JP2011016800A - ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の処置または予防の方法 - Google Patents

２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の処置または予防の方法 Download PDF

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Abstract

【課題】２，４−ピリミジンジアミン化合物により、自己免疫疾患を治療あるいは予防する方法と同時に、それらの疾患に関わる症状の治療、予防あるいは改善する方法の提供。
【解決手段】化合物により治療あるいは予防され得る自己免疫疾患としては、具体例として、関節リウマチおよび、またはそれに関連する症状、全身性エリトマトーデス、および、またはそれに関連する症状、そして多発性硬化症および、またはそれに関連する症状等が挙げられる。
【選択図】なし

Description

（１．関連出願の引用）
当出願は合衆国法律集（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｃｏｄｅ）第３５編 １１９（ｅ）章の下で、２００２年７月２９日提出の出願番号第６０／３９９，６７３号、２００３年１月３１日提出の出願番号第６０／４４３，９４９号、および２００３年３月６日提出の出願番号第６０／４５２，３３９号に基づいた利益を請求する。
（２．発明の分野）
本発明は、広く２，４−ピリミジンジアミン化合物、当化合物を含む薬剤組成、当化合物を作製する中間体および合成法および当該化合物の使用法、また、自己免疫疾患および・またはそれに伴う症状の処置または予防などの、様々な状況における組成物に関連している。
（発明の背景）
免疫グロブリンＥと親和性の高い受容体（ＦｃεＲＩ）、および・または免疫グロブリンＧと親和性の高い受容体（ＦｃγＲＩ）などのＦｃ受容体の架橋結合により、肥満細胞、好塩基細胞、および他の免疫細胞のシグナル伝達系が刺激され、その結果多くの有害事象の原因となる化学伝達物質が放出される。例えば、当該架橋結合により、ヒスタミンなどのタイプＩ（即時的）アナフィラキシー性過敏反応のすでに形成された伝達物質が、顆粒中の貯蔵部から脱顆粒により放出される。架橋結合はまた、ロイコトリエン、プロスタグランジン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などを含む、炎症反応において重要な役割を果たす他の伝達物質の合成および放出の原因ともなる。さらに、Ｆｃ受容体の架橋結合により合成および放出されるさらなる伝達物質として、サイトカインや一酸化窒素も含まれる。
ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩなどのＦｃ受容体の架橋結合により活性化されるシグナル伝達系は、数々の細胞タンパク質を含む。チロシンキナーゼは、細胞内のシグナル伝達物質の中でも最も重要なものである。そしてＳｙｋキナーゼは、他のシグナル伝達カスケードと同様、ＦｃεＲＩ受容体および・またはＦｃγＲＩ受容体の架橋結合に関連するシグナル伝達経路に関わる重要なチロシンキナーゼの一つである（Ｖａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７５（４）：２５７−３６２（非特許文献1）参照）。
ＦｃεＲＩ受容体およびＦｃγＲＩ受容体の架橋結合の結果放出される伝達物質は、多くの有害反応の発現において重要な役割を果たす、あるいはその原因となるため、これらの物質の放出の原因となるシグナル伝達系の阻害能力のある化合物が利用可能であることが強く望まれる。さらにこれらの、またその他の受容体シグナル伝達系にＳｙｋキナーゼが重要な役割を果たしていることから、Ｓｙｋキナーゼの阻害能力のある化合物が利用可能であることが強く望まれる。
Ｖａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７５（４）：２５７−３６２
（発明の要約）
一つの形態において、本発明は、以下に詳細に述べるように、無数の生物活性を有する新しい２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。当化合物は通常、下記の構造および番号付けの基準を有する２，４−ピリミジンジアミン「核」を含んでいる：
当発明の化合物は、第２級アミンを形成するため、Ｃ２窒素（Ｎ２）において置換されており、さらに任意的にＣ４窒素（Ｎ４）、Ｃ５、および・またはＣ６のうち一つ以上の位置で置換される。Ｎ４において置換が起こった場合、置換基は第２級アミンを形成する。他の位置における任意的な置換基と同様、Ｎ２における置換基の特徴および物理化学的特性は多様である。例えば置換基は、分岐アルキル、直鎖アルキル、または環状アルキルであったり、分岐ヘテロアルキル、直鎖ヘテロアルキル、または環状ヘテロアルキルであったり、単環式アリールあるいは多環式アリールであったり、単環式ヘテロアリールあるいは多環式ヘテロアリールであったり、またこれらの基の組み合わせとなり得る。以下に詳しく述べるように、これらの置換基がまたさらに置換されることもある。
Ｎ２および・またはＮ４の置換基は、各々の窒素原子に直接結合しているか、または、同一もしくは異なったリンカーによりそれぞれの窒素原子から間隔を置いて存在し得る。リンカーの特性は多様であり得、分子部分同士の間隔を置くために有用な原子または基の、事実上すべての組み合わせを含み得る。例えばリンカーには、非環式炭化水素橋（例えば、メタノ、エタノ、エテノ、プロパノ、プロパ［１］エノ、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、その他の飽和または不飽和アルキルエノ）、単環式または多環式炭化水素橋（［１，２］ベンゼノ、［２，３］ナフタレノ、その他）、単純な非環式ヘテロ原子またはヘテロアルキルジイル橋（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＰＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、その他）、単環式または多環式ヘテロアリール橋（例えば、［３，４］フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピラジジノ、ピロリジノ、その他）、またはこれらの橋の組み合わせなどがあり得る。
選択的リンカーだけではなくＮ２、Ｎ４、Ｃ５、および・またはＣ６の位置の置換基も、一つ以上の同一のあるいは異なった置換基によりさらに置換されることがある。これらの置換基の特性は多種多様である。適切な置換基の非限定的な例として、分岐アルキル、直鎖アルキル、または環状アルキル、単環アリールまたは多環アリール、分岐ヘテロアルキル、直鎖ヘテロアルキル、または環状ヘテロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリール、ハロ、分岐ハロアルキル、直鎖ハロアルキル、または環状ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、分岐アルコキシ、直鎖アルコキシ、または環状アルコキシ、分岐ハロアルコキシ、直鎖ハロアルコキシ、または環状ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、単環アリールオキシまたは多環アリールオキシ、単環ヘテロアリールオキシまたは多環ヘテロアリールオキシ、エーテル、アルコール、硫化物、チオエーテル、スルファニル（チオール）、イミン、アゾ、アジド、アミン（第１級、第２級、および第３級）、ニトリル（すべての異性体）、シアネート（すべての異性体）、チオシアネート（すべての異性体）、ニトロソ、ニトロ、ジアゾ、スルホキシド、スルホニル、スルホン酸、スルファミド、スルホンアミド、スルファミン酸エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、アミジン、ホルマジン、アミノ酸、アセチレン、カルバメート、ラクトン、ラクタム、グルコシド、グルコンユリド（ｇｌｕｃｏｎｕｒｉｄｅ）、スルホン、ケタール、アセタール、チオケタール、オキシム、オキサミド酸、オキサミド酸エステル等、およびこれらの基の組み合わせが含まれる。反応性のある官能性を有する置換基は、当技術分野で周知であるように、保護されていても保護されていなくてもよい。
一つの具体的実施例において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、化学構造式（Ｉ）に基づいた化合物であり：
その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含んでおり、この式において： Ｌ１およびＬ２は、それぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成る群から選択されており；Ｒ２は、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており；Ｒ４は、水素、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており； Ｒ５は、Ｒ６、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから成る群から選択されており； 各Ｒ６は、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１０員ヘテロアリール、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され； Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換されたＲａ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成る群から選択され； 各Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２‐６員ヘテロアルキル、３‐８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４‐１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５‐１０員ヘテロアリール、および６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されており； 各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成る群から独立して選択される適切な基であり；各Ｒｃは、それぞれに保護基あるいはＲａであるか、あるいはまたＲｃは、各々が結合している窒素原子と一まとめになり、一つ以上の同一あるいは異なった追加的ヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一または異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換され得る、５‐８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアルキルを形成しており；
各Ｒｄはそれぞれ保護基またはＲａであり； 各ｍはそれぞれ１から３までの整数であり；また
各ｎはそれぞれ０から３までの整数である。
もう一つの側面において、当発明は２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。当該プロドラッグには、プロドラッグの形態で活性を有するものと、生理的、またはその他の使用条件において薬剤の活性形態に変換するまで活性を有さないものがある。当発明のプロドラッグでは、２，４−ピリミジンジアミン化合物の一つ以上の官能基が、典型的には加水分解、酵素的切断、または他の切断作用により、使用条件において分子から切断され、官能基を生成するプロモエティに含まれている。例えば、第１級または２級アミノ基が、使用条件において切断されて、第１級または第２級アミノ基を生成する、アミドプロモエティ内に含まれ得る。このように、当発明のプロドラッグは、「プログループ」と呼ばれる特別な種類の保護基を含んでおり、これらの保護基は、使用条件において切断されて、活性２，４−ピリミジンジアミン薬化合物を生成する、２，４−ピリミジンジアミン化合物の一つ以上の官能基を覆っている。プロモエティに含まれるためにプログループで覆われ得る２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基として、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシル、カルボニル、フェノール、カテコール、ジオール、アルキン、ホスフェート等が挙げられ、またこれらに限定されない。これらの官能基を覆い、望ましい使用条件において切断されるプロモエティを生成するために適切な、無数のプログループが当技術分野で知られている。単独または組み合わせによるこれらのプログループのすべてが、当発明のプロドラッグに含まれ得る。当発明のプロドラッグに含まれ得る第１級または第２級アミン基を生成するプロモエティの具体例として、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、およびスルフェニルが挙げられ、これらに限定されない。また、当発明のプロドラッグに含まれ得るスルファニル基を生成するプロモエティの具体例として、チオエーテル（例えばＳ−メチル誘導体（モノチオ、ジチオ、オキシチオ、アミノチオアセタール））、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸、チオカルバメート、非対称ジスルフィドなどが挙げられ、これらに限定されない。当発明のプロドラッグに含まれ得る、切断されてヒドロキシル基を生成するプロモエティの具体例としては、スルホネート、エステル、およびカーボネートが挙げられ、これらに限定されない。当発明のプロドラッグに含まれ得る、カルボキシル基を生成するプロモエティの具体例として、エステル（シリルエステル、オキサミド酸エステル、およびチオエステルを含む）、アミド、およびヒドラジドが挙げられ、これらに限定されない。
一つの具体的実施例において、当発明のプロドラッグは、ＲｃおよびＲｄの保護基がプログループである、構造式（Ｉ）に基づいた化合物である。
構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンのＮ２およびＮ４に結合した水素を置換基と置き換えると、化合物の活性に悪い影響を与える。しかしながら、当業者に評価されるよう、これらの窒素は、使用条件において切断され、構造式（Ｉ）基づいた２，４−ピリミジンジアミンを生成するプロモエティに含まれ得る。したがって、別の具体的実施例において、当発明のプロドラッグは、構造式（ＩＩ）に基づいた化合物であり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含んでおり、この構造式において： Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり；また、 Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは、それぞれに独立して、プログループである。
別の局面において当発明は、一つ以上の当発明の化合物および・またはプロドラッグ、および適切なキャリア、賦形剤、または希釈剤を含む組成物を提供する。キャリア、賦形剤、または希釈剤の正確な特性は組成物の希望の用途によって決まるもので、獣医学的用途に適切または使用可能なものから、人間への使用に適切または使用可能なものまで多様であり得る。 またさらに別の局面において、当発明は、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するために有用な中間体を提供する。一つの実施例において、この中間体は構造式（ＩＩＩ）に基づいた４−ピリミジンアミンであり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含む。この構造式において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、ＬＧとは例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などの離脱基であり，；また、Ｒ４ｃは水素あるいはプログループである。
別の実施例において、当該中間体は構造式（ＩＶ）に基づいた２−ピリミジンアミンであり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含む。この構造式において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＬ１は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、ＬＧとは例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などの離脱基であり；また、Ｒ２ｃは水素あるいはプログループである。 またさらに別の実施例において、当該中間体は構造式（Ｖ）に基づいた４−アミノ−２−ピリミジンアミンまたは４−ヒドロキシ−２−ピリミジンアミンであり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含む。この構造式において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＬ１は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｒ７はアミノ基またはヒドロキシル基であり、またＲ２ｃは水素あるいはプログループである。
別の実施例では、当該中間体は構造式（ＶＩ）に基づいたＮ４−置換シトシンであり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含む。この構造式において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｒ４ｃは水素あるいはプログループである。
さらに別の形態において、本発明は、本発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成方法を提供する。一つの実施例において、この方法は構造式（ＩＩＩ）に基づいた４−ピリミジンアミンと、Ｌ１、Ｒ２およびＲ２ｃが構造式（ＩＶ）について以前に定義されたとおりである化学式ＨＲ２ｃＮ−Ｌ１−Ｒ２のアミンを反応させ、構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン、あるいは構造式（ＩＩ）に基づいたプロドラッグを生成することを含む。
別の実施例では、この方法は構造式（ＩＶ）に基づいた２−ピリミジンアミンと、Ｌ４、Ｒ４およびＲ４ｃが構造式（ＩＩＩ）について以前に定義されたとおりである化学式Ｒ４−Ｌ２−ＮＨＲ４ｃのアミンを反応させ、構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン、あるいは構造式（ＩＩ）に基づいたプロドラッグを生成することを含む。
さらに別の実施例では、当方法は構造式（Ｖ）に基づいた４−アミノ−２−ピリミジンアミン（Ｒ７がアミノ基）と、Ｌ２、Ｒ４およびＲ４ｃが構造式（ＩＩＩ）について以前に定義されたとおりである化学式Ｒ４−Ｌ２−ＮＨＲ４ｃのアミンを反応させ、構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン、あるいは構造式（ＩＩ）に基づいたプロドラッグを生成することを含む。あるいは、４−アミノ−２−ピリミジンアミンを、Ｒ４およびＬ２が前記の構造式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ＬＧが離脱基である、化学式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧの化合物と反応させることもできる。
またさらに別の実施例において、当方法は構造式（Ｖ）の４−ヒドロキシ−２−ピリミジンアミン（Ｒ７はヒドロキシル基）をハロゲン化して、構造式（ＩＶ）の２−ピリミジンアミンを生成し、このピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。
他の実施例では、この方法は、構造式（ＶＩ）のＮ４−置換シトシンをハロゲン化して構造式（ＩＩＩ）の４−ピリミジンアミンを生成し、このピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、肥満細胞、好塩基細胞、好中球、および・または好酸球などの免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤である。従って、他の実施例において、当発明はこれらの細胞の脱顆粒の制御法、特に阻害方法を提供する。当方法は通常、脱顆粒を行う細胞に、これらの細胞の脱顆粒を制御または阻害する効果を有する、ある量の当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、あるいは適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・またはそれらの組成物を接触させることを含む。また当方法は生体外あるいは生体内において、細胞の脱顆粒を特徴とする、または細胞の脱顆粒が原因となる、あるいは細胞の脱顆粒に関連する疾病の処置・予防のための治療手段として実施され得る。
いかなる動作理論による拘束も意図されていない一方、免疫グロブリンＥに親和性の高いＦｃ受容体（“ＦｃεＲＩ”）および・または免疫グロブリンＧに親和性の高いＦｃ受容体（“ＦｃγＲＩ”）の架橋結合によって開始されるシグナル伝達カスケードの少なくとも一部分を遮断または阻害することにより、２，４−ピリミジンジアミン化合物がその脱顆粒阻害効果を発揮することが、生化学的データにより確認されている。実際に、２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩを介した脱顆粒およびＦｃγＲＩを介した脱顆粒の両方に対する、強力な阻害剤である。結果として２，４−ピリミジン化合物は、マクロファージ、肥満細胞、好塩基細胞、好中球、および・または好酸球を含み、またこれらに限られないＦｃεＲＩ受容体および・またはＦｃγＲＩ受容体を発現するあらゆる細胞型における、これらのＦｃ受容体シグナル伝達系の阻害に使用されることができる。
当方法はまた、当該Ｆｃ受容体シグナル伝達系を活性化した結果として生じる後続工程の制御、特に阻害を可能にする。これらの後続工程には、ＦｃεＲＩを介した、および・またはＦｃγＲＩを介した脱顆粒、サイトカイン生成、ロイコトリエン、プロスタグランジンなどの脂質伝達物質の生成および・または放出が含まれ、これらに限定されない。この方法は通常、上述の細胞の種類の一つのような、Ｆｃ受容体を発現する細胞を、Ｆｃ受容体シグナル伝達系および・またはこのシグナル伝達系の活性化によって起こる後続工程を制御または阻害するために有効な、ある量の当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、あるいは適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・またはそれらの組成物と接触させることを含む。この方法は、生体外あるいは生体内において、Ｆｃ受容体シグナル伝達系に特徴付けられる、またはそれが原因となる、あるいはそれに関連する疾病、例えば脱顆粒による顆粒特異的化学伝達物質の放出、サイトカインの放出および・または合成、ならびに・あるいはロイコトリエン、プロスタグランジンなどの脂質伝達物質の生成および・または合成などにより引き起こされる疾病の処置または予防のための治療手段として実施され得る。
さらに別の局面において、本発明は、Ｆｃ受容体シグナル伝達系（例えば、ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードおよび・またはＦｃγＲＩシグナル伝達カスケード）の活性化の結果である化学的伝達物質の放出を特徴とする、またはそれが原因となる、あるいはそれに関連する疾病の処置および・または予防の方法を提供する。この方法は獣医学において動物に、あるいは人間に適用することができる。またこの方法は通常、疾病を処置あるいは予防するために有効な、ある量の当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、あるいは適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、および・またはそれらの組成物を、動物被験対象あるいはヒトに投与することを含む。前述のように、ある種の免疫細胞におけるＦｃεＲＩ受容体シグナル伝達系またはＦｃγＲＩ受容体シグナル伝達系の活性化は、多くの種類の疾病の薬理学的伝達物質である、多様な化学物質の放出および・または合成の原因となる。そしてこれらの疾病はいずれも、当発明の方法に従って処置あるいは予防することができる。
例えば、肥満細胞および好塩基細胞において、ＦｃεＲＩシグナル伝達系またはＦｃγＲＩシグナル伝達系の活性化は、脱顆粒工程を経て、すでに形成されていたアトピー性および・またはタイプＩ過敏反応（ヒスタミン、トリプターゼなどのプロテアーゼ等）の伝達物質の、即時（すなわち、受容体活性化後１−３分以内）放出の原因となる。当該アトピー性および・またはタイプＩ過敏反応には、環境およびその他のアレルゲン（例えば花粉、昆虫および・または動物の毒、食物、薬物、造影剤など）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、枯草熱、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんましん、粘膜異常、組織異常および特定の胃腸障害が含まれ、またこれらに限定されない。
脱顆粒によるすでに形成されていた伝達物質の急激な放出に続き、特に血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン、ロイコトリエン（例えばＬＴＣ４）を含む、他の多様な化学伝達物質が放出および・または合成され、そしてＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３などのサイトカインが新規に合成および放出される。これら二つの工程のうち一番目は受容体の活性化から約３−３０分で起こり、後者は受容体の活性化から約３０分‐７時間で起こる。これらの「後期」の伝達物質は、上記のアトピー性およびタイプＩ過敏反応の慢性症状の一部原因となると考えられており、また加えて、炎症および炎症性の疾患（例えば変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸など）、軽度の瘢痕化（例えば強皮症、増加線維症、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再灌流障害および心筋梗塞の後遺症などによる）、および複合乾燥症または症候群の化学伝達物質であると考えられている。そしてこれらの疾病はすべて、当発明の方法により処置・予防することができる。
さらに、当発明の方法により処置または予防することのできる疾病として、好塩基細胞および・または肥満細胞の病変に関連した疾病が含まれる。これらの疾病の例としては強皮症などの皮膚の病気、心筋梗塞の後遺症などの心臓疾患、肺の筋肉の変化または再形成、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺の病気、そして炎症性腸症候群（痙攣性結腸）などの腸の疾患が挙げられ、またこれらに限定されない。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物はまた、チロシンキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である。従って、また別の形態において、当発明はＳｙｋキナーゼの活性の制御、特に阻害の方法を提供する。この方法は通常、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞と、Ｓｙｋキナーゼの活性を制御または阻害する効果を有する、ある量の当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、あるいは適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・またはそれらの組成物とを接触させることを含む。一つの実施例において、Ｓｙｋキナーゼは単離Ｓｙｋキナーゼ、あるいは組み替えＳｙｋキナーゼである。別の実施例において、Ｓｙｋキナーゼは、例えば肥満細胞や好塩基細胞などの細胞により発現される、内因性Ｓｙｋキナーゼあるいは組み替えＳｙｋキナーゼである。この方法は、生体外あるいは生体内において、Ｓｙｋキナーゼの活性を特徴とする、またはＳｙｋキナーゼの活性が原因となる、あるいはＳｙｋキナーゼの活性に関連する疾病の処置または予防のための治療手段として実施され得る。
いかなる特定の動作理論による拘束も意図されていない一方、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、主にＦｃεＲＩのガンマ鎖ホモ二量体により活性化されるＳｙｋキナーゼを阻害することにより、細胞の脱顆粒および・または他の化学伝達物質の放出を阻害するものと考えられている（図２参照）。このガンマ鎖ホモ二量体はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩを含む、他のＦｃ受容体によって共有される。これらの受容体のすべてについて、細胞内のシグナル伝達は、共通のガンマ鎖ホモ二量体によって仲介される。またこれらの受容体の結合および凝集により、Ｓｙｋキナーゼなどのチロシンキナーゼの補強および活性化が起こる。これらの共通したシグナル伝達活性の結果、ここに記述されている２，４−ピリミジンジアミン化合物は、これらの受容体によって発現される細胞応答に加え、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩなどのガンマ鎖ホモ二量体を有するＦｃ受容体のシグナル伝達系を制御、特に阻害するために使用され得る。
Ｓｙｋキナーゼは他のシグナル伝達系においても重要な役割を果たすことが知られている。例えばＳｙｋキナーゼはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターであり（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４参照）、また好中球におけるインテグリン・ベータ（１）、ベータ（２）およびベータ（３）シグナル伝達の重要な成分である（Ｍｏｃｓａｉ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８参照）。本明細書中に記述されている２，４−ピリミジンジアミン化合物はＳｙｋキナーゼの強力な阻害剤であるため、これらの化合物は、例えば、Ｆｃ受容体シグナル伝達系、ＢＣＲシグナル伝達系、およびインテグリンシグナル伝達系など、Ｓｙｋが関わるすべてのシグナル伝達系、ならびにこれらのシグナル伝達系によって惹起される細胞応答の制御、特に阻害に使用することができる。当技術分野で周知の通り、制御、または阻害される特定の細胞応答は、特定の型の細胞および受容体シグナル伝達系の種類にいくらか基づいている。２，４−ピリミジンジアミン化合物により制御または阻害され得る細胞応答の非限定的例として、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、ファゴサイトーシス（食作用）（例えばマクロファージにおける）、カルシウムイオンの流出（例えば肥満細胞、好塩基細胞、好中球、好酸球およびＢ細胞における）、血小板凝集、および細胞の成熟（例えばＢ細胞における）が挙げられる。
従って、別の形態において、当発明はＳｙｋが関与するシグナル伝達カスケードを制御、特に阻害する方法を提供する。この方法は通常、Ｓｙｋに依存する受容体またはＳｙｋに依存する受容体を発現する細胞と、シグナル伝達カスケードの制御または阻害に有効な、ある量の当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物、またはプロドラッグ、あるいは使用可能な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・またはそれらの組成物とを接触させることを含む。当方法はまた、後続工程、または特定のＳｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードの活性化により起こる細胞応答を制御し、また特に阻害するために使用され得る。Ｓｙｋの関連がまだ知られていない、またはそれが後になってわかるようないずれかのシグナル伝達カスケードを制御するために、この方法が実施されることもある。この方法は、生体外あるいは生体内において、Ｓｙｋ依存性のシグナル伝達カスケードの活性化を特徴とする、またはそれが原因となる、あるいはそれに関連する疾病の処置・予防のための治療手段として実施され得る。当該疾病の非限定的な例として前述の疾病が含まれる。
さらに、細胞および動物のデータにより、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を、自己免疫疾患および・またはその症状の処置あるいは予防のために使用することができることが確認されている。この方法は一般に、自己免疫疾患および・またはそれに関連する症状の処置あるいは予防に効果のある、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグ、あるいは適切な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物あるいはそれらの組成物の一定量を、自己免疫疾患にかかっている、あるいは自己免疫疾患の発症の危機にある被験対象に投与することを含む。２，４−ピリミジンジアミン化合物により処置あるいは予防することのできる自己免疫疾患は、非アナフィラキシー性過敏反応（タイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・またはタイプＩＶの過敏反応）に共通して関連する疾病、および・または単球細胞におけるＦｃγＲシグナル伝達系の活性化に、少なくとも部分的に仲介される疾病を含む。この様な自己免疫疾患には、単一臓器あるいは単一細胞型の自己免疫障害と頻繁にみなされる自己免疫疾患、および全身性の自己免疫障害に関与すると頻繁にみなされる自己免疫疾患とが含まれ、またこれらに限定されない。単一臓器あるいは単一細胞型の自己免疫性障害と頻繁にみなされる疾病の非限定的例として、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎などが挙げられる。また全身性の自己免疫障害と頻繁にみなされる疾病の非限定的例には、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡などが含まれる。
図１は、アレルゲン誘発の免疫グロブリンＥの生成と、その結果としての肥満細胞からの、すでに形成された中間体およびその他の化学中間体の放出を示す図である； 図２は、ＦｃeＲ１シグナル変換カスケードによる肥満細胞および・または好塩基球細胞の脱顆粒を示す図である； 図３は、ＦｃεＲＩを介した上流脱顆粒を選択的に阻害する化合物、およびＦｃεＲＩを介しかつイオノマイシンにより誘発される脱顆粒を阻害する化合物の推定作用点を示す図である； 図４は、特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物、ＤＭＳＯ（コントロール）およびイオノマイシンが、ＣＨＭＣ細胞中のＣａ２＋流出に及ぼす影響を示すグラフである； 図５は、化合物Ｒ９２１２１８およびＲ９２６４９５の阻害作用の即時性を示すグラフである； 図６は、ウォッシュアウトの化合物Ｒ９２１２１８およびＲ９２１３０２の阻害作用に対する影響を示すグラフである； 図７は、様々な濃度の化合物Ｒ９２１２１８（Ａ）とＲ９２１２１９（Ｂ）が、活性ＢＭＭＣ細胞の免疫グロブリンＥ受容体シグナル変換カスケードにおける、Ｓｙｋキナーゼの様々な下流タンパク質のリン酸化反応を阻害することを示すデータである； 図８は、化合物Ｒ９２１２１８（Ｘ）、Ｒ９２１２１９（Ｙ）およびＲ９２１３０４（Ｚ）の濃度の増加に伴う、Ｓｙｋキナーゼによる内生基質（ＬＡＴ）およびペプチド基質のリン酸化反応に対する用量応答阻害を示すデータである； 図９は、化合物Ｒ９２１２１９によるＳｙｋキナーゼの阻害がＡＴＰ競合性であることを示すデータである； 図１０は、様々な濃度の化合物Ｒ９２１２１９（Ａ）およびＲ２１８２１８（Ｂ）が、活性ＣＨＭＣ細胞のＦｃεＲＩシグナル変換カスケードにおいて、ＬＹＮキナーゼではなく、Ｓｙｋキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応を阻害することを示すデータである。また、既知のＬＹＮキナーゼ阻害剤（ＰＰ２）の存在下では、ＳｙｋキナーゼではなくＬＹＮキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応が阻害されることも示されている； 図１１Ａ−Ｄは、ＢＭＭＣ細胞のＦｃεＲＩシグナル変換カスケードにおける、Ｓｙｋキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応の阻害を示すデータである； 図１１Ａ−Ｄは、ＢＭＭＣ細胞のＦｃεＲＩシグナル変換カスケードにおける、Ｓｙｋキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応の阻害を示すデータである； 図１１Ａ−Ｄは、ＢＭＭＣ細胞のＦｃεＲＩシグナル変換カスケードにおける、Ｓｙｋキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応の阻害を示すデータである； 図１１Ａ−Ｄは、ＢＭＭＣ細胞のＦｃεＲＩシグナル変換カスケードにおける、Ｓｙｋキナーゼの下流タンパク質のリン酸化反応の阻害を示すデータである； 図１２は、コラーゲン抗体誘導関節炎（“ＣＡＩＡ”）のマウスモデルにおける化合物Ｒ９２１３０２の効能を表すグラフである； 図１３は、ＣＡＩＡモデルにおいて、他の薬剤および対照薬剤と比較した、化合物Ｒ９２１３０２の効能を表すグラフである； 図１４は、コラーゲン誘導関節炎（“ＣＩＡ”）のラットモデルにおける化合物Ｒ９２１３０２の効能を表すグラフである； 図１５は、多発性硬化症の臨床モデルであるマウスにおける、化合物Ｒ９２１３０２の実験的自己免疫性脳脊髄炎（“ＥＡＥ”）に対する阻害効果を表すグラフである；また、 図１６は、１５０ μｇ ＰＬＰ １３９−１５１／２００μｇＭＴＢ（ＣＦＡ）による免疫法の開始日に処置を受けたＳＪＬマウスへの、化合物Ｒ９２１３０２の効能を表すグラフである。
（６．１ 好適実施例の詳細な説明）
（６．１ 定義）
ここで使用されている用語は以下の意味を持つ： 「アルキル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン、またはアルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、記載された数の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６とは炭素原子が１‐６個あることを意味する）、飽和または不飽和の、分岐、直鎖、または環状の一価の炭化水素基のことをいう。典型的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチル；その他が含まれ、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合は、以下に定義される「アルカニル」、「アルケニル」および・または「アルキニル」との命名法が使用される。好適実施例において、このアルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
「アルカニル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親アルカンの一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、分岐、直鎖、あるいは環状の飽和アルキルのことをいう。典型的なアルカニル基にはメタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル；その他が含まれ、これらに限定されない。好適実施例において、このアルカニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルカニルである。
「アルケニル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親アルケンの一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、炭素‐炭素二重結合を少なくとも一つ有する、分岐、直鎖、あるいは環状の、不飽和アルキルのことをいう。この基は二重結合についてシス（ｃｉｓ）またはトランス（ｔｒａｎｓ）のいずれの配座でもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル；その他が含まれ、これらに限定されない。好適実施例において、このアルケニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである。
