KR20050013562A - Ｊａｋ 및 ｃｄｋ2 프로테인 키나아제의 억제제 - Google Patents

Ｊａｋ 및 ｃｄｋ2 프로테인 키나아제의 억제제

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KR20050013562A
KR20050013562A KR10-2004-7019397A KR20047019397A KR20050013562A KR 20050013562 A KR20050013562 A KR 20050013562A KR 20047019397 A KR20047019397 A KR 20047019397A KR 20050013562 A KR20050013562 A KR 20050013562A
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KR10-2004-7019397A
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레드포드브라이언이.
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 이들 화합물은 프로테인 키나아제의 억제제, 특히 JAK 및 CDK2 포유 동물의 프로테인 키나아제의 억제제이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공하며, 이들 화합물 및 조성물을 각종 프로테인 키나아제 매개된 질환의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

ＪＡＫ 및 ＣＤＫ2 프로테인 키나아제의 억제제{Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases}
본 출원은 2002년 5월 30일자로 출원되고 발명의 명칭이 "JAK 및 CDK2 프로테인 키나아제의 억제제"인 미국 가특허원 제60/384,538호에 대한 35 U.S.C. §119(e)하의 우선권을 주장하며, 당해 문헌의 전체 내용은 본원에 참조 문헌으로서 인용된다.
질병과 관련된 효소 및 다른 생체분자의 구조를 보다 잘 이해함으로써, 신규한 치료제에 대한 연구가 최근 수 년 동안 상당히 촉진되었다. 프로테인 키나아제는 광범위하게 연구되고 있는 중요한 효소 부류 중의 하나이다.
프로테인 키나아제는 새포내 각종 신호 전달(signal transduction) 과정의제어를 담당하는 다수의 구조적으로 관련된 효소 군(family)을 구성한다[참조: Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995]. 프로테인 키나아제는, 이의 구조 및 촉매 작용의 보존에 의해, 통상의 원형 유전자(ancestral gene)로부터 발달되는 것으로 사료된다. 거의 모든 키나아제는 유사한 아미노산 촉매 부위(catalytic domain)를 250 내지 300개 함유한다. 키나아제는 이를 인산화시키는 기질에 의해 키나아제 군으로 분류할 수 있다(예: 프로테인-티로신, 프로테인-세린/트레오닌, 지질 등). 서열 특색은 일반적으로 각각의 이들 키나아제 군에 상응하는 것으로 확인되었다[참조: Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361].
일반적으로, 프로테인 키나아제는, 포스포릴을 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 경로에 관계하는 프로테인 수용체로 전이시킴으로써, 세포내 신호 전달을 매개한다. 이들 인산화는 표적 프로테인 생물학적 작용을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 최종적으로, 이들 인산화는 각종 세포외 자극 및 다른 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예에는 환경적 스트레스 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투압 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 세균성 내독소 및 H202), 사이토킨[예: 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)] 및성장 인자[예: 과립구-대식구 콜로니-자극 인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 프로테인 합성 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 1가지 이상의 세포 반응을 유발시킬 수 있다.
다수의 질환이 위에서 기술한 바와 같이 프로테인 키나아제 매개된 사건에 의해 유발된 이상 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 질환 및 퇴행성 신경 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 의약 화학 분야에서는 치료제로서 유효한 프로테인 키나아제 억제제를 발견하기 위해 상당히 노력하고 있다.
야누스 키나아제(JAK: Janus kinase)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나아제 군이다. JAK는 사이토킨 신호화에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 키나아제의 JAK군의 다운스트림 기질에는 신호 변환체 및 전사 활성체(STAT: signal transducer and activator of transcription) 프로테인이 포함된다. JAK/STAT 신호화는 백혈병 및 림프종과 같은 고형 악성종양 및 혈액 악성종양 뿐만 아니라 알레르기, 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 류머티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 다수의 이상 면역 반응의 매개에 관여한다. JAK/STAT 경로에서의 약제학적 간섭이 문헌[Frank Mol. Med. 5: 432-456(1999) & Seidel et al., Oncogene 19: 2645-2656(2000)]에 기재되어 있다.
JAK1, JAK2 및 TYK2는 편재하여 발현되며, JAK3은 주로 조혈 세포에서 발현된다. JAK3는 오로지 통상의 사이토킨 수용체 감마 쇄(γc)에만 결합하며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. 사실상, IL-4 및 IL-9에 의해 유발되는 뮤린 마스트 세포의 증식 및 생존은 JAK3-신호화 및 γc-신호화에 의존하는 것으로 밝혀졌다[참조: Suzuki et al., Blood, 96: 2172-2180(2000)].
감작화된 마스트 세포의 고친화성 면역글로불린(Ig) E 수용체의 교차 결합은, 급성 알레르기 또는 속발형(유형 1) 과민 반응을 일으키는 다수의 혈관작용 사이토킨을 포함하는 전(前)염증성 매개체의 방출을 유도한다[참조: Gordon et al., Nature 346: 274-276(1990) & Galli, N. Engl. J. Med.,328: 257-265(1993)]. 시험관내 및 생체내의 IgE 수용체 매개된 마스트 세포 반응에 대한 JAK3의 중요한 역할이 확립되었다[참조: Malaviya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813(1999)]. 또한, JAK3의 억제를 통한 마스트 세포 활성화에 의해 매개되고 아나필락시스를 포함하는, 유형 I 과민증 반응의 예방이 문헌에 보고되어 있다[참조: Malaviya et al., J. Biol. Chem. 274: 27028-27038(1999)]. JAK3 억제제에 의한 마스트 세포의 표적화는 시험관내에서 마스트 세포의 탈과립화를 조절하고, 생체내에서 IgE 수용체/항원 매개된 아나필락시스 반응을 예방하였다.
