KR20100088622A

KR20100088622A - 물 격리제를 사용한 습윤 과립화법

Info

Publication number: KR20100088622A
Application number: KR1020107012273A
Authority: KR
Inventors: 토마스 썬; 레이 로
Original assignee: 리겔 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2007-11-07
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2010-08-09
Also published as: US8263122B2; SG185961A1; EA020210B1; HN2010000930A; HRP20181174T1; WO2009061909A2; MY169761A; ECSP10010233A; AU2008323938A1; LT2217241T; ES2672519T3; MX2010004733A; UA102825C2; IL205204A; BRPI0820389A2; CN101998857A; EP2217241A2; CY1122163T1; US8372415B2; EA201070570A1

Abstract

습윤 과립화 공정에 의해 제조된 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염 (화합물 1)의 가수분해적으로 안정한 제제를 포함하는 정제가 개시된다.

Description

물 격리제를 사용한 습윤 과립화법{WET GRANULATION USING A WATER SEQUESTERING AGENT}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C § 119(e)하에, 그 내용이 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된, 2007년 11월 7월자로 출원된 출원 제60/986,237호의 이점을 청구한다.

기술분야

본 발명은 제약/제제 화학에 관한 것이다. 본 발명은 가수분해적으로 불안정한 화합물의 제제에 일반적으로 적용되는 것으로 이해된다. 바람직한 실시양태로서, 본 명세서에 습윤 과립화 공정에 의해 제조된 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염 (화합물 1)의 보다 높은 밀도, 가수분해적으로 안정한 제제가 제공된다. 이러한 제제는 주변 조건하에서 지속된 저장 동안 화합물 1의 붕괴를 억제한다. 이러한 제제는 림프종, 면역(특발성) 혈소판감소성 자반병 (ITP), 및 류마티스성 관절염 (RA)를 포함하나, 이로 제한되지는 않는 각종 질환의 치료에 유용하다.

화합물 1은 현재 림프종, ITP 및 RA와 같은 각종 질환의 치료를 위한 임상 실험 중에 있다. 투여는 현재 경구적으로 전달되는 정제로 이루어진다. 사용되는 두 세트의 정제는 비교적 높은 농도의 화합물 1, 즉, 활성 성분 50 mg 및 100 mg을 함유한다.

합성되었을 때 화합물 1은 매우 낮은 벌크 밀도 (~0.15 내지 0.30 g/mL)를 갖는 면 같은 푹신한 덩어리를 형성한다. 이러한 특징은 좋지않은 분말 유동을 부여하고 활성 성분의 정제로의 직접적 압축을 비현실적으로 만든다. 좋지않은 분말 유동은 또한 정제 다이의 가변적인 충전 등으로 인해 최종 제품내 넓은 중량 변동을 초래한다. 그런 이유로, 벌크 밀도를 증가시키고 유동성이 정제로의 압축에 적절하게 하는 보다 높은 밀도 부형제, 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제 등과 함께 화합물 1을 제제화하는 것이 바람직하다.

과립화는 물질의 미립자들의 응집체 ("과립")의 제조를 수반하는, 제약 산업에서 공지된 공정이다. 이러한 과립들은 종종 압축되어 정제를 형성한다. 제약 분말의 제제는 두 가지의 주요 분류로 나뉘는 다양한 이유들로 과립화된다: 가공 및 제제화. 가공 이유들은 치밀화 및 응집에 대한 필요에 의해 예시된다. 치밀한, 과립상 물질은 보다 고르게 흐르고, 단순 혼합물보다 보다 좋은 컨시스턴시로, 고속 정제기상의 다이를 보다 잘 채울 것이다.

과립 제조의 하나의 방법은 소위 "습윤 과립화"이다. 이의 가장 간단한 형태에서, 습윤 과립화는 과립화될 물질을 포함하는 교반된 분말에, 과립화 액체로 기능하는, 통상적으로 물인, 과립화 유체의 첨가를 수반한다. 이러한 과립화 액체는 단독으로 또는 과립이 건조할 때 입자 접착을 보장하도록 사용되는 결합제 ("용해된 접착제"라 또한 지칭됨)를 함유하는 용매로서 사용될 수 있다. 건조 및 뒤이은 취급이 조심스럽게 이루어지면, 응집체는 일체성을 보유할 것이고, 이로써 본래의 물질보다 더욱 치밀하고 더욱 자유롭게 흐르는 물질을 제공할 것이다. 습윤 과립화는 또한 유기 용매 또는 물-유기 용매 혼합물과 함께 수행되었으나, 유기 용매는 화재 또는 독성의 위험을 야기할 수 있다.

습윤 과립화는 특히 활성제가 물 또는 열에 감응성일 때, 상당한 정도의 어려움을 더한다. 본 발명은 일반적으로 가수분해적으로 불안정한 화합물에 대하여 고려된다. 화합물 1 (이의 육수화물 포함)은 물 감응성이고 하기의 반응식에 따라 분해를 일으킨다:

화합물 1은 화합물 2의 전구약물이다. 그러면, 물을 이용하는 임의의 습윤 과립화 공정이 화합물 2의 적절한 전신 농도의 달성을 보장하기 위하여 과립화, 정제 형성, 또는 저장 동안 화합물 1의 붕괴가 전혀 또는 거의 일어나지 않는 방식으로 이루어지는 것이 바람직하다.

또한, 형성된 정제가 파손되지 않으면서 손으로 조작될 수 있게 충분한 경도를 가지나 투여시 급속히 붕해되는 것이 바람직하다.

본 발명은 일반적으로 가수분해적으로 불안정한 화합물의 가수분해적으로 안정한 제제, 특히 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제를 형성하기에 충분한 벌크 밀도를 가지는, 습윤 과립화 공정으로 제조된 화합물 1의 가수분해적으로 안정한 제제에 관한 것이다. 이러한 제제는 그다음 종래 압축 기술에 의해 정제로 전환된다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 12 kp 내지 약 20 kp, 보다 바람직하게 약 14 kp 내지 약 18 kp의 범위의 경도를 가진다. 일부 바람직한 실시양태에서, 정제는 약 16 kp의 경도를 가진다. 본 발명은 추가적으로 이러한 화합물 1의 가수분해적으로 안정한 제제로부터 형성된 정제에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 제제내 화합물 1과 함께 보다 높은 벌크 밀도 물 격리제의 포함이 화합물 1의 가수분해적 불안정성에도 불구하고 습윤 과립화 공정에서 물을 사용할 수 있게 한다는 놀랍고 뜻밖인 결과에 관한 것이다.

