ES2710423T3 - Formulaciones de (trimetoxifenilamino) pirimidinilo nuevas - Google Patents

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Ian Gabbott
Bindhumadhavan Gururajan
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende más de un 15% p/p del compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** donde cada X+ representa un catión monovalente; o donde X+ y X+ se consideran conjuntamente para representar un catión divalente X2+; y/o un hidrato de este; y al menos un 5% p/p de uno o más agentes efervescentes; y que comprende además uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones de (trimetoxifenilamino)pirimidinilo nuevas
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a qmmica farmaceutica/formulacion. Se sobreentendera que la invencion se aplica en general a formulaciones de compuestos que contienen una mayor cantidad porcentual del principio activo. En la presente se proporcionan formulaciones de la sal disodica del fosfato de (6-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-oxo-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazin-4(3H)-il)metilo (Compuesto I) que contienen una mayor cantidad porcentual del Compuesto I. Las formulaciones son utiles para tratar varias enfermedades, que incluyen, sin caracter limitante, linfoma, purpura trombocitopenica inmunitaria (idiopatica) (PTI) y artritis reumatoide (AR).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
En la elaboracion de formulaciones farmaceuticas, puede resultar deseable que el farmaco se administre empleando el menor numero posible de comprimidos. Por lo tanto, puede resultar deseable que un paciente tome la dosis requerida de un farmaco en un unico comprimido en lugar de en mas de un comprimido, o en dos comprimidos en lugar de en mas de dos comprimidos. Por consiguiente, puede resultar deseable que una formulacion farmaceutica contenga una mayor cantidad porcentual del principio activo. Sin embargo, es sabido que el hecho de aumentar la cantidad porcentual del principio activo puede dar como resultado una formulacion farmaceutica que presente una disolucion variable y/o insatisfactoria o una formulacion que presente una biodisponibilidad variable y/o insatisfactoria. Estas formulaciones pueden resultar inadecuadas para ser empleadas en pacientes.
El Compuesto I (a continuacion) se describe en la solicitud de patente internacional WO2006/078846.
Figure imgf000002_0001
El Compuesto I es un profarmaco del Compuesto II (a continuacion). El Compuesto II se describe en la solicitud de patente internacional WO2005/016893.
Figure imgf000002_0002
En la solicitud de patente internacional WO2009/061909, se describen formulaciones farmaceuticas hidroltticamente estables del Compuesto I que incluyen un agente secuestrante de agua y que se preparan mediante un proceso de granulacion por via humeda.
Javaid et al. (J. Pharm. Sci. 61 (9) 1972 paginas 1370-1373) estudiaron el efecto de varias clases de agentes tamponantes en la disolucion de la aspirina a partir de formulaciones de comprimidos.
El documento WO 2009/029682 divulga metodos para aumentar los niveles de plaquetas en un paciente que padece trombocitopenia inmunitaria o esta en riesgo de padecerla que comprende coadministrar un inhibidor de cinasa Syk y un agonista del receptor de trombopoyetina, y metodos para tratar la trombocitopenia que comprenden coadministrar un inhibidor de cinasa Syk y un agonista del receptor de trombopoyetina a un paciente que lo necesite, asf como composiciones farmaceuticas para su uso en estos metodos.
El Compuesto I se encuentra actualmente en estudios clmicos para el tratamiento de varias enfermedades tales como linfoma, PTI y AR. Actualmente la dosis se suministra con comprimidos por v^a oral, con una concentracion del comprimido de 50 mg. Estos comprimidos presentan una disolucion satisfactoria a pH bajos. Sin embargo, estos comprimidos contienen una cantidad porcentual relativamente baja (12.5% p/p) del Compuesto I.
Los comprimidos con una concentracion del comprimido de 100 mg contienen una mayor cantidad porcentual del Compuesto I. Sin embargo, estos comprimidos pueden presentar una disolucion variable y/o insatisfactoria a pH bajos. Ademas, estos comprimidos pueden presentar una biodisponibilidad variable y/o insatisfactoria del principio activo.
Por consiguiente, resultana deseable producir formulaciones farmaceuticas nuevas del Compuesto I que resolvieran, al menos en parte, los problemas anteriores.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere en general a formulaciones de compuestos que contienen una cantidad superior a un 15% p/p del compuesto de formula (I), en particular a formulaciones que contienen una mayor cantidad porcentual del principio activo y que presentan una disolucion satisfactoria a pH bajos.
A continuacion se muestra el compuesto de formula (I) (denominado en lo sucesivo en la presente "Formula (I)"):
Figure imgf000003_0002
donde cada X+ representa un cation monovalente, por ejemplo, un cation monovalente metalico tal como un cation de sodio (Na+), un cation de potasio (K+) o un cation de litio (Li+);
o donde X+ y X+ se consideran conjuntamente para representar un cation divalente X2+, por ejemplo, un cation divalente metalico tal como un cation de magnesio (Mg2+), un cation de calcio (Ca2+) o un cation de bario (Ba2+); y/o hidratos de este (tales como el hexahidrato).
Por ejemplo, la Formula (I) puede presentarse en la forma del Compuesto (I) anterior
En otro ejemplo particular, la Formula (I) puede presentarse en la forma hexahidratada del Compuesto (I) (esta forma se denomina en lo sucesivo en la presente "Formula (II)"). El compuesto de Formula (II) se muestra a continuacion.
Figure imgf000003_0001
Por tanto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad superior a un 15% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este, y al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables. El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones.
En un aspecto adicional, el agente efervescente es hidrogenocarbonato de sodio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En un aspecto adicional mas, el agente efervescente es hidrogenocarbonato de potasio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En un aspecto adicional mas, el agente efervescente es carbonato de magnesio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En un aspecto adicional mas, el agente efervescente es carbonato de sodio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En un aspecto adicional mas, el agente efervescente es carbonato de calcio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En un aspecto adicional mas, el agente efervescente es carbonato de potasio, que hace posible la elaboracion de comprimidos con una mayor cantidad porcentual de la Formula (I) y/o una disolucion satisfactoria a pH bajos.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica en una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta (por ejemplo, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg or 200 mg) al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables, siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I). Para no dar lugar a dudas, cada uno de los numeros enteros anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En otro aspecto de la invencion, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 300 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 250 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende 63 mg ± 3 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende 126 mg ± 13 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, una forma farmaceutica unitaria de la composicion farmaceutica comprende 190 mg ± 19 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica comprende entre una cantidad superior a un 15% p/p y aproximadamente un 60% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente un 20% p/p y aproximadamente un 50% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, la composicion farmaceutica comprende entre aproximadamente un 25% p/p y aproximadamente un 40% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, la composicion farmaceutica comprende un 25% ± 2.5% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, la composicion farmaceutica comprende un 38% ± 3.8% de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas de la invencion, la composicion farmaceutica comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 30% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, la composicion farmaceutica comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, la composicion farmaceutica comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la composicion farmaceutica comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la composicion farmaceutica comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
La composicion farmaceutica comprende una cantidad superior a un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 50%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 40%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 30%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 25%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 20%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 15%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 10%. Para no dar lugar a dudas, cada uno de los ejemplos anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 125 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 125 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 225 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 150 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 225 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En una realizacion adicional mas de la invencion, la composicion farmaceutica y/o la forma farmaceutica unitaria no comprende ningun ingrediente acidificante (por ejemplo, no comprende acido dtrico). Para no dar lugar a dudas, la expresion "ingrediente acidificante" no incluye el compuesto de Formula (I) ni el acido libre de este ni ningun hidrato de este.
En un aspecto adicional de la invencion, los ingredientes opcionales que se pueden anadir a la composicion farmaceutica incluyen uno o mas de los siguientes:
a) rellenos, los cuales, cuando se emplean, vanan entre, por ejemplo, aproximadamente un 35 y aproximadamente un 75 por ciento en peso (p. ej., entre aproximadamente un 50 y aproximadamente un 70 por ciento en peso) de la formulacion seca;
b) agentes aglutinantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre, por ejemplo, aproximadamente un 2 y aproximadamente un 8 por ciento en peso de la formulacion seca;
c) lubricantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 0.25 y un 2.0 por ciento en peso de la formulacion seca;
d) desintegrantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 0.5 y un 10.0 por ciento en peso (p. ej., aproximadamente un 5 por ciento en peso) de la formulacion seca; y e) agentes secuestrantes de agua, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 2 por ciento en peso y un 40 por ciento en peso de la formulacion seca.
