil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5 -fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R950432) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e (+) 6-amino-4-(N-tert- butoxicarbonil)amino-l-benzopireno em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+) N2-[4-(N-tert- butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-N4-(3-5dimetoxifenil) -5-fluoro-2,4-diamino -pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 510,3 (M').
7,4,208 (±) N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil] -N4-(3 -4diclorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950433) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3 -4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e (+) 6-amino-4-(N-tert- butoxicarbonil) amino-1-benzopireno em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+) N2-[4-(N-tert- butoxicarbonil)amino-1 -6-benzopiranil] -N4-(3 -4diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,51 (s, 1H), 9,12 (s, ÍH), 8,12 (d, ÍH. J= 2,4 Hz), 8,06 (d, ÍH, J= 3,6 Hz), 7,82 (m, ÍH), 7,49 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 7,43 (m, ÍH), 7,32 (d, ÍH, > 9,0 Hz), 7,25 (m, ÍH), 6,67 (d, ÍH, J= 8,7 Hz), 4,124,65 (m, 3H), 1,84-1,99 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 518,3 (M).
7,4,209 N2-[4(R,S)-(N-tertButoxicarbonil)amino-1 6-benzopiranil] -5 -fluoroN4-[2-(S)-metil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil] -2,4-diaminopirimidina (R950434) Uma mistura de quantidades equimolares de (S)2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-amino-pirimidina e (+) 6amÍno-4-(N-tert-butoxicarbonil)amino-1 benzopireno em MeOH foi misturada num tubo selado por 24 horas a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(R,S)-(N-tert- butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5-fluoroN4-[2-(S)-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 89,3%; MS (m/e): 537,42 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0295
» · φ φ
645
Figure BRPI0313059B1_D0296
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,210 (+) N2-(4-Amino-l-6- benzopiranil]-N4-(3-5dimetoxifenil)- 5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950436) (+) N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino-1 -6- benzopiranil]-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrada até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (+) N2-(4-amino-l-6b enzopiranil] -N4-(3 -5-dimetoxifenil)-5 -fluoro - 2.4- diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 410,17 (M‘).
7,4,211 (+) N2-(4-Amino-1-6- benzopiranil)-N4-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R950437) (±) N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6benzopiranil]-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrada até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (+) N2-(4-amino-l-6benzopiranil)-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro 2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,51 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,45-7,81 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H, J= 2,4, 9,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 3,784,20 (m, 3H), 1,73-2,05 (m, 2H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 420.29 (M\ 100).
7,4,213 N2-[4(R,S)-Amino-l-6benzopiranil)-5-fluoroN4-(2(S)-metil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil] -2,4-diaminopirimidina (R950438) N2-[4 (R,S)-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6benzopiranil]5-fluoro-N4-(2 (S)-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida, O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N2-[4(R,S)-amino-l6-benzopiranil)-5 -fluoro -N4-(2(S) -metil-3 -oxo 4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino- pirimidina. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 435,37 (M').
Figure BRPI0313059B1_D0297
• φ · φφφ φ φ
646
Φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ · « • φ φ • φφφ φ φ · φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,214 N2-[(lR,2R)-2-4- aminocicloexil)-N4-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950439) Uma mistura de 2-cloro-N4-(3-5-dimetoxifenil)5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5 equivalentes de (R,R)-l,2-diaminocicloexano em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2- [ (lR,2R)-2-amino-1 -ciclo exil)-N4(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 94,6%; MS (m/e): 360,20 (M').
7,4,215 N2-[(lR,2R)-2-4- aminociclo exil)-N4-(3 -5 diclorofenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950440) Uma mistura de N4-(3-4-diclorofenil)-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina e 5 equivalentes de (R,R)-l,2-diaminocicloexano em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[(lR,2R)-2-amino-l-cicloexil)-N4(3 -5 -diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,02, 7,44-7,54 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, > 9,0 Hz), 3,31 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,15-1,98 (m, 8H); LCMS: pureza: 98,3%; MS (m/e): 368,07 (M“, 100).
7,4,216 N2-((lR,2R)-2-4aminocicloexil)-5-fluoroN4-[(2S)-2-metil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R950441) Uma mistura de (S)-2-cloro-5-fluoro-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-aminopirimidina e 5 equivalentes de (R,R)-1,2diaminocicloexano em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-((lR,2R)-2-amino-l-cicloexil)-5fluoro-N4-[(2S)-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 91,8%; MS (m/e): 385,15 (M').
7,4,217 (R,R)-N4-(4,4-Dimetil-l3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-5 -fluoroN2-(2-l- aminocicloexanil)-2,4di amino-pirimidina (R950442) Uma mistura de N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)-2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina e 5 equivalentes de (R,R)-1,2diaminocicloexano em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (R,R)-N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo- 2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-N2-(2-laminocicloexanil)-2,4-diamino-pirimidina LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 411,14 (M‘).
Figure BRPI0313059B1_D0298
9
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647 • ♦ · · • · · 9
9 · • · · • ·· · 9 · 9
9 9 9
9 9 99
9 9 9
• · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,218 N2-((lR,2R)-2-4- aminociclo exil)-5-fluoro- N4-[(2R,S)-2-(2- hidroxi)etil-3-oxo-4H- benz [1,4] 6-oxazinil]- 2,4-diamino-pirimidina (R950443) Uma mistura de (+)-2-cloro-N4-[2-(2- hidroxi)etil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-4amino-pirimidina e 5 equivalentes de (R,R)-l-2diaminocicloexano em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-((lR,2R)-2-amino-l-cicloexil)-5fluoro-N4-[(2R,S)-2-(2-hidroxi)etil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 86.1%; MS (m/e): 415,17 (M).
7,4,219 N4-(3-5-dimetoxifenil)N2-[4-(2-N,Ndietilaminoetilenoamino) carbonilfenil] -5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R950444) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4- (3-5 -dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-[(2-N,N- dietilaminoetilenoamino)carbonil] anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(3-5-dimetoxifenil)-N2-[4-(2N,N-dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5fluoro- 2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 89,1%; MS (m/e): 481,19 (M‘).
7,4,220 N4-(3-4-diclorofenil)- N2-[4-(2-N,N- dietilaminoetileno amino) carbonilfenil]-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina (R950445) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-[(2-N,N- dietilaminoetilenoarnino)carbonil]anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[4-(2N,N-dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 489,12 (M).
7,4,221 (S)-N2-[4-(2-N,NDietilamino etilenoamino) carb onilfenil] -5 -fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina (R950446) Uma mistura de quantidades equimolares de (S)2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-amino-pirimidina e 4-[(2-N,Ndietilaminoetilenoamino)carbonil]anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (S)-N2-[4-(2-N,N- dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil] -5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93,9%; MS (m/e): 506,15 (M‘).
Figure BRPI0313059B1_D0299
ΦΦΦ • φφ φ
φ φ φ φ φ φ φ
φφ
648 φφφ • ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,222 N4-(4,4-Dimetil-1-3- dioxo-2H,4H-7- Ísoquinolinil)-5-fluoro- N2-[4-(N,N- dietilaminoetilenaminoca rbonil)fenil]-2,4- diamino-pirimidina (R950447) Uma mistura de quantidades equimolares de N4(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e l-amino-4(N,N-dietilaminoetilenaminocarbonil)benceno em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H7-isoquinolinil)-5-fluoro-N2-[4-(N,NdietilaminoetilenaminocarbonÍl)fenil]-2,4diamino-pirimidina. ’Η NMR (DMSO-d6): δ 11,32 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 7,67-8,24 (m, 7H), 3,59 (m, 2H), 3,17 (m, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,22 (t, 6H, J= 7,2 Hz); LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 532,21 (MT).
7,4,223 (+)-N2-[4-(2-N,NDietilaminoetilenoamino) carbonilfenil] -5-fluoroN4-[(2-hidroxietil)-3oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil] -2,4-diaminopirimidina (R950448) Uma mistura de quantidades equimolares de (+)2-cloro-5-fluoro-N4-[(2-hidroxietil)-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil]-4-amino-pirimidina e 4[(2-N,N-dietilaminoetilenoamino)carbonil]anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+)-N2-[4-(2-N,N- dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5-fluoroN4-[(2-hidroxietil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93,7%; MS (m/e): 536,17 (M‘).
7,4,224 N2-[4-(2-N,N- Dietilaminoetilenoamino) carbonilfenil] -N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-b enz [1,4] 6-oxazinil)-5- flnoro-2,4-diaminopirimidina (R950449) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2-4-amino-pirimidina e 4-[(2N,N- dietilaminoetileno amino) carb onil] anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(2-N,N- dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-N4-(2-2difIuoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino -pirimidina. LCMS: pureza: 86,8%; MS (m/e): 528,18 (M‘).
649 φ φφφ φ φφφ • φ φ φφ φ • φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φφφφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,225 N2-(4- Aminocarbonilfenil)-N4(3-5 -dimetoxifenil)- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950450) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-aminocarbonilanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-(4-aminocarbonilfenil)-N4-(35-dimetoxifenil)-5-fíuoro-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,62 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,257,35 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 382,16 (M).
7,4,226 N2-(4- Aminocarbonilfenil) -N4(3 -4-diclorofenÍl)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950451) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-aminocarbonilanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-(4-aminocarbonilfenil)-N4-(34-diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93,9%; MS (m/e): 390.09 (Mj.
7,4,227 (S)-N2-(4- Aminocarbonilfenil)-5 fluoro-N4-(2-metil-3oxo -4H-b enz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R950452) Uma mistura de quantidades equimolares de (S)2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-amino-pirÍmidina e 4aminocarbonilanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (S)-N2-(4-aminocarbonilfenil)-5 -fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 407,18 (M‘).
7,4,228 N4-(4,4-Dimetil-l-3- dioxo-2H,4H-7isoquinolinil) -5-fluoro - N2-(4- aminocarbonilfenil)-2,4- diamino-pirimidina (R950453) Uma mistura de quantidades equimolares de N4(4-4- dimetil-1 -3 -dioxo -2H,4H-7 -iso quinolinil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e l-amino-4aminocarbonilbenceno em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para pro duzir N4- (4-4- dimetil-1 -3 -dioxo -2H,4H-7isoquinolinil)-5-fluoro-N2-(4- aminocarbonilfenil)-2,4-diamino-pirimidina LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 433,17 (M).
Figure BRPI0313059B1_D0300
650 · · · · ··· *** *«* ·.·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,229 (±)-N2-(4- Ammocarbonilfenil)-5fluoro-N4-[(2hidroxietileno)-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil]-2,4-diaminopirimidina (R950454) Uma mistura de quantidades equimolares de (+)2-cloro-N4-[(2-hidroxietileno)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxaziml]-4-amino-pirimidina e 4aminocarbonilanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (+)-N2-(4-aminocarbonilfenil)-5-fluoroN4-[(2-hidroxietileno)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 90.4%; MS (m/e): 437,14 (M‘).
7,4,230 N2-(4- Aminocarbomlfenil)-N4(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro -2,4-diaminopirimidina (R950455) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(2-2-difluoro-3 -oxo-4H-benz[ 1,4} 6oxaziml)-5-fhioro-4-amino-pirimidina e 4aminocarbonilanilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-(4-aminocarbonilfenil)-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-di amino-pirimidina. LCMS: pureza: 90.8%; MS (m/e): 429,14 (M).
7,4,231 N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilamino)met ilenfenil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5 -fluoro2,4-diamino -pirimidina (R950456) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-(tert- butoxicarbonilammometilen)anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(N-tert- butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 84,3%; MS (m/e): 468,26 (M').
7,4,232 N2-[4-(N-tert- Butoxicarb onilamino)met ilenfenil]-N4-(3-4diclorofenil)-5 - fluoro2,4-diammo-pirimidina (R950458) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 4-(tert- butoxicarbonilaminometilen)anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(N-tert- butoxicarb onilamino)metilenfenil]-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 91,3%; MS (m/e): 476.13 (M‘).
• · · ♦ · ·· • · * • · · * · • ·
651
* · * · • · • · · • «·
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,233 (S)-N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilamino)met ilenfenil]-5-fluoro-N4-(2- metil-3 -oxo -4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R950460) Uma mistura de quantidades equmolares de (S)2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4-amino-pirimidina e 4-(tertbutoxicarbonilaminometilen)anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 ÜC. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (S)-N2-[4-(N-tert- butoxicarbonilamino)metilenfenil]-5-fiuoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 93,5%; MS (m/e): 493,22 (M').
7,4,234 N2-[4-(N-tertButoxicarb onilamino)met ilenfenil] -N4-(4-4dimetil-1-3 -dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950462) Uma mistura de quantidades equimolares de N4(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-amino-Ntert-butoxicarbonilbencilamina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(N-tert- butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(4-4dimetil-1-3 -dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 519,21 (M‘, 100).
7,4,235 N2-[4-(N-tertButoxicarbonilaminometi len)fenil]-N4-(2~2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950464) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 4-(tertbutoxicarbonilaminometilen) anilina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteríormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N2-[4-(N-tert- butoxicarbonilaminometilen)fenil]-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino -pirimidina. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 515,18 (M).
Figure BRPI0313059B1_D0301
652
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,236 N2-(4- Aminometilenfenil)-N4(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950457) N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi suspendido em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N2-(4- aminometilenfenil)-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 368,20 (M').
7,4,237 N2-(4- Aminometílenfenil)-N4(3-4-diclorofenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950459) N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N2-(4- aminometiienfenil)-N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 94,0%; MS (m/e): 376,06 (M).
7,4,238 (S)-N2-(4- Aminometilenfenil)-5fluoro -N4-(2-metil-3 oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R950461) (S)-N2-[4-(N-tert- Butoxicarb onilamino)metilenfenil] -5 -fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina foi suspendido em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir (S)-N2-(4- aminometilenfenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino- pirimidina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 393,15 (M').
Figure BRPI0313059B1_D0302
653 » · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,239 N2-(4- Aminometilenfenil)-N4(4-4-dimetil-1-3 -dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950463) N4-(4,4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-5-fluoro-N2-[4-(N-tertbutoxicarbonilaminometilen)fenil]-2,4-diaminopirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N2-(4-aminometilenfenil)-N4-(4-4-dimetil-1-3dioxo-2H,4H-7-isoquinoliniI)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 419,49 (M).
7,4,240 N2-(4- Aminometilenfenil)-N4(2-2-difluoro-3 -oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950465) N2-[4-(N-tert- Butoxicarbonilaminometilen)fenil]-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fiuoro-2,4-diamino-pirimidina foi suspendida em diclorometano e tratada com ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e concentrado até secarse sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio e cristalizado através de MeOH-água para produzir N2-(4- aminometilenfenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 93,9%; MS (m/e): 415,3 (M‘).
7,4,241 N4-(3-5-dimetoxifenil)N2-(3-N,Ndietilaminopropil)- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950469) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-N,N-dietilaminopropilamina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. O trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(3-5-dimetoxifenil)-N2-(3-N,Ndietilaminopropil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina, LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 378,33 (MH4).
7,4,242 N4-(3-4-diclorofenil)N2-(3-N,Ndietilaminopropil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R950470) Uma mistura de quantidades equimolares de 2cloro-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina e 3-N,N-dietilaminopropilamina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(3-N,Ndietilaminopropil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 386,18 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0303
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,243 (S)-N2-(3-N,NDietilaminopropil)-5fluoro-N4-(2-metil-3oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R950471) Uma mistura de quantidades equimolares de (S)2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2-4-amino-pirimidina e 3-N,Ndíetilaminopropilamina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir (S)-N2-(3-N,N-dietilaminopropil)-5fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 86,3%; MS (m/e): 403,34 (MH4).
7,4,244 N4-(4-4-Dimetil-l -3dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-N2-(3N,N-dietilaminopropil)5-fluoro-2,4-di aminopirimidina (R950472) Uma mistura de quantidades equimolares de N4(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 3-N,Ndietilaminopropilamina em MeOH foi misturada num tubo selado por 3 dias a 100 °C. 0 trabalho aquoso produziu um sólido marrom que foi posteriormente purificado mediante cromatografia em coluna com sílica gel para produzir N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-N2-(3-N,N-dietilaminopropil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: pureza: 95,9%; MS (m/e): 429,51 (MH4).
7,4,245 (+)-5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil] -N4-[4(N-p- toluenosulfonil) amino-1 6-benzopiranil)-2,4diamino -pirimidina (R950493) Uma solução de (+)-N4-(4-amino-l-6- benzopiranil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]“2,4diamino-pirimidina em THF:DMF foi tratada com p-tolunesulfonil cloruro e trietilamina. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e diluída em hexano. A reação da mistura foi filtrada, e o sólido restante foi seco e submetidos a cromatografia em coluna para (+)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonÍl-metilenoxifenil]-N4[4-(N-p-toluenosulfonil)amino-l-6-benzopiranil)2,4-diamino-pirimidina como um sólido branco. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, > 2,4 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,63-8,05 (m, 4H), 7,21-7,37(m, 5H), 7,08 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 4,40 (m, 1H0, 4,29 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,88-2,08 (m, 2H); LCMS: pureza: 94,0%; MS (m/e): 591,16 (M').
Figure BRPI0313059B1_D0304
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,246 (+)-2-Cloro-5-fiuoro-N4- [4-(N- metansulfonil)amino-1-6benzopiranil)-4- aminopirimidina Uma solução de (+)-4-amino-6-nitro-l- b enzopireno em DMF foi tratada com trietilamina e metanosulfonil cloruro. A mistura foi agitada por 30 minutos a 0 °C e diluída emdiclorometano. 0 trabalho aquoso produziu o (±)-4-(Nmetanosulfonil)amino-6-nitro-1 -benzopireno esperado como um sólido amarelo. Este sólido e Pd/C (10%) foram suspendidos em MeOH e a mistura foi hidrogenada a 22 °C por 3 horas (40psi). A mistura foi filtrada e concentrada até secarse para produzir (+)-4-(N- metanosulfonil)amino -6-amino -1 -b enzopireno como um azeite marrom, que foi reagido com 2-, 4-dicloro-5-fluoropirimidina em MeOH por 2 horas a 70 °C. A mistura foi diluída em água e o precipitado resultante foi filtrado para produzir (±)-2 -cloro-5-fluoro-N4-[4-(N- metansulfonil)amino-l-6-benzopiranil)-4-aminopírimidina como um sólido amarelo pálido. LCMS: pureza: 91,3%; MS (m/e): 373,02 (MH+),
7,4,247 (+)-5-Fluoro N4-[4-(N- metanosulfonil)amino-1 - 6-benzopiranil)-N2-[3- (N-metilamino)carbonil- metilenoxifenil] -2,4- diamino-pirimidina (R950494) Uma solução de quantidade equimolar de (±)-2cloro-5- fluoro-N4- [4-(N-metansulfonil) amino-1 6-benzopiranil)-4-amino-pirimidina e 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina foi disolvida em MeOH e foi esquentada num tubo selado a 110 °C por 24 horas. O trabalho aquoso produziu (+)-5-fluoro N4-[4-(N- metanosulfonil)amino-1 - 6-benzopiranil)-N2- [3 (N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. ’H NMR (DMSO-dó): δ 9,33 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,22-7,62 (m, 3H), 7,09 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,45 (m 1H), 4,56 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,75-2,16 (m, 2H); LCMS: pureza: 95,6%; MS (m/e): 515,05 (Μ').
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,248 (+)-N4-[4-N-(N,N- Dimetilaminometilencarb onil)amino-l-6- benzopiranil]-5-fluoro- N2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950416) Uma solução de (+)-N4-(4-amino-l-6- benzopiranil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino) carbonil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina e Ν,Ν-diaminoglicina em DMF foi tratada com PyBroP seguido por diisopropiletilamina. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e diluída em hexano. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi secado e submetido a cromatografia em coluna para produzir (+)-N4-[4-N-(N,N- dimetilaminometilencarbonil)amino-1 -6 b enzopiranil] -5 -fluoro-N2 - [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. LCMS: pureza: 95,6%; MS (m/e): 522,26 (M').
7,4,249 (±)-N4-[4-N-(N,NDimetilaminometilencarb onil)-N-metilamino-1 -6benzopiranil] -5 -fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R950419) Uma solução de (±)-N4-(4-amino-l-6- benzopiraniI)-5 -fluoro-N2-[3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina e Ν,Ν-diaminoglicina em DMF foi tratada com PyBroP seguido por diisopropiletilamina. A mistura foi agitada por 30 minutos a 22 °C e diluída em hexano. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi secado e submetido a cromatografia em coluna para produzir (+)-N4-[4-N-(N,N- dimetilaminometilencarbonil)-N-metilamino-1 -6benzopiranil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onil-metilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina como um sólido branco. NMR (DMSO-d6, 2 rotameros): δ 9,28 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,01-8,04 (14H), 6,74 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,45 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,08-4,31 (m, 8H), 3,153,39 (m, 4H), 3,32 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,64 (s, 6H), 1,90-2,12 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 536,30 (M‘). |
Figure BRPI0313059B1_D0305
657
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,250 N4-Ciclopropil-5-fIuoroN2- (4-morfolinofenil)2,4-diamino-pirimidina (R945356) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmol) e ciclopropilamina (50 mg) reagiram para formar 2-cloro-N4-ciclopropil-5flnoro-4-amino-pirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-diaminopirimidina, 4-morfolinoanilina (150 mg) e 2cloro-N4-ciclopropil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-ciclopropil-5fluoro-N2-(4-morfolinofenil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 0,63 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,10 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 5,16 (s, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 169,88; LCMS: tempo de ret.: 7,13 min.; pureza: 91,61%; MS (m/e): 330.26 (MH+).
7,4,251 N2-Ciclopropil-5-fluoroN4-(4-morfolinofenil)2,4-diamino-pirimidina (R945357) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3 -4-etilenodioxifenÍl)-5 -fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (300 mg, 1,8 mmol) e 4-morfolinoanilina (200 mg) reagiram a temperatura ambiente para produzir 2cloro-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-4-aminopirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, ciclopropilamina(200 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-4amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-ciclopropil-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (CD 03): δ 0,52 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,12 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,85 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 5,16 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 170.72; LCMS: tempo de ret.: 6,77 min.; pureza: 88,87%; MS (m/e): 330.22 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0306
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,252 N2- Ciclobutil- 5 -fluoroN4-(4-morfolinofenil)2,4-diamino-pirimidina (R945358) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifeml)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclobutilamina (200 mg) e 2-cloro-5 -fluoro-N4-(4-morfolinofenil)~4- amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-ciclobutil-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,681,90 (m, 4H), 2,34-2,43 (m, 2H), 3,14 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,87 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,32 (m, > 7,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, > 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 171.07; LCMS: tempo de ret.: 8,05 min.; pureza: 79,69%; MS (m/e): 344,22 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0307
659
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,253 N2-[3-(N- Ciclopropilamino)carbon il-metilenoxifenil] -5fluoro-N4-(4morfolino fenil) -2,4diamino-pirimidina (R945360) 3-(Metoxicarbonilmetilenoxi)nitrobenceno (2 g), ciclopropilamina (1 g) e trietilamina (1 mL) foram disolvidos em metanol (10 mL) e foi esquentado num tubo selado a 100 °C durante toda a noite. A solução reativa foi logo diluída em HCI INde solução aquosa (80 mL). A precipitação branca foi recolhida mediante filtração, lavada com água, e secada para produzir 3-(N- ciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobenceno . 1H NMR (CDCB): δ 0,60 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,80 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 6,61 (br, 1H, NH), 7,23 (ddd, J= 0,6 e 2,7 e 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 0,9 e 2,1 e 8,1 Hz, 1H). 3-(N- Ciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobencen o foi reduzido baixo condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 40 psi por 2h. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 3-(N-ciclopropilaminocarboml-metilenoxi)anilina. 1H NMR (CDCB): δ 0,38 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 2,56 (m, > 3,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 6,08 (m, 2H), 6,15 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,09 (br, 1H, NH). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N-ciclopropil- aminocarbonil-metilenoxi)anilina (200 mg) e 2cloro-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[3(N-ciclopropilamino)carbonil-metilenoxifenil] -5 fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 0,55 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 2,77 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 3,14 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,87 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,40 (s, 2H), 6,52 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 6,61 (br, 1H, NH), 6,79 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,02 (dt, J= 0,9 e 8,1 Hz, 1H), 7,11 (br, 1H, NH), 7,18 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ 166,86; LCMS: tempo de ret.: 8,5 7 min.; pureza: 88,5 5%; MS (m/e): 479,31 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0308
660
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,254 5-Fluoro-N2-(3- metoxicarbonil- metilenoxifenil)-N4-(4- morfolinofenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945361) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-[(4- morfo linofenil) amino carbonilmetilenoxi] anilina (200 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(4- morfolinofenil)-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram em metanol para produzir 5-fluoro-N2(3 -metoxicarb onil-metilenoxifenil)-N4-(4morfolino fenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 3,15 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,55 (ddd, J= 0,9 e 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,76 (br, 1H, NH), 6,94 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,06 (ddd, J= 0,9 e 2,1 e 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (br, 1H, NH), 7,33 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ -167,19; LCMS: tempo de ret.: 9,32 min.; pureza: 97,10%; MS (m/e): 454,27 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0309
661
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,255 N2-[3-(N- Ciclobutilamino)carbonil -metilenoxifenil] -5- fluoro-N4-(4- morfolinofenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945362) Da mesma forma de preparação do 3-(Nciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobenceno , 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)nitrobenceno (2 g) e ciclobutilamina (1 g) reagiram para formar 3(N- ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobenceno. 1H NMR (CDC13): δ 1,69-1,80 (m, 2H), 1,882,02 (m, 2H), 2,34-2,44 (m, 2H), 4,50 (m, > 8,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,62 (br, 1H, NH), 7,26 (ddd, J= 0,9 e 3,6 e 9,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J= 0,9 e2,l e8,4Hz, 1H). 3-(N- Ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobenceno foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 40 psi por 2h. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 3-(N- ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 1,60-1,70 (ra, 2H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,36 (m, J= 8.4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6.23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6.28 (d, > 8,1 Hz, 1H), 6,85 (br, 1H, NH), 6,99 (t, J= 8,1 Hz, 1H). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N-ciclobutil- aminocarbonil-metilenoxi)anilina (200 mg) e 2cloro-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[3(N-ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5fluoro-N4~(4-morfolinofenil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDCI3): δ 1,65-1,76 (m, 2H), 1,84-1,97 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 3,12 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,46 (q, J= 8,1 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J= 0,9 e 2.4 e 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, > 3,0 e 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 7,8 Hz, 1H), 7,16 (br, 1H, NH), 7,17 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 167,01; LCMS: tempo de ret.: 9,54 min.; pureza: 88,80%; MS (m/e): 493,34 (MH4).
662 ί-
• φ φ « φ φ φ Φ· φ φφφ φ
• · φ φφ φ φ φ φ • φ
• φ φ φ φ φ φ φφ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
•
φ φ φφφ φ φ φ Φ·
'/Ο
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,256 N4-Ciclopropil-N2-[3- (N- ciclopropilamino) carb oni l-metilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945363) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N- ciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4-ciclopropil-5-fluoro-4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N4ciclopropil-N2-[3-(N-ciclopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): Ô 0,55 (m, 2H), 0,72-0,79 (m, 4H), 0,89-0,96 (m, 2H), 2,72 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 3,03 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,82 (ddd, J= 0,9 e 2,1 e 8,4 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J= 1,8 e 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,80 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 164,97; LCMS: tempo de ret.: 7,47 min.; pureza: 97,25%; MS (m/e): 358,23 (MH4).
7,4,257 N2-[3-(N- Ciclobutilamino) carbonil -metilenoxifenil] -N4ciclopropil-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R945364) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N- ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4-ciclopropil-5-fluoro-4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N4ciclopropil-N2-[3-(N-ciclobutilamino)carbonilmetilenoxifenil] -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CD3OD): δ 0,72 (m, 2H), 0,87-0,94 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,99 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 4,39 (m, J= 8,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,77 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 7,8 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J= 0,9 e 1,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, > 4,8 Hz, 1H), 8,19 (br, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, CD3OD): δ - 166,31; LCMS: tempo de ret.: 8,72 min.; pureza: 97,16%; MS (m/e): 372,24 (MH4).
• · • ·
Figure BRPI0313059B1_D0310
663
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,258 N4-Ciclopropil-5-fluoro- N2-[3-(4- morfolinofenil)aminocar bonil-metilenoxifenil]- 2,4-diamino-pirimidina (R945365) 3- (Metoxicarbonilmetilenoxi)nitrobenceno (2 g), 4- morfolinoanilina ( 1 g) e trietilamina (1 mL) foram disolvidos em metanol (10 mL) e foi esquentado a 100 °C por 3 dias. A solução reativa foi logo diluída em HC1 IN (80 mL) e acetato de etilo (60 mL). A precipitação branca foi recolhida mediante filtração e lavado em água, secado para produzir 3-[(4- morfolinofenil)aminocarbonilmetilenoxi]nitroben ceno. ÍH NMR (DMSO-d6): δ 3,24 (s, 4H), 3,85 (s, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (dd, J= 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,80-7,86 (m, 2H), 10,22 (br, ÍH, NH). 3-[(4- Morfolmofenil)aminocarbonilmetilenoxi]nitroben ceno foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 40 psi por 2h. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 3-[(4- morfolinofenil)aminocarbonilmetilenoxi]anilina. ÍH NMR (CDCB): δ 3,12 (t, > 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, > 4,8 Hz, 4H), 4,54 (s, 2H), 6,31-6,38 (m, 3H), 6,90 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J= 7,8 Hz, ÍH), 7,45 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,19 (br, ÍH, NH). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-[(4- morfolinofenil)aminocarbonilmetilenoxi]anilina (200 mg) e 2-cloro-N4-ciclopropÍl-5-fluoro-4amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-ciclopropil-5-fluoro-N2-[3-(4- morfolinofenil)aminocarbonil-metilenoxifenil]- 2.4- diamino-pirimídina. ÍH NMR (CDCB): δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0.88-0,96 (m, 2H), 2,87 (m, J= 3,3 Hz, ÍH), 3,12 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,61 (s, 2H), 6,60 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 8,1 Hz, ÍH), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,11 (dd, J= 1,8 e 8,1 Hz, ÍH), 7,23 (t, J= 8,4 Hz, ÍH), 7,31 (s, ÍH), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,75 (t, J= 2,7 Hz, ÍH), 7,79 (d, J= 3,3 Hz, ÍH), 8,16 (br, ÍH, NH); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 168,10; LCMS: tempo de ret.: 9,03 min.; pureza: 99,97%; MS (m/e): 479 (MH+).
• * • ·
664
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,259 N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5 -fluoro -N2[3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945366) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. IH NMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 2,62 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,56 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,14 (m, 2H), 7,29 (d, 8,4 Hz, IH), 7,41 (t, J= 3,3 Hz, IH), 7,54 (t, J= 3,3 Hz, IH), 7,94 (br, IH), 8,12 (d, J= 4,2 Hz, IH), 8,98 (br, IH), 9.55 (br, IH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 167,17; LCMS: tempo de ret.: 8,5 6 min.; pureza: 95,27%; MS (m/e): 432,15 (MH4).
7,4,260 5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil)-N4-(4- morfolinofenil) -2,4- diamino-pirimidina (R945367) Da mesma forma de preparação do 3-(Nciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)nitrobenceno , 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifenil)N4-(4-morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina (30 mg) e metilamina (30 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4-(4-morfolinofenil)-2,4diamino-pirimidina. IH NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 3,04 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,72 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,32 (s, 2H), 6,46 (dd, J= 7,8 Hz, IH), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,08 (t, J= 8,1 Hz, IH), 7,26 (d, J= 7,8 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,60 (dd, J= 3,3 e 8,7 Hz, 2H), 7,94 (br, IH), 8,02 (d, J= 3,9 Hz, IH), 9,12 (br, IH), 9,15 (br, IH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 167,17; LCMS: tempo de ret.: 7,88 min.; pureza: 99,47%; MS (m/e): 453,21 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0311
665
Figure BRPI0313059B1_D0312
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,261 5-Fluoro-N4-[4-(4- metoxicarb onilpiperazin) fenil]-N2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil)-2,4- diamtino-pirimidina (R945368) l-(4-Nitrofenil)piperazina (1 g), metil cloroformato (1 mL) e trietilamina (1 mL) reagiram a temperatura ambiente em diclorometano (10 mL) durante toda a noite. Depois da extração entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi evaporada e recristalizada através de diclorometano e hexanos para produzir 4-(4-metoxicarbonilpiperazin)nitrobenceno como sólido amarelo. Foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 60 psi por lh. 0 catalizador foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado para produzir 4-(4- metoxicarbonilpiperazin)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 2,9 4 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,59 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,70 (s, 3H), 6,62 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 9,0 Hz, 2H). Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (300 mg, 1,8 mmol) e 4-(4- metoxicarbonilpiperazin)anilina (300 mg) reagiram para formar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(4metoxicarbonilpiperazin)fenil]-4-aminopirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (150 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(4- metoxicarbonilpip erazin) fenil] -4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar 5fluoro-N4-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]N2- [3 -(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 3,04 (t, J= 5,1Hz, 4H), 3,50 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,61 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,46 (dd, J= 2,1 e 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,08 (t, > 5,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 0,9 e 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H, NH), 9,17 (s, 1H, NH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 164,93; LCMS: tempo de ret.: 8,5 0 min.; pureza: 94,49%; MS (m/e): 510,28 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0313
φ φ φ ··· φ φφφ φ φφφ
Φ φ • φ
666 * φφφφ φ φφφφφ φφφ φφ φφφ φ φ, φ φφφ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,262 N2-[4-(N-Acetíl-N- metilamino)fenil]-N4ciclopropil-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R945369) Da mesma forma de preparação do 4-(4metoxicarbonilpiperazin)nitrobenceno, N-metil4-nitroanilina (1 g) e acetil cloruro (1 mL) reagiram para produzir N-acetil-N-metil-4nitroanilina. 1H NMR (CDC13): δ 2,03 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,39 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,28 (d, J= 9,0 Hz, 2H). N-AcetiI-N-metil-4-nitroanilina foi reduzida sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 60 psi por lh. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 4(N-acetiI-N-metilamino)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 1,80 (s, 3Η), 3,14 (s, 3H), 6,63 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(N-acetil-N- metilamino)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4ciclopropil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-Nmetilammo)fenil]-N4-ciclopropil-5-fluoro~2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 0,67 (m, 2H), 0,83-0,97 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,85 (m, J= 3,3 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 5,3 1 (br, 1H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,36 (br, 1H), 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,13; LCMS: tempo de ret.: 6,65 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 316,22 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0314
667
Φ · Φ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4
φ φ 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 • 4 4 4
4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,26 N2-[4-(4- Acetilpip erazino)fenil] N4-ciclopropil-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945370) Da mesma forma de preparação do 4-(4metoxicarbonilpiperazin)nitrobenceno, 1 -(4- nitrofenil)piperazina (1 g) e acetil cloruro (1 mL) reagiram para produzir 4-(4- acetilpiperazin)nitrobenceno. 1H NMR (CDC13): δ 2,16 (s, 3H), 3,46 (br, 4H), 3,68 (br, 2H), 3,80 (br, 2H), 6,84 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 8,15 (d, J= 9,6 Hz, 2H). 4-(4-Acetilpiperazino)nitrobenceno foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 60 psi por lh. 0 catalizador foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado para produzir 4-(4-acetilpiperazin)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 2,10 (s, 3H), 2,97 (p, J= 4,8 Hz, 4H), 3,58 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 4-(4- acetilpiperazin)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4ciclopropil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[4-(4- acetilpiperazin)fenil]-N4-ciclopropil-5-fluoro- 2.4- diamino-pirimídina. 1H NMR (CDC13): δ 0,66 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,84 (m, J= 3,3 Hz, 1H), 3,10 (p, J= 5,1 Hz, 4H), 3,62 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,77 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 5,33 (br, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,43 (br, 1H), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,95; LCMS: tempo de ret.: 6,79 min.; pureza: 93,14%; MS (m/e): 371,50 (MH*).
7,4,264 N4-Ciclopropil-5-fluoro- N2-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin) fenil]-2,4-diaminopirimidina (R945371) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 4-(4metoxicarbonilpiperazin)anilina (200 mg) e 2cloro-N4-ciclopropil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-ciclopropil-5fluoro-N2-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 0,65 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 2,84 (m, J= 3,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,63 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 5,29 (br, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,38 (br, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 169,13; LCMS: tempo de ret.: 7,86 min.; pureza: 91,63%; MS (m/e): 387,20 (MH*)·
Figure BRPI0313059B1_D0315
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,265 N4-Ciclopropil-5-fluoroN2-[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945372) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetílenoxi)anilina (200 mg) e 2-cloro-N4-ciclopropil-5-fluoro-4-amino- pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4ciclopropil-5-íluoro-N2- [3-(N- metilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 0,66 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,9 0 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,3 2 (br, 1H), 6,52 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 7,8 Hz, 1H), 6,60 (br, 1H), 7,13 (ddd, > 1,2 e 8,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,31 (br, 1H), 7,61 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,24; LCMS: tempo de ret.: 6,78 min.; pureza: 89,65%; MS (m/e): 332,19 (MH4).
7,4,266 N2-Ciclopropil-5 -fluoroN4-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin) fenil]-2,4-diamino pirimidina (R945373) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclopropilamina (150 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(4- metoxicarb onilpiperazin)fenil] -4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N2ciclopropil-5-fluoro-N4- [4- (4- metoxicarbonilpiperazin)fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 0,60 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 2,72 (m, > 3,3 Hz, 1H), 3,13 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,64 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,70; LCMS: tempo de ret.: 7,59 min.; pureza: 92,07%; MS (m/e): 387,27 (MH4).
7,4,267 N2-Ciclobutil-5-fluoro- N4-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin) fenil] -2,4-diaminopirimidina (R945374) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclobutilamina (150 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin)fenil]-4-aminopirimidina (100 mg) reagiram para formar N2ciclobutil-5-fluoro-N4-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin)fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,68-1,78 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 2H), 3,12 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,64 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 5,42 (br, 1H), 6,69 (br, 1H), 6,93 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 776 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 170,64; LCMS: tempo de ret.: 8,34 min.; pureza: 82,53%; MS (m/e): 401,28 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0316
669
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,268 N4-[4-(N-Acetil-N- metilamino)fenil]-N2- ciclopropil-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R945375) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amÍnopirimidina, 2-4-dicIoro-5-fluoropirimidina (300 mg, 1,8 mmol) e 4-(N-acetil-N- metilamino)anilina (300 mg) reagiram para formar N4-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]-2cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclopropilamina (150 mg) e N4-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]-2cloro-5-fluoro-4-amino-p irimidina (100 mg) reagiram para formar N4-[4-(N-acetil-Nmetilamino)fenil]-N2-ciclopropil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,84 (d, 3H); LCMS: tempo de ret.: 5,91 min.; pureza: 79,74%; MS (m/e): 316,23 (MH4).
7,4,269 N2 ,N4-B is(ciclopropil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945376) Durante a preparação de N4-[4-(N-acetil-Nmetilamino)fenil]-N2-ciclopropil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, se observou a formação de N2,N4-bis(ciclopropil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um derivado do produto. 1H NMR (CDCB): δ 0.49-0,59 (m, 4H), 0,73-0,84 (m, 4H), 2,67-2,79 (m, 2H), 5,04 (br, 1H), 5,14 (br, 1H), 7,73 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 171,76; LCMS: tempo de ret.: 2,63 min.; pureza: 96,91%; MS (m/e): 209,16 (MH4).
7,4,270 N4~[4-(N-Acetil-Nmetilamino)fenil] -5 fluoro-N2-[3-Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil] -2,4diamino-pirimidina (R945377) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N- metilamino)carbonilmetilenoxianilina (150 mg) e N4-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 1,89 (s, 3H), 2,89 (d, > 5,1 Hz, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,59 (dd, J= 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 4H), 7,30 (br, 1H), 7,35 (t, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 165,91; LCMS: tempo de ret.: 7,94 min.; pureza: 89.78%; MS (m/e): 439,50 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0317
670
• A • A A · A « A Α· • • · · • /
• A • · · • ΑΑ • • · • • A 1 .
• A • · · • • • • · A ♦ • · i
• · ♦ • • « • · • * A
A
• « • ·· · • • • • A
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,271 N2,N4-Bis(3metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945378) Durante a síntese de N4-[4-(N-acetil-Nmetilamino)fenil] -5-fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina, se observou a formação de N2,N4-bis(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina como um derivado do produto. 1H NMR (CDCB): δ 2,87 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 2,9 0 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,53 (ddd, J= 0,9 e 2,4 e 7,8 Hz, 2H), 6,69 (ddd, J= 0,9 e 2,7 e 8,1 Hz, 2H), 6,82 (dd, J= 1,2 e 7,8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,19 -7,30 (m, 3H), 7,65 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,04 (br, 1H), 8,12 (t, J= 2,1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 167,11; LCMS: tempo de ret.: 7.93 min.; pureza: 96,85%; MS (m/e): 455,50 (MH4).
7,4,272 N4-[4-(N-Acetil-Nmetilamino) fenil] -N2ciclobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945379) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclobutilamina (150 mg) e N4- [4-(N-ac etil-N-metilamino) fenil] -2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]N2-ciclobuil-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 1,70-1,97 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 2,36-2,45 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 4,33 (ra, J= 7,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 170,61; LCMS: tempo de ret.: 7,03 min.; pureza: 93,04%; MS (m/e): 330,16 (MH4).
7,4,273 N2,N4-Bis(ciclobutil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945380) Durante a preparação de N4-[4-(N-acetil-Nmetilamino)fenil] -N2-ciclobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina, se observou a formação de N2,N4-bis(ciclobutil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina como um derivado do produto. 1H NMR (CDCB): δ 1,64-1,96 (m, 8H), 2,32-2,46 (m, 4H), 4,31 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 4,50 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 4,99 (br, 2H), 7,63 (d, J= 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 172,68; LCMS: tempo de ret.: 8,35 min.; pureza: 96,68%; MS (m/e): 237,20 (MH4).
671
Figure BRPI0313059B1_D0318
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,274 N4-[4-(4- Acetilpiperazino)fenil]N2-ciclopropil-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945381) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3 -4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimídina, 2-4-dicloro-5-fluoropírímidina (300 mg, 1,8 mmol) e 4-(4-acetilpiperazin)anilina (300 mg) reagiram para formar N4-[4-(4acetilpiperazin)fenil]~2-cloro-5-fluoro-4-aminopirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclopropilamina (150 mg) e N4-[4-(4-acetílpiperazin)fenil]-2-cloro-5fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-[4-(4-acetilpiperazin)fenil]-N2ciclopropil-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 0.73 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,76 (m, J= 3,3 Hz, 1H), 3,23 (p, J= 5,4 Hz, 4H), 3,68 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,82 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 6,98 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 9,70 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 166,00; LCMS: tempo de ret.: 6,50 min.; pureza: 93,56%; MS (m/e): 371,24 (MH+).