「アルキニル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親アルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、炭素‐炭素三重結合を少なくとも一つ有する、分岐、直鎖、あるいは環状の、不飽和アルキルのことをいう。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル；その他が含まれ、これらに限定されない。好適実施例において、このアルキニル基は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
「アルキルジイル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの二つの異なった炭素原子の各々から水素原子を一つずつ取り除くことによってか、あるいは親アルカン、アルケン、またはアルキンの一つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される、記載された数の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６とは炭素原子が１−６個あることを意味する）飽和または不飽和の、分岐、直鎖、または環状の、二価の炭化水素基のことをいう。二つの一価のラジカル中心、または二価のラジカル中心のそれぞれの原子価は、同一または異なった原子と結合することができる。典型的なアルキルジイル基には、メタンジイル；エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイルなどのエチルジイル；プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなどのプロピルジイル；ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどのブチルジイル；その他が含まれ、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合は、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび・またはアルキニルジイルとの命名法が使用される。特に二つの原子価が同じ炭素原子上にあることを意図する場合は、「アルキリデン」との命名法が使用される。好適実施例において、このアルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジイルである。また、ラジカル中心が炭素鎖の末端にある、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；その他（後に定義されるアルキレノともいわれる）などの飽和非環式アルキルジイル基が好まれる。
「アルキレノ」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケン、またはアルキンの二つの末端炭素原子のそれぞれから、水素原子を一つずつ取り除くことによって誘導される、二つの末端の一価ラジカル中心を有する、直鎖で飽和または不飽和の、アルキルジイル基のことをいう。特定のアルキレノに二重結合あるいは三重結合が存在する場合、その位置番号は角カッコの中に表示される。典型的なアルキレノ基には、メタノ；エタノ、エテノ、エチノなどのエチレノ；プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなどのプロピレノ；ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどのブチレノ；その他が含まれ、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合は、アルカノ、アルケノおよび・またはアルキノとの命名法が使用される。好適実施例においてこのアルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレノまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレノである。また、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど、直鎖の飽和アルカノ基も好まれる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、一つ以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一または異なったヘテロ原子、あるいはヘテロ原子基と置き換えられている、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基のことをそれぞれいう。炭素原子と置き換えられ得る典型的なヘテロ原子および・またはヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−など、およびそれらの組み合わせが含まれ、これらに限定されない。またこのとき、各Ｒ’は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、それぞれ「アルキル基」「ヘテロアルキル基」の環状のものをいう。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は分子の残りの部分に付着した位置を占め得る。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブタニル、シクロブテニルなどのシクロブチル；シクロペンタニル、シクロペンテニルなどのシクロペンチル；シクロヘキサニル、シクロヘキセニルなどのシクロヘキシル；その他が含まれ、またこれらに限定されない。また、典型的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えばモルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル）などが含まれ、これらに限定されるものではない。
「非環式ヘテロ原子橋」とは、骨格原子が独占的にヘテロ原子および・またはヘテロ原子基である二価橋のことをいう。典型的な非環式ヘテロ原子橋には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−など、およびそれらの組み合わせが含まれ、またこれらに限定されない。またこのとき、各Ｒ’は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する、不飽和の環式または多環式環系のことをいう。「親芳香族環係」の定義に特に含まれるのは、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなど、一つ以上の環が芳香族で、一つ以上の環が飽和または不飽和の縮合環系である。典型的親芳香環系にはアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレン、およびそれらの多様なヒドロ異性体などが含まれ、またこれらに限定されない。
「アリール」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、記載された数の炭素原子を有する（Ｃ５−Ｃ１５とは炭素原子が５−１５個あることを意味する）、一価の芳香族炭化水素基のことをいう。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、およびこれらの多様なヒドロ異性体から得られる基が含まれ、これらに限定されない。好適実施例において、このアリール基は（Ｃ５−Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５−Ｃ１０）であることがより好ましい。特に好ましいアリールは、シクロペンタジエニル、フェニル、およびナフチルである。
「アリールアリール」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、二つ以上の同一または異なった親芳香環系が単結合により直接連結している環系の、一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される一価の炭化水素基のことをいう。このとき、環の当該直接連結の数はこれに関わる親芳香環系の数よりも一つ少ない。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが含まれ、これらに限定されない。アリールアリール基の炭素原子の数が特定されている場合、その数は各親芳香環を成す炭素原子の数を表す。例えば、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールアリールとは、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなど、各親芳香環が５‐１５個の炭素原子を含むアリールアリール基である。望ましくは、アリールアリール基の各親芳香環系は、独立して、（Ｃ５−Ｃ１５）芳香族、より望ましくは（Ｃ５−Ｃ１０）の芳香族である。また、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなど、すべての親芳香環系が同一であるアリールアリール基が好ましい。
「ビアリール」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、二つの同一の親芳香族系が単結合により直接連結した、アリールアリール基のことをいう。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが含まれ、またこれらに限定されない。好ましくは、芳香環系は（Ｃ５−Ｃ１５）の芳香環であり、さらに好ましくは（Ｃ５−Ｃ１０）の芳香環である。特に好ましいビアリール基はビフェニルである。
「アリールアルキル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、ある炭素原子、通常は端末またはｓｐ３炭素に結合している水素原子の一つがアリール基に置き換えらている、非環式アルキル基のことをいう。典型的アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれ、またこれらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合には、アリールアルカニル、アリールアルケニル、および・またはアリールアルキニルとの命名法が使用される。好適実施例において、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２１）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１５）である。特に好適な実施例においては、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）であり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
「親複素芳香環系」とは、一つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、同一または異なったヘテロ原子あるいはヘテロ原子基で置換された、親芳香環系のことをいう。炭素と置き換えられる典型的ヘテロ原子、あるいはヘテロ原子基には、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉなどが含まれ、またこれらに限定されない。「親複素芳香環系」の定義に特に含まれるのは、例えばベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの、一つ以上の環が芳香族で、また一つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系である。さらに「親複素芳香環系」の定義に特に含まれるものに、例えばベンゾピロンや１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールなどの一般的な置換基を含む、認識された環がある。また、「親複素芳香環系」の定義から特に除外されるのは、環状ポリエチレングリコールなどの環状ポリアルキレングリコールと縮合したベンゼン環である。典型的親複素芳香環系には、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが含まれ、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、親複素芳香環系の一つの原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される、記載される環原子数を有する（例えば「５‐１４員」とは５‐１４個の環原子があることを意味する）一価のヘテロ芳香族基のことをいう。典型的ヘテロアリール基には、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基、およびこれらの多様なヒドロ異性体を含み、またこれらに限定されない。好適実施例において、このヘテロアリール基は５‐１４員のヘテロアリールであるが、５‐１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
「ヘテロアリール−ヘテロアリール」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、二つ以上の同一または異なった親芳香環系が単結合により直接連結している環系の、一つの炭素原子から水素原子を一つ取り除くことによって誘導される一価の複素芳香族基のことをいう。このとき、環の当該直接連結の数はこれに関わる親複素芳香環系の数よりも一つ少ない。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基には、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが含まれ、またこれらに限定されない。原子の数が特定される場合、この数は各親複素芳香環系を成す原子の数を表す。例えば、５‐１５員のヘテロアリール−ヘテロアリールは、ビピリジル、トリプリジルなどのように、それぞれの親複素芳香環系が５から１５の原子を含んだヘテロアリール−ヘテロアリール基である。各親複素芳香環系は、好ましくはそれぞれ５‐１５員の複素芳香族であり、さらに好ましくは５‐１０員の複素芳香族である。さらに、すべての親複素芳香環系が同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基が好ましい。
「ビヘテロアリール」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、単結合により直接連結した、二つの同一の親複素芳香環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基のことをいう。典型的ビヘテロアリール基には、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどを含み、またこれらに限定されない。当複素芳香環系は、好ましくは５‐１５員の複素芳香環であり、さらに好ましくは５‐１０員の複素芳香族環である。
「ヘテロアリールアルキル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、一つの炭素原子、特に端末またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子のうちの１つがヘテロアリール基で置き換えられた、非環式アルキル基のことをいう。アルキル部分が特定されている場合には、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および・またはヘテロアリールアルキニルとの命名法が使用される。好適実施例において、このヘテロアリールアルキル基は、６‐２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えばこのヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）のアルキル、ヘテロアリール部分は５‐１５員のヘテロアリールである。特に好適な実施例において、このヘテロアリールアルキルは６‐１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール部分は５‐１０員のヘテロアリールである。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、特記されている場合以外は、それ自体であるいは別の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのことをいう。
「ハロアルキル」とは、それ自体であるいは別の置換基の一部として、一つ以上の水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基のことをいう。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどから、ペルハロアルキルまでを含んでいる。例えば、「（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル」という表現には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどが含まれる。
また、上に定義された基は、当技術分野で通常使用されている接頭語および接尾語を含み、その存在が良く認識されているさらなる置換基を作り出す。例えば、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」とは式−ＯＲ”で表される基、「アルキルアミン」とは式−ＮＨＲ”で表される基、そして「ジアルキルアミン」とは式−ＮＲ”Ｒ”で表される基のことをいい、このとき各Ｒ”はそれぞれアルキル基である。また別の例で、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、式−ＯＲ’’’で表される基のことをいい、このときＲ’’’はハロアルキルである。
「保護基」とは、分子の反応性官能基に付着した場合に、その官能基の反応性を隠す、低減、または阻止する原子団のことをいう。通常、合成の過程において、保護基を要望に合わせ選択的に取り除くことができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄ．， １９９９， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌｓ． １−８， １９７１−１９９６， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹに記載されている。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれ、またこれらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基には、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えばＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基など）、およびアリルエーテルに加え、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル）が含まれ、またこれらに限定されない。
「プロドラッグ」とは、活性２，４−ピリミジンジアミン薬を放出するために、体内など、使用条件の下での変換を必要とする、活性２，４−ピリミジンジアミン化合物（薬剤）の誘導体のことをいう。プロドラッグはしばしば、ただし必ずしもそうとは限らないが、活性な薬剤に変換するまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは通常、活性のために部分的に必要とされると考えられている、２，４−ピリミジンジアミン薬の官能基を、プログループ（以下に定義される）で覆い隠し、特定の使用条件下において切断などの変換を起こし、官能基、従って活性２，４−ピリミジンジアミン薬を放出するプロモエティを形成することによって得られる。このプロモエティの分裂は、加水分解反応などにより自発的に起こることも、酵素、光、酸または塩基、あるいは温度の変化など、物理的または環境パラメータとの接触やそれらの変化など、他の作用要因により触媒もしくは誘発されることもある。この作用要因は、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素や、胃の酸性状態のように、使用条件において内因性のものであることも、体外から供給されることもある。
プロドラッグを生成するために、活性２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基を覆い隠すのに適した多種類のプログループや、結果として生じたプロモエティは、当技術分野において周知のものである。例えば、ヒドロキシ官能基は被覆されてスルホン酸塩、エステル、または炭酸塩プロモエティとなり得、生体内で加水分解されてヒドロキシ基を提供し得る。また、アミノ官能基は被覆されてアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロモエティとなり得、生体内で加水分解されてアミノ基を提供し得る。カルボキシル基は被覆されてエステル（シリルエステル、チオエステルを含む）、アミド、またはヒドラジドのプロモエティとなり得、生体内で加水分解されてカルボキシル基を提供し得る。その他の適当なプログループおよびそれぞれのプロモエティの具体例は、当業者には明白なものである。
「プログループ」とは、活性２，４−ピリミジンジアミン薬内の官能基を被覆してプロモエティを形成するために使用される場合に、薬剤をプロドラッグに変換する、ある種の保護基のことをいう。プログループは通常、特定の使用条件において切断される結合によって薬剤の官能基に付着している。つまりプログループとは、特定の使用条件下で切断されて官能基を放出するプロモエティの一部分である。具体例として、化学式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロモエティはプログループ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含んでいる。
「Ｆｃ受容体」とは、免疫グロブリンのＦｃ部分（特定の定常領域を含む）と結合する、細胞表面分子族の一員のことをいう。各Ｆｃ受容体は、特定の種類の免疫グロブリンと結合する。例えばＦｃα受容体（「ＦｃαＲ」）は免疫グロブリンＡと結合し、ＦｃεＲは免疫グロブリンＥと、またＦｃγＲは免疫グロブリンＧと結合する。
ＦｃαＲ族は、免疫グロブリンＡ／免疫グロブリンＭの上皮輸送に関わる高分子Ｉｇ受容体、ミクロイド特異性受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９ともいわれる）、Ｆｃα／μＲ、および少なくとも二つの代替的免疫グロブリンＡ受容体（先ごろの調査についてはＭｏｎｔｅｉｒｏ ＆ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ， ２００３， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， ａｄｖａｎｃｅｄ ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ参照）を含む。ＦｃαＲＩは好中球、好酸球、モノサイト・マクロファージ、樹状細胞およびクップファー細胞に発現する。またＦｃαＲＩは、一つのアルファ鎖、および細胞質ドメインにおいて活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を保有し、Ｓｙｋキナーゼをリン酸化するＦｃＲガンマホモ二量体を含む。
ＦｃεＲ族は、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩ（別称ＣＤ２３）と指定される二つのタイプを含む。ＦｃεＲＩは親和性の高い受容体（約１０１０Ｍ−１の親和性で免疫グロブリンＥと結合する）で、肥満細胞、好塩基細胞、および好酸球に見られ、単量体免疫グロブリンＥを細胞表面に固定する。ＦｃεＲＩは、アルファ鎖一つ、ベータ鎖一つ、および上述のガンマ鎖ホモ二量体を有する。ＦｃεＲＩＩは単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球および血小板に発現する、低親和性の受容体である。ＦｃεＲＩＩは単一ポリペプチド鎖を含み、ガンマ鎖ホモ二量体を含まない。
ＦｃγＲ族は、ＦｃγＲＩ（別称ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（別称ＣＤ３２）、およびＦｃγＲＩＩＩ（別称ＣＤ１６）と指定される三つのタイプを含む。ＦｃγＲＩは高親和性の受容体（約１０８Ｍ−１の親和性で免疫グロブリンＧ１と結合する）で、肥満細胞、好塩基細胞、単核細胞、好中球、好酸球、樹状細胞および食細胞に見られ、単量体免疫グロブリンＧを細胞表面に固定する。ＦｃγＲＩは、アルファ鎖一つと、ＦｃαＲＩおよびＦｃεＲＩに共有されるガンマ鎖二量体を含む。
ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板およびＢリンパ球に発現する、低親和性の受容体である。ＦｃγＲＩＩは、アルファ鎖を一つ含むが、上述のガンマ鎖ホモ二量体は含まない。
ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、好酸球、マクロファージ、好中球、および肥満細胞に発現する、低親和性（５×１０５Ｍ−１の親和性で免疫グロブリンＧ１と結合する）受容体である。ＦｃγＲＩＩＩは、アルファ鎖一つと、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩに共有されるガンマ鎖ホモ二量体を含む。
当業者は、これらの多様なＦｃ受容体のサブユニット構造、および結合特性、ならびにＦｃ受容体を発現する細胞が完全には特徴付けられていないことに気付く。上述の論議は単にこれらの受容体に関する現在の技術水準を反映するものであり（Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ， ２００１， ＩＳＢＮ ０−８１５３−３６４２−ｘ， Ｆｉｇｕｒｅ ９．３０、ｐｐ． ３７１参照）、本明細書中に記述されている化合物により制御される、無数の受容体シグナル伝達系を制限することを意図したものではない。
「Ｆｃ受容体を介した脱顆粒」または「Ｆｃ受容体誘発の脱顆粒」とは、Ｆｃ受容体の架橋結合により始動される、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒のことをいう。
「免疫グロブリンＥ誘発の脱顆粒」または「ＦｃεＲＩを介した脱顆粒」とは、ＦｃeＲ１に結合した免疫グロブリンＥの架橋結合により始動される、免疫グロブリンＥ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒のことをいう。架橋結合は免疫グロブリンＥ特異性のアレルゲン、または抗免疫グロブリンＥ抗体などの、他の多価結合剤によって誘発され得る。図２によると、肥満細胞および・または好塩基細胞において、脱顆粒の原因となるＦｃεＲＩシグナル伝達系は、上流および下流の二つの段階に分けられ得る。上流段階は、カルシウムイオンの可動化（図２において「Ｃａ２＋」で表される。さらに図３も参照）より前に起こるすべての工程を含む。また、下流段階は、カルシウムイオンの可動化を含み、その下流の工程をすべて含む。ＦｃεＲＩを介した脱顆粒を阻害する化合物は、ＦｃεＲＩを介したシグナル伝達カスケードに沿った任意の時点で作用し得る。また、上流のＦｃεＲＩを介した脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの可動化が誘発される時点より上流のＦｃεＲＩシグナル伝達系部分を阻害するように作用する。細胞ベースの分析において、上流のＦｃεＲＩを介した脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、免疫グロブリンＥ特異性のアレルゲンや結合剤（抗免疫グロブリンＥ抗体など）により活性化あるいは刺激される、肥満細胞または好塩基細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンやＡ２３１８７などのような、ＦｃεＲＩシグナル伝達経路をバイパスする脱顆粒剤により活性化、あるいは刺激される細胞の脱顆粒は、顕著には阻害しない。
「免疫グロブリンＧ誘発の脱顆粒」または「ＦｃγＲＩを介した脱顆粒」とは、ＦｃγＲＩに結合した免疫グロブリンＧの架橋結合により始動される、ＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒のことをいう。架橋結合は免疫グロブリンＧ特異性のアレルゲン、または抗免疫グロブリンＧ抗体もしくはフラグメント抗体などの、他の多価結合剤によって誘発され得る。ＦｃεＲＩシグナル伝達系と同様に、ＦｃγＲＩシグナル伝達系は、肥満細胞および好塩基細胞において、上流および下流の二つの段階に分けられ得る脱顆粒の原因となる。また、ＦｃεＲＩを介した脱顆粒と同様に、上流のＦｃγＲＩを介した脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの可動化が誘発される時点より上流で作用する。細胞ベースの分析において、上流のＦｃγＲＩを介した脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、免疫グロブリンＧ特異性のアレルゲンや結合剤（抗免疫グロブリンＧ抗体やその破片など）により活性化あるいは刺激される、肥満細胞または好塩基細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンやＡ２３１８７などのような、ＦｃγＲＩシグナル伝達経路をバイパスする脱顆粒剤により活性化、あるいは刺激される細胞の脱顆粒は、顕著には阻害しない。
「イオノフォア誘発の脱顆粒」または「イオノフォアを介した脱顆粒」とは、例えばイオノマイシンあるいはＡ２３１８７などの、カルシウムイオノフォアに接した時に起こる、肥満細胞や好塩基細胞などの細胞の脱顆粒のことをいう。
「Ｓｙｋキナーゼ」とは、Ｂ細胞やその他の造血性細胞に発現する、周知の７２ｋＤａ非受容体（細胞質）脾臓タンパク質チロシンキナーゼのことをいう。Ｓｙｋキナーゼは、リン酸化された免疫受容体のチロシンベース活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）と結合する、二つの並行したコンセンサスＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）領域、「リンカー」領域および触媒領域を有する（Ｓｙｋキナーゼの構造および機能については、Ｓａｄａ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （Ｔｏｋｙｏ） １３０：１７７−１８６；また、Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４を参照）。ＳｙｋキナーゼはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターとして、広く研究されている（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００（前出）参照）。Ｓｙｋキナーゼはまた、Ｃａ２＋可動化、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＲＫ）カスケード（図２参照）および脱顆粒など、免疫受容体から通じる重要な経路を制御する、多数のタンパク質のチロシンリン酸化においても重要である。Ｓｙｋキナーゼはさらに、好中球のインテグリンシグナル伝達において、重要な役割を果たす（Ｍｏｃｓａｉ ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８参照）。
本明細書中で使用される場合、Ｓｙｋキナーゼには、ホモサピエンス、類人猿、ウシ亜科、ブタ、げっ歯類などのあらゆる種類の動物由来の、Ｓｙｋ族に属すると考えられているキナーゼが含まれる。特に含まれているのは、天然に存在するものと人工のものとの両方のアイソフォーム、スプライス改変体、対立遺伝子改変体、突然変異体などである。当該Ｓｙｋキナーゼのアミノ酸配列はよく知られており、またＧＥＮＢＡＮＫから入手することができる。ヒトＳｙｋキナーゼの異なったアイソフォームをコード化するｍＲＮＡの具体的な例は、ここに参考として組み入れられているＧＥＮＢＡＮＫの登録番号、ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿＿００３１７７．２｜、ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］およびｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］で見ることができる。
当業者は、他の族に属するチロシンキナーゼが、Ｓｙｋの三次元構造と類似した、活性部位または結合ポケットを有し得ることを理解する。この構造の類似性の結果として、本明細書中で「Ｓｙｋ模倣物」と呼ばれるこれらのキナーゼは、Ｓｙｋによりリン酸化される基質のリン酸化を触媒することが見込まれる。ひいては、当該Ｓｙｋ模倣物、Ｓｙｋ模倣物が関わるシグナル伝達カスケード、当該Ｓｙｋ模倣物によりもたらされる生物学的応答、そしてＳｙｋ模倣物依存のシグナル伝達系が、本明細書中に記述された２，４−ピリミジンジアミン化合物により制御、特に阻害され得ることがわかる。
「Ｓｙｋ依存性シグナル伝達系」とはＳｙｋキナーゼが関わるシグナル伝達カスケードのことをいう。当該Ｓｙｋ依存性シグナル伝達系の、限定されない例として、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリンシグナル伝達系が挙げられる。
「自己免疫疾患」とは、一般にひとつ以上の内生および・または外生の免疫原性物質に対する、被験対象の体液および・または細胞媒介性の免疫応答の結果として生じる、非アナフィラキシー性過敏反応（タイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・またはタイプＩＶの過敏反応）に共通して関連する疾病のことをいう。このような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性（タイプＩまたは免疫グロブリンＥ媒介性の）過敏反応にかかわる疾患から区別される。
（６．２ ２，４−ピリミジンジアミン化合物）
当発明の化合物は一般に、化学構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物であり：
その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含んでおり、この構造式において： Ｌ１およびＬ２は、それぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成る群から選択されており； Ｒ２は、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており； Ｒ４は、水素、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群から選択されており； Ｒ５は、Ｒ６、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから成る群から選択されており； 各Ｒ６は、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１０員ヘテロアリール、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され； Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換されたＲａ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成る群から選択され； 各Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２‐６員ヘテロアルキル、３‐８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４‐１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５‐１０員ヘテロアリール、および６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されており； 各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成る群から独立して選択されており； 各Ｒｃは、それぞれにＲａであるか、あるいはまたＲｃは、各々が結合している窒素原子と一まとめになり、一つ以上の同一あるいは異なったさらなるヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一または異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換された、５‐８員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成しており； 各ＲｄはそれぞれにＲａであり； 各ｍはそれぞれに１から３までの整数であり；また 各ｎはそれぞれに０から３までの整数である。
構造式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１およびＬ２は、それぞれに独立して、直接結合またはリンカーを表す。従って、当業者によって認められているように、置換基Ｒ２および・またはＲ４は、それぞれの対応する窒素原子に直接結合することもあり、また、リンカーによってそれぞれの窒素原子から間隔を置いて結合していることもある。リンカーが何であるかは重大ではなく、リンカーとして適切なものの典型的な例には、それぞれが一つ以上の同一または異なったＲ８基によって任意的に置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノ、および（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルジイルが含まれ、またこれらに限定されない。このときＲ８は構造式（Ｉ）について既に定義されたとおりである。具体的な実施例において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して、直接結合、一つ以上の同一または異なったＲａ、適切なＲｂまたはＲ９基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジイル、および一つ以上の同一または異なったＲａ、適切なＲｂまたはＲ９基によって任意的に置換された、１‐３員のヘテロアルキルジイルからなる群から選択されている。このときＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、一つ以上の同一または異なったハロゲンにより任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、一つ以上の同一または異なったハロゲンにより任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一または異なったハロゲンにより任意的に置換された５‐１０員のヘテロアリール、および一つ以上の同一または異なったハロゲンにより任意的に置換された６員のヘテロアリールからなる群から選択されたものであり；ＲａおよびＲｂは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。Ｌ１およびＬ２を置換するために使用され得る特定のＲ９基には、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、フェニル、ハロフェニル、および４−ハロフェニルが含まれ、このときＲａは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。
別の具体的な実施例では、Ｌ１およびＬ２は互いに独立して、それぞれＲ９基によって任意的に単置換され得るメタノ、エタノ、およびプロパノからなる群から選択され、ここでＲ９は、上で以前に定義されたとおりである。
上述のすべての実施例において、Ｒ９基に含まれ得る特定のＲａ基は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される。
さらに別の具体的実施例において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物が、構造式（Ｉａ）に基づいた化合物となるような、直接結合であり：
