CN101998857A - 使用捕水剂的湿式造粒法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种片剂，所述片剂包含(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐(化合物1)的通过湿式造粒法制备的水解稳定性制剂。

Description

使用捕水剂的湿式造粒法
引言
相关申请的交叉引用
该申请要求对2007年11月7日提交的序列号为60/986,237的申请要求根据35U.S.C.§119(e)所规定的利益，在此通过参考的方式将该申请全部内容引入本文。
技术领域
本发明涉及制药/制剂化学。本发明被理解为主要适用于水解不稳定性化合物的制剂。作为一个优选的实施方式，在此提供的是通过湿法制粒法制备的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐(化合物1)的具有较高密度的水解稳定性制剂。所述制剂抑制化合物1在环境条件下长期储存过程中的分解。所述制剂可用于治疗多种疾病，包括但不限于：淋巴瘤、免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)和类风湿性关节炎(RA)。
背景技术
化合物1目前处在用于治疗多种疾病(如淋巴瘤、ITP和RA)的临床研究中。目前采用口服递送片剂进行给药。所用的两组片剂含有相对较高的浓度(即，50mg和100mg的活性成分)的化合物1。
合成得到的化合物1呈棉花状蓬松凝聚物，具有非常低的堆积密度(～0.15g/mL至0.30g/mL)。这样的特性导致粉末流动性欠佳，并且直接压缩成片剂是不现实的。粉末流动性欠佳还因片剂模具的装填物可变等等而导致最终产品的质量变化大。因此，希望将化合物1与高密度的诸如填料、粘合剂、崩解剂等增加堆积密度并赋予足以压缩成片剂的流动性能的赋形剂一起配制。
造粒在制药行业是一种熟知的工艺，包括材料的精细微粒的聚集体(“颗粒”)的制备。所述颗粒一般压实形成片剂。药粉制剂造粒有很多原因，这些原因可以分为主要两类：加工和配制。加工原因例如有密实化和聚集。密实粒状材料比简单混合物流动更均匀并且更好地、更连贯地填充高速压片机上的模具。
制备颗粒的一种方法是所谓的“湿式造粒法”。简言之，湿式造粒法包括向包含待粒化材料的经搅拌的粉末中添加粒化液(一般是水，起到粒化液的作用)。粒化液可以单独使用，或者作为含有粘合剂(也称为“已溶解的粘附剂”，用以确保在颗粒干燥后的微粒粘附作用)的溶剂使用。如果仔细进行干燥和随后的处理，粒料将保持它们的完整性，得到比原始材料更致密更自由流动的材料。已有采用有机溶剂或水-有机溶剂混合物进行湿式造粒，但是有机溶剂存在火灾或毒性危险。
尤其是在活性剂对水或热敏感的情况中，湿式造粒增加了很大的难度。本发明考虑针对的主要是水解不稳定性化合物。化合物1(包括其六水合物)对水敏感，按照如下反应方案发生分解。
Figure GPA00001151555400021
化合物1为化合物2的前药。于是优选采用水的任何湿式造粒工艺以如下方式进行：在造粒、片剂成型或贮藏过程中，化合物1少有分解或不分解，以确保实现适当系统水平的化合物2。
另外，优选所形成的片剂具有足够的硬度，使得可以对它们进行手工操作而没有破碎，但在施用后快速崩解。
发明内容
本发明一般涉及水解不稳定性化合物的水解稳定性制剂，特别是涉及具有足以形成硬度为约6kp至约30kp的片剂的堆积密度的化合物1的水解稳定性制剂，其中，所述制剂在湿式造粒法中制备。然后，通过常规的压缩技术将所述制剂转换成片剂。在一些实施方式中，片剂的硬度为约12kp至约20kp，更优选为约14kp至18kp。在一些优选的实施方式中，该片剂的硬度为约16kp。本发明进一步涉及由化合物1的这些水解稳定性制剂形成的片剂。
具体地说，本发明涉及的是如下令人惊讶且出人意料的结果：将具有较高堆积密度的捕水剂(water sequestering agent)和化合物1一起包含在制剂中，尽管化合物1具有水解不稳定性，但是可以在湿式造粒工艺中使用水。