En un aspecto adicional de la invencion, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas ingredientes adicionales seleccionados independientemente entre, por ejemplo:
a) rellenos tales como manitol (p. ej., Pearlitol 50c, Pearlitol 120c o Pearlitol 160c) o celulosas microcristalinas (p. ej., MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, etc.);
b) agentes aglutinantes tales como Plasdona K29/32, Povidona, celulosas microcristalinas o Kollidon K30; c) lubricantes tales como estearato de magnesio;
d) desintegrantes tales como glicolato de almidon sodico, por ejemplo, ExploTab o Glycolys LV;
e) agentes secuestrantes de agua tales como almidon (p. ej., glicolato de almidon sodico), sulfato de magnesio, cloruro de calcio, sflice, caolm, celulosas microcristalinas, etc.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta (por ejemplo, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg o 200 mg) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables, siempre que la composicion comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I). Para no dar lugar a dudas, cada uno de los numeros enteros anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En otro aspecto de la invencion, el comprimido comprende entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 300 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, el comprimido comprende entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 250 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, el comprimido comprende entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, el comprimido comprende entre aproximadamente 125 mg y aproximadamente 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, el comprimido comprende 63 mg ± 3 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, el comprimido comprende 126 mg ± 13 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, el comprimido comprende 190 mg ± 19 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, el comprimido comprende entre un 15% p/p y aproximadamente un 60% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional, el comprimido comprende entre aproximadamente un 20% p/p y aproximadamente un 50% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, el comprimido comprende entre aproximadamente un 25% p/p y aproximadamente un 40% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, el comprimido comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, el comprimido comprende un 25% ± 2.5% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, el comprimido comprende un 38% ± 3.8% de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas de la invencion, el comprimido comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 30% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, el comprimido comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, el comprimido comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, el comprimido comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional de la invencion, el comprimido comprende una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes, al menos un 5% p/p siempre que el comprimido comprenda al menos un 5% en peso del o de los agentes efervescentes.
El comprimido comprende una cantidad superior o igual a un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 50%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 40%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 30%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 25%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 20%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 15%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 10%. Para no dar lugar a dudas, cada uno de los ejemplos anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 125 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 125 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 190 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 75 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 225 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 150 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas de la invencion, se proporciona un comprimido que comprende una cantidad superior o igual a 225 mg de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables siempre que el comprimido comprenda una cantidad superior a un 15% p/p de la Formula (I) y al menos un 5% p/p del o de los agentes efervescentes.
En una realizacion adicional mas de la invencion, el comprimido no comprende ningun ingrediente acidificante (por ejemplo, no comprende acido cftrico). Para no dar lugar a dudas, la expresion "ingrediente acidificante" no incluye el compuesto de Formula (I) ni el acido libre de este ni ningun hidrato de este.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden administrar de la forma habitual para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, por administracion oral.
Estas formas farmaceuticas incluiran normalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden seleccionar, por ejemplo, entre adyuvantes, portadores, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes estabilizantes, agentes tamponantes, agentes emulsionantes, agentes reguladores de la viscosidad, surfactantes, conservantes, saborizantes o colorantes. Se sobreentendera que un excipiente individual puede ser multifuncional. Se pueden encontrar ejemplos de excipientes farmaceuticamente aceptables en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (quinta edicion, 2005, editado por Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey y Sian C. Owen, y publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Press). Los principios activos de la presente invencion se pueden administrar por via oral o parenteral (p. ej., intravenosa, subcutanea, intramuscular o intraarticular) utilizando formas farmaceuticas sistemicas convencionales tales como comprimidos, capsulas, pastillas, polvos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas esteriles inyectables. Los principios activos tambien se pueden suministrar a los pulmones y/o vfas respiratorias por administracion oral en forma de una solucion, suspension, aerosol o formulacion en polvo seco. Como sobreentenderan los expertos en la tecnica, el metodo mas adecuado para administrar los principios activos depende de una serie de factores.
Se sobreentendera que la dosis terapeutica de cada principio activo administrada de acuerdo con la presente invencion variara dependiendo del principio activo particular empleado, el modo en que se administre el principio activo y la afeccion o el trastorno que se desee tratar.
Para favorecer la formulacion, se pueden emplear tampones, codisolventes farmaceuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol, o agentes complejantes tales como p-ciclodextrina hidroxipropflica.
En un aspecto adicional de la invencion, los ingredientes opcionales que se pueden anadir a las composiciones descritas en la presente incluyen uno o mas de los siguientes:
a) rellenos, los cuales, cuando se emplean, vanan entre, por ejemplo, aproximadamente un 35 y aproximadamente un 75 por ciento en peso (p. ej., entre aproximadamente un 50 y aproximadamente un 70 por ciento en peso) de la formulacion seca;
b) agentes aglutinantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre, por ejemplo, aproximadamente un 2 y aproximadamente un 8 por ciento en peso de la formulacion seca;
c) lubricantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 0.25 y un 2.0 por ciento en peso de la formulacion seca;
d) desintegrantes, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 0.5 y un 10.0 por ciento en peso (p. ej., aproximadamente un 5 por ciento en peso) de la formulacion seca; y a) agentes secuestrantes de agua, los cuales, cuando se emplean, vanan entre aproximadamente un 2 por ciento en peso y un 40 por ciento en peso de la formulacion seca.
En un aspecto adicional de la invencion, el comprimido comprende ademas uno o mas ingredientes adicionales seleccionados independientemente entre, por ejemplo:
a) rellenos tales como manitol (p. ej., Pearlitol 50c, Pearlitol 120c o Pearlitol 160c) o celulosas microcristalinas (p. ej., MCC Avicel PH 102, Emcocel 90M, etc.);
b) agentes aglutinantes tales como Plasdona K29/32, Povidona, celulosas microcristalinas o Kollidon K30; c) lubricantes tales como estearato de magnesio;
d) desintegrantes tales como glicolato de almidon sodico, por ejemplo, ExploTab o Glycolys LV;
a) agentes secuestrantes de agua tales como almidon (p. ej., glicolato de almidon sodico), cloruro de calcio, sflice, caolm, celulosas microcristalinas, etc.
En un aspecto adicional de la invencion, la composicion farmaceutica o la forma farmaceutica unitaria comprende el compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este, uno o mas agentes efervescentes y un relleno (tal como manitol). En un aspecto adicional de la invencion, la composicion farmaceutica o la forma farmaceutica unitaria comprende el compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este, uno o mas agentes efervescentes, un relleno (tal como manitol) y un agente aglutinante (tal como Povidona). En un aspecto adicional de la invencion, la composicion farmaceutica o la forma farmaceutica unitaria comprende el compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este, uno o mas agentes efervescentes, un relleno (tal como manitol), un agente aglutinante (tal como Povidona) y un agente desintegrante (tal como glicolato de almidon sodico). En otro aspecto, la composicion farmaceutica o la forma farmaceutica unitaria comprende el compuesto de Formula (II), uno o mas agentes efervescentes, un relleno (tal como manitol), un agente aglutinante (tal como Povidona), un agente desintegrante (tal como glicolato de almidon sodico) y un lubricante (tal como estearato de magnesio).
En un aspecto adicional mas de la invencion, la composicion farmaceutica comprende los siguientes componentes en peso:
Composicion 1 (mg) Composicion 2 (mg) Composicion 3 (mg)
Formula (II) 126 Formula (II) 190 Formula (II) 63 Manitol 249 Manitol 185 Manitol 62 Hidrogenocarbonato 75 Hidrogenocarbonato 75 Hidrogenocarbonato 25 de sodio de sodio de sodio
Glicolato de almidon sodico 25 Glicolato de almidon sodico 25 Glicolato de almidon sodico 8 Povidona 15 Povidona 15 Povidona 5 Estearato de magnesio 10 Estearato de magnesio 10 Estearato de magnesio 3 En un aspecto adicional mas de la invencion, la composicion farmaceutica comprende los siguientes componentes (%P/P):
Composicion 1 (% p/p) Composicion 2 y 3 (% p/p)
Formula (II) 25 Formula (II) 38 Manitol 50 Manitol 37 Hidrogenocarbonato de sodio 15 Hidrogenocarbonato de sodio 15 Glicolato de almidon sodico 5 Glicolato de almidon sodico 5 Povidona 3 Povidona 3 Estearato de magnesio 2 Estearato de magnesio 2
En un aspecto adicional mas, la invencion comprende un comprimido que se forma a partir de la compresion de la Composicion 1 y/o la Composicion 2 en forma de comprimido. En un aspecto adicional mas, la invencion comprende un comprimido que se forma a partir de la compresion de la Composicion 3 en forma de comprimido.
Tambien se describe en la presente un proceso para preparar una composicion farmaceutica, segun se define previamente en la presente, donde el proceso comprende asociar la Formula (I) y/o un hidrato de esta con un adyuvante, diluyentes o un portador farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe en la presente un proceso para preparar una composicion farmaceutica, donde el proceso comprende mezclar la Formula (I) y/o un hidrato de esta con uno o mas agentes efervescentes opcionalmente en presencia de uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables (Paso A). El Paso A se puede llevar a cabo en presencia de uno o mas rellenos (tales como manitol) y opcionalmente en presencia de uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables. El Paso A se puede llevar a cabo en presencia de uno o mas rellenos (tales como manitol) y opcionalmente en presencia de uno o mas agentes aglutinantes y/o uno o mas desintegrantes.
Tambien se describe en la presente un proceso adicional para preparar una composicion farmaceutica segun se define previamente, donde el proceso comprende anadir agua purificada y/o una solucion de aglutinante a la mezcla en polvo del Paso A anterior y mezclar para formar granulos mas grandes, y opcionalmente hacer pasar la mezcla a traves de un filtro para que se deshagan los aglomerados grandes (Paso B). Se puede anadir entre aproximadamente un 10% y un 45% en peso de agua purificada a la mezcla en polvo.
