NO333771B1 - Metoder for behandling eller forebygging av autiommune sykdommer med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser - Google Patents

Metoder for behandling eller forebygging av autiommune sykdommer med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO333771B1
NO333771B1 NO20060992A NO20060992A NO333771B1 NO 333771 B1 NO333771 B1 NO 333771B1 NO 20060992 A NO20060992 A NO 20060992A NO 20060992 A NO20060992 A NO 20060992A NO 333771 B1 NO333771 B1 NO 333771B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cells
pyrimidinediamine
compounds
autoimmune
degranulation
Prior art date
Application number
NO20060992A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060992L (no
Inventor
Rajinder Singh
Ankush Argade
Jeffrey Clough
Somasekhar Bhamidipati
Hui Li
David Carroll
Catherine Sylvain
Holger Keim
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Publication of NO20060992L publication Critical patent/NO20060992L/no
Publication of NO333771B1 publication Critical patent/NO333771B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Denne oppfinnelsen presenterer metoder for behandling eller forebygging av autoimmunsykdommer med 2,4-pyrimidindiamin- forbindelser, i tillegg til metoder for behandling, forebygging eller linding av symptomer assosiert med slike sykdommer. Spesifikke eksempler på autoimmunsykdommer som kan behandles eller forebygges med forbindelsene omfatter reumatoid artritt og/eller dets assosierte symptomer, systemisk lupus erytematose og/eller dets assosierte symptomer og multippel sklerose og dets assosierte symptomer.

Description

1. OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører generelt 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene, samt anvendelse av disse forbindelsene. Forbindelsene kan anvendes for behandling eller forebygging av autoimmune sykdommer og/eller symptomer assosiert med disse.
2. OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Kryssbinding av Fc-reseptorer, slik som høyaffinitetsreseptoren for IgE (FceRI) og/eller høyaffinitetsreseptoren for IgG (FcyRI) aktiverer en signalkaskade i mast-, basofil- og andre immunceller som resulterer i frigivelse av kjemiske mediatorer som er ansvarlige for tallrike uheldige hendelser. Denne typen kryssbinding vil for eksempel resultere i frigivelse av på forhånd dannede mediatorer av Type I (umiddelbare) anafylaktiske hypersensibilitetsreaksjoner, slik som histamin, fra lagringssteder i granuler via degranulering. Den fører også til syntese og frigivelse av andre mediatorer, inkludert leukotriener, prostaglandiner og plate-aktiverende faktorer (PAFs), som spiller viktige roller i inflammatoriske reaksjoner. Ytterligere mediatorer som blir syntisert og frigitt ved kryssbinding av Fc-reseptorer inkluderer cytokiner og nitrogenoksid.
Signalkaskade(ne) som aktiveres ved kryssbinding av Fc-reseptorer, slik som FceRI
og/eller FcyRI, omfatter en rekke cellulære proteiner. Blant de viktigste intracellulære signal propagatorene er tyrosinkinaser. Og, en viktig tyrosinkinase involvert i signaltransduksjonsveier forbundet med tverrbinding av FceRI og/eller FcyRI reseptorer,
i tillegg til andre signaltransduksjonskaskader, er Syk kinase ( se Valent et al, 2002, Intl.
J. Hematol. 75(4):257-362 for en oversikt).
Idet mediatorene som ble frigitt som et resultat av FceRI og FcyRI reseptor tverrbinding
er ansvarlige for, eller spiller viktige roller i, manifestering av tallrike uheldige hendelser,
vil tilgjengelighet av forbindelser som er i stand til å hemme signalkaskade(r) ansvarlige for deres frigivelse være høyst ønskelig. På grunn av den kritiske rollen som Syk kinase spiller i forbindelse med disse og andre reseptorsignalkaskade(r), vil tilgjengeligheten av forbindelser som er i stand til å hemme Syk kinase også være høyst ønskelig.
3. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I henhold til ett trekk tilveiebringer oppfinnelsen nye 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser som, slik det vil bli diskutert mer detaljert nedenfor, har en hel rekke biologiske aktiviteter. Forbindelsene omfatter generelt en 2,4-pyrimidindiamin "kjerne" som har den følgende strukturen og nummereringsform:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er substituert ved C2 nitrogenet (N2) for å danne et sekundært amin og er videre substituert ved de følgende posisjonene: C4 nitrogen (N4) og C5 posisjonen. Substitusjonen som finner sted ved N4, gjør at substituenten danner et sekundært amin. Substituenten ved N2, så vel som de valgfrie substituentene ved de andre posisjonene, kan variere sterkt i karakter og fysiskalskkjemiske egenskaper. Substituentgruppene ved (N2) og (N4) er diskutert i større detalj nedenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser med strukturell formel (I): inkludert salter, hydrater, oppløsninger og N-oksider derav, hvor:
X er valgt fra gruppen som består av N og CH;
Y er valgt fra gruppen som består av O, S, SO og SO2;
Z er valgt fra gruppen som består av NR<35>;
hver R<31>er uavhengig av hverandre (Cl-C6)alkyl;
hver R<35>er, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkylkarbonyl eller karbometoksymetyl.
I en utførelsesform er Y lik O og Z er NH.
I henhold til et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse sammensetninger omfattende en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og en egnet bærer, hjelpestoff eller fortynningsmiddel. Den nøyaktige typen bærer, hjelpestoff eller fortynningsmiddel vil være avhengig av ønsket anvendelse av sammensetningen, og kan variere fra å være godtakbar for veterinærmedisinsk anvendelse til å være godtakbar for menneskelig anvendelse.
2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen er potente inhibitorer av degranulering av immunceller, slik som mast-, basofil-, neutrofil- og/eller eosinofilceller. Følgelig kan foreliggende oppfinnelsen anvendes i forbindelse med metoder for regulering av, og spesielt inhiberingen av, degranulering av slike celler. Metoden omfatter generelt at en celle som degranulerer bringes i kontakt med en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et akseptabel salt, hydrat, solvat, N-oksid og/eller sammensetning derav, som er effektiv når det gjelder å regulere eller inhibere degranulering av cellen. Metoden kan utføres i in vitro sammenheng eller i in vivo sammenheng som en terapeutisk tilnærmelse for behandling eller forebyggelse av sykdommerkarakterisertav, forårsaket av eller assosiert med cellulær degranulering.
Selv om man ikke ønsker å være bundet av noen teori, bekrefter biokjemiske data at 2,4-pyrimidindiaminforbindelser utøver sin inhiberingeseffekt ved degranulering, i det minste delvis, ved å blokkere eller inhibere signaltransduksjonskaskadene initiert ved kryssbinding av Fc-reseptorene med høy affinitet for IgE ("FceRI") og/eller IgG ("FcyRI"). Faktisk så er 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene potente inhibitorer av både FceRI-formidlet og FcyRI-formidlet degranulering. Som en følge kan 2,4-pyrimidin-forbindelsene anvendes for å inhibere disse Fc-reseptor signalkaskadene i en hvilken som helst celletype som uttrykker slike FceRI og/eller FcyRI reseptorer inkludert, innbefattende makrofager, mast-, basofil, neutrofil og/eller eosinofilceller.
Fremgangsmåtene tillater også regulering av, og spesielt inhiberingen av, nedstrømsprosesser som resulterer som en følge av aktivering av slike Fc-reseptor signalkaskade(r). Slike nedstrømsprosesser inkluderer FceRI-formidlet og/eller FcyRI-formidlet degranulering, cytokinfremstilling og/eller fremstilling og/eller frigivelse av lipidmediatorer, slik som leukotriener og prostaglandiner. Fremgangsmåten involverer generelt at en celle som uttrykker en Fc-reseptor, slik som en av de celletypene som er omtalt ovenfor, bringes i kontakt med en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et akseptabelt salt, hydrat, solvat, N-oksid og/eller en sammensetning derav, som er effektiv for å regulere eller inhibere Fc-reseptor signalkaskaden og/eller en nedstrømsprosess bevirket ved aktivering av denne signalkaskaden. Fremgangsmåten kan utføres i in vitro sammenhenger eller i in vivo sammenhenger som en terapeutisk tilnærmelse for behandling eller forebyggelse av sykdommerkarakterisertav, forårsaket av eller assosiert med Fc-reseptor signalkaskaden, slik som sykdommer bevirket ved frigivelse av granulespesifikke kjemiske mediatorer ved degranulering, frigivelse og/eller syntese av cytokiner og/eller frigivelse og/eller syntese av lipidmediatorer, slik som leukotriener og prostaglandiner.
Foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes i forbindelse med fremgangsmåter for behandling av og/eller forebyggelse av sykdommerkarakterisert ved, forårsaket av eller assosiert med frigivelse av kjemiske mediatorer som en følge av aktivering av Fc-reseptor signalkaskader, slik som FceRI og/eller FcyRI- signalkaskaden Fremgangsmåtene kan utføres på dyr in veterinærmedisinsk sammenheng eller på mennesker. Fremgangsmåtene omfatter generelt administrering til et dyr eller et menneske av en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et akseptabelt salt, hydrat, solvat, N-oksid og/eller sammensetning derav, som er effektiv for å behandle eller forebygge sykdommen. Som diskutert tidligere fører aktivering av FceRI eller FcyRI reseptorsignalkaskade i visse immunceller til frigivelse og/eller syntese av en hel rekke kjemiske substanser som er farmakologiske mediatorer for en lang rekke sykdommer. Hvilken som helst av disse sykdommene kan behandles eller forebygges ved de omtalte fremgangsmåtene.
I mast- og basofilceller vil for eksempel aktivering av FceRI eller FcyRI signalkaskaden føre til umiddelbar ( for eksempel i løpet av 1-3 min. av reseptoraktivering) frigivelse av på forhånd dannede mediatorer av atopiske og/eller Type I hypersensibilitetsreaksjoner ( for eksempel, histamin, proteaser slik som tryptase, etc.) via degranuleringsprosessen. Slike atopiske eller Type I hypersensibilitetsreaksjoner omfatter anafylaktiske reaksjoner på miljø- og andre allergener ( for eksempel, pollen, insekter og/eller dyregift, næringsmidler, medikamenter, kontrastfargestoffer, etc), anafylaktoide reaksjoner, høyfeber, allergisk konjunktivitt, allergisk rhinitt, allergisk astma, atopisk dermatitt, eksem, urtikaria, slimhinnesykdommer, vevsykdommer og visse gastrointestinale sykdommer.
Den umiddelbare frigivelsen av de på forhånd dannede mediatorer via degranulering etterfølges av frigivelse og/eller syntese av en rekke andre kjemiske mediatorer, omfattende blant annet, blodplateaktiverende faktor (PAF), prostaglandiner og leukotriener (for eksempel, LTC4) og de novo syntese og frigivelse av cytokiner, slik som TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. Den første av disse to prosessene finner sted ca. 3-30 min. etter reseptoraktivering; den sistnevnte ca. 30 min. - 7 timer, etter reseptoraktivering. Disse "senstadie" mediatorene er ansett for å være delvis ansvarlige for de kroniske symptomene i de ovennevnte atopiske og Type I hypersensibilitets-reaksjonene, og er i tillegg kjemiske mediatorer av inflammasjon og inflammatoriske sykdommer (for eksempel, osteoartritt, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ colitt, Crohn's sykdom, idiopatisk inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarm syndrom, spastisk kolon, etc), lavgrads arrdannelse (for eksempel, skleroderma, øket fibrose, keloider, post-kirurgisk arrdannelse, pulmonær fibrose, vaskulære spasmer, migrene, reperfusjonsskade og postmyokard infarkt), og sicca kompleks eller syndrom. Alle disse sykdommene kan behandles eller forebygges ved de omtalte fremgangsmåtene.
Ytterligere sykdommer som kan behandles eller forebygges ved de omtalte fremgangsmåtene inkluderer sykdommer assosierte med basofilcelle- og/eller mastcellepatologi. Eksempler på denne typen sykdommer inkluderer hudsykdommer, slik som skleroderma, hjertesykdommer slik som postmyokard infarkt, pulmonære sykdommer, slik som pulmonære muskelendringer eller remodellering og kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD) og tarmsykdommer slik som inflammatorisk tarmsyndrom (spastisk kolon).
2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen er også potente inhibitorer av tyrosinkinasen Syk kinase. Følgelig kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med fremgangsmåter for regulering, og spesielt inhibering, av Syk kinaseaktivitet.
Fremgangsmåten omfatter generelt at en Syk kinase eller en celle som omfatter en Syk kinase bringes i kontakt med en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge
oppfinnelsen, eller et akseptabelt salt, hydrat, solvat, N-oksid og/eller en sammensetning derav, som på en effektiv måte kan regulere eller inhibere Syk kinaseaktivitet. I et tilfelle er Syk kinasen en isolert eller rekombinant Syk kinase. I et annet tilfelle er Syk kinase en endogen eller rekombinant Syk kinase uttrykket av en celle, for eksempel en mastcelle eller en basofilcelle. Fremgangsmåten kan praktiseres i in vitro sammenhenger eller i in vivo sammenhenger, som en terapeutisk fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av sykdommerkarakterisertav, forårsaket av eller assosierte med Syk kinase-aktivitet.
Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen teori, antas det at 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer cellulær degranulering og/eller frigivelse av andre kjemiske mediatorer primært ved å hemme Syk kinase som blir aktivert gjennom gammakjede homodimerene i FceRI ( se, for eksempel, FIG. 2). Denne gammakjede homodimeren deles av andre Fc-reseptorer, innbefattende FcyRI, FcyRIII og FcaRI. For alle disse reseptorene, blir intracellulær signaltransduksjon formidlet gjennom den felles gammakjede homodimeren. Binding og aggregering av disse reseptorene resulterer i rekruttering og aktivering av tyrosinkinaser, slik som Syk kinase. Som en følge av disse felles signaleringsaktivitetene, kan de 2,4-pyrimidindiamin-forbindelsene som beskrives her anvendes for å regulere, og spesielt inhibere, signalkaskadene av Fc-reseptorene som har denne gammakjede homodimeren, slik som FceRI, FcyRI, FcyRIII og FcaRI, i tillegg til de cellulære responsene som fremkalles gjennom disse reseptorene.
Syk kinase er kjent for å spille en kritisk rolle i andre signaleringskaskader. For eksempel er Syk kinase en effektor av B-celle reseptor (BCR) signalering (Turner et al, 2000, Immunology Today 21:148-154) og er en vesentlig bestandel av integrin beta(l), beta(2) og beta(3) signalering i neutrofiler (Mocsai et al, 2002,Immunity 16:547-558). Ettersom 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som er beskrevet her er potente inhibitorer av Syk kinase, kan de anvendes for å regulere, og spesielt inhibere, enhver signalkaskade hvor Syk spiller en rolle, slik som, for eksempel, Fc-reseptoren, BCR og integrin signalkaskader, så vel som de cellulære responsene som fremkalles gjennom disse signaleringskaskadene. Den spesielle cellulære responsen som blir regulert eller inhibert vil delvis være avhengig av den spesifikke celletypen og reseptor signaleringskaskaden, som er godt kjent i faget. Eksempler på cellulære responser som kan reguleres eller inhiberes med 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene inkluderer et respirasjonsutbrudd, cellulær adhesjon, cellulær degranulering, cellespredning, cellemigrering, fagocytose ( for eksempel, i makrofager), kalsiumionefluks ( for eksempel, i mast-, basofil-, neutrofil-, eosinofil-og B-celler), blodplateaggregasjon, samt cellemodning ( for eksempel, i B-celler).
Følgelig kan oppfinnelsen finne anvendelse i forbindelse med fremgangsmåter for regulering, and spesielt inhibering, av signaltransduksjonskaskader hvor Syk spiller en rolle. Metoden omfatter generelt at en Syk-avhengig reseptor eller en celle som yttrykker en Syk-avhengig reseptor bringes i kontakt med en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et akseptabel salt, hydrat, solvat, N-oksid og/eller sammensetning derav, som er effektiv for å regulere eller inhibere signaltransduksjonskaskaden. Fremgangsmåtene kan også anvendes for å regulere, og spesielt inhibere, nedstrømsprosesser eller cellulære reaksjoner fremkalt ved aktivering av den spesielle Syk-avhengige signaltransduksjonskaskaden. Fremgangsmåtene kan utføres for å regulere en eventuell signaltransduksjonskaskade hvor Syk ikke er kjent eller hvor det senere viser seg at den spiller en rolle. Fremgangsmåtene kan utføres i in vitro sammenheng eller i in vivo sammenheng som en terapeutisk fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av sykdommerkarakterisertav, forårsaket av eller assosiert med aktivering av Syk-avhengig signaltransduksjonkaskade. Eksempler på denne typen sykdommer inkluderer de som er diskutert tidligere.
Cellulære data og dyredata bekrefter også at 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes til å behandle eller forebygge autoimmune sykdommer og/eller symptomer på denne typen sykdommer. Fremgangsmåtene omfatter generelt administrering til en person som lider av en autoimmun sykdom, eller som står i fare for å utvikle en autoimmun sykdom, av en mengde av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et akseptabelt salt, N-oksid, hydrat, solvat eller sammensetning derav, som er effektiv for behandling eller forebyggelse av den autoimmune sykdommen og/eller assosierte symptomer. Autoimmune sykdommer som kan behandles eller forebygges med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser inkluderer de sykdommene som vanligvis assosieres med ikke-anafylaktiske hypersensibilitetsreaksjoner (Type II, Type III og/eller Type IV hypersensibilitetsreaksjoner) og/eller de sykdommene som formidles, i hvert fall delvis, ved aktivering av FcyR signalkaskade i monocyttceller. Denne typen autoimmunsykdom omfatter de autoimmunsykdommene som ofte betegnes som enkeltorgan eller enkeltcelle-type autoimmune sykdommer og de autoimmunsykdommene som ofte betegnes som involverende en systemisk autoimmun lidelse. Eksempler på sykdommer som ofte betegnes som enkeltorgan- eller enkeltcelle-type autoimmune lidelser inkluderer: Hashimotos tyroiditt, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun atrofisk gastritt av pernisiøs anemi, autoimmun encefalomyelitt, autoimmun orchitt, Goodpastures sykdom, autoimmun trombocytopeni, sympatetisk oftalmi, myasthenia gravis, Graves<1>sykdom, primær biliær cirrose, kronisk aggressiv hepatitt, ulcerøs kolitt og membranøs glomerulopati. Eksempler på sykdommer som ofte blir betegnet som involverende systemisk autoimmun sykdom inkluderer: systemisk lupus erytematose, reumatoid artritt, Sjogren's syndrom, Reiter's syndrom, polymyositt-dermatomyositt systemisk sklerose, polyarteritt nodosum, multiple sklerose og bulløs pemfigoid.
4. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
FIG. 1 er en tegning som illustrerer allergen-indusert produksjon av IgE og etterfølgende frigivelse av på forhånd dannede og andre kjemiske mediatorer fra mastceller; FIG. 2 er en tegning som illustrerer FceRI signaltransduksjonskaskaden som fører til degranulering av mast- og/ eller basofilceller; og FIG. 3 er en tegning som illustrerer de antatte virkningspunktene for forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FceRI-formidlet degranulering og forbindelser som inhiberer både FceRI-formidlet og ionomysin-indusert degranulering.
5. DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMENE
Definisjoner
Slik de her anvendes, er de følgende utrykkene ment å ha de følgende betydningene: " Alkyl" alene, eller som en del av en annen substituent, refererer til en forgrenet eller rettkjedet monovalent hydrokarbonrest som består av det angitte antallet karbonatomer ( for eksempel, C1-C6 betyr en til seks karbonatomer) som avledes ved fjerning av et hydrogenatom fra ett enkét karbonatom på en moderalkan. Typiske alkylgrupper inkluderer metyl; etyl; propyl; butyl og lignende. I foretrukne utførelsesformer, er alkylgruppene (C1-C6) alkyl.
" Halogen" eller" Halo" alene eller som en del av en annen substituent henviser, med mindre annet er angitt, til fluor, klor, brom og iod.
" En beskvttelsesgruppe" henviser til en gruppe atomer som, når de festes til en reaktiv funksjonell gruppe i et molekyl, kamuflerer, reduserer eller forhindrer reaktiviteten på den funksjonelle gruppen. Typisk kan en beskvttelsesgruppe selektivt fjernes som ønsket i løpet av syntesens varighet. Eksempler på beskyttelsesgrupper kan finnes i Greene ogWuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY og Harrison et al, Compendium ofSynthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Eksempler på aminobeskyttelsesgrupper inkluderer formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl ("CBZ"), terf-butoksykarbonyl ("Boe"), trimetylsilyl ("TMS"), 2-trimetylsilyl-etanesulfonyl ("TES"), trityl og substituerte tritylgrupper, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl ("FMOC"), nitroveratryloksykarbonyl ("NVOC") og lignende. Eksemper på hydroksylbeskyttelsesgrupper inkluderer de hvor hydroksylgruppen enten er acylert eller alkylert, slik som benzyl og trityletere, i tillegg til alkyletere, tetrahydropyranyletere, trialkylsilyletere ( for eksempel, TMS ellerTIPPSgrupper) og allyletere.
