JP6067550B2 - 2,4−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/323,699号の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
[本発明1001]
以下の式の化合物またはその薬学的に許容できる塩:
[化1]
(式中:
Yが、酸素または硫黄であり;
Z 1 、Z 2 、およびZ 3 が、独立して、CHおよびNから選択され;
R 1 が、水素、C 1 〜C 6 アルキル、またはR 8 であり;
R 2 およびR 3 が、独立して、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、およびハロ(C 1 〜C 6 アルキル)から選択されるか、またはR 2 およびR 3 が、それらが結合される炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを形成し;
R 4 が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ(C 1 〜C 6 アルキル)であり;
R 5 が、C 1 〜C 6 アルキル、−N(R 7 ) 2 、1、2、3、または4つのR 6 基で任意に置換されるアリール、1、2、3、または4つのR 6 基で任意に置換されるヘテロアリール、1、2、3、4、5、6、7、または8つのR 6 基で任意に置換されるシクロアルキル、または1、2、3、4、5、6、7、または8つのR 6 基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各R 6 が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 アルコキシ)、アミノ、(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、ジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アミノ(C 1 〜C 6 アルキル)、((C 1 〜C 6 アルキル)アミノ)(C 1 〜C 6 アルキル)、(ジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ)(C 1 〜C 6 アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH 2 、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または2つのR 6 基が、スピロ縮合C 3 〜C 6 シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH 2 、または=CH(C 1 〜C 6 アルキル)を形成し;かつ
各R 7 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C 1 〜C 6 アルキル、(ヘテロアリール)C 1 〜C 6 アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C 1 〜C 6 アルキルから選択され;かつ
R 8 が、−(CR 11 R 11 ) k −O−P(O)(OR 12 ) 2 、
[化2]
から選択され、式中、
各R 11 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、および(アリール)C 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリールオキシ、または(C 1 〜C 6 アルキル)アリールオキシで任意に置換されるか、または2つのR 11 基が、それらが結合される炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを形成し、
各R 12 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、(アリール)C 1 〜C 6 アルキル、−(CR 11 R 11 ) k −OR 16 、−(CR 11 R 11 ) k −O−C(O)R 16 、−(CR 11 R 11 ) k −O−C(O)OR 16 、−(CR 11 R 11 ) k −S−C(O)R 16 、−(CR 11 R 11 ) k −S−C(O)OR 16 、−(CR 11 R 11 ) k −NH−C(O)R 16 、−(CR 11 R 11 ) k −NH−C(O)OR 16 およびSi(R 11 ) 3 から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、アリールオキシ、または(C 1 〜C 6 アルキル)アリールオキシで任意に置換され、かつ各R 16 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、および(アリール)C 1 〜C 6 アルキルから選択され、
各R 13 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、(アリール)C 1 〜C 6 アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各kが、1、2または3であり、
各mが、0、1、または2であり、かつ
各nが、1、2または3であり;
前記アリーレンが、0、1、2、3、または4つのR 9 でさらに置換され、ここで、各R 9 が、独立して、ハロゲン、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびハロ(C 1 〜C 6 アルコキシ)から選択され、またはR 9 およびR 5 が、それらが結合される炭素と一緒になって、C 5 〜C 10 ヘテロシクロアルキルを形成し;かつ
前記ヘテロアリーレンが、0、1、2、3、または4つのR 10 でさらに置換され、ここで、各R 10 が、独立して、ハロゲン、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびハロ(C 1 〜C 6 アルコキシ)から選択されるか、またはR 10 およびR 5 が、それらが結合される炭素と一緒になって、C 5 〜C 10 ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、化合物が、
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、または
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル(フェニル))−2,4−ピリミジンジアミンではない)。
[本発明1002]
以下の式を有する、本発明1001の化合物:
[化3]
。
[本発明1003]
前記R 5 が、前記ピリミジン−2−イルアミンに対して前記ヘテロアリーレンのパラ位で置換される、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Yが酸素である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Yが硫黄である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Z 1 が炭素であり、Z 2 が炭素であり、かつZ 3 が窒素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Z 1 が窒素であり、Z 2 が炭素であり、かつZ 3 が炭素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Z 1 が炭素であり、Z 2 が炭素であり、かつZ 3 が炭素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 2 およびR 3 が、独立して、水素およびC 1 〜C 6 アルキルから選択されるか、またはR 2 およびR 3 が、それらが結合される炭素と一緒になって、C 3 〜C 6 シクロアルキルを形成する、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 2 およびR 3 が、独立して、水素およびメチルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 2 およびR 3 が両方とも水素である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 2 およびR 3 が両方ともメチルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 1 が、水素またはR 8 である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 1 が水素である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 1 が、(CR 11 R 11 ) k −O−P(O)(OR 12 ) 2 、
[化4]
から選択され、式中、
各R 11 が、独立して、水素およびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
各R 12 が、独立して、水素およびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
各R 13 が、独立して、水素およびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
kが、1、2または3であり;
各mが、0、1、または2であり;かつ
各nが、1、2または3である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 が、−CH 2 −O−P(O)(OH)(OH)、−CH 2 CH 2 −O−P(O)(OH)(OH)、−CH 2 −O−P(O)(OtBu) 2 、または−CH 2 CH 2 −O−P(O)(OtBu) 2 である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 が−CH 2 −O−P(O)(OH)(OH)である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 4 が、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、またはハロ(C 1 〜C 6 アルキル)である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 4 がハロゲンである、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 4 が−Fである、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1021]
前記アリーレンまたはヘテロアリーレンが非置換である、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
