CN105164123A - (1s)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物形式、包含此类结晶多晶型物形式的药物组合物、以及用于制备它们的方法。本发明还涉及包括向受试者施用此类固态形式或其组合物的治疗糖尿病相关病症的方法，以及此类结晶多晶型物形式在制造药剂中的用途。

Description

(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶形式

发明领域

本发明涉及(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇(也称为AMG151和ARRY-403)的结晶多晶型形式、包含此类结晶多晶型形式的药物组合物以及用于制备它们的方法。本发明还涉及包括向受试者施用此类固态形式或其组合物的治疗糖尿病相关病症的方法、以及涉及此类结晶多晶型形式在制造药剂中的用途。

发明背景

AMG151，也称为ARRY-403且具有化学名(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇及其药学上可接受的盐，在治疗糖尿病中具有治疗效果。AMG151是葡萄糖激酶活化剂，其以葡萄糖依赖性方式增加胰脏β细胞中的胰岛素产生以及增加肝脏中的葡萄糖摄入。

范围广泛的糖尿病相关疾患和其它病症可能需要用AMG151治疗。因此，在使用热力学稳定的游离碱形式、盐形式和共晶中，将在治疗糖尿病相关疾患和病症中实现重大进展。1期临床材料被制备成单-盐酸盐形式C。我们已发现单-盐酸盐形式C为吸湿的并且具有次优选的热稳定性特征。

为了克服这个问题，我们力图鉴定具有适用于开发的物理-化学性质的物质形态。

发明简述

本文提供了AMG151的结晶游离碱形式、AMG151游离碱的结晶水合物、AMG151游离碱的结晶溶剂合物、AMG151的结晶盐形式和非晶形AMG151游离碱。

本文也提供了AMG151的结晶多晶型物，形式C。

本文也提供了AMG151的结晶多晶型物，形式A。

本文也提供了AMG151的结晶多晶型物，形式F。

本文也提供了AMG151的结晶多晶型物，形式A和AMG151的结晶多晶型物，形式F的混合物。

本文也提供了药物组合物，其包含本文所述的结晶多晶型物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本文也提供了治疗患者糖尿病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的本文所述的结晶多晶型物。

本文也提供了本文所述的结晶多晶型物在制造用于管理或治疗糖尿病的药剂中的用途。

也提供了用于制备AMG151的结晶游离碱形式、AMG151游离碱的结晶水合物、AMG151结晶盐形式、非晶形AMG151游离碱和AMG151的结晶溶剂合物的方法。

本文也提供了用于制备AMG151的方法。

本文也提供了用于制备基本上呈形式A的形式的AMG151游离碱的结晶多晶型物的方法。

本文也提供了用于制备AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的方法。

本文也提供了用于制备具有一致粒度分布的AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的方法。

附图简述

图1示出了非晶形AMG151的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出了非晶形AMG151的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3示出了AMG151二盐酸盐，形式B的XRPD图。

图4示出了AMG151二盐酸盐形式B的DSC热谱图和热重量分析(TG或TGA)。

图5示出了AMG151二盐酸盐，形式A的DSC热谱图和TGA。

图6示出了AMG151二盐酸盐，形式A的XRPD图。

图7示出了AMG151延胡索酸酯溶剂合物形式A的XRPD图。

图8示出了AMG151延胡索酸酯溶剂合物形式A的DSC热谱图和热重量分析(TG)。

图9示出了AMG151水合物形式C的DSC热谱图和TGA结果。

图10示出了AMG151水合物形式C的XRPD图。

图11示出了AMG151水合物形式C的变温XRPD图。

图12示出了AMG151水合物形式C的水分吸附曲线。

图13示出了AMG151游离碱形式A和AMG151游离碱形式F的XRPD图。

图14.示出了AMG151形式A和形式F的蒸气吸附曲线。

图15.示出了AMG151形式A和形式F的DSC热谱图。

图16.示出了AMG151HCl盐形式A的XRPD图。

图17.示出了AMG151HCl盐形式A的DSC和TGA曲线。

图18.示出了AMG151HCl盐形式A的蒸气吸附曲线。

图19.示出了AMG151HCl盐形式B的XRPD图。

图20.示出了AMG151HCl盐形式B的DSC和TGA曲线。

图21.示出了AMG151HCl盐形式B的蒸气吸附曲线。

图22.示出了AMG151HCl盐形式C的XRPD图。

图23.示出了AMG151HCl盐形式C的DSC和TGA曲线。

图24.示出了AMG151HCl盐形式D的XRPD图。

图25.示出了AMG151HCl盐形式D的DSC和TGA曲线。

图26.示出了AMG151磷酸盐形式A的XRPD图。

图27.示出了AMG151磷酸盐形式A的DSC和TGA曲线。

图28.示出了AMG151磷酸盐形式A的蒸气吸附曲线。

图29.示出了AMG151磷酸盐形式B的XRPD图。

图30.示出了AMG151磷酸盐形式B的DSC和TGA曲线。

图31.示出了AMG151磷酸盐形式B的蒸气吸附曲线。

图32.示出了AMG151磷酸盐形式C的XRPD图。

图33.示出了AMG151磷酸盐形式C的DSC和TGA曲线。

图34.示出了AMG151磷酸盐形式D的XPRD图。

图35.示出了AMG151磷酸盐形式D的DSC和TGA曲线。

图36.示出了AMG151磷酸盐形式D的蒸气吸附曲线。

图37.示出了AMG151磷酸盐形式E的XRPD图。

图38.示出了AMG151磷酸盐形式E的DSC和TGA曲线。

图39.示出了AMG151磷酸盐形式E的蒸气吸附曲线。

图40.示出了AMG151硫酸盐形式A的XRPD图。

图41.示出了AMG151硫酸盐形式A的DSC和TGA曲线。

图42.示出了AMG151硫酸盐形式B的XRPD图。

图43.示出了AMG151硫酸盐形式B的DSC和TGA曲线。

图44.示出了AMG151甲磺酸盐形式A的XRPD图。

图45.示出了AMG151甲磺酸盐形式A的DSC和TGA曲线。

图46.示出了AMG151甲磺酸盐形式B的XRPD图。

图47.示出了AMG151甲磺酸盐形式B的DSC曲线。

图48.示出了AMG151甲磺酸盐形式B的蒸气吸附曲线。

图49.示出了AMG151甲磺酸盐形式C的XRPD图。

图50.示出了AMG151甲磺酸盐形式C的DSC和TGA曲线。

图51.示出了AMG151甲磺酸盐形式C的蒸气吸附曲线。

图52.示出了AMG151琥珀酸酯形式A的XRPD图。

图53.示出了AMG151琥珀酸酯形式A的DSC曲线。

图54.示出了AMG151延胡索酸酯形式A的蒸气吸附曲线。

图55.示出了AMG151游离碱形式G的XRPD图。

图56.示出了AMG151游离碱形式G的DSC曲线。

图57.示出了经方法优化的批次的AMG151延胡索酸酯的DSC和TGA曲线。

图58.示出了关于AMG151游离碱形式F的固态稳定性数据。

图59.示出了关于AMG151延胡索酸酯的固态稳定性数据。

图60.示出了关于AMG151游离碱水合物形式C的固态稳定性数据。

图61.示出了关于AMG151磷酸盐的固态稳定性数据。

图62.示出了AMG151乙酸溶剂合物形式J的XRPD图。

图63.示出了AMG151乙酸溶剂合物形式J的DSC曲线。

图64.示出了AMG151乙酸溶剂合物形式K的XRPD图。

图65.示出了AMG151乙酸溶剂合物形式K的DSC和TGA曲线。

图66.示出了AMG151形式I的DSC曲线。

图67.示出了AMG151形式A、F和I的XRPD图。

图68示出了AMG151游离碱形式L的XRPD图。

图69示出了AMG151形式L的DSC曲线。

图70示出了AMG151游离碱形式M的DSC曲线。

图71示出了AMG151游离碱形式M的XRPD图。

图72示出了使用硫酸结晶的AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的粒度分布。

图73示出了通过AMG151水合物形式C的结晶来制备的AMG151形式A的XRPD图。

发明详述

美国专利No.8,022,223和8,212,045描述了作为用于治疗糖尿病的试剂的被取代的吡啶的家族(包括AMG151)，及其药学上可接受的盐。对于AMG151的新形式存在需求，特别地是适用于制备药物组合物的热力学稳定的形式(包括水性悬浮液)。

AMG151游离碱倾向于多晶型现象并且未溶剂化的游离碱形式A和游离碱形式F被鉴定。发现游离碱形式F与游离碱形式A具有相似的熔化温度和相似的在数种溶剂中的溶解度。尽管游离碱形式A和游离碱形式F分别是可行的选择，但是多晶型物A和F的相似性导致在努力放大规模(scaleup)期间缺少相位控制，即使向对照形式使用引晶。游离碱形式A和游离碱形式F的混合物也可以是有用的，尽管不是最佳的。

可选地，鉴定了游离碱的水合物，形式C，其也显示可行的热行为和物理性质。

制备并分析了游离碱的各种结晶盐。数种盐(包括其它形式的HCl盐、双-HCl盐、磷酸盐形式、硫酸盐形式盐、甲磺酸盐形式)具有潜力。

此外，各种共晶被发现且鉴定为优选的结晶物质。也鉴定了结晶溶剂合物，包括乙酸溶剂合物以及一些高温稳定的形式。

作为另一替代方案，制备了非晶形AMG151游离碱。

也提供了用于制备AMG151的结晶游离碱形式、AMG151游离碱的结晶水合物、AMG151结晶盐形式、非晶形AMG151游离碱和AMG151的结晶溶剂合物的方法。

也提供了用于制备本发明的AMG151结晶原料药的方法。根据此类方法制备的AMG151结晶原料药或其粉末可被进一步配制以提供药物剂型。

此外，提供了用于制备AMG151的方法。

术语"H"指示单个氢原子。该基团可附接至例如氧原子以形成羟基。

当单独地或在其它术语诸如"卤代烷基"和"烷氨基"内使用术语"烷基"时，其包括具有一个至约十二个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有一个至约六个碳原子的"低级烷基"。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。进一步更优选的是具有一个或两个碳原子的低级烷基。术语“烯基”包括桥接二价烷基诸如甲烯基和乙烯基。

单独或组合的术语"芳基"意指含有一个或两个环的碳环芳族体系，其中此类环可以稠合方式附接在一起。术语"芳基"包括芳族基团诸如苯基、萘基、茚基、四氢化萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述"芳基"基团可以具有1至3个取代基诸如低级烷基、羟基、卤基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷氨基。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并二氧杂环戊烯基取代基。

术语"杂环基"包括饱和的、部分饱和的和不饱和的含有杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述"杂环基"基团可以具有1至3个取代基诸如羟基、Boc、卤基、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷氨基。

饱和的杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。

不饱和的杂环基团(也称为"杂芳基"基团)的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。

该术语也包括杂环基团与芳基稠合/缩合的基团：含有1至5个氮原子的不饱和的缩合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如，四唑并[1,5-b]哒嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的缩合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的缩合杂环基团[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1至2个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的缩合杂环基团[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基团包括五至十元稠合的或未稠合的基团。杂芳基的更优选的实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。其它优选的杂芳基是含有一个或两个选自硫、氮和氧的杂原子的5-或6-元杂芳基，其选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。

非含氮杂芳基的具体实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。

部分饱和的和饱和的杂环基的具体实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。

“杂环”意指包含至少一个碳原子和至少一个其它选自N、O和S的原子的环。可在权利要求中找到的杂环的实例包括但不限于下列：

术语"芳烷基"或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基。可优选的芳烷基是具有附接至具有一个至六个碳原子的烷基的芳基的"低级芳烷基"基团。进一步更优选的是附接至具有一个至三个碳原子的烷基部分的"苯基烯基"。此类基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯乙基。所述芳烷基中的芳基可另外被卤基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“任选取代的苯基烯基”当在接头中使用时，可在烷基部分或苯基环和烷基部分上是二价的。

术语"卤基"意指卤素，诸如氟、氯、溴或碘原子。

术语"卤代烷基"包括其中烷基碳原子中的任何一个或多个被上文定义的卤基取代的基团。尤其包括的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基(包括全卤代烷基)。举一个实例，单卤代烷基可在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤代原子或不同卤代基团的组合。"低级卤代烷基"包括具有1-6个碳原子的基团。进一步更优选的是具有一个至三个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。"全氟烷基"意指所有氢原子均被替换为氟原子的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。

术语"羟基烷基"包括具有一个至约十个碳原子的直链或支链烷基，所述碳原子中的任何一个可被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基是具有一个至六个碳原子和一个或多个羟基的"低级羟基烷基"基团。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。进一步更优选的是具有一个至三个碳原子的低级羟基烷基。

术语"烷氧基"包括各具有一个至约十个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基是具有一个至六个碳原子的"低级烷氧基"基团。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。进一步更优选的是具有一个至三个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可进一步被一个或多个卤基原子诸如氟、氯或溴取代，以提供"卤代烷氧基"基团。进一步更优选的是具有一个至三个碳原子的低级卤代烷氧基。此类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。

术语“多晶型物”和“多晶型形式”是指单个化合物的不同晶形。即，多晶型物为共有相同分子式的不同固体，但各多晶型物可具有独特的固态物理特性。因此，单个化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同并且独特的固态物理特性，诸如不同的溶解度性质、溶解速率、熔点温度、流动性和/或不同的X射线衍射峰。物理特性的差异可影响药物参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(其可能在配制和产品制造中重要)和溶解速率(其可为生物利用度方面的重要因素)。用于表征多晶型形式的技术包括但不限于X射线粉末衍射测定法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、单晶X射线衍射测定法(XRD)、振动光谱法(例如红外(IR)光谱法和拉曼光谱法)、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析以及卡尔-费雪分析(KarlFischeranalysis)。

X射线粉末衍射图中在一个或多个峰位置之前的术语"约"意指其之后的所述组的所有峰是在±0.3°的容许可变性下针对角位置(2θ)来报道。±0.3°的可变性意图在比较两个粉末X射线衍射图时使用。实际上，如果来自一个图的衍射图峰被指定角位置(2θ)的范围(其为所测量的峰位置±0.3°)并且如果峰位置的那些范围重叠，那么认为这两个峰具有相同的角位置。例如，如果测定来自一个图的峰具有11.0°的位置，那么出于比较目的，容许可变性允许将所述峰指定为10.7°-11.3°范围内的位置。

术语“非晶形”意指固体呈为非晶态的固态。非晶形固体为无序的分子排列并且因此不具有可区分的晶格或晶胞并且因此不具有可确定的长程有序。固体的固态形式可通过偏振光显微术、X射线粉末衍射(“XRPD”)、差示扫描量热法(“DSC”)或本领域技术人员已知的其它标准技术来测定。

AMG151是(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇。

说明书中的缩写对应于如下的测量单位、技术、性质或化合物：

Anh.	无水
		BHT	丁羟基甲苯
CBZ	苄基氧基羰基
		CH2Cl2,DCM	二氯甲烷，亚甲基氯
DIPEA	二异丙基乙基胺
		DMAC	N,N-二甲基乙酰胺

DMF	二甲基甲酰胺
		DMSO	二甲亚砜
EtOAc	乙酸乙酯
		EtOH	乙醇
h	小时
		HCl	盐酸
H2O	水
		H2O2	过氧化氢
HMDS	六甲基二硅氮烷
		HSO3 -	硫酸氢盐
IPA	异丙醇
		IPAC	乙酸异丙酯
Kg	千克
		KOAc	乙酸钾.
KOtBu	叔丁醇钾
		K2S2O5	焦亚硫酸钾
K2CO3	碳酸钾
		L	升
L jacketed reactor	Liter罩套反应器
		MeTHF	2-甲基四氢呋喃
M	摩尔的
		mCPBA	间氯过氧苯甲酸
MeCN	乙腈
		MEK：	甲基乙基酮
MeOH	甲醇
		MgSO4	硫酸镁
Min	分钟
		mL	毫升
mM	毫摩尔的
		mmole	毫摩尔
MMPP	单过氧邻苯二甲酸镁六水合物
		MoO2Cl2	二氯二氧化钼
MoO2(acac)2	氧钼基(VI)乙酰丙酮化物
		MSA	甲磺酸
MsCl	甲烷磺酰氯，甲磺酰氯
		MTBE	甲基叔丁基醚
N2	氮气
		NCS	N-氯琥珀酰亚胺
NMO	N-甲基吗啉-N-氧化物
		NMP	N-甲基吡咯烷酮
NH2OH	羟胺
		NH2OH HCl	盐酸羟胺
(NH4)6Mo7O24	钼酸铵

