KR101440634B1 - 글루코키나제 활성제로서의 ２-아미노피리딘 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결핍된 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 글루코키나제의 저활성을 특징으로 하거나 또는 글루코키나제를 활성화함으로써 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
글루코키나제, 당뇨병, 저활성, 활성화.
Description
본 출원의 우선권
본 출원은 2006년 3월 24일 출원된 미국 가출원 제60/785,460호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 결핍된 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나제 활성의 저활성화(underactivation)를 특징으로 하거나 또는 글루코키나제를 활성화함으로써 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 신체가 인슐린을 충분히 생산하거나 인슐린을 적절히 이용하는 능력이 없음을 특징으로 하는 증후군 집단을 포함한다. 대부분의 당뇨병 환자들은 임상적으로는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM) 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 (NIDDM)을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 거의 모든 형태의 당뇨병은 인슐린 분비 및 혈중 농도의 감소, 또는 흔히 인슐린과 반대로 작용하는 호르몬 (예, 글루카곤)의 수준 상승과 관련된, 인슐린에 대한 조직 반응의 감소 (인슐린 내성)로 인해 발병한다. 이러한 이상현상은 탄수화물, 지질 및 단백질 대사에서의 변화를 초래한다. 이 증후군의 특징은 고혈당증(hyperglycemia)이며, 다른 합병증으로는 심혈관계 질환, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 피부 장애 및 위마비증(gastroparesis)을 들 수 있다.
미국에서 1800만명을 상회하는 것을 포함해서 세계적으로 수천만의 사람들이 당뇨병에 걸려있다. 신체가 인슐린 생산 능력이 없음으로 인해 발병하는 IDDM (제I형 당뇨병)은 미국에서 진단된 당뇨병 사례의 5-10％를 차지하는 것으로 평가된다. 미국내 당뇨병 환자의 대부분은 NIDDM (제II형 당뇨병)를 앓는 것으로 진단되며, 이 유형의 당뇨병은 인슐린 내성과, 그러한 인슐린 내성을 극복할 수 있도록 인슐린을 충분히 분비하는 췌장의 능력 부재가 조합된 결과로 발병한다. 제II형 당뇨병은 미국 인구의 5％ 이상에서 발병하며, 1996년에만 1600만명의 사람들이 NIDDM에 걸려있었다 [Roman, S. H.; Harris, M. I., Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 1997, 26.3, 443-474]. 경증 형태의 제II형 당뇨병과 유사한 증상을 나타내는 손상된 글루코스 프로세싱을 특징으로 하는 증후군인 손상된 글루코스 내성 (IGT)이 훨씬 더 우세하며, 미국에서는 3500만 내지 4000만명의 성인들이 상기 질환에 걸려있다.
당뇨병은 가장 흔하게는 2회 측정시 공복 상태의 혈장 글루코스가 126 mg/dL 이상으로 나타나거나, 또는 경구 글루코스 내성 시험 (OGTT)에서 2 시간 후 로딩값이 200 mg/dL를 초과하는 것에 더하여 다음증(polydipsia), 다식증 및/또는 다뇨증과 같은 전형적인 증상에 의해 진단된다 [(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, 1998, 21, S5-19]. IGT의 경우, 금식 상태의 혈장 글루코스는 126 mg/dL 미만이지만 2 시간 후-경구 당내성 수준은 140 mg/dL를 초과하는 것으로 관찰된다.
이들 각 증상의 치료에서의 주요 목표는 혈중 글루코스 수준의 감소 및 조절에 있다. 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)에서 고혈당증의 감소는 IDDM의 다수의 부수적인 합병증의 발병을 약화시킬 수 있다 [Diabetes Control and Complications Trial Research Group, New England J. Med., 1993, 329, 977-986]. 예를 들어, 강력한 인슐린 요법에 의해 혈중 글루코스 수준을 긴밀하게 조절하는 것은 IDDM 환자들에서 망막병증, 신장병증 및 신경병증의 발병을 각각 50％ 넘게 감소시킬 수 있다. IDDM 및 NIDDM에서 관찰된 병리상태의 유사성과 더불어 상기 발견은 혈중 글루코스 수준의 조절이, 문헌 [Ohkubo, Y., et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28, 103-117]에 보고된 바와 같이, NIDDM 환자에서 유사한 이점을 나타낼 것임을 제안한다 [American Diabetes Association, Diabetes Care, 1998, 21, S88-90].
고혈당증을 치료하기 위해 여러 방법들이 시도되어 왔다. 제I형 당뇨병을 앓는 환자들에게 인슐린을 투여한다. 제II형 당뇨병을 앓는 환자들에서, 췌장은 인슐린을 분비하지만 당뇨병 고유의 인슐린 내성을 극복하기에는 불충분한 양으로 분비한다. 메트포르민 [De Fronzo, R. A.; Goodman, A. M. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 541-549; Bailey, C. J. Biguanides and NIDDM, Diabetes Care 1992, 15, 773-784] 및 글리타존 [PPAR 아고니스트 종류의 약물; Willson, T. M., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 665-668]과 같은 물질의 투여는 인슐린 내성을 적어도 부분적으로 개선시킬 수 있지만, 이들 물질은 인슐린 분비를 촉진시키지 않는다. 특정 술포닐우레아를 이용한 치료는 이온 채널에 영향을 줌으로써 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기한 종류의 약물에 의해 유발된 인슐린 증가는 글루코스에 의존하지 않거나 심지어 글루코스에 감응하지도 않으며, 이러한 치료는 실제로는 저혈당증의 위험을 분명 증가시킬 수 있다. DPP-IV 억제제, 예를 들면 자누비아(Januvia), 또는 GLP 또는 GLP 모방체 (예, 엑세딘(Exedin))는 인크레틴(incretin) 메카니즘에 의해 β-세포에서 cAMP 분비를 촉진시키며, 이들 물질의 투여는 글루코스 의존적 방식으로 인슐린 방출을 촉진시킨다 [Vahl, T. P., D'Alessio, D. A., Expert Opinion on Invest. Drugs 2004, 13, 177-188]. 그러나, 이러한 잠재적인 치료의 경우에도, 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association)가 추천하는 가이드라인에 따라 NIDDM 환자에서 혈중 글루코스 수준을 긴밀하게 조절하는 것은 곤란하다. 따라서, 충분한 혈당 조절을 가능케 하는 신규 치료 접근법이 상당히 요구되고 있는 실정이다.
혈당 조절에 대한 가능한 접근법은 혈액으로부터 글루코스의 제거를 증진시키고 글루코스 저장 또는 이용 속도를 증가시키는 것을 포함한다. 대부분의 세포에서 글루코스는 특정 운반 단백질에 의해 세포내로 운반되며, 여기서 인산화되어 헥소키나제에 의해 촉매된 반응에서 글루코스-6-포스페이트를 형성한다. 세포 내부에서, 글루코스-6-포스페이트는 해당 경로에 의해 분해될 수 있거나, 글리코겐으 로 전환될 수 있거나, 또는 펜토스 포스페이트 경로에 의해 산화될 수 있는 것과 같은 여러 운명들 중 하나로 결정된다.
네가지 유형의 포유동물 헥소키나제들 중 하나 (헥소키나제 IV)인 글루코키나제 (GK) (ATP:D-헥소스 6-포스포트랜스퍼라제)는 혈중 글루코스 항상성에서 필수적인 역할을 수행한다. 글루코키나제 발현은 주로 간 및 췌장 β-세포로 국한되는데, 여기서 여러 유형의 글루코키나제들이 발현된다: 이들 유형은 스플라이싱에서의 차이로 인해 N-말단의 15 개의 아미노산의 서열에서 차이가 있지만, 이들의 효소 특성은 사실상 동일하다. 글루코키나제는 또한 시상하부의 뉴런 집단에서 발현된다.
각각 1 mM 미만의 글루코스 농도에서 포화되는 다른 세가지 헥소키나제 (I, II, III)의 효소 활성과는 달리, 글루코키나제는 글루코스에 대하여 생리학적 글루코스 수준 (5 mM)에 근접한 8 mM의 Km을 갖는다. 따라서, 낮은 글루코스 수준에서, 글루코스는 - 글루코키나제 이외의 헥소키나제에 의한 전환을 통해 - 간에서보다는 뇌, 근육 및 다른 말초 조직에서 보다 신속하게 이용된다. 예를 들면 식사 또는 과잉영양 공급 이후와 같이 증가된 글루코스 수준에서 (식후 글루코스 수준은 10-15 mM를 초과할 수 있음), 간 및 췌장에서의 글루코키나제-매개된 글루코스 대사가 가속화된다. 게다가, 헥소키나제 I, II 및 III은 고 농도의 글루코스-6-포스페이트에 의해 억제되어 글루코스 이용을 저하시키는 반면, 글루코키나제는 글루코스-6-포스페이트의 높은 수준에서도 글루코스의 이용을 계속 촉매한다.
글루코키나제가 발현되는 조직에서, 글루코키나제는 글루코스 수용 및 이용에서 중요한 역할을 수행한다: β-세포에서, 생성된 글루코스-6-포스페이트는 인슐린 방출을 위한 필수적인 신호이고; 시상하부에서, 글루코스-6-포스페이트는 포만감 신호(satiety signal)로서 작용하며, 엔테로인크레틴(enteroincretin)의 분비에 기여할 수 있고; 간에서 글루코키나제의 작용에 의한 글루코스-6-포스페이트 생산은 과량의 글루코스를 글리코겐으로 저장하여 처리하는 메카니즘으로 작용한다 [Printz, R. L., et al., Annu. Rev. Nutr., 1993, 13, 463-496]. 글루코키나제-촉매화된 글루코스 인산화는 간세포 및 췌장 β-세포에서 해당작용에 대한 속도-제한 반응이다. 간에서, 글루코키나제는 글루코스 수용 및 글리코겐 합성 둘 다의 속도를 결정하며, 또한 다양한 글루코스 반응성 유전자들의 조절에서 필수적인 것으로 생각된다 [Girard, J., et al., Annu. Rev. Nutr., 1997, 17, 325-352]. 간 및 췌장 β-세포 둘 다에서, 글루코키나제는 글루코스 이용에 관한 속도를 제한하며, 그 결과 β-세포로부터의 인슐린 분비와 간에서의 글리코겐 저장을 조절하는 주요 요소가 된다. 당뇨병에서는 인슐린 분비의 조절 및 글리코겐 저장의 조절이 결핍된다 [DeFronzo, R. A., Diabetes, 1988, 37, 667-687].
당뇨병에서 글루코키나제의 이론적 중요성은 NIDDM의 동물 모델의 유전자 집단 및 유전자 조작에 대한 연구에 의해 뒷받침된다. 글루코키나제가 활성이 적은 형태로 돌연변이된 것은 젊은이에서 발생하는 성인형 당뇨 (Maturity Onset of Diabetes in the Young; MODY-2)의 원인이 된다 [Froguel, P., et al., New England J. Med., 1993, 328, 697-702; Bell, G. I., et al., Annual Rev. of Physiol., 1996, 58, 171-186]. 반대로, 글루코키나제 활성화 돌연변이를 갖는 인간은 고혈당증에 적게 걸리며, 당부하검사에 반응하여 인슐린 분비가 증가한다 [Christesen, H. B., et al., Diabetes, 2002, 51, 1240-1246; Gloyn, A. L, et al., Diabetes, 2003, 52, 2433-2440; Glaser, B., et al., New England J. Med., 1998, 338, 226-230]. 또한, NIDDM 환자는 부적절하게 낮은 글루코키나제 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 또한, 당뇨병의 식이성 또는 유전적 동물 모델에서 글루코키나제의 과발현은 이 질환에서 병리학적 증상의 진행을 방지하거나, 개선하거나 또는 역전시킨다 [Caro, J. F., et al., Hormone & Metabolic Res., 1995, 27, 19-22]. 이러한 이유로, 글루코키나제를 활성화하는 화합물은 제약 산업의 연구 대상이 되어 왔다.
치환된 벤질 카르바모일, 치환된 헤테로벤질 카르바모일, 치환된 페닐 카르바모일, 및 치환된 헤테로아릴 카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성제로서 개시되어 왔다. 예를 들어, WO 03/000267, WO 03/015774, WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/04480, WO 05/054200, WO 05/054233, WO 05/044801, WO 05/056530, WO 03/080585, WO 04/076420, WO 04/081001, WO 04/063194, WO 04/050645, WO 03/055482, WO 04/002481, WO 05/066145, WO 04/072031, WO 04/072066, US 6,610,846, WO 00/058293, WO 03/095438, WO 01/44216, WO 01/083465, WO 01/083478, WO 01/085706, WO 01/085707, WO 02/008209, WO 02/014312, WO 02/046173, WO 02/048106, WO 03/095438, WO 04/031179, 및 WO 04/052869를 참조한다. 이들 화합물은 글루코스에 대하여 Km을 저하시키고/시키거 나 글루코키나제의 Vmax를 증가시킨다.
<발명의 개요>
본 발명은 글루코키나제를 활성화하는 것이 이로운 질환 및 장애의 치료에 유용한 글루코키나제 활성제인 신규 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 용매화물, 대사산물, 염 및 제약상 허용가능한 전구약물을 제공한다.
상기 식 중, L, Y, Z, G, R1 및 R2는 이하에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사산물, 및 그의 용매화물, 대사산물, 염 또는 제약상 허용가능한 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 공지된 치료제와 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 제2 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 대사산물, 용매화 물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을, 글루코키나제의 저활성화를 특징으로 하거나 또는 글루코키나제를 활성화함으로써 치료될 수 있는 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 예방하거나 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 당뇨병 (제I형 및 제II형), 손상된 글루코스 내성, IFG (공복 글루코스 장애) 및 IFG (공복 혈당 장애), 및 글루코키나제의 저활성화를 특징으로 하거나 또는 글루코키나제를 활성화함으로써 치료될 수 있는 하기 논의된 바와 같은 기타 질환 및 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 결핍된 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료제 또는 예방제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 글루코키나제 활성제로서 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 대사산물, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물, 용기(container), 및 임의로 치료를 지시하는 패키지(package) 삽입물 또는 표지를 포함하는, 글루코키나제의 저활성화를 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 키트를 제공한다. 이 키트는 상기 질환 또는 장애의 치료에 유용한 제2 약제를 포함하는 제2 화합물 또는 제제를 추가로 포함할 수 있다.
추가로 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규 특징은 일부는 하기 상세한 설명에 기재되어 있고, 일부는 하기 명세서를 검토하는 당업자에게 자명하거나 또는 본 발명을 실시함으로써 알 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 본 명세서에 첨부된 청구의 범위에 기재된 수단, 조합, 조성물 및 방법에 의해 실현 및 달성될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 특정 실시양태들에 대해 상세히 언급할 것이며, 그러한 실시양태들의 예는 수반된 구조식 및 화학식들에 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 실시양태들과 관련하여 기술될 것이지만, 이러한 기술내용은 본 발명을 상기 실시양태들로 한정하기 위한 것이 아님은 물론이다. 대조적으로, 본 발명은 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자라면 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가물인 다수의 방법 및 물질들을 인식하고 있을 것이며, 이들을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 본 발명은 어떤 식으로든지 본원에 기재된 방법 및 물질들로 한정되지 않는다. 도입된 문헌 및 유사한 자료들이 용어 정의, 용어 사용, 기술 설명 등을 비롯해서 본 출원과 상이하거나 또는 반대되는 경우, 본 출원의 내용을 따른다.
정의
"알킬"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 탄소 원자수 1 내지 12의 포화 선형 또는 분지형 쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, - CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, "알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 6의 포화 선형 또는 분지형 쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 탄소 원자수 1 내지 12의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, "알킬렌"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 12의 선형 또는 분지형 쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향(orientation), 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, "알케닐"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 불포화 부위를 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
"알케닐렌"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 12의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
"알케닐렌"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 4의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 포함하며, 여기서 알케닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 12의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"알키닐렌"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 12의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐렌 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, "알키닐렌"이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 4의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"시클로알킬," "카르보사이클," "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭 고리"는 서로 바꿔쓸 수 있으며, 탄소 원자수 3 내지 12의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "시클로알킬"이라는 용어는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하며, 여기서 폴리시클릭 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬을 임의로 포함한다.
시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐 등을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로, 또는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 가교된 시스템으로 배열된 7 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 시클로알킬은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 본원에 사용된 바와 같이 모(parent) 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 탄소 원자수 6-20의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 예시적인 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인덴, 인단, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 서로 바꿔쓸 수 있으며, 고리 원자수 3 내지 12의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭하는데, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. "헤테로사이클"이라는 용어는 헤테로시클로알콕시를 포함한다. 또한 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 잔기가 또한 상기 정의한 범위내에 포함된다. 헤테로사이클은 경우에 따라 C-부착된 것이거나 또는 N-부착된 것일 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착)일 수 있다. 2 개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예로는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 있다. 본원에서 헤테로사이클 기는 비치환되거나 또는, 특정한 경우, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 본원에 기재된 다양한 기들로 치환된다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 가교된 헤테로사이클을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 원자수 5-12의 융합된 고리 시스템 (하나 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 잔기가 또한 상기 정의한 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 하나 이상의 치환가능한 위치들에서 본원에 기재된 하나 이상의 치환기들로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 특정 예로는 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피라지닐, 및 티아졸로[5,4-e][1,2,4]트리아진을 들 수 있다.
한정하고자 하는 것은 아니지만 예를 들어, 탄소 결합된 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 탄소 결합된 헤테로사이클의 추가의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 들 수 있다.
한정하고자 하는 것은 아니지만 예를 들어, 질소 결합된 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다. 또 다른 전형적인 질소 결합된 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 들 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"부정관사(a)"는 본원의 영문 원문에 사용된 바와 같이 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물," "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체, 분리된 거울상이성질체, 분리된 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 용매화물, 대사산물, 염 및 전구약물 (제약상 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함)을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 다양한 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 치환기의 예로는 옥소, 할로겐, CN, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, Vn-NR''SO2R', Vn-SO2NR'R'', Vn-(C=O)R', Vn-C(=O)OR', Vn-OC(O)R', Vn-NR''C(=O)OR', Vn-NR''C(=O)R', Vn-C(=O)NR'R'', Vn-NR'R'', Vn-NR'''C(=O)N'R'', Vn-OR', Vn-SR', Vn-S(O)R', Vn- S(O)2R', 알킬, 알케닐, 알키닐, Vn-시클로알킬, Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴 (여기서, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
2 개 이상의 라디칼이 연속으로 사용되어 소정의 구조에 부착된 치환기를 형성하는 경우에는 첫번째 명명된 라디칼은 말단이며 마지막으로 명명된 라디칼은 해당 구조에 부착되는 것으로 고려된다고 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 라디칼은 알킬기에 의해 해당 구조에 부착된다.
글루코키나제 활성제
본 발명은 글루코키나제의 저활성화를 특징으로 하거나 또는 글루코키나제를 활성화함으로써 치료될 수 있는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체, 분리된 거울상이성질체, 분리된 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 용매화물, 대사산물, 염 및 제약상 허용가능한 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
L은 O, S, C(=O) 또는 CHR14이고;
Y는 N 또는 CR4이고;
Z는 N 또는 CR3이며, 여기서 G 또는 Z 중 적어도 하나는 N이 아니고;
G는 N 또는 CR11이고;
R1은 화학식 
로 나타낸 헤테로아릴 고리이고;
D1은 S, O 또는 N이고;
D2는 N 또는 CR12이고;
D3은 S, O 또는 CR13이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이며 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, O(CH2)nC(=O)OR6, O(CH2)nC(=O)NR6R7, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, 및 S(O)2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 Vn-시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)R8, Vn-C(=0)0R8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, 및 Vn-S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C(=O)R6, C(=0)0R6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, OC(=O)NR6R7, OC(=S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 또는 S(O)2NR6R7이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 및 Vn-S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 CF3, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 [C(O)O(1-6C 알킬), (1-6C)알킬 또는 (1-6C 알킬)OH로 임의로 치환됨], Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8, Vn-S(O)2NR8R9, 및 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-NR8C(=O)NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=0)0Ra, Vn-C(=O)NRaRb, 및 Vn-NRaC(=O)Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, 및 Vn-CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, 및 Vn-CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R11은 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2, CH2F, OH, 0-(C1-C4 알킬), 또는 NH2이고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (1-3C 알킬)헤테로아릴, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=0)0R8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)-헤테로사이클 [0-(C1-C6 알킬)로 임의로 치환됨], SRa, SO2Rf, SO2NRcRe, C(O)(C1-C6 알킬)NRcRdd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(=0)CHRgNHC(=0)(C1-C6 알킬), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 및 SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R14는 H, 메틸, 에틸 또는 OH이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 Vn-시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴은 하나 이상의 OH로 임의로 치환되고;
Rc, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)O(C1-C6 알킬)이고;
Rf는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)NH2이고;
Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Ry는 H, C1-C6 알킬, 또는 -O(C1-C6 알킬)이고;
V는 1 내지 12 개의 탄소를 갖는 알킬렌이거나, 또는 각각 2 내지 12 개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, 시아노, OR8, C(=O)OR8, 0C(=0)R8, C(=O)NR8R9, NR8R9, (C1-C6 알킬)NRcRe, 및 NR8C(=O)R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, R6 및 R7은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8, 및 Vn-S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6 또는 S(O)2R6이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-0C(=0)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, G는 R11이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R11은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 N이다.
다른 실시양태에서, Y는 CR4이다. 특정 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L은 O이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L은 S이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, L은 CHR14이다. 특정 실시양태에서, R14는 H이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 및 그의 호변이성질체, 분리된 거울상이성질체, 분리된 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 용매화물, 대사산물, 염 및 제약상 허용가능한 전구약물을 포함한다.
상기 식 중,
L은 O, S, 또는 CH2이고;
Y는 N 또는 CH이고;
D2는 N 또는 CR12이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이며 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, C1-C6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)NR6R7, S(O)2R6, C(O)CH2NH2, 및 C(0)CH2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C12 알킬, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, OR6, 또는 SR6이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-OR8, Vn-C(=0)OR8, 및 Vn-NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-C6 알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 [C(O)O(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)OH로 임의로 치환됨], 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=0)R8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, NR8C(=O)R9 또는 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 0Ra, NRaRb, C(=0)0Ra 및 C(=0)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R8 및 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 H, C1-C6 알킬, 포화 및 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (1-3C 알킬)헤테로아릴, 또는 (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, CH2-헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 (1-3C 알킬)헤테로아릴은 옥소, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)-헤테로사이클 [0-(C1-C6 알킬) 또는 옥소로 임의로 치환됨], SRa, SO2Rf, S02NRcRe, C(O)(C1-C6 알킬)NRcRdd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 5-6원 헤테로사이클 (옥소로 임의로 치환됨) 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되는 원자들과 함께 헤테로아릴 고리를 형성하고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴이며;
Rc, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rd는 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)O(C1-C6 알킬)이고;
Rf는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)NH2이고;
V는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬렌이거나 또는 2 내지 4 개의 탄소를 갖는 알케닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 C1-C6 알킬, 0(C1-C6 알킬), 또는 (C1-C6 알킬)NRcRe로 임의로 치환되며;
n은 O 또는 1이다.
R1의 예시적인 실시양태는 하기 구조식들로부터 선택된 헤테로아릴 고리를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 식 중,
R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 또는 SO2NR6R7이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 및 부분 불포화 Vn-시클로알킬, 포화 및 부분 불포화 Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
R20은 각각 서로 독립적이다.
특정 실시양태에서, R1은
특정 실시양태에서, R20은 H이다.
다른 실시양태에서, R1은 
이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13은 H, 알킬, 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 임의로 치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 R12 및 R13은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필, CH2CH2COOMe, CH2COOH, 및 CH2CH2COOH로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R12는 H이다.
다른 실시양태에서, R13은 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (1-3C 알킬)헤테로아릴, 또는 (CH2)m(CRxRy)C(O)NR8R9로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 (1-3C 알킬)헤테로아릴은 옥소, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)-헤테로사이클 [0-(C1-C6 알킬)로 임의로 치환됨], SRa, SO2Rf, SO2NRcRe, C(O)(C1-C6 알킬)NRcRdd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로시클릴 (옥소로 임의로 치환됨), 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 R13은 H, C1-C6 알킬, 클로로(C1-C6 알킬), CF3, (3-6C)시클로알킬, (C1-C6 알킬)CN, (C1-C6 알킬)CO2R8, (C1-C6 알킬)SRa, (C1-C6 알킬)SO2Rf, (C1-C6 알킬)아릴, (C1-C6 알킬)OR8, (C1-C6 알킬)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNR8R9, (C1-C6 알킬)C(0)-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6 알킬)hetAr1, CH2(CRxRy)C(O)OR8, CH2(CRxRy)C(0)헤테로시클릴 [0-(C1-C6 알킬) 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환됨], CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHRa, hetCyc1 및 CH2hetCyc2로부터 선택되며,
여기서, Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 메틸 또는 OMe이고,
n은 0 또는 1이고,
hetCyc1은 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NRcRd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(O)NRaRb, SO2NRcRe, SO2Rf, C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6 알킬), 및 C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고,
hetCyc2는 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 알킬), 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고,
hetAr1은 C1-C6 알킬, OH 또는 CF3으로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이며,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 본원에 정의된 바와 같다.
C1-C6 알킬로 나타낸 경우의 R13의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 부틸을 들 수 있다.
클로로(C1-C6 알킬)로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 클로로 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 예는 CH2Cl이다.
(3-6C)시클로알킬로 나타낸 경우의 R13의 예로는 시클로알킬 및 시클로헥실을 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)CN으로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 니트릴 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 예는 CH2CN이다.
(C1-C6 알킬)CO2R8로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 CO2R8 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, R8은 H 또는 C1-C6 알킬이다. R13의 특정 예로는 CH2CH2CO2H, CH2CH2CO2Me, CH2CO2H, C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CO2H, 및 C(CH3)2CH2CO2H를 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)SRa로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 SRa 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, Ra는 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 기의 예로는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 원자를 갖는 5원 고리를 들 수 있다 (단, 이 고리는 O-O 결합을 함유하지 않 음). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C6 알킬로 치환된다. (C1-C6 알킬)SRa로 나타낸 경우의 R12 및 R13의 특정 예로는 CH2CH2SMe, CH2SPh 및 CH2-S-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)을 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)SO2Rf로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 SO2Rf 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, Rf는 (C1-C6 알킬)이다. R12 및 R13의 특정 예로는 CH2CH2SO2Me를 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)아릴로 나타낸 경우의 R13의 예로는 CH2Ph 및 CH2CH2Ph를 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)OR8로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 OR8 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, R8은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 기의 예로는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 원자를 갖는 5원 고리를 들 수 있다 (단, 이 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. (C1-C6 알킬)OR8로 나타낸 경우의 R13의 특정 예로는 CH2OPh 및 CH2O-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)을 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)NR8R9로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 NR8R9 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, R8은 H 또는 메틸이고, R9는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 기의 예로는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 원자를 갖는 5원 고리를 들 수 있다 (단, 이 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬로 치환된다. (C1-C6 알킬)NR8R9로 나타낸 경우의 R12 및 R13의 특정 예로는 CH2NHPh 및 CH2NH(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R13은 C1-C6 알킬, 0(C1-C6 알킬) 및 NR8R9로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환되는 알킬기이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13은 화학식 (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9로 나타낼 수 있으며, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, Me 또는 OMe이며, n은 0 또는 1이다.
(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9로 나타낸 경우의 R13의 예로는 R8 및 R9가 독립적으로 H 또는 (C1-C6 알킬)이며 Rx 및 Ry가 H인 기들을 들 수 있다. 특정 예로는 CH2CH2C(O)NHMe, CH2CH2C(O)NMe2, CH2C(O)NHMe, 및 CH2C(O)NMe2를 들 수 있다.
(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9로 나타낸 경우의 R13의 다른 예로는 R8이 H 또는 Me이고 R9가 (C1-C6 알킬)OH 또는 (C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)이고 Rx가 H 또는 Me이며 Ry가 H, Me, 또는 OMe인 기들을 들 수 있다. 특정 예로는 CH2CH2C(O)NHCH2CH2OMe, CH2CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(O)NHCH2CH2OMe, CH2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH, CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OH, 및 CH2C(CH3)(OMe)C(O)NHCH2CH2OMe를 들 수 있다.
(CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9로 나타낸 경우의 R13의 다른 예로는 Rx 및 Ry가 H이고 R8이 H 또는 Me이고 R9가 (C1-C6 알킬)NRaRb인 기들을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 예로는 CH2CH2C(O)NHCH2CH2NMe2 및 CH2C(O)NHCH2CH2NMe2를 들 수 있다.
(CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNRaRb로 나타낸 경우의 R13의 예로는 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 기들을 들 수 있다. 특정 예로는 CH2C(CH3)(OMe)C(O)NH-N=CHNMe2를 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)C(O)-헤테로시클릴로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 C(O)헤테로시클릴 잔기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-6원 고리, 예를 들어 피롤리디닐 고리이다. 특정 예로는 CH2CH2C(O)(피롤리딘-1-일) 및 CH2C(O)(피롤리딘-1-일)를 들 수 있다.
아릴로 나타낸 경우의 R13의 예로는 페닐 기가 있다.
헤테로아릴로 나타낸 경우의 R13의 예로는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리를 들 수 있다. 특정 예로는 피리딜 및 티에닐을 들 수 있다.
(C1-C6 알킬)hetAr1로 나타낸 경우의 R13의 예로는, 수소들 중 어느 하나가 hetAr1 기로 치환된 알킬 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, hetAr1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-4 개의 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다 (단, 이 고리는 O-O 결합을 갖지 않음). 예로는 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, hetAr1은 C1-C6 알킬 또는 OH로 치환된다. (C1-C6 알킬)hetAr1로 나타낸 경우의 R13의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
CH2(CRxRy)C(O)OR8로 나타낸 경우의 R13의 예로는 R8이 H 또는 C1-C6 알킬인 기들을 들 수 있다. 특정 예로는 CH2C(CH2)(OMe)CO2Me 및 CH2C(CH2)(OMe)CO2H를 들 수 있다.
