BRPI0413018B1 - composto, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
"composto, e, método para tratar ou prevenir doenças auto-imunes e/ou um ou mais sintomas associados com eles". a presente invenção promove métodos para tratar ou prevenir doenças auto-imunes com compostos de 2,4-diamino-pirimidina, assim como também, métodos para tratar, prevenir ou aliviar sintomas associados com tais doenças. os exemplos específicos das doenças auto-imunes que podem ser tratados ou prevenidos com os compostos, incluem a artrite reumatóide e/ou seus sintomas associados, o lupus eritematoso sistêmico e/ou seus sintomas associados e a esclerose múltipla e/ou seus sintomas associados.
Description
“COMPOSTO, E, USO DE UM COMPOSTO”
1. REFERÊNCIA CRUZADA SOBRE PEDIDOS AFINS
Este pedido se ampara sob a 35 U.S.C. § 119(e) no pedido com número do processo 60/491,641, apresentado o 30 de julho de 2003 (arquivo legal N° 28575/US/US/2), número do processo 60/531,598, apresentado o 19 de dezembro de 2003 (arquivo legal N° 28575/US/8) e número do processo 60/572,256, apresentado o 15 de maio de 2004 (arquivo legal N° 28575/US/9).
2. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se no geral aos compostos de
2,4-diamino-pirimidina, composições farmacêuticas que abrangem os compostos, intermediários e métodos de fabricação dos compostos, e métodos de uso dos compostos e composições em uma variedade dos contextos, tais como no tratamento ou prevenção de doenças auto-imunes e/ou sintomas associados com as mesmas.
3. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A reticulação dos receptores Fc, tais como o receptor de alta afinidade para IgE (FcsRI) e/ou o receptor de alta afinidade para IgC (FcyRI), ativa uma cascata de sinalização nos mastócitos, basófilos e em outras células imunológicas, resultando na liberação de mediadores químicos responsáveis por vários eventos adversos. Por exemplo, tal reticulação leva à liberação de mediadores pré-formados de reações de hipersensibilidade anafilática do Tipo I (imediatas), tais como histamina, a partir de locais de armazenamento nos grânulos via degranulação. Ela leva também à síntese e liberação de outros mediadores, incluindo leucotrienos, prostaglandinas e fatores de ativação de plaquetas (PAFs), que desempenham funções importantes nas reações inflamatórias. Os mediadores adicionais que são sintetizados e liberados
* · • · prévia reticulação de receptores de Fc incluem as citocinas e o óxido nítrico.
A(s) cascata(s) de sinalização ativada(s) pela reticulação dos receptores de Fc, tais como FceRI e/ou FcyRI englobam uma série de proteínas celulares. Entre os propagadores dos sinais intracelulares mais importantes estão as tirosinas quinases. Uma importante tirosina quinase envolvida nas vias de transdução de sinal associadas com a reticulação de receptores FceRI e/ou FcyRI, assim como outras cascatas de transdução de sinal, é a quinase de Syk {vide Valent et al,} 2002, Intl. J. Hematol ISQty.ZST362 para análise).
Da mesma forma com que os mediadores liberados como resultado da reticulação dos receptores FceRI e FC7RI são responsáveis pela manifestação de vários eventos adversos, ou possuem funções importantes nela, seria altamente desejável a disponibilidade de compostos capazes de inibir a(s) cascata(s) de sinalização responsável(is) pela liberação. Além disso, devido à função crucial que a quinase de Syk desempenha nestas e em outra(s) cascata(s) de sinalização do receptor, a disponibilidade de compostos capazes de inibir a quinase de Syk seria altamente desejável.
4. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos novos de 2,4-diamino-pirimidina que, como serão discutidos mais para frente, possuem inumeráveis atividades biológicas. Os compostos geralmente englobam um núcleo” de 2,4-diamino-pirimidina que possui a seguinte estrutura e convenção numérica:
Os compostos da invenção são substituídos no C2 por um átomo de nitrogênio (N2), formando assim uma amina secundária e opcionalmente podem ser posteriormente substituídos em uma ou mais das
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seguintes posições: o nitrogênio (N4) em C4, na posição C5 e/ou na
C6. Quando substituído em N4, o substituinte forma uma amina secundária.
O substituinte em N2, assim como os substituintes opcionais nas outras posições, podem variar amplamente em caráter e propriedades físicoquímicas. Por exemplo, o(s) substituinte(s) pode(m) ser uma alquila ramificada, de cadeia reta ou cíclica, heteroalquila ramificada, de cadeia reta ou cíclica, uma arila mono ou policíclica ou heteroarila mono ou policíclica, ou combinações desses grupos. Esses grupos substituintes podem ser substituídos posteriormente, como será descrito em detalhes a seguir.
Os substituintes em N2 e/ou N4 podem ser ligados diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio, ou podem ser distanciados de seus respectivos átomos de nitrogênio via ligantes que podem ser iguais ou diferentes. A natureza destes ligantes pode variar amplamente e pode incluir praticamente qualquer combinação de átomos ou grupos útil para separar um 15 resíduo molecular da outra. Por exemplo, o ligante pode ser uma ponte de hidrocarboneto acíclico (ex: alquileno saturado ou insaturado, tais como metano, etano, eteno, propano, prop-l-eno, butano, but-l-eno, but-2-eno, buta-l,3-dieno, e outros do tipo), uma ponte de hidrocarboneto monocí clico ou policíclico (ex: 1,2-benzeno, 2,3-naftaleno, e outros do tipo), uma ponte 20 simples heteroatômica ou heteroalquildil acíclicas (ex: -O-, -S-, -S-O-, -NH-, PH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, CH2-O-CH2-, -O-CH=CH-CH2-, e outros do tipo), uma ponte de heteroarila monocíclico ou policíclico (ex.-3,4-furano, piridina, tiofeno, piperidina, piperazina, pirazidina, pirrolidina, e outros do tipo) ou combinações de tais 25 pontes.
Os substituintes nas posições N2, N4, C5 e/ou C6, assim como os ligantes opcionais, podem ser substituídos mais adiante com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos substituintes. A natureza destes grupos substituintes pode variar amplamente. Exemplos não limitantes de grupos de substituintes adequados incluem alquilas ramificadas, de cadeia reta ou
cíclicas, arilas mono ou policíclicas, heteroalquilas ramificadas, de cadeia reta ou cíclicas, heteroarilas mono ou policíclicas, halos, haloalquilas ramificadas, de cadeia reta ou cíclicas, hidroxilas, oxos, tioxos, alcóxidos ramificados, de
cadeia reta ou cíclicos, haloalcóxidos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos, trifluorometoxis, ariloxis monocíclicos ou policíclicos, heteroariloxis monocíclicos ou policíclicos, éteres, álcoois, sulfetos, tioéteres, sulfanil (tiol), iminas, azos, azidas, aminas (primária, secundária e terciária), nitrilas (qualquer isômero), cianatos (qualquer isômero), tiocianatos (qualquer 10 isômero), nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilas, ácidos sulfônicos, sulfamidos, sulfonamidos, ésteres sulfamicos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidos, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucosídios, gluconurides, sulfonas, cetais, acetais, tiocetais, oximas, ácidos oxâmicos, ésteres oxâmicos, etc., e combinações desses grupos. Segundo estado da arte, os grupos substituintes que carregam funcionalidades reativas podem ser protegidos ou não protegidos.
Em uma realização ilustrativa, os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (I)*·
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que:
L1 e L2 são selecionados, independentes um do outro, do grupo que consiste de uma ligação direta e um ligante;
R2 e R4 são descritos a seguir,
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de R6, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, alcanila (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou * *·4 ·« · *·· ·· Γ mais dos mesmos ou diferentes grupos R , alquenila (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e alquinila (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -ORd, -SRd, haloalquiloxi (C1-C3), per-haloalquiloxi (C1-C3), -NRCRC, halógeno, haloalquila (C1-C3), per-haloalquila (C1-C3), -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3) -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, S(O)NRCR°; -S(O)2NRcR°, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, OS(O)NR°RC, -OS(O)2NR°Rc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, C(NH)NRcR°, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, OC(O)NR°R°, -SC(O)NRCRC, -OC(NH)NRcRc, -SCCN^NR^, [NHC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NHCCO^NR^ e -[NHC(NH)]„NRcRc, aril (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, arilalquila (C6-C16) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído comum ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroarilalquila de 6-16 opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
Rs é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -B(ORa)2, B(NRCRC)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)ítt-Rb, -O-(CH2VRb, -S-(CH2)„2-Rb, -OCHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRaVRb, -O- (CH2)w-CH[(CH2)wRb]Rb? -S(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)w-Rb, -O-(CH2V C(O)NH-(CH2)W-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH(CHRaVRb, -S-(CHRa)M-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)W-Rb, -NH6 ·* ♦ ·« * · ·· « ·· . :::
* ·· ·*5· s
• · (CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -Λϊ-0(Ο)-ΝΗ-(ΟΗ2)„-ϋ0 NH-C(O)-(CH2),„-CHRbRb e -NH-(CH2)„-C(O)-NH-(CH2)M-Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), ciclohexila, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquila (C6C16), benzila, heteroalquila de 2-6 membros, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, cicloheteroalquilalquila de 4-11 membros, heteroarila de 5-10 membros e heteroarilalquila de 6-16 membros;
cada Rb é um grupo adequado, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3 =S, -SRd, =NRd, =N0Rd, -NR°RC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2í -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, OS(0)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)ORd, C(O)NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C^OIÇNR^, OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRCRC, -OC(NH)NRCRC, -OC(NRa)NRcRc, [NHC(O)]„Rd, -[NR“C(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NRaC(O)]nORd, [NHC(O)]„NRCRC, -[NRaC(O)]„NR°R0, -[NHC(NH)]„NRCRC e [NR^ÍNR^LNRK.';
cada Rc é independentemente um grupo de proteção ou Ra, ou altemativamente, cada Rc é levado junto com o átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um ciclo-heteroalquila ou heteroarila de 5 a 8membros, o qual pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou grupos Rb adequados;
cada Rd é independentemente um grupo de proteção ou Ra; cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3.
«·« ··· *· ♦ · ···· ♦·, #· .·*· • · · · ·· . *í * í · · ··
J··* · · ·*··· · ζζ j t : « 6: .......
Em uma representação, R é F e Ré hidrogênio.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece pró-drogas de compostos de 2,4-diamino-pirimidina. Tais pró-drogas podem ser ativas nas suas formas de pró-droga ou podem ser inativas até convertidas sob condições 5 de uso fisiológicos ou outras para uma forma ativa de fármaco. Nas pródrogas desta invenção, um ou mais grupos funcionais de compostos de 2,4diamino-pirimidina são incluídos em pro-resíduos que se clivam a partir da molécula sob as condições de uso, tipicamente via hidrólise, separação enzimática ou algum outro mecanismo de separação, para produzir os grupos 10 funcionais. Por exemplo, grupos aminos primários e secundários podem ser incluídos em uma pro-resíduo amida que sofre divagem sob as condições de uso para gerar o grupo amino primário ou secundário. Assim, as pró-drogas da invenção incluem tipos especiais de grupos de proteção, chamados “prógrupos”, disfarçando um ou mais grupos funcionais de compostos de 2,415 diamino-pirimidina que sofrem divagem sob as condições de uso para produzir um composto de fármaco 2,4-diamino-pirimidina. Grupos funcionais dentro dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina que podem ser disfarçados com pró-grupos para inclusão em uma pro-resíduo incluem, entre outros, aminas (primárias e secundárias), hidroxilas, sulfanilas (tiolos), 20 carboxilas, carbonilas, fenóis, catecóis, dióis, alcinos, fosfatos, etc. Segundo estado da arte são muitos pró-grupos adequados ao disfarce de tais grupos funcionais, para produzir pro-resíduos que são separadas sob as condições desejadas de uso. Todos esses pró-grupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nas pró-drogas da invenção. Exemplos específicos de 25 pro-resíduos que produzem grupos aminos primários e secundários, que podem ser incluídos nas pró-drogas da invenção, incluem, entre outros, amidas, carbamatos, iminas, uréias, fosfonilas, fosforilas e sulfonilas. Exemplos específicos de pro-resíduos que produzem grupos de sulfanil que podem ser incluídos nas pró-drogas da invenção incluem, entre outros, ··«· ·*• · ·♦· • ·· • ·T • · · ·• «· ·· · ·· · |«· ·· •· ·· •· « * • ·· ♦ ·· · • · · · • · * · • ····· * ···*♦· · ··· ·· Η» W * tioéteres, por exemplo derivados de metil-S (acetales monotio, ditio, oxitio, aminotio), tioéteres silil, tioésteres, tiocarbonatos, tiocarbamatos, dissulfetos assimétricos, etc. Exemplos específicos de pro-resíduos que se separam para produzir grupos de hidroxil que podem ser incluídos nas pró-drogas da 5 invenção incluem, entre outros, sulfonatos, ésteres e carbonatos. Exemplos específicos de pro-resíduos que produzem grupos de carboxil que podem ser incluídos nas pró-drogas da invenção incluem, entre outras, ésteres (incluído ésteres de silila, ésteres de ácido oxâmico e tiòésteres), amidas e hidrazidas.
Em uma realização ilustrativa, as pró-drogas da invenção são 10 compostos de acordo com a fórmula estrutural (I), na qual o grupo de proteção de Rc e Rd é um pró-grupo.
Em uma outra realização ilustrativa, as pró-drogas da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (II):
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que:
R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I);
R2b é um pró-grupo;
R4b é um pró-grupo ou um grupo alquila, ex, metila, como ja definido pelos exemplos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições que englobam um ou mais compostos e/ou pró-drogas da invenção e um transportador apropriado, excipiente ou diluente. A natureza exata do transportador, excipiente ou diluente dependerá do uso desejado da composição, e pode variar desde a adequação ou aceitação para usos 25 veterinários à adequação ou aceitação para uso humano.
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• · presente invenção fornece compostos de 2,4-diaminotá ♦ ♦ 4
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Ainda em outro aspecto, a intermediários úteis para a sintetização de pirimidina e pró-drogas da invenção. Em outra realização, os intermediários são 4-amino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (III):
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que R4, R5, R6 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo de partida, tais como, por exemplo, -S(O)2Me, -SMe ou halo (ex: F, Cl, Br, I); e R4c é hidrogênio, um pró-grupo, um grupo alquila ou como aqui descritos.
Em outra realização, os intermediários são 2-aminopirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (IV):
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que R2, R5, R6 e L1 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I); LG é um grupo de partida, tais como, por exemplo, -S(O)2Me, -SMe ou halo (ex: F, Cl, Br, I).
Ainda em outra realização, os intermediários são 4-amino- ou
4-hidroxi-2-amino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (V):
....... « · · · * ·· «·« · · ···♦· · ·· · · · ;
; ··· ········ • *·* «· · ··· ·· ·· ··· ·· incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que
R2, R5, R6 e L1 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I),
R é um grupo amino ou hidroxila e R é hidrogênio ou um pró-grupo.
Em outra realização, os intermediários são citocinas N4substituídas de acordo com a fórmula estrutural (VI):
incluindo sais, hidratos, solvatos e N-óxidos desses, em que R4, R5, R6 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), R4c é definido como anteriormente na fórmula (III).
Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de sintetização de compostos de 2,4-diamino-pirimidina e pró-drogas da invenção. Em uma realização, o método envolve a reação de uma 4-aminopirimidina de acordo com a fórmula estrutural (III) com uma amina da fórmula HR2cN-L1-R2, onde L1, R2 e R2c são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (IV) para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou uma pró-droga de acordo com a fórmula estrutural (II).
Em outra realização, o método envolve a reação de uma 2amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (IV) com uma amina da fórmula R4-L2-NHR4c, onde L4, R4 e R4c são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (III) para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou uma pró-droga de acordo com a fórmula estrutural (II).
Ainda em uma outra realização, o método envolve a reação de uma 4-amino-2-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (V) (na qual R7 é um grupo amino) com uma amina da fórmula R4-L2-NHR4c, onde
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L , R e R são definidos para a fórmula estrutural (III) para produzir uma
2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I) ou uma pró droga de acordo com a fórmula estrutural (II). Altemativamente, a 4-amino2-pirimidinamina pode ser reagida com um composto da fórmula R4-L2-LG, onde R4 e L2 são definidos, como anteriormente, para a fórmula estrutural (I) e LG é um grupo de partida.
Ainda em outra realização, o método envolve a halogenização de uma 4-hidroxi-2-aminó-pirimidina de acordo com a fórmula estruturai (V) (R7 é um grupo hidroxila) para produzir uma 2-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (IV) e a reação desta amino-pirimidina com urna amina apropriada, como descrito acima.
Ainda em uma outra realização, o método envolve a halogenização de uma citocina substituída em N4, de acordo com a fórmula estrutural (VI) para produzir uma 4-amino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (III), e a reação desta amino-pirimidina com umã amina apropriada, como descrito acima.
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são inibidores potentes da degranulação das células imunes, tais como as células mastócitos, basófilos, neutrófilos e/ou eosinófilos. Assim, ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de regular, e em particular inibir, a degranulação de tais células. O método geralmente envolve o contato da célula que degranula com uma quantidade de composto de 2,4-diaminopirimidina ou pró-droga da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a degranulação da célula. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por, ou associadas com a degranulação celular.
Enquanto não pretendem associar-se a qualquer teoria do
·· ··
• «· * ♦ ·♦ ·· ·· operação, os dados bioquímicos confirmam que os compostos de 2,4diamino-pirimidina exercem seus efeitos inibidores de degranulação, pelo menos em parte, ao bloquear ou inibir o a(s) cascata(s) de transdução de sinal iniciado pela reticulação dos receptores Fc de alta afinidade para IgE (“FceRI”) e/ou IgG (“FcyRI”). De fato, os compostos de 2,4-aminopirimidina são inibidores potentes das degranulações mediadas por FceRI e por FcyRI. Como consequência, os compostos de 2,4-pirimidinas podem ser usados para inibir essas cascatas de sinalização do receptor Fc em qualquer tipo de célula que expressa tais receptores FceRI e/ou FcyRI, incluindo, entre outros, às células: macrófago, mastócito, basófilo, neutrófilo e/ou eosinófilo·
Os métodos também permitem a regulação, e em particular a inibição, de processos secundários, que resultam da ativação de tal(is) cascata(s) de sinalização do receptor Fc. Tais processos secundários incluem, entre outros, à degranulação mediada por FceRI e/ou por FcyRI, produção de citocina e/ou produção e/ou liberação de mediadores de lipídio, tais como leucotrienos e prostaglandinas. O método geralmente envolve o contato de uma célula que expressa um receptor Fc, tais como um dos tipos de célula discutidos acima, com uma quantidade de composto de 2,4-diaminopirimidina ou pró-droga da invenção, ou um sal, hidrato, solvente, N-óxido aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a cascata de sinalização do receptor Fc, e/ou um processo secundário efetuado pela ativação dessa cascata de sinalização. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como uma abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, ou associadas a, cascata de sinalização do receptor Fc, tais como as doenças causadas pela liberação de mediadores químicos específicos de granulação prévia degranulação, a liberação e/ou síntese de citocinas e/ou a liberação e/ou síntese de mediadores de lipídio, tais como leucotrienos e prostaglandinas.
Sob um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de ·*· ··· ·· · · ······ ,í ·**· ··· * * ····* ί . ·χ χ j « · • · · · · · · ♦· ♦ _!. «· • ··· ·· · ··· ♦* ·* ·*· tratamento e/ou prevenção de doenças caracterizadas por, ou associadas com, a liberação de mediadores químicos como conseqüência da ativação das cascatas de sinalização do receptor Fc, tais como cascatas de sinalização de FceRI e/ou FcyRL Os métodos podem ser praticados em animais, em contextos veterinários, ou em seres humanos. O método geralmente envdve a administração, em um paciente animal ou humano, de uma quantidade do composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-droga da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para tratar prevenir a doença. Como discutido anteriormente, a ativação da cascata de sinalização do receptor FceRI ou FC7RI em certas células imunes leva a liberação e/ou síntese de uma variedade de substâncias químicas que são mediadores farmacológicos de uma grande variedade de doenças. Qualquer uma dessas doenças pode ser tratada ou prevenida de acordo com os métodos da invenção.
Por exemplo, em mastócitos e basófilos, a ativação da cascata de sinalização de FceRI ou FC7RI leva à liberação imediata (ou seja, dentro de 1-3 min da ativação do receptor) de mediadores pré-formados de reações atópicas e/ou de hipersensibilidade de Tipo I (ex: histamina, proteases como a triptase, etc.) via 0 processo de degranulação. Tais reações atópicas ou de hipersensibilidade de Tipo I incluem, entre outras, reações anafiláticas a°s alérgenos ambientais e outros (ex: pólen, insetos e/ou venenos animais» alimentos, medicamentos, corantes de contraste, etc.), reações anafiláticas, febre do feno, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite alérgica, eczema, urticária, distúrbios de mucosa, distúrbios de tecidos e certos distúrbios gastrointestinais.
A liberação imediata dos mediadores pré-formados via degranulação é seguida pela liberação e/ou síntese de uma variedade de outros mediadores químicos, incluindo, entre outros, 0 fator de ativação de plaquetas (PAF), prostaglandinas e leucotrienos (ex: LTC4) e a síntese de novo e ««·· ·· • · · ·
liberação de citocinas, tais como TNFoc, IL-4, ÍL-5, IL-6, IL-13, etc. O primeiro desses dois processos ocorre aproximadamente de 3 a 30 min da ativação do receptor; o último aproximadamente de 30 min a 7 horas, logo da ativação do receptor. Pensa-se que esses mediadores de “estado tardio” sejam, em parte, responsáveis pelos sintomas crônicos das reações atópicas e de hipersensibilidade de Tipo I listadas acima, e além disso, são mediadores químicos de inflamações e doenças inflamatórias (ex: osteoartrite, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença intestinal inflamatória idiopática, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, etc), formação de cicatriz de baixo grau (ex: esclerodermia, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós-cirúrgicas, fibrose pulmonar, espasmos vasculares, enxaqueca, lesão de reperfusão e pós-infarto do miocárdio) e complexo ou síndrome sicca. Todas essas doenças podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos da invenção.
Doenças adicionais que podem ser tratadas ou prevenidas de acordo com os métodos da invenção incluem doenças associadas com a patologia das células basófilo e mastócito. Exemplos de tais doenças incluem, entre outros, doenças da pele, tais como esclerodermia, doenças cardíacas tais como pós-infarto do miocárdio, doenças pulmonares tais como alterações ou reconstrução da musculatura pulmonar e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças intestinais, tais como síndrome do cólon irritável (cólon espástico).
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são também inibidores potentes da tirosina quinase, quinase de Syk. Assim, ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para regular, e em particular inibir, a atividade da quinase de Syk. O método geralmente envolve o contato da quinase de Syk ou uma célula que engloba a quinase de Syk com uma quantidade de composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-droga da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, N-óxido aceitáveis e/ou composição
Μ • «·« 4* · *·· ·♦ desses, efetivos para regular ou inibir a atividade da quinase de Syk. Em uma realização, a quinase de Syk é uma quinase isolada ou recombinante. Em outra realização, a quinase de Syk é uma quinase endógena ou recombinante, expressa por uma célula, por exemplo um mastócito ou basófilo. O método pode ser praticado em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por? causadas por, ou associadas com a atividade da quinase de Syk.
Enquanto não se pretender a associação a qualquer teoria particular de operação, acredita-se que os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção inibem a degranulação celular e/ou a liberação de outros mediadores químicos principalmente ao inibir a quinase de Syk que é ativada através do homodímero da cadeia gama de FceRI (vide, como exemplo, FIG. 2). Esse homodímero de cadeia gama é compartilhado por outros receptores Fc, incluindo FcyRI, FcyRIII e FcaRI. Para todos esses receptores, a transdução de sinal intracelular é mediado pelo homodímero da cadeia gama comúm. A ligação e agregação desses receptores resultam em recrutamento e ativação das tirosinas quinases, tais como a quinase de Syk. Como conseqüência dessas atividades de sinalização comúm, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina aqui descritos podem ser usados para regular, e em particular inibir, as cascatas de sinalização dos receptores Fc que têm esse homodímero de cadeia gama, tais como FceRI, FcyRI, FcyRIII e FcaRI, como também as respostas celulares obtidas desses receptores.
A quinase de Syk é conhecida por desempenhar uma função importante em outras cascatas de sinalização. Por exemplo, a quinase de Syk é um executor da sinalização do receptor da célula-B (BCR) (Tumer et al-, 2000, Immunology Today 21:148-154) e é um componente essencial da sinalização de integrinas beta(l), beta(2) e beta (3) em neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Como os compostos de 2,4-diaminopirimidina aqui descritos são inibidores potentes da quinase de Syk, eles • · · ·
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• ·· ··*· ·· • » · • · » •« * • · · * « ·«· »· · ·*· ·· ·♦ ·- , podem ser usados para regular, e em particular inibir, qualquer cascata ne sinalização onde a Syk desempenha uma função, como por exemplo o receptor Fc, BCR e as cascatas de sinalização de integrinas, assim como as respostas celulares obtidas através dessas cascatas de sinalização. Segundo estado da arte, a resposta celular especial, regulada ou inibida, dependerá, em parte, no tipo de célula específica e da cascata de sinalização do receptor. Exemplos não limitantes das respostas celulares que podem ser reguladas ou inibidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina incluem explosão respiratória, adesão celular, degranulação celular, propagação celular, migração celular, fagocitose (ex: em macrófagos), fluxo de íon cálcio (ex: em mastócito, basófilo, neutrófilo, eosinófilo e células-B), agregação de plaquetas e maturação celular (ex: em células-B).
Assim, sob outro aspecto, a presente invenção fornece métodos reguladores, e em particular de inibição, das cascatas de transdução de sinal nas quais a Syk desempenha uma função. O método geralmente envolve o contato de um receptor dependente de Syk ou uma célula que expressa um receptor dependente de Syk com uma quantidade de composto de 2,4-diamino-pirimidina ou pró-droga da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, óxido-N aceitáveis e/ou composição desses, efetivos para regular ou inibir a cascata de transdução de sinal. Os métodos podem também ser usados para regular, e em particular inibir, processos secundários ou respostas celulares obtidas pela ativação da cascata especial de transdução de sinal dependente de Syk. Os métodos podem ser praticados para regular qualquer cascata de transdução de sinal, onde Syk não seja conhecido ou posteriormente descuberto a fim de desempenhar uma função. Os métodos podem ser praticados em contextos in vitro ou in vivo como abordagem terapêutica para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por ou associadas com a ativação da cascata de transdução de sinal dependente de Syk. Exemplos não limitados de tais doenças incluem aqueles previamente abordados.
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Os dados celulares e animais confirmam que os compostos de
2,4-diamino-pirimidina da invenção podem também ser usados para tratar ou prevenir doenças auto-imunes e/ou sintomas destas doenças. Os métodos 5 geralmente envolvem a administração a um sujeito que sofre uma doença auto-imune ou está em risco de desenvolver uma doença auto-imune, de uma quantidade do método ou pró-droga de 2,4-diamino-pirimidina da invenção, ou uma sal, óxido-N, hidrato, solvato aceitáveis ou uma composição dos mesmos, efetiva para tratar ou prevenir a doença auto-imune e/ou os seus 10 sintomas associados. As doenças auto-imunes que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina incluem aquelas doenças que estão comumente associadas com as reações de hipersensibilidade não anafilática (reações de hipersensibilidade Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV) e/ou aquelas doenças que são mediadas, seja em parte, 15 através da ativação da cascata de sinalização FC7R nas células monócitas. Tais doenças auto-imunes incluem, entre outras, aquelas doenças auto-imunes que são freqüentemente nomeadas como desordens auto-imunes celulares e orgânicos simples e aquelas doenças auto-imunes que são freqüentemente nomeadas como desordens auto-imunes sistêmicos. Exemplos não limitativos 20 de doenças freqüentemente nomeadas como desordens auto-imunes do tipo celular ou orgânico simples que incluem: tireoidites de Hashimoto, anemia hemolítica auto-imune , anemia perniciosa por gastrite atrófica auto-imune, encefalomielite auto-imune, orquite auto-imune, síndrome de Goodpasture, trombocitopenia auto-imune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de 25 Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, colite ulcerosa e glomerulopatia membranosa. Os exemplos não limitantes das doenças cotidianamente nomeadas que abrangem um desordem auto-imune sistêmico incluem: lupus eritomatoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, ♦ · ♦ ♦ ♦ • «·«·« · poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso.
5. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
FIG, 1 fornece um ilustração da produção da IgE induzida por alérgeno e a liberação consequente dos mediadores químicos pré-formados e outros, a partir dos mastócitos;
FIG. 2 fornece uma ilustração da cascata de transduçao de sinal de FcsRl que leva à degranulação de células mastócitos e/ou basófilos; e
FIG. 3 fornece uma ilustração dos pontos supostos de ação dos compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI e compostos que inibem as degranulações mediadas por FceRl e induzida por ionomicina.
6. DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
6.1 Definições
Como usado nesta invenção, a seguir o significado dos termos usados nesta invenção:
“Alquila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente, saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclica, possuindo o número declarado de átomos de carbono (ou seja, C1-C6 significa um a seis átomos de carbono), que é derivado da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de uma família de alcano, alqueno ou alquino. Grupos de alquila típicos incluem, entre outros, metila; etila, tais como etanila, etenila, etinila; propilas, tais como propan-l-il, propan-2-il, ciclopropan-l-il, prop-l-eno-l-il, prop-l-eno-2-il, prop-2-eno-l-il, cicloprop1-eno-l-il; cicloprop-2-eno-l-il, prop-l-ino-l-il , prop-2-ino-l-il, etc.; butil, tais como butan-l-il, butan-2-il, 2-metil-propan-l-il, 2-metil-propan-2-il, ciclobutan-l-il, but-l-eno-l-il, but-l-eno-2-il, 2-metil-prop-l-eno-l-il, but-2eno-l-il, but-2-eno-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-l-eno19
V··· *·
1-il, ciclobut-l-eno-3-il, ciclobuta-l,3-dien-l-ií’but-l-ino-l-il, but-l-ino-3-il,
but-3-ino-l-il, etc.; e outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas “alcanila”, “alquenila” e/ou “alquinila” são usadas, como definidas a seguir. Nas realizações preferidas, os grupos de 5 alquila são alquila (C1-C6).
“Alcanila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila saturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alcano da família. Grupos de alcanila típicos 10 incluem, entre outros, metanila; etanila; propanila, tais como propan-1-ίζ propan-2-il (isopropil), ciclopropan-l-il, etc.; butanil tais como butan-l-il, butao-2-il (sec-butil), 2-metil-propan-l-il (isobutil), 2-metil-propan-2-il (tbutil), ciclobutan-l-il, etc.; e outros do tipo. Nas realizações preferidas, os grupos de alcanila são alcanila (C1-C6).
“Alquenila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila insaturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no mínimo uma ligação dupla de carbono-carbono, derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alqueno da família. O grupo pode estar em combinação cis 20 ou trans em relação à(s) ligação(ões) dupla(s). Grupos de alquenila típicos incluem, entre outros, etenil; propenil, tais como prop-l-eno-l-il, prop-l-eno2-il, prop-2-eno-l-il, prop-2-eno-2-il, cicloprop-l-eno-l-il; cicloprop-2-eno1-il ; butenil, tais como -1-eno-l-il, but-l-eno-2-il, 2-metil-prop-1-eno-l-il, but-2-eno-l-il, but-2-eno-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut
1-eno-l-il, ciclobut-l-eno-3-il, ciclobuta-l,3-dien-l-il, etc; e outros do tipo.
Nas realizações preferidas, os grupos de alquenil são alquenil (C2-C6).
“Alquinila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a uma alquila insaturada e ramificada, de cadeia reta ou cíclica, possuindo no mínimo uma ligação tripla de carbono-carbono, • · • ♦ · • ♦ ♦ · · · · derivada da remoção de um átomo de hidrogênio a partir *de um único átomo de carbono de uma família de alquino. Grupos alquinila típicos incluem, entre outros, etinil; propinil, tais como prop-l-ino-l-il , prop-2-ino-l-il, etc.; butinil, tais como but-1-ino-l-il, but-1-ino-3-il, but-3-ino-l-il, etc; e outros do tipo. Nas realizações preferidas, o grupo alquinila é alquinila (C2-C6).
“Alquildiila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto bivalente saturado ou insaturado, ramificado, de cadeia reta ou cíclico, que possui o número declarado de átomos de carbono (ou seja., C1-C6 significa de um a seis 10 átomos de carbono) derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de cada um de dois átomos diferentes de carbono de um alcano, alqueno ou alquino da família, ou através da remoção de dois átomos de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, alqueno ou alquino da família. Os dois centros de radical monovalente ou cada valência do centro de radical divalente podem formar ligações com os mesmos átomos ou outros diferentes. Os grupos de alquildiila incluem, entre outros, metandiila; etildiila, tais como etano-1,1-diil, etano-1,2-diil, eteno-1,1-diil, eteno-1,2-diil; propildiil, tais como propano-l,l-diil, propano-1,2-diil, propano-2,2-diil, propano-l,3-diil, ciclopropano-l,l-diil, ciclopropano-l,2-diil, prop-l-eno-l,l-diil, prop-l-eno20 1,2-diil, prop-2-eno-1,2-diil, prop-1 -eno-1,3 -diil, cicloprop-1 -eno-1,2-diil, cicloprop-2-eno-1,2-diil, cicloprop-2-eno-1,1-diil, prop-1-ino-1,3-diil, etc.; butildiila, tais como, butano-1,1-diil, butano-1,2-diil, butano-l,3-diil, butano-
1,4-diil, butano-2,2-diil, 2-metil-propano-1,1-diil, 2-metil-propano-1,2-diil, ciclobutano-1,1-diil; ciclobutano-1,2-diil, ciclobutano-1,3-diil, but-1-eno-1,125 diil, but-1-eno-1,2-diil, but-1-eno-1,3-diil, but-1-eno-1,4-diil, 2-metil-prop-leno-1,1-diil, 2-metanilideno-propano-1,1-diil, buta-l,3-dieno-l,l-diil, buta-
1,3-dieno-1,2-diil, buta-l,3-dieno-l,3-diil, buta-1,3-dieno-1,4-diil, ciclobut-leno-l,2-diil, ciclobut-1-eno-1,3-diil, ciclobut-2-eno-1,2-diil, ciclobuta-l,3dieno-1,2-diil, ciclobuta-1,3-dieno-1,3-diil, but-1 -ino-l,3-diil, but-1-ino-1,421 ·· «*· ·· · · ···· ·· · ·· • · · · · · · · · · · ·· • · · · ····· · ·· · ·· · ··· ·· · ··· ·· ·· ··· ·· diil, buta-l,3-diino-l,4-diil, etc; e outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas alcanildiil, alquenildiil e/ou alquinildiil são usadas. Quando é especificamente pretendido que duas valências estejam no mesmo átomo de carbono, a nomenclatura “alquilideno” é usada. Nas realizações preferidas, o grupo alquildiil é alquildiil (C1-C6). Também são preferidos grupos de alcanildiil acíclicos e saturados, nos quais os centros de radical estão nos carbonos terminais, ex; metandiil (metano);
etano-1,2-diil (etano); propano-1,3-diil (propano); butano-1,4-diil (butano); e outros do tipo (também referidos como alquilenos, definidos a seguir).
“Alquileno” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de alquildiil de cadeia reta, saturado ou insaturado, possuindo dois centros terminais de radical monovalente derivados através da remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos terminais de carbono da cadeia reta de uma família do alcano, alqueno ou alquino. A localização de uma dupla ou tripla ligação, se estiver presente, em um alquileno em particular é indicada por colchetes. Grupos de alquileno típicos incluem, entre outros, metano; etilenos, tais como etano, eteno, etino; propilenos, tais como propano, prop[l]eno, propa[l,2]dieno, prop[l]ino, etc; butilenos, tais como butano, but[l]eno, but[2]eno, buta[l,3]dieno, but[l]ino, but[2]ino, buta[l,3]diino, etc; e outros do tipo. Quando níveis específicos de saturação são pretendidos, as nomenclaturas alcano, alqueno e/ou alquino são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo alquileno é alquileno (C1-C3) ou (C1-C6). Também são preferidos os grupos de alcano de cadeia reta e saturados, ex: metano, etano, propano, butano, e outros do tipo.
“Heteroalquila”, Heteroalcanila” Heteroalquenila”, Heteroalqumila”, Heteroalquildiila” e “Heteroalquileno” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte referem-se a grupos de alquila, alcanila, alquenila, alquinila, alquildiila e alquileno, respectivamente, nos quais um ou mais átomos de carbono são independentemente substituídos pelos mesmos
ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Tipicos heteroátomos e/ou grupos heteroatômicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, entre outros, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR’-, -S(O)2NR’-, e outros do tipo, incluindo combinações destes, onde cada
R’ é, independentemente, hidrogênio ou alquila (Cl-C6).
“Cicloalquila” e “Heterocicloalquila” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte referem-se a versões cíclicas de grupos de “alquila” e “heteroalquila”, respectivamente. Para grupos de heteroalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição que esta unida ao restante da molécula. Grupos de cicloalquila típicos incluem, entre outros, ciclopropila; ciclobutilas, tais como ciclobutanila e ciclobutenila; ciclopentilas, tais como ciclopentanil e ciclopentenil; ciclo-hexilas, tais como ciclo-hexanila e ciclohexenila; e outros do tipo. Grupos de heterocicloalquila típicos incluem, entre outros, tetrahidrofuranila (ex: tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, etc.), piperidinila (ex: piperidin-l-il, piperidin-2-il, etc.), morfolinila (ex: morfolin3-il, morfolin-4-il, etc.), piperazinila (ex: piperazin-l-il, piperazin-2-ila, etc.), e outros do tipo.
“Ponte heteroatômica acíclica” refere-se a uma ponte divalente na qual os átomos da cadeia principal são exclusivamente heteroátomos e/ou grupos heteroatômicos. Pontes heteroatômicas acíclicas típicas incluem, entre outros, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR’-, -S(O)2NR’-, e outras do tipo, incluindo combinações destes, onde cada R’ é, independentemente, hidrogênio ou alquila (C1-C6).
“Sistema de anel aromático da família” refere-se a um sistema de anel cíclico ou policíclico insaturado, tendo um sistema de elétron π conjugado. Estão especificamente incluídos na definição de “sistema de anel aromático da família” os sistemas anelares fusionados nos quais um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis são saturados ou insaturados, tais como, por exemplo, fluoreno, indano, inàenoVíenalehoytetrahTdrónaítaleno, etc. Sistemas típicos de anel aromático da família incluem, entre outros, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, 5 indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes.
“Arila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente, possuindo o número declarado de átomos de carbono (ou seja., C5-C15 significa de 5 a 15 átomos de carbono), derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático da família.
Grupos de arila típicos incluem, entre outros, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, asindaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes. Nas realizações preferidas, o grupo arila é arila (C5-C15), com (C5-C10) sendo ainda mais preferido. Os tipos de arila ainda mais preferidos são ciclopentadienil, fenila e naftila.
“Arilarila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente, derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema anelar no qual dois ou mais sistemas de anel aromático da família idênticos ou não são unidos entre si diretamente por uma
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• * • · · t* « · · · · ♦ • · · ♦ • » · ♦ ·9
9 9« • *·« ♦♦ 4 ·· «· *···· ligação única, onde o número de tais junções anelares diretas é um a menos do que o número de sistemas de anel aromático da família envolvidos. Grupos de arilarila típicos incluem, mas não estão limitados a, bifenila, trifenila, fenil-naftila, binaftila, bifenil-naftila, e outros do tipo. Quando o número de átomos de carbono em um grupo de arilarila é especificado, o número refere-se aos átomos de carbono que englobam cada anel aromático da família. Por exemplo, arilarila (C5-C15) é um grupo de arilarila no qual cada anel aromático engloba de 5 a 15 carbonos, ex: bifenila, trifenila, binaftila, fenilnaftila, etc. De preferência, cada sistema de anel aromático da família de um grupo de arilaril é, independentemente, um aromático (C5C15), mais preferivelmente um aromático (C5-C10). São também preferidos grupos de arilaril nos quais todos os sistemas de anel aromático da família são idênticos, ex: bifenila, trifenila, binaftila, trinaftila, etc.
“Biarila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de arilaril que possui dois sistemas aromáticos idênticos da família, unidos diretamente entre si por uma ligação única. Grupos de biarila típicos incluem, entre outros, bifenil, binaftila, biantracila, e outros do tipo. De preferência, os sistemas de anel aromático são anéis aromáticos (C5C15), mais preferivelmente anéis aromáticos (C5-C10). Um grupo de biarila particularmente preferido é bifenila.
“Arilalquila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo de alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo arila. Grupos de arilalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, benzila, 2-feniletan-lil, 2-fenileten-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il e outros do tipo. Onde resíduos de alquila específicas são entendidos, as nomenclaturas arilalcanila, arilaquenila e/ou arilalquinila são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo arilalquila é arilalquila (C625 * 4
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C21), ex: ο resíduo alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (ClC6) e o resíduo arila é (C5-C15). Em realizações especialmente preferidas, o grupo arilalquila é (C6-C13), ex: o resíduo alcanila, alquenila ou alquinila do grupo arilalquila é (C1-C3) e o resíduo arila é (C5-C10).
“Sistema de anel heteroaromático da família” refere-se a um sistema de anel aromático da família no qual um ou mais átomos de carbono são, independentemente um do outro, substituído pelo mesmos ou diferentes heteroátomos ou grupos heteroatômicos. Heteroátomos ou grupos heteroatômicos típicos para a substituição de átomos de carbono incluem, entre outros, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, etc. Estão especifícamente incluídos na definição de “sistemas de anel heteroaromático da família” os sistemas anelares fusionados nos quais um ou mais anéis são aromáticos e um ou mais anéis são saturados ou insaturados, como por exemplo, benzodioxano benzofurano cromano, cromeno, indolo, indolino, xanteno, etc. Estão também incluídos na definição de “sistema de anel heteroaromático da família” os anéis reconhecidos que incluem substituintes comuns, tais como, por exemplo, benzopirona e 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol. Estão especificamente excluídos da definição de “sistema de anel heteroaromático da família” os anéis de benzeno unidos aos glicóis de polialquileno cíclicos, tais como glicóis de polietileno cíclicos. Típicos sistemas de anel heteroaromático da família incluem, entre outros, acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxaxina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, ♦ ♦ · ♦ · · ♦ ♦ ·· • ·♦ * ♦♦ • 9 9· • ♦ 9 ·9 * *· ♦ • « 9« • · * * •·»··♦ ··
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999 tiofeno, triazol, xanteno, e outros do tipo.
“Heteroarila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente possuindo o número declarado de átomos no anel (ex: “5-14 membros” significa de 5 a 14 átomos no anel) derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático da família. Grupos de heteroaril típicos incluem, entre outros, grupos derivados de acridina, benzimidazol, benzisoxazol, benzodioxano, benzodiaxol, benzofúrano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxazina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, fúrano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofúrano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e outros do tipo, assim como os vários hidroisômeros destes. Nas realizações preferidas, o grupo heteroaril é um heteroaril de 5-14 membros, sendo particularmente preferível o heteroaril de 5-10 membros.
“Heteroarila-heteroarila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroaromático monovalente derivado através da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel no qual dois ou mais sistemas de anel heteroaromático da família, idênticos ou não, são unidos diretamente entre si por uma ligação única quando o número de tais junções diretas de anel é um menos do que o número envolvido de sistemas de anel heteroaromático da família. Grupos típicos de heteroarila-heteroarila incluem, entre outros, bipiridila, tripiridila, piridilpurinila, bipurinila, etc. Quando o número de átomos são especificados, estes referem-se ao número de átomos que englobam cada sistema de anel it
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“Bi-heteroarila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo heteroarila-heteroarila que possui dois sistemas idênticos de anel heteroaromático da família unidos diretamente entre si por uma ligação única. Grupos bi-heteroarila típicos incluem, entre outros, bipiridila, bipurinila, bíquinolinila, e outros do tipo. De preferência, os sistemas de anel heteroaromático são anéis heteroaromáticos de 5-15 membros, mais preferivelmente anéis heteroaromáticos de 5-10 membros.
“Heteroarilalquila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se um grupo alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio esta ligado a um átomo de carbono, tipicamente a um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo heteroarila. Onde resíduos específicas de alquila são pretendidas, as nomenclaturas heteroarilalcanila, heteroarilaquenila e/ou heteroarilalquinila são usadas. Nas realizações preferidas, o grupo heteroarilalquila é um heteroarilalquila de 6-21 membros, ex, os resíduos de alcanila, alquenila ou alquinila de heteroarilalquila é alquila (C1-C6) e o resíduo heteroarila é um heteroarila de
5-15-membros. Em realizações especialmente preferidas, o heteroarilalquila é um heteroarilalquila de 6-13 membros, ex: o resíduo alcanila, alquenila ou alquinila é alquila (Cl-C3) e o resíduo de heteroarila é um heteroarila de 5-10 membros.
“Halogênio” ou “halo” por si mesmos ou como parte de um outro substituinte, salvo indicação bromo e iodo.
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contrário, referem-se a flúor, cloro, “Haloalquila” por si mesmo ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído com um halógeno. Assim, o termo “haloalquila” destina-se a incluir mono-haloalquilas, di-haloalquilas, tri-haloalquilas, etc. até para per-haloalquilas. Por exemplo, a expressão “haloalquila (C1-C2)” inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoretila, 1,1difluoretila, 1,2-difluoretila, 1,1,1-trifluoretila, perfluoretila, etc.
Os grupos definidos acima podem incluir prefixos e/ou sufixos que são comumente usados no meio para criar grupos substituintes bem reconhecidos. Como exemplos, “alquiloxi” ou “alcóxi” refere-se a um grupo de fórmula -OR”, “alquilamina” refere-se a um grupo de fórmula -NHR” e “dialquilamina” refere-se a um grupo de fórmula -NR”R”, onde cada R” é, independentemente, uma alquila. Como um outro exemplo, “haloalcoxi” ou “haloalquiloxi” refere-se a um grupo da fórmula -OR”’, onde R”’ é um haloalquila.
“Grupo de proteção” refere-se a um grupo de átomos que, quando anexados a um grupo funcional reativo em uma molécula, disfarça, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser seletivamente removido como desejado durante o decorrer da síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et aL, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8,1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção amino representantes incluem, entre outros, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (“CBZ”), terí-butoxicarbonila (“Boc”), trimetilsilila (“TMS”), 2-trimetilsilila-etanosulfonila (“TES”), tritila e grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (“FMOC”), ♦ · · · * · ♦ • · · · « nitro-veratriloxicarbonila (“NVOC”) e outros do tipo.
Grupos de proteção
hidroxila representativos incluem, entre outros, àqueles onde o grupo hidroxila é acilado ou alquilado, tais como benzila e éteres tritila, assim como éteres alquila, éteres tetrahidropiranila, éteres trialquilsilila (ex: grupos TMS ou TIPPS) e éteres alila.
“Pró-droga” refere-se a um derivado de um composto de 2,4diamino-pirimidina (fármaco) ativo que requer uma transformação sob as condições de uso, tais como dentro do corpo, para liberar o fármaco 2,4diamino-pirimidina ativo. Pró-drogas são freqüentemente, mas não necessariamente, inativos farmacologicamente até convertidos em um fármaco ativo. Pró-drogas são tipicamente obtidas ao disfarçar um grupo funcional no fármaco 2,4-diamino-pirimidina, que acredita-se ser em parte necessário para a atividade com um pró-grupo (definido a seguir), para formar um pro-resíduo que passa por uma transformação, tais como separação sob as condições de uso especificadas, para liberar o grupo funcional e, daí, o fármaco 2,4-diamino-pirimidina ativo. A separação do pro-resíduo pode proceder espontâneamente, como por via de uma reação de hidrólise, ou pode ser catalisada ou induzida por um outro agente, como por uma enzima, pela luz, por ácido ou base, ou por uma alteração de um parâmetro físico ou ambiental ou exposição a esse, como mudança de temperatura. O agente pode ser endógeno às condições de uso, tais como uma enzima presente nas células para as quais a pró-droga é administrada ou as condições ácidas do estômago, ou pode ser fornecido exógenamente.
Segundo estado da arte, uma ampla variedade de pró-grupos, assim como os pro-resíduos resultantes, são adequados para disfarçar grupos funcionais em compostos de 2,4-diamino-pirimidinas ativos, para produção de pró-drogas. Por exemplo, um grupo funcional hidroxil pode ser disfarçado como um pro-resíduo de sulfonato, éster ou carbonato, a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo hidroxila. Um grupo funcional
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urea, fosfenila, fosforila ou sulfenila, a qual pode ser hidrolizada in vivo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxila pode ser enmascarado como um pro-resíduo de éster (incluindo ésteres silila e tioésteres), amida ou hidrazida, a qual pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo carboxila. Os grupos de proteção de nitrogênio e pró-drogas de nitrogênio da invenção podem incluir grupos alquila inferiores e amidas, carbamatos, etc. Outros exemplos específico de pró-grupos adequados e suas respectivas pro-resíduos serão óbvios para os especialistas neste asunto.
“Pró-grupo” refere-se a um tipo de grupo de proteção que, quando usado para disfarçar um grupo funcional dentro de um fármaco 2,4diamino-pirimidina ativo para formar uma pro-resíduo, converte o fármaco em uma pró-droga. Pró-grupos são tipicamente anexados ao grupo funcional do fármaco via ligações que sofrem divagem sob condições de uso especificadas. Assim, um pró-grupo é aquela porção da pro-resíduo que separa-se para liberar o grupo funcional sob as condições de uso específicas. Como um exemplo específico, uma pro-resíduo de amida da fórmula -NHC(O)CH3 engloba o pró-grupo -C(O)CH3.
“Receptor Fc” refere-se a um membro da família de moléculas da superfície da célula que se liga a porção Fc (contendo a região constante específica) de uma imunoglobulina. Cada receptor Fc liga imunoglobulinas de um tipo específico. Por exemplo o receptor Fca (“FcaR”) liga IgA, o FceR liga IgE e o FcyR liga IgG.
A família FcriR inclui o receptor lg polimérico envolvido no transporte epitelial de IgA/IgM, o receptor específico miclóide RcoiRI (também chamado CD89), o Fco//zR e pelo menos dois receptores IgA alternativos (para uma análise recente, consulte Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, publicação eletrônica avançada). O FcáRI é expresso em neutrófilos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, células dendríticas e de Kupfer.
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O FcoRI inclui uma cadeia alfa e o ·* ··· ·· homodímero
gama FcR que carrega um elemento de ativação (ITAM) no domínio citoplasmático e fosforila a quinase de Syk.
A família FceR inclui dois tipos, designados FceRI e FceRII (também conhecidos como CD23). FceRI é um receptor de alta afinidade (liga IgE com uma afinidade de aproximadamente 10I0M_1) encontrado em células do tipo: mastócito, basófilo e eosinófilo que ancora IgE monomérico à superfície da célula. O FceRI possui uma cadeia alfa, uma cadeia beta e um homodímero de cadeia gama discutidos acima. O FceRII é um receptor de baixa afinidade expresso em fagócitos mononucleares, linfócitos B, eosinófilos e plaquetas. O FceRII engloba uma única cadeia polipeptídica e não inclui o homodímero da cadeia gama.
A família FcyR inclui três tipos designados FcyRI (também conhecido como CD64), FcyRII (também conhecido como CD32) e FcyRIII (também conhecido como CD 16). O FcyRI é um receptor de alta afinidade (liga IgGl com uma afinidade de 108Μ4) encontrado em mastócitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dentríticas e fagócitos e que ancora IgG monomérico à superfície da célula. O FcyRI inclui uma cadeia alfa e o dímero de cadeia gama compartilhado pelo FcoRI e FceRI.
O FcyRII é um receptor de baixa afinidade expresso em neutrófilos, monócitos, eosinófilos, plaquetas e linfócitos Β. O FcyRII inclui uma cadeia alfa, e não inclui o homodímero de cadeia gama discutidos acima.
O FcyRIII é de baixa afinidade (liga IgGl com uma afinidade de 5x105M_1) expresso em células NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos e mastócitos. Consiste de uma cadeia alfa e o homodímero gama compartilhados pelos FcoRI, FceRI e FcyRI.
Os especialistas reconhecerão que a estrutura da sub-unidade e as propriedades de ligação desses vários receptores Fc, tipos de células ··· ··· ·· · · ···· ·· · ··* **·»·· ·· «··♦»·/ ♦ ·♦·♦·· * » * · · ·· ··· · · ····· · ·····* • · < · « «····«·*
Λ ~ · ··· ·· · ··· ·· ·· ··· ·· expressando-os, nao são completamente caracterizados. A abordagem acima
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simplesmente reflete o nível tecnológico atual em relação a esses receptores (vide, por exemplo, Immunobiology: The Immun System in Health &
Disease, 5ta edição, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figura
9,30 na pág. 371), e não tem a intenção de ser limitante em relação às muitas cascatas de sinalização do receptor que podem ser reguladas com os compostos aqui descritos.
“Degranulação Mediada pelo Receptor Fc” ou “Degranulação
Induzida pelo Receptor Fc” refere-se à degranulação que procede via uma cascata de transdução de sinal do receptor Fc iniciada pela reticulação de um receptor Fc.
“Degranulação Induzida por IgE” ou “Degranulação Mediada por FceRI” refere-se à degranulação que procede via a cascata de transdução de sinal do receptor IgE iniciada pela reticulação da IgE ligado a FcsRl. A reticulação pode ser induzida por um alérgeno da IgE específico ou outro agente ligante multivalente, tais como um anticorpo anti-IgE. Referindo-se à FIG. 2, em células: mastócitos e/ou basófilos, a cascata de sinalização de FceRI que leva à degranulação pode ser quebrada em dois estágios: secundário e primário. O estágio primário inclui todos os processos que ocorrem antes da mobilização íon cálcio (ilustrado como “Ca2+” na FIG. 2;
ver também FIG. ·3). O estágio secundário inclui mobilização íon cálcio e todos os processos secundários destes. Os compostos que inibem a degranulação mediada por FceRI podem agir em qualquer ponto ao longo da cascata de transdução de sinal mediada por FceRI. Os compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI agem para inibir aquela porção primária da cascata de sinalização FceRI do ponto no qual a mobilização íon cálcio é induzida. Em ensaios com células, os compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FceRI inibem a degranulação de células, tais como mastócitos ou basófilos, que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno da IgE específico ou agente ligante (tais
como um anticorpo anti-lgE), mas não inibem consideravelmente a degranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes degranuladores que contornam o caminho da sinalização FceRI, como por exemplo, ionomicina ionóforos de cálcio e A23187.
“Degranulação Induzida por IgG” ou “Degranulação Nledlâáâ por Fc^RI” refere-se à degranulação que procede via cascata de transdução de sinal FC7RI iniciada pela reticulação da IgG ligado a FC7RI. A reticulação pode ser induzida por um alérgeno da IgG específico ou um outro agente ligante multivalente, tais como um anticoipo anti-IgG ou fragmento de anticorpo. Como a cascata de sinalização FceRI, em mastócitos e basófilos a cascata de sinalização de FC7RI também leva à degranulação que pode ser quebrada nos mesmos dois estágios: primário e secundário. Similar à degranulação mediada por FceRI, compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FC7RI agem no sentido primário do ponto o qual a mobilização ion cálcio é induzida. Em ensaios com células, compostos que inibem seletivamente a degranulação primária mediada por FctRI inibem a degranulação de células, tais como mastócitos ou basófíl°s> que são ativadas ou estimuladas com um alérgeno da IgG específico ou agente ligante (tais como um anticorpo anti-IgG ou fragmento), mas não inibem consideravelmente a degranulação de células que são ativadas ou estimuladas com agentes degranuladores que contornam o caminho da sinalização de FctRI, como por exemplo, ionomicina ionóforos de cálcio e A23187.
“Degranulação Induzida por Ionóforos” ou “Degranulação Mediada por Ionóforos” refere-se à degranulação de uma célula, tais como um mastócito ou basófilo, que ocorre com a exposição a um ionóforo de cálcio, como por exemplo, ionomicina ou A23187.
