TWI393718B - 葡萄糖激酶活化劑 - Google Patents

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TWI393718B TW096110176A TW96110176A TWI393718B TW I393718 B TWI393718 B TW I393718B TW 096110176 A TW096110176 A TW 096110176A TW 96110176 A TW96110176 A TW 96110176A TW I393718 B TWI393718 B TW I393718B
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Mark Joseph Chicarelli
Kevin Ronald Condroski
Ronald Jay Hinklin
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Description

葡萄糖激酶活化劑 發明之優先權
本申請案係主張關於2006年3月24日提出申請之美國臨時申請案號60/785,460之優先權，其係據此以其全文併於本文供參考。
本發明係提供化合物，其可用於治療及/或預防因葡萄糖激酶活性含量不足所媒介之疾病，譬如糖尿病，及製備此種化合物之方法。亦提供治療其特徵為葡萄糖激酶活性之活性不足或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病與病症之方法，其包括投予有效量之本發明化合物。
糖尿病包括一組徵候簇，其特徵為身體無法產生足夠胰島素或正確地使用胰島素。大部份糖尿病患者可於臨床上被分類成具有無論是胰島素依賴性糖尿病(IDDM)或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。幾乎所有糖尿病形式均由於無論是胰島素之分泌與血液濃度上之降低，或組織對胰島素回應上之降低(胰島素抗藥性)所造成，經常與經提高含量之激素(例如胰高血糖素)有關聯，其係與胰島素相反地發生作用。此種異常會導致碳水化合物、脂質及蛋白質代謝作用上之改變。徵候簇之正字標記為高血糖；其他併發症可包括心血管疾病、視網膜病、神經病、腎病、皮膚病症及胃輕癱。
糖尿病係影響全世界數百萬人，包括在美國超過1千8百萬。據估計IDDM(第I型糖尿病)，其係由於身體未能產生胰島素所造成，在美國構成經診斷糖尿病之5－10%病例。在美國之多數糖尿病患者係被診斷患有NIDDM(第II型糖尿病)，其係由於胰島素抗藥性，且與胰腺不能夠分泌足夠胰島素以克服此種抗藥性合併所造成。第II型糖尿病係發生在美國人口之至少5%中，而單獨在1996年，NIDDM係影響1千6百萬人(Roman,S.H.；Harris,M.I.,北美之內分泌學與新陳代謝作用臨診 ,1997,26.3 ,443－474)。減弱之葡萄糖容許度(IGT)，一種特徵為減弱葡萄糖處理之徵候簇，其係呈現類似第II型糖尿病溫和形式之徵候，其甚至更盛行，在美國影響3千5百萬至4千萬個成人。
糖尿病最常以任一種下述方式診斷，於兩種時機上呈現斷食血漿葡萄糖大於或等於126毫克/公合，或藉由口服葡萄糖容許度試驗(OGTT)，具有2小時負載後數值大於200毫克/公合，加上古典徵候，譬如劇渴、貪食及/或多尿(糖尿病診斷與分類之專家委員會,糖尿病護理 ,1998,21 ,S5－19)。在IGT之情況中，係發現斷食血漿葡萄糖低於126毫克/公合，但2－小時口服葡萄糖激發手段後大於140毫克/公合。
在治療各此等症狀上之初期目標，係為血糖含量之降低與控制。在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中高血糖之降低，可減弱IDDM之許多附帶併發症之發展(糖尿病控制與併發症試驗研究組群,New England J.Med. ,1993,329,977－986)。例如，血糖含量經過密集胰島素療法之緊密控制可在IDDM病患中降低視網膜病、腎病及神經病之發展各達>50%。此等發現，伴隨著在IDDM與NIDDM中所見及病理學疾病之類似性，指出血糖含量之控制可在NIDDM病患中產生類似利益(美國糖尿病協會,糖尿病護理 ,1998,21,S88－90)，其已經報告(Ohkubo,Y.等人,Diabetes Res.Clin.Pract. 1995,28,103－117)。
已嘗試數種治療高血糖之方法。患有第I型糖尿病之病患係接受胰島素。在患有第II型糖尿病之病人中，胰臟會分泌胰島素，但呈不足量，以致不能克服該疾病之固有胰島素抗藥性。藥劑之投予，譬如二甲雙胍(metformin)(De Fronzo,R.A.；Goodman,A.M.N.Engl.J.Med. ,1995,333,541－549；Bailey,C.J.雙縮胍類與NIDDM,糖尿病護理 1992,15,773－784)，與葛塔宗(glitazone)(藥物之PPAR催動劑種類；Willson,T.M.等人,J.Med.Chem. 1996,39,665－668)可至少部份改善胰島素抗藥性，但此等藥劑不會促進胰島素分泌。以某些磺醯基脲類之治療，已被証實會經由影響離子通道而促進胰島素分泌；但是，藉由此種藥物所造成胰島素上之增加，並非葡萄糖依賴性或甚至葡萄糖敏感性，且此種治療實際上可提升明顯低血糖之危險。DPP－IV抑制劑，譬如皆奴維(Januvia)或GLP或GLP擬似物(譬如約西定(Exedin))，會促進β－細胞上經過腸促胰島素機制之cAMP分泌，且此等藥劑之投藥係以葡萄糖依賴性方式促進胰島素釋出(Vahl,T.P.,D'Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs 2004,13,177－188)。但是，即使利用此等潛在治療法，根據藉由美國糖尿病協會所建議之指引，仍難以達成NIDMM病患中血糖含量之緊密控制。因此，對於允許足夠血糖控制之新穎治療途徑，有顯著需求。
針對血糖控制之可能途徑，係包括加強葡萄糖自血液之清除率，及增加葡萄糖儲存或利用之比率。葡萄糖係藉由專一輸送蛋白質進入大部份細胞中，其係於此處經磷醯基化，在藉己糖激酶所催化之反應中形成葡萄糖－6－磷酸。於細胞內部，葡萄糖－6－磷酸具有數種命運之一：其可藉由糖原酵解途徑被分解，被轉化成糖原，或其可藉由戊糖磷酸途徑被氧化。
葡萄糖激酶(GK)(ATP：D－己醣6－磷酸轉移酶)，哺乳動物己糖激酶四種類型之一(己糖激酶IV)，係在血糖等穩性中扮演一項必要角色。萄糖激酶之表現係大部份被定位於肝臟與胰β－細胞中，其中係表現數種類型之葡萄糖激酶：此等類型之差異在於15N－末端胺基酸之順序，此係由於疊接上之差異所致，但其酵素性質係實質上相同。葡萄糖激酶亦被表現於下丘腦中之神經元群集內。
與其他三種己糖激酶(I、II、III)之酵素活性不同，其每一個係在葡萄糖濃度低於1 mM下變成飽和，葡萄糖激酶具有對於葡萄糖之Km 為8 mM，其係接近生理葡萄糖含量(5 mM)。因此，在較低葡萄糖含量下，葡萄糖係更迅速地被利用於腦部、肌肉及其他末梢組織中－經過藉由葡萄糖激酶以外之己糖激酶之轉化－勝過在肝臟中。在經提高之葡萄糖含量下，譬如在用餐或過度營養後(餐後葡萄糖含量可超過10－15 mM)，在肝臟與胰臟中之葡萄糖激酶所媒介之葡萄糖新陳代謝作用係被加速。再者，己糖激酶I、II及III係被高濃度之葡萄糖－6－磷酸所抑制，降低葡萄糖利用性，然而葡萄糖激酶係繼續催化葡萄糖之利用，即使在高含量之葡萄糖－6－磷酸下。
在其中表現葡萄糖激酶之組織中，其係在葡萄糖吸收與利用上扮演一項重要角色：於β－細胞中，所產生之葡萄糖－6－磷酸係為胰島素釋出之必須訊息；在下丘腦中，葡萄糖－6－磷酸係充作飽足訊息，且可能有助於腸促胰島素之分泌；及在肝臟中，其中藉由葡萄糖激酶作用之葡萄糖－6－磷酸生產係充作過量葡萄糖經過儲存作為糖原之處置機制(Printz,R.L.等人,Annu.Rev.Nutr. ,1993,13,463－496)。葡萄糖激酶催化之葡萄糖磷醯化作用係為在肝細胞與胰β－細胞中糖原酵解之速率限制反應。在肝臟中，葡萄糖激酶係決定葡萄糖吸收與糖原合成兩者之速率，且其亦被認為是調節各種葡萄糖回應基因所必須(Girard,J.等人,Annu.Rev.Nutr. ,1997,17,325－352)。在肝臟與胰β－細胞兩者中，葡萄糖激酶為對於葡萄糖利用性之速率限制，且因此為調節來自β－細胞之胰島素分泌與在肝臟中糖原儲存之主要成份。胰島素分泌之控制與糖原儲存之控制，在糖尿病中係為不足(DeFronzo,R.A.,Diabetes ,1988,37 ,667－687)。
葡萄糖激酶在糖尿病中之理論重要性係藉由NIDDM動物模式之基因個體群與基因操控之研究所支持。葡萄糖激酶之突變成該激酶之較不活性形式，係為糖尿病在年輕人中之成熟展開(MODY－2)之原因(Froguel,P.等人,New England J.Med. ,1993,328 ,697－702；Bell,G.I.等人,Annual Rev.of Physiol. ,1996,58 ,171－186)。反之，具有葡萄糖激酶活化作用突變之人類，係較不易於高血糖，且具有增加之胰島素分泌，以回應葡萄糖激發(Christesen,H.B.等人,Diabetes ,2002,51 ,1240－1246；Gloyn,A.L等人,Diabetes ,2003,52 ,2433－2440；Glaser,B.等人,New England J. Med. ,1998,338 ,226－230)。而且，已報告NIDDM病患具有不適當地低之葡萄糖激酶活性。再者，葡萄糖激酶在糖尿病之飲食或基因動物模式中之過度表現，係無論是預防、改善或逆轉該疾病中病理學徵候之發展(Caro,J.F.等人,Hormone & Metabolic Res. ,1995,27 ,19－22)。因此，會活化葡萄糖激酶之化合物已被醫藥工業所尋找。
經取代之苄基胺甲醯基、經取代之雜苄基胺甲醯基、經取代之苯胺甲醯基及經取代之雜芳基胺甲醯基化合物，已被揭示作為葡萄糖激酶活化劑。參閱，例如WO 03/000267,WO 03/015774,WO 04/045614,WO 04/046139,WO 05/04480,WO 05/054200,WO 05/054233,WO 05/044801,WO 05/056530,WO 03/080585,WO 04/076420,WO 04/081001,WO 04/063194,WO 04/050645,WO 03/055482,WO 04/002481,WO 05/066145,WO 04/072031,WO 04/072066,US 6,610,846,WO 00/058293,WO 03/095438,WO 01/44216,WO 01/083465,WO 01/083478,WO 01/085706,WO 01/085707,WO 02/008209,WO 02/014312,WO 02/046173,WO 02/048106,WO 03/095438,WO 04/031179及WO 04/052869。此等化合物係無論是降低葡萄糖之Km 及/或增加葡萄糖激酶之V極大值 。
本發明係關於新穎化合物,其係為葡萄糖激酶之活化劑，其可用於治療將得利於葡萄糖激酶之活化作用之疾病與病症。
更明確言之，本發明之一方面係提供式I 化合物
及其溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中L,Y,Z,G,R1 及R2 均如下文定義。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 化合物，或其溶劑合物、新陳代謝產物、鹽或藥學上可接受之前體藥物，及藥學上可接受之載劑。
本發明化合物可有利地併用其他已知治療劑。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 化合物或其溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，且併用第二種治療劑。
本發明亦提供在哺乳動物中預防或治療特徵為葡萄糖激酶之活性不足，或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症之方法，其包括以有效治療該疾病或病症之量，對該哺乳動物投予一或多種式I 化合物，或其新陳代謝產物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。本發明化合物可例如作為預防劑或治療劑，用於治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介之疾病或病症，包括但不限於糖尿病(類型I與類型II)、減弱之葡萄糖容許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖)及IFG(減弱之斷食血糖過多)，以及特徵為葡萄糖激酶之活性不足或其可藉由葡萄糖激酶之活化作用而被治療之其他疾病與病症，譬如下文所討論者。
本發明亦提供式I 化合物，供使用於治療上。
本發明之另一方面為式I 化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係作為葡萄糖激酶活化劑使用。
本發明進一步提供治療或預防特徵為葡萄糖激酶之活性不足之疾病或病症之套件，該套件包含式I 化合物，或其溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，容器，及視情況選用之指示治療法之包裝插圖或標籤。此套件可進一步包含第二種化合物，或包含可用於治療該疾病或病症之第二種藥劑之配方。
本發明進一步包括本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之其他優點與新穎特徵，將部份敘述於下文說明中，而部份將為熟諳此藝者在檢視下述本專利說明書後明瞭，或可藉由本發明之實施而學習。本發明之優點可利用特別在隨文所附請求項中所指出之手段、組合、組合物及方法實現與達成。
發明詳述
現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入之文獻及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。
定義
於本文中使用之"烷基"一詞，係指一至十二個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。烷基之實例包括但不限於甲基(Me,－CH3 )、乙基(Et,－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr,正－丙基,－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr,異－丙基,－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu,正－丁基,－CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－甲基－1－丙基(i－Bu,異－丁基,－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu,第二－丁基、－CH(CH3 )CH2 CH3 )、2－甲基－2－丙基(t－Bu、第三－丁基、－C(CH3 )3 )、1－戊基(正－戊基、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 、1－庚基、1－辛基等。
在某些具體實施例中，"烷基"一詞係指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。
於本文中使用之"次烷基"一詞，係指一至十二個碳原子之線性或分枝狀飽和二價烴基，其中次烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於亞甲基、次乙基、次丙基、2－甲基次丙基、次戊基等。
在某些具體實施例中，"次烷基"一詞係指一至四個碳原子之線性或分枝狀飽和二價烴基，其中次烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"烯基"一詞，係指二至十二個碳原子之線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳－碳sp2 雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有"順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z"取向之基團。實例包括但不限於乙烯基(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )、1－丁烯－1－基、1－丁烯－2－基等。
在某些具體實施例中，於本文中使用之"烯基"一詞，係指二至六個碳原子之線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個不飽和位置，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有"順式"與"反式"取向之基團。
於本文中使用之"次烯基"一詞，係指二至十二個碳之線性或分枝狀二價烴基，含有至少一個雙鍵，其中次烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於次乙烯基、次丙烯基等。
"次烯基"一詞包括二至四個碳之線性或分枝狀二價烴基，含有至少一個雙鍵，其中次烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"炔基"一詞係指二至十二個碳原子之線性或分枝狀單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳－碳sp參鍵，其中炔基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於乙炔基(－C≡CH)、丙炔基(炔丙基，－CH2 C≡CH)等。
在某些具體實施例中，"炔基"一詞係指二至六個碳原子之線性或分枝狀單價烴基，具有至少一個碳－碳sp參鍵。
於本文中使用之"次炔基"一詞，係指二至十二個碳之線性或分枝狀二價烴基，含有至少一個參鍵，其中次炔基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於次乙炔基、次丙炔基等。
在某些具體實施例中，"次炔基"一詞係指二至四個碳之線性或分枝狀二價烴基，含有至少一個參鍵。
"環烷基"、"碳環"、"碳環基"及"碳環"術語可交換使用，且係指飽和或部份不飽和環狀烴基，具有三至十二個碳原子。"環烷基"一詞包括單環狀與多環狀(例如雙環狀與三環狀)環烷基結構，其中多環狀結構視情況包括經稠合至飽和、部份不飽和或芳族環烷基或雜環之飽和或部份不飽和環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基等。雙環狀碳環包括具有7至12個環原子者，經排列為例如雙環并[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]系統，或為橋接系統，譬如雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷及雙環并[3.2.2]壬烷。環烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"芳基"係意謂6－20個碳原子之單價芳族烴基，藉由從母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生。芳基包括二環基團，包含經稠合至飽和、部份不飽和環或芳族碳環狀或雜環狀環之芳族環。舉例之芳基包括但不限於衍生自苯、萘、蒽、聯苯、茚、氫茚、1,2－二氫萘、1,2,3,4－四氫萘等之基團。芳基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"及"雜環族環"術語可交換使用，且係指3至20個環原子之飽和或部份不飽和碳環族基團，其中至少一個環原子為雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。此基團可為碳基團或雜原子基團。"雜環"一詞包括雜環烷氧基。"雜環基"亦包括其中雜環基團係與飽和、部份不飽和或芳族碳環狀或雜環狀環稠合之基團。雜環之實例包括但不限於四氫吡咯基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫氧陸圜基、六氫吡基、高六氫吡基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、高六氫吡啶基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、2－二氫吡咯基、3－二氫吡咯基、二氫吲哚基、2H－哌喃基、4H－哌喃基、二氧陸圜基、1,3－二氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、3－氮二環并[3.1.0]己烷基、3－氮二環并[4.1.0]庚烷基、氮二環并[2.2.2]己烷基、3H－吲哚基喹基及N－吡啶基脲類。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍內。雜環可經C－連接或N－連接，在其可行之處。例如，衍生自吡咯之基團可為吡咯－1－基(N－連接)或吡咯－3－基(C－連接)。再者，衍生自咪唑之基團可為咪唑－1－基(N－連接)或咪唑－3－基(C－連接)。雜環族基團之實例，其中2個環碳原子係被酮基(＝O)部份基團取代，係為異吲哚啉－1,3－二酮基與1,1－二酮基－硫代嗎福啉基。此處之雜環基團係為未經取代，或如所指定，在一或多個可取代位置上被本文中所述之各種基團取代。
在某些具體實施例中，"雜環"一詞包括經橋接之雜環。
於本文中使用之"雜芳基"一詞係指5－,6－或7－員環之單價芳族基團，且包括5至12個原子之稠合環系統(其中至少一個為芳族)，含有至少一個雜原子，獨立選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啈啉基、吲唑基、吲基、呔基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍內。雜芳基可視情況獨立地在一或多個可取代位置處被一或多個本文中所述之取代基取代。雜芳基之特定實例包括噻唑基、噻二唑基、二唑基、唑基、噻唑并[5,4－b]吡啶基、噻唑并[5,4－b]吡基及噻唑并[5,4－e][1,2,4]三。
作為實例而非限制，碳結合之雜環與雜芳基係被結合在吡啶之位置2,3,4,5或6，嗒之位置3,4,5或6，嘧啶之位置2,4,5或6，吡之位置2,3,5或6，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2,3,4或5，唑、咪唑或噻唑之位置2,4或5，異唑、吡唑或異噻唑之位置3,4或5，氮丙啶之位置2或3，一氮四圜之位置2,3或4，喹啉之位置2,3,4,5,6,7或8，或異喹啉之位置1,3,4,5,6,7或8。碳結合雜環之其他實例包括2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、5－吡啶基、6－吡啶基、3－嗒基、4－嗒基、5－嗒基、6－嗒基、2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基、6－嘧啶基、2－吡基、3－吡基、5－吡基、6－吡基、2－噻唑基、4－噻唑基或5－噻唑基。
作為實例而非限制，氮結合之雜環與雜芳基係被結合在氮丙啶、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、2－二氫吡咯、3－二氫吡咯、咪唑、四氫咪唑、2－咪唑啉、3－咪唑啉、吡唑、二氫吡唑、2－二氫吡唑、3－二氫吡唑、六氫吡啶、六氫吡、吲哚、二氫吲哚、1H－吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎福啉之位置4，及咔唑或β－咔啉之位置9。又更典型上，氮結合之雜環係包括1－氮丙啶基、1－一氮四圜基、1－吡咯基、1－咪唑基、1－吡唑基及1－六氫吡啶基。
於本文中使用之"鹵素"一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
於本文中使用之"一種"一詞係意謂一或多個。
於本文中使用之"本發明化合物"、"本發明之化合物"及"式I 化合物"術語，係包括式I 化合物，及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混合物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及前體藥物，包括藥學上可接受之鹽與前體藥物。
一般而言，本發明化合物之各種部份基團或官能基可視情況被一或多個取代基取代。適用於本發明目的之取代基實例，包括但不限於酮基、鹵素、CN、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟基甲基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、Vn －NR"SO2 R'、Vn －SO2 NR'R"、Vn －C(＝O)R'、Vn －C(＝O)OR'、Vn －OC(＝O)R'、Vn －NR"C(＝O)OR'、Vn －NR"C(＝O)R'、Vn －C(＝O)NR'R"、Vn －NR'R"、Vn －NR'''C(＝O)N'R"、Vn －OR'、Vn －SR'、Vn －S(O)R'、Vn －S(O)2 R'、烷基、烯基、炔基、Vn －環烷基、Vn －雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基，其中R'、R"及R'''係獨立為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
應明瞭的是，在其中連續使用兩個或多個基團以定義經連接至一種結構之取代基之情況中，第一個指稱之基團係被認為是末端，而最後指稱之基團係被認為經連接至討論中之結構。因此，例如芳烷基係藉由烷基連接至討論中之結構。
葡萄糖激酶活化劑
本發明係提供化合物及其醫藥配方，其可用於治療特徵為葡萄糖激酶之活性不足或其可藉由葡萄糖激酶之活化作用而被治療之疾病、症狀及/或病症。
本發明之一方面係提供式I 化合物
及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混合物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中：L為O、S、C(＝O)或CHR14 ；Y為N或CR4 ；Z為N或CR3 ，其中G或Z之至少一個不為N；G為N或CR11 ；R1 為以下式表示之雜芳基環 D1 為S、O或N；D2 為N或CR12 ；D3 為S、O或CR13 ；R2 為芳基、雜芳基、飽和或部份不飽和環烷基或飽和或部份不飽和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基為單環狀或雙環狀，且係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、NO2 、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、O(CH2 )n C(＝O)OR6 、O(CH2 )n C(＝O)NR6 R7 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 及S(O)2 R6 ，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 Vn －環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 Vn －雜環基、Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)R8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、Vn －SR8 、Vn －S(O)R8 及Vn －S(O)2 R8 ；R3 為H、C1 －C12 烷基、C2 －C12 烯基、C2 －C12 炔基、飽和或部份不飽和C3 －C12 環烷基、飽和或部份不飽和C1 －C12 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、OC(＝O)NR6 R7 、OC(＝S)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 或S(O)2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －F、Vn －Cl、Vn－Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)R8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、Vn －SR8 、Vn －S(O)R8 、Vn －S(O)2 R8 及Vn －S(O)2 NR8 R9 ；R4 為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3 、CHF2 或CH2 F；R6 與R7 係獨立為H、C1 －C12 烷基、C2 －C12 烯基、C2 －C12 炔基、飽和或部份不飽和C3 －C12 環烷基、飽和或部份不飽和C1 －C12 雜環基、Vn －芳基或Vn －雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部份係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自CF3 、酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基[視情況被C(O)O(1－6C烷基)、(1－6C)烷基或(1－6C烷基)OH取代]、Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)R8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、Vn －SR8 、Vn －S(O)R8 、Vn －S(O)2 R8 、Vn －S(O)2 NR8 R9 及(C1 －C6 烷基)OH；或R6 與R7 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、Vn －NR8 C(＝O)NR9 R10 、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基及C2 －C6 炔基；R8 、R9 及R10 係獨立為H、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －ORa 、Vn －NRa Rb 、Vn －C(＝O)ORa 、Vn －C(＝O)NRa Rb 及Vn －NRa C(＝O)Rb ，或R8 與R9 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －ORa 及Vn －CN，或R9 與R10 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －ORa 及Vn －CN；R11 為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3 、CHF2 、CH2 F、OH、O－(C1 －C4 烷基)或NH2 ；R12 與R13 係獨立為H、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、CH2 －雜環基、芳基、雜芳基、(1－3C烷基)雜芳基、(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)－雜環[視情況被O－(C1 －C6 烷基)取代]、SRa 、SO2 Rf 、SO2 NRc Re 、C(O)(C1 －C6 烷基)NRc Rdd 、C(O)(C1 －C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CHRg NHC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CH2 OC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基，其中該雜環基係視情況被一或多個酮基取代，或R12 與R13 係和彼等所連接之原子一起形成飽和、部份不飽和或芳族碳環狀或雜環，其中該碳環族與雜環族環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、芳基、雜芳基、酮基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 及SO2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基；R14 為H、甲基、乙基或OH；Ra 與Rb 係獨立為H、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基或Vn －雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、飽和或部份不飽和Vn －環烷基、飽和或部份不飽和Vn －雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基係視情況被一或多個OH取代；各Rc 、Re 及Rg 係獨立為H或C1 －C6 烷基；Rd 為H、C1 －C6 烷基或C(O)O(C1 －C6 烷基)；Rf 為C1 －C6 烷基或(C1 －C6 烷基)NH2 ；Rx 為H或C1 －C6 烷基；Ry 為H、C1 －C6 烷基或－O(C1 －C6 烷基)；V為次烷基，具有1至12個碳，或次烯基或次炔基，各具有2至12個碳，其中該次烷基、次烯基或次炔基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、氰基、OR8 、C(＝O)OR8 、OC(＝O)R8 、C(＝O)NR8 R9 、NR8 R9 、(C1 －C6 烷基)NRc Re 及NR8 C(＝O)R9 ；且n為0或1。
在某些具體實施例中，R6 與R7 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)R8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、Vn －SR8 、Vn －S(O)R8 、Vn －S(O)2 R8 及Vn －S(O)2 NR8 R9 。
在某些具體實施例中，R12 與R13 係獨立為H、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 或S(O)2 R6 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基，其中該雜環基係視情況被一或多個酮基取代。
在式I 化合物之某些具體實施例中，G為R11 。
在式I 化合物之某些具體實施例中，R11 為氫。
在式I 化合物之某些具體實施例中，Y為N。
在其他具體實施例中，Y為CR4 。在某些具體實施例中，R4 為H。
在式I 化合物之某些具體實施例中，L為O。
在式I 化合物之某些具體實施例中，L為S。
在式I 化合物之某些具體實施例中，L為CHR14 。在某些具體實施例中，R14 為H。
式I 化合物係包括具有式Ia 之化合物：
及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混合物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中：L為O、S或CH2 ；Y為N或CH；D2 為N或CR12 ；R2 為芳基、雜芳基、飽和或部份不飽和環烷基或飽和或部份不飽和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基為單環狀或雙環狀，且係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、(C1 －C6 烷基)OH、C1 －C6 雜環基、F、Cl、Br、CF3 、CN、NO2 、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、C(＝O)NR6 R7 、S(O)2 R6 、C(O)CH2 NH2 及C(O)CH2 NRa Rb ；R3 為H、C1 －C12 烷基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、OR6 或SR6 ，其中該烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 及Vn －NR8 R9 ；R6 與R7 係獨立為H、C1 －C12 烷基、飽和或部份不飽和C3 －C12 環烷基、飽和或部份不飽和C1 －C12 雜環基、Vn －芳基或Vn －雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部份係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基[視情況被C(O)O(C1 －C6 烷基)或(C1 －C6 烷基)OH取代]、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR8 、C(＝O)R8 、C(＝O)OR8 、C(＝O)NR8 R9 、NR8 R9 、NR8 C(＝O)R9 或(C1 －C6 烷基)OH，或R6 與R7 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S；R8 、R9 及R10 係獨立為H、C1 －C6 烷基或飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基，其中該烷基與雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、ORa 、NRa Rb 、C(＝O)ORa 及C(＝O)NRa Rb ，或R8 與R9 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環；或R9 與R10 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環；R12 為H或C1 －C6 烷基；R13 為H、C1 －C6 烷基、飽和與部份不飽和C3 －C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基、CH2 －雜環基、芳基、雜芳基、(1－3C烷基)雜芳基或(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、CH2 －雜環基、雜環基、芳基、雜芳基及(1－3C烷基)雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、F、Cl、CF3 、CN、OR8 、C(＝O)OR8 、C(＝O)NR8 R9 、NR8 R9 、C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)－雜環[視情況被O－(C1 －C6 烷基)或酮基取代]、SRa 、SO2 Rf 、SO2 NRc Re 、C(O)(C1 －C6 烷基)NRc Rdd 、C(O)(C1 －C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CHRg NHC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CH2 OC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C1 －C6 烷基、5－6員雜環(視情況被酮基取代)及芳基，或R12 與R13 係和彼等所連接之原子一起形成雜芳基環；Ra 與Rb 係獨立為H、C1 －C6 烷基、飽和或部份不飽和C1 －C6 雜環基；各Rc 、Re 及Rg 係獨立為H或C1 －C6 烷基；Rd 為H、C1 －C6 烷基或C(O)O(C1 －C6 烷基)；Rf 為C1 －C6 烷基或(C1 －C6 烷基)NH2 ；V為次烷基，具有1至4個碳，或次烯基，具有2至4個碳，其中該次烷基與次烯基係視情況被C1 －C6 烷基、O(C1 －C6 烷基)或(C1 －C6 烷基)NRc Re 取代；且n為0或1。
R1 之列舉具體實施例包括但不限於雜芳基環，選自 其中R20 為H、烷基、烯基、炔基、飽和或部份不飽和環烷基、飽和或部份不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 或SO2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn －F、Vn －Cl、Vn －Br、Vn －I、Vn －CF3 、Vn －CN、Vn －OR8 、Vn －C(＝O)OR8 、Vn －OC(＝O)R8 、Vn －C(＝O)NR8 R9 、Vn －NR8 R9 、Vn －NR8 C(＝O)R9 、烷基、烯基、炔基、飽和與部份不飽和Vn －環烷基、飽和與部份不飽和Vn －雜環基、Vn －芳基及Vn －雜芳基，且各R20 係互相獨立。
在某些具體實施例中，R1 為
其中R12 與R13 均如本文定義。
在特定具體實施例中，R20 為H。
在其他具體實施例中，R1 為
在某些具體實施例中，R12 與R13 係獨立選自H、烷基或環烷基，其中該烷基與環烷基係視情況經取代。例如，在某些具體實施例中，R12 與R13 係獨立選自H、甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、CH2 CH2 COOMe、CH2 COOH及CH2 CH2 COOH。
在某些具體實施例中，R12 為H或C1 －C6 烷基。
在某些具體實施例中，R12 為H。
在其他具體實施例中，R13 係選自H、C1 －C6 烷基、環烷基、雜環基、CH2 －雜環基、芳基、雜芳基、(1－3C烷基)雜芳基或(CH2 )m (CRx Ry )C(O)NR8 R9 ，其中該烷基、環烷基、雜環基、CH2 －雜環基、芳基、雜芳基及(1－3C烷基)雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、F、Cl、CF3 、CN、OR8 、C(＝O)OR8 、C(＝O)NR8 R9 、NR8 R9 、C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)－雜環[視情況被O－(C1 －C6 烷基取代]、SRa 、SO2 Rf 、SO2 NRc Re 、C(O)(C1 －C6 烷基)NRc Rdd 、C(O)(C1 －C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CHRg NHC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)CH2 OC(＝O)(C1 －C6 烷基)、C1 －C6 烷基、C1 －C6 雜環基(視情況被酮基取代)及芳基。
例如，在某些具體實施例中，R13 係選自H、C1 －C6 烷基、氯基(C1 －C6 烷基)、CF3 、(3－6C)環烷基、(C1 －C6 烷基)CN、(C1 －C6 烷基)CO2 R8 、(C1 －C6 烷基)SRa 、(C1 －C6 烷基)SO2 Rf 、(C1 －C6 烷基)芳基、(C1 －C6 烷基)OR8 、(C1 －C6 烷基)NR8 R9 、(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 、(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NH－N＝CHNR8 R9 、(C1 －C6 烷基)C(O)－雜環基、芳基、雜芳基、(C1 －C6 烷基)hetAr1 、CH2 (CRx Ry )C(O)OR8 、CH2 (CRx Ry )C(O)雜環基[視情況被一或兩個選自O－(C1 －C6 烷基)與酮基之基團取代]、CH2 CH(CO2 H)－CH2 CH2 NHRa 、hetCyc1 及CH2 hetCyc2 ，其中：Rx 與Ry 係獨立為H、甲基或OMe，n為0或1，hetCyc1 為雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C(O)(C1 －C6 烷基)、(C1 －C6 烷基)OH、C(O)O(C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)NRc Rd 、C(O)(C1 －C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)NRa Rb 、SO2 NRc Re 、SO2 Rf 、C(＝O)CHRg NHC(＝O)(C1 －C6 烷基)及C(＝O)CH2 OC(＝O)(C1 －C6 烷基)。
hetCyc2 為雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)O(C1 －C6 烷基)及酮基，及hetAr1 為雜芳基環，視情況被C1 －C6 烷基、OH或CF3 取代，且Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,Re 及Rf 均如本文定義。
R13 之實例，當以C1 －C6 烷基表示時，係包括甲基、乙基、異丙基、異丁基及丁基。
R13 之實例，當以氯基(C1 －C6 烷基)表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被氯基置換。特定實例為CH2 Cl。
R13 之實例，當以(3－6C)環烷基表示時，係包括環烷基與環己基。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)CN表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被腈基置換。特定實例為CH2 CN。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)CO2 R8 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被CO2 R8 基團置換。在某些具體實施例中，R8 為H或C1 －C6 烷基。R13 之特定意義包括CH2 CH2 CO2 H、CH2 CH2 CO2 Me、CH2 CO2 H、C(CH3 )2 CO2 H、CH2 C(CH3 )2 CO2 H及C(CH3 )2 CH2 CO2 H。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)SRa 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被SRa 基團置換。在某些具體實施例中，Ra 為C1 －C6 烷基、芳基或雜芳基。雜芳基之實例包括5－員環，具有1－3個原子，獨立選自N與O(其條件是該環未含有O－O鍵結)。在某些具體實施例中，雜芳基係被C1 －C6 烷基取代。R12 與R13 之特定意義，當以(C1 －C6 烷基)SRa 表示時，係包括CH2 CH2 SMe、CH2 SPh及CH2 －S－(2－甲基－1,3,4－二唑－5－基)。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)SO2 Rf 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被SO2 Rf 基團置換。在某些具體實施例中，Rf 為(C1 －C6 烷基)。R12 與R13 之特定意義包括CH2 CH2 SO2 Me。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)芳基表示時，係包括CH2 Ph與CH2 CH2 Ph。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)OR8 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被OR8 基團置換。在某些具體實施例中，R8 為芳基或雜芳基。雜芳基之實例包括5－員環，具有1－3個原子，獨立選自N與O(其條件是該環未含有O－O鍵結)。在某些具體實施例中，雜芳基環係被一或多個獨立選自C1 －C6 烷基與CF3 之基團取代。R13 之特定意義，當以(C1 －C6 烷基)OR8 表示時，係包括CH2 OPh與CH2 O－(1－甲基－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)NR8 R9 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被NR8 R9 基團置換。在某些具體實施例中，R8 為H或甲基，且R9 為芳基或雜芳基。雜芳基之實例包括5－員環，具有1－3個原子，獨立選自N與O(其條件是該環未含有O－O鍵結)。在某些具體實施例中，雜芳基環係被C1 －C6 烷基取代。R12 與R13 之特定意義，當以(C1 －C6 烷基)NR8 R9 表示時，係包括CH2 NHPh與CH2 NH(2－甲基－1,3,4－二唑－5－基)。
在某些具體實施例中，R13 為烷基，其係被二或三個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、O(C1 －C6 烷基)及NR8 R9 。於一項具體實施例中，R12 與R13 可藉由式(CH2 )n (CRx Ry )C(O)－NR8 R9 表示，其中Rx 與Ry 係獨立為H、Me或OMe，且n為0或1。
R13 之實例，當以(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 表示時，係包括其中R8 與R9 係獨立為H或(C1 －C6 烷基)，且Rx 與Ry 為H之基團。特定意義包括CH2 CH2 C(O)NHMe、CH2 CH2 C(O)NHe2 、CH2 C(O)NHMe及CH2 C(O)NMe2 。
R13 之其他實例，當以(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 表示時，係包括其中R8 為H或Me，R9 為(C1 －C6 烷基)OH或(C1 －C6 烷基)O(C1 －C6 烷基)，Rx 為H或Me，且Ry 為H、Me或OMe之基團。特定意義包括CH2 CH2 C(O)NHCH2 CH2 OMe、CH2 CH2 C(O)－NHCH2 CH2 OH、CH2 C(O)NHCH2 CH2 OMe、CH2 C(O)NHCH2 CH2 OH、CH2 C(CH3 )2 C(O)NHCH2 CH2 OH、CH2 C(CH3 )(OMe)C(O)NHCH2 －CH2 OH及CH2 C(CH3 )(OMe)C(O)NHCH2 CH2 OMe。
R13 之其他實例，當以(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 表示時，係包括其中Rx 與Ry 為H，R8 為H或Me，且R9 為(C1 －C6 烷基)NRa Rb 之基團。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為H或C1 －C6 烷基。特定意義包括CH2 CH2 C(O)NHCH2 CH2 NMe2 與CH2 C(O)NHCH2 CH2 NMe2 。
R13 之實例，當以(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NH－N＝CNHRa Rb 表示時，係包括其中Ra 與Rb 獨立為H或C1 －C6 烷基之基團。特定意義包括CH2 C(CH3 )(OMe)C(O)NH－N＝CHNMe2 。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)C(O)－雜環基表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被C(O)雜環基部份基團置換。在某些具體實施例中，雜環基為5－6員環，具有至少一個氮原子，例如四氫吡咯基環。特定意義包括CH2 CH2 C(O)(四氫吡咯－1－基)與CH2 C(O)(四氫吡咯－1－基)。
R13 之實例，當以芳基表示時，係為苯基。
R13 之實例，當以雜芳基表示時，係包括5－6員雜芳基環，具有一或兩個獨立選自N與S之原子。特定意義包括吡啶基與噻吩基。
R13 之實例，當以(C1 －C6 烷基)hetAr1 表示時，係包括烷基，其中任一個氫係被hetAr1 基團置換。在某些具體實施例中，hetAr1 為5－6員雜芳基環，具有2－4個原子，獨立選自N與O(其條件是該環未具有O－O鍵結)。實例包括唑基、二唑基及四唑基環。在某些具體實施例中，hetAr1 係被C1 －C6 烷基或OH取代。R13 之特定意義，當以(C1 －C6 烷基)hetAr1 表示時，係包括以下結構：
R13 之實例，當以CH2 (CRx Ry )C(O)OR8 表示時，係包括其中R8 為H或C1 －C6 烷基之基團。特定意義包括CH2 C(CH2 )(OMe)CO2 Me與CH2 C(CH2 )(OMe)CO2 H。
R13 之實例，當以CH2 (CRx Ry )C(O)雜環基表示時，係包括其中雜環基為具有至少一個氮之5－員雜環基之基團，例如四氫吡咯基。在某些具體實施例中，雜環基係被O－(C1 －C6 烷基)取代。特定意義包括CH2 C(CH2 )(OMe)C(O)(四氫吡咯－1－基)與CH2 C(CH2 )(OMe)C(O)－(3－甲氧基四氫吡咯－1－基)。
R13 之實例，當以CH2 CH(CO2 H)－CH2 CH2 NHR8 表示時，係包括其中R8 為H或C1 －C6 烷基之基團。特定意義包括CH2 CH(CO2 H)－CH2 CH2 NH2 與CH2 CH(CO2 H)－CH2 CH2 NHCO2 －(第三－丁基)。
R13 之實例，當以hetCyc1 表示時，係包括其中hetCyc1 為5－6員環，具有一個選自N與O之原子之基團。
hetCyc1 之列舉具體實施例為四氫呋喃基。
hetCyc1 之其他列舉具體實施例包括六氫吡啶基與四氫吡咯基環。
在某些具體實施例中，hetCyc1 為C－連結，意即hetCyc1 係經過hetCyc1 環之碳原子連結至R1 。
在某些具體實施例中，hetCyc1 為六氫吡啶基或四氫吡咯基環，被一或兩個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C(O)(C1 －C6 烷基)、(C1 －C6 烷基)OH、C(O)O(C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)NRc Rd 、C(O)(C1 －C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)NRa Rb 、SO2 NRc Re 及SO2 Rf 。
例如，在某些具體實施例中，hetCyc1 為六氫吡啶基或四氫吡咯基環，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自甲基、C(O)(C1 －C6 烷基)、(C1 －C6 烷基)OH、C(O)O(C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)NH(C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)NH(C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)NHCO2 (C1 －C6 烷基)、C(O)(C1 －C6 烷基)OH、C(O)CH2 C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 －C6 烷基)、C(O)N(C1 －C6 烷基)2 、SO2 NH2 、SO2 NMe2 、SO2 Me、SO2 (C2 －C6 烷基)NH2 、C(＝O)CHRg NHC(＝O)(C1 －C6 烷基)及C(＝O)CH2 OC(＝O)(C1 －C6 烷基)。
在某些具體實施例中，取代基係在hetCyc1 之N原子上。
關於R13 之特定意義，當以hetCyc1 表示時，係包括以下結構：
在式I 之特定具體實施例中，hetCyc1 具有下式
其中A為C(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)NH2 、C(＝O)NMe1 、CO2 Me或SO2 NH2 ，其中hetCyc1 之任一個碳原子係視情況被甲基取代。hetCyc1 之特定意義包括以下化學式：
R13 之實例，當以CH2 hetCyc2 表示時，係包括其中hetCyc2 為具有一或兩個氮原子之5－6員環之基團。實例包括六氫吡啶基、四氫吡咯基及六氫比基。在某些具體實施例中，hetCyc2 係被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、C(O)(C1 －C6 烷基)、C(O)O(C1 －C6 烷基)及酮基。關於R13 之特定意義，當以CH2 hetCyc2 表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R12 為H。
在式I 之某些具體實施例中，R2 包括但不限於芳基或飽和或部份不飽和環烷基環，選自苯基、1－苯基、2－萘基、1－四氫萘基、2－四氫萘基、3－四氫萘基、4－四氫萘基、5－四氫萘基、6－四氫萘基、7－四氫萘基、8－四氫萘基、環己基、環戊基、環己烯基及其經取代形式。
在某些具體實施例中，R2 係選自 其中R2 係視情況被一或多個R20a 基團取代，其中R20a 係選自烷基、烯基、炔基、飽和或部份不飽和環烷基、飽和或部份不飽和雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、OC(＝O)R6 、C(＝O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(＝O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 及SO2 NR6 R7 。
例如，在某些具體實施例中，R2 為苯其，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、CN、烷基、NO2 、SO2 R6 、OR6 、C(＝O)OR6 及NR6 C(＝O)R7 ，其中該烷基係視情況被Vn －NR8 R9 、Vn －C(＝O)OR8 或Vn －OC(＝O)R8 取代。
在其他具體實施例中，R2 為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、CN、CF3 、C1 －C6 烷基、NO2 、－SO2 (C1 －C6 烷基)、OH、－O(C1 －C6 烷基)、－CO2 H、－CO2 (C1 －C6 烷基)、－C(O)雜環基[視情況被C1 －C6 烷基取代]、雜環基及－C(O)NR8 R9 。在某些具體實施例中，R8 為H或C1 －C6 烷基，且R9 為H或C1 －C6 烷基，視情況被NH2 、NH(C1 －C6 烷基)或N(C1 －C6 烷基)取代。R2 之C(O)雜環基取代基之雜環基團，其實例包括5－6員雜環，具有一或兩個原子，選自N與O(例如嗎福啉基)。在式I 之特定具體實施例中，R2 為苯基，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、CN、CF3 、NO2 、SO2 Me、OMe、OH、CO2 H、CO2 Me、CO2 Et、C(O)NHCH2 CH2 NMe2 、C(O)NH2 、C(O)(4－甲基六氫吡基)及嗎福啉基。
R2 之列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
R2 之其他列舉具體實施例包括以下結構：
R2 之列舉具體實施例進一步包括但不限於雜芳基與飽和或部份不飽和雜環，選自2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、2－喹啉基、3－喹啉基、4－喹啉基、5－喹啉基、6－喹啉基、7－喹啉基、8－喹啉基、2－喹喏啉基、3－喹喏啉基、5－喹喏啉基、6－喹喏啉基、7－喹喏啉基、8－喹喏啉基、苯并[d]噻唑－2－基、4－苯并[d]噻唑基、5－苯并[d]噻唑基、6－苯并[d]噻唑基、7－苯并[d]噻唑基、2－1H－苯并[d]咪唑基、1H－苯并[d]咪唑－4－基、1H－苯并[d]咪唑－5－基、1H－苯并[d]咪唑－6－基、1H－苯并[d]咪唑－7－基、2－硫苯基、3－硫苯基、5－四氫喹啉基、6－四氫喹啉基、7－四氫喹啉基、8－四氫喹啉基、5－四氫異喹啉基、6－四氫異喹啉基、7－四氫異喹啉基、8－四氫異喹啉基、1－吡唑基、2－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基、5－吡唑基、1－六氫吡啶基、2－六氫吡啶基、3－六氫吡啶基、4－六氫吡啶基、2－二氫吡咯基、3－二氫吡咯基、4－二氫吡咯基、5－二氫吡咯基、2－六氫吡啶基、3－六氫吡啶基、4－六氫吡啶基、5－六氫吡啶基、6－六氫吡啶基、2－四氫吡咯基、3－四氫吡咯基、4－四氫吡咯基、5－四氫吡咯基及其經取代形式。
在其他具體實施例中，R2 為5－6員雜芳基環，具有1－2個氮原子。雜芳基環之實例，包括2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、2－嘧啶基、2－咪唑基及4－咪唑基。在某些具體實施例中，R2 為雜芳基，環視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、CO2 (C1 －C6 烷基)、C(O)NH(C1 －C6 烷基)、C(O)NH(C1 －C6 烷基N(二－C1 －C6 烷基)或(C1 －C6 烷基)OH。
在其他具體實施例中，R2 為9－10員雙環狀雜芳基環，具有具有1至2個獨立選自N與S之環原子。
在其他具體實施例中，R2 為5員雜環，具有至少一個氮原子，例如四氫吡咯基環。在某些具體實施例中，雜環係被CO2 －(C1 －C6 烷基)、C(O)NH(C1 －C6 烷基)、C(O)CH2 N(C1 －C6 烷基)2 、C(O)(C1 －C6 烷基)CO2 H或SO2 －(雜芳基)取代，其中SO2 －雜芳基之雜芳基為5－員環，具有1－2個氮原子，且視情況被C1 －C6 烷基取代。
例如，在某些具體實施例中，R2 係選自以下結構：
及其經取代形式。
R2 之其他列舉具體實施例，當以雜芳基環表示時，係包括以下結構：
在式I 之某些具體實施例中，Z為N。
在式I 之其他具體實施例中，Z為CR3 。
在某些具體實施例中，R3 係選自鹵素、C(＝O)R6 、SR6 、OR6 、雜芳基、烷基或烯基，其中該雜芳基、烷基及烯基係視情況經取代。
在其他具體實施例中，R3 為H、Br、Cl、SR6 、OR6 、芳基、雜芳基或C1 －C6 烷基，其中該芳基係視情況被Cl取代，且該烷基係視情況被C(O)OR8 、NR8 R9 或OR8 取代。
在某些具體實施例中，R3 包括Br、Cl及C(＝O)H。
在某些具體實施例中，R3 為H。
在某些具體實施例中，R3 為Br。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 。