前記アリーレンが、1つのR 9 でさらに置換されており、ここで、各R 9 が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであるか、または前記ヘテロアリーレンが、1つのR 10 で置換され、ここで、各R 10 が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 5 が、1、2、3、4、5、6、7または8つのR 6 で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R 5 が、1つまたは2つのR 6 で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1025]
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、または1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルである、本発明1023〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルである、本発明1023〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1027]
前記ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである、本発明1023〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1028]
前記ヘテロシクロアルキルがピペリジニルである、本発明1023〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1029]
各R 6 が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アミノ、(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、ジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、−C(O)NH 2 、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または2つのR 6 基が、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH 2 、または=CH(C 1 〜C 6 アルキル)を形成する、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
各R 6 が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、ジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アミノ、(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、ジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、および−C(O)NH 2 から選択される、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1031]
各R 6 が、独立して、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アミノ、(C 1 〜C 6 アルキル)アミノ、およびジ(C 1 〜C 6 アルキル)アミノから選択される、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1032]
各R 6 がメチルである、本発明1001〜1028のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 5 が非置換である、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R 5 が、−N(R 7 ) 2 であり、ここで、各R 7 が、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、ハロ(C 1 〜C 6 アルキル)、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 アルキル)、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C 1 〜C 6 アルキル、(ヘテロアリール)C 1 〜C 6 アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C 1 〜C 6 アルキルから選択される、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1035]
各R 7 が、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、(C 1 〜C 6 アルコキシ)C 1 〜C 6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C 1 〜C 6 アルキルから選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
少なくとも1つのR 7 がメチルである、本発明1034または1035の化合物。
[本発明1037]
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−ジフルオロメトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−トリフルオロメトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(モルホリン−2−オン)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(モルホリン−2−オン)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−ホモモルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−ホモモルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−(2−プロポキシ)−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[−3−メトキシ−4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[−3−メトキシ−4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]ベンゾオキサジン−8−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−エトキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−イソプロポキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3−メチル−4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−((2−ジメチルアミノメチル)モルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−N4−(3'−オキソ−3',4'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2'−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン]−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−N4−(3'−オキソ−3',4'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2'−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン]−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシエチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシエチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[2−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(イソキノリン−7−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル))−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノピリド−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
(R)−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2,3,3,5,5,6,6−d 8 −モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2,3,3,5,5,6,6−d 8 −モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−プロピル−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−メトキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−チオモルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−シアノピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン;
またはその薬学的に許容できる塩である、本発明1001の化合物。
[本発明1038]
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(ホモモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メトキシ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−テトラヒドロピラノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−エトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−エトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−メチレンモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4R)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[2,3'−ビピリジン−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−メチルピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d 8 −モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d 8 −モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2R)−2−(フルオロメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
