TW201311251A - 新（三甲氧基苯胺基）嘧啶調配物 - Google Patents

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Farhan Abdul Karim Alhusban
Ian Paul Gabbott
Dawn Sievwright
David Bradley Brook Simpson
Bindhumadhavan Gururajan
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Astrazeneca Ab
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Abstract

提供藥學組成物，其包含大於15% w/w之如本文所定義之式(I)的化合物及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分；以及獲得其等之方法。□

Description

新(三甲氧基苯胺基)嘧啶調配物 發明領域
本發明係有關於藥學/調配物化學。了解到本發明通常適用於含有增高的活性成分裝載百分比之化合物的調配物。本文中提供(6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基-2H-吡啶[3,2-b][1,4]-4(3H)-基)甲基磷酸二鈉鹽(化合物I)之調配物作為一個較佳的態樣，其含有增高的裝載百分比之化合物I。該等調配物有用於治療各種各樣的疾病，疾病包括，但不限於，淋巴瘤、免疫性(自發性)血小板減少紫瘢病(ITP)，以及類風溼性關節炎(RA)。
發明背景
於製造藥學調配物方面，可能希望使用最小可能數量的錠劑之待投藥的藥物。因而對於一個病人而言可能希望服用以單一的錠劑之所需劑量的藥物而不是超過一個錠劑，或是可能希望服用以二個錠劑而不是超過二個錠劑。於是，可能希望一種藥學調配物要含有增高的活性成分的裝載百分比。然而，已知增高的活性成分的裝載百分比可以導致一種展現出不合要求的及/或可變的溶解之藥學調配物或是導致一種展現出不合要求的及/或可變的生體可用率之調配物。該等調配物可能不合適病人使用。
國際專利申請案WO2006/078846中揭示化合物I(以 下)。
化合物I為化合物II(以下)的前藥。國際專利申請案WO2005/016893中揭示化合物II。
國際專利申請案WO2009/061909中揭示水解穩定的化合物I之藥學調配物，其包括水螯隔劑以及係藉由一種溼式造粒方法來製備。
Javaid等人(J.Pharm.Sci.61(9)1972 pp 1370-1373)研究各種各樣類別的緩衝劑對於來自錠劑調配物的阿司匹靈之溶解的作用。
化合物I現在進行關於治療各種各樣的疾病，例如淋巴瘤、ITP和RA，之臨床研究。現在給藥係以具有50 mg的錠劑強度(tablet strength)之錠劑來口服遞送。此等錠劑展現出令人滿意的低pH下之溶解作用。然而，此等錠劑含有相當 低的化合物I之裝載百分比(12.5% w/w)。
具有100 mg的錠劑強度之錠劑含有增高的化合物I之裝載百分比。然而，此等錠劑於低pH可能展現出不合要求的及/或可變的溶解。此外，此等錠劑可能展現出不合要求的及/或可變的活性成分之生體可用率。
因而，希望生產至少在某種程度上克服以上的問題之新的化合物I之藥學調配物。
發明概要
本發明通常針對含有增高的式(I)化合物之裝載百分比之化合物的調配物，特別地針對含有增高的活性成分的裝載百分比及展現出令人滿意的低pH下之溶解作用的調配物。
式(I)化合物之(此後已知為“式(I)”)係顯示如下：
其中各個X+代表一個單價陽離子，舉例而言一個單價金屬陽離子，例如一個鈉陽離子(Na+)、一個鉀陽離子(K+)或是一個鋰陽離子(Li+)；或是其中X+和X+合起來看代表一個二價陽離子X2+，舉例而言一個二價金屬陽離子，例如一個鎂陽離子(Mg2+)、一個鈣陽離子(Ca2+)或是一個鋇陽離子(Ba2+)； 及/或其之水合物(例如六水合物)。
舉例而言，式(I)可以為以上的化合物(I)之形式。
於另一個特定的實例中，式(I)可以為化合物(I)的六水合物形式(六水合物形式此後已知為“式(II)”)。式(II)的化合物係顯示如下。
特別地，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和一或更多個發泡劑，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於再另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸氫鈉，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於還另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸氫鉀，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於再另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸鎂，其允許製造具有增高 的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於再另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸鈉，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於再另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸鈣，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於再另外的態樣中，本發明提供一種藥學組成物，其包含式(I)及/或其之水合物和碳酸鉀，其允許製造具有增高的式(I)裝載百分比及/或令人滿意的低pH下之溶解作用之錠劑。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種藥學組成物，其包含大於15% w/w之式(I)及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外(in vitro)溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，有提供一種以單位劑量形式之藥學組成物，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物(舉例而言60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg或是200 mg)和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或 更多個藥學上可接受的成分。為免存疑，先前的各整數代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之另一個態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含介於大約60 mg至大約300 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含介於大約60 mg至大約250 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含介於大約100 mg至大約200 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於還另外的態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含介於大約125 mg至大約190 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含63 mg±3 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含126 mg±13 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該藥學組成物的單位劑量形式包含190 mg±19 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該藥學組成物包含介於大約15% w/w至大約60% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於另外的態樣中，該藥學組成物包含介於大約20% w/w至大約50% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該藥學組成物包含介於大約25% w/w至大約40% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該藥學組成物包含大於或等於25% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該藥學組成物包含25%±2.5% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該藥學組成物包含38%±3.8%的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之再另外的態樣中，該藥學組成物包含少於或等於30% w/w的一或更多個發泡劑。