その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物のさらなる具体的実施例が、以下に説明される。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）で表される化合物の最初の実施例において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、それぞれ構造式（Ｉ）および（Ｉａ）について以前に定義されたとおりである。ただしＲ２は、３，４，５−トリメトキシフェニルでも、、３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも、下図に表されるものでもなく、
ここで、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ米国特許第６，２３５，７４６号のＲ１、Ｒ２、Ｒ３について定義されている。米国特許第６，２３５，７４６号の開示はここに参考として組み込まれている。この第一番目の実施例の具体的実施例において、Ｒ２１は水素、ハロ、一つ以上の同一あるいは異なったＲ２５基により任意的に置換された直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、一つ以上の同一あるいは異なったフェニルまたはＲ２５基により任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チオール（−ＳＨ）、一つ以上の同一あるいは異なったフェニルまたはＲ２５基により任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、−ＮＨＲ２６または−ＮＲ２６Ｒ２６であり；Ｒ２２およびＲ２３は互いに独立して、それぞれが一つ以上の同一あるいは異なったＲ２５基により任意的に置換された直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２５はハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノからなる群から選択され；各Ｒ２６は、それぞれ一つ以上の同一あるいは異なったフェニル、Ｒ２５基、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７により任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、このときＲ２７は一つ以上の同一あるいは異なったフェニルまたはＲ２５基により任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
この一番目の実施例の別の具体的実施例において、Ｒ２１は一つ以上の同一または異なったハロ基により任意的に置換されたメトキシであり、そして・または、Ｒ２２およびＲ２３は互いに独立して、それぞれが一つ以上の同一または異なったハロ基により任意的に置換されたメチルまたはエチルである。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）で表される化合物の二番目の実施例において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＬ２は、それぞれ構造式（Ｉ）および（Ｉａ）について以前に定義されたとおりで、Ｌ１は直接結合、Ｒ６は水素である。ただしＲ２は、３，４，５−トリメトキシフェニルでも、３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも、下図に表されるものでもなく、
ここでＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３が第一の実施例に関連して以前に定義されたとおりである。
三番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下の化合物の一つ以上を除外したものである： Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−エトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０７０７９０）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０８１１６６）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０８８８１４）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０８８８１５）； Ｎ２，Ｎ４−ビスフェニル−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０９１８８０）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０９２７８８）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０６７９６２）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（２，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０６７９６３）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０６７９６４）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０７０７１５３）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（２，４−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ０７０７９１）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（Ｒ００８９５８）； Ｎ２，Ｎ４−ビス（フェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ２，Ｎ４−ビス（モルフォリノ）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；および Ｎ２，Ｎ４−ビス［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン。 四番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、以下の構造式（Ｉｂ）に基づいた化合物を除外する：
この構造式において、Ｒ２４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は一番目の実施例に関連して以前に定義されたとおりである。
五番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、米国特許第６，２３５，７４６号、例１−１４１に記載の化合物を除外する。米国特許第６，２３５，７４６号の開示はここに参考として組み込まれている。
六番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、米国特許第６，２３５，７４６号の式（１）または式１（ａ）により定義された化合物を除外する（例えば、ここに参考として組み込まれた、コラム１の４８行目からコラム７の４９行目、およびコラム８の９−３６行目を参照）。
七番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、Ｒ５がシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである化合物を除外する。このときＲ２が置換フェニルの場合、Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；またＲ４は置換あるいは非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３‐８員シクロヘテロアルキル、または５‐１５員のヘテロアリールであり；Ｒ６は水素である。
八番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、ＷＯ ０２／０４４２９の式（Ｉ）および（Ｘ）によって定義される化合物、またＷＯ ０２／０４４２９に開示されるすべての化合物を除外する。ＷＯ ０２／０４４２９の開示はここに参考として組み込まれている。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の九番目の実施例において、Ｒ５がシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、ここでＲは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６は水素である場合、Ｒ２は置換フェニル基以外のものである。
十番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２およびＲ４がそれぞれに環の窒素原子により分子の残りの部分に付着している、置換または非置換のピロール環、あるいはインドール環である化合物を除外する。
十一番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、米国特許第４，９８３，６０８号の式（Ｉ）および（ＩＶ）により定義された化合物、または米国特許第４，９８３，６０８号に開示された化合物をすべて除外する。米国特許第４，９８３，６０８号の開示はここに参考として組み込まれている。
当業者は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２およびＲ４が、同一であっても異なっていてもよく、多様であり得ることを理解する。Ｒ２および・またはＲ４が任意的に置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールなどの任意的に置換された環である場合、この環は任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子により分子の残りの部分に付着し得る。また任意的な置換基が、任意の利用可能な炭素原子および・またはヘテロ原子に付着し得る。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十二番目の実施例において、Ｒ２および・またはＲ４は任意的に置換されたフェニル、または任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリールであるが、ただし、（１）Ｒ６が水素である場合、Ｒ２は３，４，５−トリメトキシフェニルでも３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでもなく；（２）Ｒ２が３，４，５−トリ置換フェニルであるとき、３位および４位の置換基は、同時にはメトキシでも（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシでもなく；また、（３）Ｒ６が水素でＲ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３‐８員のシクロヘテロアルキルまたは５‐１５員のヘテロアリールである場合、Ｒ５はシアノ以外のものであることが条件となっている。あるいは、Ｒ２には一番目と二番目の実施例にて説明された条件がつく。任意的に置換されたアリールまたはフェニル基は使用可能な炭素原子により分子の残りの部分に付着し得る。任意的に置換されたフェニルの具体例には、同一あるいは異なったＲ８基により任意的に単置換、２置換、または３置換されたフェニルが含まれ、このときＲ８は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、上記の条件がついている。このフェニルが単置換である場合、Ｒ８置換基はオルト、メタあるいはパラのいずれの位置に置かれてもよい。オルト、メタあるいはパラの位置に置かれた場合、Ｒ８は好ましくは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）分岐アルキル、一つ以上の同一または異なったＲｂ基によって任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され、このときｍ、ＲａおよびＲｃは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。これらの化合物の一つの実施例において、−ＮＲｃＲｃは一つ以上の同一または異なったさらなるヘテロ原子を任意的に含む、５‐６員ヘテロアリールである。当該５‐６員ヘテロアリールの具体例として、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれ、またこれらに限定されない。
これらの化合物の別の実施例において、−ＮＲｃＲｃは一つ以上の同一または異なったヘテロ原子を任意的に含む、５‐６員の飽和シクロヘテロアルキル環である。このようなシクロヘテロアルキルの具体例として、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルが含まれ、またこれらに限定されない。
これらの化合物の、さらに別の実施例において、各Ｒａはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして・または各−ＮＲｃＲｃは、Ｒａが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの−ＮＨＲａである。一つの具体的実施例では、Ｒ８は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。別の具体的実施例では、Ｒ８は−ＯＨである。
フェニルが２置換、あるいは３置換であるとき、Ｒ８置換基はどのような組み合わせの位置にでも位置することができる。例えばＲ８置換基は、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−または３，４，５−の位置に位置することができる。２置換のフェニルを含む化合物の一つの実施例において、置換基は３，４以外に位置に位置する。また別の実施例では、置換基は３，４の位置に位置する。３置換のフェニルを含む化合物の一つの実施例では、これらの置換基は、３，４，５以外に位置するか、あるいは、置換基のうちの二つが３，４に位置することはない。さらに別の実施例では、置換基は３，４，５に位置する。
２置換フェニルおよび３置換フェニルのＲ８置換基の具体例として、オルト置換フェニル、メタ置換フェニル、パラ置換フェニルに関して上述された、多様なＲ８置換基が含まれる。
別の実施例において当該２置換あるいは３置換フェニルの置換に有用なＲ８置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ６）ペルハロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）ペルハロアルコキシ、および−ＯＣＦ３を含む。好適実施例において、これらのＲ８置換基は３，４または３，５に位置する。好適な２置換フェニル環の具体例は、（１）Ｒ４が上述のフェニルの一つであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である場合、Ｒ２は３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでもトリメトキシフェニルでもなく；（２）Ｒ２が３，４−ジメトキシフェニルあり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である場合、Ｒ４は３−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも、３−メトキシフェニルでも、３，４−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも、３，４−ジメトキシフェニルでもなく；（３）Ｒ４が３−クロロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ５はハロまたはフルオロであり、またＲ６は任意的に水素である場合、Ｒ２は３−クロロ−４−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも、３−クロロ−４−メトキシフェニルでもなく；（４）Ｒ４が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メチル、ハロ、またはクロロであり、Ｒ６は任意的に水素である場合、Ｒ２は一つ以上の同一あるいは異なったＲｂ、−ＯＨまたは−ＮＲｃＲｃ基により任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基でパラ位置で単置換されたフェニルではなく、このときＲｂおよびＲｃは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり；および・または、（５）Ｒ２および・またはＲ４ は、特にＲ５およびＲ６がそれぞれに水素でない場合、３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでも３，４，５−トリメトキシフェニルでもない、という条件の下で、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルを含む。
３置換フェニルを含む化合物の別の実施例では、この３置換フェニルは以下の式によって表され：
この式において：Ｒ３１はメチルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３２は水素、メチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；また、Ｒ３３はハロ基である。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の１３番目の実施例において、Ｒ２および・またはＲ４は、任意的に置換されたヘテロアリールである。この１３番目の実施例に基づいた典型的なヘテロアリール基は、５から１５、より典型的には５から１１の環原子を含み、１、２、３または４つの、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択された、同一あるいは異なったヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む。任意的に置換されたヘテロアリールは、任意の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子を介するが、典型的には炭素原子を介して、対応するＣ２またはＣ４の窒素原子、あるいはリンカーＬ１またはＬ２に付着し得る。任意的置換基は同一であっても異なっていてもよく、任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子に付着し得る。これらの化合物の一つの実施例において、Ｒ５はブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ以外のものである。このときＲは水素あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。これらの化合物の別の実施例において、Ｒ２およびＲ４が置換、または非置換のピロールあるいはインドールであるとき、環の炭素原子により環は分子の残りの部分に付着する。任意的に置換されたヘテロアリール基を含む化合物の、さらに別の実施例では、ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは１から４つの同一または異なったＲ８基により置換されている。このときＲ８は、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。当該の任意的に置換されたヘテロアリールの具体例には、以下のヘテロアリール基が含まれ、またこれらに限定されない：
これらの式において： ｐは１から３までの整数であり； 各− − −はそれぞれに単結合または二重結合を表し； Ｒ３５は水素あるいはＲ８で、このときＲ８は、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり； ＸはＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏから成る群から選択され； 各Ｙは、それぞれＯ、ＳおよびＮＨから成る群から選択され； 各Ｙ１は、それぞれＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群から選択され； 各Ｙ２は、それぞれＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群から選択され； Ｒ３６は水素またはアルキルであり； Ｒ３７は、水素およびプログループからなる群より選択され、好ましくは水素、あるいはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒａ、Ｒｂ−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ８）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から成る群から選択されたプログループから選択され； ＡはＯ、ＮＨおよびＮＲ３８から成る群から選択され； Ｒ３８はアルキルおよびアリールから成る群から選択され； Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれに独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９とＲ１０および・またはＲ１１とＲ１２が一緒にケタールを形成し； 各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、カルバメート、およびスルホニルからなる群から選択され； Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃからなる群から選択され； Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、およびＮＨＲ８から成る群から選択され；また、 Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。Ｑの好適なＲｂ置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２から選択されている。
当発明の、この実施例に基づいた他の５−１５員のヘテロアリールだけではなく、上述のヘテロアリールの一つの実施例において、各Ｒ８はそれぞれに、Ｒｄ、−ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよび−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｄからなる群から選択されている。このとき、ｍ、ＲｃおよびＲｄは、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。
具体的な実施例において、Ｒｄおよび・またはＲｃは、一つ以上の同一または異なったヒドロキシル、アミノ、あるいはカルボキシル基により任意的に置換された、Ｒａおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から選択されている。
上述のヘテロアリールの別の実施例において、各Ｒ３５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）の炭素鎖（メチル、エチル、イソプロピルを含む）、シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
（この式においてｘ＝１〜８）を含む）、−ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅあるいは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
上述のヘテロアリールの、さらに別の実施例において、芳香環は、結合して５位または６位のいずれかに位置する。当然のことながら、Ｒ２またはＲ４のいずれかが、この明細書の全体にわたって論議されているヘテロアリール基を利用することができる。
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の１４番目の実施例において、（１）Ｌ１が直接結合で、Ｒ６および必要に応じてＲ５が水素であるとき、Ｒ２は３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニル以外であり；（２）Ｌ１およびＬ２がそれぞれに直接結合で、Ｒ６が水素、Ｒ５がハロであるとき、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ同時に、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルではなく；（３）Ｒ４が３−メトキシフェニルまたは３−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルで、Ｒ２が３，４，５−３置換フェニルであるとき、３位および４位に位置する置換基は両方とも同時にメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシではなく；（４）Ｒ２が置換フェニルでＲ６が水素であるとき、Ｒ５はシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ以外のものであり、このときＲは水素かあるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして・または（５）Ｒ２およびＲ４がそれぞれに置換あるいは非置換のピロールまたはインドールであるとき、このピロールおよびインドールは環の炭素原子により分子の残りの部分に付着している、という条件の下でＲ２およびＲ４はそれぞれに、任意的に置換されたフェニル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ２は１番目または２番目の実施例に関連して定義された条件に従っている。
当発明の１４番目の実施例において、Ｒ２およびＲ４置換基は同一であっても異なっていてもよい。任意的に置換されたフェニル、アリール、および・またはヘテロアリールの具体例には、１２番目および１３番目の実施例に関して、上述されたものを含む。
上述の１番目から１４番目の実施例を含めて、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の１５番目の実施例において、Ｒ６は水素、Ｒ５は電気陰性基である。当業者には周知のように、電気陰性基とは電子を引きつける傾向の比較的高い原子、または原子団である。この１４番目の実施例に基く電気陰性基の具体例には、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、ハロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３を含み、またこれらに限定されない。具体的な実施例において、電気陰性基は−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ブロモ、クロロまたはフルオロ等の、ハロゲンを含む電気陰性基である。別の具体的な実施例では、化合物が３番目の実施例に基いた化合物ではないという条件の下で、Ｒ５はフルオロである。
１６番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）で表される化合物は、構造式（Ｉｂ）に基いた化合物であり：
また、その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含み、この構造式において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−ＮＲｃＲｃから成る群から選択されており；Ｒ５、Ｒ６およびＲｃは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。ただし、Ｒ１３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である場合、Ｒ１１およびＲ１２が同時にメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシとはならないことが条件となる。
１７番目の実施例において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）で表される化合物は、構造式（Ｉｃ）に基いた化合物であり：
また、その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含み；この構造式において、 Ｒ４は５‐１０員のヘテロアリールおよび３−ヒドロキシフェニルから成る群から選択され； Ｒ５はＦまたは−ＣＦ３であり；また、 Ｒ８は−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり、このときｍおよびＲｂは構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。具体的な実施例において、Ｒ８は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３であり、および・またはＲ４は１３番目の実施例に基いたヘテロアリールである。
１８番目の実施例において、上述の３番目および・または他の実施例で除外された化合物ではないという条件に任意的に基づいて、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、表Ｉから選択される、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケード、Ｓｙｋキナーゼの活性、Ｓｙｋキナーゼ依存の受容体シグナル伝達カスケード、または生体外の分析により測定される細胞の脱顆粒を阻害する、任意の化合物を含む。具体的な実施例において、これらの化合物は、実施例のセクションで説明される脱顆粒の分析の一つのような、生体外脱顆粒分析において測定される場合に、約２０μＭあるいはそれ以下のＩＣ５０を有する。
１９番目の実施例において、上述の３番目および・または他の実施例で除外された化合物ではないという条件に任意的に基づいて、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、表Ｉから選択された、実施例のセクションで説明される生体外分析の一つのような、生体外分析において測定される場合に約２０μＭあるいはそれ以下のＩＣ５０で、ＦｃγＲ１受容体カスケードあるいはＦｃεＲ１受容体カスケードを阻害する、任意の化合物を含む。
２０番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ２が
および
から成る群から選択されたものであり；Ｒ４、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは上記のとおりであり、Ｒ５はフッ素原子であり；Ｒ６は水素原子であり、また各Ｒ２１はそれぞれにハロゲン原子であるか、あるいはひとつ以上の同一または異なったハロ基により任意的に置換されたアルキルであり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれに独立して、水素原子あるいはひとつ以上の同一または異なったハロ基により任意的に置換されたメチルまたはエチルであり、各ｍはそれぞれに１から３までの整数であり、また各ｎはそれぞれに０から３までの整数である、化合物である。
２１番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
であり、この式において、Ｒ９およびＲ１０は以前に定義されたとおりであり、さらにそれぞれに独立して水素原子である場合を含み、またＲ２はひとつ以上の同一のＲ８基によって置換されたフェニル基であるか、あるいは
であり、この式においてＲ３５は以前に定義されたとおりである、化合物である。ある特定の形態において、Ｒ２がフェニル基であるとき、ひとつ以上のＲ８はハロゲンおよびアルコキシ基から選択される。またある形態において、フェニル基はひとつ以上の同一のＲ８基によって２置換あるいは３置換されている。
２２番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、Ｒ２はひとつ以上の同一のＲ８基によって置換されたフェニル基である、化合物である。ある特定の形態において、ひとつ以上のＲ８はハロゲンおよびアルコキシ基から選択される。またある形態において、フェニル基はひとつ以上の同一のＲ８基によって２置換あるいは３置換されている。
２３番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４がひとつ以上の同一のＲ８基によって置換されたものであり、このときＲ２は
であり、ここでＲ３５は以前に定義されたとおりである。特定の実施例において、Ｒ４フェニル基は同一あるいは異なったハロゲン原子により２置換または３置換されている。別の実施例において、Ｒ４はハロゲン原子により一置換されたフェニル基である。ひとつの形態において、Ｒ３５はヒドロキシアルキル基である。特定の形態において、このヒドロキシアルキル基はさらにエステル基、カルバメートなどに官能基化され得る。
２４番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、この式において、Ｒ３５は以前に定義されたとおりであり、またＲ２はひとつ以上の同一のＲ８基により置換されたフェニル基である、化合物である。ある特定の形態において、Ｒ３５は水素原子あるいはアルキル基である。別の形態において、Ｒ２フェニル基は同一あるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子により２置換または３置換されている。
２５番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、この式において、Ｒ３５は以前に定義されたとおりであり、またＲ２が
であり、ここでＲ９およびＲ１０は以前に定義されたとおりで、さらにそれぞれに水素原子である場合を含む、化合物である。ある形態において、Ｒ３５は水素原子あるいはメチルなどのアルキル基であり、またＲ９およびＲ１０はメチル基などのアルキル基である。
２６番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が同一あるいは異なったＲ８基により置換された２置換のフェニル基であり、Ｒ２は
であり、この式において、Ｒ３５は以前に定義されたとおりである、化合物である。ある形態において、このフェニル基は、ハロゲン原子およびたとえばメトキシ基などのアルコキシ基によって置換されている。特定の実施例において、Ｒ３５は水素原子、メチル基などのようなアルキル基、あるいはヒドロキシアルキル基である。特定の形態において、このヒドロキシアルキル基はさらにエステル基、カルバメートなどに官能基化され得る。
２７番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、これらの構造式において、Ｒ８およびＲｃは以前に定義されたとおりであり、またＲ２はひとつ以上の同一のＲ８基によって置換されたフェニル基である、化合物である。ある特定の形態において、Ｒｃは水素原子あるいはアルキル基である。別の形態において、Ｒ２フェニル基は同一あるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子または
によって２置換または３置換されている。
２８番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、この式において、Ｙ１、Ｙ２および各Ｒ３５はそれぞれに以前に定義されたとおりであり、またＲ２は
であり、この式において、Ｒ３５は以前に定義されたとおりである、化合物である。２８番目の実施例のある形態において、Ｒ４に関し、Ｙ１は酸素、Ｙ２はＮＨであり、またひとつ以上のＲ３５あるいはＲ４部分はアルキル基、特にメチル基である。２８番目の実施例のある形態において、Ｒ４部分の二つのＲ３５はｇｅｍ‐ジアルキル部分、特に
で表されるＮＨに隣接したｇｅｍ‐ジメチル部分を形成する。２８番目の実施例の特定な形態において、Ｒ２に関し、Ｒ３５は水素原子あるいはアルキル基、特にメチル基である。
２９番目の実施例において、構造式（Ｉａ）の化合物はＲ４が
のものであり、この式において、Ｒ９およびＲ１０は以前に定義されたもの、あるいは置換フェニル基である。ある形態において、このフェニル基はひとつ以上の同一のＲ８基によって２置換または３置換されている。特にこのフェニル基は、ひとつ以上の同一でも異なっていてもよいハロゲン原子により、２置換または３置換されることが可能である。２９番目の実施例において、Ｒ２は
であり、この式において、Ｒ３５は以前に定義されたとおりである。２９番目の実施例の一つの形態において、Ｒ２のＲ３５はメチル基ではない。２９番目の実施例の別の形態において、Ｒ２は
である。
３０番目の実施例において、１番目から２９番目の実施例にも当てはまるが、Ｒ５はフッ素などのハロゲン原子であり、Ｒ６は水素原子である。
さらに、上述の１番目から３０番目までの実施例の組み合わせについて、具体的に説明する。
当技術分野に精通した者は、ここに記述される２，４−ピリミジンジアミン化合物が、プログループに覆われてプロドラッグを生成することのできる官能基を含み得ることを理解する。これらのプロドラッグは、必ずではないが通常、活性薬剤の形態に変換されるまで薬理学的に不活性である。確かに後に表Ｉに記述されている活性２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件において加水分解されるか、他の様式で切断される後述のプロモエティを含んでいる。例えば、エステル基は通常、胃の酸性状態に触れたときには酸により触媒される加水分解、腸や血液などの塩基性状態に触れたときには塩基により触媒される加水分解により、親カルボン酸を生成する。従って、エステル部分を含む２，４−ピリミジンジアミンは、被験者に経口投与される場合には、そのエステル形態が薬理学的に活性であるかどうかに関わらず、対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えられ得る。表Ｉによると、多数の当発明のエステルを含んだ２，４−ピリミジンジアミンは、エステル「プロドラッグ」の形態で活性である。
当発明のプロドラッグにおいて、任意の有効機能部分がプログループにより被覆されて、プロドラッグが生成される。プログループにより被覆されプロモエティ内に含まれ得る２，４−ピリミジンジアミン化合物の官能基には、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシル、カルボキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。また、これらの官能基を被覆し、望ましい使用条件下で切断されてプロモエティを生成するために適切な多くのプログループが、当技術分野において知られている。これらのプログループはすべて、単独であるいは組み合わせの状態で、当発明のプロドラッグに含まれ得る。
具体的実施例において、当発明のプロドラッグは構造式（Ｉ）に基づいた化合物であり、この構造式において、ＲｃおよびＲｄは、以前に定義された代替物であるのに加え、プログループであり得る。
構造式（Ｉ）で表される２，４−ピリミジンジアミンのＮ２およびＮ４に付着した水素を置換基で置換すると、化合物の活性に悪い影響を及ぼす。しかしながら、当業者が認めるように、これらの窒素は、使用条件において切断され、構造式（Ｉ）で表される２，４−ピリミジンジアミンを生成するプロモエティ中に含まれ得る。従って、別の実施例において、当発明のプロドラッグは構造式（ＩＩ）で表される化合物であり：
その塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドを含み： Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２ は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり：また、 Ｒ２ｂおよびＲ４ｂは、それぞれにプログループである。当発明のこの実施例に基づくプログループの具体例には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３６が含まれ、またこれらに限定されない。このとき、Ｒ３６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１５）アリールおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
構造式（ＩＩ）で表されるプロドラッグにおいて、各種の置換基は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）について以前に記載された１番めから２０番目までの多様な実施例、またはこれらの実施例の組み合わせにおいて記載されたとおりであり得る。