本发明进一步涉及如下发现，即所得到的均质制剂的堆积密度与压缩片剂的硬度有关，并且将堆积密度控制在约0.35g/mL至0.65g/mL之间，优选在0.35g/mL至0.60g/mL之间，可以为片剂提供约6kp至约30kp的硬度。在保持pH7.4、温度37℃±0.5℃和叶轮速度75rpm的水性溶液中，这种片剂在45分钟之内还显示出至少75％的溶解度。
本发明进一步涉及如下发现，即本发明的片剂在周围环境下贮藏的过程中，贮藏寿命令人惊讶的长，并且化合物的分解最小。因此，如此形成的片剂适合于口服递送。
鉴于上述情况，在其配制的一个方面，本发明涉及一种湿式造粒制剂，所述制剂包含水、有效量的化合物1和足量的用以抑制化合物1分解的捕水剂，其中，所述制剂在干燥后具有足以形成硬度为约6kp至约30kp的片剂的堆积密度。
在一个实施方式中，所述干燥制剂的堆积密度为约0.35g/mL至约0.65g/mL，更优选为约0.35g/mL至约0.60g/mL。
在另一个实施方式中，具有较高堆积密度的所述捕水剂选自淀粉(例如，部分预糊化的淀粉)、硫酸镁、氯化钙、硅胶和高岭土等组成的组。优选采用可从Colorcon，Inc.(West Point，Pennsylvania，USA)获得的淀粉1500(Starch 1500)。在一些实施方式中，所述淀粉源自于玉米(苞谷)。在一个优选的实施方式中，预糊化淀粉源自于玉米。
在另一个实施方式中，所述制剂进一步包含一种或多种填料如微晶纤维素(例如，Avicel PH 102(FMC Newark，DE 19711)、Emcocel 90M(JRS Pharma Patterson，NY 12563)等)和/或一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或一种或多种悬浮/粘合剂(例如，Plasdone K29/32(ISP Wayne，NJ 07470))和/或一种或多种崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠(Sodium Starch Glycolate，JRS Pharma Rosenberg，Germany))等。
在另一个方面，本发明涉及一种片剂，所述片剂包含水、有效量的化合物1和足量的用以抑制化合物1分解的捕水剂，其中，所述片剂具有约6kp至约30kp的堆积密度。
在另一个实施方式中，在保持pH7.4、温度37℃±0.5℃和叶轮速度75rpm的水性溶液中，本发明的片剂在45分钟之内显示出至少75％的溶解度。
在另一个实施方式中，所述片剂进一步包含包含一种或多种填料如微晶纤维素(例如，Avicel PH 102、Emcocel 90M等)和/或一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或一种或多种悬浮/粘合剂(例如，Plasdone K29/32)和/或一种或多种崩解剂(例如Explo Tab)等。
在本发明方法的一个方面，本发明涉及一种将化合物1配制成适用于片剂压缩的制剂的方法，所述方法包括：
a)在足以形成具有足以形成干燥后硬度为约6kp至约30kp的片剂的堆积密度的均质粉末混合物的叶轮速度(例如为155rpm至405rpm，在KG-5高剪切造粒机(KG-5High Shear Granulator)上)，将化合物1和淀粉可选地在以下物质的存在下共混：一种或多种悬浮剂/分散剂和/或一种或多种崩解剂；
b)将约15重量％至40重量％的水喷洒到以上a)中所述的均质粉末混合物中，并混合形成增大颗粒；和
c)干燥以上b)中制得的所述增大颗粒直至LOD达到约5％至约11％而获得干燥颗粒。
由以上方法制备的所述干燥颗粒一般直径为约25μm至约900μm。
在本发明方法的另一个方面，本发明进一步包含研磨所述干燥颗粒。在一个实施方式中，研磨所述干燥颗粒，使得约90重量％具有直径为约25μm至约900μm的颗粒尺寸。
在又一个方面，将经干燥的研磨颗粒与润滑剂混合均匀，然后将所得制剂压片。适当的润滑剂包括硬脂酸、硅胶(colloidal silica)和滑石。
本发明的片剂优选包含约25mg至约200mg的化合物1。更优选的是，所述片剂包含约50mg至约100mg的化合物1，进一步优选为约100mg的化合物1。
在另一个方面，本发明提供了一种湿式造粒方法，所述方法依次包括以下所示的步骤：
a)将包含化合物1和捕水剂的组合物共混形成共混混合物；