Tambien se describe en la presente un proceso adicional para preparar una composicion farmaceutica, donde el proceso comprende secar los granulos agrandados producidos en el Paso B anterior hasta conseguir un LOD inferior a un 10% (p. ej., inferior a un 5%), para obtener granulos secos (Paso C).
En un aspecto de la invencion, se proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica, donde el proceso (proceso de granulacion por via humeda) comprende:
a) mezclar la Formula (I) y/o un hidrato de esta con uno o mas agentes efervescentes, uno o mas rellenos (tales como manitol) y opcionalmente en presencia de uno o mas agentes aglutinantes y/o uno o mas desintegrantes y/o uno o mas excipientes diferentes;
b) anadir entre aproximadamente un 10% y un 45% en peso de agua purificada y/o una solucion de aglutinante a la mezcla en polvo de a) anterior y mezclar para formar granulos mas grandes, y opcionalmente hacer pasar la mezcla a traves de un filtro para que se deshagan los aglomerados grandes; y
c) secar los granulos agrandados producidos en el paso b) anterior hasta conseguir un LOD inferior a un 10% (p. ej., inferior a un 5%), para obtener granulos secos.
Los granulos secos preparados en los metodos anteriores tienen habitualmente un diametro comprendido entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 2000 pm.
En otro de los aspectos de los metodos, esta invencion comprende ademas moler los granulos secos. En un aspecto, los granulos secos se muelen de manera que aproximadamente un 90 por ciento en peso tengan un tamano de partfcula comprendido entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 2000 pm de diametro.
En otro aspecto mas, los granulos secos molidos se mezclan con un lubricante hasta que sean homogeneos y a continuacion la composicion farmaceutica resultante se conforma para obtener comprimidos. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico (p. ej., estearato de magnesio), sflice coloidal y talco.
En un aspecto alternativo de la invencion, el lubricante (tal como estearato de magnesio) se puede anadir a los granulos secos antes de molerlos, y a continuacion la composicion farmaceutica resultante se muele y despues se conforma para obtener comprimidos.
En otro aspecto, esta invencion proporciona una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda comprende entre un 15% p/p y aproximadamente un 60% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional, la formulacion de granulacion por via humeda comprende entre aproximadamente un 20% p/p y aproximadamente un 50% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de granulacion por via humeda comprende entre aproximadamente un 25% p/p y aproximadamente un 40% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda contiene un 25% ± 2.5% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda contiene un 38% ± 3.8% de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda comprende entre al menos un 5% p/p y un 30% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, la formulacion de granulacion por via humeda comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, la formulacion de granulacion por via humeda comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de granulacion por via humeda comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de granulacion por via humeda comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de granulacion por via humeda comprende una cantidad superior o igual a un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, por ejemplo, entre aproximadamente un 5% y un 50%, por ejemplo, entre aproximadamente un 5% y un 40%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 30%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 25%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 20%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 15%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 10%. Para no dar lugar a dudas, cada uno de los ejemplos anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda comprende la Formula (I) y/o un hidrato de esta, agua, uno o mas agentes efervescentes, relleno(s), agente(s) aglutinante(s) y desintegrante(s). En una realizacion adicional mas de la invencion, la formulacion de granulacion por via humeda no comprende ningun ingrediente acidificante (por ejemplo, no comprende acido dtrico). Para no dar lugar a dudas, la expresion "ingrediente acidificante" no incluye el compuesto de Formula (I) ni el acido libre de este ni ningun hidrato de este. En otro aspecto, esta invencion proporciona un comprimido que se forma por compresion de la formulacion de granulacion por via humeda.
Tambien se describe en la presente un proceso adicional para preparar una composicion farmaceutica segun se define previamente, donde el proceso comprende hacer pasar la mezcla del Paso A anterior a traves de un compactador para producir granulos secos (Paso D).
Tambien se describe en la presente un proceso para elaborar una composicion farmaceutica, donde el proceso (proceso de compactacion con rodillo) comprende:
(a) mezclar la Formula (I) y/o un hidrato de esta con uno o mas agentes efervescentes, uno o mas rellenos (tales como manitol) y opcionalmente en presencia de uno o mas agentes aglutinantes y/o uno o mas desintegrantes y/o uno o mas excipientes diferentes;
(b) hacer pasar la mezcla de (a) anterior a traves de un compactador para producir granulos secos.
Los granulos secos preparados en los metodos anteriores tienen habitualmente un diametro comprendido entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 2000 pm.
En otro de los aspectos de los metodos, esta invencion comprende ademas moler los granulos secos. En un aspecto, los granulos secos se muelen de manera que aproximadamente un 90 por ciento en peso tengan un tamano de partfcula comprendido entre aproximadamente 25 pm y aproximadamente 2000 pm de diametro.
En otro aspecto, se anade un lubricante a la mezcla de (a) anterior antes de hacerla pasar a traves de un compactador. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico (p. ej., estearato de magnesio), sflice coloidal y talco.
En otro aspecto mas, la composicion farmaceutica resultante se conforma para obtener comprimidos. En un aspecto alternativo de la invencion, el lubricante (tal como estearato de magnesio) se puede anadir a los granulos secos antes de molerlos, y a continuacion la composicion farmaceutica resultante se muele y despues se conforma para obtener comprimidos.
En otro aspecto, esta invencion proporciona una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo comprende entre un 15% p/p y aproximadamente un 60% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional, la formulacion de compactacion con rodillo comprende entre aproximadamente un 20% p/p y aproximadamente un 50% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compactacion con rodillo comprende entre aproximadamente un 25% p/p y aproximadamente un 40% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo contiene un 25% ± 2.5% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo contiene un 38% ± 3.8% de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 30% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, la formulacion de compactacion con rodillo comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compactacion con rodillo comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compactacion con rodillo comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
La formulacion de compactacion con rodillo comprende una cantidad superior o igual a un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 50%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 40%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 30%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 25%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 20%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 15%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 10%. Para no dar lugar a dudas, cada uno de los ejemplos anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de un agente efervescente; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo comprende la Formula (I) y/o un hidrato de esta, uno o mas agentes efervescentes, relleno(s), agente(s) aglutinante(s), lubricante(s) y desintegrante(s). En una realizacion adicional mas de la invencion, la formulacion de compactacion con rodillo no comprende ningun ingrediente acidificante (por ejemplo, no comprende acido cftrico). Para no dar lugar a dudas, la expresion "ingrediente acidificante" no incluye el compuesto de Formula (I) ni el acido libre de este ni ningun hidrato de este. En otro aspecto, esta invencion proporciona un comprimido que se forma por compresion de la formulacion de compactacion con rodillo.
Tambien se describe en la presente un proceso para elaborar una composicion farmaceutica, donde el proceso (proceso de compresion directa) comprende:
(a) mezclar la Formula (I) y/o un hidrato de esta con uno o mas agentes efervescentes, uno o mas rellenos (tales como manitol) y opcionalmente en presencia de uno o mas agentes aglutinantes y/o uno o mas desintegrantes y/o uno o mas lubricantes y/o uno o mas excipientes diferentes;
(b) comprimir la mezcla de (a) anterior.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compresion directa comprende la Formula (I) y/o un hidrato de esta, uno o mas agentes efervescentes, relleno(s), agente(s) aglutinante(s), lubricante(s) y desintegrante(s).
En otro aspecto, esta invencion proporciona un comprimido que se forma directamente por compresion de la mezcla de (a) anterior.
En otro aspecto, esta invencion proporciona una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta y al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compresion directa comprende entre un 15% p/p y aproximadamente un 60% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional, la formulacion de compresion directa comprende entre aproximadamente un 20% p/p y aproximadamente un 50% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compresion directa comprende entre aproximadamente un 25% p/p y aproximadamente un 40% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion de compresion directa comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico de la invencion, la formulacion de compresion directa contiene un 25% ± 2.5% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto espedfico adicional de la invencion, la formulacion de compresion directa contiene un 38% ± 3.8% de la Formula (I) y/o un hidrato de esta.
En un aspecto adicional mas de la invencion, la formulacion de compresion directa comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 30% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional, la formulacion de compresion directa comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compresion directa comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compresion directa comprende al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes.
En un aspecto adicional mas, la formulacion de compresion directa comprende al menos un 5% p/p y una cantidad superior o igual a un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 50%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 40%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 30%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 25%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 20%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 15%, por ejemplo, entre un 5% y aproximadamente un 10%. Para no dar lugar a dudas, cada uno de los ejemplos anteriores representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 25% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 15% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p de la Formula (I) y/o un hidrato de esta, al menos un 5% p/p y una cantidad inferior o igual a un 10% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion adicional mas de la invencion, la formulacion de compresion directa no comprende ningun ingrediente acidificante (por ejemplo, no comprende acido dtrico). Para no dar lugar a dudas, la expresion "ingrediente acidificante" no incluye el compuesto de Formula (I) ni el acido libre de este ni ningun hidrato de este. La composicion farmaceutica y/o el comprimido y/o la formulacion de granulacion por via humeda y/o la formulacion de compactacion con rodillo y/o la formulacion de compresion directa pueden incluir adicional y opcionalmente un colorante, siempre que este aprovado y certificado por la FDA. Por ejemplo, los colores a modo de ejemplo incluyen rojo allura, fucsina acida D, rojo de naftalona B, naranja de alimentos 8, eosina Y, floxina B, eritrosina, rojo natural 4, carmm, oxido de hierro rojo, oxido de hierro amarillo, oxido de hierro negro, dioxido de titanio y similares.