최근의 연구는 면역 억제 및 이종 이식 수용에 대한 JAK3의 성공적인 표적화를 기술하였다. 이러한 연구는 이식편 대 숙주 질환에서 목적하지 않는 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타내는, JAK3의 억제제의 투여에 의한 위스타 푸르쓰(Wistar Furth) 수용체에서의 버팔로 심장 이종 이식의 용량 의존성 생존을 입증하였다[참조: Kirken, transpl. proc. 33: 3268-3270(2001)].
IL-4 매개된 STAT 인산화가 류마티스성 관절염(RA)의 초기 및 후기 상태에 관여하는 메커니즘으로서 관련된다. RA 활액 및 활액 유체에서 전염증성 사이토킨의 상향 조절이 이러한 질환의 특징이다. IL-4/STAT 경로의 IL-4 매개된 활성화가 야누스 키나제(JAK1 및 JAK3)를 통해 매개되고, IL-4 관련된 JAK 키나제는 RA 활액에서 발현되는 것으로 입증되었다[참조: Muller-Ladner et al., J. Immunol. 164: 3894-3901(2000)].
가족성 근위축성 측색 경화증(FALS: Familial amyotrophic lateral sclerosis)은 ALS 환자의 약 10%에서 발병하는 치명적인 퇴행성 신경 질환이다. FALS 마우스의 생존율은 JAK3 특이적 억제제에 의한 치료에 의해 증가되었다. 이는 JAK3이 FALS에서 중요한 역할을 담당함을 시사하였다[참조: Trieu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25(2000)].
신호 변환체 및 전사 활성체(STAT) 프로테인은, 그 중에서도 JAK 군 키나제에 의해 활성화된다. 최근의 연구 결과는, 백혈병의 치료를 위해 JAK 군을 특이적 억제제로 표적화하는 것에 의한 JAK/STAT 신호 경로의 간섭 가능성을 시사하였다[참조: Sudbeck et al., Clin. Cancer Res.5: 1569-1582(1999)]. JAK3 특이적 화합물은 JAK3-발현 세포주 DAUDI, RAMOS, LC1-19, NALM-6, MOLT-3 및 HT-60의 클론원성 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
동물 모델에서, TEL/JAK2 융합 프로테인이 골수증식성 질환을 유도하였으며,조혈 세포주에 대한 TEL/JAK2의 도입에 의해 STAT1, STAT3 및 STAT5가 활성화되고 사이토킨으로부터 독립적인 성장이 발생하였다[참조: Schwaller et al., EMBO J.17: 5321-5333(1998)].
JAK3 및 TYK2의 억제에 의해 STAT3의 티로신 인산화가 폐기되고, 피부의 T 세포 림프종 형태인 균상 식육종의 세포 성장이 억제되었다. 이들 결과에 의해, 균상 식육종에 존재하는 구조적으로 활성화된 JAK/STAT 경로에 JAK 군 키나제가 관여되었다[참조: Nielsen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 94: 6764-6769(1997)]. 유사하게, STAT3, STAT5, JAK1 및 JAK2가 LCK 과발현에 의해 초기에 특징화되어, 이상 세포 성장에서 JAK/STAT 경로에 추가로 관여하는 마우스 T-세포 림프종에서 구조적으로 활성화되는 것으로 밝혀졌다[참조: Yu et al., J. Immunol. 159: 5206-5210(1997)]. 또한, IL-6 매개된 STAT3 활성화가 JAK의 억제제에 의해 차단되고, 이에 의해 아폽토시스에 대한 골수종 세포의 감작화가 유도되었다[참조: Catlett-Falcone et al., Immunity 10: 105-115(1999)].
사이클린 의존성 키나아제(CDK: cyclin-dependent kinase)는, β-시트가 풍부한 아미노-말단 루프(terminal lobe) 및 대부분이 α-나선형인 더 큰 카복시-말단 루프로 이루어진 세린/트레오닌 프로테인 키나아제이다. CDK는, 프로테인 키나아제에 의해 분배되고 분자량이 33 내지 44kD인 모든 서브도메인(subdomain) 11개를 나타낸다. CDK1, CKD2, CDK4 및 CDK6를 포함하는 이들 키나아제 군에는, 이의 완전한 활성화를 위해, CDK2 Thrl60에 상응하는 잔기에서의 인산화가 요구된다[참조: Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3, 83-88(2000)].
각각의 CDK 복합체는 조정 사이클린 서브유닛(예: 사이클린 A, B1, B2, Dl, D2, D3 및 E) 및 촉매 키나아제 서브유닛(예: CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)에 의해 형성된다. 각각의 상이한 키나아제/사이클린 쌍은, G1, S, G2및 M기(phase)로 알려진, 세포 주기의 상이한 특이적 상을 조절하는 작용을 한다[참조: Nigg, E., Nature Reviews, 2, 21-32(2001); Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32, 283-305(2000)].
CDK는 세포 증식 질환, 특히 암에 관여한다. 세포 증식은 세포 분열 주기의 직접 또는 간접적 비규제의 결과이며, CDK는 이러한 주기의 각종 기의 조절에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 예를 들면, 사이클린 D1의 과발현은 통상적으로 유방암, 결장암, 간암 및 신경교종(glioma)을 포함하는 다수의 인간 암과 연관된다[참조: Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32, 283-305(2000)]. CDK2/사이클린 E 복합체는 세포 주기의 초기 G1기로부터 S기로의 진행에 있어서 중요한 역할을 담당하며, 사이클린 E의 과발현은 각종 고형 종양과 연관된다. 따라서, 사이클린 D1, E 또는 이의 연관된 CDK의 억제제가 암 치료를 위한 유용한 표적이다[참조: Kaubisch, A., Schwartz, G., The Cancer Journal, 6, 192-212(2000)].