b)在加水的同时将a)中所述的共混混合物造粒以形成湿颗粒；
c)在低于65℃干燥所述湿颗粒直至LOD达到约5％至11％而得到干燥颗粒；和
d)将润滑剂共混到c)中所述的干燥颗粒中而得到共混颗粒。
在另一方面，所述方法进一步包括：
e)将所述共混颗粒压缩形成片剂。
在另一方面，本发明提供了一种湿式造粒制剂，所述制剂包含治疗有效量的化合物1、捕水剂、润滑剂和约5％至约11％的水。在另一方面，所述制剂具有约0.35g/mL至约0.60g/mL的堆积密度。在又一方面，本发明提供了通过压缩所述制剂而形成的片剂。
具体实施方式
本发明提供了化合物1的通过湿式造粒法制备的具有较高密度的水解稳定性制剂。所述制剂在环境条件下长期储存的过程中抑制了化合物1的分解。
定义
术语“化合物1”是指下列化合物以及包括六水合物在内的水合物：
在本文中，化合物1有时称为(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐。应当理解的是，此时的钠盐仅为例证目的，其他药学可接受的盐例如但不限于二钾盐或钙盐或镁盐可以用于代替钠盐。化合物1包括任意所述其它盐。化合物1还包括它们的水合物，包括但不限于化合物1的六水合物。
化合物1在序列号为11/453,731的美国专利申请(以US2006-0234983A1公开)中披露，在此通过参考方式将其整体引入。
术语“化合物2”是指以下化合物及其水合物：
Figure GPA00001151555400062
在本文中，化合物2有时称为6-(5-氟-2-3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。
本文中所使用的术语“捕水剂”是指能够吸水的药学可接受的试剂。合适的捕水剂的实例包括但不限于淀粉、氯化钙、硅胶和高岭土等。
本文中所使用的术语“悬浮/分散剂”是指能够阻止或延缓化合物1的制剂的固体颗粒沉淀的药学可接受的化合物或组合物。适当的悬浮/分散剂的例子包括但不仅限于：Plasdone K29/32、Plasdone的S-630、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝和羟基丙基甲基纤维素等。
本文中所使用的术语“填料”是指添加到制剂中以增加体积的任何药学可接受的惰性材料或组合物。适当的填料包括例如微晶纤维素。
本文中使用的术语“润滑剂”是指降低表面摩擦、润滑颗粒表面、减少形成静电的趋势和/或降低颗粒脆性的任何药学可接受的试剂。润滑剂也可以通过降低涂层中粘合剂的黏着性而在提高涂布工艺中发挥有关的作用。因此，润滑剂可以作为抗凝集剂和润湿剂。合适的润滑剂的实例有硬脂酸镁、硬脂酸或其他氢化植物油或甘油三酸脂。
本文中所使用的术语“崩解剂”是指添加到组合物中以帮助其裂开(崩解)并释放药物的材料。崩解剂的实例包括但不限于非糖水溶性聚合物，如交联聚维酮，这些崩解剂可以被添加到制剂中以进一步提高崩解的比率。还可以使用的其它崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠和淀粉羟基乙酸钠等；参见例如，Khattab(1992)J.Pharm.Pharmacol.45：687-691。
本文中所使用的术语“堆积密度”是指未压缩的未振实(untapped)的粉末堆积密度，例如按如下方法测定的堆积密度：通过漏斗将过量的粉末样品倒入光滑金属容器(例如，500mL体积的圆筒)，刮掉高出容器边缘堆起的超出部分，测量剩余的粉末质量并将该质量除以容器的体积。
本文中所使用的术语“振实(tapped)密度”是指体积恒定时的密度。也就是说，将松散的粉状样品(具有相应的“堆积密度”)放置在容器(例如量筒)中，然后在表面上轻敲该容器如几十到几百次，以使该样品紧实到体积恒定。通过轻敲使体积达到恒定后的样品的密度即为振实密度。
本文中所使用的术语“流动指数”是指用于测定粉末流动特性的一种简单技术。
术语“干燥”和“干燥的”是指将组合物的水分含量降低到所需水平的过程。
术语“压缩”、“压制”、“成型”和“压制成型”是指如在模具内向制剂(粉末或颗粒)施加压缩力以形成片剂的过程。术语“压缩片剂”和“压制片剂”是指通过所述过程成型的任何片剂。
术语“片剂”在其普通语境下使用，并指通过将组合物的混合物以便于吞服或施用到任意体腔中的形式压缩/或成型而制得的固体组合物。
