JP5450108B2 - グルコキナーゼ活性化剤としての２−アミノピリジン類似体 - Google Patents

グルコキナーゼ活性化剤としての２−アミノピリジン類似体 Download PDF

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Description

本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を調製する方法、および該化合物の治療における使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、グルコキナーゼ活性化が有効である、疾患および障害の治療において有用なある種のグルコキナーゼ活性化剤に関する。
グルコキナーゼ（ヘキソキナーゼＩＶまたはＤ）は、肝臓および膵臓β細胞において、グルコース消費および代謝に関する血糖調節に重要な役割を担う糖分解酵素である。グルコキナーゼは、グルコースセンサーとして働き、血漿グルコースレベルをコントロールする。グルコキナーゼは、血漿グルコースレベルの低下では二重の役目を果たし、肝細胞における酵素のグルコース介在活性化は、肝グルコースの更新およびグリコーゲン合成を促進する一方、膵臓β細胞では、最終的にインスリン分泌を誘発する。これらの作用は両方とも、次に血漿グルコースレベルを減らす。
臨床証拠により、活性が減少および増加したグルコキナーゼ変異体は、それぞれ、若年性糖尿病（ＭＯＤＹ２）および新生児持続性インスリン血性低血糖症（ＰＨＨＩ）に関連していることが示されている。また、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、不適切な低グルコキナーゼ活性を持つことが報告されている。さらに、糖尿病の食餌動物モデルまたは遺伝的動物モデルでは、グルコキナーゼの過剰発現により、疾患における病理学的症状の進行が、予防、軽減され、あるいは逆行する。これらの理由で、グルコキナーゼを活性化する化合物は、製薬業界で探求されてきた。
特に望ましい特性を有するアミノチアゾリルおよびアミノ−１，２，４−チアジアゾリル置換ピリジン化合物を、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピリジン基であって、それぞれ、チアゾールまたはチアジアゾールの４または３位における置換基として、先に記載の基の窒素原子上に特定の置換基を持つ基を選択することによって得ることができることが、ここで発見された。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
一般式Ｉ：

の化合物、またはその塩であって、式中、Ｒ １３ は、構造：

から選択される環であり、
ｎおよびｐは、独立して、１または２であり、ここで、ｎおよびｐの合計は、２または３であり；
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはＭｅであり；
ＭおよびＭ １ は、独立して、Ｈ、ＦまたはＭｅであり；
Ｍ ２ は、ＨまたはＭｅであり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ２ ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 、ＳＯ ２ （１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）フルオロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒ ａ は、Ｈ、ＣＦ ３ 、（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ ２ 、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル） ２ であり；
Ｒ ｂ は、（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ｃ は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ｄ は、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒ ｅ は、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒ ｆ は、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃアルキル）−Ｎ−（１−６Ｃアルキル） ２ であり；
Ｌは、ＯまたはＳであり；
Ｄ ２ は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ２ は、Ａｒ １ 、ｈｅｔＡｒ １ 、ｈｅｔＡｒ ｃ 、ｈｅｔＡｒ ３ 、場合によってはＯＨで置換されたシクロペンチル、またはＮ−アルキル−ピリジノン−５−イルであり；
Ａｒ １ は、場合によっては、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＳＯ ２ Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル） ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ １ 、ＯＲ ８ およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ ８ から独立して選択される１個以上の基で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＡｒ １ は、１〜３個の環窒素原子を有し、場合によっては、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、Ｃｌ、およびＣＦ ３ から独立して選択される１個以上の基で置換された５−６員ヘテロアリール基であり；
ｈｅｔＡｒ ｃ は、１〜２個の環窒素原子を有し、場合によっては環酸素原子を有する、部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６二環式環構造であり；
ｈｅｔＡｒ ３ は、１〜３個の環窒素原子を有する９−１０員二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ ３ は、ＳＲ ６ 、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ またはＯＲ ６ であり；
Ｒ ６ は、アリール、ｈｅｔＡｒ ａ またはｈｅｔＡｒ ｂ であり、ここで、該アリール、ｈｅｔＡｒ ａ およびｈｅｔＡｒ ｂ は、場合によっては、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＯＲ ８ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ８ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル） ２ およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ ２ から独立して選択される１個以上の基で置換され；
またはＲ ６ は、ポリヒドロキシ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）Ｒ ９ 、ＣＨ（Ｒ １１ ）−Ａｒ ５ 、ＣＨ（Ｒ １２ ）−ｈｅｔＡｒ ４ または１〜４個のＯＨで置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＦ ３ であり；
Ａｒ ５ は、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ ４ は、１〜２個の環窒素原子を有する５−６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ ８ は、独立して、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ９ は、Ｈ、ＯＭｅ、−ＣＯ ２ Ｍｅ、ピペリジン−４−イル、またはＮ−アシルピペリジン−４−イルであり；
ｈｅｔＡｒ ａ は、１〜４個の窒素原子を有する５−６員ヘテロアリール環またはＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の原子を有する５員環であり；
ｈｅｔＡｒ ｂ は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環は、Ｏ−Ｏ結合は含まない）であり；および
ｈｅｔＣｙｃ １ およびｈｅｔＣｙｃ ２ は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−７員複素環式環である、
化合物、またはその塩。
（項目２）
Ｒ １３ は、構造：

から選択される環であり；および
Ａｒ １ は、場合によっては、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＳＯ ２ Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル） ２ 、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ １ から独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １３ は、

であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル） ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）Ｎ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル） ２ 、ＳＯ ２ （Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ２ ＮＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、Ｓ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル） ２ またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨであり；
Ｌは、Ｏであり；
Ｄ ２ は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ２ は、場合によっては、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣＦ ３ から独立して選択される１個以上の基で置換されたアリールであり；
Ｒ ３ は、ＳＲ ６ であり；
Ｒ ６ は、アリール、ｈｅｔＡｒ ａ またはｈｅｔＡｒ ｂ であり、ここで、Ｒ ６ は、場合によっては、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＯＲ ８ 、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ ８ から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ ８ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
ｈｅｔＡｒ ａ は、１〜４個の窒素原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり；およびｈｅｔＡｒ ｂ は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環はＯ−Ｏ結合を含まない）である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ ３ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＯ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、ＣＯ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ２ ＮＨ ２、 ＳＯ ２ ＮＭｅ ２ 、ＳＯ ２ ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＳＯ ２ Ｍｅ、（ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、メチルまたはエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ａは、ＳＯ ２ Ｍｅである、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ａは、ＳＯ ２ ＮＨ ２ である、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ は、場合によっては、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＯＲ ８ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ８ 、Ｆ、ＳＯ ２ ＭｅおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル） ２ から独立して選択される１個以上の基で置換されたアリールである、項目１、２または４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ は、構造：

から選択される、項目１、２および４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ は、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール基または１〜２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール基であって、ここで、Ｒ ２ は、場合によっては、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、Ｃｌ、およびＣＦ ３ から独立して選択される１個以上の基で置換されている、項目１または４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ は、シクロペンチルである、項目１、２または４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ は、１〜２個の環窒素原子を有し、場合によっては環酸素原子を有する部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６二環式環構造である、項目１、２または４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ は、ＳＲ ６ である、項目１、２または４〜１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ６ は、場合によっては、ＣＮ、ＣＦ ３ 、および−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）から独立して選択される１または２個の基で置換されたフェニルである、項目３２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ６ は、非置換、またはＣｌ、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ ３ 、および−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）から独立して選択される１または２個の基で置換されたアリールである、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ６ は、非置換、または（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、ＯＲ ８ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ８ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル） ２ およびＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ ２ から独立して選択される１個以上の基で置換されたｈｅｔＡｒ ａ である、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ６ は、非置換、またはＢｒ、Ｃｌ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＯＲ ８ から独立して選択される１または２個の基で置換されたｈｅｔＡｒ ｂ である、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ６ は、ポリヒドロキシ置換（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）Ｒ ９ 、ＣＨ（Ｒ １１ ）−Ａｒ ５ またはＣＨ（Ｒ １２ ）−ｈｅｔＡｒ ４ である、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ３ は、ＯＲ ６ である、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ３ は、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＣＦ ３ から選択される、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ｌは、Ｏである、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
Ｌは、Ｓである、項目１、２または４〜１６のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｄ ２ は、ＣＨである、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｄ ２ は、Ｎである、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
式：

を有する、項目１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ １３ は、

であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ 、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＳＯ ２ Ｍｅ、またはＳＯ ２ ＮＨ ２ であり；
Ｄ ２ は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ２ は、場合によってはＦで置換されたフェニルであり；および
Ｒ ３ は、

から選択される、化合物。
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
（項目３０）
治療における使用のための、項目１〜２８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
（項目３１）
グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼの活性化により治療することができる疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、項目１〜２８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
（項目３２）
グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼの活性化により治療することができる疾患または障害の治療のための項目１〜２８のいずれか１つに記載の式Ｉに記載の化合物。
（項目３３）
グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼの活性化によって治療することができる疾患または障害を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の項目１〜２８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
（項目３４）
項目１の化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）

の対応化合物を、式（ＩＩＩ）

の化合物と、塩基性触媒または金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｂ）式（ＩＶ）

の対応化合物と、式（Ｖ）

（式中、Ｘは、脱離原子または基である）の化合物を、塩基性触媒または金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｃ）式Ｉ（式中、Ｄ ２ はＣＨである）の化合物に関し、式（ＶＩ）

の対応化合物を、式：Ｒ １３ ＣＯＣＨ ２ Ｘ（式中、Ｘは脱離基または原子である）の化合物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｄ）式Ｉ（式中、Ｄ ２ はＮである）の化合物に関し、式（ＶＩＩ）

の対応化合物を、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ’は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである）を有する化合物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）式Ｉ（式中、Ｒ ３ はＳＲ ６ である）の化合物に関し、式（ＩＸ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ６ ＳＨを有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｆ）式Ｉ（式中、Ｒ ３ はＳＲ ６ である）の化合物に関し、式（Ｘ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ６ Ｘ（式中、Ｘは、脱離原子または基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｇ）式（ＸＩ）

（式中、Ｘ ａ は脱離原子または基である）で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ３ −Ｘ ｂ （式中、Ｘ ｂ は、脱離原子または脱離基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｈ）式（ＸＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ６ −Ｘ ｃ （式中、Ｘ ｃ は脱離原子または基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｉ）式Ｉ（式中、ＬはＯである）の化合物に関し、式（ＸＩＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ２ −Ｘ ｄ （式中、Ｘ ｄ は脱離原子または基である）を有する化合物と、塩基の存在下または銅またはパラジウム触媒の存在下で反応させる；または
（ｊ）式（ＸＩＶ）

（式中、Ｘ ｅ は脱離基または原子である）で表わされる対応化合物を、式：Ｒ ２ ＬＨ（式中、ＬはＯまたはＳである）を有する化合物と、パラジウム触媒および適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｋ）式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルである）の化合物に関し、式（ＸＶ）：

で表わされる対応化合物を、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル無水物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｌ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶ）で表わされる対応化合物を、シアン酸カリウムと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｍ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶ）で表わされる対応化合物を、ジメチルカルバミン酸クロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｎ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド塩酸塩と、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｏ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ ２ Ｍｅである）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、メタンスルホニルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｐ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ ２ ＮＨ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、ジメチルスルファモイルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；
（ｑ）式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）

で表わされる対応化合物を、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル無水物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｒ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）で表わされる対応化合物を、シアン酸カリウムと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｓ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）で表わされる対応化合物を、ジメチルカルバミン酸クロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｔ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド塩酸塩と、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｕ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ ２ Ｍｅである）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、メタンスルホニルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ ２ ＮＨ ２ である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、ジメチルスルファモイルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；
（ｗ）式Ｉ（式中、Ｒ ３ はＳＲ ６ であり、Ｒ ６ はＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨである）の化合物に関し、式ＸＶＩ

で表わされる対応化合物を、メチルマグネシウムハライドと反応させる；または
（ｘ）式Ｉ（式中、Ｒ ３ はＳＲ ６ であり、Ｒ ６ はＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨである）の化合物に関し、式ＸＶＩで表わされる対応化合物を還元する；または
（ｙ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＨである）を有する化合物に関し、ＡがＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＯＣ（＝Ｏ）アルキルである対応化合物を加水分解する；または
（ｚ）式Ｉ（式中、ＬはＯである）を有する化合物に関し、式（ＸＩＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：ＨＯ−Ｒ ２ （式中、Ｒ ２ は式Ｉで規定した通りである）を有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；と、
任意の１個または複数の保護基を除去するステップと、所望であれば、塩を形成するステップとを含む、方法。
一態様によれば、本発明は、一般式Ｉ：

の化合物、またはその塩を提供する。
（式中、Ｒ１３は、構造：

から選択される環であり、
ｎおよびｐは、独立して、１または２であり、ここで、ｎおよびｐの合計は、２または３であり；
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはＭｅであり；
ＭおよびＭ１は、独立して、Ｈ、ＦまたはＭｅであり；
Ｍ２は、ＨまたはＭｅであり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ＳＯ２（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）フルオロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒａは、Ｈ、ＣＦ３、（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２であり；
Ｒｂは、（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｃは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｄは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒｅは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｆは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃアルキル）−Ｎ−（１−６Ｃアルキル）２であり；
Ｌは、ＯまたはＳであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒｃ、ｈｅｔＡｒ３、場合によってはＯＨで置換されたシクロペンチル、またはＮ−アルキル−ピリジノン−５−イルであり；
Ａｒ１は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１個以上の基で置換されたアリールであり；
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有し、場合によっては、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の基で置換された５−６員ヘテロアリール基であり；
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、場合によっては環酸素原子を有する、部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６二環式環構造であり；
ｈｅｔＡｒ３は、１〜３個の環窒素原子を有する９−１０員二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ３は、ＳＲ６、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＯＲ６であり；
Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、ここで、該アリール、ｈｅｔＡｒａおよびｈｅｔＡｒｂは、場合によっては、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の基で置換され；
またはＲ６は、ポリヒドロキシ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）Ｒ９、ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ５、ＣＨ（Ｒ１２）−ｈｅｔＡｒ４または１〜４個のＯＨで置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＦ３であり；
Ａｒ５は、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する５−６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、ピペリジン−４−イル、またはＮ−アシルピペリジン−４−イルであり；
ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５−６員ヘテロアリール環またはＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の原子を有する５員環であり；
ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環は、Ｏ−Ｏ結合は含まない）であり；および
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−７員複素環式環である。）
式Ｉのある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ＳＯ２（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。
式Ｉの化合物として、
Ｒ１３は、構造式

から選択される環であり；
ｎおよびｐは、独立して、１または２（ここで、ｎおよびｐの合計は２または３である）であり；
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、またはＭｅであり；
ＭおよびＭ１は、独立して、Ｈ、ＦまたはＭｅであり；
Ｍ２は、ＨまたはＭｅであり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ＳＯ２（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）フルオロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒａは、Ｈ、ＣＦ３、（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２であり；
Ｒｂは、（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｃは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｄは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり；
Ｒｅは、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｆは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃアルキル）−Ｎ−（１−６Ｃアルキル）２であり；
Ｌは、ＯまたはＳであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒｃ、ｈｅｔＡｒ３、場合によってはＯＨで置換されたシクロペンチル、またはＮ−アルキル−ピリジノン−５−イルであり；
Ａｒ１は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有し、場合によっては、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の基で置換された５−６員ヘテロアリール基であり；
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、場合によっては環酸素原子を有する部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６二環式環構造であり；
ｈｅｔＡｒ３は、１〜３個の環窒素原子を有する９−１０員二環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ３は、ＳＲ６、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＯＲ６であり；
Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、ここで、該アリール、ｈｅｔＡｒａおよびｈｅｔＡｒｂは、場合によっては、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の基で置換され、
または、Ｒ６は、ポリヒドロキシ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）Ｒ９、ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ５、ＣＨ（Ｒ１２）−ｈｅｔＡｒ４または１〜４個のＯＨで置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＦ３であり；
Ａｒ５は、場合によっては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する５−６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、ピペリジン−４−イル、またはＮ−アシルピペリジン−４−イルであり；
ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５−６員ヘテロアリール環またはＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の原子を有する５員環であり；
ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環はＯ−Ｏ結合を含まない）であり；および
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−７員複素環式環である化合物が挙げられる。
式Ｉの化合物として、さらに、
Ｒ１３は、

であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｌは、Ｏであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｂｒ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の基で置換されたアリールであり；
Ｒ３は、ＳＲ６であり；
Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、ここで、Ｒ６は、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり；およびｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環はＯ−Ｏ結合を含まない）である化合物も挙げられる。
本明細書で使用される用語「（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃ）アルキル」は、それぞれ、１〜６個の炭素原子または１〜３個の炭素原子の飽和直鎖または分岐状の１価の炭化水素ラジカルを言い、ここで、アルキルラジカルは、場合によっては、独立して、以下に記載する１個以上の置換基で置換されてもよい。例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
一実施形態では、Ｒ１３は、構造：

で表わされる環である。
式ＩのＡ基に関し、ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）Ｒａである。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａはＨ、すなわち、ＡはＣ（＝Ｏ）Ｈである。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａはＣＦ３、すなわち、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ（＝Ｏ）シクロプロピルである。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。Ａ基の特定のものとして、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨおよびＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨが挙げられる。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）である。特定のＡとして、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２、−（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２である。Ａ基の特定のものとして、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
一実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂである。Ａ基の特定のものとして、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２から選択される。
ある実施形態では、Ａは、ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３およびＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
一実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである。一実施形態では、Ｒｃは、水素である。別の実施形態では、Ｒｃは（１−６Ｃアルキル）であり、たとえば、メチルまたはエチルである。一実施形態では、ＲｄはＨである。別の実施形態では、Ｒｄは（１−６Ｃアルキル）、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルである。別の実施形態では、Ｒｄは（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、たとえば、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。Ａ基の特定のものとして、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態では、ＡはＳＯ３Ｈである。
一実施形態では、ＡはＳＯ２ＮＲｅＲｆである。一実施形態では、Ｒｅは水素である。別の実施形態では、Ｒｅは（１−６Ｃアルキル）、たとえばメチルである。一実施形態では、ＲｆはＨである。別の実施形態では、Ｒｆは（１−６Ｃアルキル）、たとえばメチルである。別の実施形態では、Ｒｆは（１−６Ｃアルキル）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２であり、たとえば（１−６Ｃアルキル）ＮＭｅ２、たとえばＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。Ａ基の特定のものとして、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＭｅ２およびＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。Ａ基に関し別の特定のものは、ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態では、ＡはＳＯ２（１−６Ｃアルキル）である。特定の実施形態は、ＳＯ２Ｍｅである。
一実施形態では、Ａは（１−６Ｃ）アルキルである。Ａ基の特定のものとして、メチルおよびエチルが挙げられる。
一実施形態では、Ａは（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。特定のものは、（ＣＨ２）２ＯＨである。
一実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨから選択される。
ある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。特定の実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である。
ある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である。
ある実施形態では、ＡはＳＯ２Ｍｅである。
ある実施形態では、ＡはＳＯ２ＮＨ２である。
ある実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。
式ＩのＢ基に関し、一実施形態では、Ｂは水素である。
別の実施形態では、Ｂはメチルである。
別の実施形態では、ＢはＦである。
別の実施形態では、ＢはＯＨである。
式ＩのＭ基に関し、一実施形態では、Ｍは水素である。
別の実施形態では、Ｍはメチルである。
別の実施形態では、ＭはＦである。
式ＩのＭ１基に関し、一実施形態では、Ｍ１は水素である。
別の実施形態では、Ｍ１はメチルである。
別の実施形態では、Ｍ１はＦである。
式ＩのＭ２基に関し、一実施形態では、Ｍ２は水素である。
別の実施形態では、Ｍ２はメチルである。
特に、以下の構造式で表されるＲ１３基が挙げられる。

式ＩのＲ２基に関し、一実施形態では、Ｒ２は、Ａｒ１であって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、アリールであって、非置換、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
ｈｅｔＣｙｃ１基の例として、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５−７員複素環式環、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ２は、アリールであって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
他の実施形態では、Ｒ２はアリールであり、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、フェニルであって、非置換、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＭｅおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（Ｍｅ）２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
Ｒ２の追加のものとして、場合によっては、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１または２個の基で置換されたフェニルが挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ２は、ナフチルであって、非置換、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＭｅおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（Ｍｅ）２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
Ｒ２の例示的な実施形態として、構造：

が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ２の追加の例として、構造：

が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ２はｈｅｔＡｒ１である。
一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、非置換である。別の実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環窒素原子を有する、場合によっては置換された６員ヘテロアリール基である。ｈｅｔＡｒ１の例として、非置換、または置換ピリジル、ピラジニルおよびピリダジニル基が挙げられる。ある実施形態では、６員ｈｅｔＡｒ１は、非置換、またはメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個以上の基で置換されている。例として、ピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、エチルピリジル、イソプロピルピリジル、クロロピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ヒドロキシメチルピリジル、ヒドロキシエチルピリジル、メチルピラジニルおよびメチルピリダジニルが挙げられる。
ｈｅｔＡｒ１の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
別の実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１〜２個の環窒素原子を有する、場合によっては置換された５員ヘテロアリール基である。例として、ピラゾリルであって、非置換、または１個以上の（１−６Ｃアルキル）基、たとえば１個以上のメチル基で置換されているピラゾリルが挙げられる。
別の実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、１〜３個の環窒素原子を有する、場合によっては置換されている５員ヘテロアリール基である。例として、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。ある実施形態では、５員ｈｅｔＡｒ１は、非置換、または（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｃｌ、または（１−３Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の基、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１個以上の基で置換されている。
ｈｅｔＡｒ１の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
ｈｅｔＡｒ１の追加のものとして、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒｃであって、該ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有し、場合によっては環酸素原子を有する部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６二環式環構造である。そのような環構造の例として、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、および１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾリル環が挙げられる。ｈｅｔＡｒｃの特定の例として、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ３であって、該ｈｅｔＡｒ３は、１〜３個の環窒素原子を有する、９−１０員二環式ヘテロアリール環である。そのような環構造の例として、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル環が挙げられる。ｈｅｔＡｒ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
ｈｅｔＡｒ３の追加のものは、構造：

である。
一実施形態では、Ｒ２はシクロペンチルである。別の実施形態では、Ｒ２はＯＨで置換されたシクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ２は、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イルである。
式ＩのＲ３基に関し、ある実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、Ｒ６はアリールである。
ある実施形態では、Ｒ６で表わされるアリール基は、非置換である。他の実施形態では、該アリール基は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。ある実施形態では、該アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１または２個の基で置換されている。ｈｅｔＣｙｃ２基の例として、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５−７員複素環式環、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル環が挙げられる。
他の実施形態では、アリール基は、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１または２個の基で置換されている。
特定の実施形態では、アリール基は、場合によっては置換されたフェニルである。
−Ｓ−アリールで表わされる場合のＲ３の例示的な実施形態として、フェニルチオ、（クロロフェニル）チオ、（フルオロフェニル）チオ、（メチルフェニル）チオ、（トリフルオロメチルフェニル）チオ、（ジメチルフェニル）チオ、（シアノトリフルオロメチルフェニル）チオ、（シアノフェニル）チオ、および（メトキシフェニル）チオが挙げられる。
Ｓ−アリールで表わされる場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
Ｓ−アリールで表わされる場合のＲ３の追加のものとして、構造：

が挙げられる。
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒａであり、ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子有するまたはＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の原子を有する、場合によっては置換された５−６員ヘテロアリール環である。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒａであり、ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する、５−６員ヘテロアリール環である。特定の例では、ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の窒素原子を有する５−６員環である。例として、ピリジルおよびピリミジル環が挙げられる。
他の実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、１〜３個の環窒素原子を有する５員環である。例として、ピロリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル環が挙げられる。他の実施形態では、ｈｅｔＡｒａはチアゾリル環である。
ある実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、非置換である。他の実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
ｈｅｔＡｒａの置換基の特定の例として、メチル、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ（Ｍｅ）２、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２が挙げられる。
他の実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびＣＦ３から独立して選択される１または２個の基で置換されている。
Ｓ−ｈｅｔＡｒａで表わされる場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
Ｓ−ｈｅｔＡｒａで表わされる場合のＲ３の追加のものとして、構造：

が挙げられる。
Ｓ−ｈｅｔＡｒａで表わされる場合のＲ３の追加のものとして、構造：

が挙げられる。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒｂであり、ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択された２〜６個のヘテロ原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環（ただし、該環はＯ−Ｏ結合を含まない）である。特定の実施形態では、ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜３個のヘテロ原子を有する９−１０員二環式ヘテロ芳香族環である。例として、５，６および６，６縮合ヘテロアリール環が挙げられる。特定の例として、チエノピリジル、チエノピリミジル、イソオキサゾロピリジルおよびピラゾロピリミジル環が挙げられる。
ｈｅｔＡｒｂの追加の例として、イミダゾピリジン環が挙げられる。
ある実施形態では、ｈｅｔＡｒｂは、非置換である。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒｂは、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。特定の実施形態では、ｈｅｒＡｒａは、場合によっては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＯＲ８から独立して選択される１または２個の基で置換されている。特定の置換基として、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｍｅ、およびＯＭｅが挙げられる。
他の実施形態では、ｈｅｔＡｒｂは、Ｂｒ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１または２個の基で置換されている。
Ｓ−ｈｅｔＡｒｂで表わされている場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
Ｓ−ｈｅｔＡｒｂで表わされている場合のＲ３の追加のものとして、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）ＯＨまたはポリヒドロキシ置換（１−６Ｃアルキル）である。ポリヒドロキシ置換アルキル基の例として、２〜３個の水酸基で置換された１−６Ｃアルキル基があげられる。Ｒ３の特定のものとして、構造：

で表わされる基が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６は１〜４個のＯＨ基、たとえば１〜２個のＯＨ基で置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルである。
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６はＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ５である。ある実施形態では、Ｒ１１はＨである。ある実施形態では、Ｒ１１は（１−６Ｃ）アルキル、たとえば（１−３Ｃアルキル）、たとえばメチルである。Ｒ１１の特定のものは、メチルである。ある実施形態では、Ｒ１１は（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ１１はＣＨ２ＯＨである。ある実施形態では、Ａｒ５は、非置換フェニルである。他の実施形態では、Ａｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルである。Ｓ−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ５で表わされる場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３は、ＳＲ６であって、ここで、Ｒ６はＣＨ（Ｒ１２）−ｈｅｔＡｒ４である。ある実施形態では、Ｒ１２はＨである。ある実施形態では、Ｒ１２は（１−６Ｃ）アルキル、たとえば（１−３Ｃアルキル）、たとえばメチルである。Ｒ１２の特定のものは、メチルである。ある実施形態では、Ｒ１２は（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ１２はＣＨ２ＯＨである。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ４はピリジルである。他の実施形態では、ｈｅｔＡｒ４はピリミジルである。Ｓ−ＣＨ（Ｒ１２）−ｈｅｔＡｒ４で表わされる場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ３はＳＲ６であって、ここで、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）Ｒ９である。式Ｉの他の実施形態では、Ｒ３はＳＲ６であって、ここで、Ｒ６は（１−３Ｃアルキル）Ｒ９である。特定の例として、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ３はＯＲ６である。
ある実施形態では、Ｒ３はＯＲ６であって、ここで、Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、該アリール、ｈｅｔＡｒａおよびｈｅｔＡｒｂは、場合によっては、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１個以上の基で置換されている。
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ３はＯＲ６であり、Ｒ６はアリールである。ある実施形態では、該アリール基は、非置換フェニルである。他の実施形態では、該アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（１−６Ｃアルキル）および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１個以上の基で置換されたフェニルである。ある実施形態では、該フェニル基は、場合によっては、ＣｌまたはＣＨ２ＯＨで置換されている。ＯＲ６で表わされる場合のＲ３の特定のものとして、構造：

が挙げられる。
式Ｉの他の実施形態では、Ｒ３はＯＲ６であり、Ｒ６は、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂである。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の環窒素を有する６員ヘテロアリール、たとえばピリジルである。ある実施形態では、該ｈｅｔＡｒａは非置換である。他の実施形態では、ｈｅｔＡｒａは、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の基、たとえば１個以上のメチル基で置換されている。特定のものとして、構造：

が挙げられる。
ある実施形態では、Ｒ３は、ＯＲ６であって、ここで、Ｒ６は、ポリヒドロキシ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）Ｒ９、ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ５、ＣＨ（Ｒ１２）−ｈｅｔＡｒ４または１〜４個のＯＨで置換された（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、式中、Ｒ９、Ｒ１１、Ａｒ５、Ｒ１２、およびｈｅｔＡｒ４は、先に規定した通りである。
ある実施形態では、Ｒ３はＯＲ６であって、ここで、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）Ｒ９である。特定の実施形態では、Ｒ６はＯＭｅである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＢｒである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＣｌである。
式Ｉのある実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
式Ｉの一実施形態では、ＬはＯである。
式Ｉの一実施形態では、ＬはＳである。
式Ｉの一実施形態では、Ｄ２はＣＨである。
式Ｉの一実施形態では、Ｄ２はＮである。
式Ｉの化合物は、式Ｉｄ

の化合物およびその塩も含む。
（式中、
Ｒ１３は、

であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、場合によってはＦで置換されたフェニルであり；および
Ｒ３は、

から選択される。）
式Ｉｄのある実施形態では、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
式Ｉｄのある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｉｄのある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である。
式Ｉｄのある実施形態では、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である。
式Ｉｄのある実施形態では、ＡはＳＯ２Ｍｅである。
式Ｉｄのある実施形態では、ＡはＳＯ２ＮＨ２である。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｄ２はＮである。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｄ２はＣＨである。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｒ２はフルオロフェニルである。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｒ３は

である。
式Ｉｄのある実施形態では、Ｒ３は

である。
式Ｉｄの化合物は、薬物動態特性を改善すること、たとえば、発現の増加（すなわち、時間の経過とともに、親化合物の血中濃度が増加）することが発見されている。
本発明によるある化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものもあり、したがって、ラセミ混合物のような異性体の混合物で、または鏡像異性体的に純粋な形態で製造および単離してもよいことは、理解されるであろう。
さらに、式Ｉの化合物またはそれらの塩類は、溶媒和物の形態で単離されるものもあり、したがって、そのような溶媒和物は、いかなるものも、本発明の範囲に包含されることも理解されるであろう。
式Ｉの化合物は、その医薬的に許容しうる塩を含む。さらに、式Ｉの化合物は、該化合物の他の塩類であって、必ずしも医薬的に許容しうる塩ではなく、式Ｉの化合物の製造および／または精製、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離用の中間体として有用であるものも含む。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載の観点から、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般的に、商業的な供給業者、たとえば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して簡単に製造される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、補遺を含むに一般的に記載されている方法によって製造）。
説明のために、スキームＡ〜Ｑに、本発明の化合物および重要な中間体を製造する一般的方法を示す。個々の反応ステップの詳細な記載については、以下の実施例の項を参照のこと。
スキームＡ

