DE60314603T2

DE60314603T2 - Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60314603T2
Application number: DE60314603T
Authority: DE
Inventors: David Bebbington
Original assignee: Binch Hayley Harwell; Charrier Jean-Damien Gove Wantage; Golec Julian Mc Ashbury; KNEGTEL ROLAND; Knegtel Roland Abingdon; Pierce Albert C Cambridge; Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2023-03-15
Also published as: US6846928B2; DE60314603D1; ES2289279T3; EP1485376B1; AU2003220300A1; ATE365733T1; WO2003078423A1; US20030225073A1; EP1485376A1

Description

Diese Patentanmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldung 60/364 842 , eingereicht am 15. März 2002, die hiermit insgesamt als Bezugnahme aufgenommen wird.
Die Erfindung betrifft Verbindungen, die als Inhibitoren von Proteinkinasen nützlich sind. Erfindungsgemäß werden auch die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassende pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung der Zusammensetzungen bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen bereitgestellt.
STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
Die Suche nach neuen therapeutischen Mitteln ist in den letzten Jahren durch ein besseres Verständnis der Struktur von Enzymen und anderen mit Erkrankungen verknüpften Biomolekülen stark unterstützt worden. Eine bedeutende Enzymklasse, die Gegenstand umfangreicher Untersuchungen ist, sind die Proteinkinasen.
Proteinkinasen bilden eine große Familie strukturell verwandter Enzyme, die für die Kontrolle einer Vielfalt von Signalleitungsvorgängen in der Zelle verantwortlich sind (siehe Hardie, G. und Hanks, S., The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995). Aufgrund der Erhaltung ihrer Struktur und katalytischen Funktion wird angenommen, dass sich Proteinkinasen aus einem verbreiteten Vorfahren-Gen entwickelt haben. Fast alle Kinasen enthalten eine ähnliche katalytische 250-300-Aminosäuren-Domäne. Die Kinasen lassen sich durch die Substrate, die sie phosphorylieren (beispielsweise Protein-Tyrosin, Protein-Serin/Threonin und Lipide) in Familien einteilen. Es sind Sequenzmuster identifiziert worden, die im Allgemeinen jeder dieser Kinasefamilien entsprechen (siehe beispielsweise Hanks, S.K., Hunter, T., FASER J., 9, 576-596 (1995); Knighton et al., Science, 253, 407-414 (1991), Hiles et al., Cell, 70, 419-429 (1992), Kunz et al., Cell, 73, 585-596 (1993) und Garcia-Gustos et al., EMBO J., 13, 2352-2361 (1994)).
Im Allgemeinen vermitteln Proteinkinasen die intrazelluläre Signalgebung, indem sie einen Phosphoryltransfer von einem Nukleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der an einer Signalleitung beteiligt ist, durchführen. Diese Phosphorylierungsereignisse wirken als molekulare An/Aus-Schalter, welche die biologische Targetproteinfunktion modulieren oder regulieren können. Diese Phosphorylierungsereignisse werden schließlich als Reaktion auf eine Vielfalt extrazellulärer und anderer Stimuli ausgelöst. Beispiele für solche Stimuli umfassen chemische und Umweltstresssignale (beispielsweise osmotischer Schock, Hitzeschock, Ultraviolettstrahlung, bakterielles Endotoxin und H₂O₂), Cytokine (beispielsweise Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (beispielsweise Granulocyt-Makrophagenkoloniestimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF)). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Antworten beeinflussen, die mit Zellwachstum, Migration, Differenziation, Hormonsekretion, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glucosemetabolismus, Kontrolle der Proteinsynthese und Regulierung des Zellzyklus verbunden sind.
Viele Erkrankungen sind mit abnormalen zellulären Antworten verbunden, die von wie zuvor beschriebenen Proteinkinase-vermittelten Ereignissen ausgelöst werden. Diese Erkrankungen umfassen beispielsweise Autoimmunkrankheiten, entzündliche Erkrankungen, Knochenkrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, neurologische und neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit und Erkrankungen, die Hormone betreffen. Dementsprechend gibt es wesentliche Anstrengungen in der medizinischen Chemie, um Proteinkinaseinhibitoren aufzufinden, die als therapeutische Mittel wirksam sind.
Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die am humanen Krebs wie Darmtumoren, Brusttumoren und anderen soliden Tumoren beteiligt ist. Diese Kinase ist an Proteinphosphorylisierungsereignissen beteiligt, die den Zellzyklus regulieren. Insbesondere spielt Aurora-2 eine Rolle bei der Kontrolle der genauen Segregation von Chromosomen während der Mitose. Eine Disregulierung des Zellzyklus kann zur Zellvermehrung und anderen Abnormitäten führen. Es ist bei humanem Darmkrebsgewebe festgestellt worden, dass das Aurora-2-Protein überexprimiert wird [Bischoff et al., EMBO J., 17, 3052-3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998) und Kimuara et al., J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)]. Somit spielen Aurora-2-Inhibitoren eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von von Aurora-2 vermittelten Erkrankungen.
Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die α- und β-Isoformen umfasst, die jeweils von verschiedenen Genen codiert werden [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000) und Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ist an verschiedenen Erkrankungen beteiligt, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des Zentralnervensystems wie manisch-depressiven und neurodegenerativen Erkrankungen und Kardiomyocythypertrophie [PCT-Anmeldungen Nrn. WO 99/65897 und WO 00/38675 und Haq et al., J. Cell Biol., 151, 117-130 (2000)]. Diese Erkrankungen können von der abnormalen Tätigkeit bestimmter Zellsignalwege, in welchen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder darin resultieren. Dabei ist festgestellt worden, dass GSK-3 eine Anzahl von Regulierungsproteinen phosphoryliert und deren Aktivität moduliert. Diese Proteine umfassen die Glykogensynthase, die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist, das für die Glykogensynthese erforderlich ist, das Mikrotubuliassoziierte Tau-Protein, den Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, den Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Proteintargets implizieren GSK-3 in vielen Aspekten von Zellstoffwechselvermehrung, -differenzierung und -entwicklung.
In einem von GSK-3 vermittelten Weg, der für die Behandlung von Diabetes Typ II von Bedeutung ist, führt die Insulin-ausgelöste Signalleitung zu einer ZellGlucoseaufnahme und Glykogensynthese. Entlang dieses Wegs ist GSK-3 ein negativer Regulator des von Insulin ausgelösten Signals. Normalerweise verursacht das Vorhandensein von Insulin die Inhibition der von GSK-3 vermittelten Phosphorylierung und die Deaktivierung der Glykogensynthase. Die Inhibition der GSK-3 führt zur erhöhten Glykogensynthese und Glucoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455-8459 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993) und Massillon et al., Biochem. J., 299, 123-128 (1994)]. Jedoch erhöhen sich bei einem Diabetespatienten, dessen Insulinantwort beeinträchtigt ist, Glykogensynthese und Glucoseaufnahme trotz des Vorhandenseins relativ hoher Blutinsulingehalte nicht. Dies führt zu abnormal hohen Glucosegehalten im Blut mit akuten und Langzeiteffekten, die schließlich in einer kardiovaskulären Erkrankung, einer Nierenschädigung und Blindheit resultieren können. Bei solchen Patienten tritt die normale von Insulin ausgelöste Inhibition von GSK-3 nicht auf. Weiterhin ist berichtet worden, dass bei Diabetes-Typ-II-Patienten GSK-3 überexprimiert wird [siehe PCT-Patentanmeldung WO 00/38675 ]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind deshalb potenziell nützlich für die Behandlung von Diabetespatienten, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
Die GSK-3-Aktivität ist auch mit der Alzheimer-Krankheit verbunden. Diese Krankheit ist charakterisiert durch das bekannte β-Amyloidpeptid und die Bildung intrazellulärer Neurofibrillenschlingen. Die Neurofibrillenschlingen enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, bei welchem Tau an abnormalen Stellen phosphoryliert ist. Es hat sich gezeigt, dass GSK-3 diese abnormalen Stellen in der Zelle und in Tierversuchen phosphoryliert. Weiterhin hat sich gezeigt, dass die Inhibition der GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology, 4, 1077-86 (1994) und Brownlees et al., Neuroreport, 8, 3251-55 (1997)]. Deshalb wird angenommen, dass die GSK-3-Aktivität die Erzeugung der Neurofibril lenschlingen und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
Ein weiteres Substrat der GSK-3 ist β-Catenin, das nach Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es ist mitgeteilt worden, dass gesenkte β-Catenin-Gehalte bei schizophrenen Patienten auftreten und auch mit anderen Erkrankungen verbunden sind, die mit einer Erhöhung beim neuronalen Zelltod verbunden sind [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993) und Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70-78 (1997)].
Weiterhin ist die GSK-3-Aktivität mit einem Schlaganfall verbunden [Wang et al., Brain Res, 859, 381-5 (2000); Sasaki et al., Neurol. Res, 23, 588-92 (2001) und Hashimoto et al., J. Biol. Chem., 277, 32985-32991 (2002)].
Eine andere Kinasefamilie von besonderem Interesse ist die Src-Familie der Kinasen. Diese Kinasen sind an Krebs, Störungen des Immunsystems und Knochenumbaukrankheiten beteiligt. Wegen allgemeiner Zusammenfassungen siehe Thomas und Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 13, 513 (1997); Lawrence und Niu, Pharmacol. Ther., 77, 81 (1998); Tatosyan und Mizenina, Biochemistry (Moskau), 65, 49-58 (2000) und Boschelli et al., Drugs of the Future, 25(7), 717 (2000).
Mitglieder der Scr-Familie umfassen folgende acht Kinasen in Säugetieren: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck und Blk. Diese sind Non-Rezeptor-Proteinkinasen, die sich innerhalb von Molekulargewichten von 52 bis 62 kD bewegen. Sie alle sind charakterisiert durch eine übliche Struk turorganisation, die sechs voneinander verschiedene funktionelle Domänen umfasst: Src-Homologie-Domäne 4 (SH4), eine einzige Domäne, SH3-Domäne, SH2-Domäne, eine katalytische Domäne (SH1) und eine regulatorische C-terminale Region, Tatosyan et al., Biochemistry (Moskau), 65, 49-58 (2000).
Basierend auf veröffentlichten Studien werden Src-Kinasen als potenzielle therapeutische Targets für verschiedene humane Erkrankungen angesehen. Mäuse, die ein Src-Defizit aufweisen, entwickeln eine Osteopetrose oder einen Knochenaufbau aufgrund der unterdrückten Knochenresorption durch Osteoklasten. Dies legt nahe, dass eine Osteoporose, die aus einer abnormal hohen Knochenresorption resultiert, durch Inhibition von Src behandelt werden kann, Soriano et al., Cell, 69, 551 (1992) und Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991).
Die Unterdrückung der arthritischen Knochenzerstörung ist durch die Überexprimierung der CSK in rheumatischen Synoviocyten und Osteoklasten erreicht worden, Takayanagi et al., J. Clin. Invest., 104, 137 (1999). CSK oder C-terminale Src-Kinase phosphoryliert die katalytische Src-Aktivität und inhibiert sie deshalb. Dies bedeutet, dass eine Src-Inhibition die Gelenkzerstörung verhindern kann, die für Patienten charakteristisch ist, die an rheumatischer Arthritis leiden, Boschelli et al., Drugs of the Future, 25(7), 717 (2000).
Src spielt auch eine Rolle bei der Replikation des Hepatitis-B-Virus. Der viral codierte Transkriptionsfaktor HBx aktiviert Src in einem Schritt, der für die Vermehrung des Virus erforderlich ist, Klein et al., EMBO J., 18, 5019 (1999) und Klein et al., Mol. Cell. Biol., 17, 6427 (1997).
Eine Anzahl von Studien hat die Src-Expression mit Krebs wie Darm-, Brust-, Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, bestimmten B-Zellen-Leukämien und Lymphomen in Zusammenhang gebracht, Talamonti et al., J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz et al., Biochem. Biophys. Res., 243, 503 (1998); Rosen et al., J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki et al., Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi et al., Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999) und Lynch et al., Leukemia, 7, 1416 (1993). Weiterhin hat sich gezeigt, dass in Eierstock- und Darmtumorzellen exprimierte antisense-Src das Tumorwachstum inhibiert, Wiener et al., Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999) und Staley et al., Cell Growth Diff., 8, 269 (1997).
In Revue Roumaine de Chimie, 46(12), 1299-1307 (2001) ist die Synthese von Chinazolinderivaten, beispielsweise (2-Phenylchinazolin-4-yl)-thiazol-2-yl-amin, beschrieben, von welchen erwartet wird, dass sie potentielle biologische Antworten liefern.
Deshalb besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung von Verbindungen, die als Inhibitoren von Proteinkinasen nützlich sind. Insbesondere wäre es wünschenswert, Verbindungen zu entwickeln, die als Inhibitoren der Aurora-2, GSK-3 und Src nützlich sind, insbesondere unter Berücksichtigung der nicht adäquaten Behandlungen, die gegenwärtig für die Mehrheit der Krankheiten, an welchen ihre Aktivierung beteiligt ist, zur Verfügung stehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Nun ist festgestellt worden, dass erfindungsgemäße Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon als Inhibitoren von Proteinkinasen wirksam sind. In bestimmten Ausführungsformen sind diese Verbindungen als Inhibitoren von Aurora-2, GSK-3 und Src-Proteinkinasen wirksam. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
oder sind ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin X, Y, Z¹, Z², Q und Ring D wie weiter unten definiert sind.
Diese Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen davon sind nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Vielfalt von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, einschließlich beispielsweise Herzerkrankungen, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Immunschwächekrankheiten, entzündlichen Erkrankungen, allergischen Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten, destruktiven Knochenerkrankungen wie Osteoporose, Zellvermehrungskrankheiten, infektiösen Krankheiten, immunologisch vermittelten Erkrankungen, neurodegenerativen oder neurologischen Erkrankungen oder Viruskrankheiten. Diese Zusammensetzungen sind auch nützlich für Verfahren zur Verhinderung von Zelltod und Hyperplasie und können deshalb zur Behandlung oder Verhü tung von Reperfusion/Ischämie bei Schlaganfall, Herzattacken und Organhypoxie verwendet werden. Die Zusammensetzungen sind auch in Verfahren zur Verhinderung der Thrombin-ausgelösten Plättchenaggregierung nützlich.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen sind auch für die Untersuchung von Kinasen bei biologischen und Krankheitsphänomenen, der Untersuchung von intrazellulären Signalleitungswegen, die von solchen Kinasen vermittelt werden, und der vergleichenden Bewertung neuer Kinaseinhibitoren nützlich.
SPEZIELLE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
1. Allgemeine Beschreibung erfindungsgemäßer Verbindungen:
Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin:
Y Stickstoff oder CR²,
R² R, Oxo, Halogen, -CN, -NO₂, -CO₂R, -Ar, -T-Ar oder -T-R,
X Schwefel, Sauerstoff oder NR² ^', wobei
R^2' R bedeutet oder
R² und R² ^' zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Ringheteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R₂ und R^2' gebildet wird, wahlweise substituiert ist,
jeder vorkommende R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine wahlweise substituierte C₁- bis C₆-aliphatische Gruppe oder Ar bedeutet,
Z¹ Stickstoff oder CR^x,
R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet, wobei
zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
Z² Stickstoff oder CR^y, unter der Voraussetzung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Stickstoff bedeuten,
R^y -R¹, -CN, Halogen, -NO₂, -Ar, -T-Ar oder -T-R bedeutet oder
R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise substituiert ist,
R¹ eine wahlweise substituierte C₁- bis C₆-aliphatische Gruppe,
wobei jeder Ar unabhängig voneinander einen wahlweise substituierten drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Arylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei:
Ar wahlweise an einen fünf- oder sechsgliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null mit zwei Heteroatomen anneliert ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
T eine C₁- bis C₄-Alkylidenkette, worin eine Methyleneinheit von T wahlweise durch -O-, -S-, -C(O)-, -CO₂-, -NR-, -NRC(O)-, NRC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -OC(O)NR-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂- oder -NRSO₂NR- ersetzt ist,
Q -N(R')-, -S-, -O-, -C(R)₂- oder eine Valenzbindung, unter der Voraussetzung, dass Q keine Valenzbindung ist, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, und
Ring D einen 5- oder 6-gliedrigen, wahlweise substituierten monocyclischen Arylring mit null bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen acht- bis zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
2. Verbindungen und Definitionen:
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die allgemein zuvor beschriebenen und werden weiterhin durch die hier offenbarten Klassen, Unterklassen und Spezies veranschaulicht. So wie sie hier benutzt werden, werden die folgenden Definitionen angewendet, sofern nichts anderes angegeben wird. Für die erfindungsgemäßen Zwecke werden die chemischen Elemente entsprechend dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry and Physics, 75. Auflage, angegeben. Zusätzlich sind allgemeine Prinzipien der organischen Chemie beschrieben in "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999, und "March's Advanced Organic Chemistry", 5. Aufl., Hrsg. Smith, M.B. und March, J., John Wiley & Sons, New York, 2001, deren gesamter Inhalt hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird.
Wie hierin beschrieben, können erfindungsgemäße Verbindungen wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten wie allgemein weiter oben veranschaulicht oder durch spezielle erfindungsgemäße Klassen, Unterklassen und Spezies exemplifiziert substituiert werden. Dazu ist zu bemerken, dass die Feststellung "wahlweise substituiert" gegenseitig austauschbar mit der Feststellung "substituiert oder unsubstituiert" benutzt wird. Im Allgemeinen bezieht sich das Adjektiv "substituiert", ob ihm das Adverb "wahlweise" vorhergeht oder nicht, auf den Ersatz von Wasserstoffresten in einer gegebenen Struktur durch den Rest eines spezifizierten Substituenten. Sofern nichts anderes festgestellt, kann eine wahlweise substituierte Gruppe einen Substituenten in jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und wenn mehr als eine Position in ei ner gegebenen Struktur mit mehr als einem Substituenten substituiert sein kann, der aus einer spezifizierten Gruppe ausgewählt ist, kann der Substituent entweder derselbe oder ein anderer in jeder Position sein.
Kombinationen von erfindungsgemäß vorgesehenen Substituenten sind vorzugsweise solche, die in der Bildung stabiler oder chemisch machbarer Verbindungen resultieren. Dabei werden mit dem Terminus "stabil", so wie er hier benutzt wird, Verbindungen bezeichnet, die sich nicht wesentlich verändern, wenn sie Bedingungen ausgesetzt werden, die ihre Produktion, Detektion und vorzugsweise Gewinnung, Reinigung und Verwendung für einen oder mehrere der hier offenbarten Zwecke erlauben. In einigen Ausführungsformen ist eine stabile oder chemisch machbare Verbindung eine, die sich nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder darunter in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche lang aufbewahrt wird.
Die hier benutzte Bezeichnung "aliphatisch" oder "aliphatische Gruppe" bedeutet eine geradkettige (d.h. unverzweigte) oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, die vollständig gesättigt ist oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, oder einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, aber nicht aromatisch ist (hierin auch bezeichnet als "Carbocyclus", "cycloaliphatisch" oder "Cycloalkyl"), der einen einzigen Verbindungspunkt mit dem Rest des Moleküls hat. Sofern nichts anderes festgestellt, enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 20 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 10 aliphatische Kohlenstoffatome. In weiteren Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 8 aliphatische Kohlenstoffatome. In anderen Ausführungsformen enthalten aliphatische Gruppen 1 bis 6 aliphatische Kohlenstoffatome und in wieder anderen Ausführungsformen aliphatische Gruppen 1 bis 4 aliphatische Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen bedeutet "cycloaliphatisch" (oder "Carbocyclus" oder "Cycloalkyl") einen monocyclischen C₃- bis C₈-Kohlenwasserstoff oder bicyclischen C₈- bis C₁₂-Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthält, aber nicht aromatisch ist, und einen einzigen Verbindungspunkt mit dem Rest des Moleküls hat, wobei ein einzelner Ring in diesem bicyclischen Ringsystem 3 bis 7 Glieder hat. Geeignete aliphatische Gruppen umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen und Hybride davon wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
Die hier benutzte Bezeichnung "heteroaliphatisch" bedeutet aliphatische Gruppen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein oder mehrere von Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor oder Silicium ersetzt sind. Heteroaliphatische Gruppen können substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, cyclisch oder acyclisch sein und umfassen "Heterocyclus-", "Heterocyclyl-", "heterocycloaliphatische" oder "heterocyclische" Gruppen.
Die hier benutzte Bezeichnung "Heterocyclus", "Heterocyclyl", "heterocycloaliphatisch" oder "heterocyclisch" bedeutet nicht-aromatische, monocyclische, bicylische oder tricyclische Ringsysteme, in welchen ein oder mehrere Ringlieder unabhängig voneinander ausgewählte Heteroatome sind. In einigen Ausführungsformen besitzt die "Heterocyclus-", "Heterocyclyl-", "heterocycloaliphatische" oder "heterocyclische" Gruppe drei bis vierzehn Ringglieder, wobei ein oder mehrere Ringglieder Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor ausgewählt sind, wobei jeder Ring im System drei bis sieben Ringlieder enthält. Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet ein oder mehrere von Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor oder Silicium (einschließlich oxidierten Formen von Stickstoff, Schwefel, Phosphor oder Silicium, der quaternisierten Form eines basischen Stickstoffs oder eines substituierbaren Stickstoffs eines heterocyclischen Rings, beispielsweise N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR⁺ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl)).
Die hier benutzte Bezeichnung "ungesättigt" bedeutet, dass eine Grundeinheit ein oder mehrere ungesättigte Einheiten besitzt.
Die hier benutzte Bezeichnung "Alkoxy" oder "Thioalkyl" bedeutet eine wie weiter oben definierte Alkylgruppe, die mit der Hauptkohlenwasserstoffkette durch ein Sauerstoff-("Alkoxy") oder Schwefel-("Thioalkyl")atom verbunden ist.
Die Bezeichnungen "Halogenalkyl", "Halogenalkenyl" und "Halogenalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert. Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
Die Bezeichnung "Aryl", die allein oder als Bestandteil einer größeren Grundeinheit wie in "Aralkyl", "Aralkoxy" oder "Aryloxyalkyl" benutzt wird, bedeutet monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei mindestens ein Ring im System aromatisch ist und jeder Ring im System drei bis sieben Ringlieder enthält. Die Bezeichnung "Aryl" lässt sich gegenseitig austauschbar mit der Bezeichnung "Arylring" benutzen. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auch auf wie weiter unten definierte Heteroarylringsysteme.
Die Bezeichnung "Heteroaryl", die allein oder als Bestandteil einer größeren Grundeinheit wie in "Heteroaralkyl" oder "Heteroarylalkoxy" benutzt wird, bedeutet monocyclische, bicyclische und tricyclische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei mindestens ein Ring im System aromatisch ist, mindestens ein Ring im System ein oder mehrere Heteroatome enthält und jeder Ring im System drei bis sieben Ringlieder enthält. Die Bezeichnung "Heteroaryl" lässt sich gegenseitig austauschbar mit der Bezeichnung "Heteroarylring" oder der Bezeichnung "heteroaromatisch" benutzen.
Eine Aryl-(einschließlich Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- und dergleichen) oder Heteroaryl-(einschließlich Heteroaralkyl- und Heteroarylalkoxy- und dergleichen) Gruppe kann ein oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten am ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe werden ausgewählt aus Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, wahlweise mit R⁰ substituiertem Phenyl (Ph), wahlweise mit R° substituiertem -O(Ph), wahlweise mit R° substituiertem -(CH₂)_1-2(Ph), wahlweise mit R° substituiertem -CH=CH(Ph), -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(S)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR°C(S)N(R°)₂, -NR°CO₂R°, -NR°NR°C(O)R°, NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°CO₂R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH₂C(O)R°, -CO₂R°, -OC(O)R°, -C(O)R°, -C(S)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(O)N(R°)₂, -C(NOR°)R°, -S(O)R°, -S(O)₂R°, -S(O)₃R°, -SO₂N(R°)₂, -NR°SO₂N(R°)₂, -NR°SO₂R°, -N(OR°)R°, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂ oder -(CH₂)_0-2NHC(O)R°, worin jedes voneinander unabhängige Vorkommen von R° aus Wasserstoff, einem wahlweise substituierten aliphatischen C₁- bis C₆-Rest, einem unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring oder heterocyclischen Ring, Phenyl, -O(Ph) oder -CH₂(Ph) ausgewählt ist, oder, trotz dieser Definition, zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° an demselben Substituenten oder verschiedenen Substituenten, die mit dem (den) Atom(en) zusammengenommen werden, an welche jede R°-Gruppe gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bilden. Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R° werden ausgewählt aus NH₂, NH(C₁- bis C₄-aliphatisch), N(C₁- bis C₄-aliphatisch)₂, Halogen, C₁- bis C₄-aliphatisch, OH, O(C₁- bis C₄-aliphatisch), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁- bis C₄-aliphatisch), O(Halogen-C₁- bis C₄-aliphatisch) oder Halogen-C₁- bis C₄-aliphatisch, worin jede der zuvor genannten aliphatischen C₁- bis C₄-Gruppen von R° unsubstituiert ist.
Eine aliphatische oder heteroaliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring kann ein oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten an dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen oder heteroaliphatischen Gruppe oder eines nichtaromati schen heterocyclischen Rings werden ausgewählt aus denjenigen, die weiter oben für den ungesättigten Kohlenstoff einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgezählt worden sind und zusätzlich folgende umfassen: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(Alkyl), =NNHSO₂(Alkyl) oder =NR*, wobei jeder R* unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem wahlweise substituierten aliphatischen C₁- bis C₆-Rest ausgewählt ist. Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe von R* werden ausgewählt aus NH₂, NH(C₁- bis C₄-aliphatisch), N(C₁- bis C₄-aliphatisch)₂, Halogen, C₁- bis C₄-aliphatisch, OH, O(C₁- bis C₄-aliphatisch), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁- bis C₄-aliphatisch), O(Halogen-C₁- bis C₄-aliphatisch) oder Halogen (C₁- bis C₄-aliphatisch), wobei jede der zuvor genannten aliphatischen C₁- bis C₄-Gruppen von R* unsubstituiert ist.
Optionale Substituenten an dem Stickstoffatom eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings werden ausgewählt aus -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ oder -NR⁺SO₂R⁺, wobei R⁺ Wasserstoff, einen wahlweise substituierten aliphatischen C₁- bis C₆-Rest, wahlweise substituiertes Phenyl, wahlweise substituiertes -O(Ph), wahlweise substituiertes -CH₂(Ph), wahlweise substituiertes -(CH₂)_1-2(Ph), wahlweise substituiertes -CH=CH(Ph) oder einen unsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring oder heterocyclischen Ring mit ein bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder, trotz dieser Definition, zwei voneinander unabhängige vorkommen von R⁺ an demselben Substituenten oder verschiedenen Substituenten zusammengenommen mit dem (den) Atom(en), an welches (welchen) jede R⁺-Gruppe gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Aryl- oder Heteroarylring mit null bis drei Heteroatomen bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet. Optionale Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R⁴ werden ausgewählt aus NH₂, NH(C₁- bis C₄-aliphatisch), N(C₁- bis C₄-aliphatisch)₂, Halogen, C₁- bis C₄-aliphatisch, OH, O(C₁- bis C₄-aliphatisch), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C₁- bis C₄-aliphatisch), O(Halogen-C₁- bis C₄-aliphatisch) oder Halogen(C₁- bis C₄-aliphatisch), wobei jede der vorgenannten aliphatischen C₁- bis C₄-Gruppen von R⁺ unsubstituiert ist.
Die Bezeichnung "Alkylidenkette" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere ungesättigte Einheiten haben kann und zwei Verbindungspunkte mit dem Rest des Moleküls hat.
Wie weiter oben beschrieben, werden in einigen Ausführungsformen zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° (oder R⁺ oder einer anderen hier ähnlich definierten Variablen) zusammengenommen mit dem (den) Atom(en), an welches) jede Variable gebunden ist, um einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylring mit null bis drei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Beispielhafte Ringe, die gebildet werden, wenn zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° (oder R⁺ oder einer hier ähnlich definierten anderen Variablen) zusammengenommen mit dem (den) Atom(en) werden, an welche(s) jede Variable gebunden ist, umfassen beispielsweise Folgende: a) zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° (oder R⁺ oder einer hier ähnlich definierten anderen Variablen), die an dasselbe Atom gebunden sind und mit dem Atom zusammengenommen werden, um einen Ring zu bilden, beispielsweise N(R°)₂, wobei beide Vorkommen von R° mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden, um eine Piperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe zu bilden, und b) zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° (oder R⁺ oder einer hier ähnlich definierten anderen Variablen), die an verschiedene Atome gebunden sind und zusammengenommen werden mit beiden dieser Atome, um einen Ring zu bilden, beispielsweise werden, wenn eine Phenylgruppe mit zwei Vorkommen von OR°