또한, CDK, 특히 CDK2가 아폽토시스 및 T-세포 발육에 있어서 중요한 역할을 담당한다. CDK2가 흉선세포(thymocyte) 아폽토시스의 중요한 조절인자임이 확인되었다[참조: Williams, O. et al., European Journal of Immunology, 709-713(2000)]. CDK2 키나아제 활성의 자극은 특정한 자극에 반응하는 흉선세포의 아폽토시스의 진행과 연관된다. CDK2 키나아제 활성의 억제에 의해 이러한 아폽토시스가 차단되어, 흉선세포가 보호된다.
세포 주기 및 아폽토시스의 조절 이외에, CDK는 전사 과정에 직접적으로 연관된다. 다수의 바이러스는 이의 복제 과정을 위해 CDK를 필요로 한다. CDK 억제제가 바이러스 복제를 저해시키는 경우, 이의 예에는 인간 사이토메가코바이러스(cytomegakovirus), 헤르페스 바이러스 및 수두(varicella-zoster) 바이러스가 포함된다[참조: Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3, 83-88(2000)].
또한, CDK의 억제는 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경 질환의 치료에 유용하다. 알츠하이머병과 연관된 쌍 나선형 필라멘트(PHF: Paired Helical Filament)의 출현은 CDK5/p25에 의한 타우 프로테인의 과인산화에 기인한다[참조: Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3, 83-88(2000)].
따라서, JAK 및 CDK2 활성화와 연관된 각종 질환 또는 상태, 특히, 현재 대부분 부적절한 치료가 제공되는 각종 질환 또는 상태의 치료에 유용한 JAK 및 CKD2 프로테인 키나아제의 억제제의 개발이 상당히 요구되고 있다.
[발명의 요약]
현재, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 프로테인 키나아제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특정한 양태에서, 이들 화합물은 JAK 및 CDK2 프로테인 키나아제의 억제제로서 효과적이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체이다.
위의 화학식 I에서,
A, R1, R2및 R3은 아래에 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염), 자가면역 질환(예: SLE 낭창 및 건선), 증식성 질환(예: 암) 및 장기 이식과 관련된 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 중증의 각종 질환의 치료 또는 완화에 유용하다.
본 발명은 프로테인 키나아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질병의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 기술:
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 각각 독립적으로 질소 또는 CH이고, 단 A 중 적어도 1개는 질소이며;
R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, R4, OR4, SR4, N(R4)2, NH(R4), NHCH2(R4)2, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHSO2R4, NHC(O)N(R4)2또는 NHSO2N(R4)2로부터 선택되고, 단 R1과 R2중 적어도 1개는 NH(R4), NHCH2(R4)2, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHSO2R4, NHC(O)N(R4)2또는 NHSO2N(R4)2{여기서, 각각의 R4는 R 또는 Ar[R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되고, 여기서 동일한 질소원자에 결합된 2개의 R은, 임의로 질소와 함께, 이에 결합된 질소 이외에, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성하며; Ar은 각각 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다]로부터 선택된다}로부터 선택되며;
R3은 3 내지 8원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 불포화 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에 일반적으로 기재한 화합물들을 포함하고, 본원에 기재된 클래스, 서브클래스 및 종류에 의해 추가로 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 다음의 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[참조: CAS version, Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th Ed.]의 원소 주기율표에 따르는 원소이다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원칙이, 전체 내용이 본원에서 참조의 목적으로 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
위에 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위에 일반적으로 설명되거나 본원의 특정한 클래스, 서브클래스 및 종류에 의해 예시된 바와 같은 1가지 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 혼용할 수 있는 것으로 간주한다. 일반적으로, "치환된"은, "임의로"가 선행되는지의 여부와 관계없이, 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 당해 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 1개 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 있는 경우, 당해 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체의 배합물은 바람직하게는 안정되거나 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 배합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, "안정된"은, 이의 생성, 검출 및 바람직하게는 이의 회수, 정제 및 1가지 이상의 본원에 기술한 목적에 사용하기 위해 처리하는 경우에 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 의미한다. 몇 가지 양태에서, 안정된 화합물 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주 동안 40℃ 미만으로 유지시키는 경우에 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄(즉, 측쇄가 아님); 또는 완전 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄; 또는 완전 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족(또한 본원에서 "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라 함)이 아니며 분자의 잔여 부분에 1개의 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소원자를 1 내지 20개 함유한다. 몇 가지 양태에서, 지방족 그룹은지방족 탄소원자를 1 내지 10개 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소원자를 1 내지 8개 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소원자를 1 내지 6개 포함하며, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소원자를 1 내지 4개 함유한다. 몇 가지 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며 분자의 잔여 부분에 1개의 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12탄화수소(여기서, 바이사이클릭 환 시스템 중의 임의의 환은 각각 3 내지 7원이다)이다. 적합한 지방족 그룹에는 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로지방족"은 탄소 원자 1 또는 2개가 독립적으로 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소에 의해 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 직쇄 사이클릭 또는 어사이클릭(acyclic)일 수 있으며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" , "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 1개 이상의 환 원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 몇 가지 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3개 내지 14개의 환 원을 갖고, 여기서, 1개 이상의 환 구성원은 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 선택된 헤테로원자이고 당해 시스템내의 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 원을 함유한다.