例如，在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －芳基、Vn －雜芳基、Vn －雜環基、Vn －環烷基或烷基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基及烷基部份係視情況經取代。列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
及其經取代形式。
在其他具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －芳基，n為0，且芳基為苯基，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、OH、CN、CF3 、CO2 H、－O(C1 －C6 烷基)、－O(C1 －C6 烷基)CO2 H、－O(C1 －C6 烷基)NRa Rb 或－O(C1 －C6 烷基)雜環，其中雜環為具有氮原子之5－6員環。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為H或C1 －C6 烷基。
R3 之特定意義，當以S－(Vn －芳基)表示時，係包括－S－苯基、－S－(2－氯苯基)、－S－(3－氯苯基)、－S－(4－甲氧苯基)、－S－(3－羥苯基)、－S－(4－氰基苯基)、S－(4－羧基苯基)、－S－(2－氯基－5－甲氧苯基)、－S－(3－甲氧苯基)、－S－(2,5－二甲氧基苯基)、－S－(2,5－二氯苯基)、－S－(2,5－二甲基苯基)、－S－(2－羥苯基)、－S－(2－三氟甲基－4－氰基苯基)、－S－(3－三氟甲基－4－氰基苯基)、－S－(4－氰基苯基)、
在其他具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －芳基，n為1，V為視情況被CH2 CH2 NRa Rb 取代之烷基，且芳基為視情況被F、Cl或O(C1 －C6 烷基)取代之苯基。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為H或烷基。
R3 之特定意義，當以S－(Vn －芳基)表示時，係進一步包括－CH2 －Ph、S－CH2 －(3－甲氧苯基)、S－CH2 －(4－甲氧苯基)、S－CH2 －(3－氯苯基)、S－CH2 －(2－氟苯基)及
在其他具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －雜芳基，n為1，且V為C1 －C6 烷基。在某些具體實施例中，V係被C1 －C6 烷基取代。雜芳基之實例包括5－6員環，具有1－2個獨立選自N、S、O之原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)。雜芳基之特定實例包括吡啶基、噻唑基、噻二唑基、二唑基及唑基環。在某些具體實施例中，雜芳基環係被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、OH、－O(C1 －C6 烷基)、C1 －C6 烷基、(3－6C)環烷基及－NHC(O)(C1 －C6 烷基)。關於R3 之特定意義，當以S－Vn －雜芳基表示時，係包括
在其他具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －雜芳基，n為1，V為C1 －C6 烷基，且雜芳基為具有至少一個氮之10－員雙環狀雜芳基，譬如喹啉基。R3 之特定意義，當以S－Vn －雜芳基表示時，係為：
在某些具體實施例中，R3 為－SR6 ，其中R6 為Vn －雜芳基，n為0，且雜芳基為5－6員環，具有1－4個獨立選自N與S之原子，實例包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及三唑基環。在某些具體實施例中，雜芳基環係被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、CN、C1 －C6 烷基、－O(C1 －C6 烷基)、－(C1 －C6 烷基)NRa Rb 、－(C1 －C6 烷基)CN、C(＝O)O(C1 －C6 烷基)及CF3 。在某些具體實施例中，Ra 與Rb 係獨立為H或C1 －C6 烷基。
關於R3 之特定意義，當以－S－雜芳基表示時，係包括－S－(2－吡啶基)、－S－(3－吡啶基)、－S－(4－吡啶基)、－S－(2－嘧啶基)、－S－(6－甲基吡啶－2－基)、－S－(2－氯基吡啶－4－基)、－S－(2－氯基嘧啶－4－基)、－S－(4,6－二甲基嘧啶－2－基)、－S－(4－甲氧基嘧啶－2－基)、－S－(2－甲氧基甲基嘧啶－4－基)、－S－(4－甲基噻唑－2－基)、－S－(1－(2－二甲胺基乙基)－1H－四唑－5－基)、－S－(4－甲基－4H－1,2,4－三唑－3－基)、－S－(5－氰基甲基－4H－1,2,4－三唑－3－基)、－S－(5－氰基吡啶－2－基)、－S－(2－氰基－3－甲氧基吡啶－5－基)、－S－(2－三氟甲基吡啶－5－基)及－S－(2－乙氧羰基吡啶－6－基)。
在某些具體實施例中，R3 係以－S－CHR6a R6b 表示。在某些具體實施例中，R6b 為吡啶基或嘧啶基，且R6a 為六氫吡啶基或具有下式之基團，
其中R6a 係視情況被C1 －C6 烷基、C(O)O(C1 －C6 烷基)或C1 －C6 烷基)OH取代。關於R3 之特定意義，當以S－CHR6a R6b 表示時，係包括：
在其他具體實施例中，R3 係以S－ CHR6a R6b 表示，其中R6a 為視情況被C1 －C6 烷基取代之六氫吡啶基環，且R6b 為C(O)O(C1 －C6 烷基)、(C1 －C6 烷基)OH、C(O)NH(C1 －C6 烷基)或C(O)NH－雜環。雜環基團之實例包括具有至少一個氮原子之5－6員環(例如四氫吡咯基或六氫吡啶基)、具有至少一個氮原子之10－員部份不飽和雙環狀環(例如四氫喹啉基)及具有至少一個氮原子之7－員經橋接雜環(例如7－氮雙環并[2.2.1]庚基)。在某些具體實施例中，雜環係被C1 －C6 烷基取代。關於R3 之特定意義，當以S－CHR6a R6b 表示時，係進一步包括：
在其他具體實施例中，R3 係以S－CHR6a R6b 表示，其中R6a 為視情況被(C1 －C6 烷基)OH取代之六氫吡啶基，且R6b 為雜芳基。雜芳基之實例包括5員環，具有1－3個選自N與O之原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)，例如二唑基。在某些具體實施例中，雜芳基環係被C1 －C6 烷基取代。R3 之特定意義，當以S－CHR6a R6b 表示時，係進一步包括：
在其他具體實施例中，R3 係以S－CHR6a R6b 表示，其中R6a 為六氫吡啶基，且R6b 為H或C1 －C6 烷基。特定實例包括：
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為Vn －雜芳基，n為0，且雜芳基為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－3個獨立選自N、S、O之原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)。實例包括經稠合至5－6員雜芳基、雜環基或環烷基環之5－6－員雜芳基環。特定實例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、異唑并吡啶基、環戊吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、四氫吡啶并嘧啶基及三唑并吡啶基環。在某些具體實施例中，雜芳基環係被一或兩個獨立選自I、Br、C1 －C6 烷基及CO2 H之基團取代。
R3 之特定意義，當以S－雜芳基表示時，係包括：
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為環烷基。R3 之特定意義為S－環己基。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為雜環。雜環之實例包括具有至少一個氮原子之6員環(例如六氫吡啶基)。在某些具體實施例中，雜環係被酮基取代。R3 之特定意義為
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為(C1 －C6 烷基)C(O)OR8 。實例包括烷基，其中任一個氫係被C(O)OR8 部份基團置換。在某些具體實施例中，R8 為C1 －C6 烷基。R3 之特定意義為S－CH2 CH2 C(O)OCH3 。
在某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為CH2 C(O)－雜環、CH2 C(O)－NR8 (C1 －C6 烷基)NRa Rb 、CH2 C(O)－NR8 (C1 －C6 烷基)雜環或(C1 －C6 烷基)NR8 R9 。在某些具體實施例中，各R8 ,R9 ,Ra 及Rb 係獨立選自H與(C1 －C6 烷基)。雜環基團之實例包括具有1－2個氮原子之5－6員環，其中此環係視情況被(C1 －C6 烷基)取代。關於R3 之特定意義包括
在某些具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為H、烷基、Vn －芳基或Vn －雜芳基，其中該烷基、Vn －芳基及Vn －雜芳基係視情況經取代。
在其他具體實施例中，R3 為OR6 ，其中R6 為H、C1 －C6 烷基、(C1 －C6 烷基)芳基、(C1 －C6 烷基)雜環、(C1 －C6 烷基)NR8 R9 或視情況被Br取代之苯基。在某些具體實施例中，R8 與R9 係獨立為H或(C1 －C6 烷基)。雜環之實例包括具有至少一個氮原子之5－6員環，例如六氫吡啶基。
OR6 之列舉具體實施例包括但不限於OH、OMe、
R3 之其他列舉具體實施例，當以OR6 表示時，係包括苯氧基與3－溴基苯氧基。
在某些具體實施例中，R3 為視情況經取代之芳基或雜芳基。
R3 之實例，當以芳基表示時，係包括視情況被鹵素例如氯基取代之苯基。特定實例為2－氯苯基。
R3 之實例，當以雜芳基表示時，係包括具有至少一個氮原子之6員環。
列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
及其經取代形式。
在某些具體實施例中，R3 為視情況經取代之烷基或烯基。
在某些具體實施例中，R3 為C1 －C6 烷基、(C1 －C1 烷基)雜環、(C1 －C1 烷基)雜芳基、(C1 －C1 烷基)OH、(C1 －C1 烷基)CO2 R8 、(C1 －C1 烷基)CO2 (C1 －C1 烷基)、(C1 －C1 烷基)NR8 R9 或(C2 －C6 烯基)CO2 R8 ，其中R8 與R9 係獨立為H或C1 －C6 烷基。雜環之實例包括5－6員環，具有一或兩個獨立選自N與O之原子。雜芳基環之實例包括具有至少一個氮原子之5－6員環。
R3 之列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
及其徑取代形式。
R3 之其他實例包括CH2 OH、CH2 －(四氫－2H－哌喃－4－基)、4－二甲胺基丁烯－1－基及4－二甲胺基丁基。
式I 化合物包括具有式Ib 之化合物
及其鹽，其中： A為C(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)NH2 、C(＝O)NMe2 、SO2 Me或SO2 NH2 ；L為O或S；Y為CH；D2 為N或CR12 ；R2 為芳基或雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、F、Cl、Br、CF3 、CN、OR6 、C(＝O)R6 、C(＝O)OR6 、C(＝O)NR6 R7 、S(O)2 R6 及C(O)CH2 NH2 ；R3 為SR6 或OR6 ；R6 為Vn －芳基或Vn －雜芳基，其中該芳基與雜芳基部份係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、飽和與部份不飽和C1 －C6 雜環基[視情況被C(O)O(C1 －C6 烷基)或(C1 －C6 烷基)OH取代]、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR8 、C(＝O)R8 、C(＝O)OR8 、C(＝O)NR8 R9 、NR8 R9 、NR8 C(＝O)R9 或(C1 －C6 烷基)OH；R7 為H或C1 －C12 烷基；R11 為H；R12 為H或C1 －C6 烷基；V為具有1至4個碳之次烷基，其中該次烷基係視情況被C1 －C6 烷基、O(C1 －C6 烷基)或(C1 －C6 烷基)NRc Re 取代；各Rc 與Re 係獨立為H或C1 －C6 烷基；且n為0或1。
式I 化合物包括具有式Ic 之化合物
及其鹽，其中： A為C(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)NH2 、C(C＝O)NH(C1 －C6 烷基)、C(＝O)N(C1 －C6 烷基)2 、C(＝O)CH(C1 －C6 烷基)N(C1 －C6 烷基)2 、SO2 (C1 －C6 烷基)、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 －C6 烷基)、S(C1 －C6 烷基)2 或C(O)CH(CH3 )OH；L為O；D2 為N或CH；R2 為芳基，視情況被一或多個獨立選自C1 －C6 烷基、F、Br及CF3 之基團取代；R3 為SR6 ；R6 為芳基、hetAra 或hetArb ，其中R6 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、Br、Cl、CF3 、CN、OR8 及C(＝O)OR8 ；R8 為C1 －C6 烷基；hetAra 為具有1－4個氮原子之5－6員雜芳基環；且hetArb 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－6個獨立選自N、S、O之原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)。
於一項具體實施例中，A係選自C(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)NH2 、C(＝O)NMe2 、C(＝O)CH2 NMe2 、SO2 Me、SO2 NH2 及C(O)CH(CH3 )OH。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為C(＝O)(C1 －C6 烷基)。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為C(＝O)NH2 。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為C(＝O)NMe2 。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為C(＝O)CH2 NMe2 。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為SO2 Me。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為SO2 NH2 。
在式Ic 之某些具體實施例中，A為C(O)CH(CH3 )OH。
在某些具體實施例中，R2 為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 －C6 烷基、Br、Cl、CF3 、CN、OR8 及C(＝O)OR8 。在某些具體實施例中，R2 為苯基。關於R2 之特定意義包括苯基，視情況被一或兩個獨立選自F、Br及CF3 之基團取代。
關於式Ic 之R2 之列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
在式Ic 之某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為芳基。在特定具體實施例中，芳基為苯基。在某些具體實施例中，芳基係被一或兩個獨立選自CN、CF3 及－O(C1 －C6 烷基)之基團取代。R3 之特定意義，當以S－芳基表示時，係包括以下結構：
在式Ic 之某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為hetAra ，且hetARa 為具有1－4個氮原子之5－6員雜芳基環。在特定實例中，hetAra 為具有1－2個氮原子之5－6員環。實例包括吡啶基與嘧啶基環。在某些具體實施例中，hetAra 係被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、CN、－O(C1 －C6 烷基)、C(＝O)O(C1 －C6 烷基)及CF3 。關於式Ic 之R3 之特定意義，當以S－hetAra 表示時，係包括以下結構：
在式I 之某些具體實施例中，R3 為SR6 ，其中R6 為hetArb ，且hetArb 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－6個獨立選自N、S、O之雜原子(其條件是該環未含有O－O鍵結)。在特定具體實施例中，hetArb 為9－10員雙環狀雜芳族環，具有2－3個獨立選自N、S、O之雜原子。實例包括經稠合至5－6員雜芳基環之5－6－員雜芳基環。特定實例包括噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、異唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基及環。在某些具體實施例中，hetArb 係被一或兩個獨立選自Br、Cl及C1 －C6 烷基之基團取代。
關於式Ic 之R3 之特定意義，當以S－hetArb 表示時，係包括以下結構：
式I 化合物亦包括式Id 化合物：
及其鹽，其中： A為C(＝O)(C1 －C6 烷基)、C(＝O)NH2 、C(＝O)NMe2 、C(＝O)CH2 NMe2 、SO2 Me或SO2 NH2 ；D2 為N或CH；R2 為視情況被F取代之苯基；且R3 係選自與。
式I 化合物之列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R1 ,R2 ,R3 ,R4 及R11 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R2 ,R3 ,R4 ,R11 ,R12 及R13 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R1 ,R3 ,R4 ,及R11 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中R1 ,R3 ,R4 及R11 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中R1 ,R3 ,R4 ,R11 ,R12 及R13 均如本文定義。在某些具體實施例中，苯環係視情況被一或多個R20a 基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、I、CN、C1 －C12 烷基、NO2 、SO2 R6 、OR6 、C(＝O)OR6 及NR6 C(＝O)R7 ，其中該烷基係視情況經取代。在某些具體實施例中，苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自Cl、OMe、CN、NO2 、C(＝O)OMe、C(＝O)OEt、SO2 Me及OCH2 CH2 NMe2 。在某些具體實施例中，R12 為H，且R13 係選自C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基及(CH2 )1－2 CO2 R6 。在某些具體實施例中，R13 為甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、環丙基、CH2 CH2 COOMe、CH2 COOEt、CH2 COOH或CH2 CH2 COOH。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
其中R4 ,R6 ,R11 ,R12 ,R13 及R20a 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R1 ,R4 及R11 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R1 ,R3 及R4 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R1 ,R3 及R11 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R3 ,R4 ,R11 ,R12 及R13 均如本文定義。
式I 化合物之其他列舉具體實施例包括但不限於以下通式之化合物
及其經取代形式，其中L,R3 ,R4 ,R11 及R20 均如本文定義，且各R20 係互相獨立。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此種化合物可因此以個別(R)－或(S)－立體異構物或以其混合物製成。除非另有指明，否則在本專利說明書與請求項中之特定化合物之描述或指稱係意欲包括個別對掌異構物與非對映異構物兩者，及其混合物、外消旋物或其他。因此，本發明亦包括所有此種異構物，其包括本發明化合物之非對映異構混合物、純非對映異構物及純對掌異構物。"對掌異構物"一詞係指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重疊鏡像。"非對映異構物"一詞係指彼此不為鏡像之一對光學異構物。非對映異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。"互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基－烯醇與亞胺－烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。
於本文中所示之結構中，在任何特定對掌性原子之立體化學未被指定之情況下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋在內，且被包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代表特定組態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異構物係經如此指定與定義。
除了式I 化合物以外，本發明亦包括此種化合物之溶劑合物、藥學上可接受之前體藥物及鹽。
"溶劑合物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑實例，包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙酯、醋酸及乙醇胺。"水合物"一詞亦可用以指稱其中溶劑分子為水之複合物。
"前體藥物"為可在生理學條件下或藉由溶劑分解而被轉化成特定化合物或此種化合物之鹽之化合物。前體藥物包括一些化合物，其中胺基酸殘基或兩種或多種胺基酸殘基之多肽鏈係以共價方式經過醯胺或酯鍵接合至本發明化合物之自由態胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括但不限於20種通常藉由三個字母符號所指稱之天然生成之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4－羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、γ－羧基麩胺酸酯、馬尿酸、八氫吲哚－2－羧酸、制菌素、1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸、青黴胺、鳥胺酸、3－甲基組胺酸、正纈胺酸、β－丙胺酸、γ－胺基丁酸、色圖林(cirtulline)、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基－丙胺酸、對－苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三－丁基甘胺酸。
其他類型之前體藥物亦被涵蓋在內。例如，式I 化合物之自由態羧基可被衍化成醯胺或烷基酯。以下述作為另一項實例，包含自由態羥基之本發明化合物可被衍化成前體藥物，其方式是將羥基轉化成為一種基團，譬如但不限於磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲胺基醋酸酯或磷醯基氧基甲氧基羰基，如在已發展之藥物傳輸回顧 ,1996 ,19 ,115中所概述者。羥基與胺基之胺基甲酸酯前體藥物亦被包含，羥基之碳酸酯前體藥物、磺酸酯類及硫酸酯類亦然。羥基之衍化成為(醯氧基)甲基與(醯氧基)乙基醚類，其中醯基可為烷基酯，視情況被包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯，亦被涵蓋在內。此類型之前體藥物係描述於J.Med.Chem. ,1996 ,39 ,10中。更特殊實例包括以一種基團置換醇基之氫原子，該基團譬如(C1 －C6 )烷醯氧基甲基、1－((C1 －C6 )烷醯氧基)乙基、1－甲基－1－((C1 －C6 )烷醯氧基)乙基、(C1 －C6 )烷氧羰基氧基甲基、N－(C1 －C6 )烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1 －C6 )烷醯基、α－胺基(C1 －C4 )烷醯基、芳基醯基與α－胺醯基或α－胺醯基－α－胺醯基，其中各α－胺醯基係獨立選自天然生成之L－胺基酸類，P(O)(OH)2 、－P(O)(O(C1 －C6 )烷基)2 或糖基(由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團)。
式I 化合物之自由態胺亦可被衍化成醯胺類、磺醯胺類或膦醯胺類。所有此等部份基團可併入一些基團，包括但不限於醚、胺及羧酸官能基。例如，前體藥物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團譬如R－羰基、RO－羰基、NRR'－羰基，其中R與R'各獨立為(C1 －C10 )烷基、(C3 －C7 )環烷基或苄基，或R－羰基為天然α－胺醯基或天然α－胺醯基－天然α－胺醯基，－C(OH)C(O)OY，其中Y為H、(C1 －C6 )烷基或苄基，－C(OY0 )Y1 ，其中Y0 為(C1 －C4 )烷基，且Y1 為(C1 －C6 )烷基、羧基(C1 －C6 )烷基、胺基(C1 －C4 )烷基或單－N－或二－N,N－(C1 －C6 )烷胺基烷基，或－C(Y2 )Y3 ，其中Y2 為H或甲基，且Y3 為單－N－或二－N,N－(C1 －C6 )烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶－1－基或四氫吡咯－1－基。
關於前體藥物衍生物之其他實例，可參閱例如a)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard編著,(Elsevier,1985)，與酶學方法 ,第42卷,第309－396頁,由K.Widder等人編著(大學出版社,1985)；b)藥物設計與發展之教科書 ,由Krogsgaard－Larsen與H.Bundgaard編著,第5章"前體藥物之設計與應用 ",H.Bundgaard,第113－191頁(1991)；c)H.Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧 ,8 ：1－38(1992)；d)H.Bundgaard等人,醫藥科學期刊 ,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull. ,32 ：692(1984)，其每一件均明確地併於本文供參考。
本發明之化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團或兩種官能基，且因此會與多種無機或有機鹼類或酸類之任一種反應，以形成鹽。鹽類之實例包括經由本發明化合物與礦酸或有機酸或無機鹼之反應所製成之鹽，此種鹽類包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔－1,4－二酸鹽、己炔－1,6－二酸鹽、苯甲酸鹽、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ－羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘－1－磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含超過一個酸性或鹼性部份基團，故本發明化合物可包含單、二或三－鹽在單一化合物中。
若本發明化合物為鹼，則所要之鹽可藉任何此項技藝中可取得之適當方法製成，例如藉由以酸性化合物，例如無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或以有機酸，譬如醋酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸，哌喃糖苷基酸，譬如醛糖酸或半乳糖醛酸，α羥酸，譬如檸檬酸或酒石酸，胺基酸，譬如天門冬胺酸或麩胺酸，芳族酸，譬如苯甲酸或桂皮酸，磺酸，譬如對－甲苯磺酸或乙烷磺酸或其類似物，處理該自由態鹼。
若本發明化合物為酸，則所要之鹽可藉任何適當方法製成，例如藉由以無機或有機鹼處理自由態酸。適當無機鹽之實例包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鋰、鈉、鉀、鋇及鈣所形成者。適當有機鹼鹽之實例，包括例如銨、二苄基銨、苄基銨、2－羥乙基銨、雙(2－羥乙基)銨、苯基乙基苄胺、二苄基乙二胺及其類似鹽。酸性部份基團之其他鹽可包括例如以普魯卡因、奎寧及N－甲基葡萄糖胺所形成之鹽，加上以鹼性胺基酸類譬如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸所形成之鹽。
在某些具體實施例中，式I 化合物之鹽為藥學上可接受之鹽。"藥學上可接受"措辭係表示該物質或組合物可於化學上及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療之哺乳動物。除非另有指出，否則"藥學上可接受之鹽"係包括保留特定化合物之相應自由態酸或鹼之生物有效性，且不會在生物學上或在其他方面是不期望之鹽。
本發明亦包括以同位素方式標識之本發明化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。
式I化合物之新陳代謝產物
亦落在本發明範圍內者為本文中所述式I 化合物之活體內代謝產物。"新陳代謝產物"係為所指定化合物或其鹽經過身體中之新陳代謝作用所產生之具藥理學活性之產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、酯化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發明係包括式I 化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所產生之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。
葡萄糖激酶活化劑之合成
本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品((Milwaukee,WI))，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F.Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑 ,v.1－19,Wiley,N.Y.(1967－1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl.編著,Springer－Verlag,Berlin,包括補充本中之方法製備)。
式I 化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物。式I 化合物庫可藉由結合"分裂與混合"途徑或藉由多重平行合成，使用無論是溶液相或固相化學，藉由熟諳此藝者已知之程序製備。因此，根據本發明之進一步方面，係提供包含至少2種式I 化合物或其鹽之化合物庫。
為達說明目的，圖式A－U係顯示用於製備本發明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細說明，可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，可使用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係被描繪於圖式中，且討論於下文，但其他起始物質與試劑，可容易地被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示內容後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。
圖式A係顯示製備式I 化合物(3A)之方法，其中R1 為噻唑基，且L＝O或S。為製備化合物(3A)，2－胺基雜環(1)係與異硫氰酸苯甲醯酯反應，而得苯甲醯基硫脲中間物，使其以鹼，譬如但不限於碳酸鉀，在適當溶劑譬如但不限於乙醇中水解成硫脲(2)。或者，胺基雜環(1)可以無機或異硫氰酸銨，例如Meckler程序，於酸存在下處理，而於單步驟中獲得硫脲(2)。硫脲(2)以α－鹵基酮R13 COCHR12 X，其中X＝OTs、Cl、Br、I或NR3 (其中R＝C1 －C6 烷基)，在適當鹼，譬如三乙胺、Hunig氏鹼、DBU、鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鈉等，與適當溶劑譬如乙醇中處理，獲得噻唑(3A)。若所要之α－鹵基酮R13 COCHR12 X不能市購取得，則其可藉由熟諳此藝者已知之各種方法製成。實例包括但不限於市購或易於合成甲基酮類之溴化(Tetrahedron (1970)5611－5615；有機合成 (1946)13－15；Tetrahedron (1990)2943－2964)，羰基氯化物之重氮甲烷處理，1－氯基－2－烷醇之氧化作用，矽烷基烯醇醚類之溴化，或β－酮酯類之鹵化作用，接著為脫羧作用。
圖式B係顯示製備式I 化合物之替代方法。根據圖式B，經羥基化雜芳基鹵化物(5)(若不能市購取得)可製自雜芳基鹵化物(4)，其方式是：1)以LDA或另一種適當鹼之鄰位金屬化作用；2)陰離子之轉化成二羥基硼烷酯，其方式是與B(OR)3 反應；及3)二羥基硼烷酯以適當氧化劑，譬如N－甲基嗎福啉氧化物或過氧化氫之氧化作用。經鄰位金屬化之物種亦可以(TMSO)2 使反應淬滅，以直接在酸性處理時獲得經羥基化物質(5)。經羥基化之雜芳族化合物(5)可於鹼譬如但不限於碳酸銫或氫化鈉存在下，且在適當溶劑譬如但不限於DMF中，以R2 X烷基化，而得其中L為O之化合物(6)。可使用之R2 X之實例包括經取代之2－與4－硝基鹵基苯類、經取代之2－與4－氰基鹵基苯類、2－氯基－1－氟基苯、鹵化吡啶類、鹵化嘧啶類及其他鹵化雜環。化合物(6)可藉由Hartwig等人(關於此轉變由此類推之實例，參閱：Organic Letters (2001)2729－2732)之方法，或經由以Pd觸媒與二苯甲酮亞胺之處理，或於氨(或NH2 PG，其中PG為保護基)存在下藉由加熱，而被轉化成化合物(7)。
其中L為S之式(6)與(7)化合物可根據圖式I、J、K、M、N、O及P中所述之方法製備。其中L為CH2 之式(6)與(7)化合物可根據下文在圖式I、K、M、N、O及P中所述之方法製備。式(6)與(7)化合物接著可被使用於圖式A－H中。
化合物(7)可在與芳基或雜芳基鹵化物R1 X，於鹼觸媒或金屬(例如銅或鈀)觸媒存在下反應時，被轉化成式I 化合物(3)。或者，化合物(6)可在以R1 NH2 處理，藉由鹼催化或藉由銅或鈀催化時，意即Buchwald反應，直接被轉化成式I 化合物(3)。
圖式C係顯示個別製備2－胺基噻唑與2－溴基噻唑中間物(8)與(9)之方法，其係適用於製備式I 化合物，如圖式B中所示。根據圖式C，α－鹵基酮R13 COCHR12 X可於適當鹼存在下，譬如碳酸鉀或三乙胺，在適當溶劑譬如DMF或乙醇中，以硫脲處理，而得胺基噻唑(8)。胺基噻唑(8)可藉由許多方法被轉化成重氮鹽中間物，包括但不限於以酸中之亞硝酸鈉或亞硝酸異丁酯處理。當場之重氮鹽以Cu(X1 )2 (X1 ＝Cl或Br)或HBr處理，獲得其相應之2－鹵基噻唑(9)。或者，使用Hantzsch合成方法，α－鹵基酮R13 COCHR12 X可首先以KSCN，然後以HX處理，其中X為Cl或Br，以提供2－鹵基噻唑(9)。2－鹵基噻唑化合物(8)與(9)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成化合物(3A)。
圖式D係顯示個別製備3－胺基噻二唑與3－溴基噻二唑中間物(11)與(12)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I化合物。根據圖式D，醯基胍(10)(Can.J.Chem. ,(1961)39 ,1017－29)可以Lawesson氏試劑或類似試劑，在適當溶劑譬如甲苯中處理，而得其相應之硫醯胺(EP 0307142)。硫醯胺之氧化作用以形成3－胺基－1,2,4－噻二唑(11)，可使用溴、碘、過氧化氫或硝酸達成。化合物(10)之環化作用亦可經由以羥胺－O－磺酸，在醇溶劑譬如甲醇或乙醇中，於吡啶(EP 0307142)存在下處理而達成。化合物(11)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuBr2 之處理，獲得其相應之3－溴基－1,2,4－噻二唑(12)(EP 0307142)。化合物(12)之氯基衍生物亦可經由利用CuCl2 合成。或者，市購可得之3－溴基－5－氯基－1,2,4－噻二唑(13)與鋅試劑之鈀所媒介偶合，係獲得3－溴基－1,2,4－噻二唑(12)(WO 2003/037894)。中間物噻二唑(11)與(12)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成式I 化合物(3B)。
圖式E係顯示個別製備5－胺基－1,2,4－噻二唑與5－氯基－1,2,4－噻二唑中間物(15)與(16)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I 化合物。根據圖式E，一級醯胺(14)可被轉化成5－胺基－1,2,4噻二唑(15)，其方式是與KSCN，在適當溶劑譬如甲醇或乙醇中一起加熱(Adv.Heterocycl.Chem. ,(1982)32 ,285)。化合物(15)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuCl2 之處理，獲得其相應之5－氯基－1,2,4－噻二唑(16)。其相應之溴基衍生物亦可經由使用CuBr2 合成。或者，脒(17)與全氯甲基硫醇之反應，係獲得5－氯基－1,2,4－噻二唑(16)(Bioorg.Med.Chem. ,(2003)11 ,5529－5537)。中間物(15)與(16)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成式I 化合物(3C)。
圖式F係顯示個別製備3－胺基－1,2,4－二唑與3－溴基－1,2,4－二唑中間物(19)與(20)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I 化合物。根據圖式F，氰胺可與適當氯化醯(18)或其相應之酐反應，且接著與羥胺反應，而得3－胺基－1,2,4－二唑(19)(Heterocycles ,(2002)57 ,811－823)。(19)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuBr2 之處理，獲得其相應之3－溴基－1,2,4－二唑(20)。氯基衍生物亦可經由使用CuCl2 合成。或者，烷基腈(21)可與二溴基甲醛肟(不含溶劑)，於適當鹼譬如碳酸氫鈉存在下反應，而得3－溴基－1,2,4－二唑(20)(J.Heterocyclic Chem. ,(1989)26 ,23－24)。二唑中間物(19)與(20)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成式I 化合物(3D)。
圖式G係顯示個別製備5－胺基－1,2,4－二唑與5－氯基－1,2,4－二唑中間物(23)與(24)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I 化合物。根據圖式G，醯亞胺酸酯鹽酸鹽(22)(藉由Pinner反應製成)可與氰胺，在適當溶劑譬如甲醇或乙醇中反應，而得中間物N－氰基醯亞胺酸酯。環化作用可經由使N－氰基醯亞胺酸酯與羥胺鹽酸鹽，在適當溶劑中，譬如甲醇或乙醇，於適當鹼譬如三乙胺、Hunig氏鹼、吡啶或醋酸鈉存在下反應以達成，而得5－胺基－1,2,4－二唑(23)(J.Org.Chem. ,(1963)28 ,1861－21)。化合物(23)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuCl2 之處理，獲得其相應之5－氯基－1,2,4－二唑(24)。溴基衍生物亦可經由使用CuBr2 合成。或者，烷基腈(21)可被轉化成5－氯基－1,2,4－二唑(24)(WO 95/005368)，其方式是與羥胺鹽酸鹽，在適當溶劑譬如甲醇或乙醇中，於適當鹼譬如三乙胺、Hunig氏鹼、吡啶或醋酸鈉存在下之反應，接著環化成1,2,4－二唑并，使用雙醯基化劑，譬如氯甲酸乙酯、羰基二咪唑或光氣。在某些具體實施例中，環化作用需要利用鹼，譬如NaOH、NaH或三乙胺，以允許1,2,4－二唑酮之形成。1,2,4－二唑酮與脫水劑譬如POCl3 、POBr3 或PCl5 之反應，獲得5－鹵基－1,2,4－二唑(24)。二唑中間物(23)與(24)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成式I 化合物(3E)。
圖式H係顯示個別製備2－胺基唑與2－鹵基唑中間物(26)及(27)之方法，其係適用於製備如圖式B中所示之式I 化合物。根據圖式H，α－羥基酮(25)係與氰胺反應，而得2－胺基唑(26)(Aust.J.Chem. (1985),38 ,447－458)。化合物(26)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以CuX2 (其中X＝Cl或Br)之處理，係獲得其相應之5－鹵基－1,2,4－噻二唑(27)。中間物(26)與(27)可藉由圖式B之方法，被轉化成式I 化合物(3F)。
圖式I係顯示製備其中Z為CR3 之式I 化合物(3G)之方法。根據圖式I，鹵基取代之雜環(28)(藉由圖式A或B之方法製成)，其中X1 ＝Cl、Br或I，係首先以適當量之甲基鋰溶液處理，以移除可交換之質子，然後，使用烷基鋰試劑，譬如n－BuLi、第二－丁基或第三－丁基鋰，或Grignard試劑，譬如i－PrMg－鹵化物，進行金屬交換。接著，使所形成之陰離子以親電子基團淬滅，以提供化合物(3G)。適當親電子劑包括但不限於：1)醛類，2)腈類，3)N－甲氧基－N－甲基醯胺類(Weinreb醯胺類)，4)二烷基硫化物，5)六氯乙烷，6)三烷基二羥基硼烷化物，7)磺醯基氯化物，8)胺磺醯基氯化物，9)異氰酸酯，10)二氧化碳，(11)烷基鹵化物，(12)三氟碘甲烷，(13)Mander氏試劑，及(14)氯基甲酸酯類。可根據圖式I方法製成之舉例本發明化合物，係包括化合物(3G)，其中R3 為烷基、苯基烷基、環烷基、羥基烷基(得自R3 Si(CH2 )n I)、Cl、SH、SR'、SOR'、SO2 R'、OR'、I、SCH2 R'、OCH2 R'、CO2 H、CH(OH)－R'及C(＝O)R'，其中R'為烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基。
或者，鹵基取代之雜環(28)可被轉化成化合物(3G)，其中R3 為烷基、芳基、雜芳基、烯基或炔基，其方式是金屬(例如Cu或Pd)所媒介之偶合反應，譬如但不限於Negishi反應、Suzuki反應、Sonogashira反應或Stille反應。
圖式J係顯示自鹵基取代之雜環(28)製備式I 化合物(3H)之方法，其中Z＝C－SR3 或C－OR3 ，且Q＝O或S。根據圖式J，藉由圖式A或B之方法所製成之鹵基取代之雜環(28)，可藉由數種程序之一被轉化成硫醇或醇(29)。根據一種方法，鹵基取代之雜環(28)係首先以適當量之甲基鋰溶液處理，以移除可交換之質子，然後，使用烷基鋰試劑，譬如n－BuLi、第二－丁基或第三－丁基鋰，或Grignard試劑，譬如i－PrMg－鹵化物，進行金屬交換。接著，使所形成之陰離子以無論是元素硫或過氧化雙(三甲基矽烷)淬滅，以形成其相應之巰基－或羥基－取代之化合物(29)。或者，可使陰離子以硼酸三甲酯淬滅，並以無論是過氧化氫(J.Med.Chem. (2004)3089－3104)或N－甲基嗎福啉氧化物(Syn.Lett. (1995)931－932)氧化，而得酚(29)。作為第三種合成途徑，鹵化物(28)可在Pd所媒介之條件下，利用三異丙基矽烷硫羥酸鉀(Tetrahedron Letters(1994)3225－3226)或第三－丁基二甲基矽氧化鈉(J.Org.Chem. ,(2002)5553－5566)，而被轉化成硫醇或酚(29)。硫醇或酚(29)可以多種親電子劑，使用標準反應條件而被烷基化，以提供式I 之相應醚(3H)。適當親電子劑包括但不限於烷基鹵化物、苄基鹵化物、雜芳醯基－CH2 X、環烷基鹵化物、Michael受體及經活化之雜芳基鹵化物，譬如但不限於2－氟基氰基苯、4－氟基氰基苯、2－氟硝基苯、4－氟硝基苯、2－氯基－4－硝基吡啶、2－鹵基吡啶、2－鹵基嘧啶、4－鹵基嘧啶、芳基鹵化物及雜芳基鹵化物。
或者，鹵化物(28)可以適當經官能基化之硫化物，使用Pd所媒介之條件，被轉化成烷基硫化物。此種硫化物之實例包括但不限於3－巰基丙酸、3－巰基丙腈或2－(三甲基矽烷基)乙硫醇之酯類。此類型之硫化物可經去除保護成硫醇，並以多種親電子劑，在標準條件下烷基化(化學與醫藥公報 (1990),38(10),2667－75)。
圖式K係顯示一種將連結基L，其中L為O或S，添加至核心雜環中，以提供式I 化合物(3I)之方法，其中G＝CR11 ，Z＝C－Br且Y＝N。根據圖式K，2－胺基－3,5－二溴基吡(30)係與其中L為O或S之R2 LH，於適當鹼存在下，譬如K2 CO3 或NaH，在適當溶劑譬如DMF或乙醇中反應，而以區域選擇性方式獲得化合物(31)。化合物(31)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成式I 化合物(3I)。化合物(3I)可藉由圖式I或J中所示之方法，被轉化成其他5－取代之式I 化合物。
圖式L係顯示將連結基OR2 添加至核心雜環中，以提供其中L為O之式I 化合物(3)之一種替代方法。根據圖式L，藉由圖式A或B之方法所製成之苄基醚(32)可被轉化成經羥基取代之雜環(33)，例如藉由使用強酸(例如6N HCl)之水解作用，或藉由氫化作用(例如H2 或甲酸銨，於金屬觸媒存在下)。經羥基化之雜環(33)以R2 X，其中X＝F、Cl、Br、I或NR3 ，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸銫，在適當溶劑中，譬如但不限於DMF之烷基化作用，或藉由銅或鈀催化作用(意即Ullman反應)，係獲得式I 之化合物(3)。
圖式M係顯示製備式I 化合物(3J)之方法，其中G＝N，Z＝CR3 ，Y＝CH且L＝O或S。根據圖式M，6－氯基嗒－3－胺(34)係以適當溴化劑，譬如溴、NBS等，經區域選擇性溴化，以提供化合物(35)。化合物(35)與R2 LH(其中L為O或S)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫或氫化鈉，無論是使用或未使用金屬觸媒(例如CuI)，在DMSO或DMF中反應，係以區域選擇性方式獲得化合物(36)。化合物(36)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成式I 之經氯化化合物(37)。化合物(37)可藉由圖式I或J之方法，被轉化成式I 之5－取代化合物(3J)。
圖式N係顯示製備式I 化合物(3L)之方法，其中G＝CR11 ，Z＝CR3 ，Y＝CR4 且L為O或S。根據圖式N，2－胺基吡啶(38)係以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(39)。經溴化之化合物可在與R2 LH(其中L為O或S)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫、氫化鈉或三乙胺，於金屬觸媒存在下(意即；CuI或Pd2 dba3 )，在適當溶劑譬如DMSO或DMF中反應時，被轉化成化合物(40)。經氯化之產物(40)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合物(41)。化合物(41)可藉由圖式I或J之方法，被轉化成式I 之5－取代化合物(3L)。或者，經氯化之2－胺基吡啶(40)可藉由圖式I或J之方法，被轉化成5－取代化合物(42)，然後，雜環基R1 可藉由圖式A或B之方法被添加至化合物(42)中，以提供化合物(3L)。
圖式O係顯示製備式I 化合物(3L)之方法，其中G＝CR11 ，Z＝CR3 ，Y＝CR4 且L為O或S。根據圖式O，化合物(43)與R2 LH(其中L為O或S)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫或氫化鈉，無論是使用或未使用金屬觸媒(意即Pd2 dba3 或CuI)，在DMSO或DMF中反應，係獲得其中L為O或S之化合物(44)。或者，化合物(43)與R2 CH2 Zn在類似條件下之反應，係獲得其中L為CH2 之化合物(44)。為製備其中L為C＝O之化合物(44)，可按圖式I中所述，將化合物(43)處理成鋰化狀態，接著以R2 CO(NMeOMe)處理。
2－胺基吡啶(44)係接著以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(45)。經溴化之產物(45)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合物(46)。化合物(46)可藉由圖式I或J之方法，被轉化成式I 之5－取代化合物(3L)。或者，經溴化之2－胺基吡啶(45)可藉由圖式I或J之方法，被轉化成5－取代化合物(47)，然後，雜環基R1 可藉由圖式A或B之方法被添加至化合物(47)中，以提供化合物(3L)。
圖式P係顯示製備式I 化合物(3L)之替代方法，其中G＝CR11 ，Z＝CR3 ，Y＝CR4 且L為O、S或CH2 。根據圖式P，化合物(48)(其若不能市購取得，則可藉由區域選擇性溴化，製自市售胺基吡啶類)，於適當鹼存在下，譬如碳酸銫或氫化鈉，且使用或未使用金屬觸媒(例如Pd2 dba3 或CuI)，在DMSO或DMF中之反應，係獲得化合物(49)，藉由以下方法，譬如：ipso置換(個別使用R6 OH或R6 SH，以提供化合物(49)，其中R3 為OR6 或SR6 )；Buchwald醚或硫醚形成(個別使用R6 OH或R6 SH，以提供化合物(49)，其中R3 為OR6 或SR6 )；Negishi反應(使用R3 Zn)；芳基或烷基Suzuki反應(使用R3 B(OH)2 )；Heck反應等，根據文獻上所習知之程序，及進一步舉例於下文實例中。然後，使2－胺基吡啶(49)以適當溴化劑，譬如NBS或溴，經區域選擇性溴化，以提供化合物(50)。經溴化之產物(50)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合物(51)。化合物(51)可被轉化成式I 之5－取代化合物(3L)，其方式是Buchwald醚或硫醚形成(使用R2 OH，當L＝O時，或R2 SH，當L＝S時)，Negishi反應(使用R2 CH2 Zn，當L＝CH2 時)，或按圖式I中所述，藉由鋰化作用化學(當L為C＝O時)，以提供化合物(3L)。或者，經溴化之2－胺基吡啶(50)可首先藉由Buchwald、Negishi或鋰化作用化學，被轉化成化合物(52)，且化合物(52)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合物(3L)。
圖式Q係顯示製備式I 化合物(3L)之方法，其中G＝CR11 ，Z＝CR3 ，Y＝CR4 且L為O。化合物(53)於適當鹼譬如碳酸銫或氫化鈉存在下，使用或未使用金屬觸媒，以R2 X處理，係獲得化合物54。可使用之R2 X，其實例包括經取代之2－與4－硝基鹵基苯類、經取代之2－與4－氰基鹵基苯類、2－氯基－1－氟基苯、鹵化吡啶類、鹵化嘧啶類及其他鹵化雜環。當R2 X含有兩個鹵素時，對拉電子基為鄰位或對位之鹵素係比間位取代之鹵素優先被選擇性地置換，且使用氫化鈉作為鹼之脫離基電位為F>Cl>Br>I。依此方式，可製成適合進一步官能基化之含溴化合物。例如，使用2－氯基－1－氟基苯與3－羥基－2－胺基吡啶之經溴化變型，係獲得化合物(54)之經溴化變型。該溴可在此階段下，使用鈀所媒介或陰離子化學，被轉化成多種官能基，以形成化合物(54)之其他類似物。接著，化合物(54)可經區域選擇性溴化，而得化合物(55)。此化合物可藉圖式I或J中所述之方法，被轉化成化合物(56)。然後，藉由圖式A或B中所發現之程序，使化合物(56)轉化成化合物(3L)。或者，化合物(55)可藉由圖式A或B中所發現之程序，被轉化成化合物(57)，然後，藉由圖式I或J中所發現之程序，被轉化成化合物(3L)。
圖式R係顯示製備式I 化合物之方法，其中R1 為經取代之噻唑基。根據圖式R，含鄰苯二甲醯亞胺之化合物(58)，其中V為視情況被一或多個烷基取代之次烷基(其可藉由圖式A或B之方法製備)，可經由以肼處理而被轉化成胺(59)。胺(59)可藉由文獻上之例行方法精巧地製成醯胺、胺基甲酸酯、脲、硫脲、單烷基胺、二烷基胺、脒或胍(60)。
圖式S係顯示製備式I 化合物之替代方法，其中R1 為經取代之噻唑基。根據圖式S，含酯之化合物(61)，其中V為視情況被一或多個烷基取代之次烷基(其可藉由圖式A或B之方法製備)，可個別藉由還原作用或水解作用，使用氫化物或氫氧化物，被轉化成羧酸(62)。化合物(62)可在以鋰試劑R'Li處理時被轉化成醇(64)。或者，羰酸(62)可被轉化成一級、二級或三級醯胺(63)，使用熟諳此藝者所已知之多種醯胺偶合方法。化合物(62)亦可藉由熟諳此藝者已知之偶合方法，被轉化成化合物(65)，其中R9 為雜環基，譬如但不限於四唑基、咪唑基、三唑基或噻唑基。
圖式T係描述適用於製備式(3A)化合物之中間物(68)、(72)及(75)以及其經取代形式之製備，其中R12 與R13 係形成經稠合雜環。為製備中間物(68)，係使2－鹵基－3－胺基吡啶(66)與硫氰酸鹽(例如硫基氰酸鈉或鉀)，在酸性媒質(例如醋酸)中反應，以提供噻唑并吡啶(67)。化合物(67)係藉由標準方法被轉化成其相應之2－鹵基化合物(68)(例如，藉由胺以NaNO2 與HX3 之重氮化作用，接著為與Cu(X3 )2 之反應)。
為製備中間物(72)，係使2－胺基－3－鹵基嗒(69)與經保護之異硫氰酸酯反應，以提供經保護2－胺基噻唑并嗒(70)，使其在標準水解條件下去除保護，以提供2－胺基噻唑并嗒(71)(Koren,B.等人,Heterocycles 1987,26(3),689－697)。例如，胺基雜環族化合物(71)係如上述被轉化成其相應之2－鹵基化合物(72)。
為製備中間物(75)，係使化合物(73)轉化成2－胺基噻唑并三(74)，例如使用Jacobsen等人之方法(Aust.J.Chem. 1987,40(3),491－499)。例如，胺基雜環族化合物(74)係接著如上述被轉化成其相應之2－鹵基化合物(75)。
應明瞭的是，若需要則胺基雜環(68)、(72)及(75)可進一步被官能基化，例如藉由6－員環之鹵化作用(例如使用NBS或溴)。此種鹵化衍生物可使用習知方法進一步改質。
圖式U係顯示製備式(3A)化合物之替代方法，其中R12 與R13 係形成經稠合之雜環。經取代之2－鹵基胺基雜環(76)，其中至少一個X＝N，但不超過兩個連續X為N，係與硫代光氣反應，以提供異硫氰酸酯(77)。使異硫氰酸酯(77)與5－經溴化胺基吡啶(45)，在適當溶劑譬如乙醇或THF中一起回流，係獲得雜環(78)，其可藉圖式P中所述之方法被轉化成式(3A)化合物。或者，如圖式P中所製成之胺基吡啶(47)係與異氰酸酯(77)一起回流，而得結構(3A)化合物。
圖式V係顯示製造式3C化合物之替代方法，其中D2 為N。肟(80)自醛(79)之形成，係允許以N－氯基琥珀醯亞胺，在適當溶劑譬如DMF中之氯化作用，以產生化合物(81)。化合物(81)係以具有式R'SO2 Cl之氯化磺醯，其中R'為C1 －C6 烷基(例如甲基)，或視情況被C1 －C6 烷基取代之芳基(例如甲苯基)，於鹼譬如但不限於三乙胺存在下，被磺醯基化，而得化合物(82)(參閱，例如Gibbons,L.美國專利3,983,246)。化合物(82)與硫氰酸鹽，譬如NaNCS，在適當溶劑譬如乙腈中，及於鹼譬如但不限於吡啶存在下之反應，係獲得經活化之中間物(83)(參閱，例如Takeuchi,K.,JP 2001081084)。中間物(83)可當場與適當胺基雜環(7)反應，獲得式I 之結構(3C)化合物。
圖式W係顯示建構式I 化合物之替代方法，其中G與Y為CH，Z為C－SR6 或C－OR6 ，且L為O或S。自市購可得之2－氰基吡啶(84)開始，選擇性親核性置換可使用式R2 Q1 H化合物，其中Q1 為O或S，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中達成，以提供化合物(85)。添加具有式R6 Q2 H之第二種親核劑，其中Q2 為O或S，在類似條件下，係獲得經官能基化之2－氰基吡啶(86)。腈之水解作用可在許多條件下發生，其中在乙醇水溶液中之NaOH係為較佳，而得吡啶羧酸鹽(87)。於適當醇存在下之Curtius重排，係獲得胺基甲酸酯(88)。胺基甲酸酯可使用不同條件移除，依使用於前一步驟中之醇而定，以提供2－胺基吡啶(89)。使用圖式A、B或T中所概述之程序，式I 之化合物(90)可合成自化合物(89)。
因此，本發明之另一項具體實施例係提供製備式I 化合物或其鹽之方法，其包括：(a)使其相應之下式化合物 與式R1 NH2 化合物，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(b)使其相應之下式化合物 與其中X為Cl或Br之式R1 －X化合物，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(c)關於式I 化合物，其中R1 為 係使其相應之下式化合物 與式R13 COCHR12 X化合物，其中X為脫離基，譬如OTs、Cl、Br、I或NR3 ，且R為C1 －C6 烷基，於鹼存在下反應；或(d)關於式I 化合物，其中R1 為 係使其相應之下式化合物 與具有下式之化合物 其中R'為C1 －C6 烷基或視情況被C1 －C6 烷基取代之芳基，於鹼存在下反應；或(e)關於其中Z為SR6 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 與具有式R6 SSR6 之化合物，於適當鹼存在下反應，例如烷基鋰，譬如甲基鋰、丁基鋰或其混合物；或(e)關於其中Z為SR6 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 與具有式R6 X之化合物，其中X為脫離基或原子，譬如鹵素(例如F、Cl或Br)，或磺酸酯(例如OMs或OTs)，於適當鹼存在下反應，例如鹼金屬烷氧化物，譬如第三－丁醇鉀；或(f)關於式I 化合物，其中R1 為 係使具有下式之相應化合物 與具有下式之化合物 在適當溶劑例如DMF中，於高溫例如80－110℃下反應；或g)關於其中Z為CR3 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xa 為脫離基或原子(例如鹵素，譬如Br、Cl或I)，與具有式R3 －Xb 之化合物，其中Xb 為脫離基或原子，於適當鹼(例如烷基鋰，譬如甲基鋰、丁基鋰或其組合)存在下反應；或h)關於式I 化合物，其中Z為C－SR6 ，且R6 為烷基、CH2 －芳基、雜芳基或芳基，且其中該R6 基團係視情況經取代，係使具有下式之相應化合物 與具有式R6 －Xc 之化合物，其中Xc 為脫離基或原子(例如鹵素，譬如Cl或Br)，於適當鹼存在下反應；或i)關於其中L為O之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 與具有式R2 －Xd 之化合物，其中Xd 為脫離基或原子(例如鹵素，譬如Cl或Br；或三氟甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基團)，於鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，譬如CsCO3 )存在下，或於銅或鈀觸媒存在下反應；或j)關於其中L為O或S之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xe 為脫離基或原子(例如Br、I或OTf)，與具有式R2 LH之化合物，其中L個別為O或S；於鈀觸媒(例如Pd(OAc)2 與配位體)與適當鹼(例如K2 CO3 、NaH、NaOt－Bu)及適當溶劑(例如甲苯)存在下，在溫度範圍為環境溫度至100℃下反應；或k)關於其中L為CH2 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xf 為脫離基或原子(例如Cl、Br、I、OTf或乙醯氧基)，於具有式R2 －Zn－Xg 之有機鋅化合物，其中Xg 為鹵化物(例如Cl、Br或I)，與鎳或鈀觸媒存在下反應；及移除任何保護基或基團，及若需要則形成鹽。
在製備式I 化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺類等)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依該遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基(NH－Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三－丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9－茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T.W.Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991。
分離方法
於製備式I 化合物之任何合成方法中，可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化至所要之均一性程度。
以式I化合物之治療方法
