KR101201603B1 - 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물 - Google Patents

자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 사용하여 자가면역 질환들을 치료하거나 예방하는 방법들은 물론 그러한 질병들과 연관있는 증상들을 치료, 예방 또는 개선하는 방법들을 제공한다. 이 화합물들로 치료나 예방할 수 있는 자가면역 질환의 예로는 류마티스성 관절염 및/또는 그에 따른 증상들, 전신 홍반성 루푸스 및/또는 그에 따른 증상들 그리고 다발성 경화증 및/또는 그에 따른 증상들이 포함된다.
Figure R1020067001947
2,4-피리미딘디아민, 자가면역 질환

Description

자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물{2,4-PYRIMIDINEDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES}
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 다음에 대한 혜택을 주장한다: 2003년 7월 30일 접수된 출원 일련번호 60/491,641(대리인 참고 번호 28575/US/US/2), 2003년 12월 19일 접수된 출원 일련번호 60/531,598(대리인 참고 번호 28575/US/8) 및2004년 5월 15일 접수된 출원 일련번호 60/572,256(대리인 참고 번호 28575/US/9).
2. 기술분야
본 발명은 일반적으로 2,4-피리미딘디아민 화합물들, 이 화합물들을 구성하는 약품 성분들, 이 화합물들의 중간체들과 그 합성 방법들 그리고 자가면역 질환들 및/또는 그와 연관있는 증상들의 치료나 예방과 같은 다양한 환경에서 이 화합물들과 성분들을 사용하는 방법들에 관한 것이다.
3. 발명의 배경
IgE (FcεRI)에 대한 고친화성 수용체 및/또는 IgG (FcγRI)에 대한 고친화성 수용체와 같은 Fc 수용체들의 교차 결합은 비만 세포, 호염기구 및 다른 면역 세포들에 대한 시그널링 캐스케이드를 활성화 시킴으로써 다수의 부작용에 대한 요인이 되는 화학 매개물질의 방출을 초래한다. 예를 들어, 이러한 교차 결합에 의해 과립들의 저장 위치로부터의 탈과립에 의해서, 히스타민과 같은 Type I(즉시형) 아니필락시형 과민 반응의 사전 형성된 매개물질이 방출된다. 또한, 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 류코트리엔, 프로스타글란딘, 혈소판 활성화 인자(PAFs) 등의 다른 매개물질들의 합성과 방출도 초래한다. Fc 수용체의 교차 결합에 의해 합성되어 방출되는 또 다른 매개물질에는 사이토카인과 산화 질소가 포함된다.
FcεRI 및/또는 FcγRI와 같은 교차 결합하는 Fc 수용체에 의해 활성화되는 시그널링 캐스케이드(들)은 세포성 단백질의 배열로 이루어진다. 가장 중요한 세포 내 신호 증식자에는 티로신 키나제가 포함된다. 그리고 FcεRI 및/또는 FcγRI 수용체의 교차 결합과 연관 있는 신호 도입 캐스케이드 경로 그리고 그 밖의 신호 도입 경로들에 관여하는 중요한 티로신 키나제는 Syk 키나제다 (참고: Valent 등, 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362).
FcεRI와 FcγRI 수용체의 교차 결합의 결과로 방출되는 매개물질들은 다수의 부작용의 발현에 대한 책임이 있거나 또는 중요한 역할을 하기 때문에, 이러한 방출에 책임이 있는 시그널링 캐스케이드(들)을 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것은 매우 바람직할 것이다. 더욱이, Syk 키나제가 수행하는 중요한 역할로 인하여, 이러한 또는 그 밖의 수용체 시그널링 캐스케이드(들) 그리고 Syk 키나제에 대 한 억제 기능이 있는 화합물들의 이용도 또한 매우 바람직할 것이다.
4. 발명의 요약
한 측면에서는, 본 발명은 다음에서 상세히 설명되는, 무수한 생물학적 활성을 가진 새로운 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 제공한다. 이러한 화합물들은 일반적으로 다음의 구조와 번호 규약을 가진 2,4-피리미딘디아민 "핵심"으로 구성된다:
Figure 112006006663315-pct00001
본 발명의 화합물은 C2 질소(N2)에서 치환이 되어 이차 아민을 형성하며, 선택적으로 다음 중 하나 이상의 위치에서 더욱 치환된다: C4 질소(N4), C5 위치 및/또는 C6 위치. N4에서 치환되면, 치환기는 이차 아민을 형성한다. N2에서의 치환기는 물론 다른 위치에서의 선택적 치환기도 그 특성과 물리화학적 물성이 다양할 수 있다. 예를 들어, 치환기(들)은 가지 사슬, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬, 가지 사슬, 곧은 사슬 또는 고리형 헤테로알킬, 모노- 또는 폴리사이클릭 아릴, 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 또는 이러한 기들의 조합일 수 있다. 이러한 치환기들은 다음에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이 더 치환될 수 있다.
N2 및/또는 N4 치환기는 해당 질소 원소에 직접 부착되거나, 또는 해당 질소 원자로부터 링커를 통하여 간격을 둘 수 있으며, 이러한 링커는 동일하거나 다를 수 있다. 링커의 성격은 광범위하며, 실질적으로 한 분자 부분에서 다른 부분으로 공간을 두는 데 유용한 원자나 기들의 모든 조합이 포함될 수 있다. 예를 들어, 링커는 비고리 탄화수소 다리(예: 메타노, 에타노, 에테노, 프로파노, 프로[1]케노, 부타노, 부[1]테노, 부[2]테노, 부타[1,3] 디에노 등과 같은 포화 또는 비포화 알킬레노, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 다리(예: [1,2]벤제노, [2,3]나프탈레노 등), 단순 비고리 이종원자 또는 헤테로알킬디일다리(예: -O-, -S-, -S-O-, -NH-, -PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, S(O)2NH-, OCH2, CH2OCH2, OCH=CHCH2 등), 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴 다리(예: [3,4]퓨라노, 피리디노, 티오페노, 피페리디노, 피페라지노, 파리지디노, 피롤리디노 등) 또는 이러한 다리들의 조합일 수 있다.
N2, N4, C5 및/또는C6 위치에서의 치환기는 물론 선택적 링커는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 치환기로 더 치환될 수 있다. 이러한 치환기들의 성격은 광범위하다. 적절한 치환기에 대한 비제한적인 실시태양에는, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 헤테로알킬, 모노- 또는 폴리사이클릭 아릴, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 헤테로알킬, 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴, 할로, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 할로알킬, 히드록실, 옥소, 티옥소, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알콕시, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 할로알콕시, 트리플루오로메톡시, 모노- 또는 폴리사이클릭 아릴옥시, 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴옥시, 에테르, 알코올, 황화물, 티오에테르, 술폰일(티올), 이민, 아조, 아자이드, 아민(일차, 이차 및 삼차), 니트릴(모든 이성질체), 시안염(모든 이성질체), 티오시안염(모든 이성질체), 니트로소, 니트로, 디아조, 술폭사이드, 술폰일, 술폰산, 술파마이드, 술폰아미드, 술폰산 에스테르, 알데히드, 아세틸렌, 케톤, 카복실산, 에스테르, 아미드, 아미딘, 포르마딘, 아미노산, 아세틸렌, 카밤산염, 락톤, 락탐, 글루코시드, 글루콘유리드, 술폰, 케탈, 아세탈, 티오케탈, 옥심, 옴삼산, 옥삼산 에스테르 등 그리고 이러한 기들의 조합이 포함된다. 반응성 기능을 소유한 치환기는 당업계에서 잘 알려진 바와 같이 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
한 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 하기 화학식 (I)의 화합물이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00002
식 중에서,
L1 및 L2는 각각 그리고 서로 독립적으로 직접 결합 및 링커로 구성되는 그룹에서 선택되며;
R2 및 R4는 하기 설명되며;
R5는 R6, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환 되는 (C1-C4) 알칸일, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C2-C4) 알켄일 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는(C2-C4) 알킨일로 구성되는 그룹에서 선택되며;
R6는 수소, 전기음성적 기, -ORd, -SRd, (C1-C3) 할로알킬옥시, (C1-C3) 과할로알킬옥시, -NRcRc, 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 과할로알킬, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, -[NHC(O)] n NRcRc 및 -[NHC(NH)] n NRcRc, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C10) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C6-C16) 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-10 구성원의 헤테로아릴 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 6-16 구성원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며;
R8는 Ra, Rb, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 혹은 Rb로 치환되는 Ra , 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 혹은 Rb로 치환되는 -ORa, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2) m -Rb, -(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -CH[(CH2) m Rb]Rb, -S-(CHRa) m -Rb, -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -O-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -S-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -NH-(CH2) m -Rb, -NH-(CHRa) m -Rb, -NH[(CH2) m Rb], -N[(CH2) m Rb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2) m -Rb, -NH-C(O)-(CH2) m -CHRbRb 및 -NH-(CH2) m -C(O)-NH-(CH2) m -Rb로 구성되는 그룹에서 선택되며;
Ra는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6 구성원의 헤테로알킬, 3-8 구성원의 시클로 헤테로알킬, 모폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11 구성원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 구성원의 헤테로아릴 및 6-16 구성원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며;
Rb는 =O, -ORd, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd, -[NRaC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, -[NRaC(O)] n ORd, -[NHC(O)] n NRcRc, -[NRaC(O)] n NRcRc, -[NHC(NH)] n NRcRc 및 -[NRaC(NRa)] n NRcRc로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되는 적절한 기이며;
Rc는 독립적으로 보호기이거나 Ra이며 또는 다른 방법으로 각 Rc는 결합하는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 추가의 이종 원자들을 선택적으로 포함할 수 있으며 또한 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra나 적절한 Rb 기로써 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 8개 구성원의 시클로헤테로알킬이나 헤테로아릴을 형성하며;
Rd는 각각 독립적으로 보호기이거나 Ra이며;
m은 각각 독립적으로 1에서 3까지의 정수이며;
n은 각각 독립적으로 0에서 3까지의 정수이다.
한 실시태양에서, R5 는 F이며 R6는 수소이다.
다른 측면에서는, 본 발명은 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 프로드럭(Prodrug)을 제공한다. 이러한 프로드럭은 해당 프로드럭 형태로서 활성일 수 있으며 혹은 생리적 또는 사용되는 다른 조건 하에서 활성 약물로 변환될 때까지 비활성일 수 있다. 본 발명의 프로드럭에서는, 2,4-피리미딘디아민 화합물의 하나 이상의 작용기들이 사용하는 조건 하에서 분자로부터 절단되는 전구성분(promoiety)들에 포함되며, 이러한 절단은 가수분해, 효소적 절단 또는 그 밖의 절단 메커니즘에 의해 대개 이루어져 작용기들을 생성한다. 예를 들어, 일차나 이차 아미노기는 사용하는 조건 하에서 절단되는 아미드 전구성분에 포함되어 일차나 이차 아미노기를 생성할 수 있다. 그러므로 본 발명의 프로드럭에는 "프로그룹(progroup)"이라고 부르는 특수한 유형의 보호기들이 포함되며, 사용되는 조건 하에서 절단되어 활성 2,4-피리미딘디아민 약물의 화합물을 생성하는 하나 이상의 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 차폐한다. 전구성분에 포함되는 프로그룹으로 차폐될 수 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물들 내의 작용기에는, 아민 (일차 및 이차), 히드록실, 술파닐 (티올), 카복실, 카르보닐, 페놀, 카테콜, 디올, 알킨, 인산염 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 작용기들을 차폐하며, 사 용하는 바람직한 조건 하에서 절단이 가능한 전구성분 생성할 수 있는 수많은 프로그룹들이 당업계에 알려져 있다. 이러한 프로그룹들은 개별적으로 또는 조합으로 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있다. 일차 또는 이차 아민기를 생성하며 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있는 전구성분의 구체적인 예에는 아미드, 카밤산염, 이민, 요소, 포스페닐, 포스포릴 및 술페닐이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 술파닐기를 생성하며 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있는 전구성분의 구체적인 실시태양에는 티오에테르 등이 포함되며, 그 예로는 S-메틸 유도체들(모노티오, 디티오, 옥시티오, 아미노티오 아세탈), 시릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오탄산염, 티오카밤산염, 비대칭 이황화물 등이 있다. 절단되어 히드록실이기를 생성하며 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있는 전구성분의 구체적인 예에는 술폰산염, 에스테르 및 탄산염이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 카복실기를 생성하며 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있는 전구성분의 구체적인 예에는 에스테르(시릴 에스테르, 옥삼산 에스테르, 티오에스테르 등), 아미드 및 하이드라지드가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
한 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 프로드럭들이 화학식 (I)에 의한 화합물로서 Rc 및 Rd의 보호기가 프로그룹이다.
또 다른 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 프로드럭들은 하기 화학식 (II)에 의한 화합물이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물이 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00003
식 중에서,
R2, R4, R5, R6, L1 및 L2는 상기 정의된 화학식 (I)과 같으며;
R2b는 프로그룹이며;
R4b는 프로그룹 혹은 알킬기(예: 메틸)이며, 실시태양에 의해 더 정의된다.
다른 측면에서는, 본 발명은 하나 이상의 화합물 및/또는 본 발명의 프로드럭 그리고 적절한 운반체, 부형제 또는 희석제로 구성된 성분을 제공한다. 운반체, 부형제 또는 희석제의 정확한 성격은 해당 성분에 대해 바라는 용도에 따라 다르며, 수의학 용도에 적절하거나 허용될 수 있는 것부터 인체를 위한 용도에 적절하거나 허용될 수 있는 것까지 다양하다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 본 발명의 2,4-피리미딘디아민과 프로드럭의 합성에 유용한 중간체들을 제공한다. 한 실시태양에서는, 중간체들은 하기 화학식(III)에 의한 4-피리미딘아민이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 질소산화물을 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00004
식 중에서,
R4, R5, R6 및 L2는 화학식(I)에 대하여 상기 정의된 바와 같으며; LG는 예를 들어 -S(O)2Me, SMe 또는 할로(예: F, Cl, Br, I)와 같은 이탈기이며; R4c는 수소, 프로그룹 혹은 여기에서 설명되는 바와 같다
또 다른 실시태양에서는, 중간체들은 하기 화학식(IV)에 의한 2-피리미딘아민이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00005
식 중에서,
R2, R5, R6 및 L1은 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같으며; LG는 예를 들어 -S(O)2Me, SMe 또는 할로(예: F, Cl, Br, I)와 같은 이탈기이며, R2c는 수소 또는 프로그룹이다.
또 하나의 다른 실시태양에서는, 중간체들은 하기 화학식(V)에 의한 4-아미노 또는 4-히드록시-2-피리미딘아민이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00006
식 중에서,
R2, R5, R6 및 L1는 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같으며, R7은 아미노 또는 히드록실기이며, R2c는 수소 또는 프로그룹이다.
또 하나의 실시태양에서는, 중간체들이 하기 화학식(VI)에 의한 N4-치환 사이토신이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물을 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00007
식 중에서,
R4, R5, R6 및 L2는 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같으며, R4c는 화학식(III)에서 설명된 바와 같다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 본 발명의 2,4피리미딘디아민 화합물들과 프로드럭들을 합성하는 방법을 제공한다. 한 실시태양에서, 그 방법은 화학식(III)에 의한 4-피리미딘아민을 화학식 HR2cN-L1-R2의 아민과 반응시키며, 여기서 L1, R2 및 R2c는 화학식 (IV)에 이미 정의된 바와 같으며 화학식 (I)에 의한 2,4-피리미딘디아민 또는 화학식 (II)에 의한 프로드럭을 생성한다.
다른 실시태양에서는, 그 방법은 화학식(IV)에 의한 2-피리미딘아민 화학식 R4-L2-NHR4c의 아민과 반응시키며, 여기서 L4, R4 및 R4c는 화학식(III)에 이미 정의된 바와 같으며 화학식(I)에 의한 2,4-피리미딘디아민 또는 화학식(II)에 의한 프로드럭을 생성한다.
또 다른 실시태양에서는, 그 방법은 화학식 (V) (여기서 R7은 아미노기)에 의한 4-아미노-2-피리미딘아민과 화학식 R4-L2-NHR4c의 아민을 반응시키며, 여기서 L2, R4 및 R4c는 화학식 (III)에 이미 정의된 바와 같으며 화학식(I)에 의한 2,4-피리미딘디아민 또는 화학식 (II)에 의한 프로드럭을 생성한다. 다른 방법으로는, 4-아미노-2-피리미딘아민과 화학식 R4-L2-LG의 화합물과 반응시킬 수 있으며, 여기서 R4 및 L2는 화학식 (I)에 이미 정의된 바와 같으며 LG는 이탈기이다.
또 다른 실시태양에서는, 그 방법은 화학식 (V) (R7은 히드록실기)에 의한 4-히드록시-2-피리미딘아민을 할로겐화하여 화학식 (IV)에 의한 2-피리미딘아민을 생성하며, 위에서 설명한 바와 같이 이 피리미딘아민을 적절한 아민과 반응시킨다.
또 다른 실시태양에서는, 그 방법은 화학식 (IV)에 의한 N4-치환 사이토신을 할로겐화하여 화학식 (III)에 의한 4-피리미딘아민을 생성하며, 위에서 설명한 바와 같이 이 피리미딘아민을 적절한 아민과 반응시킨다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 비만 세포, 호염기구, 호중구 및/또는 호산구 세포와 같은 면역 세포들의 탈과립에 대한 강력한 억제제이다. 그러므로, 또 다른 하나의 측면에서는, 본 발명은 그러한 세포들의 탈과립에 대한 조절 그리고 특히 억제의 방법을 제공하는 것이다. 그 방법은 일반적으로 세포의 탈과립 조절이나 억제에 대해 효과적인 분량의 2,4-피리미딘디아민이나 본 발명의 프로드럭, 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 질소산화물 및/또는 이것들에 의한 성분을 사용하여 탈과립을 수행하는 세포를 접촉하는 것이다. 그 방법은 세포의 탈과립에 의해 특징 지워지거나 그로 인해 유발되거나 또는 그와 연관 있는 질병의 치료 혹은 예방을 위한 치료용 접근 방법으로서 시험관이나 생체내에서 실행할 수 있다.
어떠한 동작 이론에 의해 구속하려는 의도는 없지만, 생화학적 자료에 의하면 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 적어도 부분적으로, IgE ("FcεRI") 및/또는 IgG ("FcγRI")에 대한 고친화성 수용체의 교차 결합에 의해 개시되는 신호 도입 캐스케이드(들)을 차폐 또는 억제함으로써 자체의 탈과립 억제 효과를 적어도 부분적으로 인가한다. 실제로, 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 FcεRI-매개 및 FcγRI- 매개 탈과립에 대한 강력한 억제제이다. 결과적으로 2,4-피리미딘디아민 화합물들 은 마크로파아지, 비만 세포, 호염기구, 호중구 및/또는 호산구 등의 FcεRI 및/또는 FcγRI 수용체를 발현하는 모든 세포 유형에 있어서 이러한 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드를 억제하는 데에 사용할 수 있다.
또한, 이러한 방법들은 그러한 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드(들)을 활성화 시키는 결과로 일어나는 하류 과정들에 대한 조절 특히 억제를 허용한다. 이러한 하류 과정에는 FcεRI-매개 및/또는 FcγRI-매개 탈과립, 사이토카인 생성 및/또는 류코트리엔, 프로스타글란딘과 같은 지질 매개물질의 생성 및/또는 방출이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 그 방법은 일반적으로 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드 및/또는 그러한 시그널링 캐스케이드의 활성화에 의해 발현되는 하류 과정을 조절 또는 억제하는 데 충분한 양을 가진, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민이나 프로드럭 또는 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 및/또는 이것들에 의한 성분으로써, 위에서 설명한 세포 유형과 같은 Fc 수용체를 발현하는 세포를 접촉하는 것이다. 그 방법은 탈과립 시 과립별 화학 매개물질의 방출, 사이토카인의 방출 및/또는 합성 그리고/또는 류코트리엔과 프로스타글란딘과 같은 지질 매개물질의 방출 및/또는 합성에 의한 질병과 같은, Fc 수용체 시그널링 캐스케이드에 의해 특징 지워지거나, 그로 인해 유발되거나 또는 그와 연관 있는 질병들의 치료 혹은 예방을 위한 치료용 접근 방법으로서 시험관이나 생체내에서 실행할 수 있다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 FcεRI 및/또는 FcγRI- 시그널링 캐스케이드와 같은 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드의 활성화에 의한 결과로써 화학 매개물질의 방출로 특징 지워지거나, 그로 인해 유발되거나 또는 그와 연관 있는 질병들 의 치료 및/또는 예방의 방법들을 제공한다. 그 방법들은 동물이나 인체에서 실행할 수 있다. 그 방법들은 일반적으로 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물이나 프로드럭 또는 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 질소산화물 및/또는 이것들에 의한 성분을 해당 질병의 치료나 예방에 유효한 양만큼 동물 대상이나 인간에게 투여하는 것이다. 이미 설명한 바와 같이, 특징 면역 세포에서의 FCγRI 또는 FCγRI 수용체 시그널링 캐스케이드의 활성화는 다양한 질병에 대한 약리학적 매개물질인 다양한 화학 물질들의 방출 및/또는 합성을 유도한다. 이러한 모든 질병들은 본 발명의 방법들에 의해서 치료나 예방이 가능하다.
예를 들어, 비만 세포와 호염기구 세포에 있어서, FcεRI 또는 FcγRI 시그널링 캐스케이드의 활성화는 탈과립 과정을 통하여 아토피 반응 및/또는 Type I 과민 반응의 사전 성형된 매개물질(예: 히스타민, 트립타제와 같은 프로테아제 등)의 즉각적인 (예: 수용체 활성화 후 1-3분 이내) 방출을 유도한다. 이러한 아토피 반응이나 Type I 과민 반응에는 환경이나 다른 알레르겐(예: 꽃가루, 곤충 및/또는 동물의 독액, 식품, 약물, 염료 등)에 대한 아나필락시 반응, 건초열, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 점막 질환, 조직 질환 및 특정 위장 질환 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
사전형성된 매개물질의 탈과립을 통한 즉각적인 방출이 있게되면, 혈소판 활성화 인자(PAF), 프로스타글란딘, 류코트리엔(예: LTC4) 등과 같은 다른 다양한 화학 매개물질의 방출 및 합성 그리고 TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 등과 같은 사 이토카인의 de novo 합성 및 방출이 그 뒤를 따르게 된다. 이 두 가지 과정의 첫 번째는 수용체 활성화 이후 약 3 - 30분 이내에 발생하며, 두 번째는 수용체 활성화 이후 약 30분 내지 7 시간 이내에 발생한다. 이러한 "후기"의 매개물질들은 위에 열거한 아토피 반응과 Type I 과민 반응의 만성 증상들을 부분적으로 유발하는 것으로 사료되며, 또한 염증 및 염증성 질환(예: 골관절염, 염증성 장 질환, 자극성 대장 증후군, 경성 결장 등), 낮은 정도의 흉터(예: 공피증, 증가된 섬유증, 해족증, 수술후 흉터, 폐 섬유증, 맥관 경련, 편두통, 재칸류 상해, 후 심근경색) 및 Sicca 증후군의 화학 매개물질이다. 이러한 질병들은 모두 본 발명의 방법들에 따라 치료하거나 예방할 수 있다.
본 발명의 방법들에 의해 치료하거나 예방 가능한 다른 질병에는 호염기구 세포 및/또는 비만 세포의 병리학과 연관 있는 질병들이 포함된다. 이러한 질병의 예로는 공피증과 같은 피부의 질환, 후심근 경색과 같은 심장 질환, 폐 근육의 변화나 재조직 또는 만성폐색성 폐 질환(COPD)과 같은 폐 질환, 염증성 대장 증후군(경성 결장)과 같은 내장의 질환이 포함된다.
또는, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 티로신 키나제인 Syk 키나제의 강력한 억제제이다. 그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 Syk 키나제 활성의 조절 그리고 특히 억제하는 방법을 제공한다. 그 방법은 일반적으로 Syk 키나제 활성의 조절이나 억제에 효과적인 양을 가진, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물이나 프로드럭 또는 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 질소산화물 및/또는 이들의 성분으로써 Syk 키나제나 Syk 키나제를 구성하는 세포를 접촉하는 것이다. 한 실시태양에서, Syk 키나제는 분리된 혹은 재조합체 Syk 키나제다. 또 다른 실시태양에서, Syk 키나제는 비만 세포나 호염기구 등의 세포에 의해 발현되는 내인성 또는 재조합체 Syk 키나제다. 그 방법은 Syk 키나제 활성에 의해 특징 지워지거나 초래되거나 또는 그와 연관 있는 질병들의 치료나 예방을 위한 치료 접근 방법으로써 시험관이나생체내에서 실행할 수 있다.
