MX2014000658A - Formas poliformicas de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4 -cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida. - Google Patents

Formas poliformicas de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4 -cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida.

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Abstract

Se describen novedosas formas polimórficas solvatadas y desolvatadas de la sal de sodio de 4-ter-butil-N-[4-cloro-2-(1-oxi -piridina-4-carbonil) fenil]-bencensulfonamida. Una modalidad de la presente invención se dirige a una sal de sodio cristalina de 4-ter-butil-N-[4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil) fenil) -bencensulfonamida (en lo sucesivo "Solvato de compuesto A-1, 4dioxano/aguau), en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo compuesto por ángulos de difracción (28°), cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.0, 8.1, 10.1, 14.2, 16.2, 18.6, 20.3, 24.7, 25.0, and 26.5.

Description

FORMAS POLIMORFICAS DE LA SAL DE SODIO DE 4-TER-BUTIL-N- [4 - CLORO-2- (l-OXI-PIRIDINA-4-CARBONIL) -FEN L] -BENCENSULFONAMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la búsqueda de una forma para desarrollo de un compuesto farmacéutico sólido, administrado oralmente, se buscan una cantidad de características específicas. Aunque una forma amorfa de un compuesto farmacéutico puede ser desarrollada, compuestos que tienen alta cristalinidad en general se prefieren. A menudo, estos compuestos altamente cristalinos son sales.
La Publicación Internacional Número WO 2004/046092 describe una serie de compuestos que se indican como antagonistas del receptor de CCR9, y que se indican como útiles en el tratamiento de desordenes mediados por CCR9. Específicamente se describe en esa aplicación el compuesto 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida. Identificación de una forma cristalina estable, de este compuesto con propiedades convenientes para administración oral, sería altamente conveniente para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR9.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosas formas solvatada o desolvatada polimórfica de la sal sodio de 4 -ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] - bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A" ) . Los compuestos de la invención se representan por la estructura (I) : Específicamente, compuestos en donde X es un solvente o mezcla de solventes tales como 1, -dioxano/agua, formamida, dimetilsulfóxido, o agua o en donde X está ausente. Los compuestos de esta invención son útiles para antagonizar al receptor CCR9, y para tratar enfermedades tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - 1 , 4 -dioxano/agua solvato.
Figura 2 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - formamida solvato.
Figura 3 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato.
Figura 4 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - forma cristalina desolvatada.
Figura 5 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - hidrato.
Figura 6 muestra un espectro Raman del Compuesto A - 1 , 4 -dioxano/agua solvato.
Figura 7 muestra un espectro Raman del Compuesto A - formamida solvato .
Figura 8 muestra un espectro Raman del Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato.
Figura 9 muestra un espectro Raman del Compuesto A - forma cristalina desolvatada.
Figura 10 muestra un trazo de calorimetría de barrido diferencial del Compuesto A - 1, 4 -dioxano/agua solvato .
Figura 11 muestra un trazo de calorimetría de barrido diferencial del Compuesto A - formamida solvato.
Figura 12 muestra un trazo de calorimetría de barrido diferencial del Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato .
Figura 13 muestra un trazo de calorimetría de barrido diferencial del Compuesto A - forma cristalina desolvatada .
Figura 14 muestra un trazo de análisis termogravimétrico del Compuesto A - 1, 4 -dioxano/agua solvato.
Figura 15 muestra un trazo de análisis termogravimétrico del Compuesto A - formamida solvato.
Figura 16 muestra un trazo de análisis termogravimétríco del Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato.
Figura 17 muestra un trazo de análisis termogravimétríco del Compuesto A - forma cristalina desolvatada.
Figura 18 muestra un trazo de análisis termogravimétríco del Compuesto A - hidrato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a formas solvatada y desolvatada polimórficas novedosas de la sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil-bencensulfonamida . Una modalidad de la presente invención se dirige a la sal de sodio cristalina de 4- er-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A - 1,4-dioxano/agua solvato"), en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción (°2T) , cuando se miden utilizando radiación Cu K , a aproximadamente 4.0, 8.1, 10.1, 14.2, 16.2, 18.6, 20.3, 24.7, 25.0, y 26.5.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a Compuesto A -1,4-dioxano/agua solvato, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X substancialmente de acuerdo con la Figura 1. Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -1, 4 -dioxano/agua solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657, y 1672 era'1.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - 1, 4-dioxano/agua solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman substancialmente de acuerdo con la Figura 6.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -1, 4-dioxano/agua solvato, en donde la forma cristalina proporciona un trazo de calorimetría de barrido diferencial substancialmente de acuerdo con la Figura 10 y/o un trazo de análisis termogravimétríco substancialmente de acuerdo con la Figura 14.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (1-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A - formamida solvato"), en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción (°2T), cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 5.9, 8.6, 12.1, 12.7, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 18.0, 20.4, 20.6, 21.7, 22.6, 23.7, 23.9, 24.3, 25.9, 26.3, 26.5, 26.9, 27.9, 30.9, y 38.6.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -formamida solvato, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X substancialmente de acuerdo con la Figura 2. Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -formamida solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611, y 1654 cm"1.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - formamida solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman substancialmente de acuerdo con la Figura 7.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -formamida solvato, en donde la forma cristalina proporciona un trazo de calorimetría de barrido diferencial substancialmente de acuerdo con la Figura 11 y/o un trazo de análisis termogravimétríco substancialmente de acuerdo con la Figura 15.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (1-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato"), en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción (°20), cuando se mide utilizando radiación Cu K«, a aproximadamente 5.6, 8.0, 10.8, 15.7, 17.0, 17.7, 18.0, 18.1, 18.4, 21.2, 21.8, 22.5, 22.8, 24.3, 28.6, 29.7, y 34.5.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -dimetilsulfóxido solvato, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X substancialmente de acuerdo con la Figura 3.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -dimetilsulfóxido solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596, y 1636 cm~l.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman substancialmente de acuerdo con la Figura 8.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -dimetilsulfóxido solvato, en donde la forma cristalina proporciona un trazo de calorimetría de barrido diferencial substancialmente de acuerdo con la Figura 12 y/o un trazo de análisis termogravimétríco substancialmente de acuerdo con la Figura 16.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una sal de sodio cristalina de 4- er-butil-N- [4-cloro-2- (1-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A - forma cristalina desolvatada" ) , en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción (°2T) , cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 6.5, 9.6, 10.6, 11.9, 14.4, 16.1, 17.7, 17.9, 19.3, 21.1, 22.0, 22.2, 23.4, 23.6, 24.4, 26.3, 27.7, 28.5, y 29.5.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -forma cristalina desolvatada, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X substancialmente de acuerdo con la Figura 4.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -forma cristalina desolvatada, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609 y 1648 cm1.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - forma cristalina desolvatada, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman substancialmente de acuerdo con la Figura 9.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A -forma cristalina desolvatada, en donde la forma cristalina proporciona un trazo de calorimetría de barrido diferencial substancialmente de acuerdo con la Figura 13 y/o un trazo de análisis termogravimétríco substancialmente de acuerdo con la Figura 17.
Otra modalidad de la presente invención se dirige a una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (1-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (a continuación "Compuesto A - hidrato"), en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción (°2T), cuando se mide utilizando radiación Cu K , a aproximadamente 6.1, 12.4, 15.9, 16.4, 16.9, 17.8, 18.0, 19.1, 23.4, y 25.0.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - hidrato, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X substancialmente de acuerdo con la Figura 5.
Otra modalidad de la presente invención se dirige al Compuesto A - hidrato, en donde la forma cristalina proporciona un trazo de análisis termogravimétríco substancialmente de acuerdo con la Figura 18.
Se conoce bien y entiende por aquellos con destreza en la técnica que el aparato empleado, humedad, temperatura, orientación de los cristales de polvo y otros parámetros involucrados para obtener el patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) pueden provocar cierta variabilidad en la apariencia, intensidades, y posiciones de las líneas en el patrón de difracción. Un patrón de difracción en polvo de rayos X que está " sustancialmente de acuerdo" con el de las Figuras 1, 2, 3, 4 o 5 que aquí se proporciona es un patrón de XRPD que se considera por una persona con destreza en la técnica que representa un compuesto que posee la misma forma cristalina que el compuesto que proporciona el patrón XRPD de las Figuras 1, 2, 3, 4 o 5. Esto es, el patrón de XRPD puede ser idéntico al de las Figuras 1, 2, 3, 4 o 5, o más probable puede ser algo diferente. Este patrón XRPD puede no necesariamente mostrar cada una de las líneas de los patrones de difracción presentados aquí, y/o puede mostrar un ligero cambio en apariencia, intensidad o desplazamiento en posición de las líneas que resultan de diferencias en las condiciones involucradas para obtener los datos. Una persona con destreza en la técnica es capaz de determinar si una muestra de un compuesto cristalino tiene la misma forma que, o una forma diferente de, una forma aquí descrita por comparación de sus patrones XRPD. Por ejemplo, una persona con destreza en la técnica puede superponer un patrón XRPD de una muestra de una sal de sodio de 4- er-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, con la Figura 1 y utilizando destreza y conocimientos de la especialidad, determinar fácilmente si el patrón XRPD de la muestra está sustancialmente de acuerdo con el patrón XRPD del Compuesto A 1, -dioxano/agua solvato. Si el patrón XRPD está sustancialmente de acuerdo con la Figura 1, la forma de la muestra puede ser identificada en forma fácil y precisa que tiene la misma forma que el Compuesto A - 1 , 4-dioxano/agua solvato. Similarmente, una persona con destreza en la técnica es capaz de determinar si un ángulo de difracción determinado (expresado en °2T) obtenido de un patrón XRPD esta aproximadamente en la misma posición que un valor aquí presentado .
"Un compuesto de la invención" significa una sal de sodio de 4- er-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, específicamente las formas cristalinas aquí definidas como Compuesto A - A - 1,4-dioxano/agua solvato, el Compuesto A -formamida solvato, Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato, Compuesto A - forma cristalina desolvatada, y Compuesto A - hidrato.
La invención incluye un método terapéutico para tratar o mejorar un desorden mediado por CCR9 en un sujeto que lo requiere, que comprende administrar a un sujeto que lo requiere una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable opcional.
Como se emplea aquí, la frase "desorden mediado por CCR9" y frases y términos relacionados, se refieren a una condición o enfermedad caracterizada por una actividad funcional inapropiada, es decir menos que o mayor que lo normal CCR9. Actividad funcional CCR9 inapropiada puede surgir como resultado de expresión de CCR9 en células que normalmente no expresan CCR9, incrementada expresión de CCR9 (que lleva por ejemplo a desordenes y enfermedades inflamatorios e inmunorregulatorias) , o disminuye la expresión de CCR9. Actividad funcional CCR9 inapropiada también puede surgir como resultado de secreción TECK por células que normalmente no secretan TECK, expresión TECK incrementada (que lleva por ejemplo a desordenes y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladores) , o disminuir la expresión de TECK. Un desorden mediado por CCR9 puede ser mediado por completo o parcialmente por actividad funcional CCR9 inapropiada. Sin embargo, un desorden mediado por CCR9 es aquel en qle que la modulación de CCR9 resulta en cierto efecto en la condición o enfermedad subyacente (por ejemplo, un antagonista CCR9 resulta en cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes) .
"Cantidad efectiva" significa la cantidad de una sustancia de fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención) que produce la respuesta biológica deseada en un sujeto. Esta respuesta incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o desorden que se trata. La cantidad efectiva de un compuesto de la invención en este método terapéutico es aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que puede administrarse en una sola o múltiples dosis. De preferencia, el nivel de dosificación será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferible aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis conveniente puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5, 0.5 a 5.0 o 5.0 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una o dos veces al día.
Habrá de entenderse, sin embargo que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores incluyendo edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, género, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la naturaleza y severidad de la condición particular que se trata.
Métodos de administración incluyen administrar una cantidad efectiva del compuesto o composición de la invención a diferentes tiempos durante el curso de terapia o concurrentemente en una forma de combinación. Los métodos de la invención incluyen todos los regímenes terapéuticos de tratamiento conocidos.
Enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación, desórdenes inmunes, infección y cáncer, pueden tratadas o evitadas con los presentes compuestos, composiciones y métodos. En un grupo de modalidades, enfermedades o condiciones, incluyendo enfermedades crónicas, de humanos u otras especies pueden ser tratados con un inhibidor de la función CCR9. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias a alimentos, (2) enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileítis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgico, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad y semejantes, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialgia, esclerodermia, espondilitis anquilosante, AR juvenil, enfermedad de Still, RA juvenil oligoarticular, RA juvenil poliarticular, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis y semejantes, (10) rechazo a injerto (incluyendo rechazo a aloinjerto) , (11) enfermedad de injerto-contra-huésped (incluyendo tanto aguda como crónica) , (12) otras enfermedades en donde respuestas inflamatorias indeseables se van a inhibir, tales como aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet y gota, (13) fibrosis pulmonar y otras enfermedades fibróticas, y (14) síndrome de intestino irritable .
De preferencia, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de enfermedades o condiciones seleccionadas de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, enfermedades alérgicas, tales como psoriasis, dermatitis atópica y asma; y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide.
Más preferible, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para evitar y tratar la condición o enfermedad de interés, tal como condiciones y enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías anteriormente anotadas . Selección de los agentes apropiados para utilizar en terapias de combinación puede hacerse por una persona con destreza ordinaria en la técnica. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar en forma sinérgistica para efectuar el tratamiento o prevención de los diversos desórdenes. Utilizando este enfoque, es posible lograr eficacia terapéutica con menores dosis de cada agente, de esta manera reduciendo el potencial de efectos secundarios adversos .
La proporción en peso de un compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De esta manera, por ejemplo cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE = antiinflamatorio no esteroideo (NSAID = non esteroideal antiinflammatory drugs) , la proporción en peso de un compuesto de la presente invención al AINE (NSAID) en general estará en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos en general también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo deben utilizarse.
Terapia de combinación incluye la co-administración de un compuesto de la invención y el otro agente, la administración secuencial de un compuesto de la invención y el otro agente, la administración de una composición que contiene un compuesto de la invención y el otro agente, o administración simultánea de composiciones separadas que contienen un compuesto de la invención y el otro agente.
La invención además incluye el uso de un compuesto de la invención como una sustancia terapéutica activa, en particular en el tratamiento de desórdenes mediados por CCR9. En particular, la invención incluye el uso de un compuesto de la invención en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
En otro aspecto, la invención incluye el uso de compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los desórdenes anteriores .
"Portador farmacéutico aceptable" significa cualquiera uno o más compuestos y/o composiciones que son de pureza y calidad suficiente para utilizar en la formulación de un compuesto de la invención que, cuando se administra apropiadamente a humanos, no producen una reacción adversa, y que se emplean como un vehículo para una sustancia de fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención) .
La invención además incluye el proceso para producir la composición que comprende mezclar un compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable opcional; e incluye aquellas composiciones que resultan de este proceso, el proceso incluye técnicas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser sometido a nanomolino antes de formulación. Un compuesto de la invención también se puede prepararse por molienda, micronización u otros métodos de reducción de tamaño de partículas conocidos en la especialidad. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a los descritos en las Patentes de los E.U.A. Números 4,826,689, 5,145684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,503,723, 5,510,118, 5,518,187, 5,518,738, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456, 5,622,938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, solicitudes PCT O 93/25190, WO 96/24336, y WO 98/35666, cada una de las cuales es incorporada aquí por referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas utilizando técnicas y métodos conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. Algunos de los métodos comúnmente empleados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , todas las enseñanzas de la cual se incorporan aquí por referencia.
Las composiciones de la invención incluyen oculares, orales, nasales, transdérmicas, tópicas con o sin oclusión, intravenosas (tanto bolo como infusión) , e inyección (intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteral) . La composición puede estar en una dosis unitaria tal como tableta, pildora, cápsula, polvo, gránulo, liposoma, resina de intercambio de iones, solución ocular estéril o dispositivo de suministro ocular (tal como un lente de contacto y sejantes que facilitan liberación inmediata, liberación sincronizada o liberación sostenida) , solución o suspensión parenteral, rocío liquido o aerosol dosificado, gota, ampolleta, dispositivo de auto-inyección o supositorio; para la administración ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral o rectal o por inhalación o insuflación.
Composiciones de la invención adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas, cada uno que incluye formulaciones de liberación inmediata, sincronizada y liberación sostenida, gránulos y polvos.
La composición oral de preferencia se formula como una composición homogénea, en donde la sustancia de fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención) se dispersa uniformemente por toda la mezcla, que puede ser fácilmente subdividida en unidades de dosis que contienen cantidades iguales de un compuesto de la invención. De preferencia, las composiciones se preparan al mezclar un compuesto de la invención con uno o más portadores farmacéuticos opcionalmente presentes (tal como un almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, deslizante, agente aglutinante y agente desintegrante) , uno o más excipientes farmacéuticos inertes opcionalmente presentes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y jarabe) , uno o más ingredientes de tableteado convencional opcionalmente presentes (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico y cualquiera de una variedad de gomas) , y un diluyente opcional (tal como agua) .
Agentes aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa) , endulzantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia y tragacanto) . Agentes desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar y bentonita.
Un compuesto de la invención también se puede administrarse por una composición de liberación retrazada, en donde la composición incluye un compuesto de la invención y un portador de liberación lenta biodegradable (por ejemplo, un portador polimérico) o un portador de liberación lenta no biodegradable farmacéutico aceptable (por ejemplo, un portador de intercambio de iones) .
Portadores de liberación retardada biodegradables y no biodegradables son bien conocidos en la especialidad. Portadores biodegradables se emplean para formar partículas o matrices que retienen una o varias sustancias de fármacos (es decir, un compuesto de la presente invención) y que se degradan/disuelven lentamente en un ambiente conveniente (por ejemplo, acuoso, acídico, básico y semejantes) para liberar la o las sustancias de fármaco. Esas partículas se degradan/disuelven en fluidos corporales para liberar la o las sustancias de fármacos (es decir, compuestos de la presente invención) . Las partículas de preferencia son nanopartículas (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm en diámetro, de preferencia aproximadamente 50-200 nm en diámetro, y más preferible de aproximadamente 100 nm en diámetro) . En un proceso para preparar una composición de liberación lenta, un portador de liberación lenta y un compuesto de la invención primero se disuelven o dispersan en un solvente orgánico. La mezcla resultante se agrega en una solución acuosa que contiene agente o agentes tenso activos opcionales para producir una emulsión. El solvente orgánico se evapora entonces de la emulsión para proporcionar una suspensión coloidal de partículas que contienen el portador de liberación lenta y un compuesto de la invención.
Tabletas y cápsulas representan una forma unitaria de dosis oral ventajosa. Las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con película utilizando técnicas estándar. Las tabletas también pueden ser revestidas o de otra forma formuladas, para proporcionar un efecto terapéutico prolongado, de liberación de controlada. La forma de dosis puede comprender un componente de dosis interior y de dosis exterior, en donde el componente exterior está en la forma de un envolvente sobre el componente interior. Los dos componentes además pueden estar separados por una capa que resiste la desintegración en el estómago (tal como una capa entérica) y permiten al componente interior pasar intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Una variedad de capas entéricas y no entéricas o materiales de revestimiento (tales como ácidos poliméricos, gomas lacas, acetil alcohol y acetato de celulosa o sus combinaciones) pueden ser empleadas .
Sin mayor elaboración, se considera que una persona con destreza en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, emplear la presente invención a su extensión más amplia. Los siguientes Ejemplos por lo tanto, habrán de interpretarse simplemente como ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en forma alguna .
EJEMPLO 1 Preparación de: Una sal de sodio cristalina anhidra de 4- ter-butil-N- [4- cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -benceno- sulfonamida Un recipiente de reacción se carga con 300 g de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, 4737 mi de alcoholes metilados industriales (IMS = Industrial Methylated Spirits) , y 302.4 mi de agua. 27.245 de gránulos de hidróxido de sodio se agregan al fango a 25 grados C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 50 minutos, seguido por calentamiento a ~78 grados C para disolver todos los sólidos. La solución clara después se filtra mientras se mantiene la temperatura sobre 55 grados C a través del proceso de filtración. Después de filtrar, la solución filtrada se vuelve a calentar a 75 grados C y después se enfria a 55 grados C y siembra con 3.0 g de Compuesto B - forma cristalina anhidra (preparada por un proceso análogo) , como un fango en 15 mi de IMS a temperatura ambiente. El fango se mantiene a 55 grados C durante la noche y después se enfría a 45 grados C. Destilación al vacío se emplea mientras que se calienta la chaqueta del reactor a 65 grados C y no se deja que la temperatura del fango exceda 55 grados C, dejando -1500 mi de fango en el reactor. El fango se enfría a -10 grados C, mantiene a esa temperatura durante la noche y después transfiere a un secador de filtro y se deja reposar por 10 minutos. La temperatura de chaqueta del filtro se enfrió previamente a -10 grados C. Los licores madre se retiraron por el camino utilizando de 0.5 a 1 bar de presión de nitrógeno. El cristalizador se cargó con un primer lavado pre-enfriado de 1,200 mi de IMS, enfrió a -10 grados C. El lavado después se transfiere a la torta en el filtro, se agita por 10 minutos, se deja sedimentar por 10 minutos y retira bajo 0.5 a 1 bar de presión de nitrógeno. El lavado de la torta filtro repite dos veces adicionales bajo las mismas condiciones. La temperatura de chaqueta de filtro se incrementa a 20 grados C y la torta es soplada bajo 0.5 a l bar de presión de nitrógeno hasta que el solvente que se retira se reduce a goteo. La torta húmeda se seca a 70 grados C con agitación al vacío para proporcionar 258.3 g del compuesto titular como un sólido cristalino amarillo.
EJEMPLO 2 Preparación de : Una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (1-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil-bencensulfonamida (Compuesto A - 1, 4 -dioxano/agua solvato) . 100 mg de una sal de sodio cristalina anhidra de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida se pesan en una ampolleta de 1.8-mL que contiene una barra de agitación. Agua (43.9 µ?) , 1,4-dioxano (53.0 µ?) , y de hidróxido de sodio 1 M (4.3 µ?) se agregan, la ampolleta se tapa herméticamente y la solución se agita por 5 días a 25°C. El sólido resultante se aisla utilizando un embudo Büchner, y la torta filtro se seca al aire por 1 hora para proporcionar el compuesto titular como un sólido amarillo.
El patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de este material se muestra en la Figura 1 y un compendio de los ángulos de difracción y espaciamientos d se da en la Tabla I. El análisis XRPD se realiza en un Difractómetro PA analytical X'Pert Pro, modelo P 3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu K (? = 1.54059 A), tensión de generador: 45kV, corriente de generador: 40 mA, ángulo de arranque: 2.0°2T, ángulo final: 50.0°2T, tamaño de etapa: 0.0167°2T, tiempo por etapa: 40.005 segundos. La muestra se prepara utilizando una técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA. I El espectro Raman del compuesto titular se registró en un Espectrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, a 4 cm"1 de resolución con excitación de un láser Nd:YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se ilustra en la Figura 6 con picos mayores observados a 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657,y 1672 cm"1.
El termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC = Differential Scanning Calorimetry) del compuesto titular se registró en un Calorímetro de Barrido Diferencial de TA Instruments Q1000 y se muestra en la Figura 10. La muestra se pesa en una bandeja de aluminio, se coloca en la parte superior de tapa de la bandeja y pliega ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 °C/min.
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto titular se registró en un Analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 y se muestra en la Figura 14. Los experimentos se realizan utilizando una velocidad de calentamiento de 15°C/min.
EJEMPLO 3 Preparación de: Una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) - fenil) -bencensulfonamida (Compuesto A - formamida solvato) 300 mg de una sal de sodio cristalina anhidra de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida se pesan en una ampolleta de 4-mL que contiene una barra de agitación. Diclorometano (1,050 pL) , formamida (450 \xL) , y metóxido de sodio 0.5 (38.4 L) se agrega secuencialmente . La suspensión se calentó a 40°C y agitó por 30 minutos. La muestra se enfrió a 0°C a l°C/minuto y después agito a 30 minutos adicionales. El sólido resultante se aisló utilizando un embudo Büchner, y la torta filtro se lavó con diclorometano frió (4 mL, pre-enfriar a 1°C) , y seco a 50°C por 30 minutos para proporcionar el compuesto titular como un sólido amarillo.
El patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de este material se muestra en la Figura 2 y un resumen de los ángulos de difracción y espaciamientos d se da en la Tabla II. El análisis XRPD se realiza en un Difractómetro PANanalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu ?a (? = 1.54059 A), tensión de generador: 45kV, corriente de generador: 40mA, ángulo de arranque: 2.0°2T, ángulo final: 50.0°2T, tamaño de etapa: 0.0167°2T, tiempo por etapa: 40.005 segundos. La muestra se prepara utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA II El espectro Raman del compuesto titular se registró en el Espectrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, a 4 cnf1 de resolución con excitación de láser Nd:YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se ilustra en la Figura 7 con picos mayores observados a 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611, y 1654 cm"1.
El termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del compuesto titular se registró en un Calorímetro de Barrido Diferencial TA Instruments Q1000 y se ilustra en la Figura 11. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio, se colocó en la parte superior de la tapa de la bandeja y plegó ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min.
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA = Thermogravimetric Anaysis) del compuesto titular se registra en un Analizador Termogravimétrico TA Q5000 y se muestra en la Figura 15. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min.
EJEMPLO 4 Preparación de: Una sal de sodio cristalina de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (1- oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Compuesto A - dimetilsulfóxido solvato) 100 mg de una sal de sodio cristalina anhidra de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida se pesaron en una ampolleta de 2 mL que contiene la barra de agitación. Clorobenzeno (350 µL) , dimetilsulfóxido (150 µ?) , y metóxido de sodio 0.5 M (12.5 µL) se agregan secuencialmente . La suspensión se agitó a 25°C por 3 semanas. El sólido resultante se aisló en papel filtro y la torta filtro se secó a 40°C por 2 horas para proporcionar el compuesto titular.
El patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de este material se ilustra en la Figura 3 y un resumen de los ángulos de difracción y espaciamientos d se dan en la Tabla III. El análisis XRPD se realiza en un Difractrometro PA analytical X'Pert Pro, modelo P 3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radicación Cu K (? = 1.54059 A), tensión de generador: 45kV, corriente de generador: 40mA, ángulo de arranque: 2.0°2T, ángulo final: 50.0°2T, tamaño de etapa: 0.0167°2T, tiempo por etapa: 40.005 segundos. La muestra se prepara utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA III El espectro Raman del compuesto titular se registra en un Espectrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, a 4 cm"1 de resolución con excitación de un láser Nd:YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se ilustra en la Figura 8 con picos mayores observados a 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596 y 1636 cm"1.
El termograma de calorimetría exploración diferencial (DSC) del compuesto titular se registra en un Calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q1000 y se muestra en la Figura 12. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio, se colocó en la parte superior una tapa de bandeja y se plegó ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15°C/min.
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto titular se registró en un analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 y se ilustra en la Figura 16. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 °C/min.
EJEMPLO 5 Preparación de : Una sal de sodio cristalina de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (1- oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Compuesto A - forma cristalina desolvatada) . 100 mg de un solvato de formamida cristalino de una sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Compuesto A -formamida solvato) se coloca en una bandeja TGA de aluminio y calienta a una velocidad de 260°C de 15°C/minuto utilizando un Analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 para proporcionar el compuesto titular.
El patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de este material se ilustra en la Figura 4 y un resumen de ángulos de difracción y espaciamientos d se da en la Tabla IV. El análisis XRPD se realiza en un Difractrometro PANanalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu Ka (? = 1.54059 A), tensión de generador: 45kV, corriente de generador: 40mA, ángulo de arranque: 2.0°2T, ángulo final: 5O.O°20, tamaño de etapa: O.O167°20, tiempo por etapa: 40.005 muestra se preparó utilizando la técnica de (llenado frontal) .
TABLA IV Ángulo Dif . [°20] Espaciamiento d [Á] 6.4791 13.63095 9.586 9.21894 10.6185 8.32478 11.9048 7.42802 14.4414 6.12848 16.0781 5.50811 17.6985 5.0073 17.9351 4.94178 19.3172 4.59121 21.0851 4.21008 21.9857 .03961 22.2374 3.99444 23.3765 3.80232 23.6316 3.76185 24.432 3.64039 26.2667 3.39013 27.7153 3.21614 28.5025 3.12908 29.5187 3.02363 El espectro Raman del compuesto titular se registra en un Espectrómetro Nicolet NXR 9650 FT-Raman, a 4 cm"1 de resolución con excitación de un láser Nd:YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se ilustra en la Figura 9 con picos mayores observados a 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609, y 1648 cm"1.
El termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) del compuesto titular se registra en un Calorímetro de Barrido Diferencial TA Instruments Q1000 y se muestra en la Figura 13. La muestra se pesa en la bandeja de aluminio, se coloca una tapa de bandeja en la parte superior y pliega ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 °C/min.
El termograma para análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto titular se registró en un Analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 y se muestra en la Figura 17. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15°C/min.
EJEMPLO 6 Preparación de: Una sal de sodio cristalina de 4 - ter-butil-N- [4 -cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Compuesto A - hidrato) Aproximadamente 30 mg de una forma cristalina desolvatada de una sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2-(l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Compuesto A - forma cristalina desolvatada) colocada en un soporte de muestra XRPD y se deja reposar en una campana de vapores por 5 semanas, para proporcionar el compuesto titular en mezcla con algo del material desolvatado de partida.
El patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de este material se ilustra en la Figura 5 y un compendio de los ángulos de difracción y espaciamientos d se da en la Tabla V. El análisis XRPD se realiza en un difractómetro PA analytical X'Pert Pro Diffractometer, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu K« (? = 1.54059 A), tensión de generador: 45kV, corriente de generador: 40mA, ángulo de arranque: 2.0°2T, ángulo final: 50.0°2T, tamaño de etapa: 0.0167°2T, tiempo por etapa: 40.005 segundos. La muestra se preparó utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA V El termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del producto se registra en un Analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 y se muestra en la Figura 18. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de una sal sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 4.0, 8.1, 10.1, 14.2, 16.2, 18.6, 20.3, 24.7, 25.0, y 26.5 °2T.
2. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
3. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657, y 1672 cm"1.
4. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la figura 6.
5. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un portador farmacéutico aceptable.
6. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un portador farmacéutico aceptable .
7. Una forma cristalina de una sal sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 5.9, 8.6, 12.1, 12.7, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 18.0, 20.4, 20.6, 21.7, 22.6, 23.7, 23.9, 24.3, 25.9, 26:3, 26.5, 26.9, 27.9, 30.9, y 38.6 °20.
8. Una forma cristalina de una sal sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4 -carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 2.
9. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611, y 1654 era"1.
10. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 7.
11. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-10 y un portador farmacéutico aceptable.
12. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-10 y un portador farmacéutico aceptable .
13. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- ( l-oxi-piridin-4 -carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene ángulos de difracción cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 5.6, 8.0, 10.8, 15.7, 17.0, 17.7, 18.0, 18.1, 18.4, 21.2, 21.8, 22.5, 22.8, 24.3, 28.6, 29.7, y 34.5 °20.
14. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
15. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596, y 1636 cnf1.
16. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (ll-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.
17. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16 y un portador farmacéutico aceptable.
18. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-16 y un portador farmacéutico aceptable .
19. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 6.5, 9.6, 10.6, 11.9, 14.4, 16.1, 17.7, 17.9, 19.3, 21.1, 22.0, 22.2, 23.4, 23.6, 24.4, 26.3, 27.7, 28.5, y 29.5 °2?.
20. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
21. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman que contiene picos a aproximadamente 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609, y 1648 cm .
22. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4 -carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 9.
23. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22 y un portador farmacéutico aceptable.
24. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19-22 y un portador farmacéutico aceptable.
25. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que contiene ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, a aproximadamente 6.1, 12.4, 15.9, 16.4, 16.9, 17.8, 18.0, 19.1, 23.4, y 25.0 °20.
26. Una forma cristalina de una sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la Figura 5.
27. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 25 o reivindicación 26 y un portador farmacéutico aceptable.
28. Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 25 o reivindicación 26 y un portador farmacéutico aceptable .
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