Tambien se pueden anadir agentes edulcorantes a la composicion farmaceutica y/o el comprimido y/o la formulacion de granulacion por via humeda y/o la formulacion de compactacion con rodillo y/o la formulacion de compresion directa o al nucleo externo del comprimido para crear o anadir propiedades edulcorantes. Los aglutinantes y rellenos de sacaridos, p. ej., manitol, lactosa y similares pueden contribuir a este efecto. Por ejemplo, se pueden emplear ciclamatos, sacarina, aspartamo, acesulfama K (Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179) o similares (Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr. 53:872-878). Los edulcorantes distintos de los azucares presentan la ventaja de que reducen el volumen de la masa de la composicion farmaceutica y/o el comprimido (nucleo del comprimido y/o recubrimiento) y/o la formulacion de granulacion por via humeda y/o la formulacion de compactacion con rodillo y/o la formulacion de compresion directa, sin alterar las propiedades ffsicas del comprimido.
Un experto sobreentendera que la incorporacion de uno o mas agentes efervescentes en la composicion farmaceutica puede requerir el uso de un envase adecuado. En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un envase adecuado para una composicion farmaceutica, donde la composicion farmaceutica comprende uno o mas agentes efervescentes. Los ejemplos de este tipo de envases incluyen envases que proporcionan proteccion contra la humedad. Los ejemplos de este tipo de envases incluyen, por ejemplo, envases de PVC, envases de PVC/PVDC, envases de PVC/CTFE, envases de OPA/aluminio/PVC, envases de aluminio o envases blister de aluminio. Otros ejemplos de este tipo de envases incluyen botellas con o sin desecantes.
Los compuestos de la invencion se pueden emplear para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias y/o los smtomas de estas enfermedades y cabe esperar que sean utiles como agentes terapeuticos o profilacticos para enfermedades asociadas con una respuesta inmunitaria anormal (p. ej., enfermedades autoinmunitarias y enfermedades alergicas) y varias infecciones y canceres que son necesarios para activar una respuesta inmunitaria. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden administrar a un mairnfero, incluido un ser humano, para el tratamiento de los siguientes ejemplos sin caracter limitante de enfermedades y afecciones autoinmunitarias: artritis reumatoide, smdrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, purpura tromobocitopenica idiopatica, fascitis eosinofflica, smdrome de hiper IgE, smdrome antifosfolipfdico y smdrome de Sezary. Los compuestos de la invencion se pueden administrar a un mam^era, incluido un ser humano, para el tratamiento de los siguientes ejemplos sin caracter limitante de canceres: tratamiento de canceres comunes, incluidos los tumores de prostata, de mama, de pulmon, de ovario, pancreaticos, de intestino y colon, de estomago, de piel y cerebrales, y neoplasias que afectan a la medula osea (incluidas las leucemias) y los sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; incluida la prevencion y el tratamiento de metastasis y tumores recurrentes, y smdromes paraneoplasicos.
Tambien se describe en la presente un metodo para tratar un estado patologico autoinmunitario en un mamffero, tal como un ser humano, que padece o que corre el riesgo de padecer dicho estado patologico, el cual comprende administrar a un mamffero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este.
Tambien se describe en la presente un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este para emplear en terapia. Tambien se describe en la presente el uso de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este en la elaboracion de un medicamento para emplear en terapia.
Tambien se describe en la presente un metodo para tratar la artritis reumatoide en un marnffero, tal como un ser humano, que padece o que corre el riesgo de padecer dicho estado patologico, el cual comprende administrar a un mamffero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este.
Tambien se describe en la presente un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este para emplear en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Tambien se describe en la presente el uso de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este en la elaboracion de un medicamento para emplear en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Tambien se describe en la presente un metodo para tratar el lupus eritematoso sistemico en un marnffero, tal como un ser humano, que padece o que corre el riesgo de padecer dicho estado patologico, el cual comprende administrar a un mamffero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este.
Tambien se describe en la presente un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este para emplear en el tratamiento del lupus eritematoso sistemico.
Tambien se describe en la presente el uso de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este en la elaboracion de un medicamento para emplear en el tratamiento del lupus eritematoso sistemico.
Tambien se describe en la presente un metodo para tratar el cancer en un mamffero, tal como un ser humano, que padece o que corre el riesgo de padecer dicho estado patologico, el cual comprende administrar a un mam^era que necesite dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este.
Tambien se describe en la presente un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este para emplear en el tratamiento del cancer.
Tambien se describe en la presente el uso de un compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este en la elaboracion de un medicamento para emplear en el tratamiento del cancer.
Definiciones
Segun se emplea en la presente, la expresion "agente efervescente" se refiere a cualquier material farmaceuticamente aceptable que genera un gas cuando se coloca en un entorno acuoso, por ejemplo, la evolucion de dioxido de carbono al acidificar. Un ejemplo de un agente efervescente es un carbonato, por ejemplo, un carbonato de un metal (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio o carbonato de aluminio) o un carbonato organico (tal como carbonato de glicina disodica, carbonato de dimetilo o carbonato de etileno). Otro ejemplo de un agente efervescente es un bicarbonato, por ejemplo, un bicarbonato de un metal (tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio). Para no dar lugar a dudas, cada uno de los agentes efervescentes mencionados anteriormente representa un aspecto separado e independiente de la invencion.
En un aspecto particular de la invencion, el agente efervescente se selecciona entre un carbonato o un bicarbonato. En otro aspecto particular de la invencion, el agente efervescente se selecciona entre un carbonato de un metal o un bicarbonato de un metal. En otro aspecto particular de la invencion, el agente efervescente se selecciona entre hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de magnesio o carbonato de sodio. En un aspecto particular adicional de la invencion, el agente efervescente es hidrogenocarbonato de sodio.
Para no dar lugar a dudas, cuando se hace referencia a un % p/p o a un peso (en mg) de "uno o mas agentes efervescentes" en cualquier aspecto de la invencion, se refiere al % p/p total combinado o al peso total combinado (en mg) de todos los agentes efervescentes. A modo de ejemplo, una composicion farmaceutica que comprenda un 10% p/p de hidrogenocarbonato de sodio y un 10% p/p de carbonato de magnesio comprendena un 20% p/p de "uno o mas agentes efervescentes".
Segun se emplea en la presente, la expresion "agente aglutinante" se refiere a un compuesto o composicion farmaceuticamente aceptable que se anade a una formulacion para mantener el principio farmaceutico activo y los ingredientes inactivos juntos en una mezcla cohesiva. Los aglutinantes secos empleados para la compactacion directa deben presentar fuerzas adhesivas y cohesivas, de manera que cuando se compacten las partfculas se aglomeren. Los aglutinantes empleados para la granulacion por via humeda son hidrofilos e hidrosolubles y normalmente se disuelven en agua para formar una masa humeda, la cual se granula a continuacion. Los ejemplos de agentes aglutinantes adecuados incluyen, sin caracter limitante, Povidona, Plasdona K29/32, Plasdona S-630, hidropropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Es posible que estos agentes aglutinantes actuen adicionalmente como agentes secuestrantes de agua (p. ej., Povidona).
Segun se emplea en la presente, el termino "relleno" se refiere a cualquier composicion o material farmaceuticamente aceptable que se anade a una formulacion para anadir masa. Los rellenos adecuados incluyen, sin caracter limitante, manitol, lactosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada y fosfato de dicalcio.
Segun se emplea en la presente, el termino "lubricante" se refiere a cualquier agente farmaceuticamente aceptable que reduce la friccion superficial, lubrica la superficie del granulo, reduce la tendencia a acumular electricidad estatica y/o reduce la friabilidad de los granulos. Por lo tanto, los lubricantes pueden actuar como agentes contra la aglomeracion. Algunos ejemplos de lubricantes adecuados son estearato de magnesio, acido estearico, estearilfumarato de sodio, sflice coloidal, talco y otros trigliceridos o aceites vegetales hidrogenados.
Segun se emplea en la presente, el termino "desintegrante" se refiere a materiales que se anaden a la composicion para facilitar que esta se deshaga (desintegre) y libere los medicamentos. Los ejemplos de desintegrantes incluyen, sin caracter limitante, polfmeros hidrosolubles no sacaridos tales como povidona reticulada. Otros desintegrantes que tambien se pueden emplear incluyen, p. ej., croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico y similares, p. ej., remftase a Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691.
Los terminos "secar" y "seco" se refieren a un proceso que reduce el contenido de agua de una composicion hasta un nivel deseado.