制剂
在压片前，制备湿式造粒制剂，并将其干燥，粉碎和混合等。
湿式造粒制剂包含水、化合物1、和足量的堆积密度较高的捕水剂，使得在烘干湿制剂后，制剂的堆积密度足以提供硬度为约8kp至约24kp的片剂。
湿式造粒制剂优选包含约10重量％至约50重量％的化合物1，以该化合物的量计的约100重量％至约140重量％的捕水剂和以湿式造粒前干燥制剂的总重量计的约90重量％至约120重量％的水。
可添加到制剂中的可选添加剂包括以下的一种或多种物质：
a)填料，采用时，优选为湿式造粒前干燥制剂的约30重量％至约45重量％；
b)悬浮/分散剂或粘附剂，采用时，优选为湿式造粒前干燥制剂的约2重量％至约5重量％；
c)润滑剂，采用时，优选为湿式造粒前干燥制剂的约0.25重量％至约2.0重量％；和
d)崩解剂，采用时，优选为湿式造粒前干燥制剂的约0.5重量％至约10.0重量％。
以上各种物质都已在上文描述。
优选的是，湿式造粒制剂包含化合物1、捕水剂、水、填料、悬浮/分散剂和崩解剂。
湿制剂可以附加地和可选地包含着色剂，只要该着色剂经FDA的批准和确认。例如，示例性的着色剂包括诱惑红、酸性品红D、萘红B、食品橙8、曙红Y、phyloxine B、赤藓红、红紫速4、胭脂红(仅以这些为例)。
还可以向制剂或者片剂的外核添加甜味剂以产生或增加甜度。糖类填料和粘结剂，如甘露醇、乳糖等可以增加这种效果。可以使用例如环已烷氨基磺酸盐、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜(Mukherjee(1997)Food Chem.Toxicol.35：1177-1179)或类似物(Rolls(1991)Am.J.Clin.Nutr.53：872-878)。食糖之外的甜味剂的优点在于可以减少片剂(核心片剂和/或包衣)的总体积而不影响该片剂的物理性质。
制造工艺
本发明的用于湿式造粒的优选制造方法包括将除了水之外的所有需要的制剂组分预共混均匀。在一个优选的实施方式中，在造粒机如带有直径为36英寸的叶轮的菲尔德PMA 300高剪切造粒机(Fielder PMA 300High Shear Granulator)进行预共混，并且预共混包括以30rpm至70rpm的叶轮速度将组分混合约0.5分钟至约5分钟。
然后，将水喷洒到干燥组合物上或组合物内以形成本文所述的湿式造粒制剂。优选按1kg/min至5kg/min在一段时间内以恒定的速度添加水，并在添加过程中进行恒定混合或在添加之后进行混合。在两种情况的任一情况中，混合要持续到湿式造粒组合物均匀为止。
然后采用常规干燥技术干燥湿式造粒制剂，以将水分含量减少到预定的水平。优选的是，干燥颗粒制剂的水分含量为约5重量％至约11重量％。可以在各种温度干燥不同的时间。本领域技术人员根据初始水分含量、预期的最终水分含量和所采用的一种或多种干燥温度，能够容易地确定适当的干燥时间。
经干燥的颗粒制剂采用常规技术和机械进行研磨。在一个实施方式中，采用可商购获得的研磨设备例如Quadro Comil 196S(Quadro，Millbum，NJ)，通过适当的网筛来研磨所述制剂。
在一个实施方式中，对经研磨的干燥颗粒制剂的化合物1和化合物2的分解程度进行评价，并确认在压缩后，制剂的堆积密度将提供约8kp至24kp的片剂硬度。出人意料的是，已发现，在湿式造粒工艺中使用水以及在干燥程序采用高温并没有显着改变制剂中化合物1的量。通常情况下，在造粒和干燥过程中，化合物1分解不超过1重量％，甚至更优选不超过0.5重量％。
可以使用任何压片机来实现对干燥粒状研磨制剂的压制或压缩。有许多实施该步骤的替代手段，并且本发明没有限于使用任何特定的设备。在一个优选的实施方式中，采用旋转式压片机来实施压缩步骤。旋转式压片机具有用于形成片剂的带有多个通孔的旋转板或模具。将制剂插入模具中然后压制成型。
片剂的直径和形状取决于选择用来对经研磨的混合制剂进行压缩的模具和冲头。片剂可以呈平圆形、椭圆形、长方形、圆形、圆柱形、和三角形等。这些片剂可以刻有刻痕以便破碎。顶面或底面可以凸刻或凹压有符号或字母。
可以根据压片机的类型和模式、所得片剂的约8kp至24kp的期望硬度以及其他属性如脆性、崩解特性或溶解特性等来选择压缩力。优选的实施方式将在以下实施例中描述。
