CN103826610B - (三甲氧基苯氨基)嘧啶基配制品 - Google Patents
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Abstract
提供了多种药物组合物,这些药物组合物包括大于15%w/w的如在此所定义的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分;还提供了用于获得它们的工艺。
Description
发明领域
本发明涉及药物/配制品化学。应该理解的是本发明总体上适用于包含增加的有效成分百分数负载的化合物的配制品。作为一个优选方面,在此提供了包含增加的化合物I百分数负载的、(6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐(化合物I)的配制品。这些配制品可用于治疗多种疾病,这些疾病包括但不限于:淋巴瘤、免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)、以及类风湿关节炎(RA)。
发明背景
在药物配制品的生产中,使用尽可能最少数目的片剂来给予该药物是令人希望的。因此,对一位患者而言,以单个片剂而非多于一个片剂的形式、或以两个片剂而非多于两个片剂的形式来摄取需要剂量的药物是令人希望的。因此,一种药物配制品包含增加的有效成分百分数负载是令人希望的。然而,已知的是增加有效成分的百分数负载可能导致展示出不令人满意和/或可变的溶解的药物配制品或展示出不令人满意和/或可变的生物利用度的配制品。此类配制品可能不适合被患者使用。
在国际专利申请WO 2006/078846中披露了化合物I(如下)。
化合物I是化合物II(如下)的一种前药。在国际专利申请WO 2005/016893中披露了化合物II。
包括一种水螯合剂并且通过湿法制粒工艺制备的化合物I的水解稳定的药物配制品披露于国际专利申请WO 2009/061909中。
嘉韦德(Javaid)等人(《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)61(9)1972pp1370-1373)研究了不同类别的缓冲剂对来自片剂配制品的阿司匹林的溶解的影响。
化合物I目前正处于临床研究中,用于多种疾病的治疗,例如淋巴瘤、ITP和RA。当前用具有50mg的片剂强度的口服递送片剂来剂量给药。这些片剂在低pH下展示出令人满意的溶解。然而,这些片剂包含化合物I的相对低的百分数负载(12.5%w/w)。
具有100mg的片剂强度的片剂包含化合物I的增加的百分数负载。然而,这些片剂在低pH下可能展示出不令人满意和/或可变的溶解。此外,这些片剂可能展示出该有效成分的不令人满意和/或可变的生物利用度。
所以,生产至少部分克服以上问题的化合物I的新的药物配制品是令人希望的。
发明说明
本发明总体上针对包含增加的具有化学式(I)的化合物的百分数负载的化合物的配制品,具体针对包含增加的有效成分百分数负载并且在低pH下展示出令人满意的溶解的配制品。
具有化学式(I)的化合物(此后被称为“化学式(I)”)如下所示:
其中每个X+表示一个单价阳离子,例如单价金属阳离子,像钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)或锂阳离子(Li+);
或其中X+和X+作为整体表示一个二价阳离子X2+,例如二价金属阳离子,像镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)或钡阳离子(Ca2+);
和/或其水合物(例如六水合物)。
例如,化学式(I)可以处于以上化合物(I)的形式。
在另一个具体实例中,化学式(I)可以处于化合物(I)的六水合物形式(该形式此后被称为“化学式(II)”)。以下所示是具有化学式(II)的化合物。
具体地,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及一种或多种允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸氢钠。
在一个仍进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸氢钾。
在一个更进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸镁。
在一个更进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸钠。
在一个更进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸钙。
在一个更进一步的方面中,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物包括化学式(I)和/或其水合物以及允许具有增加的百分数负载的化学式(I)和/或在低pH下令人满意的溶解的片剂的生产的碳酸钾。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,提供了一种处于单位剂型的药物组合物,该药物组合物包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物(例如60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。为免生疑,上述的每个整数表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的另一个方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括约60mg至约300mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括约60mg至约250mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括约100mg至约200mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个仍进一步的方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括约125mg至约190mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括63mg±3mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括126mg±13mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该药物组合物的一个单位剂型包括190mg±19mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该药物组合物包括约15%w/w至约60%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个进一步的方面中,该药物组合物包括约20%w/w至约50%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该药物组合物包括约25%w/w至约40%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该药物组合物包括大于或等于25%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该药物组合物包括25%±2.5%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该药物组合物包括38%±3.8%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个更进一步的方面中,该药物组合物包括小于或等于30%w/w的一种或多种泡腾剂。
在本发明的一个更进一步的方面中,该药物组合物包括小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该药物组合物包括小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该药物组合物包括小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该药物组合物包括小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个仍进一步的方面中,该药物组合物包括大于或等于约5%w/w的一种或多种泡腾剂,例如约5%至50%之间、例如约5%至40%之间、例如约5%至30%之间、例如约5%至25%之间、例如约5%至20%之间、例如约5%至15%之间、例如约5%至10%之间。为免生疑,上述的每个实例表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种药物组合物,该药物组合物包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于125mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于125mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于190mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于190mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于225mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于150mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种单位剂型,该单位剂型包括大于或等于225mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的实施例中,该药物组合物和/或单位剂型不包括酸化成分(例如不包括柠檬酸)。为免生疑,术语“酸化成分”不包括具有化学式(I)的化合物或其游离酸或其水合物。
