CN101437816B - 作为葡萄糖激酶活性剂的2-氨基吡啶类似物 - Google Patents

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Abstract

提供的是式I化合物，其可用于治疗和/或预防由葡萄糖激酶活性水平不足介导的疾病例如糖尿病。还提供的是治疗或预防疾病和障碍的方法，所述疾病和障碍的特征为葡萄糖激酶活性不足或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗。

Description

作为葡萄糖激酶活性剂的2-氨基吡啶类似物
发明优先权
本申请要求于2006年3月24日提交的美国临时申请号60/785,460的优先权，其以其全部内容在此通过引用并入本文。 
发明领域
提供的是可用于治疗和/或预防由葡萄糖激酶活性水平不足介导的疾病例如糖尿病的化合物，以及制备此类化合物的方法。还提供的是治疗疾病和障碍的方法，所述疾病和障碍的特征为葡萄糖激酶活性激活不足或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗，所述方法包括施用有效量的本发明化合物。 
发明背景
糖尿病包括一组特征为身体不能产生足够胰岛素或者不能正确应用胰岛素的综合征。大多数糖尿病患者在临床上可以分类为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。几乎所有形式的糖尿病都是由胰岛素的分泌和血液浓度降低或组织对胰岛素的响应降低(胰岛素抵抗)引起的，通常和与胰岛素作用相反的激素(例如，高血糖素)水平的升高有关。这些异常引起碳水化合物、脂类和蛋白质代谢的改变。综合征的标志是高血糖症；其它并发症可包括心血管疾病、视网膜病、神经病、肾病、皮肤疾病和胃轻瘫。 
糖尿病影响全世界数百万的人，包括在美国超过1800万人。据估计，在美国，由机体不能产生胰岛素引起的IDDM(I型糖尿病)占已诊断糖尿病病例的5-10％。在美国，多数糖尿病患者被诊断为NIDDM(II型糖尿病)，其由胰岛素抵抗引起，与胰腺不能分泌足量的胰岛素以克服这种抵抗结合。II型糖尿病发生在至少5％的美国人口中，并且在1996年单单NIDDM就影响了1600万人(Roman，S.H.，Harris，M.I.，Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，1997，26.3，443-474)。葡萄糖耐量降低(IGT)，一种主诉与轻度II型糖尿病相似的以受损的葡萄糖处理为特征的综合征，甚至更普遍，在美国影响了 3500-4000万成人。 
糖尿病最经常地诊断是通过两次出现空腹血糖高于或等于126mg/dL或者通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，2小时后的负荷值高于200mg/dL加经典症状如多饮、多食和/或多尿(The Expert Committeeon the Diagnosis and Classification of糖尿病，Diabetes Care，1998，21，S5-19)。在IGT的情况下，可见空腹血糖低于126mg/dL但口服后2-小时葡萄糖激发水平高于140mg/dL。 
各个病症治疗中的主要目标是减少和控制血糖水平。胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中高血糖的降低可减弱IDDM的许多伴发并发症的发展(Diabetes Control and Complications Trial Research Group，NewEngland J.Med.，1993，329，977-986)。例如，IDDM患者中，通过渐进胰岛素治疗严格控制血糖的水平可减少视网膜病、肾病和神经病的发展各>50％。这些发现与IDDM和NIDDM中可见的病理学相似性一起表明在NIDDM患者中控制血糖水平将产生相似的益处(American DiabetesAssociation，Diabetes Care，1998，21，S88-90)，根据已报道的(Ohkubo，Y.，等人，Diabetes Res.Clin.Pract.1995，28，103-117)。 
已尝试了一些治疗高血糖症的方法。患有I型糖尿病的患者接受了胰岛素。II型糖尿病患者中，胰腺分泌胰岛素，但是量不足以克服疾病的内源性胰岛素抵抗。给予药物如二甲双胍(De Fronzo，R.A.；Goodman，A.M.N.Engl.J.Med.，1995，333，541-549；Bailey，C.J.Biguanides and NIDDM，Diabetes Care1992，15，773-784)和格列酮(PPAR agonist class of drugs；Willson，T.M.，et al.，J.Med.Chem.1996，39，665-668)可至少部分改善胰岛素抵抗，但是这些药物不促进胰岛素分泌。已显示，用某些磺酰脲类的治疗通过影响离子通道促进胰岛素分泌；然而，有这类药物引起的胰岛素增加不是葡萄糖依赖的或甚至葡萄糖敏感的，并且这类治疗实际上可增加明显低血糖的风险。DPP-IV抑制剂，如Januvia或GLP或GLP拟态物(如Exedin)，通过肠降血糖素作用机理促进β-细胞的cAMP分泌，并且给予这些药物以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素释放(Vahl，T.P.，D′Alessio，D.A.，Expert Opinion on Invest.Drugs2004，13，177-188)。然而，根据美国糖尿病协会推荐的指南，即使用这些可能的治疗，在NIDMM患者中很难达到血糖水平的严格控制。相应地，明显需要可充分控制血糖的新型治疗方法。
血糖控制的可能的方法包括加强葡萄糖从血液中的清除和增加葡萄糖贮存或利用的比率。葡萄糖通过特异性运输蛋白进入多数细胞，在细胞内葡萄糖在由己糖激酶催化的反应中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在细胞内，葡萄糖-6-磷酸具有几种命运之一：其可通过糖酵解途径被破坏，转化为糖原，或者其可通过戊糖磷酸途径被氧化。 
葡萄糖激酶(GK)(ATP：D-己糖6-磷酸转移酶)，四种类型的哺乳动物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖内稳态中发挥重要作用。葡萄糖激酶的表达大多集中于肝脏和胰腺β-细胞，其中几种类型的葡萄糖激酶被表达：由于剪接的差异，这些类型不同于15N-末端氨基酸的序列，但是它们的酶性质事实上是相同的。葡萄糖激酶还在下丘脑中的神经元中被表达。 
不像另外三个己糖激酶(I，II，III)的酶活性，其各个在葡萄糖浓度低于1mM时变得饱和，葡萄糖激酶具有葡萄糖的Km为8mM，这接近于生理葡萄糖水平(5mM)。因而，低葡萄糖水平下，葡萄糖在脑、肌肉和其它外周组织中较在肝脏中更迅速地被利用-通过经己糖激酶而非葡萄糖激酶转化。在升高的葡萄糖水平下，如餐后或营养过度(餐后葡萄糖水平可超过10-15mM)，肝脏和胰腺中葡萄糖激酶-介导的葡萄糖代谢加速。此外，己糖激酶I、II和III被高浓度的葡萄糖-6-磷酸抑制，减少葡萄糖利用，而葡萄糖激酶即使在高水平的葡萄糖-6-磷酸下仍继续催化葡萄糖的利用。 
在表达葡萄糖激酶的组织中，其在葡萄糖吸收和利用中发挥重要作用：β-细胞中，产生的葡萄糖-6-磷酸是胰岛素释放的必要信号；下丘脑中，葡萄糖-6-磷酸用作安全信号，并可能有助于肠降血糖素的分泌；并且在肝脏中，通过葡萄糖激酶作用产生的葡萄糖-6-磷酸作为通过贮存为糖原处理过量葡萄糖的作用机理(Printz，R.L.，等人，Annu.Rev.Nutr.，1993，13，463-496)。葡萄糖激酶-催化的葡萄糖磷酸化在肝细胞和胰腺β-细胞中是糖酵解的限速反应。肝脏中，葡萄糖激酶决定了葡萄糖摄取和糖原合成的速率，并且其也被认为在调节各种葡萄糖-应答基因中是必要的(Girard，J.，等人，Annu.Rev.Nutr.，1997，17，325-352)。在肝脏和胰腺β-细胞中，葡萄糖激酶限制葡萄糖利用的速率，因此是调节β-细胞胰岛素分泌和肝脏糖原贮存的主要成分。胰岛素分泌的控制和糖原贮存的控制在糖尿病中是不足的(DeFronzo，R.A.，Diabetes，1988，37， 667-687)。 
葡萄糖激酶在糖尿病中的理论重要性被NIDDM动物模型的遗传群体和基因操作研究证实。葡萄糖激酶突变为没有活性的激酶形式是青年人中青春发生型糖尿病(MODY-2)的原因(Froguel，P.，等人，NewEngland J.Med.，1993，328，697-702；Bell，G.I.，等人，Annual Rev.ofPhysiol.，1996，58，171-186)。相反地，葡萄糖激酶活化突变的人不易患高血糖症，并且增加胰岛素分泌以适应葡萄糖激发(Christesen，H.B.，等人，Diabetes，2002，51，1240-1246；Gloyn，A.L，等人，Diabetes，2003，52，2433-2440；Glaser，B.，等人，New England J.Med.，1998，338，226-230)。同时，已有报道，NIDDM患者具有不适当地低葡萄糖激酶活性。而且，在饮食或遗传糖尿病动物模型中，葡萄糖激酶的过度表达预防、改善或逆转疾病中病理症状的进展(Caro，J.F.，等人，Hormone & Metabolic Res.，1995，27，19-22)。为此，激活葡萄糖激酶的化合物已被医药工业所寻找。 
取代的苄基氨甲酰基、取代的杂苄基氨基甲酰基、取代的苯基氨基甲酰基、取代的杂芳基氨基甲酰基化合物已被公开作为葡萄糖激酶活性剂。见，例如，WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/04480、WO05/054200、WO05/054233、WO05/044801、WO05/056530、WO03/080585、WO04/076420、WO04/081001、WO04/063194、WO04/050645、WO03/055482、WO04/002481、WO05/066145、WO04/072031、WO04/072066、US6,610,846、WO00/058293、WO03/095438、WO01/44216、WO01/083465、WO01/083478、WO01/085706、WO01/085707、WO02/008209、WO02/014312、WO02/046173、WO02/048106、WO03/095438、WO04/031179和WO04/052869。这些化合物降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的Vmax。 
发明概述
本发明涉葡萄糖激酶活性剂的新颖化合物，其可用于治疗可从葡萄糖激酶活化得益的疾病和障碍。 
更特别的，本发明一方面提供式I化合物
Figure G2007800155903D00051
及其溶剂合物、代谢物、盐和药学可接受的前药，其中L、Y、Z、G、R1和R2如下文所定义。 
本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物或溶剂合物、代谢物，及其溶剂合物、代谢物、盐和药学可接受的前药，和药学可接受的载体。 
本发明化合物还可有益地用于与其它已知治疗剂联用。相应地，本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物或其溶剂合物、代谢物、或药学可接受的盐或前药，与第二治疗剂联用。 
本发明还提供在某哺乳动物中预防或治疗特征为葡萄糖激酶激活不足或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病或障碍的方法，该方法包括给所述哺乳动物以有效治疗所述疾病或障碍的量施用一种或多种式I化合物或代谢物、溶剂合物，或者其药学可接受的盐或前药。本发明化合物可以例如用作预防或治疗剂以用于治疗由葡萄糖激酶活性水平不足介导的疾病或障碍，其包括但不限于，糖尿病(I型和II型)、葡萄糖耐量降低、IFG(禁食葡萄糖降低)和IFG(禁食血糖降低)，以及特征为葡萄糖激酶激活不足或其可通过活化葡萄糖激酶来治疗的其它疾病和障碍，例如下文所讨论的那些。 
本发明还提供用于治疗的式I化合物。 
本发明另外的方面是式I化合物制备用作葡萄糖激酶激活剂的医药的用途。 
本发明进一步提供用于治疗或预防特征为葡萄糖激酶激活不足的疾病或障碍的药盒，所述药盒式包括式I化合物或其溶剂合物、代谢物、或药学可接受的盐或前药，容器，和任选的指示治疗的包装插页和标签。所述药盒可进一步包括第二化合物或制剂，所述制剂包含用于治疗所述疾病或障碍的第二药物。 
本发明进一步包括本发明化合物的制备方法、分离方法、和纯化方法。
本发明的其它益处和新颖特征将部分地在下文描述中说明，并且对于本领域技术人员而言根据以下说明试验或者通过实施本发明学习而将部分地变得明显。本发明的益处可以通过所附权利要求中特别指出的手段、联合、组合物和方法而了解和获得。 
发明详述
对于本发明的某些实施方案现将详细进行引述，它们的实例伴随结构和化学式说明。虽然本发明将结合列举的实施方案进行描述，应当理解，它们并不欲意将本发明限于这些实施方案。相反，本发明人欲意涵盖全部备选方案、修饰和等同物，如权利要求所定义的，它们可包括在本发明范围内。本领域技术人员将会认识到与本文所述相似或等同的许多方法和材料，其可用于实施本发明。本发明决非限于所述的方法和材料。在一种或多种并入的文献和相似材料不同于本申请或与本申请相反的情况下，包括但不限于定义的术语、tem用法、描述的技术等，则以本申请为准。 
定义
术语″烷基″其如本文使用的是指1至12个碳原子的饱和的直链或支链单价烃基，其中所述的烷基可任选独立地被下文所述的一种或多种取代基取代。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3- 二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，1-庚基，1-辛基，等。 
在某些实施方案中，术语″烷基″是指1至6个碳原子的饱和的直链或支链单价烃基，其中所述的烷基可任选独立地被下文所述的一种或多种取代基取代。 
术语″亚烷基″其如本文使用的是指1至12个碳原子的直线或分支的饱和二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。 
在某些实施方案中，术语″亚烷基″是指1至4个碳原子的直线或分支的饱和二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。 
术语″烯基″其如本文使用的是指2至12个碳原子的直链或支链单价烃基并具有至少一个不饱和位置，即，碳-碳sp2双键，其中所述烯基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代，并且包括具有″顺式″和″反式″取向的基团，或者另选地，″E″和″Z″取向的基团。实例包括，但不限于，乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。 
在某些实施方案中，术语″烯基″其如本文使用的是指2至6个碳原子的直链或支链单价烃基并具有至少一个不饱和位置，其中所述烯基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代，并且包括具有″顺式″和″反式″取向的基团。 
术语″亚烯基″其如本文使用的是指2至12个碳的直线或分支的二价烃基，其含有至少一个双键，其中所述亚烯基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基等。 
术语″亚烯基″包括2至4个碳的直线或分支的二价烯基，其含有至少一个双键，其中所述亚烯基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。 
术语″炔基″其如本文使用的是指2至12个碳原子的直线或分支的单价烃基并具有至少一个不饱和位置，即，碳-碳sp三键，其中所述炔基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)等。
在某些实施方案中，术语″炔基″是指2至6个碳原子的直线或分支的单价烃基并具有至少一个碳-碳sp三键。 
术语″亚炔基″其如本文使用的是指2至12个碳的直线或分支的二价烃基，其含有至少一个三键，其中所述亚炔基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。实例包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基等。 
在某些实施方案中，术语″亚炔基″是指2至4个碳的直线或分支的二价烃基，其含有至少一个三键。 
术语″环烷基″、″碳环″、″碳环基″和″碳环状环″是可互换使用的，并且是指饱和或部分不饱和的环状烃基，其具有3至12个碳原子。术语″环烷基″包括单环和多环的(例如，二环的和三环的)环烷基结构，其中所述的多环的结构任选地包括饱和或部分不饱和的环烷基，其稠合到饱和、部分不饱和的或芳香的环烷基或杂环的环。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基等。二环的碳环包括具有7至12个环原子排列的那些，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或者为桥接系统例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。所述环烷基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。 
″芳基″其如本文使用的表示6-20个碳原子的单价芳族烃基，其通过从母体芳族环系统的单个碳原子上除去一个氢原子得到。芳基包括二环基团，其包含稠合于饱和、部分不饱和环，或者芳族碳环或杂环的芳族环。示例性的芳基包括，但不限于，从苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等得到的基团。芳基可任选独立地被本文所述的一种或多种取代基取代。 
术语″杂环″、″杂环基″和″杂环的环″其如本文使用的，可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的3至12个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子可任选独立地被下文所述的一种或多种取代基取代。所述基团可以是碳基团或杂原子基团。术语＂杂环＂包括杂环烷氧基。″杂环基″还包括这样的基团，其中杂环杂环基团与饱和的、部分饱和的或芳族的碳环或杂环稠合。杂环的实例包括，但不限于，包括，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃 基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、thietaneyl、高哌啶基、oxepanyl、thiepanyl、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、dithiolanyl、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺部分也包括在本定义范围内。杂环可以是C-连接的或N-连接的，此时也是可能的。例如，得自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，得自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为异二氢吲哚-1，3-二酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。本文中的杂环基团是未取代的，或者，特别说明的，是在一个或多个可取代的位置被本文描述的多种基团取代。 
在某些实施方案中，术语″杂环″包括桥接的杂环。 
术语″杂芳基″其如本文使用的是指5-、6-、或7-元环的单价芳族基团，并且包括5-12个原子的稠合环系统(它的至少一个是芳族的)，其含有至少一个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和苯并吡啶基。螺部分也包括在本定义范围内。杂芳基可任选独立地在一个或多个可取代的位置被本文描述的一个或多个取代基取代。杂芳基的具体实例包括噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡嗪基和噻唑并[5，4-e][1，2，4]三嗪。 
以实例和非限制性的方式，碳连接的杂环和杂芳基是连接于吡啶的2、3、4、5、或6位，哒嗪的3、4、5、或6位，嘧啶的2、3、4、5、或6位，吡嗪的2、3、5、或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、 噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4、或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位，异噁唑、吡唑、或异噻唑的3、4、或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3、或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位。碳连接的杂环的其它实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。 
以实例和非限制性的方式，氮连接的杂环和杂芳基是连接于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。还更特别的，氮连接的杂环包括1-aziridyl、1-azetedyl、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。 
术语″卤素″其如本文使用的表示氟、氯、溴或碘。 
术语″a″其如本文使用的表示一个或多个。 
如本文所用的，术语″本发明化合物″、″本发明化合物″和″式I化合物″包括式I化合物以及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、外消旋混合物、溶剂合物、代谢物、盐和前药，包括药学可接受的盐和前药。 
一般而言，本发明化合物的各种部分或官能团可任选被一个或多个取代基取代。适合于本发明目的地的取代基的实例包括，但不限于，氧代、卤素、CN、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、Vn-NR″SO2R′、Vn-SO2NR′R″、Vn-C(＝O)R′、Vn-C(＝O)OR′、Vn-OC(＝O)R′、Vn-NR″C(＝O)OR′、Vn-NR″C(＝O)R′、Vn-C(＝O)NR′R″、Vn-NR′R″、Vn-NR″′C(＝O)N′R″、Vn-OR′、Vn-SR′、Vn-S(O)R′、Vn-S(O)2R′、烷基、烯基、炔基、Vn-环烷基、Vn-杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基，其中R’、R”和R”’独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。 
应当理解，在两个或多个基团接连地使用以定义连接于一个结构的取代基的情况下，第一个命名的基团被认为是末端的，而最后命名的基团被认为是连接到所讨论的结构中。因此，例如，芳基烷基是通 过所述烷基连接到所讨论的结构中。 
葡萄糖激酶活性剂
本发明提供化合物及其药物制剂，其可用于治疗特征为葡萄糖激酶激活不足的疾病、病况和/或障碍，或者可用于治疗可通过活化葡萄糖激酶来治疗的疾病、病况和/或障碍。 
本发明一方面提供式I化合物 
Figure G2007800155903D00111
及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、外消旋混合物、溶剂合物、代谢物、盐和药学可接受的前药，其中： 
L是O、S、C(＝O)或CHR14； 
Y是N或CR4； 
Z是N或CR3，其中G或Z中至少一个不是N； 
G是N或CR11； 
R1是由下式表示的杂芳基环 
Figure G2007800155903D00112
D1是S、O、或N； 
D2是N或CR12； 
D3是S、O或CR13； 
R2是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的环烷基、或者饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是单环的或二环的并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、O(CH2)nC(＝O)OR6、O(CH2)nC(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、和S(O)2R6，并且其中所述的烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6Vn-环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6Vn-杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)R8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、和Vn-S(O)2R8； 
R3是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、饱和或部分不饱和的 C3-C12 环烷基、饱和或部分不饱和的 C1-C12 杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、OC(=O)NR6R7、OC(=S)NR6R7、NR6R7、NR6C(=O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6或S(O)2NR6R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6 环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)R8、Vn-C(=O)OR8、Vn-OC(=O)R8、Vn-C(=O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、Vn-S(O)2R8和Vn-S(O)2NR8R9； 
R4是H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或CH2F； 
R6和R7独立地是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、饱和或部分不饱和的 C3-C12 环烷基、饱和或部分不饱和的 C1-C12 杂环基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：CF3、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6 环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6 杂环基 [任选被C(O)O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基或(1-6C烷基)OH取代]、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)R8、Vn-C(=O)OR8、Vn-OC(=O)R8、Vn-C(=O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、Vn-S(O)2R8、Vn-S(O)2NR8R9、和(C1-C6烷基)OH； 
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱 和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述的杂环状环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-NR8C(＝O)NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基； 
R8、R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa、Vn-NRaRb、Vn-C(＝O)ORa、Vn-C(＝O)NRaRb、和Vn-NRaC(＝O)Rb， 
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述的杂环状环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa、和Vn-CN， 
或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述的杂环状环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-ORa、和Vn-CN； 
R11是H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OH、O-(C1-C4烷基)、或NH2； 
R12和R13独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、(1-3C烷基)杂芳基、(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、 Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)-杂环[任选被O-(C1-C6烷基取代]、SRa、SO2Rf、SO2NRcRe、C(O)(C1-C6烷基)NRcRdd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CHRgNHC(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CH2OC(＝O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基，其中所述的杂环基任选被一个或多个氧代取代， 
或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成饱和、部分不饱和的或芳香的碳环或杂环状环，其中所述的碳环和杂环状环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基、杂芳基、氧代、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6和SO2NR6R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基； 
R14是H、甲基、乙基或OH； 
Ra和Rb独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的Vn-环烷基、饱和或部分不饱和的Vn-杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基任选被一个或多个OH取代； 
各个Rc、Re和Rg独立地是H或C1-C6烷基； 
Rd是H、C1-C6烷基或C(O)O(C1-C6烷基)； 
Rf是C1-C6烷基或(C1-C6烷基)NH2； 
Rx是H或C1-C6烷基；
Ry是H、C1-C6烷基、或-O(C1-C6烷基)； 
V是具有1至12个碳的亚烷基、或者具有2至12个碳的亚烯基或亚炔基，其中所述的亚烷基、亚烯基、或亚炔基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF3、氰基、OR8、C(＝O)OR8、OC(＝O)R8、C(＝O)NR8R9、NR8R9、(C1-C6烷基)NRcRe、和NR8C(＝O)R9；以及 
n是0或1。 
在某些实施方案中，R6和R7任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)R8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、Vn-SR8、Vn-S(O)R8、Vn-S(O)2R8、和Vn-S(O)2NR8R9。 
在某些实施方案中，R12和R13独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6或S(O)2R6，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基，其中所述的杂环基任选被一个或多个氧代取代。 
在式I化合物的某些实施方案中，G是R11。 
在式I化合物的某些实施方案中，R11是氢。 
在式I化合物的某些实施方案中，Y是N。 
在其它实施方案中，Y是CR4。在某些实施方案中，R4是H。 
在式I化合物的某些实施方案中，L是O。 
在式I化合物的某些实施方案中，L是S。
在式I化合物的某些实施方案中，L是CHR14。在某些实施方案中，R14是H。 
式I化合物包括具有式Ia的化合物： 
Figure G2007800155903D00161
及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、外消旋混合物、溶剂合物、代谢物、盐和药学可接受的前药，其中： 
L是O、S、或CH2； 
Y是N或CH； 
D2是N或CR12； 
R2是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的环烷基、或者饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是单环的或二环的并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、(C1-C6烷基)OH、C1-C6杂环基、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、C(＝O)NR6R7、S(O)2R6、C(O)CH2NH2、和C(O)CH2NRaRb； 
R3是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、OR6、或SR6，其中所述的烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、和Vn-NR8R9； 
R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C12环烷基、饱和或部分不饱和的C1-C12杂环基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基[任选被C(O)O(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)OH取代]、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR8、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、NR8R9、NR8C(＝O)R9或(C1-C6烷基)OH， 
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、 O或S的另外的环杂原子； 
R8、R9和R10独立地是H、C1-C6烷基、或饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基，其中所述的烷基和杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、ORa、NRaRb、C(＝O)ORa和C(＝O)NRaRb， 
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环； 
或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环； 
R12是H或C1-C6烷基； 
R13是H、C1-C6烷基、饱和和部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、(1-3C烷基)杂芳基、或(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、CH2-杂环基、杂环基、芳基、杂芳基和(1-3C烷基)杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、F、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、NR8R9、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)-杂环[任选被O-(C1-C6烷基)或氧代取代]、SRa、SO2Rf、SO2NRcRe、C(O)(C1-C6烷基)NRcRdd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CHRgNHC(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CH2OC(＝O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、5-6元杂环(任选被氧代取代)和芳基， 
或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成杂芳基环； 
Ra和Rb独立地是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6杂环基； 
各个Rc、Re和Rg独立地是H或C1-C6烷基； 
Rd是H、C1-C6烷基或C(O)O(C1-C6烷基)； 
Rf是C1-C6烷基或(C1-C6烷基)NH2； 
V是具有1至4个碳的亚烷基、或者具有2至4个碳的亚烯基，其中所述的其中所述的亚烷基和亚烯基任选被C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRcRe取代；以及 
n是0或1。 
R1的典型实施方案包括，但不限于，选自以下的杂芳基环：
其中R20是H、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6或SO2NR6R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(＝O)OR8、Vn-OC(＝O)R8、Vn-C(＝O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(＝O)R9、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和的Vn-环烷基、饱和和部分不饱和的Vn-杂环基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基， 
并且各个R20是相互独立的。 
在某些实施方案中，R1是 
或
Figure G2007800155903D00183
其中R12和R13是如本文所定义的。 
在特别的实施方案中，R20是H。 
在其它实施方案中，R1是 
Figure G2007800155903D00184
在某些实施方案中，R12和R13独立地选自H、烷基、或环烷基，其中所述的烷基和环烷基是任选取代的。例如，在某些实施方案中R12和R13独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、 CH2CH2COOMe、CH2COOH、和CH2CH2COOH。 
在某些实施方案中，R12是H或C1-C6烷基。 
在某些实施方案中，R12是H。 
在其它实施方案中，R13选自H、C1-C6烷基、环烷基、杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、(1-3C烷基)杂芳基、或(CH2)m(CRxRy)C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、和(1-3C烷基)杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、F、Cl、CF3、CN、OR8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、NR8R9、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)-杂环[任选被O-(C1-C6烷基取代]、SRa、SO2Rf、SO2NRcRe、C(O)(C1-C6烷基)NRcRdd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CHRgNHC(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)CH2OC(＝O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6杂环基(任选被氧代取代)、和芳基。 
例如，在某些实施方案中R13选自H、C1-C6烷基、氯(C1-C6烷基)、CF3、(3-6C)环烷基、(C1-C6烷基)CN、(C1-C6烷基)CO2R8、(C1-C6烷基)SRa、(C1-C6烷基)SO2Rf、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)OR8、(C1-C6烷基)NR8R9、(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9、(CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N＝CHNR8R9、(C1-C6烷基)C(O)-杂环基、芳基、杂芳基、(C1-C6烷基)hetAr1、CH2(CRxRy)C(O)OR8、CH2(CRxRy)C(O)杂环基[任选被一个或多个选自O-(C1-C6烷基)和氧代的基团取代]、CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHRa、hetCyc1和CH2hetCyc2，其中： 
Rx和Ry独立地是H、甲基或OMe， 
n是0或1， 
hetCyc1是杂环状环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NRcRd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(O)NRaRb、SO2NRcRe、SO2Rf、C(＝O)CHRgNHC(＝O)(C1-C6烷基)、和C(＝O)CH2OC(＝O)(C1-C6烷基)。 
hetCyc2是杂环状环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)O(C1-C6烷基)、和氧代，以及 
hetAr1是杂芳基环，其任选被C1-C6烷基、OH或CF3取代
以及Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf是如本文所定义的。 
当R13由C1-C6烷基表示时，其实例包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、和丁基。 
当R13由氯(C1-C6烷基)表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被氯基团取代。特别的实例是CH2Cl。 
当R13由(3-6C)环烷基表示时，其实例包括环烷基和环己基。 
当R13由(C1-C6烷基)CN表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被硝基取代。特别的实例是CH2CN。 
当R13由(C1-C6烷基)CO2R8表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被CO2R8基团取代。在某些实施方案中，R8是H或C1-C6烷基。R13的特别的取值包括CH2CH2CO2H、CH2CH2CO2Me、CH2CO2H、C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CO2H、和C(CH3)2CH2CO2H。 
当R13由(C1-C6烷基)SRa表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被SRa基团取代。在某些实施方案中，Ra是C1-C6烷基、芳基或杂芳基。杂芳基基团的实例包括具有1-3个独立地选自N和O的原子的5-元环(条件是该环不含有O-O键)。在某些实施方案中，所述的杂芳基被C1-C6烷基取代。当R12和R13由(C1-C6烷基)SRa表示时其特别的取值包括CH2CH2SMe、CH2SPh和CH2-S-(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)。 
当R13由(C1-C6烷基)SO2Rf表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被SO2Rf基团取代。在某些实施方案中，Rf是(C1-C6烷基)。R12和R13的特别的取值包括CH2CH2SO2Me。 
当R13由(C1-C6烷基)芳基表示时，其实例包括CH2Ph和CH2CH2Ph。 
当R13由(C1-C6烷基)OR8表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被OR8基团取代。在某些实施方案中，R8是芳基或杂芳基.杂芳基基团的实例包括具有1-3个独立地选自N和O的原子的5-元环(条件是该环不含有O-O键)。在某些实施方案中，所述的杂芳基环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基和CF3。当R13由(C1-C6烷基)OR8表示时其特别的取值包括CH2OPh和CH2O-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)。 
当R13由(C1-C6烷基)NR8R9表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被NR8R9基团取代。在某些实施方案中，R8是H或甲基 并且R9是芳基或杂芳基。杂芳基基团的实例包括具有1-3个独立地选自N和O的原子的5-元环(条件是该环不含有O-O键)。在某些实施方案中，该杂芳基环被C1-C6烷基取代。当R12和R13由(C1-C6烷基)NR8R9表示时其特别的取值包括CH2NHPh和CH2NH(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基)。 
在某些实施方案中，R13是烷基，该烷基被2个或3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)和NR8R9。在一个实施方案中，R12和R13可由式(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9表示，其中Rx和Ry独立地是H、Me或OMe并且n是0或1。 
当R13由(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9表示时，其实例包括这样的基团，其中R8和R9独立地是H或(C1-C6烷基)，并且Rx和Ry是H。特别的取值包括CH2CH2C(O)NHMe、CH2CH2C(O)NMe2、CH2C(O)NHMe、和CH2C(O)NMe2。 
当R13由(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9表示时，其另外的实例包括这样的基团，其中R8是H或Me，R9是(C1-C6烷基)OH或(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，Rx是H或Me，并且Ry是H、Me、或OMe。特别的取值包括CH2CH2C(O)NHCH2CH2OMe、CH2CH2C(O)NHCH2CH2OH、CH2C(O)NHCH2CH2OMe、CH2C(O)NHCH2CH2OH、CH2C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH、CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OH、和CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OMe。 
当R13由(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9表示时，其另外的实例包括这样的基团，其中Rx和Ry是H，R8是H或Me，并且R9是(C1-C6烷基)NRaRb。在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基。特别的取值包括CH2CH2C(O)NHCH2CH2NMe2和CH2C(O)NHCH2CH2NMe2。 
当R13由(CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N＝CHNRaRb表示时，其实例包括这样的基团，其中Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基。特别的取值包括CH2C(CH3)(OMe)C(O)NH-N＝CHNMe2。 
当R13由(C1-C6烷基)C(O)-杂环基表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被C(O)杂环基部分取代。在某些实施方案中，所述的杂环基是具有至少一个氮原子的5-6元环，例如吡咯烷基环。特别的取值包括CH2CH2C(O)(吡咯烷-1-基)和CH2C(O)(吡咯烷-1-基)。 
当R13由芳基表示时的实例是苯基基团。
当R13由杂芳基表示时，其实例包括5-6元杂芳基环，其具有1个或2个独立地选自N和S的原子。特别的取值包括吡啶基和噻吩基。 
当R13由(C1-C6烷基)hetAr1表示时，其实例包括烷基，该烷基中任一个氢被hetAr1基团取代。在某些实施方案中，hetAr1是5-6元杂芳基环，其具有2-4个独立地选自N和O的原子(条件是该环不具有O-O键)。实例包括噁唑基、噁二唑基和四唑基环。在某些实施方案中，hetAr1被C1-C6烷基或OH取代。当R13由(C1-C6烷基)hetAr1表示时其特别的取值包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00221
当R13由CH2(CRxRy)C(O)OR8表示时，其实例包括这样的基团，其中R8是H或C1-C6烷基。特别的取值包括CH2C(CH2)(OMe)CO2Me和CH2C(CH2)(OMe)CO2H。 
当R13由CH2(CRxRy)C(O)杂环基表示时，其实例包括这样的基团，其中所述杂环基是5-元杂环基，其具有至少一个氮，例如吡咯烷基。在某些实施方案中，所述的杂环基被O-(C1-C6烷基)取代。特别的取值包括CH2C(CH2)(OMe)C(O)(吡咯烷-1-基)和CH2C(CH2)(OMe)C(O)-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)。 
当R13由CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR8表示时，其实例包括这样的基团，其中R8是H或C1-C6烷基。特别的取值包括CH2CH(CO2H)-CH2CH2NH2和CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHCO2-(t-丁基)。 
当R13由hetCyc1表示时，其实例包括这样的基团，其中hetCyc1是5-6元环，其具有选自N和O的原子。 
hetCyc1的典型实施方案是四氢呋喃基。 
hetCyc1的其它典型实施方案包括哌啶基和吡咯烷基环。 
在某些实施方案中，hetCyc1是C-连接的，也就是说， hetCyc1通过hetCyc1环的碳原子连接到R1。 
在某些实施方案中，hetCyc1是哌啶基或吡咯烷基环，其被1个或2个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NRcRd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(O)NRaRb、SO2NRcRe、和SO2Rf。 
例如，在某些实施方案中，hetCyc1是哌啶基或吡咯烷基环，其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：甲基、C(O)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NH(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NHCO2(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)OH、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)2、SO2NH2、SO2NMe2、SO2Me、SO2(C2-C6烷基)NH2、C(＝O)CHRgNHC(＝O)(C1-C6烷基)、和C(＝O)CH2OC(＝O)(C1-C6烷基)。 
在某些实施方案中，所述的取代基是在hetCyc1的N原子上。 
当R13由hetCyc1表示时的特别的取值包括下述结构： 
Figure G2007800155903D00231
在式I的特别的实施方案中，hetCyc1具有下式 
Figure G2007800155903D00241
其中A是C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe1、CO2Me、或SO2NH2，其中hetCyc1的任一碳原子任选被甲基取代。hetCyc1的特别的取值包括下式： 
Figure G2007800155903D00242
当R13由CH2hetCyc2表示时，其实例包括这样的基团，其中hetCyc2是5-6元环，其具有1个或2个氮原子。实例包括哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基基团。在某些实施方案中，hetCyc2被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)O(C1-C6烷基)、和氧代。当R13由CH2hetCyc2表示时的特别的取值包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00243
在某些实施方案中，R12是H。 
在式I的某些实施方案中，R2包括，但不限于，芳基或者饱和或部分不饱和的环烷基环，其选自苯基、1-萘基、2-萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、3-四氢萘基、4-四氢萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、7-四氢萘基、8-四氢萘基、环己基、环戊基、环己烯基、及其取代的形式。 
在某些实施方案中，R2选自
Figure G2007800155903D00251
其中R2任选被一个或多个R20a基团取代R20a，其中R20a选自烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、NR6R7、NR6C(＝O)R7、SR6、S(O)R6、S(O)2R6和SO2NR6R7。 
例如，在某些实施方案中，R2是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、烷基、NO2、SO2R6、OR6、C(＝O)OR6、和NR6C(＝O)R7，其中所述的烷基任选被Vn-NR8R9、Vn-C(＝O)OR8、或Vn-OC(＝O)R8取代。 
在其它实施方案中，R2是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、CN、CF3、C1-C6烷基、NO2、-SO2(C1-C6烷基)、OH、-O(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)杂环基[任选被C1-C6烷基取代]、杂环基和-C(O)NR8R9。在某些实施方案中，R8是H或C1-C6烷基并且R9是H或C1-C6烷基，其任选被NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)取代。对于R2的C(O)杂环基取代基，所述杂环基团的实例包括5-6元杂环状环，其具有1个或2个选自N和O的原子(例如吗啉基)。 
在式I的特别的实施方案中，R2是苯基，其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、SO2Me、OMe、OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、C(O)NHCH2CH2NMe2、C(O)NH2、C(O)(4-甲基哌嗪基)、和吗啉基。 
R2的典型实施方案包括，但不限于，以下结构： 
Figure G2007800155903D00252
的其它典型实施方案R2包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00262
R2的典型实施方案进一步包括，但不限于，杂芳基和饱和或部分不饱和的杂环状环，其选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-喹噁啉基、3-喹噁啉基、5-喹噁啉基、6-喹噁啉基、7-喹噁啉基、8-喹噁啉基、苯并[d]噻唑-2-基、4-苯并[d]噻唑基、5-苯并[d]噻唑基、6-苯并[d]噻唑基、7-苯并[d]噻唑基、2-1H-苯并[d]咪唑基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、 1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基、1H-苯并[d]咪唑-7-基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-四氢喹啉基、6-四氢喹啉基、7-四氢喹啉基、8-四氢喹啉基、5-四氢异喹啉基、6-四氢异喹啉基、7-四氢异喹啉基、8-四氢异-喹啉基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4-吡咯啉基、5-吡咯啉基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、5-哌啶基、6-哌啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-吡咯烷基、5-吡咯烷基、及其取代的形式。 
在其它实施方案中，R2是5-6元杂芳基环，其具有1-2个氮原子。杂芳基环的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2-咪唑基、和4-咪唑基。在某些实施方案中，R2是杂芳基环，其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、CO2(C1-C6烷基)、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)NH(C1-C6烷基N(二-C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)OH。 
在其它实施方案中，R2是9-10元二环杂芳基环其具有1至2个独立地选自N和S的环原子。 
在其它实施方案中，R2是具有至少一个氮原子的5元杂环状环，例如吡咯烷基环。在某些实施方案中，所述的杂环状环被CO2-(C1-C6烷基)、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)CH2N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)CO2H、或SO2-(杂芳基)取代，其中该SO2-杂芳醇(heteraryol)基团的所述杂芳基是5-元环，其具有1-2个氮原子并且任选被C1-C6烷基取代。 
例如，在某些实施方案中R2选自以下结构： 
及其取代的形式。 
R2当由杂芳基环表示时的的其它典型实施方案包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00281
在式I的某些实施方案中，Z是N。 
在式I的其它实施方案中，Z是CR3。 
在某些实施方案中，R3选自卤素、C(＝O)R6、SR6、OR6、杂芳基、烷基、或烯基，其中所述的杂芳基、烷基和烯基是任选地被取代的。 
在其它实施方案中，R3是H、Br、Cl、SR6、OR6、芳基、杂芳基、或C1-C6烷基，其中所述的芳基任选被Cl取代，并且所述的烷基任选被C(O)OR8、NR8R9或OR8取代。 
在某些实施方案中，R3包括Br、Cl和C(＝O)H。 
在某些实施方案中，R3是H。 
在某些实施方案中，R3是Br。 
在某些实施方案中，R3是SR6。 
例如，在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-杂环基、Vn-环烷基或烷基，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和烷基部分是任选取代的。典型的实施方案包括，但不限于，以下结构： 
Figure G2007800155903D00282
Figure G2007800155903D00291
及其取代的形式。 
在其它实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-芳基，n是0，并且芳基是苯基，其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、OH、CN、CF3、CO2H、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6烷基)CO2H、-O(C1-C6烷基)NRaRb、或-O(C1-C6烷基)杂环其中杂环是具有氮原子的5-6元环。在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基。 
当R3由S-(Vn-芳基)表示时，其特别的取值包括-S-苯基、-S-(2-氯苯基)、-S-(3-氯苯基)、-S-(4-甲氧基苯基)、-S-(3-羟基苯基)、-S-(4-氰基苯基)、S-(4-羧基苯基)、-S-(2-氯-5-甲氧基苯基)、-S-(3-甲氧基苯基)、-S-(2，5-二甲氧基苯基)、-S-(2，5-二氯苯基)、-S-(2，5-二甲基苯基)、-S-(2-羟基苯基)、-S-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)、-S-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)、-S-(4-氰基苯基)、
在其它实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-芳基，n是1，V是烷基其任选被CH2CH2NRaRb取代，并且芳基是苯基其任选被F、Cl、或O(C1-C6烷基)取代。在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是H或烷基。 
当R3由S-(Vn-芳基)表示时，其特别的取值进一步包括S-CH2-Ph、S-CH2-(3-甲氧基苯基)、S-CH2-(4-甲氧基苯基)、S-CH2-(3-氯苯基)、S-CH2-(2-氟苯基)、和 
Figure G2007800155903D00302
在其它实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-杂芳基，n是1并且V是C1-C6烷基。在某些实施方案中，V被C1-C6烷基取代。杂芳基基团的实例包括5-6元环，其具有1-2个独立地选自N、S和O的原子(条件是该环不含有O-O键)。杂芳基基团的特别的实例包括吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、和噁唑基环。在某些实施方案中，该杂芳基环被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、OH、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、(3-6C)环烷基和-NHC(O)(C1-C6烷基).当R3由S-Vn-杂芳基表示时，其特别的取值包括 
Figure G2007800155903D00303
Figure G2007800155903D00311
在其它实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-杂芳基，n是1，V是C1-C6烷基，并且杂芳基是10-元二环杂芳基，其具有至少一个氮，例如喹啉基。A当R3由S-Vn-杂芳基表示时，其特别的取值是： 
Figure G2007800155903D00312
在某些实施方案中，R3是-SR6，其中R6是Vn-杂芳基，n是0，并且该杂芳基基团是5-6元环，其具有1-4个独立地选自N和S的原子。实例包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、和三唑基环。在某些实施方案中，该杂芳基环被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、CN、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)NRaRb、-(C1-C6烷基)CN、C(＝O)O(C1-C6烷基)、和CF3。在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基。 
当R3由-S-杂芳基表示时，其特别的取值包括-S-(2-吡啶基)、-S-(3-吡啶基)，-S-(4-吡啶基)、-S-(2-嘧啶基)、-S-(6-甲基吡啶-2-基)、-S-(2-氯吡啶-4-基)、-S-(2-氯嘧啶-4-基)、-S-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)、-S-(4-甲氧基嘧啶-2-基)、-S-(2-甲氧基甲基嘧啶-4-基)、-S-(4-甲基噻唑-2-基)、-S-(1-(2-二甲基氮基乙基)-1H-四唑-5-基)、-S-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)、-S-(5-氰基甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)、-S-(5-氰基吡啶-2-基)、-S-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-5-基)、-S-(2-三氟甲基吡啶-5-基)、和-S-(2-乙氧基羰基吡啶-6-基)。 
在某些实施方案中，R3由-S-CHR6aR6b表示。在某些实施方案中，R6b是吡啶基或嘧啶基，并且R6a哌啶基或具有下式的基团， 
Figure G2007800155903D00313
其中R6a任选被C1-C6烷基、C(O)O(C1-C6烷基)、或C1-C6烷基)OH取代。当R3由S-CHR6aR6b表示时，其特别的取值包括：
Figure G2007800155903D00321
在其它实施方案中，R3由S-CHR6aR6b表示，其中R6a是哌啶环其任选被C1-C6烷基取代，并且R6b是C(O)O(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、C(O)NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-杂环。杂环基团的实例包括具有至少一个氮原子的5-6元环(例如，吡咯烷基或哌啶基)、具有至少一个氮原子的10-元部分不饱和的二环状环(例如，四氢喹啉基)、和具有至少一个氮原子的7-元元桥接的杂环状环(例如，7-氮杂二环[2.2.1]庚基)。在某些实施方案中，所述的杂环状环被C1-C6烷基取代。当R3由S-CHR6aR6b表示时，其特别的取值进一步包括： 
在其它实施方案中，R3由S-CHR6aR6b表示，其中R6a是哌啶基其任选被(C1-C6烷基)OH取代，并且R6b是杂芳基。杂芳基基团的实例包括具有1-3个选自N和O的原子的5元环(条件是该环不含有O-O 键)，例如噁二唑基。在某些实施方案中，该杂芳基环被C1-C6烷基取代。A当R3由S-CHR6aR6b表示时，其特别的取值进一步包括： 
Figure G2007800155903D00331
在其它实施方案中，R3由S-CHR6aR6b表示，其中R6a是哌啶基，并且R6b是H或C1-C6烷基。特别的实例包括： 
Figure G2007800155903D00332
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是Vn-杂芳基，n是0，并且该杂芳基基团是具有2-3个独立地选自N、S和O的原子的9-10元二环杂芳环(条件是该环不含有O-O键)。实例包括稠合于5-6元杂芳基、杂环基、或环烷基环的5-6-元杂芳基环。特别的实例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并吡啶基、环戊基并吡啶基(cyclopentapyridyl)、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、四氢吡啶并嘧啶基、和三唑并吡啶基环。在某些实施方案中，该杂芳基环被1个或2个独立地选自以下的基团取代：I、Br、C1-C6烷基和CO2H。 
当R3由S-杂芳基表示时，其特别的取值包括： 
Figure G2007800155903D00341
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是环烷基。R3的特别的取值是S-环己基。 
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是杂环。杂环的实例包括具有至少一个氮原子的6元环(例如，哌啶基)。在某些实施方案中，该杂环被氧代取代。R3的特别的取值是 
Figure G2007800155903D00342
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是(C1-C6烷基)C(O)OR8。实例包括烷基，其中任一个氢被C(O)OR8部分取代。在某些实施方案中，R8是C1-C6烷基。R3的特别的取值是S-CH2CH2C(O)OCH3。 
在某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是CH2C(O)-杂环、CH2C(O)-NR8(C1-C6烷基)NRaRb、CH2C(O)-NR8(C1-C6烷基)杂环、或(C1-C6烷基)NR8R9。在某些实施方案中，各个R8、R9、Ra和Rb独立地选自H和(C1-C6烷基)。杂环基团的实例包括具有1-2个氮原子的5-6元环，其中所述的环任选被(C1-C6烷基)取代。R3的特别的取值包括 
在某些实施方案中，R3是OR6，其中R6是H、烷基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、Vn-芳基、和Vn-杂芳基是任选取代的。
在其它实施方案中，R3是OR6，其中R6是H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)杂环、(C1-C6烷基)NR8R9、或任选被Br取代的苯基。在某些实施方案中，R8和R9独立地是H或(C1-C6烷基)。杂环的实例包括具有至少一个氮原子的5-6元环，例如哌啶基。 
的典型实施方案OR6包括，但不限于，OH、OMe， 
Figure G2007800155903D00351
当R3由OR6表示时它的其它典型实施方案包括苯氧基和3-溴苯氧基。 
在某些实施方案中，R3是任选取代的芳基或杂芳基。 
当由芳基基团表示时R3的实例包括任选被卤素例如氯取代的苯基。特别的实例是2-氯苯基。 
当由杂芳基基团表示时R3的实例包括具有至少一个氮原子的6元环。 
典型的实施方案包括，但不限于，以下结构： 
Figure G2007800155903D00352
及其取代的形式。 