"헤테로원자"는 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미하며, 당해 헤테로원자에는 임의의 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "불포화된"은 잔기 1개가 1개 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시" 또는 "티오알킬"은, 이전에 정의한 바와 같이, 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된 알킬 그룹에 관한 것이다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어인 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템에 관한 것이며, 당해 시스템에서 적어도 1개의 환은 방향족이고 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 또한, "아릴"은 "아릴 환"과 혼용할 수 있다. 또한, "아릴"은 다음에 정의한 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템에 관한 것이다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 대형 잔기의 일부로서 사용되는 용어인 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템에 관한 것이며, 당해 시스템에서 적어도 1개의 환은 방향족이고 당해 시스템에서 적어도 1개의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 혼용할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 그룹 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자의 적합한 치환체는 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0로 임의로 치환된 페닐(Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0;-NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)R0로 부터 선택되고, 여기서, R0은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 상기의 정의에도 불구하고, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상에 존재하는 2개의 R0은 독립적으로, 각각의 R0그룹이 결합된 원자(들)과 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 0 내지 3개 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R0의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택되며, 여기서, 상기 R0의 C1-4지방족 그룹 각각은 치환되지 않는다.
지방족 그룹 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족 그룹 또는 헤테로지방족 그룹의 포화된 탄소 상의 적합한 치환체, 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 위에 열거된 치환체들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*[여기서, 각각의 R*은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6지방족으로부터 선택된다]와 같은 치환체가 포함된다. R*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 이전의 R0의 각각의 C1-4지방족 그룹은 치환되지 않는다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2또는 -NR+SO2R+[여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6지방족, 임의로치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)이거나; 독립적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되거나; 상기한 정의에도 불구하고, 동일하거나 상이한 치환체 상에 존재하는 2개의 독립적인 R+은, 각각의 R+그룹이 결합된 원자(들)와 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 3개를 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다]로부터 선택된다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로(C1-4지방족)으로부터 선택되고, 여기서 이전의 R+의 C1-4지방족 그룹 각각은 치환되지 않는다.
"알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위를 갖고, 분자의 잔여 부분에 2개의 부착 지점을 갖는 직쇄 탄소쇄 또는 측쇄 탄소쇄에 관한 것이다.
위에 상세히 기술한 바와 같이, 몇 가지 양태에서, 독립적으로 존재하는 2개의 RO(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)은, 변수 각각이 결합된 원자와 함께, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 0 내지 3개 갖는 5 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 독립적으로 존재하는 2개의 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 각각의 변수가 결합된 원자와 함께 형성시키는 환의 예에는, (a) 독립적으로 존재하는 2개의 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 동일한 원자에 결합되어, 당해 원자와 함께 형성시키는 환, 예를 들면, N(R0)2[여기서, 2개의 존재하는 R0은 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다]; 및 (b) 독립적으로 존재하는 2개의 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 기타 변수)이 상이한 원자에 결합되어, 당해 원자 둘 다와 함께 형성시키는 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개 존재하는 OR0 로 치환된 환[여기서, 이들 존재하는 2개의 R0은 이들이 결합한 산소원자와 함께, 환을 함유하는 융합된 6원 산소를 형성한다]이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 독립적으로 존재하는 2개의 R0(또는 R+또는 본원에 유사하게 정의되는 기타 변수)가, 각각의 변수가 결합된 원자와 함께, 다양한 기타 환을 형성시킬 수 있음을 알 수 있으며, 이에 관한 예는이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 이성체[예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 형태학적)] 형태, 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 이중결합 이성체, (E) 이중결합 이성체, (Z) 형태학적 이성체 및 (E) 형태학적 이성체를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 존재한다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태가 본 발명의 범위 내에 존재한다. 추가로, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는, 1개 이상의 동위원소가 풍부한 원자(isotopically enriched atom)들이 존재하는 차이만을 갖는 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로 대체되거나 탄소가13C 또는14C가 풍부한 탄소로 대체됨을 제외한 당해 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 존재한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 검정학적 도구 또는 탐침(probe)으로 유용하다.
3. 예시적인 화합물에 대한 설명:
바람직한 화학식 I의 R1및 R2그룹은 할로겐, R4, OR4, SR4, N(R4)2, NHR4, NHCH2(R4)2및 NHC(O)R4로부터 선택되며, 단 R1과 R2중 적어도 1개는 NHR4,NHCH2(R4)2및 NHC(O)R4로부터 선택된다. 보다 바람직한 화학식 I의 R1및 R2그룹은 클로로, 플루오로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, OH, OMe, OEt, SH, SMe, SEt, NH2, NHC(O)티에닐, NHC(O)푸라닐, NHCH2(페닐)CH20H, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 4-하이드록시피페리디닐로부터 선택된다.
바람직한 화학식 I의 R3그룹은 3 내지 6원 모노사이클릭 포화 환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환으로부터 선택된다.
보다 바람직한 화학식 I의 R3그룹은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 치환체가 R3에 존재하는 경우, 바람직한 치환체는 RO, 할로겐, N(RO)2, ORO및 SRO로부터 선택된다.
1가지 양태에 따라, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 II에서,
R1및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 II의 R1및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 III에서,
R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 III의 R2및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 IV에서,
R1및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 IV의 R1및 R3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예를 표 1에 정리하였다.
4. 일반적인 합성 방법:
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 I과 제조예에 나타낸 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)iLDA, ArC(O)CliiNH2NH2, (b)iPd/C, H2 ii3
반응식 I은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 보여준다. 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1)를 아릴 아실 클로라이드의 존재하에 LDA로 처리하고, 생성된 중간체를 하이드라진으로 처리하여, 화합물 2를 수득한다. 수소화를 통하여 화합물 2의 벤질 보호 그룹을 제거하고, 생성된 아민을 아릴 클로라이드 화합물(3)로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화합물 2 및 3은 각종 화학식 I의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 하기의 실시예에 기술한 바와 같이 형성시키는데 유용한 중간체이다
비록 특정한 예시적인 양태가 위에 그리고 본원에 도시되고 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물이 적합한 출발 물질을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가가 일반적으로 활용할 수 있는 방법에 의해 위에 일반적으로 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있음을 인지해야 한다.