본 발명은 추가적으로 생성된 균일한 제제의 벌크 밀도가 압축된 정제 경도와 상관관계에 있고 약 0.35 g/mL 내지 약 0.65 g/mL, 및 바람직하게 약 0.35 g/mL 내지 약 0.60 g/mL으로의 벌크 밀도의 제어가 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제를 제공한다는 발견에 관한 것이다. 이러한 정제는 또한 pH 7.4 및 37 ℃ ± 0.5 ℃의 온도에서 유지되는 수용액에서 45분 미만내 75 % 이상의 용해를 보인다.

본 발명은 또한 추가적으로 본 발명의 정제가 주변 조건하에서 저장 동안 화합물 1의 최소한의 붕괴와 함께 놀랍도록 긴 저장-수명을 가진다는 발견에 관한 것이다. 그런 이유로, 그렇게 형성된 정제는 경구 전달에 적합하다.

상기를 고려하여, 이의 제제화 양상 중 하나에서, 본 발명은 물, 화합물 1의 유효량, 화합물 1의 분해를 억제하기에 충분한 양의 물 격리제를 포함하는 습윤 과립화된 제제에 관한 것으로, 여기서 언급된 제제는 건조 후, 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제를 형성하기에 충분한 벌크 밀도를 가진다.

하나의 실시양태에서, 건조된 제제의 벌크 밀도는 약 0.35 g/mL 내지 약 0.65 g/mL 및 바람직하게 약 0.35 g/mL 내지 약 0.60 g/mL이다.

다른 실시양태에서, 보다 높은 벌크 밀도 물 격리제는 전분 (예를 들어, 부분적 전호화 전분), 황산마그네슘, 염화칼슘, 실리카 겔, 카올린 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 전분이 이용되고, 보다 바람직하게, 콜로르콘, 인크.(Colorcon, Inc.) (West Point, Pennsylvania, USA)로부터 입수가능한 스타치(Starch) 1500이 이용된다. 일부 실시양태에서, 이러한 전분은 옥수수 열매 (옥수수)로부터 유도된다. 바람직한 실시양태에서, 전호화(pregelatinized) 전분은 옥수수로부터 유도된다.

다른 실시양태에서, 제제는 추가적으로 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel) PH 102 (FMC Newark, DE 19711), 엠코셀(Emcocel) 9OM (JRS Pharma Patterson, NY 12563) 등) 및/또는 하나 이상의 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및/또는 하나 이상의 현탁/결합제 (예를 들어, 플라스돈(Plasdone) K29/32 (ISP Wayne, NJ 07470)) 및/또는 하나 이상의 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate) (JRS Pharma Rosenberg, Germany) 등을 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은 물, 화합물 1의 유효량, 및 화합물 1의 분해를 억제하기에 충분한 양의 물 격리제를 포함하는, 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 정제는 pH 7.4 및 37 ℃ ± 0.5 ℃의 온도에서 유지되는 수용액에서 45분 미만내 75 % 이상의 용해를 보인다.

다른 실시양태에서, 정제는 추가적으로 하나 이상의 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, MCC 아비셀 PH 102, 엠코셀 9OM 등) 및/또는 하나 이상의 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및/또는 하나 이상의 현탁/결합제 (예를 들어, 플라스돈 K29/32) 및/또는 하나 이상의 붕해제 (예를 들어, 익스플로탭(ExploTab)) 등을 포함한다.

이의 방법 양상 중 하나에서, 본 발명은

a) 건조 후, 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제를 형성하기에 충분한 벌크 밀도를 가지는 균일한 혼합물을 형성하기에 충분한 회전날개 속도, 예를 들어, KG-5 고 전단 제립기(High Shear Granulator)상 155 내지 405 rpm에서 경우에 따라 하나 이상의 현탁/분산제 및/또는 하나 이상의 붕해제의 존재하에서 전분 및 충전제와 함께 화합물 1을 블렌딩하는 단계;

b) 상기 a)의 균일한 분말 혼합물내로 약 15 중량% 내지 40 중량%의 물을 분무하고 혼합하여 확대된 과립을 형성하는 단계; 및

c) 상기 b)에서 생성된 확대된 과립을 약 5 % 내지 약 11 %의 LOD에 도달할 때까지 건조하여 건조된 과립을 제공하는 단계

를 포함하는, 정제 압축에 적합한 제제로의 화합물 1의 제제화 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서 제조된 건조된 과립은 전형적으로 직경이 약 25 ㎛ 내지 약 900 ㎛이다.

이의 방법 양상 중 다른 것에서, 본 발명은 추가적으로 건조된 과립을 밀링하는 단계를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 약 90 중량%가 직경이 약 25 ㎛ 내지 약 900 ㎛인 입자를 가지도록 건조된 과립을 밀링한다.

또 다른 양상에서, 건조, 밀링된 과립을 균일할 때까지 윤활제와 혼합하고, 그다음 생성된 제제를 정제화한다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 콜로이드 실리카 및 활석을 포함한다.

본 발명의 정제는 바람직하게 약 25 mg 내지 약 200 mg의 화합물 1을 포함한다. 보다 바람직하게, 정제는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 화합물 1 및, 훨씬 더 바람직하게는, 약 100 mg의 화합물 1을 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은

a) 화합물 1 및 물 격리제를 포함하는 조성물을 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 형성하는 단계;

b) a)의 블렌딩된 혼합물을 과립화하는 한편 물을 첨가하여 습윤 과립을 형성하는 단계;

c) b)의 습윤 과립을 약 5 % 내지 11 %의 LOD에 도달할 때까지 65 ℃ 미만에서 건조하여 건조된 과립을 제공하는 단계; 및

d) c)의 건조된 과립내로 윤활제를 블렌딩하여 블렌딩된 과립을 제공하는 단계

를 나타난 순서로 포함하는, 습윤 과립화 공정을 제공한다.

