CN103813793A - 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型 - Google Patents

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Abstract

公开了4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的新的溶剂化和去溶剂化多晶型。本发明的一种实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A-1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物”)，其中该晶型的特征为，当利用CuKα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约4.0、8.1、10.1、14.2、16.2、18.6、20.3、24.7、25.0和26.5的衍射角(°2θ)。

Description

4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型
发明背景
在寻求固体口服药物化合物的可开发的形式时，探寻许多特定特征。尽管可开发药物化合物的非晶形，但通常优选具有高结晶度的化合物。通常这样的高结晶度化合物是盐。
国际公开号WO 2004/046092描述了指示为CCR9受体拮抗剂且表明可用于治疗CCR9介导的病症的一系列化合物。该申请中具体公开了化合物4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺。鉴定具有适宜口服给药的性质的这类化合物的稳定晶型对于治疗CCR9介导的疾病来说是高度期望的。
发明概述
本发明涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐(以下称为“化合物A”)的新的溶剂化或去溶剂化的多晶型。本发明化合物由结构(I)表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
具体地，为其中X是溶剂或溶剂混合物如1,4-二氧杂环己烷/水、甲酰胺、二甲亚砜或水，或其中X不存在的化合物。本发明化合物可用于拮抗CCR9受体，并且用于治疗疾病如炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
附图简述
图1显示化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物的X-射线粉末衍射图。
图2显示化合物A - 甲酰胺溶剂化物的X-射线粉末衍射图。
图3显示化合物A - 二甲亚砜溶剂化物的X-射线粉末衍射图。
图4显示化合物A - 去溶剂化晶型的X-射线粉末衍射图。
图5显示化合物A - 水合物的X-射线粉末衍射图。
图6显示化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物的拉曼光谱。
图7显示化合物A - 甲酰胺溶剂化物的拉曼光谱。
图8显示化合物A - 二甲亚砜溶剂化物的拉曼光谱。
图9显示化合物A - 去溶剂化晶型的拉曼光谱。
图10显示化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物的差示扫描量热迹线。
图11显示化合物A - 甲酰胺溶剂化物的差示扫描量热迹线。
图12显示化合物A - 二甲亚砜溶剂化物的差示扫描量热迹线。
图13显示化合物A - 去溶剂化晶型的差示扫描量热迹线。
图14显示化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物的热重分析迹线。
图15显示化合物A - 甲酰胺溶剂化物的热重分析迹线。
图16显示化合物A - 二甲亚砜溶剂化物的热重分析迹线。
图17显示化合物A - 去溶剂化晶型的热重分析迹线。
图18显示化合物A - 水合物的热重分析迹线。
发明详述
本发明涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的新的溶剂化或去溶剂化的多晶型。本发明的一种实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物”)，其中该晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约4.0、8.1、10.1、14.2、16.2、18.6、20.3、24.7、25.0和26.5的衍射角(°2θ)。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物，其中该晶型的特征为其X-射线粉末衍射图与图1基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱含有在约668、743、804、1125、1154、1162、1286、1544、1587、1597、1611、1657和1672 cm-1处的峰。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱与图6基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物，其中该晶型具有与图10基本一致的差示扫描量热迹线和/或与图14基本一致的热重分析迹线。
本发明的另一实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A - 甲酰胺溶剂化物”)，其中该晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约5.9、8.6、12.1、12.7、16.1、16.9、17.4、17.8、18.0、20.4、20.6、21.7、22.6、23.7、23.9、24.3、25.9、26.3、26.5、26.9、27.9、30.9和38.6的衍射角(°2θ)。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 甲酰胺溶剂化物，其中该晶型的特征为其X-射线粉末衍射图与图2基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 甲酰胺溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱含有在约655、668、737、804、1079、1099、1123、1161、1229、1303、1465、1537、1595、1611和1654 cm-1处的峰。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 甲酰胺溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱与图7基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 甲酰胺溶剂化物，其中该晶型具有与图11基本一致的差示扫描量热迹线和/或与图15基本一致的热重分析迹线。
本发明的另一实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A - 二甲亚砜溶剂化物”)，其中该晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约5.6、8.0、10.8、15.7、17.0、17.7、18.0、18.1、18.4、21.2、21.8、22.5、22.8、24.3、28.6、29.7和34.5的衍射角(°2θ)。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 二甲亚砜溶剂化物，其中该晶型的特征为其X-射线粉末衍射图与图3基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 二甲亚砜溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱含有在约662、672、718、729、750、799、1078、1109、1158、1236、1302、1536、1588、1596和1636 cm-1处的峰。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 二甲亚砜溶剂化物，其中该晶型的拉曼光谱与图8基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 二甲亚砜溶剂化物，其中该晶型具有与图12基本一致的差示扫描量热迹线和/或与图16基本一致的热重分析迹线。
本发明的另一实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A - 去溶剂化晶型”)，其中该晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约6.5、9.6、10.6、11.9、14.4、16.1、17.7、17.9、19.3、21.1、22.0、22.2、23.4、23.6、24.4、26.3、27.7、28.5和29.5的衍射角(°2θ)。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 去溶剂化晶型，其中该晶型的特征为其X-射线粉末衍射图与图4基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 去溶剂化晶型，其中该晶型的拉曼光谱含有在约654、667、737、803、855、1077、1122、1160、1311、1461、1536、1592、1609和1648 cm-1处的峰。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 去溶剂化晶型，其中该晶型的拉曼光谱与图9基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 去溶剂化晶型，其中该晶型具有与图13基本一致的差示扫描量热迹线和/或与图17基本一致的热重分析迹线。
本发明的另一实施方案涉及4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(以下称为“化合物A - 水合物”)，其中该晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图包含约6.1、12.4、15.9、16.4、16.9、17.8、18.0、19.1、23.4和25.0的衍射角(°2θ)。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 水合物，其中该晶型的特征为其X-射线粉末衍射图与图5基本一致。
本发明的另一实施方案涉及化合物A - 水合物，其中该晶型的热重分析迹线与图18基本一致。
本领域技术人员公知且理解获得X­-射线粉末衍射(XRPD)图时所涉及的所用装置、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其它参数可能引起衍射图中峰(lines)的外观、强度和位置的一些变异性。与本文提供的图1、2、3、4或5“基本一致”的X-射线粉末衍射图是本领域技术人员认为代表具有与具有图1、2、3、4或5的XRPD 图的化合物相同的晶型的化合物的XRPD 图。也就是说，该XRPD图可与图1、2、3、4或5的XRPD图相同，或更可能其可稍微不同。这样的XRPD图可不必要显示本文所呈现的衍射图的每个峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、强度或位移的轻微变化。本领域技术人员通过比较它们的XRPD图，能够确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的晶型相同的晶型或不同的晶型。例如，本领域技术人员可将4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐样品的XRPD图与图1叠加，并且利用本领域的专门技术和知识来容易地确定该样品的XRPD图是否与化合物 - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物的XRPD图基本一致。如果该XRPD图与图1基本一致，则所述样品晶型可容易且精确地鉴定为具有与化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物相同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定给出的得自XRPD 图的衍射角 (以°2θ表示) 是否在与本文呈现的数值大致相同的位置。
“本发明化合物”是指4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐，特别是本文定义为化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物、化合物A - 甲酰胺溶剂化物、化合物A - 二甲亚砜溶剂化物、化合物A - 去溶剂化晶型和化合物A - 水合物的晶型。
本发明包括用于治疗或改善需要其的对象的CCR9介导的病症的治疗方法，所述方法包括向需要其的对象给予有效量的本发明化合物或包含有效量的本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的组合物。
本文所用的词组“CCR9介导的病症”以及相关的词组和术语是指以不适当的(即小于或高于正常)CCR9功能活性为特征的病况或疾病。不适当的CCR9功能活性可由于在通常不表达CCR9的细胞内表达CCR9，CCR9表达增加(导致例如炎性和免疫调节性病症和疾病)或CCR9表达减少而产生。不适当的CCR9功能活性也可由于通常不分泌TECK的细胞分泌TECK、TECK表达增加(导致例如炎性和免疫调节性病症和疾病)或TECK表达减少而产生。CCR9介导的病症可完全或部分由不适当的CCR9功能活性介导。然而，CCR9介导的病症是这样的病症，其中CCR9的调节对潜在病况或疾病产生某些作用(例如CCR9拮抗剂导致至少一些患者的患者健康方面的某些改善)。
“有效量”是指在对象中引起期望的生物响应的原料药(drug substance)(即本发明化合物)的量。这样的响应包括接受治疗的疾病或病症的症状减轻。在这种治疗方法中本发明化合物的有效量为约0.001至100 mg/kg患者体重/天，其可以单剂量或多剂量给药。剂量水平优选为约 0.01至约25 mg/kg/天，更优选约0.05至约10 mg/kg/天。适合的剂量水平可为约0.01至25 mg/kg/天，约0.05至10 mg/kg/天，或约0.1 至5 mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以是 0.005至0.05、0.05至0.5、0.5至5.0、或5.0至50 mg/kg/天。对于口服给药，所述组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片剂的形式提供以用于针对待治疗患者进行剂量的对症调整。所述化合物可以以每天1至4次，优选每天1次或2次的方案给药。
然而，应该理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、联合用药以及接受治疗的特定病况的性质和严重程度。
给药方法包括在治疗期间的不同时期给予有效量的本发明化合物或组合物或以联合的形式同时给予有效量的本发明化合物或组合物。本发明的方法包括所有已知的治疗性治疗方案。
可用本发明化合物、组合物和方法治疗或预防与炎症、免疫病症、感染和癌症相关的疾病和病况。在一组实施方案中，人或其它物种的疾病或病况(包括慢性疾病)可用CCR9功能抑制剂治疗。这些疾病或病况包括：(1) 过敏性疾病，如全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫刺伤过敏和食物过敏，(2) 炎性肠病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3) 阴道炎，(4) 银屑病和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹和瘙痒，(5) 血管炎，(6) 脊椎关节病，(7) 硬皮病，(8) 哮喘和呼吸系统过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病等，(9) 自身免疫性疾病，如纤维肌痛(fibromyalagia)、硬皮病、强直性脊柱炎、幼年型RA、斯蒂尔病(Still's disease)、多关节幼年型RA、少关节幼年型RA、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、多发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、肾小球肾炎等，(10) 移植物排斥(包括同种异体移植物排斥)，(11) 移植物抗宿主疾病 (包括急性和慢性两者)，(12) 其中需要抑制不希望的炎性反应的其它疾病，如动脉粥样硬化、肌炎、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、败血症、结节病(sarcoidosis)、过敏性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、窦炎、贝切特综合征(Behcet's syndrome)和痛风，(13) 肺纤维化和其它纤维化疾病，和(14) 肠易激综合征。
本发明方法优选涉及治疗选自以下的疾病或病况：炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；过敏性疾病，如银屑病、特应性皮炎和哮喘；及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎。
本发明方法更优选涉及治疗炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明化合物和组合物可与其它具有预防和治疗感兴趣的病况或疾病(如炎性病况和疾病，包括炎性肠病、过敏性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘，以及上述那些病症)的相关功效的化合物或组合物联合。本领域普通技术人员可进行适当药剂的选择以用于联合疗法。治疗药剂的联合可协同起效以实现各种病症的治疗或预防。利用这种方法，能够以较低的各药剂的剂量实现治疗效果，因而降低潜在的不利的副作用。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化并取决于各成分的有效剂量。一般而言，使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID 联合时，本发明化合物与 NSAID的重量比范围通常为约 1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明化合物与其它活性成分的联合通常也在上述范围内，但在所有情况下，应当使用各活性成分的有效剂量。
联合疗法包括共同给药本发明化合物和所述其它药剂、连续给药本发明化合物和所述其它药剂、给药含有本发明化合物和所述其它药剂的组合物、或同时给药含有本发明化合物和所述其它药剂的不同的组合物。
本发明还涉及本发明化合物作为活性治疗物质，特别是在治疗CCR9介导的病症中的用途。本发明特别包括本发明化合物在治疗炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎中的用途。
另一方面，本发明包括本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
“药学上可接受的载体”是指具有足够的纯度和质量可用于本发明化合物的制剂、当适当给予人类时不产生不良反应、并且可用作原料药(即本发明化合物)的媒介物的任何一种或多种化合物和/或组合物。
本发明还包括制备包含本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的组合物的方法，以及包括由此类方法得到的那些组合物，所述方法包括常规制药技术。例如，本发明化合物可在配制前碾磨成纳米尺寸。也可以通过研磨、微粉化或本领域已知的其它粒径减小方法来制备本发明化合物。这样的方法包括但不限于美国专利Nos. 4,826,689、5,145,684、5,298,262、5,302,401、5,336,507、5,340,564、5,346,702、5,352,459、5,354,560、5,384,124、5,429,824、5,503,723、5,510,118、5,518,187、5,518,738、5,534,270、5,536,508、5,552,160、5,560,931、5,560,932、5,565,188、5,569,448、5,571,536、5,573,783、5,580,579、5,585,108、5,587,143、5,591,456、5,622,938、5,662,883、5,665,331、5,718,919、5,747,001, PCT申请 WO 93/25190、WO 96/24336和WO 98/35666(其各自通过引用并入本文)中所述的那些。可利用本领域技术人员已知的技术和方法来制备本发明的药物组合物。本领域通常使用的一些方法描述于Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)，其全部教导通过引用并入本文。
本发明的组合物包括眼用、口服、经鼻、透皮、局部(经或不经包藏(occlusion))、静脉内(推注和输注)和注射(腹腔内、皮下、肌内、瘤内或肠道外)组合物。所述组合物可在剂量单位内，如在片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液或眼部递送装置(如促进速释(immediate release)、定时释放(timed release)或缓释(sustained release)的隐形眼镜等)、肠道外溶液或悬浮液、计量气溶胶或液体喷雾、滴剂、安瓿瓶、自动注射装置或栓剂内；用于经眼、经口、鼻内、舌下、肠道外或直肠给药，或通过吸入或吹入(insufflation)给药。
适合口服给药的本发明的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、囊片(caplets)、胶囊(各自包括速释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂。
口服组合物优选配制为均匀的组合物，其中原料药(即本发明化合物)均匀分散于整个混合物中，其可容易地再分为含有等量本发明化合物的剂量单位。所述组合物优选通过以下方法制备：将本发明化合物与一种或多种任选存在的药物载体(如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和崩解剂)、一种或多种任选存在的惰性药物赋形剂(如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和糖浆)、一种或多种任选存在的常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、和任一种胶质(gum))以及任选的稀释剂(如水)混合。
粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖 (例如葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜味剂及天然和合成的胶质(例如阿拉伯胶和黄蓍胶)。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂和膨润土。
本发明化合物也可经由延时释放(delayed release)组合物给药，其中所述组合物包括本发明化合物和可生物降解的缓释载体(例如聚合物载体) 或药学上可接受的不可生物降解的缓释载体(例如离子交换载体)。
可生物降解和不可生物降解的延时释放载体是本领域众所周知的。可生物降解的载体用于形成颗粒或基质，所述颗粒或基质保留一种或多种原料药(即本发明化合物)并且在适宜的环境下(例如水性、酸性、碱性等)缓慢降解/溶解以释放一种或多种原料药。这样的颗粒在体液中降解/溶解以释放其中的一种或多种原料药(即本发明化合物)。所述颗粒优选是纳米颗粒(例如直径在约1至 500 nm的范围内，优选直径约50-200 nm且最优选直径约100 nm)。在制备缓释组合物的方法中，先将缓释载体和本发明化合物溶于或分散于有机溶剂中。将所得混合物添加到含有任选的一种或多种表面活性剂的水溶液中以生成乳液。然后从乳液中蒸发有机溶剂以得到含有缓释载体和本发明化合物的颗粒的胶态悬浮液。
片剂和胶囊是有利的口服剂量单位形式。可利用标准技术将片剂包糖衣或包覆薄膜。片剂也可被包衣或以另外的方式混配来提供延长的控释治疗效果。所述剂型可包括内部剂量组分和外部剂量组分，其中所述外部组分是所述内部组分上的包层的形式。所述两种组分还可通过抵抗胃中的分解(如肠溶层)并允许所述内部组分完整穿过十二指肠的一层或延迟或持续释放的一层来分离。可使用各种肠溶和非肠溶层或包衣材料(如聚合酸、虫胶、乙酰基醇(acetyl alcohol)和醋酸纤维素或其组合)。
无需进一步详细阐述，据信利用前述描述，本领域技术人员可最大程度地利用本发明。因此，以下实施例应视为仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的无水结晶钠盐的制备
向反应容器中装入300 g 4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺、4,737 mL 工业甲基化酒精(IMS)和302.4 mL水。在25℃下，向该浆液中添加27.245 g氢氧化钠小球。反应混合物在环境温度下搅动50分钟，接着加热至 ~78℃以溶解所有固体。然后过滤该澄清溶液，同时在整个过滤过程中保持温度高于55℃。过滤后，将滤液再次加热至75℃，然后冷却至55℃，并在环境温度下用 3.0 g 化合物B - 无水晶型 (通过类似方法制备)在15 mL IMS中的浆液引晶。将浆液在55℃保持过夜，然后冷却至45℃。采用真空蒸馏，同时将反应器夹套加热至65℃并使该浆液温度不超过55℃，在反应器中留下~1,500 mL浆液。将该浆液冷却至-10℃，在该温度下保持过夜，然后转移到过滤器干燥器中并停留10分钟。将过滤器的夹套温度预冷至-10℃。利用0.5至1巴的氮气压力将母液抽出(break-through)除去。在结晶器中装入1,200 mL IMS的第一预冷却的洗液，冷却至-10℃。将洗液转移至过滤器中的滤饼，搅动10分钟，停留10分钟，并在0.5至1巴氮气压力下移出。在相同条件下重复洗涤滤饼另外两次。将过滤器的夹套温度升至20℃并在0.5至1巴氮气压力下吹出滤饼直至除去的溶剂化为滴流。在搅动下在70℃真空干燥湿滤饼以得到258.3 g呈黄色结晶固体的标题化合物。
实施例 2
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐 (化合物A - 1,4-二氧杂环己烷/水溶剂化物)的制备
将100 mg 4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的无水结晶钠盐称重置于含有搅拌条的1.8-mL小瓶中。加入水(43.9 μL)、1,4-二氧杂环己烷 (53.0 μL)和1 M氢氧化钠(4.3 μL)，将小瓶盖紧，并将溶液在25℃搅拌5天。利用布氏漏斗分离所得固体，并将滤饼风干1小时以得到呈黄色固体的标题化合物。
图1显示该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图，表I给出衍射角和晶格间距的汇总。在PANanalytical X'Pert Pro衍射仪(型号PW3040/60, 序列号DY2407)上利用X'Celerator探测器进行XRPD分析。采集条件包括：Cu Kα辐射(λ = 1.54059 Å), 发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角：50.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：40.005秒。利用零背景(front fill)技术制备样品。
Figure 112759DEST_PATH_IMAGE002
由Nd:YVO4激光器 (λ = 1064 nm)激发，在Nicolet NXR 9650 FT-拉曼光谱仪上以4 cm-1的分辨率记录标题化合物的拉曼光谱。该物质的拉曼光谱示于图6，在668、743、804、1125、1154、1162、1286、1544、1587、1597、1611、1657和1672 cm-1处观察到主要的峰。
在TA Instruments Q1000差示扫描量热仪上记录标题化合物的差示扫描量热(DSC)温谱图并示于图10。样品称重置于铝盘，在上面放置盘盖并轻压而不密封该盘。利用15℃/min的升温速率进行实验。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录标题化合物的热重分析(TGA)温谱图并示于图14。利用15℃/min的升温速率进行实验。
实施例 3
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(化合物A - 甲酰胺溶剂化物)的制备
将300 mg 4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的无水结晶钠盐称重置于含有搅拌条的4-mL小瓶中。顺序加入二氯甲烷 (1,050 μL)、甲酰胺 (450 μL)和0.5 M 甲醇钠(38.4 μL)。将该悬浮液加热至40℃并搅拌30分钟。将样品以1℃/分钟冷却至0℃，然后搅拌另外30分钟。利用布氏漏斗分离所得固体，滤饼用冷二氯甲烷(4 mL，预冷至1℃)洗涤，并在50℃干燥30分钟以得到呈黄色固体的标题化合物。
图2显示该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图，表II给出衍射角和晶格间距的汇总。在PANanalytical X'Pert Pro衍射仪(型号PW3040/60，序列号DY2407)上利用X'Celerator探测器进行XRPD分析。采集条件包括：Cu Kα辐射(λ = 1.54059 Å)，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ， 终止角：50.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：40.005秒。利用零背景(front fill)技术制备样品。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由Nd:YVO4激光器 (λ = 1064 nm)激发，在Nicolet NXR 9650 FT-拉曼光谱仪上以4 cm-1的分辨率记录标题化合物的拉曼光谱。该物质的拉曼光谱示于图7，在655、668、737、804、1079、1099、1123、1161、1229、1303、1465、1537、1595、1611和1654 cm-1处观察到主要的峰。
在TA Instruments Q1000差示扫描量热仪上记录标题化合物的差示扫描量热(DSC)温谱图并示于图11。样品称重置于铝盘，在上面放置盘盖并轻压而不密封该盘。利用15℃/min的升温速率进行实验。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录标题化合物的热重分析(TGA)温谱图并示于图15。利用15℃/min的升温速率进行实验。
实施例 4
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(化合物A - 二甲亚砜溶剂化物)的制备
将100 mg 4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的无水结晶钠盐称重置于含有搅拌条的2-mL小瓶中。顺序加入氯苯(350 μL)、二甲亚砜 (150 μL)和0.5 M甲醇钠 (12.5 μL)。将该悬浮液在25℃加热3周。在滤纸上分离所得固体，滤饼在40℃干燥2小时以得到标题化合物。
图3显示该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图，表III给出衍射角和晶格间距的汇总。在PANanalytical X'Pert Pro衍射仪(型号PW3040/60，序列号DY2407)上利用X'Celerator探测器进行XRPD分析。采集条件包括：Cu Kα辐射(λ = 1.54059 Å)，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ， 终止角：50.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：40.005秒。利用零背景(front fill)技术制备样品。
Figure 905265DEST_PATH_IMAGE004
由Nd:YVO4激光器 (λ = 1064 nm)激发，在Nicolet NXR 9650 FT-拉曼光谱仪上以4 cm-1的分辨率记录标题化合物的拉曼光谱。该物质的拉曼光谱示于图8，在662、672、718、729、750、799、1078、1109、1158、1236、1302、1536、1588、1596和1636 cm-1处观察到主要的峰。
在TA Instruments Q1000差示扫描量热仪上记录标题化合物的差示扫描量热(DSC)温谱图并示于图12。样品称重置于铝盘，在上面放置盘盖并轻压而不密封该盘。利用15℃/min的升温速率进行实验。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录标题化合物的热重分析(TGA)温谱图并示于图16。利用15℃/min的升温速率进行实验。
实施例 5
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(化合物A - 去溶剂化晶型)的制备
将100 mg的4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的结晶甲酰胺溶剂化物(化合物A - 甲酰胺溶剂化物)置于铝TGA盘上并利用TA Instruments Q5000热重分析仪以15℃/分钟的速率加热至260℃以得到标题化合物。
图4显示该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图，表IV给出衍射角和晶格间距的汇总。在PANanalytical X'Pert Pro衍射仪(型号PW3040/60，序列号DY2407)上利用X'Celerator探测器进行XRPD分析。采集条件包括：Cu Kα辐射(λ = 1.54059 Å)，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ， 终止角：50.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：40.005秒。利用零背景(front fill)技术制备样品。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
由Nd:YVO4激光器(λ = 1064 nm)激发，在Nicolet NXR 9650 FT-拉曼光谱仪上以4 cm-1的分辨率记录标题化合物的拉曼光谱。该物质的拉曼光谱示于图9，在654、667、737、803、855、1077、1122、1160、1311、1461、1536、1592、1609和1648 cm-1处观察到主要的峰。
在TA Instruments Q1000差示扫描量热仪上记录标题化合物的差示扫描量热(DSC)温谱图并示于图13。样品称重置于铝盘，在上面放置盘盖并轻压而不密封该盘。利用15℃/min的升温速率进行实验。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录标题化合物的热重分析(TGA)温谱图并示于图17。利用15℃/min的升温速率进行实验。
实施例 6
4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的结晶钠盐(化合物A - 水合物)的制备
将约30 mg的4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的去溶剂化晶型(化合物A - 去溶剂化晶型)置于扁平XRPD样品支持器上并在通风橱内静置5周以得到与一些起始去溶剂化物质混合的标题化合物。
图5显示该物质的X-射线粉末衍射(XRPD)图，表V给出衍射角和晶格间距的汇总。在PANanalytical X'Pert Pro衍射仪(型号PW3040/60，序列号DY2407)上利用X'Celerator探测器进行XRPD分析。采集条件包括：Cu Kα辐射(λ = 1.54059 Å)，发生器电压：45kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ， 终止角：50.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：40.005秒。利用零背景(front fill)技术制备样品。
Figure 747320DEST_PATH_IMAGE006
在TA Instruments Q5000热重分析仪上记录产物的热重分析(TGA)温谱图并示于图18。利用15℃/min的升温速率进行实验。

Claims (28)

1.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图含有约4.0、8.1、10.1、14.2、16.2、18.6、20.3、24.7、25.0和26.5 °2θ的衍射角。
2.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致。
3.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱含有在约668、743、804、1125、1154、1162、1286、1544、1587、1597、1611、1657和1672 cm-1处的峰。
4.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱与图6基本一致。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体。
6.制备药物组合物的方法，包括使根据权利要求1-4中任一项所述的晶型与药学上可接受的载体混合。
7.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图含有约5.9、8.6、12.1、12.7、16.1、16.9、17.4、17.8、18.0、20.4、20.6、21.7、22.6、23.7、23.9、24.3、25.9、26.3、26.5、26.9、27.9、30.9和38.6 °2θ的衍射角。
8.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，其X-射线粉末衍射图与图2基本一致。
9.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱含有在约655、668、737、804、1079、1099、1123、1161、1229、1303、1465、1537、1595、1611和1654 cm-1处的峰。
10.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱与图7基本一致。
11.药物组合物，其包含根据权利要求7-10中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体。
12.制备药物组合物的方法，包括使根据权利要求7-10中任一项所述的晶型与药学上可接受的载体混合。
13.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图含有约5.6、8.0、10.8、15.7、17.0、17.7、18.0、18.1、18.4、21.2、21.8、22.5、22.8、24.3、28.6、29.7和34.5 °2θ的衍射角。
14.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，其X-射线粉末衍射图与图3基本一致。
15.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱含有在约662、672、718、729、750、799、1078、1109、1158、1236、1302、1536、1588、1596和1636 cm-1处的峰。
16.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱与图8基本一致。
17.药物组合物，其包含根据权利要求13-16中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体。
18.制备药物组合物的方法，包括使根据权利要求13-16中任一项所述的晶型与药学上可接受的载体混合。
19.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图含有约6.5、9.6、10.6、11.9、14.4、16.1、17.7、17.9、19.3、21.1、22.0、22.2、23.4、23.6、24.4、26.3、27.7、28.5和29.5 °2θ的衍射角。
20.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，其X-射线粉末衍射图与图4基本一致。
21.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱含有在约654、667、737、803、855、1077、1122、1160、1311、1461、1536、1592、1609和1648 cm-1处的峰。
22.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的拉曼光谱与图9基本一致。
23.药物组合物，其包含根据权利要求19-22中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体。
24.制备药物组合物的方法，包括使根据权利要求19-22中任一项所述的晶型与药学上可接受的载体混合。
25.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，当利用Cu Kα辐射测量时，其X-射线粉末衍射图含有约6.1、12.4、15.9、16.4、16.9、17.8、18.0、19.1、23.4和25.0 °2θ的衍射角。
26.4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的晶型，其中所述晶型的特征为，其X-射线粉末衍射图与图5基本一致。
27.药物组合物，其包含根据权利要求25或权利要求26所述的晶型和药学上可接受的载体。
28.制备药物组合物的方法，包括使根据权利要求25或权利要求26所述的晶型与药学上可接受的载体混合。
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