本發明化合物可作為預防劑或治療劑，用於治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症，包括但不限於糖尿病、減弱之葡萄糖容許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖)及IFG(減弱之斷食血糖過多)，以及譬如下文所討論之其他疾病與病症。再者，本發明化合物亦可用以預防邊界類型、減弱之葡萄糖容許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖)或IFG(減弱之斷食血糖過多)之進展成糖尿病。
因此，本發明之另一方面係提供藉由對哺乳動物，譬如人類，投予治療上有效量之式I 化合物，以治療或預防本文中所述疾病或症狀之方法。
"治療上有效量"措辭係意謂本發明化合物(i)治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。相應於此種量之式I 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
"治療"與"治療作業"術語係指治療處理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩(減輕)不期望之生理學改變或病症。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕、疾病程度之縮小、疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有該症狀或病症者，以及易患有該症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。
於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。
在某些具體實施例中，本發明方法可用於治療糖尿病。糖尿病為一種症狀，其中斷食血漿葡萄糖含量(在靜脈血漿中之葡萄糖濃度)係大於或等於126毫克/公合(於兩個時機上測試)，且75克口服葡萄糖容許度試驗(OGTT)之2－小時血漿葡萄糖含量係大於或等於200毫克/公合。其他古典徵候包括劇渴、貪食及多尿症。
在某些具體實施例中，本發明方法可用於治療減弱之葡萄糖容許度(IGT)之徵候簇。IGT係藉由呈現低於126毫克/公合之斷食血漿葡萄糖含量，且2－小時口服葡萄糖激發手段後大於140毫克/公合而被診斷出。
本發明化合物亦可作為糖尿病併發症之預防劑或治療劑使用，該併發症譬如但不限於神經病、腎病、視網膜病、白內障、巨血管病、骨質缺乏、糖尿病患者之滲透過速昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚柔軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病患者之壞疽、口腔乾燥、降低聽覺、腦血管疾病、末梢循環失調等。
本發明化合物亦可在以下疾病與病症之治療上作為預防劑或治療劑使用，譬如但不限於肥胖、代謝徵候簇(徵候簇X)、胰島素過多、胰島素過多所引致之感官病症，異常蛋白血(在血液中之異常脂蛋白)，包括糖尿病脂血症障礙、血脂肪過多，血脂蛋白過多(在血液中之過量脂蛋白)，包括類型I、II－a(高膽固醇血症)、II－b、III、IV(血三酸甘油酯過多)及V(血三酸甘油酯過多)，低HDL含量、高LDL含量、動脈粥瘤硬化及其後遺症、血管再狹窄、神經變性疾病、抑鬱、CNS病症、肝臟脂肪變性、骨質疏鬆症、高血壓、腎病(例如糖尿病患者之腎病、絲球體性腎炎、向管球硬化、腎病徵候簇、高血壓腎硬變、末期腎病等)、心肌梗塞形成、心狡痛及腦血管疾病(例如大腦梗塞、腦中風)。
本發明化合物亦可在治療以下疾病與病症中使用作為預防劑或治療劑，譬如但不限於骨質疏鬆症、脂肪肝、高血壓、胰島素抗藥性徵候簇、炎性疾病(例如慢性風濕性關節炎、變形脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或外傷性發炎、腫脹之緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性皮脂腺肝炎)、肺炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、內臟肥胖徵候簇、惡液質(例如癌症惡液質、結核病惡液質、糖尿病惡液質、血液病惡液質、內分泌病惡液質、感染惡液質、因後天免疫不全徵候簇所引致之惡液質)、多囊卵巢徵候簇、肌肉營養不良、腫瘤(例如白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌等)、刺激性腸徵候簇、急性或慢性腹瀉、變形脊椎炎、骨關節炎、腫脹之緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。
本發明亦提供利用式I 化合物以治療因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症。
本發明之另一方面為式I 化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預防因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒介或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或病症。
組合療法
本發明化合物可併用一或多種譬如下文所述之其他藥物。第二種藥物之劑量可適當地以臨床上所採用之劑量為基礎經選擇。本發明化合物與第二種藥物之比例可適當地根據投藥對象、投藥途徑、標的疾病、臨床症狀、組合及其他因素而決定。例如，在投藥對象為人類之情況中，第二種藥物可以每重量份數0.01至100重量份數之本發明化合物量使用。
醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對本發明化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種藥物係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中。因此，本發明之另一方面係提供組合物，其包含本發明化合物且併用第二種藥物，譬如本文中所述者。
本發明化合物及其他醫藥活性劑可一起以單一醫藥組合物或個別地投藥，而當個別投予時，其可同時或以任何順序相繼地發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於時間上遠離。本發明化合物與第二種藥劑之量，及投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。
組合療法可提供"增效作用"且証實"增效性"，意即當活性成份一起使用時所達成之作用係大於個別使用此等化合物所造成作用之總和。增效作用可在活性成份係為：(1)共同調配且同時在合併之單位劑量配方中投藥或傳輸；(2)藉由交替或平行地以個別配方傳輸；或(3)藉由某種其他服用法時達成。當以交替療法傳輸時，增效作用可在化合物相繼地投藥或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器中之不同注射。一般而言，在交替療法期間，各活性成份之有效劑量係相繼地，意即連續性地投藥，然而在組合療法中，兩種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。
本發明化合物可例如併用其他藥物，譬如糖尿病之治療劑及/或糖尿病併發症之治療劑，如上文定義。可併用本發明化合物之糖尿病之已知治療劑之實例，包括胰島素製劑(例如萃取自牛或豬胰臟之動物胰島素製劑；藉由基因工程學技術，使用大腸桿菌或酵母合成之人類胰島素製劑)、胰島素片段或其衍生物(例如INS－1)、改善胰島素抗藥性之藥劑(例如皮歐葛塔宗(pioglitazone)鹽酸鹽、卓葛塔宗(troglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)或其順丁烯二酸鹽、GI－262570、JTT－501、MCC－555、YM－440、KRP－297、CS－011、FK－614)、α－葡萄糖苷酶抑制劑(例如沃葛利糖(voglibose)、阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)、約米葛利特(emiglitate))、雙縮胍類(例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin))、胰島素促分泌素[磺醯基脲類(例如甲苯磺丁脲、優降糖(glibenclamide)、葛利可拉再(gliclazide)、氯磺丙脲、甲磺氮脲、醋磺環己脲、羥乙吡醯胺(glyclopyramide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利皮再得(glipizide)、葛布唑(glybuzole))、瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈(nateglinide)、米提葛奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物、GLP－1]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP－DPP－278、PT－100)、β－3催動劑(例如CL－316243、SR－58611－A、UL－TG－307、SB－226552、AJ－9677、BMS－196085、AZ－40140等)、糊精催動劑(例如普拉林太(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸)、糖原異生作用抑制劑(例如肝糖磷酸化酶抑制劑、葡萄糖－6－磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉－葡萄糖共輸送子)抑制劑(例如T－1095)等。
關於糖尿病併發症之已知治療劑之實例，包括醛糖還原酶抑制劑(例如妥列史塔(tolrestat)、約巴瑞史塔(epalrestat)、拮那瑞史塔(zenarestat)、左波瑞史塔(zopolrestat)、明那瑞史塔(minalrestat)、非達瑞史塔(fidarestat)(SNK－860)、CT－112)、神經營養因子(例如NGF、NT－3、BDNF)、神經營養因子生產分泌促進劑、PKC抑制劑(例如LY－333531)、AGE抑制劑(例如ALT946、皮馬加定(pimagedine)、比拉妥辛(pyratoxathine)、溴化N－苯甲醯甲基噻銼(ALT766)、EXO－226)、活性氧清除劑(例如硫辛酸)及腦血管擴張劑(例如提阿普來(tiapuride)、慢心利(mexiletine))。
本發明化合物亦可例如併用抗高血脂劑。流行病學証據已牢固地確立血脂肪過多為會造成由於動脈粥瘤硬化所致之心血管疾病(CVD)之初期危險因子。於近年來，已著重在降低血漿膽固醇含量，且特別是低密度脂蛋白膽固醇，作為預防CVD之一個必要步驟。心血管疾病在糖尿病患者中係尤其盛行，至少部份由於多重獨立危險因子存在於此個體群中。在一般個體群中，且特別是在糖尿病患者中，血脂肪過多之成功治療，係因此具有異常醫療重要性。抗高血脂劑之實例包括但不限於制菌素化合物，其係為膽固醇合成抑制劑(例如些利伐制菌素(cerivastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、洛伐制菌素(lovastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、愛他伐制菌素(itavastatin)或其鹽等)、角鯊烯合成酶抑制劑或纖維酸酯化合物(例如苯雜纖酸酯(bezafibrate)、氯苯丁酯(clofibrate)、降酯丙二醇酯、可利諾纖酸酯(clinofibrate))，具有三酸甘油酯降低作用等。
本發明化合物亦可例如併用低血壓劑。高血壓係與提高血液胰島素含量(一種稱為胰島素過多之症狀)有關聯。胰島素，一種肽激素，其主要作用係為促進葡萄糖利用性、蛋白質合成及中性脂質之形成與儲存，亦特別是用以促進血管細胞生長及增加腎鈉保留。此等後述功能可被達成而不會影響葡萄糖含量，且為高血壓之已知原因。例如，末梢血管分佈生長可造成末梢微血管挾縮，而鈉保留會增加血容量。因此，在胰島素過多中胰島素含量之降低可預防異常血管生長，及因高胰島素含量所造成之腎鈉保留，而藉以減輕高血壓。低血壓劑之實例包括但不限於血管收縮素轉化酶抑制劑(例如卡普脫普利(captopril)、安那拉普利(enalapril)、迪拉普利(delapril))、血管收縮素II拮抗劑(例如坎地沙坦－西列西提(candesartan cilexetil)、若沙坦(losartan)、伊普洛沙坦(eprosartan)、維山坦(valsantan)、特米沙坦(termisartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、塔梭沙坦(tasosartan))、鈣拮抗劑(例如曼尼地平(manidipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、胺若地平(amlodipine)、約逢尼地平(efonidipine))及可樂寧(clonidine)。
本發明化合物可併用抗肥胖劑。"肥胖"一詞意謂過量之脂肪組織。肥胖為關於許多極常見疾病發展之習知危險因子，譬如糖尿病、動脈粥瘤硬化及高血壓。達某種程度之食慾係被下丘腦中之不連續區域所控制：進食中心在下丘腦之前外側核(VLH)中，與飽足中心在側腹與正中下丘腦(VMH)中。大腦皮質係接受來自進食中心之正訊息，其會刺激進食，而飽足中心係藉由傳送抑制脈衝至進食中心，而調制此過程。數種調節過程可影響此等丘腦下部中心。飽足中心可藉由在用餐後增加血漿葡萄糖及/或胰島素而被活化。抗肥胖劑之實例包括但不限於作用於中樞神經系統之抗肥胖藥物(例如迪芬弗拉胺(dexfenfluramine)、芬弗拉胺(fenfluramine)、吩特明(phentermine)、希布拉胺(sibutramine)、安非普蒙(anfepramon)、右旋安非他命、氯苯咪吲哚(mazindol)、苯丙醇胺、氯苄苯丙胺)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧麗斯特(orlistat))、β－3催動劑(例如CL－316243、SR－58611－A、UL－TG－307、SB－226552、AJ－9677、BMS－196085、AZ－40140)、減食慾肽(例如勒帕茄鹼、CNTF(睫狀神經營養因子)及縮膽囊肽催動劑(例如林提三普特(lintitript)、FPL－15849)。
投藥途徑
本發明化合物可藉由對欲被治療症狀適當之任何途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、陰道、腹膜腔內、肺內及鼻內。應明瞭的是，較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物以經口方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑，被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配，且呈單位劑量可注射形式，如下文詳述。
醫藥配方
為將本發明化合物使用於哺乳動物(包括人類)之治療處理(包括預防治療)，通常係將其根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。根據本發明之此方面，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或"套件"，其含有可用於治療上述病症之物質。於一項具體實施例中，該套件係包含一個容器，其包含本發明之化合物。適當容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。容器可容納有效治療症狀之本發明化合物或其配方，且可具有無菌入口(例如容器可為靜脈內溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子)。
 實例
為說明本發明，故加入下述實例。但是，應明瞭的是，此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明之方法。熟諳此藝者將明瞭所描述之化學反應可容易地配合調整，以製備多種本發明之其他葡萄糖激酶活化劑，且關於製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍內。例如，根據本發明之未經舉例化合物之合成，可成功地藉由熟諳此藝者所顯而易見之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑，及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化合物之應用性。
本發明化合物亦包括下文所述實例1－478之化合物，惟經標識為"參考實例"之實例除外。在下文所述之活體外檢測中，已發現經標識"參考實例"之化合物係具有微弱活性，而被提供係為說明製備式I 化合物之代表性操作法。
於下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。
下文所提出之反應一般係於氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，供受質與試劑藉由注射器引進。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或熱乾燥。
管柱層析係在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造者：Dyax公司)上，或在矽膠SepPak藥筒(Waters)上進行。1 H NMR光譜係被記錄在Varian儀器上，於400 MHz下操作。1 H NMR光譜係以CDCl3 或d6 －DMSO溶液獲得(以ppm報告)，使用(7.25 ppm)或四甲基矽烷(0.00 ppm)作為參考標準(7.25 ppm)。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(寬廣)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
實例1
2－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈
步驟A：2－(2－氯基吡啶－3－基氧基)苯甲腈 ：於50毫升圓底燒瓶中，添加DMF(10毫升)中之2－氯基吡啶－3－醇(2.5克，19毫莫耳)、2－氟基苯甲腈(2.6克，21毫莫耳)及碳酸鉀(6.7克，48毫莫耳)，並於90℃下加熱1.5天。添加水，並將反應混合物以醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷中之10－20%醋酸乙酯作為溶離劑，而得標題化合物，為灰白色固體(2.1克，47%產率)。
步驟B：2－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈 ：於50毫升圓底燒瓶中，添加2－(2－氯基吡啶－3－基氧基)苯甲腈(0.667克，2.89毫莫耳)、4－甲基噻唑－2－胺(0.300克，2.63毫莫耳)、磷酸鉀(0.614克，2.89毫莫耳)及甲苯(7毫升)。將反應混合物以氮脫氣。添加參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(0)(0.0602克，0.0657毫莫耳)與4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基－9H－二苯并哌喃(0.0418克，0.0723毫莫耳)，並將反應混合物以氮脫氣。使反應混合物溫熱至90℃，並脫氣，添加水(2毫升)。將反應混合物在90℃下攪拌過夜。添加水，並將反應混合物以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷中之10－40%醋酸乙酯作為溶離劑，而得標題化合物，為黃色固體(0.385克，46.6%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.19(dd,1H),7.68(dd,1H),7.49(m,1H),7.19(dd,1H),7.15(dd,1H),6.85(m,2H),6.39(m,1H),2.29(d,3H)；質譜(esi)m/z＝309(100).
實例2
4－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈
根據實例1之方法，以4－(2－氯基吡啶－3－基氧基)苯甲腈開始而製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.19(dd,1H),7.62(m,1H),7.59(m,1H),7.21(dd,1H),7.02(m,1H),7.00(m,1H),6.87(dd,1H),6.39(m,1H),2.28(d,3H)；質譜(esi)m/z＝309(100).
實例3
2－(2－(3－甲基－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈
根據實例1步驟B之方法，以2－(2－氯基吡啶－3－基氧基)苯甲腈開始而製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.14(bs,1H),8.28(dd,1H),7.73(dd,1H),7.56(m,1H),7.24－7.29(m,2H),7.00(dd,1H),6.94(d,1H),2.52(s,3H)；質譜(esi)m/z＝310(100).
實例4(代表性實例)
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(2－硝基苯氧基)吡啶－2－胺
根據實例1步驟B之方法，以4－甲基噻唑－2－胺開始而製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 10.12(bs,1H),8.13(m,1H),7.84(dd,1H),7.71(dt,1H),7.59(m,2H),7.41(dd,1H),7.11(dd,1H),6.23(m,1H),2.28(d,3H)；質譜(esi)m/z＝329(100).
實例5
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(4－硝基苯氧基)吡啶－2－胺
根據實例1步驟B之方法，以4－甲基噻唑－2－胺開始而製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.30(bs,1H),8.24(m,1H),8.22(m,1H),8.00(dd,1H),7.44(dd,1H),7.33(m,1H),7.30(m,1H),7.21(dd,1H),6.53(m,1H),2.36(d,3H)；質譜(esi)m/z＝329(100).
實例6
3－(4－(甲磺醯基)苯氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例1之方法，以2－氯基－3－(4－(甲磺醯基)苯氧基)吡啶開始而製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.28(dd,1H),7.94(m,1H),7.92(m,1H),7.63(dd,1H),7.23(m,1H),7.21(m,1H),7.13(dd,1H),6.74(bs,1H),3.20(s,3H),2.26(d,3H)；質譜(esi)m/z＝362(100).
實例7
5－氯－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺
步驟A：3－溴基－5－氯基吡啶－2－胺 ：於250毫升圓底燒瓶中，添加5－氯基吡啶－2－胺(80克，622.3毫莫耳)與CHCl3 (100毫升)。添加溴(31.98毫升，622.3毫莫耳)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和重碳酸鹽與NaHSO3 中，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(113.8克，88.1%產率)，為黃褐色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.97(d,1H),7.90(d,1H),6.44(bs,2H).
步驟B：5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－胺 ：將3－溴基－5－氯基吡啶－2－胺(50.0克，241毫莫耳)、酚(45.4克，482毫莫耳)、氧化銅(I)(1.72克，12.1毫莫耳)、(E)－2－羥基苯甲醛肟(6.61克，48.2毫莫耳)、Cs2 CO3 (157克，482毫莫耳)及3A粉末狀分子篩(72.3克)置於DMF(300毫升)中，並在110℃下加熱3天。使反應物冷卻，然後經過矽藻土過濾。然後，使反應物於水與醚之間作分液處理。形成乳化液，並經過矽藻土填充柱過濾。將水以醚萃取，接著脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於第一個矽膠層析上(在己烷中之5－10% EtOAc)，且接著在第二個管柱上純化，以提供標題化合物(8.00克，15.0%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.80(d,1H),7.39(t,2H),7.19(t,1H),7.03(d,2H),6.94(d,1H),4.76(bs,2H)；質譜(apci)m/z＝221(100).
步驟C：1－苯甲醯基－3－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲 ：將5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－胺(8.493克，38.490毫莫耳)與異硫氰酸苯甲醯酯(6.9096克，42.339毫莫耳)置於THF(200毫升)中，並在室溫下攪拌2小時。移除THF。藉由添加己烷：EtOAc(9：1)製成懸浮液。過濾此懸浮液，並將固體以己烷洗滌，然後乾燥，獲得標題化合物(13.752克，93.1%產率)，為黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.35(s,1H),11.84(s,1H),8.34(d,1H),7.95(d,2H),7.66(t,1H),7.53(t,2H),7.44(m,3H),7.24(t,1H),7.18(m,2H)；質譜(apci)m/z＝383.1(M＋H).
步驟D：1－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲 ：於250毫升圓底燒瓶中，添加1－苯甲醯基－3－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲(13.752克，35.826毫莫耳)與THF(100毫升)。添加3M NaOH(119.42毫升，358.26毫莫耳)，並將反應混合物加熱至90℃，歷經18小時。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮。過濾所形成之固體，以水洗滌，並乾燥，以提供標題化合物(9.49克，94.689%產率)，為黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.97(s,1H),9.25(s,1H),8.87(s,1H),8.11(d,1H),7.49(t,2H),7.31(d,1H),7.28(m,2H),7.23(d,2H)；質譜(apci)m/z＝279.9(M＋H).
步驟E：5－氯－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺 ：使1－氯基丙－2－酮(3.827克，41.36毫莫耳)、1－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲(8.265克，29.54毫莫耳)、三乙胺(7.001毫升，50.23毫莫耳)及乙醇(30毫升)之混合物回流3小時。將乙醇移除至約原先體積三分之一，然後，使反應混合物於冰浴中冷卻，及過濾。將固體以冷乙醇洗滌，並乾燥，而得標題化合物(8.35克，88.96%產率)，為淡黃色粉末。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.94(bs,1H),8.15(d,1H),7.43(t,2H),7.32(d,1H),7.20(t,1H),7.19(d,2H),6.60(s,1H),2.23(s,3H)；質譜(apci)m/z＝318.2(M＋H).
實例8
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(苯硫基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
將5－氯－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(0.150克，0.472毫莫耳)置於THF(30毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加MeLi(0.369毫升，0.590毫莫耳)，並將反應混合物攪拌10分鐘。添加丁基鋰(0.236毫升，0.590毫莫耳)，並將反應混合物攪拌30分鐘。添加1,2－二苯基雙磺胺(0.103克，0.472毫莫耳)，且使反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌15分鐘。以氯化銨使反應混合物淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析(在己烷中之10－20% EtOAc)，接著藉逆相層析純化，在鹽形成後，獲得標題化合物(0.0572克，28.3%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.94(bs,1H),8.15(d,1H),7.43(t,2H),7.32(d,1H),7.20(t,1H),7.19(d,2H),6.60(s,1H),2.23(s,3H)；質譜(apci)m/z＝392.2(M＋H－HCl).
實例9
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－苯基吡啶－2－胺鹽酸鹽
將DME(10毫升)與2M Na2 CO3 (5毫升)中之5－氯－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(0.150克，0.472毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(0.0691克，0.566毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.0545克，0.0472毫莫耳)置於圓底燒瓶中，加熱至80℃，並攪拌過夜。添加額外當量之Pd(PPh3 )4 (0.0545克，0.0472毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(0.0691克，0.566毫莫耳)，並將反應混合物加熱2週。使反應混合物冷卻至室溫，並於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析，接著藉逆相層析純化，在鹽形成後，獲得標題化合物(0.0134克，7.17%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.53(d,1H),7.65(m,3H),7.45(m,4H),7.37(m,1H),7.21(t,1H),7.16(d,2H),6.78(s,1H),2.29(s,3H)；質譜(apci)m/z＝360.3(M＋H－HCl).
實例10
5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺
步驟A：3－苯氧基吡啶－2－胺 ：根據實例7步驟A之方法，以溴基吡啶－2－胺、酚及(E)－2－羥基苯甲醛肟(20.61克，150.3毫莫耳)開始而製成。
步驟B：5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺 ：將3－苯氧基吡啶－2－胺(20.50克，110.1毫莫耳)置於醋酸(50毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢添加溴(d 3.12)(7.049毫升，137.6毫莫耳)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物傾倒在飽和亞硫酸氫鈉與冰上，且使其靜置過夜。藉過濾移除固體，及以水洗滌，獲得純5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺。然後，將濾液以CH2 Cl2 萃取數次，合併，並以水洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在己烷中之5－20% EtOAc)，獲得另外之5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺(總產量：22.69克，77.74%產率)。
步驟C：1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲 ：根據實例7步驟C之方法製成。
步驟D：1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲 ：根據實例7步驟D之方法製成。
步驟E：5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺 ：根據實例7步驟E之方法，使用1－氯基丙－2－酮製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.90(bs,1H),8.21(d,1H),7.43(t,2H),7.39(d,1H),7.20(t,1H),7.09(d,2H),6.61(s,1H),2.23(s,3H)；質譜(apci)m/z＝364.1(M＋H).
實例11
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－3－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
將5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(0.070克，0.1932毫莫耳)、吡啶－3－基二羥基硼烷(0.02850克，0.2319毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.02233克，0.01932毫莫耳)、DME(10毫升)及2M碳酸氫鈉(2毫升)合併，加熱至80℃，並攪拌過夜。使反應混合物冷卻，並於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(在己烷中之30－40% EtOAc)，獲得N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－3－基)吡啶－2－胺。使N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－3－基)吡啶－2－胺溶於CH2 Cl2 中，並添加醚中之2M HCl，獲得N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－3－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽(0.050克，59.71%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.19(d,1H),8.78(dd,1H),8.70(m,2H),7.93(m,2H),7.42(t,2H),7.18(t,1H),7.12(d,2H),6.74(s,1H),2.28(s,3H)；質譜(apci)m/z＝361.2(M＋H－2HCl).
實例12
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－4－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
根據實例11之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺與吡啶－4－基二羥基硼烷製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.96(d,1H),8.86(d,2H),8.05(d,1H),7.42(t,2H),7.17(t,1H),7.17(t,1H),7.10(d,2H),6.73(s,1H),2.26(s,3H)；質譜(apci)m/z＝361.3(M＋H－2HCl).
實例13
3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯
於25毫升圓底燒瓶中，添加5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(350毫克，0.966毫莫耳)、Pd2 dba3 (22.1毫克，0.024毫莫耳)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基－9H－二苯并哌喃(27.9毫克，0.048毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.33毫升，1.9毫莫耳)、3－巰基丙酸甲酯(0.12毫升，1.1毫莫耳)及二氧陸圜(10毫升)。將反應混合物於氮氣下加熱至100℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(在己烷中之40% EtOAc)，而得標題化合物(328毫克，84.5%產率)，為淡黃色固體。將HCl鹽作特徵鑒定。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.18(d,1H),7.45(m,2H),7.36(d,1H),7.22(t,1H),7.13(d,2H),6.79(s,1H),3.55(s,3H),3.07(t,2H),2.57(t,2H),2.29(s,3H)；質譜(esi)m/z＝402.2(100)(M＋H－HCl).
實例14
N－(5－(環己基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺與環己烷硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.17(d,1H),7.45(m,2H),7.30(d,1H),7.22(t,1H),7.13(m,2H),6.80(s,1H),3.08(m,1H),2.29(s,3H),1.82(m,2H),1.66(m,2H),1.52(m,1H),1.23(m,5H)；質譜(esi)m/z＝398.2(100)(M＋H－HCl).
實例15
N－(5－(苄硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺與苯基甲烷硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.08(d,1H),7.42(m,2H),7.28－7.15(m,7H),6.98(m,2H),6.74(s,1H),4.12(s,2H),2.27(s,3H)；質譜(esi)m/z＝406.2(100)(M＋H－HCl).
實例16
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基甲硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
於20毫升小玻瓶中，添加3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(135.8毫克，0.338毫莫耳)與THF(0.5毫升)。添加THF中之1M KOtBu(1.184毫升，1.184毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30秒。添加2－(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽(85.55毫克，0.3382毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，並將反應混合物以EtOAc萃取。使經濃縮之殘留物於矽膠上純化，在HCl鹽形成後，獲得N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－2－基甲硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽(98.2毫克，60.5%產率)，為淡黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.66(dd,lH),8.22(td,1H),8.12(d,1H),7.70(t,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),7.23(t,1H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),6.82(m,1H),4.42(s,2H),2.29(s,3H)；質譜(esi)m/z＝407.2(100)(M＋H－2HCl).
實例17
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基甲硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.83(m,1H),8.52(m,1H),8.18(dd,1H),7.43(m,2H),7.36(dd,1H),7.20(td,1H),7.10(m,2H),6.72(s,1H),3.57(d,1H),3.21(m,2H),2.86(m,2H),2.79(m,2H),2.26(s,3H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),1.35(m,2H)；質譜(esi)m/z＝413.1(100)(M＋H－2HCl).
實例18
N－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－乙基噻唑－2－胺
根據實例7之方法，使用1－溴基丁－2－酮製成。質譜(esi)m/z＝332(100),334(38).
實例19
N－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4,5－二甲基噻唑－2－胺
根據實例7之方法，使用3－氯基丁－2－酮製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.78(bs,1H),8.11(s,1H),7.42(t,2H),7.29(s,1H),7.19(t,1H),7.09(d,2H),2.22(s,3H),2.12(s,3H)；質譜(esi)m/z＝332(100),334(38).
實例20
N－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－異丁基噻唑－2－胺
根據實例7之方法，使用1－氯基－4－甲基戊烷－2－酮製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.89(bs,1H),8.15(s,1H),7.43(t,2H),7.31(s,1H),7.20(t,1H),7.11(d,2H),6.61(s,1H),2.42(d,2H),1.98(m,1H),0.88(d,6H)；質譜(esi)m/z＝360(100),362(37).
實例21
4－丁基－N－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)噻唑－2－胺
根據實例7之方法，使用1－氯基己烷－2－酮製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.89(bs,1H),8.15(s,1H),7.42(t,2H),7.32(s,1H),7.21(t,1H),7.10(d,2H),6.61(s,1H),2.56(t,2H),1.59(m,2H),1.31(m,2H),0.87(t,3H)；質譜(esi)m/z＝360(100),362(37).
實例22
N－(5－氯基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－環丙基噻唑－2－胺
根據實例7之方法，使用2－溴基－1－環丙基乙酮製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.82(bs,1H),8.15(s,1H),7.43(t,2H),7.31(s,1H),7.21(t,1H),7.10(d,2H),6.64(s,1H),1.94(m,1H),0.72－0.85(m,4H)；質譜(esi)m/z＝344(100),346(37).
實例23
5－(2－甲氧基苄硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用1－(氯基甲基)－2－甲氧基苯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.05(d,1H),7.43(t,2H),7.21(q,2H),7.11(d,1H),7.01(m,3H),6.93(d,1H),6.80(t,1H),6.69(s,1H),4.01(s,2H),3.68(s,3H),2.26(s,3H)；質譜(apci)m/z＝436.2(M＋H－HCl).
實例24
5－(4－甲氧基苄硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用1－(氯基甲基)－4－甲氧基苯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.09(d,1H),7.42(t,2H),7.21(t,1H),7.14(d,1H),7.10(d,2H),7.00(d,2H),6.81(d,2H),6.75(s,1H),4.06(s,2H),3.71(s,3H),2.27(s,3H)；質譜(apci)m/z＝436.2(M＋H－HCl).
實例25
5－(2－氯苄基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，與1－(溴基甲基)－2－氯苯(0.0512克，0.249毫莫耳)反應，在HCl鹽形成後而製成，以提供5－(2－氯苄基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽(0.073克，61.5%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.09(d,1H),7.42(m,3H),7.27(dt,1H),7.18(m,3H),7.08(d,1H),7.00(d,2H),6.71(s,1H),4.15(s,2H),2.26(s,3H)；質譜(apci)m/z＝440.1(M＋H－HCl).
實例26(代表性實例)
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－苯基乙硫基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，與1－(1－溴基乙基)苯(0.0461克，0.249毫莫耳)反應而製成，以提供N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－苯基乙硫基)吡啶－2－胺鹽酸鹽(0.058克，51.1%)。1 H NNM(d6 －DMSO)δ 8.05(d,1H),7.42(t,2H),7.22(m,6H),7.03(d,1H),6.94(d,2H),6.73(s,1H),4.43(q,1H),2.26(s,3H),1.51(d,3H)；質譜(apci)m/z＝420.1(M＋H－HCl).
實例27
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺與苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.42(m,1H),7.90(m,1H),7.41－7.25(m,5H),7.12(m,1H),6.74(m,1H),2.25(s,3H)；質譜(esi)m/z＝300.2(100)(M＋H－HCl).
實例28
3－(2－氯苯硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺與2－氯苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.45(m,1H),7.80(bs,1H),7.57(m,1H),7.27(m,2H),7.07(m,1H),6.84(m,1H),6.62(m,1H),2.21(s,3H)；質譜(esi)m/z＝334.2(100)(M＋H－HCl).
實例29
3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺與3－甲氧基苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.43(d,1H),7.92(bs,1H),7.27(m,1H),7.12(m,1H),6.86(m,2H),6.80(d,1H),6.72(s,1H),3.72(s,3H),2.25(s,3H).
實例30
2－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺與2－巰基苯甲酸甲酯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.54(d,1H),8.07(s,1H),8.01(dd,1H),7.41(m,1H),7.28(m,1H),7.19(m,1H),6.73(m,1H),6.61(d,1H),3.92(s,3H),2.21(s,3H).
實例31
3－(環戊基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺與環戊硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.39(d,1H),8.05(d,1H),7.18(dd,1H),6.89(s,1H),3.64(m,1H),2.33(s,3H),1.95(m,2H),1.75(m,2H),1.53(m,4H)；質譜(esi)m/z＝292.1(100)(M＋H－HCl).
實例32
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例8之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.20(d,1H),7.46(t,2H),7.39(d,1H),7.24(t,1H),7.15(m,3H),6.89(s,1H),2.33(s,3H)；質譜(apci)m/z＝284.2(M＋H－HCl).
實例33
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：2－(1－溴基乙基)吡啶之製備 ：將2－乙基吡啶(20.0克，186.65毫莫耳)置於四氯化碳(830毫升)中，並添加過氧化二苯甲醯(4.5211克，18.665毫莫耳)與1－溴基四氫吡咯－2,5－二酮(33.221克，186.65毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經18小時，然後冷卻至室溫，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物於矽膠填充柱上純化，獲得2－(1－溴基乙基)吡啶(17.312克，49.9%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.58(d,1H),7.69(td,1H),7.76(d,1H),7.20(dd,1H),5.24(q,1H),2.08(d,3H)
步驟B：N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備 ：按照實例16中之程序，使3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(0.325克，0.809毫莫耳)、1M 2－甲基丙－2－醇化鉀(2.83毫升，2.83毫莫耳)及2－(1－溴基乙基)吡啶(0.151克，0.809毫莫耳)反應，在逆相純化及HCl鹽形成後，提供N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－胺鹽酸鹽(0.114克，30.8%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.58(d,1H),8.09(m,1H),8.04(d,1H),7.58(d,2H),7.45(t,2H),7.23(t,1H),7.02(d,2H),6.95(d,1H),6.79(s,1H),4.67(q,1H),2.28(s,3H),1.62(d,3H)；質譜(esi)m/z＝421.1(M＋H－2HCl).
實例34
5－(3－甲氧基苄硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯與1－(氯基甲基)－3－甲氧基苯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.09(d,1H),7.42(t,2H),7.18(m,3H),6.98(d,2H),6.76(m,4H),4.09(s,2H),3.68(s,3H),2.26(s,3H)；質譜(esi)m/z＝436.2(M＋H－1HCl).
實例35
3－(環己－2－烯基氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺
將2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－醇(0.250克，1.21毫莫耳)與Cs2 CO3 (1.18克，3.62毫莫耳)添加至DMF(3毫升)中。添加3－溴基環己－1－烯(0.216克，1.21毫莫耳)，並將反應混合物攪拌3小時。添加水，並將反應混合物以醚萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，提供3－(環己－2－烯基氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(0.130克，37.5%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.53(s,1H),7.85(dd,1H),7.41(d,1H),6.90(dd,1H),6.58(s,1H),6.00(m,1H),6.88(m,1H),6.88(m,1H),4.99(m,1H),2.24(s,3H),2.05(m,2H),1.87(m,3H),1.62(m,1H)；質譜(apci)m/z＝288.0(M＋H).
實例36(代表性實例)
3－(環己基氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
將3－(環己－2－烯基氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(0.115克，0.400毫莫耳)與4－甲苯碸基醯肼(1.12克，6.00毫莫耳)置於二甲氧基乙烷(5毫升)中。使NaOAc(0.492克，6.00毫莫耳)溶於水(2毫升)中，並添加至上述溶液中，且回流。添加另外之4－甲苯碸基醯肼(1.12克，6.00毫莫耳)，並使反應混合物回流過夜。進行水溶液處理，並使粗製物質藉矽膠層析純化，在HCl鹽形成後，提供3－(環己基氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(0.064克，55.3%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.79(d,1H),7.57(d,1H),7.09(m,1H),6.83(s,1H),4.54(m,1H),2.32(s,3H),1.97(m,2H),1.79(m,2H),1.57(m,3H),1.36(m,3H)；質譜(apci)m/z＝291.1(M＋H－HCl).
實例37
3－(環戊氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例35之方法，使用碘基環戊烷製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.92(d,1H),7.46(d,1H),7.08(dd,1H),6.80(s,1H),5.49(m,1H),2.32(s,3H),1.88(m,6H),1.60(m,2H)；質譜(apci)m/z＝276.1(M＋H－HCl).
實例38
5－(3－(二甲胺基)丙基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺二鹽酸鹽
根據實例16，製自3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯與2－甲基丙－2－醇化鉀，惟將反應混合物加熱至50℃，歷經30分鐘。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.90(s,1H),8.21(d,1H),7.43(t,2H),7.39(d,1H),7.18(t,1H),7.08(d,2H),6.67(s,1H),3.10(m,2H),2.92(t,2H),2.72(d,6H),2.24(s,3H),1.85(m,2H)；質譜(apci)m/z＝401.2(M＋H－2HCl).
實例39(代表性實例)
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯
步驟A：3－(5－溴基－2－氯苯氧基)吡啶－2－胺之製備 ：將4－2－胺基吡啶－3－醇(7.56克，68.6毫莫耳)添加至氫化鈉(1.72克，71.9毫莫耳)在DMF(20毫升)中之混合物內，並攪拌10分鐘。添加4－溴基－1－氯基－2－氟基苯(13.69克，65.4毫莫耳)，並將反應混合物在100℃下攪拌38小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在1N NaOH與醚之間分配。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以己烷研製，獲得3－(5－溴基－2－氯苯氧基)吡啶－2－胺(11.30克，57.7%)，為黃色固體。
步驟B：3－(2－胺基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯之製備 ：於彈形容器中，將3－(5－溴基－2－氯苯氧基)吡啶－2－胺(11.30克，37.72毫莫耳)、三乙胺(3.817克，37.72毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.8469克，3.772毫莫耳)及三苯膦(0.9894克，3.772毫莫耳)添加至乙醇(100毫升)中。將彈形容器以100 psi CO加壓，並加熱至100℃，歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，及過濾。添加二氯甲烷，並濾出固體。將濾液以水洗滌。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，獲得3－(2－胺基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(7.555克，68.42%)。
步驟C：3－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例10步驟B之方法製成。
步驟D：3－(2－(3－苯甲醯基硫脲基)－5－溴基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯之製備 ：將3－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(9.645克，25.95毫莫耳)與異硫氰酸苯甲醯酯(4.659克，28.55毫莫耳)置於THF(250毫升)中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後於55℃下加熱兩天。移除THF，並使殘留物藉矽膠層析純化(在己烷中之5－25% EtOAc)，以提供3－(2－(3－苯甲醯基硫脲基)－5－溴基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(7.08克，51.0%)，為黃色固體。
步驟E：3－(5－溴基－2－硫脲基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯之製備 ：將3－(2－(3－苯甲醯基硫脲基)－5－溴基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(8.05克，15.1毫莫耳)與K2 CO3 (10.4克，75.3毫莫耳)置於乙醇(150毫升)中，並加熱至回流，歷經2天，然後冷卻。過濾反應混合物，並使濾液濃縮，以水研製，及乾燥。使殘留固體溶於CH2 Cl2 中，並藉矽膠層析純化，獲得3－(5－溴基－2－硫脲基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(1.70克，26.2%產率)。
步驟F：3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯 ：根據實例10步驟E之方法，使1－氯基丙－2－酮(0.469克，5.07毫莫耳)、3－(5－溴基－2－硫脲基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(1.680克，3.39毫莫耳)、三乙胺(0.671克，6.63毫莫耳)及乙醇(70毫升)反應，以提供標題化合物(1.40克，77%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(d,1H),7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.46(d,1H),6.59(s,1H),4.29(q,2H),2.23(s,3H),1.28(t,3H)；質譜(apci)m/z＝470.1(M＋H).