“Quinase de Syk” refere-se à bem conhecida tirosina quinas® da proteína do baço não-receptora (citoplasmática) 72kDa expressa em
células B e outras hematopoieticas. A quinase de Syk inclui dois domínios consensuais com homologia a Src2 (SH2) em parceria, que ligam aos elementos de ativação baseada em tirosina de imuno-receptores fosforilatados (“ITAMs”), um domínio “ligante” e um domínio catalítico (para análise da estrutura e funcionamento da quinase, ver Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); vide também Tumer et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). A quinase de Syk tem sido estudada extensivamente como um executor da sinalização do receptor (BCR) da célula-B (Tumer et al., 2000, supra). A quinase de Syk é também fundamental para a fosforilação da tirosina de múltiplas proteínas, as quais regulam vias importantes guiadas a partir de imuno-receptores, tais como mobilização de Ca2+ e degranulação e cascatas de quinase de proteína ativada por mitógeno (MAPK) (ver, por exemplo, FIG. 2). A quinase de Syk também desempenha um papel fundamentais na sinalização da integrina em neutrófilos (vide, por exemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Como usadas neste documento, a quinase de Syk inclui quinases de qualquer espécie animal incluindo, entre outros, homosapiens, símios, bovinos, suínos, roedores, etc., reconhecidas como pertencentes à família Syk. Estão especificamente incluídas isoformas, variantes de processamento, variantes alélicas, que tanto ocorrem naturalmente ou por fabricação humana. As seqüências de aminoácios de tais quinases Syk são bem conhecidas e disponíveis no GENBANK. Exemplos específicos de isoformas diferentes de codificação mRNAs da quinase de Syk humana podem ser encontrados no GENBANK, acesso n° gi|21361552|ref|NM__003177,2|, gi|496899|emb|Z29630,l|HSSYKPTK[496899] e gi|15030258|gb[BC011399.1 |BC011399[15030258], que estão aqui incluídos como referência.
Os especialistas observarão que as quinases tirosinas ·
pertencentes a outras famílias podem ter sítios ativos ou de ligação similares na estrutura tridimensional daquela de Syk. Como conseqüência dessa similaridade estrutural, espera-se que tais quinases, aqui referidas como “cópias de Syk’\ catalisem a fosforilação dos substratos fosforilados pela Syk.
Assim, será observado que tais cópias de Syk, as cascatas de transdução de sinal nas quais tais cópias de Syk desempenham uma função e respostas biológicas efetuadas por tais cópias de Syk e as cascatas de sinalização dependentes de cópias de Syk possam ser reguladas, e particularmente inibidas, com os compostos de 2,4-diamino-pirimidma aqui descritos.
“Cascata de Sinalização Dependente de Syk” refere-se a uma cascata de transdução de sinal na qual a quinase de Syk desempenha uma função. Exemplos não limitantes de tais cascatas de sinalização dependentes de Syk incluem FcáRI, FceRI, FC7RI, FcyRIII, BCR e cascatas de sinalização de integrinas.
“Doença Auto-imune” refere-se àquelas doenças que estão comumente associadas com as reações de hipersensibilidade não anafilática (reações de hipersensibilidade do Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV) que geralmente resultam como conseqüência da própria resposta imune mediada por células e/ou humoral do sujeito a uma ou mais substâncias 20 imunogenêticas de origem endógeno e/ou exógeno. Essas doenças autoimunes distinguem-se das doenças associadas com as reações de hipersensibilidade anafilática (Tipo I ou mediada pela IgE ).
6.2 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina
Os compostos da invenção são geralmente compostos de 2,4· diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I):
R6
H H incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N, em que:
L1 e L2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de uma ligação direta e um ligante;
R2 e R4 são como descrito nas seguintes realizações e exemplos;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de R6, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Rs, alcanila (C1-C4) opcionalmente substituído com um ou Λ mais dos mesmos ou diferentes grupos R , alquenila (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e alquinila (C2-C4) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, um grupo eletronegativo, -ORd, -SRd, haloalquiloxi (C1-C3), perhaloalquiloxi (C1-C3), -NRCRC, halógeno, haloalquila (C1-C3), perhaloalquila (C1-C3), -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, S(O)NRCRC, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRCRC, C(NH)NRCRC, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, OC(O)NRcRc, -SC(O)NRCRC, -OC(NH)NRCRC, -SC(NH)NRCRC, [NHC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, -[NHC(O)]WNRCRC e -[NHC(NH)]KNRcRc, arila (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, arilalquila (C6-C16) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8 e heteroarilalquila de 6-16 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos R8;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra
Mt 4 · ····· ♦ · · · J £ * : : ·· substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -B(ORa)2, B(NRCR°)2, -(CH2)m-Rb, -(CHR‘)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -0CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)w-Rb, -O- (CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S(CHR%-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)„C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH(CHRa)„-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa),„-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)M-Rb, NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb e -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), ciclohexila, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquila (C6C16), benzila, heteroalquila de 2-6 membros, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, cicloheteroalquilalquila de 4-11 membros, heteroarila de 5-10 membros e heteroarilalquila de 6-16 membros;
cada Rb é um grupo adequado independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, ~S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRCRC, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, S(O)2NRCRC, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NRCRC, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, C(NOH)NRCRC, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRCRC, -OC(NH)NRcRc, OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]KRd, -[NRaC(0)]X -[NHC(O)]„ORd, [NRaC(O)]fiORd, -[NHC(O)]„NRCRC, -[NRaC(O)]nNRcRc, [NHC(NH)]nNRcRc e -[NRaC(NRa)]„NRcRc;
cada Rc é independentemente Ra, ou altemativamente, cada Rc é levado junto com o átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um ciclo-heteroalquila de 5 a 8 membros ou heteroarila o qual pode
4 4
44 44 *4 4 • ·4 ♦ • 444··
44 opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e o qual é opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra ou grupos Rb adequados;
cada Rd é, independentemente, Ra;
cada m é, independentemente, um número inteiro de 1 a 3; e cada n é, independentemente, um número inteiro de 0 a 3.
Nos compostos de fórmula estrutural (I), L1 e L2 representam, independentemente um do outro, uma ligação direta ou um ligante. Assim, serão observados pelos especialistas neste asunto que os substituintes R2 e/ou R4 podem ser ligados tanto diretamente aos seus respectivos átomos de nitrogênio ou, altemativamente, distanciados de seus respectivos átomos de nitrogênio por via de um ligante. A identidade do ligante não é fundamental e os ligantes adequados típicos incluem, entre outros, alquildiilas (Cl-C6), alcanos (C1-C6) e heteroalquildiilas (C1-C6), cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos o Q
R , onde R é como previamente definido para a fórmula estrutural (I). Em uma realização específica, L1 e L2 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de uma ligação direta, alquildiila (C1-C3) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra, Rb adequado ou R9 e heteroalquildiila de 1-3 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos Ra, Rb adequado ou R9, em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (C1-C3), -ORa, -C(O)ORa, arila (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halógenos, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halógenos, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halógenos e heteroaril de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes halógenos; e Ra e Rb são definidos como anteriormente para a fórmula ··· » · ····· · ···!»· • ··*♦ ··«·« · *» · «>··« ·······««·*! estrutural (I). Grupos R específicos que podem ser usados para substituir L e L2 incluem -ORa, -C(O)ORa, fenila, halofenila e 4-halofenila, em que Ra ® como definido anteriormente para a fórmula estrutural (I).
Em uma outra realização específica, L1 e L2 são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de metano, etano e propano, cada um dos quais pode ser opcionalmente monosubstituído com um grupo R9, onde R9 é como definido anteriormente acima.
Em todas as realizações acima, os grupos Ra específicos que podem ser incluídos em grupos R9 são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), fenila e benzila.
Ainda em uma outra realização específica, L1 e L2 são cada uma ligação direta, tais que os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são compostos de acordo com a fórmula estrutural (Ia):
incluindo sais, hidratos, solvatos e óxidos-N destes, em que R ,
R4, R5 e R6 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I)·
Realizações específicas adicionais dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são descritas a seguir.
Na pr Γ ição dos compostos de fórmula estrutural (I) .°r31 e (Ia), L1, L2, R5, f| | Rb, Rc, Rd, m e n são definidos como anteriormente, R2 é em qUe cac[a r31, independentemente dos outros, é metil ou alquila (C1-C6) e R4 é
X é selecionado dos grupos que consiste de N e CH, Y é selecionado dos grupos que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 e NR37 ,Z ® « *
selecionado dos grupos que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 e
NR37. Cada R35 é, independentemente dos outros, selecionado dos grupos que consiste de hidrogênio e R8, ou, altemativamente, dois R35 unidos pelo mesmo átomo de carbono são pegados juntos para formar um grupo oxo (=0), NH ou NR38 e os outros dois R35 são cada, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio e R8. Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila (C1-C6). Cada R37 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e um pró-grupo. R38 selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila (C1-C6) e aril (C5-C14).
Em particular, Y é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e R6 é um hidrogênio.
Em uma segunda realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R3\
X, Y e Z são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural, R2 é em que cada R31, independentemente dos outros, é metil ou alquila (Cl-C6) e
Em particular, Y é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e R6 é um hidrogênio. Em um aspecto particular, Y é O, Z é NH e X é N e cada R é metil.
Em uma terceira realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R31, R35, R36, R37,
R38, X, Y e Z são definidos como anteriormente, R2 é
eR4é
e yy é 1-6. Em particular, Y é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e R6 é um hidrogênio.
Em uma quarta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y e Ζ são definidos como anteriormente, R é
A substituição de R2 no anel fenila pode estar nas posições 2, 3, 4, 5 ou 6. Em particular, Y é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e Ró 10 é um hidrogênio.
Em uma quinta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y e Z são definidos como anteriormente, R é um grupo fenila disubstituido com dois grupos Rb e R4 é
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A substituição do R2 no anel de fenila pode ser a partir das posições 2,3, 2,4, 2, 5, 2,6, 3,4, 3,5, 3,6, 4,5, 4,6 ou 5,6, sob a condição de que os seguintes compostos não estão incluídos:
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-5-pirid[l,4]oxazin-6-il)-N2-(3cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-5- pirid[l,4]oxazin-6-il)-N2-(3,5dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-diaminO“pirimidina;
N2-(3,4-Diclorofenil)-N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirid[l,4] oxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-5- pirid[ 1,4]oxazin-6-il)-N2-(3fluoro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina;
N2-(3,5-Diclorofenil)-N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirid[l,4] oxazin-6-il)-5 -fluoro-2,4-diamino-pirimidina; e
N2-(3-Cloro-4-trifluorometoxifenil)-N4-(2,2-dimetil-3-oxo4H-5- pirid[l ,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina.
Em particular, Y é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e R6 é um hidrogênio. Em certos aspectos, cada Rb independentemente é selecionado de alcóxi (C1-C6), alquila (Cl-16), per-haloalquila (C1-C6), halógenos, ácido carboxílico, ésteres carboxílicos, carboxamidas, sulfonamidas e imidazoles.
Em uma sexta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, X, Y e Z Λ são definidos como anteriormente, R é um grupo fenil trisubstituido com três grupos Rb e R4 é
Zj
A substituição do R no anel de fenila pode ser a partir das posições 2,3,4,
2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6, 3,4,5, 3,4,6, 3,5,6, ou 4,5,6, sob a condição de que os seguintes compostos não estão incluídos:
N2-(3-Cloro-4-metoxi-5 -metilfenil)-N4-(2,2-dimetil-3 -oxo4H-5-pirid[l,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina;
N2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N4-(2,2-Dimetil-3-oxo4H-5-pirid[l ,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidma; e
N2-(3,5-Dimetil-4-metilfenil)-N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5pirid[l,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina.
Em particular, ¥ é O, Z é NH e X é N. R5 pode ser halógeno e R6 é um hidrogênio. Em certo particular, cada Rb independentemente é selecionado de alcóxi (C1-C6), alquila (Cl-16), per-haloalquilas (C1-C6), halógenos, ácido carboxílico, ésteres carboxílicos, carboxamidas, sulfonamidas
Em certas realizações, os compostos descritos na Patente Americana N° 10/631,029, apresentado o 29 de julho de 2003 e 10/355,543, apresentado o 31 de janeiro de 2003, respectivamente, não estão incluídos dentro do âmbito da presente pedido.
Em uma sétima realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, L1 e I? são definidos como anteriormente, R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R , ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou o
diferentes grupos R ’ ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes
Λ grupos R, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, R4 é
R6a é arila (C5-C10) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 ou fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e R8 é definido como anteriormente.
Em uma oitava realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R2 é selecionado do grupo que consiste de
em que cada R21 é independentemente um átomo de halógeno ou uma alquila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos de halo, R22 e R23 são cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, metila ou grupo etila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos de halo e R4 é um cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8.
Em uma nona realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, Ll e L2 são definidos como anteriormente, R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes o grupos R , ciclo-heteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, aril (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila g opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais • 44« «
• 4 • 4
• 4 4
4 dos iguais ou diferentes grupos R8, R4 é • 44 ·
44 ««44
44 • ♦ •· ♦ ♦ ♦· *
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/ , 0UR35 /
R35 , R35
R35 é um hidrogênio ou R8; e
R45 é um cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8.
Em uma décima realização, os compostos de fórmula estrutural
R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos o
R, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (Cl-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R , cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e R55 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou Q mais dos iguais ou diferentes grupos R , cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Q
R , ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila g opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R e heteroaril 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8.
Em uma décima primeira realização, os compostos de fórmula Λ 1 Λ Λ estrutural (I) e (Ia), R , R , R , L e L são definidos como anteriormente, R é
e R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos o
R, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos o iguais ou diferentes grupos R, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes
Q grupos R , arila (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos
Em uma décima segunda realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R2 é
ou
R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, arila (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos o
iguais ou diferentes grupos R, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e cada R35 individualmente é um hidrogênio ou um adequado R8.
Em uma décima terceira realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquila (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes o
grupos R, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou g . «·· ♦· · ...........
diferentes grupos R e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, R4 é
e R35 é um hidrogênio ou um adequado R8.
Na décima quarta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é um grupo fenil substituído, substituído com um igual ou diferente grupo R8 e R2é
em que “yy” = 1 a 6. Em um aspecto, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo R8, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R4 pode ser substituído nas posições 3 e 4 relativas à união da amina N4, particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Na décima quinta realização dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é um grupo fenil substituído, substituído com um igual ou diferente grupo Rs e R2é
Em um aspecto, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo R8, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R4 pode ser substituído nas posições 3 e 4 relativas à união da amina N4, particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Na décima sexta realização, os compostos de fórmula • ♦· · ··· ·♦ ·· estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e I? são definidos como anteriormente, R4 é
Λ um grupo fenil substituído, substituído com um igual ou diferente grupo R e
R2é
Em um aspecto, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo R8, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R4 pode ser substituído nas posições 3 e 4 relativas à união da amina N4, particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Em uma décima sétima realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é um grupo fenil substituído, substituído com um igual ou diferente grupo R e R2 é
em que R35 é um grupo alquilalcoxi, e em particular é
Em um aspecto, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo R8, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R4 pode ser substituído nas posições 3 e 4 relativas à união da amina N4, particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Em uma décima oitava realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é um grupo fenil substituído, substituído com um igual ou diferente grupo R8 e R2é
em que R é um grupo alquila, e em particular é
Em um aspecto, o grupo fenil R4 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo R8, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R4 pode ser substituída nas posições 3 e 4 relativas à união da amina N4, 5 particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Na décima nona realização, os compostos de fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
e em particular, é substituído na posição 3 ou 4 com a isoxazole. E é 10 selecionado dos grupos que consistem de O, S, SO, SO2, SONR36, NH e NR37.
Z é selecionado dos grupos que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH e NR . Cada R é, independentemente dos outros, selecionado dos grupos que consistem de hidrogênio e R8, ou, altemativamente, dois R35 unidos pelo mesmo átomo de carbono são mantidos juntos para formar um grupo oxo 15 (=0), NH ou NR38 e os outros dos R35, cada um, si presente, independentemente um do outro, são selecionados do grupo que consiste de hidrogênio e R . Cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e alquila (C1-C6). Cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e um pró-grupo. R38 é : ♦ ;« · ......·· selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) e aril (C5-C14).
Em alguns aspectos, R37 é selecionado do grupo que consiste de arila, arilalquila, heteroarila, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-OPO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2-PO(OR8)2j -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 e -C(O)-NR8-C(O)R8.
Em um aspecto, Y é oxigênio, Z é NH e um ou mais de R35 é um grupo alquila, e em particular, um grupo metila. Em alguns, dois R ’ formam um resíduo de dialquil de gema, em particular, um resíduo dimetila de gema adjacente ao NH descrito como
Na vigésima realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
e em que cada R35 são como definidos acima, e em particular são ambos átomos halogênios, ex., flúor, e R é um grupo fenila substituído, substituído
Q com um igual ou diferente grupo R .
Em um aspecto, o grupo fenil R2 é di ou tri substituído com um igual ou diferente grupo Rs, e em particular, átomos halógenos. Em particular, R pode ser subtituido nas posições 3 e 4 relativas à união amina N4, particularmente com átomos halógenos e/ou grupos alcóxi.
Em uma vigésima primeira realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
em que Y e Z são como definidos acima e R é
e em particular é sustituído na posição 3 ou 4 com a isoxazola. Em um aspecto da trigésimo nona realização com respeito a R4, Y é NH e Z é 0, ex.,
Na vigésima segunda realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, Rs, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
em que R8 e Rc são como definidos acima e R2 é um grupo fenil substituído na posição 3 ou 4
com. Em um aspecto -0R8, R8 é um átomo de hidrogênio.
Em uma vigésima terceira realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 e
Λ e R uma grupo fenil substituído, sustituído com ao menos dois dos mesmos ou diferentes grupos R8 tal como definido anteriormente. Exemplos pertinentes incluem compostos 340, 343, 349, 350 e 351.
Em uma vigésima quarta realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e(Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
eR2é
Na vigésima quinta realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 6
eR2é
'!
*- ί
í em que Y e R35 são como definidos acima. Exemplos pertinentes incluem compostos 368, 381, 382, 383 e 384.
Na vigésima sexta realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes o * grupos R , ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, arila (C5C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes o grupos R, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais on diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e R2 é
em que R35 é como definido acima. Exemplos adequados incluem os compostos 205 e 206.
Na vigésima sétima realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8,1? e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
g e R2 é um grupo fenila substituído com um ou mais dos grupos iguais R ·
Exemplos adequados incluem os compostos 328, 329, 330, 341, 553, 554,
555, 556, 559 e 560.
Na vigésima oitava realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 6 selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente *10 substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquila t (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, aril (C5-C15) 15 opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos
R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes __ ç grupos R e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e R2 é
em que Y é como definido acima ou é NR35 e R35 é como definido acima.
Exemplos pertinentes incluem os compostos 1070, 1071, 1073, 1074, 1075, 1076, 1078, 1080,1085, 1091 e 1092.
Na vigésima nona realização, os compostos da fórmula estructural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4
Λ em que R é um grupo fenila substituído ou um indazol, substituído com uma ou mais iguais ou diferentes grupos R8 como definido acima. Exemplos pertinentes incluem os compostos 1251, 1252,1253, 1254 e 1255.
Na trigésima realização, os compostos da fórmula estructural (I) e (Ia), R5, R6, Rs, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 é
em que cada R35 independentemente é como definido acima e R2 é
Exemplos pertinentes incluem os compostos 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 10 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 1281, 1283, 1283, 1284, 1285,
1287, 1288, 1289, 1290 e 1291.
Na trigésima primeira realização, os compostos da fórmula estructural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R4 Λ e
em que Rz é um hidrogênio ou grupo alquila menor, Rx e Ry são cada, independentemente grupos alquila menores, ou mantidos juntos para formar um cicloalquila e Rp é um átomo hidrogênio ou um grupo alquila menor e R é como definido acima. Exemplos pertinentes incluem os compostos 402, 403,407, 408, 409 e 410.
Na trigésima segunda realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R2 é
___ 1 Ύ ___ I
R e R são cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consta de alquila, alcóxi, halogênio, haloalcoxi, aminoalquila e hidroxialquila;
Na trigésima terceira realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, Rs, L1 e L2 são definidos como anteriormente, R2 é selecionado de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos Rs, ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, arila (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenila opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroarila de 5-15 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8,
í
? 5 ?
R\ R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m e n são como acima descritos; cada R21, R22 e R23 são cada um, independentemente um do outro, como descrito acima e em particular, um grupo alquila;
cada R28 individualmente é um halogênio ou alcóxi;
R29 é um alquila (C1-C6) ou cicloalquila (C3-C9); R30 é um grupo alquila ou um halogênio;
X é selecionado do grupo que consiste de N e CH;
Y, Z, R35, R36, R37 e R38 são como acima descritos;
cada R46, R47 e R48 independentemente é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, halogênio, isoxazole, piperazino, N- alquila piperazina, morfolino e CH3NHC(O)CH2O-, sendo que R46, R47 e R48 não são todos hidrogênio e quando uma de R46, R47 ou R4S é isoxazole, piperazino, N-alquila piperazine, morfolino ou CH3NHC(O)CH2O15 , por tanto o restante R46, R47 ou R48 são hidrogênio;
»·
R50 é um grupo alquila ou -(CH2)qOH;
q é um número inteiro de 1 a 6;
R52 é um grupo alquila ou é um grupo alquila substituto pé 1,2 ou3; e x=l-8.
Na trigésima quarta realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, Rs, L1 e L2 são como anteriormente descritos por suas próprias respectivas estruturas (I) e (Ia), com a condição de que R2 não seja 3,4,5-trimetoxifenila, 3,4,5-tri alcoxifenila (C1-C6) ou
OR23 onde R21, R22 e R23 são tal como se define para R1, R2 e R3, respectivamente pela Patente Americana N° 6,235,746, cuja informação se incorpora na presente como referência. Em uma representação específica desta primeira realização, R21 é hidrogênio, halo, alquila (C1-C6) de cadeia reta ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais de iguais ou 15 diferentes grupos R25, hidroxil, alcoxi (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais de iguais ou diferentes fenil ou grupos R25, tiol (-SH), alquiltio (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais de iguais ou diferentes fenil ou grupos R25, amino (-NH2), -NHR26 ou -NR26R26; R22 e R23 são cada, independentemente um do outro, uma alquila (C1-C6), de cadeia 20 reta ou ramificada opcionalmente substituídos com um ou mais de iguais ou diferentes grupos R25; R25 é selecionada do grupo consistente de halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), tiol, alquiltio (C1-C6), alquilamino (C1-C6) e dialquilamino(Cl-C6); e cada R26 é independentemente uma alquila (C1-C6) opcionalmente substituída com um ou mais de iguais ou diferentes fenila ou 25 grupos R25 ou um -C(O)R27, onde R27 é um alquila (C1-C6) opcionalmente
Em outra realização específica, R21 é metóxi opcionalmente substituído com um ou mais de iguais ou diferentes grupos halo, e/ou R22e R23 são cada, independentemente um do outro, um metila ou etila opcionalmente 5 substituído com um ou mais de iguais ou diferentes grupos halo.
Em una trigésima quinta realização, os compostos da fórmula estrutural (I) e (Ia), R5, R6, R8, L1 e L2 são definidos como anteriormente: R2é ’ 10 R5, R6, R30, R35 e x são como acima descritos. Em algumas realizações, x e 2 a 4. Em outras realizações, R35 é um grupo metil. Ainda em realizações adicionais, R30 é cloro, metil ou trifluorometil. Ainda em outras realizações, R5 é flúor e R6 é hidrogênio.
Na trigésima sexta realização os compostos 2,4-diamino pirimidina incluem aqueles compostos de acordo com a estrutura I e I(a) em que R2 é selecionado do grupo que consiste de alquila (C1-C6) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, cicloalquil (C3-C8) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes
Λ + grupos R , ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais 20 ou diferentes grupos R8, ciclo-heteroalquil de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, aril (C5-C15) opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8, fenil opcionalmente substituído com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8 e heteroaril de 5-15 membros opcionalmente substituído com um 25 ou mais dos iguais ou diferentes grupos R8. R4 é
R5, R6 e R8 são como acima descritos. Em algumas realizações, R5 é um átomo flúor e R6 é um átomo de hidrogênio. Em algumas realizações, R2 é um grupo fenil di ou tri-substituído.
Em uma trigésima sétima realização, a presente invenção pertence aos compostos de 2,4-diamino-pirimidina de acordo para as estructuras I e I(a) em que R2 é
e R5, Rõ, R22 e R23, R46, R47 e R48 são como acima descritos, cada R21, independentemente de uma outra, é um grupo alquila. Em algumas 10 realizações, R5 é um átomo flúor e R6 é um átomo de hidrogênio.
Em uma trigésima oitava realização, a presente invenção trata sob os compostos de 2,4-diamino-pirimidina de acordo com as estructuras I e I(a) em que R2 é
R4é,
como acima descritos, e X é selecionado de um grupo consistente de N e CH. Em uma representação particular, R28 é um metóxi. Em outra realização, R23 é metila. Ainda em outras realizações, R21 é um grupo metila. Em outras realizações, cada R28 é um cloro. Em ainda adicionais realizações, R21 é um grupo metil e o último R28 é um cloro. Em outra realização, R28 é um metóxi.
Em uma trigésima nona realização, a presente invenção gera os compostos diamino-pirimidina de acordo com as estruturas I e I(a) e onde R2 é o
R4 é,
R5, R6, R8, R21, cada R28, R29, Ra, Rb, Rc. Rd, m e η, X, Y, Z, cada R35, cada R , cada R e R são como acima descritos.
Em algumas realizações, R29 é um grupo í-butil. Em outras realizações, R21 é um grupo metil. Em algumas realizações, cada R28 é um 91 28 cloro. Ainda em outras realizações, R é um grupo metila e ao menos um R é um cloro.
Em uma quadragésima realização, a invenção pertence a os compostos 2, 4-diamino-pirimidina segundo as estructuras I e I(a) em que R
Λ e
.62 9 · · · · · « · · · * · · 9 · ·
cada R37 e R38 são como acima descritos. Em realizações particulares, R21 é _ AQ um grupo metila. Em outras realizações, cada R é um cloro. Ainda em
Al AQ outras realizações, R é um grupo metil e ao menos um R é um cloro.
Ainda em outro aspecto, p é 1 ou 2.
Em uma quadragésima primeira realização, a invenção trata sob os compostos 2, 4-diamino-pirimidina segundo as estructuras I e I(a) em que R2 é
R4 é
R5, R6, R8, R21, cada R28, Ra, Rb, Rc. Rd, m, n, q, X, Y, Z, R35, R36, R37, R38, R50, e R52 são como acima descritos.
Em alguns aspectos, R50 é -CH2CH2-OH ou metil. Em outro aspecto, R52 é trifluorometil. Ainda em outros aspectos, ao menos um R28 é um cloro. Ainda em outro aspecto, R50 é um metila e ao menos um R28 é um cloro.
Em uma quadragésima segunda realização, aplicável da primeira à quadragésima realização, R5 do anel de pirimidina é um átomo .63 • 4 · 4 4 4 ζ- · 444 44 4 444 ·♦ 44 44« «4 halógeno, tal como flúor, e R anel de pirimidina é um átomo de hidrogênio.
Em uma quadragésima terceira realização, L1 e L2 são ligações
covalentes para as realizações antes mencionadas.
Também se descreve de maneira especifica as combinações da primeira à quadragésima terceira realização.
Os especialistas neste asunto observarão que os compostos de
2,4-diamino-pirimidina aqui descritos podem incluir grupos funcionais que podem ser disfarçados com pró-grupos para criar pró-drogas. Tais pró-drogas são geralmente, mas não necessariamente, inativas farmacologicamente até 10 convertidas em suas formas farmacológicas ativas. De fato, muitos dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina ativos descritos na TABELA 1, a seguir, incluem pro-resíduos que são hidrolisáveis ou por outro lado separáveis sob as condições de uso. Por exemplo, grupos de éster sofrem comumente hidrólise catalisada por ácido para produzirem ácido carboxílico 15 da família quando exposto às condições ácidas do estômago, ou hidrólise catalisada de base quando expostos à condições básicas do intestino ou sangue. Assim, quando administrados a um paciente por via oral, as 2,4diamino-pirimidinas que incluem resíduos de éster podem ser consideradas pró-drogas de seus correspondentes ácidos carboxílicos, sem considerar se a 20 forma de éster é farmacologicamente ativa. Referindo-se à TABELA 1, muitas 2,4-diamino-pirimidinas da invenção contendo éster são ativas em sua forma de éster e “pró-droga”.
Nas pró-drogas da invenção, qualquer resíduo funcional disponível pode ser disfarçada com um pró-grupo para produzir uma pró25 droga. Grupos funcionais dentro dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina que podem ser disfarçados com pró-grupos para inclusão em um pro-resíduo incluem, entre outros, aminos (primário e secundário), hidroxilas, sulfonilas (tióis), carboxilas, etc. Segundo estado da arte são muitos os pró-grupos adequados para o disfarce de tais grupos funcionais para produzir pro-
• ·· ·♦ • · • ♦·· ·· · ··· ·· ·· ♦ ·· ·· resíduos separáveis sob condições de uso desejadas. Todos esses pró-grupos, sozinhos ou em combinações, podem ser incluídos nas pró-drogas da invenção.