어떠한 특정 동작 이론에 의해 구속하려는 의도는 없지만, 본 발명의 2,4- 피리미딘디아민 화합물들은 FcεRI의 감마 사슬 호모다이머(예: 도 2 참조)를 통하여 활성화가 이루어지는 Syk 키나제를 주로 억제함으로써, 세포 탈과립 및/또는 그 밖의 화학 매개물질의 방출을 억제한다. 이러한 감마 사슬 호모다이머는 FcγRI, FcγRIII, FcαRI Fc 등의 다른 Fc 수용체들과 공유된다. 이러한 모든 수용체의 경우, 세포내 신호 도입은 공통의 감마 사슬 호모다이머에 의해 매개된다. 이러한 수용체들의 결합과 응집은 Syk 키나제와 같은 티로신의 모집과 활성화를 초래한다. 이러한 통상적인 시그널링 활동의 결과로써, 여기에서 설명한 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 FcεRI, FcγRI, FcγRIII 및 FcαRI와 같은 그러한 감마 사슬 호모다이머를 가진 Fc 수용체들의 시그널링 캐스케이드 그리고 그러한 수용체를 통해 유발된 세포의 반응을 조절하거나 특히 억제하는데 사용할 수 있다.
Syk 키나제는 다른 시그널링 캐스케이드에서도 중대한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Syk 키나제는 B-세포 수용체(BCR) 시그널링의 작동인자이며(Turner 등, 2000, Immunology Today 21:148-154) 또한 호중구에서 인테그린 베타(1), 베타(2) 및 베타(3) 시그널링의 필수 성분이다(Mocsai 등, 2002, Immunity 16:547-558). 여기서 설명한 2,4-피리미딘디아민 화합물들은Syk 키나제의 강력한 억제제이므로, 이것들은 Fc 수용체, BCR 및 인테그린 시그널링 캐스케이드 등 Syk가 역할을 수행하는 모든 시그널링 캐스케이드는 물론 이러한 시그널링 캐스케이드를 통해 유발된 세포의 응답을 조절하거나 특히 억제하는 데 사용할 수 있다. 조절이나 억제되는 특정 세포의 반응은, 해당 분야에서 잘 알려진 바와 같이 특정한 세포 유형과 수용체 시그널링 캐스케이드에 일부 의존하게 된다. 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 조절하거나 억제할 수 있는 세포 응답의 예로는 호흡성 방출, 세포성 부착, 세포성 탈과립, 세포 확산, 세포 이동, 식작용(예: 마크로파지), 칼슘 이온 유출(예: 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구 및 B-세포), 혈소판 응집 및 세포 성숙(예: B 세포의 경우) 등이 있다.
그러므로, 또 다른 측면에서는, 본 발명은 Syk가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드를 조절 그리고 특히 억제하는 방법을 제공한다. 그 방법은 일반적으로 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물이나 프로드럭 또는 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 질소산화물 및/또는 이것들의 성분을, 신호 도입 캐스케이드의 조절이나 억제에 유효한 양만큼 Syk-의존성 수용체나 Syk-의존성 수용체를 발현하는 세포에 접촉하는 것이다. 또한 이 방법은 특정한 Syk가 역할을 수행하는 것으로 알려지지 않거나 추후 역할을 하는 것으로 밝혀지는 모든 신호 도입 캐스케이드의 조절을 위해서도 실행할 수 있다. 그 방법들은 Syk-의존성 신호 도입 캐스케이드의 활성화에 의해 특징 지워지거나 유발되거나 또는 연관 있는 질병의 치료와 예방을 위한 치료의 접근 방법으로써 실험관 또는 생체내에서 실행할 수 있다. 이러한 질병의 예로는 위에서 설명한 것들이 포함되지만 그로써 제한되지는 않는다.
세포와 동물 데이터 또한 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 자가면역 질환들 및/또는 그 질환의 증상들 치료나 예방에도 사용할 수 있음을 확인해준다. 그 방법들은 대개 자가면역 질환을 앓거나 자가면역 질환에 걸릴 위험이 있는 피험자에게, 그 자가면역 질환 및/또는 연관 증상들의 치료나 예방에 효과적인, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 혹은 프로드럭 또는 그의 허용되는 염, 질소산화물, 수화물, 용매화물 혹은 성분의 양을 투여하는 것을 포함한다. 2,4-피리미딘디아민 화합물들로 치료나 예방할 수 있는 자가면역 질환들은, 비아나필락시성 과민 반응(Type II, Type III 및/또는 Type IV 과민 반응)과 흔히 연관 있는 질환 및/또는 단구 세포에서 FcγR 시그널링 캐스케이드의 활성화에 의해 적어도 일부가 매개되는 질환을 포함한다. 이러한 자가면역 질환에는 단일 기관 혹은 단일 세포 유형의 자가면역 장애로 흔히 지적되는 자가면역 질환들과 전신성 자가면역 장애와 관련있는 것으로 흔히 지정되는 자가면역 질환들이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 단일 기관이나 단일 세포 유형의 자가면역 장애로 흔히 지정되는 비제한적 예는 다음과 같다: 하시모도 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성빈혈의 자가면역성 위축성위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증근 무력증, 그레이브스병, 일차 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 궤양성 대장염 및 막성 사구체병증. 전신성 자가면역성 장애와 관련있는 것으로 흔히 지적되는 비제한적 예는 다음과 같다: 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 동맥주위염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창.
5. 도면의 간단한 설명
도 1은 알레르겐에 의해 유도되는 IgE의 생성 및 그에 따라 비만 세포로부터의 사전 형성되거나 그 밖의 화학 매개물질의 방출을 도시한다;
도 2는 비만 및/또는 호염기구 세포의 탈과립을 초래하는 FcεR1 신호 도입 캐스케이드를 도시한다;
도 3은 상류 FcεRI-매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물들 그리고 FcεRI-매개 및 아이오노마이신 유도 과립화를 모두 억제하는 화합물들의 작용에 대해 추정되는 내용을 도시한다.
6. 바람직한 실시태양의 상세한 설명
6.1 정의
여기서 사용되는 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며 서술된 숫자의 탄소 원자(즉, C1-C6은 하나에서 여섯까지의 탄소를 의미)를 가진, 포화나 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 단일 원자가 탄화수소를 말한다. 전형적인 알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 메틸; 에탄일, 에테닐, 에티닐 등의 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로 프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프- 1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일 , 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일 , 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일, 등의 부틸; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 다음과 같이 정의되는 "알칸일," "알켄일" 및/또는 "알킨일" 명명법이 사용된다. 바람직한 실시태양에서의 알킬기는 (C1-C6) 알킬이다.
"알칸일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸의 하나의 탄소 분자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지는 포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 전형적인 알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 메타닐; 에타닐; 프로판1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일, 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일, 등의 부탄일; 등등. 바람직한 실시태양에서의 알칸일기는 (C1-C6) 알칸일이다.
"알켄일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알켄의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는, 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 이 기는 이중 결합(등)에 대해 시스 또는 트란스 형태일 수 있다. 전형적인 알켄일기에는 다 음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에테닐; 프로프1-엔-1-일 , 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일 등의 프로테닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등의 부테닐; 등등. 바람직한 실시태양에서의 알켄일기는 (C2-C6) 알켄일이다.
"알킨일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알킨의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 알킬을 말한다. 전형적인 알킨일기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에티닐; 프로프-1-인-1-일 , 프로프-2-인-1-일 등의 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등의 부티닐; 등등. 바람직한 실시태양에서의 알킨일기는 (C2-C6) 알킨일이다.
"알킬디일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 두 탄소 원자에서 산소 원자 하나씩을 제거하거나, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자에서 두 개의 수소 원자를 제거하여 얻어지며, 서술된 숫자의 탄소 원자(즉, C1-C6은 하나에서 여섯까지의 탄소 원자를 의미)를 갖는, 포화 또는 불포화, 가지, 곧은 사슬 또는 고리형 2가 탄화수소기를 말한다. 두 개의 1가 라디칼 센터 또는 2가 라디칼 센터의 각 원자가는 같거나 다른 원자들과 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 알킬디일기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다; 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일 등의 프로필디일; 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,2-디일, 프로프-2-엔-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 시클로프로프-1-엔-1,디일, 시클로프로프-2-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-인-1,3디일 등의 부틸디일; 부탄-1,1-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일; 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 부트-1-엔-1,1-디일, 부트-1-엔-1,2-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-디일, 2-메탄일이덴-프로판-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,2-디일, 부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 시클로부트-1-엔-1,2-디일, 시클로부트-1-엔-1,3-디일, 시클로부트-2-엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부타-1,3-디인-1,4-디일 등의 부틸디일; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 다음과 같이 정의되는 알칸일디일, 알켄일디일 및/또는 알킨일디일 명명법이 사용된다. 두 원자가가 동일한 탄소 원자에 있음을 구체적으로 의도하는 곳에서는, "알킬이덴" 명명법이 사용된다. 바람직한 실시태양의 알킬디일이기는 (C1-C6) 알킬디일이다. 라디칼 센터가 말단 탄소에 있는 포화 비고리 알칸일디일이기 또한 바람직하다. 예: 메탄디일(메타노); 에탄-1,2디일- (에타노); 프로판-1,3디일- (프로파노); 부탄-1,4디일- (부타노); 등등(알킬레노로도 불리며, 이 하에서 정의됨).
"알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 곧은 사슬의 부모 알칼, 알켄 또는 알킨의 두 개의 말단 산소로부터 각각 산소 원자 하나씩을 제거하여 얻어지며, 두 개의 말단 1가 라디칼 센터를 갖는 곧은 사슬 포화 또는 불포화 알킬디일이기를 말한다. 만약 특정 알킬레노에서 이중 결합이나 삼중 결합이 있는 경우, 그 자리는 대괄호로 표시된다. 전형적인 알킬레노기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 에타노, 에테노, 에티노 등의 에틸레노; 프로파노, 프로프 [1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등의 프로필레노; 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부타[1,3]디이노 등의 부틸레노 ; 등등. 특정 수준의 포화를 의도하는 곳에서는, 알카노, 알케노 및/또는 알키노 명명법이 사용된다. 바람직한 실시태양에서의 알킬레노기는 (C1-C6) 또는 (C1-C3) 알킬레노이다 또한, 곧은 사슬 포화 알카노기(예: 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 등)도 선호된다.
"헤테로알킬", "헤테로알칸일", "헤테로알켄일", "헤테로알킨일", "헤테로알킬디일" 및 "헤테로알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자들이 같거나 다른 이종 원자 또는 이종 원자기로서 각각 독립적으로 치환된, 알킬, 알칸일, 알켄일, 알킨일, 알킬디일 및 알킬레노기를 각각 말한다. 탄소 원자들을 치환할 수 있는 전형적인 이종 원자 및 이종 원자기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'- 등과 이들의 조합이 포함되며, R'은 각각 수소이거나 (C1-C6) 알킬이다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 고리형 "알킬"과 "헤테로알킬" 기를 말한다. 헤테로알킬기에서는 이종 원자가 나머지 분자에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 전형적인 시클로알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다; 시클로프로필; 시클로부타닐, 시클로부테닐 등의 시클로부틸; 시클로펜타닐, 시클로펜테닐 등의 시클로펜틸; 시클로헥사닐, 시클로헥세닐 등의 시클로헥실; 등등. 전형적인 헤테로시클로알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 테트라하이드로푸라닐(예: 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일 등), 피페리디닐(예: 피데리딘-1-일, 피데리딘-2-일 등), 모포리닐(예: 모폴린-3-일, 모폴린-4-일 등), 피페라지닐(예: 피페라진-1-일, 피페라진-2-일 등) 등등.
"비고리 이종 원자 브리지"는 백본 원자들이 전적으로 이종 원자 및/또는 이종 원자기인 2가 브리지를 말한다. 전형적인 비고리 이종 원자 브리지에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: -O-, -S-, -S-O-, -NR'-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'- , -S(O)2NR'- 등과 이들의 조합이 포함되며, 각 R'은 각각 수소이거나 (C1-C6) 알킬이다.
"모 방향족 고리계"란 콘쥬게이션 전자계를 가진 불포화 고리 또는 여러 고리 고리계를 말한다. "모 방향족 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것으로는 하나 이상의 고리가 방향족이거나 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 접합 고리계가 있으며, 그 예로는 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌, 테트라하이드로 나프탈렌 등이 있다. 전형적인 모 방향족 고리계에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 인다센, S-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페닐렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란센, 루비센, 테트라하이드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이며 이들의 다양한 하이드로 이성질체들.
"아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 얻어지며, 서술된 숫자의 탄소 원자들(즉, C5-C15은 5개에서 15개의 탄소 원자를 의미)을 가진 1가 방향족 탄화수소기를 말한다. 전형적인 아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란센, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, 인다센, S-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페닐렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란센, 루비센, 테트라하이드로나프탈렌, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등이며 이들의 다양한 하이드로 이성질체들로부터 유도된 기들. 바람직한 실시태양에서의 아릴기는 (C5-C15) 아릴이며 (C5-C10)가 더욱 선호된다. 특별히 선호되는 아릴은 시클로펜타디엔일, 페닐 및 나프틸이다.
"아릴아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 방향족 고리계들이 단일 결합에 의해 직접 합쳐지며, 그러한 직접 고리 접합의 숫자가 관여된 모 방향족 고리계의 숫자보다 하나가 적은, 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도되는 1가 탄화수소기를 말한다. 전형적인 아릴아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 바이페닐, 트리페닐, 페닐아프틸, 바이나프틸, 바이페닐-나프틸 등. 아릴아릴기의 탄소 원자가 명시된 경우, 그 숫자는 각 모 방향족 고리를 구성하는 탄소 원자들을 말한다. 예를 들어, (C5-C15) 아릴아릴은 각 방향족 고리계가 5개에서 15개의 탄소들 즉, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 페닐나프틸 등으로 구성된 아릴아릴기이다. 바람직하게는, 아릴아릴기의 각 모 방향족 고리계는 독립적으로 (C5-C15) 방향족이며, 더 바람직하게는 (C5-C10) 방향족이다. 모 방향족 고리계들 모두가 동일한 아릴아릴계들 즉, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 트리나프틸 등도 바람직하다.
"바이아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 단일 결합에 의해 직접 합쳐지는 두 개의 동일한 모 방향족 계를 가지는 아릴아릴기를 말한다. 전형적인 바이아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 바이페닐, 바이나프틸, 바이안트라실 등. 바람직하게는, 방향족 고리계는, (C5-C15) 방향족 고리이며, 더 바람직하게는 (C5-C10) 방향족 고리이다. 특히 바람직한 바이아릴기는 바이페닐이다.
"아릴알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들의 하나가 아릴기로 치환된 비고리 알킬기를 말한다. 전형적인 아릴알킬기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등. 특정한 알킬 부분들을 의도하는 경우, 아릴알칸일, 아릴알켄일 및/또는 아릴아키닐 명명법이 사용된다. 바람직한 실시태양에서는 아릴알킬기는 (C6-C21) 아릴알킬이며, 다시 말해서, 아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C6)이며 아릴 부분은 (C5-C15)이다. 특별한 바람직한 실시태양에서의 아릴알킬기는 (C6-C13)이며, 다시 말해서, 아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C3)이며, 아릴 부분은 (C5-C10)이다.
"모 이종 원자 고리계"는 하나 이상의 탄소 원자들이 각각 독립적으로 동일하거나 다른 이종 원자 또는 이종 원자기로 치환되는 모 방향족 고리계이다. 탄소 원자를 치환하는 전형적인 이종 원자나 이종 원자기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, 등. "모 이종 원자 고리계"의 정의에 구체적으로 포함되는 것에는 하나 이상의 고리가 방향족이며 또한 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 접합 고리계가 있으며, 그 예로는 벤조디옥산, 벤조퓨란, 크로만, 코로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등이 있다. "모 이종 원자 고리계"의 정의에 포함되는 또 다른 것에는, 예를 들어 벤조피론과 1-메틸-1,2,3,4-테 트라졸과 같은 통상적인 치환기를 포함하는 고리들이 있다. "모 이종 원자 고리계"의 정의에서 명시적으로 제외되는 것에는 고리 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고리 폴리칼킬렌 글리콜에 접합된 벤젠 고리들이 있다. 전형적인 모 이종 원자 고리계에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사신, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸린, 카바롤, -카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피나졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피졸, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등.
"헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 이종 원자 고리계의 하나의 원자로부터 수소 하나를 제거하여 유도되며, 서술된 숫자의 고리 원자들(예, 5-14 구성원 이란 5 내지 14의 고리 원자들을 의미)을 가진 1가 이종 방향족 기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 아크리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥산, 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 벤조피론, 벤조티아디아졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈옥사신, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사졸린, 카바롤, -카볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소 인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피나졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피졸, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등 그리고 이들의 다양한 하이드로 이성질체로부터 유도된 기들. 바람직한 실시태양에서의 헤테로아릴기는 5-14개 구성원의 헤테로아릴이며, 5-10개 구성원의 헤테로아릴이 특히 바람직하다.
"헤테로아릴-헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 동일하거나 동일하지 않은 모 이종 원자 방향족 고리계들이 단일 결합에 의해 직접 합쳐지며, 그러한 직접 고리 접합의 숫자가 관여된 모 이종 원자 방향족 고리계의 숫자보다 하나가 적은, 고리계의 하나의 탄소 원자에서 수소 원자 하나를 제거하여 유도되는 1가 이종 원자 방향족기를 말한다. 전형적인 헤테로아릴-헤테로아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 바이피리딜, 트리피리딜, 피리딜퓨리닐, 바이퓨리닐 등. 원자의 숫자가 명시된 경우, 그 숫자는 각 모 이종 원자 방향족 고리를 구성하는 원자들의 숫자를 말한다. 예를 들어, 515 구성원의 헤테로아릴-헤테로아릴은 모 이종 원자 방향족 고리계가 각각 5개에서 15개의 원자들로 구성된 헤테로아릴-헤테로아릴기, 즉, 바이피리딜, 트리피리딜 등이다. 바람직하게는 아릴아릴기의 각 모 이종 원자 방향족 고리계는 독립적으로 5-15 구성원의 이종 원자 방향족이며, 더 바람직하게는 5-10 구성원의 이종 원자 방향족이다. 모 이종 원자 방향족 고리계들 모두가 동일한 헤테로아릴-헤테로아릴기 들도 바람직하다.
"바이헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 단일 결합에 의해 직접 합쳐지는 두 개의 동일한 모 이종 원자 방향족 고리계를 가지는 헤테로아릴-헤테로아릴기를 말한다. 전형적인 바이아릴기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 바이피리딜, 바이퓨리닐, 바이퀴놀리닐 등. 바람직하게는, 이종 원자 방향족 고리계는 5-15 구성원의 이종 원자 방향족 고리이며, 더 바람직하게는 5-10 구성원의 이종 원자 방향족 고리이다.
"헤테로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단이나 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들의 하나가 헤테로아릴로 치환된 비고리 알킬기를 말한다. 특정한 알킬 부분들을 의도하는 경우, 헤테로 아릴알칸일, 헤테로아릴알켄일 및/또는 헤테로아릴알킨일 명명법이 사용된다. 바람직한 실시태양에서는 헤테로아릴알킬기는 6-21 구성원의 헤테로아릴알킬이며, 다시 말해서, 헤테로아릴알킬기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C6) 알킬이며 헤테로 아릴 부분은 5-15구성원의 헤테로아릴이다. 특별한 바람직한 실시태양에서의 헤테로아릴알킬기는 6-13 구성원의 헤테로아릴알킬이며, 다시 말해서, 알킨일, 알켄일 또는 알킨일 부분은 (C1-C3) 알킬이며, 헤테로아릴 부분은 5-10 구성원의 헤테로아릴이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 서술되어 있지 않는 한, 불화, 염화, 브롬화 및 요드화를 말한다.
"할로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기를 말한다. 그러므로, "할로알킬"이란 용어는 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬에서 과할로알킬까지를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, (C1-C2) 할로알킬"이란 표현에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1트리플루오로에틸 등이 포함된다.
위에서 정의된 기들에는 그 밖에도 널리 인식되는 치환기들을 만들기 위해 해당 분야에서 흔히 사용되는 접두사 및/또는 접미사가 포함될 수 있다. 그 예로서, "알킬옥시" 또는 "알콕시"는 화학식-OR"의 기를 말하며, "알킬아민"은 화학식-NHR"의 기를 말하고, "디알킬아민"은 화학식-NR"R"의 기를 말하는 데, 각 R"은 독립적으로 알킬이다. 다른 예로서, "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 화학식 -OR"의 기를 말하는 데, 여기서 R"은 할로알킬이다.
"보호기"란 어떤 분자에서 반응성이 있는 작용기에 부착될 때, 작용기의 반응성을 가리거나, 감소시키거나 또는 방해하는 그룹의 분자들을 말한다. 일반적으로 보호기는 합성 과정에서 원하는 경우 선택적으로 제거할 수 있다. 보호기의 예는 다음에서 찾아볼 수 있다: Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY alc Harrison 등, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. 대표적인 아미노 보호기에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 포밀, 아 세틸, 트리플로오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), 삼차-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시 옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등. 대표적인 히드록실 보호기에는 히드록실이기가 아실화 또는 알킬화된 것으로 벤질 및 트리틸에테르는 물론 알킬에테르, 테트라하이드로퓨란 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예: TMS, TIPPS 기) 및 알릴 에테르가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
"프로드럭"이란 활성 2,4-피리미딘디아민 약물의 방출을 위해 체내와 같이 사용되는 조건 하에서 변환이 요구되는 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물(약물)의 유도체를 말한다. 프로드럭은 항상 그렇지는 않지만 흔히 활성 약물로 전환될 때가지는 약리학적으로 비활성적이다. 프로드럭은 일반적으로 활성을 위해 부분적으로 필요한 것으로 사용되는 전구성분의 형성을 위해 프로그룹(다음에 정의)으로 2,4-피리미딘디아민 약물의 반응기를 가리움으로써 얻어지는 데, 그 전구성분 특정한 사용 조건 하에서 절단과 같은 변환을 거침으로써 반응기를 방출하고, 따라서 프로드럭이란 활성 2,4-피리미딘디아민 약물이다. 전구성분의 절단은 가수분해에서와 같이 자발적으로 진행되거나 효소, 빛, 산이나 염기와 같은 다른 작용 인자에 의해서 혹은 온도의 변화와 같은 물리적이나 환경적 매개변수의 변경이나 그에 대한 노출에 의해서 촉매화가 이루어지거나 유도될 수 있다. 이러한 작용 인자는 프로드럭이 투여되는 세포에 존재하는 효소나 위 내의 산성 조건과 같은 사용하는 조건에 대해 내인성이거나, 또는 외인성으로 공급될 수 있다.
활성 2,4-피리미딘디아민 화합물에서 반응기를 차폐함으로써 프로드럭을 생성하는 데 적합한 다양한 프로그룹은 물론 그에 따른 전구성분들은 당업계에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 히드록실 반응기는 술폰산염, 에스테르 또는 탄산염 전구성분로서 차폐될 수 있으며, 이는 생체 내에서 가수분해되어 히드록실이기를 제공할 수 있다. 아미노 반응기는 아미드, 카발산염, 이민, 요소, 포스페닐, 포스포릴 또는 설페닐 부분으로 차폐될 수 있으며, 이는 생체 내에서 가수분해되어 아미노기를 제공할 수 있다. 카복실기는 에스테르(실릴 에스테르와 티오에스테르 포함). 아미드 또는 하이드라지드 전구성분으로 차폐될 수 있으며, 이는 생체 내에서 가수분해되어 카복실기를 제공할 수 있다. 본 발명의 질소 보호기와 질소 프로드럭에는 낮은 알킬기들은 물론 아미드, 카밤산염 등이 포함될 수 있다. 그 밖에 적절한 프로그룹과 그에 해당하는 전구성분의 구체적인 예들은 당업자에게 분명할 것이다.
"프로그룹"은 활성 2,4-피리미딘디아민 약물 내에서 전구성분 형성을 위해 반응기을 차폐하기 위해 사용될 때, 약물을 프로드럭으로 전환시키는 유형의 보호기를 말한다. 프로그룹은 일반적으로 특정한 사용 조건 하에서 절단될 수 있는 결합들을 통해 약물의 반응기에 부착된다. 그러므로 프로그룹이란 특정한 사용 조건 하에서 절단되어 반응기를 방출하는 부분의 전구성분이다. 한 구체적인 예로서, 화학식 -NH-C(O)CH3의 아미드 전구성분은 프로그룹 -C(O)CH3로써 구성된다.
"Fc 수용체"는 면역글로불린의 Fc 부분(특정한 일정 부위를 포함)에 결합하 는 세포 표면 분자들로 이루어진 계통의 구성원을 말한다. 각 Fc 수용체는 특정한 유형의 면역글로불린에 결합한다. 예를 들어, Fcα 수용체("FcαR")는 IgA와, FcεR은 IgE와, 그리고 FcγR은 IgG와 각각 결합한다.
FcαR 계통에는 IgA/IgM의 상피성 고반에 관여하는 중합 Ig 수용체, 척수성 수용체 RcαRI(CD89으로도 불림), Fcα/μR 그리고 적어도 두 개의 대체 IgA 수용체들이 포함된다(이에 관한 최근의 리뷰 논문은 다음을 참조: Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication). FCαRI는 호염기구, 호산구, 단구/마크로파아지, 수지상 세포 및 쿠퍼 세포 상에서 발현된다. FCαRI에는 하나의 알파 사슬 그리고 세포질 도메인에서 활성화 모티프(ITAM)를 소유하고 Syk 키나제를 인산화하는 FcR 감마 호모다이머가 포함된다.