다른 양상에서, 상기 방법은 추가적으로 (e) 블렌딩된 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함한다.

다른 양상에서, 본 발명은 치료유효량의 화합물 1, 물 격리제, 윤활제, 및 약 5 % 내지 약 11 % 물을 포함하는 습윤 과립화된 제제를 제공한다. 다른 양상에서, 이러한 제제는 약 0.35 내지 약 0.60 g/mL의 벌크 밀도를 가진다. 다른 양상에서, 본 발명은 제제를 압축함으로써 형성된 정제를 제공한다.

본 발명은 습윤 과립화 공정에 의해 제조된 화합물 1의 보다 높은 밀도, 가수분해적으로 안정한 제제를 제공한다. 이러한 제제는 주변 조건하에서 지속된 저장 동안 화합물 1의 붕괴를 억제한다.

정의

용어 "화합물 1"은 하기의 화합물 및 이의 육수화물을 포함한 이들의 수화물을 지칭한다:

화합물 1은 본 명세서에서 때로는 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염으로 지칭된다. 디소듐 염은 오직 예시의 목적으로만 사용되며 디칼륨 염 또는 칼슘 염, 또는 마그네슘 염과 같은, 그러나 이로 제한되지는 않는 다른 제약학상 허용가능한 염이 이들 대신에 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 화합물 1은 임의의 이러한 다른 염들을 포함한다. 화합물 1은 또한 화합물 1의 육수화물을 포함하나 이로 제한되지는 않는, 이들의 수화물을 포함한다.

화합물 1은 전체로서 참고문헌으로 도입된, US 2006-0234983 Al로 공개된 미국 특허 출원 제11/453,731호에서 개시된다.

용어 "화합물 2"는 하기의 화합물 및 이들의 수화물을 지칭한다:

화합물 2는 본 명세서에서 때로는 6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-3(4H)-온으로 지칭된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "물 격리제"는 물을 흡수할 수 있는 제약학상 허용가능한 약제를 지칭한다. 적합한 물 격리제의 예는 전분, 염화칼슘, 실리카 겔, 카올린 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "현탁/분산제"는 화합물 1의 제제의 고체 입자들의 침강을 방지 또는 지연시키는 제약학상 허용가능한 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 적합한 현탁/분산제의 예는 플라스돈 K29/32, 플라스돈 S-630, 히드로프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "충전제"는 벌크를 더하기 위하여 제제로 첨가되는 임의의 제약학상 허용가능한 비활성 물질 또는 조성물을 지칭한다. 적합한 충전제는 예를 들어 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "윤활제"는 표면 마찰을 감소, 과립의 표면을 윤활, 정전기의 축적 경향을 감소, 및/또는 과립의 마손도를 감소시키는 임의의 제약학상 허용가능한 약제를 지칭한다. 윤활제는 또한 코팅에서 결합제의 점착성의 감소에 의한 코팅 공정의 개선에서 관련된 역할을 할 수 있다. 따라서, 윤활제는 응집방지제 및 습윤제로 기능할 수 있다. 적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 다른 수소화된 식물성유 또는 중성지방이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "붕해제"는 의약의 분리 (붕해) 및 방출을 돕기위하여 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예는 비-당 수용성 고분자, 예를 들어 교차결합된 포비딘을 포함하나 이로 제한되지는 않고, 이는 붕해 속도를 더욱 증대시키기 위하여 제제에 첨가될 수 있다. 또한 사용될 수 있는 다른 붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Khattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691] 참조).

본 명세서에서 사용된 용어 "벌크 밀도"는 매끄러운 금속 용기 (예를 들어, 500 mL 체적 실린더)내로 깔때기를 통하여 과량의 분말 샘플을 붓고, 용기 가장자리 위의 더미로부터 과량을 긁어내고, 분말의 남아있는 질량을 측정하고, 및 질량을 용기의 체적으로 나눔으로써 측정된, 비압축, 비탭핑 분말 벌크 밀도를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "탭 밀도"는 일정한 체적에서의 밀도를 지칭한다. 즉, 자유로운 분말 샘플 (상응하는 "벌크 밀도"를 가짐)을 용기, 예를 들어 눈금 실린더에 놓고, 용기를 표면상 예를 들어 대략 수십 내지 수백번 탭핑하여 일정한 체적으로 샘플을 압축시킨다. 탭핑을 통하여 일정한 체적에 도달된 때, 샘플의 밀도가 탭 밀도이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "유동 지수"는 분말 유동 특징을 구하기 위한 간단한 기술을 지칭한다.

용어 "건조" 및 "건조된"은 조성물의 물 함량을 요망되는 수준으로 감소시키는 공정을 지칭한다.

용어 "압축", "가압", "성형" 및 "가압 성형"은 다이내에서와 같이 제제 (분말 또는 과립)에 압축력을 가하여 정제를 형성하는 공정을 지칭한다. 용어 "압축된 정제" 및 "가압된 정제"는 이러한 공정에 의해 형성된 임의의 정제를 의미한다.

용어 "정제"는 이의 통상적인 맥락에서 사용되고, 삼킴 또는 임의의 신체 공동에의 적용에 편리한 형태로의 조성물 혼합물의 압축 및/또는 성형에 의해 제조된 고체 조성물을 지칭한다.

제제

정제화에 앞서, 습윤 과립화된 제제를 제조, 건조, 밀링 및 혼합 등을 한다.

습윤 과립화된 제제는 물, 화합물 1, 및 습윤 제제의 건조 후, 제제의 벌크 밀도가 약 8 kp 내지 약 24 kp의 경도를 가지는 정제를 제공하기에 충분하도록, 충분한 양의 보다 높은 벌크 밀도 물 격리제를 포함한다.

습윤 과립화된 제제는 바람직하게 약 10 내지 약 50 중량%의 화합물 1, 화합물 1의 양을 기준으로 약 100 내지 약 140 중량%의 물 격리제, 및 습윤 과립화에 앞서 건조 제제의 전체 중량을 기준으로 약 90 내지 약 120 중량%의 물을 포함한다.