在本发明的一个进一步的方面中,可以向该药物组合物中添加的任选成分包括以下中的一种或多种:
a)填料,当利用时,其范围在干配制品的例如约35至约75重量百分数(例如约50至约70重量百分数)之间;
b)结合剂,当利用时,其范围在干配制品的例如约2至约8重量百分数之间;
c)润滑剂,当利用时,其范围在干配制品的从约0.25与2.0重量百分数之间;
d)崩解剂,当利用时,其范围在干配制品的从约0.5与10.0重量百分数之间(例如约5重量百分数);以及
e)水螯合剂,当利用时,其范围在干配制品的从约2重量百分数与40重量百分数之间。
在本发明的一个进一步的方面中,该药物组合物进一步包括一种或多种例如独立地选自以下各项的附加成分
a)填料,例如甘露醇(如派立醇(Pearlitol)50c、派立醇120c或派立醇160c)或微晶纤维素(如MCC艾维素(Avicel)PH 102、益母科赛尔(Emcocel)90M等);
b)结合剂,例如普拉斯多酮(Plasdone)K29/32、波维酮(Povidone)、微晶纤维素或科利当(Kollidon)K30;
c)润滑剂,例如硬脂酸镁;
d)崩解剂,例如淀粉乙醇酸钠,像伊斯波罗泰伯(ExploTab)或格莱克利斯(Glycolys)LV;
e)水螯合剂,例如淀粉(如淀粉乙醇酸钠)、硫酸镁、氯化钙、二氧化硅、高岭土、微晶纤维素等。
在本发明的另一个方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物(例如60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg)以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。为免生疑,上述的每个整数表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的另一个方面中,该片剂包括约60mg至约300mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该片剂包括约60mg至约250mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该片剂包括约100mg至约200mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个仍进一步的方面中,该片剂包括约125mg至约190mg之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该片剂包括63mg±3mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该片剂包括126mg±13mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该片剂包括190mg±19mg的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该片剂包括约15%w/w至约60%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个进一步的方面中,该片剂包括约20%w/w至约50%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该片剂包括约25%w/w至约40%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该片剂包括大于或等于25%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该片剂包括25%±2.5%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该片剂包括38%±3.8%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个更进一步的方面中,该片剂包括小于或等于30%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该片剂包括小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该片剂包括小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该片剂包括小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂。
在本发明的一个进一步的方面中,该片剂包括小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂。
在一个仍进一步的方面中,该片剂包括大于或等于约5%w/w的一种或多种泡腾剂,例如约5%至50%之间、例如约5%至40%之间、例如约5%至30%之间、例如约5%至25%之间、例如约5%至20%之间、例如约5%至15%之间、例如约5%至10%之间。为免生疑,上述的每个实例表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于60mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于125mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于125mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于190mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于190mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于75mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于225mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于150mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个仍进一步的方面中,提供了一种片剂,该片剂包括大于或等于225mg的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的实施例中,该片剂不包括酸化成分(例如不包括柠檬酸)。为免生疑,术语“酸化成分”不包括具有化学式(I)的化合物或其游离酸或其水合物。
能以标准方式给予本发明的药物组合物用于治疗所希望的疾病病症,例如通过口服给药。
这些剂型将通常包括一种或多种药学上可接受的赋形剂,这些赋形剂可以选自例如佐剂、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、黏度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。将理解的是单独的赋形剂可以是多功能的。药学上可接受的赋形剂的实例描述于《药用赋形剂手册》(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中(第五版,2005,由拉伊C.罗(Ray C.Rowe)、保罗J.舍斯基(Paul J.Sheskey)和思安C.欧文(Sian C.Owen)编辑,由美国医药协会(the American Pharmaceutical Association)和医药出版社(the Pharmaceutical Press)出版)。可以使用常规体系的剂型(例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、水性或油性溶液或悬浮液、乳剂以及无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液)通过口服或肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内或关节内)给药来给予本发明的有效成分。这些有效成分还能以溶液、悬浮液、气溶胶或干粉配制品的形式经由口服给药递送至肺和/或气道。如将被本领域的普通技术人员所理解,给予有效成分的最适当的方法依赖于多个因素。