在某些实施方案中，R3是任选取代的烷基或烯基。 
在某些实施方案中，R3是C1-C6烷基、(C1-C1烷基)杂环、(C1-C1烷基)杂芳基、(C1-C1烷基)OH、(C1-C1烷基)CO2R8、(C1-C1烷基)CO2(C1-C1烷基)、(C1-C1烷基)NR8R9、或(C2-C6烯基)CO2R8，其中R8和R9独立地是H或C1-C6烷基。杂环状环的实例包括5-6元环，其具有1个或2个独立地选自N和O的原子。杂芳基环的实例包括具有至少一个氮原子的5-6元环。 
的典型实施方案R3包括，但不限于，以下结构：
及其取代的形式。 
R3的另外的实例包括CH2OH、CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)、4-二甲基氨基丁烯-1-基、和4-二甲基氨基丁基。 
式I化合物包括具有下式Ib的化合物 
及其盐，其中： 
R13是
Figure G2007800155903D0036161748QIETU
A是C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、SO2Me、或SO2NH2； 
L是O或S； 
Y是CH； 
D2是N或CR12； 
R2是芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、F、Cl、Br、CF3、CN、OR6、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、C(＝O)NR6R7、S(O)2R6、和C(O)CH2NH2； 
R3是SR6或OR6； 
R6是Vn-芳基或Vn-杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和和部分不饱和的C1-C6杂环基[任选被C(O)O(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)OH取 代]、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR8、C(＝O)R8、C(＝O)OR8、C(＝O)NR8R9、NR8R9、NR8C(＝O)R9或(C1-C6烷基)OH； 
R7是H或C1-C12烷基； 
R11是H； 
R12是H或C1-C6烷基； 
V是具有1至4个碳的亚烷基，其中所述的亚烷基任选被C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)、或(C1-C6烷基)NRcRe取代； 
各个Rc和Re独立地是H或C1-C6烷基；以及 
n是0或1。 
式I化合物包括具有下式Ic的化合物 
Figure G2007800155903D00371
及其盐，其中： 
R13是
A是C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(C＝O)NH(C1-C6烷基)、C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C(＝O)CH(C1-C6烷基)N(C1-C6烷基)2、SO2(C1-C6烷基)、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、S(C1-C6烷基)2或C(O)CH(CH3)OH； 
L是O； 
D2是N或CH； 
R2是芳基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、F、Br、和CF3； 
R3是SR6； 
R6是芳基、hetAra或hetArb，其中R6任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8、和C(＝O)OR8； 
R8是C1-C6烷基；
hetAra是具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环；以及 
hetArb是9-10元二环的杂芳环，其具有2-6个独立地选自N、S和O的原子(条件是该环不含有O-O键)。 
在一个实施方案中，A选自C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me、SO2NH2、和C(O)CH(CH3)OH。 
在式Ic的某些实施方案中，A是C(＝O)(C1-C6烷基)。 
在式Ic的某些实施方案中，A是C(＝O)NH2。 
在式Ic的某些实施方案中，A是C(＝O)NMe2。 
在式Ic的某些实施方案中，A是C(＝O)CH2NMe2。 
在式Ic的某些实施方案中，A是SO2Me。 
在式Ic的某些实施方案中，A是SO2NH2。 
在式Ic的某些实施方案中，A是C(O)CH(CH3)OH。 
在某些实施方案中，R2是芳基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、Br、Cl、CF3、CN、OR8、和C(＝O)OR8。在某些实施方案中，R2是苯基。R2的特别的取值包括苯基，其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：F、Br和CF3。 
对于式Ic的R2的典型实施方案包括，但不限于，以下结构： 
Figure G2007800155903D00381
在式Ic的某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是芳基。在特别的实施方案中，该芳基是苯基。在某些实施方案中，该芳基基团被1个或2个独立地选自以下的基团取代：CN、CF3、和-O(C1-C6烷基)。当R3由S-芳基表示时，其特别的取值包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00382
在式Ic的某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是hetAra，并且hetAra是具有1-4个氮原子的5-6元杂芳基环。在特别的实例中，hetAra是具有1-2个氮原子的5-6元环。实例包括吡啶基和嘧啶基环。在某些实施方案中，hetAra被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、CN、-O(C1-C6烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)、和CF3。对于式Ic的R3，当由S-hetAra表示时，其特别的取值包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00391
在式I的某些实施方案中，R3是SR6，其中R6是hetArb并且hetArb是9-10元二环杂芳环，其具有2-6个独立地选自N、S和O的杂原子(条件是该环不含有O-O键)。在特别的实施方案中，hetArb是9-10元二环杂芳环，其具有2-3个独立地选自N、S和O的杂原子。实例包括稠合于5-6元杂芳基环的5-6-元杂芳基环。特别的实例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噁唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基及环。在某些实施方案中，hetArb被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Br、Cl和C1-C6烷基。 
对于式Ic的R3当其由S-hetArb表示时，其特别的取值包括以下结构： 
Figure G2007800155903D00392
式I化合物还包括式Id化合物： 
Figure G2007800155903D00401
及其盐，其中： 
R13是
Figure G2007800155903D00402
A是C(＝O)(C1-C6烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NMe2、C(＝O)CH2NMe2、SO2Me、或SO2NH2； 
D2是N或CH； 
R2是任选被F取代的苯基；以及 
R3选自
Figure G2007800155903D00403
和
Figure G2007800155903D00404
式I化合物的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00405
及其取代的形式，其中L、R1、R2、R3、R4和R11是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物
及其取代的形式，其中L、R2、R3、R4、R11、R12和R13是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00412
Figure G2007800155903D00421
及其取代的形式，其中L、R1、R3、R4、和R11是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
及其取代的形式，其中R1、R3、R4、和R11是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00423
及其取代的形式，其中R1、R3、R4、R11、R12和R13是如本文所定义的。在某些实施方案中，所述的苯基环任选被一个或多个独立地选自以下的R20a基团取代：F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基、NO2、SO2R6、OR6、C(＝O)OR6、和NR6C(＝O)R7，其中所述的烷基是任选被取代的。在某些实施方案中，所述的苯基基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：Cl、OMe、CN、NO2、C(＝O)OMe、C(＝O)OEt、SO2Me、和OCH2CH2NMe2。在某些实施方案中，R12是H并且R13选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、和(CH2)1-2CO2R6。在某些实施方案中，R13是甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、环丙基、CH2CH2COOMe、CH2COOEt、CH2COOH、或CH2CH2COOH。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00431
其中R4、R6、R11、R12、R13、和R20a是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物
Figure G2007800155903D00441
及其取代的形式，其中L、R1、R4、和R11是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00451
及其取代的形式，其中L、R1、R3、和R4是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00452
Figure G2007800155903D00461
及其取代的形式，其中L、R1、R3、和R11是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物 
Figure G2007800155903D00462
及其取代的形式，其中L、R3、R4、R11、R12和R13是如本文所定义的。 
式I化合物的另外的典型实施方案包括，但不限于，以下通式的化合物
Figure G2007800155903D00471
Figure G2007800155903D00481
及其取代的形式，其中L、R3、R4、R11和R20是如本文所定义的，并且各R20是相互独立的。 
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；此类化合物因此可以产生单一的(R)-或(S)-立体异构体或者其混合物。除非另有说明，在说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名将包括单一对映体和非对映体，以及它们的混合物外消旋物或其它方面。相应在，本发明还包括所有这些异构体，包括本发明化合物的非对映体混合物、纯净的非对映体和纯净的对映体。术语″对映体″是指化合物的两个立体异构体，它们相互有不可重叠的镜像。术语″非对映体″是指一对光学异构体，其相互不为镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。 
本发明化合物还可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式被包涵在本发明范围内。术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指不同能量的结构异构体，它们通过低能垒可互变。例如，质子互变异构体(也称为质子移变的(prototropic)互变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子重组的互变。 
在本文所示结构中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立体异构体均被考虑，并且包括为本发明化合物。当通过实心楔子或虚线表示特定构型来确定立体化学时，则该立体异构体由此被确定或定义。 
除了式I化合物，本发明还包括此类化合物的溶剂合物、药学可接受的前药、和盐。 
″溶剂合物″是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″也可用于 指代溶剂分子是水的络合物。 
″前药″是一种可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成特定化合物或此化合物的盐的化合物。前药包括这样的化合物，即其中的氨基酸残基，或者两个或多个氨基酸残基的多肽链，通过酰胺键或酯键共价结合到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，其通常通过3个字母符号来命名，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素(isodsmosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、磺基蛋氨酸(methionine sulfone)和叔丁基甘氨酸。 
还包括前药的另外的类型。例如，式I化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实施例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化成例如但不限于以下的基团而衍生成前药：磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酯酯、或磷酰基氧基甲氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所描述的。还包括羟基或氨基的氨基甲酸酯前药，例如碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。羟基的衍生化如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基酯(其中所述的酰基可以为烷基酯)任选被包括但不限于以下的基团取代：醚、胺和羧酸官能度，或者当所述酰基是如上文所述的氨基酸酯时也被包括。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，1996，39，10。更特别的实例包括醇基团的氢原子被例如以下的基团取代：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由除去糖类的半缩醛形式的羟基而产生)。 
式I化合物的游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些部分均可引入包括但不限于以下基团：醚、胺和羧酸官能度。例如，通过将胺基团上的氢原子用例如以下的基团取代可以形成前药： R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基或苄基，或者R-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨酰基-天然α-氨酰基；-C(OH)C(O)OY，其中Y是H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基并且Y1是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；或者-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基并且Y3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。 
对于前药衍生物的另外的实例，请参见，例如，a)Design ofProdrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)，以及Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter5″Design and Applicationof Prodrugs，″by H Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，它们各自特别地通过引用并入本文。 
本发明化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种功能的基团，并且相应地与任何数目无机或有机的碱或酸反应形成盐。盐的实例包括通过本发明化合物与矿酸或有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括但不限于，硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸性亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐(butyn-1，4-dioates)、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioates)、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。由于本发明的单一化合物可包括一个以上的酸性或碱性部分，本发明化合物在单一化合物中可包括单、二或三-盐。 
如果本发明化合物为碱，需要的盐可通过本领域可得的任何 适宜的方法制备，例如，通过用酸性化合物处理该游离碱，该酸性化合物例如无机酸如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者用有机酸如：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸例如枸橼酸或酒石酸、氨基酸例如门冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。 
如果本发明化合物是酸，需要的盐可通过任何适宜的方法制备，例如，通过用无机碱或有机碱处理该游离酸。适宜的无机盐的实例包括用例如以下碱金属和碱土金属形成的那些：锂、钠、钾、钡和钙。适宜的有机碱盐的实例包括，例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、二(2-羟乙基)铵、苯乙基苄基胺、二苄基乙二胺及类似的盐。酸性部分的其它盐可包括，例如，与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的那些盐，与碱性氨基酸例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的加成盐。 
在某些实施方案中，式I化合物的盐是药学可接受的盐。短语″药学可接受的″表示所述物质或组合物与组成制剂的其它组分和/或以其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理上相适应。″药学可接受的盐″，除非另有指明，包括这样的盐，即它保留有与特定化合物相应的游离酸或碱相应的生物学效应，并且没有生物学或其它方面不期望的。 
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与在本文所述的那些相同，除了这样的事实，即：一个或多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。 
式I化合物的代谢物
也落入到本发明范围内的是本文所述式I化合物的体内代谢产物。＂代谢物＂是一种药理学活性产物，其通过特定化合物或其盐在体内代谢产生。此类产物可以例如从所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等而产生。相应地，本发明包括式I化合物的代谢物，其包括通过一种过程而产生的化合物，所述过程包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。 
葡萄糖激酶活性剂的合成
本发明化合物可以通过合成途径来合成，所述合成途径包括 类似于化学领域公知的那些操作，特别是在本文所包含的说明的启发下。起始物质通常可从商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)得到，或者使用本领域技术人员公知的方法容易制备(例如，通过一般性地描述于Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或者Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊)。 
式I化合物可以单独制备或以化合物库制备，所述化合物库包括至少2个化合物，例如5至1000个化合物，或者10至100个化合物。式I化合物的库可以通过组合‘分离和混合’方法制备，或者通过多种平行合成法使用液相或固相化学通过本领域技术人员已知的操作制备。因此根据本发明进一步的方面，提供了化合物库，其包括至少2个式I化合物或其盐。 
为了说明的目的，流程图A-U显示了一般性的方法以制备本发明化合物以及关键的中间体。为了更详细说明单个的反应步骤，请参见下文实施例部分。本领域技术人员将会理解，其它合成途径可用于合成本发明化合物。尽管特定的起始物质和试剂在流程图中作了描述并讨论于下文，其它起始物质和试剂可以容易取代，得到多种衍生物和/或反应条件。此外，由下文描述的方法制备的许多化合物可以在本公开的启发下使用本领域技术人员公知的常规化学法进一步修改。 
流程图A 
Figure G2007800155903D00521
流程图A显示了制备式I化合物(3A)的方法，其中R1是噻唑基并且L＝O或S。为了制备化合物(3A)，将2-氨基杂环(1)与苯甲酰基异硫氰酸盐反，得到苯甲酰基硫脲中间体，将其用碱例如但不限于碳酸钾、在适宜的溶剂例如但不限于乙醇中水解成硫脲。或者，可以将该氨基杂环(1)用无机的或铵的异氰酸盐在酸存在下处理，例如Meckler’s操作， 在一个步骤中得到硫脲(2)。在适宜的碱例如三乙胺、Hunig′s碱、DBU、碱性碳酸盐、氢氧化钠等中，以及在适宜的溶剂例如乙醇中，用α-卤代酮R13COCHR12X处理硫脲(2)，得到噻唑(3A)；在所述R13COCHR12X中，X＝OTs、Cl、Br、I、或NR3(其中R＝C1-C6烷基)。如果需要的α-卤代酮R13COCHR12X不是商业可得的，那么它可以通过本领域技术人员已知的多种方法制备。实例包括，但不限于，商得的或容易合成的甲基酮类的溴化(Tetrahedron(1970)5611-5615；Organic Synthesis(1946)13-15；Tetrahedron(1990)2943-2964)、羰基氯化物的重氮甲烷处理、1-氯-2-链烷醇类的氧化、甲硅烷基烯醇醚的溴化、或者β-酮酸酯的卤化接着脱羧。 
流程图B 
Figure G2007800155903D00531
流程图B显示了制备式I化合物的另选方法。根据流程图B，羟基化的杂芳基卤化物(5)(如果不是商业可得的)可以从杂芳基卤化物(4)通过以下步骤制备：1)用LDA或另一适宜的碱原位金属化；2)通过与B(OR)3反应将该阴离子转化成硼酸盐；和3)用适宜的氧化剂例如N-甲基吗啉氧化物或过氧化氢将该硼酸盐氧化。原位金属化的物料也可以用(TMSO)2猝灭，在直接酸处理下获得羟基化物质(5)。用R2X、在碱例如但不限于碳酸铯或氢化钠存在下、在适宜的溶剂例如但不限于DMF中，可以将羟基化杂芳族化合物(5)烷基化，得到化合物(6)，其中L是O。可以使用的R2X的实例包括取代的2-和4-硝基卤代苯类、取代的2-和4-氰基卤代苯类、2-氯-1-氟苯、卤化吡啶类、卤化嘧啶类、以及其它卤化 的杂环。化合物(6)可以被转化成化合物(7)，其通过Hartwig et al.(作为此转化的实例可类似地参见：Organic Letters(2001)2729-2732)的方法，或者通过用Pd催化剂和二苯甲酮亚胺处理，或者通过在氨(或NH2PG，其中PG保护基团)存在下加热。 
其中L是S的式(6)和(7)化合物可以根据流程图I、J、K、M、N、O、和P中所述的方法制备。接着式(6)和(7)化合物可用于流程图A-H。 
在碱催化剂或金属(例如铜或钯)催化剂存在下，与芳基或杂芳基卤化物R1X反应之后，化合物(7)可以被转化成式I的化合物(3)。或者，通过碱催化或者通过铜或钯催化，用R1NH2处理，即Buchwald反应之后，化合物(6)可以被直接转化成式I的化合物(3)。 
流程图C 
Figure G2007800155903D00541
流程图C显示了分别制备2-氨基噻唑和2-溴噻唑中间体(8)和(9)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B所示。根据流程图C，在适宜的碱例如碳酸钾或三乙胺存在下，在适宜的溶剂例如DMF或乙醇中，可以将α-卤代酮R13COCHR12X用硫脲处理，得到氨基噻唑(8)。通过多种方法可将氨基噻唑(8)转化成重氮盐中间体，所述方法包括但不限于，用在酸中的亚硝酸钠或亚硝酸异丁酯处理。用Cu(X1)2(X1＝Cl或Br)或HBr原位处理重氮盐，得到相应的2-卤代噻唑(9)。或者，使用Hantzsch合成方法，可以将α-卤代酮R13COCHR12X首先用KSCN处理，然后用HX(其中X是Cl或Br处理)，得到2-卤代噻唑(9)。通过流程图B中所示方法，该2-卤代噻唑化合物(8)和(9)可以被转化成化合物(3A)。
流程图D 
Figure G2007800155903D00551
流程图D分别显示了制备3-氨基噻二唑和3-溴噻二唑中间体(11)和(12)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B中所示。根据流程图D，可以用Lawesson’s试剂或类似试剂、在适宜的溶剂例如甲苯中处理酰基胍(10)(Can.J.Chem.，(1961)39，1017-29)，得到相应的硫代酰胺(EP 0307142)。用溴、碘、过氧化氢或硝酸，可以实现硫代酰胺氧化形成3-氨基-1，2，4噻二唑(11)。通过在醇性溶剂例如甲醇或乙醇中、在吡啶存在下，用羟胺-O-硫酸处理也可完成化合物(10)的环化(EP0307142)。形成化合物(11)的重氮盐，接着用CuBr2原位处理重氮盐，得到相应的3-溴-1，2，4-噻二唑(12)(EP0307142)。化合物(12)的氯衍生物还可通过使用CuCl2合成。另选地，商业可得的3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑(13)与锌试剂钯-介导偶合，得到3-溴-1，2，4-噻二唑(12)(WO2003/037894)。通过流程图B中所示方法，中间体噻二唑(11)和(12)可以被转化成式I的化合物(3B)。 
流程图E 
Figure G2007800155903D00552
流程图E分别显示了制备5-氨基-1，2，4-噻二唑和5-氯-1，2，4-噻二唑中间体(15)和(16)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B中所示。根据流程图E，通过在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中与加热KSCN，伯酰胺(14)可以被转化成5-氨基-1，2，4噻二唑(15)(Adv.Heterocycl.Chem.，(1982)32，285)。形成化合物(15)的重氮盐，接着用CuCl2原位处理重氮盐，得到相应的5-氯-1，2，4-噻二唑(16)。相应的溴衍生物还可通过使用CuBr2合成。另选的，脒(17)与高氯甲基硫醇反应，得到5-氯-1，2，4-噻二唑(16)(Bioorg.Med.Chem.，(2003)11，5529-5537)。通过流程图B中所示方法，中间体(15)和(16)可以被转化成式I的化合物(3C)。 
流程图F 
流程图F分别显示了制备3-氨基-1，2，4-噁二唑和3-溴-1，2，4-噁二唑中间体(19)和(20)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B中所示。根据流程图F，氨腈可以与适宜的酰氯(18)或相应的酸酐反应，接着与羟胺反应，得到3-氨基-1，2，4-噁二唑(19)(heterocycles，(2002)57，811-823)。形成(19)的重氮盐，接着用CuBr2原位处理重氮盐，得到相应的3-溴-1，2，4-噁二唑(20)。氯衍生物还可通过使用CuCl2合成。另选的，在适宜的碱例如碳酸氢钠存在下，烷基腈(21)可以与二溴甲醛肟(纯净的)反应，得到3-溴-1，2，4-噁二唑(20)(J.Heterocyclic Chem.，(1989)26，23-24)。通过流程图B中所示方法，噁二唑中间体(19)和(20)可以被转化成式I的化合物(3D)。
流程图G 
Figure G2007800155903D00571
流程图G分别显示了制备5-氨基-1，2，4-噁二唑和5-氯-1，2，4-噁二唑中间体(23)和(24)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B中所示。根据流程图G，在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中，酰胺酯(imidate)盐酸盐(22)(通过Pinner反应制备)可以与氨腈反应，得到中间体N-氰基酰胺酯(N-cyanoimidate)。在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中，在适宜的碱例如三乙胺、Hunig’s碱、吡啶或乙酸钠存在下，通过使N-氰基酰胺酯与盐酸羟胺反应可以完成环化，得到5-氨基-1，2，4-噁二唑(23)(J.Org.Chem.，(1963)28，1861-21)。形成化合物(23)的重氮盐，接着用CuCl2原位处理重氮盐，得到相应的5-氯-1，2，4-噁二唑(24)。溴衍生物还可通过使用CuBr2合成。另选的，在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中，在适宜的碱例如三乙胺、Hunig’s碱、吡啶或乙酸钠存在下，通过与盐酸羟胺反应，烷基腈(21)可以被转化成5-氯-1，2，4-噁二唑(24)(WO95/005368)，接着用双酰化剂例如氯甲酸乙酯、羰二咪唑或光气环化成1，2，4-噁二唑酮。在某些实施方案中，所述的环化需要使用碱例如NaOH、NaH或三乙胺，使得1，2，4-噁二唑酮形成。1，2，4-噁二唑酮与脱水剂例如POCl3、POBr3或PCl5反应，得到5-卤代-1，2，4-噁二唑(24)。通过流程图B中所示方法，噁二唑中间体(23)和(24)可以被转化成式I的化合物(3E)。
流程图H 
Figure G2007800155903D00581
流程图H分别显示了制备2-氨基噁唑和2-卤代-噁唑中间体(26)和(27)的方法，所述中间体适用于制备式I化合物，如流程图B中所示。根据流程图H，α-羟基酮(25)与氨腈反应，得到2-氨基噁唑(26)(Aust.J.Chem.(1985)，38，447-458)。形成化合物(26)的重氮盐，接着用CuX2(其中X＝Cl或Br)原位处理重氮盐，得到相应的5-卤代-1，2，4-噻二唑(27)。通过流程图B的方法，中间体(26)和(27)可以被转化成式I的化合物(3F)。 
流程图I 
Figure G2007800155903D00582
流程图I显示了制备式I的化合物(3G)的方法，式I中Z是CR3。根据流程图I，卤素取代的杂环(28)(通过流程图A或B的方法制备)(其中X1＝Cl、Br或I)首先用适量的甲基锂溶液处理，以除去可交换的质子，然后用烷基锂试剂例如n-BuLi、sec-丁基或叔丁基锂，或者用Grignard试剂例如i-PrMg-卤化物转金属化(transmetalated)。然后将所得阴离子用亲电体猝灭，得到化合物(3G)。适宜的亲电体包括，但不限于：1)醛类，2)腈类，3)N-甲氧基-N-甲基酰胺类(Weinreb酰胺类)，4)二烷基 硫化物，5)六氯乙烷，6)三烷基硼酸酯，7)磺酰基氯化物，8)氨磺酰基氯化物，9)异氰酸酯类，10)二氧化碳，(11)烷基卤化物，(12)三氟碘甲烷，(13)Mander’s试剂，和(14)氯甲酸酯类。可以根据流程图I的方法制备的本发明的典型化合物包括化合物(3G)，其中R3是烷基、苯基烷基、环烷基、羟基烷基(来自R3Si(CH2)nI)、Cl、SH、SR′、SOR′、SO2R′、OR′、I、SCH2R′、OCH2R′、CO2H、CH(OH)-R′、和C(＝O)R′，其中R′是烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基。 
另选地，通过金属(例如，Cu或Pd)介导的偶合反应例如但不限于Negishi反应、Suzuki反应、Sonogashira反应、或Stille反应，卤素取代的杂环(28)可以被转化成化合物(3G)，其中R3是烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基。 
流程图J 
Figure G2007800155903D00591
Q＝O，S 
流程图J显示了从卤素取代的杂环(28)制备式I化合物(3H)的方法，式I中Z＝C-SR3或C-OR3，并且Q＝O或S。根据流程图J，卤素取代的杂环(28)(其通过流程图A或B的方法制备)可以通过多种操作中的一种而被转化成硫醇或醇(29)。根据一个方法，首先将卤素取代的杂环(28)用适量的甲基锂溶液处理，以除去可交换的质子，然后用烷基锂试剂例如n-BuLi、sec-丁基或叔丁基锂，或者用Grignard试剂例如i-PrMg-卤化物转金属化(transmetalated)。然后将所得阴离子用元素硫或二(三甲基甲硅烷基)过氧化物猝灭，形成相应的巯基-或羟基-取代的化合物(29)。另选地，该阴离子可以用硼酸三甲酯而被猝灭，再用过氧化氢(J.Med.Chem.(2004)3089-3104)或N-甲基吗啉氧化物(Syn.Lett.(1995)931-932)氧化，得到酚(29)。作为第三种合成途径，在Pd-介导的条件下可以将卤化物(28)转化成硫醇或酚(29)，其中使用了三异丙基甲硅烷硫醇钾(Tetrahedron Letters(1994)3225-3226)或叔丁基二甲基硅氧化钠 (sodium tert-butyldimethylsiloxide，J.Org.Chem.，(2002)5553-5566)。用不同的亲电体使用标准反应条件，可以将硫醇或酚(29)烷基化，得到相应的式I的醚(3H)。适宜的亲电体包括，但不限于，烷基卤化物，苄型卤化物，杂芳酰基-CH2X，环烷基卤化物，Michael受体，以及活化的杂芳基卤化物例如但不限于2-氟氰基苯、4-氟氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯-4-硝基吡啶、2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶、4-卤代嘧啶、芳基卤化物和杂芳基卤化物。 
另选地，使用Pd-介导的条件用适宜的官能化硫化物，可以将卤化物(28)转化成烷基硫化物。此类硫化物的实例包括，但不限于，3-巯基丙酸的酯类、3-巯基丙腈或2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇。这种类型的硫化物可以被脱保护成硫醇，再在标准条件下用各种亲电体烷基化(Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1990)，38(10)，2667-75)。 
流程图K 
L＝O或S 
流程图K显示了将连接子L(其中L是O或S)添加至核杂环中得到式I的化合物(3I)的方法，式I中G＝CR11、Z＝C-Br、并且Y＝N。根据流程图K，在适宜的碱例如K2CO3或NaH存在下，在适宜的溶剂例如DMF或乙醇中，使2-氨基-3，5-二溴吡嗪(30)与R2LH(其中L是O或S)反应，区域选择性地得到化合物(31)。通过流程图A或B的方法，化合物(31)可以被转化成式I的化合物(3I)。通过流程图I或J中所示的方法，化合物(3I)可以被转化成另外的5-取代的式I化合物。 
流程图L 
流程图L显示了将连接子OR2添加至核杂环中得到式I的化合物(3)的方法，式I中L是O。根据流程图L，通过流程图A或B的方法制备的苄基醚(32)可以被转化成羟基取代的杂环(33)，例如通过用强酸(例如，6N HCl)水解，或者通过氢化(例如，H2或甲酸铵，在金属催化剂存在下)。在碱例如但不限于碳酸铯存在下，在适宜的溶剂例如但不限于DMF中，或者通过铜或钯催化剂(即，Ullman反应)，羟基化杂环(33)用R2X(其中X＝F、Cl、Br、I、或NR3)烷基化，得到式I的化合物(3)。 
流程图M 
Figure G2007800155903D00611
流程图M显示了制备式I的化合物(3J)的方法，式I中G＝N、Z＝CR3、Y＝CH、并且L＝O或S。根据流程图M，用适宜的溴化剂例如溴、NBS等，将6-氯哒嗪-3-胺(34)区域选择性地溴化，得到化合物(35)。在适宜的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂(例如，CuI)，在DMSO或DMF中，化合物(35)与R2LH(其中L是O或S)区域选择性地反应，得到化合物(36)。通过流程图A或B的方法，可以将化合物(36)转化成式I的氯化化合物(37)。通过流程图I或J的方法，化合物(37)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3J)。
流程图N 
Figure G2007800155903D00621
流程图N显示了制备式I的化合物(3L)的方法，式I中G＝CR11、Z＝CR3、Y＝CR4、并且L是O或S。根据流程图N，用适宜的溴化剂例如NBS或溴将2-氨基吡啶(38)区域选择性地溴化，得到化合物(39)。在适宜的碱例如碳酸铯、氢化钠或三乙胺存在下，在金属催化剂(即，CuI或Pd2dba3)存在下，在适宜的溶剂例如DMSO或DMF中，与R2LH(其中L是O或S)反应之后，溴化的化合物可以被转化成化合物(40)。通过流程图A或B的方法，氯化的产物(40)可以被转化成化合物(41)。通过流程图I或J的方法，化合物(41)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3L)。另选地，通过流程图I或J的方法，氯化的2-氨基吡啶(40)可以被转化成5-取代的化合物(42)，然后通过流程图A或B的方法，杂环基基团R1可以添加到化合物(42)上，得到化合物(3L)。
流程图O 
Figure G2007800155903D00631
流程图O显示了制备式I的化合物(3L)的方法，式I中G＝CR11、Z＝CR3、Y＝CR4、并且L是O或S。根据流程图O，在适宜的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂(即，Pd2dba3或CuI)，在DMSO或DMF中，化合物(43)与R2LH(其中L是O或S)反应得到化合物(44)，其中L是O或S。另选地，在类似条件下，化合物(43)与R2CH2Zn反应，得到化合物(44)，其中L是CH2。为了制备化合物(44)(其中L是C＝O)，可以将化合物(43)如流程图I所述锂化条件处理，接着用R2CO(NMeOMe)处理。 
然后用适宜的溴化剂例如NBS或溴将2-氨基吡啶(44)区域选择性地溴化，得到化合物(45)。通过流程图A或B的方法，该溴化的产物(45)可以被转化成化合物(46)。通过流程图I或J的方法，化合物(46)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3L)。另选地，通过流程图I或J的方法，该溴化的2-氨基吡啶(45)可以被转化成5-取代的化合物(47)，然后通过流程图A或B的方法，可以将杂环基基团R1添加到化合物(47)上，得到化合物(3L)。
流程图P 
Figure G2007800155903D00641
流程图P显示了制备式I的化合物(3L)的另选方法，式I中G＝CR11，Z＝CR3，Y＝CR4，并且L是O、S或CH2。根据流程图P，在适宜的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有金属催化剂(例如，Pd2dba3或CuI)，在DMSO或DMF中，化合物(48)(如果不是商业可得的，其可以从商用的氨基吡啶通过区域选择性溴化制备)的反应得到化合物(49)，该反应通过例如以下的方法：ipso取代(用R6OH或R6SH，得到化合物(49)，其中R3分别是OR6或SR6)；Buchwald醚或硫醚形成(用R6OH或R6SH，得到化合物(49)，其中R3分别是OR6或SR6)；Negishi反应(用R3Zn)；芳基或烷基Suzuki反应(用R3B(OH)2)；Heck反应，等等，它们根据的是文献公知的以及下文实施例中进一步示例性的操作。然后用适宜的溴化剂例如NBS或溴，将2-氨基吡啶(49)区域选择性溴化，得到化合物(50)。通过流程图A或B的方法，该溴化的产物(50)可以被转化成化合物(51)。化合物(51)可以被转化成式I的5-取代的化合物(3L)，所述的转化可以通过Buchwald醚或硫醚形成(用R2OH，当L＝O时；或者用R2SH，当L＝S时)、Negishi反应(用R2CH2Zn，当L＝CH2时)、或者通过如流程图I所述的锂化化学法(当L是C＝O时)，得到化合物(3L)。另选地，通过Buchwald、Negishi、或锂化化学法，该溴化的2-氨基吡啶(50)可以首先被转化成化合物(52)；通过流程图A或B的方法，化合物(52)可以被转化成化合物(3L)。
流程图Q 
Figure G2007800155903D00651
流程图Q显示了制备式I的化合物(3L)的方法，式I中G＝CR11、Z＝CR3、Y＝CR4并且L是O。在适宜的碱例如碳酸铯或氢化钠存在下，有或没有多发催化剂，用R2X处理化合物(53)，得到化合物54。可以使用的R2X的实例包括取代的2-和4-硝基卤代苯化合物、取代的2-和4-氰基卤代苯化合物、2-氯-1-氟苯、卤化吡啶类、卤化嘧啶类、以及其它卤化杂环类。当R2X含有2个卤素时，与吸电子基团邻位或对位的卤素优先于间位取代的卤素被选择性取代，使用氢化钠作为碱的离去基团势能是F>Cl>Br>I。这样，可以制备适合于进一步官能化的含溴化合物。例如使用2-氯-1-氟苯与3-羟基-2-氨基吡啶的溴化形式，得到化合物(54)的溴化形式。使用钯介导的或阴离子化学法，在此阶段该溴可以被转化成各种官能团，以形成化合物(54)的其它类似物。随后，化合物(54)可以被区域选择性地溴化，得到化合物(55)。通过流程图I或J所述方法，此化合物可以被转化成化合物(56)。然后通过流程图A或B中建立的操作法，将化合物(56)转化成化合物(3L)。另选地，通过流程图A或B中建立的操作法，化合物(55)可以被转化成化合物(57)，然后通过流程图I或J中建立的操作法转化成化合物(3L)。
流程图R 
流程图R显示了制备式I的化合物的方法，式I中R1是取代的噻唑基。根据流程图R，通过用肼处理，含有酞酰亚胺的化合物(58)(其中V是亚烷基，其任选被一个或多个烷基(其可通过流程图A或B的方法制备)取代)可以被转化成胺(59)。通过文献中的常规方法，胺(59)可以被处理成酰胺、氨基甲酸酯类、脲、硫脲、单烷基胺、二烷基胺、脒或胍(60)。 
流程图S 
Figure G2007800155903D00662
流程图S显示了制备式I的化合物的另选方法，式I中R1是取代的噻唑基。根据流程图S，通过分别用氢化物或氢氧化物还原或水解，含有酯的化合物(61)(其中V是亚烷基，其任选被一个或多个烷基(其可通过流程图A或B的方法制备)取代)可以被转化成羧酸(62)。用锂试剂R′Li处理之后，化合物(62)可以被转化成醇(64)。另选地，使用本领域技术人员已知的各种酰胺偶合方法，该羧酸(62)可以被转化成伯、仲或步酰胺(63)。通过本领域技术人员已知的偶合方法，化合物(62)也可以 被转化成化合物(65)，其中R9是杂环基基团，其例如但不限于四唑基、咪唑基、三唑基、或噻唑基(thiazoyl)。 
流程图T 
流程图T描述了适用于制备式(3A)化合物的中间体(68)、(72)和(75)及其取代形式的制备，其中R12和R13形成稠合的杂环状环。为了制备中间体(68)，使2-卤代-3-氨基吡啶(66)与硫氰酸盐(例如，硫氰酸钠或钾)在酸性介(例如，乙酸)中反应，得到噻唑并吡啶(67)。通过标准方法(例如，通过该胺与NaNO2和HX3重氮化，接着与Cu(X3)2反应)，将化合物(67)转化成相应的2-卤代化合物(68)。 
为了制备中间体(72)，使2-氨基-3-卤代哒嗪(69)与受保护异硫氰酸盐反应，得到受保护的2-氨基噻唑并哒嗪(70)，将其在标准水解条件下脱保护，得到2-氨基噻唑并哒嗪(71)(Koren，B.，et al.，heterocycles1987，26(3)，689-697)。将该氨基杂环化合物(71)转化成相应的2-卤代化合物(72)，例如，如上文所述的。
为了制备中间体(75)，使化合物(73)转化成2-氨基噻唑并三嗪(74)，例如，使用Jacobsen，et al.，(Aust.J.Chem.1987，40(3)，491-499)的方法。然后将该氨基杂环化合物(74)转化成相应的2-卤代化合物(75)，例如，如上文所述的。 
将会理解，如果需要，所述的氨基杂环化合物(68)、(72)和(75)可以进一步被官能化，例如通过6-元环的卤化(例如用NBS或溴)。使用公知的方法，此类卤化衍生物可以进一步被修饰。 
流程图U 
Figure G2007800155903D00681
流程图U显示了制备式(3A)化合物的另选方法，其中R12和R13形成稠合的杂环状环。将取代的2-卤代-氨基杂环化合物(76)(其中至少一个X＝N，但是不超过2个相连的X是N)与硫光气反应，得到异硫氰酸酯(77)。在适宜的溶剂例如乙醇或THF中，将该异硫氰酸酯(77)与5-溴化的氨基吡啶(45)回流，得到杂环(78)，其通过流程图P所述的方法可以被转化成式(3A)化合物。另选地，将氨基吡啶(47)(其如流程图P制备)与异氰酸酯(77)回流，得到结构(3A)的化合物。
流程图V 
Figure G2007800155903D00691
流程图V显示了制备式3C化合物的另选方法，其中D2是N。在适宜的溶剂例如DMF中，使从醛(79)形成的肟(80)用N-氯代琥珀酰亚胺氯化，产生化合物(81)。在碱例如但不限于三乙胺的存在下，用具有式R′SO2Cl的磺酰氯将化合物(81)磺酰化，其中R′是C1-C6烷基(例如，甲基)或任选被C1-C6烷基取代的芳基(例如，甲苯基)，得到化合物(82)(参见，例如，Gibbons，L.US Patent No.3,983,246)。在适宜的溶剂例如乙腈中，在碱例如但不限于吡啶存在下，化合物(82)与硫氰酸盐例如NaNCS反应，得到活化的中间体(83)(参见，例如，Takeuchi，K.，JP2001081084)。可以将中间体(83)与适宜的氨基杂环(7)原位反应，得到式I的结构(3C)的化合物。 
流程图W 
Figure G2007800155903D00692
流程图W显示了制备式I化合物结构的另选方法，其中G和 Y是CH，Z是C-SR6或C-OR6，并且L是O或S。从商业可得的2-氰基吡啶(84)开始，用式R2Q1H(其中Q1是O或S)的化合物以及适宜的碱例如氢化钠，在适宜的溶剂例如DMF中，可以完成选择性亲核取代，得到化合物(85)。在类似条件下添加具有式R6Q2H(其中Q2是O或S)第二亲核体，得到官能化的2-氰基吡啶(86)。在许多条件下，优选在含水乙醇中用NaOH，可以发生该腈的水解，得到吡啶甲酸酯(picolinate，87)。在适宜的醇存在下Curtius重排，得到氨基甲酸酯(88)。使用各种条件可以除去该氨基甲酸酯，这取决于用于前面步骤中的醇，得到2-氨基吡啶(89)。使用流程图A、B或T描述的操作，可以从化合物(89)合成式I的化合物(90)。 
相应地，本发明另一实施方案提供了制备式I化合物或其盐的方法，其包括： 
(a)使下式相应的化合物 
Figure G2007800155903D00701
与式R1NH2的化合物在碱催化剂或金属催化剂存在下反应；或者 
(b)使下式相应的化合物 
Figure G2007800155903D00702
与式R1-X化合物，其中X是Cl或Br，在碱催化剂或金属催化剂存在下反应；或者 
(c)对于式I化合物，其中的R1是 
Figure G2007800155903D00703
使下式相应的化合物
Figure G2007800155903D00711
与式R13COCHR12X化合物，其中X是离去基团例如OTs、Cl、Br、I、或NR3并且R是C1-C6烷基，在碱存在下反应；或者 
(d)对于式I化合物，其中的R1是 
Figure G2007800155903D00712
使下式相应的化合物 
Figure G2007800155903D00713
与具有下式的化合物 
其中R′是C1-C6烷基或者任选被C1-C6烷基取代的芳基，在碱存在下反应；或者 
(e)对于式I化合物，其中Z是SR6，使下式相应的化合物 
Figure G2007800155903D00715
与具有式R6SSR6的化合物在适宜的碱例如烷基锂如甲基锂、丁基锂、或其混合物存在下反应；或者 
(e)对于式I化合物，其中Z是SR6，使下式相应的化合物 
Figure G2007800155903D00716
与具有式R6X的化合物，其中X是离去基团或原子例如卤素(例如，F、Cl或Br)或磺酸酯(例如，OMs或OTs)，在适宜的碱例如碱金属醇盐如叔丁醇钠存在下反应；或者 
(f)对于式I化合物，其中的R1是 
Figure G2007800155903D00721
使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00722
与具有下式的化合物 
Figure G2007800155903D00723
在适宜的溶剂例如DMF中，在高温例如80-110℃下反应；或者 
g)对于式I化合物，其中Z是CR3，使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00724
其中Xa是离去基团或原子(例如卤素如Br、Cl或I)，与具有式R3-Xb的化合物其中Xb是离去基团或原子，在适宜的碱(例如，烷基锂如甲基锂、丁基锂、或其组合)存在下反应；或者 
h)对于式I化合物，其中Z是C-SR6，并且R6是烷基、CH2-芳基、杂芳基、或芳基，并且其中所述的R6基团任选被取代，使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00725
与具有式R6-Xc的化合物，其中Xc是离去基团或原子(例如卤素如Cl或Br)，在适宜的碱存在下反应；或者 
i)对于式I化合物，其中L是O，使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00731
与具有式R2-Xd的化合物，其中Xd是离去基团或原子(例如卤素如Cl或Br；或者三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基团)，在碱(例如，碱金属碳酸盐如CsCO3)存在下或者在铜或钯催化剂存在下反应；或者 
j)对于式I化合物，其中L是O或S，使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00732
其中Xe是离去基团或原子(例如，Br、I或OTf)，与具有式R2LH的化合物，其中L分别是O或S；在钯催化剂(例如，Pd(OAc)2和配体)和适宜的碱(例如，K2CO3、NaH、NaOt-Bu)以及适宜的溶剂(例如，甲苯)存在下，在环境温度至100℃的温度范围内反应；或者 
k)对于式I化合物，其中L是CH2，使具有下式的相应的化合物 
Figure G2007800155903D00733
其中Xf是离去基团或原子(例如，Cl、Br、I、OTf或乙酰氧基)，在具有式R2-Zn-Xg的有机锌化合物其中Xg是卤化物(例如，Cl、Br、或I)以及镍或钯催化剂存在下反应；以及 
除去任何保护基团，以及如果需要，形成盐。 
在制备式I化合物中，中间体的远离的官能团(例如，伯或仲胺等)的保护作用可能是必要的。对于此保护作用的需求将会根据远离的官能团的性质和制备方法的条件而变化。适宜的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9- 芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对于此保护作用的需求是通过本领域技术人员容易确定的。对于保护基团及其应用的一般性描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，NewYork，1991。 
分离方法
在制备式I化合物的任何合成方法中，将反应产物相互分离和/或与起始物质分离是有益的。通过本领域的普通技术，将各个步骤或系列步骤的需要的产物分离和/或纯化成同质性的需要纯度。 
用式I化合物治疗的方法
本发明化合物可用作预防性或治疗性药物以治疗由葡萄糖激酶活性水平不足介导的或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病或障碍，其包括但不限于，糖尿病、葡萄糖耐量降低、IFG(禁食葡萄糖降低)和IFG(禁食血糖降低)，以及其它疾病和障碍例如下文讨论的那些。此外，本发明化合物还可用于预防边缘型葡萄糖耐量降低、IFG(禁食葡萄糖降低)或IFG(禁食血糖降低)发展成糖尿病。 
相应地，本发明另一方面提供治疗或预防本文所述疾病或病况的方法，该方法通过给哺乳动物例如人施用治疗有效量的式I化合物。 
短语″治疗有效量″表示本发明化合物的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病况或障碍，(ii)减小、改善或消除特定的疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延缓本文所述特定的疾病、病况或障碍的一各或多种症状的发生。与此量相符的式I化合物的量将根据例如以下因素而改变：特定的化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的哺乳动物的同一性(例如，体重)，但是即使如此还是可以通过本领域技术人员常规地确定。 
术语″治疗″和″治疗″均是指治疗性的处理和预防性(prophylactic或preventative)的措施，其中的所述的目的是防止或减缓(减轻)不需要的药理学变化或障碍。为了本发明的目的，有益的和需要的临床结果包括但不限于症状的缓和、病变范围减小、疾病状态的稳定化(即不恶化)、疾病进程的延迟或延缓、疾病状态的改善和减轻、以及缓和(不论是部分的还是整体的)，不论是可检测的还是不可检测的。″治疗″也可表示与如果未接受治疗时希望的生存时间相比延长生存时间。需要治疗的那些人包括已经患有病况或障碍的那些人，以及易于患所述病况或障 碍的那些人，或者病况或障碍被防止的那些人。 
如本文所用的，术语″哺乳动物″是指一种温血动物，其具有或者处于本文所述疾病发展的风险，并且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仑鼠、和包括人类的灵长类。 
在某些实施方案中，本发明方法可用于治疗糖尿病。糖尿病是一种病况，其中空腹血浆葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)大于或等于126mg/dL(针对两个时间检测)，而75g口服葡萄糖耐受试验(OGTT)的2-小时血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dL。另外的典型症状包括多饮、多食和多尿。 
在某些实施方案中，本发明方法可用于治疗葡萄糖耐量降低(IGT)的综合征。IGT诊断为显示出空腹血浆葡萄糖水平低于126mg/dL而口服葡萄糖2小时后激发水平大于140mg/dL。 
本发明化合物可用作糖尿病并发症的预防性或治疗性药物，所述的糖尿病并发症例如但不限于神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷)、感染性疾病(例如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染等)、糖尿病性坏疽、口干燥症、听觉减低、脑血管疾病、外周循环紊乱等。 
本发明化合物还可用作治疗例如但不限于以下的疾病和障碍的预防性或治疗性药物：肥胖症，代谢综合征(综合征X)，高胰岛素血症，高胰岛素血症诱导的感觉障碍，异常脂蛋白血症(血液中的异常脂蛋白)其包括糖尿病性血脂障碍，高脂血症，高脂蛋白血症(血液中的脂蛋白过量)其包括I型、II-a型(高胆固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症)，低HDL水平，高LDL水平，动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，神经变性疾病，抑郁症，CNS障碍，肝脂肪变性，骨质疏松症，高血压，肾脏病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化，端部肾障碍等)，心肌梗塞，心绞痛，和脑血管疾病(例如，脑梗塞、大脑卒中)。 
本发明化合物还可用作治疗例如但不限于以下的疾病和障碍的预防性或治疗性药物：骨质疏松症，脂肪肝，高血压，胰岛素抗性综合征，炎性疾病((例如，慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或外伤性炎病、肿瘤减轻、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性大肠炎、溃疡性结肠 炎)，胰腺炎，内脏肥胖综合征，恶病质(例如，癌性恶病质、结节性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌病性恶病质、传染性恶病质、由获得性免疫缺陷综合征诱导的恶病质)，多囊性卵巢综合征，肌肉萎缩症，肿瘤(例如，白血球过多症、乳癌，前列腺癌、皮肤癌等)，肠易激综合征，急性或慢性腹泻，变形性脊椎炎，骨关节炎，肿瘤减轻，神经痛，咽喉炎，膀胱炎，SIDS等等。 
本发明还提供式I化合物在治疗由葡萄糖激酶活性水平不足介导的或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病或障碍中的用途。 
本发明另外的方面是式I化合物在制备用于治疗或预防由葡萄糖激酶活性水平不足介导的或者它们可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病或障碍的医药中的用途。 
联合治疗
本发明化合物可以与例如下文所述的一种或多种另外的药物联合应用。第二药物的剂量可以根据临床应用的剂量适当地选择。本发明化合物和第二药物的比率可以根据施用主体、施用途径、目标疾病、临床病况、联合用药及其它因素来适当地确定。在施用主体是人的情况下，例如，以每本发明化合物重量份计，所述第二药物可以以0.01至100重量份的量使用。 
药物复方制剂给药方案的第二化合物对于本发明化合物而言优选具有补充活性，这样，它们不会相互不利地影响。此类药物适当地以联合的量存在，所述的量对于目的期望是有效的。相应地，本发明另一方面提供一种组合物，其包括本发明化合物并联合第二药物，例如本文描述的。 
本发明化合物和另外的药物活性剂可以在单一的药物组合物中一起施用，或者分别地施用，当分别施用时可以出现以任何顺序同时或相继施用。此相继施用可以在时间上靠近或者在时间上远离。本发明化合物和第二药物的量以及施用的相对时间将被选择以便达到希望的联合治疗效果。 
联合治疗可以提供″协同作用″，并且检验″协同性″，即当活性成分一起使用时达到的效果大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。当是以下活性成分时可以达到协同作用：(1)同时配制并施用或者以联合单位剂量制剂同时递送；(2)以分别的制剂通过交替或平行递送； 或(3)通过一些其它方案。当以交替治疗递送时，在所述化合物例如通过在分离的注射器中的不同注射剂连续施用或递送时可以达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，各活性成分的有效剂量是连续地即序列地施用的，而在联合治疗中，两种或多种活性成分的有效剂量是一起施用的。 
本发明化合物可以例如与另外的药物联合使用，所述的另外的药物例如糖尿病治疗剂，和/或糖尿病并发症治疗剂，如上文所定义的。可以与本发明化合物联合使用的已知的糖尿病治疗剂的实例包括胰岛素制剂(例如，从牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使大肠杆菌或酵母菌合成的人胰岛素制剂)，胰岛素或其衍生物的片段(例如，INS-1)，改善胰岛素抗性的药物(例如，盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)，双胍类(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明)，胰岛素促分泌剂[磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1]，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-278、PT-100)，β-3激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)，amylin激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂((例如，钒酸)，糖异生抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095)，等等。 
已知的糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minalrestat)、非达司他(fidarestat，SNK-860)、CT-112)，神经营养因子(例如，NGF、NT-3、BDNF)，神经营养因子产生分泌促进因子，PKC抑制剂(例如，LY-333531)，AGE抑制剂(例如，ALT946、匹马吉定、pyratoxathine、N-phenacylthiazolium bromide(ALT766)、EXO-226)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，和脑血管扩张药(例如，噻拉米特、美西律)。 
本发明化合物也可以例如与抗高血脂药联合使用。流行病学证据已坚定地确定高脂血症为一种在由于动脉粥样硬化而引起心血管 疾病(CVD)中的主要危险因子。近年来，重点已放置于降低血浆胆固醇水平，并且特别是低密度脂蛋白胆固醇，作为预防CVD的必需步骤。心血管疾病在糖尿病患者中是特别流行的，至少部分是由于在此人群中存在多重独立的风险因子。在一般人群以及特别是糖尿病患者成功治疗高脂血症因此是罕见的医学意义。抗高血脂药的实例包括，但不限于，他汀类化合物其为胆固醇合成抑制剂(例如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)或者它们的盐，等等)，角鲨烯合成酶抑制剂或具有甘油三酯降低作用的贝特类化合物(例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特)等等。 
本发明化合物也可以例如与降血压剂联合使用。高血压与血液胰岛素水平升高(一种称作高胰岛素血症的病况)有关。胰岛素为一种肽类激素，其主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂类的形成和贮藏，胰岛素还发挥促进血管细胞生长和增加肾脏钠潴留及其它作用。这些后面的功能可以被实现而不影响葡萄糖水平，并且已知会引起高血压。外周血管系统生长，例如，可以引起外周毛细血管收缩，而钠潴留增加血容量。因此，在高胰岛素血症中降低胰岛素水平可防止异常血管生长以及由高胰岛素水平引起的肾脏钠潴留，从而减轻高血压。降血压剂的实例包括，但不限于，血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)，血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)，和可乐定。 
本发明化合物可以与抗肥胖症药联合使用。术语＂肥胖症＂表示脂肪组织过量。对于许多非常常见的疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化、和高血压的发展而言，肥胖症是一种公知的风险因子。在某种程度上，食欲是通过下丘脑中的不同区域控制的：下丘脑腹外侧核(VLH)的进食中枢和下丘脑腹内侧核(VMH)的饱中枢。大脑皮层接受来自进食中枢的刺激进食的正信号，而饱中枢通过向所述进食中枢传送抑制脉冲来调节此过程。多种调节过程影响这些下丘脑中枢。通过增加血浆葡萄糖和/或餐后胰岛素可激活饱中枢。抗肥胖症药的实例包括，但不限于，作用于中枢神经系统的抗肥胖症药(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、苯丙胺、右旋安非他命(dexamphetamine)、马吲哚、苯丙醇 胺、氯苄雷司)，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)，β-3激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140)，厌食肽类(例如，来普汀、CNTF(睫状节神经细胞营养因子)和胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特，FPL-15849)。 
施用途径
本发明化合物可通过适合于待治疗病况任何途径施用。适合的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。将会理解的是，优选的途径可随例如受试者的状况而改变。当所述化合物经口施用时，其可与药学可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物经胃肠外施用时，其可与药学可接受的胃肠外用介质配制并呈现单位剂量可注射的形式，其如下文详述的。 
药物制剂
为了使用本发明化合物治疗性地治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人类，通常根据标准制药操作将其制备成药物组合物。根据本发明此方面，提供了一种药物组合物，其包括本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。 
在本发明另一实施方案中，提供了制备的物品或＂药盒＂，其中含有可用于治疗上文所述障碍的材料。在一个实施方案中，所述药盒包括容器，该容器中含有本发明化合物。适宜的容器包括例如瓶子、管形瓶、注射器、泡罩包装等。该容器可以从多种材料例如玻璃或塑料形成。该容器可以容纳本发明化合物或其制剂，其有效用于治疗所述病况，并且可具有无菌存取口(例如，该容器可为静脉溶液袋或管形瓶，其具有经皮下注射针可穿刺的塞子)。 
实施例 
100396]为了阐明本发明，包括以下实施例。然而，应理解的是这些实施例不限定本发明而仅仅意味着建议了一种实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所描述的化学反应可以轻易地修改用于制备许多其他本发明的葡萄糖激酶活性剂，并且认为用于制备本发明化合物的替代方法在本发明范围之内。例如，可以通过对本领域技术人员显而易见 的修改而成功地进行根据本发明的非例示性的化合物的合成，例如，通过适当地保护干扰性基团、通过运用除所描述的那些以外的本领域已知的其他适当的试剂，和/或通过进行反应条件的常规修改。可选地，在此所公开的或本领域已知的其他反应将被认识到对于制备本发明的其他化合物具有适用性。 
本发明化合物还包括下文描述的实施例1-478的化合物，除外的是标示为″参考实施例″的实施例。已发现，标示为″参考实施例″的化合物在下文描述的体外分析中具有弱的活性，并且提供用以阐明在制备式I化合物中的典型方法。 
在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏温度给出。除非另外说明，试剂从商业供应商购置，例如AldrichChemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge，并且不进一步纯化即使用。 
以下所阐述的反应一般在氮或氩的正压下或配备有干燥管(除非另有说明)的条件下，在无水溶剂中进行，而且所述反应烧瓶一般配备有橡胶隔片用于经由注射器导入底物及试剂。玻璃器皿经烘干和/或加热干燥。 
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅石SepPak柱(Waters)上进行。在以400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用(7.25ppm)或四甲基甲硅烷(0.00ppm)作为参照标准(7.25ppm)，得到在CDCl3或d6-DMSO溶液下的 1H-NMR谱(以ppm报告)。当记录到峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。当给出时，偶合常数以赫兹(Hz)报告。 
实施例1 
2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure G2007800155903D00801
步骤A：2-(2-氯吡啶-3-基氧基)苄腈：给50mL圆底烧瓶中装 填在DMF(10mL)中的2-氯吡啶-3-醇(2.5g，19mmol)、2-氟苄腈(2.6g，21mmol)和碳酸钾(6.7g，48mmol)，再在90℃下加热1.5天。加入水，再将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用10-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化，得到标题化合物为灰白色固体(2.1g，47％产率)。 
步骤B：2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈：给50mL圆底烧瓶中装填2-(2-氯吡啶-3-基氧基)苄腈(0.667g，2.89mmol)、4-甲基噻唑-2-胺(0.300g，2.63mmol)、磷酸钾(0.614g，2.89mmol)和甲苯(7mL)。将反应混合物用氮脱气。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.0602g，0.0657mmol)和4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(0.0418g，0.0723mmol)，再将反应混合物用氮脱气。将反应混合物温热至90℃并脱气，加入水(2mL)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。加入水，再将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用10-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化，得到标题化合物为黄色固体(0.385g，46.6％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.49(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(m，2H)，6.39(m，1H)，2.29(d，3H)；质谱(esi)m/z＝309(100)。 
实施例2 