片剂性能的测量
片剂硬度是片剂的物理强度量度。片剂在贮藏、运输和用前处理的条件下对破碎、磨损或破损的抗性取决于其硬度，或“压碎强度”。片剂的“压碎”或“拉伸”强度被定义为通过径向压缩使片剂破损所需的力。其通常使用一般可以得到的许多片剂硬度测试仪之一来测量。例如，“Stokes”和“Monsanto”硬度测试仪可以在将螺旋弹簧锁产生的力径向施加于片剂时测得使片剂破损所需的力。“Strong-Cobb”硬度测试仪也可以测出使片剂破损所需的径向施加的力(通过空气泵强迫柱塞向置于砧座上的片剂所施加的力)。可以使用电动硬度计如Schleuniger仪器(也称为“Heberlein”)。另见TS-50N，Okada Seiko Co.，Japan；Bi(1996)Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)44：2121-2127。
片剂的脆性(friability)是片剂的物理强度量度，并被定义为压缩片抗磨损和磨耗的能力。其通常通过将片剂置于旋转容器中旋转并测定重量损失(见De Jong(1987)Pharm Weekbl(Sci)9：24-28)。这些旋转装置称为“脆度测量仪”。脆度测量仪提供对片剂样品的摩擦磨损，并用来测量片剂对磨损或磨耗的抗性。在滚筒以受控速度旋转固定的转数后测量重量的损失。
脆度测量仪设备一般采用285mm的具有经抛光内表面的透明合成聚合物滚筒。滚筒的一侧可以拆下。通过从滚筒的中间向外壁延伸的弯曲凸部使片剂在滚筒的每一圈旋转时翻滚。滚筒连接到该装置的以约25rpm至30rpm旋转的横轴上。因此，每圈旋转，片剂都滚动或滑动并落到滚筒壁或相互碰撞。一般可以得到很多这样的设备，例如罗氏(Roche)型脆度测量仪(Van Kel Industries，Inc.，Edison，N.J.)、Erweka脆度测量仪设备(Erweka Instruments，Milford，Conn.)(Bi(1996)supra，Chowhan(1982)J.of Pharm.Sci.71：1371-1375)等。
在一个示例性程序中，采用了美国药典的用于测量脆性的标准程序。简而言之，将片剂放到滚筒285mm、深度约39mm的透明合成聚合物脆度测量仪中，通过从滚筒的中间向外壁延伸的弯曲凸部使片剂在滚筒的每一圈旋转时翻滚。滚筒以25rpm旋转约4分钟，共计100转。在所有测试中使用约20片的最小量片剂，除非是重量超过650mg的片剂，在这种情况下只采用10片片剂。经规定时间后，将片剂从脆度测量仪中取出，借助于空气压力或刷子，将所粘附的颗粒或粉尘取出，并准确称量所剩下的片剂。计算重量的损失百分比。
片剂的溶解度通过在缓冲到pH 7.4并保持在37℃±0.5℃的水性溶液中以75rpm搅拌混合使片剂溶解75％所需的时间量来量度。
片剂形成的更多实例在美国专利No.6,669,956中提供，在此通过参考的方式将其整体引入。
实施例
通过参考以下实施例来进一步理解本发明，所述实施例拟用作本发明的纯粹范例。本发明不限于所例示的仅旨在说明本发明的单个方面的实施方式的范围。作用上等同的任何方法都处在本发明的范围之内。除了本文所述的那些之外，根据上文所述以及附图，本发明的各种改进对于本领域技术人员是显而易见的这样的改进落入所附权利要求的范围之内。
在以下实施例以及通篇申请中，下列缩略词具有以下含义。如果没有定义，术语具有它们一般所接受的含义。
mL    ＝毫升
g     ＝克
mg    ＝毫克
rpm   ＝转/秒
min   ＝分钟
mm    ＝毫米
v/v   ＝体积/体积
℃    ＝摄氏度
LOD   ＝干燥损失量
kp    ＝千克力(＝1千克(kg)或9.807牛顿的力)
API   ＝药学活性成分
材料和设备
·化合物1
·微晶纤维素Avicel 102(Patheon)
·Emcocel 90M，JRSPharm E9B4B 11X
·Starch(淀粉)1500，Colorcon(Patheon)
·Plasdone(聚维酮)S-630，ISP
·Plasdone(聚维酮)K29/32，ISP(Patheon)
·Explotab JRS Pharma(Patheon)
·硬脂酸镁，Mallinkrodt
·冲头和模具(用于及500mg片剂，0.3510“×0.6299”，椭圆形)