将理解的是根据本发明被给予的每种有效成分的治疗剂量将取决于利用的具体有效成分、给予该有效成分的模式、以及有待治疗的病症或障碍而变化。
可以使用缓冲剂、药学上可接受的共溶剂(例如聚乙二醇、聚丙二醇、丙三醇或乙醇)或络合剂(例如羟丙基β-环糊精)来协助配制。
在本发明的一个进一步的方面中,可以向在此披露的组合物中添加的任选成分包括以下各项中的一种或多种:
a)填料,当利用时,其范围在干配制品的例如约35至约75重量百分数(例如约50至约70重量百分数)之间;
b)结合剂,当利用时,其范围在干配制品的例如约2至约8重量百分数之间;
c)润滑剂,当利用时,其范围在干配制品的从约0.25与2.0重量百分数之间;
d)崩解剂,当利用时,其范围在干配制品的从约0.5与10.0重量百分数之间(例如约5重量百分数);以及
a)水螯合剂,当利用时,其范围在干配制品的从约2重量百分数与40重量百分数之间;
在本发明的一个进一步的方面中,该片剂进一步包括一种或多种例如独立地选自以下各项的附加成分:
a)填料,例如甘露醇(如派立醇(Pearlitol)50c、派立醇120c或派立醇160c)或微晶纤维素(如MCC(Avicel)艾维素PH 102、益母科赛尔(Emcocel)90M等);
b)结合剂,例如普拉斯多酮(Plasdone)K29/32、波维酮(Povidone)、微晶纤维素或科利当(Kollidon)K30;
c)润滑剂,例如硬脂酸镁;
d)崩解剂,例如淀粉乙醇酸钠,像伊斯波罗泰伯(ExploTab)或格莱克利斯(Glycolys)LV;
a)水螯合剂,例如淀粉(如淀粉乙醇酸钠)、氯化钙、二氧化硅、高岭土、微晶纤维素等。
在本发明的一个进一步的方面中,该药物组合物或单位剂型包括具有化学式(I)的化合物和/或其水合物、一种或多种泡腾剂以及一种填料(例如甘露醇)。在本发明的一个进一步的方面中,该药物组合物或单位剂型包括具有化学式(I)的化合物和/或其水合物、一种或多种泡腾剂、一种填料(例如甘露醇)以及一种结合剂(例如波维酮)。在本发明的一个进一步的方面中,该药物组合物或单位剂型包括具有化学式(I)的化合物和/或其水合物、一种或多种泡腾剂、一种填料(例如甘露醇)、一种结合剂(例如波维酮)以及一种崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠)。在另一个方面中,该药物组合物或单位剂型包括具有化学式(II)的化合物、一种或多种泡腾剂、一种填料(例如甘露醇)、一种结合剂(例如波维酮)、一种崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠)以及一种润滑剂(例如硬脂酸镁)。
在本发明的一个仍进一步的方面中,该药物组合物包括以下组分(按重量计):
在本发明的一个仍进一步的方面中,该药物组合物包括以下组分(%w/w):
在一个更进一步的方面中,本发明包括一种由将组合物1和/或组合物2压成片剂形式而形成的片剂。在一个更进一步的方面中,本发明包括一种由将组合物3压成片剂形式而形成的片剂。
在本发明的一个单独的方面中,提供了一种用于制备如在上文所定义的药物组合物的工艺,该工艺包括使化学式(I)和/或其水合物与一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于制备药物组合物的工艺,该工艺包括任选地在一种或多种药学上可接受的成分的存在下,将化学式(I)和/或其水合物与一种或多种泡腾剂进行混合(步骤A)。在一个进一步的方面中,在一种或多种填料(例如甘露醇)的存在下以及任选地在一种或多种药学上可接受的成分的存在下进行步骤A。在一个更进一步的方面中,在一种或多种填料(例如甘露醇)的存在下以及任选地在一种或多种结合剂和/或一种或多种崩解剂的存在下进行步骤A。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于制备如在上所定义的药物组合物的另外的工艺,该工艺包括向来自上面的步骤A的粉末混合物中添加净化水和/或粘合剂溶液并进行混合以形成增大的颗粒并且任选地穿过滤网以分开大的团聚体(步骤B)。在一个进一步的方面中,向该粉末混合物中添加按重量计约10%与45%之间的净化水。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于制备药物组合物的另外的工艺,该工艺包括将在上面的步骤B中产生的增大的颗粒干燥,直到达到小于10%(例如小于5%)的LOD,以提供干燥的颗粒(步骤C)。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于制备药物组合物的工艺,该工艺(湿法制粒工艺)包括:
a)将化学式(I)和/或其水合物与一种或多种泡腾剂、一种或多种填料(例如甘露醇)并且任选地在一种或多种结合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂的存在下进行掺合;
b)向上面的a)中的粉末混合物中添加按重量计在约10%与45%之间的净化水和/或粘合剂溶液并且进行混合以形成增大的颗粒并且任选地穿过滤网以分开大的团聚体;并且
c)将在上面的b)中产生的增大的颗粒干燥,直到达到小于10%(例如小于5%)的LOD,以提供干燥的颗粒。
在上面的方法中制备的干燥的颗粒的直径典型地是在约25μm至约2000μm之间。
在其方法的另一个方面中,本发明进一步包括研磨这些干燥的颗粒。在一个方面中,将这些干燥的颗粒碾磨,这样使得约90重量百分数具有在约25μm至约2000μm之间的直径的颗粒大小。
在又另一个方面中,将这些干燥的、研磨的颗粒与一种润滑剂混合直至均匀,并且然后将所得的药物组合物制成片剂。适合的润滑剂包括硬脂酸(例如硬脂酸镁)、胶体二氧化硅和滑石。
在本发明的一个可替代的方面中,在研磨之前,可以向干颗粒中添加滑润剂(例如硬脂酸镁),并且然后将所得的药物组合物研磨并且然后制成片剂。
在另一个方面中,本发明提供了一种湿法制粒配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,该湿法制粒配制品包括约15%w/w至约60%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括约20%w/w至约50%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括约25%w/w至约40%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该湿法制粒配制品包括大于或等于25%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该湿法制粒配制品包含25%±2.5%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该湿法制粒配制品包含38%±3.8%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个更进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括小于或等于30%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个仍进一步的方面中,该湿法制粒配制品包括大于或等于约5%w/w的一种或多种泡腾剂,例如约5%至50%之间、例如约5%至40%之间、例如约5%至30%之间、例如约5%至25%之间、例如约5%至20%之间、例如约5%至15%之间、例如约5%至10%之间。为免生疑,上述的每个实例表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种湿法制粒配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种湿法制粒配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种湿法制粒配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种湿法制粒配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,该湿法制粒配制品包括化学式(I)和/或其水合物、水、一种或多种泡腾剂、一种或多种填料、一种或多种结合剂以及一种或多种崩解剂。
在本发明的一个更进一步的实施例中,该湿法制粒配制品不包括酸化成分(例如不包括柠檬酸)。为免生疑,术语“酸化成分”不包括具有化学式(I)的化合物或其游离酸或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了一种通过将湿法制粒配制品压紧而形成的片剂。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于制备如上所定义的药物组合物的另外的工艺,该工艺包括使上面的步骤A的混合物穿过压实器,以生产干燥的颗粒(步骤D)。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于生产药物组合物的工艺,该工艺(碾压工艺)包括:
(a)将化学式(I)和/或其水合物与一种或多种泡腾剂、一种或多种填料(例如甘露醇)并且任选地在一种或多种结合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂的存在下进行掺合;
(b)使上面的(a)中的混合物穿过压实器,以生产干燥的颗粒。
在上面的方法中制备的干燥的颗粒的直径典型地是在约25μm至约2000μm之间。
在其方法的另一个方面中,本发明进一步包括研磨这些干燥的颗粒。在一个方面中,将这些干燥的颗粒碾磨,这样使得约90重量百分数具有在约25μm至约2000μm之间的直径的颗粒大小。
在另一个方面中,在使其穿过压实器之前,向上面的(a)中的混合物中添加一种滑润剂。适合的润滑剂包括硬脂酸(例如硬脂酸镁)、胶体二氧化硅和滑石。
在又另一个方面中,将所得的药物组合物制成片剂。在本发明的一个可替代的方面中,在研磨之前,可以向干颗粒中添加滑润剂(例如硬脂酸镁),并且然后将所得的药物组合物研磨并且然后制成片剂。
在另一个方面中,本发明提供了一种碾压配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,该碾压配制品包括约15%w/w至约60%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个进一步的方面中,该碾压配制品包括约20%w/w至约50%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该碾压配制品包括约25%w/w至约40%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该碾压配制品包括大于或等于25%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该碾压配制品包含25%±2.5%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该碾压配制品包含38%±3.8%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个更进一步的方面中,该碾压配制品包括小于或等于30%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该碾压配制品包括小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该碾压配制品包括小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该碾压配制品包括小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个仍进一步的方面中,该碾压配制品包括大于或等于约5%w/w的一种或多种泡腾剂,例如约5%至50%之间、例如约5%至40%之间、例如约5%至30%之间、例如约5%至25%之间、例如约5%至20%之间、例如约5%至15%之间、例如约5%至10%之间。为免生疑,上述的每个实例表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种碾压配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种碾压配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种碾压配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种碾压配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于10%w/w的泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,该碾压配制品包括化学式(I)和/或其水合物、一种或多种泡腾剂、一种或多种填料、一种或多种结合剂、一种或多种滑润剂以及一种或多种崩解剂。
在本发明的一个更进一步的实施例中,该碾压配制品不包括酸化成分(例如不包括柠檬酸)。为免生疑,术语“酸化成分”不包括具有化学式(I)的化合物或其游离酸或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了一种通过将碾压配制品压紧而形成的片剂。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种用于生产药物组合物的工艺,该工艺(直接压片工艺)包括:
(a)将化学式(I)和/或其水合物与一种或多种泡腾剂、一种或多种填料(例如甘露醇)并且任选地在一种或多种结合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种润滑剂和/或一种或多种其他赋形剂的存在下进行掺合;
(b)将上面的(a)中的混合物压紧。
在本发明的另一个方面中,该直接压片配制品包括化学式(I)和/或其水合物、一种或多种泡腾剂、一种或多种填料、一种或多种结合剂、一种或多种滑润剂以及一种或多种崩解剂。
在另一个方面中,本发明提供了一种通过将上面的(a)中的混合物压紧而直接形成的片剂。
在另一个方面中,本发明提供了一种直接压片配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及足够提供令人满意的体外溶解的量的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的另一个方面中,该直接压片配制品包括约15%w/w至约60%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个进一步的方面中,该直接压片配制品包括约20%w/w至约50%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在一个更进一步的方面中,该直接压片配制品包括约25%w/w至约40%w/w之间的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的另一个方面中,该直接压片配制品包括大于或等于25%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个具体方面中,该直接压片配制品包含25%±2.5%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个进一步具体的方面中,该直接压片配制品包含38%±3.8%w/w的化学式(I)和/或其水合物。
在本发明的一个更进一步的方面中,该直接压片配制品包括小于或等于30%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个进一步的方面中,该直接压片配制品包括小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该直接压片配制品包括小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个更进一步的方面中,该直接压片配制品包括小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂。
在一个仍进一步的方面中,该直接压片配制品包括大于或等于约5%w/w的一种或多种泡腾剂,例如约5%至50%之间、例如约5%至40%之间、例如约5%至30%之间、例如约5%至25%之间、例如约5%至20%之间、例如约5%至15%之间、例如约5%至10%之间。为免生疑,上述的每个实例表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种直接压片配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于25%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种直接压片配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种直接压片配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于15%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种直接压片配制品,该配制品包括大于15%w/w的化学式(I)和/或其水合物以及小于或等于10%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
在本发明的一个更进一步的实施例中,该直接压片配制品不包括酸化成分(例如不包括柠檬酸)。为免生疑,术语“酸化成分”不包括具有化学式(I)的化合物或其游离酸或其水合物。
只要被FDA认可并授权,该药物组合物和/或片剂和/或湿法制粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压片配制品可以额外地并任选地包括一种着色剂。例如,示例性染料包括诱惑红、酸性品红D、萘红B(napthalone red B)、食品橙8、伊红Y、焰红染料B、赤藓红、自然红4(natural red 4)、洋红、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、二氧化钛以及类似物。