4-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure G2007800155903D00811
根据实施例1的方法用4-(2-氯吡啶-3-基氧基)苄腈开始制备。 1H NMR(CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.59(m，1H)，7.21(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.00(m，1H)，6.87(dd，1H)，6.39(m，1H)，2.28(d，3H)；质谱(esi)m/z＝309(100)。 
实施例3 
2-(2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure G2007800155903D00821
根据实施例1步骤B的方法用2-(2-氯吡啶-3-基氧基)苄腈开始制备。1H NMR(CDCl3)δ9.14(bs，1H)，8.28(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.94(d，1H)2.52(s，3H)；质谱(esi)m/z＝310(100)。 
实施例4(典型实施例) 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(2-硝基苯氧基)吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D00822
根据实施例1步骤B的方法用4-甲基噻唑-2-胺开始制备。1HNMR(CDCl3)δ10.12(bs，1H)，8.13(m，1H)，7.84(dd，1H)，7.71(dt，1H)，7.59(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.23(m，1H)，2.28(d，3H)；质谱(esi)m/z＝329(100)。 
实施例5 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D00823
根据实施例1步骤B的方法用4-甲基噻唑-2-胺开始制备。1HNMR(CDCl3)δ9.30(bs，1H)，8.24(m，1H)，8.22(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.30(m，1H)，7.21(dd，1H)，6.53(m，1H)，2.36(d，3H)；质谱(esi)m/z＝329(100)。 
实施例6 
3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00831
根据实施例1的方法用2-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶开始制备。1H NMR(CDCl3)δ8.28(dd，1H)，7.94(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.21(m，1H)，7.13(dd，1H)，6.74(bs，1H)，3.20(s，3H)，2.26(d，3H)；质谱(esi)m/z＝362(100)。 
实施例7 
5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺
步骤A：3-溴-5-氯吡啶-2-胺：给250mL圆底烧瓶中装填5-氯吡啶-2-胺(80g，622.3mmol)和CHCl3(100mL)。添加溴(31.98mL，622.3mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾入到饱和碳酸氢盐和NaHSO3中，再用CH2Cl2萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(113.8g，88.1％产率)为褐色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ7.97(d，1H)，7.90(d，1H)，6.44(bs，2H)。 
步骤B：5-氯-3-苯氧基吡啶-2-胺：将3-溴-5-氯吡啶-2-胺(50.0g，241mmol)、苯酚(45.4g，482mmol)、氧化铜(I)(1.72g，12.1mmol)、(E)-2-羟基苯甲醛肟(6.61g，48.2mmol)、Cs2CO3(157g，482mmol)和3A粉末化分子筛(72.3g)置于DMF(300mL)中，再在110℃下加热3天。使反应冷却，然后通过硅藻土过滤。然后将反应在水和醚之间分配。形成乳状物，再通过硅藻土柱过滤。将水用醚萃取，然后干燥，过滤，浓缩。粗物质在第一硅胶色谱上(5-10％EtOAc/己烷)纯化，然后在第二柱上纯化，得到标题化合物(8.00g，15.0％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.39(t，2H)，7.19(t，1H)，7.03(d，2H)，6.94(d，1H)，4.76(bs，2H)；质谱(apci)m/z＝221(100)。 
步骤C：1-苯甲酰基-3-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲：将5-氯-3-苯氧基吡啶-2-胺(8.493g，38.490mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯 (6.9096g，42.339mmol)置于THF(200mL)中，再在室温下搅拌2小时。除去THF。通过添加己烷:EtOAc(9:1)制备混悬液。将该混悬液过滤，再将固体用己烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物(13.752g，93.1％产率)为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.35(s，1H)，11.84(s，1H)，8.34(d，1H)，7.95(d，2H)，7.66(t，1H)，7.53(t，2H)，7.44(m，3H)，7.24(t，1H)，7.18(m，2H)；质谱(apci)m/z＝383.1(M+H)。 
步骤D：1-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲：给250mL圆底烧瓶中装填1-苯甲酰基-3-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(13.752g，35.826mmol)和THF(100mL)。添加3MNaOH(119.42mL，358.26mmol)，再将反应混合物加热至90℃达18小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将所得固体过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(9.49g，94.689％产率)为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ9.97(s，1H)，9.25(s，1H)，8.87(s，1H)，8.11(d，1H)，7.49(t，2H)，7.31(d，1H)，7.28(m，2H)，7.23(d，2H)；质谱(apci)m/z＝279.9(M+H)。 
步骤E：5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：1-氯丙-2-酮(3.827g，41.36mmol)、1-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(8.265g，29.54mmol)、三乙胺(7.001mL，50.23mmol)和乙醇(30mL)的混合物回流达3小时。除去乙醇至约三分之一的原始体积，然后将反应混合物在冰浴中冷却，过滤。固体用冷乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(8.35g，88.96％产率)为淡黄色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ10.94(bs，1H)，8.15(d，1H)，7.43(t，2H)，7.32(d，1H)，7.20(t，1H)，7.19(d，2H)，6.60(s，1H)，2.23(s，3H)；质谱(apci)m/z＝318.2(M+H)。 
实施例8 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(苯硫基)吡啶-2-胺盐酸盐
将5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(0.150g，0.472mmol)置于THF(30mL)，再冷却至-78℃。缓缓加入MeLi(0.369mL，0.590mmol)，再将反应混合物搅拌10分钟。加入丁基锂(0.236mL， 0.590mmol)，再将反应混合物搅拌30分钟。加入1，2-二苯基二硫烷(0.103g，0.472mmol)，再将反应混合物温热至室温，然后搅拌15分钟。反应混合物用氯化铵猝灭，再用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)，然后通过反相色谱法纯化，形成盐之后得到标题化合物(0.0572g，28.3％产率)。1HNMR(d6-DMSO)δ10.94(bs，1H)，8.15(d，1H)，7.43(t，2H)，7.32(d，1H)，7.20(t，1H)，7.19(d，2H)，6.60(s，1H)，2.23(s，3H)；质谱(apci)m/z＝392.2(M+H-HCl)。 
实施例9 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-苯基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00851
将在DME(10mL)和2M Na2CO3(5mL)中的5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(0.150g，0.472mmol)、苯基硼酸(0.0691g，0.566mmol)、Pd(PPh3)4(0.0545g，0.0472mmol)置于圆底烧瓶，加热至80℃，再搅拌过夜。加入额外量的Pd(PPh3)4(0.0545g，0.0472mmol)和苯基硼酸(0.0691g，0.566mmol)，再将反应混合物加热达2周。将反应混合物冷却至室温，再在CH2Cl2和水之间分配。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，然后通过反相色谱法纯化，形成盐之后得到标题化合物(0.0134g，7.17％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.53(d，1H)，7.65(m，3H)，7.45(m，4H)，7.37(m，1H)，7.21(t，1H)，7.16(d，2H)，6.78(s，1H)，2.29(s，3H)；质谱(apci)m/z＝360.3(M+H-HCl)。 
实施例10 
5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D00852
步骤A：3-苯氧基吡啶-2-胺：根据实施例7步骤A的方法用溴吡啶-2-胺、苯酚、和(E)-2-羟基苯甲醛肟(20.61g，150.3mmol)开始制备。 
步骤B：5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺：3-苯氧基吡啶-2-胺(20.50g，110.1mmol)置于乙酸(50mL)，再冷却至0℃。缓缓添加溴(d3.12)(7.049mL，137.6mmol)，再将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠和冰中，再使之放置过夜。通过过滤除去固体，再用水洗涤，得到纯5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺。然后将液滤用CH2Cl2萃取数次，合并，再用水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(5-20％EtOAc/己烷)，得到另外的5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(总产率：22.69g，77.74％产率)。 
步骤C：1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲：根据实施例7步骤C的方法制备。 
步骤D：1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲：根据实施例7步骤D的方法制备。 
步骤E5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：根据实施例7步骤E的方法使用1-氯丙-2-酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.90(bs，1H)，8.21(d，1H)，7.43(t，2H)，7.39(d，1H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.61(s，1H)，2.23(s，3H)；质谱(apci)m/z＝364.1(M+H)。 
实施例11 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D00861
将5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(0.070g，0.1932mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.02850g，0.2319mmol)、Pd(PPh3)4(0.02233g，0.01932mmol)、DME(10mL)和2M碳酸氢钠(2mL)合并，加热至80℃，再搅拌过夜。将反应混合物冷却，再在CH2Cl2和水之间分配。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(30-40％EtOAc/己烷)，得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2- 胺。将N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺溶解于CH2Cl2，再添加2M HCl/醚，得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(0.050g，59.71％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.19(d，1H)，8.78(dd，1H)，8.70(m，2H)，7.93(m，2H)，7.42(t，2H)，7.18(t，1H)，7.12(d，2H)，6.74(s，1H)，2.28(s，3H)；质谱(apci)m/z＝361.2(M+H-2HCl)。 
实施例12 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
根据实施例11的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺和吡啶-4-基硼酸制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.96(d，1H)，8.86(d，2H)，8.05(d，1H)，7.42(t，2H)，7.17(t，1H)，7.17(t，1H)，7.10(d，2H)，6.73(s，1H)，2.26(s，3H)；质谱(apci)m/z＝361.3(M+H-2HCl)。 
实施例13 
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯
Figure G2007800155903D00872
给25mL圆底烧瓶中装填5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(350mg，0.966mmol)、Pd2dba3(22.1mg，0.024mmol)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(27.9mg，0.048mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.33mL，1.9mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.12mL，1.1mmol)和二氧杂环戊烷(10mL)。将反应混合物在氮气下加热至100℃达2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(328mg，84.5％产率)为淡黄色固体。制备HCl盐用于定性。1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(d，1H)，7.45(m，2H)，7.36(d，1H)，7.22(t，1H)，7.13(d，2H)，6.79(s，1H)，3.55(s，3H)，3.07(t，2H)， 2.57(t，2H)，2.29(s，3H)；质谱(esi)m/z＝402.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例14 
N-(5-(环己基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00881
根据实施例13的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺和环己烷硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.17(d，1H)，7.45(m，2H)，7.30(d，1H)，7.22(t，1H)，7.13(m，2H)，6.80(s，1H)，3.08(m，1H)，2.29(s，3H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)，1.52(m，1H)，1.23(m，5H)；质谱(esi)m/z＝398.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例15 
N-(5-(苄硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00882
根据实施例13的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺和苯基甲烷硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(d，1H)，7.42(m，2H)，7.28-7.15(m，7H)，6.98(m，2H)，6.74(s，1H)，4.12(s，2H)，2.27(s，3H)；质谱(esi)m/z＝406.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例16 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D00883
给20mL瓶中装填3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(135.8mg，0.338mmol)和THF(0.5mL)。加入在 THF(1.184mL，1.184mmol)中的1M KOtBu，再将反应混合物在室温下搅拌30秒。加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(85.55mg，0.3382mmol)，再反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，再将反应混合物用EtOAc萃取。将浓缩的残余物在硅胶上纯化，形成HCl盐之后得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基甲基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐(98.2mg，60.5％产率)为淡黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.66(dd，1H)，8.22(td，1H)，8.12(d，1H)，7.70(t，1H)，7.62(d，1H)，7.45(m，2H)，7.23(t，1H)，7.16(d，1H)，7.06(m，2H)，6.82(m，1H)，4.42(s，2H)，2.29(s，3H)；质谱(esi)m/z＝407.2(100)(M+H-2HCl)。 
实施例17 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D00891
根据实施例16的方法使用3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.83(m，1H)，8.52(m，1H)，8.18(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.20(td，1H)，7.10(m，2H)，6.72(s，1H)，3.57(d，1H)，3.21(m，2H)，2.86(m，2H)，2.79(m，2H)，2.26(s，3H)，1.87(m，2H)，1.67(m，1H)，1.35(m，2H)；质谱(esi)m/z＝413.1(100)(M+H-2HCl)。 
实施例18 
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-乙基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00892
根据实施例7的方法使用1-溴丁-2-酮制备。质谱(esi)m/z＝332(100)，334(38)。 
实施例19 
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4，5-二甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00901
根据实施例7的方法使用3-氯丁-2-酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.78(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.42(t，2H)，7.29(s，1H)，7.19(t，1H)，7.09(d，2H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)；质谱(esi)m/z＝332(100)，334(38)。 
实施例20 
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-异丁基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00902
根据实施例7的方法使用1-氯-4-甲基戊-2-酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.89(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.43(t，2H)，7.31(s，1H)，7.20(t，1H)，7.11(d，2H)，6.61(s，1H)，2.42(d，2H)，1.98(m，1H)，0.88(d，6H)；质谱(esi)m/z＝360(100)，362(37)。 
实施例21 
4-丁基-N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00903
根据实施例7的方法使用1-氯己-2-酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.89(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.42(t，2H)，7.32(s，1H)，7.21(t，1H)，7.10(d，2H)，6.61(s，1H)，2.56(t，2H)，1.59(m，2H)，1.31(m，2H)，0.87(t，3H)；质谱(esi)m/z＝360(100)，362(37)。 
实施例22 
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-环丙基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00911
根据实施例7的方法使用2-溴-1-环丙基乙酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.82(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.43(t，2H)，7.31(s，1H)，7.21(t，1H)，7.10(d，2H)，6.64(s，1H)，1.94(m，1H)，0.72-0.85(m，4H)；质谱(esi)m/z＝344(100)，346(37)。 
实施例23 
5-(2-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00912
根据实施例16的方法用1-(氯甲基)-2-甲氧基苯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ8.05(d，1H)，7.43(t，2H)，7.21(q，2H)，7.11(d，1H)，7.01(m，3H)，6.93(d，1H)，6.80(t，1H)，6.69(s，1H)，4.01(s，2H)，3.68(s，3H)，2.26(s，3H)；质谱(apci)m/z＝436.2(M+H-HCl)。 
实施例24 
5-(4-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
根据实施例16的方法用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ8.09(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21(t，1H)，7.14(d，1H)，7.10(d，2H)，7.00(d，2H)，6.81(d，2H)，6.75(s，1H)，4.06(s，2H)，3.71(s，3H)，2.27(s，3H)；质谱(apci)m/z＝436.2(M+H-HCl)。 
实施例25 
5-(2-氯苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00921
根据实施例16的方法用1-(溴甲基)-2-氯苯(0.0512g，0.249mmol)反应制备，形成HCl盐之后得到5-(2-氯苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐(0.073g，61.5％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.09(d，1H)，7.42(m，3H)，7.27(dt，1H)，7.18(m，3H)，7.08(d，1H)，7.00(d，2H)，6.71(s，1H)，4.15(s，2H)，2.26(s，3H)；质谱(apci)m/z＝440.1(M+H-HCl)。 
实施例26(典型实施例) 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-苯基乙硫基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00922
根据实施例16的方法用1-(1-溴乙基)苯(0.0461g，0.249mmol)反应制备，得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-苯基乙硫基)吡啶-2-胺盐酸盐(0.058g，51.1％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.05(d，1H)，7.42(t，2H)，7.22(m，6H)，7.03(d，1H)，6.94(d，2H)，6.73(s，1H)，4.43(q，1H)，2.26(s，3H)，1.51(d，3H)；质谱(apci)m/z＝420.1(M+H-HCl)。 
实施例27 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00923
根据实施例13的方法用3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺和苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.42(m，1H)，7.90(m，1H)，7.41-7.25(m，5H)，7.12(m，1H)，6.74(m，1H)，2.25(s，3H)；质谱(esi) m/z＝300.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例28 
3-(2-氯苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00931
根据实施例13的方法用3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺和2-氯苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.45(m，1H)，7.80(bs，1H)，7.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.07(m，1H)，6.84(m，1H)，6.62(m，1H)，2.21(s，3H)；质谱(esi)m/z＝334.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例29 
3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00932
根据实施例13的方法用3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺和3-甲氧基苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.43(d，1H)，7.92(bs，1H)，7.27(m，1H)，7.12(m，1H)，6.86(m，2H)，6.80(d，1H)，6.72(s，1H)，3.72(s，3H)，2.25(s，3H)。 
实施例30 
2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800155903D00933
根据实施例13的方法用3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺和2-巯基苯甲酸甲酯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.54(d，1H)，8.07(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.19(m，1H)，6.73(m，1H)，6.61(d，1H)，3.92(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例31 
3-(环戊基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00941
根据实施例13的方法用3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺和环戊硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，8.05(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.89(s，1H)，3.64(m，1H)，2.33(s，3H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.53(m，4H)；质谱(esi)m/z＝292.1(100)(M+H-HCl)。 
实施例32 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00942
根据实施例8的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.20(d，1H)，7.46(t，2H)，7.39(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(m，3H)，6.89(s，1H)，2.33(s，3H)；质谱(apci)m/z＝284.2(M+H-HCl)。 
实施例33 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D00943
步骤A：制备2-(1-溴乙基)吡啶：将2-乙基吡啶(20.0g，186.65mmol)置于四氯化碳(830mL)中，再加入过氧化苯甲酰(4.5211g，18.665mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(33.221g，186.65mmol)。将反应混合物加热至回流达18小时，然后冷却到室温，过滤。浓缩滤液，再将残余物经硅胶柱纯化，得到2-(1-溴乙基)吡啶(17.312g，49.9％)。1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，1H)，7.69(td，1H)，7.76(d，1H)，7.20(dd，1H)，5.24(q，1H)，2.08(d，3H) 
步骤B：制备N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐：根据实施例16中的操作，使3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(0.325g，0.809mmol)、1M2-甲基丙-2-醇钾(2.83mL，2.83mmol)和2-(1-溴乙基)吡啶(0.151g，0.809mmol)，反相纯化并形成HCl盐之后得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-胺盐酸盐(0.114g，30.8％)。1HNMR(d6-DMSO)δ8.58(d，1H)，8.09(m，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，2H)，7.45(t，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，2H)，6.95(d，1H)，6.79(s，1H)，4.67(q，1H)，2.28(s，3H)，1.62(d，3H)；质谱(esi)m/z＝421.1(M+H-2HCl)。 
实施例34 
5-(3-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00951
根据实施例16的方法使用3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和1-(氯甲基)-3-甲氧基苯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.09(d，1H)，7.42(t，2H)，7.18(m，3H)，6.98(d，2H)，6.76(m，4H)，4.09(s，2H)，3.68(s，3H)，2.26(s，3H)；质谱(esi)m/z＝436.2(M+H-1HCl)。 
实施例35 
3-(环己-2-烯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺
将2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-醇(0.250g，1.21mmol)和Cs2CO3(1.18g，3.62mmol)加至DMF(3mL)中。加入3-溴环己-1-烯(0.216g，1.21mmol)，再将反应混合物搅拌3小时。加入水，再将反应混合物用醚萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱 法纯化，得到3-(环己-2-烯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.130g，37.5％)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.41(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.58(s，1H)，6.00(m，1H)，6.88(m，1H)，6.88(m，1H)，4.99(m，1H)，2.24(s，3H)，2.05(m，2H)，1.87(m，3H)，1.62(m，1H)；质谱(apci)m/z＝288.0(M+H)。 
实施例36(典型实施例) 
3-(环己基氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00961
将3-(环己-2-烯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.115g，0.400mmol)和4-甲基苯磺酰肼(1.12g，6.00mmol)置于二甲氧基乙烷(5mL)中。将NaOAc(0.492g，6.00mmol)溶解于水(2mL)中，再加至上述溶液中，回流。加入另外的4-甲基苯磺酰肼(1.12g，6.00mmol)，再将反应混合物回流过夜。处理水溶液，再将粗物质通过硅胶色谱法纯化，形成HCl盐之后得到3-(环己基氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.064g，55.3％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.79(d，1H)，7.57(d，1H)，7.09(m，1H)，6.83(s，1H)，4.54(m，1H)，2.32(s，3H)，1.97(m，2H)，1.79，(m，2H)，1.57(m，3H)，1.36(m，3H)；质谱(apci)m/z＝291.1(M+H-HCl)。 
实施例37 
3-(环戊基氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D00962
根据实施例35的方法用碘代环戊烷制备。1H NMR(d6-DMSO)δ7.92(d，1H)，7.46(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.49(m，1H)，2.32(s，3H)，1.88(m，6H)，1.60(m，2H)；质谱(apci)m/z＝276.1(M+H-HCl)。 
实施例38 
5-(3-(二甲基氨基)丙基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D00971
根据实施例16从3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和2-甲基丙-2-醇钠制备，不同的是使反应混合物加热至50℃达30分钟。1H NMR(d6-DMSO)δ9.90(s，1H)，8.21(d，1H)，7.43(t，2H)，7.39(d，1H)，7.18(t，1H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，3.10(m，2H)，2.92(t，2H)，2.72(d，6H)，2.24(s，3H)，1.85(m，2H)；质谱(apci)m/z＝401.2(M+H-2HCl)。 
实施例39(典型实施例) 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯
Figure G2007800155903D00972
步骤A：制备3-(5-溴-2-氯苯氧基)吡啶-2-胺：将4-2-氨基吡啶-3-醇(7.56g，68.6mmol)加至氢化钠(1.72g，71.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，再搅拌10分钟。加入4-溴-1-氯-2-氟苯(13.69g，65.4mmol)，再将反应混合物在100℃下搅拌达38小时。将反应混合物冷却至室温，再在1N NaOH和醚之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用己烷研磨，得到3-(5-溴-2-氯苯氧基)吡啶-2-胺(11.30g，57.7％)为黄色固体。 
步骤B：制备3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯：将3-(5-溴-2-氯苯氧基)吡啶-2-胺(11.30g，37.72mmol)、三乙胺(3.817g，37.72mmol)、Pd(OAc)2(0.8469g，3.772mmol)和三苯膦(0.9894g，3.772mmol)加至在高压罐中的乙醇(100mL)中。将该高压罐用100psi CO加压，并加热至100℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。加 入二氯甲烷，滤出固体。将滤液用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(7.555g，68.42％)。 
步骤C：制备3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯：根据实施例10步骤B的方法制备。 
步骤D：制备3-(2-(3-苯甲酰基硫脲基)-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯：将3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(9.645g，25.95mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(4.659g，28.55mmol)置于THF(250mL)中，再将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在55℃下加热达2天。除去THF，再将残余物通过硅胶色谱法纯化(5-25％EtOAc/己烷)，得到3-(2-(3-苯甲酰基硫脲基)-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(7.08g，51.0％)为黄色固体。 
步骤E：制备3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯：将3-(2-(3-苯甲酰基硫脲基)-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(8.05g，15.1mmol)和K2CO3(10.4g，75.3mmol)置于乙醇(150mL)中，再加热至回流达2天，然后冷却。将反应混合物过滤，浓缩滤液，用水研磨，干燥。将剩余固体溶解于CH2Cl2，再通过硅胶色谱法纯化，得到3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(1.70g，26.2％产率)。 
步骤F：3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯：使1-氯丙-2-酮(0.469g，5.07mmol)、3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(1.680g，3.39mmol)、三乙胺(0.671g，6.63mmol)和乙醇(70mL)根据实施例10步骤E的方法反应，得到标题化合物(1.40g，77％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(d，1H)，7.78(m，2H)，7.50(s，1H)，7.46(d，1H)，6.59(s，1H)，4.29(q，2H)，2.23(s，3H)，1.28(t，3H)；质谱(apci)m/z＝470.1(M+H)。 
实施例40 
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D00981
步骤A：制备3-(苯硫基)吡啶-2-胺：将3-溴吡啶-2-胺 (167mg，0.966mmol)、Pd2dba3(22.1mg，0.024mmol)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(27.9mg，0.048mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.33mL，1.9mmol)、硫苯酚(121mg，1.1mmol)和二氧杂环戊烷(10mL)的混合物在100℃和氮气下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩。使反应混合物通过MPLC纯化，得到3-(苯硫基)吡啶-2-胺。 
步骤B：制备5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：根据实施例10步骤B的方法制备。 
步骤C-E：N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺：根据实施例7步骤C-E的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.42(m，1H)，7.92(m，1H)，7.32-7.15(m，5H)，6.44(m，1H0，2.32(m，3H)。质谱(apci)m/z＝379.8(M+H)。 
实施例41(典型实施例) 
制备6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-醇
Figure G2007800155903D00991
将N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(2.66mmol)溶解于THF(30mL)，再冷却至-78℃。缓缓加入MeLi(2.07mL，3.32mmol)，再将反应混合物搅拌10分钟。加入正丁基锂(1.33mL，3.32mmol)，再将反应混合物搅拌15分钟。加入三异丙基硼酸酯(0.613mL，2.66mmol)，再将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至0℃，再加入甲醇(5mL)、10％NaOH水溶液(5.1mL，12.8mmol)和30％H2O2水溶液(1.27mL，13.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过硅胶色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-醇。 
实施例42 
制备5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-醇
Figure G2007800155903D00992
将N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(1.10g，2.66mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊环)(1.35g，5.32mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol)、三环戊基膦(93mg.0.40mmol)和氟化铯(3.64g，23.9mmol)在乙腈中的脱气的混合物在90℃下加热5小时。冷却反应混合物，再在醚和水之间分配。将粗产物溶解于THF。加入N-吗啉N-氧化物(1.40g，12.0mmol)，再将反应混合物在回流下加热12小时。冷却反应混合物，再在醚和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10-20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。 
实施例43 
制备N-(5-甲氧基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01001
将碘甲烷(0.0362g，0.255mmol)加至6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-醇(0.255mmol)和碳酸钾(0.0794g，0.574mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，再在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水和醚之间分配。有机层用水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用15-20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。 
实施例44 
制备3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
Figure G2007800155903D01002
步骤A：N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(724mg，2.00mmol)溶解于THF(20mL)，再冷却至-78℃。缓缓加入MeLi(1.30mL，2.20mmol)，再搅拌10分钟。加入正丁基锂(0.88mL，2.20mmol)，再将反应混合物搅拌15分钟。加入DMF(0.31mL，4.00mmol)，再将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温，加入AcOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，倾入到饱和碳酸氢钠溶液中，再用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基烟碱醛。 
步骤B：步骤B：向6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基烟碱醛e(311mg，1.00mmol)和THF(10mL)的混合物中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(500mg，1.5mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌。4小时之后，加入另外的(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(500mg，1.5mmol)，再将反应混合物搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，再通过硅胶色谱法纯化(1:1EtOAc/己烷)，得到(E)-3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯。 
步骤C：将(E)-3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(500mg，1.36mmol)、4-甲基苯磺酰肼(1.27g，6.8mmol)和甲苯(15mL)的混合物在回流下加热达12小时，冷却至室温，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(20至30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。 
实施例45 
制备3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸盐酸盐
Figure G2007800155903D01011
将3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(1.50mmol)和乙醇(30mL)及1M NaOH(10mL)的混合物搅拌，再在60℃下加热3小时。浓缩，再加入水和6N HCl(2mL)。过滤，干燥，得到标题化合物。 
实施例46 
3-苄基-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01012
将3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(70mg，0.26mmol)、Cs2CO3(250mg，0.78mmol)、PdCl2(dppf)(21.2mg，0.026mmol)和DMF(2mL)以及水(0.5mL)的混合物用氮吹扫，再加入9-苄基-9-硼杂-二环[3.3.1]壬烷(1.5mL，0.78mmol)，再加热至60℃过夜。加入另外的9-苄基-9-硼杂-二环[3.3.1]壬烷(1.5mL，0.78mmol)，再次加热过夜。倾入到水中，再用醚萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物用硅胶纯化(10％EtOAc/己烷)，形成HCl盐之后得到标题化合物(41.7mg，50.6％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.30(d，1H)，7.62(d，1H)，7.35-7.10(m，6H)，6.82(s，1H)，4.21(s，2H)，2.32(s，3H)；质谱(esi)m/z＝282.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例47 
制备N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01021
根据实施例40的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.95(bs，1H)，8.49(d，1h)，7.95(d，1h)，7.41(dd，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.69(dd，1H)，6.45(s，1H)，2.32(s，3H)；质谱(esi)m/z＝414.1(M+H)。 
实施例48 
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01022
根据实施例13的方法N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(根据实施例47制备)和苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.36(bs，1H)，7.57(dd，1H)，7.40-7.15(m，10H)，6.54(s，1H)，2.20(s，3H)；质谱(esi)m/z＝442.2(M+H-HCl)。 
实施例49 
3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯
根据实施例13的方法从N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(根据实施例47制备)和3-巯基丙酸甲酯制备。1H NMR(CDCl3)δ9.01(bs，1H)，8.52(d，1H)，7.95(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.16-7.06(m，2H)，6.66(dd，1H)，6.46(s，1H)，3.68(s，3H)，3.07(t，2H)，2.61(t，2H)，2.32(s，3H).；质谱(esi)m/z＝452.1(M+H)。 
实施例50 
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01032
根据实施例16的方法从3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(根据实施例49制备)和2-(1-溴乙基)吡啶制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.54(d，1H)，8.19(bs，1H)，7.97(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，7.04(bs，2H)，6.52(s，1H)，4.56(q，1H)，2.18(s，3H)，1.59(d，3H)；质谱(esi)m/z＝471.2(M+H-2HCl)。 
实施例51 
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01033
根据实施例16的方法使用3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制 备。1HNMR(d6-DMSO)δ12.15(bs，1H)，10.05(bs，1H)，8.64(m，1H)，8.32(m，2H)，7.63(m，1H)，7.36(m，2H)，6.52(s，1H)，3.22(m，2H)，2.79(m，4H)，2.17(s，3H)，1.86(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，2H)；质谱(esi)m/z＝463.0(M+H-2HCl)。 
实施例52 
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(3-(二甲基氨基)丙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01041
根据实施例16的方法使用3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯和3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.61(d，1H)，7.33(m，2H)，7.07(m，1H)，6.52(s，1H)，3.09(m，2H)，2.90(m，2H)，2.70(d，6H)，2.18(s，3H)，1.84(m，2H)；质谱(esi)m/z＝451.0(M+H-2HCl)。 
实施例53 
N-(5-(2-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01042
根据实施例13的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺和2-氯苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.42(t，2H)，7.29(d，1H)，7.27-7.12(m，4H)，6.96(dd，1H)，6.80(s，1H)，2.30(s，3H)；质谱(esi)m/z＝426.4(M+H-HCl)。 
实施例54 
N-(5-(3-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
根据实施例13的方法使用3-氯苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.27(d，1H)，7.42(t，2h)，7.35-7.10(m，8H)，6.81(s，1H)，2.30(s，3H)；质谱(esi)m/z＝426.3(M+H-HCl)。 
实施例55 
N-(5-(2-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01052
根据实施例13的方法使用2-甲氧基苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(d，1H)，7.42(t，2H)，7.27-7.18(m，2H)，7.13(m，2H)，7.02(d，1H)，6.98(d，1H)，6.89(t，1H)，6.80(s，1H)，3.77(s，3H)，2.30(s，3H)；质谱(esi)m/z＝422.2(M+H-HCl)。 
实施例56 
N-(5-(3-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01053
根据实施例13的方法使用3-甲氧基苯硫醇制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.42(m，2H)，7.27-7.18(m，3h)，7.14(m，2H)，6.86-6.77(m，4H)，3.71(s，3H)，2.31(s，3H)；质谱(esi)m/z＝422.2(M+H-HCl)。 
实施例57 
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚
Figure G2007800155903D01061
将N-(5-(3-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺(根据实施例56制备；1.1g，2.6mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物冷却至0℃，再加入三溴硼烷(1M，在CH2Cl2中，7.83mL，7.83mmol)，再在0℃下搅拌1小时。将反应缓缓倾入到饱和碳酸氢钠溶液中，再用10％甲醇/CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(50至80％EtOAc/己烷)纯化，得到3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚(692mg，65.1％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(dd，1H)，7.37(m，2H)，7.31(d，1H)，7.19(m，1H)，7.16(dd，1H)，7.11-7.02(m，3H)，6.69-6.61(m，3H)，6.45(m，1H)，2.33(s，3H)；质谱(esi)m/z＝408.2(M+H)。 
实施例58 
2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)乙酸盐酸盐
将3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚(根据实施例57制备；200mg，0.491mg)、碳酸钾(203mg，1.47mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(0.0725mL，0.491mmol)、和DMF(4mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(15mL)，再将反应混合物用醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(10至15％EtOAc/己烷)纯化，得到所需物质的叔丁酯。将该物质溶解于CH2Cl2(3mL)，再加入4N HCl/二氧杂环戊烷(4mL)，再在室温下搅拌过夜，浓缩。将残余物溶解于少量的CH2Cl2中，再加至剧烈搅拌的醚中。将所得沉淀过滤，得到2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)乙酸盐酸盐(21.1mg，8.56％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ9.70(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.36(t，2H)，7.19(d，1H)，7.15(m，2H)，6.99(d，2H)， 6.71(m，2H)，6.65(m，3H)，4.86(s，2H)，2.15(s，3H)；质谱(esi)m/z＝466.1(M+H-HCl)。 
实施例59 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01071
将3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚(根据实施例57制备；70.0mg，0.172mmol)、碳酸钾(71.2mg，0.515mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(31.6mg，0.172mmol)、和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，再加热至50℃过夜。将反应冷却至室温，加入水(15mL)，再用醚萃取。在醚层中形成白色沉淀，过滤，得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-胺(34.2mg，38.4％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ9.56(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.28(m，2H)，7.11(t，1H)，7.00(t，1H)，6.82(m，2H)，6.65(m，1H)，6.58(m，1H)，6.54(m，1H)，6.35(m，1H)，3.79(t，2H)，2.23(s，3H)，2.17(m，4H)，2.12(t，2H)，1.38(m，4H)，1.31(m，2H)；质谱(esi)m/z＝519.1(M+H)。 
实施例60 
N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01072
根据实施例60的方法使用3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚和3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐制备。1HNMR(d6-DMSO)δ9.55(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.11(t，1H)，7.00(t，1H)，6.85(m，2H)，6.65(m，1H)，6.58(m，1H)，6.54(m， 1H)，6.38(m，1H)，3.70(m，2H)，2.21(s，3H)，2.04(s，6H)1.96(t，2H)，1.44(m，2H)；质谱(esi)m/z＝493.1(M+H)。 
实施例61(典型实施例) 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D01081
将5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-醇盐酸盐(1.0g，3.10mmol)，3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(WO2003/062224)(1.01g，4.03mmol)、K2CO3(1.29g，9.30mmol)、和DMF(20mL)的混合物在50℃下反应过周末。将反应冷却至室温，倾入到水(250mL)中，再用EtOAc：醚(1:1)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(40％EtOAc/己烷)，得到3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(584mg，41.4％产率)为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.42(bs，1H)，8.02(s，1h)，7.10(d，1H)，6.42(s，1H)，4.95(m，1H)，3.75-3.44(m，4H)，2.35(d，3H)，2.21(m，2H)，1.50(s，9H)；质谱(apci)m/z＝456.9(M+H)。 
实施例62(典型实施例1 
N-(5-溴-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
将3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(根据实施例61制备；550mg，1.21mmol)和CH2Cl2(10mL)和MeOH(2mL)的混合物在室温下搅拌。加入4N HCl/二氧杂环戊烷(5mL)，再将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩，再溶解于少量的CH2Cl2/甲醇中，再加至剧烈搅拌的醚中，过滤，得到N-(5-溴-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐(478mg，92.4％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ11.18(bs，1H)，9.80(bs， 1H)，9.27(bs，1H)，8.09(d，1H)，7.83(d，1H)，6.80(s，1H)，5.42(m，1H)，3.62-3.30(m，4H)，2.31(s，3H)，2.22(m，2H)；质谱(apci)m/z＝357.0(M+H-2HCl)。 
实施例63 
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D01091
将N-(5-溴-3-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐(根据实施例62制备；70mg，0.16mmol)、三乙胺(0.11mL，0.82mmol)、和THF(2mL)的混合物在室温下搅拌。加入乙酰氯(0.009mL，0.16mmol)，再在室温下搅拌30分钟。加入水(15mL)，再用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(10％甲醇/EtOAc)纯化，形成HCl盐之后得到1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐(16mg，22.56％产率)为白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ11.60(bs，1H)，8.11(m，1H)，7.82(m，1H)，6.90(m，1H)，5.28(m，1H)，3.81(m，1H)，3.59(m，3H)，2.33(s，3H)，2.25(m，2H)，1.97(m，3H)；质谱(apci)m/z＝399.1(M+H-HCl)。 
实施例64 
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮二盐酸盐
根据实施例63的方法使用2-(二甲基氨基)乙酰基氯化物盐酸盐制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.13(bs，1H)，9.75(bs，1H)，8.07(d，1H)，7.75(m，1H)，6.78(s，1H)，5.33(m，1H)，4.25(m，2H)，4.10(m，1H)，3.71(m，4H)，2.83(m，6H)，2.29(m，5H)；质谱(apci)m/z＝440.1 (M+H-2HCl)。 
实施例65 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-N-异丙基吡咯烷-1-羧酰胺
根据实施例63的方法使用2-异氰酰基丙烷制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.49(bs，1H)，7.97(m，1H)，7.52(m，1H)，6.61(m，1H)，5.82(d，1H)，5.17(m，1H)，3.75(m，1H)，3.56(m，2H)，3.45(m，2H)，2.28-2.20(m，4H)，2.12(m，1H)，1.05(m，6H)；质谱(apci)m/z＝440.1(M+H)。 
实施例66 
N-(5-溴-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01102