スキームＡは、式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示す。化合物（３Ａ）を製造するため、２−アミノヘテロ環（１）を、ベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、ベンゾイルチオウレア中間体を得、これを、エタノール（これに限定されない）のような適切な溶剤中で、炭酸カリウム（これに限定されない）のような塩基を用いて加水分解し、チオウレア（２）を得る。あるいは、アミノヘテロ環（１）を、酸の存在下、無機またはアンモニウムイソチオシアネートで、たとえば、Ｍｅｃｋｌｅｒ手法により処理し、１ステップでチオウレア（２）を得ることができる。トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＤＢＵ、アルカリ炭酸塩、水酸化ナトリウム、その他のような適切な塩基、およびエタノールのような適切な溶剤中で、チオウレア（２）を、α−ハロケトン：Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ３（式中Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）で処理することにより、チアゾール（３Ａ）を得る。所望のα−ハロケトン：Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘが市販されていない場合は、当業者に公知の種々の方法によって、製造することができる。たとえば、市販のまたは簡単に合成されたメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７０）５６１１−５６１５；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９４６）１３−１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）２９４３−２９６４）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化、またはβ−ケトエステルのハロゲン化次いで脱カルボキシル化が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームＢ

スキームＢは、式Ｉの化合物を製造する代替方法を示す。スキームＢによれば、ヒドロキシル化ヘテロアリールハライド（５）（市販されていない場合）は、ヘテロアリールハライド（４）から、１）ＬＤＡまたは他の適切な塩基で、オルソメタル化し、２）Ｂ（ＯＲ）３を反応させることにより、該アニオンをボロン酸エステルに変換し、３）ボロン酸エステルを、Ｎ−メチルモルホリンオキシドまたは過酸化水素のような適切な酸化剤で酸化することによって製造することができる。また、オルソメタル化物は、酸性処理時に（ＴＭＳＯ）２でクエンチし、ヒドロキシル化物（５）を直接得ることができる。ヒドロキシル化ヘテロ芳香族化合物（５）は、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム（これらに限定されない）のような塩基の存在下、ＤＭＦ（これに限定されない）のような適切な溶剤中で、Ｒ２Ｘを用いアルキル化し、化合物（６）を得ることができる。化合物（６）は、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類似法によるこの変換反応の例に関しては、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２を参照）、またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンを用いる処理、またはアンモニア（またはＮＨ２ＰＧ（式中、ＰＧは保護基））の存在下で加熱することにより、化合物（７）に変換することができる。
化合物（７）は、塩基触媒または金属（たとえば銅またはパラジウム）触媒の存在下、ハロ置換チアゾールまたはハロ置換チアジアゾールで反応させ、式Ｉの化合物（３）に変換することができる。あるいは、化合物（６）は、塩基触媒反応、または銅またはパラジウム触媒反応、たとえばＢｕｃｈｗａｌｄ反応により、アミノ置換チアゾールまたはアミノ置換チアジアゾールを用いた処理で、式Ｉの化合物（３）に直接変換することができる。
スキームＣ

スキームＣでは、スキームＢで示した式Ｉの化合物の製造における使用に適切な２−アミノチアゾールおよび２−ハロチアゾール中間体（８）および（９）を、それぞれ、調製する方法を示す。スキームＣによれば、α−ハロケトン：Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘを、ＤＭＦまたはエタノールのような適正な溶剤中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、チオウレアを用いて処理し、アミノチアゾール（８）を得ることができる。アミノチアゾール（８）は、酸中の亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソブチルによる処理（これらに限定されない）を始めとする数多くの方法によりジアゾニウム塩中間体に変換することができる。その場で、ジアゾニウム塩をＣｕ（Ｘ１）２（ここで、（Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒ））またはＨＢｒで処理することにより、対応する２−ハロチアゾール（９）を得る。あるいは、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成方法を使用し、α−ハロケトン：Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘを、ＫＳＣＮ、次いでＨＸ（式中、ＸはＣｌまたはＢｒ）で処理することにより、２−ハロチアゾール（９）を得ることができる。２−ハロチアゾール化合物（８）および（９）は、スキームＢで示す方法により、化合物（３Ａ）に変換することができる。
スキームＤ

スキームＤは、スキームＢで示した式Ｉの化合物の製造における使用に適切な５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、および５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１５）および（１６）を、それぞれ、調製する方法を示す。スキームＤによれば、第一アミド（１４）を、メタノールまたはエタノールのような適正な溶剤中で、ＫＳＣＮとともに加熱することにより、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１５）に変換することができる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９８２）３２，２８５）。化合物（１５）のジアゾニウム塩の形成、次いでその場でジアゾニウム塩をＣｕＣｌ２で処理することによって、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る。また、対応するブロモ誘導体は、ＣｕＢｒ２を使用することによっても合成することができる。あるいは、アミジン（１７）と、パークロロメチルメルカプタンとの反応により、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を得る（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）１１、５５２９−５５３７）。中間体（１５）および（１６）は、スキームＢに示される方法によって、式Ｉの化合物（３Ｃ）に変換することができる。
スキームＥ

スキームＥは、式Ｉの化合物（３Ｇ）を製造する代替方法を示す。スキームＥによれば、ハロ置換複素環（２８）（スキームＡまたはＢの方法によって製造）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、先ず、適正な量のメチルリチウム溶液で処理して交換性プロトン（複数を含む）を除去し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬、あるいはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドのようなグリニヤール試薬で処理し、メタル交換反応を行う。次いで、得られたアニオンを求電子試薬でクエンチし、化合物（３Ｇ）を得る。
スキームＦ

スキームＦは、ハロ置換複素環（２８）から、式Ｉの化合物（３Ｈ）を調製する方法を示す。スキームＦによれば、スキームＡまたはＢの方法で製造したハロ置換複素環（２８）を、数種の手順のうちの１つによって、チオール（２９）に変換することができる。１つの方法によれば、ハロ置換複素環（２８）を、先ず、適正な量のメチルリチウム溶液で処理し、交換可能なプロトン（複数を含む）を除去し、次いでｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬、またはｉ−ＰｒＭｇ−ハライドのようなグリニヤール試薬を用い、メタル交換する。次いで、得られたアニオンをイオウ元素でクエンチし、対応するメルカプト置換化合物（２９）を形成する。あるいは、ハライド（２８）を、Ｐｄが介在する条件下で、カリウムトリイソプロピルシランチオネート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３２２５−３２２６）を利用して、チオール（２９）に変換することができる。該チオールは、標準の反応条件を使用し、種々の求電子試薬と反応させることにより、対応する式Ｉのエーテル（３Ｈ）を得ることができる。適切な求電子試薬として、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジン、４−ハロピリミジン、アリールハライドおよびヘテロアリールハライド（これらに限定されない）のような活性化ヘテロアリールハライドが挙げられるが、これらに限定されない。
スキームＧ

スキームＧは、リンカーＬ（式中、ＬはＯである）を、核複素環に付加し、式Ｉ（式中、Ｒ３はＢｒである）の化合物（３Ｉ）を得る方法を示す。スキームＧによれば、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３０）を、ＤＭＦまたはエタノールのような適切な溶剤中、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨのような適切な塩基の存在下で、Ｒ２ＬＨ（式中、ＬはＯまたはＳである）と反応させ、化合物（３１）を位置選択的に得る。化合物（３１）は、スキームＡまたはＢの方法により、式Ｉの化合物（３Ｉ）に変換することができる。化合物（３Ｉ）は、スキームＥまたはＦで示される方法により、さらに５−置換された式Ｉの化合物に変換することができる。
スキームＨ

スキームＨは、リンカーＯＲ２を核複素環に付加し、式Ｉの化合物（３）を得る代替方法を示す。スキームＨによれば、スキームＡまたはＢの方法によって製造したベンジルエーテル（３２）を、たとえば強酸（たとえば、６ＮのＨＣｌ）による加水分解、または水素化（たとえば、金属触媒存在下でのＨ２またはギ酸アンモニウム）により、ヒドロキシル置換複素環（３３）に変換することができる。ヒドロキシル化複素環（３３）を、ＤＭＦ（これに限定されない）のような適切な溶剤中、炭酸セシウム（これに限定されない）のような塩基の存在下、Ｒ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＲ３（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル）である）を用いアルキル化し、あるいは銅またはパラジウム触媒反応（すなわち、Ｕｌｌｍａｎ反応）により、式Ｉの化合物（３）を得る。
スキームＩ

スキームＩは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を製造する代替方法を示す。スキームＩによれば、２−アミノピリジン（３８）を、ＮＢＳのような適切な臭素化剤または臭素を用い、位置選択的に臭素化し、化合物（３９）を得る。臭素化化合物は、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適切な溶剤中、金属触媒（すなわち、ＣｕＩまたはＰｄ ２ ｄｂａ ３ ）存在下での適切な塩基、たとえば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、Ｒ２ＬＨ（式中、ＬはＯである）と反応させることにより、化合物（４０）に変換することができる。塩素化生成物（４０）は、スキームＡまたはＢの方法により、化合物（４１）に変換することができる。化合物（４１）は、スキームＥまたはＦの方法により、式Ｉの５置換化合物（３Ｌ）に変換することができる。あるいは、塩素化２−アミノピリジン（４０）は、スキームＥまたはＦの方法により、５置換化合物（４２）に変換することができ、次いでスキームＡまたはＢの方法により、チアゾリルまたはチアジアゾリル基を化合物（４２）に加えることにより化合物（３Ｌ）を得ることができる。
スキームＪ

スキームＪは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を製造する代替方法を示す。スキームＪによれば、化合物（４３）を、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、金属触媒（すなわち、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）とともにあるいはなしで、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、Ｒ２ＬＨ（式中、ＬはＯである）と反応させ、化合物（４４）（ここで、ＬはＯである）を得る。
次いで、２−アミノピリジン（４４）を、ＮＢＳのような適切な臭素化剤または臭素で位置選択的に臭素化し、化合物（４５）を得る。臭素化生成物（４５）は、スキームＡまたはＢの方法により、化合物（４６）に変換することができる。化合物（４６）は、スキームＥまたはＦの方法により、式Ｉの５置換化合物（３Ｌ）に変換することができる。あるいは、臭素化２−アミノピリジン（４５）は、スキームＥまたはＦの方法により、５置換化合物（４７）に変換することができ、次いでスキームＡまたはＢの方法により、チアゾリルまたはチアジアゾリル基を化合物（４７）に付加し、化合物（３Ｌ）を得ることができる。
スキームＫ

スキームＫは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を製造する代替方法を示す。スキームＫによれば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、金属触媒（たとえば、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）とともにあるいはなしで、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、化合物（４８）（市販されていない場合、市販のアミノピリジンから、位置選択的臭素化によって製造することができる）を、文献で周知の手順に従って、Ｒ６ＳＨを使用するイプソ置き換え、またはＲ６ＳＨを用いるＢｕｃｈｗａｌｄチオエーテル形成、その他のような方法によって反応させることにより、化合物（４９）を得る。次いで、２−アミノピリジン（４９）を、ＮＢＳのような適切な臭素化剤または臭素で位置選択的に臭素化して、化合物（５０）を得る。臭素化生成物（５０）は、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（５１）に変換することができる。化合物（５１）は、Ｒ２ＯＨを用いるＢｕｃｈｗａｌｄエーテル形成によって、式Ｉの５置換化合物（３Ｌ）に変換することができる。あるいは、臭素化２−アミノピリジン（５０）を、先ず、Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学により化合物（５２）に変換し、化合物（５２）をスキームＡまたはＢの方法により化合物（３Ｌ）に変換することができる。
スキームＬ

スキームＬは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を製造する代替方法を示す。金属触媒とともにあるいはなしで、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、化合物（５３）をＲ２Ｘで処理して化合物５４を得る。続いて、化合物（５４）を位置選択的に臭素化し、化合物（５５）を得ることができる。この化合物は、スキームＥまたはＦで記載した方法により化合物（５６）に変換することができる。次いで、化合物（５６）を、スキームＡまたはＢで見られる手順により化合物（３Ｌ）に変換する。あるいは、化合物（５５）を、スキームＡまたはＢで見られる手順により化合物（５７）に変換し、次いで、スキームＥまたはＦに見られる手順により化合物（３Ｌ）に変換することができる。
スキームＭ

スキームＭは、式３Ｃ（式中、Ｄ２はＮである）の化合物を製造する代替方法を示す。アルデヒド（７９）からオキシム（８０）を形成し、これを、ＤＭＦのような適切な溶剤中で、Ｎ−クロロスクシンイミドで塩素化し、化合物（８１）を製造する。化合物（８１）は、トリエチルアミン（これに限定されない）のような塩基の存在下、式：Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（たとえば、メチル）またはＣ １ −Ｃ ６ アルキルで場合によっては置換されるアリール（たとえば、トリル）である）で表わされる塩化スルホニルでスルホニル化し、化合物（８２）を得る（たとえば、Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｌ．米国特許第３，９８３，２４６号参照）。アセトニトリルのような適切な溶剤中、ピリジン（これに限定されない）のような塩基の存在下、化合物（８２）を、ＮａＮＣＳのようなチオシアネート塩で反応させ、活性化中間体（８３）を得る（たとえば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ、Ｋ．，ＪＰ２００１０８１０８４参照）。中間体（８３）を、適切なアミノヘテロ環（７）と反応させ、式Ｉの構造式（３Ｃ）の化合物を得ることができる。
スキームＮ

スキームＮは、式Ｉの化合物を構築する代替の方法を示す。市販の２−シアノピリジン（８４）から出発して、ＤＭＦのような適切な溶剤中、式：Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムのような適正な塩基で選択的求核置き換えを行い、化合物（８５）を得ることができる。式：Ｒ６ＳＨで表わされる第二求核試薬を、類似する条件下で添加し、官能化された２−シアノピリジン（８６）を得る。ニトリルの加水分解は多くの条件下で起こりうるが、好ましくは水性エタノール中のＮａＯＨを用い、ピコリネート（８７）を得る。適正なアルコールの存在下、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移により、カルバメート（８８）を得る。該カルバメートは、先のステップで使用されたアルコールに依存する種々の条件を使用して除去することができ、２−アミノピリジン（８９）を得る。スキームＡまたはＢで概説した手順を用い、式Ｉの化合物（９０）を、化合物（８９）から合成することができる。
スキームＯ

スキームＯは、式Ｉの化合物を構築する別の代替方法を示す。市販の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（８４）から出発して、ＤＭＦのような適切な溶剤中、式：Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムのような適正な塩基で選択的求核置き換えを行い、化合物（８５）を得ることができる。類似の条件下で、式：Ｒ６ＬＨで表わされる第二求核試薬を添加し、官能化された２−シアノピリジン（８６）を得る。ニトリルのアミド（９１）への加水分解は、標準の条件下、たとえば、濃Ｈ２ＳＯ４で起こりうる。（９１）をアミノピリジン（９２）へ変換するＨｏｆｍａｎｎ反応は、標準の条件下、たとえば、ＮａＯＢｒを用いて起こりうる。スキームＡ、ＢまたはＭで概説した手順を用い、式Ｉの化合物（９３）を、化合物（９２）から合成することができる。
スキームＰ

スキームＰは、式Ｉの化合物を構築する代替方法を示す。市販の置換ピリジン（９４）（ここで、ＸはＢｒまたはＣｌである）から出発して、ＤＭＦのような適切な溶剤中、式Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムのような適正な塩基を用いて選択的求核置き換えを行い、化合物（９５）を得ることができる。ニトリルからアミド（９６）への加水分解は、標準的な条件、たとえば、濃Ｈ２ＳＯ４で起こりうる。（９６）をアミノピリジン（９７）に変換するＨｏｆｍａｎｎ反応は、標準の条件下、たとえば、ＮａＯＢｒを用いて起こりうる。スキームＡ、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＭで概説した手順を用いて、式Ｉの化合物（９７）を、化合物（９８）から合成することができる。
スキームＱ