CH2(CRxRy)C(0)헤테로시클릴로 나타낸 경우의 R13의 예로는 헤테로시클릴이 하나 이상의 질소를 갖는 5원 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐인 기들을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 0-(C1-C6 알킬)로 치환된다. 특정 예로는 CH2C(CH2)(OMe)C(O)(피롤리딘-1-일) 및 CH2C(CH2)(OMe)C(O)-(3-메톡시피롤리딘-1-일)를 들 수 있다.
CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR8로 나타낸 경우의 R13의 예로는 R8이 H 또는 C1-C6 알킬인 기들을 들 수 있다. 특정 예로는 CH2CH(CO2H)-CH2CH2NH2 및 CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHCO2-(t-부틸)을 들 수 있다.
hetCyc1로 나타낸 경우의 R13의 예로는 hetCyc1이 N 및 O로부터 선택된 원자 를 갖는 5-6원 고리인 기들을 들 수 있다.
hetCyc1의 예시적인 실시양태는 테트라히드로푸라닐이다.
hetCyc1의 다른 예시적인 실시양태로는 피페리디닐 및 피롤리디닐 고리를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, hetCyc1은 C-연결된 것인데, 즉 hetCyc1은 hetCyc1 고리의 탄소 원자를 통해 R1에 연결된다.
특정 실시양태에서, hetCyc1은 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NRcRd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(O)NRaRb, SO2NRcRe, 및 SO2Rf로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, hetCyc1은 메틸, C(O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NH(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NH(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NHCO2(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)OH, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬)2, SO2NH2, SO2NMe2, SO2Me, SO2(C2-C6 알킬)NH2, C(=0)CHRgNHC(=0)(C1-C6 알킬), 및 C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리이다.
특정 실시양태에서, 치환기는 hetCyc1의 N 원자 상에 존재한다.
hetCyc1로 나타낸 경우의 R13의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, hetCyc1은 화학식 
를 갖는다.
상기 식 중, A는 C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NMe1, CO2Me, 또는 SO2NH2이며, 여기서 hetCyc1의 탄소 원자들 중 어느 하나는 메틸로 임의로 치환된다. hetCyc1의 특정 예로는 하기 화학식들을 들 수 있다.
CH2hetCyc2로 나타낸 경우의 R13의 예로는 hetCyc2가 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5-6원 고리인 기들을 들 수 있다. 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐 및 피페라지닐 기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, hetCyc2는 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 알킬), 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. CH2hetCyc2로 나타낸 경우의 R13의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R12는 H이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1 -테트 라히드로나프탈레닐, 2-테트라히드로나프탈레닐, 3-테트라히드로나프탈레닐, 4-테트라히드로나프탈레닐, 5-테트라히드로나프탈레닐, 6-테트라히드로나프탈레닐, 7-테트라히드로나프탈레닐, 8-테트라히드로나프탈레닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 및 그의 치환된 형태로부터 선택된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 고리 또는 아릴을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시양태에서, R2는
상기 식 중, R2는 하나 이상의 R20a 기로 임의로 치환되며, 여기서 R20a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 및 SO2NR6R7로부터 선택된다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br, I, CN, 알킬, NO2, SO2R6, OR6, C(=O)OR6, 및 NR6C(=O)R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치 환된 페닐이며, 여기서 상기 알킬은 Vn-NR8R9, Vn-C(=O)OR8, 또는 Vn-OC(=O)R8로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br, CN, CF3, C1-C6 알킬, NO2, -SO2(C1-C6 알킬), OH, -0(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)헤테로시클릴 [C1-C6 알킬로 임의로 치환됨], 헤테로시클릴 및 -C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고, R9는 H이거나, 또는 NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. R2의 C(O)헤테로시클릴 치환기에 대한 헤테로사이클 기의 예로는 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2 개의 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 모르폴리닐)를 들 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br, CN, CF3, NO2, SO2Me, OMe, OH, CO2H, CO2Me, CO2Et, C(O)NHCH2CH2NMe2, C(O)NH2, C(O)(4-메틸피페라지닐), 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
R2의 예시적인 실시양태로는 하기 구조식들을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
R2의 다른 예시적인 실시양태로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
R2의 예시적인 실시양태로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 2-퀴녹 살리닐, 3-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 8-퀴녹살리닐, 벤조[d]티아졸-2-일, 4-벤조[d]티아졸릴, 5-벤조[d]티아졸릴, 6-벤조[d]티아졸릴, 7-벤조[d]티아졸릴, 2-1H-벤조[d]이미다졸릴, 1H-벤조[d]이미다졸-4-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 1H-벤조[d]이미다졸-6-일, 1H-벤조[d]이미다졸-7-일, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 5-테트라히드로퀴놀리닐, 6-테트라히드로퀴놀리닐, 7-테트라히드로퀴놀리닐, 8-테트라히드로퀴놀리닐, 5-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-테트라히드로이소퀴놀리닐, 7-테트라히드로이소퀴놀리닐, 8-테트라히드로이소-퀴놀리닐, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1 -피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 4-피롤리닐, 5-피롤리닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 5-피페리디닐, 6-피페리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 4-피롤리디닐, 5-피롤리디닐, 및 이들의 치환된 형태로부터 선택된 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리 및 헤테로아릴을 추가로 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, R2는 1-2 개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 2- 이미다졸릴, 및 4-이미다졸릴을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, CO2(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 알킬N(디-C1-C6 알킬), 또는 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기 로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이다.
다른 실시양태에서, R2는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 고리 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리이다.
다른 실시양태에서, R2는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피롤리디닐 고리이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 CO2-(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)CH2N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬)CO2H, 또는 SO2-(헤테로아릴)로 치환되는데, 여기서 SO2-헤테로아릴 기의 상기 헤테로아릴은 1-2 개의 질소 원자를 갖는 5-원 고리이며, C1-C6 알킬로 임의로 치환된다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 R2는 하기 구조식들 및 이들의 치환된 형태로부터 선택된다.
헤테로아릴 고리로 나타낸 경우의 R2의 다른 예시적인 실시양태로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, Z는 CR3이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로겐, C(=O)R6, SR6, OR6, 헤테로아릴, 알킬, 또는 알케닐로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로아릴, 알킬 및 알케닐은 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R3은 H, Br, Cl, SR6, OR6, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬인데, 여기서 상기 아릴은 Cl로 임의로 치환되고, 상기 알킬은 C(O)OR8, NR8R9, 또는 OR8로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R3으로는 Br, Cl 및 C(=O)H를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 H이다.
특정 실시양태에서, R3은 Br이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, R3은 SR6이며, 여기서 R6은 Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-헤테로시클릴, Vn-시클로알킬 또는 알킬이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬 부분은 임의로 치환된다. 예시적인 실시양태로는 하기 구조식들 및 이들의 치환된 형태를 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, R3은 SR6이며, 여기서 R6은 Vn-아릴이고, n은 0이고, 아릴은 Cl, OH, CN, CF3, CO2H, -0(C1-C6 알킬), -0(C1-C6 알킬)CO2H, -0(C1-C6 알 킬)NRaRb, 또는 -0(C1-C6 알킬)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 페닐이고, 헤테로사이클은 질소 원자를 갖는 5-6원 고리이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
S-(Vn-아릴)로 나타낸 경우의 R3의 특정 예로는 -S-페닐, -S-(2-클로로페닐), -S-(3-클로로페닐), -S-(4-메톡시페닐), -S-(3-히드록시페닐), -S-(4-시아노페닐), S-(4-카르복시페닐), -S-(2-클로로-5-메톡시페닐), -S-(3-메톡시페닐), -S-(2,5-디메톡시페닐), -S-(2,5-디클로로페닐), -S-(2,5-디메틸페닐), -S-(2-히드록시페닐), -S-(2-트리플루오로메틸-4-시아노페닐), -S-(3-트리플루오로메틸-4-시아노페닐), -S-(4-시아노페닐), 
를 들 수 있다.
다른 실시양태에서, R3은 SR6이며, 여기서 R6은 Vn-아릴이고, n은 1이고, V는 CH2CH2NRaRb로 임의로 치환된 알킬이고, 아릴은 F, Cl, 또는 0(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
S-(Vn-아릴)로 나타낸 경우의 R3의 추가의 특정 예로는 S-CH2-Ph, S-CH2-(3- 메톡시페닐), S-CH2-(4-메톡시페닐), S-CH2-(3-클로로페닐), S-CH2-(2-플루오로페닐), 및 
를 들 수 있다.
다른 실시양태에서, R3은 SR6이며, 여기서 R6은 Vn-헤테로아릴이고, n은 1이고, V는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, V는 C1-C6 알킬로 치환된다. 헤테로아릴 기의 예로는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 원자를 갖는 5-6원 고리를 들 수 있다 (단, 이 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음). 헤테로아릴 기의 특정 예로는 피리딜, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 옥사졸릴 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 Cl, OH, -0(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, (3-6C)시클로알킬 및 -NHC(O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환된다. S-Vn-헤테로아릴로 나타낸 경우의 R3의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, R3은 SR6이며, 여기서 R6은 Vn-헤테로아릴이고, n은 1이고, V는 C1-C6 알킬이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 질소를 갖는 10원 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들면 퀴놀리닐이다. S-Vn-헤테로아릴로 나타낸 경우의 R3의 특정 예로는 
를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -SR6이며, 여기서 R6은 Vn-헤테로아릴이고, n은 0이고, 헤테로아릴 기는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 원자를 갖는 5-6원 고리이다. 예로는 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 및 트리아졸릴 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 Cl, CN, C1-C6 알킬, -0(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)NRaRb, -(C1-C6 알킬)CN, C(=O)O(C1-C6 알킬), 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
-S-헤테로아릴로 나타낸 경우의 R3의 특정 예로는 -S-(2-피리딜), -S-(3-피리딜), -S-(4-피리딜), -S-(2-피리미딜), -S-(6-메틸피리드-2-일), -S-(2-클로로피리드-4-일), -S-(2-클로로피리미드-4-일), -S-(4,6-디메틸피리미드-2-일), -S-(4- 메톡시피리미드-2-일), -S-(2-메톡시메틸피리미드-4-일), -S-(4-메틸티아졸-2-일), -S-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일), -S-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일), -S-(5-시아노메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일), -S-(5-시아노피리드-2-일), -S-(2-시아노-3-메톡시피리드-5-일), -S-(2-트리플루오로메틸피리드-5-일), 및 -S-(2-에톡시카르보닐피리드-6-일)을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -S-CHR6aR6b로 나타낸다. 특정 실시양태에서, R6b는 피리딜 또는 피리미딜이며, R6a는 피페리딜이거나 또는 화학식 
의 기이다.
상기 식 중, R6a는 C1-C6 알킬, C(O)O(C1-C6 알킬), 또는 C1-C6 알킬)OH로 임의로 치환된다. S-CHR6aR6b로 나타낸 경우의 R3의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, R3은 S-CHR6aR6b로 나타내며, 여기서 R6a는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피페리딜 고리이고, R6b는 C(O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)NH(C1-C6 알킬) 또는 C(0)NH-헤테로사이클이다. 헤테로사이클 기의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-6원 고리 (예, 피롤리디닐 또는 피페리디닐), 하나 이상의 질소 원자를 갖는 10원 부분 불포화 비시클릭 고리 (예, 테트라히드로퀴놀리닐), 및 하나 이상의 질소 원자를 갖는 7원 가교된 헤테로시클릭 고리 (예, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸)를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로 치환된다. S-CHR6aR6b로 나타낸 경우의 R3의 추가의 특정 예로는 하기 구조식들을 들 수 있다.
다른 실시양태에서, R3은 S-CHR6aR6b (여기서, R6a는 (C1-C6 알킬)OH로 임의로 치환된 피페리딜이고, R6b는 헤테로아릴임)로 나타내진다. 헤테로아릴기의 예로는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원 고리 (단, 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음), 예를 들어 옥사디아졸릴을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테 로아릴 고리는 C1-C6 알킬로 치환된다. R3이 S-CHR6aR6b로 나타내질 경우, R3의 특정 예는 
를 더 포함한다.
다른 실시양태에서, R3은 S-CHR6aR6b (여기서, R6a는 피페리딜이고, R6b는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 나타내진다. 특정 예로는
를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 Vn-헤테로아릴이고, n은 0이고, 헤테로아릴기는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 원자를 갖는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음)임)이다. 예로는 5 내지 6원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리와 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 들 수 있다. 특정 예로는 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 이속사졸로피리딜, 시클로펜타피리딜, 피라졸로피리미딜, 푸로피리딜, 테트라히드로피리도피리미딜 및 트리아졸로피리딜 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 I, Br, C1-C6 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
R3이 S-헤테로아릴로 나타내질 경우, R3의 특정 예로는 다음을 들 수 있다:
특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 시클로알킬임)이다. R3의 특정 예는 S-시클로헥실이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 헤테로사이클임)이다. 헤테로사이클의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 6원 고리 (예를 들어, 피페리디닐)를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 옥소로 치환된다. R3의 특정 예는 
이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 (C1-C6 알킬)C(O)OR8임)이다. 예 로는 임의의 하나의 수소가 C(O)OR8 잔기로 대체된 알킬기를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, R8은 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예는 S-CH2CH2C(O)OCH3이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 CH2C(O)-헤테로사이클, CH2C(O)-NR8(C1-C6 알킬)NRaRb, CH2C(O)-NR8(C1-C6 알킬)헤테로사이클 또는 (C1-C6 알킬)NR8R9임)이다. 특정 실시양태에서, 각각 R8, R9, Ra 및 Rb는 H 및 (C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클 기의 예로는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리를 들 수 있으며, 여기서 상기 고리는 (C1-C6 알킬)로 임의로 치환된다. R3에 대한 특정 예로는 다음을 들 수 있다:
특정 실시양태에서, R3은 OR6 (여기서, R6은 H, 알킬, Vn-아릴 또는 Vn-헤테로아릴이고, 상기 알킬, Vn-아릴 및 Vn-헤테로아릴은 임의로 치환됨)이다.
다른 실시양태에서, R3은 OR6 (여기서, R6은 H, C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)아 릴, (C1-C6 알킬)헤테로사이클, (C1-C6 알킬)NR8R9, 또는 Br로 임의로 치환된 페닐임)이다. 특정 실시양태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 (C1-C6 알킬)이다. 헤테로사이클의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리, 예를 들어 피페리딜을 들 수 있다.
OR6의 대표적인 실시양태로는 OH, OMe,
를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
R3이 OR6으로 나타내질 경우, R3의 또다른 대표적인 실시양태로는 페녹시 및 3-브로모페녹시를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R3이 아릴기로 나타내질 경우, R3의 예로는 할로겐, 예를 들어 클로로로 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다. 특정 예로는 2-클로로페닐이 있다.
R3이 헤테로아릴기로 나타내질 경우, R3의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 6원 고리를 들 수 있다.
대표적인 실시양태로는 하기 구조 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이 에 한정되는 것은 아니다:
특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, (C1-C1 알킬)헤테로사이클, (C1-C1 알킬)헤테로아릴, (C1-C1 알킬)OH, (C1-C1 알킬)CO2R8, (C1-C1 알킬)CO2(C1-C1 알킬), (C1-C1 알킬)NR8R9 또는 (C2-C6 알케닐)CO2R8 (여기서, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)이다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5 내지 6원 고리를 들 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예로는 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리를 들 수 있다.
R3의 대표적인 실시양태로는 하기 구조 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
R3의 또다른 예로는 CH2OH, CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일), 4-디메틸아미 노부텐-1-일 및 4-디메틸아미노부틸을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R13은 
이고;
A는 C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NMe2, SO2Me 또는 SO2NH2이고;
L은 O 또는 S이고;
Y는 CH이고;
D2는 N 또는 CR12이고;
R2은 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, F, Cl, Br, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)NR6R7, S(O)2R6 및 C(O)CH2NH2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
R3은 SR6 또는 OR6이고;
R6은 Vn-아릴 또는 Vn-헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-C6 알킬, 포화 및 부분적 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 [임의로 C(O)O(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)OH로 치환됨], 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=O)R8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, NR8C(=O)R9 또는 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)이고;
R7은 H 또는 C1-C12 알킬이고;
R11은 H이고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
V는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬렌 (여기서, 상기 알킬렌은 임의로 C1-C6 알킬, 0(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)NRcRe로 치환됨)이고;
각각의 Rc 및 Re는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 O 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R13은
이고;
A는 C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)NH2, C(C=O)NH(C1-C6 알킬), C(=O)N(C1-C6 알킬)2, C(=O)CH(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)2, SO2(C1-C6 알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 알킬), S(C1-C6 알킬)2 또는 C(O)CH(CH3)OH이고;
L은 O이고;
D2는 N 또는 CH이고;
R2는 C1-C6 알킬, F, Br 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴이고;
R3은 SR6이고;
R6은 아릴, hetAra 또는 hetArb이며, R6은 C1-C6 알킬, Br, Cl, CF3, CN, OR8 및 C(=O)OR8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
hetAra는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
hetArb는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 원자를 갖는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음)이다.
일 실시양태에서, A는 C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NMe2, C(=O)CH2NMe2, SO2Me, SO2NH2 및 C(O)CH(CH3)OH로부터 선택된다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 C(=O)(C1-C6 알킬)이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 C(=O)NH2이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 C(=O)NMe2이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 C(=O)CH2NMe2이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 SO2Me이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 SO2NH2이다.
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, A는 C(O)CH(CH3)OH이다.
특정 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬, Br, Cl, CF3, CN, OR8 및 C(=O)OR8로부 터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 페닐이다. R2에 대한 특정 예로는 F, Br 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다.
화학식 Ic에 대한 R2의 대표적인 실시양태로는 다음의 구조를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 아릴임)이다. 특정 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다. 특정 실시양태에서, 아릴기는 CN, CF3 및 -0(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. R3이 S-아릴로 나타내질 경우, R3의 특정 예로는 다음의 구조를 들 수 있다:
화학식 Ic의 특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 hetAra이고, hetAra는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리임)이다. 특정 예 에서, hetAra는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리이다. 예로는 피리딜 및 피리미딜 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, hetAra는 Cl, CN, -0(C1-C6 알킬), C(=O)O(C1-C6 알킬) 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다. R3이 S-hetAra로 나타내질 경우, 화학식 Ic에 대한 R3의 특정 예로는 다음의 구조를 들 수 있다:
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 SR6 (여기서, R6은 hetArb이고, hetArb는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로방향족 고리 (단, 고리는 O-O 결합을 함유하지 않음)임)이다. 특정 실시양태에서, hetArb는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이다. 예로는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리와 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 들 수 있다. 특정 예로는 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 이속사졸로피리딜, 피라졸로피리미딜 및 고리를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, hetArb는 Br, Cl 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된다.
R3이 S-hetArb로 나타내질 경우, 화학식 Ic에 대한 R3의 특정 예로는 다음의 구조를 들 수 있다:
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
상기 식에서,
R13은 
이고;
A는 C(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)NH2. C(=O)NMe2, C(=O)CH2NMe2, SO2Me 또는 SO2NH2이고;
D2는 N 또는 CH이고;
R2는 F로 임의로 치환된 페닐이고;
R3은 
및 
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R1, R2, R3, R4 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R2, R3, R4, R11, R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R1, R3, R4 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, R1, R3, R4 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, R1, R3, R4, R11, R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 페닐 고리는 F, Cl, Br, I, CN, C1-C12 알킬, NO2, SO2R6, OR6, C(=O)OR6 및 NR6C(=O)R7 (여기서, 상기 알킬은 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R2Oa기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 페닐기는 Cl, OMe, CN, NO2, C(=O)OMe, C(=O)OEt, SO2Me 및 OCH2CH2NMe2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R12는 H이고, R13은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 (CH2)1-2CO2R6으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R13은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, CH2CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOH 또는 CH2CH2COOH이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, R4, R6, R11, R12, R13 및 R20a는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R1, R4 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R1, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환 된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R1, R3 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R3, R4, R11, R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 또다른 대표적인 실시양태로는 하기 화학식
(식 중, L, R3, R4, R11 및 R20은 본원에 정의된 바와 같고, 각각의 R20은 서로 독립적임)의 화합물 및 이의 치환된 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 기재하지 않는다면, 명세서 및 청구항에서의 특정 화합물의 설명 및 명명은 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 다른 혼합물을 모두 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체를 비롯 한 이러한 이성질체 모두를 포함한다. 용어 "거울상이성질체"란 서로에 대한 겹쳐질 수 없는 거울 상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 의미한다. 용어 "부분입체이성질체"란 서로에 대한 거울 상이 아닌 한쌍의 광학 이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"란 낮은 에너지 장벽에 의해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동에 의한 상호 전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 본원에 도시된 구조에서, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합몰로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배열을 나타내는 굵은 쐐기모양(solid wedge) 또는 파선으로 특정될 경우, 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명은 또한 용매화물, 제약상 허용가능한 전구약물 및 이러한 화합물의 염을 포함한다.
"용매화물"이란 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 착물을 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 의미하도록 사용될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건하에 또는 가용매 분해에 의해 특정 화합물로 또는 이러한 화합물의 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 보통 3개의 철자 기호로 표시되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신을 포함한다.
또다른 형태의 전구약물도 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 다른 예로서, 유리 히드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이, 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐기와 같은 (그러나, 이에 한정되는 것은 아닌) 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르와 같이, 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화도 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알코올기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환하는 것이 포함되며, 여기서 각 α-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물의 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 잔기 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 한정되지 않는 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 아민기 중의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐과 같은 기 로 치환함으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 벤질이거나, R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY이고, 이 때 Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY0)Y1이고, Y0은 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Y2)Y3이고, 이 때 Y2는 H 또는 메틸이고 Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
전구약물 유도체의 또다른 예의 경우, 예를 들어 a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 상기 문헌 각각은 특히 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기 또는 충분히 염기성인 기, 또는 상기 두 관능기를 보유할 수 있으므로, 수많은 임의의 무기 또는 유기 염기, 또는 무기 또는 유기 산과 반응하여 염을 형성한다. 염의 예로는 본 발명의 화합물을 미네랄 또는 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염이 포함되며, 이러한 염으로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물로 모노-, 디- 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기라면, 원하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어, 유리 염기를 산성 화합물, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아 세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이라면, 원하는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 무기 염의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 염을 들 수 있다. 적합한 유기 염기 염의 예로는, 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸 암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민 등을 들 수 있다. 산성 잔기의 다른 염으로는, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염 및 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 염은 제약상 허용가능한 염이다. 구 "제약상 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 독소적으로 상용성이고/거나 포유 동물이 그것으로 치료될 수 있다는 것을 의미한다. "제약상 허용가능한 염"은, 달리 지시되지 않는다면, 특정 화합물의 상응하는 유리 산 또는 염기의 생물학적 효과를 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 없는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 대사산물
또한, 본 발명의 범위에는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 생체내 대사산물이 포함된다. "대사산물"이란 체내 대사를 통해 생산된 특정한 화합물 또는 그의 염의 약리학적 활성 산물이다. 이러한 산물은 투여된 화합물의 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 대사산물을 포함한다.
글루코키나제 활성제의 합성
본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 기술 내용을 고려하여 화학 기술 분야에 널리 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼 (미국 위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 문헌 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (보충물 포함)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 2개 이상, 예를 들어 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 당업자에게 공지된 절차에 의해 조합 '스플릿 및 믹스(split and mix)' 접근법에 의해, 또는 용액 상 또는 고체 상 화학을 사용하는 다중 병렬 합성에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 2종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시의 목적을 위하여, 반응식 A 내지 U는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 중요한 중간체의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 기술을 위하여, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자라면 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되어 있고 논의되어 있지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 다른 출발 물질 및 시약을 용이하게 치환할 수 있다. 또한, 하기 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 개시 내용을 고려하여 추가로 개질될 수 있다.
반응식 A는 R1이 티아졸릴이고 L = O 또는 S인 화학식 I의 화합물 (3A)의 제조 방법을 도시한다. 화합물 (3A)를 제조하기 위하여, 2-아미노헤테로사이클 (1)를 벤조일이소티오시아네이트와 반응시켜 벤조일티오우레아 중간체를 제공하고, 이를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님) 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님)을 사용하여 티오우레아 (2)로 가수분해시킨다. 별법으로, 아미노헤테로사이클 (1)를 산의 존재하에 한단계로 무기 또는 암모늄 이소티오시아네이트, 예를 들어 멕클러(Meckler) 절차로 처리하여 티오우레아 (2)를 제공할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 후니그 염기, DBU, 알칼리 카르보네이트, 수산화나트륨 등 및 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 티오우레아 (2)를 α-할로케톤 R13COCHR12X (여기서, X = OTs, Cl, Br, I 또는 NR3 (여기서 R = C1-C6 알킬))로 처리하여 티아졸 (3A)을 제공한다. 원하는 α-할로 케톤 R13COCHR12X가 시판되지 않을 경우, 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예로는 시판용 또는 용이하게 합성되는 메틸 케톤의 브롬화 (문헌 [Tetrahedron (1970) 5611-5615]; [Organic Synthesis (1946) 13-15]; [Tetrahedron (1990) 2943-2964]), 카르보닐 클로라이드의 디아조메탄 처리, 1-클로로-2-알칸올의 산화, 실릴 에놀 에테르의 브롬화 또는 β-케토 에스테르의 할로겐화 후 탈카르복실화를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
반응식 B는 화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법을 도시한다. 반응식 B에 따라, 히드록실화된 헤테로아릴 할라이드 (5) (시판되지 않을 경우)를 헤테로아릴 할라이드 (4)로부터 1) LDA 또는 또다른 적합한 염기에 의한 오르토 금속화; 2) B(OR)3과의 반응에 의한 음이온의 보로네이트로의 전환; 및 3) 적합한 산화제, 예컨대 N-메틸모르폴린 옥시드 또는 과산화수소에 의한 보로네이트의 산화에 의해 제조할 수 있다. 또한, 오르토 금속화된 종을 (TMSO)2로 켄칭시켜 산성 후처리시 히드록실화된 물질 (5)을 직접 수득할 수 있다. 히드록실화된 헤테로방향족 화합물 (5)을 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF (그러나, 이에 한정되는 것은 아님) 중에서 R2X로 알킬화시켜 화합물 (6) (여기서, L은 O임)을 얻을 수 있다. 사용될 수 있는 R2X의 예로는 치환된 2- 및 4-니트로할로벤젠, 치환된 2- 및 4-시아노할로벤젠, 2-클로로-1-플루오로벤젠, 할로겐화된 피리딘, 할로겐화된 피리미딘 및 다른 할로겐화된 헤테로사이클을 들 수 있다. 화합물 (6)은 하트윅(Hartwig) 등의 방법 (유사하게 이러한 변환의 예에 대해서는 문헌 [Organic Letters (2001) 2729-2732] 참조)에 의해, 또는 Pd 촉매 및 벤조페논 이민을 이용한 처리에 의해, 또는 암모니아 (또는 NH2PG (여기서, PG는 보호기임))의 존재하에 가열함으로써 화합물 (7)로 전환시킬 수 있다.
L이 S인 화학식 6 및 7의 화합물은 반응식 I, J, K, M, N, O 및 P에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. L이 CH2인 화학식 6 및 7의 화합물은 하기 반응식 I, K, M, N, O 및 P에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 6 및 7의 화합물은 반응식 A 내지 H에 사용될 수 있다.
화합물 (7)은 염기 촉매 또는 금속 (예를 들어, 구리 또는 팔라듐) 촉매의 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 R1X와의 반응시 화학식 I의 화합물 (3)로 전환될 수 있다. 별법으로, 화합물 (6)은 염기 촉매 작용에 의해 또는 구리 또는 팔라듐 촉매 작용에 의해 R1NH2로 처리시 화학식 I의 화합물 (3)로 직접 전환될 수 있다 (즉, 버크월드(Buchwald) 반응).
반응식 C는 반응식 B에 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 2-아미노티아졸 및 2-브로모티아졸 중간체 (각각 (8) 및 (9))의 제조 방법을 도시한다. 반응식 C에 따라, α-할로케톤 R13COCHR12X를 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 에탄올 중에서 티오우레아로 처리하여 아미노티아졸 (8)을 제공한다. 아미노티아졸 (8)을 산 또는 이소부틸니트라이트 중에서 아질산나트륨으로 처리하는 것을 비롯한, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 다수의 방법에 의해 디아조늄 염 중간체로 전환시킬 수 있다. 계내 디아조늄 염을 Cu(X1)2 (X1 = Cl 또는 Br) 또는 HBr로 처리하여 상응하는 2-할로티아졸 (9)를 제공한다. 별법으로, 한츠쉬(Hantzsch) 합성 방법을 사용하여, α-할로케톤 R13COCHR12X를 먼저 KSCN으로 처리한 후, HX (여기서, X는 Cl 또는 Br임)로 처리하여 2-할로티아졸 (9)를 제공한다. 2-할로티아졸 화합물 (8) 및 (9)를 반응식 B에 도시된 방법에 의해 화합물 (3A)로 전환시킬 수 있다.
반응식 D는 각각 3-아미노티아디아졸 및 3-브로모티아디아졸 중간체 (11) 및 (12)의 제조 방법을 나타내며, 이는 반응식 B에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기에 적합하다. 반응식 D에 따라, 아실구아니딘 (10) (문헌 [Can. J. Chem., (1961) 39, 1017-29] 참조)을 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) 또는 유사 시약으로 처리하여 상응하는 티오아미드를 제공할 수 있다 (EP 0307142호). 티오아미드를 산화시켜 3-아미노-1,2,4 티아디아졸 (11)을 형성하는 것은 브롬, 요오드, 과산화수소 또는 질산에 의해 달성할 수 있다. 또한, 화합물 (10)의 환화는 피리딘의 존재 하에 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 히드록실아민-O-술폰산으로 처리하여 달성할 수 있다 (EP 0307142호). 화합물 (11)의 디아조늄염을 형성하고, 이어서 계내 디아조늄염을 CuBr2로 처리하여 상응하는 3-브로모-1,2,4-티아디아졸 (12)를 제공한다 (EP 0307142호). 화합물 (12)의 클로로 유도체는 또한 CuCl2를 사용하여 합성할 수 있다. 별법으로, 시판용 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (13)과 아연 시약을 팔라듐-매개 커플링시켜 3-브로모-1,2,4-티아디아졸 (12)를 제공한다 (WO 2003/037894호). 중간체 티아디아졸 (11) 및 (12)를 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3B)로 전환시킬 수 있다.