FcεR 계통에는 지정 FcεRI 및 FcεRII(CD23으로도 불린다)의 두 가지 유형이 포함된다. FcεRI는 비만 , 호염기구 및 호산구 세포에서 발견되며 단량체 IgE를 세포 표면에 고정시키는 고친화성 수용체(약 1010M-1의 친화성으로 IgE를 결합)이다. FcεRI는 하나의 알파 사슬과 하나의 베타 사슬 및 위에서 설명한 감마 사슬 호모다이머를 가진다. FcεRII는 단핵 식세포, B 림프구, 호산구 및 혈소판에 발현되는 저친화성 수용체이다. FcεRII는 하나의 폴리펩티드 사슬로 구성되며 감마 사슬 호모다이머가 포함되지 않는다.
FcγR 계통에는 지정 FcγRI(CD64으로도 불림), FcγRII(CD32으로도 불림) 및 FcγRIII(CD16으로도 불림)의 세 가지 유형이 포함된다. FcγRI는 비만 , 호염 기구, 단핵세포, 호중구, 호산구, 수지상 세포 및 식세포에서 발견되며 단량체 IgG를 세포 표면에 고정시키는 고친화성 수용체(108M-1의 친화성으로 IgG1을 결합)이다. FcγRI에는 하나의 알파 사슬과 FcαRI 및 FcεRI와 공유하는 감마 사슬 이합체가 포함된다.
FcγRII는 호중구, 단구, 호산구, 혈소판 및 B 림프구 상에서 발현되는 저친화성 수용체이다. FcγRII에는 하나의 알파 사슬이 포함되며 위에서 설명한 감마 사슬 호모다이머는 포함되지 않는다.
FcγRIII은 NK, 호산구, 마크로파아지, 호중구 및 비만 세포 상에서 발현되는 저친화성 수용체(5x105M-1의 친화성으로 IgG1를 결합)이다. 이것은 하나의 알파 사슬과 FcαRI, FcεRI 및 FcγRI와 공유하는 감마 호모다이머로 구성된다.
당업자는 이러한 다양한 Fc 수용체들과 이들을 발현하는 세포 유형들의 하부 단위와 결합 성질에 대한 특성화가 완전히 이루어지지 않았음을 인식할 것이다. 이상의 설명은 다만 이러한 수용체들에 관해 현재 알려진 내용을 반영하는 것으로써(참조, 예: Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway 등, Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, 그림 9.30 pp. 371), 여기에서 설명한 화합물들로 조절할 수 있는 수많은 수용체 시그널링 캐스케이드에 대해 이를 제한하려는 의도는 아니다.
"Fc 수용체 매개 탈과립" 또는 "Fc 수용체 유도 탈과립"은 Fc 수용체의 가교에 의해 개시되는 Fc 수용체 신호 도입 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한 다.
"IgE-유도 탈과립" 또는 "FCεRI-매개 탈과립"은 FcεR1에 결합된 IgE의 가교에 의해 개시되는 IgE 수용체 신호 도입 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한다. 이 가교는 IgE에 대한 알레르겐이나 그 밖의 항 IgE 항체와 같은 다가 결합제에 의해 유도될 수 있다. 도 2를 참조하면, 비만 세포 및/또는 호염기구에서는 탈과립을 초래하는 FcεRI 시그널링 캐스케이드는 상류 및 하류의 두 단계로써 분리될 수 있다. 상류 단계에는 칼슘 이온 기동(도 2에서 Ca2+ 로써 표시; 도 3 참조) 이전에 발생하는 모든 과정들이 포함된다. 하류 단계에는 칼슘 이온 기동과 그로부터 하류의 모든 과정들이 포함된다. FcεRI 매개 탈과립을 억제하는 화합물은 FcεRI 매개 신호 도입 캐스케이드를 따라 어떠한 위치에서든지 작용할 수 있다. FcεRI 매개 탈과립의 상류를 선택적으로 억제하는 화합물은 칼슘 이온 기동이 유도되는 지점의 상류에서 FcεRI 시그널링 캐스케이드의 그 부분을 억제하기 위해 작용한다. 세포 기반의 검정에서, 상류 FcεRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물은 IgE에 대한 알레르겐이나 결합 인자(항-IgE 항체 등)에 의해 활성화되거나 자극되는 비만 세포나 호염기구와 같은 세포들을 억제하지만, 예를 들어 칼슘 이오노포아 아이오노마이신과 A23187 같은, FcεRI 시그널링 경로를 우회하는 탈과립 인자로써 활성화되거나 자극되는 세포들의 탈과립을 상당히 억제하지는 않는다.
"IgG-유도 탈과립" 또는 "FcγRI 매개 탈과립"이란 FcγRI 결합 IgG의 가교 에 의해 개시되는 FcγRI 신호 도립 캐스케이드를 통해 진행되는 탈과립을 말한다. 이 교차 결합은 IgG에 대한 알레르겐이나 항-IgG 항체, 단편 항체와 같은 또 다른 다가 결합제에 의해 유도될 수 있다. FcεRI 시그널링 캐스케이드와 마찬가지로, FcγRI 시그널링 캐스케이드는 비만 세포와 호염기구에서 동일한 두 단계인 상류 및 하류로 분리될 수 있는 탈과립을 초래한다. FcεRI 매개 탈과립과 유사하게, 상류 FcγRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물들은 칼슘 이온 기동이 유도되는 지점의 상류에서 작용한다. 세포 기반의 검정에서, 상류 FcγRI 매개 탈과립을 선택적으로 억제하는 화합물은 IgG에 대한 알레르겐이나 결합 인자(항-IgG 항체 단편 등)에 의해 활성화되거나 자극되는 비만 세포나 호염기구와 같은 세포들을 억제하지만, 예를 들어 칼슘 이오노포아 아이오노마이신과 A23187 같은, FCγRI 시그널링 경로를 우회하는 탈과립 인자로써 활성화되거나 자극되는 세포들의 탈과립을 상당히 억제하지는 않는다.
"이오노포아-유도 탈과립" 또는 "이오노포아-매개 탈과립"이란 예를 들어 아이오노마이신이나 A23187과 같은 칼슘 이오노포아에 대한 노출 시 발생하는, 비만 세포나 호염기구 등의 세포의 탈과립을 말한다.
"Syk 키나제"란 B-세포와 다른 조혈 세포에서 발현되는, 잘 알려진 72kDa 비수용체(세포질의) 비장 단백질 티로신 키나제를 말한다. Syk 키나제에는 인산화된 면역수용체 티로신 기반의 활성화 모티프("ITAMs"), "링커" 도메인 및 촉매 도메인에 결합하는 종열에 의한 두 개의 공통 Src-호몰로지 2(SH2) 도메인들이 포함된다(Syk 키나제의 구조와 기능에 대한 리뷰 논문은 다음을 참조: Sada 등, 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186; Turner 등, 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk 키나제는 B-세포 수용체(BCR) 시그널링의 작용인자로서 상당히 연구되고 있다(Turner 등, 2000, 상기). 또한, Syk 키나제는 Ca2+ 기동이나 마이토젠 활성 단백질 키나제(MAPK) 캐스케이드(참조, 예: 도 2) 및 탈과립과 같은, 면역수용체로부터 유도되는 중요한 경로들을 조절하는 복수의 단백질에 대한 티로신 인산화에 매우 중요하다. 또한, Syk 키나제는 호중구에서 인테그린 시그널링에 대해 중대한 역할도 수행한다(참조, 예: Mocsai 등 2002, Immunity 16:547-558).
여기서 사용된 바와 같이, Syk 키나제에는 Syk 계통에 속하는 것으로 인식되는 모든 종의 동물들 즉, 인간, 원숭이, 소, 돼지, 설치류 등의 키나제가 포함된다. 구체적으로, 자연 발생하거나 인위적인 이소형, 스플라이스 변이, 대립형질 변이, 돌연변이가 포함된다. 이러한 Syk 키나제의 아미노산 배열은 잘 알려져 있으며 GENBANK를 통해 얻을 수 있다. 인간 Syk 키나제의 여러 이소형을 코드화하는 mRNA의 구체적인 예들은 GENBANK 수납 번호 gi|21361552|ref|NM__003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] 및 gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]에서 찾을 수 있으며, 이들은 여기에 참고로써 포함되어 있다.
당업자는 다른 계통에 속하는 티로신 키나제가 3차원 구조에 있어서 Syk의 활성자리나 결합 포켓과 유사한 그것들을 가질 수 있다는 점을 인정할 것이다. 이러한 구조적 유사성의 결과로써, 여기서 "Syk 의태"라고 부르는 이러한 키나제들은 Syk에 의해 인산화되는 기질의 인산화를 촉매할 것으로 기대한다. 그러므로 이러한 Syk에 의태, 이러한 Syk 의태가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드와 이러한 Syk 의태에 의해 영향을 받은 생물적 반응 그리고 Syk 의태에 의존하는 시그널링 캐스케이드는, 여기서 설명하는 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 조절할 수 있으며 특히 억제할 수 있다.
"Syk-의존 시그널링 캐스케이드"는 Syk 키나제가 역할을 수행하는 신호 도입 캐스케이드를 말한다. 이러한 Syk 의존 시그널링 캐스케이드의 예로는 FcαRI, FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR, 인테그린 시그널링 캐스케이드가 있지만 이로써 제한되지는 않는다.
"자가면역 질환"이란 그 출처가 내인성 및/또는 외인성인 하나 이상의 면역원성 물질에 대한 피험자 자신의 체액 및/또는 세포 매개에 의한 반응 결과로써 대개 발생하는 비아나필락시성 과민 반응(Type II, Type III 및/또는 Type IV 과민 반응들)과 흔히 연관이 있는 질환을 말한다. 이러한 자가면역 질환들은 아나필락시성(Type I 혹은 IgE 매개성 ) 과민 반응들과 연관 있는 질환과는 구별된다.
6.2 2,4-피리미딘디아민 화합물들
본 발명의 화합물들은 일반적으로 하기 화학식 (I)에 의한 2,4-피리미딘디아민 화합물이고, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물들을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006006663315-pct00008
식 중에서,
L1 및 L2는 직접 결함 및 링커로 구성되는 그룹에서 서로에 대해 독립적으로 각각 선택되며;
R2 및 R4는 다음 실시태양 및 실시예들에 설명되며;
R5는 R6, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C4) 알칸일, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C2-C4) 알켄일 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는(C2-C4) 알킨일로 구성되는 그룹에서 선택되며;
R6는 수소, 전기음성적 기, -ORd, -SRd, (C1-C3) 할로알킬옥시, (C1-C3) 과할로알킬옥시, -NRcRc, 할로겐, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 과할로알킬, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, -[NHC(O)] n NRcRc 및 -[NHC(NH)] n NRcRc, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C10) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C6-C16) 아릴알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-10 구성원의 헤테로아릴 그리고 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 6-16 구성원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며;
R8는 Ra, Rb, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 혹은 Rb로 치환되는 Ra , 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 혹은 Rb로 치환되는 -ORa, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2) m Rb, -(CHRa) m Rb, -O-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -Rb, -O-CHRaRb, -O- CRa(Rb)2, -O-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -CH[(CH2) m Rb]Rb, -S-(CHRa) m -Rb, -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -O-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -S-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -NH-(CH2) m -Rb, -NH-(CHRa) m -Rb, -NH[(CH2) m Rb], -N[(CH2) m Rb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2) m -Rb, -NH-C(O)-(CH2) m -CHRbRb 및 -NH-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb로 구성되는 그룹에서 선택되며;
Ra는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6 구성원의 헤테로알킬, 3-8 구성원의 시클로 헤테로알킬, 모폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11 구성원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10 구성원의 헤테로아릴 및 616 구성원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며;
Rb는 =O, -ORd, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd, -[NRaC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, -[NRaC(O)] n ORd, -[NHC(O)] n NRcRc, -[NRaC(O)] n NRcRc, -[NHC(NH)] n NRcRc 및 -[NRaC(NRa)] n NRcRc로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되는 적절한 기이며;
Rc는 각각 독립적으로 보호기이거나 Ra이며 또는 다른 방법으로 각 Rc는 결합하는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 추가의 이종 원자들을 선택적으로 포함할 수 있으며 또한 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra나 적절한 Rb 기로써 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 8개 구성원의 시클로헤테로알킬이나 헤테로아릴을 형성하며;
Rd는 각각 독립적으로 보호기이거나 Ra이며;
m은 각각 독립적으로 1에서 3까지의 정수이며;
n은 각각 독립적으로 0에서 3까지의 정수이다.
화학식 (I)의 화합물에서, L1 및 L2는 서로 독립적으로 직접 결합이나 링커를 나타낸다. 그러므로, 당업자가 인정할 것으로 기대하는 바와 같이, 치환기 R2 및/또는 R4는 각각의 질소 원자에 직접 결합되거나 또는 대체적으로 링커에 의해서 각각의 질소 원자로부터 떨어질 수 있다. 링커의 정체는 중요하지 않으며, 일반적으로 적절한 링커에는 (C1-C6) 알킬디일, (C1-C6) 알카노, (C1-C6) 헤테로알킬디일 등이 있으며 이들 모두 하나 이상의 동일하거나 다른 R8 기로 선택적으로 치환될 수 있는 데, 여기서 R8은 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같다. 특정 실시태양에서 L1 및 L2는 각각, 이중 결합, 하나 이상의 동일하거나 다른 Ra, 적절한 Rb 또는 R9 기로써 선택적으로 치환된 (C1-C3) 알킬디일 및 하나 이상의 동일하거나 다른 Ra, 적절한 Rb 또는 R9 기로써 선택적으로 치환된 1 - 3 구성원의 헤테로알킬디일로 구성된 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되며, 여기서 R9은 (C1-C3) 알킬, -ORa, -C(O)ORa, 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐으로써 선택적으로 치환된 (C5-C10) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐으로써 선택적으로 치환된 페닐, 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐으로써 선택적으로 치환된 5-10 구성원의 헤테로아릴 및 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐으로써 선택적으로 치환된 6개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다; 그리고 Ra 및 Rb는 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같다. L1 및 L2의 치환에 사용될 수 있는 구체적인 R9 기에는 -ORa, -C(O)ORa, 페닐, 할로페닐, 4할로페닐 등이 있으며, 여기서 Ra는 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 실시태양에서는, L1 및 L2는 각각 메타노, 에타노 및 프로파노로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 데, 모두 R9 기로써 선택적으로 단일 치환할 수 있으며, 여기서 R9는 위에서 이미 정의된 바와 같다.
이상의 모든 실시태양에서, R9 기에 포함될 수 있는 구체적인 Ra 기는 수소, (C1-C6) 알킬, 페닐 및 벤질로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 하나의 특정 실시태양에서는, L1 및 L2는 각각 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들이 하기 화학식 (Ia)에 의한 화합물이 되도록 하는 직접 결합이며, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 N-산화물이 포함한다.
Figure 112006006663315-pct00009
식 중에서,
R2, R4, R5 및 R6는 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같다. 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 또 다른 구체적 실시태양들은 다음에 설명한다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 첫번째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m 및 n은 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00010
이며, 여기서 R31은 각각 독립적으로 메틸 혹은 (C1-C6) 알킬이며 R4는
Figure 112006006663315-pct00011
이다. X는 N 및 CH로 구성되는 그룹에서 선택되며, Y는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 및 NR37로 구성되는 그룹에서 선택되며, Z는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 및 NR37로 구성되는 그룹에서 선택된다. R35는 다른 것들에 대해 독립적으로, 각각 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택되거나 또는 다른 방법으로 동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R35가 합쳐져 옥소(=O), NH 혹은 NR38기를 형성하는 반면 다른 두 개의 R35는 서로 독립적으로 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택된다. R36은 수소 및 (C1-C6) 알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다. R37은 수소 및 프로그룹으로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다. R38은 (C1-C6) 알킬 및 (C5-C14) 아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다.
특히, Y는 O, Z는 NH 및 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 두번째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00012
이며, 여기서R31은 독립적으로 메탈 혹은 (C1-C6) 알킬이며 R4는
Figure 112006006663315-pct00013
이다. 특히, Y는 O, Z는 NH 및 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다. 한 특정한 양상에서, Y는 O, Z는 NH, X는 N이며, R31은 각각 메틸이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 세번째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R31, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00014
또는
Figure 112006006663315-pct00015
이며,
R4는
Figure 112006006663315-pct00016
또는
Figure 112006006663315-pct00017
이며, yy는 1-6이다. 특히, Y는 O, Z는 NH 그리고 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 네번째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00018
또는
Figure 112006006663315-pct00019
이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00020
또는
Figure 112006006663315-pct00021
이다. R2 페닐 고리에 대한 치환은 2, 3, 4, 5 혹은 6의 위치에서 가능하다. 특히, Y는 O, Z는 NH 그리고 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 다섯째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 2개의 Rb기로써 이치환된 페닐기이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00022
이다. R2 페닐 고리에 대한 치환은 2,3, 2,4, 2, 5, 2,6, 3,4, 3,5, 3,6, 4,5, 4,6 혹은 5,6의 위치에서 가능하지만, 단 하기 화합물들은 포함되지 않는다:
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3,5-디메톡시페 닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3,4-디클로로페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3,5-디클로로페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민.
특히, Y는 O, Z는 NH 그리고 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다. 특정한 양상에 있어서, Rb는 (C1-C6) 알콕시, (C1-16) 알킬, (C1-C6) 과할로알킬, 할로겐, 카복시산, 카복시산 에스테르, 카복스아미드, 술폰아미드 및 이미다졸에서 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 및 (Ia)를 가진 화합물들의 여섯번째 실시태양에서는, L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y 및 Z는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 3개의 Rb 기로 삼치환 된 페닐기이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00023
이다. R2 페닐 고리에 대한 치환은 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6, 3,4,5, 3,4,6, 3,5,6, 혹은 4,5,6의 위치에서 가능하지만, 단 하기 화합물들은 포함되지 않는다:
N2-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민; 및
N2-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)-N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민.
특히, Y는 O, Z는 NH 그리고 X는 N이다. R5는 할로겐일 수 있으며 R6은 수소이다. 특정한 양상에 있어서, Rb는 (C1-C6) 알콕시, (C1-16) 알킬, (C1-C6) 과할로알킬, 할로겐, 카복시산, 카복시산 에스테르, 카복스아미드, 술폰아미드 및 이미다졸에서 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시태양의 경우, 2002년 7월 19일과 2003년 1월 31일에 각각 출원된 미국 특허 출원번호 10/631,029 및 10/355,543에서 개시된 화합물들은 본 출원서의 범위에 포함되지 않는다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 일곱번째 실시태양에서는, R5, R6, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R4는
Figure 112006006663315-pct00024
이며, R6a는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C10) 아릴 혹은 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐이며, R8은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 여덟번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00025
및
Figure 112006006663315-pct00026
로 구성되는 그룹에서 선택되는 데, 여기서 R21은 각각 독립적으로 할로겐 원자나 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 할로기들로써 선택적으로 치환되는 알킬이며, R22 및 R23 은 각각 서로에 대해 독립적으로 수소 원자, 메틸 혹은 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 할로기들로써 선택적으로 치환되는 에틸기이며, R4는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 아홉번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상 의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R4는
Figure 112006006663315-pct00027
또는
Figure 112006006663315-pct00028
이며;
R35는 수소나 R8이며;
R45는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬이다.
다음의 화학식을 가진 화합물들의 열번째 실시태양에서는,
Figure 112006006663315-pct00029
R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기 들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R4는 수소, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R55는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으 로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로 헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열한번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00030
이며, R4는 수소, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열두번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00031
또는
Figure 112006006663315-pct00032
이며, R4는 수소, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R35는 각각 개별적으로 수소 혹은 적절한 R8이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열세번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기 들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R4는
Figure 112006006663315-pct00033
이며, R35는 수소 혹은 적절한 R8이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열네번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00034
이며, 여기서 yy = 1 ~ 6이다. 한 양상에 있어서, R4 페닐기는 동일하거나 다른 R8 기들 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼 치환 된다. 그리고 R4는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 4 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열다섯번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00035
이다. 한 양상에 있어서, R4 페닐기는 동일하거나 다른 R8 기들 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼치환 된다. 그리고 R4는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 4 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열여섯번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00036
이다. 한 양상에 있어서, R4 페닐기는 동일하거나 다른 R8 기들 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼치환 된다. 그리고 R4는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 4 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열일곱번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00037
이며, 여기서 R35는 알킬알콕시기 특히
Figure 112006006663315-pct00038
이다. 한 양상에 있어서, R4 페닐기는 동일하거나 다른 R8 기들 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼치환 된다. 그리고 R4는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 4 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열여덟번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00039
이며, 여기서 R35는 알킬기 특히
Figure 112006006663315-pct00040
이다. 한 양상에 있어서, R4 페닐기는 동일하거나 다른 R8 기들 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼치환 된다. 그리고 R4는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 4 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 열아홉번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00041
이며 R2는
Figure 112006006663315-pct00042
이며 특히 3 혹은 4의 위치에서 아이속사졸에 의해 치환된다. Y는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH 및 NR37로 구성되는 그룹에서 선택된다. Z는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH 및 NR37로 구성되는 그룹에서 선택된다. R35는 다른 것들에 대해 독립적으로, 각각 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택되거나 또는 다른 방법으로 동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R35가 합쳐져 옥소(=O), NH 혹은 NR38기를 형성하는 반면 다른 두 개의 R35는 서로 독립적으로 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택된다. R36은 수소 및 (C1-C6) 알킬로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다. R37은 수소 및 프로그룹으로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택된다. R38은 (C1-C6) 알킬 및 (C5-C14) 아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다.
특정한 양상에 있어서, R37은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 및 -C(O)-NR8-C(O)R8로 구성되는 그 룹에서 선택된다.