根据实施例63的方法使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯化物制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.05(bs，1H)，7.96(d，1H)，7.79(s，1H)，7.49(m，2H)，6.65(s，1H)，5.07(m，1H)，3.63(m，2H)，3.55-3.40(m，5H)，2.28(s，3H)，2.19(m，1H)，2.02(m，1H)；质谱(apci)m/z＝501.1(M+H)。 
实施例67 
5-(2-氟苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01103
根据实施例16的方法使用1-(氯甲基)-2-氟苯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.06(d，1H)，7.42(t，2H)，7.28(m，1H)，7.15(m，4H)，7.09(m， 1H)，6.97(d，2H)，6.69(s，1H)，4.09(s，2H)，2.25(s，3H)；质谱(esi)m/z＝424.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例68 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)丙基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01111
步骤A：制备2-(1-溴丙基)吡啶：根据实施例33步骤A的方法从2-丙基吡啶制备。 
步骤B：制备N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)丙基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐：根据实施例16的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.80(m，1H)，7.43(t，2H)，7.33(m，2H)，7.20(t，1H)，6.95(d，2H)，6.92(d，1H)，6.65(s，1H)，4.26(t，1H)，2.24(s，3H)，1.95(m，2H)，0.85(t，3H)。质谱(esi)m/z＝435.1(100)(M+H-2HCl)。 
实施例69 
2-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡啶-3-醇二盐酸盐
Figure G2007800155903D01112
根据实施例16的方法用2-(溴甲基)吡啶-3-醇氢溴酸盐制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.16(d，1H)，8.11(d，1H)，7.82(m，1H)，7.64(m，1H)，7.45(t，2H)，7.22(t，1H)，7.08(m，3H)，6.76(s，1H)，4.26(s，2H)，2.28(s，3H)；质谱(esi)m/z＝423.1(100)(M+H-2HCl)。 
实施例70
3-(2-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐
Figure G2007800155903D01121
步骤A：制备5-溴-4-氧代戊酸甲酯：在室温下历经30分钟时间将溴(27.71g，173.4mmol)在甲醇(40mL)中的溶液滴加至4-氧代戊酸乙酯(25.0g，173.4mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，再将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再将残余物在3:1醚:乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到17g的粗制澄清油。将此油通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用8:1己烷:乙酸乙酯，得到5-溴-4-氧代戊酸甲酯(10.65g，29.38％产率)为澄清油。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，2H)，3.69(s，3H)，2.96(t，2H)，2.66(t，2H)。 
步骤B：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯：根据实施例7步骤E的方法使用1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.95(s，1H)，8.22(d，1H)，7.43(t，2H)，7.39(s，1H)，7.21(t，1H)，7.10(d，2H)，6.68(s，1H)，3.59(s，3H)，2.84(t，2H)，2.68(t，2H)；质谱(esi)m/z＝435.1(100)(M+H)。 
步骤C：制备3-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯：根据实施例13的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.87(s，1H)，8.13(d，1H)，7.42(t，2H)，7.32(d，1H)，7.17(t，1H)，7.08(d，2H)，6.67(s，1H)，3.59(s，3H)，3.55(s，3H)，3.03(t，2H)，2.84(t，2H)，2.68(t，2H)，2.56(t，2H)；质谱(esi)m/z＝474.1(100)(M+H)。 
步骤D：制备3-(2-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐：根据实施例16制备。将产物进一步通过反相纯化，得到106mg的叔丁酯。将它溶解于CH2Cl2，再加入4M HCl/二氧杂环戊烷，再将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物浓缩，得到不纯的产物。将产物溶解于1N NaOH中，再用醚萃取。水层用1M HCl酸化，浓缩。将残余物溶解于10％MeOH/CH2Cl2，过滤，浓缩。将残余物溶解于1N NaOH，再用10％EtOAc/醚萃取。将水 层用1M HCl酸化，浓缩。将残余物溶解于10％MeOH/CH2Cl2，过滤，无加热辅助浓缩，得到3-(2-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐(0.027g，5.80％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.41(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(t，1H)，7.40(t，2H)，7.20(m，3H)，6.92(m，3H)，6.50(s，1H)，4.42(m，1H)，2.70(m，2H)，2.29(m，2H)，1.54(d，3H)；质谱(esi)m/z＝479.1(100)(M+H-2HCl)。 
实施例71 
4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸盐酸盐
Figure G2007800155903D01131
步骤A：制备4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例13的方法使用3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯和苯硫醇制备。 
步骤B：制备4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸盐酸盐：根据实施例45的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(d，1H)，7.71(s，2H)，7.41(m，1H)，7.30(m，3H)，7.19(m，3H)，6.62(s，1H)，2.23(s，3H)；质谱(esi)m/z＝470.2(100)(M+H-HCl)。 
实施例72 
4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D0113165616QIETU
将4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸(根据实施例71制备；0.131g，0.279mmol)和TEA(0.117mL，0.836mmol)置于烧瓶中，再冷却至0℃。加入碳酸氯乙酯(Ethyl carbonochloridate，0.0303g，0.279mmol)，再将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0306mL，0.279mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，再将反应混合物用CH2Cl2萃取。浓缩有机层，残余物首先通过硅胶色谱法纯化，然后通过反相色谱法纯化，得到需要的产物为游离碱。将该游离碱溶解于CH2Cl2，再加入HCl/醚，得到4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺二盐酸盐(0.069g，40.4％产率)。 1H NMR(d6-DMSO)δ9.83(bs，1H)，8.90(m，1H)，8.24(m，1H)，7.75(m，2H)，7.58(s，1H)，7.30(m，2H)，7.19(m，4H)，6.67(s，1H)，3.59(m，2H)，3.23(m，2H)，2.80(d，6H)，2.25(s，3H)；质谱(esi)m/z＝540.1(100)(M+H-2HCl)。 
实施例73 
4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸钠盐
Figure G2007800155903D01141
步骤A：制备4-氯-3-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例13的方法从3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯制备。 1H NMR(d6-DMSO)δ11.12(bs，1H)，8.18(d，1H)，7.77(s，2H)，7.44(s，1H)，7.35(d，1H)，6.61(s，1H)，4.47(q，2H)，3.54(s，3H)，3.04(t，2H)，2.54(t，2H)，2.23(s，3H)，1.26(t，3H)；质谱(esi)m/z＝508.2(100)(M+H)。 
步骤B：制备4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸钠盐：根据实施例16的方法使用2-(1-溴乙基)吡啶制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.49(m，1H)，8.04(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，2H)，7.40(m，3H)，6.98(d，1H)，6.68(s，1H)，4.60(m，1H)，2.25(s，3H)，1.58(d，3H)；质谱(esi)m/z＝499.1(100)(M+H-Na)。
实施例74 
4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺三盐酸盐
Figure G2007800155903D01151
根据实施例72的方法使4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸(根据实施例73制备；0.131g，0.263mmol)、TEA(d.0.726)(0.0732mL，0.525mmol)、碳酸氯乙酯(Ethyl carbonochloridate，0.057g，0.525mmol)、和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0231g，0.263mmol)反应。加入1N NaOH，再将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，再通过硅胶色谱法(4％MeOH/CH2Cl2，使用2％7N氨/MeOH)纯化，然后通过反相色谱法纯化，得到该化合物为游离碱。将该游离碱溶解于CH2Cl2，再加入HCl/醚。将该混合物浓缩，得到4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺三盐酸盐(0.025g，14.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.73(s，1H)，8.91(m，1H)，8.42(m，1H)，8.01(d，1H)，7.78(m，3H)，7.51(s，1H)，7.29(m，2H)，6.83(s，1H)，6.66(m，1H)，4.48(q，1H)，3.60(m，2H)，3.24(m，2H)，2.81(d，6H)，2.24(s，3H)，1.54(d，3H)；质谱(esi)m/z＝569.2(100)(M+H-3HCl)。 
根据实施例13的操作，还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D01152
Figure G2007800155903D01161
Figure G2007800155903D01171
Figure G2007800155903D01191
Figure G2007800155903D01201
根据实施例16的操作，还制备了以下化合物： 
Figure G2007800155903D01211
实施例101 
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚
Figure G2007800155903D01222
根据实施例57的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.18(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.31(d，1H)，7.19(tq，1H)，7.16(dd，1H)，7.10-7.03(m，3H)，6.69-6.61(m，3H)，6.45(t，1H)，2.33(s，3H)。质谱(apci)：408.2(M+H)。 
实施例102 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01223
根据实施例59的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.56(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.28(m，2H)，7.12(t，1H)，7.00(t，1H)，6.83(m，2H)，6.65(m，1H)，6.58(m，1H)，6.54(m，1H)，6.35(s，1H)，3.79(t，2H)，2.24(s，3H)，2.18(m，4H)，2.12(t，2H)，1.38(m，4H)，1.31(m，2H).MS (apci)：519.1(M+H)。 
实施例103 
2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)乙酸盐酸盐
Figure G2007800155903D01231
根据实施例58的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.70(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.36(t，2H)，7.19(d，1H)，7.15(m，2H)，6.99(d，2H)，6.71(d，1H)，6.66(d，1H)，6.63(d，2H)，4.86(s，2H)，2.15(s，3H)。质谱(apci)：466.1(M+H-HCl)。 
实施例104 
N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01232
根据实施例60的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.55(s，1H)，8.28(d，1H)，7.49(d，1H)，7.29(t，2H)，7.11(t，1H)，7.00(t，1H)，6.85(d，2H)，6.65(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.54(m，1H)，6.38(s，1H)，3.70(m，2H)，2.21(s，3H)，2.04(s，6H)，1.96(t，2H)，1.44(m，2H)。质谱(apci)：493.1(M+H)。 
实施例105 
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D01233
根据实施例63的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.55(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.81(d，1H)，6.90(d，1H)，5.28(m，1H)，4.00-3.52(m，4H)，2.33(s，3H)，2.31-2.09(m，2H)，1.98(d，3H)。质谱(apci)m/z＝399.1(M+H-HCl)。 
根据实施例105步骤H的操作，还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D01241
Figure G2007800155903D01251
实施例110 
N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01252
根据实施例40的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.96(bs，1H)，8.49(d，1H)，7.95(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.13(m，2H)，6.69(dd，1h)，6.46(s，1H)，2.32(s，3H)。质谱(apci)m/z＝414.1(M+H)。 
以下化合物是根据实施例7的方法制备的。
Figure G2007800155903D01261
Figure G2007800155903D01271
Figure G2007800155903D01281
实施例124 
(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)甲醇
向6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基烟碱醛(实施例44步骤A；150mg，0.48mmol)和EtOH(5mL)的混合物中加入硼氢化钠(27.3mg，0.72mmol)，再在环境温度下搅拌30分钟。倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(1:1EtOAc:己烷)纯化，得到标题化合物(132mg，87.4％产率)为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.66(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.38(m，2H)，7.19(m，1H)，7.12(d，1H)，7.03(m，2H)，6.42(q，1H)，4.58(s，2H)，2.33(d，3H)，1.77(bs，1H)。 
实施例125 
N-(5-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01292
将[3-(二甲基氨基)丙基]-三苯基鏻溴化物(413mg，0.964mmol)和THF(5mL)的混合物冷却至0℃。加入丁基锂(0.385mLmL，0.964mmol)，再在0℃下搅拌20分钟。加入6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基烟碱醛(100mg，0.321mmol)，再在环境温度下搅拌20分钟。将反应倾入到NH4Cl水溶液中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(0至20％甲醇/EtOAc)，形成HCl盐之后得到所需物质的两种异构体为白色固体。顺式-异构体：1H NMR(CDCl3)δ12.82(bs，1H)，12.55(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.42(m，2H)，7.21(m，3H)，7.04(m，1H)，6.47(s，1H)，6.39(d，1H)，5.67(m，1H)，3.05(m，2H)，2.84(m，2H)，2.74(d，6H)，2.46(s，3H)。质谱(apci)m/z＝381.2(M+H-2HCl).反式-异构体：1H NMR(CDCl3)δ12.73(bs，1H)，12.50(bs， 1H)，8.04(d，1H)，7.41(m，2H)，7.21(m，4H)，6.43(m，2H)，6.02(m，1H)，3.09(m，2H)，2.81(m，8H)，2.45(s，3H)。质谱(apci)m/z＝381.2(M+H-2HCl)。 
实施例126 
5-(4-(二甲基氨基)丁基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01301
根据实施例44步骤C的方法从5-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺制备。1H NMR(CDCl3)δ12.59(bs，1H)，12.25(bs，1H)，7.94(s，1H)，7.40(m，2H)，7.21(t，1H)，7.15(m，2H)，7.03(s，1H)，6.42(s，1H)，2.96(m，2H)，2.76(d，6H)，2.61(t，2H)，2.44(s，3H)，1.90(m，2H)，1.63(m，2H)。质谱(apci)m/z＝383.2(M+H-2HCl)。 
实施例127 
5-(2-氯吡啶-4-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01302
将3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(72mg，0.18mmol)、2-氯-4-硝基吡啶(85.3mg，0.54mmol)和DMSO(2.0mL)的混合物用氮吹扫5分钟。加入2-甲基丙-2-醇钾(60.4mg，0.54mmol)，再搅拌30分钟。将反应倾入到NH4Cl水溶液中，再用EtOAc(1x20mL)萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(25％EtOAc/己烷)，形成HCl盐之后得到标题化合物(37.1mg，41.4％产率)为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.89(bs，1H)，8.24(m，2H)，8.17(d，1H)，7.43(t，2H)，7.31(d，1H)，7.28-7.18(m，3H)，6.88(s，1H)，6.84(m，1H)，6.53(s，1H)，3.93(s，1H)，2.50(s，3H)。质谱 (apci)m/z＝427.2(M+H-2HCl)。 
以下化合物是根据实施例127的方法制备的。 
Figure G2007800155903D01311
Figure G2007800155903D01321
Figure G2007800155903D01331
Figure G2007800155903D01351
Figure G2007800155903D01361
Figure G2007800155903D01371
Figure G2007800155903D01381
Figure G2007800155903D01391
实施例162 
N-(4-环丙基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01392
步骤A：制备4-(2-(吡啶-4-基)二硫烷基)吡啶：将5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(2.1g，7.9mmol)和THF(80mL)的混合物用氮气吹扫，再冷却至-78℃。加入甲基锂(5.9mL，9.5mmol)，再搅拌5分钟。加入丁基锂 (3.8mL，9.5mmol)，再在-78℃下搅拌10分钟。加入4-(2-(吡啶-4-基)二硫烷基)吡啶(4.4g，20mmol)，再温热至环境温度。将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物溶解于甲醇中，再加入NaBH4(过量)。将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc(2x75mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷至5％甲醇/EtOAc)，得到标题化合物(4.4g，20mmol)。 
步骤B-D：制备N-(4-环丙基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐：根据实施例7步骤C-E的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.52(m，2H)，8.34(d，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，3H)，7.17(m，3H)，6.72(s，1H)，1.97(m，1H)，0.84(m，2H)，0.78(m，2H)。质谱(apci)m/z＝419.3(M+H-2HCl)。 
以下化合物是根据实施例7步骤E的方法制备的。 
Figure G2007800155903D01401
Figure G2007800155903D01411
Figure G2007800155903D01421
Figure G2007800155903D01431
实施例174 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
步骤A：根据实施例7步骤E的操作使用1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤B：将4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于1:1CH2Cl2：甲醇中，再加入4N HCl/二氧杂环戊烷，在室温下搅拌1小时。除去溶剂，得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ10.98(bs，1H)，8.90(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.45(m，2H)，7.40(d，1H)，7.22(m，1H)，7.12(m，2H)，6.76(s，1H)，3.31(m，2H)，2.98(m，2H)，2.89(m，1H)，2.10(m，2H)，1.79(m，2H)。质谱(apci)m/z＝431.2，433.2(M+H-2HCl)。 
实施例175 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01441
向5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(80mg，0.16mmol)、多聚甲醛(7.15mg，0.24mmol)、和ClCH2CH2Cl(2mL)的混合物中加入NaBH(OAc)3(134mg，0.64mmol)，再将反应在环境温度下搅拌2天。倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(10％甲醇/EtOAc，含0.2％NH3)，形成HCl盐之后得到标题化合物(51.2mg，62.3％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ11.00(bs，1H)，10.22(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.22(t，1H)，7.12(m，2H)，6.77(s，1H)，3.46(m，2H)，3.05(m，2H)，2.82(m，1H)，2.74(d，3H)，2.14(m，2H)，1.88(m，2H)。质谱(apci)m/z＝445.3(M+H-2HCl)。 
实施例176 
2-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙醇二盐酸盐
Figure G2007800155903D01442
根据实施例175的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.00(bs，1H)，9.94(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.23(m，1H)，7.12(m， 2H)，6.76(s，1H)，3.79(m，2H)，3.74(m，1H)，3.58(m，2H)，3.23-3.02(m，4H)，2.85(m，1H)，2.16(m，2H)，1.93(m，2H)。质谱(apci)m/z＝475.3(M+H-2HCl)。 
实施例177 
1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D01451
向5-溴-3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐(80mg，0.159mmol)、三乙胺(0.088mL，0.64mmol)和THF(2mL)中加入乙酸酐(0.015mL，0.16mmol)，再在环境温度下搅拌30分钟。倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(5％甲醇/EtOAc)，形成HCl盐之后得到标题化合物(47.6mg，58.8％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ11.00(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.44(m，2H)，7.40(d，1H)，7.21(t，1H)，7.11(d，2H)，6.70(s，1H)，4.41(d，1H)，3.12(m，1H)，283(tt，1H)，2.62(td，1H)，2.50(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.55(qd，1H)，1.42(qd，1H)。质谱(apci)m/z＝475.2(M+H-HCl)。 
实施例178 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01452
根据实施例7步骤E的方法从1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲和1-溴-4-苯基丁-2-酮制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(m，1H)，7.45(m，3H)，7.31-7.11(m，8H)，6.74(s，1H)，2.92(m，4H)。质谱(apci)m/z＝452.3(M+H)。 
实施例179 
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01461
步骤A：5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲基腈：向冷却至0℃的4-氟苯酚(0.49g，4.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入60％氢化钠(0.19g，4.8mmol)，再将反应温热至环境温度。5-溴-3-硝基吡啶甲基腈(1.0g，4.4mmol，在5mL DMF中的溶液)，再搅拌3小时。倾入到水中，过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(1.0g，78％)。 
步骤B：5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲基酰胺：向5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲基腈(48.5g，165mmol)中加入浓硫酸(200mL)，再在环境温度下搅拌过夜，然后分批加至在冰浴中冷却的水(1000mL)中，加入速度为使溶液温度不超过35℃以上。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥，浓缩至200mL，过滤，干燥，得到标题化合物(49g，95％)。 
步骤C：5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺：在0℃下向2M氢氧化钠溶液(300mL)中加入溴(6.94mL，135mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，接着添加在二氧杂环戊烷(600mL)的5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶甲基酰胺(35g，113mmol)。在室温下搅拌1小时，然后在80℃下加热2小时。将反应用1N HCl(800mL)酸化，直到无废气产生。水层用1N NaOH碱化。水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过色谱法使用15％乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱液纯化，得到标题化合物(27.3g，86％)。 
步骤D：根据实施例7步骤C的操作，5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(800mg，2.83mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.457mL，3.39mmol)，得到1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(1150mg，91.2％产率)。 
步骤E：根据实施例7步骤D的操作，1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(1150mg，2.58mmol)和3M氢氧化钠(1.7mL，5.1mmol)，得到1-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(743mg，84.3％产率)为白色固体。 
步骤F：根据实施例7步骤E的操作，1-(5-溴-3-(4-氟苯氧 基)吡啶-2-基)硫脲(740mg，2.163mmol)、1-溴-4-苯基丁-2-酮(687.6mg，3.028mmol)和三乙胺(0.5014mL，3.676mmol)，干燥之后得到5-溴-3-(4-氟苯氧基)-N-(4-苯乙基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(1040mg，102.2％产率)为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.71(bs，1H)，8.13(d，1H)，7.28(m，2H)，7.20(m，3H)，7.13(m，2H)，7.06(m，3H)，6.43(s，1H)，3.05-2.92(m，4H)。质谱(apci)m/z＝470.2，472.2(M+H)。 
实施例180 
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01471
步骤A：制备2-硝基-3-(苯硫基)吡啶：将3-氯-2-硝基吡啶(30.6g，193mmol)溶解于DMSO(200mL)。加入苯硫醇(20.7mL，203mmol)，接着加入碳酸铯(69.3g，212mmol)，再在环境温度下搅拌1.5小时。溶液用水(750mL)稀释，再将该固体过滤。将粗物质从EtOAc(400mL)并与添加的己烷(1L)中结晶，得到一批料为23.5g。浓缩滤液，再从EtOAc/己烷中重结晶，得到7.87g。将该固体在高真空下干燥，得到标题化合物(31.38g，69.8％产率)。 
步骤B：制备5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：将2-硝基-3-(苯硫基)吡啶(16.3g，70.2mmol)和AcOH(250mL)在水浴中冷却。缓缓加入锌(22.9g，351mmol)，再搅拌5分钟。通过硅藻土过滤，再将滤饼用CH2Cl2洗涤。除去CH2Cl2，再向该溶液中添加溴(3.6mL，70.2mmol)。10分钟之后，除去HOAc，再在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(1.5L SiO2和30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(18.2g，92.21％产率)。 
步骤C：制备1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲：将5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-胺(17g，60.5mmol)、苯甲酰基异硫氰酸酯(9.79mL，72.6mmol)、和THF(300mL)在40℃下搅拌过夜。浓缩至原始体积的半量，再加入9:1己烷:EtOAc(500mL)。过滤，得到标题化合物(25.7g，95.7％产率)。 
步骤D：制备1-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲：向1-苯甲 酰基-3-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲(25.7g，57.8mmol)和MeOH(250mL)中加入氢氧化钠(38.6mL，116mmol)，再在环境温度下搅拌8小时。用水(250mL)稀释，过滤，再用水洗涤。将沉淀物在真空箱中干燥，得到标题化合物(19.0g，96.5％产率)。 
步骤E：制备5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：将1-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲(5.0g，14.69mmol)、三乙胺(6.0mL，44mmol)、1-氯丙-2-酮(2.3mL，29.4mmol)、和EtOH(100mL)加热至70℃达6小时。将乙醇减少至～1/2体积，再加入水(150mL)，将沉淀物过滤，干燥之后得到标题化合物(5.6g，100％产率)为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.42(m，1H)，7.92(m，1H)，7.32-7.15(m，5H)，6.44(m，1H0，2.32(m，3H)。质谱(apci)m/z＝379.8(M+H)。 
实施例181 
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01481
将5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-胺(1.0g，3.6mmol)、2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.61g，3.6mmol)、DMF(2mL)加热至90℃达8小时。冷却至环境温度，再将该固体用CH2Cl2(2mL)稀释，过滤，再用少量的CH2Cl2洗涤，得到标题化合物(0.98g，61％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.50(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.98(s，1H)，7.92(dd，1h)，7.38-7.25(m，6H)。质谱(apci)m/z＝414.8(M+H)。 
实施例182 
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-胺
Figure G2007800155903D01482
步骤A：制备N′-5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基亚胺硫甲酸(carbamimidothioate)甲酯：将1-(5-溴-3-(苯硫基) 吡啶-2-基)硫脲(100mg，0.29mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(0.096mL，0.59mmol)加热至70℃达1小时。将反应冷却至环境温度，得到120mg的标题化合物为粗制混合物。 
步骤B：制备5-溴-N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：向N′-5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)氨基亚胺硫甲酸酯(carbamimidothioate)(120mg，0.283mmol)、乙酸钠(69.8mg，0.850mmol)、和THF(2mL)中加入盐酸羟胺(59.1mg，0.850mmol)，接着加入0.1mL水。在50℃下搅拌3小时，倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(1:1EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(89mg，86.5％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.54(m，1H)，8.49(bs，1H)，7.96(m，1H)，7.64-7.49(m，1H)，7.31(m，3H)，7.21(m，2H)，2.35(s，3H)。质谱(apci)m/z＝362.4，364.2(M+H)。 
实施例183 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D01491
步骤A：制备四氢呋喃-2-甲醛肟：将四氢呋喃-2-甲醛(100g，500mmol，50wt％，在水落中)溶解于甲醇:水(1:1，1500mL)，再在冰浴中冷却。加入碳酸钠(26.5g，250mmol)和盐酸羟胺(41.6g，600mmol)，再将反应，再将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应浓缩至半量体积，再用EtOAc(2x800mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(44.3g，80％)。 
步骤B：制备四氢呋喃-2-碳酰氯肟：给250mL圆底烧瓶中装填四氢呋喃-2-甲醛肟(2.0g，17mmol)和DMF(100mL)。加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(2.3g，17mmol)，再在环境温度下搅拌过夜。将反应倾入到1∶1盐水:水(800mL)，再用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.6g，100％)。 
步骤C：制备N-(甲基磺酰基氧基)四氢呋喃-2-carbimidoylchloride：给500mL圆底烧瓶中装填四氢呋喃-2-碳酰氯肟(2.6g，17.4mmol)、甲磺酰基氯化物(1.4mL，17.4mmol)、和Et2O(200mL)。经1分钟滴加三乙胺(2.4mL，174mmol)，再在环境温度下搅拌10分钟。将固体过滤，再浓缩滤液。将残余物在硅胶上纯化(100％CH2Cl2)，得到标题化合物(2.1g，53.07％产率)。 
步骤D：制备5-溴-3-苯氧基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺：给20mL瓶中装填N-(甲基磺酰基氧基)四氢呋喃-2-carbimidoyl chloride(129mg，0.57mmol)、吡啶(0.137mL，1.7mmol)、NaSCN(45.9mg，0.57mmol)和CH3CN(4mL)。将反应加热至40℃达40分钟。加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(100mg，0.38mmol)，再将反应加热至50℃过夜。将反应倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(121mg，76.5％产率)为褐色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.22(s，1H)，8.32(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(m，2H)，7.17(m，1H)，7.07(m，2H)，3.98(t，1H)，3.83-3.68(m，3H)，3.53(m，1H)，2.19(q，2H)。质谱(apci)m/z＝419.1(M+H)。 
通过实施例183中的操作，还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D01502
Figure G2007800155903D01511
实施例193 
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01531
步骤A：制备(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇盐酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺(250mg，0.661mmol)、THF(6mL)，再冷却至-78℃，加入甲基锂(0.496mL，0.793mmol)。将反应搅拌5分钟，加入丁基锂(0.317mL，0.793mmol)。将反应搅拌10分钟，加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(151mg，1.32mmol)。将反应温热至环境温度，再倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷)，形成HCl盐之后得到标题化合物(217mg，73.0％产率)。 
步骤B：制备N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)-5-((四氢吡喃-4-基亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇盐酸盐(125mg，0278mmol)、4-甲基苯磺酸水合物(5.28mg，0.0278mmol)、甲苯(5mL)，再在迪安-斯达克榻水分器中加热至回流达247小时。将反应冷却至环境温度，再在饱和碳酸氢钠溶液和CH2Cl2之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(25％EtOAc/己烷)，形成HCl盐之后得到标题化合物(42mg，35.0％产率)。1H NMR(CDCl3)δ12.24(bs，1H)，8.18(m，1H)，7.71(m，1H)，7.54(m，2H)，7.30(m，3H)，6.40(s，1H)，6.20(s，1H)，3.78(t，2H)，3.65(t，2H)，2.45(s，3H)，2.42(m，4H)。质谱(apci)m/z＝396.2(M+H-HCl)。 
步骤C：制备N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐：根据实施例44步骤C的方法制备。 1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35-7.19(m，5H)，6.82(s，1H)，3.74(m，2H)，3.15(t，2H)，2.49(d，2H)，2.24(s，3H)，1.67(m，1H)，1.38(m，2H)，1.12(m，2H)。质谱(apci)m/z＝398.3(M+H-HCl)。 
实施例194 
N-(5-(2-氯-5-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01541
步骤A：制备1，2-二(2-氯-5-甲氧基苯基)二硫烷：向在-10℃、氮气下搅拌的2-溴-1-氯-4-甲氧基苯(4.42g，19.9mmol)在THF中的溶液中加入异丙基氯化镁(9.9mL，19.9mmol，2M，在THF中)。.使反应温热至环境温度，搅拌4小时。将反应冷却至-40℃，加入氯化锌(II)(19.9mL，19.9mmol，1M，在醚中)，并将溶液搅拌30分钟。将反应冷却至-78℃，加入sulfurothioyl dichloride(0.80mL，9.9mmol)。在-78℃下搅拌15分钟之后，加入饱和的NH4Cl，再将该混合物温热至环境温度，用EtOAc萃取数次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.52g，21.9％产率)。 
步骤B：制备5-(2-氯-5-甲氧基苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐：根据实施例8的方法使用1，2-二(2-氯-5-甲氧基苯基)二硫烷制备，形成HCl盐之后得到标题化合物(0.960g，56.5％产率)。 1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(m，1H)，7.40(m，3H)，7.32(m，H)，7.18(t，1H)，7.11(d，2H)，6.81(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.41(d，1H)，3.64(s，3H)，2.27(s，3H)。质谱(apci)m/z＝456.3(M+H-HCl)。 
实施例195 
(R)-4-甲基-N-(5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01542
步骤A：制备(2R)-乙基2-甲基-5-(丙-2-基亚基)环戊烷羧酸酯：向3L圆底烧瓶中加入(r)-长叶薄荷酮(300g，1.97mol)、无水NaHCO3 (82g，0.99mol)和醚(1.5L)。在冰盐浴和N2下将该混合物冷却至-5℃。然后历经45分钟滴加溴(101mL，1.97mol)。将该混合物过滤，再小心滴加(加样自然放热)至在0℃下冷却的NaOEt(20wt％，4.3mol)中。使反应搅拌并温热至室温过夜。然后加入1L的5％HCl和300mL的醚。水相用醚萃取，再将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将用EtOH稀释的所得棕色油用加至温热的氨基脲HCl(150g，1.3mol)、NaOAc(150g，1.8mol)和H2O(2L)的溶液中，得到褐色溶液。然后将该混合物回流3小时，再在环境温度下搅拌过夜。将该混合物用1L水和500mL醚处理。水相用醚萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到棕色油。将该油经真空蒸馏，再在73-76℃下收集标题化合物(247g，64％产率)。 
步骤B：制备(2R)-乙基2-甲基-5-氧代环戊烷羧酸酯：使用干冰-异丙醇浴，将在EtOAc(900mL)中的(2R)-乙基2-甲基-5-(丙-2-基亚基)环戊烷羧酸酯(139g，662mmol)冷却至-78℃。然后将该混合物经臭氧分解，直至反应变成紫色。臭氧产生停止，再将反应从干冰浴上移去。将氧鼓泡通过该反应直至反应变为黄色。将反应浓缩，再将所得残余物溶解于60mL冰乙酸中。将该溶液冷却至0℃，历经30分钟分批加入Zn粉。然后使反应搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，除去锌。用NaOH和NaHCO3水溶液将乙酸中和至pH7，再用醚萃取。将有机层用盐水、MgSO4干燥，再浓缩，得到需要的物质为褐色液体。将该物质通过硅胶柱(洗脱8:1，己烷/EtOAc)以除去极性杂质，得到标题化合物(82g，73％产率)。 
步骤C：制备(R)-乙基2-氨基-5-甲基环戊-1-烯羧酸酯：向(R)-乙基2-甲基-5-氧代环戊烷羧酸酯(106g，622mmol)在1.2L MeOH中的溶液中加入乙酸铵(240g，3.1mol)。将反应搅拌20小时，浓缩以除去MeOH。将所得残余物溶解于CH2Cl2，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(102g，97％产率)为橙色油。 
步骤D：制备(R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶-4-醇：将装配冷凝器、内部温度探针的2L的3-颈圆底烧瓶中装入在甲酰胺(400mL)和甲苯(200mL)中的(R)-乙基2-氨基-5-甲基环戊-1-烯羧酸酯(185g，1093mmol)和甲酸铵(103.4g，1640mmol)。将反应加热至150℃的内部温度，再搅拌36小时。将反应冷却，再转移至2L单颈烧瓶中， 通过高真空蒸馏除去过量甲酰胺。将所得的油溶解于CH2Cl2，再用盐水洗涤。将合并的水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物为棕色半固体，其未经进一步纯化即引入下一步骤。 
步骤E：制备(R)-4-氯-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶：使(R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶-4-醇(2.08g，13.9mmol)在POCl3(10ml)中的溶液回流达2小时。冷却之后，蒸发过量的POCl3，再将残余物溶解于CH2Cl2(50ml)，再用饱和NaHCO3中和。将水相用CH2Cl2萃取。将有机相干燥，浓缩。将残余物在硅胶上(20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.0g，44％产率)。 
步骤F：制备(R)-5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶-4-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺二盐酸盐：根据实施例127的方法使用(R)-4-氯-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶制备，形成HCl盐之后得到标题化合物(51.6mg，49.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.63(m，1H)，8.26(m，1H)，7.42(m，3H)，7.16(m，3H)，6.75(s，1H)，3.29(m，1H)，3.03(m，1H)，2.80(m，1H)，2.28(m，4H)，1.72(m，1H)，1.27(d，3H)。质谱(apci)m/z＝448.3(M+H-2HCl)。 
实施例196 
3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸二盐酸盐
Figure G2007800155903D01561
根据实施例45的方法从3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.58(m，2H)，8.38(m，1H)，7.64(m，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，2H)，7.18(m，3H)，6.78(m，1H)，2.86(m，2H)，2.71(m，1H)，2.62(m，1H)。质谱(apci)m/z＝451.2(M+H-2HCl)。 
实施例197 
N-(5-(3，5-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01571
步骤A：制备3，5-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶4-氧化物：将在25mL EtOH中的3，5-二甲基-4-硝基异噁唑(2.50g，17.6mmol)溶解。加入哌啶(0.174mL，1.76mmol)，接着加入丙醛(1.52mL，21.1mmol)。将该溶液在90℃下加热过夜。将溶液浓缩，再使用EtOAc色谱层析，获得标题化合物(0.650g，22.5％产率)。 
步骤B：制备7-氯-3，5-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶：将在氯仿(5mL)中的3，5-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶4-氧化物(0.650g，3.96mmol)中加入POCl3(1.45mL，15.8mmol)，再将该混合物在80℃下加热2小时。将该溶液冷却，再倾入到冰水中。将溶液用饱和NaHCO3中和，然后将溶液用EtOAc萃取，干燥，浓缩。将固体用醚研磨，过滤两次，获得两批标题化合物(0.417g，57.7％产率)。 
步骤C：制备5-(3，5-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-7-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺二盐酸盐：根据实施例127的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.39(m，3H)，7.15(m，3H)，7.06(d，1H)，6.74(s，1H)，2.54(m，3H)，2.52(m，3H)，2.28(s，3H)。质谱(apci)m/z＝461.9(M+H-2HCl)。 
实施例198 
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D01572
步骤A：给100mL圆底烧瓶中装填4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.0mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.0mL，6.0mmol)、Xantphos(0.087g，0.15mmol)和二氧 杂环戊烷(25mL)。氮气鼓泡通过该溶液达10分钟。加入3-巯基丙酸甲酯(0.40mL，3.6mmol)和Pd2dba3(0.068g，0.075mmol)，再将反应倾入到95℃油浴中达6小时。将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤该固体，浓缩。将残余物在硅胶(30％EtOAc/己烷)上纯化，得到4-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，81.48％产率)为白色泡沫。 
步骤B：给25mL圆底烧瓶中装填4-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.876mmol)、7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(178mg，1.05mmol)、和DMSO(8mL).氮气鼓泡通过该溶液达10分钟。加入2-甲基丙-2-醇钾(295mg，2.63mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(50％EtOAc/己烷)上纯化，得到4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。 
步骤C：将4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于1:1CH2Cl2:甲醇中，加入4N HCl/二氧杂环戊烷，再在室温下搅拌1小时。将反应浓缩，再将残余物在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(238mg，52.5％产率，经2个步骤)为白色固体。 
步骤D：给20mL瓶中装填3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺(80mg，0.15mmol)、三乙胺(0.043mL，0.31mmol)、和THF(2mL)。加入乙酰氯(0.011mL，0.15mmol)，再在环境温度下搅拌10分钟。将反应倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(5至10％甲醇/EtOAc)纯化，形成HCl盐之后得到标题化合物(35.1mg，35.9％产率)为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.65(d，1H)，8.48(d，1H)，8.46(d，1H)，7.77(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，6.82(s，1H)，4.43(m，1H)，3.88(m，1H)，3.14(m，1H)，2.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.96(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝560.4(M+H-2HCl)。 
根据实施例198步骤D的操作还制备了以下化合物。
Figure G2007800155903D01591
Figure G2007800155903D01601
Figure G2007800155903D01621
实施例211 
3-(苯硫基)-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01631
步骤A：制备4-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例13的方法从4-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。 
步骤B：制备4-(5-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例127的方法制备。 
步骤C：制备3-(苯硫基)-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐：将4-(5-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于1:1CH2Cl2:甲醇(4mL)中，加入4N HCl/二氧杂环戊烷(2mL)，再在环境温度下搅拌1小时。除去溶剂，并置于高真空中，得到标题化合物(100mg，89.6％产率)为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.70(m，2H)，8.20(m，3H)，7.95(m，1H)，7.40(m，5H)，3.80-3.05(m，9H)。质谱(apci)m/z＝535.2(M+H-3HCl)。 
使用实施例211步骤A和B或者步骤A-C中的操作，制备以下化合物。
Figure G2007800155903D01641
实施例215 
4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸钠
Figure G2007800155903D01651
步骤A：制备4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯：根据实施例127的方法从3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯制备。 
步骤B：制备4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸：根据实施例45的方法制备，得到标题化合物(10.3mg，38.0％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.26(m，1H)，7.82(m，2H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，7.18(m，3H)，7.10(m，2H)，6.65(s，1H)，2.25(s，3H)。质谱(apci)m/z＝436.3(M+H-Na)。 
使用实施例215中的操作，制备以下化合物。 
实施例218 
N-(5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺三盐酸盐
Figure G2007800155903D01661
步骤A：制备5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-甲酸乙酯N-氧化物：将mCPBA(7.3g，30mmol)加至5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-甲酸乙酯(5g，26mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中，再搅拌2小时。将反应倾入到水中，再用CH2Cl2萃取。将有机层用硫酸氢钠水溶液、NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(4g，74％产率)为白色固体。 
步骤B：制备4-氯-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-甲酸乙酯：将POCl3(20mL，218mmol)加至5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-甲酸乙酯N-氧化物(1g，4.80mmol)中，再加热至35℃达12小时，再加热至50℃达另外的5小时。蒸发溶剂，再倾入到水中，将该物质用CH2Cl2萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化，得到标题化合物(0.5g，45.9％产率)。 
步骤C：制备5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺三盐酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(65mg，0.16mmol)、4-氯-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(7H)-甲酸乙酯(55mg，0.24mmol)、和DMSO(2mL)。使反应鼓泡充入氮气，再加入2-甲基丙-2-醇钾(54mg，0.49mmol)，再在环境温度下搅拌30分钟。将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷)，得到残余物，奖其溶解于甲醇中，加入KOH(xs)和水(0.5mL)，再加热至60℃历经周末。将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(100％EtOAc至20％甲醇/CH2Cl2，含0.2％氨)纯化，形成HCl盐之后得到标题化合物(29mg，33％产率)为黄色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(bs，2H)，8.34(d，1H)，8.31(d，1H)，7.42(m，2H)，736(d，1H)，7.17(m，3H)，6.84(d，1H)，6.76(s，1H)，4.47(m，4H)，2.28(s，3H)。质谱(apci)m/z＝434.2(M+H-3HCl)。
实施例219 
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐
Figure G2007800155903D01671
步骤A：制备4-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d[嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯：将PPh3(81.4g，310mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(41.4g，310mmol)在二氧杂环戊烷(850mL)中的混合物在环境温度下搅拌30分钟。向此混悬液中添加4-羟基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，再将该混合物在50℃下搅拌18小时。接着将该混合物用三乙胺(25mL，183mmol)处理，再将所得棕色溶液浓缩。将黑色油干燥，装入到硅胶上，再通过色谱法纯化，洗脱使用15-20％EtOAc/己烷，得到标题化合物为黄色胶状物。 
步骤B：制备得到N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐：根据实施例218步骤B的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.56(bs，2H)，8.75(s，1H)，8.24(d，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，7.15(m，3H)，6.70(s，1H)，4.21(m，2H)，3.04(m，2H)，2.26(s，3H)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H-3HCl)。 
实施例220 
1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D01672
步骤A：制备4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根 据实施例127的方法制备。 
步骤B：制备3-(4-氟苯氧基)-N-(3-(哌啶-4-基甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐：根据实施例196步骤C的方法制备。 
步骤C：制备1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐：根据实施例198的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.47(bs，1H)，8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.33(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.23(m，4H)，7.08(d，1h)，4.34(m，1H)，3.78(m，1H)，2.98(t，1H)，2.72(d，2H)，2.09(m，1H)，1.97(s，3H)，1.65(m，2H)，1.18(m，1H)，1.05(m，1H)。质谱(apci)m/z＝593.2(M+H-2HCl)。 
以下化合物是根据实施例220的方法制备的。 
实施例223 
4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D01691
步骤A：制备4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例183步骤D的方法制备。 
步骤B：制备4-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例13的方法制备。 
步骤C：制备4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例127的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.48(d，1H)，8.37(d，1H)，7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(m，2H)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.77(d，1H)，4.16(m，2H)，3.00(m，1H)，2.91(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.47(s，9H)。质谱(esi)m/z＝519.2(M+H-Boc)。 
