TW200843765A - 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators - Google Patents

2-aminopyridine analogs as glucokinase activators Download PDF

Info

Publication number
TW200843765A
TW200843765A TW097110307A TW97110307A TW200843765A TW 200843765 A TW200843765 A TW 200843765A TW 097110307 A TW097110307 A TW 097110307A TW 97110307 A TW97110307 A TW 97110307A TW 200843765 A TW200843765 A TW 200843765A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
mmol
group
Prior art date
Application number
TW097110307A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Daniel Aicher
Steven Armen Boyd
Mark Joseph Chicarelli
Kevin Ronald Condroski
Ronald Jay Hinklin
Ajay Singh
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2007/007444 external-priority patent/WO2007117381A2/en
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW200843765A publication Critical patent/TW200843765A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Description

200843765 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ，本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物， 製造該化合物之方法，及該化合物於治療上之用途。更特 定言之，其係關於某些葡萄糖激酶活化劑，其可用於治療 將得利於葡萄糖激酶之活化作用之疾病與病症。 【先前技術】 葡萄糖激酶（己糖激酶IV或D)為一種糖解酶，其係在肝臟 與胰/3細胞中，在關於葡萄糖利用性與新陳代謝作用之血 糖調節上扮演-項重要角色。充作葡萄糖感測物，葡萄糖 激酶係控制企漿葡萄糖含量。葡萄糖激酶係在降低血浆葡 萄糖3里上扮演雙重角色：酵素在肝細胞中之葡萄糖所媒 介活化作用有助於肝葡萄糖更新與糖原合成，然而其在胰 万細胞中最終係引致胰島素分泌。此兩種作用係依次降低 血漿葡萄糖含量。 臨床证據已証實具有減少與增加活性之葡萄糖激酶變型 係個別地與年輕型糠尿病（]^0£^2)與幼年之持久胰島素過 多低血糖(PHHI)有關聯。亦已報告非胰島素依賴性糖尿病 (NIDDM)病患具有不適當地低之葡萄糖激酶活性。再者，葡 萄糖激酶在糖尿病之飲食或基因動物模式中之過度表現， 係無論是預防、改善或逆轉該疾病中病理學徵候之發展。 因此，會活化葡萄糖激酶之化合物已被醫藥工業所尋找。 目則已發現具有特別期望性質之胺基嘧唑基與胺基 •U，4_嘧二唑基取代之吡啶化合物可藉由選擇六氫吡啶斗基 130005 200843765 或四氯响咬基獲得，各具有特定取代基在該基團之氮原子 上個別作為在噻唑或嘧二唑環之4或3位置上之取代基。 【發明内容】 本發明係提供通式I化合物
R2 根據一方面 或其鹽，其中： R13為選自以下結構之環
η與p係獨立為1或2，其中η與p之總和為2或3 ; Β 為 Η、F、ΟΗ 或 Me ; Μ與Μ1係獨立為Η、F或Me ; Μ2為Η或Me ; A 為 C(=0)Ra、C(=0)0Rb、C(=0)NRcRd、S03H、S02NReRf、 S02(1-6C烷基）、（1-6C)氟烷基或（1-6C烷基）OH;
Ra為 Η、CF3、（3-6C環烷基）、（1-6C烷基）、-(1-6C烷基）OH、 -(1-6C烷基）-0-(l-6C烷基）、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C 烷基）或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2 ;
Rb為（1-6C烷基）； 1^為11或（1-6C烷基）；
Rd 為 Η、（1-6C烧基）或（1_6C烧基）OH ; 130005 200843765
Re為Η或（1-6C烷基）；
Rf為 Η、（1-6C烷基）或（1-6C烷基）-N-(l-6C烷基）2 ; L為Ο或S ; D2為N或CH ; R2為Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、視情況被OH取代之環戊 基或N-烧》基-0比σ定綱-5-基，
Ar1為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自 烧基、F、Br、Cl、CF3、CN、S02Me、C(=〇)NH(l-3C 烷基)N(烷基）2、C(=0)NH(1-3C烷基）hetCyc1、OR8 及 C(=〇X)R8 ; hetAr為5-6貝雜方基’具有1-3個ί哀氮^原子，且視情況被 一或多個基團取代，取代基獨立選自（1-6C烧基）、（KC烧 基）OH、C1 及 CF3 ; hetArc為部份不飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有 1-2個環氮原子，且視情況具有環氧原子； hetAr3為具有1-3個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環； R3 為 SR6、Br、Cl、CF3 或 OR6 ; R6為芳基、hetAra或hetArb，其中該芳基、hetAra及hetArb係 視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自（1-6C)烷基、 F、Br、a、CF3、CN、OR8、C(=0)0R8、C(=0)NH(1-3C烷基)N(1-3C 烷基）2 及 C(=0)NH(1-3C烷基）hetCyc2， 或R6為多羥基-(1-6C烷基）、（1-6C烷基）〇H、（1-6C烷基)R9、 01(1111 )-Ar5、CHCR12 )-hetAr4 或被 1-4 個 OH 取代之（5-6C)環烷基； R11與R12係獨立為Η、（1-6C)烷基、（1-6C烷基）0H或CF3 ; Ar5為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 130005 200843765 自 F、Cl、Br、I 及（1-6C烷基）； hetAr4為具有i-2個環氮原子之5_6員雜芳基； 各R8係獨立為Η或CrC6烷基； R9為Η、OMe、-CC^Me、六氫吡啶冰基或n_醯基六氫吡啶 _4-基 \ hetAra為具有1-4個氮原子之5-6員雜芳基環，或具有1_2個 獨立選自N與S原子之5-員環； hetARb為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2_6個獨立選自n、 S及Ο之原子（其條件是該環未含有〇-〇鍵結）；且 hetCyc1與hetCyc2係獨立為5-7員雜環，具有個獨立選自 Ν與Ο之環雜原子。 在式I之某些具體實施例中’ Α為C(=0)Ra、¢1(=0)00、 C(=0)NRCRd、so#、8〇2嫩圮、s〇2(1_6C烷基）或（16<：烷 基)OH。 式I化合物包括以下化合物，其中： R13為選自以下結構之環
η與p係獨立為1或2，其中η與p之總和為2或3; Β 為 Η、F、ΟΗ 或 Me ; Μ與Μ1係獨立為Η、F或Me ; Μ2為Η或Me ; A 為 C(=0)Ra、C(=0)ORb、C(=0)NRcRd、S03H、S02NReRf、 S02(1-6C烷基）、（1-6C)氟烷基或（1-6C烷基）OH; 130005 -9- 200843765
Ra 為 Η、CF3、（3-6C環烷基）、（H烧基）、-(1-6C燒基）〇H、 -(1-6C烷基）-〇-(l-6C燒基）、-(1-6C燒基)NH2、-(1-6C炫基)NH(1-6C 烷基）或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2 ;
Rb為（1-6C烷基）； 1^為11或（1-6C烷基）；
Rd 為 Η、（1-6C烷基）或（1-6C烷基）〇H ; 1^為11或（1-6C烷基）；
Rf 為 Η、（1-6C烷基）或（1-6C烷基）-N-(l-6C烧基）2 ; L為Ο或S ; D2為N或CH ; R2 為 Ar1、hetAr1、hetArc、hetAr3、視情況被 〇H 取代之 ％ 戊 基或N-烧基-?比咬S同-5-基；
Ar1為苯基或莕基，視情況被一或多個基團取代，取代基 獨立選自（VC6 烷基、OH、F、Br、CF3、CN、S02Me、 C(=0)NH(1-3C烷基)N(烷基)2 及 C(=0)NH(1-3C烷基）hetCyc1 ; hetAr1為5-6員雜芳基，具有1-3個環氮原子，且視情況被 一或多個基團取代，取代基獨立選自（KC烧基）、（1-6C烧 基）OH、C1 及 CF3 ; hetAr。為部份不飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統’具有 1-2個環氮原子，且視情況具有環氧原子； hetAr3為具有1-3個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環； R3 為 SR6、Br、Cl、CF3 或 OR6 ; R6為芳基、hetAra或hetArb，其中該芳基、hetAra及hetArb係 視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自（^C)烧基、 130005 -10- 200843765 F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(=0)0R8、C(=0)NH(1-3C烷基）N(1-3C 烷基）2 及 C(=0)NH(1-3C烷基）hetCyc2， 或R6為多羥基-(1—6C烷基）、（1-6C烷基）〇H、（1-6C烷基)R9、 CHCR11 )-Ar5、CI^R1 2 )-hetAr4 或被 1-4 個 OH 取代之（5-6C)環烷基； R11與R12係獨立為Η、（1-6C)烷基、（1-6C烷基）OH或CF3 ; Ar5為苯基’視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自 F、Cl、Br、I 及（1-6C烷基）； hetAra為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基；
各R8係獨立為1^或(^-(：6烷基； R9為Η、OMe、_C〇2Me、六氫吡啶冬基或N•醯基六氫吡啶 -4-基 \ hetAra為具有1-4個氮原子之5_6員雜芳基環，或具有個 獨立選自N與S原子之5-員環； hetARb為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2_6個獨立選自n、 S及Ο之原子（其條件是該環未含有〇_〇鍵結）；且 hetCyc1與hetCyc2係獨立為5_7員雜環，具有丨_2個獨立選自 N與Ο之環雜原子。
•N 一 A 式I化合—步包括以下化合物，其中·· R13為 A 為 C(-O)% _C6 烷基）、c㈣呵、（c=〇)啊Ci_C6 烷基）、 CX=0MCVC：6 燒 & ' CH3)ch(Ci^ 烷基风Ci_c6 烷基）2、 SCMCi-Q烧基）、8〇2顺2、处丽(c「C6烧基）、s(c「c6 烧基)2 或 C(0)CH(CH3 )〇H ; L為Ο， 130005 -11- 200843765 1)2 為 N 或 CH ; R2為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自 Ci_C6 烷基、F、Br 及 CF3 ; R3 為 SR6 ; R6為芳基、hetAr^hetAfb，其中R6係視情況被一或多個基 團取代，取代基獨立選自C! -C6烷基、Br、Cl、CF3、⑶、 OR8 及 C(=〇)OR8 ; 烷基； hetAra為具有1-4個氮原子之5-6員雜芳基環；且 hetARb為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2_6個獨立選自N、 S及Ο之原子（其條件是該環未含有〇_〇鍵結）。 於本文中使用之"(1-6C)烷基，，與”(1_3C)烷基，，術語係個別指 一至六個碳原子或一至三個碳原子之飽和線性或分枝鏈單 價烴基，其中烧基可視情況獨立被一或多個下文所述之取 代基取代。實例包括但不限於甲基、乙基、μ丙基、2_丙基、 1- 丁基、2-甲基小丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2_二甲基 丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2·甲基-2-丁基、3-甲基_2_丁 基、3-甲基-1-丁基、2-甲基小丁基、^己基、2_己基、3_己基、 2- 甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基_3<_戊基、 2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基·2_丁基及3,3-二甲基·2_丁基。
Μ 於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環： 於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環： 130005 •12- 200843765
於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環：
於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環：
於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環： 丨谷 M1 。
於一項具體實施例中，R13為具有以下結構之環： A 〇 關於式I之A基團，在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra。
在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra，其中Ra為Η，意即A 為 C(=〇)H。 在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra，其中Ra為CF3，意即 A 為 C(=0)CF3。 在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra，其中Ra為（1-6C)烷基 或（3-6C)環烧基。在一項特定具體實施例中，a為c(=0)CH3、 ¢(=0)01(0¾ )2 或 c(=o)環丙基。 在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra，其中Ra為（1-6C烷 基）〇H。關於A基團之特定意義包括c(=〇)CH2〇h與 130005 -13 - 200843765 c(=o)ch(ch3)oh。 在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra ’其中Ra為（1-6C烧 基）-0-(l-6C烷基）。關於A之特定意義為C(=0)CH20CH3。 在某些具體實施例中，A為C(=0)Ra ’其中Ra為-(1-6C焼 基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C烷基）或-(1-6C烷基)N(1-6C烷基)2。 關於A基團之特定意義包括C(=0)CH2NMe2與C(=0)CH2NH2。 於一項具體實施例中，A為C(=0)0Rb。關於A基團之特定 意義包括 co2 C(CH3 )3、C02 CH(CH3 )2 及 C(-0)CH2 CH3。 在某些具體實施例中，A係選自C(=0)H、C(=0)CF3、C(=0)-環丙基、c(=o)ch3、c(=o)ch(ch3)2、c(=o)ch(ch3)oh、 C(=0)CH20CH3、C(=0)CH2NH2 及 C(=0)CH2NMe2。 在某些具體實施例中，A係選自co2c(ch3)3與co2ch(ch3)2。 於一項具體實施例中，A為C(=0)NReRd。於一項具體實施 例中，Rc為氫。於另一項具體實施例中，把為（1-6(：烷基）， 例如甲基或乙基。於一項具體實施例中，Rd為Η。於另一 項具體實施例中，Rd為（1-6C烷基），例如曱基、乙基或丙基。 於另一項具體實施例中，Rd為（1-6C烷基）OH，例如CH2OH或 CH2CH2OH。關於A基團之特定意義包括C(=0)NH2、C(=0)NMe2 及 c(=o)nhch2ch2oh。 在某些具體實施例中，A為C(=0)NH2。 在某些具體實施例中，A為C(=0)NMe2或C(=0)NHCH2 CH3。 於一項具體實施例中，A為S03H。 於一項具體實施例中，A為S02NReRf。於一項具體實施 例中，Re為氫。於另一項具體實施例中，Re為（1-6C烷基）， 130005 -14- 200843765 例如甲基。於一項具體實施例中，圮為H。於另一項具體 實施例中，Rf為（1-6C烷基），例如甲基。於另一項具體貫鉍 例中，Rf為（1-6C烷基)N(1-6C烷基）2，例如（1-6C烷基)NMe〕’例 如CH2CH2NMe2。關於A基團之特定意義包括S〇2NH2、 S02NMe2及S02NH(CH2 )2N(CH3 )2。關於A基團之另一種特定意 義為 so2nhch2ch3。 於一項具體實施例中，A為S02(1-6C烷基）。特定具體實施 例為S02Me。 於一項具體實施例中，A為（1-6C)烷基。關於A基團之特 定意義包括甲基與乙基。 於一項具體實施例中，A為（1_6C烷基）〇H。特定意義為 (CH2)2OH 〇 於一項具體實施例中，A係選自（:(=0)((^ -C6烷基）、 C(=0)NH2、C(=0)NMe2、C(=0)CH2NMe2、S02Me、S02NH2 及 C(0)CH(CH3)0H 〇 在某些具體實施例中，A為¢:(=0)((^ -C6烷基）。在一項特 定具體實施例中，A為C(=0)CH3。 在某些具體實施例中，A為C(=0)NH2。 在某些具體實施例中，A為C(=0)NMe2。 在某些具體實施例中，A為C(=0)CH2NMe2。 在某些具體實施例中，A為S02 Me。 在某些具體實施例中，A為S02NH2。 在某些具體實施例中，A為C(0)CH(CH3 )OH。 關於式I之B基團，於一項具體實施例中，B為氫。 130005 -15· 200843765 於另一項具體實施例中，B為甲基。 於另一項具體實施例中，B為F。 於另一項具體實施例中，B為OH。 關於式I之Μ基團，於一項具體實施例中，Μ為氫。 於另一項具體實施例中，Μ為甲基。 於另一項具體實施例中，Μ為F。 關於式I之Μ1基團，於一項具體實施例中，Μ1為氫。 於另一項具體實施例中，Μ1為甲基。 於另一項具體實施例中，Μ1為F。 關於式I之Μ2基團，於一項具體實施例中，Μ2為氫。 於另一項具體實施例中，Μ2為甲基。 特定指出者為具有下列結構之R13基團：
130005 -16- 200843765
^N-S02NH—
\<yi_ N一/ ^-OH
關於式I之R2基團，於一項具體實施例中，R2為Ar1，其 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自q -C6烷 基、F、Br ' Cl、CF3、CN、S02Me、C(=0)NH(1-3C烷基)N(烷 基）2、C(=〇)NH(l-3C烧基）hetCyc1、OR8 及 C(=0)0R8。 於一項具體實施例中，R2為芳基，其係為未經取代或被 一或多個基團取代，取代基獨立選自q -C6烷基、F、Br、 CF3、CN、S02Me、C(=0)NH(1_3C烷基)N(烷基)2 及 q=0)NH(l-3C 烷基）hetCyc1。
hetCyc1基團之實例包括5_7員雜環，具有丨_2個獨立選自N 與〇之環雜原子，譬如四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡 喷基及嗎福琳基環。 在某些具體實施例中，R2為芳基，視情況被一或多個基 團取代，取代基獨立選自Cl_c6烷基、Br、cl、CF3、⑶、 OR8 及 C(=0)0R8 〇 在其他具體實施例中，R2為芳基，視情況被—或多個基 團取代，取代基獨立選自Cl_C6烷基、F、Br&CF3。 於-項具體實施例中’ R2為苯基，其係為未經取代或被 -或多個基團取代，取代基獨立選自F、扮、α、咖、％、 130005 -17- 200843765 CN、S02Me 及 C(=0)NH(1-3C烷基）N(Me)2。 關於R之其他思義包括本基’視情況被一或兩個獨立選 自F、Br及CF3之基團取代。 在某些具體實施例中’ R2為莕基，其係為未經取代或被 一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Br、Cl ' Me、CF3、 CN、S02Me 及 C(=0)NH(1-3C烷基)N(Me)2。
R2之列舉具體實施例包括但不限於以下結構：
双双. R2之其他實例包括以下結構：
於一項具體實施例中，R2為hetArl。 於一項具體實施例中，hetAr1為未經取代。於另一項具體 實施例中，hetArl係被一或多個基團取代，取代基獨立選自 (1-6C烷基）、（1-6C烷基）〇H、C1 及 CF3。 於-項具體實施例中，hetAri為具有卜2個環氮原子之視情 況經取代之6-員雜芳基。hetArl之實例包括未經取代或心 代之吡啶基、吡畊基及嗒畊基。在某些具體實施例中二 員hetAr〗為未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選 130005 -18- 200843765 甲基、乙基、異丙基、氯基、cf3' CIi2 〇H及c% c% 〇H。 實例包括吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶 基、異丙基吡啶基、氯基吡啶基、三氟甲基吡啶基、羥甲 基吡啶基、羥乙基吡啶基、甲基吡畊基及甲基嗒畊基。 關於hetAr1之特定意義包括以下結構··
OH
於另一項具體實施例中，hetAr1為具有丨_2個環氮原子之視 情況經取代之5-員雜芳基。實例為吡唑基，其係為未經取 代或被一或多個（1-6C烷基）取代，例如一或多個甲基。
於另一項具體實施例中，hetAri為具有丨_3個環氮原子之視 情況經取代之5_員雜芳基。實例包括吡唑基、咪唑基及三 唑基。在某些具體實施例中，5-員hetAr1係為未經取代或被 一或多個基團取代，取代基獨立選自（1_6C烷基）、CF3、α 或（1-3C烷基）OH，例如一或多個獨立選自曱基、乙基、異丙 基、CF3、CH2OH 及 CH2CH2OH 之基團。 關於hetAr1之特定意義包括以下結構：
關於hetAr1之其他意義包括以下結構： 130005 -19- 200843765
在某些具體實施例中，R2為hetArc，其中herARC為部份不 f 3 飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有1-2個環氮原子， 且視情況具有環氧原子。此種環系統之實例包括5,6,7,8•四氫 口奎淋基、5,6,7,8-四氫異卩奎啦基、5,6,7,8_四氫卩奎唑琳基、6,7-二 氫-5H_環戊并[d]嘧啶基、6,7_二氫_5H_環戊并[b]吡啶基、6,7-一氫-5H-J衣戊弁[c]p比σ定基、2,3-二氫咬喃并[2,3-b]p比。定基、2,3_ 二氫呋喃并[2,3-c]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氫咬喃并[3,2-c]吡咬基、3,4-二氫-2H_^喃并[2,3-b>比啶基、 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-c]吡 I 啶基、3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并 [d]咪峻基及1，4,5,6-四氫環戊[d]咪峻基環。hetArc之特定實例包 括以下結構：
130005 -20 200843765
在某些具體實施例中’ R2為hetAr3，其中herAR3為具有1-3 個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環。此種環系統之實例 包括[1，2,4]二唑并[4,3-]吡啶基與[丨义咧三唑并[15-]吡啶基環。關 於hetAr3之特定意義包括以下結構：
關於hetAr3之另一個意義為以下結構：
於一項具體實施例中，R2為環戊基。於另一項具體實施 例中，R2為被OH取代之環戊基。 於一項具體實施例中，R2為1-甲基吡啶_2(1H)_酮-5-基。 關於式I之R3基團，在某些具體實施例中，R3為SR6，其 中R6為芳基。 在某些具體實施例中，以R6表示之芳基係為未經取代。 在其他具體實施例中，芳基係被一或多個基團取代，取代 基獨立選自（1-6C)烧基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(=0)0R8、 CH))NH(1-3C烧基）N(1-3C烷基）2 及 C(=0)NH〇3C烷基）hetCyc2。在 130005 -21 - 200843765 某些具體實施例中，芳基係被一或兩個基團取代，取代美 獨立選自F、C1、（1-6C)烷基、CN、％及_〇(Ci 烷基）。 基團之實例包括5-7員雜環，具有丨_2個獨立選自1^與〇之環 雜原子，譬如四氫峨口各基、六氫p比咳基、六氯吨呼基及二 福琳基環。 在其他具體實施例中，芳基係被一或兩個獨立選|(：Ν C?3及-0((^ -C6烧基）之基團取代。
在一項特定具體實施例中，芳基為視情況經取代之苯基。 R之列舉具體實施例，當以_s_芳基表示時，係包括苯硫
基、（氯苯基）硫基、（氟苯基)硫基、（甲基苯基）硫基、（三氟 甲基苯基)硫基、（二甲基苯基)硫基、（氰基三氟基甲基苯基） 硫基、（氰基苯基）硫基及（甲氧苯基）硫基。 R之特定意義，當以S-芳基表示時，係包括以下結構：
NC
SY
CF3^ySY
NC v R3之其他意義’當以s-芳基表示時，係包括以下結構
於式I之另一項具體實施例中，R3為SR6，其中R6為hetAra， 且hetAra為視情況經取代之5-6員雜芳基環，具有ι_4個氮原 130005 -22- 200843765 子，或具有1-2個獨立選自N與S之原子。 在式I之某些具體實施例中HSR6’其中R6為hetAra， 貝雜芳基環。在特定實例 員環。實例包括吡啶基 且hetAra為具有1-4個氮原子之5-6員雜芳 中，hetAra為具有1-2個氮原子之5-6員環 與嘧啶基環。 在其他具體實施例中，hetA产為具有μ3個環氮原子之5_員 環。實例包括说洛基、咪唑基及三唑基環。在其他具體實 施例中，hetAra為遠唾基環。 在某些具體實施例中，hetAra係為未經取代。在其他具體 實施例中，hetAra係被一或多個基團取代，取代基獨立選自
(1-6C)烷基、F、Br、C卜 CF3、CN、OR8、C(=0)0R8 及 C(=0)NH(1-3C 烧基）N(1-3C娱*基）2。 關於hetAra之取代基之特定實例包括甲基、C1、cf3、CN、 〇ai〇VIe)2 ' OMe、C02H、C02Me、C02Et 及 C(=〇)NH(CH2)2NMe2。 在其他具體實施例中，hetAra係被一或兩個基團取代，取 代基獨立選自a、CN、-ο% -c6烷基）、cpoKXCi _c6烷基） 關於R3之特定意義，當以S-hetAra表示時，係包括以下結 構： 130005
關於R3之其他意義，當以S_hetAra表示時，係包括以下結 -23 - 200843765 構·
在式I之某些具體實施例中，r、sr6，其中^為祕^， 且hetARb為9_10員雙環狀雜芳族環，具有％個獨立選自n、 S及Ο之雜原子（其條件是該環未含有〇_〇鍵結）。在特定具 體實施例中，hetW為9_1GM雙環狀雜芳族環，具有2·3個獨 立選自N、S及0之雜原子。實例包括5,6與从稠合雜芳基環。 特定實例包括嘧吩并吡啶基、嘍吩并嘧啶基、異唠唑并吡 啶基及吨唾并嘧啶基環。 hetArb之其他實例包括咪唑并吡唆環。 在某些具體實施例中，hetARb係為未經取代。在某些具體 實施例中，hetArb係被一或多個基團取代，取代基獨立選自 130005 -24- 200843765 (1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(=〇)〇R8 及 C(=0)NH(1-3C 烧基）N(1-3C院基h。在特定具體實施例中，herAra係視情況 被一或兩個基團取代，取代基獨立選自Br、Cl、q -C6烷基 及OR8。特定取代基包括Br、Cl、Me及〇Me。 在其他具體實施例中，hetArb係被一或兩個獨立選自Br、 Cl及Ci -C6烧基之基團取代。 R3之特定意義，當以S4ietArb表示時，係包括以下結構：
R3之其他意義，當以S-hetArb表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，R3為SR6，其中R6為（1_6C烷基）〇H 或多羥基取代之（1-6C烷基）。多羥基取代烷基之實例包括被 2至3個經基取代之1-6C烧基。關於R3之特定意義包括具有 以下結構之基團：
在某些具體實施例中’ R3為SR，其中r6為被μ個〇H基 130005 -25- 200843765 團（例如1-2個OH基團）取代之（5-6C)環烷基。
於式I之另一項具體實施例中，R3為SR6，其中R6為 CH(Rl 1 )_Ar5。在某些具體實施例中，Rn為η。在某些具體 貝施例中’ R11為（1-6C)烧基，例如（1-3C烧基），例如甲基。 R11之特定意義為甲基。在某些具體實施例中，R11為（1_6C 烧基）OH。在某些具體實施例中，Ri 1為ch2OH。在某些具 體實施例中，Ar5為未經取代之苯基。在其他具體實施例中， Ar5為苯基，其係被一或多個獨立選自ρ、C1、Br及（n)烷 基之基團取代。關於R3之特定意義，當以s_CH(Ri i )_Ar5表示 時，係包括以下結構：
y 於式I之另一項具體實施例中，R3為SR6，其中R6為 CH(R12)-hetAr4。在某些具體實施例中，Ri2為η。在某些具 體實施例中，Rl2為（i_6C)烷基，例如（1-3C烷基），例如曱基。
R之特定意義為甲基。在某些具體實施例中，Rl2為（1_6C 烧基）OH。在某些具體實施例中，Rl 2為〇H。在某些具 體實^例中’ hetAr4為峨啶基。在其他具體實施例中， 為冶ϋ疋基。關於R3之特定意義，當以S_C执Rl2)_hetAr4表示時， 係包括以下結構： 130005
在某些具體實施例中，R3為SR0，其中Μ為（KG烷基)r9。 在式I之其他具體實施例中，R3為SR0，其中％為…冗烷 -26 - 200843765 基）R9。特定實例包括以下結構：
Λ
在某些具體實施例中，R3為OR6。 在某些具體實施例中，R3為OR6，其中R6為芳基、hetAra 或hetArb，其中該芳基、hetAra及hetArhli視情況被一或多個 基團取代，取代基獨立選自（1-6C)烷基、F、Br、Cl、CF3、 CN、OR8、C(=0)0R8、C(=0)NH(1-3C 烷基）N(1-3C 烷基）2 及 C(=0)NH(1-3C烷基）hetCyc2。 在式I之其他具體實施例中，R3為OR6，且R6為芳基。在 某些具體實施例中，芳基為未經取代之苯基。在其他具體 實施例中，芳基為苯基，其係被一或多個基團取代，取代 基獨立選自F、Cl、Br、I、（1-6C烷基）及（1-6C烷基）〇H。在 某些具體實施例中，苯基係視情況被C1或CH2OH取代。R3 之特定意義，當以OR6表示時，係包括以下結構：
在式I之其他具體實施例中，R3為〇R6，且R6為hetAra或 hetArb。在某些具體實施例中，hetAra為具有1-2個環氮之& 員雜芳基，例如吡啶基。在某些具體實施例中，hetAra係為 未、、、二取代在其他具體實施例中，hetAra係被一或多個獨立 選自（1-6C)烷基之基團取代，例如一或多個甲基。特定意義 包括以下結構： 130005 -27- 200843765
在某些具體實施例中，R3為OR6，其中R6為多羥基_(1-6C 烷基）、（1-6(：烷基）011、（1-6(：烷基）119'〇1(1111)-八1*5、〇1(1112)-hetAr4或被1-4個OH取代之（5-6C)環烷基，其中該圮，Rii，Ar5, R12及hetAr4均如上文定義。 在某些具體實施例中，R3為〇R6，其中r6為（i_6C烧基)R9。 在一項特定具體實施例中，R6為〇Me。 在式I之某些具體實施例中，r3為Br。 在式I之某些具體實施例中，R3為C1。 在式I之某些具體實施例中，R3為CF3。 於式I之一項具體實施例中，L為Ο。 於式1之一項具體實施例中，L為S。 於式1之一項具體實施例中，D2為CH。 於式1之一項具體實施例中，D2為N。 式I化合物亦包括式Id化合物 及其鹽，其中：
A 為 CpOXq -C6 烷基）、q=〇)NH2、C(=0)NMe2、C(=0)CH2NMe2 、S02Me 或 S02NH2 ; D2為N或CH ; 130005 -28- 200843765 R2為視情況被F取代之苯基；且 R3係選自
在式Id之某些具體實施例中，A為(^(^(^((^-(^烷基）。 在式Id之某些具體實施例中，a為C(=〇)NH2。 在式Id之某些具體實施例中，a為c(=0)NMe2。 在式Id之某些具體實施例中，a為c(=〇)CH2NMe2。 在式1d之某些具體實施例中，a為S02 Me。
在式Id之某些具體實施例中，a為s〇2NH2。 在式Id之某些具體實施例中，，d2為n。 在式Id之某些具體實施例中，D2為CH。 在式Id之某些具體實施例十，R2為苯基。 在式Id之某些具體實施例中，r2為氟苯基。 在式Id之某些具體實施例中，R3為 〇rs、， 在式Id之某些具體實施例令，R3為 已發現式id化合物具有經改良之藥物動力學性質，譬如 經增加之曝露（意即母體化合物隨著時間（經增加血液含 量）。 應明瞭的是 根據本發明之某些化 不對稱中心，且因此可以異構物之混合物 合物，或以對掌異構上純式製成與單離。 合物可含有一或多個 譬如外消旋混 130005 •29- 200843765 進一步明瞭的是，式i化合物或其鹽可以溶劑合物之形式 單離，且因此任何此種溶劑合物係被包含在本發明之範圍 内。 式I化合物包括其藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物 亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥學上可接受之鹽， 且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I化合物及/ 或分離式I化合物之對掌異構物。 本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技 藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明 後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品 (Milwaukee，WI)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製 備（例如藉由一般性地描述於Louis F· Fieser與Mary Fieser，才 譏合竑之試普/，v. 1-19，Wiley，N.Y. (1967-1999版），或价//你加 Handbuch der organischen Chemie, 4? Aufl. ^ 5 Springer-Verlag, Berlin, 包括補充本中之方法製備）。 為達說明目的，圖式A-Q係說明製備本發明化合物以及 關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細描述， 可參閱下文實例段落。
圖式A
圖式A係顯示製備式I化合物（3 A)之方法。為製備化合物 130005 30- 200843765 (3A)，2_fe基雜裱⑴係與異硫氰酸苯甲醯酯反應，而得苯甲 fe基&脲中間物，使其以鹼，譬如但不限於碳酸鉀，在適 當溶劑譬如但不限於乙醇中水解成硫脲⑺。或者，胺基雜 環⑴可以無機或異硫氰酸銨，例如Meckier程序，於酸存在 下處理，而於單步驟中獲得硫脲⑺。硫脲（2)以}_基酮 R COCH2X ’ 其中 X = 〇丁s、C1、价、工或啊（其中 R = 烷基），在適當鹼，譬如三乙胺、Hunig氏鹼、DBU '鹼金屬 石厌S文鹽、氫氧化鈉等，與適當溶劑譬如乙醇中處理，獲得
噬唑（3A)。若所要之仏鹵基酮R13COCH2X不能市購取得，則 其可措由熟諳此藝者已知之各種方法製成。實例包括但不 阳；市蹲或易於合成甲基酮類之漠化(1970) 5611 5615 , ^ ^ ^ (1946) 13-15 ； Tetrahedron (1990) 2943-2964) 5 羰基氣化物之重氮甲烷處理，1-氣基-2-烷醇之氧化作用，矽 烷基烯醇醚類之溴化，或/5-酮酯類之_化作用，接著為脫 羧作用。 …
圖式B
II J 2： B?〇R): 、CI ^^ 3· NMMO |^"C, 或 OH 4 H2〇2 R2 之 5
CI I nh2 R2 h2n 13 >13
根據圖式 圖式B係顯示製備式I化合物之一種替代方法 130005 -31 · 200843765 B ’經經基化雜芳基画化物(5)β不能市購取得）可製自雜 芳基齒化物（4) ’其方式是：υ以碰或另—種適當驗之鄰 位金屬化作用；2)陰離子之轉化成二羥基硼烷酯，經由與 B(OR)3反應；及3)二羥基爛烷酯以適當氧化劑，譬如&甲基 嗎福啉氧化物或過氧化氫之氧化作用。經鄰位金屬化之二 種亦可以（TMSO)2使反應淬滅，以直接在酸性處理時獲得經 羥基化物質（5)。經羥基化之雜芳族化合物（5)可於鹼譬如但 不限於碳酸鉋或氫化鈉存在下，且在適當溶劑譬如但不限 於DMF中，以R2 X烷基化，而得化合物⑹。化合物⑹可藉 由Hartwig等人（關於此轉變經由此類推之實例，參閱： 心（2001) 2729-2732)之方法，或經由以Pd觸媒與二苯甲酮 亞胺之處理，或於氨（或M^PG，其中PG為保護基）存在下 藉由加熱，而被轉化成化合物⑺。 化合物⑺可在與_基取代之p塞峻或_基取代之ρ塞二唾， 於鹼觸媒或金屬（例如銅或鈀）觸媒存在下反應時，被轉化 成式I化合物（3)。或者，化合物⑹可在以胺基取代之遠0坐 或胺基取代之ρ塞二嗤處理，經由驗催化或經由銅或把催化 時，意即Buchwald反應，直接被轉化成式I化合物（3)。 130005 32- 200843765 囷式c
R13COCH2X
R13COCH2X 圖式c係顯示個別製備2-胺基嘧唑與2·溴基嘧唑中間物 ⑻與（9)之方法，其係適用於製備式I化合物，如圖式b中所 示。根據圖式C，α-鹵基酮R13 COCK^X可於適當鹼存在下， 譬如碳酸鉀或三乙胺，在適當溶劑譬如DMF或乙醇中，以 硫脲處理，而得胺基嘧唑⑻。胺基嘍唑⑻可藉由許多方法 被轉化成重氮鹽中間物，包括但不限於以酸中之亞硝酸鈉 .或亞硝酸異丁酯處理。當場之重氮鹽以Cu(xl )2 (χ1 = C1或价) 或HBr處理，獲得其相應之2_ _基嘧唑（9)。或者，使用Hantzs吐 合成方法，基酮Riscoa^x可首先aKSCN，然後αΗΧ 處理，其中X為Cl或Br，以提供2-鹵基噻唑（9)。2_鹵基嘧唑 化合物⑻與(9)可藉由圖式B中所示之方法，被轉化成化合 物（3A) 〇 130005 •33 · 200843765
圖式D
圖式D係顯示個別製備5_胺基-1，2,4-嘧二唑與5_氯美】2 4 違二嗤中間物⑽綱之方法，其係適用於製備如土圖式B 中所不之式1化合物。根據圖式D ’ -級醯胺(14)可被轉化 成5-胺基塞二唾（15)，其方式是與KSCN，在適當溶劑譬 如甲醇或乙醇中一起加熱丑你⑽少c/，⑽82)幻，Μ》 。化合物（15)之重氮鹽之形成，接著為當場重氮鹽以cuc 之處理，獲得其相應之5-氯基-1，2,4-遠二唑（16)。其相應之溴 基衍生物亦可經由使用CuBi*2合成。或者，觫（17)與全氯甲 ⑶縱，（2003) 11，5529-5537)。中間物（15)與（16)可藉由圖式b中 所示之方法，被轉化成式I化合物（3C)。
圖式E
1)MeLi 2) n-BuLi 或 iPrMgX 3) 親電子劑
圖式E係顯示製備式I化合物（3G)之一種替代方法。根據 圖式E，鹵基取代之雜環（28)(藉由圖式A*B之方法製成）， 130005 -34- 200843765 其中X1 = Cl、Br或I，係首先以適當量之甲基鋰溶液處理， 以移除可交換之質子，然後，使用烧基鐘試劑，譬如n-BuLi、 弟'一 -丁基或弟二·丁基Μ，或Grignard試劑，譬如i-PrMg-函化 物’進行金屬交換。接著，使所形成之陰離子以親電子基 團淬滅，以提供化合物（3G)。
圖式F
圖式F係顯示自鹵基取代之雜環幻製備式I化合物 之方法。根據圖式F，藉由圖式A或B之方法所製成之鹵基 取代之雜環（28)，可經由數種程序之一被轉化成硫醇（29)。 根據一種方法，鹵基取代之雜環（28)係首先以適當量之甲基 鋰溶液處理，以移除可交換之質子，然後，使用烷基鋰試 劑’言如n-BuLi、第一 丁基或第三-丁基鋰，或Grignard試劑， 譬如i-PrMg-鹵化物，進行金屬交換。接著，使所形成之陰離 子以任一種元素硫淬滅，以形成其相應之巯基_取代之化合 物（29)。或者，鹵化物（28)可在Pd所媒介之條件下，利用三
化成硫醇（29)。此硫醇可與多種親電子劑，使用標準反應條 件反應’以提供式I之相應醚（3H)。適當親電子劑包括但不 限於經活化之雜芳基鹵化物，譬如但不限於2_氣基礼美 苯、4-氟基氰基苯、2-氟硝基苯、4-氟硝基苯、2-氯基-4-硝基 毗啶、基吡啶、2-鹵基嘧啶、‘鹵基嘧啶、芳基_化物 130005 -35- 200843765 及雜方基鹵化物。
圖式G
nh2 Br
R2LH
NaH
圖式G係顯示一種將連結基L，其中L為〇，添加至核心 雜環中，以提供式I化合物（31)之方法，其中圮為玢。根據 圖式G，2·胺基-3,5-二溴基吡畊（30)係與其中L為〇或8之 R2LH，於適當鹼存在下，譬如j^cO3或NaH，在適當溶劑譬 如DMF或乙醇中反應，而以區域選擇性方式獲得化合物 (31)。化合物（31)可藉由圖式八或3之方法，被轉化成式I化 合物（31)。化合物（31)可藉由圖式£或1^中所示之方法，被轉 化成其他5-取代之式I化合物。 圖式Η
圖式Η係顯示將連結基OR2添加至核心雜環中，以提供式 I化合物（3)之一種替代方法。根據圖式Η，藉由圖式a或b 之方法所製成之苄基醚（32)可被轉化成經羥基取代之雜環 (33)，例如藉由使用強酸（例如6N HCi)之水解作用，或藉由 氫化作用（例如H2或甲酸銨，於金屬觸媒存在下）。經經基 化之雜環（33)以R2X，其中X = F、Cn、Br、I或NR3 (其中R 130005 -36 - 200843765 為^七6烷基），於鹼存在下，譬如但不限於碳酸鉋在適 當溶劑中，譬如但不限於DMF之烷基化作用，或藉由銅或
鈀催化作用（意即UUman反應），係獲得式I之化合物⑶。 囷式I
圖式I係顯示製備式I化合物（3L)之一種替代方法。根據 圖式I，2-胺基吡啶（38)係以適當溴化劑，譬如nbs或漠，經 區域選擇性溴化，以提供化合物（39)。經溴化之化合物可在 與R LH (其中L為0) ’於適當驗存在下，譬如碳酸铯、氮化 鈉或三乙胺，於金屬觸媒存在下（意即；Cul或Pd2dba3)，在 適當溶劑譬如DMSO或DMF中反應時，被轉化成化合物（4〇)。 經氣化之產物（40)可藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合 物（41)。化合物（41)可藉由圖式E或f之方法，被轉化成式j 之5-取代化合物（3L)。或者，經氣化之2·胺基峨咬（4〇)可藉由 圖式E或F之方法，被轉化成5_取代化合物（42)，然後，遠嗤 基或遠一^坐基可猎由圖式A或B之方法被添加至化合物（42) 130005 -37- 200843765 中’以提供化合物（3L)。