於本發明之再另外的態樣中，該藥學組成物包含少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑。
於另外的態樣中，該藥學組成物包含少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該藥學組成物包含少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該藥學組成物包含少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑。
於還另外的態樣中，該藥學組成物包含大於或等於約5% w/w的一或更多個發泡劑，舉例而言介於大約5%至50%之間，舉例而言介於大約5%至40%之間，舉例而言介於大約5%至30%之間，舉例而言介於大約5%至25%之間，舉例而言介於大約5%至20%之間，舉例而言介於大約5%至15%之間，舉例而言介於大約5%至10%之間。為免存疑，先前 的實例之各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種藥學組成物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種藥學組成物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種藥學組成物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種藥學組成物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一 或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於125 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於125 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於190 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於190 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於225 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於150 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一種單位劑量形式，其包含大於或等於225 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一 或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的具體例中，該藥學組成物及/或單位劑量形式不含酸化成份(舉例而言不含檸檬酸)。為免存疑，術語“酸化成份”不包括式(I)的化合物或其之自由酸或其之水合物。
於本發明之一個另外的態樣中，可以添加至該藥學組成物之選擇性成份包括下列之一者或多者：a)填料，當使用時，其範圍落在介於舉例而言大約35至大約75重量百分比之間的(例如大約50至大約70重量百分比)乾調配物；b)黏合劑，當使用時，其範圍落在介於舉例而言大約2至大約8重量百分比之間的乾調配物；c)潤滑劑，當使用時，其範圍落在由介於大約0.25和2.0重量百分比之間的乾調配物；d)崩解劑，當使用時，其範圍落在由介於大約0.5和10.0重量百分比之間的(例如大約5重量百分比)乾調配物；以及e)水螯隔劑，當使用時，其範圍落在由介於大約2重量百分比和40重量百分比之間的乾調配物。
於本發明之一個另外的態樣中，該藥學組成物進一步包含一或更多個分別選自於以下之額外的成份，舉例而言a)填料，例如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol 160c)或微晶纖維素(例如MCC Avicel PH 102、Emcocel 90M，等等)；b)黏合劑，例如Plasdone K29/32、聚維酮、微晶纖維 素或Kollidon K30；c)潤滑劑，例如硬脂酸鎂；d)崩解劑，例如羥基乙酸澱粉鈉，舉例而言ExploTab或Glycolys LV；e)水螯隔劑(Water sequestering agents)，例如澱粉(例如羥基乙酸澱粉鈉)、硫酸鎂、氯化鈣、矽石、高嶺土、微晶纖維素等等。
於本發明之另一個態樣中，有提供一種錠劑，其包含大於15% w/w之式(I)及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，有提供一種錠劑，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物(舉例而言60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg或是200 mg)和(足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。為免存疑，先前的各整數代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之另一個態樣中，該錠劑包含介於大約60 mg至大約300 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該錠劑包含介於大約60 mg至大約250 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該錠劑包含介於大約100 mg至大 約200 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於還另外的態樣中，該錠劑包含介於大約125 mg至大約190 mg之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該錠劑包含63 mg±3 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該錠劑包含126 mg±13 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該錠劑包含190 mg±19 mg的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該錠劑包含介於大約15% w/w至大約60% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於另外的態樣中，該錠劑包含介於大約20% w/w至大約50% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該錠劑包含介於大約25% w/w至大約40% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該錠劑包含大於或等於25% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該錠劑包含25%±2.5% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該錠劑包含38%±3.8%的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之再另外的態樣中，該錠劑包含低於或等於30% w/w的一或更多個發泡劑。0
於另外的態樣中，該錠劑包含低於或等於20% w/w的 一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該錠劑包含低於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該錠劑包含低於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑。
於本發明之一個另外的態樣中，該錠劑包含低於或等於75 mg的一或更多個發泡劑。
於還另外的態樣中，該錠劑包含大於或等於大約5% w/w的一或更多個發泡劑，舉例而言介於大約5%至50%之間，舉例而言介於大約5%至40%之間，舉例而言介於大約5%至30%之間，舉例而言介於大約5%至25%之間，舉例而言介於大約5%至20%之間，舉例而言介於大約5%至15%之間，舉例而言介於大約5%至10%之間。為免存疑，先前的實例之各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於60 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的態樣中，提供一錠劑，其包含大於或等於125 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的態樣中，提供一錠劑，其包含大於或等於125 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於190 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於 110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於190 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於75 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於225 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於150 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之還另外的態樣中，有提供一錠劑，其包含大於或等於225 mg之式(I)及/或其之水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的具體例中，錠劑不含酸化成份(舉例而言不含檸檬酸)。為免存疑，術語“酸化成份”不包括式(I)的化合物或其之自由酸或其之水合物。