반응식 E는 각각 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 및 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 중간체 (15) 및 (16)의 제조 방법을 나타내며, 이는 반응식 B에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기에 적합하다. 반응식 E에 따라, 1급 아미드 (14)를 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 KSCN과 함께 가열하여 5-아미노-1,2,4 티아디아졸 (15)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Adv. Heterocycl. Chem., (1982) 32, 285] 참조). 화합물 (15)의 디아조늄염을 형성하고, 이어서 계내 디아조늄염을 CuCl2로 처리하여 상응하는 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (16)을 제공한다. 상응하는 브로모 유도체는 또한 CuBr2를 사용하여 합성할 수 있다. 별법으로, 아미딘 (17)을 퍼클로로메틸 메르캅탄과 반응시켜 5-클로로-1,2,4-티아디아졸 (16)을 제공한다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem., (2003) 11, 5529-5537] 참조). 중간체 (15) 및 (16)을 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3C)로 전환시킬 수 있다.
반응식 F는 각각 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸 및 3-브로모-1,2,4-옥사디아졸 중간체 (19) 및 (20)의 제조 방법을 나타내며, 이는 반응식 B에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기에 적합하다. 반응식 F에 따라, 시안아미드를 적절한 아실클로라이드 (18) 또는 상응하는 무수물과 반응시키고, 이후 히드록실아민과 반응시켜 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸 (19)를 제공할 수 있다 (문헌 [Heterocycles, (2002) 57, 811-823] 참조). 화합물 (19)의 디아조늄염을 형성하고, 이어서 계내 디아조늄염을 CuBr2로 처리하여 상응하는 3-브로모-1,2,4-옥사디아졸 (20)을 제공한다. 클로로 유도체는 또한 CuCl2를 사용하여 합성할 수 있다. 별법으로, 알킬 니트릴 (21)을 적절한 염기, 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 디브로모포르말독심 (순물질)과 반응시켜 3-브로모-1,2,4-옥사디아졸 (20)을 제공할 수 있다 (문헌 [J. Heterocyclic Chem., (1989) 26, 23-24] 참조). 옥사디아졸 중간체 (19) 및 (20)을 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3D)로 전환 시킬 수 있다.
반응식 G는 각각 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸 및 5-클로로-1,2,4-옥사디아졸 중간체 (23) 및 (24)의 제조 방법을 나타내며, 이는 반응식 B에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기에 적합하다. 반응식 G에 따라, 이미데이트 히드로클로라이드염 (22) (피너(Pinner) 반응에 의해 제조됨)를 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 시안아미드와 반응시켜 중간체 N-시아노이미데이트를 제공할 수 있다. N-시아노이미데이트를 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 후니그 염기(Hunig's base), 피리딘 또는 아세트산나트륨의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 환화를 수행하여 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸 (23)을 제공할 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem., (1963) 28, 1861-21] 참조). 화합물 (23)의 디아조늄염을 형성하고, 이어서 계내 디아조늄염을 CuCl2로 처리하여 상응하는 5-클로로-1,2,4-옥사디아졸 (24)를 제공한다. 브로모 유도체는 또한 CuBr2를 사용하여 합성할 수 있다. 별법 으로, 알킬 니트릴 (21)을 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘 또는 아세트산나트륨의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시키고, 이어서 비스아실화제, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸 또는 포스겐을 이용하여 1,2,4-옥사디아졸론으로 환화시켜 5-클로로-1,2,4-옥사디아졸 (24)로 전환시킬 수 있다 (WO 95/005368호). 특정 실시양태에서, 환화는 1,2,4-옥사디아졸론의 형성을 위해 염기, 예컨대 NaOH, NaH 또는 트리에틸아민의 사용을 필요로 한다. 1,2,4-옥사디아졸론을 탈수화제, 예컨대 POCl3, POBr3 또는 PCl5와 반응시켜 5-할로-1,2,4-옥사디아졸 (24)를 제공한다. 옥사디아졸 중간체 (23) 및 (24)를 반응식 B에 나타낸 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3E)로 전환시킬 수 있다.
반응식 H는 각각 2-아미노옥사졸 및 2-할로-옥사졸 중간체 (26) 및 (27)의 제조 방법을 나타내며, 이는 반응식 B에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에서 사용하기에 적합하다. 반응식 H에 따라, α-히드록시케톤 (25)를 시안아미 드와 반응시켜 2-아미노옥사졸 (26)을 제공한다 (문헌 [Aust. J. Chem. (1985), 38, 447-458] 참조). 화합물 (26)의 디아조늄염을 형성하고, 이어서 계내 디아조늄염을 CuX2 (여기서 X는 Cl 또는 Br임)로 처리하여 상응하는 5-할로-1,2,4-티아디아졸 (27)을 제공한다. 중간체 (26) 및 (27)을 반응식 B의 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3F)로 전환시킬 수 있다.
반응식 I는 화학식 I의 화합물 (3G) (여기서 Z는 CR3임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 I에 따라, 할로-치환된 헤테로사이클 (28) (반응식 A 또는 B의 방법에 의해 제조됨) (여기서 X1은 Cl, Br 또는 I임)을 먼저 적절한 양의 메틸 리튬 용액으로 처리하여 교환가능한 양성자(들)을 제거한 다음, 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi, sec-부틸 또는 tert-부틸 리튬, 또는 그리냐드(Grignard) 시약, 예컨대 i-PrMg-할라이드로 전이금속화한다. 이어서, 생성된 음이온을 친전자체로 켄칭하여 화합물 (3G)를 제공한다. 적절한 친전자체에는 1) 알데히드, 2) 니트릴, 3) N-메톡시-N-메틸아미드 (바인렙(Weinreb) 아미드), 4) 디알킬술파이드, 5) 헥사클로로에탄, 6) 트리알킬 보로네이트, 7) 술포닐 클로라이드, 8) 술파밀 클로라이드, 9) 이소시아네이트, 10) 이산화탄소, 11) 알킬 할라이드, 12) 트리플루오로요오도메탄, 13) 만더 시약(Mander's reagent) 및 14) 클로로포르메이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 반응식 I의 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 예시 화합물에는 화합물 (3G) (여기서 R3는 알킬, 페닐알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 (R3Si(CH2)nI로부터), Cl, SH, SR', SOR', SO2R', OR', I, SCH2R', OCH2R', CO2H, CH(OH)-R' 및 C(=O)R'이며, 여기서 R'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 아릴임)가 포함된다.
별법으로, 할로-치환된 헤테로사이클 (28)을 금속 (예를 들어, Cu 또는 Pd) 매개된 커플링 반응, 예컨대 네기쉬(Negishi) 반응, 스즈끼(Suzuki) 반응, 소노가쉬라(Sonogashira) 반응 또는 스틸(Stille) 반응 (이에 한정되지는 않음)에 의해 화합물 (3G) (여기서 R3는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐임)로 전환시킬 수 있다.
반응식 J는 할로 치환된 헤테로사이클 (28)로부터 화학식 I의 화합물 (3H) (여기서 Z는 C-SR3 또는 C-OR3이고, Q는 O 또는 S임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 J에 따라, 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 제조된 할로-치환된 헤테로사이클 (28)을 여러 절차 중 하나에 의해 티올 또는 알콜 (29)로 전환시킬 수 있다. 한 방법에 따라, 할로-치환된 헤테로사이클 (28)을 먼저 적절한 양의 메틸 리튬 용액으로 처리하여 교환가능한 양성자(들)을 제거한 다음, 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi, sec-부틸 또는 tert-부틸 리튬, 또는 그리냐드 시약, 예컨대 i-PrMg-할라이드로 전이금속화한다. 이어서, 생성된 음이온을 황 원소 또는 비스(트리메틸실릴) 퍼옥시드로 켄칭하여 상응하는 메르캅토- 또는 히드록실-치환된 화합물 (29)를 형성한다. 별법으로, 음이온을 트리메틸 보레이트로 켄칭하고, 과산화수소 (문헌 [J. Med. Chem. (2004) 3089-3104] 참조) 또는 N-메틸 모르폴린 옥시드 (문헌 [Syn. Lett. (1995) 931-932] 참조)로 산화시켜 페놀 (29)를 제공할 수 있다. 제3 합성 경로로서, 할라이드 (28)을 칼륨 트리이소프로필실란티올레이트 (문헌 [Tetrahedron Letters (1994) 3225-3226] 참조) 또는 나트륨 tert-부틸디메틸실록시드 (문헌 [J. Org. Chem., (2002) 5553-5566] 참조)를 이용하여 Pd-매개된 조건 하에서 티올 또는 페놀 (29)로 전환시킬 수 있다. 티올 또는 페놀 (29)를 표준 반응 조건을 사용하여 각종 친전자체로 알킬화하여 화학식 I의 상응하는 에테르 (3H)를 제공할 수 있다. 적절한 친전자체에는 알킬 할라이드, 벤질 할라이드, 헤테로아릴-CH2X, 시클로알킬 할라이드, 마이클(Michael) 수용체 및 활성화된 헤테로아릴 할라이드, 예컨대 2-플루오로시아노벤젠, 4-플루오로시아노벤젠, 2-플루오로니트로벤젠, 4-플루오로니트로벤젠, 2-클로로-4-니트로피리딘, 2-할로피리딘, 2-할로피리미딘, 4-할로피리미딘, 아릴 할라이드 및 헤테로아릴 할라이드 (이에 제한되지는 않음)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
별법으로, 할라이드 (28)은 Pd-매개된 조건을 사용하여 적절하게 관능화된 술파이드에 의해 알킬 술파이드로 전환시킬 수 있다. 이러한 술파이드의 예에는 3-메르캅토프로판산, 3-메르캅토프로판니트릴 또는 2-(트리메틸실릴)에탄티올의 에스테르가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 유형의 술파이드는 표준 조건 하에서 티올로 탈보호하고 각종 친전자체에 의해 알칼화할 수 있다 (문헌 [Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin (1990), 38(10), 2667-75] 참조).
반응식 K는 연결기 L (여기서 L은 O 또는 S임)을 코어 헤테로사이클에 첨가하여 화학식 I의 화합물 (3I) (여기서 G는 CR11이고, Z는 C-Br이고, Y는 N임)을 제공하는 방법을 나타낸다. 반응식 K에 따라, 2-아미노-3,5-디브로모피라진 (30)을 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 에탄올 중에서 적절한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 NaH의 존재 하에 R2LH (여기서 L은 O 또는 S임)와 반응시켜 위치선택적으로 화합물 (31)을 제공한다. 화합물 (31)을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화학식 I의 화합물 (3I)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (3I)를 반응식 I 또는 J에 나타낸 방법에 의 해 화학식 I의 추가 5-치환된 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 L은 연결기 OR2를 코어 헤테로사이클에 첨가하여 화학식 I의 화합물 (3) (여기서 L은 O임)을 제공하는 별법을 나타낸다. 반응식 L에 따라, 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 제조된 벤질 에테르 (32)를 예를 들어 강산 (예를 들어 6 N HCl)에 의한 가수분해 또는 수소화 (예를 들어 금속 촉매의 존재 하에 H2 또는 포름산암모늄)에 의해 히드록실 치환된 헤테로사이클 (33)으로 전환시킬 수 있다. 히드록실화된 헤테로사이클 (33)을 적절한 용매, 예컨대 DMF (이에 제한되지는 않음) 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘 (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 R2X (여기서 X는 F, Cl, Br, I 또는 NR3임)로, 또는 구리 또는 팔라듐 촉매화 (즉, 울만(Ullman) 반응)에 의해 알킬화하여 화학식 I의 화합물 (3)을 제공한다.
반응식 M은 화학식 I의 화합물 (3J) (여기서 G는 N이고, Z는 CR3이고, Y는 CH이고, L은 O 또는 S임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 M에 따라, 6-클로로피리다진-3-아민 (34)를 적절한 브롬화제, 예컨대 브롬, NBS 등으로 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (35)를 제공한다. 화합물 (35)를 DMSO 또는 DMF 중에서 금속 촉매 (예를 들어 CuI)의 존재 또는 부재 하에 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 R2LH (여기서 L은 O 또는 S임)와 반응시켜 화합물 (36)을 위치선택적으로 제공한다. 화합물 (36)을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화학식 I의 염소화 화합물 (37)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (37)을 반응식 I 또는 J의 방법에 의해 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3J)로 전환시킬 수 있다.
반응식 N은 화학식 I의 화합물 (3L) (여기서 G는 CR11이고, Z는 CR3이고, Y는 CR4이고, L은 O 또는 S임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 N에 따라, 2-아미노피리딘 (38)을 적절한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬으로 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (39)를 제공한다. 브롬화 화합물을 적절한 용매, 예컨대 DMSO 또는 DMF 중에서 금속 촉매 (즉, CuI 또는 Pd2dba3)의 존재 하에 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에 R2LH (여기서 L은 O 또는 S임)와 반응시켜 화합물 (40)으로 전환시킬 수 있다. 염소화 화합물 (40)을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (41)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (41)을 반응식 I 또는 J의 방법에 의해 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 염소화 2-아미노피리딘 (40)을 반응식 I 또는 J의 방법에 의해 5-치환된 화합물 (42)로 전환시킨 다음, 헤테로시클릴기 R1을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (42)에 첨가하여 화합물 (3L)을 제공할 수 있다.
반응식 O는 화학식 I의 화합물 (3L) (여기서 G는 CR11이고, Z는 CR3이고, Y는 CR4이고, L은 O 또는 S임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 O에 따라, 화합물 (43)을 DMSO 또는 DMF 중에서 금속 촉매 (즉, Pd2dba3 또는 CuI)의 존재 또는 부재 하에 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 R2LH (여기서 L은 O 또는 S임)와 반응시켜 화합물 (44) (여기서 L은 O 또는 S임)를 제공한다. 별법으로, 화합물 (43)을 유사 조건 하에서 R2CH2Zn과 반응시켜 화합물 (44) (여기서 L은 CH2임)를 제공한다. 화합물 (44) (여기서 L은 C=O임)를 제조하기 위해, 화합물 (43)을 반응식 I에 기재된 바와 같은 리튬화 조건으로 처리하고, 이어서 R2CO(NMeOMe)로 처리할 수 있다.
이어서, 2-아미노피리딘 (44)를 적절한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬으로 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (45)를 제공한다. 브롬화 생성물 (45)를 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (46)으로 전환시킬 수 있다. 화합물 (46)을 반응식 I 또는 J의 방법에 의해 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 브롬화 2-아미노피리딘 (45)를 반응식 I 또는 J의 방법에 의해 5-치환된 화합물 (47)로 전환시킨 다음, 헤테로시클릴기 R1을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (47)에 첨가하여 화합물 (3L)을 제공할 수 있다.
반응식 P는 화학식 I의 화합물 (3L) (여기서 G는 CR11이고, Z는 CR3이고, Y는 CR4이고, L은 O, S 또는 CH2임)의 또다른 제조 방법을 나타낸다. 반응식 P에 따라, 화합물 (48) (시판되지 않는 경우, 시판용 아미노피리딘으로부터 위치선택적 브롬화에 의해 제조할 수 있음)을 문헌에 널리 공지되고 하기 실시예에 추가로 예시된 절차에 따라, 입소(ipso) 대체 (R6OH 또는 R6SH를 이용하여 화합물 (49) (여기서 R3는 각각 OR6 또는 SR6임)를 제공함); 부크왈드(Buchwald) 에테르 또는 티오에테르 형성 (R6OH 또는 R6SH를 이용하여 화합물 (49) (여기서 R3는 각각 OR6 또는 SR6임)를 제공함); 네기쉬 반응 (R3Zn을 이용함); 아릴 또는 알킬 스즈끼 반응 (R3B(OH)2를 이용함); 헥(Heck) 반응 등과 같은 방법에 의해 DMSO 또는 DMF 중에서 금속 촉매 (예를 들어 Pd2dba3 또는 CuI)의 존재 또는 부재 하에 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 반응시켜 화합물 (49)를 제공한다. 이어서, 2-아미노피리딘 (49)을 적절한 브롬화제, 예컨대 NBS 또는 브롬으로 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (50)을 제공한다. 브롬화 생성물 (50)을 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (51)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (51)을 부크왈드 에테르 또는 티오에테르 형성 (L이 O일 경우 R2OH를 이용 또는 L이 S일 경우 R2SH를 이용함), 네기쉬 반응 (L이 CH2일 경우 R2CH2Zn을 이용함), 또는 반응식 I에 기재된 바와 같은 리튬화 화학 (L이 C=O일 경우)에 의해 화학식 I의 5-치환된 화합물 (3L)로 전환시켜 화합물 (3L)을 제공할 수 있다. 별법으로, 브롬화 2-아미노피리딘 (50)을 먼저 부크왈드, 네기쉬, 또는 리튬화 화학에 의해 화합물 (52)로 전환시키고, 화합물 (52)를 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 화합물 (3L)로 전환시킬 수 있다.
반응식 Q는 화학식 I의 화합물 (3L) (여기서 G는 CR11이고, Z는 CR3이고, Y는 CR4이고, L은 O임)의 제조 방법을 나타낸다. 화합물 (53)을 금속 촉매의 존재 또는 부재 하에 적절한 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재 하에 R2X로 처리하여 화합물 (54)를 제공한다. 이용할 수 있는 R2X의 예에는 치환된 2- 및 4-니트로할로벤젠, 치환된 2- 및 4-시아노할로벤젠, 2-클로로-1-플루오로벤젠, 할로겐화 피리딘, 할로겐화 피리미딘, 및 다른 할로겐화 헤테로사이클이 포함된다. R2X가 2개의 할로겐을 함유할 경우, 전자 끄는기에 대해 오르토 또는 파라 위치에 있는 할로겐은 메타 치환된 할로겐보다 우세하게 선택적으로 치환되고, 염기로서 수소화나트륨을 사용하는 이탈 기 포텐셜은 F > Cl > Br > I이다. 이러한 방식으로, 추가 관능화에 적합한 브롬-함유 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 3-히드록시- 2-아미노 피리딘과 함께 브롬화 형태의 2-클로로-1-플루오로벤젠을 사용하여 브롬화 형태의 화합물 (54)를 제공한다. 이 단계에서 브롬을 각종 관능기로 전환시켜 팔라듐 매개 또는 음이온 화학을 사용하여 화합물 (54)의 다른 유사체를 형성할 수 있다. 이후, 화합물 (54)를 위치선택적으로 브롬화하여 화합물 (55)를 제공할 수 있다. 이 화합물을 반응식 I 또는 J에 기재된 방법에 의해 화합물 (56)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (56)을 반응식 A 또는 B에서 밝힌 절차에 의해 화합물 (3L)로 전환시킨다. 별법으로, 화합물 (55)를 반응식 A 또는 B에서 밝힌 절차에 의화 화합물 (57)로 전환시킨 다음, 반응식 I 또는 J에서 밝힌 절차에 의해 화합물 (3L)로 전환시킨다.
반응식 R은 화학식 I의 화합물 (여기서 R1은 치환된 티아졸릴임)의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 R에 따라, 프탈이미드-함유 화합물 (58) (여기서 V는 1종 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 알킬렌임) (이는 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 제조할 수 있음)을 히드라진으로 처리하여 아민 (59)로 전환시킬 수 있다. 아민 (59)를 문헌에 있는 일상적인 방법에 의해 아미드, 카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 모노알킬아민, 디알킬아민, 아미딘 또는 구아니딘 (60)으로 만들 수 있 다.
반응식 S는 화학식 I의 화합물 (여기서 R1은 치환된 티아졸릴임)의 또다른 제조 방법을 나타낸다. 반응식 S에 따라, 에스테르-함유 화합물 (61) (여기서 V는 1종 이상의 알킬기에 의해 임의로 치환된 알킬렌임) (이는 반응식 A 또는 B의 방법에 의해 제조할 수 있음)을 각각 수소화물 또는 수산화물로 환원 또는 가수분해하여 카르복실산 (62)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (62)를 리튬 시약 R'Li으로 처리하여 알콜 (64)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 카르복실산 (62)를 당업자에게 공지된 다양한 아미드 커플링 방법을 사용하여 1급, 2급 또는 3급 아미드 (63)으로 전환시킬 수 있다. 또한, 화합물 (62)를 당업자에게 공지된 커플링 방법에 의해 화합물 (65) (여기서 R9은 헤테로시클릴기, 예컨대 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 티아졸릴이나, 이에 한정되지는 않음)로 전환시킬 수 있다.
반응식 T는 화학식 (3A)의 화합물 (여기서 R12 및 R13은 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 제조에서 사용하기에 적합한 중간체 (68), (72) 및 (75) 및 이들의 치환된 형태의 제조를 기재한다. 중간체 (68)을 제조하기 위해, 2-할로-3-아미노피리딘 (66)을 산성 매질 (예를 들어 아세트산)에서 티오시아네이트 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨 티오시아네이트)와 반응시켜 티아졸로피리딘 (67)을 제공한다. 화합물 (67)을 표준 방법 (예를 들어 아민을 NaNO2 및 HX3로 디아조화한 후 Cu(X3)2와 반응시킴)에 의해 상응하는 2-할로 화합물 (68)로 전환시킨다.
중간체 (72)를 제조하기 위해, 2-아미노-3-할로피리다진 (69)를 보호된 이소티오시아네이트와 반응시켜 보호된 2-아미노티아졸로피리다진 (70)을 제공하고, 이 를 표준 가수분해 조건 하에서 탈보호시켜 2-아미노티아졸로피리다진 (71)을 제공한다 (문헌 [Koren, B., et al., Heterocycles 1987, 26(3), 689-697] 참조). 아미노헤테로시클릭 화합물 (71)을 예를 들어 상기한 바와 같이 상응하는 2-할로 화합물 (72)로 전환시킨다.
중간체 (75)를 제조하기 위해, 화합물 (73)을 예를 들어 자콥센 등(Jacobsen, et al.)의 방법 (문헌 [Aust. J. Chem. 1987, 40(3), 491-499] 참조)을 사용하여 2-아미노티아졸로트리아진 (74)로 전환시킨다. 이어서, 아미노헤테로시클릭 화합물 (74)를 예를 들어 상기한 바와 같이 상응하는 2-할로 화합물 (75)로 전환시킨다.
아미노헤테로사이클 (68), (72) 및 (75)는 목적하는 경우 예를 들어 6-원 고리의 할로겐화 (예를 들어 NBS 또는 브롬 이용)에 의해 더 관능화할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 할로겐화 유도체는 널리 공지된 방법을 사용하여 더 개질할 수 있다.
반응식 U는 화학식 (3A)의 화합물 (여기서 R12 및 R13은 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 또다른 제조 방법을 나타낸다. 치환된 2-할로-아미노헤테로사이클 (76) (여기서 적어도 1개의 X는 N이지만, 2개 이하의 연속 X는 N임)을 티오포스겐과 반응시켜 이소티오시아네이트 (77)을 제공한다. 이소티오시아네이트 (77)을 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 5-브롬화 아미노피리딘 (45)로 환류시켜 헤테로사이클 (78)을 제공하고, 이를 반응식 P에 기재된 방법에 의해 화학식 (3A)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 반응식 P에서와 같이 제조된 아미노피리딘 (47)을 이소시아네이트 (77)로 환류시켜 구조 (3A)의 화합물을 제공한다.
반응식 V는 화학식 3C의 화합물 (여기서 D2는 N임)의 또다른 제조 방법을 나타낸다. 알데히드 (79)로부터 옥심 (80)을 형성하여 적절한 용매, 예컨대 DFM 중에서 N-클로로숙신이미드로 염소화하여 화합물 (81)을 생성할 수 있다. 화합물 (81)을 염기, 예컨대 트리에틸아민 (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 화학식 R'SO2Cl (여기서 R'는 C1-C6 알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아릴 (예를 들어 톨릴)임)을 갖는 술포닐 클로라이드로 술포닐화하여 화합물 (82)를 제공한다 (예를 들어 기본스, 엘.(Gibbons, L.)의 미국 특허 제3,983,246호 참조). 화합물 (82)를 염기, 예컨대 피리딘 (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 티오시아네이트염, 예컨대 NaNCS와 반응시켜 활성화된 중간체 (83)을 제공한다 (예를 들어 타케우치, 케이.(Takeuchi, K.)의 JP 2001081084호 참조). 중간체 (83)을 적절한 아미노 헤테로사이클 (7)과 계내 반응시켜 화학식 I의 구조 (3C)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 W는 화학식 I의 화합물 (여기서 G 및 Y는 CH이고, Z는 C-SR6 또는 C-OR6이고, L은 O 또는 S임)의 또다른 제조 방법을 나타낸다. 시판용 2-시아노피리딘 (84)로부터 출발하여, 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 화학식 R2Q1H의 화합물 (여기서 Q1은 O 또는 S임)을 이용하여 선택적 친핵성 치환을 달성함으로써 화합물 (85)를 제공할 수 있다. 유사 조건 하에서 화 학식 R6Q2H (여기서 Q2는 O 또는 S임)을 갖는 제2 친핵체를 첨가하여 관능화된 2-시아노피리딘 (86)을 제공한다. 니트릴의 가수분해는 다수의 조건 하 (수성 에탄올 중 NaOH 이용이 바람직함)에서 일어나 피콜리네이트 (87)을 제공할 수 있다. 적절한 알콜의 존재 하에 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)는 카르바메이트 (88)을 제공한다. 카르바메이트를 이전 단계에서 사용된 알콜에 따라 다양한 조건을 사용하여 제거하여 2-아미노피리딘 (89)를 제공할 수 있다. 반응식 A, B 또는 T에 약술된 절차를 사용하여, 화학식 I의 화합물 (90)을 화합물 (89)로부터 합성할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는
(a) 하기 화학식의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재 하에 화학식 R1NH2의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b) 하기 화학식의 상응하는 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재 하에 화학식 R1-X (여기서 X는 Cl 또는 Br임)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(c) R1이 
인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식의 상응하는 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 R13COCHR12X의 화합물 (여기서 X는 이탈 기, 예컨대 OTs, Cl, Br, I 또는 NR3이고, R은 C1-C6 알킬임)과 반응시키거나; 또는
(d) R1이 
인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식의 상응하는 화합물을 염기의 존재 하에
하기 화학식을 갖는 화합물 (여기서 R'는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아릴임)과 반응시키거나; 또는
(e) Z가 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물을 적절한 염기, 예를 들어 알킬 리튬, 예컨대 메틸 리튬, 부틸 리튬 또는 이 들의 혼합물의 존재 하에 화학식 R6SSR6를 갖는 화합물과 반응시키거나; 또는
(e) Z가 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물을 적절한 염기, 예를 들어 알칼리금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 화학식 R6X를 갖는 화합물 (여기서 X는 이탈 기 또는 할로겐 (예를 들어 F, Cl 또는 Br)과 같은 원자 또는 술포네이트 (예를 들어 OMs 또는 OTs)임)과 반응시키거나; 또는
(f) R1이 
인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물을 승온, 예를 들어 80 내지 110℃에서 적절한 용매, 예를 들어 DMF 중에서
하기 화학식을 갖는 화합물과 반응시키거나; 또는
(g) Z가 CR3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물 (여기서 Xa는 이탈 기 또는 원자 (예를 들어 Br, Cl 또는 I와 같은 할로겐)임)을 적절한 염기 (예를 들어 알킬 리튬, 예컨대 메틸 리튬, 부틸 리튬 또는 이들의 조합)의 존재 하에 화학식 R3-Xb을 갖는 화합물 (여기서 Xb는 이탈 기 또는 원자임)과 반응시키거나; 또는
(h) Z가 C-SR6이고, R6가 알킬, CH2-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴이고, 상기 R6가 임의로 치환된 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물을 적절한 염기의 존재 하에 화학식 R6-Xc를 갖는 화합물 (여기서 Xc는 이탈 기 또는 원자 (예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 할로겐)임)과 반응시키거나; 또는
(i) L이 O인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물을 염기 (예를 들어 알칼리금속 카르보네이트, 예컨대 CsCO3)의 존재 하에 또는 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 R2-Xd를 갖는 화합물 (여기서 Xd는 이탈 기 또는 원자 (예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 할로겐) 또는 트리플레이트 또는 토실 레이트기임)과 반응시키거나; 또는
(j) L이 O 또는 S인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물 (여기서 Xe는 이탈 기 또는 원자 (예를 들어 Br, I 또는 OTf)임)을 주변 온도 내지 100℃의 온도에서 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(OAc)2 및 리간드) 및 적절한 염기 (예를 들어 K2CO3, NaH, NaOt-Bu) 및 적절한 용매 (예를 들어 톨루엔)의 존재 하에 화학식 R2LH를 갖는 화합물 (여기서 L은 O 또는 S임)과 각각 반응시키거나; 또는
(k) L이 CH2인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식을 갖는 상응하는 화합물 (여기서 Xf는 이탈 기 또는 원자 (예를 들어 Cl, Br, I, OTf 또는 아세틸옥시)임)을 화학식 R2-Zn-Xg를 갖는 유기아연 화합물 (여기서 Xg는 할라이드 (예를 들어 Cl, Br 또는 I)임) 및 니켈 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키고;
임의의 보호기(들)을 제거하고, 목적하는 경우 염을 형성하는 것을 포함하 는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원거리(remote) 관능기 (예를 들어 1급 또는 2급 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원거리 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호에 대한 필요는 당업자가 용이하게 결정한다. 보호기 및 이의 용도의 일반적인 설명에 대해, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 임의의 합성 방법에서, 반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 당업계에 통상적인 기술에 의해 목적하는 정도의 균일성으로 분리 및/또는 정제한다.