圖式J
43 1. r2lh Pd觸媒 或 2. R2CH2Zn Pd觸媒 或 3. 鋰化作用， R2CO(NMeOMe)
圖式J係顯示製備式：!化合物（3L)之—種替代方法。根據 圖式J’化合物（43)與R2LH(其巾u〇)，於適當驗存在下， 譬如碳酸鉋或氫化納，無論是使用或未使用金屬觸媒（意即 P^dbas或Cul) ’在DMSO或DMF中反應，係獲得其中乙為〇之 化合物（44)。 胺基吡啶（44)係接著以適當溴化劑，譬如仰8或溴，經 區域選擇性溴化，以提供化合物（45)。經溴化之產物（45)可 藉由圖式A或B之方法，被轉化成化合物（46)。化合物（46) 可藉由圖式E或F之方法，被轉化成式I之5_取代化合物 (3L)。或者，經溴化之2_胺基吡啶（45)可藉由圖式e或ρ之方 法，被轉化成5-取代化合物（47)，然後，嘧唑基或嘧二唑基 可藉由圖式A或B之方法被添加至化合物（47)中，以提供化 合物（3L)。 130005 •38- 200843765 囷式κ
圖式Κ係顯示製備式I化合物（3L)之一種μ彳> + 9代方法。根據 圖式K，化合物（48)(其若不能市購取得，則可藉由區域選 擇性溴化，製自市售胺基吡啶類），於適當鹼存在下，座如 碳酸铯或氫化鈉，且使用或未使用金屬觸媒（例如 或Cul)，在DMSO或DMF中之反應，係獲得化合物（49)，藉 由以下方法，譬如：ipso置換，使用r6SH; Buchwald硫醚形 成’使用R6 SH等’根據文獻上所習知之程序。然後，使2_ 胺基吡啶（49)以適當溴化劑，譬如nbs或溴，經區域選擇性 >臭化’以提供化合物（50)。經溴化之產物（5〇)可藉由圖式A 或B之方法’被轉化成化合物（51)。化合物（51)可被轉化成 式1之5_取代化合物（3L)，其方式是Buchwald醚形成，使用 R2OH。或者，經溴化之2_胺基吡啶（5〇)可首先藉由Buchwald 化學’被轉化成化合物（52)，且化合物（52)可藉由圖式a或b 之方法，被轉化成化合物（3L)。 130005 -39- 200843765
3L
圖式L係顯示製備式I化合物（3L)之一種替代方法。化八 物（53)於適當驗譬如碳酸絶或氫化鈉存在下，使用戍未使用 金屬觸媒，以R2X處理，係獲得化合物54。接著，化合物（54) 可經區域選擇性溴化，而得化合物（55)。此化合物可藉圖式 E或F中所述之方法，被轉化成化合物（56)。然後，藉由圖 式A或B中所發現之程序，使化合物（56)轉化成化合物（几）。 或者，化合物（55)可藉由圖式八或8中所發現之程序，被轉 化成化合物（57)，然後，藉由圖式E或F中所發現之程序， 被轉化成化合物（3L)。 ’ 130005 200843765 圖式Μ
圖式Μ係顯示製造式3C化合物之一種替代方法，其中D2 為N。肟（80)自醛（79)之形成，係允許以N-氯基琥珀醯亞胺， 在適當溶劑譬如DMF中之氯化作用，以產生化合物（81)。化 合物（81)係以具有式R’S02C1之氯化磺醯，其中R’為(^-(：6烷 基（例如甲基），或視情況被烷基取代之芳基（例如甲苯 基），於鹼譬如但不限於三乙胺存在下，被磺醯基化，而得 化合物（82)(參閱，例如Gibbons，L.美國專利3,983,246)。化合 物（82)與硫氰酸鹽，譬如NaNCS，在適當溶劑譬如乙腈中， 及於鹼譬如但不限於吡啶存在下之反應，係獲得經活化之 中間物（83)(參閱，例如 Takeuchi，K·，JP 2001081084)。中間物（83) 可當場與適當胺基雜環⑺反應，獲得式I之結構（3C)化合 物。 130005 -41 - 200843765
圖式N
r6-sh
86
π回^係^不建構式1化合物之-種替代方法。自市構可 于^氰基咐口疋（84)開*，選擇性親核性置換可使用式 、一 /、適§鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中達
成，以提供化合物（85)。添加具有式圮阳之第二種親核劑， 在類似條件下，係獲得經官能基化之2·氰基吡啶（86)。腈之 水解作用可在許多條件下發生，其中在乙醇水溶液中之 NaOH係為較佳，而得吡啶羧酸鹽（87)。於適當醇存在下之 Cmtius重排，係獲得胺基甲酸酯（88)。胺基甲酸酯可使用不 同條件移除，依使用於前一步驟中之醇而定，以提供2_胺 基峨啶（89)。使用圖式A、B中所概述之程序，式I之化合物 (9〇)可合成自化合物（89)。 130005 -42- 200843765
f
圖式0係顯示建構式I化合物之另一種替代方法。自市購 可得之5-溴基-3-硝基甲基吡啶腈（84)開始，選擇性親核性置 換可使用式R2LH化合物，與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶 劑譬如DMF中達成，以提供化合物（85)。添加具有式r6lh 之第二種親核劑，於類似條件下，係獲得經官能基化之孓 氰基吡啶（86)。腈之水解成醯胺（91)可在標準條件下發生， 譬如使用濃1¾ SO#。使（91)轉化成胺基吡咬（92)之Hofmann反 應可在標準條件下發生，譬如使用NaOBr。使用圖式a、B 或Μ中所概述之程序，式I化合物（93)可合成自化合物（92)。 圖式Ρ
圖式Ρ係顯不建構式I化合物之一種替代方法。自市購可 得之經取代此啶（94)開始，其中X為Br或C1，選擇性親核性 130005 -43 - 200843765 置換可使用式R2LH化合物，與適當驗譬如氫化鈉，在適當 溶劑譬如DMF中達成，以提供化合物（95)。腈之水解成醯胺 (96)可在標準條件下發生，譬如使用濃H2 S04。使（96)轉化成 胺基峨°定（97)之Hofmann反應可在標準條件下發生，譬如使 用NaOBr。使用圖式A、B、E、F或Μ中所概述之程序，式 I化合物（97)可合成自化合物（98)。
圖式Q
圖式Q係顯示合成式I化合物之方法，其中R3為CF3 (105)。 使2,3-二氣-5-(三氟甲基 >比啶（99)與DMAP，接著.為氰化物來 源（譬如NaCN)反應，以提供氰基吡啶（1〇〇)。氯以式R2LH化 合物’與適當鹼譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如DMF中之親 核性置換，係提供化合物（1〇1)。利用圖式N或μ中之途徑， 氰基峨唆（101)可被轉化成胺基吡啶（1〇3)。使用圖式A、β、 E、F或Μ中所概述之程序，式I化合物（1〇3)可合成自化合 物（103) 〇 130005 -44 - 200843765 因此，本發明之另一項具體實施例係提供製備式1化合物 或其鹽之方法，其包括： (a)使相應之式（II)化合物
CI R2丄 (Π) 與式（III)化合物 严D2 入13 (III) 或 於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應 (b)使相應之式（IV)化合物
NH〇 R2·1 (IV) 與式（V)化合物 X- N R13· i. (V) 其中X為脫離原子或基團，於鹼觸媒或金屬觸媒存在下 反應；或 (c)關於式I化合物，其中D2為CH，係使相應之式(VI)化合物
r2*l (VI) •又 K NH2 與式R13COCH2X化合物，其中X為脫離基或原子，於驗 存在下反應；或 130005 -45- 200843765 係使相應之式（VII)化合物 ⑷關於式I化合物，其中D2為n，
nh2 r2.l (VII) 與具有式（VIII)之化合物
(VIII) 其中R’為C1-C6烷基或視情況被C1_c6烷基取代之芳基，於 鹼存在下反應；或 (e)關於式I化合物，其中R3為SR6，係使相應之具有式（IX) 之化合物
N S^D2 Am>^R13 N N H R2*1
Br (IX)
與具有式R6sh之化合物，於適當鹼存在下反應 (f)使相應之具有式（X)之化合物
(X) 或 與具有式R6X之化合物，其中X為脫離原子或基團，於適 當驗存在下反應；或 (g)使相應之具有式（XI)之化合物 130005 -46 - 200843765
其中xa為脫離原子或基團，與具有式R3 _Xb之化合物，其 中xb為脫離原子或脫離基，於適當驗存在下反應；或 ⑻使相應之具有式（XII)之化合物
S - D2 AKr13 Η f (XU) 與具有式R6-Xc之化合物，其中XC為脫離原子或基團，於 適當鹼存在下反應；或 (i)使相應之具有式（XIII)之化合物
R ,13 於 與具有式R2 -Xd之化合物，其中Xd為脫離原子或基團 驗存在下或於銅或把觸媒存在下反應·，或 (j)使相應之具有式（XIV)之化合物
(XIV) 其中xe為脫離基或原子，與具有式R2LH之化合物，其中 L為Ο或S，於鈀觸媒與適當鹼存在下反應；或 (k)關於式I化合物，其中A為·c(=〇)(Ci-C6烷基），係使相 應之具有式（XV)之化合物： 130005 -47- 200843765
與心-仏烷基酐，於鹼存在下反應；或 (l) 關於式I化合物，其中A為C(=0)NH2，係使相應之具有 式（XV)之化合物，與氰酸鉀，於三級胺鹼存在下反應；或 (m) 關於式I化合物，其中A為C(=0)NMe2，使相應之具有 式（XV)之化合物，與氣化二甲基胺基甲醯，於三級胺鹼存 在下反應；或 ⑻關於式I化合物，其中A為C(=0)CH2NMe2，係使具有式 (XV)之化合物，與2_(二甲胺基）氯化乙醯鹽酸鹽，於三級胺 鹼存在下反應；或 (〇)關於式I化合物，其中A為S02 Me，係使具有式（XV)之 化合物，與氣化甲烷磺醯，於三級胺鹼存在下反應；或 (P)關於式I化合物，其中A為S02NH2，係使具有式（XV) 之化合物，與氯化二甲基胺磺醯，於三級胺鹼存在下反應； (q)關於式I化合物，其中A為-CH))% -C6烷基），係使相 應之具有式（XVa)或（XVb)之化合物
與q -C6烧基酐，於驗存在下反應；或 (r)關於式I化合物，其中A為C(=0)NH2，係使相應之具有 式（XVa)或（XVb)之化合物，與氰酸鉀，於三級胺鹼存在下反 130005 -48- 200843765 應；或 (s) 關於式I化合物，其中A為C(=0)NMe2，係使相應之具有 式（XVa)或（XVb)之化合物，與氯化二甲基胺基甲醯，於三級 胺驗存在下反應，或 (t) 關於式I化合物，其中A為C(=0)CH2NMe2，係使具有式 (XVa)或（XVb)之化合物，與2-(二甲胺基）氣化乙醯鹽酸鹽， 於三級胺驗存在下反應；或 ⑻關於式I化合物’其中A為S02 Me，係使具有式（xva) 或（XVb)之化合物，與氯化甲烷磺醯，於三級胺鹼存在下反 應；或 (v) 關於式I化合物，其中A為S02NH2，係使具有式（xva) 或（XVb)之化合物，與氣化二甲基胺磺醯，於三級胺鹼存在 下反應； (w) 關於式I化合物，其中R3為SR6,且R6為CH2C(CH3)2〇H， 係使相應之具有式XVI之化合物
與鹵化甲基鎂反應；或 (X)關於式I化合物，其中R3為SR6，且R6為CH2CH2OH，係 使相應之具有式XVI之化合物還原；或 (y) 關於具有式I之化合物，其中A為C(=0)CH20H，係使相 應之化合物水解，其中A為C(=0)CH20C(=0)烷基；或 (z) 關於具有式I之化合物，其中L為Ο，係使相應之具有 130005 -49- 200843765 式（xiii)之化合物
與具有式ΗΟ-R2之化合物，其中R2係如關於式I之定義， 於偶合試劑存在下反應；且 移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。 關於方法（b)，X可為脫離原子（例如Cl、Br)或脫離基（例 如 OTs 或 OT)。 關於方法（c)，X可為脫離基（譬如OTs或NR3，其中R為 Ci -C6烧基）或脫離原子（例如cl、Br或I)。 關於方法（e)，適當鹼可為例如烧基鐘驗，譬如甲基叙、 丁基鋰或其混合物。 關於方法（f) ’ X可為脫離原子’譬如鹵素（例如F ' ci或 Br) ’或脫離基，譬如績酸酯（例如〇Ms或OTs)。適當驗可為 例如鹼金屬烷氧化物，譬如第三-丁醇卸。 關於方法（S) ’ Xa可為脫離原子，譬如鹵素，譬如Br、Cl 或I ’且Xb可為脫離原子，譬如鹵素（例如F、cl*Br),或 脫離基，譬如磺酸酯（例如0Ms或〇Ts)。適當鹼可為例如烷 基鐘，譬如甲基鋰、丁基鋰或其組合。 關於方法（h)，Y可為脫離原子，譬如_素（例如F、〇或 Br)，或脫離基，譬如磺酸酯（例如〇Ms或〇Ts)。 關於方法（i)，Xd可為脫離基或原子，例如鹵素，譬如C1 或Br;或三氟甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基團。適當鹼包括 130005 -50- 200843765 鹼金屬碳酸鹽，譬如CsC〇3。 關於方法①，Xe可為脫離基，譬如績酸酯（例如OMs或OTs) ’或脫離原子，譬如鹵素（例如Br、I)。適當鈀觸媒包括 Pd(OAc)2與適當配位體。適當鹼包括鹼金屬碳酸鹽、氫化物 或燒氧化物，譬如K2 CO3、NaH、NaOt-Bu。適當溶劑包括甲 本此反應可合宜地在溫度範圍為環境溫度至1〇〇。0下進 行。 關於方法（k)-(v)，適當鹼包括三級胺鹼，例如吡啶或三乙 胺。 關於方法（w)，適當甲基鎂鹵化物包括溴化甲基鎂。 關於方法⑻，適當還原劑包括硼氫化鋰、氫化鋰銘或其 混合物。 關於(y)，酯係適當地在鹼性條件下水解。適當鹼包括金 屬碳酸鹽，譬如碳酸鉀。 關於方法⑻，偶合試劑可為熟諳此藝者所已知之任何適 當試劑，例如偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)或偶氮二羧酸二 乙酯（DEAD)，且併用pPh3。 亦咸認式（IX)、⑻、（XI) 、（ΧΙΙΙ>、（XIV)、_、 (xva)及(XVb)化合物係為新穎，且係被提供作為本發明之進 一步方面。 在製備式I化合物時，中間物之遠距官能基（例如—級或 ^級胺類等）之保護可能是必須的。此㈣護之需求係依該 遇距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保 護基（NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三·丁氧幾基 130005 •51 - 200843765 (B〇Q、节氧羰基（CBz)及9_苐基亞甲基氧基羰基㈣〇〇。此 種保-蒦之需求係容易地由熟諸此藝者決定。關於保護基及 其用途之-般描述，可參閱T_w.Greene，彳機合成之保護基，
John Wiley & Sons，New York，1991。 本矣明化合物可作為預防劑或治療劑，用於治療因葡萄 糖激酶活性之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活 :而被治療之疾病或病症’包括但不限於糖尿病、減弱之 葡萄糖谷許度、IFG(減弱之斷食葡萄糖）及正〇(減弱之斷食 糖過夕）’以及譬如下文所討論之其他疾病與病症。再者， 本發明化合物亦可用以預防邊界類型、減弱之葡萄糖容許 度、IFG (減弱之斷食葡萄糖）或IF(}(減弱之斷食血糖過多） 之進展成糖尿病。 一本發明化合物可進一步作為預防劑或治療劑，用於治療 高血糖、高血壓及認知力減弱。 本I明之另一方面係提供藉由對哺乳動物，譬如 類杈予/口療上有效量之式工化合物，以治療或預防本文 中所述疾病或症狀之方法。 特疋a之’本發明係提供一種治療因葡萄糖激酶活性之 含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療之 疾病或病症之方法’其包括對該哺乳動物投予治療上有效 量之式（I)化合物。 治療上有效量，，措辭係意謂本發明化合物①治療或預防 病、症狀或病症，⑻減弱、改善或消除特定疾病、 ;、或病症t _夕種病徵，或㈣預防或延遲本文中所述 130005 -52- 200843765 特定疾病m録之—或乡 曰 相應於此種量之式I化合物量，俜佑開之里。 如特定化合物、疾病狀態及其嚴重：？因素而改變’譬 物之身分(例如體重)，但雖然 ：=療之哺乳動 者測定。 例仃性地由熟諳此藝 二療:中與:治療作業"術語係指治療處理與預防或預防 ㈣病^。對2為預防或減緩（減輕）不期望之生理學改 义次届症。對本發明之目的而言， ί'包括但不限於病徵之域扭、、、 或所要之臨床結果 定化（立g 4 A病転度之縮小、疾病之被安 狀離：改盖心：)狀態、疾病進展之延遲或減緩、疾病 I、t或舒減，及緩解（無論是部份或 可測得或不可測得。”治療作鞏" ”，、_疋 藤…。 意謂當與若未接受治 療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已 經具有该症狀或病症者，以及易患有該症狀或病症者，或 其中症狀或病症係欲被預防者。 [ 於本文中使用之”哺乳動物”-詞係指溫血動物，A且有 或，處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於 天一鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物， 包括人類。 在某些具體實施例中，本發明方法可用於治療糖尿病。 糖尿病為一種症狀，其中斷食企漿葡萄糖含量（在靜脈血漿 中之葡萄糖濃度）係大於或等於126毫克/公合（於兩個時2 上測試），且75克口服葡萄糖容許度試驗（〇(}11[)之2•小時血 漿葡萄糖含量係大於或等於200毫克/公合。其他古典徵候 130005 -53- 200843765 包括劇渴、貪食及多尿症。 在某些具體實施例中，太恭nn + ★ 本毛月方法可用於治療減弱之葡
萄糖容許度（IGT)之徵候簇。IG 、 係精由呈現低於126毫克/ 公合之斷食血漿葡萄糖含量 各里且孓小時口服葡萄糖激發手 段後大於140毫克/公合而被診斷出。 本發明化合物亦可作為糖尿病併發症之預防劑或治療劑 使用’該併發症譬如但不限於神經病、腎病、視網膜病、 白内障、巨血管病、骨皙缺各 ^ ^ 月貝缺乏、糖尿病患者之滲透過速昏 迷）、感染性疾病（例如呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感 染、皮膚柔軟組織感染、下肢感染等）、糖尿病患者之壞疽' 口腔乾燥、降低聽覺、腦血管疾病、末梢循環失調等。 本發明化合物亦可在以下疾病與病症之治療上作為預防 劑或治療劑使用，譬如但不限於肥胖、代謝徵候簇（徵候簇 X)、胰島素過多、騰島素過多所引致之感官病症，異常蛋 白血（在血液中之異常脂蛋白），包括糖尿病脂血症障礙、 血脂肪過多，血脂蛋白過多（在血液中之過量脂蛋白），包 括類型I、ΙΙ-a (高膽固醇血症）、n_b、In、IV (血三酸甘油 酯過多）及V (血三酸甘油酯過多），低hdl含量、高含 董、動脈粥瘤硬化及其後遺症、血管再狹窄、神經變性疾 病、抑鬱、CNS病症、肝臟脂肪變性、骨質疏鬆症、言血 壓、腎病（例如糖尿病患者之腎病、絲球體性腎炎、向管球 硬化、腎病徵候簇、高血壓腎硬變、末期腎病等）、心肌梗 塞形成、心狡痛及腦血管疾病（例如大腦梗塞、腦中風）。 本發明化合物亦可在治療以下疾病與病症中使用作為預 130005 -54- 200843765 :劑或治療劑，譬如但不限於骨質疏鬆症、脂肪肝、高血 ，、胰島素抗藥性徵㈣、炎性疾病（例如慢性風濕性關節 炎、變形脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或外傷 性發炎、腫脹之緩解、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎（包 括非酒精性皮脂腺肝炎）、肺炎、炎性結腸炎、潰癌性 尺）、胰腺炎、内臟肥胖徵㈣、惡液f (例如癌症惡液質、 結核病惡液質、糖尿病惡液質、錢病惡液質、内分泌病 f 惡液質、感染惡液質、因後天免疫不全徵候鎮所引致之惡 液質：、多囊印巢徵候簇、肌肉營養不良、腫瘤(例如白血 ’礼癌丨列腺癌、皮膚癌等）、刺激性腸徵候竊、急性 ”曼性腹瀉、變形脊椎炎、骨關節炎、腫脹之緩解、神破 痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。 本發明化合物可併用一或多種其他藥物，例如藉由相同 或不同作用機制發生作用之化合物，譬如姨島素製劑、用 於改善騰島素抗藥性之藥劑、仏葡萄糖芬酶抑制劑 2類、姨島素促分泌素、二肽基肽酶IV(Dppiv)抑制劑、妇 :動劑、糊精催動劑、磷酸路胺酸璘酸酶抑制劑、糖生成 用抑·、納㈣糖共輸送子抑_、關於糖尿病併發 正之已知治療劑、抗高血脂劑、低血壓劑、抗肥胖劑。 本發明化合物可藉任何合宜伞 且迓徑投予，例如進入胃腸道 ^例如以直腸方式或經口方式）、鼻子、肺臟、肌或血管分 或以經皮方式。此等化合物可以任何合宜投藥形式 例Γ劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、 …務劑、栓劑、凝膠、乳化液、貼片等。此種組合 130005 -55· 200843765 可：有白用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、 PH:广增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若需要非經 又樂’則組合物將為無菌’且呈適用於注射或灌注之溶 液或懸浮液形式。此種組合物係構成本發明之另一方面。 :據另-方面’本發明係提供一種醫藥組合物，其包含 如刖文疋義之式1化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項且 體實施例中，醫藥組合物包含式！化合物’伴隨著藥學上;; 接受之稀釋劑或載劑。 人：月亦提供利用式J化合物以治療因葡萄糖激酶活性 之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶活化而被治療 之疾病或病症。 奸本發明之另-方面為以化合物於藥劑製備上之用途，該 樂劑係用於治療或預防因葡萄糖激酶活性之含量不足所媒 介或1可經由使㈣糖激酶活化而被治療之疾病或 【實施方式】 實例 本發明化合物係包括下文所述實例之化合物，惟經標識 代表性實例"之化合物除外。在本文中所述之檢測中， 已务現代表性實例為微弱活性，而被提供係為說明達成本 發明化合物之合成途徑’或為描述可用於合成本發明化合 物之中間物。於下文所述之實例中，除非另有指出，否則 所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬 如Aldrich化學公司、[繼咖、τα或琴仙明且使用之而 無需進—步純化，除非另有指出。四氫咬喃（THF)、二氣基 130005 -56 - 200843765 甲烷(CH2 Cl2 _氯甲烷）、甲苯及二氧陸圜係購自A腕h， 在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。 下文所提出之反應一般係於氮或氬之正壓力下，或使用 乾燥管（除非另有述及），在無水溶劑巾進行，且反應燒瓶 典型上係I有橡膠中隔’供受質與試劑經由注射器引進。 玻璃器具係經烘箱乾燥及/或熱乾燥。 咜NMR光譜係以CDCl3、CD3〇D、邮或必彻〇溶液獲 才于（、ppm報σ )，使用四甲基石夕燒（〇 口卩瓜）或殘留溶劑 (CDC13 . 7.25 ppm ； CD3 OD ： 3.31 ppm ； D2 〇 : 4.79 ppm ； d6-DMSO ： 2.50 ppm)作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下 列縮寫：s(單峰），d(二重峰），t(三重峰），m(多重峰）， br (變寬），dd (二重峰之二重峰），dt (三重峰之二重峰）。 偶合常數，當給予時，係以赫茲（Hz)作報告。 實例1 1-(4_(2-(5-溪基_3_苯氧基吡啶_2_基胺基）,塞唑_4_基）六氫吡啶+ 基）乙酮鹽酸鹽
步驟A:於經氮滌氣之22升5_頸燒瓶中，添加][)乂17(9升）， 接著緩慢添加2-胺基吡啶-3-醇（250.0克，2270毫莫耳），並以 機械架空攪拌器在環境溫度下攪拌30分鐘，以使物質溶 解。分次添加60%氫化鈉（87.17克，2180毫莫耳），伴隨著激 烈擾拌及反應容器之氮掃射。在NaH添加期間，銷溫係自 130005 -57- 200843765 16 C上升至25 C。於添加完成後，將反應物在環境溫度下攪 拌60分鐘，以確保所有NaH被消耗。添加2,4_二溴基小氟基 苯（225.3毫升，1816毫莫耳），並於氮氣下加熱至ii〇t：，歷 經24小時。使反應物冷卻至6〇t：，且轉移至2〇升燒瓶，及 移除大部份DMF。將所形成之泥狀物以m Na〇H (8升）與 EtOAc (8升）稀釋，並使混合物通過矽藻土填充柱，且以 EtOAc洗滌。分離液層，及以Et〇Ac(4#)萃取水溶液。將合 併之有機層以lNNaOH(4升）與50%飽和鹽水（4升）、水(2升） 洗滌，並濃縮，直到固體開始形成為止。慢慢添加己烷（4 升），且將混合物濃縮至約2升體積。添加己烧（4升），並將 混合物攪拌1小時，以使其冷卻至環境溫度。過濾所形成之 漿液，於濾器上脫水乾燥，然後在高真空下乾燥過夜，獲 付3 (2,4-一漠基本乳基）u比咬-2·胺（277.3克，44.4%產率）。 步称B·於2升帕爾瓶中，添加1升Et〇H中之醋酸納（28.6 克，349 毫莫耳）、i〇〇/0 pd(〇H)2/C (5.0 克，7.12 毫莫耳）及 3-(2,4_ 二溴基苯氧基）吡啶-2-胺（60克，174毫莫耳），並在35 psi氫下 放置18 ]、時。經過碎無土填充柱過濾反應物，然後濃縮。 使殘留物再溶解於CE^Cl2中，且以碳酸氫鈉水溶液洗滌。 將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使暗色殘留 物溶於EtOAc中，並添加炭。將混合物攪拌3〇分鐘，接著經 過石夕澡土填充柱過濾。以4:1 (EtOAc與己烧）研製粗製物質， 獲得3-苯氧基吡啶_2-胺（23.2克，71.4%產率）。 步称C:於3升燒瓶中，添加3-苯氧基吡啶-2-胺（63.6克，342 毫莫耳）與CHCI3 (1500毫升）。使反應物冷卻至〇°c，並逐滴 130005 -58- 200843765 添加溴（21.0毫升，410毫莫耳）。將反應物攪拌1小時。添加 另外1毫升溴，並將反應物倒入飽和NaHC03水溶液（1500毫 升）中，且以CH2C12萃取。使有機層以硫酸鈉與25克炭脫水 乾燥。經過石夕藻土過遽混合物，及在真空中濃縮。使殘留 物溶於CH2 Cl2中，並通過石夕膠填充柱（1升），以30% EtOAc/ 己烷溶離，獲得5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-胺（64.02克，70.70%產 率）。
步驟D :於2升燒瓶中，添加THF (600毫升）中之5-漠基-3-苯氧基吡啶-2-胺（64.0克，241.4毫莫耳）與異硫氰酸苯甲醯酯 (35·82毫升，265·6毫莫耳），並在環境溫度下攪拌過夜，然 後濃縮至約50毫升。添加己烷：EtOAc (9:1)之混合物（900毫 升）’並激烈攪拌。過濾所形成之懸浮液，且將固體以己烧 洗滌，然後乾燥，獲得1-苯曱醯基_3_(5-溴基斗苯氧基吡啶冬 基）硫脲(94.32克，91.2%產率），為黃色固體。 步驟E :於2升燒瓶中，添加丨_苯甲醯基_3-(5_溴基·3_苯氧 基吡啶-2·基）硫脲（94.3克，220毫莫耳）與thf (9〇〇毫升）。添 加2MNaOH(330毫升，660毫莫耳），並將反應物在回流下加 熱過夜。使反應物冷卻至環境溫度，且慢慢添加3〇〇毫升水， 然後於真空中移除THF，獲得含水漿液，將其過濾，以水 洗滌，及乾燥，獲得1-(5-溴基冰苯氧基吡啶冬基）硫脲（66 35 克，93%產率），為淡黃褐色固體。 步驟F ·於25笔升燒瓶中，添加丨_(5_溴基_3_苯氧基吡啶_2_ 基)硫脲(500毫1，L54毫莫耳）、4仰基乙酿基）六氮㈣ 小叛酸第三-丁醋（661毫克，2.16毫莫耳）、三乙胺（〇.376毫 130005 -59- 200843765 升，2.70毫莫耳）及THF (10毫升）。將反應物加熱至6〇。〇，歷 經3小時。使反應物冷卻至環境溫度，並倒入水中，且以 EtOAc萃取。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠上純化（30〇/〇 Et〇Ac在己烷中）。使 經單離之物質溶於CI^CkMeOHd:!)中，並添加二氧陸圜中 之4N HC1。濃縮反應物，獲得孓溴基-3·苯氧基_N_(4_(六氫吡 啶_4_基）嘧唑-2-基）吡啶-2-胺二鹽酸鹽（650毫克，83.6%產 率），為淡黃色固體。 步驟G ··於20毫升小玻瓶中，添加5_溴基_3_苯氧基_N_(4_(六 氫吡啶-4-基）隹唑-2-基;啶-2-胺二鹽酸鹽（80毫克，0.159毫莫 耳）、三乙胺（0_088毫升，0.64毫莫耳）及THF (2毫升）。添加 醋酸酐（0.015毫升，0.16毫莫耳），並於環境溫度下攪拌3〇分 鐘。將反應物倒入飽和NaHC03水溶液中，且以EtOAc (2 X 20 毫升）萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠上純化（5%甲醇在EtOAc中），在HC1 鹽形成後，獲得標題化合物（47.6毫克，58.8%產率），為白色 固體。1 H NMR (d6-DMSO) δ 11.00 (bs，1H)，8.23 (d，1H)，7.44 (m，2H)， 7.40 (d，1H)，7.21 (t，1H)，7.11 (d，2H)，6·70 (s，1H)，4.41 (d，1H)，3.12 (m， 1H)，2.83 (tt，1H)，2.62 (td5 1H)，2.50 (m，1H)，2.00 (s，3H)，1.93 (m，2H)， 1.55 (qd，1H)，1.42 (qd，1H)·質譜（apci) m/z = 475.2 (M+H_HC1). 實例2 1-(4-(2-(5-漠基-3_(苯硫基）〃比咬-2·基胺基）p塞嗅-4·基）六氩u比咬 •1-基）乙嗣 130005 -60- 200843765
步驟A: 1-乙醯基_队甲氧基_N_曱基六氩吡啶斗羧醯胺之製 備· 於L乙醯六氫吡啶-4-羧酸（58.50克，342毫莫耳）在二氯 甲烧（7〇〇宅升）中之溶液内’添加二（1H-口米唾-1-基）曱g同（58.18 克’ 359毫莫耳）。在添加後，將混合物攪拌兩小時，並立 即添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽（35.00克，359毫莫耳）。將混合 物於環境溫度下攪拌過夜，且慢慢添加二氧陸圜中之4M HC1 (75毫升）。將此漿液攪拌3〇分鐘，然後過濾。將濾液以 碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，脫水乾燥，及在真空中濃縮，而 得標題化合物（59·ι〇克，8〇·72%產率）。 步驟B : l，i’_(六氫吡啶心，‘二基）二乙酮之製備·於1〇〇〇毫 升燒甑中，使L乙醯基批甲氧基私甲基六氫吡啶斗羧醯胺 (59.10克，276毫莫耳）溶於THF (800毫升）中，並冷卻至叱。 慢慢添加溴化甲基鎂（11〇_3毫升，331毫莫耳）（3.0Μ，在乙醚 中）’且將所形成之白色漿液擾拌1小時。以300毫升2Μ HC1 使反應淬滅，並蒸發溶劑。將所形成之含水漿液過濾，且 以水與少量醚洗滌固體，以提供標題化合物（38·4克，82.2〇/〇 產率）。 步驟C : ι_(ι_乙醯基六氩吡啶冰基溪基乙酮之製備· 於1000毫升燒瓶中，使U，-(六氫吡啶-1，4-二基）二乙酮（38.0 克，225毫莫耳）溶於曱醇（700毫升）中，並添加溴（12.1毫升， 236宅莫耳）。在攪拌3小時後，於真空中移除溶劑。將所形 130005 -61 - 200843765 成之固體以醋酸乙g旨洗滌，然後在醋酸乙g旨與碳酸鈉之間 分配。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲 得標題化合物。 步驟D : 2-硝基-3-(苯硫基)?比啶之製備：使3_氯基硝基吡 咬（30·6克，193毫莫耳）溶於DMSO(200毫升）中。添加苯硫醇 (20.7毫升，203毫莫耳），接著為碳酸鉋（69.3克，212毫莫耳）， 並在環境溫度下攪拌1.5小時。以水（750毫升）稀釋溶液，且 過濾所形成之固體。使粗製物質自EtOAc (400毫升）再結 晶’及添加己烧（1升），獲得A-收取產物23.5克。使濾液濃 縮，並自EtOAc/己烷再結晶，獲得7.87克。使固體於高真空 下乾燥，提供標題化合物（31.38克，69.8%產率）。 步驟E: 5_溴基各(苯硫基）,比啶_2_胺之製備：於5〇〇毫升燒 瓶中’添加2-硝基-3-(苯硫基）外b咬（16.3克，70.2毫莫耳）與 AcOH (250宅升）’並在水浴中冷卻。慢慢添加鋅（22 9克，351 宅莫耳）’且稅拌5分鐘。使反應物經過石夕藻土過濾、，及以 (:¾¾洗滌濾餅。於真空中移除CH2ci2，並以緩慢添加溴（3.6 毫升，70.2毫莫耳）使溶液反應。1〇分鐘後，在真空中移除 HOAc，並於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處 理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上純化（1·5升si〇2，與己烷中之30% EtOAc)， 獲得標題化合物（18.2克，92.21%產率）。 步驟F ·· 1-苯甲醯基各(七溴基各(苯硫基）吡啶-2•基）硫脲之 製備：將5-溴基-3-(苯硫基 >比啶_2_胺（π克，60.5毫莫耳）、異 硫氰酸苯甲醯酯（9.79毫升，72.6毫莫耳）及THF (300毫升）於 130005 -62- 200843765 40 C下攪拌過夜。使THF濃縮至〜1/2體積，並添加9:ι己烷： EtOAc (500毫升），及過濾沉澱物，獲得標題化合物（25·7克， 95.7% 產率）。 步驟G: 1-(5-溴基-3-(苯硫基）吡啶-2-基）硫脲之製備：於μ 苯甲醯基-3-(5-溴基-3-(苯硫基 >比啶-2-基）硫脲(25.7克，57.8毫 莫耳）與MeOH (250毫升）中添加氫氧化鈉（38.6毫升，116毫莫 耳）’並於環境溫度下攪拌8小時。將反應物以水（250毫升） 稀釋，過濾，且以水洗滌。使沉澱物在真空烘箱中乾燥， 獲得標題化合物（19.0克，96.5%產率）。 步驟Η : 1-(4_(2_(5溴基各(苯硫基）〃比唆·2_基胺基）p塞嗤冬基） 六氫吡啶-1·基）乙酮之製備·根據實例1步驟F，使用1-(1-乙醯基六氫吡啶冬基）-2-溴基乙酮製成。1H NMR (CDC13) 5 1.58-1.64 (m，2H)，1.99-2.11 (m，5H)，2.64-2.86 (m，2H)，3.16 (t，1H)，3·88 (d，1H)，4.68 (d，1H)，6·44 (s，1H)，7.18-7.32 (m，5H)，7.92 (s，1H)，8.23 (s， 1H)，8·50 (s，1H). 實例3 1-(4-(2-(3-苯氧基-5十塞吩并[3,2-b】〃比唆-7-基硫基比咬-2-基胺 基）遠唑-4-基）六氩吡啶-1-基）乙酮二鹽酸鹽
步驟A :使1-(5-溴基_3_苯氧基吡啶-2-基）硫脲（實例1步驟 E ; 30.0克，92.5毫莫耳）與1-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基>2_漠基 乙酮（實例2步驟C，32.1克，130毫莫耳）懸浮於乙醇（400毫 130005 -63- 200843765 升）中，並添加DIEA(48.3毫升，278毫莫耳）。將所形成之混 合物加熱至60°C，歷經4小時，然後於環境溫度下過夜。使 反應物濃縮至乾涸，溶於CH2C12中，且以飽和碳酸氫鈉水 溶液、水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所 形成之物質於石夕膠上純化’以3% Me〇H/Et〇Ac溶離，而得 1-(4-(2-(5-漠基-3-苯氧基吡啶_2_基胺基）p塞唑_4_基）六氫吡啶+ 基）乙酮（41.6克’ 95.0%產率）’為黃褐色固體。
步驟B ··將1-(4-(2-(5-漠基-3-苯氧基吡啶_2_基胺基咸唑冰基） 六氫说唆-1-基）乙酮（40·0克，84.5毫莫耳）、4,5_雙（二苯基膦 基）-9,9- 一甲基-9Η-二苯并喊喃（2·44克，4.22毫莫耳）
Pd2dba3(1.93克，2.11毫莫耳）、3·巯基丙酸甲酯（18 7毫升，169 毫莫耳）、N-乙基異丙基丙冬胺（15.4毫升，88.7毫莫耳）及 二氧陸圜（250毫升）之混合物於氮氣下加熱至95〇c，歷經2 小時。使反應物冷卻至環境溫度，並經過石夕藻土過濾所形 成之固體，以0¾¾洗滌。使濾液濃縮成黃色油，且於矽 膠上純化，以3%-5% MeOH/EtOAc溶離，而得3-(6-(4-(1-乙醯基 六氫吡啶-4-基）嘧唑-2-基胺基）_5_苯氧基吡啶基硫基）丙酸 曱醋，為黃色油。 步驟C:將3-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶冰基）違唑冬基胺基）_5· 苯氧基吡啶-3-基硫基）丙酸甲酯（20.2克，39·3毫莫耳）與7_氯 基嘍吩并[3,2-b]吡啶（7.34克，43.3毫莫耳）在DMSO (500毫升） 中之混合物以氮滌氣30分鐘，然後添加KOtBu (13.9克，118.0 毫莫耳），並將反應物於環境溫度下攪拌2小時。將混合物 倒入飽和NUtCl水溶液（1升）中，且以Et〇Ac (1升）萃取。將 130005 -64- 200843765
有機物質以水（3 x 500毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃 縮成殘留物，使其在矽膠上純化，以3-5% MeOH/EtOAc溶離。 使經純化之自由態鹼溶於CH2C12(300毫升）中，並添加Et20 中之IN HC1 (300毫升），使漿液濃縮至乾涸，獲得^(4-(2-(3-苯氧基-5-0塞吩并[3,2-b]吡啶·7-基硫基）被啶-2-基胺基 >塞唑-4-基）六氫吡啶-1-基）乙酮二鹽酸鹽（19.5克，78%)，為黃色固 體，使其在高真空烘箱中，於45°C下乾燥過夜。1H NMR (d6-DMSO) 6 8.65 (d，1Η)，8·48 (d，1Η)，8·46 (d，1Η)，7.77 (d，1Η)，7.54 (d，1H)，7.41 (m，2H)，7.18 (m，4H)，6.82 (s，1H)，4·43 (m，1H)，3.88 (m， 1H)，3.14 (m，1H)，2.89 (m5 1H)，2.64 (m，1H)，2.01 (s，3H)，1.96 (m，2H)， 1.58 (m，1H)，1_45 (m5 1H)·質譜（apci) m/z = 560.4 (M+H-2HC1). 實例4 1-(4-(5-(5-溴基-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)-l，2,4-p塞二唑：基）六氫 外匕_1_基）乙嗣
步驟A:使4_甲醯基六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（5〇 〇克，234 毫莫耳）在MeOH (200毫升）與水（200毫升）中之溶液於冰浴 中冷卻，然後添加羥胺鹽酸鹽（19.5克，272毫莫耳）與碳酸 鈉（12.4克，117毫莫耳）。將所形成之混合物於13_15°c下攪拌 過夜。使溶液在真空中濃縮成含水懸浮液，將其以Et0Ac 萃取。將有機萃液以1〇〇毫升鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’濃縮，提供4-(⑽亞胺基）甲基）六氫吡啶小羧酸第三· 130005 •65- 200843765 丁酯（53.1克，99.2%產率），為白色結晶性固體。 步驟B :於250毫升燒瓶中，添加4-((羥亞胺基）曱基）六氯 吡啶-1·羧酸第三-丁酯（2.0克，8.8毫莫耳）與DMF(1〇〇毫升）。 添加1-氯基四氫吡咯-2,5-二酮（1·2克，8.8毫莫耳），並在環境 溫度下攪拌過夜。將反應物倒入1:1鹽水：水中，且以Et〇Ac 萃取。將有機層以水洗務兩次，以硫酸納脫水乾燥，過濾， 及?辰縮’而得4-(氯基（經亞胺基）甲基）六氫峨咬小致酸第三_ 丁酯（2.3 克，1〇〇%)。 步驟C :於500毫升燒瓶中，添加4-(氯基（經亞胺基）甲基） 六氫外t咬-1-魏酸第三-丁酯（2.3克，8.7毫莫耳）、氣化甲烧石黃 醯（0.68毫升，8.7毫莫耳）及Et20 (200毫升）。慢慢添加三乙 胺（1.2¾升’ 8.7毫莫耳），歷經〜1分鐘，並將反應物於環境 溫度下授拌10分鐘。過濾所形成之沉殿物，並濃縮渡液， 且於矽膠上純化（100% CH2C12)，而得4-(氯基（甲磺醯基氧基 亞胺基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1·6克，53.63%產 率），為c.c·油。 步驟D :於20毫升小玻瓶中，添加4-(氯基（甲磺醯基氧基 亞胺基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（193毫克，0.566毫莫 耳）、吡啶（0.137 毫升，1.70 毫莫耳）、NaSCN (45.9 毫克，0.566 毫莫耳）及CH3 CN (4毫升）。將反應物加熱至40°C，歷經40 分鐘。添加5-溴基-3·苯氧基吡啶-2-胺（100毫克，0.377毫莫 耳），並將反應物於50°C下攪拌兩天。將反應物倒入飽和 NaHC〇3水溶液中，並以Et〇Ac (1 X 25毫升）萃取。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於 130005 -66- 200843765 矽膠上純化（30% EtOAc在己烧中）。使經純化之物質溶於1:1 CH2C12/甲醇中，且添加二氧陸圜中之4N HC1。30分鐘後， 濃縮反應物，並在真空烘箱中乾燥，而得5_溴基-3-苯氧基 -N-(3-(六氫ρ比唆-4-基）-1，2,4-遠二。坐-5-基）峨淀-2-胺二鹽酸鹽 (150毫克，78.7%產率），為白色固體。 步称E : 1-(4-(5-(5-溴基-3-苯氧基峨咬-2-基胺基）-l，2,4-p塞二嗤 •3-基）六氫吡淀小基）乙酮之製備：根據實例1步驟f，製自5_ '/臭基-3-本乳基-Ν-(3·(六氣p比。定-4-基）-l，2,4-p塞二唆-5-基）ρ比咬 胺二鹽酸鹽。4 NMR (CDC13) δ 9·01 (s，1H)，8.21 (d，1H)，7.46 (m， 2H)，7·30 (m，1H)，7·19 (d，1H)，7.09 (m，2H)，4·57 (m，1H)，3.89 (m，1H)， 3.22 (m，1H)，3.07 (m，1H)，2.83 (m，1H)，2.11 (m，5H)，1.95-1.75 (m，2H)· 質譜（apci) m/z = 476·2 (M+H). 實例5 1(4-(5-(3-苯氧基-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基）吡啶-2-基胺 基）-1，2,4_漆二唑·3·基）六氫吡啶小基）乙酮二盥酸鹽