" Fc Receptor" refererer til et medlem av familien av celleoverflatemolekyler som binder Fc-delen (inneholdende den spesifikke konstante regionen) av et immunoglobulin. Hver Fc-reseptor binder immunoglobuliner av en spesifikk type. For eksempel binder Fea reseptoren ("FcaR") IgA, FceR binder IgE og FcyR binder IgG.
FcaR familien inkluderer den polymere Ig-reseptoren som er involvert i epitelial transport av IgA/IgM, den mykloide specsifikke reseptoren RcaRI (også kalt CD89), Fca/(xR og minst to alternative IgA reseptorer (for en nyere oversikt se Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publication). FcaRI uttrykkes på neutrofiler, eosinofiler, monocytter/makrofager, dendritiske celler og kupferceller. FcaRI inkluderer en alfakjede og FcR gamma homodimeren som bærer et aktiveringsmotiv (ITAM) i det cytoplasmiske domenet og fosforylerer Syk kinase.
FceR familien inkluderer to typer, betegnet FceRI og FceRII (også kjent som CD23). FceRI er en høyaffinitetsreseptor (binder IgE med en affinitet på ca.lO^M"<1>) funnet på mast-, basofil- og eosinofil celler som forankrer monomert IgE til celleoverflaten. FceRI har en alfakjede, en betakjede og gammakjede-homodimer som omtalt ovenfor. FceRII er en lavaffinitetsreseptor uttrykket på mononukleære fagocytter, B lymfocytter, eosinofiler og blodplater. FceRII omfatter en enkelt polypeptidkjede og inkluderer ikke gammakjede homodimeren.
FcyR familien inkluderer tre typer, betegnet FcyRI (også kjent som CD64), FcyRII (også kjent som CD32) og FcyRIII (også kjent som CD16). FcyRI er en høyaffinitetsreseptor (binder IgGl med en affinitet på 10<8>M"<1>) funnet på mast-, basofil-, mononukleære-, neutrofile-, eosinofile-, dendritiske- og fagocyttceller som forankrer monomerisk IgG til celleoverflaten. FcyRI inkluderer en alfakjede og gammakjededimeren som deles av FcaRI ogFceRI.
FcyRII er en lavaffinitetsreseptor som uttrykkes på neutrofiler, monocytter, eosinofiler, blodplater og B lymfocytter. FcyRII inkluder en alfakjede, og inkluderer ikke gammakjedehomodimeren som omtalt ovenfor.
FcyRIII er en lavaffinitetsreseptor (binder IgGl med en affinitet på 5xl0<5>M"<1>) som uttrykkes på NK, eosinofil-, makrofag-, neutrofil- og mastceller. Den omfatter en alfakjede og gamma homodimeren som deles av FcaRI, FceRI og FcyRI.
Fagpersoner vil være klare over at underenhetsstrukturen og bindingsegenskapene av disse forskjellige Fc-reseptorene, og celletypene som uttrykker dem, ikke er blitt fullstendigkarakterisert. Diskusjonen ovenfor gjenspeiler bare så vidt den aktuelle teknikkens stand i forbindelse med disse reseptorene ( se, for eksempel, Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5* Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figur 9.30 på side 371).
" Fc Receptor- formidlet degranulering" eller " Fc Receptor- indusert degranulering" refererer til degranulering som forløper via en Fc-reseptor signaltransduksjonkaskade igangsatt av kryssbinding av en Fc-reseptor.
" IgE- indusert degranulering" eller " FceRI- formidlet degranulering" refererer til degranulering som forløper via IgE reseptor signal-transduksjonkaskaden igangsatt gjennom kryssbinding av FceRI-bundet IgE. Kryssbindingen kan induseres gjennom et IgE-spesifikk allergen eller et annet multivalent bindingsmiddel, slik som et anti-IgE
antistoff. Med henvisning til FIG. 2, i mast- og/ eller basofilceller, kan FceRI signalkaskaden som leder til degranulering bli brutt opp i to faser: oppstrøms og
nedstrøms. Oppstrømsfasen inkluderer alle de prosessene som finner sted før kalsiumion mobilisering (illustrert som "Ca<2+>" i FIG. 2; se også FIG. 3). Nedstrømstrinnet inkluderer kalsiumionmobilisering og alle prosessene som går nedstrøms derav. Forbindelsene som inhiberer FceRI-formidlet degranulering kan virke ved et hvilket som helst punkt langs den FceRI-formidlede signaltransduksjonskaskaden. Forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FceRI-formidlet degranulering virker slik at de inhiberer den delen av FceRI signalkaskaden oppstrøms for det punktet hvor kalsiumionmobilisering blir indusert. I cellebaserte analyser, vil forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FceRI-formidlet degranulering inhibere degranulering av celler, som mast- eller basofilceller som blir aktiverte eller stimulerte med et IgE-spesifikt allergen eller bindingsmiddel (slik som et anti-IgE antistoff), men som ikke i vesentlig grad inhiberer degranulering av celler som blir aktiverte eller stimulerte med degranulatingsmidler som går utenom FceRI signalbanen, slik som, for eksempel kalsiumionoforene ionomycin og A23187.
" IgG- indusert degranulering" eller " FcyRI- formidlet degranulering" henviser til degranulering som foregår via FcyRI signaltransduksjonskaskade igangsatt av kryssbinding av FcyRI-bundet IgG. Kryssbindingen kan induseres gjennom et IgG-spesifikt allergen eller et annet multivalent bindingsmiddel, slik som en anti-IgG eller fragment antistoff. På samme måte som FceRI signaleringskaskade, fører i mast- og basofil celler FcyRI signaleringskaskaden også til degranulering som kan brytes opp i de samme to faser: oppstrøms og nedstrøms. På samme måte som med FceRI-formidlet degranulering, vil forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FcyRI-formidlet degranulering virke oppstrøms for det punktet hvorved kalsiumionmobilisering blir indusert. I cellebaserte analyser vil forbindelser som selektivt inhiberer oppstrøms FcyRI-formidlet degranulering inhibere degranulering av celler slik som mast- eller basofilceller som er aktiverte eller stimulerte med et IgG-spesifikt allergen eller bindemiddel (slik som en anti-IgG antistoff eller fragment), men vil ikke i vesentlig grad inhibere degranulering av celler som er aktiverte eller stimulerte med degranuleringsmidler som forbigår FcyRI signaleringsbanen, slik som, for eksempel kalsiumionoforer ionomycin og A23187.
" Ionofor- indusert degranulering" eller " Ionofor- formidlet degranulering" refererer til degranulering av en celle, slik som en mast- eller basofilcelle, som finner sted i løpet av eksponering mot en kalsiumionofor slik som, for eksempel, ionomycin eller en A23187.
" Syk Kinase" refererer til den velkjente 72kDa ikke-reseptoren (cytoplasmisk) miltprotein tyrosinkinase som er til stede i B-celler og andre hematopoetiske celler. Syk kinase inkluderer to konsensus Src-homologi 2 (SH2) domener som etter hverandre bindes til fosforylert immunoreseptor tyrosin-baserte aktiveringsmotiver ("ITAMs"), et "linkerdomene" og et katalytisk domene (for oversikt av strukturen og funksjonen tilknyttet Syk kinase se Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); se også Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). Syk kinase har blitt undersøkt omfattende som en effektor av B-cellereseptor (BCR) signalering (Turner et al, 2000, supra). Syk kinase er også kritisk for tyrosinfosforylering av flere proteiner som regulerer viktige baner som går fra immunoreseptorer, slik som Ca<2+>mobilisering og mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) kaskader (se, for eksempel, FIG. 2) og degranulering. Syk kinase spiller også en kritisk rolle i integrinsignalering i neutrofiler ( se, for eksempel, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Slik som brukt her inkluderer Syk kinase kinaser fra hvilke som helst forskjellige species dyr omfattende homosapeins, aper, hornkveg, grisefamilien, gnagere etc, som er kjent for å tilhøre Syk familien. Spesielt inkludert er isoformer, spleisevarianter, alleliske varianter, mutanter, både de som oppstår naturlig eller de som fremstilles på en kunstig måte. Aminosyresekvensene tilknyttet disse Syk kinasene er godt kjent og tilgjengelige fra GENBANK. Spesifikke eksempler på mRNAer som koder for forskjellige isoformer av human Syk kinase kan finnes på GENBANK aksesjon nr. gi|21361552|reflNM_003177.2|,gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] oggi|15030258|gb|BC011399.1 |BC011399[15030258].
Fagpersoner vil være klar over at tyrosinkinaser som tilhører andre familier kan ha aktive seter eller bindingslommer som likner på Syk i en tredimensjonal struktur. Som en følge av denne strukturelle likheten, ventes det at denne typen kinaser, her henvist til som " Syk imitatorer", vil katalysere fosforylering av substrater fosforylert av Syk. Følgelig vil man være klar over at denne typen Syk-imitatorer, signal transduksjonskaskader hvor denne typen Syk-imitatorer spiller en rolle og biologiske responser bevirket av disse Syk-imitatorene og Syk imitatoravhengige signalkaskader kan reguleres, og spesielt inhiberes, med 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene beskrevet her.
" Syk- avhengig signaleringskaskade" refererer til en signal transduksjonskaskade hvor Syk kinase spiller en rolle. Eksempler på denne typen Syk-avhengige signalkaskader inkluderer FcaRI, FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR og integrin signaleringskaskader.
" Autoimmun sykdom" refererer til de sykdommene som ofte assosieres med de ikke-anafylaktiske hypersensibilitetsreaksj onene (Type II, Type III og/eller Type IV hypersensibilitetsreaksjoner) som vanligvis resulterer som en følge av at subjektets egen humorale og/eller celleformidlede immunrespons på en eller flere immunogene substanser av en endogen og/eller eksogen opprinnelse. Denne typen autoimmune sykdommer skiller seg fra sykdommer assosierte med de anafylaktiske (Type I eller IgE-videreført) hypersensibilitetsreaksj onene.
2,4-Pyrimidindiaminforbindelsene
Som nevnt er 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene forbindelser av den følgende strukturelle formel (I): inkludert salter, hydrater, solvater og N-oksider derav, hvori:
X er valgt fra gruppen som består av N og CH;
Y er valgt fra gruppen som består av O, S, SO og SO2;
Z er valgt fra gruppen som består av NR ;
hver R<31>er uavhengig av hverandre (Cl-C6)alkyl;
hver R<35>er, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkylkarbonyl eller karbometoksymetyl.
Spesielt, er Y lik O og Z er NH.
Ifølge er foretrukket utførelsesform er X lik CH.
Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform er Y lik O.
Ifølge nok en foretrukket utførelsesform er Z lik NH. I en slik forbindelse er X foretrukket N.
En spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen har den følgende strukturen:
eller et salt, hydrat, solvat eller N-oksid derav.
Fagpersoner vil erkjenne at mange forbindelser ifølge oppfinnelsen kan vise tautomerifenomener, konformasjonell isomeri, geometrisk isomeri og/eller optisk isomeri. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel inkludere ett eller flere chirale sentre og/eller dobbeltbindinger og som en følge av dette, kan de foreligge som stereoisomerer, for eksempel som dobbeltbindingsisomer (for eksempel geometriske isomer), enantiomerer og diasteromerer og blandinger av disse, for eksempel racemiske blandinger. Som et annet eksempel kan nevnes at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i flere tautomeriske former, inkludert enol-form, keto-form og blandinger av disse. Forbindelsene kan foreligge i alle tautomeriske, konformasjonelle isomere, optisk isomere og/eller geometrisk isomere former, i tillegg til blandinger av disse ulike isomere formene. I tilfeller der det er begrenset rotasjon rundt 2,4-pyrimidindiamin-kjernestrukturen, er atromisomerer også mulige.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan identifiseres ved enten sin kjemiske struktur eller sitt kjemiske navn. Når den kjemiske strukturen og det kjemiske navnet står i motsetning til hverandre, er det den kjemiske strukturen som bestemmer identiteten av den aktuelle forbindelsen.
Avhengig av de forskjellige substituentenes natur, kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i form av salter. Slike salter inkluderer salter som er egnet til farmasøytisk bruk ("farmasøytisk akseptable salter"), salter som er egnet til veterinærmedisinsk bruk, osv. Slike salter kan avledes fra syrer eller baser, hvilket er velkjent innen teknikken.
I en utførelsesform er saltet et farmasøytisk akseptabelt salt. Generelt er farmasøytisk akseptable salter de saltene som i det vesentlige bevarer én eller flere av de ønskede farmakologiske aktivitetene av moderforbindelsen og som er egnet til administrasjon til mennesker. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer eller organiske syrer. Uorganiske syrer som er egnet til fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter eksempelvis hydrohalogensyrer (dvs. saltsyre, hydrobomsyre, hydrogeniodid, osv.), svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og lignende. Organiske syrer som er egnet for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, heksansyre, syklopentanpropionsyre, glykolsyre, oksalsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, palmitinsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl) benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, alkylsulfosyrer (dvs. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyehansulfonsyre, osv..), arylsulfonsyrer (dvs. benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalinsyre, 4-toluensulfonsyre, sykloalkylsulfonsyrer (dvs. kamfersulfonsyre), 4-metylbisyklo[2.2.2]-okt-2-en-l-karboksylsyre, glykoheptonsyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glykolsyre, glutaminsyre, hydroksynaftonsyre, salisylsyre, stearinsyre, mukonsyre, og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer også salter som dannes når et surt proton er tilstede i moderforbindelsen enten erstattes av et metallion (et alkalisk metallion, et jordalkalimetallion eller et aluminumion), et ammoniumion eller koordineres med en organisk base (f.eks. etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglucamin, morfolin, piperidin, dimetylamin, dietylamin, etc.).
2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen, så vel som saltene derav kan også foreligge i form av hydrater, solvater og N-oksider, som er velkjent innen teknikken.
Syntesemetode
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres via en rekke ulike syntetiske veier ved hjelp av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og/eller utgangsmaterialer som fremstilles ved konvensjonelle syntetiske fremgangsmåter. Egnede eksempler på fremgangsmåter som rutinemessig kan tilpasses for 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen finnes i U.S. patentnr. 5,958,935, U.S. patentsøknad 10/355,543, innlevert 31. januar, 2003 (US publikasjon US20040029902-A1), WO 03/063794, publisert 1. august, 2003, U.S. patentsøknad 10/631,029, innlevert 29. juli, 2003 og WO 2004/014382, publisert 19. februar, 2004. Alle forbindelsene av strukturell formel (I) kan fremstilles ved rutinemessig tilpasning av disse metodene.
En rekke eksempelvise syntetiske veier kan brukes for å syntetisere 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser ifølge oppfinnelsen, disse er beskrevet i reaksjonsskjemaene (I)-(XI) nedenfor. I reaksjonsskjemaene (I)-(XI) har likt nummererte forbindelser like strukturer.
Reaksjonsskjemaene som følger er tatt med som eksempler. Selv om de beskriver mer kompliserte forbindelser enn forbindelsene definert i krav 1, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved de skisserte fremgangsmåtene.
I en eksempelvis utførelsesform kan forbindelsene syntetiseres fra substituerte eller ikke-substituerte uraciler eller tiouraciler som vist i reaksjonsskjema (I) nedenfor:
I reaksjonsskjema (I), er X er et halogen (dvs. F, Cl, Br eller I), og Y og Y' er hver, uavhengig av hverandre, valgt fra en gruppe som består av O og S. Med henvisning til
reaksjonsskjema (I) blir uracil eller tiouracil 2 dihalogenert ved 2- og 4-posisjonene ved bruk av standard halogeneringsmiddel POX3(eller annet standard halogeneringsmiddel) under standardbetingelser for å gi 2,4-bishalopyrimidin 4. Avhengig av R<5->substituenten i pyrimidin 4, er halogensaltet i C4-posisjonen mer reaktivt mot nukleofiler enn halogensaltet i C2-posisjonen. Denne differensierte reaktiviteten kan utnyttes for å syntetisere 2,4-pyrimidindiaminer i samsvar med strukturformel (I) ved å først reagere 2,4-bishalopyrimidin 4 med én ekvivalent amin 10, hvilket gir 4N-substitutert-2-halo-4-pyrimidinamin 8, fulgt av amin 6 for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i samsvar med strukturformel (I). 2N,4N-bis(substitutert)-2,4-pyrimidindiaminer 12 og 14 kan oppnås ved å reagere 2,4-bishalopyrimidin 4 med henholdsvis overskytende 6 eller 10.
I de fleste situasjoner er C4-halid mer reaktivt mot nukleofiler, slik det er illustrert i reaksjonsskjemaet. Som fagpersonen vil forstå, kan imidlertid identiteten av R<5->substituenten endre denne reaktiviteten. Når R<5>er trifluormetyl, oppnås 50:50-blandingen av 4N-substitutert-4-pyrimidinamin 8 og tilsvarende 2N-substitutert-2-pyrimidinamin. Uansett hvilken identitet R<5->substituenten har, kan regioselektiviteten kontrolleres ved å justere løsningsmiddelet og andre syntetiske betingelser (for eksempel temperaturen), som velkjent innen teknikken.
Reaksjonene angitt i reaksjonsskjemaet (I) kan forløpe raskere når reaksjonsblandingene oppvarmes med mikrobølger. Når oppvarmingen foregår på denne måten, kan følgende betingelser brukes: varm opp til 175° C i etanol i 5-20 min. i en Smith-reaktor (Personal Chemistry) i et forseglet rør (ved 20 bartrykk).
Utgangsmaterialene uracil eller tiouracil 2 kan innkjøpes fra kommersielle kilder eller fremstilles i henhold til med standardteknikker innen organisk kjemi. Kommersielt tilgjengelige uraciler og tiouraciler som kan anvendes som startmaterialer i reaksjonsskjema (I) inkluderer eksempelvis, uracil (Aldrich #13,078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-tio-uracil (Aldrich #11,558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4-ditiouracil (Aldrich #15,846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-acetouracil (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 6214-65-9); 5-azidouracil; 5-aminouracil (Aldrich #85,528-6; CAS Registry 932-52-5); 5-bromouracil (Aldrich #85,247-3; CAS Registry 51-20-7); 5-(trans-2-bromovinyl)-uracil (Aldrich #45,744-2; CAS Registry 69304-49-0); 5-(trans-2-klorovinyl)-uracil (CAS Registry 81751-48-2); 5-(trans-2-karboksy-vinyl)-uracil; uracil-5-karboksylsyre (2,4-dihydroksypyrimidin-5-karboksylsyrehydrat; Aldrich #27,770-3; CAS Registry 23945-44-0); 5-klorouracil (Aldrich #22,458-8; CAS Registry 1820-81-1); 5-cyanouracil (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 4425-56-3); 5-etyluracil (Aldrich #23,044-8; CAS Registry 4212-49-1); 5-etenyluracil (CAS Registry 37107-81-6); 5-fluoruracil (Aldrich #85,847-1; CAS Registry 51-21-8); 5-iodouracil (Aldrich #85,785-8; CAS Registry 696-07-1); 5-metyluracil (thymine; Aldrich #13,199-7; CAS Registry 65-71-4); 5-nitrouracil (Aldrich #85,276-7; CAS Registry 611-08-5); uracil-5-sulfaminesyre (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 5435-16-5); 5-(trifluormetyl)-uracil (Aldrich #22,327-1; CAS Registry 54-20-6); 5- (2,2,2-trifluoretyl)-uracil (CAS Registry 155143-31-6); 5-(pentafluoretyl)-uracil (CAS Registry 60007-38-3); 6-aminouracil (Aldrich #A5060-6; CAS Registry 873-83-6) uracil-6-karboksylsyre (orotinsyre; Aldrich #0-840-2; CAS Registry 50887-69-9); 6- metyluracil (Aldrich #D11,520-7; CAS Registry 626-48-2); uracil-5-amino-6-karboksylsyre (5-aminoorotinsyre; Aldrich #19,121-3; CAS Registry #7164-43-4); 6-amino-5-nitrosouracil (6-amino-2,4-dihydroksy-5-nitrosopyrimidin; Aldrich #27,689-8; CAS Registry 5442-24-0); uracil-5-fluor-6-karboksylsyre (5-fluorrotinsyre; Aldrich #42,513-3; CAS Registry 00000-00-0); go uracil-5-nitro-6-karboksylsyre (5-nitroorotinsyre; Aldrich #18,528-0; CAS Registry 600779-49-9). Ytterligere 5-, 6- og 5,6-substituerte uraciler og/eller tiouraciler er tilgjengelig fra General Intermediates av Canada, Ic, Edmonton, Alberta, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Frankrike ( www. interchim. com), eller kan fremstilles ved standardteknikker. Mange lærebokreferanser som viser egnede syntetiske metoder er angitt infra.