5. 용도, 제형 및 투여:
약제학적으로 허용되는 조성물
위에 논의된 바와 같이, 본 발명은 프로테인 키나아제의 억제제인 화합물을 제공하며, 따라서 본 발명의 화합물은 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염), 자가면역 질환(예: SLE 낭창 및 건선), 증식성 질환(예: 암), 바이러스 질환 및 장기 이식과 관련된 상태가 포함되지만, 이에 한정되지 않는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하며, 당해 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 유효량 투여함을 포함한다. 바람직한 양태에서, 당해 질환, 상태 또는 장애는 암, 알츠하이머병, 재협착, 혈관신생,사구체신염, 거대세포바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 죽상경화증, 탈모증, 자가면역 질환(예: 류머티스 관절염), 알레르기 반응 또는 유형 I 과민 반응, 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 이식편 대 숙주 질환, 류머티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 퇴행성 신경 질환(예: 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS)) 뿐만 아니라 고형 악성종양 및 혈액 악성종양(예: 백혈병 및 림프종)으로부터 선택된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 이들 조성물이 위에 기술한 바와 같은 임의의 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 경우, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정한 양태에서, 이들 조성물 임의로 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 특정한 본 발명의 화합물이 치료를 위한 자유로운 형태로 존재하거나, 적절한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음을 인지해야 한다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 유도체에는, 본원에 기재되어 있는 또 다른 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 당해 또 다른 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다 .
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은, 유효한 의학적 판단의 범주 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 조직 및 하등 동물과 접촉시켜 사용하기 적합하고, 유용성/위험성 비가 적절한 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성을 갖는 이의 대사물 또는 잔류물을 recipient에게 투여하는 경우, 직접적으로 또는 간접적으로, 당해 화합물 또는 억제 활성을 갖는 이의 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염 또는 본 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "억제 활성을 갖는 이의 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 JAK 또는 CDK2 키나아제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 본원에 참조의 목적으로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 기재하였다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기산, 유기산, 무기염기 및 유기염기로부터 유도된 화합물이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예에는, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 형성되거나, 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설폰네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재한 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 고려하고 있다. 이러한 4급화에 의해, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온이 포함된다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액상 비히클, 분산 조제 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체,애쥬번트 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술이 기재되어 있다. 임의의 목적하지 않는 생물학적 효과를 나타내거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 방식으로 작용하는 것과 같이, 임의의 통상의 담체 매개물이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 사료된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예에는, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 프로테인, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜리이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 양모 지방; 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 잇꽃유; 피마자유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액이 포함되지만, 이에 한정되지 않으며, 다른 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제, 향료제, 방부제 및 산화방지제 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염, 자가면역 질환(예: SLE 낭창 및 건선), 증식성 질환(예: 암), 바이러스 질환 및 장기 이식과 관련된 상태를 포함하는 중증의 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 경감시키기 위한 방법은, 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 유효량 투여함을 포함하여 재공된다. 바람직한 양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 암, 알츠하이머병, 재협착, 혈관신생, 사구체신염, 거대세포바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 죽상경화증, 탈모증, 자가면역 질환(예: 류머티스 관절염), 알레르기 반응 또는 유형 I 과민 반응, 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 이식편 대 숙주 질환, 류머티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 퇴행성 신경 질환(예: 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS)) 뿐만 아니라 고형 악성종양 및 혈액 악성종양(예: 백혈병 및 림프종)으로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물 "유효량"은, 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염, 자가면역 질환(예: SLE 낭창및 건선), 증식성 질환(예: 암), 바이러스 질환 및 장기 이식과 관련된 상태를 포함하는 중증의 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 경감시키기에 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은, 알레르기성 질환(예: 천식 및 아토피성 피부염, 자가면역 질환(예: SLE 낭창 및 건선), 증식성 질환(예: 암), 바이러스 질환 및 장기 이식과 관련된 상태를 포함하는 중증의 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 경감시키는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피험자의 종류, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화한다. 본원에 사용된 바와 같은 "투여 단위 형태"는 치료해야 하는 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 적절한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 주치의에 의해 결정됨을 이해하여야 한다. 임의의 특정 환자 또는 생물체에 대한 특정한 효과적인 투여량 수준은 치료되어야 하는 질환 및 이의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 특정 화합물의 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되어야 하는 감염의 중증도에 따라 사람 및 기타 동물에게 경구 투여, 직장 투여, 비경구 투여, 수조내 투여, 질내 투여, 복강내 투여, (산제, 연고 또는 점적제에 의한) 국소 투여, 경구 또는 비강 분무 등으로서 구강 투여할 수 있다. 특정한 양태에서, 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 본 발명의 화합물을 피험자 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태에는 약제학적으로 허용되는 유제, 마이크로유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액상 투여 형태는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 고무유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유한다. 또한, 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물 조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 향료제가 포함될 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁제를, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사 가능한 제제는 비독성 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 액제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제 중에서 사용한다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용하기 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질 속에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 고형 멸균 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 주사 또는 근육내 주사를 통한 화합물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 또한, 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해율에 좌우된다. 또한, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 속에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중에 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용하는 특정한 중합체의 성질에 따라 화합물의 방출 속도를 조할될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 데포 주사 가능한 제형은 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제이다.
이러한 고체 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1개의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태에는 완충제가 포함될 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고형 투여 형태는, 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장 피복제 및 약제학적 제형 분야에익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 온화하게 충전되고 견고하게 충전된 젤라틴 중의 충전제로서 사용할 수 있다.