7,4,275 N4-[4-(4- Acetilpip erazino)fenil] N2-ciclobutil-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945382) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, ciclobutilamina (150 mg) e N4-[4-(4-acetilpiperazin)feml]-2-cloro-5- fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-[4-(4-acetilpiperazin)fenil]-N2ciclobutil-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 1,69-1,88 (m, 2H), 2,07-2,37 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 3,25 (p, J= 5,4 Hz, 4H), 3,68 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,83 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,27 (m, J= 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,40 (br, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 9,69 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 166,57; LCMS: tempo de ret.: 7,23 min.; pureza: 89,04%; MS (m/e): 385,25 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0319
672 φφ φ φ • φφφ φ φφφ • φ φ φφ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0320
φφφ φ
φφ • φ φφφ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,276 N2-[4-(N-Acetil-N- metilamino)fenil]-N4- ciclobutil-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R945383) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fLuoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina (400 mg, 2,4 mmol) e ciclobutilamina (200 mg) reagiram a temperatura ambiente para produzir 2cloro-N4-ciclobutil-5-fluoro-4-amino-pirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(N-acetilN~ metilamino) anilina (100 mg) e 2-cloro-N4ciclobutil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-Nmetilamino)fenil]-N4-ciclobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,752,02 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 2,41-2,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 4,53 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,06 (br, 1H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, > 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, > 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 168,5 2; LCMS: tempo de ret.: 7,41 min.; pureza: 97,56%; MS (m/e): 330,19 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0321
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,277 cis/trans-NA- [4- [4-(tertButoxicarb onilamino)cicl oexiloxi] -3 -clorofenil] -5 fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (R945384) Sal ácido clorhídríco do cis/trans-AAminocicloexanol (10 g), di-tert-butil dicarbonato (20 g) e bicarbonato de sódio (20 g) foram disolvidos em THF (50 mL) e água (50 mL). A solução reativa foi misturada a temperatura ambiente durante toda a noite. A solução foi extraída com acetato de etilo (100 mL) e a camada orgânica foi evaporada para produzir 4-tert-butoxicarbonilamino-cicloexanol. czVírans-4-tert-ButoxicarboniIamínocicloexanol (10 g) foi disolvido em diclorometano (100 mL). P-Tolunesulfonil cloruro (10 g), DMAP (5 g) e trietilamina (10 mL) foram agregadas à solução. Foi misturada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação da mistura foi lavada com HC1 IN ac (3 x 100 mL), secada e evaporada para produzir czVírans-o-p-tohinesulfonil-4-tert- butoxicarbonilaminocicloexanol. cz5/Zru7Zó’-o-p-Tolunesulfonil-4-tertbutoxicarbonilaminocicloexanol (10 g), 2-cloro- 4- nitrofenol (10 g) e carbonato de potássio (10 g) foram esquentados a 60 °C em DMF (50 mL) por 4 h. A solução foi diluída em acetato de etilo (100 mL) e lavada em água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi secada, evaporada para produzir 4[4-(tert-butoxicarbonílamino)cicloexiloxi]-3cloronitrobenceno. Foi reduzida sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 60 psi por lh. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 4-[4-(tertbutoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3-cloroanilina. Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fiuoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fiuoropirimidina e A-[A(tert-butoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3cloroanilina reagiram para formar N4-[4-[4-(tertbutoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3-clorofenil]2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etileno dioxifenil) -5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina e N4-[4[4-(tert-butoxicarbonilamino)cicloexiloxi] -3 clorofenil]-2-cloro-5-fluoro-4-amino-pirimidma reagiram para formar N4-[4-[4-(tert- butoxicarbonilamino)ciclo exiloxi] -3 -cloro fenil] - 5- fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 12,83 min.; pureza: 96,20%; MS (m/e): 615,32 (M+).
674
Figure BRPI0313059B1_D0322
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,278 N2-[4-(4- Acetilpiperazino)fenil] N4-ciclobutil-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R945385) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- acetilpiperazin)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4ciclobutil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N2-[4-(4- acetilpiperazin)fenil]-N4-ciclobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,721,99 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,39-2,49 (m, 2H), 3,09 (p, J= 5,1 Hz, 4H), 3,61 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,77 (t, > 5,1 Hz, 2H), 4,51 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 6,90 (d, J9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 170.01; LCMS: tempo de ret.: 7,26 min.; pureza: 90,49%; MS (m/e): 385,25 (MH+).
7,4,279 N4-Ciclobutil-5-fluoroN2-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin) fenil]-2,4-diaminopirimidina (R945386) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 4-(4- metoxicarbonilpiperazin)anilina (100 mg) e 2cloro-N4-ciclobutil-5-fluoro-4-amino-pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4-ciclobutil-5fluoro-N2-[4-(4-metoxicarboniIpiperazin)fenil]- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,72-1,85 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,06 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,62 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,91 (br, 1H), 7,45 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 3,3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ 170,12; LCMS: tempo de ret.: 8,48 min.; pureza: 94,18%; MS (m/e): 401,21 (MH+).
7,4,280 N4- CÍclobutil-5-fluoroN2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifeml) -2,4diamino-pirimidina (R945387) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-ciclobutil-5-fhioro-4“amino- pirimidina (100 mg) reagiram para formar N4ciclobutil-5 -fluoro-N2-[3 -(N- metilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 1,71 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,64 (d, J= 4,2 Hz, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 6,70 (dd, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,03 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 9,04 (br, 1H), 10,18 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,00; LCMS: tempo de ret.: 7,50 min.; pureza: 95,47%; MS (m/e): 346,20 (MH+).
675
Figure BRPI0313059B1_D0323
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,281 N2-[3-(N- Ciclobutilamino)carbonil -metilenoxifenil]-5fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945389) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-(N- ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[3-(N- ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,53-1,65 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 4,25 (q, J= 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,46 (dd, J= 1,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, > 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,23 (dd, > 0,9 e 8,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,22 (d, > 8,1 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,26; LCMS: tempo de ret.: 9,98 min.; pureza: 92,21%; MS (m/e): 480,25 (MH4).
7,4,282 N2-[3-(N- Ciclopropilamino)carbon il-metilenoxifenil]-5 fluoro-N4-(2H-3 -oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945390) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil) -5 -fluoro-N2 -(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-(N- ciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[3-(N- cicíopropilamino)carb onil-metilenoxifenil] - 5 fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)~ 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 0.47 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 2,66 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,44 (dd, J= 2,4 e 7,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 0,9 e 8,1 Hz, 1H), 7,37(m, 2H), 7,59 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,13 (d, > 3,6 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,27; LCMS: tempo de ret.: 8,8 9 min.; pureza: 83,29%; MS (m/e): 466.24 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0324
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,283 N2-[4-(4- Acetilpiperazino)fenil] -5 fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945391) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etÍlenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- acetilpiperazin)anilina (100 mg) e 2-cloro-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(4-acetilpiperazin)fenil]-5-fluoro-N4-(2H3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-2,4-diaminopirimidina. ÍH NMR (DMSO-d6): δ 2,02 (s, 3H), 2,96 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,02 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,55 (br, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, ÍH), 7,48 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,57 (d, > 8,7 Hz, ÍH), 8,07 (d, > 3,6 Hz, ÍH), 9,01 (s, ÍH), 9,13 (s, ÍH), 11,14 (s, ÍH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): Ô - 164,84; LCMS: tempo de ret.: 7,29 min.; pureza: 88,46%; MS (m/e): 479,27 (MH4).
7,4,284 5-Fluoro-N2-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin) fenil]-N4-(2H-3-oxo-4H- 5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)- 2,4-diamino-pirimidina (R945392) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- metoxicarbonilpiperazin)anilina (100 mg) e 2cloro-5-fluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-[4-(4- metoxicarbonilpiperazin)fenil]-N4-(2H-3-oxo4H-5 -piri [ 1,4] -6-oxazinil)-2,4-diaminopirimidina. ÍH NMR (DMSO-d6): δ 2,98 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,48 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,83 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, ÍH), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, ÍH), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, ÍH), 9,01 (s, ÍH), 9,13 (s, ÍH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 164,84; LCMS: tempo de ret.: 8,61 min.; pureza: 83,00%; MS (m/e): 495,25 (MH4).
677
Figure BRPI0313059B1_D0325
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,285 N4-Ciclobutil-N2-(3ciclopropilaminocarbonil -metilenoxifenil) -5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945393) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidma, 3-(N- ciclopropilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-ciclobutil-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg) reagiram para formar N4ciclobutil-N2-[3-(N-ciclopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDCB): δ 0,58 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,432,53 (m, 2H), 2,78 (m, J= 3,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,56 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 5,30 (br, 1H), 6,53 (ddd, J= 0,9 e 2,7 e 8,1 Hz, 1H), 6,66 (br, 1H), 7,01 (dd, J= 1,2 e 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,39 (br, 1H), 7,55 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, > 3,6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCB): δ - 168,10; LCMS: tempo de ret.: 8,29 min.; pureza: 86,71%; MS (m/e): 372,24 (MH4).
7,4,286 N4-Ciclobutil-N2-(3-4diclorofenil)-5-íluoro2,4-diamino-pirimidina (R945394) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-4-dicloroanilina (100 mg) e 2-cloro-N4~ciclobutil-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg) reagiram para formar N4ciclobutil-N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,77 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,24-2,33 (m, 2H), 4,42 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, > 2,7 Hz, 1H), 8,99 (br, 1H), 10,49 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,52; LCMS: tempo de ret.: 13,61 min,; pureza: 89,20%; MS (m/e): 327,10 (MH4).
7,4,287 N2-(3-Cloro-4- metoxifenil)-N4- ciclobutil-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R945395) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 3-cloro-4-metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-N4-ciclobutil-5-fluoro-4amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-N4-ciclobutil-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,63-1,75 (m, 2H), 2,08-2,31 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, > 5,4 Hz, 1H), 9,17 (br, 1H), 10.32 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,93; LCMS: tempo de ret.: 9.87 min.; pureza: 90,17%; MS (m/e): 323,15 (MH4).
678
• · • • • · · • • φ φ φ • Μ •
• Φ φ « φ φ φ φ φ φ Φ Φ • Φ
* * φ φ φ • • φ Φ • ·
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• • • • · · • φ • Φ Φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,288 N4-Ciclobutil-N2-[3-(Nciclobutilamino)carbonilmetilenoxifenil] -5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945396) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-(N- ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-ciclobutil-5-fluoro-4-aminopirimidina (50 mg) reagiram para formar N4ciclobutil-N2-[3-(N-ciclobutilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (CDC13): δ 1,56-1,88 (m, 6H), 1,962,09 (m, 2H), 2,13-2,31 (m, 4H), 4,28 (m, J= 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,40 (m, J= 8,1 Hz, 1H), 6,62 (ddd, J= 1,2 e 2,1 e 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,59 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDC13): δ - 162,52; LCMS: tempo de ret.: 9,39 min.; pureza: 94,65%; MS (m/e): 386.26 (MH+).
7,4,289 N4-Ciclobutil-N2-(3-5dicloro-4-metoxifenil)-5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945397) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifeniI)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-5-dicloro-4- metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-N4-ciclobutil5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N4-ciclobutil-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 1,63-1,76 (m, 2H), 2,072,33 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,41 (m, J= 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,08 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,82 (br, 1H), 10,21 (br, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,16; LCMS: tempo de ret.: 13,63 min.; pureza: 92,88%»; MS (m/e): 357,10 (MH+).
7,4,290 N2-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945398) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4efilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-4-dicloroanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,63 (s, 2H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,52 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, > 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 162,48; LCMS: tempo de ret.: 13,30 min.; pureza: 90,24%; MS (m/e): 421.07 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0326
679 ► φ • φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,291 N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil) -2,4diamino-pirimidina (R945399) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 3 -cloro-4-metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxifenil)5-íluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,76 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,00 (d, > 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,80 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): Ô - 163,98; LCMS: tempo de ret.: 10.38 min.; pureza: 91,61%; MS (m/e): 417,14 (MH+).
7,4,292 N2-(3-5-dicloro-4- metoxifenil) -5 -fluoro- N4-(2H-3-oxo-4H-5- piri[l,4]6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R945400) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidma, 3-5-dicloro-4- metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4(2H-3-oxo-4H-5-píri[ 1,4] 6-oxazinil)-4-aminopirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(35-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 8,14 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 162,65.
7,4,293 N2-(3-5-dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945401) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-5-dimetoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-5-dimetoxifenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]ó-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,64 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,06 (t, > 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, > 2,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 11,11 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 163,28; LCMS: tempo de ret.: 10,41 min.; pureza: 97,00%; MS (m/e): 413,19 (MH+).
680
Figure BRPI0313059B1_D0327
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,294 5-Fiuoro-N2-(3-fluoro-4metoxifenil)-N4-(2H-3oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945402) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hÍdroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-fluoro-4-metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5~fluoro-N2-(3-fluoro-4metoxifenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): Ô 3,75 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,99 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 2,7 e 14,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): Ô - 163,98, 134,90; LCMS: tempo de ret.: 9.84 min.; pureza: 93,66%; MS (m/e): 401,18 (MH4).
7,4,295 cis/trans-N4- [4-(4Aminocicloexiloxi)-3cloro fenil] - 5 -fluoro-N2[3-(N- metilamino)carbonil- metilenoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945403) cis/trans-H4~ {4-[4-(tert- Butoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3-clorofenil}5 - fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimídma foi desprotegida sob condição ácida (ácido trifluoroacético) para produzir czs/íra«5-N4-[4-(4aminocicloexiloxi)-3-clorofenil]-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 7,06min.; pureza: 92,49%; MS (m/e): 513,43 (M )·
7,4,296 5-Fluoro-N2-(4metoxifenil)-N4- (2H-3 oxo-4H-5 -piri[ 1,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945404) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-metoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(4- metoxifenil)-N4-(2H-3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,69 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 175,00; LCMS: tempo de ret.: 8,8 5 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 383,25 (MH4).
φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • · φ
681 φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φ · φ · φ φ φ
φφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,297 N2-(3-4- etilenodioxifenil)-5fluoro-N4- (2H-3 -oxo 4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945405) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-4-etilenodioxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-4-etilenodioxifenil)5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. IH NMR (DMSO-d6): δ 4,16 (q, J= 2,1 Hz, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,67 (d, J= 8,7 Hz, IH), 6,98 (dd, J= 2,4 e 9,0 Hz, IH), 7,27 (d, J= 2,4 Hz, IH), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,53 (d, J= 9,0 Hz, IH), 8,07 (d, J= 3,6 Hz, IH), 9,05 (s, IH), 9,21 (s, IH), 11,11 (s, IH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 174,73; LCMS: tempo de ret.: 8,94 min.; pureza: 97,69%; MS (m/e): 411,26 (MH4).
7,4,298 5-Fluoro-N4-(2H-3-oxo- 4H-5-piri[l,4]6- oxazinil)-N2-(4- trifluorometoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945406) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxífenil)2,4-diamino-pirimÍdina, 4-trifluorometoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H5-piri[ 1,4] 6-oxazinil) -N2-(4- trifluorometoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina. IH NMR (DMSO-d6): δ 4,64 (s, 2H), 7,18 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J= 3,3 Hz, IH), 9,38 (s, IH), 9,45 (s, IH), 11,18 (s, IH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 173,29, 68,81; LCMS: tempo de ret.: 12,95 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 437,25 (MH4).
7,4,299 N2-(4-Etoxifenil)-5fluoro-N4-(2H-3 -oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945407) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-etoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fíuoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(4-etoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3oxo-4H- 5-piri [1,4] 6-oxazinil) -2,4-diaminopirimidina. IH NMR (DMSO-dó): δ 1,30 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 3,94 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,48 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, IH), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, IH), 9,04 (s, IH), 9,17 (s, IH), 11,14 (s, IH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ - 175,00; LCMS: tempo de ret.: 9.87 min.; pureza: 90,82%; MS (m/e): 397,28 (MH4).
682
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44
44 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
• · · · · · • · · ·· · · «44 4 44
4 4 4 4 4 4 ··· • 4 *
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,300 N2-(4-Butoxifenil)-5íluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945408) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5~fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 4-butoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5 -fluoro-N4-(2H-3 -oxo -4H-5 - piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(4-butoxifenil)-5fluoro-N4-(2H- 3 -oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,42 (hept, J= 7,5 Hz, 2H), 1,66 (p, > 6,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, > 3,6 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 175,02; LCMS: tempo de ret.: 12,12 min.; pureza: 95,36%; MS (m/e): 425,31 (MH+).
7,4,301 5-Fluoro-N2-(4fenoxifenil)-N4-(2H-3oxo-4H-5 -piri[ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945409) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)- 5-fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-fenoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5 -fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5- piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidÍna (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(4- fenoxifenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l ,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 4,60 (s, 2H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 4H), 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,27 (s, 2H), 11,14 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 174,19; LCMS: tempo de ret.: 12,69 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 445,27 (MH+).
7,4,302 N2-(4-Benciloxifenil)-5 fluoro-N4-(2H-3 -oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945410) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 4-benciloxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazmil)-4-amíno-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(4-benciloxifenil)-5fluoro-N4-(2H- 3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,62 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,86 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,31-7,51 (m, 9H), 8,06 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 170,56; LCMS: tempo de ret.: 12.02 min.; MS (m/e): 459,33 (MH+).
683
Figure BRPI0313059B1_D0328
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,303 cw/Zrc«j,-N4-[3-Cloro-4- [4-(N- etilamino)cicloexiloxi]fe nil]-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carb onil- metilenoxifenil)-2,4- diamino-pirimidina (R945411) cis/trans-4-[4-(tertButoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3cloronitrobenceno (5 g) foi desprotegido usando TFA (10 mL) e diclorometano (10 mL) para produzir cA/Zra«5-4-[4-(amino)cicloexiloxi]-3cloronitrobenceno. Foi selado com acetil cloruro em diclorometano e trietilamina para produzir cw/íraM5-4-[4-(acetilamino)cicloexiloxi]-3cloronitrobenceno. Logo foi refluxado com complexo boron hidruro metil sulfuro em THF por 1 h para produzir úri’/Zra«5-3-cloro-4-[4-(Netilamino)cicloexiloxi]nitrobenceno. Foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10%em metanol a 60 psi por lh. 0 catalizador foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado para produzir cz'5/Zran5-3-cloro-4-[4-(N“ etilamino)cicloexiloxi] anilina. Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro -4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e cis/ZraMS-3“Cloro-4-[4-(Netilamino)cicloexiloxi] anilina reagiram para formar cz.s/Zraws-2-cloro-N4-[3-cloro-4-[4-(Netilamino)cicloexiloxi]fenil]-5-fluoro-4-aminopirimidina. Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina e cz'ó,/Zranj-2-cloro-N4-[3-cloro-4-[4-(Netilamino) cicloexiloxi] fenil] - 5 -fluoro-4-aminopirimidina reagiram para formar cij/Zra«5-N4-{3cloro-4-[4-(N-etilamino)cicloexiloxi]fenil]-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil] -2,4-diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 7,65 min.; pureza: 78,88%; MS (m/e): 544 (MH+).
φφφ φφφ
Φ φ
684 φφφ φ φ φ
φ φ φ φ · φφφ φ φ φφ φ φ · φφφ· φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,304 5-Fluoro-N2-(4morfolinofenil)-N4-(2H3 -ΟΧΟ-4Η-5 -piri[ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945412) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-morfolínoanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]ó-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(4- morfolinofenil) -N4- (2H- 3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,00 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,71 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 4,62 (s, 2H), 6,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -175,15; LCMS: tempo de ret.: 8,08 min.; pureza: 92,97%; MS (m/e): 438,32 (MH4).
7,4,305 5-Fluoro-N2-(4isopropoxifenil)-N4-(2H3 -oxo-4H-5 -piii [ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945413) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-isopropoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinii)“4-amino~pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(4- ísopropoxífeníl)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6“ oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO“d6): δ 1,22 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 4,48 (p, J= 6,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, > 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 175,03; LCMS: tempo de ret.: 10.52 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 411,32 (MH4).
φ φ * • φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0329
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,306 Sal do ácido N4-(2-2difluoro -2H-3 -oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-5fiuoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2-4diamino-pirimidin p- T olueno sulfônico (R945414) N4-(2-2-difluoro-2H-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina (118 mg, 0,25 mmol) foi suspendido em acetonitrilo (4 mL) e metanol (4 mL). a 0 °C, agregou-se a solução aquosa (4 mL) do monohidrato do ácido p-tolueno sulfônico (47,5 mg, 0,25 mmol). A solução reativa foi agitada a temperatura ambiente por 5 minutos e liofílizada até ficar seco. 0 sólido resultante foi novamente cristalizado através de metanol e acetato de etilo para produzir a sal do ácido N4(2-2-difluoro-2H-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)- 5 -fluoro-N2- [3 -(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,28 (s, 3H), 2,63 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,58 (p, J= 3,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J= 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); 19FNMR(282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,01, - 76,80; LCMS: tempo de ret.: 9.80 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 475,32 (MH4).]
7,4,307 Sal do ácido N4-(2-2difluoro-2H-3 -oxo-4Hbenz[ 1,4]6-oxazinil)-5fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2-4diamino -pirimidin bencenosulfónico (R945415) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N4-(2-2-difluoro-2H-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro-N2- [3 -(N- metilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2-4diamino-pirimidin p-toluenosulfônico, N4-[2-2difluoro-2H-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-5fluoro-N2- [3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina (118 mg, 0,25 mmol) e ácido bencenosulfónico (60 mg) reagiram para produzir a sal do ácido N4-(2-2difluoro-2H-3 -oxo-4H-b enz [1,4] 6-oxazinil)-5 fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2-4-diamino-pirimidin bencenosulfónico como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,63 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,56 (dt, J= 2,4 e 6,9 Hz, 1H), 7,107,37(m, 8H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,96 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ - 162,30, - 76,83; LCMS: tempo de ret.: 9.79 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 475,34 (MH4).
φ φ φ * *· φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0330
φ φ φ φ φ φ φ ·
686
Φ · ·· φ φ · φ φ · • φ · φ φ · · φ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,308 N4-(2-2-dimetil-2H-3oxo-4H-5 -pirido [ 1,4] 6oxazinil]-5-fluoro-N2-[4<4- metoxicarbonilpiperazin) fenil]-2,4-di aminopirimidina (R945416) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- metoxicarbonilpiperazin)anilina (100 mg) e 2cloro-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo4H-5-pirido[l,4]6-oxaziníl]-5-fluoro-N2-[4-(4metoxicarbonilpiperazin)fenil]-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (s, 6H), 2,9 9 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,49 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,37(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 164,38; LCMS: tempo de ret.: 10,24 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 523,45 (MH4).
7,4,309 N2-[4-(N-Acetil-Nmetilamino)fenil]-N4-(22-dimetil-2H-3 -oxo-4H5-piri[l,4]6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945417) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(N-acetíl-N- metilamino) anilina (100 mg) e 2~cloro-N4-(2-2dimetil-2H-3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5 fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil] -N4(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (s, 6H), 1,73 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,11 (d, > 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSOdó): δ - 162,87; LCMS: tempo de ret.: 10.03 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 452,26 (MH4).
• · ·
Figure BRPI0313059B1_D0331
4 · ·
687 • · ·· • 4 '· · ·
4 · · · · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,310 N2-[4-(N-Acetil-Netilamino)fenil]-N4-(2-2dimetil-2H-3 -oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)- 5 fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945418) Da mesma forma de preparação do 4-(4metoxicarbonilpiperazm)nitrobenceno, N-etil-4nitroaniíina (1 g) e acetil cloruro (1 mL) reagiram para produzir N-acetil-N-etil-4-nitroanilina. 1H NMR (CDC13): δ 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,81 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,30 (d, J= 8,7 Hz, 2H). N-Acetil-N-etil-4-nitroanilina foi reduzida sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10%em metanol a 40 psi por lh. 0 catalizador foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado para produzir 4(N-acetil-N-etilamino)anilina. 1H NMR (CDC13): δ 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,82 (s, 3H), 3,68 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, 8,1 Hz, 2H). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(N-acetil-N- etilamino)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-(2-2dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil]-5fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-N-etilamino)fenil]-N4-(22-dimetil-2H-3 -oxo-4H- 5-piri [ 1,4] 6-oxazinil) -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,68 (s, 3H), 3,56 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 7,06(d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 162,90; LCMS: tempo de ret.: 10,51 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 466,25 (MH*).
7,4,311 N2-[4-(4- Acetilpiperazino)fenil]N4-(2-2-dimetil-2H-3oxo-4H-5-pirido [ 1,4] 6oxazinil)-5 - fluoro-2,4diamino-pirimidina (R945419) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- acetilpiperazin)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-(22-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazmil)-5fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(4-acetilpiperazin)fenil]-N4-(2-2dimetil-2H-3 -oxo-4H- 5-piri [ 1,4] ó-oxazinil)-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,9 6 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,03 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,37(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSOdó): δ - 164,40; LCMS: tempo de ret.: 8,70 min.; pureza: 97,70%; MS (m/e): 507,55 (MH*).
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Figure BRPI0313059B1_D0332
688
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,312 N2-[4-(N-Acetil-Nmetilamino)fenil] -5fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945420) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(N-acetil-N- metilamino)anilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoroN4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-4amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-N-metilamino)fenil]-5-fluoroN4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 1,74 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 171,37; LCMS: tempo de ret.: 9,14 min.; pureza: 91,43%; MS (m/e): 424,50 (MH4).
7,4,313 N2-[4-(N-Acetil-N- etilamino)fenil]-5-fluoro- N4-(2H-3-oxo-4H-5- piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R945421) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenÍl)-5-fTuoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4- (N-acetil-N - etilamino)anilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoroN4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-4amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-[4-(N-acetil-N-etiIamino)fenil]-5-fluoro-N4(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,57 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,13 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 171,36 ; LCMS: tempo de ret.: 9,26 min.; pureza: 91,13%; MS (m/e): 438,27 (MH4).
7,4,314 N2-(3,4-Dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945422) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3,4-dimetoxianilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxaziml)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3,4-dimetoxifenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 3,64 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,79 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, > 3,6 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dÓ): δ - 172,45; LCMS: tempo de ret.: 8,35 min.; pureza: 94,21%; MS (m/e): 413,30 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0333
689
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,315 N4-(2-2-dimetil-2H-3oxo -4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil) -5-fluoro-N2-(4morfolinofenil)-2,4diamino-pirimidina (R945423) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-morfolinoanilina (100 mg) e 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N4-(2-2-dimetil2H-3 ~oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-5 -fluoro-N2(4-morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (s, 6H), 2,9 9 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,72 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 6,80 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 173,16; LCMS: tempo de ret.: 9,59 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 466.28 (MH4).
7,4,316 N2-[3-(N- Ciclobutilamino)carbonil -metilenoxifenil]-N4-(22-dimetil-2H-3 -oxo-4H5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diaminopirimidina (R945424) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3- (ciclobutilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma (50 mg) reagiram para formar N2-[3-(Nciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-(22-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dÓ): δ 1,42 (s, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), I, 90-2,04 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 4,25 (q, J= 8,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 6,46 (dd, J= 1,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,25 (dd, > 8,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,36 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), II, 06 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 171,41; LCMS: tempo de ret.: 11,46 min.; pureza: 97,65%; MS (m/e): 508,45 (MH4).
φφφ • φφ φ
φ · ·· φ φ · · φ φ · φ φ · • ♦ · · φ * · φφ · · φ φφ φ φ · φ ··
Figure BRPI0313059B1_D0334
690
Figure BRPI0313059B1_D0335
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,317 5-FIuoro-N2-[4-(4- metilpiperazino)fenil]- N4-(2H-3-oxo-4H-5- piri[ 1,4] 6-oxaziml)-2,4- diamino-pirimidina (R945426) l-(4-Nitrofenil)piperazina (1 g), iodometano (0.3 mL) e hidruro de sódio (500 mg) em THF (10 mL) reagiramdurante toda a noite a temperatura ambiente. A solução foi diluída emágua. O precipitado amarelo foi recolectado mediante filtração e lavado em água para produzir 4-(4metilpiperazino)nitrobenceno como sólido amarelo. 1H NMR (CDCB): δ 2,45 (s, 3H), 2,69 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,52 (t, 5,1 Hz, 4H), 6,83 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 8,12 (d, J= 9,3 Hz, 2H). 4-(4-Metilpiperazino)nitrobenceno foi reduzido sob condições de hidrogenólise usando Pd-C a 10% em metanol a 40 psi por lh. O catalizador foi filtrado. O filtrado foi evaporado para produzir 4-(4-metilpiperazino)anilina. !H NMR (CDCB): δ 2,47 (s, 3H), 2,75 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 3,16 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 6,65 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H). Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- metilpiperazino)anilina (100 mg) e 2-cloro-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)- 4- amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5- fluoro-N2-[4-(4-metilpiperazino)fenil]-N4-(2H3-oxo -4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,85 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,87 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSOdó): δ - 172,68; LCMS: tempo de ret.: 5,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 451 (MH4).
• · φ • φ·
Figure BRPI0313059B1_D0336
691
φ φ • · φ φ φ φ ♦ φφφ φ • Φ
• · • φ φ φ
• φ φ φ
φ · * φ ·
• φ φ • ·
Φ φ · • · ·· * φ 1
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,318 N4-(2-2-dimetil-2H-3oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-N2-[4(4-metilpiperazino)fenil]2,4-diamino-pirimidina (R945427) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 4-(4- metilpiperazino)anilina (100 mg) e 2-cloro-N4(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-pm[l,4]6-oxazinil)5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[4-(4metilpiperazino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 1,43 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,16 (br, 8H), 6,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,37(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 172,96; LCMS: tempo de ret.: 7,08 min.; pureza: 91,96%; MS (m/e): 479,25 (MH4).
7,4,319 N2-(3-5-dimetilfenií)-5f!uoro-N4-(2H-3 -oxo4H-5~piri[l,4]6oxazinii)-2,4-diaminopirimidina (R945432) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-5-dimetilanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-5-dimetilfenil)-5fluoro-N4- (2H-3 -oxo -4H-5 -piri [ 1,4]ó -oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSOdó): δ -172,16; LCMS: tempo de ret.: 11,34 min.; pureza: 90,04%; MS (m/e): 381,23 (MH4).
7,4,320 N2- (3 -5 -dimetilfenil)- N4-(2-2-dimetil-2H-3- oxo-4H-5-piri[l,4]ó- oxazinil)-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R945433) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-5-dimetilaniíina (100 mg) e 2-cloro-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5p iri [ 1,4] 6-oxazinil)-5 -fluoro-4-amino -pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-5dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,42 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, > 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 172,19; LCMS: tempo de ret.: 13,05 min.; pureza: 95,71%; MS (m/e): 409,30 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0337
692
* 0 • 0 • · • · · 0 00 0 0 00 000 • 0 0 0 0 0 0 00 0 0 00 0 0 0 0 0
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,321 5-Fluoro-N2-(3isopropilfenil)-N4-(2H-3 oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945434) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3-isopropilanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H~3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(3- isopropiIfenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. ÍH NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 2,74 (p, J= 6,9 Hz, ÍH), 4,63 (s, 2H), 6,76 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 7,8 Hz, ÍH), 7,34 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (s, ÍH), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, ÍH), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, ÍH), 8,11 (d, > 3,6 Hz, ÍH), 9,15 (s, ÍH), 9,21 (s, ÍH), 11,15 (s, ÍH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ - 172,02; LCMS: tempo de ret.: 12,40 min.; pureza: 92,20%; MS (m/e): 395,28 (MH4).
7,4,322 N2-(3-Cloro-4- metilfenil)-5-fluoro-N4- (2Η-3-ΟΧΟ-4Η-5» piri[l,4]6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R945439) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-cloro-4-metilanilína (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metilfenil)-5fluoro -N4-(2H-3-oxo -4H- 5 -p iri [ 1,4] 6 -oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. ÍH NMR (DMSO-dó): δ 2,22 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, ÍH), 7,38 (m, 2H), 7,48 (d, J= 8,4 Hz, ÍH), 7,83 (d, > 2,1 Hz, ÍH), 8,13 (d, J= 3,3 Hz, ÍH), 9,31 (s, ÍH), 9,33 (s, ÍH), 11,13 (s, ÍH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 171,47; LCMS: tempo de ret.: 12,66 min.; pureza: 94,85%; MS (m/e): 401,13 (MH4).
7,4,323 5-Fluoro-N2-(3-metoxi- 5 -trifluorometilfenil)-N4- (2H-3-oxo-4H-5- piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R945440) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 3 -metoxi-5 - trifluorometilanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoroN4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N4(2H-3 -oxo-4H-5 -piri[ 1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. ÍH NMR (DMSO-dó): δ 3,74 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,72 (s, ÍH), 7,32 (d, > 8,4 Hz, ÍH), 7,51 (d, J= 8,7 Hz, ÍH), 7,56 (s, ÍH), 7,64 (s, ÍH), 8,18 (d, > 3,3 Hz, ÍH), 9,36 (s, ÍH), 9.55 (s, ÍH), 11,12 (s, ÍH); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dó): δ - 170.42; LCMS: tempo de ret.: 13,14 min.; pureza: 86,65%; MS (m/e); 451,30 (MH4).
693
Figure BRPI0313059B1_D0338
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,324 5 -Fluoro-N2-(6-indolil)N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina (R945443) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 6-aminoindol (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar 5-fluoro-N2-(6-indolil)-N4-(2H-3oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diaminopirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,62 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 11,11 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 172,73; LCMS: tempo de ret.: 8,5 2 min.; pureza: 81,74%; MS (m/e): 392,30 (MH4).
7,4,325 N4-(2-2-dimetil-2H-3oxo-4H-5-piri[l,4] 6oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diaminopirimidina (R945444) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 6-aminoindol (100 mg) e 2-cloro-N4-(2-2~dimetil-2H-3-oxo-4H-5piri[ 1,4]6-oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N4-(2-2-dimetil2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ 1,42 (s, 6H), 6,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 11,04 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 172,86; LCMS: tempo de ret.: 9,91 min.; pureza: 98,01%; MS (m/e): 420,18 (MH4).
7,4,326 N2-(3-5-diclorofenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945454) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenÍl)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-5-dicloroanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-5-dÍclorofenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinÍl)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,62 (s, 2H), 6,99 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,70 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 8,19 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 170,19; LCMS: tempo de ret.: 14,05 min.; pureza: 85,53%; MS (m/e): 421,21 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0339
694
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,327 N2-(3 -Bromofenil)- 5fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945455) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-bromoanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5- piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3 -bromo fenil)-5 fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,63 (s, 2H), 7,02 (ddd, J= 0,9 e 1,8 e 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 0,9 e 8,1 Hz, 1H), 7,99 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ 170,91; LCMS: tempo de ret.: 12,31 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 431,20 (MH4).
7,4,328 N2-(3-tert-Butilfenil)-5fiuoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945456) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fiuoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3-tert-butilanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3-tert-butilfenil)-5fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinxl)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dó): δ I, 23 (s, 9H), 4,62 (s, 2H), 6,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), II, 12 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 171,99; LCMS: tempo de ret.: 13,16 min.; pureza: 93,03%; MS (m/e): 409,29 (MH4).
7,4,329 N2-(3,4-Difluorofenil)-5 fluoro-N4-(2H-3-oxo4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diaminopirimidina (R945458) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 3,4-difluoroanilina (100 mg) e 2-cloro-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri[l,4]6-oxazinil)-4-amino-pirimidina (50 mg) reagiram para formar N2-(3,4-difluorofenil)-5fluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri[l,4] 6-oxazinil)- 2.4- diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,63 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,88 (ddd, J= 2,7 e 8,1 e 14,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ - 162,44, 148,5 0, - 138,13; LCMS: tempo de ret.: 11,63 min.; pureza: 84,89%; MS (m/e): 389,25 (MH4).
Síntese de Anilinas
695
Figure BRPI0313059B1_D0340
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,330 (S)-2-Metil-6-nitro-3 oxo-4H-benz [1,4] oxacina Para uma solução de 2-amino-4-nitrofenol (6,6 g) em DMF (100 mL) a 0 °C agregou-se NaH a 95% (1 g) solido de uma vez só. A solução foi misturada a 0 °C por 20 minutos a temperatura ambiente por 1 hora. (S)-(-)-Metil-2cloropropionato (5 g) agregou-se de uma vez só e a reação foi esquentada com um condensador de refluxo anexado a 85 °C durante toda a noite. A reação da mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavada três vezes com água e logo uma vez com solução salina, secadas sob MgSO4, filtradas e o volumen foi minimizado no evaporador rotatório a aproximadamente 15 mL. 0 resídua etapau por cromatografia EtOAc/hexanos 1:4 isocráticamente. As frações puras foram combinadas e evaporadas e o produto cru foi recristalizado através de EtOAc/hexanos para produzir (S)-2-metil-6-nitro-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina. TH NMR (DMSO-d6): Ô 7,82 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,90 (q, 1H), 1,42 (d, 3H); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 209 (MH*).
7,4,331 (S)-6-Amin0'2-metil-3oxo-4H-benz [1,4] oxacina Para uma solução de (S)-2-metil-6-nitro-3~oxo4H-benz [1,4] oxacina (2,5 g) em 250 mL EtOH/EtOAc (1:1; v/v) agregou-se 500 mg de Pd/C a 10% (Degussa) e a reação foi hidrogenada numa bomba Parr a 50 PSI por 1 hora. A reação foi filtrada através de uma camada de celite, evaporada e secada em vácuo para produzir 2,3 g de (S)-6-Amino-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 6,60 (d, 1H), 6.12 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 1,32 (d, 3H); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 179 (MH*).
7,4,332 (R)-2-Metil~6-nitro-3oxo-4H-benz [1,4] oxacina De igual manera que para a Síntese de (S)-2metil-6-nitro-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina, a reação de (R)-(+)-metil-2-cloropropionato com 2amino-4-nitrofenol produziu (R)-2-metil-ó-nitro3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina. Ή NMR (DMSOdó): δ 7,82 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,90 (q, 1H), 1,42 (d, 3H); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 209 (MH*).
Figure BRPI0313059B1_D0341
• · · · · · φ φφφ φ φφφ •ΦΦΦ φφφ ΦΦΦ· φ · · φ φ φ φφφφφ • ΦΦ φφ φφφ φ • « φ · φ φ φφφφφφ φφφ *·♦ φφφ
696 φ φ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,333 (R)-6-Amino-2-metil-3oxo-4H-benz [1,4] oxacina De igual manera que para a Síntese de (S)-6amino-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina, a hidrogenação de (R)-2-metil-6-nitro-3-oxo-4Hbenz [1,4] oxacina produziu (R)-6-amino-2-metil3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina. H NMR (DMSOdó): Ô 6,60 (d, 1H), 6,12 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 1,32 (d, 3H); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 179 (MH4).
7,4,334 7-Amino-4-4-dimetil-1 - 3-dioxo-2H,4H- isoquinolina 0 material foi preparado segundo com o procedimiento descrito em J. Med Chem, 2002, 45(16), 3394-3405.
7,4,335 (+)-2-(2-Hidroxietil)-6nitro-3 -oxo-4H-benz [1,4] oxacina Para uma solução de 2-AmÍno-4-nitrofenol (16,5 g) em DMF (100 mL) a 0 °C agregou-se 95% NaH (3 g) de sólido de uma sola vez. A reação da mistura foi misturada a 0 °C por 20 minutos a temperatura ambiente por 1 hora. Agregou-se 2Bromobutirolactona (13,8 mL) à reação da mistura e logo foi esquentada a 85 °C durante toda a noite com um condensador de refluxo. A reação da mistura foi concentrada a aproximadamente 25 mL e diluída em25 mL de MeOH. 400 mL de água Dl agregou-se misturando o produto precipitado foi recolhido mediante filtração e secado no embudo por 4 h para produzir (+)-2-(2-hidroxietil)-6-nitro-3-oxo4H-benz [1,4] oxacina. !Η NMR (DMSO-d6): δ 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 3,8 (m, 2H), 1,96 (m, 2H); LCMS: pureza: 100 %; MS (m/e): 239 (MH4).
7,4,336 (±)'ó-Amino-2-(2bidroxietil)-3-ΟΧΟ-4Ηbenz [1,4] oxacina Uma solução de (+)-2-(2-hidroxietil)-6-nitro-3oxo-4H-benz [1,4] oxacina (1 g) em EtOH/EtOAc (100 mL; 1:1 v/v) foi hidrogenada a 50 PSI em presença de 200 mg de Pd/C a 10%(Degussa) para produzir (+)-6-amino-2-(2-hidroxietil)-3oxo-4H-benz [1,4] oxacina. 'H NMR (DMSOd6): δ 6,60 (d, 1H), 6,12 (m„ 2H), 4,58 (t, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,76 (m, 2H); LCMS: pureza: 98 %; MS (m/e): 209 (MH4)
7,4,337 (S)-2-Cloro-5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fiuoro-4-aminopirimidina, a reação de 2-4-dicloro-5fluoropirimidina e (S)-ó-amino-2-metil-3-oxo4H-benz [1,4] oxacina produziu (S)-2-Cloro-5fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-4-amino-pirimidina. ’H NMR (DMSOd6): δ 8,2 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,62 (q, 1H), 1,41 (d, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 309 (MH4).
697 • φ φ φφ· φ φ φ φ φ φφ· φ • φ φ φ φ φφ ΦΦΦ· φφ • φφφφ φ φ · φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ · φ φ φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φ • · » ·« · · · » · ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,338 N2-cloro-5-fluoro -N4-(2(R)-metil -1-4-3-6- benzoxazinonil)-aminopirimidina
7,4,339 (R)-2-CIoro-5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro -4-aminopirimidina, a reação de 2-4-dicloro-5fluoropirimidina e (R)-6-amino-2-metil-3-oxo4H-benz [1,4] oxacina produziu (R)-2-Cloro-5fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-4-amino-pirimidina. NMR (DMSO- dó): δ 8,2 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,62 (q, 1H), 1,41 (d, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 309 (MH4).
7,4,340 (+)-2-Cloro-5-fluoro-N4[2-(2-hidroxietil)-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil]-4-aminopirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3 -4-etilenodioxifenil) -5 -fluoro -4-aminopirimidina, a reação de 2-4-dicloro-5fiuoropirimidina e (+)-6-amino-2-(2-hidroxietil)3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina produziu (+)-2Cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil]-4-amino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): Ô 8,2 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H); LCMS: pureza: 94 %; MS (m/e): 339 (MH4).
7,4,341 2-Cloro-N4-(4-4-dimetil- l-3-dioxo-2H,4H-7- isoquinolinil)-5-fluoro-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicIoro-5-fluoropirimidina e 7Amino -4-4-dimetil-2H,4H-1-3 -dioxoisoquinolina reagiram para formar 2-cloro-N4-(44-dimetil-1 -3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina. ’H NMR (DMSOdó): δ 8,38 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 1,47 (s, 6H;); LCMS: pureza: 94 %; MS (m/e): 335 (MH4).
7,4,342 (S)-5-Fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carb onilmetilenoxifenil]-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R909317) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (S)-2-Cloro-5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4- amino-pirimidina e 3-(N-metilamino- carbonilmetilenoxi)anilina reagiram para formar (S)-5-fluoro-N2-[3 -(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 4,61 (q, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,61 (d, 3H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 96 %; MS (m/e): 453 (MH4)
Figure BRPI0313059B1_D0342
698
• φ • φ * · · φ φφφ φ φφφ φ
• φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ
φφφ · φ φ φ φ · φ φ φ
φφφ φφφ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,343 N4-(4,4-Dimetil-l-3- dioxo-2H,4H-7- isoquinolinil)-5-fluoro- N2-[3-(N- metilamino)carb onilmetil endioxifenil]-2,4diamino-pirimidina (R909318) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(4-4-dimetill-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-(N- metilamino carbonilmetilenoxi)anilina reagiram para formar N4-(4-4-dimetil-l~3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-5 -fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilendioxifenil]-2,4diamino-pirimidina. [H NMR (DMSO-d6): δ 8,30 (dd, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,43 (dd, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 479 (MH4).
7,4,344 (R)-5-Fluoro-N2-[3-(N- metilamino) carbonilmetilenoxifenil] -N4-(2metil-3 -oxo-4H-b enz [1,4] 6-oxazinil)-2,4- diamino-pirimidina (R909317) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (R)-2-Cloro-5-fluoro- N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-(N- metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina reagiram para formar (R)-5-fluoro-N2-[3-(N- metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d<j: δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 4,61 (q, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,61 (d, 3H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 96 %; MS (m/e): 453 (MH4).
7,4,345 N2-(3-Cloro-4-hidrox-5metilfenil)-N4-(4-4dimetil-l-3-dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R909320) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N4-(4-4-dimetill-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-cloro-4-hidroxi-5- metilanilina reagiram para formar N2-(3-cloro-4hidrox-5 -metilfenil)-N4- (4-4-dimetil-1 -3 -dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)-5 -fluoro-2,4-di aminopirimidina. NMR (DMSO-dg): δ 8,22 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,62 (m, 3H), 1,50 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 456 (MH4).
φ·· φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0343
Figure BRPI0313059B1_D0344
699 φφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ · φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,346 (S)-N2-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N4-(2-metil-3-oxo-4H- benz [1,4] 6-oxazinil)- 2,4-diamino-pirimidina (R909321) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (S)-2-cloro-5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para formar (S)-N2-(3-cloro-4- metoxifenil)-5 -fluoro-N4-(2-metil- 3 -oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidma. ’Η NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 430 (MH4).
7,4,347 (R)-N2-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N4-(2-metil-3-oxo-4H- benz [1,4] 6-oxazinil)- 2,4-diamino-pirimidina (R909322) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (R)-2-cloro~5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para formar (R)-N2-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazmil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-dó): δ 8,12 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 430 (MH4).