本發明之藥學組成物可以以所欲治療的疾病病況之標準的方式來投藥，舉例而言藉由口服投藥。
此等劑量形式通常會包括一或更多個藥學上可接受的賦形劑，其可以選自於，舉例而言，佐劑、載劑、黏結劑、潤滑劑、稀釋劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑或著色劑。會了解到個別的賦形劑可以為多功能的。藥學上可接受的賦形劑之實例係 描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版，2005,by由Ray C.Rowe，Paul J.Sheskey與Sian C.Owen所編輯，由American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press所出版)之中。本發明的活性成份可以使用慣用的系統劑量形式，例如錠劑、膠囊、藥片、粉末、水溶液或油性溶液或懸浮液、乳劑以及無菌可注射的水溶液或油性溶液或懸浮液，而藉由口服或非經腸的(例如靜脈內的、皮下的、肌肉內的或關節內的)投藥來投藥。活性成份亦可以以溶液、懸浮液、氣溶膠或乾粉調配物的形式遞送至肺臟及/或氣道。如同熟悉此藝者所知道的，投藥活性成份之最適當的方法係取決於一些因素。
會了解到依據本發明投藥之各個活性成份的治療劑量將取決於所使用的特定活性成份、待投藥活性成份之模式，以及待治療的病況或是障礙而變化。
可以使用緩衝液，藥學上可接受的共溶劑，例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，或是錯合劑，例如羥基丙基β-環糊精，來輔助調配物。
於本發明之一個另外的態樣中，可以添加至本文所揭示的組成物之選擇性的成份包括下列之一者或多者：a)填料，當使用時，其範圍落在介於舉例而言大約35至大約75重量百分比(例如為大約50至大約70重量百分比)之間的乾調配物；b)黏合劑，當使用時其範圍落在介於舉例而言大約2至大約8重量百分比之間的乾調配物； c)潤滑劑，當使用時，其範圍落在由介於大約0.25和2.0重量百分比之間的乾調配物；d)崩解劑，當使用時，其範圍落在由介於大約0.5和10.0重量百分比(例如為大約5重量百分比)之間的乾調配物；以及a)水螯隔劑，當使用時，其範圍落在由介於大約2重量百分比和40重量百分比之間的乾調配物；於本發明之一個另外的態樣中，該錠劑進一步包含一或更多個分別選自於以下之額外成份，舉例而言：a)填料，例如甘露糖醇(例如Pearlitol 50c、Peralitol 120c或Pearlitol 160c)或微晶纖維素(例如MCC Avicel PH 102、Emcocel 90M，等等)；b)黏合劑，例如Plasdone K29/32、聚維酮、微晶纖維素或Kollidon K30；c)潤滑劑，例如硬脂酸鎂；d)崩解劑，例如羥基乙酸澱粉鈉，舉例而言ExploTab或Glycolys LV；a)水螯隔劑，例如澱粉(例如羥基乙酸澱粉鈉)、氯化鈣、矽石、高嶺土、微晶纖維素等等。
於本發明之一個另外的態樣中，該藥學組成物或單位劑量形式包含式(I)的化合物及/或其之水合物、一或更多個發泡劑以及一填料(例如甘露糖醇)。於本發明之一個另外的態樣中，該藥學組成物或單位劑量形式包含式(I)的化合物及/或其之水合物、一或更多個發泡劑、一填料(例如甘露糖醇)以及一黏合劑(例如聚維酮)。於本發明之一個另外的態 樣中，該藥學組成物或單位劑量形式包含式(I)的化合物及/或其之水合物、一或更多個發泡劑、一填料(例如甘露糖醇)、一黏合劑(例如聚維酮)以及一崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉)。於另一個態樣中，該藥學組成物或單位劑量形式包含式(II)的化合物、一或更多個發泡劑、一填料(例如甘露糖醇)、一黏合劑(例如聚維酮)、一崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉)以及一潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。
於本發明之還另外的態樣中，該藥學組成物包含以重量計之下列組份：
於本發明之還另外的態樣中，該藥學組成物包含下列的組份(% w/w)：
於再另外的態樣中，本發明包含一種由壓製組成物1及/或組成物2成為錠劑形式所形成的錠劑。於再另外的態樣中，本發明包含一種由壓製組成物3成為錠劑形式所形成的錠劑。
於本發明之一個別的態樣中，有提供一種製備如上文所定義之藥學組成物的方法，該方法包含使式(I)及/或其之水合物與藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑結合。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種製備藥學組成物的方法，該方法包含選擇性地於一或更多個藥學上可接受的成分存在下來混合式(I)的化合物及/或其之水合物與一或更多個發泡劑(步驟A)。於另外的態樣中，步驟A係於一或更多個填料(例如甘露糖醇)存在下以及選擇性地於一或更多個藥學上可接受的成分存在下進行。於再另外的態樣中，步驟A係於一或更多個填料存在下(例如甘露糖醇)以及選擇性地於一或更多個黏合劑及/或一或更多個崩解劑存在下進行。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種另外的製備如以上所定義之藥學組成物的方法，該方法包含添加純水及/或黏結劑溶液至來自以上的步驟A之粉末混合物之內以及混合以形成擴大的顆粒且選擇性地通經一濾網來分散大的黏聚物(步驟B)。於另外的態樣中添加介於大約10%和45%以重量計之間的純水至粉末混合物之內。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種另外的製備藥學組成物的方法，該方法包含乾燥以上的步驟B中生產 的該擴大的顆粒直到達到低於10%(例如低於5%)的LOD為止，以提供乾燥的顆粒(步驟C)。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種製備藥學組成物的方法，該方法(溼式造粒方法)包含：a)摻合式(I)及/或其之水合物與一或更多個發泡劑、一或更多個填料(例如甘露糖醇)以及選擇性地於一或更多個黏合劑及/或一或更多個崩解劑及/或一或更多個其他的賦形劑存在下；b)添加介於大約10%和45%以重量計之間的純水及/或黏結劑溶液至以上的a)之粉末混合物之內以及混合以形成擴大的顆粒且選擇性地通經一濾網來分散大的黏聚物；以及c)乾燥以上的b)中生產之該擴大的顆粒直到達到低於10%(例如低於5%)的LOD為止，以提供乾燥的顆粒。
以上的方法中製備的乾燥顆粒典型地介於大約25 μm至大約2000 μm直徑之間。
於其之方法態樣的另一者中，本發明進一步包含研磨該乾燥的顆粒。於一個態樣中，該乾燥的顆粒係予以研磨以便大約90重量百分比具有直徑介於大約25 μm至大約2000 μm之間的顆粒尺寸。
於還另一個態樣中，該乾燥的、經研磨的顆粒係與潤滑劑混合直到均質為止，以及接而將生成的藥學組成物壓片。適合的潤滑劑包括硬脂酸(例如硬脂酸鎂)、矽酸膠和滑石。
於本發明之一個任擇的態樣中，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可以在研磨之前添加至該乾燥的顆粒，以及接而生成的藥 學組成物係予以研磨且接而壓片。
於另一個態樣中，本發明提供一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w之式(I)及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，該溼式造粒調配物包含介於大約15% w/w至大約60% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含介於大約20% w/w至大約50% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含介於大約25% w/w至大約40% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該溼式造粒調配物包含大於或等於25% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該溼式造粒調配物含有25%±2.5% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該溼式造粒調配物含有38%±3.8%的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之再另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含少於或等於30% w/w的一或更多個發泡劑。