한 양상에 있어서, Y는 산소, Z는 NH이며 하나 이상의 R35는 알킬기, 특히 메틸기이다. 특정한 양상에서, 2개의 R35는 같은 자리 이알킬 부분 특히 NH 근처에서 같은 자리 이알킬 부분을 형성하며
Figure 112006006663315-pct00043
로서 표시할 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스무번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00044
인데, 여기서 R35는 각각 위에서 정의된 바와 같으며, 특히 둘 모두 할로겐 원자(예: 불소)이며, R2는 동일하거나 다른 R8들로 치환된 치환 페닐기이다. 한 양상에서, R2 페닐기는 특히 할로겐 원자들로써 이치환 혹은 삼치환된다. 특히, R2는 N4 아민의 부착에 대해 특히 할로겐 원자 및/또는 알콕시기에 대해 3 및 5 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물한번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00045
이며, Y 및 Z는 위에 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00046
이며 특히 3 혹은 4의 위치에서 아이속사졸에 의해 치환된다. R4에 대한 서른한번째 실시태양의 한 양상에서는, Y는 NH, Z는 O이며, 예를 들면, 다음과 같다:
Figure 112006006663315-pct00047
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물두번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00048
,
Figure 112006006663315-pct00049
또는
Figure 112006006663315-pct00050
이며, 여기서 R8 및 Rc는 위에 정의된 바와 같으며, R2는 3 혹은 4의 위치에서
Figure 112006006663315-pct00051
로 치환된 페닐기이다. 한 양상에 있어서, ??OR8, R8은 수소 원자이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물세번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00052
이며, R2는 위에 정의된 바와 같이 적어도 2개의 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환되는 페닐기이다. 적절한 예로는 340, 343, 349, 350 및 351등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물네번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00053
이며 R2는
Figure 112006006663315-pct00054
이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물다섯번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00055
이며 R2는
Figure 112006006663315-pct00056
, Y 및 R35는 위에 정의된 바와 같다. 그 적절한 예로는 368, 381, 382, 383 및 384 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물여섯번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며 R2는
Figure 112006006663315-pct00057
이며, R35는 위에 정의된 바와 같다. 그 적절한 예로는 205 및 206 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물일곱번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00058
이며, R2는 하나 이상의 동일한 R8 기들로써 치환된 페닐기이다. 그 적절한 예로는 328, 329, 330, 341, 553, 554, 555, 556, 559 및 560 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물여덟번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택되며, R2는
Figure 112006006663315-pct00059
이며, Y는 위에서 정의된 바와 같거나 NR35이며, R35는 위에서 정의된 바와 같다. 그 적절한 예로는 1070, 1071, 1073, 1074, 1075, 1076, 1078, 1080, 1085, 1091 및 1092 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 스물아홉번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00060
이며, R2는 위에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 동일하거나 다른 R8 기들로써 치환된 페닐기 혹은 인다졸이다. 그 적절한 예로는 1251, 1252, 1253, 1254 및 1255 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 위에서 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00061
이며, R35는 각각 독립적으 로 위에서 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00062
이다. 그 적절한 화합물의 예로는 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 1281, 1283, 1283, 1284, 1285, 1287, 1288, 1289, 1290 및 1291 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른한번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 위에서 정의된 바와 같으며, R4는
Figure 112006006663315-pct00063
이며, Rz는 수소 혹은 낮은 알킬기이며, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 낮은 알킬기이거나 합쳐짐으로써 시클로알킬을 형성하며, Rp는 할로겐 원자 혹은 낮은 알킬기이며, R2는 위에서 정의된 바와 같다. 그 적절한 예는 402, 403, 407, 408, 409 및 410 등이 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른두번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 위에서 정의된 바와 같으며, R2는
Figure 112006006663315-pct00064
이고 R4는
Figure 112006006663315-pct00065
이다. R11 및 R12는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 아미노알콕시 및 히드록시알킬로구성되는그룹에서 각각 서로에 대해 독립적으로 선택된다;
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른세번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며, R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴,
Figure 112006006663315-pct00066
,
Figure 112006006663315-pct00067
에서 선택되며;
R4는
Figure 112006006663315-pct00068
이며;
R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같으며;
R21, R22 및 R23은 각각 서로에 대해 독립적으로 위에서 정의된 바와 같으나 특히 알킬기이며;
R28은 각각 개별적으로 할로겐 혹은 알콕시이며;
R29은 (C1-C6) 알킬 혹은 (C3-C9) 시클로알킬이며;
R30은 알킬기 혹은 할로겐이며;
X는 N 및 CH로 구성되는 그룹에서 선택되며;
Y, Z, R35, R36, R37 및 R38은 위에 정의된 바와 같으며;
R46, R47 및 R48은 수소, 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 아이속사졸, 피페라지노, N-알킬 피페라진, 모폴리노 및 CH3NHC(O)CH2O-로 구성되는 그룹에서 각각 독립적으로 선택되지만, 단 R46, R47 및 R48은 모두가 수소이어서는 안되며 또한 R46, R47 및 R48 가운데 하나가 아이속사졸, 피페라지노, N-알킬, 피페라진, 모폴리노 혹은 CH3NHC(O)CH2O-이면, 나머지 R46, R47 또는 R48은 수소이며;
R50은 알킬기 혹은 -(CH2)qOH이며;
q는 1에서 6까지의 정수이며;
R52는 알킬기 혹은 치환된 알킬기이며;
p는 1, 2 혹은 3이며;
x = 1-8이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른네번째 실시태양에서는, R2, R4, R5, L1 및 L2는 해당 화학식 (I) 및 (Ia)에 대해 이전에 정의된 바와 같지만, 단 R2는 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리 (C1-C6) 알콕시페닐 혹은
Figure 112006006663315-pct00069
가 아 니며,
R21, R22 및 R23은 미국 특허번호 6,235,746(여기에 참조로 포함)에서 각각 R1, R2 및 R3으로 공개된 것과 동일하다. 이 첫번째 실시태양의 구체적 예에서는, R21은 수소, 할로, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R25 기들로써 선택적으로 치환된 직쇄 혹은 분기쇄 (C1-C6) 알킬, 히드록실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 페닐 혹은 R25 기들로써 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 티올(-SH), 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 페닐 혹은 R25 기들로써 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬티오, 아미노(-NH2), NHR26 혹은 -NR26R26이며; R22 및 R23은 서로에 대해 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R25 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 직쇄 혹은 분기쇄이며; R25는 할로, 히드록실, (C1-C6) 알콕시, 티올, (C1-C6) 알킬티오, (C1-C6) 알킬아미노 및 (C1-C6) 디알킬아미노로 구성되는 그룹에서 선택되며, R26는 각각 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 페닐이나 R25 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬 혹은 -C(O)R27이며, R27은 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 페닐 혹은 R25 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 구체적 실시태양에서는, R21은 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 할로기들로써 선택적으로 치환되는 메톡시이며/이거나 R22 및 R23은 각각 서로에 대해 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 할로기들로써 선택적으로 치환되는 메틸 혹은 에틸이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른다섯번째 실시태양에서는, R5, R6, R8, L1 및 L2는 이전에 정의된 바와 같으며,
R2는
Figure 112006006663315-pct00070
이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00071
이며, R5, R6, R30, R35 및 x는 위에서 정의된 바와 같다. 일부 실시태양에서는, x는 2에서 4까지이다. 다른 실시태양에서는, R35는 메틸기이다. 또 다른 실시태양에서는, R30이 염소, 메틸 혹은 삼불화메틸이다. 또 다른 실시태양에서는, R5가 불소이며 R6는 수소이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물들의 서른여섯번째 실시태양에서는 2, 4-피리미딘디아민 화합물들이 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 화합물들을 포함하며, R2는 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C1-C6) 알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C3-C8) 시클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 시클로헥실, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 3-8개 구 성원의 시클로헤테로알킬, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 (C5-C15) 아릴, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 페닐 및 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 R8 기들로써 선택적으로 치환되는 5-15개 구성원의 헤테로아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다. R4는
Figure 112006006663315-pct00072
이며, R5, R6 및 R8은 위에서 설명한 바와 같다. 일부 실시태양에서는, R5는 불소 원자이며, R6는 산소 원자이다. 일부 실시태양에서는, R2는 이치환 혹은 삼치환 페닐기이다.
서른일곱번째 실시태양에서는, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 2, 4-피리미딘디아민 화합물들에 관한 것이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00073
,
Figure 112006006663315-pct00074
또는
Figure 112006006663315-pct00075
이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00076
이며, R5, R6, R22 및 R23, R46, R47 및 R48은 위에서 정의된 바와 같으며, R21은 각각 서로에 대해 독립적으로 알킬기이다. 일부 실시태양에서는, R5가 불소 원자이며, R6은 수소 원자이다.
서른여덟번째 실시태양에서는, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 2, 4- 피리미딘디아민 화합물들에 관한 것이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00077
이며,
R4는
Figure 112006006663315-pct00078
Figure 112006006663315-pct00079
또는
Figure 112006006663315-pct00080
이며;
R5, R6, R8, R21, R23, R28, R35, R36, R37, R38, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, m 및 n은 위에서 설명한 바와 같으며, X는 N 및 CH로 구성되는 그룹에서 선택된다. 특정 실시태양에서는 R28는 메톡시이다. 다른 실시태양에서는, R23은 메틸이다. 특정 실시태양에서는, R21은 메틸기이다. 다른 실시태양에서는, R28은 각각 염소이다. 또 다른 실시태양에서는, R21은 메틸기이며, 적어도 하나의 R28은 염소이다. 또 다른 실시태양에서는, R28은 메톡시이다.
서른아홉번째 실시태양에서는, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 피리미딘디아민 화합물들을 제공하며, R2는
Figure 112006006663315-pct00081
이며,
R4은
Figure 112006006663315-pct00082
Figure 112006006663315-pct00083
또는
Figure 112006006663315-pct00084
이며, R5, R6, R8, R21, 각 R28, R29, Ra, Rb, Rc. Rd, m 및 n, X, Y, Z, 각 R35 ,각 R36, 각 R37 및 R38은 위에서 설명한 바와 같다.
일부 실시태양에서는, R29는 t-부틸기이다. 다른 실시태양에서는, R21은 메틸기이다. 일부 실시태양에서는, R28은 각각 염소이다. 또 다른 실시태양에서는, R21은 메틸기이며, 적어도 하나의 R28은 염소이다.
마흔번째 실시태양에서는, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 2, 4-피리미딘디아민 화합물들에 관한 것이며, R2는
Figure 112006006663315-pct00085
이며,
R4는
Figure 112006006663315-pct00086
이며, R5, R6, R8, R21, 각 R28, Ra, Rb, Rc. Rd, m, n, p, X, Y, Z, 각 R35 , 각 R36, 각 R37 및 R38은 위에서 설명한 바와 같다. 특정 실시태양에서는, R21은 메틸기이다. 다른 실시태양에서는 R28이 각각 염소이다. 또 다른 실시태양에서는, R21이 메틸기이며, 적어도 하나의 R28은 염소이다. 또 다른 양상에서는, p가 1 혹은 2이다.
마흔한번째 실시태양에서는, 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)에 의한 2,4-피리미딘디아민 화합물들에 관한 것이며, R2은
Figure 112006006663315-pct00087
이며, R4는
Figure 112006006663315-pct00088
이며, R5, R6, R8, R21, 각 R28, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, q, X, Y, Z, R35, R36, R37, R38, R50 , 및 R52는 위에서 설명한 바와 같다.
일부 양상에서는, R50는 -CH2CH2-OH 혹은 메틸이다. 다른 양상에서는, R52는 삼불화메틸이다. 또 다른 양상에서는, 적어도 하나의 R28은 염소이다. 또 다른 양상에서는, R50은 메틸이며 적어도 하나의 R28은 염소이다.
마흔두번째 실시태양에서는, 첫번째부터 마흔한번째까지의 실시태양들에 적용되는 것으로서, 피리미딘 고리의 R5는 불소와 같은 할로겐 원자이며, 피리미딘 고리의 R6은 수소 원자이다.
마흔세번째 실시태양에서는, L1 및 L2 는 위에서 지적한 실시태양들에 있어서 공유 결합이다.
또한 상기한 첫번째부터 마흔세번째까지의 실시태양들에 대한 조합들도 구체적으로 설명한다.
당업자라면 여기에서 설명하는 2,4-피리미딘디아민 화합물들에는 프로드럭을 만들기 위해 프로그룹으로 차폐할 수 있는 반응기들이 포함되는 점을 알 수 있다. 이러한 프로드럭은 반드시 그러할 필요는 없지만 대개 해당되는 활성 약물 형태로 변환되기 전까지는 약리학적으로 비활성이다. 실제로 이하의 표 1에 나와 있는 다수의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물에는 사용하는 조건 하에서 가수분해 또는 절단이 가능한 전구성분들이 포함된다. 예를 들어, 에스테르기는 흔히 위의 산성 조건에 노출되는 경우 산촉매 가수분해를 거쳐 모 카복실 산을 생성하며, 장이나 혈액의 염기 조건에 노출되는 경우에는 염기 촉매 가수분해를 거치게 된다. 그러므로 피험자에게 구강 투여되는 에스테르 부분을 포함하는 2,4-피리미딘디아민 화합물은 그에 대응하는 카복실산의 프로드럭으로 간주할 수 있으며, 이는 그 에스테르 형태의 약리학적 활성과는 무관하다. 표 1을 참조하면, 본 발명의 무수한 에스테르 포함 2,4-피리미딘디아민들은 각각의 에스테르 "프로드럭" 형태에서 활성이 있다.
본 발명의 프로드럭에서는 가능한 모든 기능적 부분을 프로그룹으로 가리움으로써 프로드럭을 만들 수 있다. 전구성분에 포함시키기 위하여 프로그룹으로써 가리울 수 있는 2,4-피리미딘디아민 화합물 내의 반응기에는 아민(일차 및 이차), 히드록실, 설판일(티올), 카복실 등이 포함된다. 이러한 반응기의 가리움으로써 바람직한 사용 조건 하에서, 절단 가능한 전구성분 생성에 적절한 무수한 프로그룹 들은 그 분야에서 알려져 있다. 이러한 프로그룹은 개별적으로 또는 조합으로써 본 발명의 프로드럭에 포함될 수 있다.
한 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 프로드럭은 Rc 및 Rd가 이미 정의된 대체안 외에도 프로그룹일 수 있는 화학식 (I)에 의한 화합물들이다.
당업자라면 본 발명의 많은 화합물들과 프로드럭들은 물론 여기서 구체적으로 설명한/하거나 도시된 다양한 화합물 종들이, 토토머화와 형태 이성질, 기하 이성질 및 광학 이성질의 현상을 발현할 수 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 프로드럭은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 결과적으로 이중 결합 이성질체(예: 기하 이성질체), 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 그리고 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물 등과 같은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 화합물과 프로드럭은 엔올형, 케토형 또는 이들의 혼합물을 포함하는 몇 가지의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 본 명세서와 특허 청구의 범위에 나와 있는 다양한 화합물 명칭, 화학식 및 화합물 도면들은 가능한 토토머, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체들의 한 가지만을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 여기서 설명하는 하나 이상의 기능을 가진 화합물이나 프로드럭들에 대한 모든 토토머, 형태 이성질체, 광학 이성질체 및/또는 기하 이성질체들은 물론 이러한 다양하고 서로 다른 이성질체들의 혼합물까지도 포함하는 것을 숙지해야 한다. 2,4-피리미딘디아민 핵심 구조의 주위에 대한 제한된 회전의 경우, 회전장애 이성질체도 가능하며 따라서 본 발명의 화합물에 구체적으로 포함된다.
더욱이, 당업자라면 대체 치환기들의 목록에 원자가 요구조건이나 다른 이유로 인하여 특정한 기를 치환하는 데 사용할 수 있는 구성원이 포함되는 경우, 그러한 목록의 의도가 특정한 기의 치환에 적합한 목록의 구성원들을 포함시킨다는 것에 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, 당업자라면 Rb에 대해 나열된 모든 대체안들이 알킬기의 치환에 사용될 수 있는 반면, =O와 같은 일부의 대체안들은 페닐기의 치환에 사용할 수 없음을 인정할 것이다. 가능한 치환기-기의 쌍만을 의도한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 프로드럭은 화학적 구조나 화학명으로 그 정체를 파악할 수 있다. 화학적 구조와 화학명이 상충하는 경우에는, 그 화학적 구조가 특정 화합물의 정체를 결정한다.
다양한 치환기들의 성격에 따라, 본 발명은 2,4-피리미딘디아민 화합물과 프로드럭은 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염에는 제약 용도에 적합한 염("제약상 허용되는 염"), 수의학 용도에 적합한 염 등이 포함된다. 이러한 염은 당업계에서 잘 알려진 바와 같이 산이나 염기로부터 유도될 수 있다.
한 실시태양에서는 이 염은 제약상 허용되는 염이다. 일반적으로 제약상 허용되는 염이란 모 화합물의 바람직한 제약상 활성을 하나 이상 상당히 유지하며 인체 투여에 적합한 염을 말한다. 제약상 허용되는 염에는 무기산이나 유기산으로써 형성되는 산 첨가 염이 포함된다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 적합한 무기 산에는 불화수소산(예: 염화수소산, 브롬화수소산, 요도화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 형성에 적합한 유기산에는 아세트산, 삼불화아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬술폰산(예: 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산), 아릴술폰산(예: 벤젠술폰산, 4클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산 등), 시클로알킬술폰산(예: 캄포술폰산 등), 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글로쿠헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 실리살산, 스테아르산, 뮤콘산 등이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
또한, 제약상 허용되는 염에는, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예: 염기성 금속 이온, 알칼리 금속 이온, 알루미늄 이온)에 의해 치환되거나, 암모늄 이온이거나, 혹은 유기 염기(예: 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등)과 배위를 이루어서 형성되는 염들도 포함된다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 물론 이들의 염들은 수화물, 용매화물 및 질소산화물의 형태로도 존재할 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다.
6.3 합성의 방법
본 발명의 화합물들과 프로드럭들은 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및/또는 전통적인 합성 방법들에 의해 만들어진 출발 물질을 사용하여 다양한 합성 경로를 통하여 합성할 수 있다. 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들과 프로드럭들의 합성을 위해 일상적으로 적응시킬 수 있는 적합한 방법의 예들은, 미국 특허 번호 5,958,935, 출원일자가 2003년 1월 31일인 미국 특허 출원 번호10/355,543 (US Publication US20040029902-A1), 2003년 8월 1일 공개된 WO 03/063794, 출원일자가 2003년 7월 29일인 미국 특허 출원 번호10/631,029 및 2004년 2월 19일 공개된WO 2004/014382에 나와 있으며, 그 공개 내용은 인용 문헌으로 여기에 포함된다. 화학식 (I), (Ia) 및 (II)에 해당하는 모든 화합물들은 이러한 방법들의 통상적인 적응에 의해 만들 수 있다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 합성에 사용할 수 있는 합성 경로에 대한 다양한 예는 다음의 반응식 (I)-(XI)에서 설명된다. 반응식 (I)-(XI)에서 번호가 같은 화합물은 유사한 구조를 가진다. 이 방법들은 화학식 (II)에 의한 프로드럭들의 합성을 위해 일상적으로 적응시킬 수 있다.
한 예시적 실시태양에서는, 이 화합물들은 다음 반응식 (I)에 도시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 우라실 또는 티오우라실로부터 합성할 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00089
반응식 (I)에서, R2, R4, R5, R6, L1 및 L2 화학식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같으며, X는 할로겐(예: F, Cl, Br 또는 I)이며, Y 및 Y 는 O 및 S로 구성된 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된다. 반응식 (I)을 참조하면, 우라실 또는 티오우라실 2는 표준 조건 하에서 기본적 할로겐화 물질 POX3 (또는 다른 기본적 할로겐화 물질)을 사용하여 2- 및 4- 위치에서 디할로겐화가 이루어져 2,4비스할로피리미딘 4가 생성된다. 피리미딘 4에서 R5 치환기에 따라, C4 위치의 할로겐화물은 C2 위치의 할로겐화물 보다 친핵체에 대해 반응성이 더 크다. 이러한 반응성 차이 를 활용함으로써 화학식 (I)에 의한 2,4-피리미딘디아민을 합성할 수 있는데, 먼저 2,4비스할로피리미딘 4를 1 당량의 아민 10과 반응시켜 4N-치환-2-할로-4-피리미딘아민 8를 얻은 다음 아민 6와 반응시켜 화학식 (I)에 의한 2,4-피리미딘디아민을 얻는다. 2N,4N-비스(치환)-2,4-피리미딘디아민 12 및 14는 2,4-비스할로피리미딘 4를 과다 6 또는 10과 각각 반응시켜 얻을 수 있다.
대부분의 상황에서는, 이 반응식에 도시된 바와 같이 C4 할로겐화물의 친핵체에 대한 반응성이 더 크다. 그러나, 당업자라면 알 수 있듯이, R5 치환기의 정체는 이러한 반응성을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, R5가 트리플루오로메틸이면, 4N-치환-4-피리미딘아민 8 및 상응하는 2N-치환-2-피리미딘아민의 50:50 혼합물이 얻어진다. R5의 정체에 관계 없이, 이 반응의 위치 선택성은 당업계에서 잘 알려진 바와 같이, 용매와 다른 합성 조건들(온도 등)을 조정함으로써 조절할 수 있다.
반응식 (I)에 도시된 반응들은 반응 혼합물을 마이크로파를 통하여 가열할 때 보다 신속히 진행될 수 있다. 이러한 방식으로 가열할 때, 다음 조건을 사용할 수 있다: 밀봉관 내에서 Smith 반응기(Personal Chemistry)를 사용하여 에탄올에서 5-20분 동안 175℃까지 가열한다(20바의 압력).
우라실 또는 티오우라실 2의 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 유기화학의 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 반응식 (I)에서 출발 물질로써 사용 가능하며 공업용으로 얻을 수 있는 우라실과 티오우라실에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: (Aldrich #13,078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-티 오-우라실 (Aldrich #11,558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4-디티오우라실 (Aldrich #15,846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-아세토우라실 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 6214-65-9); 5-아지도우라실; 5-아미노우라실 (Aldrich #85,528-6; CAS Registry 932-52-5); 5-브로모우라실 (Aldrich #85,247-3; CAS Registry 51-20-7); 5-(트란스-2-브로모비닐)우라실 (Aldrich #45,744-2; CAS Registry 69304-49-0); 5-(트란스-2-클로로비닐)우라실 (CAS Registry 81751-48-2); 5-(트란스-2-카복시비닐)우라실; 우라실-5-카복실산 (2,4-디히드로피리미딘5카복실산 수화물; Aldrich #27,770-3; CAS Registry 23945-44-0); 5-클로로우라실 (Aldrich #22,458-8; CAS Registry 1820-81-1); 5-시아노우라실 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 4425-56-3); 5-에틸우라실 (Aldrich #23,044-8; CAS Registry 4212-49-1); 5-에테닐우라실 (CAS Registry 37107-81-6); 5-플로오로우라실 (Aldrich #85,847-1; CAS Registry 51-21-8); 5-이오도우라실 (Aldrich #85,785-8; CAS Registry 696-07-1); 5-메틸우라실(티민; Aldrich #13,199-7; CAS Registry 65-71-4); 5-니트로우라실 (Aldrich #85,276-7; CAS Registry 611-08-5); 우라실-5-설팜산 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 5435-16-5); 5-(트리플루오로메틸)-우라실 (Aldrich #22,327-1; CAS Registry 54-20-6); 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)우라실 (CAS Registry 155143-31-6); 5-(펜타플루오로에틸)우라실 (CAS Registry 60007-38-3); 6-아미노우라실 (Aldrich #A5060-6; CAS Registry 873-83-6) 우라실-6-카복실산 (오로트산; Aldrich #0-840-2; CAS Registry 50887-69-9); 6메틸우라실 (Aldrich #D11,520-7; CAS Registry 626-48-2); 우라실-5-아미노-6-카 복실산 (5-아미노오로트산; Aldrich #19,121-3; CAS Registry #7164-43-4); 6-아미노-5-니트로소우라실 (6-아미노-2,4-디히드록시-5-니트로이소피리미딘; Aldrich #27,689-8; CAS Registry 5442-24-0); 우라실-5-플루오로-6-카복실산 (5-플루오로오로트산; Aldrich #42,513-3; CAS Registry 00000-00-0); 및 우라실-5-니트로-6-카복실산 (5-니트로오로트산; Aldrich #18,528-0; CAS Registry 600779-49-9). 추가의 5-, 6- 그리고 5,6-치환 우라실 및/또는 티오우라실은 General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) 및/또는 Interchim, France (www.interchim.com)를 통해 얻을 수 있으며, 또는 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 다수 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
아민 6 및 10은 상업적 공급처를 통해 구입하거나 또는 표준 기법을 활용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 적절한 아민들은 일반 화학을 사용하여 니트로 전구체로부터 합성할 수 있다. 실시예에는 구체적인 반응 예들이 나와 있다. 또한, 다음을 참조할 수도 있다: Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. 및 John Wiley & Sons, Inc.
당업자라면 경우에 따라서 아민 6 및 10 그리고/또는 우라실이나 티오우라실 2의 치환기 R5 및/또는 R6에는 합성 도중 보호를 요하는 반응기가 포함될 수 있음을 알 것이다. 사용되는 보호기(들)의 정체는 보호 대상의 반응기의 정체에 의존하며, 이는 당업자에게 분명할 것이다. 적절한 보호기의 선택을 위한 지침 그리고 이들의 부착에 관한 전략은 한 예로써 다음에서 찾아볼 수 있다: Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) 그리고 여기서 인용된 참조 문헌들(이하 Greene & Wuts ).
5-플루오로우라실 (Aldrich #32,937-1)을 출발 물질로 활용하는 반응식(I)의 한 구체적인 실시태양은 다음 반응식 (Ia)에 도시되어 있다:
Figure 112006006663315-pct00090
반응식 (Ia)에서 R2, R4, L1 및 L2는 반응식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같다. 반응식 (Ia)에 의하면, 5-플루오로우라실 3는 POCl3로써 할로겐화되어 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 5가 생성되고, 이는 다시 과다 아민 6 또는 10과 반응하여N2,N4-비스치환 5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 11 또는 13을 각각 생성한다. 또는, 논-비스 2N,4N-이치환-5-플루오로-2,4-피리미딘디아민 9는, 2,4-디클로로-5- 플루오로피리미딘 5와 1 당량의 아민 10 (2-클로로-N4-치환-5-플루오로-4-피리미딘아민 7을 생성)을 반응시킨 다음 1당량 이상의 아민 6와 반응시켜서 얻을 수 있다.
또 다른 실시태양에서는, 본 발명의 2,4피리미딘디아민 화합물들을 다음의 반응식 (IIa) 및 (IIb)에 도시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 사이토신으로부터 합성할 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00091
Figure 112006006663315-pct00092
반응식 (IIa) 및 (IIb), R2, R4, R5, R6, L1, L2 및 X는 반응식 (I)에서 이미 정의된 바와 같으며, PG는 보호기를 나타낸다. 반응식 (IIa)를 참조하면 사이토신 20의 C4 외향 고리 아민은 적절한 보호기 PG로써 먼저 보호함으로써 N4-보호 사이토신 22가 생성된다. 여기서 유용한 보호기에 대한 구체적인 지침은 다음을 참조할 수 있다: Vorbrㆌggen 및 Ruh-Pohlenz, 2001, H및book of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631 (이하 Vorbrㆌggen ). 보호된 사이토신 22는 표준 조건 하에서 표준 할로겐화 시약을 사용하여 C2 위치에서 할로겐화되어 2-클로로-4N보호4피리미딘아민 24를 생성한다. 아민 6와의 반응 후 C4 외향 고리 아민의 탈보호기를 거쳐 아민 10과의 반응을 거치면 화학식 (I)에 의한 2,4피리미딘디아민이 생성된다.
또는, 반응식 (IIb)를 참조하면, 사이토신 20는 아민 10 또는 보호된 아민 21과 반응하여 N4-치환 사이토신 23 또는 27을 각각 생성할 수 있다. 이러한 치환된 사이토신들을 위에서 설명한 대로 할로겐화, 탈보호기(N4-치환 사이토신 27의 경우) 및 아민 6와의 반응을 차례로 거쳐서 화학식(I)에 의한 2,4-피리미딘디아민을 생성할 수 있다.
반응식 (IIa) 및 (IIb)에서 출발0 물질로써 사용할 수 있는 상업적으로 입수가능한 사이토신에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 사이토신 (Aldrich #14,201-8; CAS Registry 71-30-7); N4-아세틸사이토신 (Aldrich #37,791- 0; CAS Registry 14631-20-0); 5-플루오로사이토신 (Aldrich #27,159-4; CAS Registry 2022-85-7); 그리고 5-(트리플루오로메틸)-사이토신. 반응식 (IIa)에서 출발 물질로서 유용한 다른 적절한 사이토신은 General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) 및/또는 Interchim, France (www.interchim.com)으로부터 얻거나 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 다수 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
또 다른 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 2,4피리미딘디아민 화합물들은 다음의 반응식(III)에 도시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 2-아미노-4-피리미딘올로부터 합성할 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00093
반응식 (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 및 X는 반응식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같으며, Z는 다음에 나오는 반응식 IV와 관련하여 보다 상세히 설명되는 이탈기이다. 반응식 (III)을 참조하면, 2-아미노-4-피리미딘올 30을 아민 6 (또는 선택적으로 보호된 아민 21)과 반응시켜 N2-치환-4-피리미딘올 32를 생성하고, 다음 이것을 이미 설명한 바와 같이 할로겐화하여 N2-치환-4-할로-2피리미딘아민 34를 생성한다. 선택적으로 탈보호기(예를 들어, 보호된 아민 21을 첫째 단계에서 사용한 경우) 및 아민 10과의 반응을 차례로 거치면 화학식 (I)에 의한 2,4피리미딘디아민을 얻을 수 있다. 또는, 피리미딘올 30을 아실화시약 31과 반응시킬 수 있다.