步驟A :於1升燒瓶中，添加4_(5_(5_漠基-3_苯氧基吡啶_2_ 基胺基）·1，2,4·遽二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（實例4 步驟D，24.4克，45.8毫莫耳）、Ν_乙基_Ν_異丙基丙冬胺（16 〇 毫升，91.7毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基)_9,9-二甲基-9Η-二苯 并哌喃（1.33克，2.29毫莫耳）及二氧陸圜（45〇毫升）。使氮起 泡經過此溶液，歷經30分鐘。添加3-巯基丙酸甲酯（5.46毫 130005 -67- 200843765 升，50.4¾莫耳）與PAdbadl.OS克，1.15毫莫耳），並將反應 物於95 C下加熱過夜。使反應物冷卻至環境溫度，且經過 矽藻土過濾所形成之固體。使濾液濃縮，並在矽膠上純化 (30至40% EtOAc在己烷中），而得4-(5_(5_(3_甲氧基氺酮基丙基 硫基）-3-本氧基p比π定-2-基胺基）-l，2,4-p塞二嗤-3-基）六氫p比咬小 羧酸第三-丁酯（18.1克，69.1%產率），為白色泡沫物。 步驟B :於250毫升燒瓶中，添加4-(5-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙 基硫基>3-苯氧基吡啶-2-基胺基>l，2,4-p塞二唑-3-基）六氫吡啶 小羧酸第三·丁酯（10克，17毫莫耳）、7_氣基噻吩并[3,2_b]吡 °疋（3.6克，21耄莫耳）及DMSO (125毫升）。使氮激烈起泡經 過溶液，歷經10分鐘。添加2-甲基丙-2-醇化鉀（5.9克，52毫 莫耳），並將反應物於環境溫度及氮氣下攪拌5小時。將反 應物倒入飽和NH^Cl水溶液中，且以EtOAc (1 X 5〇〇毫升）萃 取。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化（5〇至75% Et〇Ac 在己烧中）’而得4-(5-(3-苯氧基_5-〇塞吩并[3,2-b>比咬-7-基硫基） 毗啶-2-基胺基）-1，2,4…塞二唑-3_基）六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯 (10克，92%產率），為白色泡沫物。 步驟C :使4-(5-(3-苯氧基-5七塞吩并[3,2七>比啶-7_基硫基风 啶_2_基胺基）_1，2,4〜塞二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三叮酯（1〇 克’ 16毫莫耳）溶於1 ·· 1 CH2 (¾ :甲醇中，並添加二氧陸圜中 之4N HC1 (80毫升）。將反應物攪拌i小時，然後在真空中濃 縮’而得3·苯氧基-N-(3-(六氫π比π定·4_基）_l，2,4-p塞二嗤-5-基）-5-〇塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基）峨啶胺三鹽酸鹽（1〇克， 130005 -68- 200843765 100%) 〇 步驟D :於250毫升燒瓶中，添加3_苯氧基-Ν_(3_(六氫吡啶 冬基）_1，2,4·遠二唑_5_基）_5_(遠吩并ρ，2#比啶_7·基硫基风啶 胺二鹽酸鹽（5.6克，8.92毫莫耳）、三乙胺（9·94毫升，71.3毫 莫耳）及CH2C12(100毫升）。添加醋酸酐（126毫升，13.4毫莫 耳），並將反應物於環境溫度下攪拌1〇分鐘。將反應物倒入 飽和NaHC〇3水溶液中，且以CH2C12萃取。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（5至10%甲醇在EtOAc中），在HC1鹽形成後，獲得 1-(4-(5-(3-苯氧基-5-0塞吩并[3，2-b>比唆-7-基硫基 >比咬-2·基胺 基）-1二4-嶁二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮二鹽酸鹽（4·16克， 73.6%產率），為黃色固體。iHNMR(d6-DMSO) 5 12.48 (bs，1Η)， 8.56 (d，1H)，8.53 (d，1H)，8.28 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7.57 (d5 1H)，7·40 (m， 2H)，7.18 (m，1H)，7·14 (m，2H)，7.07 (d，1H)，4.32 (m，1H)，3·20 (m5 1H)， 3.07 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.01 (m，5H)，1.73 (m，1H)，1·59 (m, 1H)·質 譜（apci) m/z = 561.3 (M+H-2HC1). 實例6 1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)吡啶 -2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑_3_基）六氫吡啶小基）乙酮二鹽酸鹽
步驟A-C: 5-溴基-3-(4-氟基苯氧基）吡啶-2-胺之製備：根據 實例1步驟A-C，使用1，4-二溴基-2,5-二氟苯製成。 130005 -69- 200843765 步驟D : 4-(5-(5•溴基-3_(4-氟基苯氧基）吡啶-2-基胺基)-l，2,4-噻二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備：根據實例4 步驟D製成。 步驟E與F : 4-(5-(3-(4-氟基苯氧基）-5十塞吩并[3,2-b】吡啶-7-基硫基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑_3_基）六氩吡啶小羧酸第 三-丁酯之製備：根據實例3步驟B與C製成。 步驟G : N-(3_(4-氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基） 吡啶_2_基）-3-(六氫吡啶-4_基）-1，2,4-嘧二唑_5_胺三鹽酸鹽之製 備：根據實例5步驟C製成。 步驟H : 1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)·5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基 硫基）0比咬-2-基胺基）-l，2,4-v塞二嗤-3-基）六氮〃比咬-1-基）乙嗣二 鹽酸鹽之製備：根據實例1步驟G製成。iHNMR^-DMSO) 5 12.49 (bs，1H)，8·57 (d，1H)，8·52 (d，1H)，8·32 (d，1H)，7.67 (d，1H)， 7.58 (d，1H)，7.21 (m，4H)，7.08 (d，1H)，4.32 (m，1H)，3.85 (m，1H)，3.20 (m，1H)，3.07 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.01 (m，5H)，1.74 (m，1H)，1.59 (m， 1H).質譜（apci) m/z = 579.2 (M+H-2HC1). 實例7 1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基）吡啶 _2_基胺基）p塞嗤-4-基）六氮〃比咬-1-基）乙嗣
步驟A-C : 4-(2-(5-溴基-3-(4_氟基苯氧基)吡啶-2-基胺基 >塞唑 斗基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備··根據實例1步驟 130005 -70- 200843765 D-F，使用5-溴基-3-(4-氟基苯氧基风啶-2-胺（實例6步驟C)製 成。 步驟D與E : 4-(2-(3-(4-氟基苯氧基）-5-(嘧吩并[3,2-b】吡啶-7-基硫基）吡啶_2_基胺基 >塞唑·4-基）六氫吡啶-1·羧酸第三-丁酯 之製備：根據實例3步驟Β與C製成。 步驟F : Ν·(3-(4-氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b]吡啶·7·基硫基） 峨啶-2·基）-4-(六氫吡啶-4-基 >塞唑-2-胺三鹽酸鹽之製備：根據 實例5步驟C製成。 步驟G : l-(4-(2-(3_(4-氟基苯氧基)_5_(嘧吩并[3,2_b]吡啶·7·基 硫基）吡啶：基胺基）嘧唑-4-基）六氩吡啶-1-基）乙酮之製備： 根據實例 1 步驟 G 製成：1H NMR (d6 -DMSO) 5 11.21 (bs，1Η)，8.50 (d，1H)，8·37 (d，1H)，8.18 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.41 (d，1H)，7.25-7.14 (m， 4H)，6.92 (d，1H)，6.74 (s，1H)，4.33 (d，1H)，3.87 (d，1H)，3.13 (t，1H)， 2.85 (m，1H)，2.64 (t，1H)，2.01 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1·59 (m，1H)，1.45 (m，1H). 下3 W化合物亦根據實例1-7之一或多個ί 良序製成。 實例 結構 名稱 數據 8 hcifxt、 N-(3-(4-氟基苯氧 基)-5七塞吩并[3,2-b] 外匕唆-7-基硫基)p比咬 -2-基)-3-(1-(曱續酿 基)六鼠^1比咬-4-基)_ 1，2,4-噻二唑-5-胺二 鹽酸鹽 iHNMR^-DMSO)^ 12.53 (bs，1H)，8.61 (d， 1H)，8.54 (d，1H)，8.39 (d， 1H)，7.72 (d，1H)5 7.61 (d， 1H)，7.23 (m，4H)，7.14 (d， 1H)，3·60 (m，2H)，2.92 (m， 2H)，2.88 (s，3H)，2.14 (m， 2H)? 1.82 (m? 2H). 質譜(apci) m/z = 615.2 (M+H-2HC1)· 130005 •71 - 200843765 9 Fir H - l-(4-(5-(3-(4_ 氟基苯 氧基)-5-(3-曱基異噚 唑并[5,4-b]吡啶-4-基 硫基)ρ1^σ定-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氮p比淀-1-基)乙 酮鹽酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)(5 12.48 (bs，1H)，8.49 (d， 1H)，8.32 (d，1H)，7.54 (m， 1H)，7.25 (m，4H)，6.75 (d5 1H)，4.32 (m，1H)，3.85 (m, 1H)，3.20 (m，1H)，3.07 (m， 1H)，2.77 (m，1H)，2.69 (s， 3H)，2.02 (m，5H)，1.74 (m， 1H)? 1.60 (m? 1H). 質譜(esi) m/z = 578.1 (M+H-HC1). 10 fj〇t° hc, η〇λ 2-(二甲胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-曱基異嘮唑并[5,4-b>比咬-4-基硫基)ρ比 σ定-2-基胺基)-1，2,4-口塞 二σ坐—3-基)六鼠?比咬 -1-基)乙酮二鹽酸鹽 ^NMRid^DMSO)^ 12.48 (bs，1H)，9.54 (bs， 1H)，8.49 (d，1H)，8.32 (d， 1H)，7·55 (d，1H)，7.25 (m， 4H)，6.74 (d，1H)，4.32 (m， 3H)，3.65 (m，1H)，3.20 (m， 2H), 2.96 (m? 1H), 2.82 (d? 6H)，2.70 (s，3H)，2.09 (m， 2H)，1.82 (m，lH)，1.65 (m， 1H).質譜(esi) m/z = 621.1 (M+H-2HC1) 11 μπ ' Η ) HC ίΤ^ν0 〜Ν 人HCI HCI \ 2-(二甲胺基)-1-(4-(5-(3-(4-氟基苯氧基)-5-0塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)峨咬-2-基胺 基)-1，2,4-嘧二唑-3-基)六氮基)乙 酮三鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 12.49 (bs，1H)，9.62 (bs， 1H)，8.58 (d，1H)，8.52 (d， 1H)，8.33 (d，1H)，7.69 (d， 1H)，7.59 (d，1H)，7.23 (m， 4H)，7.08 (d，1H)，4.41-4.22 (m，3H)，3.66(d，lH)，3.28-3.11 (m，2H)，3.01-2.89 (m， 2H)，2.82 (d，6H)，2.09 (m， 2H)，1.82 (m，1H)，1.65 (m， 1H).質譜(apci)m/z = 622.2 (M+H-3HC1). 12 Fi7° h - 1-(4-(5-(3-(4-1 基苯 氧基)-5-(3-甲基異嘮 唑并[5,4-b]吡啶-4-基 硫基基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氮?比0定-1-基)乙 酮鹽酸鹽 ^NMRC^-DMSO)^ 12.48 (bs，1H)，8.49 (d， 1H)，8.32 (d，1H)，7.54 (m， 1H)，7.25 (m，4H)，6.75 (d， 1H)，4.33 (d，lH)，3.85 (d， 1H)，3.20 (m，1H)，3.07 (m， 1H)? 2.77 (t5 1H)3 2.69 (s? 3H)，2.02 (m，5H)，1.74 (m， 1H)，1.60(m，1H). 質譜(apci) m/z = 578.1 (M+H-HC1). 130005 -72- 200843765 13 丫。 ^(4-(2-(5-(2-曱基噻 吩并[3,2-b]吡啶-7-基 硫基)-3-苯氧基吡啶 -2-基胺基)噻唑-4-基） 六氫p比咬-1-基)乙酮 lUmAR(COC\3)d I. 59-1.70 (m，2H)， 2.04-2.12 (m，5H)，2.63 (d， J= 1.2 Hz? 3H)? 2.70 (t?J = II. 5Hz，1H)，2.84-2.90 (m， lH)，3.19(t，J= 11.7 Hz， 1H)，3.91 (d，J= 13.9 Hz, 1H)，4.72 (d，J= 13.3 Hz， lH)，6.51(s，lH)，6.66(d，J =5.3 Hz，1H)，7.04 (s，1H)， 7.06(d，J=1.0Hz，1H)， 7.17-7.23 (m，3H)，7.39 (t，J =7·9 Hz，2H)，8.29 (d5 J = 2.0 Hz，1H)，8.37 (d，J = 5.1 Hz，1H)，8.84 (brs，1H). 14 / N UN h 丫。 1-(4-(2-(5-(4-甲氧基 嘴0定-2-基硫基)-3-苯 氧基p比咬-2-基胺基） ?塞°坐-4-基)六氫外匕咬 -1-基）乙酉同 lHNMR(COC\3)dl.59-1.70 (m，2H)，2.03-2.12 (m， 5H)，2.69 (t，J= 11.6 Hz， 1H)，2.83-2.89 (m，1H)， 3.14-3.22 (m，1H)，3.76 (s， 3H)，3.90 (d，J= 13.5 Hz， 1H)，4.71 (d，J= 13.2 Hz, lH)，6.39(d，J = 5.7Hz， 1H)，6.48 (s，1H)，7.08 (s， 1H)，7_10(s5 lH)，7.20(t，J = 7.4Hz，lH)，7.32(d，J = 1.8 Hz，1H)，7.39 (t，J = 8.0 Hz，2H)，8.15 (d，J = 5.9 Hz，lH)，8.27(d，J=1.8 Hz，1H)，8.77 (br s，1H). 15 NC-0^SW Ογ〇 4-(6-(4-(1 -乙酸基六 氫吡啶-4-基> 塞唑-2-基胺基)-5-苯氧基p比 啶-3-基硫基)苯甲腈 !HNMR (CDC13)51.59-1.71 (m，2H)，1.96-2.12 (m， 5H)，2.70 (t，J= 11.5 Hz， 1H)，2.84-2.90 (m，1H)， 3.15-3.22 (m，1H)，3.91 (d， J=13.5Hz，lH)，4.72(d，J =13.3 Hz，lH)，6.51 (s， 1H)，7.05 (s，1H)，7.07 (s, lH)，7.09(s，1H)，7.11 (s， 1H)，7.12 (d，J = 2.0 Hz， 1H)，7.22-7.26 (m，1H)， 7.41 (U = 8.1 Hz，2H)， 7.46 (s5 1H)，7.48 (s，1H)， 8.24 (d，J = 2.0 Hz，1H)， 8.83(brs，1H). 130005 -73 - 200843765 16 〇^x〇r〇 4-(6-(4-(1-乙醯基六 氫峨σ定-4-基 >塞唾-2-基胺基>5-苯氧基吡 咬-3-基硫基)-3-(二氣 甲基)苯曱腈 ^NMR (CDC13)(51.64-1.70 (m? 2H)? 2.04-2.12 (m? 5H)，2.70(t，J= 12.8 Hz， 1H)，2.88 (t，J= 11.5 Hz， 1H)，3.19 (t，J= 12.9 Hz， 1Η)，3·91 (d，J= 13.7 Hz， 1H)，4.72 (d，J= 13.3 Hz， 1H)，6.53 (s，1H)，6.97 (d，J =8·4 Hz，1H)，7.07 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.10 (s，1H)， 7.11-7.26 (m? 1H)? 7.42 (t5 J =7.9 Hz，2H)，7.54 (d，J = 8.4 Hz，lH)，7.87(s，1H)， 8.25 (d，J= 1.8 Hz，lH)， 8.88 (br s，1H). 17 F3C. NC-^>SW 4-(6-(4-( 1 -乙酿基六 氫吡啶-4-基)嘧唑-2-基胺基)-5-苯乳基p比 啶-3-基硫基)-2-(三氟 甲基)苯甲腈 ^NMR^DC^^l^-1.71 (m? 2H)? 2.04-2.12 (m? 5H)，2.70 (t，J= 11.5 Hz， 1H)，2.85-2.90 (m，1H)， 3.15-3.22 (m，1H)，3.91 (d， J= 13.7 Hz，1H)，4.72 (d，J =13.3 Hz，lH)，6.53 (s， 1H)，7.06 (s，1H), 7.07 (s， 1H)，7.10 (d，J= 1.8 Hz， 1H), 7.22-7.25 (m? 2H)? 7.39(s，1H)，7.42 (t，J = 8.1 Hz，2H)，7.63 (d，J = 8.2 Hz? 1H)? 8.25 (d? J=1.94 Hz，1H)，8.87 (br s，1H). 18 N〇-cysw 6-(6-(4-(1-乙酿基六 氫吡啶-4-基> 塞唑-2-基胺基)-5-苯氧基外匕 °定-3-基硫基)於驗赌 ^NMR (CDC13) 51.62-1.71 (m,2H)，2.04-2.12 (m， 5H)，2.70 (t，J= 11.5 Hz， 1H)，2.84-2.90 (m，1H)， 3.15-3.22 (m，1H)，3.91 (d， J = 13.9 Hz，1H)5 4.72 (d，J =13.5 Hz，lH)，6.51 (s， 1H)，7.03 (d，J = 8.4 Hz， lH)，7.09(s，1H)，7.11 (s， lH)，7.18(d，J = 2.0Hz， 1H)，7.22-7.26 (m，1H)， 7.42 (t，J = 8.0 Hz，2H)， 7.66-7.69 (m，1H)，8.25 (d， J= 1·8 Hz，1H)，8.58 (d，J = 1.6 Hz, 1H)? 8.84 (br s? 1H). 130005 74- 200843765 19 / nc^H ^r〇 5-(6-(4-(1-乙酿基六 氫外卜定-4-基>塞唾-2-基胺基)-5-苯氧基吡 咬-3-基硫基)-3-甲氧 基曱基吡啶腈 lUNMR(COC\3)6\.59-1.71 (m，2H)，2.03-2.12 (m， 5H)，2.70(t，J= 11.5 Hz， 1H), 2.84-2.90 (m, 1H)， 3.18 (t，J= 11.7 Hz，1H)， 3.86 (s，3H)，3.91 (d，J = 13.7 Hz，1H), 4.72 (d，J = 13·1 Hz，1H)，6.52 (s，1H)， 6.96 (d，J= 1·8 Hz，1HX 7.06 (s，1H)，7.07 (s，1H)， 7.09 (d，J= 13.3 Hz，1H)， 7.11-7.26 (m5 1H)，7.43 (t，J =8.0 Hz，2H)，7.87 (d，J = 1.8 Hz，1H)，8.26 (d，J= 1.8 Hz, 1H)? 8.85 (br s? 1H). 20 6-(6-(4-( 1 -乙酿基六 氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基外匕 唆-3-基硫基比淀竣 酸乙酯二鹽酸鹽 1HNMR(d6DMSO)51.28 (t，J = 7.0Hz，3H)，1.39- I. 48 (m? 1H), 1.53-1.62 (m? 1H)，1.91-2.00 (m，5H)， 2.63 (t，J= 12.6 Hz，1H)， 2.84 (t，J= 11.4 Hz，lH)， 3.13 (t，J= 11.9 Hz，lH)， 3.87 (d，J= 13.7 Hz, 1H)， 4.28-4.33 (m? 2H)? 4.42 (d? J = 13.1 Hz，lH)，6.73 (s， 1H)，7.10-7.21 (m，3H)， 7.29(d，J = 7.8Hz，1H)， 7.38 (t，J = 7·9 Hz，2H)， 7.42 (d? J=1.8Hz? 1H)? 7.77 (d，J = 7.6 Hz，1H)， 7.83 (t，J = 7.7 Hz, 1H)， 8.31 (d，J = 2.0Hz, 1H)， II. 13 (br s，1H). 21 f3c-〇^SW 〇Ηύύ。 1 -(4-(2-(3 ·苯氧基 -5-(6-(三氟甲基)吡啶 -3-基硫基)0比0定-2-基 胺基)噻唑-4-基)六氫 p比17定-1-基)乙嗣 lU NMR (d6DMSO) 5 1.43-1.58 (m，2H)，1.91-2.00 (m， 5H)? 2.63 (t?J= 13.2 Hz? 1H)，2.83 (br s，1H)，3.13 (t， J= 11.9 Hz，1H)，3.86 (d，J =13·5 Hz，1H)，4.42(4 J = 13.7 Hz，1H)，6.74 (s，1H)， 7.12-7.16 (m? 3H)? 7.38-7.41 (m? 3H)? 7.75-7.79 (m, 2H)，8.33 (s，1H)，8.57 (s， 1H)，11.14 (s，1H). 130005 75- 200843765 22 fV° H ^ \ 1-(4-(2-(5-(6-漠基噻 吩并[3,2-b]吡啶-7-基 硫基)-3-苯氧基吡啶 -2-基胺基塞ϋ坐-4-基） 六鼠说咬·!·-基)乙酉同 lU NMR (d6DMSO) 5 1.42-1.46 (m? 1H)? 1.55-1.58 (m5 1H)，1.93 (t，J= 16·7Ηζ， 2H)，2.00 (s，3H)，2.63 (t，J =12.4 Hz，lH)，2.83 (brs， 1H), 3.12 (t5J= 12.8 Hz， 1H)，3.86 (d，J= 13.1Hz， 1H)，4.42 (d，J= 12.3 Hz， 1H), 6.74 (s，1H)，7.01 (d，J =7.2 Hz，2H)，7.12-7.14 (m，1H)，7.34 (t5 J = 7.3 Hz， 2H)，7.41 (s，1H)，7.50 (d，J = 5.5Hz，lH)，8.07(d，J = 5.5 Hz，1H)，8.39 (s，1H), 8.73 (s，1H)，11.23 (s，1H). 23 HCI XV〇 H -N FXJ HC, HC^ 2-(二甲胺基)-1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5七塞吩并[3,2-b]吡啶 -7-基硫基)?比^定-2_基 胺基)碟。坐-4·基)六氮 吡啶-1_基)乙酮二鹽 酸鹽 lH NMR (d6-DMSO) δ 9.60 (bs，1H)，8.58 (d，1H)，8.40 (d，1H)，8.33 (d5 1H)，7.68 (d，lH)，7.47(d，lH)，7.27-7.17 (m，4H)，7.05 (d，1H)， 6.78 (s，1H)，4.45-4.28 (m， 3H)，3.67 (d5 2H)，3.18 (t， 1H)，2.93 (m，1H)，2.82 (d， 6H)，2.04 (d，2H)，1.65 (m， 1H)，1.50(m，1H) 24 hcifjCt。:CI N-(3-(4-氟基苯氧 基)-5七塞吩并[3,2-b] 外匕咬-7-基硫基)p比咬 -2-基)-4-(1-(甲磺醯 基)六鼠^^-4-基)口塞 唑-2-胺鹽酸鹽 lU NMR (d6-DMSO) δ 8.57 (d，1H)，8·40 (d，1H)，8.32 (d，1H)，7.67 (d, 1H)，7.46 (d，1H)，7.26-7.16 (m，4H)， 7.05 (d，1H)，6.80 (s，1H)， 3.64 (d，2H)，2.88 (s，3H)， 2.84 (t? 2H)? 2.73 (m? 1H)? 2.08 (d，2H)，1.66 (m，2H) 25 FXX hci 1-(4-(2-(3-(4-氟基苯 氧基)-5-(3-甲基異嘮 唑并[5,4-b]吡啶-4-基 硫基)p比咬-2-基胺基） 噻唑-4·基)六氫吡啶 -1-基)乙酮鹽酸鹽 ^NMRid^DMSO)^ 11.28(bs，lH)，8.35(d，1H)， 8·32 (d，1H)，7.41 (d，1H)， 7.27-7.19 (m，4H)，6.76 (s， 1H)，6.72 (d，1H)，4.43 (d, lH)，3.87(d，lH)，3.14(t， 1H)，2.86 (m，1H)，2.69 (s， 3H)，2.65 (m，1H)，2.01 (s， 3H)，1.95 (m，2H)，1.60 (m， 1H)，1.45 (m，1H). 130005 76- 200843765 26 0¾¾ 恥 f F j〇T〇 HC， HC, Λ 2-(二甲胺基)-1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲基異哼唑并 [5,4七]吡啶-4-基硫基) 外匕咬-2-基胺基 >塞嗤 -4-基)六氮0比。定-1-基） 乙酮二鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 11.23(bs，lH)，9.54(bs， 1H)，8·36 (d，1H)，8.32 (d， 1H)，7.42 (d，1H)，7.28-7.19 (m，4H)，6.78 (s，1H)，6.71 (d，1H)，4.42 (d，1H)，4.30 (m，2H)，3.66 (d，1H)，3.19 (t，1H)，2.91 (m5 2H)5 2.81 (d5 6H)，2.69 (s，3H), 2.04 (d，2H)，1.65 (m，1H)，1.51 (m，1H) 27 CW 上κΜ 〇r°H 1-(4-(2-(5-(2-氣基吡 啶-4-基硫基)-3-苯氧 基定-2-基胺基)p塞 σ坐-4-基)六氮P比σ定-1-基)乙酮 ^NMR (CDC13)5 8.24 (s? 1H)，8.13 (d，1H)，7.42 (t， 2H)，7.24 (t，1H)，7.07-7.12 (m，2H)，6.82-6.86 (m，2H)， 6.52 (s，1H)，4.72 (m，1H)， 3.91 (m，1H)，3.19 (m，1H)， 2.88 (m，1H)，2.70 (m，1H)， 2.12 (m5 1H)5 2.03-2.11 (m? 2H)，1.60-1.71 (m，2H). 實例28 1-(4-(2-(5七塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(4-(三氟甲基）苯氧基） 口比咬-2-基胺基）〃塞嗤-4-基）六氫1»比咬-1-基）乙網
步驟A-C ·· 5-溴基-3-(4-(三氟甲基）苯氧基）峨啶_2_胺之製 備：根據實例1步驟A-C，使用2-溴基小氟基斗(三氟甲基） 苯製成。 步驟D與E : 1-(5-溴基-3-(4-(三氟甲基）苯氧基）吡啶_2·基）硫 脲之製備·•根據實例1步驟D與E製成。 步驟F-H : 1-(4-(2_(5-〇塞吩并[3,2_b]吡啶_7_基硫基）_3_(4-(三氟 甲基）苯氧基）吡咬-2-基胺基）遠唑-4-基）六氩τι比咬小基）乙酮 130005 -77- 200843765 之製備：根據實例 3 製成。1H NMR (d6DMSO) 5 1.23-1.47 (m，1H)， 1.52-1.60 (m，1H)，1.93 (t，J = 15·5 Hz，2H)，2.00 (s，3H)，2·62 (t，J = 12.4 Hz，1H)，2.83 (br s，1H)，3.12 (t，J = 12·1 Hz，1H)，3.85 (d，J = 13.1 Hz， 1H)，4.42 (d，J = 13.3 Hz，1H)，6.76 (s，1H)，6·95 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.23 (d，J = 6·4 Hz，2H)，7.59 (d，J = 5.5 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.79 (s，1H)，8.16 (d，J = 5.5 Hz，1H)，8.48 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.51 (d，J = 4.9 Hz，1H)，11.44 (s，1H). 實例29 1(4-(2-(5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基）苯氧基） 外匕咬-2-基胺基 >塞嗤-4-基）六氩〃比咬-1-基）乙酮
步驟A_C: 5_溴基-3-(2-(三氟曱基）苯氧基）吡啶-2-胺之製備： 根據實例1步驟A-C，使用4-溴基-1-氟基-2_(三氟甲基）苯製 成。 步驟D與E : 1-(5-溴基-3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-2-基)硫 脲之製備：根據實例1步驟D與E製成。 步驟F-H : 1-(4_(2_(七(,塞吩并[3,2_b]吡啶_7_基硫基）_3_(2_(三氟 甲基）苯氧基 >比啶_2_基胺基 >塞唑-4-基）六氫吡啶-1-基）乙酮： 根據實例 3 製成。1H NMR (d6DMSO) δ 1·4〇-1·49 (m，1H)，1-54-1.62 (m，1Η)，1·91·2.00 (m，5Η)，2·63 (t，J = 12.3 Ηζ，1Η)，2·85 (br s，1Η)，3·13 (t，J = 12.3 Hz，1H)，3.87 (d，J = 13.8 Hz，1H)，4.43 (d，J = 13.1 Hz，1H)， 130005 -78- 200843765 6·76 (br s，1H)，6.88 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.21 (br s，1H)，7.32-7.36 (m，2H)， 7.58 (d，J = 5.5 Hz，1H)，7.65 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.77 (d，J = 7·6 Hz，1H)， 8.16 (d，J = 5.5 Hz，1H)，8.42 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.48 (d，J = 5·1 Hz，1H)， 11.35 (br s? 1H). 實例30 1-(4-(5-(5-0盡吩并[3,2-b】吡啶-7-基硫基)-3-(2-(三氟甲基）苯氧基） 吡啶-2_基胺基）_1，2,4·嘧二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮
步驟A : 4-(5-(5-溴基-3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡啶-2-基胺 基）·1，2,4-嘧二唑_3_基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備：根 據實例4步驟D，使用5->臭基-3-(2-(三氟甲基）苯氧基 >比π定_2_ 胺（實例34步驟A-C)製成。 步驟B · 4-(5-(5-(3-甲氧基_3_酮基丙基硫基）·3_(2-(三氣甲基） 苯氧基）p比σ定-2-基胺基）·1，2,4_ρ塞二嗤-3-基）六氫p比σ定小魏酸第 三-丁酯之製備··根據實例3步驟Β製成。 步驟C · Ν-(3-(六氫ρ比咬-4-基）-1，2,4-ρ塞二唾基）-5七塞吩并 [3,2-b]外1： 17定-7-基石危基）-3-(2-(二氟甲基）苯氧基比σ定_2_胺三鹽酸 鹽之製備：根據實例3步驟C製成。 步驟D : 1-(4-(5-(5-〇塞吩并[3,2-b]吡啶-7_基硫基）_3-(2·(三I甲 基）本乳基比σ定-2-基胺基）-l，2,4-p塞二σ坐-3·基）六氮p比σ定小基） 乙酮之製備··根據實例1步驟G製成。iH NMR (d6DMSO)5 130005 -79- 200843765 1.55-1.65 (m，1H)，1.69-1.79 (m，1H)，1.97-2.05 (m，5H)，2.77 (t，J = 11.3 Hz，1H)，3.05-3.10 (m，1H)，3.20 (t，J = 11.5 Hz，1H)，3.85 (d，J = 13.5 Hz， 1H)，4.33 (d，J = 13·1 Hz，1H)，6.91 (d，J = 5·1 Hz，1H)，7.25 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7·36 (t，J = 7.7 Hz，1H)，7.48 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.58 (d，J = 5.5 Hz，1H), 7.65 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.78 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.15 (d，J = 5.5 Hz，1H)，8.48 (d，J = 5·1 Hz，1H)，8.54 (d，J = 1.8 Hz，1H)，12.62 (s，1H). 實例31 H4-(2_(5-(3-甲基嘧吩并[3,2-b]吡啶_7-基硫基)-3·苯氧基吡啶-2-基胺基）〃塞嗤_4-基）六氮吡咬_1-基）乙酮
步驟A : 3-胺基-4-甲基嘧吩_2_羧酸之製備：將3-胺基-4-甲 基屬吩-2-羧酸甲酯（4.67克，27.3毫莫耳）與NaOH (2N，在H20 中’ 68毫升，136毫莫耳）於100°C下攪拌1小時。使溶液冷 卻至〇°C，並以添加濃Ηα溶液酸化至pH = 5，以形成沉澱物。 過遽溶液，且使固體在真空下乾燥，而得標題化合物（2·8 克，65%)。 步驟Β : 4-甲基噏吩：胺之製備：將HC1 (6Ν，在Η2〇中， 30毫升’ 179毫莫耳）中之3_胺基冬甲基噻吩_2_羧酸（5·64克， 36毫莫耳）於50°C下攪拌過夜，然後冷卻至環境溫度，並藉 由添加固體NaHC〇3中和。將溶液以二氯甲烷萃取（2次），以
NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物〇·8克， 94%產率）。 130005 -80- 200843765 步驟C : 2,2-二甲基_5·((4-甲基噻吩各基胺基）亞甲基二 氧陸園♦二_之製備：將2,2_二甲基_丨，3_二氧陸園♦二酉同 (4.85克，34毫莫耳）在三甲氧基甲烷（37毫升，337毫莫耳） 中之經攪拌溶液於氮氣下加熱至90°C。2小時後，於溶液中 外、加4-甲基嘧吩冬胺（3·81克，34毫莫耳）（在三甲氧基曱烷 (37毫升，337耄莫耳）中作成溶液）。將反應物於9〇〇c下攪拌 6小時，接著，使其冷卻至環境溫度，及濃縮。將此物質置 於冷藏至中，其係於其中在兩天後固化，獲得標題化合物 (9克，定量）。 步驟D: 3-甲基嘧吩并[3,2_b]吡啶_7_醇之製備：將D〇wtherm a 溶液（7毫升）於油浴中，在235t及氮氣下加熱。分次添加2,2_ 二甲基-5-((4-甲基嘧吩_3_基胺基）亞甲基Η，3·二氧陸圜·4,6•二 酮（5.0克，19毫莫耳），歷經2〇分鐘期間。在最後一份添加 後將’谷液於C下再擾拌5分鐘。將溶液移離油浴，並 使其冷卻至環境溫度。在冷卻時，產物係自溶液沉澱析出。 添加乙醚，且將固體過濾，及乾燥，而得標題化合物（3 2 克）’伴隨著殘留量之Dowtherm Α留下。 步驟E: 7-氣基甲基嘧吩并[3,2七】吡啶之製備··於以-二 氯乙烷（12毫升）中之氯化磷醯（2·2毫升，24毫莫耳）内，添 加3-甲基嘧吩并[3,2七]吡啶_7_醇（2 〇克，12毫莫耳）。將反應 物在回/>ML及氮氡下攪拌過夜。使混合物冷卻，並濃縮。小 心添加飽和NaHC〇3溶液，以使殘留物中和。將兩相混合物 以一氯甲烷萃取，脫水乾燥，及濃縮。粗製物質之急驟式 層析（15% EtOAc/己烷），獲得標題化合物（1·23克，55%)。 130005 -81 - 200843765 步驟F : 1·(4·(2-(5-3_曱基π塞吩并[3,2-b]峨咬_7_基硫基)-3-苯氧 基峨咬-2-基胺基 >塞嗤-4-基）六氮p比咬-1-基）乙酮之製備：使7· 氣基-3-甲基嘧吩并[3,2七]吡啶（0.072克，0.39毫莫耳）與 3-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶冰基 >塞唑-2-基胺基>5-苯氧基吡啶 -3-基硫基）丙酸甲酯（實例3步驟B，0.20克，0.39毫莫耳）溶 於DMSO (3毫升）中。使溶液在氮氣下脫氣15分鐘。添加 KOtBu(0.13克，1·2毫莫耳），並將反應物於環境溫度下攪拌 兩小時。以水使溶液淬滅，以二氣甲烷萃取，脫水乾燥， 及濃縮。粗製物質之急驟式層析，獲得標題化合物（0.100克， 44% 產率）。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1·60-1·72 (m，2Η)，2.03-2.09 (m，2Η)，2· 11 (s，3Η)，2·51 (s，3Η)，2.66-2.73 (m，1Η)，2.83-2.90 (m，1Η)， 3.15-3.22 (m，1H)，3.88-3.94 (m，1H)，4.70-4.73 (m，1H)，6.51 (s，1H)，6.75 (d，1H)，7.05 (d，2H)，7.17-7.25 (m，2H)，7.36-7.40 (m，3H)，8·30 (d，1H)， 8.48 (d，1H)，8.84 (bs，1H). 實例32 1-(4-(2-(5-(5-氣基p塞吩并[3，2-b]p比咬-7-基硫基）-3-苯氧基p比咬-2-基胺基塞嗤-4-基）六氮p比咬-I-基）乙網
步驟A與B:遠吩-3·胺之製備：根據實例31步驟A與B， 使用3-胺基嘧吩-2-羧酸甲酯作為起始物質而製成。 步驟C : 5,7-二氣嘧吩并[3,2_b】吡啶之製備··使丙二酸（2·66 克，25.5毫莫耳）與p塞吩-3-胺（2.53克’ 25.5宅莫耳）懸浮於氣 130005 -82- 200843765 化構醯（50毫升）中。使溶液於氮氣下回流過夜。使溶液冷 卻，以冰水使反應淬滅，以固體NaHC03中和，以CH2C12萃 取’脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析（10% EtOAc/己烧），獲 得標題化合物，為黃色固體。 步驟D與E ·· 1-(4-(2-(5-(5-氣基嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)-3-苯氧基吡啶-2_基胺基 >塞唑-4-基）六氫吡啶_1_基）乙酮之製 備：根據實例34步驟E與F製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·60-1·73 (m，2H)，2.05-2.10 (m5 2H)，2.12 (s，3H)，2.66 (t，1H)， 2.85-2.91 (m，1H)，3.17 (t，1H)，3.91 (d，1H)，4.71 (d，1H)，6.53 (s，1H)， 6.67 (s，1H)，7.08 (d，2H)，7.17 (s，1H)，7.22-7.26 (m，1H)，7.41 (t，2H)， 7.47 (d，1H)，7.76 (d，1H)，8.32 (s，1H)，8.96 (s，1H). 實例33 1-(4-(2-(3-苯氧基_5·〇盡吩并[2,3_d]喊咬-4_基硫基）n比咬-2-基胺 基）嘧唑_4_基）六氫吡啶·1_基）乙酮
步驟Α:嘧吩并[2,3-d]鳴啶-4(3Η)-酮：於2-胺基嘧吩-3-羧酸 甲酯（10克，64毫莫耳）中，添加甲醯胺（5〇毫升）。將反應物 在190 C及氮氣下加熱3小時，然後冷卻至環境溫度。將所 形成之漿液倒入125毫升水中，並以氣仿：異丙醇混合物萃 取（2次）。使溶液濃縮，及研製，獲得標題化合物（2.25克， 23%) 0 步驟Β : 4-氣基ρ塞吩并[2,3-d]嘧咬：將遠吩并[2,3-d]嘧啶 130005 -83 - 200843765 -4(3H)-酮（1.2克，7.9毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（10毫升）中稀釋。 添加氣化磷醯（1.4毫升，15.7毫莫耳）。將反應物於90°C下攪 拌16小時。添加另一當量之氣化磷醯（〇·7毫升，7.9毫莫耳）， 並將/谷液持續攪拌4小時。使溶液冷卻，濃縮，且以飽和
NaHC〇3溶液中和。將物質以氯仿：異丙醇混合物萃取，並 分離有機層，及濃縮。急驟式層析獲得標題化合物（〇·39克， 290/〇卜 步驟C : 1_(4-(2-(3-苯氧基_5·(遠吩并[2,3-d]嘧啶-4-基硫基㈣ 咬-2-基胺基）遠唑-4-基）六氫吡啶·ΐ_基）乙酮：使4-氣基嘧吩并 [2,3_d]嘧啶（0.050克，〇·29毫莫耳）與3-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶 冰基 >塞唑-2-基胺基）-5-苯氧基吡啶-3-基硫基）丙酸曱酯（實例 3步驟B，0.15克，0.29毫莫耳）溶於DMSO (3毫升）中。使溶 液脫氣15分鐘。添加KOtBu (0.098克，0.88毫莫耳），並將反 應物於環境溫度下攪拌兩小時。以水使溶液淬滅，以二氯 甲烷萃取，脫水乾燥，及濃縮。粗製物質之急驟式層析， 獲得標題化合物（0.075 克，46%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·60_1·72 (m，2Η)，2.08-2.15 (m，2Η)，2.11 (m，3Η)，2·65_2·75 (m，1Η)， 2.82-2.93 (m，1H)，3.15-3.24 (m5 1H)，3·91 (d，1H)，4·72 (d，1H)，6.49 (s， 1H)，7.15 (d，2H)，7.19 (t，1H)，7.27-7.29 (m，1H)，7.36-7.42 (m，3H)，7.53 (d，1H)，8·27 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8.81 (s，1H). 實例34 1-(4-(5-(3-苯氧基_5-(吨啶_2·基硫基）吡啶-2-基胺基）_1，2,4-違二 唑-3_基）六氫吡啶小基）乙酮 130005 •84- 200843765
步驟A :於經氮滌氣之燒瓶中，添加5-溴基_3_苯氧基吨咬 •2-胺（5.00克，18·9毫莫耳）與THF (80毫升），並冷卻至_78°c。 添加甲基鋰（14·1毫升，22.6毫莫耳），且攪拌5分鐘。添加丁 基鋰（9·05毫升，22·6毫莫耳），並將反應物在_78°C下攪拌1〇 分鐘（固體沉澱）。添加2-(2-(吡啶-3-基）二硫基）吡啶（ι〇·4克， ζ 47_2毫莫耳），並使反應物溫熱至環境溫度，且攪拌18小時。 將反應物倒入飽和NH4 C1水溶液中，並以EtOAc萃取，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並 添加NaBH4 (過量），且擾拌10分鐘。將反應物倒入飽和胃4 C1 水溶液中，並以EtOAc (2 X 75毫升）萃取。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上 純化（100% EtOAc至EtOAc中之1%甲醇），而得粗產物。使此 物質溶於CH2 Cl2中之2% MeOH内，並以IN NaOH洗務。分離 1 有機層，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-苯氧基-5-㈣啶 -2-基硫基）吡啶-2-胺（10·4克，47.2毫莫耳）。 步驟Β :於20毫升小玻瓶中，添加峨唆（0.493毫升，6.09 毫莫耳）、NaNCS (0.165克，2.03毫莫耳）、4-(氣基（甲磺醯基 氧基亞胺基）甲基）六氫吡啶·1-羧酸第三_丁酯（〇 692克，2.03 毫莫耳）及CH3 CN (4毫升）。將反應物加熱至4〇°c，歷經40 为鐘。添加3-苯氧基-5七比唆-2-基硫基 >比π定-2-胺（0.400克，1-35 宅莫耳），並於50°C下擾拌度過週末。將反應物倒入飽和 130005 •85- 200843765