7,4,348 N2-(3-5-dimetoxifenil)- N4-(4-4-dimetil-l-3- dioxo-2H,4H-7- isoquinolinil)- 5-fiuoro- 2,4-diamino-pirimidina (R909323) De igual manera para a síntese de N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro- N4-(4-4-dimetill-3-dioxo-2H,4H-7-isoqumolinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-5-dimetoxianilina reagiram para formar N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(4-4dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolmil)- 5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSOdó): δ 8,18 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,75 (m, 3H), 3,30 (s, 6H), 1,52 (s, 6H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH4).
7,4,349 (S)-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoroN4-(2-metil-3“Oxo-4Hbenz [1,4] -ó-oxazinil)2,4-di amino-pirimidina (R908946) De igual manera para a síntese de N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (S)-N2-cloro-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-5-dicloro-4-metoxianilina reagiram para formar (S)-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 8,07 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,21 (d, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 465 (MH4).
700
Figure BRPI0313059B1_D0345
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,350 (R)-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5 -fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxaziniI)2,4-diamino -pirimidina (R908947) De igual manera para a síntese de N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro~N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (R)-N2-cloro-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxO'4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-5-dicloro-4-metoxianilina reagiram para formar (R)-N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): Ô 8,07 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,21 (d, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 465 (MH+).
7,4,351 (+)-N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoroN4-[2-(2-hidroxietil)-3~ oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil] -2,4-diaminopirimidina (R908950) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-5-fluoro-N4- [2-(2-hidroxietil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil]-4-amino-pirimidina e 3-5- dimetoxianilina reagiram para formar (+)-N2-(35 -dimetoxifenil)-5 -fluoro-N4- [2-(2-hidroxietil) -3 oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino- pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,02 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,60 (m, 7H), 1,90 (m, 2H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 456 (MH+).
7,4,352 (±)-N2-(3-Cloro-4metoxifenil) -5 -fluoro N4-[2-(2-hidroxietil)-3 oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil] -2,4-diaminopirimidina (R908951) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-5-fluoro-N4- [2-(2-hidroxietil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6- oxazinil]-4-amino-pirimidina e 3-cloro-4- metoxianilina reagiram para formar (+)-N2-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(2hidroxietil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 8,04 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 1,90 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 460 (MH+).
7,4,353 (S,S)-N2,N4-Bis-(2metil-3 -oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-2,4-diaminopirimidina (R908952) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-piritnidina, (S)-2-cloro-5-fluoro-N4(2-metil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e (S)-6-amino-2-metil-4H-benz [1,4] oxacina reagiram para formar (S,S)-N2,N4bis-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSOdó): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 1,38 (m, 6H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 451 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0346
φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ • ·«
I
Figure BRPI0313059B1_D0347
701 φ φφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ «φφφ • φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,354 (S)-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoroN4-(2-metil-3 -oxo~4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina (R908953) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diammo-pirimidina, (S)-N2-cloro-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-5-dimetoxianilina reagiram para formar (S)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] ó-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina. 3HNMR (DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,05 (m, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,60 (s, 6H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 426 (MH4).
7,4,355 (R)-N2-(3-5- dimetoxifenil)-5-fluoroN4-(2~metil-3 -oxo -4Hbenz [1,4] ó-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina (R908954) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, (R)-N2-cloro-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-benz [1,4] 6-oxazinil)-4amino-pirimidina e 3-5-dimetoxianilina reagiram para formar (R)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro~ N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina 3H NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,05 (m, 1H), 4,61 (q, 1H), 3,60 (s, 6H), 1,40 (d, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 426 (MH4).
7,4,356 N2-(3-5-dicloro-4metoxifenil)-N4-(4-4dimetil-1 -3-dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (R908955) De igual manera para a síntese de N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(4-4- dimetil-1 -3 -dioxo-2H,4H-7-iso quinolinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 3-5-dicloro-4- metoxianilina reagiram para formar N2-(3-5dicloro-4-metoxifenil)-N4-(4-4-dimetil-1 -3 dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 8,22 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,62 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,50 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 491 (MH4).
7,4,357 N4- (4,4-Dimetil-1 - 3 - dioxo-2H,4H-7- isoquinolinil)-N2-(6- indazolíl)- 5-fluoro-2,4- diamíno-pirimidina (R908956) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(4-4- dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5fluoro-4-amino-pirimidina e 6-aminoindazol reagiram para formar N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo2H,4H-7-isoquinolinil)-N2-(6-indazolil)- 5- fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSOd6): δ 8,28 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 1,48 (s, 6H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 432 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0348
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702 *» • φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ · φ φ * φ φφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,358 N4-(3,3-Dimetil-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-(35-dimetilfenil)--5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (R908586) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(3-3- dimetil-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-5-dimetilanilina reagiram para formar N4-(3-3-dimetil~4H-benz [1,4] 6oxazinil)-N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,02 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,15 (s, 6H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e); 394 (MH4).
7,4,359 N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-N4-(3-3dimetil-4H-[l,4]6benzoxazinil) -5 -fluoro2,4-di amino-pirimidina (R908587) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(3-3- dimetil-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 3-cloro-4-metoxianilina reagiram para formar N2-(3-cloro-4-metoxifenil)N4-(3-3-dimetil-4H-[l,4]6-benzoxazinil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSOdó): δ 8,01 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 430 (MH4)·
7,4,360 N4-(3,3-Dimetil-l,4- benz6-oxazinil)-5-fIuoro- N2-(6-indazolil)-2,4- diamino-pirimidina (R908591) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(3-3- dimetil-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 6-aminoindazol reagiram para pro duzir N4-(3 -3 -dimetil-1,4-benz6-oxazinil) - 5 fluoro-N2-(ó-indazolil)-2,4-diamíno-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 406 (MH4).
7,4,361 N4-(3,3 -Dimetil-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-N2-(Nl -metil-6indazolil)-2,4-diaminopirimidina (R908592) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etileno dioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, N2-cloro-N4-(3-3- dimetil-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 6-amino-Nl-metilindazol reagiram para produzir N4-(3-3-dimetil-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5 -fluoro-N2-(Nl -metil-6- indazolil)-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 420 (MH4).
703
Figure BRPI0313059B1_D0349
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,362 (R)-N2-(3-Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina Sal Ácido T oluenosulfônico (R908580) Da mesma forma de preparação do N2-(3-5dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina Sal Ácido p-Toluenosulfônico, a reação de (R)N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diaminopirimidina com mohidrato ácido p- Toluenosulfônico produziu (R)-N2-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina Sal Ácido Toluenosulfônico.
Preparação de Aminoindazolinas
7,4,363 1 -(2-Etoxicarboniletil)-5nitroindazolina e 2-(2etoxicarboniletil)-5nitroindazolina Da mesma forma de preparação do 1(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina, 1 -(2etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina foi preparada mediante alquilação de 5-nitroindazolina com etil 3-bromopropionato em presença de K2CO3. l-(2etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina (43%) com alto valor Rf em TLC em 30% Acetato de etilohexanos, foi recolhida mediante purificação em cromatografia em coluna sob sílica gel. Ή NMR (CDCfi): δ 8,70 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 8,27 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J= 7,0 Hz). O derivado de valor Rf mais b aixo, 2-(2-etoxicarb oniletil)-5-nitroindazolina, também foi recolectado extraiendo a coluna com 50% Acetato de etilo-hexanos. NMR (CDCfi): δ 8,71 (d. 1H. J= 2,0 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,08 (app dd, 1H, J= 2,0 e 9.7 Hz), 7,73 (dd, 1H, J= 0,8 e 9.7 Hz), 4,77 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 4,12 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
7,4,364 5-Amino-1-(2- etoxicarboniletil)indazoli na De igual manera para a redução de dietil 2-metil2-(3-nitrofenoxi)malonato, l-(2- etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina foi reduzida para produzir 5-amino-l-(2- etoxicarboniletil)indazolina. LH NMR (CDCfi): δ 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,92 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Figure BRPI0313059B1_D0350
704
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,365 5-Amino-2-(2- etoxicarboniletil)indazoli na De igual manera para a redução de dietil 2-metil2-(3-nitrofenoxi)malonato, a redução de 2-(2etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina produziu 5amino-2-(2-etoxicarboniletil)indazolina. JH NMR (CDC13): δ 7,64 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, > 0,9 e 9,1 Hz), 6,74 (dd, 1H, J= 2,0 e 9,1 Hz), 6,67(d, 1H, J= 2,0 Hz), 4,57 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 4,05 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 3,28 (br s, 2H), 2,9 3 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
7,4,366 1 -metil-6-nitroindazolina e 2-metil-6- nitroindazolina Da mesma foima de preparação do 1(metoxicarbonilmetil)-5-nitroindazolina, 6- nitroindazole foi alquilado com metil ioduro em presença de K2CO3. A reação da mistura foi diluída em água prévia culminação da reação. O sólido formado foi filtrado, secado e passou por cromatografia com 15% EtOAc m-n-hexanos sob sílica gel para produzir um produto de lato valor Rf, l-metil-6-nitroindazolina. *H NMR (CDCI3): δ 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J= 2,7 e 8,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,18 (s, 3H). O derivado do valor Rf mais baixo, 2-metil-6nitroindazolina, também foi recolhida extraendo a coluna com 30% EtOAcm-hexanos. *H NMR (CDCI3): Ô 8,69 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, > 2,0 e 9,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 4,31 (s, 13H),
7,4,367 ó-Amino-1- metilindazolina De igual manera que para a redução de dietil 2metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato, 1 -metil-6- nitroindazolina foi reduzido para produzir 6amino-l-metilindazolina. XH NMR (CDCI3): δ 7,80 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J= 0,6 e 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, > 1,8 e 8,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J= 0,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,5 (br s, 2H).
7,4,368 6-Amino-2- metilindazolina De igual manera que para a redução de dietil 2metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato, 2-metil-6- nitroíndazolina foi reduzido para produzir 6amino-2-metilÍndazolina. *H NMR (CDC13): δ 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,79 (app d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,58 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 4,11 (s, 3H), 3,31 (brs, 2H).
Figure BRPI0313059B1_D0351
705
• · • φ · ·Φ φ • φ φ φ φφφ φ
φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
• φ φ φ • φ φ φ φ • φ
♦
φ « φ φφφ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,369 2-CIoro-5-fluoro-N4-(4- fluoro-3-metoxifenil)-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4fluoro-3-metoxianilina reagiram para formar 2cloro-5 -fluoro -N4- (4-fluoro-3 -metoxifenil)-4amino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 8,2 Hz), 7,30-7,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,11 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 272 (MH4).
7,4,370 2-Cloro-N4-(4-cloro-3fluorofenil)- 5 -fluoro-4amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4cloro-3-fluoroanilina reagiram para formar 2cloro-N4-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-4amino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,87 (dd, 1H, > 1,8 e 11,4 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,09-6,38 (m, 1H). LCMS: tempo de ret.: 13,74 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 277 (MH4).
7,4,371 2-Cloro-N4-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-fluoro-4- amino-pirimidina Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3 -4-etilenodioxi fenil)-5 -fluoro -4- aminopirimidina, 2-4-dicIoro-5-fIuoropirimidina e 3cloro-4-fluoroanilina reagiram para formar 2cloro-N4- (3 -cloro -4-fluorofenil) -5-fluoro-4amino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H, J- 2,6 e 7,6 Hz), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,43 (t, 1H, J= 9,2 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,38 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 277 (MH4).
7,4,372 N4-(2-6-3- dimetoxipiridil)- N2-[l(2-etoxicarboniletil)5Índazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R935381) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(2-6-3- dimetoxipiridil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(2-6-3-dimetoxipiridil)- N2-[l(2- etoxicarboniletil) 5 -indazolinil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, 9,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,96 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,91 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 2,85 (t, 2H, > 6,4 Hz), 1.05 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10,94 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 482 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0352
706
• φ φ • φφφ · φφφ φ φφφ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ
• φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
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φ φ » φφφ φ φ φ φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,373 N4-(4-Clorofenil)-5- fluoro-N2-{l-[2-(N- metilamino)carboniletil]5 -indazolinil}-2,4- diamino-pirimidina (R935382) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(4-clorofenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)5 -indazolinil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(4clorofenil)-5-fluoro-N2- {l-[2-(7Vmetilamino carbonil) etil] 5-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (s, IH), 9,21 (s, IH), 8,11 (d, IH, J= 4,1 Hz), 8,07 (s, IH), 7,85 (d, 2H, J= 9,4 Hz), 7,82 (dd, 2H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 7,52 (d, IH, J= 9,4 Hz), 7,46 (d, IH, J= 8,2 Hz), 7,34 (d, IH, J= 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,5 8 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 440 (MH4).
7,4,374 N4-(4-Clorofenil)-5£luoro-N2-[l-(3hidroxipropil)5indazolinil]-2,4-diaminopirimidina (R935383) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etíIenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1 -1 dimétiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(4clorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)5indazolmil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi reagida com diisobutil litioaluminio hidruro para produzir N4-(4-cloro fenil)-5-fluoro-N2- [ 1 - (3 - hidroxipropil)5-indazolinil]-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (s, IH), 9,20 (s, IH), 8,11 (d, IH, J=4,2 Hz), 8,07 (s, IH), 7,85 (d, IH, J= 9,4 Hz), 7,82 (dd, 2H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 7,52 (d, IH, J= 9,4 Hz), 7,46 (d, IH, 9,4 Hz), 7,32 (d, IH, J= 8,8 Hz), 4,56 (t, IH, J= 5,2 Hz), 4,39 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,35 (app q, 2H, J= 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J= 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,8 5 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH4).
7,4,375 N4-(3,4-Difluorofenil)- N2-[l-(2- etoxicarboniletil)5- indazolinil] -5 -fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935384) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3,4-difluorofenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil) 5-indazolinil] -5 -fluoro -2,4diamino-pirimidina. 4H NMR (DMSO-dó): δ 10,30 (s, IH), 10,09 (s, IH), 8,26 (d, IH, J= 4,7 Hz), 7,95 (s, IH), 7,89 (s, 2H), 7,66 (d, IH, J= 8,8 Hz), 7,47-7,32 (m, 3H), 4,60 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 2,9 0 (t, 2H, J= 6,4 Hz), I, 06 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: II, 45 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 457 (MH4).
707
Figure BRPI0313059B1_D0353
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,376 N4-(3,4-Difluorofenil)-5fluoro-N2-{l-[2-(Mmetilaminocarbonil)etil] 5 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935385) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-difluorofenil)-N2[ 1 -(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para formar N4-(3,4difluorofenil)-5-fluoro-N2- {1-[2(1Vmetilaminocarbonil)etil] 5 -indazolinil} -2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,08-8,00 (app s, 2H), 2,87 (s, 1H), 7,83 (qt, 1H, J= 4,7 Hz), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,36 (dd, 1H, J= 8,8 e 20,1 Hz), 4,52 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,63 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,59 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,44 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 442 (MH4)·
7,4,377 N4-(3,4-Difluorofenil)-5fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)5indazolinil] -2,4-diaminopirimidina (R935386) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5 - fluoro-N4-[4 (2-hidroxi-1 -1 dimetiletiI)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4- (3,4-difluorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)5mdazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi reagida com diisobutil litioaluminio hidruro para produzir N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[ 1 (3-hidroxipropil)5-indazolinil]-2,4-diaminopirimidina. TH NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,07-8,03 (app s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J= 8,8 e 19,3 Hz), 4,56 (t, 1H, J= 4,7 Hz), 4,39 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,35 (qt, 2H, J= 6,5 Hz), 1,93 (q, 2H, J= 6,5 Hz). LCMS: tempo de ret,: 8,8 6 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 415 (MH4).
7,4,378 N4-(3 -4-diclorofenil)- N2-[l-(2- etoxicarboniletil)5- indazolinil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935389) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-1 -(2-etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3-4-dicloroferúl)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)5 -indazolinil] -5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. lH NMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, > 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 2,9 0 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,10 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 490 (MH4).
708
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4 4 4 · 4 4 · 4 4 4 4 4 · · 4 4444 44 * / • · · * ♦· Λ ♦..... /
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,379 N4-(3-4-diclorofenil)-5- fluoro-N2-{l-[2(7V- metilaminocarbonil)etil]5 -indazolinil} -2,4- diamino-pirimidina (R935390) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- [3-(7Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-diclororofenil)-N2[ 1 -(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina foi ativada para produzir N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-N2-{l-[2(77metilamino carbonil) etil] 5-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H), 4,52 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,50 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9.83 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 475 (MH+).
7,4,380 N4- (3 -4-diclorofenil)-5 fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)5indazolinil] -2,4-diaminopirimidina (R935391) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1 -1dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(34-diclorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)5indazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina foi ativada com diisobutil litioaluminio hidruro para produzir N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)5 -indazolinil] -2,4-diamino pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,17 (app t, 1H, J= 2,3 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,59 7,53 (m, 2H), 4,47 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,44 (app t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,02 (q, 2H, J= 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.31 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 448 (MH+).
7,4,381 N4-(3-4- etilenodioxi fenil)-5 fluoro-N2-(l -metil-6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935392) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)- 5 -fluoro-N2- (3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e l-metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4-(3 -4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-( 1 -metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (DMSO-d6): δ 10,40 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,24-4,15 (m, 4H), 3,81 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,19 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 393 (MH+).
709
Figure BRPI0313059B1_D0354
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,382 N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N2-(l -metil-6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935393) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifeml)-5-fhioro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 1metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79(dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 3,77 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 13,48 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 404 (MH4).
7,4,383 2-Cloro-5-fluoro-N-( 1 meti 1- 6-indazolinil)-4amino-pirimidina (R935394) Da mesma forma de preparação do 2-cloro-N4(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-4-aminopirimidina, 2-4-dicloro-5-fluoropirimidina e 6amino-l-metil-indazolina reagiram para produzir 2-cloro-5-fluoro-N-(l-metil-6-indazolinil)-4amino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,98 (app s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,81 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10.45 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 278 (MH4).
7,4,384 N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro-N4(1 -metil-6-indazolinil)2,4-diamino-pirimidina (R935395) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l - metil-6-indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 4-amino-2-cloro-6-metilfenol para produzir N2-(3 -cloro-4-hidroxi-5 -metilfenil)-5 - fluoro-N4- (1 -metil- 6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,5 8 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J=2,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,13 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 399 (MH4).
7,4,385 N4-(3-4-diclorofenil)-5- fluoro-N2-[2-(2-metoxi- 4- metoxicarbonilb encil)6indazolinil]- 2,4- diamino-pirimidina (R935396) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amino-2-(2-metoxi-4- metoxicarbonilbencil)indazolina para produzir N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi4-metoxicarb onilb encil)6-indazolinil]-2,4diamino-pirimidina. LCMS: tempo de ret.: 14,80 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 568 (MH4).
710
Figure BRPI0313059B1_D0355
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,386 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-[2-(2-metoxi-4- metoxicarbonilbencil)6- indazolinil]- 2,4- diamino-pirimidina (R935398) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amino-2-(2-metoxi-3- metoxicarbonilbencil)indazolina para produzir N4-(3-4-dicIorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi4-metoxicarbonilbencil)6-indazoíinil]-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, > 3,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 5,59 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,16 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 563 (MH4).
7,4,387 N4-(3-4- etilenodioxifenil)- 5 fluoro-N2- {1 -[2-metoxi4-(N- metilaminocarbonil)benci 1] 6-indazolinil} -2,4diamino-pirimidina (R935399) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino) carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-N2-[ l-(2-metoxi-4metoxicarbonilbencil)6-indazoliml]-2,4-diaminopirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(3-4- etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2- {1 - [2-metoxi-4~ (yV-metilaminocarbonil)bencil]6-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-dó): δ 9,15 (s, 1H), 8,42 (qt, 1H, J= 3,5 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,3 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H, > 1,2 e 7,6 Hz), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H, J= 2,3 e 8.3 Hz), 6,93 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 6,77 (dd, 1H, J= 2.3 e 8,8 Hz), 5,52 (s, 2H), 4,18 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,76 (d, 3H, J= 3,5 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,03 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 556 (MH4).
7,4,388 N4-(3, 4-Difluorofenil)5-fiuoro-N2-(6indazolinil)-2,4- diamino pirimidina (R935400) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3,4- difluoro fenil)-5-fluoro 4-amino-pirimidina e 6aminoindazolina reagiram para formar N4-(3,4difluorofenil) - 5 -fluoro -N2-(6-indazolinil) -2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,66 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,16-8,05 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 19,9 e 8,8 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10.39 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 357 (MH4).
711
Figure BRPI0313059B1_D0356
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,389 N4-(3,4-Difluorofenil)-5fluoro-N2- (1 -metil-6indazolinil)-2,4- diaminopirimidina (R935401) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-fluoro~4-amino-pirimidina e 1metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6indazolinil)-2,4-diamino -pirimidina. ] H NMR (DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,507,52 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H, J= 8,3 e 19,4 Hz), 7,21 (d, 1H, > 8,3 Hz), 3,84 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 11,78 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 371 (MH4).
7,4,390 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoroN2-(l-metil-ó~ indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935402) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 1metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,2Hz), 7,11 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,60 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 399 (MH4).
7,4,391 N4-(3-4-diclorofenil)- N2-[l-(2- etoxicarboniletil)6- indazolinil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935403) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3 -4- diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6atnino-1 -(2- etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): 5 9,65 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,12 (t, 1H, J= 2,9 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (app dd, 1H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,34 (t, 2H, 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 2,83 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 14,36 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 490 (MH4).
J/
A A A A • A
A A
A A • AAA • · A ·
A A A
A A A
A A A A
Figure BRPI0313059B1_D0357
712
AAA «
A A A A
A AA A A
A AAA
AAA A
A A A
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,392 N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N2-{l-[2(Mmetilammo)carboniletil] 6 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935404) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(/Vmetilamino)cafbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[ 1 (2-etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-N2- {1 -[2(7Vmetilamino)carboniletil]6-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,13 (t, 1H, 2,9 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,60 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J= 3,5 Hz), LCMS: tempo de ret.: 11.09 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 475 (MH4).
7,4,393 N4-(3 -4-diclorofenil)- 5 fluoro-N2-[l-(3hidroxipropil)6indazolinil]-2,4-diaminopirimidina (R935405) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N4-[4(2-hidroxi~ 1 -1 dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(34-diclorofenil)-N2-[ 1 -(2-etoxicarboniletil)6indazolinil] -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina reagiram com dnsobutil litio alumínio hidruro para produzir N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2[ 1 -(3 -hidroxipropil)6-indazolinil] -2,4-diaminopirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J =3,5 Hz), 8,20 (t, 1H, J= 2,9 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,58 (t, 1H, J= 4,7 Hz), 4,26 (app t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,36 (app t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,94 (q, 2H, > 6,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,84 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 448 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0358
713
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,394 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-[ 1 -(2etoxicarboniletil)6indazolinil] -5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R935406) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6amino-1 -(2-etoxicarb oniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)ó-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (t, 1H, > 2,9 Hz), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,28 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,93 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,77 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 486 (MH4).
7,4,395 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -5 -fluoroN2-[ l-(3-hidroxipropil)6indazolinil] -2,4-diaminopirimidina (R935407) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-l -1 dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidina, N4-(3 cloro-4-metoxifenil)-N2- [ 1 -(2- etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina reagiram com diisobutil litioaluminio hidruro para produzir N4-(3-cloro4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)6indazolinil]-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (app t, 1H, J= 2,9 Hz), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,48 (t, 1H, J= 5,3 Hz), 4,13 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,26 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,83 (app q, 2H, > 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,34 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 443 (MH4).
7,4,396 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5 -fluoro N2-(6-indazolínil)-2,4diamino-pirimidina (R935408) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil) -5 -fluoro -N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6aminoindazolina reagiram para formar N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-d6): δ 12,64 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,08 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 7,73 (dd, 1H, J= 2,9 e 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,78 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,46 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 385 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0359
φφφ φφφ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0360
714
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,397 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -5 -fluoroΝ2-{1-[2-(Ύmetílaminocarbonil)etil] 6 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935409) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-cloro-4-metoxifenil)N2- [ 1 - (2-etoxicarboniletil) 6 -indazolinil]- 5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina e a sal do ácido clorhídrico reagiram para formar N4-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-N2- {1 -[2(7Vmetilaminocarbonil)etil] 6-indazolinil] -2,4diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,79(qt, 1H, J= 4,7 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,28 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 2,56 (t, 2H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,98 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 471 (MH+).
7,4,398 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3metoxifenil)-5-fluoroN2-(l-metil-5indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935410) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4- fluoro-3-metoxifeniI)-4-amino-pirimidina e 1metil-5-aminoindazolina reagiram para formar 5fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-N2(1 -metil- 5 -indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 8,09 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,79(app d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J= 8,8 e 11,1 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,18 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 383 (MH4).
7,4,399 N4-(4-Cloro-3fluorofenil)-5 -fluoro-N2(1 -metil-5-indazolinil)2,4-diamino-pirimidina (R935411) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(4-cloro-3- fluorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 1metil-5-aminoindazolina reagiram para formar N4-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil5-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,13-8,11 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9.87 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 387 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0361
Figure BRPI0313059B1_D0362
715 ·♦·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,400 N4-(3,4-Dimetoxifenil)5-fluoro-N2-(l -metil-5indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935412) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxífenÍl)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3, 4- dimetoxifenil)-5-fluoro 4-pirimidinaamime e 1metil-5-aminoindazolina reagiram para formar N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-5indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (s, ÍH), 10,12 (s, ÍH), 8,18 (d, ÍH, J= 5,3 Hz), 7,96 (s, ÍH), 7,85 (s, ÍH), 7,57 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,36 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,237,17 (m, 2H), 6,89 (d, ÍH. J= 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 7,80 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 395 (MH4).
7,4,401 N2-(3-Cloro-4-metoxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N4- (6-indazolinil)-2,4- diamino-pirimidina (R93413) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(6indazolinil)-4-amino-pirimidma foi reagida com 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina para produzir N2-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5 -fluoro -N4(6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 12,88 (s, ÍH), 9,48 (s, ÍH), 9,25 (s, ÍH), 8,13 (d, ÍH, J= 3,5 Hz), 7,98 (s, ÍH), 7,79(s, ÍH), 7,69 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,63 (d, ÍH, > 2,3 Hz), 7,45 (dd, ÍH, J= 1,9 e 8,8 Hz), 7,42 (d, ÍH, J= 2,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,87 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 399 (MH4).
7,4,402 N4-(4-Cloro-3fluorofenil)-5 -fluoro-N2(6 -indazolinil)-2,4diamino-pirimidina (R935414) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(4-cloro-3fluorofenil)-5-fluoro 4-amino-pirimidina e 6aminoindazolina reagiram para formar N4-(4cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 9.71 (s, ÍH), 9.55 (s, ÍH), 8,20 (t, ÍH, > 2,3 Hz), 8,22 (d, ÍH, J= 3,5 Hz), 8,16 (app d, ÍH, J= 2,3 Hz), 8,07 (s, ÍH), 7,91 (s, ÍH), 7,65 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,59 (d, ÍH, > 8,8 Hz), 7,47 (t, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,25 (dd, ÍH, > 1,8 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,02 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 373 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0363
ΦΦΦ • φ φ φ φ φ
716 φ φφφ φ φ · · φ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ ♦
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,403 N4-(4-Cloro-3- fluorofenil)-5-fIuoro-N2- (5-indazolinil)-2,4- diamino-pirimidina (R935415) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(4-cloro-3fluorofenil)-5-fluoro 4-amino-pirimidina e 5aminoindazolina reagiram para formar N4-(4cloro-3 - fluoro fenil)- 5 -fluoro-N2-(5-indazo linil) - 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J= 1,8 e 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9.87 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 387 (MH*).
7,4,404 5 -FIuoro-N4-(4- fluoro-3metoxifenil)-N2-(6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935416) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4fluoro-3-metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 6aminoindazolina reagiram para formar 5-fluoroN4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(6-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, 4,1 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J= 3,5 e 8,8 Hz), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,2 Hz), 7,11 (dd, 1H, J- 8,8 e 11,8 Hz), 3,72 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,34 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 369 (MH*).
7,4,405 5 -Fluoro -N4-(4-fiuoro-3 metoxifenil)-N2-(5 indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935417) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(4fluoro-3-metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 5aminoindazolina reagiram para formar 5-fluoroN4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(5-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 12,84 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, > 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,3 Hz), 7,37(d, 1H, 8,8 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J= 8,8 e 11,1 Hz), 3,67 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 8,09 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH*).
Figure BRPI0313059B1_D0364
ΦΦΦ • φ · φφφ • · φ φ φ φ
717
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,406 N2-(3-Cloro-4-metoxi-5- metilfenil)-5-fluoro-N4- {4H-imidazo[2,l-c]-benz [1,4] 8-oxazinil}-2,4- diamino-pirimidina (R935418) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N- {4Himidazo[2,l-c]-benz [1,4] 8-oxazinil}-4-aminopirimidina foi reagida com 3-cloro-4-metoxi-5metilanilina para produzir N2-(3-cloro-4-metoxi5 -metilfenil)-5 -fluoro-N4- {4H-imidazo[2,1 -c] benz [1,4] 8-oxazinil}-2,4-diamino-pirimidina. XH NMR (DMSO-d6): Ô 9,48 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, > 2,3 Hz), 7,35 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,68 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 453 (MH4).
7,4,407 N2-(3-Cloro-4-metoxi-5metilfenil)-5-fluoro-N4(1 -metil-6-indazolinil) 2,4-diamino-pirimidina (R935419) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l - metil-6 -indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 3-cloro-4-metoxi-5-metilanilina para produzir N2-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5fluoro-N4-(l-metil-6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina. !H NMR (DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, > 8,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LCMS: tempo de ret.: 12,15 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 413 (MH4).
7,4,408 N2-(3, 5-Dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(l -metil-6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935420) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(lmetil-6-indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 3-5-dimetoxianilina para produzir N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(l-metil-6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. XH NMR (DMSO-d6): δ 10,67 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 8,01 (s, 2H), 7,72 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,70 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 10,75 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 395 (MH4).
φφφ • · ·
ΦΦΦ φ
718 f φφφ φ · φφφφ · ♦ φ φ φ φ φ • ΦΦΦ · φ φφφ
Λ)
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,409 N2-(4-Cloro-2,5dimetoxifenil)-5-fluoroN4-(l-metil-6indazoliníl)-2,4-diaminopirimidina (R935421) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l metil-6-indazolinil) -4-amino-pirimidina foi reagida com 4-cloro-2,5-dimetoxianilina para produzir N2-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoroN4-(l-metil-6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina. NMR (DMSO-d6): 5 9.56 (s, 2H), 8,13 (d, 1H, J=4,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 5,0 e 8,8 Hz), 7,06(s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,81 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 429 (MH4).
7,4,410 N2- (3 -5 -dimetoxifenil)5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935423) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeniI)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(6indazolmil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 3-5-dimetoxianilina para produzir N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,42-7,37(m, 1H), 6,68 (d, 2H, J= 2,3 Hz), 6,15 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 3,49 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 9,23 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 381 (MH4).
7,4,411 N2-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxacinil)-5-fíuoro-N4-(l metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina (R935424) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(l metil-6-indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amina-2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] oxacina para produzir N2-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-5-fluoro-N4-flmetil-6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,65 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 9,20 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 434 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0365
719
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,412 N4-(3-Cloro-4fluorofenil)-5-fluoro-N2(1 -metÍI-6-indazolinil)2,4-diamino -pirimidina (R935425) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 1metil-6-aminoindazolina reagiram para formar N4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. 1H NMR (DMSO-dõ): δ 9,57 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J= 0.7 Hz), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 9,0 e 8,8 Hz), 7,24 (td, 1H, J= 1,4, 9,0 e 8,8 Hz), 3,79 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,34 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 387 (MH4).
7,4,413 N4-(3-Cloro-4fluoro fenil)-5-fluoro-N2(1 -metil- 5 -indazolinil)2,4-diamino -pirimidina (R935426) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3 -cloro-4- fluorofenil)-5“fluoro-4-amino-pirimidina e 1metil-5-aminoindazolina reagiram para formar N4-(3-cloro-4-íluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil5-indazolinil)-2,4-dí amino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,47 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, > 3,5 Hz), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,84 (s,lH), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,34 ( app t, 1H, J= 9,0 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,80 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 386 (MH4).
7,4,414 N4-(3-Cloro-4fluorofenil)-5-fluoro-N2(6-indazolinil) -2,4diamino-pirimidina (R935427) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- tluorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 6aminoindazolina reagiram para formar N4-(3clorO“4-fluorofenil)-5-fluoro-N2“(6-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. *H NMR (DMSO-d6): δ 12,72 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J= 8,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 10,26 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 373 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0366
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,415 N4-(3-Cloro-4- fluorofenil)-5-fluoro-N2- (5-indazolinil)-2,4- diamino-pirimidina (R935428) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4fluorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5aminoindazolina reagiram para formar N4-(3cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-dõ): δ 10,14 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,97-7,89 (m, 3H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,40 (d, 1H, > 10,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 10,8 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,24 min.; pureza: 96%; MS (m/è): 373 (MH4).
7,4,416 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N4-(6indazolinil) -2,4-diaminopirimidina Sal Ácido Bencenosulfônico (R935429) N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxacinil)5-fluoro-N4-(6-indazoIinil)-2,4-diaminopirimidina (1,5 g, 3,57 mmol) em MeOH (20 mL) foi resfriada a 0 °C. A a mistura anterior, agregou-se lhe gota a gota do ácido bencenosulfônico (0,594 g, 3,75 mmol, 98%) disolvido em CH3CN (20 ml) por 5 min. Depois foi misturada por 15 min mais à mesma temperatura. Posteriormente se lhe esquentou a temperatura ambiente durante 60 min formandose um precipitado. A mistura foi disolvida em MeOH (4 mL) e triturada com EtOAc:n-hexanos. O sólido obtido foi filtrado e secado em alto vácuo para produzir a sal do ácido N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoroN4-(6-indazolinil)-2-4-diamino-pirimidin bencenosulfônico. *H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, > 5,3 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H, J= 8,8 e 1,8 Hz), 7,10 (d, 1H, > 2,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 1,36 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,39 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 420 (MH4).
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,417 La sal do ácido N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5- fluoro-N4-(6indazolinil)-2-4-diaminopirimidin p- toluenosulfônico (R935430) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-N4-(6-mdazolinil)-2-4-diaminopirimidin bencenosulfónico, N4-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] ó-oxaziml)-5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina foi reagida com monohidrato ácido p-toluenosulfônico para produzir a sal do ácido N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(6- indazolinil)-2-4-diamino-pirimidin p- toluenosulfônico. 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,5 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,10 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 2,27 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,39 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 420 (MH4).
7,4,418 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2- [ 1 -(2etoxicarboniletil)5indazolinil] -5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (R935431) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 5-amino-l-(2- etoxicarboniletil)indazolina reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxacinil)-N2-[ 1 -(2-etoxicarboniletil)5indazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ]Η NMR (DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,58 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, > 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,36 (s, 6H), 1,06 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,52 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 520 (MH4).
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Figure BRPI0313059B1_D0367
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,419 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-henz [1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro-N2-[ 1 (3-hidroxipropil)5 indazolinil]-2,4-diaminopirimidina (R935432) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1 -1 dimetiletil)fenil] -2,4-diamino-pirimidma, N4-(22-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina foi reagida com hidruro de diisobutil litioaluminio. 0 trabalho aquoso usual seguido por purificação mediante cromatografia em coluna com sílica gel com MeOH:EtOAc a 2% produziu N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[ l-(3- hidroxipropil)5-indazolinil]-2,4-diaminopirimidina como um sólido branco. LCMS: tempo de ret.: 7,75 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 478 (MH+).
7,4,420 N4- (2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2- {W metilaminocarbonil)etil] 5 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935433) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(2-2-dimetil-3 -oxo-4Hbenz [1,4] ó-oxazinil)-N2-[l-(2- etoxicarbomletil)5-indazoliml]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoroN2- {1 -[2(A-metilaminocarbonil)etil] 5mdazolinil}-2,4-diamino-pirimidina. JH NMR (DMSO-dÔ): Ô 10,64 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,82 (qt, 1H, J= 4,4 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,45 (app d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,50 (t, 2H, 7,0 Hz), 2,62 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,50 (d, 3H, 4,4 Hz), 1,40 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 7,45 min.; pureza; 97%; MS (m/e): 505 (MH4).
723
Figure BRPI0313059B1_D0368
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,421 N4-(2-2-dimetil-3 -oxo 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil) 6indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino -pirimidina (R935434) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro -N-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimídina e 6-amino-1-(2- etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H~benz [1,4] 6-oxazinil)N2-[l-(2-etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. *H NMR (DMSOdó): δ 10,73 (s, 1H), 10,11 (br s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,29-7,24 (m, 3H), 6,86 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 2,83 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,38 (s, 6H), 1,03 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10,64 min,; pureza: 96%; MS (m/e): 520 (MH4).
7,4,422 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)- 5-fluoro -N2{l-[2-(V- metilaminocarbonil) etil] 6 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935435) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2- [3 -(JVmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l-(2- etoxicarboniletil)6-mdazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina e Me2NH.HCl reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-N2- {1 -[2(7Vmetilaminocarbonil) etil] 6-indazo linil}-2,4diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J= 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,27-7,25 (app m, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,33 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,49 (d, 3H, J= 3,8 Hz), 1,39 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,32 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 505 (MH4).
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724 φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ
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Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,423 N4- (2-2-dimetil-3 -oxo - 4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-N2-[l- (metoxicarbonil)metil-5 - indazolinil]-5-fluoro-2,4- diamino-pirimidina (R935436) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirÍmidina, 2-cloro-N-(2-2-dímetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 5-amino-1- (metoxicarbonil)metil-indazolina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-N2~[ 1 -(metoxicarbonil)metil-5indazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,5 8 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 492 (MH4).
7,4,424 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N2-[ 1 (jV- metilamino carbonil)metil 5-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935437) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3 -(/Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l- (metoxicarbonil)metil-5-indazolinil]-5-fluoro-2,4di amino-pirimidina e metilamina hidrocloruro reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[l-(/Vmetilaminocarbonil)metií5-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. 3H NMR (DMSO-d6): δ 10,64 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,98 (qt, 1H, J= 4,7 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,22 (app s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,96 (s, 2H), 2,59 (d, 3H, J= 4,7 Hz), 1,40 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 7,44 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 491 (MH4).
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725
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,425 N2-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N4-(5indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935438) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirÍmidina, 2-cloro-5-fluoro-N-(5indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amina-2-2-dimetil-4H-benz[l,4]oxacina-3-ona para produzir N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(5-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 12,97 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J= 2,0 e 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 1,35 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 7,46 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 420 (MH4).
7,4,426 N2-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N4-(lmetil-5 -indazolinil) -2,4diamino-pirimidina (R935439) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-f!uoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro-N-( 1 - metil-6-indazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amina-2-2-dimetil-4H- benz(l,4)oxacina-3-ona para produzir N2-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazÍnil)-5-fluoroN4-(l-metil-5-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,67 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,5 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,01 (s, 3H), 1,34 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,45 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 434 (MH4).
7,4,427 N2-(2-2-dimetil-3 -oxo4H-benz [1,4] 6- oxazinil)-5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935440) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-5 -fluoro -N-(6 - mdazolinil)-4-amino-pirimidina foi reagida com 6-amina-2-2-dimetíl-4H-benz[ 1,4]oxacina-3-ona para produzir N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,50-7,47 (dd, 1H, J= 2,5 e 8,5 Hz), 7,20 (dd, 1H, J= 2,5 e 8,5 Hz), 7,06(s, 1H), 6,76 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 1,34 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,26 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 420 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0369
4 4 • · 4
726 • 4 4 *4 • 44 · • · · · • · · · 4 4 • · ·4 4
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,428 N4-(3,4-Dimetoxífenil)5-fluoro-N2-(5indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935441) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3,4dimetoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina foi reagida com 5-aminoindazolina para produzir N4(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 12,82 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,79(s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,62 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 7,06min.; pureza: 100%; MS (m/e): 381 (MH*).
7,4,429 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- oxazini 1)- 5 -fluoro-N2-[ 1 (2-metoxi-4metoxicarbonilbencil)6indazolinil]- 2,4- diamino-pirimidina (R935442) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil) 2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazmil)-5-fluoro-4amino-pírimidina foi reagida com 6-amino-l-(2metoxi-4-metoxicarbonÍlbencil)indazolina para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-N2-[ 1 -(2-metoxi-4metoxicarbonilbencil)6-indazolinil]- 2,4-diaminopirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H), 10,19 (br s, 2H), 8,24 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 1,7 e 8,0 Hz), 7,26 (dd, 2H, J= 1,7 e 8,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 5,39 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,34 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 12,04 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 598 (MH*).
7,4,430 N4-(3-4-diclorofenil)-5fluoro-N2-(l -metil-6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina Sal Ácido pT oluenosulfônico (R935443) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2-4-diaminopirimidin bencenosulfônico, N4-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l -metil-6-indazolinil)2,4-diamino-pirimidina foi reagida com ácido ptoluenosulfônico para produzir a sal do ácido N4(3 -4-diclorofenil)-5 - fluoro-N2-( 1 -metil-6mdazolinil)-2-4-diamino-pirimidin p- toluenosulfônico. JH NMR (DMSO-dó): δ 10,12 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 8,39 min.; pureza: 100%; MS (m/é): 420 (MH*). LCMS: tempo de ret.: 13,48 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 404 (MH*)
Figure BRPI0313059B1_D0370
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,431 N4-(3-4-diclorofeiúl)-5fluoro-N2-(2-metil6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935444) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- diclorofenil)-5“fluoro-4-amino-pirimidina e 2metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metil6~ indazolinil)-2,4-diamino-pirimidma. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,59 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,10 (t, 1H, J= 2,3 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,94 (dt, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 1,2 e 8,8 Hz), 4,08 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 12,08 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 404 (MH4).
7,4,432 N4-(2-2-dim.etil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- ox azinil) -5 -fluoro-N2-(2metil6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina (R935445) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 2-metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(2-metil6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,19 -7,15 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H, J= 1,5 e 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,12 (s, 3H), 1,40 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 8,93 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 434 (MH4).
7,4,433 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN2-(2-metil6indazolinil)-2,4-diaminopirimidina (R935446) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3 -cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 2metil-6-aminoindazol reagiram para produzir N4(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil6indazolinil)-2,4-diammo-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,847,79 (m, 1H), 7,73 (t, 1H, J= 2,5 Hz), 7,50 (d, 1H, > 9,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 4,06 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,29 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 399 (MH4).
Figure BRPI0313059B1_D0371
A · A
A A
A A • A A • AAA • · • ·
728
A ·
Figure BRPI0313059B1_D0372
• A • * A A
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,434 N4-(3-4-diclorofenil)- N2-[2-(2- etoxicarboniletil)5 - indazolinil]-5-fíuoro-2,4- diamino-pirimidina (R935447) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-4- diclorofenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-2-(2-etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3-4-diclorofenil)-N2~[2-(2etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina. 1ίΗ NMR (DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 4,7 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J= 9,4 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, > 9,4 Hz), 4,63 (t, 2H, > 6,4 Hz), 4,03 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,12 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 12,53 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 490 (MH4).
7,4,435 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [1,4] 6- ox azinil)-N2- [2-(2etoxicarboniletil) 5 indazolinif]-5-fiuoro-2,4diamino -pirimidina (R935448) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(2-2-dimetil3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-4amino-pirimidina e 5-amino-2~(2- etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)N2-[2-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina. ]H NMR (DMSOdó): δ 10,80 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,19 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 4,61 (t, 2H, > 6,4 Hz), 4,03 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,36 (s, 6H), 1,11 (t, 3H, = 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,96 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 520 (MH4).
7,4,436 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3metoxifenil)-N2-(lmetil-6-indazolinil) -2,4diamino-pirimidina (R935449) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino -pirimidina, 2-cloro- 5-fluoro-N-(4- fluoro-3-metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 1metil-6-aminoindazolina reagiram para formar 5fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(l-metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. H NMR (DMSO-dg): δ 10,61 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,66 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,46 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,0 Hz), 7,27-7,12 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 10.86 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 383 (MH4).