實例40
N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
步驟A：3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：將3－溴基吡啶－2－胺(167毫克，0.966毫莫耳)、Pd2 dba3 (22.1毫克，0.024毫莫耳)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基－9H－二苯并哌喃(27.9毫克，0.048毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.33毫升，1.9毫莫耳)、硫酚(121毫克，1.1毫莫耳)及二氧陸圜(10毫升)之混合物，在100℃及氮氣下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及濃縮。使反應混合物藉MPLC純化，而得3－(苯硫基)吡啶－2－胺。
步驟B：5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例10步驟B之方法製成。
步驟C－E：N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺 ：根據實例7步驟C－E之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.01(s,1H),8.42(m,1H),7.92(m,1H),7.32－7.15(m,5H),6.44(m,1H),2.32(m,3H).質譜(apci)m/z＝379.8(M＋H).
實例41(代表性實例)
6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－醇之製備
使N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(2.66毫莫耳)溶於THF(30毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加MeLi(2.07毫升，3.32毫莫耳)，並將反應混合物攪拌10分鐘。添加正－丁基鋰(1.33毫升，3.32毫莫耳)，並將反應混合物攪拌15分鐘。添加硼酸三異丙酯(0.613毫升，2.66毫莫耳)，且將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至0℃，並添加甲醇(5毫升)、10% NaOH水溶液(5.1毫升，12.8毫莫耳)及30% H2 O2 水溶液(1.27毫升，13.3毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後藉矽膠層析純化(在己烷中之10－20% EtOAc)，而得6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－醇。
實例42
5－(2－氯苯硫基)－6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－醇之製備
將N－(5－溴基－3－(2－氯苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(1.10克，2.66毫莫耳)、4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－雙(1,3,2－二氧硼伍圜)(1.35克，5.32毫莫耳)、Pd(OAc)2 (60毫克，0.27毫莫耳)、三環戊基膦(93毫克.0.40毫莫耳)及氟化銫(3.64克，23.9毫莫耳)在乙腈中之經脫氣之混合物，於90℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻，並於醚與水之間作分液處理。使粗產物溶於THF中。添加N－嗎福啉N－氧化物(1.40克，12.0毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱12小時。使反應混合物冷卻，且於醚與水之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷中之10－20% EtOAc溶離，而得標題化合物。
實例43
N－(5－甲氧基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺之製備
將碘甲烷(0.0362克，0.255毫莫耳)添加至6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－醇(0.255毫莫耳)與碳酸鉀(0.0794克，0.574毫莫耳)在DMF(3毫升)中之混合物內，並於室溫下攪拌過夜。使反應混合物於水與醚之間作分液處理。將有機層以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷中之15－20% EtOAc溶離，而得標題化合物。
實例44
3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)丙酸甲酯之製備
步驟A：使N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(724毫克，2.00毫莫耳)溶於THF(20毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加MeLi(1.30毫升，2.20毫莫耳)，並攪拌10分鐘。添加正－丁基鋰(0.88毫升，2.20毫莫耳)，並將反應混合物攪拌15分鐘。添加DMF(0.31毫升，4.00毫莫耳)，且將反應混合物攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，及添加AcOH(2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在己烷中之10－20% EtOAc)，而得6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基菸鹼醛。
步驟B：於6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基菸鹼醛(311毫克，1.00毫莫耳)與THF(10毫升)之混合物中，添加(三苯基亞正膦基)醋酸甲酯(500毫克，1.5毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌。4小時後，添加另外之(三苯基亞正膦基)醋酸甲酯(500毫克，1.5毫莫耳)，並將反應混合物攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，及藉矽膠層析純化(1：1，在己烷中之EtOAc)，而得(E)－3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)丙烯酸甲酯。
步驟C：將(E)－3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)丙烯酸甲酯(500毫克，1.36毫莫耳)、4－甲苯碸基醯肼(1.27克，6.8毫莫耳)及甲苯(15毫升)之混合物，於回流下加熱12小時，冷卻至室溫，並濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在己烷中之20至30% EtOAc)，而得標題化合物。
實例45
3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)丙酸鹽酸鹽之製備
將3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)丙酸甲酯(1.50毫莫耳)與乙醇(30毫升)及1M NaOH(10毫升)之混合物攪拌，並在60℃下加熱3小時。濃縮，並添加水與6N HCl(2毫升)。過濾，及乾燥，產生標題化合物。
實例46
3－苄基－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
將3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(70毫克，0.26毫莫耳)、Cs2 CO3 (250毫克，0.78毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(21.2毫克，0.026毫莫耳)及DMF(2毫升)與水(0.5毫升)之混合物以氮滌氣，並添加9－苄基－9－硼雙環并[3.3.1]壬烷(1.5毫升，0.78毫莫耳)，且加熱至60℃過夜。添加另外之9－苄基－9－硼雙環并[3.3.1]壬烷(1.5毫升，0.78毫莫耳)，並再一次加熱過夜。倒入水中，且以醚萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10% EtOAc)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(41.7毫克，50.6%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.30(d,1H),7.62(d,1H),7.35－7.10(m,6H),6.82(s,1H),4.21(s,2H),2.32(s,3H)；質譜(esi)m/z＝282.2(100)(M＋H－HCl).
實例47
N－(5－溴基－3－(2－氯苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺之製備
根據實例40之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.95(bs,1H),8.49(d,1H),7.95(d,1H),7.41(dd,1H),7.19－7.08(m,2H),6.69(dd,1H),6.45(s,1H),2.32(s,3H)；質譜(esi)m/z＝414.1(M＋H).
實例48
N－(3－(2－氯苯硫基)－5－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，製自N－(5－溴基－3－(2－氯苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(根據實例47製成)與苯硫醇。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.36(bs,1H),7.57(dd,1H),7.40－7.15(m,10H),6.54(s,1H),2.20(s,3H)；質譜(esi)m/z＝442.2(M＋H－HCl).
實例49
3－(5－(2－氯苯硫基)－6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯
根據實例13之方法，製自N－(5－溴基－3－(2－氯苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(根據實例47製成)與3－巰基丙酸甲酯。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.01(bs,1H),8.52(d,1H),7.95(d,1H),7.40(dd,1H),7.16－7.06(m,2H),6.66(dd,1H),6.46(s,1H),3.68(s,3H),3.07(t,2H),2.61(t,2H),2.32(s,3H)；質譜(esi)m/z＝452.1(M＋H).
實例50
N－(3－(2－氯苯硫基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例16之方法，製自3－(5－(2－氯苯硫基)－6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(根據實例49製成)與2－(1－溴基乙基)吡啶。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.54(d,1H),8.19(bs,1H),7.97(m,1H),7.61(dd,1H),7.50(m,2H),7.37(m,2H),7.04(bs,2H),6.52(s,1H),4.56(q,1H),2.18(s,3H),1.59(d,3H)；質譜(esi)m/z＝471.2(M＋H－2HCl).
實例51
N－(3－(2－氯苯硫基)－5－(六氫吡啶－4－基甲硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用3－(5－(2－氯苯硫基)－6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯與4－(溴基甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.15(bs,1H),10.05(bs,1H),8.64(m,1H),8.32(m,2H),7.63(m,1H),7.36(m,2H),6.52(s,1H),3.22(m,2H),2.79(m,4H),2.17(s,3H),1.86(m,2H),1.61(m,1H),1.36(m,2H)；質譜(esi)m/z＝463.0(M＋H－2HCl).
實例52
N－(3－(2－氯苯硫基)－5－(3－(二甲胺基)丙基硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用3－(5－(2－氯苯硫基)－6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯與3－氯－N,N－二甲基丙－1－胺鹽酸鹽製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.12(bs,1H),8.41(s,1H),7.61(d,1H),7.33(m,2H),7.07(m,1H),6.52(s,1H),3.09(m,2H),2.90(m,2H),2.70(d,6H),2.18(s,3H),1.84(m,2H)；質譜(esi)m/z＝451.0(M＋H－2HCl).
實例53
N－(5－(2－氯苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺與2－氯苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(d,1H),7.49(dd,1H),7.42(t,2H),7.29(d,1H),7.27－7.12(m,4H),6.96(dd,1H),6.80(s,1H),2.30(s,3H)；質譜(esi)m/z＝426.4(M＋H－HCl).
實例54
N－(5－(3－氯苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－氯苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.27(d,1H),7.42(t,2H),7.35－7.10(m,8H),6.81(s,1H),2.30(s,3H)；質譜(esi)m/z＝426.3(M＋H－HCl).
實例55
N－(5－(2－甲氧基苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用2－甲氧基苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.14(d,1H),7.42(t,2H),7.27－7.18(m,2H),7.13(m,2H),7.02(d,1H),6.98(d,1H),6.89(t,1H),6.80(s,1H),3.77(s,3H),2.30(s,3H)；質譜(esi)m/z＝422.2(M＋H－HCl).
實例56
N－(5－(3－甲氧基苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
根據實例13之方法，使用3－甲氧基苯硫醇製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.22(s,1H),7.42(m,2H),7.27－7.18(m,3H),7.14(m,2H),6.86－6.77(m,4H),3.71(s,3H),2.31(s,3H)；質譜(esi)m/z＝422.2(M＋H－HCl).
實例57
3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚
使N－(5－(3－甲氧基苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺(根據實例56製成；1.1克，2.6毫莫耳)與CH2 Cl2 (20毫升)之混合物冷卻至0℃，並添加三溴基硼烷(1M，在CH2 Cl2 中，7.83毫升，7.83毫莫耳)，且於0℃下攪拌1小時。將反應物慢慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以10%甲醇在CH2 Cl2 中萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之50至80% EtOAc)，而得3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚(692毫克，65.1%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.18(dd,1H),7.37(m,2H),7.31(d,1H),7.19(m,1H),7.16(dd,1H),7.11－7.02(m,3H),6.69－6.61(m,3H),6.45(m,1H),2.33(s,3H)；質譜(esi)m/z＝408.2(M＋H).
實例58
2－(3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯氧基)醋酸鹽酸鹽
將3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚(根據實例57製成；200毫克，0.491毫克)、碳酸鉀(203毫克，1.47毫莫耳)、2－溴基醋酸第三－丁酯(0.0725毫升，0.491毫莫耳)及DMF(4毫升)之混合物，於室溫下攪拌30分鐘。添加水(15毫升)，並將反應混合物以醚萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10至15% EtOAc)，而得所要物質之第三－丁酯。使該物質溶於CH2 Cl2 (3毫升)中，並添加二氧陸圜中之4N HCl(4毫升)，且在室溫下攪拌過夜，及濃縮。使殘留物溶於少量CH2 Cl2 中，並添加至經激烈攪拌之醚中。過濾所形成之沉澱物，而得2－(3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯氧基)醋酸鹽酸鹽(21.1毫克，8.56%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.70(bs,1H),8.17(d,1H),7.36(t,2H),7.19(d,1H),7.15(m,2H),6.99(d,2H),6.71(m,2H),6.65(m,3H),4.86(s,2H),2.15(s,3H)；質譜(esi)m/z＝466.1(M＋H－HCl).
實例59
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(3－(2－(六氫吡啶－1－基)乙氧基)苯硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺
將3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚(根據實例57製成；70.0毫克，0.172毫莫耳)、碳酸鉀(71.2毫克，0.515毫莫耳)、1－(2－氯乙基)六氫吡啶鹽酸鹽(31.6毫克，0.172毫莫耳)及DMF(2毫升)之混合物，於室溫下攪拌30分鐘，並加熱至50℃過夜。使反應物冷卻至室溫，並添加水(15毫升)，且以醚萃取。在醚層中形成白色沉澱物，並過濾，獲得N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(3－(2－(六氫吡啶－1－基)乙氧基)苯硫基)吡啶－2－胺(34.2毫克，38.4%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.56(s,1H),8.29(dd,1H),7.50(dd,1H),7.28(m,2H),7.11(t,1H),7.00(t,1H),6.82(m,2H),6.65(m,1H),6.58(m,1H),6.54(m,1H),6.35(m,1H),3.79(t,2H),2.23(s,3H),2.17(m,4H),2.12(t,2H),1.38(m,4H),1.31(m,2H)；質譜(esi)m/z＝519.1(M＋H).
實例60
N－(5－(3－(3－(二甲胺基)丙氧基)苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
根據實例60之方法，使用3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚與3－氯－N,N－二甲基丙－1－胺鹽酸鹽製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.55(s,1H),8.28(dd,1H),7.49(dd,1H),7.29(m,2H),7.11(t,1H),7.00(t,1H),6.85(m,2H),6.65(m,1H),6.58(m,1H),6.54(m,1H),6.38(m,1H),3.70(m,2H),2.21(s,3H),2.04(s,6H),1.96(t,2H),1.44(m,2H)；質譜(esi)m/z＝493.1(M＋H).
實例61(代表性實例)
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
使5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－醇鹽酸鹽(1.0克，3.10毫莫耳)、3－溴基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(WO 2003/062224)(1.01克，4.03毫莫耳)、K2 CO3 (1.29克，9.30毫莫耳)及DMF(20毫升)之混合物，在50℃下反應度過週末。使反應物冷卻至室溫，倒入水(250毫升)中，並以EtOAc：醚(1：1)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之40% EtOAc)，而得3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(584毫克，41.4%產率)，為黃褐色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.42(bs,1H),8.02(s,1H),7.10(d,1H),6.42(s,1H),4.95(m,1H),3.75－3.44(m,4H),2.35(d,3H),2.21(m,2H),1.50(s,9H)；質譜(apci)m/z＝456.9(M＋H).
實例62(代表性實例)
N－(5－溴基－3－(四氫吡咯－3－基氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
將3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(根據實例61製成；550毫克，1.21毫莫耳)與CH2 Cl2 (10毫升)及MeOH(2毫升)之混合物，於室溫下攪拌。添加二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮，並溶於少量CH2 Cl2 /甲醇中，且添加至經激烈攪拌之醚中，及過濾，而得N－(5－溴基－3－(四氫吡咯－3－基氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽(478毫克，92.4%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.18(bs,1H),9.80(bs,1H),9.27(bs,1H),8.09(d,1H),7.83(d,1H),6.80(s,1H),5.42(m,1H),3.62－3.30(m,4H),2.31(s,3H),2.22(m,2H)；質譜(apci)m/z＝357.0(M＋H－2HCl).
實例63
1－(3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－基)乙酮鹽酸鹽
將N－(5－溴基－3－(四氫吡咯－3－基氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽(根據實例62製成；70毫克，0.16毫莫耳)、三乙胺(0.11毫升，0.82毫莫耳)及THF(2毫升)之混合物，於室溫下攪拌。添加氯化乙醯(0.009毫升，0.16毫莫耳)，並在室溫下攪拌30分鐘。添加水(15毫升)，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之10%甲醇)，在HCl鹽形成後，獲得1－(3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－基)乙酮鹽酸鹽(16毫克，22.56%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.60(bs,1H),8.11(m,1H),7.82(m,1H),6.90(m,1H),5.28(m,1H),3.81(m,1H),3.59(m,3H),2.33(s,3H),2.25(m,2H),1.97(m,3H)；質譜(apci)m/z＝399.1(M＋H－HCl).
實例64
1－(3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－基)－2－(二甲胺基)乙酮二鹽酸鹽
根據實例63之方法，使用2－(二甲胺基)氯化乙醯鹽酸鹽製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.13(bs,1H),9.75(bs,1H),8.07(d,1H),7.75(m,1H),6.78(s,1H),5.33(m,1H),4.25(m,2H),4.10(m,1H),3.71(m,4H),2.83(m,6H),2.29(m,5H)；質譜(apci)m/z＝440.1(M＋H－2HCl).
實例65
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－N－異丙基四氫吡咯－1－羧醯胺
根據實例63之方法，使用2－異氰酸基丙烷製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.49(bs,1H),7.97(m,1H),7.52(m,1H),6.61(m,1H),5.82(d,1H),5.17(m,1H),3.75(m,1H),3.56(m,2H),3.45(m,2H),2.28－2.20(m,4H),2.12(m,1H),1.05(m,6H)；質譜(apci)m/z＝440.1(M＋H).
實例66
N－(5－溴基－3－(1－(1－甲基－1H－咪唑－4－基磺醯基)四氫吡咯－3－基氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
根據實例63之方法，使用氯化1－甲基－1H－咪唑－4－磺醯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.05(bs,1H),7.96(d,1H),7.79(s,1H),7.49(m,2H),6.65(s,1H),5.07(m,1H),3.63(m,2H),3.55－3.40(m,5H),2.28(s,3H),2.19(m,1H),2.02(m,1H)；質譜(apci)m/z＝501.1(M＋H).
實例67
5－(2－氟基苄硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用1－(氯基甲基)－2－氟基苯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.06(d,1H),7.42(t,2H),7.28(m,1H),7.15(m,4H),7.09(m,1H),6.97(d,2H),6.69(s,1H),4.09(s,2H),2.25(s,3H)；質譜(esi)m/z＝424.2(100)(M＋H－HCl).
實例68
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)丙基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：2－(1－溴基丙基)吡啶之製備 ：根據實例33步驟A之方法，製自2－丙基吡啶。
步驟B：N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)丙基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例16之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.47(s,1H),7.98(d,1H),7.80(m,1H),7.43(t,2H),7.33(m,2H),7.20(t,1H),6.95(d,2H),6.92(d,1H),6.65(s,1H),4.26(t,1H),2.24(s,3H),1.95(m,2H),0.85(t,3H).質譜(esi)m/z＝435.1(100)(M＋H－2HCl).
實例69
2－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)吡啶－3－醇二鹽酸鹽
根據實例16之方法，使用2－(溴基甲基)吡啶－3－醇氫溴酸鹽製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.16(d,1H),8.11(d,1H),7.82(m,1H),7.64(m,1H),7.45(t,2H),7.22(t,1H),7.08(m,3H),6.76(s,1H),4.26(s,2H),2.28(s,3H)；質譜(esi)m/z＝423.1(100)(M＋H－2HCl).
實例70
3－(2－(3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸二鹽酸鹽
步驟A：5－溴基－4－酮基戊酸甲酯之製備 ：於室溫下，將溴(27.71克，173.4毫莫耳)在甲醇(40毫升)中之溶液，逐滴添加至4－酮基戊酸乙酯(25.0克，173.4毫莫耳)在甲醇(200毫升)中之溶液內，歷經30分鐘期間，並將反應混合物攪拌過夜。濃縮反應混合物，並使殘留物於3：1醚：醋酸乙酯與水之間作分液處理，以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得17克粗製透明油。使此油藉MPLC(Biotage)純化，以8：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得5－溴基－4－酮基戊酸甲酯(10.65克，29.38%產率)，為透明油。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.96(s,2H),3.69(s,3H),2.96(t,2H),2.66(t,2H).
步驟B：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯之製備 ：根據實例7步驟E之方法，使用1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.95(s,1H),8.22(d,1H),7.43(t,2H),7.39(s,1H),7.21(t,1H),7.10(d,2H),6.68(s,1H),3.59(s,3H),2.84(t,2H),2.68(t,2H)；質譜(esi)m/z＝435.1(100)(M＋H).
步驟C：3－(2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯之製備 ：根據實例13之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.87(s,1H),8.13(d,1H),7.42(t,2H),7.32(d,1H),7.17(t,1H),7.08(d,2H),6.67(s,1H),3.59(s,3H),3.55(s,3H),3.03(t,2H),2.84(t,2H),2.68(t,2H),2.56(t,2H)；質譜(esi)m/z＝474.1(100)(M＋H).
步驟D：3－(2－(3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸二鹽酸鹽之製備 ：根據實例16製成。使產物藉逆相進一步純化，獲得106毫克第三－丁酯。使其溶於CH2 Cl2 中，並添加二氧陸圜中之4M HCl，且將混合物於室溫下攪拌5小時。濃縮混合物，獲得不純產物。使產物溶於1N NaOH中，及以醚萃取。以1M HCl使水層酸化，並濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 中之10% MeOH內，過濾，及濃縮。使殘留物溶於1N NaOH中，且以10% EtOAc在醚中萃取。以1M HCl使水層酸化，及濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 中之10% MeOH內，過濾，及濃縮，而無需輔助加熱，獲得3－(2－(3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸二鹽酸鹽(0.027克，5.80%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.65(t,1H),7.40(t,2H),7.20(m,3H),6.92(m,3H),6.50(s,1H),4.42(m,1H),2.70(m,2H),2.29(m,2H),1.54(d,3H)；質譜(esi)m/z＝479.1(100)(M＋H－2HCl).
實例71
4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸鹽酸鹽
步驟A：4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例13之方法，使用3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯與苯硫醇製成。
步驟B：4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸鹽酸鹽之製備 ：根據實例45之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(d,1H),7.71(s,2H),7.41(m,1H),7.30(m,3H),7.19(m,3H),6.62(s,1H),2.23(s,3H)；質譜(esi)m/z＝470.2(100)(M＋H－HCl).
實例72
4－氯－N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸(根據實例71製成；0.131克，0.279毫莫耳)與TEA(0.117毫升，0.836毫莫耳)置於燒瓶中，並冷卻至0℃。添加碳氯酸乙酯(0.0303克，0.279毫莫耳)，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加N1,N1－二甲基乙烷－1,2－二胺(0.0306毫升，0.279毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加水，且將反應混合物以CH2 Cl2 萃取。濃縮有機層，並使殘留物首先藉矽膠層析，接著藉逆相層析純化，提供所要之產物，為自由態鹼。使自由態鹼溶於CH2 Cl2 中，並添加醚中之HCl，獲得4－氯－N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.069克，40.4%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.83(bs,1H),8.90(m,1H),8.24(m,1H),7.75(m,2H),7.58(s,1H),7.30(m,2H),7.19(m,4H),6.67(s,1H),3.59(m,2H),3.23(m,2H),2.80(d,6H),2.25(s,3H)；質譜(esi)m/z＝540.1(100)(M＋H－2HCl).
實例73
4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸鈉鹽
步驟A：4－氯基－3－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例13之方法，製自3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.12(bs,1H),8.18(d,1H),7.77(s,2H),7.44(s,1H),7.35(d,1H),6.61(s,1H),4.47(q,2H),3.54(s,3H),3.04(t,2H),2.54(t,2H),2.23(s,3H),1.26(t,3H)；質譜(esi)m/z＝508.2(100)(M＋H).
步驟B：4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸鈉鹽之製備 ：根據實例16之方法，使用2－(1－溴基乙基)吡啶製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.49(m,1H),8.04(d,1H),7.89(m,1H),7.78(m,2H),7.40(m,3H),6.98(d,1H),6.68(s,1H),4.60(m,1H),2.25(s,3H),1.58(d,3H)；質譜(esi)m/z＝499.1(100)(M＋H－Na).
實例74
4－氯－N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺三鹽酸鹽
根據實例72之方法，使4－氯基－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸(根據實例73製成；0.131克，0.263毫莫耳)、TEA(d.0.726)(0.0732毫升，0.525毫莫耳)、碳氯酸乙酯(0.057克，0.525毫莫耳)及N1,N1－二甲基乙烷－1,2－二胺(0.0231克，0.263毫莫耳)反應。添加1N NaOH，並將反應混合物攪拌3小時。以CH2 Cl2 萃取反應混合物。濃縮合併之萃液，並藉矽膠層析純化(在CH2 Cl2 中之4% MeOH，使用MeOH中之2% 7N氨)，接著藉逆相層析純化，獲得化合物，為自由態鹼。使自由態鹼溶於CH2 Cl2 中，並添加醚中之HCl。使混合物濃縮，獲得4－氯－N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺三鹽酸鹽(0.025克，14.8%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.73(s,1H),8.91(m,1H),8.42(m,1H),8.01(d,1H),7.78(m,3H),7.51(s,1H),7.29(m,2H),6.83(s,1H),6.66(m,1H),4.48(q,1H),3.60(m,2H),3.24(m,2H),2.81(d,6H),2.24(s,3H),1.54(d,3H)；質譜(esi)m/z＝569.2(100)(M＋H－3HCl).
按照實例13之程序,亦製成下列化合物。
按照實例16之程序，亦製成下列化合物：
實例101
3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)酚
根據實例57之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.18(dd,1H),7.38(m,2H),7.31(d,1H),7.19(tq,1H),7.16(dd,1H),7.10－7.03(m,3H),6.69－6.61(m,3H),6.45(t,1H),2.33(s,3H).質譜(apci)：408.2(M＋H).
實例102
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(3－(2－(六氫吡啶－1－基)乙氧基)苯硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺
根據實例59之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.56(s,1H),8.29(dd,1H),7.50(dd,1H),7.28(m,2H),7.12(t,1H),7.00(t,1H),6.83(m,2H),6.65(m,1H),6.58(m,1H),6.54(m,1H),6.35(s,1H),3.79(t,2H),2.24(s,3H),2.18(m,4H),2.12(t,2H),1.38(m,4H),1.31(m,2H).MS(apci)：519.1(M＋H).
實例103
2－(3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯氧基)醋酸鹽酸鹽
根據實例58之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.70(bs,1H),8.17(d,1H),7.36(t,2H),7.19(d,1H),7.15(m,2H),6.99(d,2H),6.71(d,1H),6.66(d,1H),6.63(d,2H),4.86(s,2H),2.15(s,3H).質譜(apci)：466.1(M＋H－HCl).
實例104
N－(5－(3－(3－(二甲胺基)丙氧基)苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
根據實例60之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.55(s,1H),8.28(d,1H),7.49(d,1H),7.29(t,2H),7.11(t,1H),7.00(t,1H),6.85(d,2H),6.65(d,1H),6.58(dd,1H),6.54(m,1H),6.38(s,1H),3.70(m,2H),2.21(s,3H),2.04(s,6H),1.96(t,2H),1.44(m,2H).質譜(apci)：493.1(M＋H).
實例105
1－(3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)四氫吡咯－1－基)乙酮鹽酸鹽
根據實例63之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.55(bs,1H),8.11(d,1H),7.81(d,1H),6.90(d,1H),5.28(m,1H),4.00－3.52(m,4H),2.33(s,3H),2.31－2.09(m,2H),1.98(d,3H).質譜(apci)m/z＝399.1(M＋H－HCl).
按照實例105步驟H之程序，亦製成下列化合物。
實例110
N－(5－溴基－3－(2－氯苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
根據實例40之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.96(bs,1H),8.49(d,1H),7.95(d,1H),7.41(dd,1H),7.13(m,2H),6.69(dd,1H),6.46(s,1H),2.32(s,3H).質譜(apci)m/z＝414.1(M＋H).
下列化合物係根據實例7之方法製成。
實例124
(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基)甲醇
於6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基菸鹼醛(實例44步驟A；150毫克，0.48毫莫耳)與EtOH(5毫升)之混合物中，添加硼氫化鈉(27.3毫克，0.72毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌30分鐘。倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(1：1 EtOAc：己烷)，而得標題化合物(132毫克，87.4%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.66(bs,1H),8.06(d,1H),7.38(m,2H),7.19(m,1H),7.12(d,1H),7.03(m,2H),6.42(q,1H),4.58(s,2H),2.33(d,3H),1.77(bs,1H).
實例125
N－(5－(4－(二甲胺基)丁－1－烯基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
使溴化[3－(二甲胺基)丙基]－三苯基鏻(413毫克，0.964毫莫耳)與THF(5毫升)之混合物冷卻至0℃。添加丁基鋰(0.385毫升毫升，0.964毫莫耳)，並於0℃下攪拌20分鐘。添加6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基菸鹼醛(100毫克，0.321毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌20分鐘。將反應物倒入NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之0至20%甲醇)，在HCl鹽形成後，獲得所要物質之兩種異構物，為白色固體。順式異構物：1 H NMR(CDCl3 )δ 12.82(bs,1H),12.55(bs,1H),8.06(s,1H),7.42(m,2H),7.21(m,3H),7.04(m,1H),6.47(s,1H),6.39(d,1H),5.67(m,1H),3.05(m,2H),2.84(m,2H),2.74(d,6H),2.46(s,3H).質譜(apci)m/z＝381.2(M＋H－2HCl).反式異構物：1 H NMR(CDCl3 )δ 12.73(bs,1H),12.50(bs,1H),8.04(d,1H),7.41(m,2H),7.21(m,4H),6.43(m,2H),6.02(m,1H),3.09(m,2H),2.81(m,8H),2.45(s,3H).質譜(apci)m/z＝381.2(M＋H－2HCl).
實例126
5－(4－(二甲胺基)丁基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺二鹽酸鹽
根據實例44步驟C之方法，製自5－(4－(二甲胺基)丁－1－烯基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 12.59(bs,1H),12.25(bs,1H),7.94(s,1H),7.40(m,2H),7.21(t,1H),7.15(m,2H),7.03(s,1H),6.42(s,1H),2.96(m,2H),2.76(d,6H),2.61(t,2H),2.44(s,3H),1.90(m,2H),1.63(m,2H).質譜(apci)m/z＝383.2(M＋H－2HCl).
實例127
5－(2－氯基吡啶－4－基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺二鹽酸鹽
將3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(72毫克，0.18毫莫耳)、2－氯基－4－硝基吡啶(85.3毫克，0.54毫莫耳)及DMSO(2.0毫升)之混合物以氮滌氣5分鐘。添加2－甲基丙－2－醇化鉀(60.4毫克，0.54毫莫耳)，並攪拌30分鐘。將反應物倒入NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc(1 x 20毫升)萃取。將有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在乙烷中之25% EtOAc)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(37.1毫克，41.4%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 12.89(bs,1H),8.24(m,2H),8.17(d,1H),7.43(t,2H),7.31(d,1H),7.28－7.18(m,3H),6.88(s,1H),6.84(m,1H),6.53(s,1H),3.93(s,1H),2.50(s,3H).質譜(apci)m/z＝427.2(M＋H－2HCl).
下列化合物係根據實例127之方法製成。
實例162
N－(4－環丙基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：4－(2－(吡啶－4－基)二硫基)吡啶之製備 ：將5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺(2.1克，7.9毫莫耳)、THF(80毫升)之混合物以氮滌氣，並冷卻至－78℃。添加甲基鋰(5.9毫升，9.5毫莫耳)，並攪拌5分鐘。添加丁基鋰(3.8毫升，9.5毫莫耳)，並在－78℃下攪拌10分鐘。添加4－(2－(吡啶－4－基)二硫基)吡啶(4.4克，20毫莫耳)，並溫熱至環境溫度。將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，且以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並添加NaBH4 (過量)。將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc(2 x 75毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之50% EtOAc至EtOAc中之5%甲醇)，而得標題化合物(4.4克，20毫莫耳)。
步驟B－D：N－(4－環丙基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例7步驟C－E之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.52(m,2H),8.34(d,1H),7.52(m,2H),7.42(m,3H),7.17(m,3H),6.72(s,1H),1.97(m,1H),0.84(m,2H),0.78(m,2H).質譜(apci)m/z＝419.3(M＋H－2HCl).
下列化合物係根據實例7步驟E之方法製成。
實例174
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
步驟A ：按照實例7步驟E之程序，使用1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲與4－(2－溴基乙醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯，提供4－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟B ：使4－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯溶於1：1 CH2 Cl2 ：甲醇中，並添加二氧陸圜中之4N HCl，且在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，而得標題化合物。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.98(bs,1H),8.90(bs,1H),8.70(bs,1H),8.23(d,1H),7.45(m,2H),7.40(d,1H),7.22(m,1H),7.12(m,2H),6.76(s,1H),3.31(m,2H),2.98(m,2H),2.89(m,1H),2.10(m,2H),1.79(m,2H).質譜(apci)m/z＝431.2,433.2(M＋H－2HCl).
實例175
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(1－甲基六氫吡啶－4－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
於5－溴基－3－苯氧基－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽(80毫克，0.16毫莫耳)、聚甲醛(7.15毫克，0.24毫莫耳)及ClCH2 CH2 Cl(2毫升)之混合物中，添加NaBH(OAc)3 (134毫克，0.64毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌2天。倒入飽和NaHCO3 水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之10%甲醇，具有0.2% NH3 )，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(51.2毫克，62.3%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.00(bs,1H),10.22(bs,1H),8.23(s,1H),7.48－7.38(m,3H),7.22(t,1H),7.12(m,2H),6.77(s,1H),3.46(m,2H),3.05(m,2H),2.82(m,1H),2.74(d,3H),2.14(m,2H),1.88(m,2H).質譜(apci)m/z＝445.3(M＋H－2HCl).
實例176
2－(4－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙醇二鹽酸鹽
根據實例175之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.00(bs,1H),9.94(bs,1H),8.23(d,1H),7.48－7.38(m,3H),7.23(m,1H),7.12(m,2H),6.76(s,1H),3.79(m,2H),3.74(m,1H),3.58(m,2H),3.23－3.02(m,4H),2.85(m,1H),2.16(m,2H),1.93(m,2H).質譜(apci)m/z＝475.3(M＋H－2HCl).
實例177
1－(4－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽
於5－溴基－3－苯氧基－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽(80毫克，0.159毫莫耳)、三乙胺(0.088毫升毫升，0.64毫莫耳)及THF(2毫升)中，添加醋酸酐(0.015毫升毫升，0.16毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌30分鐘。倒入飽和NaHCO3 水溶液中，並以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之5%甲醇)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(47.6毫克，58.8%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.00(bs,1H),8.23(d,1H),7.44(m,2H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),7.11(d,2H),6.70(s,1H),4.41(d,1H),3.12(m,1H),2.83(tt,1H),2.62(td,1H),2.50(m,1H),2.00(s,3H),1.93(m,2H),1.55(qd,1H),1.42(qd,1H).質譜(apci)m/z＝475.2(M＋H－HCl).
實例178
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－苯乙基噻唑－2－胺
根據實例7步驟E之方法，製自1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲與1－溴基－4－苯基丁－2－酮。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(m,1H),7.45(m,3H),7.31－7.11(m,8H),6.74(s,1H),2.92(m,4H).質譜(apci)m/z＝452.3(M＋H).
實例179
N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)－4－苯乙基噻唑－2－胺
步驟A：5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶腈 ：於4－氟基酚(0.49克，4.4毫莫耳)在DMF(10毫升)中之經冷卻至0℃之溶液內，添加60%氫化鈉(0.19克，4.8毫莫耳)，並使反應物溫熱至環境溫度。添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(1.0克，4.4毫莫耳，在5毫升DMF中之溶液)，並攪拌3小時。倒入水中，過濾，以水洗滌，及乾燥，產生標題化合物(1.0克，78%)。
步驟B：5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶醯胺 ：於5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶腈(48.5克，165毫莫耳)中，添加濃硫酸(200毫升)，並在環境溫度下攪拌過夜，然後在溶液溫度不超過35℃以上之速率下，分次添加至水(1000毫升)中，於冰浴中冷卻。以醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機物質以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮至200毫升，過濾，並乾燥，產生標題化合物(49克，95%)。
步驟C：5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－胺 ：於2M氫氧化鈉溶液(300毫升)中，在0℃下，添加溴(6.94毫升，135毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，接著添加二氧陸圜(600毫升)中之5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)甲基吡啶醯胺(35克，113毫莫耳)。於室溫下攪拌1小時，然後在80℃下加熱2小時。以1N HCl(800毫升)使反應物酸化，直到沒有產生任何廢氣為止。使用1N NaOH使水層鹼化。以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉層析純化，使用15%醋酸乙酯/CH2 Cl2 作為溶離劑，產生標題化合物(27.3克，86%)。
步驟D：按照實例7步驟C之程序，5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－胺(800毫克，2.83毫莫耳)與異硫氰酸苯甲醯酯(0.457毫升，3.39毫莫耳)係獲得1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(1150毫克，91.2%產率)。
步驟E：按照實例7步驟D之程序，1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(1150毫克，2.58毫莫耳)與3M氫氧化鈉(1.7毫升，5.1毫莫耳)係提供1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(743毫克，84.3%產率)，為白色固體。
步驟F：按照實例7步驟E之程序，1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(740毫克，2.163毫莫耳)、1－溴基－4－苯基丁－2－酮(687.6毫克，3.028毫莫耳)及三乙胺(0.5014毫升，3.676毫莫耳)係於乾燥後，獲得5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)－N－(4－苯乙基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(1040毫克，102.2%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.71(bs,1H),8.13(d,1H),7.28(m,2H),7.20(m,3H),7.13(m,2H),7.06(m,3H),6.43(s,1H),3.05－2.92(m,4H).質譜(apci)m/z＝470.2,472.2(M＋H).
實例180
N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺
步驟A：2－硝基－3－(苯硫基)吡啶之製備 ：使3－氯基－2－硝基吡啶(30.6克，193毫莫耳)溶於DMSO(200毫升)中。添加苯硫醇(20.7毫升，203毫莫耳)，接著為碳酸銫(69.3克，212毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌1.5小時。將溶液以水(750毫升)稀釋，並過濾固體。使粗製物質自EtOAc(400毫升)再結晶，且伴隨著添加己烷(1升)，獲得一份A－收取產物23.5克，使濾液濃縮，並自EtOAc/己烷再結晶，獲得7.87克。使固體於高真空下乾燥，以提供標題化合物(31.38克，69.8%產率)。
步驟B：5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：使2－硝基－3－(苯硫基)吡啶(16.3克，70.2毫莫耳)與AcOH(250毫升)於水浴中冷卻。慢慢添加鋅(22.9克，351毫莫耳)，並攪拌5分鐘。經過矽藻土過濾，並將濾餅以CH2 Cl2 洗滌。移除CH2 Cl2 ，且於此溶液中，添加溴(3.6毫升，70.2毫莫耳)。10分鐘後，移除HOAc，並於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(1.5升SiO2 與己烷中之30% EtOAc)，而得標題化合物(18.2克，92.21%產率)。
步驟C：1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：將5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－胺(17克，60.5毫莫耳)、異硫氰酸苯甲醯酯(9.79毫升，72.6毫莫耳)及THF(300毫升)在40℃下攪拌過夜。濃縮成原先體積之一半，並添加9：1己烷：EtOAc(500毫升)。過濾，而得標題化合物(25.7克，95.7%產率)。
步驟D：1－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：於1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(25.7克，57.8毫莫耳)與MeOH(250毫升)中，添加氫氧化鈉(38.6毫升，116毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌8小時。以水(250毫升)稀釋，並過濾，且以水洗滌。使沉澱物於真空烘箱中乾燥，而得標題化合物(19.0克，96.5%產率)。
步驟E：5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：將1－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(5.0克，14.69毫莫耳)、三乙胺(6.0毫升，44毫莫耳)、1－氯基丙－2－酮(2.3毫升，29.4毫莫耳)及EtOH(100毫升)加熱至70℃，歷經6小時。使乙醇降至~1/2體積，並添加水(150毫升)，且過濾沉澱物，於乾燥後，獲得標題化合物(5.6克，100%產率)，為黃褐色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.01(s,1H),8.42(m,1H),7.92(m,1H),7.32－7.15(m,5H),6.44(m,1H),2.32(m,3H).質譜(apci)m/z＝379.8(M＋H).
實例181
N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺鹽酸鹽
將5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－胺(1.0克，3.6毫莫耳)、2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.61克，3.6毫莫耳)、DMF(2毫升)加熱至90℃，歷經8小時。冷卻至環境溫度，並將固體以CH2 Cl2 (2毫升)稀釋，且過濾，及以少量CH2 Cl2 洗滌，而得標題化合物(0.98克，61%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.50(d,1H),8.39(dd,1H),7.98(s,1H),7.92(dd,1H),7.38－7.25(m,6H).質譜(apci)m/z＝414.8(M＋H).
實例182
N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－胺
步驟A：N'－5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基－N－(1－(二甲胺基)亞乙基)胺甲醯胺基硫代酸甲酯之製備 ：將1－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(100毫克，0.29毫莫耳)與1,1－二甲氧基－N,N－二甲基乙胺(0.096毫升，0.59毫莫耳)加熱至70℃，歷經1小時。使反應物冷卻至環境溫度，而得120毫克標題化合物，為粗製混合物。
步驟B：5－溴－N－(3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：於N'－5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基－N－(1－(二甲胺基)亞乙基)胺甲醯胺基硫代酸酯(120毫克，0.283毫莫耳)、醋酸鈉(69.8毫克，0.850毫莫耳)及THF(2毫升)中，添加羥胺鹽酸鹽(59.1毫克，0.850毫莫耳)，接著為0.1毫升水。在50℃下攪拌3小時，並倒入飽和NaHCO3 水溶液中，且以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(1：1，在己烷中之EtOAc)，而得標題化合物(89毫克，86.5%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.54(m,1H),8.49(bs,1H),7.96(m,1H),7.64－7.49(m,1H),7.31(m,3H),7.21(m,2H),2.35(s,3H).質譜(apci)m/z＝362.4,364.2(M＋H).
實例183
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺
步驟A：四氫呋喃－2－羧甲醛肟之製備 ：使四氫呋喃－2－羧甲醛(100克，500毫莫耳，50重量%，在水中)溶於甲醇：水(1：1，1500毫升)中，並在冰浴中冷卻。添加碳酸鈉(26.5克，250毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(41.6克，600毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌過夜。使反應物濃縮至一半體積，並以EtOAc(2 x 800毫升)萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(44.3克，80%)。
步驟B：四氫呋喃－2－氯化碳醯肟之製備 ：於250毫升圓底燒瓶中，添加四氫呋喃－2－羧甲醛肟(2.0克，17毫莫耳)與DMF(100毫升)。添加1－氯基四氫吡咯－2,5－二酮(2.3克，17毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入1：1鹽水：水(800毫升)中，並以EtOAc(500毫升)萃取。將有機層以水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(2.6克，100%)。
步驟C：氯化N－(甲磺醯基氧基)四氫呋喃－2－碳醯胺之製備 ：於500毫升圓底燒瓶中，添加四氫呋喃－2－氯化碳醯肟(2.6克，17.4毫莫耳)、氯化甲烷磺醯(1.4毫升，17.4毫莫耳)及Et2 O(200毫升)。逐滴添加三乙胺(2.4毫升，17.4毫莫耳)，歷經1分鐘，並在環境溫度下攪拌10分鐘。過濾固體，並濃縮濾液。使殘留物於矽膠上純化(100% CH2 Cl2 )，而得標題化合物(2.1克，53.07%產率)。
步驟D：5－溴基－3－苯氧基－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺之製備 ：於20毫升小玻瓶中，添加氯化N－(甲磺醯基氧基)四氫呋喃－2－碳醯胺(129毫克，0.57毫莫耳)、吡啶(0.137毫升，1.7毫莫耳)、NaSCN(45.9毫克，0.57毫莫耳)及CH3 CN(4毫升)。將反應物加熱至40℃，歷經40分鐘。添加5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺(100毫克，0.38毫莫耳)，並將反應物加熱至50℃過夜。將反應物倒入飽和NaHCO3 水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之30% EtOAc)，而得標題化合物(121毫克，76.5%產率)，為黃褐色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.22(s,1H),8.32(d,1H),7.47(d,1H),7.39(m,2H),7.17(m,1H),7.07(m,2H),3.98(t,1H),3.83－3.68(m,3H),3.53(m,1H),2.19(q,2H).質譜(apci)m/z＝419.1(M＋H).
藉由實例183中之程序，亦製成下列化合物。
實例193
4－甲基－N－(3－(苯硫基)－5－((四氫－2H－哌喃－4－基)甲基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺鹽酸鹽
步驟A：(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基)(四氫－2H－哌喃－4－基)甲醇鹽酸鹽之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺(250毫克，0.661毫莫耳)、THF(6毫升)，並冷卻至－78℃，且添加甲基鋰(0.496毫升，0.793毫莫耳)。將反應物攪拌5分鐘，並添加丁基鋰(0.317毫升，0.793毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，並添加四氫－2H－哌喃－4－羧甲醛(151毫克，1.32毫莫耳)。使反應物溫熱至環境溫度，且倒入飽和NH4 Cl水溶液中，及以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之50% EtOAc)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(217毫克，73.0%產率)。
步驟B：N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)－5－((亞四氫哌喃－4－基)甲基)吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基)(四氫－2H－哌喃－4－基)甲醇鹽酸鹽(125毫克，0.278毫莫耳)、4－甲苯磺酸水合物(5.28毫克，0.0278毫莫耳)、甲苯(5毫升)，並在Dean Stark集氣瓶中加熱至回流，歷經24－7小時。使反應物冷卻至環境溫度，並於飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之25% EtOAc)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(42毫克，35.0%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 12.24(bs,1H),8.18(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,2H),7.30(m,3H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),3.78(t,2H),3.65(t,2H),2.45(s,3H),2.42(m,4H).質譜(apci)m/z＝396.2(M＋H－HCl).
步驟C：N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)－5－((四氫－2H－哌喃－4－基)甲基)吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：根據實例44步驟C之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.35－7.19(m,5H),6.82(s,1H),3.74(m,2H),3.15(t,2H),2.49(d,2H),2.24(s,3H),1.67(m,1H),1.38(m,2H),1.12(m,2H).質譜(apci)m/z＝398.3(M＋H－HCl).
實例194
N－(5－(2－氯基－5－甲氧基苯硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
步驟A：1,2－雙(2－氯基－5－甲氧苯基)雙磺胺之製備 ：於2－溴基－1－氯基－4－甲氧基苯(4.42克，19.9毫莫耳)在THF中之正在攪拌溶液內，在－10℃及氮氣下，添加異丙基氯化鎂(9.9毫升，19.9毫莫耳，2M，在THF中)。使反應物溫熱至環境溫度，攪拌4小時。使反應物冷卻至－40℃，並添加氯化鋅(II)(19.9毫升，19.9毫莫耳，1M，在醚中)，且將溶液攪拌30分鐘。使反應物冷卻至－78℃，並添加二氯化磺硫醯(0.80毫升，9.9毫莫耳)。在－78℃下攪拌15分鐘後，添加飽和NH4 Cl，並使混合物溫熱至環境溫度，且以EtOAc萃取多次。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得殘留物，使其藉矽膠層析純化(在己烷中之10% EtOAc)，而得標題化合物(1.52克，21.9%產率)。
步驟B：5－(2－氯基－5－甲氧基苯硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：根據實例8之方法，使用1,2－雙(2－氯基－5－甲氧苯基)雙磺胺製成，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(0.960克，56.5%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(m,1H),7.40(m,3H),7.32(m,H),7.18(t,1H),7.11(d,2H),6.81(dd,1H),6.73(s,1H),6.41(d,1H),3.64(s,3H),2.27(s,3H).質譜(apci)m/z＝456.3(M＋H－HCl).