화학식 I의 화합물을 이용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 결핍 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되거나 또는 글루코키나제를 활성화시켜 치료할 수 있는 질환 또는 장애, 예를 들어 당뇨병, 내당능 장애, IFG(impaired fasting glucose) (공복 글루코스 장애) 및 IFG(impaired fasting glycemia) (공복 혈당 장애) 뿐만 아니라 하기에서 논의된 것과 같은 다른 질환 및 장애 (이에 제한되지는 않음)를 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로서 사 용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경계선 유형인 내당능 장애, IFG (공복 글루코스 장애) 또는 IFG (공복 혈당 장애)에서 당뇨병으로의 진행을 방지하는데 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 인간과 같은 포유동물에게 투여하여 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상응할 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 아이덴티티 (예를 들어, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수도 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 그 목적이 원치않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 감속 (감소)시키는 것인 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 수단 모두를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상적 결과에는, 검출가능하든 검출가능하지 않든, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적이든 전체적이든)을 들 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상체에는 상태 또는 장애를 이미 가진 대상체, 뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체, 또는 상태 또는 장애가 예방되어야 할 대상체를 포함된다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 발전시킬 위험을 갖거나 또는 그 위험에 있는 온혈 동물을 지칭하며, 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 당뇨병은 공복 혈당 수준 (정맥 혈장 내 당 농도)이 126 mg/dL 이상이고 (두 경우에 대해 시험함), 75 g 경구 당내성 시험 (OGTT)의 2시간 혈당 수준이 200 mg/dL 이상인 상태이다. 추가 전형적인 증상에는 조갈증, 다식증 및 다뇨증이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 내당능 장애 (IGT) 증후군의 치료에 유용하다. IGT는 126 mg/dL 미만의 공복 혈당 수준 및 140 mg/dL 초과의 2시간 후-경구 당내성 수준의 제시에 의해 진단된다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 합병증, 예컨대 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 미세혈관병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압성 혼수증, 감염성 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 감소, 뇌혈관 질환, 말초 순환 장애 등 (이에 제한되지는 않음)의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만, 대사 증후군 (증후군 X), 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유발된 감각 장애, 이상지단백혈증 (혈액 내 비정상적인 지단백질), 예 를 들어 당뇨병성 이상지혈증, 고지혈증, 고지단백혈증 (혈액 내 초과량의 지단백질), 예를 들어 유형 I, II-a (고콜레스테롤혈증), II-b, III, IV (고트리글리세라이드혈증) 및 V (고트리글리세라이드혈증), 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관 재협착, 퇴행성 신경질환, 우울증, CNS 장애, 간 지방증, 골다공증, 고혈압, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병증, 사구체 신장염, 사구체경화증, 신장 증후군, 고혈압성 신장경화증, 말기 신장 장애 등), 심근경색증, 협심증 및 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중) (이에 제한되지는 않음)과 같은 질환 및 장애의 치료에서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증, 지방간, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알콜성 지방간염 포함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 췌장염, 복부 미만 증후군, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액병성 악액질, 내분비병성 악액질, 감염성 악액질, 후천적 면역결핍 증후군에 의해 유발된 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근이영양증, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추염, 골관절염, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등 (이에 제한되지는 않음)과 같은 질환 및 장애의 치료에서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 결핍 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되거나 또는 글루코키나제를 활성화시켜 치료할 수 있는 질환 또는 장애의 치료에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 면은 결핍 수준의 글루코키나제 활성에 의해 매개되거나 또는 글루코키나제를 활성화시켜 치료할 수 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 제2 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 약물의 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 임상 상태, 조합 및 다른 인자에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 투여 대상체가 인간인 경우, 예를 들어 제2 약물은 본 발명의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
제약 조합 제제 또는 투여 요법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않도록 본 발명의 화합물에 대해 보충 활성을 갖는다. 이러한 약물은 적합하게는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 존재한다. 따라서, 본 발명의 또다른 면은 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제2 약물과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 추가 제약상 활성 작용제(들)는 단일 제약 조성물로 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여될 경우 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 제시간에 근접하거나 제시간에서 벗어날 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 작용제(들)의 양 및 상대적 투여 시 간은 목적하는 조합 요법 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
조합 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있으며, 즉 함께 사용되는 활성 성분이 별개로 화합물을 이용하는 것으로부터 초래된 효과의 총합보다 클 경우 달성되는 효과는 "상승적인" 것으로 입증된다. 상승적 효과는 활성 성분이 (1) 공동-제제화되고, 조합된 단위 투여 제제로 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병행으로 전달되거나; (3) 일부 다른 요법에 의해서일 경우 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 상승적 효과는 화합물이 예를 들어 별개의 주사기로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달될 경우 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 각 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉 일련으로 투여되는 반면, 조합 요법에서는 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 당뇨병의 치료제 및/또는 상기 정의한 바와 같은 당뇨병성 합병증의 치료제와 같은 추가 약물(들)과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 공지된 당뇨병 치료제의 예에는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 제제), 인슐린 또는 이의 유도체의 단편 (예를 들어, INS-1), 인슐린 내성 개선제 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이의 말레에이트, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614), 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물, GLP-1], 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100), 베타-3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 등), 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들어, 바나드산), 글루코네오제네시스 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코스 코트랜스포터) 억제제 (예를 들어, T-1095) 등이 포함된다.
공지된 당뇨병성 합병증 치료제의 예에는 알도즈 리덕타제 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), CT-112), 신경영양인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 신경영양인자 생성 분비 촉진제, PKC 억제제 (예를 들어, LY-333531), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226), 활성산소 스캐빈저 (예를 들어, 치옥트산) 및 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 항고지혈증제와 조합하여 사용될 수 있다. 역학적 증거는 죽상동맥경화증으로 인한 심혈관질환 (CVD)을 유발하는데 주요 위험 인자로서 확고히 확립된 고지혈증이다. 최근 몇년에, CVD 예방의 필수 단계로서 혈장 콜레스테롤 수준 및 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 낮추는 것에 역점을 두었다. 심혈관질환은 당뇨병 대상체 중에서 특히 우세한데, 적어도 부분적으로 이러한 집단에 다수의 독립적인 위험 인자가 존재하기 때문이다. 따라서, 일반적인 집단 및 특히 당뇨병 대상체에서 고지혈증의 성공적인 치료는 예외적인 의학적 중요성을 갖는다. 항고지혈증제의 예에는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 염 등), 스쿠알렌 신타제 억제제 또는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) (트리글리세라이드 감소 작용을 함) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 혈압강하제와 조합하여 사용될 수 있다. 고혈압은 고인슐린혈증으로서 공지된 상태인 상승된 혈액 인슐린 수준과 관련된다. 당 이용, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성과 저장을 촉진하는 것이 주요 작용인 펩티드 호르몬인 인슐린은 또한 혈관 세포 성장을 촉진하고, 특히 신장 나트륨 보유를 증가시키는 작용을 한다. 이들 후자의 작용은 당 수준에 영향을 미치지 않으면서 수행될 수 있으며, 고혈압의 원인이라고 공지되어 있다. 예를 들어, 말초 혈관계 성장은 말초 모세혈관의 수축을 유발할 수 있으며, 나트륨 보유는 혈액 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 수준을 낮추는 것은 높은 인슐린 수준에 의해 유발된 비정상적인 혈관 성장 및 신장 나트륨 보유를 방지할 수 있으며, 그에 따라 고혈압을 완화시킨다. 혈압강하제의 예에는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄, 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀) 및 클로니딘이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 항비만제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "비만"은 초과량의 지방 조직을 암시한다. 비만은 매우 통상적인 다수의 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상동맥경화증 및 고혈압을 발전시키는 널리 공지된 위험 인자이다. 식욕은 시상하부 내 분리 영역, 즉 시상하부 복외측핵 (VLH)의 섭식 중추 및 복내측 시상하부 (VMH)의 포만 중추에 의해 어느 정도 제어된다. 대뇌 피질은 먹는 것을 자극하는 섭식 중추로부터 양성 신호를 받고, 포만 중추는 섭식 중추에 억제 신호를 보내어 이러한 과정을 조절한다. 여러 조절 과정이 이들 시상하부 중추에 영향을 미칠 수 있다. 포만 중추는 식사 후 혈당 및/또는 인슐린 증가에 의해 활성화될 수 있다. 항비만제의 예에는 중추신경계에 작용하는 항비만 약물 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 안페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트), 베타-3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), 식욕억제 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양인자)) 및 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
투여 경로
본 발명의 화합물은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 수막강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 코, 국소 (구강 및 설하 포함), 질, 복막내, 폐내 및 비내가 포함된다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 화합물이 경구 투여될 경우, 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로서 제제화될 수 있다. 화합물이 비경구 투여될 경우, 제약상 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기 상술한 바와 같은 단위 투여의 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
제약 제제
인간을 포함한 포유동물의 치료적 처치 (예방적 처치 포함)를 위한 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 통상적으로 제약 조성물로서 표준 제약 관행에 따라 제제화된다. 본 발명의 이러한 면에 따라, 본 발명의 화합물과 함께 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기한 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등이 포함된다. 용기는 각종 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 유효한 본 발명의 화합물 또는 이의 제제를 보유할 수 있으며, 멸균 액세스 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다).
본 발명을 예시하기 위해 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 단지 발명의 실시 방법을 제안하고자 한 것으로 해석되어야 한다. 당업자라면 기재된 화학 반응은 다수의 본 발명의 기타 글루코키나제 활성제를 제조하기 위해 용이하게 개작될 수 있고 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대안적인 방법은 본 발명의 범주 내임을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비(非)예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변경에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기재된 것들 이외에 당업계에 공지된 기타 적합한 시약을 사용함으로써, 그리고/또는 반응 조건의 관례적인 변경에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 기타 반응은 본 발명의 기타 화합물의 제조에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물에는, "참조 실시예"로서 나타낸 실시예를 제외한 하기 기재된 실시예 1 내지 478의 화합물들이 또한 포함된다. "참조 실시예"로서 나타낸 화합물들은 하기에 기재된 시험관 내 분석에서 약하게 활성인 것이 발견되었고, 화학식 I의 화합물의 제조에서 대표적인 방법론을 예시하기 위해 제공된다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다. 시약은 상업적 공급사, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Company), 랭커스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기에 기술된 반응은 일반적으로 무수 용매 중에서 (달리 지시하지 않는 한) 질소 또는 아르곤의 양의 압력 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기에 의한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 셉텀을 장착하였다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.
칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼이 있는 바이오테이지(Biotage) 시스템 (제조자: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 베리안(Varian) 기구를 사용하여 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 참조 표준 (7.25 ppm)으로서 (7.25 ppm) 또는 테트라메틸실란 (0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 또는 d6-DMSO 용액으로 얻었다 (ppm으로 기재함). 피크 다중도를 기재할 때 다음의 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (폭넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우 헤르츠 (Hz)로 기재하였다.
실시예 1
2-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴
단계 A: 2-(2-클로로피리딘-3-일옥시)벤조니트릴: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중의 탄산칼륨 (6.7 g, 48 mmol), 2-클로로피리딘-3-올 (2.5 g, 19 mmol) 및 2-플루오로벤조니트릴 (2.6 g, 21 mmol)을 넣고, 90 ℃에서 1.5일 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-20％ 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 수율 47％)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 B: 2-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-클로로피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (0.667 g, 2.89 mmol), 4-메틸티아졸-2-아민 (0.300 g, 2.63 mmol), 인산칼륨 (0.614 g, 2.89 mmol) 및 톨루엔 (7 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) (0.0602 g, 0.0657 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-크산텐 (0.0418 g, 0.0723 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소를 사용하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃로 데우고, 탈기된 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-40％ 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.385 g, 수율 46.6％)을 황색 고체로서 얻었다. 
실시예 2
4-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴
4-(2-클로로피리딘-3-일옥시)벤조니트릴로 출발하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 3
2-(2-(3-메틸-1,2.4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴
2-(2-클로로피리딘-3-일옥시)벤조니트릴로 출발하여 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 4 (대표적인 실시예)
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(2-니트로페녹시)피리딘-2-아민
4-메틸티아졸-2-아민으로 출발하여 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 5
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-니트로페녹시)피리딘-2-아민
4-메틸티아졸-2-아민으로 출발하여 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 6
3-(4-(메틸술포닐)페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
2-클로로-3-(4-(메틸술포닐)페녹시)피리딘으로 출발하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 7
5-클로로-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민
단계 A: 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로피리딘-2-아민 (80 g, 622.3 mmol) 및 CHCl3 (100 mL)를 넣었다. 브롬 (31.98 mL, 622.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 및 NaHSO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (113.8 g, 수율 88.1％)을 황갈색(tan) 고체로서 얻었다. 
단계 B: 5-클로로-3-페녹시피리딘-2-아민: 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (50.0 g, 241 mmol), 페놀 (45.4 g, 482 mmol), 산화 구리(I) (1.72 g, 12.1 mmol), (E)-2-히드록시벤즈알데히드 옥심 (6.61 g, 48.2 mmol), Cs2CO3 (157 g, 482 mmol) 및 3A 분말화된 분자 체 (72.3 g)를 DMF (300 mL)에 넣고, 110 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 그런 다음, 반응물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유화액이 형성되었고 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 에테르로 물을 추출한 다음 건조, 여과 및 농축시켰다. 조(crude)물질을 제 1 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (5-10％))에 이어 제 2 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (8.00 g, 수율 15.0％)을 얻었다. 
단계 C: 1-벤조일-3-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아: 5-클로로-3-페녹시피리딘-2-아민 (8.493 g, 38.490 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (6.9096 g, 42.339 mmol)를 THF (200 mL)에 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 제거하였다. 헥산:EtOAc (9:1)를 첨가함으로써 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 헥산으로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (13.752 g, 수율 93.1％)을 황색 고체로서 얻었다. 
단계 D: 1-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-벤조일-3-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 (13.752 g, 35.826 mmol) 및 THF (100 mL)를 넣었다. 3M NaOH (119.42 mL, 358.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (9.49 g, 수율 94.689％)을 황색 고체로서 얻었다. 
단계 E: 5-클로로-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민: 1-클로로프로판-2-온 (3.827 g, 41.36 mmol)과 1-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 (8.265 g, 29.54 mmol)와 트리에틸아민 (7.001 mL, 50.23 mmol)과 에탄올 (30 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 에탄올을 원래 부피의 약 1/3로 제거한 다음 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 여과하였다. 고체를 저온 에탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (8.35 g, 수율 88.96％)을 밝은 황색 분말로서 얻었다. 
실시예 8
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(페닐티오)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
5-클로로-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (0.150 g, 0.472 mmol)을 THF (30 mL)에 넣고 -78 ℃로 냉각시켰다. MeLi (0.369 mL, 0.590 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (0.236 mL, 0.590 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1,2-디페닐디술판 (0.103 g, 0.472 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데운 다음 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄으로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (10-20％))에 이어 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0572 g, 수율 28.3％)을 염 형성 후 얻었다. 
실시예 9
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-페닐피리딘-2-아민 히드로클로라이드
DME (10 mL) 중의 5-클로로-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (0.150 g, 0.472 mmol), 페닐보론산 (0.0691 g, 0.566 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0545 g, 0.0472 mmol), 및 2M Na2CO3 (5 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 80 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 추가 당량의 Pd(PPh3)4 (0.0545 g, 0.0472 mmol) 및 페닐보론산 (0.0691 g, 0.566 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2주 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건 조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 이어 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0134 g, 수율 7.17％)을 염 형성 후 얻었다. 
실시예 10
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민
단계 A: 3-페녹시피리딘-2-아민: 브로모피리딘-2-아민, 페놀 및 (E)-2-히드록시벤즈알데히드 옥심 (20.61 g, 150.3 mmol)으로 출발하여 실시예 7의 단계 A의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민: 3-페녹시피리딘-2-아민 (20.50 g, 110.1 mmol)을 아세트산 (50 mL)에 넣고 0 ℃로 냉각시켰다. 브롬 (d 3.12) (7.049 mL, 137.6 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨 및 얼음에 붓고, 밤새 방치하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 물로 세척하여 순수한 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민을 얻었다. 그런 다음, 여액을 CH2Cl2로 몇회 추출하고, 합하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (5-20％))로 정제하여 추가의 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민 (총 수율: 22.69 g, 수율 77.74％)을 얻었다.
단계 C: 1-벤조일-3-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아: 실시예 7의 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아: 실시예 7의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 E: 5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민: 1-클로로프로판-2-온을 사용하여 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 11
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (0.070 g, 0.1932 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.02850 g, 0.2319 mmol), Pd(PPh3)4 (0.02233 g, 0.01932 mmol), DME (10 mL) 및 2M 중탄산나트륨 (2 mL)을 배합하고, 80 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (30-40％))로 정제하여 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민을 얻었다. N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민을 CH2Cl2에 용해시키고, 에테르 중의 HCl (2M)을 첨가하여 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (0.050 g, 수율 59.71％)를 얻었다. 
실시예 12
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 및 피리딘-4-일보론산을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 13
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (350 mg, 0.966 mmol), Pd2dba3 (22.1 mg, 0.024 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-크산텐 (27.9 mg, 0.048 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.33 mL, 1.9 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트 (0.12 mL, 1.1 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (40％))로 정제하여 표제 화합물 (328 mg, 수율 84.5％)을 연한 황색 고체로서 얻었다. 특성 분석을 위해 HCl 염을 제조하였다. 
실시예 14
N-(5-시클로헥실티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 및 시클로헥산티올 을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 15
N-(5-(벤질티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 및 페닐메탄티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 16
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
20 mL 바이알에 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (135.8 mg, 0.338 mmol) 및 THF (0.5 mL)를 넣었다. THF (1.184 mL, 1.184 mmol) 중의 KOtBu (1M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30초 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (85.55 mg, 0.3382 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 농축시킨 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-2-일메틸티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (98.2 mg, 수율 60.5％)를 HCl 염 형성 후 연한 황색 고체로서 얻었다. 
실시예 17
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트를 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 18
N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-에틸티아졸-2-아민
1-브로모부탄-2-온을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼 (esi) m/z = 332 (100), 334 (38).
실시예 19
N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4,5-디메틸티아졸-2-아민
3-클로로부탄-2-온을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 20
N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-이소부틸티아졸-2-아민
1-클로로-4-메틸펜탄-2-온을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 21
4-부틸-N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민
1-클로로헥산-2-온을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 22
N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-시클로프로필티아졸-2-아민
2-브로모-1-시클로프로필에타논을 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 23
5-(2-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 24
5-(4-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 25
5-(2-클로로벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (0.0512 g, 0.249 mmol)을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하고 반응시켜 5-(2-클로로벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (0.073 g, 61.5％)를 HCl 염 형성 후 얻었다. 
실시예 26 (대표적인 실시예)
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-페닐에틸티오)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
1-(1-브로모에틸)벤젠 (0.0461 g, 0.249 mmol)을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하고 반응시켜 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-페닐에틸티오)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (0.058 g, 51.1％)를 얻었다. 
실시예 27
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 및 벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 28
3-(2-클로로페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 및 2-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 29
3-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 및 3-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 30
메틸 2-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 및 메틸 2-머캅토벤조에이트를 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 31
3-(시클로펜틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 및 시클로펜탄티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 32
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 33
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: 2-(1-브로모에틸)피리딘의 제조: 2-에틸피리딘 (20.0 g, 186.65 mmol)을 사염화탄소 (830 mL)에 넣고, 벤조일 퍼옥사이드 (4.5211 g, 18.665 mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (33.221 g, 186.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 플러그 상에서 정제하여 2-(1-브로모에틸)피리딘 (17.312 g, 49.9％)을 얻었다. 
단계 B: N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 16의 절차에 따라, 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (0.325 g, 0.809 mmol), 1M 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.83 mL, 2.83 mmol) 및 2-(1-브로모에틸)피리딘 (0.151 g, 0.809 mmol)을 반응시켜 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (0.114 g, 30.8％)를 역상 정제 및 HCl 염 형성 후 얻었다. 
실시예 34
5-(3-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 및 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하 였다. 
실시예 35
3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민
2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올 (0.250 g, 1.21 mmol) 및 Cs2CO3 (1.18 g, 3.62 mmol)를 DMF (3 mL)에 첨가하였다. 3-브로모시클로헥스-1-엔 (0.216 g, 1.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.130 g. 37.5％)을 얻었다. 
실시예 36 (대표적인 실시예)
3-(시클로헥실옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.115 g, 0.400 mmol) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.12 g, 6.00 mmol)를 디메톡시에탄 (5 mL)에 넣었다. NaOAc (0.492 g, 6.00 mmol)를 물 (2 mL)에 용해시키고 상기 용액에 첨가하고 환류시켰다. 추가의 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.12 g, 6.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 수성 마무리처리를 행하고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(시클로헥실옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.064 g, 55.3％)을 HCl 염 형성 후 얻었다. 
실시예 37
3-(시클로펜틸옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
요오도시클로펜탄을 사용하여 실시예 35의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 38
5-(3-(디메틸아미노)프로필티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
반응 혼합물을 50 ℃로 30분 동안 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 16에 따라 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트로부터 제조하였다. 
실시예 39 (대표적인 실시예)
에틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트
단계 A: 3-(5-브로모-2-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조: 4-2-아미노피리딘-3-올 (7.56 g, 68.6 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 수소화나트륨 (1.72 g, 71.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (13.69 g, 65.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 38시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH와 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 3-(5-브로모-2-클로로페녹시)피리딘-2-아민 (11.30 g, 57.7％)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 B: 에틸 3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트의 제조: 3- (5-브로모-2-클로로페녹시)피리딘-2-아민 (11.30 g, 37.72 mmol), 트리에틸아민 (3.817 g, 37.72 mmol), Pd(OAc)2 (0.8469 g, 3.772 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.9894 g, 3.772 mmol)을 용기 내의 에탄올 (100 mL)에 첨가하였다. 용기를 100 psi CO로 가압하고, 100 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 고체를 여과해 냈다. 여액을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (7.555 g, 68.42％)를 얻었다.
단계 C: 에틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트의 제조: 실시예 10의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 에틸 3-(2-(3-벤조일티오우레이도)-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트의 제조: 에틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (9.645 g, 25.95 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (4.659 g, 28.55 mmol)를 THF (250 mL)에 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 55 ℃에서 2일 동안 가열하였다. THF를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (5-25％))로 정제하여 에틸 3-(2-(3-벤조일티오우레이도)-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (7.08 g, 51.0％)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 E: 에틸 3-(5-브로모-2-티오우레이도피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에 이트의 제조: 에틸 3-(2-(3-벤조일티오우레이도)-5-브로모피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (8.05 g, 15.1 mmol) 및 K2CO3 (10.4 g, 75.3 mmol)를 에탄올 (150 mL)에 넣고, 2일 동안 환류 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고, 물로 연화처리하고 건조시켰다. 잔류 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(5-브로모-2-티오우레이도피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (1.70 g, 수율 26.2％)를 얻었다.
단계 F: 에틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트: 1-클로로프로판-2-온 (0.469 g, 5.07 mmol), 에틸 3-(5-브로모-2-티오우레이도피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (1.680 g, 3.39 mmol), 트리에틸아민 (0.671 g, 6.63 mmol) 및 에탄올 (70 mL)을 실시예 10의 단계 E의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 (1.40 g, 수율 77％)을 얻었다. 
실시예 40
N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
단계 A: 3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조: 3-브로모피리딘-2-아민 (167 mg, 0.966 mmol)과 Pd2dba3 (22.1 mg, 0.024 mmol)와 4,5-비스(디페닐포스피노)- 9,9-디메틸-9H-크산텐 (27.9 mg, 0.048 mmol)과 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.33 mL, 1.9 mmol)과 티오페놀 (121 mg, 1.1 mmol)과 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 질소 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 농축시켰다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하여 3-(페닐티오)피리딘-2-아민을 얻었다.
단계 B: 5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조: 실시예 10의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C 내지 E: N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민: 실시예 7의 단계 C 내지 E의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 41 (대표적인 실시예)
6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-올의 제조
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (2.66 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. MeLi (2.07 mL, 3.32 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. n-부틸리튬 (1.33 mL, 3.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (0.613 mL, 2.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 데우고, 메탄올 (5 mL), 10％ 수성 NaOH (5.1 mL, 12.8 mmol) 및 30％ 수성 H2O2 (1.27 mL, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (10-20％))로 정제하여 6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-올을 얻었다.
실시예 42
5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올의 제조
아세토니트릴 중의 N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (1.10 g, 2.66 mmol)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.35 g, 5.32 mmol)과 Pd(OAc)2 (60 mg, 0.27 mmol)와 트리시클로펜틸포스핀 (93 mg. 0.40 mmol)과 세슘 플루오라이드 (3.64 g, 23.9 mmol)의 탈기된 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 조생성물을 THF에 용해시켰다. N-모르폴린 N-옥사이드 (1.40 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (10-20％)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
N-(5-메톡시-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민의 제조
요오도메탄 (0.0362 g, 0.255 mmol)을 DMF (3 mL) 중의 6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-올 (0.255 mmol)과 탄산칼륨 (0.0794 g, 0.574 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (15-20％)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조
단계 A: N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (724 mg, 2.00 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. MeLi (1.30 mL, 2.20 mmol)을 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. n-부틸리튬 (0.88 mL, 2.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DMF (0.31.mL, 4.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, AcOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하 고, 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (10-20％))로 정제하여 6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시니코틴알데히드를 얻었다.
단계 B: 단계 B: 6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시니코틴알데히드 (311 mg, 1.00 mmol)와 THF (10 mL)의 혼합물에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (500 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 추가의 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (500 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 여액을 여과, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc (1:1))로 정제하여 (E)-메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)아크릴레이트를 얻었다.
단계 C: (E)-메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)아크릴레이트 (500 mg, 1.36 mmol)와 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.27 g, 6.8 mmol)와 톨루엔 (15 mL)의 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (20-30％))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드의 제조
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)프로파노에이트 (1.50 mmol)와 에탄올 (30 mL)과 1M NaOH (10 mL)의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 물 및 6N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
3-벤질-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (70 mg, 0.26 mmol)과 Cs2CO3 (250 mg, 0.78 mmol)와 PdCl2(dppf) (21.2 mg, 0.026 mmol)와 DMF (2 mL)의 혼합물 및 물 (0.5 mL)을 질소로 퍼징하고, 9-벤질-9-보라-비시클로[3.3.1]노난 (1.5 mL, 0.78 mmol)을 첨가하고 60 ℃로 밤새 가열하였다. 추가의 9-벤질-9-보라-비시클로[3.3.1]노난 (1.5 mL, 0.78 mmol)을 첨가하고 또다시 밤새 가열하였다. 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (10％)) 상에서 정제하여 표제 화합물 (41.7 mg, 수율 50.6％)을 HCl 염 형성 후 백색 고체로서 얻었다. 
실시예 47
N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민의 제조
실시예 40의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 48
N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (실시예 47에 따라 제조함) 및 벤젠티올로부터 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 49
메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티 오)프로파노에이트
N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (실시예 47에 따라 제조함) 및 메틸 3-머캅토프로파노에이트로부터 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 50
N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (실시예 49에 따라 제조함) 및 2-(l-브로모에틸)피리딘으로부터 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 51
N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 52
N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(3-(디메틸아미노)프로필티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 및 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 53
N-(5-(2-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 및 2-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 54
N-(5-(3-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
3-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 55
N-(5-(2-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라 이드
2-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 56
N-(5-(3-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
3-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 57
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀
N-(5-(3-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (실시예 56에 따라 제조함; 1.1 g, 2.6 mmol)과 CH2Cl2 (20 mL)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리브로모보란 (CH2Cl2 중 1M, 7.83 mL, 7.83 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 천천히 붓고, CH2Cl2 중의 메탄올 (10％)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (50-80％) 상에서 정제하여 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀 (692 mg, 수율 65.1％)를 백색 고체로서 얻었다. 
실시예 58
2-(3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페녹시)아세트산 히드로클로라이드
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀 (실시예 57에 따라 제조함; 200 mg, 0.491 mg)과 탄산칼륨 (203 mg, 1.47 mmol)과 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.0725 mL, 0.491 mmol)와 DMF (4 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (10-15％)) 상에서 정제하여 목적하는 물질의 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고 디옥산 중의 HCl (4N) (4 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 소량의 CH2Cl2에 용해시키고 격렬하게 교반되는 에테르에 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하여 2-(3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페녹시)아세트산 히드로클로라이드 (21.1 mg, 수율 8.56％)를 백색 고체로서 얻었다. 
실시예 59
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀 (실시예 57에 따라 제조함; 70.0 mg, 0.172 mmol)과 탄산칼륨 (71.2 mg, 0.515 mmol)과 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (31.6 mg, 0.172 mmol)와 DMF (2 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 50 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으 로 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 백색 침전이 에테르 층에 형성되었고 이를 여과하여 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐티오)피리딘-2-아민 (34.2 mg, 수율 38.4％)을 백색 고체로서 수득하였다. 
실시예 60
N-(5-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀 및 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 60의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 61 (대표적인 실시예)
tert-부틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.10 mmol)와 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카르복실레이트 (WO 2003/062224) (1.01 g, 4.03 mmol)와 K2CO3 (1.29 g, 9.30 mmol)와 DMF (20 mL)의 혼합물을 주말에 걸쳐 50 ℃에서 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250 mL)에 붓고, EtOAc:에테르 (1:1)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc (40％)) 상에서 정제하여 tert-부틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (584 mg, 수율 41.4％)를 황갈색 고체로서 얻었다. 
실시예 62 (대표적인 실시예)
N-(5-브로모-3-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리 딘-1-카르복실레이트 (실시예 61에 따라 제조함; 550 mg, 1.21 mmol)와 CH2Cl2 (10 mL)와 MeOH (2 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 디옥산 중의 HCl (4N) (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 소량의 CH2Cl2/메탄올에 용해시키고, 격렬하게 교반되는 에테르에 첨가하고 여과하여 N-(5-브로모-3-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (478 mg, 수율 92.4％)를 백색 고체로서 얻었다. 
실시예 63
1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
N-(5-브로모-3-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (실시예 62에 따라 제조함; 70 mg, 0.16 mmol)와 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.82 mmol)과 THF (2 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.009 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 중의 메탄올 (10％)) 상에서 정제하여 1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드 (16 mg, 수율 22.56％)를 HCl 염 형성 후 백색 고체로서 얻었다. 