Los terminos "comprimir", "moldear" y "prensar" se refieren al proceso de aplicar una fuerza compresiva a una formulacion (polvo o granulos), como en un troquel, para formar un comprimido. La expresion "comprimido prensado" se refiere a cualquier comprimido que se forma mediante un proceso de este tipo.
El termino "comprimido" se emplea en su contexto comun y se refiere a una composicion solida obtenida por compresion y/o moldeado de una mezcla de composiciones en una forma conveniente para deglutir o aplicar a cualquier cavidad corporal.
Segun se emplea en la presente, la "concentracion del comprimido" es la masa equivalente de la forma de acido libre del Compuesto I basada en la cantidad de Formula (II) presente en el comprimido. Por lo tanto, a modo de ejemplo, una concentracion del comprimido de 50 mg contendra aproximadamente 63 mg de Formula (II).
Segun se emplea en la presente, la "cantidad porcentual" se calcula haciendo referencia a la cantidad de Formula (II).
La expresion "pH bajo" se refiere a un pH medido inferior a 5, tal como inferior a 3, por ejemplo, entre 0 y 3.
La expresion "disolucion satisfactoria in vitro" se refiere a un porcentaje de disolucion superior o igual a un 70% en un periodo de 30 minutos en una solucion de acido clorhudrico 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C, cuando se determina empleando el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos (Aparato 2).
Comportamiento de disolucion del comprimido existente
La Tabla de referencia 1 muestra la composicion del comprimido de Formula (II) con una concentracion del comprimido de 50 mg (el comprimido de 50 mg), segun se administra actualmente en ensayos clmicos en curso, junto con un comprimido equivalente de Formula (II) con una concentracion del comprimido de 100 mg (el comprimido de 100 mg). Los comprimidos se prepararon de acuerdo con el documento WO2009/061909.
La concentracion del comprimido es la masa equivalente de la forma de acido libre del Compuesto I basada en la cantidad de Formula (II) presente en el comprimido. Por lo tanto, a modo de ejemplo, una concentracion del comprimido de 50 mg contendra aproximadamente 63 mg de Formula (II). La cantidad porcentual de la Formula (II) en el comprimido de 50 mg es de un 12.5%, mientras que la cantidad porcentual de la Formula (II) en el comprimido de 100 mg es de un 25%.
Tabla de referencia 1
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Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento general de la Farmacopea de los Estados Unidos empleando el Aparato 2 con 900 mL de una solucion de acido clorhudrico 0.1 N a 37 °C ± 0.5 °C y una velocidad de agitacion de 75 rpm. A los 5, 15, 30, 45 y 60 minutos, se retiraron 10 mL de la solucion de disolucion y se filtraron a traves de un filtro de PTFE 0.45 pM. La concentracion de la Formula (II) en solucion se determino por espectroscopfa UV (p. ej., Agilent 8453) a una longitud de onda de 324 nm y un camino optico de 2 mm frente a una solucion estandar externa.
La Tabla 2 muestra el porcentaje de disolucion del comprimido resultante en acido clorhudrico 0.1 N para el comprimido de referencia de 50 mg y para tres lotes diferentes del comprimido de 100 mg que contienen la formulacion de referencia expuesta en la Tabla 1 despues de 30 minutos. En la Figura 1 se muestra una grafica que representa el perfil de disolucion en funcion del tiempo.
Tabla 2
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El comprimido de 100 mg presenta un comportamiento de disolucion variable y/o insatisfactorio (que vana entre un 16% y un 65%). En comparacion, el comprimido de 50 mg presenta una disolucion satisfactoria.
Se han investigado una serie de formulaciones en las que la cantidad porcentual de la Formula (II) es de un 25% o superior, con la intencion de aumentar la media del porcentaje del comportamiento de disolucion de un comprimido que contenga una mayor cantidad porcentual de la Formula (II). El manitol, la celulosa microcristalina, la celulosa microcristalina silicificada, el cloruro de sodio y el hidrogenofosfato de disodio, y combinaciones individuales de estos, fracasaron a la hora de proporcionar un porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N despues de 30 minutos que fuera superior a un 50%. Ademas, las formulaciones que conteman acido dtrico, arginina, meglumina y Crospovidona Poliplasdona o combinaciones de estas tambien fracasaron a la hora de proporcionar una disolucion satisfactoria.
Por consiguiente, resulto sorprendente descubrir que las formulaciones que conteman un agente efervescente presentaron una disolucion satisfactoria, incluso cuando dichas formulaciones conteman una mayor cantidad porcentual de la Formula (II) (p. ej., un 25% y/o un 37.5% y hasta un 50%).
La Tabla 3 muestra la seleccion de componentes para dieciseis experimentos diferentes con el fin de investigar la disolucion en un comprimido con una mayor cantidad porcentual de la Formula (II). Los resultados se muestran en la Figura 2. La Tabla 4 muestra la seleccion de componentes para ocho experimentos mas y los resultados de estos se muestran en la Figura 3. Las Tablas 10 y 11 (en el Ejemplo 6) muestran la seleccion de componentes para doce experimentos mas y los resultados de estos se muestran en la Figura 6. En cada caso, todos los experimentos que no emplearon un agente efervescente fracasaron a la hora de proporcionar un porcentaje de disolucion en acido clortndrico 0.1 N despues de 30 minutos que fuera superior a un 50%. Sin embargo, los experimentos que emplearon un agente efervescente presentaron una disolucion satisfactoria. Para no dar lugar a dudas, cuando se hace referencia al agua en las Tablas 3 y 4, se refiere a la cantidad de agua anadida durante el procesamiento de la formulacion y antes de cualquier paso de secado posterior. La composicion de cualquier forma de comprimido final no incluira el nivel de agua indicado.
Tabla 3
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Tabla 4
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Sin pretender limitarse por consideraciones teoricas, parece ser que la adicion de un agente efervescente (tal como hidrogenocarbonato de sodio) modifica el mecanismo de desintegracion desde un mecanismo de desintegracion por hinchamiento, en el que una cantidad elevada de farmaco evita eventos de hinchamiento/hidratacion rapidos y como consecuencia da como resultado comprimidos que se desintegran mas lentamente, los cuales solo se disuelven lentamente, hasta un mecanismo de disolucion por erosion. En particular, se cree que la incorporacion de un agente efervescente (tal como hidrogenocarbonato de sodio) hace posible que el comprimido se desintegre (deshaga) rapidamente en partfculas pequenas, las cuales se disuelven rapidamente.
Proceso de elaboracion
El proceso de elaboracion particular de esta invencion para formulaciones de granulacion por via humeda comprende premezclar todos los componentes de formulacion necesarios, excepto el agua y el o los lubricantes. En un aspecto preferido, la premezcla se lleva a cabo en una mezcladora-granuladora tal como una PMA25, y la premezcla comprende mezclar los componentes entre sf con una velocidad de rodete comprendida entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 rpm durante un periodo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 minutos. En otro aspecto preferido, los lotes se mezclaron en seco durante 4 minutos a 440 rpm con una velocidad de corte de 1500 rpm empleando una granuladora P1/6 de Diosna.
A continuacion, se pulverizo agua sobre/en la composicion seca para formar una formulacion de graluacion por via humeda descrita en la presente. El agua se anade, por ejemplo, a una velocidad constante durante un periodo, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 kg/min a aproximadamente 1.0 kg/min, ya sea mezclando constantemente durante la adicion o mezclando despues de la adicion. En cualquiera de los casos, se continua mezclando hasta que la composicion de granulacion por via humeda sea homogenea. En un aspecto alternativo, se anade agua a una velocidad de 15 mL/min hasta obtener un volumen total de un 8-12% (p/p).
A continuacion, la formulacion de granulacion por via humeda se seca empleando tecnicas convencionales para reducir el agua hasta un nivel predeterminado. En un aspecto, el contenido de agua de la formulacion granulada seca es inferior a aproximadamente un 10% (por ejemplo, de aproximadamente un 5%) en peso. El secado se puede llevar a cabo a varias temperaturas y tiempos. Un experto en la tecnica podna determinar facilmente los tiempos de secado adecuados en funcion del contenido de agua inicial, el contenido de agua final deseado y la(s) temperatura(s) de secado empleada(s).
El proceso de elaboracion particular de esta invencion para formulaciones de compactacion con rodillo comprende premezclar todos los componentes de formulacion necesarios hasta que sean homogeneos. En un aspecto preferido, la premezcla se lleva a cabo en una mezcladora-granuladora tal como una mezcladora portatil Copley, y la premezcla comprende mezclar los componentes entre sf a velocidades comprendidas entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 rpm durante un periodo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 minutos.
A continuacion, la mezcla homogenea se hace pasar a traves de un compactadora de rodillo, tal como una Alexanderwerk WP120, para producir granulos secos.
La formulacion granulada seca producida mediante el proceso de granulacion por via humeda y/o compactacion con rodillo se muele empleando tecnicas y maquinas convencionales. En un aspecto, la formulacion se muele a traves de un tamiz de malla adecuada empleando un equipo de molienda disponible en el mercado tal como, p. ej., Quadro Comil.