substituiert ist, diese zwei Vorkommen von R° mit den Sauerstoffatomen zusammengenommen, an welche sie gebunden sind, um einen fusionierten 6-gliedrigen Sauerstoff enthaltenden Ring
zu bilden. Dazu ist festzustellen, dass eine Vielfalt anderer Ringe gebildet werden kann, wenn zwei voneinander unabhängige Vorkommen von R° (oder R⁺ oder einer hier ähnlich definierten anderen Variablen) mit dem (den) Atom(en) zusammengenommen werden, an weiche(s) jede Variable gebunden ist, und dass die weiter oben genannten Beispiele nicht vorgesehen sind, beschränkend zu wirken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in alternativen tautomeren Formen vorliegen. Sofern nichts anderes festgestellt wird, umfasst die Darstellung eines Tautomeren auch das andere.
Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte in dieser Erfindung verwendete Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen können, wobei alle solche tautomeren Formen der Verbin dungen sich innerhalb des Erfindungsumfangs befinden. So umfassen beispielsweise, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, die erfindungsgemäßen Verbindungen die anschließend gezeigten Tautomeren i und ii.
Sofern nichts anderes festgestellt, sollen die hier gezeigten Strukturen auch alle isomeren (beispielsweise enantiomeren, diastereomeren und geometrischen (oder Konformations-))Formen dieser Struktur umfassen, beispielsweise die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum, (Z) und (E)-Doppelbindungsisomere und (Z)- und (E)-Konformationsisomere. Deshalb liegen einzelne stereochemische Isomere sowie enantiomere, diastereomere und geometrische (oder Konformations-) Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des Erfindungsumfangs. Zusätzlich sollen, sofern nichts anderes festgestellt, die hier gezeigten Strukturformeln auch Verbindungen umfassen, die sich nur im Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. So liegen beispielsweise Verbindungen mit den erfindungsgemäßen Strukturen, außer dem Ersatz von Wasserstoff durch Deuterium oder Tritium oder dem Ersatz eines Kohlenstoffatoms durch ein ¹³C- bzw. ¹⁴C-angereichertes Kohlenstoffatom innerhalb des Erfindungsumfangs. Solche Verbindungen sind beispielsweise als analytische Werkzeuge oder Sonden in biologischen Assays nützlich.
3. Beschreibung beispielhafter Verbindungen:
Entsprechend einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin:
Y Stickstoff oder CR²,
R² R, Oxo, Halogen, -CN, -NO₂, -CO₂R, -Ar, -T-Ar oder -T-R,
X Schwefel, Sauerstoff oder NR^2', wobei
R^2' R bedeutet oder
R² und R^2' zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Ringheteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R₂ und R^2' gebildet wird, wahlweise substituiert ist,
jeder vorkommende R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine wahlweise substituierte C₁- bis C₆-aliphatische Gruppe oder Ar bedeutet,
Z¹ Stickstoff oder CR^x,
R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet, wobei
zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
z² Stickstoff oder CR^y, unter der Voraussetzung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Stickstoff bedeuten, R^y -R¹, -CN, Halogen, -NO₂, -Ar, -T-Ar oder -T-R bedeutet oder
R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise substituiert ist,
R¹ Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte C₁- bis C₆-aliphatische Gruppe,
wobei jeder Ar unabhängig voneinander einen wahlweise substituierten drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Arylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei:
Ar wahlweise an einen fünf- oder sechsgliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null mit zwei Heteroatomen anneliert ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
T eine C₁- bis C₄-Alkylidenkette, worin eine Methyleneinheit von T wahlweise durch -O-, -S-, -C(O)-, -CO₂-, -NR, -NRC(O)-, NRC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -OC(O)NR-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂- oder -NRSO₂NR- ersetzt ist,
Q -N(R')-, -S-, -O-, -C(R')₂- oder eine Valenzbindung, unter der Voraussetzung, dass Q keine Valenzbindung ist, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, wobei
jeder R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁- bis C₆-aliphatisch ist, und
Ring D einen fünf- oder sechsgliedrigen, wahlweise substituierten monocyclischen Arylring mit null bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen acht- bis zehngliedrigen, wahlweise substituierten teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
Entsprechend einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, worin:
Y Stickstoff oder CR²,
R² -R, Oxo, Halogen, -CN, -NO₂, -CO₂R, -Ar, -T-Ar oder -T-R,
X Schwefel, Sauerstoff oder NR^2',
R^2' R bedeutet oder
R² und R² ^' zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Ringheteroatomen zu bilden, die unabhängig vonein ander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des von R² und R^2' gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist, und
ein bis drei substituierbare Ringkohlenstoffatome des von R² und R^2' gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert sind,
wobei jeder vorhandene R unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest oder Ar bedeutet und
R wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, -CO₂R', -Ar, -OR', -N(R')₂, -SR', -NO₂, Halogen oder -CN ausgewählt sind, wobei
jeder R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest bedeutet oder zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R' mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
Z¹ Stickstoff oder CR^x, R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet, wobei
zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
Z² Stickstoff oder CR^y, unter der Voraussetzung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Stickstoff bedeuten,
R^y -R¹, -CN, Halogen, -NO₂, -Ar, -T-Ar oder -T-R bedeutet oder
R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei:
jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist und
ein bis drei substituierbare Ringkohlenstoffatome des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert sind,
R¹ Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest, der wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, -CO₂R', Phenyl, -OR', -N(R')₂, -SR', -NO₂, Halogen oder -CN ausgewählt sind,
jeder Ar unabhängig voneinander einen drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Arylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
Ar wahlweise an einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen anneliert ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und wobei:
Ar wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -R, -OR, -SR, -CN, -NO₂, Oxo, Halogen, -N(R)₂, -C(O)R, -OC(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, -C(O)N(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R), -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)₂ oder -N(R)CO₂(R) ausgewählt sind,
T eine C₁- bis C₄-Alkylidenkette, worin eine Methyleneinheit von T wahlweise durch -O-, -S-, -C(O)-, -CO₂-, -NR, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -OC(O)NR-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂- oder -NRSO₂NR- ersetzt ist,
Q -N(R')-, -S-, -O-, -C(R')₂- oder eine Valenzbindung, unter der Voraussetzung, dass Q keine Valenzbindung ist, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, und
Ring D einen fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Arylring mit null bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen acht- bis zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:
Ring D wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -R, -T-R, -T-Ar, Halogen, -CN, -NO₂ oder -Ar ausgewählt sind, bedeutet.
Dementsprechend wird die Ring-Ht-Grundeinheit der Verbindungen mit der Formel I aus den in Tabelle 1 gezeigten Grundeinheiten ausgewählt. Tabelle 1. Ring Ht
wobei R² und R^2' wie weiter oben definiert sind.
R² und R^2' können, wenn sie in Formel I vorhanden sind, zusammengenommen werden, um einen mit dem Ring Ht fusionierten Ring ("R²/R² ^'-Ring") zu bilden, woraus sich ein bicyclisches Ringsystem ergibt. Bevorzugte R²/R^2'-Ringe sind wahlweise substituierte fünf- bis siebengliedrige, teilweise ungesättigte oder vollständig ungesättigte Ringe mit null bis zwei Ringheteroatomen. Besonders bevorzugte R²/R² ^'-Ringe sind wahlweise substituiertes Benzo, Pyrido und Cyclohexo.
R^x und R^y können, wenn sie in Formel I vorhanden sind, zusammengenommen werden, um einen mit dem Ring A fusionierten Ring ("R^x/R^y-Ring") zu bilden, woraus sich ein bicyclisches Ringsystem ergibt. Bevorzugte R^x/R^y-Ringe sind wahlweise substituierte fünf- oder sechsgliedrige teilweise ungesättigte oder vollständige ungesättigte Ringe mit null bis zwei Heteroatomen. Bevorzugte bicyclische Systeme, die den Ring A enthalten, sind die weiter unten gezeigten Grundeinheiten I-A bis I-AA, wobei jedes substituierbare Kohlenstoffatom der bicyclischen Ringsysteme wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff der bicyclischen Ringsysteme wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist.
Besonders bevorzugte bicyclische Ring-A-Systeme sind I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-H, I-I, I-J, I-O, I-P, I-T oder I-U, noch mehr bevorzugte sind I-A, I-B, I-D, I-I, I-O oder I-U, und am meisten bevorzugte sind I-A, I-B, I-C, I-D oder I-I.
In dem bicyclischen Ring-A-System der Formel I kann der Ring, der sich gebildet hat, wenn R^x und R^y zusammengenommen worden sind, substituiert oder unsubstituiert sein. Bevorzugte Substituenten an dem von R^x und R^y gebildeten Ring sind Halogen, -R, -OR, -CN, -N(R)₂ oder -NO₂. Besonders bevorzugte R^x/R^y-Ringsubstituenten sind Halogen, -OR oder -NR₂, worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₄-Rest bedeutet.
In dem monocyclischen Ring-A-System der Formel I (d.h., worin R^x und R^y keinen Ring bilden) sind bevorzugte R^x-Gruppen, falls sie vorhanden sind, Wasserstoff, -N(R)₂, -OR oder eine aliphatische C₁- bis C₄-Gruppe. Bevorzugte R^y-Gruppen sind, falls sie vorhanden sind, -R¹, -Ar, -T-R oder -T-Ar, worin T -NR-, -O- oder -S- bedeutet. Besonders bevorzugte R^y-Gruppen sind ein C₁- bis C₄-aliphatischer Rest, ein -T-C₁- bis C₄-aliphatischer Rest, fünf- oder sechsgliedrige Heteroaryl- bzw. Heterocyclylringe oder wahlweise substituiertes Phenyl. Die am meisten bevorzugten R^y-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxyethylamino, Methoxymethyl, Methylamino, Dimethylamino, Dimethylaminopropyloxy, Acetamido, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl oder halogensubstituiertes Phenyl.
Bevorzugte Q-Gruppen der Formel I sind -N(R')-, -S- oder eine Valenzbindung. Besonders bevorzugte Q-Gruppen der Formel I sind -N(R')- oder -S-.
Bevorzugte Ring-D-Gruppen der Formel I sind ein wahlweise substituierter sechsgliedriger monocyclischer Arylring mit null bis zwei Stickstoffatomen oder ein wahlweise substituierter neun- oder zehngliedriger teilweise ungesättigter oder vollständig ungesättigter bicyclischer Ring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig von einander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Besonders bevorzugte Ring-D-Gruppen der Formel I sind wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyrazoloyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzodioxinyl, Isobenzofuran, Indanyl, Indolyl, Indolinyl, Indazolyl oder Isochinolinyl.
Am Ring D der Formel I sind bevorzugte Substituenten unabhängig voneinander Halogen, -CN, -NO₂ oder -T-R, wobei R Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₄-Rest bedeutet. Bevorzugte -T-R-Substituenten am Ring D sind -C(O)R, -CO₂R, -C(O)NHR, -NHC(O)R, -N(R)₂, -NHSO₂R, -NHC(O)RN(R)₂ oder -NHC(O)RNCO₂R. Die am meisten bevorzugten Substituenten am Ring D der Formel I sind unabhängig voneinander -Cl, -Br, -F, -CN, -CF₃, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂(n-Propyl), -NHSO₂(Isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH₂NHCH₃, -NHCOCH₂N(CO₂t-Bu)CH₃, -NHCOCH₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCO(Cyclopropyl), -NHCO(Isopropyl), -NHCO(Isobutyl), -NHCOCH₂(Morpholin-4-yl), -NHCOCH₂CH₂(Morpholin-4-yl), -NHCOCH₂CH₂CH₂(Morpholin-4-yl), -NHCO₂(tert.-Butyl), -NH(Cyclohexyl), -NHMe, -NMe₂, -OH, -OMe, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
Eine weitere Ausführungsform betrifft Verbindungen mit der Formel I, worin Q eine Valenzbindung bedeutet und der Ring D einen Substituenten in ortho-Position und wahlweise einen oder zwei zusätzliche Substituenten besitzt. Wenn Q eine Valenzbindung bedeutet und der Ring D einen ortho-Substituenten besitzt, sind bevorzugte ortho-Substituenten am Ring D -CN, -CF₃ oder Cl.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung mit der Formel II:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R^x, R^y, X, Y, Q, Ring D und Unterkomponenten davon wie weiter oben für eine Verbindung mit der Formel I definiert sind.
Bevorzugte R^x-, R^y-(einschließlich Ausführungsformen, in welchen R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen Ring zu bilden), R²-, R² ^'-(einschließlich Verbindungen, in welchen R² und R² ^' zusammengenommen werden, um einen Ring zu bilden), Q- und Ring-D-Gruppen sind wie weiter oben für Verbindungen mit der Formel I beschrieben.
Repräsentative Verbindungen mit der Formel II werden anschließend in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2. Verbindungen mit der Formel II
Entsprechend einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Formel III:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin R^x, X, Y, Q und Ring D wie weiter oben definiert sind.
Bevorzugte R^x-, Q- und Ring-D-Gruppen sind wie weiter oben für Verbindungen mit der Formel I beschrieben.
Repräsentative Verbindungen mit der Formel III werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3. Verbindungen der Formel III:
Entsprechend einer wieder anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Formel IV:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin R, X, Y, Q und Ring D wie weiter oben definiert sind.
Bevorzugte R^y-, Q- und Ring-D-Gruppen sind wie weiter oben für Verbindungen mit der Formel I definiert.
Repräsentative Verbindungen mit der Formel IV werden anschließend in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4. Verbindungen mit der Formel IV
4. Allgemeine Vorgehensweise zur Synthese:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen durch dem Fachmann für analoge Verbindungen bekannte Verfahren, wie sie anschließend von den allgemeinen Schemata I-VI und den weiter unten stehenden präparativen Beispielen veranschaulicht werden, hergestellt werden. Schema I