Aminene 6 og 10 kan innkjøpes fra kommersielle kilder, eller kan alternativt syntetiseres ved standardteknikker. Egnete aminer kan for eksempel syntetiseres fra nitroforstadium ved hjelp av standardkjemi. Spesifikke eksempelvise reaksjoner gis i eksempeldelen. Se også Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. og John Wiley & Sons, Ic.
Fagpersoner vil innse at i enkelte tilfeller kan aminer 6 og 10 og/eller substituentene R<5>og/eller R<6>på uracil eller tiouracil 2 omfatte funksjonelle grupper som krever beskyttelse under syntesen. Den nøyaktige identiteten av en beskyttende gruppe(r) vil avhenge av identiteten av den funksjonelle gruppen som skal beskyttes, og vil være velkjent for fagpersonen. Veiledning for valg av egnede beskyttelsesgrupper, i tillegg til syntesestrategier for hvordan de skal påfestes og fjernes, kan finnes eksempelvis i Greene & Wuts, Protective Groups i Organic Syntese, 3d Edition, John Wiley & Sons, Ic, New York (1999) og i referansene i disse (heretter kalt "Greene & Wuts").
En spesifikk utførelsesform av reaksjonsskjema (I) ved å bruke 5-fluoruracil (Aldrich #32,937-1) som startmateriale er illustrert i reaksjonsskjema (Ia) nedenfor:
I reaksjonsskjema (Ia), er R<2>, R<4>, L<1>og L2 som tidligere definert for reaksjonsskjema (I). Ifølge reaksjonsskjema blir (Ia), 5-fluoruracil 3 halogener! med POCI3for å gi 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin 5, som deretter omsettes med overskudd amin 6 eller 10 for å gi N2,N4-bis substituert 5-fluor-2,4-pyrimidindiamin, henholdsvis 11 eller 13. Alternativt kan ikke-bis 2N,4N-disubstituert-5-fluor-2,4-pyrimidindiamin 9 oppnås ved å omsette 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin 5 med én ekvivalent av amin 10 (for å gi 2-klor-N4-substituert-5-fluor-4-pyrimidinamin 7) fulgt av én eller flere ekvivalenter av amin 6.
I en annen eksempelvis fremstilling kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsen ifølge oppfinnelsen syntetiseres fra substituerte eller ikke-substituerte cytosiner som illustrert i reaksjonsskjemaer (Ila) og (Ilb) nedenfor: I reaksjonsskjemaene (Ila) og (Ilb), er R<2>, R<4>, R5,R6, L<1>, L2 og X som tidligere definert for reaksjonsskjema (I) og PG en beskvttelsesgruppe. I henhold til reaksjonsskjema (Ila), blir C4 et eksosyklisk amin av cytosin 20 først beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe PG for å gi N4-cytosin 22. For spesifikk veiledning om beskyttelsesgrupper som er formålstjenlige i denne sammheng, se Vorbruggen og Ruh-Pohlenz, 2001, Handbookof Nucleoside Syntese, John Wiley & Sons, NY, s. 1-631 ("Vorbruggen"). Beskyttet cytosin 22 halogeneres ved C2-posisjonen med et standard halogeneringsmiddel under standard betingelser for å gi 2-klor-4N-beskyttet-4-pyrimidinamin 24. Reaksjon med amin 6, fulgt av avbeskyttelse av C4 eksosyklisk amin, og reaksjonen med amin 10, gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I).
Alternativt, med referanse til reaksjonsskjema (Ilb), kan cytosin 20 omsettes med amin 10 eller beskyttet amin 21 for å gi N4-substituert cytosin, henholdsvis 23 eller 27. Disse substituerte cytosinene kan deretter halogeneres som beskrevet tidligere, avbeskyttes (som tilfellet er med N4-substituert cytosin 27) og omsettes med amin 6 for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I).
Kommersielt tilgjengelige cytosiner som kan brukes som utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaene (Ila) og (Ilb) omfatter cytosin (Aldrich #14,201-8; CAS Registry 71-30-7); N^acetylcytosin (Aldrich #37,791-0; CAS Registry 14631-20-0); 5-fluorcytosin (Aldrich #27,159-4; CAS Registry 2022-85-7); og 5-(trifluormetyl)-cytosin. Andre egnede cytosiner som er egnede som utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaet (Ila) er tilgjengelig fra General Intermediates av Canada, Ic, Edmonton, Alberta, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Frankrike ( www. interchim. com), eller kan fremstilles ved standardteknikker. Mange lærebokreferanser som beskriver egnete syntetiske metoder gis infra.
I enda en eksempelvis utførelsesform, kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen syntetiseres fra substituerte eller ikke-substituerte 2-amino-4-pyrimidinoler som illustrert i reaksjonsskjemaet (III) nedenfor:
I reaksjonsskjemaet (III), er R<2>, R4,R5,R6,L<1>, L2 og X som tidligere definert for reaksjonsskjemaene (I) og Z er en uavspaltbar gruppe som beskrevet i større detalj i forbindelse med reaksjonsskjema IV, infra. I reaksjonsskjema (III) blir 2-amino-4-pyrimidinol 30 omsatt med amin 6 (eller alterativt beskyttet amin 21) for å gi N2-substituert-4-pyrimidinol 32, som deretter blir halogenert som tidligere beskrevet for å gi N2-substituert-4-halo-2-pyrimidinamin 34. Alternativ avbeskyttelse (for eksempel hvis det ble brukt beskyttet amin 21 i første trinn), fulgt av reaksjon med amin 10 gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I). Alternativt kan pyrimidinol 30 omsettes med acyleringsmiddel 31.
Egnede kommersielt tilgjengelige 2-amino-4-pyrimidinoler 30 som kan anvendes som utgangsmaterialer i reaksjonsskjema (III) omfatter 2-amino-6-klor-4-pyrimidinolhydrat (Aldrich #A4702-8; CAS Registry 00000-00-0) og 2-amino-6-hydroksy-4-pyrimidinol (Aldrich #A5040-1; CAS Registry 56-09-7). Andre 2-amino-4-pyrimidinoler 30 som er egnede som utgangsmaterialer i reaksjonsskjema (III) er tilgjengelig fra General Intermediates av Canada, Ic, Edmonton, Alberta, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Frankrike ( www. interchim. com), eller kan fremstilles ved standard teknikker. Mange lærebokreferanser som beskriver egnede syntetiske metoder gis infra. Alternativt kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra substituerte eller ikke-substituerte 4-amino-2-pyrimidinoler som illustrert i reaksjonsskjema (IV) nedenfor:
I reaksjonsskjemaet (IV), er R<2>, R<4>, R5,R6,L1og L2 som tidligere definert for reaksjonsskjema (I) og Z representerer en avspaltbar gruppe. I reaksjonsskjema (IV) er C2-hydroksyl av 4-amino-2-pyrimidinol 40 mer reaktivt mot nukleofiler enn C4-amino slik at reaksjon med amin 6 gir N2-substituert-2,4-pyrimidindiamin 42. Påfølgende reaksjon med forbindelse 44, som inkluderer en godt avspaltbar gruppe Z, eller amin 10 gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I). Forbindelse 44 kan inkludere praktisk talt enhver avspaltbar gruppe som kan fortrenges ved C4-amino av N2-substituert-2,4-pyrimidindiamin 42. Egnede avspaltbare grupper Z omfatter halogener, metansulfonyloksy (mesyloksy; OMer), trifluormetansulfonyloksy (OTf) og/»-toluensulfonyloksy (tosyloksy; OT er), benzensulfonyloksy (besylat) og metanitro benzensulfonyloksy (nosylat). Andre egnede avspaltbare grupper vil være velkjente for fagpersonen.
Substituerte 4-amino-2-pyrimidinol utgangsmaterialer kan tilveiebringes kommersielt eller syntetiseres med standardteknikker. Mange lærebokreferanser som beskriver egnede syntetiske metoder gis infra.
I enda en annen eksempelvis fremstilling kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra 2-klor-4-aminopyrimidiner eller 2-amino-4-klorpyrimidiner som illustrert i reaksjonsskjema (V) nedenfor:
I reaksjonsskjema (V) er R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1>, L<2>og X som definert for reaksjonsskjema (I) og Z er som definert for reaksjonsskjema (IV). I reaksjonsskjema (V) blir 2-amino-4-klorpyrimidin 50 omsatt med amino 10 for å gi N-substituert-2-pyrimidinamin 52 som, etter reaksjon med forbindelse 31 eller amin 6, gir et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I). Alternativt kan 2-klor-4-amino-pyrimidin 54 omsettes med forbindelse 44, fulgt av amin 6 for å gi en forbindelse i henhold til strukturformelen
(I).
En rekke av pyrimidinene 50 og 54 egnede til bruk som utgangsmaterialer i reaksjonsskjema (V) er kommersielt tilgjengelig, omfattende
2-amino-4,6-diklorpyrimidin (Aldrich #A4860-1; CAS Registry 56-05-3); 2-amino-4-klor-6-metoksy-pyrimidin (Aldrich #51,864-6; CAS Registry 5734-64-5); 2-amino-4-klor-6-metylpyrimidin (Aldrich #12,288-2; CAS Registry 5600-21-5); og 2-amino-4-klor-6-metyltiopyrimidin (Aldrich #A4600-5; CAS Registry 1005-38-5). Ytterligere pyrimidin-startmaterialer er tilgjengelig fra General Intermediates av Canada, Ic, Edmonton, Alberta, CA ( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, France ( www. interchim. com). eller kan fremstilles ved standardteknikker. Mange lærebokreferanser som beskriver egnede syntetiske metoder gis infra.
Alternativt kan 4-klor-2-pyrimidinamin 50 fremstilles som illustrert i reaksjonsskjema (Va):
I reaksjonsskjema (Va), er R<5>og R<6>som tidligere definert for strukturformel(I). I reaksjonsskjema (Va) blir dikarbonyl 53 omsatt med guanidin for å gi 2-pyrimidinamin 51. Reaksjon med persyrer som m-klorperbenzosyre, trifluorpereddiksyre eller urea hydrogenperoksidkompleks gir N-oksid 55, som deretter halogeneres for å gi 4-klor-2-pyrimidinamin 50. De tilsvarende 4-halo-2-pyrimidinaminer kan oppnås ved hjelp av egnede halogeneringsmidler.
I enda en eksempelvis utførelsesform kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles fra substituerte eller ikke-substituerte uridiner som illustrert i reaksjonsskjemaet (VI) nedenfor:
I reaksjonsskjemaet (VT),er R<2>, R<4>, R<5>,R6,L<1>, L2 og X som tidligere definert for reaksjonsskjema (I) og beskyttelsesgruppen PG er en beskvttelsesgruppe slik det beskrives i forbindelse med reaksjonsskjema (Ilb). Ifølge reaksjonsskjemaet (VI) har uridin 60 et C4 reaktivt senter, slik at reaksjon med amin 10 eller beskyttet amin 21 gir N4-substituert cytidin, henholdsvis 62 eller 64. Syrekatalysert avbeskyttelse av N4-substituert 62 eller 64 (når PG representerer en syrelabil beskvttelsesgruppe), gir N4-substituert cytosin 28, som deretter kan halogeneres ved C2-posisjonen og omsettes med amin 6 for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I).
Cytidiner kan også anvendes som utgangsmaterialer på en analog måte, som illustrert i reaksjonsskjema (VII) nedenfor:
I reaksjonsskjemaet (VII), er R<2>, R<4>, R5,R6, L<1>, L<2>og X som tidligere definert i reaksjonsskjema (I) og beskyttelsesgruppen (PG), er en beskvttelsesgruppe som beskrevet ovenfor. I reaksjonsskjemaet (VII), som uridin 60, har cytidin 70 et C4 reaktivt senter slik at reaksjon med amin 10 eller beskyttet amin 21, gir N4-substituert cytidin, henholdsvis 62 eller 64. Disse cytidinene, 62 og 64, blir deretter behandlet som tidligere beskrevet for reaksjonsskjema (VI) for å gi et 2,4-pyrimidindiamin i henhold til strukturformelen (I).
Selv om reaksjonsskjemaene (VI) og (VII) er eksemplifisert med ribosylnukleosider, vil fagmannen innse at de tilsvarende 2'-deoksyribo- og 2',3'-dideoksyribo- nukleosidene, i tillegg til nukleosider som inneholder sukker eller sukkeranaloger, bortsett fra ribose, også kan anvendes.
Tallrike uridiner og cytidiner som er egnede som utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaene (VI) og (VII) er kjent innen teknikken, og omfatter 5-trifluormetyl-2'-deoksycytidin (Chem.Sources nr. ABCRF07669; CAS Registry 66,384-66-5); 5-bromuridin (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 957-75-5); 5-iod-2'-deoksyuridin (Aldrich #1-775-6; CAS Registry 54-42-2); 5-fluoruridin (Aldrich #32,937-1; CAS Registry 316-46-1); 5-ioduridin (Aldrich #85,259-7; CAS Registry 1024-99-3); 5-(trifluormetyl)uridin (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 70-00-8); 5-trifluonnetyl-2'-deoksyuridin (Chem. Sources It'l 2000; CAS Registry 70-00-8). Ytterligere uridiner og cytidiner som kan brukes som utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaene (VI) og (VII) er tilgjengelig fra General Intermediates of Canada, Ic, Edmonton, Alberta, CA
( www. generalintermediates. com) og/eller Interchim, Frankrike ( www. interchim. com), eller kan fremstilles med standardteknikker. Mange lærebokreferanser som beskriver egnede syntetiske metoder gis infra.
2,4-pyrimidindiamin-forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også syntetiseres fra substituerte pyrimidiner, for eksempel klorsubstituerte pyrimidiner, som illustrert i reaksjonsskjemaene (VIII) og (IX) nedenfor:
I reaksjonsskjemaene (VIII) og (IX) er R<2>, R<4>, L<1>, L2 og Ra som tidligere definert for strukturformel (I) og "Ar" representerer en arylgruppe. I reaksjonsskjema (VIII), gir reaksjonen av 2,4,6-triklorpyrimidin 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) med amin 6 en blanding av tre forbindelser: substituert pyrimidin mono-, di- og triaminer 81,82 og 83, som kan separeres og isoleres ved bruk av HPLC eller andre konvensjonelle teknikker. Mono- og diaminer 81 og 82 kan videre omsettes med aminer 6 og/eller 10 for å gi N2,N4,N6-trisubstituerte-2,4,6-pyrimidintriaminer, henholdsvis 84 og 85.
N2,N4-bis-substituerte-2,4-pyrimidindiaminer kan fremstilles på en måte som er analog med reaksjonsskjema (VIII) ved å anvende 2,4-diklor-5-metylpyrimidin eller 2,4-diklor-pyrimidin som utgangsmaterialer. I dette tilfellet oppnås ikke mono-substituert pyrimidinamin tilsvarende forbindelse 81. Istedet fortsetter reaksjonen for å gi N2,N4-bis-substituert-2,4-pyrimidindiamin direkte.
I reaksjonsskjema (IX) blir 2,4,5,6-tetraklorpyrimidin 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-1) omsatt med overskudd amin 6 for å gi en blanding av tre forbindelser: 91,92, og 93, som kan separeres og isoleres med HPLC eller andre konvensjonelle teknikker. Som vist kan N2,N4-bis-substituert-5,6,-diklor-2,4-pyrimidindiamin 92 bli ytterligere omsatt med C6 halogenid med for eksempel et nukleofilt middel 94 for å gi forbindelse 95. Alternativt, kan forbindelse 92 omdannes til N2,N4-bis-subsitutert-5-klor-6-aryl-2,4- pyrimidindiamin 97 via en Suzuki-reaksjon. 2,4-Pyrimidindiamin 95 kan omdannes til 2,4-pyrimidindiamin 99 ved reaksjon med BnjSnH.
Som fagpersonen vil innse kan 2,4-pyrimidindiaminer, i henhold til oppfinnelsen, syntetisert via eksempelmetodene beskrevet ovenfor eller ved andre velkjente metoder også brukes som utgangsmaterialer og/eller mellomprodukter for ytterligere 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen. Et spesifikt eksempel er vist i reaksjonsskjema (X) nedenfor:
I reaksjonsskjema (X), er R<4>, R<5>, R<6>, L2 og Ra som tidligere definert for strukturformel (I). Hver Ra er uavhengig en Ra, og kan være lik eller forskjellig fra den viste Ra. I reaksjonsskjema (X) kan karboksylsyre eller ester 100 omdannes til amid 104 ved reaksjon med amin 102. I amin 102 kan Ra' være den lik eller forskjellig fra Ra av syre eller ester 100. På lignende måte kan karbonatester 106 omdannes til karbamat 108.
1.9 Et annet spesifikt eksempel er vist i reaksjonsskjema (XI) nedenfor:
I reaksjonsskjemaet (XI) er R , R , R , L og R<c>som tidligere definert for strukturformel (I). I reaksjonsskjema (XI) kan amid 110 eller 116 omdannes til amin, henholdsvis 114 eller 118, med boranreduksjon med boranmetylsulfidkompleks 112. Andre egnede reaksjoner for syntetisering av 2,4-pyrimidindiaminforbindelser fra 2,4-pyrimidindiamin-startmaterialer vil være kjent for fagpersoner.
Selv om mange av de syntetiske reaksjonsskjemaene som er beskrevet viser bruken av beskyttelsesgrupper, vil erfarne utøvere innse at i enkelte tilfeller kan substituentene R ,R<4>,R5,R<6>, L<1>og/eller L2 inkludere funksjonelle grupper som krever beskyttelse. Den nøyaktige identiteten av den beskyttende gruppen som brukes vil avhenge av blant annet identiteten til den funksjonelle gruppen som blir beskyttet, og reaksjonsforholdene som brukes i det spesielle syntetiske reaksjonsskjemaet, og dette vil være åpenbart for fagpersoner. Veiledning for valg av beskyttelsesgrupper og kjemiske prosesser i forbindelse med tilfesting og fjerning for en spesiell anvendelse finnes for eksempel i Greene & Wuts, supra.
Mange referanser som beskriver metoder som er egnede ved generell syntetisering av pyrimidiner, i tillegg til utgangsmaterialer beskrevet i reaksjonsskjemaet (I)-(IX), er kjente for utøvere. For spesifikk veiledning henvises leseren til Brown, D. J., "The Pyrimidiner", i The Chemistry ofHeterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Iterscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York ("Brown I"); Brown, D. J., "The Pyrimidiner", i The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. og Taylor, E. C, Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (Brown II"); Brown, D. J., "The Pyrimidiner", i The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. og Taylor, E. C, Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York ("Brown III"); Brown, D. J., "The Pyrimidiner" i The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. og Taylor, E. C, Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Ic., New York, s. 1-1509 (Brown IV"); Kenner, G. W. and Todd, A., i Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C, Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (pyrimidiner); Paquette, L. A., Principles av Modem Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Ic, New York, s. 1 - 401 (uracil syntese s. 313,315; pyrimidinsyntese s. 313-316; amino pyrimidinsyntese s. 315); Joule, J. A., Mills, K. og Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516; Vorbruggen, H. og Ruh-Pohlenz, C, Handbook av Nucleoside Syntese, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (beskyttelse av pyrimidiner ved acylering s. 90-91; silylering av pyrimidiner s. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. og Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4"<1>Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, s. 1 - 589; og Comprehensive Organic Syntese, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, L,
Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
Inhibering av Fc-reseptor signalkaskader
Aktive 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer Fc-reseptorens signalkaskader som blant annet fører til degranulering av celler. Som et spesifikt eksempel nevnes at blandingene inhiberer FceRI- og/eller FcyRI-signalkaskader som fører til degranulering av immunceller, for eksempel neutrofil-, eosinofil-, mast- og/eller basofilceller. Både mast- og basofilceller spiller en sentral rolle i allergeninduserte lidelser, inkludert for eksempel allergisk rhinitt og astma. I fig. 1, ved eksponering til allergener som blant annet kan være pollen eller parasitter, blir allergen-spesifikke IgE-antistoffer syntetisert ved B-celler som er aktiverte av IL-4 (eller IL-13) og andre messengers for å bytte til IgE-klasse spesifikk antistoffsyntese. Disse allergen-spesifikke IgE-ene bindes til FceRI med høy affinitet. Når antigenet er bundet, blir FceRI-bundede IgE-er kryssbundet og IgE reseptorsignal transduksjonsbanen blir aktivert, hvilket fører til degranulering av cellene og påfølgende frigivelse og/eller syntese av en rekke kjemiske mediatorer, inkludert histamin, proteaser (for eksempel tryptase og kymase), lipid-mediatorer som leukotriner (for eksempel LTC4), blodplateaktiverende faktor (PAF) og prostaglandiner (for eksempel PGD2) og en rekke cytokiner, inkludert TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF og TGF-p. Frigivelsen og/eller syntesen av disse mediatorene fra mast- og/eller basofilceller står for de tidligere og senere responsene indusert av allergener, og er direkte knyttet til nedstrømshendelser som fører til en vedvarende inflammasjonstilstand.