当業者は、当発明の多くの化合物およびプロドラッグが、ここに記述および・または例証された様々な化合物と同様に、互変異性、立体構造異性、幾何異性、および・または光学異性などの現象を示し得ることを認める。例えば、当発明の化合物およびプロドラッグは、一つ以上のキラル中心および・または二重結合を含み得、その結果二重結合異性（幾何異性）などの立体異性、鏡像異性体、およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物として存在し得る。別の例として、当発明の化合物およびプロドラッグは、エノール形態、ケトン形態、およびそれらの混合体など、いくつかの互変異性形態で存在し得る。当明細書および請求項の範囲内の多くの化合物の名称、式、および化合物の図は、可能な互変異性、立体構造異性、光学異性または幾何異性形態の一つのみを表し得るので、当発明は、ここに記述された一つ以上の有用性を有する化合物またはプロドラッグの、いかなる互変異性、立体構造異性、光学異性および・または幾何異性形態をも、これらの多種多様な異性体の形態の混合物と同様、含むことを理解しておかなくてはならない。２，４−ピリミジンジアミン中核構造の周りにわずかな回転がある場合、さらに回転異性体も可能となり、当発明の化合物中に特に含まれている。
さらに、当業者は、代替的置換基のリストが、価数の条件あるいはその他の理由により、ある特定の基の置換に使用できないメンバーを含む場合、当リストはその特定の基を置換するために適した、そのリストのメンバーを含むような状況で使用されるよう意図されていることを認識する。例えば、当業者は、リストに挙げられたＲｂのすべての代用物が、アルキル基を置換するために使用できる一方、＝Ｏなどの代用物のうちのあるものはフェニル基を置換するために使用できないことを理解している。置換基と基のペアの可能な組み合わせのみが対象となっていることを理解しておかなくてはならない。
当発明の化合物および・またはプロドラッグは、その化学構造あるいは化学名によって識別される。化学構造と化学名が矛盾する場合、特定の化合物は化学構造により識別される。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、多様な置換基の特性によって、塩の形態で存在することもある。当該の塩には、医薬品としての使用に適した塩（「薬学的に許容される塩」）、獣医用の使用に適した塩などが含まれる。これらの塩は、当技術分野で周知のように、酸または塩基から誘導され得る。
一つの実施例において、塩は薬学的に許容される塩である。一般に、薬学的に許容される塩とは、親化合物の一つ以上の所望の薬理学活性を本質的に保持し、ヒトへの投与に適した塩のことをいう。薬学的に許容される塩には、無機または有機酸とともに形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために適した無機酸の例として、ハロゲン化水素酸（塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれ、またこれらに限定されない。また、薬学的に許容される酸付加塩を形成するために適した有機酸の例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、シクロアルキルスルホン酸（例えばカンファースルホン酸など）など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが含まれ、またこれらに限定されない。
薬学的に許容される塩はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）またはアンモニアイオンにより置換されるか、あるいは有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位されたときに形成される塩を含む。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその塩はまた、当技術分野で周知のように、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドの形態をとることもある。
（６．３ 合成方法）
当発明の化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および・または従来の合成方法により生成された出発物質を使用して、様々な合成経路により合成することができる。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物、およびプロドラッグの合成に慣用的に適用され得る適切な例示的方法は、米国特許第５，９５８，９３５号に記されており、その開示はここに参考として組み込まれている。当発明の数多くの化合物およびプロドラッグに加え、それらの中間体の合成について記述している具体的な例は、実施例のセクションで提供される。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（ＩＩ）のすべての化合物が、これらの方法を使用して慣用的に適用され得る。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成に使用することのできる、多様な例示的合成経路は、下記のスキーム（Ｉ）−（ＸＩ）で説明される。スキーム（Ｉ）−（ＸＩ）において、同じような番号をつけられた化合物は、類似した構造を有している。これらの方法は、構造式（ＩＩ）のプロドラッグの合成に慣用的に適用されている。
一つの例示的実施例において、化合物は、以下のスキーム（Ｉ）に表されるように、置換または非置換ウラシル、あるいはチオウラシルから合成され得る：
スキーム（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｘはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＹおよびＹ’はそれぞれに独立して、ＯおよびＳから成る群から選択されている。スキーム（Ｉ）によると、ウラシルまたはチオウラシル２は、２位および４位において、標準ハロゲン化剤ＰＯＸ３（またはその他のハロゲン化剤）により、標準条件下でジハロゲン化され、２，４−ビスハロピリミジン４を生成する。ピリミジン４のＲ５置換基に依存して、Ｃ４位のハロゲン化物はＣ２位のハロゲンよりも求核試薬に対し反応性が強い。まず２，４−ビスハロピリミジン４を１当量のアミン１０と反応させ、４Ｎ−置換−２−ハロ−４−ピリミジンアミン８を生成し、次にアミン６と反応させて構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを生成することにより、この反応性の差を構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミンの合成に利用することができる。２Ｎ，４Ｎ−ビス（置換）−２，４−ピリミジンジアミン１２および１４は、２，４−ビスハロピリミジン４と、それぞれ過剰の６あるいは１０を反応させることにより得られ得る。
ほとんどの場合、スキームに示されるように、Ｃ４ハロゲン化物は求核試薬に対して反応性が強い。しかしながら、当業者に認められるように、Ｒ５置換基の特性によりこの反応性は変化し得る。例えば、Ｒ５がトリフルオロメチルであるとき、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミン８と、それに対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンの５０：５０の混合物が得られる。また、Ｒ５置換基の特性に関わらず、この反応の位置選択性は、当技術分野で周知のように、溶媒やその他の合成条件（温度など）を調整することによって制御できる。
反応混合物がマイクロ波により加熱されると、スキーム（Ｉ）に表された反応の速度は速くなり得る。この様式で加熱する場合、以下の条件が使用され得る：密封管（２０気圧）中のスミス・リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で、エタノール中で１７５℃まで５−２０分間加熱。
出発物質ウラシルまたはチオウラシル２は、市販のものを購入することもできるし、有機化学の標準的な技術を使用して生成することもできる。スキーム（Ｉ）の出発物質として使用され得る、市販のウラシルおよびチオウラシルには、例えば、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ登録６６−２２−８）；２−チオ−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１１，５５８−４；ＣＡＳ登録１４１−９０−２）；２，４−ジチオウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１５，８４６−１；ＣＡＳ登録２００１−９３−６）；５−アセトウラシル（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録６２１４−６５−９）；５−アジドウラシル；５−アミノウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，５２８−６；ＣＡＳ登録９３２−５２−５）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ登録５１−２０−７）；５−（ｔｒａｎｓ−２−ブロモビニル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４５，７４４−２；ＣＡＳ登録６９３０４−４９−０）；５−（ｔｒａｎｓ−２−クロロビニル）−ウラシル（ＣＡＳ登録８１７５１−４８−２）；５−（ｔｒａｎｓ−２−カルボキシビニル）−ウラシル；ウラシル−５−カルボン酸（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸水和物；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，７７０−３；ＣＡＳ登録２３９４５−４４−０）；５−クロロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２，４５８−８；ＣＡＳ登録１８２０−８１−１）；５−シアノウラシル（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録４４２５−５６−３）；５−エチルウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２３，０４４−８；ＣＡＳ登録４２１２−４９−１）；５−エテニルウラシル（ＣＡＳ登録３７１０７−８１−６）；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ登録５１−２１−８）；５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ登録６９６−０７−１）；５−メチルウラシル（チミン；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１３，１９９−７；ＣＡＳ登録６５−７１−４）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ登録６１１−０８−５）；ウラシル−５−スルファミン酸（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録５４３５−１６−５）；５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２，３２７−１；ＣＡＳ登録５４−２０−６）；５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウラシル（ＣＡＳ登録１５５１４３−３１−６）；５−（ペンタフルオロエチル）−ウラシル（ＣＡＳ登録６０００７−３８−３）；６−アミノウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ５０６０−６；ＣＡＳ登録８７３−８３−６）ウラシル−６−カルボン酸（オロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃０−８４０−２；ＣＡＳ登録５０８８７−６９−９）；６−メチルウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｄ１１，５２０−７；ＣＡＳ登録６２６−４８−２）；ウラシル−５−アミノ−６−カルボン酸（５−アミノオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１９，１２１−３；ＣＡＳ登録＃７１６４−４３−４）；６−アミノ−５−ニトロソウラシル（６−アミノ−２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロソピリミジン；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，６８９−８；ＣＡＳ登録５４４２−２４−０）；ウラシル−５−フルオロ−６−カルボン酸（５−フルオロオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４２，５１３−３；ＣＡＳ登録０００００−００−０）；およびウラシル−５−ニトロ−６−カルボン酸（５−ニトロオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１８，５２８−０；ＣＡＳ登録６００７７９−４９−９）が含まれ、またこれらに限定されない。さらに、５−置換、６−置換および５，６−置換のウラシルおよび・またはチオウラシルが、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ （ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および・またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｆｒａｎｃｅ （ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手可能であり、また標準的な技術によって生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
アミン６および１０は、市販のものを入手することもできるし、標準的な技術を用いて合成することもできる。例えば、適切なアミンを、標準的な化学技法によりニトロ前駆体から合成することができる。特定の例示的反応は実施例セクションに示される。またさらにＶｏｇｅｌ， １９８９， Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ， Ｌｔｄ．およびＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．を参照されたい。
当業者は、場合によってアミン６、１０、ならびに・あるいはウラシルまたはチオウラシル２の置換基Ｒ５および・またはＲ６が、合成の際に保護を必要とする官能基を含むことがあるのに気付く。使用される任意の保護基の正確な特性は保護される官能基の特性に応じるもので、当業者には明白である。適切な保護基の選択の手引きや、付着、除去などの合成法は、例えばＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９） （以下、「Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ」と称する）およびそこに引用されている参考文献に見ることができる。
５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，９３７−１）を出発物質として利用するスキーム（Ｉ）の具体的実施例は、以下のスキーム（Ｉａ）に示される：
スキーム（Ｉａ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１およびＬ２はスキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。スキーム（Ｉａ）によると、５−フルオロウラシル３はＰＯＣｌ３によりハロゲン化され、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５を生成する。これは次に過剰のアミン６または１０と反応し、それぞれＮ２，Ｎ４−ビス置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン１１または１３を生成する。一方、非対称の２Ｎ，４Ｎ−２置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン９は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５を１当量のアミン１０と反応させ（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミン７を生成）次に、１当量以上のアミン６と反応させることにより得られ得る。
別の例示的実施例において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に示されるように、置換あるいは非置換のシトシンから合成され得る：
スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、ＰＧとは保護基を表す。スキーム（ＩＩａ）によると、シトシン２０のＣ４環外アミンはまず適切な保護基ＰＧにより保護され、Ｎ４−保護シトシン２２となる。この背景で有用な保護基に関する具体的な手引きについては、Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ， ２００１， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， ｐｐ． １−６３１ （“Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ”）を参照。保護シトシン２２はＣ２位置において、標準的条件下で標準のハロゲン化剤を使用してハロゲン化され、２−クロロ−４Ｎ−保護−４−ピリミジンアミン２４を生成する。アミン６との反応に続き、Ｃ４環外アミンが脱保護され、アミン１０と反応して、構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンが生成される。
一方、スキーム（ＩＩｂ）によると、シトシン２０はアミン１０、または保護アミン２１との反応により、それぞれＮ４−置換シトシン２３または２７を生成し得る。これらの置換シトシンは、さらに前述のようにハロゲン化、脱保護され（Ｎ４−置換シトシン２７の場合）、アミン６と反応して構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを生成し得る。
スキーム（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において出発物質として使用され得る、市販のシトシンには、シトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１４，２０１−８；ＣＡＳ登録７１−３０−７）；Ｎ４−アセチルシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３７，７９１−０；ＣＡＳ登録１４６３１−２０−０）；５−フルオロシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，１５９−４；ＣＡＳ 登録 ２０２２−８５−７）；および５−（トリフルオロメチル）−シトシンが含まれ、またこれらに限定されない。スキーム（ＩＩａ）の出発物質として有用な他の適当なシトシンは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および・またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
さらに別の例示的実施例において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＩＩＩ）に示されるように、置換あるいは非置換の２−アミノ−４−ピリミジノールから合成され得る：
スキーム（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｚは後にスキームＩＶに関連して詳しく説明される離脱基である。スキーム（ＩＩＩ）によると、２−アミノ−４−ピリミジノール３０はアミン６（または任意的に保護されたアミン２１）と反応し、Ｎ２−置換−４−ピリミジノール３２を生成する。これは次に、前述の要領でハロゲン化され、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミン３４が生成される。また、任意的な脱保護（例えば保護アミン２１が最初のステップで使用された場合）に続いてアミン１０と反応することにより、構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンが得られる。一方、ピリミジノール３０は、アシル化剤３１と反応し得る。
スキーム（ＩＩＩ）における出発物質として使用され得る市販の２−アミノ−４−ピリミジノール３０には、２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４７０２−８；ＣＡＳ 登録 ０００００−００−０）および２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ５０４０−１；ＣＡＳ 登録 ５６−０９−７）が含まれ、またこれらに限定されない。スキーム（ＩＩＩ）における出発物質として有用な、他の２−アミノ−４−ピリミジノール３０は、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ （ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および・またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
また、スキーム（ＩＶ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換の４−アミノ−２−ピリミジノールから生成され得る：
スキーム（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｚは離脱基を表す。スキーム（ＩＶ）によると、４−アミノ−２−ピリミジノール４０のＣ２−ヒドロキシルはＣ４−アミノよりも求核試薬に対し反応性が強く、アミン６との反応によりＮ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２が生成される。後に続く、良質の離脱基Ｚを含む化合物４４またはアミン１０との反応により、構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンが得られる。化合物４４には、Ｎ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２のＣ４−アミノにより置換され得る、実質上すべての離脱基が含まれる。適切な離脱基Ｚには、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；“ＯＭｓ”）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（“ＯＴｆ”）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ；“ＯＴｓ”）、ベンゼンスルホニルオキシ（“ベシレート”）およびメタニトロベンゼンスルホニルオキシ（“ノシレート”）が含まれ、またこれらに限定されない。他の適切な離脱基は、当業者には明白なものである。
置換４−アミノ−２−ピリミジノール出発物質は、市販のものを入手することもできるし、また標準的な技術を使用して合成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
さらに別の例示的実施例において、以下のスキーム（Ｖ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、２−クロロ−４−アミノピリミジンまたは２−アミノ−４−クロロピリミジンから生成することができる：
スキーム（Ｖ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、Ｚはスキーム（ＩＶ）について定義されたとおりである。スキーム（Ｖ）によると、２−アミノ−４−クロロピリミジン５０はアミノ１０と反応して４Ｎ−置換−２−ピリミジンアミン５２を生成し、続いて化合物３１またはアミン６と反応し、構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを生成する。一方、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン５４は、化合物４４、続いてアミン６と反応して構造式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
スキーム（Ｖ）の出発物質としての使用に適した多様なピリミジン５０および５４は、市販されており、これらの例には２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４８６０−１；ＣＡＳ登録５６−０５−３）；２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃５１，８６４−６；ＣＡＳ登録５７３４−６４−５）；２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１２，２８８−２；ＣＡＳ登録５６００−２１−５）；および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４６００−５；ＣＡＳ登録１００５−３８−５）などが含まれ、またこれらに限定されない。その他のピリミジン出発物質は、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ （ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および・またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
また、４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０は、スキーム（Ｖａ）に表されるように生成されることもある：
スキーム（Ｖａ）において、Ｒ５およびＲ６は構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。またスキーム（Ｖａ）において、ジカルボニル５３はグアニジンと反応して２−ピリミジンアミン５１を生成する。Ｎ−オキシド５５は、ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸または尿素・過酸化水素複合体などの過酸の反応により生成され、次にハロゲン化されて４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０が得られる。また、適切なハロゲン化剤の使用により、対応する４−ハロ−２−ピリミジンアミンを得ることができる。
またさらに別の例示的実施例において、以下のスキーム（ＶＩ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換のウリジンから生成され得る：
スキーム（ＶＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、上付き記号ＰＧはスキーム（ＩＩｂ）について説明されたような保護基を表している。スキーム（ＶＩ）によると、ウリジン６０はＣ４反応中心を有し、アミン１０または保護アミン２１との反応により、それぞれＮ４−置換シチジン６２または６４を生成する。Ｎ４−置換６２または６４（“ＰＧ”が酸不安定な保護基を表すとき）の酸により触媒される脱保護により、Ｎ４−置換シトシン２８が得らる。これは、続いてＣ２位においてハロゲン化され、アミン６と反応して構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを生成し得る。
以下のスキーム（ＶＩＩ）に示されるように、シチジンはまた、同様の方法で出発物質として使用され得る：
スキーム（ＶＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、上付き記号ＰＧは上述の保護基を表す。スキーム（ＶＩＩ）によると、ウリジン６０と同様に、シチジン７０もＣ４反応中心を有し、アミン１０または保護アミン２１との反応により、それぞれＮ４−置換シチジン６２または６４を生成する。これらのシチジン６２または６４はスキーム（ＶＩ）において以前に説明されたように処理され、構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを生成する。
スキーム（ＶＩ）および（ＶＩＩ）はリボシルヌクレオシドを用いて例示されるが、当業者は、リボース以外の糖または糖の類似体を含むヌクレオシドに加え、対応する２’−デオキシリボヌクレオシドおよび２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドを使用することもできることを認識する。
スキーム（ＶＩ）、（ＶＩＩ）における出発物質として有用な多数のウリジンおよびシチジンは、当技術分野で公知のものであり、その例として、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシチジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ ＃ＡＢＣＲ Ｆ０７６６９；ＣＡＳ登録６６，３８４−６６−５）；５−ブロモウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録９５７−７５−５）；５−ヨード−２’−デオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１−７７５−６；ＣＡＳ登録５４−４２−２）；５−フルオロウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，９３７−１；ＣＡＳ登録３１６−４６−１）；５−ヨードウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２５９−７；ＣＡＳ登録１０２４−９９−３）；５−（トリフルオロメチル）ウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録７０−００−８）；５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録７０−００−８が含まれ、またこれらに限定されない。スキーム（ＶＩ）、（ＶＩＩ）における出発物質として使用され得る、その他のウリジンおよびシチジンは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ （ｗｗｗ．ｇｅｎｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ．ｃｏｍ）および・またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ， Ｆｒａｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ．ｃｏｍ）から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の標準的参考文献は、後に提供される。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下のスキーム（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）に示されるように、クロロ−置換ピリミジンなどの置換ピリミジンから合成され得る：
スキーム（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＲａは、スキーム（Ｉ）について以前に定義されたとおりであり、「Ａｒ」は、アリール基を表す。スキーム（ＶＩＩＩ）によると、２，４，６−トリクロロピリミジン８０（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｔ５，６２０−０；ＣＡＳ＃３７６４−０１−０）とアミン６の反応から、置換ピリミジンモノアミン８１、置換ピリミジンジアミン８２、および置換ピリミジントリアミン８３の三つの化合物の混合体が生成される。これらは、ＨＰＬＣまたは他の従来型の技術により分離、単離され得る。モノアミン８１およびジアミン８２は、さらにアミン６および・または１０と反応し、それぞれＮ２，Ｎ４，Ｎ６−３置換−２，４，６−ピリミジントリアミン８４および８５を生成し得る。
Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−２，４−ピリミジンジアミンは、スキーム（ＶＩＩＩ）と同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンまたは２，４−ジクロロ−ピリミジンを出発物質として使用することにより生成され得る。この場合、化合物８１に対応する単置換ピリミジンアミンは得られないが、代わりに、Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−２，４−ピリミジンジアミンを直接生成する反応が進行する。
スキーム（ＩＸ）によると、２，４，５，６−テトラクロロピリミジン９０（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２４，６７１−９；ＣＡＳ＃１７８０−４０−１）は、過剰のアミン６と反応して９１、９２、および９３の三つの化合物の混合物を生成し、これらは、ＨＰＬＣまたは他の従来型の技術により分離、単離され得る。例示のように、Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−５，６，−ジクロロ−２，４−ピリミジンジアミン９２は、さらにＣ６ハロゲン化物において、例えば求核試薬９４と反応して化合物９５を生成し得る。一方化合物９２はＳｕｚｕｋｉ反応により、Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−５−クロロ−６−アリール−２，４−ピリミジンジアミン９７に変換され得る。また、２，４−ピリミジンジアミン９５は、Ｂｎ３ＳｎＨとの反応により２，４−ピリミジンジアミン９９に変換され得る。
当業者に認められるように、上述の例示的実施例の方法、あるいはその他の周知の方法により合成された、当発明に基づく２，４−ピリミジンジアミンは、当発明の別の２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するための出発物質および・または中間体として使用され得る。具体的な例は以下のスキーム（Ｘ）に示される：
スキーム（Ｘ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２およびＲａは、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。各Ｒａ’はそれぞれがＲａであり、図に示されたＲａと同一であっても異なっていてもよい。スキーム（Ｘ）によると、カルボン酸またはエステル１００は、アミン１０２との反応によりアミド１０４に変換され得る。アミン１０２において、Ｒａ’は酸またはエステル１００のＲａと同一であっても異なっていてもよい。同様に、炭酸エステル１０６はカルバメート１０８に変換され得る。
二番目の具体例は、以下のスキーム（ＸＩ）に示される：
スキーム（ＸＩ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２およびＲｃは、構造式（Ｉ）について以前に定義されたとおりである。スキーム（ＸＩ）によると、ボラン・メチルスルフィド錯体１１２によるボラン還元によって、アミド１１０または１１６は、それぞれアミン１１４または１１８に変換される。２，４−ピリミジンジアミン出発物質から２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために適した他の反応は、当業者には明らかである。
上述の合成スキームの多くは保護基の使用を例示していないが、当業者には、場合によって、置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１および・またはＬ２が保護を必要とする官能基を含むことを理解する。使用される保護基の正確な特性は、特に保護される官能基の特性、および特定の合成スキームにおける反応条件に依存するもので、当業者には明白である。特定用途に適した保護基の選択、およびその付着・除去の化学的性質についての手引きは、例えば上記のＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓにみることができる。
構造式（ＩＩ）のプロドラッグは、上述の方法の慣用的な修正により生成され得る。また、当該プロドラッグは、構造式（Ｉ）の適切に保護された２，４−ピリミジンジアミンと、適切なプログループとの反応によっても生成され得る。当該反応、および式（ＩＩ）のプロドラッグを得るための生成物の脱保護を実施する条件は周知のものである。
スキーム（Ｉ）−（ＩＸ）に記述の出発物質同様、ピリミジンの合成に役立つ方法を示した多数の文献が、当技術分野において知られている。具体的な手引きとして、Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６ （Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ．， Ｅｄ．）， １９６２， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， （Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （“Ｂｒｏｗｎ Ｉ”）；Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｉ （Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９７０， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， （Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （Ｂｒｏｗｎ ＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ＩＩ （Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９８５， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （“Ｂｒｏｗｎ ＩＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ５２ （Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９９４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １−１５０９ （Ｂｒｏｗｎ ＩＶ”）；Ｋｅｎｎｅｒ， Ｇ． Ｗ． ａｎｄ Ｔｏｄｄ， Ａ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ６ （Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ， Ｒ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９５７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈａｐｔｅｒ ７ （ピリミジン）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌ． Ａ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９６８， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １−４０１ （ウラシル合成 ｐｐ． ３１３， ３１５；ピリミジン合成ｐｐ． ３１３−３１６；アミノピリミジン合成ｐｐ． ３１５）；Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ａ．， Ｍｉｌｌｓ， Ｋ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ， Ｇ． Ｆ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ， ｐｐ． １−５１６；Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ， Ｈ． ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ， Ｃ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１， ｐｐ． １−６３１ （アシル化によるピリミジンの保護ｐｐ． ９０−９１；ピリミジンのシリル化ｐｐ． ９１−９３）；Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ａ．， Ｍｉｌｌｓ， Ｋ． ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ， Ｇ． Ｆ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ｐｐ． １−５８９；およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−９ （Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ． ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ， Ｉ．， Ｅｄ．）， １９９１， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫを参照されたい。