實例195
(R)－4－甲基－N－(5－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：(2R)－2－甲基－5－(亞丙－2－基)環戊羧酸乙酯之製備 ：於3升圓底燒瓶中，添加(r)－長葉薄荷酮(300克，1.97莫耳)、無水NaHCO3 (82克，0.99莫耳)及醚(1.5升)。使混合物在冰鹽浴中，於N2 下冷卻至－5℃。然後逐滴添加溴(101毫升，1.97莫耳)，歷經45分鐘。過濾混合物，並小心地逐滴添加(添加係於本性上為放熱)至NaOEt(20重量%，4.3莫耳)中，在0℃下冷卻。將反應物攪拌，並溫熱至環境溫度過夜。然後添加1升5% HCl與300毫升醚。以醚萃取水相，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。將經EtOH稀釋所形成之褐色油添加至胺脲HCl(150克，1.3莫耳)、NaOAc(150克，1.8莫耳)及H2 O(2升)之溫溶液中，獲得褐色溶液。然後，使混合物回流3小時，並於環境溫度下攪拌過夜。將混合物以1升水與500毫升醚處理。以醚萃取水相。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得褐色油。使此油接受真空蒸餾，並在73－76℃下收集標題化合物(247克，64%產率)。
步驟B：(2R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯之製備 ：使用乾冰－異丙醇浴，使EtOAc(900毫升)中之(2R)－2－甲基－5－(亞丙－2－基)環戊羧酸乙酯(139克，662毫莫耳)冷卻至－78℃，。使此混合物接受臭氧分解，直到反應物在顏色上轉變成紫色為止。停止臭氧產生，並將反應物自乾冰浴移離。使氧起泡經過反應物，直到反應物轉變成黃色為止。濃縮反應物，並使所形成之殘留物溶於60毫升冰醋酸中。使溶液冷卻至0℃，並分次添加Zn粉，歷經30分鐘。然後，將反應物攪拌1小時，接著經過矽藻土過濾，以移除鋅。以NaOH水溶液與NaHCO3 使醋酸中和至pH 7，且以醚萃取。使有機物質以鹽水、MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得所要之物質，為褐色液體。使該物質通過矽膠填充柱(溶離，8：1，己烷/EtOAc)，以移除極性不純物，而得標題化合物(82克，73%產率)。
步驟C：(R)－2－胺基－5－甲基環戊－1－烯羧酸乙酯之製備 ：於(R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(106克，622毫莫耳)在1.2升MeOH中之溶液內，添加醋酸銨(240克，3.1莫耳)。將反應物攪拌20小時，並濃縮，以移除MeOH。使所形成之殘留物溶於CH2 Cl2 中，以H2 O、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得標題化合物(102克，97%產率)，為橘色油。
步驟D：(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇之製備 ：於裝有冷凝器、內部溫度探針之2升3頸圓底燒瓶中，添加甲醯胺(400毫升)與甲苯(200毫升)中之(R)－2－胺基－5－甲基環戊－1－烯羧酸乙酯(185克，1093毫莫耳)與甲酸銨(103.4克，1640毫莫耳)。將反應物加熱至內部溫度為150℃，並攪拌36小時。使反應物冷卻，並轉移至2升單一下一燒瓶中，且藉由高真空蒸餾移除過量甲醯胺，使所形成之油溶於CH2 Cl2 中，並以鹽水洗滌。以CH2 Cl2 萃取合併之水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，為褐色半固體，將其取至下一步驟，未進行任何進一步純化。
步驟E：(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶之製備 ：使(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(2.08克，13.9毫莫耳)在POCl3 (10毫升)中之溶液回流2小時。於冷卻後，蒸發過量POCl3 ，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (50毫升)中，且以飽和NaHCO3 中和。以CH2 Cl2 萃取水相。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之20% EtOAc)，而得標題化合物(1.0克，44%產率)。
步驟F：(R)－5－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例127之方法，使用(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶製成，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(51.6毫克，49.8%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.63(m,1H),8.26(m,1H),7.42(m,3H),7.16(m,3H),6.75(s,1H),3.29(m,1H),3.03(m,1H),2.80(m,1H),2.28(m,4H),1.72(m,1H),1.27(d,3H).質譜(apci)m/z＝448.3(M＋H－2HCl).
實例196
3－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸二鹽酸鹽
根據實例45之方法，製自3－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.58(m,2H),8.38(m,1H),7.64(m,2H),7.48(m,1H),7.43(m,2H),7.18(m,3H),6.78(m,1H),2.86(m,2H),2.71(m,1H),2.62(m,1H).質譜(apci)m/z＝451.2(M＋H－2HCl).
實例197
N－(5－(3,5－二甲基異 唑并[4,5－b]吡啶－7－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：3,5－二甲基異 唑并[4,5－b]吡啶4－氧化物之製備 ：使3,5－二甲基－4－硝基異唑(2.50克，17.6毫莫耳)在25毫升EtOH中溶解。添加六氫吡啶(0.174毫升，1.76毫莫耳)，接著為丙醛(1.52毫升，21.1毫莫耳)。將溶液在90℃下加熱過夜。使溶液濃縮，並使用EtOAc層析，獲得標題化合物(0.650克，22.5%產率)。
步驟B：7－氯基－3,5－二甲基異 唑并[4,5－b]吡啶之製備 ：於氯仿(5毫升)中之3,5－二甲基異唑并[4,5－b]吡啶4－氧化物(0.650克，3.96毫莫耳)內，添加POCl3 (1.45毫升，15.8毫莫耳)，並將混合物在80℃下加熱2小時。使溶液冷卻，並傾倒在冰水上。以飽和NaHCO3 使溶液中和，然後以EtOAc萃取溶液’脫水乾燥，及濃縮。將固體以醚研製，並過濾兩次，獲得兩份收取產物之標題化合物(0.417克，57.7%產率)。
步驟C：5－(3,5－二甲基異唑并[4,5－b]吡啶－7－基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備：根據實例127之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.39(dd,1H),7.48(dd,1H),7.39(m,3H),7.15(m,3H),7.06(d,1H),6.74(s,1H),2.54(m,3H),2.52(m,3H),2.28(s,3H).質譜(apci)m/z＝461.9(M＋H－2HCl).
實例198
1－(4－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A ：於100毫升圓底燒瓶中，添加4－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.6克，3.0毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(1.0毫升，6.0毫莫耳)、黃磷(xantphos)(0.087克，0.15毫莫耳)及二氧陸圜(25毫升)。使氮起泡經過此溶液，歷經10分鐘。添加3－巰基丙酸甲酯(0.40毫升，3.6毫莫耳)與Pd2 dba3 (0.068克，0.075毫莫耳)，並將反應物投入95℃油浴中，歷經6小時。使反應物冷卻至室溫， 且使固體經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之30% EtOAc)，而得4－(2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.4克，81.48%產率)，為白色泡沫物。
步驟B ：於25毫升圓底燒瓶中，添加4－(2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(500毫克，0.876毫莫耳)、7－氯基噻吩并[3,2－b]吡啶(178毫克，1.05毫莫耳)及DMSO(8毫升)。使氮起泡經過此溶液，歷經10分鐘。添加2－甲基丙－2－醇化鉀(295毫克，2.63毫莫耳)，並在室溫下攪拌30分鐘。將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之50% EtOAc)，而得4－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟C ：使4－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯溶於1：1 CH2 Cl2 ：甲醇中，並添加二氧陸圜中之4N HCl，且在室溫下攪拌1小時。濃縮反應物，並使殘留物於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3－苯氧基－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺(238毫克，52.5%產率，歷經2個步驟)，為白色固體。
步驟D ：於20毫升小玻瓶中，添加3－苯氧基－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺(80毫克，0.15毫莫耳)、三乙胺(0.043毫升，0.31毫莫耳)及THF(2毫升)。添加氯化乙醯(0.011毫升，0.15毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌10分鐘。將反應物倒入飽和NaHCO3 水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之5至10%甲醇)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(35.1毫克，35.9%產率)，為黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.65(d,1H),8.48(d,1H),8.46(d,1H),7.77(d,1H),7.54(d,1H),7.41(m,2H),7.18(m,4H),6.82(s,1H),4.43(m,1H),3.88(m,1H),3.14(m,1H),2.89(m,1H),2.64(m,1H),2.01(s,3H),1.96(m,2H),1.58(m,1H),1.45(m,1H).質譜(apci)m/z＝560.4(M＋H－2HCl).
下列化合物亦根據實例198步驟D之程序製成。
實例211
3－(苯硫基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：4－(2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備：根據實例13之方法，製自4－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟B：4－(5－(3－(苯硫基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備：根據實例127之方法製成。
步驟C：3－(苯硫基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備：使4－(5－(3－(苯硫基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯溶於1：1 CH2 Cl2 ：甲醇(4毫升)中，並添加二氧陸圜中之4N HCl(2毫升)，且在環境溫度下攪拌1小時。移除溶劑，並置於高真空下，而得標題化合物(100毫克，89.6%產率)，為黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.70(m,2H),8.20(m,3H),7.95(m,1H),7.40(m,5H),3.80－3.05(m,9H).質譜(apci)m/z＝535.2(M＋H－3HCl).
使用實例211步驟A與B或步驟A－C中之程序，製成下列化合物。
實例215
4－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯甲酸鈉
步驟A：4－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯之製備 ：根據實例127之方法，製自3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯。
步驟B：4－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)苯甲酸之製備 ：根據實例45之方法製成，以提供標題化合物(10.3毫克，38.0%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.26(m,1H),7.82(m,2H),7.39(m,2H),7.28(m,1H),7.18(m,3H),7.10(m,2H),6.65(s,1H),2.25(s,3H).質譜(apci)m/z＝436.3(M＋H－Na).
使用實例215中之程序，製成下列化合物。
實例218
N－(5－(6,7－二氫－5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺三鹽酸鹽
步驟A：5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－6(7H)－羧酸乙酯N－氧化物之製備 ：將mCPBA(7.3克，30毫莫耳)添加至5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－6(7H)－羧酸乙酯(5克，26毫莫耳)在CH2 Cl2 (200毫升)中之溶液內，並攪拌2小時。將反應物倒入水中，並以CH2 Cl2 萃取。將有機層以酸性硫酸鈉水溶液、NaHCO3 及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(4克，74%產率)，為白色固體。
步驟B：4－氯基－5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－6(7H)－羧酸乙酯之製備 ：將POCl3 (20毫升，218毫莫耳)添加至5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－6(7H)－羧酸乙酯N－氧化物(1克，4.80毫莫耳)中，並加熱至35℃，歷經12小時，且至50℃，再歷經5小時。蒸發溶劑，並倒入水中。將該物質以CH2 Cl2 萃取，以NaHCO3 與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，而得標題化合物(0.5克，45.9%產率)。
步驟C：5－(6,7－二氫－5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－4－基硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺三鹽酸鹽之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(65毫克，0.16毫莫耳)、4－氯基－5H－吡咯并[3,4－b]吡啶－6(7H)－羧酸乙酯(55毫克，0.24毫莫耳)及DMSO(2毫升)。以氮起泡經過反應物，並添加2－甲基丙－2－醇化鉀(54毫克，0.49毫莫耳)，且於環境溫度下攪拌30分鐘。將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之50% EtOAc)，而得殘留物，使其溶於甲醇中，添加KOH(xs)與水(0.5毫升)，並加熱至60℃度過週末。將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(CH2 Cl2 中之100% EtOAc至20%甲醇，具有0.2%氨)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(29毫克，33%產率)，為黃色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.12(bs,2H),8.34(d,1H),8.31(d,1H),7.42(m,2H),7.36(d,1H),7.17(m,3H),6.84(d,1H),6.76(s,1H),4.47(m,4H),2.28(s,3H).質譜(apci)m/z＝434.2(M＋H－3HCl).
實例219
N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(5,6,7,8－四氫吡啶[4,3－d]嘧啶－4－基硫基)吡啶－2－胺三鹽酸鹽
步驟A：4－氯基－7,8－二氫吡啶并[4,3－d]嘧啶－6(5H)－羧酸第三－丁酯之製備 ：將PPh3 (81.4克，310毫莫耳)與N－氯基琥珀醯亞胺(41.4克，310毫莫耳)在二氧陸圜(850毫升)中之混合物，於環境溫度下攪拌30分鐘。於此懸浮液中，添加4－羥基－7,8－二氫吡啶并[4,3－d]嘧啶－6(5H)－羧酸第三－丁酯，並將混合物在50℃下攪拌18小時。將混合物接著以三乙胺(25毫升，183毫莫耳)處理，且使所形成之褐色溶液濃縮。將黑色油乾燥裝填至矽膠上，並藉層析純化，以15－20% EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物，為黃色膠質。
步驟B：提供N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(5,6,7,8－四氫吡啶[4,3－d]嘧啶－4－基硫基)吡啶－2－胺三鹽酸鹽之製備：根據實例218步驟B之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.56(bs,2H),8.75(s,1H),8.24(d,1H),7.43(m,2H),7.34(m,1H),7.15(m,3H),6.70(s,1H),4.21(m,2H),3.04(m,2H),2.26(s,3H).質譜(apci)m/z＝449.2(M＋H－3HCl).
實例220
1－(4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A：4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備：根據實例127之方法製成。
步驟B：3－(4－氟基苯氧基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基甲基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺三鹽酸鹽之製備：根據實例196步驟C之方法製成。
步驟C：1－(4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽之製備 ：根據實例198之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.47(bs,1H),8.57(d,1H),8.51(d,1H),8.33(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.23(m,4H),7.08(d,1H),4.34(m,1H),3.78(m,1H),2.98(t,1H),2.72(d,2H),2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.65(m,2H),1.18(m,1H),1.05(m,1H).質譜(apci)m/z＝593.2(M＋H－2HCl).
下列化合物係根據實例220之方法製成。
實例223
4－(5－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
步驟A：4－(5－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例183步驟D之方法製成。
步驟B：4－(5－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例13之方法製成。
步驟C：4－(5－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例127之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.18(s,1H),8.48(d,1H),8.37(d,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),7.40(m,2H),7.24(m,2H),7.06(m,2H),6.77(d,1H),4.16(m,2H),3.00(m,1H),2.91(m,2H),2.05(m,2H),1.83(m,2H),1.47(s,9H).質譜(esi)m/z＝519.2(M＋H－Boc).
實例224
N－(5－((3－甲氧基吡啶－2－基)甲硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
將2－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)吡啶－3－醇(在實例69中製成)(0.180克，0.426毫莫耳)置於DMF(5毫升)中，並冷卻至0℃。添加氫化鈉(0.0307克，1.28毫莫耳)，並攪拌10分鐘，然後於環境溫度下，添加MeI(0.0605克，0.426毫莫耳)，攪拌30分鐘。添加水，並以CH2 Cl2 萃取。濃縮有機層，並藉矽膠純化。產物仍然不純。使混合物藉中壓逆相純化，接著為兩次高壓逆相純化。合併所有純淨溶離份，然後溶於CH2 Cl2 中，並添加醚中之HCl，接著濃縮，而得標題化合物(0.0085克，4.22%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.14(m,1H),8.10(d,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),7.34－7.27(m,3H),7.03(m,1H),6.85(d,2H),6.36(s,1H),4.24(s,2H),3.17(s,3H),2.18(s,3H).
實例225
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基(吡啶－2－基)甲硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺參(2,2,2－三氟醋酸鹽)
步驟A：獲得4－(羥基(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將2－溴基吡啶(0.833克，5.27毫莫耳)置於THF(25毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加丁基鋰(2.11毫升，5.27毫莫耳)，並攪拌5分鐘。使4－甲醯基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.500克，2.34毫莫耳)溶於THF(3毫升)中，並慢慢添加至上述溶液中，然後在－78℃下攪拌30分鐘。添加氯化銨，並以CH2 Cl2 萃取。濃縮，及藉矽膠純化，而得標題化合物(0.229克，33.4%產率)。
步驟B：4－((甲磺醯基氧基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將2－溴基吡啶(0.833克，5.27毫莫耳)置於THF(25毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加丁基鋰(2.11毫升，5.27毫莫耳)，並攪拌5分鐘。使4－甲醯基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.500克，2.34毫莫耳)溶於THF(3毫升)中，並慢慢添加至上述溶液中，且在－78℃下攪拌30分鐘。添加氯化銨，並以CH2 Cl2 萃取。濃縮，及藉矽膠純化，而得標題化合物(0.229克，33.4%產率)。
步驟C：獲得4－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例16之方法製成。
步驟D：4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基(吡啶－2－基)甲硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺參(2,2,2－三氟醋酸鹽)之製備 ：將Me2 S(0.0072克，0.12毫莫耳)置於三氟醋酸(10毫升)中，接著為4－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.068克，0.12毫莫耳)，於環境溫度下攪拌30分鐘，然後濃縮，而得標題化合物(0.086克，90%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.52(bs,1H),8.42(m,1H),8.17(bs,1H),8.00(d,1H),7.70(dt,1H),7.41(t,2H),7.25－7.16(m,3H),6.92(d,2H),6.90(s,1H),6.63(s,1H),4.22(d,1H),3.32(d,1H),3.17(d,1H),2.98－2.74(m,2H),2.30(m,2H),2.23(s,3H),1.45(m,2H),1.30(m,1H).
下列化合物亦根據實例225之程序製成。
實例230
N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)－5－(嘧啶－2－基硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：3－(2－胺基吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽之製備 ：將3－(2－胺基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲酸乙酯(根據實例39步驟B製成；8.96克，30.6毫莫耳)與Pd(OH)2 /C(0.86克，6.2毫莫耳)置於EtOH(200毫升)中，並在氣瓶氫壓力下放置18小時。將反應混合物轉移至帕爾瓶，且使壓力增加至30 psi，歷經數小時，然後，使氫壓力增加至50 psi，再歷經2天。使反應混合物經過矽藻土填充柱過濾，及濃縮，而得標題化合物(8.3克，92.04%產率)。
步驟B：3－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例10步驟B之方法製成。
步驟C：3－(5－溴基－2－(3－(4－氯基苯甲醯基)硫脲基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例39步驟D之方法製成。
步驟D：3－(5－溴基－2－硫脲基吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例39步驟E之方法製成。
步驟E：3－(5－溴基－2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸酯之製備 ：根據實例39步驟F之方法製成。
步驟F：3－(2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)－5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例13之方法製成。
步驟G：3－(2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)－5－(嘧啶－2－基硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸乙酯之製備 ：根據實例127之方法製成。
步驟H：3－(2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)－5－(嘧啶－2－基硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲酸之製備 ：根據實例70步驟B之方法製成。
步驟I：N－(2－(二甲胺基)乙基)－3－(2－(4－異丁基噻唑－2－基胺基)－5－(嘧啶－2－基硫基)吡啶－3－基氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例7之方法製成。
實例231
2－(4－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙醇三鹽酸鹽
根據實例175之方法，製自N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基(吡啶－2－基)甲硫基)吡啶－2－胺與2－乙醇醛。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.95(bs,1H),8.50(d,1H),8.04(s,1H),7.88(m,1H),7.48－7.36(m,4H),7.22(t,1H),6.97(m,3H),6.76(s,1H),4.32(d,1H),3.73(m,2H),3.57(d,1H),3.40(d,1H),3.07(m,2H),3.01－2.80(m,2H),2.40－2.21(m,6H),1.71(m,1H),1.57(m,1H),1.42(d,1H).
下列化合物係根據實例175之方法製成。
實例234
1－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)四氫吡咯－2－酮
步驟A：1－(氯基甲基)四氫吡咯－2－酮之製備 ：將四氫吡咯－2－酮(2.00克，23.5毫莫耳)與聚甲醛(1.06克，35.3毫莫耳)置於氯基三甲基矽烷(60毫升)中，並加熱至回流，歷經2小時，然後濃縮，而得標題化合物(2.97克，94.6%產率)。
步驟B：1－((6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)四氫吡咯－2－酮之製備 ：根據實例16之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.83(bs,1H),8.16(d,1H),7.41(t,2H),7.34(d,1H),7.17(t,1H),7.07(d,2H),6.62(s,1H),4.59(s,2H),3.40(t,2H),2.23(s,3H),2.08(t,2H),1.84(m,2H).
實例235
2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)醋酸乙酯二鹽酸鹽
步驟A：4－(2,2,2－三氯－1－羥乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將2,2,2－三氯醋酸(5.746克，35.17毫莫耳)置於DMF(5毫升)中，並慢慢添加2,2,2－三氯醋酸鈉(6.519克，35.17毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，並添加4－甲醯基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(5.00克，23.44毫莫耳)。將反應物攪拌40分鐘，然後以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，並過濾。以水洗滌固體，及乾燥。將產物以水研製，並過濾，而得標題化合物(5.734克，73.53%產率)。
步驟B：4－(2－乙氧基－1－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(2.20克，5.48毫莫耳)、4－(2,2,2－三氯－1－羥乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.86克，5.59毫莫耳)及乙醇鈉(3.55克，10.9毫莫耳)置於乙醇(75毫升)中，並在環境溫度下攪拌4小時。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。使有機相濃縮，並藉矽膠純化(在己烷中之10－25% EtOAc)，而得標題化合物(2.63克，75.5%產率)。
步驟C：2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－(六氫吡啶－4－基)醋酸乙酯之製備 ：根據實例225步驟D之方法製成。
步驟D：2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)醋酸乙酯二鹽酸鹽之製備 ：根據實例230之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.84(bs,1H),8.18(d,1H),7.44(t,2H),7.30(d,1H),7.21(t,1H),7.09(d,2H),6.63(s,1H),3.98(q,2H),3.81(m,1H),3.62(d,1H),3.37(m,2H),2.90(m,2H),2.69(d,3H),2.25(s,3H),1.85－1.70(m,2H),1.56(m,2H),1.05(t,3H).
實例236
2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)乙醇
將2－(1－甲基六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)醋酸乙酯(在實例235中製成；0.405克，0.812毫莫耳)置於THF(8毫升)中，並冷卻至0℃，添加LiAlH4 (2.44毫升，2.44毫莫耳)，並溫熱至環境溫度，歷經30分鐘。慢慢添加飽和NH4 Cl，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(0.315克，84.9%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.92(bs,1H),8.16(d,1H),7.41(t,2H),7.33(d,1H),7.17(t,1H),7.05(d,2H),6.60(s,1H),4.82(t,1H),3.49(m,2H),2.87(m,1H),2.80(m,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.86－1.53(m,6H),1.29(m,1H).
實例237
N－乙基－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－(六氫吡啶－4－基)乙醯胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)
步驟A：2－(1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)醋酸之製備 ：根據實例70步驟B之方法，使用4－(2－乙氧基－1－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.51克，2.59毫莫耳)與4N NaOH(15毫升)製成；(1.42克，98.6%產率)。
步驟B：4－(2－(乙胺基)－1－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例71之方法，使用碳氯酸乙酯(0.0292克，0.269毫莫耳)與乙胺製成；(0.034克，21.6%產率)。
步驟C：N－乙基－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－2－(六氫吡啶－4－基)乙醯胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)之製備 ：根據實例225步驟D之方法製成，以提供標題化合物(0.040克，96%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.53(m,1H),8.20(m,1H),8.17(d,1H),8.02(t,1H),7.42(t,2H),7.29(d,1H),7.17(t,1H),7.07(d,1H),6.65(s,1H),3.33(d,1H),3.25(t,2H),2.97(m,2H),2.84(m,2H),2.24(s,3H),2.15(d,1H),1.90(m,1H),1.69(d,1H),1.36(m,2H),0.88(t,3H).
下列化合物係根據實例237步驟B與C之方法製成。
實例242
2－(4－((6－(4－苯乙基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙醇
步驟A：4－((6－(4－苯乙基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例16之方法，製自3－(6－(4－苯乙基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯、2－甲基丙－2－醇化鉀及4－((甲磺醯基氧基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟B：N－(4－苯乙基噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基(吡啶－2－基)甲硫基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例225步驟C之方法製成。
步驟C：2－(4－((6－(4－苯乙基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)(吡啶－2－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙醇之製備 ：根據實例230之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.95(bs,1H),9.61(bs,1H),8.41(d,1H),8.79(d,1H),7.67(dt,1H),7.42(t,2H),7.30－7.14(m,8H),6.92(m,3H),6.64(s,1H),5.25(s,1H),4.15(s,1H),3.71(m,2H),3.51(m,2H),3.10－2.80(m,8H),2.29(m,2H),1.66(m,1H),1.46(m,1H).
實例243
2－(4－((3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙醇二鹽酸鹽
步驟A：4－((3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將2－(1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－4－基)－2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)醋酸(.250克，0.449毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.0638克，0.494毫莫耳)置於DMF(10毫升)中，並添加六氟磷酸N－((二甲胺基)氟基亞甲基)－N－甲基甲銨(V)(0.119克，0.449毫莫耳)，且攪拌30分鐘。添加N－羥基乙脒(0.0366克，0.494毫莫耳)，並加熱至110℃，歷經4天。將反應物以EtOAc稀釋，並以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化，以提供標題化合物(0.122克，35.6%)。產物係被~15%酸污染。將粗製物質使用於步驟B中。
步驟B：5－((3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)(六氫吡啶－4－基)甲硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺之製備 ：根據實例225步驟D之方法製成。
步驟C：提供2－(4－((3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙醇二鹽酸鹽之製備 ：根據實例230之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 11.96(bs,1H),8.02(s,1H),7.44(t,2H),7.25(t,1H),7.09(d,2H),6.98(s,1H),6.48(s,1H),4.64(s,1H),4.03(m,3H),3.82(d,1H),3.62(d,1H),3.13(s,2H),2.75(m,2H),2.60(d,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.21(m,2H),1.67(m,2H).
實例244
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺鹽酸鹽
使實例33中所製成之4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(1－(吡啶－2－基)乙硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺鹽酸鹽藉由對掌性層析純化，獲得兩種對掌異構物。對掌異構物1,1 H NMR(CDCl3 )δ 8.58(d,1H),8.09(m,1H),8.04(d,1H),7.58(d,2H),7.45(t,2H),7.23(t,1H),7.02(d,2H),6.95(d,1H),6.97(s,1H),4.67(q,1H),2.28(s,3H),1.62(d,1H).對掌異構物2,1 H NMR(CDCl3 )δ 8.58(d,1H),8.09(m,1H),8.04(d,1H),7.58(d,2H),7.45(t,2H),7.23(t,1H),7.02(d,2H),6.95(d,1H),6.97(s,1H),4.67(q,1H),2.28(s,3H),1.62(d,1H).
按照實例16之方法，製成下列化合物：
按照實例16之程序，並使用3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－(苯硫基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯鹽酸鹽(實例90)，製成下列化合物：
實例256
2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－1－(四氫吡咯－1－基)乙酮鹽酸鹽
步驟A：2－氯基－1－(四氫吡咯－1－基)乙酮之製備 ：使氯化2－氯乙醯(1.409毫升，17.71毫莫耳)與THF(50毫升)之溶液冷卻至0℃，並慢慢添加四氫吡咯(1.259克，17.71毫莫耳)，且在環境溫度下攪拌3小時。於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並分離有機層，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(1.73克，66.19%產率)，為透明油。
步驟B：2－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)－1－(四氫吡咯－1－基)乙酮鹽酸鹽之製備 ：根據實例16之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.21(d,1H),7.45(t,2H),7.39(d,1H),7.23(t,1H),7.13(d,2H),6.83(s,1H),3.83(s,2H),3.41(t,2H),2.30(s,3H),1.82(m,2H),1.73(m,2H).
按照實例32步驟A與實例16之方法，製成下列化合物：
實例260
{5－[(1,1－二酮基－六氫－1 λ 6 －硫代哌喃－4－基)－吡啶－2－基－甲基硫基]－3－苯氧基－吡啶－2－基}－(4－甲基－噻唑－2－基)－胺二鹽酸鹽
步驟A：吡啶－2－基(四氫－2H－硫代哌喃－4－基)甲醇之製備 ：根據實例225步驟A之方法，製自2－溴基吡啶與四氫－2H－硫代哌喃－4－羧甲醛。
步驟B：(1,1－二酮基－六氫－1 λ 6 －硫代哌喃－4－基)－吡啶－2－基－甲醇之製備 ：將吡啶－2－基(四氫－2H－硫代哌喃－4－基)甲醇(1.560克，7.453毫莫耳)置於冰醋酸(2毫升)中。添加過硼酸鈉四水合物(2.293克，14.91毫莫耳)，並攪拌18小時。使反應物於飽和亞硫酸氫鈉與CH2 Cl2 之間作分液處理。濾出固體，以水洗滌，並乾燥，而得標題化合物(1.233克，68.56%產率)。
步驟C：甲烷磺酸(1,1－二酮基－六氫－1 λ 6 －硫代哌喃－4－基)－吡啶－2－基－甲基酯之製備 ：根據實例225步驟B之方法製成。
步驟D：{5－[(1,1－二酮基－六氫－1 λ 6 －硫代哌喃－4－基)－吡啶－2－基－甲基硫基]－3－苯氧基－吡啶－2－基}－(4－甲基－噻唑－2－基)－胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例16之方法，使用3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.47(d,1H),8.02(d,1H),7.76(t,1H),7.43(t,2H),7.29(t,2H),7.20(t,1H),7.01(d,1H),6.95(d,2H),6.70(s,1H),4.45(d,1H),3.21－2.95(m,5H),2.36(m,1H),2.25(s,3H),1.85(m,1H),1.74(m,1H),1.61(m,1H).
實例261
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(甲硫基)乙基)噻唑－2－胺
步驟A：1－氯基－4－(甲硫基)丁－2－酮之製備 ：於－78℃下，自二異丙基胺(12.44克，123.0毫莫耳)與丁基鋰(44.71毫升，111.8毫莫耳)在THF(100毫升)中合併所製成之LDA，將其在－78℃下逐滴添加至含有3－(甲硫基)丙酸甲酯(3.00克，22.36毫莫耳)與氯基碘甲烷(15.77克，89.42毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，歷經30分鐘。將反應物再攪拌10分鐘，然後添加醋酸30毫升在THF(200毫升)中之溶液，保持溫度低於－65。C。將溶液攪拌10分鐘，並於EtOAc與鹽水之間作分液處理。將有機層以飽和重碳酸鹽洗滌，濃縮，並藉矽膠純化，而得標題化合物(1.021克，29.92%產率)。
步驟B：5－溴－N－(4－(2－(甲硫基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺之製備 ：根據實例7步驟E之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 10.96(bs,1H),8.22(d,1H),7.43(t,2H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),7.10(d,2H),6.74(S,1H),2.83(m,2H),2.77(m,2H),2.06(s,3H).
實例262
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(甲磺醯基)乙基)噻唑－2－胺
使5－溴－N－(4－(2－(甲硫基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(1.132克，2.680毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (25毫升)中，並冷卻至0℃。添加mCPBA(1.98克，8.04毫莫耳)，並在環境溫度下攪拌過夜。以亞硫酸氫鈉使反應淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在己烷中之15－40% EtOAc)，以提供標題化合物(0.503克，41.31%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.05(bs,1H),8.20(d,1H),7.43(t,2H),7.38(m,1H),7.20(t,1H),7.09(d,2H),6.79(s,1H),3.43(m,2H),3.00(m,2H),2.97(s,3H).
實例263
4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(1－(六氫吡啶－4－基)乙硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)
步驟A：4－(1－羥乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將4－甲醯基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(2.00克，9.38毫莫耳)置於THF(40毫升)中，並冷卻至－78℃。慢慢添加溴化甲基鎂(3.44毫升，10.3毫莫耳)，攪拌1小時。慢慢添加飽和氯化銨，並以CH2 Cl2 萃取。濃縮，且再溶於CH2 Cl2 中之5% MeOH內。添加醚，並濾出固體。濃縮濾液，而得標題化合物(1.94克，90.2%產率)。
步驟B：4－(1－(甲磺醯基氧基)乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例225步驟B之方法製成。
步驟C：4－甲基－N－(3－苯氧基－5－(1－(六氫吡啶－4－基)乙硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)之製備 ：於經氮滌氣之小玻瓶中，添加3－(6－(4－甲基噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(.150克，0.374毫莫耳)與THF(5毫升)。添加2－甲基丙－2－醇化鉀(0.934毫升，0.934毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌30秒。添加4－(1－(甲磺醯基氧基)乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.144克，0.467毫莫耳)，並在環境溫度及氮氣下攪拌20小時。添加飽和NH4 Cl，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (5毫升)中，且添加TFA(2毫升)，及攪拌1小時。使反應物濃縮，並藉逆相層析純化(使用0.1% TFA)，以提供標題化合物(0.0363克，14.8%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.57(bs,1H),8.23(bs,1H),8.18(d,1H),7.42(t,2H),7.34(d,1H),7.19(t,1H),7.07(d,2H),6.64(s,1H),3.26(d,2H),3.13(m,1H),2.80(m,2H),2.24(s,3H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),1.47(m,2H),1.15(d,3H).
實例264
N－(5－(苄氧基)－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺鹽酸鹽
步驟A：5－(苄氧基)－2－氯吡啶之製備 ：將6－氯基吡啶－3－醇(30.00克，231.6毫莫耳)、1－(溴基甲基)苯(43.57克，254.7毫莫耳)及碳酸鉀(80.01克，579.0毫莫耳)添加至DMF(500毫升)中，並於環境溫度下攪拌過夜。添加水，並以醚萃取。將有機相以1M NaOH洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供標題化合物(50.8克，99.86%產率)。
步驟B：5－(苄氧基)吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：於Pd2 (dba)3 (10.19克，11.12毫莫耳)、5－(苄氧基)－2－氯吡啶(48.87克，222.5毫莫耳)、(2－二苯基)二環己基－膦(7.797克，22.25毫莫耳)及THF(700毫升)之經氮滌氣之溶液中，添加六甲基二矽氮化鋰(267.0毫升毫升，267.0毫莫耳)。將反應物於65℃下加熱過夜，並冷卻至環境溫度。添加1M HCl(250毫升)，並攪拌30分鐘。慢慢添加飽和碳酸氫鈉。將混合物以CH2 Cl2 萃取數次，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(52.1克，98.94%產率)。
步驟C：5－(苄氧基)－3－溴基吡啶－2－胺之製備 ：使5－(苄氧基)吡啶－2－胺鹽酸鹽(52.3克，221毫莫耳)與醋酸鈉(45.3克，552毫莫耳)溶於醋酸(300毫升)中。慢慢添加溴(11.3毫升，221毫莫耳)，並於環境溫度下攪拌18小時。在水溶液處理後，使該物質在矽膠上純化，而得標題化合物(10.5克，17.0%產率)。
步驟D－F：5－(苄氧基)－3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例7步驟C－E之方法製成。
步驟F：5－(苄氧基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例8之方法製成，以獲得標題化合物(2.80克，60.5%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.22(s,1H),7.57(bs,1H),7.49－7.30(m,11H),6.68(s,1H),5.18(s,2H),2.25(s,3H).
實例265
4－甲基－N－(3－(苯硫基)－5－(2－(六氫吡啶－4－基)乙基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)
根據實例193步驟A－C之方法，使用5－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)－3－(苯硫基)噻唑－2－胺與4－(2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯作為起始物質而製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.53(bs,1H),8.27(s,1H),8.22(bs,1H),7.76(bs,1H),7.36(t,2H),7.28(t,1H),7.23(d,2H),6.60(s,1H),3.25(d,2H),2.82(q,2H),2.53(t,2H),2.21(s,3H),1.82(m,2H),1.51(m,3H),1.27(m,2H).
實例266
2,2－二甲基－3－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2,2－二甲基丙酸甲酯之製備 ：根據實例7步驟E之方法製成。
步驟B：3－(2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2,2－二甲基丙酸甲酯之製備 ：根據實例13之方法製成。
步驟C：2,2－二甲基－3－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯之製備 ：根據實例127之方法製成。
步驟D：2,2－二甲基－3－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸之製備 ：根據實例45之方法製成，以提供標題化合物(0.024克，88%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.44(d,1H),8.29(d,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.31－7.24(m,3H),7.09(t,1H),7.01(d,2H),6.71(d,1H),6.45(s,1H),2.93(s,2H),1.05(s,6H).
實例267
4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
步驟A：2－(2－(吡啶－3－基)二硫基)吡啶之製備 ：根據實例162步驟A之方法，製自5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺。
步驟B：4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：吡啶(0.493毫升，6.09毫莫耳)、(Z)－4－(氯基(甲磺醯基氧基亞胺基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.165克，2.03毫莫耳)及CH3 CN(4毫升)之溶液。將反應物加熱至40℃，歷經40分鐘。添加3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.400克，1.35毫莫耳)，並於50℃下攪拌度過週末。使反應物冷卻至環境溫度，並倒入飽和NaHCO3 水溶液中，且以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之20－25% EtOAc)，以提供標題化合物(0.598克，78.5%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.33(s,1H),8.39(m,1H),8.37(m,1H),7.66(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),3.96(d,2H),2.98(m,3H),1.97(m,2H),1.64(m,2H),1.40(s,9H).
按照實例267之方法，製成下列化合物：
實例271
N－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺三鹽酸鹽
使4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.587克，1.04毫莫耳)溶於1：1 CH2 Cl2 /甲醇中，並添加二氧陸圜中之4N HCl。將反應物於環境溫度下攪拌1小時。使反應物濃縮，並在真空烘箱中乾燥，以提供標題化合物(0.473克，98.0%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.39(s,1H),8.95(bs,1H),8.80(bs,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.67(dt,1H),7.47(d,1H),7.43(t,2H),7.22－7.12(m,5H),3.30(d,2H),3.16－2.99(m,3H),2.17(d,2H),1.98(m,2H).
實例272
1－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
將3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.075克，0.16毫莫耳)、TEA(0.090毫升，0.65毫莫耳)及醋酸酐(0.017克，0.16毫莫耳)添加至THF中，並攪拌3小時。添加水，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在CH2 Cl2 中之5% MeOH)，以提供標題化合物(0.044克，54%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.34(s,1H),8.38(m,2H),7.67(dt,1H),7.48(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),4.32(d,1H),3.84(d,1H),3.19(m,1H),3.05(m,1H),2.76(t,1H),2.01(m,5H),1.74(m,1H),1.59(m,1H).
下列化合物係根據實例272之方法製成。
實例280
4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧醯胺二鹽酸鹽
於3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(六氫吡啶－2－基硫基)六氫吡啶－2－胺(.055克，0.119毫莫耳)在CH2 Cl2 (4毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.0940克，1.19毫莫耳)、醋酸(0.0714克，1.19毫莫耳)、TEA(0.033毫升，0.238毫莫耳)及氰酸鉀(0.0193克，0.238毫莫耳)。將反應物攪拌18小時。添加水，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在CH2 Cl2 中之1－4% MeOH)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(0.0333克，48.4%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.33(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.67(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),3.94(d,2H),2.97(m,1H),2.83(t,2H),1.19(m,2H),1.64(m,2H).
實例281
2－羥基－1－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
使2－酮基－2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(六氫吡啶－2－基硫基)六氫吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)醋酸乙酯(0.089克，0.158毫莫耳)與碳酸鉀(0.109克，0.791毫莫耳)在乙醇(25毫升)中回流2小時。使反應物冷卻至環境溫度過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在EtOAc中之1－2% MeOH)，而得標題化合物(0.030克，36.4%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.34(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.66(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),4.49(t,1H),4.31(d,1H),4.10(t,2H),3.71(d,1H),3.10(m,2H),2.86(t,1H),2.02(m,2H),1.79－1.60(m,2H).
實例282
2－酮基－2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙基胺基甲酸第三－丁酯
使3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(0.100克，0.2162毫莫耳)、2－(第三－丁氧羰基)醋酸(0.04544克，0.2594毫莫耳)、N1－((乙基亞胺基)亞甲基)－N3,N3－二甲基丙烷－1,3－二胺鹽酸鹽(0.06216克，0.3243毫莫耳)及N,N－二甲基吡啶－4－胺(0.002641克，0.02162毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (5毫升)中。添加三乙胺(0.04375克，0.4323毫莫耳)，並將溶液於環境溫度下攪拌3小時。添加水，並將溶液以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在CH2 Cl2 中之1－2% MeOH)，而得標題化合物(0.1116克，83.30%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.35(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.66(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),6.73(t,1H),4.29(t,1H),3.81(m,3H),3.20－3.02(m,2H),2.81(t,1H),2.01(m,2H),1.76－1.53(m,2H),1.38(s,9H).
實例283
(R)－2－羥基－1－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)丙－1－酮
使3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺(實例39步驟C，0.075克，0.16毫莫耳)、(S)－2－羥基丙酸(0.018克，0.19毫莫耳)、N1－((乙基亞胺基)亞甲基)－N3,N3－二甲基丙烷－1,3－二胺鹽酸鹽(0.047克，0.24毫莫耳)及N,N－二甲基吡啶－4－胺(0.002克，0.016毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (5毫升)中。添加三乙胺(0.033克，0.32毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌3小時。添加水，並以CH2 Cl2 萃取，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(在CH2 Cl2 中之1－2% MeOH)，獲得(R)－2－羥基－1－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)丙－1－酮(0.023克，27%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.34(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.66(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),4.82(t,1H),4.45(m,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.25－3.04(m,2H),2.84(m,1H),2.02(d,2H),1.81－1.55(m,2H),1.18(d,3H).
下列化合物係根據實例282之方法製成：
實例285
2－胺基－1－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
使2－酮基－2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙基胺基甲酸第三－丁酯(.098克，0.16毫莫耳)溶於CH2 Cl2 ：MeOH(1：1，20毫升)中，並添加5毫升二氧陸圜中之4M HCl，且攪拌2小時。使反應物濃縮，並在高真空烘箱中乾燥，以提供2－胺基－1－4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽(0.081克，78%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.34(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),8.13(m,3H),7.67(dt,1H),7.48(d,1H),7.43(t,2H),7.21－7.11(m,5H),4.32(d,1H),3.90(m,2H),3.70(m,2H),3.48(m,1H),3.26－3.02(m,2H),2.94(t,1H),2.06(d,2H),1.76－1.53(m,2H).
實例286
2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙醇雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)
根據實例230之方法，製自3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.37(s,1H),9.26(bs,1H),8.39(d,1H),8.37(d,1H),7.67(dt,1H),7.48(d,1H),7.43(t,2H),7.22－7.12(m,5H),3.96(s,1H),3.77(t,2H),3.61(d,2H),3.20－3.06(m,5H),2.26(d,2H),2.00(m,2H).
實例287
4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－磺醯胺雙(2,2,2－三氟醋酸鹽)
使N－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺(實例34步驟C，7.2克，14.01毫莫耳)與磺醯胺(1.414克，14.71毫莫耳)溶於二氧陸圜(15毫升)中，並加熱至回流過夜。使反應物冷卻，並添加水，且以DCM萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化(1：1，在DCM中之EtOAc)。使經純化之物質溶於DCM中，並添加醚中之2M HCl。使溶液濃縮，並在真空烘箱中乾燥，而得4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－磺醯胺鹽酸鹽(3.145克，38.8%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.35(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.67(dt,1H),7.48(d,1H),7.42(t,2H),7.21－7.11(m,5H),6.73(bs,2H),3.47(d,2H),2.87(m,1H),2.71(t,2H),2.11(d,2H),1.85(m,2H).
實例288
3－(1－(2－胺基乙基磺醯基)六氫吡啶－4－基)－N－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺
步驟A：2－(2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基磺醯基)乙基)異吲哚啉－1,3－二酮之製備 ：根據實例272之方法，製自3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺。
步驟B：N－(3－(1－(2－胺基乙基磺醯基)六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺之製備 ：使2－(2－(4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基磺醯基)乙基)異吲哚啉－1,3－二酮(0.110克，0.157毫莫耳)與肼單水合物(0.0236克，0.472毫莫耳)溶於EtOH(25毫升)中，並加熱至回流，歷經8小時。使反應物冷卻至環境溫度，並過濾固體，且以EtOH研製，而得標題化合物(0.013克，14.5%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.38(d,1H),8.36(m,1H),7.66(dt,1H),7.45(d,1H),7.41(t,2H),7.20－7.10(m,5H),3.61(d,2H),3.12(t,2H),3.01－2.89(m,5H),2.09(d,2H),1.79(m,2H).
實例289
3－甲基－4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
步驟A：4－(甲氧基(甲基)胺甲醯基)－3－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於1－(第三－丁氧羰基)－3－甲基六氫吡啶－4－羧酸(3.00克，12.3毫莫耳)在CH2 Cl2 (200毫升)中之溶液內，分次添加二(1H－咪唑－1－基)甲酮(2.19克，13.6毫莫耳)。在起泡停止(~60分鐘)後，以一份添加N－甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.32克，13.6毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後以水、1N HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物(2.29克，64.8%產率)，為無色油。
步驟B：4－乙醯基－3－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於0℃下，將THF中之3.0M氯化甲基鎂(4.50毫升，13.5毫莫耳)逐滴添加至4－(甲氧基(甲基)胺甲醯基)－3－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(3.10克，10.8毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌90分鐘。使反應物於醚與2N HCl之間作分液處理，將有機層以水、鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(2.32克，84.3%產率)，為透明油。
步驟C：4－(2－溴基乙醯基)－3－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於LDA(5.69毫升，11.4毫莫耳)在THF(100毫升)中之經冷卻(－78℃)溶液內，逐滴添加4－乙醯基－3－甲基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(2.29克，9.48毫莫耳)在THF(40毫升)中之溶液，歷經40分鐘。再25分鐘後，逐滴添加氯基三甲基矽烷(2.41毫升，18.9毫莫耳)，歷經20分鐘。於攪拌1小時後，將反應物倒入600毫升飽和碳酸氫鈉中，並以醚(2 x 400毫升)萃取。將合併之醚層以鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製TMS－烯醇醚，然後，使其再溶於500毫升THF中，並冷卻至0℃，且以碳酸氫鈉(1.20克，14.2毫莫耳)，接著以NBS(1.69克，9.48毫莫耳)處理。使反應物溫熱至環境溫度，同時攪拌90分鐘，此時，將其倒入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，並以Et2 O萃取，且將合併之有機層以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(3.35克，110%產率)，為橘色油。
步驟D：3－甲基－4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例7步驟E之方法製成；(0.302克，68.6%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.06(s,1H),8.37(m,1H),8.26(d,1H),7.65(dt,1H),7.41(t,2H),7.32(d,1H),7.20－7.11(m,4H),7.06(d,1H),6.67(s,1H),4.10(m,1H),3.85(m,1H),3.01－2.72(m,3H),2.26(m,1H),1.84－1.65(m,2H),1.40(s,9H),0.59(d,3H).