Reagentien: (a) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur, (b) Ring D-QH (Q = O, S oder NH) oder Ring D-CH₂-M/Katalysator (M bedeutet Al, Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)

Schema I zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel II. Der dichlorierte Ausgangsstoff 1 kann unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen sind, die in J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1994) oder in J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994) mitgeteilt sind. Die Umsetzung von 1 mit dem Aminoheterocyclus 2 auf eine Weise, wie sie beschrieben ist in Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175-1180 (2000) oder in J. Met. Chem., 21, 1161-1167 (1984), liefert das vielseitige Monochlorzwischenprodukt 3. Die Bedingungen für den Ersatz der Chlorgruppe von 3 durch Ring D-QH sind abhängig vom Charakter der Q-Verbindungsgrundeinheit und auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Siehe beispielsweise J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (worin Q eine N-Verknüpfung ist), Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227-229 (1992) (S-Verknüpfung), J. Met. Chem., 21, 1161-1167 (1984) (O-Verknüpfung) oder Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896 (1998) (C-Verknüpfung). Schema II

Reagentien: (a) POCl₃, Pr₃N, 110°C, (b) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur.

Das Schema II zeigt einen alternativen Weg für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel II. Der Ausgangsstoff 4 kann auf eine ähnliche Weise wie die für analoge Verbindungen beschriebene hergestellt werden. Siehe Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (worin Q eine N-Verknüpfung ist), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (N-Verknüpfung), Pestic. Sci., 47, 2, 103-114 (1996) (O-Verknüpfung), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-Verknüpfung) oder Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (C-Verknüpfung). Die Chlorierung von 4 liefert das Zwischenprodukt 5. Siehe J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q ist eine N-Verknüpfung), Pestic. Sci., 47, 2, 103-114 (1996) (O-Verknüpfung), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-Verknüpfung) oder J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (C-Verknüpfung). Der Ersatz der 4-Cl-Gruppe im Zwischenprodukt 5 durch den Aminoheterocyclus 2, um Verbindungen mit der Formel II zu liefern, kann entsprechend für analoge Verbindungen bekannten Verfahren durchgeführt werden. Siehe J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (worin Q eine N-Verknüpfung ist), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421-424 (1997) (O-Verknüpfung), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-Verknüpfung) oder J. Med. Chem., 41, 21, 4021-4035 (1998) (C-Verknüpfung). Schema III

Reagentien: (a) POCl₃, (b) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur, (c) Oxon, (d) Ring D-QH (Q = O, S oder NH) oder Ring D-CH₂-M/Katalysator (M bedeutet Al, Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)

In dem vorhergehenden Schema III ist ein weiterer alternativer Weg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel II gezeigt. Der Ausgangsstoff 6 kann chloriert werden, um das Zwischenprodukt 7 zu liefern. Der Ersatz der 4-Chlor-Gruppe in 7 durch den Aminoheterocyclus 2 ergibt das Zwischenprodukt 8, das nach Oxidation der Methylsulfanylgruppe das Methylsulfon 9 liefert. Die Methylsulfonylgruppe von 9 kann leicht durch den Ring D-QH ersetzt werden, um Verbindungen mit der Formel II zu ergeben. Siehe J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006 (1959) (worin Q eine N-Verknüpfung ist) oder in Bi oorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S-Verknüpfung). Schema IV

Reagentien: (a) POCl₃, (b) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur, (c) R^y-H (R = S, NH oder OH), (d) Oxon, (e) Ring D-QH (Q = O, S oder NH) oder R¹-CH₂-M/Katalysator (M bedeutet Al, Mg oder Sri, Katalysator = Pd° oder Ni°)

Im vorhergehenden Schema IV ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel II, Formel III oder Formel IV gezeigt, wobei R^y eine Gruppe bedeutet, die an dem Pyrimidinkern über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom befestigt ist. Der Ausgangsstoff 4,6-Dihydroxy-2-methylsulfanylpyrimidin 10 kann wie in J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984) beschrieben hergestellt werden. Die Chlorgruppen des Zwischenproduktes 11 können nacheinander durch den Aminoheterocyclus 2 und anschließend durch ein anderes Amin (oder Alkohol oder Thiol) entsprechend Vorgängen ersetzt werden, die ähnlich den im US-Patent 2 585 906 (ICI, 1949) beschriebenen sind. Die Methylsulfanylgruppe von 13 kann dann oxidiert werden, um Methylsulfon 14 zu liefern. Der Ersatz der Methylsulfonylgruppe von 14 liefert Verbindungen mit der Formel IV. Schema V

Reagentien: (a) Ring D-QH, EtOH, (b) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur, (c) R^y-H (R = S, NH oder O)

Im vorhergehenden Schema V ist ein alternativer Weg zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel II oder Formel IV gezeigt, worin R^y eine Gruppe ist, die an dem Triazinkern über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom befestigt ist. Die 4-Chlor-Gruppe des Zwischenproduktes 17 kann durch den Aminoheterocyclus 2 ersetzt werden, um das Zwischenprodukt 19 zu ergeben. Die Verbindung 19 kann anschließend durch ein anderes Amin (oder Alkohol oder Thiol) entsprechend Vorgängen, die ähnlich den in US-Patent 2 585 906 (ICI, 1949) beschriebenen sind, ersetzt werden, um Verbindungen mit der Formel IV zu ergeben. Verbindung 15 ist handelsüblich erhältlich, und Verbindung 16 kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Schema VI

Reagentien: (a) EtOH, Et₃N, Raumtemperatur, (b) Ring D-B(OH)₂, PdCl₂(dppf), P(t-Bu)₃, 2M Na₂CO₃, DMF, 80°C