实施例224 
N-(5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
将2-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡啶-3-醇(实施例69中制备)(0.180g，0.426mmol)置于DMF(5mL)中，再冷却至0℃。加入氢化钠(0.0307g，1.28mmol)，再搅拌10分钟，然后加入MeI(0.0605g，0.426mmol)，在环境温度下搅拌30分钟。加入水，再用CH2Cl2萃取。将有机层浓缩，再通过硅胶纯化。将产物蒸出杂质。通过中压反相纯化法、接着通过2个高压反相纯化法将该混合物纯化。 然后将合并的全部级分溶解于CH2Cl2中，加入HCl/醚，然后浓缩，得到标题化合物(0.0085g，4.22％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(m，1H)，8.10(d，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.03(m，1H)，6.85(d，2H)，6.36(s，1H)，4.24(s，2H)，3.17(s，3H)，2.18(s，3H)。 
实施例225 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01701
步骤A：制备得到4-(羟基(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2-溴吡啶(0.833g，5.27mmol)置于THF(25mL)中，再冷却至-78℃。缓缓加入丁基锂(2.11mL，5.27mmol)，再搅拌5分钟。将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.34mmol)溶解于THF(3mL)中，再缓缓加至上述溶液中，然后在-78℃下搅拌30分钟。加入氯化铵，再用CH2Cl2萃取。浓缩，再通过硅胶纯化，得到标题化合物(0.229g，33.4％产率)。 
步骤B：制备4-((甲基磺酰基氧基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：_将2-溴吡啶(0.833g，5.27mmol)置于THF(25mL)中，再冷却至-78℃。缓缓加入丁基锂(2.11mL，5.27mmol)，再搅拌5min。将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.34mmol)溶解于THF(3mL)中，再缓缓加至上述溶液中，然后在-78℃下搅拌30分钟。加入氯化铵，再用CH2Cl2萃取。浓缩，再通过硅胶纯化，得到标题化合物(0.229g，33.4％产率)。 
步骤C：制备得到4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例16的方法制备。 
步骤D：制备4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)：将Me2S(0.0072g，0.12mmol)置于三氟乙酸(10mL)中，接着置入4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨 基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.068g，0.12mmol)，在环境温度下搅拌30分钟，然后浓缩，得到标题化合物(0.086g，90％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.52(bs，1H)，8.42(m，1H)，8.17(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.70(dt，1H)，7.41(t，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.92(d，2H)，6.90(s，1H)，6.63(s，1H)，4.22(d，1H)，3.32(d，1H)，3.17(d，1H)，2.98-2.74(m，2H)，2.30(m，2H)，2.23(s，3H)，1.45(m，2H)，1.30(m，1H)。 
根据实施例225的操作还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D01711
Figure G2007800155903D01712
Figure G2007800155903D01721
实施例230 
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01722
步骤A：制备3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐：将3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氯苯甲酸乙酯(根据实施例39步骤B制备；8.96g，30.6mmol)和Pd(OH)2/C(0.86g，6.2mmol)置于EtOH(200mL)中，再在气瓶氢气压下放置18小时。将反应混合物转移到Parr瓶中，再将压力增加至30psi达数小时，然后将氢气压力增加到50psi达2天以上。将反应混合物通过硅藻土柱过滤，浓缩，得到标题化合物(8.3g，92.04％ 产率)。 
步骤B：制备3-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例10步骤B的方法制备。 
步骤C：制备3-(5-溴-2-(3-(4-氯苯甲酰基)硫脲基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例39步骤D的方法制备。 
步骤D：制备3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例39步骤E的方法制备。 
步骤E：制备3-(5-溴-2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸酯：根据实施例39步骤F的方法制备。 
步骤F：制备3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例13的方法制备。 
步骤G：制备3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸乙酯：根据实施例127的方法制备。 
步骤H：制备3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸：根据实施例70步骤B的方法制备。 
步骤I：制备N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺二盐酸盐：根据实施例7的方法制备。 
实施例231 
2-(4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇三盐酸盐
Figure G2007800155903D01731
根据实施例175的方法从N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-胺和2-羟基乙醛制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.95(bs，1H)，8.50(d，1H)，8.04(s，1H)，7.88(m，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.22(t，1H)，6.97(m，3H)，6.76(s，1H)，4.32(d，1H)，3.73(m，2H)，3.57(d，1H)，3.40(d，1H)，3.07(m，2H)，3.01-2.80(m，2H)， 2.40-2.21(m，6H)，1.71(m，1H)，1.57(m，1H)，1.42(d，1H)。 
根据实施例175的方法制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D01741
Figure G2007800155903D01742
实施例234 
1-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D01743
步骤A：制备1-(氯甲基)吡咯烷-2-酮：将吡咯烷-2-酮(2.00g，23.5mmol)和多聚甲醛(1.06g，35.3mmol)置于氯化三甲基甲硅烷(60mL) 中，再加热至回流达2小时，然后浓缩，得到标题化合物(2.97g，94.6％产率)。 
步骤B：制备1-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡咯烷-2-酮：根据实施例16的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.83(bs，1H)，8.16(d，1H)，7.41(t，2H)，7.34(d，1H)，7.17(t，1H)，7.07(d，2H)，6.62(s，1H)，4.59(s，2H)，3.40(t，2H)，2.23(s，3H)，2.08(t，2H)，1.84(m，2H)。 
实施例235 
2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸乙酯二盐酸盐
Figure G2007800155903D01751
步骤A：制备4-(2，2，2-三氯-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2，2，2-三氯乙酸(5.746g，35.17mmol)置于DMF(5mL)中，再缓缓加入2，2，2-三氯乙酸钠(6.519g，35.17mmol)。将反应搅拌10分钟，再加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，23.44mmol)。将反应搅拌40分钟然后用饱和碳酸氢钠猝灭，过滤。将固体用水洗涤，干燥。将产物用水研磨，过滤，得到标题化合物(5.734g，73.53％产率)。 
步骤B：制备4-(2-乙氧基-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(2.20g，5.48mmol)、4-(2，2，2-三氯-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.86g，5.59mmol)、和乙醇钠(3.55g，10.9mmol)置于乙醇(75mL)中，再在环境温度下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl猝灭，再用CH2Cl2萃取。将有机相浓缩，再通过硅胶纯化(10-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.63g，75.5％产率)。 
步骤C：制备2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯：根据实施例225步骤D的方法制备。 
步骤D：制备2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸乙酯二盐酸盐：根据实施例230的方法 制备。1H NMR(d6-DMSO)δ9.84(bs，1H)，8.18(d，1H)，7.44(t，2H)，7.30(d，1H)，7.21(t，1H)，7.09(d，2H)，6.63(s，1H)，3.98(q，2H)，3.81(m，1H)，3.62(d，1H)，3.37(m，2H)，2.90(m，2H)，2.69(d，3H)，2.25(s，3H)，1.85-1.70(m，2H)，1.56(m，2H)，1.05(t，3H)。 
实施例236 
2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙醇
Figure G2007800155903D01761
将2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸乙酯(实施例235中制备；0.405g，0.812mmol)置于THF(8mL)中，再冷却至0℃，加入LiAlH4(2.44mL，2.44mmol)，再温热至环境温度达30分钟。缓缓加入饱和NH4Cl，再用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.315g，84.9％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ10.92(bs，1H)，8.16(d，1H)，7.41(t，2H)，7.33(d，1H)，7.17(t，1H)，7.05(d，2H)，6.60(s，1H)，4.82(t，1H)，3.49(m，2H)，2.87(m，1H)，2.80(m，2H)，2.23(s，3H)，2.15(s，3H)，1.86-1.53(m，6H)，1.29(m，1H)。 
实施例237 
N-乙基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01762
步骤A：制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸：根据实施例实施例70步骤B的方法使用4-(2-乙氧基-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基 硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g，2.59mmol)和4NNaOH(15mL)制备；(1.42g，98.6％产率)。 
步骤B：制备4-(2-(乙基氨基)-1-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例71的方法使用碳酸氯乙酯(Ethyl carbonochloridate，0.0292g，0.269mmol)和乙烷胺(ethanamine)制备；(0.034g，21.6％产率)。 
步骤C：制备N-乙基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)：根据实施例225步骤D的方法制备，得到标题化合物(0.040g，96％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.53(m，1H)，8.20(m，1H)，8.17(d，1H)，8.02(t，1H)，7.42(t，2H)，7.29(d，1H)，7.17(t，1H)，7.07(d，1H)，6.65(s，1H)，3.33(d，1H)，3.25(t，2H)，2.97(m，2H)，2.84(m，2H)，2.24(s，3H)，2.15(d，1H)，1.90(m，1H)，1.69(d，1H)，1.36(m，2H)，0.88(t，3H)。 
以下化合物是根据实施例237步骤B和C的方法制备的。 
Figure G2007800155903D01771
Figure G2007800155903D01772
Figure G2007800155903D01781
实施例242 
2-(4-((6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇
Figure G2007800155903D01791
步骤A：制备4-((6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例16的方法从3-(6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、2-甲基丙-2-醇钾、和4-((甲基磺酰基氧基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。 
步骤B：制备N-(4-苯乙基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-胺：根据实施例225步骤C的方法制备。 
步骤C：制备2-(4-((6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇：根据实施例230的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.95(bs，1H)，9.61(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.79(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.42(t，2H)，7.30-7.14(m，8H)，6.92(m，3H)，6.64(s，1H)，5.25(s，1H)，4.15(s，1H)，3.71(m，2H)，3.51(m，2H)，3.10-2.80(m，8H)，2.29(m，2H)，1.66(m，1H)，1.46(m，1H)。 
实施例243 
2-(4-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)哌啶-1-基)乙醇二盐酸盐
Figure G2007800155903D01792
步骤A：制备4-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸(.250g，0.449mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(00638g，0.494mmol)置于DMF(10mL)中，加入N-((二甲基氨基)氟亚甲基)-N-甲 基甲烷铵六氟磷酸盐(V)(0.119g，0.449mmol)，再搅拌30分钟。加入N-羟基乙脒(0.0366g，0.494mmol)，再加热至110℃达4天。将反应用EtOAc稀释，再用水洗涤，干燥，过滤，浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，得到标题化合物(0.122g，35.6％)。产物受～15％酸污染。粗物质用于步骤B。 
步骤B：制备5-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)(哌啶-4-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：根据实施例225步骤D的方法制备。 
步骤C：制备得到2-(4-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)哌啶-1-基)乙醇二盐酸盐：根据实施例230的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ11.96(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.44(t，2H)，7.25(t，1H)，7.09(d，2H)，6.98(s，1H)，6.48(s，1H)，4.64(s，1H)，4.03(m，3H)，3.82(d，1H)，3.62(d，1H)，3.13(s，2H)，2.75(m，2H)，2.60(d，1H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.21(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施例244 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D01801
将实施例33中制备的4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺盐酸盐通过手性色谱法纯化，得到两种对映体。对映体1，1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，1H)，8.09(m，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，2H)，7.45(t，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，2H)，6.95(d，1H)，6.97(s，1H)，4.67(q，1H)，2.28(s，3H)，1.62(d，1H)。对映体2，1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，1H)，8.09(m，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，2H)，7.45(t，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，2H)，6.95(d，1H)，6.97(s，1H)，4.67(q，1H)，2.28(s，3H)，1.62(d，1H)。 
根据实施例16的方法制备了以下化合物：
Figure G2007800155903D01811
Figure G2007800155903D01812
根据实施例16的操作使用3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯盐酸盐(实施例90)制备了以下化合物： 
Figure G2007800155903D01822
Figure G2007800155903D01831
实施例256 
2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D01832
步骤A：制备2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮：将2-氯乙酰氯(1.409mL，17.71mmol)和THF(50mL)的溶液冷却至0℃，再缓缓加入吡咯烷(1.259g，17.71mmol)，再在环境温度下搅拌3小时。在CH2Cl2和水之间分配，分离有机层，干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.73g，66.19％产率)为澄清油。 
步骤B：制备2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐：根据实施例16的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.21(d，1H)，7.45(t，2H)，7.39(d，1H)，7.23(t，1H)，7.13(d， 2H)，6.83(s，1H)，3.83(s，2H)，3.41(t，2H)，2.30(s，3H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H)。 
根据实施例32步骤A和实施例16的方法制备了以下化合物： 
Figure G2007800155903D01841
Figure G2007800155903D01842
实施例260 
{5-[(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫吡喃-4-基)-吡啶-2-基-甲基硫烷基]-3-苯氧基-吡啶-2-基}-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01851
步骤A：制备吡啶-2-基(四氢-2H-硫吡喃-4-基)甲醇：根据实施例225步骤A的方法从2-溴吡啶和四氢-2H-硫吡喃-4-甲醛制备。 
步骤B：制备(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫吡喃-4-基)-吡啶-2-基-甲醇：将吡啶-2-基(四氢-2H-硫吡喃-4-基)甲醇(1.560g，7.453mmol)置于冰乙酸(2mL)中。加入高硼酸钠四水合物(2.293g，14.91mmol)，再搅拌18小时。将反应在饱和亚硫酸氢钠和CH2Cl2之间分配。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(1.233g，68.56％产率) 
步骤C：制备甲磺酸(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫吡喃-4-基)-吡啶-2-基-甲基酯：根据实施例225步骤B的方法制备。 
步骤D：制备{5-[(1，1-二氧代-六氢-1λ 6 -硫吡喃-4-基)-吡啶-2-基-甲基硫烷基]-3-苯氧基-吡啶-2-基}-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺二盐酸盐：根据实施例16的方法使用3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.47(d，1H)，8.02(d，1H)，7.76(t，1H)，7.43(t，2H)，7.29(t，2H)，7.20(t，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，2H)，6.70(s，1H)，4.45(d，1H)，3.21-2.95(m，5H)，2.36(m，1H)，2.25(s，3H)，1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.61(m，1H)。 
实施例261 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01852
步骤A：制备1-氯-4-(甲硫基)丁-2-酮：将从二异丙基胺(12.44g，123.0mmol)和丁基锂(44.71mL，111.8mmol)在-78℃下并入 到THF(100mL)中制备的LDA在-78℃下历经30分钟滴加至含有3-(甲硫基)丙酸甲酯(3.00g，22.36mmol)、和氯碘甲烷(15.77g，89.42mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将反应搅拌另外10分钟，然后添加乙酸30mL在THF(200mL)中的溶液并保持温度低于-65℃。将该溶液搅拌10分钟，再在EtOAc和盐水之间分配。有机层用饱和碳酸氢盐洗涤，浓缩，再通过硅胶纯化，得到标题化合物(1.021g，29.92％产率)。 
步骤B：制备5-溴-N-(4-(2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：根据实施例7步骤E的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ10.96(bs，1H)，8.22(d，1H)，7.43(t，2H)，7.40(d，1H)，7.21(t，1H)，7.10(d，2H)，6.74(s，1H)，2.83(m，2H)，2.77(m，2H)，2.06(s，3H)。 
实施例262 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D01861
将5-溴-N-(4-(2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(1.132g，2.680mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中，再冷却至0℃。加入MCPBA(1.98g，8.04mmol)，再在环境温度下搅拌过夜。将反应用亚硫酸氢钠猝灭，再用CH2Cl2萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(15-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.503g，41.31％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.05(bs，1H)，8.20(d，1H)，7.43(t，2H)，7.38(m，1H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.79(s，1H)，3.43(m，2H)，3.00(m，2H)，2.97(s，3H)。 
实施例263 
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(哌啶-4-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01862
步骤A：制备4-(1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.38mmol)置于THF(40mL)中，再冷却至-78℃。缓缓添加甲基镁溴化物(3.44mL，10.3mmol)，搅拌1小时。缓缓加入饱和的氯化铵，再用CH2Cl2萃取。浓缩，重新溶解于5％MeOH/CH2Cl2中。加入醚，滤出固体。浓缩滤液，得到标题化合物(1.94g，90.2％产率)。 
步骤B：制备4-(1-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例225步骤B的方法制备。 
步骤C：制备4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(哌啶-4-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)：给氮吹扫的瓶中装填3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(.150g，0.374mmol)和THF(5mL)。加入2-甲基丙-2-醇钾(0.934mL，0.934mmol)，再在环境温度下搅拌30秒。加入4-(1-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.144g，0.467mmol)，再在环境温度和氮气下搅拌20小时。加入饱和的NH4Cl，再用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中，加入TFA(2mL)，再搅拌1小时。将反应浓缩，再通过反相色谱法纯化(含0.1％TFA)，得到标题化合物(0.0363g，14.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.57(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.18(d，1H)，7.42(t，2H)，7.34(d，1H)，7.19(t，1H)，7.07(d，2H)，6.64(s，1H)，3.26(d，2H)，3.13(m，1H)，2.80(m，2H)，2.24(s，3H)，1.87(m，2H)，1.67(m，1H)，1.47(m，2H)，1.15(d，3H)。 
实施例264 
N-(5-(苄氧基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺盐酸盐
步骤A：制备5-(苄氧基)-2-氯吡啶：将6-氯吡啶-3-醇(30.00g，231.6mmol)、1-(溴甲基)苯(43.57g，254.7mmol)、和碳酸钾(80.01g，579.0mmol)加至DMF(500mL)中，再在环境温度下搅拌过夜。加水，再用醚萃取。将有机相用1M NaOH洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到标题 化合物(50.8g，99.86％产率)。 
步骤B：制备5-(苄氧基)吡啶-2-胺盐酸盐：向氮气吹扫的Pd2(dba)3(10.19g，11.12mmol)、5-(苄氧基)-2-氯吡啶(48.87g，222.5mmol)、(2-联苯基)二环己基-膦(7.797g，22.25mmol)和THF(700mL)的溶液中加入lithium hexamethyl disilazide(267.0mLmL，267.0mmol)。将反应在65℃下加热过夜，再冷却至环境温度。加入1M HCl(250mL)，再搅拌30分钟。缓缓加入饱和碳酸氢钠。将该混合物用CH2Cl2萃取数次，干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(52.1g，98.94％产率)。 
步骤C：制备5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-胺：将5-(苄氧基)吡啶-2-胺盐酸盐(52.3g，221mmol)和乙酸钠(45.3g，552mmol)溶解于乙酸(300mL)。缓缓加入溴(11.3mL，221mmol)，再在环境温度下搅拌18小时。水溶液处理之后，将该物质用硅胶纯化，得到标题化合物(10.5g，17.0％产率)。 
步骤D-F：制备5-(苄氧基)-3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺：根据实施例7步骤C-E的方法制备。 
步骤F：制备5-(苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：根据实施例8的方法制备，得到标题化合物(2.80g，60.5％产率)。 1H NMR(d6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.57(bs，1H)，7.49-7.30(m，11H)，6.68(s，1H)，5.18(s，2H)，2.25(s，3H)。 
实施例265 
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01881
根据实施例193步骤A-C的方法使用5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)噻唑-2-胺和4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物质制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.53(bs，1H)，8.27(s，1H)，8.22(bs，1H)，7.76(bs，1H)，7.36(t，2H)，7.28(t，1H)，7.23(d，2H)，6.60(s，1H)，3.25(d，2H)，2.82(q，2H)，2.53(t，2H)，2.21(s，3H)，1.82(m，2H)，1.51(m，3H)， 1.27(m，2H)。 
实施例266 
2，2-二甲基-3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸
Figure G2007800155903D01891
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯：根据实施例7步骤E的方法制备。 
步骤B：制备3-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯：根据实施例13的方法制备。 
步骤C：制备2，2-二甲基-3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯：根据实施例127的方法制备。 
步骤D：制备2，2-二甲基-3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸：根据实施例45的方法制备，得到标题化合物(0.024g，88％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.29(d，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.09(t，1H)，7.01(d，2H)，6.71(d，1H)，6.45(s，1H)，2.93(s，2H)，1.05(s，6H)。 
实施例267 
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：制备2-(2-(吡啶-3-基)二硫烷基)吡啶：根据实施例162步骤A的方法从5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺制备。
步骤B：制备4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：吡啶(0.493mL，6.09mmol)、(Z)-4-(氯(甲基磺酰基氧基亚胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.165g，2.03mmol)、和CH3CN(4mL)的溶液。将反应加热至40℃达40分钟。加入3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.400g，1.35mmol)，再在50℃下搅拌过周末。将反应冷却至环境温度，再倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(20-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.598g，78.5％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33(s，1H)，8.39(m，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，3.96(d，2H)，2.98(m，3H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.40(s，9H)。 
根据实施例267的方法制备了以下化合物： 
Figure G2007800155903D01902
Figure G2007800155903D01911
实施例271 
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺三盐酸盐
Figure G2007800155903D01912
将4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.587g，1.04mmol)溶解于1:1CH2Cl2/甲醇，加入4N HCl/二氧杂环戊烷。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，在真空箱中干燥，得到标题化合物(0.473g，98.0％产率)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.39(s，1H)，8.95(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.43(t，2H)，7.22-7.12(m，5H)，3.30(d，2H)，3.16-2.99(m，3H)，2.17(d，2H)，1.98(m，2H)。 
实施例272 
1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
将3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.075g，0.16mmol)、TEA(0.090mL，0.65mmol)、和乙酸酐(0.017g，0.16mmol)加至THF中，再搅拌3hr。加入水，再用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(5％ MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.044g，54％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.38(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.32(d，1H)，3.84(d，1H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(t，1H)，2.01(m，5H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)。 
根据实施例272的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D01921
Figure G2007800155903D01922
Figure G2007800155903D01931
实施例280 
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酰胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D01941
向3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(.055g，0.119mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入吡啶(0.0940g，1.19mmol)、乙酸(0.0714g，1.19mmol)、TEA(0.033mL，0.238mmol)、和氰酸钾(0.0193g，0.238mmol)。将反应搅拌18小时。加入水，再用CH2Cl2萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(1-4％MeOH/CH2Cl2)，形成HCl盐之后得到标题化合物(0.0333g，48.4％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，3.94(d，2H)，2.97(m，1H)，2.83(t，2H)，1.19(m，2H)，1.64(m，2H)。 
实施例281 
2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D01942
将2-氧代-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(0.089g，0.158mmol)和碳酸钾(0.109g，0.791mmol)在乙醇(25mL)中回流2小时。将反应冷却至环境温度，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(1-2％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(0.030g，36.4％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.49(t，1H)，4.31(d，1H)，4.10(t，2H)，3.71(d，1H)，3.10(m，2H)，2.86(t，1H)，2.02(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)。 
实施例282 
2-氧代-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D01951
将3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(0.100g，0.2162mmol)、2-(叔丁氧基羰基)乙酸(0.04544g，0.2594mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.06216g，0.3243mmol)、和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.002641g，0.02162mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。加入三乙胺(0.04375g，0.4323mmol)，再将该溶液在环境温度下搅拌3小时。加入水，再将溶液用CH2Cl2萃取，干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(1-2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.1116g，83.30％产率)。1HNMR(d6-DMSO)δ12.35(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，6.73(t，1H)，4.29(t，1H)，3.81(m，3H)，320-3.02(m，2H)，2.81(t，1H)，2.01(m，2H)，1.76-1.53(m，2H)，1.38(s，9H)。 
实施例283 
(R)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮 
Figure G2007800155903D01952
将3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(实施例39步骤C，0.075g，0.16mmol)、(S)-2-羟基丙酸(0.018g，0.19mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-diamine盐酸盐(0.047g，0.24mmol)、和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.002g，0.016mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(0.033g，0.32mmol)，再将溶液在室温下搅拌3小时。加入水，再用CH2Cl2萃取，干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(1-2％MeOH/CH2Cl2)，得 到(R)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.023g，27％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.82(t，1H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.25-3.04(m，2H)，2.84(m，1H)，2.02(d，2H)，1.81-1.55(m，2H)，1.18(d，3H)。 
根据实施例282的方法制备以下化合物： 
Figure G2007800155903D01961
实施例285 
2-氨基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D01963
将2-氧代-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(.098g，0.16mmol)溶解于CH2Cl2:MeOH(1:1，20mL)中，再加入5mL的4M HCl/二氧杂环戊烷，再搅拌2小时。将反应浓缩，再在高真空箱中干燥，得到2-氨基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基) 哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐(0.081g，78％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.34(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，8.13(m，3H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.43(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，4.32(d，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，2H)，3.48(m，1H)，3.26-3.02(m，2H)，2.94(t，1H)，2.06(d，2H)，1.76-1.53(m，2H)。 
实施例286 
2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙醇二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01971
根据实施例230的方法从3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.37(s，1H)，9.26(bs，1H)，8.39(d，1H)，8.37(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.43(t，2H)，7.22-7.12(m，5H)，3.96(s，1H)，3.77(t，2H)，3.61(d，2H)，3.20-3.06(m，5H)，2.26(d，2H)，2.00(m，2H)。 
实施例287 
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-氨磺酰二(2，2，2-三氟乙酸盐)
Figure G2007800155903D01972
将N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(实施例34步骤C，7.2g，14.01mmol)和磺酰胺(1.414g，14.71mmol)溶解于二氧杂环戊烷(15mL)中，再加热至回流过夜。将反应冷却，加入水，再用DCM萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶纯化(1:1EtOAc/DCM)。将该纯化的物质溶解于DCM，再加入2M HCl/醚。将该溶液浓缩，再在真空箱中干燥，得到4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-氨磺酰盐酸盐(3.145g，38.8％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.35(s， 1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.67(dt，1H)，7.48(d，1H)，7.42(t，2H)，7.21-7.11(m，5H)，6.73(bs，2H)，3.47(d，2H)，2.87(m，1H)，2.71(t，2H)，2.11(d，2H)，1.85(m，2H)。 
实施例288 
3-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D01981
步骤A：制备2-(2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮：根据实施例272的方法从3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺制备。 
步骤B：制备N-(3-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺：将2-(2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(0.110g，0.157mmol)和肼一水合物(0.0236g，0.472mmol)溶解于EtOH(25mL)中，再加热至回流达8小时。将反应冷却至环境温度，再将固体过滤，再用EtOH研磨，得到标题化合物(0.013g，14.5％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38(d，1H)，8.36(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.45(d，1H)，7.41(t，2H)，7.20-7.10(m，5H)，3.61(d，2H)，3.12(t，2H)，3.01-2.89(m，5H)，2.09(d，2H)，1.79(m，2H)。 
实施例289 
3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D01982
步骤A：制备4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(3.00g，12.3mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中分批加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2.19g，13.6mmol)。泡停止(～60分钟)之后，一次性加入N-甲氧基甲烷胺盐酸盐(1.32g，13.6mmol)。使该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水、1NHCl、和饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩，得到需要的产物(2.29g，64.8％产率)为无色油。 
步骤B：制备4-乙酰基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下将在THF中的3.0M氯化甲基镁(4.50mL，13.5mmol)滴加至4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.10g，10.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将反应温热至环境温度，再搅拌90分钟。将反应在醚和2N HCl之间分配，用水、盐水洗涤有机层两次，干燥，浓缩，得到标题化合物(2.32g，84.3％产率)为澄清油。 
步骤C：制备4-(2-溴乙酰基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向冷却的(-78℃)LDA(5.69mL，11.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中历经40分钟滴加4-乙酰基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.29g，9.48mmol)在THF(40mL)中的溶液。另外25分钟之后，历经20分钟分批加入氯化三甲基甲硅烷(2.41mL，18.9mmol)。搅拌1小时之后，将反应倾入到600mL饱和碳酸氢钠中，再用醚(2x400mL)萃取。将合并的醚层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到粗制的TMS-烯醇醚，然后将其重新溶解于500mL THF，再冷却至0℃，再用碳酸氢钠(1.20g，14.2mmol)处理，接着用NBS(1.69g，9.48mmol)处理。使反应温热至环境温度，同时搅拌90分钟，此时将其倾入到400mL的饱和碳酸氢钠溶液中，再用Et2O萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(3.35g，110％产率)为橙色油。 
步骤D：制备3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例7步骤E的方法制备；(0.302g，68.6％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.06(s，1H)，8.37(m，1H)，8.26(d，1H)，7.65(dt，1H)，7.41(t，2H)，7.32(d，1H)，7.20-7.11(m，4H)，7.06(d，1H)，6.67(s，1H)，4.10(m，1H)，3.85(m，1H)，3.01-2.72(m，3H)，2.26(m，1H)，1.84-1.65(m，2H)，1.40(s，9H)，0.59(d，3H)。
实施例290 
1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D02001
步骤A：制备N-(4-(3-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺：根据实施例271的方法从3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。 
步骤B：制备1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐：根据实施例272的方法制备，得到标题化合物(0.0553g，51.4％产率)为1:1的非对映体混合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(d，1H)，8.29(s，1H)，7.67(dt，1H)，7.43(t，2H)，7.37(d，1H)，7.17(m，4H)，7.10(d，1H)，6.73(d，1H)，4.50(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，3.94(d，0.5H)，3.74(d，0.5H)，3.33(d，0.5H)，3.15(t，0.5)，3.04(m，1H)，2.87(d，0.5)，2.67(m，0.5H)，2.32(m，1H)，2.05(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)，1.89-1.69(m，2H)，0.64(d，1.5H)，0.56(d，1.5H)。 
实施例291 
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
步骤A：制备1-苯甲酰基-3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲：根据实施例7步骤C的方法从3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺制备。 
步骤B：制备1-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)硫脲：根据实施例39步骤D的方法制备。 
步骤C：制备1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐：根据实施例7步骤E的方法制备，形成HCl盐之后产率6.2％。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38(m，1H)，8.29(d，1H)，7.67(dt，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.21-7.08(m，5H)，6.78(s，1H)，4.32(d，1H)，3.87(d，1H)，3.13(t，1H)，2.87(m，1H)，2.64(t，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.63-1.39(m，2H)。 
实施例292 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02011
将2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.257g，1.51mmol)和5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(0.400g，1.51mmol)在DMF(4mL)中的混合物在80℃加热3小时。在120℃下加热过夜。冷却，在2N NaOH和乙酸乙酯之间分配。用水、盐水洗涤有机层两次，干燥，浓缩。使残余物进行Biotage，洗脱使用3:1己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(0.465g，77.2％产率)为白色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ7.15(d，2H)，7.23(t，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.92(s，1H)，8.34(s，1H)，8.37(d，1H)，11.63(bs，1H)。 
实施例293 
3-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯
Figure G2007800155903D02012
根据实施例13的方法从N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺，3-巯基丙酸甲酯和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺制备，为75％产率。1H NMR(d6-DMSO)δ2.59(t，2H)，3.09(t，2H)，3.56(s，3H)，7.12(d，2H)，7.20(t，1H)，7.38-7.46(m，4H)，7.91(bs，1H)，8.24(s，1H)，8.36(d，1H)，11.53(bs，1H)。 
实施例294 
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02021
根据实施例292的方法制备从2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.116g，0.677mmol)和3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-胺制备。1HNMR(d6-DMSO)δ7.10(d，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.40-7.47(m，4H)，7.97(bs，1H)，8.36-8.41(m，4H)，11.88(bs，1H)。 
实施例295 
制备4-(2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈
步骤A：制备N-(3-溴吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺：将2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.986g，5.78mmol)和3-溴吡啶-2-胺(1.00g，5.78mmol)在DMF(4mL)中的混合物在80℃下加热3小时。在120℃下加热过夜。冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，用2N NaOH、水、盐水洗涤，干燥，浓缩。从二氯甲烷:己烷(1:10，110mL)中结晶，过滤。将该过滤的物质通过溶解在二氯甲烷(10mL)中并经过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用3:2己烷:乙酸乙酯。将较高Rf的成分浓缩，得到标题化合物(0.654g，36.8％产率)为白色粉末。 
步骤B：制备3-(2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯：将N-(3-溴吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(0.55g，1.79mmol)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(0.052g，0.090mmol)、Pd2dba3(0.041g，0.045mmol)、3-巯基丙酸甲酯(0.21mL，1.88mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.62mL，3.60mmol)和二氧杂环戊烷(40mL)的混合物在氮气下加热至95℃。冷却至环境温度，再过滤该固体。浓缩，再通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用1:1己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(0.541g，87％产率)为暗黄色油。 
步骤C：制备4-(2-(噻唑并[5，4-b)吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈：将2-甲基丙-2-醇钾(0.097g，0.87mmol)加至3-(2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(100mg，0.289mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中。搅拌15分钟，加入4-氟苄腈(0.105g，0.866mmol)，再搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩。通过MPLC纯化，洗脱使用3:2己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(0.034g，33％产率)为白色粉末：1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.15(m，3H)，7.32(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.87(d，1H)，7.96(d，1H)，8.42(d，1H)，8.58(d，1H)，9.10(bs，1H)。 
实施例296 
2-(2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈
Figure G2007800155903D02031
根据实施例295步骤C的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ6.91(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.42(t，1H)，7.69(d，1H)，7.90(d，1H)，7.99(d，1H)，8.43(d，1H)，8.57(d，1H)，9.13(bs，1H)。 
实施例297 
4-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈
Figure G2007800155903D02032
根据实施例295步骤C的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.16(m，4H)，7.25(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49(d，2H)，7.93(d，1H)，8.30(s，1H)，8.44(d，1H)，9.00(bs，1H)。 
实施例298 
N-(3-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02041
根据实施例295步骤C的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ7.00(t，1H)，7.13(d，2H)，7.23(t，1H)，7.31-7.43(m，4H)，7.91(d，1H)，8.35(s，1H)，8.42(d，1H)，8.47(d，2H)，9.02(bs，1H)。 
实施例299 
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02042
根据实施例295步骤C的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ6.79(d，1H)，7.06(d，2H)，7.24(m，2H)，7.33-7.42(m，3H)，7.55(d，1H)，7.74(d，1H)，7.93(d，1H)，8.38(s，1H)，8.44(d，1H)，8.49(d，1H)，9.07(bs，1H)。 
实施例300 
N-(3-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02043
根据实施例295步骤C的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ6.64(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，8.01(d，1H)，8.42(d，1H)，8.47(d，1H)，8.61(d，1H)，9.16(bs，1H)。 
实施例301 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02051
步骤A：制备5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-胺：在0℃下将氢化钠(0.348g，8.70mmol)添加至苯酚(0.819g，8.70mmol)在THF(50mL)中的溶液中，搅拌30分钟。加入在THF(10mL)中的3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.00g，7.91mmol)。除去冰浴，再回流过夜。在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，干燥，浓缩。通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用5:1己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(1.36g，64.6％产率)为淡黄色固体。 
步骤B：制备N-(5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺：5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-胺(0.100g，0.376mmol)和2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.0641g，0.376mmol)，得到得到标题化合物(0.078g，51.9％产率)为淡黄色结晶。1H NMR(d6-DMSO)δ7.28-7.33(m，3H)，7.43-7.51(m，3H)，7.94(d，1H)，8.27(s，1H)，8.39(d，1H)，12.30(bs，1H)。 
实施例302 
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02052
根据实施例301步骤B的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.18(m，5H)，7.34(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.21(s，1H)，8.43(d，1H)，8.83(bs，1H)。 
实施例303 
制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure G2007800155903D02053
步骤A：制备4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苄腈：将碳酸钾(31.38g，227.0mmol)、2-氨基吡啶-3-醇(10.00g，90.82mmol)、4-氟苄腈(11.00g，90.82mmol)、和DMF(80mL)的混合物在90℃下加热3小时。冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，将该有机层用水洗涤两次，用2N NaOH、盐水洗涤一次，干燥，浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入己烷(150mL)，浓缩至130mL，过滤，干燥，得到标题化合物(13.95g，72.72％产率)为褐色粉末。 
步骤B：制备4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)苄腈：将4-(2-氨基吡啶-3-基氧基)苄腈(13.95g，66.05mmol)置于乙酸(50mL)中，再冷却至0℃。缓缓加入溴(4.229mL，82.56mmol)，再搅拌1小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠和冰中。用二氯甲烷萃取三次，用2N NaOH、水、盐水洗涤，干燥，浓缩。通过MPLC纯化，洗脱使用3:2己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(12.7g，66.28％产率)为淡黄色固体。 