제제에 첨가될 수 있는 선택적 첨가제는 각각이 상술된 다음 중 하나 이상을 포함한다:

a) 이용시, 바람직하게 습윤 과립화에 앞서 건조 제제의 약 30 내지 약 45 중량%인 충전제;

b) 이용시, 바람직하게 습윤 과립화에 앞서 건조 제제의 약 2 내지 약 5 중량%인 현탁/분산제 또는 결합제;

c) 이용시, 습윤 과립화에 앞서 건조 제제의 약 0.25 내지 2.0 중량%인 윤활제; 및

d) 이용시, 습윤 과립화에 앞서 건조 제제의 약 0.5 내지 10.0 중량%인 붕해제.

바람직하게, 습윤 과립화된 제제는 화합물 1, 물 격리제, 물, 충전제, 현탁/분산제 및 붕해제를 포함한다.

습윤 제제는 FDA에 의해 승인 및 증명된 한 부가적으로 및 선택적으로 착색제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 견본이 되는 색은 몇가지만 예를 들자면 알루라(allura) 적색, 애시드 푸신(acid fuschin) D, 나프탈론(naphtalone) 적색 B, 식용 오렌지색 8, 에오신(eosin) Y, 필록신(phyloxine) B, 에리트로신(erythrosine), 천연 적색 4, 카민을 포함한다.

또한 단맛을 생성하거나 또는 더하기 위하여 제제 또는 정제의 외부 코어에 감미제가 첨가될 수 있다. 당 충전제 및 결합제, 예를 들어, 만니톨, 락토스 등이 이러한 효과를 더할 수 있다. 예를 들어, 시클라메이트, 사카린, 아스파탐, 아세술팜(acesulfame) K (문헌 [Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179] 참조) 등 (문헌 [Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr. 53:872-878] 참조)이 사용될 수 있다. 당 외의 감미료는 정제 (코어 정제 및/또는 코트)의 용적 체적을 감소시키고 정제의 물리적 특성에 영향을 주지 않는 장점을 가진다.

제조 공정

습윤 과립화에 대한 본 발명의 바람직한 제조 공정은 균일할 때까지 물을 제외한 모든 필요한 제제 성분을 예비블렌딩하는 단계를 포함한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 예비블렌딩은 36 인치 회전날개 직경을 가진 필더(Fielder) PMA 300 고 전단 제립기와 같은 제립기에서 수행되고, 예비블렌딩하는 단계는 약 0.5 내지 약 5분의 기간 동안 약 30 내지 약 70 rpm의 회전날개 속도에서 성분들을 함께 혼합하는 단계를 포함한다.

물을 그다음 건조 조성물상으로/내로 분무하여 본 명세서에 기술된 습윤 과립화된 제제를 형성한다. 물은 바람직하게 첨가 동안 일정한 혼합 또는 첨가 후 혼합과 함께 약 1 kg/분 내지 약 5 kg/분의 일정 기간에 걸친 일정한 속도로 첨가된다. 어떠한 경우에서든, 습윤 과립화된 조성물이 균일할 때까지 혼합을 계속한다.

이러한 습윤 과립화된 제제를 그다음 종래 기술을 사용하여 건조하여 소정의 수준으로 물 함량을 감소시킨다. 바람직하게, 이러한 건조된 과립화된 제제의 물 함량은 약 5 중량% 내지 약 11 중량%이다. 건조는 다양한 온도 및 시간에서 수행될 수 있다. 당업자는 초기 물 함량, 요망되는 최종 물 함량, 및 이용되는 건조 온도(들)에 기초하여 적절한 건조 시간을 쉽게 구할 수 있다.

상기 건조된 과립화된 제제를 종래 기술 및 기계를 사용하여 밀링한다. 하나의 실시양태에서, 제제를 콰드로 코밀(Quadro Comil) 196S (Quadro, Millbum, NJ)와 같은 시판되는 밀링 장비를 사용하여 적절한 메쉬 스크린을 통하여 밀링한다.

하나의 실시양태에서, 밀링되고 건조된 과립화된 제제는 화합물 1의 화합물 2로의 붕괴 정도에 대하여 및 제제의 벌크 밀도가 압축시 약 8 내지 약 24 kp의 정제 경도를 제공할 것임을 확인하기 위하여 평가된다. 놀랍게도, 습윤 과립화 공정에서 물 및 건조 프로토콜 동안 상승된 온도의 사용이 제제에서의 화합물 1의 양을 상당히 변경시키지 않는다는 것이 발견되었다. 전형적으로 1 중량% 이하의 화합물 1이 과립화 및 건조 공정 동안 붕괴되고 훨씬 더 바람직하게 0.5 중량% 이하가 붕괴된다.

건조된, 과립화된 및 밀링된 제제의 가압 또는 압축은 임의의 정제 프레스를 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 단계를 행하기 위한 많은 대체 수단들이 이용가능하고, 본 발명은 임의의 특정 장비의 사용으로 제한되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 압축 단계는 회전식 정제 프레스를 사용하여 수행된다. 회전식 정제기는 정제를 형성하기 위한 다수의 관통-구멍, 또는 다이를 가진 회전 판을 가진다. 제제는 다이내로 삽입되고 이어서 가압-성형된다.

정제의 직경 및 형상은 밀링 및 혼합된 제제의 압축을 위하여 선택된 다이 및 펀치에 의존한다. 정제는 원반형, 타원형, 직사각형, 원형, 원통형, 삼각형 등일 수 있다. 정제는 부서짐을 용이하게 하기 위하여 스코어링(score)될 수 있다. 상단 또는 하단 표면은 부호 또는 문자로 엠보싱(emboss) 또는 데보싱(deboss)될 수 있다.

압축력은 프레스의 종류/모델, 약 8 kp 내지 약 24 kp의 생성된 정제의 요망되는 경도 및 다른 속성, 예를 들어 마손도, 붕해 또는 용해 특징 등에 기초하여 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태는 하기의 실시예에 기술된다.

정제 특성의 측정

정제 경도는 정제의 물리적 강도 측정치이다. 사용 전 저장, 수송, 및 취급의 조건하에서 치핑, 마모, 또는 파손에 대한 정제의 저항성은 이의 경도, 또는 "파쇄 강도"에 의존한다. 정제 "파쇄" 또는 "인장" 강도는 방사상 방향으로 압축에 의해 정제를 부러뜨리는데 필요한 힘으로 정의된다. 이는 전형적으로 통상적으로 입수가능한 많은 정제 경도 시험기 중 하나를 사용하여 측정된다. 예를 들어, " 스톡스(Stokes)" 및 "모산토(Monsanto)" 경도 시험기는 코일 스프링에 의해 생성된 힘이 정제에 정반대로 가해질 때 정제를 부러뜨리는데 필요한 힘을 측정한다. "스트롱-코브(Strong-Cobb)" 경도 시험기는 또한 모루상에 놓아진 정제에 맞서 플런저를 가압하는 공기 펌프에 의해 가해지는 힘인, 정제를 부러뜨리는데 필요한 정반대로 가해진 힘을 측정한다. 슈로이니거(Schleuniger) 장치 (또한 "헤베르레인"이라고도 알려짐)와 같은 전기적으로 작동되는 경도 시험기가 사용될 수 있다. 또한 문헌 [TS-50N, Okada Seiko Co., Japan; Bi (1996) Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 44:2121-2127] 참조.

정제 마손도는 정제의 물리적 강도 측정치이고, 마모 및 마멸에 저항하는 압축된 정제의 능력으로 정의된다. 이는 전형적으로 회전하는 용기에서 정제를 돌리고 중량 손실을 구함으로써 측정한다 (문헌 [De Jong (1987) Pharm Weekbl (Sci) 9:24-28)] 참조). 이러한 회전 기구는 "마손도시험기"라 불린다. 마손도시험기는 정제 샘플에 마찰적 마모를 제공하고 정제의 마모 또는 마멸에 대한 저항성을 측정하기 위하여 사용된다. 중량의 손실은 제어된 속도에서 회전하는 드럼의 고정된 수의 회전 후 측정된다.

마손도시험기 장치는 전형적으로 연마된 내부 표면을 가진 투명 합성 고분자의 285 mm 드럼을 사용한다. 드럼의 한면은 제거될 수 있다. 정제는 드럼의 각각의 회전에서 드럼의 중앙으로부터 외부 벽까지 연장되는 곡선의 투영으로 텀블링된다. 드럼은 약 25 내지 30 rpm으로 회전하는 기구의 수평축에 부착된다. 따라서, 각 회전에서, 정제들은 구르거나 또는 미끄러지고 드럼 벽상으로 또는 서로에게 떨어진다. 많은 이러한 장치가 통상적으로 입수가능하며, 예를 들어, 로슈(Roche)형 마손도시험기 ((Van Kel Industries, Inc., Edison, N.J.); 얼웨카(Erweka) 마손도 장치 (Erweka Instruments, Milford, Conn.) (문헌 [Bi (1996) 상기 문헌, Chowhan (1982) J. of Pharm. Sci. 71:1371-1375] 참조) 등이 있다.

견본이 되는 하나의 프로토콜에서, 마손도 측정을 위한 표준 유나이티드 스테이츠 파마코피아(United States Pharmacopia) (USP) 프로토콜이 사용된다. 간략히 설명하면, 정제가 투명 합성 고분자의, 깊이가 약 39 mm인 285 mm 드럼인 마손도시험기에 놓여진다. 정제는 드럼의 각각의 회전에서 드럼의 중앙으로부터 연장되는 곡선의 투영으로 "텀블링"된다. 드럼은 약 25 rpm으로 약 4분 동안 회전되어 총 100 회전을 야기한다. 정제가 650 mg 초과의 중량을 갖지 않는 한, 최소 약 20개의 정제가 임의의 시험에서 사용되고, 중량이 넘는 경우 10개의 정제만이 사용된다. 할당된 시간 후, 정제를 마손도시험기로부터 제거하고, 공기압 또는 브러쉬의 도움으로 부착된 입자 및 먼지를 제거하고, 남아있는 정제를 정확하게 칭량한다. 중량 손실 백분율을 계산한다.

정제 용해는 pH 7.4로 완충되고 37 ℃ ± 0.5 ℃에서 유지되며 75의 rpm에서 패들 혼합된 수용액에서 정제의 75 %가 용해되는 시간의 양으로 측정된다.

정제 형성의 추가적인 실시예는 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된, 미국 특허 제6,669,956호에 제공된다.

실시예

본 발명은 본 발명의 순전한 견본이 되도록 의도된, 하기의 실시예와 관련하여 추가적으로 이해된다. 본 발명은 본 발명의 한가지 양상의 예시로 의도된 것일 뿐인, 예증된 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 등가인 임의의 방법은 본 발명의 범위에 속한다. 본 명세서에 기술된 것들에 추가적인 본 발명의 다양한 변형은 전술된 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위내에 속한다.

하기의 실시예에서 및 출원서 전반에 걸쳐서, 하기의 약어는 하기의 의미를 가진다. 정의되지 않은 경우, 용어는 이의 일반적으로 받아들여지는 의미를 가진다.

mL = 밀리리터

g = 그램

mg = 밀리그램

rpm = 분 당 회전수

min = 분

mm = 밀리미터

v/v = 체적/체적

℃ = 섭씨

LOD = 건조시 손실

kp = 킬로폰드 (= 1 킬로그램 (kg) 또는 9.807 N의 힘)

API = 유효 제약 성분

재료 및 장비

화합물 1

미세결정질 셀룰로스 아비셀 102 (파테온(Patheon))

엠코셀 9OM, JRS 파마(Pharma) E9B4B11X

스타치 1500, 콜로르콘, (파테온)

플라스돈 S-630, ISP

플라스돈 K29/32, ISP (파테온)

익스플로탭 JRS 파마 (파테온)

마그네슘 스테아레이트, 말린크로드트(Mallinkrodt)

500 mg 정제를 위한 펀치 & 다이, 0.3510" x 0.6299", 타원형

저울, AX105, 메틀러-톨레도 인크.(Mettler-Toledo Inc.)