또한, 활성 화합물은 위에 열거한 1개 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 투여 형태는 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장 피복, 서방형 피복제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 알려진 다른 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1개 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 일반적 실시인 경우에 불화성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 바람직하게는, 활성 성분(들)만을 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 분무액, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구되는 경우 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안구용 제형, 귀 점적제 및 안구 점적제 또한 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증강제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 이의 유입율은 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
위에 일반적으로 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 프로테인 키나아제의 억제제로서 유용하다. 1가지 양태에서, 화합물 및 본 발명의 조성물은 1개 이상의 JAK 또는 CDK2의 억제제이며, 따라서, 어떠한 특정 이론에 국한되지 않고도, 당해 화합물 및 조성물은 1개 이상의 JAK 또는 CDK2의 활성화가 질환, 상태 또는 장애에 관여하는 중증의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 경감시키는데 특히 유용하다. JAK 또는 CDK2의 활성화가 특정한 질환, 상태 또는 장애에 관여하는 경우, 당해 질환, 상태 또는 장애는 "JAK 또는 CDK2 매개된 질환" 또는 질환 증상으로도 지칭된다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 1개 이상의 JAK 또는 CDK2의 활성화가 질환 상태에 관여하는, 중증의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 경감시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에서, JAK 또는 CDK2의 억제제로 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 JAK 또는CDK2의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 억제제가 JAK 또는 CDK2에 결합하는 능력을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사선으로 라벨링(radiolabelling)하고, 억제제/JAK 또는 억제제/CDK2 복합체를 고립시키고, 결합된 방사선 라벨링의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 그렇지 않으면, 억제제 결합은 신규한 억제제를 공지된 방사선 리간드에 결합한 JAK 또는 CDK2과 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "측정 가능한 억제"는 상기 조성물과 JAK 또는 CDK2 키나아제를 포함하는 샘플과, 상기 조성물의 부재하에 JAK 또는 CDK2 키나아제를 포함하는 동등한 샘플 사이의 JAK 또는 CDK2 활성에서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "CDK2 매개된 질환" 또는 "CDK2 매개된 상태"는 CDK2가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 또한, "CDK2 매개된 질환" 또는 "CDK2 매개된 상태"는 이들 질환 또는 CDK2 억제제를 사용한 치료에 의해 완화된 상태를 의미한다. 이러한 상태에는 암, 알츠하이머병, 재협착, 혈관신생, 사구체신염, 거대세포바이러스, HIV, 헤르페스, 건선, 죽상경화증, 탈모증 및 자가면역 질환(예: 류머티스 관절염)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다[참조: Fischer, P. M. and Lane, D. P. Current Medical Chemistry, 2000, 7, 1213-1245; Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 1849; Fry, D. W. and Garrett,M. D. Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs 2000, 2, 40-59].
본원에 사용된 바와 같이, "JAK 매개된 질환"은 키나아제, 특히 JAK-3가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태에는, 면역 반응(예: 알레르기 반응 또는 유형 I 과민 반응), 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 이식편 대 숙주 질환, 류머티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 퇴행성 신경 질환(예: 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS)) 뿐만 아니라 고형 악성종양 및 혈액 악성종양(예: 백혈병 및 림프종)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 배합된 치료에서 사용할 수 있는데, 즉 당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물을 1개 이상의 다른 목적하는 치료법 또는 의료 과정과 동시에, 치료법 또는 의료 과정 전 또는 후에 투여할 수 있음이 인지될 것이다. 배합 섭생에서 사용되는 치료법(치료제 또는 치료 과정)의 특정한 조합은 목적하는 치료법 및/또는 과정의 상용성 및 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용하는 치료법이 동일한 질환에 대한 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물을 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여할 수 있거나), 상이한 효과(예를 들면, 모든 부작용의 조절)를 달성할 수 있음이 인지될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 "치료되어야 하는 질병 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학치료제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 화합물과 합하여, 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 알려진 화학치료제의 예에는, 예를 들면, 수술, 방사선 용법(몇가지 예를 들면, 감마선 조사, 중성자 빔 방사선 용법, 전자 빔 방사선 용법, 양성자 용법, 근접 용법 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 용법, 생물학적 반응 개질제(몇가지 예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 감쇠시키는 제제(예: 항구토제)를 포함하고, 본 발명의 항암제와 합하여 사용할 수 있는 다른 치료제 또는 항암제가 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추 독(spindle poison)(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리데, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡™(Gleevec™), 아드리아마신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 승인된 화학치료 약물이 포함된다. 최신의 암 치료에 대한 보다 광범위한 논의는 http://www.nci.nih.gov/를 참조하고, FDA 승인된 종양학 약물의 목록은 http://www.fda.gov/cder/cancer/Druglistframe.htm, 및 전체 내용이 본원에 참조의 목적으로 인용되는 문헌[참조: The Merck Manual,Seventeenth Ed., 1999]을 참조한다.
본 발명의 억제제와 합할 수 있는 기타 제제의 예에는, 알쯔하이머병 치료제, 예를 들면, 아리셉트®(Aricept®) 및 엑셀론®(Excelon®); 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크리프틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론[예: 아보넥스®(Avonex®) 및 레비프®(Rebif®)], 코팍손®(Copaxone®) 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 싱귤러(Singula®); 정신분열증 치료제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경제, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 치료제 및 항바이러스제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론; 혈관 질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 질환 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은, 유일한 활성제로서당해 치료제를 포함하는 조성물에 통상적으로 투여될 수 있는 양에 한정될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기술한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트(stent) 및 카테터(catheter)와 같은 이식용 의료 장치를 피복하기 위한 조성물 속에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 위에 일반적으로 기술하고 본원의 클래스 및 서브클래스에서 기술한 본 발명의 화합물 및 상기 이식용 장치의 피복에 적합한 담체를 포함하는, 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 위에 일반적으로 기술하고 본원의 클래스 및 서브클래스에서 기술한 본 발명의 화합물 및 이식용 장치의 피복에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 이식용 장치를 포함한다.