반응식 (III)에서 출발 물질로써 사용할 수 있으며 상업적으로 입수가능한 적절한 2-아미노-4-피리미딘올 30에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 2-아미노-6-클로로-4-피리미딘올 수화물 (Aldrich #A4702-8; CAS Registry 00000-00-0) 및 2-아미노-6-히드록시-4-피리미딘올 (Aldrich #A5040-1; CAS Registry 56-09-7). 반응식 (III)에서 출발 물질로써 유용한 다른 2-아미노-4-피리미딘올 30은 General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) 및/또는 Interchim, France (www.interchim.com)으로부터 얻거나, 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 수많은 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
또는, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 다음의 반응식 (IV)에 표시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 4-아미노-2-피리미딘올로부터 만들 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00094
반응식 (IV)에서, R2, R4, R5, R6, L1 및 L2는 반응식 (I)에서 이미 정의된 바와 같으며, Z는 이탈기를 나타낸다. 반응식 (IV)를 참조하면, 4-아미노-2-피리미딘올 40의 C2-히드록실은 C4-아미노 보다 친핵체에 대해 반응성이 더 크므로, 아민 6과의 반응에 의해 N2-치환-2,4-피리미딘디아민 42가 생성된다. 다음, 양호한 이탈기 Z가 포함된 화합물 44 또는 아민 10과의 반응에 의해 화학식 (I)에 의한 2,4피리미딘디아민이 생성된다. 화합물 44에는 N2-치환-2,4-피리미딘디아민 42의 C4-아미노에 의해 대치될 수 있는 거의 모든 이탈기들이 포함된다. 적절한 이탈기 Z에는 다음이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 할로겐, 메탄술폰일옥시 (메실옥시; "OMs"), 트리플루오로메탄술폰일옥시("OTf")와 p-톨루엔술폰일옥시(토실옥시; "OTs"), 벤젠 술폰일옥시("베실레이트") 및 메타니트로 벤젠 술폰일옥시("노실레이트"). 그 밖의 적절한 이탈기들은 당업자에게는 분명할 것이다.
치환된 4-아미노-2-피리미딘올 출발 물질은 구입하거나 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 수많은 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
또 다른 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 2-클로로-4-아미노피리미딘 또는 2-아미노-4-클로로피리미딘으로부터 만들 수 있으 며, 이는 다음 (V)에 표시되어 있다:
Figure 112006006663315-pct00095
반응식 (V)에서, R2, R4, R5, R6, L1, L2 및 X는 반응식 (I)에서 정의된 바와 같으며 Z는 반응식 (IV)에서 정의된 바와 같다. 반응식 (V)를 참조하면, 2-아미노-4클로로피리미딘 50을 아민 10과 반응시켜 4N-치환-2피리미딘아민 52를 생성하고, 이는 화합물 31 또는 아민 6과의 반응을 거쳐 화학식 (I)에 의한 2,4피리미딘디아민이 생성된다. 또는, 2-클로로-4-아미노-피리미딘 54을 화합물 44 및 아민 6와 차례로 반응시켜 화학식 (I)에 의한 화합물을 생성한다.
반응식 (V)에서 출발 물질로써 사용하는 데 적합한 피리미딘 50 및 54 등은 구입할 수 있으며 그 예는 다음과 같지만 이로써 제한되지는 않는다: 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (Aldrich #A4860-1; CAS Registry 56-05-3); 2-아미노-4-클로로-6-메톡시-피리미딘 (Aldrich #51,864-6; CAS Registry 5734-64-5); 2-아미노- 4-클로로-6-메틸피리미딘 (Aldrich #12,288-2; CAS Registry 5600-21-5); 및 2-아미노-4-클로로-6-메틸티오피리미딘 (Aldrich #A4600-5; CAS Registry 1005-38-5). 그 밖의 피리미딘 출발 물질은 General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) 및/또는 Interchim, France (www.interchim.com)으로부터 구입하거나 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 수많은 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
또는, 4-클로로-2-피리미딘아민 50은 반응식 (Va)에서 도시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00096
반응식 (Va)에서, R5 및 R6은 화학식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같다. 반응식 (Va)에서는 디카보닐 53을 구아니딘과 반응시켜 2-피리미딘아민 51을 생성한다. m-과염화벤조산, 삼염화과아세트산 또는 요소 과산화수소 착물과 같은 과산 (peracid)과의 반응은 질소산화물 55를 생성하며, 이는 다시 할로겐화를 거쳐 4-클로로-2-피리미딘아민 50를 제공한다. 이에 상응하는 4-할로-2-피리미딘아민은 적절한 할로겐화 시약을 사용하여 얻을 수 있다.
또 다른 예시적 실시태양에서는, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 다음의 반응식 (VI)에 도시된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 우리딘으로부터 제조할 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00097
반응식 (VI)에서, R2, R4, R5, R6, L1, L2 및 X는 화학식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같으며, 위첨자 PG는 반응식 (IIb)와 관련하여 설명한 바와 같이 보호기를 나타낸다. 반응식 (VI)에 의하면, 우리딘 60에는 C4 반응 중심이 있어서 아민 10 또는 보호된 아민 21과 반응하여 N4-치환 시티딘 62와 64를 생성한다. N4-치환 62 또는 64 ("PG"가 산 치환성 보호기를 나타내는 경우)의 산 촉매에 의한 탈보호기는 N4-치환 사이토신 28을 생성하며, 이는 다시 C2-위치에서 할로겐화가 이루어지고 아민 6와 반응함으로써 화학식 (I)의 2,4-피리미딘디아민이 생성된다.
또한, 시티딘은 다음의 반응식 (VII)에 도시된 바와 같이, 유사한 방식으로 출발 물질로도 사용될 수 있다:
Figure 112006006663315-pct00098
반응식 (VII)에서, R2, R4, R5, R6, L1, L2 및 X는 반응식 (I)에서 이미 정의된 바와 같으며 위첨자 PG는 상기 설명된 바와 같이 보호기를 나타낸다. 반응식 (VII)를 참조하면, 시티딘 70은 우리딘 60과 마찬가지로 C4 반응 중심이 있어서 아 민 10 또는 보호된 아민 21과 반응하여 N4-치환 시티딘 62 또는 64를 각각 생성한다. 다음, 이러한 시티딘 62 및 64를 반응식 (VI)에 이미 설명된 바와 같이 처리하여 화학식 (I)의 2,4-피리미딘디아민을 생성한다.
반응식 (VI) 및 (VII)은 리보실뉴클레오시드로서 예시했지만, 당업자라면 상응하는 2'-디옥시리보 및 2',3'-디디옥시리보 뉴클레오시드는 물론 리보스가 아닌 당이나 당 유사체를 포함하는 뉴클레오시드도 가능하다는 것을 인정할 것이다.
당업계에는 반응식 (VI) 및 (VII)에서 출발 물질로써 유용한 수많은 우리딘과 시티딘이 알려져 있으며, 그 예는 다음과 같지만 이로써 제한되지는 않는다: 5트리플루오로메틸-2'-디옥시시티딘 (Chem. Sources #ABCR F07669; CAS Registry 66,384-66-5); 5-브로모우리딘 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 957-75-5); 5-이오도-2'-디옥시우리딘 (Aldrich #1-775-6; CAS Registry 54-42-2); 5-플로오로우리딘 (Aldrich #32,937-1; CAS Registry 316-46-1); 5-이오도우리딘 (Aldrich #85,259-7; CAS Registry 1024-99-3); 5-(트리플루오로메틸)우리딘 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 70-00-8); 5-트리플루오로메틸-2'-디옥시우리딘 (Chem. Sources Int l 2000; CAS Registry 70-00-8). 반응식 (VI) 및 (VII)에서 출발 물질로써 사용될 수 있는 추가의 우리딘 및 시티딘은 General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) 및/또는 Interchim, France (www.interchim.com)으로부터 구입하거나 표준 기법을 사용하여 만들 수 있다. 적절한 합성 방법들을 알려주는 수많은 교과서의 참조 문헌이 이하에 나와 있다.
또한, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 클로로-치환 피리미딘과 같은 치환된 피리미딘으로부터 합성할 수 있으며, 다음의 반응식 (VIII) 및 (IX)에 예시된 바와 같다:
Figure 112006006663315-pct00099
Figure 112006006663315-pct00100
반응식 (VIII) 및 (IX)에서, R2, R4, L1, L2 및 Ra는 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같으며 "Ar"은 아릴기를 나타낸다. 반응식 (VIII)을 참조하면, 2,4,6-트리클로로피리미딘 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0)과 아민 6과의 반응으로부터 다음 세 화합물의 혼합물이 생성된다: 치환된 피리미딘 모노-, 디 및 트리아민 81, 82 및 83이며, 이것은 HPLC 또는 다른 기존 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 모노- 및 디아민 81 및 82는 아민 6 및/또는 10과 더 반응시켜 N2,N4,N6-삼치환2,4,6-피리미딘트리아민 84 및 85를 각각 생성할 수 있다.
N2,N4-비스-치환-2,4-피리미딘디아민은 반응식 (VIII)과 유사한 방법으로 만들 수 있으며, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 또는 2,4-디클로로-피리미딘을 출발 물질로 사용한다. 이 경우 화합물 81에 상응하는 일치환 피리미딘아민을 얻을 수 없다. 대신, 이 반응이 진행되면 N2,N4-비스-치환-2,4-피리미딘디아민을 직접 생성하게 된다.
반응식 (IX)을 참고하면, 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-1)을 과다 아민 6과 반응시켜, 91, 92 및 93 세 화합물들의 혼합물을 생성하며, 이는 HPLC 또는 다른 기존 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 도시된 바와 같이, N2,N4-비스-치환-5,6,-디클로로-2,4피리미딘디아민 92는 예를 들어 친핵제 94와 C6 할로겐화물에서 더 반응시켜 화합물 95를 생성할 수 있다. 또는 화합물 92는 스즈끼 반응을 통해 N2,N4-비스-치환-5-클로로-6-아릴-2,4-피리미딘디아민 97로 변환시킬 수 있다. 2,4-피리미딘디아민 95는 Bn3SnH와의 반응 에 의해 2,4-피리미딘디아민 99로 변환시킬 수 있다.
당업자라면 알 수 있듯이, 위에서 설명한 예시적 방법 또는 다른 잘 알려진 수단에 의한 합성되는 본 발명의 2,4-피리미딘디아민은 본 발명의 또 다른 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 합성하는 출발 물질 및/또는 중간체로도 사용될 수 있다. 한 구체적인 예는 다음의 반응식 (X)에 도시되어 있다:
Figure 112006006663315-pct00101
반응식 (X)에서 R4, R5, R6, L2 및 Ra는 화학식 (I)에서 이미 정의된 바와 같다. Ra는 각각 독립적으로 Ra이며 예시된 Ra와 동일하거나 다를 수 있다. 반응식 (X)을 참조하면, 카복실산 또는 에스테르 100은 아민 102와 반응시켜 아미도 104로 변환시킬 수 있다. 아민 102에서 Ra에는 산 또는 에스테르 100의 Ra와 동일하거나 다를 수 있다. 마찬가지로 탄산염 에스테르 106은 카밤산염 108로 변환시킬 수 있다.
두 번째의 구체로인 예는 다음의 반응식 (XI)에 도시되어 있다:
Figure 112006006663315-pct00102
반응식 (XI)에서 R4, R5, R6, L2 및 Rc는 화학식 (I)에 대해 이미 정의된 바와 같다. 반응식 (XI)을 참조하면, 아미드 110 또는 116은 보란 메틸술피드 착물 112로써 보란 환원을 함으로써 각각 아민 114 또는 118로 변환시킬 수 있다. 2,4-피리미딘디아민 출발 물질로부터 2,4-피리미딘디아민 화합물들을 합성시킬 수 있는 다른 적합한 반응들은 당업자에게는 분명할 것이다.
위에서 설명한 다수의 합성 방식들이 보호기의 사용을 예시하지 못하지만, 당업자라면 경우에 따라서 R2, R4, R5, R6, L1 및/또는 L2의 치환기들이 보호를 요하는 반응기를 포함하는 것을 이해할 것이다. 사용되는 보호기의 정확한 정체는 특정 합성 방식에 있어서 보호되는 반응기의 정체 그리고 사용되는 반응 조건 등에 따라 다르며, 이는 당업자에게는 분명할 것이다. 보호기의 선택을 위한 지침 그리고 특정 용도를 위한 부착과 제거에 대한 화학적 설명은 상기한 Greene & Wuts에서 찾을 수 있다.
화학식 (II)의 프로드럭은 상기한 방법들의 일상적 변형으로써 만들 수 있다. 또는, 이러한 프로드럭은 화학식 (I)의 적절히 보호된 2,4-피리미딘디아민을 적절한 프로그룹과 반응시킴으로써 만들 수 있다. 이러한 반응의 실행과 그리고 화학식 (II)의 프로드럭의 생성을 위한 생성물의 탈보호기에 대한 조건들은 잘 알려져 있다.
일반적으로 피리미딘 및 반응식 (I)-(IX)에서 설명한 출발 물질의 합성에 유용한 방법을 알려주는 수많은 참조 문헌들은 당업계에 알려져 있다. 구체적인 지침이 필요한 독자는 다음을 참조하면 된다: Brown, D. J., "The Pyrimidines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. 및 Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (Brown II ); Brown, D. J., "The Pyrimidines", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. 및 Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York ( Brown III ); Brown, D. J., "The Pyrimidines" in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. 및 Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 (Brown IV ); Kenner, G. W. 및 Todd, A., in Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (피리미딘); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1 - 401 (우라실 합성 pp. 313, 315; 피리미딘 합성 pp. 313-316; 아미노 피리미딘 합성 pp. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1 - 516; Vorbrㆌggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (아실화에 의한 피리미딘의 보호 pp. 90-91; 피리미딘의 실릴화 pp. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1 ?? 589; 및 Comprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
당업자들은 반응식 I부터 XI에서 N4 질소가 R4c에 의해 치환될 수 있음을 이해해야 할 것이며, 이는 명세서 전체와 여기에 나와 있는 예들을 통해 설명되고 있다.
6.4 Fc 수용체 신호 캐스케이드의 억제
본 발명의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 세포의 탈과립 등을 유도하는 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드를 억제한다. 한 구체적인 예로서, 이 화합물들 은 호중구, 호산구, 비만 세포 및/또는 호염기구와 같은 면역 세포들의 탈과립을 유도하는 FcεRI 및/또는 FcγRI 신호 캐스케이드를 억제한다. 비만 세포와 호염기구는 예를 들어 알레르기성 비염과 천식 등을 포함하는 알레르겐 유도 질병의 중심적인 역할을 수행한다. 도 1을 참조하면, 꽃가루나 기생충과 같은 알레르겐에 노출될 때, IL-4 (또는 IL-13) 및 기타 메신저에 의해 활성화되는 B-세포에 의해서 알레르겐에 상응하는 IgE 항체가 합성되어 IgE 등급에 해당되는 항체 합성으로 변경된다. 이러한 알레르겐에 상응하는 고친화성 FcεRI와 결합한다. 일단 항원과 결합하면 FcεRI와 결합된 IgE는 가교가 이루어지고 IgE 수용체 신호 도입 경로가 활성화되며, 이는 세포의 탈과립과 그에 따른 각종 화학 매개물질들 즉, 히스타민, 프로테아제(예: 트립타아제, 키나제), 류코트리엔(예: LTC4), 혈소판 응집 인자(PAF), 프로스타글란딘(예: PGD2)와 같은 지질 매개물질들, TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF, TGF-β 등의 사이토카인들의 방출 및/또는 합성을 유도한다. 비만 세포 및/또는 호염기구로부터의 이러한 전달물질의 방출 및/또는 합성은, 알레르겐에 의해 유도되는 초기 및 후기 단계의 반응을 설명하며 또한 지속되는 염증 상태를 유도하는 하류 이벤트와 직접 연계된다.
탈과립을 거치는 사전 형성된 전달 물질의 방출 및/또는 다른 화학 매개 물질들의 합성을 유도하는, FcεRI 신호 도입 경로에서의 분자적 이벤트는 잘 알려져 있으며 도 2에 도시되어 있다. 도 2를 참조하면, FcεRI는 IgE와 결합하는 하나의 알파 서브유닛, 하나의 베타 서브유닛 및 두 개의 감마 서브유닛(감마 호모다이머)로 구성되는 이종 원자의 수용체이다. 다가 결합제(예를 들어, IgE 상응 알레르겐 또는 항-IgE 항체 또는 단편을 포함)에 의한 FcεRI-결합 IgE의 가교는 Src-관련 키나제 Lyn의 급속한 회합과 활성화를 유도한다. Lyn은 면역수용체인 티로신 기반의 활성화 모티프(ITAMS)를 세포내 베타 및 감마 서브유닛 상에서 인산화하며, 이는 추가의 Lyn을 베타 서브유닛에 그리고 Syk 키나제를 감마 호모다이머에 보충시키는 것을 초래한다. 이러한 수용체와 연관된 키나제는 세포내 및 세포간 인산화에 의해 활성화가 이루어지며, Btk 키나제, LAT 및 포스포리파아제 C-감마 PLC-감마)와 같은 그 경로의 다른 구송요소들을 인산화시킨다. 활성 PLC-감마는 단백질 키나제 C 활성화 및 Ca2+ 동원을 유도하는 경로들을 개시하며, 이 둘은 모두 탈과립에 요구된다. 또한, FcεR1 가교는 마이토젠 활성 단백질(MAP) 키나제의 삼대 등급 즉, ERK1/2, JNK1/2 및 p38도 활성화시킨다. 이러한 경로들의 활성화는 TNF- 및 IL-6와 같은 염증성 매개물질의 전구체는 물론 지질 매개물질인 류코트리엔 CA (LTC4)의 전사 조절에 있어서 중요하다.
도시되어 있지는 않지만, FcγRI 시그널링 캐스케이드는 FcεRI 시그널링 캐스케이드와 일부의 공통 요소들을 공유하는 것으로 생각된다. 중요한 것은 FcεRI와 마찬가지로, FcγRI가 인산화되는 감마 호모다이머를 포함하며 Syk를 보충한다는 점이며, 또한 FcεRI와 마찬가지로 FcγRI의 시그널링 캐스케이드의 활성화는 탈과립 등을 유도한다. 감마 호모다이머를 공유하며, 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물들에 의해 조절될 수 있는 다른 Fc 수용체로는 FcαRI와 FcγRIII가 있지만 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드에 대한 억제 능력은 생체 내 검정을 통하여 간단히 결정하거나 확인할 수 있다. FCεRI 매개 탈과립의 억제를 확인하는 적절한 검정 방법은 실시예 부분에서 제공된다. 한 전형적인 검정에서는, FcεRI 매개 탈과립을 거칠 수 있는 비만 세포나 호염기구와 같은 세포들을 IL-4, 줄기 세포 요인(SCF), IL-6 및 IgE의 존재 하에서 먼저 성장시켜 FcεRI의 발현을 증가시킨 다음, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 시험 화합물에 노출시킨 후, 항 IgE 항체(혹은 IgE-상응 알레르겐)으로써 촉진시킨다. 배양 후, FcεRI 시그널링 캐스케이드의 활성화 결과로서 방출 및/또는 합성되는 화학 매개물질이나 다른 작동물질의 양은 표준 기법을 사용하여 정량화한 다음, 컨트롤 세포(즉, 촉진되지만 시험 화합물에 노출되지 않은 세포)로부터 방출되는 매개물질이나 작동물질의 양과 비교할 수 있다. 컨트롤 세포에 비교하여 측정되는 매개물질이나 작동물질의 양의 50% 감소를 가져오는 시험 화합물의 농도가 시험화합물의 IC50이다. 검정에서 사용되는 비만 세포나 호염기구의 원천은 부분적으로 화합물들에 대해 원하는 용도에 따라 달라지며, 이는 당업자에게는 분명할 것이다. 예를 들어, 이 화합물을 사용하여 인간의 특정 질병을 치료 또는 예방한다면, 비만 세포나 호염기구의 편리한 원천은 그 특정 질병에 대해 수용되거나 알려진 임상적 모델을 구성하는 인간이나 동물이다. 그러므로, 특정 용도에 따라서, 비만 세포나 호염기구는 광범위한 동물 출처로부터 유도될 수 있으며, 예를 들어 생쥐와 쥐 등의 하급 포유 동물에서부터 개, 양, 임상 실험에 흔히 사용되는 다른 동물들 그 리고 원숭이, 침판지, 고릴라와 같은 고급 동물을 비롯하여 인간까지 광범위하다. 이러한 생체 내 검정을 실행하는 데 적절한 세포들의 구체적인 실례로는 설치류나 인간의 호염기구 세포, 쥐의 호염기구 백혈병 세포 계통, 일차 쥐 비만 세포(골수 유도 쥐 비만 세포 BMMC 등), 탯줄 혈액에서 분리된 일차 인간 비만 세포( CHMC ), 폐와 같은 다른 조직이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 유형의 세포를 분리하고 배양하는 방법들은 잘 알려져 있으며, 실시예 부분에 나와 있다(참조, 예: Demo 등, 1999, Cytometry 36(4):340-348 20001년 11월 8일 출원된 일련 번호 10/053,355가 있으며 그 공개 내용은 여기에 참조문헌으로 포함되어 있다). 물론 FcγRI 시그널링 캐스케이드의 활성화에 의해 탈과립하는 다른 유형의 세포들도 사용될 수 있으며 그 예로는 호산구 세포가 있다.
당업자라면 알 수 있듯이, 정량화되는 전달물질이나 작동물질이 반드시 중요한 것은 아니다. 유일한 요구조건은 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드의 개시나 활성의 결과로서 방출 및/또는 합성되는 전달물질이나 작동물질이 있어야 하는 것이다. 예를 들어, 도 1을 참조하면, 비만 세포 및/또는 호염기구에서 FCγRI 시그널링 캐스케이드의 활성화는 무수한 하류 이벤트를 유도한다. 예를 들어, FCγRI 신호 캐스케이드의 활성화는 탈과립에 의해 사전 생성된 다양한 화학 전달물질 및 작동물질들의 즉각적인 방출(예: 수용체 활성화 이후 1 - 3분 이내)을 유도한다. 그러므로 한 실시예에서는, 정량화되는 전달물질이나 작동물질이 과립에 대해 고유할 수 있다(즉, 과립에 존재하지만 세포의 세포질에는 일반적으로 존재하지않음). 과립에 고유한 매개물질이나 작동물질로서 정량화하여 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 활동도를 결정 및/또는 확인할 수 있는 예에는, 헥소스아미나제와 트립타제와 같은 과립 고유 효소들 그리고 히스타민과 세로토닌과 같은 과립 고유 성분들이 있지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 요인들의 정량화 검정들은 잘 알려져 있으며, 대부분 구입할 수 있다. 예를 들어, 트립타제 및/또는 헥소스아미니다제의 방출은, 분리 시 형광을 발하는 분리 가능한 기질과 세포를 함께 배양한 다음 기존 기법을 사용하여 생성되는 형광의 양을 측정하여 정량화할 수 있다. 이러한 분리 가능한 형광 발생 기질은 구입할 수 있다. 예를 들어, 형광 발생 기질은 Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=벤질옥시카보닐; AMC=7-아미노-4-메틸쿠마린; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catalog No. P-142) 및 Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, ICN Biomedicals, Inc. 자회사, Livermore, CA 94550, Catalog No. AMC-246)을 사용하여방출되는헥소스아미니다제의 양을 정량화할 수 있다. 형광 발생 기질인 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸--D-글루코스아미니드(Sigma, St. Louis, MO, Catalog #69585)을 사용하여 방출되는 헥소스아미니다제의 양을 정량화할 수 있다. 히스타민 방출의 정량화는 Immunotech 히스타민 ELISA 검정 #IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.)과 같은 구입 가능한 효소 결합 항체 면역 흡착 검정(ELISA)을 사용하여 가능하다. 트립타제, 헥소스나미니다제 및 히스타민의 방출을 정량화하는 구체적인 방법은 실시예 부분에 나와 있다. 이러한 검정들은 모두 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 활동도의 결정이나 확인에 사용할 수 있다.
도 1을 다시 참조하면, 탈과립은 FcεRI 시그널링 캐스케이드에 의해 개시되 는 몇 가지 반응 중의 하나일 뿐이다. 또한, 이 시그널링 경로의 활성화는 IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 및 MIP1-α)와 같은 사이토카닌과 케모카인의 de novo 합성 및 방출 그리고 류코트리엔(예: LTC4), 혈소판 활성화 인자(PAF) 및 프로스타글란딘과 같은 지질 매개물질의 방출을 유도한다. 따라서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 활성화된 세포에 의해 방출 및/또는 합성되는 이러한 매개 물질(들)의 양을 정량화함으로써 그 활동도를 측정할 수도 있다.