De molekylære hendelsene i transduksjonsbanen for FceRI-signalet som fører til frigivelse av på forhånd dannede mediatorer via degranulering og frigivelse og/eller syntese av andre kjemiske mediatorer er velkjent og er illustrert i fig. 2.1 fig. 2 er FceRI en heterotetramerisk reseptor, omfattende en IgE-bindende alfa-underenhet, en beta-underenhet og to gamma-underenheter (gammahomodimer). Kryssbinding av FceRI-bundet IgE ved flerverdige bindingsmidler (for eksempel IgE-spesifikke allergener eller anti-IgE antistoffer eller fragmenter) induserer den raske assosiasjonen og aktiveringen av Src-relatert kinase Lyn. Lyn fosforylerer immunoreseptor tyrosinbaserte aktiveringsmotiver (ITAMS) på de intracellulære beta- og gammaunderenhetene, hvilket fører til rekruttering av ytterligere Lyn til beta-underenhet og Syk-kinase til gamma homodimeren. Disse reseptorassosierte kinasene, som er aktiverte ved intra- og intermolekulær fosforylering, fosforylerer andre komponenter i banen, for eksempel Btk kinase, LAT og fosfolipase (C-gamma PLC-gamma). Aktivert PLC-gamma starter initierer baner som fører til proteinkinase C-aktivering og Ca<2+->mobilisering hvorav begge er nødvendige for degranulering. Kryssbinding av FceRI aktiverer også tre hovedklasser av mitogenaktivert protein (MAP)-kinaser, dvs. ERKl/2, JNK1/2, og p38. Aktivering av disse banene er viktig i den transkripsjonsmessige reguleringen av proinflammatoriske mediatorer, så som TNF-a og IL-6, i tillegg til lipidmediatoren leukotrien CA (LTC4).
Selv om dette ikke er vist, antas det at FcyRI signaleringskaskade deler noen felles elementer med FceRI signaleringskaskade. Det er viktig å se at på samme måte som FceRI, inkluderer FcyRI en gamma homodimer som er fosforylert og rekrutterer Syk, og på samme måte som ved FceRI, fører aktiveringen av FcyRI signalkaskade til, blant annet, degranulering. Andre Fc-reseptorer som deler gamma homodimeren, og som kan reguleres av den aktive 2,4-pyrimidindiaminforbindelsen omfatter FcaRI og FcyRIII. Den evnen som 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere Fc-reseptor signalkaskader kan ganske enkelt bestemmes eller bekreftes i in vitro-analyser. Passende analyser for bekreftelse av inhiberingen av FceRI-formidlet degranulering finnes i eksempeldelen. I en typisk analyse blir celler som er i stand til å gjennomgå FceRI-formidlet degranulering, for eksempel mast- eller basofile celler først dyrket i nærvær av IL-4, stamcellefaktor (SCF), IL-6 og IgE for å øke ekspresjonen av FceRI, eksponert mot 2,4-pyrimidindiamin forsøksforbindelse ifølge oppfinnelsen og stimulert med anti-IgE antistoffer (eller alternativt, et IgE-spesifikt allergen). Etter inkubering kan mengden av en kjemisk mediator eller annet kjemisk middel frigitt og/eller syntetisert som en følge av aktivering av FceRI signaleringskaskaden kvantifisert med standardteknikker og sammenlignet med mengden av mediator eller middel som frigis fra kontrollceller (dvs. celler som er stimulert, men som ikke er eksponert mot testforbindelsen). Konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som gir en 50% reduksjon i kvantiteten av mediatoren eller middelet som måles, sammenlignet med kontrollceller, er IC50av testforbindelsen. Opprinnelsen til mast- eller basofilcellene som brukes i analysen vil, delvis, være avhengig av ønsket anvendelse av forbindelsene og vil være velkjent for fagpersoner. Dersom forbindelsene for eksempel blir anvendt for å behandle eller forebygge en spesiell lidelse i mennesker, er en egnet kilde for mast- eller basofile celler et menneske eller annet dyr som utgjør en akseptert eller kjent klinisk modell for den spesielle lidelsen. Avhengig av den spesielle anvendelsen, kan mast- eller basofile celler avledes fra en lang rekke animalske kilder, varierende fra for eksempel lavtstående pattedyr som mus og rotter, til hunder, sauer og andre pattedyr som vanligvis brukes til klinisk utprøving, til høyere pattedyr som sjimpanser og aper og til mennesker. Spesifikke eksempler på celler som er egnet til utførelse av in vitro-analyser omfatter gnagere eller menneskelige basofile celler, basofile leukemicellelinjer fra rotter, primære musemastceller (for eksempel benmargavledede mastceller fra mus - BMMC) og primære humane mastceller som er isolert fra navlestrengblod (CHMC) eller annet vev, for eksempel lunger. Fremgangsmåtene for isolering og dyrking av disse celletypene er velkjent eller angitt i eksempeldelen (se for eksempel Demo et al, 1999, Cytometry 36(4):340-348 og søknad under behandling, serienr. 10/053,355, innlevert 8. november, 2001). Andre typer immunceller som degranuleres ved aktivering med FceRI signalkaskaden kan selvfølgelig også anvendes, for eksempel eosinofiler.
Som fagpersoner vil vite, er kvantifisert mediator eller middel ikke kritisk. Det eneste kravet er at det er en mediator eller et middel som frigis og/eller syntetiseres som en følge av initiering eller aktivering av Fc-reseptor signalkaskaden. Med referanse til fig. 1, vil for eksempel aktivering av FceRI signaleringskaskaden i mast- og/eller basofile celler føre til flere nedstrømshendelser. Aktivering av FceRI signalkaskaden fører for eksempel til umiddelbar frigivelse (dvs. innen 1-3 min. etter reseptoraktivering) av en rekke på forhånd dannede mediatorer og midler via degranulering. I én utførelsesform kan den kvantifiserte mediatoren eller middelet være spesifikt for granulene (dvs. tilstede i granulene, men ikke i cellecytoplasma generelt). Eksempler på granulespesifikke mediatorer eller midler kan kvantifiseres for å bestemme og/eller bekrefte aktiviteten av en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen, omfattende granulespesifikke enzymer som heksoseaminidase og tryptase samt granulespesifikke komponenter, som histamin og serotonin. Analyser for kvantifisering av slike faktorer er velkjente og i mange tilfeller kommersielt tilgjengelige. Frigjøring av tryptase og/eller heksoseaminidase kan for eksempel kvantifiseres ved inkubasjon av celler med spaltbare substrater som fluorescerer ved spalting og kvantifisere mengden av fluorescens som fremkommer med konvensjonelle teknikker. Slike spaltbare fluorogene substrater av fluorgeniske substrater er kommersielt tilgjengelige. Fluorogene substrater som Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benzyloksykarbonyl; AMC=7-amino-4-metylkumarin; BIOMOL Research Laboratories, Ic, Plymouth Meeting, PA 19462, katalognr. P-142) og Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, en avdeling av ICN Biomedicals, Ic, Livermore, CA 94550, katalognr. AMC-246) kan anvendes for å kvantifisere mengden av frigitt tryptase. Det fluorogene substratet 4-metylumbelliferyl-N-acetyl-p-D-glukosaminid (Sigma, St. Louis, MO, katalognr. 69585) kan anvendes for å kvantifisere mengden av frigitt heksoseaminidase. Frigjøring av histamin kan kvantifiseres med en kommersielt tilgjengelig enzymbundet immunosorbent analyse (ELISA), for eksempel Immunotech histamin ELISA analyse nr. IM2015 (Beckman-Coulter, Ic). Spesifikke metoder for å kvantifisere frigivelsen av tryptase, heksoseaminidase og histamin finnes i eksempeldelen. Alle disse analysene kan anvendes for å bestemme eller bekrefte aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Igjen med henvisning til fig. 1, er degranulering bare én av flere responser som initieres av FceRI signaleringskaskade. I tillegg vil aktiveringen av denne signaleringsbanen føre til deHøvo-syntese og frigivelse av cytokiner og kjemokiner, for eksempel av IL-4, IL-5, IL-6, TNF-a, IL-13 og MIPl-a), og frigivelse av lipidmediatorer, for eksempel leukotriener (f.eks. LTC4), blodplateaktiverende faktor (PAF) og prostaglandiner. Følgelig kan 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen også bedømmes for aktivitet ved å kvantifisere mengden av en eller flere av disse mediatorenes frigivelse og/eller syntetisering av aktiverte celler.
I motsetning til de granulespesifikke kompontentene omtalt ovenfor, blir ikke "senstadium"-mediatorene frigitt umiddelbart etter aktiveringen av FceRI signaleringskaskaden. Det må følgelig påses, når disse senstadium-mediatorene kvantifiseres, at den aktiverte cellekulturen er inkubert tilstrekkelig lenge til at det resulterer i syntesen (hvis dette er nødvendig) og frigivelsen av mediatoren som kvantifiseres. Generelt blir PAF- og lipidmediatorer, for eksempel leukotrien C4 frigjort 3-30 min. etter FceRI-aktivering. Cytokinene og andre senstadiummediatorer blir frigitt omtrent 4-8 timer etter FceRI-aktivering. Egnede inkubasjonstider for en spesifikk mediator vil være kjent for fagpersoner. Spesifikk veiledning og analyser finnes i eksempeldelen.
Mengden av en spesiell frigitt senstadium-mediator kan kvantifiseres ved anvendelse av hvilken som helst standardteknikk. I én utførelsesform kan mengden(e) kvantifiseres med ELISA- analyser. Et ELISA- sett egner seg til kvantifisering av mengden av frigjorte TNFa, IL-4, IL-5, IL-6 og/eller IL-13 er tilgjengelig fra for eksempel Biosource International, Ic, Camarillo, CA 93012 (se katalognumre. KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 og KHC0132). Et ELISA-analyse-sett som egner seg til kvantifisering av mengden av leukotrien C4 (LTC4) frigitt fra celler, er tilgjengelig fra Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (se katalognr. 520211).
Aktive 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen vil fremvise ICso-er med hensyn til FceRI-formidlet degranulering og/eller mediatorfrigivelse eller syntese på omkring 20^M eller lavere, målt i in vzYrø-analyse, for eksempel en av in vitro-analysene beskrevet ovenfor eller i eksempeldelen. Erfarne fagpersoner vil selvfølgelig innse at blandinger som viser lavere ICso-verdier, for eksempel i størrelsesorden 10 jiM,
1 \ jM., 100 nM, 10 nM, 1 nM, eller enda lavere, er spesielt formålstjenlige.
Fagpersoner vil også innse at de ulike mediatorene beskrevet ovenfor kan indusere ulike ugunstige virkninger eller vise forskjellige potenser med hensyn til de samme ugunstige virkningene. Lipidmediatoren LTC4 er for eksempel en kraftig vasokonstriktor - den er omtrent 1000 ganger kraftigere ved indusering av vasokonstriksjon enn histamin. Som et annet eksempel nevnes at i tillegg til mediator-atopisk eller type I-hypersensitivitetsreaksjoner, kan cytokiner også medføre remodellering av vev og celleproliferering. Selv om blandinger som inhiberer frigivelse og/eller syntese av noen av de tidligere beskrevne kjemiske mediatorene er formålstjenlige, vil fagmannen innse at forbindelser som inhiberer frigivelse og/eller syntese av en pluralitet av, eller til og med alle, de tidligere beskrevne mediatorene er spesielt anvendelige, mens slike blandinger er formålstjenlige når det gjelder å forbedre eller fullstendig unngå en pluralitet av, eller til og med alle, de ugunstige virkningene indusert av de spesielle mediatorene. Forbindelser som inhiberer frigivelsen av alle tre typer mediatorer, granulespesifikk, lipid og cytokin, er for eksempel egnede ved behandling eller forebyggelse av umiddelbare type I-hypersensivitetsreaksjoner, i tillegg til kroniske symptomer assosiert med disse.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan inhibere frigivelsen av mer enn én type mediatorer (for eksempel granulespesifikk eller senstadium) kan identifiseres ved å bestemme IC50med hensyn til en mediator som er representativ forhver klasse ved anvendelse av de forskjellige in vzYro-analysene beskrevet ovenfor (eller andre tilsvarende in vzVrø-analyser). Forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan inhibere frigivelse av mer enn én mediatortype vil typisk vise en IC50for hver mediatortype testet på mindre enn 20fiM. For eksempel vil en forbindelse som viser en IC50på lfiM med hensyn til histaminfrigivelse (IC5o<hlstam>in)og en IC50av 1 nM med hensyn til leukotrien LTC4-syntese og/eller frigivelse (IC5o<LTC4>) inhibere både umiddelbar (granulespesifikk) og senstadium-mediatorfrigivelse. Som enda et spesifikt eksempel, vil en forbindelse som viser en ICso^<4386>på 10 \ iM, en IC50<LTC4>på 1 \ M og en IC50<IL>^ på 1 *iM inhibere umiddelbar (granulespesifikk), lipid og cytokin mediatorfrigivelse. Selv om de ovennevnte spesifikke eksemplene bruker ICso-verdier for en representativ mediator av hver klasse, vil fagmannen innse at ICso-ene av et større antall, eller til og med alle mediatorene omfattet av én eller flere av klassene, kunne oppnås. Kvantiteten(e) og identiteten(e) av mediatorer som skal ha sin ICso-data bestemt for en spesiell forbindelse og anvendelse, vil være åpenbare for fagpersonen.
Lignende analyser kan anvendes for å bekrefte inhibering av signaltransduksjonskaskader, initiert av andre Fc-reseptorer, for eksempel FcaRI-, FcyRI- og/eller FcyRIII-signalering, med rutinemessig modifisering. Forbindelsenes evne til å inhibere FcyRI signal tr ansduksj on kan bekreftes i analyser lignende de som er beskrevet ovenfor, unntatt der FcyRI signalkaskaden er aktivert, for eksempel ved å inkubere cellene med IgG og et IgG-spesifikt allergen eller antistoff, istedenfor IgE og et IgE-spesifikt allergen eller antistoff. Egnede celletyper, aktiveringsmidler og kvantifiseringsmidler for å bekrefte inhiberingen av andre Fc-reseptorer, for eksempel Fc-reseptorer som inneholder en gamma homodimer, vil være velkjent for fagpersoner.
En spesielt nyttig klasse av forbindelser inkluderer de 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som inhiberer frigivelsen av umiddelbare granulespesifikke mediatorer og senstadiummediatorer med omtrentlig ekvivalente ICso-verdier. Med omtrentlig ekvivalente menes at ICso-ene for hver mediatortype ligger innenfor et 10-gangers intervall i forhold til hverandre. En annen spesielt egnet klasse av forbindelsen inkluderer de 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene som inhiberer frigivelsen av umiddelbare granulespesifikke mediatorer, lipidmediatorer og cytokinmediatorer med omtrentlig ekvivalente ICso-verdier. I en spesifikk utførelsesform vil slike forbindelser inhibere frigivelse av følgende mediatorer med omtrentlig ekvivalente ICso-verdier: histamin, tryptase, heksoseaminidase, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFoc og LTC4. Slike forbindelser er spesielt nyttige for, blant annet, lindring eller for å fullstendig unngå, både tidlig- og senstadiumresponser assosiert med atopiske eller umiddelbare type I-hypersensitivitetsreaksj oner.
Ideelt sett vil evnen til å inhibere frigivelse av alle ønskede typer mediatorer finnes i en enkeltforbindelse. Det er imidlertid også mulig å identifisere blandinger av forbindelser som oppnår samme resultat. En forbindelse nr. 1 som inhiberer frigivelse av granulespesifikke mediatorer kan imidlertid bli anvendes i kombinasjon med en forbindelse nr. 2 som inhiberer frigivelse og/eller syntese av cytokine mediatorer.
I tillegg til FceRI- eller FcyRI-degranuleringsbanene beskrevet ovenfor, kan degranulering av mast og/eller basofile celler bli indusert av andre midler. Ionomycin er for eksempel en kalsiumionofor som omgår det tidlige FceRI- eller FcyRI-signaltransduksjonsmaskineriet av cellen og induserer direkte en kalsiumfluks som utløser degranulering. Med enda en henvisning til fig. 2, initierer aktivert PLCy baner som blant annet fører til kalsiumionemobilisering og påfølgende degranulering. Som illustrert, blir denne Ca<2+->mobilisering utløst sent i FceRI signaltransduksjonsbanen. Som nevnt ovenfor, og som illustrert i fig. 3, induserer ionomycin direkte Ca<2+->mobilisering og en Ca<2+>fluks som fører til degranulering. Andre ionoforer som induserer degranulering på denne måten omfatter A23187. Evnen av granuleringsinduserende ionoforer, for eksempel ionomycin, til å omgå de tidlige stadiene av FceRI- og/eller FcyRI-signalkaskadene benytter spesifikt sin degranulerings-inhiberende aktivitet ved å blokkere eller inhibere de tidligere FceRI- eller FcyRI- signalkaskadene, som beskrevet ovenfor. Forbindelser som spesifikt inhiberer slik tidlig FceRI- eller FcyRI-mediert degranulering, inhiberer ikke bare degranulering og påfølgende rask frigivelse av histamin, tryptase og annet granuleinnhold, men inhiberer også pro-inflammatoriske aktiveringsbaner som forårsaker frigivelse av TNFa, IL-4, IL-13 og lipidmediatorer, for eksempel LTC4. På denne måten vil forbindelser som spesifikt inhiberer slik tidlig FceRI- og/eller FcyRI-mediert degranulering blokkere eller inhibere ikke bare akutt topisk eller Type I-hypersensitivitetsreaksjoner, men også sene responser som involverer flere inflammatoriske mediatorer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som spesifikt inhiberer tidlig FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering er de forbindelsene som inhiberer FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering (for eksempel, med en IC50på mindre enn ca. 20 \iM. med hensyn til frigivelse av en granulespesifikk mediator eller komponent som målt i en in vzVro-analyse med celler stimulert med et IgE- eller IgG-bindende middel) men som ikke vesentlig inhiberer ionofor-indusert degranulering. I én utførelsesform, anses forbindelser å ikke utføre vesentlig inhibering av ionofor-indusert degranulering hvis de viser IC50ionofor-indusert degranulering større enn 20 \ iM, som målt i in vzYrø-analyse. Aktive forbindelser som viser enda høyere ICso-verdier av ionofor-indusert degranulering, eller som ikke inhiberer ionofor-indusert degranulering i det hele tatt, er selvfølgelig spesielt nyttige. I en annen utførelsesform vil ikke forbindelsene vesentlig inhibere ionofor-indusert degranulering hvis de viser mer enn 10 gangers forskjell i sine ICso-verdier i FceRI- og/eller FcyRI-formidlet degranulering og ionofor-indusert degranulering, som målt i en in v/Vro-analyse. Analyser som er egnet for bestemmelse av IC50av ionofor-indusert degranulering, omfatter hvilken som helst av degranuleringsanalysene beskrevet tidligere, med den modifiseringen at cellene stimuleres eller aktiveres med en degranuleringsinduserende kalsiumionofor, for eksempel ionomycin eller A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA) istedenfor anti-IgE antistoffer eller et IgE-spesifikt allergen. Spesifikke analyser for vurdering av evnen til en spesiell 2,4-pyrimidindiaminforbindelse ifølge oppfinnelsen til å inhibere ionofor-indusert degranulering, finnes i eksempeldelen.
Som fagpersoner vil vite, er forbindelser med en høy grad av selektivitet for FceRI-formidlet degranulering spesielt nyttige, ettersom slike forbindelser selektivt rettes mot FceRI-kaskaden og ikke interfererer med andre degranulerende mekanismer. På samme måte vil forbindelser som viser høy grad av selektivitet av FcyRI-formidlet degranulering være spesielt nyttige, idet slike blandinger ikke interfererer med andre degranulerende mekanismer. Forbindelser som viser høy grad av selektivitet er vanligvis 10 ganger eller mer selektive for FceRI- eller FcyRI-formidlet degranulering over ionofor-indusert degranulering, for eksempel ionomycin-indusert degranulering.