Em uma realização ilustrativa, as pró-drogas da invenção são 5 compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) na qual Rc e Rd podem ser, além das alternativas definidas anteriormente, um pró-grupo.
Os especialistas neste asunto observarão que muitos dos compostos e pró-drogas da invenção, assim como as várias espécies de composto especificamente aqui descritas e/ou ilustradas, podem exibir o 10 fenômeno de tautomeria, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo óptico. Por exemplo, os compostos e pró-drogas da invenção podem incluir um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e como consequência, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros de dupla ligação (ou seja., isômeros geométricos), enantiômero e 15 diasterômeros e misturas destes, tais como misturas racêmicas. Como um outro exemplo, os compostos e pró-drogas da invenção podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e misturas destas. Já que os vários nomes de compostos, fórmulas e desenhos de compostos dentro das especificações e reivindicações podem representar 20 somente uma das possíveis formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica ou isomérica geométrica, deve-se entender que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica ou isomérica geométrica dos compostos ou pró-drogas, tendo uma ou mais das utilidades aqui descritas, assim como misturas destas várias formas 25 isoméricas diferentes. Em casos de rotação limitada em tomo da estrutura central da 2,4 diamino-pirimidina, atropisômeros são também possíveis e também especificamente incluídos nos compostos da invenção.
Ainda, os especialistas neste asunto observarão que quando as listas de substituintes alternativos incluem membros os quais, devido aos • ·* * ·»· *4 ··♦ ·· requisitos de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista deve ser lida no contexto para incluir esses membros da lista que sejam adequados para substituir o grupo em particular.
Por exemplo, os especialistas neste asunto observarão que, enquanto todas as alternativas listadas para Rb podem ser usadas para substituir um grupo alquila, algumas das alternativas, tais como =0, não podem ser usadas para substituir um grupo fenil. Deve-se entender que só procuram-se as únicas combinações possíveis dos pares do grupo substituinte.
Os compostos e/ou pró-drogas da invenção podem ser identificados pelas suas estruturas químicas ou nomes químicos. Quando a estrutura química e o nome químico estão em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto específico.
Dependendo da natureza dos vários substituintes, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina e pró-drogas da invenção podem estar 15 na forma de sais. Estes sais incluem sais adequados para usos farmacêuticos (“sais aceitáveis farmaceuticamente”), sais adequados para o uso veterinário, etc. Segundo estado da arte, tais sais podem ser derivados de ácidos ou bases.
Em uma realização, o sal é aceitável farmaceuticamente. Geralmente, sais aceitáveis farmacéuticamente são aqueles que retêm 20 substancialmente um ou mais das atividades farmacológicas desejadas do composto da família e são adequados para serem administrados a seres humanos. Sais aceitáveis farmacéuticamente incluem sais com adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos adequados para a formação de sais com adição de ácido aceitáveis 25 farmacéuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácidos hidrohaletos (ex: ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, hidriódico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros do tipo. Ácidos orgânicos adequados para formação de sais com adição de ácido aceitáveis farmacéuticamente incluem, por exemplo e não como limitação, ácido • · « · · ··*»«··· ·· ·· · ··· ·· ·· ··· ·· e acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido benzóico 3-(4-hidroxibenzoil, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfônicos (ex: ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2etano-disulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, etc.), ácidos arilsulfônicos (ex: ácido benzenosulfônico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2naftalenosulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácidos cicloalquilsulfónico (ex: ácido canforsulfônico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2,2.2]-oct-2-eno-lcarboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfurico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido
mucônico, e outros do tipo.
Sais aceitáveis farmacéuticamente também incluem sais formados quando um próton ácido presente no composto da família é substituído com um íon metálico (ex: um íon metálico álcali, um íon metálico de terra alcalino ou um íon de alumínio) um íon de amônio ou coordena-se com uma base orgânica (ex: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N20 metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Segundo estado da arte, os compostos de 2,4-diaminopirimidina e da invenção, assim como os sais destes, podem também estar na forma de hidratos, solvatos e N-óxidos.
6.3 Métodos de síntese
Os compostos e pró-drogas da invenção podem ser sintetizados via uma variedade de diferentes rotas sintéticas, usando materiais iniciais disponíveis comercialmente e/ou materiais iniciais preparados por métodos sintéticos convencionais. Métodos exemplares adequados que podem ser rotineiramente adaptados para sintetizar os compostos de 2,4-diamino-
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pirimidina e pró-drogas da invenção são encontrados na Patente Americana N°. 5,958,935, pedido da Patente Americana 10/355,543, apresentado o 31 de janeiro de 2003 (Publicação Americana US20040029902-A1), WO
03/063794, publicado o 1 de agosto de 2003, pedido da Patente Americana 10/631,029, apresentado o 29 de julho de 2003 e WO 2004/014382, publicado o 19 de fevereiro de 2004, cuja divulgação está aqui incluída como referência. Todos os compostos de fórmula estrutural (I), (Ia) e (II) podem ser preparados pela adaptação rotineira desses métodos.
Uma variedade de rotas sintéticas que podem ser usados para 10 sintetizar os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção são descritos nos Esquemas (I)-(XI) a seguir. Nos esquemas (I)-(XI), compostos de numeração similar possuem estruturas similares. Esses métodos podem ser adaptados rotineiramente para sintetizar pró-drogas de acordo com a fórmula estrutural (II).
Em uma realização, os compostos podem ser sintetizados a partir de uracilos ou tiouracilos insustituídos conforme ilustrado no Esquema (I) a seguir:
Esquema (I) • ·
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(D
r4/L'xnh2 equiv
haleto C4 é mais reativo e relação aos nucleófilos
excesso
Re
H 3 H
No Esquema (I), R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I), X é um halógeno (ex; F, Cl, Br ou I) e Y e Y’ são, independentes um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste de O e S. Relativo ao Esquema (I), uracil ou tiouracil 2 é dihalogenado nas posições 2- e 4-usando agente halogenizador padrão POX3 (ou outro agente halogenizador padrão) sob condições padrão para produzir
2,4-bis-halopirimidina 4. Dependendo do substituinte R5, em pirimidina 4, o haleto na posição C4 é mais reativo em relação aos nucleófilos do que o haleto na posição C2. Esta reatividade diferencial pode ser explorada para 10 sintetizar 2,4-diamino-pirimidinas de acordo com a fórmula estrutural (I) ao reagir primeiramente 2,4-bis-halopirimidina 4 com um equivalente de amina 10, produzindo 4N-substituído-2-halo-4-amino-pirimidina 8, seguido por amina 6 para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I). 2N,4N-bis(substituído)-2,4-diamino-pirimidinas 12 e 14 podem • ·« ·« · ♦·♦ ·· ·· _ ser obtidos ao reagir 2,4-bis-halopirimidina 4 com excesso de 6 ou 1U, respectivamente.
Na maioria das situações, o haleto C4 é mais reativo em relação aos nucleófilos, como ilustrado no Esquema. Porém, como será 5 reconhecida pelos especialistas, a identidade do substituinte R5 pode alterar essa reatividade. Por exemplo, quando R5 é trifluorometila, uma mistura 50:50 de 4N-substituído-4-amino-pirimidina 8 e se obtém o correspondente 2N-substituído-2-amino-pirimidina. Independentemente da identidade do substituinte R5, segundo estado da arte, a regioseletividade da reação pode ser 10 controlada ao ajustar o solvente e outras condições sintéticas (tais como temperatura).
As reações descritas no Esquema (I) podem proceder mais rapidamente quando as misturas de reação são aquecidas via microondas. Quando aquecidas desta maneira, podem ser usadas as seguintes condições: 15 calor a 175°C em etanol por 5-20 min. em um Reator Smith (Química pessoal) em um tubo de ensaio selado (com pressão de 20 bar).
Os materiais de partida 2 uracila ou tiouracila podem ser adquiridos em fontes comerciais ou preparados por técnicas padrão de química orgânica. Uracilas e tiouracilas comercialmente disponíveis que 20 possam ser usados como materiais iniciais no Esquema (I) incluem, por exemplo e não como limitação, uracila(Aldrich #13,078-8; CAS Registro 6622-8); 2-tio-uracila(Aldrich #11,558-4; CAS Registro 141-90-2); 2,4ditiouracila(Aldrich #15,846-1; CAS Registro 2001-93-6); 5acetouracila(Chem. Sources Int’1 2000; CAS Registro 6214-65-9); 525 azidouracila 5-aminouracila(Aldrich #85,528-6; CAS Registro 932-52-5); 5bromouracila(Aldrich #85,247-3; CAS Registro 51-20-7); 5-(trans-2bromovinil)-uracila(Aldrich #45,744-2; CAS Registro 69304-49-0); 5-(trans2-clorovinil)-uracila(CAS Registro 81751-48-2); 5-(trans-2-carboxivinil)uracila; ácido uracil-5-carboxílico (hidrato de ácido 2,4- dihidroxipirimidina-
• · · · • · · • · · • · · · · ···· ♦♦ • · · · • · 9
9 · * * * * ·
5-carboxílico; Aldrich #27,770-3; CAS Registro 23945-44-0); 5-clorouracila (Aldrich #22,458-8; CAS Registro 1820-81-1); 5-cianouracila (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 4425-56-3); 5-etiluracila (Aldrich #23,0448; CAS Registro 4212-49-1); 5-eteniluracila (CAS Registro 37107-81-6); 5fluorouracila (Aldrich #85,847-1; CAS Registro 51-21-8); 5-iodouracila (Aldrich #85,785-8; CAS Registro 696-07-1); 5-metiluracila (tiamina; Aldrich #13,199-7; CAS Registro 65-71-4); 5-nitrouracila (Aldrich #85,276-7; CAS Registro 611-08-5); ácido uracil-5-sulfamico (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 5435-16-5); 5-(trifluorometil)-uracila (Aldrich #22,327-1; CAS
Registro 54-20-6); 5-(2,2,2- trifluoroetil)- uracila (CAS Registro 155143-3Ιό); 5-(pentafluoroetil)- uracila (CAS Registro 60007-38-3); 6-aminouracila (Aldrich #A5060-6; CAS Registro 873-83-6) ácido uracil-6- carboxílico (ácido orótico; Aldrich #0-840-2; CAS Registro 50887-69-9); 6-metiluracila (Aldrich #D11,520-7; CAS Registro 626-48-2); ácido uracil-5-amino-6carboxílico (ácido 5-amino orótico; Aldrich #19,121-3; CAS Registro #716443-4); 6- amino-5- nitrosouracila (6-amino-2,4-dihidroxi-5-nitrosopirimidina; Aldrich #27,689-8; CAS Registro 5442-24-0); ácido uracil-5-fluoro-6carboxílico (5-ácido fluoro orótico; Aldrich #42,513-3; CAS Registro 0000000-0); e ácido uracil-5-nitro-6-carboxílico (ácido 5-nitro orótico; Aldrich #18,528-0; CAS Registro 600779-49-9). Uracilas e/ou tiouracilas adicional 5, 6- e 5,6-substituído estão disponíveis na General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www. generalintermediates. com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparados por técnicas padrão. Inemumerables referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Aminas 6 e 10 podem ser adquiridas de fontes comerciais ou podem ser sintetizadas utilizando técnicas padrão. Por exemplo, aminas adequadas podem ser sintetizadas a partir de precursores nitro usando a química padrão. Reações ilustrativas específicas são fornecidas na seção de * · * ·
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Exemplos. Ver também Vogei, 1989, Practicdl Organic Chemistry, Addison • · ♦
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Wesley Longman, Ltd. e John Wiley & Sons, Inc.
Os especialistas neste asunto reconhecerão que, em alguns casos, as aminas 6 e 10 e/ou substituintes R5 e/ou R6 em uracil ou tiouracil 2 5 podem incluir grupos funcionais que requerem proteção durante a síntese. A identidade exata de qualquer grupo(s) de proteção(ões) usado(s) dependerá da
identidade do grupo funcional sendo protegido, e será óbvio para os especialistas neste asunto. Pode encontrar-se um guia para a seleção de grupos de proteção apropriados, assim como estratégias sintéticas para sua 10 anexação e remoção, por exemplo, em Greene & Wuts, Protective Groups em
Organic Síntese, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) e nas referências citadas neste documento (doravante “Greene & Wuts”).
Uma realização específica do Esquema (I) utilizando 5 fluorouracil (Aldrich #32,937-1) como material inicial é ilustrado no Esquema (Ia) a seguir:
·· ·
Esquema (Ia) *
equiv
POCi3 equiv
excesso excesso
No Esquema (Ia), R2, R4, L1 e L2 anteriormente para 0 Esquema (I). De acordo com são definidos como o Esquema (Ia), 5fluorouracila 3 é halogenizado com POClj para produzir 2,4- dicloro- 55 fluoropirimidina 5, 0 qual é depois reagido com o excesso de amina 6 ou 10 para produzir N2,N4-bis substituído 5-fluoro-2,4-diamino-pirimidina 11 ou 13, respectivamente. Altemativamente, não-bis2N,4N- dissubstituído-5 fluoro“2,4-diamino-pirimidina 9 assimétrico pode ser obtido ao reagir 2,4dicloro-5- fluoropirimidina 5 com um equivalente de amina 10 (para produzir 10 2-cloro-N4-substituído-5-fluoro-4-amino-pirimidina 7) seguido por um ou mais equivalentes de amina 6.
Em outra realização, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção podem ser sintetizados a partir de citocinas substituídas ou nãosubstituídas como ilustrados nos Esquemas (lia) e (Ilb) a seguir:
• ·
Esquema (lia) » · · · · ♦ * ·♦ • ·· • ·· • · ·9 • · · · · •· • · •· •· • · pox3 desproteger acilação, siiilação, etc.
R6 r5 JL?
(outros agentes de haiogenação)
Esquema (Hb)
POX3 outros agentes de haíogenação) * PGc
2) desproteger R4/ catalisado por ácido ou base
NH (outros agentes de haíogenação)^ |_2
Nos Esquemas (lia) e (Ilb), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e PG representa um grupo 5 de proteção. Referindo-se ao Esquema (lia), a amina exocíclica C4 da citocina 20 é primeiramente protegida por um grupo de proteção adequado PG para produzir citocina protegida N4 22. Para obter um guia específica sobre os grupos de proteção úteis neste contexto, veja Vorbrüggen e RuhPohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Síntese, John Wiley & Sons, NY, págs. 1-631 (“Vorbrüggen”). Citocina protegida 22*e halog’enisada na posição C2 usando um reactivo da halogenização padrão sob condições padrão para produzir 2-cloro-4N-protegido-4-amino-pirimidina 24. Reação com amina 6 seguida de desproteção da amina exocí clica C4 e reação com amina 10 produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Altemativamente, referindo-se ao Esquema (Ilb), a citocina 20 pode ser reagida com amina 10 ou amina protegida 21 para produzir citocina substituída N4 23 ou 27, respectivamente. Essas citocinas substituídas podem então ser halogenizadas como descrito anteriormente, desprotegidas (no caso da citosina substituída em N4 27) e reagidas com amina 6 para produzir uma
2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Citocinas comercialmente disponíveis que podem ser usadas como materiais iniciais partida nos Esquemas (lia) e (Ilb) incluem, entre outros, citocina (Aldrich #14,201-8; CAS Registro 71-30-7); N^acetilcitocina (Aldrich #37,791-0; CAS Registro 14631-20-0); 5-fluorocitocina (Aldrich #27,159-4; CAS Registro 2022-85-7); e 5-(trifluorometil)-citocina. Outras citocinas adequadas e úteis como materiais iniciais nos Esquemas (lia) estão disponíveis a través de General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Iem umeráveis referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Ainda em uma outra realização ejemplifícativa, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção podem ser sintetizados a partir de 2amino-4-pirimidinol substituído ou não-substituído como ilustrados no Esquema (III) a seguir:
·· ♦· a · •· •·
Esquema (ΙΠ)
No Esquema (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e Z é um grupo de partida como discutido em mais detalhes em conexão com o Esquema IV a seguir.
Referindo-se ao Esquema (III), hidrato de 2-amino-4-pirimidinol 30 é reagido com amina 6 (ou opcionalmente amina protegida 21) para produzir N2substituído-4-pirimidinol 32, o qual é depois halogenizado como descrito anteriormente para produzir N2-substituído-4-halo-2-amino-pirimidina 34.
Desproteção opcional (por exemplo, se a amina protegida 21 foi usada na 10 primeira etapa) seguida pela reação com amina 10 produz uma 2,4-diaminopirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I). Altemativamente, pirimidinol 30 pode ser reagido com um agente acilante 31.
2-amino-4-pirimidinóis adequados e comercialmente disponíveis 30 que possam ser usados como materiais iniciais no Esquema 15 (III) incluem, entre outros, hidrato de 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol (Aldrich #A4702-8; CAS Registro 00000-00-0) e 2-amino-6-hidroxi-4-pirimidinol (Aldrich #A5040-l; CAS Registro 56-09-7). Outros 2-amino-4-pirimidinóis • · « « · · • * · · · * ♦ • · · ·♦♦♦ · · ♦ · »· • ·· • ·♦ ♦ · · · · ♦ ·♦ ·· · • ·♦ »♦ · • · úteis como materiais iniciais no Esquema (III) estão disponíveis nas empresas General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintennediates.com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Inumeráveis referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Altemativamente, os compostos de 2,4-dianüno-pirimidina da invenção podem ser preparados a partir de 4-amino-2-pirimidinóis substituídos ou não-substituídos como ilustrados no Esquema (IV) a seguir:
Esquema (IV)
R6 * n’
R6 R£ N*
R6 R',
N
L21 L 2 OH H2N ’ iM 2n^R2 ou 10 Η4 N ’ N''R 3 3 ΗH
42(I)
No Esquema (IV), R2, R4, R5, R6, L1 e L2 são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e Z representa um grupo de partida. Referindo-se ao Esquema (IV), o C2-hidroxil do 4-amino-2-pirimidinol 40 é mais reativo em relação a nucleófilos do que C4-amino, tais que a reação com amina 6 produz N2-substituído-2,4-diamino-pirimidina 42. Reação subsequente com composto 44, o qual inclui um bom grupo de partida Z, ou amina 10 produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I). O composto 44 pode incluir virtualmente qualquer grupo de partida que possa ser deslocado pelo C4-amino da N2-substituído-2,4diamino-pirimidina 42. Grupos de partida Z adequados incluem, entre outros, halógenos, metanosulfoniloxi (mesiloxi; “OMs”), trifluorometanosulfoniloxi (“OTf’) e /7-toluenosulfoniloxi (tosiloxi; “OTs”), benzeno sulfoniloxi (“besilato”) e metanitro benzeno sulfoniloxi (“nosilato”). Outros grupos de partida adequados ficarão óbvias para os especialistas neste asunto.
Materiais iniciais 4-amino-2-pirimidinol substituídos podem ser obtidos comercialmente ou sintetizados através de técnicas padrão.
L2 r4^z
OU 10
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4 4· · ·· · 4»«♦ • >· • 4 · ·♦ • 4
4♦
4·4
Inúmeras referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Ainda em uma outra realização, os compostos de 2,4-diaminopirimidina da invenção podem ser preparados a partir de 2-cloro-4aminopirimidinas ou 2-amino-4-cloropirimidinas como ilustrados no Esquema (V) a seguir:
4· * ·♦
Re
N1
Ct ni íxNH2
Esquema (V)
R6
R£ !
N
L2 !L R4'' XN - N 2^NH2 H 3 ou 31
R6 R£ ,
N
L2 1
R4X - IN 2 Cl
H 3
No Esquema (V), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são como definidos para o Esquema (I) e Z é como definido para o Esquema (IV). Referindo-se ao Esquema (V), 2-amino-4-cloropirimidina 50 é reagida com amina 10 para produzir 4N-substituído-2-amino-pirimidina 52 a qual, seguindo reação com o composto 31 ou amina 6, produz uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I). Altemativamente, 2-cloro-4-amino-pirimidina 54 pode ser reagida com o composto 44 seguido por amina 6 para produzir um composto de acordo com a fórmula estrutural (I).
Uma variedade de pirimidinas 50 e 54 adequadas para uso como materiais iniciais no Esquema (V) estão comercialmente disponíveis, incluindo por exemplo e não como limitação, 2-amino- 4,6-dicloropirinúdina (Aldrich #A4860-l; CAS Registro 56-05-3); 2- amino-4- cloro-6- metoxipirimidina (Aldrich #51,864-6; CAS Registro 5734-64-5); 2- amino-4- cloroR6 re
N
H2N ” in 2 C!
6- metilpirimidina (Aldrich #12,288-2; CAS Registro 5600-21-5); e 2- amino-
4- cloro-6- metiltiopirimidina (Aldrich #A4600-5; CAS Registro 1005-38-5). Materiais iniciais de pirimidina adicionais estão disponíveis através de General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA 5 (w ww. gener alintermediates. com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Altemativamente, 4-cloro-2-amino-pirimidinas 50 podem ser preparadas como ilustradas no Esquema (Va):Esquema (Va)
No Esquema (Va), R5 e R6 são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). No Esquema (Va), dicarbonil 53 é reagido com guanidina para produzir 2-amino-pirimidina 51. Reação com perácidos como ácido m-cloroperbenzóico, ácido trifluoroperacético ou complexo de peróxido 15 de hidrogênio uréia produz óxido-N 55, o qual é então halogenizado para produzir 4-cloro-2-anüno-pirimidina 50. As 4-halo-2-amino-pirimidmas correspondentes podem ser obtidas ao usar reactivos de halogenização adequados.
Ainda em uma outra realização, os compostos de 2,4-diamino79 ·* ··· ·· » • « ·»· • · · · ·« ·« « ♦ · *··· • · · · «·« »· * pirimidina da invenção podem ser preparados de uridinas substituídas ou não
substituídas como ilustrados no Esquema (VI) a seguir:
Esquema (VI)
H 3
(D
1) POX3
2) 6
No Esquema (VI), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente para o Esquema (I) e o super-índice PG representa um grupo de proteção, como abordado em relação ao Esquema (Ilb). Segundo o Esquema (VI), uridina 60 possui um centro reativo C4 tais que a reação com amina 10 ou amina protegida 21 produz citidina substituída em N4 62 ou 64, respectivamente. A desproteção catalisada por ácido de N4-substituído 62 ou 10 64 (quando “PG” representa um grupo de proteção de ácido-lábil) produz citocina substituída N4 28, a qual pode ser halogenizada subseqüentemente na posição C2 e reagida com amina 6 para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
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As citidinas podem também ser usadas, de maneira análoga, como materiais iniciais, como ilustradas no Esquema (VII) a seguir:
Esquema (VII)
1) POX3
2) 6
No Esquema (VII), R2, R4, R5, R6, L1, L2 e X são definidos como anteriormente no Esquema (I) e o superíndice PG representa um gmpo de proteção como abordado acima. Referindo-se ao Esquema (VII), como a uridina 60, citidina 70 possui um centro reativo C4 tais que a reação com amina 10 ou amina protegida 21 produz citidina substituída em N4 62 ou 64, 10 respectivamente. Essas citidinas 62 e 64 são então tratadas como descritas anteriormente para o Esquema (VI) para produzir uma 2,4-diamino-pirimidina de acordo com a fórmula estrutural (I).
Embora os Esquemas (VI) e (VII) sejam exemplificados com
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| 99« | • · ····· | 9 | 9 9 9 | ||
| 9 9 9 | 9 | 9 | 9 9 9 9 | ||
| • flt 9· | 9 | 99· | 99 99 | 9 · |
ribosilnucleosídeos, os especialistas observarão que os 2’-deoxiribo e 2’,3’-
dideoxiribo nucleosídeos correspondentes, assim como os nucleosídeos que incluem açúcares ou análogos de açúcar diferentes de ribose, também funcionariam.
Segundo estado da arte, diversas uridinas e citidinas úteis como materiais iniciais nos Esquemas (VI) e (VII) e incluem, por exemplo e não como limitação, 5-trifluorometil-2’-deoxicitidina (Chem. Sources #ABCR F07669; CAS Registro 66,384-66-5); 5-bromouridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 957-75-5); 5-iodo-2’-deoxiuridina (Aldrich #1-775-6; CAS Registro 54-42-2); 5-fluorouridina (Aldrich #32,937-1; CAS Registro 316-46-1); 5-iodouridina (Aldrich #85,259-7; CAS Registro 102499-3); 5-(trifluorometil)uridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 7000-8); 5-trifluorometil-2’-deoxiuridina (Chem. Sources Int’l 2000; CAS Registro 70-00-8). Uridinas e citidinas adicionais que podem ser usadas como materiais de partida nos Esquemas (VI) e (VII) estão disponíveis a través de General Intermediates de Canada, Inc., Edmonton, Alberta, CA (www.generalintermediates .com) e/ou Interchim, França (www.interchim.com), ou podem ser preparadas usando técnicas padrão. Muitas referências textuais, que ensinam métodos sintéticos adequados, são fornecidas a seguir.
Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção também podem ser sintetizados a partir de pirimidinas substituídas, tais como pirimidinas substituídas por cloro, como ilustrados nos Esquemas (VIII) e (IX) a seguir:
Esquema (VIII)
Η 3 Η
Nos Esquemas (VIII) e (IX), R2, R4, L1, L2 e Ra são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I) e “Ar” representa um grupo arila Referindo-se ao Esquema (VIII), reação de 2,4,6-tricloropirimidina 80 5 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) com amina 6 produz uma mistura de três compostos: pirimidina mono-, di- e triaminas substituídas 81, 82 e 83, a qual pode ser separada e isolada usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Mono- e diaminas 81 e 82 podem ser reagidas mais adiante com aminas 6 e/ou 10 para produzir
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N2,N4,N6-trissubstituídas-2,4,6pirimidinatriaminas 84 e 85, respectivamente.
N2,N4-bis-substituídas-2,4-diamino-pirimidinas podem ser preparadas de maneira análoga ao Esquema (VIII) ao empregar 2,4-dicloro-55 metilpirimidina ou 2,4-dicloro-pirimidina como materiais iniciais. Neste caso, a amino-pirimidina mono-substituída correspondente ao composto 81 não é obtida. Ao invés disso, prossegue-se a reação para produzir a N2,N4-bissubstituída-2,4-diamino-pirimidina diretamente.
Referindo-se ao Esquema (IX), 2,4,5,6-tetracloropirimidina 90 10 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-l) é reagida com excesso de amina 6 para produzir uma mistura de três compostos: 91, 92, e 93, os quais podem ser separados e isolados usando HPLC ou outras técnicas convencionais. Como foi ilustrado, N2,N4-bis-substituído-5,6,-dicloro-2,4-diamino-pirimidina 92 pode ser reagida mais adiante no haleto C6 com, por exemplo, um agente 15 nucleofílico 94 para produzir composto 95. Altemativamente, o composto 92 pode ser convertido em N2,N4-bis-substituído-5-cloro-6-aril-2,4-diaminopirimidina 97 via uma reação Suzuki. 2,4-diamino-pirimidina 95 pode ser convertida em 2,4-diamino-pirimidina 99 através da reação com Bn3SnH.
Como serão vistas pelos especialistas, 2,4-diamino-pirimidinas 20 segundo a invenção, sintetizadas pelos métodos exemplificados descritos acima ou por outros meios conhecidos, também poderão ser utilizadas como materiais iniciais e/ou intermediários para sintetizar compostos adicionais 2,4diamino-pirimidina da invenção. Um exemplo específico é ilustrado no Esquema (X) a seguir:
Esquema (X) ·· • *
100
a .
„ í XM.
H 3 H
106
No Esquema (X), R4, R5, R6, L2 e Ra são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Cada Ra é, independentemente, um Ra, e podem ser iguais ou diferentes do Ra ilustrado. Referindo-se ao Esquema (X), ácido carboxílico ou éster 100 pode ser convertido em amida 104 pela reação com amina 102. Na amina 102, Ra pode ser igual ou diferente de Ra de ácido ou éster 100. Similarmente, éster de carbonato 106 pode ser convertido em carbamato 108.
Um segundo exemplo específico é ilustrado no Esquema (XI) a seguir:
ORa
102
Esquema (XI) ύ ,o
NRCRC (CH3)2S-BH3
112
R6 )
SA' í^10/~<nrcrc -”2 > /Xx
H 3 H
118
116
No Esquema (XI), R4, R5, R6, L2 e Rc são definidos como anteriormente para a fórmula estrutural (I). Referindo-se ao Esquema (XI), amida 110 ou 116 pode ser convertida em amina 114 ou 118,
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respectivamente, pela redução de borano com o complexo de metilsulfeto borano 112. Outras reações adequadas para sintetizar compostos de 2,4diamino-pirimidina a partir de materiais iniciales 2,4-diamino-pirimidina serão óbvias para os especialistas neste asunto.