またはその薬学的に許容できる塩である、本発明1001の化合物。
[本発明1039]
本発明1001〜1038のいずれかの化合物の薬学的に許容できる塩。
[本発明1040]
本発明1001〜1039のいずれかの化合物または塩と、許容できる担体、賦形剤および/または希釈剤とを含む医薬組成物。
[本発明1041]
対象において細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、脱顆粒を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本発明1001〜1039のいずれかの化合物または塩あるいは本発明1040の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1042]
アレルギー性疾患、軽度の瘢痕、組織破壊に関連する疾病、組織炎症に関連する疾病、炎症および瘢痕から選択される、対象の疾病を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の本発明1001〜1039のいずれかの化合物または塩あるいは本発明1040の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1043]
前記疾病が関節リウマチである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
対象においてSykキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記Sykキナーゼ活性を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本発明1001〜1039のいずれかの化合物または塩あるいは本発明1040の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1045]
対象においてFc受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、前記Fc受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本発明1001〜1039のいずれかの化合物または塩あるいは本発明1040の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
Yが、酸素または硫黄であり;
Z1、Z2、およびZ3が、独立して、CHおよびNから選択され;
R1が、水素、C1〜C6アルキル、またはR8であり;
R2およびR3が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびハロ(C1〜C6アルキル)から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し;
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、またはハロ(C1〜C6アルキル)であり;
R5が、C1〜C6アルキル、−N(R7)2、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいアリール、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいヘテロアリール、1、2、3、4、5、6、7、または8つのR6基で置換されていてもよいシクロアルキルまたは1、2、3、4、5、6、7、または8つのR6基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各R6が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アミノ(C1〜C6アルキル)、((C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、(ジ(C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH2、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または2つのR6基が、スピロ縮合C3〜C6シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH2、または=CH(C1〜C6アルキル)を形成し;
各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1〜C6アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択され;
R8が、−(CR11R11)k−O−P(O)(OR12)2、
各R11が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよいか、または2つのR11基が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
各R12が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、−(CR11R11)k−OR16、−(CR11R11)k−O−C(O)R16、−(CR11R11)k−O−C(O)OR16、−(CR11R11)k−S−C(O)R16、−(CR11R11)k−S−C(O)OR16、−(CR11R11)k−NH−C(O)R16、−(CR11R11)k−NH−C(O)OR16および−Si(R11)3から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよく、各R16が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、
各R13が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各kが、1、2または3であり、
各mが、0、1、または2であり、
各nが、1、2または3であり;
アリーレンが、0、1、2、3、または4つのR9でさらに置換され、ここで、各R9が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、およびハロ(C1〜C6アルコキシ)から選択され、またはR9およびR5が、それらが結合される炭素と一緒になって、C5〜C10ヘテロシクロアルキルを形成し;
ヘテロアリーレンが、0、1、2、3、または4つのR10でさらに置換され、ここで、各R10が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、およびハロ(C1〜C6アルコキシ)から選択され、またはR10およびR5が、それらが結合される炭素と一緒になって、C5〜C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、化合物が、
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、または
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル(フェニル))−2,4−ピリミジンジアミンではない。
各R11が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各R12が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各R13が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
kが、1、2または3であり;
各mが、0、1、または2であり;
各nが、1、2または3である。
各R11が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各R12が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
各R13が、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
kが、1、2または3であり;
各mが、0、1、または2であり;
各nが、1、2または3である)のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
R1が、水素、C1〜C6アルキル、またはR8であり;
R2およびR3が、独立して、水素、C1〜C6アルキルから選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し;
R4がハロゲンであり;
R5が、C1〜C6アルキル、−N(R7)2、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいアリール、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8つのR6基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各R6が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アミノ(C1〜C6アルキル)、((C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、(ジ(C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH2、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または2つのR6基が、スピロ縮合C3〜C6シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH2、または=CH(C1〜C6アルキル)を形成し;
各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1〜C6アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択され;
R8が、−(CR11R11)k−O−P(O)(OR12)2、および
各R11が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよいか、または2つのR11基が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
各R12が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、−(CR11R11)k−OR16、−(CR11R11)k−O−C(O)R16、−(CR11R11)k−O−C(O)OR16、−(CR11R11)k−S−C(O)R16、−(CR11R11)k−S−C(O)OR16、−(CR11R11)k−NH−C(O)R16、−(CR11R11)k−NH−C(O)OR16および−Si(R11)3から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよく、各R16が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、