Im vorhergehenden Schema VI ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel II, Formel III oder Formel IV gezeigt, worin Ring D ein Aryl- oder Heteroarylring ist.
Die Herstellung des Ausgangsstoff Dichlorpyrimidin 1 kann auf eine Weise durchgeführt werden, die ähnlich der in Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 3121-3124 (1982) beschriebenen ist. Das Chlor in 4-Position des Zwischenproduktes 1 kann durch einen Aminoheterocyclus 2 ersetzt werden, um das Zwischenprodukt 3 auf eine der in J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995) beschriebenen ähnliche Weise zu liefern. Ring D wird dann unter Verwendung einer Boronsäure mit Palladiumkatalyse eingeführt (siehe Tetrahedron, 48, 37, 8117-8126 (1992)), um Verbindungen mit der Formel II zu ergeben.
Obwohl bisher bestimmte beispielhafte Ausführungsformen veranschaulicht und beschrieben worden sind, ist festzustellen, dass eine erfindungsgemäße Verbindung entsprechend den Verfahren, die im Allgemeinen weiter oben beschrieben worden sind, unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe durch Verfahren, die dem Durchschnittsfach mann im Allgemeinen bekannt sind, hergestellt werden kann.
5. Verwendungen, Formulierung und Verabreichung Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen
Wie weiter oben diskutiert, werden erfindungsgemäß Verbindungen bereitgestellt, die Inhibitoren von Proteinkinasen sind; und somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Krankheiten, Störungen und Zuständen, einschließlich beispielsweise Krebs, einer proliferativen Krankheit, einer Herzkrankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einem Zustand, der mit einer Organverpflanzung verbunden ist, einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologisch vermittelten Erkrankung, einer Viruskrankheit oder einer Knochenkrankheit nützlich. Demgemäß werden in einem erfindungsgemäßen Merkmal pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen bereitgestellt, wobei diese Zusammensetzungen eine der hier beschriebenen Verbindungen und wahlweise einen Träger, ein Adjuvans oder eine Arzneimittelgrundlage, der (das) (die) pharmazeutisch verträglich ist, umfassen. In bestimmten Ausführungsformen umfassen diese Zusammensetzungen wahlweise weiterhin ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel.
Weiterhin ist festzustellen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in freier Form für eine Behandlung oder, falls geeignet, als ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon vorliegen können. Erfindungsgemäß umfasst ein pharmazeutisch verträgliches Derivat beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Salze solcher Ester oder ein beliebiges anderes Addukt oder Derivat, das nach Verabreichung an einen Patienten, der es benötigt, in der Lage ist, direkt oder indirekt eine Verbindung, die sonst anderweitig hier beschrieben worden ist, einen Metaboliten oder einen Rest davon zu liefern.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Salz" solche Salze, die innerhalb des Umfangs einer gesunden medizinischen Beurteilung für eine Verwendung in Kontakt mit dem Gewebe von Menschen und niedereren Tieren ohne nachteilige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis zu vereinbaren sind. Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet ein beliebiges nichttoxisches Salz oder ein Salz eines Esters einer erfindungsgemäßen Verbindung, das nach Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen inhibitorisch wirksamen Metaboliten oder Rest davon zu liefern. Wie sie hier benutzt wird, bedeutet die Bezeichnung "inhibitorisch wirksamer Metabolit oder Rest davon", dass ein Metabolit oder Rest davon ebenfalls ein Inhibitor einer GSK-3, Aurora-2 oder Src-Kinase ist.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aus dem Stand der Technik bekannt. So beschreiben beispielsweise S.M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze näher in J. Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19 (1977), der hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen diejenigen, die sich von geeigneten anorganischen und organischen Säuren und Basen ableiten. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die sich mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch Anwendung anderer im Stand der Technik angewendeter Verfahren wie Ionenaustausch gebildet haben. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Adipat-, Alginat-, Ascorbat-, Aspartat-, Benzolsulfonat-, Benzoat-, Bisulfat-, Borat-, Butyrat-, Camphorat-, Camphorsulfonat-, Citrat-, Cyclopentanpropionat-, Digluconat-, Dodecylsulfat-, Ethansulfonat-, Formiat-, Fumarat-, Glucoheptonat-, Glycerophosphat-, Gluconat-, Hemisulfat-, Heptanoat-, Hexanoat-, Hydroiodid-, 2-Hydroxyethansulfonat-, Lactobionat-, Lactat-, Laurat-, Laurylsulfat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Methansulfonat-, 2-Naphthalinsulfonat-, Nicotinat-, Nitrat-, Oleat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Pectinat-, Persulfat-, 3-Phenylpropionat-, Phosphat-, Picrat-, Pivalat-, Propionat-, Stearat-, Succinat-, Sulfat-, Tartrat-, Thiocyanat-, p-Toluolsulfonat-, Undecanoat- und Valeratsalz und dergleichen. Salze, die sich von geeigneten Basen ableiten, umfassen Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und N⁺(C₁- bis C₄-Alkyl)₄-salze. Erfindungsgemäß ist auch die Quaternisierung beliebiger basischen Stickstoff enthaltender Gruppen der hier offenbarten Verbindungen vorgesehen. Durch eine solche Quaternisierung lassen sich in Wasser oder Öl lösliche oder dispergierbare Produkte erhalten. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze enthalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, falls sie geeignet sind, nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die sich bei Verwendung von Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, niederes Alkylsulfonat und Arylsulfonat bilden.
Wie weiter oben erwähnt, umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen zusätzlich einen Träger, ein Adjuvans oder eine Arzneimittelgrundlage, der (das) (die) pharmazeutisch verträglich ist, und, wie hierin verwendet, ein beliebiges und alle Lösungsmittel, Verdünnungsmittel oder andere flüssige Träger, Dispergier- oder Suspendierhilfsmittel, oberflächenaktiven Mittel, isotonischen Mittel, Verdickungs- oder Emulgiermittel, Konservierungsstoffe, festen Bindemittel, Gleitmittel und dergleichen, sofern sie für die gewünschte spezielle Dosierungsform geeignet sind. In Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auf 1., E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) sind verschiedene Träger, die bei der Formulierung pharmazeutisch verträglicher Zusammensetzungen verwendet werden, und bekannte Verfahren zu deren Herstellung offenbart. Außer, wenn sich ein herkömmliches Trägermedium nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verträgt, wie durch Erzeugung eines unerwünschten biologischen Effekts oder durch eine sonstige Wechselwirkung auf eine nachteilige Art und Weise mit einer oder mehreren anderen Komponenten der pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, liegt seine Verwendung innerhalb des Erfindungsumfangs. Einige Beispiele für Stoffe, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure bzw. Kaliumsorbat, Teilglyceridgemische aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate, Wach se, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Wollfett, Zucker wie Lactose, Glucose und Sucrose, Stärke wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat, pulverisiertes Traganth, Malz, Gelatine und Talk und Arzneimittelgrundlagen wie Kakaobutter und Zäpfchenwachse, Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl, Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat, Agar, Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid, Alginsäure, pyrogenfreies Wasser, isotonische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen sowie andere nichttoxische verträgliche Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat sowie Farbmittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacks- und Parfümierungsmittel, Konservierungsstoffe und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung entsprechend der Beurteilung des Formulierers vorliegen.
Verwendung von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen
In einem anderen Merkmal wird ein Verfahren zur Behandlung oder Milderung der Schwere von Krebs, einer proliferativen Krankheit, einer Herzkrankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einem Zustand, der mit einer Organverpflanzung verbunden ist, einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologisch vermittelten Erkrankung, einer Viruskrankheit oder einer Knochenkrankheit bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, an ein Lebewesen, das sie bedarf, umfasst. In bestimmten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist eine "wirksame Menge" der Verbindung oder pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung diejenige Menge, die für die Behandlung oder Milderung der Schwere von Krebs, einer proliferativen Krankheit, einer Herzkrankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einem Zustand, der mit einer Organverpflanzung verbunden ist, einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologisch vermittelten Erkrankung, einer Viruskrankheit oder einer Knochenkrankheit wirksam ist. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren unter Anwendung einer beliebigen Menge und eines beliebigen Verabreichungswegs, die (der) für die Behandlung oder Milderung der Schwere von Krebs, einer proliferativen Krankheit, einer Herzkrankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einem Zustand, der mit einer Organverpflanzung verbunden ist, einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologisch vermittelten Erkrankung, einer Viruskrankheit oder einer Knochenkrankheit wirksam ist, verabreicht werden. Dabei wird die genaue erforderliche Menge von Lebewesen zu Lebewesen in Abhängigkeit von Spezies, Alter und Allgemeinzustand des Lebewesens, der Schwere der Infektion, dem speziellen Wirkstoff und dessen Verabreichungsform und dergleichen variieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in einer Dosierungseinheitform zur Erleichterung der Verabreichung und Vereinheitlichung der Dosierung formuliert. Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung "Dosierungseinheitform" eine physikalisch diskrete Einheit eines Mittels, das für den zu behandelnden Patienten geeignet ist. Dabei ist jedoch festzustellen, dass die gesamte tägliche Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen von dem behan delnden Arzt innerhalb seiner vernünftigen medizinischen Beurteilung entschieden wird. Die spezielle wirksame Dosis für einen bestimmten Patienten oder Organismus ist abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der zu behandelnden Krankheit und deren Schwere, der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, der speziellen verwendeten Zusammensetzung, Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des Patienten, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg und Ausscheidungsgeschwindigkeit der verwendeten speziellen Verbindung, Dauer der Behandlung, in Kombination oder gleichzeitig mit mit der verwendeten spezifischen Verbindung verwendeten Arzneimitteln und ähnlichen Faktoren, die aus dem Stand der Medizin bekannt sind. Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung "Patient" ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und am meisten bevorzugt ein Mensch.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen können an Menschen und andere Tiere oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (durch Pulver, Salben oder Tropfen) und buccal, als orales bzw. Nasenspray oder dergleichen, in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Infektion verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral mit einer Dosierung von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise von etwa 1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag ein oder mehrere Male am Tag verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten.
Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung umfassen beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Emul sionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden, beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaat-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöl), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbitan und Gemische davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Parfümierungsmittel enthalten.
Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergiermittel oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung, USP- und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes fettes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Ölsäure zur Herstellung von injizierbaren Mitteln verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einbau von Sterilisierungsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können, sterilisiert werden.
Um die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu verlängern, ist es oftmals erwünscht, die Aufnahme der Verbindung aus einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit der Verbindung hängt dann von deren Lösungsgeschwindigkeit ab, die ihrerseits von Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichen Verbindungsform durch Lösen oder Suspendieren der Verbindung in einem Ölträger erreicht. Injizierbare Depotformen werden durch Bildung von Mikroumkapselungsmatrizen der Verbindung in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglycolid hergestellt. In Abhängigkeit von dem Verhältnis von Verbindung zu Polymer und dem Charakter des verwendeten bestimmten Polymers kann die Freisetzungsgeschwindigkeit der Verbindung kontrolliert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotformulierungen werden auch durch Einschließen der Verbindung in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit dem Körpergewebe verträglich sind, hergestellt.
Zusammensetzungen für eine rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten nicht reizenden Arzneimittelgrundlagen oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder Zäpfchenwachs, die bei Umgebungstemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig sind, und deshalb im Rektum oder in der Vagina schmelzen und die wirksame Verbindung freisetzen.
Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In solchen festen Dosierungsformen wird die wirksame Verbindung vermischt mit mindestens einer Arzneimittelgrundlage oder einem Träger, die (der) inert und pharmazeutisch verträglich ist, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Verlängerungsmitteln wie Stärke, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Sucrose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmitteln wie Glycerin, d) Sprengmitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Maniokstärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat, e) die Lösung verzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quaternären Ammoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, h) Absorbentien wie Kaolin und Bentonitton und i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Gemische davon. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffermittel enthalten.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Arzneimittelträgern wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethlylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen verwendet werden. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen lassen sich herstellen mit Beschichtungen und Überzügen wie enterischen Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die aus dem Stand der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind. Diese können wahlweise opak machende Mittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, welche den (die) Wirkstoff(e) ausschließlich oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzt. Beispiele für "eingebettete" Zusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Arzneimittelträger wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen verwendet werden.
Die wirksamen Verbindungen können auch in mikroumkapselter Form mit einem oder mehreren wie zuvor genannten Arzneimittelträgern vorliegen. Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen lassen sich herstellen mit Beschichtungen und Überzügen wie enterischen Beschichtungen, die Freisetzung kontrollierenden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die aus der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt sind. In solchen festen Dosierungsformen kann die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Sucrose, Lactose oder Stärke vermischt werden. Solche Dosierungsformen können auch wie in der normalen Praxis zusätzliche Substanzen, die keine inerten Verdünnungsmittel sind, beispielsweise Tablettierungsgleitmittel und andere Tablettierungshilfsmittel wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose umfassen. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Sie können wahlweise opak machende Mittel enthalten und auch von einer Zusammensetzung sein, dass sie den (die) Wirkstoff(e) ausschließlich oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse.