还可以向该药物组合物和/或片剂和/或湿法制粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压片配制品或片剂的外核中添加甜味剂,以产生或增加甜味。可以添加糖类填料和粘合剂(例如,甘露醇、乳糖、以及类似物),来达到这一效果。例如,可以使用环己氨磺酸盐、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾(慕克吉(Mukherjee)(1997)《食品与化学品毒理学》(FoodChem.Toxicol.)35:1177-1179)、或类似物(罗尔斯(Rolls)(1991)《美国临床营养学杂志》(Am.J.Clin.Nutr.)53:872-878)。除了糖类以外的增甜剂具有减少药物组合物和/或片剂(片芯片剂和/或包衣)和/或湿法制粒配制品和/或碾压配制品和/或直接压片配制品的总体积而不影响片剂的物理性能的优点。
将被熟练人员理解的是向该药物组合物掺入一种或多种泡腾剂必需使用适当的包装。在本发明的一个进一步的方面中,提供了一种适合药物组合物的包装,其中该药物组合物包括一种或多种泡腾剂。此类包装的实例包括提供防潮的包装。此类包装的实例包括例如PVC包装、PVC/PVDC包装、PVC/CTFE包装、OPA/铝/PVC包装、铝包装或铝塑泡罩(aluminium blister)包装。此类包装的另外的实例包括具有或不具有干燥剂的瓶子。
可以使用本发明的化合物来治疗或预防自身免疫性疾病和/或此类疾病的症状并且预期本发明的化合物作为用于与异常的免疫应答相关的疾病(例如自身免疫性疾病和变态反应性疾病)以及激活免疫应答所需的不同的感染和癌症的治疗剂和预防剂是有用的。例如,可以向一个哺乳动物(包括人)给予本发明的化合物用于治疗自身免疫性病症或疾病的以下非限制性实例:类风湿关节炎、肠易激综合征、系统性红斑性狼疮、多发性硬化症、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征以及赛塞利综合征(Sazary syndrome)。可以向一个哺乳动物(包括人)给予本发明的化合物用于治疗癌症的以下非限制性实例:常见癌症的治疗,包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肠癌和结肠癌、胃癌、皮肤癌和脑肿瘤,以及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)的恶性肿瘤;包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发、以及副肿瘤综合征。
根据本发明的一个进一步的特征,提供了一种用于治疗正在遭受、或处于自身免疫性疾病状态的危险中的哺乳动物(例如人)的所述疾病状态的方法,该方法包括向对这样的治疗有需要的哺乳动物给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
本发明还提供了一种用于在疗法中使用的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了具有化学式(I)的化合物和/或其水合物在用于在疗法中使用的药物的生产中的用途。
在一个进一步的方面中,提供了一种用于治疗正在遭受、或处于类风湿关节炎的危险中的哺乳动物(例如人)的所述疾病状态的方法,该方法包括向对这样的治疗有需要的哺乳动物给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
本发明还提供了一种用于在类风湿关节炎的治疗中使用的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了具有化学式(I)的化合物和/或其水合物在用于在类风湿关节炎的治疗中使用的药物的生产中的用途。
在一个进一步的方面中,提供了一种用于治疗正在遭受、或处于系统性红斑狼疮的危险中的哺乳动物(例如人)的所述疾病状态的方法,该方法包括向对这样的治疗有需要的哺乳动物给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
本发明还提供了一种用于在系统性红斑狼疮的治疗中使用的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了具有化学式(I)的化合物和/或其水合物在用于在系统性红斑狼疮的治疗中使用的药物的生产中的用途。
在一个进一步的方面中,提供了一种用于治疗正在遭受、或处于癌症的危险中的哺乳动物(例如人)的所述疾病状态的方法,该方法包括向对这样的治疗有需要的哺乳动物给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
本发明还提供了一种用于在癌症的治疗中使用的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物。
在另一个方面中,本发明提供了具有化学式(I)的化合物和/或其水合物在用于在癌症的治疗中使用的药物的生产中的用途。
定义
如在此使用,术语“泡腾剂”是指当放置于水性环境中时释放出气体的任何药学上可接受的材料,例如酸化时释放出二氧化碳。泡腾剂的一个实例是碳酸盐,例如金属碳酸盐(像碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙或碳酸铝)或有机碳酸盐(像甘氨酸二钠碳酸盐、二甲基碳酸盐或亚乙基碳酸盐)。泡腾剂的一个另外的实例是碳酸氢盐,例如金属碳酸氢盐(像碳酸氢钠或碳酸氢钾)。为免生疑,上面提及的每种泡腾剂表示本发明的一个单独的并且独立的方面。
在本发明的一个具体方面中,该泡腾剂选自碳酸盐或碳酸氢盐。在本发明的另一个具体方面中,该泡腾剂选自金属碳酸盐或金属碳酸氢盐。在本发明的另一个具体方面中,该泡腾剂选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁或碳酸钠。在本发明的一个进一步的具体方面中,该泡腾剂是碳酸氢钠。
为免生疑,在本发明的任何方面中提及的“一种或多种泡腾剂”的%w/w或重量(以mg计)是指所有泡腾剂的合并的总%w/w或合并的总重量(以mg计)。作为举例,一种包括10%w/w的碳酸氢钠和10%w/w碳酸镁的药物组合物将包括20%w/w的“一种或多种泡腾剂”。
如在此使用,术语“结合剂”是指被添加到配制品中以将活性药物成分和无活性成分以黏合混合物的形式保持在一起的药学上可接受的化合物或混合物。用于直接压制的干粘合剂必须展示出附着力和粘附力,这样使得当被压紧时,这些颗粒成团。用于湿法制粒的粘合剂是亲水性的并且是可溶于水的并且通常被溶解于水中,以形成随后被粒化的湿团。适合的结合剂的实例包括但不限于:波维酮(Povidone)、普拉斯多酮(Plasdone)K29/32、普拉斯多酮(Plasdone)S-630、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝、羟丙基甲基纤维素以及类似物。此类结合剂额外地充当水螯合剂是可能的(例如波维酮)。
如在此使用,术语“填料”是指被添加至配制品中以增加体积的任何药学上可接受的材料或组合物。适合的填料包括但不限于:甘露醇、乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素以及磷酸二钙。
如在此使用,术语“润滑剂”是指减小表面摩擦、润滑颗粒的表面、降低静电形成的倾向、和/或减小颗粒的脆性的任何药学上可接受的试剂。因此,润滑剂可以起抗团聚剂的作用。适合的润滑剂的实例是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、胶体二氧化硅、滑石、其他氢化植物油或甘油三酸酯。
如在此使用,术语“崩解剂”是指被添加至组合物中以帮助将其裂开(崩解)并且释放药物的材料。崩解剂的实例包括但不限于非糖类水溶性聚合物,例如交联聚维酮。还可以使用的其他崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、以及类似物,例如参见塔布(Khattab)(1992)《药学与药物学杂志》(J.Pharm.Pharmacol.)45:687-691。
术语“进行干燥(drying)”和“经干燥(dried)”是指将组合物的含水量降至所希望的水平的工艺。
术语“压紧(compressing)”、“模塑(molding)”和“冲压(pressing)”是指向如在冲模中的配制品(粉末或颗粒)施加压缩力以形成片剂的工艺。术语“压制片剂”和“冲压片剂”意指由这样的一种工艺形成的任何片剂。
在其常见背景下使用术语“片剂”是指通过将一种组合物的混合物以一种适合被任何体腔吞咽或向其施用的形式进行压紧和/或模塑而制造的固体组合物。
如在此使用,“片剂强度”是基于存在于片剂中的化学式(II)的量,游离的酸式化合物I的当量质量。因此,作为举例,50mg的片剂强度将包含约63mg的化学式(II)。
如在此使用,通过参照化学式(II)的量计算“百分数负载”。
术语“低pH”是指小于5的测量pH,例如小于3,像在0与3之间。
术语“令人满意的体外溶解”是指在37℃±0.5℃下,在0.1N盐酸溶液中,在30分钟内大于或等于70%的溶解百分数,如使用美国药典的通用程序所测量的(仪器2)。
存在的片剂的溶解性能