（６．４ Ｆｃ受容体シグナル伝達系の阻害）
当発明の活性２，４−ピリミジンジアミン化合物は、なかでも特に細胞の脱顆粒の原因となるＦｃ受容体シグナル伝達系を阻害する。具体的な例として、化合物は、好中球、好酸球、および好塩基球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の原因となる、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩシグナル伝達系を阻害する。肥満細胞および好塩基球細胞は両方とも、例えばアレルギー性鼻炎やアレルギー性喘息などを含むアレルギー誘発型の疾患において、中心的な役割を果たす。図１によると、アレルゲン、特に花粉や寄生虫などに接触すると、ＩＬ−４（またはＩＬ−１３）、および免疫グロブリンＥクラス特異性の抗体の合成に転換する、その他のメッセンジャーに活性化されたＢ細胞により、アレルゲン特異性の免疫グロブリンＥ抗体が合成される。これらのアレルゲン特異性免疫グロブリンＥは、親和性の高いＦｃεＲＩに結合する。抗原が結合すると、ＦｃeＲ１に結合した免疫グロブリンＥは架橋され、免疫グロブリンＥ受容体シグナル伝達経路が活性化され、細胞の脱顆粒が起こる。またその結果として、ヒスタミン、プロテアーゼ（トリプターゼ、チマーゼなど）を含む多くの化学メディエーター、ロイコトリエン（ＬＴＣ４）などの脂肪メディエーター、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン（ＰＧＤ２など）およびＴＮＦ−a、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−bを含む一連のサイトカインなどの放出および合成が起こる。肥満細胞や好塩基球細胞からのこれらのメディエーターの放出および／または合成は、アレルゲン誘発の初期および後期段階の反応の原因となり、継続的な炎症状態を引き起こす下流事象と直接関連する。
脱顆粒による、すでに形成されたメディエーターの放出や、他の化学メディエーターの放出および／または合成の原因となるＦｃεＲＩシグナル伝達経路における分子事象は、すでによく知られているものであり、図２に示されている。図２によると、ＦｃeＲＩは免疫グロブリンＥに結合するアルファサブユニット、ベータサブユニット、および二つのガンマサブユニット（ガンマホモ二量体）を含む、ヘテロテトラメリック受容体である。多価の結合剤（例えば免疫グロブリンＥ−特異性のアレルゲンまたは抗−免疫グロブリンＥ抗体または部分を含む）による、ＦｃεＲＩに結合した免疫グロブリンＥの架橋は、Ｓｒｃ関連キナーゼであるＬｙｎの迅速な連携と活性化を誘引する。Ｌｙｎは、細胞内のベータサブユニットおよびガンマサブユニット上の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭＳ）をリン酸化する。この結果、Ｌｙｎがベータサブユニットに、Ｓｙｋキナーゼがガンマホモ二量体に補充される。これらの受容体に関わるキナーゼは、分子内および分子間のリン酸化により活性化され、Ｂｔｋキナーゼ、ＬＡＴ、およびホスホリパーゼＣ−ガンマＰＬＣ−ガンマなど、経路の他の成分をリン酸化する。活性化したＰＬＣ−ガンマは、共に脱顆粒に必要とされる、タンパク質キナーゼＣ活性化およびＣａ２＋の可動化の原因となる経路を起動する。ＦｃeＲ１架橋はまた、ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ１／２、およびｐ３８の三つの主要なクラスのマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼを活性化する。これらの経路の活性化は、脂質メディエーターロイコトリエンＣＡ（ＬＴＣ４）に加え、ＴＮＦ−aおよびＩＬ−６などの炎症促進性伝達物質の転写調節で重要である。
また、例示はされていないが、ＦｃγＲＩシグナル伝達系は、ＦｃｅＲＩシグナル伝達系と、いくつかの共通因子を共有すると考えられている。重要なことに、ＦｃεＲＩと同様、ＦｃγＲＩはＳｙｋをリン酸化し補充するガンマホモ二量体を含み、またＦｃεＲＩと同様に、ＦｃγＲＩシグナル伝達系の活性化により、特に脱顆粒が起こる。ガンマホモ二量体を共有し、活性２，４−ピリミジンジアミン化合物によって調整される、その他のＦｃ受容体には、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩなどが含まれ、またこれらに限定されない。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の、Ｆｃ受容体シグナル伝達系を阻害する能力は、生体外の分析により簡単に確定または確認される。ＦｃεＲＩを介する脱顆粒の阻害を確認するのに適した分析は、例示のセクションに示されている。一つの典型的な分析において、肥満細胞や好塩基球細胞など、ＦｃεＲＩを介する脱顆粒のできる細胞は、まずＩＬ−４、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ＩＬ−６および免疫グロブリンＥの存在下で成長してＦｃεＲＩの発現を増加させ、当発明の２，４−ピリミジンジアミンテスト化合物と接触し、抗免疫グロブリンＥ抗体（または免疫グロブリンＥ特異性のアレルゲン）により刺激される。ＦｃεＲＩシグナル伝達系を活性化させた結果放出、合成された、化学伝達物質またはその他の化学因子の量は、培養の後に標準技術により定量化され、コントロール群の細胞（刺激は受けたが、テスト化合物に接触していない細胞）から放出された伝達物質または因子の量と比較される。コントロール細胞と比較して測定された伝達物質または因子の量を５０％減少させるテスト化合物の濃度が、テスト化合物のＩＣ５０となる。分析に使用される肥満細胞および好塩基球細胞の起源は、一部化合物の希望の用途によるもので、当技術に精通したものには明白である。例えば、化合物がヒトのある特定の疾病の治療または予防に使用される場合、肥満細胞または好塩基球細胞の起源として適しているのは、ヒトあるいはその特定の疾病の容認されたまたは既知の臨床モデルを構成する動物である。従って、肥満細胞または好塩基球細胞は、例えば、マウスやラット、イヌ、ヒツジ、その他の臨床試験に通常使用される動物などの下等哺乳類から、サル、チンパンジー、類人猿からヒトなどの高等哺乳類まで、特定の用途に応じ、多種多様な動物源から得られる。体外分析を行うのに適した細胞の具体的な例には、げっ歯類またはヒトの好塩基球細胞、ラット好塩基球白血病細胞系、初代マウス肥満細胞（骨髄由来マウスの肥満細胞「ＢＭＭＣ」など）および臍帯血または肺などの他の組織から分離した初代ヒト肥満細胞（「ＣＨＭＣ」）が含まれ、またこれらに限定されない。これらの細胞の種類の分離・培養法は、よく知られており、また例示のセクションに示されている（Ｄｅｍｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ３６（４）：３４０−３４８、および２００１年１１月８日提出の同時係属出願番号第１０／０５３，３５５番参照。この開示はここに参考として組み込まれている）。もちろん、ＦｃεＲＩシグナル伝達系の活性化により脱顆粒する、たとえば好酸球などを含む他の種類の免疫細胞も使用される。
当技術に精通した技術者に認識されているように、定量化される伝達物質または因子は重要ではない。伝達物質または因子が、Ｆｃ受容体シグナル伝達系の起動あるいは活性化の結果放出および／または合成されたものであることが、唯一の条件である。例えば、図１によると、肥満細胞および／または好塩基球細胞中のＦｃεＲＩシグナル伝達系の活性化により、多数の下流事象が起こる。例えば、ＦｃεＲＩシグナル伝達系の活性化は、脱顆粒により多様なすでに生成されている化学伝達物質や因子の即時の放出（受容体の活性化から１−３分以内）の原因となる。従って、一つの実施例において、定量化される伝達物質あるいは因子は顆粒特異的（顆粒中には存在するが、通常細胞質内には存在しない）なものである。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性の確定および確認のために定量化される、顆粒特異的な伝達物質および因子の例には、ヘキソサミニダーゼやトリプターゼなどの顆粒特異的酵素、およびヒスタミン、セロトニンなどの顆粒特異的成分が含まれ、またこれらに限定されない。これらの因子を定量化する分析法は良く知られており、多くの場合市販されている。例えば、トリプターゼおよび／またはヘキソサミニダーゼの放出の定量化は、開裂すると蛍光発生する、開裂可能な基質と共に細胞を培養し、従来の技術により発生した蛍光の量を定量化することによって行われる。このような開裂可能の蛍光発生基質は、市販されている。例えば放出されたトリプターゼの定量化には、蛍光発生基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン；ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ， ＰＡ １９４６２、カタログＮｏ． Ｐ−１４２）およびＺ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ部門、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ， ＣＡ ９４５５０、カタログＮｏ． ＡＭＣ−２４６）が使用される。また、放出されたヘキソサミニダーゼの定量化には、蛍光発生基質４−メチルウンベルフェリル−Ｎ−アセチル−b−Ｄ−グルコサミド（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ、カタログ＃６９５８５）が使用される。ヒスタミンの放出は、ＩｍｍｕｎｏｔｅｃｈヒスタミンＥＬＩＳＡ分析＃ＩＭ２０１５（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｉｎｃ．）などの、市販の酵素結合免疫反応吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して定量化される。トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、およびヒスタミン放出の具体的な定量化方法は、例示のセクションに示されている。これらの分析法のどれもが、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性の確定および確認のために使用できる。
再び図１を見ると、脱顆粒は、ＦｃεＲＩシグナル伝達系により起動されたいくつかの反応のうちのひとつにすぎない。このシグナル経路の活性化は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＴＮＦ−a、ＩＬ−１３およびＭＩＰ１−aなどの、サイトカインおよびケモカインの新たな合成および放出、またロイコトリエン（例えばＬＴＣ４）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびプロスタグランジンなどの脂質メディエーターの放出の原因となる。従って、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性はまた、活性化細胞により放出および／または合成されたこれらの伝達物質を一つ以上定量化することにより分析される。
上述の顆粒特異的成分と異なり、これらの「後期」伝達物質は、ＦｃεＲＩシグナル伝達系の活性後、即座には放出されない。従って、これらの後期伝達物質を定量化する際には、定量化される伝達物質が合成（必要であれば）および／または放出されるのに充分な時間、活性細胞を培養するよう、注意しなくてはならない。通常、ＰＡＦおよびロイコトリエンＣ４などの脂質メディエーターは、ＦｃεＲＩ活性後３−３０分で放出される。また、サイトカインやその他の後期伝達物質はＦｃεＲＩ活性後約４−８時間で放出される。特定の伝達物質に適した培養時間は、当技術に精通した者には周知のものである。具体的な手引きおよび分析法は例示のセクションに記されている。
特に後期に放出される伝達物質の量は、標準技術により定量化することができる。一つの実施例において、これらの量はＥＬＩＳＡ分析によって定量化される。ＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６および／またはＩＬ−１３の放出量を定量化するのに適したＥＬＩＳＡ分析キットは、例えばＢｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．， Ｃａｍａｒｉｌｌｏ， ＣＡ ９３０１２（カタログ番号ＫＨＣ３０１１、ＫＨＣ００４２、ＫＨＣ００５２、ＫＨＣ００６１およびＫＨＣ０１３２参照）から入手できる。また細胞から放出されたロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の定量化に適したＥＬＩＳＡ分析キットは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ ４８１０８（カタログ番号５２０２１１参照）から入手できる。
通常、当発明の活性２，４−ピリミジンジアミン化合物は、上述のあるいは例示のセクションに示されているような生体外分析における測定において、ＦｃεＲＩを介した脱顆粒および伝達物質の放出・合成に対し、約２０μＭ以下のＩＣ５０値を表す。もちろん、当技術に精通した技術者は、例えば１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、またはそれ以下といった程度の、より低いＩＣ５０値を表す化合物が特に有用であることを理解している。
当技術に精通した技術者はまた、上述の多様な伝達物質が、様々な悪影響を誘発する、または同じ悪影響について様々な効力を表すことを理解している。例えば、脂質メディエーターＬＴＣ４は、強力な血管収縮薬であり、血管収縮の誘発において、ヒスタミンに比べ約１０００倍の効力を持っている。別の例では、アトピー性あるいはタイプＩ過敏反応を媒介することに加え、サイトカインはまた、組織の改変および細胞の増殖の原因ともなる。従って、前述の化学伝達物質のいずれか一つの放出および／または合成を阻害する化合物は有用ではあるが、前述の伝達物質の複数、あるいはすべての放出および／または合成を阻害する化合物は、これらが、特定の伝達物質により誘発された悪影響の複数、あるいはすべてを改良するまたは完全に回避するのに有用であるため、特定の用途を見出すことを、当技術に精通した技術者は理解している。例えば、顆粒特異的、脂質、およびサイトカインの三種類の伝達物質のすべての放出を阻害する化合物は、タイプＩ即時過敏反応、またそれにまつわる慢性症状の治療、予防に有効である。
一種類以上の伝達物質（例えば顆粒特異的なものまたは後期伝達物質など）の放出を阻害することができる当発明の化合物は、上記に説明される様々な生体外分析法（またはその他の同等な体外分析法）を使用して、各種類の典型的な伝達物質についてそのＩＣ５０値を決定することによって同定される。一種類以上の伝達物質の放出を阻害することができる当発明の化合物は、通常各伝達物質タイプについて、約２０μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値を示す。例えば、ヒスタミン放出に対しＩＣ５０値１μＭ（ＩＣ５０ ヒスタミン）を、またロイコトリエンＬＴＣ４の合成および／または放出に対しＩＣ５０値１ｎＭ（ＩＣ５０ ＬＴＣ４）を示す化合物は、即時（顆粒特異的）伝達物質および後期伝達物質の両方の放出を阻害する。別な具体例において、ＩＣ５０ トリプターゼ値１０μＭ、ＩＣ５０ ＬＴＣ４値１μＭおよびＩＣ５０ ＩＬ−４値１μＭを示す化合物は、即時（顆粒特異的）伝達物質、脂質およびサイトカイン伝達物質の放出を阻害する。上述の具体例は、各種類の一つの典型的伝達物質のＩＣ５０値を用いているが、一種類以上に含まれる複数、あるいはすべての伝達物質のＩＣ５０値を得ることもできることを、当技術に精通した技術者は理解している。特定の化合物および用途に対し、そのＩＣ５０値が確定される伝達物質の数量および特性は、当技術に精通したものには明白である。
同様の分析法が、通例の修正の後、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩおよびＦｃγＲＩＩＩシグナルなど、他のＦｃ受容体により起動されたシグナル伝達カスケードの阻害を確認するのに使用される。例えば、化合物のＦｃγＲＩシグナル伝達を阻害する能力は、免疫グロブリンＥや免疫グロブリンＥ特異性アレルゲンまたは抗体の代わりに、免疫グロブリンＧや免疫グロブリンＧ特異性アレルゲンまたは抗体を有する細胞を培養することによってＦｃγＲＩシグナル伝達系が活性化されることを除いて、上述の方法と同様の分析法で確認される。ガンマホモ二量体を含むＦｃ受容体など、他の種類のＦｃ受容体の阻害を確認するのに適した細胞の種類、活性剤、および定量化のための薬剤は、当技術に精通したものには明白である。
一つの特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有する、即時顆粒特異性伝達物質および後期伝達物質の放出を阻害する２，４−ピリミジンジアミン化合物が含まれる。このとき、ほぼ同程度のＩＣ５０値とは、各伝達物質のＩＣ５０が互いの１０倍の範囲内にあることを意味する。また、別の特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有する、即時顆粒特異性伝達物質、脂質メディエーター、およびサイトカイン伝達物質の放出を阻害する２，４−ピリミジンジアミン化合物が含まれる。具体的な実施例において、このような化合物は以下に挙げる、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有する伝達物質の放出を阻害する：ヒスタミン、トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＴＮＦaおよびＬＴＣ４。これらの化合物は、なかでも特に、アトピー性またはタイプＩ即時過敏反応に関連する、初期および後期の反応の両方を改善、あるいは完全に回避するのに有用である。
すべての希望の種類の伝達物質の放出を阻害する能力が一つの化合物に備わっていることが理想的である。しかしながら、化合物の混合によっても同じ結果が得られることが確認されている。例えば、顆粒特異的伝達物質の放出を阻害する一番目の化合物を、サイトカイン伝達物質の放出および／または合成を阻害する二番目の化合物と合わせて使用することができる。
上述のＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩ脱顆粒経路に加え、肥満細胞および／または好塩基球細胞の脱顆粒は他の因子によって誘発される。例えば、細胞の初期のＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩシグナル伝達機構をバイパスするカルシウムイオノフォア、イオノマイシンは、脱顆粒の引き金となるカルシウム流出を直接誘発する。また、図２によると、活性ＰＬＣgは、特にカルシウムイオンの可動化およびそれに続く脱顆粒の原因となる経路を起動する。図に示されているように、このＣａ２＋の可動化は、ＦｃεＲＩシグナル伝達経路の後期に引き起こされる。上述のように、また図３に示されるように、イオノマイシンは脱顆粒の原因となるＣａ２＋の可動化およびＣａ２＋流出を直接誘発する。このように脱顆粒を誘発するその他のイオノフォアとしてＡ２３１８７が含まれる。イオノマイシンのような顆粒誘発イオノフォアの、初期ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩシグナル伝達系をバイパスする能力は、上述のように初期ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩシグナル伝達系を遮蔽または阻害することによる脱顆粒阻害作用を特に表す、当発明の活性化合物を同定するためのカウンタースクリーンとして使用される。特にこのようなＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩを介した初期の脱顆粒を阻害する化合物は、脱顆粒やそれに続くヒスタミン、トリプターゼ、その他の顆粒含有物の即時放出を阻害するだけでなく、ＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−１３およびＬＴＣ４などの脂質メディエーターの放出の原因となる炎症促進性活性化経路をも阻害する。従って、このようなＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩを介した初期の脱顆粒を特異的に阻害する化合物は、急性アトピー性またはタイプＩ過敏反応だけではなく、複数の炎症性伝達物質を含む後期反応をも遮蔽あるいは阻害する。
ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩを介した初期の脱顆粒を特異的に阻害する当発明の化合物は、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩを介した脱顆粒（例えば、顆粒特異的伝達物質、または免疫グロブリンＥあるいは免疫グロブリンＧ結合剤の刺激を受けた細胞の生体外分析によって測定された成分の放出に関し、ＩＣ５０値が約２０μＭまたはそれ以下であるもの）は阻害するが、イオノフォア誘発の脱顆粒はほとんど阻害しない。一つの実施例において、生体外分析における測定において、イオノフォア誘発脱顆粒のＩＣ５０値が約２０μＭまたはそれ以上であるとき、化合物はイオノフォア誘発の脱顆粒をほとんど阻害しないものとみなされる。もちろん、イオノフォア誘発脱顆粒のＩＣ５０値がより高い、またはイオノフォア誘発の脱顆粒を全く阻害しない活性化合物は、特に有用である。別の実施例において、生体外分析における測定で、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩを介した脱顆粒とイオノフォア誘発の脱顆粒のＩＣ５０値の差が１０倍以上であるとき、化合物はイオノフォア誘発の脱顆粒をほとんど阻害しないものとみなされる。イオノフォア誘発脱顆粒のＩＣ５０値の測定に適した分析法には、上述の脱顆粒分析法において、細胞が抗免疫グロブリンＥ抗体または免疫グロブリンＥ特異的アレルゲンの代わりに、イオノマイシンまたはＡ２３１８７（Ａ．Ｇ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）などの脱顆粒誘発カルシウムイオノフォアにより刺激・活性されるように修正されたものをすべて含む。当発明の特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物がイオノフォア誘発の脱顆粒を阻害する能力を分析する具体的分析法は、例示のセクションに示される。
当技術に精通した技術者によって理解されているように、ＦｃεＲＩを介した脱顆粒に関し高度の選択性を示す化合物は、ＦｃεＲＩカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒機構は妨げない、という特定の用途を有する。同様に、ＦｃγＲＩを介した脱顆粒に関し高度の選択性を示す化合物は、ＦｃγＲＩカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒機構は妨げない、という特定の用途を有する。高度の選択性を示す化合物は通常、ＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩを介した脱顆粒に対し、イオノマイシン誘発の脱顆粒などのイオノフォア誘発脱顆粒の１０倍あるいはそれ以上の選択性をもつ。
生化学およびその他のデータにより、ここに記述されている２，４−ピリミジンジアミン化合物は、Ｓｙｋキナーゼの作用の強力な阻害剤であることが確認されている。例えば、分離Ｓｙｋキナーゼを用いた実験において、２４種の２，４−ピリミジンジアミン化合物を検査したところ、２種を除いてすべてが、ＩＣ５０値がサブマイクロモル濃度範囲でペプチド基質の、Ｓｙｋキナーゼ触媒のリン酸化を阻害した。残りの化合物は、ミクロモル濃度範囲でリン酸化を阻害した。加えて、肥満細胞を使用した体外分析において検査された１６種の化合物のうち、すべてがＳｙｋキナーゼ基質（ＰＬＣ−ガンマ１、ＬＡＴなど）およびＳｙｋキナーゼの下流タンパク質（テスト時においてＪＮＫ，ｐ３８，Ｅｒｋ１／２およびＰＫＢ）のリン酸化を阻害したが、カスケードにおけるＳｙｋキナーゼ（Ｌｙｎなど）の上流のタンパク質は阻害しなかった。Ｌｙｎ基質のリン酸化は、検査された２，４−ピリミジンジアミン化合物によっては阻害されなかった。さらに、以下の化合物について、生化学分析（ＩＣ５０の範囲：３から１８５０ｎＭ）におけるＳｙｋキナーゼの作用の阻害と、肥満細胞におけるＦｃεＲ１を介した脱顆粒（ＩＣ５０の範囲：３０から１６５０ｎＭ）の阻害の間に、高度の相関関係が認められた：Ｒ９５０３７３、Ｒ９５０３６８、Ｒ９２１３０２、Ｒ９４５３７１、Ｒ９４５３７０、Ｒ９４５３６９、Ｒ９４５３６５、Ｒ９２１３０４、Ｒ９４５１４４、Ｒ９４５１４０、Ｒ９４５０７１、Ｒ９４０３５８、Ｒ９４０３５３、Ｒ９４０３５２、Ｒ９４０３５１、Ｒ９４０３５０、Ｒ９４０３４７、Ｒ９２１３０３、Ｒ９４０３３８、Ｒ９４０３２３、Ｒ９４０２９０、Ｒ９４０２７７、Ｒ９４０２７６、Ｒ９４０２７５、Ｒ９４０２６９、Ｒ９４０２５５、Ｒ９３５３９３、Ｒ９３５３７２、Ｒ９３５３６６、Ｒ９３５３１０、Ｒ９３５３０９、Ｒ９３５３０７、Ｒ９３５３０４、Ｒ９３５３０２、Ｒ９３５２９３、Ｒ９３５２３７、Ｒ９３５１９８、Ｒ９３５１９６、Ｒ９３５１９４、Ｒ９３５１９３、Ｒ９３５１９１、Ｒ９３５１９０、Ｒ９３５１３８、Ｒ９２７０５０、Ｒ９２６９６８、Ｒ９２６９５６、Ｒ９２６９３１、Ｒ９２６８９１、Ｒ９２６８３９、Ｒ９２６８３４、Ｒ９２６８１６、Ｒ９２６８１３、Ｒ９２６７９１、Ｒ９２６７８２、Ｒ９２６７８０、Ｒ９２６７５７、Ｒ９２６７５３、Ｒ９２６７４５、Ｒ９２６７１５、Ｒ９２６５０８、Ｒ９２６５０５、Ｒ９２６５０２、Ｒ９２６５０１、Ｒ９２６５００、Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１１４７、Ｒ９２０４１０、Ｒ９０９２６８、Ｒ９２１２１９、Ｒ９０８７１２、Ｒ９０８７０２。
従って、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性はまた、Ｓｙｋキナーゼ作用の生化学的または細胞分析によっても確認することができる。図２によると、肥満細胞および好塩基球細胞のＦｃεＲＩシグナル伝達系において、ＳｙｋキナーゼはＬＡＴおよびＰＬＣ−ガンマ１をリン酸化し、その結果、特に脱顆粒が起こる。これらの作用のいずれかを使用して、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確認することができる。一つの実施例において、この活性は分離されたＳｙｋキナーゼまたはその活性部分と２，４−ピリミジンジアミン化合物を、Ｓｙｋキナーゼ基質（例えば、シグナル伝達系のＳｙｋによりリン酸化されることが知られている合成ペプチド、またはタンパク質など）の存在下で接触させ、Ｓｙｋキナーゼが基質をリン酸化したかどうかを分析することによって確認される。また一方では、Ｓｙｋキナーゼを発現する細胞を使用して分析を行うこともできる。このような細胞にはＳｙｋキナーゼを内因的に発現するものもあるし、組み換えＳｙｋキナーゼを発現するように処理されたものもある。これらの細胞には、任意的にＳｙｋキナーゼ基質を発現するものもある。これらの確認分析法に適した細胞および適切な細胞を作り出す方法は、当技術に精通したものには明白である。２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するのに適した、生化学的または細胞分析法の具体的な例は、例示のセクションに示される。
通常、Ｓｙｋキナーゼの阻害剤である化合物は、Ｓｙｋキナーゼの合成または内因性基質をリン酸化する能力などの、Ｓｙｋキナーゼの作用に関し、体外または細胞分析法において約２０μＭあるいはそれ以下の範囲のＩＣ５０値を示す。当技術に精通した技術者は、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭの範囲あるいはさらにそれ以下のＩＣ５０値を示す化合物が、特に有用であることを認めている。
（６．５ 用途および組成物）
前述のように、当発明の活性化合物は、Ｆｃ受容体シグナル伝達系、特に脱顆粒その他の工程により、細胞から化学伝達物質を特に放出および／または合成する原因となるＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩシグナル伝達系などの、ガンマホモ二量体を含むＦｃ受容体のシグナル伝達系を阻害する。さらに前述のように、活性化合物はまた、Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である。これらの作用の結果として、当発明の活性化合物は生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）および生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）などの多様な状態で、Ｓｙｋキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼが関わるシグナル伝達系、Ｆｃ受容体シグナル伝達系、およびこれらのシグナル伝達系により影響を受ける生物学的反応を制御、制限するのに使用される。例えば、一つの実施例において、当化合物は生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内のいずれかで、Ｓｙｋキナーゼを発現する実質的にすべての細胞において、Ｓｙｋキナーゼを阻害するのに使用される。これらはまた、Ｓｙｋキナーゼが関わるシグナル伝達カスケードの制御にも使用される。このようなＳｙｋ依存型シグナル伝達カスケードには、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲ およびインテグリンシグナル伝達カスケードが含まれ、またこれらに限定されない。当化合物はまた、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）または生体内で、Ｓｙｋ依存型シグナル伝達カスケードにより影響を受ける細胞あるいは生物学的反応を制御、特に阻害するのに使用される。これらの細胞あるいは生物学的反応には、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞拡散、細胞の移動、細胞凝集、ファゴサイトーシス（食作用）、サイトカインの合成および放出、細胞成熟およびＣａ２＋流出などが含まれ、またこれらに限定されない。重要なことに、当化合物は生体内で、全体的あるいは部分的にＳｙｋキナーゼの作用を介した疾病の治療・予防のための治療的手段として、Ｓｙｋキナーゼを阻害するために使用される。当化合物により治療・予防することのできるＳｙｋキナーゼ媒介疾病の非限定的な例については、以下でより詳しく説明する。
別の実施例において、活性化合物は、Ｆｃ受容体シグナル伝達系や脱顆粒などの化学的伝達物質の放出および／または合成により特徴付けられ、またはそれらに起因する、あるいはそれらに関連する疾病の治療・予防のための治療手段として、Ｆｃ受容体シグナル伝達系、および／あるいはＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩを介した脱顆粒の制限・阻害に使用される。これらの治療は獣医学的に動物に用いられることも、ヒトに適用されることもある。このような伝達物質の放出、合成、または脱顆粒により特徴付けられ、またはそれらに起因する、あるいはそれらに関連し、そのため活性化合物により治療・予防される疾病には、例示的にアトピーまたはアナフィラキシー性過敏反応あるいはアレルギー反応、アレルギー（アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなど）、軽度の瘢痕化（例えば強皮症、線維症の増加、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再還流障害および心筋梗塞の後遺症などによる）、組織破壊に関わる疾病（例えば、ＣＯＰＤ、心臓喘息（ｃａｒｄｉｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、または心筋梗塞の後遺症など）、組織の炎症に関わる疾病（過敏性腸症候群、けいれん性結腸および炎症性腸疾患など）、炎症および瘢痕化が含まれ、またこれらに限定されない。
上述の多数の疾病に加え、ここに記されている２，４−ピリミジンジアミン化合物がまた、自己免疫疾患およびそれらに伴う多くの症状の治療あるいは予防に役立つことが、細胞および動物実験によるデータに基づき確認されている。２，４−ピリミジンジアミン化合物により治療あるいは予防される自己免疫疾患には通常、内因性および・または外因性のイムノゲンあるいは抗原に対する、体液性および／または細胞媒介性の反応の結果生じる組織障害を伴う疾患が含まれる。これらの疾病はしばしば、非アナフィラキシー性（即ちタイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・またはタイプＩＶ）過敏反応を含む疾病とみなされる。
前述の如く、タイプＩ過敏反応は通常、ある特定の外因性抗原との接触により肥満細胞および・または好塩基性細胞から放出される、ヒスタミンなどの薬理活性物質が原因となる。また上記で言及されたように、当該タイプＩ反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎などを含む多くの疾病の一因となる。
タイプＩＩ過敏反応（細胞毒性、細胞溶解性補体依存性、あるいは細胞刺激性の過敏反応とも呼ばれる）は、免疫グロブリンによる、細胞あるいは組織の抗原成分、抗原、または細胞あるいは組織と密接に結合したハプテンとの反応に起因する。一般的にタイプＩＩ過敏反応に関連する疾病には、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症およびグッドパスチャー病が含まれ、またこれらに限定されない。
タイプＩＩＩ過敏反応（毒性複合体、可溶性複合体、または免疫複合体過敏反応とも呼ばれる）は、免疫複合体の沈積部における急性炎症反応を伴う、血管あるいは組織への可溶性循環性の抗原・免疫グロブリン複合体の沈積に起因する。タイプＩＩＩ反応の原型的な疾患の非限定的例として、アルツス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリトマトーデス、ある種の糸球体腎炎、多発性硬化症および水疱性類展疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）が挙げられる。
タイプＩＶ過敏反応（しばしば細胞性、細胞媒介、遅延型あるいはツベルクリン型過敏反応と呼ばれる）は、特定の抗原との接触による感作Ｔリンパ球によって起こる。タイプＩＶ過敏反応に関わるとされる疾病の非限定的例には、接触性皮膚炎および同種移植の拒絶反応がある。
上述の様々な非アナフィラキシー性過敏反応に関連した自己免疫疾患は、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物によって治療あるいは予防することができる。特に当方法は、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡などを含み、またこれらに限られることのない、しばしば全身性の自己免疫障害を含む自己免疫疾患と同様、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎を含みまたこれらに限られることのない、しばしば単一臓器あるいは単一細胞の自己免疫障害と特徴づけられる自己免疫疾患の治療あるいは予防に使用することができる。
当技術分野に精通した技術者は、上記に記載された自己免疫疾患の多くが、重篤な症状を伴うものであることを認識する。その重篤な症状の改善は、基礎自己免疫疾患が改善されないような場合においてさえも、顕著な治療上の効用を提供する。それらの基礎疾患の状態と同様、これらの症状の多くは、単球細胞のＦｃγＲシグナル伝達系の活性化の結果起こるものである。ここに記載されている２，４−ピリミジンジアミン化合物は、単球およびその他の細胞中の、当該ＦｃγＲシグナル伝達系の強力な阻害剤であるため、当方法は上記に記載された自己免疫疾患に伴う多くの有害な症状の治療および／または予防において有用である。
具体例を挙げると、関節リウマチ（ＲＡ）は通常、全身の対象となる関節の腫れ、痛み、運動の消失および圧痛を引き起こす。ＲＡはリンパ球の密度の高い、慢性的に炎症化した滑膜により特徴付けられる。通常細胞一層分の厚みである滑膜は極めて細胞性となり、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞、マクロファージおよびプラズマ細胞の固まりを含む、リンパ系組織に似た形態をとる。抗原・免疫グロブリン複合体の形成を含む免疫病理学的メカニズムの過多と同様、この過程も最終的には関節の健康な状態に損傷を及ぼし、関節あるいはその周辺の変形、機能の永久的な喪失および・または骨侵食の原因となる。当方法は、ＲＡのこれらの症状のうちのいずれか１つ、いくつか、あるいはすべてを治療または改善するために使用される。したがってＲＡとの関連において、当方法は一般にＲＡに関連する症状のいずれかの低減あるいは改善が達成された場合、当治療が、潜在的ＲＡの付随的な治療および・または循環リウマチ因子（「ＲＦ」）量の減少をもたらすか否かにかかわらず、治療上の効用（以下に全般にわたって説明する）を提供したと考えられる。
別の具体例として、全身性エリトマトーデス（「ＳＬＥ」）は通常、発熱、節々の痛み（関節痛）、関節炎および漿膜炎（胸膜炎あるいは心膜炎）などの症状を伴う。ＳＬＥとの関連において、当方法は、一般にＳＬＥに関連する症状のいずれかの低減あるいは改善が達成された場合、当治療が潜在的ＳＬＥの付随的な治療をもたらすか否かに関わらず、治療上の効用を提供したと考えられる。
また別の具体例として、多発性硬化症（「ＭＳ」）は、視力を乱すこと；複視を促進すること；歩行および手の使用に影響する運動機能を阻害すること；腸および膀胱失禁を生じること；痙縮；および感覚障害（接触、痛みおよび温度の感覚）により患者を不具にする。ＭＳとの関連において、当方法は、一般にＭＳに関連するひとつ以上の壊滅的影響の進行の改良あるいは低減が達成された場合、当治療が潜在的ＭＳの付随的な治療をもたらすか否かに関わらず、治療上の効用を提供したと考えられる。
これらの疾病の治療・予防に使用される際、当活性化合物は単一で、あるいは一つ以上の活性化合物と混合して、またはこれらの疾病およびそれに関連する症状の治療に有用な他の薬剤と混合あるいは併用して投与される。当活性化合物はまた、例を挙げると、ステロイド、膜安定化薬、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体の阻害剤、免疫グロブリンＥアイソタイプスイッチングまたは免疫グロブリンＥ合成および免疫グロブリンＧアイソタイプスイッチングまたは免疫グロブリンＧ合成の阻害剤、b−作動薬、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬、リタキシン［ｒｅｔｕｘｉｎ］、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤など、他の疾病・疾患の治療に有用な薬剤と混合または併用して投与されることもある。さらに当活性化合物は、それ自体がプロドラッグの形態、または活性化合物あるいはプロドラッグを含んだ薬剤組成物として投与されることもある。
当発明の活性化合物（あるいはそのプロドラッグ）を含む薬剤組成物は、従来の混合、溶解、造粒、水簸による糖衣錠生成、乳化、封緘、包括または凍結乾燥などの工程により製造される。この組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調剤にする工程を促進する、一つ以上の生理的に受容可能なキャリヤー、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用した従来の方法により形成される。