상기한 과립 고유의 성분과는 달리, 이러한 "후기" 매개물질들은 FCγRI 시그널링 캐스케이드의 활성화 이후 즉시 방출되지 않는다. 따라서, 이러한 만기 매개물질을 활성화할 때, 활성화된 세포 배양액이 정량화 대상의 매개물질의 합성(필요하면) 및 방출이 이루어지도록 충분한 시간 동안 배양되도록 주의해야 한다. 일반적으로 PAF와 류코트리엔 C4 등의 지질 매개물질은 FcεRI 활성화 이후 3 - 30분 이내에 방출된다. 사이토카인과 그 밖의 후기 매개물질들은 FCεRI 활성화 이후 약 4 - 8시간 이내에 방출된다. 특정 매개물질에 적합한 배양 시간은 당업자에게는 분명할 것이다. 구체적인 지침과 검정에 관한 설명은 실시예 부분에 나와있다.
특정한 후기 매개물질의 방출되는 양은 여러 일반 기법을 사용하여 정량화할 수 있다. 한 실시예에서는, ELISA 검정을 사용하여 그 양(들)을 정량화할 수 있다. TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 및/또는 IL-13의 방출되는 양의 정량화에 적절한 ELISA 검정 키트는 예를 들어, Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012로부터 구입할 수 있다 (참조, 예: 카탈로그 번호 KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 및 KHC0132). 세포에서 방출되는 류코트리엔 C4 (LTC4)의 양의 정량화에 적절한 ELISA 검정 키트는 다음에서 구입할 수 있다: Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (참조, 예: 카탈로그 번호 520211).
일반적으로 본 발명의 활성 2,4-피리미딘디아민 화합물들은, 상기한 시험관 검정과 같은 시험관 검정 또는 실시예 부분에서 측정한 바와 같이 FCεRI 매개 탈과립 및/또는 매개물질의 방출 또는 합성에 대하여 약 20 μM 이하의 IC50을 나타낼 것이다. 물론 당업자는 예를 들어, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 정도 또는 그 이하의 더 낮은 IC50를 발현하는 화합물들이 특히 유용함을 인정할 것이다.
당업자는 상기 다양한 매개물질이 서로 다른 부작용을 유발하거나 같은 부작용에 대해서도 서로 다른 효능을 발현할 수 있음도 인정할 것이다. 예를 들어, 지질 매개물질 LTC4는 강력한 혈관수축약이며, 혈관수축을 유발하는 데 있어서 히스타민에 비해 약 1000배 이상 그 효능이 강하다. 또 다른 예로서, 사이토카인은 아토피성이나 Type I 과민성 반응의 매개 이외에도, 조직의 개조와 세포 증식도 초래할 수 있다. 그러므로, 위에서 설명한 화학 매개물질 가운데 하나라도 그 방출 및/또는 합성을 억제하는 화합물들은 유용하지만, 당업자는 위에서 설명한 매개물질들 가운데 여러 개 또는 모두에 대한 합성 및/또는 방출을 억제하는 화합물이 특히 유용함을 인정할 것이며, Type I 과민성 반응은 물론 이와 연관된 만성 증상의 치료나 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물 가운데 두 가지 유형 이상의 매개물질(예: 과립 고유 또는 후기)의 방출을 억제할 수 있는 것은, 위에서 설명한 다양한 시험관 검정(또는 다 른 동등한 시험관 검정)을 사용하여 각 등급의 대표적 매개물질에 대한 IC50을 결정함으로써 파악할 수 있다. 두 가지 유형 이상의 매개물질의 방출을 억제할 수 있는 본 발명의 화합물은 대개 시험 대상의 각 매개물질에 대해 약 20 M 미만의 IC50를 나타낼 것이다. 예를 들어, 히스타민 방출에 대해 1 μM의 IC50(IC50 히스타민)을 나타내며, 류코트리엔 LTC4 합성 및/또는 방출에 대해 1 nM의 IC50(IC50 LTC4)를 나타내는 화합물은 즉시형(과립 고유) 및 후기형 매개물질의 방출을 모두 억제한다. 또 다른 구체적인 예로서, 10 μM의 IC50 트립타제, 1 μM의 IC50 LTC4 및 1 μM의 IC50 IL-4를 나타내는 화합물은 즉시형(과립 고유), 지질 및 사이토카인 매개물질의 방출을 억제한다. 이 예에서는 각 등급에서 하나의 대표적 매개물질의 IC50를 활용하지만, 당업자라면 하나 이상의 등급을 구성하는 복수 또는 모든 매개물질들의 IC50를 얻을 수 있음을 인정할 것이다. 특정 화합물과 용도에 대해 IC50 데이터를 규명해야 할 대상의 매개물질들의 양(들) 및 정체(들)은 당업자에게는 분명할 것이다.
FcαRI, FcγRI 및/또는 FcγRIII 시그널링과 같은 다른 Fc 수용체에 의해 개시되는 신호 도입 캐스케이드의 억제에 대한 확인은 유사한 검정과 일상적인 변형을 활용하여 가능하다. 예를 들어, FcγRI 신호 도입을 억제하는 화합물의 능력은 위에서 설명한 검정과 유사한 것으로 확인할 수 있으며, 단 FcγRI 시그널링 캐 스케이드의 활성화는 예를 들어 IgE 및 IgE 고유 알레르겐이나 항체 대신 IgG 및 IgG 고유 알레르겐이나 항체로써 세포를 배양함으로써 이루어지는 것은 제외된다. 감마 호모다이머를 구성하는 Fc 수용체와 같은 다른 Fc 수용체의 억제를 수량화하는 데 적합한 세포 유형과 활성화 물질 및 작동물질은 당업자에게는 분명할 것이다.
특히 유용한 등급의 화합물에는 거의 동등한 IC50를 가진 즉시형 과립 고유 매개물질과 후기형 매개물질들을 억제하는 2,4-피리미딘디아민 화합물들이 포함된다. 여기서 거의 동등하다는 것은 각 매개물질 유형에 대한 IC50가 서로 약 10배 이내에 있음을 의미한다. 또 다른 특히 유용한 등급의 화합물에는 거의 동등한 IC50를 가진 즉시형 과립 고유 매개물질, 지질 매개물질 및 사이토카인 매개물질의 방출을 억제하는 화합물들이다. 한 구체적인 실시예에서, 이러한 화합물들은 거의 동등한 IC50를 가진 다음 매개물질들의 방출을 억제한다: 히스타민, 트립타제, 헥소스 아미니다제, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFα 및 LTC4. 이러한 화합물들은 여러 가지가 있겠지만 아토피성이나 즉시형 Type I 과민성 반응과 연관 있는 초기 및 후기 반응을 개선하거나 회피하는데 특히 유용하다.
이상적으로는, 원하는 모든 유형의 매개물질들을 억제하는 능력이 하나의 화합물 내에 존재하는 것이다. 그러나, 같은 결과를 성취하는 화합물들의 혼합물도 알아낼 수 있다. 예를 들어, 과립 고유의 매개물질의 방출을 억제하는 첫째 화합물은 사이토카딘 매개물질들의 방출 및/또는 합성을 억제하는 둘째 화합물과 병용 할 수 있다.
위에서 설명한 FcεRI 또는 FcγRI 탈과립 경로 외에도, 비만 및/또는 호염기구 세포의 탈과립은 다른 작동물질에 의해서도 유발할 수 있다. 예를 들어, 세포에 있어서 초기의 FcεRI 또는 FcγRI 신호 도입 장치를 우회하는 칼슘 이오노포아인 아이오노마이신은 탈과립을 시동시키는 칼슘 유출을 유발한다. 도 2를 참조하면, 활성화된 PLCγ는 칼슘 이온 동원과 그에 따른 탈과립 등을 유도하는 경로를 개시한다. 도시된 바와 같이, 이러한 Ca2+ 동원은 FcεRI 신호 도입 경로에 있어서 나중에 시동된다. 위에서 언급한 바와 같이, 그리고 도 3에 도시된 바와 같이, 아이오노마이신은 탈과립을 유도하는 Ca2+ 동원과 Ca2+ 유출을 직접 유발시킨다. 이러한 방식으로 탈과립을 유발하는 다른 이오노포아로는A23187 등이 있다. 아이오노마이신과 같이, FcεRI 및/또는 FcγRI 시그널링 캐스케이드를 우회하며 과립화를 유발하는 이오노포아의 능력은, 위에서 설명한 바와 같이 초기의 FcεRI 또는 FcγRI 시그널링 캐스케이드의 차폐 또는 억제에 의해 탈과립 억제 활동을 구체적으로 수행하는 본 발명의 활성 화합물을 파악하는데 있어서 계산용 선별 기능으로 사용할 수 있다. 이러한 조기의 FcεRI 또는 FcγRI 매개 탈과립을 구체적으로 억제하는 화합물들은 히스타민, 트립타제 및 다른 과립 내용물의 탈과립과 그에 따른 신속한 방출을 억제할 뿐만 아니라, TNFα, IL-4, IL-13 및 LTC4과 같은 지질 매개물질의 방출을 초래하는 사전 염증 활성화 경로로 억제한다. 그러므로 이러한 조기의 FcεRI 및/또는 FcγRI 매개 탈과립을 구체적으로 억제하는 화합물들은 급성 의 아토피성 혹은 Type I 과민성 반응 뿐만 아니라 복수의 염증성 매개물질이 관련된 후기 반응들도 차단 또는 억제시킨다.
조기의 FcεRI 및/또는 FcγRI 매개 탈과립을 구체적으로 억제하는 본 발명의 화합물들은 FcεRI 및/또는 FcγRI 매개 탈과립을 억제하지만(예를 들어, IgE나 IgG 결합제로서 자극시킨 세포를 사용한 시험관 검정에서의 측정 시, 과립 고유의 매개물질이나 성분의 방출에 대해 약 20 μM 미만의 IC50를 갖는 화합물), 이오노포아가 유발하는 탈과립을 상당히 억제하지 않는 화합물이다. 한 실시태양에서는, 시험관 검정에서 측정 시 이오노포아 유발의 탈과립에 대한 IC50가 20 μM을 초과하는 경우 해당 화합물은 이오노포아 유발 탈과립을 상당히 억제하는 것으로 고려하지 않는다. 물론 이보다 더 높은 이오노포아 유발 탈과립의 IC50를 나타내거나, 이오노포아 유발 탈과립을 전혀 억제하지 않는 활성 화합물은 특히 유용하다. 다른 실시예에서는, 시험관 검정에서 측정 시 FcεRI 및/또는 FcγRI 매개 탈과립과 이오노포아 유발 탈과립의 IC50에 대한 차이가 10배를 초과하는 경우, 해당하는 화합물은 이오노포아 유발 탈과립을 상당히 억제하지 않는 것으로 간주한다. 이오노포아 유발 탈과립의 IC50를 결정하는 데 적절한 검정에는 위에서 설명한 탈과립 검정들이 모두 포함되지만, 세포의 촉진이나 활성화에 있어서 항 IgE 항체나 IgE 고유 알레르겐 대신 아이오노마이신이나 A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA)과 같은 탈과립 유발의 칼슘 이오노포아를 사용하는 변형이 필요하다. 본 발명의 특정 2,4-피리미딘디아민 화합물의 이오노포아 유발 탈과립을 억제하는 능력에 대한 구체적인 검정은 실시예 부분에 나와 있다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, FcεRI 매개 탈과립에 대해 높은 수준의 선택성을 나타내는 화합물들이 특히 유용한 데, 이러한 화합물은 FcεRI 캐스케이드를 선택적으로 목표로 정하며 다른 탈과립 메커니즘을 방해하지 않기 때문이다. 마찬가지로, FcγRI 매개 탈과립에 대해 높은 수준의 선택성을 나타내는 화합물들이 특히 유용한 데, 이러한 화합물은 FcγRI 캐스케이드를 선택적으로 목표로 정하며 다른 탈과립 메커니즘을 방해하지 않기 때문이다. 높은 수준의 선택성을 나타내는 화합물을 일반적으로, 아이오노마이신 유발 탈과립과 같은 이오노포아 유발 탈과립에 비해 FcεRI- 또는 FcγRI 유발 탈과립에 대한 선택성이 10배 이상 크다.
따라서, 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 활동도는 Syk 키나제 활동도에 대한 생화학 또는 세포 검정에서도 확인할 수 있다. 다시 도 2를 참조하면, 비만 및/또는 호염기구 세포에서 FCεRI 시그널링 캐스케이드의 경우, Syk 키나제는 LAT 및 PLC-감마 1을 인산화시키며 이는 다시 탈과립 등을 유도한다. 이러한 활동들은 모두 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 활동을 확인하는 데 사용할 수 있다. 한 실시태양에서는, Syk 키나제 기질(예: 시그널링 캐스케이드에서 Syk에 의해 인산화되는 것으로 알려진 합성 펩티드나 단백질)의 존재 하에서 분리된 Syk 키나제나 그 활성 단편을 2,4-피리미딘디아민 화합물로써 접촉시킨 다음, Syk 키나제가 기질을 인산화시키는지 평가함으로써 활동도를 확인했다. 또는, 이러한 검정은 Syk 키나제를 발현하는 세포를 사용하여 실행할 수 있다. 이 세포는 Syk 키나제를 내생으로 발현할 수 있거나, 재조합 Syk 키나제를 발현하도록 조작할 수 있다. 선택적으로 이 세포는 Syk 키나제 기질을 발현할 수도 있다. 이러한 확인 검정의 수행에 적절한 세포와 적절한 세포의 조작 방법은 당업자에게는 분명할 것이다. 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 활동도의 확인에 적합한 생화학 및 세포 검정들의 구체적인 예는 실시예 부분에 나와 있다.
일반적으로, Syk 키나제 억제제인 화합물은 시험관이나 세포 검정에서, 합성 또는 내인성 기질을 인산화하는 Syk 키나제의 능력과 같은 Syk 키나제의 활동도에 대해 20 μM 이하 범위의 IC50를 나타낼 것이다. 당업자라면 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 또는 더 낮은 IC50를 나타내는 화합물들이 특히 유용함을 인정할 것이다.
6.5 용도 및 조성물
이미 설명한 바와 같이, 본 발명의 활성 화합물들은 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드, 특히 탈과립이나 다른 프로세스를 통하여 세포로부터 화학 전달물질의 방출 및/또는 합성 등을 유도하는 FcεRI 및/또는 FcγRI 시그널링 캐스케이드와 같은 감마 호모다이머를 포함하는 Fc 수용체를 억제한다. 역시 이미 설명한 바와 같이, 이 활성 화합물들은 Syk 키나제의 강력한 억제제이기도 하다. 이러한 활동의 결과로써, 본 발명의 활성 화합물들은 시험관내, 생체내 및 시험관의 다양한 환경에서 Syk 키나제, Syk 키나제가 역할을 하는 시그널링 캐스케이드, Fc 수용체 시 그널링 캐스케이드 및 이러한 시그널링 캐스케이드의 영향을 받는 생물적 반응을 조절하거나 억제하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서는, 이 화합물들을 시험관 또는 생체내에서 Syk 키나제를 발현하는 거의 모든 세포 유형에 있어서 Syk 키나제의 억제에 사용할 수 있다. 이들은 Syk 키나제가 역할을 하는 신호 도입 캐스케이드의 조절에도 사용될 수 있다. 이러한 Syk-의존 신호 도입 캐스케이드에는 FcεRI, FcγRI, FcγRIII, BCR 및 인테그린 신호 도입 캐스케이드가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 이 화합물들은 그러한 Syk-의존 신호 도입 캐스케이드에 의해 영향을 받는 세포나 생물적 반응을 시험관 또는 생체내에서 조절 특히 억제하는 데에도 사용할 수 있다. 이러한 세포나 생물적 반응에는 호흡성 방출, 세포 유착, 세포 탈과립, 세포 확산, 세포 이동, 세포 응집, 세포 식작용, 사이토카민 합성과 방출, 세포 성숙 및 Ca2+ 유출이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다. 중요한 것은 전체적으로 혹은 부분적으로 Syk 키나제 활동에 의해 매개되는 질병의 치료나 예방을 목적으로 하는 치료의 접근 방법으로써, 이러한 화합물들을 생체 내에서 Syk 키나제의 억제에 사용할 수 있다는 것이다. 이러한 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 Syk 키나제가 매개하는 질병의 예 몇 가지를 다음에서 보다 상세하게 설명한다.
또 다른 실시태양에서는, 그러한 Fc 수용체 시그널링 캐스케이드의 화학 전달물질의 방출이나 합성 또는 탈과립에 의해 특징 지워지거나, 기입하거나 혹은 연관이 있는 질병들의 치료나 예방을 목적으로 하는 치료 접근 방법으로서, Fc 수용 체 시그널링 캐스케이드 및/또는 FcεRI- 및/또는 FcγRI-매개 탈과립을 조절하거나 억제하는 데 이 화합물들을 사용할 수 있다. 이러한 치료는 수의과적 의미에서 동물 또는 인간에 대해 시행할 수 있다. 이러한 매개물질의 방출, 합성 또는 탈과립에 의해 특징 지워지거나 기인하거나 혹은 연관이 있고 그러므로 이러한 활성 화합물들로써 치료하거나 예방이 가능한 질병에는 아토피성 혹은 아니필락시성 과민 반응이나 알레르기 반응, 알레르기(예: 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 천식, 아토피성 피부염, 음식물 알레르기), 낮은 정도의 흉터(예: 공피증, 증가된 섬유증, 해족증, 수술후 흉터, 폐 섬유증, 맥관 경련, 편두통, 재관류 상해, 후 심근경색), 조직 파괴와 연관이 있는 질병(예: COPD, 심장기관지염, 후심근경색), 조직 염증과 연관이 있는 질병(예: 자극성 장 증후군, 경성 결장, 염증성 장 질환), 염증 및 상흔이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
위에서 설명한 수많은 질병 뿐만 아니라, 세포 및 동물의 실험 데이터는 여기서 설명하는 2,4-피리미딘디아민 화합물들이 자가면역 질환 그리고 이러한 질환들과 연관있는 각종 증상의 치료나 예방에도 수 있는 자가면역 질환의 유형에는 대개, 그 출처가 내인성 및/또는 외인성인 면역항원 혹은 항원에 대한 체액 및/또는 세포 매개의 반응의 결과로서 발생하는 조직 상태에 따른 장애들이 포함된다. 이러한 질병들을 흔히 비아나필락시성(즉, Type II, Type III 및/또는Type IV) 과민 반응 관련 질병이라 부른다.
위에서 고찰된 바와 같이, Type I 과민 반응은 대개 특정 외인성 항원과의 접촉 후 비만 및/또는 호염구 세포에서 나오는 히스타민과 같은 약학적 활성 물질 의 방출에 기인한다. 위에서 언급한 바와 같이, 이러한 Type I 반응은 알러지성 천식, 알러지성 비염 등 다수의 질병에 관여한다.
Type II 과민 반응(세포 독성, 세포융해의 모체에 의존하는 혹은 세포 자극성 과민 반응으로도 불림)은 면역글로불린이 세포나 조직의 항원 구성요소 혹은 세포나 조직과 긴밀히 결합된 항원이나 합텐과 반응할 때 초래된다. Type II 과민 반응과 흔히 연관 있는 질병에는 자가면역 용혈성 빈혈, 태아 적아구증, 굿패스처병이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
Type III 과민 반응(독성 콤플렉스, 용해성 콤플렉스 또는 면역 콤플렉스 과민 반응으로도 불림)은 순환하는 용해성 항원-면역글로불린 콤플렉스가 혈관이나 조직에 침칙함으로써 면역 콤플렉스 침착 위치에서 동반되는 급성 염증성 반응에 의해 초래된다. Type III 반응 질병의 비제한적 예에는 아르더스 반응, 류마티스성 관절염, 혈청병, 전신성 홍반성 낭창, 일부 사구체 신염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창 등이 포함된다.
Type IV 과민 반응(흔히 세포성, 세포 매개성, 지연성 혹은 투베르클린형 과민 반응으로 불림)은 특정 항원과의 접촉에 따른 감작 T-림프구에 의해 기인한다. Type IV 반응과 관련있는 질병의 비제한적 예로는 접촉 피부염과 동종이식 거부반응이 있다.
상기한 비아나필락시성 과민 반응과 연관있는 자가면역 질환들은 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들로써 치료하거나 예방할 수 있다. 특히, 그 방법들은 흔히 단일 기관이나 단일 세포유형 자가면역 장애로서 규정되는 자가면역 질환들의 치료나 예방에 사용할 수 있으며, 그 예는 다음과 같지만 이로써 제한되지는 않는다: 하시모도 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성빈혈의 자가면역성 위축성위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증근 무력증, 그레이브스병, 일차 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 궤양성 대장염 및 막성 사구체병증. 또한 흔히 전신성 자가면역 장애로서 규정되는 다음과 같은 자가면역 질환도 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다: 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 동맥주위염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창.
당업자들은 위에 열거한 자가면역 질환들은 중증의 증상들과 연관이 있으며, 이에 대한 개선이 자가면역 질환 자체를 개선할 수 없더라도 상당한 치료 혜택을 제공함을 인정할 것이다. 이러한 증상과 그 기반이 되는 질환들의 다수가 단구 세포의 FcγR 시그널링 캐스케이드 활성화에 따른 결과로서 초래된다. 여기서 설명하는 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 단구 및 기타 세포의 그러한 FcγR 시그널링에 대한 효능있는 억제제이므로, 그 방법들은 위에 열거한 자가면역 질환들과 연관있는 수많은 증상들의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
구체적인 예로서, 류미티스성 관절염(RA)은 대개 신체 전체의 대상 관절에 대한 부기, 통증, 운동의 상실 및 압통을 초래한다. RA의 특징은 림프구가 밀집되어 있는 활막의 만성 염증이다. 보통 세포 한 층 두께의 활막은 강한 세포성을 띄게 되며, 수지상 세포, T-, B- 및 NK 세포, 마크로파지, 혈장 세포의 집괴 등 림프 계 조직과 유사한 형태가 된다. 이러한 과정 그리고 항원-면역글로불린 콤플렉스의 형성을 포함하는 면역병리학적 기전의 다혈증은 결국 완전한 관절의 파괴를 가져오며 또한 기형, 기능의 영구적 상실 및/또는 관절이나 그 부위의 뼈 미란을 초래한다. 본 발명의 방법들은 RA의 모든 증상의 하나, 몇 가지 또는 전체를 치료하거나 개선하는 데 사용할 수 있다. 그러므로 RA의 관점에서, 이 방법들은 그 치료가 RA의 기본적 치료 및/또는 순환하는 류마토이드인자("RF")의 양 감소 여부와 관계없이, RA와 흔히 연관되는 증상의 감소나 개선이 이루어질 때 치료 혜택(아래에서 보다 일반적으로 고찰)을 제공하는 것으로 간주된다.
또 다른 구체적 예로서, 전신성 홍반성 낭창("SLE")은 대개 발열, 관절 통증(관절통), 관절염 및 장막염(흉막염 또는 심막염)과 같은 증상들과 연관이 있다. SLE의 관점에서, 이 방법들은 그 치료가 SLE의 기본적 치료를 초래하는 것과 관계없이, SLE와 흔히 연관되는 증상의 감소나 개선이 이루어질 때 치료 혜택을 제공하는 것으로 간주된다.
또 다른 구체적 예로서, 다발성 경화증("MS")은 시각적 명료도의 혼란; 복시의 촉진; 걷기와 손의 사용에 영향을 끼치는 운동 기능의 혼란; 배변 및 배뇨의 실금; 경련성 및 감각 결핍(촉각, 통증 및 온도 민감성)에 의해 지체부자유를 초래한다. MS의 관점에서, 이 방법들은 MS의 기본적 치료를 초래하는 것과 관계없이, MS와 흔히 연관되는 지체부자유 효과의 진행 개선이나 감소가 이루어질 때 치료 혜택을 제공하는 것으로 간주된다.
본 활성 화합물들을 이러한 질병의 치료나 예방에 사용할 때, 한 가지를 단 독으로, 하나 이상의 활성 화합물들의 혼합물을, 또는 이러한 질병 및/또는 이러한 질병과 연관 있는 증상의 치료에 유용한 다른 작동물질과의 혼합물로서 혹은 병용하여 투여할 수 있다. 또한, 활성 화합물들은, 스테로이드, 막 안정제, 5LO 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 동위체 스위칭이나 IgE 합성, IgG 동위체 스위칭 또는 IgG 합성의 억제제, -작동물질, 트립타제 억제제, 아스피린, COX 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 레툭신, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제, 항히스타민 등과 같은 다른 질병이나 질환의 치료에 유용한 작동물질과의 혼합물로써 또는 병용하여 투여할 수도 있다. 이 활성 화합물들은 프로드럭의 형태 그대로 또는 활성 화합물이나 프로드럭을 포함하는 제약 조성물로서 투여할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물들(혹은 그 프로드럭들)을 포함하는 제약 조성물은, 기존의 혼합, 용해, 과립화, 현택 분리, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결 건조 공정의 수단에 의해 생산할 수 있다. 이러한 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용 가능한 제제로 가공하는 것을 돕는, 하나 이상의 생리적으로 수용되는 운반체나 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용한 기존의 방식으로 배합할 수 있다.