실시예 64
1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논 디히드로클로라이드
2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 63의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 65
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-N-이소프로필피롤리딘-1-카르복사미드
2-이소시아네이토프로판을 사용하여 실시예 63의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 66
N-(5-브로모-3-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 63의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 67
5-(2-플루오로벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드
1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 68
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)프로필티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: 2-(1-브로모프로필)피리딘의 제조: 2-프로필피리딘으로부터 실시예 33의 단계 A의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)프로필티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 69
2-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피리딘-3-올 디히 드로클로라이드
2-(브로모메틸)피리딘-3-올 히드로브로마이드를 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 70
3-(2-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 디히드로클로라이드
단계 A: 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트의 제조: 메탄올 (40 mL) 중의 브롬 (27.71 g, 173.4 mmol)의 용액을, 메탄올 (200 mL) 중의 에틸 4-옥소펜타노에이트 (25.0 g, 173.4 mmol)의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3:1 에테르:에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 17 g의 투명한 조(crude) 오일을 얻었다. 오일을 8:1 헥산 에틸아세테이트 로 용리시키면서 MPLC (바이오테이지)로 정제하여 메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (10.65 g, 수율 29.38％)를 투명한 오일로서 얻었다. 
단계 B: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로파노에이트의 제조: 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아를 사용하여 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다. 
단계 C: 메틸 3-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로파노에이트의 제조: 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
단계 D: 3-(2-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 16에 따라 제조하였다. 생성물을 역상으로 더 정제하여 106 mg의 t-부틸 에스테르를 얻었다. 이를 CH2Cl2에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl (4M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 순수하지 않은 생성물을 얻었다. 생성물을 1N NaOH에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH (10％)에 용해시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH에 용해시키고 에테르 중의 EtOAc (10％)로 추출하였다. 수성 층을 1M HCl로 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 MeOH (10％)에 용해시키고, 여과시키고, 열을 가하지 않고 농축시켜 3-(2-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 디히드로클로라이드 (0.027 g, 수율 5.80％)를 얻었다. 
실시예 71
4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 히드로클로라이드
단계 A: 에틸 4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 에틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 및 벤젠티올을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 히드로클로라이드의 제조: 실시예 45의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 72
4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 디히드로클로라이드
4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 (실시예 71에 따라 제조함; 0.131 g, 0.279 mmol) 및 TEA (0.117 mL, 0.836 mmol)를 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각시켰다. 에틸 카르보노클로리데이트 (0.0303 g, 0.279 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.0306 mL, 0.279 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 유리 염기로 얻었다. 유리 염기를 CH2Cl2에 용해시키고, 에테르 중의 HCl을 첨가하여 4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (0.069 g, 수율 40.4％)를 얻었다. 
실시예 73
4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 나트륨 염
단계 A: 에틸 4-클로로-3-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 에틸 3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트로부터 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다. 
단계 B: 4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 나트륨 염의 제조: 2-(1-브로모에틸)피리딘을 사용하여 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다. 
실시예 74
4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 트리히드로클로라이드
4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤조산 (실시예 73에 따라 제조함; 0.131 g, 0.263 mmol), TEA (d. 0.726) (0.0732 mL, 0.525 mmol), 에틸 카르보노클로리데이트 (0.057 g, 0.525 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.0231 g, 0.263 mmol)을 실시예 72의 방법에 따라 반응시켰다. 1N NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 MeOH (4％), MeOH 중의 암모니아 (7N) 2％를 사용함)로 정제한 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 화하물을 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기를 CH2Cl2에 용해시키고 에테르 중의 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 트리히드로클로라이드 (0.025 g, 수율 14.8％)를 얻었다.
실시예 13의 절차에 따라서, 하기 화합물들을 또한 제조하였다.
실시예 16의 절차에 따라서, 하기 화합물들을 또한 제조하였다.
실시예 101
3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀
실시예 57의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 102
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
실시예 59의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 103
2-(3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페녹시)아세트산 히드로클로라이드
실시예 58의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 104
N-(5-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
실시예 60의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 105
1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
실시예 63의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 105, 단계 H의 절차에 따라서, 하기 화합물들을 또한 제조하였다.
실시예 110
N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
실시예 40의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7의 방법에 따라서 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 124
(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)메탄올
6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시니코틴알데히드 (실시예 44, 단계 A; 150 mg, 0.48 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 (27.3 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 중에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 EtOAc:헥산) 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (132 mg, 수율 87.4％).
실시예 125
N-(5-(4-(디메틸아미노)부트-1-엔일)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
[3-(디메틸아미노)프로필]-트리페닐포스포늄 브로마이드 (413 mg, 0.964 mmol) 및 THF (5 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 부틸리튬 (0.385 mL, 0.964 mmol)을 첨가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시니코틴알데히드 (100 mg, 0.321 mmol)를 첨가하고 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 (EtOAc 중의 0-20％ 메탄올)에서 정제하고, HCl 염 형성 후 백색 고체로서 목적하는 물질의 두 이성질체를 산출하였다 .
실시예 126
5-(4-(디메틸아미노)부틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민
디히드로클로라이드
실시예 44, 단계 C의 방법에 따라서, 5-(4-(디메틸아미노)부트-1-엔일)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 127
5-(2-클로로피리딘-4-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (72 mg, 0.18 mmol), 2-클로로-4-니트로피리딘 (85.3 mg, 0.54 mmol) 및 DMSO (2.0 mL)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (60.4 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 중에 붓고, EtOAc (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 25％) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후에 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (37.1 mg, 수율 41.4％).
실시예 127의 방법에 따라서 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 162
N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: 4-(2-(피리딘-4-일)디술파닐)피리딘의 제조: 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민 (2.1 g, 7.9 mmol) 및 THF (80 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, -78℃ 로 냉각하였다. 메틸리튬 (5.9 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (3.8 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 4-(2-(피리딘-4-일)디술파닐)피리딘 (4.4 g, 20 mmol)을 첨가하고, 주변 온도로 승온시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, NaBH4 (과량)를 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 중에 붓고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 50％에서 EtOAc 중의 메탄올 5％로) 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (4.4 g, 20 mmol).
단계 B 내지 D: N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조 : 실시예 7, 단계 C 내지 E의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라서 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 174
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민
디히드로클로라이드
단계 A: 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 및 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 7, 단계 E에 따라서 tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 CH2Cl2:메탄올 1:1 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 175
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
5-브로모-3-페녹시-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (80 mg, 0.16 mmol), 파라포름알데히드 (7.15 mg, 0.24 mmol), 및 ClCH2CH2Cl (2 mL)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (134 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (NH3 0.2％가 함유된 EtOAc 중의 메탄올 10％) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (51.2 mg, 수율 62.3％).
실시예 176
2-(4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄올 디히드로클로라이드
실시예 175의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 177
1-(4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
5-브로모-3-페녹시-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (80 mg, 0.159 mmol), 트리에틸아민 (0.088 mL, 0.64 mmol) 및 THF (2 mL)에 아세트산 무수물 (0.015 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 중의 메탄올 5％) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (47.6 mg, 수율 58.8％).
실시예 178
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-펜에틸티아졸-2-아민
1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 및 1-브로모-4-페닐부탄-2-온 으로부터 실시예 7, 단계 E의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 179
N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-4-펜에틸티아졸-2-아민
단계 A: 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴: O℃로 냉각된 DMF (10 mL) 중의 4-플루오로페놀 (0.49 g, 4.4 mmol)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (0.19 g, 4.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도로 승온시켰다. 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (1.0 g, 4.4 mmol, 5 mL DMF 중의 용액)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 물 중에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 78％).
단계 B: 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜린아미드: 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜리노니트릴 (48.5 g, 165 mmol)에 진한 황산 (200 mL)을 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 빙조에서 냉각된 물 (1000 mL) 중에 용액 온도가 35℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 나누어 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 200 mL로 농축하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (49 g, 95％).
단계 C: 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민: O℃에서 2M 수산화나트륨 (300 mL)의 용액에 브롬 (6.94 mL, 135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 O℃에서 15분 동안 교반한 후, 디옥산 (600 mL) 중의 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피콜린아미드 (35 g, 113 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 기체가 생성되지 않을 때까지 반응물을 1N HCl (800 mL)로 산성화시켰다. 수층을 1N NaOH을 사용하여 염기성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 용리액으로서 15％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2을 사용하여 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (27.3 g, 86％).
단계 D: 실시예 7, 단계 C의 절차의 절차에 따라서, 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (800 mg, 2.83 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.457 mL, 3.39 mmol)가 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아를 산출하였다 (1150 mg, 수율 91.2％).
단계 E: 실시예 7, 단계 D의 절차에 따라서, 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (1150 mg, 2.58 mmol) 및 3M 수산화나트륨 (1.7 mL, 5.1 mmol)을 사용하여 백색 고체로서 1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아를 제조하였다 (743 mg, 수율 84.3％).
단계 F: 실시예 7, 단계 E의 절차에 따라서, 1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (740 mg, 2.163 mmol), 1-브로모-4-페닐부탄-2-온 (687.6 mg, 3.028 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5014 mL, 3.676 mmol)이 건조 후 백색 고체로서 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)-N-(4-펜에틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민을 산출하였다 (1040 mg, 수율 102.2％).
실시예 180
N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
단계 A: 2-니트로-3-(페닐티오)피리딘의 제조: 3-클로로-2-니트로피리딘 (30.6 g, 193 mmol)을 DMSO (200 mL) 중에 용해시켰다. 벤젠티올 (20.7 mL, 203 mmol), 이어서 탄산세슘 (69.3 g, 212 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (750 mL)로 희석하고, 고체를 여과하였다. EtOAc (400 mL)로부터 헥산 (1 L)를 첨가하여 조물질을 재결정화하여 23.5 g의 수확물을 얻었다. 여과액을 농축하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 7.87 g을 얻었다. 고체를 고진공에서 건조하여 표제 화합물을 제공하였다 (31.38 g, 수율 69.8％).
단계 B: 5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조: 2-니트로-3-(페닐티오)피리딘 (16.3 g, 70.2 mmol) 및 AcOH (250 mL)을 수조에서 냉각하였다. 아연 (22.9 g, 351 mmol)을 천천히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2를 제거하고, 용액에 브롬 (3.6 mL, 70.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, HOAc를 제거하고, EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 중에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2 1.5 L 및 헥산 중의 EtOAc 30％) 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (18.2 g, 수율 92.21％).
단계 C: 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아의 제조: 5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-아민 (17 g, 60.5 mmol), 벤조일 이소티오시아네이트 (9.79 mL, 72.6 mmol), 및 THF (300 mL)를 40℃에서 밤새 교반하였다. 원래 부피의 반으로 농축하고, 헥산:EtOAc 9:1 (500 mL)을 첨가하였다. 여과하여 표제 화합물을 산출하였다 (25.7 g, 수율 95.7％).
단계 D: 1-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아의 제조: 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (25.7 g, 57.8 mmol) 및 MeOH (250 mL)에 수산화나트륨 (38.6 mL, 116 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 물 (250 mL)로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 산출하였다 (19.0 g, 수율 96.5％).
단계 E: 5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조: 1-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (5.0 g, 14.69 mmol), 트리에틸아민 (6.0 mL, 44 mmol), 1-클로로프로판-2-온 (2.3 mL, 29.4 mmol), 및 EtOH (100 mL)을 6시간 동안 70℃로 가열하였다. 에탄올을 약 1/2 부피로 줄이고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조 후 황갈색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (5.6 g, 수율 100％).
실시예 181
N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 히드로클로라이드
5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-아민 (1.0 g, 3.6 mmol), 2-클로로-3-이소티오시아나토피리딘 (0.61 g, 3.6 mmol), DMF (2 mL)를 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각하고, 고체를 CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고, 여과하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 산출하였다 (0.98 g, 수율 61％).
실시예 182
N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-아민
단계 A: 메틸 N'-5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일-N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)카르밤이미도티오에이트: 1-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (100 mg, 0.29 mmol) 및 1,1-디메톡시-N.N-디메틸에탄아민 (0.096 mL, 0.59 mmol)을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하여 조 혼합물로서 120 mg의 표제 화합물을 산출하였다.
단계 B: 5-브로모-N-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민: N'-5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일-N-(1-(디메틸아미노)에틸리덴)카르밤이미도티오에이트 (120 mg, 0.283 mmol), 나트륨 아세테이트 (69.8 mg, 0.850 mmol), 및 THF (2 mL)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (59.1 mg, 0.850 mmol), 이어서 물 0.1 mL를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (89 mg, 수율 86.5％).
실시예 183
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민
단계 A: 테트라히드로푸란-2-카르브알데히드 옥심의 제조: 테트라히드로푸란-2-카르브알데히드 (100 g, 500 mmol, 물 중의 50 wt％)를 메탄올:물 (1:1, 1500 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 탄산나트륨 (26.5 g, 250 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (41.6 g, 600 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 절반 부피로 농축하고, EtOAc (2 X 800 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 산출하였다 (44.3 g, 80％).
단계 B: 테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 옥심의 제조: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란-2-카르브알데히드 옥심 (2.0 g, 17 mmol) 및 DMF (100 mL)를 충전시켰다. 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (2.3 g, 17 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수: 물 1:1 (800 mL) 중에 붓고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 산출하였다 (2.6 g, 100％).
단계 C: N-(메틸술포닐옥시)테트라히드로푸란-2-카르브이미도일 클로라이드의 제조: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 옥심 (2.6 g, 17.4 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (1.4 mL, 17.4 mmol), 및 Et2O (200 mL)를 충전시켰다. 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.4 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하 고, 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (CH2Cl2 100％) 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (2.1 g, 수율 53.07％).
단계 D: 5-브로모-3-페녹시-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민의 제조: 20 mL 바이알에 N-(메틸술포닐옥시)테트라히드로푸란-2-카르브이미도일 클로라이드 (129 mg, 0.57 mmol), 피리딘 (0.137 mL, 1.7 mmol), NaSCN (45.9 mg, 0.57 mmol) 및 CH3CN (4 mL)을 충전시켰다. 반응물을 40분 동안 40℃로 가열하였다. 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민 (100 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 30％) 상에서 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (121 mg, 수율 76.5％).
실시예 183의 절차를 사용하여, 하기 화합물들을 또한 제조하였다.
실시예 193
4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 히드로클로라이드
단계 A: (6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 히드로클로라이드의 제조: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민 (250 mg, 0.661 mmol) 및 THF (6 mL)를 충전시키고, -78℃로 냉각하고, 메틸리튬 (0.496 mL, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 부틸리튬 (0.317 mL, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하하고, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (151 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 승온시키고 포화 수성 NH4Cl 중에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 50％) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후 표제 화합물을 산출하였다 (217 mg, 수율 73.0％).
단계 B: N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)-5-((테트라히드로피란-4-일리 덴)메틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 (6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 히드로클로라이드 (125 mg. 0.278 mmol), 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (5.28 mg, 0.0278 mmol), 및 톨루엔 (5 mL)을 충전시키고, 딘 스탁 트랩에서 247시간 동안 환류가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨과 CH2Cl2 중에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 25％) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후 표제 화합물을 산출하였다 (42 mg, 수율 35.0％).
단계 C: N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조: 실시예 44, 단계 C의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 194
N-(5-(2-클로로-5-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
단계 A: 1,2-비스(2-클로로-5-메톡시페닐)디술판의 제조: 질소 하 -10℃에서 교반되는 THF 중의 2-브로모-1-클로로-4-메톡시벤젠 (4.42 g, 19.9 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (9.9 mL, 19.9 mmol, THF 중의 2 M)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반하면서 반응물을 주변 온도로 승온시켰다. 반응물을 -40℃로 냉각하고, 염화아연(II) (19.9 mL, 19.9 mmol, 에테르 중의 1 M)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고, 술푸로티오일 디클로라이드 (0.80 mL, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 승온시키고, EtOAc로 여러번 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc 10％)로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (1.52 g, 수율 21.9％).
단계 B: 5-(2-클로로-5-메톡시페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조: 1,2-비스(2-클로로-5-메톡시페닐)디술판을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라서 제조하고, HCl 염 형성 후에 표제 화합물을 산출하였다 (0.960 g, 수율 56.5％).
실시예 195
(R)-4-메틸-N-(5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트의 제조: 3 L 둥근 바닥 플라스크에 (r)-풀레곤 (300 g, 1.97 mol), 무수 NaHCO3 (82 g, 0.99 mol) 및 에테르 (1.5 L)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 얼음 소금물조에서 -5℃로 냉각하였다. 이어서, 브롬 (101 mL, 1.97 mol)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 여과하고, O℃에서 냉각된 NaOEt (20 wt％, 4.3 mol)에 주의깊게 적가하였다 (첨가는 본래 발열반응임). 반응물을 주변 온도로 승온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 1 L의 5％ HCl 및 300 mL의 에테르를 첨가하였다. 수상을 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. EtOH로 희석한 생성된 갈색 오일을 세미카르바지드 HCl (150 g, 1.3 mol), NaOAc (150 g, 1.8 mol) 및 H2O (2 L)의 따뜻한 용액에 첨가하여 갈색 용액을 얻었다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 L의 물 및 500 mL의 에테르로 처리하였다. 수상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 진공 증류하고, 73 내지 76℃에서 표제 화합물을 수집하였다 (247 g, 수율 64％).
단계 B: (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트의 제조: 드라이아이스-이소프로판올조를 사용하여 EtOAc (900 mL) 중의 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (139 g, 662 mmol)를 -78℃로 냉각하였다. 반응물의 색상이 보라색이 될 때까지 혼합물을 오조놀리시스하였다. 오존 생성을 멈추고, 반응물을 드라이아이스조에서 제거하였다. 반응이 황색이 될 때까지 반응물을 통해 산소를 버블링하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 60 mL의 빙초산에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, Zn 분말을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하여 아연을 제거하였다. 아세트산을 수성 NaOH 및 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중화시키고, 에테르로 추출하였다. 유기물을 염수, MgSO4로 건조하고, 농축하여 갈색 액상으로서 목적하는 물질을 얻었다. 이 물질을 실리카 플러그 (용리액 헥산/EtOAc 8:1)에 통과시켜 극성 불순물을 제거하여 표제 화합물을 산출하였다 (82 g, 수율 73％).
단계 C: (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트의 제조: MeOH (1.2 L) 중의 (R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (106 g. 622 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (240 g, 3.1 mol)를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고, 농축하여 MeOH을 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2에 용해 시키고, H2O, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 주황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (102 g, 수율 97％).
단계 D: (R)-5-메틸-6,7-히드로-5H-시클로펜타[d]-피리미딘-4-올의 제조: 응축기, 내부 온도 프로브가 장치된 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 포름아미드 (400 mL) 및 톨루엔 (200 mL) 중의 (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (185 g, 1093 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (103.4 g, 1640 mmol)를 충전시켰다. 반응물을 150℃의 내부 온도로 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 2 L 1구 플라스크로 옮기고, 고진공 증류시켜 과량의 포름아미드를 제거하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 합한 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 반고체로서 조 생성물을 얻었고, 임의의 추가 정제없이 이것을 다음 단계에 사용하였다.
단계 E: (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 제조: POCl3 (10 ml) 중의 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (2.08 g, 13.9 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 과량의 POCl3를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 EtOAc 20％) 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (1.0 g, 수 율 44％).
단계 F: (R)-5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘을 사용하여 실시예 127의 방법에 따라서 제조하고, HCl 염 형성 후 표제 화합물을 산출하였다 (51.6 mg, 수율 49.8％).
실시예 196
3-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-프로판산 디히드로클로라이드
메틸 3-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로파노에이트로부터 실시예 45의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 197
N-(5-(3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2- 일)-4-메틸티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: 3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘 4-옥시드의 제조: 3,5-디메틸-4-니트로이속사졸 (2.50 g, 17.6 mmol)을 EtOH (25 mL) 중에 용해시켰다. 피페리딘 (0.174 mL, 1.76 mmol), 이어서 프로피온알데히드 (1.52 mL, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 90℃에서 가열하였다. 용액을 농축하고, EtOAc를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (0.650 g, 수율 22.5％).
단계 B: 7-클로로-3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘의 제조: 클로로포름 (5 mL) 중의 3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘 4-옥시드 (0.650 g, 3.96 mmol)에 POCl3 (1.45 mL, 15.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용액을 냉각하고 빙수 중에 부었다. 용액을 포화 NaHCO3로 중화시키고, 이어서 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조하고, 농축하였다. 고체를 에테르로 처리하고 2회 여과하여 표제화합물의 두 수확물을 얻었다 (0.417 g, 수율 57.7％).
단계 C: 5-(3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 127의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 198
1-(4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
단계 A: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.0 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.0 mL, 6.0 mmol), 크산트포스(Xantphos) (0.087 g, 0.15 mmol), 및 디옥산 (25 mL)을 충전시켰다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 메틸 3-메르캅토프로파노에이트 (0.40 mL, 3.6 mmol) 및 Pd2dba3 (0.068 g, 0.075 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃ 오일조에서 6시간 동안 정치시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 (헥산 중의 EtOAc 30％) 상에서 정제하여 백색 폼으로서 tert-부틸 4-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다 (1.4 g, 수율 81.48％).
단계 B: 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.876 mmol), 7-클로로티에노[3.2-b]피리딘 (178 mg, 1.05 mmol), 및 DMSO (8 mL)를 충전시켰다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (295 mg, 2.63 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 중에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 (헥산 중의 EtOAc 50％) 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 산출하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 CH2Cl2:메탄올 1:1 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 중에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 3-페녹시-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민을 산출하였다 (238 mg, 2단계 총 수율 52.5％).
단계 D: 20 mL 바이알에 3-페녹시-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.15 mmol), 트리에틸아민 (0.043 mL, 0.31 mmol), 및 THF (2 mL)를 충전시켰다. 아세틸 클로라이드 (0.011 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 중의 메탄올 5％에서 10％로) 상에서 정제하고, HCl 염 형성 후 황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (35.1 mg, 수율 35.9％).
실시예 198, 단계 D의 절차에 따라서 하기 화합물들을 또한 제조하였다.
실시예 211
3-(페닐티오)-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-(페닐티오)피리 딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 13의 방법에 따라 tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(5-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 3-(페닐티오)-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조: tert-부틸 4-(5-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 1:1 CH2Cl2:메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (2 mL)을 첨가하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 고진공에 넣어, 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 89.6％ 수득률).
실시예 211의 단계 A 및 B 또는 단계 A 내지 C의 절차를 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 215
나트륨 4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조에이트
단계 A: 메틸 4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조에이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트로부터 제조하였다.
단계 B: 4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조산의 제조: 실시예 45의 방법에 따라 제조하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (10.3 mg. 38.0％ 수득률).
실시예 215의 절차를 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 218
N-(5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 트리히드로클로라이드
단계 A: 에틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 N-옥사이드의 제조: CH2Cl2 (200 mL) 중 에틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (5 g, 26 mmol)의 용액에 mCPBA (7.3 g, 30 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 따르고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 수성 중황산나트륨, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체 로서의 표제 화합물을 수득하였다 (4 g, 74％ 수득률).
단계 B: 에틸 4-클로로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트의 제조: 에틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 N-옥사이드 (1 g, 4.80 mmol)에 POCl3 (20 mL, 218 mmol)을 첨가하고, 35℃로 12시간 동안 그리고 50℃에서 또다른 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물에 따랐다. 물질을 CH2Cl2로 추출하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.5 g, 45.9％ 수득률).
단계 C: 5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드의 제조: 10 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (65 mg, 0.16 mmol), 에틸 4-클로로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트 (55 mg, 0.24 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 충전하였다. 반응물을 질소로 버블링하고, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (54 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 따르고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 50％ EtOAc) 상에서 정제하여, 메탄올 중에 용해된 잔류물을 수득하고, KOH (xs) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 60℃로 주말 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 따르고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (암모니아를 0.2％ 포함하는 100％ EtOAc에서 CH2Cl2 중 20％ 메탄올로 사용함) 상에서 정제하고, HCl 염을 형성시킨 후, 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (29 mg, 33％ 수득률).
실시예 219
N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-클로로-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (850 mL) 중 PPh3 (81.4 g, 310 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (41.4 g, 310 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 tert-부틸 4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 트리에틸아민 (25 mL, 183 mmol)으로 처리하고, 생성된 갈색의 액체를 농축시 켰다. 흑색의 오일을 실리카 겔 상에 건식 패킹하고, 15％에서 20％로의 EtOAc/헥산으로 용리시킨 크로마토그래피로 정제하여, 황색 검으로서의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드의 제조: 실시예 218의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 220
1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드의 제 조: 실시예 196의 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 198의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 220의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 223
tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-(5-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 183의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(5-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 224
N-(5-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
DMF (5 mL)에 2-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피리딘-3-올 (실시예 69에서 제조됨) (0.180 g, 0.426 mmol)을 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.0307 g, 1.28 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 MeI (0.0605 g, 0.426 mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔로 정제하였다. 생성물은 여전히 순수하지 않았다. 혼합물을 중압 역상으로 정제하고, 이어서 두 고압 역상으로 정제하였다. 이어서, 합한 모든 깨끗한 분획물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 에테르 중 HCl을 첨가하고, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.0085 g, 4.22％ 수득률).
실시예 225
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 트리스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 A: tert-부틸 4-(히드록시(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (25 mL)에 2-브로모피리딘 (0.833 g, 5.27 mmol)을 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (2.11 mL, 5.27 mmol)을 서서히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.34 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 -78℃에서 30분 동 안 교반하였다. 염화암모늄을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 농축시키고, 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.229 g, 33.4％ 수득률).
단계 B: tert-부틸 4-((메틸술포닐옥시)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (25 mL)에 2-브로모피리딘 (0.833 g, 5.27 mmol)을 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (2.11 mL, 5.27 mmol)을 서서히 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.34 mmol)를 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 서서히 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 농축시키고, 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.229 g, 33.4％ 수득률).
단계 C: tert-부틸 4-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 트리스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조: 트리플루오로아세트산 (10 mL)에 Me2S (0.0072 g, 0.12 mmol), 이어서 tert-부틸 4-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.068 g, 0.12 mmol)를 넣고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.086 g, 90％ 수득률).
실시예 225의 절차에 따라, 다음 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 230
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 에틸 3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)벤조에이트 히드로클로라이드의 제조: EtOH (200 mL)에 에틸 3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조에이트 (실시예 39의 단계 B에 따라 제조됨; 8.96 g, 30.6 mmol) 및 Pd(OH)2/C (0.86 g, 6.2 mmol)를 넣고, 풍선 수소 압력 하에 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 파르(Parr) 병으로 옮기고, 압력을 30 psi로 수 시간 동안 증가시키고, 이어서 수소 압력을 50 psi로 추가로 2일 동안 증가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (8.3 g, 92.04％ 수득률).
단계 B: 에틸 3-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 10의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 에틸 3-(5-브로모-2-(3-(4-클로로벤조일)티오우레이도)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 39의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 에틸 3-(5-브로모-2-티오우레이도피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 39의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
단계 E: 3-(5-브로모-2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 39의 단계 F의 방법에 따라 제조하였다.
단계 F: 에틸 3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
단계 G: 에틸 3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-3-일옥시)벤조에이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
단계 H: 3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-3-일옥시)벤조산의 제조: 실시예 70의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 I: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 231
2-(4-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올 트리히드로클로라이드
실시예 175의 방법에 따라 N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-아민 및 2-히드록시아세트알데히드로부터 제조하였다.
실시예 175의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 234
1-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피롤리딘-2-온
단계 A: 1-(클로로메틸)피롤리딘-2-온의 제조: 클로로트리메틸실란 (60 mL)에 피롤리딘-2-온 (2.00 g, 23.5 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.06 g, 35.3 mmol)를 넣고, 2시간 동안 환류 가열하고, 이어서 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (2.97 g, 94.6％ 수득률).
단계 B: 1-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피롤리딘-2-온의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 235
에틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세테이트 디히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (5 mL)에 2,2,2-트리클로로아세트산 (5.746 g, 35.17 mmol)을 넣고, 나트륨 2,2,2-트리클로로아세테이트 (6.519 g, 35.17 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 23.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반하고, 이어서 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 물로 처리하고, 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.734 g, 73.53％ 수득률).
단계 B: tert-부틸 4-(2-에톡시-1-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 에탄올 (75 mL)에 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (2.20 g, 5.48 mmol), tert-부틸 4-(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 (1.86 g, 5.59 mmol) 및 나트륨 에탄올레이트 (3.55 g, 10.9 mmol)를 넣고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중 10％에서 25％로의 EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.63 g, 75.5％ 수득률).
단계 C: 에틸 2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)아세테이트의 제조: 실시예 225의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 에틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세테이트 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 230의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 236
2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)에탄올
THF (8 mL)에 에틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세테이트 (실시예 235에서 제조됨; 0.405 g, 0.812 mmol)를 넣고, 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (2.44 mL, 2.44 mmol)를 첨가하고, 주변 온도로 30분 동안 가온시켰다. 포화 NH4Cl을 서서히 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.315 g, 84.9％ 수득률).
실시예 237
N-에틸-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 A: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세트산의 제조: 실시예 70의 단계 B의 방법에 따라 tert-부틸 4-(2-에톡시-1-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.51 g, 2.59 mmol) 및 4N NaOH (15 mL)를 사용하여 제조하였다 (1.42 g, 98.6％ 수득률).
단계 B: tert-부틸 4-(2-(에틸아미노)-(1-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 71 의 방법에 따라 에틸 카르보노클로리데이트 (0.0292 g, 0.269 mmol) 및 에탄아민을 사용하여 제조하였다 (0.034 g, 21.6％ 수득률).
단계 C: N-에틸-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조: 실시예 225의 단계 D의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.040 g, 96％ 수득률).