スキームＱは、式Ｉの（式中、Ｒ３はＣＦ３である）の化合物（１０５）を合成する方法を示す。２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９９）を、ＤＭＡＰ、次いでＮａＣＮのようなシアン化合物源と反応させ、シアノピリジン（１００）を得る。塩素を、ＤＭＦのような適切な溶剤中、式：Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムのような適正な塩基を用いて、求核置き換えを行うことにより、化合物（１０１）を得る。スキームＮまたはＭの経路を利用して、シアノピリジン（１０１）を、アミノピリジン（１０３）に変換することができる。スキームＡ、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＭで概説した手順を用い、式Ｉの化合物（１０３）を、化合物（１０３）から合成することができる。
したがって、本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）

の対応化合物を、式（ＩＩＩ）

の化合物と、塩基性触媒または金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｂ）式（ＩＶ）

の対応化合物と、式（Ｖ）

（式中、Ｘは、脱離原子または基である）の化合物を、塩基性触媒または金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｃ）式Ｉ（式中、Ｄ２はＣＨである）の化合物に関し、式（ＶＩ）

の対応化合物を、式：Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは脱離基または原子である）の化合物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｄ）式Ｉ（式中、Ｄ２はＮである）の化合物に関し、式（ＶＩＩ）

の対応化合物を、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアリールである）を有する化合物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）式Ｉ（式中、Ｒ３はＳＲ６である）の化合物に関し、式（ＩＸ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ６ＳＨを有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｆ）式（Ｘ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ６Ｘ（式中、Ｘは、脱離原子または基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｇ）式（ＸＩ）

（式中、Ｘａは脱離原子または基である）で表わされる対応化合物を、式：Ｒ３−Ｘｂ（式中、Ｘｂは、脱離原子または脱離基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｈ）式（ＸＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ６−Ｘｃ（式中、Ｘｃは脱離原子または基である）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｉ）式（ＸＩＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：Ｒ２−Ｘｄ（式中、Ｘｄは脱離原子または基である）を有する化合物と、塩基の存在下または銅またはパラジウム触媒の存在下で反応させる；または
（ｊ）式（ＸＩＶ）

（式中、Ｘｅは脱離基または原子である）で表わされる対応化合物を、式：Ｒ２ＬＨ（式中、ＬはＯまたはＳである）を有する化合物と、パラジウム触媒および適切な塩基の存在下で反応させる；または
（ｋ）式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物に関し、式（ＸＶ）：

で表わされる対応化合物を、Ｃ１−Ｃ６アルキル無水物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｌ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である）の化合物に関し、式（ＸＶ）で表わされる対応化合物を、シアン酸カリウムと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｍ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である）の化合物に関し、式（ＸＶ）で表わされる対応化合物を、ジメチルカルバミン酸クロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｎ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド塩酸塩と、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｏ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ２Ｍｅである）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、メタンスルホニルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｐ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ２ＮＨ２である）の化合物に関し、式（ＸＶ）を有する化合物を、ジメチルスルファモイルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；
（ｑ）式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）

で表わされる対応化合物を、Ｃ１−Ｃ６アルキル無水物と、塩基の存在下で反応させる；または
（ｒ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）で表わされる対応化合物を、シアン酸カリウムと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｓ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）で表わされる対応化合物を、ジメチルカルバミン酸クロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｔ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド塩酸塩と、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｕ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ２Ｍｅである）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、メタンスルホニルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；または
（ｖ）式Ｉ（式中、ＡはＳＯ２ＮＨ２である）の化合物に関し、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）を有する化合物を、ジメチルスルファモイルクロリドと、第三アミン塩基の存在下で反応させる；
（ｗ）式Ｉ（式中、Ｒ３はＳＲ６であり、Ｒ６はＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである）の化合物に関し、式ＸＶＩ

で表わされる対応化合物を、メチルマグネシウムハライドと反応させる；または
（ｘ）式Ｉ（式中、Ｒ３はＳＲ６であり、Ｒ６はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）の化合物に関し、式ＸＶＩで表わされる対応化合物を還元する；または
（ｙ）式Ｉ（式中、ＡはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨである）を有する化合物に関し、対応化合物であって、ＡがＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）アルキルである化合物を加水分解する；または
（ｚ）式Ｉ（式中、ＬはＯである）を有する化合物に関し、式（ＸＩＩＩ）

で表わされる対応化合物を、式：ＨＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２は式Ｉで規定した通りである）を有する化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させるステップ；と、
任意の１個または複数の保護基を除去するステップと、所望であれば、塩を形成するステップとを含む方法を提供する。
方法（ｂ）に関し、Ｘは、脱離原子（たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ）または脱離基（たとえば、ＯＴｓまたはＯＴｆ）でも可能である。
方法（ｃ）に関し、Ｘは、脱離基（たとえば、ＯＴｓまたはＮＲ３（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである））、または脱離原子（たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でも可能である。
方法（ｅ）に関し、適切な塩基としては、たとえば、メチルリチウム、ブチルリチウム、またはこれらの混合物のようなアルキルリチウム塩基でもよい。
方法（ｆ）に関し、Ｘは、ハロゲン（たとえば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）のような脱離原子、またはスルホネート（たとえば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）のような脱離基でも可能である。適切な塩基としては、たとえば、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドでもよい。
方法（ｇ）に関し、Ｘａは、脱離原子、たとえば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩのようなハロゲンでもよく、Ｘｂは、ハロゲン（たとえば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）のような脱離原子、またはスルホネート（たとえば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）のような脱離基でもよい。適切な塩基としては、たとえば、メチルリチウム、ブチルリチウム、またはこれらの組合せのようなアルキルリチウムでもよい。
方法（ｈ）に関し、Ｘｃは、ハロゲン（たとえば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）のような脱離原子、またはスルホネート（たとえば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）のような脱離基でもよい。
方法（ｉ）に関し、Ｘｄは、脱離基または原子、たとえば、ＣｌまたはＢｒのようなハロゲン、またはトリフラートまたはトシレート基でもよい。適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、たとえばＣｓＣＯ３が挙げられる。
方法（ｊ）に関して、Ｘｅは、スルホネート（たとえば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）のような脱離基、またはハロゲン（たとえば、Ｂｒ、Ｉ）のような脱離原子でもよい。適切なパラジウム触媒として、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および適切なリガンドが挙げられる。適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、またはアルコキシド、たとえば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＯｔ−Ｂｕが挙げられる。適切な溶剤として、トルエンが挙げられる。反応は、周辺温度から１００℃の範囲の温度で従来どおり行う。
方法（ｋ）〜（ｖ）に関し、適切な塩基として、第三アミン塩基、たとえば、ピリジンまたはトリエチルアミンが挙げられる。
方法（ｗ）に関し、適切なメチルマグネシウムハライドとして、メチルマグネシウムブロミドが挙げられる。
方法（ｘ）に関し、適切な還元剤として、リチウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、またはこれらの混合物が挙げられる。
方法（ｙ）に関し、エステルは、塩基性条件の下で適切に加水分解される。適切な塩基として、炭酸カリウムのような金属炭酸塩が挙げられる。
方法（ｚ）に関し、カップリング試薬は、当業者に公知のいかなる適切な試薬（複数を含む）でよく、たとえば、ＰＰｈ３と組合わせたジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）がある。
また、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物は、新規であると考えられ、本発明の更なる態様として提供される。
式Ｉの化合物の製造において、中間体の離れたところにある官能基（たとえば、第一または第二アミン、その他）を保護する必要がある場合がある。そのような保護の必要性は、離れたところにある官能基の性質および製造方法の条件により変化する。適切なアミノ−保護基（ＮＨ−Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって簡単に決定される。保護基およびそれらの用途の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害、たとえば、糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時血糖異常）、および以下に検討する他の疾患および障害（これらに限定されない）を処置するための予防剤または治療剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、糖尿病に対する境界線型の耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時血糖異常）の進行を予防するためにも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、高血糖症、高血圧および認知障害を処置するための予防剤または治療剤として使用することができる。
したがって、本発明の別の態様では、ヒトのような哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、本明細書に記載された疾患または状態を処置または予防する方法が提供される。
特に、本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害を処置する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を弱める、軽減する、または取除く、または（ｉｉｉ）本明細書で記載する特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を阻止するまたは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
そのような量に対応するであろう式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする哺乳動物の独自性（たとえば、体重）のような要因に依って変化するが、当業者によって慣用的に決定できるものである。
用語「治療する」および「治療」は、治療的処置、ならびに望ましくない生理学的変化または障害を阻止するまたは遅くらせる（少なくする）ことを目的とする予防的または防止的処置の両方を言う。本発明の目的に関し、有利なまたは望ましい臨床的結果として、測定可能であれ、不可能であれ、症状の緩和、疾患の範囲の減少、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または緩和、および鎮静（部分的であれ、全身的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。また、「治療」は、処置を受けない場合の予想される生存期間に比較して、生存期間が延長されることも意味しうる。処置を必要とするものとして、該状態または障害をすでに患っているもの、および該状態または障害を患いやすいものまたは該状態または障害を予防すべきものが挙げられる。
本明細書で使用される用語「哺乳動物」は、本明細書で記載する疾患を発症しているまたは発症する危険がある温血動物を言い、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、本発明の方法は、糖尿病を処置するのに有用である。糖尿病は、空腹時の血漿グルコースレベル（静脈血漿中のグルコース濃度）が、１２６ｍｇ／ｄＬ（２回試験を行う）またはそれを超え、７５ｇ経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが、２００ｍｇ／ｄＬまたはそれを超える状態である。さらに古典的な症状として、多飲症、多食症および多尿症が挙げられる。
ある実施形態では、本発明の方法は、耐糖能障害（ＩＧＴ）症候群を処置するのに有用である。空腹時の血漿グルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄＬ未満、および２時間後の経口グルコース負荷レベルが１４０ｍｇ／ｄＬを超える値を示すことによって、ＩＧＴと診断される。
また、本発明の化合物は、神経障害、腎臓障害、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染性疾患（たとえば、呼吸器感染症、尿管感染症、胃腸管感染症、外皮軟組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管の疾患、末梢循環障害など（これらに限定されない）のような糖尿病合併症の予防剤または治療剤としても使用することができる。
また、本発明の化合物は、肥満症、代謝症候群（症候群Ｘ）、インスリン過剰血症、高インスリン血症誘発感覚障害、糖尿病性脂質代謝異常を含む異常リポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク血症（血中のリポタンパクの過剰）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ状態、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗しょう症、高血圧、腎臓疾患（たとえば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端腎臓障害その他）、心筋梗塞、狭心症、および脳血管性疾患（たとえば、脳梗塞、脳卒中）（これらに限定されない）のような疾患および障害の処置においても、予防剤または治療剤として使用することもできる。
また、本発明の化合物は、骨粗しょう症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（たとえば、慢性リウマチ関節炎、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後または外傷性炎症、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、神経痛、咽頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰よう性大腸炎）、膵臓炎、内臓肥満症候群、悪液質（たとえば、眼精悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、ホメオパシー悪液質、内分泌障害悪液質、感染性悪液質、後天性免疫欠乏症候群によって誘発される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィ症、腫瘍（たとえば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、その他）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳ、など（これらに限定されない）のような疾患および障害の処置においても、予防剤または治療剤として使用することができる。
本発明の化合物は、１種以上の追加の薬剤、たとえば同じまたは異なる作用のメカニズムで作用する化合物、たとえば、インスリン製剤、インスリン耐性を改善する薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ
ＩＶ）阻害剤、β−３アゴニスト、アミリンアゴニスト、リン酸化チロシンホスファターゼ阻害剤、糖新生阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤、糖尿病合併症用の公知の治療剤、抗高脂血症薬、血圧降下剤、抗肥満剤と組合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、任意の都合のよい経路によって、たとえば、胃腸管（たとえば、直腸にまたは経口的に）、鼻、肺、筋肉組織または血管系に、あるいは経皮的に投与してもよい。化合物は、任意の都合のよい投与形態、たとえば、錠剤、粉末剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、座薬、ゲル、乳液、パッチ、その他で投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤で従来から使用されている成分、たとえば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、およびさらに活性剤を含んでもよい。非経口投与を望む場合は、組成物は無菌であり、注射または点滴に適切な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、さらに本発明の態様を形成する。
別の態様によれば、本発明は、本明細書の先に規定した、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、該医薬組成物は、式Ｉの化合物とともに、医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む。
また、本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害の処置において、式Ｉの化合物を使用することも提供する。
本発明の追加の態様は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルによって媒介される、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患または障害の処置または予防のための医薬品の製造において、式Ｉの化合物を使用することである。
本発明の化合物は、「見本的実施例」と分類されている化合物を除いて、以下に記載する実施例の化合物を含む。見本的実施例は、本明細書で記載するアッセイにおいて活性が弱いことがわかったが、本発明の化合物の合成経路を説明するため、あるいは本発明の化合物の合成において有用な中間体を記載するために掲載する。以下に記載する実施例では、他に示唆がない限り、全ての温度は、摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的供給業者から購入し、他に示唆がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２，塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ封印ビンで購入し、受け取ったまま使用した。
以下に記載する反応は、一般的に、窒素またはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を付けて（他に記載がない限り）無水溶剤中で行い、反応フラスコは、通常、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブンで乾燥および／または加熱して乾燥した。
１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶剤（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を、標準試料として使用し、ＣＤＣｌ３，ＣＤ３ＯＤ，Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで記録）として得た。ピーク重複度が記録される場合、以下の略語を使用する。ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広範囲）、ｄｄ（２重の２重線）、ｄｔ（２重の３重線）。存在する場合、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
実施例１
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：窒素をパージした２２Ｌの５ツ口フラスコに、ＤＭＦ（９Ｌ）を充填し、次いで２−アミノピリジン−３−オール（２５０．０ｇ，２２７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、機械的オーバーヘッド攪拌機を使用し、周辺温度で３０分攪拌し、物質を溶解した。６０％水素化ナトリウム（８７．１７ｇ，２１８０ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌し、および反応容器を窒素で吸引しながら、少しずつ加えた。ＮａＨ添加中、容器の温度は、１６℃から２５℃に上がった。添加が終了した後、反応系を周辺温度で６０分攪拌し、全てのＮａＨの消費を確実にした。２，４−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（２２５．３ｍＬ，１８１６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で窒素下２４時間加熱した。反応系を６０℃に冷却し、２０Ｌフラスコに移し、大部分のＤＭＦを除去した。得られたスラッジを、１ＮのＮａＯＨ（８Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で希釈し、混合物をセライトのプラグを通過させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＮａＯＨ（４Ｌ）、５０％飽和ブライン（４Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、固体の形成が始まるまで濃縮した。ヘキサン（４Ｌ）をゆっくり加え、混合物を約２Ｌの体積に濃縮した。ヘキサン（４Ｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し、周辺温度に冷却した。得られたスラリーをろ過し、そのフィルター上で乾燥し、次いで高真空下で一晩乾燥し、３−（２，４−ジブロモフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２７７．３ｇ，４４．４％の収率）を得た。
ステップＢ：２ＬのＰａｒｒボトルに、１ＬのＥｔＯＨ中の酢酸ナトリウム（２８．６ｇ，３４９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）および３−（２，４−ジブロモフェノキシ）ピリジン−２−アミン（６０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を充填し、３５ｐｓｉの水素下に１８時間置いた。反応系を、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。暗色残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、木炭を加えた。混合物を３０分攪拌し、セライトのプラグを通してろ過した。粗物質を、４：１（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）で粉砕し、３−フェノキシピリジン−２−アミン（２３．２ｇ，７１．４％の収率）を得た。
ステップＣ：３Ｌフラスコに、３−フェノキシピリジン−２−アミン（６３．６ｇ，３４２ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１５００ｍＬ）を充填した。反応系を０℃に冷却し、臭素（２１．０ｍＬ，４１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を１時間攪拌した。さらに１ｍＬの臭素を加え、反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムおよび２５ｇの木炭で乾燥した。混合物をセライトでろ過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカのプラグ（１Ｌ）を通して、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（６４．０２ｇ，７０．７０％の収率）を得た。
ステップＤ：２Ｌフラスコに、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（６４．０ｇ，２４１．４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（３５．８２ｍＬ，２６５．６ｍｍｏｌ）を充填し、周辺温度で一晩攪拌し、次いで約５０ｍＬに濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物（９００ｍＬ）を、激しく攪拌しながら加えた。得られた懸濁液をろ過し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥し、１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオウレア（９４．３２ｇ，９１．２％の収率）を黄色固体として得た。
ステップＥ：２Ｌフラスコに、１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオウレア（９４．３ｇ，２２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９００ｍＬ）を充填した。２ＭのＮａＯＨ（３３０ｍＬ，６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を還流温度で一晩加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、３００ｍＬの水をゆっくり加え、次いでＴＨＦを真空除去し、水性スラリーを得、これをろ過し、水洗し、乾燥し、１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオウレア（６６．３５ｇ，９３％の収率）を淡褐色固体として得た。
ステップＦ：２５ｍＬフラスコに、１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオウレア（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６６１ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７６ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応系を３時間で６０℃に加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。単離した物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を濃縮し、５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（６５０ｍｇ，８３．６％の収率）を淡黄色固体として得た。
ステップＧ：２０ｍＬバイアルに、５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（８０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。無水酢酸（０．０１５ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で３０分攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ中５％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成の後、標題化合物（４７．６ｍｇ，５８．８％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔｔ，１Ｈ），２．６２（ｔｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｑｄ，１Ｈ），１．４２（ｑｄ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例２
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの製造。１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５８．５０ｇ，３４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５８．１８ｇ，３５９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２時間攪拌し、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３５．００ｇ，３５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を周辺温度で一晩攪拌し、ジオキサン（７５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌをゆっくり加えた。スラリーを３０分攪拌し、次いでろ過した。ろ液を炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、標題化合物（５９．１０ｇ，８０．７２％の収率）を得た。
ステップＢ：１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノンの製造。１０００ｍＬフラスコ中で、１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（５９．１０ｇ，２７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１１０．３ｍＬ，３３１ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）をゆっくり加え、得られた白色スラリーを１時間攪拌した。反応系を３００ｍＬの２ＭのＨＣｌでクエンチし、溶剤を蒸発させた。得られた水性スラリーをろ過し、固体を水および少量のエーテルで洗浄し、標題化合物（３８．４ｇ，８２．２％の収率）を得た。
ステップＣ：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンの製造。１０００ｍＬフラスコで、１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノン（３８．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解し、臭素（１２．１ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、溶剤を真空除去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで酢酸エチルと炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題化合物を得た。
ステップＤ：２−ニトロ−３−（フェニルチオ）ピリジンの製造：３−クロロ−２−ニトロピリジン（３０．６ｇ，１９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解した。ベンゼンチオール（２０．７ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（６９．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で１．５時間攪拌した。溶液を水（７５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過した。粗物質を、ヘキサン（１Ｌ）を加えながら、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）から再結晶させ、Ａ−クロップを２３．５ｇ得た。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、７．８７ｇ得た。固体を高真空で乾燥し、標題化合物（３１．３８ｇ，６９．８％の収率）を得た。
ステップＥ：５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの製造：５００ｍＬフラスコに、２−ニトロ−３−（フェニルチオ）ピリジン（１６．３ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）を充填し、水浴で冷却した。亜鉛（２２．９ｇ，３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、５分間攪拌した。反応系をセライトでろ過し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空除去し、臭素（３．６ｍＬ，７０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、溶液を反応させた。１０分後、ＨＯＡｃを真空除去し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（１．５ＬのＳｉＯ２およびヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１８．２ｇ，９２．２１％の収率）を得た。
ステップＦ：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（１７ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（９．７９ｍＬ，７２．６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を、４０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを約１／２の体積に濃縮し、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、析出物をろ過し、標題化合物（２５．７ｇ，９５．７％の収率）を得た。
ステップＧ：１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（２５．７ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）。水酸化ナトリウム（３８．６ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で８時間攪拌した。反応系を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、水洗した。析出物を真空オーブンで乾燥し、標題化合物（１９．０ｇ，９６．５％の収率）を得た。
ステップＨ：１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造。１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンを使用し、実施例１、ステップＦに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオウレア（実施例１，ステップＥ；３０．０ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）および１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（実施例２，ステップＣ，３２．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４００ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（４８．３ｍＬ，２７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４時間で６０℃に加熱し、周辺温度に一晩置いた。反応系を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製し、１−（４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４１．６ｇ，９５．０％の収率）を褐色固体として得た。
ステップＢ：１−（４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４０．０ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２．４４ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．９３ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（１８．７ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５．４ｍＬ，８８．７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２５０ｍＬ）の混合物を、窒素下、２時間で９５℃に加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、得られた固体をセライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を黄色油状物になるまで濃縮し、３％−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製し、メチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエートを黄色油状物として得た。
ステップＣ：ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中のメチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（２０．２ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）および７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７．３４ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３０分パージし、次いでＫＯｔＢｕ（１３．９ｇ，１１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機物を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を得、これを３−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製した。精製した遊離の塩基を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌを加え、スラリーを濃縮乾固し、１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（１９．５ｇ，７８％）を、黄色固体として得、これを高真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．４（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例４
１−（４−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．５ｇ，２７２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１３〜１５℃で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、水性懸濁物とし、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３．１ｇ，９９．２％の収率）を、白色結晶性固体として得た。
ステップＢ：２５０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を充填した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一晩攪拌した。反応系を、１：１のブライン：水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，１００％）を得た。
ステップＣ：５００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を約１分間でゆっくり加え、反応系を周辺温度で１０分間攪拌した。得られた析出物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ，５３．６３％の収率）を、ｃ．ｃ．油状物として得た。
ステップＤ：２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９３ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３７ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＣＮ（４５．９ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を充填した。反応系を４０分で４０℃に加熱した。５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５０℃で２日間攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。精製した物質を１：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた。３０分後、反応系を濃縮し、真空オーブンで乾燥し、５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ，７８．７％の収率）を白色固体として得た。
ステップＥ：１−（４−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩から、実施例１、ステップＦに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５
１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：１Ｌフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４，ステップＤ，２４．４ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．０ｍＬ，９１．７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（１．３３ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４５０ｍＬ）を充填した。窒素を該溶液に３０分バブリングした。メチル３−メルカプトプロパノエート（５．４６ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．０５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９５℃で一晩加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、得られた固体をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、シリカ（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．１ｇ，６９．１％の収率）を白色泡状物として得た。
ステップＢ：２５０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３．６ｇ，２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）を充填した。窒素を該溶液に１０分間バブリングした。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（５．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を、窒素下、周辺温度で５時間攪拌した。反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカ（ヘキサン中５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，９２％の収率）を白色泡状物として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：メタノールに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた（８０ｍＬ）。反応系を１時間攪拌し、次いで真空濃縮し、３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩（１０ｇ，１００％）を得た。
ステップＤ：２５０ｍＬフラスコに、３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩（５．６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．９４ｍＬ，７１．３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を充填した。無水酢酸（１．２６ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で１０分間攪拌した。反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカ（ＥｔＯＡｃ中５〜１０％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成の後、１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（４．１６ｇ，７３．６％の収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６１．３（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例６
１−（４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ〜Ｃ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造：１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンを使用して、実施例１、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例４、ステップＤに従って製造した。
ステップＥおよびＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例３、ステップＢおよびＣに従って製造した。
ステップＧ：Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン三塩酸塩の製造：実施例５、ステップＣに従って製造した。
ステップＨ：１−（４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の製造：実施例１、ステップＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例７
１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（実施例６，ステップＣ）を使用し、実施例１、ステップＤ〜Ｆに従って製造した。
ステップＤおよびＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例３、ステップＢおよびＣに従って製造した。
ステップＦ：Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン三塩酸塩の製造：実施例５、ステップＣに従って製造した。
ステップＧ：１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：実施例１、ステップＧに従って製造した。：
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）．
以下の化合物も、実施例１〜７の手順の１以上に従って製造した。