實例290
1－(3－甲基－4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A：N－(4－(3－甲基六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例271之方法，製自3－甲基－4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。
步驟B：1－(3－甲基－4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽之製備 ：根據實例272之方法製成，以提供標題化合物(0.0553克，51.4%產率)，為非對映異構物之1：1混合物。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.37(d,1H),8.29(s,1H),7.67(dt,1H),7.43(t,2H),7.37(d,1H),7.17(m,4H),7.10(d,1H),6.73(d,1H),4.50(d,0.5H),4.27(d,0.5H),3.94(d,0.5H),3.74(d,0.5H),3.33(d,0.5H),3.15(t,0.5),3.04(m,1H),2.87(d,0.5),2.67(m,0.5H),2.32(m,1H),2.05(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89－1.69(m,2H),0.64(d,1.5H),0.56(d,1.5H).
實例291
1－(4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A：1－苯甲醯基－3－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：根據實例7步驟C之方法，製自3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺。
步驟B：1－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：根據實例39步驟D之方法製成。
步驟C：1－(4－(2－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽之製備 ：根據實例7步驟E之方法，在HCl鹽形成後，以6.2%產率製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.38(m,1H),8.29(d,1H),7.67(dt,1H),7.45－7.37(m,3H),7.21－7.08(m,5H),6.78(s,1H),4.32(d,1H),3.87(d,1H),3.13(t,1H),2.87(m,1H),2.64(t,1H),2.01(s,3H),1.95(m,2H),1.63－1.39(m,2H).
實例292
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
將2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.257克，1.51毫莫耳)與5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺(0.400克，1.51毫莫耳)在DMF(4毫升)中之混合物，於80℃下加熱3小時。在120℃下加熱過夜。冷卻，於2N NaOH與醋酸乙酯之間作分夜處理。將有機層以水、鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受Biotage，以3：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(0.465克，77.2%產率)，為白色粉末。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.15(d,2H),7.23(t,1H),7.40－7.50(m,4H),7.92(s,1H),8.34(s,1H),8.37(d,1H),11.63(bs,1H).
實例293
3－(5－苯氧基－6－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯
根據實例13之方法，製自N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺、3－巰基丙酸甲酯及N－乙基－N－異丙基丙－2－胺，75%產率。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 2.59(t,2H),3.09(t,2H),3.56(s,3H),7.12(d,2H),7.20(t,1H),7.38－7.46(m,4H),7.91(bs,1H),8.24(s,1H),8.36(d,1H),11.53(bs,1H).
實例294
N－(3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
根據實例292之方法，製自2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.116克，0.677毫莫耳)與3－苯氧基－5－(吡啶－4－基硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.10(d,2H),7.17－7.23(m,3H),7.40－7.47(m,4H),7.97(bs,1H),8.36－8.41(m,4H),11.88(bs,1H).
實例295
4－(2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈之製備
步驟A：N－(3－溴基吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺之製備 ：將2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.986克，5.78毫莫耳)與3－溴基吡啶－2－胺(1.00克，5.78毫莫耳)在DMF(4毫升)中之混合物，於80℃下加熱3小時。在120℃下加熱過夜。冷卻，於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以2N NaOH、水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。自二氯甲烷：己烷(1：10，110毫升)結晶，並過濾。使已過濾之物質經由溶解於二氯甲烷(10毫升)中，並接受MPLC(Biotage)而進一步純化，以3：2己烷：醋酸乙酯溶離。使較高Rf成份濃縮，而得標題化合物(0.654克，36.8%產率)，為白色粉末。
步驟B：3－(2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯之製備 ：將N－(3－溴基吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺(0.55克，1.79毫莫耳)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基－9H－二苯并哌喃(0.052克，0.090毫莫耳)、Pd2 dba3 (0.041克，0.045毫莫耳)、3－巰基丙酸甲酯(0.21毫升，1.88毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.62毫升，3.60毫莫耳)及二氧陸圜(40毫升)之混合物，於氮氣下加熱至95℃。冷卻至環境溫度，並過濾固體。濃縮，並藉MPLC(Biotage)純化，以1：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(0.541克，87%產率)，為深黃色油。
步驟C：4－(2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈之製備 ：將2－甲基丙－2－醇化鉀(0.097克，0.87毫莫耳)添加至3－(2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(100毫克，0.289毫莫耳)在DMSO(1毫升)中之溶液內。攪拌15分鐘，添加4－氟基苯甲腈(0.105克，0.866毫莫耳)，並攪拌過夜。於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。藉MPLC純化，以3：2己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(0.034克，33%產率)，為白色粉末：1 H NMR(CDCl3 )δ 7.10－7.15(m,3H),7.32(dd,1H),7.52(d,2H),7.87(d,1H),7.96(d,1H),8.42(d,1H),8.58(d,1H),9.10(bs,1H).
實例296
2－(2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈
根據實例295步驟C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.91(d,1H),7.11(dd,1H),7.27－7.34(m,2H),7.42(t,1H),7.69(d,1H),7.90(d,1H),7.99(d,1H),8.43(d,1H),8.57(d,1H),9.13(bs,1H).
實例297
4－(5－苯氧基－6－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈
根據實例295步驟C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.07－7.16(m,4H),7.25(m,1H),7.35(dd,1H),7.41－7.46(m,2H),7.49(d,2H),7.93(d,1H),8.30(s,1H),8.44(d,1H),9.00(bs,1H).
實例298
N－(3－苯氧基－5－(嘧啶－2－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
根據實例295步驟C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.00(t,1H),7.13(d,2H),7.23(t,1H),7.31－7.43(m,4H),7.91(d,1H),8.35(s,1H),8.42(d,1H),8.47(d,2H),9.02(bs,1H).
實例299
N－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
根據實例295步驟C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.79(d,1H),7.06(d,2H),7.24(m,2H),7.33－7.42(m,3H),7.55(d,1H),7.74(d,1H),7.93(d,1H),8.38(s,1H),8.44(d,1H),8.49(d,1H),9.07(bs,1H).
實例300
N－(3－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
根據實例295步驟C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.64(d,1H),7.13(dd,1H),7.31(dd,1H),7.59(d,1H),7.80(d,1H),7.85(d,1H),8.01(d,1H),8.42(d,1H),8.47(d,1H),8.61(d,1H),9.16(bs,1H).
實例301
N－(5－溴基－3－苯氧基吡 －2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺之製備
步驟A：5－溴基－3－苯氧基吡 －2－胺之製備 ：於0℃下，將氫化鈉(0.348克，8.70毫莫耳)添加至酚(0.819克，8.70毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，並攪拌30分鐘。添加THF(10毫升)中之3,5－二溴基吡－2－胺(2.00克，7.91毫莫耳)。移除冰浴，並回流過夜。於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。藉MPLC(Biotage)純化，以5：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(1.36克，64.6%產率)，為淡黃色固體。
步驟B：N－(5－溴基－3－苯氧基吡 －2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺之製備 ：5－溴基－3－苯氧基吡－2－胺(0.100克，0.376毫莫耳)與2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.0641克，0.376毫莫耳)係提供標題化合物(0.078克，51.9%產率)，為淡黃色結晶：1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.28－7.33(m,3H),7.43－7.51(m,3H),7.94(d,1H),8.27(s,1H),8.39(d,1H),12.30(bs,1H).
實例302
N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
根據實例301步驟B之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.08－7.18(m,5H),7.34(dd,1H),7.91(d,1H),8.21(s,1H),8.43(d,1H),8.83(bs,1H).
實例303
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備
步驟A：4－(2－胺基吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備 ：將碳酸鉀(31.38克，227.0毫莫耳)、2－胺基吡啶－3－醇(10.00克，90.82毫莫耳)、4－氟基苯甲腈(11.00克，90.82毫莫耳)及DMF(80毫升)之混合物，在90℃下加熱3小時。冷卻，於醋酸乙酯與水之間作分液處理，將有機層以水洗滌兩次，以2N NaOH、鹽水一次，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷(20毫升)中，添加己烷(150毫升)，濃縮至130毫升，過濾，及乾燥，而得標題化合物(13.95克，72.72%產率)，為黃褐色粉末。
步驟B：4－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備 ：將4－(2－胺基吡啶－3－基氧基)苯甲腈(13.95克，66.05毫莫耳)置於醋酸(50毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢添加溴(4.229毫升，82.56毫莫耳)，並攪拌一小時。將反應混合物傾倒在飽和亞硫酸氫鈉與冰上。以二氯甲烷萃取三次，以2N NaOH、水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。藉MPLC純化，以3：2己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(12.7克，66.28%產率)，為淡黃色固體。
步驟C：4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備 ：根據實例301步驟B之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.21(d,2H),7.41(dd,1H),7.85－7.88(m,3H),7.94(s,1H),8.36(d,1H),8.47(s,1H),11.91(bs,1H).
實例304
4－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備
步驟A：1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(4－氰基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：根據實例7步驟C之方法，製自異硫氰酸苯甲醯酯與4－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基氧基)苯甲腈。
步驟B：1－(5－溴基－3－(4－氰基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：將3M氫氧化鈉水溶液(4.41毫升，13.2毫莫耳)添加至1－苯甲醯基－3－(5－溴基－3－(4－氰基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(3.00克，6.62毫莫耳)與MeOH(50毫升)之混合物中，並加熱至50℃，歷經2小時。冷卻，於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以水、鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮。添加醋酸乙酯(6毫升)，加熱，以嘗試獲得溶液。慢慢添加己烷(8毫升)，並冷卻，且研製15分鐘。過濾，而得標題化合物(1.70克，73.6%產率)，為白色固體。
步驟C：4－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯甲腈之製備 ：根據實例7步驟E之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 2.20(s,3H),6.57(s,1H),7.13(d,2H),7.82(s,1H),7.84(d,2H),8.34(s,1H),11.20(bs,1H).
實例305
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
步驟A：4－(2－硝基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯之製備 ：將4－巰基苯甲酸甲酯(4.46克，26.5毫莫耳)、3－氯基－2－硝基吡啶(4.00克，25.2毫莫耳)及碳酸銫(9.04克，27.8毫莫耳)在DMSO(60毫升)中之混合物，於環境溫度下攪拌90分鐘。將溶液以水稀釋，以EtOAc萃取，脫水乾燥，及濃縮。使粗製固體懸浮於MeOH(80毫升)中，並研製0.5小時。過濾固體，並乾燥，以提供標題化合物(6.16克，84.1%產率)。
步驟B：4－(2－胺基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯之製備 ：於環境溫度下，在環境水浴中，將鋅粉(13.88克，212.2毫莫耳)慢慢添加至4－(2－硝基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯(6.16克，21.22毫莫耳)在醋酸(75毫升)中之溶液內。攪拌一小時，以二氯甲烷稀釋，並經過矽藻土過濾。將矽藻土墊以二氯甲烷洗滌數次。濃縮濾液，並使殘留物在2N NaOH與醋酸乙酯之間進行分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(5.5克，99.57%產率)。
步驟C：4－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯之製備 ：將4－(2－胺基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯(5.50克，21.1毫莫耳)置於醋酸(25毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢添加溴(1.35毫升，26.4毫莫耳)，並攪拌一小時。將反應混合物傾倒至飽和亞硫酸氫鈉與冰上。以二氯甲烷萃取三次，以2N NaOH、水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使其接受MPLC(Biotage)，以3：2己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(4.87克，68.0%產率)。
步驟D：4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽之製備 ：將4－(2－胺基－5－溴基吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯(1.00克，2.95毫莫耳)添加至2－氯基－3－異硫氰基吡啶(0.503克，2.95毫莫耳)在DMF(4毫升)中之混合物內。於80℃下攪拌一小時，然後在110℃下2小時。冷卻，以二氯甲烷(8毫升)稀釋，過濾，以二氯甲烷洗滌，並乾燥，而得標題化合物(0.625克，41.6%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 3.84(s,3H),7.40(dd,1H),7.45(d,2H),7.72(d,1H),7.79(bs,1H),7.96(d,2H),8.34(d,1H),8.56(s,1H).
實例306
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－2－(三氟甲基)苯甲腈之製備
根據實例303之方法，使用4－氟基－2－(三氟甲基)苯甲腈製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.39－7.45(m,2H),7.74(s,1H),7.89(d,1H),8.11(s,1H),8.14(d,1H),8.38(d,1H),8.52(s,1H).
實例307
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸
將4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.570克，1.12毫莫耳)、1N氫氧化鈉水溶液(2.80毫升，2.80毫莫耳)及甲醇(6毫升)之混合物，在65℃下加熱一小時。冷卻，並於飽和NH4 Cl(30毫升)、1N HCl(3毫升)、水(10毫升)及氯仿之間作分液處理。過濾混合物，以水洗滌，並乾燥，而得標題化合物(0.360克，70.1%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.35(dd,1H),7.43(d,2H),7.50(s,1H),7.67(d,1H),7.94(d,2H),8.44(s,1H).
實例308
2－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)－5－氟基苯甲酸乙酯鹽酸鹽
根據實例305之方法，製自5－氟基－2－巰基苯甲酸乙酯與3－氯基－2－硝基吡啶。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.48(s,3H),4.50(q,2H),6.66(dd,1H),7.07(m,1H),7.32(dd,1H),7.81(d,1H),7.86(d,1H),8.07(s,1H),8.42(d,1H),8.61(s,1H),9.19(bs,1H).
實例309
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－3－甲基苯甲腈鹽酸鹽
根據實例303之方法，使用4－氟基－3－甲基苯甲腈製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 2.47(s,3H),7.02(d,1H),7.16(s,1H),7.43(dd,1H),7.78(d,1H),7.89(s,1H),7.90(d,1H),8.38(d,1H),8.46(s,1H).
實例310
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－3－氟基苯甲腈鹽酸鹽
根據實例303之方法，使用4－氯基－3－氟基苯甲腈製成。1 H NMR(d6 －DMsO)δ 7.20(t,1H),7.44(dd,1H),7.66(d,1H),7.91(d,1H),7.99(s,1H),8.07(d,1H),8.39(d,1H),8.48(s,1H).
實例311
4－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－3－氯基苯甲腈鹽酸鹽之製備
根據實例303之方法，使用3－氯基－4－氟基苯甲腈製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.14(d,1H),7.41(dd,1H),7.78(d,1H),7.83(bs,1H),7.93(d,1H),8.23(s,1H),8.36(d,1H),8.48(s,1H),11.97(bs,1H).
實例312
3－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲腈鹽酸鹽之製備
3－(2－胺基吡啶－3－基氧基)－4－氯基苯甲腈係被單離為得自實例311步驟A之副產物，並帶至實例303中之反應，而得標題化合物。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 7.44(dd,1H),7.71(d,1H),7.74－7.77(m,2H),7.84(d,1H),7.92(m,1H),8.39(d,1H),8.43(s,1H).
實例313
3－甲基－N－(5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡 －2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺
步驟A：3－(5－胺基－6－苯氧基吡 －2－基硫基)丙酸甲酯之製備 ：根據實例方法，製自5－溴基－3－苯氧基吡－2－胺與3－巰基丙酸甲酯。
步驟B：5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡 －2－胺之製備 ：根據實例127之方法，使用3－(5－胺基－6－苯氧基吡－2－基硫基)丙酸甲酯製成。
步驟C：3－甲基－N－(5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡 －2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺之製備 ：根據實例183步驟D之方法製成，以提供標題化合物(3.9毫克，12.7%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.59(s,3H),2.64(s,3H),6.88(d,J＝5 Hz,1H),7.06,(m,2H),7.26(m,2H),7.34(m,2H),8.29(m,2H).質譜m/e 450.2/451.2/453.2(M＋H)＋ .
實例314
N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡 －2－基)－3－甲基－1,2,4－噻二唑－5－胺
步驟A：5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡 －2－胺之製備 ：根據實例301步驟A之方法，製自3,5－二溴基－2－胺基吡。
步驟B：N－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡 －2－基)－3－甲基－1,2,4－噻二唑－5－胺之製備 ：根據實例183步驟D之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.57(s,3H),7.12－7.23(m,4H),8.15(s,1H),9.14(br s,1H).質譜(ESI＋)m/z 382,384(M＋H)＋ .
實例315
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸之製備
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯之製備 ：使5－溴基－4－酮基戊酸甲酯(2.51克，12.0毫莫耳)、1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲(3.00克，9.25毫莫耳)、三乙胺(2.19毫升，15.7毫莫耳)及乙醇(60毫升)之混合物回流3小時，然後於環境溫度下攪拌過夜。將溶劑移除至約三分之一原先體積，並於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。濃縮有機物質，及在矽膠上純化，以40% EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物(3.22克，80.1%產率)。
步驟B：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸之製備 ：於3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯(0.100克，0.230毫莫耳)在10毫升THF與5毫升水中之混合物內，添加氫氧化鈉(0.0368克，0.921毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。使混合物濃縮至乾涸。添加水，並以Et2 O與EtOAc洗滌。以飽和NH4 Cl溶液使水溶液酸化，以3：1CH2 Cl2 －THF萃取。使有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成殘留物。使粗製固體自EtOAc/己烷再結晶，而得標題化合物(0.050克，51.7%產率)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.58(t,J＝7.5 Hz,2H),2.81(t,J＝7.5 Hz,2H),6.66(s,1H),7.10(d,J＝7.8 Hz,2H),7.21(t,J＝7.4 Hz,1H),7.39(d,J＝2.0 Hz,1H),7.44(t,J＝8.0 Hz,2H),8.21(d,J＝2.0 Hz,1H).
下列化合物係按照實例315之方法，製自1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲與其相應之1－氯基酮或1－溴基酮。
下列化合物係按照類似實例315步驟A之方法，製自1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲與其相應之1－氯基酮或1－溴基酮。
實例323
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－甲基丙醯胺之製備
將3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸(0.100克，0.238毫莫耳)(實例315)、HOBt－H2 O(0.0547克，0.357毫莫耳)、DIEA(d 0.742)(0.0870毫升，0.500毫莫耳)、EDCI(0.0684克，0.357毫莫耳)及甲胺(0.238毫升，0.476毫莫耳)在10毫升乙腈中之混合物，於環境溫度下攪拌5小時，然後在50℃下加熱過夜。使混合物濃縮成殘留物，溶於THF中，並藉由添加水而沉澱。過濾固體，以水洗滌，及於高真空下乾燥過夜，而得標題化合物(0.072克，69.8%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.41(t,J＝7.8 Hz,2H),2.56(d,J＝4.7 Hz,3H),2.79(t,J＝7.7 Hz,2H),6.62(s,1H),7.10(d,J＝8.0 Hz,2H),7.21(t,J＝7.3 Hz,1H),7.40(d,J＝2.0 Hz,1H),7.43(t,J＝7.9 Hz,2H),7.77(d,J＝4.3 Hz,1H),8.21(d,J＝2.0 Hz,1H),10.94(br s,1H).
下列化合物係按照實例323之方法，製自其相應之酸類(實例322)與胺類。
實例336
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(5－甲基－1,3,4－二唑－2－基)乙基)噻唑－2－胺之製備
步驟A：N'－乙醯基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙烷醯肼之製備 ：將3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸(0.300克，0.714毫莫耳)、HOBt－H2 O(0.164克，1.07毫莫耳)、DIEA(0.261毫升，1.50毫莫耳)、EDCI(0.205克，1.07毫莫耳)及乙醯醯肼(0.106克，1.43毫莫耳)在10毫升乙腈與2毫升THF中之混合物，於50℃下攪拌3小時，然後在環境溫度下過夜。使混合物濃縮，並以CH2 Cl2 稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，以提供標題化合物(0.431克，127%產率)，將其直接帶至下一步驟。
步驟B：5－溴－N－(4－(2－(5－甲基－1,3,4－ 二唑－2－基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺之製備 ：於N'－乙醯基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙烷醯肼(0.100克，0.210毫莫耳)在5毫升乙腈中之混合物內，添加POCl3 (0.0769毫升，0.840毫莫耳)，並將反應物於50℃下加熱72小時。使混合物濃縮至乾涸，以水稀釋，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，並藉預備之HPLC純化，而得標題化合物(0.029克，30.1%產率)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.50(2,3H),3.00(t,J＝7.4 Hz,2H),3.17(t,J＝7.5 Hz,2H),6.76(s,1H),7.11(d,J＝7.6 Hz,2H),7.21(t,J＝7.3 Hz,1H),7.40(d,J＝2.0 Hz,1H),7.44(t,J＝7.9 Hz,2H),8.22(d,J＝2.2 Hz,1H),10.99(s,1H).
下列化合物係按照實例336之方法，製自其相應之酸(實例315)與其相應之醯基肼。
實例340
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(3－甲基－1,2,4－二唑－5－基)乙基)噻唑－2－胺之製備
於3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸(0.100克，0.238毫莫耳)、DIEA(0.0456毫升，0.262毫莫耳)在5毫升DMF中之混合物內，在環境溫度下，添加六氟磷酸(V)N－((二甲胺基)氟基亞甲基)－N－甲基甲銨(0.0628克，0.238毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後以一份添加N－羥基乙脒(0.0194克，0.262毫莫耳)，並將反應物在110℃下加熱過夜。接著，使反應物冷卻至環境溫度，並添加EtOAc，且將有機層以水(2 x 10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠上純化，以25% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物(0.067克，61.4%產率)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.29(s,3H),3.04(t,7.6 Hz,2H),3.26(t,J＝7.6 Hz,2H),6.74(s,1H),7.11(d,J＝7.8 Hz,2H),7.21(t,J＝7.3 Hz,1H),7.40(d,J＝2.0 Hz,1H),7.44(t,J＝8.0 Hz,2H),8.22(d,J＝2.0 Hz,1H),11.00(s,1H).
實例341
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－((3－甲基－1,2,4－ 二唑－5－基)甲基)噻唑－2－胺
按照實例340之方法，製自其相應之酸(實例314)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.29(s,3H),4.29(s,2H),7.00(s,1H),7.08(s,1H),7.10(s,1H),7.20(t,J＝7.3 Hz,1H),7.41－7.45(m,3H),8.23(d,J＝2.0 Hz,1H),11.13(s,1H).
實例342
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(5－甲基 唑－2－基)乙基)噻唑－2－胺之製備
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－(2－酮基丙基)丙醯胺之製備 ：將3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸(0.800克，1.90毫莫耳)、HOBt－H2 O(0.437克，2.86毫莫耳)、DIEA(1.36毫升，7.80毫莫耳)、EDCI(0.547克，2.86毫莫耳)及1－胺基丙－2－酮鹽酸鹽(0.834克，7.61毫莫耳)在50毫升THF中混合物，於50℃下攪拌2天。使混合物濃縮，並以CH2 Cl2 稀釋，且以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮成殘留物，將其帶至下一步驟，無需進一步純化。
步驟B：5－溴－N－(4－(2－(5－甲基 唑－2－基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：根據實例336步驟B之方法製成(0.043克，12.2%產率)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.25(s,3H),3.00－3.08(m,4H),6.72(s,1H),6.81(s,1H),7.14(d,J＝7.8 Hz,2H),7.23(t,J＝7.4 Hz,1H),7.43－7.47(m,3H),8.25(d,J＝2.0 Hz,1H).
實例343
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－((5－甲基 唑－2－基)甲基)噻唑－2－胺
下列化合物係按照實例342之方法，製自其相應之酸(實例315)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.22(d,J＝1.0 Hz,3H),4.05(s,2H),6.71(d,J＝1.2 Hz,1H),6.86(s,1H),7.09(d,J＝7.8 Hz,2H),7.20(t,J＝7.4 Hz,1H),7.40－7.45(m,3H),8.22(d,J＝2.2 Hz,1H),11.09(s,1H).
實例344
4－(2－(1H－四唑－5－基)乙基)－N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)噻唑－2－胺之製備
於經氮滌氣之小玻瓶中，添加TBAF(0.249毫升，0.249毫莫耳)、3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙腈(0.200克，0.498毫莫耳)(實例320)，並添加TMSN3 (0.0992毫升，0.748毫莫耳)，並將反應物於120℃下攪拌24小時。使粗製反應混合物溶於CH2 Cl2 中，並以碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層濃縮成殘留物，使其在矽膠上經由以7% MeOH/CH2 Cl2 溶離而純化，且經由在回流之EtOAc中研製而進一步純化，而得標題化合物(0.128克，57.8%產率)。1 H NMR(d6 DMSO)δ 3.03(t,J＝7.5 Hz,2H),3.25(t,J＝7.6 Hz,2H),6.70(s,1H),7.13(d,J＝8.0 Hz,2H),7.22(t,J＝7.3 Hz,1H),7.38(d,J＝2.0 Hz,1H),7.45(t,J＝7.9 Hz,2H),8.22(d,J＝2.2 Hz,1H),11.01(s,1H).
實例345
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(苯氧基甲基)噻唑－2－胺之製備
於環境溫度下，使酚(0.0356克，0.378毫莫耳)溶於3毫升THF中。添加NaH(0.00907克，0.378毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。然後，將固體N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(氯基甲基)噻唑－2－胺(0.030克，0.0756毫莫耳)(實例322)添加至反應物中，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使反應物濃縮至乾涸，溶於CH2 Cl2 中，以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物(0.007克，20.4%產率)，為兩種主要產物之最小極性者。1 H NMR(CDCl3 )δ 5.07(s,2H),6.88(s,1H),6.96(t,J＝7.3 Hz,1H),7.01(d,J＝8.0 Hz,2H),7.07(d,J＝8.8 Hz,2H),7.14(d,J＝2.0 Hz,1H),7.23－7.31(m,3H),7.43(t,J＝8.0 Hz,2H),8.14(d,J＝2.0 Hz,1H),8.76(br s,1H).
下列化合物係按照實例345之方法，製自其相應之酚類與硫酚及N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(氯基甲基)噻唑－2－胺(實例322)。
實例348
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－((苯基胺基)甲基)噻唑－2－胺之製備
於環境溫度下，使苯胺(0.0352克，0.378毫莫耳)溶於2毫升NMP中。將Cs2 CO3 (0.0246克，0.0756毫莫耳)與固體5－溴－N－(4－(氯基甲基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺(0.030克，0.0756毫莫耳)添加至反應物中，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使反應物濃縮至乾涸，溶於CH2 Cl2 中，以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物(0.010克，29.2%產率)，為黃褐色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 4.34(br s,3H),6.67－6.74(m,4H),7.07(d,J＝8.0 Hz,2H),7.13(d,J＝1.8 Hz,1H),7.18(t,J＝7.7 Hz,2H),7.24－7.27(m,1H),7.43(t,J＝7.9 Hz,2H),8.13(d,J＝1.6 Hz,1H),8.74(br s,1H).
下列化合物係按照實例348之方法，製自其相應之胺類與N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(氯基甲基)噻唑－2－胺(實例322)。
實例351
5－溴基－3－苯氧基－N－(4－(苯硫基甲基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備
根據實例345之方法，使用5－溴－N－(4－(氯基甲基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺與苯硫醇製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 4.13(s,2H),6.48(s,1H),7.19(d,J＝8.0 Hz,2H),7.26－7.32(m,5H),7.38(d,J＝7.0 Hz,2H),7.44(t,J＝7.6 Hz,2H),8.12(d,J＝1.6 Hz,1H),12.71(s,1H).
實例352
5－(2－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)乙基)－1,3,4－ 二唑－2－醇之製備
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙烷醯肼之製備 ：於3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯(1.00克，2.303毫莫耳)(實例315)在15毫升EtOH中之混合物內，添加肼單水合物(8.835毫升，11.51毫莫耳)，並將混合物於75℃下加熱4小時。使反應物冷卻至環境溫度，並以水使反應淬滅，且過濾固體，獲得標題化合物(0.831克，83.10%產率)，為灰白色固體，使用之而無需進一步純化。
步驟B：5－(2－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)乙基)－1,3,4－ 二唑－2－醇之製備 ：於3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙烷醯肼(0.150克，0.345毫莫耳)在THF(5毫升)中之混合物內，添加TEA(0.04814毫升，0.3454毫莫耳)，並於冰浴中冷卻。於此混合物中’以一份添加CDI(0.0672克，0.414毫莫耳)。使混合物溫熱至環境溫度，然後在50℃下加熱過夜。使反應物濃縮至乾涸，溶於CH2 Cl2 中，並以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮成殘留物，使其藉預備之HPLC純化，而得標題化合物(0.045克，28.31%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.91(s,4H),6.75(s,1H),7.10(d,J＝7.8 Hz,2H),7.21(t,J＝7.4 Hz,1H),7.40(d,J＝2.1 Hz,1H),7.44(t,J＝7.9 Hz,2H),8.22(d,J＝2.1 Hz,1H),11.03(br s,1H),12.04(br s,1H).
實例353
N－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)－4－(2－(5－甲基－1,2,4－ 二唑－3－基)乙基)噻唑－2－胺之製備
步驟A：(Z)－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N'－羥基丙脒之製備 ：於3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙腈(1.00克，2.49毫莫耳)(實例320)在150毫升EtOH中之混合物內，添加羥胺鹽酸鹽(0.866克，12.5毫莫耳)與NaOH(12.5毫升，12.5毫莫耳)之混合物，並將合併之混合物於回流下加熱過夜。然後於反應物中，添加羥胺鹽酸鹽(0.866克，12.5毫莫耳)與1N NaOH(12.5毫升，12.5毫莫耳)，並使反應物回流過夜。使混合物冷卻，濃縮成殘留物，以CH2 Cl2 與1N HCl稀釋，以NH4 OH使水層呈鹼性，並以CH2 Cl2 萃取。使鹼性有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(1.02克，94.2%產率)。
步驟B：(Z)－N'－乙醯氧基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙醯亞胺醯胺之製備 ：於(Z)－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N'－羥基丙脒(0.200克，0.460毫莫耳)與K2 CO3 (0.070克，0.506毫莫耳)在丙酮(5毫升)中之經冰浴中冷卻之懸浮液內，添加氯化乙醯(0.032毫升，0.460毫莫耳)在3毫升丙酮中之溶液，並使混合物慢慢溫熱至環境溫度。使反應物濃縮至乾涸，溶於CH2 Cl2 中，且以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(0.205克，93.4%產率)，使用之而無需進一步純化。
步驟C：5－溴－N－(4－(2－(5－甲基－1,2,4－ 二唑－3－基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺之製備 ：將(Z)－N'－乙醯氧基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙醯亞胺醯胺(0.050克，0.10毫莫耳)在150℃及高真空下加熱(不含溶劑)3小時。然後，使粗製反應殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物(0.015克，31%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.55(s,3H),2.97－3.05(m,4H),6.72(s,1H),7.11(d,J＝7.8 Hz,2H),7.21(t,J＝7.4 Hz,1H),7.40(d,J＝2.0 Hz,1H),7.44(t,J＝7.9 Hz,2H),8.22(d,J＝2.0 Hz,1H),11.00(s,1H).
實例354
N－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)－4－(2－(5－甲基－1,3,4－ 二唑－2－基)乙基)噻唑－2－胺之製備
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯之製備 ：使5－溴基－4－酮基戊酸甲酯(1.20克，5.73毫莫耳)、1－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(1.50克，4.41毫莫耳)(實例179)、三乙胺(1.04毫升，7.49毫莫耳)及MeOH(25毫升)之混合物回流過夜。使反應物濃縮成殘留物，並於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。使有機物質濃縮成殘留物，並在回流之EtOAc中研製，且過濾固體(固體為酸)。濃縮濾液，及於矽膠上純化，以30% EtOAc/己烷溶離成標題化合物(1.43克，72.0%產率)。
步驟B：3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸之製備 ：於3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙酸甲酯(1.40克，3.11毫莫耳)在50毫升THF中之混合物內，添加25毫升水，接著為氫氧化鈉(0.249克，6.22毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。使混合物濃縮至乾涸，添加水，並以NH4 Cl酸化。然後以THF萃取混合物。使有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(1.38克，102%產率)，將其以粗製物質使用。
步驟C：N'－乙醯基－3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)丙烷醯肼之製備 ：根據實例336步驟A之方法製成。
步驟D：5－溴－N－(4－(2－(5－甲基－1,3,4－ 二唑－2－基)乙基)噻唑－2－基)－3－(苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例336步驟B之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.48(s,3H),3.09－3.22(m,4H),6.53(s,1H),7.19－7.26(m,3H),7.29－7.32(m,2H),7.92(d,J＝2.1 Hz,1H),8.42(d,J＝2.1 Hz,1H),8.98(br s,1H).
實例355
N－(5－溴基－3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－基)－3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺之製備
步驟A：3－(2－溴基－4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺之製備 ：使2－胺基吡啶－3－醇(1.00克，9.08毫莫耳)與DMF(20毫升)之混合物，在0℃浴液中冷卻，並慢慢分次添加氫化鈉(0.240克，9.49毫莫耳)，且激烈攪拌(顯著氣體釋出)。在添加完成後，將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，以確保所有NaH已消耗(反應物變得極黏稠)。添加2－溴基－1－氟基－4－(三氟甲基)苯(1.17毫升，8.26毫莫耳)，並將混合物於氮氣下加熱至110℃過夜。使反應物冷卻至環境溫度，並在減壓下移除DMF。以0.5N NaOH(100毫升)使所形成之黑色泥狀物淬滅，並以Et2 O萃取。以1N NaOH與鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐色固體。使固體於矽膠上純化，以40% EtOAc/己烷溶離，而得3－(2－溴基－4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺標題化合物。
步驟B：3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺之製備 ：於500毫升帕爾振盪器中，添加3－(2－溴基－4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺(1.85克，5.55毫莫耳)、NaOAc(0.911克，11.1毫莫耳)及EtOH(100毫升)，以氮滌氣，並添加Pd(OH)2 /C(0.200克，1.42毫莫耳)，且保持30 psi氫壓力。2小時後，使混合物經過GFF紙過濾，及使濾液濃縮成殘留物。使殘留物溶於EtOAc中，以碳酸氫鈉溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮成殘留物，及於矽膠上經由以50% EtOAc/己烷溶離而純化，而得標題化合物(1.24克，87.8%產率)，為白色固體。
步驟C：5－溴基－3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺之製備 ：於250毫升圓底燒瓶中，添加3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺(1.24克，4.88毫莫耳)與CHCl3 (150毫升)，冷卻至0℃，並逐滴添加溴(0.275毫升，5.37毫莫耳)。將反應物攪拌60分鐘。在飽和NaHCO3 水溶液中使反應淬滅，並以CH2 Cl2 (2 x 150毫升)萃取。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以20% EtOAc/己烷溶離。將合併之產物溶離份以炭處理，經過GFF紙過濾，及濃縮，而得標題化合物(0.850克，52.3%產率)，為黃褐色固體。
步驟D：5－溴－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例183步驟D之方法製成。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.21－2.27(m,2H),3.54－3.61(m,1H),3.74－3.86(m,3H),4.03(t,J＝8.0 Hz,1H),7.23(d,J＝8.6 Hz,2H),7.76(d,J＝8.8 Hz,2H),7.94(d,J＝2.0 Hz,1H),8.48(d,J＝2.0 Hz,1H),12.37(s,1H).
實例356
N－(5－(吡啶－2－基硫基)－3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－基)－3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－胺之製備
根據實例162步驟A之方法，製自5－溴－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－3－(4－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 DMSO)δ 2.23－2.28(m,2H),3.56－3.63(m,1H),3.75－3.80(m,1H),3.82－3.88(m,2H),4.04(t,J＝8.0 Hz,1H),7.15－7.19(m,2H),7.26(d,J＝8.6 Hz,2H),7.66－7.70(m,1H),7.76(d,J＝8.6 Hz,2H),7.85(d,J＝2.0 Hz,1H),8.40(d,J＝4.7 Hz,1H),8.50(d,J＝1.8 Hz,1H),12.50(s,1H).
實例357
N－(4－(2－(5－甲基 唑－2－基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽之製備
根據實例211步驟A與B之方法，使用5－溴－N－(4－(2－(5－甲基唑－2－基)乙基)噻唑－2－基)－3－苯氧基吡啶－2－胺作為起始物質而製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.63(d,1H),8.44(m,2H),7.75(d,1H),7.52(d,1H),7.40(m,2H),7.17(m,4H),6.83(s,1H),6.72(m,1H),3.11－2.99(m,4H),2.25(d,3H).質譜(apci)m/z＝543.5(M＋H－2HCl).
實例358
4－(2－(5－甲基 唑－2－基)乙基)－N－(3－苯氧基－5－(六氫吡啶－4－基甲硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽之製備
根據實例34之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.40(bs,1H),8.95(m,1H),8.65(m,1H),8.18(m,1H),7.44(t,2H),7.36(s,1H),7.21(t,1H),7.12(d,2H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),3.20(m,2H),3.04(m,4H),2.87(d,2H),2.78(m,2H),2.24(s,3H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),1.36(m,2H).質譜(apci)m/z＝507.5(M＋H－2HCl).
實例359
N－(5－溴基－3－(4－氟苯硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺鹽酸鹽
步驟A：3－(4－氟苯硫基)－2－硝基吡啶之製備 ：根據實例180步驟A之方法，使用3－氯基－2－硝基吡啶與4－氟基苯硫醇製成。
步驟B與C：N－(5－溴基－3－(4－氟苯硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：根據實例181步驟B與C之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.05(t,2H),7.27－7.32(m,2H),7.32－7.36(m,1H),7.90－7.94(m,2H),8.43(dd,1H),8.49(d,1H).
實例360
3－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
根據實例359之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.91(s,3H),7.31－7.39(m,3H),7.88－7.92(m,3H),8.0(s,1H),8.43(d,1H),8.54(s,1H),9.14(bs,1H).
實例361
N－(3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺
步驟A：3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)吡啶－2－胺之製備 ：使3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)－2－硝基吡啶(根據實例359之程序製成，2.2克，9.3毫莫耳)溶於醋酸(30毫升)中，並在水浴中冷卻。慢慢分次添加Zn粉(<10微米，3.0克，47毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌30分鐘。使溶液經過矽藻土過濾(以二氯甲烷沖洗)，並濃縮濾液。以NH4 OH溶液使溶液中和，並以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，以提供標題化合物(1.8克，94%產率)，為深褐色固體。
步驟B：N－(3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基硫基)吡啶－2－基)噻唑并[5,4－b]吡啶－2－胺之製備 ：根據實例181之方法，使用2－氯基－3－異硫氰基吡啶製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.77(s,3H),6.92－6.96(m,1H),7.00(s,1H),7.20(s,1H),7.32(dd,1H),7.88(d,1H),8.00(d,1H),8.40(d,2H),10.80(bs,1H).
實例362
5－溴基－3－(4－氟苯硫基)－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺
根據實例7步驟C、D及E之方法，製自5－溴基－3－(4－氟苯硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.33(s,3H),6.44(s,1H),7.01(t,2H),7.23(dd,2H),7.87(d,1H),8.40(d,1H).
下列化合物亦按照實例362之程序製成。
實例365
3－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸
根據實例45之方法，製自3－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸甲酯。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 7.37－7.42(m,1H),7.61(t,1H),7.72(bs,2H),7.96(bs,3H),8.32(dd,1H),8.42(bs,1H).
實例366
3－(5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)－N－(2－(二甲胺基)乙基)苯甲醯胺
使3－5－溴基－2－(噻唑并[5,4－b]吡啶－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸(0.080克，0.17毫莫耳)與N1,N1－二甲基乙烷－1,2－二胺(0.020克，0.23毫莫耳)溶於DMF中。然後添加1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.037克，0.19毫莫耳)與HOBt－H2 O(0.029克，0.19毫莫耳)。最後添加N,N－二異丙基乙胺(0.034毫升，0.19毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌2天。將該物質以水稀釋，並過濾固體，且於EtOAc/己烷中再結晶，而得標題化合物(0.030克，33%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.25(s,6H),2.50(t,2H),3.46－3.51(m,2H),6.91(bs,1H),7.28－7.37(m,3H),7.62(d,1H),7.68(s,1H),7.86(d,1H),7.97(s,1H),8.41(d,1H),8.48(s,1H).
下列化合物亦按照實例366之程序製成。
下列化合物亦按照實例366之程序製成。
實例371
(2－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)－1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲醇
使2－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)－1－甲基－1H－咪唑－5－羧酸甲酯(0.076克，0.17毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，冷卻至0℃。添加DIBAL－H(1M，在己烷中，0.52毫升，0.52毫莫耳)。15分鐘後，再一次添加DIBAL－H(0.52毫升，0.52毫莫耳)。將溶液以Rochelle氏鹽之飽和溶液(10毫升)稀釋，並將溶液攪拌過夜。以二氯甲烷萃取該物質，並使有機層脫水乾燥，及濃縮。逆相HPLC純化，獲得標題化合物(0.006克，9%產率)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 2.18(s,3H),3.64(s,3H),4.50(d,2H),5.22(t,1H),5.75(s,1H),6.38(bs,1H),7.11(s,1H),8.22(bs,1H).
實例372
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸
根據實例7步驟C、D及E之方法，製自3－(5－溴基－2－硫脲基吡啶－3－基硫基)苯甲酸。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 2.17(s,3H),6.44(s,1H),7.40(s,1H),7.56－7.66(m,3H),7.90－7.95(m,2H),8.32(s,1H),12.40(bs,1H).
實例373
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲醯胺
使3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲酸(0.35克，0.83毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中。添加1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.24克，1.2毫莫耳)、NH4 Cl(0.133克，2.5毫莫耳)及HOBt－H2 O(0.19克，1.2毫莫耳)。最後添加三乙胺(0.29毫升，2.1毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。將該物質以水稀釋，並過濾固體，而得標題化合物(0.23克，67%產率)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 2.17(s,3H),6.40(bs,1H),7.48(s,1H),7.53－7.56(m,2H),7.90－7.96(m,2H),8.08(s,1H),8.27(bs,1H).
實例374
3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈
使3－(5－溴基－2－(4－甲基噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲醯胺(0.20克，0.48毫莫耳)懸浮於乙腈(4毫升)中。添加POCl3 (0.11毫升，1.2毫莫耳)，並將反應物在密封管中，於70℃下攪拌4小時。使溶液冷卻，並以飽和NaHCO3 溶液中和。將該物質以EtOAc萃取，脫水乾燥，及濃縮。將粗製物質以醚/EtOAc研製，及過濾。使固體乾燥，而得標題化合物(0.065克，34%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 2.17(s,3H),6.44(bs,1H),7.58－7.68(m,3H),7.83(d,1H),7.92(s,1H),8.36(s,1H).
實例375
4－甲基－N－(3－(2－(三氟甲基)苯硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺
步驟A：1,2－雙(2－(三氟甲基)苯基)雙磺胺之製備 ：於2－(三氟甲基)苯硫醇(0.185毫升，1.40毫莫耳)在潮濕乙腈(1：5，水/乙腈)中之溶液內，添加碘(0.178克，0.702毫莫耳)，並將其在室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，然後以EtOAc稀釋，並以硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅，萃取，且使有機物質以鹽水、Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(219毫克，44%產率)，為無色油。
步驟B：4－甲基－N－(3－(2－(三氟甲基)苯硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺之製備 ：於25毫升圓底燒瓶中，添加3－溴－N－(4－甲基噻唑－2－基)吡啶－2－胺(0.082克，0.304毫莫耳)與THF(3毫升)。使反應物冷卻至－78℃，並以在醚中之1.6M溶液添加甲基鋰(0.228毫升，0.364毫莫耳)，且攪拌5分鐘。以在己烷中之2.5M溶液添加丁基鋰(0.146毫升，0.364毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。添加1,2－雙(2－(三氟甲基)苯基)雙磺胺(0.215克，0.607毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫，及攪拌一小時。添加飽和NH4 Cl，並以EtOAc萃取反應混合物。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之1－10% EtOAc)，而得標題化合物(59毫克，52%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.04(s,1H),8.47(dd,1H),7.87(dd,1H),7.69(m,2H),7.31(m,1H),6.97(q,1H),6.83(d,1H),6.43(m,1H),2.32(d,3H).質譜(apci)m/z＝368.2(M＋H).
下列化合物係根據實例375之方法製成。
實例379
N－(3－(2－溴基－5－嗎福啉基苯氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺之製備
步驟A：4－(3－(2－硝基吡啶－3－基氧基)苯基)嗎福啉. 於125毫升圓底燒瓶中，使3－嗎福啉基酚(0.91克，5.07毫莫耳)溶於THF(40毫升)中。使溶液冷卻至0℃，並慢慢添加NaHMDS(5.07毫升，5.07毫莫耳)(1M，在THF中)。將混合物攪拌15分鐘，並慢慢添加3－氟基－2－硝基吡啶(0.60克，4.22毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。於攪拌2小時後，蒸發溶劑，並使殘留物溶於100毫升CH2 Cl2 中，且以稀碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗製物質於矽膠上藉層析純化，以25%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物(0.93克，72%)，以濃稠紅色油獲得。
步驟B：3－(3－嗎福啉基苯氧基)吡啶－2－胺. 於125毫升圓底燒瓶中，使4－(3－(2－硝基吡啶－3－基氧基)苯基)嗎福啉(0.92克，3.05毫莫耳)溶於30毫升乙醇中，並添加200毫克10%P d/C(Degussa型，50%潮濕)。將所形成之混合物於氫之大氣壓力下攪拌過夜。過濾混合物，並蒸發溶劑，而得標題化合物(0.80克，97%)，為濃稠油。
步驟C：3－(2－溴基－5－嗎福啉基苯氧基)吡啶－2－胺. 於250毫升圓底燒瓶中，使3－(3－嗎福啉基苯氧基)吡啶－2－胺(0.720克，2.654毫莫耳)溶於25毫升醋酸中，並慢慢添加溴(2.654毫升，2.654毫莫耳)(1M，在AcOH中)。於攪拌1小時後，蒸發混合物，並將殘留物在二氯甲烷與碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機相，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以1－3%甲醇/二氯甲烷溶離，而得標題化合物(0.72克，77%)，為白色固體。
步驟D、E及F：N－(3－(2－溴基－5－嗎福啉基苯氧基)吡啶－2－基)－4－甲基噻唑－2－胺. 根據實例7步驟C、D及E之方法製成；(0.48克，61%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.35(s,3H),3.10(t,4H),3.82(t,4H),6.42－6.89(m,5H),7.48(d,1H),8.07(d,1H),8.71(d,1H).