·天平，AX105，Mettler-Toledo Inc.
·天平，PG3001-S，Mettler-Toledo Inc.
·片剂脆度测量仪(USP)，Pharma Alliance
·微型共混V-混合机(Mini Blend V-Blender)，Globe Pharma
·美国标准测试筛
·MiniGlatt流化床干燥器，3型，Glatt
·片剂硬度测量仪，Holland C40Tablet Hardness Tester，EngineeringSystems
·差示扫描量热器，DSC Q100by TA Instruments
·实验用湿度箱(Laboratory Humidity Chamber，Mod.LH-1.5，Associated Environmental Systems)
·X光粉末衍射，Miniflex Tabletop XRD System by Rigaku/MSC，The Woodlands，TX
·Stokes B-2旋转式压片机
·HPLC System，Waters(光电二极管阵列检测器(Photodiode ArrayDetector))
·溶出仪，Sotax Dissolution with Rainbow Monitor System
·水份分析仪HB43，Mettler-Toledo Inc.
·Flodex粉体流动测试仪，Hanson Research Corp.
·高剪切造粒机，Mod.KG-5，Key International，Inc.
实施例1
最终共混物的制备
使用药刀将125g化合物1颗粒和除了硬脂酸镁之外的所有其他赋形剂的批料于纸盘上混合，使用约130g水造粒。颗粒在流化床于60℃干燥并在LOA为7.3％和6.5％时收集。然后将它们研磨，并与2％的硬脂酸镁混合2分钟，以制得最终的共混物。制剂如表1所示。对最终的共混物进行表征并压制成片剂。检测片剂的效力和杂质、硬度和溶解度。实施例2示出了使用KG-5高剪切造粒机的最终共混物的组成(表2)。
Figure GPA00001151555400131
Figure GPA00001151555400141
实施例2
使用KG-5高剪切造粒机制备最终共混物。
Figure GPA00001151555400142
实施例3
化合物1粉末共混物的制备
将三个500克的化合物1粉末共混物批料(见表3)按照以下方法制备。使用叶轮直径为8英寸的KG-5高剪切造粒机，在低(155rpm)、中(405rpm)或高(600rpm)叶轮速度，以1200rpm的切碎速度，将所有组分(除了硬脂酸镁之外)预共混2分钟。以30g/min至31.5g/min的速度向粉末混合物中加水。在将全量的水加入后，再将混合物共混2分钟。使用MiniGlatt流化床干燥器在60℃将湿颗粒干燥到目标LOD，并检查颗粒质地、尺寸、形状、粘性等。还评价在各种温度和时间进行的干燥。通过CoMill U3以032R网筛(孔径为0.0331英寸)研磨颗粒，加入1.5％的硬脂酸镁并在V-共混机中混合2分钟以制得最终的共混物。通过HPL检测最终共混物的分解，通过Flodex测定物理性能如堆积密度、振实密度、卡尔指数、豪斯纳比率(Hausner Ratio)和流动系数等。使用带0.3071×0.6102英寸的改进型椭圆形冲头的Stokes B-2旋转式压片机将最终共混物压缩成500mg的片剂。采用相同的压力设置压缩片剂，以获得最大/可实现的片剂硬度。
Figure GPA00001151555400151
卡尔指数是粉末压缩性的量度，并被定义为(振实密度-堆积密度)/振实密度的百分比。指数越高，该粉末越具有可压缩性，流动性越差。指数为5％至15％表示优异到良好的流动性。豪斯纳比率是振实密度与堆积密度的比率，是对颗粒内摩擦的评估。比率小于1.6是摩擦力可以接受的指示，换句话说是良好粉末流动性。所能达到的最高硬度是指被定义为采用最大压缩力所获得的硬度。
实施例4
最终共混物的物理性能
以表4中的赋形剂(硬脂酸镁除外)对化合物1(作为其六水合物)进行造粒。测量通过将化合物1与所有赋形剂一起造粒并干燥至6.5％LOD而制得的最终共混物的物理性能，结果如表5所示。
Figure GPA00001151555400152