参考表1示出了如目前正在进行的临床试验中被给予的具有50mg的片剂强度的化学式(II)的片剂(50mg片剂)连同具有100mg的片剂强度的化学式(II)的等效片剂(100mg片剂)的构成。根据WO 2009/061909制备这些片剂。
片剂强度是基于存在于片剂中的化学式(II)的量,游离的酸式化合物I的当量质量。因此,作为举例,50mg的片剂强度将包含约63mg的化学式(II)。50mg片剂中的化学式(II)的百分数装载是12.5%,而在100mg片剂中的化学式(II)的百分数装载是25%。
参考表1
根据美国药典的通用程序,使用仪器2,在37℃±0.5℃下,用900mL的0.1N盐酸溶液以及75rpm的搅拌速度进行溶解测定。在第5、15、30、45和60分钟,取出10mL的溶解溶液并且通过0.45μM PTFE过滤器过滤。根据外部的标准溶液,在324nm的波长和2mm的路径长度下,通过uv光谱仪(例如安捷伦8453(Agilent 8453))来测定溶液中化学式(II)的浓度。
表2示出了30分钟后,具有列举于表1中的参考配方的50mg参照片剂和三个单独批次的100mg片剂在0.1N盐酸中的所得的片剂的百分数溶解。展示出随时间的溶解曲线的绘图示于图1中。
表2
100mg片剂展示出不令人满意的和/或可变的溶解性能(在16%与65%之间变化)。将这与展示出令人满意的溶解的50mg片剂进行比较。
我们已经研究了其中化学式(II)的百分数负载是25%或更大的多个配制品,渴望增加包含增加的化学式(II)百分数负载的片剂的平均百分数溶解性能。甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氯化钠和磷酸氢二钠、及其单独的组合在30分钟以后,在0.1N盐酸中,都不能提供大于50%的百分数溶解。另外,包括柠檬酸、精氨酸、葡甲胺以及保利普拉斯通交聚维酮(Polyplasdone Crospovidine)或其组合的配制品也不能提供令人满意的溶解。
所以,发现包含一种泡腾剂的配制品展示出令人满意的溶解是出人意料的,甚至是在所述配制品包含增加的化学式(II)百分数负载(例如25%和/或37.5%,并且高达50%)的情况下。
表3示出了十六个单独的实验的组分的选择,以研究在具有增加的化学式(II)百分数负载的片剂中的溶解。这些结果示于图2中。表4示出了另外八个实验的组分的选择并且将其结果示于图3中。表10和11(在实例6中)示出了另外十二个实验的组分的选择并且将其结果示于图6中。在每种情况下,不使用泡腾剂的所有实验在30分钟后,在0.1N盐酸中,均达不到大于50%的溶解。然而,使用泡腾剂的实验展示出令人满意的溶解。为免生疑,在表3和4中提及的水是指在配制品的处理过程中并且在任何随后的干燥步骤之前添加的水的量。任何最终的片剂形式的组合物将不包括所表明水平的水。
表3
表4
同时我们不希望被理论考量所束缚,泡腾剂(例如碳酸氢钠)的添加似乎将崩解机制从膨胀崩解机制变为侵蚀溶解机制,在膨胀崩解机制中高的药物负载阻止快速水合/膨胀事件并且因此导致仅仅缓慢溶解的较慢的崩解片剂。具体地,认为一种泡腾剂(例如碳酸氢钠)的掺入允许片剂快速崩解(破裂)为迅速溶解的小颗粒。
生产工艺
用于湿法制粒配制品的本发明的具体生产工艺包括将除水和一种或多种滑润剂以外的所有需要的配制品组分预混合。在一个优选方面中,在混合器-造粒机(例如PMA25)中进行预混合,并且预混合包括在约50rpm至约500rpm之间的范围内的叶轮速度下,将这些组分一起混合约2分钟至约20分钟之间的时间。在另一个优选方面中,使用迪斯纳(Diosna)造粒机P1/6,在440rpm伴随1500rpm的斩波速度下,将多个批次干混4分钟。
然后向干组合物上/中喷洒水,以形成在此描述的湿法制粒配制品。例如,以例如从约0.05kg/min至约1.0kg/min的恒定速率经一段时间添加水,同时在添加过程中抑或在添加后进行恒定混合。在任一事件中,持续混合直到该湿法制粒组合物匀质。在一个可替代的方面中,以15mL/min的速率添加水,至8%-12%(w/w)的总体积。
然后使用常规技术干燥该湿法制粒配制品,以将水分降至预定水平。在一个方面中,干燥的粒状配制品的含水量按重量计小于约10%(例如约5%)。可以在不同温度和时间下进行干燥。本领域的普通技术人员可以根据最初的含水量、所希望的最终含水量、以及利用的一个或多个干燥温度来容易地确定适当的干燥时间。
用于碾压配制品的本发明的具体生产工艺包括将所有需要的配制品组分预掺合,直到匀质。在一个优选方面中,在掺合器-造粒机(例如科普利移动掺合器(Copley MobileBlender))中进行预掺合,并且预掺合包括在约50rpm至约500rpm之间的范围内的速度下,将这些组分一起混合约2分钟至约20分钟之间的时间。
然后,使该匀质混合物穿过滚筒压实器(例如亚历山大沃克(Alexanderwerk)WP120),以产生干燥颗粒。
使用常规技术和机械来研磨经由湿法制粒工艺和/或碾压工艺生产的干燥粒状配制品。在一个方面中,使用可商购的研磨设备(例如像科卓科麦(Quadro Comil)),通过适当的网筛来研磨该配制品。
研磨后,向该粒状配制品中添加一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁),然后使用常规技术和机械将其掺合。可替代地,可以在研磨之前,向这些干颗粒中添加一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)。
可以使用任何压片机来完成干燥的、粒状的、研磨的并且掺合的配制品的冲压或压紧。实现这一步骤的许多替代性手段是可供使用的,并且本发明不局限于使用任何具体的设备。在一个方面中,使用派科拉丽娃(Piccola Riva)PV压片机进行压紧步骤。在另一个方面中,通过使用F3曼尼斯蒂(Manesty)压力机进行压紧步骤。
片剂的直径和形状取决于为研磨并混合的配制品的压紧选择的模具和冲床。片剂可以是平圆形的、椭圆形的、长方形的、圆形的、圆柱形的、三角形的、以及类似形状。可以对这些片剂划线,以促进破裂。上表面或下表面可以浮凸或凹入符号或字母。
可以基于压力机的类型/模型、所得片剂的所希望的硬度、以及其他属性(例如脆性、崩解或溶解特征等)来选择压力。
用于直接压片配制品的本发明的具体生产工艺包括将所有需要的配制品组分预掺合。在一个优选方面中,在混合器-造粒机中将除一种或多种滑润剂以外的所有需要的配制品组分混合(例如PMA25,在约50rpm至约500rpm之间的范围内的叶轮速度下,持续约2分钟至约20分钟之间的时间),并且此后添加一种或多种润滑剂并且将所得混合物进行掺合(使用例如WAB特波拉(turbula),在约50rpm至约500rpm之间的范围内的速度下,持续约2分钟至约20分钟之间的时间)。然后,使用常规技术将所得的混合物压成片芯。
附图说明
图1示出了存在的具有50mg和100mg强度的片剂在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图2示出了十六个替代性片剂形式在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图3示出了另外八个替代性片剂形式在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图4示出了经由碾压工艺获得的八个片剂形式在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图5示出了经由直接压片工艺获得的一个片剂形式在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图6示出了另外十二个替代性片剂形式在0.1N的盐酸中的百分数溶解对时间的绘图。
图7示出了在将这些片剂放置在0.1N中后,五个片剂形式的重量损失对时间的绘图(运行1)。
图8示出了在将这些片剂放置在0.1N中后,五个片剂形式的重量损失对时间的绘图(运行2)。
图9示出了在将这些片剂放置在0.1N中后,五个片剂形式的重量损失对时间的绘图(运行3)。
实例
通过参考以下仅仅旨在示例本发明的实例来进一步理解本发明。本发明不被示例性方面局限在仅仅旨在是本发明的单个方面的说明的范围内。除了在此描述的那些之外,从上文描述和附图,本发明的不同修改对本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。此类修改落入所附权利要求书的范围内。
在以下这些实例以及贯穿本申请中,下列缩写具有以下含义。如果未被定义,那么这些术语具有其普遍接受的含义。
GMP=优质生产规范
LOD=干燥失重
mg=毫克
MgSt=硬脂酸镁
min=分钟
mL=毫升
nm=纳米
JP=日本药典,第15版,英文版本(日本药典学会)2006
PhEur=欧洲药典,第6版(欧洲议会药品质量理事会)2009
PTFE=聚四氟乙烯
PVP=聚乙烯吡咯烷酮
rpm=每分钟转数
SLS=月桂基硫酸钠
SSG=淀粉乙醇酸钠
USP-NF=美国药典31/国家处方集26(美国药典公约)2008
uv=紫外线
w/w=重量对重量
下表5示出了使用的材料、药典情况、等级以及供应商。
表5
下表6示出了使用的设备、模型和供应商。
表6
实例1:十六个替代性片剂形式的溶解性能评估
使用本领域的普通技术人员熟知的方法,由湿法制粒配制品制备十六个不同的原型片剂。这些片剂中的每种的构成列于上表3中(不包括水)。