NaHC〇3水溶液中，且以EtOAc (1 χ 25毫升）萃取。使有機層 以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上純化（20-25% EtOAc在己烷中），以提供4-(5-(3-苯氧基 -5·⑽咬_2-基硫基风啶_2_基胺基）]，2,4”塞二唑-3·基）六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯（0.598克，78.5%產率）。 步称C :使4-(5-(3-苯氧基-5_〇比唆-2-基硫基 >比咬-2-基胺 基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.587克， 1.04毫莫耳）溶於i:i ch2C12/甲醇中，並添加二氧陸圜中之4N HC1 ’且在％境溫度下擾拌1小時。使反應物濃縮，並在真 空烘箱中乾燥。將HC1鹽於CH2C12中之5% MeOH與飽和碳酸 氫鈉水溶液之間作分液處理。分離有機層，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾，及濃縮，而得N-(3-苯氧基-5七比啶-2-基硫基 >比 淀-2-基）-3-(六氫吡啶_4_基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺（0.473克，98.0%產 率）。 步称D :將3-苯氧基-N-(3-(六氫峨唆-4-基）_1，2,4_違二峻-5-基）-5-(吡啶-2-基硫基）咐啶-2-胺（0.075克，0.16毫莫耳）、TEA (0_090毫升，0.65毫莫耳）及醋酸酐（〇·〇π克，〇·16毫莫耳广添 加至THF中，並攪拌3小時。添加水，且以ch2C12萃取反應 物。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠 純化（5°/。MeOH在(¾¾中），以提供標題化合物①.044克， 54% 產率）。1h NMR (d6-DMSO) 5 12.34 (s，1H)，8.38 (m，2H)，7.67 (dt? 1H)3 7.48 (d5 1H), 7.42 (t? 2H)5 7.21-7.11 (m5 5H)5 4.32 (d5 1H)? 3.84 (d5 1H)，3.19 (m，1H)，3.05 (m，1H)，2.76 (t，1H)，2.01 (m，5H)，1.74 (m，1H)， 1·59 (m，1H). 130005 -86- 200843765 下列化合物係根據實例34步驟D，使用適當酸酐、氯化 醯、氯化胺磺醯或氯化磺醯，及適當鹼譬如三級胺鹼（例如 三乙胺或吡啶）製成。
實例 A 名稱 NMR數據 35 Ίν、 2·(二曱胺基)-1-(4-(5-(3-苯氧基-5-0比啶-2-基硫 基)吡啶-2·基胺基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基)乙酮二鹽酸鹽 lH NMR (d6-DMSO) δ 12.34 (s? 1H)，9.54 (bs，1H)，8.39 (d，1H)， 8.37 (m，1H)，7.67 (dt, 1H)，7.48 (d，1H)，7.43 (t，2H)，7.21-7.11 (m， 5H)，4.32 (m，3H)，3.65 (d，1H)， 3.23 (m，1H)，3.14 (m，1H), 2.96 (t， 1H)，2.81 (d，6H)，2.08 (d，2H)， 1.85-1.60 (m? 2H). 36 Ύ N，N-二曱基-4-(5-(3-苯氧 基-5-(峨咬-2-基硫基)p比 啶-2-基胺基)-1，2,4-,塞二 唆-3-基)六氫p比咬-1-羧醯 胺二鹽酸鹽 lU NMR (d6-DMSO) δ 12.34 (s? 1H)，8.39 (d，1H)，8.37 (m，1H)， 7.66 (dt，lH)，7.47 (d，1H)，7.42 (t， 2Η)，7·21-7·11 (m，5H)，3.58(d， 2H)，2.96 (m，1H)，2.84 (t，2H)， 2.73 (s，6H)，1.96 (m，2H)，1.74 (m， 2H). 37 2-曱基-1-(4-(5-(3-苯氧基 -5-(p比咬-2-基硫基)外匕°定 •2-基胺基)-1，2,4-魂二唾 -3-基)六氫吡啶-1-基)丙 -1-酮二鹽酸鹽 lU NMR (d6-DMSO) δ 12.34 (s? 1H)，8.39 (d，1H)，8.37 (m，1H)， 7.66 (dt，1H)，7.47 (d，1H)，7.42 (t， 2H)，7.21_7.11 (m，5H)，4.37(d, 1H)，3.98 (d，1H)，3.20 (t，1H)，3.07 (m，1H)，2.89 (m，1H)，2.75 (t，1H)， 2.02 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.57 (m，1H)，1.00 (d，6H). 38 表。 3-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶 -4-基)-Ν-(3·苯氧基-5-( 口比 基)·1，2,4-噻二唑-5·胺二 鹽酸鹽 lU NMR (d6-DMSO) δ 12.36 (s5 1H)，8.40 (d，1H)，8.37 (m，1H)， 7.67 (dt，1H)，7.48 (d，1H)，7.43 (t， 2H)，7.21-7.11 (m，5H)，3.59 (d， 2H)，2.95-2.86 (m，6H)，2.14 (d， 2H), 1.81 (m5 2H). 實例39 4-(5-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-〃塞二唑 130005 -87- 200843765 _3_基）六氫吡啶小羧醯胺二鹽酸鹽
於N-(3-苯氧基-5-(p比唆-2-基硫基比咬-2-基）-3-(六氮峨咬-4-基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺（實例34步驟C，0.055克，0.119毫莫耳） 在CH2C12 (4毫升）中之溶液内，添加吡啶（0.0940克，1.19毫莫 耳）、醋酸（0.0714 克，1.19 毫莫耳）、TEA (0.033 毫升，0.238 毫 莫耳）及氰酸鉀（〇·〇193克，0.238毫莫耳）。將反應物攪拌18 小時。添加水，並以CH2C12萃取反應物。使有機層脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化（1-4% MeOH在CH2C12 中），在HC1鹽形成後，獲得標題化合物（0.0333克，48.4%產 率）。4 NMR (d6-DMSO) 5 12.33 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.37 (m，1H)， 7·67 (dt，1H)，7·47 (d，1H)，7.42 (t，2H)，7.21·7·11 (m，5H)，3·94 (d，2H)， 2.97 (m，1H)，2.83 (t，2H)，1.19 (m，2H)，1.64 (m，2H). 實例40 (R)_2·經基-l-(4_(5_(3-苯氣基比咬·2_基硫基）p比咬·2_基胺 基）·1，2,4_〃塞二嗤_3_基）六氮〃比咬-1-基）丙-1-嗣
使Ν-(3-苯氧基-5七比咬_2_基硫基比σ定_2_基）-3-(六氫υ比σ定-4-基）-1，2,4-噻二唑-5-胺（實例34步驟C，0.075克，0.16毫莫耳）、 (S)-2-羥基丙酸（0.018克，0·19毫莫耳）、Nl-((乙基亞胺基）亞甲 130005 • 88 - 200843765
基）-N3，N3-二甲基丙烷-i，3-二胺鹽酸鹽（0.047克，〇·24毫莫耳） 及N，N_二甲基吡啶-4-胺（0.002克，0.016毫莫耳）溶於CH2 Cl2 (5 毫升）中。添加三乙胺（0.033克，0.32毫莫耳），並將溶液於 環境溫度下攪拌3小時。添加水，且以CH2C12萃取，脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠純化（1-2% MeOH在CH2C12 中），獲得（R)-2-羥基-l-(4_(5-(3-苯氧基-5十比啶-2-基硫基 >比啶-2-基胺基）-1，2,4_嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-基）丙-1-酮（0.023克， 27% 產率）。1 H NMR (d6 -DMSO) (5 1234 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.37 (m， 1H)，7.66 (dt，1H)，7.47 (d，1H)，7.42 (t，2H)，7.21-7.11 (m5 5H)，4.82 (t， 1H)，4.45 (m，1H)，4.34 (m，1H)，4_01 (m，1H)，3.25-3.04 (m，2H)，2.84 (m， 1H)，2·02 (d，2H)，1.81-1.55 (m，2H)，1.18 (d，3H)· 實例41
(S)-2_羥基小(4-(5-(3-苯氧基·5十比啶_2·基硫基）吡啶-2-基胺 基）-1，2,4-〃塞，—峻-3-基）六氮〃比咬-1_基）丙_1_嗣
根據實例 40 製成。β NMR (d6-DMSO) 5 12.34 (s，1H)，8.39 (d， 1H)，8.37 (m，1H)，7·66 (dt，1H)，7·47 (d，1H)，7.42 (t，2H)，7.21-7.11 (m， 5H)，4.82 (t，1H)，4.45 (m，1H)，4.34 (m，1H)，4.01 (m，1H)，3.25-3.04 (m， 2H)，2.84 (m，1H)，2_02 (d，2H)，1.81-1.55 (m，2H)，1.18 (d，3H)· 實例42 4-(5-(3-苯氧基_5十比唆-2_基硫基比咬-2-基胺基）_l，2,4-〃塞二嗅 -3-基）六氫吡啶小磺醯胺雙（2,2,2-三氟醋酸鹽） 130005 •89- 200843765
使N-(3_苯氧基-5·(吡啶-2·基硫基）吡啶-2-基）-3-(六氫吡啶-4-基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺（實例34步驟C，7.2克，14.01毫莫耳）與 磺醯胺（1.414克，14.71毫莫耳）溶於二氧陸圜（15毫升）中，並 加熱至回流過夜。使反應物冷卻，且添加水，及以CH2C12 萃取。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物藉矽膠純化（1:1 EtOAc在CH2C12中）。使經純化之物質溶 於CH2C12中，並添加醚中之2M HC1。使溶液濃縮，並在真 空烘箱中乾燥，而得4-(5-(3-苯氧基-5七比啶-2-基硫基）峨啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-磺醯胺鹽酸鹽（3.145 克，38.8°/。產率）。iHNMR (d6-DMS0) 5 12.35 (s，1H)，8.39 (d，1H)， 8.37 (m，1H)，7.67 (dt，1H)，7·48 (d，1H)，7·42 (t, 2H)，7.21-7.11 (m，5H)， 6.73 (bs，2H)，3.47 (d，2H)，2.87 (m，1H)，2.71 (t，2H)，2.11 (d，2H)，1.85 (m5 2H). 實例43 苯氧基_5十比咬_2·基硫基）峨咬_2_基胺基塞嗤-4·基） 六氫吡啶小基）乙酮二鹽酸鹽
步驟A :於125毫升燒瓶中，添加THF (50毫升）中之3-苯氧 基-5七比咬-2-基硫基）τί比σ定-2-胺（實例34步驟A，1·15克，3.89 130005 -90- 200843765 毫莫耳）與異硫氰酸苯甲醯酯（0·699克，4·28毫莫耳），並於 環境溫度下攪拌18小時。在真空中移除ΤΗρ，且使殘留物 >谷於CH2C12(10耄升）中，並逐滴添加至1〇〇毫升9:丨己烷： EtOAc中。傾析溶劑，且使殘留物乾燥，以提供丨-苯甲醯基 -3-(3-苯氧基-5-(吡啶-2·基硫基）峨啶冬基）硫脲（1·57克，88·2% 產率），為黃色固體。 步驟Β:使1-苯甲醯基-3-(3_苯氧基吡啶冬基硫基）吡啶冬 基）硫脲(2.10克，4.58毫莫耳）與K2C03(3.16克，22.9毫莫耳） 之混合物在EtOH (50毫升）中回流18小時。使反應物冷卻至 環境溫度’過遽’及濃縮。使殘留物藉石夕膠純化，以提供 1-(3-本乳基-5七比淀-2-基硫基 >比π定-2-基）硫脉（0.484克，29.8% 產率）。 步驟C :使1-(3-苯氧基-5·〇比啶_2·基硫基）峨啶-2-基）硫脲 (0.075克，0.21毫莫耳）、三乙胺（0.073毫升，0.53毫莫耳）及1-(1_ 乙酿基六鼠ρ比17定-4-基）-2-漠基乙嗣（0.087克，0.26毫莫耳）之混 合物在乙醇（10毫升）中回流3小時。濃縮反應物，並使殘留 物藉矽膠純化（1% MeOH在CH2C12中），在HC1鹽形成後，提 供1-(4-(2-(3-本氧基-5-(ρ比咬-2-基硫基）咏17定-2-基胺基塞a坐 基）六氫吡啶-1_基）乙酮二鹽酸鹽（0.093克，76.2%產率）。1 η NMR (d6-DMSO) 5 8.38 (m，1Η)，8.29 (d，1Η)，7.67 (dt，1Η)，7·45-7·37 (m，3H)，7.21-7.08 (m，5H)，6.78 (s，1H)，4.32 (d，1H)，3.87 (d，1H)，3·13 (t， 1H)，2.87 (m，1H)，2.64 (t，1H)，2.01 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1.63-1.39 (m， 2H). 130005 -91 - 200843765 實例44 1-(3-甲基各(2-(3·苯氧基·5十比咬-2·基硫基 >比咬-2-基胺基 >塞嗤 _4·基）六氫吡啶·1-基）乙酮二鹽酸鹽
步驟Α: 4-(曱氧基（曱基）胺曱醯基)_3•甲基六氩吡啶小羧酸 第三-丁醋之製備：於1-(第三-丁氧魏基）-3-甲基六氫外b σ定-4-( 羧酸（3·〇〇克，12·3毫莫耳）在CH2C12(200毫升）中之溶液内， 分次添加二（1H-咪唑-1-基）甲酮（2.19克，13.6毫莫耳）。在起 泡停止（〜60分鐘）後，以一份添加N•曱氧基甲胺鹽酸鹽（132 克，Π·6毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後 以水、IN HC1及飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得所要之產物（2.29克，64.8%產率），為無 色油。 赛 步驟Β : 4_乙醯基-3·甲基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製 ^ 備：於0它下，將THF中之3·0Μ氯化甲基鎂（4.50毫升，13.5 耄莫耳）逐滴添加至4-(甲氧基（甲基）胺甲酸基）_3_甲基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（3·10克，10·8毫莫耳）在THF (5〇毫升） 中之溶液内。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌9〇分鐘。 使反應物於醚與2N HC1之間作分液處理，將有機層以水、 鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物（2.2 克，84.3%產率），為透明油。 步驟C: 4-(2-溴基乙醯基）各甲基六氫吡啶+羧酸第三_丁酯 130005 -92- 200843765 之製備：於LDA (5·69毫升，II·4毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中 之經冷卻（_78°C )溶液内，在40分鐘内，逐滴添加4-乙醯基各 甲基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（2.29克，9_48毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液。再25分鐘後，逐滴添加氣基三甲基石夕 烷（2.41毫升，18.9毫莫耳），歷經20分鐘。在攪拌1小時後， 將反應物倒入600毫升飽和碳酸氫鈉中，並以_ (2 x 4〇〇毫 升）萃取。將合併之醚層以鹽水洗滌，脫水乾燥，過渡，及 濃縮。使粗製物質溶於500毫升THF中，冷卻至〇°C，並以碳 酸氫鈉（1·20克，14.2毫莫耳），接著以NBS (1.69克，9.48毫莫 耳）處理。使反應物溫熱至環境溫度，同時攪拌90分鐘，然 後倒入400毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，且以Et2 Ο萃取。將合 併之有機層以飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮， 而得標題化合物（3.35克，110%產率）。 步驟D: 3-甲基-4-(2-(3-苯氧基·5十比啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺 基 >塞唑-4-基）六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯之製備：根據實例1 步驟F製成，獲得標題化合物（0.302克，68.6%產率）。 步驟E : Ν_(4-(3-甲基六氩峨咬-4-基）ρ塞嗤_2·基）_3_苯氧基 -5-(峨啶-2-基硫基）吡啶-2-胺之製備：於25毫升燒瓶中，添加 3-甲基-4-(2-(3-苯氧基·5-〇比咬-2-基硫基 >比唆-2-基胺基）P塞ϋ坐_4_ 基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（0.296克，0.514毫莫耳）、CH2C12 (3毫升）及MeOH (3毫升）。添加二氧陸圜中之4N HC1 (6毫 升），並將反應物攪拌1小時，然後濃縮。使粗製物質溶於 CH2C12中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得Ν·(4-(3-甲基六氫吡啶_4_ 130005 -93 - 200843765 基）違嗤-2-基）各苯氧基-5七比啶冬基硫基 >比啶-2-胺（0.202克， 82%產率）。 步驟F : 1-(3-甲基-4-(2-(3-苯氧基-5十比啶-2-基硫基)说啶-2-基 胺基）嘧唾-4-基）六氫吡啶基）乙酮二鹽酸鹽之製備··根據 實例1步驟G製成，以提供標題化合物（0.0553克，51.4%產 率），為非對映異構物之1:1混合物。iHNMR (d6-DMSO) 5 8·37 (d，1Η)，8.29 (s，1Η)，7.67 (dt，1Η)，7.43 (t，2Η)，7.37 (d，1Η)，7.17 (m，4Η)， 7.10 (d，1H)，6.73 (d5 1H)，4.50 (d，0.5H)，4.27 (d，0.5H)，3.94 (d，0.5H)， 3.74 (d，0.5H)，3.33 (d，0.5H)，3.15 (t，0_5H)，3.04 (m，1H)，2.87 (d，0.5H)， 2.67 (m，0·5Η)，2·32 (m5 1H)，2.05 (s，1.5H)，1.98 (s，1.5H)，1.89-1.69 (m， 2H)，0.64 (d5 1.5H)，0.56 (d，1.5H). 實例45 1-(4-(2-(3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基 胺基）嘍唑_4_基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽
步驟A:於1升燒瓶中，添加2-溴基-4-氟基酚(20.5克，107 毫莫耳）與DMF (500毫升）。使反應物冷卻至〇艽，並慢慢添 加NaH(2.84克，118毫莫耳），且攪拌15分鐘。添加5_溴基_3_ 硝基甲基吡啶腈（24.5克，107毫莫耳），並將反應物在下 攪拌20分鐘。添加飽和NH4C1 (300毫升），且倒入1升水中， 並攪拌。過濾所形成之固體，及在真空烘箱中乾燥過夜， 而得5-溴基-3-(2-溴基-4·氟基苯氧基）甲基p比咬腈（38.3克， 130005 -94- 200843765 95.8% 產率）。 步驟B :於500毫升燒瓶中，添加溴基_3必溴基冰氟基苯 氧基）甲基说唆腈（10克，26.9毫莫耳）、3-甲氧基苯硫醇(334 毫升，26.9毫莫耳）及DMF (250毫升）。使反應物冷卻至， 並慢慢添加NaH (0.710克，29_6毫莫耳）。將反應物在叱下攪 拌30分鐘。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且以 EtOAc萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，而得3-(2-溴基-4-氟基苯氧基）-5-(3-甲氧基苯硫基）甲 基吡啶腈（12.0克，104%產率），為琥珀色油。 步驟C :於500毫升燒瓶中，添加3_(2-溴基斗氟基苯氧 基）-5-(3-甲氧基苯硫基）曱基吡啶腈（1〇 〇克，23.2毫莫耳）與 EtOH (200毫升）。添加氫氧化鉀（46.4毫升，116毫莫耳），並 將反應物加熱至回流過夜。使反應物冷卻至環境溫度，濃 縮至一半體積，倒入稀HC1中，且以EtOAc (2 X 300毫升）萃取。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而 得3-(2•溴基-4-氟基苯氧基）-5·(3-甲氧基苯硫基风啶羧酸（ίο 克，103%產率）。 步驟D :於500毫升燒瓶中，添加3-(2-溴基-4-氟基苯氧 基)-5-(3-甲氧基苯硫基㈣啶羧酸（10·0克，22·2毫莫耳）、2_甲 基丙-2-醇（11.6毫升，133毫莫耳）、三乙胺（4.0毫升，28.9毫 莫耳）及甲苯（200毫升）。將反應物加熱至l〇〇°c，並逐滴添 加DPPA (4.8毫升，22·2毫莫耳）。將反應物攪拌10分鐘，然 後冷卻至環境溫度，倒入稀NaOH中，且以EtOAc萃取。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘 130005 -95- 200843765 留物於矽膠上純化（10至20% EtOAc在己烷中），而得3-(2-溴基 -4-氟基苯氧基）-5-(3-甲氧基苯硫基）吡啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯（8.4 克，72.5% 產率）。 步驟E :於250毫升燒瓶中，添加3_(2-溴基_4·氟基苯氧 基）-5-(3-甲氧基苯硫基）咐啶_2-基胺基甲酸第三-丁酯（9.1克， 17毫莫耳）及¢:¾¾與MeOH之1:1混合物（100毫升）。添加二 氧陸圜中之4N HC1 (50毫升），並將反應物於環境溫度下攪 拌過夜。移除溶劑，並在高真空下乾燥，而得3-(2_溴基-4-氟基苯氧基）-5-(3-甲氧基苯硫基）吡啶-2-胺（8.0克，109%產 率），為黃色固體。 步驟F :於250毫升燒瓶中，添加3_(2_溴基斗氟基苯氧 基）-5-(3-甲氧基苯硫基 >比啶胺（7·4克，17·6毫莫耳）、異硫 氰酸苯甲醯酯（3.08毫升，22.8毫莫耳）及THF (125毫升）。將 反應物於環境溫度下授拌過夜。添加己烧（7〇〇毫升），並將 反應物在環境溫度下攪拌1小時。傾析溶液，獲得5·6克物 質’為黃色泡沫物。使母液濃縮，並懸浮於9:1己烷：Et〇Ac (200毫升）中，在過濾後，獲得另外4·7克產物。丨_苯曱醯基 -3-(3-(2-溴基-4-氟基苯氧基）-5-(3-甲氧基苯硫基）吡啶基）硫 脲之總產量（1〇·3克，100%)。 步驟G :於250毫升燒瓶中，添加丨·苯甲醯基·3_(3_(2_溴基一4_ 氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)峨啶_2_基)硫脲（1〇·3克，17.6 耄莫耳）與EtOH (125毫升）。添加氫氧化鈉（η·7毫升，35·2毫 莫耳）’並將反應物加熱至50 C過夜。使反應物冷卻至環境 溫度，且倒入750毫升水中，並激烈攪拌丨小時。過濾所形 130005 • 96 - 200843765 成之固體，而得1-(3-(2-溴基·4-氟基苯氧基）_5-(3-曱氧基苯硫 基 >比唆-2-基）硫脲（6.5克，76.8%產率），為淡黃色固體。 步驟Η :於50毫升燒瓶中，添加^斤仏溴基冰氟基苯氧 基）_5-(3-甲氧基苯硫基 >比啶-2-基)硫脲（ι·5克，3.12毫莫耳）、 二乙胺（0.740宅升’ 5.31愛莫耳）、4-(2-演基乙醯基）六氫π比σ定 -1-羧酸第三-丁酯（1.15克，3.75毫莫耳）及EtOH (25毫升）。將 反應物加熱至70°C，歷經2小時。使反應物於EtOAc與水之 間作分液處理。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物於矽膠上純化（10% EtOAc在己烷中），而得 4-(2-(3-(2_演基-4-氟基苯氧基）-5_(3-甲氧基苯硫基）晚cr定-2-基胺 基）碟唑-4-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（ι·76克，82.0%產 率）。 步驟I :於20毫升小玻瓶中，添加4-(2-(3-(2-溴基-4·氟基苯 氧基）-5-(3-甲氧基本硫基）说°定-2-基胺基塞峻-4-基）六氮p比σ定 小羧酸第三-丁酯（100毫克，0.145毫莫耳）與CH2C12(2毫升）。 添加TFA (2毫升），並於環境溫度下攪拌5分鐘。將反應物 倒入水中，且以CH2C12稀釋。慢慢添加固體Na2C03，以使 TFA中和。萃取反應物，並乾燥，而得3-(2-溴基-4-氟基苯氧 基)_5-(3-曱氧基苯硫基）·Ν·(4·(六氫吡啶-4_基 >塞唑-2-基Η啶-2-胺毫克，103%產率），為黃色固體。 步驟J :根據實例1步驟G，使用3_(2_溴基-4-氟基苯氧 基）·5_(3-甲氧基苯硫基）-Ν-(4-(六氫吡啶-4·基）嘍唑-2-基）吡啶-2-胺製成。1H NMR (d6-DMSO) 5 11.20 (bs，1Η)，8.17 (d，1Η)，7.74 (m， 出)，7·31 (m，2H)，7.21 (t，1H)，6.93 (d，1H)，6·78 (m，1H)，6.74 (s，1H)， 130005 -97- 200843765 6.71 (m，2H)，4.43 (d，1H)，3.87 (d，1H)，3.69 (s，3H)，3.14 (m，1Η)，2·86 (m，1H)，2·64 (m，1H)，2.01 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1.45 (m， 1H).質譜（apci) m/z = 631.4 (M+H-HC1)· 實例46 1·(4-(2-(3_(2-溴基·4_氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基）吡啶-2-基 胺基）p塞峻基）六氩〃比咬-1-基）-2-(二甲胺基）乙酮二鹽酸鹽
根據實例1步驟G製自3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基 苯硫基）-N-(4-(六氫吡啶-4-基）噻唑-2-基）吡啶-2-胺（實例50步 驟 I)。1H NMR (d6 -DMSO)占 11.15 (bs，1H)，9.60 (bs，1H)，8.17 (d，1H)， 7.75 (m，1H)，7.32 (m，2H)，7.21 (t，1H)，6.94 (d，1H)，6.79 (m，1H)，6.75 (s，1H)，6.71 (m，2H)，4.42 (d，1H)，4.31 (qd，2H)，3.69 (s，3H)，3.19 (t5 1H)，2.93 (m，1H)，2.82 (m，6H)，2.04 (d，2H)，1.64 (m，1H)，1.52 (m，1H)· 質譜（apci) m/z = 6743 (M+H-2HC1). 實例47 1-(4-(2-(3-(4-氟基-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶_2·基 胺基）嘍唑-4-基）六氫吡啶_1_基）乙酮鹽酸鹽
步驟A : 4-(2-(3-(4-氟基-2-甲基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基） 吡啶-2-基胺基）嘧唑-4-基）六氫吡啶-1-羧酸酯三氟醋酸鹽之 130005 -98- 200843765 製備·於10宅升燒瓶中，添加4_(2_(3_(2_溴基冰氟基苯氧 基）-5-(3-甲氧基苯硫基）吡啶_2_基胺基）嘧唑_4基）六氫吡啶小 羧I第二-丁酯（實例5〇步驟H，2〇〇毫克，〇 29毫莫耳）與 (3笔升）。使反應物冷卻至_78。〇，並添加甲基鋰（〇·22毫升， 〇·35毫莫耳），且攪拌5分鐘。添加丁基鋰（0.140毫升，0.35 耄莫耳），並將反應物攪拌5分鐘。添加埃甲烧（〇 〇273毫升， 0_436毫莫耳），且將反應物攪拌5分鐘，然後倒入飽和 水溶液申’並以EtOAc (1 X 20毫升）萃取。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得產物之混合物。 使殘留物於逆相管柱上純化（在水中之35至1〇〇% ACN，具有 0.1% TFA) ’而得標題化合物（7〇毫克，33%產率）。 步驟B : N-(3-(4•氟基-2-甲基苯氧基)_5_(3_甲氧基苯硫基）吡 啶_2_基）_4_(六氫吡啶斗基）,塞唑_2_胺二（三氟醋酸鹽）之製備·· 於10毫升燒瓶中，添加4-(2-(3-(4-氟基-2-甲基苯氧基)_5·(3_曱氧 基苯硫基 >比啶-2-基胺基 >塞唑斗基）六氫吡啶小羧酸第三·丁 酯三氟醋酸鹽（70毫克，0.097毫莫耳）與毫升）。添 加TFA (2毫升），並將反應物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。移 除溶劑，並使殘留物於高真空下乾燥過夜。將粗製物質取 至下一反應，無需進一步純化。 步驟C : 1-(4-(2-(3-(4-氟基-2-甲基苯氧基)·5-(3-曱氧基苯硫基） 吡啶-2-基胺基）嘧唑-4-基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽之製 備··於20毫升小玻瓶中，添加3-(4-氟基-2-甲基苯氧基）_5_(3 甲氧基本硫基）-N-(4-(六款批σ定-4-基）p塞u坐-2-基 >比咬_2_胺一 (三氟醋酸鹽）（70毫克，0.098毫莫耳）與CH2C12(2毫升）。添 130005 -99- 200843765 加三乙胺（0·109毫升，0.78毫莫耳），接著為醋酸酐（〇〇12毫 升’ 0·12毫莫耳），並將反應物攪拌5分鐘。將反應物倒入 飽和NaHC〇3水溶液中，且以0¾%萃取。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上 純化（20至40% EtOAc在己烷中），在HC1鹽形成後，獲得標題 化合物（44.8 毫克，76.3% 產率）。1H NMR (d6 -DMSO) 5 11_20 (bs， 1H)，8.14 (d，1H)，7.22 (m，2H)，7·04 (m，2H)，6.88 (d，1H)，6·77 (m，2H)， 6_71 (m，2H)，4.43 (d，1H)，3·88 (d，1H)，3.69 (s，3H)，3.14 (t，1H)，2.87 (m， 1H)，2.65 (m，1H)，2·19 (s，3H)，2.01 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1·58 (m，1H)， 1.45 (m，1H)·質譜（apci) m/z = 565.3 (M+H-HC1). 實例48 1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2-基胺基)τι塞 唑-4-基）六氩吡啶-1-基）乙酮鹽酸鹽
步驟A : 3-(4-氟基苯氧基)_5-(3-甲氧基苯硫基)具(4-(六氫吡 啶斗基）噻唑-2-基）吡啶-2-胺二（三氟醋酸鹽）之製備：於1〇毫 升燒瓶中，添加4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基）吡 啶-2-基胺基 >塞唑·4_基）六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯（在實例47 步驟Α中之反應副產物；68毫克，0.11毫莫耳）與CH2C12(2 毫升）。添加TFA (2毫升），並於環境溫度下攪拌30分鐘。使 反應物濃縮，且取至下一反應，無需進一步純化。 步驟B : 1-(4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-(3-甲氧基苯硫基)吡啶-2- -100- 130005 200843765 基胺基）遠唾-4-基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽之製備：根據 實例 1 步驟 G 製成。iH nmR (d6_DMS〇)占 lu〇 (bs，1H)，819 (m， 1H)，7.22 (m，4H)，7·15 (m, 2H)，6·79 (m，1H)，6·74 (m，3H)，4.42 (d，1H)， 3.87 (d，1H)，3.70 (s，3H)，3.13 (t，1H)，2.85 (t，1H)，2·63 (t，1H)，2.01 (d， 3H)，1.94 (m，2H)，1.57 (m，1H)，1.44 (m，1H)·質譜（esi) m/z = 551.0 (M+H-HC1). 實例49 4-(2_(3_(4_氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b】吡啶-7-基硫基）吡啶-2-基胺基）噻唑-4-基）六氫吡啶小靖醯胺2,2,2-三氟醋酸鹽
根據實例41製自3-(4-氟基苯氧基）-N-(4-(六氫吡啶-4-基）嘧 唑-2-基）-5-(嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基Η啶-2-胺（實例8步驟 F)。WNMR (d6-DMSO) 5 11.22 (s，1Η)，8.49 (d，1Η)，8·37 (d，1Η)，8.16 (d，1Η)，7.59 (d，1Η)，7.41 (d，1Η)，7.26-7.14 (m，4Η)，6·90 (d，1Η)，6·78 (s， 1H)，6.73 (s，2H)，3.53 (d，2H)，2.65 (m，3H)，2.05 (m，2H)，1·69 (m，2H)· 實例50 4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基）吡啶-2· 基胺基）嘧唑-4_基）六氫吡啶-1_羧醯胺盥酸鹽
130005 •101- 200843765 根據實例39製自3-(4-氟基苯氧基）-N-(4-(六氫吡啶-4-基）碟 唾-2-基）-5七塞吩并[3,2-b]吡啶_7_基硫基风啶-2-胺（實例8步驟 F)。1H NMR (d6 -DMSO) 5 8.62 (d，1H)，8.43 (m，2H)，7.73 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.27-7.18 (m，4H)，7.14 (d，1H)，6·79 (s，1H)，4.01 (d，2H)，2.78 (m，3H)，1.88 (d，2H)，L50 (m，2H). 實例51 1-(4-(5-(5-溴基-3·(2-甲基吡啶_3_基氧基）吡啶-2-基胺基)-l，2,4_雇 二唑基）六氫吡啶小基）乙酮
步驟A-C :氯化1-乙醯基-N_(甲磺醯基氧基）六氫吡啶_4-碳 醯胺之製備：根據實例4步驟A-C，使用1-乙醯六氫吡啶-4-羧甲醛製成。 步驟D :於燒瓶中，添加2-曱基吡啶-3-醇（3.0克，27.5毫莫 耳）與DMF (100毫升）。添加氳化鈉（0·760克，30.2毫莫耳）， 並攪拌5分鐘。添加5-溴基士硝基甲基吡啶腈（6.26克，27.5 毫莫耳），且攪拌10分鐘。將反應物倒入含有300毫升飽和 NH4C1與300毫升水之燒瓶中，並激烈攪拌。過濾固體，及 在高真空下乾燥，而得5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）甲基 吡啶腈（7.78克，97.6%產率），為淡黃褐色固體。 步驟E :於燒瓶中，添加5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基） 甲基吡啶腈（60克，207毫莫耳）與硫酸(203克，2068毫莫耳）。 將反應物於環境溫度下搜拌過夜。小心添加水（500毫升）， 130005 -102- 200843765 亚使用50%氫氧化鈉中和spH5〇。將混合物以二氯甲烷與 醋酸乙酯萃取，脫水乾燥，及濃縮，而得5-溴基-3-(2-甲基吡 "疋I基氧基）甲基吡啶醯胺（63.0克，204毫莫耳，98.9%產率）， 為黃色固體。 步驟F:於燒瓶中，添加2]^氫氧化鈉（256毫升，511毫莫 耳），並冷卻至〇。(：。添加溴（7·85毫升，153毫莫耳），且攪拌 15分鐘。添加二氧陸圜（65〇毫升）中之5_溴基_3_(2_甲基吡啶各 基氧基）甲基吡啶醯胺（31·5克，1〇2毫莫耳），並於環境溫度 下攪拌過夜。以醋酸乙酯與DCM萃取水層。將有機層以水、 鹽水洗滌，脫水乾燥，濃縮，及在矽膠上純化（25_5〇J75_1〇〇% 醋酸乙酯在己烷中），而得5_溴基-3_(2_甲基吡啶_3·基氧基风 啶！胺（12克，41.9〇/。產率），為黃色固體。 步驟G :使氯化1-乙醯基-Ν·(甲磺醯基氧基）六氫吡啶斗碳 醯胺（2.27克，8.03毫莫耳）、吡啶（195毫升，241毫莫耳）及 硫氰酸鈉（0.651克，8.03毫莫耳）溶於乙腈（45毫升）中。將溶 液加熱至40 C，歷經40分鐘。添加5_溴基甲基吡啶_3_ 基氧基 >比啶-2-胺（1.50克，5.35毫莫耳），並將反應物於6(rc 下加熱過夜。使溶液冷卻至〇°C，過濾，且使固體乾燥，獲 得1-(4-(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶；基氧基）吡啶_2_基胺基μ，2,4-嘧二唑-3_基）六氫吡咬-1-基）乙酮（2·63克，5.37毫莫耳，100% 產率），為白色固體。iH NMR (CDC13) (5 1·78_1·97 (m，2Η)， 2.01-2.20 (m，2H)，2·12 (s，3H)，2·51 (s，3H)，2.86 (t，1H)，3.05-3.11 (m， 1H)，3.24 (t，1H)，3·90 (d，1H)，4.57 (d，1H)，6.97 (d，1H)，7.24-7.37 (m， 2H)，8.23 (d，1H)，8.50 (d，1H)，9.10 (bs，ih)· 130005 -103 - 200843765 實例52 1-(4·(5-(5-(2,6·二甲基苯硫基)-3-(2-甲基峨唆-3-基氧基）p比咬-2- 基胺基）-1，2,4_嘧二唑-3_基）六氫吡啶小基）乙酮
將1-(4-(5-(5-溴基-3-(2-甲基p比咬_3_基氧基 >比唆-2-基胺基）- 1，2,4-口塞二口坐-3-基）六氫口比口定-1-基）乙酉同（〇1〇克，〇·2〇毫莫耳）、 黃磷(xantphos) (0.059 克，〇·1〇 毫莫耳）、Κ3ρ〇4(〇11 克，〇 53 毫 莫耳）及Pd2 dbas (0.047克，〇·〇51毫莫耳）在已脫氣之甲苯(2毫 升）中稀釋。添加2,6-二甲苯硫醇（0.041毫升，〇·31毫莫耳）， 並將反應物於110 C下攪拌過夜。使溶液冷卻，且急驟式層 析（10% MeOH/EtOAc)，獲得 1-(4_(5_(5_(2,6·二甲基苯硫基）_3令 甲基吡啶-3-基氧基）吡啶丨基胺基）_l52,4_噻二唑_3_基）六氫吡 啶-1-基）乙酮（0.051克，46%產率），為黃褐色固體。iH nmr (CDC13) δ 1.77-1.94 (m3 4H)3 2.1〇 (s, 3H)? 2.38 (s3 6H)3 2.43 (s5 3H), 2.80 (t? 1H), 3.04 (t5 1H)? 3.20 (t5 IH), 3.88 (s5 1H)5 4.53 (d? 1H), 6.53 (s? 1H)5 7.13-7.23 (m，5H)，7.64 (s，1H)，8.42 (s，1H)，9.02 (bs，1H). 實例53 l_(4-(2-(3_苯氧基-5_(三氟甲基）吡啶1基胺基 >塞唑冬基）六氫 口比咬-1-基）乙嗣 130005 -104- 200843765
步驟A :將2,3-二氯-5-(三氟甲基）峨啶（5.65毫升，40.5毫莫 耳）與4-(二甲胺基）外b啶（5.20克，42·6毫莫耳）及丙腈（65毫升） 合併，加熱至回流，並攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫 度，且添加氰化鈉（3.00克，61.2毫莫耳）在水（11毫升）中之 溶液。在攪拌5小時後，將反應物以水(25毫升）稀釋，並分 離有機相，以水與2Μ HC1洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得 產物3-氯基-5·(三氟曱基）曱基π比唆腈（6.33克，75.7%產率）， 為紅色液體。 步驟Β ··將3-氯基-5-(三氟甲基）甲基？比σ定腈（〇·22〇克，1〇7 耄莫耳）與苯氧化鈉三水合物（0.272克，1·6〇毫莫耳）及DMF (5毫升）合併。將所形成之混合物加熱至8〇°c，並撥拌一小 時。然後，使混合物冷卻，以醚稀釋，並以1M Na〇H、水（3χ)、 鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得粗製苯氧基_5_(三氟 甲基）甲基吡啶腈（0.190克，67.5%產率），為紅色油。 步驟C:將3-苯氧基-5-(三氟曱基）甲基吡啶腈（〇19〇克，〇 719 毫莫耳）與2毫升硫酸合併，並攪拌3小時。將冰添加至混 合物中，且以氫氧化銨溶液使溶液鹼化。過濾所形成之漿 液’並將固體以水洗務’及在空氣中乾燥，而得苯氧基 -5-(三氟甲基）曱基吡啶醯胺（〇·πι克，84·3〇/〇產率），為白色固 體。 步驟D:使3Μ氫氧化鉀（57.4毫升，172毫莫耳）冷卻至， 130005 -105- 200843765 並添加溴（3.31毫升，64.6毫莫耳）。將混合物在〇〇c下授拌15 分鐘，且添加至3-苯氧基-5-(三氟甲基）甲基吡啶醯胺（121克， 43.1毫莫耳）在二氧陸圜（1〇〇毫升）中之溶液内。將混合物攪 拌3小時，以亞硫酸鈉溶液使反應淬滅，並在真空中蒸發二 氧陸圜。過濾殘留漿液，且以水洗滌，獲得3_苯氧基·峨啶 -2-胺（8.91克，81.6%產率），為黃色固體。 步驟E ·將3-苯氧基-5-(三氟曱基）峨啶-2_胺（〇·472克，186 毫莫耳）與異硫fl酸苯甲醢i旨（0.376毫升，2.79毫莫耳）及THF (5毫升）合併。將混合物加熱至55°C，並攪拌過夜。蒸發溶 劑’且使殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙 酯/己烷溶離，而得1-苯甲醯基_3-(3_苯氧基-5-(三氟甲基）峨啶 -2-基）硫脲（0.460克’ 59.4%產率），為白色固體。 步驟F :使1-苯曱醯基斗(3_苯氧基·5_(三氟曱基）吡啶冬基） 硫脲（0.230克，0.551毫莫耳）溶於甲醇（7毫升）中，並添加氫 氧化鈉之1Μ溶液（3.00毫升，3.00毫莫耳）。將所形成之混合 物加熱至50 C，且攪拌一小時。然後蒸發甲醇，並過濾所 形成之漿液，且將固體以水洗滌，及乾燥，獲得i_(3-苯氧基 _5-(二氟甲基 >比σ定-2-基）硫脲（0.147克，85.2%產率），為白色 固體。 步驟G ·使1-(3-苯氧基·5_(三氟甲基）峨啶·2•基）硫脲（〇 〇76 克，0·243毫莫耳）懸浮於乙醇（3毫升）中，並添加二異丙基 乙胺（0.127毫升’ 0.728毫莫耳），接著為^(丨_乙醯基六氫吡啶 _4_基）-2-漠基乙酮氫溴酸鹽（〇12〇克，〇·364毫莫耳）。將混合 物加熱至60 C，並擾拌3小時，然後以醋酸乙酯稀釋，以碳 130005 -106- 200843765 酸氫鈉、鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠 上純化（30%醋酸乙酯/己烷），而得1-(4-(2-(3-苯氧基-5-(三氟甲 基）p比唆-2-基胺基）隹嗤基）六氫峨σ定-1-基）乙酮（〇 〇65克， 57.9% 產率），為白色固體。iH nmr (d6_DMS〇) 5 丄 45] 61 (m， 2H)，1.93-2.04 (m，2H)，2.51-3.18 (m，3H)，3·90 (d，1H)，4·44 (d，1H)，6.97 (s，1H)，7.20-7.50 (m，6H)，8.59 (s，1H). 實例54 l-(4-(2_(5-溴基-3-(環戊氧基）吡啶_2-基胺基）嘧唑_4_基）六氫吡
啶-1-基）乙酮