Figure GPA00001151555400161
Figure GPA00001151555400162
卡尔指数为15％并且流动指数为16mm表示最终共混物具有优异的粉末流动性。
实施例5
可实现的最大片剂硬度
压制来自按照以上实施例4所述制备的最终共混物并且LOD为7.27％和6.47％的片剂并测定硬度。结果如表6所示。片剂的硬度为所能够实现的最大硬度。如所证实的，获得了硬度为27.9kg至33.8kp的片剂。所有来自这些最终共混物的片剂呈米白色并且高度均质。具有6.47％的最终共混物压制成硬度为20kp至30kp的片剂。片剂在30分钟后显示出大于75％的溶解度，表明就片剂硬度而言具有大的耐性(tolerance)。
Figure GPA00001151555400163
实施例6
片剂中化合物1的稳定性
将来自实施例5的片剂在苛刻(intensified)的贮藏寿命条件(在40℃和75％的相对湿度贮藏1个月)贮藏并通过HPLC分析纯度和效力。上述1个月后的片剂的分析结果显示纯度为98.8％至99.1％。
实施例7
片剂硬度对共混物密度的依赖性
选择通过实施例3中所述的方法制备的颗粒批料进一步测定如表7所示的各种造粒参数。改变叶轮速度并观察到，低叶轮速度导致较低的密度颗粒。另外，评价了工艺过程中所喷洒的水的量，并发现喷洒较少的水可能也有助于降低颗粒的密度。
*批料C是3种独立批料的组合。除了叶轮速度、切碎速度、加水的速度和水量之外，批料A、B和C所用的实验程序相同。
如豪斯纳比率、卡尔指数和流动指数所量度的，所有颗粒具有优异的流动性能。干燥颗粒的LOD(6.0％至6.6％)接近于起始共混物中的7.1％。对于片剂压缩，这些共混物显得非常理想。
由这些共混物在与硬脂酸镁共混后以最大压缩力压制片剂。结果如表8所示。共混物的密度越低，片剂越硬。由密度为0.65g/mL的共混物得到最大硬度为5kp至8kp的片剂。
Figure GPA00001151555400181
实施例8
共混物密度小于0.55g/mL的片剂的水分含量(LOD)与硬度
在50℃、60℃和70℃将批料A的颗粒(实施例7)干燥到LOD6.4％至6.8％。通过HPLC对干燥颗粒化验。对于三种干燥条件，纯度/杂质图谱保持相同。与API相比，纯度下降了0.15％，化合物2有同量的上升。将压缩自批料A的片剂干燥并通过HPLC分析，得到与颗粒类似的结果。片剂的溶解度在30分钟后大于75％。
实施例9
水分含量(LOD)与硬度
将批料C(实施例7)按6×65g分组(标记为C-1至C-6)进一步干燥至LOD为4.7％、5.6％、6.7％、7.6％、8.7％和9.3％。通过带有#25筛网的CoMil将所有的干燥颗粒粉碎，并与1.5％硬脂酸镁混合2分钟。最终共混物的物理性质如表9所示。
Figure GPA00001151555400191
在相同的最大压缩力下将来自表9的最终共混物C-1至C-6分开压缩成500毫克。最终共混物的LOD、片剂的硬度和厚度如表10所示。
Figure GPA00001151555400192
Figure GPA00001151555400201
在本说明书引用的和/或申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公报、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和专利公报和非专利出版物均通过参考的方式将其引入本文。
虽然为了方便理解，已就某些细节对上述发明进行了描述，但是显然可以在所附权利要求书的范围内实施某些更改和改变。因此，所描述的实施例应当认为是示例性的而不是限制性的，并且本发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求书的范围和等同物之内进行改变。

Claims (23)

1.一种湿式造粒制剂，所述制剂包含水、有效量的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐和足量的用以抑制(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐分解的捕水剂，其中，所述制剂在干燥后具有足以形成硬度为约6kp至约30kp的片剂的堆积密度。