各R13が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各kが、1、2または3であり、
各mが、0、1、または2であり、
各nが、1、2または3であり;
各R9が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、およびハロ(C1〜C6アルコキシ)から選択され、またはR9およびR5が、それらが結合される炭素と一緒になって、C5〜C10ヘテロシクロアルキルを形成し;
ただし、化合物が、
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン、または
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−エトキシカルボニルピペラジン−1−イル(フェニル))−2,4−ピリミジンジアミンではない。
R1が、水素、C1〜C6アルキル、またはR8であり;
R2およびR3が、独立して、水素、C1〜C6アルキルから選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し;
R4がハロゲンであり;
R5が、C1〜C6アルキル、−N(R7)2、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいアリール、1、2、3、または4つのR6基で置換されていてもよいヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8つのR6基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各R6が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アミノ(C1〜C6アルキル)、((C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、(ジ(C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH2、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または2つのR6基が、スピロ縮合C3〜C6シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH2、または=CH(C1〜C6アルキル)を形成し;
各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1〜C6アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択され;
R8が、−(CR11R11)k−O−P(O)(OR12)2、および
各R11が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよいか、または2つのR11基が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
各R12が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、−(CR11R11)k−OR16、−(CR11R11)k−O−C(O)R16、−(CR11R11)k−O−C(O)OR16、−(CR11R11)k−S−C(O)R16、−(CR11R11)k−S−C(O)OR16、−(CR11R11)k−NH−C(O)R16、−(CR11R11)k−NH−C(O)OR16および−Si(R11)3から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシ置換されていてもよく、各R16が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、
各R13が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各kが、1、2または3であり、
各mが、0、1、または2であり、
各nが、1、2または3であり;
各R10が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、およびハロ(C1〜C6アルコキシ)から選択され、またはR10およびR5が、それらが結合される炭素と一緒になって、C5〜C10ヘテロシクロアルキルを形成する。
式(I)〜(XV)のいずれかに関して上述される化合物は、治療を必要とする対象におけるSykの活性によって媒介されるかまたは悪化される疾病または疾患を治療するのに有用である。本開示は、有効な量の式(I)〜(XV)のいずれかに関して上述される化合物(その塩または溶媒和物または立体異性体を含む)を投与することによって、対象の炎症性疾患または疾病、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、および変性骨疾患などの病態を治療する方法を提供する。
したがって、本開示は、有効な量の本発明の化合物(その塩または溶媒和物または立体異性体を含む)を投与することによって、対象の炎症性疾患または疾病を治療する方法を提供する。治療が考えられる炎症性疾患としては、Syk活性によって媒介または悪化される急性および慢性炎症が挙げられる。
本開示は、有効な量の本発明の化合物(その塩または溶媒和物または立体異性体を含む)を投与することによって、対象の自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
当該技術分野では、Sykが腫瘍抑制因子として作用し得ることが示唆されているが、本開示は、Sykが想定される役割と反対に機能するという提示に基づくものである。例えば、腫瘍細胞におけるSykキナーゼの強制発現は、腫瘍細胞の転換形質を元に戻さないようである。反対に、Sykが、腫瘍形成能力において、細胞増殖を促進および/または維持するように作用することが本明細書において示唆される。Sykの役割についてのこの観点によれば、本開示は、有効な量の本発明の化合物(その塩または溶媒和物または立体異性体を含む)を投与することによって、対象の細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本開示は、有効な量の本発明の化合物(その塩または溶媒和物または立体異性体を含む)を投与することによって、対象の変性骨疾患を治療する方法を提供する。
本発明の化合物は、独立して、または抗炎症剤とともに適合する組合せとして投与され得る。本発明の化合物の様々な組合せを用いて、バイオアベイラビリティ、作用持続期間、および特定の炎症性疾患に対する効力を調整することができる。本明細書の目的のための適切な組合せの特定は、当業者の技能の範囲内である。
炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物は、抗炎症剤などのさらなる化学療法剤と組み合わせて投与され得る。場合によっては、本発明により開示される化合物と組み合わせて使用するための抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤である。本明細書において使用される際の「ステロイド性抗炎症剤」または「抗炎症ステロイド」は、ステロイド核を有する構造に基づき、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、抗炎症活性を有する化合物または組成物である。ビタミンD化合物を除いて、ステロイド化合物は、飽和四環炭化水素に基づくステロイド核、すなわち、1,2−シクロペンタノペルヒドロフェナントレン(ステランまたはゴナンとも呼ばれる)から誘導される。ステロイド化合物には、天然のステロイド化合物および合成によって生成されたステロイド化合物の両方が含まれる。様々なグループのステロイド化合物としては、特に、副腎皮質ステロイド、エストロゲン/プロゲスチン、およびアンドロゲンが挙げられる。
場合によっては、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)である。このクラスの薬剤には、様々な構造を有するが、共通の治療標的を介して作用する化合物の混成グループが含まれる。NSAIDは、それらの化学的構造および生物学的活性に基づいて分類される。場合によっては、本発明の化合物とともに有用なNSAIDは、非選択的COX−2阻害剤であり、これは、COX−1およびCOX−2アイソフォームの両方の活性を阻害する。特定の非選択的COX阻害剤は、サリチル酸およびその誘導体である。このクラスの特定の化合物としては、例として、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、およびメサラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
場合によっては、本発明の化合物とともに使用され得る非ステロイド性抗炎症剤は、リポキシゲナーゼまたは5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬である。
場合によっては、本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤と組み合わせて使用され、抗ヒスタミン剤は、一般に、H1−受容体拮抗薬である。特定のH1受容体拮抗薬としては、特に、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジメンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、セチリジン、アゼラスチン、レボカバスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ならびにそれらの様々な塩、水和物、N−オキシド、およびプロドラッグが挙げられる。
場合によっては、本発明の化合物は、β−アドレナリン受容体作用薬(同意語として「β−作動薬」またはβ−アドレナリン作動薬」)と組み合わせて使用され、β−アドレナリン受容体作用薬には、非選択的β−アドレナリン作動薬ならびにβ2選択的アドレナリン作動薬が含まれる。一般に2つのタイプのβ−作動薬、すなわち、短時間作用型β−作動薬および長時間作用型β−アドレナリン作動薬がある。
場合によっては、抗炎症剤は、炎症に関与する細胞の活性化および/または増殖を軽減または阻害する代謝拮抗物質である。代謝拮抗物質は、細胞増殖抑制または細胞傷害効果を有し得るため、一般に、免疫抑制特性を示す。
上述したもの以外の抗炎症剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよいことが理解されるべきである。これらとしては、炎症反応の促進に関与すると考えられる細胞因子に対する様々な薬剤が挙げられる。場合によっては、抗炎症剤は、TNFαの作用を妨げる薬剤、炎症性疾患に関与する主なサイトカインである。場合によっては、抗TNF剤は、TNFαの作用を妨げる抗体である。特定の抗TNF抗体は、Remicade(商標)の商標名で入手可能なインフリキシマブである。