\ 步驟A:使2-硝基吡啶-3-醇（5.0克，35.7毫莫耳）、環戊醇(3.2 毫升’ 35.7毫莫耳）及三苯膦（ιι·2克，42.8毫莫耳）在氮大氣 下溶於THF (50毫升）中。以一份添加偶氮二羧酸二異丙酯 (8.4毫升，42·8毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌3小時。 使物質濃縮，且急驟式層析，獲得3_(環戊氧基）硝基吡啶 (10.9克）與二異丙基二醯肼之混合物。將混合物直接使用於 下一步驟中。 步驟Β:使酷酸（90毫升）中之3<環戊氧基）確基说唆（82 克，39.3毫莫耳）於水浴中冷卻。慢慢分次添加^粉丨⑺微米） (12.9克’ 197¾莫耳）’歷經15分鐘，並將反應物再攪拌％ 分鐘 於矽藻土上過濾溶液， 濃縮成約90毫升醋酸。於此溶液中 且以DCM沖洗固體。使濾液 以逐滴方式添加溴（2.0 130005 -107- 200843765 宅升’ 39.3耄莫耳）。15分鐘後，使物質濃縮，且以飽和 NaHC〇3溶液中和。以二氣甲烷萃取物質，並使有機層脫水 乾燥’及濃縮。急驟式層析獲得5_溴基_3_(環戊氧基 >比啶冬 胺（5·26克，52%產率），為黃色固體。 步驟C : 1-苯甲醯基w臭基_3-(環戊氧基）,比啶_2_基）硫脲 之製備：根據實例1步驟D中所發現之程序製成。 步驟D : 1_(5_溴基-3-(環戊氧基比啶-2-基）硫脲之製備：根 據實例1步驟E中所發現之程序製成。 步驟E : 1-(4-(2-(5-溴基_3-(環戊氧基）咐啶-2-基胺基）違唑-4- 基）六氫吡啶-1·基）乙酮之製備：根據實例1步驟F，使用μ(1-乙醯基六氳吡啶-4-基）-2-溴基乙酮氫溴酸鹽製成。1h NMR (CDC13) δ 1.60-1.74 (m5 4H)5 1.80-2.14 (m? 8H)5 2.10 (s? 3H)5 2.70 (t5 1H)，2.81-2.88 (m，1H)，3.18 (t5 1H)，3.91 (d，1H)，4.72 (d，1H), 4.80-4.83 (m，1H)，6.41 (s，1H)，7]2 (d，1H)，7·95 (d，1H)，8.42 (bs，1H)· 實例55 5_(2_(3_(1-乙醯基六氫吡啶冬基嘧二唑-5-基胺基)-5-漠基 竹匕咬-3-基氧基）-1-甲基峨咬·2(1Η)_嗣
步驟A :於吡啶-2,5-二醇（1.0克，9.0毫莫耳）在二甲基甲醯 胺（150宅升）中之溶液内’在〇°C下分次添加氫化銅（在礦油 中之60%分散液，0·30克，9.0毫莫耳），並將反應物於0^下 攪拌1小時。於此反應物中，添加5-溴基-3-硝基甲基吡啶腈 130005 -108- 200843765 (05克9·00耄莫耳），且將反應物於環境溫度下攪拌過夜。 將氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液，〇·3〇克，9〇毫莫耳），接 著為碘化甲烷（2.56克，18.00毫莫耳）分次添加至反應混合物 中，並將反應物於環境溫度下攪拌3小時。將反應物倒入水 中，且以醋酸乙酯萃取水層。將有機物質以1Ν Ηα、 NaOH、水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃 縮。使物質於矽膠上純化（2%醋酸乙酯/二氯甲烷），而得5_ 溴基-3-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫吡啶·3·基氧基）甲基吡啶腈（15 克，54%)。 步驟Β及C : 5-(2-胺基-5_溴基吡啶-3-基氧基）-1-甲基吡啶 2(1H)·嗣之製備：根據實例η步驟e與f製成。 步驟D :根據實例4步驟D製成，以獲得標題化合物。1 η NMR (d6-DMSO) 5 12.13 (s，1Η)，8.27 (s，1Η)，7.85 (d，1Η)，7.56 (d，1Η)， 7.47 (dd，1H)，7·47 (dd，1H)，6.46 (d，1H)，4.32 (m，1H)，3·84 (m，1H)，3.42 (s，3H)，3.23-3.16 (m，1H)，3·09_3·01 (m，1H)，2.79-2.72 (m，1H)，2.06-1.93 (m，4H)，1.72 (m，1H)，1.58 (m，1H). 實例56 4-(5-(5-氣基·3-(4_氰基苯氧基）v比咬-2-基胺基)_l，2,4-v塞二嗤-3-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯
步驟A : 4-(2-胺基吡啶-3-基氧基）苯曱腈之製備：根據實例 1步驟A製成。 130005 -109- 200843765 步驟B :於4-(2-胺基吡啶·3·基氧基）苯甲腈（5.6克，26.5毫莫 耳）在DMF (100毫升）中之溶液内，添加N—氣基琥珀醯亞胺 (4.25克，31.8毫莫耳），並於8〇°C下攪拌14小時。使反應混 合物冷卻至環境溫度，且倒入水（1〇〇毫升）中。以Et〇Ac萃取 含水懸浮液，並以水洗滌合併之有機層。使有機相脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純 化（20% EtOAc/己烷），並以甲醇研製，而得4-(2-胺基-5-氯基 吡啶·3-基氧基）苯甲腈（2.75克，42.2%產率），為鮮明黃色固 步驟C :根據實例4步驟D中之程序，製自4-(2-胺基-5-氯基 吡啶-3-基氧基）苯曱腈，獲得標題化合物。1 η nmr⑷-DMSO) (5 12.31 (bs，1H)，8.43 (dd，1H)，7.90 (dd，1H)，7.87 (d，2H)，7·21 (d，2H)， 3.94 (m，2H)，3.00-2.80 (m，3H)，1.93 (m，2H)，1.59 (m，2H)，1.39 (s，9H). 實例57 4_(5-(3-苯氧基_5_(>比咬-2-基硫基）〃比咬-2-基胺基)-l，2,4-p塞二嗤 •3·基）六氫吡啶小確酸檸檬酸里
使3-苯氧基-N-(3-(六氫说咬-4-基）-1，2,4_喧二峻_5_基）-5七比啶 -2-基硫基比σ定-2-胺（0.150克’ 0.324毫莫耳）與三乙胺（00328 克’ 0.324宅莫耳）溶於一氯甲烧（3¾升）中，並冷卻至〇°c。 於此溶液中，逐滴添加硫氯化酸（0.0378克，0.324毫莫耳）， 並將反應物在環境溫度下攪拌過夜。添加飽和氣化銨，並 130005 -110- 200843765 以二氣甲烷中之10%甲醇萃取反應混合物。此係產生未分 離之乳化液。添加鹽水，且乳化液並未去除。添加飽和擰 檬酸’且其係消除乳化液。分離液層，脫水乾燥，過濾， 及濃縮’以提供4-(5-(3-苯氧基-5-0比咬-2-基硫基）峨咬-2-基胺 基）-1，2,4〜塞二唑-3-基）六氫吡啶小磺酸檸檬酸鹽（〇·243克， 102% 產率）。1 η NMR (d6-DMSO) (5 8.39 (d，1Η)，8.37 (m，1Η)，7.66 (dt，1H)，7.47 (d，1H)，7·42 (t，2H)，7.11-7.20 (m，5H)，3.41 (m，2H)， 2.74-2.59 (m，5H)，2.46 (m，2H)，1.96 (d，2H)，1.74 (t，2H)· 實例58 4_(2_(3_苯氧基-5十比啶-2-基硫基）吡啶_2_基胺基）嘧唑冰基）六 氫吡啶-1_續醯胺鹽酸鹽
步驟A :氮化N-(第三-丁氧羰基)_N_[4-(二甲基亞巍基）_# 二氫峨咬-1-基磺醯]之製備：將異氰酸氯基磺醯酯（15〇克， 106毫莫耳）逐滴添加至2-甲基丙冬醇（7.85克，106毫莫耳）在 二氣甲烧（200毫升）中之已冷卻溶液内。添加n，n_二甲基吡 咬-4-胺（25·9克’ 212毫莫耳），並將反應物於環境溫度下攪 拌1小時。將反應混合物以水洗滌數次，脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使所形成之無色粉末自乙腈結晶，以提供氮化 Ν-(第三-丁氧幾基）-Ν_[4_(二曱基亞巍基）丄4_二氫吡啶小基磺 醯](18.14克，60.2毫莫耳，56·8%產率）。 步驟Β : 4-(2-(3_苯氧基七比啶基硫基）峨啶1基胺基 >塞 130005 -111- 200843765 唑-4-基）六氫吡啶-1-基磺醯基胺基甲酸第三·丁酯：使3_苯氧 基-Ν-(4·(六氫p比咬-4-基）p塞吐-2-基）-5-〇比咬-2-基硫基）峨u定-2-胺 (〇_〇75克，0.162毫莫耳）與氮化Ν-(第三-丁氧羰基）-Ν-[4-(二甲 基亞巍基）-1，4-二氫吡啶-1-基磺醯](0·0490克，0.162毫莫耳）溶 於二氯甲烷（2毫升）中，並在環境溫度下攪拌18小時。添加 水，且以二氣甲烷萃取反應混合物。使有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（25-50%醋酸乙 酯在己烷中），提供4-(2-(3-苯氧基-5-(吡啶-2-基硫基）吡啶-2-基胺基）嘧唑-4-基）六氫吡啶-1-基磺醯基胺基甲酸第三-丁酯 (0.0785 克，75_4% 產率）。 步驟C : 4-(2-(3_苯氧基-5七比啶-2-基硫基）吡啶-2-基胺基 >塞 唑-4-基）六氫吡啶-1-績醯胺鹽酸鹽：按照實例1步驟G之方 法：1 H NMR (d6 -DMSO) 5 8.37 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.67 (dt，1H)，7.42 (t，2H)，7.38 (d，1H)，7.21-7.08 (m，5H)，6.79 (s，1H)，3·69 (m，1H)， 3.55-3.45 (m5 3H)，2.71-2.59 (m，3H)，2.06 (d，2H)，1.68 (m, 2H). 實例59 ]>^-(2-(二甲胺基）乙基)_4_(2_(3_苯氧基_5七塞吩并[3,2-b】峨咬-7-基 硫基）吡啶-2-基胺基）嘧唑-4-基）六氫吡啶小確醯胺三（三氟醋 酸鹽）
步驟A :將2-氣乙醇（2.00克，24·84毫莫耳）在二氣曱烷（15 毫升）中之溶液，添加至異氰酸氯基石黃醯酯（3.52克，24.8毫 130005 -112- 200843765 莫耳）在二氣甲烷（15毫升）中之溶液内。將此混合物慢慢添 加至N1，N1-一甲基乙燒_1，2-二胺（2_19克，24.8毫莫耳）與三乙 胺（3.81毫升，27.3毫莫耳）之(TC溶液中。將反應物攪拌必分 鐘，以二氯甲烷稀釋，以飽和氯化銨洗滌，濃縮，及藉矽 膠層析純化。使經單離之物質溶於二氯甲烷與三乙胺（3.81 耄升，27.3毫莫耳）中，並攪拌5小時。將反應混合物以水 洗滌，且濃縮有機層，獲得粗製N_(2_(二甲胺基）乙基）嗣基 啰唑啶-3-磺醯胺（3·96克，67.24%產率）。 步驟Β :於Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-2-酮基呤唑啶-3-磺醯胺 (0.030克，〇·11毫莫耳）與三乙胺⑴·015毫升，〇 1〇毫莫耳）之 回流溶液中，添加3-苯氧基-Ν-(4-(六氳吡啶_4_基）違唑-2-基）-5-〇塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基 >比啶_2_胺（0.054克，0.10毫 莫耳）’並將反應物攪拌2小時。使反應物冷卻，過遽，及 乾燥。將粗製物質藉逆相層析以0.1% TFA緩衝劑純化，提 供N-(2-(二甲胺基）乙基）-4-(2-(3-苯氧基-5七塞吩并[3,2-b]吡啶-7· 基硫基）峨σ定-2-基胺基）禮唾-4-基）六氫p比咬小續醯胺三（三氟 醋酸鹽）(0.041克，0.041毫莫耳，36.9%產率）。β NMR (d6-DMSO) δ 8.50 (m，2Η)，8.16 (d，1Η)，7.59 (d，1Η)，7.39 (m，2Η)，7.13 (m，4H)，6.95 (d，1H)，3.55 (m，2H)，2.96 (m5 3H)，2·83 (t，2H)，2.34 (t， 2H), 2.15 (s5 6H)，2.07 (m，2H)，1.80 (m，2H). 實例60 1·(4-甲基-4-(2_(3_苯氧基_5_(p塞吩并[3,2_b]峨咬·7_基硫基比咬-2-基胺基塞嗅-4_基）六氩〃比唆·1-基）乙嗣二鹽酸鹽 130005 -113 - 200843765
步驟A : 4-(2_氣基乙醯基）_4_曱基六氫吡啶小羧酸第三丁
酯之製備：於-78°C下，將鋰二異丙基胺（3〇·9毫升，46·4毫莫 耳）逐滴添加至含有N-Boc-4-甲基六氫被°定·4_緩酸乙酯（2.52 克’ 9.28耄莫耳）與氣基埃甲统（gw克，37.1毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，歷經30分鐘。於添加後，將反應物 攪拌10分鐘’然後添加醋酸（5毫升）在THF (45毫升）中之溶 液，同時保持反應混合物低於_65°c。將反應物再攪拌10分 鐘，並於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理，以飽和重碳酸 鹽洗滌，濃縮，及藉矽膠純化（1〇%_20%醋酸乙酯在己烷中）， 而得4-(2-氣基乙蕴基）-4-甲基六氫p比11 定-1-魏酸第三-丁酯（1.15 克，44.92%產率）。 步驟B與C : 1-(4甲基-4-(2-(3-苯氧基-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7- r 基硫基）吡啶-2-基胺基）嘧唑-4_基）六氫吡啶-1_基）乙酮二鹽酸 i 鹽之製備：根據實例1步驟F與G製成：旧NMR (d6-DMSO) δ 8·61 (d，1H)，8.43 (d，1H)，8.39 (d，1H)，7·71 (d，1H), 7·48 (d，1H)，7.41 (m，2H)，7.21-7.11 (m，4H)，6.87 (s，1H)，3.60 (m，1H)，3·50 (m，1H)，3.32 (m，2H)，2.10 (m，2H)，1.98 (s，3H)，1.59 (m，1H)，1.49 (m，1H)5 1.27 (s， 3H). 實例61 4-(2-(3-(4-氟基苯氧基)-5-⑽啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺基） 嘧唑_4_基）-N_(2-羥乙基）-4·甲基六氩吡啶-1_羧醯胺2,2,2- 130005 -114- 200843765 三氟醋酸鹽
使N-(3-(4-敗基苯氧基）-5七比咬-2-基硫基 >比咬_2_基）冰(4_甲 基六氫吡啶-4-基）違唑-2-胺（〇·〇5〇克，〇.1〇毫莫耳）與無水 K2C〇3(0.070克，0.51毫莫耳）懸浮於DMF (2毫升）中，並冷卻 至-78°C。以在DCM (1毫升）中之溶液添加三光氣（〇 〇12克， 〇_〇41毫莫耳），且使反應物溫熱至〇°C，並攪拌3分鐘。使反 應物冷卻至-78 C ’及添加2-胺基乙醇（0.025克，〇·4ΐ毫莫耳）。 將溶液於環境溫度下攪拌2小時。添加水，並將反應混合物 以醚萃取，然後以水洗務。使粗產物藉由兩個逆相管柱純 化（使用0.1% TFA緩衝劑），獲得4-(2-(3-(4-氟基苯氧基）_5_(吡啶 -2-基硫基 >比咬-2_基胺基）p塞唾-4-基）-N-(2-經乙基）-4-甲基六氫 吡啶-1-羧醯胺2,2,2-三氟醋酸鹽（6.0毫克，〇_〇〇8毫莫耳，8·5% 產率）。iH NMR (d6-DMSO) (5 11.02 (bs，1Η)，8.37 (m，1Η), 8·25 (d， 1H)，7.65 (dt，1H)，7.33 (s，1H)，7.28-7.17 (m，4H)，7·14 (dd，1H)，7.07 (d， 1H)，6.79 (s，1H)，6.40 (bs，1H)，3.38 (m，4H)，3.21 (m，2H)，3.07 (m，2H)， 2.06 (m，2H)，1.48 (m，2H)，1.23 (s，3H). 實例62 1-(4-氟基_4-(2_(3-苯氧基-5十塞吩并[3,2-b】吡啶-7-基硫基）吡啶-2-基胺基塞峻_4_基）六氩峨咬-1-基）乙酮二鹽酸鹽 130005 •115- 200843765
步驟A : 4-(2-氣基乙醯基）-4_氟基六氫吡啶-1-羧酸第三·丁 酯之製備：根據實例60步驟A之方法製成，使用鋰二異丙 基胺（12.8毫升，19.1毫莫耳）、4-氟基六氫吡啶·1，4-二羧酸1-第三-丁基4-甲酯（1.0克，3.83毫莫耳）及氯基碘甲烷（2.70克， 15.3宅莫耳）。獲得0.837克（78.2%產率）所要之化合物。 步驟Β及C : 1_(4_氟基-4-(2-(3-苯氧基-5十塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基）峨唆_2_基胺基）〃塞嗅-4-基）六氫批咬-1-基）乙酮二鹽酸 鹽之製備：根據實例1步驟F與G製成。1H NMR (d6 -DMSO) (5 8·60 (d，1H)，8·43 (s，1H)，8.38 (d，1H)，7.71 (d，1H)，7.48 (s，1H)，7.41 (m，2H)，7.20-7.10 (m，4H)，7.05 (d，1H)，6.54 (s，1H)，4.13 (d，1H)，3.62 (m，2H)，2.57-2.44 (m，3H)，2.04 (m，3H). 實例63 1-(4-甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3·基氧基)-5-(峨啶-2_基硫基)峨啶 •2-基胺基)-1，2,4-嘧二唑_3_基）六氫吡啶q•基）乙酮二鹽酸鹽
步驟A : 4-甲醯基-4_甲基六氩吡啶小羧酸第三-丁酯之製 備：使4-甲醯基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（35·〇克，ία」毫 莫耳）溶於二氯甲烷（200毫升）中，並冷卻至〇。〇。添加第三_ 丁醇鉀（23.9克’ 213毫莫耳）’接著添加埃甲烧（699克，492 130005 - 116 - 200843765 宅莫耳）。將反應物在〇 C下授拌30分鐘，然後溫熱至環境 溫度’並攪拌1.5小時。將反應混合物倒入鹽水（4〇〇毫升）中， 並分離有機層，脫水乾燥，及過濾，且濃縮，並藉矽膠純 化’提供4-甲醯基-4-甲基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（16.36 克，72.0毫莫耳，43.8%產率）。 步驟B-D: 4-(氣基（甲磺醯基氧基亞胺基）甲基)冬甲基六氫 吡啶小羧酸第三·丁酯之製備：根據實例4步驟A-C製成。 步驟E與F : 1-(4•甲基-4·(5_(3_(2-甲基吡啶-3-基氧基)_5十比啶 -2-基硫基）峨啶_2_基胺基)-1，2,4-〃塞二唑_3_基）六氩吡啶小基）乙 酮二鹽酸鹽之製備：根據實例4步驟D，接著以實例1步驟 F 之程序製成。NMR (d6-DMSO) 5 12.42 (s，1Η)，8.43 (d，1Η)， 8·36 (d，1H)，8.27 (d，1H)，7.66 (dt，1H)，7·52 (m，1H)，7·33 (d，1H)，7·27 (m，1H)，7.14 (m，2H)，3.90 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3.20 (m，1H)，2.93 (m， 1H)，2.54 (s，3H)，2.40-2.25 (m，2H)，2.18 (s，3H)，1.61 (m，1H)，1.49 (s， 1H)，1.28 (s，3H). 實例64 1-(4_(5·(3-(2-氣苯硫基)-5-(4-(羥曱基）苯氧基)吡啶-2-基胺 基）-1，2,4-嘧二唑-3_基）六氩吡啶·1_基）乙酮
步驟A-F : 4-(5_(5-(4-溴基苯氧基)-3-(2-氣苯硫基)吡啶-2-基胺 基）·1，2,4·嘍二唑-3-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯之製備：根 據實例45步驟Α-Ε，接著以實例4步驟D製成。 130005 -117- 200843765 步驟G:使4-(5-(5-(4-溴基苯氧基)-3-(2-氯苯硫基Η啶-2-基胺 基）-1，2,4-遠,一 ϋ坐-3-基）六氮ρ比σ定-1·魏酸第二-丁 S旨（500毫克， 〇·741毫莫耳）溶於THF (7毫升）中，並冷卻至-78°C。添加甲 基鋰（556微升，0.889毫莫耳），且將反應物攪拌5分鐘。添 加丁基鋰（356微升，0.889毫莫耳），並將反應物攪拌5分鐘。 添加N，N-二甲基甲醯胺（115微升，1.48毫莫耳），且使反應物 慢慢溫熱至環境溫度。將反應物倒入NH4C1中，以EtOAc萃 取，濃縮，及在矽膠上純化（5至10% EtOAc在己烷中），而得 4-(5-(3-(2-氣苯硫基）-5-(4-甲酿基苯氧基比σ定-2-基胺基）-1，2,4_ 嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（183毫克，0.293毫莫 耳，39.6%產率），為白色固體。 步驟Η :使4-(5-(3-(2-氣苯硫基）-5-(4-曱醯基苯氧基）吡啶-2-基胺基）·1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（183毫 克，0.293毫莫耳）溶於二氯甲烷（1毫升）中，並添加TFA (1毫 升）。在攪拌30分鐘後，將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液 中。將混合物以二氯甲烷萃取，及濃縮，而得4-(5-(2-氣苯硫 基）_6-(3-(六氫吡啶-4-基）-1，2,4_嘍二唑-5-基胺基）峨啶-3-基氧 基）苯甲醛（154毫克，0.294毫莫耳）。 步驟I:使4-(5-(2-氯苯硫基）-6-(3-(六氫p比咬_4_基）-l，2,4-p塞二峻 -5-基胺基）峨啶-3-基氧基）苯甲醛（154毫克，0.294毫莫耳）溶於 二氣甲烷（3毫升）中，並添加三乙胺（81.9微升，0.588毫莫耳） 與醋酸酐（33.3微升，0.353毫莫耳）。在攪拌20分鐘後，將反 應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以二氣甲烧萃取。使 有機層濃縮，而得4-(6-(3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-1，2,4-嘧二 130005 -118- 200843765 唾-5-基胺基）-5-(2-氣苯硫基风啶_3_基氧基）苯甲醛（161毫克， 0.284毫莫耳，96.8%產率）。 步驟J :使4-(6-(3-(1•乙醯基六氫吡啶_4_基）_i，2,4-p塞二唑-5-基 胺基）-5-(2-氯苯硫基 >比啶-3-基氧基）苯甲醛（3〇毫克，〇·〇530毫 莫耳）溶於1:1 EtOAc ·•甲醇（2毫升）中，並添加NaBH4 (ι〇·〇毫 克’ 0.265毫莫耳）。在攪拌30分鐘後，將反應物倒入nh4C1 水溶液中’以EtOAc萃取，且於矽膠上純化（〇至10〇/〇甲醇在 EtOAc中），而得μ(4-(5_(3_(2-氣苯硫基)_5-(4-(羥甲基）苯氧基风 啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮（ΐ9·9毫 克，0.0350毫莫耳，66.1%產率），為白色固體。iHNMR(CDCl3) 5 9.23 (s，1H)，8·30 (d，1H)，7·64 (d，1H)，7.43 (m，1H)，7.38 (d，2H)，7.16 (m，2H)，7·01 (d，2H)，6.76 (dd，1H)，4·69 (d，2H)，4·57 (d5 1H)，3.88 (d， 1H)，3.20 (t，1H)，3.03 (m，1H)，2.80 (t，1H)，2.11 (s，3H)，2.07 (m，2H)， 1.92-1.71 (m5 3H). 實例65 1-(4-(2-(5-(3-羥丙基硫基)-3-苯氧基峨咬-2_基胺基 >塞唑基）六 氫吡啶-1-基）乙酮
α° 於0 C下’將3-(6-(4-(1-乙醯基六氫p比唆_4_基）p塞峻_2_基胺 基>5•苯氧基吡啶-3·基硫基）丙酸甲酯（1〇〇毫克，0195毫莫耳） 在THF (10毫升）中之溶液，以LiAlHdlM，在THF中，195微 升’ 0.195宅莫耳）逐滴處理。一旦完成添加，即移除冰浴， 130005 -119- 200843765 並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至〇 C ’且以連續添加水（〇,2毫升）、2N Na〇H (〇·6毫升）及水（〇·2 毫升）使反應淬滅。將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘，並 藉過濾移除所形成之固體，以另外之THF洗滌。在真空中 濃縮遽液’並使殘留物藉逆相c_18層析純化，使用2〇%_9〇0/〇 CH3 CN/水之梯度液，提供標題化合物（2〇毫克，〇 〇413毫莫 耳，21.2%產率），為白色固體。iHNMR(DMSad6)占1〇J7扣 s，1H)，8.11 (s，1H)，7.42 (m，2H)，7.86 (s，1H)，7·18 (m，1H)，7.06 (d，2H)， 6.66 (s，1H)，4.49 (t，1H)，4.42 (d，lH)，3.85 (d，1H)，3·44 (q，2H)，3·12 (t， 1H)，2.88 (t，2H)，2·80 (m，1H)，2.62 (t，1H)，2.00 (s，3H)，1.92 (t，2H)， 1.66-1.59 (m5 2H)? 1.57-1.41 (m5 2H). 實例66 1-(4-(5-(5-(2-羥乙基硫基）各(2-甲基吡啶_3_基氧基）吡啶_2_基胺 基）-1，2,4-遠二嗤-3·基)_4_曱基六氫ττ比咬-1-基）乙酮
步驟A ·使3-(6-(3-(1-乙醯基_4_甲基六氫p比σ定-4-基）-l，2,4-遽二 坐-5_基胺基）-5-(2-甲基ρ比咬-3-基氧基 >比ti定_3_基硫基）丙酸甲 酯（125毫克，0.230毫莫耳）溶於thf (1〇毫升）中，並添加第 二-丁醇鉀（64.6毫克，0.576毫莫耳）。將反應物攪拌3〇秒，且 添加醋酸2-溴基乙酯（38.5毫克，0.230毫莫耳）。將反應物攪 拌3小時。添加水，並以二氯甲烷萃取反應物。濃縮有機層， 且使粗製物質藉石夕膠層析純化（5—7%甲醇在二氯甲烧中）， 130005 -120· 200843765 獲得2-(6-(3-(1-乙隨基-4-甲基六氫p比唆-4-基）-l，2,4-碟二唾-5-基 胺基）-5-(2-甲基吡啶-3-基氧基风啶-3-基硫基）醋酸乙酯（89毫 克，0.164毫莫耳，71.2%產率）。 步驟B ··將2-(6-(3-(1-乙醯基-4-甲基六氫吡啶-4-基）-1，2,4<塞二 峻_5_基胺基）-5-(2_甲基吡啶-3-基氧基）峨啶-3-基硫基）醋酸乙 酯（89毫克，0.164毫莫耳）與碳酸鉀（113毫克，0.820毫莫耳） 在乙醇（25毫升）中之混合物於回流下加熱2小時。過濾反應 物，並濃縮，且使殘留物以0.1% TFA緩衝劑藉逆相純化。 將經純化之溶離份倒入飽和碳酸氫鈉中，及以二氯曱烷萃 取，獲得1-(4-(5-(5-(2-羥乙基硫基）-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基Η π疋_2_基胺基）_1，2,4_遠二嗤-3-基）-4-甲基六氫ρ比咬-1-基）乙@同 (36.8 毫克，0.0735 毫莫耳，44.8%產率）。NMR (d6-DMSO) δ 12.18 (s，1H)，8.28 (d，1H)，8·26 (dd，1H)，7·44 (d，1H)，7.25-7.15 (m， 2H)，4.89 (m，1H)，3.89 (m，1H)，3.60 (m，1H)，3.52 (m，2H)，3.18 (t，1H)， 3.00-2.88 (m5 3H)，2.53 (s，3H)，2.31 (m，2H)，1.97 (s，3H)，1.62-1.40 (m， 2H)，1_26 (s，3H). 實例67 4-(6-(4-(1-乙醯基六氫p比唆-4-基)p塞嗤_2_基胺基)_5_苯氧基峨咬 3-基硫基）_N-(2-(二甲胺基）乙基）甲基吡啶醯胺
步驟A :使4-氯基吡啶羧酸(0.50克，3.2毫莫耳）、；1_(3_二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.67克，3·5毫莫耳）及 130005 • 121 - 200843765 1-羥基苯并三唑水合物（〇·53克，3.5毫莫耳）溶於DMF (6毫升） 中。添加N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺（0.381毫升，3·49毫莫耳） 與DIEA (0·62毫升，3.5毫莫耳），並將反應物於33t下攪拌過 夜。使溶液冷卻，以水稀釋，且以二氣甲烷萃取。使有機 層脫水乾燥，及濃縮，而得粗製4-氣-N-(2-(二甲胺基）乙基） 甲基吡啶醯胺（0.79克）。 步驟B : 4-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）嘍唑-2-基胺基）-5-苯氧基吡啶-3-基硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）甲基吡啶醯胺之 製備：按實例3步驟C中所述，製自3-(6-(4-(1-乙醯基六氫吡 啶-4-基）嘧唑-2-基胺基）-5-苯氧基吡啶-3-基硫基）丙酸甲酯與 4-氯-Ν·(2-(二甲胺基）乙基）甲基吡啶醯胺。1H NMR (CDCI3) 5 1.62-1.70 (m，2Η)，2.07-2.12 (m，2Η)，2.11 (s，3Η)，2·28 (s，6Η)，2.51 (t， 2Η)，2·71 (t，1Η)，2·88 (tt，1Η)，3·19 (t，1Η)，3·52 (dd，2Η)，3·9〇 (d，1Η)， 4.71 (d，1H)，6.51 (s，1H)，7.00 (dd，1H)，7.09-7.15 (m，3H)，7·21 (t，1H)， 7·40 (t，2H)，7.80 (d，1H)，8·22 (bs，1H)，8.24 (d，1H)，8.28 (d，1H)，8.84 (bs，1H). 實例68 4-(2_(3-(l-乙醯基六氫吡啶_4_基)-1，2,4-噻二唑_5-基胺基)_5_苯氣 基吡啶-3-基硫基)-N-(2-(二曱胺基）乙基）苯甲醯胺
步驟A-E ·· 4-(2-(3-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-1，2,4-嘧二唑士基 胺基）-5-苯氧基τι比。定-3-基硫基）苯甲酸甲S旨之製備：根據實例 130005 -122- 200843765 45步驟A與B中之程序，接著為實例51步驟即之程序製成。 Y驟F將EtOH中之4-(2-(3-(1-乙醯基六氫喻ϋ定-4-基）-1，2,4_ 嘧一唑基胺基）_5_苯氧基吡啶_3_基硫基）苯甲酸甲酯（〇15 克’ 0.26毫莫耳）以Na〇H (〇·56毫升，〇兄毫莫耳）處理。將溶 液於60 C下攪拌1小時。使溶液濃縮，獲得鈉（3_(1•乙醯基六 氫吡啶冰基）-1，2,4-嘍二唑·5_基）(3_(4·羧根基苯基硫基>5_苯氧 基吡啶-2-基）胺，為固體。於此鹽中，添加DMF (2毫升）中之 1-(3-一甲胺基丙基）·3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 〇66克，〇·35 毫莫耳）、1-羥基苯并三唑水合物（〇 〇53克，ο.%毫莫耳）。添 加Ν1，Ν1-二甲基乙烷Ι2-二胺（0.038毫升，〇·35毫莫耳）與DIEA (0.060毫升，〇·35毫莫耳）。將反應物在5〇°C下攪拌3小時。 然後，將溶液以水稀釋，以二氯甲烷萃取，及濃縮。使粗 製物質經由逆相HPLC純化，而得4-(2-(3-(1-乙醯基六氫吡啶 -4-基）-1，2,4-噻二唑-5-基胺基）-5-苯氧基吡啶-3-基硫基）-N-(2-(二 甲胺基）乙基）苯甲醯胺（0.064克，36%產率）。1H NMR (CDC13) 5 1.76-1.88 (m，2H)，2.04-2.12 (m，2H)，2.10 (s，3H)，2·25 (s，6H)，2.50 (t， 2H)，2.82 (t，1H)，3.00-3.06 (m，1H)，3.20 (t，1H)，3.48 (dd，2H)，3.87 (d， 1H)，4.54 (d，1H)，6.80 (bs，1H)，7.02 (d，1H)，7.14-7.19 (m，3H)，7·38 (t， 2H)，7.67 (d，1H), 7.71 (d，2H)，8.30 (d，1H)，9.20 (bs，1H). 實例69 l-(4-(2-(5_(7-甲氧基嘧吩并[3,2-b】吡啶-5-基硫基)-3-苯氧基吡啶 -2·基胺基 >塞嗤-4_基）六氮p比咬-1_基）乙酮 130005 -123 - 200843765
將1-(4-(2-(5-(5-氯基噻吩并[3»比啶_7_基硫基>3_苯氧基吡 唆-2-基胺基）遽唑-4-基）六氫吡啶小基）乙酮（實例32，〇1〇克， 0.17毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中，並添加NaOMe (0.11毫升， 0.50毫莫耳）（25%，在曱醇中）。將反應物於環境溫度下攪拌 1小時，並在75°C下1小時。然後，以水使溶液淬滅，以二 ( 氯甲烷萃取，脫水乾燥，及濃縮。經由逆相HPLC純化，獲 得1-(4-(2-(5-(7-甲氧基嘧吩并[3,2七]吡啶-5-基硫基）-3-苯氧基吡 σ定-2-基胺基 >塞嗤-4-基）六氫峨唆-1-基）乙酮（0.004克，0.007毫 莫耳，4%產率），為白色固體。iHNMRfDC^) (5 1.60-l_67(m， 2H)，2.03-2.09 (m，2H)，2.11 (s，3H)，2.67 (t，1H)，2.86 (tt，1H)，3·18 (t， 1H)，3.89 (d，1H)，4.72 (d，1H)，3.90 (s，3H)，6.43 (s，1H)，6.48 (s，1H)， 7.09 (d，2H)，7.18 (t，1H)，7.32-7.38 (m，4H)，7.63 (d，1H)，8.31 (d5 1H)， 8.78 (s，lH)· 下列 化合物亦根據實例1-69中之一或多個程序製成。 實例# 結構 名稱 數據 70 热IKK N1J 1-(4-(5-(5-〇 比啶-2 -基硫基)-3-(p奎琳-5-基氧基Hb11定-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唾-3-基)六氮?比咬-1-基） 乙酮 1HNMR(DMSO-d6)5 12.56 (s，1H), 8.98 (dd， 1H)，8·68 (m，1H)，8·47 (d，1H)，8.34 (m，1H)， 7.81 (d，1H)，7.69 (d， 1H)，7.60-7.67 (m，3H)， 7.14 (m，2H)，7.05 (d， 1H)，4.30 (d，1H)，3.81 (d，1H)，3.17 (t，1H)， 3.03 (m，1H)，2.74 (t， 1H)，1.99 (s，3H)，1.96 (m，2H)，1.71 (m，1H)， 1.56 (m，1H) 130005 -124- 200843765
71 6rs 似K> 〇cH 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 啶-3-基氧基)-5-(鄰-甲苯基硫基)吡啶-2-基胺基)H4_p塞二 σ坐-3-基)六氮峨。定-1-基)乙酮 ^NMRCCDC^)^ 1.78-2.11 (m，2H)， 2.04-2.16 (m,2H)，2· 11 (s，3H)，2.35 (s，3H)， 2.45 (s5 3H)，2.83 (t， 1H)，3.03-3.10 (m，1H)， 3.22 (t，1H)，3.90 (d， 1H), 4.58 (d，1H)，6.78 (d，1H)，7.10-7.26 (m, 6H)，8.04 (d，1H)，8.42 (d? 1H)? 9.00 (s5 1H). 72 σ8χιΝχν〇- Cc〇H 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 咬-3-基氧基)-5-(苯 硫基)p比咬-2-基胺 基)-1，2,4-嘧二唑-3-基)六氫p比咬-1-基） 乙酮 ^NMR (CDC13)5 1.79-1.92 (m? 2H)? 2.08-2.16 (m? 2H)? 2.04 (s，3H)，2.46 (s，3H)， 2.83 (t? 1HX3.05-3.11 (m，1H)，3.23 (t，1H)， 3.90(d，lH)，4.58(d， 1H)，6.88 (d，1H)， 7.19-7.30 (m，7H)，8.19 (s，1H)，8.43 (d，1H)， 9.03 (s，1H). 73 MeW?NxK> ccH 1-(4-(5-(5-(3-甲氧基 苯硫基)-3-(2-甲基吡 咬_3-基乳基)#b^-2-基胺基)-l，2,4-p塞二 ο坐-3-基)六氮0比咬-1-基)乙酮 ^NMRCCDCy^ 1.76-1.95 (m，2H), 2.07-2.15 (m，2H)，2.11 (s，3H)，2.47 (s，3H)， 2.83 (t，1HX3.05-3.11 (m，1H)，3.24 (t，1H)， 3.75 (s，3H)，3.88 (d, 1H)，4.57 (d，1H)， 6.75-6.79 (m，2H)，6.91 (d，1H)，7.16-7.25 (m， 4H)，8.21 (d，1H)，8.43 (d，lH)，9.10(s，1H). 74 ccH 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 0定-3-基氧基)-5-(2-甲基吡啶-3-基硫基） 外匕σ定-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑-3-基） 六氫吡啶-1-基)乙酮 ^NMRCCDC^)^ 1.78-1.95 (m，2H)， 2.07-2.15 (m? 2H)5 2.11 (s，3H)，2.49(s，3H)， 2.59 (s，3H)，2.83 (t， 1H)，3.05-3.13 (m，1H)， 3.23 (t，1H)，3.90 (d， 1H)，4.57 (d，1H)，6.85 (d，1H)，7.02 (dd，1H)， 7.20 (d，1H)，7.22 (d， 1H)，7.27 (d，1H)，8.15 (d，1H)，8.35 (d，1H)， 8.45 (d，1H)，9.13 (bs， 1H). 130005 -125- 200843765
75 c'X^sT^Nxvc- cx°H 1 -(4-(5-(5-(3-氯苯硫 基)-3-(2-甲基吡啶 -3 -基氧基)p比ϋ定-2 -基 胺基)-1，2,4-噻二唑 -3-基)六氮ρ比咬-1-基)乙酮 ^NMR (DMSO-d6)5 1.56-1.76 (m? 2H)? 1.95-2.04 (m? 2H)?2.00 (s，3H)，2.50 (s，3H)， 2.75 (t，1H)，3.02-3.07 (m，lH)，3.19(t，1H)， 3.84 (d，1H)5 4.31 (d， 1H)? 7.20-7.32 (m? 6H)? 7.42 (s，1H)，8.25 (d， 1H)，8.38 (d，1H)，12.4 (s，1H). 76 ocH 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 °定-3-基氧基)-5-(2-(三氟甲基)苯硫基） 外匕咬-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑-3-基） 六氮?比咬-1 -基)乙酉同 ^NMR (CDC13)5 1.79-1.91(m，2H)，2.04-2.16 (m，2H), 2.11 (s， 3H)，2.46 (s, 3H)，2.83 (t5 1H)，3.04-3.11 (m， 1H)，3.22 (t，1H), 3.88 (d，lH)，4.57(d，lH)， 6.90 (s，1H)，7.13-7.40 (m，5H)，7.67 (d，1H)， 8.22 (s，1H)，8.44 (d， 1H)5 9.16 (bs? 1H). 77 ccH 1-(4-(5-(5-(2,5-二甲 基苯硫基>3-(2_甲基 吡啶-3-基氧基)吡啶 -2-基胺基)-1，2,4·ρ塞 二σ坐-3-基)六鼠ρ比σ定 -1-基）乙酮 ^NMRCCDC^)^ 1.68-1.93 (m，2H), 2.05-2.17 (m，2H)，2.11 (s，3H)，2.23 (s，3H)， 2.29 (s? 3H)? 2.45 (s? 3H)，2.85 (t，1H)， 3.03-3.11 (m，1H)，3.22 (t，1H)，3.88 (d，1H)， 4·57 (d，1H)，6.73 (d， 1H)，6.95 (s，1H)，7.00 (d，1H)，7.09 (d，1H)， 7.17-7.26 (m? 2H), 8.01 (d5 1H)，8.43 (dd，1H)， 9.00 (s，1H). 78 CO^NXM> cx〇H 1-(4-(2-(5-(3-氯苯硫 基)-3-(2-甲基吡啶 -3 -基乳基)批咬-2-基 胺基> 塞唑-4-基)六 氫吡啶-1-基)乙酮 1HNMR(DMSO-d6)5 1.42-1.59 (m，2H)， 1.89-2.01 (m，2H)，2.00 (s，3H)，2.50 (s，3H)， 2.63 (t，1H)，2.83 (t， 1H)，3.12 (t，1H)，3.85 (d，lH)，4.42(d，lH)， 6.73 (bs，lH)，7.12-7.34 (m，7H)，8.24 (d，1H)， 8.27 (d，lH)，11.29 (s， 1H). 130005 126- 200843765 79 α°Η 1 -(4-(2-(5-(2-氯苯硫 基)-3-(2-曱基吡啶 -3·基氧基)吡啶-2-基 胺基)遠σ坐-4-基)六 鼠口比唆-!·-基)乙酉同 ^NMRCDMSO^)^ 1.42-1.59 (m? 2H)? 1.90-2.10 (m，2H)，2.00 (s，3H)，2.50 (s，3H)， 2.66 (t，1H)，2.84 (t， 1H)，3.13 (t，lH)，3.85 (d，lH)，4.42(d，lH)， 6.72 (s，1H)，6·89 (d， 1H), 7.18-7.29 (m，5H)， 7.47 (d? 1H)? 8.23 (d? 1H)，8.26 (d，1H)，11.32 (s，1H). 80 Ό^ΝΐΚ> α〇Η 1-(4-(2-(5-(3-氟苯硫 基)-3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)吡啶-2-基 胺基)碟0坐基)六 鼠?比°定-1-基)乙嗣 1HNMR(DMSO-d6)5 1.42-1.59 (m? 2H)? 1.90-2.00 (m，2H)，2.00 (s， 3H)，2.50 (s，3H)，2.62 (t，1H)，2.83 (t，1H)， 3.12(t，lH)，3.85(d， 1H)，4.42 (d，1H)，6.72 (s，1H)，7.00-7.04 (m， 3H)，7.18-7.36 (m，4H)， 8.24 (d, 1H)，8.26 (d， 1H)，11.28 (s，1H). 81 0^ΝΧΚ> ccΗ 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡 啶-3_基氧基)-5-(鄰-甲苯基硫基)吡啶_2· 基胺基)碟吐-4-基） 六鼠定-1-基)乙綱 ^NMR (CDC13)5 1.56-1.72 (m? 2H)?2.01-2.11 (m,2H)，2.11 (s， 3H)? 2.34 (s? 3H)? 2.44 (s5 3H)，2.66 (t，1H)， 2.85 (td，1H), 3.18 (t， 1H)，3.90 (d，1H)，4.71 (d，1H)，6.48 (s，1H)， 6.77 (d，1H)，7.00-7.21 (m，6H)，8.05 (d，1H)， 8.40 (d，1H)，8.70 (bs， 1H). 82 F3Cd?NXK> 〇cH 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡 咬-3-基氧 基)-5-(3-(三氟甲基） 苯硫基)吡啶-2-基胺 基)^塞。坐-4-基)六氮 口比σ定-1 -基)乙嗣 ^NMR^DCy^ 1.60-1.71 (m? 2H)? 2.03-2.15(m，2H)，2.13(s， 3H)，2.48 (s，3H)，2.70 (t，1H)，2.82-2.92 (m, 1H)，3.20 (t，1H)，3.90 (d，lH)，4.72(d，lH)， 6.52 (s51H)，6.86 (d， 1H)，7.16-7.41 (m5 6H)， 8·23 (d，1H)，8.42 (d， 1H)? 8.76 (s5 1H). 130005 -127- 200843765 83 σνΝχκ> 〇cH 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡 咬各基氧基)-5-(苯 硫基)吡啶-2-基胺 基)嘧唑-4-基)六氫 吡啶-1-基)乙酮 ^NMR^DCy^ 1.61-1.69 (m5 2H)9 2.06-2·11 (m，2H)，2.11 (s， 3H)，2.46 (s，3H)，2.69 (t，1H)，2.85 (t51H)， 3.21 (t，1H)，3.90 (d， 1H)，4.71 (d，1H)，6.48 (s5 1H)，6.85 (s，1H)， 7.15-7.26 (m，7H)，8.17 (s，1H)，8.40 (d，1H)， 8.69 (bs? 1H). 