實例380
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸甲酯之製備
步驟A：4－溴基－2－甲氧基－2－甲基戊－4－烯酸甲酯之製備. 於500毫升圓底燒瓶中，添加二異丙基胺(12.89毫升，92.00毫莫耳)與無水THF(100毫升)，並冷卻至－78℃。逐滴添加丁基鋰(2.5M，在己烷中)(36.80毫升，92.00毫莫耳)，歷經20分鐘，並將混合物再攪拌30分鐘。逐滴添加2－甲氧基丙酸甲酯(10.35克，87.61毫莫耳)，歷經20分鐘，並將混合物攪拌30分鐘。逐滴添加2,3－二溴基丙烯(10.70毫升，87.61毫莫耳)，歷經20分鐘，將混合物攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至環境溫度，並再攪拌2小時。以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，且以醚萃取兩次。以碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌萃液，脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物(22.7克，98.4%產率)，為淡黃色油。
步驟B：5－溴基－2－甲氧基－2－甲基－4－酮基戊酸甲酯之製備. 於125毫升圓底燒瓶之4－溴基－2－甲氧基－2－甲基戊－4－烯酸甲酯(0.525克，2.21毫莫耳)中，添加乙腈(8毫升)、水(2毫升)及N－溴基琥珀醯亞胺(0.493克，2.77毫莫耳)。添加催化量之1M HBr(0.066毫升，0.066毫莫耳)。將所形成之溶液攪拌過夜，以50毫升二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶離，以提供標題化合物(0.52克，92.8%產率)，為透明油。
步驟C：3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸甲酯之製備. 於125毫升圓底燒瓶中，使l－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲(0.50克，1.54毫莫耳)(按實例10步驟A－D中所述製成)與5－溴基－2－甲氧基－2－甲基－4－酮基戊酸甲酯(0.586克，2.31毫莫耳)溶於無水THF(25毫升)中’加熱至50℃，並攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於氯仿中，且以稀碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使所形成之固體於矽膠上藉層析純化，以10－15%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物(0.485克，65.7%產率)，為黃色固體。1 H NHR(CDCl3 )δ 1.46(s,3H),3.12(s,2H),3.34(s,3H),3.73(s,3H),6.58(s,1H),7.06－7.45(m,6H),8.11(s,1H),8.64(bs,1H).
實例381
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸之製備
根據實例45之方法，製自3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸甲酯。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.32(s,3H),3.00(q,2H),3.21(s,3H),6.71(s,1H),7.11－7.23(m,3H),7.36(s,1H),7.44(t,2H),8.12(s,1H).
實例382
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基－1－(四氫吡咯－1－基)丙－1－酮之製備
於20毫升閃爍瓶中，使3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸(0.087克，0.187毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (5毫升)與DMF(2毫升)及N－甲基嗎福啉(0.031毫升，0.281毫莫耳)中，接著添加1－羥基苯并三唑。使混合物冷卻至0℃，並添加EDCI(0.0467克，0.244毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌30分鐘，並添加四氫吡咯(0.020克，0.28毫莫耳)。然後，將混合物攪拌過夜，以50毫升CH2 Cl2 稀釋，並以檸檬酸溶液與碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得粗產物，使其在矽膠上藉層析純化，以50－70%醋酸乙酯/己烷溶離，以提供標題化合物(0.079克，79%產率)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.23(s,3H),1.66－1.80(m,4H),3.03－3.63(m,9H),7.01(m,1H),7.16－7.46(m,7H),8.25(s,1H).
實例383
3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－(2－羥乙基)－2－甲氧基－2－甲基丙醯胺之製備
根據實例382之方法，製自3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.40(s,3H),3.14－3.48(m,9H),7.03(s,1H),7.21－7.53(m,7H),8.23(s,1H).
實例384
N'－(3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙醯基)－N,N－二甲基甲腙醯胺之製備
步驟A：N'－乙醯基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙烷醯肼之製備 ：於20毫升閃爍瓶中，使3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸(0.087克，0.187毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (5毫升)與DMF(2毫升)及N－甲基嗎福啉(0.0309毫升，0.281毫莫耳)中，接著添加HOBT。使混合物冷卻至0℃，並添加EDCI(0.047克，0.244毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌30分鐘，並添加乙醯醯肼(0.021克，0.28毫莫耳)。然後，將混合物攪拌過夜，以50毫升CH2 Cl2 稀釋，並以檸檬酸溶液、碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物(0.0975克，定量產率)。將粗產物使用於下一步驟。
步驟B：N'－(3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙醯基)－N,N－二甲基甲腙醯胺之製備 ：於125毫升圓底燒瓶中，使N'－乙醯基－3－(2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙烷醯肼(0.0975克，0.187毫莫耳)溶於5毫升乙腈中，並添加氯化磷醯(0.052毫升，0.56毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至50℃，並攪拌兩小時。蒸發溶劑，並將殘留物在CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，以碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以20%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物(30毫克，29%)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.50(s,3H),2.86(s,6H),3.16(dd,2H),3.73(s,3H),6.62(s,1H),7.06－7.45(m,6H),7.71(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),8.71(bs,1H).
實例385
3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸
步驟A：3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸甲酯之製備. 根據實例380步驟C之方法，製自1－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基)硫脲。
步驟B：3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－2－甲基丙酸之製備. 根據實例381之方法製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.32(s,3H),3.00(q,2H),3.21(s,3H),6.71(s,1H),7.11－7.23(m,3H),7.36(s,1H),7.44(t,2H),8.12(s,1H).MS(APCI,pos)m/z 481(M＋1).
實例386
3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－(2－羥乙基)－2－甲氧基－2－甲基丙醯胺之製備
根據實例382之方法，使用2－胺基乙醇製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.40(s,3H),3.14－3.48(m,9H),7.03(s,1H),7.21－7.53(m,7H),8.23(s,1H).
實例387
3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－2－甲氧基－N－(2－甲氧基乙基)－2－甲基丙醯胺
根據實例382之方法，使用2－甲氧基乙胺製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.30(s,3H),3.01－3.38(m,12H),7.03(s,1H),7.21－7.53(m,7H),8.23(s,1H).
實例388
3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－N－(2－羥乙基)－2－甲氧基－N2－二甲基丙醯胺
根據實例382之方法，使用2－(甲胺基)乙醇製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.41(s,3H),2.58(t,2H),3.13－3.28(m,8H),4.20－4.35(m,2H),7.03(s,1H),7.21－7.53(m,7H),8.23(s,1H).
實例389
3－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)－1－((R)－3－羥基四氫吡咯－1－基)－2－甲氧基－2－甲基丙－1－酮
根據實例382之方法，使用(R)－四氫吡咯－3－醇製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.29(s,3H),1.70－1.87(m,2H),3.03－3.48(m,7H),4.25(bd,1H),6.86(bs,1H),7.36－7.50(m,5H),7.79(bs,1H),8.47(s,1H).
實例390
1－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)四氫吡咯－2－酮
步驟A：1－(3－氯基－2－羥丙基)四氫吡咯－2－酮之製備. 將2－四氫吡咯酮(4.47克，52.5毫莫耳)與THF(25毫升)混合，並冷卻至－78℃。慢慢添加丁基鋰(1.6M，在己烷中)(32.8毫升，52.5毫莫耳)，然後，將混合物攪拌10分鐘。逐滴添加三氟化硼醚化物(6.59毫升，52.5毫莫耳)，接著逐滴添加環氧氯丙烷(4.11毫升，52.5毫莫耳)。使所形成之混合物溫熱過夜，然後冷卻，並以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取3次。以鹽水洗滌萃液，脫水乾燥，及蒸發，獲得~4克粗製油。使粗製油於矽膠上藉層析純化，以1－2%甲醇/二氯甲烷溶離，以提供標題化合物(1.53克，16.4%產率)，為透明油。
步驟B：1－(3－氯基－2－酮基丙基)四氫吡咯－2－酮之製備 ：使1－(3－氯基－2－羥丙基)四氫吡咯－2－酮(0.380克，2.14毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，並冷卻至0℃。添加Dess－Martin過碘烷(0.907克，2.14毫莫耳)，並將混合物於環境溫度下攪拌2小時。將混合物裝載於矽膠層析柱上，並以1%甲醇/二氯甲烷溶離，以提供標題化合物。
步驟C：1－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)四氫吡咯－2－酮之製備 ：根據實例7步驟E之方法製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 2.06－2.18(m,5H),2.42(t,2H),3.69(t,2H),7.10(d,2H),7.21(t,1H),7.42－7.47(m,3H),8.21(s,1H).
實例391
3－((2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮
步驟A：3－(2－溴基烯丙基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮. 將1－甲基－2－四氫吡咯酮(3.87毫升，40.3毫莫耳)與25毫升THF合併，並冷卻至－78℃。慢慢添加鋰二異丙基胺(26.9毫升，40.3毫莫耳)(1.5M，在THF中)，並將混合物攪拌30分鐘。添加2,3－二溴基丙烯(4.93毫升，40.3毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜，且使其溫熱至環境溫度。以碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以醚萃取兩次。以鹽水洗滌萃液，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析純化，以30－50%醋酸乙酯/己烷溶離，以提供標題化合物(5.01克，56.9%產率)，為透明油。
步驟B：3－(3－溴基－2－酮基丙基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮. 使3－(2－溴基烯丙基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮(1.40克，6.42毫莫耳)溶於乙腈(20毫升)與水(5毫升)中，並添加N－溴基琥珀醯亞胺(1.71克，9.63毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌4小時，以200毫升醚稀釋，以碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以1－2%甲醇/二氯甲烷溶離，以提供標題化合物。
步驟C：3－((2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮. 根據實例7步驟E之方法製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.60－1.72(m,1H),2.08－2.14(m,1H),2.51－2.58(m,1H),2.68－2.78(m,5H),3.00(d,1H),3.21－3.29(m,2H),6.72(s,1H),7.38－7.48(m,6H),8.41(s,1H).
實例392
3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮
根據實例391步驟C之方法，製自1－(5－溴基－3－(苯氧基吡啶－2－基)硫脲與3－(3－溴基－2－酮基丙基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.60－1.72(m,1H),2.08－2.14(m,1H),2.51－2.58(m,1H),2.68－2.78(m,5H),3.02(d,1H),3.21－3.29(m,2H),6.80(s,1H),7.13－7.47(m,6H),8.25(s,1H).
實例393
3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)四氫吡咯－2－酮
步驟A：3－(2－溴基烯丙基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯之製備. 於250毫升圓底燒瓶中，將2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(4.12克,22.2毫莫耳)與25毫升THF合併，並冷卻至－78℃。慢慢添加鋰二異丙基胺(1.5M，在THF中)(14.8毫升，22.2毫莫耳)，並將混合物攪拌30分鐘。添加2,3－二溴基丙烯(2.72毫升，22.2毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜，且使其溫熱至環境溫度。以碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，並以醚萃取兩次。以鹽水洗滌萃液，及蒸發。使粗產物藉管柱層析純化，以20%醋酸乙酯/己烷溶離，以提供標題化合物(0.560克，8.3%產率)。
步驟B：3－(3－溴基－2－酮基丙基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯之製備. 於125毫升圓底燒瓶中，使3－(2－溴基烯丙基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(0.560克，1.84毫莫耳)溶於乙腈(8毫升)與水(2毫升)之混合物中。添加N－溴基琥珀醯亞胺(0.41克，2.30毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。將反應混合物以100毫升醚稀釋，以碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，以提供標題化合物(0.25克，42.4%產率)。
步驟C：3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－1－甲基四氫吡咯－2－酮之製備.根據實例7步驟E之方法製成。
步驟D：3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)四氫吡咯－2－酮之製備. 於20毫升閃爍瓶中，使3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(35毫克，0.064毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (1毫升)中，並添加HCl(在二氧陸圜中之4.0M溶液)(2.00毫升，8.00毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。蒸發溶劑及過量HCl，並獲得產物，為黃色固體(25毫克，87.5%產率)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.70－1.80(m,1H),2.12－2.20(m,1H),2.60－2.74(m,1H),3.02(d,1H),3.16－3.22(m,2H),3.44－3.76(m,5H),6.97(s,1H),7.19－7.50(m,6H),7.83(s,1H),8.30(s,1H).
實例394
3－((2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)四氫吡咯－2－酮
根據實例391與393之方法製成。1 H NMR((CD3 )2 SO)δ 1.70－1.80(m,1H),2.12－2.20(m,1H),2.60－2.74(m,1H),3.02(d,1H),3.16－3.22(m,2H),3.44－3.76(m,5H),6.77(s,1H),7.38－7.50(m,6H),7.76(s,1H),8.43(s,1H).
實例395
2－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－4－(第三－丁氧羰基胺基)丁酸
使3－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(0.070克，0.128毫莫耳)(實例393步驟A－C)溶於1毫升THF中，並添加氫氧化鈉(0.963毫升，1.93毫莫耳)2M溶液。將所形成之溶液加熱至55℃，並攪拌3小時。以3毫升2M硫酸氫鉀溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。將萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，產生標題化合物。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.40(s,9H),1.60－1.74(m,2H),2.64－3.08(m,5H),4.65(bs,1H),6.47(s,1H),7.09－7.43(m,7H),8.14(s,1H).
實例396
2－((2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－4－(第三－丁氧羰基胺基)丁酸
根據實例395之方法，製自3－((2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－2－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.41(s,9H),1.64－1.86(m,2H),2.80－3.22(m,5H),4.93(bs,1H),6.55(s,1H),7.22－7.32(m,6H),7.85(s,1H),8.38(s,1H).
實例397
4－胺基－2－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)丁酸
根據實例393步驟D之方法製成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 1.65－1.79(m,2H),2.74－3.10(m,5H),6.55(s,1H),7.12－7.45(m,7H),8.26(s,1H).
實例398
1－(4－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
步驟A：1－乙醯基－N－甲氧基－N－甲基六氫吡啶－4－羧醯胺之製備. 於1－乙醯六氫吡啶－4－羧酸(58.50克，342毫莫耳)在二氯甲烷(700毫升)中之溶液內，添加二(1H－咪唑－1－基)甲酮(58.18克，359毫莫耳)。在添加後，將混合物攪拌兩小時，並立即添加N－甲氧基甲胺鹽酸鹽(35.00克，359毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，並慢慢添加二氧陸圜中之4M HCl(75毫升)。將漿液攪拌30分鐘，然後過濾。將濾液以碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(59.10克，80.72%產率)。
步驟B：1,1'－(六氫吡啶－1,4－二基)二乙酮之製備. 使1－乙醯基－N－甲氧基－N－甲基六氫吡啶－4－羧醯胺(59.10克，276毫莫耳)溶於THF(800毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢添加溴化甲基鎂(110.3毫升，331毫莫耳)(3.0M，在乙醚中)，並將所形成之白色漿液攪拌1小時。以300毫升2M HCl使反應淬滅，並蒸發溶劑。過濾所形成之含水漿液，並以水及少量醚洗滌固體，以提供標題化合物(38.4克，82.2%產率)。
步驟C：1－(1－乙醯基六氫吡啶－4－基)－2－溴基乙酮之製備. 使1,1'－(六氫吡啶－1,4－二基)二乙酮(38.0克，225毫莫耳)溶於甲醇(700毫升)中，並添加溴(12.1毫升，236毫莫耳)。於攪拌3小時後，移除溶劑。將所形成之固體以醋酸乙酯洗滌，然後在醋酸乙酯與碳酸鈉之間分配。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物。
步驟D：1－(4－(2－(5－溴基－3－(苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮之製備. 根據實例7步驟E之方法製成。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.58－1.64(m,2H),1.99－2.11(m,5H),2.64－2.86(m,2H),3.16(t,1H),3.88(d,1H),4.68(d,1H),6.44(s,1H),7.18－7.32(m,5H),7.92(s,1H),8.23(s,1H),8.50(s,1H).
實例399
2－(二甲胺基)－1－(4－(5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮三鹽酸鹽
根據實例198之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.49(bs,1H),9.62(bs,1H),8.58(d,1H),8.52(d,1H),8.33(d,1H),7.69(d,1H),7.59(d,1H),7.23(m,4H),7.08(d,1H),4.41－4.22(m,3H),3.66(d,1H),3.28－3.11(m,2H),3.01－2.89(m,2H),2.82(d,6H),2.09(m,2H),1.82(m,1H),1.65(m,1H).質譜(apci)m/z＝622.2(M＋H－3HCl).
實例400
1－(4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
步驟A：4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：根據實例127之方法，製自4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(實例96，230毫克，0.381毫莫耳)。
步驟B：3－(4－氟基苯氧基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基甲基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺三鹽酸鹽之製備：於10毫升圓底燒瓶中，添加4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(52.2毫克，0.0802毫莫耳)及甲醇與CH2 Cl2 之1：1混合物(4毫升)。添加二氧陸圜中之4N HCl(2毫升)，並將反應物於室溫下攪拌10分鐘。移除溶劑，而得粗製3－(4－氟基苯氧基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基甲基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺三鹽酸鹽(52.9毫克，100%)。
步驟C：1－(4－((5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽之製備 ：根據實例198之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.46(bs,1H),8.58(d,1H),8.52(d,1H),8.33(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.23(m,4H),7.08(d,1H),4.34(d,1H),3.78(d,1H),2.99(t,1H),2.72(d,2H),2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.65(m,2H),1.18(m,1H),1.05(m,1H).質譜(apci)m/z＝593.2(M＋H－2HCl).
實例401
1－(4－(5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽
根據實例400，於步驟B中使用4－(5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.48(bs,1H),8.49(d,1H),8.32(d,1H),7.54(m,1H),7.25(m,4H),6.75(d,1H),4.33(d,1H),3.85(d,1H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.77(t,1H),2.69(s,3H),2.02(m,5H),1.74(m,1H),1.60(m,1H).質譜(apci)m/z＝578.1(M＋H－HCl).
實例402
2－(二甲胺基)－1－(4－(5－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮二鹽酸鹽
根據實例198之方法，使用3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.44(bs,1H),9.55(bs,1H),8.49(d,1H),8.32(d,1H),7.55(d,1H),7.25(m,4H),6.74(d,1H),4.32(m,3H),3.65(d,1H),3.28－3.10(m,2H),2.97(t,1H),2.82(d,6H),2.70(s,3H),2.10(d,2H),1.82(m,1H),1.66(m,1H).質譜(apci)m/z＝621.1(M＋H－2HCl).
實例403
5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
步驟A：5－溴基－3－(3－甲氧基苯硫基)甲基吡啶腈之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加5－溴基－3－硝基甲基吡啶腈(300毫克，1.31毫莫耳)、3－甲氧基苯硫醇(0.150毫升，1.31毫莫耳)及DMF(12毫升)。添加NaH(37.8毫克，1.58毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。將反應物倒入水中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10% EtOAc)，而得標題化合物(345毫克，81%)。
步驟B：5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)甲基吡啶腈之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加5－溴基－3－(3－甲氧基苯硫基)甲基吡啶腈(214毫克，0.666毫莫耳)、3－溴酚(138毫克，0.800毫莫耳)及DMF(6毫升)。添加NaH(24.0毫克，0.999毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌24小時。將反應物倒入水中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10% EtOAc)，而得標題化合物(225毫克，81.7%產率)。
步驟C：5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)吡啶羧酸之製備 ：於25毫升圓底燒瓶中，添加5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)甲基吡啶腈(225毫克，0.544毫莫耳)、氫氧化鉀(2.5M，1.09毫升，2.72毫莫耳)及EtOH(5毫升)。將反應物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫後，將反應物倒入水中，並以1N HCl將pH值調整至~pH＝3。以CH2 Cl2 萃取混濁溶液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(235毫克，100%)，將其向前推進，無需進一步純化。
步驟D：5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－胺之製備 ：於25毫升圓底燒瓶中，添加2－甲基丙－2－醇(0.284毫升，3.26毫莫耳)、5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)吡啶羧酸(235毫克，0.544毫莫耳)、三乙胺(0.0985毫升，0.707毫莫耳)及甲苯(5毫升)。將反應物加熱至100℃，並逐滴添加DPPA(0.118毫升，0.544毫莫耳)。在添加完成後，將反應物於100。C下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫，並在CH2 Cl2 與水之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10% EtOAc)，而得Boc保護之物質。使此殘留物溶於1：1 CH2 Cl2 ：甲醇(4毫升)中，並添加二氧陸圜中之4N HCl(2毫升)，且在室溫下攪拌4小時。移除溶劑，並於碳酸氫鈉水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理。使有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(128毫克，58.4%產率)。
步驟E：5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺之製備 ：根據實例183步驟D之方法製成。
步驟F：5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺(20毫克，0.036毫莫耳)，並溶於CH2 Cl2 (1毫升)中。添加醚中之2M HCl(0.1毫升，0.2毫莫耳)，且移除溶劑，而得標題化合物(21毫克，100%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.51(bs,1H),8.40(d,1H),8.36(bs,1H),7.68(bs,1H),7.51－7.18(m,5H),7.10－6.73(m,3H),4.10－3.74(m,3H),3.72(s,3H),2.25(m,4H).質譜(apci)m/z＝559.1(M＋H－HCl).
實例404
3－(3－甲氧基苯硫基)－5－苯氧基－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺鹽酸鹽
於10毫升圓底燒瓶中，添加5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺(41毫克，0.074毫莫耳)與THF(2毫升)。使反應物冷卻至－78℃，並添加甲基鋰(0.055毫升，0.088毫莫耳)，且攪拌5分鐘。添加丁基鋰(0.035毫升，0.088毫莫耳)，並攪拌5分鐘。然後，將反應物倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之35%醋酸乙酯)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(36毫克，95%)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.47(bs,1H),8.30(bs,1H),7.59(bs,1H),7.37(m,2H),7.28(t,1H),7.14(t,1H),7.03(d,2H),6.88(m,3H),4.04(t,1H),3.90－3.75(m,3H),3.72(s,3H),3.57(m,1H).2.25(m,2H).質譜(apci)m/z＝479.2(M＋H－HCl).
實例405
1－(3－(5－(3－甲氧基苯硫基)－6－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基胺基)吡啶－3－基氧基)苯基)乙醇
於10毫升圓底燒瓶中，添加5－(3－溴基苯氧基)－3－(3－甲氧基苯硫基)－N－(3－(四氫呋喃－2－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)吡啶－2－胺(43.3毫克，0.077毫莫耳)與THF(2毫升)。使反應物冷卻至－78℃，並添加甲基鋰(0.058毫升，0.093毫莫耳)，並攪拌5分鐘。添加丁基鋰(0.037毫升，0.093毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。添加乙醛(0.0086毫升，0.16毫莫耳)，並使反應物溫熱至室溫，且倒入飽和NH4 Cl水溶液中，及以EtOAc萃取。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之35至100%醋酸乙酯)，而得標題化合物(4.5毫克，11.1%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.26(bs,1H),8.25(d,1H),7.63(d,1H),7.33(t,1H),7.21(t,1H),7.14(d,1H),7.05(m,1H),6.90(dd,1H),6.76(m,2H),6.70(m,1H),4.89(q,1H),4.15(t,1H),4.03(m,2H),3.90(m,1H),3.77(s,3H),3.64(m,1H),2.34(q,2H),1.47(d,3H).質譜(apci)m/z＝523.2(M＋H).
實例406
3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺
步驟A－E：1－苯甲醯基－3－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：根據實例403步驟A－D製成。
步驟F：於250毫升圓底燒瓶中，添加3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－胺(7.4克，17.6毫莫耳)、異硫氰酸苯甲醯酯(3.08毫升，22.8毫莫耳)及THF(125毫升)。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加己烷(700毫升)，並於室溫下攪拌1小時。將固體物質傾析，而得5.6克物質，為黃色泡沫物。使母液濃縮，並再懸浮於9：1己烷：EtOAc(200毫升)中，而得另一份4.7克物質。合併之收取產物係提供標題化合物(10.3克，100%)。
步驟G：1－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基)硫脲之製備 ：於250毫升圓底燒瓶中，添加1－苯甲醯基－3－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(10.3克，17.6毫莫耳)與EtOH(125毫升)。添加3M氫氧化鈉(11.7毫升，35.2毫莫耳)，並加熱至50℃過夜。使反應物冷卻至室溫，並倒入750毫升水中，且激烈攪拌1小時。過濾固體，而得標題化合物(6.5克，76.8%產率)。
步驟H：4－(2－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於50毫升圓底燒瓶中，添加1－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基)硫脲(1.5克，3.12毫莫耳)、三乙胺(0.740毫升，5.31毫莫耳)、4－(2－溴基乙醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.15克，3.75毫莫耳)及EtOH(25毫升)。將反應物加熱至70℃，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，並在EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之10% EtOAc)，而得(1.76克，82.0%產率)。
步驟I：3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺之製備 ：於20毫升小玻瓶中，添加4－(2－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(100毫克，0.145毫莫耳)與CH2 Cl2 (2毫升)。添加TFA(2毫升)，並於室溫下攪拌5分鐘。將反應物倒入水中，且以CH2 Cl2 稀釋。慢慢添加固體Na2 CO3 ，以中和TFA。萃取水層，及乾燥，而得標題化合物(88毫克，103%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.16(d,1H),7.74(m,1H),7.30(m,2H),7.21(t,1H),6.92(d,1H),6.78(m,1H),6.70(m,3H),3.69(s,3H),3.17(m,2H),2.77(m,3H),2.01(m,2H),1.62(m,2H).質譜(apci)m/z＝587.2,589.2(M＋H).
實例407
4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸酯三氟醋酸鹽
於10毫升圓底燒瓶中，添加4－(2－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(200毫克，0.29毫莫耳)與THF(3毫升)。使反應物冷卻至－78℃，並添加甲基鋰(0.22毫升，0.35毫莫耳)，且攪拌5分鐘。添加丁基鋰(0.140毫升，0.35毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。添加碘甲烷(0.0273毫升，0.436毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘，然後倒入飽和NH4 Cl水溶液中，並以EtOAc(1 x 20毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得產物之混合物。使殘留物於逆相管柱上純化(在水中之35至100%乙腈，具有0.1% TFA)，而得標題化合物(68.3毫克，33%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.13(d,1H),7.28(d,1H),7.22(m,1H),7.04(m,4H),6.85(m,1H),6.80(m,2H),6.43(s,1H),4.22(m,2H),3.76(s,3H),2.89(m,3H),2.06(m,2H),1.56(m,2H),1.47(s,9H).
實例408
1－(4－(2－(3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽
步驟A：4－(2－(3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯三氟醋酸鹽之製備 ：得自實例407中之反應混合物，標題化合物係自逆相層析單離(70毫克，33%產率)。
步驟B：N－(3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基)－4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－胺二(三氟醋酸鹽)之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加4－(2－(3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯三氟醋酸鹽(70毫克，0.097毫莫耳)與CH2 Cl2 (2毫升)。添加TFA(2毫升)，並於室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑，並於高真空下乾燥過夜。將粗製物質取至下一反應，無需進一步純化。
步驟C：1－(4－(2－(3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽之製備 ：於20毫升小玻瓶中，添加3－(4－氟基－2－甲基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺二(三氟醋酸鹽)(70毫克，0.098毫莫耳)與CH2 Cl2 (2毫升)。添加三乙胺(0.109毫升，0.78毫莫耳)，接著為Ac2 O(0.012毫升，0.12毫莫耳)，並將反應物攪拌5分鐘。將反應物倒入飽和NaHCO3 水溶液中，並以CH2 Cl2 (1 x 20毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在己烷中之20至40% EtOAc)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(44.8毫克，76.3%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.20(bs,1H),8.14(d,1H),7.22(m,2H),7.04(m,2H),6.88(d,1H),6.77(m,2H),6.71(m,2H),4.43(d,1H),3.88(d,1H),3.69(s,3H),3.14(t,1H),2.87(m,1H),2.65(m,1H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.95(m,2H),1.58(m,1H),1.45(m,1H).質譜(apci)m/z＝565.3(M＋H－HCl).
實例409
1－(4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽
步驟A：3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺二(三氟醋酸鹽)之製備 ：於10毫升圓底燒瓶中，添加4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(68毫克，0.11毫莫耳)與CH2 Cl2 (2毫升)。添加TFA(2毫升)，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮，並取至下一反應，無需進一步純化。
步驟B：1－(4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽之製備 ：根據實例198之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.10(bs,1H),8.19(m,1H),7.22(m,4H),7.15(m,2H),6.79(m,1H),6.74(m,3H),4.42(d,1H),3.87(d,1H),3.70(s,3H),3.13(t,1H),2.85(t,1H),2.63(t,1H),2.01(d,3H),1.94(m,2H),1.57(m,1H),1.44(m,1H).質譜(esi)m/z＝551.0(M＋H－HCl).
實例410
1－(4－(2－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮鹽酸鹽
於20毫升小玻瓶中，添加3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺(40毫克，0.068毫莫耳)、三乙胺(0.0190毫升，0.14毫莫耳)及CH2 Cl2 (2毫升)。添加Ac2 O(0.008毫升，0.082毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌10分鐘。使反應物於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(38.2毫克，84.2%產率)，為白色固體。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.20(bs,1H),8.17(d,1H),7.74(m,1H),7.31(m,2H),7.21(t,1H),6.93(d,1H),6.78(m,1H),6.74(s,1H),6.71(m,2H),4.43(d,1H),3.87(d,1H),3.69(s,3H),3.14(m,1H),2.86(m,1H),2.64(m,1H),2.01(s,3H),1.95(m,2H),1.58(m,1H),1.45(m,1H).質譜(apci)m/z＝631.4(M＋H－HCl).
實例411
1－(4－(2－(3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)－2－(二甲胺基)乙酮二鹽酸鹽
於20毫升小玻瓶中，添加3－(2－溴基－4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基苯硫基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)吡啶－2－胺(40毫克，0.068毫莫耳)、三乙胺(0.028毫升，0.20毫莫耳)及CH2 Cl2 (2毫升)。添加2－(二甲胺基)氯化乙醯鹽酸鹽(12.9毫克，0.0817毫莫耳)，並於室溫下攪拌10分鐘。使反應物於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化(在EtOAc中之15% MeOH，具有0.3%氨)，在HCl鹽形成後，獲得標題化合物(35.6毫克，70.1%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.15(bs,1H),9.60(bs,1H),8.17(d,1H),7.75(m,1H),7.32(m,2H),7.21(t,1H),6.94(d,1H),6.79(m,1H),6.75(s,1H),6.71(m,2H),4.42(d,1H),4.31(qd,2H),3.69(s,3H),3.19(t,1H),2.93(m,1H),2.82(m,6H),2.04(d,2H),1.64(m,1H),1.52(m,1H).質譜(apci)m/z＝674.3(M＋H－2HCl).
下列化合物係藉由實例127之方法製成。
實例424
1－(4－(5－(5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)－3－(2－(三氟甲基)苯氧基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
根據實例355、實例13及實例127之方法製成。H1 NMR(d6 DMSO)δ 1.55－1.65(m,1H),1.69－1.79(m,1H),1.97－2.05(m,5H),2.77(t,J＝11.3 Hz,1H),3.05－3.10(m,1H),3.20(t,J＝11.5 Hz,1H),3.85(d,J＝13.5 Hz,1H),4.33(d,J＝13.1 Hz,1H),6.91(d,J＝5.1 Hz,1H),7.25(d,J＝8.0 Hz,1H),7.36(t,J＝7.7 Hz,1H),7.48(d,J＝1.8 Hz,1H),7.58(d,J＝5.5 Hz,1H),7.65(t,J＝7.8 Hz,1H),7.78(d,J＝7.8 Hz,1H),8.15(d,J＝5.5 Hz,1H),8.48(d,J＝5.1 Hz,1H),8.54(d,J＝1.8 Hz,1H),12.62(s,1H).
實例425
4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
步驟A：4－(2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：使1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(3.00克，8.77毫莫耳；根據實例179步驟D製成)、TEA(2.08毫升14.9毫莫耳)及4－(2－溴基乙醯基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(3.49克，11.4毫莫耳)在乙醇(75毫升)中回流2小時。使反應物冷卻至室溫，並過濾，而得標題化合物(3.6克，74.7%產率)。
步驟B：4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 ：根據實例13之方法製成。
步驟C：4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 ：根據實例127之方法製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.21(bs,1H),8.49(d,1H),8.36(d,1H),8.16(d,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.25－7.15(m,4H),6.90(d,1H),6.74(s,1H),4.03(m,2H),2.81(m,3H),1.93(m,2H),1.50(m,2H),1.41(s,9H).
實例426
N－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)－4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例271之方法製成。1 HNMR(d6 －DMSO)δ 11.26(bs,1H),8.79(m,1H),8.59(m,1H),8.53(d,1H),8.38(d,1H),8.23(d,1H),7.62(d,1H),7.43(d,1H),7.26－7.16(m,4H),6.97(d,1H),6.82(s,1H),3.33(d,2H),3.06－2.86(m,3H),2.13(d,2H),1.80(m,2H).
下列化合物亦根據實例272之方法製成。
下列化合物亦根據實例282之方法製成。
實例434
4－(1－(2－胺基乙基磺醯基)六氫吡啶－4－基)－N－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
步驟A：2－(2－(4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基磺醯基)乙基)異吲哚啉－1,3－二酮之製備 ：根據實例288步驟A之方法製成。
步驟B：4－(1－(2－胺基乙基磺醯基)六氫吡啶－4－基)－N－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽之製備 ：根據實例288步驟B之方法，使用肼單水合物製成。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.58(d,1H),8.41(d,1H),8.34(d,1H),8.15(bs,2H),8.07(bs,1H),7.89(m,1H),7.69(d,1H),7.47(d,1H),7.27－7.17(m,4H),7.07(d,1H),6.81(s,1H),3.70(d,1H),3.43(t,2H),3.17(m,2H),3.00(t,2H),2.80(m,1H),2.08(d,2H),1.65(m,2H).
實例435
4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－磺醯胺2,2,2－三氟醋酸鹽
根據實例287之方法，製自3－(4－氟基苯氧基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.22(s,1H),8.49(d,1H),8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.59(d,1H),7.41(d,1H),7.26－7.14(m,4H),6.90(d,1H),6.78(s,1H),6.73(s,2H),3.53(d,2H),2.65(m,3H),2.05(m,2H),1.69(m,2H).
實例436
4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧醯胺鹽酸鹽
根據實例280之方法，製自3－(4－氟基苯氧基)－N－(4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.62(d,1H),8.43(m,2H),s7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.27－7.18(m,4H),7.14(d,1H),6.79(s,1H),4.01(d,2H),2.78(m,3H),1.88(d,2H),1.50(m,2H).
實例437
4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
根據實例127之方法，製自4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 11.25(bs,1H),8.35(d,1H),8.32(d,1H),7.40(d,1H),7.27－7.21(m,4H),6.76(s,1H),6.71(d,1H),4.02(m,2H),2.83(m,3H),2.69(s,3H),1.94(d,2H),1.50(m,2H),1.41(s,9H).
實例438
N－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異 唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基)－4－(六氫吡啶－4－基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
根據實例271之方法，製自4－(2－(3－(4－氟基苯氧基)－5－(3－甲基異唑并[5,4－b]吡啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.88(m,1H),8.70(m,1H),8.36(d,1H),8.32(d,1H),7.42(d,1H),7.29－7.10(m,4H),6.83(s,1H),6.72(d,1H),3.33(d,2H),3.06－2.85(m,3H),2.69(s,3H),2.14(d,2H),1.81(m,2H).
下列化合物亦根據實例272之程序製成。
實例441
4－(5－(3－苯氧基－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)六氫吡啶－1－羧酸甲酯鹽酸鹽
根據實例272之方法，製自3－苯氧基－N－(3－(六氫吡啶－4－基)－1,2,4－噻二唑－5－基)－5－(吡啶－2－基硫基)吡啶－2－胺。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.33(s,1H),8.39(d,1H),8.37(m,1H),7.66(dt,1H),7.47(d,1H),7.42(d,2H),7.21－7.11(m,5H),3.98(m,2H),3.60(s,3H),3.01(m,3H),1.99(d,2H),1.65(m,2H).
實例442
1－(4－(2－(5－(3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
步驟A：3－胺基－4－甲基噻吩－2－羧酸 ：將3－胺基－4－甲基噻吩－2－羧酸甲酯(4.67克，27.3毫莫耳)與NaOH(2N，在H2 O中，68毫升，136毫莫耳)於100℃下攪拌1小時。使溶液冷卻至0℃，並藉由添加濃HCl溶液酸化至pH＝5，以形成沉澱物。過濾溶液，並使固體在真空下乾燥，而得標題化合物(2.8克，65%)。
步驟B：4－甲基噻吩－3－胺 ：將HCl(6N，在H2 O中，30毫升，179毫莫耳)中之3－胺基－4－甲基噻吩－2－羧酸(5.64克，36毫莫耳)於50℃下攪拌過夜。使其冷卻至室溫，並藉由添加固體NaHCO3 中和。以二氯甲烷萃取溶液(2次)，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(3.8克，94%產率)。
步驟C：2,2－二甲基－5－((4－甲基噻吩－3－基胺基)亞甲基)－1,3－二氧陸圜－4,6－二酮 ：將2,2－二甲基－1,3－二氧陸圜－4,6－二酮(4.85克，34毫莫耳)在三甲氧基甲烷(37毫升，337毫莫耳)中之經攪拌溶液，於氮氣下加熱至90℃。2小時後，添加4－甲基噻吩－3－胺(3.81克，34毫莫耳)溶液(為在三甲氧基甲烷(37毫升，337毫莫耳)中之溶液)。將反應物於90℃下攪拌6小時，然後，使其冷卻至室溫，及濃縮。將此物質置於冷藏室中，其係在兩天後於其中固化，獲得標題化合物(9克，定量)。
步驟D：3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－醇 ：將Dowtherm A之溶液(7毫升)於油浴中，在235℃及氮氣下加熱。分次添加2,2－二甲基－5－((4－甲基噻吩－3－基胺基)亞甲基)－1,3－二氧陸圜－4,6－二酮(5.0克，19毫莫耳)，歷經20分鐘期間。在添加最後一部份後，將溶液於235℃下再攪拌5分鐘。將溶液自油浴移離，並使其冷卻至室溫。在冷卻時，產物係自溶液沉澱析出。添加乙醚，並將固體過濾，及乾燥，而得標題化合物(3.2克)，具有殘留量之Dowtherm A留下。
步驟E：7－氯基－3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶 ：於1,2－二氯乙烷(12毫升)中之氯化磷醯(2.2毫升，24毫莫耳)內，添加3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－醇(2.0克，12毫莫耳)。將反應物於回流及氮氣下攪拌過夜。使混合物冷卻，及濃縮。小心添加飽和NaHCO3 溶液，以中和殘留物。以二氯甲烷萃取兩相混合物，脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析(15% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(1.23克，55%)。
步驟F：1－(4－(2－(5－(3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮 ：使7－氯基－3－甲基噻吩并[3,2－b]吡啶(0.072克，0.39毫莫耳)與3－(6－(4－(1－乙醯基六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(0.20克，0.39毫莫耳)溶於DMSO(3毫升)中。將溶液於氮氣下脫氣15分鐘。添加KOtBu(0.13克，1.2毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌兩小時。以水使溶液淬滅，以二氯甲烷萃取，脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析，獲得標題化合物(0.100克，44%產率)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.60－1.72(m,2H),2.03－2.09(m,2H),2.11(s,3H),2.51(s,3H),2.66－2.73(m,1H),2.83－2.90(m,1H),3.15－3.22(m,1H),3.88－3.94(m,1H),4.70－4.73(m,1H),6.51(s,1H),6.75(d,1H),7.05(d,2H),7.17－7.25(m,2H),7.36－7.40(m,3H),8.30(d,1H),8.48(d,1H),8.84(bs,1H).
實例443
1－(4－(2－(5－(5－氯基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
步驟A與B：噻吩－3－胺 ：根據實例442步驟A與B之方法，使用3－胺基噻吩－2－羧酸甲酯作為起始物質而製成。
步驟C與D：1－(4－(2－(5－(5－氯基噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮 ：根據實例442步驟E與F之方法製成。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.60－1.73(m,2H),2.05－2.10(m,2H),2.12(s,3H),2.66(t,1H),2.85－2.91(m,1H),3.17(t,1H),3.91(d,1H),4.71(d,1H),6.53(s,1H),6.67(s,1H),7.08(d,2H),7.17(s,1H),7.22－7.26(m,1H),7.41(t,2H),7.47(d,1H),7.76(d,1H),8.32(s,1H),8.96(s,1H).
實例444
4－((2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－3－酮基六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備
步驟A：4－(3－氯基－2－羥丙基)－3－酮基六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備. 於具有磁攪拌器之500毫升圓底燒瓶中，使4－Boc－六氫吡酮(5.08克，25.4毫莫耳)溶於THF(100毫升)中，並冷卻至－78℃。添加丁基鋰(1.6M，在己烷中)(15.9毫升，25.4毫莫耳)，然後，將混合物於－78℃下攪拌30分鐘。慢慢添加三氟化硼醚化物(3.19毫升，25.4毫莫耳)，接著為環氧氯丙烷(1.99毫升，25.4毫莫耳)。將混合物在－78℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱，並攪拌過夜。以飽和氯化銨使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取三次，以鹽水洗滌萃液，及蒸發。於矽膠上藉管柱層析純化，以3% MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得標題化合物(3.34克，45%產率)。
步驟B：4－(3－氯基－2－酮基丙基)－3－酮基六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備. 於裝有磁攪拌器之125毫升圓底燒瓶中，使4－(3－氯基－2－羥丙基)－3－酮基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(3.30克，11.3毫莫耳)溶於乙腈(10毫升)中，並添加Dess－Martin過碘烷(5.26克，12.4毫莫耳)。在攪拌3小時後，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋混合物，並以碳酸氫鈉與鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。藉管柱層析純化，並以3% MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得標題化合物(0.600克，18.31%產率)。
步驟C：4－((2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－3－酮基六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯之製備. 於裝有磁攪拌器之20毫升閃爍瓶中，使1－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基)硫脲(0.25克，0.73毫莫耳)懸浮於乙醇(5毫升)中，並添加4－(3－氯基－2－酮基丙基)－3－酮基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.32克，1.10毫莫耳)，接著為DIEA(0.22毫升，1.28毫莫耳)。將所形成之混合物加熱至60℃，並攪拌3小時。然後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。於矽膠上藉管柱層析純化，以50－100%醋酸乙酯/己烷溶離，而得標題化合物(0.106克，25.1%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.41(s,9H),2.79－3.42(m,6H),6.55(s,2H),7.03－7.12(m,4H),8.12(s,1H),8.95(bs,1H).
實例445
1－((2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡 －2－酮之製備
於裝有磁攪拌器之20毫升閃爍瓶中，使4－((2－(5－溴基－3－(4－氟基苯氧基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)－3－酮基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.020克，0.035毫莫耳)溶於1毫升CH2 Cl2 中，並添加二氧陸圜中之4M HCl(0.50毫升，2.0毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌2小時，以5毫升醚稀釋，並將溶劑傾析出。使殘留物乾燥，提供標題化合物(0.012克，73%產率)。1 H NMR(d6 －DMSO)δ 3.25－3.78(m,6H),6.99(s,1H),7.28－7.36(m,4H),8.23(s,1H),8.34(s,1H),10.24(s,2H).
實例446
1－(4－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
步驟A：噻吩并[2,3－d]嘧啶－4(3H)－酮 ：於2－胺基噻吩－3－羧酸甲酯(10克，64毫莫耳)中，添加甲醯胺(50毫升)。將反應物於190℃及氮氣下加熱3小時。使溶液冷卻至室溫。將漿液倒入125毫升水中，並以氯仿：異丙醇混合物萃取(2次)。使溶液濃縮，並研製，而得標題化合物(2.25克，23%)。
步驟B：4－氯基噻吩并[2,3－d]嘧啶 ：將噻吩并[2,3－d]嘧啶－4(3H)－酮(1.2克，7.9毫莫耳)在1,2－二氯乙烷(10毫升)中稀釋。添加氯化磷醯(1.4毫升，15.7毫莫耳)。將反應物於90℃下攪拌16小時。添加另一當量之氯化磷醯(0.7毫升，7.9毫莫耳)，並將溶液持續攪拌4小時。使溶液冷卻，濃縮，並以飽和NaHCO3 溶液中和。將該物質以氯仿：異丙醇混合物萃取，並分離有機層，及濃縮。急驟式層析，獲得標題化合物(0.39克，29%)。
步驟C：1－(4－(2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮 ：使4－氯基噻吩并[2,3－d]嘧啶(0.050克，0.29毫莫耳)與3－(6－(4－(1－乙醯基六氫吡啶－4－基)噻唑－2－基胺基)－5－苯氧基吡啶－3－基硫基)丙酸甲酯(0.15克，0.29毫莫耳)溶於DMSO(3毫升)中。將溶液脫氣15分鐘。添加KOtBu(0.098克，0.88毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌兩小時。以水使溶液淬滅，以二氯甲烷萃取，脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析，獲得標題化合物(0.075克，46%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.60－1.72(m,2H),2.08－2.15(m,2H),2.11(m,3H),2.65－2.75(m,1H),2.82－2.93(m,1H),3.15－3.24(m,1H),3.91(d,1H),4.72(d,1H),6.49(s,1H),7.15(d,2H),7.19(t,1H),7.27－7.29(m,1H),7.36－7.42(m,3H),7.53(d,1H),8.27(d,1H),8.68(s,1H),8.81(s,1H).