NaSCN	硫氰酸钠
		NaHCO3	碳酸氢钠
Na2CO3	碳酸钠
		NaIO4	碘酸钠
NaHSO3	亚硫酸氢钠
		NaOAc	乙酸钠
Na2SO3	亚硫酸钠
		Na2S2O5	偏亚硫酸氢钠
NaWO4	钨酸钠
		Pb(OAc)4	四醋酸铅
RT	室温
		Sat.	饱和的
TBHP	叔丁基过氧化氢
		THF	四氢呋喃
TMSCl	三甲基氯硅烷
		TPAP	四丙基高钌酸铵
UHP	脲-H2O2
		μL	微升
XRPD	X射线粉末衍射
		DSC	差示扫描量热法
TGA	热重量分析
		FeSIF	进食模拟肠液
FaSIF	禁食模拟肠液
		SGF	模拟胃液

据信本文所使用的化学式和名称正确地且准确地反映下面的化学化合物。然而，本发明的本质和价值不全部或部分取决于这些式的理论正确性。因此应理解，本文所使用的式、以及归属于相应指出的化合物的化学名不旨在以任何方式限制本发明，包括将其限于任何特定的互变异构形式或任何特定的旋光异构体或几何异构体。

提供了先前定义用于充分理解在本说明书中使用的术语和缩写。

通用程序

方案A

如方案A中所示，本发明涉及经保护的甘油醛3的形成以及噻二唑硫醚(thiadiazolesulfides)7的形成。本发明也涉及这样的化合物，其中R为C1-3烷基、或两个R基团一起形成环己基且其中R^b为芳基、烷基、芳烷基或5-6元杂环基。在本发明的另一个实施方案中，R^b为C6-10元芳基、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-6元杂芳基或5-6元饱和的或部分饱和的杂环基。在本发明的另一个实施方案中，芳基、烷基、芳基烷基或5-6元杂环基取代基任选地被一个或多个选自低级烷基、卤基、卤代烷基等的取代基取代。

该方法的实施方案包括氧化断裂经取代的二醇1以得到醛2。该方法的实施方案包括氧化断裂剂诸如NaIO₄、铬酸或Pb(OAc)₄。在本发明的某些实施方案中，NaIO₄用于氧化断裂。该方法的实施方案包括每摩尔所采用的二醇至少约1当量的量的NaIO₄。本发明也涉及使用约1.4-1.5当量的NaIO₄。

该方法的实施方案包括在有机溶剂诸如CH₂Cl₂或EtOAc中的氧化断裂。

该方法的实施方案包括水性缓冲液诸如NaHCO₃，以约0.3当量，在H₂O存在下。优选将氧化断裂的pH保持在高于0.8，优选3以上。

用SO₃ ^-2盐诸如Na₂S₂O₅、NaHSO₃或Na₂SO₃在高于RT的温度下、优选在高于35℃下、更优选在约50℃的温度下处理醇性醛溶液，提供了亚硫酸氢盐加合物3的非对映异构体混合物。该方法的实施方案包括用Na₂S₂O₅以每摩尔采用的醛约0.5-2当量的量处理。本发明也涉及使用约0.5当量的Na₂S₂O₅。

用NH₂OH-HCl水溶液和碱诸如K₂CO₃或Na₂CO₃在有机溶剂诸如MeTHF中处理加合物3，得到肟4。向在溶剂诸如DMAC/MeTHF的混合物中的无水肟4加入在溶剂诸如二噁烷中的催化量的HCl，然后诸如用Cl₂或NCS卤化，得到相应的氯-肟5中间体。氯-肟5在碱诸如DIPEA存在下在低于RT的温度、优选在约0℃的温度下与MsCl反应，得到氯-甲磺酸酯6。氯-甲磺酸酯6与NaSCN在溶剂诸如MeTHF中、在约RT的温度和在有机碱诸如吡啶存在下反应得到酰基硫代异氰酸酯中间体。在1-2当量的有机碱诸如吡啶存在下、在非极性溶剂诸如MeTHF中、在低于RT的温度、优选在约0℃下用经取代的硫醇诸如甲苯硫醚处理酰基硫代异氰酸酯得到1,2,4-噻二唑7。

本发明也涉及在存在少量氧气的气氛中，诸如在N₂环境中的方法。

本发明也涉及在环化步骤之前分离亚硫酸氢盐加合物3的方法。可选地，在形成噻二唑之前不分离亚硫酸氢盐加合物3。

该方法的实施方案包括在非水性溶剂环境中反应。此类溶剂包括MeTHF、MTBE、IPAC、庚烷、己烷、甲苯、苯、二甲苯、IPA、二噁烷、CH₂Cl₂、EtOH、MeCN和THF。本发明也涉及利用溶剂的混合物的方法。在本发明的某些实施方案中，MeTHF用作溶剂。在使用术语“非水性”时，不意图指反应步骤不产生水。

方案B

如在方案B中所示，本发明描述了3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲基苯基)硫基]-1,2,4-噻二唑9的氧化。例如，3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲基苯基)硫基]-1,2,4-噻二唑与氧化剂反应，以提供相应的砜10[其中R为甲基]。

该方法的实施方案包括选自过氧化物相关的试剂诸如脲-H₂O₂、水性H₂O₂以及基于过酸的试剂诸如mCPBA；过乙酸或MMPP的氧化剂。本发明也涉及脲-H₂O₂的使用。

该方法的实施方案包括在催化剂例如(NH₄)₆Mo₇O₂₄存在下的过氧化物相关的氧化剂。该方法的实施方案包括在催化剂存在下的过氧化物相关氧化剂，其中使用少于约10重量％的催化剂。该方法的实施方案包括在催化剂存在下的过氧化物相关的氧化剂，其中使用少于约5重量％的催化剂。

该方法的实施方案包括在溶剂诸如乙腈或环丁砜存在下氧化。

该方法的实施方案包括在高于约-15℃的温度和溶液回流的温度下进行氧化。该方法的实施方案包括在高于约-15℃和约50℃下进行氧化。本发明也涉及在高于约RT的温度下进行氧化。

该方法的实施方案包括每摩尔所采用的硫醚多于约1当量的量的氧化剂。本发明也涉及约2.5当量的氧化剂的使用。

方案C

如在方案C中所示，本发明涉及用于形成AMG151的水合物形式的方法，其包括用碱和(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-5-甲苯磺酰基-1,2,4-噻二唑处理3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺以形成经保护的二醇(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。该方法可在溶剂诸如THF中在约-20℃至约RT的温度下进行。去质子化所用的碱的实例包括叔丁醇钾。优选使用过量的碱。优选地，在添加砜之前将碱加入至吡啶-2-胺。

用酸使经保护的二醇(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺脱保护而形成二醇。酸的实例包括HCl、硫酸、甲磺酸例如HCl水溶液，诸如1NHCl。诸如用碱例如KOAc、磷酸酯、碳酸酯或烷基胺调节pH，允许以结晶物质形式分离所需化合物(AMG151的水合物)。优选地，在过量的酸例如3当量的HCl水溶液(1.0N)中实现脱保护。优选地，在约环境温度下实现脱保护。

方案D

方案D描述了AMG151经由吡啶N-氧化物的直接胺化路径。将3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物与经保护的2-氨基噻二唑在溶剂诸如DCM中合并

其中R为芳基、烷基或两个R基团一起形成环烷基，且其中P为保护基，优选地P为Boc。吡啶氧化物与经保护的氨基-噻二唑诸如在碱和TsCl存在下在适当的溶剂中偶联，得到经保护的吡啶-2-氨基噻二唑。碱的实例为DIPEA。该方法可在溶剂诸如THF或DCM中在约0℃至约RT的温度进行。脱保护(诸如用酸处理)提供所需化合物。酸的实例包括HCl，例如HCl水溶液，诸如2NHCl。脱保护可在超过RT的温度、优选高于约50℃且更优选在约65℃的温度下进行。

所描述的偶联反应可利用二醇官能的替代保护基而不是上文所示的环己基缩醛。

通常，增加NH质子的酸度并且可在偶联反应后便于断裂的噻二唑的任何氨基保护基适于在此描述的方法。其它实例包括但不限于苄基、CBZ和叔丁基。此外，其它氨基-噻二唑亲核试剂很可能在这种偶联诸如下面示出的结构中表现良好：

用于在此描述的偶联反应的替代活化剂可以包括在化学文献中已知的针对基于N、C和O的亲核试剂的亲核攻击活化吡啶N-氧化物的任何试剂。实例包括POCl₃、磺酰氯、磺酰酐、草酰氯、乙酸酐和三氟甲磺酸酐。

方案E

如在方案E中所示，本发明涉及用于形成AMG151的方法，其包括将2-氯-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶和(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺在碱诸如碳酸酯或K₃PO₄和溶剂诸如DMAC、DMSO、NMP等存在下偶联。随后用酸诸如HCl处理(如在方案C中所示)得到AMG151。

2-氯-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶通过将3,5-二溴吡啶N-氧化物与2-甲基吡啶-3-醇在碱诸如碳酸酯或K₃PO₄和溶剂诸如DMAC、DMSO、NMP等存在下偶联，然后与2-巯基吡啶和溶剂诸如DMAC偶联。偶联可在超过RT的温度、优选高于约75℃且更优选在约95℃进行。随后诸如用POCl₃卤化，提供所需2-氯吡啶。卤化可在低于RT的温度、优选在约10℃进行。

(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺通过以下来制备：将亚硫酸氢盐加合物与羟胺反应来制备以得到肟中间体，其在催化量的HCl存在下用NCS氯化以形成氯-肟。氯-肟的甲磺酰化得到氯甲磺酸环己酯，其通过添加NaSCN、吡啶和MeTHF而转化成酰基硫代氰酸酯。用氨代用品(HMDS)实现环化，所述氨代用品在批料中被催化水活化以形成2-氨基-噻二唑。

方案F

如在方案F中所示，本发明涉及用于形成AMG151的方法，其包括将2-氨基-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶与(R,E)-N-((甲磺酰)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-碳酰亚氨基氯在异硫氰酸钠和吡啶存在下偶联。随后用酸诸如HCl处理，得到AMG151。

2-氨基-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶通过以下来制备：在碱例如K₂CO₃存在下将5-溴-3-硝基皮考啉腈(5-bromo-3-nitropicolinonitrile)与2-甲基吡啶-3-醇、然后吡啶-2-硫醇相继偶联，以得到3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)硝基皮考啉腈。偶联可在约RT的温度、优选在约30℃下进行。通过溴化和碱处理将腈水解为酰胺、然后溴化和碱处理，得到胺。

(R,E)-N-((甲磺酰)氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-碳酰亚氨基氯由(R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛经由用羟胺、TMSCl和NCS、以及MsCl相继处理而制备。

也提供了治疗其中指示用葡糖激酶活化剂治疗的受试者中的医学疾患或病症的方法，其包括施用例如口服治疗有效量的本发明组合物。此类方法在医学疾患或病症为糖尿病时特别有用的。

本发明提供AMG151的新水合物形式，优选一水合物形式。除AMG151的一水合物形式自身之外，本发明还提供包含AMG151的一水合物形式的AMG151原料药。至少存在可检测量的AMG151的一水合物形式。优选地，本发明的AMG151原料药中按重量计约10％至约100％、更优选约25％至约100％、进一步更优选约60％至约100％且甚至更优选约80％至约100％的AMG151为AMG151的水合物形式，优选一水合物形式。在具体实施方案中，基本上所有的AMG151为水合物形式，即AMG151原料药基本上纯为AMG151的一水合物形式。

本发明提供游离碱AMG151的新形式，尤其形式A或形式F。除AMG151游离碱的形式A和F自身之外，本发明还提供包含AMG151游离碱的形式A和F的AMG151原料药。至少存在可检测量的AMG151的AMG151游离碱的形式A或F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计100％的AMG151为形式A。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约0.1％的AMG151为形式A且99.9％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约10％的AMG151为形式A且90％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约20％的AMG151为形式A且80％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约25％的AMG151为形式A且75％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约30％的AMG151为形式A且70％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约40％的AMG151为形式A且60％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约50％的AMG151为形式A且50％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约60％的AMG151为形式A且40％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约75％的AMG151为形式A且25％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约80％的AMG151为形式A且20％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约90％的AMG151为形式A且10％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计约99.9％的AMG151为形式A且0.1％为形式F。在一个实施方案中，本发明的AMG151原料药中按重量计100％的AMG151为形式F。

通常，本发明的AMG151原料药中按重量计约10％至约100％、更经常约25％至约100％、进一步更经常约60％至约100％、且甚至更经常约80％至约100％的AMG151为AMG151游离碱的形式A或F。在具体实施方案中，基本上所有的AMG151为AMG151游离碱的形式A或形式F，即，AMG151原料药基本上为AMG151形式A或基本上为AMG151形式F。

在一个实施方案中，本文提供了基本上呈形式A的形式的AMG151游离碱的结晶多晶型物。如本文所使用，术语"基本上呈形式A的形式"意指多晶型形式包括按重量计少于约15％的其它形式(包括其它多晶型形式和非晶形形式)。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型形式包括按重量计少于约10％的其它形式(包括其它多晶型形式和非晶形形式)。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型形式包括按重量计少于约5％的其它形式(包括其它多晶型形式和非晶形形式)。在某些实施方案中，基本上纯的多晶型形式包括按重量计少于约1％的其它形式(包括其它多晶型形式和非晶形形式)。

本文也提供了用于制备基本上呈形式A的形式的AMG151游离碱的结晶多晶型物的方法，其包括：将AMG151盐酸盐与水、乙醇和37％盐酸水溶液合并以提供AMG151水合物，形式C；将K₂HPO₄、水和乙醇加入至酸性溶液以调节pH；将乙醇加入至含有AMG151水合物，形式C的溶液直至水：乙醇的比率为60:40；以及在约50℃搅拌溶液以提供基本上呈形式A的形式的AMG151游离碱。形式A可通过标准方法分离。

本文也提供了用于制备基本上呈形式C的形式的AMG151盐酸盐的结晶多晶型物的方法，其包括：将AMG151盐酸盐与水、乙醇和37％盐酸水溶液合并；以及将K₂HPO₄、水和乙醇加入至酸性溶液以提供基本上呈形式C的形式的AMG151水合物的结晶多晶型物。形式C可通过标准方法分离。基本上呈形式C的形式的AMG151水合物的结晶多晶型物可用于制备基本上呈如本文所述的形式A的形式的AMG151游离碱。

本发明提供了AMG151的新溶剂合物形式，优选延胡索酸酯溶剂合物形式。除AMG151的延胡索酸酯溶剂合物形式自身之外，本发明提供了包含AMG151的延胡索酸酯溶剂合物形式的AMG151原料药。至少存在可检测量的AMG151延胡索酸酯溶剂合物形式。优选地，本发明的AMG151原料药中按重量计约10％至约100％、更优选约25％至约100％、进一步更优选约60％至约100％、且甚至更优选约80％至约100％的AMG151为延胡索酸酯溶剂合物盐形式。在具体实施方案中，基本上所有的AMG151为延胡索酸酯溶剂合物形式，即，AMG151原料药基本上纯为AMG151的延胡索酸酯溶剂合物形式。