84 &ST^NXK> σ°H 1-(4-(2-(3_(環戊氧 基)-5-(嘧吩并[3,2-b] ?比σ定-7 -基硫基)叶匕咬 -2·基胺基)碟。坐-4-基)六氫吡啶小基） 乙酮 ^NMR (CDC13)(5 1.60-1.83 (m? 4H)? 1.78-2.00 (m，6H)，2.05-2.15 (m，2H)，2·12 (s，3H)， 2.70 (t，1H)，2.84-2.92 (m，1H)，3·20 (t，1H)， 3.90 (d，1H)，4.71 (d， 1H)，4.79-4.82 (m5 1H), 6.47 (s，1H)，6.75 (d5 1H)，7.15 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.75 (d，1H)， 8.17(d，lH)，8.46(d， 1H)，8.62 (s，1H). 85 Me。卿 Νχκ>。 弘。H 1-(4-(2-(5-(3-甲氧基 苯硫基)-3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基氧基） 吡啶-2-基胺基 > 塞唑 -4-基)六氮0比咬-1-基)乙酮 lHm^R(COC\3)6 1.60-1.78 (m? 2H)? 2.00-2.17(m，2H)，2.17(s， 3H)，2.70 (t，1H)，2.87 (t，lH)，3.20(t，lH)， 3.87 (s，3H)，3.91 (s5 3H)，3.92 (d，1H)，4.70 (d，1H)，6.47 (s，1H)， 6.67-6.74 (m，3H)， 7.14-7.21 (m? 2H)? 7.28 (s，1H)，7.32 (s，1H)， 8.13(d，lH)，8.70(s， 1H). 86 X^nx,MI>ac Npr。H 1-(4-(5-(5-溴基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基 氧基)吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-嘍二唑-3-基)六氮被咬-1·基） 乙酮 ^NMRCCDC^)^ 1.78-2.14 (m? 2H)? 2.07-2.15 (m，2H)，2.14 (s5 3H)，2.84 (t，1H)， 3.02-3.12 (m? 1H)? 3.25 (t，1H)，3.89 (d，lH)， 3.95 (s，3H)，4.58 (d， 1H)，7.28 (d，1H)，7.37 (s，1H)，7.40 (s，1H)， 8.16(d，lH)，9.10(s， 1H). 130005 -128- 200843765 87 (代表性 實例） H。〜鄭1 1-(5-(2,6-二甲基叶匕 咬-3-基氧j基)-6-(3-(1-乙基六氮^比。定-4-基)-1，2,4-噻二唑-5-基胺基)峨咬-3-基硫 基)乙醇 ^NMR (CDC13)5 1.38(m，3H)，2.36(m， 2H)，2.41 (m，2H)，2.67 (m，1H)，2.73 (s，3H)， 2.77 (s，3H)，3.00 (m， 3H)，3.13 (m，3H)，3.53 (d5lH)，3.81 (m，3H)， 7.39 (m，1H)，7.45 (m， 1H)，7.64 (m，1H)，8.32 (m，1H). 88 άΆΝχκ> f Η 1-(4-(5-(3-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基氧 基)-5-(2-曱基p比咬 -3-基硫基比σ定-2-基 胺基)-1，2,4·噻二唑 -3-基)六氮ρ比咬-1-基)乙酮 lUNMR(COCl3)6 1.77-1.93 (m, 2H)? 2.07-2.15(m，2H)，2.15(s， 3H)，2.61 (s，3H)，2.86 (t，1H)，3.04-3.11 (m， 1H)，3.23 (t，lH)，3.89 (d，1H)，3.91 (s，3H)， 4.59 (d，1H)，7.03 (dd， lH)，7.19(d，lH)，7.23-7.26 (m，1H)，7.32 (s， 1H)，7.34 (s，1H)，8.10 (d，1H)，8.34 (d，1H)， 9.07 (s? 1H). 89 ；σ%Νχκ> Η 1-(4-(5-(3-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基氧 基)-5-(6-甲基叶匕。定 -3-基硫基)p比咬-2-基 胺基)·1，2,4-嘧二唑 -3-基)六氮^比17定-1-基)乙酮 iHNMRCCDCy^ 1.78-1.91 (m，2H)， 2.06-2.16 (m，2H)，2.11 (s，3H)，2.53 (s，3H)， 2.83 (t，lH)，3.03-3.11 (m，1H)，3.24 (t，1H)， 3.87 (bs，1H), 3·92 (s， 3H)，4.57 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7.22 (s，1H)， 7.32 (s，1H)，7.34 (s， 1H)，7.49 (d，1H)，8.11 (s，1H)，8.42 (s，1H)， 9.06 (bs，1H). 90 Η。〜似κ> Η 1-(4-(5-(5-(2-羥乙基 硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基)吡啶 -2-基胺基)-1，2,4-p塞 二唾-3-基)六氫p比咬 -1 -基）乙酮 ^NMRCCDCy^ 1.83-1.92 (m? 2H)5 2.04-2.16 (m，2H)，2.11 (s5 3H)，2.79-2.87 (m， 1H)，3.00 (t，2H)，3.07 (tt，1H)，3.22 (td，1H)， 3.70-3.74 (m? 2H)? 3.87-3.91 (m，1H)，3.94 (s5 3H)，4.55-4.59 (m， 1H), 7·28 (d，1H)，7.35 (s，1H)，7.38 (s，1H)， 8.17(d，lH)，9.05(bs， 1H). 130005 -129- 200843765 91 σΗ 1-(4-(5-(5-(2-甲基口比 啶-3-基氧基)-3-(苯 硫基)p比咬-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基） 乙酮 ^NMR (CDC13)(5 1.75-1.98 (m? 2H)? 2.03-2.16 (m，2H)，2.17 (s，3H)，2.57 (s，3H)， 2.80 (t，1H)，3.00-3.09 (m，1H)，3.20 (t，1H)， 3.85 (d5 1H)，4.60 (d， 1H)，7.17 (d，1H)，7.22 (d，1H)，7.23-7.38 (m， 5H)，7.57 (d，1H)，8.19 (d，1H)，8.38 (d，1H)， 9.23 (bs? 1H). 92 BrW：K> 〔X Η 1-(4-(5-(5-漠基-3-(3-甲基吡畊-2-基氧基） 外匕咬-2-基胺基)-1，2,4-嘧二唑-3-基） 六氫吡啶-1-基）乙酮 ^NMRCCDCy^ 1.72-1.92 (s5 2H), 2.03-2.10 (m5 2H)? 2.09 (s，3H)，2.72 (s，3H)， 2.78 (t，1H)，3.01-3.07 (m，1H)，3.20 (t，1H)， 3.87 (d，1H)，4.55 (d5 1H)5 7.67 (d，1H)，7.94 (d，1H)，8.31 (d，1H)， 8.38 (d，lH)，8.78 (s， 1H). 93 CIWK> ccΗ 1-(4-(5-(5-氯基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基） 外匕咬-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑-3-基） 六氮?比淀-1-基)乙嗣 ^NMR (CDC13)(5 1.70-1.92 (m5 2H)? 2.08-2.15 (m，2H)，2.10 (s，3H)，2.50 (s，3H)， 2.86 (t，1H)，3.04-3.12 (m，1H)，3.23 (t，1H)， 3.90 (d，1H)，4.57 (d， 1H)，6.85 (d，1H)， 7.24-7.34 (m，2H)，8.14 (d5 1H)，8.49 (dd，1H)， 9.05 (s，1H). 94 丄κκ σ°Η 1-(4-(5-(3-苯氧基 -5-(三氟曱基)吡啶 -2-基胺基)-1，2,4-^塞 二σ坐-3-基)六鼠P比咬 -1-基）乙_ 1HNMR(d6-DMSO)5 1.72-1.94 (m，2H)， 2.04-2.15 (m，2H)， 2.80-3.26 (m，3H)，3.90 (d，1H)，4.57 (d5 1H)， 7.10-7.51 (m，6H)，8.48 (s，1H)，9.33 (s，1H). 95 α Α Η ΝΗ2 σ 4-(5-(3-苯氧基-5-(三 氟甲基>比啶-2-基胺 基)-l,2,4·噻二唑-3-基)六鼠p比唆-l-續酿 胺 ^NMR (d6-DMSO)5 1.83-2.13 (m? 2H), 2.68-2.90 (m，3H)， 3.45-3.70 (m, 4H)，6.74 (bs，2H)，7.14-7.59 (m， 6H)5 8.65 (s? 1H). 130005 -130· 200843765 96 α°Η 1-(4-(2-(3-(2-甲基 ρ比 °定-3-基氧基)-5-(三 氟甲基)?比咬-2-基胺 基)嘧唑-4-基)六氫 口比°定-1-基)乙綱 lnmAR(COC\3)d 1.62-1.70 (m, 2H)5 2.03-2.12 (m? 5H)? 2.50 (s5 3H)，2.66-3.22 (m， 3H)，3.92 (d，1H)，4.70 (d，1H)，6.54 (s，1H)， 6.90 (s，1H)，7.24-7.33 (m，2H)，8.38 (s，1H)， 8.49 (s，1H)，8.90 (bs， 1H). 97 α°Η 0 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 咬-3-基氧基)-5-(二 氟甲基)吡啶-2-基胺 基)·1，2,4-嘧二唑-3-基)六氫吡啶小基） 乙酮 1HNMR(d6-DMSO)5 1.52-1.78 (m，2H)， 1.96-2.03 (m，5H)， 2.70-3.13 (m? 6H)? 3.82 (d，lH)，4.35(d，lH)， 7.65-7.82 (m，2H)，8.06 (s，1H)，8.50 (d，1H)， 8.79 (s，1H). 98 CC 4-(5-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)-5-(三氟 曱基)外匕0定-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-羧曱醛 ^NMR (d6-DMSO)5 1.51-1.75 (m，2H)， 1.99-2.05 (m，2H)， 2.75-3.21 (m，6H)，3.72 (d，lH)，4.15(d，lH)， 7.65-7.82 (m，2H)，8.01 (s，1H)，8.07 (s，1H)， 8.50 (d，1H)，8.80 (s， 1H). 99 (X 環丙基(4-(5-(3-(2-甲 基^1比咬-3_基乳基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)-1，2,4-ρ塞二 峻-3-基)六氯^比0定-1-基)甲酮 ^NMRCd^DMSO)^ 1.58-1.68 (m? 1H)? 2.01-2.09 (m，1H)， 2.51-3.25 (m，12H)， 6.84 (s，1H)，7.75-7.92 (m，2H)，8.06 (s，1H)， 8.52 (d，1H)，8·67 (s， 1H). 100 χχ° 1-(4-(5-(3_(2,6-二甲 基^比°定-3-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)-1，2,4-p塞二 °坐-3-基)六氮定-1-基)乙酮 ^NMR (CDCl3)6 1.72-1.96 (m? 2H), 2.06-2.19 (m, 5H)? 2.41 (s5 3H)，2.60 (s，3H)， 2.79-3.25 (m，3H)，3.90 (d，lH)，4.59(d，lH)， 6.96 (s，1H)，7.11-7.25 (m5 2H), 8.44 (s，1H)， 9.60 (bs5 1H). 130005 -131 - 200843765 101 σ°Η 1-(4-(5-(3 七比啶·3-基氧基)-5-(三氧甲 基基胺 基)-1，2,4-嘧二唑-3-基)六氮峨咬-1-基） 乙酮 1HNMR(d6-DMSO)5 1.52-1.78 (m? 2H)? 1.93-2.03 (m，5H)， 2.70-3.23 (m, 3H)? 3.82 (d，lH)，4.33(d，lH), 7.86-8.06 (m，2H)，8.18 (s，1H)，8.62 (d，1H)， 8.80 (m，2H). 102 &s7ah> σ〇Η 4-(5-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)-5-(ρ塞吩 并[3,2-b]吡啶-7-基 硫基)p比17定-2-基胺 基)-1，2,4-碟二唑-3-基)六氮?比咬-1-竣酸 第三-丁酯 ^NMR^DCy^ 9.18(bs，lH)，8.48(d， 1H)，8.44 (dd，1H)，8.39 (d，1H)，7·73 (d，1H)， 7.53 (d，1H)，7.27 (m， 1H)，7.19 (dd，1H), 6.99 (d，1H)，6.76 (d，1H)， 4.16(bm，2H)，3.01 (m， 1H)，2.91 (t，2H)，2.47 (s5 3H)，2.05 (m，2H)， 1.83 (m，2H)，1.47 (s， 9H). 103 ccH 0 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 咬-3-基氧基)-5-( 口塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基） 乙酮 ^NMRCCDC^)^ 9.20 (bs，1H)，8.49 (d， 1H)，8.44 (dd，1H)，8.39 (d，1H)，7.75 (d，1H)， 7.58 (d，1H), 7.28 (m, 1H)，7.19 (dd，1H)，7.00 (d，1H)，6.77 (d，1H)， 4.59 (m，1H)，3.91 (m， 1H)，3.23 (m，1H)，3.10 (m，1H)，2·84 (m，1H)， 2.47 (s，3H)，2.14 (m， 1H)，2.17 (s，3H)，2.09 (m，1H)，1.87(m，2H). 104 Α Π Η 0 HCI (Γ^Γ HC! llN 人 HCI 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡 咬-3-基氧基)-5七塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)咬-2-基胺 基)嘧唑-4-基)六氫 吡啶-1-基)乙酮三鹽 酸鹽 ^NMRCDMSO-d^i 8.49 (d，1H)，8.43 (d， lH)，8.28(m，1Η)，8·17 (d，1H)，7·59 (d，1H)， 7.51 (m，1H)，7.42 (m, lH)，7.30 (m, 1H)，6.94 (d，1H)，6.76 (m，1H)， 4.42 (m，1H)，3.86 (m， 1H)，3.12 (m，1H)，2.83 (m，1H)，2.63 (m，1H)， 2.53 (s，3H)，2.00 (s， 3H)，1.94 (m，2H)，1.50 (m，2H)· 130005 -132- 200843765 f % 105 QC- HC, 4-(5-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)-5-(^塞吩 并[3,2-b]吡啶-7-基 硫基)吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氮p比11定-1 -績酿 胺三鹽酸鹽 ^NMRCDMSO-d^cJ 8.65 (d，1H)，8.57 (d， 1H)，8.42 (d，1H)，8.29 (d，1H)，7.90 (m，1H)， 7.78 (m5 1H)，7.66 (d， 1H)，7.57 (m, 1H)，7.11 (d，1H)，6.73 (bs，2H)， 3.47 (m，2H)，2.87 (m， 1H)，2.71 (m，2H)，2.50 (s，3H，在DMSO下)， 2.10 (m，2H)，1.83 (m， 2H). 106 ir C广N 4-(5-(3-(6-氯基吡啶 -3-基氧基)-5-(噻吩 并P，2-b]吡啶-7-基 硫基)吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-嘍二唑-3-基)六負^比咬-l-竣酸 第三-丁酯 ^NMR (CDC13)5 9.10 (s5 1H)，8.51 (d， 1H)，8.44 (d，1H)，8.26 (t，1H)，7.75 (d，1H)， 7.57 (d，1H)，7.38 (s， 1H)，7.37 (s，1H)，7.27 (m，1H)，6.82 (d，1H)， 4.15 (m，2H)，3.00 (s5 1H)，2.91 (m，2H)，2.04 (m，2H)，1.81 (m，2H)， 1.46 (s，9H). 107 c,i7〇 。 1-(4-(5-(3-(6-氣基吡 。定-3-基乳基)-5-(p塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基硫基)ptb^-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氣基） 乙酮 iHNMRCCDCy^ 9.21 (bs，1H)，8.51 (d， 1H)，8.44 (d，1H)，8.25 (t，lH)，7.76(d，lH)， 7.56 (d，1H)，7.38 (s， 1H)，7.37 (s，1H)，7.27 (m，1H)，6.82 (d，1H)， 4.57 (m，1H)，3.89 (m， lH)，3.23 (m，1H)，3.09 (m，1H)，2.83 (m，1H)， 2.11 (s，3H)，2.09 (m， 2H)? 1.85 (m? 2H). 108 cc 2-甲氧基-1-(4-(5-(5-(3-甲氧基苯硫 基)-3-(2-甲基?比。定 -3-基氧基)#b^-2-基 胺基)-1，2,4-嘧二唑 -3-基)六氮峨。定-1-基)乙酮 ^NMR (CDC13)5 9.13 (bs，1H)，8·37 (dd， 1H)，8.15 (d，1H)，7.20 (dd，1H)，7.13 (m，2H)， 6.86 (d，1H)，6.68-6.73 (m，3H)，4.48 (m5 1H)， 4.07 (d，2H)，3.89 (m， 1H)，3.70 (s，3H)，3.38 (s，3H)，3.13 (t，1H)， 3.03 (m，1H)，2.82 (t， 1H)，2.41 (s，3H)，2.06 (m，2H)，1.81 (m，2H). 130005 -133 - 200843765
109 cc 。 Ν-(5-(3-甲氧基苯硫 基)-3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基 基)-3-(1-(甲磺醯基） 六氮ρΛσ定-4-基)-1，2,4-噻二唑-5-胺 lUmAR(COC\3)d 9.05 (s，1H)，8.43 (dd， 1H)，8.20 (d，1H)，7.27 (dd，1H)，7.20 (m，1H)， 7.17 (m，1H)，6.91 (d， 1H)，6.73-6.79 (m，3H)， 3.80 (m，2H)，3.75 (s， 3H)，2.88-3.01 (m，3H)， 2.80 (s3 3H)? 2.47 (s? 3H)，2.20 (m，2H)，2.04 (m，2H). 110 σ° 4-(5-(5-(3-甲氧基苯 硫基)-3-(2-甲基吡啶 -3-基乳基比咬-2-基 胺基)-1，2,4-噻二唑 -3-基)六鼠0比°定-1-竣 酸異丙酯 lHmAR(COC\3)6 9.04 (s，1H)，8.38 (dd， 1H)，8.16 (d，1H)，7.20 (dd，1H)，7.14 (m5 2H)， 6.86 (d，1H)，6.69-6.74 (m5 3H)，4.88 (m，1H)， 4.15 (m，2H)，3.70 (s， 3H)，2.85-3.00 (m，3H)， 2.42 (s，3H)，2.01 (m， 2H)，1.78 (m，2H)，1.20 (d5 6H). 111 α° 。 4-(5-(5-(3-甲氧基苯 硫基)-3·(2·甲基吡啶 -3·基氧基)吡啶-2-基 胺基)-1，2,4-噻二唑 -3-基)-Ν，Ν-二甲基 六氫^:淀-1-確醯胺 ^NMRfCDCy^ 9.04 (s，1H)，8.43 (dd， 1H)，8.20 (d，1H)，7.25 (m，1H), 7_18 (m，2H)， 6.91 (d，1H)，6.73-6.79 (m，3H)，3.75 (s，3H)， 3.74 (m, 2H)? 2.92-3.02 (m，3H)，2.83 (s，6H), 2.47 (s，3H)，2.16 (m， 2H)，1.97(m，2H). 112 、。〜sW>〇i。 σ°Η 1-(4-(2-(5-(2-甲氧基 乙硫基)-3-苯氧基吡 咬-2-基胺基)碟σ坐-4-基)六鼠?比°定-1-基） 乙酮 1HNMR(DMSO-d6)(5 1.61 (m，2H)，2.02 (m， 2H)，2·07 (s，3H)，2.68 (t5 1H)，2.84 (m，1H)， 2.93 (t，2H)，3.14 (t， 1H)，3.26 (s，3H)，3.49 (t，2H)，3.88 (d，1H), 4.63 (d，1H)，6.45 (s， 1H)，7.0 (s，1H)，7.03 (s5 1H), 7.15 (s，1H)，7.18 (m，1H)，7.38 (m，2H)， 8.16 (s，1H), 8.80 (s， 1H). 130005 -134- 200843765 113 众。H 1-(4-(5-(5-溴基 •3-(2,6-二甲基吡啶 -3-基氧基)吡啶-2-基 胺基)-1，2,3-噻二唑 -3-基)六氮p比σ定-1-基)乙酮 1HNMR(DMSO-d6)5 1.58 (m，2H)，1.72 (m， 2H)，2.00 (s，3H)，2.55 (s，3Η)，2·55 (s，3Η)， 2.74 (t，1H)，3.06 (m， 1H), 3.19 (t，1H)，3.82 (d，1H)，4.32 (d，1H)， 7.40 (d，1H)，7.64 (m, 2H)，8.42 (d，1H)，12.28 (bs，1H). 114 B 0 1-(4-(2-(5-溴基 -3 -(4-(甲石黃酿基)苯 氧基)吡啶-2-基胺 基)P塞σ坐-4-基)六鼠 ρ比咬-1 -基)乙嗣 1HNMR(DMSO-d6)(5 11.20 (br s，lH)，8.34(s， 1H)，7.92 (d，2H)，7.83 (s，1H)，7.21 (m，2H), 6.69 (s，1H)，4.40 (d， 1H)，3.85 (d，1H)，3.20 (s，3H)，3.10(m，1H)， 2·79 (m，1H)，2.60 (m， 1H)，1.99 (s，3H)，1.90 (m，2H)，1.55-1.42 (m， 2H). 115 σ。 1-(4-(2-(5-(2,5-二甲 基吡唑并[l，5-a]嘧啶 -7-基硫基)-3-苯氧基 117比淀-2-基胺基)邊σ坐 -4-基)六氮ρ比咬-1-基)乙酮 ^NMRCDMSO-d^^ 1.41-1.49 (m5 1H)， 1.54-1.62 (m，1H)， 1.91-2.00 (m，5H)，2.38 (s，3H)，2.42 (s，3H)， 2.64 (t，1H)，2.85 (br s， 1H)，3.14 (t，1H)，3.87 (d，lH)，4.42(d，lH)， 6.17(s，lH)，6.36(s， 1H)，6.76 (br s，1H)， 7.15-7.43 (m，3H)，7.41 (t，2H)，7.41(s，lH)， 8.40 (s，1H)，11.29 (brs5 1H). 116 ^^丫。 5-(6-(4-(1-乙酿基六 氫吡咬-4-基)p塞唑-2-基胺基>5-苯氧基吡 咬-3-基硫基)-3-異丙 氧基甲基吡啶腈 1HNMR(DMSO-d6)5 1.25 (d，6H)，1.40-1.48 (m，1H)，1.52-1.60 (m， 1H)，1.90-2.00 (m，5H)， 2.63 (t5 1H)，2.83 (t， lH)，3.13(t，1H)， 3.85-3.89 (m? 1H)? 4.2 (d，lH)，4.74-4.80 (m， 1H)，6.73 (br s，1H)， 7.10 (d，2H)，7.17 (t， 1H)，7.40 (t，2H)，7.44 (d，lH)，7.49(s，lH)， 7.96 (d，1H)，8.33 (d， 1H)? 11.16 (s5 1H). 130005 -135 - 200843765 117 5-(6-(4-(1-乙醯基六 氫吡啶-4-基)噻唑-2-基胺基)-5-苯氧基p比 啶-3-基硫基)吡啶羧 酸甲酯 ^NMRCDMSO-d^^ 1.42-1.48 (m, 1H)? 1.53-1.60 (m，1H)， 1.90-2.00 (m? 5H)? 2.63 (t，1H)，2·83 (br s，1H)， 3.13 (t，1H)，3.85-3.88 (m，4H)，4.42 (d，1H)， 6.74 (br s，1H)，7.11 (d5 2H)，7.16 (t，1H)， 7.38-7.42 (m，3H)， 7.62-7.65 (m，1H)，7.93 (d，1H)，8.32 (d，1H), 8.50(d，lH)，11.14(s， 1H). 118 >b. 丫。 1-(4-(2-(5-(4,6-二甲 氧基嘧啶-2-基硫 基)-3-苯氧基吡啶-2-基胺基)p塞峻-4-基） 六氮叶卜定-I-基)乙嗣 1HNMR(DMSO-d6)5 1.40-1.48 (m，1H), I. 52-1.61 (m，1H)，1.94 (t，2H)，2.00 (s，3H)， 2.63 (t，1H)，2.82 (br s， 1H)，3.12 (t，lH)，3.70 (s，6H)，3.86 (d，1H)， 4.42 (d，1H)，5.96 (s， 1H)，6.Ή (br s，1H)， 7.08 (d，2H)，7.17 (t， 1H)，7.40 (t5 2H)，7.48 (s，1H)，8.27 (s5 1H)， II. 06 (s，lH). 119 A Vb' 2-(6-(4-(1-乙酿基六 鼠口比0定-4-基)隹。坐-2-基胺基)-5-苯氧基吡 咬-3-基硫基)-4-甲基 噻唑-5-羧酸乙酯 ^NMRiDMSO-^)^ 1.22 (t，3H)，1.43-1.49 (m，lH)，1.53-1.61 (m， 1H)，1.90-2.00 (m，5H)， 2.55 (s，3H)，2.63 (t， 1H)，2.84 (br s，1H)， 3.13(t，lH)，3.86(d， 1H)，4.18-4.23 (m，2H)， 4.42 (d，1H)，6.76 (br s5 1Η)，7·11 (d，2H)，7.19 (t，lH)，7.41(t，2H)， 7.59 (s，1H)，8.43 (d， 1H)? 11.32 (br s? 1H). 130005 136- 200843765 120 V 丫。 2-(6-(4-(1-乙酸基六 氫外1：°定-4-基)p塞唾-2-基胺基)-5-苯氧基 吡啶-3-基硫基)異菸 驗腈 ^NMRCDMSO-d^^ 1.42-1.49 (m? 1H)? 1.53-1.62 (m，1H)，1.91-2.00 (m，5H)，2.63 (t，1H)， 2.83(t，lH)，3.13(t， 1H)，3.86 (d，1H)，4.42 (d，1H)，6.73 (br s，1H)， 7.14-7.18 (m, 3H)? 7.39-7.43 (m，3H)，7.57-7.59 (m5 1H)，7.65 (s，1H)， 8.29 (d，1H)，8.60 (d， 1H)，11.11 (s，1H). 121 s 6-(6-(4-(1-乙醯基六 氫叶1：°定-4-基 >塞°坐-2-基胺基)-5-苯氧基p比 啶-3-基硫基>5-氣基 於驗酸 1HNMR(DMSO-d6)(5 I. 46 (br s，1H)，1.59 (br s5 1H)，1.95-2.01 (m， 5H)，2.60-2.63 (m，1H)， 2.84 (br s，1H)，3.13 (br s，lH)，3.32(brs，1H)， 3.86 (d，1H)，4.42 (d， 1H)，6.72 (s，1H)，7.13 (br s，3H)，7.41 (br s， 3H)，8.19 (s，lH)，8.25 (s，1H)，8.71 (s，1H)， II. 14 (br s，1H). 122 s 0^〇ΠϊΝΛΧ^ 丫。 6-(6-(4-(1-乙醯基六 氫定-4-基 >塞。坐-2-基胺基)-5-苯氧基外匕 啶-3-基硫基)-5-氣基 菸鹼酸甲酯 ^NMRCDMSO-d^^ 1.40-1.61 (m，2H)， 1.91-2.01 (m，5H)，2.63 (t，1H)，2.81-2.83 (m， 1H)，3.13 (t，lH)，3.86 (s，4H)，4.42(d，lH)， 6.73 (br s，1H)， 7.11-7.18 (m? 3H)? 7.39-7.43 (m，3H)， 8.24-8.25 (m，2H)，8.74 (d，1H), 11.11 (s，1H)· 123 (yl W 4-(6-(4-(1-乙酿基六 氫说咬-4-基>塞吐-2-基胺基)-5-苯氧基p比 啶-3-基硫基)吡啶羧 酸甲酯 1HNMR(DMSO-d6)5 1.41-1.50 (m? 1H)? 1.53-1.62 (m，1H)，1.91-2.01 (m，5H)，2.64 (t，1H)， 2.84(brs，lH)，3.13(t， 1H)，3.85-3.88 (m，4H)， 4.42 (d，1H)，6.76 (br s， lH)，7.11-7.18(m，3H)， 7.32-7.34 (m? 1H)? 7.38-7·40 (m，2H)，7.42-7.43 (m，1H)，7.62 (s，1H)， 8.34 (d，1H)，8.48 (d， 1H)，11.23 (s，1H). 130005 -137- 200843765 124 1-(4-(2-(5-(3-甲基 -3Η-咪唑并[4,5-b]吡 ϋ定-7-基硫基)-3-苯乳 基口比。定-2-基胺基 >塞 α坐-4-基)六鼠?比淀-1-基)乙酮 ^NMRCDMSO-d^^ 1.41-1.49 (m? 1H)? 1.54-1.62 (m? 1H)? 1.91-2.01 (m，5H)，2.64 (t, 1H)，2.81-2.84 (m， 1H)，3.13 (t，lH)，3.82 (s，3H)，3·87 (d，1H)， 4.42 (d，1H)，6.61 (d， 1H)，6.74 (br s，1H)， 7.13-7.18 (m, 3H)? 7.36 (d，lH)，7.40(t，2H)， 8.14(d，lH)，8.33(d， 1H)，8.39 (s，1H)，11.14 (s，1H). 125 Ν-(2-(二甲胺基)乙 基)-4-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(4-(三氟 甲基)苯氧基)吡啶 -2-基胺基)-l，2,4-p塞 二唑-3-基)六氫吡啶 -1-磺醯胺 ^NMRCDMSO-d^^ 1.75-1.83 (m，2H)，2.07 (d，2H)，2.37 (br s，6H)， 2.62-2.67 (m? 2H)? 2.84 (t，2H)，2.90-2.96 (m， 1H)，3.05 (d，2H)，3.55 (d，2H)，7.16-1.19(m， 2H)，7.25 (s，1H)，7.27 (s，2H)，7.66-7.70 (m， 1H)，7.76 (d，2H)，7.84 (d，lH)，8.40 (d，1H)， 8.49 (d，1H)，12.44 (br s，1H). 126 cr^Aox·, ,χ^ 4-(5-(5-(外匕唆-2-基硫 基)-3-(4-(三氟曱基） 苯氧基)吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-嘧二唑-3-基)六氫被°定-1-石黃醯胺 ^NMRCDMSO-d^^ 1.79-1.87 (m5 2H)? 2.09 (d，2H)，2.70 (t，2H)， 2.86 (t，1H)，3.46 (d， 2H), 6.73 (s，2H)， 7.16-7.19 (m? 2H), 7.26 (d，2H)，7.66-7.70 (m， 1H)，7.75 (s，1H)5 7.77 (s，1H)，7.84 (d，1H)， 8.39 (d，1H)，8.50 (d， 1H)，12.46 (s，1H). 130005 138- 200843765 127 F 1-(4-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3-(4-(三氟 甲基)苯氧基)吡啶 -2-基胺基)-1，2,4_遠 二唾-3-基)六氫外匕。定 -1-基）乙酮 ^NMR (DMSO-d6)5 1.52-1.63 (m，1H)， 1.67-1.84 (m，1H)， 1.95-2.03 (m，5H)，2.75 (t? 1H)? 3.02-3.07 (m? 1H)，3.18 (t，lH)，3.83 (d，lH)，4.31(d，lH)， 7.15-7.18 (m? 2H)? 7.26 (d5 2H)，7.66-7.70 (m， 1H)，7.76 (d，2H)，7.84 (d5 1H)，8·40 (d，1H)， 8.49 (d，1H)，12.44 (s， 1H). 128 σ Λ 2,2,2-三氟-1-(4-(5-(3-苯氧基_5-(吡啶 -2-基硫基)被咬-2-基 胺基)-1，2,4-嘧二唑 -3-基)六氮口比口定-1-基)乙酉同 lU NMR (DMSO-d6)5 1.68-1.84(m9 2H)? 2.15 (t，2H)，3.13-3.22 (m， 2H)，3.45 (t，1H)，3.91 (d5 1H)，4.46 (d，1H)， 7.12-7.20 (m? 5H)? 7.42 (t，2H)，7.48 (d，1H)， 7.64-7.68 (m，1H), 8.37 (d，1H)，8.39 (d，1H)， 12.36 (s? 1H). 129 ^>·η , 〇m\^r 1-(4-(2-(5-(6-甲氧基 p比咬_2_基硫基)-3-苯 氧基峨咬-2-基胺基） p塞σ坐-4-基)六氫P比a定 -1-基）乙酮 ^NMRCDMSO-d^^ 1.38-1.49 (m? 1H)5 1.52-1.61 (m, 1H)，1.94 (t, 2H)，2.00 (s，3H), 2.63 (t，1H)，2.83 (t, 1H)，3.13 (t，lH)，3.65 (s，3H)，3.86 (d，1H)， 4.42 (d，1H)，6.54 (d， 1H)，6.64 (d, 1H)，6·72 (brs，1Η)，7·11 (d，2H)， 7.18 (t? 1H), 7.38-7.43 (m，3H)，7.56 (t，1H)， 8.27 (d5 1H)，11.06 (s, 1H). 130005 139- 200843765 130 W s 〇^m;x〇r 1-(4-(2-(5-(2-甲氧基 外匕17定-4-基硫基)-3-苯 氧基吡啶-2-基胺基） 口塞峻-4-基)六氫p比咬 -1-基）乙酮 1HNMR(DMSO-d6)5 1.40-1.48 (m? 1H)? 1.56-1.61 (m，1H)， 1.91-2.00 (m，5H)，2.64 (t，1H)，2.81-2.84 (m， 1H)，3.13 (UH)，3.79 (s5 3H)，3·86 (d，1H)， 4.42 (d，1H)，6.37 (s， 1H)，6.67-6.69 (m，1H)， 6.74(s，lH)，7.12(d， 2H)，7.18 (t，1H)，7.32 (d，lH)，7.41(t，2H)， 7.98 (d，1H)，8.28 (d， 1H)，11.16 (s，1H). 131 V丄>〇《 F 1-(4-(2-(5-溴基 -3-(4-(三氟甲基)苯 氧基)吡啶-2-基胺 基)0塞峻-4-基)六鼠 叶匕咬-1 -基)乙嗣 1HNMR(DMSO-d6)5 1.37-1.47 (m，1H)， I. 50-1.59 (m? 1H)? 1.91 (t，2H)，1.99(s，3H)， 2.61 (t，1H)，2.79 (t5 1H)，3.11 (t，lH)，3.84 (d，lH)，4.41(d，lH)， 6.67(s，lH)，7.19(d， 2H)，7.75 (d，2H)，7·79 (d，1H)，8.33 (d，1H)， II. 15 (s? 1H). 132 σ° F--F F 1-(4-(5-(5-0 比啶-2-基硫基)-3-(3-(三氟 曱基)苯氧基)吡啶 -2-基胺基)-1，2,4-魂 二。坐-3-基)六氯p比淀 -1-基）乙酉同 ^NMRCDMSO-d^^ 1.54-1.63 (m? 1H)? 1.68-1.85 (m，1H)， 1.96-2.03 (m，5H)，2.76 (t，1H)，3.02-3.08 (m， 1H)，3.19 (t，lH)，3.83 (d，lH)，4.31(d，lH)， 7.15-7.18 (m5 2H)? 7.37 (d，1H)，7.49-7.52 (m， 2H)，7.61 (d，1H)， 7.63-7.68 (m，1H)，7.78 (d，1H)，8.36-8.37 (m， 1HX 8.47 (d，1H)，12.41 (s，1H). 130005 140- 200843765 133 1-(4-(5-(5-溴基-3-(6-甲基ρ比咬_3-基氧基） ρ比咬-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑各基） 六鼠1^比0定-1-基）乙嗣 ^NMR (DMSO-d6)5 1.53-1.62 (m, 1H), 1.68-1.77 (m? 1H)? 1.95-2.01 (m5 5H)? 2.48 (s，3H)，2.75 (t，1H)， 3.00-3.08 (m，1H)，3.18 (t，lH)，3.84(d，lH)， 4.31 (d，1H)，7.30 (d， 1H)，7.43-7.46 (m，1H), 7.63 (d，1H)，8.34 (d， 1H)，8.38 (d，1H)，12.45 (s，1H). 134 F 1-(4-(5-(5->臭基 -3-(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基氧基)吡啶-2-基胺基)-1，2,4_嘧二 °坐-3-基)六鼠0比咬-1-基)乙酮 ^NMRCDMSO-d^^ 1.51-1.60 (m，1H)， 1.66-1.75 (m，1H)， 1.93-2.00 (m? 5H), 2.74 (t，1H)，3.00-3.05 (m， lH)，3.17(t，lH)，3.82 (d5 1H)，4.30 (d，1H), 7.60 (d，1H)，7.88 (d， 1H)，8.12 (d，lH)，8.52 (d，1H)，8.62 (d，1H)， 12.34 (s? 1H). 135 f 1-(4-(5-(5-浪基 -3-(4-(三氟甲基)苯 氧基)峨咬-2-基胺 基)-l,2,4-噻二唑-3-基)六氮p比σ定-l-基） 乙酮 lUmAR(OMSO-d6)6 1.51-1.61 (m，1H)， 1.65-1.75 (m，1H)， 1.93-2.00 (m，5H)，2.74 (t，1H)，3.00-3.05 (m， 1H)，3.17 (t，lH)，3.83 (d，lH)，4.31(d，lH)， 7.23 (d，2H)，7.76 (d， 2H)，7.94 (d，1H)，8.48 (d，1H)，12.31 (s，1H). 136 1-(4-(2-(5-(3-甲氧基 苯硫基)-3-(萘-2-基 氧基)吡啶-2-基胺 基)p塞σ坐-4-基)六氮 外匕°定-1-基)乙嗣 1HNMR(DMSO-d6)5 1.38-1.47 (m，1H)， 1.51-1.59 (m，1H)， 1.89-1.99 (m，5H)，2.61 (t，lH)，2.81(t，lH)， 3.11 (t，1H)，3.68 (s， 3H)? 3.84 (d5 1H)5 4.40 (d，1H)，6.71-6.78 (m， 4H)，7.22 (t，1H)， 7.37-7.52 (m，5H)，7.81 (d，lH)，7.92(d，lH)， 7.97 (d，lH)，8.26 (d， 1H)，11.13 (s，1H). 130005 -141 - 200843765 137 丄κκ 分。 1-(4-(2-(3-(4-氣苯氧 基)-5-(3-甲氧基苯硫 基)外卜定-2-基胺基） 口塞σ坐-4-基)六氫p比淀 -1-基)乙酮 ^NMR (DMSO-d6)5 1.42-1.47 (m, 1H)， 1.52-1.60 (m，1H)， 1.89-2.00 (m, 5H)? 2.63 (t，1H)，2.82 (t，1H)， 3.12(t，lH)，3.70(s， 3H)，3.86 (d，1H)，4.41 (d，1H)，6.70-6.80 (m， 4H)，7.08 (d，2H)，7.23 (t，1HX 7.35 (s，1H)， 7.42 (d，2H)，8.23 (s， 1H)，11.10 (brs，1H). 138 〇、 9 xr 1-(4-(2-(3-(2,6-二甲 基苯氧基)-5-(3-曱氧 基苯硫基)吡啶-2-基 胺基>塞唑-4-基)六 凰/比咬-1·基）乙西同 ^NMRCDMSO-d^^ 1.46-1.53 (m，1H)， 1.56-1.64 (m? 1H)? 1.94-2.02 (m? 5H)? 2.06 (s，6H)，2.66 (t，1H)， 2.87(t，lH)，3.15(t， 1H)，3.67 (s, 3H)，3.89 (d，lH)，4.44(d，lH)， 6.40 (d? 1H), 6.61-6.63 (m，2H)，6.74-6.77 (m， 2H)? 7.09-7.20 (m, 4H)? 8.07 (d，1H)，11.05 (s， 1H). 139 。、όο 1-(4-(2-(5-(3-甲氧基 苯硫基)-3-(奈-1-基 氧基)吡啶-2-基胺 基)p塞。坐-4-基)六鼠 外匕σ定-1-基)乙銅 ^NMRCDMSO-d^^ 1.40-1.48 (m，1H)， 1.52-1.61 (m，1H)， 1.90-1.99 (m，5H)，2.62 (t，lH)，2_83(t，lH)， 3.12(t，lH)，3.65(s， 3H)，3.85 (d，1H)，4.41 (d，1H)，6.66-6.68 (m， 2H)，6.74 (d，2H)，7.02 (d，1H)，7.10 (d，1H)， 7.16(t，lH)，7.45(t， 1H)，7.55-7.62 (m，2H)， 7.75 (d5 1H)，7.98 (d， 1H)，8.15 (d，1H)，8.22 (d，1H)，11.29 (s，1H). 130005 142- 200843765 140 。、& 1-(4-(2-(3-(2-氣苯氧 基)-5-(3-甲氧基-苯 硫基基胺 基)ρ塞峻-4-基)六氮 口比嗓-!·-基)乙嗣 ^NMRCDMSO-d^^ 1.41-1.49 (m，1H)， 1.54-1.62 (m，1H)， 1.91-2.01 (m，5H)，2.64 (t，lH)，2.84(t,lH)， 3.13(t，lH)，3.68(s， 3H)，3.87 (d，1H)，4.42 (d5 1H)，6.69-6.71 (m， 3H)，6.76-6.78 (m，1H), 6.97 (d，1H)，7.19-7.27 (m，3H)，7.37 (t，1H)， 7.59(d，lH)，8.19(d， 1H)，11.15 (s，1H). 141 丄χχ φτΡ F 1-(4-(2·(3_(2,4-二氟 苯氧基)-5-(3-甲氧基 苯硫基)吡啶-2-基胺 基)遠。坐-4-基)六氣 口比ϋ定-1 -基)乙酉同 ^NMRCDMSO-d^i 1.38-1.49 (m，1H)， 1.52-1.61 (m，1H)，1.93 (t，2H)，2.00 (s，3H), 2.62 (t，1H)，2.82 (t， 1H)，3.12 (t，lH)，3.70 (s，3H)，3.86 (d，1H)， 4.01 (d，1H), 6.70 (s， 1H)，6.75-6.80 (m，3H)， 6.91 (d5 1H), 7.21-7.30 (m，2H)，7.38 (d，1H)， 7.40-7.47 (m? 1H)? 