Despues de moler, se anade(n) el o los lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) a la formulacion granulada, la cual se mezcla a continuacion empleando tecnicas y maquinas convencionales. Como alternativa, el o los lubricantes (tales como estearato de magnesio) se pueden anadir a los granulos secos antes de molerlos.
El prensado o la compresion de la formulacion mezclada, molida, granulada y secada se puede llevar a cabo empleando una prensa de comprimidos. Existen muchos medios alternativos para llevar a cabo este paso y la invencion no se limita al uso de ningun equipo particular. En un aspecto, el paso de compresion se lleva a cabo empleando una prensa de comprimidos Piccola Riva PV. En otro aspecto, el paso de compresion se lleva a cabo empleando una prensa F3 Manesty.
El diametro y la forma del comprimido dependen del torquel y los punzones seleccionados para la compresion de la formulacion mezclada y molida. Los comprimidos pueden tener forma de disco, oval, oblonga, redonda, cilmdrica, triangular y similares. Los comprimidos se pueden ranurar para facilitar su rotura. La superficie superior o inferior se puede gravar en relieve o a presion con sfmbolos o letras.
La fuerza de compresion se puede seleccionar en funcion del tipo/modelo de prensa, la dureza deseada de los comprimidos resultantes, asf como otros atributos tales como la friabilidad, las caractensticas de desintegracion o disolucion, etc.
El proceso de elaboracion particular de esta invencion para formulaciones de compresion directa comprende premezclar todos los componentes de formulacion necesarios. En un aspecto preferido, todos los componentes de formulacion necesarios, excepto el o los lubricantes, se mezclan en una mezcladora-granuladora (tal como una PMA25 a velocidades de rodete comprendidas entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 rpm durante un periodo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 minutos) y a continuacion se anade(n) el o los lubricantes y la mezcla resultante se mezcla (empleando, por ejemplo, una turbula WAB a velocidades comprendidas entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 rpm durante un periodo de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 minutos). A continuacion, la mezcla resultante se comprime para obtener el nucleo del comprimido empleando tecnicas convencionales.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N de comprimidos existentes con una concentracion de 50 mg y de 100 mg en funcion del tiempo.
La Figura 2 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clortndrico 0.1 N de dieciseis formas alternativas de comprimidos en funcion del tiempo.
La Figura 3 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N de ocho formas alternativas de comprimidos mas en funcion del tiempo.
La Figura 4 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N de ocho formas de comprimidos obtenidas mediante un proceso de compactacion con rodillo en funcion del tiempo.
La Figura 5 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N de una forma de comprimido obtenida mediante un proceso de compresion directa en funcion del tiempo.
La Figura 6 muestra una grafica del porcentaje de disolucion en acido clorhndrico 0.1 N de doce formas alternativas de comprimidos mas en funcion del tiempo.
La Figura 7 muestra una grafica de la perdida de peso en funcion del tiempo de cinco formas de comprimidos despues de colocar los comprimidos en HCl 0.1 N (experimento 1).
La Figura 8 muestra una grafica de la perdida de peso en funcion del tiempo de cinco formas de comprimidos despues de colocar los comprimidos en HCl 0.1 N (experimento 2).
La Figura 9 muestra una grafica de la perdida de peso en funcion del tiempo de cinco formas de comprimidos despues de colocar los comprimidos en HCl 0.1 N (experimento 3).
Ejemplos
La invencion se comprendera mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ser puramente ejemplares de la invencion. Los ejemplos que se encuentran fuera del alcance de las reivindicaciones se incluyen a efectos de referencia. La presente invencion no esta limitada en cuanto al alcance por los aspectos ejemplificados, los cuales pretenden ser ilustraciones de aspectos unicos de la invencion solamente. Diversas modificaciones de la invencion, ademas de las descritas en la presente, seran evidentes para los expertos en la tecnica en vista de la descripcion precedente y las figuras adjuntas. Estas modificaciones quedan comprendidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En los ejemplos a continuacion, as ^ como en toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los terminos tienen sus significados aceptados generalmente.
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La Tabla 5 a continuacion muestra los materiales empleados, el estado de la farmacopea, la calidad y el proveedor.
Tabla 5
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Figure imgf000022_0002
La Tabla 6 a continuacion muestra el equipo empleado, el modelo y el proveedor.
Tabla 6
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Ejemplo 1: Evaluacion del comportamiento de disolucion de dieciseis formas alternativas de comprimidos Se prepararon dieciseis prototipos de comprimidos diferentes a partir de una formulacion de granulacion por v^ a humeda utilizando metodos de uso comun para los expertos en la tecnica. La composicion de cada uno de estos comprimidos se indica en la Tabla 3 previamente (sin incluir el agua).
La Formula (II) y los excipientes descritos en la Tabla 3 (tamano total del lote de aproximadamente 250 g) se introducen en una mezcladora-granuladora (Diosna, 1 L) y se mezclan durante 5 minutos a 300 rpm. Se anade agua purificada (que vana entre un 15% p/p y un 55% p/p, segun se indica en la Tabla 3) a los polvos y se mezcla adicionalmente hasta que se forma una masa humeda adecuada (entre 7 y 17 min) a 300 rpm. Los granulos resultantes se secan hasta obtener un contenido de humedad adecuado (< 6% de LOD), empleando un secador de lecho fluidizado (Vector) con una temperatura del aire de entrada de 60 °C. Los granulos secos se muelen empleando un tamiz de tamano adecuado (1 mm, Quadro Comil U3). A continuacion, se anade estearato de magnesio a los granulos, los cuales se mezclan posteriormente (turbula WAB) durante 5 min a 55 rpm antes de comprimirlos para obtener los nucleos de los comprimidos, empleando un equipo convencional de formacion de comprimidos (prensa de comprimidos F3).
Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento expuesto en la descripcion previamente y los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 2: Evaluacion del comportamiento de disolucion de ocho formas alternativas de comprimidos mas Se prepararon ocho prototipos mas de comprimidos diferentes a partir de una formulacion de granulacion por via humeda utilizando metodos de uso comun para los expertos en la tecnica. La composicion de cada uno de estos comprimidos se indica en la Tabla 4 previamente (sin incluir el agua).
La Formula (II) y los excipientes descritos en la Tabla 4 (tamano total del lote de aproximadamente 600 g) se introducen en una mezcladora-granuladora (Diosna, 4 L) y se mezclan. Se anade agua purificada (que vana entre un 15% p/p y un 26.7% p/p, segun se indica en la Tabla 4) a los polvos y se mezcla adicionalmente hasta que se forma una masa humeda adecuada (entre 10 y 24 min) a 200 rpm. Los granulos resultantes se secan hasta obtener un contenido de humedad adecuado (< 5% de LOD), empleando un secador de lecho fluidizado (Aeromatic Strea) con una temperatura del aire de entrada de 100 °C. Los granulos secos se muelen empleando un tamiz de tamano adecuado (1 mm, Quadro Comil U3). A continuacion, se anade estearato de magnesio a los granulos, los cuales se mezclan posteriormente (turbula WAB) durante 10 min a 50 rpm antes de comprimirlos para obtener los nucleos de los comprimidos, empleando un equipo convencional de formacion de comprimidos (Riva Piccola).
Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento expuesto en la descripcion previamente y los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 3: Evaluacion del comportamiento de disolucion de comprimidos de Formula (II) preparados mediante un proceso de compactacion con rodillo
Se determino la viabilidad de ocho formulaciones seleccionadas a partir de los Ejemplos 2 y 3 en un proceso de compactacion con rodillo utilizando metodos de uso comun para los expertos en la tecnica. La composicion de cada una de estas formulaciones se indica en la Tabla 7 mas adelante.
La Formula (II) y los excipientes descritos en la Tabla 7 (tamano total del lote de aproximadamente 1.5 kg) se introducen en una mezcladora para producir una mezcla homogenea (mezcladora portatil Copley) durante 5 minutos a 30 rpm. A continuacion, la mezcla homogenea se hace pasar a traves de una compactadora de rodillo (Alexanderwerk, tamano del rodillo: 40 mm, presion del rodillo: 25 bar, velocidad del rodillo: 2.5 rpm, tamano de la separacion entre los rodillos: 2.0 mm) para producir granulos secos. A continuacion, los granulos secos se mezclan con estearato de magnesio (mezcladora portatil Copley). Los granulos resultantes se comprimen para obtener los nucleos de los comprimidos empleando un equipo convencional de formacion de comprimidos (Riva Piccola).
Tabla 7
Figure imgf000023_0001
Las formulaciones 1, 2, 3 y 8 se prepararon empleando Pearlitol 160C. Para el resto de las formulaciones se utilizo manitol Parteck M200. En las formulaciones 3, 4, 6 y 7 se utilizo celulosa microcristalina (Avicel PH101). En las formulaciones 5 y 8 se utilizo celulosa microcristalina silicificada (Prosolv 50).
Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento expuesto en la descripcion previamente y los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 4.
Ejemplo 4: Evaluacion del comportamiento de disolucion de comprimidos de Formula (II) preparados por compresion directa
Se prepararon comprimidos empleando una formulacion de compresion directa utilizando metodos de uso comun para los expertos en la tecnica. La composicion de los comprimidos es como la del Experimento 9 de la Tabla 3 anterior (sin la adicion de agua).