在一个实施方案中，AMG151原料药中AMG151的延胡索酸酯溶剂合物形式的量足以治疗糖尿病，其中所有或大部分的AMG151基本上为延胡索酸酯溶剂合物形式。

在一个实施方案中，AMG151原料药中AMG151游离碱的形式A或形式F的量足以治疗糖尿病，其中所有或大部分的AMG151基本上为AMG151游离碱的形式A或形式F。

在一个实施方案中，AMG151原料药中AMG151的一水合物形式的量足以治疗糖尿病，其中所有或大部分的AMG151基本上为AMG151的一水合物形式。

本发明的AMG151或AMG151原料药的水合物形式可通过任何适合方法(但不限于本文所述的方法)来制备。可将AMG151加入至水溶液(包括醇性溶液)，例如含有乙醇的溶液。例如可以与少于约25％乙醇一起使用溶液。优选地，将AMG151溶解于水溶液中。将水溶液优选加热至高于室温，诸如高于约50℃、优选沸腾的温度。可在冷却后收集呈固体形式的水合物材料。优选地，冷却进行三小时。

可选地，本发明的AMG151一水合物的结晶多晶型形式，形式C或AMG151水合物的结晶多晶型形式形式C原料药可通过下面所述的一般方法(诸如在实施例2和3，以及实施例22和23中)制备。可将AMG151加入至酸性水溶液。在一个实施方案中，酸性水溶液的pH低于2。将水溶液保持在约25±5℃的温度下。对pH的改变(诸如用碱，例如碱水溶液，诸如KOAc水溶液处理)导致AMG151水合物的结晶。在一个实施方案中，用碱调节pH以将pH保持在3以上。呈固体形式的AMG151一水合物的结晶多晶型形式，形式C或AMG151一水合物的结晶多晶型形式，形式C原料药可通过标准方法分离。

本文也提供了用于制备具有一致粒度分布的AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的方法。发现对AMG151一水合物，形式C的粒度分布的控制可通过用pH鉴定引晶点以及利用控制结晶使大颗粒生长而获得。目标粒度分布可通过销铣(pinmilling)获得。然而，在铣削步骤期间存在使一水合物形式C脱水的风险。

因此，本文也提供了用于制备AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的方法，其中在无铣削的情况下实现一致粒度分布。意外地发现，通过更多的对粒度分布的控制，在引晶点保持1.73–2.15的pH导致AMG151一水合物，形式C稳健和可重现地结晶。发现使用适当的缓冲液体系将加宽关于pH的引晶窗口以及改善在多个反应规模中粒度分布的再现性。还意外地发现，使用硫酸而不是其它酸(诸如盐酸)导致更一致的粒度分布。还意外地发现，晶种的粒度和晶种载荷对粒度分布具有巨大影响。观察到用经销铣的AMG151一水合物，形式C引晶，以及约2-3重量百分比的经销铣的晶种的载荷导致更一致的粒度分布。

在一个实施方案中，本文提供了用于制备具有一致粒度分布的AMG151一水合物，形式C的方法，其包括：将AMG151与1N硫酸水溶液在环境温度下合并；将水加入至所述酸性溶液；在环境温度下将1.0N乙酸钾水溶液加入至所述酸性溶液以调节酸性溶液的pH在1.7与2.1之间；当酸性溶液的pH在1.7与2.1之间时，用AMG151一水合物，形式C引晶所述酸性溶液；以及使所述形式C从所述溶液结晶。在一个实施方案中，加入约2-3重量％的晶种。在一个实施方案中，晶种为经销铣的AMG151一水合物，形式C。在一个实施方案中，经销铣的材料的粒度为d₉₀≤5-50μm。在一个实施方案中，经销铣的晶种材料的粒度为d₉₀≤100μm。在一个实施方案中，所述方法提供了具有低于20μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。在一个实施方案中，所述方法提供了具有低于50μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。在一个实施方案中，所述方法提供了具有低于100μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。在一个实施方案中，所述方法提供了具有低于200μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。在一个实施方案中，所述方法提供了具有以下粒度分布概况的AMG151一水合物，形式C：约3-6μm之间的d₁₀，约15与21μm之间的d₅₀，和约42与61μm之间的d₉₀。

施用和药物组合物

通常，本发明的形式可以以治疗有效量通过提供类似效用的试剂的任何公认施用模式施用。本发明化合物即活性成分的实际量取决于多种因素，诸如待治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效能、施用的路径和形式、以及其它因素。

治疗有效量的AMG151的范围可为每天约0.1-1000mg。

通常，本发明的形式可以作为药物组合物通过下列路径中的任一种来施用：口服、全身性(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)、或胃肠外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式为使用便利的日剂量方案口服，其可根据痛苦程度进行调节。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。

根据上述方法或任何其它方法制备的AMG151原料药或药物粉末可在不进一步配制的情况下或在水或另一种药学上可接受的液体中的简单混悬液中口服、直肠或胃肠外施用。可选地，AMG151原料药或药物粉末可直接填充到胶囊中用于口服施用。然而，优选地，AMG151原料药或药物粉末通常与一种或多种赋形剂一起经受进一步加工，以制备药物组合物，例如口服剂型，如本文下面所述。

如本文提供的AMG151或AMG151原料药的形式可进一步与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制来制备药物组合物。本文的术语"赋形剂"意指任何物质，而不是治疗剂本身，用作载体或媒介物用于向受试者递送治疗剂或加入至药物组合物以改善其处理或贮存性质或者以允许或促进组合物的剂量单位形成离散品(诸如适用于口服施用的胶囊或片剂)。赋形剂包括，通过说明而非限制，稀释剂、崩解剂、粘合剂、胶粘剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、结晶抑制剂、表面改性剂、为掩蔽或抵消讨厌的味道或气味而添加的物质、调味剂、染料、芳香剂和为改善组合物外观而添加的物质。

本发明组合物中采用的赋形剂可以为固体、半固体、液体或其组合。含有赋形剂的本发明组合物可通过包括掺混赋形剂与药物或治疗剂的任何已知药学技术来制备。本发明组合物含有每剂量单位期望量的AMG151结晶形式并且如果预期用于口服施用，那么其可以呈例如片剂、囊片(caplet)、丸剂、硬或软胶囊剂、锭剂、扁囊剂(cachet)、可分配粉剂(dispensablepowder)、颗粒剂、混悬剂、酏剂、液体的形式或合理地适于此类施用的任何其它形式。如果预期用于胃肠外施用，那么其可以呈例如混悬剂的形式。如果预期用于直肠施用，那么其可以呈例如栓剂的形式。目前优选的是口服剂型，其是各含有预定量的药物诸如片剂或胶囊剂的离散剂量单位。

非限制性实例遵循可用于制备本发明的药物组合物的赋形剂。本发明组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。适合的稀释剂说明性地包括，单独地或组合地，乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)；淀粉，包括直接可压缩淀粉和水解淀粉(例如，Celutab^TM和Emdex^TM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(例如，Cerelose^TM2000)和葡萄糖一水合物；磷酸二氢钙二水合物；基于蔗糖的稀释剂；糖果用糖(confectioner'ssugar)；硫酸氢钙一水合物；硫酸钙二水合物；粒状乳酸钙三水合物；葡聚糖结合剂(dextrate)；肌醇；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、食品级来源的α-和非晶形纤维素(例如，Rexcel^TM)和粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮；等。此类稀释剂(如存在)总共构成约5％至约99％、优选约10％至约85％，且更优选约20％至约80％的组合物总重量。所选的一种或多种稀释剂优选显示适合的流动性以及可压性(当需要片剂时)。单独地或组合的乳糖和微晶纤维素为优选的稀释剂。两种稀释剂与AMG151化学相容。使用颗粒外微晶纤维素(即，在干燥步骤后加入至经湿法制粒的组合物的微晶纤维素)可用于改善硬度(针对片剂)和/或崩解时间。特别优选乳糖，尤其是乳糖一水合物。乳糖通常以相对低的稀释剂成本提供具有AMG151的适合释放速率、稳定性、预压流动性、和/或干燥性质的组分。其提供有助于在制粒期间致密化(其中采用湿法制粒)且因此改善共混物流动性的高密度基质。

混悬液可以与在Formulationtechnology:emulsions,suspensions,solidforms；HansMollet和ArnoldGrubenmann；PharmaceuticalEmulsionsandSuspensions；FransioseNielloud,CRC；第1版(2000)、或PharmaceuticalDosageForms：DisperseSystems,第1卷和第2卷，编者：HerbertLieberman,MartinRieger,GilbertBanker,MarcelDekker,NY中描述的方法类似的方法进行制备。

本发明组合物任选地包含特别是针对片剂制剂的一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂。适合的崩解剂包括，单独地或组合地，淀粉(包括羟乙酸淀粉钠(例如，PenWest的Explotab^TM)和预胶化玉米淀粉(例如，National^TM1551、National^TM1550和Colorcon^TM1500))、粘土(例如，Veegum^TMHV)、纤维素诸如精制纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠(例如，FMC的Ac-Di-Sol^TM)、藻酸盐、交联聚维酮，和胶(诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(karaya)、果胶和黄蓍胶)。崩解剂可在制备组合物期间的任何适合步骤添加，特别是在制粒之前或在压缩之前的润滑步骤期间。此类崩解剂(如存在)总共构成约0.2％至约30％、优选约0.2％至约10％、且更优选约0.2％至约5％的组合物总重量。交联羧甲纤维素钠为优选的用于片剂或胶囊剂崩解的崩解剂，并且(如存在)优选构成约0.2％至约10％、更优选约0.2％至约7％，且进一步更优选约0.2％至约5％的组合物总重量。交联羧甲纤维素钠赋予本发明的制粒组合物优异的颗粒内崩解能力。

对制剂的选择取决于各种因素，诸如药物施用模式(例如，对于口服施用，呈片剂、丸剂或胶囊剂的形式的制剂是优选的)和原料药的生物利用度。近来，已基于生物利用度可通过增加表面积(即降低粒度)来增加的原理，尤其针对显示较差生物利用度的药物开发了药物制剂。例如，美国专利No.4,107,288描述了具有大小范围为10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性材料负载在大分子的交联基质上。美国专利No.5,145,684描述了药物制剂的生产，其中原料药在表面改性剂存在下被粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，然后分散于液体介质中，以得到展现显著高的生物利用度的药物制剂。

其它适合的药用赋形剂及其制剂描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,Gennaro,A.R.(MackPublishingCompany，第18版，1995)中。

制剂中化合物的水平可在由本领域技术人员采用的全范围内变化。通常，制剂含有，以重量百分比(重量％)计，约0.01-99.99重量％的本发明化合物(基于总制剂)，其余部分为一种或多种适合的药用赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的水平存在。

本发明组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的粘合剂或胶粘剂作为赋形剂，特别是针对片剂制剂。此类粘合剂和胶粘剂优选赋予待压片的粉末足够的黏合性以允许正常加工操作诸如分级(sizing)、润滑、压缩和包装，但仍允许片剂崩解以及组合物在摄入后被吸收。适合的粘合剂和胶粘剂包括，单独地或组合地，阿拉伯胶；黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉诸如但不限于，预胶化淀粉(例如，National^TM1511和National^TM1500)；纤维素诸如但不限于，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(例如，Tylose^TM)；藻酸和藻酸盐；硅酸镁铝；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟基丙基纤维素(例如，Klucel^TM)；和乙基纤维素(例如，Ethocel^TM)。此类粘合剂和/或胶粘剂(如存在)总共构成约0.5％至约25％、优选约0.75％至约15％、且更优选约1％至约10％的组合物总重量。

本发明组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的润湿剂作为赋形剂。可优选选择此类润湿剂以保持与水紧密缔合(据信改善组合物的生物利用度的一种状态)的AMG151结晶形式。可在本发明组合物中用作润湿剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯聚醇9、泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单甘油酯和二甘油酯(例如，Gattefosse的Labrasol^TM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯例如聚山梨糖酯20和聚山梨糖酯80(例如，ICI的Tween^TM80)，丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé的Lauroglycol^TM)、月桂基硫酸钠，脂肪酸及其盐例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺，脂肪酸甘油酯例如单硬脂酸甘油酯，脱水山梨糖醇酯例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、及其混合物。此类润湿剂(如存在)总共构成约0.25％至约15％、优选约0.4％至约10％、且更优选约0.5％至约5％的组合物总重量。优选为阴离子型表面活性剂的润湿剂。月桂基硫酸钠是特别优选的润湿剂。月桂基硫酸钠(如存在)构成约0.25％至约7％、更优选约0.4％至约4％、且进一步更优选约0.5％至约2％的组合物总重量。

本发明组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘着剂和/或助流剂)作为赋形剂。适合的润滑剂包括，单独地或组合地，甘油二十二烷酸酯(glycerylbehapate)(例如，Compritol^TM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如，Sterotex^TM)；胶体二氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；延胡索酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如，Carbowax^TM4000和Carbowax^TM6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。此类润滑剂(如存在)总共构成约0.1％至约10％、优选约0.2％至约8％、且更优选约0.25％至约5％的组合物总重量。硬脂酸镁为优选的润滑剂，例如用于减少在压制片剂制剂期间装置与制粒混合物之间的摩擦。

适合的抗粘着剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和金属硬脂酸盐。滑石为优选的抗粘着剂或助流剂，例如用于减少制剂与装置表面的粘附以及还用于减少共混物中的静电。滑石(如存在)构成约0.1％至约10％、更优选约0.25％至约5％、且进一步更优选约0.5％至约2％的组合物总重量。

助流剂可用于促进固体制剂的粉末流动。适合的助流剂包括胶体二氧化硅、淀粉、滑石、磷酸三钙、粉状纤维素和三硅酸镁。胶体二氧化硅是特别优选的。其它赋形剂诸如着色剂、调味剂和甜味剂是制剂领域中已知的且可用于本发明组合物。片剂例如可用肠溶衣包衣或者未被包衣。本发明组合物还可包含例如缓冲剂。任选地，一种或多种泡腾剂可用作崩解剂和/或用于增强本发明组合物的感官性质。当存在于本发明组合物中以促进剂型崩解时，一种或多种泡腾剂优选以按重量计约30％至约75％、且优选约45％至约70％，例如约60％的组合物的总量存在。

泡腾剂以比有效促进剂型崩解的量低的量存在于固体剂型中，使得AMG151在水性介质中分散改善。当存在于本发明的药物组合物以促进胃肠道内分散但不增强崩解时，泡腾剂优选以按重量计约1％至约20％、更优选约2.5％至约15％、且进一步更优选约5％至约10％的组合物的量存在。"泡腾剂"在本文是包含一种或多种化合物的试剂，所述化合物在与水接触时一起或单独起作用而放出气体。所放出的气体一般为氧气或最常见为二氧化碳。优选的泡腾剂包含在水存在下反应以产生二氧化碳气体的酸和碱。优选地，所述碱包含碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐且所述酸包含脂族羧酸。可作为泡腾剂的组分用于本发明中的适合的碱的非限制性实例包括碳酸盐(例如，碳酸钙)、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)、倍半碳酸盐及其混合物。碳酸钙为优选的碱。可作为泡腾剂的组分用于本发明中的适合的酸的非限制性实例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、此类酸的酸酐、此类酸的酸式盐、及其混合物。柠檬酸为优选的酸。在本发明的一个优选实施方案(其中泡腾剂包含酸和碱)中，酸与碱的重量比率为约1:100至约100:1，更优选约1:50至约50:1，且进一步更优选约1:10至约10:1。在本发明的进一步优选的实施方案(其中泡腾剂包含酸和碱)中，酸与碱的比率为大约化学计量的

为了施用，本发明化合物通常与一种或多种适于指定施用途径的佐剂组合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷、和/或聚乙烯醇掺混，以及可被压片或封装用于常规施用。可选地，本发明化合物可溶解于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和施用模式在制剂领域中是熟知的。载体或稀释剂可以包括时间延迟材料，诸如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或其它本领域熟知的材料。

药物组合物可以固体形式(包括颗粒剂、粉剂或栓剂)或以液体形式(例如，溶液、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物可经受常规药学操作诸如灭菌和/或可含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。