於另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑。
於另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含少於或等 於15% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑。
於還另外的態樣中，該溼式造粒調配物包含大於或等於約5% w/w的一或更多個發泡劑，舉例而言介於大約5%至50%之間，舉例而言介於大約5%至40%之間，舉例而言介於大約5%至30%之間，舉例而言介於大約5%至25%之間，舉例而言介於大約5%至20%之間，舉例而言介於大約5%至15%之間，舉例而言介於大約5%至10%之間。為免存疑，先前的實例之各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少 於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，該溼式造粒調配物包含式(I)及/或其之水合物、水、一或更多個發泡劑、填料、黏合劑與崩解劑。
於本發明之再另外的具體例中，該溼式造粒調配物不含一種酸化成份(舉例而言不含檸檬酸)。為免存疑，術語“酸化成份”不包括式(I)的化合物或其之自由酸或其之水合物。
於另一個態樣中，本發明提供一種藉由壓縮該溼式造粒調配物所形成的錠劑。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種另外的製備如以上所定義之藥學組成物的方法，該方法包含使以上的步驟A之混合物通經一種壓緊機來產生乾燥的顆粒(步驟D)。
於本發明之另外的態樣中，有提供一種製造藥學組成物的方法，該方法(碾壓方法)包含：(a)摻合式(I)及/或其之水合物與一或更多個發泡劑、一或更多個填料(例如甘露糖醇)以及選擇性地於一或更多個黏合劑及/或一或更多個崩解劑及/或一或更多個其他的賦形劑存在下；(b)使以上(a)的混合物通經一種壓緊機來產生乾燥的顆粒。
以上的方法中所製備的乾燥顆粒典型為介於大約25 μm至大約2000 μm直徑之間。
於其之方法態樣的另一者中，本發明進一步包含研磨該乾燥的顆粒。於一個態樣中，該乾燥的顆粒係予以研磨以便大約90重量百分比具有直徑介於大約25 μm至大約2000 μm之間的顆粒尺寸。
於另一個態樣中，以上(a)的混合物在通經一種壓緊機之前添加一種潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸(例如硬脂酸鎂)、矽酸膠和滑石。
於還另一個態樣中，將生成的藥學組成物壓片。於本發明之一個任擇的態樣中，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可以在研磨之前添加至該乾燥的顆粒，以及接而生成的藥學組成物係予以研磨且接而壓片。
於另一個態樣中，本發明提供一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w之式(I)及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，該碾壓調配物包含介於大約15% w/w至大約60% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於另外的態樣中，該碾壓調配物包含介於大約20% w/w至大約50% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該碾壓調配物包含介於大約25% w/w至大約40% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該碾壓調配物包含大於或等於25% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該碾壓調配物含有25% ±2.5% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該碾壓調配物含有38%±3.8%的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之再另外的態樣中，該碾壓調配物包含少於或等於30% w/w的一或更多個發泡劑。
於另外的態樣中，該碾壓調配物包含少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該碾壓調配物包含少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該碾壓調配物包含少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑。
於還另外的態樣中，該碾壓調配物包含大於或等於約5% w/w的一或更多個發泡劑，舉例而言介於大約5%至50%之間，舉例而言介於大約5%至40%之間，舉例而言介於大約5%至30%之間，舉例而言介於大約5%至25%之間，舉例而言介於大約5%至20%之間，舉例而言介於大約5%至15%之間，舉例而言介於大約5%至10%之間。為免存疑，先前的實例之各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或 等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，該碾壓調配物包含式(I)及/或其之水合物，一或更多個發泡劑、填料、黏合劑、潤滑劑與崩解劑。
於本發明之再另外的具體例中，該碾壓調配物不含一酸化成份(舉例而言不含檸檬酸)。為免存疑，術語“酸化成份”不包括式(I)的化合物或其之自由酸或其之水合物。
於另一個態樣中，本發明提供一種藉由壓縮該碾壓調配物所形成的錠劑。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種製造藥學組成物的方法，該方法(直接壓錠方法)包含：(a)摻合式(I)及/或其之水合物與一或更多個發泡劑、一或更多個填料(例如甘露糖醇)以及選擇性地於一或更多個黏合劑及/或一或更多個崩解劑及/或一或更多個潤滑劑及/或一或更多個其他的賦形劑存在下； (b)壓縮以上(a)的混合物。
於本發明之另一個態樣中，該直接壓錠調配物包含式(I)及/或其之水合物，一或更多個發泡劑、填料、黏合劑、潤滑劑與崩解劑。
於另一個態樣中，本發明提供一種藉由壓縮以上(a)的混合物所直接形成的錠劑。
於另一個態樣中，本發明提供一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和足以提供令人滿意的活體外溶解之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之另一個態樣中，該直接壓錠調配物包含介於大約15% w/w至大約60% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含介於大約20% w/w至大約50% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於再另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含介於大約25% w/w至大約40% w/w之間的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另一個態樣中，該直接壓錠調配物包含大於或等於25% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之一特定的態樣中，該直接壓錠調配物含有25%±2.5% w/w的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之另外特定的態樣中，該直接壓錠調配物含有38%±3.8%的式(I)及/或其之水合物。
於本發明之再另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含少於或等於30% w/w的一或更多個發泡劑。
於另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑。
於再另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑。
於還另外的態樣中，該直接壓錠調配物包含大於或等於約5% w/w的一或更多個發泡劑，舉例而言介於大約5%至50%之間，舉例而言介於大約5%至40%之間，舉例而言介於大約5%至30%之間，舉例而言介於大約5%至25%之間，舉例而言介於大約5%至20%之間，舉例而言介於大約5至15%之間，舉例而言介於大約5%至10%之間。為免存疑，先前的實例之各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於25% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於15% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含 一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之一個另外的態樣中，有提供一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w的式(I)及/或其之水合物和少於或等於10% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