8.22 (d，1H)，11.09 (s，1H). 142 σ°H - Ν-(2-(二曱胺基)乙 基 Η-曱基-4_(2-(3-苯氧基-5七塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基硫 基)吡啶-2-基胺基） 噻唑-4-基)六氫吡啶 -1-磺醯胺三(三氟醋 酸鹽） lHNMR(d6-DMSO)5 8.51 (d，1H)，8.39 (d， 1H)，8.19 (d，1H)，7.60 (d，lH)，7.47(t，lH)， 7.43-7.37 (m5 3H)? 7.15 (m，3H)，6.94 (d，1H)， 6.86(s，lH)，3.22(m， 4H)，3.13 (m，2H)，2.98 (m，2H)，2.79 (d，6H)， 2.24 (m? 2H)? 1.67 (m? 2H)，1.23 (s5 3H) 143 &sx?wor 〇r。H - ° 4-甲基-4-(2-(3-苯氧 基-5-(噻吩并[3,2-b] 外匕σ定-7-基硫基)p比咬 -2-基胺基)^σ坐-4-基)六氯1?比11定-1-續酿 胺二(三氟醋酸)鹽 lU NMR (d6-DMSO)5 8.53 (d，1H)，8.40 (d， 1H)，8.23 (d，1H)，7.62 (d，1H)，7.43 (d，1H)， 7.39 (t，2H)，7.15 (m， 3H)，6·98 (d，1H)，6.84 (s，1H)，6.62 (s，2H)， 3.13 (m，2H), 2.82 (m， 2H)，2.27 (m，2H)，1.67 (m，2H)，1.21 (s，3H). 130005 -143 - 200843765 144 H Cl ^^0 H ° HCI u HC, 2-(二甲胺基)-1-(4-甲基-4-(2-(3-苯氧基 -5-(噻吩并[3,2-b]吡 咬-7-基硫基咬-2_ 基胺基 > 塞唑-4-基） 六氮外1^定-1-基)乙綱 三鹽酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)5 11.21 (bs，1H)，9.52 (bs， 1H)，8.54 (d，1H)，8.40 (d，1H)，8.25 (d，1H)， 7.63 (d，1H)，7.44 (d， 1H)，7.41 (t，2H), 7.19-7.11 (m，3H)，6.69 (d，1H)，6.90 (s，1H)， 4.26 (m5 3H)，3.74 (m， 1H)，3.44-3.18 (m，2H)， 2.80 (dd? 6H)? 2.17 (m? 2H)，1.69-1.52 (m，2H)， 1.27 (s, 3H) 145 QC H- 1-(4-甲基-4-(2-(3-(2-曱基吡啶-3-基氧 基)-5-(三氟甲基)吡 咬-2-基胺基)0塞唾-4-基)六基） 乙酮鹽酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)5 11.49(s, lH)，8.52(s， 1H)，8_30 (dd，1H)，7.50 (s，1H)，7.32-7.24 (m， 2H)，6.87 (s，1H)，3.57 (m，1H)，3.47 (m，1H)， 3.32 (m，2H), 2.35 (s， 3H)? 2.20-2.03 (m? 2H)? 1.97 (s，3H)，1.57 (m， 1H)，1.48 (m，1H)，1.26 (s，3H) 146 卿/KX 1 H 0 fjT Hci 1 -(4-(2-(3-(4-氟基苯 乳基)-5-(ρ》1ισ定-2-基 硫基)峨咬-2-基胺 基)嘍唑-4-基)-4-甲 基六氮定-1-基)乙 酮鹽酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)5 11.02 (bs，1H)，8.37 (dm，1H)，8.26 (d，1H), 7.65 (dt，1H)，7.33 (d， 1H)，7.29-7.12 (m，5H)， 7.07 (d，1H)，6.81 (s， 1H)，3.59 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.33 (m，2H)， 2.19-2.02 (m? 2H)? 1.98 (s，3H)，1.56 (m，1H)， 1.47(m，1H)，1.26(s， 3H). 147 〇^Nxmr (XH-。 HCI人" 4- 曱基-4-(5·(3_(2-甲 基吡啶-3-基氧基)- 5- ( 口比σ定-2-基硫基)口比 咬-2-基胺基)-1，2,4-嘧二唑-3-基)六氫 吡啶-1-磺醯胺二鹽 酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)5 12.44 (s，1H)，8.49 (d， 1H)，8.38 (m，2H)，7.73 (s5 1H)，7.67 (dt，1H)， 7.60 (m，1H)，7.49 (m， 1H)5 7.16 (m，2H)，6.57 (s，2H)，3.25 (m，2H)， 2.65 (m，5H), 2.46 (m, 2H)，1.68 (m，2H), 1.24 (s，3H). 130005 -144- 200843765 148 (X Hhc 。 HCI入^ 1 -(4-(5-(5-氣基-3-(2-甲基外匕咬-3-基氧基） 口比咬-2-基胺基)-1，2,4-嘍二唑-3-基)· 4-曱基六鼠p比咬-1-基)乙酮二鹽酸鹽 ^NMR (d6-DMSO)5 12.28 (s，1H)，8.50 (d， 1H)，8.46 (d，1H)，7.87 (d，1H)，7.81 (d，1H)， 7.67 (m，1H)，3.89 (m， 1H)，3.59 (m，1H)，3.17 (m5 1H)，2.90 (m，1H)， 2.75 (s，3H)，2.36-2.21 (m，2H)，1.97 (s，3H)， 1.58(m，1H)，1.46(m， 1H)，1.25(s，3H). 149 erWKV (X hc, HCI〜 2-曱乳基-1-(4-(5^ (3-(2-甲基吡啶-3-基 氧基)-5-(p比咬-2-基 硫基)吡啶-2-基胺 基)·1，2,4-嘧二唑-3-基)六氫吡啶-1-基） 乙酮二鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 12.41 (s，1H)，8.51 (d， 1H)，8.43 (d，1H)，8.38 (dd，1H)，7.80 (s，1H)， 7.73 (d5 1H)，7.68 (dt， 1H)，7.60 (m，1H)，7.17 (m，1H)，4.29 (m，1H)， 4.08 (q，2H)，3.80 (d， 1H)，3.29 (s，3H)， 3.19-3.03 (m9 2H)? 2.80 (t，1H)，2.70 (s，3H)， 2.01 (m5 2H)? 1.79-1.54 (m, 2H). 150 〇^ΝχΚ>γ α° Hhci 。 HC!八 4-(5-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)-5-(外匕咬 -2-基硫基)ρΛσ定-2-基 胺基)-1，2,4-嘧二唑 -3-基)六氫吡啶-1-羧 酸異丙酯二鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 12.41 (s，1H)，8.49 (d， 1H)，8.38 (m，2H)， 7.73-7.60 (m，3H)，7.51 (m，1H)，7.16 (m，2H)， 4.76 (m5 1H)，3.98 (d, 2H), 2.99 (m5 3H)? 2.65 (s，3H)，1.98(d，2H)， 1.63 (m，2H)，1.18 (d， 6H) 151 ifX〇 hc, HCI入^ 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 咬-3-基乳基)-5-(p比 。定-2-基硫基定-2-基胺基)-1，2,4-p塞二 。垒-3-基)六氮^比0定-1-基)乙酮二鹽酸鹽 ^NMRid^DMSO)^ 12.42 (s，1H)，8.47 (d， 1H)，8.37 (m，2H)，7.68 (m，2H)，7.56 (m，1H)， 7.45(m, lH)，7.16(m， 2H)，4.32 (d，1H)，3.83 (d，lH)，3.19(t，lH)， 3.05 (m，1H)，2.76 (t5 1H)，2.62 (s，3H)， 2.06-1.94 (m? 5H)? 1.73 (m，1H)，1.58 (m，1H) 130005 -145- 200843765 152 卿χκ:々 π 。 N-(3-(2-曱基吡啶-3· 基乳基)-5-(p比淀-2-基硫基)?比咬-2-基)-3-(1-(甲磺醯基)六氫 吡啶-4-基)-1，2,4-噻 二唑-5-胺二鹽酸鹽 ^NMRCd^DMSO)^ 12.44 (s，1H)，8.46 (d， 1H)，8.37 (dm，1H)， 8.33 (d5 1H)，7.67 (dt， 1H)，7.61 (s，1H)，7.48 (d5 1H)，7.38 (m，1H), 7.15 (m，2H)，3.59 (m， 2H)，2.92 (m，3H)，2.87 (s，3H)，2.58 (s，3H)， 2.13(d，2H)，1.81(m， 2H). 153 cxH- 。HCI HCI、n人^ 2-胺基-1-(4-甲基 -4-(5-(3-(2-曱基吡啶 -3-基氧基)-5-(V比17定 -2-基硫基)外匕咬-2-基 胺基)-1，2,4-噻二唑 -3-基)六鼠0比咬-1-基)乙酮三鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 12.45 (s，1H)，8.56 (s， 1H)，8.48 (m，1H)，8.40 (m，1H)，8.15 (m，2H)， 7.95 (m，1H)，7.85 (m， 1H), 7.71 (m, 2H)? 7.20 (s，2H)，4.00-3.75 (m， 3H)，3.17 (s，2H)，3.00 (m，1H)，2.78 (s，3H)， 2.35 (m，2H)，1.65 (m， 1H)，1.54 (m，1H)，1.28 (s，3H). 154 Cc°H 1-(4-(5-(5->臭基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基） 外匕。定-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基六氮P比α定 -1 -基）乙酮 1HNMR(d6-DMSO)5 12.29 (s，1H)，8.40 (d， 1H)，8.29 (dd5 1H)，7.59 (d，1H)，7.31-7.21 (m， 2H)，3.09 (m，1H)，3.60 (m，lH)，3.18(m，1H)， 2.93 (t，1H)，2.52 (s， 3H)，2.30 (m，2H)，1.97 (s，3H)，1.58 (m，1H)， 1.47(m，1H)，1.26(s， 3H) 155 hci QC° Hhc,。 HCI 1-(4-甲基-4-(5-(3-(2- 甲基p比咬-3-基氧 基)-5-(六氮p比σ定-4-基甲硫基)吡啶-2-基 胺基)-1，2,4-嘧二唑 -3-基)六鼠^比咬-]·-基)乙酮三鹽酸鹽 ^NMRCd^DMSO)^ 12.19 (s，lH)，9.10 (m， 1H)，8.83 (m，1H)，8.50 (d，1H)，8.42 (d，1H)， 7.89 (d，1H)，7.80 (d， 1H)，7.75 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.60 (m，1H)， 3.21 (m，2H)，3.14 (m, 1H)，2·94 (d，2H)，2.89 (m，1H)，2.85 (s，3H)， 2.78 (m? 2H)? 2.35-2.21 (m，2H)，1.97(s，3H)， 1.89 (d，2H)，1.72 (m， 1H)，1.57 (m，1H)，1.42 (m，3H)，1.25 (s，3H). 130005 -146- 200843765 156 CC ν, Η Cl 1-(4-((6-(3-(1-乙酸 基-4-甲基六氮P比σ定 -4-基)-1，2,4-嘧二唑 -5-基胺基)-5-(2-甲 基^比0定-3-基氧基)p比 啶-3-基硫基)甲基） 六氮外110定-1-基）乙6同 二鹽酸鹽 1HNMR(d6-DMSO)5 12.18 (s，1H)，8.39 (m, 1H)，8.34 (d，1H)，7·61 (s，1H)，7.48 (m，2H)5 4.31 (d5 1H)，3.89 (d， 1H)，3.77 (d, 1H)，3.60 (m，1H)，3.17 (m，1H)， 2.98-2.86 (m，4H)，2.66 (s，3H)，2.45 (m，1H)， 2.28 (m，2H)，1.97 (s， 3H)，1.96 (s，3H)，1.75 (m，2H)，1.60(m，2H)， 1.45(m，lH)，1.25(s， 3H)，1.10(m，1Η)，0·97 (m，1H). 157 jysHc, hci 1-(4-(5-(5->臭基-3-(6-甲基吡啶-3-基硫基） 外匕11定-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六氫吡啶-1-基） 乙酮二鹽酸鹽 ^NMR (DMSO-d6)5 8.74 (d，1H)，8.65 (s， 1H)，8.17 (bs，1H)，8.10 (d，1H)，7.64 (d，1H)， 4.32 (m，1H)，3.84 (m， 1H)，3.17 (m，1H)，3.03 (m，1H)，2.73 (m，1H)， 2.63 (s，3H)，2.01 (s， 3H)，1.96 (m,2H)，1.71 (m，1H)，1.56 (m，1H). 158 F3Wkk QC Ha 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 咬-3-基硫基)-5-(二 氟曱基)吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-噻二唑-3-基)六鼠被唆-1-基） 乙酮鹽酸鹽 ^NMRCDMSO-d^d 12.20 (bs，1H)，8.96 (ds， 1H)，8.45 (s，1H)，8.25 (bs，1H)，7.45 (bs，1H)， 7.34 (m，1H)，4.32 (m， 1H)，3.83 (m，1H)，3.16 (m，1H)，3.03 (m，1H)， 2.72 (m，1H)，2.65 (s， 3H)，2.01 (s，3H)，1.96 (m，2H)，1.71 (m，1H)， 1.56 (m5 1H). 159 卿 NxKK (T H hc' N HCI 1-(4-(5-(5-(吡啶-2-基硫基)-3七比淀-3-基氧基)吡啶-2-基胺 基)-l，2,4-p 塞二峻-3_ 基)六鼠咕咬-1-基） 乙酮-二鹽酸鹽 1HNMR(DMSO-d6)5 8.80 (d，1H)，8.61 (dd， 1H)，8.55 (d，1H)，8.43 (ddd，1H)，8.11 (ddd, 1H)，8.06 (d，1H)，7.91 (dd，lH)，7.72 (td，1H)， 7.20 (m，2H)，4.31 (m， 1H)，3.83 (m，lH)，3.19 (m，1H)，3.05 (m，1H)， 2.75 (m，1H)，2.00 (m, 5H)，1.72 (m，1H)，1.57 (m，1H). 130005 -147- 200843765 160 〇C hci 1-(4-(5-(3-(2-氯苯硫 基)-5-苯乳基#1^定-2-基胺基)-l，2,4-嘧二 °坐-3-基)六氫p比咬-1-基)乙酮鹽酸鹽 ^NMRCCDC^)^ 8.25 (m，1H)，7.59 (m， 1H)，7.44 (m，1H)，7.37 (m，2H)，7.25-7.15 (m， 3H)，7·02 (m，3H)，4.57 (d，1H)，3.85 (d，1H)， 3.11 (m，1H)，2.75 (m， 1H)，2.12 (m，4H)，1.86 (m，2H)，1.55(m，2H). 161 卿 (X:1 1-(4-(5-(3-(2-氣苯硫 基)-5*苯氧i基说。定-2-基胺基)-1，2,4-嘍二 σ坐-3-基)六氮说咬-]·-基)-2-(二甲胺基)乙 酮二鹽酸鹽 ^NMRCd^DMSO)^ 11.51 (s，1H)，9.50 (s， 1H)，8.34 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.50 (m，1H), 7.32 (m，2H)，7.21 (m， 2H)，7.09 (t，1H)，7.00 (m，2H)，6.80 (m，1H)， 4.23 (m，3H)，3.55 (m， 1H)，3.20-2.84 (m，2H)， 2.75 (d，6H)，2.65 (m， 1H)，1.99 (m，2H)，1.76 (m，1H)，1.55 (m，1H). 162 Me。鄉 Νχκ> α°Η 1-(4-(2-(3-(環戊氧 基)-5-(3-甲氧基苯硫 基―比11 定-2-基胺基） 口塞°坐-4-基)六氫外匕咬 -1-基）乙酉同 lHNMR(COCl3)d 1.20-1.44 (m? 4H), 1.56-1.72 (m，2H)， 1.84-2.15 (m? 6H)?2.12 (s，3H)，2.73 (bs，1H), 3.02 (t，1H)，3.20 (bs， 1H)，3.77 (s，3H)，3.95 (bs，1H)，4.79 (bs，1H)， 4.84 (bs51H)，6.40 (s， 1H)，6.81-6.89 (m，3H)， 7.27 (s，1H)，7.21-7.31 (m，2H)，7.92 (s，1H). 163 、人似>〇< ο^α。Η 0 2-(6-(4-(1-乙醯基六 氫p比淀-4-基> 塞峻-2-基胺基)-5-(4-(曱續 醯基)苯氧基)吡啶 -3-基硫基)醋酸甲酯 ^NMRCDMSO-d^^ 11.18(s，lH)，8.28(s， 1H)，7.94 (d，2H)，7.71 (s，1H)，7.19 (d，2H)， 6.69 (br s，1H)，4.42 (d， 1H)，3.84 (s，3H)，3.59 (s，3H)，3.21 (m，3H)， 3·11 (t，lH)，2.80(m， 1H)，2.62 (t，1H)，2.00 (s，3H)，1.92(t，2H)， 1.61-1.37 (m，2H). 130005 -148- 200843765 164
/0 1-(4-(5-(3-(2,6-二甲 基吡啶_3-基氧 基)-5-(2-沒乙基硫 基)吡啶-2-基胺 基)1，2,4-口塞二嗤-3-基)?比0定-1-基)乙酉同 lUmAR(CDCl3)d 1.85 (m，2H)，2.12 (m， lH)，2.14(s，3H)，2.73 (s，3H)，2.77 (s，3H)， 2.85 (m，2H)，3.03 (t， 2H)，3.13 (m，1H)，3.27 (t，lH)，3.81(t，2H)， 3.92 (d，1H)，4.61 (d， 1H)，7.37 (d，1H)，7.49 (S，lH)，7.57(d,lH)， 8.32 (s51H). 實例165(代表性實例）
3-(l，4-二甲基六氫吡啶_4-基）-N-(3-(2-甲基吡啶-3·基氧基)_5十比 啶-2-基硫基）吡啶-2-基）-1，2,4-〃塞二唑-5-胺雙（2,2,2-三氟醋酸鹽） 使3-(4-甲基六氫吡啶-4-基）-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-〇比啶-2-基硫基风啶-2-基）-1，2,4-噻二唑-5-胺（70毫克，0.142毫 莫耳）溶於二氯乙烷（25毫升）中。添加聚甲醛（4.28毫克，0.142 毫莫耳）與NaBH(OAc)3 (60.4毫克，0.285毫莫耳），並在環境温 度下攪拌18小時。添加水，以二氯甲烷萃取，脫水乾燥， 過濾’及濃縮。將殘留物藉逆相層析純化（使用0.1% TFA緩 衝劑），而得3-(1，4-二甲基六氫吡啶-4-基）·Ν-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）吡啶-2-基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺雙(2,2,2-三氟醋酸鹽）（62毫克，0.0845毫莫耳，59.3%產率）。^ NMR (d6-DMSO) 6 12.49 (bs，1H)，9.40 (bs，1H)，8.47 (m，1H)，8.36 (m，1H)， 8.33 (m，1H)，7·67 (m，1H)，7·62 (m，1H)，7·44 (m，1H)，7.37 (m，1H)，7.16 (m，2H)，3.37 (m，2H)，2·89_2·56 (m，9H)，2.25-2.00 (m，1H)，1.82 (m，2H)， 130005 -149- 200843765 1.45-1.24 (m，3H). 工列化免康實例165之方法製成。 實例 結構 名稱 〇 數據 166 (代表性 實例） a° L 4-(l，4-二甲基六氫 外匕咬-4-基)-1^-(3-苯氧基-5-0塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基 硫基)吡啶-2-基;） 口塞唑-2-胺二(三氟 醋酸)鹽 lU NMR (d6-DMSO) δ 8.52 (d，1Η)，8.39 (d，1Η)，8.20 (d，1H)，7.61 (d，1H)，7.41 (m，3H)，7.15 (m，3H)，7.20 (s，0.6H)，6.95 (m，1H)， 6.85 (s，0.4H)，3.35 (m5 2H)，3.20 (m，1H)，2.86 (m， 2H)，2.72 (m，2H)，2.46 (m， 2H)，2.00 (m，1H)，1.78 (m， 1H)，1.36 (s，1H)，1.21 (s， 2H) 167 α° 2-(4-甲基斗(5-(3-(2-甲基p比唉·3-基氧基)-5七比咬 -2-基硫基)p比咬-2-基胺基)-1，2,4-噻 二唑·3_基)六氫吡 咬-1-基)乙醇 咕 NMR (CDC13) 511.27 (bs，1H)，9.28 (s，1H), 8.44 (d，1H)，8.34 (d，1H)，8.32 (m，1H)，7·51 (dt，1H)，7.37 (d，1H)，7.23 (dd，1H)，7.11 (d51H)，7.04 (m，2H)，3.98 (m，2H)，3.59 (m，2H)，3.04 (m，2H)，2.88 (m，2H)，2.64 (m? 2H)5 2.52 (s, 3H)? 2.46 (m，2H)，1.40 (s，3H). 168 (代表性 實例） iX 1-(5-(2,6-二甲基 吡啶_3-基氧基)-6-(3-(1-乙基六氫 p 比咬-4-基)-1，2,4_ 噻二唑-5-基胺基） 叶匕唆^-基硫基)。 醇 ^NMR (CDC13)51.38 (m? 3H)5 2.36 (m? 2H)? 2.41 (m，2H), 2.67 (m，1H)，2.73 (s，3H)，2.77 (s，3H)，3.00 (m，3H)，3.13 (m，3H)，3.53 (d，1H)，3.81 (m，3H)，7·39 (m，1H)，7.45 (m，1H)，7.64 (m，1H)，8.32 (m，1H). 169 1-(4-(5-(5-、;臭基 -3-(5,6,7,8-四氫喹 p林·5·基氧基)外匕°定 -2-基胺基)·1，2,4-噻二唑-3-基)六氫 吡啶-1-基)乙酮 ^NMR (CDC13)(5 1.68-1.90 (m? 2H)5 1.92-2.16(m，5H)，2.08(s， 3H)，2·17-2·26 (m，1H)， 2.77 (t，1H)，2.92-3.07 (m， 2H)5 3.08-3.22 (m, 2H)? 3.86(d, lH)，4.54(d，1H)， 5.52 (t，1H)，7.19 (dd，1H)， 7.45 (d，1H)，7.60 (dd’lH)， 8.12(d，lH)，8.59(dd，1H)， 8.91 (bs，1H). 130005 -150- 200843765 實例170 3-(5-(5-演基_3·(2_甲基吡啶_3-基氧基)吡啶1基胺基)4,2，“塞二 唾·3_基）各氮雙環并[3·2·1】辛烷-8·羧酸乙酯
按照實例4步驟A-D中之程序，並使用3-甲醯基各氮雙環 并[3·2·1]辛烷各羧酸乙酯與5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3·基氧基）外匕 °疋 胺’合成標題化合物。質譜(apCi) m/2； = 545.1，547.1 (M+H). 實例171 3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_5•⑽啶_2_基硫基）吡啶-2-基胺 基）-1，2,4·嘧二唑_3_基）各氮雙環并[3·2·1]辛烷各羧酸乙酯
使3-(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基风啶1基胺基）-ΐ，2,4-遠二嗤-3-基）-8氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（127毫克， 0.233毫莫耳）溶於THF (3毫升）中，並冷卻至·78π。添加甲 基鋰（175微升，0.279毫莫耳），且將反應物攪拌3分鐘。添 加丁基鋰（112微升，0.279毫莫耳），並攪拌3分鐘。添加u_ 二（吡啶-2-基）雙磺胺（1〇3毫克，〇·466毫莫耳），且將反應物攪 拌30分鐘，並以飽和n^CI水溶液使反應淬滅。使反應物於 水與EtOAc之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過遽，及 濃縮。使殘留物於矽膠上純化（85% Et〇Ac在己烧中），獲得 130005 -151 · 200843765 3-(5-(3-(2-甲基说义-3-基氧基）-5七比咬—2-基硫基）ϊτ比淀-2-基胺 基）-1，2,4〜塞二唑-3-基）-8•氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸乙酯（95.3 毫克’ 0.166毫莫耳，71.1%產率），為固體。質譜（apci) ▲ = 576·2 (M+H). 實例172 1-(3_(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_5-(三氟甲基）吡啶_2_基胺 基)·1，2,4·嘧二唑-3·基)各氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮鹽酸鹽
步驟A ··按照實例4步驟D中之程序，並使用3-(氣基（甲磺 酸基氧基亞胺基）甲基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯 (126毫克’ 0.371毫莫耳）與3-(2-甲基叶匕唆-3-基氧基）-5-(三氟曱 基 >比啶-2-胺（50毫克，0.186毫莫耳），獲得3_(5-(3_(2•甲基吡啶 -3-基氧基）-5-(二氟甲基）p比σ定-2-基胺基塞二唾-3-基）-8_ 氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯（69.5毫克，0.130毫莫耳， 70.0% 產率）。 步称B :使3-(5-(3-(2_甲基吨唆-3-基氧基）-5-(三氟曱基）p比咬 -2-基胺基）·1，2,4-碟二唑-3-基）各氮雙環并[3.2.1]辛烷_8_羧酸乙 酯（69.5毫克，0.130毫莫耳）溶於ipr〇H (5毫升）中，並添加氫 氧化鉀（72.9毫克，〇0毫莫耳）。將反應物加熱至回流，歷 經3天。添加更多KOH (72.9毫克，1.30毫莫耳），且將反應物 再加熱2天。添加水（〜1〇滴），並將反應物加熱1週。使溶液 於飽和NH4 C1水溶液與0¾ (¾之間作分液處理。將水層以 130005 -152- 200843765 CH2%萃取3次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 粗製3_(8_氮雙環并[m]辛；基>N_(3_(2_甲基吡啶_3_基氧 基）-5-(二氟曱基 >比咬_2·基）-1，2,4-p塞二唾胺（45毫克，0.0973 毫莫耳，74.8%產率）。 步驟C :使3-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基>N_(3_(2_甲基吡啶； 基氧基）-5-(三氟甲基风啶_2_基）_1，2,4-喧二唑-5-胺（45毫克， 0.0973毫莫耳）溶於毫升）中，並添加三乙胺（67 8微 升，0.486毫莫耳）與醋酸酐（13.8微升，0.146毫莫耳）。1〇分 鐘後’使反應物於飽和NaHC03水溶液與CH2 Cl2之間作分液 處理，以硫酸納脫水乾燥，過漉，及濃縮。使殘留物於石夕 膠上純化（10%甲醇在EtOAc中），在HC1鹽形成後，獲得 Η3-(5·(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-(三氟甲基）吡啶_2_基胺 基）-1，2,4-嘍二唑-3-基）各氮雙環并[3.2.1]辛各基）乙酮鹽酸鹽 (25宅克’ 0.0462宅莫耳，47.5%產率），為固體。質譜（apci) m/z =505.2 (M+H-HC1). 實例173 l_(3-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5十比啶-2-基硫基）吡啶-2-基胺 基)-1，2,4-嘧二唑-3_基）_8_氮雙環并[3.2.1】辛-8-基）乙酮鹽酸鹽
步驟A :按照實例4步驟D中之程序，並使用3-(氯基（甲磺 醯基氧基亞胺基）甲基）各氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁 酯（496毫克，1·35毫莫耳）與3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶 130005 -153 - 200843765 -2-基硫基）峨啶·2_胺（35〇毫克，113毫莫耳），獲得3_(5_(3_(2_ 甲基峨°疋-3-基氧基）_5·(ρ比唆-2·基硫基）峨咬基胺基）-l，2,4-p塞 二嗤·3_基）冬氮雙環并[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（55〇毫克， 0.911毫莫耳，80.8%產率）。 步驟Β :使3_(5-(3_(2_甲基吡啶；基氧基>5七比啶_2_基硫基） 吡啶-2-基胺基ρ#·碟二唑-3_基）各氮雙環并[3 21]辛烷各羧 酸第三-丁酯（550毫克，0.911毫莫耳）溶於CH2C12 (2毫升）中， 並添加TFA (1毫升），且將反應物攪拌45分鐘。使反應物於 飽和NaHC〇3水溶液與0¾¾之間作分液處理，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-(8-氮雙環并[^:^辛基）_N_(3_ (2_甲基外1：咬-3·基氧基）_5七比咬-2-基硫基 >比唆_2_基）-1，2,4-p塞二 唑-5-胺（438毫克，ο·，毫莫耳，95·5%產率）。 步驟C :使3-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-Ν_(3·(2_曱基吡啶-3-基乳基）-5七比咬-2_基硫基比咬-2-基）-1，2,4-ρ塞二唾-5-胺（100毫 克’ 0.199毫莫耳）溶於CH2Cl2(3毫升）中，並添加三乙胺（415 微升，0.298毫莫耳）與醋酸酐（22.5微升，0.238毫莫耳），且 將反應物攪拌5分鐘。使反應物於飽和NaHC03水溶液與 0¾ CL之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，濃縮， 及在矽膠上純化（1〇〇/0甲醇在EtOAc中），於HC1鹽形成後，獲 得1-(3-(5-(3-(2_甲基咐咬·3-基氧基)-5-〇比π定-2-基硫基风啶_2_基 胺基）-1，2,4〜塞二唑-3·基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮鹽酸鹽 (95.2毫克’ 0.164毫莫耳，82.4%產率），為固體。質譜（apci) m/z =546.0 (M+H-HC1). 130005 -154- 200843765 實例174 1-(3-(5-(5-(2-羥基·2-甲基丙基硫基)_3-(2-甲基吡啶_3_基氧基）吡 啶冬基胺基）_l，2,4-p塞二唑_3_基)·8-氮雙環并[3·2·1]辛-8·基）乙酮
步驟A :按照實例4步驟D中之程序，並使用3-(氯基（甲磺 醯基氧基亞胺基）甲基）-8_氮雙環并[3.2_1]辛烷各羧酸第三-丁 酯（491毫克，1.34毫莫耳）與5-溴基_3_(2_甲基吡啶_3_基氧基） 吡啶-2-胺（300毫克，1.07毫莫耳），獲得3-(5-(5-溪基-3-(2-甲基 峨°定-3-基氧基 >比唆-2-基胺基）-1，2,4-遠二嗤-3-基）-8-氮雙環并 [3·2·1]辛烧-8-魏酸第三-丁 g旨（526毫克，0.917毫莫耳，85.6%產 率）。 步驟B :按照實例52中之程序，3-(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶 •3-基氧基 >比唆-2-基胺基）-l，2,4-p塞二唾-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1] 辛烷-8-羧酸第三-丁酯（526毫克，0.917毫莫耳）及2_巯基醋酸 曱酯（92.3微升，LOi毫莫耳）係獲得3_(5_(5_(2_甲氧基_2酮基乙 硫基）-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）吡啶-2-基胺基嘍二唑_3_ 基H-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（461毫克，〇 77〇毫 莫耳，83.9%產率）。 步驟C :使3-(5-(5-(2-甲氧基冬酮基乙硫基）_3_(2-甲基吡啶； 基氧基Η啶-2-基胺基）-1，2,4^塞二唑_3_基>8-氮雙環并[3·2·ι]辛 烷各羧酸第三-丁酯（461毫克，〇·77〇毫莫耳）溶於C&C以1〇毫 升）中，並添加TFA (5毫升）。將反應物在環境溫度下攪拌15 130005 -155- 200843765 分鐘。使反應物於0¾¾與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液 處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-l，2,4-嘧二唑_5·基胺基>5_(2·甲基吡啶 -3-基氧基Η啶—3-基硫基）醋酸曱酯（4〇2毫克，〇8〇6毫莫耳， 105%產率），為淡黃色泡沫物。 步驟D :使2-(6-(3-(8-氮雙環并辛各基Η，2,4_噻二唑_5_ 基胺基）-5-(2-甲基吡啶_3_基氧基Μ啶氺基硫基）醋酸甲酯 (384毫克，0·770毫莫耳）溶於CHACZ毫升）中，並添加三乙 、 胺（161微升，L16毫莫耳）與醋酸酐（87.4微升，0.924毫莫耳）。 將反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。使反應物於CH2Cl2與飽 和NaHCCS水溶液之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮，而得2-(6-(3-(8-乙醯基各氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-1，2,4-遽二唑_5_基胺基>5-(2·甲基吡啶_3_基氧基）咐啶_3_基 硫基）醋酸甲酯（397毫克，0.734毫莫耳，95·30/〇產率）。 步称Ε :使2-(6_(3-(8·乙醯基·8-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基）_1，2,4_ ( 噻二唑-5-基胺基）-5_(2-甲基吡啶-3-基氧基）吡啶-3-基硫基）醋 酸甲酯（188毫克，0.348毫莫耳）溶於THF (4毫升）中，冷卻至 〇°C，並添加3Μ氣化甲基鎂（580微升，1_74毫莫耳）。30分鐘 後，使反應物在飽和NHjCl水溶液與CH2C12之間作分液處 理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠 上純化（10〇/〇甲醇在EtOAc中），獲得1-(3-(5-(5-(2-羥基-2-甲基丙 基硫基>3-(2-甲基吡啶-3-基氧基风啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑 -3·基）-8·氮雙環并[3·2·1]辛-8-基）乙酮（142毫克，0.263毫莫耳， 75.5%產率）’為固體。質譜（叩匕）m/z = 541.2 (Μ+Η)· 130005 -156- 200843765 實例175 1-(3-(5·(5-(2-經乙基硫基）-3-(2-甲基p比唆-3-基氧基）?比咬-2-基胺 基）-1，2,4-嘧二唑-3-基)-8_氣雙環并[3.2.1】辛_8_基）乙酮
使2_(6-(3-(8·乙醯基-8-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）_1，2,4_嘧二唑_5_ 基胺基>5-(2-甲基吡啶·3·基氧基 >比啶-3-基硫基）醋酸甲g旨（在 實例174步驟D中製成；210毫克，0.388毫莫耳）溶於THF (4 毫升）中，並添加LiBH4 (194微升，0.194毫莫耳），且在環境 溫度下攪拌30分鐘。使反應物冷卻至〇°c，並添加LiAlH4(194 微升，0.194毫莫耳），且攪拌20分鐘。以水與硫酸鈉使反應 淬滅，攪拌10分鐘，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純 化（10%甲醇在EtOAc中）’接著為逆相層析（在水中之5至95% ACN，具有0.1% TFA)，在鹽轉化成自由態鹼後，獲得 1 -(3-(5-(5-(2-每乙基硫基）-3-(2-甲基批咬-3-基氧基）被咬·2_基胺 基）-1，2,4-違二嗤-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基）乙酮（52.5毫 克，0.102毫莫耳，26.4%產率），為固體。質譜（apci) m/z = 513·2 (Μ+Η)· 實例176 2-經基_1·(3-(5-(3·(2-曱基吡啶-3·基氧基)-5十比啶_2·基硫基)峨啶 -2-基胺基)_1，2,4-〃塞二唑-3-基)_8·氮雙環并[3.2.1]辛_8_基）乙酮鹽 酸鹽 130005 -157- 200843765
"r^oH ο 步驟A :使3-(8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5七比咬-2-基硫基比σ定-2-基）·1，2,4-ρ塞二嗤-5-胺（80毫 克，0.159毫莫耳；在實例174步驟C中製成）溶於CH2C12*， 並添加三乙胺（88.6微升，0.635毫莫耳）與醋酸2-氣基-2-酮基 乙酯（25.6微升，0.238毫莫耳）。將反應物在環境溫度下擾拌 5分鐘。使反應物於CH2 Cl2與飽和NaHC03水溶液之間作分液 處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得醋酸 2-(3-(5-(3-(2_甲基峨咬-3-基氧基）-5-〇比咬-2-基硫基 >比咬—2-基胺 基）-l，2,4_p塞二唾-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）-2-酮基乙酯 (95·9毫克，0.159毫莫耳，100%產率），為粗製泡沫物。 步称Β :使醋酸2-(3-(5-(3-(2_甲基峨咬_3_基氧基）_5七比σ定_2_ 基硫基 >比咬-2-基胺基）-1，2,4-ρ塞二吐-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛 -8-基）-2-酮基乙酯（95毫克，0.157毫莫耳）溶於Et〇H (3毫升） 中，並添加AO)3(過量），且加熱至5(rc，歷經15小時。使 反應物在CI^Cl2與飽和Νΐια水溶液之間作分液處理，以硫 酉文納脫水乾燥，過遽，及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化（μ% 甲醇在EtOAc中），在HC1鹽形成後，獲得2_羥基小(3-(5_(3| 甲基吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）吨啶_2_基胺基卜^“塞 二唑-3-基）各氮雙環并[3·2·1]辛各基）乙酮鹽酸鹽（78·2毫克， O.IH耄莫耳，83.1%產率），為固體。質譜（apd) = 562 2 (M+H-HC1). 130005 •158· 200843765 實例177 1_(3-(5·(5-(2-甲氧基乙硫基)_3_(2-甲基吡啶_3·基氧基）吡啶1基 胺基)-1，2,4-嘍二唑_3_基)冬氮雙環并[3 21】辛各基）乙酮鹽酸鹽
步驟A ••按照實例52中之程序，並使用3-(5-(5-溴基-3-(2-甲 基吡啶-3-基氧基）吡啶_2_基胺基η;—塞二唑·3_基>8_氮雙環 并[3·2·1]辛烷各羧酸第三-丁酯（386毫克，0.673毫莫耳）與3-巯 基丙酸甲酯（89.9微升，0.808毫莫耳），獲得3_(5_(5_(3_甲氧基_3_ 酮基丙基硫基>3-(2-甲基吡啶·3_基氧基）吡啶冬基胺基η，2,4_ 嘧二唑-3_基）各氮雙環并[3 21]辛烷各羧酸第三·丁酯（347毫 克，0.566毫莫耳，84.1%產率）。 步驟Β ·使3-(5-(5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基）_3_(2_甲基吡啶 各基氧基 >比啶-2-基胺基嘍二唑_3_基）各氮雙環并[3·2 ΐ] 辛烷各羧酸第三-丁酯（347毫克，〇·566毫莫耳）溶於丁册（5毫 升）中，並添加2-甲基丙-2-醇化鉀（1699微升，丨.70毫莫耳）。 將反應物攪拌5分鐘。 添加1-溴基_2_甲氧基乙烷（53·2微升，
130005 -159- 200843765 固體。 步驟C:使3-(5·(5_(2-甲氧基乙硫基)-3_(2_甲基吡啶_3_基氧基） 吡啶-2-基胺基）_1，2,4_噻二唑-3-基氮雙環并辛烷_8_羧 酸弟二-丁酯（256宅克，0.438毫莫耳）溶於ch2 Cl2 (4毫升）中， 並添加TFA (2毫升）。將反應物在環境溫度下攪拌15分鐘。 使反應物濃縮，並再溶解於CI^Cl2中，且以飽和NaHC03水 溶液洗務’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3_(8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基）-N-(5-(2-甲氧基乙硫基）-3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基 >比咬-2-基）-1，2,4…塞二。坐-5-胺（193毫克，0.398毫莫 耳，91·0°/〇產率），為粗製黃色固體。 步驟D :使3-(8-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基）-Ν-(5-(2-甲氧基乙硫 基）-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基 >比啶-2-基）-1，2,4-碟二唑-5-胺（96毫 克’ 0.198毫莫耳）溶於THF (4毫升）中，並添加三乙胺（55.2 微升’ 0.396毫莫耳）與醋酸酐（22.5微升，〇·238毫莫耳）。將 反應物在環境溫度下攪拌5分鐘。使反應物於飽和NaHC〇3 水溶液與C^Cl2之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（2〇〇/0甲醇在Et〇Ac中）， 在HC1鹽形成後’獲得1-(3-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基）-3-(2-甲基吡 唆-3-基氧基风啶-2-基胺基）-i，2,4-噻二唑-3-基）各氮雙環并 [3.2.1]辛-8-基）乙酮鹽酸鹽（9ΐ·6毫克，0.163毫莫耳，82.1%產 率）’為固體。質譜（apci) m/z = 527.2 (M+H-HC1)· 實例178 1-(4-(5-(3-(2-(羥甲基）吡啶各基氧基)_5十比啶_2-基硫基）吡啶_2_ 基胺基）_1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶_1_基）乙酮鹽酸鹽 130005 -160- 200843765