将表3中描述的化学式(II)和赋形剂(总批量大约250g)放入混合器-造粒机(迪斯纳,1L)中并且在300rpm下混合5分钟。向这些粉末中添加净化水(如列于表3中,从15%w/w至55%w/w变化),同时在300rpm下进一步混合,直到形成适合的湿团(从7分钟至17分钟变化)。使用流化床干燥器(维克多)将所得的颗粒干燥至适当的含湿量(≤6%LOD),进气温度为60℃。使用适当大小的筛网(1mm,科卓科麦U3)研磨这些干燥颗粒。然后向这些颗粒中添加硬脂酸镁,然后在使用常规压片设备(F3压片机)将其压成片芯之前,将其在55rpm下掺合(WAB特波拉(turbula))5min。
根据上面的说明书概述的程序测定溶解并且将溶解曲线示于图2中。
实例2:另外八个替代性片剂形式的溶解性能评估
使用本领域的普通技术人员熟知的方法,由湿法制粒配制品制备另外八个不同的原型片剂。这些片剂中的每种的构成列于上表4中(不包括水)。
将表4中描述的化学式(II)和赋形剂(总批量大约600g)放入混合器-造粒机(迪斯纳,4L)中并混合。向这些粉末中添加净化水(如列于表4中,从15%w/w至26.7%w/w变化),同时在200rpm下进一步混合,直到形成适合的湿团(从10分钟至24分钟变化)。使用流化床干燥器(埃罗麦迪克斯德(Aeromatic Strea))将所得的颗粒干燥至适当的含湿量(≤5%LOD),进气温度为100℃。使用适当大小的筛网(1mm,科卓科麦U3)研磨这些干燥颗粒。然后向这些颗粒中添加硬脂酸镁,然后在使用常规压片设备(丽娃派科拉(Riva Piccola))将其压成片芯之前,将其在50rpm下掺合(WAB特波拉)10min。
根据上面的说明书概述的程序测定溶解并且将溶解曲线示于图3中。
实例3:通过碾压工艺制备的化学式(II)的片剂的溶解性能评估
使用本领域的普通技术人员熟知的方法,在碾压工艺中针对可行性对选自实例2和3的八个配制品进行评估。这些配制品中的每种的构成列于下表7中。
将表7中描述的化学式(II)和赋形剂(总批量大约1.5kg)放入混合器中,以在30rpm下、持续5分钟生产出匀质的混合物(科普利移动掺合器)。然后,使该匀质混合物穿过滚筒压实器(亚历山大沃克,40mm滚筒尺寸,25巴滚筒压,2.5rpm滚筒转速,2.0mm滚筒间隙尺寸),以生产干颗粒。然后,将这些干颗粒与硬脂酸镁掺合(科普利移动掺合器)。使用常规压片设备(丽娃派科拉(Riva Piccola))将所得的颗粒压成片芯。
表7
使用派立醇160C生产配制品1、2、3和8。剩余的配制品使用帕泰克M200甘露醇。配制品3、4、6和7使用微晶纤维素(艾维素PH101)。配制品5和8使用硅化微晶纤维素(波索夫50)。
根据上面的说明书概述的程序测定溶解并且将溶解曲线示于图4中。
实例4:通过直接压片制备的化学式(II)的片剂的溶解性能评估
使用本领域的普通技术人员熟知的方法,使用直接压片配制品制备片剂。这些片剂的构成依据上文表3,运行9(不添加水)。
将表3、运行9中描述的化学式(II)和赋形剂(总批量大约250g)放入混合器-造粒机(迪斯纳,1L)中并且在300rpm下混合5分钟。然后向该掺合物中添加硬脂酸镁,然后在使用常规压片设备(F3压片机)将其压成片芯之前,将其在55rpm下掺合(WAB特波拉)5分钟。
根据上面的说明书概述的程序测定溶解并且将溶解曲线示于图5中。
实例5:化学式(II)的片剂的制备
使用本领域的普通技术人员熟知的方法,特别是根据GMP使用常规的混合、湿法制粒、压制和涂膜工艺来制备包含下表8中列出的组分的片剂。
将化学式(II)、甘露醇、碳酸氢钠、淀粉乙醇酸钠以及聚维酮放入混合器-造粒机(PMA25)中并混合。向这些粉末中添加净化水,同时进一步混合,直到形成适合的湿团。可以使该湿团穿过筛网,以打碎任何大的团聚体。使用流化床干燥器(MP1)将所得的颗粒干燥至适当的含湿量(<5%LOD)。使用适当大小的筛网(例如1.1mm,科麦194)研磨这些干燥颗粒。然后向这些颗粒中添加硬脂酸镁,然后在使用常规压片设备(菲特1200)将其压成片芯之前,将其进行掺合(科普利)。
表8
实例6:额外的片剂形式的溶解性能评估
将碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸镁(MgCO3)和碳酸钠(Na2CO3)掺入片剂配制品中代替碳酸氢钠。将每个的水平精确至释放相同数量的二氧化碳。
以两个浓度掺入碳酸钠(Na2CO3),以提供这些泡腾剂在该配制品中的作用机制的更好理解。这利用了以下事实:碳酸钠与盐酸的反应以两个阶段发生:
阶段I:如在以下反应中所示,碳酸钠转化为碳酸氢钠(NaHCO3):
Na2CO3+HCl--->NaHCO3+NaCl
阶段II:释放气体(二氧化碳)
NaHCO3+HCl--->NaCl+H2O+CO2
因此,与碳酸氢钠相比,由于碳酸钠接受两个氢离子的能力,所以它具有较强的碱性活性,但是因为气体(CO2)的释放需要两步反应来发生,所以具有较慢的泡腾活性。
因此,研究了两个水平的碳酸钠。较低的水平(9.5%)给出了与15%碳酸氢钠类似的碱性化能力但是在酸性环境中释放出较低量的CO2。较高的水平(15%)释放出与15%碳酸氢钠相同的总量的CO2,但是以较慢的速率并且具有较高的碱性化能力。
另外,将精氨酸和葡甲胺作为碳酸氢钠的替代物进行了研究。精氨酸和葡甲胺提供碱化活性,不提供任何泡腾活性。
此外,将柠檬酸掺入一个配制品中,以为这些片剂的微环境提供酸度并且中和碳酸氢钠的碱化作用。调节柠檬酸的水平,以中和碳酸氢钠的碱度。
此外,包括以两个水平的碳酸氢钠(15%和25%)在该配制品中掺入较高水平的化学式(II),以解决化学式(II)的数量与允许令人满意的溶解所需的碳酸氢钠的数量之间的可能的相关性。
另外,在该配制品中研究了交聚维酮(Crospovidone)超级崩解剂,以代替碳酸氢钠和淀粉乙醇酸钠,以便提供通过崩解的膨胀机制和毛细作用机制的组合的快速崩解的可能性。交联聚维酮崩解剂是高度可压缩的材料并且因此可以使用较高的水平来提供更加迅速的崩解。以两个浓度(10%和15%)对交聚维酮(Crospovidone)进行了研究。在这两个配制品中包括葡甲胺,以提供高的局部pH(来阻止活性药物成分(API)在酸性环境中胶凝)并且因此提供一个更好的时机来在酸中实现完全溶解。
实例6中的每种替代性片剂形式的配方组分和构成呈现于表9、10和11中。
表9
表10
将几批药品和赋形剂进行分配,以形成600g的总标称批量(表11)。在标称总数中包括硬脂酸镁,但在造粒过程中不包括硬脂酸镁。干燥之后,添加硬脂酸镁,以占总的干颗粒的2%。
使用湿法制粒工艺来制备颗粒,用于使用以下方法进行压片。
·使用迪斯纳造粒机P1/6(迪克斯&朗格有限公司,奥斯纳布吕克,德国),在440rpm伴随1500rpm的斩波速度下,将批料在4L料盆中干掺4min。
·以15mL.min-1的速率滴加水,至8%-12%(w/w)的总体积。通过使一个粉末样品穿过1mm筛并且判断是否存在细料以及是否大部分的材料是粒状的来检查终点。
·使用尼罗-埃罗麦迪克斯德(Niro-Aeromatic Strea)流化床干燥器(卡兹博尔特药用设备公司,斯托克,英国)来干燥湿团,伴随90℃的最大入口温度和适当的液化气流。使用湿度分析器(梅特勒托利多(Mettler Toledo)HB43)确定干燥的程度,至<2%。
·使用U3科卓科麦顶级工作台研磨器(U3bench top Quadro Comil mill)(科卓工程公司,滑铁卢,加拿大),在3000rpm下通过1.0mm筛研磨干燥的粒状团。
·然后,以按重量计干团颗粒的2%的水平添加润滑剂并且使用特波拉掺合器(威利A.巴霍芬AG公司,穆滕茨,瑞士),在50rpm下掺合15min。
·使用F3曼尼斯蒂压片机(卡兹博尔特药用设备公司,斯托克,英国)压紧所得的混合物。如在A23[丽塔(RITA).000-376-136]过程中使用的,靶标压力为14kN。使用DAAS仪表(沃尔特电子有限公司(Waltti Electronics Ltd.),库奥皮奥,芬兰)对压力进行评估。
·使用11mm圆形凹面工具压紧批料。将片剂压为500mg的靶标重量。从线路上收集一些片剂,以允许将重量和硬度与压力相关。
·将所得的片剂除尘并且保存在气密性塑料瓶中用于分析。
表11
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11a | 11b | |
化学式(II)(g) | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 227.4 | 300 | 300 |
NaHCO3(g) | 90 | 0 | 0 | 90 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90 | 150 |
Na2CO3(g) | 0 | 90 | 56.79 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
柠檬酸(g) | 0 | 0 | 0 | 205.83 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
KHCO3(g) | 0 | 0 | 0 | 0 | 107.28 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