2.如权利要求1所述的制剂，其中，在干燥后，所述制剂具有约0.35g/mL至约0.65g/mL的堆积密度。
3.如权利要求1所述的制剂，其中，所述捕水剂选自淀粉、硫酸镁、氯化钙、硅胶和高岭土。
4.如权利要求3所述的制剂，其中，所述捕水剂是淀粉。
5.如权利要求4所述的制剂，其中，所述淀粉是部分预糊化的。
6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述淀粉源自于玉米。
7.如权利要求1所述的制剂，所述制剂进一步包含以下物质中的至少一种：填料、润滑剂、悬浮/分散剂、粘合剂和崩解剂。
8.一种片剂，所述片剂包含水、治疗有效量的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐和足量的用以抑制(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐分解的捕水剂，其中，所述片剂具有约6kp至约30kp的堆积密度。
9.如权利要求8所述的片剂，其中，在保持pH7.4、温度37℃±0.5℃和叶轮速度75rpm的水性溶液中，所述片剂在45分钟之内显示出至少75％的溶解度。
10.如权利要求8所述的片剂，所述片剂进一步包含以下物质的至少一种：填料、润滑剂、悬浮/分散剂、粘合剂和崩解剂。
11.如权利要求8、9或10所述的片剂，其中，所述片剂包含25mg以上至约200mg的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐。
12.如权利要求11所述的片剂，其中，所述片剂包含约50mg至约100mg的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐。
13.如权利要求12所述的片剂，其中，所述片剂包含约100mg的(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐。
14.一种将(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐配制成用于片剂压缩的的制剂的方法，所述方法包括：
a)在足以形成干燥后具有约6kp至约30kp的堆积密度的均质粉末混合物的叶轮速度，将(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二钠盐和淀粉以及可选的以下物质中的至少一种共混：填料、润滑剂、悬浮/分散剂、粘合剂和崩解剂；
b)将约15重量％至约40重量％的水喷洒到a)中所述的均质粉末混合物中，并混合形成增大颗粒；和
c)干燥b)中所述的增大颗粒直至LOD达到约5％至约11％而得到干燥颗粒。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述干燥颗粒具有直径为约25μm至约900μm的尺寸。
16.如权利要求14所述的方法，所述方法进一步包含将所述干燥颗粒研磨而得到研磨颗粒。
17.如权利要求16所述的方法，其中，研磨所述干燥颗粒，使得约90重量％的所述研磨颗粒具有直径为约25μm至约900μm的颗粒尺寸。
18.如权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括将所述研磨颗粒与润滑剂混合均匀，然后将所得制剂压片。
19.一种湿式造粒法，所述方法包括：
a)将包含化合物1和捕水剂的组合物共混形成共混混合物；
b)在加水的同时将a)中所述的共混混合物造粒以形成湿颗粒；
c)在低于65℃干燥所述湿颗粒直至LOD达到约5％至11％而得到干燥颗粒；和
d)将润滑剂共混到c)中所述的干燥颗粒中而得到共混颗粒。
20.如权利要求19所述的方法，所述方法进一步包括：
e)将所述共混颗粒压缩形成片剂。
21.一种湿式造粒制剂，所述湿式造粒制剂包含治疗有效量的化合物1、捕水剂、润滑剂和约5％至约10％的水。
22.如权利要求21所述的湿式造粒制剂，其中，所述制剂具有约0.35g/mL至约0.65g/mL的堆积密度。
23.一种通过将权利要求21所述的湿式造粒制剂压缩而形成的片剂。
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