活性化合物またはプロドラッグは、前述のようにそれ自体で、あるいは水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または薬学的に適した塩の形態で薬剤組成物に形成される。通常、このような塩は、対応する遊離酸あるいは遊離塩基よりも水溶液中における溶解性が高いが、対応する遊離酸あるいは遊離塩基よりも溶解性の低い塩が形成されることもある。
当発明の薬剤組成物は、例えば、局所、眼、口、全身、鼻、注射、肛門、膣などへの投与を含む、実質的にあらゆる投与経路、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態をとることができる。
局所投与の場合、活性化合物またはプロドラッグは、当技術分野では周知のように、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などの製剤に形成される。
全身用の製剤には、経皮、経粘膜経口、または肺経由の投与用にデザインされたものに加え、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄膜内注射、または腹腔内注射など、注射により投与するようにデザインされたものが含まれる。
有用な注入用の調剤は、水性あるいは油性賦形剤中の活性化合物の無菌懸濁液、液剤、あるいは乳剤を含む。当組成物はまた、懸濁化剤、分解防止剤および分散剤などの成形剤を含む。注射用の製剤は、例えばアンプルなどの単位投薬形態であったり、複数投与の容器に入っており、防腐剤が含まれていることもある。
また、注射用の製剤は、使用の際に、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース液などを含み、またこれらに限られない適切な賦形剤によって溶かれる粉末であることもある。このため、当活性化合物は、凍結乾燥などの当技術分野で既知の技法により乾燥され、使用に際して溶解される。
経粘膜投与用の製剤では、浸透するべき障壁に適した浸透剤が製剤中に含まれる。これらの浸透剤は当技術分野では周知のものである。
経口投与用の製剤では、薬剤組成物は、例えば結合剤（予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）；充填剤（乳糖、微結晶セルロース、またはリン酸化水素カルシウム等）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ等）；錠剤分解物質（ジャガイモ澱粉、あるいはグリコール酸澱粉ナトリウム等）；または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）など、薬剤として適切な賦形剤を使用した従来の方法で生成される、例えばトローチ剤、錠剤、あるいはカプセルなどの形態を取る。錠剤は、糖衣、フィルムコート、腸溶コートなど、等技術分野で周知の方法によりコーティングされる。経口投与に特に適した化合物には、化合物Ｒ９４０３５０、Ｒ９３５３７２、Ｒ９３５１９３、Ｒ９２７０５０およびＲ９３５３９１が含まれる。
経口投与用の液体調剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップまたは懸濁液などの形態をとるか、または使用に際し水またはその他の賦形剤により液状に溶解される乾燥製品であることもある。これらの液体調剤は、懸濁化剤（ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油脂）；乳化剤（レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅＴＭ、または植物油）；および防腐剤（メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸、あるいはソルビン酸）などの薬剤として適切な添加剤により、従来の方法で生成される。このような調剤にはまた、バッファ塩、防腐剤、矯味矯臭剤、着色剤、および甘味剤が適宜含まれている。
経口投与用の調剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出に適した形態をとることもある。
口腔内投与用の組成物は、従来の方法により生成された錠剤またはトローチ剤の形態をとる。
肛門および膣からの投与用には、活性化合物は、液剤（停留浣腸用）、坐薬、あるいはカカオバターまたはその他のグリセリドなど、従来の坐薬のベースを含んだ軟膏の形態に作られる。
経鼻投与、または吸入、吹送による投与では、活性化合物やプロドラッグは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素またはその他の適切なガスを使用した、加圧パックや噴霧器からのエアゾールスプレーにより供給される。加圧エアゾールを使用する場合、投与量の単位は、バルブによって決定され、定量投与が供給される。また吸入器、吹送器で使用されるカプセルやカートリッジ（たとえばゼラチンを含むカプセルやカートリッジ）は、化合物の混合粉体および乳糖あるいは澱粉などの適切な粉末ベースを含むように生成される。
市販の鼻腔用スプレーデバイスを使用した、鼻からの投与に適した水性懸濁液の具体例には、以下の成分が含まれる：活性化合物またはプロドラッグ（０．５−２０ ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ(R） ８０；０．５−５ ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース（１−１５ ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１−４ ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０−５０ ｍｇ／ｍｌ）。最終的な懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５からｐＨ７の範囲に調整され、通常は約５．５のｐＨを有する。
吸入による化合物の投与、特に化合物Ｒ９２１２１８の投与に適した水性懸濁液の別の具体例には、化合物またはプロドラッグ１−２０ ｍｇ／ｍＬ、０．１−１％（体積比）ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ(R)８０）、クエン酸５０ ｍＭおよび０．９％の塩化ナトリウムが含まれる。
眼に投与する活性化合物およびプロドラッグは、液剤、乳剤、懸濁液など、眼に投与するのに適した形態に生成されている。眼に化合物を投与するのに適した多くの賦形剤が当技術分野において知られている。具体的な、非限定的な例は米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記述されている。
長期投与用として、活性化合物およびプロドラッグを移植や筋肉注射による投与用の持続性薬剤の形態に生成することもできる。活性成分は、適切な高分子材料または疎水性物質（適当な油の中の乳剤など）あるいはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体などで生成される。一方、経皮吸収用に活性化合物をゆっくり放出する、粘着性ディスクまたはパッチなどとして製造されている、経皮投与系も使用される。これには浸透促進剤が使用され、活性化合物の経皮浸透が促進される。適切な経皮パッチについては、例えば米国特許第５，４０７，７１３．号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記述されている。
また、その他の薬剤投与法も適用される。リポソームおよび乳剤は、活性化合物およびプロドラッグを供給するのに使用される、送達賦形剤として良く知られた例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの、特定の有機溶剤もまた適用されるが、これらは通常毒性が高い。
薬剤組成物は、必要に応じ、活性化合物を含んだ一つ以上の単位投与形態を含むパックまたはディスペンサー（取り出し容器）内に入れられる。このようなパックは、例えば、ブリスター包装などのように、金属箔またはプラスティック箔を含んでいる。パックあるいはディスペンサーデバイスには投与方法の説明書がついている。
（６．６ 有効量）
当発明の活性化合物またはプロドラッグ、あるいはその組成物は通常、希望の結果を得るのに有効な量、例えば治療される特定の疾病の治療・予防に対する有効量で使用される。当化合物は、治療効果を得るために治療用に、あるいは予防効果を得るために予防用に投与される。治療効果とは、たとえまだその基礎疾患に苦しんでいても、気分または病状の改善が患者により報告されるような場合にみられる、治療される基礎疾患の根絶または改善、および・または基礎疾患に関連する一つ以上の症状の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに苦しむ患者への化合物（調剤）の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶・改善された時だけではなく、アレルゲンへの接触によるアレルギー症状の重症度や持続時間の減少が患者から報告されたとき、治療効果をあげたといえる。別の例として、喘息の状態の治療効果には、喘息発作が起きた場合の呼吸作用の改善、または喘息の起こる頻度あるいはその重症度の軽減が含まれる。治療効果にはまた、改善が認められるか否かに関わらず、病気の進行の停止または減速が含まれる。
予防用の投与として、前述の疾病の一つが発現する危険がある患者に化合物が投与されることがある。例えば、もし患者がある特定の薬剤に対するアレルギーを有するかどうかが不明な場合、その薬に対するアレルギー反応を回避または改善するために、その薬の投与に先立って化合物が投与される。一方、基礎疾患の診断を受けた患者における症状の発現を回避するために、予防用の投与がなされることもある。例えば、アレルゲンへの予測される接触に先立ち、アレルギー患者に対し化合物が投与されることがある。化合物はまた、疾患の発現を予防するため、上述の疾病の一つに知られる作用因子に繰り返し接触している健常者に対し、予防的に投与されることもある。例えば、ラテックスなどの、アレルギーの原因となることがわかっているアレルゲンに繰り返し接触している健常者に対し、アレルギーの発現を予防するために、化合物が投与される。また、喘息患者に対し、喘息発作の誘引となる活動に先立って化合物を投与し、喘息の重症度を軽減する、あるいは喘息そのものを回避することがある。
化合物の投与量は、治療される特定の適応症、投与方法、投与目的が予防効果あるいは治療効果のいずれにあるか、治療される適応症の重症度、また、患者の年齢および体重、特定な活性化合物の生体利用率などの、様々な要因に依存する。有効量の決定は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のものである。
有効量はまず、生体外分析により推定される。例えば動物用の初期量は、血液循環を目標として、または活性化合物が生体外ＣＨＭＣあるいはＢＭＭＣのような生体外分析、また、例示のセクションで説明されている他の生体外分析により測定された、特定の化合物のＩＣ５０値と同一あるいはそれ以上の循環血液濃度または循環血清濃度を得るように定められる。特定の化合物の生体利用率を考慮に入れたこのような循環血液濃度あるいは循環血清濃度を達成する投与量の計算は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のものである。参考として、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ、およびそこに引用されている文献を参照されたい。
初期量はまた、動物モデルのような生体内データによって推定される。上述の様々な疾病を治療または予防する化合物の効能を検査するのに有用な動物モデルは、当技術分野において周知のものである。過敏反応またはアレルギー反応の適切な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ， １９９５， Ａｌｌｅｒｇｙ ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６−９， ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ３４−３８およびＴｕｍａｓ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０７（６）：１０２５−１０３３に記載されている。また、アレルギー性鼻炎に適した動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５０（１１）：１０３７−４２；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２４（３）：２３８−２４４およびＳｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８（１）：１−７に記載されている。アレルギー性結膜炎に適した動物モデルは、Ｃａｒｒｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｂｒ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ７７（８）：５０９−５１４；Ｓａｉｇａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ． ２４（１）：４５−５０；およびＫｕｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４２（１１）：２４８３−２４８９に記載されている。全身性肥満細胞症に適した動物モデルは、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｊ． Ｖｅｔ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １（２）：７５−８０およびＢｅａｎ−Ｋｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｖｅｔ． Ｐａｔｈｏｌ． ２６（１）：９０−９２に記載されている。高免疫グロブリンＥ症候群に適した動物モデルは、Ｃｌａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． ５６（１）：４６−５３に記載されている。Ｂ細胞リンパ腫に適した動物モデルは、Ｈｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５：１３８５３−１３８５８およびＨａｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５７（１２）：５５０３−５５１１に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性喘息などのアトピー性疾患に適した動物モデルは、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１７（４）：９７７−９８３およびＳｕｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０（Ｓｕｐｐｌ １）：７０−７５に記載されている。通常の技術を有した技術者は、このような情報を日常的に適応させて、ヒトへの投与に適した投与量を決定することができる。他の適切な動物モデルは例示のセクションに記載されている。
投与量は通常、一日０．０００１、０．００１、または０．０１ ｍｇ／ｋｇから一日約１００ ｍｇ／ｋｇの範囲内であるが、化合物の活性、生体利用率、投与方法、および上述の様々な要因により、これ以上またはこれ以下であることもある。投与量および投与間隔は、治療あるいは予防効果を維持するのに充分なだけの化合物の血漿濃度が得られるよう、個々に調整される。例えば、特に投与方法、治療される特定の適応症、および処方を出す医師の判断により、化合物は週に一回、週に数回（例えば一日おきなど）一日一回、あるいは一日複数回投与される。部分局所投与など、部分投与あるいは選択的摂取の場合、活性化合物の効果的局所濃度は、結晶濃度とは関係がないこともある。当技術に精通した技術者は、必要以上の実験を行わずに、効果的局所濃度を最適化することができる。
望ましくは、当化合物は、著しい毒性をもたらすことなく、治療的あるいは予防的効果を提供する。化合物の毒性は、標準的薬学工程により決定される。毒性と治療（または予防）効果との投与比は、治療指数である。治療指数の高い化合物が望まれる。
ここまでは発明の説明であり、以下に限定のためではなく、説明を目的とした例を示す。
（７．例）
（７．１ スキーム（Ｉ）−（Ｖ）の２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成に役立つ、出発物質および中間体の合成）
スキーム（Ｉ）−（Ｖ）による当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成に役立つ、多様な出発物質、Ｎ４−単置換−２−ピリミジンアミンおよびＮ２−単置換−４−ピリミジンジアミン［芳香族求核性単置換反応（ＳＮＡＲ）産物］は、下記の要領で生成される。モノ−ＳＮＡＲ生成物の合成に適した条件は、２−クロロ−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−４−ピリミジンアミン（Ｒ９２６０８７）により例示される。
（７．５ 当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩ受容体を介した脱顆粒を阻害する）
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の、免疫グロブリンＥ誘発の脱顆粒を阻害する能力が、培養ヒト肥満細胞（ＣＨＭＣ）および・またはマウス骨髄由来細胞（ＢＭＭＣ）による様々な細胞分析において実証されている。脱顆粒の阻害は、顆粒特異性因子であるトリプターゼ、ヒスタミンおよびヘキソサミニダーゼの放出を定量化することにより、低細胞密度、高細胞密度の両方において測定される。脂質メディエーターの放出および・または合成の阻害はロイコトリエンＬＴＣ４の放出を測定することによって分析され、またサイトカインの放出および・または合成の阻害はＴＮＦ−a、ＩＬ−６およびＩＬ−１３の定量化により監視される。トリプターゼおよびヘキソサミニダーゼは、それぞれの例に示されているように、蛍光発生基質を用いて定量化される。ヒスタミン、ＴＮＦa、ＩＬ−６、ＩＬ−１３およびＬＴＣ４は、以下の市販のＥＬＩＳＡキットを使用して定量化される：ヒスタミン（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ ＃２０１５、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＴＮＦa（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＨＣ３０１１）、ＩＬ−６（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＭＣ００６１）、ＩＬ−１３（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＨＣ０１３２）およびＬＴＣ４（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＃５２０２１１）。様々な分析の手順を以下に示す。
（７．５．１ ヒト肥満細胞および好塩基球細胞の培養）
ヒトの肥満細胞および好塩基球細胞は、下記に記すように（また、その開示がここに参考として組み入れられている、２００１年１１月８日提出の、同時係属米国出願番号第１０／０５３，３５５号に記されている方法を参照に）、ＣＤ３４−陰性前駆細胞から培養される。
（７．５．１．１ ＳＴＥＭＰＲＯ−３４完全培地の生成）
ＳＴＥＭＰＲＯ−３４完全培地（“ＣＭ”）の生成のため、２５０ ｍＬのＳＴＥＭＰＲＯ−３４ＴＭ無血清培地（“ＳＦＭ”；ＧｉｂｃｏＢＲＬ、カタログ番号１０６４０番）をろ過フラスコに入れる。ここに１３ ｍＬのＳＴＥＭＰＲＯ−３４栄養サプリメント（“ＮＳ”；ＧｉｂｃｏＢＲＬ、カタログ番号１０６４１番）（下記に詳しく説明される要領で生成）を加える。このＮＳ容器を約１０ ｍＬのＳＦＭでゆすぎ、その洗浄液をろ過フラスコに入れる。５ ｍＬのＬ−グルタミン（２００ ｍＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号ＭＴ ２５−００５−ＣＩ）および５ ｍＬの１００Ｘペニシリン・ストレプトマイシン（“ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ”；ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）を加えた後、ＳＦＭで体積を５００ ｍＬにして、この溶液をろ過する。
ＣＭの生成の最も多様な局面は、ＳＦＭに加える前の、ＮＳの解凍と混合の方法である。ＮＳは３７° Ｃの水槽内で解凍し、完全に溶解するまで、渦を巻くように混ぜ、激しくかき回したり振動させてはならない。混ぜている間、溶解していない脂質があるかどうかに注意する。脂質が存在し、ＮＳの外観がまだ一様になっていない場合は、水槽に戻して外観が均一な状態になるまで攪拌を続ける。この成分は即座に溶解することもあるし、数回の攪拌が必要であったり、あるいはまったく溶解しないこともある。数時間かけてもＮＳが溶解しない場合は、そのＮＳは廃棄し、新しいものを解凍する。解凍後均一な状態にならないＮＳは使用してはならない。
（７．５．１．２ ＣＤ３４ ＋ 細胞の拡張）
下記に説明する培地および方法を使用して、比較的少数（１−５ ｘ ｌ０６細胞）のＣＤ３４−陽性（ＣＤ３４＋）細胞の母集団を、比較的多数のＣＤ３４−陰性前駆細胞（約２−４ ｘ ｌ０９細胞）に拡張する。ＣＤ３４＋細胞（単一ドナーによる）を、Ａｌｌｃｅｌｌｓ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ， ＣＡ）から入手する。Ａｌｌｃｅｌｌｓから通常得られるＣＤ３４＋細胞の品質および数には、程度の違いがあるため、新規に供給された細胞を１５ ｍＬの円錐形のチューブに移し入れ、使用に先立ちＣＭ中で１０ ｍＬにしておく。
０日目には、生細胞（フェーズ−ブライト）の細胞数を測定し、これらの細胞を１２００ ｒｐｍで、沈殿するまで回転させる。この細胞を２００ ｎｇ／ｍＬの組み替えヒト幹細胞因子（「ＳＣＦ」、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号Ｃａｔａｌｏｇ３００−０７番）および２０ ｎｇ／ｍＬのヒトｆｌｔ−３ ｌｉｇａｎｄ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔａｌｏｇ番号３００−１９番）（「ＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地」）を含んだＣＭにより、密度２７５，０００細胞／ｍＬに懸濁させる。４日目あるいは５日目に、細胞数の計測を行って培養物の密度を調べ、この培養物を新鮮なＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地により密度２７５，０００細胞／ｍＬまで希釈する。７日目頃に、この培養物を滅菌チューブに移し、細胞数を計測する。この細胞を１２００ ｒｐｍで回転させ、新鮮なＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地により密度２７５，０００細胞／ｍＬに再懸濁させる。
このサイクルを０日目から始めて、拡張期間中、合計３から５回繰り返す。
多数のフラスコ内にある培養物が大きくなり、再懸濁されるようになったら、フラスコ内のすべての内容物を一つの容器にまとめて細胞数を計測する。これにより、正確な細胞数が得られ、全個体群に対しある程度均一な処理を行うことができる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に、各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。
１７日目から２４日目の間に、培養物が減少し（全細胞の約５−１０％が死亡する）、以前のように急速に拡張しなくなることがある。培養の完全な失敗はわずか２４時間以内に起こるため、この様な時はこれらの細胞を毎日観察する。減少が始まったら、細胞数を測定し８５０ ｒｐｍで１５分間攪拌し、ＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地中、密度３５０，０００細胞／ｍＬで再懸濁し、この培養物からのさらに一つまたは二つの分裂を誘発させる。培養の失敗を避けるため、これらの細胞は毎日観察する。
前駆細胞培養中１５％以上の細胞の死が確認され、培養物中に残骸が存在する場合、ＣＤ３４−陰性前駆細胞を分化する。
（７．５．１．３ ＣＤ３４陰性前駆細胞の粘膜肥満細胞への分化）
第二段階では、拡張されたＣＤ３４陰性前駆細胞が、分化された粘膜肥満細胞に変換される。粘膜培養ヒト肥満細胞（「ＣＨＭＣ」）は、臍帯血から分離されたＣＤ３４＋細胞から派生し、処理されて、上述のようにＣＤ３４−陰性前駆細胞の増殖個体群を形成する。ＣＤ４３陰性前駆細胞を生成するための培養物の再懸濁のサイクルは、密度４２５，０００細胞／ｍＬで培養が行われ、４日目あるいは５日目に細胞数の測定をしないで１５％の培地が追加される以外は、上述と同様ある。さらに、培地のサイトカイン組成は、ＳＣＦ（２００ ｎｇ／ｍＬ）および組み換えヒトＩＬ−６（２００ ｎｇ／ｍＬ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号２００−０６番、１０ ｍＭの滅菌酢酸中で１００ ｕｇ／ｍＬにもどされたもの）（「ＣＭ／ＳＣＦ／ＩＬ−６培地」）を含むように変更されている。
フェーズＩおよびＩＩの両方で約５週間になる。培養物中の死や残骸は１−３週目に明らかになり、２−５週目の間には、少量の培養物がすでに懸濁しておらず、その代わりに培養容器の表面に付着する時期がある。
フェーズＩの間、各サイクルの７日目に培養物が再懸濁される際、すべてのフラスコの内容物は、全体の個体群の均一性を確保するため、細胞数の計測の前に一つの容器にまとめられる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に、各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。
フラスコがまとめられたら、その量の約７５％を共同の容器に移し、約１０ ｍＬ程度をフラスコに残す。付着した細胞を落とすため、残りの容量を含んだフラスコを横方向に鋭く叩く。完全に細胞を落とすため、最初に打った方向に垂直に再び叩く。
残りの容量を計測容器に移す前に、フラスコを数分間４５度の角度に傾けておく。細胞は、各フラスコにつき３５−５０ ｍＬ（密度４２５，０００細胞／ｍＬ）で播種されるのに先立ち、９５０ ｒｐｍで１５分間回転される。
（７．５．１．４ ＣＤ３４−陰性前駆細胞の、結合組織タイプの肥満細胞への分化）
ＣＤ３４陰性前駆細胞の増殖個体群は上述のように生成され、処理されてトリプターゼ・チマーゼ陽性（結合組織）表現型を形成する。この方法は、粘膜肥満細胞について上述された要領で実施されるが、培養培地中のＩＬ−４がＩＬ−６に置換される。このようにして得られた細胞は、結合組織の肥満細胞に典型的なものである。（７．５．１．５ ＣＤ３４陰性前駆細胞の好塩基球細胞への分化）
ＣＤ３４陰性前駆細胞の増殖個体群は、上述のセクション７．５．１．３に記された要領で生成され、好塩基球細胞の増殖個体群を形成するために使用される。ＣＤ３４陰性細胞を、粘膜肥満細胞について上述された要領で処理するが、培養培地中のＩＬ−３（２０−５０ ｎｇ／ｍＬ）がＩＬ−６に置換される。
（７．５．２ ＣＨＭＣ低細胞密度免疫グロブリンＥ活性化：トリプターゼおよびＬＴＣ４分析）
９６孔Ｕ字底プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３７９９）を複製するため、６５ ｕｌの化合物の希釈液、あるいは２％のＭｅＯＨと１％のＤＭＳＯを含むＭＴ［１３７ ｍＭのＮａＣｌ、２．７ ｍＭのＫＣｌ、１．８ ｍＭのＣａＣｌ２、１．０ ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ ｍＭのグルコース、２０ ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ ７．４）、０．１％のウシ血清アルブミン、（Ｓｉｇｍａ Ａ４５０３）］中で生成されたコントロール試料を加える。ＣＨＭＣ細胞（９８０ ｒｐｍ、１０分）をあたためておいたＭＴ中で沈殿させ、再懸濁させる。６５ ｕｌの細胞を、９６孔の各プレートに加える。それぞれの特定のＣＨＭＣドナーの脱顆粒活性に基づき、各孔に１０００−１５００細胞を入れる。４回混ぜて、その後３７ｏＣで１時間培養する。この１時間の培養中に、６Ｘ抗免疫グロブリンＥ溶液［ＭＴ緩衝中で１：１６７に希釈された、ウサギ抗ヒト免疫グロブリンＥ（１ ｍｇ／ｍｌ、Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ａ８０−１０９Ａ）］を生成する。２５ ｕｌの６Ｘ抗免疫グロブリンＥ溶液を適切な孔に加えることにより、これらの細胞を刺激する。２５ ｕｌのＭＴを刺激されていない、コントロール群の孔に加える。抗免疫グロブリンＥを加えた後、２回混合する。３７ｏＣで３０分培養する。この３０分の培養の間に、２０ ｍＭのトリプターゼ基質の原液［（Ｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ．２ＴＦＡ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ製品、＃ＡＭＣ−２４６）］をトリプターゼ分析緩衝液［０．１のＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、重量・体積比１０ ％のグリセロール、１０ ｕＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ Ｈ−４８９８）、０．０１％のＮａＮ３］中で１：２０００に希釈する。このプレートを１０００ ｒｐｍで１０分間回転させ、細胞を沈殿させる。２５ ｕｌの上澄みを９６孔のそこの黒いプレートに移し、１００ ｕｌの新たに希釈したトリプターゼ基質溶液を各孔に加える。プレートを室温で３０分培養する。分光光度測定プレートリーダー上、３５５ｎｍ／４６０ｎｍで、プレートの光学濃度を測定する。
ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）もまた、ＥＬＩＳＡキットを使用して、供給業者の指示に従って適切に希釈された上澄み試料（試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定された）により定量化される。
（７．５．３ ＣＨＭＣ高細胞密度免疫グロブリンＥ活性化：脱顆粒（トリプターゼ、ヒスタミン）、ロイコトリエン（ＬＴＣ４）、およびサイトカイン（ＴＮＦａｌｐｈａ、ＩＬ−１３）分析）
培養ヒト肥満細胞（ＣＨＭＣ）を、ＣＭ培地中で５日間、ＩＬ−４（２０ ｎｇ／ｍｌ）、ＳＣＦ（２００ ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（２００ ｎｇ／ｍｌ）、およびヒト免疫グロブリンＥ（Ｃｏｒｔｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ製ＣＰ １０３５Ｋ、発生世代により１００−５００ｎｇ／ｍｌ）により感作する。感作した後、細胞数を測定し、沈殿させて（１０００ ｒｐｍ、５−１０分）、ＭＴ緩衝液中に１−２ ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。１００ ｕｌの細胞懸濁液と、１００ ｕｌの化合物の希釈液を各孔に加える。最終的な賦形剤の濃度はＤＭＳＯの０．５％となる。これを３７℃（５％のＣＯ２）で１時間培養する。化合物を１時間処理した後、６Ｘ抗免疫グロブリンＥにより細胞を刺激する。細胞とよく混ぜ合わせ、プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で１時間培養する。１時間の培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、各孔から上澄みを２００ ｕｌずつ、沈殿物をかき乱さないように注意しながら採取する。上澄みのプレートを氷上におく。７時間のステップ（次項参照）を行っている間に、１：５００に希釈された上澄みでトリプターゼ分析を行う。細胞の沈殿物を０．５％のＤＭＳＯと、対応する濃度の化合物を含んだ２４０ ｕｌのＣＭ培地に再懸濁させる。ＣＨＭＣ細胞を３７℃（５％のＣＯ２）で７時間培養する。培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、各孔から２２５ ｕｌずつ採取してＥＬＩＳＡＳを行うまで、−８０℃の環境におく。供給業者の指示に従って適切に希釈された試料（試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定された）により、ＥＬＩＳＡＳを行う。
（７．５．４ ＢＭＭＣ高細胞密度免疫グロブリンＥ活性化：脱顆粒（ヘキソシミニダーゼ、ヒスタミン）ロイコトリエン（ＬＴＣ４）、サイトカイン（ＴＮＦａｌｐｈａ、ＩＬ−６）分析）
（７．５．４．１ ＷＥＨＩにより調整された培地の生成）
ＷＥＨＩにより調整された培地は、３７℃で加湿した、ＣＯ２５％対空気９５％の培養器中で１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ； ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ， ＭＯ）、５０ mＭの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）および１００ ＩＵ／ｍＬのペニシリン・ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）により補完された、イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）の改変イーグル培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｈｅｒｎａｎｄｏｎ， ＶＡ）中で、マウスの骨髄単球性ＷＥＨＩ−３Ｂ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）を育てることにより得られる。最初の細胞懸濁液は２００，０００細胞／ｍＬで植え付けられ、その後２週間にわたり、３−４日毎に１：４に分割される。細胞を含まない上澄みは、採取、等分され、必要になるまで−８０℃で保存される。
（７．５．４．２ ＢＭＭＣ培地の生成）
ＢＭＭＣ培地は、２０％のＷＥＨＩにより調整された培地、１０％の熱不活性化ＦＢＳ（ＪＨＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）、０．１ ｍＭの非必須アミノ酸（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）、５０ mＭの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ）およびＲＰＭＩ １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中の１００ ＩＵ／ｍＬのペニシリン・ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を含む。ＢＭＭＣ培地を生成するには、すべての成分を滅菌ＩＬろ過ユニットに加え、使用する前に０．２ mｍのフィルターを通してろ過する。
（７．５．４．３ 手順）
骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）を、ＢＭＭＣ培地中、細胞密度６６６ ｘ１０３細胞／ｍｌで、マウスＳＣＦ（２０ ｎｇ／ｍｌ）およびモノクローナル抗ＤＮＰ（１０ ｎｇ／ｍｌ、Ｃｌｏｎｅ ＳＰＥ−７、Ｓｉｇｍａ社、＃ Ｄ−８４０６）により一晩感作する。感作した後、細胞数を測定して沈殿させ（１０００ ｒｐｍで５−１０分）、ＭＴ緩衝液中１−３ ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。１００ ｕｌの細胞懸濁液と１００ ｕｌの化合物の希釈液を、各孔に加える。最終的な賦形剤の濃度は、ＤＭＳＯが０．５％となる。これを３７℃（５％のＣＯ２）で１時間培養する。化合物を１時間処理した後、細胞を６Ｘの刺激剤（６０ ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡ）で刺激する。細胞の入った孔を混ぜ合わせ、プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で１時間培養する。１時間の培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、各孔から上澄みを２００ ｕｌずつ、沈殿物をかき乱さないように注意しながら採取して、清潔なチューブ、あるいは９６孔のプレートに移す。上澄みのプレートを氷上におく。４−５時間のステップ（次項参照）を行っている間に、ヘキソシミニダーゼ分析を行う。０．５％のＤＭＳＯと、対応する濃度の化合物を含んだ２４０ ｕｌのＷＥＩにより調整された培地中に、細胞の沈殿を再懸濁させる。ＢＭＭＣ細胞を３７℃（５％のＣＯ２）で４−５時間培養する。培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、各孔から２２５ ｕｌずつ採取して、ＥＬＩＳＡＳを行う準備ができるまで−８０℃の環境におく。供給業者の指示に従って適切に希釈された試料（試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定された）により、ＥＬＩＳＡＳを行う。
ヘキソサミニダーゼ分析：黒一色の９６孔の分析用プレート上の各孔に、５０ ｕＬのヘキソサミニダーゼ基質（４−メチルウンベリフェリル−Ｎ−アセチル−b−Ｄ−グルコサミニド；２ｍＭ）を加える。５０ ｕＬのＢＭＭＣ細胞の上澄み（上記参照）をヘキソスアミニダーゼ基質に加え、３７℃で３０分間おき、５、１０、１５、および３０分目に分光光度計でプレートを測定する。
（７．５．５ 好塩基球免疫グロブリンＥあるいはチリダニの活性化：ヒスタミン放出分析）
好塩基球活性化分析は、デキストラン沈殿作用により大部分の赤血球が除去された、ホコリダニにアレルギーのあるドナーから得られたヒト末梢血を使用して行われる。ヒト抹消血は１：１の割合で３％のデキストランＴ５００と混合され、赤血球を２０−２５分着定させる。上の部分を３倍量のＤ−ＰＢＳで希釈し、細胞を１５００ ｒｐｍで１０分間、室温で回転させる。上澄みを吸引し、細胞を同体積のＭＴ緩衝液で洗浄する。最後に、細胞をもともとの血液の体積中の０．５％のＤＭＳＯを含むＭＴ緩衝液に再懸濁させる。８０ ｕＬの細胞を、０．５％のＤＭＳＯの存在下で、３つの部分に分け、Ｖ字底の９６孔の培養プレート中で、２０ ｕＬの化合物と混合させる。化合物の濃度の８つの用量範囲をテストして、最高反応（刺激を受けた）および最低反応（刺激を受けていない）を含む、１０ポイントの用量反応曲線が得られた。細胞は化合物と共に５％のＣＯ２で３７℃で１時間培養され、その後、２０ ｕＬの６ｘ刺激剤［１ ｕｇ／ｍＬの抗免疫グロブリンＥ（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、６６７ ａｕ／ｍＬのイエチリダニ（Ａｎｔｉｇｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］が加えられた。細胞は５％のＣＯ２で３７℃で１時間刺激された。このプレートを１５００ ｒｐｍで１０分間、室温で回転させ、８０ ｕＬの上澄みを、Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社製のヒスタミンＥＬＩＳＡキットを使用した、ヒスタミン含有量の分析のため採取した。ＥＬＩＳＡは、供給業者の説明に従って行われた。
（７．５．６ 結果）
低密度ＣＨＭＣ分析（セクション７．５．２）、高密度ＢＭＭＣ分析（セクション７．５．４）および好塩基球分析（セクション７．５．５）の結果を表１に示す。また、高密度ＣＨＭＣ分析（セクション７．５．３）の結果は表２に示す。表１および２において、すべての報告値はＩＣ５０値（mＭ）である。また「９９９９」と記された値はＩＣ５０＞ １０mＭであり、濃度１０mＭでは測定できる活性がないことを示している。テストされた化合物のほとんどが１０mＭ以下のＩＣ５０値を有しており、多くがサブマイクロモル範囲のＩＣ５０値を示した。
（７．６ ２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃγＲＩ受容体を介した脱顆粒を阻害する）
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物が、ＦｃγＲＩを介した脱顆粒を阻害する能力は、細胞が免疫グロブリンＥにより準備されたものではないことと、ウサギの抗ヒト免疫グロブリンＧ Ｆａｂ部分（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号Ａ８０−１０５番）により活性化されていることを除いて、セクション７．５に記されたものと同様の分析法によって、化合物Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１３０２、Ｒ９２１３０３、Ｒ９４０３４７、Ｒ９２０４１０、Ｒ９２７０５０、Ｒ９４０３５０、Ｒ９３５３７２、Ｒ９２０３２３、Ｒ９２６９７１およびＲ９４０３５２により実証されている。