φφφ φφφ φ φφ • *
729 φφφφ φ φ » φφφφ φ φ φφφ · φ φ φφφφφ ·
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,437 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3 - metoxifenil)-N2~(2- metil6-indazolinil)-2,4- diamino-pirimidina (R935450) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro~5-fluoro-N-(4fluoro-3-metoxifenil)-4-amino-pirimidina e 2metil-6-aminoindazolina reagiram para formar 5fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-N2(2-metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina. ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,0 Hz), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,23 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 383 (MH4).
7,4,438 La sal do ácido N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoroN2-[l -(3-hidroxipropil)5indazolinil] -2-4-diamino pirimidin Bis (p- Toluenosulfônico (R935451) Da mesma forma de preparação da sal do ácido N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2-4-diaminopirimidin bencenosulfónico, N4-(3-4- diclorofenil)-5-flnoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)5indazolinil]-2,4-diamino-pirimidina foi reagida com 2 eq. De monohidrato ácido ptoluenosulfonico. A reação da mistura clara foi concentrada, triturada com éter e misturada durante toda a noite baixo N2. O precipitado branco formado foi recolhido mediante filtração para produzir a sal do ácido N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)5indazolinil]-2,4-diamino-pirimidina bis p~ toluenosulfônico. Tí NMR (DMSO-d6): Ô 10,67 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,31 9d, 1H, J= 5,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,46 (d, 4H, J= 8,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 1,4 e 8,8 Hz), 7,10 (d, 4H, > 8,2 Hz), 4,45 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,39 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,27 (s, 6H), 1,96 (q, 2H, J= 6,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 13,52 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 404 (MH4).
• · · φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0373
Figure BRPI0313059B1_D0374
730
Figure BRPI0313059B1_D0375
• · φ φ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,439 N4-(3 -4-diclorofenil)-5 - fiuoro-N2-{2-[2-(N- metilaminocarbonil)etil]5 -indazolinil}-2,4- diamino-pirimidina (R935452) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(/Vmetilamino) carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3,4-diclororofenil)-N2[2-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para formar N4-(3-4diclorofenil)-5-fluoro-N2- {2-[2-(7Vmetilaminocarbonil)etil]5-indazolinil}-2,4diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (s, IH), 9,18 (s, IH), 8,11 (d, IH, J= 3,5 Hz), 8,07 (t, IH, J= 2,6 Hz), 8,02 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,83 (qt, IH, J= 4,4 Hz), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,45 (d, IH, J= 8,8 Hz), 7,43 (d, IH, J= 8,8 Hz), 7,29 (dd, IH, J= 2,3 e 8,8 hz), 4,51 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,69 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,47 (d, 3H, J= 4,4 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9.50 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 475 (MH4).
7,4,440 N4-(2-2-dimetil-3-oxo4H-benz [ 1,4] 6- oxazinil)-5 -fluoro-N2{2-[2(N- metilamino carbonil) etil] 5 -indazolinil}-2,4diamino-pirimidina (R935453) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro -N2- [3-(//metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(2-2-dimetil-3 -oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(2- etoxicarboniletil)5 -indazolinil] -5-fluoro -2,4diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(2-2dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoroN2- {2-[2(yV-metilaminocarbonil)etil] 5indazolinil}-2,4-diamino-pirimidina. Ti NMR (DMSO-d6): δ 10,63 (s, IH), 9,31 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,06 (d, IH, J= 3,5 Hz), 8,02 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,87 (t, IH, J= 4,4 Hz), 7,43 (d, IH, > 8,8 Hz), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,88 (d, IH, > 8,5 Hz), 4,53 (t, 2H, > 6,7 Hz), 2,73 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,53 (d, 3H, J= 4,4 Hz), 1,41 (s, 6H). LCMS: tempo de ret.: 7,19 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 505 (MH+).
Figure BRPI0313059B1_D0376
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,441 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -5 -fluoro N2-(l-metil-5indazo 1 inil) - 2,4-diaminopirimidina (R935458) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5 -fluoro-N2-(3 -hidroxifenil)2,4-diammo-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidma e 1metil-5-aminoindazol reagiram para produzir N4(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-5indazolmil)-2,4-diamino-pirimidma. NMR (DMSO-d6): Ô 10,29 (s, ÍH), 10,18 (s, ÍH), 8,24 (d, ÍH, J= 5,0 Hz), 7,89 (s, ÍH), 7,86 (s, ÍH), 7,74 (d, ÍH, J= 2,3 Hz), 7,60 (d, ÍH, J= 9,1 Hz), 7,54 (dd, ÍH, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,39 (dd, ÍH, J= 2,0 e 9,1 Hz), 7,09 (d, ÍH, J= 9,1 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 9,92 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 401 (MH4).
7,4,442 N4-(3-Cloro-4metoxifenil) -5 -fluoro N2-(5 -indazolinil)-2,4diamino -pirimidina (R935459) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)- 2.4- diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5aminoindazolina reagiram para formar N4-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)- 2.4- diamino-pirimidma. lH NMR (DMSO-dó): Ô 9,59 (s, ÍH), 9,40 (s, ÍH), 8,10 (d, ÍH, J= 4,1 Hz), 7,97 (s, ÍH), 7,87 (s, ÍH), 7,79(d, ÍH, J= 2,3 Hz), 7,60 (dd, ÍH, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,42 (s, 2H), 7,08 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 3,84 (s, 3H). LCMS: tempo de ret.: 8,8 4 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 388 (MH4).
7,4,443 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-N2-[ 1 -(2etoxicarboniletil)5indazolinil] - 5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina (R935460) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-diamino-pirimidina, 2-cloro-N-(3 -cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina e 5amino-1 -(2- etoxicarboniletil)indazolina reagiram para formar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)5-indazoliniI]-5-fíuoro-2,4diamino-pirimidina. NMR (DMSO-d6): δ 10,41 (s, ÍH), 10.30 (s, ÍH), 8,27 (d, ÍH, J= 5,3 Hz), 7,93 (s, ÍH), 7,83 (s, ÍH), 7,73 (d, ÍH, J= 2,3 Hz), 7,67 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 7,55 (dd, ÍH, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,39 (dd, ÍH, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,10 (d, ÍH, J= 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J= 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,9 0 (t, 2H, > 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J= 7,0 Hz). LCMS: tempo de ret.: 11,20 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 488 (MH4)·
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732 φφφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ · φ · • φ φ φ φ φφφ
Número da seção Nome do composto e número de referência Experimental
7,4,444 N4-(3-Cloro-4metoxifenil)-5-fluoroN2-[ 1 -(3-hidroxipropil) 5 indazolinil] -2,4-diaminopirimidina (R935461) Da mesma forma de preparação do N2-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1 -1 dimetiletil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina, N4-(3cloro-4-metoxifenil)-N2-[ 1 -(2- etoxicarboniletil)5 -indazolinil] -5 -fluoro-2,4diamino-pirimidina foi reagida com diisobutil litioaluminio hidruro para produzir N4-(3-cloro4-metoxifenil)- 5 -fluoro-N2-[ 1 -(3 -hidroxipropil) 5indazolinil]-2,4-diamino-pirimidina. 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 2,3 e 8,8 Hz), 7,48 (app d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,58 (t, 1H, J= 4,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,34 (t, 1H, J= 6,7 Hz), 1,92 (q, 2H, J= 6,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 9,00 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 445 (MH4).
7,4,445 N4-(3-Cloro-4- metoxifenil)-5-fluoro- N2-{l-[2-(W- metilaminocarbonil)etil] 5 -indazolinil}-2,4- diamino-pirimidina (R935462) Da mesma forma de preparação do N4-(3-4etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(7Vmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina, N4-(3-cloro-4-metoxifenil)N2- [ 1 -(2- etoxicarb oniletil)5 -indazolinil] -5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina e a sal do hidrocloruro da metilamina reagiram para produzir N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fiuoro-N2{l-[2-(/V-metilaminocarbonil)etil]5-indazolinil}2,4-diamino-pirimidina, TH NMR (DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,84 (qt, 1H, J= 4,7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 7,66 (dd, 1H, J= 2,6 e 9,1 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 4,51 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 2,50 (d, 3H, J= 4,7 Hz). LCMS: tempo de ret.: 8,60 mín.; pureza: 93%; MS (m/e): 472 (MH4).
7.5 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem a degranulação mediada pelo receptor de FcéRI
A habilidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de inibir a degranulação induzida de IgE- foi demonstrada uma variedade de ensaios celulares com culturas de mastócitos humanos (CHMC) e/ou células derivadas da medula óssea de camundongos (BMMC). A inibição da degranulação foi medida tanto na densidade celular alta como na baixa
733
Figure BRPI0313059B1_D0377
quantificando-se a liberação de fatores específicos de grânulos de triptase, histamina e hexosaminidase. A inibição da liberação e/ou síntese de mediadores lípidos foi avaliada pela medição da liberação de leucotrienos LTC4 e inibição da liberação e/ou síntese das citocinas foi monitorada quantificação de TNF-α, IL-6 e IL-13. A triptase e hexosaminidase foram quantificadas utilizando substratos fluorogênicos conforme descrito nos respectivos exemplos de cada um deles. A histamina, TNFct, IL-6, IL-13 e LTC4 foram quantificados utilizando-se os seguintes equipamentos comerciais ELISA: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) e LTC4 (Caiman Chemical #520211). Os protocolos dos diferentes testes são os seguintes..
7.5.1 Cultura de células basófilas e mastócitos humanos A cultura das células humanas: basófilos e mastócitos foram a partir das células progenitoras CD34- negativas como descrito a continuação (veja também os métodos descritos no compêndio de aplicações U.S. N do processo. 10/053,355, arquivado em 8 de novembro de 2001, cuja revelação está incorporada neste documento como referências).
7.5.1.1 Preparação do meio completo do STEMPRO-34 Para preparar o meio completo (“CM”) de STEMPRO-34, foi agregado 250 mL do meio STEMPRO-34™ livre de soro (“SFM”; GibcoBRL, Catálogo No. 10640) num fiasco de filtração. Também foi colocado 13 mL do Suplemento Nutritivo STEMPRO-34 (“NS”; GibcoBRL, Catálogo No. 10641) (preparada segundo a descrição mais detalhada abaixo). O recipiente NS foi enxugado com aproximadamente 10 mL SFM e o enxágüe foi colocado ao frasco de filtração. Logo se adicionou 5 mL Lglutamina (200 mM; Mediatech, Catálogo No. MT 25-005-CI e 5 mL 100X penicilina/estreptomicina (“pen-strep”; HiClone, Catálogo No. SV30010), o volume foi levado a 500 mL com SFM e a solução foi filtrada.
734
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Ο aspecto mais variável da preparação de CM é o método pelo qual o NS é descongelado e misturado antes da adição do SFM. O NS deve ser descongelado em banho de água a 37° C e misturado, não agitado ou fazendo um vértice, até que vire totalmente uma solução. Ao misturar, anotese a presença de quaisquer lipídios que ainda não estejam em solução. Se houver a presença de lipídios e o NS não apresentar uma aparência uniforme, retome ao banho de água e repita o processo de mistura até atingir a uniformidade da aparência. Algumas vezes este componente vai para a solução imediatamente, outras somente após alguns ciclos de mistura e algumas vezes isto não acontece. Se, após duas horas, o NS ainda não estiver em solução, descarte-o e descongele uma nova unidade. NS de aparência não uniforme após descongelamento não deve ser usado.
7.5.1.2 Expansão das células CD34+
Uma população inicial de células CD34-posÍtiva (CD34+) de número relativamente pequeno (1 - 5 x 106 células) foi expandida para um número relativamente grande de células progenitoras CD34-negativas (cerca de 2-4 x 109 células) utilizando o meio de cultura e os métodos descritos abaixo. As células CD34+ (de um único doador) foram obtidas de Allcells (Berkelei, CA). Como existe um grau de variação na qualidade e o número de células CD34+ que a Allcells fornece comumente, as novas células foram transferidas para um tubo cônico de 15 mL e levado a 10 mL em CM antes de ser utilizado.
No dia 0, a contagem celular foi realizada nas células viáveis (fase-brilhante) e as células sofreram centrífugação de 1200 rpm até formar um grânulo. As células foram suspensas novamente numa densidade de 275.000 células/mL com CM contendo 200 ng/mL de Fator Celular recombinante de Células Tronco humanas (“SCF”; Peprotech, Catálogo No. 300-07) e 20 ng/mL de ligando humano flt-3 (Peprotech, Catálogo No. 30019) (“CM/SCF/flt-3 médium”). Por volta do dia 4 ou 5, a densidade da cultura
735
Figure BRPI0313059B1_D0378
foi verificada realizando-se uma contagem celular e a cultura foi diluída para uma densidade de 275.000 células/mL com meio fresco de CM/SCF/flt-3. Por volta do sétimo dia a cultura foi transferida para um tubo estéril e nova contagem celular foi realizada. As células sofreram centrifugação de 1200 rpm e novamente suspensas numa densidade de 275.000 células/mL num meio fresco CM/SCF/flt-3.
Este ciclo repetiu-se, começando no dia 0, num total de 3-5 vezes durante o período de transformação.
Quando a cultura é grande e está sendo mantida em vários fiascos deve ser suspensa novamente, e o conteúdo de todos os frascos são misturados num único recipiente antes da realização da contagem celular. Isto assegura que se faça uma contagem celular precisa fornecendo um grau de uniformidade de tratamento à toda população. Pela contaminação cada frasco é examinado através do microscópio independentemente, antes da combinação, para evitar a contaminação de toda a população.
Entre os dias 17-24, a cultura pode começar a entrar em declínio (i.e., aproximadamente 5-10% do número total de células morrem) e não conseguem-se reproduzir tão rapidamente como antes. As células são então monitoradas diariamente durante este período, pois pode acontecer uma falha completa da cultura em menos de 24 horas. Uma vez iniciado o declínio, as células são contadas, centrifugadas a 850 rpm por 15 minutos, e suspensas novamente a uma densidade de 350.000 células/mL em meio CM/SCF/flt-3 para induzir uma ou duas divisões fora da cultura. As células são monitoradas diariamente para evitar falha da cultura.
Quando a morte celular maior que 15% é evidente que na cultura da célular progenitora e existe a presença de alguns resíduos na cultura, as células progenitoras CD34- negativas estão prontas para serem diferenciadas.
7.5.1.3 Diferenciação das células progenitoras CD34736 ' <* ·' • ·*· • · · · • · · • · « • · · ·
Φ· · ·♦· • · · · • · · · · • « · · • · · · · negativas em células mastócitos da mucosa
Uma segunda fase é realizada para converter as células progenitoras CD34-negativas a expandidas em mastócitos diferenciados da mucosa. Estas culturas de mastócitos humanos (“CHMC”) são derivados de células CD34+ células isoladas a partir do sangue do cordão umbilical e tratadas para formar uma população proliferada de células progenitoras CD34-negativas, conforme descrito acima. Para formar as células progenitoras CD43-negativas, o ciclo de resuspensão para a cultura foi o mesmo descrito anteriormente, porém a cultura foi expandida a uma densidade de 425.000 células/mL e foram agregados meios adicionais num 15% aproximadamente por volta do quarto ou quinto dia, sem realizar-se contagem celular. Porém, a composição de citocinas do meio foi modificada para que contivesse SCF (200 ng/mL) e recombinante humano IL-6 (200 ng/mL; Peprotech, Catálogo No. 200-06 reconstituído para 100 ug/mL em ácido acético estéril 10 mM) (meio “CM/SCF/IL-6”).
As fases I e II juntas duraram aproximadamente 5 semanas. Durante as semanas 1-3 ficou evidente a presença de alguns resíduos e morte celular na cultura e houve um período entre as 2-5 semanas em que uma pequena porcentagem da cultura não estava mais em suspensão, mas sim ligada à superfície do recipiente da cultura.
Como durante a Fase I, deve ser novamente suspensa no sétimo dia de cada ciclo, os conteúdos de todos os frascos são combinados num único recipiente antes da realização da contagem celular para assegurar a uniformidade de toda a população. Cada frasco é examinado separadamente sob o microscópio para contaminação antes da combinação para evitar a contaminação de toda a população.
Quando os frascos são combinados, aproximadamente 75% do volume é transferido para o recipiente comunitário, deixando para trás cerca de 10 mL ou algo assim no frasco. O frasco que contém o volume
Figure BRPI0313059B1_D0379
remanescente foi agitado brusca e lateralmente para deslocar as células grudadas. A agitação foi repetida no ângulo correto para que as células se desloquem completamente.
O frasco foi então colocado num ângulo de 45 graus por dois minutos e antes que o volume remanescente fosse transferido para o recipiente de contagem . As células foram centrifugadas a 950 rpm por 15 min antes de sedimentação a 35-50 mL por frasco (numa densidade de 425.000 células/mL).
7.5.1.4 Diferenciação das células progenitoras CD34negativas em mastócitos do tipo tecido conectivo
Uma população proliferada de células progenitoras CD34negativas é preparada seguindo as instruções acima descritas e é tratada para formar um fenótipo triptase/quimase positivo (tecido conectivo). Os métodos foram desenvolvidos como descrito anteriormente pelos mastócitos da mucosa, mas com a substituição de IL-4 por IL-6 no meio da cultura. As células obtidas são típicas de mastócitos de tecido conectivo.
7.5.1.5 Diferenciação das células progenitoras CD34negativas em basófilos
A proliferação da população de células progenitoras CD34negativas é preparada e descrita na Seção 7.5.1.3, acima, e usada para formar uma população proliferada de basófilos. As células CD34-negativas são tratadas como descrito para os mastócitos da mucosa, mas com substituição de IL-3 (a 20-50 ng/mL) por IL-6 em meio de cultura.
7.5.2 Ativação da IgE de baixa densidade celular CHIC: Testes de Triptase e LTC4
Para duplicar as 96 cavidades da placa U (Costar 3799) acrescente-se 65 ul das diluições dos compostos ou as amostras do controle que tenham sido preparadas em MT [137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1,8 mM CaCL2 1,0 mM MgCL2, 5,6 mM Glicose, 20 mM Hepes (7,4 pH), Albumina • φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0380
Φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0381
738 de soro bovino a 0,1%, (Sigma A4503)] contendo MeOH a 2% e DMSO a 1%. As células CHMC centrifugadas (980 rpm, 10 min) e suspensas novamente em MT pré-aquecido. Acrescente 65 ul de células para as 96 cavidades da placa. Dependendo da atividade de degranulação para cada doador CHMC particular, carga de 1000-1500 células/cavidade. Misture quatro vezes em seguida encube por 1 hr a 37°C. Durante esta 1 hr de incubação, prepare 6X solução anti-IgE [IgE de coelho anti-humano (1 mg/ml, Betil Laboratories A80-109A) diluído 1:167 em solução/amortecedora de MT]. Estimule as células acrescentando 25 ul de 6X solução anti-IgE às placas apropriadas. Acrescente 25 ul MT às cavidades do controle não estimuladas. Misture duas vezes após a adição do anti-IgE. Incube a 37°C por 30 minutos. Durante a incubação de 30 minutos, dilua a solução estoque do substrato de triptase de 20 mM [(Z-Ala-Lis-Arg-AMC'2TFA; Produtos Sistemas denzimas, #AMC-246)] 1:2000 em solução amortecedora do teste da triptase [0,1 M Hepes (7,5 pH), 10 % w/v Glicerol, 10 uM Heparina (Sigma H-4898) NaN3 a 0,01%]. Centrifugue as placas a 1000 rpm por 10 min para compactar as células. Transfira 25 ul do sobrenadante para uma placa 96cavidades de fundo preto e acrescente 100 ul de solução de substrato de triptase fresca a cada cavidades. Incube as placas a temperatura ambiente por 30 min. Leia a densidade ótica das placas a 355nm/460nm num leitor de placa espectofotomêtrica.
Os leucotrienos C4 (LTC4) também são quantificados utilizando-se a equipe de ELISA em amostras de sobrenadantes adequadamente diluídas (determinadas empiricamente pela população celular de cada doador para que a medição das mostras se enquadre na curva padrão de medidas) seguindo as instruções do fabricante.
7.5.3 Ativação IgE da alta densidade celular CHMC: Testes de degranulação (triptase, histamina), Ieucotrieno (LTC4), e citocina (TNFalfa, IL-13)
Figure BRPI0313059B1_D0382
Os mastócitos humanos em cultura (CHMC) são sintetizados por 5 dias com IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml), e IgE Humano (CP 1035K atravésdo Cortx Biochem, 100-500ng/ml dependendo da geração) em meio CM. Após a sensibilização, as células são contadas, centrifugadas (1000 rpm, 5-10 minutos), e suspensas novamente a 1-2 xlO6 células/ml em solução amortecedora MT. Acrescente 100 ul de suspensão celular para cada cavidade e 100 ul de diluições compostas. A concentração final do veículo é de DMSO a 0,5% . Incube a 37°C (CO2 5%) por 1 hora. Após 1 hora de tratamento do composto, estimule as células com 6X anti-IgE. Misture as cavidades com as células e deixe as placas incubando a 37°C (CO2 5%) por uma hora. Depois de 1 hora de incubação, centrifugue as células (10 minutos, 1000 RPM) e recolha 200 ul por cavidade de sobrenadante, tomando cuidado para não atrapalhar a centrifugação. Coloque a placa do sobrenadante sob gelo. Durante esta fase de 7 horas (veja próxima) realize testes de triptase do sobrenadante que foi diluído 1:500. Suspenda novamente as células em centrifugação em 240 ul de meio CM contendo DMSO a 0,5% e uma concentração correspondente do composto. Incube as células CHMC por 7 horas a 37°C (CO2 5%). Depois da incubação, centrifugue as células (1000 RPM, 10 minutos) e recolha 225 ul por cavidade e coloque em -80°C até que esteja pronto para realizar 0 teste de ELISA. ELISA é realizada em amostras que foram adequadamente diluídas (determinadas empiricamente para cada população célular do doador, para que as medições da amostra se encaixem na curva padrão de medidas) seguindo as instruções do fabricante.
7.5.4 Ativação da IgE de alta densidade celular BMMC: Testes de degranulação (hexosiminidasa, histamina), leucotrieno (LTC4), e citocina (TNFalfa, IL-6)
7.5.4.1 Preparação de meio condicionado WEHI
O meio condicionado de WEHI foi obtido através do crescimento de células WEHI-3B milomunocíticas murinas (Coleção de • · * • φφ • φ φ φ
740 φφφ • φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ φφ
ÍT
Cultura Tipo Americana, Rockville, MD) em Iscove’s Modified Eagles Media (Mediatech, Hemeon, VA) suplementada com soro bovino fetais a 10% inativado pelo calor (FBS; JRH Biosciences, Kansas City, MO), 50 μΜ 2mercaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) e 100 IU/mL penicilina/esteptomicina (Mediatech) numa incubadora de ar úmido a 37°C, 5% CO2/95%. Uma suspensão celular inicial foi feita a 200.000 cels/mL e depois dividida 1:4 a cada 3-4 dias por um período de duas semanas. Sobrenadantes sem células foram recolhidos, colocados em alíquotas e armazenados a 80°C para uma futura necessidade.
7.5.4.2 Preparação do meio BMMC
Os meios BMMC consiste de 20% do meio condicionado WEHI, FBS a 10% inativado pelo calor (JHR Biosciences), 25 mM HEPES, pH7,4 (Sigma), 2mM L-glutamina (Mediatech), 0,1 mM de aminoácidos não essenciais (Mediatech), lmM de piruvato de sódio (Mediatech), 50 μΜ 2mercaptoetanol (Sigma) e 100 IU/mL penicilina-estreptomicina (Mediatech) num meio RPMI 1640 (Mediatech). Para preparar o Meio BMMC, todos os componentes são adicionados a uma unidade de filtro estéril IL e filtrados através de um filtro de 0,2 pm antes de utilizar-se.
7.5.4.3 Protocolo
As células mastócitos derivados da medula óssea (BMMC) são sintetizados durante a noite com SCE (20 ng/ml) murina e anti-DNP monoclonal (10 ng/ml, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) no meio BMMC numa densidade celular de 666 xlO3 células/ml. Depois da sensibilização, as células são contadas, centrifugadas (1000 rpm, 5-10 minutos), e resuspensas a 1-3 xlO6 células/ml numa solução amortecedora MT. Adiciona-se 100 ul de suspensão celular à cada cavidade 100 ul de diluições compostas. A concentração final do veículo é de DMSO a 0,5%. Incube a 37°C (CO2 5% ) por 1 hora. Após 1 hora de tratamento composto, estimule as células com 6X estímulo (60 ng/ml DNP-BSA). Misture as cavidades com as células e deixe
Φ φφφ • φ φ φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0383
φ φ φ
741
ΦΦΦ as placas incubando a 37°C (CO2 5% ) por uma hora. Após uma hora de incubação, centrifugue as células (10 minutos, 1000 RPM) e selecione 200 ul por cavidade do sobrenadante, com cuidado para não atrapalhar a centrifugação, e transfira para um tubo limpo ou uma placa 96 cavidades. Coloque a placa do sobrenadante sob gelo. Durante a fase de 4-5 horas (veja próxima) realize o teste de hexosiminidase. Resuspenda a centrifugação das células em 240 ul de meio condicionado WEI contendo DMSO a 0,5% e a concentração correspondente do compostos. Incube as células BMMC por 4-5 horas a 37°C (CO2 5% ). Depois da incubação, centrifugue as células (1000 RPM, 10 minutos) e recolha 225 ul por cavidade e coloque em -80°C até que esteja pronto para fazer o teste de ELISA. Os teste de ELISA são realizados em amostras apropriadamente diluídas (determinadas empiricamente por cada população de células do doador para que a medição da amostra se adeque à curva padrão de medição) seguindo as instruções do fabricante.
Teste de Hexosaminidase: Numa placa de testes preta sólida de 96 cavidades, adicione 50 uL de substrato de hexosaminidase (4metilumbeliferil-N-acetil-p-D-glucosaminida; 2mM) a cada cavidade. Adicione 50 uL do sobrenadante celular BMMC (veja acima) ao substrato de hexoseaminidase, coloque a 37°C por 30 minutos e leia a placa aos 5, 10, 15, e 30 minutos num espectrofotômetro.
7.5.5 Ativação mediante basófilo IgE ou ácaro: Teste de liberação de histamina
O teste de ativação dos basófilos foi realizado utilizando sangue humano periférico de doadores alérgicos a ácaros da poeira com a maioria das hemáeeas removidas pela sedimentação do dextran. O sangue periférico humano foi misturado 1:1 com dextran a 3% T500 e RBCs e deixados para sedimentar por 20-25 mim. A fração superior foi diluída em 3 volumes de D-PBS e as células foram centrifugadas por 10 min a 1500 rpm, RT. O sobrenadante foi aspirado e as células foram novamente suspendidas φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ • φ • · φ φ « φ φ φ • ΦΦΦ *
Figure BRPI0313059B1_D0384
742 φφφ φ
φ φ numa solução amortecedora MT. Finalmente, as células foram resuspendidas numa solução amortecedora MT contendo DMSO a 0,5% do volume sanguíneo original. Células 80 uL foram misturadas com 20 uL de composto na presença de DMSO a 0,5%, em triplicata, numa placa de cultura de tecido de 96 cavidades em forma de U. Uma variação de dose de 8 concentrações de compostos foi testada, resultando numa curva de resposta de dose de 10 pontos, excluindo as respostas máximas (estimulada) e mínima (não estimulada). As células foram incubadas com o composto por 1 hora a 37°C, CO2 5% depois daquilo que se acrescentou 20 uL de estímulo 6x [1 ug/mL anti-IgE (Laboratórios Betil) 667 au/mL de ácaros caseiros (Laboratórios Antigen). As células foram estimuladas por 30 minutos a 37°C, CO2 5% . A placa foi centrifugada por 10 min a 1500 rpm em temperatura ambiente 80 uL de sobrenadante foi recolhido para análise do conteúdo da histamina usando o equipamento de ELISA de histaminas fornecido pela Immunotech. O ELISA foi realizado seguindo as instruções do fornecedor.
7.5.6 Resultados
Os resultados dos testes de baixa densidade do CHMC (Seção 7.5.2), os testes de alta densidade de BMMC (Seção 6.4.5) e os testes de basófílos (Seção 7.5.5) são apresentados na TABELA 1. Os resultados dos testes de alta densidade CHMC (Seção 7.5.3) são apresentados na TABELA 2. Nas TABELAS 1 e 2, todos os valores reportados são IC50S (em μΜ). Um valor de “9999” indica um IC50> 10μΜ, sem nenhuma atividade mensurável a uma concentração de 10μΜ. A maioria dos compostos testados apresentavam IC50s de menos de 10μΜ, com muitos deles apresentando IC50s na faixa submicromolar.
7.6 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina inibem a degranulação mediada pelo receptor FcyRI
A habilidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de inibir a degranulação mediada pelo receptor FcyRI-foi • · • · • * demonstrada com os compostos R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 e R940352 em testes similares àqueles descritos na Seção 7.5, com exceção de que as células não tinham a camada de IgE e foram ativadas por fragmentos de IgG Fab de coelho anti-humano (Laboratórios Betil, Catálogo No. A80-105).
Todos os compostos testados exibiram IC50s na faixa sub micromolar.
Figure BRPI0313059B1_D0385
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φφ
744 •φφ · ··· φφφφ φ φ φ φφ φφφ · φφφφφφ φ · · ·
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 <0,22 cs cs o Ύ,
BMMC anti-IgE TNF-alfa cf ι/Ί Cri O*
BMMC anti-IgE LTC4 cs v-i o i-H Cri <
r-j rj tí ·ΰ 5 ÍP § á 1 CQ § ffl cd cs cs cT V <0,22
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos <0,22 <0,22
Basófilos I ácaros Histamin ,a
Basófilos Ionomici na Histamin a
W f o w .5 o m c 'O Ύ * Cd '§ -S2 CQ e3 ttí cd
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 9999 9999 9999 9999 6666 6666
r, o cú g -r ‘-3 O H S 1,665 n Ul 0-1 n ΟΊ 6666 966‘0 6666 St t> 1—I Λ O 0,264 I cs Ό CS (S o 1—( 00 r-—1 Cl O
Composto Testado R008951 CS V) O\ 00 o Q R008953 R008955 R008956 R008958 R067934 R067963 R070153 R070790 R070791 R081166 fe.088814 j LA τ—f 00 00 OO O X R091880 R092788 VO Os VO co o Os ÍR908697 O CO cs os o Os & R909237 R909238 R909239 R909240 R909241
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin Ê_
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 o .—t Λ 6,242 6666 i 6666 05 05 05 05 19999 9999 í 6666 9999 6666 6666 6666 19999 05 05 05 05 9999 9999 6666 05 05 05 05 6666 9999 9999 05 05 05 05 05 05 05 05
CHMC Triptase anti-IgE 0,567 0,263 ug CH θ' 0,169 cg CN rf CH 00 v/O cg 9999 8,025 00 cg oo θ’ 7,955 Ό CG o ; 6666 t—1 5—* CG UG rf CH CG CH O oo 1—í of 6666 05 05 05 05 9999 o 1—< 6666 05 05 05 05
Composto Testado ç? O) 05 O 05 Pá. R909243 R909245 R909246 R909247 R909248 [R909249 o '<> oi 05 o 05 £á R909251 R909252 R909253 R909254 R920664 R920665 R920666 R920668 R920669 o V· 50 O OI 05 W R920671 R920672 R920818 R920819 o 00 o C4 05 w R92084Ó
♦ φφφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ • * φ φ φφ φφφ φφφ
TABELA 1 φφφ· φ φ
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 0,100 σ\ © on ©
BMMC anti-IgE TNE-alfa 0,274 0,039
BMMC anti-IgE LTC4 0,766 0,040
BMMC anti-IgE Histamin a 0,203 0,058
BMMC Ionomici na Hexos. 9999 6666
BMMC anti-IgE hexos 0,133 0,069 9999 T—4
Basófílos ácaros Histamin a 0,302 0,020
Basófílos Ionomici na Histamin a 9999 6666
Basófílos anti-IgE Histamin a 0,24 0,025
CHMC Ionomici na I Hexos. 6666 >10
CHMC anti-IgE Hexos. © CN σΓ
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 0,55 0,22
CHMC Triptase Ionomici na 9999 o Λ 6666 © © υ-ι Λ ΙΟ CN CN O\ CN !> 9999 6666 9999 6666 9999 6666 6666 6666 OO cT 9999 6666 6666
CHMC Triptase anti-IgE o o o Λ i—i 00 CN νγ θ' o\ cn CN »—t 00 00 00 cf 0,751 1,579 0,499 0,059 1,021 ! CO CN 00 C, © CO Cl CN l> r- r—< oo CO CN oo4 © 6666 9999 9999 UN O* σ\ σ\ σ\ 0,673 0,435
Composto Testado R920860 \o oo o CN σ\ R920893 R920894 R920910 R920917 R921218 R921219 CN © CN σ\ R925747 R925755 R925757 (R925758 1 R925760 R925765 R925766 R925767 R925768 R925769 R925770 R925771 | R925772 ί R925773 : R925774
Figure BRPI0313059B1_D0386
TABELA 1
Figure BRPI0313059B1_D0387
Figure BRPI0313059B1_D0388
• · φ φ φ φ • φ
748 φφ «
φ • Φφ · φφ» φ φ φ φ φ · · φ φ φ φφ φ · φφφ φ φφ φ φ φ φ · · · φ φ · φ φφ
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 9999 9999 6666 6666 6666 9999 9999 6666 _! 9999 6666 9999 6666 6666 9999 6666 | 6666 \9999 , ζΛ σ\ σ\ 9999 6666 9999 | 6666
CHMC Triptase anti-IgE 9999 6666 9999 9999 6666\ cc 00 6666 6666 6666 LO 6666 6666 9999 6666 6666 9999 9999 9999 9999 9999 6666 cc 9999
Composto Testado O CO CM C^ R925806 R925807 oo o 00 I/T CN w R925810 t—t v—r oo LT; CM R925812 R925813 ÍR925814 Ln I—( 00 in CM Ό r—I 00 CN 3 R925819 o CM 00 tn CM O\ R925821 R925822 R925823 R925824 R925837 00 ΟΊ 00 LT) CN R925839 R925840 R925841 R925842 R925843 )
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749 :
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TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
Q M ‘S £ '3 .2 ra ja m ns
BMMC Ionomici na Hexos. 6666 A cf 9999 6666 9999
BMMC anti-IgE hexos 9999 A in OO* 9999 9999
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a 6666 CO CO co oo o r—4 9999 6666
Basófilos anti-IgE Histamin Ia 6666 cn θ' 9999 6666 9999
CHMC Ionomici na Hexos. CO CO CO CO
I I CHMC anti-IgE Hexos, m r—t
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 6666 9999 j 6666 9999 6666 9999 9999 9999 ! 9999 < t 6666 :_i 9999 r-Ã 9999 9999 66661 9999 9999 9999 6666
CHMC Triptase anti-IgE r—< un cn r-f 6666 ocT vo CM CO o m 6666 9999 CM At UQ 00 σΓ 5,95 V) ocT 6666 9999 6666 o* 0,274 9999 6666
Composto Testado R925844 R925845 Ό *r oo V) CM co co 'T 00 n co ra! R925851 R925852 R925853 R925854 R925855 R925856 R925857 R925858 R925859 R925860 R925861 CM OD 00 vo CM co j=4 R925863 OO 00 vo CM co R925865 R926016 R926017 j R926018 R926037 R926038
Figure BRPI0313059B1_D0389
φ φ φ φ φ φ
750 • φ·· • · · · • · φ φ φ φ • φ · φ φ φ · φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ
TABELA 1 Alta densidade rj W 5 “ a . λ ό 4-> l m 1 d
BMMC anti-IgE TNE-alfa
â“3 2 -g H
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos. 9999 6666 CO r~^ 9999 QO ^1? 6666 CO 9999 C4 ΓΟ to st* 9999 9999 00 oo to r-H 00* 7-í c? >10 >10 Ό 6666 csn co
BMMC anti-IgE hexos 9999 9999 tr? 6666 Λ t· xf 9999 oo cs CO A co t—1 Ά o 6666 cí to CO í—< <S ko ld' O l—l 'O ft o ON Λ CO ίΟΛ oA 6666 to rí
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a Γ 6666 9999 9999 9999 6666 9999 6666 O r—< >10 9999 >10 >10 >10 >10 ι
Basófilos anti-IgE Histamin a 6666 9999 <n cS 0,95 Ό o CG o 0,27 IS Ro o í—l Λ 1> CO o to LO ι—1 tO θ' to i> t—«
CHMC Ionomici na Hexos. o Λ o Λ 9999 1—1 QO o r—H Λ, l> \o >10 6666 6666 Γ-; Ή'
CHMC anti-IgE Hexos. NO cf >10 1 1—t >10 0,787 tO νγ o <Sn co ·—< o“ l> CS X. CO 4,764 | i—l NO C; o 1,899 700 Λ CS o 1—( Ad tN O ►—l r—<
Baixa densidade j CHMC anti-IgE LTC4 0,76 fO o cs 0,49 σ\ όλ >—1 CO θ' to «s o
CHMC Triptase Ionomici na tO V? 9999 9999 oo c? : 6666 IO to^
CHMC Triptase anti-IgE 0,538 1,071 0,413 NO CS ON CO 1,299 0,654 1,639
Composto Testado R926039 R926058 R926064 R926065 R926068 R926069 R926072 R926086 R926108 1 R926109 R926110 R926113 'Cf r·^ T——( NO CS ON AÍ R926145 R926146 R926147 R926206 R926209 R926210 cs NO cs ON Ai cs t CS NO CS On R926213 R926218 ON t—( cs NO CS £
• φ φ φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0390
751
TABELA 1 Alta densidade O w a ;> 1—1 § A 'V ω § íd
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos, 9999 9999 6666 9999 9999 6666
BMMC anti-IgE hexos 6666 σ? 9999 666fJ CA ca CA CA 6666 O\ O\ os os 9999 os
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomíci na Histamin í&
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos. o t—< Λ MD 00 >10 0I< >10 >10 ο ,—t Λ ο 1-^ Λ ο Λ ο r—< Λ
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 Ιθ, 145 ο ο- ο Cd ο* 0,675 0,23
CHMC Triptase Ionomici na οι SO Ογ τ-Η 9999 9999 1 os os os os σ\ 9999 9999 on •çj* 1—< Cs OD CA
CHMC Triptase anti-IgE θ' Ο CS t—« 00 Γ<Ί ο r- 'Tf τ—< «—ι ΓΩ os θ' θ' CO c± 00 ο en ^-1 ics Γ cs~ θ' ha 1 <
Composto Testado o cs Ό CS OS R926221 cs cs cs SO CS O\ R926223 cs cs SO CS os R926225 R926228 ο\ CS CS CS os R926230 η CS SO CS os R926237 R926240 R926241 R926242 R926243 R926245 οο τΐ· CS SO CS σ\ R926249 R926252 R926253 R926254 ΟΊ Ln Cd O R926256 R926257
φ·· φφφ
Φ φ • 4
Φ Φ
Figure BRPI0313059B1_D0391
752 ···
ΦΦΦΦ Φ φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ · φ·ΦΦ* ΦΦΦ
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
nWÜ y οο ί T ri s -g z ffl S H
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 CN iTi Λ o O ©“ d
CHMC Triptase Ionomici na 6666 íS j 6666 9999 9999 9999 6666 9999 ^999 6666 9999 9999 6666 9999 ¢9 rf 9999 6666 6666 9999 6666 9999 6666
CHMC Triptase anti-IgE Q in cí 6666 6666 9999 6666 9999 Ό θ' CO CO 0,875 o r*“1 6666 6666 0,65 9999 0,875 θ' 6666 6666 9999 O\ cr\ O\ © σ\ σ\ σ\ θ', 6666 6666
Composto Testado 00 tn Ό n 0\ Ph R926259 R926319 R926320 R926321 R926325 R926331 R926339 R926340 R926341 R926342 R926376 R926386 R926387 R926394 R926395 R926396 R926397 R926398 R926399 R926400 R926401 R926402 R926403
• · · • · • · • φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0392
753
Figure BRPI0313059B1_D0393
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TABELA 1 Alta densidade j U R. 1 3 m § d
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 r—<
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 9999 9999 9999 LH csf 9999 9999 οο 9999 Ο τ—I Λ ι> Γ'-'· 19999 6666 9999 ο *—t Λ 9999 6666 ΓΌ Ο ko CO CO
CHMC Triptase anti-IgE 9999 o 9999 Ό ri o. σ\ 'Ο θ' 0,62 ΙΖΊ rs θ' 1,175 9999 ι/γ οί υη ι——ί γ<Γ Ό θ' θ' 9999 6666 ι—Η ΙΓ3 τ—S 1,037 6666 1,523 4,012 ! ο Μ· © ΧΤ «η ΟΊ θ'
Composto Testado R926404 R926405 R926406 R926408 O Xt C4 σ\ & R926411 R926412 R926461 R926467 R926469 Μ· Ι> τ]- Γ·4 2) R926475 R926476 | R926477 : 00 ο CS σι R926479 R926480 R926481 C4 00 'Ο CS σ\ £ί. R926483 R926484 R926485 ÍR926486 ι> 00 •st σ\
•·· · φφφ • ♦ φ φ • φ · · φ φφφ ♦ φφφφ·· φ · * · ♦ · ·
Figure BRPI0313059B1_D0394
754
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 0,028 <0,22 CM CM o V 0,026
BMMC anti-IgE TNE-alfa 0,077 0,614 <0,22 0,054
BMMC anti-IgE LTC4 0,24 0,995 CN CN θ' V CM 50 r—1 «5 O
BMMC anti-IgE Histamin a 0,089 0,515 <0,22 0,107
BMMC lonomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos 50 Ό CO θ' <0,22 <0,22 0,086
Basófilos ácaros Histamin 4 0,038 υη ο CN θ' un vo cT 1—( 05 o 0,054
Basófilos lonomici na Eíistamin a 9999 05 05 05 θ' 6666 6666 05 05 05 05
Basófilos anti-IgE Histamin a Tf- o CM Q 0,609 vn o c? V5 50 CO CO
CHMC lonomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC ánti-IgE LTC4 0,752 0,078 0,078 0,078
,CHMC Triptase lonomici na MO o X 6666 o Λ 6666 i—< oo 1—( oí 6666 o i—l Λ [>10 j9999 >10 >10 >10 >10 o ν—1 Λ >10 o Λ 9999 6666 6666 6666 >10 >10 6666
CHMC Triptase anti-IgE cn cn θ' i-^ 1—1 1> νγ 00 wn 1“^ i—t 1/5 50 O wn cN o' cn 1—^ cn^ θ' CM 1—t q 0,571 ί 00 cn i—l θ' 0,209 0,29 0,418 0,298 cn 00 'Tj- o CN vn θ’ Cs NO un #5 o LG xr t—( Λ O 0,343 0,127 50 0,44 0,786 6666
Composto Testado LR926488 R926489 o o\ 50 CM 05 r- 05 'íT 50 CM 05 £4 R926492 R926493 R926494 R926495 R926496 R926497 00 05 Ό CM 05 ê4 R926499 R926500 R926501 R926502 rC O 5C5 50 CM n R926504 : V5 O 5C5 50 CM 05 PÍ R926506 R926508 R926509 R926510 R926511 R926514
Figure BRPI0313059B1_D0395
755
• φ • φ Φ φ φ φ Φ φφφ φ Φ φ Φ φφφ φ • φ φ Φ φ φ φφφ Φ φ φ ú Q
e Φ Φ Φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ s φ φ φ φ Φ φφφ Φ φ φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ φ φ Φ φ
j TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
O W S ~ X a. λ o 2 H
BMMC anti-IgE Histamin a
u .3 £ £ o % § g
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos. J
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
• I-) ü o U M -g +3 S <-i o. O £ o U H w β 1 6666 6666 6666 9999 9999 6666 9999 9999 9999 ,9999 J cn CN O\ CN 9999 cn o\ o\ o\ o 9999 3,07 6666 6,08 co Ά çT 6666 [9999 6666 Ov ov σ\ o\ ον Ον σν ον
CHMC Triptase anti-IgE i—< 6666 6666 00 6666 9999 ,9999 t> cL 9999 9999 1 6666 Γ-y CO 0,625 ro OA vo Q.' 9999 oo A 1—< VO ov Λ 1—1 6666 9999 O 1—t ΟΊ 1—< Ον σν ον <Ο·.