저울, PG3001-S, 메틀러-톨레도 인크

정제 마손도시험기 (USP), 파마 얼라이언스(Pharma Alliance)

미니 블렌드 V-블렌더, 글로브 파마(Globe Pharma)

USA 표준 시험 체

미니글라트 유동층 건조기, 타입 3, 글라트(Glatt)

정제 경도 시험기, 홀란드 C40 정제 경도 시험기, 엔지니어링 시스템스(engineering Systems)

시차 주사 열량계, TA 인스트러먼츠(Instruments)의 DSC QlOO

실험실 습도 챔버 Mod. LH-1.5, 어소시에이티드 인바이로멘탈 시스템스(Associated Environmental Systems)

X선 분말 회절법, 리가쿠(Rigaku)/MSC (The Woodlands, TX)의 미니플렉스 테이블탑(Miniflex Tabletop) XRD 시스템

스톡스 B-2 회전 정제 프레스

HPLC 시스템, 워터스(Waters) 포토다이오드 어레이 검출기 있음

용해 시험기, 소탁스 디솔루션(Sotax Dissolution) 레인보우 모니터 시스템 있음

수분 분석기 HB43, 메틀러-톨레도 인크.

플로덱스 분말 유동 시험기, 핸슨 리서치 코퍼레이션

고 전단 제립기, Mod. KG-5, 키 인터네셔널 인크.(Key International, Inc.)

실시예 1

최종 블렌드의 제조

화합물 1 과립의 125 g 배치를 스파츌라를 사용하여 종이 트레이상에서, 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 부형제들 (표 1에 나타나 있음)과 화합물 1을 혼합함으로써 제조하고, 물 약 130 g으로 과립화하였다. 과립을 유동층에서 60 ℃에서 건조하였고 7.3 % 및 6.5 % LOD에서 수집하였다. 이를 그다음 밀링하였고, 2분 동안 2 % 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하였다. 이러한 제제는 표 1에 나타난다. 최종 블렌드를 특성화하고 정제로 가압하였다. 이러한 정제를 효력 및 불순물, 경도 및 용해에 대하여 시험하였다. 실시예 2는 KG-5 고 전단 제립기를 사용한 최종 블렌드 조성물 (표 2)를 보여준다.

부형제	중량(g)
화합물 1	32.5
아비셀 PH102	38.75
스타치 1500	40
플라스돈 K29/32	3.75
익스플로탭	7.5
마그네슘 스테아레이트	2.5
총	125

실시예 2

KG -5 고 전단 제립기를 사용한 최종 블렌드의 제조

부형제	중량(g)
화합물 1	130
MCC 아비셀 PH102	157.5
스타치 1500	160
플라스돈 K29/32	15
익스플로탭	30
마그네슘 스테아레이트	7.5
총	500

실시예 3

화합물 1 분말 블렌드의 제조

화합물 1 분말 블렌드 (표 3 참조)의 세 500 g 배치를 하기의 방법에 따라 제조하였다. 8 인치 회전날개 직경을 가진 KG-5 고 전단 제립기를 사용하여 2분 동안 1200 rpm의 절단기 속도와 함께 저 (155 rpm), 중 (405 rpm), 또는 고 (600 rpm) 회전날개 속도에서 모든 성분들 (마그네슘 스테아레이트 제외)을 예비블렌딩하였다. 물을 30 내지 31.5 g/분의 속도로 분말 믹스에 첨가하였다. 전량의 물을 첨가한 후, 이 혼합물을 2분 동안 추가적으로 블렌딩하였다. 습윤 과립을 60 ℃에서 미니글라트 유동층 건조기로 표적 LOD까지 건조하였고 과립 질감, 크기, 형상, 점착성 등을 육안으로 점검하였다. 각종 온도 및 시간에서의 건조 또한 평가하였다. 과립을 0 32R 메쉬 스크린 (0.0331 인치 직경 구멍)을 가진 코밀(CoMill) U3를 통하여 밀링하였고, 1.5 % 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였고 V-블렌더에서 2분 동안 혼합하여 최종 블렌드를 제조하였다. 최종 블렌드를 HPLC로 붕괴에 대하여 검사하였고, 벌크 밀도, 탭 밀도, 카 지수(Carr's Index), 하우스너 비율(Hausner Ratio) 및 유동 지수와 같은 물리적 특성을 플로덱스로 구하였다. 최종 블렌드를 0.3071X0.6102 인치 변형된 타원형 펀치를 갖는 스톡스 B-2 회전 프레스를 사용하여 500 mg 정제로 압축하였다. 정제를 동일한 압력 설정으로 압축하여 최대/달성가능한 정제 경도를 얻었다.

카 지수는 분말의 압축성의 척도이고 (탭 밀도 - 벌크 밀도)/탭 밀도의 백분율로 정의된다. 상기 지수가 높을수록, 분말은 보다 압축성이고 유동이 보다 좋지 않다. 5 내지 15 %의 지수는 탁월한 내지 좋은 유동성을 나타낸다. 하우스너 비율은 벌크 밀도에 대한 탭 밀도의 비율이고 미립자간 마찰의 평가이다. 1.6 미만의 비율은 허용가능한 마찰, 다시 말해서 좋은 분말 유동의 표시이다. 최대 달성가능한 경도는 최대 압축력으로 달성된 경도로 정의된다.

실시예 4

최종 블렌드의 물리적 특성

화합물 1 (육수화물로서)을 표 4의 부형제들 (마그네슘 스테아레이트 제외)과 과립화하였다. 부형제들 모두와 함께 화합물 1을 과립화하고 6.5 % LOD로 건조함으로써 제조된 최종 블렌드의 물리적 특성을 측정하였고 이는 표 5에 나타난다.

부형제	중량(g)
화합물 1	32.5
MCC 아비셀 PH102	38.75
스타치 1500	40
플라스돈 K29/32	3.75
익스플로탭	7.5
마그네슘 스테아레이트	2.5
총	125

벌크 밀도	0.374 g/mL
탭 밀도	0.420 g/mL
카 지수	11.0%
하우스너 비율	1.12
유동 지수	16 mm

카 지수 15 % 및 유동 지수 16 mm는 최종 블렌드의 탁월한 분말 유동을 표시한다.