テストされた化合物のすべてがサブマイクロモル範囲のＩＣ５０値を示した。
（７．７ 当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、上流免疫グロブリンＥ受容体カスケードを選択的に阻害する）
２，４−ピリミジンジアミン化合物の阻害作用が、初期免疫グロブリンＥ 受容体シグナル変換カスケードを妨げる、あるいは阻害することにより行使されることを確認するため、下記に示すように、何種類かの化合物の細胞分析によるイオノマイシン誘発の脱顆粒に関するテストを行った。
（７．７．１ ＣＨＭＣ低細胞濃度のイオノマイシン活性化：トリプターゼ分析）
イオノマイシン誘発による肥満細胞の脱顆粒の分析を、１時間の培養の間に、６Ｘイオノマイシン溶液［ＭｅＯＨ（ストック）中の５ｍＭのイオノマイシン（Ｓｉｇｎｍａ Ｉ−０６３４）をＭＴ緩衝液（最終濃度２ mＭ）中で１：４１６．７に希釈］を生成し、この６Ｘイオノマイシン溶液２５ mｌを適切なプレートに加え、細胞を刺激したことを除いて、ＣＨＭＣ低濃度免疫グロブリンＥ活性化分析（セクション７．５．２、上述）に記載されている要領で行った。（７．７．２ 好塩基球のイオノマイシン活性化：ヒスタミン放出の分析）
イオノマイシン誘発による好塩基球の脱顆粒の分析を、化合物の培養の後、細胞を２ mＭのイオノマイシン２０ mｌによって刺激したこと以外は、好塩基球免疫グロブリンＥあるいはイエチリダニ活性化分析（セクション７．５．５、上述）に記載されている要領で行った。
（７．７．３ 結果）
ＩＣ５０値（mＭ単位）で表されるイオノマイシン誘発の脱顆粒の分析結果を上記表１に表す。テストされた活性化合物（免疫グロブリンＥ誘発の脱顆粒を阻害するもの）のうち、大多数はイオノマイシン誘発の脱顆粒を阻害せず、これらの活性化合物が初期（あるいは上流）免疫グロブリンＥ 受容体シグナル変換カスケードを選択的に阻害することが確認された。
これらの結果は、特定の化合物について、ＣＨＭＣ中における、抗免疫グロブリンＥ誘発およびイオノマイシン誘発のカルシウムイオンの流出を測定することにより確認された。これらのＣａ２＋流出テストにおいて、１０ mＭのＲ９２１２１８および１０ mＭのＲ９０２４２０は、抗免疫グロブリンＥ誘発のＣａ２＋流出は阻害したが、イオノマイシン誘発のＣａ２＋流出には影響を及ぼさなかった（図４参照）。
（７．８ 当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の即時阻害効果）
化合物の阻害効果の即時性をテストするため、上述の細胞分析において、当発明の特定の２，４−ピリミジンジアミンを抗免疫グロブリンＥ抗体活性物質と同時に加えた。テストを行ったすべての化合物は、受容体の架橋に先立ちＣＨＭＣ細胞とともに化合物を１０分あるいは３０分培養しておいた場合に観察されたのと同程度に、免疫グロブリンＥ誘発のＣＨＭＣ細胞の脱顆粒を妨げた。
（７．９ 生体外での薬理活性の動態）
化合物Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１３０２、Ｒ９２１２１９、Ｒ９２６２４０、Ｒ９４０２７７、Ｒ９２６７４２、Ｒ９２６４９５、Ｒ９０９２４３およびＲ９２６７８２を洗い流し実験でテストした。この実験において、ＣＨＭＣ細胞は、化合物１．２５ mＭ（０時間）の存在下で抗免疫グロブリンＥ抗体により即時に活性化されたものであるか、あるいはこの化合物が、抗免疫グロブリンＥ抗体による活性化の３０、６０、あるいは１２０分後に洗い流されたものである。これらの化合物の阻害作用は、化合物が除去された３０分後に著しく低下し、脱顆粒を最大限に阻害するためには、肥満細胞がこれらの化合物に絶えず接触していることが必要であることが示された。また、他の化合物のテストからも同様の結果が得られた。
（７．１０ 毒性：ＴおよびＢ細胞）
当発明の化合物の、免疫システムの細胞に毒性を及ぼすことなく阻害作用を行使する能力が、ＢおよびＴ細胞の細胞分析により実証された。これらの分析の手順を以下に示す。
（７．１０．１ ジャーカット（Ｔ−細胞）毒性）
完全ＲＰＭＩ（１０％熱不活性化ウシ胎仔血清）培地中で、ジャーカット細胞を２ｘ１０-５細胞／ｍｌに希釈し、３７℃、５％のＣＯ２で１８時間培養する。７．７ ｘ １０５細胞／ｍｌの細胞６５ ｕｌを、２Ｘ化合物（最終賦形剤濃度ＤＭＳＯ ０．５％、ＭｅＯＨ １．５％）６５ ｕｌを含む９６孔のＶ字底プレート（ＴＣ処理、Ｃｏｓｔａｒ）に加える。混合して、プレートを３７℃、５％のＣＯ２で１８−２４時間培養する。細胞の光散乱のフローサイトメトリー解析により毒性を分析する。
（７．１０．２ ＢＪＡＢ（Ｂ細胞）毒性）
Ｂ細胞ラインＢＪＡＢを、ＲＰＭＩ１６４０ ＋ １０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、１ｘ Ｌグルタミン、１ｘペニシリン、１ｘストレプトアビジン、および１ｘベータ−メルカプトエタノール中、３７℃、５％のＣＯ２で、対数増殖期に培養する。まず、ＢＪＡＢを採取し、回転させて培地に濃度７．７ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁させる。細胞６５ｕＬと化合物６５ ｕＬを、二つ分、０．１％ ＤＭＳＯの存在下でＶ字型９６孔の組織培養プレート内で混合させる。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で多様な濃度において化合物と培養する。細胞の光散乱のフローサイトメトリー解析により毒性を分析する。
（７．１０．３ 毒性：Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ分析）
細胞（１ｘ１０６／ｍｌ）５０ mｌを、５０ mｌの化合物を含んだ各孔に入れる。最終賦形剤濃度は、ＤＭＳＯ ０．５％、ＭｅＯＨ１．５％となる。プレートを１分間攪拌して細胞と化合物を混合させる。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で１８時間培養する。次の日に各孔から細胞を５０ mｌずつ採取し、５０ mｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（インビトロジェン）に加える。プレートを１時間攪拌し、照度計を読み取る。
（７．１０．４ 結果）
ＩＣ５０値（mＭ単位）で表されるＴ細胞およびＢ細胞の毒性分析の結果を上記の表２に表す。少数の例外（表１参照）を除き、テストされたすべての化合物は、阻害に有効な濃度において、Ｂ細胞およびＴ細胞の両方に対し、毒性がなかった。初代Ｂ−細胞の分析も同様の結果を示した。
（７．１１ 動物において、２，４−ピリミジンは許容される）
当発明の化合物が、動物に毒性を示す投与量よりも低い投与量において阻害作用を及ぼす能力が、化合物Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１２１９、およびＲ９２１３０２により実証されている。
（７．１１．１ Ｒ９２１２１８）
Ｒ９２１２１８は、非臨床安全試験の広範囲なプログラムで研究され、げっ歯類および非げっ歯類の両方において十分に許容されるものと結論付けられている。Ｒ９２１２１８の毒性検査・非臨床安全試験の結果を要約すると；この薬剤は、ヒトにおいて効果を現すと予想される用量の何倍もの用量での、１４日間にわたる反復毒性検査の期間中、非げっ歯類（ウサギおよび霊長類）への経鼻投与、あるいはげっ歯類（マウスおよびラット）への経口投与による用量制限毒性を出現しなかった。心循環器、呼吸器、および・または中枢神経系機能の、コア安全性薬理学検査においても、これに反する所見はなかった。また、遺伝毒性試験において、変異原性あるいは染色体異常誘発の可能性も、皮膚および眼に接触した際の悪影響も証明されなかった。主要な毒性試験について手短な考察を記す。
カニクイザルの１４日間反復経鼻投与毒性試験を、投与量２．１、４．５、または６．３ ｍｇ／ｋｇ／日で行なった。生活パラメータには、臨床観察、体重、飼料消費、眼科、血圧、心電図、血液学、臨床化学、尿検査、免疫毒性評価、総合検死、臓器重量、トキシコキネティクス評価、および組織病理（鼻腔を含む）が含まれた。どの試験パラメータにおいてもＲ９２１２１８に起因する反対所見はなく、また、ＮＯＡＥＬ（最大無毒性量）は６．３ ｍｇ／ｋｇ／日であると考えられる。
ニュージーランド白ウサギの１４日間反復経口投与毒性試験を、投与量１．７、３．４、または５．０ ｍｇ／ｋｇ／日で行なった。生活パラメータには、臨床観察、体重、飼料消費、眼科、血液学、臨床化学、総合検死、臓器重量、トキシコキネティクス評価、および組織病理（鼻腔を含む）が含まれた。どの試験パラメータにおいてもＲ９２１２１８に起因する反対所見はなく、また、ＮＯＡＥＬ（最大無毒性量）は５．０ ｍｇ／ｋｇ／日であると考えられる。
（７．１１．２ Ｒ９２１２１９）
用量設定パイロットテストにより、６００ ｍｇ／ｋｇの単回経口投与がＮＯＥＬ（最大無有害性影響量）であるとみなされ、一方２００ ｍｇ／ｋｇ／日以上の反復（７日間）投与は許容されなかった。
生体外のサルモネラ菌−大腸菌／哺乳類−ミクロソーム復帰突然変異試験（エイムステスト）において、Ｒ９２１２１９は、代謝活性化の有無に関わらず、テスター株ＴＡ１５３７中で陽性を示すことが認められ、以前の試験の結果を支持している。Ｒ９２１２１９が、他の４つのテスター株のいずれにも悪影響を与えることは認められていない。また、Ｒ９２１２１９が、生体外の染色体異常分析において検査された際に、染色体異常誘発の可能性を有することは認められていない。
（７．１１．３ Ｒ９２１３０２）
数件の非ＧＬＰ毒性パイロットテストをげっ歯類を用いて行なった。マウスは１０００ ｍｇ／ｋｇの経口投与を７日まで許容した。また、マウスの１４日間の経口毒性試験を、投与量１００、３００、および１０００ ｍｇ／ｋｇで行なった。１０００ ｍｇ／ｋｇの投与は許容されず、３００ ｍｇ／ｋｇの投与では、外陰部の病理組織学的変化の徴候が助長された。この試験で、投与量１００ ｍｇ／ｋｇがＮＯＡＥＬ（最大無有害性影響量）であるとみなされた。さらにマウスの２８日間の経口毒性試験を、投与量１日４回１００ ｍｇ／ｋｇ、１日２回１００ ｍｇ／ｋｇ、１日４回３００ ｍｇ／ｋｇ、および１日２回３００ ｍｇ／ｋｇで行なった。マウスはＲ９２１３０２の投与量３００ ｍｇ／ｋｇの１日４回または１日２回の投与を許容しなかったが、低投与量（１００ ｍｇ／ｋｇの１日４回または１日２回投与）は十分に許容した（臨床および病理組織学の結果はしまだわかっていない）。ラットへの、投与量５０、１５０、および３００ ｍｇ／ｋｇは３２日間経口投与は、十分に許容された（臨床および病理組織学の結果はまだわかっていない）。
生体外のサルモネラ菌−大腸菌／哺乳類−ミクロソーム復帰突然変異試験（エイムステスト）において、Ｒ９２１３０２は、代謝活性化の有無に関わらず、テスター株ＴＡ１５３７およびＳ９を伴うＴＡ９８中で陽性を示すことが認められた。Ｒ９２１３０２が、他の３つのテスター株のいずれにも悪影響を与えることは認められていない。また生体外の染色体異常分析において検査された際に、Ｒ９２１３０２が染色体異常誘発であることは認められていない。
（７．１２ ２，４−ピリミジンジアミン化合物は、経口による生物学的利用能を有する）
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物５０種類以上について、経口での生物学的利用能を評価した。この検査では、ラットへの静脈内および経口投与のため、化合物を各種の賦形剤（ＰＥＧ ４００溶液およびＣＭＣ懸濁液など）に溶解した。薬剤投与の後、血漿サンプルを採取、抽出した。化合物の血中濃度は高性能液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法で測定した。この血中濃度に基づき、薬物動態分析を行った。重要な薬物動態パラメータとして、クリアランス（ＣＬ）、定常状態での分配量（Ｖｓｓ）、最終半減期（ｔ 1/2）、および経口の生物学利用能（％Ｆ）が含まれた。
これらの薬物動態試験により、多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物が、％Ｆで約５０％まで（０−５０％の範囲内において）経口で利用可能であることが示された。また半減期の範囲は０．５から３時間であった。特に、化合物Ｒ９４０３５０、Ｒ９３５３７２、Ｒ９３５１９３、Ｒ９２７０５０、およびＲ９３５３９１は、ラットにおいて良好な経口生物学的利用能および半減期を示した。これらの試験により、このような２，４−ピリミジンジアミン化合物が、経口投与に適していることが確認された。
（７．１３ これらの化合物はアレルギーの治療に有効である）
化合物Ｒ９２６１０９、Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１２１９、Ｒ９２１３０２、Ｒ９２６４９５、Ｒ９２６５０８、Ｒ９２６７４２、Ｒ９２６７４５、およびＲ９４５１５０の、アレルギーに対する生体外での効能を、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）のマウスモデルにより評価した。このモデルにより、組織肥満細胞の免疫グロブリンＥ誘導の脱顆粒の直接的測定が得られる。このモデルで、免疫グロブリンＥで処置された動物をアレルゲンに暴露し、肥満細胞から放出されるヒスタミンが原因となる皮膚の脈管構造の浸透性の変化を、周辺組織への染料の漏出量の変化によって測定する。肥満細胞の脱顆粒を仲介する化合物による伝達物質の阻害は、組織から染料を抽出することによって容易に測定できる。
（７．１３．１ 試験の手順および結果）
ＰＣＡ分析において、抗ジニトロフェノール（ＤＮＰ）免疫グロブリンＥ抗体の皮内注射により、マウスを受動的に感作する（−１日目）。前もって決められた時間に、動物をテスト試薬で処置する（０日目）。エバンスブルー染料と共に、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ−ＤＮＰ）と結合したＤＮＰの皮内注射の後、皮膚肥満細胞の脱顆粒に対する薬剤の変調効果を測定する。結果として起こる免疫グロブリンＥ受容体の架橋結合と、それに続く肥満細胞の脱顆粒により誘発された血管透過性の増加を、組織への染料の管外遊出量の測定により決定する。フォルムアミドにより染料を組織から抽出し、この抽出物の吸光度を６２０ ｎｍで測定する。薬物治療の阻害効果は、賦形剤治療、すなわちＡ６２０の減少率と比較した阻害率として記録される。
試験により、ヒスタミン抑制ジフェンヒドラミンと、セロトニン抑制シプロヘプタジンの二つの化合物が、陽性コントロールを示した。この伝達物質（ヒスタミンおよびセロトニン）は両方とも、マウスの肥満細胞から、免疫グロブリンＥを介した脱顆粒によって放出される。対照化合物は両方ともＰＣＡ応答を阻害する。シプロヘプタジンは後に続く実験で、恒常的に使用される。シプロヘプタジンはＰＣＡ応答を６１％ ＋／− ４％（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、前処理時間３０分、ｎ＝２３の実験）、再現可能な方法で阻害した。
（７．１３．１．１ 結果）
Ｒ９２１２１８、Ｒ９２６１０９、Ｒ９２１２１９、およびＲ Ｒ９２１３０２の投与量の増加により、ＦｃεＲを介した管外遊出の用量依存的阻害が認められた。これらの化合物は、溶液組成（６７％ＰＥＧ・３３％クエン酸緩衝液）あるいは水性懸濁液（１．５％アビセル）の形態で投与された。これらの結果は、化合物の血中濃度、体内での効能および体外での性能の強い相関関係を実証している。最も効果のある化合物Ｒ９２１２１９は、投与量１００ ｍｇ／ｋｇで血漿浸出を４２％減少させる、比較的効能の低い分子Ｒ９２１３０２と比較したところ、循環暴露レベル約１０ μｇ／ｍｌ（投与量１００ ｍｇ／ｋｇにて６８％阻害）で活性化される。さらに、循環化合物への暴露時間は、阻害作用の持続時間に反映される。薬理動態試験において代謝的に最も安定性があると判断されたＲ９２１３０２は、効能が減少し始めた後の抗体誘発の受容体シグナルに先立ち、血管透過性を１−２時間阻害する。これらのデータを表３および表４に要約する。
ＰＥＧベースの組成（データ表示無し）で経口投与された後のＰＣＡ応答を阻害する化合物、Ｒ９２６４９５、Ｒ９２６５０８、Ｒ９２６７４２、Ｒ９２６７４５、およびＲ９２６１５０でも、同様の生体内活性が認められた。
（７．１４ これらの化合物は喘息の治療に有効である）
化合物Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１３０２、Ｒ９２６４９５、Ｒ９２６５０８、Ｒ９２６７４２、およびＲ９２１２１９の喘息治療における効能が、アレルギー性喘息のヒツジモデルで実証された。ヒツジは吸入抗原（ブタ回虫）への暴露から数分以内で、初期のアレルギー反応（ＥＡＲ）中の最大気道閉塞を伴う気管支収縮を発現する。すでに形成された肥満細胞伝達物質の放出が、この初期の気道閉塞の原因である可能性が高い。ＥＡＲに加え、ヒツジモデルにより、後期喘息反応（ＬＡＲ）、および気道へのアレルゲンの局所的投与の結果生じる非特異性気道過敏性（ＡＨＲ）に対する化合物の効果を評価することができる。ヒツジでは、ＡＨＲは抗原のチャレンジから数時間で発現し、最長２週間まで継続する。下記の結果は、テストされた化合物による、肥満細胞からサイトカインが放出された結果起こる事象のカスケードを阻害する能力を実証する （７．１４．１ 試験手順）
アレルギー性喘息のヒツジモデルにおいて、ヒツジに気管内チューブにより被検物質のエアゾールを投与し、それに続いて通常ヒツジがアレルギー反応を示す、ブタ回虫から抽出した抗原によるエアゾールでチャレンジする。アレルゲンのチャレンジにより、直接的気管収縮（ＥＡＲおよびＬＡＲの両方）および持続性、非特異性ＡＨＲが起こる。これらの三つの特徴は、ヒトのアレルギー性喘息で見られる特徴と同様のものである。被検剤の作用は、肺圧差、流量、および呼吸気量の測定値から計算される肺抗性（ＲＬ）の変化により測定される。アレルゲンのチャレンジと比較した生理食塩水による処置の後に同じヒツジから採取された、これまでのコントロールデータにより、アレルゲンのチャレンジの後にＥＡＲ中にＲＬの急激な増加が起こり、約２−３時間継続することが示されている。ＬＡＲでは、ＲＬの増加はさほど顕著ではなく、アレルゲンによるチャレンジの後約５−６時間で始まり、チャレンジ後８時間で解消する。チャレンジの２４時間後、カルバコールの用量応答を測定し、ＲＬをベースラインより４００％増加させるのに必要なカルバコールの容量として表されるＡＨＲを決定する。（この測定値はＲＬをベースラインより４００％増加させる（ＰＣ４００）カルバコールの誘発濃度といわれる。このデータを、同一個体が、生理食塩水コントロールエアゾールを投与された場合、およびブタ回虫によりチャレンジされた場合のコントロールデータと比較する。
（７．１４．２ 結果）
テストされたすべての化合物が、ＬＡＲおよびＡＨＲに対し阻害作用を示した。また、これらの薬剤のうちいくつかはＥＡＲをも阻害した。何種類かの前治療時間で、多種の溶液および懸濁液組成を使用した作用を評価した、一連の試験における各化合物についての最適な応答を表５に表す。Ｒ９２１２１８のＥＡＲでの効能は、１０％のエタノール中の溶液エアゾールとしてヒツジ一頭につき３０ ｍｇが投与された時に最大となり、組成依存性であることが明らかとなった。Ｒ９２６４９５、Ｒ９２６７４２、Ｒ９２６５０８、およびＲ９２１２１９を、アレルゲンのチャレンジの６０分前に、水性懸濁液組成で４頭のヒツジにそれぞれ４５ ｍｇずつ投与すると、ＬＡＲおよびＡＨＲが阻害されることが実証された。これらの後期パラメータに加え、Ｒ９２１２１９、Ｒ９２６５０８、あるいはＲ９２６４９５での治療により、ＥＡＲが著しく減少した。また、Ｒ９２１３０２の効能を、４５％のＰＥＧ ４００・５５％のクエン酸緩衝液賦形剤を使用して調査した。これらの条件下で、チャレンジの６０分前にヒツジ一頭につき３０ ｍｇのＲ９２１３０２の投与により、ＬＡＲおよびＡＨＲが阻害され、ＥＡＲは影響を受けなかった。
これらのデータは、これらの化合物がアレルギー性のヒツジにおいて、アレルギー反応を阻害することを明確に示している。これまでのコントロール群と比較して、すべての化合物がＡＨＲおよびＬＡＲを著しく阻害した。ＥＡＲはＲ９２１２１９、Ｒ９２６５０８、およびＲ９２６４９５（順に５４％、２１％、および３３％）により、顕著に阻害された。それに対し、Ｒ９２１２１８、Ｒ９２１３０２、およびＲ９２６７４２は、水性懸濁液で投与された場合、ＥＡを阻害しなかった。
（７．１５ これらの化合物は喘息の治療に有効である）
化合物R921304およびR921219の喘息治療に対する効能は、アレルギー性喘息のマウスモデルでも実証された。
（７．１５．１ 試験手順）
マウスを、補助剤（Alum）の存在下で、0日目および7日目の腹腔内投与により、オボアルブミン（ニワトリのタンパク質）に感作した。1週間後、マウスを14、15、および16日目（よりストリンジェントなモデル）あるいは14日目（あまりストリンジェントではないモデル）に、経鼻でオボアルブミンによりチャレンジした。この感作、チャレンジ投与により、ヒトのアレルギー性喘息の二大特性である、気道過敏性および肺の炎症が起こった。マウスモデルにおいて、生体内での気道の反応は、PENH（強化Pause、BuxcoElectronics）を測定する、全身プレチスモグラフを使用して測定される。PENHは最大吸気量（PIF）、最大呼気量（PEF）、吸気時間、呼気時間および緩和時間から成る無次元値であり、気道の反応の有効なパラメータであると考えられている。アレルゲンのチャレンジ（OVA）への反応を、生理食塩水のみでチャレンジされた動物と比較した。チャレンジの24時間後、マウスを増加投与量の、平滑筋の収縮の原因となるメタコリン（ムスカリン性受容体作動薬）に暴露した。オボアルブミンでチャレンジされたマウスは、生理食塩水でチャレンジされたマウスに比べ、メタコリンに対して著しい気道過敏性を示した。加えて、オボアルブミンでチャレンジされたマウスでは、生理食塩水でチャレンジされたマウスに比べ、気道に細胞浸潤物が認められた。この細胞浸潤物は、主に好酸球により特徴付けられるが、少量の好中球および単核細胞の流入も認められた。
肥満細胞の脱顆粒の小分子阻害剤の評価にこのモデルを使用することは、様々な方途で有効であると認められている。まず、肥満細胞欠損マウス（W/Wv）の使用により、オボアルブミン誘発の反応が肥満細胞の存在に依存していることが知られている。肥満細胞欠損マウスにおいて、オボアルブミンの感作およびチャレンジは、気道の過敏反応性および好酸球の流入を招かなかった。第二に、肥満細胞の安定剤クロモリンにより、オボアルブミン誘発の気道過敏反応性および炎症を阻害することができた（データ表示無し）。肥満細胞の安定化以外のメカニズムを介した喘息反応の治療における化合物の評価におけるこのモデルの使用は、さらにメタコリン誘発の気道収縮に対するステロイド、デキサメタゾンおよびブデソニドの阻害効果によっても支持されている。
（７．１５．２ 結果）
R921304の効能を、投与量20mg/kgで、7日目から16日目までの10日間連続経鼻投与により評価した。このうち最後の3回の投与は生理食塩水あるいはオボアルブミンのチャレンジの30分前に投与された。R921304は、賦形剤で処置されたマウスと比較して、メタコリンに対するオボアルブミン誘発の気道過敏反応性を阻害することができた。
マウスを14日目に一度だけオボアルブミンでチャレンジするという、やや緩やかな手順において、67%のPEG400・33%のクエン酸緩衝液中、70mg/kgのR921219を生理食塩水あるいはオボアルブミンのチャレンジの30分前に皮下投与したところ、R921219が、オボアルブミン誘発の気道過敏反応性および細胞流入を完全に阻害することが実証された。
これらの結果は、R921219およびR921304が、アレルギー性喘息のマウスモデルにおける、気道の反応の阻害に有効であることを明確に示している。
（７．１６ 2,4-ピリミジンジアミン化合物は、活性肥満細胞におけるSykキナーゼの下流のタンパク質のリン酸化を阻害する）
2,4-ピリミジンジアミン化合物による、Sykキナーゼの下流のタンパク質のリン酸化の阻害効果を、免疫グロブリンE受容体活性BMMC細胞内で、化合物R921218、R218219、およびR921304について調べた。
この分析のため、BMMC細胞を、多様な濃度のテスト化合物（0.08μM、0.4μM、2
μM、および10
μM）の存在下で37℃で1時間培養した。その後これらの細胞を、前述の要領で抗免疫グロブリンE抗体により刺激した。10分後、これらの細胞を溶解し、細胞タンパク質を電気泳動法（SDSPAGE）により分離した。
電気泳動法の後、図7、10、および11A-Dに示されたタンパク質のリン酸化を免疫ブロット法で分析した。抗体はマサチューセッツ州べバリーのCellSignalingTechnologyから購入した。
図7、10、および11A-Dによると、被検化合物が、免疫グロブリンE受容体シグナル伝達系において、Syk下流でのタンパク質のリン酸化を阻害するが、Sykの上流では阻害しないことを示しており、これらの化合物が上流の免疫グロブリンE誘発の脱顆粒を阻害することと、これらの化合物はSykキナーゼを阻害することによってその阻害活性を発揮することの両方を確認している。
（７．１７ 2,4-ピリミジンジアミン化合物は、生化学分析においてSykキナーゼを阻害する）
数種類の2,4-ピリミジンジアミン化合物による、単離したSykキナーゼによる生化学蛍光偏光分析における、Sykキナーゼを触媒としたペプチド基質のリン酸化の阻害能を調べた。この実験において、化合物を、キナーゼ緩衝液（20mMのHEPES、pH7.4、5
mMのMgCl2、2 mMのMnCl2、1 mMのDTT、0.1
mg/mLのアセチル化ウシガンマグロブリン）中の1%のDMSOで希釈する。1%のDMSO（最終値0.2%のDMSO）中の化合物とATP・基質溶液を、室温で混合する。Sykキナーゼ（Upstate、LakePlacid、NY）を20uLの最終反応物に加え、この反応物を室温で30分培養する。最終的酵素反応の条件は、20
mMのHEPES、pH 7.4、5 mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1
mg/mLのアセチル化ウシガンマグロブリン、0.125 ngのSyk、4
uMのATP、2.5uMのペプチド基質（ビオチン-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2、SynPepCorporation）。EDTA（最終値10
mM）・抗ホスホチロシン抗体（最終値1X）・蛍光ホスホペプチドトレーサー（最終値0.5X）をFP希釈緩衝液に加え、製造業者（PanVeraCorporation）の指示に基づいて、総容積40uLで反応を中止する。このプレートを暗所で室温で30分培養する。プレートを、Polarion蛍光偏光プレートリーダー（Tecan）により測定する。TyrosineKinaseAssay
Kit、Green（PanVera
Corporation）中に供給されているホスホペプチドコンペティターとの競合によってもたらされた検量線を用いて、データをホスホペプチドの存在量に変換する。
この分析の結果を下記、表6に示す：
これらのデータはR945142とR909236を除いたすべての被検化合物が、サブマイクロモル範囲におけるIC50でSykキナーゼのリン酸化を阻害することを実証している。また、すべての被検化合物により、マイクロモル範囲におけるIC50でSykキナーゼのリン酸化が阻害される。
（７．１８ 当化合物は自己免疫疾患の治療に効果がある。）
特定の2,4-ピリミジンジアミン化合物の、自己免疫疾患に対する生体内での効能を、抗原・抗体仲介組織損傷の急性モデルである逆転受身アルツス反応、および自己免疫疾患および炎症の疾病モデル数件において評価した。これらのモデルは、特定の抗原に対する抗体が、免疫複合体によって引き起こされる（IC誘起）炎症性疾患、およびその結果生じる組織破壊を媒介するという点で類似している。特定な解剖学的部位（実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）に対し中枢神経系（CNS）、またコラーゲン誘発関節炎（CIA）に対し骨膜）へのICの堆積は、表面FcγRおよびFcεRを発現する細胞、特に肥満細胞、マクロファージ、および好中球の活性化を引き起こし、サイトカインの放出および好中球の走化性を生じさせる。炎症反応の活性化は、浮腫、出血、好中球浸潤、および炎症性メディエーターの放出を含む、下流エフェクターの反応の原因となる。これらのIC誘起事象の結果は、自己免疫疾患において識別が困難である。それにもかかわらず、多くの研究者たちが、動物モデルにおけるFcγRシグナル経路の阻害が、疾病の発症および重症度を著しく低下させることを実証している。
（７．１８．１ 当化合物はマウスにおけるアルツス反応に効果がある）
化合物R921302、R926891、R940323、R940347およびR921303の、IC誘起の炎症性カスケードの阻害に対する生体内での効能が、逆転受身アルツス反応（RPA反応）のマウスモデルによって実証された。
（７．１８．１．１ モデル）
免疫複合体（IC）誘起の急性炎症性組織損傷は、血管炎症候群、血清病症候群、全身性エリトマトーデス（SLE）、関節リウマチ、グッドパスチャー症候群および糸球体腎炎を含む、様々なヒト自己免疫疾患に関連がある。IC誘起の組織損傷の古典的な実験モデルが逆転受身アルツス反応である。RPA反応モデルは、全身に影響を与えずに、ICに誘発された炎症を局所的に研究するのに適した生体内の検査法である。鶏卵のアルブミンに特異性のある抗体（Ab）（ウサギ抗OVAIgG）を皮下注射した後、鶏卵のアルブミンに特異性のある抗原（Ag）（オボアルブミン、OVA）を静脈（IV）注射すると、ICが血管周辺に堆積し、注射部位の浮腫、好中球浸潤、および出血などにより特徴付けられる、速成の炎症反応が起こる原因となる。マウスのRPA反応の様相は、関節リウマチ、SLEおよび糸球体腎炎の患者の炎症反応と類似している。
（７．１８．１．２ 試験手順）
このモデルシステムにおいて、テスト化合物はAbおよびAgの投与に先立ち、数回にわたって投与される。ウサギ抗-OVA
IgG溶液（25ml中50mg/マウス）を皮下注射し、その直後に1%のエバンスブルー色素を含んだ鶏卵のアルブミン溶液（体重1kgにつき20mg）を静脈注射する。エバンスブルー色素を局所的組織損傷の指標として使用し、浮腫および出血の度合いをC57BL/6マウスの背部の皮膚で測定する。対照群として、精製された多クローン性ウサギIgGを使用する。
Ab・Agのチャレンジに先立つ、テスト化合物を投与する前治療時間は、各々の化合物の薬物動態学的（PK）特性に依る。アルツス反応の誘発後4時間でマウスをと殺し、浮腫の評価のため、組織を採取する。このモデルシステムにより、多くの抑制剤の生体内での活動を迅速に検査することが可能となる。
（７．１８．１．３ 結果）
すべてのテスト化合物は経口投与された。
用量50mg/kg、100mg/kgおよび200
mg/kgのR921302を、Ab・Agのチャレンジの60分前にC57Bl6マウスに投与したところ、用量依存的な浮腫形成の抑制（順に49.9%、93.2%および99.1
%）がみられた。さらに、R921302は、浮腫の予防的抑制を示しただけでなく、Ab・Agの攻撃の30分後に用量100mg/kgを投与した場合、浮腫を77.5%抑制するという、治療的効能も示した。
用量200mg/kgのR940323およびR926891をチャレンジの60分前に投与した場合、それぞれ32.4%および54.9%の浮腫抑制の効能がみられた。これらの化合物は経口投与された場合、生物学的利用能がかなり低くなり、全身暴露レベルはR921302の約50倍以下となる（データ表示なし）。用量100mg/kgのR940347がチャレンジの2時間前に投与された場合、浮腫は89%抑制された。
用量200mg/kgの化合物R921303が治療の30、60および120分前に投与された場合、順に100%、100%および93.6%の浮腫の抑制がみられた。当化合物はまた、用量50mg/kg、100mg/kgおよび200
mg/kgで、それぞれ65.4%、81.2%および100%の用量依存的抑制を示した。これらの化合物のテストの結果を表7にまとめる。
（７．１８．２ これらの化合物は、マウスにおけるコラーゲン抗体誘発の関節炎モデルに効果がある）
化合物R921302の、自己免疫疾患に対する生体内での効能が、コラーゲン抗体誘発の関節炎（CAIA）のマウスモデルにより実証された。
（７．１８．２．１ モデル）
げっ歯類におけるコラーゲン誘発の関節炎（CIA）は、しばしばIC誘発の組織損傷の実験的モデルとして使用される。タイプIIコラーゲンをマウスまたはラットに投与すると、末端の関節の軟骨および骨の炎症性破壊と、それに伴う周辺組織の腫れを特徴的に含む、免疫反応の原因となる。CIAは通常、関節リウマチや、その他の炎症性の疾病の治療薬として使用される可能性のある化合物の評価に使用される。
近年、CIAモデルに新しい技術が出現し、この技術では抗-タイプIIコラーゲン抗体が抗体誘発のCIAを引き起こすために使用される。この方法には：疾病を誘発するために時間が短い（抗体を静脈（IV）注射してから24-48時間で発現する）；CIA-感受性およびCIA-耐性の両方の種類のマウスにおいて関節炎の誘発が可能である；また、手順が抗-炎症性治療薬の迅速な検査に適している、という利点がある。
Arthrogen-CIAa関節炎惹起用モノクローナル抗体カクテル（ChemiconInternational
Inc.）を0日目（初日）にBalb/cマウスに静脈注射（2mg/マウス）する。48時間後、100mlのLPS（25mg）を腹膜内に注射する。4日目に、つま先に腫れが現れる。5日目までに、足が一つまたは二つ（特に後ろ脚）赤くなり、腫れ始める。6日目、またそれ以降は、少なくとも1-2週間脚が赤く腫れる。この試験中の間、脚の浮腫の強度を評価するため、炎症の臨床的徴候を採点する。関節炎の重症度は、各動物の両方の後ろ脚の得点の合計として記録される（可能最高得点は8）。足の炎症の重症度は、足の直径の測定によって評価される。体重の変化を観察する。
関節炎の惹起時、0日目の初めに動物に治療を授ける。テスト化合物および対照化合物は、あらかじめ確証されたPKプロファイルに基づいて、1日1回（q.d.）または1日２回（b.i.d.）経口（PO）投与される。
試験終了時（関節炎の惹起から1-2週間後）マウスをと殺し、ギロチンを使用して足を脛骨遠位で切断し、重量を測る。各グループの平均値±平均値の標準誤差（SEM）を、各動物の臨床スコアから日毎に決定し、各実験グループの足の重さを試験終了時に計算し記録する。足の組織病理学的評価が得られる。
（７．１８．２．２ 結果）
関節炎の毎日の臨床スコアの平均値の変化（図12）によって示されるように、R921302の投与により、関節炎の進行および疾病の重症度が著しく抑制された（p<0.005）。治療を受けたグループの4日目から14日目までの毎日の関節炎の得点の平均値は、賦形剤対照群と比較して、71から92%減少した。足の重量の測定による、足の炎症の度合いは、賦形剤対照群と比較して、R921302化合物で治療された動物において減少した（図13）。試験終了時、足の重量を計測することにより腫れの度合いが評価された。これにより、賦形剤対照群と比較して、R921302化合物で治療されたグループにおいて、足の重量が99.9%減少していることが示された（p<0.002）。
切断された足の組織病理学的評価により、著しい滑膜炎がCIAと符合していることが明らかになった。生理食塩水、あるいは賦形剤で処理された動物では著しい損傷が認められたが、R921302で治療されたグループでは、損傷は軽度であった。関節は滑膜の著しい増殖により肥厚した。好中球、リンパ球、単球細胞、マクロファージおよびプラズマ細胞の濃密な浸潤を伴う線維芽細胞は増加した。うっ血、出血および浮腫を伴う血管増殖が起こった。関節腔にはパンヌス形成がみられ、軟骨破壊があった。薬品で治療されたグループでは、関節は正常に近い状態であるか、あるいは軟骨の関与していないわずかな炎症がみられた。
治療を受けなかった対照群（賦形剤、p = 0.1）と比較して、用量100
mg/kgのR050で1日2回治療された動物では、関節炎の臨床スコアおよび足の浮腫が平均20%減少した。治療を受けなかった対照群（賦形剤）と比較して、後ろ足の厚みの測定（p=0.1）により、足の浮腫は約26%抑制されていた。用量30
mg/kgのR050で、関節炎は現れなかった。
R050の塩であるR070を、1日2回、用量50または100mg/kg投与したところ、治療を受けていない対照群（賦形剤）と比較して、臨床的疾患をそれぞれ平均39.75%（p
< 0.0002）または35.28%（p<
0.0004）阻害した。足の厚みは約50%低減した。
R363の塩であるR429を、1日2回、用量50または100mg/kg投与したところ、治療を受けていない対照群（賦形剤）と比較して、関節炎の臨床スコアをそれぞれ平均23.81%（p
< 0.05）または20.82%（p =
0.05）阻害した。足の厚みも同様に減少した。
R347は、テストした用量（1日2回、30および100mg/kg）では関節炎の臨床スコアに影響を与えなかった。
（７．１８．３ 当化合物はラットにおけるコラーゲン誘発の関節炎に効果がある）
化合物R921302の、自己免疫疾患に対する生体内での効能が、コラーゲン誘発の関節炎（CAIA）のラットモデルにより実証された。
（７．１８．３．１ モデルの説明）
関節リウマチ（RA）は、最終的に不可逆な軟骨の破壊につながる、慢性的な関節の炎症を特徴とする。RA患者の滑膜組織内には、IgGを含むICが豊富に含まれている。これらの複合体が、当疾患の病因および病理にどのような役割を果たすかについてはまだ論議されているところではあるが、ICはFcγRを通し、造血性細胞と通じている。
CIAは広く認められたRAの動物モデルであり、パンヌス形成および関節の劣化を特徴とする慢性炎症性滑膜炎の原因となる。このモデルにおいて、不完全フロインドアジュバントにより乳化した、天然タイプIIコラーゲンの皮下免疫は、10から11日以内に炎症性多発性関節炎を、そしてその結果3から4週間で関節の破壊を引き起こす。
（７．１８．３．２ 試験手順）
第0日目に同系LOUラットに天然タイプIIコラーゲンを免疫し、R921302の効能を予防および治療について評価した。予防のプロトコルにおいて、賦形剤あるいは各種用量のR921302を、免疫日（0日目）から経口強制投与した。治療プロトコルにおいては、10日目に関節炎の臨床徴候が現れた後R921302による治療（300mg/kg強制経口、qd）を開始し、28日目に屠殺するまで継続した。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日記録し、また体重は週に2回測定した。28日目には、放射線スコアをとり、ELISAによりコラーゲンII抗体の血中濃度を測定した。
（７．１８．３．３ 結果）
免疫後10日目までに、ラットに臨床的CIAが発現し、関節炎スコアの増加によりそれが証明された（図14）。10日目以降に賦形剤のみで処理されたラットにおいて、関節炎スコアの平均値は次第に増加し、28日目までには平均臨床スコアは6.75±0.57まで上昇した。免疫日（0日目）から高用量のR921302（1日300
mg/kg）で治療されている動物においては、賦形剤対照群と比較して、10-28日目に平均臨床スコアが著しく減少している（p<0.01）。300mg/kgのR921302で発病時に治療されたラットでは、16日目からの関節炎スコアが著しく下がっており、この違いは28日目の試験終了時まで見られる。CIAの28日目に得られた盲放射線スコア（スケール0-6）を比較すると、賦形剤グループでは4.8±
0.056、1日1回75、150および300mg/kgで予防的に治療されていた動物ではそれぞれ2.5 ± 0.0.16、2.4 ± 0.006および0.13±
0.000001、また発病後に1日1回300mg/kg で治療されていた動物では0.45 ±
.031であった。それが予防的なもの（免疫時）であれ発病後であれ、R921302の1日300mg/kgの治療により、びらんの進行が妨害され、軟組織の腫れが減少した。同様に、R921302の治療により血中抗-コラーゲンII抗体が著しく減少した（データ表示なし）。
（７．１８．４ 当化合物は、マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎に効果がある）
化合物R921302の、自己免疫疾患に対する生体内での効能が、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）のマウスモデルにより実証された。
（７．１８．４．１ モデルの説明）
EAEは、CNS白質の免疫細胞の浸潤による、CNSの自己免疫疾患である多発性硬化症（MS）の一般的なモデルである。炎症と、その結果起こるミエリンの破壊により、進行性の麻痺が生じる。ヒトの疾病と同様に、EAEはミエリン塩基性タンパク（MBP）、プロテオリピドタンパク質（PLP）またはミエリン乏突起膠細胞タンパク質（MOG）などの、ミエリンタンパク質に自己反応性のT細胞の末梢の活性化に関連する。活性化された神経抗原特異性のT細胞は、血液脳関門を通過し、病巣の単核細胞の浸潤および脱髄の原因となる。ミエリン特異性タンパク質とアジュバントの組み合わせを免疫することにより、影響を受けやすいマウスの種類にEAEを誘発することができる。これらの試験に使用されたSJLマウスにおいて、免疫から10日後までに後ろ脚および尾の麻痺が見られ、疾病の症状のピークは10日目と14日目の間に観察された。また、部分的な自然回復とその後の再発のサイクルが、35日目まで観察された。下記の結果は、テスト剤（R921302）の、疾病の重症度を抑制し、免疫細胞からのFcγR誘起のサイトカインの放出の結果であると思われる疾病の症状の再発を予防する潜在能力を実証している。