步骤C：制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈：根据实施例301步骤B的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ7.21(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.85-7.88(m，3H)，7.94(s，1H)，8.36(d，1H)，8.47(s，1H)，11.91(bs，1H)。 
实施例304 
制备4-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure G2007800155903D02061
步骤A：制备1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)硫脲：根据实施例7步骤C的方法从苯甲酰基异硫氰酸酯和4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)苄腈制备。 
步骤B：制备1-(5-溴-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)硫脲：将3M氢氧化钠水溶液(4.41mL，13.2mmol)加至1-苯甲酰基-3-(5-溴-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(3.00g，6.62mmol)和MeOH(50mL)的混合物中，再加热至50℃达2小时。冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤两次，用水、盐水洗涤两次，干燥，浓缩。加入乙酸乙酯(6mL)， 加热至干燥，得到溶液。缓缓加入己烷(8mL)，冷却，再研磨15分钟。过滤，得到标题化合物(1.70g，73.6％产率)为白色固体。 
步骤C：制备4-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈：根据实施例7步骤E的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ2.20(s，3H)，6.57(s，1H)，7.13(d，2H)，7.82(s，1H)，7.84(d，2H)，8.34(s，1H)，11.20(bs，1H)。 
实施例305 
制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800155903D02071
步骤A：制备4-(2-硝基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯：将4-巯基苯甲酸甲酯(4.46g，26.5mmol)、3-氯-2-硝基吡啶(4.00g，25.2mmol)和碳酸铯(9.04g，27.8mmol)在DMSO(60mL)中的混合物在环境温度下搅拌90分钟。将溶液用水稀释，用EtOAc萃取，干燥，浓缩。将粗制固体混悬于MeOH(80mL)，再研磨0.5小时。将该固体过滤，干燥，得到标题化合物(6.16g，84.1％产率).。 
步骤B：制备4-(2-氨基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯：在环境温度下在环境水浴中，将锌粉(13.88g，212.2mmol)缓缓加至slowly to asolution of 4-(2-硝基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯(6.16g，21.22mmol)在乙酸(75mL)中的溶液中。搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷将该硅藻土垫洗涤数次。浓缩滤液，再将该残余物在2NNaOH和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(5.5g，99.57％产率)。 
步骤C：制备4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯：将4-(2-氨基吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯(5.50g，21.1mmol)置于乙酸(25mL)中，再冷却至0℃。缓缓加入溴(1.35mL，26.4mmol)，再搅拌1小时。将反应混合物倾入到饱和亚硫酸氢钠和冰中。用二氯甲烷萃取在次，用2N NaOH、水、盐水洗涤，干燥，浓缩。经过MPLC(Biotage)，洗脱使 用3:2己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(4.87g，68.0％产率)。 
步骤D：制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯盐酸盐：将4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.95mmol)加至2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶(0.503g，2.95mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。在80℃下搅拌1小时，然后在110℃搅拌2小时。冷却，用二氯甲烷(8mL)稀释，过滤，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物(0.625g，41.6％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ3.84(s，3H)，7.40(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.72(d，1H)，7.79(bs，1H)，7.96(d，2H)，8.34(d，1H)，8.56(s，1H)。δ 
实施例306 
制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure G2007800155903D02081
根据实施例303的方法使用4-氟-2-(三氟甲基)苄腈制备。1HNMR(d6-DMSO)δ7.39-7.45(m，2H)，7.74(s，1H)，7.89(d，1H)，8.11(s，1H)，8.14(d，1H)，8.38(d，1H)，8.52(s，1H).。 
实施例307 
4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸
Figure G2007800155903D02082
将4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0570g，1.12mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.80mL，2.80mmol)、和甲醇(6mL)的混合物在65℃下加热1小时。冷却，再在饱和NH4Cl(30mL)、1N HCl(3mL)、水(10mL)和氯仿之间分配。将该混 合物过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.360g，70.1％产率)。1HNMR(d6-DMSO)δ7.35(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.50(s，1H)，7.67(d，1H)，7.94(d，2H)，8.44(s，1H)。 
实施例308 
2-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-5-氟苯甲酸乙酯盐酸盐
Figure G2007800155903D02091
根据实施例305的方法从5-氟-2-巯基苯甲酸乙酯和3-氯-2-硝基吡啶制备。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，3H)，4.50(q，2H)，6.66(dd，1H)，7.07(m，1H)，7.32(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.86(d，1H)，8.07(s，1H)，8.42(d，1H)，8.61(s，1H)，9.19(bs，1H)。 
实施例309 
4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-甲基苄腈盐酸盐
Figure G2007800155903D02092
根据实施例303的方法使用4-氟-3-甲基苄腈制备。1H NMR(d6-DMSO)δ2.47(s，3H)，7.02(d，1H)，7.16(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.89(s，1H)，7.90(d，1H)，8.38(d，1H)，8.46(s，1H)。 
实施例310 
4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-氟苄腈盐酸盐
Figure G2007800155903D02101
根据实施例303的方法使用4-氯-3-氟苄腈制备。1H NMR(d6-DMSO)δ7.20(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.99(s，1H)，8.07(d，1H)，8.39(d，1H)，8.48(s，1H)。 
实施例311 
制备4-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-氯苄腈盐酸盐
Figure G2007800155903D02102
根据实施例303的方法使用3-氯-4-氟苄腈制备。1H NMR(d6-DMSO)δ7.14(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.83(bs，1H)，7.93(d，1H)，8.23(s，1H)，8.36(d，1H)，8.48(s，1H)，11.97(bs，1H)。 
实施例312 
制备3-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苄腈盐酸盐
Figure G2007800155903D02103
从实施例311步骤A将3-(2-氨基吡啶-3-基氧基)-4-氯苄腈分离成副产物，再经过实施例303的反应，得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.44(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.84(d，1H)，7.92(m，1H)，8.39(d，1H)，8.43(s，1H)。 
实施例313 
3-甲基-N-(5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡嗪-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D02111
步骤A：制备3-(5-氨基-6-苯氧基吡嗪-2-基硫基)丙酸甲酯：根据实施例XXXXX的方法从5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-胺和3-巯基丙酸甲酯制备。 
步骤B：制备5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡嗪-2-胺：根据实施例127的方法使用3-(5-氨基-6-苯氧基吡嗪-2-基硫基)丙酸甲酯制备。 
步骤C：制备3-甲基-N-(5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡嗪-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺：根据实施例183步骤D的方法制备，得到标题化合物(3.9mg，12.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ2.59(s，3H)，2.64(s，3H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，7.06，(m，2H)，7.26(m，2H)，7.34(m，2H)，8.29(m，2H)。质谱m/e450.2/451.2/453.2(M+H)+。 
实施例314 
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D02112
步骤A：制备5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-胺：根据实施例301步骤A的方法从3，5-二溴-2-氨基吡嗪制备。 
步骤B：制备N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺：根据实施例183步骤D的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ2.57(s，3H)，7.12-7.23(m，4H)，8.15(s，1H)，9.14(br s，1H)。质谱(ESI+)m/z382，384(M+H)+。 
实施例315 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯：将5-溴-4-氧代戊酸甲酯(2.51g，12.0mmol)、1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(3.00g，9.25mmol)、三乙胺(2.19mL，15.7mmol)和乙醇(60mL)的混合物回流达3小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将溶剂除至约原始体积的三分之一，再在CH2Cl2和水之间分配。将有机物浓缩，再在硅胶上纯化，洗脱使用40％EtOAc/己烷，得到标题化合物(3.22g，80.1％产率)。 
步骤B：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸：向3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯(0.100g，0.230mmol)在10mL THF和5mL水的混合物中加入氢氧化钠(0.0368g，0.921mmol)，再将反应搅拌过夜。将该混合物浓缩至干燥。加入水，再用Et2O和EtOAc洗涤。将水层用饱和NH4Cl溶液酸化，用3:1CH2Cl2-THF萃取。有机物用Na2SO4干燥，再浓缩至残余物。将该粗制固体从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.050g，51.7％产率)。1HNMR(d6DMSO)δ2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，6.66(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)。 
从1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲和相应的1-氯酮或1-溴酮根据实施例315的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02122
Figure G2007800155903D02131
从1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲和相应的1-氯酮或1-溴酮根据实施例315步骤A类似的方法制备以下化合物。
Figure G2007800155903D02141
实施例323 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-甲基丙酰胺
Figure G2007800155903D02151
将3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸(0.100g，0.238mmol)(实施例315)、HOBT-H2O(0.0547g，0.357mmol)、DIEA(d0.742)(0.0870mL，0.500mmol)、EDCI(0.0684g，0.357mmol)、和甲烷胺(0.238mL，0.476mmol)在10mL乙腈中的混合物在环境温度下搅拌5小时，然后在50℃下加热过夜。将该混合物浓缩成残余物，溶解于THF中，再添加水沉淀。将该固体过滤，用水洗涤，在高真空下干燥过夜，得到标题化合物(0.072g，69.8％产率)为白色固体。1H NMR(d6DMSO)δ2.41(t，J＝7.8Hz，2H)，2.56(d，J＝4.7Hz，3H)，2.79(t，J＝7.7Hz，2H)，6.62(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，2H)，7.77(d，J＝4.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，10.94(br s，1H)。 
从相应的酸(实施例322)和胺类根据实施例323的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02152
Figure G2007800155903D02161
Figure G2007800155903D02171
Figure G2007800155903D02191
实施例336 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺
步骤A：制备N′-乙酰基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙烷酰肼：将3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸(0.300g，0.714mmol)、HOBT-H2O(0.164g，1.07mmol)、DIEA(0.261mL，1.50mmol)、EDCI(0.205g，1.07mmol)、和乙酰肼(0.106g，1.43mmol)在10mL乙腈和2mL THF中的混合物在50℃下搅拌3小时，然后在环境温度搅拌下过夜。将该混合物浓缩，再用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(0.431g，127％产率)，其直接进行下一步骤。 
步骤B：制备5-溴-N-(4-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：N′-乙酰基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙烷酰肼(0.100g，0.210mmol)在5mL乙腈中的混合物中加入POCl3(0.0769mL，0.840mmol)，再将该反应在50℃下加热72小时。将该混合物浓缩至干燥，用水稀释，再用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，再通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.029g，30.1％产率)。1H NMR(d6DMSO)δ2.50(2，3H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)， 3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，6.76(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，10.99(s，1H)。 
从相应的酸(实施例315)和相应的酰基肼根据实施例336的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02201
实施例340 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02211
向3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸(0.100g，0.238mmol)、DIEA(0.0456mL，0.262mmol)在5mL DMF中的混合物在环境温度下加入N-((二甲基氨基)氟亚甲基)-N-甲基甲烷铵六氟磷酸盐(V)(0.0628g，0.238mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后一次性加入N-羟基乙脒(0.0194g，0.262mmol)，将反应在110℃下加热过夜。然后将反应冷却至环境温度，再加入EtOAc，将有机层用水(2X10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩成残余物，将其在硅胶上纯化，洗脱使用25％EtOAc/己烷，得到标题化合物(0.067g，61.4％产率)。 1H NMR(d6DMSO)δ2.29(s，3H)，3.04(t，7.6Hz，2H)，3.26(t，J＝7.6Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，11.00(s，1H)。 
实施例341 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺
从相应的酸(实施例314)根据实施例340的方法制备。1HNMR(d6DMSO)δ2.29(s，3H)，4.29(s，2H)，7.00(s，1H)，7.08(s，1H)，7.10(s，1H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.45(m，3H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，11.13(s，1H)。 
实施例342 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02221
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-氧代丙基)丙酰胺：将3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸(0.800g，1.90mmol)、HOBT-H2O(0.437g，2.86mmol)、DIEA(1.36mL，7.80mmol)、EDCI(0.547g，2.86mmol)、和1-氨基丙烷-2-酮盐酸盐(0.834g，7.61mmol)在50mL THF中的混合物在50℃下搅拌2天。将该混合物浓缩，用CH2Cl2稀释，再用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩成残余物，其未经进一步纯化即进行下一步骤。 
步骤B：制备5-溴-N-(4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺盐酸盐：根据实施例336步骤B的方法制备(0.043g，12.2％产率)。1H NMR(d6DMSO)δ 2.25(s，3H)，3.00-3.08(m，4H)，6.72(s，1H)，6.81(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.47(m，3H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)。 
实施例343 
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02222
从相应的酸(实施例315)根据实施例342的方法制备以下化合物。1H NMR(d6DMSO)δ2.22(d，J＝1.0Hz，3H)，4.05(s，2H)，6.71(d，J＝1.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，11.09(s，1H)。 
实施例344 
制备4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02223
向氮气吹扫的瓶中加入TBAF(0.249mL，0.249mmol)、3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙腈(0.200g，0.498mmol)(实施例320)、和TMSN3(0.0992mL，0.748mmol)，再将反应在120℃下搅拌24小时。将粗制反应混合物溶解于CH2Cl2，再用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层浓缩成残余物，将其在硅胶上纯化，洗脱使用7％MeOH/CH2Cl2，再通过在回流的EtOAc中研磨进一步纯化，得到标题化合物(0.128g，57.8％产率)。1H NMR(d6DMSO)δ3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，3.25(t，J＝7.6Hz，2H)，6.70(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，11.01(s，1H)。 
实施例345 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(苯氧基甲基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02231
将苯酚(0.0356g，0.378mmol)在环境温度下溶解于3mL THF中。加入NaH(0.00907g，0.378mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。然后将N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(氯甲基)噻唑-2-胺(0.030g，0.0756mmol)(实施例322)加至该反应中，再将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应浓缩至干燥，溶解于CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.007g，20.4％产率)为最低极性的两种主要产物。1H NMR(CDCl3)δ5.07(s，2H)，6.88(s，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(br s，1H)。 
从相应的苯酚类和硫苯酚类以及N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(氯甲基)噻唑-2-胺(实施例322)根据实施例345的方法制备以下化合物。
Figure G2007800155903D02241
实施例348 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((苯基氨基)甲基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02242
将苯胺(0.0352g，0.378mmol)在环境温度下溶解于2mL NMP中。将Cs2CO3(0.0246g，0.0756mmol)和固体5-溴-N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺(0.030g，0.0756mmol)加至反应中，再将该混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应浓缩至干燥，溶解于CH2Cl2，用水洗涤，用Na2SO4干燥，再浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.010g，29.2％产率)为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.34(br s，3H)，6.67-6.74(m，4H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(t，J＝77Hz，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，2H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.74(br s，1H)。
从相应的胺类和N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(氯甲基)噻唑-2-胺(实施例322)根据实施例348的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02251
实施例351 
制备5-溴-3-苯氧基-N-(4-(苯硫基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D02252
根据实施例345的方法使用5-溴-N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺和苯硫醇制备。1H NMR(CDCl3)δ4.13(s，2H)，6.48(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.32(m，5H)，7.38(d，J＝7.0Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，12.71(s，1H)。 
实施例352 
制备5-(2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-醇
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙烷酰肼：向3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯(1.00g，2.303mmol)(实施例315)在15mL EtOH中的混合物中加入肼一水合物(8.835mL，11.51mmol)，再将该混合物在75℃下加热4小时。将反应冷却至环境温度，再用水猝灭，将固体过滤，得到标题化合物(0.831g，83.10％产率)为灰白色固体，其未经进一步纯化即被使用。 
步骤B：制备5-(2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-醇：向3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙烷酰肼(0.150g，0.345mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入TEA(0.04814mL，0.3454mmol)，再在冰浴中冷却。向该混合物中一次性加入CDI(0.0672g，0.414mmol)。使该混合物温热至环境温度，然后在50℃下加热过夜。将反应浓缩至干燥，溶解于CH2Cl2，用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.045g，28.31％产率)为白色固体。1H NMR(d6DMSO)δ2.91(s，4H)，6.75(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝74Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，11.03(br s，1H)，12.04(br s，1H)。 
实施例353 
制备N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02262
步骤A：制备(Z)-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N′-羟基丙烷脒：向3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙腈(1.00g，2.49mmol)(实施例320)在150mL EtOH中的混合物中加入盐酸羟胺(0.866g，12.5mmol)和NaOH(12.5mL，12.5mmol)的混合物，再将 该合并的混合物在回流下加热过夜。然后向该反应中加入盐酸羟胺(0.866g，12.5mmol)和1N NaOH(12.5mL，12.5mmol)，再将反应回流过夜。将该混合物冷却，浓缩成残余物，用CH2Cl2和1N HCl稀释，用NH4OH将水层碱化，再用CH2Cl2萃取。将碱性有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.02g，94.2％产率)。 
步骤B：制备(Z)-N′-乙酰氧基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酰亚胺酰胺：向在冰浴中冷却的(Z)-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N′-羟基丙烷脒(0.200g，0.460mmol)和K2CO3(0.070g，0.506mmol)在丙酮(5mL)中的混悬液中加入乙酰氯(0.032mL，0.460mmol)在3mL丙酮中的溶液，再使该混合物缓缓温热至环境温度。将反应浓缩至干燥，溶解于CH2Cl2中，再用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(0.205g，93.4％产率)，其未进一步纯化即使用。 
步骤C：制备5-溴-N-(4-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺：将(Z)-N′-乙酰氧基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酰亚胺酰胺(0.050g，0.10mmol)在150℃下在高真空下加热(净)3小时。然后将该粗反应残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.015g，31％产率)为白色固体。1H NMR(d6DMSO)δ2.55(s，3H)，2.97-3.05(m，4H)，6.72(s，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，11.00(s，1H)。 
实施例354 
制备N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02271
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯：将5-溴-4-氧代戊酸甲酯(1.20g，5.73mmol)、1-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.50g，4.41mmol)(实施例179)、三乙胺(1.04mL，7.49mmol)、和MeOH(25mL)的混合物回流过夜。将反应浓缩成残余物，再在CH2Cl2和水之间分配。将该有机物浓缩成残余物，再在回流的 EtOAc中研磨，过滤固体(固体为酸)。将滤液浓缩，再在硅胶上纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱成标题化合物(1.43g，72.0％产率)。 
步骤B：制备3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸：向3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯(1.40g，3.11mmol)在50mL THF中的混合物中加入25mL水，接头加入氢氧化钠(0.249g，6.22mmol)，再将该混合物搅拌过夜。将该混合物浓缩至干燥，加入水，再用NH4Cl酸化。然后将该混合物用THF萃取。有机物用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(1.38g，102％产率)，其以粗物质使用。 
步骤C：制备N′-乙酰基-3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙烷酰肼：根据实施例336步骤A的方法制备。 
步骤D：制备5-溴-N-(4-(2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺：根据实施例336步骤B的方法制备。 1H NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.09-3.22(m，4H)，6.53(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.1Hz，1H)，8.98(br s，1H)。 
实施例355 
制备N-(5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D02281
步骤A：制备3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺：将2-氨基吡啶-3-醇(1.00g，9.08mmol)和DMF(20mL)的混合物在0℃冰浴中冷却，以数份缓缓加入氢化钠(0.240g，9.49mmol)同时剧烈搅拌(明显有气体放出)。添加完毕之后，将该混合物在环境温度下搅拌30分钟以确保所有的NaH被消耗(反应变得非非常粘稠)。加入2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯(1.17mL，8.26mmol)，再将该混合物在氮气下加热至110℃过夜。将反应冷却至环境温度，再在减压下除去DMF。将所得黑色淤泥状物用0.5N NaOH(100mL)猝灭，再用Et2O萃取。有机层用1N NaOH和盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色固体。将该固体在硅胶上纯化，洗脱使用40％EtOAc/己烷，得到3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺标题化合物。 
步骤B：制备3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺：步骤B：制备3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺：将500mL parr振摇器中装入3-(2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺(1.85g，5.55mmol)、NaOAc(0.911g，11.1mmol)和EtOH(100mLmL)，用氮吹扫，再加入Pd(OH)2/C(0.200g，1.42mmol)，维持30psi氢气压力。2小时之后，将该混合物通过GFF纸过滤，再将滤液浓缩成残余物。将残余物溶解于EtOAc，用碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4，干燥，过滤，浓缩成残余物，再在硅胶上纯化，洗脱使用50％EtOAc/己烷，得到标题化合物(1.24g，87.8％产率)为白色固体。 
步骤C：制备5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺：给250mL圆底烧瓶中装填3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺(1.24g，4.88mmol)和CHCl3(150mL)，冷却至0℃，再滴加溴(0.275mL，5.37mmol)。将反应搅拌60分钟。将反应在饱和NaHCO3水溶液中猝灭菌，再用CH2Cl2(2X150mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化洗脱使用20％EtOAc/己烷。将合并的产物级分用药用炭处理，通过GFF纸过滤，浓缩，得到标题化合物(0.850g，52.3％产率)为褐色固体。 
步骤D：制备5-溴-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺：根据实施例183步骤D的方法制备。1H NMR(d6DMSO)δ2.21-2.27(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，3.74-3.86(m，3H)，4.03(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，12.37(s，1H)。 
实施例356 
制备N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-胺
Figure G2007800155903D02301
从5-溴-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-胺根据实施例162步骤A的方法制备。1H NMR(d6DMSO)δ2.23-2.28(m，2H)，3.56-3.63(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.82-3.88(m，2H)，4.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.7Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，12.50(s，1H)。 
实施例357 
制备N-(4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D02302
根据实施例211步骤A和B的方法使用5-溴-N-(4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺作为起始物质制备。1HNMR(d6-DMSO)δ8.63(d，1H)，8.44(m，2H)，7.75(d，1H)，7.52(d，1H)，7.40(m，2H)，7.17(m，4H)，6.83(s，1H)，6.72(m，1H)，3.11-2.99(m，4H)，2.25(d，3H)。质谱(apci)m/z＝543.5(M+H-2HCl)。 
实施例358 
制备4-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D02303
根据实施例34的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.40(bs，1H)，8.95(m，1H)，8.65(m，1H)，8.18(m，1H)，7.44(t，2H)，7.36(s，1H)，7.21(t，1H)，7.12(d，2h)，6.83(s，1H)，6.72(s，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，4H)，2.87(d，2H)，2.78(m，2H)，2.24(s，3H)，1.87(m，2H)，1.67(m，1H)，1.36(m，2H)。质谱(apci)m/z＝507.5(M+H-2HCl)。 
实施例359 
N-(5-溴-3-(4-氟苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D02311
步骤A：制备3-(4-氟苯基硫基)-2-硝基吡啶：根据实施例180步骤A的方法使用3-氯-2-硝基吡啶和4-氟苯硫醇制备。 
步骤B和C：制备N-(5-溴-3-(4-氟苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺盐酸盐：根据实施例181步骤B和C的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ7.05(t，2H)，7.27-7.32(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.43(dd，1H)，8.49(d，1H)。 
实施例360 
3-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800155903D02312
根据实施例359的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ3.91(s，3H)，7.31-7.39(m，3H)，7.88-7.92(m，3H)，8.0(s，1H)，843(d，1H)，854(s，1H)，9.14(bs，1H)。 
实施例361 
N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02321
步骤A：制备3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)吡啶-2-胺：将3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-2-硝基吡啶(根据实施例359的操作制备(2.2g，9.3mmol))溶解于乙酸(30mL)中，并在水浴中冷却。以数份缓缓加入锌粉(<10微米，3.0g，47mmol)，再使反应在环境温度下搅拌30分钟。将该溶液通过硅藻土过滤(用二氯甲烷清洗)，浓缩滤液。将该溶液用NH4OH溶液中和，再用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，得到标题化合物(1.8g，94％产率)为暗褐色固体。 
步骤B：制备N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺：根据实施例181的方法使用2-氯-3-异硫代氰酰基吡啶制备。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，3H)，6.92-6.96(m，1H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.00(d，1H)，8.40(d，2H)，10.80(bs，1H)。 
实施例362 
5-溴-3-(4-氟苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure G2007800155903D02322
根据实施例7步骤C、D和E的方法从5-溴-3-(4-氟苯基硫基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，6.44(s，1H)，7.01(t，2H)，7.23(dd，2H)，7.87(d，1H)，8.40(d，1H)。 
根据实施例362的操作还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D02323
Figure G2007800155903D02331
实施例365 
3-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸
Figure G2007800155903D02332
根据实施例45的方法从3-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯制备。1H NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.42(m，1H)，7.61(t，1H)，7.72(bs，2H)，7.96(bs，3H)，8.32(dd，1H)，8.42(bs，1H)。 
实施例366 
3-(5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
将3-5-溴-2-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸(0.080g，0.17mmol)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.020g，0.23mmol)溶解于DMF中。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.037g，0.19mmol)，然后再加入HOBT-H2O(0.029g，0.19mmol)。最后加入N，N-二异丙基乙胺(0.034mL，0.19mmol)。将反应在环境温度下搅拌2天。将该物质用水稀释，过滤固体，再在EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.030g，33％产率)为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，6H)，2.50(t，2H)，3.46-3.51(m，2H)，6.91(bs，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.62(d，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)，7.97(s，1H)，8.41(d，1H)，8.48(s，1H)。 
根据实施例366的操作还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D02341
根据实施例366的操作还制备了以下化合物。 
实施例371 
(2-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure G2007800155903D02352
将溶解于THF(5mL)中的2-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.076g，0.17mmol)冷却至0℃。加入DIBAL-H(1M，在己烷中，0.52mL，0.52mmol)。15分钟之后，再次加入(0.52mL，052mmol)。将该溶液用Rochelle′s盐的饱和溶液(10mL)稀释，再将该溶液搅拌过夜。将该物质用二氯甲烷萃取，再将有机层干燥，浓缩。反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.006g，9％产率)为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，3.64(s，3H)，4.50(d，2H)，5.22(t，1H)，5.75(s，1H)，6.38(bs，1H)，7.11(s，1H)，8.22(bs，1H)。 
实施例372 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸
Figure G2007800155903D02361
从3-(5-溴-2-硫脲基吡啶-3-基硫基)苯甲酸根据实施例7步骤C、D和E的方法制备。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.44(s，1H)，7.40(s，1H)，7.56-7.66(m，3H)，7.90-7.95(m，2H)，8.32(s，1H)，12.40(bs，1H)。 
实施例373 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酰胺
将3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸(0.35g，0.83mmol)溶解于DMF(5mL)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24g，1.2mmol)、NH4Cl(0.133g，2.5mmol)和HOBT-H2O(0.19g，1.2mmol)。最后加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将该物质用水稀释，过滤固体，得到标题化合物(0.23g，67％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.40(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，8.08(s，1H)，8.27(bs，1H)。 
实施例374 
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈
Figure G2007800155903D02363
将3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酰胺(0.20g，0.48mmol)混悬于乙腈(4mL)。加入POCl3(0.11mL，1.2mmol)， 再将反应在密封管中在70℃下搅拌4小时。将溶液冷却，再用饱和NaHCO3溶液中和。将该物质用EtOAc萃取，干燥，浓缩。将粗物质用醚/EtOAc研磨，过滤。将固体干燥，得到标题化合物(0.065g，34％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.44(bs，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.83(d，1H)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H)。 
实施例375 
4-甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02371
步骤A：制备1，2-二(2-(三氟甲基)苯基)二硫烷：将2-(三氟甲基)苯硫醇(0.185mL，1.40mmol)在湿乙腈(1:5水/乙腈)中的溶液中加入碘(0.178g，0.702mmol)，再在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，然后用EtOAc稀释，再用硫代硫酸钠水溶液猝灭，萃取，用盐水、Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩，得到标题化合物(219mg，44％产率)为无色油。 
步骤B：制备4-甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺：给25mL圆底烧瓶中装填3-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺(0.082g，0.304mmol)和THF(3mL)。将反应冷却至-78℃，再加入在醚中的1.6M的甲基锂溶液(0.228mL，0.364mmol)，再搅拌5分钟。加入在己烷中的2.5M的丁基锂溶液(0.146mL，0.364mmol)，将反应搅拌5分钟。加入1，2-二(2-(三氟甲基)苯基)二硫烷(0.215g，0.607mmol)，再将反应温热至室温，再搅拌1小时。加入饱和NH4Cl，再将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上(1-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(59mg，52％产率)为白色固体。 1H NMR(CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.47(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.69(m，2H)，7.31(m，1H)，6.97(q，1H)，6.83(d，1H)，6.43(m，1H)，2.32(d，3H)。质谱(apci)m/z＝368.2(M+H)。 
以下化合物是根据实施例375的方法制备的。
Figure G2007800155903D02381
实施例379 
制备N-(3-(2-溴-5-吗啉代苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺
Figure G2007800155903D02382
步骤A：4-(3-(2-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)吗啉。在125mL圆底烧瓶中，将3-吗啉代苯酚(0.91g，5.07mmol)溶解于THF(40mL)。将溶液冷却至0℃，缓缓加入NaHMDS(5.07mL，5.07mmol)(1M，在THF中)。将该混合物搅拌15分钟，再缓缓加入3-氟-2-硝基吡啶(0.60g，4.22mmol)在THF(5mL)中的溶液。搅拌2小时之后，蒸发溶剂，现将残余物溶解于100mL的CH2Cl2中，用稀碳酸氢钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将物质通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用25％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(0.93g，72％)，其以粘稠的红色油获得。 
步骤B：3-(3-吗啉代苯氧基)吡啶-2-胺。在125mL圆底烧 瓶中将4-(3-(2-硝基吡啶-3-基氧基)苯基)吗啉(0.92g，3.05mmol)溶解于30mL的乙醇中，加入200mg的10％Pd/C(Degussa型，50％湿品)。将所得混合物在环境压力的氢下搅拌过夜。过滤混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.80g，97％)为粘稠油。 
步骤C：3-(2-溴-5-吗啉代苯氧基)吡啶-2-胺。在250mL圆底烧瓶中，将3-(3-吗啉代苯氧基)吡啶-2-胺(0.720g，2.654mmol)溶解于25mL的乙酸中，再缓缓加入溴(2.654mL，2.654mmol)(1M，在AcOH中)。搅拌1小时之后，将该混合物蒸发，再将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用1-3％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物(0.72g，77％)为白色固体。 
步骤D、E和F：N-(3-(2-溴-5-吗啉代苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺。根据实施例7步骤C、D和E的方法制备(0.48g，61％产率)。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.10(t，4H)，3.82(t，4H)，6.42-6.89(m，5H)，7.48(d，1H)，8.07(d，1H)，8.71(d，1H)。 
实施例380 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯
Figure G2007800155903D02391
步骤A：制备4-溴-2-甲氧基-2-甲基戊-4-烯酸甲酯。给500mL圆底烧瓶中装填二异丙基胺(12.89mL，92.00mmol)和干THF(100mL)，再冷却至-78℃。历经20分钟滴加丁基锂(2.5M，在己烷中)(36.80mL，92.00mmol)，再将该混合物搅拌另外的30分钟。历经20分钟滴加2-甲氧基丙酸甲酯(10.35g，87.61mmol)，再将该混合物搅拌30分钟。历经20分钟滴加2，3-二溴丙烷(10.70mL，87.61mmol)，再将该混合物搅拌30分钟，然后温热至环境温度，再搅拌另外的2小时。将反应用饱和氯化铵溶液猝灭，用醚萃取。将萃取物用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(22.7g，98.4％产率)为淡黄色油。 
步骤B：制备5-溴-2-甲氧基-2-甲基-4-氧代戊酸甲酯。向 125mL圆底烧瓶中，将4-溴-2-甲氧基-2-甲基戊-4-烯酸甲酯(0.525g，2.21mmol)加至乙腈(8mL)、水(2mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.493g，2.77mmol)中。加入催化量的1M HBr(0.066mL，0.066mmol)。将所得溶液搅拌过夜，用50mL的二氯甲烷稀释，再用饱和碳酸氢钠洗涤2次，，干燥，蒸发。将残余物通过色谱法在硅胶上纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.52g，92.8％产率)为澄清油。 
步骤C：制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯。在125mL圆底烧瓶中，将1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(0.50g，1.54mmol)(如实施例10步骤A-D所述制备)和5-溴-2-甲氧基-2-甲基-4-氧代戊酸甲酯(0.586g，2.31mmol)溶解于干THF(25mL)，加热至50℃，搅拌过夜。蒸发溶剂，再将残余物溶解于氯仿，再用稀碳酸氢钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将所得固体通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用10-15％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(0.485g，65.7％产率)为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，3H)，3.12(s，2H)，3.34(s，3H)，373(s，3H)，6.58(s，1H)，7.06-7.45(m，6H)，8.11(s，1H)，8.64(bs，1H)。 
实施例381 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸
Figure G2007800155903D02401
根据实施例45的方法从3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.32(s，3H)，3.00(q，2H)，3.21(s，3H)，6.71(s，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.36(s，1H)，7.44(t，2H)，8.12(s，1H)。 
实施例382 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
Figure G2007800155903D02411
在20mL闪烁瓶中，将3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸(0.087g，0.187mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和DMF(2mL)和N-甲基吗啉(0.031mL，0.281mmol)中，接着添加1-羟基苯并三唑。将该混合物冷却至0℃，再加入EDCI(0.0467g，0.244mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，加入吡咯烷(0.020g，0.28mmol)。然后将该混合物搅拌过夜，用50mL的CH2Cl2稀释，再用枸橼酸溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发，得到粗物质，将其通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用50-70％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(0.079g，79％产率)为白色固体。1H NMR(DMSO-d6δ1.23(s，3H)，1.66-1.80(m，4H)，3.03-3.63(m，9H)，7.01(m，1H)，7.16-7.46(m，7H)，8.25(s，1H)。 
实施例383 
制备3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
Figure G2007800155903D02412
根据实施例382的方法从3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.40(s，3H)，3.14-3.48(m，9H)，7.03(s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，8.23(s，1H)。 
实施例384 
制备N′-(3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-N，N-二甲基甲腙酰胺
Figure G2007800155903D02413
步骤A：制备N′-乙酰基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡噻-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙烷酰肼：在20mL闪烁瓶中，将3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸(0.087g，0.187mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和DMF(2mL)和N-甲基吗啉(0.0309mL，0.281mmol)，接着添加HOBT。将该混合物冷却至0℃，加入EDCI(0.047g，0.244mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，加入乙酰肼(0.021g，0.28mmol)。然后将该混合物搅拌过夜，用50mL的CH2Cl2稀释，用枸橼酸溶液、碳酸氢钠溶液洗涤丙次，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.0975g，定量产率)。粗产物用于下一步骤。 
步骤B：制备N′-(3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-N，N-二甲基甲腙酰胺：在125mL圆底烧瓶中，将N′-乙酰基-3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙烷酰肼(0.0975g，0.187mmol)溶解于5mL的乙腈中，加入氧氯化磷(phosphorous oxychloride，0.052mL，0.56mmol)。将所得混合物加热至50℃，搅拌2小时。蒸发溶剂，再将残余物在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发。将残余物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用20％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(30mg，29％)为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，3H)，2.86(s，6H)，3.16(dd，2H)，3.73(s，3H)，6.62(s，1H)，7.06-7.45(m，6H)，7.71(s，1H)，8.11(s，1H)，8.58(s，1H)，8.71(bs，1H)。 
实施例385 
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸
Figure G2007800155903D02421
步骤A：制备3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯．根据实施例380步骤C的方法从1-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)硫脲制备。 
步骤B：制备3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸.根据实施例381的方法制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.32(s，3H)，3.00(q，2H)，3.21(s，3H)，671(s，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.36(s，1H)，7.44(t，2H)，8.12(s，1H).MS(APCI，pos)m/z481 (M+1)。 
实施例386 
制备3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
Figure G2007800155903D02431
根据实施例382的方法使用2-氨基乙醇制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.40(s，3H)，3.14-3.48(m，9H)，7.03(s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，8.23(s，1H)。 
实施例387 
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙酰胺
Figure G2007800155903D02432
根据实施例382的方法使用2-甲氧基乙烷胺制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.30(s，3H)，3.01-3.38(m，12H)，7.03(s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，8.23(s，1H)。 
实施例388 
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺
Figure G2007800155903D02433
根据实施例382的方法使用2-(甲基氨基)乙醇制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.41(s，3H)，2.58(t，2H)，3.13-3.28(m，8H)，4.20-4.35(m，2H)，7.03(s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，8.23(s，1H)。
实施例389 
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙-1-酮
Figure G2007800155903D02441
根据实施例382的方法用(R)-吡咯烷-3-醇制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.29(s，3H)，1.70-1.87(m，2H)，3.03-3.48(m，7H)，4.25(bd，1H)，6.86(bs，1H)，7.36-7.50(m，5H)，7.79(bs，1H)，8.47(s，1H)。 
实施例390 
1-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D02442
步骤A：制备1-(3-氯-2-羟丙基)吡咯烷-2-酮。将2-吡咯烷酮(4.47g，52.5mmol)与THF(25mL)混合，再冷却至-78℃。缓缓加入丁基锂(1.6M，在己烷中)(32.8mL，52.5mmol)，然后将该混合物搅拌10分钟。滴加三氟化硼醚合物(6.59mL，52.5mmol)，接着滴加环氧氯丙烷(4.11mL，52.5mmol)。将所得混合物温热过夜，然后冷却，再用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取3次。将该萃取物用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到～4g的粗制油。将粗制油通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用1-2％甲醇/二氯甲烷，，得到标题化合物(1.53g，16.4％产率)为澄清油。 
步骤B：制备1-(3-氯-2-氧代丙基)吡咯烷-2-酮：将1-(3-氯-2-羟丙基)吡咯烷-2-酮(0.380g，2.14mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，再冷却至0℃。加入Dess-Martin periodinane(0.907g，2.14mmol)，再将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将该混合物加载在硅胶色谱柱上，洗脱使用1％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物。 
步骤C：制备1-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮：根据实施例7步骤E的方法制备。1H NMR (DMSO-d6δ2.06-2.18(m，5H)，2.42(t，2H)，3.69(t，2H)，7.10(d，2H)，7.21(t，1H)，7.42-7.47(m，3H)，8.21(s，1H)。 