場合によっては、本発明の化合物は、スタチンと組み合わせて使用される。スタチンは、コレステロールを低下させ、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤として作用し得る薬剤の1種である。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。特定のスタチンは、Lipitor(商標)の商標名で入手可能なアトルバスタチンである。別のスタチンは、Zocor(商標)の商標名で入手可能なシンバスタチンである。
別の態様において、本開示は、式(I)〜(XV)のいずれかに関して上述される1種以上の化合物または塩と、適切な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の用途に応じて決まり、動物用の用途に好適または許容可能な性質からヒト用の用途に好適または許容可能な性質までの範囲に及び得る。この組成物は、任意に、1種以上の追加の化合物を含んでいてもよい。
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献が入手可能である(例えば、Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley−Interscience,2001;またはVogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978を参照されたい)。
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン(化合物1)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン(化合物2)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物3)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物4)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物5)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物6)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物7)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物8)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物9)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物10)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物11)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物12)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物13)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物14)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物15)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物16)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物17)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物18)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物19)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(ホモモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物20)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メトキシ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物21)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−テトラヒドロピラノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物22)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物23)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メチル−4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物24)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−ジフルオロメトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物25)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物26)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物27)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−トリフルオロメトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物28)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物29)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物30)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物31)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物32)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−メトキシ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物33)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物34)
rac−シス−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物35)
rac−シス−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,6−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物36)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物37)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物38)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(モルホリン−2−オン)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物39)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(モルホリン−2−オン)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物40)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物41)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物42)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−ホモモルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物43)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−ホモモルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物44)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−(2−プロポキシ)−4−モルホリノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物45)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物46)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物47)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[−3−メトキシ−4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物48)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[−3−メトキシ−4−テトラヒドロピラノフェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物49)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物50)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物51)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物52)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物53)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−エトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物54)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物55)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物56)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−エトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物57)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−メチレンモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物58)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物59)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物60)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物61)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物62)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物63)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物64)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物65)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物66)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物67)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物68)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物69)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物70)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物71)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物72)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4R)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物73)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物74)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[2,3'−ビピリジン−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物75)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−メチルピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物76)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物77)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物78)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物79)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物80)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物81)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物82)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物83)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[1,2,4a,5−テトラヒドロ−4H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]ベンゾオキサジン−8−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物84)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−エトキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物85)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−イソプロポキシピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物86)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物87)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物88)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[3−フルオロ−4−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物89)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物90)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物91)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物92)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物93)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物94)
rac−シス−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物95)
rac−シス−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物96)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物97)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物98)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物99)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物100)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物101)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物102)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物103)
rac−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物104)
rac−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物105)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物106)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物107)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物108)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物109)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物110)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物111)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3−メチル−4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物112)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物113)
N4−(3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物114)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物115)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物116)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物117)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2R)−2−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物118)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物119)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物120)
rac−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−((2−ジメチルアミノメチル)モルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物121)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[4−((3S)−3−メチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン(化合物122)
5−フルオロ−N2−(4−モルホリノフェニル)−N4−(3'−オキソ−3',4'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2'−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン]−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(化合物123)
N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−5−フルオロ−N4−(3'−オキソ−3',4'−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2'−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン]−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(化合物124)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシエチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物125)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシエチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物126)