I samsvar med dette kan aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen også bekreftes i biokjemiske eller cellulære analyser av Syk-kinaseaktivitet. Det henvises igjen til fig. 2 i FceRI signalkaskaden i mast- og/eller basofile celler, der Syk-kinase-fosforylatene LAT og PLC-gammal, blant annet fører til degranulering. Hvilken som helst av disse aktivitetene kan brukes til å bekrefte aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen. I én utførelseseform bekreftes aktiviteten ved å bringe i kontakt en isolert Syk-kinase, eller et aktivt fragment av dette med en 2,4-pyrimidindiaminforbindelse i nærvær av et Syk kinase-substrat (for eksempel en syntetisk peptid eller et protein som er kjent for å bli fosforylert av Syk i en signalkaskade) og vurdere hvorvidt Syk kinase har fosforylert substratet. Alternativt kan analysen utføres med celler som uttrykker en Syk kinase. Cellene kan uttrykke Syk kinase endogent, eller de kan være utformet for å uttrykke en rekombinant Syk kinase. Cellene kan alternativt også uttrykke Syk kinase-substratet. Celler som egner seg for utførelse av slike bekreftelsesanalyseer, så vel som til metoder for fremstilling av egnede celler, vil være kjent for fagpersoner. Spesifikke eksempler på biokjemiske og cellulære analyser som egner seg til bekreftelse av aktiviteten av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene finnes i eksempeldelen.
Forbindelser som er Syk kinase-inhibitorer vil generelt vise en IC50med hensyn til en Syk kinase-aktivitet, for eksempel Syk kinasens evne til å fosforylere et syntetisk eller endogent substrat, i en in vitro eller cellulær analyse i et område på 20 nM eller mindre. Fagpersoner vil innse at forbindelser som viser lavere IC50-verdier, for eksempel i området 10 uM, l(xM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, eller lavere, er spesielt nyttige.
Anvendelser og sammensetninger
Som tidligere beskrevet vil aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen inhibere Fc-reseptor signaleringskaskader, spesielt Fc-reseptorer som inkluderer en gamma homodimer, for eksempel FceRI- og/eller FcyRI-signaleringskaskader, som blant annet fører til frigivelse og/eller syntese av kjemiske mediatorer fra celler, enten via degranulering eller andre prosesser. Som videre nevnt er også aktive forbindelser potente inhibitorer av Syk kinase. Som en konsekvens av dette kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i en rekke i vitro-, i vivo- og ex v/vø-sammenhenger for å regulere eller inhibere Syk kinase, signalkaskader der Syk kinase spiller en rolle, Fc-reseptor signalkaskader, og de biologiske responsene som forårsakes av slike signalkaskader. I én utførelsesform kan for eksempel forbindelsene brukes for å inhibere Syk kinase, enten in vitro eller in vivo, i praktisk talt enhver celletype som uttrykker Syk kinase. De kan også brukes til å regulere signaltransduksjonskaskader der Syk kinase spiller en rolle. Slike Syk-avhengige signal tr ansduksjonskaskader omfatter FceRI, FcyRI, FcyRIII, BCR og integrin signaltransduksjonkaskader. Forbindelsene kan også brukes in vitro eller in vivo for å regulere, og spesielt inhibere, cellulære eller biologiske responser fremkalt av slike Syk-avhengige signaltransduksjonskaskader. Slike cellulære eller biologiske responser omfatter respiratorisk utbrudd, cellulær adhesjon, cellulær degranulering, cellespredning, cellemigrasjon, celleaggregering, fagocytose, cytokinsyntese og frigivelse, cellemodning og Ca<2+>fluks. Forbindelsene kan hovedsakelig brukes til å inhibere Syk kinase in vivo som en terapeutisk tilnærming til behandling eller forebyggelse av sykdommer som helt eller delvis formidles av en Syk kinase-aktivitet. Eksempler på Syk kinase-formidlede sykdommer som kan behandles eller forebygges med forbindelsene er de som er beskrevet i detalj nedenfor.
I en annen utførelsesform kan de aktive forbindelsene anvendes for å regulere eller inhibere Fc-reseptor signaleringskaskader og/eller FceRI- og/eller FcyRI-mediert degranulering som en terapeutisk tilnærming til behandlingen eller forebyggelsen av sykdommer som erkarakterisert ved, forårsaket av, og/eller er assosiert med frigivelse eller syntesen av kjemiske mediatorer av Fc-reseptor signaleringskaskader eller degranulering. Slik behandling kan administreres til dyr i veterinærmedisinsk sammenheng, eller til mennesker. Sykdommer som erkarakterisert ved, forårsaket av, eller assosiert med slik mediatorfrigivelse, syntese eller degranulering, og som derfor kan behandles eller forebygges med de aktive forbindelsene omfatter eksempelvis atopi eller anafylaktisk hypersensitivitet eller allergiske reaksjoner, allergier (f.eks. allergisk konjunktivitt, allergisk rhinitt, atopisk astma, atopisk dermatitt og matallergier), svak arrdannelse (f.eks. av skleroderma, økt fibrose, keloider, postkirurgiske arr, pulmonær fibrose, vaskulære spasmer, migrene, reperfusjonsskade og postmyokard infarkt), sykdommer assosiert med vevsødeleggelse (f.eks. av COPD, kardiobronkitt og postmyokardialt infarkt), sykdommer assosiert med betennelse i vev (f.eks. irritabel tarmsyndrom, spastisk kolon og inflammatorisk tarm-sykdom), inflammaasjon og arrdannelse.
I tillegg til de mange sykdommene beskrevet ovenfor, bekrefter empiriske cellulære og dyredata at 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene beskrevet her også er nyttige ved behandling eller forebyggelse av autoimmune sykdommer, i tillegg til forskjellige symptomer assosiert med slike sykdommer. De typene av autoimmune sykdommer som kan behandles eller forebygges med 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene inkluderer generelt de lidelsene som involverer vevsskade som oppstår som et resultat av humoral og/eller celleformidlet respons på immunogener eller antigener av endogen og/eller eksogen opprinnelse. Slike sykdommer refereres ofte til som sykdommer som involverer ikke-anafylaktiske (dvs. type II, type III og/eller type IV) hypersensitivitetsreaksjoner.
Som beskrevet tidligere, er type I hypersensitivitetsreaksjoner generelt et resultat av frigivelse av farmakologisk aktive substanser, for eksempel histamin, fra mast- og/eller basofile celler etter kontakt med et spesifikt eksogent antigen. Som nevnt ovenfor spiller slike type I-reaksjoner en rolle i mange sykdommer, inkludert allergisk astma, allergisk rhinitt, osv.
Type II-hypersensitivitetsreaksjoner (også kalt cytotoksiske, cytolytiske, cytolytisk komplementavhengige eller celle-stimulerende hypersensitivitetsreaksjoner) kan forekomme når immunoglobuliner reagerer med antigeniske komponenter av celler eller vev, eller med et antigen eller hapten som har blitt intimt koblet til celler eller vev. Sykdommer som vanligvis assosieres med type II-hypersensitivitetsreaksjoner omfatter autoimmun hemolytisk anemi, erytroblastosis fetalis og Goodpastures syndrom.
Type III-hypersensitivitetsreaksjoner, (også betegnet som toksisk kompleks, oppløselig kompleks eller immunkompleks hypersensitivitetsreaksjoner) resulterer fra avsetting av løselige sirkulerende antigen-immunoglobulinkomplekser i kar eller i vev, med ledsagende akutte inflammatoriske reaksjoner på stedet for immunkompleksavsetting. Eksempler på prototypiske type III-reaksjonsykdommer omfatter Arthus-reaksjonen, reumatoid artritt, serumsykdom, systemisk lupus erytematose, visse typer av glomerulonefritt, multippel sklerose og bulløs pemfigoid.
Type IV-hypersensitivitetsreaksjoner (ofte kalt cellulære, celleformidlede, forsinkete, eller tuberkulintype hypersensitivitetsreaksjoner) er forårsaket av sensibiliserte T-lymfocytter som er et resultat av kontakt med et spesifikt antigen. Eksempler på de nevnte sykdommene som involverer type IV-reaksjoner er kontaktdermatitt og allograftawisning, omfattende hjertetransplantering.
Autoimmune sykdommer assosiert med hvilke som helst av ovennevnte ikke-anafylaktiske hypersensitivitetsreaksj onene kan behandles eller forebygges med 2,4- pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen. Metodene kan spesielt brukes til å behandle eller forebygge de autoimmune sykdommene som ofte karakteriseres som enkeltorgan- eller enkeltcelletype autoimmune lidelser, omfattende: Hashimotos thyroiditt, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun atrofisk gastritt av pernisiøs anemi, autoimmun encefalomyelitt, autoimmun orkitt, Goodpastures syndrom, autoimmun trombocytopeni, ophtalmia sympathica, myastenia gravis, Graves syndrom, primær biliær cirrhose, kronisk aggresiv hepatitt, ulcerativ colitt og membranøs glomerulopati, i tillegg til de autoimmune sykdommene som ofte involverer systemisk autoimmun sykdom, omfattende: systemisk lupus erytematose, reumatoid artritt, Sjogrens syndrom, Reiters syndrom, polymyositt-dermatomyositt, systemisk sklerose, polyarteritis nodosa, multippel sklerose og bulløs pemfigoid.
Fagpersoner vil innse at mange av de ovennevnte autoimmune sykdommene er assosiert med alvorlige symptomer, hvis forbedring vil tilveiebringe betydelige terapeutiske fordeler, selv i tilfeller der den underliggende autoimmune sykdommen ikke kan forbedres. Mange av disse symptomene, så vel som de underliggende sykdomstilstandene, oppstår som en konsekvens av aktiveringen av FcyR signaleringskaskaden i monocyttceller. Ettersom 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene beskrevet her er potente inhibitorer av slik FcyR-signalering i monocytter og andre celler, finner fremgangsmåtene anvendelse ved behandlingen og/eller forebyggelsen av de mange ugunstige symptomene assosiert med de autoimmune sykdommene oppført ovenfor.
Som et spesifikt eksempel kan nevnes reumatoid artritt (RA) som vanligvis medfører oppsvelling, smerte, bevegelsestap og ømhet i leddene i hele kroppen. RA erkarakterisertved kronisk betent synovium som er tett belagt med lymfocytter. Synovialmembranen, som vanligvis har en tykkelse på ett cellelag, bli intenst cellulær og antar en form som ligner på lymfoid vev, inkludert dendrittceller, T-, B- og NK-celler, makrofager og klaser av plasmaceller. Denne prosessen, i tillegg til en overflod av immunopatologiske mekanismer, inkludert dannelse av antigen-immunoglobulinkomplekser, resulterer til slutt i nedbryting av integriteten i dette leddet, og fører til deformitet, permanent funksjonstap og/eller benerosjon i eller nær leddet. Fremgangsmåtene kan anvendes for å behandle eller lindre noen, flere eller alle disse RA-symptomene. I RA-sammenheng anses fremgangsmåtene å gi terapeutisk fordel (beskrevet mer generelt infra) når en reduksjon eller lindring av noen av symptomene som vanligvis assosieres med RA oppnås, uansett om behandlingen resulterer i en samtidig behandling av underliggende RA og/eller en reduksjon i mengden av sirkulerende rheumatoid faktor (RF).
Som et annet spesifikt eksempel er systemisk lupus erytematose (SLE) vanligvis assosiert med symptomer som for eksempel feber, leddsmerte (artralgi), artritt, og serositt(plevritt eller perikarditt). Sett i SLE-sammenheng er fremgangsmåtene ansett å gi terapeutisk fordel når en reduksjon eller lindringen av noen av symptomene som vanligvis assosieres med SLE er oppnådd, uansett om behandlingen resulterer i en samtidig behandling av den underliggende SLE.
Et annet spesifikt eksempel er mutippel sklerose (MS) som invalidiserer pasienten ved å forstyrre synsskarpheten, stimulere dobbeltsyn, forstyrre motoriske funksjoner som påvirker gange og bruk av hender, gir tarm- og blæreinkontinens, spastisitet og sensoriske forstyrrelser (sensitivitet for berøring, smerte og temperatur). I MS-sammenheng er metodene ansett å gi terapeutisk fordel når en forbedring eller en reduksjon i progresjonen av en eller flere av de invalidiserende virkningene som vanligvis assosieres med MS er oppnådd, uansett om behandlingen resulterer i en samtidig behandling av den underliggende MS.
Når de brukes til å behandle eller forebygge slike sykdommer, kan de aktive forbindelsene administreres enkeltvis, som blandinger av en eller flere aktive forbindelser eller i en blanding eller kombinasjon med andre midler som er nyttige for behandling av slike sykdommer og/eller symptomene som assosieres med slike sykdommer. De aktive forbindelsene kan også administreres i blanding eller i kombinasjon med midler som er nyttige for behandling av andre forstyrrelser eller sykdommer, for eksempel steroider, membranstabilisatorer, 5LO-inbitorer, leukotriensyntese- og reseptorinhibitorer, inhibitorer av IgE-isotypebytting eller IgE syntese, IgG-isotypebytting eller IgG-syntese, P-agonister, tryptaseinhibitorer, aspirin, COX inhibitorer, metotreksat, anti-TNF-medikamenter, retuksin, PD4-inhibitorer, p38-inhibitorer, PDE4-inhibitorer, og antihistaminer, for å nevne noen få. De aktive forbindelsene kan administreres per se i form av medikamenter eller som farmasøytiske sammensetninger, og inneholde en aktiv forbindelse.
Farmasøytiske sammensetninger som inneholder de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av konvensjonell blanding, oppløsning, granulering, dragering, pulverisering, emulgering, innkapsling eller ved lyofiliseringsprosesser. Sammensetningene kan formuleres på konvensjonell måte ved å bruke en eller flere fysiologisk akseptable bærere, tilsetningsstoffer, bindemidler eller hjelpemidler som muliggjør bearbeidelse av de aktive forbindelsene til preparater som kan brukes farmasøytisk.
Den aktive forbindelsen kan formuleres i farmasøytiske sammensetninger per se, eller i form av et hydrat, solvat, N-oksid eller farmasøytisk aksepterbart salt, som beskrevet tidligere. Slike salter er vanligvis mer oppløselige i vannløsning enn de tilsvarende frie syrene og basene, men salter med lavere oppløselighet enn de tilsvarende frie syrene og basene kan også dannes.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan anta en form som er egnet for praktisk talt enhver administrasjonsmodus, inkludert topisk, okular, oral, buccal, systemisk, nasal, injeksjon, transdermal, rektal, vaginal, osv., eller en form som er egnet til administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon.
For topisk administrasjon kan de(n) aktive forbindelsen(e) formuleres som løsninger, geler, salver, kremer, suspensjoner, osv. som er velkjent for fagpersonen.
Systemiske formuleringer, inkluderer de som er utformet til administrasjon via injeksjon, dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intratekalt eller intraperiotonealt, i tillegg til de som er fremstilt for transdermal, transmukosal oral eller pulmonær administrasjon.
Nyttige injiserbare preparater inkluderer sterile suspensjoner, løsninger eller emulsjoner av de(n) aktive forbindelsen(e) i vann- eller oljebærer. Sammensetningene kan også inneholde formuleringsmidler, for eksempel suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler. Formuleringene for injeksjon kan foreligge i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, og kan inneholde konserveringsmidler.
Alternativt kan den injiserbare formuleringen tilveiebringes i pulverform for rekonstituering med et passende middel omfattende sterilt pyrogenfritt vann, buffer, dekstroseløsning, osv., før bruk. For dette formål kan de(n) aktive forbindelsen(e) tørkes ved hvilken som helst teknikk som normalt brukes av fagpersoner, for eksempel ved lyofilisering, og kan rekonstitueres før bruk.
For transmukosal administrasjon avendes det penetrerende midler som passer for barrieren som må penetreres. Slike penetrerende midler er kjente for fagpersonen.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetningene anta former som sugetabletter, tabletter eller kapsler, fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, for eksempel bindemidler (dvs. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose), fyllstoffer (dvs. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat), smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talkum eller kisel); desintegrerende midler (dvs. potetstivelse eller natriumstivelsesglykolat) eller fuktemidler (dvs. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være dekket ved hjelp av metoder som er velkjente for fagpersoner, for eksempel med sukker, filmer eller enteriske belegg.
Flytende preparater til oral administrasjon kan for eksempel være eliksirer, oppløsninger, sirup eller suspensjoner, eller de kan være fremstilt som et tørt produkt som rekonstitueres med vann eller annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable additiver, for eksempel suspensjonsmidler (dvs. sorbitolsirup, cellulosederivater eller hydrogenerte spiselige fettstoffer), emulgeringsmidler (dvs. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (dvs. mandelolje, oljeestere, etylalkohol, cremophore™ eller fraksjonerte vegetabilske oljer) og konserveringsmidler (dvs. metyl eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde buffersalter, konserveringsmidler, smakstilsetninger, fargestoffer og søtningsmidler.
Preparater til oral administrasjon kan hensiktsmessig være formulert for å gi kontrollert frigivelse av den aktive forbindelsen, hvilket er velkjent.
For bukkal administrasjon kan sammensetningene anta form av tabletter eller sugetabletter som er formulert på konvensjonell måte.
For rektale og vaginale administrasjonsruter kan de(n) aktive forbindelsen(e) formuleres som løsninger (for retensjonsklyster) suppositorium eller salver som inneholder konvensjonelle suppositoriebaser, for eksempel kakaosmør eller andre glycerider.
For nasal administrasjon eller administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon, kan de(n) aktive forbindelsen(e) avleveres i form av en aerosolspray fra trykkpakker eller en forstøver med et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, fluorkarboner, karbondioksid eller annen passende gass. Når det brukes trykkaerosol, kan doseenheten bestemmes ved hjelp av en ventil som avleverer en målt mengde. Kapsler og patroner til bruk i en inhalator eller insufflator (for eksempel gelatinkapsler og -patroner) kan bli formulert inneholdende en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbasis, for eksempel laktose eller stivelse.
Et spesifikt eksempel på en vandig suspensjonformulering som er egnet til nasal administrasjon med kommersielt tilgjengelige nesesprayenheter, inkluderer følgende ingredienser: aktiv forbindelse (0.5-20 mg/ml); benzalkoniumklorid (0.1-0.2 mg/mL); polysorbat 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); karboksymetylcellulosenatrium eller mikrokrystallinsk cellulose (1-15 mg/ml); fenyletanol (1-4 mg/ml); og dekstrose (20-50 mg/ml). pH-verdien av den endelige suspensjonen kan justeres til området omtrent pH5 til pH7, med en pH på omtrent pH 5.5 som den mest typiske.
Et annet spesifikt eksempel på en vandig suspensjon som er egnet for administrasjon av blandinger via inhalasjon, og spesielt administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, inneholder 1-20 mg/mL av forbindelsen, 0.1-1% (v/v) polysorbat 80 (TWEEN®80), 50 mM citrat og/eller 0.9% natriumklorid.
For okkular administration kan de(n) aktive forbindelsen(e) formuleres som en løsning, emulsjon, suspensjon, osv., som er egnet for administrasjon i øyet. En rekke bærere egnet for administrasjon av blandinger til øyet er kjent for fagpersoner. Spesifikke eksempler er beskrevet i U.S. Patent No. 6,261,547; U.S. Patent No. 6,197,934; U.S. Patent No. 6,056,950; U.S. Patent No. 5,800,807; U.S. Patent No. 5,776,445; U.S. Patent No. 5,698,219; U.S. Patent No. 5,521,222; U.S. Patent No. 5,403,841; U.S. Patent No. 5,077,033; U.S. Patent No. 4,882,150; og U.S. Patent No. 4,738,851.
For forlenget tilførsel kan de(n) aktive forbindelsen(e) formuleres som et depotpreparat for administrasjon ved implantasjon eller intramuskulær injeksjon. Den aktive bestanddelen kan formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpiks, eller som lite oppløselig salt. Alternativt kan det brukes transdermale tilførselssystemer, fremstilt som en klebende skive eller plaster som langsomt frigir de(n) aktive forbindelsen(e) for perkutan resorbsjon. Til dette formålet kan det brukes gjennomtrengningsforsterkere for å lette den transdermale gjennomtrengningen av de(n) aktive forbindelsen(e). Egnede transdermale plastere er beskrevet i for eksempel, U.S. Patent No. 5,407,713.; U.S. Patent No. 5,352,456; U.S. Patent No. 5,332,213; U.S. Patent No. 5,336,168; U.S. Patent No. 5,290,561; U.S. Patent No. 5,254,346; U.S. Patent No. 5,164,189; U.S. Patent No. 5,163,899; U.S. Patent No. 5,088,977; U.S. Patent No. 5,087,240; U.S. Patent No. 5,008,110; og U.S. Patent No. 4,921,475.
Andre alternative farmasøytiske tilførselssystemer kan brukes. Liposomer og emulsjoner er velkjente eksempler på tilførselsmidler som kan brukes for å tilføre aktive forbindelse(r). Visse organiske løsningsmidler, for eksempel dimetylsulfoksid (DMSO) kan også brukes, selv om dette vanligvis skjer på bekostning av større toksisitet.
Farmasøytiske sammensetninger kan, hvis dette ønskes, presenteres i en pakke eller en dispenser som kan inneholde en eller flere enhetsdoseformer med de(n) aktive forbindelsen(e). Pakken kan for eksempel være metall- eller plastfolie, for eksempel en blisterpakke. Pakken eller dispenseren kan vedlegges administrasjonsinstruksjoner.