實例447
4－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
步驟A：4－(2－(甲氧基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於0℃下，將N－甲氧基甲胺鹽酸鹽(2.61克，26.7毫莫耳)、N1－((乙基亞胺基)亞甲基)－N3,N3－二甲基丙烷－1,3－二胺鹽酸鹽(5.91克，30.8毫莫耳)、1H－苯并[d][1,2,3]三唑－1－醇水合物(4.72克，30.8毫莫耳)及三乙胺(11.5毫升，82.2毫莫耳)相繼添加至2－(1－(第三－丁氧羰基)六氫吡啶－4－基)醋酸(5.00克，20.6毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)中之溶液內。於環境溫度下攪拌4小時，並在醋酸乙酯與2N HCl之間作分液處理。將有機層以2N HCl再一次洗滌，以2N NaOH、鹽水兩次，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(5.93克，101%產率)，為透明無色黏稠油。
步驟B：4－(2－酮基丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於0℃下，將THF中之3.0M氯化甲基鎂(8.63毫升，25.9毫莫耳)逐滴添加至4－(2－(甲氧基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(5.93克，20.7毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內。溫熱至環境溫度，並攪拌90分鐘。於醚與2N HCl之間作分液處理，將有機層以水、鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(4.95克，99.1%產率)，為透明油。
步驟C：4－(2－(三甲基矽烷基氧基)烯丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於LDA(12.3毫升，24.6毫莫耳)在THF(50毫升)中之經冷卻(－78℃)溶液內，逐滴添加4－(2－酮基丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(4.95克，20.5毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液，歷經40分鐘。再25分鐘後，逐滴添加氯基三甲基矽烷(5.21毫升，41.0毫莫耳)，歷經20分鐘。於攪拌一小時後，將反應物倒入飽和NaHCO3 中，並以醚(2 x 400毫升)萃取。將合併之醚層以鹽水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物(6.95克，108%產率)，將其以本身使用在下一步驟中。
步驟D：4－(3－溴基－2－酮基丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：於4－(2－(三甲基矽烷基氧基)烯丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(6.43克，20.5毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，在0℃下，添加碳酸氫鈉(2.58克，30.7毫莫耳)，接著為1－溴基四氫吡咯－2,5－二酮(3.65克，20.5毫莫耳)。溫熱至環境溫度，並攪拌90分鐘。於醚(150毫升)與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。以醚(100毫升)再萃取水層。將合併之有機層以飽和重碳酸鹽、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(7.2克，110%產率)，為黃色油。純度為85%，具有主要不純物為琥珀醯亞胺。將粗製物質使用於下一步驟。
步驟E：4－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯之製備 ：將4－(3－溴基－2－酮基丙基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.38克，4.32毫莫耳)、1－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基)硫脲(1.0克，3.08毫莫耳)、三乙胺(0.731毫升，5.24毫莫耳)及乙醇(50毫升)之混合物，於回流下加熱過夜。冷卻至環境溫度，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。藉MPLC(Biotage)純化，以3：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(1.54克，92%)，為白色粉末：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.66(s,1H),8.13(s,1H),7.43(t,2H),7.25(t,1H),7.12(s,1H),7.06(d,2H),6.45(s,1H),4.08(m,2H),2.67(m,2H),2.56(d,2H),1.85(m,1H),1.66(m,2H),1.44(s,9H),1.15(m,2H).
下列化合物係根據實例447之程序，製自適當羧酸。
實例451
3－(5－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於40毫升燒瓶中，添加3－(氯基(甲磺醯基－氧基亞胺基)甲基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1.60克，4.90毫莫耳)與乙腈(25毫升)。添加吡啶(1.22毫升，15.1毫莫耳)與異硫氰基鈉(0.398克，4.90毫莫耳)，並加熱至40℃，歷經45分鐘。添加5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－胺(1.00克，3.77毫莫耳)，並在60℃下加熱過夜。使反應物冷卻至環境溫度，倒入水中，並以EtOAc(100毫升)萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉MPLC(Biotage)純化，以3：1己烷：醋酸乙酯溶離，而得3－(5－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)－1,2,4－噻二唑－3－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯，為淡黃色/灰白色固體：1 H NMR(d6 －DMSO)δ 12.21(s,1H),8.34(s,1H),7.48(s,1H),7.39(t,2H),7.18(t,1H),7.07(d,2H),3.42－3.63(m,3H),3.36(m,1H),2.02－2.21(m,3H),1.35(s,9H).
實例452
4－((2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
將4－((2－(5－溴基－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.52克，2.79毫莫耳)、N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.971毫升，5.57毫莫耳)、4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基－9H－二苯并哌喃(0.161克，0.279毫莫耳)及二氧陸圜(25毫升)混合物上方之大氣以氮滌氣。添加3－巰基丙酸甲酯(0.332毫升，3.07毫莫耳)與Pd2 dba3 (0.128克，0.139毫莫耳)，並將反應物在95℃下加熱過夜。使反應物冷卻至環境溫度，並經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並藉MPLC(Biotage)純化，以3：2己烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物(1.54克，94.5%產率)，為黏性白色固體：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.40(t,2H),7.24(t,1H),7.14(s,1H),7.06(d,2H),6.46(s,1H),4.08(m,2H),3.65(s,3H),2.99(t,2H),2.67(m,2H),2.56(d,2H),2.55(t,2H),1.85(m,1H),1.66(m,2H),1.45(s,9H),1.16(m,2H).
下列化合物係根據實例452之程序，製自適當溴化物。
實例457
4－((2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
將2－甲基丙－2－醇化鉀(0.443克，3.95毫莫耳)添加至7－氯基噻吩并[3,2－b]吡啶(0.268克，1.58毫莫耳)與4－((2－(5－(3－甲氧基－3－酮基丙基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.77克，1.32毫莫耳)在DMSO(8毫升)中之溶液內。將反應物攪拌兩小時，然後放在一旁，以在環境溫度下反應60小時。使反應物於醋酸乙酯與飽和氯化銨之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉MPLC(Biotage)純化，以1：1己烷：醋酸乙酯溶離。收集具有Rf為0.3之主要UV活性成份，及濃縮，而得標題化合物(0.810克，97.4%產率)，為白色粉末：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.88(s,1H),8.46(d,1H),8.32(s,1H),7.72(d,1H),7.54(d,1H),7.38(t,2H),7.20(t,1H),7.18(s,1H),7.04(d,2H),6.73(d,1H),6.51(s,1H),4.09(m,2H),2.68(m,2H),2.59(d,2H),1.87(m,1H),1.66(m,2H),1.45(s,9H),1.16(m,2H).
使用實例457中之程序，下列化合物係製自適當硫代丙酸酯與親電子劑。
實例464
N－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基)－4－(六氫吡啶－4－基甲基)噻唑－2－胺二鹽酸鹽
將二氧陸圜中之4N HCl(3.0毫升，12.0毫莫耳)添加至4－((2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.790克，1.25毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)與甲醇(4毫升)中之溶液內。將反應物於環境溫度下攪拌3小時。濃縮，以己烷研製，過濾，而得標題化合物(0.745克，98.5%產率)，為淡黃色粉末：1 H NMR(d6 －DMSO)δ 9.13(m,1H),8.89(m,1H),8.67(d,1H),8.51(d,1H),8.47(s,1H),7.80(d,1H),7.57(s,1H),7.42(t,2H),7.16－7.23(m,4H),6.91(s,1H),3.21(m,2H),2.80(m,2H),2.60(d,2H),1.95(m,1H),1.76(m,2H),1.45(m,2H).
使用實例464中之程序，下列化合物係製自適當Boc－保護之環狀胺。
實例468
4－(5－苯氧基－6－(4－(六氫吡啶－4－基甲基)噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈二鹽酸鹽
將2,2,2－三氟醋酸(4毫升，51.9毫莫耳)添加至4－((2－(5－(4－氰基苯基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.600克，1.00毫莫耳)之溶液中。在環境溫度下攪拌3小時。於醋酸乙酯與2N NaOH之間作分液處理。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於醚(5毫升)中，並添加醚中之2N HCl。過濾，以己烷洗滌，過濾，而得4－(5－苯氧基－6－(4－(六氫吡啶－4－基甲基)噻唑－2－基胺基)吡啶－3－基硫基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.454克，79.3%產率)，為白色粉末：1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.94(m,1H),8.67(m,1H),8.31(s,1H),7.72(d,2H),7.42(t,2H),7.35(s,1H),7.10－7.26(m,5H),7.83(s,1H),3.23(m,2H),2.80(m,2H),2.58(d,2H),1.92(m,1H),1.75(m,2H),1.39(m,2H).
使用實例468中之程序，下列化合物係製自適當Boc－胺基甲酸酯。
實例471
1－(4－((2－(3－苯氧基－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)甲基)六氫吡啶－1－基)乙酮
於0℃下，將醋酸酐(0.0169克，0.165毫莫耳)添加至3－苯氧基－N－(4－(六氫吡啶－4－基甲基)噻唑－2－基)－5－(噻吩并[3,2－b]吡啶－7－基硫基)吡啶－2－胺二鹽酸鹽(0.100克，0.165毫莫耳)、三乙胺(0.0837克，0.827毫莫耳)及THF(5毫升)中之混合物內。溫熱至環境溫度，並攪拌4小時。在醋酸乙酯與2N NaOH之間作分液處理，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷(2毫升)中，並添加醚中之1NH Cl。在己烷中稀釋，並濃縮，再一次添加己烷，及濃縮，而得標題化合物(旋轉異構物之混合物；0.092克，91.2%產率)，為淡黃色粉末：1 H NMR(d6 －DMSO)δ 8.65(d,1H),8.47(d,1H),8.46(s,1H),7.77(d,1H),7.41(s,1H),7.41(d,2H),7.15－7.20(m,4H),6.84(s,1H),0.95－4.36(m,11H),1.97(s,3H).
使用實例471中之程序，下列化合物係製自適當胺。
實例478
1－(4－(2－(5－(2－氯基吡啶－4－基硫基)－3－苯氧基吡啶－2－基胺基)噻唑－4－基)六氫吡啶－1－基)乙酮
使用實例16中之程序，製成標題化合物：1 H NMR(CDCl3 )δ 8.24(s,1H),8.13(d,1H),7.42(t,2H),7.24(t,1H),7.07－7.12(m,2H),6.82－6.86(m,2H),6.52(s,1H),4.72(m,1H),3.91(m,1H),3.19(m,1H),2.88(m,1H),2.70(m,1H),2.12(m,1H),2.03－2.11(m,2H),1.60－1.71(m,2H).
實例A 活體外葡萄糖激酶檢測
本發明葡萄糖激酶活化劑之活體外功效係在兩種個別檢測中評估：一種EC50 檢測，評定各化合物在固定生理學上有關聯葡萄糖濃度下之藥效，與一種葡萄糖S0．5 檢測，在固定而接近飽和(若可行)化合物濃度下，評定其對於葡萄糖之Vm 與S0．5 之作用。對各此等檢測，係在含有NAD＋ 與葡萄糖6－磷酸鹽脫氫酶之偶合檢測系統中，藉由監測在340毫微米下之吸光率上之增加，估計葡萄糖激酶活性。檢測係在30℃下，使用恒溫控制吸光率板讀取器(Spectramax 340PC，分子裝置公司)與透明96－井平底聚苯乙烯板(Costar 3695,Corning)進行。各50－微升檢測混合物含有10 mM K＋ MOPS,pH 7.2,2 mM MgCl2 ,50 mM KCl,0.01% Triton X－100,2% DMSO,1 mM DTT,1 mM ATP,1 mM NAD＋ ,5U/毫升葡萄糖6－磷酸鹽脫氫酶,大約5 nM人類葡萄糖激酶及(依而定檢測)不同濃度之葡萄糖與待測化合物。於340毫微米下之吸光率係以動力學方式監測，歷經5分鐘期間(10秒/週期)，並自線性吻合至原始數據之斜率估計速率。
葡萄糖激酶EC 50 檢測：
關於此項檢測，係將葡萄糖濃度固定在5 mM下，而對照組或待測化合物係於10－點上，3－倍稀釋系列，且典型範圍從50 μM之高劑量至大約2.5 nM之低劑量改變。使標準四參數計算術模式(方程式1)吻合至原始數據(速率對化合物濃度)：
其中x為化合物濃度，y為估計速率，A與B個別為下方與上方漸近線，C為EC50 ，及D為Hill斜率。EC50 係被定義為上方與下方漸近線間之中點或轉折點。
已發現此處所舉例之化合物，於上述檢測中，具有EC50 在6與50,000 nM之範圍內。已發現本文中舉例之某些化合物具有EC50 在50與500 nM之範圍內。
葡萄糖S 0.5 檢測：
關於此項檢測，係將對照組或待測化合物之濃度固定在於或接近飽和濃度，若可行則典型上為50 μM，而葡萄糖濃度係於10－點上，2－倍稀釋系列，範圍為80至大約0.16 mM改變。用於EC50 檢測之相同四參數計算術模式(方程式1)係被採用以估計有關聯之動力學參數。在此項檢測中，關於變數與參數之定義係為類似，惟x係表示葡萄糖之濃度，B為在使葡萄糖飽和下之速率(Vm )，C為對葡萄糖之S0．5 (在Vm /2下之葡萄糖濃度)，及D為Hill係數。
已發現此處所舉例之化合物，於上述檢測中，具有S0．5 在1與5 mM之間。
前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故不期望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造與方法。因此，可訴求所有適當修正與等效事物，落在本發明範圍內，如由下文請求項所定義者。
字詞"包含"、"由...所組成"、"包括"、"含有"及"加入"當被使用於本專利說明書中及在下述請求項中時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或加入。

Claims (33)

  1. 一種選自下式之化合物 及其鹽，其中：L為O、S、C(=O)或CHR14 ；Y為N或CR4 ；Z為N或CR3 ，其中G或Z之至少一個不為N；G為N或CR11 ；R1 為以下式表示之雜芳基環 D1 為S、O或N；D2 為N或CR12 ；D3 為S、O或CR13 ；R2 為芳基、雜芳基、飽和或部份不飽和環烷基或飽和或部份不飽和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基為單環狀或雙環狀，且係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、NO2 、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、O(CH2 )n C(=O)OR6 、O(CH2 )n C(=O)NR6 R7 、C(=O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、 S(O)R6 及S(O)2 R6 ，且其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 Vn -環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 Vn -雜環基、Vn -芳基、Vn -雜芳基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)R8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、Vn -SR8 、Vn -S(O)R8 及Vn -S(O)2 R8 ；R3 為H、C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、飽和或部份不飽和C3 -C12 環烷基、飽和或部份不飽和C1 -C12 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、C(=O)NR6 R7 、OC(=O)NR6 R7 、OC(=S)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 或S(O)2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基、Vn -雜芳基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)R8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、Vn -SR8 、Vn -S(O)R8 、Vn -S(O)2 R8 及Vn -S(O)2 NR8 R9 ；R4 為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3 、CHF2 或CH2 F；R6 與R7 係獨立為H、C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、飽和或部份不飽和C3 -C12 環烷基、飽和或部份不飽和 C1 -C12 雜環基、Vn -芳基或Vn -雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部份係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基[視情況被C(O)O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基或(1-6C烷基)OH取代]、Vn -芳基、Vn -雜芳基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)R8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、Vn -SR8 、Vn -S(O)R8 、Vn -S(O)2 R8 、Vn -S(O)2 NR8 R9 及(C1 -C6 烷基)OH；或R6 與R7 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、Vn -NR8 C(=O)NR9 R10 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基及C2 -C6 炔基；R8 、R9 及R10 係獨立為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基、Vn -雜芳基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、 Vn -I、Vn -ORa 、Vn -NRa Rb 、Vn -C(=O)ORa 、Vn -C(=O)NRa Rb 及Vn -NRa C(=O)Rb ，或R8 與R9 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -ORa 及Vn -CN，或R9 與R10 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -ORa 及Vn -CN；R11 為H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF3 、CHF2 、CH2 F、OH、O-(C1 -C4 烷基)或NH2 ；R13 為H、C1 -C6 烷基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、CH2 -雜環基、芳基、雜芳基、(1-3C烷基)雜芳基或(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、CH2 -雜環基、雜環基、芳基、雜芳基及(1-3C烷基)雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、F、Cl、CF3 、CN、OR8 、C(=O)OR8 、C(=O)NR8 R9 、NR8 R9 、C(O)(C1 -C6 烷基)、C(O)-雜環[視情況被O-(C1 -C6 烷基)或酮基取代]、SRa 、SO2 Rf 、SO2 NRc Re 、C(O)(C1 -C6 烷基)NRc Rdd 、C(O)(C1 -C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 -C6 烷基)、C(=O)CHRg NHC(=O)(C1 -C6 烷基)、 C(=O)CH2 OC(=O)(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、5-6員雜環(視情況被酮基取代)及芳基，或R12 與R13 係和彼等所連接之原子一起形成飽和、部份不飽和或芳族碳環狀或雜環，其中該碳環族與雜環族環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、酮基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、C(=O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 及SO2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基及Vn -雜芳基；R14 為H、甲基、乙基或OH；Ra 與Rb 係獨立為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基或Vn -雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、飽和或部份不飽和Vn -環烷基、飽和或部份不飽和Vn -雜環基、Vn -芳基及Vn -雜芳基係視情況被一或多個OH取代；各Rc 、Re 及Rg 係獨立為H或C1 -C6 烷基；Rd 為H、C1 -C6 烷基或C(O)O(C1 -C6 烷基)； Rf 為C1 -C6 烷基或(C1 -C6 烷基)NH2 ；Rx 為H或C1 -C6 烷基；Ry 為H、C1 -C6 烷基或-O(C1 -C6 烷基)；V為次烷基，具有1至12個碳，或次烯基或次炔基，各具有2至12個碳，其中該次烷基、次烯基或次炔基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、氰基、OR8 、C(=O)OR8 、OC(=O)R8 、C(=O)NR8 R9 、NR8 R9 、(C1 -C6 烷基)NRc Re 及NR8 C(=O)R9 ；且n為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R6 與R7 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基、Vn -雜芳基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)R8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、Vn -SR8 、Vn -S(O)R8 、Vn -S(O)2 R8 及Vn -S(O)2 NR8 R9 ，且R12 與R13 係獨立為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、C(=O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、S(O)R6 或S(O)2 R6 ，其中該烷基、烯基、 炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基及Vn -雜芳基，其中該雜環基係視情況被一或多個酮基取代，或R12 與R13 係和彼等所連接之原子一起形成飽和、部份不飽和或芳族碳環狀或雜環，其中該碳環族與雜環族環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、酮基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、C(=O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 及SO2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基及Vn -雜芳基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係選自： 其中各R20 獨立為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、芳基、雜芳基、酮基、F、Cl、Br、I、CF3 、CN、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、OC(=O)R6 、C(=O)NR6 R7 、NR6 R7 、NR6 C(=O)R7 、SR6 、S(O)R6 、S(O)2 R6 及SO2 NR6 R7 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、Vn -F、Vn -Cl、Vn -Br、Vn -I、Vn -CF3 、Vn -CN、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 、Vn -OC(=O)R8 、Vn -C(=O)NR8 R9 、Vn -NR8 R9 、Vn -NR8 C(=O)R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -芳基及Vn -雜芳基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R20 為H。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：G為CH；Y為CH或N；且Z為CR3 。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式Ia 其中：L為O、S或CH2 ；Y為N或CH；D2 為N或CR12 ；R2 為芳基、雜芳基飽和或部份不飽和環烷基或飽和或部份不飽和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基及雜環基為單環狀或雙環狀，且係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、(C1 -C6 烷基)OH、C1 -C6 雜環基、F、Cl、Br、CF3 、CN、NO2 、OR6 、C(=O)R6 、C(=O)OR6 、C(=O)NR6 R7 、S(O)2 R6 、C(O)CH2 NH2 及C(O)CH2 NRa Rb ；R3 為H、C1 -C12 烷基、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、OR6 或SR6 ，其中該烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、Vn -OR8 、Vn -C(=O)OR8 及Vn -NR8 R9 ；R6 與R7 係獨立為H、C1 -C12 烷基、飽和或部份不飽和C3 -C12 環烷基、飽和或部份不飽和C1 -C12 雜環基、Vn -芳基或Vn -雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部份係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基[視情況被C(O)O(C1 -C6 烷基)或(C1 -C6 烷基)OH取代]、芳基、雜芳基、CF3 、F、Cl、Br、I、CN、OR8 、C(=O)R8 、C(=O)OR8 、C(=O)NR8 R9 、NR8 R9 、NR8 C(=O)R9 或(C1 -C6 烷基)OH，或R6 與R7 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份 不飽和雜環，其中該雜環視情況包含一或多個其他環雜原子，獨立選自N、O或S；R8 、R9 及R10 係獨立為H、C1 -C6 烷基或飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基，其中該烷基與雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、ORa 、NRa Rb 、C(=O)ORa 及C(=O)NRa Rb ，或R8 與R9 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環；或R9 與R10 係和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和雜環；R12 為H或C1 -C6 烷基；R13 為H、C1 -C6 烷基、飽和與部份不飽和C3 -C6 環烷基、飽和與部份不飽和C1 -C6 雜環基、CH2 -雜環基、芳基、雜芳基、(1-3C烷基)雜芳基或(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、CH2 -雜環基、雜環基、芳基、雜芳基及(1-3C烷基)雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、F、Cl、CF3 、CN、OR8 、C(=O)OR8 、C(=O)NR8 R9 、NR8 R9 、C(O)(C1 -C6 烷基)、C(O)-雜環[視情況被O-(C1 -C6 烷基)或酮基取代]、SRa 、SO2 Rf 、SO2 NRc Re 、C(O)(C1 -C6 烷基)NRc Rdd 、C(O)(C1 -C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜環(視情況被酮基取代)及芳基，或R12 與R13 係和彼等所連接之原子一起形成雜芳基環；Ra 與Rb 係獨立為H、C1 -C6 烷基、飽和或部份不飽和C1 -C6 雜環基；各Rc 、Re 及Rg 係獨立為H或C1 -C6 烷基；Rd 為H、C1 -C6 烷基或C(O)O(C1 -C6 烷基)；Rf 為C1 -C6 烷基或(C1 -C6 烷基)NH2 ；V為具有1至4個碳之次烷基，或具有2至4個碳之次烯基，其中該次烷基與次烯基係視情況被C1 -C6 烷基、O(C1 -C6 烷基)或(C1 -C6 烷基)NRc Re 取代；且n為0或1。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R12 為H。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R13 係選自H、C1 -C6 烷基、氯基(C1 -C6 烷基)、CF3 、(3-6C)環烷基、(C1 -C6 烷基)CN、(C1 -C6 烷基)CO2 R8 、(C1 -C6 烷基)SRa 、(C1 -C6 烷基)SO2 Rf 、(C1 -C6 烷基)芳基、(C1 -C6 烷基)OR8 、(C1 -C6 烷基)NR8 R9 、(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NR8 R9 、(CH2 )n (CRx Ry )C(O)NH-N=CHNR8 R9 、(C1 -C6 烷基)C(O)-雜環基、芳基、雜芳基、(C1 -C6 烷基)hetAr1 、CH2 (CRx Ry )C(O)OR8 、CH2 (CRx Ry )C(O)雜環基[視情況被一或兩個選自O-(C1 -C6 烷基)與酮基之基團取代]、CH2 CH(CO2 H)-CH2 CH2 NHRa 、hetCyc1 及CH2 hetCyc2 ，其中：Rx 與Ry 係獨立為H、甲基或OMe，n為0或1，hetCyc1 為雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C(O)(C1 -C6 烷基)、(C1 -C6 烷基)OH、C(O)O(C1 -C6 烷基)、C(O)(C1 -C6 烷基)NRc Rd 、C(O)(C1 -C6 烷基)ORc 、C(O)CH2 C(O)(C1 -C6 烷基)、C(O)NRa Rb 、SO2 NRc Re 、 SO2 Rf 、C(=O)CHRg NHC(=O)(C1 -C6 烷基)及C(=O)CH2 OC(=O)-(C1 -C6 烷基)，hetCyc2 為雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、C(O)(C1 -C6 烷基)、C(O)O(C1 -C6 烷基)及酮基，且hetAr1 為視情況被C1 -C6 烷基、OH或CF3 取代之雜芳基環。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為：(i)苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、CN、CF3 、C1 -C6 烷基、NO2 、SO2 (C1 -C6 烷基)、OH、O(C1 -C6 烷基)、CO2 H、CO2 (C1 -C6 烷基)、C(O)雜環基[視情況被C1 -C6 烷基取代]、雜環基及C(O)NR8 R9 ；(ii)具有1-2個氮原子之5-6員雜芳基環；(iii)9-10員雙環狀雜芳基環，具有具有1至2個獨立選自N與S之環原子；(iv)具有至少一個氮原子之5員雜環，其中雜環係為未經取代，或被CO2 -(C1 -C6 烷基)、C(O)NH(C1 -C6 烷基)、C(O)CH2 N(C1 -C6 烷基)2 、C(O)(C1 -C6 烷基)CO2 H或SO2 -(雜芳基)取代；或(v)5-6員飽和或部份不飽和環烷基環。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3 為H、Br、Cl、SR6 、OR6 、芳基、雜芳基或C1 -C6 烷基，其中該芳基係視情況被Cl取代，且該烷基係視情況被C(O)OR8 、NR8 R9 或OR8 取代。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R3 為：(i)S-Vn -芳基，其中n為0，且芳基為苯基，視情況被一 或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、OH、CN、CF3 、CO2 H、O(C1 -C6 烷基)、O(C1 -C6 烷基)CO2 H、O(C1 -C6 烷基)NRa Rb 或O(C1 -C6 烷基)雜環；(ii)S-Vn -芳基，其中n為1，V為視情況被CH2 CH2 NRa Rb 取代之烷基，且芳基為視情況被F、Cl或O(C1 -C6 烷基)取代之苯基；(iii)S-Vn -雜芳基，其中n為1，V為視情況被C1 -C6 烷基取代之C1 -C6 烷基，且雜芳基為5-6員環，具有1-2個獨立選自N、S、O之原子；(iv)S-Vn -雜芳基，其中n為1，V為C1 -C6 烷基，且雜芳基為具有至少一個氮之10-員雙環狀雜芳基；(v)SR6 ，其中R6 為Vn -雜芳基，n為0，且雜芳基為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-3個獨立選自N、S、O之原子，且視情況被一或兩個獨立選自I、Br、C1 -C6 烷基及CO2 H之基團取代；(vi)S-Vn -雜芳基，其中n為0，且雜芳基為5-6員環，具有1-4個獨立選自N與S之原子，及視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、CN、C1 -C6 烷基、O-(C1 -C6 烷基)、(C1 -C6 烷基)NRa Rb 、(C1 -C6 烷基)CN、C(=O)O(C1 -C6 烷基)及CF3 ；(vii)S-CHR6a R6b ，其中R6a 為六氫吡啶基(視情況被C1 -C6 烷基、CO2 -(C1 -C6 烷基)或(C1 -C6 烷基)OH取代)或具有下式之結構與 R6b 為吡啶基、嘧啶基、C(O)O(C1 -C6 烷基)、(C1 -C6 烷基)OH、C(O)NH(C1 -C6 烷基)、C(O)NH-雜環或(C1 -C6 烷基)；(viii)S-環烷基，(ix)S-雜環基，其係視情況被酮基取代；(x)S-(C1 -C6 烷基)C(O)OR8 ；(xi)S-CH2 C(O)-雜環、S-CH2 C(O)-NR8 (C1 -C6 烷基)NRa Rb 、S-CH2 C(O)-NR8 (C1 -C6 烷基)雜環或S-(C1 -C6 烷基)NR8 R9 ；(xii)OH、O-(C1 -C6 烷基)、O-(C1 -C6 烷基)芳基、O-(C1 -C6 烷基)雜環、O-(C1 -C6 烷基)NR8 R9 或O-苯基，其係視情況被Br取代；(xiii)苯基，視情況被Cl取代；(xiv)具有至少一個氮之6-員雜芳基；(xv)C1 -C6 烷基、(C1 -C1 烷基)雜環、(C1 -C1 烷基)雜芳基、(C1 -C1 烷基)OH、(C1 -C1 烷基)CO2 R8 、(C1 -C1 烷基)CO2 (C1 -C1 烷基)、(C1 -C1 烷基)NR8 R9 或(C2 -C6 烯基)CO2 R8 ；或(xvi)Br、Cl或H。
  12. 一種化合物，其選自由以下組成之群：2-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈；4-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈；2-(2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺；3-(4-(甲基磺醯基)苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺； 5-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(苯基硫基)吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-苯基吡啶-2-胺；5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基)吡啶-2-胺；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；N-(5-(環己基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(苄基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-氯基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-乙基噻唑-2-胺；N-(5-氯基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二甲基噻唑-2-胺；N-(5-氯基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-異丁基噻唑-2-胺；4-丁基-N-(5-氯基-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-氯基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-環丙基噻唑-2-胺； 5-(2-甲氧基苄基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-(4-甲氧基苄基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-(2-氯苄基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-苯基乙硫基)吡啶-2-胺；3-(2-氯苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；3-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯；3-(環戊基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-2-胺；5-(3-甲氧基苄基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；3-(環己-2-烯基氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；3-(環戊氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(3-(二甲胺基)丙基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；5-(2-氯苯基硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-醇； N-(5-甲氧基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基)丙酸；3-苄基-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；N-(5-溴基-3-(2-氯苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；3-(5-(2-氯苯基硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；N-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(六氫吡啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯苯基硫基)-5-(3-(二甲基胺基)丙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(2-氯苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(3-氯苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺鹽酸鹽；N-(5-(2-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(3-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻 唑-2-胺；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)酚；2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)醋酸；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；1-(3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)四氫吡咯-1-基)乙酮；1-(3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)四氫吡咯-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-N-異丙基四氫吡咯-1-羧醯胺；N-(5-溴基-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)四氫吡咯-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；5-(2-氟基苄基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)丙基硫基)吡啶-2-胺；2-((6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)吡啶-3-醇；3-(2-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-2-基胺基) 噻唑-4-基)丙酸；4-氯基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸；4-氯基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(苯基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺；4-氯基-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸；4-氯基-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺；N-(3-(2,6-二氯基苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-(萘-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(2-氯基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(3-氯基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(2-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(3-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；3-(5-(2-氯基苯基硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；N-(5-(2,5-二甲基氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺； N-(5-(2,5-二氯基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(2,5-二甲基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-四唑-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；3-(2-氯基苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-5-(苯基硫基)吡啶-2-胺；N-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-]吡啶-3-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；2-(4-甲基-5-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈；3-(6-(4-苯乙基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；3-(6-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；3-(5-(4-氟基苯氧基)-6-(4-苯乙基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；3-(5-(2-氯基苯基硫基)-6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(苯基硫基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯； 4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-((5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；N-(3-(2-氯基苯基硫基)-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯基苯基硫基)-5-(六氫吡啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯基苯基硫基)-5-(3-(二甲基胺基)丙基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)酚；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(3-(2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；2-(3-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯氧基)醋酸；N-(5-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；1-(3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)四氫吡咯-1-基)乙酮； 1-(3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)四氫吡咯-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮；4-(3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)四氫吡咯-1-基)-4-酮基丁酸；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-N-異丙基四氫吡咯-1-羧醯胺；N-(5-溴基-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基)四氫吡咯-3-基氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(2-氯基苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(4-甲基噻唑-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(3-(2-氯基苯基硫基)-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N-(3,5-雙(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；3-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-胺；3-甲基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-(4-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-異丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺；(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基)甲醇；N-(5-(4-(二甲基胺基)丁-1-烯基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；5-(4-(二甲基胺基)丁基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-(2-氯基吡啶-4-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(5-(2-氯基嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺； 5-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺；4-甲基-N-(5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺； N-(5-(2-碘基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(5-(2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(5-(2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；4-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲腈；N-(3-(2-氯基苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-(5-苯氧基-6-(4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈； N-(5-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-(2-碘基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-(苯基硫基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-(5,6,7,8-四氫吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；N-(4-環丙基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-胺；4-異丁基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-環己基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺；3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑 -4-基)丙酸甲酯；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-苯基噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(噻吩-3-基)噻唑-2-胺；4-苯乙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-乙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-異丙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；2-(4-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙醇；1-(4-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-4-苯乙基噻唑 -2-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-3-異丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基)-3-異丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺；4-(5-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-((5-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(2-氯基-5-甲氧基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；(R)-4-甲基-N-(5-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；3-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)丙酸；N-(5-(3,5-二甲基異唑并[4,5-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(3-(苯基硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-(2-(3-(苯基硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸甲酯； 1-(4-(2-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-N-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；2-(二甲基胺基)-1-(4-(2-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；3-(苯基硫基)-N-(3-(六氫吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺；N-(3-(苯基硫基)-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺； 4-(2-(3-(苯基硫基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲酸鈉；3-甲基-7-(6-(4-苯乙基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸；3-甲基-7-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-羧酸；N-(5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(5,6,7,8-四氫吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-胺；1-(4-((5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮； 4-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；N-(5-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基(吡啶-2-基)甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基(吡-2-基)甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基(嘧啶-2-基)甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-((3-氯基吡啶-2-基)(六氫吡啶-4-基)甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(2-(4-異丁基噻唑-2-基胺基)-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺；2-(4-((6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙醇；4-甲基-N-(5-((1-甲基六氫吡啶-4-基)(吡啶-2-基)甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)(吡啶-2-基)甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；1-((6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)四氫吡咯-2-酮；2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)醋酸乙酯； 2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙醇；N-乙基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙醯胺；2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(六氫吡啶-4-基)-1-(四氫吡咯-1-基)乙酮；1-(二氫吲哚-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙酮；1-(7-氮雙環并[2.2.1]庚-7-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙酮；1-(2-甲基六氫吡啶-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙酮*非對映異構物之混合物；2-(4-((6-(4-苯乙基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)(吡啶-2-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙醇；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(吡啶-2-基)乙硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(3-(二甲基胺基)-1-苯基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；5-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-((1,2,4-二唑-3-基)甲基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-((5-甲基異唑-3-基)甲基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2- 基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-((3,5-二甲基異唑-4-基)甲基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；5-((5-氯基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-苯氧基吡啶-2-胺；N-(5-(異喹啉-1-基甲基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(4-((6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺；N-(5-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基硫基)-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(5-((5-甲基異唑-3-基)甲基硫基)-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-((3,5-二甲基異唑-4-基)甲基硫基)-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-1-(四氫吡咯-1-基)乙酮；N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙醯胺；1-(4-甲基六氫吡-1-基)-2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)乙酮；2-(6-(4-甲基噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)乙醯胺；{5-[(1,1-二酮基-六氫-1 λ6 -硫代哌喃-4-基)-吡啶-2-基- 甲基硫基]-3-苯氧基-吡啶-2-基}-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲基硫基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(甲磺醯基)乙基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-苯氧基-5-(1-(六氫吡啶-4-基)乙硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-(苄氧基)-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-(苯基硫基)-5-(2-(六氫吡啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；2,2-二甲基-3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)丙酸；4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-異丁基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；3-異丙基-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺 基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-甲氧基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-2-基硫基)六氫吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；N,N-二甲基-4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧醯胺；N,N-二甲基-4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-磺醯胺；2-甲基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮；3-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；2-酮基-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)醋酸乙酯；4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧醯胺；2-羥基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-酮基-2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基胺基甲酸第三-丁酯；(R)-2-羥基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮； 2-甲基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮；2-胺基-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙醇；4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-磺醯胺；3-(1-(2-胺基乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-N-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；3-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)丙酸甲酯；N-(3-苯氧基-5-(吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；4-(2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈； 2-(2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(5-苯氧基-6-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；N-(3-苯氧基-5-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；N-(3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈；4-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸甲酯；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸； 2-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-5-氟基苯甲酸乙酯；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯甲腈；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-3-氟基苯甲腈；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-3-氯基苯甲腈；3-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氯基苯甲腈；3-甲基-N-(5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)丙酸；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2,2-二甲基丙酸；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-3-甲基丁酸；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)醋酸；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)丙腈；4-苄基-N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺； N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(氯基甲基)噻唑-2-胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-甲基丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-1-(四氫吡咯-1-基)丙-1-酮；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)丙醯胺；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-甲基乙醯胺；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-1-(四氫吡咯-1-基)乙酮；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)乙醯胺； 2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)乙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)-2,2-二甲基丙醯胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-異丙基-1,3,4-二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((5-甲基唑-2-基)甲基)噻唑-2-胺；4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(苯氧基甲基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-((苯基胺基)甲基)噻唑 -2-胺；N-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-二唑-2-胺；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(四氫吡咯-1-基甲基)噻唑-2-胺；5-溴基-3-苯氧基-N-(4-(苯基硫基甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(2-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)乙基)-1,3,4-二唑-2-醇；N-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(4-(2-(5-甲基唑-2-基)乙基)噻唑-2-基)-3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-胺；4-(2-(5-甲基唑-2-基)乙基)-N-(3-苯氧基-5-(六氫吡啶-4-基甲基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；N-(5-溴基-3-(4-氟苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；3-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫 基)苯甲酸甲酯；N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)吡啶-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；5-溴基-3-(4-氟苯基硫基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯；5-溴-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基硫基)吡啶-2-胺；3-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲酸；3-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；(4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯基)(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮；4-(5-溴基-2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；2-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺；(2-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲 酸；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲醯胺；3-(5-溴基-2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-甲基-N-(3-(2-(三氟甲基)苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-甲基-N-(3-(間-甲基苯基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；3-(2-(4-甲基噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)酚；N-(3-(2-氟苯基硫基)-5-(苯基硫基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(3-(2-溴基-5-嗎福啉基苯氧基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基-1-(四氫吡咯-1-基)丙-1-酮；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺；N'-(3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-N,N-二甲基甲腙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2- 甲氧基-2-甲基丙酸；3-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-N2-二甲基丙醯胺；3-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)-1-((R)-3-羥基四氫吡咯-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙-1-酮；1-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)四氫吡咯-2-酮；3-((2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基四氫吡咯-2-酮；3-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)-1-甲基四氫吡咯-2-酮；3-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)四氫吡咯-2-酮；3-((2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)四氫吡咯-2-酮；4-胺基-2-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)丁酸；1-(4-(2-(5-溴基-3-(苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮； 2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-((5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；5-(3-溴基苯氧基)-3-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺；3-(3-甲氧基苯基硫基)-5-苯氧基-N-(3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-胺；1-(3-(5-(3-甲氧基苯基硫基)-6-(3-(四氫呋喃-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)吡啶-3-基氧基)苯基)乙醇；3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)-N-(4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡啶-2-胺；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸酯三氟醋酸鹽；1-(4-(2-(3-(4-氟基-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮； 1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮；1-(4-(2-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(5-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(5-(4-甲氧基嘧啶-2-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；4-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；6-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧 基吡啶-3-基硫基)菸鹼腈；5-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)-3-甲氧基甲基吡啶腈；6-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)吡啶羧酸乙酯；1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(5-(6-溴基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(5-(5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-酮基醋酸乙酯；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸異丙酯；2-(二甲基胺基)-1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并 [3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；N-(1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-1-酮基丙烷-2-基)乙醯胺；N-(2-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-酮基乙基)乙醯胺；4-(1-(2-胺基乙基磺醯基)六氫吡啶-4-基)-N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-磺醯胺2,2,2-三氟醋酸鹽；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧醯胺；4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；N-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基)噻唑-2-胺；1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡 啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；2-(二甲基胺基)-1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異唑并[5,4-b]吡啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧酸甲酯；1-(4-(2-(5-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(4-(2-(5-(5-氯基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-((2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)-3-酮基六氫吡-1-羧酸第三-丁酯；1-((2-(5-溴基-3-(4-氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡-2-酮；1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；4-((2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；4-(2-(5-溴基-3-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4- 基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(5-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；4-((2-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-(2-(3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(5-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；4-((2-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；3-(2-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑 -4-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；3-(5-(5-(4-氰基苯基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-4-基甲基)噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(六氫吡啶-3-基)噻唑-2-胺；N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-3-(四氫吡咯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺；N-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基)-4-(四氫吡咯-3-基)噻唑-2-胺；4-(5-苯氧基-6-(4-(六氫吡啶-4-基甲基)噻唑-2-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(5-苯氧基-6-(3-(四氫吡咯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(5-苯氧基-6-(3-(六氫吡啶-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)吡啶-3-基硫基)苯甲腈；1-(4-((2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)甲基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；1-(3-(5-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶-2-基胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)四氫吡咯-1-基)乙酮；1-(3-(2-(3-苯氧基-5-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶 -2-基胺基)噻唑-4-基)四氫吡咯-1-基)乙酮；4-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-3-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(6-(3-(1-乙醯基四氫吡咯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲腈；4-(6-(4-((1-乙醯基六氫吡啶-4-基)甲基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基吡啶-3-基硫基)苯甲腈；及1-(4-(2-(5-(2-氯基吡啶-4-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)噻唑-4-基)六氫吡啶-1-基)乙酮；或其藥學上可接受之鹽。
  13. 一種組合物，其包含如請求項1-12中任一項之化合物，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係供使用於治療上。
  15. 一種如請求項1-12中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療由於葡萄糖激酶之活性不足所造成或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或症狀。
  16. 一種如請求項1-12中任一項之化合物之用途，其係用於製備在哺乳動物中治療由於葡萄糖激酶之活性不足所造成或其可藉由使葡萄糖激酶活化而被治療之疾病或症狀之藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病或症狀為胰島素依賴性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病。
  18. 一種製備如請求項1之化合物之方法，該方法包括：(a)使下式化合物 與式R1 NH2 化合物，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(b)使下式化合物 與其中X為Cl或Br之式R1 -X化合物，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或(c)關於式I 化合物，其中R1 為 係使下式化合物 與其中X為脫離基之式R13 COCHR12 X化合物，於鹼存在下反應；或(d)關於式I 化合物，其中R1 為 係使下式化合物 與具有下式之化合物 其中R'為C1 -C6 烷基或芳基，視情況被C1 -C6 烷基取代，於鹼存在下反應；(e)關於其中Z為SR6 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 與具有式R6 X之化合物，其中X為脫離基或原子，於鹼存在下反應；(f)關於式I 化合物，其中R1 為 係使具有下式之相應化合物 與具有下式之化合物 在高溫下反應；或g)關於其中Z為CR3 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xa 為脫離基或原子(例如鹵素，譬如Br、Cl或I)，與具有式R3 -Xb 之化合物，其中Xb 為脫離基或原子，於適當鹼存在下反應；或h)關於式I 化合物，其中Z為C-SR6 ，且R6 為烷基、CH2 -芳基、雜芳基或芳基，且其中該R6 基團係視情況經取代，係使具有下式之相應化合物 與具有式R6 -Xc 之化合物，其中Xc 為脫離基或原子，於適當鹼存在下反應；或i)關於其中L為O之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 與具有式R2 -Xd 之化合物，其中Xd 為脫離基或原子，於鹼存在下，或於銅或鈀觸媒存在下反應；或j)關於其中L為O或S之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xe 為脫離基或原子，與具有式R2 LH之化合物，其中L個別為O或S；於鈀觸媒與適當鹼存在下反應；或 k)關於其中L為CH2 之式I 化合物，係使具有下式之相應化合物 其中Xf 為脫離基或原子(例如Cl、Br、I、OTf或乙醯氧基)，於具有式R2 -Zn-Xg 之有機鋅化合物，其中Xg 為鹵化物，與鎳或鈀觸媒存在下反應；且移除一或多個任何保護基，及若需要則形成鹽。
  19. 一種式Ic 化合物 及其鹽，其中：R13 為；A為C(=O)(C1 -C6 烷基)、C(=O)NH2 、C(C=O)NH(C1 -C6 烷基)、C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、C(=O)CH(C1 -C6 烷基)N(C1 -C6 烷基)2 、SO2 (C1 -C6 烷基)、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C6 烷基)、S(C1 -C6 烷基)2 或C(O)CH(CH3 )OH；L為O；D2 為N或CH；R2 為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、F、Br及CF3 ；R3 為SR6 ；R6 為芳基、hetAra 或hetArb ，其中R6 係視情況被一或多個 基團取代，取代基獨立選自C1 -C6 烷基、Br、Cl、CF3 、CN、OR8 及C(=O)OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基；hetAra 為具有1-4個氮原子之5-6員雜芳基環；且hetArb 為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-6個獨立選自N、S、O之原子(其條件是該環未含有O-O鍵結)。
  20. 如請求項19之化合物，其中A為C(=O)(C1 -C6 烷基)。
  21. 如請求項19之化合物，其中A為C(=O)NH2 。
  22. 如請求項19之化合物，其中A為C(=O)NMe2 。
  23. 如請求項19之化合物，其中A為C(=O)CH2 NMe2 。
  24. 如請求項19之化合物，其中A為SO2 Me。
  25. 如請求項19之化合物，其中A為SO2 NH2 。
  26. 2、6及19-25中任一項之化合物，其中R2 係選自以下結構：
  27. 2、6及19-25中任一項之化合物，其中R6 為苯基，視情況被一或兩個獨立選自CN、CF3 及-O(C1 -C6 烷基)之基團取代。
  28. 如請求項27之化合物，其中R3 係選自以下結構：
  29. 2、6及19-25中任一項之化合物，其中R6 為具有1-2個氮原子之5-6員雜芳基環，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Cl、CN、-O(C1 -C6 烷基)、C(=O)O(C1 -C6 烷基)及CF3 。
  30. 如請求項29之化合物，其中R3 係選自以下結構：
  31. 2、6及19-25中任一項之化合物，其中R6 為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-3個獨立選自N、S、O之原子(其條件是該環未含有O-O鍵結)，且視情況被一或兩個獨立選自Br、Cl、C1 -C6 烷基之基團取代。
  32. 如請求項31之化合物，其中R3 係選自以下結構：
  33. 如請求項1或2之化合物，其係排除如請求項19-32之任一項中所述之化合物。
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