La Formula (II) y los excipientes descritos en el Experimento 9 de la Tabla 3 (tamano total del lote de aproximadamente 250 g) se introducen en una mezcladora-granuladora (Diosna, 1 L) y se mezclan durante 5 minutos a 300 rpm. A continuacion, se anade estearato de magnesio a la mezcla, la cual se mezcla posteriormente (turbula WAB) durante 5 min a 55 rpm antes de comprimirla para obtener los nucleos de los comprimidos, empleando un equipo convencional de formacion de comprimidos (prensa de comprimidos F3).
Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento expuesto en la descripcion previamente y los perfiles de disolucion se muestran en la Figura 5.
Ejemplo 5: Preparacion de comprimidos de Formula (II)
Los comprimidos que conteman los componentes que se indican en la Tabla 8 mas adelante se prepararon utilizando metodos de uso comun para los expertos en la tecnica, en particular utilizando procesos convencionales de mezcla, granulacion por via humeda, compresion y recubrimiento pelicular, de acuerdo con las GMP.
Se introducen la Formula (II), manitol, hidrogenocarbonato de sodio, glicolato de almidon sodico y povidona en una mezcladora-granuladora (PMA25) y se mezclan. Se anade agua purificada a los polvos y se mezclan adicionalmente hasta que se forma una masa humeda adecuada. La masa humeda se puede hacer pasar a traves de un tamiz para deshacer los aglomerados grandes. Los granulos resultantes se secan hasta obtener un contenido de humedad adecuado (< 5% de LOD), empleando un secador de lecho fluidizado (MP1). Los granulos secos se muelen empleando un tamiz de tamano adecuado (por ejemplo, 1.1 mm, Comil 194). A continuacion, se anade estearato de magnesio a los granulos, los cuales se mezclan posteriormente (Copley) antes de comprimirlos para obtener los nucleos de los comprimidos, empleando un equipo convencional de formacion de comprimidos (Fette 1200).
Tabla 8
Figure imgf000024_0001
Ejemplo 6: Evaluacion del comportamiento de disolucion de formas adicionales de comprimidos
Se incorporaron hidrogenocarbonato de potasio (KHCO3), carbonato de magnesio (MgCOa) y carbonato de sodio (Na2CO3) a la formulacion del comprimido en lugar de hidrogenocarbonato de sodio. La cantidad de cada uno se corrigio para que generaran la misma cantidad de dioxido de carbono.
El carbonato de sodio (Na2CO3) se incorporo con una concentracion del doble para intentar comprender mejor el mecanismo de accion de estos agentes efervescentes en la formulacion. Esto se hizo aprovechando el hecho de que la reaccion del carbonato de sodio con el acido clortudrico tiene lugar en dos etapas:
Etapa I: el carbonato de sodio se convierte en hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3), segun se muestra en la reaccion:
Na2CO3 HCl ---> NaHCO3 NaCl
Etapa II: se libera el gas, dioxido de carbono
NaHCO3 HCl ---> NaCl H2O CO2
Por consiguiente, el carbonato de sodio presenta una mayor actividad alcalinizante en comparacion con el hidrogenocarbonato de sodio, debido a su capacidad para aceptar dos iones hidrogeno, pero presenta una actividad efervescente mas lenta, ya que la formacion del gas (CO2) requiere que tenga lugar una reaccion de dos pasos. Por lo tanto, se investigaron dos cantidades de carbonato de sodio. La cantidad inferior (9.5%) proporciono una capacidad de alcalinizacion similar a la obtenida con un 15% de hidrogenocarbonato de sodio, pero se genero una menor cantidad de CO2 en medio acido. La cantidad superior (15%) genero la misma cantidad total de CO2 que la obtenida con un 15% de hidrogenocarbonato de sodio, pero a una velocidad menor y con una mayor capacidad de alcalinizacion.
Adicionalmente, se investigaron la arginina y la meglumina como alternativas al hidrogenocarbonato de sodio. La arginina y la meglumina proporcionan actividad alcalinizante sin ninguna actividad efervescente.
Ademas, se incorporo acido cftrico en una formulacion para proporcionar acidez al
microentorno de los comprimidos y contrarrestar el efecto alcalinizante del hidrogenocarbonato de sodio. La cantidad de acido cftrico se ajusto para neutralizar la alcalinidad del hidrogenocarbonato de sodio.
Ademas, se incluyo la incorporacion de cantidades superiores de Formula (II) en la formulacion para dos cantidades de hidrogenocarbonato de sodio, un 15% y un 25%, para estudiar la posible correlacion entre las cantidades de Formula (II) y la cantidad de hidrogenocarbonato de sodio necesarias para obtener una disolucion satisfactoria. Adicionalmente, se investigo el superdesintegrante Crospovidona Poliplasdona® en la formulacion para reemplazar al hidrogenocarbonato de sodio y al glicolato de almidon sodico con el fin de proporcionar una posible desintegracion rapida mediante un mecanismo combinado de hinchamiento y absorcion de las desintegraciones. Los desintegrantes de Poliplasdona son materiales muy comprimibles y, por lo tanto, se podna emplear una mayor cantidad para proporcionar una desintegracion mas rapida. Se investigaron dos concentraciones de Crospovidona Poliplasdona®: un 10% y un 15%. En estas dos formulaciones se incluyo meglumina para proporcionar un pH local elevado (con el fin de evitar que el principio farmaceutico activo (API) se gelificara en medio acido) y, como consecuencia, se incrementaron las oportunidades para conseguir una disolucion completa en acido.
Los componentes y la composicion de las formulaciones para cada una de las formas alternativas de los comprimidos en el Ejemplo 6 se presentan en las Tablas 9, 10 y 11.
Tabla 9
Figure imgf000025_0001
Tabla 10
Figure imgf000025_0002
_____
Figure imgf000026_0001
_____
Los lotes de sustancia farmacologica y excipientes se suministraron para formar un tamano de lote nominal total de 600 g (Tabla 11). El estearato de magnesio se incluyo en el total nominal, pero no se incluyo durante la granulacion. Despues del secado, se anadio estearato de magnesio de forma que constituyera el 2% de los granulos secos totales.
Para preparar los granulos empleados para formar los comprimidos, se utilizo un proceso de granulacion por via humeda empleando el metodo que se describe a continuacion.
• Los lotes se mezclaron en seco durante 4 min a 440 rpm con una velocidad de corte de 1500 rpm empleando una granuladora P1/6 de Diosna (Dierks & Sohne Gmbh, Osnabruck, Alemania) en el recipiente de 4 L.
• Se anadio agua gota a gota a una velocidad de 15 mL.min-1 hasta obtener un volumen total de un 8-12% (p/p). Se comprobo el punto final haciendo pasar una muestra del polvo a traves de un tamiz de 1 mm y juzgando si habfa materiales finos y si la mayor parte de los materiales eran granulares.
• La masa humeda se seco empleando un secador de lecho fluidizado Niro-Aeromatic Strea (Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke-on-Trent, Reino Unido) con una temperatura de entrada maxima de 90 °C y un flujo de aire fluidizante adecuado. Se determino la magnitud del secado empleando un humidfmetro (Mettler Toledo HB43) hasta obtener < 2%.
• La masa granular seca se molio a 3000 rpm a traves de un tamiz de 1.0 mm empleando un molino de laboratorio Quadro Comil U3 (Quadro Engineering, Waterloo, Canada).
• A continuacion, se anadio una cantidad de lubricante de un 2% en peso de la masa seca de granulos y se mezclo empleando una mezcladora Turbula (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Suiza) a 50 rpm durante 15 min.
• Las mezclas resultantes se comprimieron empleando una prensa Manesty F3 (Casburt Pharmaceutical Equipment, Stoke-on-Trent, Reino Unido). La fuerza de compresion objetivo fue de 14 kN, segun se empleo durante A23 [RITA.000-376-136]. La fuerza de compresion se determino empleando instrumentacion DAAS (Waltti Electronics Ltd., Kuopio, Finlandia).
• Los lotes se comprimieron empleando una herramienta concava redonda de 11 mm. Los comprimidos se comprimieron hasta obtener un peso objetivo de 500 mg. Se retiraron algunos comprimidos de la lmea para poder correlacionar el peso y la dureza con la fuerza de compresion.
• Se elimino el polvo de los comprimidos resultantes y estos se guardaron en botellas de plastico hermeticamente cerradas para analizarlos.
Tabla 11
Figure imgf000026_0002
_______
El tiempo de desintegracion se evaluo empleando una maquina de desintegracion Erweka Copley ZT74. El experimento se llevo a cabo a 36-38 °C empleando 0.7 L de agua corriente y el metodo de discos. Se evaluaron seis comprimidos para cada lote. Los resultados se presentan como la media ± SD (n = 6).