Embora muitos dos esquemas sintéticos abordados acima não ilustram o uso de grupos de proteção, especialistas reconhecerão que em alguns casos os substituintes R2, R4, R5, R6, L1 e/ou L2 podem incluir grupos funcionais que exigem proteção. A identidade exata do grupo de proteção usado dependerá, entre outras coisas, da identidade do grupo funcional sendo protegido e as condições da reação usadas no esquema sintético em particular, e se tomarão óbvias para os especialistas neste asunto. O guia para selecionar grupos de proteção e químicos para a anexação e remoção adequadas à aplicação em particular podem ser encontradas, por exemplo, no Greene & Wuts, indicado acima.
Pró-drogas de acordo com a fórmula estrutural (II) podem ser preparadas pela modificação rotineira dos métodos descritos acima. Altemativamente, tais pró-drogas podem ser preparadas ao reagir adequadamente uma 2,4-diamino-pirimidina protegida da fórmula estrutural (I) com um pró-grupo adequado. As condições para realizar tais reações e para desproteger o produto e produzir uma pró-droga da fórmula (II) são bem conhecidas.
Segundo estado da arte são muitas as referências que ensinam métodos úteis para a sinterização de pirimidinas, assim como materiais de partida descritos nos Esquemas (I)-(IX). Para obter um guia específico, o leitor deve consultar Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962,
Interscience Publishers, (A Division de John Wiley & Sons), New York (“Brown I”); Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16, Supplement 1 (Weissberger, A. e Tailor,
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E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division de John Wiley & Sons),
New York (Brown II”); Brown, D. J., The Pirimidines, em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 16, Suplemento II (Weissberger, A. e Tailor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons),
New York (“Brown ΙΠ”); Brown, D. J., The Pirimidines em The Chemistry of Heterocyclic Compostos, Volume 52 (Weissberger, A. e Tailor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, págs. 1-1509 (Brown IV”); Kenner, G. W. e Todd, A., em Heterocyclic Compostos, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Capítulo 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., Principies ofModern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, págs. 1-401 (síntese de uracil págs.
313, 315; síntese de pirimidina págs. 313-316; síntese de amino pirimidina págs. 315); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3ra Edição, 1995, Chapman e Hall, London, UK, págs. 1 - 516; Vorbrüggen, H. e
Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Síntese, John Wiley & Sons, New York, 2001, págs. 1-631 (proteção de pirimidinas por acilação págs. 90-91;
sililação de pirimidinas págs. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. e Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford,
UK, págs. 1 - 589; e Comprehensive Organic Síntese, Volumes 1-9 (Trost, B. 20 M. e Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
Isto deve-se entender pelos especialistas que nos Esquemas I para XI, o nitrogênio N4 pode ser substituído com R4c como descrito nas especificações e nos exemplos aqui provistos.
6.4 Inibição das cascatas de sinal do receptor Fc
Compostos ativos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem as cascatas de sinalização do receptor Fc que levam à degranulação das células, entre outras coisas. Como um exemplo específico, os compostos inibem as cascatas de sinal FcsRI e/ou que levam à degranulação de células imunes, tais como neutrófilo, eosinófilo, mastócito e/ou basófilo. Os mastócitos e basófilos desempenham uma função central nos distúrbios induzidos por alérgenos, incluindo, por exemplo, rinite e asma alérgicas.
Referindo-se à FIG. 1, sob a exposição a alérgenos, os quais podem ser, entre outros, pólen ou parasitas, anticorpos IgE de alérgeno específico são 5 sintetizados por células B ativadas por IL-4 (ou IL-13) e outros mensageiros para trocar para a síntese do anticorpo IgE de classe específica. Essas IgEs de alérgenos específicos ligam-se ao FceRI de alta afinidade. Com a ligação do antígeno, as IgEs ligados por FceRI são reticulados e a via de transdução de sinal do receptor IgE é ativada, o que leva à degranulação das células e a 10 consequente liberação e/ou síntese de uma série de mediadores químicos, incluindo histamina, proteases (ex: triptase e chimase), mediadores lipídicos, tais como leucotrienos (ex: LTC4), fator de ativação de plaqueta (PAF) e prostaglandinas (ex: PGD2) e uma série de citocinas, incluindo TNF-α, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF e TGF-β. A liberação e/ou síntese 15 desses mediadores do mastócito e/ou basófilo é responsável por respostas de estágio prematuro ou tardio induzidas por alérgenos, e é diretamente vinculada a eventos secundários que levam a um estado inflamatório prolongado.
Os eventos moleculares na via de transdução de sinal FcsRI 20 que levam à liberação de mediadores pré-formados através da degranulação e liberação e/ou síntese de outros mediadores químicos são bem conhecidos e estão ilustrados na FIG. 2. Referindo-se à FIG. 2, o FceRI é um receptor heterotetramérico composto de uma subunidade alfa ligante a IgE, uma subunidade beta e duas subunidades gama (homodímero gama). Reticulação 25 da IgE ligado a FceRI por agentes ligantes multivalentes (incluindo, por exemplo alérgenos da IgE específicos ou anticorpos ou fragmentos anti-IgE) induz a rápida associação e ativação da quinase de Lyn relacionada a Src. Os motivos de aetivação baseados em tirosina de inmunoreceptor de fosforilatos de Lyn (ITAMs) nas sub-unidades intracelulares beta e gama, que levam ao •4 •· •· •· •4
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recrutamento de Lyn adicional à subunidade beta e quinase de Syk ao homodímero gama. Essas quinases associadas ao receptor, ativadas pela • ·· * * ·. í Σ ♦ :··:· : · :: :
*. · ·*♦ ·♦ ·* * fosforilação intra e intermolecular, fosforilato e outros componentes da via, tais como a quinase de Btk, LAT, e fosfolipase C-gama (PLC-gama). Quando ativada, PLC-gama inicia as vias que levam à ativação da proteína quinase C e mobilização Ca2+, ambas requeridas para a degranulação. A reticulação de FceRI também ativa as três classes principais de proteínas quinase (MAP) ativada por mitógeno, ou seja, ERK1/2, JNK1/2, e p38. A ativação dessas vias é importante na regulação transcripcional de mediadores pro-inflamatórios, tais como TNF-α e IL-6, assim como o mediador lipídico leucotrieno CA (LTC4).
Embora não ilustrado, acredita-se que a cascata de sinalização de FcyRI compartilha alguns elementos com a cascata de sinalização de FceRI. De forma significativa, como o FceRI, o FcyRI inclui um homodímero gama que é fosforilado e recruta de Syk, e como o FceRI, a ativação da cascata de sinalização de FcyRI leva à degranulação, entre outras coisas. Outros receptores Fc que compartilham o homodímero gama, e que podem ser regulados pelos compostos de 2,4-diamino-pirimidina ativos incluem, entre outros, o FcaRI e FcyRIII.
A habilidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção em inibir as cascatas de sinalização do receptor Fc pode ser simplesmente determinada ou confirmada em ensaios in vitro. Ensaios adequados para confirmação da iniciação da degranulação mediada por FceRI são fornecidos na seção de Exemplos. Em um ensaio típico, as células são capazes de sofrer degranulação mediada por FceRI, tais como mastócito ou basófilo, crescem primeiramente na presença de IL-4, Fator de Célula-Tronco (SCF), IL-6 e IgE para aumentar a expressão de FceRI, exposto ao composto teste de 2,4-diamino-pirimidina da invenção e estimulado com anticorpos anti-IgE (ou um alérgeno IgE-específico). Logo após a incubação, o montante de mediador químico ou outro agente químico liberado e/ou sintetizado como conseqüência da ativação da cascata de sinalização FcsRI
pode ser quantificado usando técnicas padrão e comparado ao montante de mediador ou agente liberado de células controladoras (ou seja, células que são estimuladas mas não são expostas ao composto teste). A concentração do composto teste que produz uma redução de 50% na quantidade de mediador ou agente medido quando comparada a células controladoras é IC50 d° composto teste. A origem do mastócito ou basófilo usado no ensaio dependerá, em parte, no uso desejado para os compostos e será óbvio para os especialistas neste asunto. Por exemplo, se os compostos serão usados para tratar ou prevenir uma doença em particular em seres humanos, uma fonte conveniente de mastócito ou basófilo é um ser humano ou outro animal, que constitua um modelo clínico aceito ou conhecido para a doença em particular. Assim, dependendo da aplicação particular, os mastócitos ou basófilos podem ser derivados de uma grande variedade de fontes animais, variando de mamíferos inferiores, fais como camundongos e ratos a cachorros, carneiros e outros mamíferos empregados em testes clínicos comumente, até mamíferos superiores, tais como macacos, chimpanzés, primatas e humanos. Exemplos específicos de células adequadas para a realização de ensaios in vitro incluem, 20 entre outros, a basófilos de roedores ou humanos, linhas de leucemia basófila de células de rato, mastócitos primários de camundongo (tais como mastócitos de camundongo derivados da medula óssea - “BMMC”) e mastócitos primários de humanos isolados a partir do sangue do cordão umbilical (“CHMC”) ou outros tecidos, tais como 0 pulmão. Métodos de 25 isolamento e cultura desses tipos de célula são bem conhecidos e fornecidos na seção de Exemplos (vide, por exemplo, Demo et aL, 1999, Cytometry 36(4):340-348 e pedido pendente com número de processo 10/053,355, registrado em 8 de novembro de 2001, essa informação se inclui como referência). Obviamente, outros tipos de células imunes que degranulam com • ..................
a ativação da cascata de sinalização de FcsRI podem também ser usados, incluindo, por exemplo, eosinófilos.
Como será visto pelos especialistas, o mediador ou agente quantificado não é crítico. A única condição é que seja um mediador ou agente liberado e/ou sintetizado como uma conseqüência da iniciação ou ativação da cascata de sinalização do receptor Fc. Por exemplo, referindo-se à FIG. 1, a ativação da cascata de sinalização de FccRI em mastócito e/ou basófilo leva a muitos eventos secundários. Por exemplo, a ativação da cascata de sinal de FcsRI leva a uma liberação imediata (ou seja, dentro de 110 3 min. logo após a ativação do receptor) de uma variedade de mediadores e agentes químicos pré-formados através da degranulação. Assim, em uma realização, o mediador ou agente quantificado pode ser específico aos grânulos (ou seja, presente nos grânulos mas não no citoplasma da célula, geralmente). Exemplos de mediadores ou agentes de grânulos específicos que podem ser quantificados para determinar e/ou confirmar a atividade de um composto de 2,4-diamino-pirimidina da invenção incluem, entre outros, enzimas de grânulos específicos, tais como hexosaminidase e triptase, e componentes de grânulos específicos, tais como histamina e serotonina.
Ensaios para a quantificação de tais fatores são bem conhecidos e em muitos casos, estão disponíveis comercialmente.
Por exemplo, a liberação da triptase e/ou hexosaminidase pode ser quantificada ao incubar as células com substratos separáveis que causam fluorescência com a separação e quantificar a quantidade da fluorescência produzida usando técnicas convencionais. Tais substratos fluorogênicos 25 separáveis estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, os substratos fluorogênicos Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benziloxicarbonil; AMC=7-amino-4metilcumarina; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, Catálogo N° P-142) e Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, uma divisão da ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, • ♦
Catálogo N° AMC-246) podem ser usados para quantificar a triptase liberada. O substrato fluorogênico 4-metilumbelliferil-N-acetil-p-D-glucosaminida (Sigma, St. Louis, MO, Catálogo N° 69585) pode ser usado para quantificar a
hexosaminidase liberada. A liberação da histamina pode ser quantificada usando um teste de imunoabsorção ligado à enzima (ELISA) disponível comercialmente, tal como o teste de ELISA histamina Immunotech N°
IM2015 (Beckman-Coulter, Inc.). Os métodos específicos para quantificar a liberação da triptase, hexosaminidase e histamina são fornecidos na seção dos Exemplos. Qualquer um desses testes podem ser feitos para determinar ou 10 confirmar as atividades dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção.
Referindo-se novamente à FIG. 1, a degranulação é apenas uma das várias respostas iniciadas pela cascata de sinalização FceRI. Além disso, a ativação dessa via de sinalização leva à síntese 'de novo’ e à liberação 15 das citocinas e quimiocinas, tais como IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-13 e ΜΙΡΙ-α), e à liberação dos mediadores de lipídios, tais como os leucotrienos (ex., LTC4), o fator de ativação da plaqueta (PAF) e as prostaglandinas. Conseqüentemente, os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção podem ser avaliados quanto à atividade ao quantificar a quantidade de um ou 20 mais desses mediadores liberados e/ou sintetizados pelas células ativadas.
Ao contrário dos componentes dos grânulos específicos abordados acima, esses mediadores do “estágio tardio” não são liberados imediatamente após a ativação da cascata de sinalização FceRI. Conseqüentemente, quando esses mediadores do estágio tardio são 25 quantificados, deve-se tomar cuidado para assegurar que a cultura da célula ativada seja incubada por um tempo suficiente para resultar na síntese (si necessário) e a liberação do mediador sendo quantificado. Geralmente, o PAF e os mediadores de lipídios, tal como o leucotrieno C4, são liberados de 3 a 30 min. após a ativação de FceRI. As citocinas e os outros mediadores do • · • · ·9 • · ·· • · · · ·· • ♦· * · · · · • ♦ * · · · • · ·· • ·· • ♦· • · · · • · · ♦ · · • · • · • ♦ • · • · , , estágio tardio são liberados aproximadamente de 4 a 8horaapós a ativação de FceRI. Os tempos de incubação adequados para um mediador específico serão óbvios para os especialistas neste asunto. A orientação e os ensaios específicos são fornecidos na seção dos Exemplos.
A quantidade de um mediador do estágio tardio em particular pode ser medida usando qualquer técnica padrão. Em uma realização, a(s) quantidade(s) pode(m) ser medida(s) usando os testes de ELISA. Os equipamentos do teste de ELISA adequados para medir a quantidade de TNFa, IL-4, IL-5, IL-6 e/ou IL-13 liberados estão disponíveis, por exemplo, na Biosource Intemational, Inc., Camarillo, CA 93012 (ver, por exemplo, Catálogo Nos KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 e KHC0132). Os equipamentos do teste de ELISA adequados para medir a quantidade do leucotrieno C4 (LTC4) liberado pelas células que estão disponíveis no Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (ver, por exemplo, Catálogo N° 520211).
Tipicamente, os compostos ativos de 2,4-dÍamino-pirimidina da invenção exibirão IC50S, com relação à degranulação mediada por FcsRI e/ou liberação ou síntese do mediador de aproximadamente 20 μΜ ou mais baixo, como medido em um ensaio in vitro, assim como um dos ensaios in vitro descritos acima ou na seção dos Exemplos. Obviamente, os especialistas observarão que os compostos que exibem IC5oS mais baixos, por exemplo na ordem de 10 μΜ, 1 μΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou mesmo mais baixos, são particularmente úteis.
Os especialistas também observarão que os diferentes mediadores abordados acima podem induzir diferentes efeitos adversos ou exibir diferentes potências com relação ao mesmo efeito adverso. Por exemplo, o mediador de lipídio LTC4 é um potente vasoconstritor - ele é aproximadamente 1.000 vezes mais potente na indução de vasoconstrição do que a histamina. Como outro exemplo, além de mediar as reações atópicas ou • ................
de hipersensibilidade do Tipo I, as citocinas podem também causar remodelamento tecidual e proliferação celular. Assim, embora os compostos
que inibem a liberação e/ou síntese de qualquer um dos mediadores químicos abordados anteriormente sejam úteis, os especialistas observarão que os compostos que inibem a liberação e/ou síntese de uma grande maioria, ou mesmo todos, os mediadores descritos anteriormente encontram um uso especial, já que os compostos são úteis para melhorar ou evitar por completo uma grande maioria ou mesmo todos os efeitos adversos induzidos pelos mediadores em particular. Por exemplo, compostos que inibem a liberação de 10 todos os três tipos de mediadores—dos grânulos específicos, lipídio e citocina—são úteis para o tratamento ou prevenção das reações imediatas de hipersensibilidade do Tipo I, assim como os sintomas crônicos associados a isso.
Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais de um tipo de mediador (ex: de grânulos específicos ou estágio tardio) podem ser identificados ao determinar o IC5o com relação a um mediador representante de cada classe, através dos diferentes ensaios in vitro descritos acima (ou outros ensaios in vitro equivalentes). Os compostos da invenção capazes de inibir a liberação de mais de um tipo de mediador que exibirão tipicamente um IC50 para cada tipo de mediador testado de menos de, aproximadamente, 20 μΜ. Por exemplo, um composto que inibe um IC50 de 1 μΜ com relação à liberação da histamina (IC50 hlstamina) e um IC50 de 1 nM com relação à síntese e/ou liberação do leucotrieno LTC4 (IC5oLTC4) inibe a liberação dos mediadores imediatos (de grânulos específicos) e do estágio tardio. Como um outro exemplo específico, um composto que exibe um
ICso^ de 10 μΜ, um IC50 LTC4 de 1 μΜ e um IC5011 4 de 1 μΜ inibe a liberação dos mediadores imediatos (de grânulos específicos), lipídio e citocina. Embora os exemplos específicos acima utilizam os IC50s de um mediador representante de cada classe, os especialistas observarão que os • 9 9 9 • ·· *
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IC50s da maioria ou mesmo de todos os mediaàores*qué englobam uma ou mais classes podem ser obtidos. A(s) quantidade(s) e identidade(s) de
mediadores, para os quais os dados de IC50 devem ser verificados para um composto em particular e a aplicação, serão óbvios para os especialistas do 5 meio.
Ensaios similares podem ser utilizados para confirmar a inibição das cascatas de transdução de sinal iniciadas por outros receptores Fc, tais como a sinalização de FcaRI, FcyRI e/ou FcyRIII, com modificação costumeira. Por exemplo, a habilidade dos compostos em inibir a transdução 10 de sinal FcyRI pode ser confirmada em ensaios similares aos descritos acima, com a exceção de que a cascata de sinalização de FcyRI é ativada, por exemplo ao incubar as células com a IgG e um alérgeno ou um anticorpo da IgG específica, ao invés da IgE e um alérgeno ou anticorpo da IgE específica. Tipos adequados das células, agentes de ativação e agentes para quantificar e 15 confirmar a inibição de outros receptores Fc, tais como os receptores Fc que englobam um homodímero gama, serão óbvios para os especialistas neste asunto.
Uma classe particularmente útil dos compostos inclui aqueles compostos de 2,4-diamino-pirimidina que inibem a liberação dos mediadores 20 de grânulos específicos imediatos e mediadores do estágio tardio com IC50S aproximadamente equivalentes. Aproximadamente equivalentes significa que os IC50s para cada tipo de mediador estão dentro de uma faixa de aproximadamente 10 vezes um do outro. Uma outra classe dos compostos particularmente útil inclui os compostos de 2,4-diamino-pirimidinas que 25 inibem a liberação dos mediadores de grânulos específicos imediatos, mediadores de lipídios e mediadores de citocina com IC50S aproximadamente equivalentes. Em uma realização específica, tais compostos inibem a liberação dos seguintes mediadores comIC50s aproximadamente equivalentes: histamina, triptase, hexosaminidase, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa e LTC4.
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Tais compostos são particularmente úteis para, éntre’òútfas coisas,’mêíhorãr ou evitar por completo as respostas dos estágios prematuro e tardio associadas às reações de hipersensibilidade do Tipo I imediatas.
Idealmente, a habilidade em inibir a liberação de todos os tipos desejados dos mediadores residirão em um simples composto. Porém, as misturas dos compostos que atingem o mesmo resultado podem também ser identificadas. Por exemplo, um primeiro composto que inibe a liberação dos mediadores de grânulo específico pode ser usado em combinação com um segundo composto que inibe a liberação e/ou síntese dos mediadores de citocina.
Além das vias da degranulação FcsRI ou FcyRI abordadas acima, a degranulação do mastócito e/ou basófilo pode ser induzida por outros agentes. Por exemplo, a ionomicina, um ionóforo de cálcio que contorna a maquinaria de transdução de sinal precoce FcsRI ou FcyRI da célula, induz 15 diretamente um fluxo de cálcio que aciona a degranulação. Referindo-se novamente à FIG. 2, o PLCy ativado inicia as vias que levam à mobilização do íon cálcio e subseqüente degranulação, entre outras coisas. Como ilustrado, essa mobilização Ca2+ é acionada tardiamente na via de transdução de sinal FcsRI. Como mencionado acima e como ilustrado na FIG. 3, a 20 ionomicina induz diretamente a mobilização de Ca2+ e um fluxo de Ca2+ que leva à degranulação. Outros ionóforos que induzem a degranulação desta maneira incluem A23187. A habilidade dos ionóforos que induzem a granulação, tais como a ionomicina, para contornar os estágios prematuros das cascatas de sinalização FcsRI e/ou FcyRI pode ser usada como tela da 25 contagem para identificar os compostos ativos da invenção, que exercem especificamente suas atividades de inibição da degranulação ao bloquear ou inibir as cascatas de sinalização FcsRI ou FcyRI prematuras, como abordadas acima.
Os compostos que inibem especificamente tal degranulação
9 prematura mediada por FcsRI ou FcyRI inibem não somente a degrânulaçao e a rápida liberação subseqüente da histamina, a triptase e outros conteúdos granulares, mas também inibem as vias de ativação pro-inflamatórias, causando a liberação de TNFa, IL-4, IL-13 e os mediadores de lipídios, tal como LTC4. Assim, os compostos que especificamente inibem tal
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degranulação prematura mediada por FcsRI e/ou FcyRI bloqueiam ou inibem não somente as reações atópicas agudas ou de hipersensibilidade do Tipo I, mas também as respostas tardias envolvendo múltiplos mediadores inflamatórios.
Os compostos da invenção que especificamente inibem a degranulação prematura mediada por FcsRI e/ou FcyRI são aqueles compostos que inibem a degranulação mediada por FceRI e/ou FcyRI (por exemplo, possui um IC50 de menos de 20 μΜ, aproximadamente, com relação à liberação de um mediador ou componente de grânulos específicos como medido em um ensaio in vitro com as células estimuladas com um agente ligante a IgE ou IgG), mas não inibem consideravelmente a degranulação induzida pelo ionóforo. Em uma realização, os compostos não são considerados como inibidores consideráveis da degranulação induzida pelo ionóforo se exibiu um IC5o da degranulação induzida pelo ionóforo maior que 20 μΜ, aproximadamente, como medido em um ensaio in vitro. Obviamente, os compostos ativos que exibem IC50S ainda mais altos da degranulação induzida pelo ionóforo, ou que não inibem de forma alguma a degranulação induzida pelo ionóforo, são particularmente úteis. Em uma outra realização, os compostos não são considerados como inibidores consideráveis da degranulação induzida pelo ionóforo se eles apresentam uma diferença de 10 vezes em seus IC50s da degranulação mediada pelo FceRI e/ou FcyRI e uma degranulação induzida pelo ionóforo, como medidas em ensaios in vitro. Os ensaios adequados para determinar 0 IC50 da degranulação induzida pelo ionóforo incluem qualquer um dos ensaios da degranulação descritos
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44*41 anteriormente, com a modificação de que as células* sejam’ ativadas com um ionóforo de cálcio que induz a degranulação, tais como a ionomicina ou A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA), ao invés dos
anticorpos anti-IgE ou um alérgeno da IgE específica. Os ensaios para avaliar a habilidade de um composto particular de 2,4-diamino-pirimidina da invenção para inibir a degranulação induzida pelo ionóforo são fornecidos na seção dos Exemplos.
Como será observado pelos especialistas, os compostos que exibiram um alto grau de seletividade da degranulação mediada pelo FceRI 10 possuem um uso específico, já que os compostos almejam seletivamente a cascata FceRI e não interferem com outros mecanismos de degranulação. Similarmente, os compostos que exibiram um alto grau de seletividade da degranulação mediada pelo FcyRI possuem um uso específico, já que os compostos almejam seletivamente a cascata FcyRI e não interfere com outros 15 mecanismos de degranulação. Os compostos que exibiram um alto grau de seletividade são geralmente seletivos 10 vezes ou mais para a degranulação mediada pelo FceRI ou FcyRI sobre a degranulação induzida pelo ionóforo, tal como a degranulação induzida pela ionomicina.
Conseqüentemente, a atividade dos compostos de 2,4-diamino20 pirimidina da invenção pode ser confirmada em ensaios bioquímicos ou celulares de atividade da quinase de Syk. Referindo-se novamente à FIG. 2, na cascata de sinalização FceRI em mastócitos e/ou basófilos, a quinase de Syk fosforila LAT e PLC-gamal, que leva à degranulação, entre outras coisas. Qualquer uma dessas atividades podem ser usadas para confirmar a 25 atividade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção. Em uma realização, a atividade é confirmada ao constatar uma quinase de Syk isolada ou um fragmento ativo desta com um composto de 2,4-diamino-pirimidina na presença de um substrato da quinase de Syk (ex: um peptídeo sintético ou uma proteína que é conhecida por ser fosforilada pela Syk em uma cascata de
«4 · sinalização) e avaliando si a quinase de Syk fosforilou o substrato.
Altemativamente, o ensaio pode ser feito com células que expressam a quinase de Syk. As células podem expressar a quinase de Syk endogenamente ou podem ser modificadas por engenharia para expressar uma 5 quinase de Syk recombinante. As células também podem opcionalmente expressar o substrato da quinase de Syk. As células adequadas ao desempenho de tais ensaios de confirmação, assim como os métodos de engenharia adequados às células serão óbvios para os especialistas do meio. Os exemplos específicos dos ensaios bioquímicos e celulares adequados para 10 a confirmação da atividade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina são fornecidos na seção dos Exemplos.
Geralmente, os compostos que são inibidores da quinase de
Syk exibirão um IC50 com relação à atividade da quinase de Syk, tal como a habilidade da quinase de Syk em fosforilar um substrato sintético ou 15 endógeno, em um ensaio in vitro ou celular na faixa de aproximadamente μΜ ou menos. Os especialistas observarão que os compostos que exibem IC50s mais baixos, tais como aqueles nas faixas de 10 μΜ, ΙμΜ, 100 nM, 10 nM, 1 nM, ou até mesmo mais baixos, são particularmente úteis.
6.5 Usos e composições
Como abordado anteriormente, os compostos ativos da invenção inibem a cascata de sinalização do receptor Fcs, especialmente os receptores Fc incluindo um homodímero gama, tais como as cascatas de sinalização FceRI e/ou FcyRI, que levam à liberação e/ou síntese de mediadores químicos das células, entre outras coisas, através da degranulação 25 ou outros processos. Como também foi abordado, os compostos ativos são também inibidores potentes da quinase de Syk. Como consequência dessas atividades, os compostos ativos da invenção podem ser usados em uma variedade dos contextos in vitro, in vivo e ex vivo para regular ou inibir a quinase de Syk, as cascatas de sinalização nas quais a quinase de Syk desempenha uma função, as cascata de sinalização do receptor Fcs, e as respostas biológicas efetuadas por tais cascatas de sinalização. Por exemplo, em uma realização, os compostos podem ser usados para inibir a quinase de Syk, in vitro ou in vivo, virtualmente qualquer tipo de célula que expressa a 5 quinase de Syk. Eles podem também ser usados para regular as cascatas de transdução de sinal, nas quais a quinase de Syk desempenha uma função. Tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk incluem, mas não estão limitados às cascatas de sinalização FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e as das integrinas. Os compostos podem ser usados in vitro ou in vivo para 10 regular, e em particular inibir, as respostas celulares ou biológicas efetuadas por tais cascatas de transdução de sinal dependentes de Syk. Essas respostas celulares ou biológicas incluem, mas não estão limitadas a, explosão respiratória, adesão celular, degranulação celular, propagação celular, migração celular, agregação celular, fagocitose, síntese e liberação de 15 citocina, maturação celular e fluxo de Ca2+. Importantemente, os compostos podem ser usados para inibir a quinase de Syk in vivo como uma abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção das doenças mediadas, tanto completamente quanto em parte, pela atividade da quinase de Syk. Os exemplos não limitantes das doenças mediadas pela quinase de Syk que 20 podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos são abordados a seguir.