Composto Testado R926516 CS lo VO CS 2 R926527 R926528 ό ro LO VO cs ov Çá. R926536 R926555 R926559 R926560 R926562 R926563 R926564 m VO LO VO CS ov Pá R926566 R926567 R926569 ί ι—1 C in VO CS Cá R926572 R926574 R926576 ov ο LO VO CS 2. R926580 R926582 R926583
TABELA 1
AAA A
AAA • A ·
AAA
A A A A
A · • ··· • · · • · · • · ·
AAA·
756 F
A
AA· « • · *
A· A A
A AA
A A ·
A ··
TABELA 1 Alta densidade Ο ω § £ i co ã d
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4 -
BMMC anti-IgE Histamin a
O .2 tí tí CO 11 * CO >2 tí ffi
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade ] rs W S ·- c Ϊ! 2 H o a u Cs st- θ'
CHMC Triptase Ionomici na 6666 9999 6666 9999 os cs Cs Cs O 1—1 9999 GO 9999 9999 6666 9999 9999 Cs Cs Cs Cs es cri 6666 9999 9999 9999 9999 6666 6666 6666 9999
CHMC Triptase anti-IgE cs Cs c, Cs 6666 un r- λ cs 9999 °°Λ ΟΊ Cri θ' 2,62 00 Ά. © 9999 in CO νη 00 cS 2,45 00 cri o kTí o in CS o cC in rc oo 6666 6666 9999 ei Ό θ' 0,76 i—l t> 1“< 1Z1 t> O O
Composto Testado R926584 R926585 R926586 R926587 oo 00 ir> Ό CS s R926589 R926591 R926593 R926594 R926595 ! R926604 R926605 R926614 0-Ί so vo cs Cs £4 R926616 R926617 o cs Ό Ό CS Cl W R926623 R926662 R926663 R926675 Ό C- \0 cs Cs £4 R926680 1—t 00 S5 so cs Cs
• φφ φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0396
φφφ φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ · • φφφ
TABELA 1 Alta densidade o w a 6ü tf l·—1 e .4 v? CQ 3 tí <0,056
BMMC anti-IgE TNF-alfa 0,088
BMMC anti-IgE LTC4 05 cn o
BMMC anti-IgE Histamin a <0,056
U .53 5 g o
BMMC anti-IgE hexos <0,056
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
í-j bO w tf tf o υ <3 M
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 0,533 oo C o. o'
CHMC Triptase Ionomici na 9999 9999 >10 >10 o Λ 9999 o X 6666 9999 9999 9999 i 6666 50 o tf *» d. 6666 9999 9999 6666 6666 9999 Ί—M tf r- e. 00 >10 >10 05 σ\ 05 O\
CHMC Triptase anti-IgE l—1 00 o iH ir> eS ei ,0,146 C5 o σι o 9999 1 0,76 0,157 ei 0,886 0,525 0,564 0,263 t> o .© |0,214 0,472 OO UD oo o 1,763 1,245 1,084 0,446 00 o* 0,588 1,06
Composto Testado R926682 R926683 R926688 R926690 R926696 oo 05 50 50 CN 05 R926699 R926700 R926701 R926702 R926703 R926704 R926705 : R926706 ' R926707 R926708 R926709 R926710 R926711 R926712 R926713 tf T—( e- 50 CN 05 R926715 R926716
Figure BRPI0313059B1_D0397
758
TABELA 1 Alta densidade n W á .λ ό ¢2 s d 0,017 ο ΓΟ ιη θ'
BMMC anti-IgE TNF-alfa 0,068 04 θ' θ' θ'
BMMC anti-IgE LTC4 0,073 0,046 cb θ', σ\ ν> οι ο
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC lonomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos 0,075 0,961
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos lonomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC lonomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase lonomici na σ\ θ'* σ\ Ch σ\ 4,024 6666 9999 6666 9999 6666 6666 6666 9999 ο r—t Λ 6666 9999 9999 6666 9999 9999 9999 6666 6666 6666 6666 9999
CHMC Triptase anti-IgE 7,874 1,826 υη γί ΓΊ τ—< ο νη LD νγ τ—t 4,441 5,96 τ—ί σ\ un 2,059 0,431 6666 tr- oo cn Ο οο Xf* α ο 0,251 6666 0,444 1,496 σ\ 3,712 0,288 0,059 0,342 0,508 οι οι οο ο σ\
Composto Testado R926717 R926718 R926719 R926720 R926721 ΟΙ ΟΙ Ο Ό ΟΙ σ\ R926723 R926724 R926725 R926726 R926727 οο οι ι> Ό ΟΙ σ\ Μ R926730 R926731 R926732 R926733 R926734 R926735 R926736 R926737 R926738 R926739 R926740 «tf Ο Ό ΟΙ σ\
Figure BRPI0313059B1_D0398
759
Figure BRPI0313059B1_D0399
TABELA 1 Alta densidade lí 3 CQ S tí C4 θ'
BMMC anti-IgE TNF-alfa 0,053
BMMC anti-IgE LTC4 ur o r—1 θ’
BMMC anti-IgE Histamin a ΎΊ un ολ θ'
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos ι—Ι o o
Basófílos ácaros Histamin a UT V) o θ'
Basófílos Ionomici na Histamin a 9999
Basófílos anti-IgE Histamin a 0,043
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 ο Λ >10 9999 >10 | 6666 5,64 4,39 9999 ο Τ—( Λ >10 6666 6666 9999 7,501 7,849 η Ο\ Μ >10 6666 6666
CHMC Triptase anti-IgE 0,127 6666 9999 cr» 00 o θ' σ\ 00 r·, ο cr r—1 θ’ 0,345 0,472 1—( Ό cr ο 0,598 04 ι/Ί C4 ο 0,324 Ό ΙϊΊ Γ 1\ ο 0,387 cr θ' Ι> Ο γ—: cr 00 Ο 2,049 ! 1> cr cr^ θ' 0,548 σι σ\ 1—( Ο cr τ—< ΟΟ ο 00 » cr θ'
Composto Testado R926742 R926743 R926744 R926745 R926746 R926747 R926748 R926749 R926750 R926751 R926764 R926765 Ό Γ- C4 σ·\ Ρη R926767 00 Ό Ο VO C4 σ\ R926769 R926770 R926771 R926772 R926773 R926774 R926775 R926776 ι> C-- Ό C4 r κ
Figure BRPI0313059B1_D0400
760
Figure BRPI0313059B1_D0401
TABELA 1
Alta densidade | BMMC anti-IgE IL-6 cq Cq θ' V <0,22 0,513 50 in o o V
.<3 Γ5 W % y ω « I cq cq O V VO t> CH O* CH ι—1 CO 1—í 0,205
BMMC anti-IgE LTC4 0,461 t VO i—! Ά f— 0,896
BMMC anti-IgE Histamin a <0,22 <0,22 r—1 Ό in c? <0,056
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos CH CH Λ O V cq cq o' V 0,989 0,064
Basófilos ácaros [Histamin É_
Basófilos Ionomici na Histamin a
- Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na | 6666 9999 o r—*< Λ. 05 05 05 05 o i—í Λ o «—I Λ 9999 i o Λ 9999 6666 Τφ CG' VO 6666 7,412 o 1—( Λ. 6666 19999 0t< 05 05 05 05 6666 5,87 6666 9999 9999 o T—< Λ
CHMC Triptase anti-IgE *4* P. o 05 05 05 05 0,152 CG C- LG οΛ CG t> i—< O M- O CO <=> cq Ι-ΤΊ cq θ’ 0,222 0,504 cq cq sT uT 0,336 ir> s CO 0,462 0,233 05 I—( cg' CG > <3 cg' 2,041 0,914 1 VG CG ch rí l> CG^ CH 9999 4,581 o lt> CH
Composto Testado 00 50 cq a R926779 R926780 R926781 R926782 R926783 R926784 qo oo t> 50 cq G Aá R926786 R926787 oo oo r~- 50 cq 05 oo l> 50 cq 05 Pá R926790 R926791 R926792 R926793 1/5 05 Γ 50 cq 05 Pá R926796 R926797 ! oo Os c~- 50 cq 05 Êá. R926799 R926800 R926801 R926802
φφφ
• φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0402
• Φ Φ · ·
Φ Φ Φ Φ · · • Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ *
Φ · ΦΦ
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC I anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin ia _
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na >10 O\ o r-—í Λ r- ov o\ σ\ çv 6666 6666· 9999 3,052 6666 6666 o r-H Λ 9999 6666 6666 6666 9999 ! 19999 9999 9999 9999 9999 ΟΟ 9999 6666 9999
CHMC Triptase anti-IgE 1,541 oo l> 03 1—t VO l> CO 0,374 »—< ov CMn o' OO Ό O 0,78 r—( CN CN »—< 3,662 V3 oo r—t q CN t/3 θ' 1,101 ι—1 oo r-H 1—* 0,084 9999 6666 9999 6666 9999 ! 6666 ο ι—1 Οι ον ον ον CO οο 6666
Composto Testado R926803 o 00 Ό CM ov R926805 R926806 R926807 00 o 00 Ό CM ov oá R926809 R926810 y—( γ—1 OO VO CM Ov M CM i—1 OO vo CM 2 R92Ó813 R926814 R926815 R926816 R935000 R935001 CM Ο Ο W m ον R935003 § ιη ΓΏ Ο\ κ R935005 R935006 R935016 Ον γ—1 Ο ΓΩ Ον & R935020
• φ φ · φ φ
762
φ φ • * φ φ φ φ φφφ φ • φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ
• φ φ φ • φ φ φφφ φ φ φ • φ φ φ
φφ
TABELA 1 Alta densidade o ra ra § <0,22
BMMC anti-IgE TNE-alfa 0,409
BMMC anti-IgE LTC4 co l> co o
BMMC anti-IgE Histamin a <0,22
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos <0,22
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici L„ na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 9999 6666 9999 9999 Í9999 6666 9999 1,799 6666 2,129 9999 0,552 6666 0,959 o r—4 Λ o Λ >10 ! O\ o\ <o o Λ 6666 O\ σ\ σ\ cn co o?
I CHMC Triptase anti-IgE 9999 6666 I CO 00 of 0,93 i—1 sL 9999 1,725 9999 O\ o o O T—t CS co co θ' O 0,096 0,846 υο CS o o cs c- Λ © 0,873 0,573 0,63 00 •st LTi <O cs o oo cri st o Tt t—S 00 cs cri
Composto Testado R935021 R935023 R935025 R935029 R935075 R935076 R935077 R935114 R935117 R935134 R935135 R935136 R935137 R935138 R935139 R935140 R935141 R935142 R935143 R935144 R935145 | R935146 I R935147 R935148 j
»
Figure BRPI0313059B1_D0403
t
* · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ
φ φ φ φ φ φ φ φ
φ
φ φ φφφ φ φ φ φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0404
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 0,027 0,037 0,034
o W £ £ Ό CQ 3 H 0,071 CA θ' 0,118
o w K op 6 .Λ U £ 3 H ca « j ΟΊ θ' © 0,493
BMMC anti-IgE Histamin a 0,043 00 ο ή Ω. 0,054
BMMC lonomici jna Rexos.
BMMC anti-IgE hexos 00 Ό θ' οο Ολ θ' 0,125
Basófilos ácaros Histamin Ia
Basófilos lonomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC lonomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase lonomici na >10 9999 9999 9999 >10 6666 | 6666 9999 9999 ] O\ 'í 6666 6666 6,642 9999 >10 6666 6666] 6666 6666| 6666 9999 6666 6666 >10
CHMC Triptase anti-IgE 0,454 '1,384 00 OO O 1,169 I 0,889 r—< θ' r- VD V) O C4 cy o r- -V C'4 1—1 © o. ΟΊ θ' [0,605 0,351 0,211 os U-| «O O\ 0,239 0,619 VO Ό 1—< θ' Τ“Η Ό θ' 0,337 0,136 Γ“< 1“* θ' 0,117 't τ- ο’
Composto Testado R935173 R935174 R935175 R935176 R935177 R935178 IR935179 I R935180 R935181 OO t VD CO C\ R935183 R935184 R935185 R935186 R935187 [R935188 R935189 R935190 R935191 R935192 R935193 R935194 R935196 R935197
765
• 4 • 4 44 4 4 • 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4
4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4
TABELA 1 Alta densidade j BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
u w .2 CQ § £C rf
BMMC Ionomici na Hexos.
O W e i o $ Cp rf
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
I CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4 -
CHMC Triptase Ionomici na o t—t Λ o Λ vs so l> O\ o Λ 6666 9999 9999 6666 6666 <r> cn O ή í—< 9999 9999 O »—í cn cn 6666 6666 6666 os os Os os 6666 6666 9999 9999 ! t- 1 6666
r . O Cp O g ÜO 5 -2 τ S Λ ·Α ÜH § o OI cT οΛ 1-H 00 ,—1 o cn so Wl o <O O\ kr> CN cT 4,711 | 9999 1,274 0,526 00 ΟΊ Cri ís t-< <N rf- 0,619 0,453 4,712 CN o in CN OO CO Os OS os os os os os os 6666 9999 M- 00 o 0,2675 9999
Composto Testado 00 os 1—l LO, co 2 R935199 cN o CX LO CO os CO o CN Ό CO O) R935204 R935205 vo o CN LO co Os R935207 R935208 R935209 R935211 R935212 cn r—t Cri un m CN R935214 R935218 R935219 R935220 R940089 | R940090 ; R940095 R940100 j R940215 R940216 i R940217
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766 • · • φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ · φ · φ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 © oo 't © © © o AL
BMMC anti-IgE TNE-alfa |l,131 0,251
BMMC anti-IgE LTC4 1,211 0,332
BMMC anti-IgE Histamin a 0,306 0,073
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos 7—( OO CN θ' 0,136
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 o Λ o 1—< Λ o 7“< Λ 6666j 9999 6666 6666 CN l> ©’ 19999 O\ ca CA ch 6666 9999 9999 o 7—< Λ 6666 6666 ca ca ca CA CN CN 1> CQ Τ'—* CN oo © 9999 6666
CHMC Triptase anti-IgE 9999 0,132 oo c 1,006 vo oo ογ cf |l,033 1,104 0,667 0,473 © CN 7—< 7—1 9999 9999 6666 O 7—1 0,239 6666 3,151 1,654 2,144 0,401 CN © OO í\ o 7—1 7—1 CN o
Composto Testado R940222 R940233 R940235 R940250 R940251 R940253 xt © CN © w R940255 R940256 R940257 oo © CN o Ν' P4 R940260 ,—4 © CN © N- ca R940262 R940263 R940264 R940265 © © CN © N d) cá. [R940267 R940269 R940270 R940271 R940275 R940276
» Φ
Φ Φ • φ · φφφ φ · φ
Figure BRPI0313059B1_D0405
Λ’
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 0,181 τ—( θ'
BMMC anti-IgE TNE-alfa cs o cs O 0,246
BMMC anti-IgE LTC4 ι/Ί CS SO θ' Ον νγ θ'
BMMC anti-IgE Histamin a 0,315 0,545
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos Ον es o 0,255
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici La Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 9999 o\ Cri LT) 3,015 4,982 3,744 9999 7,082 7,684 [9999 6666 | 6666 9999 9999 9999 6666 8,812 ο Γ—: ο τ—( 9999 ον ον ον Ον (9999 6666 9999
CHMC Triptase anti-IgE 0,141 6,999 0,525 0,401 0,553 V) vo Ά θ' 3,499 η σγ θ' 0,288 (0,208 CS t CS ο 0,116 0,396 cn 00 Λ Ο 6666 1,366 Ό τ—< θ' ΐ—Η ο V) Ο 9999 Ο- cn θ' 6666 V) οολ ον ον ον ον
Composto Testado R940277 R940280 R940281 cs OO cs o dt cv R940283 R940284 R940285 R940286 R940287 R940288 R940289 R940290 R940291 R940292 R940293 R940294 R940295 | R940296 ! R940297 R945025 R945032 R945033 R945034 R945035
Figure BRPI0313059B1_D0406
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Figure BRPI0313059B1_D0407
768 φφφφ
V < Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE fTNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
r> ftí ·§ !$ § a 1 -L S “ ffi 3 íE «j
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
O O .£ ι τ—1 t-rt .tí c .
| TABEL S o m o üS a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 6666 6666 os OS O·. Os o, © © © 6666 9999 o i—1 JL os os Os Os 9999 >10 00 rf 00 Tt fs T—1 6666j 9999 © 1—1 6666 >10 >10 >10 >10 S.
CHMC Triptase anti-IgE 6666 6666 6666 Os os © os 6666 6666 9999 6666 cs 00 cT ITs Xf CO θ' 0,76 0,95 0,425 hn oo t—( r—t θ' O T“l O 1—< 0,9375 O r—1 0Ί CS VO cT t/γ ΓΊ O cs r— CS 6666
Composto Testado R945036 R945037 R945038 R945040 BR.945041 R945042 R945043 R945045 R945046 R945047 R.945048 R945051 R945052 R945053 R945056 R945057 R945060 R945061 R945062 R945063 I R945064 f R945065 R945066 R945067
ί η ο
Figure BRPI0313059B1_D0408
< _ι HJ CÜ ί Alta densidade | u w ra § d
BMMC anti-IgE TNF-alfa
u « a ra u ra 3 ra
BMMC anti-IgE Histamin a
ü .2 2 § o ra a
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade 1 n W U οβ . kH μ_< ü ara
CHMC Triptase Ionomici na ü o 1—< Λ o I-H Λ o Γ—4 Λ 1 6666 o i—l Λ 9999 I 9999 I 9999 | MO 00 1> o X 6666 mo mo r. 00 00ft 00* Ho I 19999 I | 6666 Γ8,77 H Ho 6666| ÚO Tl- cr Λ 00 o i—1 A CO CO <0 |>10
CHMC Triptase anti-IgE 9999 1 0,45 0,205 i M0 i— o r—l 1,025 0,602 4,077 I 00 \o d c vq d 0,896 I | 6666 |0,704 I MO CO cT (1,003 | r- 00 1—4 r-- o d 0,571 1,064 19999 10,986 c 't \o 1—1 (1,058 Ό r< ΟΛ i—4
Composto Testado 00 o IO íf Cl AÍ ÍR.945070 t o LO d Tá K945096 R945097 R945I09 ÍR9451 10 p.945117 R945118 R945124 fe.945125 I K.945126 R945127 P.945128 I K.945129 K.945130 [R945131 (R945132 11945133 *4* co 1—( M0 O\ R945135 lR.945137 ÍR.945138 C0 CO i-H to C0
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TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6 0,634
BMMC anti-IgE TNE-alfa 0, o θ'
BMMC anti-IgE LTC4 6666
u w 'g § '+- co S hc «s CM Λ
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos CM Λ
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE fíexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na >10 1 o 7\ 6666 >10 6666 6666 Í9999 I >10 >10 6666 6666 1-{ un MD o »—-( Λ 6666 6666 9999 4,251 6666 9999 6666 6666 6666 σν ov σ\ ο >10
CHMC Triptase anti-IgE 0,573 1,049 0,244 6666 kO un r- rn 3,546 0,307 0,391 0,467 4,07 'Φ vo 00 00 A θ' 1,878 0,787 1,477 6666 CM CM cn q O 1—< 6666 9999 0,761 2 ο 0,661
Composto Testado R945140 R945142 R945144 R945145 R945146 R945147 R945148 R945149 R945150 R945151 R945152 R945153 R945155 R945156 R945157 R945162 co vo uo φ σ\ ra; R945164 R945165 R945166 vo vo ít θ' raí R945168 R945169 ο τ-Η υη Ο\
771 φ φ ι
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TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
.. cí o w -g y m s Çí . 1 -w PQ c3 hd ca
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Μ J2 § Ο Β £ ο λ 3 £ « o h3 CQ -cu au cs cd OQ cd O*
Basófilos Ionomici na Histamin a £999
Basófilos anti-IgE Histamin a os o
CHMC Ionomici da Éexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade 1 CHMC anti-IgE LTC4
_ . Q O U 2 '2 ã á! Bí J g 9999 I 6666 9999 9999 6666 6666 9999 9999 6666 HO HA Λ HA >10 >10 >10 6666 >10 6666 8,45 ΓΟΛ HA >10 >10
CHMC Triptase anti-IgE c- Cd CO r— os Γ τ—í T—( 1,419 1,648 9999 6666 9999 r~ CO 6666 xi· SO o T-·—! I> o Ό O* 2,075 7,95 CO CS ri HA Cd © CO HA Cd CO' ha c- <o 1—( vs Ό M? o 9999 os cd Cd
Composto Testado R945171 R945172 R945173 ITi l> t i/S S- os Pí R950082 R950083 R950090 CS o CO CS Os .eá. R950092 R950093 R950100 R950107 R950108 R950109 R950120 R950121 I R950122 R950123 HO CS O cri os ps R950129 R950130 R950131 Cd CO o CCS Os w R950133
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772 • ·· • φ • « • · • φφφ φφφ φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ
TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfaj
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
o w m § Js
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 o I—< 2L· 9999 | 6666 9999 >10 9999 9999 9999 9999
,. ο ω O H 3 t> OO τ—1 0,85 2,23 Γ- LT) CN OO cf r*“< CO c? o 1—t OO* o T—1 I9999 ! | 6666 i 6666 rf o r—í 9999 o Ch σ\ σ\ Ο «—t 6666 2,075 9999 6666 6666 OO C\ Λ O\
Composto Testado R950134 R950135 R950137 R950138 I R950139 R950140 R950141 R950142 R950143 R950144 R950145 R950146 R950147 R950148 R950149 R950150 R950151 R950152 R950153 J R950154 tn T— o ι/Ί σ-, R950156 ÍR950157 R950158
Figure BRPI0313059B1_D0409
φ φ φ φ φ φ φ
773 φφφ • φφφ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ «φφφ φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ « « ♦ ♦♦ • *
TABELA 1 Alta densidade o w s § A X cq S H
.ci o w s ·§ § CQ θ H
§3 CO § tj
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 6666 9999 >10 | 6666 ov OV ov cv 9999 9999 j 6666 CQ ÚQ ko cxT OO r—I tn CN 9999 Ho 6666 o ι—Ί Λ i 6666 9999 9999 8,434 o A o T—1 Λ 6666 9999 6666 9999
CHMC Triptase anti-IgE t—1 vo o 0,434 0,874 1,893 co co CN CN 00 CO t—1 O\ σν Ov ov o CN kO 1,273 6666 0,585 0,983 OO \0 ΓΊ CN OO XO 1,688 ! CN 'd- cn 1-^ >—( Ό CQ rí 0,688 0,955 0,278 0,254 o rs vo A O 4,797
Composto Testado R950159 R950160 R950162 R950163 R950164 R950165 R950166 I R950167 oo vo v-l O u-l O\ R950169 R950170 R950171 R950172 R950173 R950174 R950175 Ό o ι—1 O ι/Ί σν pá R950177 ÍR950178 R950179 R950180 R950181 R950182 R950183
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ · ·
774
ΦΦΦ φφφ φφφ φφφφ · φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φ φ φ
Φφφφφφ φ
Alta densidade rj S oo Q .Λ Ό CQ § á cs CS ο V CS S-
£ >2? ? m a h <0,22 CS CS θ' V
BMMC anti-IgE LTC4 J~< ο xq- ο 0,288
BMMC anti-IgE Histamin a CS Λ (<0,22
BMMC lonomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos CS CSn θ' V CS cs ο Δ4
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos lonomici na Histamin à
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC lonomici na Hexos.
ί CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase lonomici na 9999 v—1 00 CO o ,—1 Λ ο 1-Ί Λ 6666' 9999 6666 9999 j 6666 9999 6666 9999 6666 9999 >10 9999 | 9999 6666 Ch ο, σ\ σ\ 9999 9999 9999 >10 ί 6666
CHMC Triptase anti-IgE CS CS CS rf CO o r—< oo O~| 0-1 o CS θ' Γ- η ογ CS ο Τ—t 1,573 0,178 0,244 'R, ο 2,04 θ' CS .οί. 0,531 0,406 00 ο Μ· θ' 0,245 0,261 00 »—( n-f 9,035 V) οο ο Οι σ\ οο 3,66 Tf Ό 1-4 Λ Ο
Composto Testado tf 00 o σ-, £4 R950185 O 00 i—1 o σι ¢4 R950187 R950188 Ο\ 00 τ—t ο ΟΊ σ\ £4 R950190 R950191 R950192 R950193 R950194 R950195 R950196 R950197 ΟΟ σ> ο VI £4 R950199 R950200 R950201 8 CS ο ΙΓϊ σ\ £4 R950203 : R950204 R950205 R950206 Ι> ο (Μ Ο σ\ ¢4
• φ ·
Figure BRPI0313059B1_D0410
Figure BRPI0313059B1_D0411
I
775
TABELA 1 Alta densidade o w « 60 9 .Λ Ό > 1 tá § d
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC lonomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos lonomici fia Histamin a
Basófilos ánti-IgE Histamin a
CHMC lonomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase lonomici na 9999 6666 9999 9999 1 6666 9999 1 9999 ] 6666 6666 l 6666 6666 9999 9999 9999 | 6666 6666 9999 9999 05 05 05 05 9999 6666 9999 6666 6666
CHMC Triptase anti-IgE 50 θ' OO st θ' o T—< o 0,253 6666 o r-H 05 O 'St θ' r- CM co θ' 0,34 | CN O\ CN O O\ cn o 05 oo st θ' cn c? un o oo o 0,763 oo 50 θ' cn 00 CN wn 1,374 05 CM CO r“~í oo 05 Q ,—! n. I> oo 50 n 1 1 < o
Composto Testado oo o CM o 50 o\ R950209 R950210 1——( CN O vn Ch R950212 R950213 (R950214 I R950215 50 t—I CM O 50 P4 R950217 R950218 R950219 O CM CM O 50 05 Á R950221 R950222 R950223 R950224 IO CM CM O 50 n 50 CM CM O 50 05 R950227 [R950229 R950230 R950231 R950232
« · • · • ·
Figure BRPI0313059B1_D0412
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
n W Í3 Σ i ê CQ 3 h
U ω Σ tf 3 S -g H CQ 3 4)
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
ffi £ o . U 3 K
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici ba 9999 9999 9999 6666 9999 6666 19999 6666 6666 6666 6666 6666 9999 6666 9999 i 6666 NO l> LO C\ 9999 6666 6666 6666 6666
CHMC Triptase anti-IgE co 05 θ' o »-tf 1/5 05 O tf' '0,955 6666 o r*tf (2,063 50 50 r—! cs c<? 6666 t- 05 Ά θ' 0,496 o ·—1 r- 50 0,217 1,273 05 05 O o' tf o cT 0,63 0,511 T—t o oo Q 0,445 1,834 s- 1—tf ''t of
Composto Testado cn cn cs o tr> Ch aí tf cn C-4 O 1/5 05 R950235 50 cn Γ'ϊ O vi 05 R950237 R950238 R950239 ( R950240 R950241 rtf cs o V) o\ .aí. R950253 R950254 R950255 R908698 R908699 R908700 R908701 Γ-1 o r- 00 o 05 jeá. 05 O Γ- oo o 05 AÍ tf o Γ- ΟΟ o 05 V5 O Γ- ΟΟ o 05 -Sé- R908706 R908707 R908709
Figure BRPI0313059B1_D0413
777
Figure BRPI0313059B1_D0414
TABELA 1 Alta densidade n tri S - cq § a
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade l CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 99 99 1 07 07 07 07 6666 6666 6666 6666 6666 9999 i 9999 6666 9999
r. ο ω á Λ-A δ s 1 oo cn 00 7—! 1,761 0,075 07 1> σγ I——( θ' 0,43 τ—< <o «—Η 0,93 σ\ 00 CN Λ Ο 66 99 0,589 0,071 0,226 CN l> 7—< Τ—ί 0,671 ! 0,083 0,092
Composto Testado R908710 T—t t> oo o 07 R908712 m O 00 o 07 & © © CN 07 © 07 -Êá R909259 ! R909260 ί © CN 07 Ο 07 R909263 R909264 R909265 R909266 R909267 R909268 R909290 R909292 R909308 R909309 R920394 R920395 © 07 m © CN 07 R920397 R920398 R920399
778 ♦ φ φ φ φ • · · • φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0415
φ φ φ φ φ t ιί(
Figure BRPI0313059B1_D0416
TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos,
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 6666! 9999 9999 9999 9999 6666 6666 ! 6666\ ! 6666 ; 6666 6666 6666 ον ον ον ον 9999 9999 6666 6666 ον ον ον ον
CHMC Triptase anti-IgE LT) CN 1“< θ' 0,564 1,766 9999 OO m cc o 0,108 00 00 σγ θ' ΓΊ Ο\ 1-ί ΖΊ Ό σγ ι—ι 00 ι—1 οο 00 οΛ C3 G\ 00^ U3 '«t ο Ό CO 03 ο 0,195 CN 00 C3 1—1 0,613 1,098 νο ο CO ο
Composto Testado o ^1- o CM 3 w o o CM O\ R920406 R920407 R920408 o r—1 o CM ov r—< t—1 O O R925745 R926238 R926752 1 R926753 R926754 R926755 [R926756 R926757 R926759 R926760 R926761 R926762 R926763 R926794 R926826 R926827 R926828
Figure BRPI0313059B1_D0417
9
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9
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779
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9 9999
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999 9 9 9 • 9 • · • · • 9
TABELA 1
Figure BRPI0313059B1_D0418
ra s ra o ra
Figure BRPI0313059B1_D0419
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TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
S '§ è
BMMC anti-IgE LTC4
r , S S § 03 S fc ed
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 66 9999 6666 6666\ 9999 ! 19999 6666 9999 6666 6666 9999 6666 9999
CHMC Triptase ;anti-IgE 1,949 Tf o Γ- θ' Tf O\ C4 cri 2,146 oo cr KO o Γ- O\ c7, θ' 1,747 0,361 1 νη 1—1 θ' ΜΤ 00 ο θ' ο 9999 0,339 1,622 Ι> 04 Γ- τ—Η τ—I
Composto Testado R926859 R926860 04 V5 00 Ό 04 O\ & R926863 R926866 R926870 »•*4 Γ- ΟΟ Ό 04 σ\ Ãí R926874 σ\ Γ- ΟΟ Ό 04 r ο oo 00 Ό 04 R926881 cn oo 00 04 R926885 00 οο Ό 04 £±. R926887 R926890 R926891 ! R926892 R926893 R926894 R926895 R926896 R926897 οο σ\ οο Ό 04
φφφ φ φ φ
781 φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ « φφφφ φφφ φφφφ φφφ
TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4 >
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
o w â i °
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
<D • r-< w C5 Q Ό cd X ’cd m CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 9999 O 00 νγ 9999 6666 6666 6666 9999 9999 6666 9999 6666 ov OV Ov Ov 99 9999 6666 9999 9999
CHMC Triptase anti-IgE v—1 A ι—1 6666 O cn i—l Ç? cs o” 0,538 99 .0,794 st vo l> o 0,585 0,379 0,548 VO 00 A Γ—< ΓΩ r-—< t; 1,958 1,169 t—1 cri cri cn i—l i—I o CO O° 0,346 0,307 o st <D 00 cn •ΖΊ A O vo τ—t CN A 1—<
Composto Testado ov ον CO vo cs ov Pá. R926900 R926902 R926903 R926904 R926905 R926906 R926907 R926908 R926909 CO V ov vo CS Ov jçá R926914 R926915 R926916 R926917 OO i—l OV vo cs ov Pá. Ov 1—< ov vo cs ov 04 R926922 R926923 [R926925 R926926 R926927 00 cs ov vo cs â R926929
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782
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A A · · • A · • ♦ A • AAA • A A
A
A
AAA • AAA
A A A • A A A
TABELA 1 Alta densidade O w I—1 0 .4. 'O +-> i CQ i d
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
Γ) W '3 S 'S .2 CQ £ K d
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici ina Cs Cs Cs Cs Os os Cs Cs 99 | 6666 6666 6666 9999 9999 Os OS Cs Cs 9999 6666
CHMC Triptase anti-IgE ! 66 r—< CO o 4,44 3,615 M· ST) [> uo >—1 1——( 00 'íj· Kl CS CS θ' C- <O σγ ο 0,246 0,089 99 0,183 0,049 0,284
Composto Testado R926930 R926931 cs CC Cs SO cs Cs £4 m cn Cs so d °) R926934 R926935 IR926936 R926937 R926938 R926939 R926940 1—( M· Cs Ό CS Cs A4 cs -S- Cs so cs Cs R926943 R926944 ! R926945 , R926946 ! R926947 R926948 R926949 R926950 R926951 R926953 R926954
783 • · ·· • · · · φ φ * φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φ φφ φφφφφφ φ φ φ φ φφ
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a 1
BMMC Ionomici na Hexos.
I Íbmmc anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
i CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 6666 9999 6666 6666 P999 6666 9999 6666 9999 6666 9999 9999 6666 9999 9999
CHMC Triptase anti-IgE 50 CQ θ' 6,211 00 o r—i 2,449 1,446 1,179 1,316 OO i-1 05 Γ» o 9999 CH MG Λ O 0,469 00 r- ντγ jrf MG rf 'n cq θ' il,854 05 O Ά, o 0,606 MG MG 00 rf i—1
Composto Testado R926955 R926956 ÍR927016 1> o t> cq 05 R927018 R927019 R927020 R927023 R935221 R935222 | R935223 IR935224 R935225 , R935237 R935238 R935239 R935240 R935242 R935248 R935249 ; R935250 R935251 R935252 [R935253
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Figure BRPI0313059B1_D0422
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TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
,Kl o w ~ £ ~ ri £ '5 § CQ § H
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
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Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici jna Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na o\ σν σν ον 9999 6666 9999 1 9999 6666 6666 99 '9999 9999 99 | 6666 Ov Ov 6666 6666 O\ ov 199 6666
CHMC Triptase anti-IgE Ah Ό cn »—1 0,483 0,141 0,388 ,1,943 99 OO CM σγ CM un c<( o T—< cm 0' 0,243 w Ml Crii OO i—1 o '0,244 OO 00 »—t o un Ch Αζ O un At cn o 0,139 un Γ- CM O ov vo 2,986 vo T—1 Ah rT 6666
Composto Testado R935291 R935292 R935293 R935294 R935295 R935296 R935297 R935298 R935299 o o co v-> CO OV R935301 R935302 R935303 R935304 R935305 vo o co ι/Ί cci Ov R935307 00 o cn un m PÍ R935309 o T—1 cn un cn O\ R935320 ! R93532Í R935322J R935323
TABELA 1 Alta densidade O W S - m § d
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin I à
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE nexos
Basófilos ácaros Histamin a
CO ao .g
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 9999 9999 O C\ C\ O\ 9999 9999 6666 9999 6666 6666 6666 ON ON ON ON 9999 9999 : 9999 9999
CHMC Triptase anti-IgE j 6666 0,341 ON ON ON ON 0,411 6666 O CG- 9999 ! ON ON ON On 99 On On ON ON 99 99 6666 1,027 0,903 00 CG 1—’f ON O ST θ' 0,405 0,563 CG í> CG cT NO 1—í CS θ' CG CG O θ' 9999
Composto Testado R935324 R935336 R935337 R935338 R935339 R935340 R935351 R935352 R935353 R935354 CG CG CG CG CG & ‘<3 CG CG CG CG O I> VI cn uo ro On AÍ R935358 [R935359 R935360! R935361 <N CG CG CG σ\ Pi CO NO CO V) CO on & R935364 CG ’Ο CG CG CG Ch Pi R935366 R935367 ' R940079
• · · • · ·
Figure BRPI0313059B1_D0425
787
Figure BRPI0313059B1_D0426
TABELA 1
Alta densidade j BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNF-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC lonomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos lonomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC lonomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
<0 XJ • 03 H O X) ca 'ca m CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase lonomici na 9999 i 9999 6666 9999 Os as as o 9999 6666 CO vo T“< xf CN CN CN ÇN 9999 9999 1 6666 66 99 66
CHMC Triptase anti-IgE 6666 r- o xr cs O T—t 1,975 as as as Os >—1 0,291 CS 1—< o CO T—< LD CN ΐ—1 O rf o\ r--í M· 1,858 [0,913 3,792 9999 1 6666 0,048 1,098 0,073 0,033 cs r—( r—< 0,142 , CO 'O o, 0’
Composto Testado R.940110 R940299 R940300 i—1 o co © Pá. [R940304 Ό O co © Tt O\ ej [R940307 R940308 σ\ © co © St A ÍR940311 cs CO o CN Pa R940314 R940316 R940317 i R940318 R940319 R940321 R940323 R940337 ÍR940338 R921303 R940345 R940346 R940347
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788
Figure BRPI0313059B1_D0427
TABELA 1 • · φ φ φφ
Alta densidade | BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
o w a .7 3 2 ή Η PQ § >-)
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
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Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na ’ττ 1> C-γ rf 6666 6666 CN CN 6666 9999 6666' 9999 6666 6666 3,299 6666 6666 6666 6666
CHMC Triptase anti-IgE CN OO T“t rf 0,044 0,092 I 0,12 |0,101 0,091 0,115 ! 0,562 0,461 0,247 Γ-4 τΤ 0,085 6666 9999 6666 © © © © 0,611 0,285 OO οΛ 0,198 0,312 0,645 OO ι—1 cf
Composto Testado R940348 R940349 R940350 R940351 R940352 R940353 ÍR940354 I R945236 R945237 R945242 ÍR945263 | ÍR921304 ' R945299 ; R950244 i R950245 I R950246 R950247 1 R950261 R950262 R950263 R950264 R950265 R950266 R950267
Figure BRPI0313059B1_D0428
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44
789 • · · · • 4 ·
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4 4 4
4 4
Figure BRPI0313059B1_D0429
TABELA 1
Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
.rf o w ÜO rf CQ rf H
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos ácaros Histamin a
Basófílos Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 6666 V) V) oo 8,005 I 8,795 9999 99 9999 9999 9999 9999 ] 6666 Os Os Os OS 9999 99
CHMC Triptase anti-IgE OS os O\ Os 9999 CN 00 ’-Ο 2,005 T—< rf· © cT 0,495 99 CN so os* I— 0,345 0,548 so SO c o OO r- © θ' :0,038 00 t—t CN CN LO Λ O (2,539 99 m <O co o
Composto Testado R950290 R950291 co os csi o V, Os Aí R950294 R950295 R950296 rf· rf- CO O lo Os % R950345 R950346 r-- rf· co o LO OS £5. R950348 Os rf- co o LO os C4 S0 LO co o to os pí ÍR950368 R950371 R950372 co 0' co O to Os & R950374 [R95037Ó R950377 R950378 R950379 R950380 R950381
Figure BRPI0313059B1_D0430
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790 • · ·
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TABELA 1
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BMMC anti-IgE Histamin a
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Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 6666 9999 9999 6666 cr» OS 6666 9999 9999
CHMC Triptase anti-IgE 0,114 0,973 OO ΐ““( vo cf CN 'O θ' 999 Ό V) Ch θ' o o 6666 6666 6666 o o c>. 6666 9999 9999 O\ O\ O\ O\
Composto Testado R950382 R950383 R950385 R950386 R950388 R950389 R950391 CS O\ cn o in O\ R CO C\ CO o vo 3 R945028 R935241 R940298 R940302 R940303 R940305 R935260 R909258 R940313 R940315 R935275 R940320 R940322 R926910 [R926911
Figure BRPI0313059B1_D0432
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791 φ φ • φ φ φφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φ φφ φ · φ φ φ φφ • ΦΦΦ φ
TABELA 1 [ Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
BMMC anti-IgE TNE-alfa
u w s “3 £ ·£ £ OQ S i—3
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófílos Ί Basófílos ácaros Histamin a
Ionomici na Histamin a
Basófílos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade O § A G ffi -g H ü § U
CHMC Triptase Ionomici na 9999 CA CA CA CA 6666 CA CA CA CA 9999 6666 6666 CA CA CA CA 6666
CHMC Triptase anti-IgE 1 6666 6666 9999 9999 6666· 99 99 9999 6666 9999 6666 [ 6666) 9999 6666 6666 9999 9999 9999 6666 6666 9999 9999
Composto Testado CN I—< CA © CN CA R926853 R926852 R926854 © CN CA © CN CA R926921 R926924 R926858 © 00 © CN CA R945298 R940328 R926869 R926873 © Γ- ΟΟ © CN CA & R926876 R926877 R940336 R926878 R926882 R926884 R926889 R920400 R920401 R920402
TABELA 1
Figure BRPI0313059B1_D0433
φ φ φ φ φ ··· φ φ φ φ
792:
TABELA 1 Alta densidade BMMC anti-IgE IL-6
.0 o w £ - r ? S *3 g CQ rt H
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin a
BMMC Ionomici na Hexos.
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Basófilos anti-IgE Histamin a
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade I CHMC anti-IgE LTC4
* f~( ,, o o O w 'S a .& 2 U H ,2 c o-, ov 6666 6666 9999 ov ον ον ον 99 6666 6666 OV ov Ov ov 9999 9999 9999
CHMC Triptase anti-IgE 6666 ov ov 9999 I 6666 6666 VO CS A O 0,326 9999 [9999 0,208 vo cs σ' 0,215 0,899 0,583 0,233 >—1 CQ (N T—1 1—^ 0,788
Composto Testado R920403 R940342 R920409 'Sf 'φ cn o s· OV Lá oo oo co vo cs σν Pá R926758 R927024 R927025 R927026 I R927027 R927028 R927029 R927030 r—L O cs ov Lá R927032 R927035 vo co O o cs Lá R927037 R927038 R927039 R927040 R927041 R927042 R935270
• φ φ
φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0434
φ · φ φ
φ
793 φ φ φ • φφφ • · φ φ φ φ φ φ φ φ
TABELA 1 Alta densidade O W a ba â -Λ VO 4^ 1 ra § d
BMMC anti-IgE TNE-alfa
BMMC anti-IgE LTC4
BMMC anti-IgE Histamin É_
ο ·Β s g § 1 § & ra £ o M
BMMC anti-IgE hexos
Basófilos ácaros Histamin a
Basófilos Ionomici na Histamin a
Μ r; ° wI-P --0 s 8 '-g .a ffl aLs rí
CHMC Ionomici na Hexos.
CHMC anti-IgE Hexos.