이 활성 화합물이나 프로드럭은 제약 조성물 그 자체로써 또는 이미 설명한 바와 같이 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 약학적으로 수용되는 염으로써 배합할 수 있다. 대개 이러한 염은 상응하는 유리 산과 염기 보다는 수용액에서 더 잘 용해되지만, 상응하는 유리 산과 염기 보다 용해도가 낮은 염도 형성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 거의 모든 형태의 투여에 적합한 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 국소, 눈, 구강, 볼, 전신, 코, 주입, 경피, 항문 질 등이 포함되며, 또한 흡입이나 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
국소 투여에서는 활성 화합물(들)이나 프로드럭(들) 당업계에 잘 알려진 용역, 젤, 연고, 크림, 현탁액 등으로 배합할 수 있다.
전신 투여 배합에는 피하, 정맥, 근육 매, 초내, 복강내 등의 주사에 의한 투여를 위한 것과 경피, 점막, 구강 또는 폐 투여를 위한 것이 포함된다.
유용한 주사용 제제에는 수용성이나 지용성 부형제에 포함된 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액, 또는 유화액이 포함된다. 이러한 조성물에는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 배합 작동물질도 포함될 수 있다. 주사를 위한 배합은 단위 투여량 형태 즉, 앰플이나 다수 투여 용기로서 제공될 수 있으며, 첨가된 보존제를 포함할 수 있다.
또는, 주사용 배합은 분말 형태로서 제공될 수 있으며, 사용하기 전에 적절한 부형제 즉, 멸균된 발열물질이 없는 물, 완충액, 포도당 용액 등에 용해한다. 이 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 동결건조와 같은 업계에 알려진 기법으로 건조시킬 수 있으며, 사용 전에 용해시킨다.
점막 투여에서는 침투 대상의 장벽에 적합한 침투제를 배합에 사용한다. 이러한 침투제는 당업계에 알려져 있다.
구강 투여에서는 제약 조성물이 예를 들어 함당정제, 정제, 캡슐 등의 형태를 취할 수 있으며, 이는 결합제(예: 사전젤라틴화 된 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예: 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 인산수소 칼슘); 윤활제(예: 스테아린산 마그네슘, 활석, 실리카); 붕괴제(예: 감자 녹말, 녹말 글로콜산 나트륨); 적심제(예: 황산 라우릴 나트륨)과 같은 제약적으로 수용되는 부형제로써 기존의 수단들에 의해 제조된다. 정제는 예를 들어, 당, 필름, 장용 제피와 같은 업계에 잘 알려진 방법으로 도포할 수 있다.
구강 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 일릭서, 용액, 시럽, 현탁액 등의 형태를 취할 수 있거나, 또는 건조 제품으로 제조하여 사용 전에 물이나 다른 적절한 부형제에 용해할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예: 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 수소화된 식이 섬유); 유화제(예: 레시친, 아카시아): 비수용성 부형제(예: 아몬드유, 오일성 에스테르, 에탄올, 크레모포아TM 또는 분획된 야채유); 보존제(예: p-히드록시 벤조산 메틸이나 프로필, 소르브산)과 같은 제약적으로 수용되는 첨가제를 사용하여 기존 수단에 의해 제조할 수 있다. 이러한 제제는 필요에 따라 완충염, 보존제, 향미, 색소 및 감미료로 포함할 수 있다.
구강 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이, 활성 화합물의 조절 방출이 되도록 적절히 배합할 수 있다.
볼(buccal) 투여에서는 그 성분이 기존의 방식으로 배합한 정제나 함당정제(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
항문과 질을 통한 투여에서는 활성 화합물(들)을 코코아버터나 다른 글리세리드와 같은 기존의 좌약을 함유하는 연고, 용액(정체 관장용), 또는 좌약으로 배합할 수 있다.
코를 통한 투여나 흡입 또는 취입의 투여에서는, 적절한 추진제 즉, 이염화이불화메탄, 삼염화불화메탄, 이염화사불화에칸, 불화탄소, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 압축된 팩이나 분무기로부터 나오는 에어로솔 분무의 형태로서, 활성 화합물(들)이나 프로드럭(들)이 편리하게 전달될 수 있다. 압축 에어로솔의 경우, 투여량 단위는 측정된 양을 배달하는 밸브를 사용함으로써 결정할 수 있다. 흡입기나 취입기에서 사용하는 캡슐과 카트리지(예: 젤라틴으로 구성된 캡슐이나 카트리지)는, 화합물과 락토스나 녹말 등의 적절한 분말 기부로 이루어진 분말 믹스를 포함시켜 배합할 수 있다.
구입할 수 있는 코 스프레이 장치를 사용하는 코 투여에 적절한 수용성 현탁 배합의 구체적인 예는 다음의 성분을 포함한다: 활성 화합물이나 프로드럭(0.5-20 mg/ml); 염화 벤잘코늄(0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르브산염 80 (TWEENㄾ 80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸셀룰로스 나트륨 또는 미세 결정성 셀룰로스(1-15 mg/ml); 페닐에탄올(1-4 mg/ml); 및 포도당(20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 pH5부터 pH7까지의 범위에서 조정할 수 있으며, 일반적인 pH는 약 pH 5.5이다.
흡입에 의한 화합물의 투여 그리고 특히 본 발명의 화합물 투여에 적절한 수용성 현탁액의 또 다른 구체적인 예는, 1-20 mg/mL 화합물이나 프로드럭, 0.1-1% (v/v) 폴리소르브산염 80 (TWEEN
Figure 112006006663315-pct00103
80), 50 mM 구연산염 및/또는 0.9% 염화나트륨을 포함한다.
눈의 투여에서는 활성화합물(들)이나 프로드럭(들)을 눈에 투여하는 데 적합한 용액, 유화액, 현탁액 등으로 배합할 수 있다. 눈에 화합물을 투여하는 데 적 합한 다양한 부형제는 당업계에 알려져 있다. 구체적이며 제한되지 않는 예는 다음에 설명되어 있다: 미국특허번호 6,261,547; 미국특허번호 6,197,934; 미국특허번호 6,056,950; 미국특허번호 5,800,807; 미국특허번호 5,776,445; 미국특허번호 5,698,219; 미국특허번호 5,521,222; 미국특허번호 5,403,841; 미국특허번호 5,077,033; 미국특허번호 4,882,150; 및 미국특허번호 4,738,851.
장기 전달을 위하여, 활성 화합물(들)이나 프로드럭(들)는 이식이나 근육내 주사에 의한 투여용 저장부 제제로서 배합할 수 있다. 활성 성분을 적절한 고분자나 소수성 물질(예: 수용되는 오일에 함유된 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 배합하거나 또는 잘 용해되지 않는 염과 같이 잘 용해되지 않는 유도체로서 배합할 수 있다. 또는, 경피 흡수를 위해 활성 화합물(들)을 서서히 방출하는 접착 디스크나 패치로써 제조되는 경피 전달 체계를 사용할 수 있다. 이를 위하여 침투 강화제를 사용함으로써 활성 화합물(들)의 경피 침투를 원활하게 할 수 있다. 적절한 경피 패치는 다음 특허의 실시예에서 설명되어 있다: 미국특허번호5,407,713.; 미국특허번호 5,352,456; 미국특허번호 5,332,213; 미국특허번호 5,336,168; 미국특허번호 5,290,561; 미국특허번호 5,254,346; 미국특허번호 5,164,189; 미국특허번호 5,163,899; 미국특허번호 5,088,977; 미국특허번호 5,087,240; 미국특허번호 5,008,110; 및 미국특허번호 4,921,475.
또는, 다른 제약 전달 체계를 사용할 수 있다. 리포솜과 에멀젼은 활성 화합물(들)이나 프로드럭(들)의 전달을 위해 사용할 수 있는 잘 알려진 전달 기구의 예이다. 디메틸술록사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매들도 사용할 수 있지만, 대개는 그에 따른 독성이 따른다.
원하는 경우, 제약 조성물은 활성 화합물(들)을 함유하는 단위 투여량 형태를 하나 이상 포함하는 팩이나 분배 장치를 통해 제공할 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 포장과 같이 금속이나 플라스틱 포일로써 구성할 수 있다. 팩이나 분배 장치에서는 투여에 대한 지시사항을 함께 제공할 수 있다.
6.6 유효 투여량
본 발명의 활성 화합물(들) 또는 프로드럭(들)이나 이의 조성물은 일반적으로 의도하는 결과의 달성에 효과적인 양으로써 사용되는 데, 예를 들어 치료 중인 질병의 치료나 예방에 효과적인 양이 사용된다. 그러한 화합물(들)은 치료를 위해 투여함으로써 치료의 혜택을 달성하거나 또는 예방을 위해 투여하여 예방 혜택을 달성할 수 있다. 치료 혜택이란 치료 대상의 근원적인 질병의 퇴치나 개선 및/또는 존재하는 질병과 연관있는 하나 이상의 증상의 퇴치나 개선에 의해, 그 환자가 여전히 근원적인 질병에 걸려 있더라도 환자가 기분이나 상태의 호전을 보고하는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기로 고생하는 어떤 환자에 대한 화합물의 투여는, 존재하는 알레르기성 반응이 퇴치되거나 개선되는 경우는 물론 그 환자가 알레르겐 노출 이후 알레르기와 연관있는 증상들의 정도나 기간의 감소를 보고할 경우에도 치료의 혜택을 제공하는 것이다. 또 다른 예로서, 천식에서의 치료 혜택에는 천식 발작의 시작 후 호흡의 개선 또는 천식 에피소드의 빈도나 정도의 감소가 포함된다. 또한, 치료 혜택에는 호전이 실현되는 것과는 관계없이 질병의 진행의 정 지나 완화도 포함된다.
예방적 투여에서는 위에서 설명한 질병들의 하나가 발병되는 위험을 감수하고 화합물을 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 어떤 환자가 특정 약물에 대한 알레르기가 있는지 모르는 경우, 그 약물에 대한 알레르기성 반응을 피하거나 개선할 목적으로 약물을 투여하기 전에 그 화합물을 투여할 수 있다. 또는, 근원적인 질병이 있는 것으로 진단된 환자에 있어서 그 증상의 개시를 피하기 위해 예방적 투여를 적용할 수 있다. 예를 들어, 알레르기로 고생하는 환자가 알레르겐에 노출되기 전에 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 위에서 설명한 질환들의 하나에 대한 작용인자로 알려진 것에 반복적으로 노출된 건강한 자에게 화합물들을 예방적으로 투여함으로써 그 질병의 개시를 예방할 수도 있다. 예들 들어, 어떤 개인이 라텍스와 같은 알레르기를 유발하는 것으로 알려진 알레르겐에 반복적으로 노출된 경우, 그 개인이 알레르기를 발병하지 않도록 하기 위해 화합물을 투여할 수 있다. 또는, 천식으로 고생하는 환자가 천식 발작을 유발하는 활동을 하기 전에, 천식 에피소드의 정도를 경감시키거나 또는 완전히 피할 목적으로 화합물을 그 환자에게 투여할 수 있다.
투여하는 화합물의 양은 다양한 요인에 의해 달라지며, 그러한 요인의 예로는 치료 대상의 특정 적응증, 원하는 혜택이 예방이거나 치료이거나 관계없이 투여의 방식, 치료 대상의 적응증의 정도와 환자의 연령과 체중, 특정 활성 화합물의 생물 이용도 등이다. 유효 투여량의 결정은 당업자가 용이하게 할 수 있다.
유효 투여량은 초기에는 시험관 검정으로부터 추정할 수 있다. 예를 들어, 동물에서 사용하는 초기 투여량은 활성 화합물의 순환 혈액이나 혈청 농도가 해당 화합물이 IC50 이상이 되도록 배합할 수 있으며, 그 농도는 실시예 부분에서 설명하는 시험관내 CHMC 또는 BMMC 및 다른 시험관 내 검정과 같은 시험관내 검정에서 측정된다. 특정 화합물의 생물이용도를 고려하여 그러한 순환 혈액이나 혈청 농도를 달성하는 데 필요한 투여량을 계산하는 것은, 당업자가 용이하게 할 수 있다. 참고로 다음을 독자에게 권한다: Fingl & Woodbury, General Principles(일반 원리), In: Goodman and Gilman s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 제1장, pp. 1-46, 최신판, Pagamonon Press, 그리고 인용된 참조 문헌들.
초기 투여량은 동물 모델과 같은 생체내 데이터로부터 추정할 수도 있다. 위에서 설명한 다양한 질병들을 치료나 예방하는 화합물들의 효능을 시험하는 데 유용한 동물 모델은 당업계에 잘 알려져 있다. 과민성 반응이나 알레르기성 반응의 특정한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Foster, 1995, Allergy 50(21Suppl):6-9, 고찰 34-38 그리고 Tumas 등, 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. 알레르기성 비염에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Szelenyi 등, 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi 등, 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 그리고 Sugimoto 등, 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. 알레르기성 결막염에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Carreras 등, 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga 등, 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; 그리고 Kunert 등, 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. 전신 비반세포증에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: O Keefe 등, 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 그리고 Bean-Knudsen 등, 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. 과잉 IgE 증후군에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Claman 등, 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. B-세포 림프 종양에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Hough 등, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 그리고 Hakim 등, 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. 아토피성 피부염, 아토피성 습진 및 아토피성 천식과 같은 아토피성 질병에 대한 적절한 동물 모델은 다음에 설명되어 있다: Chan 등, 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 그리고 Suto 등, 1999, Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. 당업자라면 이러한 정보를 일상적으로 적응시켜 인체 투여에 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 추가의 적절한 동물 모델은 실시예 부분에 설명되어 있다.
투여량은 대개 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day로부터 약 100 mg/kg/day까지의 범위에 있지만, 그 화합물의 활동도, 생물이용도, 투여 방식 및 위에서 설명한 요인들에 따라 더 높을 수도, 혹은 낮을 수도 있다. 치료나 예방 효과의 유지에 충분한 화합물(들)의 혈청 농도를 제공하기 위해, 투여량과 기간을 개별적으로 조정할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1주일에 한 번, 1주일에 서너 번(예: 하루 건너), 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 투여할 수 있으며, 이는 투여의 방식, 치료 중인 특정 적응증, 처방의의 판단 등 다양한 요인에 의존한다. 국부 국소적 투여와 같이 국부 투여나 선택적 섭취의 경우에는, 활성 화합물(들)의 유효 국부 농도는 혈청 농도와 관련이 없을 수 있다. 당업자라면 많이 시험하지 않더라도 유효 국부 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
화합물(들)이 상당한 독성의 초래 없이 치료나 예방 혜택을 제공하는 것이 바람직하다. 화합물(들)의 독성은 일반 약학 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 독성과 치료(또는 예방) 효과 사이의 투여량 비율이 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
이제 본 발명에 대한 설명을 마쳤으므로, 다음 실시예들을 제한의 목적이 아니라 예시로서 제공한다.
7. 실시예
7.1 2,4-피리미딘디아민 화합물
여기서 설명하는 절차를 기반으로 다양한 N4-치환-N2-일치환-4- 피리미딘디아민을 제조했다. 이러한 화합물들은 표 1에 나와 있다.
7.2 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 FCγRI 수용체-매개 탈과립을 억제한다.
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물의 IgE 유도에 의한 탈과립 능력은 배양된 인간 비만 세포(CHMC) 및/또는 쥐 골수의 세포(BMMC)를 사용한 다양한 세포 검정을 통해 밝혀졌다. 탈과립의 억제는 과립에 따른 인자들인 트립타제, 히스타민 및 헥소스아미니다제의 방출을 정량화 함으로써 저세포 및 고세포 밀도 모유에 서 측정했다. 지질 매개물질의 방출 및/또는 합성의 억제는 류코트리엔 LTC4의 방출을 측정하여 평가했으며, 사이토카인의 방출 및/또는 합성의 억제는 TNF-α, IL-6 및 IL-13을 정량화하여 추적하였다. 트립타제 및 헥소스아미니다제는 각각의 예제에서 설명한 바와 같이 형광물질을 발생하는 기질을 사용하여 정량화 했다. 히스타민, TNFα, IL-6, IL-13 및 LTC4는 다음의 상용 ELISA 키트를 사용하여 정량화했다: 히스타민 (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNF (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132), LTC4 (Cayman Chemical #520211). 각종 검정의 프로토콜은 다음과 같다.
7.2.1. 인간 비만 세포 및 호염구 세포의 배양
인간 비만 세포 및 호염구 세포를 아래 명시한 CD34-음성 전구세포에서 배양하였다(출원임자가 2001년 11월 8일이며 현재 출원 중인 미국 특허 출원 번호 10/053,355에 설명한 방법들은 참조, 이 공개 내용은 참조 자료로 포함되어 있다).
7.2.1.1. STEMPRO-34 완전 배지 제조
STEMPRO-34 완전 배지(이하 "CM")를 제조하기 위해 250mL의 STEMPRO-34TM serum free medium("SFM"; GibcoBRL, 카탈로그 번호 10640)을 필터 플라스크에 첨가하였다. 여기에 13mL의 STEMPRO-34 영양보충제("NS"; GibcoBRL, 카탈로그 번호 10641)를 추가하였다(아래 상세한 지시사항에 따라 제조하시오). NS 용기를 약10mL의 SFM으로 세정하고 이것을 필터 플라스크에 넣었다. 5 mL L-글루타민 (200mM; Mediatech, 카탈로그 번호 MT 25-005-CI) 및 5mL 100X 페니실린/스트렙토마이신("pen-strep"; HyClone, 카탈로그 번호 SV30010) 첨가한 후, SFM으로 용량을 500mL로 만든 다음 이 용액을 여과하였다.
CM 제조의 가장 큰 가변 요소는 SFM을 첨가하기 전에 NS를 녹여 혼합하는 과정에 있다. NS가 완전히 용액 상태가 될 때 까지 37℃ 수욕에서 녹이면서 천천히 저어야 하며 소용돌이를 발생시키거나 흔들지 않도록 한다. 천천히 저을 때 지질이 아직 용액 상태가 아닌 것이 있는지 유의해야 한다. 지질이 존재하고 NS의 형태가 균일하지 않은 경우, 수욕으로 돌아와서 천천히 저어주는 과정을 NS 형태가 균일해 질 때 까지 반복한다. 이 성분은 즉시 용액 상태로 될 때도 있지만 몇 번 저어 주어야 될 때도 있고 전혀 효과가 없는 경우도 있다. 2시간이 경과한 후에도 NS가 용액 상태가 아닌 경우, 버린 다음 새로 준비하여 녹여야 한다. 녹인 후의 NS 형태가 균일하지 않으면 사용하지 않도록 한다.
7.2.1.2. CD34+ 세포의 팽창
비교적 적은 수(1-5 x l06 세포)의 CD34-양성 (CD34+) 세포의 초기 수는 배양 매개물질과 아래 명시한 방법을 이용하여 비교적 큰 수의 CD34-음성 전구 세포(약 2-4 x l09 세포)로 팽창하였다 CD34+ 세포(단일 공여자)는 Allcells (Berkeley, CA)에서 얻었다. Allcells에서 일반적으로 제공하는 CD34+ 세포의 품질과 수 차이가 다소 차이가 있기 때문에 새로 받은 세포를 사용사기 전에 15mL의 코니칼 튜브에 넣고 CM로 10mL로 만든다.
0번째 날(시작한 날)에, 생존 가능한(phase-bright) 세포의 수를 측정하고 세포를 1200rpm으로 회전시켜 작은 입자로 만든다. 세포를 200 ng/mL의 재조합 인간 줄기세포인자 ("SCF"; Peprotech, 카탈로그 번호 300-07) 및 20ng/mL의 human flt-3 ligand (Peprotech, 카탈로그 번호 300-19) ("CM/SCF/flt-3 배지")를 포함하는 CM을 이용하여 275,000 세포/mL의 밀도로 현탁하였다. 4번째 혹은 5번째 날에는 세포수를 측정하여 배양물질의 밀도를 확인하였고 새 CM/SCF/flt-3 배지를 이용하여 배양물질의 밀도가 275,000 세포/mL 되도록 희석하였다. 7번째 날에는 배양물질을 멸균 튜브에 넣어 세포수를 측정하였다. 세포를 1200 rpm으로 회전시키고 새 CM/SCF/flt-3 배지를 이용하여 밀도가 275,000 세포/mL되도록 현탁시켰다.
이 주기를 팽창 시기에 0번째 날부터 시작하여총 3-5회 반복하였다.
배양물질이 커서 여러 플라스크에 보관되어 있고 현탁시켜야 하는 경우, 세포수를 측정하기 전에 모든 플래스크의 내용물을 한 용기에 넣어야 한다. 이 방법은 세포수를 정확하게 측정할 수 있도록 하고 총 세포 군집에 대한 처리 균일성를 제공한다. 전체 세포 군집의 오염을 막기 위해 플라스크의 내용물을 합하기 전에 현미경을 이용하여 각 플라스크의 오염 여부를 확인한다.
17-24번째 날에는 배양이 감소(즉, 대략 전체 세포수의 10%가 죽는다)할 수 있으며 이전 처럼 급격하게 팽창하지 않는다. 이 시기에는 세포를 하루에 한번 관찰하고 최소 24시간 내에 배양이 완전히 중단될 수 있다. 일단 배양 감소가 시작되면 세포수를 측정하고 850 rpm에서 15분간 회전한 후 CM/SCF/flt-3 배지에서 현탁시켜 350,000 세포/mL의 밀도로 만들어 하나 또는 2개의 층을 유도할 수 있다. 배양이 중단되지 않도록 세포를 매일 한번씩 관찰하였다.
전구 세포 배양의 세포가 15% 이상 죽은 것이 확실하고 배양기에 세포 조각이 일부 남아 있는 경우, CD34-음성 전구 세포를 분화시켜야 한다.
7.2.1.3. CD34-음성 전구 세포를 점막 비만 세포로 분화
CD34-음성 전구 세포를 분화된 점막 비만 세포로 전환하는 두 번째 단계를 실행하였다. 점막 배양 인간 비만 세포("CHMC")를 탯줄 혈액에서 적출한 CD34+ 세포에서 얻었으며 위에 명시한 것과 같이 CD34-음성 전구 세포의 증식한 군집을 형성하기 위해 처리하였다. CD43-음성 전구 세포를 생성하기 위해 배양 현탁 주기를 상기 설명한 바와 동일하게 하였고, 단 425,000 세포/mL의 밀도로 배양하고 15%의 추가 배지를 4번째 또는 5번째 날 세포수를 측정하지 않은 상태에서 첨가하였다. 배지의 사이토카인 조성물을 조정하여 SCF (200 ng/mL) 및 재조합 인간 IL-6 (200ng/mL; Peprotech, 카탈로그 번호 200-06 멸균10 mM아세트산에 100 ug/mL으로 재구성)이 포함되었다("CM/SCF/IL-6 배지").
I 및 II 단계가 걸리는 기간은 대략 5주이다. 세포 배양 중 죽은 세포 및 입자는 1-3주에 나타나며 2-5주에는 아주 적은 비율의 배양 세포가 현탁되지 않고, 대신 배양기 표면에 부착되어 있다.
배양 세포를 각 주기의 7번째 날에 현탁시켜야 하는 I 단계에서는 모든 플라스크의 내용물을 전체 세포 군집의 균일성을 위하여 세포수를 측정하기 위해 용기 하나에 합해 놓았다. 전체 세포 군집의 오염을 막기 위해 플라스크의 내용물을 합하기 전에 현미경을 이용하여 각 플라스크의 오염 여부를 확인한다.
플라스크 내용물을 합하면 총 용량의 75% 정도가 공동 용기에 옮겨지고 10mL 정도가 플라스크에 남는다. 부착되어 있는 세포를 떼어내기 위해, 내용물이 남아 있는 플라스크를 날카롭게 측면으로 두드렸다. 세포를 완전히 떼어내기 위해 처음 두들긴 지점에서 반복하여 90도로 두드렸다.
남은 용량을 계수기(counting vessel)에 넣기 전에 플라스크를 2분간 45도로 기울였다. 플라스크 당 35-50mL에 파종(425,000세포/mL의 밀도)하기 전에 세포를 950rpm에서 15분간 회전시켰다.
7.2.1.4. CD34-음성 전구 세포를 결합 조직 유형 비만 세포로 분화
CD34-음성 전구 세포의 증식한 군집을 상기 방법에 따라 준비하고 트립타제/치마제 양성(결합 조직) 표현형을 형성하기 위해 처리하였다. 점막 비만 세포에 대해 상기 명시된 방법대로 실시하되 배양 배지에서 IL-6 를 IL-4로 치환하였다. 얻은 세포는 일반적인 결합 조직 비만 세포이다.
7.2.1.5. CD34-음성 전구 세포를 호염구 세포로 분화
CD34-음성 전구 세포의 증식한 군집을 상기 섹션 7.2.1.3에 명시되어 있는 방법데로 준비하였고 이는 호염구 세포의 증식된 군집을 형성하는데 사용되었다. CD34-음성 세포를 점막 비만 세포와 동일하게 처리하되 배양 배지에서 IL-6을IL-3(20-50 ng/mL)으로 치환하였다.