실시예 237의 단계 B 및 C의 방법에 다라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 242
2-(4-((6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올
단계 A: tert-부틸 4-((6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 메틸 3-(6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 및 tert-부틸 4-((메틸술포닐옥시)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 B: N-(4-페네틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-아민의 제조: 실시예 225의 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 2-(4-((6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올의 제조: 실시예 230의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 243
2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피페리딘-1-일)에탄올 디히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL)에 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세트산 (.250 g, 0.449 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.0638 g, 0.494 mmol)를 넣고, N-((디메틸아미노)플루오로메틸렌)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.119 g, 0.449 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. N-히드록시아세트아미딘 (0.0366 g, 0.494 mmol)을 첨가하고, 110℃로 4일 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.122 g, 35.6％). 생성물은 약 15％의 산으로 오염되어 있었다. 조 물질을 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 5-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(피페리딘-4-일)메틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민의 제조: 실시예 225의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피페리딘-1-일)에탄올 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 230의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 244
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 히드로클로라이드
실시예 33에서 제조된 4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 히드로클로라이드를 키랄 크로마토그래피로 정제하여, 두 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 16의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 16의 절차에 따르고, 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일티오)프로파노에이트 히드로클로라이드 (실시예 90)를 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 256
2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-1-(피롤리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
단계 A: 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에타논의 제조: 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.409 mL, 17.71 mmol) 및 THF (50 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 피롤리딘 (1.259 g, 17.71 mmol)을 서서히 첨가하고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.73 g, 66.19％ 수득률).
단계 B: 2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-1-(피롤 리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 32의 단계 A 및 실시예 16의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 260
{5-[(1,1-디옥소헥사히드로-1λ
6
-티오피란-4-일)피리딘-2-일메틸술파닐]-3-페녹시피리딘-2-일}-(4-메틸티아졸-2-일)아민 디히드로클로라이드
단계 A: 피리딘-2-일(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올의 제조: 실시예 225의 단계 A의 방법에 따라 2-브로모피리딘 및 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르브알데히드로부터 제조하였다.
단계 B: (1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일)피리딘-2-일메탄올의 제조: 빙초산 (2 mL)에 피리딘-2-일(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메탄올 (1.560 g, 7.453 mmol)를 넣었다. 나트륨 퍼보레이트 4수화물 (2.293 g, 14.91 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 나트륨 비술파이트와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.233 g, 68.56％ 수득률).
단계 C: 메탄술폰산 (1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일)피리딘-2-일메틸 에스테르의 제조: 실시예 225의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: {5-[(1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일)-피리딘-2-일메틸술파닐]-3-페녹시피리딘-2-일}(4-메틸티아졸-2-일)아민 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 16의 방법에 따라 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 261
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(메틸티오)에틸)티아졸-2-아민
단계 A: 1-클로로-4-(메틸티오)부탄-2-온의 제조: LDA를 THF (100 mL) 중에 배합된 디이소프로필아민 (12.44 g, 123.0 mmol) 및 부틸 리튬 (44.71 mL, 111.8 mmol)로부터 -78℃에서 제조하고, THF (100 mL) 중 메틸 3-(메틸티오)프로파노에이트 (3.00 g, 22.36 mmol) 및 클로로요오도메탄 (15.77 g, 89.42 mmol)을 함유하는 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가의 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (200 mL) 중 아세트산 30 mL의 용액을 첨가하고, -65℃보다 낮은 온도를 유지하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산염으로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.021 g, 29.92％ 수득률).
단계 B: 5-브로모-N-(4-(2-(메틸티오)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민의 제조: 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 262
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(메틸술포닐)에틸)티아졸-2-아민
5-브로모-N-(4-(2-(메틸티오)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (1.132 g, 2.680 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MCPBA (1.98 g, 8.04 mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 나트륨 비술파이트로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 15％에서 40％로의 EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.503 g, 41.31％ 수득률).
실시예 263
4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피페리딘-4-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
단계 A: tert-부틸 4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (40 mL)에 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.38 mmol)를 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (3.44 mL, 10.3 mmol)를 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 서서히 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 농축시키고, CH2Cl2 중 5％ MeOH 중에 재용해시켰다. 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.94 g, 90.2％ 수득률).
단계 B: tert-부틸 4-(1-(메틸술포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 225의 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피페리딘-4-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)의 제조: 질소 퍼징된 바이알에 메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트 (.150 g, 0.374 mmol) 및 THF (5 mL)를 충전하였다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.934 mL, 0.934 mmol)를 첨가하고, 주변 온도에서 30초 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(1-(메틸술포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.144 g, 0.467 mmol)를 첨가하고, 질소 하에서 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (0.1％ TFA를 사용함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.0363 g, 14.8％ 수득률).
실시예 264
N-(5-(벤질옥시)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 히드로클로라이드
단계 A: 5-(벤질옥시)-2-클로로피리딘의 제조: DMF (500 mL)에 6-클로로피리딘-3-올 (30.00 g, 231.6 mmol), 1-(브로모메틸)벤젠 (43.57 g, 254.7 mmol) 및 탄산칼륨 (80.01 g, 579.0 mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 1M NaOH로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (50.8 g, 99.86％ 수득률).
단계 B: 5-(벤질옥시)피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조: Pd2(dba)3 (10.19 g, 11.12 mmol), 5-(벤질옥시)-2-클로로피리딘 (48.87 g, 222.5 mmol), (2-디페닐)디시클로헥실포스핀 (7.797 g, 22.25 mmol) 및 THF (700 mL)의 질소 퍼징 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (267.0 mL, 267.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃로 밤새 가열하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 1M HCl (250 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 수 회 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (52.1 g, 98.94％ 수득률).
단계 C: 5-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2-아민의 제조: 5-(벤질옥시)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (52.3 g, 221 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (45.3 g, 552 mmol)를 아세트산 (300 mL) 중에 용해시켰다. 브롬 (11.3 mL, 221 mmol)을 서서히 첨가하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 후처리한 후, 물질을 실리카 겔로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (10.5 g, 17.0％ 수득률).
단계 D 내지 F: 5-(벤질옥시)-3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조: 실시예 7의 단계 C 내지 E의 방법에 따라 제조하였다.
단계 F: 5-(벤질옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조: 실시예 8의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.80 g, 60.5％ 수득률).
실시예 265
4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 193의 단계 A 내지 C의 방법에 따라 출발 물질로서 5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)티아졸-2-아민 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘- 1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 266
2,2-디메틸-3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산
단계 A: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조: 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 3-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조: 실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 메틸 2,2-디메틸-3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로파노에이트의 제조: 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 2,2-디메틸-3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산의 제조: 실시예 45의 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.024 g, 88％ 수득률).
실시예 267
tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 A: 2-(2-(피리딘-3-일)디술파닐)피리딘의 제조: 실시예 162의 단계 A의 방법에 따라 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 피리딘 (0.493 mL, 6.09 mmol), (Z)-tert-부틸 4-(클로로(메틸술포닐옥시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.165 g, 2.03 mmol) 및 CH3CN (4 mL)의 용액을 제조하였다. 반응물을 40℃로 40분 동안 가열하였다. 3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.400 g, 1.35 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3에 따르고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 20％에서 25％로의 EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.598 g, 78.5％ 수득률).
실시예 267의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 271
N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 트리히드로클로라이드
tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.587 g, 1.04 mmol)를 1:1 CH2Cl2/메탄올 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.473 g, 98.0％ 수득률).
실시예 272
1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논
THF에 3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (0.075 g, 0.16 mmol), TEA (0.090 mL, 0.65 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.017 g, 0.16 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.044 g, 54％ 수득률).
실시예 272의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 280
4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 디히드로클로라이드
CH2Cl2 (4 mL) 중 3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피페리디-2-일티오)피페리디-2-아민 (.055 g, 0.119 mmol)의 용액에 피리딘 (0.0940 g, 1.19 mmol), 아세트산 (0.0714 g, 1.19 mmol), TEA (0.033 mL, 0.238 mmol) 및 시안화칼륨 (0.0193 g, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (CH2Cl2 중 1％에서 4％로의 MeOH)로 정제하고, HCl 염을 형성시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다 (0.0333 g, 48.4％ 수득률).
실시예 281
2-히드록시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논
에탄올 (25 mL) 중에서 2-옥소-2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피페리디-2-일티오)피페리디-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸 아세테이트 (0.089 g, 0.158 mmol) 및 탄산칼륨 (0.109 g, 0.791 mmol)을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc 중 1％에서 2％로의 MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.030 g, 36.4％ 수득률).
실시예 282
tert-부틸 2-옥소-2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸카르바메이트
3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티 오)피리딘-2-아민 (0.100 g, 0.2162 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐)아세트산 (0.04544 g, 0.2594 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (0.06216 g, 0.3243 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.002641 g, 0.02162 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.04375 g, 0.4323 mmol)을 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (CH2Cl2 중 1％에서 2％로의 MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.1116 g, 83.30％ 수득률).
실시예 283
(R)-2-히드록시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온
3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민 (실시예 39의 단계 C, 0.075 g, 0.16 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (0.018 g, 0.19 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디 아민 히드로클로라이드 (0.047 g, 0.24 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.002 g, 0.016 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.033 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (CH2Cl2 중 1％에서 2％로의 MeOH)로 정제하여, (R)-2-히드록시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온을 수득하였다 (0.023 g, 27％ 수득률).
실시예 282의 방법에 따라, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 285
2-아미노-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
tert-부틸 2-옥소-2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸카르바메이트 (.098 g, 0.16 mmol)를 CH2Cl2:MeOH (1:1, 20 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl 5 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 고진공 오븐에서 건조시켜, 2-아미노-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드를 수득하였다 (0.081 g, 78％ 수득률).
실시예 286
2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄올 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 230의 방법에 따라 3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 287
4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-술폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (실시예 34의 단계 C, 7.2 g, 14.01 mmol) 및 술파미드 (1.414 g, 14.71 mmol)를 디옥산 (15 mL) 중에 용해시키고, 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 EtOAc 1:1)로 정제하였다. 정제된 물질을 DCM 중에 용해시키고, 에테르 중 2M HCl을 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 진공 오븐에서 건조시켜, 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-술폰아미드 히드로클로라이드를 수득하였다 (3.145 g, 38.8％ 수득률).
실시예 288
3-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민
단계 A: 2-(2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일술포닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 실시예 272의 방법에 따라 3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
단계 B: N-(3-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민의 제조: 2-(2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일술포닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.110 g, 0.157 mmol) 및 히드라진 1수화물 (0.0236 g, 0.472 mmol)을 EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, 8시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOH로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.013 g, 14.5％ 수득률).
실시예 289
tert-부틸 3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2- 일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: CH2Cl2 (200 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복실산 (3.00 g, 12.3 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (2.19 g, 13.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 버블링 (약 60분)을 중지한 후, N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (1.32 g, 13.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 물, 1N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색의 오일로서의 목적하는 생성물을 수득하였다 (2.29 g, 64.8％ 수득률).
단계 B: tert-부틸 4-아세틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.10 g, 10.8 mmol)의 용액에 THF 중 3.0M 메틸마그네슘 클로라이드 (4.50 mL, 13.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온시키고, 90분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르와 2N HCl 사이에 분배시키고, 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (2.32 g, 84.3％ 수득률).
단계 C: tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (100 mL) 중 LDA (5.69 mL, 11.4 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-아세틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g, 9.48 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 25분 후, 클로로트리메틸실란 (2.41 mL, 18.9 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 600 mL에 따르고, 에테르로 추출하였다 (2×400 mL). 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질 TMS-에놀 에테르를 수득하고, 이어서 이를 THF 500 mL 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (1.20 g, 14.2 mmol), 이어서 NBS (1.69 g, 9.48 mmol)로 처리하였다. 90분 동안 교반하면서 반응물을 주변 온도로 가온시키고, 이때 이를 포화 중탄산나트륨 용액 400 mL에 따르고, Et2O로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (3.35 g, 110％ 수득률).
단계 D: tert-부틸 3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 제조하였다 (0.302 g, 68.6％ 수득률).
실시예 290
1-(3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피 페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
단계 A: N-(4-(3-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민의 제조: 실시예 271의 방법에 따라 tert-부틸 3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 B: 1-(3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 272의 방법에 따라 제조하여, 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.0553 g, 51.4％ 수득률).
실시예 291
1-(4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
단계 A: 1-벤조일-3-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)티오우레아 의 제조: 실시예 7의 단계 C의 방법에 따라 3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
단계 B: 1-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)티오우레아의 제조: 실시예 39의 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: 1-(4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드의 제조: 실시예 7의 단계 E의 방법에 따라 HCl 염을 형성시킨 후 6.2％의 수득률로 제조하였다.
실시예 292
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
DMF (4 mL) 중 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘 (0.257 g, 1.51 mmol) 및 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민 (0.400 g, 1.51 mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 120℃로 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 2N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물에 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시킨 바이오타지(Biotage)를 수행하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.465 g, 77.2％ 수득 률).
실시예 293
메틸 3-(5-페녹시-6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트
실시예 13의 방법에 따라 N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민, 메틸 3-머캅토프로파노에이트 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민으로부터 75％ 수득률로 제조하였다.
실시예 294
N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
실시예 292의 방법에 따라 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘 (0.116 g, 0.677 mmol) 및 3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 295
4-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴의 제조
단계 A: N-(3-브로모피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민의 제조:
DMF (4 mL) 중 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘 (0.986 g, 5.78 mmol)과 3-브로모피리딘-2-아민 (1.00 g, 5.78 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 2 N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 디클로로메탄:헥산 (1:10, 110 mL)으로부터 결정화하고, 여과하였다. 여과된 물질을, 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)에 적용함으로써 추가 정제하였다. Rf가 더 높은 성분을 농축하여 표제 화합물 (0.654 g, 36.8％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 3-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로피오네이트의 제조:
N-(3-브로모피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 (0.55 g, 1.79 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-크산텐 (0.052 g, 0.090 mmol), Pd2dba3 (0.041 g, 0.045 mmol), 메틸 3-머캅토프로피오네이트 (0.21 mL, 1.88 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.62 mL, 3.60 mmol) 및 디옥산 (40 mL)의 혼합물을 질소하에 95℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 농축하고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하여 표제 화합물 (0.541 g, 87％ 수율)을 암황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 4-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴의 제조:
칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.097 g, 0.87 mmol)를 DMSO (1 mL) 중 메틸 3-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로피오네이트 (100 mg, 0.289 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 교반하고, 4-플루오로벤조니트릴 (0.105 g, 0.866 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.034 g, 33％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다:
실시예 296
2-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴
실시예 295, 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 297
4-(5-페녹시-6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴
실시예 295, 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 298
N-(3-페녹시-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
실시예 295, 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 299
N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
실시예 295, 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 300
N-(3-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
실시예 295, 단계 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 301
N-(5-브로모-3-페녹시피라진-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민의 제조
단계 A: 5-브로모-3-페녹시피라진-2-아민의 제조:
수소화나트륨 (0.348 g, 8.70 mmol)을 THF (50 mL) 중 페놀 (0.819 g, 8.70 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 교반하였다. THF (10 mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (2.00 g, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 64.6％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: N-(5-브로모-3-페녹시피라진-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민의 제조:
5-브로모-3-페녹시피라진-2-아민 (0.100 g, 0.376 mmol) 및 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘 (0.0641 g, 0.376 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.078 g, 51.9％ 수율)을 연황색 결정으로서 수득하였다:
실시예 302
N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
실시예 301, 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 303
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
단계 A: 4-(2-아미노피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조:
탄산칼륨 (31.38 g, 227.0 mmol), 2-아미노피리딘-3-올 (10.00 g, 90.82 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (11.00 g, 90.82 mmol) 및 DMF (80 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 유기층을 물로 2회, 2 N NaOH로 1회, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (150 mL)을 첨가하고, 130 mL로 농축하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (13.95 g, 72.72％ 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
단계 B: 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조:
4-(2-아미노피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (13.95 g, 66.05 mmol)을 아세트산 (50 mL) 중에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (4.229 mL, 82.56 mmol)을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중아황산나트륨과 얼음 상에 부었다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 2 N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (12.7 g, 66.28％ 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조:
실시예 301, 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 304
4-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
단계 A: 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)티오우레아의 제조:
실시예 7, 단계 C의 방법에 따라 벤조일 이소티오시아네이트 및 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일옥시)벤조니트릴로부터 제조하였다.
단계 B: 1-(5-브로모-3-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)티오우레아의 제조:
3 M 수성 수산화나트륨 (4.41 mL, 13.2 mmol)을 1-벤조일-3-(5-브로모-3-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (3.00 g, 6.62 mmol)와 MeOH (50 mL)의 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 물로 2회, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 에틸 아세테이트 (6 mL)를 첨가하고, 가열하여 용액을 얻기 위해 시도하였다. 헥산 (8 mL)을 서서히 첨가하고, 냉각시키고, 15분 동안 연화처리하였다. 여과하여 표제 화합물 (1.70 g, 73.6％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 4-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조:
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 305
메틸 4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트 히드로클로라이드의 제조
단계 A: 메틸 4-(2-니트로피리딘-3-일티오)벤조에이트의 제조:
DMSO (60 mL) 중 메틸 4-머캅토벤조에이트 (4.46 g, 26.5 mmol), 3-클로로-2-니트로피리딘 (4.00 g, 25.2 mmol) 및 탄산세슘 (9.04 g, 27.8 mmol)의 혼합물을 상온에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 고체를 MeOH (80 mL) 중에 현탁시키고, 0.5시간 동안 연화처리하였다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (6.16 g, 84.1％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 메틸 4-(2-아미노피리딘-3-일티오)벤조에이트의 제조:
아연 분말 (13.88 g, 212.2 mmol)을 아세트산 (75 mL) 중 메틸 4-(2-니트로피리딘-3-일티오)벤조에이트 (6.16 g, 21.22 mmol)의 용액에 상온에서 주변 수조에서 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 셀라 이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 여러번 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 2 N NaOH 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (5.5 g, 99.57％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일티오)벤조에이트의 제조:
메틸 4-(2-아미노피리딘-3-일티오)벤조에이트 (5.50 g, 21.1 mmol)를 아세트산 (25 mL) 중에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (1.35 mL, 26.4 mmol)을 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중아황산나트륨과 얼음에 부었다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 2 N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)에 적용하여 표제 화합물 (4.87 g, 68.0％ 수율)을 수득하였다.
단계 D: 메틸 4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트 히드로클로라이드의 제조:
메틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일티오)벤조에이트 (1.00 g, 2.95 mmol)를 DMF (4 mL) 중 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘 (0.503 g, 2.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 디클로로메탄 (8 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.625 g, 41.6％ 수율)을 수득하였다.
실시예 306
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조
실시예 303의 방법에 따라 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
실시예 307
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산
메틸 4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.570 g, 1.12 mmol), 1 N 수성 수산화나트륨 (2.80 mL, 2.80 mmol)과 메탄올 (6 mL)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉 각시키고, 포화 NH4Cl (30 mL), 1 N HCl (3 mL), 물 (10 mL) 및 클로로포름으로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.360 g, 70.1％ 수율)을 수득하였다.
실시예 308
에틸 2-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-5-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드
실시예 305의 방법에 따라 에틸 5-플루오로-2-머캅토벤조에이트 및 3-클로로-2-니트로피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 309
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-메틸벤조니트릴 히드로클로라이드
실시예 303의 방법에 따라 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
실시예 310
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드
실시예 303의 방법에 따라 4-클로로-3-플루오로벤조니트릴로부터 제조하였다.
실시예 311
4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조
실시예 303의 방법에 따라 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
실시예 312
3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조
3-(2-아미노피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조니트릴을 실시예 311의 단계 A로부터 부산물로서 단리하고, 실시예 303에서의 반응을 통해 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 313
3-메틸-N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피라진-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민
단계 A: 메틸 3-(5-아미노-6-페녹시피라진-2-일티오)프로피오네이트의 제조:
실시예의 방법에 따라 5-브로모-3-페녹시피라진-2-아민 및 메틸 3-머캅토프로피오네이트로부터 제조하였다.
단계 B: 5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피라진-2-아민의 제조:
실시예 127의 방법에 따라 메틸 3-(5-아미노-6-페녹시피라진-2-일티오)프로피오네이트를 사용하여 제조하였다.
단계 C: 3-메틸-N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피라진-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 제조:
실시예 183, 단계 D의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (3.9 mg, 12.7％ 수율)을 수득하였다.
실시예 314
N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민
단계 A: 5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피라진-2-아민의 제조:
실시예 301, 단계 A의 방법에 따라 3,5-디브로모-2-아미노피라진으로부터 제조하였다.
단계 B: N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 제조:
실시예 183, 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 315
3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산의 제조
단계 A: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로피오네이트의 제조:
메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (2.51 g, 12.0 mmol), 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 (3.00 g, 9.25 mmol), 트리에틸아민 (2.19 mL, 15.7 mmol) 및 에탄올 (60 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 상온에서 밤새 교 반하였다. 용매를 최초 부피의 3분의 1로 제거하고, CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기물을 농축하고, 40％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (3.22 g, 80.1％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산의 제조:
THF 10 mL와 물 5 mL 중 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로피오네이트 (0.100 g, 0.230 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 (0.0368 g, 0.921 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 물을 첨가하고, Et2O 및 EtOAc로 세척하였다. 수성물을 포화 NH4Cl 용액으로 산성화시키고, 3:1 CH2Cl2-THF로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축하였다. 조질 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.050 g, 51.7％ 수율)을 수득하였다.
하기 화합물을 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 및 상응하는 1-클로로케톤 또는 1-브로모케톤으로부터 실시예 315의 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 및 상응하는 1-클로로케톤 또는 1-브로모케톤으로부터 실시예 315, 단계 A와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 323
3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-메틸프로판아미드의 제조
아세토니트릴 10 mL 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 (0.100 g, 0.238 mmol) (실시예 315), HOBT-H2O (0.0547 g, 0.357 mmol), DEEA (d 0.742) (0.0870 mL, 0.500 mmol), EDCI (0.0684 g, 0.357 mmol), 및 메탄아민 (0.238 mL, 0.476 mmol)의 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반한 다 음, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 잔류물로 농축하고, THF 중에 용해시키고, 물을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (0.072 g, 69.8％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 상응하는 산 (실시예 322) 및 아민으로부터 실시예 323의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 336
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민의 제조
단계 A: N'-아세틸-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판히드라지드의 제조:
아세토니트릴 10 mL와 THF 2 mL 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 (0.300 g, 0.714 mmol), HOBT-H2O (0.164 g, 1.07 mrnol), DIEA (0.261 mL, 1.50 mmol), EDCI (0.205 g, 1.07 mmol) 및 아세토히드라지드 (0.106 g, 1.43 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (0.431 g, 127％ 수율), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 5-브로모-N-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민의 제조:
아세토니트릴 5 mL 중 N'-아세틸-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판히드라지드 (0.100 g, 0.210 mmol)의 혼합물에 POCl3 (0.0769 mL, 0.840 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.029 g, 30.1％ 수율)을 수득하였다.
하기 화합물을 상응하는 산 (실시예 315) 및 상응하는 아실히드라진으로부터 실시예 336의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 340
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)티아졸-2-아민의 제조
DMF 5 mL 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 (0.100 g, 0.238 mmol), DIEA (0.0456 mL, 0.262 mmol)의 혼합물에 상온에서 N-((디메틸아미노)플루오로메틸렌)-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.0628 g, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한 다음, N-히드록시아세트아미딘 (0.0194 g, 0.262 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하고, 유기층을 물 (2 X 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축하고, 이를 25％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.067 g, 61.4％ 수율)을 수득하였다.
실시예 341
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)티아졸-2-아민
상응하는 산 (실시예 314)으로부터 실시예 340의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 342
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민의 제조
단계 A: 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-옥소프로필)프로판아미드의 제조:
THF 50 mL 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산 (0.800 g, 1.90 mmol), HOBT-H2O (0.437 g, 2.86 mmol), DIEA (1.36 mL, 7.80 mmol), EDCI (0.547 g, 2.86 mmol) 및 1-아미노프로판-2-온 히드로클로라이드 (0.834 g, 7.61 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축하여, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 5-브로모-N-(4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조:
실시예 336, 단계 B의 방법에 따라 제조하였다 (0.043 g, 12.2％ 수율).
실시예 343
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)티아졸-2-아민
상기 화합물을 상응하는 산 (실시예 315)으로부터 실시예 342의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 344
4-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민의 제조
질소 퍼징된 바이알에 TBAF (0.249 mL, 0.249 mmol), 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판니트릴 (0.200 g, 0.498 mmol) (실시예 320) 및 TMSN3 (0.0992 mL, 0.748 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 잔류물로 농축하고, 이를 7％ MeOH/CH2Cl2로 용출함으로써 실리카 겔 상에서 정제하고, 환류 EtOAc 중에 연화처리함으로써 추가 정제하여 표제 화합물 (0.128 g, 57.8％ 수율)을 수득하였다.
실시예 345
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(페녹시메틸)티아졸-2-아민의 제조
페놀 (0.0356 g, 0.378 mmol)을 상온에서 THF 3 mL 중에 용해시켰다. NaH (0.00907 g, 0.378 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 고체 N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(클로로메틸)티아졸-2-아민 (0.030 g, 0.0756 mmol) (실시예 322)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하 고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.007 g, 20.4％ 수율)을 최소 극성의 2개의 주 생성물로서 수득하였다.
하기 화합물을 상응하는 페놀 및 티오페놀 및 N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(클로로메틸)티아졸-2-아민 (실시예 322)으로부터 실시예 345의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 348
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((페닐아미노)메틸)티아졸-2-아민의 제조
아닐린 (0.0352 g, 0.378 mmol)을 상온에서 NMP 2 mL 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (0.0246 g, 0.0756 mmol) 및 고체 5-브로모-N-(4-(클로로메틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 (0.030 g, 0.0756 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.010 g, 29.2％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 상응하는 아민 및 N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(클로로메틸)티아졸-2-아민 (실시예 322)으로부터 실시예 348의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 351
5-브로모-3-페녹시-N-(4-(페닐티오메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 히드로클 로라이드의 제조
실시예 345의 방법에 따라 5-브로모-N-(4-(클로로메틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민 및 벤젠티올을 사용하여 제조하였다.
실시예 352
5-(2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올의 제조
단계 A: 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판히드라지드의 제조:
EtOH 15 mL 중 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로피오네이트 (1.00 g, 2.303 mmol) (실시예 315)의 혼합물에 히드라진 일수화물 (8.835 mL, 11.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.831 g, 83.10％ 수율)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용 하였다.
단계 B: 5-(2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-올의 제조:
THF (5 mL) 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판히드라지드 (0.150 g, 0.345 mmol)의 혼합물에 TEA (0.04814 mL, 0.3454 mmol)를 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 CDI (0.0672 g, 0.414 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온시킨 다음, 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축하고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.045 g, 28.31％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 353
N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)티아졸-2-아민
단계 A: (Z)-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N'-히 드록시프로판아미딘의 제조:
EtOH 150 mL 중 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판니트릴 (1.00 g, 2.49 mmol) (실시예 320)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.866 g, 12.5 mmol)와 NaOH (12.5 mL, 12.5 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 합친 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 이어서, 반응물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.866 g, 12.5 mmol) 및 1 N NaOH (12.5 mL, 12.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 잔류물로 농축하고, CH2Cl2 및 1 N HCl로 희석시키고, 수성층을 NH4OH로 염기성으로 만들고, CH2Cl2로 추출하였다. 염기성 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.02 g, 94.2％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: (Z)-N'-아세톡시-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판이미드아미드의 제조:
빙조에서 냉각된 아세톤 (5 mL) 중 (Z)-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N'-히드록시프로판아미딘 (0.200 g, 0.460 mmol)과 K2CO3 (0.070 g, 0.506 mmol)의 현탁액에 아세톤 3 mL 중 아세틸 클로라이드 (0.032 mL, 0.460 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (0.205 g, 93.4％ 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없 이 사용하였다.
단계 C: 5-브로모-N-(4-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민의 제조:
(Z)-N'-아세톡시-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판이미드아미드 (0.050 g, 0.10 mmol)를 3시간 동안 고진공하에 150℃에서 (순수하게) 가열하였다. 이어서, 조 반응 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 31％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 354
N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민의 제조
단계 A: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로피오네이트의 제조:
메틸 5-브로모-4-옥소펜타노에이트 (1.20 g, 5.73 mmol), 1-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (1.50 g, 4.41 mmol) (실시예 179), 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.49 mmol) 및 MeOH (25 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 잔 류물로 농축하고, CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기물을 잔류물로 농축하고, 환류 EtOAc 중에 연화처리하고, 고체를 여과하였다 (고체는 산임). 여액을 농축하고, 30％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.43 g, 72.0％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산의 제조:
THF 50 mL 중 메틸 3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로피오네이트 (1.40 g, 3.11 mmol)의 혼합물에 물 25 mL에 이어 수산화나트륨 (0.249 g, 6.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물을 첨가하고, NH4Cl로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 THF로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (1.38 g, 102％ 수율)을 수득하고, 이를 조 물질로서 사용하였다.