실시예 5

정제의 최대 달성가능한 경도

최종 블렌드로부터의 정제를 7.27 % 및 6.47 % LOD로 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조하고 압축하였고 경도를 구하였다. 그 결과는 표 6에 제공된다. 정제 경도는 달성가능했던 최대치였다. 입증된 바와 같이, 27.9 내지 33.8 kp의 경도를 가지는 정제를 얻었다. 이러한 최종 블렌드들로부터의 모든 정제들은 황백색으로 매우 균일한 것으로 나타났다. 6.47 %를 가진 최종 블렌드를 20 kp 및 30 kp의 경도를 가지는 정제로 압축하였다. 정제는 30분 후 75 % 초과의 용해를 보였고, 이는 정제의 경도에 대하여 큰 관용성을 표시한다.

최종 블렌드의 LOD = 7.27 %			최종 블렌드의 LOD = 6.47 %
중량, mg	경도, kp	두께, mm	중량, mg	경도, kp	두께, mm
500	27.9	4.98	505	33.8	5.06
504	29.8	5.05	506	32.2	5.08
501	29.1	5.04	505	33.8	5.08

실시예 6

정제내 화합물 1의 안정성

실시예 5로부터 정제를 강화된 저장-수명 조건 (40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 1개월)하에서 저장하였고 HPLC로 순도 및 효능에 대해 분석하였다. 전술한 사항에서 1개월 후 정제에 대한 분석 결과는 98.8 내지 99.1 %의 순도를 보였다.

실시예 7

블렌드의 밀도에 대한 정제 경도의 의존성

실시예 3에 기술된 방법에 의해 제조된 과립의 선택(select) 배치를 표 7에 나타난 각종 과립화 변수를 추가적으로 겪게 하였다. 회전날개 속도를 다르게 하였고 낮은 회전날개 속도가 보다 덜 치밀한 과립으로 이어진다는 것이 관찰되었다. 또한, 공정 동안 분무된 물의 양을 평가하였고 보다 적은 분무된 물이 또한 과립의 밀도를 낮추도록 도울 수 있다는 것이 발견되었다.

배치	A	B	C
배치 크기, g	500	500	450
회전날개 속도, rpm	405	600	155
절단기 속도, rpm	2000	2000	1200
첨가된 물 g/min	30	30	31.5
소비된 물, g	250	260	185
습윤 과립의 LOD 건조 과립의 LOD	37.1% 6.5%	38.9% 6.0%	33.7% 6.6%
벌크 밀도, g/ mL	0.570	0.621	0.505
탭 밀도, g/mL	0.632	0.674	0.583
하우스너 비율	1.11	1.09	1.15
카 지수	9.81	7.86	13.4
유동 지수	14 mm	14 mm	14 mm

* 배치 C는 세 독립적 배치의 조합이다. 배치 A, B, C의 실험 절차는 회전날개 속도, 절단기 속도, 첨가된 물의 속도 및 양을 제외하고는 동일하다.

모든 과립은 하우스너 비율, 카 지수 및 유동 지수에 의해 측정된 바와 같이 탁월한 유동 특성을 보유한다. 건조 과립의 LOD, 6.0 내지 6.6 %은 출발 블렌드에서의 7.1 %에 가깝다. 이러한 블렌드는 정제 압축에 이상적으로 보였다.

정제를 최대 압축력에서 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한 후 이러한 블렌드들로부터 압축하였다. 결과는 표 8에 요약된다. 블렌드가 보다 덜 치밀할 수록, 정제는 보다 단단하다. 0.65 g/mL의 밀도를 가지는 블렌드는 5 내지 8 kp의 최대 경도를 가지는 정제로 이어진다.

배치 A의 최대 정제 경도: 벌크 밀도 0.570 g/mL
정제 중량, mg	경도, kp	두께, mm
517	20.8	5.09
521	20.2	5.18
516	19.2	5.21
배치 B의 최대 정제 경도: 벌크 밀도 0.621　g/ mL
정제 중량, mg	경도, kp	두께, mm
501	17.3	4.91
502	16.3	4.93
502	15.0	4.94
배치 C의 최대 정제 경도: 벌크 밀도 0.505 g/ mL
정제 중량, mg	경도, kp	두께, mm
507	35.9	5.01
502	35.4	4.99
500	33.7	4.98

실시예 8

0.55 g/ mL 미만의 블렌드 밀도를 가진 정제의 수분 함량 ( LOD ) 대 경도

배치 A로부터의 과립 (실시예 7)을 50 ℃, 60 ℃ 및 70 ℃에서 6.4 내지 6.8 %의 LOD로 건조하였다. 건조된 과립을 HPLC로 검정하였다. 순도/불순도 프로파일은 세 건조 조건에서 동일하게 유지되었다. API와 비교하여, 순도에서 0.15 % 감소와 화합물 2에서 동일한 양의 증가가 있었다. 배치 A로부터 압축된 정제를 건조하였고 HPLC를 통하여 분석하였고 과립과 유사한 결과를 내었다. 정제의 용해는 30분 후 75 % 초과였다.

실시예 9

수분 함량 ( LOD ) 대 경도

배치 C (실시예 7)를 6x65 g 로트 (C-1 내지 C-6로 표지됨)에서 4.7, 5.6, 6.7, 7.6, 8.7 및 9.3%의 LOD로 추가적으로 건조하였다. 건조된 모든 과립을 #25 메쉬 스크린을 가진 코밀을 통하여 밀링하였고, 2분 동안 1.5 % 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 최종 블렌드의 물리적 특성이 표 9에서 요약된다.

	C-1	C-2	C-3	C-4	C-5	C-6
LOD, %	4.70	5.58	7.55	6.74	8.74	9.33
샘플 중량, g	51.2	50.1	48.9	51.1	48.3	49.8
벌크 밀도, g/mL	0.517	0.506	0.499	0.511	0.503	0.507
탭 밀도, g/mL	0.595	0.589	0.579	0.581	0.574	0.586
카 지수	13.1	14.1	13.8	12.1	12.4	13.5
하우스너 비율	1.15	1.16	1.16	1.14	1.14	1.16

표 9로부터의 최종 블렌드 C-1 내지 C-6를 동일한 최대 압축력하에서 500 mg 정제로 별도로 압축하였다. 최종 블렌드의 LOD, 정제의 중량, 경도 및 두께가 표 10에서 제공된다.