用于口服施用的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。于此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉掺混。此类剂型也可包含，如于通常实践中，除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如，润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂此外可用肠溶衣制备。

用于口服施用的液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂诸如水。此类组合物也可包含佐剂，诸如润湿剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

本发明的固体剂型可通过任何适合的方法(并不限于本文所述的方法)来制备。例证性方法包括(a)将本发明的AMG151或AMG151原料药的共混结晶形式与一种或多种赋形剂共混以形成共混物的步骤，和(b)将共混物压片或封装以分别形成片剂或胶囊剂的步骤。在优选的方法中，固体剂型通过包括以下的方法来制备：(a)将本发明的AMG151或AMG151原料药的形式与一种或多种赋形剂共混以形成共混物的步骤，(b)将共混物制粒以形成颗粒(granulate)的步骤，和(c)将共混物压片或封装以分别形成片剂或胶囊剂的步骤。步骤(b)可通过本领域中已知的任何干法或湿法制粒技术来实现，但是优选湿法制粒步骤、随后在压片或封装之前干燥所得颗粒的步骤。例如在共混步骤中优选加入一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂和一种或多种粘合剂，例如在制粒步骤中可任选地加入润湿剂，并且优选在制粒之后但在压片或封装之前加入一种或多种崩解剂。优选在压片之前加入润滑剂。可在低或高剪切力下独立地进行共混和制粒。优选选择形成这样的颗粒的方法，所述颗粒药物含量均匀，容易崩解，足够方便流动以使可在胶囊填充或压片期间中容易控制重量差异，并且散装足够致密以使批料可在选定装置中加工并且单独剂量装入指定胶囊或片剂模具中。

可以采用本领域中已知的常规的压片和封装技术。当期望包衣片剂时，常规包衣技术是适合的。可以采用关于处理、制造、贮存和摄入便利的任何片剂硬度。然而，待压片的材料不应被压制成后续在暴露于胃液时难以实现水合作用的程度。

本发明的AMG151剂型优选包含约0.1mg至约500mg、更优选约1mg至约250mg且最优选约10mg至约175mg的日剂量量的AMG151。本发明组合物包含一个或多个可口服递送的剂量单位。每个剂量单位包含优选约10mg至约500mg的治疗有效量的AMG151。术语"剂量单位"在本文意指含有适用于单次口服施用以提供治疗效果的量的治疗剂或防治剂(在本发明情况下为AMG151)的药物组合物的一部分。通常，单次施用中的一个剂量单位或较小的多个(至多约4个)剂量单位提供包含足以产生所需效应的量的试剂的剂量。此类剂量的施用可按需要，通常以每天1至约4次的剂量频率重复。应理解，对于受试者而言，治疗有效量的AMG151尤其取决于受试者的体重。在本文，可向其施用治疗剂或其组合物的"受试者"包括任一性别和任何年龄的人患者，并且也包括任何非人动物，特别是温血动物，更特别地为家养或陪伴动物，说明性地为猫、狗或马。当受试者为儿童或小动物(例如，狗)时，例如在优选的约10mg至约500mg的范围内相对低的AMG151的量可能提供与治疗效果一致的血清浓度。当受试者是成人或大型动物(例如，马)时，达到AMG151的此类血清浓度可能需要含有相对较高量的AMG151的剂量单位。本发明组合物中的典型剂量单位含有约10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450或500mg的AMG151。对于成人而言，在本发明组合物中每剂量单位的AMG151的治疗有效量通常为约50mg至约400mg。每剂量单位的AMG151的尤其优选的量为约200mg至约500mg，例如约350、约400或约450mg。可以选择含有特定量的AMG151的剂量单位以适应实现期望日剂量所用的任何期望施用频率。日剂量和施用频率，以及由此对适当的剂量单位的选择，取决于多种因素，包括受试者的年龄、重量、性别和医疗状况、以及疾患或病症的性质和严重程度，且因此可广泛地变化。术语"口服施用"在本文包括向受试者递送治疗剂或其组合物的任何形式，其中所述试剂或组合物置于受试者的口中，不论所述试剂或组合物是否被立即吞服。因此"口服施用"包括经颊和舌下以及食道施用。所述试剂的吸收可在胃肠道的任何一个或多个部分发生，包括口腔、食管、胃、十二指肠、回肠和结肠。术语"口服可递送的"在本文意指适用于口服施用。

此类组合物可用于治疗受试者中的糖尿病。

本发明还涉及治疗其中指示用抗糖尿病药物治疗的疾患或病症的治疗性方法，所述方法包括向需要其的受试者口服施用本发明组合物。预防、缓解或改善所述疾患或病症的剂量方案优选对应于一天一次或一天两次的治疗，但可根据多种因素改变。这些因素包括受试者的类型、年龄、重量、性别、饮食和医疗状况、以及所述病症的性质和严重程度。因此，实际上采用的剂量方案可广泛地变化且可因此偏离上文阐述的优选给药方案。

初始治疗可从如上文所示的给药方案开始。治疗一般根据需要持续几周到几个月或几年的时间，直到已经控制或消除所述疾患或病症。可通过本领域熟知的任何方法常规地监测接受用本发明组合物治疗的受试者，以确定治疗效果。对来自此类监测的数据连续分析允许在治疗期间修改治疗方案，以便在任何时间点施用最佳有效剂量，并且以便可以确定治疗持续时间。这样，可在疗程内合理地改变治疗方案和给药方案，以便施用表现出令人满意的效果的最少量所述组合物，并且使得施用仅持续成功治疗所述疾患或病症所必需的时间。

本发明的形式可用作用于治疗由葡萄糖激酶活性水平不足介导的或可通过活化葡糖激酶来治疗的疾病或病症的防治剂或治疗剂，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)、以及其它疾病和病症诸如下面讨论的那些。此外，本发明化合物也可用于预防边缘型(borderlinetype)、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)向糖尿病发展。

在一个实施方案中，本发明的形式可用于治疗性治疗由葡萄糖激酶活性水平不足介导的或可通过活化葡糖激酶来治疗的疾病或病症，所述疾病或病症包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)、以及其它疾病和病症诸如下面讨论的那些。

因此，本发明的另一方面提供通过向哺乳动物诸如人施用治疗有效量的AMG151的结晶形式以治疗或预防本文所述的疾病或疾患的方法。

短语"治疗有效量"意指起下列作用的本发明化合物的量：(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。

对应于此量的AMG151的量会随着诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特性(例如，重量)的因素而变，但是其可由本领域技术人员常规地确定。

术语"治疗(treat)"和"治疗(treatment)"均是指治疗性治疗和防治性措施，其中目标为减缓(减轻)不希望的生理学变化或病症。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及减退(无论是部分还是全部)，无论是可检测到还是不可检测到。"治疗"也可意指与如果不接受治疗的期望存活相比，其存活延长。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些，以及易患有疾患或病症的那些、或将减缓或减轻疾患或病症的那些。

在一个实施方案中，术语"治疗(treat)"和"治疗(treatment)"是指治疗性治疗，其中目标为减缓(减轻)不希望的生理学变化或病症。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及减退(无论是部分还是全部)，无论是可检测到还是不可检测到。"治疗"也可意指与如果不接受治疗的期望存活相比，其存活延长。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些，或将减缓或减轻疾患或病症的那些。

术语预防(prevent)"或"预防(preventing)”是指防治性治疗。如本文所使用的术语"预防(prevent)"或"预防(preventing)”意指全部或部分预防如本文所述的疾病或疾患或其症状的发作、复发或扩散。

如本文所使用，术语"哺乳动物"是指患有本文所述的疾病或处于患上本文所述的疾病的风险的温血动物，，并包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物(包括人)。

在某些实施方案中，本发明方法可用于治疗糖尿病。糖尿病为其中空腹血浆葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)大于或等于126mg/dL(在两种情况下测试)和75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的2-小时血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dL的疾患。另外的经典症状包括多饮、多食和多尿。在一个实施方案中，治疗是治疗性治疗。

在某些实施方案中，本发明方法可用于治疗葡萄糖耐量受损(IGT)的综合征。出现空腹血浆葡萄糖水平小于126mg/dL以及口服后2-小时葡萄糖激发水平大于140mg/dL时，则诊断为IGT。在一个实施方案中，治疗是治疗性治疗。

本发明的形式也可用作下列疾病的防治剂或治疗剂：糖尿病并发症(诸如但不限于，神经病变、肾病、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷)、传染性疾病(例如，呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、真皮软组织感染、下肢感染等)、糖尿病性坏疽、口干燥、听觉降低、脑血管疾病、外周循环障碍等。

本发明的形式也可在治疗疾病和病症中用作防治剂或治疗剂，所述疾病和病症诸如但不限于肥胖、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高胰岛素血症-诱导的感觉障碍、异常脂蛋白血症(血液中的异常脂蛋白)，包括糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高脂蛋白血症(血液中的脂蛋白过量)(包括I型、II-a型(高胆固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症))、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、神经变性疾病、抑郁症、CNS病症、肝脂肪变性、骨质疏松症、高血压、肾脏疾病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾病等)、心肌梗死、心绞痛和脑血管疾病(例如，脑梗死、大脑卒中)。

对疾病和病症的治疗在本文也旨在包括向据信需要预防性治疗的受试者(即，动物，优选哺乳动物，最优选人)防治性施用本发明的一种形式、其药用盐或药物组合物的任一者。

用本发明的形式和/或本发明组合物治疗糖尿病和/或高糖血症的剂量方案基于多种因素，包括疾病类型，患者的年龄、重量、年龄、性别/医疗状况，疾患的严重程度，施用途径和采用的特定化合物。因此，剂量方案可广泛地变化，但可使用标准方法常规地确定。每天约0.01mg至30mg/体重kg、优选约0.1mg至10mg/体重kg、更优选约0.25mg至1mg/体重kg的规定的剂量水平对于本文公开的所有方法都是有用的。

本发明的药物活性形式可根据常规药学方法来加工，以生产用于施用给患者(包括人和其它哺乳动物)的医用试剂。

对于口服施用，药物组合物可以呈例如胶囊剂、片剂、混悬剂或液体的形式。药物组合物优选以含有给定量的活性成分的剂量单位的形式制备。例如，这些药物组合物可含有约1至2000mg、优选约10至1000mg、更优选约50至500mg的量的活性成分。适用于人或其它哺乳动物的日剂量可随着患者情况和其它因素而广泛地变化，但是再次可使用常规方法确定。

组合

尽管本发明的形式可作为单独的活性药剂施用，但是它们也可以与本发明的一种或多种形式或其它试剂组合使用。当以组合形式施用时，治疗剂可以被配制成在相同时间或不同时间按序施用的单独的组合物，或治疗剂可以作为单一组合物给予。

在定义本发明形式和另一种药剂的用途中，短语"共疗法"(或"组合疗法")旨在包括在将提供药物组合的有益效应的方案中以有序方式施用每种试剂，并且也旨在包括以大致上同时的方式诸如在含有固定比率的这些活性剂的单一胶囊中或在多个针对每种试剂的单独胶囊中共施用这些试剂。

具体而言，在治疗糖尿病中，施用本发明的形式可结合本领域技术人员已知的另外疗法。本发明的形式可与一种或多种另外的药物(例如通过相同或不同作用机制起作用的化合物)组合使用，诸如胰岛素制剂、用于改善胰岛素耐受性的试剂、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素促分泌剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、β-3激动剂、糊精激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖异生抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、已知的用于糖尿病并发症的治疗剂、降血脂剂、降血压剂和抗肥胖剂。用于改善胰岛素耐受性的试剂的实例是过氧化物酶体增殖因子激活受体-γ(PPARγ)的激动剂。

如果被配制成固定剂量，则此类组合产物采用在接受剂量范围内的本发明的形式。当组合制剂不适当时，本发明的形式也可与已知的抗糖尿病剂相继施用。本发明并不受限于施用顺序；本发明的形式可在施用已知抗糖尿病剂之前、与其同时或在其之后施用。

如果患者将接受或正接受多种药物活性化合物，则化合物可同时或相继施用。例如，就片剂而言，活性化合物可在一个片剂中或在分离的片剂中发现，其可立即或以任何顺序相继施用。此外，应该认识到，组合物可以呈不同形式。例如，一种或多种化合物可经由片剂递送，而另一种以糖浆剂形式经由注射或口服施用。涵盖所有组合、递送方法和施用顺序。本发明的形式可用于制造用于治疗通过GKA介导的疾病和/或疾患(诸如2型糖尿病)的药剂。

本发明的形式可与其它药物活性化合物组合使用。应当注意，术语“药物活性化合物”可包括生物制品，诸如蛋白质、抗体和肽抗体。其它药物活性化合物的实例包括但不限于：(a)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，诸如维达列汀(Novartis)、西他列汀(Merck&Co.)、沙格列汀(BMS)阿格列汀(Allogliptin)(Takeda)；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂诸如格列酮类(例如，曲格列酮、吡格列酮、依格列宗(edaglitazone)、罗格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂诸如莫格列扎(BMS)和替格列扎(AstraZeneca)及PPARα激动剂诸如非诺贝特酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类诸如二甲双胍和苯乙双胍，及(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制剂；(c)胰岛素或胰岛素模拟物；(d)肠降血糖素和肠降血糖素模拟物，诸如(i)艾塞那肽(Exenatide)，可从AmylinPharmaceuticals获得，(i)糊精或糊精模拟物诸如醋酸普兰林肽，可以从获得，(iii)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂，(iv)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(e)磺酰脲类药物和其它胰岛素促分泌素，诸如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、氯茴苯酸类和瑞格列奈；(f)α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖和米格列醇)；(g)胰高血糖素受体拮抗剂；(h)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂；(i)降胆固醇剂诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和瑞舒伐他汀及其它他汀类)，(ii)胆酸螯合剂诸如考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂诸如莫格列扎(BMS)和替格列扎(AstraZeneca)，(vi)胆固醇吸收抑制剂，诸如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇乙酰基转移酶抑制剂诸如阿伐替米贝和(viii)抗氧化剂诸如普罗布考；(j)PPARδ激动剂诸如来自GSK的GW-501516；(k)抗肥胖化合物诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特拉明(phentemine)、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、MTP抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、ACAT抑制剂、神经肽大麻素CB-1受体拮抗剂、CB-1受体反相激动剂和拮抗剂、脂肪酸氧化抑制剂、食欲抑制剂(l)肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂，特别地-黑皮质素-4受体激动剂、胃饥饿素拮抗剂和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)意在用于炎症性疾患的药剂诸如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶(azalfidine)和选择性环氧合酶-2抑制剂；(o)抗高血压剂诸如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、福辛普利(fosinoprol)、雷米普利、螺普利、坦度普利(tandolapril))、血管紧张素II(AT-1)受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；和(p)葡糖激酶活化剂(GKA)；(q)可用于神经变性病症、认知障碍的预防、延迟进展或治疗的药剂或用于改善记忆的药物诸如抗炎药物、抗氧化剂、神经保护剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、多巴胺激动剂或拮抗剂、γ和β分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、淀粉样蛋白β肽、淀粉样蛋白β肽的抗体、乙酰胆碱酯酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、针对调节GABA、NMDA、大麻素、AMPA、红藻氨酸、磷酸二酯酶(PDE)、PKA、PKC、CREB或益智药系统的药剂；(r)意在用于降低的骨髓产量、感染性疾病、激素依赖性病症、炎症性疾病、HIV、过敏、白血球减少和风湿病的治疗和预防的白细胞生长促进剂；(s)SGLT2抑制剂；(t)糖原磷酸化酶抑制剂；(u)aP2抑制剂；(v)氨肽酶N抑制剂(w)血管肽酶抑制剂如脑啡肽酶抑制剂和/或ACE抑制剂或双重NEP/ACE抑制剂；(x)用于提高生长激素水平和用于治疗生长迟滞/侏儒症或代谢病症或所述病症为损伤、或需要愈合的伤口或从手术中恢复的哺乳动物患者的生长激素促分泌素；(y)5-HT3或5-HT4受体调节剂(替加色罗、西沙必利、去甲西沙必利(nor-cisapride)、伦扎必利、扎考必利、莫沙必利、普卢卡必利(prucalopride)、丁螺环酮、去甲西沙必利(norcisapride)、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼等)；(Za)醛糖还原酶抑制剂；(Zb)山梨醇脱氢酶抑制剂；(Zc)AGE抑制剂；(Zd)红细胞生成素激动剂诸如EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂。本发明的形式也可以与GPR40激动剂组合使用。

与AMG151组合施用的化合物可由AMG151单独配制或与AMG151共配制于本发明组合物中。当AMG151与第二药物共配制时，第二药物可被配制成即时释放、快速起效、持续释放或双重释放形式。

用于制备AMG151的方法在本文以及在美国专利No.8,022,223和8,212,045(以引用方式并入本文)中阐述。

X射线粉末衍射

X射线粉末衍射数据使用配备有固定狭缝的Phillipsx射线自动化粉末衍射仪(X’Pert)而获得。辐射为CuKa(1.541837A)且电压和电流分别为45kV和40mA。在室温在3.000至40.000度2θ收集数据；步长为0.008度；计数时间为15.240秒。在样品架上制备在5-40mg范围内的样品并且以2.000秒的旋转时间旋转平台。平均误差/标准偏差为0.2-0.52θ。

热分析

AMG151样品的热性质使用DSCQ1000或DSCQ100(TAInstruments)，差示扫描量热法和TGAQ500(TAInstruments)，热重量分析仪进行表征。数据分析利用UniversalAnalysis2000(TAInstruments)进行。在用于差示扫描量热法和热重量分析的多个温度范围内使用10℃/min的加热速率。在卷边或敞开的铝盘中制备在<1-5mg范围内的样品用于DSC分析。

水分平衡

水分平衡数据使用VTISGA100或SGACX对称蒸气吸附分析仪收集。相对湿度以增量或5％变化，在5％相对湿度开始，由此增至95％相对湿度，然后经受干燥循环回到5％相对湿度。在1分钟内以0.01％重量变化设定平衡标准，最大平衡时间为180分钟。使用约1-15mg样品。

下列实施例说明了本发明的各方面但不应解释为限制。

实施例1

(S)-1-(5-((3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)氨 基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇的制备

反应物：

3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物和(S)-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯于1mLDCM中。加入DIPEA，然后在冰浴中冷却至0℃。一次性加入呈固体形式的对甲苯磺酰氯。从冰浴移除反应物。使用N₂流蒸发掉DCM，然后加入2NHCl(10体积，1mL)，加热至60℃。加入2mL1NKOAc。白色非晶形悬浮液形成。加入1mL溶解固体的正丙醇。加热至60℃以溶解固体，然后用(AMG151形式F)引晶。白色浆料形成。通过加入0.1mL10NNaOH调节pH至5.0。过滤且用1ml水洗涤。使用真空在玻璃料上干燥固体。获得67mg产物。

实施例2

AMG151游离碱的合成

将400L罩套反应器的罩套设定为25±5℃。

向400L罩套反应器装入呈固体的3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺。

通过真空-氮再填充(3个循环)使400L罩套反应器的内容物惰性。

在400L罩套反应器中启动缓慢搅动。

向400L罩套反应器装入8.0体积的无水THF同时保持低于35℃的批料温度。

向400L罩套反应器装入呈固体的叔丁醇钾，保持低于30℃的批料温度。溶解是温和放热的。

在25±5℃搅动至少15min。确保均质混合物形成。

将400L罩套反应器的内容物调节至0±5℃。

向250L罩套反应器装入3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4-噻二唑。

向250L罩套反应器装入1.5体积的无水THF。

在250L罩套反应器中启动搅动。溶解是快速的且吸热的。

通过真空-氮再填充(3个循环)使250L罩套反应器的内容物惰性。

将砜溶液从250L罩套反应器转移至400L罩套反应器，保持400L罩套反应器的内部温度在0±5℃。添加是放热的。

向250L罩套反应器容器装入0.5体积的无水THF。

在25±5℃在250L罩套反应器中搅拌漂洗液至少1分钟。

将250L罩套反应器的内容物转移至400L罩套反应器，保持400L罩套反应器的内部温度在0±5℃。

向400L罩套反应器装入5.0体积的饱和氯化铵水溶液。

向400L罩套反应器装入1.0体积的去离子水。

将400L罩套反应器的内容物调节至25±5℃。

在25±5℃搅动约5min。允许400L罩套反应器的内容物沉淀。

从400L罩套反应器排出(水性)下层。

在25±5℃向400L罩套反应器装入5.0体积的饱和氯化铵水溶液。

在25±5℃搅动约5min。

使得400L罩套反应器的内容物沉淀。

从400L罩套反应器排出(水性)下层。

在25±5℃向400L罩套反应器装入5.0体积的饱和氯化铵水溶液。

在25±5℃搅动约5min。使得400L罩套反应器的内容物沉淀。

从400L罩套反应器排出(水性)下层。

向400L罩套反应器装入5.0体积的甲苯。

在25±5℃搅动约5min。使得400L罩套反应器的内容物沉淀。

从400L罩套反应器排出(水性)下层并弃去。

将400L罩套反应器中的罩套设定为50-80℃。

在减压下(≤100托)蒸馏400L罩套反应器的内容物。目标：在400L罩套反应器中剩余5-6体积。加入BHT至蒸馏液。

向400L罩套反应器装入5体积甲苯。

在减压下(≤100托)蒸馏400L罩套反应器的内容物。目标：在400L罩套反应器中剩余5-6体积。加入BHT至蒸馏液。

向400L罩套反应器装入5体积甲苯。

将400L罩套反应器的内容物调节至50±5℃。

将250L罩套反应器的罩套设定为50±5℃。

通过串联(inline)5μM滤器将400L罩套反应器的内容物转移至洁净干燥的250L罩套反应器。

向400L罩套反应器装入甲苯漂洗液。

在400L罩套反应器中搅拌漂洗液直至50±5℃。

通过串联5μM滤器将400L罩套反应器中的漂洗液转移至250L罩套反应器。

在减压下(≤100托)蒸馏250L罩套反应器的内容物。目标：在250L罩套反应器中剩余5-6体积。

结晶

将250L罩套反应器的内容物调节至50±3℃。

将(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(晶种浆料)溶解于庚烷中。

将“晶种浆料”加入至250L罩套反应器。

在≥5小时期间将250L罩套反应器的内部温度从50±3℃调节至20±3℃。

在20±3℃搅动250L罩套反应器的内容物≥1小时。

在≥3小时期间在20±3℃向250L罩套反应器装入庚烷直至获得50:50v/v甲苯：庚烷。50:50v/v甲苯：庚烷是期望的。

将250L罩套反应器的内容物在20±3℃老化≥1小时。

在Aurora滤器(10-15μmPTFE布)上过滤250L罩套反应器的内容物，在适合的容器中收集滤液。

向洁净容器装入2.5体积甲苯。

向同一容器装入2.5体积庚烷。

向250L罩套反应器装入甲苯：庚烷1:1v/v漂洗液。

将250L罩套反应器的内容物在20±5℃搅拌≥5min。

将250L罩套反应器的内容物转移至滤饼。

在N₂和真空下干燥滤饼至少4小时。

将250L罩套反应器的罩套温度设定为25℃。

向250L罩套反应器装入1NHCl(66.1kg)。

在250L罩套反应器中启动搅拌。

向250L罩套反应器装入呈固体的(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(10.718kg)。溶解是温和放热的。

在250L罩套反应器中启动N₂吹扫。

将在250L罩套反应器中的批料在25±5℃搅拌≥5h以形成(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇。

(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇不经进一步加工用于下一步骤(实施例3)。

实施例3

AMG151水合物的制备

将400L罩套反应器的罩套温度设定为25℃。

通过聚乙烯、聚丙烯或PTFE串联5μM滤器将来自实施例2的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的溶液转移至洁净干燥的400L罩套反应器。

向250L罩套反应器装入水(32L)作为漂洗液。

将漂洗液在250L罩套反应器中搅拌至少1分钟。

通过串联5μM滤器将250L罩套反应器的内容物转移至400L罩套反应器。

启动N₂吹扫并在400L罩套反应器中搅动。

将在400L罩套反应器中的批料温度调节至25±5℃。

通过PE、PTFE或尼龙线滤器(5μm)精练过滤1.0NAqKOAc(67L)。

在≥40分钟内加入1.5±0.05当量的经过滤的1.0NAqKOAc溶液(32.5L)至400L罩套反应器同时保持25±5℃的批料温度。

向标记为“晶种浆料”的适当容器装入AMG151水合物(0.32kg)。

将去离子水(1L)装入至“晶种浆料”。

向400L罩套反应器装入“晶种浆料”作为浆料。

将批料在25±5℃搅动≥120min。

在≥8h内装入1.6±0.1当量的经过滤的1.0NAqKOAc溶液(35L)至400L罩套反应器同时保持25±5℃的批料温度。pH通常为约3.1。

将批料在25±5℃搅动>2小时。

在配备有10-15μmPTFE布的20”Aurora滤器上过滤400L罩套反应器的内容物，在适当的容器中收集滤液。

向400L罩套反应器装入去离子水(21L)。

将在400L罩套反应器中的批料在20±5℃搅拌≥5min。

将400L罩套反应器的内容物转移至滤饼，在适合的容器中收集洗涤液。

向400L罩套反应器装入去离子水(21L)。

将在400L罩套反应器中的批料在20±5℃搅拌≥5min。

将400L罩套反应器的内容物转移至滤饼，在适合的容器中收集洗涤液。

使用N₂和真空使滤饼脱水。

将湿滤饼转移至双锥干燥机(DoubleConeDryer)。

将双锥干燥机k设定为40℃，且在减压下干燥滤饼。

实施例4

3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物的制备

试剂：

3,5-二溴吡啶(MW252.89)：3.496kg(13.82mol,1.0当量)，购自Astatech(CAS#625-92-3)；

2-甲基吡啶-3-醇(MW109.13)：1.509kg(13.83mol,1.0当量)，购自Irix(CAS#1121-25-1)；

比林-2-硫醇(MW111.16)：1.690kg(15.20mol,1.40当量)，购自Irix(CAS#2637-34-5)；

DMAc：4.929kg(5.24mL,1.5当量)，购自Aldrich(CAS#127-19-5)；

DME：13.690kg(15.74mL,4.50当量)，购自Aldrich(CAS#110-71-4；

K₃PO₄(MW212.27)：3.521kg(16.59mol；1.30当量)，购自Stern(CAS#7778-53-2)；

K₃PO₄(MW212.27)：3.521kg(16.59mol；1.40当量)，购自Stern(CAS#7778-53-2)。

方法

清洁并检查：60L罩套反应器。在氮气下干燥。

将冷凝器冷却至5℃。

向60L反应器装入3493g(13.82mol,1.0当量)3,5-二溴吡啶N-氧化物。

向60L反应器装入1505g(13.82mol,1.0当量)2-甲基吡啶-3-醇。

向60L反应器装入13,630g(4.5V)DME。

启动搅动。

将批料冷却至0±5℃。

向60L反应器装入3509g(16.59mol,1.2当量)磷酸钾。

向60L反应器装入4.98kg(1.5V)DMAc。

使60L反应器脱气/惰性(3个真空循环，然后氮气清洗)。

将混合物加热至95±5℃(回流)的内部温度。

将反应物在此温度保持18h±6h。

将批料调节至20±5℃

冷却至0±5℃。

向60L反应器装入1688g(15.21mol,1.1当量)2-巯基吡啶。

向60L反应器装入3513g(16.59mol,1.2当量)磷酸钾。

使60L反应器脱气/惰性(3个真空循环，然后氮气清洗)。

加热混合物回到95±5℃的内部温度(回流)。

将反应物在此温度保持≥6小时。

制备14.3gBHT的溶液至蒸馏液接收器。

批料浓缩以使反应体积减少12.3L(～3.5V)，同时保持温度<100℃(如有必要，使用低压)。

将批料往下调节至50±5℃。

向60L反应器装入19.3kg水(5.5V)。

将批料调节至50±5℃。

搅动≥15min。

停止搅动并使层分离≥5min。

移除底物水层并扔进废液广口玻璃瓶。

向60L反应器装入10.4kg水(3.0V)。

向60L反应器装入11.7kg甲苯(3.85V)。

向60L反应器装入4.72kg2-甲基丙醇1.65V)。

启动搅动。

将批料调节至50±5℃内部温度。

搅动≥15min。

停止搅动并使层分离≥5min。

从60L反应器移除底物水层并将其转移至洁净广口玻璃瓶。

将顶部有机层从60L反应器转移至50L接收器。

将水层从广口玻璃瓶转移进60L反应器。

向60L反应器装入11.7kg甲苯(3.85V)。

向60L反应器装入4.60kg2-甲基丙醇(1.65V)。

启动搅动。

将批料调节至50±5℃内部温度。

搅动≥15min。

停止搅动并使层分离≥5min。

移除底物水层并将其转移至废液广口玻璃瓶。

将有机层从60L反应器转移至50L接收器。

通过用水冲洗来清洁60L反应器。

通过串联5μm筒式滤器将有机混合物从50L接收器转移至60L。

向50L接收器装入1748mL甲苯

通过串联5μm筒式滤器将漂洗液从50L接收器转移至60L。

批料浓缩60L反应器的内容物以使反应体积减少33L(8.5-9V)，同时保持温度<100℃(使用低压)。在该点的常见产物浓度为220mg/mL。

将批料调节至40±5℃。

在适当容器中制备晶种的浆料：于70mL甲苯+70mL庚烷中的34.9g3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物(2648716)。

向60L反应器装入晶种浆料。

用70mL甲苯+70mL庚烷漂洗晶体容器并将其装入60L反应器。

在40±5℃老化1h。

在2±1h内加入10.74kg庚烷(4.5V)。

冷却至20±5℃。

搅动≥6h。

使用配备有12μmPTFE布的Aurora滤器过滤60L反应器内容物。

向适当容器装入3.5L庚烷。

向同一容器装入3.5L甲苯。

将容器内容物转移到60L反应器中作为漂洗液

用60L反应器的内容物洗涤湿滤饼。

向适当容器装入4.8L庚烷。

用60L反应器的内容物洗涤湿滤饼。

在氮气流下在环境温度下干燥在滤器上的产物滤饼直至LOD≤1.0％(通过TGA)。

分离出总共2.583kg的3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物。发现产物为97.8重量％。经调节的分离收率＝57.9％。反应收率总共为68.8％。

分析数据：

mp:130℃(DSC)；¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ8.46(dd,J＝4.9Hz,J＝1.0Hz,1H),8.42(dd,J＝4.7Hz,J＝1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝1.4Hz,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝1.8Hz,J＝1.8Hz,1H),7.63(ddd,J＝7.8Hz,J＝7.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.94(dd,J＝1.7Hz,J＝1.7Hz,1H),2.48(s,3H)；¹³C(CDCl₃,100MHz)δ155.49,155.00,151.65,150.42,148.59,146.59,137.41,136.45,133.53,129.11,127.74,124.40,122.53,122.20,118.09,19.33。

实施例5

2-氯-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶对甲苯磺酸酯 的制备

1.向反应器I装入5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-3-(吡啶-2-基硫基)吡啶-1-氧化物(实施例4,1.0kg,3.21mol)。

2.向反应器I装入二氯甲烷(8.0L,8v)。

3.搅动反应器I内容物直至实现溶解。

4.向反应器II装入咪唑(327.8g,1.5当量)。

5.通过串联滤器(0.45μm)将容器内容物转移进反应器II。

6.向容器装入二氯甲烷(2.0L,2v)作为漂洗液。

7.通过同一滤器将漂洗液从容器转移进反应器II。

8.在反应器II(装配NaOH洗涤器)中启动搅动和N₂吹扫。

9.将反应器II中的批料温度调节至10±5℃。

10.向反应器II装入磷酰氯(449mL,1.5当量)，保持10±5℃的批料温度。装入是放热的。

11.将在反应器II中的批料在10±5℃搅动≥16小时。

12.对在反应器II中的批料取样并在取样记录中记录细节。

13.在25±5℃调节批料。

14.向反应器装入甲醇(1.0L,1v)，保持25±5℃的批料温度。装入是放热的。

15.将在反应器II中的批料在25±5℃搅动≥4小时。

16.对在反应器II中的批料取样并在取样记录中记录细节。

17.向广口玻璃瓶装入磷酸氢二钾(541.7g,3.11当量)。

18.向同一广口玻璃瓶(1.0M磷酸氢二钾溶液)装入水(10L)。

19.搅动广口玻璃瓶内容物直至实现溶解。

20.向反应器II装入磷酸氢二钾溶液以调节pH，保持25±5℃的批料温度。

21.停止在反应器中搅动并使层分离≥5min。

22.排出底部有机层。

23.排出顶部水层。

24.将有机层装回反应器II。

25.向反应器II装入水(3v)。

26.将在反应器II中的批料搅动≥5min。

27.停止在反应器II中搅动并使层分离≥5min。

28.排出底部有机层。

29.排出顶部水层。

30.用水/IPA(1:1)清洁反应器II。

31.用2-丙醇清洁反应器II。

32.通过串联滤器(5微米)将有机层转移回反应器

33.将批料调节至30±5℃。

34.通过移除7.0±0.5体积来浓缩批料，保持30±5℃的批料温度。

35.向反应器II装入2-丙醇(3v)。

36.通过移除3.0±1.0体积来浓缩批料，保持30±5℃的批料温度。

37.将批料转移至结晶反应器。

38.向反应器装入水以达到1.0±0.5重量％H₂O的批料浓度。

39.将批料调节至50±5℃。

40.向适当容器装入对甲苯磺酸一水合物(相对于游离碱为1.1当量)。

41.向同一容器装入IPA。

42.搅动容器内容物直至实现溶解。

43.向反应器装入一部分的p-TSA/IPA(10±5％v/v)溶液，保持50±5℃的批料温度。

44.向适当容器装入晶种(1％wt)。

45.向同一晶体容器装入IPA。

46.向反应器装入晶种/IPA浆料。

47.将批料在50±5℃搅动≥30min。

48.向反应器装入剩余的p-TSA/IPA溶液，保持50±5℃的批料温度。

49.将批料搅动≥1h。

50.在6±1h内将批料温度调节至20±5℃。

51.将批料在20±5℃搅动≥10h。

52.使用配备有12μmPTFE滤布的Aurora滤器过滤批料。

53.将母液装回反应器II作为漂洗液。

54.用回收的母液洗涤滤饼。

55.用IPA洗涤滤饼。

56.用IPA洗涤滤饼。

57.于N₂/真空下在室温干燥在滤器上的湿滤饼直至LOD≤2.0％(通过TGA)。

分析数据：

¹HNMR(DMSO,400MHz)：δ8.55(m,1H),8.45(bt,1H),8.42(bd,1H),7.88(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.51(m,2H),7.31(m,1H),7.26(m,1H),7.14(m,2H),2.62(m,3H),2.31(s,3H)ppm；¹³C(DMSO,100MHz)：156.81,151.62,149.71,149.21,147.48,147.41,145.38,141.97,138.91,137.86,137.81,134.1,131.26,128.86,128.11,125.49,125.25,122.27,121.51,20.79,15.92。

实施例6

(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的合成

步骤1：向盘管式100-L反应器装入固体羟基((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)甲磺酸钠(10,000g,36.46mol,1.0当量)，然后将2-MeTHF(40000mL,4V)装入反应器并搅动混悬液。向60-L罩套反应器装入水(16300g,1.63V)、然后装入碳酸钾(6047g,43.75mol,1.2当量)，并搅动以完全溶解碳酸钾。在<25℃向于60-L中的碳酸钾溶液分5份装入盐酸羟胺(2914g,41.93mol,1.15当量)，将批料温度保持在25±5℃以得到均质羟胺水溶液。在不少于30min内向100-L装入于60-L中的羟胺溶液。装入水(1800mL,0.18V)以漂洗60-L，并装入100-L反应器中。在完成装入后，将于100-L反应器中的粘稠的非均质混合物剧烈搅动直至混合物变为透明的水性和有机两相，这通常需要3-5h。在反应结束后，弃去底部水层并将顶部有机流在60-L反应器中在减压下(约150托)在40℃蒸馏，然后通过与2-MeTHF(10000mL)蒸馏而共沸干燥。收集肟产物溶液，将60-L反应器用2-MeTHF(1000mL)漂洗，与肟产物溶液合并以得到无色溶液(12.27kg)。所得肟不经进一步纯化即可使用。¹HNMR(具有添加的苯甲酸苄酯内标CDCl₃,400MHz)δ9.15(0.37H,br),8.99(0.63H,br),6.93(0.37H,d,J＝4.2Hz),5.12(0.37H,td,J_t＝6.9Hz,J_d＝4.2Hz),4.65(0.63H,ddd,J＝6.9,6.5,6.4Hz),4.35(0.37H,dd,J＝8.4,7.0Hz),4.14(0.64H,dd,J＝8.5,6.6Hz)。

步骤2a和2b：(R,Z)-2-(氯(甲基磺酰基氧基亚氨基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备。

通过≤10μm串联滤器向60L夹套反应器装入于2-MeTHF中的(S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛肟(11280g,53.2重量％，32.39mol,1.00当量)溶液。向60-L装入2-MeTHF(20800mL)以调节总2-MeTHF为4.5V，然后添加DMAc(2900g,0.5V)。搅动反应混合物，冷却至<15℃(12℃)。在11℃向60-L中的反应混合物装入4M于二噁烷中的氯化氢溶液(160mL,0.65mol,0.02当量)。向60-L分10份装入N-氯琥珀酰亚胺(4541g,34.01mol,1.05当量)，同时将反应混合物保持在10-20℃。注意：放热。在完成NCS装入后，将反应混合物升温至20±5℃，并老化≥15min。将60-L中的内容物冷却至0±5℃(1.4℃)，并装入甲磺酰氯(3896g,2632mL,34.01mol,1.05当量)。在不少于1小时内向于60-L中的反应混合物装入N,N-二异丙基乙胺(4602g,6200mL,35.63mol,1.10当量)，同时控制装入速率以使批料温度≤10℃(罩套温度设定为-20℃,T_max＝4.4℃)。将非均质反应混合物在0±10℃老化不少于30min。将于60-L中的内容物升温至15℃，装入水(12000g,2V)，并搅动不少于2min。弃去底部水层，并将顶部有机层用以下溶液洗涤：15％氯化钠溶液(12000mL)两次，15％氯化钠(6000mL,1V)两次，25％氯化钠溶液(6000mL,1V)。在60-L中将所得的粗有机流在减压下于<30℃蒸馏直至为约15L，然后通过在减压下于<30℃与2-MeTHF蒸馏而共沸干燥。收集粗产物流，将60-L用2-MeTHF(1230mL)漂洗，并合并以得到粗产物。将粗产物溶液通过≤10μm串联滤器过滤到洁净的100-L盘管式反应器中，并用2-MeTHF(500mL)漂洗以使总2-MeTHF为14.44L，基于此在结晶中使用的总庚烷为81.2L以达到最终15/85(v/v)2-MeTHF/庚烷。在20℃于10min内向在100-L中于2-MeTHF中的粗溶液装入庚烷(10L)，然后用(90.5g)于庚烷(750mL)中的浆料接种，并老化不少于5min。在1h内装入另外的庚烷(70500mL)以使庚烷的最终总体积为81.3L。在完成庚烷装入后，将浆料在20℃老化15min。将于100-L中的浆料冷却至0℃，再老化30min。将浆料用配备有25μm聚丙烯滤布的Aurora滤器过滤。向100-L装入95/5(v/v)庚烷/2-MeTHF(12000L,2V)的混合溶剂以漂洗反应器，并装入Aurora滤器以洗涤滤饼。将滤饼在氮气流下于环境温度下在玻璃料上干燥直至有机溶剂≤1％(通过TGA分析)，得到8246g氯肟甲磺酸酯。白色结晶固体收率为84.5％，81％收率来自1。mp：67-69℃；¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ4.94(1H,dd,J＝6.8,5.1Hz),4.29(1H,dd,J＝9.0,6.8Hz),4.19(1H,dd,J＝9.1,51Hz),1.81-1.77(2H,m),1.71-1.60(6H,m),1.48-1.42(2H,m)。

步骤3a和3b：(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的制备。

化学计量表＊

*除非在程序中另有注明，否则参照氯甲磺酸盐的摩尔或质量报道当量和体积。

将洁净干燥的60L反应器(反应器1)的罩套温度设定为20±5℃。向60L反应器(反应器1)装入硫氰酸钠(1,195g,1.1当量)。向60L反应器(反应器1)装入2-MeTHF(28,000mL,24,080g,7.0V)。在60L反应器(反应器1)中启动搅动。向反应器1装入吡啶(1,116mL,1,150g)。将批料搅拌不少于0.25h。将批料温度调节至40±5℃。将洁净干燥的15L反应器(反应器2)的罩套温度设定为20±5℃。向15L反应器(反应器2)装入氯甲磺酸盐(4,000g,13.4摩尔)。向15L反应器(反应器2)装入2-MeTHF(8,000mL,6,880g,2.0V)。在15L反应器(反应器2)中启动搅动。将批料搅拌不少于0.25h，直至完全溶解。在约1h内将氯甲磺酸盐溶液从15L(反应器2)转移至60L(反应器1)，保持40℃±5℃的批料温度。此添加是放热的。将批料在40℃±5℃老化不少于1h。向附接至60L(反应器1)的4L加料漏斗装入六甲基二硅氮烷(2,385g,3,081mL,1.1当量)。在约1h内从4L加料漏斗加入六甲基二硅氮烷，同时将内部批料温度保持在40℃±5℃。此添加是放热的。将60L(反应器1)中的批料在40℃±5℃老化直至酰基硫氰酸酯耗尽。将60L反应器(反应器1)中的批料冷却至5±10℃。将洁净干燥的100L反应器(反应器3)的线圈温度设定为20±5℃。向100L反应器(反应器3)装入水(8,000mL,8,000g,2V)。在100L反应器(反应器3)中启动搅动，并将线圈温度设定为5±10℃。在约1h内将批料从60L(反应器1)转移到100L(反应器3)中，保持反应器3中的内部温度低于10℃。此添加是放热的。将100L反应器(反应器3)中的内部温度调节至20±5℃。通过于适当容器中向水(4,000mL,4,000g,1V)缓慢加入NaHSO₄(1,440g,0.90当量)来制备NaHSO₄水溶液。向100L反应器(反应器3)装入NaHSO₄溶液。将100L反应器(反应器3)搅动约0.5±0.5h。使反应器3中的批料沉淀不少于2分钟。分离(下部)水层。通过于适当容器中向水(12,000mL,3V)加入碳酸氢钠(1,500g,1.33当量)和氯化钠(2,250g,2.87当量)来制备水溶液。向100L反应器(反应器3)装入碳酸氢钠/氯化钠溶液(12000mL,3V)。将100L反应器(反应器3)搅动0.5±0.5h。使100L反应器(反应器3)中的批料沉淀不少于2分钟。于适当容器中分离(下部)水层。用水和丙酮或甲醇漂洗60L反应器(反应器1)。用2MeTHF漂洗60L反应器(反应器1)。将洁净干燥的60L反应器(反应器1)的罩套温度设定为20±5℃。将批料从100L(反应器3)转移至60L(反应器1)。将60L反应器(反应器3)中的批料从9V浓缩至约6V，同时保持容器的内部温度低于55℃。蒸馏，同时加入2MeTHF以保持恒定体积(24,000mL,6V)，同时通过调节真空压力使容器的内部温度保持低于55℃直至获得≤0.5％水。将60L反应器(反应器1)中的批料冷却至20±5℃。用水和丙酮或甲醇漂洗60L反应器(反应器1)。用2MeTHF漂洗60L反应器(反应器1)。将R55S碳过滤芯插入至具有附接至CUNO出口的5μm串联滤器的CUNO滤器并用2-甲基四氢呋喃漂洗滤器不少于5min。通过CUNO外壳将批料以约750mL/min过滤到洁净且干燥的60L反应器(反应器1)。用不少于2LMeTHF漂洗CUNO滤器，将批料合并到60L反应器中。将60L(反应器1)中的批料浓缩至约2.0V，同时通过调节真空压力保持容器的内部温度低于55℃。将60L反应器(反应器1)中的批料冷却至20±5℃。将2-MeTHF加入至60L反应器(反应器1)以调节2-MeTHF为2V。将庚烷加入至60L反应器(反应器1)以实现60:40MeTHF：庚烷的比率。将细粉状晶种(100g,2.5重量％)以在最小体积的庚烷中的浆料形式加入至60L反应器(反应器1)中的批料。在不少于3h内向60L反应器(反应器1)加入庚烷以实现20:80MeTHF：庚烷的比率。通过配备有<25μm滤布的Aurora滤器过滤所结晶的产物。通过在适当容器中将2MeTHF(800mL,688g)加入至庚烷(7200mL,4,924g)来制备10％2-MeTHF：庚烷。用两部分的10％2-MeTHF：庚烷(1V,4L)洗涤反应器。在氮气流下于室温干燥在Aurora滤器上的产物滤饼至少1h。

分离到呈淡黄色聚结的结晶固体的(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺：MP(DSC)＝117.1℃,121.3℃；¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ6.77(brs,2H),5.05(dd,J＝6.1,0.7Hz,1H),4.28(ddd,J＝20.5,6.4,2.0Hz,2H),1.75–1.31(m,10H)；¹³CNMR(CDCl₃,100MHz)δ184.2,170.9,111.2,73.9,67.8,35.7,34.8,25.0,23.9,23.8。

实施例7

N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5] 癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺

在N₂气氛下向配备有冷凝器、机械搅拌器和温度探针的1L3颈RBF加入6-氯吡啶(实施例5产物，50.0g,97.4mmol)、然后加入c-Hex-5-ATDZ(实施例6产物，1.15当量,112.0mmol,27.03g)、磷酸钾(2当量,194.8mmol,41.35g)和二甲基乙酰胺(150mL,3体积)。然后将烧瓶在搅拌下脱气(3个循环，真空<60托，用Ar回填)。然后将浆料在搅拌下加热至85℃。2h后加入第二批磷酸钾(2当量,194.8mmol,41.35g)，并将浆料如先前所述进行脱气。4h后加入第三批磷酸钾(2当量,194.8mmol,41.35g)，并将浆料如先前所述进行脱气。6h后加入第四批浆料磷酸钾(2当量,194.8mmol,41.35g)，并将浆料如先前所述进行脱气。将浆料85℃搅拌过夜。21h后在85℃观察到原料完全转化。将反应混合物冷却至RT。缓慢加入水(250mL,5体积)，同时保持T<40℃。然后加入甲苯(200mL,4体积)和2-BuOH(50mL,1体积)。通过添加5NHCl(155mL)将pH从12调节至7.7。将混合物转移至分液漏斗并使各相分成3相。将水(250mL,5体积)加入至于分液漏斗中的甲苯相。将混合物剧烈振摇并使各相分离。将盐水(250mL,5体积)加入至于分液漏斗中的甲苯相。将混合物剧烈振摇并使各相分离。甲苯相得到44.4gN-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(85％溶液测定收率)。然后将溶剂从甲苯换为EtOH。将EtOH溶液加热至45℃并加入晶种(1重量％、444.5mg)。将晶种保持30分钟，然后将浆料冷却至室温过夜。然后将水缓慢加入至浆料(300mL,6体积)。上清液浓度为10.0mg/gN-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。产物通过真空过滤来分离，并用EtOH/水的混合物(1/1v/v,150mL)漂洗。将产物在氮气流下在滤器上干燥。获得为棕褐色固体的N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(43.5g,99.6PA％，100重量％，83.5％效能调节的收率，母液损失6.5％，洗涤损失1.7％)。

实施例8

非晶形AMG151

非晶形AMG151经由熔融猝灭而产生并进行表征。数据示于图1-2中。发现样品具有约78℃的玻璃转化温度并且经由蒸气吸附其为吸湿的(该相在实验后保持不变)。

实施例9

AMG151二盐酸盐的制备

将1g3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺(3.13mmol；1当量)与0.807g(7.2mmol,2.3当量)叔丁醇钾在10mlTHF中合并并将所得浆料冷却至0℃。在单独的烧瓶中，砜3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4-噻二唑(1.278g,3.75mmol,1.2当量)溶解于2mlTHF中并将所得溶液滴加至反应混合物。使用1mL水猝灭并用0.24mLAcOH中和。除去水层并使用2ml50％饱和盐水洗涤有机液以提供(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。

二盐酸盐的脱保护/分离：将3NHCl(2.5当量,7.825mmol,2.6ml)加入至(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺。加入25mg作为晶种。搅拌过夜。过滤浆料并用4mlTHF洗涤。在玻璃料上干燥10分钟，之后在40℃的真空烘箱中放置以提供(S)-1-(5-((3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇[1.563g(94.7％收率)，按AMG151的二盐酸盐计算]。

实施例10

AMG151二盐酸盐的分析

形式B的代表性XRPD图示于图3中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且形式B的数据示于图4中。DSC曲线指示在约157和174℃处有宽吸热(broadendotherms)(归因于去溶剂化以及可能的熔化物)。TG曲线指示至175℃时有15％重量损失。形式A的数据示于图5-6中。

实施例11

延胡索酸酯溶剂合物

将AMG151游离碱[7.5g]和延胡索酸[2.3g](1.2当量)悬浮于75mL甲醇中并加热至回流。将另外的30mL甲醇和5mL水装入至浆料并保持回流2小时。将反应混合物在环境温度与回流之间热循环一次，然后冷却至室温。将浆料过滤，用甲醇洗涤，空气干燥以获得7.5gAMG151的延胡索酸酯共晶。延胡索酸酯溶剂合物具有不同的XRPD图，其在约5.2、6.2、10.4、16.7、19.9度2θ处具有独特的反射，如图7中所示。TG数据示于图8中。在187℃和197℃处观察到吸热。

实施例12

水合物形式C热分析

热数据示于图9中。DSC曲线指示在113℃处的吸热转化归因于脱水，在124℃处的放热归因于新形式的结晶，以及在183-184℃处的吸热转化[熔化]归因于熔化物。AMG151·H₂O[实施例2]在晶体基质中具有一单位的水，其在高于50℃时开始去溶剂化，在100℃时则完全去溶剂化。TGA曲线示出了指示溶剂合物的重量损失(至125℃时为3.6％)。去溶剂化之后为放热事件(重结晶成形式A)。水合物形式是化学计量的水合物，其中所测量的KF为3.2-4.6％(3.9％理论值)，且重量损失通过TGA确认。此外，水合物也为非吸湿的并且示出了从5％至95％相对湿度的<0.5％重量变化。在将水合物加热至100℃后，样品转化为新形式(称为形式H)。进一步将样品从100℃加热至140℃，示出了形式H于是转化为形式A。

实施例13

水合物形式CXRPD分析

形式C(单-水合物)的XRPD图示于图10中。形式C具有不同的XRPD图，其在约6.9、8.2、18.2、19.2、30.2度2θ处具有独特的反射。XRPD图的特征在于指示结晶度的急剧反射。为了更好地理解于DSC中观察到的热事件，对水合物进行变温XRPD。数据示于图11中。

实施例14

水合物形式C分析

水合物的水分吸附曲线示于图12中并且指示该形式为非吸湿的，且在高达95％相对湿度时仅显示0.25％重量变化。基于XRPD结果，该相在实验后保持不变。

实施例15

游离碱形式A

使用纯形式A的晶种，由缓慢冷却过程于3:1水：EtOH中产生形式A。形式A的代表性XRPD衍射图示于图13中。XRPD图的特征在于指示结晶度的急剧反射并且具有与形式F不同的XRPD图，其中形式A在约9.6、12.4、19.9、20.1、23.4度2θ处具有独特的反射。发现形式A具有三角叶片状形态。蒸气吸附示出两种形式均为非吸湿的且基于XRPD结果，每种形式在实验后保持不变。形式A的代表性DSC曲线示于图15中。形式A在DSC仪器上以10℃/min单独地运行五次(图15)并将结果求平均。发现形式A具有180.1±0.2℃的熔化起始温度和112.2±2.3J/g的熔化热。

实施例16

游离碱形式F

使用纯形式A的晶种，由缓慢冷却过程于MeOH中产生形式F。形式F的代表性XRPD衍射图示于图13中。XRPD图的特征在于指示结晶度的急剧反射并且具有与形式A不同的XRPD图，其中形式F在约10.8、15.2、15.8、20.4、26.7度2θ处具有独特的反射。发现形式F具有片状形态。蒸气吸附示出两种形式均为非吸湿的且基于XRPD结果，每种形式在实验后保持不变[图14]。部分形式F批次在DSC仪器上以10℃/min单独地运行五次(图15)并将结果求平均。发现形式A具有179.7±0.2℃的熔化起始温度和113.5±2.3J/g的熔化热。

基于尝试建立形式A与F之间的热力学关系，发现两种形式非常类似并且我们不能确定室温热力学稳定相。此外，尝试由通过引晶的方法化学按比例放大任一相产生混合物或错误相。因此得出的结论是，我们不能控制形式。

实施例17

盐选择

对AMG151进行高通量和工作台面式盐(benchtopsalt)和共晶筛选，且实验的概要列于以下表1-3和结果中。于甲醇中制备H₂SO₄、H₃PO₄、L-酒石酸、延胡索酸、柠檬酸和马来酸的溶液。于IPA中制备HCl溶液。于MeCN中制备MeSO3H、苯磺酸和对甲苯磺酸溶液。于水中制备琥珀酸溶液。将固体化合物分配到96-孔板上的各孔中并记录实际的分配重量(对于各孔中以毫克计的单独样品重量参见下表)。将计算体积的酸标准溶液(除了HCl)与所述化合物以1.10(H₂SO₄、H₃SO₄和甲磺酸)和1.05(TSA、BSA、马来酸、L-酒石酸、延胡索酸、柠檬酸和琥珀酸)的摩尔比率分配到96孔源板中的相应孔，接着在N2流下使用96-通道鼓风机蒸发溶剂(MeOH、MeCN和水)。随后，将计算体积的HCl标准溶液与所述化合物以1.50的摩尔比率手动地分配到源板中的相应孔。将搅拌盘加入至各孔，并密封源板。对于工作台面式筛选中的每个实验，将一部分AMG151称重到小瓶中并加入约5-20mL溶剂。然后加入反离子作为水溶液或匀称固体的化学计量部分，于是将样品超声处理约90分钟，然后使溶剂蒸发。根据文库设计，将结晶溶剂分配到源板(960μL/孔)中。溶剂添加后，将源板超声处理30分钟，然后搅拌并在50℃加热30分钟。在连续加热后，抽吸源板中的溶剂，在50℃过滤到过滤板中。随后抽吸滤液并将其分配到三个结晶板(蒸发、沉淀、冷却)中。96孔过滤完成后，使源板敞开并将其在50℃保持搅拌8小时。将蒸发板(200μL/孔滤液)在环境中敞开24小时。在8小时内将密封的沉淀板(150μL/孔滤液被注入预填充的150μL正丁基醚中以作为反溶剂)从25℃线性冷却至5℃并在5℃保持8小时。将密封的冷却板(300μL/孔滤液)在50℃开始，在8小时内以三次函数(cubic)冷却至5℃，且在5℃保持另外8小时。在结晶结束时，将沉淀板和冷却板在5℃以1500rpm离心10min，并抽吸两个板的各孔中的上清液并弃去。在拆卸4个板中的每一个以在其96孔玻璃基板上收集晶体样品之前，使用吸水纸浸入各孔中以确保干燥。对于工作台面式声波浴共晶筛选，将化学计量的AMG151和共晶形成体(co-crystalformer)的混合物称重到离心管中，加入少量溶剂，并将湿粉末于超声浴中超声处理约90分钟。

表1.选择AMG151反离子的盐和共晶筛选

表2.盐筛选浆料实验的概要

反离子	溶剂	观察
			扁桃酸	水浆料	游离形式的水合物
酒石酸	水浆料	游离形式的水合物
			马来酸	水浆料	游离形式的水合物
H2PO4	水浆料	游离形式的形式F
			H2PO4	水浆料	游离形式的形式A
HCl	水浆料	游离形式的形式A
			延胡索酸酯	水浆料	盐，无形式变化
H2PO4	EtOH	游离形式的形式A
			H2PO4	MeCN	游离形式的MeCN溶剂合物
HCl	EtOH	盐的溶剂合物
			HCl	MeCN	盐的溶剂合物

表3.超声浴共晶筛选实验的概要

A.HCl盐

HCl盐形式A材料由丙酮产生，并且代表性XRPD图示于图16中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图17中。DSC曲线指示在约39℃和123℃处有宽吸热(归因于去溶剂化)，以及在约178℃处有一个急剧吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至200℃时有12.2％重量损失。蒸气吸附曲线示于图18中并指示该材料在高于55％相对湿度时为吸湿的并且在高达95％相对湿度时显示9％重量变化。该材料在干燥到5％相对湿度时损失此重量并且基于XRPD结果示出样品在实验后已转化成非晶形相。该相具有复杂的热行为。

HCl盐形式B材料由THF产生，并且代表性XRPD图示于图19中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图20中。DSC曲线指示在约142℃(归因于去溶剂化)和174℃(归因于熔化物)处有宽吸热。TG曲线指示至215℃时有15％重量损失。蒸气吸附曲线示于图21中并且指示该材料在高于75％相对湿度时为吸湿的并且在高达95％相对湿度时显示20％重量变化。该材料在干燥到5％相对湿度时损失此重量并且基于XRPD结果示出样品在实验后已转化成非晶形相。该相具有复杂的热行为。

HCl盐形式C材料由EtOH产生，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图22中。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图23中。DSC曲线指示在约126℃和170℃处有宽吸热(归因于去溶剂化)，以及在约177℃处有一个急剧吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至175℃时有13.8％重量损失。该相具有复杂的热行为。

HCl盐形式D材料由MeCN产生，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图24中。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图25中。DSC曲线指示在约132℃(归因于去溶剂化)和172℃(归因于用熔化物去溶剂化)处有宽吸热。TG曲线指示至175℃时有9.1％重量损失。由于该相有复杂的热行为，所以未对其继续研究。

B.磷酸盐

磷酸盐形式A材料通过将磷酸盐的溶剂化形式暴露至高相对湿度由丙酮产生。代表性XRPD图示于图26中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图27中。DSC曲线指示在约169℃(归因于转化为形式D)和196℃(归因于熔化物)处急剧吸热。TG曲线指示至135℃时有1.2％重量损失。卡尔费雪分析得到1.8％水，指示这是磷酸盐的半水合物(1.6％，对于理论半水合物)。蒸气吸附曲线示于图28中并且指示样品当干燥至5％相对湿度时部分去溶剂化，但是该材料在55％相对湿度时完全再水合。在高于55％相对湿度时，样品为非吸湿的并且在高达95％相对湿度时仅显示0.8％重量变化。基于XRPD结果，该相在实验后保持不变。发现该相为结晶，非吸湿的且为在去溶剂化时容易再吸收水的水合物。

磷酸盐形式B材料由THF产生，并且代表性XRPD图示于图29中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图30中。DSC曲线指示在约140℃处有宽吸热(归因于去溶剂化)，以及在约195℃处有一个急剧吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至175℃时有5.6％重量损失。蒸气吸附曲线示于图31中并且指示该材料为略微吸湿的并且在高达95％相对湿度时显示3.5％重量变化；然而，在干燥到5％相对湿度后，样品损失8.5％。基于XRPD结果，发现该相在实验后已转化成形式A。该相作为环境相对湿度的函数是不稳定的。

磷酸盐形式C材料由丙酮产生，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图32中。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图33中。DSC曲线指示在约150℃处有宽吸热(归因于去溶剂化)，以及在约193℃处有一个剧烈吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至175℃时有5.0％重量损失。当该相的一部分暴露于95％相对湿度室时，基于XRPD结果发现其已转化成形式A。当将该相的一部分加热至175℃且然后进行x射线检查时，发现其已转化成形式D。该相作为环境相对湿度的函数是不稳定的。

磷酸盐形式D材料由去溶剂化形式C产生，并且代表性XRPD图示于图34中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图35中。DSC曲线指示在约193℃处有急剧吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至150℃时有0.2％重量损失，这指示该形式为未溶剂化的。蒸气吸附曲线示于图36中并且指示该材料在高于55％相对湿度时为吸湿的，且在约75％相对湿度时似乎转化成单水合物，因为其在该条件下显示3.0％重量变化。该材料在干燥到15％相对湿度后似乎保留了这些吸附的水；然而，在达到5％相对湿度后，该材料损失所有其吸附的水并回到干重。基于XRPD结果，该相在实验后保持不变。当将该相的一部分置于95％相对湿度罐、然后移除并立即进行x射线检查时，发现其转化成形式E。该相作为环境相对湿度的函数是不稳定的。

磷酸盐形式E材料通过将形式D暴露至高相对湿度而产生，并且代表性XRPD图示于图37中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图38中。DSC曲线指示在约60℃处有宽吸热(归因于去溶剂化)，以及在约193℃处有一个急剧吸热(归因于熔化物)。TG曲线指示至100℃时有2.9％重量损失。卡尔费雪分析得到3.0％水，指示这是磷酸盐的单水合物(3.2％，对于理论半水合物)。蒸气吸附曲线示于图39中并且指示样品当干燥至5％相对湿度时去溶剂化，但是该材料在65％相对湿度时完全再水合。在高于65％相对湿度时，样品为略微吸湿的。该相作为环境相对湿度的函数是不稳定的。

C.硫酸盐

硫酸盐形式A材料由MeOH产生，并且代表性XRPD图示于图40中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图41中。DSC曲线指示在约81℃、132℃和168℃处有宽吸热(归因于去溶剂化以及可能归因于熔化物)。TG曲线指示至200℃时有7.3％重量损失。该相具有复杂的热行为。

硫酸盐形式B材料由THF产生，并且代表性XRPD图独自示于图42中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图43中。DSC曲线指示在约59℃(归因于去溶剂化)和175℃(归因于熔化物)处有宽吸热。TG曲线指示至215℃时有9.4％重量损失。该相具有复杂的热行为。

D.甲磺酸盐

甲磺酸(MSA)盐形式A材料由THF产生，并且代表性XRPD图示于图44中。样品似乎为具有不规则形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图45中。DSC曲线指示在约123℃和165℃处有宽吸热(归因于去溶剂化以及可能归因于熔化物)。TG曲线指示至150℃时有2.7％重量损失。该相具有复杂的热行为。

产生MSA盐形式B材料，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图46中。该相进一步经由DSC表征(图47)并且曲线指示在约178℃处有急剧吸热(归因于熔化物)。蒸气吸附曲线示于图48中并且指示该材料在高于65％相对湿度时为吸湿的，且在高达95％相对湿度时显示16.5％重量变化。在干燥回到环境相对湿度时，发现该材料保留约2-3％所吸附的水。基于XRPD结果发现该相在实验后已转化成形式C。该相作为相对湿度的函数似乎是不稳定的。

MSA盐形式C材料通过将形式B暴露于升高的相对湿度而产生，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图49中。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图50中。DSC曲线指示在约131℃处有宽吸热(归因于用熔化物去溶剂化)。蒸气吸附曲线示于图51中并且指示该材料在高于75％相对湿度时为吸湿的，且在高达95％相对湿度时显示18％重量变化。在干燥回到环境相对湿度时，发现该材料保留约2-3％所吸附的水。基于XRPD结果，该相在实验后保持不变。该相似乎为吸湿的。

E.琥珀酸酯共晶

琥珀酸酯共晶形式A材料由丙酮产生，并且代表性XRPD图指示该材料为结晶且示于图52中。该相进一步经由DSC表征(图53)并且曲线指示在约115℃处有宽吸热以及在约140℃处有急剧吸热。需要进一步研究来理解DSC曲线中的热事件。

F.延胡索酸酯共晶

延胡索酸酯共晶形式A材料由丙酮MeOH和THF产生，并且代表性XRPD图示于图7中。样品似乎为具有针状形态的结晶。该相进一步经由DSC和TGA表征并且数据示于图8中。DSC曲线指示在约186℃和197℃处有剧烈吸热。TGA曲线示出了至175℃时无显著性重量损失，指示未溶剂化相。蒸气吸附曲线示于图54中并且指示该材料为非吸湿的，且在高达95％相对湿度时仅显示0.075％重量变化。基于XRPD结果，该相在实验后保持不变。

需要研究来理解DSC曲线中的两个热事件。当一部分延胡索酸酯共晶在室温于MeOH中浆化时，发现如通过溶液NMR证实所得固体已转化成新的低熔点(174℃)形式的游离形式(形式G)。新游离形式(形式G)的XRPD图和DSC曲线分别示于图55和56中。也确定游离形式的形式G当在环境条件下贮存时容易转化成游离形式的形式F。在优化延胡索酸酯的结晶方法后，更新批次的热表征数据看起来不同(图57)。经优化的批次的特征在于DSC曲线仅具有两个热事件(通常在约190℃和196℃处)。此外，当与TGA曲线关联时(3.2％重量损失，通过与190℃吸热相关的温度范围)，第一吸热(其起初认为可能是游离形式F/A污染引起的)目前在约190℃处出现，远远高于任何已知游离形式的熔点且正好在分解温度的范围内。这似乎指示延胡索酸酯DSC曲线中的热事件可能归因于样品的分解而不是熔化物。

实施例18

这些形式的化学和物理稳定性被引发并且将样品贮存在60℃、40℃/75％RH、25℃/60％RH和5℃。发现游离碱形式F和延胡索酸酯共晶在40℃/75％RH和60℃下长达4个月是化学稳定的且无形式变化(图58和59)。发现游离碱单水合物在40℃/75％RH下长达4个月时是化学稳定的且无形式变化，但是在60℃2周后发现已转化成形式A(图60)。发现磷酸盐在40℃/75％RH和60℃下长达6个月是稳定的且无形式变化(图61)。

游离形式形式F、游离形式水合物和延胡索酸酯共晶各自被制成三种原型制剂(每种制剂各自使用不同赋形剂以及利用湿法或干法共混物)并且在25℃/60％RH和40℃/75％RH下加压多达三个月，然后测定。

实施例19

乙酸溶剂合物形式

结晶AMG151乙酸溶剂合物形式J通过将AMG151水合物形式C于纯乙酸中在室温浆化过夜来制备。结晶AMG151乙酸溶剂合物形式K通过将AMG151水合物形式C于40％水：60％乙酸中在室温下浆化过夜来制备。代表性XRPD图示于图62和64中，且DSC和TGA示于图63和65中。在150℃加热形式J后引起乙酸损失，形成新形式I。DSC分析示于图66中。在约186℃处观察到熔点。如图67所示，乙酸溶剂合物(形式I)具有不同的XRPD图，其在约11.9、12.7、13.3、17.9和26.0度2θ处具有独特的反射。

实施例20

游离碱形式L

从MEK/硝基甲烷、MEK/MeCN或EtOH/环己烷二元溶剂的溶液在蒸发条件下分离一种形式的游离碱。通过DSC，该形式在176.9℃处具有吸热熔化事件，如示于图69中。代表性XRPD图示于图68中。

实施例21

游离碱形式

游离碱的形式从苄腈单一溶剂在浆料条件下离析。如图70所示，通过DSC，该形式在108.2℃处具有吸热峰以及在180.5℃处具有吸热熔化。代表性XRPD图示于图71中。

前述仅仅是对本发明的举例说明并不旨在将本发明限制于所公开的形式。对本领域熟练技术人员是明显的改变和变化意在由所附权利要求书定义的本发明的范围和实质内。根据前面描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明精神和范围的前提下，可对本发明做各种变化和修改以使其适应于各种用途和条件。尽管已就具体实施方案描述本发明，但是这些实施方案的细节不应解释为限制。

实施例22

具有一致粒度分布的AMG151一水合物的结晶多晶型物，形式C的 制备

开发了制备AMG151一水合物，形式C的生长主导型(growthdominant)、pH驱使的、反应性结晶方法并且确定了对产物粒度具有最大影响的因素。就产物粒度而言结晶的鲁棒性通过替代缓冲液体系和pH监测得以改善。"生长主导型"是指晶体大小和成核现象，其中颗粒在彼此上生长/成核而不是成核形成“新”晶体。

就产物粒度分布("PSD")而言评价了硫酸体系的鲁棒性。在此研究中，硫酸的强度变化±5％，并且在引晶点加入的KOAc碱的当量在0.75至1.25之间变化，从而提供在引晶点1.7的pH至pH2.1的变化。使用湿法分散方法，用MalvernMastersizer2000仪器测量使用这些不同结晶参数的产物粒度分布。所有均产生一致PSD，除了观察到聚结颗粒的一个例外(参见表4)。所有鲁棒性实验使用3-5重量％经销铣的晶种。硫酸体系的生长动力学似乎比盐酸体系更慢(HCl体系的数据未示出)。发现，因为生长动力学比硫酸慢，所以可将粒度控制至更小的粒度分布。在所有用硫酸体系的实验中，甚至在长时间(16h)添加碱的情况下，通过聚焦光束反射率测量(FBRM)观察到成核事件。使用硫酸观察到粒度鲁棒性。

在表4中，d₁₀意指10％的颗粒小于所列的数字；d₅₀意指50％的颗粒小于所列的数字；且d₉₀意指90％的颗粒小于所列的数字。

表4.硫酸实验的结晶参数和PSD

引晶点pH	d10	d50	d90	观察/评价
					2.04	4μm	15μm	43μm
1.9	10μm	49μm	95μm	观察到聚结
					1.75	6μm	21μm	61μm	晶种溶解和批料自引晶
1.94	4μm	15μm	47μm	1.0当量的所加入的碱
					2.13	4μm	15μm	45μm	1.25当量的所加入的碱

引晶点pH	d10	d50	d90	观察/评价
					1.92	3μm	18μm	58μm
2.10	4μm	15μm	42μm
					1.73	4μm	19μm	51μm
1.92	3μm	15μm	46μm	500g规模(实施例23)

实施例23

500g规模示范-具有一致粒度分布的AMG151一水合物的结晶多晶 型物，形式C的制备

使用下列通用程序，于10L容器中以500g规模示范了使用硫酸的AMG151一水合物结晶：

结晶在pH1.92产生，并且将浆料老化过夜以完成结晶。结晶产物经由过滤分离并且在氮气流下干燥(467g,96％收率)。使用湿法分散方法，用MalvernMastersizer2000仪器测量粒度分布。对于所得粒度数据参见图72和表4。

实施例24

AMG151游离碱形式C结晶和随后在不引晶的情况下多晶型转化成 多晶型形式A

观察到，AMG151游离碱的较大规模生产得到具有增加水平的多晶型形式F的两种游离碱批料。在一份批料中，观察到在添加水、接着乙醇、随后浓HCl期间，混合物从未变成均质并观察到结晶固体。在精练过滤出含有一些少量形式A的多晶型AMG151水合物，形式C后对固体进行分析(方案G)。在另一份批料中，添加水，紧接快速添加乙醇和浓HCl，尽管这产生均质溶液，但是临近完成精练过滤时，观察到少量结晶的固体，可能是AMG151水合物形式C。

方案G

发现，水合物形式C在环境温度下在70:30v/v和75:25v/v水：EtOH溶剂组合中以20mL/g均可转化成形式A。因此研究了使水合物形式C结晶、然后继续进行溶剂介导的向纯形式A的多晶型转化的可能性。这将排除对结晶进行引晶的需要，已显示生成不同量的形式A和F(取决于存在于晶种晶体中的这两种形式的比率)。

将第一反应容器装入(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐(AMG151,8.0g,7.0重量％Cl)、随后装入水(56mL,7.0mL/gAMG151)、乙醇(无水，24mL,3.0mL/gAMG151)和37％盐酸水溶液(0.16g,AMG151的9–重量％氯测定)。将反应混合物转移至第二反应容器，并通过GFF纸精练过滤。将反应物在20-30℃搅动(注意：40分钟后产物缓慢从溶液中结晶并继续老化3小时，得到粘稠的结晶浆料，其通过XRPD被确认为水合物形式C)。将第二反应容器装入磷酸氢二钾(4.1g,1.44当量)、随后装入水(56mL,7.5mL/gAMG151)，并搅动直至均质。然后加入乙醇(无水，24mL,2.5mL/gAMG151)。该混合物通过GFF纸精练过滤并在约50分钟内缓慢转移到含有AMG151盐酸盐的第一反应器中。XRPD分析确认形式C(注意：pH＝6.56,T＝26.0℃。选择pH>4.5以避免在从形式C至形成A的多晶型转化期间任何潜在的向氨基吡啶的降解)。将结晶混合物在25℃搅动17小时。XRPD分析确认形式C。将结晶混合物加热至50℃达23小时。XRPD分析确认形式C。加入乙醇(无水，14mL)以提供水：EtOH65:35v/v的溶剂比率。将结晶混合物在50℃搅动4小时。XRPD分析确认形式C。加入乙醇(无水，14mL)以提供水：EtOH60:40v/v的溶剂比率。将结晶混合物在50℃搅动2小时。XRPD分析在形式A的存在下确认形式C。将结晶混合物在50℃搅动68小时。XRPD分析确认形式C完全转化成目标结晶多晶型形式A。将结晶混合物冷却至环境温度并过滤。用水：EtOH的60:40v/v混合物洗涤湿滤饼两次(10mL水，0.75mL/gAMG151和乙醇0.5mL/gAMG151)。然后将湿滤饼在真空烘箱中于55℃和-22mmHg用氮气流干燥以提供目标产物(S)-1-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙烷-1,2-二醇多晶型形式A(5.78g)。XRPD图示于图73中。

结论

这提供制备基本上呈形式A的形式的结晶多晶型物AMG151游离碱的方法，由此无需引晶。这种方法消除了对晶种(在形式A晶种晶体中存在形式F)质量的担忧，此晶种可导致除形式A之外的形式F的晶体生长，从而提供具有升高的形式F多晶型物水平的产物。

将溶剂比率从起始比率的水：EtOH的70:30v/v混合物调节至水：EtOH的60:40v/v混合物假定能够改善溶解度，因此提供溶剂介导的从水合物形式C至无水形式A的多晶型转化。

如果通过在分离之前将另外的水装回到结晶浆料中来将水：EtOH的溶剂比率调节回约70:30v/v至75:25v/v，那么分离收率可得以改善。

所有提及的参考文献、专利、申请和公布据此通过引用整体并入，如同写入于此。

Claims (26)

1.一种(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇一水合物的结晶多晶型物，形式C。

2.如权利要求1所述的多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在约6.9、8.2、18.2、19.2和30.2处的XRPD衍射峰(2θ度)。

3.如权利要求1所述的多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于通过差示扫描量热法在约113℃具有吸热峰出现。

4.如权利要求1所述的多晶型物，其包含约3.2％至约4.6％的水。

5.一种(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物，形式A，其中所述多晶型物的特征在于在约9.6、12.4、19.9、20.1和23.4处的XRPD衍射峰(2θ度)。

6.如权利要求5所述的多晶型物，其中所述多晶型物基本上呈形式A的形式。

7.一种(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物，形式F，其中所述多晶型物的特征在于在约10.8、15.2、15.8、20.4和26.7处的XRPD衍射峰(2θ度)。

8.一种(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物形式A和(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物形式F的混合物。

9.根据权利要求8所述的混合物，其中形式A的特征在于在约9.6、12.4、19.9、20.1和23.4处的XRPD衍射峰(2θ度)，且形式F的特征在于在约10.8、15.2、15.8、20.4和26.7处的XRPD衍射峰(2θ度)。

10.根据权利要求8或9所述的混合物，其中所述混合物包含：

(a)按重量计约0.1％的形式A和99.9％的形式F；或

(b)按重量计约10％的形式A和90％的形式F；或

(c)按重量计约20％的形式A和80％的形式F；或

(d)按重量计约25％的形式A和75％的形式F；或

(e)按重量计约30％的形式A和70％的形式F；或

(f)按重量计约40％的形式A和60％的形式F；或

(g)按重量计约50％的形式A和50％的形式F；或

(h)按重量计约60％的形式A和40％的形式F；或

(i)按重量计约75％的形式A和25％的形式F；或

(j)按重量计约80％的形式A和20％的形式F；或

(k)按重量计约90％的形式A和10％的形式F；或

(l)按重量计约99.9％的形式A和0.1％的形式F。

11.一种药物组合物，其包含总剂量的根据权利要求中1-10中任一项所述的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的结晶多晶型物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.一种治疗患者糖尿病的方法，其包括向所述需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的结晶多晶型物。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的结晶多晶型物在制造用于管理或治疗糖尿病的药物中的用途。

14.一种用于制备(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的方法，其包括：

用碱和(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-5-甲苯磺酰基-1,2,4-噻二唑处理3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-胺以形成(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；以及

用酸处理所述(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺以提供(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇。

15.一种用于制备(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的方法，其包括：

用碱和甲苯磺酰基卤处理3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶1-氧化物和具有下式的化合物：

其中P为保护基，且各R是芳基或烷基，或两个R基团一起形成环烷基环，随后添加酸以提供(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇。

16.一种用于制备(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇的方法，其包括：

使2-氯-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶与(S)-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺在碱存在下反应以形成(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；以及

用酸处理(S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-N-(3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺以提供(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇。

17.一种用于制备基本上呈形式A的形式的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇游离碱的结晶多晶型物的的方法，其包括：

将(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇盐酸盐与水、乙醇和37％盐酸水溶液合并以提供(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇水合物，形式C；

将K₂HPO₄、水和乙醇加入至所述酸性溶液以调节pH并且还将乙醇加入至所述含有AMG151水合物形式C的溶液直至水:乙醇的比率为60:40；以及

将所述溶液在约50℃搅拌以提供基本上呈形式A的形式的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇游离碱。

18.一种用于制备基本上呈形式C的形式的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇盐酸盐的结晶多晶型物的方法，其包括：

将(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇盐酸盐与水、乙醇和37％盐酸水溶液合并；以及

将K₂HPO₄、水和乙醇加入至所述酸性溶液以提供基本上呈形式C的形式的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇水合物的结晶多晶型物。

19.一种用于制备具有一致粒度分布的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇一水合物形式C的方法，其包括：

将(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇与1N硫酸水溶液在环境温度合并；

将水加入至所述酸性溶液；在环境温度将1.0N乙酸钾水溶液加入至所述酸性溶液以调节所述酸性溶液的pH在1.7与2.1之间；

当所述酸性溶液的pH在1.7与2.1之间时，用(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇一水合物形式C对所述酸性溶液引晶；

以及使所述形式C从所述溶液结晶。

20.如权利要求19所述的方法，其中加入约2-3重量百分比的所述晶种。

21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述晶种为经销铣的(1S)-1-[5-({3-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基}氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙烷-1,2-二醇一水合物，形式C。

22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法提供了具有低于20μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。

23.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法提供了具有低于50μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。

24.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法提供了具有低于100μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。

25.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法提供了具有低于200μm的粒度d₉₀的AMG151一水合物，形式C。

26.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述方法提供了具有以下粒度分布概况的AMG151一水合物，形式C：约3-6μm之间的d₁₀，约15与21μm之间的d₅₀，和约42与61μm之间的d₉₀。