実施例２８
１−（４−（２−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造：２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例１、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤおよびＥ：１−（５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：実施例１、ステップＤおよびＥに従って製造した。
ステップＦ〜Ｈ：１−（４−（２−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：実施例３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ１．２３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９
１−（４−（２−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例１、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤおよびＥ：１−（５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：実施例１、ステップＤおよびＥに従って製造した。
ステップＦ〜Ｈ：１−（４−（２−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン：実施例３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例３０
１−（４−（５−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：５−ブロモ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミン（実施例３４，ステップＡ〜Ｃ）を使用して、実施例４、ステップＤに従って製造した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例３、ステップＢに従って製造した。
ステップＣ：Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩の製造：実施例３、ステップＣに従って製造した。
ステップＤ：１−（４−（５−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：実施例１、ステップＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．
実施例３１
１−（４−（２−（５−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸の製造：メチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（４．６７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ，６８ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１時間攪拌した。該溶液を、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ溶液を加えｐＨ＝５の酸性とし、析出物を形成させた。溶液をろ過し、固体を真空乾燥し、標題化合物（２．８ｇ，６５％）を得た。
ステップＢ：４−メチルチオフェン−３−アミンの製造：ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中６Ｎ，３０ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．６４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、５０℃で一晩攪拌し、次いで周辺温度に冷却し、固形ＮａＨＣＯ３を加えることによって中性とした。該溶液を、ジクロロメタン（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物（３．８ｇ，９４％の収率）を得た。
ステップＣ：２，２−ジメチル５−（（４−メチルチオフェン−３−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの製造：攪拌した２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．８５ｇ，３４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（３７ｍＬ，３３７ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下で、９０℃に加熱した。２時間後、４−メチルチオフェン−３−アミン（３．８１ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（トリメトキシメタン（３７ｍＬ，３３７ｍｍｏｌ）の溶液として）。反応系を、９０℃で６時間攪拌し、次いで周辺温度に冷却し、濃縮した。物質を冷蔵庫内に置き、２日後そこで固化し、標題化合物（９ｇ，定量的）を得た。
ステップＤ：３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オールの製造：ダウサムＡ（７ｍＬ）の溶液を、窒素下、油浴中、２３５℃で加熱した。２，２−ジメチル５−（（４−メチルチオフェン−３−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、２０分で少しずつ加えた。最後の部分を加えた後、該溶液を２３５℃でさらに５分攪拌した。溶液を油浴から取り外し、周辺温度に冷却した。冷却すると、生成物が溶液から析出した。ジエチルエーテルを加え、固体をろ過し、乾燥し、標題化合物（３．２ｇ）を得た。残存量のダウサムＡが残った。
ステップＥ：７−クロロ−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの製造：１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中のオキシ塩化リン（２．２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）に３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素下、還流温度で一晩攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、残渣を中性とした。二相の混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、標題化合物（１．２３ｇ，５５％）を得た。
ステップＦ：１−（４−（２−（５−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：７−クロロ−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０７２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例３，ステップＢ，０．２０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。該溶液を、窒素下、１５分間脱ガスした。ＫＯｔＢｕ（０．１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で２時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィに供し、標題化合物（０．１００ｇ，４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例３２
１−（４−（２−（５−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡおよびＢ：チオフェン−３−アミンの製造：メチル３−アミノチオフェン２−カルボキシレートを出発物質として使用し、実施例３１、ステップＡおよびＢステップに従って製造した。
ステップＣ：５，７−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの製造：マロン酸（２．６６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−アミン（２．５３ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５０ｍＬ）中で懸濁した。該溶液を窒素下で一晩還流した。溶液を冷却し、氷水でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ３で中性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を黄色固体として得た。
ステップＤおよびＥ：１−（４−（２−（５−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：実施例３４、ステップＥおよびＦに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
実施例３３
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：メチル２−アミノチオフェン３−カルボキシレート（１０ｇ，６４ｍｍｏｌ）にホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。反応系を窒素下、１９０℃で３時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。得られたスラリーを、１２５ｍＬの水に注ぎ入れ、クロロホルム：イソプロピルアルコール混合物（２回）で抽出した。溶液を濃縮し、粉砕し、標題化合物（２．２５ｇ，２３％）を得た。
ステップＢ：４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈した。オキシ塩化リン（１．４ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、９０℃で１６時間攪拌した。さらに、当量のオキシ塩化リン（０．７ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間攪拌し続けた。溶液を冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性とした。物質をクロロホルム：イソプロピルアルコール混合物で抽出し、有機層を分離し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、標題化合物（０．３９ｇ，２９％）を得た。
ステップＣ：１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン：４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（実施例３，ステップＢ，０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。該溶液を１５分脱ガスした。ＫＯｔＢｕ（０．０９８ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で２時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィを行い、標題化合物（０．０７５，４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），２．６５ − ２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
実施例３４
１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：窒素でパージしたフラスコに、５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（５．００ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）を充填し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（１４．１ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。ブチルリチウム（９．０５ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−７８℃で１０分攪拌した（固体が析出した）。２−（２−（ピリジン−３−イル）ジスルファニル）ピリジン（１０．４ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度に温め、１８時間攪拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、メタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（過剰）を加え、１０分間攪拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカ（ＥｔＯＡｃ中、１００％ＥｔＯＡｃから１％メタノール）で精製し、粗生成物を得た。該物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（１０．４ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を得た。
ステップＢ：２０ｍＬバイアルに、ピリジン（０．４９３ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＮＣＳ（０．１６５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６９２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を充填した。反応系を４０分で４０℃に加熱した。３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．４００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で週末中攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカ（ヘキサン中２０−２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９８ｇ，７８．５％の収率）を得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５８７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加え、周辺温度で１時間攪拌した。反応系を濃縮し、真空オーブンで乾燥した。ＨＣｌ塩を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．４７３ｇ，９８．０％の収率）を得た。
ステップＤ：３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（０．０１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに加え、３時間攪拌した。水を加え、反応系をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物（０．０４４ｇ，５４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，１Ｈ），２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ）．
適正な酸無水物、アシルクロリド、スルファモイルクロリドまたは塩化スルホニル、および適切な塩基、たとえば、第三アミン塩基（たとえば、トリエチルアミンまたはピリジン）を使用し、以下の化合物を、実施例３４、ステップＤに従って製造した。

実施例３９
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩

Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（実施例３４，ステップＣ，０．０５５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０９４０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７１４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）、およびシアン酸カリウム（０．０１９３ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１８時間攪拌した。水を加え、反応系をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 中、１−４％ＭｅＯＨ）で精製し、ＨＣｌ塩を形成させた後、標題化合物（０．０３３３ｇ，４８．４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン

Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（実施例３４，ステップＣ，０．０７５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０１８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を、周辺温度で３時間攪拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１−２％ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０２３ｇ，２７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），１．８１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４１
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン

実施例４０に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），１．８１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
実施例４２
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（実施例３４，ステップＣ，７．２ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．４１４ｇ，１４．７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、一晩で還流温度に加熱した。反応系を冷却し、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ１：１）で精製した。精製した物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中の２ＭのＨＣｌを加えた。溶液を濃縮し、真空オーブンで乾燥し、４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩（３．１４５ｇ，３８．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ）， ７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：１２５ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例３４，ステップＡ，１．１５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（０．６９９ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を充填し、周辺温度で１８時間攪拌した。ＴＨＦを真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、１００ｍＬの９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃに滴下した。溶剤をデカントし、残渣を乾燥し、１−ベンゾイル−３−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（１．５７ｇ，８８．２％の収率）を黄色固体として得た。
ステップＢ：１−ベンゾイル−３−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（２．１０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で１８時間還流した。反応系を周辺温度に冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、１−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．４８４ｇ，２９．８％の収率）を得た。
ステップＣ：１−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．０７５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、および１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン（０．０８７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍＬ）中で３時間還流した。反応系を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）で精製し、ＨＣｌ塩を形成後、１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０９３ｇ，７６．２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４
１−（３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．１９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。バブリングを停止した後（約６０分）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１．３２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。混合物を周辺温度で一晩攪拌し、次いで水、１ＮのＨＣｌ、および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮し、目的生成物（２．２９ｇ，６４．８％の収率）を無色油状物として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：ＴＨＦ（４．５０ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍのメチルマグネシウムクロリドを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．１０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下した。反応系を周辺温度に温め、９０分間攪拌した。反応系を、エーテルと２ＮのＨＣｌとの間で分配し、有機層を２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物（２．３２ｇ，８４．３％の収率）を透明油状物として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：冷却（−７８℃）したＬＤＡ（５．６９ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、４０分かけて滴下した。さらに２５分後、クロロトリメチルシラン（２．４１ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴下した。１時間攪拌した後、反応系を６００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、エーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を５００ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、次いでＮＢＳ（１．６９ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を、攪拌しながら、９０分で周辺温度に温め、次いで４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物（３．３５ｇ，１１０％の収率）を得た。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例１、ステップＦに従って製造し、標題化合物（０．３０２ｇ，６８．６％の収率）を得た。
ステップＥ：Ｎ−（４−（３−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンの製造：２５ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９６ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を充填した。ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、反応系を１時間攪拌し、次いで濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｎ−（４−（３−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．２０２ｇ，８２％の収率）を得た。
ステップＦ：１−（３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の製造：実施例１、ステップＧに従って製造し、標題化合物（０．０５５３ｇ，５１．４％の収率）を、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，０．５Ｈ），４．２７（ｄ，０．５Ｈ）， ３．９４（ｄ，０．５Ｈ），３．７４（ｄ，０．５Ｈ），３．３３（ｄ，０．５Ｈ），３．１５（ｔ，０．５Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，０．５），２．６７（ｍ，０．５Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１．５Ｈ），１．９８（ｓ，１．５Ｈ），１．８９−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｄ，１．５Ｈ），０．５６（ｄ，１．５Ｈ）．
実施例４５
１−（４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：１Ｌフラスコに、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２０．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）を充填した。反応系を０℃に冷却し、ＮａＨ（２．８４ｇ，１１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１５分攪拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．５ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で２０分攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を加え、１Ｌの水に注ぎ入れ、攪拌した。得られた固体をろ過し、真空オーブンで一晩乾燥し、５−ブロモ−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（３８．３ｇ，９５．８％の収率）を得た。
ステップＢ：５００ｍＬフラスコに、５−ブロモ−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（１０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンチオール（３．３４ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を充填した。反応系を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．７１０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応系を０℃で３０分攪拌した。反応系を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリル（１２．０ｇ，１０４％の収率）を、琥珀色の油状物として得た。
ステップＣ：５００ｍＬフラスコに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリル（１０．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を充填した。水酸化カリウム（４６．４ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩で還流温度に加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、半分の体積に濃縮し、希ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリン酸（１０．８ｇ，１０３％の収率）を得た。
ステップＤ：５００ｍＬフラスコに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリン酸（１０．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（１１．６ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２００ｍＬ）を充填した。反応系を１００℃に加熱し、ＤＰＰＡ（４．８ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を１０分間攪拌し、次いで周辺温度に冷却し、希ＮａＯＨに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン中、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルカルバメート（８．４ｇ，７２．５％の収率）を得た。
ステップＥ：２５０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルカルバメート（９．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの１：１混合物（１００ｍＬ）を充填した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加え（５０ｍＬ）、反応系を周辺温度で一晩攪拌した。溶剤を除去し、高真空で乾燥し、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−アミン（８．０ｇ，１０９％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＦ：２５０ｍＬフラスコに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−アミン（７．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（３．０８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）を充填した。反応系を周辺温度で一晩攪拌した。ヘキサン（７００ｍＬ）を加え、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。溶液をデカントし、５．６ｇの物質を黄色泡状物として得た。母液を濃縮し、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、ろ過後、さらに４．７ｇの生成物を得た。１−ベンゾイル−３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレアの総収率（１０．３ｇ，１００％）。
ステップＧ：２５０ｍＬフラスコに、１−ベンゾイル−３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（１０．３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）を充填した。水酸化ナトリウム（１１．７ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩で５０℃に加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、７５０ｍＬの水に注ぎ入れ、１時間激しく攪拌した。得られた固体をろ過し、１−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（６．５ｇ，７６．８％の収率）を、淡黄色固体として得た。
ステップＨ：５０ｍＬフラスコに、１−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオウレア（１．５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４０ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を充填した。反応系を２時間で７０℃に加熱した。反応系をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７６ｇ，８２．０％の収率）を得た。
ステップＩ：２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、周辺温度で５分間攪拌した。反応系を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。固体Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり加え、ＴＦＡを中性とした。反応系を抽出し、乾燥し、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（８８ｍｇ，１０３％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＪ：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例１、ステップＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３１．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例４６
１−（４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン二塩酸塩

３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例５０，ステップＩ）から、実施例１、ステップＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１５（ｂｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｑｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７４．３（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例４７
１−（４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロアセテートの製造：１０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５０，ステップＨ，２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。反応系を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．２２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。ブチルリチウム（０．１４０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌した。ヨードメタン（０．０２７３ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、生成物の混合物を得た。残渣を逆相カラム（０．１％ＴＦＡを含む水中、３５〜１００％ＡＣＮ）で精製し、標題化合物（７０ｍｇ，３３％の収率）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミンジトリフルオロアセテートの製造：１０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロアセテート（７０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応系を周辺温度で３０分攪拌した。溶剤を除去し、残渣を高真空で一晩乾燥した。粗物質を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
ステップＣ：１−（４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の製造：２０ｍＬバイアルに、３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジトリフルオロアセテート（７０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．０１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、標題化合物（４４．８ｍｇ，７６．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例４８
１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジトリフルオロアセテートの製造：１０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−ｌ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４７、ステップＡにおける反応の副生物；６８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、周辺温度で３０分攪拌した。反応系を濃縮し、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
ステップＢ：１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の製造：実施例１、ステップＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．０１（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝５５１．０（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例４９
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート

３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例８，ステップＦ）から、実施例４１に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩

３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例８，ステップＦ）から、実施例３９に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５１
１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリドの製造：１−アセチルピペリジン−４−カルバルデヒドを使用し、実施例４、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤ：フラスコに、２−メチルピリジン−３−オール（３．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（０．７６０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（６．２６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応系を、３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌおよび３００ｍＬの水が入ったフラスコに、激しく攪拌しながら、注ぎ入れた。固体をろ過し、高真空下で乾燥し、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（７．７８ｇ，９７．６％の収率）を、淡褐色固体として得た。
ステップＥ：フラスコに、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（６０ｇ，２０７ｍｍｏｌ）および硫酸（２０３ｇ，２０６８ｍｍｏｌ）を充填した。反応系を周辺温度で一晩攪拌した。水（５００ｍＬ）を注意深く加え、５０％水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ５．０に中性化した。混合物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（６３．０ｇ，２０４ｍｍｏｌ，９８．９％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＦ：フラスコに、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５６ｍＬ，５１１ｍｍｏｌ）を充填し、０℃に冷却した。臭素（７．８５ｍＬ，１５３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。ジオキサン（６５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（３１．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一晩攪拌した。水層を酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中、２５−５０−７５−１００％酢酸エチル）で精製し、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１２ｇ，４１．９％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＧ：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリド（２．２７ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９５ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（０．６５１ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解した。該溶液を４０分で４０℃に加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．５０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を６０℃で一晩加熱した。溶液を０℃に冷却し、ろ過し、固体を乾燥し、１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２．６３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１００％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例５２
１−（４−（５−（５−（２，６−ジメチルフェニルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４７ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたトルエン（２ｍＬ）で希釈した。２，６−ジメチルベンゼンチオール（０．０４１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１１０℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、１−（４−（５−（５−（２，６−ジメチルフェニルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０５１ｇ，４６％の収率）を、褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例５３
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．６５ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．２０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびプロピオニトリル（６５ｍＬ）と混合し、還流温度に加熱し、一晩攪拌した。混合物を周辺温度に冷却し、シアン化ナトリウム（３．００ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）の水（１１ｍＬ）溶液を加えた。５時間攪拌した後、反応系を水（２５ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水および２ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生成物、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（６．３３ｇ，７５．７％の収率）を、赤色液体として得た。
ステップＢ：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２２０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ナトリウムフェノキシド３水和物（０．２７２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）と混合した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、エーテルで希釈し、１ＭのＮａＯＨ、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１９０ｇ，６７．５％の収率）を、赤色油状物として得た。
ステップＣ：３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１９０ｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの硫酸と混合し、３時間攪拌した。氷を該混合物に加え、溶液を、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。得られたスラリーをろ過し、固体を水洗し、空気乾燥し、３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（０．１７１ｇ，８４．３％の収率）を、白色固体として得た。
ステップＤ：３Ｍの水酸化カリウム（５７．４ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、臭素（３．３１ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分攪拌し、３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１２．１ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液に加えた。混合物を３時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムの溶液でクエンチし、ジオキサンを真空蒸発させた。残ったスラリーをろ過し、水洗し、３−フェノキシ−ピリジン−２−アミン（８．９１ｇ，８１．６％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＥ：３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４７２ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を、ベンゾイルイソチオシアネート（０．３７６ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）と混合した。混合物を５５℃に加熱し、一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、１−ベンゾイル−３−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．４６０ｇ，５９．４％の収率）を、白色固体として得た。
ステップＦ：１−ベンゾイル−３−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．２３０ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌した。次いで、メタノールを蒸発させ、得られたスラリーをろ過し、固体を水洗し、乾燥し、１−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．１４７ｇ，８５．２％の収率）を、白色固体として得た。
ステップＧ：１−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チオウレア（０．０７６ｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ，０．７２８ｍｍｏｌ）、次いで１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン臭化水素酸塩（０．１２０ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０６５ｇ，５７．９％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．５１−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，６Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．
実施例５４
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：２−ニトロピリジン３−オール（５．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３．２ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１１．２ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．４ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。混合物を周辺温度で３時間攪拌した。該物質を濃縮し、フラッシュクロマトグラフに供し、３−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロピリジン（１０．９ｇ）およびジイソプロピルジヒドラジドの混合物を得た。該混合物を次のステップに直接使用した。
ステップＢ：酢酸（９０ｍＬ）中の３−（シクロペンチルオキシ）−２−ニトロピリジン（８．２ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を水浴で冷却した。亜鉛末（１０ミクロン）（１２．９ｇ，１９７ｍｍｏｌ）を、１５分でゆっくり少しずつ加え、反応系をさらに３０分攪拌した。溶液をセライトでろ過し、固体をＤＣＭで濯いだ。ろ液を酢酸約９０ｍＬに濃縮した。この溶液に臭素（２．０ｍＬ，３９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、物質を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性とした。この物質をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、５−ブロモ−３−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−アミン（５．２６ｇ，５２％の収率）を、黄色固体として得た。
ステップＣ：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：実施例１、ステップＤで見られる手順に従って製造した。
ステップＤ：１−（５−ブロモ−３−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）チオウレアの製造：実施例１、ステップＥで見られる手順に従って製造した。
ステップＥ：１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノン臭化水素酸塩を使用し、実施例１、ステップＦに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．１４（ｍ ８Ｈ） ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例５５
５−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−ブロモピリジン３−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

ステップＡ：ピリジン−２，５−ジオール（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の懸濁液，０．３０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応系を０℃で１時間攪拌した。この反応系に、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２．０５ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で一晩攪拌した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の懸濁液，０．３０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に少しずつ加え、次いでヨウ化メチル（２．５６ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で３時間攪拌した。反応系を水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を、１ＮのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。物質を、シリカゲル（２％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、５−ブロモ−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１．５ｇ，５４％）を得た。
ステップＢおよびＣ：５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン３−イルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造：実施例５１、ステップＥおよびＦに従って製造した。
ステップＤ：実施例４、ステップＤに従って製造し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−クロロ−３−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ステップＡ：４−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの製造：実施例１、ステップＡに従って製造した。
ステップＢ：４−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５．６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．２５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を周辺温度に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水洗した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、メタノールで粉砕し、４−（２−アミノ−５−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（２．７５ｇ，４２．２％の収率）を、明黄色固体として得た。
ステップＣ：４−（２−アミノ−５−クロロピリジン３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、実施例４、ステップＤに従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
実施例５７
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホン酸クエン酸塩

３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２８ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、スルホクロリド酸（０．０３７８ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を周辺温度で一晩攪拌した。飽和アンモニウムクロリドを加え、反応混合物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。これにより、分離しない乳化液が生成した。ブラインを加えると、乳化が終了しなかった。飽和クエン酸を加え、乳化を終わらせた。層を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホン酸クエン酸塩（０．２４３ｇ，１０２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，２Ｈ），１．７４（ｔ，２Ｈ）．
実施例５８
４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩

ステップＡ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン１−イルスルホニル］アザニドの製造：クロロスルホニルイソシアネート（１５．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を、冷却した２−メチルプロパン−２−オール（７．８５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５．９ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。反応混合物を、水で数回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた無色粉末を、アセトニトリルから結晶化し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（１８．１４ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，５６．８％の収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イルスルホニルカルバメート：３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（０．０４９０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、周辺温度で１８時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イルスルホニルカルバメート（０．０７８５ｇ，７５．４％の収率）を得た。
ステップＣ：４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩：実施例１、ステップＧの方法に倣った。：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド３トリフルオロ酢酸塩

ステップＡ：２−クロロエタノール（２．００ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、クロロスルホニルイソシアネート（３．５２ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を、０℃のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．１９ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８１ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応系を４５分攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。単離した物質を、塩化メチレンおよびトリエチルアミン（３．８１ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）に溶解し、５時間攪拌した。反応混合物を水洗し、有機層を濃縮し、粗Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（３．９６ｇ，６７．２４％の収率）を得た。
ステップＢ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド（０．０３０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）の還流溶液に、３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０５４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２時間攪拌した。反応系を冷却し、ろ過し、乾燥した。粗物質を、０．１％ＴＦＡ緩衝液を用い、逆相クロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド３トリフルオロ酢酸塩（０．０４１ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，３６．９％の収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６０
１−（４−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：リチウムジイソプロピルアミド（３０．９ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中にエチルＮ−Ｂｏｃ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．５２ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）、クロロヨードメタン（６．５５ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃で３０分かけて滴下した。添加後、反応系を、１０分攪拌し、次いで反応混合物を−６５℃未満に保持しながら、酢酸（５ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を、さらに１０分攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配し、飽和炭酸水素塩で洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０％−２０％酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ，４４．９２％の収率）を得た。
ステップＢおよびＣ：１−（４−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の製造：実施例１、ステップＦおよびＧに従って製造した。：１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例６１
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド−２，２，２−トリフルオロアセテート

Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（０．０５０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．０７０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。トリホスゲン（０．０１２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液として加え、反応系を０℃に温め、３分間攪拌した。反応系を−７８℃に冷却し、２−アミノエタノール（０．０２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を周辺温度で２時間攪拌した。水を加え、反応混合物をエーテルで抽出し、次いで水洗した。粗生成物を、２回、逆相カラム（０．１％ＴＦＡ緩衝液を用いて）によって精製し、４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド−２，２，２−トリフルオロアセテート（６．０ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，８．５％の収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６２
１−（４−フルオロ−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造：リチウムジイソプロピルアミド（１２．８ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（２．７０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６０、ステップＡの方法に従って製造した。目的化合物が、０．８３７ｇ（７８．２％の収率）で得られた。
ステップＢおよびＣ：１−（４−フルオロ−４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の製造：実施例１、ステップＦおよびＧに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ）．
実施例６３
１−（４−メチル−４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩

ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン１−カルボキシレート（３５．０ｇ，１６４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．９ｇ，２１３ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（６９．９ｇ，４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を０℃で３０分攪拌し、次いで周辺温度に温め、１．５時間攪拌した。反応混合物をブライン（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１６．３６ｇ，７２．０ｍｍｏｌ，４３．８％の収率）を得た。
ステップＢ〜Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例４、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＥおよびＦ：１−（４−メチル−４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の製造：実施例４、ステップＤ、次いで実施例１、ステップＦに従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４
１−（４−（５−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（４−ブロモフェノキシ）−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：実施例４５、ステップＡ〜Ｅ、次いで実施例４、ステップＤに従って製造した。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（４−ブロモフェノキシ）−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（５５６μＬ，０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌した。ブチルリチウム（３５６μＬ，０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１５μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応系をゆっくり周辺温度に温めた。反応系をＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中、５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，３９．６％の収率）を、白色固体として得た。
ステップＨ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（４−ホルミルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８３ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分攪拌したのち、反応系を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、４−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１５４ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を得た。
ステップＩ：４−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１５４ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８１．９μＬ，０．５８８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３３．３μＬ，０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分攪拌した後、反応系を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、４−（６−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１６１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，９６．８％の収率）を得た。
ステップＪ：４−（６−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ，０．０５３０ｍｍｏｌ）を、１：１のＥｔＯＡｃ：メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１０．０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌した後、反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中、０〜１０％メタノール）で精製し、１−（４−（５−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１９．９ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ，６６．１％の収率）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７１（ｍ，３Ｈ）．
実施例６５
１−（４−（２−（５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

メチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（１００ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ，１９５μＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了すると、氷浴を取り外し、混合物を周辺温度で３０分攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（０．２ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を連続して加えることによりクエンチした。混合物を周辺温度で３０分攪拌し、得られた固体をろ過により除去し、追加のＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣を、２０％−９０％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用して、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィで精製し、標題化合物（２０ｍｇ，０．０４１３ｍｍｏｌ，２１．２％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６
１−（４−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：メチル３−（６−（３−（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（１２５ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．６ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３０秒攪拌し、酢酸２−ブロモエチル（３８．５ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３時間攪拌した。水を加え、反応系をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン中５−７％メタノール）で精製し、２−（６−（３−（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エチルアセテート（８９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，７１．２％の収率）を得た。
ステップＢ：２−（６−（３−（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エチルアセテート（８９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１３ｍｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（２５ｍＬ）中、還流温度で２時間加熱した。反応系を、ろ過し、濃縮し、残渣を、０．１％ＴＦＡ緩衝液を用い、逆相で精製した。精製したフラクションを、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、１−（４−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（３６．８ｍｇ，０．０７３５ｍｍｏｌ，４４．８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．４０ （ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７
４−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド

ステップＡ：４−クロロピコリン酸（０．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３８１ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３３℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮し、粗４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミド（０．７９ｇ）を得た。
ステップＢ：４−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミドの製造：メチル３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパノエートおよび４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピコリンアミドから、実施例３、ステップＣに記載のように製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２ − １．７０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ），２．８８（ｔｔ，１Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例６８
４−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド

ステップＡ〜Ｅ：メチル４−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）ベンゾエートの製造：実施例４５、ステップＡおよびＢの手順、次いで実施例５１、ステップＥ〜Ｇの手順に従って製造した。
ステップＦ：ＥｔＯＨ中のメチル４−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）ベンゾエート（０．１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を６０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、ナトリウム（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）（３−（４−カルボキシラトフェニルチオ）−５−フェノキシピリジン−２−イル）アミドを固体として得た。この塩に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３８ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で３時間攪拌した。次いで溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド（０．０６４ｇ，３６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ ２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ）．
実施例６９
１−（４−（２−（５−（７−メトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

１−（４−（２−（５−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例３２，０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、ＮａＯＭｅ（０．１１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）（メタノール中２５％）を加えた。反応系を周辺温度で１時間、７５℃で１時間攪拌した。次いで該溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、１−（４−（２−（５−（７−メトキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．００４ｇ，０．００７ｍｍｏｌ，４％の収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｔｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．
以下の化合物も、実施例１〜６９の手順の１以上に従って製造した。




実施例１６５（見本的実施例）

３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
３−（４−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（７０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解した。パラホルムアルデヒド（４．２８ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０．４ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で１８時間攪拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む）で精製し、３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（６２ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ，５９．３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｂｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．５６（ｍ，９Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，１ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
以下の化合物も、実施例１６５の方法に従って製造した。

実施例１７０
エチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート

実施例４、ステップＡ〜Ｄの手順に倣い、およびエチル３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよび５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを使用して、標題化合物を合成した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．１，５４７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７１
エチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート

エチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２７ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（１７５μＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３分間攪拌し、ブチルリチウム（１１２μＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌し、１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（１０３ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を３０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応系を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（９５．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，７１．１％の収率）を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７２
１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例４、ステップＤの手順に倣い、およびエチル３−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２６ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）および３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、エチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６９．５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，７０．０％の収率）を得た。
ステップＢ：エチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６９．５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７２．９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３日で還流温度に加熱した。さらにＫＯＨ（７２．９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応系をさらに２日間加熱した。水（役１０滴）を加え、反応系を１週間加熱した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４５ｍｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ，７４．８％の収率）を得た。
ステップＣ：３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４５ｍｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７．８μＬ，０．４８６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３．８μＬ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩（２５ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ，４７．５％の収率）を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１７３
１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例４、ステップＤの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４９６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５５０ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，８０．８％の収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５５０ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応系を４５分攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４３８ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ，９５．５％の収率）を得た。
ステップＣ：３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４１．５μＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２２．５μＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５分間攪拌した。反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩（９５．２ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，８２．４％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．０（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１７４
１−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン

ステップＡ：実施例４、ステップＤの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４９１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５２６ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ，８５．６％の収率）を得た。
ステップＢ：実施例５２に倣い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５２６ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）およびメチル２−メルカプトアセテート（９２．３μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）より、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２−メトキシ−２−オキソエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４６１ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ，８３．９％の収率）を得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２−メトキシ−２−オキソエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４６１ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応系を、周辺温度で１５分攪拌した。反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、メチル２−（６−（３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（４０２ｍｇ，０．８０６ｍｍｏｌ，１０５％の収率）を、淡黄色泡状物として得た。
ステップＤ：メチル２−（６−（３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（３８４ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６１μＬ，１．１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８７．４μＬ，０．９２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、周辺温度で５分間攪拌した。反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、メチル２−（６−（３−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（３９７ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ，９５．３％の収率）を得た。
ステップＥ：メチル２−（６−（３−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（１８８ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、３Ｍメチルマグネシウムクロリド（５８０μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製し、１−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（１４２ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ，７５．５％の収率）を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７５
１−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン

メチル２−（６−（３−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（実施例１７４、ステップｄで製造；２１０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（１９４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１９４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。反応系を、水および硫酸ナトリウムでクエンチし、１０分攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）、次いで逆相クロマトグラフィ（０．１％ＴＦＡを含む水中、５〜９５％ＡＣＮ）で精製し、塩を遊離塩基に変換した後、１−（３−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（５２．５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，２６．４％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７６
２−ヒドロキシ−１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（８０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ；実施例１７４、ステップＣで製造）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、トリエチルアミン（８８．６μＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（２５．６μＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を周辺温度で５分間攪拌した。反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチルアセテート（９５．９ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，１００％の収率）を粗泡状物として得た。
ステップＢ：２−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−オキソエチルアセテート（９５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（過剰量）加え、１．５時間で５０℃に加熱した。反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１５％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、２−ヒドロキシ−１−（３−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩（７８．２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，８３．１％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１７７
１−（３−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例５２の手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３８６ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロパノエート（８９．９μＬ，０．８０８ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３４７ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ，８４．１％の収率）を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３４７ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１６９９μＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５分間攪拌し、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５３．２μＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２５６ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ，７７．３％の収率）を、白色固体として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２５６ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応系を周辺温度で１５分間攪拌した。反応系を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１９３ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，９１．０％の収率）を、粗黄色固体として得た。
ステップＤ：３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（９６ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５５．２μＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２２．５μＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、周辺温度で５分間攪拌した。反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中２０％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、１−（３−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩（９１．６ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，８２．１％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１７８
１−（４−（５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡおよびＢ：実施例４５、ステップＡおよびＢの手順に倣い、および２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−オールおよびピリジン−２−チオールを使用して、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを得た。
ステップＣ：実施例５１、ステップＥの手順に倣い、および３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを使用して、３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを得た。
ステップＤ：３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（５７５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−イミダゾール（１６６ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２９３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を、周辺温度で２時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中５％メタノール）で精製し、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（３９１ｍｇ，０．８３４ｍｍｏｌ，５１．４％の収率）を得た。
ステップＥおよびＦ：実施例５１、ステップＦおよびＧの手順に倣い、３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドおよび１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリドを使用して、ＨＣｌ塩形成後、１−（４−（５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１７９
１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

実施例５１の手順に倣い、およびステップＤの２−メチルピリジン−３−オールの代わりに［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールを使用して、１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２，５１７．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１８０
１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例５２の手順に倣い、１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよびメチル２−メルカプトアセテートを使用して、メチル２−（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−６−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）アセテートを得た。
ステップＢ：メチル２−（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−６−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（１９５ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（４８１μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で攪拌した。反応系を周辺温度に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。反応系をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１５％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１１０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，５２．８％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１８１
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アゼパン−１−イル）エタノン二塩酸塩

実施例１、ステップＦおよびＧの手順に倣い、および１−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）チオウレアおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）アゼパン−１−カルボキシレート（国際公開第２００３／０６２２３４号）を使用して、ＨＣｌ塩形成後、１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）アゼパン−１−イル）エタノン二塩酸塩を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２，５０４．２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例１８１の手順に倣い、以下の化合物も合成した。

実施例１８４
１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（３．３ｇ，１２ｍｍｏｌ，米国特許公開公報第２００６／２２９２８９号）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分攪拌した。水（約３ｍＬ）、次いでＮａ２ＳＯ４をゆっくり加えた。反応系をろ過し、濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−カルボキシレート（２．８ｇ，１００％）を得た。
ステップＢ：−６０℃で、ＤＭＳＯ（１．７３ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（１．２８ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２Ｍ溶液（７ｍＬ）に滴下した。混合物を２０分攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−カルボキシレート（２．８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１０分間攪拌し、トリエチルアミン（８．５１ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を周辺温度に温め、水を加えた。混合物が透明になった時、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶剤を蒸発させ、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルアゼパン１−カルボキシレート（２．７８ｇ，１００％）を得た。
ステップＣ〜Ｇ：実施例４、ステップＡ〜Ｅの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルアゼパン−１−カルボキシレートおよび３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して、ＨＣｌ塩形成後、１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−イル）エタノン塩酸塩を固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．９（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１８５
１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−イル）エタノン二塩酸塩
ステップＡ：実施例４、ステップＤの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）アゼパン−１−カルボキシレートおよび５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−カルボキシレートを、固体として得た。
ステップＢ：実施例１７１の手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−カルボキシレートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−カルボキシレートを得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（７０．４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、反応系を濃縮し、高真空ポンプに置き、過剰のＴＦＡを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８２．３μＬ，０．５９１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１６．７μＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）で精製し、ＨＣｌ塩形成後、１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アゼパン−１−イル）エタノン二塩酸塩（６８．２ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，９５．２％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）．
実施例１８６
１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：０℃のメチルヒドラジン（５．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の酢酸ｎ−ブチル（５０ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（１６ｇ）およびホルムアルデヒドの３７％溶液（９．３ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ））を加えた。この混合物を０℃で１０分間、周辺温度で１時間攪拌した。該溶液を固体からデカントした。該固体を酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、有機物を合わせ、ヒドラゾン中間体を得た。２−オキソプロパナール（水中４０％）（３４ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を、硫酸ナトリウム（４０ｇ）とともに、酢酸ｎ−Ｂｕ（１００ｍＬ）中で１５分間攪拌した。該溶液をろ過し、ＭｇＳＯ４（４０ｇ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、溶液をろ過した。ＭｇＳＯ４（１０ｇ）および酢酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ヒドラゾン中間体を加え、混合物を周辺温度で１０分、次いで１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を熱いままろ過し、固体を酢酸ｎ−ブチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶剤をろ液から減圧除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を、減圧下蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィで精製し、１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３．５ｇ，３１ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
ステップＢ〜Ｅ：実施例５１、ステップＤ〜Ｇの手順に倣い、および１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−オールを使用して、１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（１，５−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．２，４９４．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１８７
１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリドの製造：１−アセチルピペリジン−４−カルバルデヒドを使用して、実施例４、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤ：５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造：１２５ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６−ヒドラジニルピリジン（３．０ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（２０ｍＬ，１２０．２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を還流温度で４時間加熱し、一晩で周辺温度に冷却した。混合物を濃縮乾固し、５０ｍｌのＰＯＣｌ３を加えた。混合物を一晩還流した。反応系を氷でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨでｐＨ６とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機物を濃縮し、１００％ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＳｉゲルで精製し、５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．７３ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ，５３％の収率）を、固体として得た。
ステップＥ：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オールの製造：国際公開第２００７／０６７４１号に従って製造した。
ステップＦ：３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−アミンの製造：２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オールおよび５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して、実施例１、ステップＡに従って製造した。
ステップＧ：１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリドおよび３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−アミンを使用して、実施例５１、ステップＧに倣って製造した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２，５１７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８８
１−（４−（２−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