於本發明之再另外的具體例中，該直接壓錠調配物不含一種酸化成份(舉例而言不含檸檬酸)。為免存疑，術語“酸化成份”不包括式(I)的化合物或是其之自由酸或是其之水合物。
該藥學組成物及/或錠劑及/或溼式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓錠調配物可以額外地以及選擇性地包括一種著色劑，只要其為FDA認可且證明的。舉例而言，示範性的顏料包括誘惑紅(allura red)、酸性品紅(acid fuschin D)、萘紅B(napthalone red B)、食品橙8(food orange 8)、黃色曙紅(eosin Y)、玫瑰紅B(phloxine B)、赤藻辛(erythrosine)、天然紅4(natural red 4)、胭脂紅(carmine)、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、二氧化鈦和類似物。
也可以添加甜味劑至該藥學組成物及/或錠劑及/或溼式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓錠調配物或是至該錠劑的外核心以產生或是添加甜味。醣類填料以及黏結劑，例如甘露糖醇、乳糖，和類似物，可以增加此作用。舉例而言，可以使用環己胺磺酸鹽、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame K)(Mukherjee(1997)Food Chem.Toxicol.35：1177-1179)，或類似物(Rolls(1991)Am.J.Clin. Nutr.53：872-878)。除了糖之外的甜味料具有降低該藥學組成物及/或錠劑(核心錠劑及/或塗料)及/或溼式造粒調配物及/或碾壓調配物及/或直接壓錠調配物之總體積的優點以及不影響該錠劑的物理性質。
熟悉此藝者會了解到該藥學組成物併入一或更多個發泡劑可能需要使用適合的包裝。於本發明之一個另外的態樣中，有提供適合藥學組成物的包裝，其中該藥學組成物包含一或更多個發泡劑。此等包裝之實例包括提供防潮之包裝。此等包裝之實例包括舉例而言PVC包裝、PVC/PVDC包裝、PVC/CTFE包裝、OPA/鋁/PVC包裝、鋁包裝或鋁泡鼓(blister)包裝。此等包裝之另外的實例包括具有乾燥劑或是不具乾燥劑的瓶子。
本發明的化合物可以使用來治療或預防自體免疫疾病及/或此等疾病的症狀以及預期有用於作為與異常的免疫反應(例如自體免疫疾病及過敏疾病)相關的疾病和各種各樣的感染及需要活化免疫反應的癌症之治療及預防劑。舉例而言，本發明的化合物可以投藥至一哺乳動物，包括人類，用於治療下列的自體免疫病況或疾病之非限制性實例：類風溼性關節炎、激躁性大腸症候群、系統性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、葛瑞夫茲氏病(Graves’disease)、愛迪生氏病(Addison’s disease)、糖尿病、自發性血小板減少紫瘢病、嗜伊紅性筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及塞扎里症候群(Sazary syndrome)。本發明的化合物可以投藥至一哺乳 動物，包括人類，用於治療下列的癌症之非限制性實例：治療一般癌症包括攝護腺、乳房、肺、卵巢、胰臟、大腸與結腸、胃、皮膚和腦腫瘤以及影響骨髓與淋巴增生系統之惡性腫瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤與非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病與腫瘤復發，以及腫瘤相關症候群。
依據本發明之另外的特徵，有提供一種治療於罹患自體免疫疾病狀態，或是處於該自體免疫疾病狀態風險的哺乳動物，例如人類，體內之該疾病狀態的方法，其包含投藥治療有效量的式(I)之化合物及/或其之水合物至需要此治療之哺乳動物。
本發明亦提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物，供用於療法。
於另一個態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物於製造供用於療法之藥物的用途。
於另外的態樣中，提供一種治療於罹患類風溼性關節炎疾病狀態，或是處於該類風溼性關節炎疾病狀態風險的哺乳動物，例如人類，體內之該疾病的方法，其包含投藥治療有效量的式(I)之化合物及/或其之水合物至需要此治療之哺乳動物。
本發明亦提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物，供用於治療類風溼性關節炎。
於另一個態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物於製造供用於治療類風溼性關節炎的藥物之用途。
於另外的態樣中，提供一種治療於罹患系統性紅斑性狼瘡疾病狀態，或是處於該系統性紅斑性狼瘡疾病狀態風險的哺乳動物，例如人類，體內之該疾病的方法，其包含投藥治療有效量的式(I)之化合物及/或其之水合物至需要此治療之哺乳動物。
本發明亦提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物，供用於治療系統性紅斑性狼瘡。
於另一個態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物於製造供用於治療系統性紅斑性狼瘡的藥物之用途。
於另外的態樣中，有提供一種治療於罹患癌症疾病狀態，或是處於該癌症疾病狀態風險的哺乳動物，例如人類，體內之該癌症的方法，其包含投藥治療有效量的式(I)之化合物及/或其之水合物至需要此治療之哺乳動物。
本發明亦提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物，供用於治療癌症。
於另一個態樣中，本發明提供一種式(I)之化合物及/或其之水合物於製造供用於治療癌症的藥物之用途。
定義
當使用於本文中，術語“發泡劑”提及當放置於含水的環境內時逸出氣體之任何藥學上可接受的材料，舉例而言通過酸化作用而釋出二氧化碳。一種發泡劑之實例為碳酸鹽，舉例而言一種金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸鋁)或一種有機碳酸(例如甘胺酸碳酸二鈉 (disodium glycine carbonate)、碳酸二甲酯或碳酸伸乙酯)。一種發泡劑之另外的實例為碳酸氫鹽，舉例而言一種金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)。為免存疑，以上提及之發泡劑各者代表本發明之一個別且獨立的態樣。
於本發明之一個特定的態樣中，該發泡劑係選自於一種碳酸鹽或碳酸氫鹽。於本發明之另一個特定的態樣中，該發泡劑係選自於一種金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽。於本發明之另一個特定的態樣中，該發泡劑係選自於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂或碳酸鈉。於本發明之另外特定的態樣中，該發泡劑為碳酸氫鈉。
為免存疑，於本發明任何的態樣中涉及% w/w或是提及重量(以公克)的“一或更多個發泡劑”係提及所有的發泡劑之組合的總% w/w或是組合的總重(以公克)。舉例來說，一種包含10% w/w的碳酸氫鈉和10% w/w碳酸鎂之藥學組成物會包含20% w/w的“一或更多個發泡劑”。
當使用於本文中，術語“黏合劑”提及一種藥學上可接受的化合物或組成物，其添加至一調配物來保持活性藥學成份和非活性成份一起於一種凝聚性的混合物內。使用於直接壓緊的乾燥黏結劑必須展示凝聚性和附著力以便當壓緊時顆粒會黏聚。使用於溼式造粒的黏結劑為親水性且可溶於水的以及通常溶解於水中以形成溼的塊體接而顆粒化。適合的黏合劑之實例包括，但不限於，聚維酮(Povidone)、Plasdone K29/32、Plasdone S-630、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯氫吡咯酮、硬脂酸鋁、羥丙基甲 基纖維素和類似物。此等黏合劑可能額外地作用為水螯隔劑(例如聚維酮)。
當使用於本文中，術語“填料”提及添加至一種調配物來增加容積之任何藥學上可接受的材料或組成物。適合的填料包括，但不限於，甘露糖醇、乳糖、微晶纖維素、矽化(silified)微晶纖維素及磷酸二鈣。
當使用於本文中，術語“潤滑劑”提及任何藥學上可接受的製劑，其降低表面摩擦、潤滑顆粒的表面、減少靜電累積的傾向，及/或降低顆粒的脆度。因而，潤滑劑可以供使用作為抗黏聚劑。適合的潤滑劑之實例為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、矽酸膠、滑石、其他的氫化植物油或三酸甘油酯。
當使用於本文中，術語“崩解劑”提及添加至組成物來幫助組成物破碎分開(崩解)且釋放藥物的材料。崩解劑之實例包括，但不限於，非醣類水溶性聚合物，例如交聯的聚維酮(povidine)。其他亦可使用的崩解劑包括，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基乙酸澱粉鈉，和類似物，例如見Khattab(1992)J.Pharm.Pharmacol.45：687-691。