Em uma outra realização, os compostos ativos podem ser usados para regular ou inibir cascatas de sinalização do receptor Fc e/ou degranulação mediada pelo FceRI e/ou FcyRI como uma abordagem terapêutica voltada ao tratamento ou prevenção das doenças caracterizadas 25 por, aquelas causadas e/ou associadas à liberação ou síntese dos mediadores químicos de tais cascatas de sinalização do receptor Fc ou degranulação. Tais tratamentos podem ser administrados nos contextos veterinários ou em seres humanos. As doenças que são caracterizadas por, aquelas causadas ou associadas à liberação do mediador, síntese ou degranulação e que portanto,
100 podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos ativos incluem, por exemplo e não como limitação, as reações alérgicas ou de hipersensibilidade anafilática ou atópica, alergias (ex: a conjuntivite alérgica, a rinite alérgica, a asma atópica, a dermatite atópica e as alergias alimentares), a formação da 5 cicatriz de baixo grau (ex: de escleroderma, a fibrose aumentada, os quelóides, as cicatrizes pós-cirúrgicas, a fibrose pulmonar, os espasmos vasculares, a enxaqueca, a lesão de reperfusão e o pós-infarto do miocárdio), as doenças associadas à destruição dos tecidos (ex: de COPD, a cardiobronquite e o pós-infarto do miocárdio), as doenças associadas à 10 inflamação dos tecidos (ex: o síndrome do cólon irritável, o cólon espástico e a doença intestinal inflamatória), a inflamação e a formação de cicatriz.
Além das inumeráveis doenças discutidas anteriormente, os dados empíricos animais e celulares confirmam que os compostos de 2,4diamino-pirimidina descritos na presente invenção também são úteis para o 15 tratamento ou para a prevenção das doenças auto-imunes, assim como também os diversos sintomas associados com tais doenças. Os tipos de doenças auto-imunes que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina, geralmente incluem aqueles desordens que envolvem lesão ao tecido que acontece como resultado de uma resposta 20 humoral e/ou endógena. Tais doenças são freqüentemente citadas como doenças que envolvem as reações de hipersensibilidade não anafilática (ou seja, Tipo II, Tipo III e/ou Tipo IV).
Como observado previamente, as reações de hipersensibilidade do Tipo I, geralmente resultam da liberação das substâncias 25 farmacologicamente ativas, como a histamina, tais como basófilos e/ou
mastócitos que estão em contato com um antígeno exógeno específico. Assim como foi citado anteriormente, tais reações do Tipo I têm a ver em numerosas doenças, que incluem asma alérgica, rinite alérgica, etc.
As reações de hipersensibilidade do Tipo II (também
101 ·· ·· • ·· · • ·· • *· • ·· • ·· · células quando •· • · •· •· ou as .* ··♦ ·· · ♦ · ·· t : :··:· · · ••4 ·· * ·*· denominadas reações de hipersensibilidade estimuladoras das dependentes do complemento citolítico, citotóxico) resultam imunoglobulinas reagem com os componentes antigênicos das células ou do tecido. As doenças que comumente estão associadas com as reações de 5 hipersensiblidade do Tipo II incluem, entre outras, a anemia hemolítica autoimune, o eritroblastose fetais e o síndrome de Goodpasture.
As reações de hipersensibilidade do Tipo III (também denominadas reações de hipersensibilidade complexas imunes, complexas solúveis ou complexas tóxicas) são o resultado da deposição dos complexos 10 antígeno-imunoglobulina circulantes solúveis nos vasos ou tecidos, com as reações inflamatórias agudas acompanhantes no lugar da deposição do complexo imune. Os exemplos não limitantes das doenças com a reação prototípica do Tipo III incluem a reação de Arthus, a artrite reumatóide, a doença do soro, o lupus eritematoso sistêmico, alguns tipos de 15 glomerulonefrite, a esclerose múltipla e o penfigóide bolhoso.
As reações de hipersensibilidade do Tipo IV (freqüentemente chamadas de reações de hipersensibilidade celulares, mediadas pelas células, retrasadas ou do tipo tuberculino) são causadas pelos linfócitos T sensibilizados que resultam do contato com um específico antígeno. Os 20 exemplos não limitantes das doenças mencionadas que envolvem as reações do Tipo IV são a dermatite de contato e de rejeição alográfica.
As doenças auto-imunes associadas com qualquer das reações de hipersensibilidade citadas anteriormente podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos de 2,4-diamino-pirimidina desta invenção. Em particular, 25 os métodos podem ser usados para tratar ou prevenir essas doenças autoimunes freqüentemente caracterizadas por desordens auto-imunes do tipo celular, simples ou orgânico simples, que incluem, entre outros: a tiroidite de Hashimoto, a anemia hemolítica auto-imune, a anemia perniciosa de gastrite atrofica auto-imune, a encefalomielite auto-imune, a orquite auto-imune, o
102
síndrome de Goodpasture, a trombocitopenia, a oftalmia simpática, a miastenia gravia, a doença de Graves, a cirrose biliar primária, a hepatite agressiva crônica, a colite ulcerosa e a glomerulopatia membranosa, assim como também aquelas doenças auto-imunes que comumente caracterizam-se 5 por estar envolvidas em desordens auto-imunes sistêmicos, que incluem, entre outros: o lupus eritomatoso sistêmico, a artrite reumatóide, o síndrome de
Sjogren, o síndrome de Reiter, a polimiosite-dermatomiosite, a esclerose sistêmica, a poliarterite nodosa, a esclerose múltipla e o penfigóide bolhoso.
Os especialistas poderão observar que muitas das doenças 10 auto-imunes citadas anteriormente estão associadas com severos sintomas, e o alivio da dor permite um significativo benefício terapêutico ainda naqueles casos onde a doença auto-imune subjacente não pode ser mais aliviada. Muitos destes sintomas, assim como os níveis da doença subjacente, são o resultado da ativação da cascata de sinalização FcyR dos monócitos. Como 15 os compostos de 2,4-diamino-pirimidina descritos no presente documento são potentes inibidores daquela sinalização FcyR dos monócitos e em outras células, os métodos encontram seu uso no tratamento e/ou prevenção de inúmeros sintomas adversos associados com a doença citada anteriormente.
Como um exemplo específico, a artrite reumatóide (RA) 20 comumente apresenta inflamação, dor, perdida do movimento ou a sensibilidade das articulações de todo o corpo. A RA caracteriza-se pela inflamação crônica sinovial que está densamente aglomerada de linfócitos. A membrana sinovial, que comumente é de uma largura da camada celular, vira intensamente celular e muda de forma para uma semelhante ao tecido 25 linfóide, que inclui células dendriticas, T, B, e NK, macrófagos e grupos de células do plasma. Esse processo, assim como infinitos mecanismos imunopatológicos que incluem a formação dos complexos antígeno-imunoglobulina, pode resultar na destrução da integridade da articulação, provocando deformidade, perdida permanente da função e/ou erosão do osso dentro ou
103 perto da articulação. Os métodos podem ser usados para tratar ou melhorar qualquer, vários ou todos esses sintomas da RA. Assim, dentro do contexto
da RA, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico (mais geralmente discutido a seguir) quando consegue-se uma redução ou uma 5 melhora de qualquer dos sintomas comumente associados com a RA, independentemente de que se o tratamento resulta em um tratamento conjunto da RA subjacente e/ou em uma redução dos vários fatores da reumatóide circulante (“RF”).
Um outro exemplo específico, o lupus eritematoso sistêmico 10 (“SLE”) está comumente associado com os sintomas tais como a febre, a dor das articulações (astralgias), a artrite, e a serosite (pleurisia ou pericardite). No contexto do SLE, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico quando consegue-se uma redução ou melhora de qualquer dos sintomas comumente associados com o SLE, independentemente de que se o 15 tratamento resulta em um tratamento conjunto do SLE subjacente.
Um outro exemplo específico, temos a esclerose múltipla (“MS”) que deixa débil ao paciente ao perturbar a capacidade visual; promove uma dupla visão; perturba as funções motoras que afetam o caminhar e o uso das mãos; produz incontinência do intestino e da vexiga; espasticidade e 20 deficiência sensoriais (sensibilidade ao tato, dor e à temperatura). No contexto da MS, considera-se que os métodos oferecem um benefício terapêutico quando consegue-se uma melhora ou redução na progressão de um ou mais dos efeitos de debilitamento comumente associados com a MS, independentemente de que se o tratamento resulta em um tratamento conjunto 25 da MS subjacente.
Quando usados para tratar ou prevenir tais doenças, os compostos ativos podem ser administrados isoladamente, como misturas de um ou mais compostos ativos ou em mistura ou combinação com outros agentes úteis para o tratamento de tais doenças e/ou sintomas associados com
104 tais doenças. Os compostos ativos podem ser administrados em mistura ou em combinação com agentes úteis para tratar outros distúrbios ou doenças, tais como os esteróides, os estabilizadores da membrana, os inibidores 5LO,
os inibidores do receptor e da síntese do leucotrieno, os inibidores da troca de isótopo da IgE ou a síntese da IgE, a troca de isótopo da IgG ou a síntese da IgG, os agonistas β, os inibidores da triptase, a aspirina, os inibidores COX, a metotrexate, as drogas anti-TNF, retuxin, os inibidores PD4, os inibidores p38, os inibidores PDE4 e as anti-histaminas, para citar alguns. Os compostos ativos podem ser administrados por si mesmos em forma de pró10 drogas ou como composições farmacêuticas, envolvendo um composto ativo ou pró-droga.
As composições farmacêuticas que englobam os compostos ativos da invenção (ou destes pró-drogas) podem ser fabricados por meio da mistura convencional, dissolução, em grânulos, pó de drágea, emulsão, 15 encapsulamento, processos de compressão ou liofilização. As composições podem ser formuladas de maneira convencional, usando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares, os quais facilitam o processo dos compostos ativos em preparações para uso farmacêutico.
O composto ou pró-droga ativa pode ser formulado nas composições farmacêuticas por si mesmo, ou em forma de um hidrato, solvato, N-óxido ou sal aceitável farmaceuticamente, como descrito anteriormente. Tipicamente, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os ácidos livres e bases correspondentes, mas os sais que têm 25 solubilidade mais baixa do que os ácidos livres e bases correspondentes podem ser formados.
As composições farmacêuticas da invenção podem tomar uma forma adequada virtualmente para qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção,
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transdérmica, retal, vaginal, etc., ou uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação.
Segundo estado da arte , para a administração tópica, o(s) composto(s) ou pró-droga(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções, gel, 5 pomadas, cremes, suspensões, etc.
As formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, sub-cutânea, intravenosa, intramuscular, subaracnóidea ou injeção intraperitoneal, assim como as projetadas para administração transdérmica, transmucosal oral ou pulmonar.
As preparações úteis injetáveis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições podem também conter agentes formulantes, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem ser apresentadas em doses unitárias, por exemplo 15 ampolas, ou em recipientes multidose, e podem ter a adição de preservantes.
Altemativamente, a formulação injetável pode ser fornecida em pó para reconstituição com um veículo adequado incluindo, mas não se limitando a, água livre pirogênica estéril, tamponador, solução de dextrose, etc., antes do uso. Para este fim, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser 20 secado(s) através de qualquer técnica conhecida neste asunto, tais como liofilização, e reconstituída antes do uso.
Para a administração transmucosal, penetrantes apropriados para permear a barreira são usados na formulação. Aqueles penetrantes são bem conhecidos neste asunto.
Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de comprimidos, tabletes ou cápsulas, preparados por meios convencionais com excipientes farmacéuticamente aceitáveis, tais como agentes ligantes (ex: amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); materiais de
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prenchimento (ex: lactose, celulose microcristalina ou fosfato hidrogênio cálcio); lubrificantes (ex: estearato de magnésio, talco ou sílica);
desintegrantes (ex: amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes umedecedores (ex: lauril sulfato de sódio). Segundo estado da arte, os tabletes podem ser revestidos por métodos, por exemplo, açúcares, filmes ou camadas entéricas.
As preparações líquidas para a administração por via oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões ou podem ser apresentados como um produto seco para 10 constituição com água ou outro veículo antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser feitas através dos meios convencionais farmacéuticamente aceitáveis, como os agentes de suspensão (ex: xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); os agentes emulsificantes (ex: lecitina ou acácia); os veículos não aquosos (ex: óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, cremophore™ ou óleos vegetais fracionados); e os preservantes (ex: metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações podem também incluir sais tamponadoras, preservantes, aromatizantes, corantes e agentes adoçantes conforme apropriado.
As preparações para a administração por via oral podem ser convenientemente formuladas para a liberação controlada dos compostos ativos ou pró-drogas, como é sabido.
Para a administração bucal, as composições podem ter a forma de tabletes ou comprimidos formulados de maneira convencional.
Para a administração pelas vias retal e vaginal, o(s) 25 composto(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) como soluções (para edemas de retenção) supositorias ou pomadas contendo bases supositorias convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídos.
Para a administração nasal ou por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ou pró-droga(s) ativa(s) pode(m) ser convenientemente
107 * * »· • w · · * * > » ·»* ♦ . .« * * «·* ·· » ·** »« fomecido(s) na forma de spray aerosol em pacotes pressurizados ou um nebulizador para uso com um propelente adequado, ex: diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano,
fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outros gases adequados. No caso de um aerosol pressurizado, a dose pode ser determinada, providenciando uma válvula para o fornecimento de uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuchos para uso em um inalador ou insuflador (por exemplo as cápsulas e os cartuchos de gelatina) podem ser formulados com uma mistura de pó do composto e uma base adequada em pó, tais como lactose ou amido.
Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada à administração por via nasal, usando mecanismos de spray disponíveis comercialmente, inclui os seguintes ingredientes: o composto ou pró-droga ativo (0,5-20 mg/ml); o cloreto de benzalcônio (0,1-0,2 mg/mL); o polisorbato 80 (IWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); o carboximatilcelulose de sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/ml); o feniletanol (1-4 mg/ml); e a dextrose (20-50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar, aproximadamente, de 5pH a 7pH, sendo típico um pH de aproximadamente 5,5pH.
Um outro exemplo específico de uma suspensão aquosa adequada para administração dos compostos por via de inalação, e em particular para tal administração de um composto da invenção, contém 1-20 mg/mL do composto ou pró-droga, 0,1-1% (v/v) de Polisorbato 80 (TWEEN®80), 50 mM de citrato e/ou 0,9% de cloreto de sódio.
Para a administração ocular, o(s) composto(s) ou pró-droga(s) ativas(s) pode(m) ser formulada(s) como uma solução, emulsão, suspensão, etc. adequadas para serem administradas no olho. Segundo estado da arte há uma variedade dos veículos adequados para a administração dos compostos no olho. Os exemplos específicos não limitantes estão descritos nas Patentes U.S. 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219;
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5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; e 4,738,851.
Para o fornecimento prolongado, o(s) composto(s) ou pró»
Φ droga(s) ativas(s) pode(m) ser formulada(s) como uma preparação depositária para a administração por injeção intramuscular ou implantação. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (ex: como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, ex: sal moderadamente solúvel. Altemativamente, os sistemas de fornecimento transdérmico fabricados como um disco ou patch adesivo que libera gradualmente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção precutânea podem ser usados. Para esse fim, podem ser usados reforçadores de permeabilidade para facilitar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). Os patches transdérmicos adequados estão descritos, por exemplo nas Patentes U.S. 5,407,713.; 5,352,456; 5,332,213; 5,336.168; 5,290,561; 5,254,346;
5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; e 4,921,475.
Altemativamente, outros sistemas de fornecimento farmacêutico podem ser empregados. Os liposomas e as emulsões são exemplos bem conhecidos dos veículos fornecedores que podem ser usados para fornecer composto(s) ou pró-droga(s) ativa(s). Certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) podem ser empregados, embora usualmente ao custo de uma maior toxidade.
As composições farmacêuticas podem, si desejado, estar presentes em um pacote ou dispositivo ministrador, o qual contenha uma ou mais unidades de doses contendo o(s) composto(s) ativo(s). O pacote pode, por exemplo, ser feito com metais ou plástico laminado, tal como um pacote blister. O pacote ou dispositivo ministrador pode vir acompanhado das instruções para a administração.
6.6 Doses eficazes
O(s) composto(s) ou pró-droga(s) ativa(s) da invenção, ou as
109 composições destes, será(ão) geralmente usado(s) em uma quantidade eficaz para o resultado desejado, por exemplo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença em particular. O(s) composto(s) pode(m) ser administrado(s) terapeuticamente para alcançar benefícios terapêuticos ou 5 profilaticamente para alcançar benefícios proflláticos. O benefício terapêutico significa a erradicação ou melhora do distúrbio latente sendo tratado e/ou erradicado ou melhorado de um ou mais dos sintomas associados
ao distúrbio latente, de forma que o paciente relate uma melhora na sensação ou condição, apesar de que o paciente ainda esteja acometido do distúrbio latente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente que sofre de alergia proporciona benefício terapêutico não somente quando a resposta alérgica básica é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição da gravidade ou duração dos sintomas associados com a alergia, após a exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto da asma inclui uma melhora na respiração após o início de um ataque asmático, ou a redução na freqüência ou gravidade dos episódios asmáticos. O benefício terapêutico também pode incluir a hesitação ou a diminuição do avanço da doença, independentemente de si a melhora é realizada.
Para a administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças previamente abordadas. Por exemplo, caso seja desconhecido si um paciente é alérgico a um medicamento em particular, o composto pode ser administrado antes da administração do medicamento para evitar ou melhorar 25 a resposta alérgica ao medicamento. Altemativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o início dos sintomas em um paciente diagnosticado com o distúrbio latente. Por exemplo, um composto pode ser administrado a um paciente alérgico antes da exposição esperada ao alérgeno. Os compostos podem também ser administrados profilaticamente a indivíduos
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A quantidade do composto administrado dependerá de uma variedade dos fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular a ser tratada, o modo da administração, seja o benefício desejado de ordem profilática ou terapêutica, a gravidade da indicação a ser tratada, a idade e o peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo em particular, etc. A determinação da dose eficaz fica a cargo dos especialistas neste asunto.
As doses eficazes podem ser estimadas inicialmente a partir dos ensaios in vitro. Por exemplo, uma dose inicial para uso em animais pode ser formulada para alcançar uma circulação sangüínea ou concentração sérica do composto ativo que está no nível ou acima de um IC50 do composto particular como medido em um ensaio in vitro, tais como CHMC ou BMMC in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção dos Exemplos. As doses calculadas para atingir a circulação sangüínea ou a concentração sérica levando em conta a biodisponibilidade de um composto particular é da competência dos especialistas. Para obter orientação, deve-se consultar Fingí & Woodbury, “General Principies,” In: Goodman e Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, págs. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências aqui citadas.
As doses iniciais podem ser estimadas a partir dos dados in vivo, tais como os modelos de animais. Os modelos de animais úteis para o
111
teste de eficiência dos compostos para o tratamento ou prevenção das várias doenças descritas acima são bem conhecidas no meio. Os modelos de
animais adequados à pesquisa das reações alérgicas ou de hipersensibilidade estão descritos no Foster, 1995, Allergy 50(21 Suppl):6-9, discussão 34-38 e
Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Os modelos de animais adequados à pesquisa da rinite alérgica estão descritos no Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 e Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Os modelos de animais adequados à pesquisa da conjuntivite alérgica estão descritos em Carreras et al., 1993, Br.
J. Oftalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., 1992, Oftalmic Res. 24(l):45-50; e
Kunert et al., 2001, Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 42(11):2483-2489. Os modelos de animais adequados à pesquisa da mastocitose sistêmica estão descritos em O’Keefe et al., 1987, J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80 e Bean-Knudsen et al.,
1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Os modelos de animais adequados à pesquisa do síndrome hiper IgE estão descritos no Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Os modelos de animais adequados à pesquisa do linfoma da célula B estão descritos no Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:13853-13858 e Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):55035511. Os modelos de animais adequados à pesquisa de distúrbios atópicos, tais como a dermatite atópica, eczema atópico e asma atópica estão descritos no Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 e Suto et al., 1999,
Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Supl. 1):70-75. Normalmente, os especialistas podem adaptar tais informações para determinar as doses adequadas à administração humana. Outros modelos de animais adequados à pesquisa estão descritos na seção dos Exemplos.
A dose será, tipicamente, na faixa de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia, mas poderá ser mais alta ou mais baixa, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, sua
112 »4» * *
* *
biodisponibilidade, ο modo de administração e acima. A dose e o intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do(s) composto(s) que são suficientes para manter o efeito terapêutico ou profilático. Por exemplo, os compostos podem ser 5 administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (ex: em dias alternados), uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, dependendo, entre outras coisas, do modo da administração, a indicação específica sendo tratada e o parecer do médico que prescreve a receita. Em casos de administração local ou absorção seletiva, tais como administração tópica local, a concentração 10 local eficaz do(s) composto(s) ativo(s) pode estar relacionada à concentração plasmática. Os especialistas poderão otimizar as doses locais eficazes sem váriosNÍTores abordados
excessivos experimentos.
Preferivelmente, o(s) composto(s) fomecerá(ão) benefício terapêutico ou profilático sem causar toxidade substancial. A toxidade do(s) 15 composto(s) pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A proporção da dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. São preferíveis o(s) compostos(s) Que exibem altos índices terapêuticos
A invenção que está sendo descrita, os exemplos a seguir são 20 oferecidos como ilustração e não como limitação.
7. EXEMPLOS
7.1 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina
Uma variedade de N4-substituído-N2-mono substituído-4diamino-pirimidina foram preparados em base dos procedimentos aqui 25 descritos. Tais compostos são descritos na Tabela 1.
7.2 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção inibem a degranulação mediada pelo receptor de FcaRI
A habilidade dos compostos de 2,4-diamino-pirimidina da invenção de inibir a degranulação induzida da IgE foi demonstrada em uma
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H : : ;xw :\í * < < > * $ * 4·· '* *♦« ·» è >>> ·* * variedade dos ensaios celulares com culturas dos mastócitos humanos (CHMC) e/ou as células derivadas da medula óssea dos camundongos ♦ » « · : :
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(BMMC). A inibição da degranulação foi medida t^nto na alta como na baixa densidade celular quantificando-se a liberação dos fatores específicos dos grânulos da triptase, da histamina e da hexosaminidase. A inibição da liberação e/ou síntese dos mediadores de lípidos foi avaliada pela medição da liberação dos leucotrienos LTC4 e inibição da liberação e/ou síntese das citocinas foi monitorada a quantificação de TNF-α, IL-6 e IL-13. A triptase e a hexosaminidase foram quantificadas realizando substratos fluorogênicos conforme o descrito nos respectivos exemplos de cada um deles. A histamina, TNFa, IL-6, IL-13 e LTC4 foram quantificados utilizando os seguintes equipamentos comerciais de ELISA: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) e LTC4 (Caiman Chemical #520211). Os protocolos dos diferentes testes são os seguintes.
7.2.1 A cultura das células basófilas e dos mastócitos humanos
A cultura das células humanas: basófilos e mastócitos foram a partir das células progenitoras CD34- negativas como será descrito a continuação (veja também os métodos descritos no compêndio do pedido do número do processo 10/053,355, apresentado o 8 de novembro de 2001, cuja revelação está incorporada neste documento como referências).
7.2.1.1 A preparação do meio completo do STEMPRO-34
Para preparar o meio completo (“CM”) de STEMPRO-34, foi agregado 250 mL do meio STEMPRO-34™ livre de soro (“SFM”; GibcoBRL, Catálogo N° 10640) em um frasco de filtração. Também foi colocado 13 mL do Suplemento Nutritivo STEMPRO-34 (“NS”; GibcoBRL, Catálogo N° 10641) (preparada segundo a descrição mais detalhada a seguir). O recipiente NS foi enxugado com aproximadamente 10 mL de SFM e o
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enxágue foi colocado no frasco da filtração. Logo adicionou-se 5 mL de Lglutamina (200 mM; Mediatech, Catálogo N° MT 25-005-CI e 5 mL de 100X • fc •
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A penicilina/estreptomicina (“pen-strep”; HiClone, Catálogo N° SV30010), o volume foi levado a 500 mL com SEM e a solução foi filtrada.
O aspecto mais variável da preparação do CM é o método pelo qual o NS é descongelado e misturado antes da adição do SEM. O NS deve ser descongelado em banho de água a 37°C e misturado, não agitado ou fazendo um vértice, até que vire totalmente uma solução. Ao misturar, observa-se a presença de quaisquer lipídios que ainda não estejam em solução. Se houver a presença de lipídios e o NS não apresentar uma aparência uniforme, retome ao banho de água e repita o processo da mistura até atingir a uniformidade da aparência. Algumas vezes este componente vai para a solução imediatamente, outras somente após alguns ciclos da mistura e algumas vezes isto não acontece. Se, após duas horas, o NS ainda não estiver em solução, descarte-o e descongele uma nova unidade. O NS de aparência não uniforme após descongelamento não deve ser usado.
7.2.1.2 A expansão das células CD34+
Uma população inicial de células CD34-positiva (CD34+) de número relativamente pequeno (1 - 5 x 106 células) foi aumentada para um número relativamente grande de células progenitoras CD34-negativas (cerca de 2-4 x 109 células) realizando o meio de cultura e os métodos descritos a seguir. As células CD34+ (de um único doador) foram obtidas de Allcells (Berkeley, CA). Como existe um grau de variação na qualidade e o número de células CD34+ que a Allcells fornece comumente, as novas células foram transferidas para um tubo cônico de 15 mL e levado a 10 mL do CM antes de ser utilizado.
No dia 0, a contagem celular foi realizada nas células viáveis (fase-brilhante) e as células sofreram centrifugação de 1200 rpm até formar um grânulo. As células foram suspensas novamente em uma densidade de
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300-07) e 20 ng/mL do ligante humano ílt-3 (Peprotech, Catálogo N° 300-19) (“CM/SCF/flt-3 médium”). Por volta do quarto ou quinto dia, a densidade da cultura foi verificada realizando-se uma contagem celular e a cultura foi diluída para uma densidade de 275.000 células/mL com um meio fresco de
CM/SCF/flt-3. Por volta do sétimo dia a cultura foi transferida para um tubo estéril e uma nova contagem celular foi realizada. As células sofreram
centrifugação de 1200 rpm e foram novamente suspensas em uma densidade de 275.000 células/mL em um meio fresco de CM/SCF/flt-3.
Este ciclo repetiu-se, começando no dia 0, em um total de 3-5 vezes durante o período de transformação.
Quando a cultura é grande e está sendo mantida em vários frascos deve ser suspensa novamente, e o conteúdo de todos os frascos são 15 misturados em um único recipiente antes da realização da contagem celular.
Isto assegura que se faça uma contagem celular precisa fornecendo um grau de uniformidade do tratamento para toda a população. Pela contaminação cada frasco é examinado através do microscópio independentemente, antes da combinação, para evitar a contaminação de toda a população.
Entre os 17-24 dias, a cultura pode começar a entrar em declínio (ou seja, aproximadamente 5-10% do número total das células morrem) e não conseguem-se reproduzir tão rapidamente como antes. As células são então monitoradas diariamente durante este período, pois pode acontecer uma falha completa da cultura em menos de 24 horas. Uma vez iniciado o declínio, as células são contadas, centrifugadas a 850 rpm por 15 minutos, e suspensas novamente a uma densidade de 350.000 células/mL em um meio de CM/SCF/flt-3 para induzir uma ou duas divisões fora da cultura. As células são monitoradas diariamente para evitar falha da cultura.
Quando a morte celular é maior que 15% é evidente que na
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7.2.1.3 Diferenciação das células progenitoras CD34negativas em células mastócitos da mucosa
Uma segunda fase é realizada para converter as células progenitoras CD34-negativas aumentadas em mastócitos diferenciados da mucosa. Estas culturas dos mastócitos humanos (“CHMC”) são derivados das células CD34+ isoladas a partir do sangue do cordão umbilical e tratadas para formar uma população proliferada das células progenitoras CD34negativas, conforme o descrito acima. Para formar as células progenitoras CD43-negativas, o ciclo de resuspensão para a cultura foi o mesmo descrito anteriormente, porém a cultura foi começada em uma densidade de 425.000 células/mL e foram agregados os meios adicionais em um 15% aproximadamente por volta do quarto ou quinto dia, sem realizar-se contagem celular. Porém, a composição das citocinas do meio foi modificada para que contivesse SCF (200 ng/mL) e o recombinante humano IL-6 (200 ng/mL; Peprotech, Catálogo N° 200-06 reconstituído para 100 ug/mL em ácido acético estéril 10 mM) (meio “CM/SCF/IL-6”).
As fases I e II juntas duraram aproximadamente 5 semanas. Durante as semanas 1-3 ficou evidente a presença de alguns resíduos e a morte celular da cultura e houve um período entre a segunda e quinta semana em que uma pequena porcentagem da cultura não estava mais em suspensão, mas sim ligada à superfície do recipiente da cultura.