예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 방지하는데 사용하였다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식용 장치를 사용하는 환자에게는 응혈(clot) 형성 또는 혈소판 활성화가 발생할 위험이 있다. 이러한 목적하지 않는 효과는, 당해 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용된 조성물로 예비 피복시킴으로써 예방하거나 경감시킬 수 있다. 적합한 피복제 및 피복된 이식용 장치의 일반적 제조방법이 미국 특허공보 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 통상적으로, 피복제는 생혼화성 중합체성 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 피복제는 임의로 조성물의 서방형 특성에 영향을 주는 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물의 적합한 탑코트(topcoat)에 의해 추가로 커버될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계 또는 상기 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자의 JAK 또는 CDK2 활성을 억제시키는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플"에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득한 생체 검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
생물학적 샘플에서의 JAK 또는 CDK2 키나아제 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
5-벤질-3-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3c]피리딘
실린지를 사용하여, THF 20㎖ 중의 벤질 피페리돈(5.3mmol, 1.0당량) 1.0g의 용액에 리튬 디이소프로필아미드의 2.0M 용액 2.7㎖를 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에 m-아니솔 클로라이드(7.0mmol, 1.3당량) 1.0㎖를 가하여, 즉시 침강시켰다. 메탄올 10㎖를 사용하여 당해 반응을 정지시키고, 에탄올 20㎖에 재용해된 오일 중에 농축시키고, 하이드라진 일수화물 5㎖로 처리한 다음, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc 대 EtOH)로 정제하여, 생성물(1.50mmol, 순도 28%) 470mg을 수득하였다.
실시예 2
6-[3-(2-메톡시-페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아민 (I-7)
단계 A:에탄올 10㎖ 중의 5-벤질-3-(2-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.56mmol, 1당량) 180mg의 용액에 10% Pd/C 100mg을 가하였다. 당해 용액을 48시간 동안 교반하여, 목적하는 아민(0.44mmol, 78% 순도) 100mg을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.단계 B:25㎖ 환저 플라스크에 미정제 아민(0.22mmol, 1당량) 50mg, 6-클로로-2-메틸설파닐피리미딘-4-일 아민(0.26mmol, 1.2당량) 46mg, K2CO350mg 및 디메틸 포름아미드 5㎖를 충전시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 12시간 동안 교반하고, 물 10㎖을 사용하여 반응을 정지시켰다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 2 ×20㎖로 추출하였다. 유기상을 합하고, 오일에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2대 EtOAc 대 EtOH)로 정제하여, 백색 고형으로서의 화합물 I-7(0.062mmol, 순도 24%) 23mg을 수득하였다.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.33(1H,d,J=7Hz), 7.26(1H,t,J=8Hz), 6.99(1H,t,J=7Hz), 6.95(1H,d,J=8Hz), 5.34(1H,s), 4.83(2H,br s), 4.63(2H,br s), 3.90(2H,m), 3.86(3H,s), 2.37(3H,s)ppm. FIA MS: 369.2(M+H) HPLC: Rt=2.731분 순도 > 95%.
실시예 3
6-[3-(4-클로로-페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아민 (I-6)
화합물 I-6을 반응식 I의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ7.66(2H,br s), 7.52(2H,br s), 6.28(1H,s), 4.66(2H,br s), 3.87(2H,br s), 2.74(2H,br s), 2.33(3H,s)ppm. FIA MS: 373.2(M+H). HPLC: Rt=2.954분. 순도 > 95%.
실시예 4
4-클로로-6-[3-(2-메톡시-페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-피리미딘-2-일아민 (I-5)
화합물 I-5을 반응식 I의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.33(1H,t,J=7Hz), 7.30(1H,d,J=8Hz), 7.05(1H,t,J=7Hz), 6.99(1H,d,J=8Hz), 6.00(1H,s), 4.83(2H,br s), 4.72(2H,br s), 3.90(3H,s), 3.89(2H,br s)ppm. LC/MS: 357.49(M+H). HPLC: Rt=2.630분. 순도 > 95%.
실시예 5
4-클로로-6-[3-(3-메톡시-페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-피리미딘-2-일아민 (I-4)
화합물 I-4을 반응식 I의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.1H NMR(500MHz,TFA-D) δ 6.88(1H,t,J=8Hz), 6.58(3H,m), 5.95(1H,s), 4.58(1H,br s), 4.26(1H,br s), 3.77(1H,br s), 3.45(1H,br s), 3.3(3H,s), 2.52(2H,m)ppm. LC/MS: 357.3(M+H). HPLC: Rt=2.692분. 순도 > 95%.
실시예 6
푸란-2-카복실산{4-클로로-6-[3-(3-메톡시-페닐)-2,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-피리미딘-2-일}-아미드 (I-3)
화합물 I-3을 반응식 I의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.1H NMR(500MHz,TFA-D) δ7.04(1H,s) 6.95(1H,m), 6.89(H,m), 6.58(3H,m), 6.41(1H,d,J=11Hz), 6.04(1H,m), 4.66(1H,s), 4.37(1H,s), 3.85(1H,m), 3.56(1H,m), 3.30(3H,s), 2.62(1H,m), 2.55(1H,m)ppm. FIA MS: 451.3(M+H). HPLC: Rt=3.127분. 순도 > 95%.