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物127)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−((2−ヒドロキシメチル)モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物128)
N4−(3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2−ジメチルモルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(化合物129)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物130)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物131)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[2−(ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物132)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(イソキノリン−7−イル)−2,4−ピリミジンジアミン(化合物133)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル))−2,4−ピリミジンジアミン(化合物134)
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノピリド−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物135)
(R)−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリド−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン(化合物136)
脱顆粒の際の放出されるトリプターゼの活性を測定することによって、FcγR架橋によって誘発される肥満細胞活性化の阻害について、化合物を以下のようにアッセイした:
単離されたSykキナーゼを用いた生化学蛍光偏光アッセイにおいて、ペプチド基質のSykキナーゼで触媒されるリン酸化を阻害する能力について化合物を試験する。
アレルゲンによって誘発される好塩基球の脱顆粒を阻害する能力について化合物を試験する。このアッセイにBASOTEST(登録商標)キット(Orpegen Pharma GmbH、#10−0500)を使用する。5mLのFACS管中で、105μLのヘパリン化された全血、25μLの試験化合物溶液(DMSO中)を、室温で30〜60分間インキュベートする。脱顆粒を誘発するために、20μLの刺激緩衝液(試薬B)を加え、管を37℃の水浴中で10分間インキュベートする。次に、100μLの抗IgE(2μg/mL)を加え、または100Lの洗浄溶液(試薬A)を加える(すなわち、陰性対照として)。管を37℃の水浴中で20分間インキュベートする。次に、5分間の氷上でのインキュベーションによって脱顆粒を停止する。20μLの染色剤(試薬F)を加え、管を20分間暗所で氷上でインキュベートする。2mLの室温の溶解溶液を加え、管を室温で10分間インキュベートする。管を、1600rpmで4℃で5分間遠沈し、上清を廃棄する。3mLの洗浄溶液(試薬A)を加え、管を1600rpmで4℃で5分間遠沈し、上清を廃棄する。200μLの洗浄溶液を、残りの細胞ペレットに加え、試料を、分析まで(2時間以内)暗所で氷上でインキュベートする。BASOTEST(登録商標)キットの説明書に指定される条件を用いて、488nmにおけるフローサイトメトリーを用いて分析を行って、活性化された好塩基性顆粒球の割合を求める。
ELISAアッセイにおいて、VEGF2を阻害する能力について化合物を試験する。NUNC MAXISORP 96ウェルプレート(#436110)を、1×PBS(100μL/ウェル)中の0.01mg/mLのNeutrAvidinで、4℃で18〜24時間被覆する。次に、プレートをプレート洗浄装置を用いて1×PBSTで洗浄してから、1×PBST(100μL/ウェル)中の2%のBSAで、室温で1時間ブロックする。NeutrAvidinで被覆されたプレートを、プレート洗浄装置を用いて1×PBSTで再度洗浄する。
HUVEC細胞におけるVEGFRのVEGF誘発性のリン酸化を示す能力について化合物を試験する。
細胞におけるRetキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。10%のウシ胎仔血清(JRH、#12106−500M)とともに、SK−N−SH脳神経芽細胞腫細胞(DMEM(Cellgro Mediatech、#10−013−CV)中で維持され、平板播種される(plated)ATCC、#HTB−1を、10mLの培養培地における10cmのプレートに播種し、翌日までに85%のコンフルエンス(confluence)に達するようにする。培地を、DMSOまたは試験化合物(最終的に0.1%のDMSO)を含有する5mLのDMEM(ウシ胎仔血清を含まない)と取り替え、37℃/5%のCO2で1時間インキュベートする。次に、SK−N−SH細胞を、50ng/mLのヒト組換えGDNF(Peprotech、#450−10)で10分間刺激する。細胞を、低温の1×PBSで1回洗浄し、500μLの1%のNP−40溶解緩衝液(150mMのNaCl、1mMのNaVn、1%のNonidet−P40(Fisher Scientific、#PI−28324)、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche、1697498)を含むトリスHCl(pH7.4))を用いて溶解させる。10分間氷上に置いた後、溶解緩衝液中でプレートから細胞をこすり取る。界面活性剤不溶性の画分を、4℃で10分間の14,000rpmでの遠心分離によって除去する。3μLの抗Retウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling Technology、Cat# 3220)および15μLのプロテインA/Gアガロース(Fisher Scientific、#PI−20421)とともに、4℃で一晩回転することによって、界面活性剤可溶性の細胞溶解物からRetを免疫沈降させる。
ELISAに基づいたアッセイにおいてRetキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。4℃で0.01mg/mLのNeutrAvidin(Pierce、100μL/ウェル)で一晩被覆されたCostar白色96ウェルプレート(Fisher Scientific、#07−200−591)においてアッセイを行う。アッセイを開始する前に、予め被覆された96ウェルプレートを、室温で少なくとも1時間、PBST緩衝液中2%のBSAでブロックする。連続希釈される試験化合物原液を、300μMから出発してDMSO溶液中で別々に調製し、2μL/ウェルのこの希釈された化合物(3%のDMSO最終濃度)を、ATPおよびキナーゼ基質(TK2ペプチド)と予め混合された55.5μL/ウェルのキナーゼ反応緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.01%のBrij−35)を含有するNeutrAvidinで被覆されたアッセイプレートに直接加える。最終的な反応体積が60μLになるよう2.5μL/ウェルのRetキナーゼ(Millipore、#14−570)を加えることによって、反応を開始する。反応を室温で30分間続けさせる。60μL中の最終的な酵素反応条件は、20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.01%のBrij−35、0.15ngのRet、2μMのATP、2μMのペプチドTK2基質(ビオチン−EGPWLEEEEEAYGWMDF−CONH2、Anaspec、#60329−1)である。反応を完了した後、ウェルをPBSTで3回洗浄し、100μL/ウェルのホスホペプチド検出抗体溶液(1:10000に希釈されたマウス抗pTyrモノクローナル抗体(Cell Signal Technology、#9411)と、1:10000に希釈されたヤギHRP共役抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch、#115−035−003)との混合物)を用いて、室温で1時間インキュベートする。プレートをPBSTで3回洗浄し、supersignal ELISA pico化学発光基質(Pierce)を用いて発光させ、SpectraMax M5マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で読み取る。
Claims (21)
- 以下の式の化合物またはその薬学的に許容できる塩:
Yが、酸素であり;
Z 1 がCHであり、Z 2 がCHであり、かつZ 3 がNであり;
R1が、水素、C1〜C6アルキル、またはR8であり;
R2およびR3が、独立して、水素およびメチルから選択され;
R4が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、またはハロ(C1〜C6アルキル)であり;
R5が、1、2、3、4、5、6、7、または8つのR6基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
ここで、ヘテロシクロアルキルはモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、または2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、
−N(R7)2 、
C1〜C6アルキル、あるいは
ピリジルであり、
ここで、
各R6が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、ハロ(C1〜C6アルコキシ)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アミノ(C1〜C6アルキル)、((C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、(ジ(C1〜C6アルキル)アミノ)(C1〜C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH2、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または2つのR6基が、スピロ縮合C3〜C6シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、=CH2、または=CH(C1〜C6アルキル)を形成し;かつ