術語“乾燥(drying)”和“乾燥的”提及一種減少一種組成物的含水量至所欲的位準之方法。
術語“壓縮”、“模製”和“壓製”提及當於一模內施加壓縮力至一種調配物(粉末或顆粒)，以形成一種錠劑的方法。術語“壓製錠(compressed tablet)”和“壓製錠(pressed tablet)”意 指藉由此一方法所形成的任何錠劑。
以一般的意思來使用術語“錠劑”，以及術語“錠劑”提及一種藉由以合宜於吞嚥或是應用至任何的體腔之形式來壓縮及/或模製混合物之組成物所製造的固體組成物。
當使用於本文中，“錠劑強度”為以該錠劑內存在的式(II)之量為基準，化合物I之自由酸形式的等效質量。因而舉例來說，50 mg的錠劑強度會含有大約63 mg的式(II)。
當使用於本文中，“裝載百分比”係透過參考式(II)的量來計算的。
術語“低pH”提及經測量低於5之pH，例如低於3，舉例而言介於0和3之間。
術語“令人滿意的活體外溶解”提及當使用美國藥典(裝置2)的一般程序測量在37℃±0.5℃下於0.1N鹽酸溶液內30分鐘之內大於或等於70%的溶解百分比。
現存的錠劑之溶解性能
參考表1顯示於不間斷的臨床試驗中具有50 mg的錠劑強度(50 mg錠劑)之式(II)的錠劑之組成物與具有100 mg的錠劑強度(100 mg錠劑)之式(II)的等效錠劑一起流暢地投藥。該錠劑係依據WO2009/061909來製備。
錠劑強度為以該錠劑內存在的式(II)之量為基準，化合物I之自由酸形式的等效質量。因而舉例來說，50 mg的錠劑強度會含有大約63 mg的式(II)。50 mg錠劑內之式(II)的裝載百分比為12.5%而100 mg錠劑內之式(II)的裝載百分比為25%。
溶解係依據美國藥典的一般程序、使用裝置2以900 ml的0.1N鹽酸溶液於37℃±0.5℃下及75 rpm的攪拌器速度來判定。於5、15、30、45和60分鐘，取回10 ml的溶解溶液以及過濾通過0.45 μM PTFE濾器。溶液內之式(II)的濃度係藉由uv光譜學(例如Agilent 8453)以波長324 nm和2 mm的路徑長度對一種外標準溶液來判定。
表2顯示在30分鐘之後50 mg參考錠劑以及具有表1中提出的參考調配物之100 mg錠劑之3種個別的批料所生成的錠劑於0.1N鹽酸內之溶解百分比。圖1中顯示顯示溶解輪廓關於時間的圖。
100 mg錠劑展現出不合要求的及/或可變的溶解性能(於16%和65%之間變化)。此與50 mg錠劑比較，50 mg錠劑展現出令人滿意的溶解作用。
吾人已經調查式(II)的裝載百分比為25%或是更大的一些調配物，希望增高一種含有增高的式(II)裝載百分比之錠劑的平均溶解百分比之性能。甘露糖醇、微晶纖維素、矽化(silified)微晶纖維素、氯化鈉和磷酸氫二鈉，以及其之個別的組合，全部都無法提供30分鐘後於0.1N鹽酸內大於50%的溶解百分比。此外，包含檸檬酸、精胺酸、葡甲胺(meglumine)與Polyplasdone交聯聚維酮(Crospovidine)或其之組合的調配物亦無法提供令人滿意的溶解作用。
因而出人意外的發現含有一種發泡劑的調配物展現出令人滿意的溶解作用，即使該等調配物含有增高的式(II)的裝載百分比(例如25%及/或37.5%，以及高至50%)。
表3顯示16種個別的實驗之組份的選擇以調查一種具有增高的式(II)的裝載百分比之錠劑的溶解。結果顯示於圖2中。表4顯示的選擇另外的8種實驗之組份的選擇以及此等之結果係顯示於圖3中。表10及11(於實施例6中)顯示另外的12種實驗之組份的選擇以及此等之結果係顯示於圖6中。於各個事例中，所有不使用一種發泡劑的實驗均無法達到30分鐘後於0.1N鹽酸內大於50%的溶解百分比。然而，使用一種發泡劑的實驗顯示出令人滿意的溶解作用。為免存疑，表3及4中涉及的水係提及在調配物的加工期間以及在任何隨後續的乾燥步驟之前添加的水量。任何最終的錠劑形式之組成物不會包括所指示的水位準。
儘管吾人不希望被理論考量所限制，添加一種發泡劑(例如碳酸氫鈉)似乎使崩解機制由膨脹崩解機制，其中高的藥物裝載防止迅速水合作用/膨脹情況且結果導致僅僅緩慢溶解之較慢的崩解錠劑，改變成侵蝕的溶解機制。特別地，認為併入一種發泡劑(例如碳酸氫鈉)允許錠劑迅速地崩解(破碎)成小的顆粒，小的顆粒很快地便溶解。
製造方法
本發明用於溼式造粒調配物之特定的製造方法包含預混合除了水和潤滑劑之外的必須的調配物組份之全體。於一個較佳態樣中，預混合係於一種混合-造粒機，例如PMA25內進行，以及預混合包含以介於大約50至大約500 rpm之間的範圍之葉輪速度一起混合該等組份歷時大約2至大約20分鐘的期間。於另一個較佳態樣中，批料係使用一種Diosna造粒機P1/6、用1500 rpm的切碎器速度以440 rpm予以乾摻合歷時4分鐘。
水接而噴灑至乾燥組成物之上/之內以形成一種本文中說明的溼式造粒調配物。水舉例而言係以恆定速率持續舉例而言由大約0.05 kg/min至大約1.0 kg/min的期間來添加伴隨在添加的期間內持續的混合或是在添加之後予以混合。在任一種情況中，持續混合直到該溼式造粒組成物為均質為止。於一個任擇的態樣中，以15 mL/min的速率來添加水至8-12%(w/w)的總體積。
該溼式造粒調配物接而使用慣用的技術來乾燥以降低水至預定的位準。於一個態樣中，乾燥的顆粒調配物之含 水量係低於大約10%(舉例而言大約5%)以重量計。乾燥可以於各種各樣的溫度以及時間進行。熟悉此藝者會容易地根據起始的含水量、所欲的最終含水量，以及使用的乾燥溫度來判定適合的乾燥時間。
本發明之碾壓調配物之特定的製造方法包含預摻合必須的調配物組份之全體直到均質為止。於一個較佳態樣中，預摻合係於一種摻合機-造粒機，例如一種Copley移動式摻合機內進行，以及預摻合包含以介於大約50至大約500 rpm之間的範圍之速度歷時大約2至大約20分鐘的期間一起混合該等組份。
均質的混合物接而使通經一種輾壓機，例如一種Alexanderwerk WP120來產生乾燥的顆粒。
經由溼式造粒及/或碾壓方法所生產之乾燥的顆粒化調配物係使用慣用的技術和機械來研磨。於一個態樣中，調配物係通過一種合適尺寸的孔篩、使用商業上可得的研磨設備例如，如Quadro Comil予以研磨。
在研磨以後，添加潤滑劑(舉例而言硬脂酸鎂)至該顆粒化調配物，其接而使用慣用的技術和機械來摻合。任擇地，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可以在研磨之前添加至該乾燥的顆粒。
該乾燥的、顆粒化、經研磨和摻合的調配物之壓製或壓縮可以使用任何壓片機來完成。達到此步驟之許多任擇的手段為可得的，以及本發明不限於使用任何特定的設備。於一個態樣中，壓縮步驟係使用一種Piccola Riva PV壓片機來進行。於另一個態樣中，壓縮步驟係使用一種F3 Manesty壓機來進行。
錠劑之直徑和形狀取決於關於經研磨和混合的調配物之壓縮的模和衝孔機(punch)的選擇。錠劑可以為盤狀的、卵形的、橢圓形的、圓形的、圓柱形的、三角形的，和類似物。錠劑可以被刻痕以促進破碎。上部或是下部表面可以以符號或字母予以壓紋或是沈花(debossed)。
壓縮力可以根據壓機的類型/模型、生成的錠劑所欲的硬度，以及其他的屬性，例如脆度、崩解或溶解特徵，等等，來選擇。
本發明用於直接壓錠調配物之特定的製造方法包含預摻合必須的調配物組份之全體。於一個較佳態樣中，除了潤滑劑之外的必須的調配物組份之全體係於一種混合-造粒機(例如一種PMA25、以介於大約50至大約500 rpm之間的範圍之葉輪速度歷時大約2至大約20分鐘的期間)內混合，以及之後添加潤滑劑且以及摻合生成的混合物(使用舉例而言介於大約50至大約500 rpm之間的範圍之速度的WAB脫步勒(turbula)歷時大約2至大約20分鐘的期間)。生成的混合物接而使用慣用的技術來壓縮成錠劑核心。
圖式簡單說明
圖1顯示現存的強度50 mg和100mg之錠劑對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖2顯示16種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖3顯示另外8種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內 之溶解百分比的圖；圖4顯示經由碾壓方法所獲得的8種錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖5顯示經由直接壓錠方法所獲得的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖6顯示另外12種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖7顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作1)內之後的失重對時間的圖；圖8顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作2)內之後的失重對時間的圖；圖9顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作3)內之後的失重對時間的圖。
實施例