Dosierungsformen für eine topische oder transdermale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalierungsmittel oder Pflaster. Die wirksame Komponente wird vermischt unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und benötigten Konservierungsmitteln oder Puffern, falls erforderlich. Am Auge zu verwendende Formulierungen, Ohrentropfen und Augentropfen gehören auch zum Erfindungsumfang. Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung von transdermalen Pflastern, die den zusätzlichen Vorteil haben, eine kontrollierte Abgabe einer Verbindung an einen Körper zu bieten. Solche Dosierungsformen können durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium hergestellt werden. Absorptionsverstärker können auch zur Erhöhung des Stroms der Verbindung durch die Haut hindurch verwendet werden. Die Geschwindigkeit kann, indem entweder eine die Geschwindigkeit steuernde Membran vorgesehen wird, oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix bzw. einem Gel kontrolliert werden.
Wie weiter oben im Allgemeinen beschrieben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Proteinkinasen nützlich. In einer Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen Inhibitoren von einer oder mehreren von Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase und somit, ohne dass sich auf eine bestimmte Theorie festgelegt werden soll, sind die Verbindungen und Zusammensetzungen besonders nützlich zur Behandlung oder Milderung der Schwere einer Erkrankung, eines Zustandes oder einer Störung, an welcher (welchem) die Aktivierung von einer oder mehreren von Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase beteiligt ist. Wenn die Aktivierung von Aurora-2, GSK-3 oder Src an einer speziellen Erkrankung, einem speziellen Zustand oder einer speziellen Störung beteiligt ist, kann die Erkrankung, der Zustand oder die Störung auch als "Aurora-2-, GSK-3- oder Src-vermittelte Erkrankung" oder -vermitteltes Krankheitssymptom bezeichnet werden. Dementsprechend wird in einem wieder anderen Merkmal erfindungsgemäß ein Verfahren zur Behandlung oder Milderung der Schwere einer Erkrankung, eines Zustandes oder einer Störung bereitgestellt, an welcher (welchem) die Aktivierung von einer oder mehreren von Aurora-2, GSK-3 oder Src am Erkrankungszustand beteiligt ist.
Die Aktivität einer Verbindung, die erfindungsgemäß als ein Inhibitor von Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase verwendet wird, kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. In-vitro-Assays umfassen solche, welche die Inhibition von entweder der Phosphorylierungsaktivität oder ATPase-Aktivität der aktivierten Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase bestimmen. Alternative in-vitro-Assays quantifizieren das vermögen des Inhibitors, an Au rora-2, GSK-3 oder Src-Kinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann gemessen werden durch Radiomarkierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolieren des Inhibitor/Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Kinase-Komplexes und Bestimmung der Menge der gebundenen Radiomarkierung. Alternativ kann die Inhibitorbindung bestimmt werden durch ein kompetitives Experiment, in welchem neue Inhibitoren mit Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase, die an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
Die hier benutzte Bezeichnung "messbar inhibieren" bedeutet eine messbare Veränderung der Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Aktivität zwischen einer Probe, die diese Zusammensetzung und eine Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase umfasst, und einer äquivalenten Probe, die Aurora-2, GSK-3 oder Src-Kinase ohne diese Zusammensetzung umfasst.
Die Bezeichnung "Aurora-2-vermittelte Krankheit" oder "Aurora-2-vermittelter Zustand" bedeutet, wie sie hier benutzt wird, eine Krankheit oder einen anderen nachteiligen Zustand, von welcher (welchem) bekannt ist, dass Aurora eine Rolle spielt. Die Bezeichnung "Aurora-2-vermittelte Krankheit" oder "Aurora-2-vermittelter Zustand" bedeutet auch eine solche Krankheit oder einen solchen Zustand, die (der) durch eine Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gebessert wird. Solche Zustände umfassen beispielsweise Darm-, Brust-, Magen- und Eierstockkrebs. Die Bezeichnung "Aurora-2-vermittelte Krankheit" bedeutet, wie sie hier benutzt wird, eine Krankheit oder einen anderen nachteiligen Zustand oder eine Erkrankung, bei welcher (welchem) es bekannt ist, dass Aurora-2 eine Rolle spielt. Solche Krankheiten oder Zustände umfassen beispielsweise Krebs wie Darm- und Brustkrebs.
Die Bezeichnung "GSK-3-vermittelte Krankheit" bedeutet, wie sie hier benutzt wird, eine Krankheit oder einen anderen nachteiligen Zustand oder eine Erkrankung, bei welcher (welchem) es bekannt ist, dass GSK-3 eine Rolle spielt. Solche Krankheiten oder Zustände umfassen beispielsweise Autoimmunkrankheiten, entzündliche Erkrankungen, metabolische, neurologische und neurodegenerative Erkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Allergien, Asthma, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinsonsyndrom, mit AIDS verknüpfte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (AML, Lou-Gehrig-Krankheit), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozythypertrophie, Reperfusion/Ischämie, Schlaganfall und Kahlköpfigkeit.
Die Bezeichnung "Src-vermittelte Krankheit" oder "Scrvermittelter Zustand" bedeutet, wie sie hier benutzt wird, eine Krankheit oder einen anderen nachteiligen Zustand, bei welcher (welchem) es bekannt ist, dass Src eine Rolle spielt. Die Bezeichnung "Src-vermittelte Krankheit" oder "Src-vermittelter Zustand" bedeutet auch solche Krankheiten oder Zustände, die durch eine Behandlung mit einem Src-Inhibitor gebessert werden. Solche Zustände umfassen beispielsweise Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, die symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen und die Paget-Krankheit. Src-Proteinkinase und ihre Beteiligung an verschiedenen Erkrankungen ist beschrieben worden in [Soriano, Cell, 69, 551 (1992), Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991), Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999), Boschelli, Drugs of the Future, 25(7), 717 (2000), Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993), Lutz, Biochem. Biophys. Res., 243, 503 (1998), Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986), Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987), Masaki, Hepatol ogy, 27, 1257 (1998), Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999), Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993), Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999), Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
In anderen Ausführungsformen ist die Erfindung für die Verstärkung der Glykogensynthese und/oder die Senkung von Blutglucosegehalten bei einem Patienten, der dessen Bedarf, nützlich, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer eine Verbindung mit der Formel I umfassenden Zusammensetzung an diesen Patienten. Dieses Verfahren ist besonders für Diabetiker nützlich.
In wieder einer anderen Ausführungsform ist die Erfindung für die Inhibition der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein bei einem Patienten, der dessen bedarf, nützlich, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer eine Verbindung mit der Formel I umfassenden Zusammensetzung an diesen Patienten. Dieses Verfahren ist besonders nützlich, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit aufzuhalten oder zu verlangsamen.
In noch anderen Ausführungsformen ist die Erfindung für die Inhibition der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten, der dessen bedarf, nützlich, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer eine Verbindung mit der Formel I umfassenden Zusammensetzung an diesen Patienten. Dieses Verfahren ist besonders bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich.
Entsprechend einer wieder anderen Ausführungsform ist die Erfindung für die Behandlung oder die Milderung der Schwere einer Krankheit oder eines Zustandes nützlich, die (der) aus Allergie, Asthma, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinsonsyndrom, mit Aids verbundener Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML, Lou-Gehrig-Krankheit), Multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozythypertrophie, Reperfusion/Ischämie, Schlaganfall, rheumatischer Arthritis, Kahlköpfigkeit oder Leukämie ausgewählt ist.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung für die Behandlung oder Milderung der Schwere von Krebs, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, Transplantatabstoßung, Schlaganfall, rheumatischer Arthritis oder Schizophrenie nützlich.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Erfindung für die Milderung der Schwere von Darm-, Magen-, Brust-, Leber-, Bauchspeicheldrüsen- oder Eierstockkrebs oder bestimmten B-Zell-Leukämien und Lymphomen nützlich.
Besonders bevorzugt ist die Erfindung zur Behandlung oder Milderung der Schwere eines Schlaganfalls nützlich. Weiterhin ist festzustellen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen in Kombinationstherapien verwendet werden können, d.h., dass die Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen gleichzeitig mit, vor oder nach einem oder mehreren anderen gewünschten Therapeutika oder medizinischen Vorgängen verabreicht werden können. Die spezielle Kombination von Therapien (Therapeutika oder Vorgängen), die in einem Kombinationsregime anzuwenden ist, wird die Verträglichkeit der gewünschten Therapeutika und/oder Vorgänge und der gewünschten zu erreichenden therapeutischen Wirkung berücksichtigen. Weiter hin ist festzustellen, dass die angewendeten Therapien einen gewünschten Effekt für dieselbe Störung (beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit einem anderen Mittel, das zur Behandlung derselben Störung verwendet wird, verabreicht werden) oder verschiedene Effekte erreichen können (beispielsweise Bekämpfung nachteiliger Wirkungen). Wenn sie hier verwendet werden, sind zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise verabreicht werden, um eine spezielle Krankheit oder einen speziellen Zustand zu behandeln oder zu verhüten, als "für die Krankheit oder den Zustand, der behandelt werden soll, geeignet" bekannt.
So können beispielsweise chemotherapeutische oder andere die Zellvermehrung hemmenden Mittel mit erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden, um proliferative Erkrankungen und Krebs zu behandeln. Beispiele für bekannte chemotherapeutische Mittel umfassen beispielsweise andere Therapien oder Krebs bekämpfende Mittel, die in Kombination mit erfindungsgemäßen Krebs bekämpfenden Mitteln angewendet werden können, einschließlich Chirurgie, Strahlentherapie (in nur einigen Beispielen Gammastrahlungs-, Neutronenstrahlungs-, Elektronenstrahlungs-, Protonenstrahlungs- und Brachytherapie und systemische radioaktive Isotope, um nur einige zu nennen), Endokrintherapie, Modifikatoren von biologischen Antworten (Interferone, Interleukine und Tumornekrosefaktor (TNF), um nur einige zu nennen), Hyperthermie und Kryotherapie, Mittel, um nachteilige Wirkungen abzuschwächen (beispielsweise Antiemetika), und andere bewährte chemotherapeutische Arzneimittel, einschließlich beispielsweise alkylierenden Arzneimitteln (Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan, Ifosfamid), Antimetaboliten (Methotrexat), Purinantagonisten und Pyrimidinantagonisten (6-Mercaptopurin, 5-Fluorouracil, Cytarabil, Gemcitabin), Spindelgiften (Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Paclitaxel), Podophyllotoxine (Etoposid, Irinotecan, Topotecan), Antibiotika (Doxorubicin, Bleomycin, Mitomycin), Nitrosoharnstoffen (Carmustin, Lomustin), anorganischen Ionen (Cisplatin, Carboplatin), Enzymen (Asparaginase) und Hormonen (Tamoxifen, Leuprolid, Flutamid und Megestrol), Gleevec^TM, Adriamycin, Dexamethason und Cyclophosphamid. Wegen einer umfangreicheren Diskussion aktueller Krebstherapien siehe Fehler! Textmarke nicht definiert., eine Liste der von der FDA zugelassenen onkologischen Arzneimittel bei http://www.fda.gov/oder/cancer/druglistframe.htm und The Merck Manual, 17. Auf 1., 1999, deren gesamten Inhalte hiermit als Bezugnahme aufgenommen werden.
Weitere Beispiele von Mitteln, mit denen erfindungsgemäße Inhibitoren auch kombiniert werden können, umfassen beispielsweise: Behandlungen der Alzheimer-Krankheit wie Aricept^® und Excelon^®, Behandlungen des Parkinsonsyndroms wie L-DOPA/Carbidopa, Entacapon, Ropinrol, Pramipexol, Bromocriptin, Pergolid, Trihexephendyl und Amantadin, Mittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) wie Beta-Interferon (beispielsweise Avonex^® und Rebif^®), Copaxon^® und Mitoxantron, Behandlungen von Asthma wie Albuterol und Singulair^®, Mittel zur Behandlung der Schizophrenie wie Zyprexa, Risperdal, Seroquel und Haloperidol, entzündungshemmende Mittel wie Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1-RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin, immunmodulatorische und immunsuppressive Mittel wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolatmofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin, neurotrophe Faktoren wie A cetylcholinesteraseinhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinson-Mittel, Mittel zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung wie Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine, Mittel zur Behandlung einer Lebererkrankung wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Mittel, Mittel zur Behandlung von Blutkrankheiten wie Corticosteroide, Antileukämiemittel und Wachstumsfaktoren und Mittel zur Behandlung von Immunschwächekrankheiten wie Gammaglobulin.
Die Menge des zusätzlichen therapeutischen Mittels, das in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, beträgt nicht mehr als die Menge, die normalerweise in einer Zusammensetzung verabreicht würde, die das therapeutische Mittel als einzigen Wirkstoff enthält. Vorzugsweise beträgt der Anteil des zusätzlichen therapeutischen Mittels in den erfindungsgemäß offenbarten Zusammensetzungen etwa 50 % bis 100 % der Menge, die normalerweise in einer Zusammensetzung vorhanden wäre, die das Mittel als einziges therapeutisch wirksames Mittel enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen davon können auch in Zusammensetzungen für die Beschichtung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wie Prothesen, künstliche Ventile, Gefäßimplantate, Stents und Katheter eingebaut werden. Dementsprechend umfasst die Erfindung in einem weiteren Merkmal eine Zusammensetzung zum Beschichten einer implantierbaren Vorrichtung, die eine erfindungsgemäße Verbindung wie weiter oben im Allgemeinen und in Klassen und Unterklassen hierin allgemein beschrieben, und einen Träger, der für die Beschichtung dieser implantier baren Vorrichtung geeignet ist, umfasst. In wieder einem andern Merkmal umfasst die Erfindung eine implantierbare Vorrichtung, die mit einer Zusammensetzung beschichtet ist, die eine erfindungsgemäße Verbindung wie weiter oben im Allgemeinen und in Klassen und in Unterklassen hierin beschrieben, und einen Träger, der für die Beschichtung dieser implantierbaren Vorrichtung geeignet ist, umfasst.
Gefäßstents beispielsweise werden verwendet, um eine Restenose (Wiederverengung der Gefäßwand nach einer Verletzung) zu beheben. Jedoch besteht bei Patienten, in welchen Stents oder andere implantierbare Vorrichtungen vorhanden sind, die Gefahr einer Blutklümpchenbildung oder Blutplättchenaktivierung. Diese unerwünschten Effekte können durch Beschichten der Vorrichtung mit einer einen Kinaseinhibitor umfassenden pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung verhindert oder gemildert werden. Geeignete Beschichtungen und die allgemeine Herstellung beschichteter implantierbarer Vorrichtungen sind in den US-Patenten 6 099 562 , 5 886 026 und 5 304 121 beschrieben. Die Beschichtungen sind typischerweise biologisch verträgliche polymere Materialien wie ein Hydrogelpolymer, Polymethyldisiloxan, Polycaprolacton, Polyethylenglykol, Polymilchsäure, Ethylenvinylacetat und Gemische davon. Die Beschichtungen können wahlweise weiterhin mit einer geeigneten Deckschicht aus Fluorsilicon, Polysacchariden, Polyethylenglykol, Phospholipiden oder Kombinationen davon überzogen werden, um der Zusammensetzung kontrollierte Abgabeeigenschaften zu verleihen.
Ein noch anderes erfindungsgemäßes Merkmal betrifft die Inhibition der Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder in einem Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung an den Patienten oder das In-Berührung-Bringen der biologischen Probe mit einer Verbindung mit der Formel I oder einer diese Verbindung umfassenden Zusammensetzung umfasst. Dabei umfasst die Bezeichnung "biologische Probe", wie sie hier benutzt wird, ohne Beschränkung Zellkulturen oder Extrakte davon, Biopsiematerial, das von einem Säugetier erhalten worden ist, oder Extrakte davon, Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Samen, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
Die Inhibition der Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe ist für eine Vielzahl von Zwecken nützlich, die dem Fachmann bekannt sind. Beispiele für solche Zwecke umfassen Bluttransfusion, Organtransplantation, die Aufbewahrung biologischer Proben und biologische Assays.
SYNTHESEBEISPIELE
Hierin bedeutet die Bezeichnung "R_t(min)" die der Verbindung zugeordnete HPLC-Retentionszeit in Minuten. Sofern nichts anderes erwähnt, war das HPLC-Verfahren, das angewendet wurde, um die mitgeteilte Retentionszeit zu erhalten, folgendes:

Säule: XTerra C8-Säule, 4,6 × 150 mm
Gradient: 0 bis 100 % Acetonitril + Methanol 60 : 40 (20 mM Trisphosphat)
Durchfluss: 1,51 ml/Minute

Detektion: 225 nm
BEISPIELE
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
(2-Phenylchinazolin-4-yl)-(thiazol-2-yl)-amin (II-34):
Die Verbindung II-34 wurde unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das im Wesentlichen ähnlich dem in Schema II beschriebenen war und einen gelben Feststoff lieferte, Fp. 219-221°C, ¹H-NMR (DMSO) δ 7,40 (1H, br s), 7,55-7,69 (6H, m), 7,90-7,99 (2H, m), 8,66-8,73 (2H, m), 8,8 (1H, m), 12,2 (111, br s).
Beispiel 2:
(5-Methylthiazol-2-yl)-(2-phenylchinazolin-4-yl)-amin (II-35): Verbindung II-35 wurde unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das im Wesentlichen ähnlich dem in Schema II beschriebenen war und einen weißen Feststoff lieferte, Fp. 215-216°C, ¹H-NMR (DMSO) δ 2,46 (3H, s), 7,29 (1H, s), 7,50-7,65 (4H, m), 7,88-7,98 (2H, m), 8,67-8,79 (3H, m), 12,20 (1H, br s); IR (Feststoff) 3 055, 1 626, 1 596, 1 538, 1 502, 1 459, 1 443, 1 406, 1 376, 1 353, 1 334, 1 309, 1 171, 1 154, 844, 815, 764, 704, 685; MS 319,4 (M + H)⁺.
Beispiel 3:
(5-Cyclopropylthiazol-2-yl)-(2-phenylchinazolin-4-yl)-amin (II-36): Die Verbindung II-36 wurde hergestellt unter Anwendung eines Verfahrens, das im Wesentlichen ähnlich dem in Schema II beschriebenen war und lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 161-162°C, ¹H-NMR (DMSO) δ 0,75 (2H, m), 1,00 (2H, m), 2,11 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,50-7,69 (4H, m), 7,87-7,96 (2H, m), 8,60-8,65 (2H, m), 8,65-8,80 (1H, m), 12,21 (1H, br s); IR (Feststoff) 1 623, 1 596, 1 565, 1 536, 1 399, 1 374, 1 351, 1 331, 1 163, 813, 764, 705, 685, 666; MS 345,4 (M + H)⁺.
Beispiel 4:
[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-(4-propionylaminophenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methylthiazol-2-yl)-amin (II-37): Die Verbindung II-37 wurde unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, das im Wesentlichen ähnlich dem in Schema V beschriebenen war und lieferte einen schmutzig-weißen Feststoff, ¹H-NMR (DMSO) δ 1,09 (3H, t), 1,94 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,30-2,38 (6H, m), 3,42 (4H, m), 6,94 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,95 (111, s), 9,27 (1H, s), 10,07 (1H, s); MS 470,2 (M + H)⁺
Beispiel 5: Aurora-2-Inhibitionsassay
Es wurden Verbindungen auf folgende Art und Weise auf ihr Vermögen, Aurora-2 zu inhibieren, unter Anwendung eines gekoppelten Standard-Enzymassays durchmustert (Fox et al., Protein Sci., 7, 2249 (1998)).
Zu einer Assay-Mutterpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung bis auf eine Endkonzentration von 30 µM zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde ausgelöst durch Zugabe von 10 µl der Aurora-2-Mutterlösung, um eine Endkonzentration von 70 nM im Assay zu ergeben. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Überwachung des Absorptionsvermögens bei 340 nm mit einer Ablesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark plate reader (Hercules, CA) erhalten.
Die K_i-Werte wurden aus den Geschwindigkeitswerten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
Beispiel 6: GSK-3-Inhibitionsassay
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihr Vermögen, die GSK-3β-(AA 1-420)Aktivität zu inhibieren, unter Verwendung eines gekoppelten Standardenzymsystems (Fox et al., Protein Sci., 7, 2249 (1998)) durchmustert. Die Reaktionen wurden in einer Lösung durchgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl₂, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5 % DMSO enthielt. Die Endsubstratkonzentrationen im Assay betrugen 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 µg/ml Pyruvatkinase und 10 µg/ml Lactatdehydrogenase.
Es wurde eine Assay-Mutterpufferlösung hergestellt, die alle die zuvor genannten Reagentien mit Ausnahme von ATP und der zu testenden erfindungsgemäßen Verbindung enthielt. Die Assay-Mutterpufferlösung (175 µl) wurde in einer 96-Loch-Platte mit 5 µl der zu testenden erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Endkonzentration von 0,002 μM bis 30 μM 10 min lang bei 30°C inkubiert. Typischerweise wurde eine 12-Punkt-Titration durch die Herstellung von Verdünnungsreihen (aus 10 mM Mutterverbindung) der zu testenden erfindungsgemäßen Verbindungen mit DMSO in Tochterlochplatten durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 µl ATP (Endkonzentration 20 μM) ausgelöst. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden unter Verwendung eines Molecular Devices Spectramax plate reader (Sunnyvale, CA) 10 min lang bei 30°C erhalten. Die K_i-Werte wurden aus den Geschwindigkeitswerten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
Beispiel 7: Src-Inhibitionsassay
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als Inhibitoren der humanen Src-Kinase entweder unter Anwendung eines auf Radioaktivität basierenden Assays oder eines spektralphotometrischen Assays bewertet.
Src-Inhibitionsassay A: auf Radioaktivität basierender Assay
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als Inhibitoren der rekombinanten humanen Src-Kinase mit voller Länge (von Upstate Biotechnology, Kat.-Nr. 14-117), die exprimiert und aus viralen Baculozellen aufgereinigt worden war, untersucht. Die Src-Kinase-Aktivität wurde überwacht durch Verfolgen des Einbaus von ³³P, aus ATP in das Tyrosin eines zufälligen Poly-Glu-Tyr-Polymersubstrats mit der Zusammensetzung Glu : Tyr = 4 : 1 (Sigma, Kat.-Nr. P-0275). Die Endkonzentrationen der Assaykomponenten betrugen: 0,05 M HEPES (pH 7,6), 10 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1-2 µCi ³³P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml Poly-Glu-Tyr und 1-2 Einheiten rekombinante humane Src-Kinase. In einem typischen Assay wurden alle Reaktionskomponenten mit Ausnahme des ATP vorvermischt und in die Vertiefungen der Assayplatte aliquotiert. Erfindungsgemäße Verbindungen wurden in DMSO gelöst und zu den Vertiefungen zugegeben, um eine End-DMSO-Konzentration von 2,5 % zu ergeben. Die Assayplatte wurde 10 min lang bei 30°C vor Auslösung der Reaktion mit ³³P-ATP inkubiert.
Nach 20 min Reaktion wurden die Reaktionen gequencht mit 150 µl 10 % Trichloressigsäure (TCA), die 20 mM Na₃PO₄ enthielt. Die gequenchten Proben wurden auf eine 96-Loch-Filterplatte (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Kat.-Nr. 7700-3310), die auf einem Filterplattenvakuumverteiler angebracht war, übertragen. Die Filterplatten wurden vier Mal mit 10 % TCA, die 20 mM NA₃PO₄ enthielt, und anschließend vier Mal mit Methanol gewaschen. Danach wurden 200 µl Szintillationsfluid zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten wurden verschlossen, und die Menge der mit den Filtern verknüpften Radioaktivität wurde in einem TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Die enthaltene Radioaktivität wurde als Funktion der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung aufgezeichnet. Die Werte wurden an ein kompetitives Inhibitionskinetikmodell angepasst, um die K_i-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen zu ergeben.
Src-Inhibitionsassay B: Spektralphotometrischer Assay
Das ADP, das aus ATP durch die von der humanen rekombinanten Src-Kinase katalysierte Phosphorylierung des Poly-Glu-Tyr-Substrats erzeugt worden war, wurde unter Anwendung eines gekoppelten Enzymassays (Fox et al., Protein Sci., 7, 2249 (1998)) quantifiziert. In diesem Assay wurde ein Molekül NADH zu NAD für jedes ADP-Molekül, das in der Kinasereaktion erzeugt worden war, oxidiert. Das Verschwinden des NADH wurde bequemerweise bei 340 nm verfolgt.
Die Endkonzentrationen der Assaykomponenten betrugen:
0,025 M HEPES (pH 7,6), 10 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml Poly-Glu-Tyr und 25 nM rekombinante humane Src-Kinase.
Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 µg/ml Pyruvatkinase und 10 µg/ml Lactatdehydrogenase.
In einem typischen Assay wurden alle Reaktionskomponenten mit Ausnahme des ATP vorvermischt und in die Vertiefungen der Assayplatte aliquotiert. In DMSO gelöste erfindungsgemäße Verbindungen wurden zu den Vertiefungen zugegeben, um eine End-DMSO-Konzentration von 2,5 zu ergeben. Die Assayplatte wurde 10 min lang bei 30°C vor Auslösung der Reaktion mit 100 μM ATP inkubiert. Die Änderung des Absorptionsvermögens bei 340 nm mit der Zeit wurde mit einem Molecular Devices Plate Reader überwacht. Die Werte wurden an ein kompetitives Inhibitionskinetikmodell angepasst, um die K_i-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten.
Obwohl wir nur eine Anzahl erfindungsgemäßer Ausführungsformen beschrieben haben, ist es selbstverständlich, dass unsere grundlegenden Beispiele sich verändern lassen, um andere Ausführungsformen zu ergeben, in welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren angewendet werden. Deshalb ist festzustellen, dass der Erfindungsumfang von den Patentansprüchen anstelle von den beispielhaft beschriebenen speziellen Ausführungsformen definiert wird.