실시예 7
JAK 억제 검정
본 발명의 화합물의 JAK 억제를 문헌[참조: G.R. Brown, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol.10, pp 575-579]에 기술된 방법에 따라 다음의 방법으로 검정하였다. 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1을 사용하여 4℃에서 미리 피복시키고, 인산완충염 0.05% 및 트윈(Tween)(PBST)으로 세척한 막시소브 플레이트(Maxisorb plate) 속에, 2μM ATP, 5mM MgCl2및 DMSO 중의 화합물의 용액을 가하였다. 당해 반응을 JAK 효소로 개시하고 플레이트를 30℃에서 60분 동안 배양시켰다. 이어서, 당해 플레이트를 PBST로 세척하고, HRP-접합된 4G10 항체 100㎕를 첨가하고, 당해 플레이트를 30℃에서 90분 동안 배양시켰다. 다시 당해 플레이트를 PBST로 세척하고, 100㎕ TMB 용액을 첨가하고, 당해 플레이트를 30℃에서 30분 동안 추가로 배양시켰다. 1M 황산 100㎕를 가하여 반응을 종결시키고, 당해 플레이트를 450nm에서 판독하여, 분석을 위한 광학 밀도를 수득하여, IC50값을 측정하였다. 본 발명의 화합물이 JAK3를 억제하는 것으로 나타났다.
실시예 8
CDK2 억제 검정
표준 연동 효소 검정을 사용하여, CDK2/사이클린 억제능에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하였다[참조: Fox et al., Protein Sci 7, 2249 (1998)]. 반응을 pH 7.5의 100mM HEPES, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 1.5% DMSO 중에서 수행하였다. 검정에서의 최종 기질 농축물은 100μM ATP(Sigma chemicals) 및 100μM 펩타이드였다. 검정을 25nM CDK2/사이클린 A 중에서 30℃에서 수행하였다. 연동 효소 시스템의 성분의 최종 농축물은 2.5mM 포스포에놀피루베이트(phosphoenolpyruvate), 350μM NADH, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나아제 및 10㎍/㎖ 락테이트 디하이드로게나아제이다.
CDK2/사이클린 A를 제외한 위에 열거된 모든 시약, DTT 및 흥미로운 시험 화합물을 함유하는 검정 완충 원액을 제조하였다. 시험 반응물 56㎍를 384웰 플레이트 속에 넣고, 시험 화합물(최종 화합물 농도: 30μM)을 함유한 2mM DMSO stock 1㎕를 가하였다. 당해 플레이트를 30℃에서 10분 동안 예비 배양시키고, 효소(최종 화합물 농도: 25nM) 1㎕를 가하여 반응을 개시하였다. 미국 캘리포니아주에 소재한 헤라클레스(Hercules)사에서 제조한 바이오래드 울트라마크 플레이트 리더(BioRad Ultramark plate reader)를 사용하여 30℃에서 판독 시간 5분 동안 반응 속도를 판독하였다. DMSO를 함유하지만, 화합물을 함유하지 않는 표준 웰에 대한 억제율이 50% 미만인 화합물을 적정하고, 유사한 프로토콜을 사용하여 IC50를 측정하였다. 본 발명의 화합물이 CDK2를 억제하는 것으로 나타났다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A는 각각 독립적으로 질소 또는 CH이고, 단 A 중 적어도 1개는 질소이며;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2, R4, OR4, SR4, N(R4)2, NH(R4), NHCH2(R4)2, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHSO2R4, NHC(O)N(R4)2및 NHSO2N(R4)2로부터 선택되고, 단 R1과 R2중 적어도 1개는 NH(R4), NHCH2(R4)2, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHSO2R4, NHC(O)N(R4)2및 NHSO2N(R4)2{여기서, 각각의 R4는 R 및 Ar[R은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되고, 여기서 동일한 질소원자에 결합된 2개의 R은, 임의로 질소와 함께, 이에 결합된 질소 이외에, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 0 내지 2개를 갖는 3 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성하며; Ar은 각각 3 내지 8원 모노사이클릭또는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다]로부터 선택된다}로부터 선택되며;
    R3은 3 내지 8원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 포화 또는 불포화 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 8 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된, 임의로 치환된 환이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 할로겐, R4, OR4, SR4, N(R4)2, NHR4, NHCH2(R4)2및 NHC(O)R4로부터 선택되며, 단 R1과 R2중 적어도 1개는 NHR4, NHCH2(R4)2및 NHC(O)R4로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R3이 3 내지 6원 모노사이클릭 포화 환 또는 아릴 환(a), 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(b) 및 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환(c)으로부터 선택된 임의로 치환된 환인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R3이 RO, 할로겐, N(RO)2, ORO및 SRO로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서, R3이 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 임의로 치환된 환인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 알츠하이머병 치료제, 파킨슨병 치료제, 다발성 경화증(MS) 치료제, 천식 치료제, 소염제, 면역조절제 및 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 간질환 치료제, 혈액 질환 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  9. 생물학적 샘플을 제7항에 따르는 조성물(a) 또는 제1항에 따르는 화합물(b)과 접촉시키는 단계 또는 제7항에 따르는 조성물(a) 또는 제1항에 따르는 화합물(b)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자의 JAK 또는 CDK2 키나아제 활성의 억제방법.
  10. 제1항에 따르는 화합물 또는 제7항에 따르는 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는, 알레르기성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 바이러스 질환 및 장기 이식과 관련된 상태로부터 선택된 중증의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환, 상태 또는 장애가 알레르기 반응 또는 유형 I 과민 반응, 천식, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 류머티스 관절염, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS), 백혈병 또는 림프종으로부터 선택되는, 중증의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 알츠하이머병 치료제, 파킨슨병 치료제, 다발성 경화증(MS) 치료제, 천식 치료제, 정신분열증 치료제, 소염제, 면역조절제 및 면역억제제, 향신경 인자, 심혈관 질환 치료제, 간질환 치료제, 혈액 질환 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 당해 추가의 치료제가 치료되어야 하는 질환에 적합하며, 당해 추가의 치료제가 단일 투여 형태로서 조성물과 함께 투여되거나 다중 투여 형태의 일부로서 조성물과 별도로 투여되는, 중증의 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 방법.
  13. 제1항에 따르는 화합물과 이식용 장치의 피복에 적합한 담체를 포함하는, 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물.
  14. 제13항에 따르는 조성물로 피복된 이식용 장치.
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