Baixa densidade CHMC anti-IgE LTC4
CHMC Triptase Ionomici na 9999 ov σν σν ον 9999 9999 ο σν ον ον 6666 6666 6666( 99
CHMC Triptase anti-IgE CN 00 <o ΖΊ CN οΛ 0,794 0,06 0,274 σγ ο Ο 1—< 0,566 ι—Ί νο τ—<
Composto Testado R935368 R935369 R935370 R935371 R935372 R935373 R935374 R935375 R935376 1 ι> ο co V) CO ον d 00 Ο ΓΠ Ο Ρί R935379 R935380
*
Figure BRPI0313059B1_D0435
TABELA 1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNE-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R908580
R908586 9999
R908587 9999
R908591 0,075
R908592 0,05
R908946 0,51 9999
R908947 0,496 9999
R908950 0,074 47,5
R908951 0,085 5,48
R908952 0,08 6,07
R908953 0,084
R908954 0,084 9999
R908955 0,293
R908956 0,34
R909310 0,207 9999
R909312 1,759 9999
R909313 0,663 9999
R909314 0,293 9999
R909316 0,2 9999
R909317 0,0287 9999 0,002 0,007 0,006
R909318 1,02 9999
R909319 0,225 9999
R909320 0,29 9999
R909321 0,163 30
R909322 0,225 9999 0,24 0,14 0,1
R909323 9999 9999
R926957 1,519 9999
R926958 0,353 9999
R926959 0,3 9999
R926960 0,399 9999
R926961 1,2 9999
R926962 0,205 9999
R926963 0,155 9999
R926964 0,368 9999
R926965 9999 9999 9999
R926966 0,539 9999
R926967 0,259 9999
R926968 0,249
R926969 0,359 9999
R926970 0,06 9999
R926971 0,034 9999
R926972 5,29 9999
R926973 0,284
Figure BRPI0313059B1_D0436
φ φ • φ φφ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φ • φ φ φ · • φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0437
795* φφ φφφ φ φ φ · φ φφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0438
ΤΑΒΕ LA 1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R926974 0,293
R926975 0,421 30,2
R926976 0,305 8,3 0,59 0,11 0,25
R926977 0,0359 9999
R926978 0,995 18
R926979 . 0,109 23,5
R926980 0,68 5,49
R926981 0,137 9999
R926982 0,12 9999
R926983 0,195 9999
R926984 0,167 9999
R926985 0,14 4,13
R926986 0,345
R926987 10
R926989 0,199
R926990 11,3
R926991 0,436
R926992 8888
R926993 0,689
R926994 0,061
R926995 9,565 9999
R927004 0,413
R927005 1,158
R927006 2,142
R927007 5,739
R927008 1,123
R927009 4,933
R927010 5,006
R927011 0,464
R927012 3,658
R927013 5,171
R927014 0,655
R927015 9999 9999
R927043 0,45 9999
R927044 9999 4,28
R927045 0,535 9999
R927046 9999 2,4
R927047 0,168 9999
R927048 0,05 9999
R927049 0,11 9999
R927050 0,073 3,29 0,103 0,019 0,011
R927051 0,024 12,6
R927052 0,678
Figure BRPI0313059B1_D0439
796
TABELA 1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R927053 0,671
R927054 9999
R927055 9999
R927056 0,144 1,58
R927057 0,37
R927058 12,2
R927059 0,291
R927060 0,222 5,17
R927061 0,126 4,72
R927062 15,4 9999
R927063 0,849 9999
R927064 0,212 7,24 0,005 1,92 0,819
R927065 0,235 9999
R927066 0,283 15,3
R927067 0,625 22,5
R927068 0,89
R927069 0,076 13 1,35 0,93 1,09
R927070 0,054 5,24
R927071 0,067
R927072 0,064
R927073 0,0668
R927074 0,072 1,38
R927075 0,057 15,2
R927076 0,071
R927077 0,284 8,8
R927078 0,245
R927079 0,599
R927080 0,204
R927081 2,27 9999
R927082 0,256 9999
R927083 0,316 19
R927084 0,466 9999
R927085 7,43 9999
R927086 0,286 9999
R927087 0,436 9999
R927088 0,117 9999
R927089 0,144 9999
R927090 0,102 9999
R927091 0,27 9999
R927092 0,377 9999
R927093 0,303 9999
R927094 9999 9999
R927096 0,402 9999
• · ·
797 φφφ • φ ·· • * φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φφφ® φ φ • φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ * φ φφφ
TABELA 1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R927097 0,163 0,847
R927098 1,53 9999
R927099 9999 9999
R927100 6,199 9999
R927117 0,614 9999
R927118 0,065 3,49
R927119 1,162
R927120 1,018
R927121 0,389
R927122 0,328
R927123 0,087
R927124 0,415
R927125 0,255
R927126 5,167
R927127 9999
R927128 1,893
R927129 1,219
R927130 1,586
R927131 1,473
R927132 2,756
R927133 0,536
R927134 1,286
R927135 0,568
R927136 0,945
R927137 9999,000
R927138 0,463
R927139 9999,000
R927140 4,823
R927141 9999
R927142 5,000
R927143 3,998
R927144 2,273
R927145 5,022
R927146 1,309
R927147 5,088
R927148 0,097
R927149 0,355
R927150 0,708
R927151 0,408
R927152 4,864
R927153 9999,000
R927154 4,978
R927155 8888,000
φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0440
798 φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφ φ « φ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φ
φ φ φφφ φ
TABELA 1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R927156 2,779
R927157 0,072
R927158 2,284
R927159 4,830
R927160 8888,000
R927162 5,646
R927163 1,827
R931930 0,361
R931931 1,817
R931932 0,511
R931933 0,580
R931934 9999,000
R931935 4,706
R931936 0,957
R931936 9999
R931937 9999,000
R931938 0,542
R931939 0,415
R931940 1,069
R931941 0,494
R931942 5,665
R931943 9999,000
R931944 0,285
R931945 9999,000
R931946 5,594 9999
R931947 2,700 9999
R931948 0,197
R931949 0,033
R931950 1,243
R931951 0,017
R931952 0,166
R935381 9999 7,74
R935382 9999 0,2
R935383 0,146 9999
R935384 9999 9999
R935385 9999 0,217
R935386 0,291
R935389 0,877
R935390 0,544
R935391 0,212 9999 0,25 0,19 0,55
R935392 0,204 9999
R935393 8888 9999 2,44 1,47 0,52
R935394 9999
Figure BRPI0313059B1_D0441
φφφ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
799 φφφ
ΤΑΒΕ] LA1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R935395 0,276
R935396 2,58
R935398 8888
R935399 0,909
R935400 0,502
R935401 0,51
R935402 0,216
R935403 0,821
R935404 0,581
R935405 0,389
R935406 1,17
R935407 0,393
R935408 0,137 9,94
R935409 1,17
R935410 0,417
R935411 9999
R935413 0,085 9999
R935412 0,696
R935414 0,204
R935415 0,237
R935416 0,166
R935417 0,417
R935418 0,228 9999
R935419 0,23
R935420 0,561
R935421 2,89
R935422 0,326
R935423 0,167
R935424 0,628
R935425 8888
R935426 9999
R935427 8888
R935428 1,272
R935429 0,036 9999
R935430 0,028 9,3
R935431 0,124
R935432 0,036 8,5
R935433 0,106 16,2
R935434 0,308
R935435 0,337
R935436 0,058
R935437 0,082
R935438 0,414 23
Figure BRPI0313059B1_D0442
800
Figure BRPI0313059B1_D0443
Figure BRPI0313059B1_D0444
• • φ · φ φφφ φ φφφ φ
φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ
• φ Φ· φ φ φ φ φ φ
TABELA 1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R935439
R935440 0,176 88
R935441 0,586
R935442 0,701
R935443 8888
R935444 0,429 9999
R935445 0,184 11
R935446 0,395 9999
R935447 0,511 4,7
R935448 0,111 4,3
R935449 0,372 7,8
R935450 0,494 9999
R935451 9999 9999
R935452 0,213 9999
R935453 0,15 9999
R935458 8888 9999
R935459 0,343 4,7
R935460 0,748 15,6
R935461 0,134 5,03
R935462 0,364 9999
R935463 0,176 9999
R935464 22,4 9999
R935465 0,019 4,22
R935466 0,284
R935467 0,352
R935468 0,705 5,37
R935469 0,039 3,79
R935469 0,056
R935470 0,804 4,90
R935471 0,481
R935472 1,056
R935473 0,057
R935474 0,474
R935475 0,516
R935476 0,639
R935477 0,097
R935478 1,700
R935479 1,355
R935480 4,576
R935481 0,114
R935482 0,743
R935483 0,601
R935484 1,252
801 • · /
w>
TABELA 1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNE-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R935485 0,231
R935486 1,845
R935487 3,224
R935488 4,443
R935489 0,185
R935490 1,474
R935491 6,873
R935492 26,130
R935493 0,385
R935494 3,063
R935495 1,112
R935496 1,952
R935497 0,097
R935498 1,016
R935499 1,207
R935500 1,588
R935501 0,305
R935502 1,466
R935503 0,400
R935504 2,777
R935505 0,038
R935506 0,375
R935507 0,473
R9355O8 0,967 ·
R935509 0,086
R935510 0,897
R935511 1,165
R935512 2,098
R935513 0,106
R935514 1,662
R935515 2,661
R935516 2,800
R935517 0,548
R935518 2,963
R935519 0,074
R935520 0,001
R935521 0,186
R935522 1,236
R935523 0,001
R935524 0,249
R935525 1,564
R935526 9,126
R935527 0,557
* *Γ , fc
Figure BRPI0313059B1_D0445
TABELA IB
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R935528 3,332
R935529 0,245
R935529 9999
R935531 9999
R935531 0,871
R935532 9999
R935532 0,110
R935533 9999
R935533 0,219
R935534 0,398 5,218
R940355 99 9999
R940356 7,21 9999
R940358 0,03 4,3
R940361 0,047 2,2 0,06 0,07 0,1
R940363 0,048 9999
R940364 0,046 9999
R940365 8888 9999
R940366 0,037 40 0,03 0,005 0,01
R940367 0,117 14,1
R940368 0,025 1,58
R940369 0,023 9999
R940370 S 0,059 -
R940371 0,316
R940372 0,094
R940373 8888
R940380 0,042
R940381 8888
R940382 0,104
R940383 0,064
R940384 1,32
R940385 0,033
R940386 3,42
R940387 1,19
R940388 0,049
R940389 0,06
R940390 9999 9999
R940391 0,261
R940392 0,145
R940393 5,26
R940394 16,5353
R940395 9999
R940396 22,7164
R940397 3,7
· • 0
Figure BRPI0313059B1_D0446
803
Figure BRPI0313059B1_D0447
• 0
TABELA 1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R940399 0,051
R940400 0,103
R940401 0,125
R940402 8888
R945356 1,17 9999
R945357 9999 9999
R945358 9999 9999
R945360 1,37 9999
R945361 2,36 9999
R945362 1,57 9999
R945363 0,687 9999
R945364 1,002 9999
R945365 0,257 9999
R945366 0,112 9999
R945367 9999 1,29
R945368 9999 1,71
R945369 9999 1,27
R945370 0,522 9999
R945371 0,713 9999
R945372 9999 0,923
R945373 9999
R945374 9999
R945375 9999
R945376 9999
R945377 1,12
R945378 0,754
R945379 9999
R945380 9999
R945381 9999
R945382 9999
R945383 0,985
R945384 0,913
R945385 1,1
R945386 1,39
R945387 1,12
R945389 0,0748 9999
R945390 0,118 9999
R945391 0,094 9999
R945392 0,085 9999
R945393 1,34 21,7
R945394 1,24 5,61
R945395 1,14 9999
R945396 2,24
Figure BRPI0313059B1_D0448
804
• φ • φ φ • · φ φφφ φ φφφ φ φ φ
• • * φ φ φφφ φ φ φ
• φ φ φ • • φ φ φ φ • φ φ
* φ φ φφφ φ φ φ φφ
ΤΑΒΕ LA1B
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R945397 0,928
R945398 7
R945399 0,163 9999
R945400 9999
R945401 8888 9999
R945402 0,112
R945403 1,7
R945404 0,103
R945405 0,131
R945406 8888
R945407 8888
R945408 9999
R945409 9999
R945410 9999
R945411 2,86
R945412 0,095
R945413 1,698
R945414 0,038
R945415 0,046
R945416 0,053
R945417 2,52082 9999
R945418 8888 9999
R945419 0,125
R945420 0,436
R945421 0,371
R945422 0,092
R945423 0,145
R945424 0,188
R945426 0,256
R945427 0,279
R945432 0,049
R945433 0,276
R945434 8888
R945439 8888
R945440 8888
R945443 0,081 9999
R945444 0,043 9999
R945454 20,6 9999
R945455 8888 9999
R945456 8888
R945457 0,188
R945458 8888
(R945459 0,038
• φ · φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0449
φ φ φ φ φ φ φ
φφ
805 • φ φ φφ φφφ φ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ • φ φ φφ φφφ φ φ · φ φφφ
TABELA 1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNE-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R945460 1,184
R945461 0,803
R945462 1,722
R945463 0,722
R945464 0,943
R945465 1,960
R945466 1,885
R945467 1,169
R945470 0,862
R945471 0,035
R945472 0,094
R945473 0,104
R945474 0,104
R945475 0,046
R945476 0,293
R945477 0,363
R945478 0,153
R945479 0,272
R945480 0,199
R945485 0,850
R945486 0,588
R945491 0,465
R945492 0,079
R945493 0,069
R945498 0,001 9999
R950405 1,36 9999
R950406 9999 9999
R950407 9999 9999
R950408 9999 4,82
R950409 9999 3,24
R950410 9999 9999
R950411 9999 4
R950412 0,301
R950413 9999 9999
R950414 9999 9999
R950415 5,19 16,3
R950416 2,27
R950417 2,16 9999
R950418 1,67 9,09
R950419 3,26 9999
R950420 0,114 9999
R950421 0,157 9999
R950422 0,475 6,53
φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φ φ
806 • φφφ • * φ *· φ • ♦ φ · · • φ · · · • φ φ · φ φ φ • φ φφφ φ φφφ • φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ
TABELA 1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R950423 0,05 9999
R950424 0,236 4,28
R950425 1,15
R950426 0,142 30
R950427 1,9
R950428 0,123 21
R950429 3,969
R950430 0,239
R950432 2,42
R950433 9999
R950434 1,16
R950436 5,53
R950437 0,811
R950438 0,888
R950439 9999
R950440 10,47
R950441 9999
R950442 9999 9999
R950443 9999 9999
R950444 1,73
R950445 0,379
R950446 0,148
R950447 1,41999 9999
R950448 1,08228 36
R950449 0,668
R950450 1,09
R950451 0,07
R950452 0,101
R950453 8888 9999
R950454 8,6351 9999
R950455 0,217
R950456 3,78374 4,4
R950457 3,08825 9999
R950458 1,32355 12
R950459 0,632
R950460 0,177
R950461 0,142
R950462 9999
R950463 2,46
R950464 0,244
R950465 0,351
R950469 9999 9999
R950470 16,1729 9999
Figure BRPI0313059B1_D0450
• · φ φ φ φ φ φ φ φ
• Φ φ •
807
Φ φφφ · φ φ φ φφ φφφ φ φ · · φ φ φ · · · φ φ φφφ
TABELA1Β
Composto Triptase CHMC anti-IgE Triptase CHMC ionomicina Hexos BMMC antiIgE TNF-alfa BMMC antiIgE IL-6 BMMC antiIgE
R950471 50,5397 9999
R950472 6,95156 9999
R950493 1,89
R950494 9999
R950495 2,2
R950496 12,4
R950497 8888
R950498 9999
R950499 0,199
R950500 1,694
R950501 0,430
R950502 2,496
R950503 2,085
R950504 1,275
R950505 9999,000
R950506 9999,000
R950507 0,106
R950508 44,555 9999
R95O5O9 0,112
R950510 0,093
R950511 9999,000
R950512 6,611
R950513 7,049
R950514 0,244
R950515 0,031
R950516 0,025
R950518 1,405
R950519 6,488
R950520 0,397 4,513
R950521 0,145 5,814
R950522 0,123 9999
R950523 0,084 7,728
R950524 0,224 5,963
R950525 0,292 14,819
φ φφφ * φ φ φ φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0451
φ
808
Φ φφφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ • φφφ • φ φ φφφ φφφφ • φ φ φφ φφφ φ φφφφφφ ♦ φ <
| TABELA 2 Toxicidade BJAB Titer Glo Cel >10
Toxicidade BJAB Seat, leve 6666 6666 9999 6666 [9999 ο r—< σ\ Ch σ\
Toxicidade Jurkat Titer Glo Cel >10
Toxicidade Jurkat Seat, leve , 6666 σι σ\ σ\ Cb 9999 >10 >10 >10 >10
Alta Densidade IL-13. CHMC alta densidade 0,175 τ(· Ό so τ—1
TNF-alfa CHMC alta densidade 0,190 Ο MD r—t
LTC4 CHMC alta densidade 0.034 808Ό
Histamina CHMC alta densidade 0,162 ι> 04 00
triptase CHMC alta densidade 1—< cs r—< θ' 0,906
hexos CHMC alta densidade 0,124 0.783
R.008951 R008952 R008953 R008955 O, 00 O O £4 R008958 R067934 R067963 R070153 R070791 R081166 R088814 R088815 R091880 oo oo CS σ\ â. R909241 R921219 R925775 R925778 R925779 R925797 R.926108 R926109
Figure BRPI0313059B1_D0452
TABELA 2 Toxicidade BJAB Titer Glo Cel >10 cn cn xf Λ.
Toxicidade BJAB Seat, leve MO >10 o i—1 Λ 6666 6666 9999 9999 9999 9999 9999 9999 9999 ( 6666 6666 >10
Toxicidade Jurkat Titer Glo Cel cn σγ tá·* >10 co co Λ tá Λ
Toxicidade Jurkat Seat, leve >10 >10 >10 6666 o i—4 Λ O >10 o Λ 9999 o i—( Λ 9999 ! o r—4 Λ o 1—1 Λ o t—1 Λ MD 00
<u TO tá Ό « w § Q tá +-» IL-13 CHMC alta densidade 2.0776 3,569 1.012 0.449 9999 9999
Ti O rçj & H d ra W o Η ü <s τ; Ol ϊ> 1—1 00 r- [0.455 co 'tá- of OI A 9999 0.362 | 0,622 i 1,876 6666
LTC4 CHMC alta densidade 0,695 0.468 0.834 ; r—4 o Ol d 0.474 0.326 0.241 0.414
Histamina CHMC alta densidade 0.463 1,848 1,928 o) O\ o- d 1,324 6666| 990Ό 0.809 1,333 9999
triptase CHMC alta densidade 0,647 o-, Ά 1—4 co i—4 eo t—1 co OI KO d 1.093 /\ 0.235 0.533 1,234 Ol A
hexos CHMC alta densidade st Ό T d 00 Tf 'tá; [1.088 0.521 Oh 00 00 ô 0,640 o o d' O\ OI d 1,106 Ol A
R9261Í0 R921218 R926113 R926146 o 1—< OI Ol <3\ R926240 R926248 R926249 R926253 R926256 [R926258 te.926387 R926395 \o O\ m <N O\ í4 1—* 1—4 Ol o\ aí R926486 ! R926488 R926493 R926494 R926495 1 R926496 R926497 R926501
φφφ * · » • φ φ · φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0453
810
| TABELA 2 Toxicidade BJAB Titer Glo Cel ο 1—f Λ CG CG rf Λ >10 >10 cg γπλ rf Λ CG CG rf 7V CG CG X
Toxicidade BJAB Seat, leve
Toxicidade Jurkat Titer Glo Cel 1,513 σ\ 1--( ri ο τ—( Λ r- ι> Ν' >4,33 <5,0 05 ξ>10 υΤ Λ CG ΓΠ X >4,33 CG CG X 4,054 í>4,33
Toxicidade Jurkat Seat, leve
Alta Densidade IL-13 CHMC alta densidade Λ1 0.763 0,686 Λ* CH 'φ rf 1,773 1,294 2.053 C 50 50 θ' 50 O o. CQ T—< 00 l> 1—< 0.291
TNF-alfa CHMC alta densidade t> o 00 Λ 1—( ,0.505 6.417 t> ο CQ Τ—ί ο ι—1 Λ 1—( 1—( V Τ—( τ—-t ν ί—( 1—[ V 9999 9999 9999 0.385 CH 3,188 CH r-f 1.082
LTC4 CHMC alta densidade 1—( T—t V 1—< 1“( V ,—Η V 0.724 9999 ! 0.494 ! 1,491 cq cq σ V τ—Ι V 0,118 0.0929
Histamina CHMC alta densidade Λ1 .0,105 Γ Ό 50 CG Κι...... ->3- xj* r—( 1—( V cq Λ 9999 τ—Ι 'Φ 50 θ' |9999 0.080 0.443 1,176 0.586 0.439
triptase CHMC alta densidade cq Λ ,0.434 MG Τ—ί 1“< Λ 11,474 fiio τ—t V ί—( V 1—ΐ 1—f V !> st 05 6666 50 ΙΟ cq «5 τ-Η 6666 0.217 cq 1—< cq. ί—Ί T—< 1—< V 0,642 [0.458
hexos CHMC alta densidade CH Λ 0,170 0,921 1,183 ! ο ί—I Λ 1—< V V τ— τ—< V 1,512 Τ1 ΤΗ 1.007 >2 ο ,—1 σ' vo cf t—1 r—< V 0.577 (0.357 ί
R926502 R926505 R926508 R926510 1 Τ’—ί --ί V5 50 cq 05 R926614 R926696 R926699 R926700 R926703 R926704 R926705 R926706 cq Xt ι> 50 <q 05 £4. ÍR926745 σ ΟΟ Γ'' 50 cq 05 R926782 R935075 MG 1—( MG CG O\ & vo MG mg CG O\ R940216 R940233 R945032
Figure BRPI0313059B1_D0454
TABELA 2 Toxicidade BJAB Titer Glo Cel CA CA^
Toxicidade BJAB Seat, leve
Toxicidade Jurkat Titer Glo Cel CO co X CA <A
Toxicidade Jurkat Seat, leve
[Alta Densidade IL-13 CHMC alta densidade CO 00 os Λ HA 1—< i—1 V 9999 6666 1,672 | 0.798
TNF-alfa CHMC alta densidade Mo r—< T—< V X 1,714 cs Λ 1,173 1.059
LTC4 CHMC alta densidade ^—1 V os cs ts o 0.514 0.201
Histamina CHMC alta densidade ι—1 i—C V 0.547 i—l HA ΗΊ i—< 9999 ! 1,588 0,627
triptase CHMC alta densidade 8,868 i—1 1—1 V 1,749 CM r—< cs Λ 0.795 0,618
hexos CHMC alta densidade 8,151 <1,1 os Ή i—l CA CA o' cs Λ cs oo so o 0.567
R945033 R945071 R945128 o Ί· 1—< HA Φ R945142 [R945150 R921302 R950141 R950207
Figure BRPI0313059B1_D0455
• · · • · · • · · · • · « • · « • · · * • « · • · • · • ·
812
7.7 Os compostos 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem seletivamente a cascada primária de receptor IgE a montante
Para confirmar que muitos dos compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção exercem sua atividade inibitória bloqueando ou inibindo a cascada de transdução de sinal anterior de receptor IgE, vários dos compostos foram testados em ensaios celulares por degranulação induzida por Ionomicina, como descrito a seguir.
7.7.1 Ativação de ionomicina de baixa densidade celular CHMC: Teste de triptase
Ensaios por degranulação de mastócitos induzida por Ionomicina foram realizados conforme descrito nos testes de Ativação de IgE de baixa densidade CHMC (Seção 7.5.2, supra), com a exceção que durante a incubação de 1 hora, a solução de Ionomicina 6X [5mM Ionomicina (Sigma I0634) em MeOH (estoque) diluída 1:416,7 em amortecedor MT (2 μΜ final)] foi preparada e as células foram estimuladas adicionando-as 25 μΐ de solução de Ionomicina 6X nas placas apropriadas.
7.7.2 Ativação de ionomicina de basófílos: Teste de liberação de histamina
Testes de degranulação de basófílos induzida por ionomicina foram realizados, tal como foi descrita para os testes de ativação de ácaros de pó ou IgE do Basófilo (Seção 7.5.5, supra), com a exceção de que após a incubação composto as células foram estimuladas com 20 μΐ de ionomicina 2 μΜ.
7.7.3 Resultados
Os resultados dos testes de degranulação induzida por Ionomicina, relatados como valores IC50 (em μΜ) são demonstrados na TABELA 1, supra. Dos compostos ativos testados (i.e., aqueles que inibem a degranulação induzida por IgE), a grande maioria não inibe a degranulação induzida por Ionomicina, confirmando que estes compostos ativos inibem • · · * * φ φ φ
φ φ
813
Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
φφ
Figure BRPI0313059B1_D0456
/ή seletivamente a cascata de transdução de sinal precoce de receptor IgE (ou primário).
Estes resultados foram confirmados por certos compostos medindo-se o fluxo de íons de cálcio induzido por anti-IgÊ por Ionomicina em células CHMC. Nestes testes de fluxo de Ca2+, 10 μΜ R921218 e 10 μΜ R902420 inibiram o fluxo Ca2+ induzido por anti-IgE, mas não apresentaram nenhum efeito sobre os fluxo de Ca2+ induzido por Ionomicina (Veja FIG. 4).
7.8 O efeito inibitório dos compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção é imediato
Para testar a imediatez de seus efeitos inibitórios, certas 2,4diamino-pirimidina da invenção foram acrescentados simultaneamente com o ativador de anticorpo anti-IgE nos testes celulares descritos acima. Todos os compostos testados bloquearam a degranulação induzida por IgE de células CHMC da mesma forma que a observada quando os compostos foram pré incubados com células CHMC por 10 ou 30 min. Antes da ligação cruzada do receptor.
7.9 Cinética da atividade farmacológica Zo vitro
Os compostos R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 e R926782 foram testados em experimentos de lavagem. Nestes experimentos, as células CHMC foram ativadas imediatamente com anticorpo anti-IgE na presença de composto 1,25 μΜ (tempo zero), ou o composto foi lavado em seguida ativado com anticorpo anti-IgE por 30, 60 ou 120 min. A atividade inibitória destes compostos foi muito reduzida a 30 min após a remoção do composto, indicando que a exposição constante dos mastócitos a estes compostos é necessária para a máxima inibição da degranulação. Os outros compostos testados apresentaram resultados semelhantes.
7.10 Toxicidade; Células T e B
A Habilidade dos compostos da invenção em exercer suas
814 atividades inibitórias sem serem tóxicos às células do sistema imune foi demonstrada em ensaios celulares com células B e T. Os protocolos dos ensaios são demonstrados a seguir.
7.10.1 Toxicidad Jurkat (Célula T)
Diluia as células Jurkat em 2x105 cels/ml em meio completo RPMI (soro fetais de bovino a 10% inativado pelo calor) e incube a 37°C, CO2 5% por 18 horas. Adicione células 65 ul a 7,7 x 105 células/ml a uma placa de fundo de 96 cavidades em forma de U (TC-tratada, Costar) contendo composto 65 ul 2X (concentração final do veículo é de DMSO a 0,5% , MeOH a 1,5%). Misture, e incube as placas por 18-24 hr a 37°C, CO2 5%. Toxicidade foi avaliada por análise citomêtrica de fluxo de dispersão de luz celular.
7.10.2 Toxicidade de BJAB (de Células B)
As BJAB da linha de células B foram cultivadas em fase logarítmica em RPMI1640 + soro bovino fetal a 10% inativo pelo calor, lx Lglutamina, lx penicilina, lx estreptavidin e lx beta-mercaptoetanol a 37°C, CO2 5%. Primeiro, as BJABs foram recolhidas, centrifugadas e novamente suspendidas num médio de cultura numa concentração de 7,7x105 células/mL. As células de 65 ul foram misturadas com um composto de 65 ul, duplicado e em presença de DMSO a 0,1% numa placa de tecido em forma de U de 96 cavidades. As células foram incubadas com o composto em várias diluições a 37°C, CO2 a 5%. A toxicidade foi avaliada a través da analise citomêtrico de fluxo da dispersão de luz celular.
7.10.3 Toxicidade: Ensaio de células titer glo
Semeie as células 50 μΐ (lxl06/ml) em cada cavidade que possua 50 μΐ do composto. A concentração final do veículo é de DMSO a 0,5% , MeOH a 1,5%. Agite as placas por 1 minuto para misturar as células e o composto. Incube as placas a 37°C (CO25%) por 18 horas. No dia seguinte recolhe células 50 μΐ de cada cavidade, adicione um reagente de Célula Titer • φ φ
φφ φ
φ φ
Figure BRPI0313059B1_D0457
• φφ φφφ φ φ φ φ φ φ
815 φφφ φφφ • φφφ • · φ • · · φ ♦ φ φ
φφ
Glo 50 μΐ (Invitrogen). Agite as placas por 1 minuto. Leia no luminômetro.
7.10.4 Resultados
Os resultados dos ensaios de toxicidade das células T e B, relatados como valores IC50 (em μΜ), são demonstrados na TABELA 2, supra. Com poucas exceções (veja TABELA 1), todos os compostos testados eram não tóxicos para ambas as células B e T em concentrações inibitórias efetivas. Ensaios realizados com células primárias B apresentaram resultados similares.
7.11 Os compostos 2,4-pirimidina são tolerados em animais
A habilidade dos compostos da invenção em exercerem sua atividade inibitória, em dosagens abaixo daquelas que exibem toxicidade em animais foi demonstrada com os compostos R921218, R921219 e R921302.
7.11.1 R921218
R921218 foi estudado num programa extensivo de estudos de segurança de substâncias não químicas, que concluiu que este agente é bem tolerado tanto pelos roedores e não roedores. Para resumir os resultados do teste de segurança toxicológico/não químico com R921218; este agente não produziu nenhuma toxicidade limitada por dose pela via intranasal em não roedores (coelhos e primatas) ou pela via de administração oral em roedores (camundongos e ratos) durante estudos de 14 dias de repetição da toxicidade da dosagem muitas vezes acima da dose esperada para produzir eficiência no homem. Não houve achados adversos numa bateria principal de farmacologia em segurança de funções dos sistemas cardiovascular, respiratório e/ou nervoso central. Não houve evidência de potencial mutagênico ou clastogênico nos testes de toxicologia genética e nem efeitos adversos após exposição pelos olhos. Uma breve discussão dos estudos toxicológicos principais é aqui fornecida.
Um estudo de 14 dias de repetição de toxicidade de dose
816
Figure BRPI0313059B1_D0458
intranasal em macacos da espécie Cinomolgus foi realizado com doses de 2,1, 4,5 ou 6,3 mg/kg/dia. Com parâmetros vitais incluídos: observações químicas, pesos corporais, consumo de alimentos, oftalmologia, pressão sangüínea, eletrocardiograma, hematologia, química, análise de urina, avaliação imunotoxicológica, necrópsia bruta, peso dos órgãos, avaliações toxicocinéticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal). Não houve achados adversos atribuídos ao R921218 em nenhum dos parâmetros do estudo e o NOAEL (- nível defeitos adversos não observados) foi considerado
6.3 mg/kg/dia.
Um estudo de 14 dias de repetição de toxicidade de dose intranasal em coelhos brancos Nova Zelândia foi realizado em doses de 1,7,
3.4 ou 5,0 mg/kg/dia. Com parâmetros vitais incluídos: observações químicas, pesos corporais, consumo de alimentos, oftalmologia, hematologia, química, necrópsia bruta, avaliações toxicocinéticas e histopatologia (incluindo a cavidade nasal). Não houve achados adversos atribuídos ao R921218 em nenhum dos parâmetros do estudo e o NOAEL (nível defeitos adversos não observados) foi considerado 5,0 mg/kg/dia.
7.11.2 R921219
Em doses piloto os achados de estudos com uma única dose oral de 600 mg/kg foi considerada NOEL (nível de efeito não observado) enquanto que doses múltiplas (7-dia) de 200 mg/kg/dia e superiores não foram toleradas.
No ensaio de Mutação Reversa Microsomo Mamai de in vitro Salmonella-Escherichia coli/ (teste Ames test), R921219 testou positivamente uma cepa teste TA 1537, com e sem ativação metabólica, confirmando os resultados de um estudo anterior. R921219 não afetou de forma adversa nenhuma das outras 4 cepas de teste. R921219 não apresentou potencial clastogênico quando estudado num ensaio in vitro de aberração cromossômica.
Figure BRPI0313059B1_D0459
817
7.11.3 R921302
Vários estudos pilotos de toxicidade não GLP foram realizados em roedores. No camundongo, uma dose oral de 1000 mg/kg foi tolerada por até 7 dias. Em estudo de toxicidade oral de 14-dias em camundongo foi realizado com doses de 100, 300 e 1000 mg/kg. Uma dose de 1000 mg/kg não foi tolerada, enquanto que uma dose de 300 mg/kg trouxe evidências de alterações histopatológicas na vulva. Uma dose de 100 mg/kg foi considerada a NOAEL (nível defeitos adversos não observado) no estudo. Um estudo de toxicidade oral de 28-dias em camundongo foi realizado com doses de 100 mg/kg q.d., 100 mg/kg b.i.d., 300 mg/kg q.d. e 300 mg/kg b.i.d. R921302 não foi tolerado a 300 mg/kg q.d. ou b.i.d. As doses mais baixas(100 mg/kg q.d. ou b.i.d.) pareceram ser bem toleradas (os resultados da clinica e histopatologia ainda não são conhecidos). No rato, as doses orais de 50, 150 e 300 mg/kg dadas por 32 dias pareceram ser bem toleradas (os resultados da clinica e histopatologia ainda não são conhecidos).
No ensaio de Mutação Reversa Microsomo Mamai de in vitro Salmonella-Escherichia coli! (teste Ames), R921302 testou positivo em cepas teste TA98 com S9 e TA1537, com e sem ativação metabólica. R921302 não afetou de forma adversa nenhum das outras cepas de teste. R921302 não apresentou potencial clastogênico quando estudado num ensaio in vitro de aberração cromossômica.
7.12 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina são biodisponíveis oralmente
Mais de 50 compostos 2,4-diamino-pirimidina da invenção foram testados para biodisponibilidade oral. Para o estudo, os compostos foram dissolvidos em vários veículos (e.g. solução PEG 400 e suspensão CMC) para dosagem intravenosa e oral nos ratos. Após a administração da droga as mostras de plasma foram obtidas extraídas. As concentrações de plasma dos compostos foram determinadas por métodos de espectofotometria
818 «I
Figure BRPI0313059B1_D0460
de massa/cromatografia líquida de alto desempenho (LC/MS/MS). Análise farmacocinéticos foram realizadas com base nos dados de concentração plasmática. Os parâmetros farmacocinéticos de interesse incluem clareamento (CL), volume de distribuição em estado estável (Vss), meia vida terminal (t ,/2), e biodisponibilidade oral (%F).
Estes estudos farmacocinéticos indicam que muitos dos compostos 2,4-diamino-pirimidina estão disponíveis oralmente, com %F até aproximadamente 50% (na faixa de 0-50%). As meias vidas variaram de 0.5 a 3 hr. Em particular, os compostos R940350, R935372, R935193, R927050 e R935391 exibiram boa biodisponibilidade oral e medias vidas em ratos. Assim, estes estudos confirmam que estes compostos 2,4-diamino-pirimidina são adequados para administração oral.
7.13 Os compostos são eficazes para o tratamento de alergias
A eficiência in vivo dos compostos R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 e R945150 em relação a alergias foi avaliada em modelos com camundongos com anafilaxia cutânea passiva (PCA). Este modelo fornece uma medida direta da degranulação induzida por IgE-dos mastócitos tissulés. Neste modelo, animais com IgE são expostos a um desafio alergênico, e a mudança na permeabilidade da vasculatura dérmica que resulta da liberação de Histamina dos mastócitos é medida pela mudança na quantidade de vazamento do corante no tecido adjacente. A inibição da liberação do mediador pelos compostos que modulam a degranulação de mastócitos é facilmente medida pela extração de corante do tecido.
7.13.1 Protocolo do Estudo e Resultados
No ensaio de PCA os camundongos são sensibilizados passivamente por uma injeção intradérmica com anticorpos anti-demitrofenol (DNP) IgE (Dia -1). Em tempos pré determinados os animais são tratados
819
Figure BRPI0313059B1_D0461
com o agente do teste (Dia 0). O efeito modulatório do agente na degranulação de mastócitos cutâneos é medido após a injeção intravenosa de DNP conjugado a albumina sérica humana (HSA-DNP), junto com o corante azul Evans. A ligação cruzada resultante do receptor IgE a subsequente degranulação de mastócitos aumenta em permeabilidade vascular conforme determinado pela medição da quantidade de extravasamento de corante no tecido. O corante é extraído do tecido por formamida, e a absorção do extrato é lida em 620 nm. O efeito inibitório do tratamento com a droga é relatado como a percentagem de inibição comparado ao veículo de tratamento, ou seja a percentagem de redução de A62o·
Dois compostos foram testados como controles positivos: o antagonista de Histamina difeniiidramina e o antagonista de serotonina ciproheptadina. Ambos os mediadores (Histamina e serotonina) são liberados durante a degranulação mediada por IgE dos mastócitos do camundongo. Ambos os compostos de referência inibem a resposta de PCA; ciproheptadina foi utilizada de forma rotineira em experimentos subsequentes. Ciproheptadina inibiu constantemente a resposta do PCA em 61% +/- 4% (8 mg/kg, i.p., 30 minutos de tempo de pré tratamento, n=23 experimentos).
7.13.1.1 Resultados
A inibição dependente da dose do vazamento vascular mediado por FcéR—foi observada em doses maiores de R921218, R926109, R921219 e RR921302. Estes compostos foram administrados ou em formulação de solução (67%PEG/33% amortecedor de citrato) ou em suspensão aquosa (1,5% Avicel). Estes resultados demonstram a forte correlação entre os níveis plasmáticos dos compostos, eficiência in vivo, e potência in vitro. O composto mais potente, R921219, foi ativo com níveis de exposição circulante de aproximadamente 10 /zg/ml (68% inibição num nível de dose de 100 mg/kg) comparado com R921302, uma molécula relativamente menos potente, que reduziu o extravasamento plasmático em
820
Figure BRPI0313059B1_D0462
42% num nível de dose de 100 mg/kg. Além disso, a duração da exposição ao composto circulante refletiu-se na duração da atividade inibitória. Determinou-se que o R921302 é o composto metabolicamente mais estável em estudos farmacotécnicos, inibindo-se a permeabilidade vascular por 1-2 horas antes da sinalização de receptor induzido por antígeno. A partir daí a eficiência começou a diminuir. Estes dados estão resumidos na TABELA 3 e TABELA 4.
TABELA 3
Eficiência de R921218, R926109, R921219 e R921302 em ensaio PCA
Comp. Via Veículo Tempo de pré tratamento (min) Dose (mg/kg) % Inibição Nível plasmático (pg/ml)
R921218 PO 67%PEG/33% tampão de citrato 10 50 7 3
100 11 4
200 50 18
R926109 PO 67%PEG/33% tampão de citrato 15 50 22 N.D.
100 32
200 48
R921219 PO 1,5% Avicel/água 15 30 25 0.4
100 68 4
300 92 11
R921302 PO 1,5% Avicel/água 60 50 35 25
100 42 38
150 56 64
200 93 105
TABELA 4 Duração da ação de R921219 e R921302 no ensaio PCA
Comp. Via Veículo Dose (mg/kg) Tempo de pré tratamento (min) % Inibição Nível plasmático (pg/ml)
RR92130 2 PO 1,5% Avicel/água 200 30 89 88
60 83 53
120 82 61
240 37 8
Observou-se uma atividade semelhante, in vivo com os compostos R926495, R926508, R926742, R926745 e R926150, que 10 conseguiram inibir a resposta de PCA após a administração por via oral de uma formulação com base PEG (dados não mostrados).
7.14 Os compostos são efetivos no tratamento da asma
821
Figure BRPI0313059B1_D0463
A eficiência dos compostos R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 e R921219 no tratamento da asma foi demonstrado no modelo com ovelhas de asma alérgica. As ovelhas desenvolveram broncoconstrição minutos após serem expostas ao antígeno inalado (Ascaris suum), com obstrução máxima do fluxo de ar durante a resposta alérgica precoce (EAR). A liberação de mediadores de mastócitos pré formados provavelmente é a responsável por esta fase precoce de obstrução do fluxo de ar. Além da EAR, o modelo com ovelhas nos permitiu avaliar os efeitos de nossos compostos na reação asmática tardia (LAR) e na hiper resposta não específica das vias aéreas (AHR), que ocorre como resultado da administração tópica ou local do alérgeno nas vias aéreas. Nas ovelhas a AHR desenvolve-se algumas horas após o teste com o antígeno, e pode persistir por até 2 semanas. Os resultados descritos abaixo demonstram o potencial dos compostos testados em inibir uma cascata de eventos que podem resultar na liberação de citocinas dos mastócitos.
7.14.1 Protocolo do estudo
No modelo de ovelhas que sofriam de asma alérgica administrou-se nas ovelhas aerossóis de artigos de teste através de um tubo endotraqueal, seguido de um teste de aerossol com antígeno extraído do verme redondo, Ascaris suum, ao qual as ovelhas são naturalmente alérgicas. O teste de aerossol levou à broncoconstrição direta (tanto EAR como LAR) e a AHR persistente não-específica. Estas três características são semelhantes às observadas em humanos com asma alérgica. Esta atividade do agente de teste é determinada pelas mudanças na resistência pulmonar (RL), que é calculada através da medição da pressão, fluxo e volume respiratório transpulmonar. O controle de dados históricos obtidos a.partir da mesma ovelha após o tratamento com solução salina, comparado com o teste alérgico mostra que um aumento brusco de RL ocorre durante a EAR e persiste por aproximadamente 2-3 horas após o teste alérgico. A LAR apresenta um
822
Figure BRPI0313059B1_D0464
aumento menos pronunciado em RL, que começa aproximadamente 5-6 horas após o teste alérgico e é resolvido em 8 horas após o teste. Vinte quatro horas após o teste a resposta da dose ao carbacol é medida para determinar a AHR, que é expressa como a dose de carbacol necessária para aumentar a Rl em 400% acima da linha de base. (Refere-se a esta medida como a concentração provocativa de carbacol que solicita um aumento de 400% em RL acima da linha de base (PC400)· Os dados são comparados com os dados dos grupo controle histórico para 0 mesmo individual quando administrado um aerosol de solução salina e testado com Ascaris suum.
7.14.2 Resultado
Todos os componentes testados mostraram efeitos inibitórios em LAR e AHR, e vários desses agentes inibiram também a EAR. A resposta ótima em cada composto numa série de estudos para avaliar a atividade em ‘vários tempos de pré tratamento e usando várias soluções e suspensões diferentes é demonstrada na TABELA 5. A eficiência de R921218 sobre EAR parece ser dependente da formulação, sendo que 0 maior efeito é verificado em 30 mg/ovelha administrado com 0 aerosol em solução de etanol 10%. R926495, R926742, R926508 e R921219, administrados em quarto ovelhas diferentes a 45 mg/ovelha em suspensão aquosa 60 minutos antes do teste alérgico mostrou que LAR e AHR foram bloqueadas. Além destes últimos parâmetros, a EAR foi bastante reduzida pelo tratamento com R921219, R926508 ou R926495. A eficiência de RR921302 foi investigada utilizandose um veículo de amortecedor de citrato a 45%PEG400/55%. Sob estas condições, R921302, administrado a 30 mg/ovelha 60 minutos antes do teste, bloqueou LAR e AHR, EAR não foi afetada.
Estes dados demonstram claramente que estes compostos são capazes de bloquear as respostas asmáticas em ovelhas alérgicas. Todos os compostos inibiram AHR e LAR significativamente quando comparados ao controle histórico. EAR foi significativamente inibida por R921219, R926508
823
Figure BRPI0313059B1_D0465
e R926495 (54%, 21% e 33% respectivamente). Em contraste, R921218, R921302 e R926742 não conseguiram inibir EAR quando administrado em suspensão aquosa.
Figure BRPI0313059B1_D0466
• ·«
824 tf
Eficiência dos Compostos Exemplos num Modelo com Ovelhas com Asma Alérgica
AHR (% inibição) © 7—1 Tt- CA i——1 88 06 CN OO
LAR (% inibição) 78 87 85 | 06 Z) r- 86
EAR (% i Inibição) 99 CA Τ—1 cn !—1 <Al VO Z) OO CN
Veículo 10% etanol Suspensão aquosa tampão citrato 45%PEG400/55%
Tempo de pré tratamento (min) t—1 09 09 09 60 | 09
Dose (mg/ovelha) 30 Z) 45 45 Z) O CN
Composto R921218 R926742 R926495 R926508 R921219 <At © rC T“< CN ^A
825
• · • Φ • · · Φ • · · • • · · •
φ Φ • • ♦ • • • • · ·· • ·
• • · « • • « · • • * •
♦ • • · · Φ • • • ·
/71 /1
Figure BRPI0313059B1_D0467
7.15 Os compostos são efetivos no tratamento da asma
A eficiência dos compostos R921304 e R921219 no tratamento da asma foi também demonstrado num modelo de camundongo com asma alérgica.
7.15.1 Protocolo do estudo
Os camundongos foram sensibilizados para ovalbumina (proteína de frango) na presença de um adjuvante (Alum) pela via intraperitoneal no dia 0 e dia 7. Uma semana mais tarde os camundongos foram testados intranasalmente com ovalbumina nos dias 14, 15 e 16 (um modelo mais restrito) ou no dia 14 (modelo menos restrito). Esta sensibilização e o regime de teste levam a uma hiper reposta das vias aéreas e inflamação pulmonar, que são duas características dominantes da asma alérgica humana. No modelo com camundongos, as respostas em in vivo das vias aéreas é medida por meio de plestimografia corporal que determina a PENH (Pausa aumentada, Buxco Electronics). PENH é um valor sem dimensões composto de fluxo inspiratório em pico (PIF), fluxo expiratório em pico (PEF), tempo de inspiração, tempo de expiração e tempo de relaxamento, e é considerado um parâmetro validado de resposta das vias aéreas. Respostas a testes alérgicos (OVA) são comparadas com animais testados com solução salina somente. Vinte quatro horas após o teste os camundongos foram expostos às doses crescentes de metacolina (agonista de receptor muscarêmico) que resulta numa leve contração muscular. Os camundongos testados com ovalbumina demonstraram uma hiper resposta significativa nas vias aéreas à metacolina, quando comparados aos camundongos testados com solução salina. Além disso, um infiltrado celular nas vias aéreas é observado em camundongos testados com ovalbumina quando comparados aos camundongos testados com solução salina. Este infiltrado celular é caracterizado, principalmente, por eosinófilos, mas um influxo menor de neutrófilos e células mononucleoses também está presente.