Se empleo un Sotax HT100 para determinar el peso, la dureza, el grosor y el diametro de 15 comprimidos de cada lote. El Sotax es un analizador de comprimidos automatizado, que evalua cada parametro en una estacion diferente para un numero especificado de comprimidos empleando un metodo espedfico (“11 mm 500 mg Redondo No recubierto n15”). En primer lugar se mide el peso, a continuacion se pasa el comprimido a un analizador del grosor, antes de pasarlo a unas pinzas en las que se mide el diametro y la dureza. A continuacion, se genera un informe con los datos individuales para cada uno de los comprimidos evaluados, asf como la media y RSD calculadas para cada lote. Los resultados se presentan como la media ± SD (n = 15).
La densidad real de los comprimidos se obtuvo por picnometna de helio empleando el AccuPyc. Se pesaron diez comprimidos con exactitud, se colocaron en la cubeta de muestras previamente empleada para la calibracion y se analizaron. Se calculo la densidad real para cada lote empleando la ecuacion que se indica a continuacion y se determino que estaba comprendida entre 1.55 y 1.56 g/cc para cada uno de los lotes.
Densidad real = (masa / volumen de solidos)
A continuacion, se obtuvo la densidad de la cubierta del comprimido (densidad aparente) mediante un metodo de desplazamiento de volumen empleando el GeoPyc. A continuacion, los mismos diez comprimidos se colocaron en el cilindro de 25.4 cm con DryFlo. Se calculo la porosidad con el GeoPyc empleando los datos de la densidad real anteriores y la siguiente ecuacion:
Densidad aparente = (masa de los comprimidos / volumen de la cubierta de los comprimidos)
A continuacion, se determino la porosidad de los comprimidos empleando la densidad aparente y la densidad real calculadas anteriormente en la siguiente ecuacion:
Porosidad = 100 x 1 - (densidad aparente / densidad real)
Se determino la disolucion de acuerdo con el procedimiento expuesto en la descripcion previamente.
Se evaluo la cantidad de gas generada como resultado de colocar los comprimidos en un medio acido. Se coloco un vaso de precipitados de 250 mL que contema 100 mL de HCl 0.1 N (pH de 1) sobre una balanza conectada a un PC para transmitir el peso en intervalos de tiempo regulares (cada 15 segundos). Se dejo que la balanza se estabilizara hasta que la lectura de la balanza fue estable. Se dejo caer un comprimido en el vaso de precipitados y se empezo a registrar el peso. Se calculo la diferencia de peso y se represento en una grafica en funcion del tiempo.
En la Tabla 12 se resumen los datos del peso, la dureza, el tiempo de desintegracion y la porosidad.
Tabla 12
Figure imgf000027_0001
En la Figura 6 se presentan los perfiles de disolucion de los comprimidos en HCl 0.1 M. No se proporciona ningun resultado para el Experimento 4, ya que no se consiguio obtener ninguna formulacion satisfactoria y, por consiguiente, no se realizaron medidas de la disolucion.
En las Figuras 7, 8 y 9 se presentan los resultados de la cuantificacion de la generacion de gas.
Los resultados mostraron que los agentes alcalinizantes que no proporcionaron actividad efervescente de forma adicional no consiguieron proporcionar comprimidos de Formula (II) que presentaran una disolucion satisfactoria. Los resultados sugieren que los agentes efervescentes, tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y carbonato de magnesio, potencian la disolucion del comprimido.
El comprimido con una cantidad menor de carbonato de sodio proporciono un menor grado de disolucion en comparacion con el comprimido con una cantidad mayor de carbonato de sodio. Ademas, el comprimido con la mayor cantidad de carbonato de sodio presento una disolucion a una velocidad menor y en menor grado en comparacion con los comprimidos con hidrogenocarbonato de sodio. Esto se podna explicar como resultado de una generacion mas lenta de dioxido de carbono.
Por consiguiente, parece ser que la velocidad y el grado de formacion de dioxido de carbono afectan al perfil de disolucion del comprimido.
Los resultados indican, ademas, que se puede conseguir una mayor cantidad de farmaco (por ejemplo, superior o igual a un 50% p/p de la Formula (II)) que presente un perfil de disolucion satisfactorio empleando hidrogenocarbonato de sodio. Ademas, los resultados muestran que no fueron necesarias cantidades mas elevadas de hidrogenocarbonato de sodio (superiores o iguales a un 25%) para conseguir un perfil de disolucion satisfactorio.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion farmaceutica que comprende mas de un 15% p/p del compuesto de Formula (I):
Figure imgf000029_0001
donde cada X+ representa un cation monovalente;
o donde X+ y X+ se consideran conjuntamente para representar un cation divalente X2+;
y/o un hidrato de este;
y al menos un 5% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad superior o igual a un 25% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este.
3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una cantidad inferior o igual a un 20% p/p del agente efervescente.
4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende mas de un 15% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p del agente efervescente; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente efervescente es hidrogenocarbonato de sodio.
6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada X+ en el compuesto de Formula (I) representa un cation de sodio (Na+).
7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de Formula (I) presenta la forma de un hexahidrato.
8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de Formula (I) presenta la forma de la Formula (II):
Figure imgf000029_0002
9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, que:
(a) es una forma farmaceutica unitaria que comprende una cantidad superior o igual a 60 mg del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este y una cantidad inferior o igual a 110 mg de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables;
(b) es una formulacion de granulacion por via humeda que comprende el compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este, agua, uno o mas agentes efervescentes, relleno(s), agente(s) aglutinante(s) y desintegrante(s);
(c) es una formulacion de granulacion por via humeda que comprende mas de un 15% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables;
(d) es una formulacion de compactacion con rodillo que comprende mas de un 15% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables; o
(e) es una formulacion de compresion directa que comprende mas de un 15% p/p del compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este y una cantidad inferior o igual a un 20% p/p de uno o mas agentes efervescentes; y que comprende ademas uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables.
10. Una forma farmaceutica unitaria, formulacion de granulacion por via humeda, formulacion de compactacion con rodillo o formulacion de compresion directa de acuerdo con la reivindicacion 9, donde el agente efervescente es hidrogenocarbonato de sodio.
11. Una forma farmaceutica unitaria, formulacion de granulacion por via humeda, formulacion de compactacion con rodillo o formulacion de compresion directa de acuerdo con la reivindicacion 9, donde cada X+ en el compuesto de Formula (I) representa un cation de sodio (Na+).
12. Una forma farmaceutica unitaria, formulacion de granulacion por via humeda, formulacion de compactacion con rodillo o formulacion de compresion directa de acuerdo con la reivindicacion 9, donde el compuesto de Formula (I) presenta la forma de un hexahidrato.
13. Una forma farmaceutica unitaria, formulacion de granulacion por via humeda, formulacion de compactacion con rodillo o formulacion de compresion directa de acuerdo con la reivindicacion 9, donde el compuesto de Formula (I) presenta la forma de la Formula (II):
Figure imgf000030_0001
14. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo:
a) mezclar el compuesto de Formula (I) y/o un hidrato de este con uno o mas agentes efervescentes, uno o mas rellenos y opcionalmente en presencia de uno o mas agentes aglutinantes y/o uno o mas desintegrantes y/o uno o mas excipientes diferentes;
b) anadir entre un 10% y un 45% en peso de agua purificada y/o una solucion de aglutinante a la mezcla en polvo de a) anterior y mezclar para formar granulos mas grandes, y opcionalmente hacer pasar la mezcla a traves de un filtro para que se deshagan los aglomerados grandes; y
c) secar los granulos agrandados producidos en el paso b) anterior hasta conseguir un LOD inferior a un 10%, para obtener granulos secos.
15. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, que comprende ademas moler los granulos secos, para proporcionar granulos molidos, y opcionalmente comprende ademas mezclar los granulos molidos con un lubricante hasta que sean homogeneos y a continuacion conformar la composicion resultante para obtener comprimidos.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2380551T3 (es) * 2006-11-21 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sales de profármaco de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos
ES2710423T3 (es) 2011-07-28 2019-04-25 Rigel Pharmaceuticals Inc Formulaciones de (trimetoxifenilamino) pirimidinilo nuevas
CN107428946B (zh) 2015-04-02 2021-02-19 斯道拉恩索公司 经活化的木质素组合物，用于其制造的方法以及其用途
US20180296579A1 (en) 2015-04-24 2018-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating ibrutinib-resistant disease
US20230292795A1 (en) * 2020-07-24 2023-09-21 Dsm Ip Assets B.V. New fast dissolvable tablets

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
WO2006012502A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
WO2006037117A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
DE602006010979D1 (de) * 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2007111720A2 (en) * 2005-12-06 2007-10-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
KR101411695B1 (ko) * 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
WO2008061201A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating renal tumors using 2,4-pyrimidinediamine drug and prodrug compounds
ES2380551T3 (es) * 2006-11-21 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sales de profármaco de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos
WO2009003136A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
US20090088371A1 (en) * 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
DK2217241T3 (en) * 2007-11-07 2018-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc WATER GRANULATION USING A WATER COMPLEX GENERATOR
EP2252300B1 (en) 2008-02-22 2016-10-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
UA108077C2 (xx) 2009-07-02 2015-03-25 Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-$(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо$1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну
WO2011009075A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
ES2524127T3 (es) 2009-11-20 2014-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos
EP2558474B1 (en) 2010-04-13 2015-11-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
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