Effektive doser
De(n) aktive forbindelsen(e) ifølge oppfinnelsen, eller sammensetninger av disse, vil vanligvis bli brukt i en mengde som er effektiv forå oppnå det tiltenkte resultat, for eksempel i en mengde som er effektiv for behandling eller forebyggelse av den spesifikke sykdommen som behandles. Forbindelsen(e) kan administreres terapeutisk for å oppnå terapeutisk fordel eller profylaktisk for å oppnå profylaktisk fordel. Med terapeutisk fordel menes å fjerne eller lindre den underliggende lidelsen som behandles og/eller fjerning eller lindring av ett eller flere av de symptomene som assosieres med den underliggende lidelsen slik at pasienten rapporterer en forbedring i oppfatning av lidelsen. Administrasjon av en forbindelse til en pasient som lider av en allergi, gir for eksempel en terapeutisk fordel ikke bare når den underliggende allergiske responsen er fjernet eller lindret, men også når pasienten rapporterer en reduksjon i alvorlighetsgraden eller varigheten av symptomene som assosieres med allergien etter eksponering mot allergenet. Som et annet eksempel kan nevnes at terapeutisk fordel i forbindelse med astma inkluderer en forbedring i respirasjonen, etter begynnelsen på et astma-anfall, eller en reduksjon i frekvensen eller alvorligheten av astmatiske episoder. Terapeutisk fordel inkluderer også stoppet eller avtakende sykdomsprogresjon, uansett om forbedringen er oppnådd.
For profylaktisk administrasjon kan forbindelsen administreres til en pasient som har en risiko for utvikling av en av de tidligere nevnte sykdommene. Hvis det for eksempel er ukjent om en pasient er allergisk for et spesielt medikament, kan forbindelsen administreres før medikamentet for å unngå eller lindre en allergisk respons på medikamentet. Alternativt kan profylaktisk administrasjon brukes for å unngå at symptomene starter hos en pasient som er diagnostisert med en underliggende lidelse. En forbindelse kan for eksempel administreres til en allergisk person før forventet eksponering mot allergenet. Forbindelser kan også bli administrert profylaktisk til friske personer som stadig utsettes for agenser som er kjent for å forårsake en av de ovennevnte sykdommene for å forhindre et utbrudd av sykdommen. En forbindelse kan for eksempel administreres til en frisk person som stadig utsettes for et allergen som er kjent for å indusere allergier, for eksempel lateks, i et forsøk på å hindre at personen utvikler allergi. Alternativt kan en forbindelse administreres til en pasient som lider av astma før vedkommende deltar i aktiviteter som utløser astma-anfall for å redusere alvorligheten av, eller for å unngå en astmaepisode.
Mengden av forbindelse som administreres vil være avhengig av en rekke faktorer, inkludert for eksempel den spesielle indikasjonen som blir behandlet, administrasjonsmodus, hvorvidt den ønskede fordelen er profylaktisk eller terapeutisk, alvorligheten av indikasjonen som blir behandlet, pasientens alder og vekt, biotilgjengeligheten av den spesielle aktive forbindelsen, osv. Bestemmelsen av en effektiv dose ligger godt innenfor fagpersonens kunnskapsområde.
Effektive doser kan beregnes initielt fra in v/Vro-analyser. En innledende dose til bruk på dyr kan for eksempel formuleres for å oppnå en sirkulerende blod- eller serumkonsentrasjon av den aktive forbindelsen som ligger på eller over IC50for den spesielle forbindelsen som målt i in vzVro-analyse, for eksempel in vitro CHMC eller BMMC og andre in v/Vrø-analyser beskrevet i eksempeldelen. Beregning av doser for å oppnå slike sirkulerende blod- eller serumkonsentrasjoner som tar med i beregningen biotilgjengeligheten av den spesielle forbindelsen ligger godt innenfor kunnskapsområdet til fagmannen. For veiledning, se Fingl & Woodbury, "General Principles," /: Goodman og Gilman' s ThePharmaceuticalBasis av Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, siste utgave, Pagamonon Press, og referansene som finnes der.
Innledende doser kan også beregnes fra in v/vo-data, for eksempel dyremodeller. Dyremodeller som er formålstjenlige for testing av effektiviteten av forbindelser for å behandle eller forebygge ulike sykdommer beskrevet ovenfor er velkjent for fagmannen. Egnede dyremodeller for hypersensitivitet eller allergiske reaksjoner er beskrevet i Foster, 1995, Allergy 50(21Suppl):6-9, diskusjon 34-38 og Tumas et al, 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Egnede dyremodeller av allergisk rhinitt er beskrevet i Szelenyi et al, 2000, Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al, 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 og Sugimoto et al, 2000, Immunopharmacology 48(l):l-7. Egnede dyremodeller for allergisk konjunktivitt er beskrevet i Carreras et al, 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al, 1992, Ophthalmic Res. 24(l):45-50; og Kunert et al, 2001, Ivest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42(11):2483-2489. Egnede dyremodeller for systemisk mastocytose er beskrevet i 0'Keefe et al, 1987, J. Vet. Intern. Med. l(2):75-80 og Bean-Knudsen et al, 1989, Vet. Pathol. 26(l):90-92. Egnede dyremodeller for hyper-IgE syndrom er beskrevet i Claman et al, 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(l):46-53. Egnede dyremodeller for B-cell lymfoma er beskrevet i Hough et al, 1998, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95:13853-13858 og Hakim et al, 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Egnede dyremodeller for atopiske lidelser, for eksempel atopisk dermatitt, atopisk eksem og atopisk astma er beskrevet i Chan et al, 2001, J. Ivest. Dermatol. 117(4):977-983 og Suto et al, 1999, It. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75. Gjennomsnittlige fagpersoner kan rutinemessig tilpasse slik informasjon for å bestemme doser som er egnede for menneskelig administrasjon. Ytterlige egnede dyremodeller er beskrevet i eksempeldelen.
Dosemengdene vil vanligvis være i området fra omtrent 0,0001 eller 0,001 eller 0,01 mg/kg/dag til omtrent 100 mg/kg/dag, men kan være høyere eller lavere avhengig av blant annet av aktiviteten til forbindelsen, dens biotilgjengelighet, administrasjonsmodus og ulike faktorer som er beskrevet ovenfor. Dosemengden og -intervallet kan justeres individuelt for å gi plasmanivåer av forbindelsen(e) som er tilstrekkelig for å opprettholde terapeutisk eller profylaktisk virkning. Forbindelser kan for eksempel administreres én gang i uken, flere ganger i uker (for eksempel annenhver dag), en gang per dag eller flere ganger per dag, avhengig av blant annet administrasjonsmodus, den spesifikke indikasjonen som behandles og foreskrivende leges vurdering. I tilfeller av lokal administrasjon eller selektivt opptak, for eksempel lokal topisk administrasjon, kan den effektive lokale konsentrasjonen av aktiv(e) forbindelse(r) ikke relateres til plasmakonsentrasjon. Fagpersoner vil kunne optimalisere effektive lokale doser uten utilbørlig eksperimentering.
Forbindelsen(e) vil fortrinnsvis gi terapeutisk eller profylaktisk fordel uten å forårsake vesentlig toksisitet. Toksisiteten av forbindelsen(e) kan bestemmes med standard farmasøytiske prosedyrer. Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk (eller profylaktisk) virkning er den terapeutiske indeksen. Blandinger som viser høye terapeutiske indekser foretrekkes.
I forbindelse med oppfinnelsen som er beskrevet er de følgende eksemplene gitt som illustrasjoner.
6. EKSEMPLER
6.1.2,4-Pyrimidindiaminforbindelser
En rekke N4-substituert-N2-monosubstituert-4-pyrimidindiaminer ble fremstilt, basert på fremgangsmåtene beskrevet her. Slik forbindelser er angitt i tabell 1.
6.2. 2,4-Pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer FceRI reseptorformidlet degranulering
Evnen av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen til å inhibere IgE-indusert degranulering ble vist i en rekke cellulære analyser med dyrkede humane mastceller (CHMC) og/eller celler fra musebenmarg (BMMC). Inhibering av degranulering ble målt ved både høy og lav celletetthet ved å kvantifisere frigivelsen av de granuleringsspesifikke faktorene tryptase, histamin og heksoseaminidase. Inhibering av frigivelse og/eller syntese av lipidmediatorer ble vurdert ved å måle frigivelsen av leukotrien LTC4 og inhiberering av frigivelse og/eller syntese av cytokiner ble overvåket ved å kvantifisere TNF-a, IL-6 og IL-13. Tryptase og heksoseaminidase ble kvantifisert ved anvendelse av fluorgene substrater som beskrevet i deres respektive eksempler. Histamin, TNFa, IL-6, IL-13 og LTC4 ble kvantifisert med følgende kommersielle ELISA-sett: histamin (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) og LTC4 (Cayman Chemical #520211). Protokollene for de forskjellige analysene er angitt nedenfor.
7.2.1. Dyrking av humane mast- og basofile celler
Humane mast- og basofile celler ble dyrket fra CD34-negative forløperceller som beskrevet nedenfor (se også metodene beskrevet i U.S. søknad, serienummer 10/053,355, innlevert 8. november 2001).
7.2.1.1. Fremstilling av STEMPRO-34 komplett medium
For å fremstille STEMPRO-34 komplett medium (CM), ble 250 mL STEMPRO-34™ serumfritt medium (SFM; GibcoBRL, katalognr. 10640) tilsatt i filterkolben. Til dette ble det tilsatt 13 mL STEMPRO-34 større detalj nedenfor). NS-beholderen ble skylt med omtrent 10 mL SFM og og skyllevæsken ble tilsatt filterkolben. Etter tilsetning av 5 mL L-glutamin (200 mM; Mediatech, katalognr. MT 25-005-CI og 5 mL 100X penicillin/streptomycin ("pen-strep"; HyClone, katalognr. SV30010), ble volumet brakt opp til 500 mL med SFM og løsningen ble filtrert.
Det mest variable aspektet ved fremstillingen av CM er metoden som brukes til tining og blanding av NS før dette tilsettes til SFM. NS bør tines ved 37° C i vannbad og røres, ikke virvles eller ristes, til det er fullstendig oppløst. Under røringen må det noteres hvorvidt der finnes eventuelle lipider som fremdeles ikke er i løsning. Dersom lipidene er tilstede og NS ikke er uniform, må det settes tilbake i vannbadet og røres igjen inntil det ser uniformt ut. Denne komponenten kan iblant gå i oppløsning umiddelbart, noen ganger etter et par omrøringer, og av og til ikke i det hele tatt. Hvis NS ikke har blitt oppløst etter et par timer, må løsningen kastes og en ny enhet må tines. NS som virker ikke-uniform må ikke brukes.
7.2.1.2 Ekspansjon av CD34+ celler
En startpopulasjon av CD34-positive (CD34+) celler av relativt lite antall (1-5 x IO<6>celler) ble ekspandert til et relativt stort antall av CD34-negative progenitorceller (omtrent 2-4 x IO<9>celler) ved bruk av kulturmedium og metoder som er beskrevet nedenfor. The CD34+ cellene (fra én enkelt donor) ble oppnådd fra Allcells (Berkeley, CA). I og med at det er en viss variasjon i kvaliteten og antallet CD34+ celler som Allcells vanligvis leverer, ble de nyleverte cellene overført til et 15 mL konisk rør og brakt opp til 10 mL i CM før bruk.
På dag 0 ble det utført en celletelling av de levedyktige (fase-lyse) cellene og cellene ble spunnet ved 1200 opm til pellet. Cellene ble resuspendert til en densitet på 275,000 celler/mL med CM innholdende 200 ng/mL rekombinant human stamcellefaktor (SCF; Peprotech, katalognr. 300-07) og 20 ng/mL human flt-3 ligand (Peprotech, katalognr. 300-19) (CM/SCF/flt-3 medium). På omtrent dag 4 eller 5, ble densiteten av kulturen kontrollert ved celletelling og kulturen ble fortynnet til en densitet på 275,000 celler/mL med friskt CM/SCF/flt-3-medium. På omtrent dag 7 ble kulturen overført til et sterilt rør og celletelling ble utført. Cellene ble spunnet ved 1200 opm og ble resuspendert til 275,000 celler/mL med friskt CM/SCF/flt-3-medium.
Denne syklusen ble gjentatt, med start på dag 0, totalt 3-5 ganger i løpet av ekspansj onsperioden.
Når kulturen er stor og vedlikeholdes i flere kolber og skal resuspenderes, blir innholdet av alle kolbene kombinert i én beholder før celletellingen utføres. Dette sikrer at det oppnås nøyaktig celletelling, og gir en viss grad av uniformitet i behandlingen for hele populasjonen. Alle kolbene blir kontrollert separat under mikroskop for kontaminering før de blir slått sammen, for å hindre kontaminering av hele populasjonen.
Mellom dagene 17-24 kan kulturen begynne å avta (dvs. omtrent 5-10 % av det totale antallet celler dør) og vil ikke ekspandere så raskt som tidligere. Cellene blir da overvåket på daglig basis, fordi en fullstendig mislykket dyrkning kan finne sted på så kort tid som 24 timer. Når nedgangen har begynt, blir cellene talt, spunnet ved 850 opm i 15 minutter og resuspendert med en densitet på 350,000 celler/mL i CM/SCF/flt-3-medium for å indusere en eller to flere oppdelinger av dyrkingen. Cellene overvåkes daglig for å unngå at dyrkingen mislykkes.
Når celledøden viser over 15 % i progenitorcelledyrkingen og noe avfall er tilstede i kulturen, er de CD34-negative progenitorcellene klare til differensiering.
7.2.1.3.Differensiering av CD34-negative progenitorceller i mukøse mastceller
Fase 2 utføres for å omdanne de ekspanderte CD34-negative progenitorcellene til differensierte mukøse mastceller. Disse mukøse dyrkede humane mastcellene (CHMC) avledes fra CD34+ celler isolert fra navlestrengblod og behandlet for å danne en proliferert populasjon av CD34-negative progenitorceller, som beskrevet ovenfor. For å fremstille CD43 -negative progenitorceller, var resuspensjonssyklusen for dyrkingen den samme som beskrevet ovenfor, bortsett fra at dyrkingen ble satt med en densitet på 425,000 celler/mL og 15% tilleggsmedia ble tilsatt omtrent dag 4 eller 5 uten å utføre celletelling. Cytokinsammensetningen i mediet ble også modifisert slik at den inneholdt SCF (200 ng/mL) og rekombinant humant IL-6 (200 ng/mL; Peprotech, katalognr. 200-06 rekonstituert til 100 ug/mL i steril 10 mM eddiksyre) (CM/SCF/IL-6 medium).
Fasene I og II varte tilsammen omtrent 5 uker. Noe død og avfall i kulturen er oppstått i ukene 1-3 og der er en periode i ukene 2-5 der en liten prosent av dyrkingen ikke lenger er i suspensjon, men er istedet festet til dyrkingsbeholderen.
Som under fase I, når dyrkingen skal resuspenderes på dag 7 av hver syklus, blir innholdet i alle kolbene kombinert i én beholder før det utføres en celletelling for å sikre uniformitet i hele populasjonen. Hver kolbe kontrolleres separat under mikroskop for å unngå kontaminering av hele populasjonen.
Når alle kolbene er kombinert, blir omtrent 75% av volumet overført til en felles beholder, og omtrent 10 mL blir latt igjen i kolben. Kolben med det gjenværende innholdet ble gitt korte og skarpe slag for å løsne de tilfestede cellene. Slagene ble gjentatt i rett vinkel i forhold til de første slagene for å løsne de tilfestede cellene fullstendig.
Flasken ble satt i en 45 graders vinkel i et par minutter før det gjenværende volumet ble overført til tellebeholderen. Cellene ble spunnet ved 950 opm i 15 minutter før poding ved 35-50 mL per kolbe (med en densitet på 425,000 celler/mL).
7.2.1.4.Differensiering av CD34-negative progenitorceller til mastceller av bindevevstypen
En proliferert populasjon på CD34-negative progenitorceller fremstilles som ovenfor og behandles for å danne en tryptase/kymase-positiv (bindevev) fenotype. Metodene utføres som beskrevet ovenfor for mukøse mastceller, men med substitusjon av IL-4 for IL-6 i dyrkningsmediet. Cellene som fremkom er typiske for bindevevsmastceller.
7.2.1.5.Differensiering av CD34-negative progenitorceller til basofile celler
En proliferert populasjon på CD34-negative progenitorceller fremstilles som beskrevet i avsnitt 7.2.1.3 ovenfor, og brukes til å danne en proliferert populasjon av basofile celler. CD34-negative celler behandles som beskrevet for mukøse mastceller, men med substitusjon av IL-3 (at 20-50 ng/mL) for IL-6 i kulturmediet. Cellene som fremkom er typiske for mastceller av bindvevstypen.
7.2.2.CHMC lav celletetthet IgE-aktivering: Tryptase- og LTC4-analyser
For å duplisere 96-brønns U-bunnede plater (Costar 3799), tilsettes 65 ul av forbindelsesfortynnelsene eller kontrollprøvene som er fremstilt i MT [137 mMNaCl, 2.7 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 5.6 mM glukose, 20 mM hepes (pH 7.4), 0.1% bovint serumalbumin, (Sigma A4503)] som inneholder 2% MeOH og 1% DMSO. Pelleter CHMC-celler (980 rpm, 10 min) og resuspender i forhåndsoppvarmet MT. Tilsett 65 ul celler til hver 96-brønnplate. Avhengig av degranuleringsaktiviteten for hver spesielle CHMC-donor, fyll 1000-1500 celler/brønn. Dette blandes 4 ganger fulgt av en 1 times inkubasjon ved 37°C. Under 1 timesinkubasjonen, lages en 6X anti-IgE-løsning [kanin anti-humant IgE (1 mg/ml, Betyl Laboratories A80-109A) fortynnet 1:167 i MT-buffer]. Celler stimuleres ved å tilsette 25 ul av 6X anti-IgE-løsning til de aktuelle platene. Tilsett 25 ul MT til ikke-stimulerte brønner. Dette blandes to ganger etter tilsetning av anti-IgE. Deretter inkuberes dette ved 37°C i 30 minutter. I løpet av 30 minutters inkubasjon fortynnes 20 mM tryptasesubstratløsning [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 i tryptaseanalysebuffer [0.1 M hepes (pH 7.5), 10 % w/v glycerol, 10 uM heparin (Sigma H-4898) 0.01% NaN3]. Platene spinnes ved 1000 opm i 10 min til pelletceller. Overfør 25 ul av supernatanten til en 96-brønn svartbunnet plate og tilsett 100 ul frisk fortynnet tryptasesubstratløsning til hver brønn. Inkuber platene ved romtemperatur i 30 min. Les av den optiske densiteten på platene ved 355nm/460nm på en spektrofotometrisk plateavleser.
Leukotrien C4 (LTC4) blir også kvantifisert med et ELISA-sett på egnet fortynnede supernatantprøver (bestemt empirisk for hver donorcellepopulasjon, slik at prøvemålingene faller innenfor standardkurven) i henhold til leverandørens instruksjoner.
7.2.3. CHMC høy celletetthet IgE-aktivering: Degranulering (tryptase, histamin), leukotrien (LTC4), og cytokin (TNFalpha, IL-13)-analyser
Dyrkede humane mastceller (CHMC) blir sensibilisert i 5 dager med IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml), og human IgE (CP 1035K fra Cortx Biochem, 100-500ng/ml avhengig av generasjonen) i CM-medium. Etter sensibiliseringen blir cellene talt, pelletert (1000 opm, 5-10 minutter) og resuspendert ved 1-2 x IO6 celler/ml i MT-buffer. Tilsett 100 ul av cellesuspensjonen i hver brønn og 100 ul av forbindelsesfortynningen. Den endelige bærerkonsentrasjonen er 0.5% DMSO. Inkuberes ved 37°C (5% CO2) i 1 time. Etter 1 times behandling av forbindelsen stimuleres cellene med 6X anti-IgE. Brønnen blandes med cellene og platene inkuberes ved 37<*>C (5% CO2) i 1 time. Etter 1 times inkubasjon pelleteres cellene (10 minutter, 1000 RPM) og 200 ul supernatant samles per brønn, og det påses at pelletering ikke blir forstyrret. Plasser supernatantplaten på is. I løpet av 7-timers trinnet (se neste) utføres tryptaseanalyse på supernatanten som hadde blitt fortynnet 1:500. Cellepelletene resuspenderes i 240 ul av CM-media som inneholder 0.5% DMSO og tilsvarende konsentrasjon av forbindelsen. Inkuber CHMC-celler i 7 timer ved 37°C (5% CO2). Etter inkubasjonen pelleteres cellene (1000 opm, 10 minutter) og 225 ul tas per brønn og legges i -80°C til det er klart til å utføre ELISAS. ELISAS utføres på passende fortynnede prøver (bestemmes empirisk for hver donorcellepopulasjon slik at prøvemålingene faller innenfor standardkurven) i samsvar med leverandørens instruksjoner.