实施例391 
3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D02451
步骤A：3-(2-溴烯丙基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。将1-甲基-2-吡咯烷酮(3.87mL，40.3mmol)与25mL的THF合并，再冷却至-78℃。缓缓加入二异丙基酰胺锂(26.9mL，40.3mmol)(1.5M，在THF中)，再将该混合物搅拌30分钟。加入2，3-二溴丙烷(4.93mL，40.3mmol)，将该混合物搅拌过夜，再温热至环境温度。将反应用碳酸氢钠溶液猝灭，再用醚萃取2次。将该萃取物用盐水洗涤，蒸发。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用30-50％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(5.01g，56.9％产率)为澄清油。 
步骤B：3-(3-溴-2-氧代丙基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。将3-(2-溴烯丙基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(1.40g，6.42mmol)溶解于乙腈(20mL)，加入水(5mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.71g，9.63mmol)。将所得混合物搅拌4小时，用200mL的醚稀释，用碳酸氢钠、硫代硫酸钠、盐水洗涤，干燥，蒸发。将残余物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用1-2％甲醇/二氯甲烷，得到标题化合物。 
步骤C：3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮。根据实施例7步骤E的方法制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.60-1.72(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.68-2.78(m，5H)，3.00(d，1H)，3.21-3.29(m，2H)，6.72(s，1H)，7.38-7.48(m，6H)，8.41(s，1H)。 
实施例392 
3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D02461
根据实施例391步骤C的方法从1-(5-溴-3-(苯氧基吡啶-2-基)硫脲和3-(3-溴-2-氧代丙基)-1-甲基吡咯烷-2-酮制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.60-1.72(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.68-2.78(m，5H)，3.02(d，1H)，3.21-3.29(m，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.47(m，6H)，8.25(s，1H)。 
实施例393 
3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D02462
步骤A：制备3-(2-溴烯丙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在250mL圆底烧瓶中，将2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.12g，22.2mmol)与25mL的THF合并，再冷却至-78℃。缓缓加入二异丙基酰胺锂(1.5M，在THF中)(14.8mL，22.2mmol)，再将该混合物搅拌30分钟。加入2，3-二溴丙烷(2.72mL，22.2mmol)，将该混合物搅拌过夜，温热至环境温度。然后将反应用碳酸氢钠溶液猝灭，再用醚萃取2次。将该萃取物用盐水洗涤，蒸发。将粗产物通过柱色谱法纯化，洗脱使用20％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(0.560g，8.3％产率)。 
步骤B：制备3-(3-溴-2-氧代丙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在125mL圆底烧瓶中，将3-(2-溴烯丙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.560g，1.84mmol)溶解于乙腈(8mL)和水(2mL)的混合物中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.41g，2.30mmol)，将该混合物搅拌过夜。将反应混合物用100mL的醚稀释，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.25g，42.4％产率)。 
步骤C：制备3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮.根据实施例7步骤E的方法制备。 
步骤D：制备3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮。在20mL闪烁瓶中，将3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.064mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中，再加入HCl(4.0M溶液，在二氧杂环戊烷中)(2.00mL，8.00mmol)。将所得混合物搅拌过夜。蒸发溶剂和过量的HCl，获得产物为黄色固体(25mg，87.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6δ1.70-1.80(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.60-2.74(m，1H)，3.02(d，1H)，3.16-3.22(m，2H)，3.44-3.76(m，5H)，6.97(s，1H)，7.19-7.50(m，6H)，7.83(s，1H)，8.30(s，1H)。 
实施例394 
3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure G2007800155903D02471
根据实施例391和393的方法制备。1H NMR((CD3)2SO)δ1.70-1.80(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.60-2.74(m，1H)，3.02(d，1H)，3.16-3.22(m，2H)，3.44-3.76(m，5H)，6.77(s，1H)，7.38-7.50(m，6H)，7.76(s，1H)，8.43(s，1H)。 
实施例395 
2-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸
将3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.070g，0.128mmol)(实施例393，步骤A-C)溶解于1mL的THF中，再加入2M的氢氧化钠溶液(0.963mL，1.93mmol)。将所得溶液加热至55℃，搅拌3小时。反应用3mL的2M硫酸氢钾溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取2次。将萃取物用水、盐水洗涤，干燥，蒸 发，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.60-1.74(m，2H)，2.64-3.08(m，5H)，4.65(bs，1H)，6.47(s，1H)，7.09-7.43(m，7H)，8.14(s，1H)。 
实施例396 
2-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸
根据实施例395的方法从3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.64-1.86(m，2H)，2.80-3.22(m，5H)，4.93(bs，1H)，6.55(s，1H)，7.22-7.32(m，6H)，7.85(s，1H)，8.38(s，1H)。 
实施例397 
4-氨基-2-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)丁酸
Figure G2007800155903D02482
根据实施例393步骤D的方法制备。1H NMR(DMSO-d6δ1.65-1.79(m，2H)，2.74-3.10(m，5H)，6.55(s，1H)，7.12-7.45(m，7H)，8.26(s，1H)。 
实施例398 
1-(4-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D02491
步骤A：制备1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺。向1-乙酰基哌啶-4-甲酸(58.50g，342mmol)在二氯甲烷(700mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(58.18g，359mmol)。添加之后，将该混合物搅拌2小时，立即加入N-甲氧基甲烷胺盐酸盐(35.00g，359mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，再缓缓加入4M HCl/二氧杂环戊烷(75mL)。将该浆料搅拌30分钟，然后过滤。滤液用碳酸氢钠溶液洗涤2次，干燥，浓缩，得到标题化合物(59.10g，80.72％产率)。 
步骤B：制备1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮.1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺(59.10g，276mmol)溶解于THF(800mL)，再冷却至0℃。缓缓加入甲基溴化镁(110.3mL，331mmol)(3.0M，在二乙醚中)，再将所得白色浆料搅拌1小时。将反应用300mL的2M HCl猝灭，蒸发溶剂。将所得含水浆料过滤，固体用水和少量的醚洗涤，得到标题化合物(38.4g，82.2％产率)。 
步骤C：制备1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-溴乙酮。将1，1′-(哌啶-1，4-二基)二乙酮(38.0g，225mmol)溶解于甲醇(700mL)中，加入溴(12.1mL，236mmol)。搅拌3小时之后，除去溶剂。将所得固体用乙酸乙酯洗涤，然后在乙酸乙酯和碳酸钠之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物。 
步骤D：制备1-(4-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮.根据实施例7步骤E的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.64(m，2H)，1.99-2.11(m，5H)，2.64-2.86(m，2H)，3.16(t，1H)，3.88(d，1H)，4.68(d，1H)，6.44(s，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.92(s，1H)，8.23(s，1H)，8.50(s，1H)。 
实施例399 
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮三盐酸盐
Figure G2007800155903D02501
根据实施例198的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.49(bs，1H)，9.62(bs，1H)，8.58(d，1H)，8.52(d，1H)，8.33(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(d，1H)，7.23(m，4H)，7.08(d，1H)，4.41-4.22(m，3H)，3.66(d，1H)，3.28-3.11(m，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.82(d，6H)，2.09(m，2H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)。质谱(apci)m/z＝622.2(M+H-3HCl)。 
实施例400 
1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D02502
步骤A：制备4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例127的方法从4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例96，230mg，0.381mmol)制备。 
步骤B：制备3-(4-氟苯氧基)-N-(3-(哌啶-4-基甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(522mg，0.0802mmol)和甲醇和CH2Cl2的1:1混合物(4mL)。加入4N HCl/二氧杂环戊烷(2mL)，再将反应在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂，得到粗制的3-(4-氟苯氧基)-N-(3-(哌啶-4-基甲基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺三盐酸盐(52.9mg，100％)。 
步骤C：制备1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐：根据实施例198的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.46(bs，1H)，8.58(d，1H)，8.52(d，1H)，8.33(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(d，1H)，7.23(m，4H)，7.08(d，1H)，4.34(d，1H)，3.78(d，1H)，2.99(t，1H)，2.72(d，2H)，2.09(m，1H)，1.97(s，3H)，1.65(m，2H)，1.18(m，1H)，1.05(m，1H)。质谱(apci)m/z＝593.2(M+H-2HCl)。 
实施例401 
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D02511
根据实施例400使用4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在步骤B中制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.48(bs，1H)，8.49(d，1H)，8.32(d，1H)，7.54(m，1H)，7.25(m，4H)，6.75(d，1H)，4.33(d，1H)，3.85(d，1H)，3.20(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77(t，1H)，2.69(s，3H)，2.02(m，5H)，1.74(m，1H)，1.60(m，1H)。质谱(apci)m/z＝578.1(M+H-HCl)。 
实施例402 
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D02512
根据实施例198的方法使用3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.44(bs，1H)，9.55(bs，1H)，8.49(d，1H)，8.32(d，1H)，7.55(d，1H)，7.25(m，4H)，6.74(d，1H)，4.32(m，3H)，3.65(d，1H)， 3.28-3.10(m，2H)，2.97(t，1H)，2.82(d，6H)，2.70(s，3H)，2.10(d，2H)，1.82(m，1H)，1.66(m，1H)。质谱(apci)m/z＝621.1(M+H-2HCl)。 
实施例403 
5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D02521
步骤A：制备5-溴-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲基腈：给10mL圆底烧瓶中装填5-溴-3-硝基吡啶甲基腈(300mg，1.31mmol)、3-甲氧基苯硫醇(0.150mL，1.31mmol)、和DMF(12mL)。加入NaH(37.8mg，1.58mmol)，再将反应在室温下搅拌10分钟。将反应倾入到水中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(345mg，81％)。 
步骤B：制备5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲基腈：给10mL圆底烧瓶中装填5-溴-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲基腈(214mg，0.666mmol)、3-三溴苯酚(138mg，0.800mmol)、和DMF(6mL)。加入NaH(24.0mg，0.999mmol)，再将反应在室温下搅拌24小时。将反应倾入到水中，再用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上纯化(10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(225mg，81.7％产率)。 
步骤C：制备5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲酸：给25mL圆底烧瓶中装填5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲基腈(225mg，0.544mmol)、氢氧化钾(2.5M，1.09mL，2.72mmol)、和EtOH(5mL)。将反应加热至回流过夜。冷却至室温之后，将反应倾入到水中，再用1N HCl调节pH至～pH＝3。将该混浊的溶液用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(235mg，100％)，其未经进一步纯化即向前进行。 
步骤D：制备5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-胺：给25mL圆底烧瓶中装填2-甲基丙-2-醇(0.284mL，3.26mmol)、5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)吡啶甲酸(235mg，0.544mmol)、三乙胺 (0.0985mL，0.707mmol)和甲苯(5mL)。将反应加热至100℃，再滴加DPPA(0.118mL，0.544mmol)。添加完毕之后，将反应在100℃下搅拌达30分钟，然后冷却到室温，再在CH2Cl2和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(10％EtOAc/己烷)，得到Boc保护的物质。将此残余物溶解于1:1CH2Cl2：甲醇(4mL)中，再加入4NHCl/二氧杂环戊烷(2mL)，再在室温下搅拌4小时。除去溶剂，再在碳酸氢钠水溶液和CH2Cl2之间分配。干燥有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物(128mg，58.4％产率)。 
步骤E：制备5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺：根据实施例183步骤D的方法制备。 
步骤F：制备5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺盐酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺(20mg，0.036mmol)并溶解于CH2Cl2(1mL)中。加入2M HCl/醚(0.1mL，0.2mmol)，除去溶剂，得到标题化合物(21mg，100％)。 1H NMR(d6-DMSO)δ11.51(bs，1H)，8.40(d，1H)，8.36(bs，1H)，7.68(bs，1H)，7.51-7.18(m，5H)，7.10-6.73(m，3H)，4.10-3.74(m，3H)，3.72(s，3H)，2.25(m，4H)。质谱(apci)m/z＝559.1(M+H-HCl)。 
实施例404 
3-(3-甲氧基苯硫基)-5-苯氧基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure G2007800155903D02531
给10mL圆底烧瓶中装填5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺(41mg，0.074mmol)和THF(2mL)。将反应冷却至-78℃，再加入甲基锂(0.055mL，0.088mmol)，再搅拌5分钟。加入丁基锂(0.035mL，0088mmol)，再搅拌5分钟。然后将反应倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(35％乙酸乙酯/己烷)， 形成HCl盐之后得到标题化合物(36mg，95％)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.47(bs，1H)，8.30(bs，1h)，7.59(bs，1H)，7.37(m，2H)，7.28(t，1H)，7.14(t，1H)，7.03(d，2H)，6.88(m，3H)，4.04(t，1H)，3.90-3.75(m，3H)，3.72(s，3H)，3.57(m，1H)，2.25(m，2H)。质谱(apci)m/z＝479.2(M+H-HCl)。 
实施例405 
1-(3-(5-(3-甲氧基苯硫基)-6-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯基)乙醇
Figure G2007800155903D02541
给10mL圆底烧瓶中装填5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺(43.3mg，0.077mmol)和THF(2mL)。将反应冷却至-78℃，再加入甲基锂(0.058mL，0.093mmol)，再搅拌5min。加入丁基锂(0.037mL，0.093mmol)，再将反应搅拌5min。加入乙醛(0.0086mL，0.16mmol)，再将反应温热至室温，再倾入到饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(35至100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.5mg，11.1％产率)。1H NMR(CDCl3)δ9.26(bs，1H)，8.25(d，1H)，7.63(d，1H)，7.33(t，1H)，7.21(t，1H)，7.14(d，1H)，7.05(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.70(m，1H)，4.89(q，1H)，4.15(t，1H)，4.03(m，2H)，3.90(m，1H)，3.77(s，3H)，3.64(m，1H)，2.34(q，2H)，1.47(d，3H)。质谱(apci)m/z＝523.2(M+H)。 
实施例406 
3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺
步骤A-E：制备1-苯甲酰基-3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基)硫脲：根据实施例403步骤A-D制备。 
步骤F：给250mL圆底烧瓶中装填3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-胺(7.4g，17.6mmol)、苯甲酰基异硫氰酸酯(3.08mL，22.8mmol)、和THF(125mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入己烷(700mL)，再在室温下搅拌1小时。倾析固体物质，得到5.6g的物质为黄色泡沫物。浓缩母液，再重新混悬于9:1己烷:EtOAc(200mL)中，得到另外4.7g的物质。合并批料，得到标题化合物(10.3g，100％)。 
步骤G：制备1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基)硫脲：给250mL圆底烧瓶中装填1-苯甲酰基-3-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基)硫脲(10.3g，17.6mmol)和EtOH(125mL)。加入3M氢氧化钠(11.7mL，35.2mmol)，再加热至50℃过夜。将反应冷却至室温，倾入到750mL水中，剧烈搅拌1小时。过滤固体，得到标题化合物(6.5g，76.8％产率)。 
步骤H：制备4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：给50mL圆底烧瓶中装填1-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基)硫脲(1.5g，3.12mmol)、三乙胺(0.740mL，5.31mmol)、4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.75mmol)、和EtOH(25mL)。将反应加热至70℃达3小时。将反应冷却至室温，再在EtOAc和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(10％EtOAc/己烷)，得到(1.76g，82.0％产率)。 
步骤I：制备3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺：给20mL瓶中装填4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.145mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，再在室温下搅拌5分钟。将反应倾入到水中，再用CH2Cl2稀释。缓缓加入固体Na2CO3，以中和TFA。萃取水层，干燥，得到标题化合物(88mg，103％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.16(d，1H)，7.74(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(t，1H)，6.92(d，1H)，6.78(m，1H)，6.70(m，3H)，3.69(s，3H)，3.17(m，2H)，2.77(m，3H)，2.01(m，2H)，1.62(m，2H)。质谱(apci)m/z＝587.2，589.2(M+H)。
实施例407 
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸盐
Figure G2007800155903D02561
给10mL圆底烧瓶中装填4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.29mmol)和THF(3mL)。将反应冷却至-78℃，加入甲基锂(0.22mL，0.35mmol)，再搅拌5min。加入丁基锂(0.140mL，0.35mmol)，再将反应搅拌5min。加入碘甲烷(0.0273mL，0.436mmol)，再将反应搅拌5min，然后倾入到饱和NH4Cl水溶液中，再用EtOAc(1x20mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产物的混合物。将残余物在反相柱上纯化(35至100％乙腈/水，含0.1％TFA)，得到标题化合物(68.3mg，33％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.22(m，1H)，7.04(m，4H)，6.85(m，1H)，6.80(m，2H)，6.43(s，1H)，4.22(m，2H)，3.76(s，3h)，2.89(m，3H)，2.06(m，2H)，1.56(m，2H)，1.47(s，9H)。 
实施例408 
1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
Figure G2007800155903D02562
步骤A：制备4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐：从实施例407中的反应混合物，从反相色谱法分离标题化合物(70mg，33％产率)。 
步骤B：制备N-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二三氟乙酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻 唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(70mg，0.097mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，再在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，再在高真空下干燥过夜。该粗物质未经进一步纯化即引入下一反应。 
步骤C：制备1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐：给20mL瓶中装填3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸盐(70mg，0.098mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入三乙胺(0.109mL，0.78mmol)，接着加入Ac2O(0.012mL，0.12mmol)，再将反应搅拌5分钟。将反应倾入到饱和NaHCO3水溶液中，再用CH2Cl2(1x20mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(20至40％EtOAc/己烷)，形成HCl盐之后得到标题化合物(44.8mg，76.3％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.14(d，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，2H)，6.88(d，1H)，6.77(m，2H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.88(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(t，1H)，2.87(m，1H)，2.65(m，1H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝565.3(M+H-HCl)。 
实施例409 
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
步骤A：制备3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺二三氟乙酸盐：给10mL圆底烧瓶中装填4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-1)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.11mmol)和CH2Cl2(2mL)。加入TFA(2mL)，再在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩，并且未经进一步纯化即引入下一反应。 
步骤B：制备1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐：根据实施例198的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.10(bs，1H)，8.19(m，1H)，7.22(m，4H)， 7.15(m，2H)，6.79(m，1H)，6.74(m，3H)，4.42(d，1H)，3.87(d，1H)，3.70(s，3H)，3.13(t，1H)，2.85(t，1H)，2.63(t，1H)，2.01(d，3H)，1.94(m，2H)，1.57(m，1H)，1.44(m，1H)。质谱(esi)m/z＝551.0(M+H-HCl)。 
实施例410 
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐 
Figure G2007800155903D02581
给20mL瓶中装填3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(40mg，0.068mmol)、三乙胺(0.0190mL，0.14mmol)、和CH2Cl2(2mL)。加入Ac2O(0.008mL，0.082mmol)，再将该反应在室温下搅拌10分钟。将反应在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，形成HCl盐之后得到标题化合物(38.2mg，84.2％产率)为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.74(m，1H)，7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.93(d，1H)，6.78(m，1H)，6.74(s，1H)，6.71(m，2H)，4.43(d，1H)，3.87(d，1H)，3.69(s，3H)，3.14(m，1H)，2.86(m，1H)，2.64(m，1H)，2.01(s，3H)，1.95(m，2H)，1.58(m，1H)，1.45(m，1H)。质谱(apci)m/z＝631.4(M+H-HCl)。 
实施例411 
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮二盐酸盐
Figure G2007800155903D02582
给20mL瓶中装填3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺(40mg，0.068mmol)、三乙胺(0.028mL，0.20mmol)、和CH2Cl2(2mL)。加入2-(二甲基氨基)乙酰氯盐 酸盐(12.9mg，0.0817mmol)，再在室温下搅拌10分钟。将反应在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(15％MeOH/EtOAc，含0.3％氨)，形成HCl盐之后得到标题化合物(35.6mg，70.1％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ11.15(bs，1H)，9.60(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(t，1H)，6.94(d，1H)，6.79(m，1H)，6.75(s，1H)，6.71(m，2H)，4.42(d，1H)，4.31(qd，2H)，3.69(s，3H)，3.19(t，1H)，2.93(m，1H)，2.82(m，6H)，2.04(d，2H)，1.64(m，1H)，1.52(m，1H)。质谱(apci)m/z＝674.3(M+H-2HCl)。 
通过实施例127的方法制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02591
Figure G2007800155903D02611
Figure G2007800155903D02621
Figure G2007800155903D02631
Figure G2007800155903D02641
实施例424 
1-(4-(5-(5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮
根据实施例355、实施例13和实施例127的方法制备。H1NMR(d6DMSO)δ1.55-1.65(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，1.97-2.05(m，5H)，2.77(t，J＝11.3Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.20(t，J＝11.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.5Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，6.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，854(d，J＝1.8Hz，1H)，12.62(s，1H)。
实施例425 
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D02661
步骤A：制备4-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将1-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(3.00g，8.77mmol；根据实施例179步骤D制备)、TEA(2.08mL，14.9mmol)和4-(2-溴乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.49g，11.4mmol)在乙醇(75mL)中回流2小时。将反应冷却至室温，过滤，得到标题化合物(3.6g，74.7％产率)。 
步骤B：4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例13的方法制备。 
步骤C：4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：根据实施例127的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.21(bs，1H)，8.49(d，1H)，8.36(d，1H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.25-7.15(m，4H)，6.90(d，1H)，6.74(s，1H)，4.03(m，2H)，2.81(m，3H)，1.93(m，2H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例426 
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D02662
根据实施例271的方法制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.26(bs，1H)，8.79(m，1H)，8.59(m，1H)，8.53(d，1H)，8.38(d，1H)，8.23(d，1H)， 7.62(d，1H)，7.43(d，1H)，7.26-7.16(m，4H)，6.97(d，1H)，6.82(s，1H)，3.33(d，2H)，3.06-2.86(m，3H)，2.13(d，2H)，1.80(m，2H)。 
根据实施例272的方法还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D02671
Figure G2007800155903D02672
Figure G2007800155903D02681
根据实施例282的方法还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D02682
Figure G2007800155903D02683
Figure G2007800155903D02691
实施例434 
4-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
步骤A：制备2-(2-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮：根据实施例288步骤A的方法制备。 
步骤B：制备4-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐：根据实施例288步骤B的方法使用肼一水合物制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.58(d，1H)，8.41(d，1H)，8.34(d，1H)，8.15(bs，2H)，8.07(bs，1H)，7.89(m，1H)，7.69(d，1H)，7.47(d，1H)，7.27-7.17(m，4H)，7.07(d，1H)，6.81(s，1H)，3.70(d，1H)，3.43(t，2H)，3.17(m，2H)，3.00(t，2H)，2.80(m，1H)，2.08(d，2H)，1.65(m，2H)。 
实施例435 
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-氨磺酰2，2，2-三氟乙酸盐
Figure G2007800155903D02701
根据实施例287的方法从3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ11.22(s，1H)，8.49(d，1H)，8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26-7.14(m，4H)，6.90(d，1H)，6.78(s，1H)，6.73(s，2H)，3.53(d，2H)，2.65(m，3H)，2.05(m，2H)，1.69(m，2H)。 
实施例436 
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酰胺盐酸盐
Figure G2007800155903D02702
根据实施例280的方法从3-(4-氟苯氧基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(d，1H)，8.43(m，2H)，7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.27-7.18(m，4H)，7.14(d，1H)，6.79(s，1H)，4.01(d，2H)，2.78(m，3H)，1.88(d，2H)，1.50(m，2H)。 
实施例437 
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例127的方法从4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基-3- 氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。1HNMR(d6-DMSO)δ11.25(bs，1H)，8.35(d，1H)，8.32(d，1H)，7.40(d，1H)，7.27-7.21(m，4H)，6.76(s，1H)，6.71(d，1H)，4.02(m，2H)，2.83(m，3H)，2.69(s，3H)，1.94(d，2H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例438 
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D02711
根据实施例271的方法从4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异噁唑并[5，4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(d6-DMSO)δ8.88(m，1H)，8.70(m，1H)，8.36(d，1H)，8.32(d，1H)，7.42(d，1H)，7.29-7.10(m，4H)，6.83(s，1H)，6.72(d，1H)，3.33(d，2H)，3.06-2.85(m，3H)，2.69(s，3H)，2.14(d，2H)，1.81(m，2H)。 
根据实施例272的操作还制备了以下化合物。 
Figure G2007800155903D02712
Figure G2007800155903D02713
Figure G2007800155903D02721
实施例441 
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯盐酸盐
Figure G2007800155903D02722
根据实施例272的方法从3-苯氧基-N-(3-(哌啶-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺制备。1H NMR(d6-DMSO)δ12.33(s，1H)，8.39(d，1H)，8.37(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，1H)，7.42(d，2H)，7.21-7.11(m，5H)，3.98(m，2H)，3.60(s，3H)，3.01(m，3H)，1.99(d，2H)，1.65(m，2H)。 
实施例442 
1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D02723
步骤A：3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸：将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(4.67g，27.3mmol)和NaOH(2N，在H2O中，68mL，136mmol) 在100℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至0℃，再添加浓HCl溶液酸化至pH＝5以形成沉淀。将溶液过滤，再将该固体在真空下干燥，得到标题化合物(2.8g，65％)。 
步骤B：4-甲基噻吩-3-胺：将在HCl(6N，在H2O中，30mL，179mmol)中的3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸(5.64g，36mmol)在50℃搅拌过夜。将其冷却至室温，再通过添固体NaHCO3酸化。将该溶液用二氯甲烷(2次)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(3.8g，94％产率)。 
步骤C：2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4，6-二酮：将2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4，6-二酮(4.85g，34mmol)在三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的搅拌的溶液在氮下加热至90℃。2小时之后，加入4-甲基噻吩-3-胺(3.81g，34mmol)的溶液(为在三甲氧基甲烷(37mL，337mmol)中的溶液)。将反应在90℃下搅拌6小时，然后使之冷却至室温，浓缩。将该物质置于冰箱中，在此其在2天后固体，获得标题化合物(9g，定量)。 
步骤D：3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇：将导热姆A的溶液(7mL)在油浴中在235℃、氮气下加热。历经20分钟分批加入2，2-二甲基-5-((4-甲基噻吩-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4，6-二酮(5.0g，19mmol)。最后一批加入之后，将该溶液在235℃下搅拌另外的5分钟。从油浴中移去溶液，再使之冷却至室温。冷却时，产物从溶液中沉淀。加入二乙醚，滤出固体，干燥，得到标题化合物(3.2g)，并剩余残余量的导热姆A。 
步骤E：7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶：将在1，2-二氯乙烷(12mL)中的氧氯化磷(2.2mL，24mmol)中装入3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(2.0g，12mmol)。将反应在回流和氮气下搅拌过夜。冷却该混合物，浓缩。小心添饱和NaHCO3溶液以中和该残余物。将该双相混合物用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。快速色谱法(15％EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.23g，55％)。 
步骤F：1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮：将7-氯-3-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.072g，0.39mmol)和3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(0.20g，0.39mmol)溶解于DMSO (3mL)。在氮气下将该溶液脱气15分钟。加入KOtBu(0.13g，1.2mmol)，再将该反应在室温下搅拌2小时。溶液用水猝灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。快速色谱法得到标题化合物(0.100g，44％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.72(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.51(s，3H)，2.66-2.73(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.70-4.73(m，1H)，6.51(s，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.36-7.40(m，3H)，8.30(d，1H)，8.48(d，1H)，8.84(bs，1H)。 
实施例443 
1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D02741
步骤A和B：噻吩-3-胺：根据实施例442步骤A和B的方法使用3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯作为起始物质制备。 
步骤C和D：1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮：根据实施例442步骤E和F的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.73(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.66(t，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.17(t，1H)，3.91(d，1H)，4.71(d，1H)，6.53(s，1H)，6.67(s，1H)，7.08(d，2H)，7.17(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.41(t，2H)，7.47(d，1H)，7.76(d，1H)，8.32(s，1H)，8.96(s，1H)。 
实施例444 
制备4-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤A：制备4-(3-氯-2-羟丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在配有磁力搅拌器的500ml圆底烧瓶中将4-Boc-哌嗪酮(5.08g，25.4mmol)溶解于THF(100mL)中，再冷却至-78℃。加入丁基锂(1.6M，在己烷中)(15.9mL，25.4mmol)，然后将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。缓缓加入三氟化硼醚合物(3.19mL，25.4mmol)，然后加入环氧氯丙烷(1.99mL，25.4mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热并搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，将萃取物用盐水洗涤，蒸发。通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用3％MeOH/CH2Cl2，得到标题化合物(3.34g，45％产率)。 
步骤B：制备4-(3-氯-2-氧代丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在装配有磁力搅拌器的125ml圆底烧瓶中将4-(3-氯-2-羟丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，11.3mmol)溶解于乙腈(10ml)，再加入Dess-Martin periodinane(5.26g，12.4mmol)。搅拌3小时之后，将该混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，再用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，蒸发。通过柱色谱法纯化，洗脱使用3％MeOH/CH2Cl2，得到标题化合物(0.600g，18.31％产率)。 
步骤C：制备4-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在装配有磁力搅拌器的20mL闪烁瓶中将1-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)硫脲(0.25g，0.73mmol)混悬于乙醇(5ml)中，加入4-(3-氯-2-氧代丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32g，1.10mmol)，接着加入DIEA(0.22mL，1.28mmol)。将所得混合物加热至60℃，搅拌3小时。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥，蒸发。通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用50-100％乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(0.106g，25.1％产率)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.79-3.42(m，6H)，6.55(s，2H)，7.03-7.12(m，4H)，8.12(s，1H)，8.95(bs，1H)。 
实施例445 
制备1-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-2-酮
在装配有磁力搅拌器的20mL闪烁瓶中将4-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.020g，0.035mmol)溶解于1ml的CH2Cl2中，加入4M HCl/二氧杂环戊烷(0.50mL，2.0mmol)。将所得混合物搅拌2小时，用5mL的醚稀释，再倾析溶剂。将残余物干燥，得到标题化合物(0.012g，73％产率)。1H NMR(d6-DMSO)δ3.25-3.78(m，6H)，6.99(s，1H)，7.28-7.36(m，4H)，8.23(s，1H)，8.34(s，1H)，10.24(s，2H)。 
实施例446 
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A：噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：给2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(10g，64mmol)装填甲酰胺(50mL)。将反应在190℃和氮气下加热3小时。将该溶液冷却至室温。将浆料倾入125mL水中，再用氯仿：异丙醇混合物萃取(2次)。将该溶液浓缩，研磨，得到标题化合物(2.25g，23％)。 
步骤B：4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶：将噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2g，7.9mmol)稀释于1，2-二氯乙烷(10mL)中。加入氧氯化磷(1.4mL，15.7mmol)。将反应在90℃下搅拌16小时。加入另外等量的氧氯化磷(0.7mL，7.9mmol)，再将该溶液连续搅拌4小时。将溶液冷却，浓缩，用饱和NaHCO3溶液中和。将该物质用氯仿：异丙醇混合物萃取，分离有机层，浓缩。快速色谱法得到标题化合物(0.39g，29％)。 
步骤C：1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-2，3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮：将4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.050g，0.29mmol)和3-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯(0.15g，0.29mmol)溶解于DMSO(3mL)中。将该溶液脱气15分钟。加入KOtBu(0.098g，0.88mmol)，再将该反应在室温下搅拌2小时。将该溶液用水猝灭，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。快速色谱法得到标题化合物(0.075，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.60-1.72(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.11(m，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.91(d，1H)，4.72(d，1H)，6.49(s，1H)，7.15(d，2H)，7.19(t，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.36-7.42(m，3H)，7.53(d，1H)，8.27(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)。 
实施例447 
4-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：制备4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下将N-甲氧基甲烷胺盐酸盐(2.61g，26.7mmol)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(5.91g，30.8mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(4.72g，30.8mmol)、和三乙胺(11.5mL，82.2mmol)依次加至2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(5.00g，20.6mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌4小时，再在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。将有机层再次用2N HCl洗涤，用2N NaOH洗涤2次、用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(5.93g，101％产率)为澄清无色粘稠油状物。 
步骤B：制备4-(2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下将在THF中的3.0M甲基氯化镁(8.63mL，25.9mmol)滴加至4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.93g，20.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中。温热至环境温度，再搅拌90分钟。在醚和2NHCl之间分配，有机层用水、盐水洗涤2次，干燥，浓缩，得到标题化合物(4.95g，99.1％产率)为澄清油。 
步骤C：制备4-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)烯丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向冷却的(-78℃)LDA(12.3mL，24.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中历经40分钟滴加4-(2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.95g，20.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。另外25分钟之后，历经20分钟滴加氯化三甲基甲硅烷(5.21mL，41.0mmol)。搅拌1小时之后，将反应倾入到饱和的NaHCO3中，再用醚(2x400mL)萃取。将合并的醚层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(6.95g，108％产率)，其就此 用于下一步骤。 
步骤D：制备4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向4-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)烯丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.43g，20.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中在0℃下加入碳酸氢钠(2.58g，30.7mmol)，接着加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(3.65g，20.5mmol)。温热至环境温度，再搅拌90分钟。在醚(150mL)和饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用醚(100mL)重新萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢盐、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物(7.2g，110％产率)为黄色油。纯度为85％，主要杂质为琥珀酰亚胺。将该粗物质用于下一步骤。 
步骤E：制备4-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.38g，4.32mmol)、1-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)硫脲(1.0g，3.08mmol)、三乙胺(0.731mL，5.24mmol)和乙醇(50mL)的混合物在回流下加热过夜。冷却至环境温度，再在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩。通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用3:1己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(1.54g，92％)为白色粉末：1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.13(s，1H)，7.43(t，2H)，7.25(t，1H)，7.12(s，1H)，7.06(d，2H)，6.45(s，1H)，4.08(m，2H)，2.67(m，2H)，2.56(d，2H)，1.85(m，1H)，1.66(m，2H)，1.44(s，9H)，1.15(m，2H)。 
从适宜的羧酸根据实施例447的操作制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02781
Figure G2007800155903D02791
实施例451 
3-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D02792
将40mL烧瓶中装入3-(氯(甲磺酰基-氧基亚胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，4.90mmol)和乙腈(25mL)。加入吡啶(1.22mL，15.1mmol)和异硫氰酸钠(0.398g，4.90mmol)，再加热至40℃达45分钟。加入5-溴-3-苯氧基吡啶-2-胺(1.00g，3.77mmol)，再在60℃下加热过夜。将反应冷却至环境温度，倾入到水中，再用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将该残余物通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用3:1己烷:乙酸乙酯，得到3-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为淡黄色/灰白色固体：1HNMR(d6-DMSO)δ12.21(s，1H)，8.34(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(t，2H)，7.18(t，1H)，7.07(d，2H)，3.42-3.63(m，3H)，3.36(m，1H)，2.02-2.21(m，3H)，1.35(s，9H)。
实施例452 
4-((2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800155903D02801
在大气压下将4-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.52g，2.79mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.971mL，5.57mmol)、4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基-9H-呫吨(0.161g，0.279mmol)和二氧杂环戊烷(25mL)的混合物用氮吹扫。加入3-巯基丙酸甲酯(0.332mL，3.07mmol)和Pd2dba3(0.128g，0.139mmol)，再将该反应在95℃下加热过夜。将反应冷却至环境温度，再通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用3:2己烷:乙酸乙酯，得到标题化合物(1.54g，94.5％产率)为发粘的白色固体：1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.16(s，1H)，7.40(t，2H)，7.24(t，1H)，7.14(s，1H)，7.06(d，2H)，6.46(s，1H)，4.08(m，2H)，3.65(s，3H)，2.99(t，2H)，2.67(m，2H)，2.56(d，2H)，2.55(t，2H)，1.85(m，1H)，1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，1.16(m，2H)。 
从适宜的溴化物根据实施例452的操作制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02802
Figure G2007800155903D02811
实施例457 
4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-甲基丙-2-醇钾(0.443g，3.95mmol)加至7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(0.268g，1.58mmol)和4-((2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.77g，1.32mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中。将反应搅拌2小时，然后在环境温度下旋转以反应60小时。将反应在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过MPLC(Biotage)纯化，洗脱使用1∶1己烷:乙酸乙酯。收集具有Rf为0.3的主要的UV活性成分，浓缩，得到标题化合物(0.810g，97.4％产率)的白色粉末：1H NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.46(d，1H)，8.32(s，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(t，2H)，7.20(t，1H)，7.18(s，1H)，7.04(d，2H)，6.73(d，1H)，6.51(s，1H)，4.09(m，2H)，2.68(m，2H)，2.59(d，2H)，1.87(m，1H)，1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，1.16(m，2H)。 
使用实施例457中的操作，从适宜于的硫代丙酸盐和亲电体制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02822
Figure G2007800155903D02831
Figure G2007800155903D02841
实施例464 
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐
Figure G2007800155903D02842
将4N HCl/二氧杂环戊烷(3.0mL，12.0mmol)加至4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.790g，1.25mmol)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(4mL)中的溶液中。将反应在环境温度下搅拌3小时。浓缩，用己烷研磨，过滤，得到标题化合物(0.745g，98.5％产率)为淡黄色粉末。1H NMR(d6-DMSO)δ9.13(m，1H)，8.89(m，1H)，8.67(d，1H)，851(d，1H)，8.47(s，1H)，7.80(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(t，2H)，7.16-7.23(m，4H)，6.91(s，1H)，3.21(m， 2H)，2.80(m，2H)，2.60(d，2H)，1.95(m，1H)，1.76(m，2H)，1.45(m，2H)。 