MgCO3(g) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90.36 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Arg(g) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 186.66 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Megl(g) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 209.16 | 209.16 | 209.16 | 0 | 0 |
CrosPove(g) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 60 | 90 | 0 | 0 |
SSG(g) | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 0 | 0 | 30 | 30 |
PVP(g) | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
MgSt(g) | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
甘露醇(g) | 222.6 | 222.6 | 255.8 | 16.77 | 205.3 | 222.2 | 125.9 | 103.4 | 73.44 | 43.44 | 150 | 90 |
使用艾维卡科普利(Erweka Copley)ZT74崩解机测量崩解时间。使用0.7L自来水和圆盘方法,在36℃-38℃下进行该实验。每个批次测试六个片剂。将结果表示为平均值±SD(n=6)。
使用索泰克斯(Sotax)HT100来确定来自每个批次的15个片剂的重量、硬度、厚度以及直径。索泰克斯是一种自动化片剂测试仪,该仪器使用特定方法(“11mm 500mg圆形未包衣(Round Uncoated)n15”)在不同站点针对特定数目的片剂测量每个参数。首先测量重量,然后在被传至在其中测量直径和硬度的狭窄入口之前,使该片剂穿过厚度计。然后产生具有针对每个测试片剂的单独的数据、以及针对每个批次计算的平均值和RSD的报告。将结果表示为平均值±SD(n=15)。
使用AccuPyc密度仪,通过氦测比重术获得这些片剂的真密度。对先前被放置在样品杯中用于校准的十个片剂进行精确称重并且进行分析。使用下面列出的等式计算每个批次的真密度并且发现它们中的每个都在1.55g/cc与1.56g/cc之间。
真密度=(质量/固体的体积)
然后使用GeoPyc,通过容积排水法获得片剂封装密度(表观密度)。然后,将同样十个片剂放置在具有DryFlo的25.4cm圆柱中。使用来自上面的真密度数据以及以下等式,通过GeoPyc计算孔隙率:
表观密度=(片剂的质量/片剂的封装体积)
然后,在以下等式中使用以上计算的表观密度和真密度确定片剂的孔隙率:
孔隙率=100x 1–(表观密度/真密度)
根据在以上说明书中概述的程序确定溶解。
对由于将这些片剂放置在酸性环境中而释放的气体的量进行评估。将填充有100ml的0.1N HCl(pH 1)的250ml烧杯放置在与PC连接的天平上,使得以规则的时间间隔(每15秒钟)传递重量。使天平稳定下来直到天平读数稳定。将一个片剂投进烧杯中并且开始记录重量。计算重量差异并且绘图为与时间的函数。
重量、硬度、崩解时间以及孔隙率数据总结于表12中。
表12
这些片剂在0.1M HCl中的溶解曲线呈现于图6中。没有给出运行4的结果,因为没有获得令人满意的配制品并且因此没有进行溶解测量。
来自气体释放量化的结果呈现于图7、8和9中。
这些结果显示不额外地提供泡腾活性的碱化剂不能提供给出令人满意的溶解的化学式(II)的片剂。这些结果表明泡腾剂(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸镁)增强片剂的溶解。
与具有较高水平的碳酸钠的片剂相比,具有较低水平的碳酸钠的片剂提供较低水平的溶解。此外,与具有碳酸氢钠的片剂相比,具有较高水平的碳酸钠的片剂以较低速率和范围提供溶解。这可以被解释为较慢的二氧化碳的释放的结果。
因此,二氧化碳释放的速率和程度似乎影响片剂的溶解曲线。
这些结果进一步显示可以使用碳酸氢钠来实现展示出令人满意的溶解曲线的增加的药物负载(例如大于或等于50%w/w的化学式(II))。此外,这些结果显示对于实现令人满意的溶解曲线而言,较高水平的碳酸氢钠(大于或等于25%)是不必要的。
Claims (19)
1.一种药物组合物,包括大于或等于25%w/w的具有化学式(I)的化合物:
其中每个X+表示一个单价阳离子;
或其中X+和X+作为整体表示一个二价阳离子X2+;
和/或其水合物;
以及至少5%w/w的泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,包括小于或等于20%w/w的泡腾剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其中该泡腾剂是碳酸氢钠。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中在具有化学式(I)的化合物中的每个X+表示一个钠阳离子(Na+)。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其中具有化学式(I)的化合物处于六水合物的形式。
6.根据权利要求3所述的药物组合物,其中具有化学式(I)的化合物处于化学式(II)的形式:
7.一种单位剂型,包括大于或等于60mg的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物以及小于或等于110mg的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分,其中所述具有化学式(I)的化合物以大于或等于25%w/w的量存在。
8.一种湿法制粒配制品,包括大于或等于25%w/w的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物以及5%-20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
9.一种碾压配制品,包括大于或等于25%w/w的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物以及5%-20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
10.一种直接压片配制品,包括大于或等于25%w/w的具有化学式(I)的化合物和/或其水合物以及5%-20%w/w的一种或多种泡腾剂;并且进一步包括一种或多种药学上可接受的成分。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的单位剂型、湿法制粒配制品、碾压配制品或直接压片配制品,其中该泡腾剂是碳酸氢钠。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的单位剂型、湿法制粒配制品、碾压配制品或直接压片配制品,其中在具有化学式(I)的化合物中的每个X+表示一个钠阳离子(Na+)。
13.根据权利要求7至10中任一项所述的单位剂型、湿法制粒配制品、碾压配制品或直接压片配制品,其中具有化学式(I)的化合物处于六水合物的形式。
14.根据权利要求7至10中任一项所述的单位剂型、湿法制粒配制品、碾压配制品或直接压片配制品,其中具有化学式(I)的化合物处于化学式(II)的形式:
15.一种用于制备干燥颗粒的药物组合物的方法,该方法包括:
a)将具有化学式(I)的化合物
其中每个X+表示一个单价阳离子;
或其中X+和X+作为整体表示一个二价阳离子X2+;
和/或其水合物与一种或多种泡腾剂、一种或多种填料并且任选地在一种或多种结合剂和/或一种或多种崩解剂和/或一种或多种其他赋形剂的存在下进行掺合;
b)向上面的a)中的粉末混合物中添加按重量计在10%与45%之间的净化水和/或粘合剂溶液并且进行混合以形成增大的颗粒并且任选地穿过滤网以分开大的团聚体;并且
c)将在上面的b)中产生的增大的颗粒干燥,直到达到小于10%的LOD,以提供干燥的颗粒,
其中化学式(I)的化合物和/或其水合物以大于或等于25wt%的量存在于所述干燥颗粒中且所述泡腾剂以至少5wt%的量存在于所述干燥颗粒中。
16.根据权利要求15所述的方法,该方法进一步包括将干燥的颗粒进行研磨,以提供研磨的颗粒。
17.根据权利要求16所述的方法,该方法进一步包括将研磨的颗粒与一种滑润剂进行混合直到匀质,并且然后将所得的组合物制成片剂。
18.根据权利要求16所述的方法得到的研磨的颗粒。
19.根据权利要求17所述的方法得到的片剂。
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EP2078026B1 (en) * | 2006-11-21 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
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