7.2.4. Resultater
Resultatet av lav denstitets CHMC-analyser er angitt i tabell 1. I tabell 1 er alle rapporterte verdier ICso-verdier (i\iM). De fleste testede blandingene hadde ICso-verdier på mindre ennlO^M, med mange som viste ICso-verdier i det submikromolare området. I tabell 1 er alle rapporterte verdier ICso-verdier (i jiM). En verdi på "-" angir en ICso> 10^M, med ingen målbar aktivitet ved en konsentrasjon på 10^M. De fleste testede forbindelsene hadde ICso-verdier på mindre enn lOjaM, med mange som viste ICso-verdier i det submikromolare området. En verdi på "+" angir en ICso< lOjiM. Av forbindelsene som ble testet er BMMC-verdiene sammenlignbare med de som ble testet med CHMC-resultater.
7.3 2,4-Pyrimidindiaminforbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberer selektiv oppstrøms IgE reseptorkaskaden
For å bekrefte at mange av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver sin inhiberingsaktivitet ved å blokkere eller inhibere den tidligere IgE-reseptor signaltransduksjonskaskaden, ble flere av forbindelsene testet i cellulære analyser for ionomycin-indusert degranulering, som beskrevet nedenfor.
7.3.1. CHMC lav celletetthet ionomycinaktivering: tryptaseanalyse
Analyser for ionomycin-indusert mastcelledegranulering ble utført som beskrevet for CHMC lavtetthets IgE aktiveringsanalyser (avsnitt 7.2.2, suprd), bortsett fra at under 1 times inkubasjon, ble 6X ionomycinløsning [5mM ionomycin (Sigma 1-0634) i MeOH (forråd) fortynnet 1:416.7 i MT-buffer (2 jiM endelig)] laget og celler ble stimulert ved å tilsette 25 \ i\ av 6X ionomycinløsningen til de aktuelle platene.
7.3.2. Resultater
Resultatene av de ionomycin-induserte degranuleringsanalysene, rapportert som ICso-verdier (i \ jM) er angitt i tabell 1. Av de aktive forbindelsene som ble testet (dvs. de som inhiberer IgE-indusert degranulering), inhiberte ikke den overveldende majoriteten den ionomycin-induserte degranuleringen, og bekrefter at disse aktive forbindelsene selektivt inhiberer den tidligere (eller oppstrøms) IgE-reseptor signaltransduksjonskaskaden. I tabell 1 er alle rapporterte verdier ICso-verdier (i^M). En verdi på "-" angir en ICso> 10^M, med ingen målbar aktivitet ved en lO^M-konsentrasjon. En verdi på "+" angir en IC50< IOjiM.
7.4.2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser inhiberer Syk kinase i biokjemiske analyser
Mange av 2,4-pyrimidindiaminforbindelsene ble testet for evnen til å inhibere Syk kinase-katalysert fosforylering av et peptidesubstrat i en biokjemisk fluorescende polariseringsanalyse med isolert Syk kinase. I dette forsøket ble blandingene fortynnet til 1% DMSO i kinasebuffer (20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL acetylert bovint gammaglobulin). Forbindelsen i 1% DMSO (0.2% DMSO endelig) ble blandet med ATP/substratløsning ved romtemperatur. Syk kinase (Upstate, Lake Placid NY) ble tilsatt et endelig reaksjonsvolum på 20 uL, og reaksjonen ble inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. Endelige enzymreaksjonsbetingelser var 20 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/mL acetylert bovint gammaglobulin, 0.125 ng Syk, 4 uM ATP, 2.5 uM peptidsubstrat (biotin-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). EDTA (10 mM endelig)/anti-fosfotyrosin antistoff (IX final)/fluorescent fosfopeptid sporstoff (0.5X final) ble tilsatt i FP fortynnelsesbuffer for å stoppe reaksjonen i et totalt volum på 40 uL i henhold til produsentens instruksjoner (PanVera Corporation). Platen ble inkubert i 30 minutter i mørke ved romtemperatur. Platene ble avlest med en Polarion fluorescent polariseringsplateavleser (Tecan). Data ble konvertert til en mengde fosfopeptid ved hjelp av en kalibreringskurve, generert ved konkurranse med fosfopeptidkonkurrent, gitt i Tyrosine Kinase Analyse-sett, Green (PanVera Corporation).
Disse dataene, vist i tabell 1, viser, som nesten alle forbindelsene som ble testet, inhibering av Syk kinase fosforylering med ICso-verdier i det submikromolare området. En stor majoritet av forbindelsene som ble testet inhiberer Syk kinase fosforylering med ICso-verdier i det mikromolare området. I tabell 1 er alle rapporterte verdier IC50S(in \ jM). En verdi på "-" angir en ICso> lO^M, med med ingen målbar aktivitet ved lOjiM - konsentrasjon. En verdi på "+" angir en ICso< 10^M.
7.5 Forbindelsene er effektive til behandling av autoimmunitet
In v/vo-virkeevnen av noen spesielle 2,4-pyrimidindiaminforbindelser i forbindelse med sykdommer ble evaluert i den reverse passive Arthus-reaksjonen, en akutt modell med antigen-antistoff formidlet vevskade, og i flere sykdomsmodeller med autoimmunitet og inflammasjon. Disse modellene likner på hverandre i og med at antistoffet til et spesifikk antigen formidler immunkompleks-utløst (IC-utløst) inflammatorisk sykdom og etterfølgende vevsødeleggelse. IC deponering på spesifikke anatomiske steder (sentralnervesystem (CNS) for eksperimentell autoimmun encefalomyelitt (EAE) og synovium for kollagen-indusert artritt (CIA)) leder til aktivering av celler som uttrykker overflate FcyR og FceR, spesielt mastceller, makrofager og neutrofiler, som resulterer i cytokinfirgivelse, og neutrofil kjemotaksis. Aktivering av den inflammatoriske responsen er ansvarlig for nedstrømseffektorresponsene, inkludert ødem, blødning, neutrofil infiltrasjon, og frigivelse av pro-inflammatoriske mediatorer. Følgene av disse IC-utløste hendelsene er vanskelige å identifisere i autoimmune sykdommer; men ikke desto mindre har mange forskere demonstrert at hemming av FcyR-signalbanen i disse dyremodellene har resultert i en vesentlig reduksjon av sykdomsinnledning samt alvorlighetsgraden.
7.5.1 Forbindelsene er effektive i Arthus reaksjonen hos mus.
In vivo-virkeevnen tilknyttet forbindelser 810,944,994 og 1007 tilknyttet hemming av den IC-utløste inflammatoriske kaskaden ble demonstrert i en musemodell av revers passiv Arthus reaksjon (RPA-reaksjon).
7.5.1.1 Modell
Immunkompleks (IC)-formidlet akutt inflammatorisk vevskade er implisert i en hel rekke humane autoimmunsykdommer, inkludert vaskulittsyndromet, sick serum syndromet, systemisk lupus erytematosus (SLE), reumatoid artritt, Goodpasture's syndrom, og glomerulonefritt. Den klassiske eksperimentelle modellen for IC-formidlet vevskade er den reverse passive Arthus reaksjonen. RPA-reaksjonsmodellen er en hensiktsmessig in vivo metode for å studere lokalisert inflammasjon, indusert av IC er, uten systemiske virkninger. Intradermal injeksjon av antistoffer (Abs) som er spesifikke for kyllingeggalbumin (hare anti-OVA IgG), etterfulgt av intravenøs (IV) injeksjon av antigener (Ags), spesielt kyllingeggalbumin (ovalbumin, OVA), forårsaker perivaskulær avsetning av ICer og er et hurtig inflammatorisk svar kjennetegnet ved ødem, neutrofil infiltrasjon og blødning på injeksjonsstedene. Aspekter ved RPA reaksjonsmodellen hos mus likner på den inflammatoriske responsen hos pasienter med reumatoid artritt, SLE og glomerulonefritt.
7.5.1.2 Undersøkelsesprotokoll
I dette modellsystemet, blir forsøksforbindelsene administrert på forskjellige tidspunkter før administrering av Abs og Ags. En oppløsning av hare anti-OVA IgG (50^g i 25^1/mus) blir injisert intradermalt og øyeblikkelig deretter følger en intravenøs injeksjon av kyllingeggalbumin (20 mg/kg av kroppsvekt) i en oppløsning som inneholder 1% Evans Blue fargestoff (blåfarge). Ødem- og blødningsgrad måles på rygghuden på C57BL/6 mus ved bruk av Evan's Blue fargestoff (blåfarge) som en indikator for lokal vevskade. Renset polyklonal hare IgG brukes som en kontroll.
Forbehandlingstid, hvor forsøksforbindelsene tilføres før Ab/Ag immunitetstesten, er avhengig av de farmakokinetiske (PK) egenskapene som er tilknyttet hver individuelle forbindelse. Fire timer etter induksjon av Arthus-reaksjonen, blir musene eutanisert, og vev blir innsamlet for evaluering av ødem. Dette modellsystemet gjør det mulig å filtrere in vivo-aktiviteten av mange inhibitorer.
7.5.1.3 Resultater
Alle testede forbindelser ble tilført gjennom en oral fremgangsmåte.
Forbindelse 994, når den ble utført med et dosenivå på 100 mg/kg 90 minutter før Ab/Ag immunitetstesten i C57B16 mus, viste doseavhengig hemming av ødemdannelse (75 %).
Forbindelsene 1007 og 810 viste virkeevnen av ødeminhibering ved 89,4% og 81,3%, respektivt, når tilførsel fant sted ved 1,0 mg/kg, 30 minutter før immunitetstesten.
Forbindelse 1007 viste 64,3%, 78,7%, 98,1% og 99,8%, hemming av ødemdannelse når tilførsel fant sted med dosenivåer på 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg og 5 mg/kg og en forbehandlingstid på 30, respektivt. Resultatene for forbindelsene som ble testet er oppsummert i Tabell 2.
7.5.2 Forbindelsene er effektive i modellen med musekollagen antistoff indusert5artritt
In vivo virkeevnen for forbindelser overfor autoimmune sykdommer kan demonstreres i en musemodell av kollagen antistoff-indusert artritt (CAIA).
7.5.2.1 Modell
Kollagen-indusert artritt (CIA) hos gnagere brukes ofte som en av de eksperimentelle modellene for IC-formidlet vevskade. Administrering av type II kollagen i mus og rotter resulterer i en immunreaksjon som karakteristisk involverer inflammatorisk ødeleggelse av brusk og ben i distalleddene med ledsagende oppsvulming av de omgivende vevene. CIA brukes vanligvis til å evaluere de forbindelsene som kan være potensielt brukbare som medikamenter til behandling av reumatoid artritt og andre kroniske inflammatoriske tilstander.
I løpet av de siste årene har en ny teknikk dukket opp i CIA-modeller, hvor anti-type II kollagen antistoffer tilføres for å kunne indusere en antistoff-formidlet CIA. Fordelene ved denne metoden er: Kort tid for induksjon av sykdom (utvikles i løpet av 24-48 times etter en intravenøs (IV) injeksjon av antistoffer); kan artritt induseres i både CIA-mottakelige og CIA-resistente typer mus; og denne prosedyren er ideell for hurtig filtrering av anti-inflammatoriske terapeutiske midler.
En artrogen-CIA® artritt-induserende monoklonal antistoffcocktail (Chemicon International Inc.) tilføres intravenøst til Balb/c mus (2mg/mus) på dag 0. Førtiåtte timer senere, blirlOO jxl of LPS ( 25\ ig) injisert intraperitonalt. På dag 4, kan tærne virke noe oppsvulmede. På dag 5, begynner en eller to poter (spesielt bakbena) å virke røde og oppsvulmede. På dag 6, og deretter, kommer potene til å holde seg røde og oppsvulmede i minst 1-2 uker. I løpet av undersøkelsen blir de kliniske tegnene på inflammasjon registrert for å kunne evaluere intensiteten av ødem i potene. Alvorlighetsgraden av artritt blir registrert som summen av scoringen for begge bakpoter for hvert dyr (mulig maksimalscoring på 8). Inflammasjonsgraden med involverte poter evalueres ved måling av potenes diameter. Man holder oppsyn med kroppvekstendringer.
Dyrene kan behandles på induksjonstidspunktet for artritt, som begynner på Dag 0. Test- og kontrollforbindelser kan administreres en gang per dag (q.d.) eller to ganger per dag (b.i.d.), via per os (PO), avhengig av tidligere etablerte PK profiler.
På slutten av undersøkelsen (1-2 uker etter induksjon av artritt), blir musene eutanisert og potene transekterte ved det distale skinnebeinet ved bruk av en giljotin og veiet. Middelverdien ± standardfeilen på den gjennomsnittelige (SEM) for hver gruppe blir fastsatt hver dag, basert på individuelle kliniske resultater for dyr, og vekten på bakpotene for hver eksperimentelle gruppe beregnes og blir notert ned på slutten av undersøkelsen. Histopatologisk evaluering av potene blir skaffet til veie.
7.5.2.2 Resultater
Redusert inflammasjon og oppsvulming skulle være lett å se hos dyr som har blitt behandlet med oppfinnelsens forbindelser, og artritten kommer til å utvikle seg langt langsommere. Behandling med forbindelser skulle (b.i.d.) vesentlig redusere klinisk artritt sammenliknet med dyr som bare har blitt behandlet med bærermedium.
7.5.3 Forbindelsene kan være effektive i rottekollagen-indusert artritt
In vivo-virkeevnen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor autoimmune sykdommer kan demonstreres i en rottemodell for kollagen-indusert artritt (CIA).
7.5.3.1 Modellbeskrivelse
Reumatoid artritt (RA) karakteriseres ved kronisk leddinflammasjon som til sist resulterer i irreversibel ødeleggelse av brusk. IgG som inneholder IC finnes i overflod i det synoviale vevet hos pasienter med RA. Selv om debatt fremdeles pågår om hvilken rolle disse kompleksene spiller i etiologien og patologien tilknyttet sykdommen, kommuniserer IC med de hematopoetiske cellene via FcyR.
CIA er en meget akseptabel dyremodell for RA som resulterer i kronisk inflammatorisk synovitt kjennetegnet ved pannus dannelse og nedbryting av ledd. I denne modellen, vil intradermal immunisering med nativ type II kollagen, emulgert med ufullstendig Freunds adjuvans, resultere i en inflammatorisk polyartritt i løpet av 10 eller 11 dager og etterfølgende ødeleggelseav leddene i løpet av 3 til 4 uker.
7.5.3.2 Undersøkelsesprotokoll
Syngene LOU-rotter ble immunisert på Dag 0 med naturlig kylling CII/IFA (utført på UCLA; E. Brahn, Principal Investigator). Ved å starte på samme dag som artritten begynte (Dag 10), kan alt i alt 59 rotter bli behandlet med enten et bærermedium eller en forbindelse ifølge oppfinnelsen på et av fire dosenivåer (1, 3,10, og 30 mg/kg, q.d. ved p.o. tvangsforing).
7.5.3.3 Resultater
Baklemmene bør registreres hver dag for å se alvorlighetsgraden av klinisk artritt ved bruk av en standardisert metode basert på leddenes inflammasjonsgrad. Digitale radiografier med høy oppløsning av baklemmene kan bli skaffet til veie på slutten av undersøkelsen (Dag 28). Disse lemmene kan også analyseres for histopatologiske endringer. IgG antistoffer for nativ CII kan måles firedobbelt av ELISA.

Claims (17)

1.
2,4- pyrimidindiaminforbindelse ifølge struktur inkludert salter, hydrater, solvater og N-oksider derav, hvor:
X er valgt fra gruppen som består av N og CH; Y er valgt fra gruppen som består av O, S, SO og SO2; Z er valgt fra gruppen som består av NR<35>; hver R<31>er uavhengig av hverandre (Cl-C6)alkyl; hver R ir er, uavhengig av hverandre, valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkylkarbonyl eller karbometoksymetyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er O og Z er NH.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er CH.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, hvor Y er O.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori Z er NH.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori X er N.
7. Forbindelse ifølge krav 1, med strukturen:
eller et salt, hydrat, solvat eller N-oksid derav.
8. Salt av forbindelsen ifølge krav 7, valgt fra gruppen bestående av: benzensulfonsyresalt, metansulfonsyresalt, p-toluensulfonsyresalt, hydroksybenzensulfonsyresalt, trimetylbenzensulfonsyresalt, pyridin-3-sulfonsyresalt, p-etylbenzensulfonsyresalt, 1,2-etandisulfonsyresalt, (lR)-10-kamfersulfonsyresalt, (lS)-lO-kamfersulfonsyresalt og hydrogenkloridsalt.
9. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: N4-(2,2-dimetyl-l ,1,3-triokso-4H-benzo[l ,4]tiazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; N4-(2,2-dimetyl-3-okso-4H-benzo[l,4]tiazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; N4-(2,2-dimetyl-3-okso-4H-benz[l,4]oksazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; N4-(4-acetyl-2,2-dimetyl-3-okso-pyrid[l,4]oksazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 5-fluor-N4-(3-okso-2,2,4-tirmetyl-5-pyrid[l,4]oksazin-6-yl)-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrirriidindiamin; N4-(2,2-dime1yl-4-karbometoksymetyl-3-okso-5-pyrid[l,4]oksazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrirnidindiarnin; N4-(2,2-dime1yl-3-okso-pyrid[l,4]oksazin-6-yl)-5-fluor-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; N4-(2,2-dimetyl-3-okso-pyrid[l,4]oksazin-6-yl)-5-fluor-N4-okso-N2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; eller et salt, hydrat, solvat eller N-oksid derav.
10. Farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen, salt, hydrat, solvat eller N-oksid derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, og som videre omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller hjelpestoff.
11. Anvendelse av en forbindelse, salt, hydrat, solvat eller N-oksid derav ifølge hvilket som helst av krav 1-9, ved fremstillingen av et medikament for behandling eller forebyggelse av en autoimmun sykdom og/eller ett eller flere av symptomene assosiert med denne.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen er valgt fra gruppen bestående av allograft avvisning, Hashimotos thyroiditt, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun atrofisk gastritt av perniciøs anemi, autoimmun encefalomyelitt, autoimmun orchitis, Goodpastures sykdom, autoimmun trombocyttopeni, ophtalmia sympathica, myasthenia gravis, Graves sykdom, primær biliær cirrhose, kronisk aggressiv hepatitt, membranøs glomerulopati og en autoimmun sykdom som involverer en systemisk autoimmun lidelse.
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen som involverer systemisk autoimmun lidelse er valgt fra gruppen bestående av systemisk lupus erythematosis, rheumatoid artritt, Sjøgrens syndrom, Reiters syndrom, polymyositis-dermatomyositis, systemisk sklerose, polyarteritis nodosa, multippel sklerose og bulløs pemfigoid.
14. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen er allograft avvisning.
15. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen er systemisk lupus erythematosis.
16. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen er rheumatoid artritt.
17. Anvendelse ifølge krav 11, hvor den autoimmune sykdommen er multippel sklerose.
NO20060992A 2003-07-30 2006-02-28 Metoder for behandling eller forebygging av autiommune sykdommer med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser NO333771B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49164103P 2003-07-30 2003-07-30
US53159803P 2003-12-19 2003-12-19
US57224604P 2004-05-18 2004-05-18
PCT/US2004/024716 WO2005016893A2 (en) 2003-07-30 2004-07-30 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060992L NO20060992L (no) 2006-02-28
NO333771B1 true NO333771B1 (no) 2013-09-16

Family

ID=34119815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060992A NO333771B1 (no) 2003-07-30 2006-02-28 Metoder for behandling eller forebygging av autiommune sykdommer med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser

Country Status (22)

Country Link
US (10) US7122542B2 (no)
EP (1) EP1656372B1 (no)
JP (2) JP4886511B2 (no)
KR (2) KR101201603B1 (no)
CN (2) CN102358738A (no)
AU (2) AU2004265288A1 (no)
BR (1) BRPI0413018B8 (no)
CA (1) CA2533377C (no)
CY (1) CY1114445T1 (no)
DK (1) DK1656372T3 (no)
ES (1) ES2421139T3 (no)
HK (1) HK1091209A1 (no)
HR (1) HRP20130602T1 (no)
IL (1) IL173299A (no)
NO (1) NO333771B1 (no)
NZ (1) NZ545270A (no)
PL (1) PL1656372T3 (no)
PT (1) PT1656372E (no)
RS (1) RS53109B (no)
SG (1) SG145698A1 (no)
WO (2) WO2005012294A1 (no)
ZA (1) ZA200601460B (no)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7517886B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
CA2566531A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
JP2008502653A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペリジン誘導体
WO2006004776A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 4-pyrimidineamine compounds and their uses as anti-proliferative agents
EP1786783A1 (en) * 2004-09-01 2007-05-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2006037117A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB2420559B (en) * 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5095409B2 (ja) * 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
EP1856135B1 (en) * 2005-01-19 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1846394T3 (da) 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2007027238A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2607901C (en) * 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
ES2279500T3 (es) * 2005-06-17 2007-08-16 Magneti Marelli Powertrain S.P.A. Inyector de carburante.