使用实施例464中的操作，从适宜于的Boc-保护的环胺制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02851
实施例468 
4-(5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈二盐酸盐
Figure G2007800155903D02861
将2，2，2-三氟乙酸(4mL，51.9mmol)加至4-((2-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.00mmol)的溶液中。在环境温度下搅拌3小时。在乙酸乙酯和2N NaOH之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物溶解于醚(5mL)中，加入2N HCl/醚。过滤，用己烷洗涤，过滤，得到4-(5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈二盐酸盐(0.454g，79.3％产率)为白色粉末：1H NMR(d6-DMSO)δ8.94(m，1H)，8.67(m，1H)，8.31(s，1H)，7.72(d，2H)，7.42(t，2H)，7.35(s，1H)，7.10-7.26(m，5H)，7.83(s，1H)，3.23(m，2H)，2.80(m，2H)，2.58(d，2H)，1.92(m，1H)，1.75(m，2H)，1.39(m，2H)。 
使用实施例468中的操作，从适宜于的Boc-氨基甲酸酯制备以下化合物。 
Figure G2007800155903D02862
Figure G2007800155903D02871
实施例471 
1-(4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D02872
在0℃下将乙酸酐(0.0169g，0.165mmol)加至3-苯氧基-N-(4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-基)-5-(噻吩并-3，2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺二盐酸盐(0.100g，0.165mmol)、三乙胺(0.0837g，0.827mmol)、和THF(5mL)的混合物中。温热至环境温度，再搅拌4小时。在乙酸乙酯和2N NaOH之间分配，用水、盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)，加入1N HCl/醚。稀释于己烷中，浓缩，再次加入己烷，浓缩，得到标题化合物(旋转异构体的混合物；0.092g，91.2％产率)为淡黄色粉末：1H NMR(d6-DMSO)δ8.65(d，1H)，8.47(d，1H)，8.46(s，1H)，7.77(d，1H)，7.41(s，1H)，7.41(d，2H)，7.15-7.20(m，4H)，6.84(s，1H)，0.95-4.36(m，11H)，1.97(s，3H)。 
使用实施例471中的操作，从适宜于的胺制备以下化合物。
Figure G2007800155903D02881
Figure G2007800155903D02891
实施例478 
1-(4-(2-(5-(2-氯吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure G2007800155903D02892
使用实施例16中的操作制备了标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.42(t，2H)，7.24(t，1H)，7.07-7.12(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.52(s，1H)，4.72(m，1H)，3.91(m，1H)，3.19(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)。 
实施例A 
体外葡萄糖激酶测定法
本发明的葡萄糖激酶活性剂的体外效能以两种独立的测定法评估：EC50测定法以评价每一个化合物在固定的生理学相关的葡萄糖浓度下的效能，以及固定的近饱和(如果可能的话)的化合物浓度下葡萄糖S0.5测定法以评价其对Vm和葡萄糖的S0.5的影响。对于每一种测定法， 葡萄糖激酶活性通过在含有NAD+和葡萄糖6-磷酸脱氢酶的偶合测定系统中监测340nm吸收增加来评估。测定在30℃使用恒温控制的吸光度板读数器(Spectramax340PC，Molecular Devices Corp.)和澄明的96-孔平底聚苯乙烯平板(Costar3695，Corning)进行。各50-μL测定混合物包含10mM K+MOPS，pH7.2，2mM MgCl2，50mM KCl，0.01％Triton X-100，2％DMSO，1mM DTT，1mM ATP，1mM NAD+，5U/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶，约5nM人葡萄糖激酶以及(依靠测定法)变化浓度的葡萄糖和受试化合物。340nm处的吸光度以5分钟(10s/周期)的周期动态监测，并且比率由原始数据线性拟合的斜率评估。 
葡萄糖激酶EC 50 测定法
对于该测定法，葡萄糖浓度固定为5mM，而对照或受试化合物经10-点、3-倍稀释系列变化，通常范围为高剂量50μM至低剂量约2.5nM。标准的四-参数对数模式(方程式1)拟合原始数据(比率对化合物浓度)： 
y = A + B - A 1 + [ C x ] D - - - ( 1 )
其中x是化合物的浓度，y是估算的比率，A和B分别是下和上渐进线，C是EC50及D是Hill斜率。EC50定义为上和下渐进线的中点或拐点。 
已发现上文所述的测定法中，本文列举的化合物具有的EC50为6～50,000nM。已发现本文列举的某些化合物具有的EC50为3nM～5000nM。 
葡萄糖S 0.5 测定法：
对于该测定法，对照或受试化合物的浓度固定于或接近饱和浓度，如果可能，通常为50μM，而葡萄糖浓度为经10-点、2-倍稀释系列变化，范围为80至约0.16mM。与EC50测定法(方程式1)相同的四-参数对数模式用于评估有关的动力学参数。此测定法中，变量和参数的定义相似，不同的是x代表葡萄糖浓度，B是饱和葡萄糖(Vm)的比率，C是葡萄糖的S0.5(葡萄糖在Vm/2时的浓度)和D是Hill系数。 
已发现上文所述的测定法中，本文列举的化合物具有的S0.5为0.3～5mM。
以上描述被认为是仅仅说明了本发明的原则。另外，由于众多的修饰和变化对于本领域技术人员是很显然的，所以不希望限制本发明为如上文所述的显示的确切的含义和方法。相应地，所有适合的修饰和等同物如下文权利要求所定义的在本发明的范围之内。 
单词″包含″、″包含″、″包括″、″包括″和″包括″当用于本说明书中和以下的权利要求中时，意欲说明规定的特征、整体、组分或步骤的存在，但是它们不排除一个或多个其它特征、整体、组分、步骤或其组合的存在或加入。

Claims (13)

1.选自下式的化合物及其药学可接受的盐：
Figure 2007800155903100001DEST_PATH_IMAGE001
　　I
其中：
L是O、S或CHR14；
Y是N或CH；
Z是CR3；
G是CH；
R1是由下式表示的杂芳基环
Figure 2007800155903100001DEST_PATH_IMAGE002
；
D1是S或O； 
D2是N或CR12；
D3是CR13；
R2是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-C12环烷基、或者饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是单环的或二环的并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6杂环基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6、C(=O)NR6R7、和S(O)2R6，并且其中所述的烷基和杂环基任选被Vn-OR8取代；
R3是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6或SR6，其中所述的烷基、烯基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-OR8或Vn-C(=O)OR8；
R6和R7独立地是H、C1-C12烷基、饱和或部分不饱和的 C3-C12 环烷基、饱和或部分不饱和的 C1-C12 杂环基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C6 环烷基、任选被C(O)O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基或(1-6C烷基)OH取代的饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)R8、Vn-C(=O)OR8、Vn-NR8R9或Vn-NR8C(=O)R9；
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述的杂环状环任选被C1-C6烷基取代；
R8和R9独立地是H、 C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-ORa、Vn-NRaRb和Vn-C(=O)ORa，
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述的杂环状环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基和Vn-ORa，
R12是H或C1-C6烷基；
R13是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C6 环烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、(1-3C烷基)杂芳基或(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)OR8、Vn-C(=O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=O)R9、C(O)(C1-C6烷基)、SRa、SO2Rf、SO2NRcRe、C(O)(C1-C6烷基)NRcRd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6烷基)、(CH2)n(CRxCRy)C(O)NH-H=CHNR8R9、C1-C6烷基和Vn-芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个氧代取代，
或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成芳香杂环状环；
R14是H；
Ra和Rb独立地是H、C1-C6烷基、Vn-芳基或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、Vn-芳基和Vn-杂芳基任选被一个或多个OH取代；
各个Rc、Re和Rg独立地是H或C1-C6烷基；
Rd是H、C1-C6烷基或C(O)O(C1-C6烷基)；
Rf是C1-C6烷基或(C1-C6烷基)NH2；
Rx是H或C1-C6烷基；
Ry是H、C1-C6烷基、或-O(C1-C6烷基)；
V是具有1至12个碳的亚烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6杂环基、和(C1-C6烷基)NRcRe；和
n是0或1，
其中，芳基是6-20个碳原子的单价芳族烃基；
杂环基或杂环的环是饱和或部分不饱和的3至12个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C；和
杂芳基是5-、6-、或7-元环的单价芳族基团或者包括5-12个原子的稠合环，并且含有至少一个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述稠合环的至少一个是芳族的。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R6和R7任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C6 环烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-芳基、Vn-杂芳基、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)R8、Vn-C(=O)OR8、Vn-NR8R9和Vn-NR8C(=O)R9，和
R13是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、Vn-F、Vn-Cl、Vn-Br、Vn-I、Vn-CF3、Vn-CN、Vn-OR8、Vn-C(=O)OR8、Vn-C(=O)NR8R9、Vn-NR8R9、Vn-NR8C(=O)R9、C1-C6烷基和Vn-芳基，其中所述的杂环基任选被一个或多个氧代取代，
或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成芳香杂环状环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
Figure 2007800155903100001DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
  
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，
其中R20是H。
4.权利要求1所述的化合物，其具有下式Ia
Figure DEST_PATH_IMAGE006
　　　　Ia
其中：
L是O、S、或CH2；
Y是N或CH；
D2是N或CR12；
R2是芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和的C3-C12环烷基、或者饱和或部分不饱和的杂环基，其中所述的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是单环的或二环的并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、(C1-C6烷基)OH、饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、OR6、C(=O)R6、C(=O)OR6和C(=O)NR6R7；
R3是H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、OR6、或SR6，其中所述的烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、Vn-OR8和Vn-C(=O)OR8；
R6和R7独立地是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的 C3-C12 环烷基、饱和或部分不饱和的 C1-C12 杂环基、Vn-芳基、或Vn-杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、任选被C(O)O(C1-C6烷基)或(C1-C6烷基)OH取代的饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、芳基、杂芳基、CF3、F、Cl、Br、I、CN、OR8、C(=O)R8、C(=O)OR8、NR8R9和NR8C(=O)R9，
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，其中所述的杂环状环任选包含一个或多个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子；
R8和R9独立地是H、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代： C1-C6烷基、饱和和部分不饱和的C3-C6 杂环基、-ORa、NRaRb、和C(=O)ORa，
或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环状环，
R13是H、C1-C6烷基、饱和或部分不饱和的C3-C6环烷基、饱和或部分不饱和的C1-C6 杂环基、CH2-杂环基、芳基、杂芳基、(1-3C烷基)杂芳基、或(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、F、Cl、CF3、CN、OR8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、NR8R9、C(O)(C1-C6烷基)、SRa、SO2Rf、SO2NRcRe、C(O)(C1-C6烷基)NRcRd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和芳基，
或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成杂芳基环；
Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基；
V是具有1至4个碳的亚烷基，其任选被C1-C6烷基、或(C1-C6烷基)NRcRe取代；和
n是0或1。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R12是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R13选自H、C1-C6烷基、氯(C1-C6烷基)、(3-6C)环烷基、(C1-C6烷基)CN、(C1-C6烷基)CO2R8、(C1-C6烷基)SRa、(C1-C6烷基)SO2Rf、(C1-C6烷基)芳基、(C1-C6烷基)OR8、(C1-C6烷基)NR8R9、(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9、 (C1-C6烷基)C(O)-杂环基、芳基、杂芳基、(C1- C3烷基)hetAr1、hetCyc1和CH2hetCyc2，其中：
Rx和Ry独立地是H、甲基或OMe，
n是0或1，
hetCyc1是饱和或部分不饱和的C1-C6杂环状环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C(O)(C1-C6烷基)NRcRd、C(O)(C1-C6烷基)ORc、C(O)CH2C(O)(C1-C6烷基)、C(O)NR8R9、SO2NRcRe、SO2Rf和C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6烷基)，
hetCyc2是饱和或部分不饱和的C1-C6杂环状环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)O(C1-C6烷基)、和氧代，和
hetAr1是杂芳基环，其任选被C1-C6烷基、OH或CF3取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是：
(i)苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、CN、CF3、C1-C6烷基、NO2、SO2(C1-C6烷基)、OH、O(C1-C6烷基)、 CO2H、CO2(C1-C6烷基)、任选被C1-C6烷基取代的C(O)饱和或部分不饱和的C1-C12杂环基、饱和或部分不饱和的C1-C6杂环基和C(O)NR6R7；
(ii)具有1-2个氮原子的5-6元杂芳基环；
(iii)9-10元二环杂芳基环，其具有1-2个独立地选自N和S的环原子；
(iv) 具有至少一个氮原子的5元饱和或部分不饱和的杂环状环 ，其中所述的杂环状环任选被CO2-(C1-C6烷基)、C(O)NH(C1-C6烷基)、 C(O)CH2N(C1-C6烷基)2、C(O)(C1-C6烷基)CO2H、或SO2-(杂芳基)取代；或
(v)5-6元饱和或部分不饱和的环烷基环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是H、Br、Cl、SR6、OR6、芳基、 杂芳基、或C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被C(O)OR8、或OR8取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是：
(i) S-Vn-芳基，其中n是0，并且芳基是苯基其任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、OH、CN、CF3、CO2H、O(C1-C6烷基)、O(C1-C6烷基)CO2H、O(C1-C6烷基)NRaRb、或O(C1-C6烷基)-饱和或部分不饱和的C1-C6杂环；
(ii) S-Vn-芳基，其中n是1，V是C1-C6亚烷基，其任选被CH2CH2NRcRe取代，并且芳基是苯基，其任选被F、Cl、或O(C1-C6烷基)取代；
(iii) S-Vn-杂芳基，其中n是1，V是C1-C6亚烷基，其任选被C1-C6烷基取代，并且杂芳基是5-6元环，其具有1-2个独立地选自N、S和O的原子；
(iv) S-Vn-杂芳基，其中n是1，V是C1-C6亚烷基，并且杂芳基是具有至少一个氮的10-元二环杂芳基；
(v) SR6，其中R6是Vn-杂芳基，n是0，并且该杂芳基基团是9-10元二环杂芳环，其具有2-3个独立地选自N、S和O的原子，并且任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：I、Br、C1-C6烷基和CO2H；
(vi) S-Vn-杂芳基，其中n是0，并且杂芳基是5-6元环，其具有1-4个独立地选自N和S的原子，并且任选被1个或2个独立地选自以下的基团取代：Cl、CN、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)NR8R9、(C1-C6烷基)CN、C(=O)O(C1-C6烷基)、和CF3；
(vii) S-饱和或部分不饱和的C3-C12环烷基，
(viii) S-饱和或部分不饱和的C1-C12杂环基，其任选被氧代取代；
(ix) S-(C1-C6烷基)C(O)OR8；
(x) S-CH2C(O)-饱和或部分不饱和的C1-C6杂环或S- (C1-C6烷基)NR8R9；
(xi) OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C1-C6烷基)芳基、O-(C1-C6烷基)-饱和或部分不饱和的C1-C6杂环、O-(C1-C6烷基)NR8R9、或O-苯基其任选被Br取代；
(xii) 苯基，其任选被Cl取代；
(xiii) 6-元杂芳基，其具有至少一个氮；
(xiv) C1-C6烷基、(C1-C6 烷基)-饱和或部分不饱和的C1-C6杂环、(C1-C6 烷基)OH、(C1-C6 烷基)CO2R8、(C1-C6 烷基)CO2(C1-C6烷基)、或(C2-C6烯基)CO2R8；或
(xv) Br、Cl或H。
10.选自以下的化合物或其药学可接受的盐：
2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈、
4-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈、
2-(2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺、
3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(苯硫基)吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-苯基吡啶-2-胺、
5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
N-(5-(环己基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(苄硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-乙基噻唑-2-胺、
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺、
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-异丁基噻唑-2-胺、
4-丁基-N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-氯-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-环丙基噻唑-2-胺、
5-(2-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-(4-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-(2-氯苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(苯硫基)吡啶-2-胺、
3-(2-氯苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
2-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯、
3-(环戊基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-胺、
5-(3-甲氧基苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
3-(环己-2-烯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
3-(环戊基氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
5-(3-(二甲基氨基)丙基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-醇、
N-(5-甲氧基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸、
3-苄基-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(3-(二甲基氨基)丙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(3-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(3-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚、
2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)乙酸、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮、
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮、
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-N-异丙基吡咯烷-1-羧酰胺、
N-(5-溴-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-(2-氟苄硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)丙基硫基)吡啶-2-胺、
2-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡啶-3-醇、
3-(2-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸、
4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸、
4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺、
4-氯-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸、
4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺、
N-(3-(2,6-二氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-(萘-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(2-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(3-氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(3-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
N-(5-(2,5-二甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2,5-二氯苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2,5-二甲基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
3-(2-氯苯硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-5-(苯硫基)吡啶-2-胺、
N-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
2-(4-甲基-5-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)乙腈、
3-(6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
3-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
3-(5-(4-氟苯氧基)-6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
3-(5-(2-氯苯硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(3-(二甲基氨基)丙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯酚、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)乙酸、
N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)乙酮、
1-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮、
4-(3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸、
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-N-异丙基吡咯烷-1-羧酰胺、
N-(5-溴-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(2-氯苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(4-甲基噻唑-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(3,5-二(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
3-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure DEST_PATH_IMAGE007
二唑-5-胺、
3-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-(4-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-异丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基)甲醇、
N-(5-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-(4-(二甲基氨基)丁基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-(2-氯吡啶-4-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(5-(2-氯嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺、
4-甲基-N-(5-(3-甲基异
Figure 421322DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(3-甲基异唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(3-甲基异唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(2-碘代噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(5-(2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 949627DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(5-(2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苄腈、
N-(3-(2-氯苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-(5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
N-(5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-(2-碘代噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-(3-甲基异
Figure 763999DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-(苯硫基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
N-(4-环丙基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-胺、
4-异丁基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-环己基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺、
3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸甲酯、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯基噻唑基-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(噻吩-3-基)噻唑-2-胺、
4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-乙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-异丙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
2-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙醇、
1-(4-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-异丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3- (苯硫基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3- (苯硫基)吡啶-2-基)-3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3- (4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3- (4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-异丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
4-(5-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-((5-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(2-氯-5-甲氧基苯硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
(R)-4-甲基-N-(5-(5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊基并[d]嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸、
N-(5-(3,5-二甲基异
Figure 791178DEST_PATH_IMAGE007
唑并[4,5-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(3-(苯硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(2-(3-(苯硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯、
1-(4-(2-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
3-(苯硫基)-N-(3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺、
N-(3-(苯硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
4-(2-(3-(苯硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸钠、
3-甲基-7-(6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸、
3-甲基-7-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸、
N-(5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-胺、
1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 990078DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 658957DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
N-(5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(吡嗪-2-基)甲硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基(嘧啶-2-基)甲硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-((3-氯吡啶-2-基)(哌啶-4-基)甲硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(2-(4-异丁基噻唑-2-基氨基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺、
2-(4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇、
4-甲基-N-(5-((1-甲基哌啶-4-基)(吡啶-2-基)甲硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-((1-异丙基哌啶-4-基)(吡啶 -2-基)甲硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
1-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡咯烷-2-酮、
2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酸乙酯、
2-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙醇、
N-乙基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺、
2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮、
1-(二氢吲哚-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酮、
1-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酮、
1-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(哌啶-4-基)乙酮*非对映体的混合物、
2-(4-((6-(4-苯乙基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙醇、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(3-(二甲基氨基)-1-苯基丙硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
5-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-((1,2,4-
Figure 652321DEST_PATH_IMAGE007
二唑-3-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-((5-甲基异
Figure 344333DEST_PATH_IMAGE007
唑-3-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-((3,5-二甲基异
Figure 81345DEST_PATH_IMAGE007
唑-4-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
5-((5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)甲硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺、
N-(5-(异喹啉-1-基甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(4-((6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺、
N-(5-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲硫基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(5-((5-甲基异
Figure DEST_PATH_IMAGE008
唑-3-基)甲硫基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-((3,5-二甲基异
Figure 542414DEST_PATH_IMAGE007
唑-4-基)甲硫基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮、
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酰胺、
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酮、
2-(6-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)乙酰胺、
{5-[(1,1-二氧代-六氢-1λ6-硫吡喃-4-基)-吡啶-2-基-甲基硫烷基]-3-苯氧基-吡啶-2-基}-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺酰基)乙基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(哌啶-4-基)乙基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-(苄氧基)-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-(苯硫基)-5-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
2,2-二甲基-3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸、
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-异丁基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
3-异丙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-甲氧基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
N,N-二甲基-4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酰胺、
N,N-二甲基-4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-磺酰胺、
2-甲基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮、
3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
2-氧代-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯、
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-羧酰胺、
2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-氧代-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯、
(R)-2-羟基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮、
2-甲基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮、
2-氨基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙醇、
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-氨磺酰胺、
3-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
3-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯、
N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
4-(2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
2-(2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
N-(3-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
N-(3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡嗪-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈、
4-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)苄腈、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-2-(三氟甲基)苄腈、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸、
2-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-5-氟苯甲酸乙酯、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-甲基苄腈、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-氟苄腈、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-3-氯苄腈、
3-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基氧基)-4-氯苄腈、
3-甲基-N-(5-(3-甲基异
Figure 972258DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡嗪-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙酸、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-3-甲基丁酸、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)丙腈、
4-苄基-N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(氯甲基)噻唑-2-胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-甲基丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺、
2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2,2-二甲基丙酰胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-
Figure 213883DEST_PATH_IMAGE007
二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((5-甲基-1,3,4-
Figure 928155DEST_PATH_IMAGE008
二唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-异丙基-1,3,4-
Figure 571626DEST_PATH_IMAGE007
二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基-1,2,4-
Figure 906792DEST_PATH_IMAGE007
二唑-5-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((3-甲基-1,2,4-
Figure 635714DEST_PATH_IMAGE007
二唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基
Figure 652211DEST_PATH_IMAGE007
唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((5-甲基唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺、
4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(苯氧基甲基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((苯基氨基)甲基)噻唑-2-胺、
N-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-
Figure 921836DEST_PATH_IMAGE007
二唑-2-胺、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-胺、
5-溴-3-苯氧基-N-(4-(苯硫基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
5-(2-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙基)-1,3,4-
Figure 810157DEST_PATH_IMAGE007
二唑-2-醇、
N-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,2,4-
Figure 692663DEST_PATH_IMAGE007
二唑-3-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-
Figure 45147DEST_PATH_IMAGE007
二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(4-(2-(5-甲基
Figure 987695DEST_PATH_IMAGE007
唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺、
4-(2-(5-甲基
Figure 363313DEST_PATH_IMAGE007
唑-2-基)乙基)-N-(3-苯氧基-5-(哌啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
N-(5-溴-3-(4-氟苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
3-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯、
N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、
5-溴-3-(4-氟苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
2-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、
5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-胺、
3-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸、
3-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺、
(4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、
4-(5-溴-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺、
2-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺、
3-(5-溴-2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基) 吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺、
(2-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸、
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯甲酰胺、
3-(5-溴-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-甲基-N-(3-(间甲苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
3-(2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苯酚、
N-(3-(2-氟苯基硫基)-5-(苯硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
N-(3-(2-溴-5-吗啉代苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺、
N'-(3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-N,N-二甲基甲腙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸、
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺、
3-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-1-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙-1-酮、
1-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮、
3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮、
3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮、
3-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮、
3-((2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)吡咯烷-2-酮、
4-氨基-2-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)丁酸、
1-(4-(2-(5-溴-3-(苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-((5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 783930DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(5-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 256499DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
5-(3-溴苯氧基)-3-(3-甲氧基苯硫基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺、
3-(3-甲氧基苯硫基)-5-苯氧基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺、
1-(3-(5-(3-甲氧基苯硫基)-6-(3-(四氢呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基氧基)苯基)乙醇、
3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺、
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸、
1-(4-(2-(3-(4-氟-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(3-(2-溴-4-氟苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-3-(三氟甲基)苄腈、
4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(三氟甲基)苄腈、
6-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)烟碱腈、
5-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-3-甲氧基吡啶甲基腈、
6-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)吡啶甲酸乙酯、
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(5-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酸乙酯
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸异丙酯、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
N-(1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)乙酰胺、
N-(2-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)乙酰胺、
4-(1-(2-氨基乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺、
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-氨磺酰2,2,2-三氟乙酸、
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-羧酰胺、
4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 806167DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
N-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)噻唑-2-胺、
1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 955706DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(3-(4-氟苯氧基)-5-(3-甲基异
Figure 954886DEST_PATH_IMAGE007
唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯、
1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(4-(2-(5-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯、
1-((2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌嗪-2-酮、
1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并-2,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
4-((2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
4-(2-(5-溴-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(5-(5-溴-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
4-((2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-(2-(3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(5-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
4-((2-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
3-(2-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、
3-(5-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-3-基)噻唑-2-胺、
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺、
N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-3-基)噻唑-2-胺、
4-(5-苯氧基-6-(4-(哌啶-4-基甲基)噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(5-苯氧基-6-(3-(吡咯烷-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(5-苯氧基-6-(3-(哌啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-3-基硫基)苄腈、
1-(4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮、
1-(3-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮、
1-(3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡咯烷-1-基)乙酮、
4-(6-(4-(1-乙酰基哌啶-3-基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(6-(3-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苄腈、
4-(6-(4-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)噻唑-2-基氨基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苄腈、
1-(4-(2-(5-(2-氯吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)哌啶-1-基)乙酮。
11.一种组合物，其包括根据权利要求1-10任一项的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
12.根据权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗胰岛素依赖性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途。
13.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
(a) 使下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE009
与式R1NH2的化合物在碱催化剂或金属催化剂存在下反应；或者
(b) 使下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE010
与式R1-X化合物，其中X是Cl或Br，在碱催化剂或金属催化剂存在下反应；或者
(c) 对于式I化合物，其中的R1是
Figure 239236DEST_PATH_IMAGE003
，
使下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE011
与式R13COCHR12X化合物，其中X是离去基团，在碱存在下反应；或者
(d) 对于式I化合物，其中的R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE012
，
使下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE013
与具有下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中R'是C1-C6烷基或者任选被C1-C6烷基取代的芳基，在碱存在下反应；
(e) 对于式I化合物，其中Z是CSR6，使具有下式相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE015
与具有式R6X的化合物，其中X是离去基团或原子，在碱存在下反应；
(f) 对于式I化合物，其中的R1是
Figure DEST_PATH_IMAGE016
，
使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE017
与具有下式的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在高温下反应；或者
g) 对于式I化合物，其中Z是CR3，使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE019
其中Xa是离去基团，所述离去基团是选自Br、Cl或I的卤素，与具有式R3-Xb的化合物其中Xb是离去基团或原子，在适宜的碱存在下反应；或者
h) 对于式I化合物，其中Z是C-SR6，并且R6是C1-C12烷基、CH2-芳基、杂芳基、或芳基，并且其中所述的R6基团任选被取代，使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE020
与具有式R6-Xc的化合物，其中Xc是离去基团或原子，在适宜的碱存在下反应；或者
i) 对于式I化合物，其中L是O，使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE021
与具有式R2-Xd的化合物，其中Xd是离去基团或原子，在碱存在下或者在铜或钯催化剂存在下反应；或者
j) 对于式I化合物，其中L是O或S，使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中Xe是离去基团或原子，与具有式R2LH的化合物，其中L分别是O或S；在钯催化剂和适宜的碱存在下反应；或者
k) 对于式I化合物，其中L是CH2，使具有下式的相应的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE023
其中Xf是离去基团或原子，所述离去基团或原子选自Cl、Br、I、OTf或乙酰氧基，在具有式R2-Zn-Xg 的有机锌化合物其中Xg是卤化物以及镍或钯催化剂存在下反应；以及
除去任何保护基或基团，以及如果需要，形成盐。
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