7.2.2. CHMC 저세포 밀도 IgE 활성화: 트립타제 및 LTC4 분석
96-웰 U형 바닥의 플레이트(Costar 3799)를 복제하려면 희석된 화합물을 65 ul 첨가하거나 2% MeOH 및 1% DMSO를 포함하는 MT [137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1.8mM CaCl2, 1.0mM MgCl2, 5.6mM 포도당, 20mM 헤퍼스(pH 7.4), 0.1% 소혈청 알부민, (Sigma A4503)]에서 제조한 샘플을 조절한다. CHMC 세포를 작은 입자로 만들고(980rpm, 10분) 예열한 MT에서 현탁시킨다. 각 96-웰 플레이트에 65ul의 세포를 첨가한다. 각 특정 CHMC 공여자에 대한 탈과립 작용에 따라 1000-1500 세포/웰을 채운다. 4번 혼합한 후 37oC에서 1시간 배양한다. 배양 1시간 동안 6X항-IgE 용액[토끼 항-인간 IgE (1mg/ml, Bethyl Laboratories A80-109A) MT 완충용액에서 1:167로 희석]을 제조한다. 6X 항-IgE 용액 25ul 해당 플레이트에 추가하여 세포를 자극시킨다. MT 25ul을 비자극 컨트롤 웰(well)에 추가한다. 항-IgE를 추가한 후 2번 혼합한다. 37oC에서 30분간 배양한다. 배양 30분 동안 트립타제 분석 완충용액[0.1 M Hepes (pH 7.5), 10 % w/v 글리세롤, 10uM 헤파린(Sigma H-4898) 0.01% NaN3]에서 20 mM 트립타제 기질 저장 용액[(Z-Ala-Lys-Arg-AMC.2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)]을 1:2000로 희석한다. 플레이트를 1000rpm에서 10분간 회전시켜 작은 세포 입자로 만든다. 상층액의 25ul을 96-웰 검정 바닥 플레이트에 옮긴 후 새로 희석한 트립타제 기질 용액 100ul을 각 웰에 넣는다. 플레이트를 실온에서 30분간 배양한다. 분광학 플레이트 측정기로 355nm/460nm 플레이트의 광학 밀도를 측정한다.
제공업체의 지시에 따라 적합하게 희석된 상층액 샘플(각 공여자 세포 군집 에 대해 실험을 통해 결정하여 샘플 측정이 표준 곡선 범위 안에 포함됨) 류코트리엔 C4 (LTC4) 양 또한 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
7.2.3. CHMC 고세포 밀도 IgE 활성화: 탈과립(트립타제, 히스타민), 류코트리엔(LTC4) 및 사이토카인(TNF알파, IL-13) 분석
배양된 인간 비만 세포(CHMC)를 CM 배지에서 IL-4 (20 ng/ml), SCF (200ng/ml), IL-6(200ng/ml) 및 인간 IgE(CP 1035K from Cortx Biochem, 100-500ng/ml 생성에 따라)로 5일간 감작시켰다. 감작시킨 후, 세포수를 측정, 펠렛화(1000rpm, 5-10분)하고 MT 완충용액에서 1-2 x106 세포/ml로 현탁시켰다. 세포 현탁액 100ul과 화합물 희석액 100ul를 각 well에 첨가하였다. 최종 용액 농도는 0.5% DMSO이다. 37℃(5% CO2)에서 1시간 동안 배양한다. 화합물 처리 1시간 후, 6X 항-IgE로 세포를 자극한다. 세포를 잘 혼합하고 플레이트를 37℃(5% CO2)에서 1시간 동안 배양한다. 1시간 배양 후, 세포를 펠렛화(10분, 1000RPM)하고 상층액에서 웰 당 200ul을 수집하되 펠렛을 손상시키지 않도록 주의한다. 상층액 플레이트를 얼음에 올려 놓는다. 7시간 절차(다음 참조) 동안 1:500으로 희석된 상층액에서 트립타제 분석을 실행한다. 세포 펠렛을 0.5% DMSO를 포함하는 CM 배지 240ul 및 화합물의 해당 농도에서 현탁시킨다. CHMC 세포를 37℃ (5% CO2)에서 7시간 동안 배양한다. 배양 후, 세포를 펠렛화(1000RPM, 10분)하고 웰 당 225ul을 수집하여 ELISAS를 수행하기 전까지 -80℃에서 보관한다. ELISAS를 제공업체의 지시에 따라 적합하게 희석된 샘플(각 공여자 세포 군집에 대해 실험을 통해 결정하여 샘플 측정이 표준 곡선 범위 안에 포함됨)에서 수행한다.
7.2.4. 결과
표 1에는 저밀도 CHMC 검정의 결과가 나와 있다. 표 1에서 보고된 값들은 모두 IC50s이다(μM 단위). 시험한 화합물들의 대부분은 IC50s가 10μM 미만이었으며, 다수가 미크로몰 농도 미만의 IC50s를 나타냈다. 표 1에서 보고된 값들은 모두 IC50s이다(μM 단위). "-"값은 IC50> 10μM을 나타나며, 10M 농도에서 측정가능한 활동도가 없음을 의미한다. 표 1에서 보고된 값들은 모두 IC50s이다(μM 단위). "+" 값은 IC50< 10μM을 나타낸다. 시험한 화합물들의 BMMC 값들은 CHMC 결과의 것과 비슷한 편이다.
7.3. 본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 상류 IgE 수용체 캐스케이드를 선택적으로 억제
본 발명의 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 다수가 조기의 IgE 수용체 신호 도입 캐스케이드를 막거나 억제함으로써 자신의 억제 활동도를 인가함을 확인하기 위해, 몇몇 화합물들을 아이오노마이신-유도 탈과립을 위한 세포 검정으로 시험했으며 그 내용은 다음과 같다.
7.3.1. CHMC 저세포 밀도 아이오노마이신 활성화: 트립타제 검정
아이오노마이신에 의해 유도되는 비만 세포 탈과립의 검정은 CHMC 저밀도 IgE 활성화 검정(위의 7.2.2세션)에서 설명한 것과 같이 실행했지만, 1시간의 배양 동안 6X 아이노마이신 용액 [5mM 아이노마이신(Sigma I-0634) 메탄올(원액) 용액을 MT 완충액으로 1:416.7의 비율로 희석(최종 농도 2 μM)]을 제조했으며 25 ㎕의 6X 아이노마이신 용액을 적절한 플레이트에 첨가하여 세포를 자극했다는 것은 달랐다.
7.3.2. 결과
표 1에는 아이노마이신 유도에 의한 탈과립 검정의 결과가 IC50 값(μM 단위)으로 나와있다. 시험한 활성 화합물들 (즉, IgE 유도 탈과립을 나타낸 화합물들) 가운데 대다수가 아이노마이신 유도 탈과립을 억제하지 않았으며, 이는 활성 화합물들이 조기(혹은 상류) IgE 수용체 신호 도입 캐스케이드를 선택적으로 억제함을 확인하는 것이다. 표 1에서 보고된 값들은 모두 IC50s(μM 단위)이다. "-" 값은 IC50> 10μM을 나타내며, 10μM 농도에서 측정가능한 활동도가 없음을 의미한다. "+" 값은 IC50< 10μM을 나타낸다.
7.4. 생화학 검정에서 2,4-피리미딘디아민 화합물들은 Syk 키나제를 억제
다수의 2,4-피리미딘디아민 화합물에 대한 Syk 키나제 촉매에 의한 펩티드 기질의 인산화 억제 능력을 시험하기 위해 분리된 Syk 키나제를 사용하여 생화학 형광편광 검정을 실행했다. 이 실험에서는, 화합물을 1% DMSO 및 키나제 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL 아세틸화 소감마 글로불린)으로 희석했다. 1% DMSO (최종 농도는 0.2% DMSO)의 화합물을 실온 에서 ATP/기질 용액과 섞었다. Syk 키나제(Upstate, Lake Placid NY)를 20 uL의 최종 반응액 부피에 첨가했으며, 반응액은 실온에서 30분 동안 배양되었다. 최종 효소 반응 조건은 다음과 같았다: 20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL 아세틸화 소감마 글로불린, 0.125 ng Syk, 4 uM ATP, 2.5 uM 펩티드 기질(biotin-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). 제조사(PanVera Corporation)의 지시에 따라 EDTA(최종 10 mM)/항-포스포티로신항체(최종 1X)/형광 포스포텝티드 트레이서(최종 0.5X)를 FP 희석 완충액에 첨가하여 최종 부피가 40 uL이 되도록 반응을 중단했다. 플레이트를 어두운 곳과 실온에서 30분 동안 배양했다. 플레이트는 Polarion 형광 편광 플레이트 판독기(Tecan) 위에서 판독했다. Tyrosine Kinase Assay Kit, Green (PanVera Corporation)가 제공한 포스포펩티드 경쟁자와의 경쟁에 의한 만들어진 보정 곡선을 사용하여, 얻어진 데이터를 포스포펩티드 양으로 변환했다.
표 1에 있는 이 데이터에 의하면, 시험한 화합물들 거의 모두가 미크로몰 농도 범위의 IC50s로써 Syk 키나제 인산화를 억제한다. 시험한 화합물들의 절대 다수가 미크로몰 농도 범위의 IC50s로써 Syk 키나제 인산화를 억제한다. 표 1에 나와 있는 보고된 값들은 모두 IC50s이다(μM 단위). "-" 값은 IC50> 10μM을 나타내며, 10μM 농도에서 측정가능한 활동도가 없음을 의미한다. "+" 값은 IC50< 10μM을 나타낸다.
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7.5. 화합물들은 자가면역성의 치료에 효력이 있다
일부 2,4-피리미딘디아민 화합물들의 자가면역 질환에 대한 생체내 효능을, 항원-항체 매개 조직 손상의 급성 모델인 역수동 아르티스 반응 그리고 몇 가지의 자가면역성 및 염증의 질병 모델을 이용하여 평가했다. 이 모델들은 특정 항원에 대한 항체가 면역 콤플렉스에 의해 유발되는 (IC-triggered) 염증성 질환 그리고 그에 따른 조직의 파괴를 매개한다는 점에서 유사하다. 특정 해부학적 위치들(실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE)은 중추신경계(CNS) 그리고 콜라겐 유도 관절염(CIA)은 활막)에 대한 IC 침착은 비만 세포, 마크로파지 및 호중구 세포 등의 세포 활성화를 유도하여 표면 FcγR 및 FcεR의 발현이 이루어지며, 이는 사이토카인 방출과 호중구 세포의 주화성을 가져온다. 자가면역 질환에서 이러한 IC-유발 사건들에 따른 결과는 파악하기 어렵지만, 많은 연구자들이 상기 동물 모델에 있어서 FcγR 시그널링 경로를 억제하면 발병과 그 질환의 정도가 상당히 감소되었음을 보여주었다.
7.5.1. 화합물들은 쥐의 아르더스 반응에 효력이 있다
화합물 810, 944, 994 및 1007의 IC-triggered 염증 캐스케이드 억제에 대한 생체내 효능은 역수동 아르티스 반응(RPA 반응)의 쥐 모델에서 밝혀졌다.
7.5.1.1. 모델
면역 콤플렉스(IC) 매개에 의한 급성 염증성 조직 손상은, 맥관염 증후군, 혈청병 증후군, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 류마티스성 관절염, 굿패처스병 증후군, 사구체신염 등 다양한 인간 자가면역 질환에 관여한다. IC 매개 조직 손상의 고전 적 실험 모델은 역수동 아르더스 반응이다. RPA 반응 모델은 전신적 영향 없이 IC에 유도된 국부 염증을 연구하는 편리한 생체내 방법이다. 계란 알부민(토끼 항-OVA IgG)에 대한 항체(Abs)의 피내 주사 그리고 구체적으로 계란 알부민(난백 알부민, OVA)의 항원(Ags) 정맥(IV) 주사는 IC의 혈관주위 침착과 급속한 염증 반응을 유발하며, 이는 주사 부위에서의 부종, 호중구 침윤 및 출혈 등으로 특징 지워진다. 쥐 RPA 반응 모델의 양상은 류마티스성 관절염, SLE 및 사구체선염 환자의 염증 반응과 유사하다.
7.5.1.2. 연구 프로토콜
이 모델 시스템에서는, 시험 대상 화합물을 Abs 및 Ags 투여 전에 몇 번에 걸쳐 투여했다. 토끼 항-OVA IgG 용액(25㎕/생쥐로 50 ㎍)을 피내 주사하며 그 이후 1% Evans 청색 색소를 포함하는 계란 알부민 용액을 정맥 주사(20 mg/kg 체중의 비율) 했다. 부종과 출혈의 정도는 Evans 청색 색소를 국부 조직 손상의 지표로 사용하여 C57BL/6 생쥐의 배 피부에서 측정하였다. 콘트롤로는 정제한 다클론성 토끼 IgG를 사용했다.
Ab/Ag 공격 이전에 시험 대상 화합물이 투여되는 전치료 시간은 화합물각각의 약물동력적(PK) 물성에 따라 다르다. 아르더스 반응의 유도 후 4시간이 지난 다음, 생쥐를 안락사 시키고 부종 평가를 위한 조직을 취득한다. 이 모델 시스템을 사용하면 대부분 억제제들의 생체내 활동도를 신속히 선별할 수 있다.
7.5.1.3. 결과
모든 시험 대상 화합물들은 구강 경로에 의해 투여되었다.
화합물 994을 Ab/Ag 공격 시작 90분 전에 100 mg/kg의 투여량으로 C57Bl6 생쥐에 투여한 결과, 투여량에 의존하는 부종 형성(75%)이 나타났다.
화합물 1007 및 810의 경우, 공격 시작 30분 전에 1.0 mg/kg으로 투여한 결과 부종 억제의 효능은 각각 89.4% 및 81.3%이었다.
화합은 1007의 경우, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg 및 5 mg/kg의 투여량과 전처리 시간 30의 조건 하에서, 부종 형성의 억제는 각각 64.3%, 78.7%, 98.1% 및 99.8%였다. 화합물의 시험 결과는 표 2에 요약되어 있다.
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7.5.2. 화합물들은 쥐 콜라겐 항체 유도 관절염 모델에 유효하다
자가면역 질환에 대한 화합물들의 생체내 효능은 콜라겐 항체 유도 관절염(CAIA)의 쥐 모델을 통해 보여줄 수 있다.
7.5.2.1. 모델
설치류의 콜라겐 유도 관절염(CIA)은 IC 매개 조직 손상의 실험적 모델로서 자주 이용되고 있다. 생쥐나 쥐에 Type II 콜라겐을 투여하면, 말단 관절의 연골 및 뼈에 대한 염증성 파괴 그리고 그 주위 조직에 병행하는 부기로 특징 지워지는 면역 반응을 초래한다. CIA는 류마티스성 관절염 및 기타 만성 염증성 질병의 치료에 가능한 약물로 사용할 수 있는 화합물의 평가에 흔히 사용된다.
최근에 CIA 모델링에 대한 새로운 기법이 출현했는 데, 그 내용은 항 Type II 콜라겐 항체를 적용하여 항체 매개 CIA를 유도하는 것이다. 이 방법의 이점은 다음과 같다: 질병의 유도 시간(항체의 정맥(IV) 주사 후 24 - 48시간 이내 발현)이 짧다; CIA 감수성 및 CIA 내성 쥐 주들 모두에서 관절염의 유도가 가능하다; 그 절차가 항염증 치료제의 신속한 선별에 이상적이다.
Arthrogen-CIA
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Arthritis-inducing Monoclonal Antibody Cocktail (Chemicon International Inc.)을 0일에 Balb/c 생쥐(2mg/mouse의 비율)에 정맥 투여한다. 48시간이 지난 다음, 100 ㎕의 LPS (25㎍)를 복강내 주사한다. 4일에는, 발가락의 부기가 나타날 수 있다. 5일까지는 하나 혹은 두 개의 발(특히 뒷발)이 붉게 부은 것으로 나타나기 시작한다. 6일과 그 이후에는, 붉게 부은 발들이 적어도 1-2주 동안 그 상태를 유지한다. 연구 기간 동안, 염증의 임상적 징후를 점수 매겨서 발의 부종 강도를 평가한다. 관절염의 정도는 각 동물의 뒷발의 점수 합계로 기록한다(최고 점수는 8). 해당 발의 염증 정도는 발의 직경을 측정하여 평가한다. 체중의 변화를 추적한다.
동물에 대한 치료는 관절염의 유도 시기를 0일로 하여 시작한다. 시험 대상 화합물과 콘트롤 화합물은 이전에 확립된 PK 프로필에 따라 1일 1회 (q.d.), 혹은 1일 2회(b.i.d.)의 빈도로 경구(PO)에 의해 투여할 수 있다.
연구가 끝나면(관절염 유도 후 1 - 2주), 생쥐를 안락사시킨 다음 길로틴을 사용하여 원위 경골에서 발을 절단하여 무게를 측정한다. 각 그룹의 평균 평균의 표준 오차(SEM)를 개별 동물의 임상적 점수로부터 매일 판정하며, 연구 종료와 함께 각 실험 그룹의 뒷발 무게를 계산하여 기록한다. 발에 대한 조직병리학 평가를 얻는다.
7.5.2.2. 결과
본 발명의 화합물들로써 치료한 동물에서는 염증과 부기의 감소가 분명하며, 관절염은 더 천천히 진행할 것이다. 화합물을 사용한 치료(b.i.d.)는 부형제만으로 치료한 동물과 비교할 때 임상적 관절염을 상당히 감소시킨다.
7.5.3. 화합물들의 쥐의 콜라겐 유도 관절염에 대한 효력이 가능하다
본 발명의 화합물들의 자가면역 질환에 대한 생체내 효능은 콜라겐 유도 관절염(CIA)의 쥐 모델을 통해 보여줄 수 있다.
7.5.3.1. 모델 설명
류마티스성 관절염(RA)의 특징은 만성 관절 염증 및 그에 따른 궁극적인 비가역적 연골 파괴이다. RA 환자의 환막 조직에는 IgG를 함유하는 IC가 풍부하다. 이 질병의 병인학적 및 병리학적 측면에 있어서 이 콤플렉스의 역할은 여전히 토의의 대상이지만, IC는 FcγR을 통하여 조혈 세포와 통신한다.
CIA는 판누스 형성 및 관절 열화가 특징인 만성 염증성 활막염을 초래하는 RA에 대해 널리 수용되는 동물 모델이다. 이 모델에서는, 프로인트 불완전 아쥬반트로 유화시킨 미변성 type II 콜라겐으로 피내 접종을 수행하면 10 혹은 11일 이내에 염증성 다발성관절염을 초래하며 3주 혹은 4주 후에는 그에 따른 관절 파괴가 초래된다.
7.5.3.2. 연구 프로토콜
미변성 닭 CII/IFA를 사용하여 0일에 동일계의 LOU 쥐들을 접종했다(UCLA에서 수행; E. Brahn, 책임연구원). 관절염 시작일(0일)부터, 총 59마리의 쥐를 부형제 콘트롤이나 본 발명의 화합물을 사용하여 네 가지의 투여량(1, 3, 10 및 30 mg/kg, q.d. 및 p.o. 가바즈) 가운데 하나로 치료할 수 있다.
7.5.3.3. 결과
뒷다리에 대한 임상적 관절염은 관절 염증의 정도에 기반하는 표준 방법을 사용하여 매일 점수를 매긴다. 뒷다리의 고해상도 디지털 라디오그래프는 연구 종결 시(28일) 얻을 수 있다. 뒷다리는 조직병리학적 변화에 대해서도 분석할 수 있다. 비변성 CII에 대한 IgG 항체는 ELISA에 의해 4회 측정할 수 있다.
이제까지 본 발명의 이해를 돕기 위해 어느 정도 상세히 설명했지만, 첨부되는 특허청구 범위 내에서 일부 변경과 수정이 가능함은 분명할 것이다. 따라서, 여기서 설명한 실시예들은 제한적이 아니라 예시적으로 간주해야 하며, 또한 본 발명은 여기서 설명한 내용으로 제한되지 않으며 오히려 첨부되는 청구항들의 범위 및 동등한 내용 내에서 수정될 수 있다.
본 출원서 전체에 걸쳐 인용된 모든 문헌 및 특허 참조들은 모든 목적을 위한 출원에 대한 참고 문헌으로 포함되어 있다.

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  9. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 712012001030456-pct00465
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  11. 염이 벤젠술폰산 염, 메탄술폰산 염, p-톨루엔 술폰산 염, 히드록시벤젠술폰산 염, 트리메틸벤젠술폰산 염, 피리딘-3-술폰산 염, p-에틸벤젠술폰산 염, 1,2-에탄디술폰산 염, (1R)-10-캄포술폰산 염, (1S)-10-캄포술폰산 염 및 염산염으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인, 화합물 N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민의 염.
  12. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염, 및 제약상 허용되는 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112012046440544-pct00464
    식 중에서,
    X는 N 및 CH로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    Y는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH 및 NR35로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    Z는 O, S, SO, SO2, SONR36, NH 및 NR35로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    각 R35는 서로 독립적으로 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택되거나, 또는 다르게는 동일한 탄소 원자에 결합된 두 개의 R35가 합쳐져 옥소 (=O), NH 또는 NR38 기를 형성하고 다른 두 개의 R35는 각각 서로 독립적으로 수소 및 R8로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    R8은 Ra, Rb, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 또는 Rb로 치환된 Ra, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 Ra 또는 Rb로 치환된 -ORa, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2) m -Rb, -(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa) m -Rb, -O- (CH2) m -CH[(CH2) m Rb]Rb, -S-(CHRa) m -Rb, -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -O-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -S-(CH2) m -C(O)NH-(CH2) m -Rb, -O-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -S-(CHRa) m -C(O)NH-(CHRa) m -Rb, -NH-(CH2) m -Rb, -NH-(CHRa) m -Rb, -NH[(CH2) m Rb], -N[(CH2) m Rb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2) m -Rb, -NH-C(O)-(CH2) m -CHRbRb 및 -NH-(CH2) m -C(O)-NH-(CH2) m -Rb로 구성되는 그룹에서 선택되고;
    각 Ra는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 시클로헥실, (C4-C11) 시클로알킬알킬, (C5-C10) 아릴, 페닐, (C6-C16) 아릴알킬, 벤질, 2-6개 구성원의 헤테로알킬, 3-8개 구성원의 시클로헤테로알킬, 모폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 4-11개 구성원의 시클로헤테로알킬알킬, 5-10개 구성원의 헤테로아릴 및 6-16개 구성원의 헤테로아릴알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb는 =O, -ORd, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)] n Rd, -[NRaC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, -[NRaC(O)] n ORd, -[NHC(O)] n NRcRc, -[NRaC(O)] n NRcRc, -[NHC(NH)] n NRcRc 및 -[NRaC(NRa)] n NRcRc로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 기이고;
    각 Rc는 독립적으로 Ra이거나, 또는 다르게는 각 Rc는 이것이 결합한 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 추가의 이종 원자들을 선택적으로 포함할 수 있으며 또한 Ra, =O, -ORd, (C1-C3) 할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(NOH)Ra, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -[NHC(O)] n Rd, -[NRaC(O)] n Rd, -[NHC(O)] n ORd, 및 -[NRaC(O)] n ORd로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 서로 다른 기로 선택적으로 치환되는 5 내지 8개 구성원의 시클로헤테로알킬이나 헤테로아릴을 형성하고;
    각 Rd는 독립적으로 Ra이고;
    각 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    각 R31은 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고;
    각 R36은 수소 및 (C1-C6) 알킬로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    R38은 (C1-C6) 알킬 및 (C5-C14) 아릴로 구성되는 그룹에서 선택된다.
  13. 제12항에 있어서, 각 R31이 메틸인 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, Y가 O이고, Z가 NH이고, X가 N인 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, Y 및 Z가 각각 서로 독립적으로 O 및 NH로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, X가 CH인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, Y 및 Z가 각각 O인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 각 R35가 수소인 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, Y가 O이고, Z가 NH인 제약 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물인 제약 조성물.
    Figure 712012001030456-pct00466
  21. 제12항에 있어서, 화합물이
    N4-(2,2-디메틸-1,1,3-트리옥소-4H-벤조[1,4]티아진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-벤조[1,4]티아진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-벤즈[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N4-(4-아세틸-2,2-디메틸-3-옥소-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    5-플루오로-N4-(3-옥소-2,2,4-트리메틸-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민; 및
    N4-(2,2-디메틸-4-카르보메톡시메틸-3-옥소-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민
    에서 선택된 것인 제약 조성물.
  22. 제12항에 있어서, 화합물이 N4-(2,2-디메틸-3-옥소-4H-5-피리드[1,4]옥사진-6-일)-5-플루오로-N2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘디아민의 염으로 제공되고, 상기 염은 벤젠술폰산 염, 메탄술폰산 염, p-톨루엔 술폰산 염, 히드록시벤젠술폰산 염, 트리메틸벤젠술폰산 염, 피리딘-3-술폰산 염, p-에틸벤젠술폰산 염, 1,2-에탄디술폰산 염, (1R)-10-캄포술폰산 염, (1S)-10-캄포술폰산 염 및 염산염으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인, 제약 조성물.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환이 동종이식 거부반응, 하시모도 갑상선염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성빈혈의 자가면역성 위축성위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스처병, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증근 무력증, 그레이브스병, 일차 담즙성 간경변, 만성 공격적 간염, 막성 사구체병증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성근염-피부근염, 전신성 경화증, 결절성 동맥주위염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창으로 구성되는 그룹에서 선택된 것인 제약 조성물.
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