実施例１、ステップＤ〜Ｆの手順に倣い、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンおよび１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンを使用して、１−（４−（２−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８９
１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｃ：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリドの製造：１−アセチルピペリジン−４−カルバルデヒドを使用して、実施例４、ステップＡ〜Ｃに従って製造した。
ステップＤ：２−クロロピリジン３−オール（１６．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．３ｇ，１７６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍｌ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１７．９ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５０℃で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、粗残渣に濃縮し、これを２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）を加え、次いで溶剤を残渣からデカントした。次いで残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することにより、シリカゲルプラグで精製し、３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（２２．３ｇ，８０％の収率）を、固体として得た。
ステップＥ：３−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（２２．３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１０．２ｍｌ，２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を９０℃で９０分還流加熱した。ヒドラジン一水和物（５０ｍｌ）を加え、反応系を還流温度で一晩加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ）を加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をｎ−ＢｕＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４０ｍｌ）を加えた。混合物を還流温度で６日間加熱した。反応系を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を油状物に濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、固体からデカントした。有機物を濃縮し、高真空で一晩乾燥した。残渣を高真空で固化した。粗生成物（２４．４７ｇ）を水中で粉砕し、固体をろ過し、３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドラジニルピリジン（１４．９ｇ，６８％の収率）を、固体として得た。
ステップＦ：フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドラジニルピリジン（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）およびトリエトキシメタン（７７．３ｍｌ，４６５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を還流温度で１時間加熱し、次いで周辺温度で一晩攪拌した。該固体をろ過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、高真空で乾燥し、８−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８．０５ｇ，３５．７ｍｍｏｌ，７６％の収率）を得た。
ステップＧ：ＥｔＯＨ１００ｍｌに溶解した８−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８．０５ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）に、３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）を加えた。反応容器を窒素で不活性とし、次いで水素で３回パージし、反応系を水素のダブルバルーン圧力で一晩攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、残渣の［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−ｏｌ（４．２３ｇ，８７％の収率）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップＨ〜Ｋ：１−（４−（５−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）−５−ブロモピリジン２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、１−アセチルピペリジン−４−カルバルデヒドおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−オールを使用して、実施例５１、ステップＤ〜Ｇに従って製造した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．２，５１７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９０
１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：ＰＯＣｌ３（１２．９ｍｌ，１４１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．９ｍｌ，１４１．２ｍｍｏｌ）に、０℃で加えた。反応系を、ただちに周辺温度に温め、３０分攪拌した。（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（１０．６ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのクロロホルム中の溶液として加えた。該溶液を７５℃で３．５時間攪拌した。溶液を冷却し、氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３で中性にした。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）に再溶解した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％，５８ｍｌ，２５３ｍｍｏｌ）、次いで２−ヒドラジニルエタノール（１０．６ｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を周辺温度で一晩攪拌した。物質を真空濃縮し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。物質をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィにより、２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．８１ｇ，１３％）を得た。
ステップＢ：２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．８１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を真空下に置き、次いで水素バルーンを加えた。混合物を水素下、周辺温度で一晩攪拌した。溶液をＧＦ／Ｆ紙でろ過し、濃縮し、粗１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．８ｇ，１００％）を得た。
ステップＣ〜Ｉ：実施例５１、ステップＡ〜Ｇの手順に倣い、ステップＤで１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを使用して、１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．１，５１０．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９１
１−（４−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ〜Ｂ：メチルヒドラジンを使用して、実施例１９０、ステップＡおよびＢ手順に倣い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを合成した。
ステップＣ：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを使用して、実施例５１、ステップＤの手順に倣い、５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを合成した。
ステップＤ：実施例４５、ステップＢの手順に倣い、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを合成した。
ステップＥ−Ｇ：実施例５１、ステップＥ〜Ｇの手順に倣い、および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを使用して、１−（４−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９２
１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン

ステップＡ：２−アミノピリジン−３−オール（５．０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ３−メチルピリダジン（７．４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ，国際公開第２００３／０４１７１２号に従い製造）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。反応系を水で希釈し、物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ、次いで濃縮した固体をＥｔＯＨで粉砕することにより、３−（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（５．９８ｇ，２５．３ｍｍｏｌ，５５％）を、固体として得た。
ステップＢ：３−（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（３．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、次いでギ酸アンモニウム（２．２３ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、ＧＦ／Ｆ紙でろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮し、３−（３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．８５ｇ，７２％）を、固体として得た。
ステップＣ：３−（３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周辺温度で５分間攪拌した。溶液を水で希釈し、セライトでろ過した（クロロホルムで濯いだ）。溶液をクロロホルムで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、５−ブロモ−３−（３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．６６ｇ，９５％）を得た。
ステップＤ：１−アセチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルビミドイルクロリド（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）、およびチオシアン酸ナトリウム（０．０４３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。溶液を４０分で４０℃に加熱した。５−ブロモ−３−（３−メチルピリダジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を６０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、水を加えた。固体をろ過し、乾燥し、１−（４−（５−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０７２ｇ，５１％）を得た。
ステップＥ：１−（４−（５−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０８３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オール（０．０２８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０５７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を窒素下、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４３ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応系を周辺温度で一晩攪拌した。溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、１−（４−（５−（５−ブロモ−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．０２２ｇ，２１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．０，５１７．０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９３
１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例５１、ステップＤの手順に倣い、および２−メチルピリジン−３−オール（２５．０ｇ，２２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６．３７ｇ，２５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（５２．２ｇ，２２９ｍｍｏｌ）を用い、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（５６．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ，８５．６％の収率）を、固体として得た。
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（５６．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２２．９ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（４．９４ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、周辺温度に温めた。反応系を１８時間攪拌し、次いで２．５Ｌの水に注ぎ入れ、３０分攪拌した。固体をろ過し、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（６０．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ，９６．８％の収率）を得た。
ステップＣ：実施例５１、ステップＥの手順を倣い、および３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（６０．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）および硫酸（３５０ｍＬ）を使用して、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（６１．４ｇ，１８１ｍｍｏｌ，９５．６％の収率）を得た。
ステップＤ：０℃に冷却した水酸化ナトリウム（１８５ｍｌ，３７０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に、臭素（５．６ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で３０分攪拌した。この混合物に、ジオキサン（３００ｍＬ）中の３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（２５．０ｇ，７３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を、周辺温度で１時間攪拌し、次いで３時間で８０℃に加熱した。反応系を冷却し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１の酸性とした。反応系を、飽和炭酸水素ナトリウムを使用して中性にした。反応混合物を４５分間攪拌し、次いでろ過し、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（１７．３６ｇ，５５．９ｍｍｏｌ，７５．７％の収率）を得た。
ステップＥ：実施例５１、ステップＧの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４．３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（９．４０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８．１ｍｌ，３４８ｍｍｏｌ）、および３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（２４．０ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８．１ｇ，６５．９ｍｍｏｌ，８５．３％の収率）を得た。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８．１０ｇ，６５．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２５．４０ｍｌ，３２９．７ｍｍｏｌ）を５分間で加え、内部温度を１２℃未満に保った。次いで、反応系を周辺温度に温め、１時間攪拌した。さらにＴＦＡ（７５ｍＬ，９９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応系を濃縮し、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の１０％メタノールに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えた。混合物を１時間攪拌し、ろ過した。固体を水洗し、真空オーブンで乾燥し、Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２９．７ｇ，６２．１９ｍｍｏｌ，９４．２９％の収率）を得た。
ステップＧ：Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２９．５２ｇ，６１．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．５４ｍｌ，１５４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（６．３１０ｇ，６１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え、反応混合物をジクロロメタンおよびジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（約７５ｍＬ）に溶解し、放置した。得られた固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、最初のクロップ（２２．３ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、固体をメタノール（３０ｍＬ）に再溶解し、放置した。析出固体をろ過し、洗浄し、２番目のクロップ（４．３ｇ）を得た。２つのクロップを合わせ、１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２６．７ｇ，５１．３８ｍｍｏｌ，８３．１３％の収率）を得た。
ステップＨ：１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３３．７６ｇ，６４．９６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１０％メタノールに溶解し、エーテル（３２．４８ｍｌ，６４．９６ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化水素をゆっくり加えた。該溶液を濃縮し、還流エタノール（７５ｍＬ）中に再溶解し、冷却した。固体をろ過し、冷（０℃）エタノールで洗浄し、２７．５７ｇを得た。再結晶手順をもう２回繰り返し、クロップ２（４．２２ｇ）およびクロップ３（３．４５ｇ）を得た。固体を合わせ、１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（３４．６６ｇ，６２．３２ｍｍｏｌ，９５．９３％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９４
１−（４−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

実施例１９３の手順に倣い、および３−メチルピリジン−２−チオールを使用して、１−（４−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩を、淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９５
Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩

実施例１、ステップＧの手順に倣い、およびＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（４５．１ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩（１１８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ，６０．５％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８５．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９６
２−メチル−１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩

実施例１、ステップＧの手順に倣い、およびＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（３３．５ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を使用して、２−メチル−１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピペリジ−２−イルチオ）ピペリジ−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩（３５ｍｇ，０．０５９９ｍｍｏｌ，１９．１％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９７
Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩

実施例１、ステップＧの手順に倣い、およびＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．３１４１ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミン酸クロリド（３３．７７ｍｇ，０．３１４１ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチル４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩（１４５．２ｍｇ，０．２４８１ｍｍｏｌ，７９．０１％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９８
４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩

実施例５８、ステップＢおよびＣの手順に倣い、およびＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン１−イルスルホニル］アザニド（９４．６ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を使用して、４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩（９８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，５６．１％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５７．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例１９９
２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノントリフルオロアセテート

ステップＡ：実施例１、ステップＧの手順に倣い、およびＮ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（実施例１９３，ステップＦ；１５０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（４２．９ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（１７５ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，９６．５％の収率）を得た。
ステップＢ：２−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（１７５ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４１９ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応系をろ過し、濃縮し、逆相で精製し、２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン２，２，２−トリフルオロアセテート（８５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，４３．２％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）．
実施例２００
１−（４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ：実施例４、ステップＤの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（６．０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．９５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，８４．８％の収率）を得た。
ステップＢおよびＣ：実施例５、ステップＡおよびＢの手順に倣い、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
ステップＤ：フラスコに、ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７６ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を充填し、反応系を１５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中の１０％メタノールに再溶解した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をろ過し、有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２９８ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ，９６．６％の収率）を得た。
ステップＥ：実施例１、ステップＧの手順に倣い、およびＮ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、１−（４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩（５１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，６２％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例２０１
４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩

実施例５８、ステップＢの手順に倣い、およびＮ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）を使用して、４−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩（５４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ，４６．１％の収率）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例２０２
１−（３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−メトキシエチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩

ステップＡ〜Ｄ：実施例５１、ステップＤ〜Ｇの手順に倣い、およびステップＡでは２−エチルピリジン−３−オールを、ステップＤではｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。
ステップＥ：実施例５２の手順に倣い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−ブロモ−３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．２０４２ｍｍｏｌ）およびメチル３−メルカプトプロパノエート（２４．３４μＬ，０．２２４７ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１１５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，８９．８％の収率）を得た。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１１５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素を溶液中に３分間バブリングした。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５１．５ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で３０秒攪拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９．０μＬ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を周辺温度で３０分攪拌した。反応系を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−メトキシエチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０１ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，９１．９％の収率）を得た。
ステップＧおよびＨ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−メトキシエチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０１ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１７４、ステップＣおよびＤの手順に従って処理し、ＨＣｌ塩形成後、１−（３−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−メトキシエチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン塩酸塩（７９．８ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，８２．１％の収率）を、固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）．
実施例Ａ
インビトログルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼ活性化剤のインビトロ効率を、２つの別々のアッセイ、グルコースを固定し、生理的に適切な濃度で各化合物の効力を評価するＥＣ５０アッセイと、グルコースのＶｍおよびＳ０．５におけるその効果を評価する、化合物を固定し、飽和に近い（可能であれば）濃度でのグルコースＳ０．５アッセイとで検査した。これらのアッセイのそれぞれについて、グルコキナーゼ活性を、ＮＡＤ＋およびグルコース６−ホスフェート脱水素酵素を含む連結アッセイシステムで、３４０ｎｍでの吸光度の増加をモニターすることにより評価した。アッセイは、サーモスタット制御の吸光度プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）、および透明な９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３６９５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して、３０℃で行った。５０μＬのアッセイ混合物は、それぞれ、１０ｍＭのＫ＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰ、１ｍＭのＮＡＤ＋、５Ｕ／ｍＬのグルコース６−ホスフェート脱水素酵素、約５ｎＭのヒトグルコキナーゼおよび（アッセイに依る）種々の濃度のグルコースおよび試験化合物を含んでいた。３４０ｎｍでの吸光度を、５分間（１０秒／サイクル）の間、動力学的にモニターし、生データに対する直線の当てはめ（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔｓ）の傾斜から、速度を推定した。
グルコキナーゼＥＣ５０アッセイ：
このアッセイに関し、グルコース濃度は５ｍＭに固定し、一方コントロール化合物または試験化合物は、１０点、３倍希釈系列、および一般的に５０μＭの高用量から約２．５ｎＭの低容量の範囲で変化させた。標準的な、４パラメータ・ロジスティック・モデル（式１）：

（式中、ｘは、化合物の濃度であり、ｙは、予測速度であり、ＡおよびＢは、それぞれ、下漸近線および上漸近線であり、Ｃは、ＥＣ５０であり、Ｄは、Ｈｉｌｌ傾きである。）を、生データに（速度対化合物の濃度）に当てはめた。ＥＣ５０は、上漸近線と下漸近線との間の中間点または変曲点と定義される。
ここで例示した化合物は、先に記載したアッセイにおいて、６と５０，０００ｎＭとの範囲内にＥＣ５０があることがわかった。本発明のある化合物は、２と５０００ｎＭとの範囲内にＥＣ５０があることがわかった。
グルコースＳ０．５アッセイ：
このアッセイに関し、コントロール化合物または試験化合物の濃度は、可能であれば飽和濃度にまたはその近くの値、一般的に５０μＭに固定し、一方、グルコース濃度は、８０から約０．１６ｍＭの範囲で、１０点、２倍希釈系列で変化させた。ＥＣ５０アッセイで使用した４パラメータ・ロジスティック・モデルと同じもの（式１）を使用し、相対動力学パラメータを推定した。このアッセイで、変数及びパラメータの定義は、ｘは、グルコースの濃度を示し、Ｂは、飽和グルコースでの速度（Ｖ ｍ ）であり、Ｃは、グルコースのＳ０．５（Ｖｍ／２でのグルコース濃度）、およびＤはＨｉｌｌ係数であること以外は、類似している。
ここで例示されたある化合物は、先に記載したアッセイにおいて、Ｓ０．５が０．３と５ｍＭとの間にあることがわかった。
先の記載は、本発明の本質を説明しただけのものであると考えられる。さらに、当業者には、数多くの修正および変更が簡単に明らかになるであろうから、本発明を先の記載に示した構成および方法に正確に限定することは望ましくない。したがって、適切な修正および等価物はすべて、以下続く請求項によって定義されている本発明の範囲内に入るものである。
用語「含む」、「含んでいる」、「含有する」、「含有している」および「含有する」は、本明細書および以下の請求項において使用する場合、記載された特徴、整数、成分、またはステップの存在を明記するものであるが、１以上の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはこれらの群の存在または追加を妨げるものではない。

Claims (1)

  1. 以下の
    である化合物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431713B2 (en) * 2007-01-24 2013-04-30 Array Biopharma, Inc. 2-aminopyridine derivatives as glucokinase activators
MX2010002772A (es) 2007-09-21 2010-03-31 Array Biopharma Inc Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucocinasa para el tratamiento de diabetes mellitus.
SI2195312T1 (sl) * 2007-10-09 2013-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati piridina, uporabni kot aktivatorji glukokinaze
CN103965187A (zh) * 2008-01-25 2014-08-06 杜邦公司 杀真菌杂环化合物
AR077821A1 (es) * 2009-08-11 2011-09-28 Sanofi Aventis Us Llc Procedimiento para preparar hidrocloruro de 4-metil-3-tienilamina
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2800498C (en) 2010-03-31 2021-11-16 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JPWO2012121314A1 (ja) 2011-03-09 2014-07-17 第一三共株式会社 ジピリジルアミン誘導体
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013173672A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Array Biopharma Inc. Method for the preparation of thiadiazoles
CN105189510B (zh) 2013-03-13 2017-05-17 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US9580431B2 (en) 2013-03-13 2017-02-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015091645A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Basf Se Azole compounds carrying an imine-derived substituent
SG11201608064WA (en) 2014-03-28 2016-10-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CN106349159B (zh) * 2016-08-29 2019-03-22 山东省联合农药工业有限公司 一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法
CN107286087B (zh) * 2017-04-16 2020-01-07 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 一种2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法
JP2020534274A (ja) 2017-09-15 2020-11-26 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳損傷を治療するための組成物及び方法
CN111372579B (zh) 2017-10-30 2023-08-22 神经孔疗法股份有限公司 取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途
WO2023212237A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions useful for modulating splicing

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
AU2004220234C1 (en) * 2003-02-13 2013-01-17 Msd K.K. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
AR049418A1 (es) * 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
ES2372540T3 (es) * 2005-11-01 2012-01-23 Array Biopharma, Inc. Activadores de glucocinasa.
JP5236499B2 (ja) * 2006-01-27 2013-07-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化剤
CN101437816B (zh) * 2006-03-24 2013-08-14 阿雷生物药品公司 作为葡萄糖激酶活性剂的2-氨基吡啶类似物

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