	중량, mg	경도, kp	두께, mm
정제 C-1 LOD =4.70%	477	29.2	4.85
	513	32.5	5.08
	514	34.4	5.09
정제 C-2 LOD =5.58%	516	35.2	5.04
	511	31.3	5.08
	500	31.9	4.99
정제 C-4 LOD =6.74%	507	35.9	5.01
	502	35.4	4.99
	500	33.7	4.98
정제 C-3 LOD =7.55%	502	33.0	4.94
	500	33.0	4.92
	503	32.7	4.95
정제 C-5 LOD =8.74%	502	29.5	4.93
	500	29.0	4.94
	503	26.0	4.94
정제 C-6 LOD =9.33%	506	26.9	4.97
	505	26.4	4.97
	505	27.0	4.99

본 명세서에 언급된 및/또는 출원 자료 시트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 문헌은 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.

전술된 발명이 이해를 용이하게 하기 위하여 다소 상세하게 기술되었으나, 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 어떤 변화 및 변형이 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 그런 이유로, 기술된 실시양태는 제한적이 아닌 예시적이라 여겨져야하고, 본 발명은 본 명세서에 제공된 세부 사항들로 제한되어서는 안되나, 첨부된 특허청구범위의 범위 및 등가물내에서 변형될 수 있다.

Claims

물, (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염의 유효량, 및 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염의 붕괴를 억제하기에 충분한 양의 물 격리제를 포함하고 건조 후 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제를 형성하기에 충분한 벌크 밀도를 가지는 습윤 과립화된 제제.
제1항에 있어서, 건조 후 상기 제제가 약 0.35 내지 약 0.65 g/mL의 벌크 밀도를 가지는 제제.
제1항에 있어서, 상기 물 격리제가 전분, 황산마그네슘, 염화칼슘, 실리카 겔, 및 카올린으로 구성된 군으로부터 선택된 제제.
제3항에 있어서, 상기 물 격리제가 전분인 제제.
제4항에 있어서, 상기 전분이 부분적으로 전호화된 것인 제제.
제5항에 있어서, 상기 전분이 옥수수로부터 유도된 것인 제제.
제1항에 있어서, 충전제, 윤활제, 현탁/분산제, 결합제, 및 붕해제 중 하나 이상을 추가적으로 포함하는 제제.
물, (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염의 치료유효량, 및 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염의 붕괴를 억제하기에 충분한 양의 물 격리제를 포함하고 약 6 kp 내지 약 30 kp의 범위의 경도를 가지는 정제.
제8항에 있어서, 상기 정제가 pH 7.4, 37 ℃ ± 0.5 ℃의 온도, 및 75 rpm의 패들 속도로 유지되는 수용액에서 45분 미만내 75 % 이상의 용해를 보이는 정제.
제8항에 있어서, 충전제, 윤활제, 현탁/분산제, 결합제, 및 붕해제 중 하나 이상을 추가적으로 포함하는 정제.
제8항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 25 mg 초과 내지 약 200 mg의 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염을 포함하는 정제.
제11항에 있어서, 상기 정제가 약 50 mg 내지 약 100 mg의 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염을 포함하는 정제.
제12항에 있어서, 상기 정제가 약 100 mg의 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염을 포함하는 정제.
a) 건조 후, 약 6 kp 내지 약 30 kp의 벌크 밀도를 가지는 균일한 분말 혼합물을 형성하기에 충분한 회전날개 속도에서 전분 및 경우에 따라 충전제, 윤활제, 현탁/분산제, 결합제 및 붕해제 중 하나 이상과 (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염을 블렌딩하는 단계;
b) 상기 a)의 균일한 분말 혼합물내로 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 물을 분무하고 혼합하여 확대된 과립을 형성하는 단계; 및
c) 상기 b)의 확대된 과립을 약 5 % 내지 약 11 %의 LOD에 도달할 때까지 건조하여, 건조된 과립을 제공하는 단계
를 포함하는, (6-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트 디소듐 염의 정제 압축을 위한 제제로의 제제화 방법.
제14항에 있어서, 상기 건조된 과립이 약 25 ㎛ 내지 약 900 ㎛ 직경 크기인 제제화 방법.
제14항에 있어서, 건조된 과립을 밀링하여 밀링된 과립을 제공하는 단계를 추가적으로 포함하는 제제화 방법.
제16항에 있어서, 약 90 중량%의 밀링된 과립이 직경 약 25 내지 약 900 ㎛의 입자 크기를 가지도록 상기 건조된 과립을 밀링하는 제제화 방법.
제17항에 있어서, 균일할때까지 밀링된 과립을 윤활제와 혼합하고, 그다음 생성된 제제를 정제화하는 단계를 추가적으로 포함하는 제제화 방법.
a) 화합물 1 및 물 격리제를 포함하는 조성물을 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 형성하는 단계;
b) a)의 블렌딩된 혼합물을 과립화하는 한편 물을 첨가하여 습윤 과립을 형성하는 단계;
c) b)의 습윤 과립을 약 5 % 내지 11 %의 LOD에 도달할 때까지 65 ℃ 미만에서 건조하여 건조된 과립을 제공하는 단계; 및
d) c)의 건조된 과립내로 윤활제를 블렌딩하여 블렌딩된 과립을 제공하는 단계
를 포함하는 습윤 과립화 방법.
제19항에 있어서, e) 블렌딩된 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 추가적으로 포함하는 습윤 과립화 방법.
치료유효량의 화합물 1, 물 격리제, 윤활제, 및 약 5 % 내지 약 11 % 물을 포함하는 습윤 과립화된 제제.
제21항에 있어서, 상기 제제가 약 0.35 내지 약 0.65 g/mL의 벌크 밀도를 가지는 습윤 과립화된 제제.
제21항의 습윤 과립화된 제제를 압축시켜 형성된 정제.