透過參考下列的實例會進一步了解本發明，下列的實例僅僅打算為本發明的示範。本發明在範疇方面不受例示性態樣所限制，例示性態樣僅僅打算作為本發明的單一態樣之例示。除了本文中說明的該等之外本發明之各種各樣的修飾由前述的說明與附圖對熟悉此藝者會變成可清楚理解的。此等修飾落在附隨的申請專利範圍的範疇之內。
於以下的實施例以及遍及本申請案中，下列的縮寫具有下列的意義。設若未定義，術語具有其等普遍接受的意義。
GMP=優良製造規範
LOD=乾燥損失
mg=毫克
MgSt=硬脂酸鎂
min=分鐘
mL=毫升
nm=奈米
JP=日本藥典第15版，英文版(日本藥典協會)2006
PhEur=歐洲藥典第6版(歐洲醫藥品品質審查委員會)2009
PTFE=聚四氟乙烯
PVP=聚乙烯氫吡咯酮
rpm=每分鐘旋轉
SLS=月桂硫酸鈉
SSG=羥基乙酸澱粉鈉
USP-NF=美國藥典31/國家處方集26(美國藥典會議)2008
uv=紫外線
w/w=重量對重量(weight for weight)
以下的表5顯示所使用的材料、藥典狀態、等級與供應者。
以下的表6所顯示所使用的設備、模型以及供應者。
實施例1：16種任擇的錠劑形式之溶解性能評估
16種不同原型的錠劑係使用熟悉此藝者所熟知的方法由一種溼式造粒調配物來製備。此等錠劑之各者的組成係於以上的表3中提出(不包括水)。
於表3中描述的式(II)與賦形劑(總批量大小大概250g)裝入至一種混合-造粒機(Diosna，1L)以及以300 rpm予以混合歷時5分鐘。添加純水(如表3中提出的範圍落在由15% w/w至55% w/w)至粉末伴隨以300 rpm進一步地混合直到形成合適的溼塊體為止(範圍落在由7至17 mins)。使用一種流體床乾燥機(Vector)及60℃的入口空氣溫度使生成的顆粒 乾燥至適當的含水量(6% LOD)。乾燥的顆粒係使用一種適合尺寸的網篩(1 mm，Quadro Comil U3)予以研磨。接而添加硬脂酸鎂至該顆粒，該顆粒繼而在使用慣用的壓片設備(F3壓片機)壓縮成錠劑核心之前以55 rpm摻合(WAB脫步勒)歷時5 mins。
溶解係依據以上的說明中概述之程序來判定以及溶解輪廓係顯示於圖2中。
實施例2：另外8種任擇的錠劑形式之溶解性能評估
另外8種不同原型的錠劑係使用熟悉此藝者所熟知的方法而由一種溼式造粒調配物來製備。此等錠劑之各者的組成係於以上的表4中提出(不包括水)。
描述於表4中之式(II)與賦形劑(總批量大小大概600g)裝入至一種混合-造粒機(Diosna，4L)以及予以混合。添加純水(如表4中提出的範圍落在由15% w/w至26.7% w/w)至粉末伴隨以200 rpm進一步地混合直到形成合適的溼塊體為止(範圍落在由10至24 mins)。使用一種流體床乾燥機(Aeromatic Strea)及100℃的入口空氣溫度使生成的顆粒乾燥至適當的含水量(5% LOD)。乾燥的顆粒係使用一種適合尺寸的網篩(1 mm,Quadro Comil U3)予以研磨。接而添加硬脂酸鎂至該顆粒，該顆粒繼而在使用慣用的壓片設備(Riva Piccola)壓縮成錠劑核心之前以50 rpm摻合(WAB脫步勒)歷時10 mins。
溶解係依據以上的說明中概述之程序來判定以及溶解輪廓係顯示於圖3中。
實施例3：藉由碾壓方法製備的式(II)的錠劑之溶解性能評估
從實施例2和3選擇的8種調配物係使用熟悉此藝者所熟知的方法來評估於碾壓方法中之可行性。此等調配物之各者的組成係於以下表7中提出。
於表7中描述之式(II)與賦形劑(總批量大小大概1.5 kg)裝入至一種混合器以生產一種均質的混合物(Copley移動式摻合機)以30 rpm歷時5分鐘。接而使均質的混合物通經一種輾壓機(Alexanderwerk，40 mm軋輥尺寸，25巴軋輥壓力，2.5 rpm軋輥速度，2.0 mm軋輥間隙尺寸)來產生乾燥的顆粒。該乾燥的顆粒接而摻合硬脂酸鎂(Copley移動式摻合機)。生成的顆粒係使用慣用的壓片設備(Riva Piccola)來壓縮成錠劑核心。
調配物1、2、3及8係使用Pearlitol 160C來製造。剩餘的調配物使用Parteck M200甘露糖醇。調配物3、4、6及7使用微晶纖維素(Avicel PH101)。調配物5及8使用矽化微晶纖維素(Prosolv 50)。
溶解係依據以上的說明中概述之程序來判定以及溶解輪廓係顯示於圖4中。
實施例4：藉由直接壓錠製備的式(II)的錠劑之溶解性能評估
使用熟悉此藝者所熟知的方法利用直接壓錠調配物來製備錠劑。該錠劑之組成係按照以上的表3，操作9(無添加水)。
描述於表3，操作9中之式(II)與賦形劑(總批量大小大概250g)裝入至一種混合-造粒機(Diosna，1L)以及以300 rpm混合歷時5分鐘。接而添加硬脂酸鎂至摻合物，該摻合物接而在使用慣用的壓片設備(F3壓片機)壓縮成錠劑核心之前以55 rpm予以摻合(WAB脫步勒)歷時5分鐘。
溶解係依據以上的說明中概述之程序來判定以及溶解輪廓係顯示於圖5中。
實施例5：式(II)的錠劑之製備
含有以下表8中提出的組份之錠劑係使用熟悉此藝者所熟知的方法予以製備，特別地使用依據GMP之慣用的混合、溼式造粒、壓縮以及薄膜塗覆的方法。
式(II)、甘露糖醇、碳酸氫鈉、羥基乙酸澱粉鈉及聚維酮裝入至一種混合-造粒機(PMA25)以及予以混合。添加純水至粉末伴隨進一步地混合直到形成合適的溼塊體為止。 溼的塊體可以通經一網篩來分散任何大的黏聚物。使用一種流體床乾燥機(MP1)使生成的顆粒乾燥至適當的含水量(<5% LOD)。乾燥的顆粒係使用一種適合尺寸的網篩(舉例而言1.1 mm，Comil 194)予以研磨。接而添加硬脂酸鎂至該顆粒，該顆粒繼而在使用慣用的壓片設備(Fette 1200)壓縮成錠劑核心之前摻合(Copley)。
實施例6：額外的錠劑形式之溶解性能評估
碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸鎂(MgCO3)和碳酸鈉(Na2CO3)併入至錠劑調配物之內代替碳酸氫鈉。改正各者的位準以逸出相同數量的二氧化碳。
碳酸鈉(Na2CO3)以2種濃度併入以更了解調配物內的此等發泡劑之作用機制。此利用碳酸鈉與鹽酸的反應於2個階段發生的事實：
階段I：碳酸鈉如同反應中所顯示的轉化成碳酸氫鈉(NaHCO3)：Na2CO3+HCl ---> NaHCO3+NaCl
階段II：釋放氣體，二氧化碳
NaHCO3+HCl ---> NaCl+H2O+CO2
於是，碳酸鈉與碳酸氫鈉相比有較強的鹼化活性之較由於其接受2個氫離子的能力但是有較慢的發泡活性因氣體的釋出(CO2)需要發生2個步驟反應。
因而，調查碳酸鈉的2個位準。較低的位準(9.5%)提供與15%碳酸氫鈉相似的鹼化能力但是具有較低的量CO2逸出於酸性環境中。較高的位準(15%)逸出如同15%碳酸氫鈉相同總量的CO2但是以較慢的速率且具較高的鹼化能力。
此外，調查精胺酸和葡甲胺作為碳酸氫鈉的替代方案。精胺酸和葡甲胺在無任何的發泡活性情況下提供鹼化的活性。
此外，併入檸檬酸於一調配物內以提供該錠劑之微環境酸性以及抵消碳酸氫鈉的鹼化作用。調整檸檬酸的位準來中和碳酸氫鈉的鹼度。
此外，併入較高位準的式(II)於該調配物內包括2個位準的碳酸氫鈉，15%和25%，來滿足式(II)的數量和允許令人滿意的溶解作用所需要的碳酸氫鈉的數量之間可能的相關性。
此外(Additonally)，調查該調配物內之Polyplasdone®交聯聚維酮(Crospovidone)超級崩解劑以代替碳酸氫鈉和羥基乙酸澱粉鈉俾以提供通過崩解之膨脹及芯吸機制的組合之迅速崩解的可能性。Polyplasdone崩解劑為高度可壓縮的材料以及因而可以使用較高位準來提供更快的崩解。調 查2個濃度10%和15%的Polyplasdone®交聯聚維酮。此等2個調配物內包括葡甲胺的以提供高的局部pH(以避免活性藥學成份(API)於酸性環境中膠凝)以及結果提供更好的機會來達到酸性中完全的溶解。
實施例6中任擇的錠劑形式之各者的調配物組份和組成物呈現於表9、10和11中。
分配藥物物質的批料和賦形劑以形成600 g的總標稱批量大小(表11)。標稱總數包括硬脂酸鎂但是在造粒的期間不包括。在乾燥以後，添加硬脂酸鎂來補足2%的總乾燥顆粒。
一種溼式造粒方法使用來製備壓片的顆粒，其使用以下的方法。
‧ 批料於4 L碗狀物內使用Diosna造粒機P1/6(Dierks & Söhne Gmbh，Osnabrück，德國)、以1500 rpm的切碎器速度、以440 rpm予以乾摻合歷時4 min。
‧ 以15 mL.min-1的速率逐滴添加水至8-12%(w/w)的 總體積。終點係藉由使粉末樣本通經1 mm篩子以及判斷是否有細料且是否大多數的材料為顆粒狀的來檢查。
‧ 溼的塊體使用Niro-Aeromatic Strea流體床乾燥機(Casburt Pharmaceutical Equipment，Stoke-on-Trent，UK)及90℃之最大的入口溫度以及一種適合的流體化氣流來乾燥。乾燥程度使用一種水分分析儀(Mettler Toledo HB43)判定為<2%。
‧ 乾燥的顆粒塊體係使用一種U3桌面型Quadro Comil磨碾機(Quadro Engineering，Waterloo，加拿大)、以3000 rpm通過1.0 mm網篩來研磨。
‧ 接而以2%重量計的乾燥的顆粒質量的位準來添加潤滑劑以及使用一種脫步勒摻合機(Willy A.Bachofen AG，Muttenz，瑞士)以50 rpm摻合歷時15 min。
‧ 生成的混合物係使用一種F3 Manesty壓機(Casburt Pharmaceutical Equipment，Stoke-on-Trent，UK)來壓縮。標的壓縮力如同在A23[RITA.000-376-136]的期間所使用的為14 kN。壓縮力係使用DAAS儀器(Waltti Electronics Ltd.，Kuopio，芬蘭)予以評估。