826
Figure BRPI0313059B1_D0468
O uso deste modelo para a avaliação de inibidores da pequena molécula de degranulação de mastócitos foi validado de várias formas Primeiro, utilizando-se um camundongo com deficiência de mastócitos (W/Wv) mostrou-se que as respostas induzidas por ovalbumina eram dependentes da presença de mastócitos. Em camundongos deficientes de mastócitos, a sensibilização e teste com ovalbumina não resultou em hiper resposta das vias aéreas ou em influxo eosinófilo. Segundo, o estabilizador de mastócitos, Cromolin, foi capaz de bloquear a hiper resposta e inflamação das vias aéreas à ovalbumina (dados não demonstrados). O uso deste modelo para avaliar compostos para o tratamento de respostas asmáticas que podem ser mediadas por outros mecanismos que não sejam a estabilização de mastócitos, tem ainda o apoio dos efeito inibitório dos esteróides, dexametasona e budesonida em broncoconstrição induzida por metacolina.
7.15.2 Resultados
A eficiência do produto R921304 foi avaliada por meio de uma administração intranasal, durante 10 dias consecutivos, do dia 7 ao dia 16, num nível de dose 20 mg/kg, com as últimas 3 doses administradas 30 minutos antes do teste com a solução salina ou com a ovalbumina. R921304 foi capaz de inibir a hiper resposta das vias aéreas induzida pela ovalbumina à metacolina quando comparada ao camundongo tratado com veículo.
Num protocolo menos rígido, nos quais os camundongos foram testados com ovalbumina somente uma vez no dia 14, R921219 administrado de forma subcutânea a 70 mg/kg em 67%PEG400/33% amortecedor de citrato 30 minutos antes do teste com solução salina ou ovalbumina, demonstrou que R921219 bloqueou completamente a hiper resposta das vias aéreas induzida pela ovalbumina e o influxo celular.
Estes resultados demonstram claramente que os produtos R921219 e R921304 são eficazes na inibição das respostas das vias aéreas num modelo de camundongos com asma alérgica.
827 •φφ φ ··· φ φ φφφφ φ φ • •ΦΦΦΦ φ φφ
7.16 Compostos de 2,4-diamino-pirimidina inibem a fosforilação das proteínas secundárias da quinase de Syk em mastócitos ativados
O efeito inibitório dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina sobre a fosforilação de proteínas secundárias da quinase de Syk foi testado com os compostos R921218, R218219 e R921304 em células BMMC ativadas pelo receptor IgE.
Para o teste, as células BMMC foram incubadas na presença de concentrações variadas dos compostos do teste (0,08 μΜ, 0,4 μΜ, 2 μΜ e 10 μΜ) por 1 hr a 37°C. As células foram então estimuladas com anticorpos anti-IgE como descrito anteriormente. Após 10 min, as células foram lisadas e as proteínas celulares separadas por eletroforese (SDS PAGE).
Após a eletroforese a fosforilação das proteínas indicadas nas FIGS. 7, 10 e 11A-D foram analisadas pelo teste de imunoblot. Os anticorpos foram adquiridos da Cell Signaling Technology, Beverley, MA.
Referindo-se às FIGS. 7, 10 e 11A-D, os compostos indicados testados inibiram a fosforilação de proteínas secundárias das quinase de Syk, mas não as primarias de Syk, na cascata de sinalização de receptor IgE, confirmando que os compostos inibem a degranulação induzida por IgE primário, e que os compostos exercem sua atividade inibitória através da inibição da quinase de Syk.
7.17 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina inibem a quinase de Syk em ensaios bioquímicos
Vários compostos de 2,4-diamino-pirimidina foram testados pela habilidade de exibir fosforilação catalisada pela quinase de Syk de um substrato peptídeo num ensaio de polarização bioquímica fluorescência com quinase isolada Syk. Neste experimento, os compostos foram diluídos em 1% DMSO em amortecedor da quinase (20 mM HEPES, 7,4 pH, 5 mM MgCL2, 2 mM MnCL2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL Gama Globulina acetilada bovina). O
Figure BRPI0313059B1_D0469
828
• · Φ · * · · • • · ♦ • •
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• · · ♦ • • • « • • «
•
• · • • · · • • • • ·
composto em 1% DMSO (0.2% DMSO final) foi misturado com uma solução de substrato/ATP em temperatura ambiente. A quinase de Syk (Upstate, Lake Placid NI) foi acrescentado ao volume de reação final de 20 uL, e a reação foi incubada por 30 minutos a temperatura ambiente. Condições da reação enzimática final foram 20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCL2, 2 mM MnCL2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL Gama Globulina acetilada bovina, 0,125 ng Syk, 4 uM ATP, 2,5 uM substrato peptídeo (biotem-EQEDEPEGDIEEVLECONH2, SinPep Corporation). EDTA (10 mM final)anticorpo /antifosfotirosina (IX final)/marcador de fosfopeptídeo fluorescente (0.5X final) foi acrescida em Tampão de Diluição FP para parar a reação por um volume totais de 40 uL de acordo com as instruções do fabricante (PanVera Corporation) A placa foi incubada por 30 minutos no escuro a temperatura ambiente. As placas foram lidas num leitor de placa de polarização de fluorescência (Tecan). Os dados foram convertidos para a quantidade de fosfopeptídeo presente usando a curva de calibração gerada pela competição com o competidor de fosfopeptídeo fornecida pelo kit de ensaio de Quinase de Tirosina, Green (PanVera Corporation).
Os resultados do ensaio foram demonstrados na TABELA 6, abaixo:
Tabela 6
Composto Quinase de SYKTC50 (AM) Composto Quinase de SYKIC50 (μΜ) Composto Quinase de SYKIC50 (μΜ)
R908701 0.022 R927060 0,62 R940376 0.067
R908702 0.038 R927061 0,158 R940380 0.029
R908712 0.024 R927064 0.466 R940381 4999.846
R908952 0.041 R927069 0,111 R940382 0,144
R908953 0.017 R927077 0,602 R940384 9999
R908956 1,178 R927078 0.222 R940386 19,49
R909236 2.071 R927080 0.254 R940387 9999
R921219 0.041 R927082 0.312 R940388 0.268
R909268 0,125 R927083 0.449 R940389 0.053
R909309 0.09 R935138 0.229 R940390 9999
R909317 0.008 R935189 0.354 R945071 0.43
R909321 0,104 R935190 0.047 R945140 0,611
R909322 0,141 R935191 0.045 R945142 2.007
φφφ φφφ φ
Figure BRPI0313059B1_D0470
• φ φ φ φ φ · φ φφ φ φ φ φ φφ
829 • φ * · • φ · φ φ φ φ • · φ φ • ΦΦΦ φ φ φ «φφφ
Figure BRPI0313059B1_D0471
Tabela 6
Composto Quinase de SYKIC50 (μΜ) Composto Quinase de SYKIC50 0*M) Composto Quinase de SYKIC50 foM)
R920410 0,187 R935193 0,11 R945144 0,612
R921218 0.254 R935194 0,169 R945157 1,762
R926242 1,81 R935196 0.266 R921304 0.017
R926252 9999 R935198 0.2 R945299 0.022
R926321 5049 R935202 0.035 R945365 0.465
R926500 0,929 R935237 0.046 R945366 0.059
R926501 0,193 R935293 0.047 R945369 1,85
R926502 0.217 R935302 0.027 R945370 1.05
R926505 0.07 R935304 0.042 R945371 1,3
R926508 0.097 R935307 0.057 R945385 2,12
R926562 9999 R935309 0.098 R945389 0.035
R926594 0.771 R935310 0.206 R945390 0.009
R926715 0.534 R935366 0.38 R945391 0.01
R926742 0.076 R935372 0.205 R945392 0.014
R926745 0.093 R935375 2,8 R945398 0,182
R926753 0,108 R935391 0.223 R945399 0,166
R926757 0.51 R935393 0.45 R945400 17,925
R926763 0.024 R935413 0,195 R945401 0.007
R926780 0,107 R935414 0,152 R945402 0.418
R926782 0,117 R935416 0,196 R945402 0.418
R926791 0.207 R935418 0.558 R945404 9999
R926797 9999 R935431 0,132 R945405 0,168
R926798 9999 R935432 0.05 R945407 9999
R926813 0.405 R935433 0.07 R945412 0.308
R926816 0.062 R935436 0.064 R945413 9999
R926834 0.292 R935437 0,127 R945416 0.515
R926839 0.055 R940233 0,151 R945417 9999
R926891 0,116 R940255 0.771 R945418 9999
R926931 0.255 R940256 3,211 R945419 0,127
R926946 10,218 R940269 0,685 R945422 0.087
R926949 0.076 R940275 0.734 R945423 0.273
R926953 3,05 R940276 0,127 R945424 0,665
R926956 0.38 R940277 0.214 R945426 0.301
R926968 0.235 R940290 0,187 R945427 0.479
R926970 0.057 R940323 0.05 R945432 4444,247
R926971 0.008 R940338 0.028 R945433 0.431
R926975 0.767 R921303 0.003 R945434 9999
R926976 0.421 R940346 0,11 R921302 0.268
R926977 0.007 R940347 0.038 R950349 0.033
R926979 0.013 R940350 0,121 R950367 0.341
R926981 0.01 R940351 0.25 R950368 0.011
R926982 0.028 R940352 0,13 R950373 0.067
R926983 0.012 R940353 0.325 R950428 0,127
R926984 0.459 R940358 0.023 R950430 0,15
Figure BRPI0313059B1_D0472
• 0 • · • ·
830 ♦ ·
Tabela 6
Composto Quinase de SYKIC50 OtM) Composto Quinase de SYKIC50 OtM) Composto Quinase de SYKIC50 0*M)
R926985 0.203 R940361 0.069 R950431 9999
R926989 0.228 R940363 0.006 R950440 9999
R927016 0,954 R940364 0.001 R950466 1,81
R927017 2,351 R940366 0.003 R950467 9999
R927020 9999 R940367 0.013 R950468 9999
R927042 0.051 R940368 0.001 R950473 19,49
R927048 0.002 R940369 0.043 R950474 9999
R927049 0.004 R940370 0,069 R950475 9999
R927050 0,114 R940371 3,643 R950476 9999
R927051 0,01 R940372 0,253 R940376 0,067
R927056 0,473 R940373 9999 R940380 0,029
Estes dados demonstram que todos os compostos testados , com exceção dos R945142 e R909236 inibem a fosforilação da quinase Syk com IC50s na faixa submicromolar. Todos compostos testados inibem a fosforilação da quinase Syk com IC50s na faixa submicromolar.
7.18 Os compostos são efetivos para o tratamento da auto-imunidade
A eficiência in vivo de alguns compostos de 2,4-diaminopirimidina com relação às doenças auto-imunes foi testada na reação de Arthus passiva inversa, num modelo agudo da lesão ao tecido mediado pelo anticorpo-antígeno, e em vários modelos de doenças de auto-imunidade e inflamação. Estes modelos são semelhantes ao anticorpo de um antígeno específico regula a doença inflamatória causada pelo complexo imune (IC) e uma posterior destrução do tecido.
A deposição de IC em seus específicos lugares anatômicos (sistema nervoso central (CNS) para encefalomielite auto-imune experimentais (EAE) e sinovial para artrite induzida pelo colágeno (CIA)), leva à ativação de células que expõe na sua superfície FcyR e FceR, principalmente macrófagos e neutrófilos, produzindo assim a liberação de citocinas e quimiotático dos neutrófilos. A ativação da resposta inflamatória é a responsável das respostas efetoras secundárias, como são: edema,
Figure BRPI0313059B1_D0473
Figure BRPI0313059B1_D0474
• · · • · ♦ · ·
831 · • · A • A A
A · A
A A · A
A A hemorragias, inflamação neutrófila, e liberação dos mediadores proinflamatórios. As consequências destes fatos provocados por IC são difíceis de identificar nas desordens auto-imunes; porém, são muitos os pesquisadores que demonstraram que a inibição do caminho de sinalização FctR nestes modelos animais tem resultado numa significativa redução da gravidade durante o começo da doença.
7.18.1 Os compostos são efetivos na reação de Arthus nos camundongos
A eficiência in vivo dos compostos R921302, R926891, R940323, R940347, e R921303 para inibir a cascata infiamatória provocada pelo IC foi demonstrado num modelo de camundongo com Reação de Arthus Passiva Reversa (RAP).
7.18.1.1 Modelo
A lesão do tecido inflamatório agudo mediado pelo complexo imuno (IC) está implicada numa variedade de doenças auto-imunes humanas, que incluem o síndrome de vasculite, síndrome da doença do soro, lupus eritomatoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, síndrome de Goodpasture, e glomerulonefrite. O experimento do modelo clássico para a lesão do tecido mediada pelo IC é a Reação de Arthus Passiva Reversa. O modelo da reação RAP é um método conveniente in vivo para poder estudar a inflamação localizada, induzida pelo ICs, sem efeitos sistêmicos. A injeção intradérmica dos anticorpos (Abs) específicos para a albumina de ovos de frango (anti OVA IgG do coelho), seguido por uma injeção intravenosa (IV) de antígenos (Ags), especificamente albumina de ovo do frango (ovoalbumina, OVA), provoca uma deposição perivascular de ICs e uma rápida resposta infiamatória caracterizada por edema, infiltração neutrófila e hemorragia nos lugares de injeção. Os aspectos do modelo da reação RAP do camundongo são parecidos com a resposta infiamatória dos pacientes com artrite reumatóide, SLE e glomerulonefrite.
Figure BRPI0313059B1_D0475
• · • ·
832
ΦΦΦ φ
φ φ
7.18.1.2 Protocolo do estudo
Neste modelo, os compostos testados são administrados em vários intervalos de tempo antes da administração de Abs e Ags. Uma solução do anti OVA IgG do coelho (50g para 25pl/camundongo) é injetada intradérmicamente, para logo aplicar uma injeção intravenosa de albumina de ovo do frango (20 mg/kg do peso corporal) numa solução que contém corante azul de Evans a 1%. O grau de edema e de hemorragia são medidos na pele do dorso dos camundongos C57BL/6 usando o corante azul de Evans como evidenciador provocado no tecido local. O IgG do coelho policlonal purificado é usado como grupo controle.
O tempo de pré-tratamento, onde os compostos testados são administrado antes da prova Ab/Ag, depende das propriedades farmacocineticas (PK) de cada composto individual. Quatro horas depois da indução da reação de Arthus, os camundongos são submetidos a eutanásia, e os tecidos são novamente recolhidos para uma avaliação do edema. Este modelo permite examinar rapidamente a atividade in vivo de muitos inibidores.
7.18.1.3 Resultados
Todos os compostos submetidos ao teste foram administrados por via oral. R921302, quando administrada a dose num nível de 50 mg/kg, 100 mg/kg, e 200 mg/kg 60 minutos antes do teste Ab/Ag em camundongos C57B16, observou-se uma inibição, dependente à dose, da formação do edema (49,9%, 93,2%, e 99,1%, respectivamente). Assim, R921302 apresentou não só uma inibição profilática do edema, assim como também uma eficiência terapêutica onde o edema foi inibido em 77,5% quando o composto foi administrado 30 minutos logo após o teste, a dose aplicada teve um nível de 100 mg/kg.
R940323 e R926891 apresentaram eficiência na inibição do edema num 32,4% e 54,9%, respectivamente, quando foram administrados a • · φ φφφ φφφ
200 mg/kg, 60 minutos antes do teste. Estes compostos são muito pouco biodisponíveis quando são administrados oralmente, e os níveis da exposição sistêmica foram 50 vezes menos que aquelas encontradas com R921302 (dados não fornecidos). R94037 inibiu o edema em 89% quando foi administrada a dose num nível de 100 mg/kg, 2 horas antes do teste.
O composto R921303 apresentou 100%, e 93,6% na inibição da formação do edema quando foi administrada a dose num nível de 200 mg/kg e num tempo de pré-tratamento de 30, 60, e 120 minutos respectivamente). O composto apresentou também inibição dependente da dose de 65,4%, 81,2% e 100%, nas doses de 50 mg/kg, 100 mg/kg e 200 mg/kg, respectivamente. Os resultados dos compostos submetidos ao teste estão resumidos no Tabela 7.
TABE LA 7
Porcentagem da inibição ao controle veicular Concentração do plasma ± SEM (ng/ml)
Nome do composto Dose (mg/kg) Tempo de pré- tratamento (hrs) Tamanho do edema ±SEM Exposição = Tempo de pré-tratamento + 4 horas
R921302 100 100 50 0.5 89,44 ±4,8 25200 ±3910
1 82,1 ± 10,9 N/A
1 50.0 ± 6,4 1149 ±172
100 1 92,3 ± 4,2 2072 ± 447
200 1 99.1 ± 0,9 4789±1182
R940323 200 0.5 5,5 ± 9,3 2333 ±618
1 32,4 ±13,0 878 ± 235
2 26,9 ±11,2 892 ± 434
R926891 200 0.5 44,8 ± 3,0 163 ±70
1 46.2 ± 4,1 37,2 ± 8
1,5 28,1 ± 10,6 58,6 ± 19
R921303 200 0.5 100 ±0 3703 ± 785
1 100 ±0 2653 ± 833
2 93,3 ± 4,4 2678 ± 496
50 1 64,1 ± 13,3 430± 115
100 1 80.5 ± 9.8 983 ±180
200 1 100 ±0 2361±1224
R935372 100 0.5 -0,6 ± 6.2 0,6 ± 1
1 23,5 ± 7,4 4,2 ±4
2 -4,4 ± 17,7 52,65 ± 39
R920410 100 1 42,6 ±15,1 1216 ±239
• φ φ
I Φ φ φ
834
ΤΑΒΕ] LA 7
Porcentagem da inibição ao controle veicular Concentração do plasma ± SEM (ng/ml)
Nome do composto Dose (mg/kg) Tempo de pré- tratamento (hrs) Tamanho do edema ±SEM Exposição = Tempo de pré-tratamento + 4 horas
R927050 100 0.5 -0.3 ± 6,6 619±130
1 14,9 ± 20.5 837 ±104
2 64,0 ±8,9 557 ± 78
R940350 100 0.5 -15,6 ±27,2 176 ±58
1 53,2 ±15,1 129 ±55
2 38,9 ±24,3 96 ±28
R940347 100 0.5 36,7 ± 22,4 1596 ±485
1 48,2 ± 5,7 3014 ±590
2 88,9 ±9.1 1992 ± 247
R940363 100 0.5 -16,4 ± 10,9 32 ± 10
1 67,6 ±12,1 42 ±5
2 52,3 ± 22,7 37 ± 18
R927050 100 1 7± 19 1018±189
R927070 R940363 50 1 56 ± 15 1755 ±310
100 100 1 1 61 ±14 61 ±8 2851 ±712 625 ±60
R935429 100 1 85 ±5 401 ± 96
R927070 50 1,5 31,1 ±17,29 1077 ± 296
100 1,5 55,5 ± 7,7 4095 ±1187
R935429 50 1,5 -5,1 ± 14,9 164 ±89
100 1,5 67,1 ± 13,8 206 ±115
R935429 100 0 -2,8 ± 14,8 NA
100 1 34,08 ± 7,9 NA
100 2 55,5 ± 7,9 NA
100 4 35,0 ±11,4 NA
R927087 50 1,5 -10.4 ± 14,4 26,9 ± 8,0
100 1,5 28,7 ± 16,6 28,7 ±10.8
R935451 50 1,5 74,9 ± 7,5 385,0 ± 149,4
100 1,5 77,1 ± 8,0 1459,0 ± 444,4
R935451 10 1,5 -14,4 ± 13,3 14,4 ±1,8
30 1,5 -30,6 ± 15,4 78,0 ±32.0
R940388 100 1,5 75,0 ±6.2 44,2 ± 8,9
R921302 50 1 49,9 1,1
100 1 93,2 2,1
200 1 99.1 4,8
R940323 200 1 32,4 0,9
R926891 200 1 54,9 0.04
R940347 100 1 48 nd*
100 2 89 nd
R921303 50 1 65,4 0.4
100 1 81,2 0,98
• ♦ φ • φ φ φ
835 • φ·φ · ··· • Φ · φ · · • φ · φ φ· φ φ · φ · • · φ φ φ φ φ φφ φ φ · ·
TABELA 7
Porcentagem da inibição ao controle veicular Concentração do plasma ± SEM (ng/ml)
Nome do composto Dose (mg/kg) Tempo de pré- tratamento (hrs) Tamanho do edema ±SEM Exposição = Tempo de pré-tratamento + 4 horas
200 1 100 2,4
*nd = não de terminado
7.18.2 Os compostos são efetivos no modelo da artrite induzida pelo anticorpo do colágeno do camundongo
A eficiência in vivo do composto R921302 com respeito as doenças auto-imunes foi demonstrada num modelo da artrite induzida pelo anticorpo do colágeno do camundongo (CAIA).
7.18.2.1 Modelo
A artrite induzida pelo colágeno (CIA) nos roedores é frequentemente usada como um dos modelos experimentais para a lesão do tecido mediada pelo IC. A administração do colágeno tipo II nos camundongos ou ratos resulta numa reação imune que envolve de um jeito característico a destrução inflamatória da cartilagem e osso das articulações distais com inflamação concomitante dos tecidos circundantes. CIA é comumente usada para avaliar os compostos que podem ser potenciais para o tratamento de artrite reumatóide e outras condições inflamatórias crônicas.
Nestes últimos anos, uma nova técnica de modelação da CIA surgiu, onde os anticorpos do colágeno anti-tipo II são aplicados para induzir uma CIA mediada pelo anticorpo. As vantagens do método são: Curto tempo para a indução da doença (que desenvolve entre as 24 às 48 horas logo após da injeção intravenosa (IV) de anticorpo); a artrite é induzida nas cepas do camundongo, sejam elas resistentes a CIA ou susceptíveis a CIA, e o procedimento é ideal para uma rápida avaliação dos agentes terapêuticos inflamatórios.
O coquetel do Anticorpo Monoclonal Indutor da Artrite de Arthrogen-CIA® (Chemico International Inc) é administrado
4 ·
4 44
4 4 4
4 4
836
Figure BRPI0313059B1_D0476
• 4 4 4 4 ·
4444 44
444 4 44 • 4 4 4 4 · • 4 4 44 intravenosamente nos camundongos Balb/c (2mg/camundongo) no dia zero. Quarenta e oito horas mais tarde, 100 μΐ de LPS (25gg) é injetado intraperitonialmente. No quarto dia, as patas podem parecer inflamadas. Para o quinto dia, uma ou duas patas (particularmente, a parte superior das patas) começam a ficar vermelhas e inflamadas. Do sexto dia em diante, as patas ficarão vermelhas e inflamadas condição que continuará até a 1 à 2 semanas. Durante o estudo, as sinais clínicas da inflamação são analisadas para avaliar a intensidade do edema nas patas. A gravidade da artrite é registrada como a soma do índice de ambas partes posteriores das patas para cada animal (o índice máximo possível é de 8). O grau de inflamação das patas estudadas é avaliado através da medida do diâmetro das patas. Os câmbios de peso corporal são controlados.
Os animais são tratados no momento da indução da artrite, no começo do dia zero. Os compostos do teste e os compostos do grupo controle são administrados uma vez por dia (q.d.) ou duas vezes por dia (b.i.d.), via oral (PO), dependendo dos perfis de PK previamente estabelecidos.
Ao fim do estudo (1 à 2 semanas logo após a indução da artrite), se realizará eutanásia nos camundongos, as patas são cortada transversalmente na tíbia através do uso de uma guilhotina e pesadas. A média ± erro padrão da média (SEM) de cada grupo é determinado cada dia a partir dos parâmetros clínicos dos animais individuais, e os pesos da parte superior das patas para cada grupo experimentais são calculados e registrados ao termino do estudo. Ademais, se obterá a avaliação histopatológica das patas.
7.18.2.2 Resultados
A administração de R921302 suprimiu significativamente o desenvolvimento da artrite e da gravidade da doença (p<0,005), assim como observa-se pelos câmbio promedio no índice clínico da artrite diária (FIG. 12). A média dos valores diários, desde o dia 4 ao 14, no grupo de tratamento
Figure BRPI0313059B1_D0477
• ·· • · • ·
R37 foram reduzidos entre 71% à 92% quando comparadas com o grupo controle veicular (FIG. 13). No fim do estudo, o grau de inflamação foi avaliado através da medida do peso das patas, que apresentou uma redução do 99,9% no grupo tratado com R921302 quando comparadas com o peso das patas médio do grupo controle veicular (p<0,002).
A avaliação histopatológica das patas resecas revelou uma marcada sinovite consistente com CIA. As lesões marcadas foram encontradas em animais tratados com a solução salina ou veiculo, já as lesões com menos gravidade foram encontradas no grupo de tratamento R921302. As articulações foram ajustadas com uma proliferação marcada sinovial. Existe um aumento de fibroblastos com uma densa infiltração de neutrófilos, linfócitos, monócitos, macrófagos e plasmáticas. Há uma proliferação vascular congestionada, hemorragia e edema. A formação de Pannus estava presente no espaço da articulação e apresentava destrução da cartilagem. No grupo tratado com droga, as articulações estavam perto do normal ou apenas mostrando uma inflamação limitada mas sem envolvimento da cartilagem.
Tabela 8. índice histopatológico das médias dos grupos (0-15)
Tratamento Média ± Desvio Padrão
Controle salina 9,8 ±2,1
Controle veicular 9,3 ± 4,5
R921302 (100 mg/kg), duas vezes diárias 5,1 ±1,9
naive 0,0 ±0,0
Os índices clínicos artríticos e o edema das patas foram reduzidos numa média de 20% nos animais tratados com R050 duas vezes diárias a dose administrada num nível de
100 mg/kg quando comparada com o controle não tratado (veículo, p = 0,1). O edema das patas foi inibido aproximadamente 26% quando comparado com o controle não tratado (veículo), através da medição da espessura superior da patas (p = 0,1). R050 não apresentou artrite a dose administrada num nível de 30 mg/kg.
R070, uma forma de sal de R50, a dose administrada num
Figure BRPI0313059B1_D0478
838 • ··· * * * • · · • · * • · ♦ · « · • · · · · * · • · · · • · ♦ ·· • ♦ · · + ··«·· • · · nível de 50 ou 100 mg/kg duas vezes por dia inibiu a doença clínica numa média de inibição de 39,75% (p < 0,0002) ou 35,28% (p < 0,0004), respectivamente, quando comparado com o controle não tratado (veicular). A espessura das patas foram reduzidas aproximadamente 50%.
R429, sal de R363, administrada duas vezes por dia 50 ou 100 mg/kg apresentou uma média de inibição de 23,81% (p < 0,05) ou 20,82% (p = 0,05) dos índices clínicos da artrite, respectivamente, quando comparado com o controle não tratado (veículo). Assim, a espessura das patas foi reduzida.
R347 não afeto os índices artríticos nos níveis da dose aprovados (30 e 100 mg/kg duas vezes diariamente).
7.18.3 Os compostos são efetivos em artrite induzida pelo colágeno de rato
A eficiência in vivo do composto R921302 com relação as doenças auto-imunes foi demonstrada num modelo de rato de artrite induzida pelo colágeno (CIA).
7.18.3.1 Descrição do modelo
A artrite reumatóide (RA) caracteriza-se pela inflamação crônica das articulações que leva para uma destrução irreversível da cartilagem. IC que contém IgG são abundantes no tecido sinovial dos pacientes com RA. Ainda continua a discussão sob a função dos complexos na etiologia e patologia das doenças, sabe-se que IC tem comunicação com as células hematopoieticas através de FcyR.
CIA é um modelo animal muito bem aceitado pela RA acontece na sinovite inflamatória crônica caracterizada pela formação de Pannus e da degradação das articulações. Neste modelo, a imunização intradérmica com o colágeno nativo do tipo II, emulsificado com a solução de Freund, resultam numa poliartrite inflamatória entre o décimo ao décimo primeiro dia e continuando na destrução das articulações da terceira à quarta
Figure BRPI0313059B1_D0479
• ♦· • ·· φ φ · • Φ φ φ φ φ φφ φφφ · φ φφ
839 :
Figure BRPI0313059B1_D0480
semana.
7.18.3.2 Protocolo do estudo
Os ratos LOU Syngenetic foram imunizados com colágeno nativo do tipo II no Dia 0, e a eficiência de R921302 foi avaliada no regime de prevenção e no regime de tratamento. No protocolo de prevenção qualquer dos veículos ou diferentes dosagens de R921302 foram administradas pela cebadura a partir do dia da imunização (Dia 0). No protocolo de tratamento, depois de desenvolvidas sinais clínicas da artrite no Dia 10, começou o tratamento com R921302 (300 mg/kg via oral obrigada, qd) até o dia do sacrifício no Dia 28. Nos dois protocolos, as porcentagens clínicas foram obtidas diariamente, e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana. O Dia 28, obteveram-se as porcentagens radiográficas, e os níveis de soro do anticorpo do colágeno II foram analisado através do método de
ELISA.
7.18.3.3 Resultados
Para os 10 dias depois da imunização, os ratos desenvolveram CIA clínico, assim se observou pelo aumento das suas porcentagens de artrite (FIG. 14). A porcentagem artrítica média aumento gradualmente nos ratos tratados só com veículo depois do Dia 10, e para o Dia 28 a porcentagem clínica média alcançou 6,75 ± 0,57. As porcentagens clínicas médias nos animais tratados desde o dia da imunização (Dia 0) com a alta dose de R921302 (300 mg/kg/dia) foram significantemente reduzidas (p<0,01) nos Dias 10 ao 28 quando comparados com os controles veiculares. Nos ratos tratados com 300 mg/kg/dia R921302 no começo da doença, tiveram uma porcentagem de artrite significantemente inferior ao inicio do Dia 16, e esta diferença observou-se no final do estudo no Dia 28. Os índices radiográficos blindados (escala 0-6) obtidos no Dia 28 do CIA foram 4,8± 0,056 no grupo veicular comparado com 2,5 ± 0,016, 2,4 ± 0,006, e 0,13 ± 0,000001 naqueles animais tratados diariamente uma vez por dia com 75, 150, e 300 mg/kg/dia, • φφ « ·
840 * · ·Φ φ φ · • · · φ · · • ΦΦΦ • φ φ · φ φφ φ φ φ φφ φ φ · φ φφ respectivamente, num regime de prevenção, e 0,45 =b ,031 nos animais tratados diariamente uma vez por dia com 300 mg/kg/dia no começo da doença. O tratamento com R921302 a 300 mg/kg/dia, seja profiláticamente (na imunização) ou depois do início da doença impediu o desenvolvimento de erosões e reduziu a inflamação do tecido suave. Do mesmo jeito, o tratamento R921302 resulto numa redução evidente do anticorpo anti-colágeno II do soro (dados não fornecidos).
7.18.4 Os compostos são efetivos em encefalomielite auto-imune em camundongos experimentais
A eficiência in vivo do composto R921302 com relação das doenças auto-imunes foi demonstrada num modelo de camundongo com encefalomielite auto-imune experimentais (EAE).
7.18.4.1 Descrição do modelo
EAE é um modelo útil para esclerose múltipla (MS), uma doença auto-imune da SNC que é provocada pela infiltração de células imunes na matéria branca do SNC. A inflamação e a posterior destrução de mielina provocam paralise progressiva. Como a doença humana, EAE está associada com a invenção periférica das células T auto reativas com a proteína de mielina, tais como proteína básica de mielina (MBP), proteína proteolípida (PLP), ou proteína mielino oligodendrocitíca (MOG). As células T especificas ativadas pelo neuroantígeno passam pela barreira do sanguecérebro, levando assim para uma infiltração e demielinização celular mononuclear. EAE pode ser incluída nas cepas dos camundongos susceptíveis mediante imunização com proteínas específicas de mielina na combinação adjuvante. No modelo do camundongo SJL utilizado nestes estudos, apresenta paralise da cauda e do membro posterior a partir do Dia 10 depois da imunização, o pico máximo da gravidade da doença observa-se entre os Dia 10 e 14, um ciclo de remissão parcial espontânea seguido por uma recaída pode ser observado até o dia 35. Os resultados descritos a seguir demonstram
Figure BRPI0313059B1_D0481
*
841 • ♦ ·· • « · · • φ φ 9 9 Φ
Φ Φ Φ · • · *
ΦΦΦ
Φ
Φ •
Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ · Φ Φ • Φ Φ
Φ Φ Φ ·
9 ο potencial do agente de prova (R921302) para suprimir a gravidade da doenças e prevenir recaídas dos sintomas da doença que poderíam ser o resultado de liberação FctR e citocinas das células imunes.
7.18.4.2 Protocolo do estudo
No modelo murino SJL de EAE, cada camundongo é sensibilizado com PLP/CFA. (Para induzir o EAE, é necessário 150 pg PLP 139-151 com 200 pg CFA em 0,05 ml de homogeneizado em quatro lugares do lado posterior para um totais de emulsões de 0,2). Num protocolo de supressão, qualquer veículo ou diferentes dosagens de R921302 são administradas via oral obrigadas desde o dia da imunização (Dia 0). Num protocolo de tratamento, no início da doença, os animais são separados para conseguir grupos com uma porcentagem clínica similar média ao começo e administra-se um veículo ou várias frequências de dose dos artigos do teste através da administradas via oral obrigada. Nos dois protocolos, as porcentagens clínicas são controladas diariamente, e os pesos corporais são medidos duas vezes por semana.
7.18.4.3 Resultados
Para os 10 dias depois da imunização PLP, os camundongos SJL desenvolveram uma EAE clínica, assim como se observa pelo aumento das suas porcentagens clínicas média (FIG. 15). O índice de paralise aumento gradualmente nos animais tratados com veículos só desde o dia da imunização (Dia 0), e para o Dia 14 o índice médio alcançou um pico de 5,1 + 0,3. No pico da doença (Dia 14), o índice clínico médio em animais tratados, seja com 100 mg/kg diariamente ou 100 mg/kg duas vezes ao dia, reduziram significativamente (p<0,005, 4,3 + 1,3 e 4,3 + 1,4, respectivamente). No Dia 16, todos os animais apresentaram uma remissão parcial da gravidade clínica médio, que é uma característica do modelo SJL. Os índices clínicos foram evidentemente inferiores nos animais tratados duas vezes por dia com 100 mg/kg de R921302 e foram estatisticamente signifícantes (p < 0,05) durante o
Figure BRPI0313059B1_D0482
φφφ φ
• φ φ
842
Φ Φ φ Φ ··· Φ
φ Φ φ φ Φ φ φφ
φ Φ φ φ Φ φ Φ
φ φ Φ Φ ·
< φ Φ φ Φ ·
φ Φ Φ *·
φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ teste até ο que os animais foram sacrificados no Dia 30. Estes índices inferiores durante o período do tratamento são refletidos no índice da doença acumulada significativamente inferior (CDI) e o aumento do índice do peso acumulado (CWI), como observa-se na Tabela 9. No grupo tratado com o veículo unicamente, 2/5 dos camundongos tiveram uma recaída. Nenhum dos camundongos do grupo de 100 mg/kg duas vezes ao dia, teve uma recaída. TABELA 9
Camundongos fêmeas SJL tratadas com composto R921302 Rigel a partir do dia da _imunização com 150 pg PLP 139-151/200 pg MTB (CFA)
Incidência Início Pico Mortalidade CDI CWI
Controle 10/10 11,8 + 0.5 5,1 ±0.3 l/10a 53,2 ±7,1 118,1 ±6,4
do Placebo
100 mg/kg lx/dia 10/10 12,3 ± 0.7 4,3 ± 1,3 0/10 44,1 ± 14,5 124,4± 6,0
100 mg/kg 2x/dia 10/10 13,0 ± l,2b 4,3 ± 1,4 3/10a 33,7 ±11,4” 133,5 ± 6,8”
CDI = índice da Doença Acumulada por dia +26
CWI= índice do Peso Acumulado por dia +23 a= Mortalidade devido à não-EAE, lesões relativas à alimentação ou animais hidrocefálicos sacrificados.
b= Diferença significativa entre os grupos Controle e Experimentais (p <0,05) determinado através do teste T de duas vias Student.
Os camundongos SJL tratados com R921302 ao princípio da doença (Dia 11) num nível de dose de 200mg/kg duas vezes por dia apresentaram diminuição significante (p = 0,003) em CDI (53,5± 16,9 nos animais tratados com R921302 quando comparados com 72,9 ± 8,9 dos animais tratados só com veículo). Assim, houve uma drástica diminuição no número de recaídas nos animais tratados com R921302 (2/12) quando comparadas com o número de recaídas dos animais tratados com o veiculo (7/11). Os resultados foram submetidos na Tabela 10 e na FIG. 16.
Figure BRPI0313059B1_D0483
843
Tabela 10 Camundongas fêmeas SJL tratadas com composto R921302 Rigel a partir do dia da imunização com 150 pg PLP 139-151/200 pg MTB (CFA)
TABELA 10
Camundongas fêmeas SJL tratadas com composto R921302 Rigel a partir do primeiro dia _________do teste __________
Incidência Média do índice no tratamento Pico Mortalidade Recaídas CDI
Controle 11/11 3,9 ± 1,6 5,0 ± 0.4 0/11 7/11 72,9 + 8,9
200 mg/kg 2x/dia 12/12 3,4 ±1,6 4,3 ± 0.7 1/12 2/12 53,5 ± 16,9
Valor P 1.00 0.48 0.02 0,97 0.055 0.003
CDI = índice da Doença Acumulada por dia +27
7.18.5 Os Compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem a ativação de células T
7.18.5.1 Descrição
A capacidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de inibir a ativação das Células T foi apresentada através da vários testes que utilizam uma linha celular de células T Junkat e os cultivos de células T primárias. A inibição da ativação de células T Junkat medida através da quantificação do aumento do número dos receptores evidenciados na superfície celular CD69. A inibição da ativação das células T primárias foi medida ao quantificar a liberação de citocinas, que incluem o fator gama (IFNg) e fator estimulador da colônia macrófaga de granulócitos (GMSCF), em resposta a uma co-estimulação TCR/CD28.
7.18.5.2 Avaliação para a inibição de ativação de células T
Jurkat
As células T Jurkat humanas (clone celular N) foram cultivadas freqüentemente num médio RPMI 1640 (Mediatech) suplementado com 10% do soro fetais bovino (FBS) (Hyclone), penicilina e estreptomicina. O processo de avaliação durou três dias.
O primeiro dia da avaliação, as células cultivadas foram centrifugadas (lOOOrpm, 5 minutos) e novamente foram suspendidas a 3,0 X
844
Figure BRPI0313059B1_D0484
*>
105 células/ml em RPMI + FBS a 5%. No segundo dia da avaliação das células foram centrifugadas a 1000 rpm por 5 minutos e foram novamente suspendidas em RPMI + FBS a 5% a 1,3 X 105 células/ml. 85 μΐ desta suspensão celular foi agregada às cavidades das placas em “U” Corning, com 96 cavidades. 85μ1 do composto o RPMI + FBS a 5% diluído (controle) foi agregado somente a cada cavidade e foi armazenado na estufa durante 1 hora a 37°C. As células foram imediatamente estimuladas com anti TCR (C305) a: 500 ng/ml agregando una solução 8X em 25 μΐ às células na placa. As células foram incubadas a 37°C por 20 hrs.
No terceiro dia da avaliação, as placas foram centrifugadas a 2500 RPM por 1 minuto numa centrífuga de Beckman GS-6R, e o médio foi retirado. 50 μΐ de solução corante (1:100 diluição do anticorpo anti CD69APC (Becton Dickenson) em PBS + FBS a 2%) foi imediatamente agregada a cada cavidade, incubadas as placas a 4°C por 20 minutos na escuridão. 150 μΐ de tampão de lavado (PBS + FBS a 2%) foi agregado a cada cavidade, e as placas foram centrifugadas a 3000 RPM por 1 minuto. O sobrenadante foi novamente retirado, e o grânulo foi suavemente suspendido outra vez num vórtex. 75 μΐ de PBS + FBS a 2% + Cytofix (1:4 diluição) foi logo agregada, as placas foram suavemente submetidas ao vórtex e envolvidas em papel alumínio. As células das placas foram lidas através de um citômetro do fluxo junto com um sistema automatizado que utiliza líquido.
Diferentes concentrações dos compostos foram comparadas com o solvente só para poder determinar a inibição de IC50 de cada composto. Os IC50s para os compostos 2,4-diamino-pirimidina da invenção são demonstrados no Tabela 11.
7.18.5.3 Isolamento das células T primárias
2E8-4E8 PBMC ou células T proliferantes cultivadas em IL-2 de doadores humanos saudáveis foram suspendidas num médio completo de lOOmil RPMI (1% Pen-Strep, 1% L-Glutamine, 10 mM HEPES). As células
845
Figure BRPI0313059B1_D0485
criadas nas placas foram colocadas em frascos TI75 (37°C, 5% CO2) e permitindo que os monócitos ficaram aderidos de 2 a 3 horas. Após o estancamento dos monócitos, as células não aderidas foram colheitas, contadas através do uso hemocitômetro, lavadas várias vezes com PBS e foram outra vez suspendidas em Médio Completo Yssels (Medio IMDM Modificado com 1% de Soro AB Humano, 1% Pen-Strep, 1% L-Glutamine, 10 mM HEPES) (Medio IMDM Modificado com 1% de Soro AB Humano, 1% Pen-Strep, 1% L-Glutamine, 10 mM HEPES) e este passo de préarmazenamento na estufa a mistura do composto/célula foi transferida às placas de estimulação, como se descreverá depois.
7.18.5.4 Avaliação para a inibição da produção de citocinas em células T primárias estimuladas
As placa de estimulação foram preparadas revestindo placas de 96 cavidades com 5 pg/ml aCD3 (BD PharMingen, Catálogo #555336)+ 10 pg/ml otCD28 (Beckman Coulter, Catálogo # IM1376) em PBS (no Ca2+/Mg2+) a 37°C (5% CO2) por 3-5 horas. Logo após do armazenamento na estufa com os anticorpos de estimulação, o coquetel foi retirado e as placas foram lavadas 3 vezes com PBS antes da adição da mistura de compostos/células T primárias. A mistura de células/compostos foi transferida à placa de estimulação e foi armazenada na estufa por 18 horas a 37°C (CO2 5%). Após a estimulação celular, -150 μΐ de sobrenadante foi transferido desde cada cavidade às placas de filtro de 96 cavidade (Corning PVDF Filter Plates), centrifugado (2000 rpm, 2-3 minutos) e usado imediatamente para os testes de ELISA ou LUMINEX ou bem congelado a -80°C para poder usar no futuro.
IL-2 ELISAs foram realizadas no equipamento Quantikine Human IL-2 ELISA (R&D Systems, Catálogo # D2050), seguindo as indicações do fabricante, e a absorção foi medida pelo espectomêtro a 450 nm de comprimento de onda. Os valores do branco foram substraídos e as
846
Figure BRPI0313059B1_D0486
absorções foram convertidas para pg/ml na base à curva padrão.
O teste imuno múltiple Luminex para TNF, IL-2, GMSCF, IL4 e IFNg foi realizado seguindo as indicações do fabricante (Upstate Biotechnology). Basicamente, 50μ1 da amostra foi diluída em 50 μΐ de diluente do teste e 50 μΐ de tampão da estufa, que dizer que foi armazenado na estufa com 100 μΐ do anticorpo durante 1 hora a temperatura ambiente na escuridão. A placa de filtro foi levada 2X em tampão lavado, logo armazenado na estufa com 100 μΐ de reator secundário diluído (SAV-RPE) por 30 minutos a temperatura ambiente na escuridão. Finalmente, as placas foram lavadas 3 vezes e a identificação da conta e o fluorescente RPE foram medidos pelo instrumento Luminex.
Diferentes concentrações dos compostos foram comparadas com o solvente só para poder determinar a inibição de IC50 da ativação das células T de cada composto. Os IC50S para os compostos 2,4-diaminopirimidina da invenção são demonstrados no Tabela 11.