（７．１８．４．２ 試験手順）
EAEのSJLマウスモデルにおいて、各マウスはPLP・CFAにより感作される（合計0.2mlの乳剤に対し、150mg
PLP139-151と、後部わき腹4箇所のホモジェネート0.05 ml中の200
mgのCFAが、EAEの誘発に使用される）。抑制のプロトコルにおいて、免疫日（0日目）に、賦形剤あるいは各種用量のR921302のいずれかを経口強制投与する。治療プロトコルでは、発病時に、動物を発病時の平均臨床スコアが近いグループに分け、賦形剤あるいは各種用量頻度の被検薬のいずれかを経口強制投与する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアは毎日記録し、また体重は週に2回測定した。
（７．１８．４．３ 結果）
PLP免疫から10日後までに、SJLマウスに臨床EAEが発現し、平均臨床スコアの増加によりそれが証明された（図15）。免疫日（0日目）から賦形剤のみで処理されている動物では、麻痺スコアが徐々に増加し、14日目までには平均スコアがピークの5.1+0.3に達した。疾病のピーク時（14日目）、1日100
mg/kgあるいは1日2回100 mg/kgで治療された動物の平均臨床スコアは著しく減少した（それぞれp<0.05, 4.3 + 1.3および4.3 +
1.4）。16日目までにはすべての動物に、局所的、一時的な平均臨床重症度の寛解が見られた。これはSJLモデルの特徴である。1日2回100mg/kgのR921302で治療された動物の、著しく低下した臨床スコアは、実験の期間中、30日目に動物が死亡するまで有意義であった（p<
0.05）。治療期間中にわたるこれらの低スコアは、表9に見られるように、累積疾病インデックス（CDI）の著しい低下と累積重量インデックス（CWI）の増加に反映される。賦形剤のみにより処置されたグループでは、2/5のマウスが再発している。1日に100mg/kgのグループでは、3/8のマウスが再発している。また1日2回100mg/kgのグループでは再発はみられない。
発病時（11日目）に、1日2回200mg/kgの用量のR921302で治療を受けたSJLマウスでは、CDIに著しい低下（p=
0.003）がみられた（賦形剤のみで処置された動物の72.9 ±8.9と比較して、R921302で治療された動物では53.5 ±
16.9）。さらに、賦形剤で治療された動物における再発数（7/11）と比較して、R921302で治療された動物における再発数には（2/12）劇的な減少がみられた。結果は表10および図16に示す。
（７．１８．５ 当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物はT細胞の活性化を阻害する）
（７．１８．５．１ 説明）
当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の、T細胞の活性化を阻害する能力が、ジャーカットT細胞の細胞系および第一次T細胞培養物を使用した様々な分析により示された。T細胞受容体（TCR）の刺激に反応した、ジャーカットT細胞の活性化の阻害を、細胞表面マーカーCD69の増加を定量化することにより測定した。第一次T細胞の活性化の阻害を測定した。TCR/CD28副刺激に反応して放出された、腫瘍壊死因子α（TNF）、インターロイキン2（IL-2）、インターロイキン4（IL-4）インターフェロン・ガンマ（IFNg）および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMSCF）を含むサイトカインの定量化により、測定した。
（７．１８．５．２ ジャーカットT細胞の活性化阻害のスクリーニング）
ヒトジャーカットT細胞（クローンN）を、10%ウシ胎仔血清（FBS）（Hyclone社）、ペニシリンおよびストレプトマイシンで補完された、RPMI1640培地（Mediatech社）で慣例的に培養する。スクリーニング工程は3日以上かかった。
スクリーニングの1日目、培養された細胞を、遠心分離機（1000rpm、5分間）で遠沈し、RPMI+
5% FBS中に3.0 X 105 細胞/mlで再懸濁する。スクリーニングの2日目には、細胞を1000rpmで5分間遠沈し、RPMI+
5% FBS中に1.3 X 105 細胞/mlで再懸濁する。この細胞の懸濁液85
mlを、U字底の96ウェルプレート（Corning社）のウェルに加える。化合物85μlあるいは希釈されたRPMI+5%
FBS（対照群）のみを各ウェルに加え、37° Cで1時間培養する。次に抗-TCR（C305）の25 ml中8倍の溶液500
ng/mlをプレートに入れられた細胞に加えることにより、これらの細胞を刺激する。これらの細胞を37℃で20時間培養する。
スクリーニングの3日目に、このプレートをBeckman社のGS-6R遠心分離機で、2500RPMで1分間遠沈し、この媒体を除去する。50mlの染色液（PBS
+ 2% FBS中の抗-CD69-APC抗体（Becton
Dickenson社の、1：100の希釈液）を各ウェルに加え、続いてプレートを暗所で4度で20分間培養する。次に150mlの洗浄用緩衝液（PBS+ 2%
FBS）を各ウェルに加え、このプレートを3000
RPMで1分間遠心分離にかける。この上澄みを再び除去して、緩やかに渦動させて沈殿物を再懸濁させる。次に75mlのPBS+ 2% FBS + Cytofix
(1：4希釈液)を加え、このプレートを緩やかに渦動させてアルミ箔で包む。このプレートから得た細胞を、自動液体処理システムに連結したフローサイトメーターで測定する。
様々な濃度の化合物を、各化合物のT細胞活性化の阻害IC50を決定するために、溶媒のみと比較した。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の典型的なIC50を表11に示す。
（７．１８．５．３ 第一次T細胞の分離）
2E8-4E8PBMCあるいは健常人ドナーのrIL-2中で成熟した増殖型T細胞を、PBS中で懸濁させ、遠沈（1500rpm、8-10分間）して、100
mlのRPMI 完全培地（1%Pen-Strep、1% L-グルタミン、10 mM
HEPES）中に再懸濁させる。これらの細胞をT175フラスコ中のプレートに入れ（37℃、5%CO2）、単球細胞を2-3時間付着させる。単球細胞を付着させた後、付着しなかった細胞を採取して血球算定器で算定し、PBSで数回洗浄し、Yssels完全培地（1%のヒトAB血清を含む調製IMDM培地、1%Pen-Strep、1%L-グルタミン、10
mM HEPES）中1.5 4E6細胞/mLで再懸濁させる。次に90
uLの細胞希釈液をYssel’s培地中で2倍に希釈された化合物に加え、37℃（5%CO2）で30分培養する。この前保温段階の後、化合物と細胞の混合物を下記の要領で刺激プレートに移す。
（７．１８．５．４ 刺激を受けた第一次T細胞におけるサイトカイン生成の阻害のスクリーニング）
96ウェルプレートを5mg/mlのaCD3（BDPharMingen社、カタログ番号555336）+
10 mg/mlのaCD28（Beckman
Coulter社、カタログ番号IM1376）により、PBS（Ca2+/Mg2+不在）中37℃（5%CO2）で3-5時間コーティングして、刺激用プレートを作成する。刺激抗体で培養した後、このカクテル（混合物）を除去し、第一次T細胞と化合物の混合物を加える前に、プレートをPBSで3回洗浄する。
化合物と細胞の混合物を刺激用プレートに移し、37℃（5%
CO2）で18時間培養する。各ウェルから約150
mlの上澄みを96ウェルフィルタープレート（Corning社PVDFフィルタープレート）に移し、遠沈（2000rpm、2-3分）して、直ちにELISAまたはLUMINEX測定用に使用するか、あるいは後の使用のため-80℃で凍結する。
製造業者により示された要領で、QuantikineヒトIL-2
ELISAキット（R&D
Systems社、カタログ番号D2050）を使用してIL-2ELISAを行い、吸収率を分光光度計で波長450nmで測定した。ブランク値を引き、標準曲線に基づいて吸収率をpg/mLに変換する。
原則的に製造業者（Upstate
Biotechnology社）に示された要領に基づき、NF、IL-2、GMSCF、IL-4およびIFNgのLuminex免疫測定多重化をおこなった。原則的に50uLのサンプルを分析用希釈液50uLおよび培養緩衝液50
uLに希釈し、100uLの希釈された検出抗体とともに、暗所、室温で1時間培養する。このフィルタープレートを洗浄用緩衝液中で2回洗浄し、希釈された二次試薬（SAV-RPE）100uLで、暗所、室温で30分培養する。最後にこのプレートを3回洗浄し、ビーズの識別とRPEの蛍光性をLuminex機器により測定する。
様々な濃度の化合物を、各化合物のB細胞活性化の阻害IC50を決定するために、溶媒のみと比較した。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の典型的なIC50を表11に示す。
（７．１８．６ 当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物はB細胞の活性化を阻害する）
（７．１８．６．１ 説明）
当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の細胞表面マーカー分析におけるB細胞の活性化を阻害する能力が、蛍光活性化セルソーター（FACS）を使用して示された。B細胞受容体（BCR）に反応して起こる第一次B細胞の活性化の阻害を、細胞表面マーカーCD69の増加を定量化することにより測定した。
（７．１８．６．２ 第一次B細胞の分離）
第一次B細胞を、CD19-Dynal(R)ビーズおよびFACSを使用して、抗凝固処理血液を遠心分離にかけたときに、赤血球と血小板との間に形成される白血球層である軟膜、あるいは新鮮な血液から分離する。血液銀行によりその日のうちに生成され、冷蔵（氷により）保存して輸送された軟膜を、スタンフォード大学医学部の血液センターから入手した。この軟膜（約35mL）を500mLの円錐形滅菌遠心分離ポットに入れ、氷上で冷却してから、0.2%のBSA（Sigma：A7638）およびクエン酸ナトリウム（0.1%、Sigma：S-5570）（P-B-C）を含む冷PBSで希釈して合計容量を200mLとし、緩やかに混ぜ合わせる。新鮮な血液は、ドナーからヘパリンを含む10mLの採血管（1本の採血管に約8.5mLの血液が採取できる）に採取する。この血液を氷上で冷却し、50mLのファルコンチューブ（20mL/チューブ）あるいは500mLの円錐形滅菌遠心分離ポットに移し、同量のP-B-Cで希釈する。
25mLの希釈された血液あるいは軟膜を、15mLの冷フィコール上に層にして、氷上に戻す。このフィコール層血液を2000rpm、4℃で45分間遠心分離（Beckman社GS-6R）にかけ、赤血球（RBC）および顆粒球から、末梢血単核球（PBMC）を分離する。最上水性層を、PBMC層の上部1インチのところまで吸引する。このPBMCを、二つ毎に一つのフィコールチューブから、一つの清潔な50mLのファルコンチューブ（=約10mL/チューブ）に移す。移されたPBMCを氷で冷やしたPBSと0.2%のBSA（P-B）で5倍に希釈し、1400rpm、4℃で20分遠心分離にかける。次にこの上澄み（混濁していることもある）を吸引し、PBMCを25mLのP-B中に再懸濁させて細胞数を数え（1：5の希釈液を使用）、氷上で保存する。
これらの細胞は次に、製造業者の指示に従い、磁気ビーズ（Dynal(R)）と結合した抗-CD19抗体を使用して確実に選択される。必要とされるCD19-Dynal(R)ビーズ（CD19-コーティングのダイナ（dyna）ビーズM-450（pabB）、Dynal(R)）のおおよその量は、5%のPBMCの数を数え、ビーズストック（4x108ビーズ/mL）からヒト細胞毎に約10個のビーズを加えることで、B細胞の数を推定して計算される。CD19-Dynal(R)ビーズを、5mLのチューブ中のP-BでDynal(R)マグネットを使用して2回洗浄し、懸濁されたPBMC中に加える。次にこの混合物をDynal(R)マグネットを通して数回洗浄し、ビーズと結合した細胞を分離する。
（７．１８．６．３ B細胞活性化の阻害についての化合物のスクリーニング）
分離の後、ビーズおよび抗体をDynal(R)
CD19-DETACHaBEAD(R)を使用して、30℃で45分間かけて除去する。収率は通常、各軟膜につきB細胞2X107個である。B細胞を洗浄して、RPMI1640+10%FBS+ペニシリン/ストレプトアビジン+1ng/mL
IFNα8中、1E6細胞/mLで再懸濁させた。これらの細胞を37℃で5%のCO2中で、一晩おく。
翌日、細胞を洗浄してRPMI+2.5%
FBS中に1X106細胞/mLで再懸濁させた。次に細胞をV字底96ウェルプレート（Corning社）中、各ウェルに65uL細胞ずつ分配した。ロボットにより、65uLの2倍の化合物を最終的なDMSOの濃度が0.2%の細胞に加え、37℃で1時間培養する。次にJackson研究所から入手した20uLの7.5倍のα-IgM（最終値5ug/mL）で、細胞を24時間刺激する。3日目に、細胞を遠沈し、CD69用に染色して、生細胞でFACSゲートにより分析した（光散乱による）。
様々な濃度の化合物を、各化合物のT細胞活性化の阻害IC50を決定するために、溶媒のみと比較した。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の典型的なIC50を表11に示す。
（７．１８．７ 当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物はマクロファージの活性化を阻害する）
（７．１８．７．１ 説明）
当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の、分化したマクロファージ活性化を阻害する能力が、刺激を受けたマクロファージから放出されるサイトカインを測定することにより示された。IgGあるいはLPSの刺激に反応して放出された腫瘍壊死因子アルファ（TNF）およびインターロイキン6（IL-6）を定量化する。
（７．１８．７．２ ヒトマクロファージの精製および培養）
CD14+単球細胞を、製造業者の指示に従って、単球細胞分離キット（Miltenyibiotec社、No.130-045-501）を使用してPBMC（Allcells社、No.
PB002）から精製する。CD14+細胞のパーセンテージをフローサイトメトリーで測定することにより、純度を分析する。通常>90%の純度が得られる。次に、精製されたCD14+細胞をマクロファージ-SFM（Gibco社、No.12065-074）と100ng/mlのM-CSF（PeproTech社、No.
300-25）中でプレートに分け入れ（15mlの培地中の6x106細胞/150cm
TC皿）、5日間で分化させる。この周期の最後に、細胞形態学および細胞表面マーカー（CD14、HLA-DR、B7.1、B7.2、CD64、CD32およびCD16）が、分化した成熟マクロファージの存在を示した。
（７．１８．７．３ IgGによる刺激）
Immulon4HBX96ウェルプレート（VWR
#62402-959）をプール・ヒトIgG（Jackson Immunoresearch
lab社、No.009-000-003）により10ug/ウェルで4oCで一晩、あるいは370Cで1時間コーティングする。さらにF(ab’)2断片からなるネガティブコントロールもコーティングして、背景刺激を分析した。非結合抗体を200ulのPBSで2回洗い流す。20ulの5倍の化合物を各ウェルに加え、続いてプレートからこすり落とされた80uL中の、分化したマクロファージの15kの細胞を加える。これらの細胞を、原則として上述の第一次T細胞について示した要領で、37℃のインキュベーターで16時間培養し、上澄みをIL-6およびTNFαのLuminex分析用に採取する。
（７．１８．７．４ LPSによる刺激）
LPSでの刺激について、10uLの10倍の原液を最終濃度が10ng/mLとなるまで前保温した細胞と化合物の混合物に加える。次にこれらの細胞を37℃で16時間培養し、上澄みを上述の要領で分析した。
様々な濃度の化合物を、各サイトカインに対する各化合物のT細胞活性化の阻害IC50を決定するために、溶媒のみと比較した。当発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物の典型的なIC50を表11に示す。
上述の発明は、理解を助けるためにいくらか詳細に記述されたものであるが、添付の請求項の範囲内で、一定の変更および改変が行われる可能性があることは明白である。従って、記述された実施例は例証を目的とするものであり、制限的なものではなく、また当発明はここに記された詳細に限られず、添付された請求項およびそれに相当するものの範囲内で改変され得る。
本出願の全般にわたって引用されているすべての文献および特許参考文献は、すべての目的に対し参考として本明細書に援用される。

Claims (48)

  1. 自己免疫疾患および／またはそれに関連するひとつ以上の症状を治療あるいは予防する方法であって、自己免疫疾患に苦しむ、あるいは自己免疫疾患の発症の危険のある対象に、以下の構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドの有効量を投与する段階を含む方法：
    式中、
    Ｌ１およびＬ２は、それぞれに互いに独立して、直接結合およびリンカーから成る群より選択されており；
    Ｒ２は、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群より選択されており；
    Ｒ４は、水素、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された３‐８員シクロヘテロアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１５員ヘテロアリールから成る群より選択されており；
    Ｒ５は、Ｒ６、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから成る群より選択されており；
    各Ｒ６は、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された５‐１０員ヘテロアリール、および一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択され；
    Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換されたＲａ、一つ以上の同一または異なったＲａあるいはＲｂで置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、−Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成る群より選択され；
    各Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２‐６員ヘテロアルキル、３‐８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４‐１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５‐１０員ヘテロアリール、および６‐１６員ヘテロアリールアルキルから成る群より独立して選択されており；
    各Ｒｂは、＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成る群より独立して選択された適切な基であり；
    各Ｒｃは、独立して、保護基あるいはＲａであるか、あるいはまたＲｃは、各々が結合している窒素原子と一まとめになり、一つ以上の同一あるいは異なった追加的へテロ原子を任意的に含み、また一つ以上の同一または異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換された、５‐８員シクロヘテロアルキルまたはへテロアルキルを形成しており；
    各Ｒｄは独立してＲａであり；
    各ｍは独立して１から３までの整数であり；かつ
    各ｎは独立して０から３までの整数であり、
    ただし前記化合物は以下を条件とする：
    （１）Ｌ１が直接結合でありかつＲ６が水素である場合、Ｒ２は３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルではなく；
    （２）Ｌ１およびＬ２がそれぞれ直接結合であり、Ｒ２が置換フェニルであり、かつＲ６が水素である場合、Ｒ５はシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ以外であり、このときＲは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    （３）Ｌ１およびＬ２がそれぞれ直接結合であり、かつＲ２とＲ４がそれぞれ独立して置換あるいは非置換ピロールまたはインドールである場合、Ｒ２およびＲ４は環の炭素原子により分子の残りの部分に付着しており；かつ
    （４）化合物は以下の構造式に基づくものではなく：
    このとき：Ｒｅは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ＲｆおよびＲｇはそれぞれ、互いに独立して、一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換された、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；かつＲ８基は上記で定義されたものである。
  2. Ｌ１およびＬ２が、それぞれに互いに独立して、直接結合、一つ以上の同一または異なったＲ９基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジイル、および一つ以上の同一または異なったＲ９基によって任意的に置換された１‐３員のヘテロアルキルジイルから成る群より選択されており、このとき：
    Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、一つ以上の同一または異なったハロゲンで任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、一つ以上の同一または異なったハロゲンで任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一または異なったハロゲンで任意的に置換された５‐１０員のヘテロアリール、および一つ以上の同一または異なったハロゲンで任意的に置換された６員のヘテロアリールから成る群より選択されており；かつ
    Ｒａが請求項１に定義されたものである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｌ１およびＬ２が、それぞれ互いに独立してメタノ、エタノ、およびプロパノから成る群より選択されたものであり、それぞれが任意的にＲ９基によって単置換されていてもよい、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ９基が、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ハロフェニル、および４−ハロフェニルから成る群より選択されており、このときＲａが請求項１に定義されたものである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ６が水素である、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ５が、電気陰性基、ハロ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルコキシ、 −ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群より選択されている、請求項１あるいは５に記載の方法。
  7. Ｌ１あるいはＬ２の少なくとも一つが直接結合である、請求項１に記載の方法。
  8. ２，４−ピリミジンジアミン化合物が、以下の構造式（Ｉａ）に基づく化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物である、請求項１に記載の方法：
    式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に定義されたものである。
  9. Ｒ２が、それぞれが一つ以上の同一または異なったＲ８基で任意的に置換されている、フェニル、ナフチル、５−１０員のヘテロアリール、ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサン−（５または６）−イル、ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソール−（４または５）−イル、ベンゾオキサジニル、１，４−ベンゾオキサジン−（５、６、７、または８）−イル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾオキサゾール−（４、５、６、または７）−イル、ベンゾピラニル、ベンゾピラン−（５、６、７、または８）−イル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトラゾール−（４、５、６、または７）−イル、１，４−ベンゾオキサジニル−２−オン、１，４−ベンゾオキサジン−（５、６、７、または８）−イル−２−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−（５、６、７、または８）−イル−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル−２，４（３Ｈ）−ジオン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−（５、６、７、または８）−イル−２，４（３Ｈ）−ジオン、ベンゾオキサゾリル−２−オン、ベンゾオキサゾール−（４、５、６、または７）−イル−２−オン、ジヒドロクマリニル、ジヒドロクマリン−（５、６、７、または８）−イル、１，２−ベンゾピロニル、１，２−ベンゾピロン−（５、６、７、または８）−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−（４、５、６、または７）−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］フラン−（４、５、６、または７）−イル、インドリル、インドール−（４、５、６、または７）−イル、ピロリル、およびピロール−（１または２）−イルから成る群より選択されており、このときＲ８が請求項１に定義されたものである、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ２および／またはＲ４がそれぞれ互いに独立して、以下から成る群より選択された任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項８に記載の方法：
    式中、
    ｐは１から３までの整数であり；
    各− − −はそれぞれに単結合または二重結合を表し；
    Ｒ３５は水素あるいはＲ８で、このときＲ８は、請求項１において先に定義されたものであり；
    ＸはＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏから成る群より選択され；
    各Ｙは、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＨから成る群より選択され：
    各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群より選択され；
    各Ｙ２は、独立して、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ３７から成る群より選択され；
    Ｒ３６は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３７は、水素およびプログループから成る群より選択され、好ましくは水素、あるいはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒａ、Ｒｂ−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ８）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から成る群より選択されたプログループから選択され；
    Ｒ３８はアルキルおよびアリールから成る群より選択され；
    ＡはＯ、ＮＨおよびＮＲ３８から成る群より選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ互いに独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ９とＲ１０および／またはＲ１１とＲ１２が一緒にケタールを形成し；
    各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、カルバメート、およびスルホニルから成る群より選択され；
    Ｑは−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＲ３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ３９−ＣＨＲ４０−Ｒｂ、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂおよび−ＮＲ３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ４０−ＮＲｃＲｃから成る群より選択され；
    Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール；アリールアルキルおよびＮＨＲ８から成る群より選択され；かつ
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１において先に定義されたものである。
  11. Ｒ２とＲ４が同一である、請求項１０に記載の方法。
  12. 各Ｒ３５が独立して水素、Ｒｄ、 −ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄおよび−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｄから成る群より選択されており、このときｍ、ＲｃおよびＲｄが請求項１で定義されたものである、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 各ｍが１である、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ２が、環の炭素原子により分子の残りの部分に付着している任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項８に記載の方法。
  15. Ｒ４が、環の炭素原子により分子の残りの部分に付着している任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項８に記載の方法。
  16. Ｒ２および／またはＲ４がそれぞれ互いに独立して、１、２、あるいは３つのＲ８基で任意に置換されたフェニルであり、このときＲ８が請求項１で定義されたものである、請求項８に記載の方法。
  17. Ｒ２およびＲ４がそれぞれ同一または異なった置換フェニルである、請求項１６に記載の方法。
  18. 任意的に置換されたフェニルが単置換である、請求項１６あるいは１７に記載の方法。
  19. Ｒ８置換基がオルト、メタ、あるいはパラの位置にある、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）分岐アルキル、−ＯＲｄ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、およびＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから成る群より選択されており、このとき、ｍ、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄが請求項１で定義されたものである、請求項１９に記載の方法。
  21. 任意的に置換されたフェニルが二置換フェニルである、請求項１６または１７に記載の方法。
  22. Ｒ８置換基が２，３−；２，４−；２，５−；２，６−；３，４−；または３，５−に位置している、請求項２１に記載の方法。
  23. 各Ｒ８が独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）分岐アルキル、一つ以上の同一あるいは異なったＲａまたはＲｂ基で任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、および−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから成る群より選択されており、このときｍ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが請求項１で定義されたものである、請求項２１に記載の方法。
  24. 任意的に置換されたフェニルが三置換である、請求項１６または１７に記載の方法。
  25. Ｒ８置換基が２，３，４；２，３，５；２，３，６；２，４，５；２，４，６；２，５，６；あるいは３，４，５に位置している、請求項２４に記載の方法。
  26. 各Ｒ８が独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）分岐アルキル、一つ以上の同一あるいは異なったＲａまたはＲｂ基で任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃおよびＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃから成る群より選択されており、このときｍ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃが請求項１で定義されたものである、請求項２５に記載の方法。
  27. 当該三置換フェニルが下記の構造式を有する、請求項２４に記載の方法：
    式中、Ｒ３１がメチルあるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ３２が水素、メチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；およびＲ３３がハロ基である。
  28. Ｒ２とＲ４が同一である、請求項１７に記載の方法。
  29. 以下の構造式（Ｉｂ）ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドに基づく、請求項８に記載の方法：
    式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ互いに独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および−ＮＲｃＲｃから成る群より選択されており；かつＲ５、Ｒ６、およびＲｃが請求項１で定義されたものである。
  30. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がそれぞれ水素である、請求項２９に記載の方法。
  31. Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ水素である、請求項２９に記載の方法。
  32. ２，４−ピリミジンジアミン化合物が、以下の構造式（Ｉｃ）に基づく化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドである、請求項８に記載の方法：
    式中、
    Ｒ４が、１〜３つの同一あるいは異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、または１〜４つの同一あるいは異なったＲ８基で任意的に置換された５−１４員のヘテロアリールであり；
    Ｒ５が電気陰性基、ＦまたはＣＦ３であり；かつ
    Ｒ１８が−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂであり、このときｍおよびＲｂは請求項１で定義されたものである。
  33. Ｒ４が、任意的に置換されているヘテロアリールである、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｒ８が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である、請求項３２に記載の方法。
  35. ２，４−ピリミジンジアミン化合物が、以下の構造式（Ｉｄ）に基づく化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドである、請求項１に記載の方法：
    式中、
    Ｒ２およびＲ４が請求項１で定義されたものであり；かつ
    Ｒ１５が電気陰性基であり、
    ただし前記化合物は以下を条件とする：（１）
    Ｒ２が３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルでありかつＲ１５がハロゲンである場合、Ｒ４は３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルではなく；（２）
    Ｒ２が置換フェニル基である場合、Ｒ１５はシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ以外であり、このときＲは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
  36. Ｒ１５がハロゲンあるいはニトロであれば、Ｒ２は３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルではない、請求項３７に記載の方法。
  37. Ｒ１５が−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｆ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルコキシ、および−ＯＣＦ３から成る群より選択されている、請求項３８に記載の方法。
  38. Ｒ１５がハロ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ３および−ＮＯ２から成る群より選択されている、請求項３９に記載の方法。
  39. ２，４−ピリミジンジアミン化合物が、化合物Ｒ９２１３０２、Ｒ９２６８９１、Ｒ９４０３２３、Ｒ９４０３４７およびＲ９２１３０３から成る群より選択されている、請求項１に記載の方法。
  40. 当該化合物および薬学的に使用可能なキャリア、希釈剤あるいは賦形剤を含む薬学的組成物の形態で化合物が投与される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 治療用に実行される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 対象がヒトである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  43. 当該自己免疫疾患が、単一臓器あるいは単一細胞型の自己免疫障害と頻繁にみなされる自己免疫疾患、および全身性の自己免疫障害に関連すると頻繁にみなされる自己免疫疾患から成る群より選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  44. 当該自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎から成る群より選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 当該自己免疫疾患が、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡から成る群より選択される、請求項４３に記載の方法。
  46. 当該自己免疫疾患が全身性エリトマトーデスである、請求項４５に記載の方法。
  47. 当該自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項４５に記載の方法。
  48. 当該自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項４５に記載の方法。
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