Como durante a Fase I, deve ser novamente suspensa no sétimo dia de cada ciclo, os conteúdos de todos os frascos são combinados em um único recipiente antes da realização da contagem celular para assegurar a uniformidade de toda a população. Cada frasco é examinado separadamente sob o microscópio para a contaminação antes da combinação para evitar a
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contaminação de toda a população.
Quando os frascos são combinados, aproximadamente 75% do volume é transferido para o recipiente comunitário, deixando para trás cerca de 10 mL ou algo assim no frasco. O frasco que contém o volume remanescente foi agitado brusca e lateralmente para deslocar as células grudadas. A agitação foi repetida no ângulo correto para que as células se desloquem completamente.
O frasco foi então colocado em um ângulo de 45 graus por dois minutos e antes que o volume remanescente fosse transferido para o recipiente da contagem. As células foram centrifugadas a 950 rpm por 15 min antes da sedimentação a 35-50 mL por frasco (em uma densidade de 425.000 células/mL).
7.2.1.4 Diferenciação das células progenitoras CD34negativas em mastócitos do tipo tecido conectivo
Uma população proliferada das células progenitoras CD34negativas é preparada seguindo as instruções acima descritas e é tratada para formar um fenótipo da triptase/quimase positiva (tecido conectivo). Os métodos foram desenvolvidos como descrito anteriormente pelos mastócitos da mucosa, mas com a substituição de IL-4 por IL-6 no meio da cultura. As células obtidas são típicas dos mastócitos do tecido conectivo.
7.2.1.5 Diferenciação das células progenitoras CD34 negativas em basófilos
A proliferação da população das células progenitoras CD34negativas é preparada e descrita na Seção 7.5.1.3, acima, e usada para formar uma população proliferada de basófilos. As células CD34-negativas são tratadas como descrito para os mastócitos da mucosa, mas com substituição de IL-3 (a 20-50 ng/mL) por IL-6 no meio da cultura.
7.2.2 Ativação da IgE de baixa densidade celular CHIC: Testes da triptase e LTC4 ·· ♦.*· : :
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Para duplicar as 96 cavidades da placa U (Costar 3799)
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acrescente-se 65 μΐ das diluições dos compostos ou as amostras do controle que tenham sido preparadas em MT [137 mM de NaCl, 2,7 mM de KC1, 1,8
mM de CaCl2> 1,0 mM de MgCl2, 5,6 mM de Glicose, 20 mM· de Hepes (7,4 de pH), albumina de soro bovino a 0,1%, (Sigma A4503)] contendo MeOH a
2% e DMSO a 1%. As células CHMC centrifugadas (980 rpm, 10 min) e suspensas novamente em MT pré-aquecido. Acrescente 65 μΐ das células para as 96 cavidades da placa. Dependendo da atividade da degranulação para cada doador CHMC particular, carga de 1000-1500 células/cavidade. Misture quatro vezes em seguida encube por 1 horaa 37°C. Durante esta 1 horade incubação, prepare 6X solução anti-IgE [IgE de coelho anti-humano (1 mg/ml, Betil Laboratories A80-109A) diluído 1:167 em solução/amortecedora de MT]. Estimule as células acrescentando 25 μΐ de 6X solução anti-IgE às placas apropriadas. Acrescente 25 μΐ MT às cavidades do controle não estimuladas. Misture duas vezes após a adição do anti-IgE. Incube a 37°C por 30 minutos. Durante a incubação de 30 minutos, dilua a solução de estoque do substrato da triptase de 20 mM [(Z-Ala-Lis-Arg-AMC*2TFA; Produtos Sistemas de enzimas, #AMC-246)] 1:2000 em solução amortecedora do teste da triptase [0,1 M de Hepes (7,5 pH), 10 % w/v de Glicerol, 10 de Heparina (Sigma H-4898) NaN3 a 0,01%]. Centrifugue as. placas a Ιθθθ rpm por 10 min para compactar as células. Transfira 25 μΐ do sobrenadante para uma placa de 96 cavidades de fundo preto e acrescente 100 μΐ da solnção do substrato da triptase fresca a cada cavidade. Incube as placas a temperatura ambiente por 30 min. Leia a densidade ótica das placas a 355nm/460nm em um leitor de placa espectofotomêtrica.
Os leucotrienos C4 (LTC4) também são quantificados utilizando-se o equipamento de ELISA em amostras de sobrenadantes adequadamente diluídas (determinadas empiricamente pela população celular de cada doador para que a medição das amostras se enquadre na curva padrão
119 das medidas) seguindo as instruções do fabricante.
7.2.3 Ativação da IgE de alta densidade celular CHMC:
Testes da degranulação (triptase, histamina), leucotrieno (LTC4), e citocina (TNFalfa, IL-13)
Os mastócitos humanos na cultura (CHMC) são sintetizados por 5 dias com IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml), e IgE Humano (CP 1035K através do Cortx Biochem, 100-500ng/ml dependendo da geração) em um meio de CM. Após a sensibilização, as células são contadas, centrifugadas (1000 rpm, 5-10 minutos), e suspensas novamente a 1-2 xlO6 10 células/ml em solução amortecedora MT. Acrescente 100 μΐ de suspensão celular para cada cavidade e 100 μΐ das diluições compostas. A concentração final do veículo é de DMSO a 0,5%. Incube a 37°C (CO2 a 5%) por 1 hora.
Após 1 hora do tratamento do composto, estimule as células com 6X anti-IgE· Misture as cavidades com as células e deixe as placas incubando a 37°C (CO2 15 a 5%) por uma hora. Depois de 1 hora de incubação, centrifugue as células (10 minutos, 1000 rpm) e recolha 200 μΐ por cavidade do sobrenadante, tomando cuidado para não atrapalhar a centrifugação. Coloque a placa do sobrenadante sob gelo. Durante esta fase de 7 horas (veja próxima) realize testes da triptase do sobrenadante que foi diluído 1:500. Suspenda novamente 20 as células em centrifugação em 240 μΐ do meio de CM contendo DMSO a
0,5% e uma concentração correspondente do composto. Incube as células CHMC por 7 horas a 37°C (CO2 a 5%). Depois da incubação, centrifugue as células (1000 rpm, 10 minutos) e recolha 225 μΐ por cavidade e coloque em 80°C até que esteja pronto para realizar o teste de ELISA. O teste de ELISA 25 é realizado em amostras que foram adequadamente diluídas (determinadas empiricamente para cada população célular do doador, para que as medições da amostra se encaixem na curva padrão das medidas) seguindo as instruções do fabricante.
7.2.4 Resultados
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Os resultados dos testes de baixa densidade do «· * * • 4
44 são fornecidos na Tabela 1. Na Tabela 1, todos os valores reportados são IC50S (em μΜ). A maioria dos compostos testados apresentavam IC50S de menos de ΙΟμΜ, muitos deles apresentram IC50S na faixa sub-micromolar. Na Tabela 1,
todos os valores reportados são IC50S (em μΜ). Um valor de indica um IC5o> ΙΟμΜ, sem nenhuma atividade mensurável a uma concentração de ΙΟμΜ. A maioria dos compostos testados apresentavam IC50s de menos de ΙΟμΜ, muitos deles apresentaram IC50s na faixa sub-micromolar. Um valor de indica um ICso< ΙΟμΜ. Dos compostos testados os valores de BMMC são comparáveis àqueles observados nos resultados de CHMC.
7.3 Os compostos de 2,4-dianüno-pirimidina da invenção inibem seletivamente a cascada primária do receptor da IgE
Para confirmar que muitos dos compostos de 2,4-diaminopirimidina desta invenção exercem sua atividade inibitória de bloqueio ou inibindo a cascada de transdução de sinal anterior do receptor da IgE, vários dos compostos foram testados em ensaios celulares por degranulação induzida pela ionomicina, como descrito a seguir.
7.3*1 Ativação da ionomicina de baixa densidade celular CHMC: Teste da triptase
Os ensaios por degranulação dos mastócitos induzidos pela ionomicina foram realizados conforme descrito nos testes de Ativação da IgE de baixa densidade CHMC (Seção 7.5.2, acima), com a exceção que durante a incubação de 1 hora, a solução de ionomicina 6X [5mM ionomicina (Sigma I0634) em MeOH (estoque) diluída em 1:416,7 em amortecedor MT (2 μΜ final)] foi preparada e as células foram estimuladas adicionando-as 25 μΐ de solução de Ionomicina 6X nas placas apropriadas.
7.3.2 Resultados
Os resultados dos testes da degranulação induzida pela ionomicina, relatados como valores IC50 (em μΜ) são demonstrados na
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Tabela 1. Dos compostos ativos testados (ou seja*
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a que degranulação induzida pela IgE), a grande maioria não inibe a degranulação
induzida pela ionomicina, confirmando que estes compostos ativos inibem seletivamente a cascata de transdução de sinal precoce do receptor da IgE (ou primário). Na Tabela 1, todos os valores reportados são IC50s (em μΜ). Um valor de indica um IC5o> ΙΟμΜ, sem nenhuma atividade mensurável a uma concentração de ΙΟμΜ. Um valor de indica um IC50< ΙΟμΜ.
7.4 Os compostos de 2,4-diamino-pirimidina inibem a quinase de Syk em ensaios bioquímicos
Vários compostos de 2,4-di’amino-pirimidina foram testados pela habilidade de exibir fosforilação catalisada pela quinase de Syk de um substrato peptídeo em um ensaio de polarização bioquímica fluorescência com quinase isolada Syk. Neste experimento, os compostos foram diluídos em DMSO a 1% em amortecedor da quinase (20 mM de HEPES, pH de 7,4, 5 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mg/mL de Gama Globulina acetilada bovina). O composto em DMSO a 1% (DMSO final a 0,2%) foi misturado com uma solução do substrato/ATP em temperatura ambiente. A quinase de Syk (Upstate, Lake Placid NI) foi acrescentado ao volume da reação final de 20 pL, e a reação foi incubada por 30 minutos a temperatura ambiente. As condições da reação enzimática final foram 20 mM de HEPES, 7,4 de pH, 5 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mg/mL da gama globulina acetilada bovina, 0,125 ng de Syk, 4 μΜ de ATP,
2,5 μΜ do substrato peptídeo (biotem-EQEDEPEGDIEEVLE-CONH2, SinPep Corporation). O EDTA (10 mM final)/anticorpo anti-fosfotirosina (IX final)/marcador do fosfopeptídeo fluorescente (0,5X final) foi acrescentada em diluição amortecedora de FP para parar a reação por um volume total de 40 pL de acordo com as instruções do fabricante (PanVera Corporation). A placa foi incubada por 30 minutos no escuro a temperatura ambiente. As placas foram lidas em um leitor de placa de polarização de ·· · • · · · • · · · • ····· • · ·
122 fluorescência (Tecan).
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Os dados foram convertidos* para â qúàrifidãde *cfo «
·· ···· · • · í • · · fosfopeptídeo presente usando a curva de calibração gerada pela competição com o competidor de fosfopeptídeo fornecido pelo equipamento de ensaio da quinase de Tirosina, Granden (PanVera Corporation).
Aqueles dados, apresentam-se na Tabela 1, demonstraram que a maioria dos compostos testados, inibem a fosforilação da quinase de Syk com IC5oS na faixa sub-micromolar. Na Tabela 1, todos os valores reportados são IC50s (em μΜ). Um valor de indica um IC50> ΙΟμΜ, sem nenhuma atividade mensurável a uma concentração de ΙΟμΜ. Um valor de indica 10 ηπιΙθ5ο<10μΜ.
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N4(2“Cloro-3-metoxipirid-641)-5-fluoro-N2-(mdazol- LCMS: ret tempo: 10,99 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 386 (MH4). 6-d)-2;4-diammo-pirimidina______________________L________ _____________
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238 • · φ φ • φ φ • φ φ · • φ φ φ · φ • · · φ φ φ φ φ · φφφ • · φ · φ φ φ φ φφφ · · imunidade
Α eficiência in vivo de alguns compostos de 2,4-diaminopirimidina com relação às doenças auto-imunes foi testada na reação de
Arthus passiva inversa, em um modelo agudo da lesão ao tecido mediado pelo anticorpo-antígeno, e em vários modelos das doenças de auto-imunidade e inflamação. Estes modelos são semelhantes ao anticorpo de um antígeno específico que regula a doença inflamatória causada pelo complexo imune (IC) e uma posterior destrução do tecido. A deposição do IC em seus 10 específicos lugares anatômicos (sistema nervoso central (CNS) para encefalomielite auto-imune experimentais (EAE) e sinovial para artrite induzida pelo colágeno (CIA)), leva à ativação das células que expõe na sua superfície FcyR e FceR, principalmente mastócitos, macrófagos e neutrófilos, produzindo assim a liberação das citocinas e a quimiotáxis dos neutrófilos. A 15 ativação da resposta inflamatória é a responsável das respostas efetoras secundárias, como são: o edema, as hemorragias, a inflamação neutrófila, e a liberação dos mediadores pro-inflamatórios. As consequências destes fatos provocados pelo IC são difíceis de identificar nas desordens auto-imunes; porém, são muitos os pesquisadores que demonstraram que a inibição do 20 caminho de sinalização FcyR nestes modelos de animais tem resultado em uma significativa redução da gravidade durante o começo da doença.
7.5.1 Os compostos são efetivos na reação de Arthus nos camundongos
A eficiência in vivo dos compostos 810, 944, 994 e 1007 para inibir a cascata inflamatória provocada pelo IC foi demonstrada em um modelo de camundongo com Reação de Arthus Passiva Reversa (RAP reação).
7.5.1.1 Modelo
A lesão do tecido inflamatório agudo mediado pelo complexo
239 φ φ φ φ φ φ · φ φφφ • φ φ φ φ φφφ φφφ φ
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imuno (IC) está implicada em uma variedade das doenças auto-imunes humanas, que incluem a síndrome de vasculite, a síndrome da doença do soro, o lupus eritomatoso sistêmico (SLE), a artrite reumatóide, a síndrome de Goodpasture, e a glomerulonefrite. O experimento do modelo clássico para a lesão do tecido mediada pelo IC é a Reação de Arthus Passiva Reversa.
O modelo da reação RAP é um método conveniente in vivo para poder estudar a inflamação localizada, induzida pelos ICs, sem efeitos sistêmicos. A injeção intradérmica dos anticorpos (Abs) específicos para a albumina dos ovos de frango (anti OVA IgG do coelho), seguido por uma injeção intravenosa (IV) de antígenos (Ags), especificamente albumina de ovo de frango (ovoalbumina, OVA), provoca uma deposição perivascular dos ICs e uma rápida resposta inflamatória caracterizada por um edema, infiltração neutrófila e hemorragia nos lugares da injeção. Os aspectos do modelo da reação RAP do camundongo são parecidos com a resposta inflamatória dos pacientes com a artrite reumatóide, SLE e a glomerulonefrite.
7.5.1.2 Protocolo do estudo
Neste modelo, os compostos testados são administrados em vários intervalos de tempo antes da administração de Abs e Ags. Uma solução do anti OVA IgG do coelho (50gg para 25μl/camundongo) é injetada intradérmicamente, para logo aplicar uma injeção intravenosa de albumina do ovo de frango (20 mg/kg do peso corporal) em uma solução que contém o corante azul de Evans a 1%. O grau do edema e da hemorragia são medidos na pele do dorso dos camundongos C57BL/6 usando o corante azul de Evans como evidenciador provocado no tecido local. A IgG do coelho policlonal purificado é usado como grupo controle veicular.
O tempo de pré-tratamento, onde os compostos testados são administrado antes da prova Ab/Ag, depende das propriedades farmacocinéticas (PK) de cada composto individual. Quatro horas depois da indução da reação de Arthus, os camundongos são submetidos a eutanásia, e
240 • ♦ ·
os tecidos são novamente recolhidos para uma avaliação do edema. Este modelo permite examinar rapidamente a atividade in vivo de muitos
inibidores.
7.5.13 Resultados
Todos os compostos submetidos ao teste foram administrados por via oral.
O composto 994, quando administrada a dose em um nível de 100 mg/kg, 90 minutos antes do teste Ab/Ag em camundongos C57B16, observou-se uma inibição, dependente à dose, da formação do edema (75%).
Os compostos 1007 e 810 apresentaram uma eficiência da inibição do edema em 89,4% e 81,3%, respectivamente, quando administrado por l,0mg/kg, 30 minutos antes do teste.
O composto 1007 apresentou 64,3%, 78,7%, 98,1% e 99,8%, de inibição da formação do edema quando administrada a dose em um nível 15 de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg e 5 mg/kg e um tempo de pré-tratamento de 30 min, respectivamente. Os resultados dos compostos submetidos ao teste estão resumidos na Tabela 2.
Resumen da reacção reversa passiva Arthus (RPA) cutânea em camundongos
| % da inibição | Satélite: Na | Exposição | - Potência | ||||
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| Composto | do | (mg/kg) | Pré- | Edema ± | do Plasma ± SEM (ng/ml) | ||
| Composto | tratamento (hrs) | SEM | SEM (ng/ml) | ||||
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| 1007 | 1 | 0,5 | 89,4 ± 2,2 | ||||
| 3 | 0,5 | 86,3 ±7,9 | |||||
| 10 | 0,5 | 97,8 ± 1,1 | |||||
| 30 | 0,5 | 88,2 ± 5,7 | |||||
| 1007 | 0,1 | 0,5 | 64,3 ±11,2 | 24,4 ± 9,6 | BLQ | ||
| 0,5 | 0,5 | 78,7 ± 6,3 | 73,1 ± 14.5 | BLQ | |||
| 1 | 0,5 | 98,1 ±0,8 | 90,0 ±11,0 | 2,3 ±0,9 | |||
| 5 | 0,5 | 99,8 ± 0,2 | 398,0 ± 30,2 | 19,8 ± 15,7 | |||
| 810 | 0.1 | 0,5 | 69,5 ± 19,6 | ||||
| 0,5 | 0,5 | 60,9 ±9,6 | |||||
| 1 | 0,5 | 81,3 ±8,4 | |||||
| 5 | 0,5 | 92,1 ±3,1 | |||||
| 944 | 2 | 1 | 39,3 ± 13,8 | NA | 4,3 ±4,2 | ||
| 5 | 1 | 48,4 ± 12,0 | NA | 3,5 ±5,3 | |||
| 15 | 1 | 56,1 ±9,2 | NA | 29,7 ±25,9 |
241 • 4 ·4 • t* *·
4 44 •· · «i ♦ •t  • *
4 • 4
4 4
4 4 t·
22,1 ±52,4 1074,0
492,3
3,4 ±9,1 ±85,1 ±161,9
944- 0,5 5 -16,0 ±17,3
0,5 15 8,3 ± 13,4
Tabela 2
7.5.2 Os compostos são efetivos no modelo da artrite induzida pelo anticorpo do colágeno do camundongo
A eficiência in vivo do composto com respeito as doenças auto-imunes foi demonstrada em um modelo da artrite induzida pelo anticorpo do colágeno do camundongo (CAIA).
7.5.2.1 Modelo
A artrite induzida pelo colágeno (CIA) nos roedores é freqüentemente usada como um dos modelos experimentais para a lesão do 10 tecido mediada pelo IC. A administração do colágeno tipo II nos camundongos ou ratos resulta em uma reação imune que envolve de um jeito característico a destrução inflamatória da cartilagem e osso das articulações distais com inflamação concomitante dos tecidos circundantes. A CIA e comumente usada para avaliar os compostos que podem ser potenciais para o 15 tratamento da artrite reumatóide e outras condições inflamatórias crônicas.
Nestes últimos anos, uma nova técnica de modelação da CIA surgiu, onde os anticorpos do colágeno anti-tipo II são aplicados para induzir uma CIA mediada pelo anticorpo. As vantagens do método são: Curto tempo para a indução da doença (que desenvolve entre' as 24 às 48 horas logo após 20 da injeção intravenosa (IV) do anticorpo); a artrite é induzida nas cepas do camundongo, sejam elas resistentes a CIA ou susceptíveis a CIA, e o procedimento é ideal para uma rápida avaliação dos agentes terapêuticos inflamatórios.
O cóctel do Anticorpo Monoclonal Indutor da Artrite de 25 Arthrogen-CIA® (Chemico Intemational Inc.) é administrado intravenosamente nos camundongos Balb/c (2mg/camundongo) no dia zero. Quarenta e oito horas mais tarde, 100 μΐ de LPS (25μg) é injetado
242 • · · « ♦ · · * « • ·· • ♦· • ♦· • · ♦ ♦ • · · · ♦
• * intraperitonialmente. No quarto dia, os dedos das patas podem parecer inflamadas. Para o quinto dia, uma ou duas patas (particularmente, a parte • · ♦ ·· superior das patas) começam a ficar vermelhas e inflamadas. Do sexto dia em diante, as patas ficarão vermelhas e inflamadas, condição que continuará até a 1 à 2 semanas. Durante o estudo, os sinais clínicos da inflamação são analisadas para avaliar a intensidade do edema nas patas. A gravidade da artrite é registrada como a soma do índice de ambas partes posteriores das patas para cada animal (o índice máximo possível é de 8). O grau de inflamação das patas estudadas é avaliado através da medida do diâmetro das patas. Os câmbios do peso corporal são controlados.
Os animais são tratados no momento da indução da artrite, no começo do dia zero. Os compostos do teste e os compostos do grupo controle são administrados uma vez por dia (q.d.) ou duas vezes por dia (b.i.d.), via oral (PO), dependendo dos perfis de PK previamente estabelecidos.
Ao fim do estudo (1 à 2 semanas logo após a indução da artrite), se realiza eutanásia nos camundongos, as patas são cortada transversalmente na tíbia através do uso de uma guilhotina e posteriormente pesadas. A média ± erro padrão da média (SEM) de cada grupo é determinado cada dia a partir dos parâmetros clínicos dos animais individuais, e os pesos da parte superior das patas para cada grupo experimentais são calculados e registrados ao termino do estudo. Além do mais, se obterá a avaliação histopatológica das patas.
7.5.2.2 Resultados
A redução inflamatória e da injuria apresentaram-se evidentes em animais tratados com os compostos da invenção, e a artrite progrediu mais lentamente. Os tratamentos com os compostos (b.i.d.) reduziram significativamente a artrite clínicamente quando comparada com animais tratados com o grupo controle veicular.
7.5.3 Os compostos são efetivos na artrite induzida pelo colágeno do rato
A eficiência in vivo dos compostos da inveção com relação as
243 ♦ ♦ ♦ · • · «· * · ··♦ · •* · • ·-· ♦ · • < · · ♦ · • · · · ♦ * • · · · ♦ ·♦ ♦♦ • 9 • · ♦ · : : ·· doenças auto-imunes foi demonstrada em um modelo de rato da artrite induzida pelo colágeno (CIA).
7.5.3.1 Descrição do modelo
A artrite reumatóide (RA) caracteriza-se pela inflamação crônica das articulações que leva para uma destrução irreversível da cartilagem. O IC que contém a IgG são abundantes no tecido sinovíal dos pacientes com RA. Ainda continua a discussão sob a função dos compleXOS na etiologia e patologia das doenças, sabe-se que o IC tem comunicação com as células hematopoiéticas através de FcyR.
A CIA é um modelo de animal muito bem aceitado pela RA acontece na sinovite inflamatória crônica caracterizada pela formação do Pannus e a degradação das articulações. Neste modelo, a imunização intradérmica com o colágeno nativo do tipo II, emulsificado com a solução de Freund, resultam em uma poliartrite inflamatória entre o décimo ao décimo primeiro dia e continuando na destrução das articulações da terceira à quarta semana.
7.5.3.2 Protocolo do estudo
Os ratos LOU Syngenetic foram imunizados com o colágeno nativo do frango CII/IFA (desenvolvido pela UCLA; E. Brahn, Principal Pesquisador) no dia zero. A partir do dia em que se apresentou a artrite (décimo dia), um total de 59 ratos foram tratados como grupo controle veicular ou com um composto da invenção de um para quatro níveis da dose (1, 3,10, e 30 mg/kg, q.d. por p.o. gavage).
7.5.3.3 Resultados
A gravidade clínica da artrite seria classificada pelos membros inferiores através do método padrão baseado no grau de inflamação da articulação. As radiografias digitais de alta resolução dos membros inferiores
244 foram obtidas na conclusão do estudo (dia 28). Estes membros também podem ser analisados pelas mudanças histopatológicas. Os anticorpos da IgG para o CII nativo podem ser medidos em quadruplicado pelo método de
ELISA.
Embora a presente invenção seja descrita em alguns detalhes para falicitar o entendimento, será óbvio que as determinadas mudanças e modificações possam ser praticadas dentro do espaço das reinvindicações anexas. Conformemente, as incorporações descritas devem ser consideradas como ilustrativas não restritivas, e a invenção não deve ser limitada aos 10 detalhes descritos aqui, mas pode ser modificada dentro do espaço e das reivindicações anexas equivalentes.
Todas as referências de literatura e da patente são citadas durante toda a aplicação sendo incorporadas como referência na aplicação para todas as finalidades.
Claims (18)
1. Composto, seus sais e N-óxidos, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a estrutura em que:
R2é
X é selecionado a partir do grupo que consiste de N e CH;
Y é selecionado a partir do grupo que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35;
Z é selecionado a partir do grupo que consiste de O, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35;
cada R31 é, independentemente, alquila (C1-C6);
cada R35 é, independentemente dos outros, selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e R8
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ra, Rb, Ra substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -ORa substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou Rb, -B(ORa)2, B(NRcRc)2, -(CH2)OT-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -OCHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O- (CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)OT-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mPetição 870180135807, de 28/09/2018, pág. 6/11
2/6
C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)OT-C(O)NH-(CH2)OT-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)OTRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb e -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), ciclohexila, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquil (C6C16), benzila, heteroalquila de 2-6 membros, ciclo-heteroalquila de 3-8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, cicloheteroalquilalquila de 4-11 membros, heteroarila de 5-10 membros e heteroarilalquila de 6-16 membros;
cada Rb é um grupo adequado independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de =0, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =N0Rd, -NRCRC, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRCRC, S(O)2NRCRC, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NRCRC, -C(NH)NRCRC, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, C(NOH)NRCRC, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRCRC, -OC(NH)NRCRC, OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]„Rd, -[NRaC(O)]„Rd, -[NHC(O)]„ORd, [NRaC(O)]„ORd, -[NHC(O)]„NRCRC, -[NRaC(O)]„NRcRc, [NHC(NH)]„NRCRC e -[NRaC(NRa)]„NRcRc;
cada Rc é independentemente um grupo de proteção ou Ra, ou, altemativamente, cada Rc é selecionado com o átomo de nitrogênio para o qual é ligado para formar um ciclo-heteroalquila ou heteroarila de 5 a 8membros, o qual pode opcionalmente incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais e o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou mais dos mesmos ou diferentes Ra ou grupos Rb adequados;
Petição 870180135807, de 28/09/2018, pág. 7/11
3/6 cada Rd independentemente um grupo de proteção ou Ra;
cada m é independentemente um número inteiro de 1 a 3;
cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 3; e cada R36 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio e alquila (C1-C6).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é 3,4,5-trimctóxifcnila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é O, Z é NH, e X é N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
N4-(2,2-Dimetil-1,1,3-trioxo-4H-benzol[ 1,4]thiazin-6-il)-5fhioro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-benzol[l,4]thiazin-6-il)-5-fluoroN2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-benz[l,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(4-Acetil-2,2-dimetil-3-oxo-pirid[l,4]oxazin-6-il)-5fhioro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina;
5-Fluoro-N4-(3-oxo-2,2,4-trimetil-5-pirid[l,4]oxazin-6-il)-N2(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina;
N4-(2,2-Dimetil-4-carbometoximetil-3-oxo-5pirid[ 1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diaminopirimidina;
ou um sal, hidrato, solvato ou N-oxido do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-5-pirid[l,4]oxazin-6-il)-5-fluoroPetição 870180135807, de 28/09/2018, pág. 8/11
N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-diamino-pirimidina, e em que o sal é selecionado do grupo que consiste em: sal de ácido benzenosulfônico, sal de ácido metanosulfônico, sal de ácido p-tolueno sulfônico, sal de ácido hidroxibenzenosulfônico, sal de ácido trimetilbenzenosulfônico, sal de ácido hemipiridina-3-sulfônico, sal de ácido p-etilbenzenosulfônico, sal de ácido hemi-l,2-etanodisulfônico, sal de ácido (lR)-10-canforsulfônico, sal de ácido (lS)-lO-canforsulfônico e sal de cloreto de hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é O.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Z é NH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é N.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a estrutura:
10. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 9, caracterizado pelo fato de que é um sal de adição de um ácido selecionado de ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidriódico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido oxalico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico,
Petição 870180135807, de 28/09/2018, pág. 9/11
5/6 ácido 1,2 etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo [2,2,2]oct-2-ene-l-carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido laurel sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar ou prevenir doenças auto-imunes, selecionada do grupo que consiste em rejeição de aloenxerto, tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica auto-imune, gastrite auto-imune atrófica de anemia perniciosa, encefalomielite auto-imune, orquite auto-imune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpatética, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, glomerulopatia membranosa e uma doença autoimune envolvendo um distúrbio auto-imune sistêmico.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença autoimune envolvendo um distúrbio auto-imune sistêmico é selecionada do grupo que consiste em lúpus sistêmico eritematoso, artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigoide bolhoso.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença auto-imune é rejeição de aloenxerto.
14. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença auto-imune é lúpus sistêmico eritematoso.
15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo
Petição 870180135807, de 28/09/2018, pág. 10/11
6/6 fato de que a doença auto-imune é artrite reumatóide.
16. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença auto-imune é esclerose múltipla.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento eficaz no tratamento ou prevenção de doença auto-imune, selecionada do grupo que consiste em rejeição de aloenxerto, tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica auto-imune, gastrite auto-imune atrófica de anemia perniciosa, encefalomielite auto-imune, orquite auto-imune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpatética, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite agressiva crônica, glomerulopatia membranosa e uma doença autoimune envolvendo um distúrbio auto-imune sistêmico.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença auto-imune é como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 16.
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| JP4812763B2 (ja) * | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
| CA2570065A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Neurosearch A/S | Novel alkyl substituted piperidine derivatives as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2006004776A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 4-pyrimidineamine compounds and their uses as anti-proliferative agents |
| US20060058525A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rajinder Singh | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1794135A1 (en) * | 2004-09-27 | 2007-06-13 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| GB2420559B (en) * | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
| ES2380550T3 (es) * | 2004-11-24 | 2012-05-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos |
| ES2337496T3 (es) * | 2005-01-19 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. |
| PL1846394T3 (pl) | 2005-02-04 | 2012-04-30 | Astrazeneca Ab | Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy |
| US8227455B2 (en) | 2005-04-18 | 2012-07-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cell proliferative disorders |
| JP2008540436A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
| US20070203161A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| AU2006254840B2 (en) * | 2005-06-08 | 2012-08-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| ES2279500T3 (es) * | 2005-06-17 | 2007-08-16 | Magneti Marelli Powertrain S.P.A. | Inyector de carburante. |
| WO2007053844A2 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
| US8604042B2 (en) * | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| NZ592990A (en) * | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8133900B2 (en) * | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US7713987B2 (en) * | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
| WO2007120339A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
| WO2007085540A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Glaxo Group Limited | 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives |
| JP4653842B2 (ja) * | 2006-02-17 | 2011-03-16 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物 |
| ES2622493T3 (es) * | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| AU2007257650A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha |
| KR20090023698A (ko) | 2006-06-15 | 2009-03-05 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 2-아닐리노-4-아미노알킬렌아미노피리미딘 |
| CA2673125C (en) * | 2006-10-19 | 2015-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| ES2555803T3 (es) | 2006-10-23 | 2016-01-08 | Cephalon, Inc. | Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met |
| US8163902B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1939185A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs |
| DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
| WO2008118822A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2008118823A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| JP5496877B2 (ja) | 2007-04-16 | 2014-05-21 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ７−置換インドールＭｃｌ−１阻害薬 |
| WO2009012421A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
| WO2009032668A2 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2009029682A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
| US8193181B2 (en) * | 2007-09-05 | 2012-06-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Xinafoate salt of N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl]2,4-pyrimidinediamine |
| EP2265607B1 (en) | 2008-02-15 | 2016-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
| CA2720946C (en) * | 2008-04-07 | 2013-05-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| KR101773313B1 (ko) | 2008-04-16 | 2017-08-31 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드 |
| ES2546502T3 (es) | 2008-04-16 | 2015-09-24 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| EP2271631B1 (en) * | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| LT2300013T (lt) | 2008-05-21 | 2017-12-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai |
| US8445505B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-05-21 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
| KR20110020940A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-03-03 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| CN102083800A (zh) | 2008-06-27 | 2011-06-01 | 阿维拉制药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| EP2161259A1 (de) | 2008-09-03 | 2010-03-10 | Bayer CropScience AG | 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide |
| US20110172217A1 (en) * | 2008-09-05 | 2011-07-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity |
| EP2382210B1 (en) | 2008-12-30 | 2017-03-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinediamine kinase inhibitors |
| WO2010083240A2 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammatory disorders using 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| CA2749195C (en) * | 2009-01-15 | 2017-03-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| CA2749837C (en) * | 2009-01-21 | 2017-07-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases |
| DK2389372T3 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-14 | Rigel Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway |
| US9908884B2 (en) | 2009-05-05 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | EGFR inhibitors and methods of treating disorders |
| WO2010129802A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of jak |
| UA108077C2 (xx) | 2009-07-02 | 2015-03-25 | Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну | |
| CA2768368A1 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
| CA2768543C (en) * | 2009-07-28 | 2017-06-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US8592129B2 (en) * | 2009-08-31 | 2013-11-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resin, resist composition and method for producing resist pattern |
| JP5681723B2 (ja) | 2009-11-20 | 2015-03-11 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用 |
| JP5802677B2 (ja) | 2009-12-01 | 2015-10-28 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用 |
| UA107100C2 (xx) | 2009-12-23 | 2014-11-25 | Конденсовані гетероароматичні піролідинони як інгібітори syk | |
| MX2012009561A (es) | 2010-02-17 | 2012-11-23 | Amgen Inc | Carboxamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes del voltaje. |
| CA2792278C (en) * | 2010-04-13 | 2019-05-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
| JP5607241B2 (ja) | 2010-05-21 | 2014-10-15 | ケミリア・エービー | 新規ピリミジン誘導体 |
| MX2012014158A (es) | 2010-06-04 | 2013-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2). |
| CA2801781C (en) | 2010-07-21 | 2018-02-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c inhibitors and uses thereof |
| BR112013001632B1 (pt) | 2010-07-28 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals | composto, composição farmacêutica, e, método de fabricar um composto |
| KR101841000B1 (ko) | 2010-07-28 | 2018-03-22 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 포토레지스트 조성물 |
| EP3144298A1 (en) | 2010-08-10 | 2017-03-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
| JP6195692B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-13 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法並びに新規化合物及び樹脂 |
| JP2012102088A (ja) * | 2010-10-14 | 2012-05-31 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ヘテロ芳香環化合物およびその有害生物防除用途 |
| US10028975B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods for treating ischemia-reperfusion injury |
| US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
| RU2644151C2 (ru) | 2010-11-01 | 2018-02-08 | Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
| EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
| JP2014501705A (ja) | 2010-11-01 | 2014-01-23 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓｙｋ調節剤としてのベンズアミドおよびニコチンアミド |
| AU2010363329A1 (en) | 2010-11-07 | 2013-05-09 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用 |
| HUE037844T2 (hu) * | 2010-11-10 | 2018-09-28 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
| JP5879834B2 (ja) | 2010-11-15 | 2016-03-08 | 住友化学株式会社 | 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
| JP5829940B2 (ja) | 2011-02-25 | 2015-12-09 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5947053B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-07-06 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6034025B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-11-30 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5829939B2 (ja) | 2011-02-25 | 2015-12-09 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6034026B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-11-30 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5829941B2 (ja) | 2011-02-25 | 2015-12-09 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5947051B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-07-06 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5898520B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-04-06 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5898521B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-04-06 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| CA2830129C (en) | 2011-03-24 | 2016-07-19 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
| WO2012151561A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
| JP2014513687A (ja) | 2011-05-10 | 2014-06-05 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｓｙｋ阻害薬としてのピリジルアミノピリジン |
| AU2012253885A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
| EP2723739B1 (en) | 2011-06-22 | 2016-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives |
| JP5990041B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-09-07 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5985898B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-09-06 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5996944B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-09-21 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5912912B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-04-27 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6130630B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-05-17 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5977594B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-08-24 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6130631B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-05-17 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5977595B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-08-24 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5977593B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-08-24 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6013798B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-10-25 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6189020B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-08-30 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6013799B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-10-25 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP5886696B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-03-16 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| JP6013797B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-10-25 | 住友化学株式会社 | レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| SI2736487T1 (sl) | 2011-07-28 | 2019-04-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Nove formulacije (trimetoksifenilamino)pirimidinila |
| EP3392252B1 (en) | 2011-08-23 | 2023-10-04 | Libertas Bio, Inc. | Pyrimido- pyridazinone compounds and use thereof |
| JP2014525418A (ja) * | 2011-09-05 | 2014-09-29 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 | タンパク質キナーゼ阻害活性を有する４−置換−（３−置換−１ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−ピリミジン誘導体及びその使用 |
| EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| WO2013052394A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| EP2763974B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| AR088570A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-18 | Celgene Avilomics Res Inc | Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton |
| IN2014CN04065A (pt) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
| US9073944B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclic diaminopyrimidine derivatives |
| EP2825041B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-21 | Celgene CAR LLC | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
| RU2711077C9 (ru) | 2012-03-15 | 2020-08-11 | Селджен Кар Ллс | Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| WO2013173506A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| EP2863914B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
| WO2013192128A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
| WO2013192088A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
| EP2863916B1 (en) | 2012-06-22 | 2018-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| KR101446742B1 (ko) * | 2012-08-10 | 2014-10-01 | 한국화학연구원 | Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2014031438A2 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
| EP2900665B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as syk inhibitors |
| EP2903970A4 (en) | 2012-10-08 | 2016-11-30 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS |
| US9062068B2 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C inhibitors and uses thereof |
| US9624210B2 (en) | 2012-12-12 | 2017-04-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors |
| EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US9598405B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| EP2948150A1 (en) | 2013-01-25 | 2015-12-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory bowel diseases |
| US9561228B2 (en) | 2013-02-08 | 2017-02-07 | Celgene Avilomics Research, Inc. | ERK inhibitors and uses thereof |
| JP6421170B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用 |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| US9745295B2 (en) | 2013-04-26 | 2017-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| EP2988749B1 (en) | 2013-04-26 | 2019-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
| JP6522005B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-05-29 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 薬学的方法および中間体 |
| WO2015094997A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| WO2015095444A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| EP3083559B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| US9775839B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors |
| CN104926824B (zh) * | 2014-03-17 | 2017-07-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
| EP3122730B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-03-25 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CN105017159B (zh) * | 2014-04-28 | 2019-05-17 | 四川大学 | 5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
| EP3179858B1 (en) | 2014-08-13 | 2019-05-15 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an erk inhibitor |
| US20180296579A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-10-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating ibrutinib-resistant disease |
| CA2989651A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidine derivatives as btk inhibitors and uses thereof |
| EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
| US10478237B2 (en) | 2016-01-04 | 2019-11-19 | OsteoCertus, LLC | Orthopedic bone plate system |
| US10258402B2 (en) | 2016-01-04 | 2019-04-16 | OsteoCertus, LLC | Orthopedic bone plate system |
| US10939943B2 (en) | 2016-01-04 | 2021-03-09 | OsteoCertus, LLC | Orthopedic bone plate system |
| US11203576B2 (en) * | 2016-03-11 | 2021-12-21 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase and Janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease |
| RU2621187C1 (ru) * | 2016-05-13 | 2017-06-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новая кристаллическая солевая форма 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2н-пиридо[3,2-в][1,4]оксазин-3(4н)-она для медицинского применения |
| WO2019076817A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Bayer Animal Health Gmbh | USE OF FUSED HETEROAROMATIC PYRROLIDONES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES IN ANIMALS |
| FI3966207T3 (fi) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
| EP3966206B1 (en) | 2019-05-10 | 2023-08-09 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
| WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
| WO2020257180A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
| MX2022001596A (es) | 2019-08-08 | 2022-03-11 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas. |
| EP4013420B1 (en) | 2019-08-14 | 2023-11-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
Family Cites Families (265)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159547A (en) | 1963-06-28 | 1964-12-01 | Abbott Lab | Method of lowering blood pressure with 4-(2-amino-4-pyrimidylamino)-benzene-sulfonamide |
| US3320256A (en) | 1965-04-09 | 1967-05-16 | Hoffmann La Roche | Fluorinated imidazoo[1, 2-c]pyrimidines and pyrimido[1, 2-c]pyrimidines |
| US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
| US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| GR80171B (en) | 1983-08-29 | 1985-01-02 | Ciba Geigy Ag | N-(2-nitrophenyl)-4-aminopyrimidine derivatives process for the preparation thereof and use |
| HU192875B (en) | 1984-10-05 | 1987-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives |
| DE3666587D1 (en) | 1985-08-02 | 1989-11-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel vitamin d analogues |
| DE3618353A1 (de) | 1986-05-31 | 1987-12-03 | Hoechst Ag | Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen |
| EP0285571B1 (de) | 1987-04-02 | 1992-02-05 | Ciba-Geigy Ag | Reaktivfarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung |
| SU1499883A1 (ru) | 1987-11-24 | 1991-10-23 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью |
| WO1989010351A1 (en) | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis | Novel vitamin d analogues |
| HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4969781A (en) * | 1989-04-07 | 1990-11-13 | The B. F. Goodrich Company | Blind fastener hand tool |
| IE63502B1 (en) | 1989-04-21 | 1995-05-03 | Zeneca Ltd | Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders |
| US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| US5179204A (en) | 1989-09-05 | 1993-01-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
| JPH03127790A (ja) | 1989-10-11 | 1991-05-30 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体 |
| TW224941B (pt) | 1989-11-08 | 1994-06-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5532228A (en) | 1990-02-06 | 1996-07-02 | Schering Aktiengesellschaft | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents |
| DE4011682A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| DE4029650A1 (de) | 1990-09-19 | 1992-03-26 | Hoechst Ag | 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide |
| DE69209576T4 (de) | 1991-05-10 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung |
| US5200400A (en) | 1991-07-12 | 1993-04-06 | New England Deaconess Hospital Corporation | Method for inhibiting allograft rejection using photoactivatable nucleotides or nucleosides |
| CA2074864A1 (en) | 1991-07-30 | 1993-01-31 | Carmen Almansa | Tetralones with pharmacological activity |
| US5728536A (en) | 1993-07-29 | 1998-03-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction |
| DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5194431A (en) | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
| TW287160B (pt) | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
| EP0723533A1 (en) | 1993-10-12 | 1996-07-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
| IL112290A (en) | 1994-01-12 | 1999-01-26 | Novartis Ag | Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them |
| CA2150609C (en) | 1994-06-01 | 1998-12-08 | Mikiro Yanaka | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition |
| US5733932A (en) | 1995-01-06 | 1998-03-31 | The Picower Institute For Medical Research | Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| US5700904A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Eli Lilly And Company | Preparation of an acylated protein powder |
| US6316635B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| GB9516121D0 (en) | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Pfizer Ltd | Organometallic addition to ketones |
| EP0850223A1 (de) | 1995-08-24 | 1998-07-01 | Basf Aktiengesellschaft | N-heterocyclische verbindungen, zwischenprodukte für ihre herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JP4058129B2 (ja) | 1996-03-18 | 2008-03-05 | 株式会社資生堂 | ピリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
| TW440563B (en) | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US6696448B2 (en) | 1996-06-05 | 2004-02-24 | Sugen, Inc. | 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6486185B1 (en) | 1997-05-07 | 2002-11-26 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6316429B1 (en) | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
| US6987113B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-01-17 | Sugen, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| US6133305A (en) | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| US6093820A (en) | 1997-10-02 | 2000-07-25 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Method and reagents for N-alkylating ureides |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| GB9723859D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Compound,composition and use |
| DE19750701A1 (de) | 1997-11-15 | 1999-05-20 | Dystar Textilfarben Gmbh & Co | Verfahren zur Umsetzung von fluorsubstituierten Heterocyclen mit Aminen in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren |
| EP1054004B1 (en) | 1997-12-15 | 2008-07-16 | Astellas Pharma Inc. | Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
| WO1999033846A2 (en) | 1997-12-31 | 1999-07-08 | The University Of Kansas | Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
| PT1054874E (pt) | 1998-02-13 | 2003-01-31 | Upjohn Co | Derivados de aminofenil-isoxazolina substituidos uteis como anti-microbianos |
| US6200977B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | Pyrimidine derivatives |
| DE69943247D1 (de) | 1998-03-27 | 2011-04-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV hemmende Pyrimidin Derivate |
| CN1214014C (zh) | 1998-03-27 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv的嘧啶衍生物 |
| GB9806739D0 (en) | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
| JP2003504301A (ja) | 1998-04-01 | 2003-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | インテグリンアンタゴニスト |
| ES2272061T5 (es) | 1998-04-15 | 2012-02-24 | Merck Serono Biodevelopment | Secuencia genómica de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (flap), marcadores polimórficos de la misma y métodos para la detección de asma. |
| CZ20004339A3 (cs) | 1998-05-22 | 2001-10-17 | Smithkline Beecham Corporation | Nové 2-alkylem substituované imidazolové sloučeniny |
| CA2337999A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
| HUP0103386A3 (en) | 1998-08-21 | 2002-07-29 | Parker Hughes Inst St Paul | Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect |
| ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
| DE19851421A1 (de) | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung |
| NZ511116A (en) | 1998-11-10 | 2003-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines |
| CA2345459A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Regine Bohacek | Bicyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them & uses thereof |
| US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6841567B1 (en) | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
| US6673908B1 (en) | 1999-02-22 | 2004-01-06 | Nuvelo, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 2 |
| GB9904995D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Substituted aza-oxindole derivatives |
| US6624171B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted aza-oxindole derivatives |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| SE9901079D0 (sv) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel compounds |
| CA2361366A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Nicholas Kindon | Novel compounds |
| WO2000059893A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc. | Neurotrophic thio substituted pyrimidines |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19917785A1 (de) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Bayer Ag | 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate |
| AU5108000A (en) | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ATE253915T1 (de) | 1999-06-30 | 2003-11-15 | Merck & Co Inc | Src-kinase hemmende verbindungen |
| TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ516872A (en) | 1999-09-15 | 2003-10-31 | Warner Lambert Co | Pteridinones as kinase inhibitors |
| EA005423B1 (ru) | 1999-09-24 | 2005-02-24 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противовирусные композиции |
| DE19945982A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| EP1224187B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-02-22 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| KR100317935B1 (ko) | 1999-10-20 | 2001-12-22 | 유승필 | 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 |
| GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO2001030782A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Syngenta Participations Ag | Novel herbicides |
| CA2392554A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-28 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
| NZ518884A (en) | 1999-12-10 | 2004-02-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| CO5271715A1 (es) | 1999-12-21 | 2003-04-30 | Sugen Inc | 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa |
| US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
| JP4794793B2 (ja) | 1999-12-28 | 2011-10-19 | ファーマコペイア， インコーポレイテッド | Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤 |
| WO2001052892A2 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Genzyme Corporation | Jak/stat pathway inhibitors and the uses thereof |
| WO2001056993A2 (en) | 2000-02-05 | 2001-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk |
| CN1362953A (zh) | 2000-02-05 | 2002-08-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作erk抑制剂的吡唑组合物 |
| CN1429222A (zh) | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US6525051B2 (en) | 2000-03-27 | 2003-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
| US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| AR028261A1 (es) | 2000-03-28 | 2003-04-30 | Wyeth Corp | Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa |
| CA2406562C (en) | 2000-05-08 | 2009-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
| ES2559273T3 (es) | 2000-05-08 | 2016-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH |
| ATE423120T1 (de) | 2000-06-26 | 2009-03-15 | Pfizer Prod Inc | Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
| EP1311637B8 (en) | 2000-08-18 | 2006-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Fluoroalkyl (meth)acrylate copolymer coating compositions |
| AU2001292670A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| DE60142313D1 (de) | 2000-10-02 | 2010-07-15 | Univ Emory | Triptolid-analoga zur behandlung von autoimmunkranheiten und entzündungen |
| US6448401B1 (en) | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| AU2001229722A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
| US20020137755A1 (en) | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20020115173A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-08-22 | Children's Medical Center Corporation | Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity |
| EP1351691A4 (en) | 2000-12-12 | 2005-06-22 | Cytovia Inc | SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF |
| US6677368B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-01-13 | Sugen, Inc. | 4-aryl substituted indolinones |
| MXPA03005606A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
| CZ304059B6 (cs) | 2000-12-21 | 2013-09-11 | Glaxo Group Limited | Deriváty pyrimidinu a farmaceutický prostredek |
| CA2436487A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd. | Methods of inhibiting kinases |
| AUPR279101A0 (en) | 2001-01-30 | 2001-02-22 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase signalling |
| US20030130264A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-07-10 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2435177A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Astrazeneca Ab | 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders |
| CZ20032258A3 (cs) | 2001-02-23 | 2004-01-14 | Merck & Co., Inc. | N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny |
| GB2373186A (en) | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| ATE497603T1 (de) | 2001-03-02 | 2011-02-15 | Gpc Biotech Ag | Drei-hybrid-assaysystem |
| MXPA03010810A (es) * | 2001-05-29 | 2004-03-22 | Schering Ag | Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos. |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| US6762179B2 (en) | 2001-05-31 | 2004-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase |
| DE60214703T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
| ATE432929T1 (de) | 2001-06-15 | 2009-06-15 | Vertex Pharma | 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer |
| US7087614B2 (en) | 2001-06-19 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| EP1408978A4 (en) | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
| AP2003002929A0 (en) | 2001-06-23 | 2003-12-31 | Aventis Pharma Inc | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US20030139435A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-07-24 | Gulzar Ahmed | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US6939874B2 (en) * | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US6433018B1 (en) | 2001-08-31 | 2002-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method for reducing hypertrophy and ischemia |
| US7070996B2 (en) | 2001-08-31 | 2006-07-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Production of cultured human mast cells and basophils for high throughput small molecule drug discovery |
| US6777417B2 (en) | 2001-09-10 | 2004-08-17 | Sugen, Inc. | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| WO2003026666A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors |
| WO2003040141A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-05-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders |
| WO2003032997A1 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
| DK1473289T3 (da) | 2001-11-28 | 2009-11-30 | Btg Int Ltd | Forebyggende eller afhjælpende midler til Alzheimers sygdom eller amyloid-proteinfibroseinhibitorer indeholdende nitrogenholdige heteroarylforbindelser |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| US20030158195A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Cywin Charles L. | 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase |
| WO2003055489A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| MXPA04007191A (es) | 2002-01-23 | 2005-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa. |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US6998391B2 (en) | 2002-02-07 | 2006-02-14 | Supergen.Inc. | Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity |
| JP2005522438A (ja) | 2002-02-08 | 2005-07-28 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピリミジン化合物 |
| DE60314500T2 (de) | 2002-03-01 | 2008-02-07 | Smithkline Beecham Corp. | Diaminopyrimidine und deren verwendung als angiogenesehemmer |
| EP1483260A1 (de) | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US7288547B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-10-30 | Schering Ag | CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
| AU2003301758A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-05-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders |
| AR039540A1 (es) | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
| KR20050013562A (ko) | 2002-05-30 | 2005-02-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｊａｋ 및 ｃｄｋ2 프로테인 키나아제의 억제제 |
| CA2489458A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Altana Pharma Ag | Substituted diaminopyrimidines |
| WO2003106416A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical process |
| WO2004002964A1 (ja) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体 |
| US6758434B2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-07-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Dispenser for multiple rolls of sheet material |
| IL166241A (en) | 2002-07-29 | 2011-12-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases |
| WO2004014384A2 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
| NZ538715A (en) | 2002-08-14 | 2007-07-27 | Vertex Pharma | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| DE10243291B4 (de) * | 2002-09-18 | 2015-04-30 | Mann + Hummel Gmbh | Ventil, insbesondere für den Ölkreislauf einer Brennkraftmaschine |
| CA2506772A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| WO2004041814A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
| WO2004041810A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| GB0226582D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Anti-viral compounds |
| GB0226583D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| TWI335913B (en) | 2002-11-15 | 2011-01-11 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases |
| PL377791A1 (pl) | 2002-11-21 | 2006-02-20 | Pfizer Products Inc. | Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania |
| EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| CN1717396A (zh) | 2002-11-28 | 2006-01-04 | 舍林股份公司 | Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途 |
| WO2004050068A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| WO2004054617A1 (ja) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 中枢疾患の予防および／または治療剤 |
| EP1581526B1 (en) | 2002-12-18 | 2009-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
| WO2004067516A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
| KR20110132482A (ko) | 2003-02-07 | 2011-12-07 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체 |
| ES2325440T3 (es) | 2003-02-20 | 2009-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos de pirimidina. |
| CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006522124A (ja) | 2003-04-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 |
| US20050009817A1 (en) | 2003-04-30 | 2005-01-13 | Jennifer Savoy | Substituted heteroaryls |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005007621A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
| CA2531401A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Neurogen Corporation | Substituted heterocyclic diarylamine analogues |
| NZ545058A (en) | 2003-07-16 | 2008-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
| US7449465B2 (en) | 2003-07-16 | 2008-11-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors |
| CN1826328A (zh) | 2003-07-22 | 2006-08-30 | 神经能质公司 | 经取代的吡啶－2－基胺类似物 |
| CN100457728C (zh) | 2003-07-24 | 2009-02-04 | 麦克公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
| US7442698B2 (en) | 2003-07-24 | 2008-10-28 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
| BRPI0412347A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-05 | Cyclacel Ltd | 2-aminofenil-4-fenilpiridinas como inibidores de quinase |
| DK1663242T3 (da) | 2003-08-07 | 2011-08-01 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelse som antiproliferative midler |
| EA200600225A1 (ru) | 2003-08-14 | 2006-08-25 | Пфайзер Инк. | Производные пиперазина для лечения вич инфекций |
| SG145749A1 (en) | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
| AR045595A1 (es) | 2003-09-04 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas |
| US7223759B2 (en) | 2003-09-15 | 2007-05-29 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds |
| GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン |
| WO2005027848A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Barnes-Jewish Hospital | Methods for screening osteogenic compounds targeting syk kinase and/or vav3 and uses of syk modulators and/or vav modulators |
| WO2005028479A2 (en) | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting purine derivatives |
| US7309790B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-12-18 | Pfizer Inc | Chemical compounds |
| DE10349423A1 (de) | 2003-10-16 | 2005-06-16 | Schering Ag | Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| TW200529849A (en) | 2003-11-28 | 2005-09-16 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| MY141255A (en) | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
| JP2007514775A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物 |
| KR101164541B1 (ko) | 2004-01-12 | 2012-07-10 | 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 선택적 키나제 저해제 |
| GB0402653D0 (en) | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| PT1713806E (pt) | 2004-02-14 | 2013-08-27 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores da proteína quinase |
| US7745625B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
| WO2005107760A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation |
| JP4812763B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途 |
| EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
| US20060047135A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Chadwick Scott T | Process for preparing chloromethyl di-tert-butylphosphate |
| US20060058525A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rajinder Singh | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| WO2006034872A1 (de) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| EP1797048B1 (en) | 2004-09-30 | 2011-08-17 | Tibotec Pharmaceuticals | Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines |
| CA2584808A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyridines with activity on syk kinase |
| ES2380550T3 (es) | 2004-11-24 | 2012-05-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos |
| ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
| ES2337496T3 (es) | 2005-01-19 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. |
| JP2008540436A (ja) | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
| US20060251285A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-09 | Mrs. Yen-Chen Chan | [surge-proof damper] |
| AU2006254840B2 (en) | 2005-06-08 | 2012-08-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| EA200800285A1 (ru) | 2005-07-11 | 2008-08-29 | Санофи-Авентис | Новые производные 2,4-дианилинопиримидинов, их получение, лекарственные средства, фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, и их применение, в частности, в качестве ингибиторов ikk |
| NZ592990A (en) | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
| CA2634646C (en) | 2005-12-21 | 2012-04-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
| WO2007085540A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Glaxo Group Limited | 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives |
| JP4653842B2 (ja) | 2006-02-17 | 2011-03-16 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 自己免疫疾患を治療または予防するための２，４−ピリミジンジアミン化合物 |
| ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
| CA2673125C (en) | 2006-10-19 | 2015-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| US8163902B2 (en) * | 2006-11-21 | 2012-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| AU2007337088A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
| PE20081636A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de antranilamida para aurora quinasa |
| WO2008118822A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2008118823A2 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2009012421A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors |
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