단계 C: N'-아세틸-3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판히드라지드의 제조:
실시예 336, 단계 A의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 5-브로모-N-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민의 제조:
실시예 336, 단계 B의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 355
N-(5-브로모-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 제조
단계 A: 3-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민의 제조:
2-아미노피리딘-3-올 (1.00 g, 9.08 mmol)과 DMF (20 mL)의 혼합물을 0℃ 조에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (0.240 g, 9.49 mmol)을 서서히 부분씩 첨가하면서 격렬하게 교반하였다 (상당한 기체 방출). 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하여 모든 NaH가 소비되도록 하였다 (반응물은 매우 점성이 됨). 2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.17 mL, 8.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 질소하에 밤새 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, DMF를 감압하에 제거하였다. 생성된 흑색 슬러지를 0.5 N NaOH (100 mL)로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 40％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 3-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페녹 시)피리딘-2-아민 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민의 제조:
50O mL parr 진탕기에 3-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민 (1.85 g, 5.55 mmol), NaOAc (0.911 g, 11.1 mmol) 및 EtOH (10OmL mL)를 채우고, 질소로 퍼징하고, Pd(OH)2/C (0.200 g, 1.42 mmol)를 첨가하고, 수소 압력을 30 psi로 유지하였다. 2시간 후에, 혼합물을 GFF지를 통해 여과하고, 여액을 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 농축하고, 50％ EtOAc/헥산으로 용출함으로써 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.24 g, 87.8％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 5-브로모-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민의 제조:
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민 (1.24 g, 4.88 mmol) 및 CHCl3 (150 mL)을 채우고, 0℃로 냉각시키고, 브롬 (0.275 mL, 5.37 mmol)을 적가하였다. 반응물을 60분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액내로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 X 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 20％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 합친 생성물 분획을 차콜로 처리하고, GFF지를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.850 g, 52.3％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 D: 5-브로모-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민의 제조:
실시예 183, 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 356
N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 제조
5-브로모-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-아민으로부터 실시예 162, 단계 A의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 357
N-(4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라이드의 제조
실시예 211, 단계 A 및 B의 방법에 따라 5-브로모-N-(4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
실시예 358
4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일메틸일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드의 제조
실시예 34의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 359
N-(5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 히드로클로라이드
단계 A: 3-(4-플루오로페닐티오)-2-니트로피리딘의 제조:
실시예 180, 단계 A의 방법에 따라 3-클로로-2-니트로피리딘 및 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 제조하였다.
단계 B 및 C: N-(5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조:
실시예 181, 단계 B 및 C의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 360
메틸 3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트 히드로클로라이드
실시예 359의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 361
N-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민
단계 A: 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)피리딘-2-아민의 제조:
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)-2-니트로피리딘 (실시예 359의 절차에 따라 제조함) (2.2 g, 9.3 mmol)을 아세트산 (30 mL) 중에 용해시키고, 수조에서 냉각시켰다. Zn 분진 (< 10 미크론, 3.0 g, 47 mmol)을 서서히 부분씩 첨가하고, 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 (디클로로메탄으로 헹굼), 여액을 농축하였다. 용액을 NH4OH 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (1.8 g, 94％ 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: N-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민의 제조:
실시예 181의 방법에 따라 2-클로로-3-이소티오시아네이토피리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 362
5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민
실시예 7, 단계 C, D 및 E의 방법에 따라 5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 362의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 365
3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산
실시예 45의 방법에 따라 메틸 3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트로부터 제조하였다.
실시예 366
3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
3-5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산 (0.080 g, 0.17 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.020 g, 0.23 mmol)을 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.037 g, 0.19 mmol) 및 HOBT-H2O (0.029 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.034 mL, 0.19 mmol)을 마지막으로 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 물질을 물로 희석시키고, 고체를 여과하고, EtOAc/헥산 중에서 재결정화하여 표제 화합물 (0.030 g, 33％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 366의 절차에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 366의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 371
(2-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
THF (5 mL) 중 용해된 메틸 2-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (0.076 g, 0.17 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (헥산 중 1 M, 0.52 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, DIBAL-H (0.52 mL, 0.52 mmol)를 다시 첨가하였다. 용액을 로첼 염(Rochelle's Salt)의 포화 용액 (10 mL)으로 희석시키고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 물질을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 역상 HPLC 정제로 표제 화합물 (0.006 g, 9％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 372
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산
3-(5-브로모-2-티오우레이도피리딘-3-일티오)벤조산으로부터 실시예 7, 단계 C, D 및 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 373
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤즈아미드
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산 (0.35 g, 0.83 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.24 g, 1.2 mmol), NH4Cl (0.133 g, 2.5 mmol) 및 HOBT-H2O (0.19 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol)을 마지막으로 첨가하였다. 반응물 실온에서 밤새 교반하였다. 물질을 물로 희석시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (0.23 g, 67％ 수율)을 수득하였다.
실시예 374
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴
3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤즈아미드 (0.20 g, 0.48 mmol)를 아세토니트릴 (4 mL) 중에 현탁시켰다. POCl3 (0.11 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 밀봉 튜브에서 교반하였다. 용 액을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 물질을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 에테르/EtOAc로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (0.065 g, 34％)을 수득하였다.
실시예 375
4-메틸-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
단계 A: 1,2-비스(2-(트리플루오로메틸)페닐)디술판의 제조:
습윤 아세토니트릴 (1:5 물/아세토니트릴) 중 2-(트리플루오로메틸)벤젠티올 (0.185 mL, 1.40 mmol)의 용액에 요오드 (0.178 g, 0.702 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축한 다음, EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 티오술페이트로 켄칭하고, 추출하고, 염수를 함유한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (219 mg, 44％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 4-메틸-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민의 제조:
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 3-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.082 g, 0.304 mmol) 및 THF (3 mL)를 채웠다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (0.228 mL, 0.364 mmol)을 에테르 중 1.6 M 용액으로서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (0.146 mL, 0.364 mmol)을 헥산 중 2.5 M 용액으로서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 1,2-비스(2-(트리플루오로메틸)페닐)디술판 (0.215 g, 0.607 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 1 내지 10％ EtOAc) 표제 화합물 (59 mg, 52％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 375의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 379
N-(3-(2-브로모-5-모르폴리노페녹시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민의 제조
단계 A: 4-(3-(2-니트로피리딘-3-일옥시)페닐)모르폴린.
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 3-모르폴리노페놀 (0.91 g, 5.07 mmol)을 THF (40 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaHMDS (5.07 mL, 5.07 mmol) (THF 중 1 M)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, THF (5 mL) 중 3-플루오로-2-니트로피리딘 (0.60 g, 4.22 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 100 mL 중에 용해시키고, 희석된 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.93 g, 72％)을 두꺼운 적색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3-(3-모르폴리노페녹시)피리딘-2-아민.
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 4-(3-(2-니트로피리딘-3-일옥시)페닐)모르폴린 (0.92 g, 3.05 mmol)을 에탄올 30 mL 중에 용해시키고, 10％ Pd/C 200 mg (데구사 유형(Degussa type), 50％ 습기)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기압의 수소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (0.80 g, 97％)을 두꺼운 오일로서 수득하였다.
단계 C: 3-(2-브로모-5-모르폴리노페녹시)피리딘-2-아민.
250 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 3-(3-모르폴리노페녹시)피리딘-2-아민 (0.720 g, 2.654 mmol)을 아세트산 25 mL 중에 용해시키고, 브롬 (2.654 mL, 2.654 mmol) (AcOH 중 1 M)을 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기상을 분리하고 증발시켰다. 잔류물을 1-3％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.72 g, 77％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D, E 및 F: N-(3-(2-브로모-5-모르폴리노페녹시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민.
실시예 7, 단계 C, D 및 E의 방법에 따라 제조하였다 (0.48 g, 61％ 수율).
실시예 380
메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-(메톡시-2-메틸프로피오네이트의 제조
단계 A: 메틸 4-브로모-2-메톡시-2-메틸펜트-4-에노에이트의 제조.
500 mL 둥근-바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (12.89 mL, 92.00 mmol) 및 무수 THF (100 mL)를 채우고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (36.80 mL, 92.00 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 메틸 2-메톡시프로피오네이트 (10.35 g, 87.61 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2,3-디브로모프로펜 (10.70 mL, 87.61 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 상온까지 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (22.7 g, 98.4％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 5-브로모-2-메톡시-2-메틸-4-옥소펜타노에이트의 제조.
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 메틸 4-브로모-2-메톡시-2-메틸펜트-4-에노에이트 (0.525 g, 2.21 mmol)에 아세토니트릴 (8 mL), 물 (2 mL) 및 N-브로모숙신이미드 (0.493 g, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 촉매량의 1 M HBr을 첨가하였다 (0.066 mL, 0.066 mmol). 생성된 용액을 밤새 교반하고, 디클로로메탄 50 mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g, 92.8％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로피오네이트의 제조.
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레 아 (0.50 g, 1.54 mmol) (실시예 10, 단계 A-D에 기재된 바와 같이 제조함) 및 메틸 5-브로모-2-메톡시-2-메틸-4-옥소펜타노에이트 (0.586 g, 2.31 mmol)를 무수 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 희석된 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 10-15％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.485 g, 65.7％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 381
3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산의 제조
실시예 45의 방법에 따라 메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로피오네이트로부터 제조하였다.
실시예 382
3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2- 메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 제조
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산 (0.087 g, 0.187 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (2 mL) 및 N-메틸모르폴린 (0.031 mL, 0.281 mmol) 중에 용해시킨 다음, 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EDCI (0.0467 g, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 피롤리딘 (0.020 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, CH2Cl2 50 mL로 희석시키고, 시트르산 용액 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 50-70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.079 g, 79％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 383
3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드의 제조
실시예 382의 방법에 따라 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산으로부터 제조하였다.
실시예 384
N'-(3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로파노일-N,N-디메틸포르모히드라존아미드의 제조
단계 A: N'-아세틸-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판히드라지드의 제조:
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산 (0.087 g, 0.187 mmol)을 CF2Cl2 (5 mL) 및 DMF (2 mL) 및 N-메틸모르폴린 (0.0309 mL, 0.281 mmol) 중에 용해시킨 다음, HOBT를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EDCI (0.047 g, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 아세토히드라지드 (0.021 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하고, CH2Cl2 50 mL로 희석시키 고, 시트르산 용액, 중탄산나트륨 용액 (2회)으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (0.0975 g, 정량 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계 사용하였다.
단계 B : N'-(3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로파노일)-N,N-디메틸포르모히드라존아미드의 제조:
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, N'-아세틸-3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판히드라지드 (0.0975 g, 0.187 mmol)를 아세토니트릴 5 mL 중에 용해시키고, 염화옥시인 (0.052 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 29％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 385
3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산
단계 A: 메틸 3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로피오네이트의 제조.
실시예 380, 단계 C의 방법에 따라 1-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아로부터 제조하였다.
단계 B: 3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산의 제조.
실시예 381의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 386
3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드의 제조
실시예 382의 방법에 따라 2-아미노에탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 387
3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸프로판아미드
실시예 382의 방법에 따라 2-메톡시에탄아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 388
3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드
실시예 382의 방법에 따라 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 제조하였다.
실시예 389
3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-1-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온
실시예 382의 방법에 따라 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 제조하였다.
실시예 390
1-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
단계 A: 1-(3-클로로-2-히드록시프로필)피롤리딘-2-온의 제조.
2-피롤리디논 (4.47 g, 52.5 mmol)을 THF (25 mL)와 혼합하고 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (32.8 mL, 52.5 mmol)을 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 붕소 트리플루오라이드 에테레에이트 (6.59 mL, 52.5 mmol)를 적가한 다음, 에피클로로히드린 (4.11 mL, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가온시킨 다음, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 오일 약 4 g을 얻었다. 조 오일을 1-2％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 16.4％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 B: 1-(3-클로로-2-옥소프로필)피롤리딘-2-온의 제조:
1-(3-클로로-2-히드록시프로필)피롤리딘-2-온 (0.380 g, 2.14 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난 (0.907 g, 2.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 상에 로딩하고, 1％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 1-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온의 제조:
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 391
3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온
단계 A: 3-(2-브로모알릴)-1-메틸피롤리딘-2-온.
1-메틸-2-피롤리디논 (3.87 mL, 40.3 mmol)을 THF 25 mL와 합치고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (26.9 mL, 40.3 mmol) (THF 중 1.5 M)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2,3-디브로모프로펜 (4.93 mL, 40.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 상온으로 가온시켰다. 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 30-50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.01 g, 56.9％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-메틸피롤리딘-2-온.
3-(2-브로모알릴)-1-메틸피롤리딘-2-온 (1.40 g, 6.42 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL)과 물 (5 mL) 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (1.71 g, 9.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 에테르 200 mL로 희석시키고, 중탄산나트륨, 나트륨 티오술페이트, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 1-2％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온.
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 392
3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온
실시예 391, 단계 C의 방법에 따라 1-(5-브로모-3-(페녹시피리딘-2-일)티오우레아 및 3-(3-브로모-2-옥소프로필)-1-메틸피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 393
3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
단계 A: tert-부틸 3-(2-브로모알릴)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
250 mL 둥근-바닥 플라스크에서, tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.12 g, 22.2 mmol)를 THF 25 mL와 합치고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 1.5 M) (14.8 mL, 22.2 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2,3-디브로모프로펜 (2.72 mL, 22.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 상온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.560 g, 8.3％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 3-(3-브로모-2-옥소프로필)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
125 mL 둥근-바닥 플라스크에서, tert-부틸 3-(2-브로모알릴)-2-옥소피로리딘-1-카르복실레이트 (0.560 g, 1.84 mmol)를 아세토니트릴 (8 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.41 g, 2.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100 mL로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (0.25 g, 42.4％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: 3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온의 제조.
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
단계 D: 3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온의 제조.
20 mL 신틸레이션 바이알에서, tert-부틸 3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.064 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4.0 M 용액) (2.00 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매 및 과량의 HCl을 증발시키고, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 87.5％ 수율).
실시예 394
3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온
실시예 391 및 393의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 395
2-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산
tert-부틸 3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.070 g, 0.128 mmol) (실시예 393, 단계 A-C)를 THF 1 mL 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (0.963 mL, 1.93 mmol) 2 M 용액을 첨 가하였다. 생성된 용액을 55℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M 칼륨 히드로술페이트 용액 3 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 396
2-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄산
실시예 395의 방법에 따라 tert-부틸 3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 397
4-아미노-2-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)부탄산
실시예 393, 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 398
1-(4-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논
단계 A: 1-아세틸-N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드의 제조.
디클로로메탄 (700 mL) 중 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (58.50 g, 342 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (58.18 g, 359 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (35.00 g, 359 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반시키고, 디옥산 (75 mL) 중 4 M HCl을 서서히 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (59.10 g, 80.72％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 1,1'-(피페리딘-1,4-디일)디에타논의 제조.
1-아세틸-N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (59.10 g, 276 mmol)를 THF (800 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (110.3 mL, 331 mmol) (디에틸 에테르 중 3.0 M)를 서서히 첨가하고, 생성된 백색 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M HCl 300 mL로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 수성 슬러리를 여과하고, 고체를 물 및 소량의 에테르로 세척하여 표제 화합물 (38.4 g, 82.2％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-브로모에타논의 제조.
1,1'-(피페리딘-1,4-디일)디에타논 (38.0 g, 225 mmol)을 메탄올 (700 mL) 중에 용해시키고, 브롬 (12.1 mL, 236 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 1-(4-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논의 제조.
실시예 7, 단계 E의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 399
2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논 트리히드로클로라이드
실시예 198의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 400
1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 127의 방법에 따라 tert-부틸 4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘- 1-카르복실레이트 (실시예 96, 230 mg, 0.381 mmol)로부터 제조하였다.
단계 B: 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (52.2 mg, 0.0802 mmol) 및 메탄올과 CH2Cl2 1:1 혼합물 (4 mL)을 채웠다. 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-(피페리딘-4-일메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 트리히드로클로라이드 (52.9 mg, 100％)를 수득하였다.
단계 C: 1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드의 제조:
실시예 198의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 401
1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
실시예 400에 따라 단계 B에서 tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
실시예 402
2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논 디히드로클로라이드
실시예 198의 방법에 따라 3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-(메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민을 사용하여 제조하였다.
실시예 403
5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
단계 A: 5-브로모-3-(3-메톡시페닐티오)피콜리노니트릴의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (300 mg, 1.31 mmol), 3-메톡시벤젠티올 (0.150 mL, 1.31 mmol) 및 DMF (12 mL)를 채웠다. NaH (37.8 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 10％ EtOAc) 표제 화합물 (345 mg, 81％)을 수득하였다.
단계 B: 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)피콜리노니트릴의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-브로모-3-(3-메톡시페닐티오)피콜리노니트릴 (214 mg, 0.666 mmol), 3-브로모페놀 (138 mg, 0.800 mmol) 및 DMF (6 mL)를 채웠다. NaH (24.0 mg, 0.999 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 10％ EtOAc) 표제 화합물 (225 mg, 81.7％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)피콜린산의 제조:
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)피콜리노니트릴 (225 mg, 0.544 mmol), 수산화칼륨 (2.5 M, 1.09 mL, 2.72 mmol) 및 EtOH (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물에 붓고, pH를 1 N HCl을 사용하여 약 pH=3으로 조정하였다. 흐린 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (235 mg, 100％)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음에 사용하였다.
단계 D: 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-아민의 제조:
25 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-메틸프로판-2-올 (0.284 mL, 3.26 mmol), 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)피콜린산 (235 mg, 0.544 mmol), 트리에틸아민 (0.0985 mL, 0.707 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 채웠다. 반응물을 100℃로 가열하고, DPPA (0.118 mL, 0.544 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 반응물을 100℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 10％ EtOAc) Boc 보호된 물질을 얻었다. 이 잔류물을 1:1 CH2Cl2:메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수성 중탄산나트륨 및 CH2Cl2에 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (128 mg, 58.4％ 수율)을 수득하였다.
단계 E: 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민의 제조:
실시예 183, 단계 D의 방법에 따라 제조하였다.
단계 F: 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (20 mg, 0.036 mmol)을 채우고, CH2Cl2 (1 mL)에 용해시켰다. 에테르 중 2 M HCl (0.1 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 (21 mg, 100％)을 수득하였다.
실시예 404
3-(3-메톡시페닐티오)-5-페녹시-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (41 mg, 0.074 mmol) 및 THF (2 mL)를 채웠다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (0.055 mL, 0.088 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (0.035 mL, 0.088 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 35％ 에틸 아세테이트) HCl 염 형성 후에 표제 화합물 (36 mg, 95％)을 수득하였다.
실시예 405
1-(3-(5-(3-메톡시페닐티오)-6-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일옥시)페닐)에탄올
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N- (3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (43.3 mg, 0.077 mmol) 및 THF (2 mL)를 채웠다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (0.058 mL, 0.093 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (0.037 mL, 0.093 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 아세트알데히드 (0.0086 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 35 내지 100％ 에틸 아세테이트) 표제 화합물 (4.5 mg, 11.1％ 수율)을 수득하였다.
실시예 406
3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민
단계 A-E: 1-벤조일-3-(3-(2-브로모-4-(플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아의 제조:
실시예 403, 단계 A-D에 따라 제조하였다.
단계 F: 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-아민 (7.4 g, 17.6 mmol), 벤조일 이소티오시아네이트 (3.08 mL, 22.8 mmol) 및 THF (125 mL)를 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 헥산 (700 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 따라내어 물질 5.6 g을 황색 발포체로서 수득하였다. 모액을 농축하고 9:1 헥산:EtOAc (200 mL) 중에 재현탁시켜 추가 4.7 g의 물질을 수득하였다. 합친 수확물로부터 표제 화합물 (10.3 g, 100％)을 수득하였다.
단계 G: 1-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아의 제조:
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 1-벤조일-3-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (10.3 g, 17.6 mmol) 및 EtOH (125 mL)를 채웠다. 3 M 수산화나트륨 (11.7 mL, 35.2 mmol)을 첨가하고, 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 750 mL에 붓고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (6.5 g, 76.8％ 수율)을 수득하였다.
단계 H: tert-부틸 4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 1-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일)티오우레아 (1.5 g, 3.12 mmol), 트리에틸아민 (0.740 mL, 5.31 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.15 g, 3.75 mmol) 및 EtOH (25 mL)를 채웠다. 반응물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 10％ EtOAc) 표제 화합물 (1.76 g, 82.0％ 수율)을 수득하였다.
단계 I: 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조:
20 mL 바이알에 tert-부틸 4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.145 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 채웠다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 희석시켰다. 고체 Na2CO3을 서서히 첨가하여 TFA를 중화시켰다. 수성층을 추출하고, 건조시켜 표제 화합물 (88 mg, 103％ 수율)을 수득하였다.
실시예 407
4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.29 mmol) 및 THF (3 mL)를 채웠다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (0.22 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 부틸리튬 (0.140 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.0273 mL, 0.436 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물의 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 역상 컬럼 상에서 정제하여 (0.1％ TFA를 함유한 물 중 35 내지 100％ 아세토니트릴) 표제 화합물 (68.3 mg, 33％ 수율)을 수득하였다.
실시예 408
1-(4-(2-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
단계 A: tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 제조:
실시예 407에서의 반응 혼합물로부터, 표제 화합물을 역상 크로마토그래피로부터 단리하였다 (70 mg, 33％ 수율).
단계 B: N-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민 디트리플루오로아세테이트의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.097 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 채웠다. TFA (2.mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 재거하고, 고압하에 밤새 교반하였다. 조 물질을 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 1-(4-(2-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드의 제조:
20 mL 바이알에 3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 디트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.098 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)로 채웠다. 트리에틸아민 (0.109 mL, 0.78 mmol)에 이어 Ac2O (0.012 mL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2 (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 20 내지 40％ EtOAc) HCl 염 형성 후에 표제 화합물 (44.8 mg, 76.3％ 수율)을 수득하였다.
실시예 409
1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
단계 A: 3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 디트리플루오로아세테이트의 제조:
10 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.11 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 채웠다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘)-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드의 제조:
실시예 198의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 410
1-(4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논 히드로클로라이드
20 mL 바이알에 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (40 mg, 0.068 mmol), 트리에틸아민 (0.0190 mL, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 채웠다. Ac2O (0.008 mL, 0.082 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 HCl 염 형성 후에 표제 화합물 (38.2 mg, 84.2％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 411
1-(4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논 디히드로클로라이드
20 mL 바이알에 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민 (40 mg, 0.068 mmol), 트리에틸아민 (0.028 mL, 0.20 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 채웠다. 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 히드로클로라이드 (12.9 mg, 0.0817 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 (0.3％ 암모니아를 함유한 EtOAc 중 15％ MeOH) 표제 화합물 (35.6 mg, 70.1％ 수율)을 HCl 염 형성 후에 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 127의 방법으로 제조하였다.
실시예 424
1-(4-(5-(5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논
실시예 355, 실시예 13 및 실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 425
tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피 리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (3.00 g, 8.77 mmol; 실시예 179, 단계 D에 따라 제조함), TEA (2.08 mL, 14.9 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.49 g, 11.4 mmol)를 에탄올 (75 mL) 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 표제 화합물 (3.6 g, 74.7％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트:
실시예 13의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트:
실시예 127의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 426
N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
실시예 271의 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 272의 방법에 따라 제조하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 282의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 434
4-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
단계 A: 2-(2-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일술포닐)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조:
실시예 288, 단계 A의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: 4-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드:
실시예 288, 단계 B의 방법에 따라 히드라진 모노히드레이트를 사용하여 제 조하였다.
실시예 435
4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
실시예 287의 방법에 따라 3-(4-플루오로페녹시)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 436
4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 280의 방법에 따라 3-(4-플루오로페녹시)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 437
tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 127의 방법에 따라 tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 438
N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
실시예 271의 방법에 따라 tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
하기 화합물을 또한 실시예 272의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 441
메틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디 아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 272의 방법에 따라 3-페녹시-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다.
실시예 442
1-(4-(2-(5-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논
단계 A: 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실산:
메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (4.67 g, 27.3 mmol) 및 NaOH (H2O 중 2 N, 68 mL, 136 mmol)를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH = 5로 산성화시켜 침전물을 형성하였다. 용액을 여과하고, 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g, 65％)을 수득하였다.
단계 B: 4-메틸티오펜-3-아민:
HCl (H2O 중 6 N, 30 mL, 179 mmol) 중 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실산 (5.64 g, 36 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 중성화시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2회)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (3.8 g, 94％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: 2,2-디메틸-5-((4-메틸티오펜-3-일아미노)메틸렌)-1,3-디옥산-4,6-디온:
트리메톡시메탄 (37 mL, 337 mmol) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (4.85 g, 34 mmol)의 교반된 용액을 질소하에 90℃로 가열하였다. 2시간 후에, 용액에 4-메틸티오펜-3-아민 (3.81 g, 34 mmol)을 (트리메톡시메탄 (37 mL, 337 mmol) 중의 용액으로서) 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 2일 후에 물질을 고체화시키는 냉장고에 물질을 넣어 표제 화합물 (9 g, 정량)을 수득하였다.
단계 D: 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올:
다우텀(Dowtherm) A의 용액 (7 mL)을 오일조 내 질소하에 235℃에서 가열하였다. 2,2-디메틸-5-((4-메틸티오펜-3-일아미노)메틸렌)-1,3-디옥산-4,6-디온 (5.0 g, 19 mmol)을 20분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 마지막 부분을 첨가한 후에, 용액을 235℃에서 또다른 5분 동안 교반하였다. 용액을 오일조로부터 제거하고 실 온으로 냉각시켰다. 냉각 시, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (3.2 g)을 수득하였고, 잔량의 다우텀 A가 잔류하였다.
단계 E: 7-클로로-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘:
1,2-디클로로에탄 (12 mL) 중 염화옥시인 (2.2 mL, 24 mmol)을 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (2.0 g, 12 mmol)로 채웠다. 반응물을 밤새 질소하에 환류에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 포화 NaHCO3 용액을 조심스럽게 첨가하여 잔류물을 중화시켰다. 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 (1.23 g, 55％)을 수득하였다.
단계 F: 1-(4-(2-(5-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논:
7-클로로-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (0.072 g, 0.39 mmol) 및 메틸 3-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로피오네이트 (0.20 g, 0.39 mmol)를 DMSO (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 15분 동안 질소하에 탈기시켰다. KOtBu (0.13 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.100 g, 44％ 수율)을 수득하였다.
실시예 443
1-(4-(2-(5-(5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논
단계 A 및 B: 티오펜-3-아민:
실시예 442, 단계 A 및 B의 방법에 따라 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
단계 C 및 D: 1-(4-(2-(5-(5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논:
실시예 442, 단계 E 및 F의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 444
tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조
단계 A: tert-부틸 4-(3-클로로-2-히드록시프로필)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
자기 교반기에 장착된 500 ml 둥근-바닥 플라스크에서 4-Boc-피페라지논 (5.08 g, 25.4 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (15.9 mL, 25.4 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 붕소 트리플루오라이드 에테레에이트 (3.19 mL, 25.4 mmol)를 서서히 첨가한 다음, 에피클로로히드린 (1.99 mL, 25.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고 증발시켰다. 3％ MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.34 g, 45％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(3-클로로-2-옥소프로필)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
자기 교반기에 장착된 125 ml 둥근-바닥 플라스크에서 tert-부틸 4-(3-클로로-2-히드록시프로필)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (3.30 g, 11.3 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (5.26 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 3％ MeOH/CH2Cl2로 용출하여 표제 화합물 (0.600 g, 18.31％ 수율)을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
자기 교반기에 장착된 20 mL 신틸레이션 바이알에서 1-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티오우레아 (0.25 g, 0.73 mmol)를 에탄올 (5 ml) 중에 현탁시키고, tert-부틸 4-(3-클로로-2-옥소프로필)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.32 g, 1.10 mmol)를 첨가한 다음, DIEA (0.22 mL, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 50-100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.106 g, 25.1％ 수율)을 수득하였다.
실시예 445
1-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페라진-2-온의 제조
자기 교반기에 장착된 20 mL 신틸레이션 바이알에서 tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.020 g, 0.035 mmol)를 CH2Cl2 1 ml 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (0.50 mL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에테르 5 mL로 희석시키고, 용매를 따라냈다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 (0.012 g, 73％ 수율)을 수득하였다.
실시예 446
1-(4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논
단계 A: 티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온:
메틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (10 g, 64 mmol)에 포름아미드 (50 mL)를 채웠다. 반응물을 190℃에서 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 물 125 mL에 붓고, 클로로포름:이소프로필 알콜 혼 합물 (2회)로 추출하였다. 용액을 농축하고, 연화처리하여 표제 화합물 (2.25 g, 23％)을 수득하였다.
단계 B: 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘:
티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (1.2 g, 7.9 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1O mL) 중에 희석시켰다. 염화옥시인 (1.4 mL. 15.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 당량의 염화옥시인 (0.7 mL, 7.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 4시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 물질을 클로로포름:이소프로필 알콜 혼합물로 추출하고, 유기층을 분리하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.39 g, 29％)을 수득하였다.
단계 C: 1-(4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논:
4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.050 g, 0.29 mmol) 및 메틸 3-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로피오네이트 (0.15 g, 0.29 mmol)를 DMSO (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 15분 동안 탈기시켰다. KOtBu (0.098 g, 0.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 표제 화합물 (0.075, 46％)을 수득하였다.
실시예 447
tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (2.61 g, 26.7 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (5.91 g, 30.8 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (4.72 g, 30.8 mmol) 및 트리에틸아민 (11.5 mL, 82.2 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (5.00 g, 20.6 mmol)의 용액에 0℃에서 차례로 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 2 N HCl에 분배하였다. 유기층을 다시 2 N HCl, 2 N NaOH로 2회, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (5.93 g, 101％ 수율)을 맑은 무색 점성 오일로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
THF 중 3.0 M 메틸마그네슘 클로라이드 (8.63 mL, 25.9 mmol)를 THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.93 g, 20.7 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 상온으로 가온시키고 90분 동안 교반하였다. 에테르 및 2 N HCl에 분배하고, 유기층을 물로 2회, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (4.95 g, 99.1％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(2-(트리메틸실릴옥시)알릴)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
THF (50 mL) 중 LDA (12.3 mL, 24.6 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 40분에 걸쳐 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.95 g, 20.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 추가 25분 후에, 클로로트리메틸실란 (5.21 mL, 41.0 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고, 에테르 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합친 에테르층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (6.95 g, 108％ 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: tert-부틸 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(트리메틸실릴옥시)알릴)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.43 g, 20.5 mmol)의 용액에 0℃에서 중탄산나트륨 (2.58 g, 30.7 mmol)에 이어 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (3.65 g, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 상 온으로 가온시키고 90분 교반하였다. 에테르 (150 mL) 및 포화 중탄산나트륨에 분배하였다. 수성층을 에테르 (100 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 포화 중탄산염, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (7.2 g, 110％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 순도는 85％였고, 주 불순물 숙신이미드를 함유하였다. 조 물질을 다음 단계에 사용하였다.
단계 E: tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.38 g, 4.32 mmol), 1-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티오우레아 (1.0 g, 3.08 mmol), 트리에틸아민 (0.731 mL, 5.24 mmol) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 92％)을 백색 분말로서 수득하였다:
하기 화합물을 실시예 447의 절차에 따라 적절한 카르복실산으로부터 제조하였다.
실시예 451
tert-부틸 3-(5-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
40 mL 플라스크에 tert-부틸 3-(클로로(메틸술포닐-옥시이미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.60 g, 4.90 mmol) 및 아세토니트릴 (25 mL)을 채웠다. 피리딘 (1.22 mL, 15.1 mmol) 및 이소티오시아네이토나트륨 (0.398 g, 4.90 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 40℃로 가열하였다. 5-브로모-3-페녹시피리딘-2-아민 (1.00 g, 3.77 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시 키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하여 tert-부틸 3-(5-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 연황색/회백색 고체로서 수득하였다:
실시예 452
tert-부틸 4-((2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
대기압 초과의 tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.52 g, 2.79 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.971 mL, 5.57 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-크산텐 (0.161 g, 0.279 mmol) 및 디옥산 (25 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 메틸 3-머캅토프로피오네이트 (0.332 mL, 3.07 mmol) 및 Pd2dba3 (0.128 g, 0.139 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 94.5％ 수 율)을 점착성 백색 고체로서 수득하였다:
하기 화합물을 실시예 452의 절차에 따라 적절한 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 457
tert-부틸 4-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.443 g, 3.95 mmol)를 DMSO (8 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (0.268 g, 1.58 mmol)과 tert-부틸 4-((2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.77 g, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 상온에서 60시간 동안 반응하도록 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC (바이오티지)로 정제하였다. Rf가 0.3인 주요 UV 활성 성분을 수집하고 여과하여 표제 화합물 (0.810 g, 97.4％ 수율)을 백색 분말로서 수득하였다:
실시예 457에서의 절차를 이용하여, 하기 화합물을 적절한 티오프로피오네이트 및 친전자체로부터 제조하였다.
실시예 464
N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
디옥산 (3.0 mL, 12.0 mmol) 중 4 N HCl을 디클로로메탄 (4 mL)과 메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.790 g, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고, 헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (0.745 g, 98.5％ 수율)을 연황색 분말로서 수득하였다:
실시예 464에서의 절차를 이용하여, 하기 화합물을 적절한 Boc-보호된 시클릭 아민으로부터 제조하였다.
실시예 468
4-(5-페녹시-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴 디히드로클로라이드
2,2,2-트리플루오로아세트산 (4 mL, 51.9 mmol)을 tert-부틸 4-((2-(5-(4-시아노페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.600 g, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2 N NaOH에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에테르 (5 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중 2 N HCl을 첨가하였다. 여과하고, 헥산으로 세척하고, 여과하여 4-(5-페녹시- 6-(4-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴 디히드로클로라이드 (0.454 g, 79.3％ 수율)를 백색 분말로서 수득하였다:
실시예 468에서의 절차를 이용하여, 하기 화합물을 적절한 Boc-카르바메이트로부터 제조하였다.
실시예 471
1-(4-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논
아세트산 무수물 (0.0169 g, 0.165 mmol)을 3-페녹시-N-(4-피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민 디히드로클로라 이드 (0.100 g, 0.165 mmol), 트리에틸아민 (0.0837 g, 0.827 mmol) 및 THF (5 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 2 N NaOH에 분배하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl을 첨가하였다. 헥산 중에 희석시키고, 농축하고, 다시 헥산을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (회전 이성질체의 혼합물; 0.092 g, 91.2％ 수율)을 연황색 분말로서 수득하였다:
실시예 471에서의 절차를 이용하여, 하기 화합물을 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 478
1-(4-(2-(5-(2-클로로피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논
실시예 16에서의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다:
실시예 A
시험관내 글루코키나제 검정법
본 발명의 글루코키나제 활성제의 시험관내 효율은 2가지 별도의 검정법: 고정된 생리학적 관련 농도의 글루코스에서 각각의 화합물의 효능을 평가하기 위한 EC50 검정법, 및 글루코스에 대한 Vm 및 S0.5에서 화합물의 효과를 평가하기 위한 화합물의 고정된 거의 포화 (가능하다면) 농도에서 글루코스 S0.5 검정법으로 평가하였다. 이들 각각의 검정법에 대하여, 글루코키나제 활성은 NAD+ 및 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제를 함유한 커플링된 검정 시스템에서 340 nm에서의 흡광도 증가를 모니터링함으로써 평가하였다. 30℃에서 자동온도조절로 제어된 흡광도 플레이트 리더 (스펙트라맥스(Spectramax) 340PC, 몰레큘라 디바이시스 코프.(Molecular Devices Corp.)) 및 투명한 96-웰의 평평한 바닥의 폴리스티렌 플레이트 (코스타(Costar) 3695, 코닝(Corning))를 사용하여 검정을 수행하였다. 각각의 50-㎕ 검정 혼합물은 10 mM K+MOPS, pH 7.2, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 0.01％ 트리톤(Triton) X-100, 2％ DMSO, 1 mM DTT, 1 mM ATP, 1 mM NAD+, 5 U/mL 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제, 대략 5 nM 인간 글루코키나제 및 (검정법에 따라) 다양한 농도의 글루코스 및 시험 화합물을 함유하였다. 340 nm에서의 흡광도를 5분에 걸쳐 동역학적으로 모니터링하고 (10 s/주기), 속도는 원 데이타에 대한 선형 피트의 기울기로부터 평가하였다.
글루코키나제 EC 50 검정법:
이 검정법을 위하여, 글루코스 농도는 5 mM에 고정하면서, 대조군 및 시험 화합물은 전형적으로 최고 투여량 50 μM 내지 최저 투여량 대략 2.5 nM의 범위의 10-지점, 3-배 희석 시리즈로 다양하게 하였다. 표준 4-파라미터 로지스틱(logistic) 모델 (식 1)은 원 데이타에 대해 피팅하였다 (속도 대 화합물의 농도):
상기 식 중, x는 화합물의 농도이고, y는 평가된 속도이고, A 및 B는 각각 최저 및 최고 점근선이고, C는 EC50이고, D는 힐 기울기(Hill slope)이다. EC50은 최고 및 최저 점근선 사이의 중앙점 또는 굴곡점으로서 정의된다.
본원에서 예시된 화합물은 상기 기재된 검정법에서 6 내지 50,000 nM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 예시된 특정 화합물은 3 nM 내지 5000 nM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
글루코스 S 0.5 검정법:
이 검정법에 대하여, 대조군 및 시험 화합물의 농도는 가능하다면 전형적으로 50 μM의 포화 농도로 또는 포화 농도 가까이로 고정되지만, 글루코스 농도는 80 내지 대략 0.16 mM 범위의 10-지점, 2-배 희석 시리즈로 다양하였다. EC50 검정법에서 사용된 동일한 4-파라미터 로지스틱 모델 (식 1)을 이용하여 관련 동역학적 파라미터를 평가하였다. 이 검정법에서, 변수 및 파라미터의 정의는 x가 글루코스의 농도를 나타내고, B가 포화 글루코스에서의 속도 (Vm)이고, C가 글루코스에 대한 S0.5 (Vm/2에서의 글루코스 농도)이고, D가 힐 계수(Hill Coefficient)인 것을 제외하고는 유사하다.
본원에 예시된 화합물은 상기 기재된 검정법에서 0.3 내지 5 mM의 S0.5를 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 기재는 본 발명의 원리를 설명하기 위한 것으로만 여겨진다. 나아가, 많은 변형 및 변화가 당업자들에게 용이하게 명백해질 것이기 때문에, 본 발명을 상기 기재된 바와 같이 나타낸 정확한 구성 및 방법에 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물이 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 재분류될 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구범위에 사용되는 경우, 단어 "포함하다", "포함하는", "비롯하다", "비롯한" 및 "비롯한다"는 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 구체화하는 것으로 의도되지만, 이들이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 이의 군의 존재 및 첨가를 배제하지는 않는다.
Claims (33)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>
상기 식 중,L은 O, S, C(=O) 또는 CHR14이고;Y는 N 또는 CR4이고;Z는 CR3이며;G는 CR11이고;R1이로부터 선택되며,
R2는 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이며 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, O(CH2)nC(=O)OR6, O(CH2)nC(=O)NR6R7, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6 및 S(O)2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 Vn-시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, 및 Vn-S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R3은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, OC(=O)NR6R7, OC(=S)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6 또는 S(O)2NR6R7이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8 및 Vn-S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R4는 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br, I, CF3, CHF2 또는 CH2F이고;R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 [C(O)O(1-6C 알킬), (1-6C)알킬 또는 (1-6C 알킬)OH로 임의로 치환됨], Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8, Vn-S(O)2NR8R9, 및 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-NR8C(=O)NR9R10, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa, Vn-NRaRb, Vn-C(=O)ORa, Vn-C(=O)NRaRb, 및 Vn-NRaC(=O)Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는R8 및 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa 및 Vn-CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는R9 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-ORa 및 Vn-CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R11은 H이고;R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (1-3C 알킬)헤테로아릴, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNR8R9, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6, S(O)2R6이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)-헤테로사이클 [O-(C1-C6 알킬)로 임의로 치환됨], SRa, SO2Rf, SO2NRcRe, C(O)(C1-C6 알킬)NRcRd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6 알킬), C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고;R14는 H, 메틸, 에틸 또는 OH이고;R20은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 Vn-C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 Vn-C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 Vn-시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 Vn-헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴은 하나 이상의 OH로 임의로 치환되고;Rc, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;Rd는 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)O(C1-C6 알킬)이고;Rf는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)NH2이고;Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고;Ry는 H, C1-C6 알킬 또는 -O(C1-C6 알킬)이고;V는 1 내지 12 개의 탄소를 갖는 알킬렌이거나, 또는 각각 2 내지 12 개의 탄소를 갖는 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, 시아노, OR8, C(=O)OR8, OC(=O)R8, C(=O)NR8R9, NR8R9, (C1-C6 알킬)NRcRe, 및 NR8C(=O)R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;n은 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서,R6 및 R7이 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, Vn-헤테로아릴, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)R8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, Vn-SR8, Vn-S(O)R8, Vn-S(O)2R8, 및 Vn-S(O)2NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,R12 및 R13이 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, CF3, CN, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, NR6R7, NR6C(=O)R7, SR6, S(O)R6 또는 S(O)2R6이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환된 것인,화합물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, R20이 H인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 CH 또는 N인 화합물.
- 제1항에 있어서,L은 O, S 또는 CH2이고;Y는 N 또는 CH이고;R2는 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 모노시클릭 또는 비시클릭이며 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)OH, C1-C6 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, C(=O)NR6R7, S(O)2R6, C(O)CH2NH2 및 C(O)CH2NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R3은 H, C1-C12 알킬, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, OR6 또는 SR6이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, 및 Vn-NR8R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴, Vn-아릴, 또는 Vn-헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 [C(O)O(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)OH로 임의로 치환됨], 아릴, 헤테로아릴, CF3, F, Cl, Br, I, CN, OR8, C(=O)R8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, NR8C(=O)R9 또는 (C1-C6 알킬)OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고;R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, ORa, NRaRb, C(=O)ORa 및 C(=O)NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는R8 및 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는R9 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;R13은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, CH2-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (1-3C 알킬)헤테로아릴, 또는 (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, CH2-헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 (1-3C 알킬)헤테로아릴은 옥소, F, Cl, CF3, CN, OR8, C(=O)OR8, C(=O)NR8R9, NR8R9, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)-헤테로사이클 [O-(C1-C6 알킬) 또는 옥소로 임의로 치환됨], SRa, SO2Rf, SO2NRcRe, C(O)(C1-C6 알킬)NRcRd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클 (옥소로 임의로 치환됨) 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴이며;Rc, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;Rd는 H, C1-C6 알킬 또는 C(O)O(C1-C6 알킬)이고;Rf는 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알킬)NH2이고;V는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬렌이거나 또는 2 내지 4 개의 탄소를 갖는 알케닐렌이며, 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 C1-C6 알킬, O(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)NRcRe로 임의로 치환되며;n은 0 또는 1인,화합물.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 H인 화합물.
- 제1항에 있어서,R13이 H, C1-C6 알킬, 클로로(C1-C6 알킬), CF3, (3-6C)시클로알킬, (C1-C6 알킬)CN, (C1-C6 알킬)CO2R8, (C1-C6 알킬)SRa, (C1-C6 알킬)SO2Rf, (C1-C6 알킬)아릴, (C1-C6 알킬)OR8, (C1-C6 알킬)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NR8R9, (CH2)n(CRxRy)C(O)NH-N=CHNR8R9, (C1-C6 알킬)C(O)-헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C3 알킬)hetAr1, CH2(CRxRy)C(O)OR8, CH2(CRxRy)C(O)헤테로시클릴 [O-(C1-C6 알킬) 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환됨], CH2CH(CO2H)-CH2CH2NHR8, hetCyc1 및 CH2hetCyc2로부터 선택되고,Rx는 H 또는 메틸이고,Ry는 H, 메틸 또는 OMe이고,n이 0 또는 1이고,hetCyc1이 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)O(C1-C6 알킬), C(O)(C1-C6 알킬)NRcRd, C(O)(C1-C6 알킬)ORc, C(O)CH2C(O)(C1-C6 알킬), C(O)NR8R9, SO2NRcRe, SO2Rf, C(=O)CHRgNHC(=O)(C1-C6 알킬) 및 C(=O)CH2OC(=O)(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릭 고리이고,hetCyc2가 C1-C6 알킬, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)O(C1-C6 알킬) 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이며,hetAr1이 C1-C6 알킬, OH 또는 CF3으로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가(i) F, Cl, Br, CN, CF3, C1-C6 알킬, NO2, SO2(C1-C6 알킬), OH, O(C1-C6 알킬), CO2H, CO2(C1-C6 알킬), C(O) 포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴 [C1-C6 알킬로 임의로 치환됨], 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴 및 C(O)NR6R7로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;(ii) 1-2 개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리;(iii) N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 고리 원자를 갖는 9-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리;(iv) 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 CO2-(C1-C6 알킬), C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)CH2N(C1-C6 알킬)2, C(O)(C1-C6 알킬)CO2H, 또는 SO2-(헤테로아릴)로 임의로 치환됨); 또는(v) 5-6원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 고리인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H, Br, Cl, SR6, OR6, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬이며, 상기 아릴은 Cl로 임의로 치환되고, 상기 알킬은 C(O)OR8, NR8R9 또는 OR8로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이(i) S-Vn-아릴이며, 여기서 n은 0이고, 아릴은 Cl, OH, CN, CF3, CO2H, O(C1-C6 알킬), O(C1-C6 알킬)CO2H, O(C1-C6 알킬)NRaRb, 또는 O(C1-C6 알킬)-포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 페닐이거나;(ii) S-Vn-아릴이며, 여기서 n은 1이고, V는 CH2CH2NRcRe로 임의로 치환된 알킬렌이고, 아릴은 F, Cl, 또는 O(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 페닐이거나;(iii) S-Vn-헤테로아릴이며, 여기서 n은 1이고, V는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 원자를 갖는 5-6원 고리이거나;(iv) S-Vn-헤테로아릴이며, 여기서 n은 1이고, V는 C1-C6 알킬렌이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 질소를 갖는 10원 비시클릭 헤테로아릴이거나;(v) SR6이며, 여기서 R6은 Vn-헤테로아릴이고, n은 0이고, 헤테로아릴 기는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2-3 개의 원자를 가지며 I, Br, C1-C6 알킬 및 CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 9-10원 비시클릭 헤테로방향족 고리이거나;(vi) S-Vn-헤테로아릴이며, 여기서 n은 0이고, 헤테로아릴은 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 원자를 가지며 Cl, CN, C1-C6 알킬, O-(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)NR8R9, (C1-C6 알킬)CN, C(=O)O(C1-C6 알킬), 및 CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된 5-6원 고리이거나;(vii) S-CHR6aR6b이며, 여기서 R6a는 피페리디닐 (C1-C6 알킬, CO2-(C1-C6 알킬) 또는 (C1-C6 알킬)OH로 임의로 치환됨) 또는 화학식를 갖는 구조이고, R6b는 피리딜, 피리미딜, C(O)O(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)OH, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)NH-헤테로사이클, 또는 (C1-C6 알킬)이거나;
(viii) S-포화 또는 부분 불포화 C3-C12 시클로알킬이거나;(ix) 옥소로 임의로 치환된 S-포화 또는 부분 불포화 C1-C12 헤테로시클릴이거나;(x) S-(C1-C6 알킬)C(O)OR8이거나;(xi) S-CH2C(O)-포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클, S-CH2C(O)-NR8(C1-C6 알킬)NRaRb, S-CH2C(O)-NR8(C1-C6 알킬)-포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클, 또는 S-(C1-C6 알킬)NR8R9이거나;(xii) OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C1-C6 알킬)아릴, O-(C1-C6 알킬)-포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클, O-(C1-C6 알킬)NR8R9, 또는 O-페닐 (Br로 임의로 치환됨)이거나;(xiii) Cl로 임의로 치환된 페닐이거나;(xiv) 하나 이상의 질소를 갖는 6원 헤테로아릴이거나;(xv) C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)-포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로사이클, (C1-C6 알킬)헤테로아릴, (C1-C6 알킬)OH, (C1-C6 알킬)CO2R8, (C1-C6 알킬)CO2(C1-C6 알킬), (C1-C6 알킬)NR8R9, 또는 (C2-C6 알케닐)CO2R8이거나; 또는(xvi) Br, Cl 또는 H인 화합물. - 제1항에 있어서,2-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴;4-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴;2-(2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-니트로페녹시)피리딘-2-아민;3-(4-(메틸술포닐)페녹시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;5-클로로-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(페닐티오)피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-페닐피리딘-2-아민;5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-아민;메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트;N-(5-(시클로헥실티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(벤질티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-에틸티아졸-2-아민;N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4,5-디메틸티아졸-2-아민;N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-이소부틸티아졸-2-아민;4-부틸-N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-클로로-3-페녹시피리딘-2-일)-4-시클로프로필티아졸-2-아민;5-(2-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-(4-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-(2-클로로벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(페닐티오)피리딘-2-아민;3-(2-클로로페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;3-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;메틸 2-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트;3-(시클로펜틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-아민;5-(3-메톡시벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;3-(시클로헥스-2-엔일옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;3-(시클로펜틸옥시)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;5-(3-(디메틸아미노)프로필티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-올;N-(5-메톡시-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)프로파노에이트;3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)프로판산;3-벤질-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(3-(디메틸아미노)프로필티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(3-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(3-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀;2-(3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페녹시)아세트산;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)에타논;1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-N-이소프로필피롤리딘-1-카르복스아미드;N-(5-브로모-3-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-(2-플루오로벤질티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)프로필티오)피리딘-2-아민;2-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피리딘-3-올;3-(2-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산;4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤조산;4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;4-클로로-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤조산;4-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;N-(3-(2,6-디클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-(나프탈렌-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(2-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(3-클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(3-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;N-(5-(2,5-디메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2,5-디클로로페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2,5-디메틸페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;3-(2-클로로페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(페닐티오)피리딘-2-아민;N-(5-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;2-(4-메틸-5-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세토니트릴;메틸 3-(6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트;메틸 3-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)프로파노에이트;메틸 3-(5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;메틸 3-(5-(2-클로로페닐티오)-6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;메틸 3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(3-(디메틸아미노)프로필티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-페네틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페놀;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;2-(3-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)페녹시)아세트산;N-(5-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)에타논;1-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;4-(3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-옥소부탄산;3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-N-이소프로필피롤리딘-1-카르복스아미드;N-(5-브로모-3-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)피롤리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(2-클로로페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(6-메틸피리딘-2-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(4-메틸티아졸-2-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(3-페녹시-5-(페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(3,5-비스(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;3-메틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-(4-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-이소부틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일)메탄올;N-(5-(4-(디메틸아미노)부트-1-엔일)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-(4-(디메틸아미노)부틸)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-(2-클로로피리딘-4-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(5-(2-클로로피리미딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(5-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-(4-메톡시피리미딘-2-일티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민;4-메틸-N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-페네틸-N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(5-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;4-페네틸-N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;N-(5-(2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조니트릴;N-(3-(2-클로로페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-(5-페녹시-6-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;N-(5-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-(2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-(페닐티오)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;N-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-아민;4-이소부틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-시클로헥실-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-아민;메틸 3-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로파노에이트;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-(피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-페닐티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-아민;4-페네틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-에틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-이소프로필-N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;2-(4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄올;1-(4-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-4-페네틸티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-3-이소부틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)-3-이소부틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;tert-부틸 4-(5-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-((5-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(2-클로로-5-메톡시페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;(R)-4-메틸-N-(5-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;3-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산;N-(5-(3,5-디메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;1-(4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(3-(페닐티오)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;메틸 4-(2-(3-(페닐티오)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;1-(4-(2-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;3-(페닐티오)-N-(3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민;N-(3-(페닐티오)-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;tert-부틸 4-(2-(3-(페닐티오)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;나트륨 4-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조에이트;3-메틸-7-(6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산;3-메틸-7-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산;N-(5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-아민;1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로 [5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로 [5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;N-(5-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피라진-2-일)메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일(피리미딘-2-일)메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-((3-클로로피리딘-2-일)(피페리딘-4-일)메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(2-(4-이소부틸티아졸-2-일아미노)-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-3-일옥시)벤즈아미드;2-(4-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올;4-메틸-N-(5-((1-메틸피페리딘-4-일)(피리딘-2-일)메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-((1-이소프로필피페리딘-4-일)(피리딘-2-일)메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;1-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)피롤리딘-2-온;에틸 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세테이트;2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)에탄올;N-에틸-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드;2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)에타논;1-(인돌린-1-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)에타논;1-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)에타논;1-(2-메틸피페리딘-1-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(피페리딘-4-일)에타논 *부분입체이성질체들의 혼합물;2-(4-((6-(4-페네틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄올;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피리딘-2-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(3-(디메틸아미노)-1-페닐프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;5-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;5-((5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-페녹시피리딘-2-아민;N-(5-(이소퀴놀린-1-일메틸티오)-3-페녹시피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(4-((6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)메틸)티아졸-2-일)아세트아미드;N-(5-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸티오)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(5-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸티오)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸티오)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-1-(피롤리딘-1-일)에타논;N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)아세트아미드;1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)에타논;2-(6-(4-메틸티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아세트아미드;{5-[(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리딘-2-일-메틸술파닐]-3-페녹시-피리딘-2-일}-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(메틸티오)에틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(메틸술포닐)에틸)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-페녹시-5-(1-(피페리딘-4-일)에틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-(벤질옥시)-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-(페닐티오)-5-(2-(피페리딘-4-일)에틸)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;2,2-디메틸-3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산;tert-부틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;3-이소부틸-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;3-이소프로필-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;2-메톡시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피페리디-2-일티오)피페리디-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;N,N-디메틸-4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드;N,N-디메틸-4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;2-메틸-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;2-옥소-2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸 아세테이트;4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드;2-히드록시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;tert-부틸 2-옥소-2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에틸카르바메이트;(R)-2-히드록시-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;2-메틸-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온;2-아미노-1-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄올;4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;3-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;tert-부틸 3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;1-(3-메틸-4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;메틸 3-(5-페녹시-6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)프로파노에이트;N-(3-페녹시-5-(피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;4-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;2-(2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(5-페녹시-6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;N-(3-페녹시-5-(피리미딘-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;N-(3-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피라진-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴;4-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)벤조니트릴;메틸 4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산;에틸 2-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-5-플루오로벤조에이트;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-메틸벤조니트릴;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-플루오로벤조니트릴;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-3-클로로벤조니트릴;3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일옥시)-4-클로로벤조니트릴;3-메틸-N-(5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)-3-페녹시피라진-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판산;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2,2-디메틸프로판산;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-3-메틸부탄산;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메틸프로판산;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)아세트산;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)프로판니트릴;4-벤질-N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(클로로메틸)티아졸-2-아민;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-메틸프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N,N-디메틸프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)프로판아미드;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-메틸아세트아미드;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-1-(피롤리딘-1-일)에타논;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2,2-디메틸프로판아미드;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)티아졸-2-아민;4-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(페녹시메틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-((페닐아미노)메틸)티아졸-2-아민;N-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-아민;5-브로모-3-페녹시-N-(4-(페닐티오메틸)티아졸-2-일)피리딘-2-아민;5-(2-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-올;N-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(5-(피리딘-2-일티오)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)티아졸-2-일)-3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-아민;4-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸)-N-(3-페녹시-5-(피페리딘-4-일메틸티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;N-(5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;메틸 3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조에이트;N-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)피리딘-2-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;5-브로모-3-(4-플루오로페닐티오)-N-(4-메틸티아졸-2-일)피리딘-2-아민;메틸 2-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;5-브로모-N-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(피리미딘-2-일티오)피리딘-2-아민;3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산;3-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;(4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;4-(5-브로모-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;2-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;3-(5-브로모-2-(4-메틸-티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;(2-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올;3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조산;3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤즈아미드;3-(5-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-메틸-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-메틸-N-(3-(m-톨릴티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;3-(2-(4-메틸티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)페놀;N-(3-(2-플루오로페닐티오)-5-(페닐티오)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;N-(3-(2-브로모-5-모르폴리노페녹시)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;메틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로파노에이트;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온;3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드;N'-(3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로파노일)-N,N-디메틸포르모히드라존아미드;3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-2-메틸프로판산;3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-N,2-디메틸프로판아미드;3-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)-1-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온;1-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온;3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온;3-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온;3-((2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-2-온;4-아미노-2-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)부탄산1-(4-(2-(5-브로모-3-(페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-((5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(디메틸아미노)-1-(4-(5-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;5-(3-브로모페녹시)-3-(3-메톡시페닐티오)-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민;3-(3-메톡시페닐티오)-5-페녹시-N-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-아민;1-(3-(5-(3-메톡시페닐티오)-6-(3-(테트라히드로푸란-2-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일옥시)페닐)에탄올;3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)-N-(4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-일)피리딘-2-아민;4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트;1-(4-(2-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-5-(3-메톡시페닐티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;1-(4-(2-(5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(5-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(5-(4-메톡시피리미딘-2-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;4-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;4-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;6-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)니코티노니트릴;5-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)-3-메톡시피콜리노니트릴;에틸 6-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)피콜리네이트;1-(4-(2-(3-페녹시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(5-(6-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(5-(5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-일)에타논;tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트;이소프로필 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;N-(1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아세트아미드;N-(2-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아세트아미드;4-(1-(2-아미노에틸술포닐)피페리딘-4-일)-N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드;tert-부틸 4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;N-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일)티아졸-2-아민;1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;메틸 4-(5-(3-페녹시-5-(피리딘-2-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;1-(4-(2-(5-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(4-(2-(5-(5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트;1-((2-(5-브로모-3-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페라진-2-온;1-(4-(2-(3-페녹시-5-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;tert-부틸 4-((2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-(4-시아노페녹시)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(5-(5-브로모-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-((2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-(2-(3-(4-시아노페녹시)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(5-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(5-(3-메톡시-3-옥소프로필티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 4-((2-(5-(4-시아노페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(2-(5-(4-시아노페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트;tert-부틸 3-(5-(5-(4-시아노페닐티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피페리딘-3-일)티아졸-2-아민;N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민;N-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일)-4-(피롤리딘-3-일)티아졸-2-아민;4-(5-페녹시-6-(4-(피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(5-페녹시-6-(3-(피롤리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(5-페녹시-6-(3-(피페리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)피리딘-3-일티오)벤조니트릴;1-(4-((2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논;1-(3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;1-(3-(5-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일)피롤리딘-1-일)에타논;1-(3-(2-(3-페녹시-5-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피롤리딘-1-일)에타논;4-(6-(4-(1-아세틸피페리딘-3-일)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(6-(3-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조니트릴;4-(6-(4-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)티아졸-2-일아미노)-5-페녹시피리딘-3-일티오)벤조니트릴; 및1-(4-(2-(5-(2-클로로피리딘-4-일티오)-3-페녹시피리딘-2-일아미노)티아졸-4-일)피페리딘-1-일)에타논;또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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- (a) 화학식의 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 화학식 R1NH2의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(b) 화학식의 화합물을 염기 촉매 또는 금속 촉매의 존재하에 화학식 R1-X (여기서, X는 Cl 또는 Br임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(c) R1이인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식
의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R13COCHR12X (여기서, X는 이탈 기임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(d) R1이인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식
의 화합물을 염기의 존재하에 화학식
(여기서, R'는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아릴임)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(e) Z가 CR3이고 R3이 SR6인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식를 갖는 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R6X (여기서, X는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(f) R1이인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식
를 갖는 상응하는 화합물을 승온에서 화학식
(여기서, R20은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소, Vn-F, Vn-Cl, Vn-Br, Vn-I, Vn-CF3, Vn-CN, Vn-OR8, Vn-C(=O)OR8, Vn-OC(=O)R8, Vn-C(=O)NR8R9, Vn-NR8R9, Vn-NR8C(=O)R9, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬, 포화 또는 부분 불포화 C1-C6 헤테로시클릴, Vn-아릴, 및 Vn-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
g) Z가 CR3인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식(여기서, Xa는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R3-Xb (여기서, Xb는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
h) Z가 C-SR6이고 R6이 알킬, CH2-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴이며 상기 R6 기는 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식를 갖는 상응하는 화합물을 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6-Xc (여기서, Xc는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
i) L이 O인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식를 갖는 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 또는 구리 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R2-Xd (여기서, Xd는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
j) L이 O 또는 S인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식(여기서, Xe는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 상응하는 화합물을 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재하에 화학식 R2LH (여기서, L은 각각 O 또는 S임)를 갖는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
k) L이 CH2인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식(여기서, Xf는 이탈 기 또는 원자임)를 갖는 상응하는 화합물을 화학식 R2-Zn-Xg (여기서, Xg는 할라이드임)를 갖는 유기아연 화합물, 및 니켈 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시키는 단계, 및
임의의 보호기 또는 보호기들을 제거하는 단계, 및 필요하다면 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법. - 삭제
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