各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1〜C6アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択され;かつ
R8が、−(CR11R11)k−O−P(O)(OR12)2 であり、式中、
各R11が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよいか、または2つのR11基が、それらが結合される炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
各R12が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、(アリール)C1〜C6アルキル、−(CR11R11)k−OR16、−(CR11R11)k−O−C(O)R16、−(CR11R11)k−O−C(O)OR16、−(CR11R11)k−S−C(O)R16、−(CR11R11)k−S−C(O)OR16、−(CR11R11)k−NH−C(O)R16、−(CR11R11)k−NH−C(O)OR16およびSi(R11)3から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、または(C1〜C6アルキル)アリールオキシで置換されていてもよく、かつ各R16が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、アリール、および(アリール)C1〜C6アルキルから選択され、かつ
各kが、1、2または3であり;
各R10が、独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、およびハロ(C1〜C6アルコキシ)から選択され、
ただし、化合物が、
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−モルホリノピリド−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、または
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−(6−モルホリノピリド−3−イル)−2,4−ピリミジンジアミンではない)。 - R2およびR3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が−CH2−O−P(O)(OH)(OH)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−Fである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ピリジレンが非置換であるかまたはハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される1つのR10で置換される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、1、2、3、4、5、6、7または8つのR6で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、1つまたは2つのR6で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、または2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、請求項7または8に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、または2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、請求項7または8に記載の化合物。
- 各R6が、独立して、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C 1 〜C 6 アルキルまたはピリジルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が非置換である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、−N(R7)2であり、ここで、各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ハロ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1〜C6アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6アルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7が、独立して、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル、および(ヘテロシクロアルキル)C1〜C6アルキルから選択される、請求項14に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR7がメチルである、請求項14または15に記載の化合物。
- N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2R)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メチル−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−フルオロ−6−(2,2−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[5−メトキシ−6−モルホリノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−テトラヒドロピラノピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−エトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−エトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−メチレンモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(4−(ジエチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3R)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−(アミノカルボニル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4R)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((4S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[2,3'−ビピリジン−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−メチルピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((1S,4S)−5−オキサ−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2S)−2−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−シス−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−メトキシエチル)メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2S)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(((2R)−2−エトキシメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
rac−N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−N2−[6−(2,5−ジメチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2,2,3,3,5,5,6,6−d8−モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((S)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(((R)−メチル(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((3S)−3−メチルモルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−((2R)−2−(フルオロメチル)モルホリノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;もしくは
N4−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−N2−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、許容できる担体、賦形剤および/または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 薬学的に有効な量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、対象における細胞の脱顆粒を阻害するための、またはアレルギー性疾患、軽度の瘢痕、組織破壊に関連する疾病、組織炎症に関連する疾病、炎症性疾患、自己免疫疾患、および瘢痕から選択される疾病を治療または予防するための、医薬組成物。
- 前記疾病が関節リウマチである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記疾病が、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、けいれん性結腸、軽度の瘢痕、強皮症、線維増多(increased fibrosis)、ケロイド、手術後瘢痕、肺線維症、血管けいれん、片頭痛、再かん流傷害、心筋梗塞の後遺症、合併乾燥症または乾燥症候群、強皮症、心筋梗塞の後遺症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸症候群、喘息、COPD、肺の炎症、結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症、腎炎、アミロイド症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、過敏性腸症候群、眼窩炎症性疾患、血栓症、環境刺激に対する不適切なアレルギー反応、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を含むとされる疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
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