Claims

Verbindung mit der Formel I:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, worin: – Y Stickstoff oder CR², – R² R, Oxo, Halogen, -CN, -NO₂, -CO₂R, -Ar, -T-Ar oder -T-R, – X Schwefel, Sauerstoff oder NR^2', wobei • R^2' R bedeutet oder • R² und R^2' zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Ringheteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R₂ und R^2' gebildet wird, wahlweise substituiert ist, jeder vorkommende R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine wahlweise substituierte C₁- bis C₆-aliphatische Gruppe oder Ar bedeutet, – Z¹ Stickstoff oder CR^x, • R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet, wobei zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, – Z² Stickstoff oder CR^y, unter der Voraussetzung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Stickstoff bedeuten, R^y -R¹, -CN, Halogen, -NO₂, -Ar, -T-Ar oder -T-R bedeutet oder R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei: jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise substituiert ist, – R¹ Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte C₁-bis C₆-aliphatische Gruppe, wobei jeder Ar unabhängig voneinander einen wahlweise substituierten drei- bis sechsgliedrigen he terocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Arylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet, wobei: Ar wahlweise an einen fünf- oder sechsgliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null mit zwei Heteroatomen anneliert ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, – T eine C₁- bis C₄-Alkylidenkette, worin eine Methyleneinheit von T wahlweise durch -O-, -S-, -C(O)-, -CO₂-, -NR-, -NRC(O)-, NRC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -OC(O)NR-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂- oder -NRSO₂NR- ersetzt ist, – Q -N(R')-, -S-, -O-, -C(R')₂- oder eine Valenzbindung, unter der Voraussetzung, dass Q keine Valenzbindung ist, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, wobei jeder R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁- bis C₆-aliphatisch ist, und – Ring D einen fünf- oder sechsgliedrigen, wahlweise substituierten monocyclischen Arylring mit null bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen acht- bis zehngliedrigen, wahlweise substituierten teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, unter der Voraussetzung, dass folgende Verbindung ausgeschlossen ist: (2-Phenylchinazolin-4-yl)-thiazol-2-yl-amin, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: – Y Stickstoff oder CR², – R² -R, Oxo, Halogen, -CN, -NO₂, -CO₂R, -Ar, -T-Ar oder -T-R, – X Schwefel, Sauerstoff oder NR^2', • R^2' R bedeutet oder R² und R^2' zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Ringheteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: jeder substituierbare Ringstickstoff des von R² und R^2' gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist, und ein bis drei substituierbare Ringkohlenstoffatome des von R² und R^2' gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert sind, wobei jeder vorhandene R unabhängig voneinander Wasserstoff, einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest oder Ar bedeutet und R wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, -CO₂R', -Ar, -OR', -N(R')₂, -SR', -NO₂, Halogen oder -CN ausgewählt sind, wobei jeder R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest bedeutet oder zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R' mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, – Z¹ Stickstoff oder CR^x, • R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet, wobei zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden können, um einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring mit einem bis zwei zusätzlichen Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, – Z² Stickstoff oder CR^y, unter der Voraussetzung, dass Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Stickstoff bedeuten, • R^y -R¹, -CN, Halogen, -NO₂, -Ar, -T-Ar oder -T-R bedeutet oder R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei: jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist und ein bis drei substituierbare Ringkohlenstoffatome des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert sind, – R¹ Wasserstoff oder einen aliphatischen C₁- bis C₆-Rest, der wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Oxo, -CO₂R', Phenyl, -OR', -N(R')₂, -SR, -NO₂, Halogen oder -CN ausgewählt sind, – jeder Ar unabhängig voneinander einen drei- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Arylring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: • Ar wahlweise an einen fünf- oder sechsgliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen anneliert ist, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und wobei: • Ar wahlweise mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -R, -OR, -SR, -CN, -NO₂, Oxo, Halogen, -N(R)₂, -C(O)R, -OC(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, -C(O)N(R), -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R), -OC(O)N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)₂ oder -N(R)CO₂(R) ausgewählt sind, – T eine C₁- bis C₄-Alkylidenkette, worin eine Methyleneinheit von T wahlweise durch -O-, -S-, -C(O)-, -CO₂-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO₂-, -SO₂NR-, -NRSO₂- oder -NRSO₂NR- ersetzt ist, – Q -N(R')-, -S-, -O-, -C(R')₂- oder eine Valenzbindung, unter der Voraussetzung, dass Q keine Valenzbindung ist, wenn Ht einen Triazolring bedeutet, und – Ring D einen fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Arylring mit null bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, oder einen acht- bis zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis vier Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ring D wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus -R, -T-R, -T-Ar, Halogen, -CN, -NO₂ oder -Ar ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 2, worin – Z¹ CR^y und – Z² CR^x bedeutet und – R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen fünf- bis siebengliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Ring mit null bis zwei Heteroatomen zu bilden, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei: • jeder substituierbare Ringstickstoff des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise mit -R, -C(O)R, -CO₂R, -SO₂R, -C(O)N(R)₂ oder -SO₂N(R)₂ substituiert ist und • ein bis drei substituierbare Ringkohlenstoffatome des von R^x und R^y gebildeten Rings wahlweise und unabhängig voneinander mit -R, -OR, -N(R)₂, -SR, -NO₂, -CN oder Halogen substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin: – R^x und R^y zusammengenommen werden, um einen wahlweise substituierten Benzo-, Pyrido-, Cyclopento-, Cyclohexo-, Thieno-, Piperidino- oder Imidazoring zu bilden, und – Q -N(R')-, -S- oder eine Valenzbindung bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 4, worin: Ring D einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Arylring mit null bis zwei Stickstoffatomen oder einen wahlweise substituierten neun- oder zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 5, worin: Ring D wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzodioxinyl, Isobenzofuran, Indanyl, Indolyl, Indolinyl, Indazolyl oder Isochinolinyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: – Z¹ CR^x, – Z² CR^y, – R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR, – R^y -R¹, -Ar, -T-R oder -T-Ar und – T -O-, -NR- oder -S- bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 7, worin: – R^x Wasserstoff, -N(R)₂, -OR oder eine C₁- bis C₄-aliphatische Gruppe, – R^y C₁- bis C₄-aliphatisch, -Ar, -T-C₁- bis C₄-aliphatisch oder -T-Ar, – R Wasserstoff oder C₁- bis C₄-aliphatisch, – Ar wahlweise substituiertes Phenyl oder einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring mit ein bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und – Q -N(R')-, -S- oder eine Valenzbindung bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 8, worin: – R^x Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl und – R^y 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Me thyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxyethylamino, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Dimethylaminopropyloxy oder Acetamido bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: Ring D einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Aryling mit null bis zwei Stickstoffatomen oder einen wahlweise substituierten neun- oder zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, worin: Ring D wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzodioxinyl, Isobenzofuran, Indanyl, Indolyl, Indolinyl, Indazolyl oder Isochinolinyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: – Z¹ Stickstoff, – Z² CR^y, – R^y -R¹, -Ar, -T-R oder -T-Ar und – T -O-, -N- oder -S- bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 12, worin: – R^y C₁- bis C₄-aliphatisch, -Ar, -T-C₁- bis C₄-aliphatisch oder -T-Ar, – Ar wahlweise substituiertes Phenyl oder einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring mit einem bis zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, und – Q -N(R')-, -S- oder eine Valenzbindung bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 13, worin: – R^y 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxyethylamino, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Dimethylaminopropyloxy oder Acetamido bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 14, worin: Ring D einen wahlweise substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen Arylring mit null bis zwei Stickstoffatomen oder einen wahlweise substituierten neun- oder zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 15, worin: Ring D wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzodioxinyl, Isobenzofuran, Indanyl, Indolyl, Indolinyl, Indazolyl oder Isochinolinyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: – Z¹ CR^x, – Z² Stickstoff und – R^x -R, Halogen, -N(R)₂, -NO₂, -CN, -CO₂R, -OR oder -SR bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 17, worin: – R^x Wasserstoff, -N(R)₂, -OR oder eine C₁- bis C₄-aliphatische Gruppe und – Q -N(R')-, -S- oder eine Valenzbindung bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 18, worin: R^x Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cylopropyl oder Isopropyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 19, worin: Ring D einen wahlweise substituierten sechsgliedrigen monocyclischen Arylring mit null bis zwei Stickstoffatomen oder einen wahlweise substituierten neun- oder zehngliedrigen teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten bicyclischen Ring mit null bis drei Heteroatomen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, worin: Ring D wahlweise substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Benzodioxinyl, Isobenzofuran, Indanyl, Indolyl, Indolinyl, Indazolyl oder Isochinolinyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:
Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein/e/n Träger, Adjuvans oder Arzneimittelgrund lage, der/das/die pharmazeutisch verträglich ist, umfasst.
Zusammensetzung, die einen wirksamen Anteil an einer Verbindung nach Anspruch 1 und ein/e/n Träger, Adjuvans oder Arzneimittelgrundlage, der/das/die pharmazeutisch verträglich ist, umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 23 in einer Menge, welche die GSK-3-, Aurora-2- oder Src-Proteinkinaseaktivität nachweisbar inhibiert.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, die zusätzlich ein therapeutisches Mittel enthält, das aus einem chemotherapeutischen oder die Zellvermehrung hemmenden, einem entzündungshemmenden, einem immunmodulierenden oder immunsuppressiven Mittel, einem neurotrophen Faktor, einem Mittel zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, einem Mittel zur Behandlung destruktiver Knochenkrankheiten, einem Mittel zur Behandlung einer Leberkrankheit, einem antiviralen Mittel, einem Mittel zur Behandlung von Blutkrankheiten, einem Mittel zur Behandlung von Diabetes oder einem Mittel zur Behandlung von Immunkrankheiten ausgewählt ist.
Verfahren zum Inhibieren der Aurora-2-, GSK-3- oder Scr-Kinaseaktivität in einer biologischen Probe, welches das In-Berührung-Bringen der biologischen Probe mit: a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 23 oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Verfahren das Inhibieren der Aurora-2-, GSK-3- oder Scr-Aktivität umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder die Milderung der Schwere einer Krankheit oder eines Zustandes, die/der aus Krebs, einer proliferativen Krankheit, einer Herzkrankheit, einer neurodegenerativen Erkrankung, einer Autoimmunkrankheit, einem Zustand, der mit einer Organverpflanzung verbunden ist, einer entzündlichen Erkrankung, einer immunologisch vermittelten Erkrankung, einer Viruskrankheit oder einer Knochenkrankheit ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 29, welche weiterhin die Verwendung eines zusätzlichen therapeutischen Mittels umfasst, das aus einem chemotherapeutischen oder die Zellvermehrung hemmenden, einem entzündungshemmenden, einem immunmodulierenden oder immunsuppressiven Mittel, einem neurotrophen Faktor, einem Mittel zur Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung, einem Mittel zur Behandlung destruktiver Knochenkrankheiten, einem Mittel zur Behandlung einer Leberkrankheit, einem antiviralen Mittel, einem Mittel zur Behandlung von Blutkrankheiten, einem Mittel zur Behandlung von Diabetes oder einem Mittel zur Behandlung von Immunkrankheiten ausgewählt ist, wobei dieses zusätzliche therapeutische Mittel für die zu behandelnde Krankheit geeignet ist.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Krankheit Krebs, Allergie, Asthma, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinsonsyndrom, mit AIDS verknüpfte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (AML, Lou-Gehrig-Krankheit), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozythypertrophie, Reperfusion/Ischämie, Schlaganfall, rheumatische Arthritis, Kahlköpfigkeit oder Leukämie ist.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei die Krankheit Krebs, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, Transplantatabweisung, Schlaganfall, rheumatische Arthritis oder Schizophrenie ist.
Verwendung nach Anspruch 32, worin der Krebs aus Darm-, Magen-, Brust-, Leber-, Pankreas- oder Eierstockkrebs oder bestimmten B-Zellen-Leukämien und Lymphomen ausgewählt ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder die Milderung der Schwere eines Schlaganfalls.