CA2627242A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN103626742B (zh) * 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
WO2007085540A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
US7659280B2 (en) * 2006-02-17 2010-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
RU2008152193A (ru) 2006-06-15 2010-07-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) 2-амино-4-аминоалкиленаминопиримидины
AU2007257650A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
US8193197B2 (en) * 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1939185A1 (de) * 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008118823A2 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
NZ579833A (en) 2007-04-16 2012-11-30 Abbott Lab 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
US20090088371A1 (en) * 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
EP2190826A2 (en) 2007-08-28 2010-06-02 Irm Llc 2-biphenylamino-4-aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8193181B2 (en) * 2007-09-05 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Xinafoate salt of N4-(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)-6-yl]-5-fluoro-N2-[3-(methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl]2,4-pyrimidinediamine
CA2715658C (en) 2008-02-15 2016-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
EA018282B1 (ru) * 2008-04-07 2013-06-28 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
SG2014015085A (en) * 2008-04-16 2014-06-27 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
KR101860057B1 (ko) 2008-05-21 2018-05-21 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
CN102203083A (zh) * 2008-06-25 2011-09-28 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2019-03-11 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2010027002A1 (ja) * 2008-09-05 2010-03-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
EP2382210B1 (en) 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
JP5781942B2 (ja) * 2009-01-14 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いた炎症性障害の治療法
CA2749195C (en) * 2009-01-15 2017-03-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8377924B2 (en) * 2009-01-21 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
HUE026315T2 (en) 2009-01-23 2016-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for inhibiting the JAK pathway
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
TW201040162A (en) 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
UA108077C2 (xx) 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
CA2768368A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
RU2557982C2 (ru) 2009-07-28 2015-07-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы ингибирования пути jak
US8592129B2 (en) 2009-08-31 2013-11-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Resin, resist composition and method for producing resist pattern
US8389515B2 (en) 2009-11-20 2013-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs and their uses
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
PE20130188A1 (es) 2009-12-23 2013-02-21 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de syk
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
EP2558474B1 (en) 2010-04-13 2015-11-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
PL2576541T3 (pl) 2010-06-04 2016-10-31 Pochodne aminopirymidyny jako modulatory lrrk2
US8710223B2 (en) 2010-07-21 2014-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
TWI499581B (zh) 2010-07-28 2015-09-11 Sumitomo Chemical Co 光阻組成物
DK2598500T3 (da) * 2010-07-28 2021-07-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af jak-reaktionsvejen
CA2807051A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
TWI521302B (zh) 2010-08-30 2016-02-11 住友化學股份有限公司 阻劑組成物及阻劑圖案的產生方法
WO2012050141A1 (ja) * 2010-10-14 2012-04-19 住友化学株式会社 ヘテロ芳香環化合物およびその有害生物防除用途
US10028975B2 (en) 2010-10-19 2018-07-24 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating ischemia-reperfusion injury
WO2012061418A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8975249B2 (en) 2010-11-01 2015-03-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2012061415A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
LT3124483T (lt) * 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
JP5879834B2 (ja) 2010-11-15 2016-03-08 住友化学株式会社 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP5829941B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5829940B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5947053B2 (ja) 2011-02-25 2016-07-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5898521B2 (ja) 2011-02-25 2016-04-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5829939B2 (ja) 2011-02-25 2015-12-09 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6034026B2 (ja) 2011-02-25 2016-11-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6034025B2 (ja) 2011-02-25 2016-11-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5947051B2 (ja) 2011-02-25 2016-07-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5898520B2 (ja) 2011-02-25 2016-04-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
US9834518B2 (en) 2011-05-04 2017-12-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
RU2013154412A (ru) 2011-05-10 2015-06-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиримидины в качестве ингибиторов syc
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
US9145391B2 (en) 2011-05-10 2015-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
JP6189020B2 (ja) 2011-07-19 2017-08-30 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5977593B2 (ja) 2011-07-19 2016-08-24 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6130630B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5977595B2 (ja) 2011-07-19 2016-08-24 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5985898B2 (ja) 2011-07-19 2016-09-06 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6013798B2 (ja) 2011-07-19 2016-10-25 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6130631B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6013799B2 (ja) 2011-07-19 2016-10-25 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5990041B2 (ja) 2011-07-19 2016-09-07 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5912912B2 (ja) 2011-07-19 2016-04-27 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5977594B2 (ja) 2011-07-19 2016-08-24 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP6013797B2 (ja) 2011-07-19 2016-10-25 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5886696B2 (ja) 2011-07-19 2016-03-16 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
JP5996944B2 (ja) 2011-07-19 2016-09-21 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
ES2710423T3 (es) 2011-07-28 2019-04-25 Rigel Pharmaceuticals Inc Formulaciones de (trimetoxifenilamino) pirimidinilo nuevas
MX361458B (es) 2011-08-23 2018-12-06 Asana Biosciences Llc Compuestos de pirimido-piridazinona y uso de los mismos.
EP2754659A4 (en) * 2011-09-05 2015-08-26 Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd 4-SUBSTITUTED- (3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO) -PYRIMIDINES DERIVATIVES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITION ACTIVITY AND USE THEREOF
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9364476B2 (en) 2011-10-28 2016-06-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
CA2856301C (en) 2011-11-23 2020-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
EP2817306B1 (en) * 2012-02-21 2015-09-16 Merck Patent GmbH Cyclic diaminopyrimidine derivatives as syk inhibitors
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192098A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRIDINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9416111B2 (en) 2012-06-22 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazine and triazine spleen tyrosine kinease (Syk) inhibitors
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9353066B2 (en) 2012-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phenyl-Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
WO2014048065A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
US9062068B2 (en) 2012-12-04 2015-06-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
US20140213555A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compounds and method for treating autoimmune diseases
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
JP6421170B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9745295B2 (en) 2013-04-26 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
CA3186267A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical process and intermediates
EP3083559B1 (en) 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN104926795B (zh) * 2014-03-17 2017-11-10 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105017159B (zh) * 2014-04-28 2019-05-17 四川大学 5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
US20180296579A1 (en) 2015-04-24 2018-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating ibrutinib-resistant disease
CN108137559B (zh) * 2015-07-09 2021-11-02 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US10258402B2 (en) 2016-01-04 2019-04-16 OsteoCertus, LLC Orthopedic bone plate system
US10478237B2 (en) 2016-01-04 2019-11-19 OsteoCertus, LLC Orthopedic bone plate system
US10939943B2 (en) 2016-01-04 2021-03-09 OsteoCertus, LLC Orthopedic bone plate system
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
RU2621187C1 (ru) * 2016-05-13 2017-06-01 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" Новая кристаллическая солевая форма 2,2-диметил-6-((4-((3,4,5-триметоксифенил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2н-пиридо[3,2-в][1,4]оксазин-3(4н)-она для медицинского применения
RU2020116178A (ru) 2017-10-19 2021-11-19 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Применение сопряженных гетероароматических пирролидонов для лечения и профилактики заболеваний у животных
WO2020231806A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
MX2021013662A (es) 2019-05-10 2022-03-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos.
US20200377518A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing and treating thrombosis
MX2021015628A (es) 2019-06-17 2022-04-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de la amida aminopirimidina y sus metodos de uso.
BR112022001418A2 (pt) 2019-08-08 2022-06-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos e método para tratar a síndrome de liberação de citocinas
WO2021030526A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome

Family Cites Families (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159547A (en) * 1963-06-28 1964-12-01 Abbott Lab Method of lowering blood pressure with 4-(2-amino-4-pyrimidylamino)-benzene-sulfonamide
US3320256A (en) 1965-04-09 1967-05-16 Hoffmann La Roche Fluorinated imidazoo[1, 2-c]pyrimidines and pyrimido[1, 2-c]pyrimidines
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
EP0139613A1 (de) 1983-08-29 1985-05-02 Ciba-Geigy Ag N-(2-Nitrophenyl)-4-aminopyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
HU192875B (en) 1984-10-05 1987-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives
DE3666587D1 (en) 1985-08-02 1989-11-30 Leo Pharm Prod Ltd Novel vitamin d analogues
DE3618353A1 (de) 1986-05-31 1987-12-03 Hoechst Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von aminopyrimidin-derivaten sowie neue aminopyrimidin-verbindungen
EP0285571B1 (de) 1987-04-02 1992-02-05 Ciba-Geigy Ag Reaktivfarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung
SU1499883A1 (ru) 1987-11-24 1991-10-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Дихлоргидрат 2,4-бис-(п-трет-бутиланилино)-5-окси-6-метилпиримидина, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью
DE68907483T2 (de) 1988-04-21 1993-10-21 Leo Pharm Prod Ltd Vitamin d analoge.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4969781A (en) * 1989-04-07 1990-11-13 The B. F. Goodrich Company Blind fastener hand tool
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US5179204A (en) 1989-09-05 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
JPH03127790A (ja) 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
TW224941B (no) 1989-11-08 1994-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5532228A (en) 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
DE4011682A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DE4029650A1 (de) 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
DE69209576D1 (de) 1991-05-10 1996-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
US5200400A (en) 1991-07-12 1993-04-06 New England Deaconess Hospital Corporation Method for inhibiting allograft rejection using photoactivatable nucleotides or nucleosides
CA2074864A1 (en) 1991-07-30 1993-01-31 Carmen Almansa Tetralones with pharmacological activity
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
DE4141746A1 (de) 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5194431A (en) 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives
TW287160B (no) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
AU692484B2 (en) * 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
CA2150609C (en) 1994-06-01 1998-12-08 Mikiro Yanaka Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition
US5733932A (en) 1995-01-06 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions
US6242434B1 (en) 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9516121D0 (en) 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
US6069144A (en) 1995-08-24 2000-05-30 Basf Aktiengesellschaft N-heterocyclic compounds, intermediate products used to prepare them, agents containing them and their use in antifungal applications
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4058129B2 (ja) 1996-03-18 2008-03-05 株式会社資生堂 ピリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE9702401D0 (sv) 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6093820A (en) 1997-10-02 2000-07-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Method and reagents for N-alkylating ureides
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9723859D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Compound,composition and use
DE19750701A1 (de) 1997-11-15 1999-05-20 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Verfahren zur Umsetzung von fluorsubstituierten Heterocyclen mit Aminen in Gegenwart von Phasentransfer-Katalysatoren
ES2308821T3 (es) * 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
CA2317008C (en) 1997-12-31 2009-01-20 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6069141A (en) 1998-02-13 2000-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
BRPI9909191B8 (pt) * 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
AU3213799A (en) * 1998-04-01 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin antagonists
WO1999052942A2 (en) 1998-04-15 1999-10-21 Genset Genomic sequence of the 5-lipoxygenase-activating protein (flap), polymorphic markers thereof and methods for detection of asthma
CN1302296A (zh) 1998-05-22 2001-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 新的2－烷基取代咪唑化合物
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
ATE292121T1 (de) 1998-08-21 2005-04-15 Parker Hughes Inst Chinazolinderivate
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
DE19851421A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
JP2002529444A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
SE9901079D0 (sv) 1999-03-23 1999-03-23 Astra Ab Novel compounds
CN1344266A (zh) 1999-03-26 2002-04-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的化合物
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2369945A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 James L. Kelley Neurotrophic thio substituted pyrimidines
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1206265B1 (en) 1999-06-30 2003-11-12 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU777468B2 (en) 1999-09-15 2004-10-21 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
KR100785360B1 (ko) 1999-09-24 2007-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
CA2379640C (en) 1999-09-30 2006-11-28 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR100317935B1 (ko) 1999-10-20 2001-12-22 유승필 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
AU1026901A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
JP2003518023A (ja) 1999-11-30 2003-06-03 パーカー ヒューズ インスティテュート トロンビン誘導血小板凝集の阻害剤
EP1382339B1 (en) 1999-12-10 2007-12-05 Pfizer Products Inc. Compositions containing pyrrolo ¬2,3-d pyrimidine derivatives
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
WO2001047897A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
DE60129926T2 (de) 2000-01-24 2008-06-19 Genzyme Corp., Cambridge Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis
JP4739632B2 (ja) 2000-02-05 2011-08-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
JP4783532B2 (ja) 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
CN100351253C (zh) 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2002016517A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 3M Innovative Properties Company Fluoroalkyl (meth)acrylate copolymer coating compositions
AU2001291013A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE469907T1 (de) 2000-10-02 2010-06-15 Univ Emory Triptolid-analoga zur behandlung von autoimmunkranheiten und entzündungen
US6448401B1 (en) 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
AU2001229722A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US20020115173A1 (en) 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
PE20020776A1 (es) 2000-12-20 2002-08-22 Sugen Inc Indolinonas 4-aril sustituidas
HUP0400908A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR100847169B1 (ko) 2000-12-21 2008-07-17 글락소 그룹 리미티드 혈관형성 조절제로서의 피리미딘아민
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
AUPR279101A0 (en) 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0207096A (pt) 2001-02-20 2004-01-20 Astrazeneca Ab Uso de um composto, compostos, formulação farmacêutica, e, método de tratamento e/ou profilaxia de condições associadas com a inibição de glicogênio sintase quinase-3
DE60210944T3 (de) 2001-02-23 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
JP4343534B2 (ja) 2001-03-02 2009-10-14 ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト ３ハイブリッド・アッセイ・システム
MXPA03010810A (es) * 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
JP4523271B2 (ja) 2001-06-01 2010-08-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール化合物
CA2450769A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
AU2002315388A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
MXPA03011998A (es) 2001-06-23 2005-07-01 Aventis Pharma Inc Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa.
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7070996B2 (en) 2001-08-31 2006-07-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Production of cultured human mast cells and basophils for high throughput small molecule drug discovery
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
MXPA04002242A (es) 2001-09-10 2005-03-07 Sugen Inc Derivados de 3-(4,5,6,7,-tetrahidroindol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
PT1438053E (pt) 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
JP4490690B2 (ja) 2001-11-28 2010-06-30 ビーティージー・インターナショナル・リミテッド 含窒素芳香複素環化合物を含有するアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2003055489A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
CA2473510A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
MXPA04008458A (es) 2002-03-01 2004-12-06 Smithkline Beecham Corp Diamino pirimidinas y su uso como inhibidores de angiogenesis.
AU2003212282A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003301758A1 (en) 2002-05-06 2004-05-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
KR20050013562A (ko) 2002-05-30 2005-02-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 ｃｄｋ2 프로테인 키나아제의 억제제
WO2003106451A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
JP2005529954A (ja) 2002-06-17 2005-10-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学プロセス
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
US6758434B2 (en) * 2002-07-03 2004-07-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dispenser for multiple rolls of sheet material
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313397A (pt) 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
DE10243291B4 (de) * 2002-09-18 2015-04-30 Mann + Hummel Gmbh Ventil, insbesondere für den Ölkreislauf einer Brennkraftmaschine
US7312227B2 (en) 2002-11-01 2007-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
AU2003286895A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
BR0316470A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina e métodos de preparação
JP2006509000A (ja) 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
CN1717396A (zh) 2002-11-28 2006-01-04 舍林股份公司 Chk－、Pdk－和Akt－抑制嘧啶,其制备及作为药物的用途
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
ATE425160T1 (de) 2002-12-18 2009-03-15 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US20040242613A1 (en) 2003-01-30 2004-12-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
BRPI0407329A (pt) 2003-02-07 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para a prevenção de infecção de hiv
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP2006525357A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー プロテインチロシンホスファターゼ阻害物質としての置換ヘテロアリール類
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
CN1820001A (zh) 2003-07-10 2006-08-16 神经能质公司 经取代的杂环二芳基胺类似物
DE602004017654D1 (de) 2003-07-16 2008-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidin derivate als inhibitoren von glycogen synthase kinase-3
NZ545058A (en) 2003-07-16 2008-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005009980A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
CN100457728C (zh) 2003-07-24 2009-02-04 麦克公司 酪氨酸激酶抑制剂
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
CA2533474A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
EP1663234A1 (en) 2003-08-14 2006-06-07 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2538413A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
WO2005027848A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Barnes-Jewish Hospital Methods for screening osteogenic compounds targeting syk kinase and/or vav3 and uses of syk modulators and/or vav modulators
ES2361835T3 (es) 2003-09-25 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de purina inhibidores de la replicación del hiv.
WO2005033107A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20080312192A1 (en) 2003-11-28 2008-12-18 Guido Bold Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
WO2005063722A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
NZ546058A (en) 2004-01-12 2010-09-30 Ym Biosciences Australia Pty Benzimidazole and other fused ring derivatives as selective janus kinase inhibitors
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
US7968557B2 (en) 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US20060047135A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Chadwick Scott T Process for preparing chloromethyl di-tert-butylphosphate
EP1786783A1 (en) 2004-09-01 2007-05-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2006034872A1 (de) 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
ES2371924T3 (es) 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
CA2584808A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines with activity on syk kinase
JP5095409B2 (ja) 2004-11-24 2012-12-12 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スピロ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその使用
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
EP1856135B1 (en) 2005-01-19 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2007027238A2 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
US20060251285A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Mrs. Yen-Chen Chan [surge-proof damper]
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2607901C (en) 2005-06-13 2016-08-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine
JP2009501711A (ja) 2005-07-11 2009-01-22 サノフイ−アベンテイス 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用
CN103626742B (zh) 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
RS20080272A (en) 2005-12-21 2009-07-15 Pfizer Products Inc., Pyramidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
US7659280B2 (en) 2006-02-17 2010-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8193197B2 (en) 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2420505A1 (en) * 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2670645A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2693594A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120062863A (ko) 2012-06-14
AU2011200367B2 (en) 2012-07-26
EP1656372B1 (en) 2013-04-10
ZA200601460B (en) 2008-04-30
US20050209224A1 (en) 2005-09-22
EP1656372A2 (en) 2006-05-17
SG145698A1 (en) 2008-09-29
NO20060992L (no) 2006-02-28
CY1114445T1 (el) 2016-08-31
US20090318687A1 (en) 2009-12-24
US20180072756A1 (en) 2018-03-15
CN1849318A (zh) 2006-10-18
US11230554B2 (en) 2022-01-25
US7582648B2 (en) 2009-09-01
IL173299A0 (en) 2006-06-11
WO2005012294A1 (en) 2005-02-10
US20220073536A1 (en) 2022-03-10
CN1849318B (zh) 2011-10-12
JP4886511B2 (ja) 2012-02-29
US7122542B2 (en) 2006-10-17
PL1656372T3 (pl) 2013-08-30
JP2007500722A (ja) 2007-01-18
AU2011200367A1 (en) 2011-02-17
KR101201603B1 (ko) 2012-11-14
CA2533377A1 (en) 2005-02-24
US7560466B2 (en) 2009-07-14
WO2005016893A2 (en) 2005-02-24
BRPI0413018A (pt) 2006-10-03
US20070225495A1 (en) 2007-09-27
US20070167439A1 (en) 2007-07-19
HRP20130602T1 (en) 2013-07-31
US20200017523A1 (en) 2020-01-16
RS20060073A (en) 2008-06-05
US10259826B2 (en) 2019-04-16
ES2421139T3 (es) 2013-08-29
RS53109B (en) 2014-06-30
WO2005016893A3 (en) 2005-06-09
BRPI0413018B1 (pt) 2018-12-26
NZ545270A (en) 2010-04-30
CA2533377C (en) 2012-11-27
CN102358738A (zh) 2012-02-22
JP2011256198A (ja) 2011-12-22
KR20060056353A (ko) 2006-05-24
US20120253039A1 (en) 2012-10-04
PT1656372E (pt) 2013-06-27
DK1656372T3 (da) 2013-07-01
WO2005012294A8 (en) 2005-12-29
HK1091209A1 (en) 2007-01-12
BRPI0413018B8 (pt) 2021-05-25
US20050234049A1 (en) 2005-10-20
IL173299A (en) 2015-05-31
US9751893B2 (en) 2017-09-05
US7452879B2 (en) 2008-11-18
AU2004265288A1 (en) 2005-02-24
US20080312438A1 (en) 2008-12-18
US8178671B2 (en) 2012-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333771B1 (no) Metoder for behandling eller forebygging av autiommune sykdommer med 2,4-pyrimidindiaminforbindelser
US7557207B2 (en) Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7659280B2 (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
EP1534286B1 (en) Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
RU2356901C2 (ru) Соединения 2, 4-пиримидиндиамина, обладающие воздействием при аутоиммунных расстройствах
MXPA06001099A (en) 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases