MX2014000660A - Una forma cristalina de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida. - Google Patents

Una forma cristalina de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida.

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Abstract

Una novedosa forma cristalina de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4-cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bence nsulfonamida. También se describen procesos para la preparación de la misma y métodos para su uso.

Description

UNA FORMA CRISTALINA DE LA SAL DE SODIO DE 4-TER-BUTIL- N- [4-CLORO-2- (l-OXI-PIRIDINA-4-CARBONIL) -FENIL] - BENCENSULFONAMIDA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de patente de los E.U.A. Número de Serie 61/510,832, presentada en julio 22, 2011, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la búsqueda de una forma para desarrollo de un compuesto farmacéutico sólido, administrado oralmente, se buscan una cantidad de características específicas. Aunque una forma amorfa de un compuesto farmacéutico puede ser desarrollada, compuestos que tienen alta cristalinidad en general se prefieren. A menudo, estos compuestos altamente cristalinos son sales .
La Publicación Internacional Número WO 2004/046092 describe una serie de compuestos que se indican como antagonistas del receptor de CCR9, y que se indican como útiles en el tratamiento de desordenes mediados por CCR9. Específicamente se describe en esa aplicación el compuesto 4 - ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (a continuación "Compuesto A"). Identificación de una forma cristalina estable, de este compuesto con propiedades convenientes para administración oral, seria altamente conveniente para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR9.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma cristalina novedosa de la sal sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4 -carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (a continuación "Compuesto B ") . El compuesto de la invención se representa por la estructura (I) : El compuesto de esta invención es útil para antagonizar al receptor CCR9, y para tratar enfermedades tales como la enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A.
La Figura 2 .muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto A - forma amorfa.
La Figura 3 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto B - forma cristalina anhidra.
La Figura 4 muestra un espectro Raman del compuesto A.
La Figura 5 muestra un espectro de infrarrojo de transformada Fourier del Compuesto B - forma amorfa.
La Figura 6 muestra un espectro Raman del compuesto B - forma cristalina anhidra.
La Figura 7 muestra un trazo calorimétrico de barrido diferencial del Compuesto B - forma amorfa.
La Figura 8 muestra un trazo de calorimetría de barrido diferencial del Compuesto B - forma cristalina anhidra .
La Figura 9 muestra un trazo de análisis termogravimétrico del Compuesto B - forma amorfa.
La Figura 10 muestra un trazo de análisis termogravimétrico del Compuesto B - forma cristalina anhidra.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una forma cristalina de la sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4 -carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (a continuación "Compuesto B - forma cristalina").
En algunas modalidades, el Compuesto B - forma cristalina es anhidro (a continuación "Compuesto B - forma cristalina anhidra") .
En algunas modalidades, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD = X-ray powder diffraction) que comprende al menos tres ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 4.7, 9.1, 12.0, 14.2, 17.7, 18.1, 19.2, 19.8, 20.1, 21.3, 22.5, 24.3, 27.0, 27.2, 27.7, 28.6, 28.8, 29.0, 30.1, 31.6, 33.5, 33.6 y 37.6 grados 2T. En una modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende al menos tres ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 4.7, 9.1, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2, 19.8, 20.1, 21.3, 22.5, 24.3, 27.2, 28.8, y 37.6 grados 2T. En otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende al menos tres ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 4.7, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2 y 24.3 grados 2T. Todavía en otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2 y 24.3 grados 20. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 12.0, y 19.2 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 12.0, 18.1 y 19.2 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 12.0, 14.2, 18.1 y 19.2 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 12.0, 19.2 y 24.3 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu K«, de aproximadamente 4.7, 12.0, 18.1, 19.2 y 24.3 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de aproximadamente 4.7, 19.2, y 24.3 grados 2T. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que comprende ángulos de difracción, cuando se mide utilizando radiación Cu Ka, de alrededor de 12.0, 19.2, y 24.3 grados 2T. Todavía en otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 3.
En otras modalidades, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un espectro Raman que comprende cuando menos tres picos en las posiciones seleccionadas de un grupo que consiste de picos de aproximadamente 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803, 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1. En una modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un espectro Raman que comprende al menos tres picos en las posiciones seleccionado de un grupo que consiste de picos en aproximadamente 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614, y 1647 cm" 1. En otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un espectro Raman que comprende al menos tres picos en posiciones seleccionadas a partir de un grupo que consiste de picos a aproximadamente 664, 1162, 1458, 1614 y 1647 cm"1. En todavía otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un espectro Raman que comprende picos a aproximadamente 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1. Tidavía en otra modalidad, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 6.
En modalidades adicionales, el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por un trazo de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente de acuerdo con la Figura 8 y/o un trazo de análisis termogravimétrico sustancialmente de acuerdo con la Figura 10.
En modalidades aún adicionales, como una persona que tiene destreza ordinaria en la técnica comprenderá, que el Compuesto B - forma cristalina anhidra se caracteriza por una combinación de los datos analíticos que caracterizan a las modalidades anteriormente mencionadas.
Un patrón XRPD se comprenderá que comprende un ángulo de difracción (expresado en grados 20) de "aproximadamente" un valor especificado aquí cuando el patrón XRPD comprende un ángulo de difracción dentro de ± 0.2 grados 2T del valor especificado. Además, se conoce bien y entiende por aquellos con destreza en la técnica que el aparato empleado, humedad, temperatura, orientación de los cristales de polvo y otros parámetros involucrados para obtener el patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) pueden provocar cierta variabilidad en la apariencia, intensidades, y posiciones de las líneas en el patrón de difracción. Un patrón de difracción en polvo de rayos X que está "sustancialmente de acuerdo" con el de las Figuras 1, 2 o 3 que aquí se proporciona es un patrón de XRPD que se considera por una persona con destreza en la técnica que representa un compuesto que posee la misma forma cristalina que el compuesto que proporciona el patrón XRPD de las Figuras 1, 2 o 3. Esto es, el patrón de XRPD puede ser idéntico al de las Figuras 1, 2 o 3, o más probable puede ser algo diferente. Este patrón XRPD puede no necesariamente mostrar cada una de las líneas de cualquiera de los patrones de difracción presentados aquí, y/o puede mostrar un ligero cambio en apariencia, intensidad o desplazamiento en posición de las líneas que resultan de diferencias en las condiciones involucradas para obtener los datos. Una persona con destreza en la técnica es capaz de determinar si una muestra de un compuesto cristalino tiene la misma forma que, o una forma diferente de, una forma aquí descrita por comparación de sus patrones XRPD. Por ejemplo, una persona con destreza en la técnica puede superponer un patrón XRPD de una muestra de la sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida, con la Figura 3 y utilizando destreza y conocimientos de la especialidad, determinar fácilmente si el patrón XRPD de la muestra está sustancialmente de acuerdo con el patrón XRPD del Compuesto B forma cristalina anhidra. Si el patrón XRPD está sustancialmente de acuerdo con la Figura 3, la forma de la muestra puede ser identificada en forma fácil y precisa que tiene la misma forma que el Compuesto B - forma cristalina anhidra .
Un espectro Raman se comprenderá que comprende un pico (expresado en cm"1) de "aproximadamente" un valor aquí especificado cuando el espectro Raman comprende un pico dentro de + 4.0 cm"1 del valor especificado. Además, es también conocido y comprendido por aquellos con destreza en la técnica que el aparato empleado, humedad, temperatura, orientación de los cristales en polvo y otros parámetros involucrados para obtener un espectro Raman pueden provocar cierta variabilidad en la apariencia, intensidades y posiciones de los picos en el espectro. Un espectro Raman que está "sustancialmente de acuerdo" con el de la Figura 4 o 6 que aquí se proporcionan, es un espectro Raman que se considerará por una persona con destreza en la técnica que representa un compuesto que posee la misma forma de cristal que el compuesto que proporciona el espectro Raman de las Figuras 4 o 6. Esto es, el espectro Raman puede ser idéntico al de las Figuras 4 o 6, o más probable puede ser algo diferente. Este espectro Raman puede no necesariamente mostrar cada uno de los picos de cualquiera de los espectros aquí presentados, y/o puede mostrar un ligero cambio en apariencia, intensidad o un desplazamiento en posición de los picos que resultan de diferencias en las condiciones involucradas para obtener los datos. Una persona con destreza en la técnica es capaz de determinar si una muestra de un compuesto cristalino tiene la misma forma que, o una forma diferente de, una forma aquí descrita por comparaciones de espectro Raman. Por ejemplo, una persona con destreza en la técnica puede superponer un espectro Raman de una muestra de la sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida, con la Figura 6 y utilizando destreza y conocimientos de la técnica, determinar fácilmente si el espectro Raman de la muestra está sustancialmente de acuerdo con el espectro Raman del Compuesto B - forma cristalina anhidra. Si el espectro Raman está sustancialmente de acuerdo con la Figura 6, la forma de la muestra puede ser identificada en forma fácil y precisa que tiene la misma forma que el Compuesto B - forma cristalina anhidra.
"El compuesto de la invención" significa la sal de sodio de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida, específicamente la forma cristalina aquí definida como Compuesto B - forma cristalina, o en algunas modalidades, el Compuesto B - forma cristalina anhidra.
La invención incluye un método terapéutico para tratar o mejorar un desorden mediado por CCR9 en un sujeto que lo requiere, que comprende administrar a un sujeto que lo requiere una cantidad efectiva del compuesto de la invención o una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable opcional. La invención además incluye el compuesto de la invención para uso en terapia, el compuesto de la invención para uso para tratar un desorden mediado por CCR9, y el compuesto de la invención para utilizar en tratar una enfermedad intestinal inflamatoria.
Como se emplea aquí, la frase "desorden mediado por CCR9 " y frases y términos relacionados, se refieren a una condición o enfermedad caracterizada por una actividad funcional inapropiada, es decir menos que o mayor que lo normal CCR9. Actividad funcional CCR9 inapropiada puede surgir como resultado de expresión de CCR9 en células que normalmente no expresan CCR9, incrementada expresión de CCR9 (que lleva por ejemplo a desordene y enfermedades inflamatorios e inmunorregulatorias) , o disminuye la expresión de CCR9. Actividad funcional CCR9 inapropiada también puede surgir como resultado de secreción TECK por células que normalmente no secretan TECK, expresión TECK incrementada (que lleva por ejemplo a desordenes y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladores) , o disminuir la expresión de TECK. Un desorden mediado por CCR9 puede ser mediado por completo o parcialmente por actividad funcional CCR9 inapropiada. Un desorden mediado por CCR9 es aquel en qle que la modulación de CCR9 resulta en cierto efecto en la condición o enfermedad subyacente (por ejemplo, un antagonista CCR9 resulta en cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes) .
Como se emplea aquí, la frase "cantidad efectiva" significa la cantidad de una sustancia de fármaco (es decir, el compuesto de la presente invención) que produce la respuesta biológica deseada en un sujeto. Esta respuesta incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o desorden que se trata. La cantidad efectiva del compuesto de la invención en este método terapéutico es aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que puede administrarse en una sola o múltiples dosis. De preferencia, el nivel de dosificación será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferible aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis conveniente puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5, 0.5 a 5.0 o 5.0 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. El compuesto se puede ser administrado en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una o dos veces al día.
Habrá de entenderse, sin embargo que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores incluyendo edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, género, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la naturaleza y severidad de la condición particular que se trata.
Métodos de administración incluyen administrar una cantidad efectiva del compuesto o composición de la invención a diferentes tiempos durante el curso de terapia o concurrentemente en una forma de combinación. Los métodos de la invención incluyen todos los regímenes terapéuticos de tratamiento conocidos.
Enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación, desórdenes inmunes, infección y cáncer, pueden tratadas o evitadas con los presentes compuestos, composiciones y métodos. En un grupo de modalidades, enfermedades o condiciones, incluyendo enfermedades crónicas, de humanos u otras especies pueden ser tratados con un inhibidor de la función CCR9. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias a alimentos, (2) enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileítis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgico, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad y semejantes, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialagia, esclerodermia, espondilitis anquilosante, AR juvenil, enfermedad de Still, RA juvenil oligoarticular, RA juvenil poliarticular, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis y semejantes, (10) rechazo a injerto (incluyendo rechazo a aloinjerto) , (11) enfermedad de in erto-contra-huésped (incluyendo tanto aguda como crónica) , (12) otras enfermedades en donde respuestas inflamatorias indeseables se van a inhibir, tales como aterosclerosis , miositis, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet y gota, (13) fibrosis pulmonar y otras enfermedades fibróticas y (14) síndrome de intestino irritable.
De preferencia, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de enfermedades o condiciones seleccionadas de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, enfermedades alérgicas, tales como psoriasis, dermatitis atópica y asma; y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide .
Más preferible, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
El compuesto y composiciones de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para evitar y tratar la condición o enfermedad de interés, tal como condiciones y enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías anteriormente anotadas . Selección de los agentes apropiados para utilizar en terapias de combinación puede hacerse por una persona con destreza ordinaria en la técnica. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar en forma sinérgistica para efectuar el tratamiento o prevención de los diversos desórdenes. Utilizando este enfoque, es posible lograr eficacia terapéutica con menores dosis de cada agente, de esta manera reduciendo el potencial de efectos secundarios adversos .
La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De esta manera, por ejemplo cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE = antiinflamatorio no esteroideo (NSAID = non esteroideal antiinflammatory drugs) , la proporción en peso del compuesto de la presente invención al AINE (NSAID) en general estará en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200.
Combinaciones del compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos en general también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo deben utilizarse.
Terapia de combinación incluye la co-administración del compuesto de la invención y el otro agente, la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente, la administración de una composición que contiene el compuesto de la invención y el otro agente, o administración simultánea de composiciones separadas que contienen el compuesto de la invención y el otro agente.
La invención además incluye el uso del compuesto de la invención como una sustancia terapéutica activa, en particular en el tratamiento de desórdenes mediados por CCR9. En particular, la invención incluye el uso del compuesto de la invención en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
En otro aspecto, la invención incluye el uso de compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los desórdenes anteriores .
La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable. La presente invención además se dirige a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar el compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable .
Como se usa aquí, la frase "portador farmacéutico aceptable" significa cualquiera uno o más compuestos y/o composiciones que son de pureza y calidad suficiente para utilizar en la formulación del compuesto de la invención que, cuando se administra apropiadamente a humanos, no producen una reacción adversa, y que se emplean como un vehículo para una sustancia de fármaco (es decir, el compuesto de la presente invención) .
La invención además incluye el proceso para producir la composición que comprende mezclar el compuesto de la invención y un portador farmacéutico aceptable opcional; e incluye aquellas composiciones que resultan de este proceso, el proceso incluye técnicas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede ser sometido a nanomolino antes de formulación. El compuesto de la invención también se puede prepararse por molienda, micronización u otros métodos de reducción de tamaño de partículas conocidos en la especialidad. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a los descritos en las Patentes de los E.U.A. Números 4,826,689, 5,145684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336, 507, 5, 340, 564, 5, 346, 702, 5, 352,459, 5,354,560, 5, 384, 124, 5,429, 824, 5, 503, 723 , 5, 510, 118, 5,518,187, 5, 518, 738, 5, 534, 270, 5, 536, 508, 5, 552, 160, 5,560, 931, 5, 560, 932, 5, 565, 188, 5,569,448, 5, 571, 536, 5,573, 783, 5, 580, 579, 5, 585, 108, 5,587,143, 5, 591,456, 5,622, 938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, solicitudes PCT WO 93/25190, WO 96/24336, y WO 98/35666, cada una de las cuales es incorporada aquí por referencia. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas utilizando técnicas y métodos conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. Algunos de los métodos comúnmente empleados en la técnica se describen en Pharmaceutical Sciences of Remington (Mack Publishing Company) , todas las enseñanzas de la cual se incorporan aquí por referencia.
Las composiciones de la invención incluyen oculares, orales, nasales, transdérmicas, tópicas con o sin oclusión, intravenosas (tanto bolo como infusión) , e inyección (intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteral) . La composición puede estar en una dosis unitaria tal como tableta, pildora, cápsula, polvo, granulo, liposoma, resina de intercambio de iones, solución ocular estéril o dispositivo de suministro ocular (tal como un lente de contacto y se antes que facilitan liberación inmediata, liberación sincronizada o liberación sostenida) , solución o suspensión parenteral, rocío liquido o aerosol dosificado, gota, ampolleta, dispositivo de auto-inyección o supositorio; para la administración ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral o rectal o por inhalación o insuflación.
Composiciones de la invención adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas, cada uno que incluye formulaciones de liberación inmediata, sincronizada y liberación sostenida, gránulos y polvos.
La composición oral de preferencia se formula como una composición homogénea, en donde la sustancia de fármaco (es decir, el compuesto de la presente invención) se dispersa uniformemente por toda la mezcla, que puede ser fácilmente subdividida en unidades de dosis que contienen cantidades iguales del compuesto de la invención. De preferencia, las composiciones se preparan al mezclar el compuesto de la invención con uno o más portadores farmacéuticos opcionalmente presentes (tal como un almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, deslizante, agente aglutinante y agente desintegrante) , uno o más excipientes farmacéuticos inertes opcionalmente presentes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y jarabe) , uno o más ingredientes de tableteado convencional opcionalmente presentes (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico y cualquiera de una variedad de gomas) , y un diluyente opcional (tal como agua) .
Agentes aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa) , endulzantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia y tragacanto) . Agentes desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita.
El compuesto de la invención también se puede administrarse por una composición de liberación retrazada, en donde la composición incluye un compuesto de la invención y un portador de liberación lenta biodegradable (por ejemplo, un portador polimérico) o un portador de liberación lenta no biodegradable f rmacéutico aceptable (por ejemplo, un portador de intercambio de iones) .
Portadores de liberación retardada biodegradables y no biodegradables son bien conocidos en la especialidad. Portadores biodegradables se emplean para formar partículas o matrices que retienen una o varias sustancias de fármacos (es decir, el compuesto de la presente invención) y que se degradan/disuelven lentamente en un ambiente conveniente (por ejemplo, acuoso, acídico, básico y semejantes) para liberar la o las sustancias de fármaco. Esas partículas se degradan/disuelven en fluidos corporales para liberar la o las sustancias de fármacos (es decir, compuestos de la presente invención) . Las partículas de preferencia son nanopartículas (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm en diámetro, de preferencia aproximadamente 50-200 nm en diámetro, y más preferible de aproximadamente 100 nm en diámetro) . En un proceso para preparar una composición de liberación lenta, un portador de liberación lenta y el compuesto de la invención primero se disuelven o dispersan en un solvente orgánico. La mezcla resultante se agrega en una solución acuosa que contiene agente o agentes tenso activos opcionales para producir una emulsión. El solvente orgánico se evapora entonces de la emulsión para proporcionar una suspensión coloidal de partículas que contienen el portador de liberación lenta y el compuesto de la invención.
Tabletas y cápsulas representan una forma unitaria de dosis oral ventajosa. Las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con película utilizando técnicas estándar. Las tabletas también pueden ser revestidas o de otra forma formuladas, para proporcionar un efecto terapéutico prolongado, de liberación de controlada. La forma de dosis puede comprender un componente de dosis interior y de dosis exterior, en donde el componente exterior está en la forma de un envolvente sobre el componente interior. Los dos componentes además pueden estar separados por una capa que resiste la desintegración en el estómago (tal como una capa entérica) y permiten al componente interior pasar intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Una variedad de capas entéricas y no entéricas o materiales de revestimiento (tales como ácidos poliméricos, gomas lacas, acetil alcohol y acetato de celulosa o sus combinaciones) pueden ser empleadas .
Sin mayor elaboración, se considera que una persona con destreza en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, emplear la presente invención a su extensión más amplia. Los siguientes Ejemplos por lo tanto, habrán de interpretarse simplemente como ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en forma alguna .
EJEMPLO 1 Preparación de: 4- er-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina- -carbonil) -fenil] - bencenosulfonamida (Compuesto A) Un matraz de fondo redondo con tres cuellos, y capacidad de 200 mi, equipado con un termo copie, una manta de calentamiento, un condensador y un burbujeador de N2, se carga con 60.0 g de 4- ter-butil-N- [4-cloro-2- (piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (para procedimiento de la preparación de este material ver el documento WO 2004/046092) y 900 mi de acetonitrilo . 31.9 g de ácido trifluoroacético se agregan y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se logra una solución. 39.5 g de hidrógeno peróxido de urea se agregan y la mezcla de reacción se calienta a 70 ± 5°C por 23 horas. 63.8 g de ácido trifluoroacético se agregan y la mezcla de reacción se calientan a 80 ± 5°C para obtener una solución clara. 900 mi de agua se agregan lentamente mientras que mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a 70 + 5°C durante la adición. La mezcla de reacción se deja que enfríe a 20 ± 5°C y se agita por 30 minutos. El precipitado sólido se recolecta por filtración y la torta filtro se lava con 240 mi 1:1 acetonitrilo:agua. El sólido recolectado se seca al vacío a 40 + 5°C para proporcionar 54 g del compuesto del título como un sólido cristalino (ver el documento WO 2004/046092 para datos de caracterización de ""? RM ) .
El patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de este material se muestra en la Figura 1 y el resumen de los ángulos de difracción y espaciamiento d se dan en la Tabla I. El análisis de XRPD se condice en un difractómetro Pro PAN X' Pert analítica, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu K (? = 1,54059 A), tensión del generador: 45 kV, corriente de generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2.0° 2T, ángulo final: 50.0° 2T, tamaño de etapa: 0.0167° 2T, tiempo para etapa: 40.00 5 segundos. La muestra se prepara utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA 1 Ángulo Dif. [° 2T] espaciamiento d [A] 8.9301 9.89453 12..6165 7.01055 14. .5957 6.06406 15. .5479 5.69473 16. .9374 5.23054 17. .9034 4.95044 18. .3833 4.82228 18. .8783 4.69694 19. .0236 4.6614 19. .894 4.45938 21. .7546 4.08201 21. .9978 4.03741 23 , .7733 3.73975 24 , .6309 3.61144 26. .3131 3.38425 27, .0214 3.29713 27 , .3243 3.26126 32 , .8795 2.72184 36. .2714 2.47471 El espectro Raman del compuesto titular se grabó en un Espectrómetro Raman Nicolet NXR 9650 FT, a resolución 4 cm"1 con excitación de un láser Nd:YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se muestra en la figura 4 con picos mayores observados en 657, 671, 749, 784, 964, 1086, 1 110, 1 149, 1 180, 1 229, 1 270, 1 487, 1 594, 1 609 y 1 676 cm"1 .
EJEMPLO 2 Preparación de: Una sal de sodio cristalina anhidra de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -benceno-sulfonamida (Compuesto B - forma cristalina anhidra) Un recipiente de reacción se carga con 300 g de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (l-oxi-piridin-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida, 4737 mi de alcoholes metilados industriales (IMS = Indsutrial Methylated Spirits) , y 302.4 mi de agua. 27.245 de granulos de hidróxido de sodio se agregan al fango a 25 grados C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 50 minutos, seguido por calentamiento a -78 grados C para disolver todos los sólidos. La solución clara después se filtra mientras se mantiene la temperatura sobre 55 grados C a través del proceso de filtración. Después de filtrar, la solución filtrada se vuelve a calentar a 75 grados C y después se enfria a 55 grados C y siembra con 3.0 g de Compuesto B - forma cristalina anhidra (preparada por un proceso a escala más pequeña análogo ausente de siembra) , como un fango en 15 mi de IMS a temperatura ambiente. El fango se mantiene a 55 grados C durante la noche y después se enfría a 45 grados C. Destilación al vacío se emplea mientras que se calienta la chaqueta del reactor a 65 grados C y no se deja que la temperatura del fango exceda 55 grados C, dejando -1500 mi de fango en el reactor. El fango se enfría a -10 grados C, mantiene a esa temperatura durante la noche y después transfiere a un secador de filtro y se deja reposar por 10 minutos. La temperatura de chaqueta del filtro se enfrió previamente a -10 grados C. Los licores madre se retiraron por el camino utilizando de 0.5 a 1 bar de presión de nitrógeno. El cristalizador se cargó con un primer lavado pre-enfriado de 1,200 mi de IMS, enfrió a -10 grados C. El lavado después se transfiere a la torta en el filtro, se agita por 10 minutos, se deja sedimentar por 10 minutos y retira bajo 0.5 a 1 bar de presión de nitrógeno. El lavado de la torta filtro repite dos veces adicionales bajo las mismas condiciones. La temperatura de chaqueta de filtro se incrementa a 20 grados C y la torta es soplada bajo 0.5 a l bar de presión de nitrógeno hasta que el solvente que se retira se reduce a goteo. La torta húmeda se seca a 70 grados C con agitación al vacío para proporcionar 258.3 g del compuesto titular como un sólido cristalino amarillo.
El patrón de difracción de rayos X (XRPD) de este material se muestra en la figura 3 y un resumen de los ángulos de difracción y espaciamientos d se da en la Tabla II. El análisis de XRPD se realiza en un difractómetro Pro PA analytical X'Pert, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu ¾ (? = 1,54059 A), tensión de generador: 45 kV, corriente de generador: 40 mA, ángulo inicial: 2.0 ° 20, ángulo final: 50.0 ° 20, tamaño de tapa: 0.0167 ° 20, tiempo por etapa : 40,005 segundos. La muestra se prepara utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
TABLA II Ángulo Dif . [° 20] espaciamiento-d [A] 4.7052 18.76531 9.0615 9.75138 12.0211 7.35641 1 .2498 6.21047 17.7364 4.99669 18.0898 4.89985 19.1712 4.62583 19.7582 4.48971 20.1043 4.4132 21.3099 4.16617 22.4826 3.95145 24.2524 3.66694 27.0057 3.29901 27.1831 3.27789 27.6689 3.22142 28.6061 3.1 1798 28.773 3.10027 28.9712 3.07952 30.1157 2.96504 31.6334 2.82616 33.4936 2.67332 33.6372 2.66224 37.5548 2.39303 El espectro Raman del compuesto titular se registra en un Espectrómetro de Raman Nicolet NXR 9650 FT, a resolución de 4 cnf1 con excitación de un láser Nd: YV04 (? = 1064 nm) . El espectro Raman de este material se muestra en la figura 6 con picos mayores observados a 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803, 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1.
El termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC = Differential Scanning Calorimetry) del compuesto titular se registró en un Calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q1000 y se muestra en la figura 8. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio, se colocó en la parte superior de la tapa de la bandeja y plegó ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min. El termograma de DSC del Compuesto B - forma cristalina anhidra exhibe una endoterma con una temperatura inicial de aproximadamente 310 grados C. Una persona con destreza en la técnica reconocerá que la temperatura inicial de la endoterma puede variar dependiendo de las condiciones expe imentales .
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA = Thermogravimetric Anaysis) del compuesto titular se registra en un Analizador Termogravimétrico TA Q5000 y se muestra en la figura 10. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min. El termograma TGA del Compuesto B - forma cristalina anhidra exhibe pérdida de peso despreciable hasta 300 grados C.
Ejemplo 3 Preparación de : La sal de sodio amorfa de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2-(L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (Compuesto B - forma amorfa) La sal de sodio cristalina anhidra de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4-carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida (500 mg) se coloca en un tarro de acero inoxidable de 10 mi que contiene dos bolas de molienda, con diámetro de 7 mm. La muestra se molió a temperatura ambiente por 30 minutos a una frecuencia de 30 Hz utilizando un aparato de molino Retsch MM301.
El patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de este material se muestra en la figura 2. El análisis XRPD se realiza en un difractómetro Pro PA analytical X'Pert, modelo PW3040/60, número de serie DY2407 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición incluyen: radiación Cu ¾ (? = 1,54059 A), tensión de generador: 45 kV, corriente de generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2.0 0 2T, ángulo final: 50.0 ° 2T, tamaño de etapa: 0.0167 ° 2T, tiempo por etapa: 40.005 segundos. La muestra se prepara utilizando la técnica de fondo cero (llenado frontal) .
El espectro Infra-rojo de transformada Fourier (FT-IR = Fourier transform infrared) del compuesto titular se muestra en la figura 5 con picos mayores observados a 718, 159, 775, 803, 833, 975, 1078, 1102, 1134, 1154, 1172, 1219, 1261, 1283, 1394, 1460, 1608 y 1654 era'1.
El termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del compuesto titular se registró en un calorímetro de barrido diferencial TA Instruments Q1000 y se muestra en la figura 7. La muestra se pesa en una bandeja de aluminio, se coloca una tapa de bandeja encima y pliega ligeramente sin sellar la bandeja. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min.
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto titular se registró en un Analizador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 y se muestra en la figura 9. Los experimentos se realizaron utilizando una velocidad de calentamiento de 15 grados C/min.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de sal de sodio de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (L-oxi-piridina-4 -carbonil) -fenil] -bencenosulfonamida, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos tres ángulos de difracción, cuando se miden utilizando radiación Cu Ka, seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 4,7, 9.1, 12.0, 14.2, 17.7, 18.1, 19.2, 19.8, 20.1, 21.3, 22.5, 24.3, 27.0, 27.2, 27.7, 28.6, 28.8, 29.0, 30.1, 31.6, 33.5, 33.6 y 37.6 grados 20.
2. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos tres ángulos de difracción seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 4.7, 9.1, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2, 19.8, 20.1, 21.3, 22.5, 24.3, 27.2, 28.8 y 37.6 grados 20.
3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos tres ángulos de difracción seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 4.7, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2 y 24.3 grados 20.
4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende ángulos de difracción seleccionados del grupo que consiste: aproximadamente 4.7, 12.0, 14.2, 18.1, 19.2, y 24.3 grados 2T.
5. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con la figura 3.
6. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la forma cristalina se caracteriza por un espectro Raman que comprende cuando menos tres picos en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de: aproximadamente de 601, 632, 651, 664, 726, 740, 803 , 853, 931, 1080, 1123, 1138, 1162, 1318, 1395, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1.
7. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la forma cristalina se caracteriza por un espectro Raman que comprende al menos tres picos en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de: aproximadamente 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1 .
8. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la forma cristalina se caracteriza por un espectro Raman que comprende al menos tres picos en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de: aproximadamente 664, 1162, 1458, 1614 y 1647 cm"1.
9. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la forma cristalina se caracteriza por un espectro Raman que comprende picos en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de: aproximadamente 664, 740, 803, 853, 1080, 1123, 1162, 1318, 1458, 1526, 1595, 1614 y 1647 cm"1.
10. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la forma cristalina se caracteriza por un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 6.
11. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéutico aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéutico aceptable.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición se adapta para administración oral .
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta o cápsula.
15. Uso de la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la composición de las reivindicaciones 12-14 en la fabricación de agentes para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria.
16. Uso de la forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la enfermedad intestinal inflamatoria se elige de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
17. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o las composiciones de cualquiera de las reivindicaciones 12-14 para utilizar en terapia.
18. Un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria en un sujeto que lo requiere, que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-14.
19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la enfermedad intestinal inflamatoria es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
20. Uso de la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la composición de las reivindicaciones 12-14 en la fabricación de agentes para tratar un desorden mediado por CCR9.
MX2014000660A 2011-07-22 2012-07-20 Una forma cristalina de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida. MX350269B (es)

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