‧ 批料係使用11 mm圓形的凹面工具來壓縮。錠劑係壓縮至500 mg之標的重量。從行列收集一些錠劑以允許重量和硬度與壓縮力互相關聯。
‧ 生成的錠劑予以去粉末(de-dusted)以及存放於氣密式塑膠瓶內供分析。
崩解時間係使用一種Erweka Copley ZT74崩解機來測量。實驗係使用0.7 L自來水以及圓盤法於36-38℃進行。各批次測試6個錠劑。結果係呈現為平均±SD(n=6)。
使用Sotax HT100來判定各批次之15個錠劑的重量、硬度、厚度以及直徑。Sotax為一種自動錠劑測試儀，其使用一種特定的方法(“11mm 500mg Round Uncoated n15”)於不同的工作站測量規定數量的錠劑之各個參數。首先測量重量，接而錠劑在通過一種測量直徑和硬度的夾片之前先通過一種測厚計。接而產生所測試的錠劑之各者的個別資料之報告，以及經計算的各批次之平均和RSD。結果係呈現 為平均±SD(n=15)。
錠劑之真密度係藉由使用AccuPyc的氦比重瓶測定法來獲得。準確地稱重10種錠劑，事先放置於樣本杯之內供校正和分析使用。各批次之真密度係使用以下提出的方程式來計算以及發現其等之各者為介於1.55和1.56 g/cc之間。
真密度=(固體的質量/體積)
錠劑殼層密度(視密度)接而藉由使用GeoPyc之體積置換法(volume displacement method)來獲得。接而放置相同的10種錠劑於具DryFlo之25.4 cm圓筒之內。孔隙率係使用來自以上的真密度資料及下列的方程式、藉由GeoPyc來計算：視密度=(錠劑的質量/錠劑的殼層體積)
錠劑之孔隙率接而使用以上計算的視密度和真密度於下列的方程式內判定：孔隙率=100 x 1-(視密度/真密度)
溶解係依據以上的說明中概述之程序來判定。
由於錠劑放置於酸性環境之內而逸出氣體的量係予以評估。一種裝滿100 ml的0.1 N HCl(pH 1)之250 ml燒杯放置於連接至PC的天平之上以於規則的時間間距(每15秒)傳送重量。使天平穩定下來直到天平讀數穩定為止。投入一種錠劑於燒杯內以及開始記錄重量。計算重量差以及繪製為時間函數的圖。
重量、硬度、崩解時間與孔隙率資料概述於表12中。
該錠劑於0.1 M HCl內之溶解輪廓呈現於圖6內。沒有操作4的結果因沒有達到令人滿意的調配物以及因而沒有取溶解測量。
自氣體的釋出定量化而來的結果呈現於圖7、圖8和圖9中。
結果顯示出沒有額外提供發泡活性之鹼化劑無法提供帶來令人滿意的溶解作用之式(II)的錠劑。結果暗示著發泡劑，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀與碳酸鎂，提升該錠劑之溶解。
具較低位準的碳酸鈉之錠劑與具較高位準的碳酸鈉之錠劑相比之下提供了較低位準的溶解。此外，具較高位準的碳酸鈉之錠劑提供了較低速率的溶解以及比得上具碳酸氫鈉的錠劑之程度。此可以解釋為由於較慢的二氧化碳釋出。
於是，二氧化碳的釋出速率和程度似乎實現了該錠劑之溶解輪廓。
結果進一步顯示出展現出令人滿意的溶解輪廓(satisfactory dissolution profile)之增高的藥物裝載(舉例而言大於或等於50% w/w的式(II))可以使用碳酸氫鈉來達成。此外，結果顯示出較高位準的碳酸氫鈉(大於或等於25%)不是達到令人滿意的溶解輪廓所必需的。
圖1顯示現存的強度50 mg和100mg之錠劑對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖2顯示16種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖3顯示另外8種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖4顯示經由碾壓方法所獲得的8種錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖5顯示經由直接壓錠方法所獲得的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖6顯示另外12種任擇的錠劑形式對時間於0.1N鹽酸內之溶解百分比的圖；圖7顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作1)內之後的失重對時間的圖；圖8顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作2)內之後的失重對時間的圖； 圖9顯示5種錠劑形式在該錠劑放置於0.1 N HCl(操作3)內之後的失重對時間的圖。

Claims (20)

  1. 一種藥學組成物，其包含大於15% w/w之式(I)的化合物： 其中各X+代表一個單價陽離子；或是其中X+和X+一起代表一個二價陽離子X2+；及/或其水合物；以及足以提供令人滿意的活體外(in vitro)溶解度之一或更多個發泡劑的量；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含大於或等於25% w/w之該式(I)的化合物及/或其水合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包含少於或等於20% w/w的該發泡劑。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組成物，其包含大於15% w/w之該式(I)的化合物及/或其水合物和少於或等於20% w/w的該發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之藥學組成物，其中該發泡劑為碳酸氫鈉。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥學組成物，其中該式(I)化合物內之X+各代表一個鈉陽離子(Na+)。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其中該式(I)的化合物係為六水合物的形式。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之藥學組成物，其中該式(I)的化合物係為式(II)的形式：
  9. 一種單位劑量形式，其包含大於或等於60 mg之式(I)的化合物及/或其水合物和少於或等於110 mg的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  10. 一種溼式造粒調配物，其包含式(I)的化合物及/或其水合物、水、一或更多個發泡劑、填料、黏合劑與崩解劑。
  11. 一種溼式造粒調配物，其包含大於15% w/w之式(I)的化合物及/或其水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  12. 一種碾壓調配物，其包含大於15% w/w之式(I)的化合物及/或其水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡 劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  13. 一種直接壓錠調配物，其包含大於15% w/w之式(I)的化合物及/或其水合物和少於或等於20% w/w的一或更多個發泡劑；以及進一步包含一或更多個藥學上可接受的成分。
  14. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之單位劑量形式、溼式造粒調配物、碾壓調配物或直接壓錠調配物，其中該發泡劑為碳酸氫鈉。
  15. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之單位劑量形式、溼式造粒調配物、碾壓調配物或直接壓錠調配物，其中該式(I)化合物之X+各代表一個鈉陽離子(Na+)。
  16. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之單位劑量形式、溼式造粒調配物、碾壓調配物或直接壓錠調配物，其中該式(I)的化合物係為六水合物的形式。
  17. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之單位劑量形式、溼式造粒調配物、碾壓調配物或直接壓錠調配物，其中該式(I)的化合物係為式(II)的形式：
  18. 一種製備一藥學組成物的方法，其包含： a)摻合式(I)的化合物及/或其水合物與一或更多個發泡劑、一或更多個填料以及選擇性地於一或更多個黏合劑及/或一或更多個崩解劑及/或一或更多個其他的賦形劑存在下；b)添加大約10%和45重量%之間的純水及/或黏結劑溶液至以上的a)之粉末混合物中並混合以形成增大的顆粒，且選擇性地通經一濾網來分散大的黏聚物；以及c)乾燥以上的b)中產生之該增大的顆粒直到達到低於10%的乾燥損失(LOD)為止，以提供經乾燥的顆粒。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其進一步包含研磨該經乾燥的顆粒，以提供經研磨的顆粒。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其進一步包含混合該經研磨的顆粒與一潤滑劑直到均勻，然後壓片(tabletting)該生成的組成物。
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