7.18.6 Os Compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem a ativação das células B
7.18.6.1 Descrição
A capacidade de inibição dos compostos 2,4-diaminopirimidina da invenção na ativação de células B foi observada usando células B primárias em testes evidenciadores da superfície celular através de um rastreador celular ativado por fluorescência (FACS). A inibição da ativação de células B foi mensurada a quantificação do aumento do número de receptores do evidenciados na superfície celular CD69.
7.18.6.2 Isolamento das células B primárias
As células B humanas primárias foram isoladas da camada de leucócitos, a camada celular branca que forma-se entre as células vermelhas e as plaquetas quando 0 sangue coagulado é centrifugado, ou da sangue fresca usando contas CD 19-Dynal® e FACS. A camada de leucócitos foi obtida do
847
Figure BRPI0313059B1_D0487
Centro Sanguíneo Médico de Stanford, foi preparada o mesmo dia pelo banco de sangue, armazenada e transportada em frio (gelo). A camada de leucócitos (aprox. 35ml) foi colocada num 500 ml recipiente estéril cônico para centrífuga e resfriada em gelo, logo foi diluída em PBS frio contém BSA a 0.2% (Sigma: A7638) e citrato de sódio (0,1%, Sigma: S-5570) (P-B-C) num volume totais de 200ml e misturada suavemente. O sangue fresco foi colhido dos doadores em tubos vacutainer de 10 ml que contém heparina (1 tubo vacutainer colhido aproximadamente 8,5 ml de sangue). O sangue foi resfriado em gelo, e colocado em tubos Falcon de 50mL (20 ml/tuho) ou num recipiente estéril cônico para centrífuga de 500 ml, e diluído com o mesmo volume P-B-C .
ml de sangue diluída ou leucócitos foi colocada na camada de 15ml de Ficoll frio e deixado em gelo. O sangue nas camadas Ficoll foi centrifugada (Beckman GS-6R) por 45 minutos a 2000 rpm, 4°C para separar as Células Mononucleares do Sangue Periférica (PBMC) das Células de Sangue Vermelha (RBC) e granulócitos. A camada aquosa mais superficial foi aspirada até 1 pulgada sobre a camada PBMC. As PBMCs foram transferidas de cada 2 tubos Ficoll para um tubo Falcon de 50 ml (=aprox. 10 ml/tubo). As células PBMCs transferidas foram diluídas 5x com PBS gelado com BSA (P-B) a 0,2% e centrifugadas por 20 minutos a 1400 rpm e 4°C, O sobrenadante (podería ser turvo) foi aspirado posteriormente, as PBMC foram suspendidas outra vez em 25 ml P-B, as células foram medidas (usando uma diluição 1:5) e mantidas baixo gelo.
Posteriormente, as células foram selecionadas como positivas através de um anticorpo anti-CD19 acoplados a esferas magnéticas (Dynal®) seguindo as instruções do fabricante. O valor aproximado requerido pelas esferas CD19-Dynal® (Contas Dyna CD19-revestidas M-450 (pabB), Dynal®) foi um calculado estimado do número das células B com PBMC a 5% contadas e agregando aproximadamente 10 esferas por célula de estoque
848
Figure BRPI0313059B1_D0488
(4x108 contas/ml). As esferas CD19-Dynal® foram lavadas com 2x en P-B num tubo de 5 ml usando um magneto Dynal®, e posteriormente foram agregadas às células PBMC suspendidas. Esta mistura foi passada pelo magneto Dynal® e foi lavada várias vezes para separar as células orientadas às contas.
7.18.6.3 Avaliação dos compostos para a inibição da ativação de células B
Depois da separação, as esferas e o anticorpo foram retirados usando Dynal® CD19-DETACHaBEAD® por 45 min a 30°C. A produção é comumente de 2X107 células B por cada camada de leucócitos. As células B foram lavadas e outra vez suspendidas com ο 1E6 células/ml em RPMI1640+10%FBS+ Penicillin/Streptavidin-F 1 ng/ml IFNa8. As células foram deixadas em repouso durante a noite a 37°C e CO2 a 5%.
No dia seguinte, as células foram lavadas em RPMI+2,5% FBS a 1X106 células/ml. As células foram colocadas nas cavidades das placas em “U” Corning, com 96 cavidades a 65 μΐ células por cavidade. Automaticamente, 65 μΐ de 2x do composto foi agregado às células com concentração final de DMSO a 0,2%, armazenados na estufa por 1 h a 37°C. As células foram estimuladas com 20 μΐ 7,5x α-IgM de laboratórios Jackson (5 ug/ml finais) por 24 hrs. No terceiro dia, as células foram misturada e coradas com CD69 foram analisadas pelo FACS guardadas com as células vivas (por dispersor de luz).
Diferentes concentrações dos compostos foram comparadas com o solvente para assim poder determinar o IC50 da inibição da ativação das células B de cada composto. Os IC50s para os compostos 2,4-diaminopirimidina da invenção são demonstrados no Tabela 11.
7.18.7 Os Compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem a ativação dos macrófagos
7.18.7.1 Descrição
Figure BRPI0313059B1_D0489
849
* · • · • · · • M* • · · ·
• · • · · • * • • · · «
• Φ · • Φ • • · ·
• · • • • ·
A capacidade dos compostos 2,4-diamino-pirimidina da invenção de inibir a ativação de macrófagos diferenciados foi observada através da liberação das citocinas dos macrófagos estimulados. A liberação do fator alfa da necrose tumoral (TNF) e a interleucina 6 (IL-6) foi quantificada em resposta da estimulação de IgG ou LPS.
7.18.7.2 Purificação e cultivo de macrófagos humanos
Os monócitos CD 14+ foram purificados a partir de PBMC (Allcells # pb002) usando o equipamento de isolamento dos monócitos (Miltenyi biotec #130-045-501), seguindo as instruções do fabricante. A pureza foi avaliada pela medição da porcentagem das células CD 14+ através da citometria do fluxo. Comumente, consegue-se mais do 90% de pureza. As células CD 14+ purificadas foram colocadas nas placas (6xl0ó.células/150 cm de placa TC em 15ml do médio) com Macrophage-SFM (Gibco #12065-074) e lOOng/ml de M-CSF (Pepro Tech #300-25) para sua diferenciação depois de cinco dias. No termino deste período, a morfoiogia celular e os evidenciadores de superfície celular (CD 14, HLA-DR, B7,l, B7,2, CD64, CD32, e CD 16) apresentaram a presença de macrófagos diferenciados maduros.
7.18.7.3 Estimulação com IgG
As placas de 96 cavidades Immulon 4HBX (VWR #62402959) foram cobertas com IgG humano misto (Jackson Immunoresearch lab#009-000-003) numa razão de lOug/cavidade e deixadas durante a noite a 4°C ou lhr a 37°C. Um controle negativo que foi só um fragmento F(ab’)2 foi coberto para avaliar a estimulação básica. Um anticorpo ilimitado foi levado 2X com 200ul PBS. 20ul de 5X do composto que foi agregado a cada cavidade, seguido da adição de 15k células de macrófagos diferenciados em 80ul que tinham sido raspados das placas . As células foram armazenadas por 16 hr a 37°C, e os sobrenadantes foram recolhidos para análise Luminex de IL-6 e TNFot, basicamente assim com descrito para as células T primárias, • * · ♦ ♦· · ·Φ« · « · ·
850
Figure BRPI0313059B1_D0490
anteriormente mencionadas.
7.18.7.4 Estimulação com LPS
Para uma estimulação com LPS, 10 μΐ de uma solução de estoque 10X agrega-se à mistura pré-incubada do composto-célula numa concentração final de lOng/ml. As células foram posteriormente armazenadas na estufa durante 16hrs a 37°C e os sobrenadantes foram analisados como já foi descrito anteriormente.
Diferentes concentrações dos compostos foram comparadas com os solventes para assim poder determinar o IC50 de cada composto para cada citocina. Os IC5os para os compostos 2,4-diamino-pirimidina da invenção são demonstrados no Tabela 11.
Figure BRPI0313059B1_D0491
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Tabela 11 Monó cito s/macró fago O >n c~< i—( 3. a H
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Figure BRPI0313059B1_D0493
853
Tabela 11 Monócito s/macró fago O MG U è ►—< -5, © 0 1 w h—1 i 0.839
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854
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Tabela 11 Monó cito s/macrófago ο ο ms I—( 3, £ 4 ί—1
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856
Tabela 11 Monócitos/macrófago o s. 05 U ι—ι -3. 50 d -iâ )—«ί
£ Q O H-ι ^â. fe s to ID H —
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Tabela 11 Monó cito s/macrófago ίη θ' υ 1 ι—ι 3. Υ £ Λ ο ti
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Tabela 11 Monócitos/rnacrófago o z L> è >—( 3. v£> p 1 w >-1 sS w
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Tabela 11 Monócito s/macrófago O z-s W VrJ U è ι—ι 3Ό g d M 1—1
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Tabela 11
Figure BRPI0313059B1_D0500
Monócitos/macrófago © z—, o i—< s. >4? ri 1—1
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Tabela 11 Monócitos/macrófago Ο s 31 I—1
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Tabela 11 Monócitos/macró fago IL-6 IC50 (em μΜ)
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Tabela 11 Monócitos/niacrófago o VO tí FH
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Tabela 11 Monócito s/macró fago O z^-\ 31 HH -3» Ό g l π fcl vS 1—(
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Tabela 11 Monó cito s/macró fago O z-s o g ΰ s5 1—t
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Tabela 11 Monócitos/macrófago o VO di Ύ £ ra vS 1—1
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876
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877
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Tabela 11 Monócitos/macrófago © Κ tf Ο 1—I tf g
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878
Tabela 11 Monócitos/macrófago /—s DO MH O 1—1 Ξι, Ν B
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879
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Φ Φ φ φ Φ ·Φ· · φ β · Φ · Φ φ Φ · ♦
Tabela 11 Monó cito s/macró fago o MS MH O è 44 3- Ό g 4 M 1—1 0,959
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Tabela 11 | Monócitos/macrófago Ο X va υ è -3- ό α J] 1—(
TNFIC50 (em μΜ)
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Tabela 11 Monócítos/macrófago 8 9 O -ã ►—1 'S. \o g tí M w
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43 3 Z O CD69 IC50 (em μΜ)
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882
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883
Tabela 11 Monócitos/macrófago ο Λ y Ϊ 0 g ΰ 1 )—I 0.095 Δ60Ό
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884
| Tabela 11 Monócito s/macrófago © z—s © υ )—< © g
© z-s © u -s fe s A <u H —
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Composto R945062 R945063 R945064 R945065 R945066 R945067 R945068 R945070 R945071 R945096 R945097 R945109 R945110 R945117 R945118 R945124 I R945125 R945126 R945127 R945128 i R945129 R945130 R945131 CM CA 1 © 3· raí R945133
• · · • · · • · ·
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885
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887 *
( Tabela 11 Monócito s/macrófago O Z—Q MG k-l U Η-1 3, ? £ .5 <L> a -
O — MG O è t g 0 H
CQ cú t—H u o 1—^ o ι/Q O O O =4 05 fM 50 S Ω sS o
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Tabela 11 Monócitos/macrófago un Çh U -è i—) -5, d ε ra H“f
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Tabela 11 Monócitos/macro fago O 80 rf Y £ U í—(
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Tabela 11 Monócitos/macrófago §! VO g fe-1 fefe
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891
Figure BRPI0313059B1_D0530
Tabela 11 Monócitos/macrófago O Z-S O è © tí I rH A t—(
TNF IC50 (em μΜ)
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Tabela 11
Monó cito s/macrófago O z-S © u < A β H-{
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1° Célula B © © o o § ~ a. © a o
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GMSCF IC50 (em μΜ)
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Tabela 11 Monócitos/macrófago o UR υ 1—1 25. Ό G 1 st J sS 1—1
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1° Célula B ' CD69 IC50 (em μΜ)
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894
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Apesar de que a anterior invenção tem sido descrita com algo de detalhes para facilitar o bom entendimento, será visíveis que alguns câmbios e modificações poderão ser praticados dentro do âmbito das reivindicações anexadas. Da mesma forma, as realizações escritas terão que ser consideradas como ilustrativas, mas não restritivas e a invenção não se limitará aos detalhes apresentados neste documento, mas poderíam ser modificados dentro do âmbito e equivalências das reivindicações anexas.
Toda referência de patentes e de literatura afim citadas durante toda a aplicação são incorporados como referência na aplicação para todos os fins .

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos seguintes grupo de compostos, ou sal, hidrato ou N oxido do mesmo:
    N4-{3-Clor0-4-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-5-flu0ro-N2-[3-(Nmet i 1 a m i no) carbon Í1- met i 1 e nox i fen i 1 ] - 2,4-d iami no-pi ri m i d í n a
    N4-[3-Cloro-4-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenill-5-fluoro-N2[3-(N-meti Iami no)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina N4-|3-Cloro-4-(2-hidroxietilenoxi)fenilJ-5-fluoro-N2-|3-(Nmet i l a m i no) carbon i l- met i 1 e nox i fen i l ] - 2,4-di a mi no- p i ri m i d i n a N4-( 3 - 5 -di c I oro-4- m e tox i fen i I )-5 - fl uoro- N2- [3 - (Ν'met i 1 a m i no )carbon í 1- me ti 1 enox i fen i 1 ] - 2,4-diami no-pi ri m i d i n a
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    N4-[2-(N-Acetilamino)6-piridil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmct i 1 a m i no )carbon í 1- meti 1 e nox í fen i 1J - 2,4-di ami no-pi ri midina
    N4-{3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-5-dicloro-4-hidroxifeni])-5-fluoro2.4- di ami no-pirimídina
    N4-{3-Cloro-4-trif]uorometoxifeníl)-N2-(3-5-dicloro-4-hidroxifenil)-5fl uoro- 2,4-d i a m i no- p i r i m i d í na
    N2-(3-5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz f 1,4] ó - oxaz í n i 1 )-5 - fl uoro- 2,4-di ami no-p i ri ni í di n a
    N2-(3-5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6o xaz 1 n 11) -5 - fl uoro-2,4-diami no-pi ri midina
    N4-(3-Cloro-4-meioxifenil)-N2-(3-5-didoro-4-metoxifenil)-5-fluoro2.4- diamino-pirimidina
    N4-{3-Cloro-4-trifluorometoxifeni])-N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5fl uoro- 2,4-di ami no- p i ri m i di n a
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(3-5-dícloro-4-metoxifeníl)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 3-6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina
    N4-[2-6-aminopiridil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina N4-[2-(N-Acetilamino)6-piridil]-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-5-diclorofenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5-trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(2-6-3—dimetoxipiridil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(2,6-Dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-6-aminopiridil)-N2-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(2,6-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N2-(2,6-Dimetilfenil)-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N2-(2,6-Dimetilfenil)-5-fluoro-N4-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina N4-[2-(N-Acetilamino)6-piridil]-N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-N4-[2-(N-metilamino)carbonil-6aminopiridil] -2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-N4-[l-(N-metilamino)carbonil6-indolil]2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-6-aminopiridil)-N2-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-6-aminopiridil)-N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indolil)-2,4-diaminopirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4- [ 1 -(N-metilaminocarbonil)6indolil] -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-6-aminopiridil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifeml)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2[l-(N-metilaminocarbonil)6indolil] -2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Cloro-3-5-dimetílfenil)-N4-(3-4-etilenodioxifeníl)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(4-Cloro-3-5-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6oxazíníl)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(Nmeti l a m i noc ar b o n i I)- 2 -3 -5 -di h idr oben zof uran o i 1 ] -5 - fl uoro- 2,4-di a mi nopirimidina (+) - N4- (3 -C loro -4- metox i fen i 1)- N 2 - [2- (N, N -d i meti 1 ami noc a rbon i 1)- 2 -3 5 - d i b i d robe nzofu ranoi 1 ] - 5 -fl uo ro -2,4- d i am i η o -pí rí mid i na (+)-N4-(3-Cloro-4-tri fl uorometoxifeni l)-N2- [2-(N,Ndimetila m i nocarbo n i 1)- 2 -3 -5 -d i h íd ro ben zof uranoi l j -5 - fl uoro- 2,4-d i ami nop irimidina (+)-N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-[2-(N-metilarninometileno)-2-3-5dihidrobenzofuranoil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    5 -Fluoro-N2-12(R)-{(l R, 2S, 5R)-mentíIoxiearboniI} -2-3-5dihidrobenzofuranoil]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2(R)-{(IR, 2S, 5R)-mentíloxíearbonil}-2-3-5-dihidrobenzofuranoíl]-5-f1uürü-2,4-diamínopirimidina
    Sal do N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxaziml)-5-fluoro-2-4-diamíno-pirimidin p-toluenosulfônico
    Sal do Ácido N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pirimidina metanosulfónico
    Sal do Ácido N2-(3-5-dimeioxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pirimidina bencenosulfóníco
    Sal do cloridrato de N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4Hbenz [1.4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    Sal ácido N2-(3-5-dímetoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4]
    6- ox azi n i 1)- 5 - fl uoro- 2-4 -d i ami n o-pi r i m id i n a DL-Camfor a su 1 fó n ico
    Sal do ácido N2-(3-5-dimetí]fenil)-N4-(2-2-dimetiI-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pírimidina p-Toluenosulfônico
    Sal do ácido N2-(3-5-dimehlfenil)-N4~(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2-4-diamino-pirimidina bencenosulfónico
    5 Sal do ácido N4-(3-C]oro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(6-indolil)-2-4d i am i no- pi r i mi d i na p-To 1 ue n osu 1 f ô n i co
    Sal do ácido N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboníl-metilenoxífenilJ-2-4-diamino-pirimidina pToluenosulfônico
    10 (+) N2-(2-Carboxil-2-3-5-dihidrobenzofuranoil)-N4-(3-cloro-4tri fl uoro meto x ifenil )-5-fluoro-2,4 - d i am i η o -pi ri mid i na (+) N4-(3-C]oro-4-trifluorometoxifeni])-5-f]uoro-N2-[2-(N-2,3d i h i d rox i propi 1 ami no)carbon i 1 - 2-3-5-di hi drobe nzofu rano i 1 ] -2,4-d i ami η o pirimidina
    15 (+) N4-(3-C]oro-4-trifluorometoxifeni])-5-f]uoro-N2-[2-(N-2h i d rox i eti l am i no) carbon i 1- 2 -3 -5 -d ih id robenzofuran oi 1 ] -2,4-d i ami nopirimidina (+) N4-(3-Cloro-4-trífluoiOmetoxifeni])-5-fluüro-N2-[2-(N-2hidroxietíl-N- met i 1 a m i no ] carbon í 1-2 -3 -5 -d i h id r oben zof ur a noi l ] -2,4 -di ami no20 pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-trifluoronietoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-{Ni sopropi 1 am i no) c arbon i 1 -2 - 3 -5 -d i h id r oben zof ur a noi l ] - 2,4-d i a m i no- p i ri m i d i n a
    5-F]uoro-N4-(2-5-isopropoxipiridinil)-N2-[3-(N-meti]amíno)carboni]meti I en ox i fen i I ] -2,4 -di ami n o-pi ri mid i n a
    25 N4 -(3- C loro-4- mctox i fen i I. )-5 - fl uoro- N2-[3-(N-2h i d r ox i eti l a m i no) carbon i 1- meti 1 e nox i fen i l ] - 2,4-di a mi no- p i r i m i d i n a (+) N4 -(3 - C1 oro-4- meto x i fe n i I) -5 - fl uoro- N2- [3-{N-2,3d i h i d rox i propi lami no)carbon í I - met i len o x i fe n i 1J -2,4 -di ami n o-pi ri mi d í n a
    N2,N4-Bís(4-benzL]oxi-3-clorofeniI)-5-fluoro-2,4-d]amino-pirimidina
    N4-{4-Benziloxi-3-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonílmet i lenox i fen i 1 ] -2,4 -d i ami no-ρί ri m id i n a
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-[3-(N-ciclopropilamino)carbonilmeti len ox í fen í 1 ] -5 - fl uoro- 2,4-di ami no-pi ri mid i n a
    N 2 -(3- Cloro-4- h i d rox i - 5 - met i 1 fen i 1) -N4- (3 -c 1 oro-4- met o x i fen i I) -5 fl uoro- 2,4-d i a m i no- p i r i m i di na
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-[3-(N-ciclobutilamino)carbonilmeti lenox i fen í 1J -5 - fluoro-2,4-di ami no-p i ri m i d í n a
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-(3-5d i metox i fen i I) -5 - fl uoro-2,4-di ami n o-pi ri m i di n a
    N 2-(3-Cloro-4-h i d rox i-5 - rneti 1 fe n i 1)-N4-(2-2-di fl uoro-3-o x o-4H-ben z [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5fl uoro- 2,4-di ami no- p i ri m i di na
    N4 -{3- C1 ora-4- is o propox í fen i 1)- 5 - fl uoro- N 2- [ 3 - (M metí 1 am i no) earbon i 1- metí 1 e nox i fen i 1 ] - 2,4-di a mi no- pi ri m i d i n a
    N4-(3-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetílenoxiJfenilJ-2,4-diammo-pirimídinü
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(6-indolil)-2,4-diamino-pirimidina N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)- 5-fluoro-N2-(6-indolil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diami no-pi ri midina
    N4-(3-Cloro-4-meioxifenil)-N2-[2-{N,N-dimetilaminomeiil)5ben zofura ni 1J - 5 -fl uoro -2,4- d í a m i no -p i rí midi na
    N4-{2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(N,Ndimetilaminometil)5-benzofuranil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    M4-(3-4-didoroíenil)-N2-[2-(N,N-dímet1laminomehl)5-benzoíuranilj5-íl uoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diainino-piriinidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(N,Ndimetilaminocarbonil)-2-3 -5-dihidrobenzofuranoil] -5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3metoxi-5-trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-diclorofenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-[3-Cloro-4-(N-morfolino)fenil]-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina
    N4-[3-Cloro-4-(N-morfolino)fenil]-5-fluoro-N2-(3-metoxi-5trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina
    Sal do ácido N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil] -2-4-diamino-pirimidin pT oluenosulfônico
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-5-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxi-5trifluorometilfenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-4-5-trimetilfenil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3-4-5trimetilfenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina (+) 2-Cloro-N4-(2-etoxicarbonil-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-4-amino-pirimidina (+) N4-(2-Etoxicarbonil-2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N4-[2-metil-2-(N-metilaminocarbonil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(Nlmetil-6-indazolinil) -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-(2-2-dimetil-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(lmetil-6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri [1,4] 6-oxazinil)-N2-(3-cloro-4metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-4-diclorofenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4- [(2-2-dimetil-3 -oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-íerí-Butilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)9
    5 - fl uoro- 2,4-d í a m i no- p í rí mi dina
    N4-[(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-diamino-pi ri midina
    N4-(2-2-dimeh1~3-oxo-4H-5-pirí[] ,4]6-oxazinil)-N2-(3-fluoro-4met o x i fen i 1) -5 - flu oro-2,4-d i ami no-p i ri m i d í n a
    N2-{3-Clorofenir)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazíníl)-5fl uoro- 2,4-di ami no-p i ri m i di n a
    N 2 -(3- 5 -d i c lorofen i 1)- N4 -(2- 2 - d í me t i 1 - 3 -ox o-4H -5 - p í ri [ 1,4 ] 6 -oxazi n i 1 )5 - fl uoro- 2,4-d i a m i no- p i r i mi d i na
    N4-( 2 - 2 -di me t i I - 3 - o x o-4 H- 5 - p i r i f 1,4] 6-ox azi n i 1) - 5 - fl uor o -N2 -(1 - meti 1 6-indazolinil) -2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-trífluorometoxifenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5piri [ 1,416-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-meioxi-5-metilfenil)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5pírí L1,4 Jó-oxazini 1)-5-11 uoro-2,4-diamino-piriniidina
    N4-(2-2-di metil-3-oxo-4H-5-piri [ 1,4]6-oxazi n il)-5-fluoro-N2-(3metoxicarboní I -meti lenoxifeni I )-2,4-diami no-pi ri midina
    N2-(3~Cloro~4~hídroxi-5-metilfení])-N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5~ fl uoro- 2,4-di amino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-meti lfenil)-N4-(2-2-di metil-3-OXO-4H-5píri [ 1,4]6-oxazini l)-5-fluoro-2,4-díamíno-pirí midina
    N2-{3-5-Dimetil-4-metoxifeml)-N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6o xaz i n i 1) -5 - fl u oro-2,4-di ami n o-pi ri m i d i n a
    N 2 -(3 - 5 -Di mel i I -4-me tox i fen i 1)- N4 - (3 -4 - eti len odi o x i fe n i I) -5 - f I uoro2,4-di ami no- p i ri mí d in a
    N2-{3-Cloro-4-metoxi-5-metilTeniI)-N4-(3-4-etiIenodioxifenil)-5fl uoro- 2,4-di ami no-p i ri m i di n a
    5 -Fl. uoro- N 2- [3 - (N - met i íami no)carbo ni 1 - meti leno x. i fe η í 1 j -N4- [ 3 -(Nmor foi i η o )c arbon i 1 -4-t r i flu oro me tox i fen i 1 ] - 2,4-d i ami no- p i r i m i d i n a
    N4-l3-(N-2-Aminoetilamíno)earbonil-3-trifluorometoxifenilJ-5-fluoroN 2- [ 3 - (N- met i 1 a m i no )carbon i 1 - met i 1 e nox i fen i l ] - 2,4-dí ami no- pi ri m i d i n a
    5-Fluoro-N4-f3-(N-metilamino)carbonil-4-trifluorometoxifeni])-N2-f3(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina
    5 -Fl u oro- N4- (3 -1N- (2 -(N -itig t i 1 ami n o)et i J e noami η o )c ar bom 1 -4tri fl uoro meto x i fen i 1 ] -N 2 - [ 3- (N- meti 1 am i no) carbon i 1 -me t i 1 enox í fen i 1 ] - 2,4diamino-pirimidina
    5 -Fl uoro- N 2-13 - (N - met i 1 ami no)carbo nil - metileno x i fe η ί 1J -N4- [ 3 -(Np i peri d ί n ocarbon i 1-4 -tri fl u orometo x i fen i 1 ] -2,4 -d í ami n o-pí rí m id i n a 5 -FluoroN2- [ 3-(N-meti lami no)carbonil-meti lenoxifeni 1 ] - N4- [3 - (N p í peri d i n ocarbon í 1-4 -tri fl u o rome to x í fen i 1J -2,4 -d i ami n o-pi ri mid i n a (R) -N4-(3-[N-( 1,2-Dihídroxípropílamino)carbonil-4trifluorometoxifenil]-5-fIuoro-N2-[3-(N-meti]amino)carbonilmeii lenoxi feni I]-2,4-diami no-piri midína (+) N4-[4-(N-tert-Butoxícarbonil)amino-1 -6-bcnzopiranil)-2-cloro-511 uoro- 2- 4 -am i n o-pí ri mi d i n a (+) N4- (4-(N-tert-Butoxicarboni l)amino-1 -6-benzopiranil)-5-fluoro-N2[3 - (N - met ί I ami n o)carbon i 1 - meti len o x i. fen ί 1J -2,4 -di ami n o-pi ri midína (+) N4-f4-(N-tert-Butoxicarbonil-N-metil)amino-1 -6-benzopiranil]-2c 1 oro-5 - fl u oro-2-4- ami no- p i ri m i di n a (+) 5-Fluoro-N4-[4-(N-metil)amino-l-6-benzopiranil]-N2-[3-(Nmet i l a m i no) carbon ΐ 1- met i 1 e nox i fen i 1 j - 2,4 -d i ami no-p i ri m i d i n a (+) N4-f4-(N-tert-Butoxicarbonil-N-metil)amino-1 -6-benzopiranill-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diaminopirimidina (S) -N4-[4-(N-Benciloxicarboni])amino-l-6-benzopiranil]-2-cloro-5fl uoro-4 - am i η o -pi ri mi di na (R)-2-Clorü-N4-[4-(N-bencilüxicarbonil)amino-I-6-benzüpiraníl]-511 uoro-4- am i η o -pi ri mi d i na (S)-N4-[4-(N-Benziloxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diainino-pirimidina (R) -N4-[4-(N-Benciloxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diainino-pirimidina (S) -N4-(4-Amino-l-6-benzopiranil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (R)-N4-(4-Amino-l-6-benzopiranil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5-fluoro-N2(6-indazolil)-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-5-fluoro-N2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina (+) N4-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-N2-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-N2-(3-cloro4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-N2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+) N4-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-N2-(3-4diclorofenil)-5-fluoro 2,4-diamino-pirimidina (+) N4-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina (+) N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino-l-6-benzopiranil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+) N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-N4-(3-412 diclorofenil)-5-fluoro-2,4-dianiino-pirimidina
    N2-[4(R,S)-(N-tert-Butoxicarbonil)amino-l-6-benzopiranil]-5-fluoroN4-[2-(S)-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina (+) N2-(4-Amino-1 -6-benzopiranil]-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (+) N2-(4-Amino-1 -6-benzopiranil)-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro 2,4diamino-pirimidina
    N2-[4(R,S)-Amino-l-6-benzopiranil)-5-fluoro-N4-(2(S)-metil-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina
    N2-((lR,2R)-2-4-aminocicloexil)-5-fluoro-N4-[(2S)-2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (R,R)-N4-(4,4-Dimetil-1 -3 -dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5 -fluoro-N2(2-1 -aminocicloexanil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(( 1 R,2R)-2-4-aminocicloexil)-5-fluoro-N4- [(2R,S)-2-(2hidroxi)etil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-5-dimetoxifenil)-N2-[4-(2-N,Ndietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[4-(2-N,Ndietilaminoetilenoamino)carbonilfenil] -5 -fluoro 2,4-diamino-pirimidina (S)-N2-[4-(2-N,N-Dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5-fluoro-N4(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4,4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-N2-[4(N,N-dietilaminoetilenaminocarbonil)fenil]-2,4-diamino-pirimidina (+)-N2-[4-(2-N,N-Dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-5-fluoro-N4[(2-hidroxietil)-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(2-N,N-Dietilaminoetilenoamino)carbonilfenil]-N4-(2-2difluoro-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-dianiino-pirimidina
    N2-(4-Aminocarbonilfenil)-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminocarboniífenil)-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (S)-N2-(4-Aminocarbonilfenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4,4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-N2-(4aminocarbonilfenil)-2,4-diainino-piriinidina (+)-N2-(4-Aminocarbonilfenil)-5-fluoro-N4-[(2-hidroxietiíeno)-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminocarbonilfenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 6oxazinil)-5-fluoro-2,4-dianiino-pirimidina
    N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(3-5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-dianiino-pirimidina
    N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(3-4-diclorofenil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (S)-N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-5-fluoro-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilamino)metilenfenil]-N4-(4-4-dimetil-l-3dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(N-tert-Butoxicarbonilaminometilen)fenil]-N4-(2-2-difluoro-3oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminometilenfenil)-N4-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminometilenfenil)-N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina (S)-N2-(4-Aminometilenfenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminometilenfenil)-N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Aminometilenfenil)-N4-(2-2-difluoro-3-oxo-4H-benz [1,4] 614 oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-5-dimetoxifenil)-N2-(3-N,N-dietilaminopropil)-5-fluoro-2,4diamino-pirímidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-(3-N,N-dietilaminopropil)-5-fluoro-2,4diamino-pirímidina (S)-N2-(3-N,N-Dietilaminopropil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4-4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-N2-(3-N,Ndietilaminopropil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (+)-5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-[4-(Np-toluenosulfonil)amino-1 -6-benzopiranil)-2,4-diamino-pirimidina (+)-2-Cloro-5-fluoro-N4- [4-(N-metansulfonil)amino-1 -6-benzopiranil)4-amino-pirimidina (+)-5-Fluoro N4-[4-(N-metanosulfonil)amino-l-6-benzopiranil)-N2-[3(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (+)-N4-[4-N-(N,N-Dimetilaminometilencarbonil)amino-1-6benzopiranil]-5-fhioro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina (+)-N4- [4-N-(N,N-Dimetilaminometilencarbonil)-N-metilamino-1 -6benzopiranil]-5-fhioro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4diamino-pirimidina
    N4-Ciclopropil-5-fluoro-N2-(4-morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-Ciclopropil-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-Ciclobutil-5-fluoro-N4-(4-morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclopropilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(4morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-(3-metoxicarbonil-metilenoxifenil)-N4-(4-morfolinofenil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(415 morfoíinofenil)-2,4-diamino-piriniidina
    N4-Ciclopropil-N2-[3-(N-ciclopropilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5 fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-ciclopropil-55 fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-Ciclopropil-5-fluoro-N2-[3-(4-morfoíinofenií)aminocarboniímetilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetiíamino)carbonií-metiíenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina
    10 5-Fíuoro-N2-[3-(N-metiíamino)carbonií-metiíenoxifenil)-N4-(4morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N4-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]-N2-[3-(Nmetiíamino)carbonií-metiíenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(N-Acetií-N-metiíamino)fenil]-N4-ciclopropil-5-fluoro-2,415 diamino-pirimidina
    N2-[4-(4-Acetilpiperazino)fenil]-N4-ciclopropil-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-Ciclopropil-5-fluoro-N2- [4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil] -2,4diamino-pirimidina
    20 N4-Ciclopropil-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-Ciclopropil-5-fluoro-N4- [4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil] -2,4diamino-pirimidina
    N2-Ciclobutil-5-fluoro-N4-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]-2,425 diamino-pirimidina
    N4-[4-(N-Acetií-N-metiíamino)fenil]-N2-ciclopropil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-[4-(N-Acetil-N-metilamino)fenil]-5-fluoro-N2-[3-Nmetiíamino)carbonil-metilenoxifenil]-2,4-diamino-pirimidina
    N2,N4-Bis(3-metilaminocarbonil-metilenoxifenil)-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-[4-(N-Acetil-N-metilamino)fenil]-N2-cicíobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina
    N4-[4-(4-Acetilpiperazino)fenil]-N2-ciclopropil-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-[4-(4-Acetilpiperazino)fenil]-N2-ciclobutil-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N2-[4-(N-Acetil-N-metilamino)fenil]-N4-cicíobutil-5-fluoro-2,4diamino-pirimidina cri//ra«5-N4-[4-[4-(tert-Biitoxicarbonilamino)cicloexiloxi]-3clorofenil]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil)-2,4diamino-pirimidina
    N2-[4-(4-Acetilpiperazino)fenil]-N4-ciclobutil-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N4-Ciclobutil-5-fluoro-N2-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]-2,4diamino-pirimidina
    N4-Ciclobutil-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(2H3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclopropilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(2H3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(4-Acetilpiperazino)fenil]-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-[4-(4-metoxicarbonilpiperazin)fenil]-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-Ciclobutil-N2-(3-ciclopropilaminocarbonil-metilenoxifenil)-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-Ciclobutil-N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-2,4-diainino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N4-ciclobutil-5-fluoro-2,4-diaininopirimidina
    N4-Ciclobutil-N2-[3-(N-ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-Ciclobutil-N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminopirimidina
    N2-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4]6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina czs/írans-N4-[4-(4-Aminocicloexiloxi)-3-clorofenil]-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carboml-metilenoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina
    5 -Fluoro-N2-(4-metoxifenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5 -piri [ 1,4] 6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    5 -Fluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-(4trifluorometoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Etoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3 -oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(4-Butoxifenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-(4-fenoxifenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-pírí|J ,4 J 6-oxazinil )2,4-diamino-pirimidína
    N2-(4-Benziloxifeni])-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidína c/s/Zra/?s-N4-[3-Cloro-4-[4-(N-etilamLno)cicIoexiloxijfenilj-5-fluoiON 2- [ 3 - (N- met i 1 a mi no)carbon i 1 - metí 1 e nox i fen i 1)- 2,4-di ami no-pi ri midina
    5-Fluoro-N2-(4-morfolinofenií)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l ,4]6o xaz i n i 1) -2,4 -di ami no-piri m íd í n a
    5 -Fl uoro- N 2- (4- i sopropo x i fe n i 1) -N4- (2 H -3 -oxo-4 H -5 -pi r i [ 1,4 ] 6oxazini I )-2,4-diamino-piri midina
    Sal do ácido N4-(2-2-difluoro-2H-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5fluoro-N2-l3-(N-metilainino)carbonil-metilenoxifenil)-2-4-diaminopirimidin p-Toluenosulfônico
    Sal do ácido N4-(2-2-difluoro-2H-3-oxo-4H-benz[L4]6-oxazinil)-5fl uoro- N 2-13 - (N- met i l ami no )carbon í 1 - nieti lenox í fen i 1) -2-4- d i a m i η o pirimidin bencenosulfónico
    N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-pirido[l,4]6-oxazinil]-5-fluoro-N2-[4(4- meto x i carbo π i 1 pi per a z i n) fcη í 1J -2,4 -d i ami no-pirimidina
    N2 - [4- (N- Acet i 1- N - met i 1 ami no)f e η i 1 ] - N4 -(2- 2- d í me t i 1 - 2H- 3- o xo-4H- 5pirifl ,416-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(N-Acetil-N-etilamino)fenil]-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5p i r i [ 1,4 ] 6 -ox azin i 1)- 5- fl uoro -2,4-d i a m i no -p iri mi d i na
    N2-[4-(4-Aceti]piperazino)feni]]-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5piridol 1,4]6-oxazinil )-5-0 uoro-2,4-diamino-pirimidina
    N 2 -14 - (N- Acct í 1- N - met i lami no)fe n i 1J - 5 -fl uo r o -N 4- (2 H -3 -oxo-4 H -5 piri [ 1,4]6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[4-(N-Acetil-N-etilamino)fenil]-5-fluoro-N4-{2H-3-oxo-4H-5p í ri [ 1,4 ] 6 -ox azi n i 1)- 2,4-d i a m i no- p í rí midina
    N2-(3,4-Dimetoxifeníl)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4]619 oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(4morfolinofenil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-[3-(N-Ciclobutilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-(2-2-dimetil2H-3-oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-[4-(4-metilpiperazino)fenil]-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[4-(4metilpiperazino)fenil]-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetilfenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetilfenil)-N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-(3-isopropilfenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[ 1,4] 6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N2-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    5 -Fluoro-N2-(6-indolil)-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6indolil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-diclorofenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Bromofenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-tert-Butilfenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6-oxazinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N4-(2H-3-oxo-4H-5-piri[l,4]6oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (S)-5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4,4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaniino)carbonilmetilendioxifenil]-2,4-diamino-pirimidina (R) -5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil-metilenoxifenil]-N4-(2metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-hidrox-5-metilfenil)-N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H7-isoquinolinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (S) -N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (R) -N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetoxifenil)-N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)- 5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina (S) -N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (R) -N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4Hbenz [1,4] -6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (+)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-4Hbenz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina (+)-N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo4H-benz [1,4] 6-oxazinil]-2,4-diamino-pirimidina (S,S)-N2,N4-Bis-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro2,4-diamino-pirimidina (S) -N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina (R)-N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4]
    6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dicloro-4-metoxifenil)-N4-(4-4-dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7isoquinolinil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4,4-Dimetil-l-3-dioxo-2H,4H-7-isoquinolinil)-N2-(6-indazolil)- 5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3,3-Dimetil-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-N2-(3-5-dimetilfenil)—5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N4-(3-3-dimetil-4H-[l,4]6-benzoxazinil)5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3,3-Dimetil-l,4-benz6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(6-indazolil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3,3-Dimetil-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(N 1 -metil-6indazolil)-2,4-diamino-pirimidina (R)-N2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N4-(2-metil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-2,4-diamino-pirimidina Sal Ácido Toluenosulfônico
    N4-(2-6-3 -dimetoxipiridil)- N2- [ 1 -(2-etoxicarboniletil)5 -indazolinil] -5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-{l-[2-(N-metilamino)carboniletil]5indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina (R935382)
    N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)5-indazolinil]-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3,4-Difluorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-{ l-[2-(/V-metilaminocarbonil)etil]5indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)5-indazolinil]2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-{l-[2(A-metilaminocarbonil)etil]5indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5 -fluoro-N2- [ 1 -(3 -hidroxipropil)5-indazolinil] 2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
  2. 2-Cloro-5-fluoro-N-(l-metil-6-indazolinil)-4-amino-pirimidina
    N2-(
  3. 3-Cloro-
  4. 4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(l-metil-6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi-4metoxicarbonilbencil)6-indazolinil] - 2,4-diamino-pirimidina N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi-4metoxicarbonilbencil)6-indazolinil] - 2,4-diamino-pirimidina N4-(3-4-etilenodioxifenil)-5-fluoro-N2-{l-[2-metoxi-4-(/Vmetilaminocarbonil)bencil]6-indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-{ l-[2(/V-metilamino)carboniletil]6indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[l-(3-hidroxipropil)6-indazolinil]2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-N2-[l-(2-etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2- [ 1 -(3-hidroxipropil)6indazolinil] -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-{l-[2-(/Vmetilaminocarbonil)etil] 6-indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
  5. 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-5indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-5-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-( 1 -metil-5 -indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(5-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-{4H-imidazo[2,l-c]benz [1,4] 8-oxazinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-( 1 -metil-6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3, 5-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(l-metil-6-indazolinil)-2,424 diamino-pirimidina
    N2-(4-Cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(l-metil-6-indazolinil)2,4-diamino-pirimidina
    N2-(3-5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxacinil)-5-fluoro-N4-(l -metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-5-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina Sal Ácido Bencenosulfónico
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2-4-diamino-pirimidin p-toluenosulfônico
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)5-indazolinil] -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[ 1 -(3hidroxipropil)5 -indazolinil] -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-{ 1-[2(7Vmetilaminocarbonil)etil] 5-indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l-(2etoxicarboniletil)6-indazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-{ l-[2-(7Vmetilaminocarbonil)etil] 6-indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[l(metoxicarbonil)metil-5-indazolinil]-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[ 1 -(Nmetilaminocarbonií)metil5-indazolinil} -2,4-diamino-pirimidina
    N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(5indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(l -metil5-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N2-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N4-(6indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3,4-Dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(5-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [ 1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-[ 1 -(2metoxi-4-metoxicarbonilbencil)6-indazolinil]- 2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina Sal Ácido p-Toluenosulfônico
    N4-(3-4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metil6-indazolinil)-2,4-diaminopirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fluoro-N2-(2metil6-indazolinil)-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    N4-(3-4-diclorofenil)-N2-[2-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-N2-[2-(2etoxicarboniletil)5-indazolinil] -5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(l-metil-6-indazolinil)-2,4diamino-pirimidina
    5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N2-(2-metil6-indazolinil)-2,426 d í a m í no- pí rí mi di na
    Sal do ácido N4-(3-4-dic]orofenil)-5-fluoro-N2-[]-(3-hídroxipiOpi])5indazolinil]-2-4-diamino-pirimidin Bis (p-Toluenosulfônico
    N4-{ 3-4-di c loro fen i 1)- 5 - fl uoro - N 2 - {2- [2- (A-me t i 1 ami n oc arbon i l )e ti 1 ] 5 ί n d azo 1 i ni 1} - 2,4-di a m i no- p i ri mi d i na
    N4-(2-2-dimetil-3-oxo-4H-benz [1,4] 6-oxazinil)-5-fliioro-N2-{2-[2(/Vmeiílaminocarbonil)eti1]5-indazolinil}-2,4-diamino-pirimidina
    N4-{3-Clüro-4-metüxífenil)-5-fluorü-N2-(l-metíÍ-5-i ndazolinil )-2,4diamino-pirimidina
    N4-( 3 - CI oro-4 - m et o x i fen ί I )-5 - fl uoro- N 2 - (5 - i ndazo 1 ί n i I )-2,4-di am i n opírimidina
    N4-{3-Cloro-4-metoxifeníl)-N2-[ l-(2-etoxicarboniletil)5-indazolinil]-5fl uoro- 2,4-di a mi no- pirimidina
    N4-( 3 - CI oro-4 - meto x i fen i 1 )-5 - fl uoro- N 2 - [ 1 - (3 -h i drox i propi 1 )5 indazolinil j-2,4-diamino-pírimidina
    N4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-{ 1 -[2-(Nmeti laminocarboni l)etil ]5 -indazoli n i I} -2,4-diamino-pirimidi na
    2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável, excipiente e/ou diluente.
    1/19
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