步驟A與B:按照實例45步驟A與B中之程序，並使用2_((第 三-丁基二甲基石夕烧基氧基）甲基）峨咬-3-醇與咐1 0定-2-硫醇， 獲得3-(2-((第三-丁基二甲基石夕烧基氧基）甲基）p比咬_3-基氧 基）-5-(ρ比17定-2-基硫基）甲基外匕σ定腊。 步驟C :按照實例51步驟Ε中之程序，並使用3-(2-((第三· 丁基二甲基石夕烧基氧基）甲基）吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫 基）甲基吡啶腈，獲得3-(2-(經甲基Η啶I基氧基>5_(吡啶1 基硫基）甲基咐σ定醯胺。 步驟D :使3-(2-(羥甲基）吡啶-3-基氧基）_5-(吡啶-2-基硫基） 甲基吡啶醯胺（575毫克，1.62毫莫耳）溶於ch2C12 (20毫升） 中，並添加1H-咪唑（166毫克，2_43毫莫耳）與第三·丁基氯基 二甲基矽烷（293毫克，1·95毫莫耳）。將反應物在環境溫度 下擾拌2小時。過慮固體，及濃縮濾液。使殘留物於石夕膠上 純化（5%甲醇在EtOAc中），而得3-(2-((第三-丁基二甲基石夕烧 基氧基）甲基）吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）甲基吡啶醯 胺（391毫克，0.834毫莫耳，51.4%產率）。 步驟E與F:按照實例51步驟F與G中之程序，使用3-(2_((第 三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基风啶各基氧基）_5七比啶_2一 基硫基）甲基吡啶醯胺與氣化1-乙醯基_N_(曱磺醯基氧基）六 氫外b ϋ定-4_碳醮胺，在HC1鹽形成後，獲得ι_(4_(5·(3-(2_(經曱基） 吡咬-3-基氧基）-5七比咬-2-基硫基）批咬_2_基胺基>u，4峙二唑 130005 -161 - 200843765 -3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮鹽酸鹽，為固體。質譜（apci)= 536.2 (M+H-HC1). 實例179 1-(4_(5_(3-([1，2,4]三唑并[Μ-φ比啶各基氧基）_5_溪基吡啶冬基 胺基）·1，2,4-嘧二唑·3·基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽
按照實例51中之程序，並於步驟d中，使用[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-8-醇替代2-甲基吡啶_3_醇，獲得1-(4-(5_(3-([1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶冬基氧基）_5_溴基吡啶-2_基胺基）-；1，2,4^塞二唑_3_ 基）六氫吡啶-1-基）乙酮鹽酸鹽，為固體。質譜（apci) m/z = 515-2, 517.2 (M+H-HC1)· 實例180 1-(4_(5_(3_([1，2,4】三唑并[i，5_a】峨啶各基氧基羥基-2-甲基丙 基硫基 >比啶-2_基胺基)-i，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮 130005 鹽酸鹽
步驟A :按照實例52中之程序，並使用μ(4-(5_(3-([1，2,4]三唑 并[1，54]吡啶各基氧基）-5-溴基吡啶-2-基胺基）-1,2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶-1-基）乙酮與2-巯基醋酸甲酯，獲得2-(5-([1，2,4]三 -162- 200843765 °坐并[l，5-a]外1： σ定-8-基氧基）-6-(3-(1-乙醯基六氫p比ϋ定-4-基）_1，2,4-嘧二唑-5-基胺基）吡啶-3-基硫基）醋酸甲酯。 步驟B :使2-(5-([1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8_基氧基）-6_(3_(1-乙 醯基六氫吡啶-4-基）_1，2,4_噻二唑基胺基 >比啶-3-基硫基）醋 酸甲酯（195毫克，0.361毫莫耳）溶於THF中，並冷卻至〇°C。 添加氯化甲基鎂（481微升，1.44毫莫耳），且將反應物在〇°C 下攪拌。使反應物溫熱至環境溫度，並藉由添加飽和Nh4C1 水溶液使反應淬滅。將反應物以EtOAc萃取，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（15%甲醇在
EtOAc 中），在 HC1 鹽形成後，獲得 三♦并[l，5-a] 被唆-8-基氧基）_5-(2-羥基-2-甲基丙基硫基风啶-2-基胺 基）-1，2,4-噻二唑-3-基）六氫吡啶-μ基）乙酮鹽酸鹽（11〇毫克， 0.191毫莫耳，52.8%產率），為固體。質譜（apci) m/z = 541·2 (M+H-HC1). 實例181 1(4-(2-(5-溪基·3-(2-甲基吡啶各基氧基）吡啶：基胺基)嘧唑各 基）一氮七園烷-1_基）乙酮二鹽酸鹽
按照實例1步驟F與G中之程序，並使用1-(5-溴基-3-(2-甲基 口比咬-3_基氧基）吡啶么基）硫脲與4-(2-氯基乙醯基）一氮七圜 烷小羧酸第三-丁酯（W0 2003/062234)，在HC1鹽形成後，獲得 1-(4-(2-(5-演基·3_(2_甲基吡啶；基氧基）吡啶·2_基胺基 >塞唑冬 130005 -163 - 200843765 基）一氮七圜烧-1-基）乙酮二鹽酸鹽，為固體。質譜（apci) m/z = 502.2, 504.2 (M+H-2HC1)· 按照實例181中之程序，式 F合成下列化合物： 實例 結構 名稱 質譜 182 FiC^>〇v ζχ° HCI HC, 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基)-5-(三1甲 基)p比咬-2-基胺基 > 塞嗤 基)一氮七圜烧-1 -基） 乙酮二鹽酸鹽 質譜(apci) m/z = 492.5 (M+H-2HC1) 183 ζΧ° hc, HC, 1-(4-(2-(3-(2_甲基吡啶 -3-基氧基)-5+比啶-2-基 硫基)吡啶-2-基胺基)噻 唑-4·基)一氮七圜烷-1-基)乙酮二鹽酸鹽 質譜(apci) m/z = 533.4 (M+H-2HC1) 實例184 1-(4-(5-(3-(2-甲基竹Is咬-3-基氧基）-5-(三氟曱基比咬-2-基胺 基）_1，2,4_嘧二唑-3-基）一氮七園烷_1_基）乙酮鹽酸鹽
步驟A:使一氮七圜烷_1，4·二羧酸1-第三-丁基4-乙酯（3.3 克，12毫莫耳，美國專利公報案號2006/229289)溶於THF (100 毫升）中，並在冰浴中冷卻。慢慢添加LiAlH4(12毫升，12毫 莫耳），且攪拌30分鐘。慢慢添加水（〜3毫升），接著為Na2S〇4 。過濾反應物，及濃縮，而得粗製4-(羥甲基）一氮七圜烧 羧酸第三-丁酯（2.8克，100%)。 步驟Β :於-60°C下，將DMSO (1.73毫升，24.4毫莫耳）在 CH2C12(20毫升）中之溶液，逐滴添加至氯化草醯（1.28毫升， 130005 -164 - 200843765 14.7宅莫耳）在CH2 Cl2 (7毫升）中之2M溶液内。將混合物授拌 20分鐘，然後逐滴添加4-(羥甲基）一氮七圜烷小羧酸第三_ 丁醋（2.8克，12.2毫莫耳）在CH2C12 (7毫升）中之溶液。將混合 物攪拌10分鐘，並慢慢添加三乙胺（8·51毫升，611毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至環境溫度，且添加水。當混合物變成 透明時，將其以CH2C12萃取，蒸發溶劑，而得粗製4·甲醯基 一氮七圜烷小羧酸第三-丁酯（2·78克，1〇〇%)。 步驟C-G :按照實例4步驟Α-Ε中之程序，並使用4-甲醯基 一氮七圜燒小魏酸第三_ 丁酯與3-(2·甲基说。定-3·基氧 基）-5-(三氟甲基）,比啶-2-胺，在HC1鹽形成後，獲得1-(4-(5-(3-(2-甲基外b咬-3-基氧基）-5-(三氟曱基 >比咬_2-基胺基）-1,2,4^塞二唑 -3·基）一氮七圜烷-i_基）乙酮鹽酸鹽，為固體。質譜（叩吻= 492.9 (M+H-HC1). 實例185 1-(4-(5-(3-(2-甲基峨唆-3-基氧基)_5+比啶_2_基硫基）吡啶：基胺 基）-l，2,4-p塞二嗤-3-基）一氮七圓燒小基）乙酮二鹽酸鹽
甲基吡啶；基氧基）吡啶1基胺基>u，4_噻二唑j基）一氮七 圜烧-1-魏酸第三-丁醋，為固體。 130005 -165- 200843765 步驟B :按照實例171中之程序，並使用4_(5_(5_溴基净(2_ 甲基峨。疋-3-基氧基 >比唆_2_基胺基）-i，2,4-p塞二峻-3-基）一氮七 園烧-1-叛酸第三-丁酯，獲得4-(5-(3_(2•甲基吡啶各基氧 基）-5_〇比啶-2-基硫基风啶-2-基胺基）-i，2,4-違二唑-3·基）一氮 七圜烷-1-羧酸第三-丁酯。 步称C :使4-(5-(3-(2-甲基吡啶_3_基氧基）_5七比啶_2_基硫基） 外匕咬-2-基胺基）-i，2,4-P塞二唑-3-基）一氮七圜烧小竣酸第三-丁 酉旨（70.4毫克’ 0.119毫莫耳）溶於ch2 Cl2 (2毫升）中，並添加TFA (2毫升）。10分鐘後’濃縮反應物，且放置在高真空泵上， 以移除過量TFA。使殘留物溶於CH2C12(2毫升）中，並添加 三乙胺（82.3微升，0.591毫莫耳）與醋酸酐（ΐ6·7微升，0.177毫 莫耳）。10分鐘後，使反應物於飽和NaHC〇3水溶液與Et〇Ac 之間作分液處理，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物在矽膠上純化（1〇〇/0甲醇在Et0Ac中），在HC1鹽形成 後’獲得1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-〇比啶_2_基硫基 >比 °疋_2_基胺基）_1，2,4^塞二唑·3-基）一氮七圜烧_1_基）乙酮二鹽酸 鹽（68.2毫克，0.112毫莫耳，95.2%產率），為固體。質譜(apci) m/z = 534.2 (M+H-2HC1). 實例186 H4_(5_(5•溴基各(1，5-二甲基·1Η-吡唑基氧基）吡啶_2·基胺 基）-1，2,4-〃塞二唑-3-基）-六氫吡啶-1-基）乙酮鹽酸鹽
步驟A :於甲基肼（5.8克，126毫莫耳）在醋酸正-丁酯（5〇 130005 -166- 200843765 毫升）中之〇°C溶液内，添加硫酸鈉（16克）與甲酸之37%溶夜 (9.3毫升，126毫莫耳）。將此混合物在〇°c下搜掉1〇分鐘， 並於環境溫度下1小時。自固體傾析溶液。將固體以醋酸正 -丁酯洗滌，且合併有機物質，獲得腙中間物。將2_氧基丙 酸（40%，在水中）（34克，189毫莫耳）與硫酸鈉（4〇克）在醋酸 正-丁 S旨（100毫升）中一起攪拌15分鐘。過濾溶液，並添加 MgS〇4 (40克）。將此混合物攪拌15分鐘，及過渡溶液。添加 MgS〇4 (10克）與醋酸（10毫升）’並使混合物冷卻至〇°C。添加 腙中間物，且將混合物於環境溫度下攪拌10分鐘，然後在 110 C下1小時。將反應混合物趁熱過滤，並以醋酸正_ 丁酉旨 (50毫升）洗滌固體。在減壓下自濾液移除溶劑。使殘留物 溶於IN NaOH (100毫升）中，以DCM (100毫升）洗滌，且使水 層在減壓下蒸發至乾涸。使產物藉層析純化，而得1，5_二曱 基-1H-吡唑-4-醇（3.5克，31毫莫耳，25°/〇)。 步驟B-E :按照實例51步驟1>0中之程序，並使用1，5-二甲 基-1H-吡唑斗醇，獲得1_(4-(5-(5_溴基-3-(1，5-二曱基_1H-吡唑-4-基氧基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）-六氫吡啶小基）乙 _。質譜（apci) m/z = 492.2, 494.2 (M+H-HC1)· 實例187 1-(4·(5-(3·([1，2,4】三唑并[4,3-a】吡唑-5·基氧基）-5-溴基吡啶·2_基 胺基）_1，2,4_噏二唑_3_基）六氩吡啶-1-基）乙酮
130005 -167- 200843765 步驟A-C :氯化μ乙醯基_N_(甲磺醯基氧基）六氫吡啶冬碳 醯胺之製備·根據實例4步驟A_c，使用丨_乙醯六氫吡啶斗 羧甲醛製成。 步驟D · 5-氣-[1，2,4]二唑并[4,3_a]吡啶之製備：於12s毫升圓 底燒瓶中’添加2-氯基-6-肼基吡啶（3 0克，20.9毫莫耳）、三 乙氧基甲烷（20毫升，120_2毫莫耳）。將混合物於回流下加 熱4小時，並使其冷卻至環境溫度過夜。使混合物濃縮至乾 涸，且添加50毫升POCI3。使混合物回流過夜。於冰上使反 f ^ 應淬滅’及以CH2 Cl2洗滌。以IN NaOH將水層調整至pH 6， 並以(:¾¾萃取，且使有機物質濃縮，及在si膠上純化，以 100% EtOAc (500 毫升），接著以 5% Me0H/CH2 cl2 溶離，獲得 5- 氯-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（1.73克，11.25毫莫耳，53%產率）， 為固體。 步称E: 2-胺基-5-溴基吡啶-3-醇之製備：根據WO 2007/06741 製成。 f 步驟F : 3-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5_基氧基）-5-溴基吡咬-2- V 胺之製備：根據實例1步驟A，使用2-胺基-5-溴基吡咬-3-醇 與5-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶製成。 步驟 G : 1_(4-(5-(3-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基氧基臭基 口比咬-2-基胺基）-l，2,4-p塞二°坐-3-基）六氫咐^淀-1-基）乙|同之製 備：根據實例51步驟G，使用氯化1-乙醯基(甲磺醯基氧 基）六氫外b π定-4-碳醢胺與3-([1，2,4]三η圭并[4,3-a]峨咬-5-基氧 基）-5-溴基吡啶-2·胺製成。質譜（apci) m/z = 515.2, 517.2 (M+H)· 130005 -168- 200843765 實例188 1-(4-(2-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5十比啶-2-基硫基)吡啶-2-基胺 基）p塞唆·4_基）六氩n比咬-1—基）乙酮
按照實例1步驟D-F中之程序，並使用3_(2_甲基吡啶_3·基 氧基）-5-(吡啶-2-基硫基Η啶-2-胺與1-(1-乙醯基六氫吡啶 基）-2-漠基乙酮’獲得1-(4-(2-(3-(2-甲基叶b °定-3-基氧基）-5十比〇定 基硫基）说。定_2·基胺基 >塞唾《4·基）六氫批咬+基）乙_，為 固體。質譜（apci) m/z = 519.2 (M+H). 實例189 1_(4·(5_(3-([1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶_8_基氧基）_5_溴基吡啶·2_基
Ν 步驟A-C :氯化μ乙醯基_Ν•(甲磺醯基氧基）六氫吡啶斗碳 醯胺之製備：根據實例4步驟A-C，使用丨_乙醯六氫吡啶斗 羧甲醛製成。 步驟D :於2-氣基吡啶_3·醇（16·3克，125毫莫耳）與K2C〇3 (24·3克，176毫莫耳）在丙酮（15〇毫升）中之溶液内，逐滴添 加（漠基曱基）苯（17·9毫升，151毫莫耳）。將混合物於貌下 攪拌過夜，然後濃縮至乾酒。添加水_毫升），並以吸邙 130005 -169- 200843765 卒取混合物。將有機物質以Na2SQ4脫水乾燥，及濃縮成粗 製殘留物，使其溶於2〇毫升CH2C12中。添加Et2〇(250毫升）， 然後自殘留物傾析溶劑。接著，使殘留物於矽膠填充柱上， 藉由以25% EtOAc/己烷溶離而被純化，獲得3_(苄氧基）_2_氯吡 啶（22.3克，80%產率），為固體。 步称E ·使3-(卞氧基）_2_氣吡啶（22·3克，ιοί毫莫耳）溶於 EtOH (300耄升）中，並添加肼單水合物（1〇·2毫升，毫莫耳） 。將反應物在90°C下加熱至回流，歷經9〇分鐘。添加肼單 水合物（50耄升），且將反應物於回流下加熱過夜。添加 K^CO3 (10克），並將混合物在回流下加熱4小時。使混合物 濃縮成殘留物，且溶於N_Bu〇H(12〇毫升）中，及添加肼單水 合物（40毫升）。將混合物於回流下加熱6天。使反應物冷卻， 以水稀釋，並以EtOAc萃取。使有機物質濃縮成油，使其溶 於¢:¾¾中，且傾析離開固體。濃縮有機物質，並在高真 空下乾燥過夜。殘留物係於高真空下固化。將粗產物（24.47 克）在水中研製，及過濾固體，獲得3-(苄氧基）_2_肼基吡啶 (14·9克，68°/。產率），為固體。 步驟F:於燒瓶中，添加3-(苄氧基肼基吡啶（1〇 〇克，46.5 宅莫耳）與二乙氧基甲烧（77.3宅升，465毫莫耳）。將混合物 於回流下加熱1小時，然後在環境溫度下攪拌過夜。過遽固 體，並以EtOH沖洗，且於高真空下乾燥，而得心(爷氧 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（8.05克，35·7毫莫耳，76%產率）。 步驟G ··在已溶於100毫升EtOH中之8-(苄氧基三唑 并[4,3-a]吡啶（8·05克，35·7毫莫耳）内，添加3〇〇毫克1〇% pd/c 130005 -170- 200843765 (Degussa)。使反應容器以氮惰性化，接著以氫滌氣3次，並 將反應物於兩倍氣瓶壓力之氫下攪拌過夜。藉過濾移除觸 媒，且濃縮濾液，獲得[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶冬醇之殘留物 (4·23克，87%產率），將其使用於下一步驟，無需進一步純 化。 步称H-K : 1_(4-(5-(3-([1，2,4]三唑并[4»比啶各基氧基）_5演 基吡啶-2_基胺基）-i，2,4-嘧二唑-3·基）六氫吡啶小基）乙酮係根 據實例51步驟D-G，使用1-乙酸六氫峨。定_4_竣甲駿與[丨，^] 二唑并[4,3-a]吡啶-8-醇製成。質譜（apci) m/z = 515 2, 517 2 (m+h) 實例190 1-(4-(5-(5-溪基-3-(1-(2-羥乙基）_1H_吡唑-4·基氧基）吡啶_2_基胺 基）·1，2,4-ρ塞二嗤_3_基）六氫峨咬基）乙網
步驟Α:將P〇Ci3(12.9毫升，Μ1·2毫莫耳）於吖下添加至 DMF (10.9耄升，141.2耄莫耳）中。使反應物立即溫熱至環境 溫度’並授掉30分鐘。 以在80毫升氯仿中之溶液添加（(2,2 二乙氧基乙氧基）甲基）苯（10.6克，47J毫莫耳）。將溶液於％ °C下攪拌3_5小時。使溶液冷卻，傾倒於冰水上，及以 中和。以氯仿萃取殘留物，並使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物再溶於Me0H (45〇毫升）中。添加Na〇Me
253毫莫耳），接著為2_肼基乙 130005 -171 - 200843765 酉子（1〇·6克’ 139毫莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌過夜。 使物質在真空中濃縮，接著以飽和_ C1溶液稀釋。將物質 以EtOAc萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。粗製物質之急 驟式層析’獲得2-(4-(;氧基>ih-吡唑小基）乙醇（1·81克， 13%) 〇 步驟Β ··使2-(4-(苄氧基）_1Η·吡唑-1_基）乙醇（i s!克，8·3毫莫 耳）在氮氣下溶於THF (15毫升）中。添加pd/c (〇·22克，0.21毫 广莫耳），並將此溶液放置在真空下，然後裝上氫氣瓶。將混 合物於環境溫度及氫下攪拌過夜。使溶液經過GF/p紙過濾， 及濃縮，而得粗製1-(2-羥乙基）-lH-吡唑斗醇（1.8克，100%)。 步驟C-Ι:按照實例51步驟A-G中之程序，於步驟D中，使 用1-(2-羥乙基）_ih_吡唑-4-醇，獲得1-(4-(5-(5-溴基-3-(1-(2-羥乙 基）-1Η〜比嗤_4_基氧基 >比啶-2·基胺基）-i，2,4-嘍二唑-3-基）六氫 吡啶基）乙酮，為固體。質譜（apci) m/z = 5〇81，51〇] (M+H). 實例191 I 1分(W1-甲基·1Η_吡唑斗基氧基）_5十比啶-2-基硫基Η啶-2- 基胺基）-1，2,4-〃塞二唑_3·基）六氫吡咬-1-基）乙酮
步驟A_B:按照實例19〇步驟a與Β中之程序，並使用甲基 肼’合成1-甲基-1H-吡唑_4_醇。 步驟C ··按照實例51步驟D中之程序，使用μ甲基4H-吡唑 -4-醇，合成5-溴基-3-(1-甲基-1H-吡唑斗基氧基）甲基吡啶腈。 130005 -172- 200843765 步驟D :按照實例45步驟B中之程序，合成3-(1_甲基心H-吡唑-4-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）甲基吡啶腈。 步驟E-G :按照實例51步驟E-G中之程序，並使用3_(1_甲基 -1H-吡唑-4-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）甲基吡啶腈，獲得 1-(4-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）吡啶-2- 基胺基）-1，2,4·隹二唾-3-基）六氫ττ比a定-1-基）乙酮，為固體。質 譜（apci) m/z = 509·2 (M+H). 實例192 1-(4-(5-(5-溴基-3·(6,7-二氫-5H-環戊[b】吡啶-5-基氧基）吡啶-2-基 胺基）_1，2,4_噏二唑_3_基）六氫吡啶小基）乙酮
步驟A :使2-胺基吡啶_3_醇（5.0克，45.4毫莫耳）與4,6-二氯 -3-甲基嗒畊（7·4克，45.4毫莫耳，根據W0 2003/041712製成） 溶於DMSO (100毫升）中。添加Cs2 C03 (16.3克，49.9毫莫耳）， 並將反應物在環境溫度下攪拌一小時。以水稀釋反應物， 且將物質以0¾ CL萃取，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及濃縮。 急驟式層析，接著為經濃縮之固體以Et〇H之研製，獲得3_(6_ 氯基-3-甲基嗒畊-4-基氧基）峨啶-2-胺（5.98克，25.3毫莫耳， 55%)，為固體。 步驟B:於3_(6_氣基-3-甲基嗒畊-4-基氧基风啶-2-胺（3.0克， 12·7毫莫耳）中，添加Me〇H (15〇毫升）。添加pd/c (〇·67克，〇·63 毫莫耳），接著為甲酸銨(2·23克，35.5毫莫耳）。將混合物在 130005 -173 - 200843765 65 c下加熱過仪。使溶液冷卻，並經過GF/F紙過遽。濃縮 濾液且使殘留物溶於二氯曱烷與飽和NaHC03中。分離有 機層並以一氯甲烷萃取水層兩次。使合併之有機物質脫 水乾燥’及濃縮’而得3·(3·甲基4 _ -4-基氧基…定韻（1.85 克，72%)，為固體。 步驟C ·使3-(3_甲基嗒畊冬基氧基)ρ比啶·2_胺（〇·5〇克，2.5毫 莫耳）溶於DMF (7毫升）中。添加Ν_溴基琥珀醯亞胺（〇·46克， 2.6耄莫耳），並將溶液於環境溫度下攪拌5分鐘。以水稀釋 溶液’且經過石夕藻土過濾（以氯仿沖洗）。將溶液以氣仿萃 取，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。急驟式層析獲得5- 溴基-3-(3-甲基嗒畊-4-基氧基风啶-2-胺（0.66克，95%)。 步驟D ··使氯化μ乙醯基_N_(甲磺醯基氧基）六氫吡啶斗碳 醯胺（0.15克，0.53毫莫耳）、吡啶（(U3毫升，ι·6毫莫耳）及硫 氰酸鈉（0.043克，0.53毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中。將溶液 加熱至40°C，歷經40分鐘。添加5-溴基-3-(3-甲基嗒畊冰基氧 基 >比淀-2-胺（0·10克，0.35毫莫耳），並將反應物在60°C下加 熱過夜。使溶液冷卻，且添加水。將固體過濾，並乾燥， 獲得1-(4-(5-(5-溴基-3-羥基吡啶-2·基胺基）_1，2,4_嘧二唑-3-基）六 氫吡啶-1-基）乙酮（0.072克，51%)。 步驟E:於氮氣下，將1-(4-(5-(5-溴基-3-羥基吡啶-2-基胺 基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮（〇·〇83克，〇·21毫莫 耳）、6,7-二氫·5Η-環戊[b]吡啶-5-醇（0.028克，0.21毫莫耳）及三 苯膦（0.057克，〇·22毫莫耳）在THF (1毫升）中合併。以一份添 加偶氮二羧酸二異丙酯（0·043毫升，〇·22毫莫耳）。將反應物 130005 -174· 200843765 於環境溫度下授拌過夜。將溶液以水稀釋，以CH2 Cl2萃取， 脫水乾燥（Na〗S〇4 )，過濾，及濃縮。急驟式層析獲得丨-(4-(5-(5-溴基-3-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶_5_基氧基）说啶_2_基胺基）_ 1，2,4^塞二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮（〇·〇22克，21%);質譜 (apci) m/z = 515.0, 517.0 (Μ+Η). 實例193 1-(4-(5-(3-(2-甲基吡啶_3_基氧基)_5十比啶_2_基硫基）吡啶-2-基胺 基）-1，2,4_嘧二唑_3_基）六氩吡啶小基）乙酮鹽酸鹽
步驟A :按照實例51步驟D中之程序，並使用2-甲基吡啶 -3-醇（25.0克，229毫莫耳）、氫化鈉（6.37克，252毫莫耳）、5- 溴基-3-硝基甲基吡啶腈（52·2克，229毫莫耳），提供孓溴基 -3·(2-甲基吡啶-3-基氧基）甲基吡啶腈（56·9克，196毫莫耳， 85.6%產率），為固體。 步驟Β :使5-溴基-3_(2·甲基吡啶-3-基氧基）甲基吡啶腈（56.9 克’ 196毫莫耳）與吡啶-2(1Η)-硫酮（22.9克，206毫莫耳）溶於 DMF (400毫升）中，並冷卻至0°C。分次添加NaH (4.94克，206 毫莫耳）’且溫熱至環境溫度。將反應物攪拌18小時，然後 倒入2·5升水中，並攪拌30分鐘。過濾固體，以提供3-(2-曱 基外t咬I基氧基）_5七比啶-2_基硫基）甲基吡啶腈（6〇·8克，19〇 毫莫耳，96.8%產率）。 步驟C :按照實例51步驟ε中之程序，並使用3-(2_甲基吡 130005 -175- 200843765 啶-3-基氧基）-5七比啶1基硫基）甲基吡啶腈（6〇·8克，i9〇毫莫 耳）與硫酸（350毫升），提供3-(2-曱基吡啶各基氧基）—5_(吡啶_2_ 基硫基）甲基吡啶醯胺（61.4克，181毫莫耳，95·6%產率）。 步驟D :於已冷卻至〇°C之氫氧化鈉之2Μ溶液（185毫升， 370毫莫耳）中，添加溴（5.6毫升，ηι毫莫耳），並將反應物 在〇 C下授拌30分鐘。於此混合物中，添加二氧陸圜（3〇〇毫 升）中之3-(2-甲基p比唆-3-基氧基）-5-〇比咬-2-基硫基）甲基p比咬 醯胺（25.0克，73.9毫莫耳），且將反應物在環境溫度下攪拌j 小時，接著加熱至80°C，歷經3小時。使反應物冷卻，並使 用濃HC1酸化至pH 1。使用飽和碳酸氫鈉，使反應物中和。 將反應混合物攪拌45分鐘，然後過濾，獲得3_(2_甲基吡啶-3-基氣基）-5-(V比唆_2_基硫基比σ定_2_胺（17.36克，55.9毫莫耳， 75.7% 產率）。 步驟Ε:按照實例51步驟G中之程序，並使用4-(氯基（甲磺 醯基氧基亞胺基）甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（34·3克， 101宅莫耳）、硫氰酸納（9.40克，116毫莫耳）、峨咬(28.1毫升， 348 t莫耳）及3-(2-甲基ρ比唆-3-基氧基）-5_〇比唆-2-基硫基 >比咬 -2-胺（24.0克，77·3毫莫耳），提供4-(5-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧 基）-5-(吡啶-2·基硫基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）六氫 吡啶小羧酸第三-丁酯（38.1克，65.9毫莫耳，85.3%產率）。 步驟F ·使4-(5-(3-(2-甲基峨唆-3-基氧基）-5-(峨咬-2-基硫基） 吡啶-2-基胺基）-1,2,4_嘧二唑-3-基）六氫吡啶_1_羧酸第三-丁醋 (38.10克，65.95毫莫耳）溶於CH2C12(500毫升）中，並冷卻至0 °C。添加TFA (25.40毫升，329.7毫莫耳），歷經5分鐘，保持 130005 -176- 200843765 内部溫度低於12°C。然後，使反應物溫熱至環境溫度，且 攪拌1小時。添加更多TFA (75毫升，990毫莫耳），並將反應 物擾拌2小時。使反應物濃縮，並再溶解於二氯甲烷中之 10%甲醇（450毫升）内，且慢慢添加飽和碳酸氫鈉。將混合 物攪拌1小時，及過濾。將固體以水洗滌，並在真空烘箱中 乾無’而得N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_5-(吡啶-2-基硫基 >比啶 -2-基）-3-(六氫吡啶+基）_1，2,4_嘧二唑_5-胺（29.7克，62.19毫莫 耳，94.29%產率）。 步驟G :使N-(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）_5七比啶-2_基硫基）峨 咬-2-基）-3-(六氫吡啶_4_基）-1，2,4_嘧二唑-5-胺（29.52克，61.81毫 莫耳）與三乙胺（21.54毫升，154.5毫莫耳）溶於THF (300毫升） 中。添加醋酸酐（6.310克，61.81毫莫耳），並將反應物攪拌 90分鐘。添加飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫升）與水（4〇〇毫升），且將 反應混合物以二氯甲烧與二氯甲烧中之10%甲醇萃取。使 合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物溶於MeOH (〜75毫升）中，並使其靜置。過濾所形成之固 體，且以冷甲醇洗滌，獲得第一份收取產物（22·3克）。濃縮 濾液，並使固體再溶解於甲醇（3〇毫升）中，且使其靜置。 過濾、已、/儿殿之固體’並洗滌，而得第二份收取產物（4 J克）。 將2份收取產物合併，而得甲基吡啶净基氧 基）-5七比啶-2-基硫基风啶_2_基胺基^又^塞二唑；基）六氫 口比咬小基）乙酮（26·7克，51.3S毫莫耳，Μ]3%產率）。 步称Η ·使1-(4·(5_(3-(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5·〇比啶-2-基硫 基：Κ1：唆-2-基胺基）-ΐ，2,4·Ρ塞二唾-3-基）六氫吡啶小基）乙酮 130005 -177- 200843765 (33.76克，64.968毫莫耳）溶於二氣曱烷中之1〇%甲醇（3⑻毫 升）内，並慢慢添加醚中之2M氣化氫（32·48毫升，64·96毫莫 耳）。使溶液濃縮，且再溶解於回流乙醇（75毫升）中，及冷 卻。過濾固體，並以冷（〇°C )乙醇洗滌，獲得27·57克。將此 再結晶程序再重複二次，獲得收取產物2 (4·22克）與收取產 物3 (3.45克）。合併固體，獲得^(4^(3分甲基吡啶斗基氧 基）-5-(吡啶-2-基硫基 >比啶-2-基胺基）-1，2,4^塞二唑-3-基）六氫 吡啶-1-基）乙酮鹽酸鹽（34.66克，62.32毫莫耳，95.93%產率）。 質譜（apci) m/z = 520.2 (M+H-HC1). 實例194 1-(4-(5-(5-(3_甲基峨唆-2-基硫基）-3-(2-甲基p比咬-3-基氧基）峨咬 -2-基胺基）-1，2,4-〃塞二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽
按照實例193中之程序，並使用3-甲基吡啶-2-硫醇，獲得 1-(4-(5-(5-(3-甲基吡啶-2-基硫基）_3_(2_甲基吡啶-3-基氧基）吡啶 -2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽，為 淡黃色固體。質譜（apci) m/z = 534·2 (M+H-HC1)· 實例195 N，N_二甲基-4_(5-(3-(2·甲基吡啶_3·基氧基)-5-(吡啶-2-基硫基)峨 啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3-基）六氫吡啶小項醯胺鹽酸鹽
130005 -178- 200843765 按照實例1步驟G中之程序，並使用N-(3_(2-曱基吡咬净基 氧基）-5七比σ定-2-基硫基 >比咬-2-基）-3-(六氫p比咬_4_基）-ΐ，2,4-τι塞 二唾-5-胺（150耄克’ 0.314毫莫耳）與氣化二曱基胺石黃醯(45.j 毫克，0.314毫莫耳），提供N，N-二甲基·4-(5-(3·(2-甲基吡啶-3-基氧基）-5-〇比唆-2-基硫基风咬-2-基胺基）-1，2,4〜塞二峻-3-基） 六氫吡啶小磺醯胺鹽酸鹽（118毫克，0.190毫莫耳，60.5%產 率）。質譜（apci) m/z = 585.1 (M+H-HC1)· 實例196 2_甲基-1-(4-(5_(3_(2_甲基峨咬_3_基氧基)-5_〇比咬-2-基硫基）p比咬 -2-基胺基）-1，2,4-〃塞二嗤-3-基）六氩〃比咬小基）丙_ι_酮鹽酸鹽
按照實例1步驟G中之程序，並使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基 乳基）-5七比σ定-2-基硫基 >比σ定-2-基）-3-(六氫ρ比唆-4-基）-1，2,4…塞 二唾胺（150毫克，0.314毫莫耳）與氯化異丁醯（33.5毫克， 0.314毫莫耳），提供2_甲基小(4_(5_(3_(2_甲基吡啶氺基氧 基）-5-(六氫吡啶-2-基硫基）六氫吡啶_2_基胺基）-1，2,4-嘍二唑各 基）六氫吡啶-1-基）丙-1-酮鹽酸鹽（35毫克，〇 〇599毫莫耳， 19·1% 產率）。質譜（apci) m/z = 548.2 (M+H-HC1). 實例197 N，N-二甲基-4-(5_(3-(2_甲基吡啶-3_基氧基)-5十比啶-2-基硫基）p比 咬基胺基嘧二唑_3_基）六氫吡啶小羧醯胺鹽酸鹽 130005 -179- 200843765
CC 按照實例1步驟G中之程序，並使用N-(3-(2-甲基吡啶-3-基 氧基）-5-(峨唆-2-基硫基）说°定-2_基）·3-(六氫ρ比唆-4-基）-1，2,4-ρ塞 二唑-5-胺（150毫克，0.3141毫莫耳）與氣化二甲基胺基甲醯 (33.77毫克，0.3141毫莫耳），提供Ν，Ν-二甲基-4-(5-(3-(2-甲基吡 σ定-3-基氧基）-5七比°定-2-基硫基 >比咬_2_基胺基）-l，2,4-p塞二嗤-3-基）六氫吡啶小羧醯胺鹽酸鹽（145.2毫克，0.2481毫莫耳， 79.01% 產率）。質譜（apci) m/z = 549.1 (M+H-HC1). 實例198 4-(5-(3-(2-甲基峨咬-3-基氧基)-5-〇比咬_2_基硫基）ιτ比咬-2-基胺 基）-1，2,4_〃塞二嗤-3_基）六氫ρ比咬-1-確醜胺鹽酸鹽
按照實例58步驟Β與C中之程序，並使用Ν-(3-(2-甲基吡啶 -3-基氧基）-5-( ?比唆-2-基硫基）ρ比咬-2-基）-3-(六氫ρ比。定冰 基）-1，2,4-嘧二唑-5_胺（150毫克，0.314毫莫耳）與氮化第三-丁氧幾基）-Ν-[4-(二曱基亞巍基）-1，4-二氫ρ比咬小基績醯](94.6 毫克，0.314毫莫耳），提供4-(5-(3-(2-甲基吡啶各基氧基)-5-(吡 σ定-2-基硫基）说σ定-2-基胺基）-l，2,4-p塞二吐-3·基）六氫峨σ定-i_石黃 醯胺鹽酸鹽（98毫克，〇·ΐ76毫莫耳，56.1%產率）。質譜（apci) m/z =557.1 (M+H-HC1). 130005 -180- 200843765 實例199 2-經基-1-(4-(5-(3-(2-甲基峨咬-3_基氧基)-5·〇比咬·2_基硫基)p比咬 •2-基胺基）-1，2,4η»塞二嗤-3-基）六氫ττ比咬小基）乙酮三敗醋酸鹽
步称A :按照實例1步驟G中之程序，並使用Ν-(3-(2-甲基 吡啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基 >比啶-2-基）-3-(六氫吡啶-4-基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺（實例193步驟F ; 150毫克，0.314毫莫耳） 與醋酸2-氣基-2-酮基乙酯（42.9毫克，0·314毫莫耳），提供醋 酸2-(4-(5-(3-(2-甲基ρ比唆-3-基氧基）-5-〇比咬-2-基硫基 >比唆-2-基 月女基）-l，2,4-p塞一 σ坐-3-基）六鼠p比π定-1-基）-2-自同基乙§旨（175毫 克，0.303毫莫耳，96.5%產率）。 步驟B ·使醋酸2-(4-(5-(3-(2-甲基p比咬-3-基氧基）-5-〇比咬-2-基硫基）批唆-2-基胺基）_l，2,4-p塞二嗤-3-基）六氫说唆-1-基 基乙酯（175毫克，0.303毫莫耳）溶於乙醇（25毫升）中，並添 加碳酸鉀（419毫克，3.03毫莫耳），且攪拌18小時。過濾反 應物，濃縮，及藉逆相純化，獲得2-羥基-1-(4-(5-(3-(2-甲基吡 啶-3-基氧基）-5-(吡啶-2-基硫基）p比啶-2-基胺基）-1，2,4-嘍二唑-3-基）六氫叶b °定小基）乙酮2,2,2-三氟醋酸鹽（85毫克，0.131毫莫 耳，43.2% 產率）。質譜（apci) m/z = 536·2 (M+H-TFA). 實例200 H4-(5-(5_(2_甲氧基乙硫基)-3_(2-甲基吡啶-3-基氧基）吡啶-2-基 胺基）-1，2,4-嘧二唑各基）六氫吡啶小基）乙酮鹽酸鹽 130005 -181 - 200843765
步驟A:按照實例4步驟〇中之程序，並使用罐基（甲石黃 醯基氧基亞胺基）甲基）六氫吡啶-丨·羧酸第三_丁酯（1〇 2克， 30.0毫莫耳）與5-溴基_3-(2-甲基吡啶_3_基氧基 >比啶_2_胺（6 〇 克，21.4毫莫耳），提供4-(5_(5_溴基_3_(2_甲基吡啶基氧基） 吡啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑各基）六氫吡啶+羧酸第三-丁酯 (9.95克，18.2毫莫耳，84.8%產率）。 步驟B與C:按照實例5步驟A與B中之程序，並使用忝(5-(5-溴基-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基 >比啶_2_基胺基）4,2+嘧二唑_3_ 基）六氫说咬-1-羧酸第三·丁酯與丨_溴基务甲氧基乙烷（142毫 克，1.02毫莫耳），獲得4-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基）-3-(2-甲基吡 咬-3-基氧基 >比啶-2-基胺基）-l，2,4-違二唑-3-基）六氫吡啶-l_羧 酸第三-丁酯。 步称D:於燒瓶中，添加TFA(5毫升）中之4-(5_(5_(2_甲氧基 乙硫基）-3-(2•甲基吡啶-3-基氧基风啶-2-基胺基）-1，2，“塞二唑 -3-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（376毫克，〇·673毫莫耳），並 將反應物攪拌15分鐘。使反應混合物濃縮，且再溶解於二 氯甲烧中之10%甲醇内。添加飽和碳酸氫鈉。過濾混合物， 並分離有機層，脫水乾燥，過濾，以提供Ν_(5<2_甲氧基乙 硫基>3-(2-甲基吡啶士基氧基㈣啶基）_3_(六氫吡啶冰 基）-1，2,4-噻二唑_5_胺（298毫克，0.650毫莫耳，96.6%產率）。 步驟Ε :按照實例1步驟g中之程序，並使用Ν-(5-(2-甲氧 130005 -182- 200843765 基乙硫基）-3-(2-甲基吡啶-3-基氧基风啶-2_基）-3-(六氫吡啶-4-基）-1，2,4-嘧二唑-5-胺（70毫克，〇·ΐ5毫莫耳）與醋酸酐（16毫 克’ 0.15毫莫耳），提供l-(4_(5-(5-(2-甲氧基乙硫基)-3-(2-曱基吡 11 定-3-基氧基）峨啶-2-基胺基）-1，2,4-嘧二唑-3_基）六氫吡啶小基） 乙酮鹽酸鹽（51毫克，0.095毫莫耳，62%產率）。質譜（apci) m/z =501.2 (M+H-HC1). 實例201 4-(5-(5-(2-甲氧基乙硫基）-3-(2_甲基吡啶-3-基氧基）吡啶-2-基胺 基）_1，2,4·嘧二唑-3-基）六氫吡啶小磺醯胺鹽酸鹽
按照實例58步驟B中之程序，並使用N-(5-(2-甲氧基乙硫 基）-3-(2-甲基p比咬-3·基氧基风σ定-2·基）-3-(六氫ρ比咬-4_基）-1，2,4· 噻二唑-5-胺（100毫克，〇·218毫莫耳），獲得4-(5-(5-(2-甲氧基乙 硫基）-3-(2-甲基峨咬-3-基氧基）峨唆-2-基胺基）-1,2,4-邊二唾-3-基）六氫吡啶小磺醯胺鹽酸鹽（54毫克，0.100毫莫耳，46.1% 產率）。質譜（apci) m/z = 538.1 (M+H-HC1). 實例202 1-(3-(5-(3-(2-乙基吡啶-3-基氧基)-5_(2-甲氧基乙硫基）吡啶-2-基 胺基)_1，2,4_嘧二唑-3-基)-8·氮雙環并[3·2·1]辛-8·基）乙酮鹽酸鹽
130005 -183- 200843765 步驟A-D :按照實例51步驟D-G中之程序，並於步驟A中 使用2-乙基吡啶-3-醇，且在步驟D中使用3·(氣基（甲磺醯基氧 基亞胺基）甲基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烧_8-魏酸第三-丁 g旨，獲 得3-(5-(5-溴基-3-(2-乙基吡啶-3-基氧基）峨啶-2-基胺基）-l，2,4-口塞 二唑-3-基）各氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸第三_丁酯。 步驟E :按照實例52中之程序，3-(5-(5_溴基_3_(2-乙基吡啶 -3-基氧基 >比唆-2-基胺基）-1，2,4-p塞二峻-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1] 辛烧-8-羧酸第三-丁酯（120毫克，〇·2〇42毫莫耳）與3_巯基丙酸 甲醋（24·34微升，0.2247毫莫耳）係獲得3_(5_(3·(2_乙基吡啶_3_ 基氧基>5-(3-甲氧基-3-酮基丙基硫基）吡啶基胺基 二唑-3-基）-8-氮雙環并辛烷|羧酸第三叮酯（115毫克， 0.183毫莫耳，89.8%產率）。 步驟F ·使3-(5-(3-(2-乙基吡咬_3•基氧基）-5-(3-甲氧基-3-酮基 丙基硫基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4_噻二唑基）各氮雙環并卩21] 辛烷各羧酸第三-丁酯（115毫克，〇183毫莫耳）溶於τΗρ (4毫 升）中，並使氮起泡經過此溶液，歷經3分鐘。添加孓甲基 丙_2·醇化鉀（51.5毫克，〇·459毫莫耳），且將反應物在環境溫 度下攪拌30秒。添加丨-溴基_2_甲氧基乙烷（19 〇微升，〇.2〇2 毫莫耳），並將反應物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。使反應物 於謹讀NH4C1水溶液之間作分液處冑。將有機層以硫酸 納脫水m過濾’濃縮’及切膠上純化（8G%Et〇Ac在己 烷中），而得3仰-(2-乙基，比咬絲氧基)傅甲氧基乙硫基） 批咬絲胺基H，2,4‘二唾_3_基)·8·氮雙環并[3 21]辛燒各魏 酸第三-丁酯（101毫克，〇·169毫莫耳，919%產率）。 130005 -184· 200843765 步驟G與Η :將3-(5-(3-(2-乙基吡啶基氧基>5_(2_ f氧基乙 硫基）吡啶-2-基胺基H，2,4_嘧二唑·3·基>8_氮雙環并[3.21]辛烷 -8-羧酸第三-丁酯（101毫克，〇.169毫莫耳）根據實例174步驟匸 與D中之程序處理，在11(：丨鹽形成後，獲得乙基 吡啶-3-基氧基甲氧基乙硫基）咐啶_2_基胺基-嘧二 唑-3-基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基）乙酮鹽酸鹽（79·8毫克，〇138 毫莫耳 ’ 82.1% 產率），為固體。質譜(apci) = 541 2 (m+h_hc1)
實例A 活趙外葡萄糖激酶檢測
本發明葡萄糖激酶活化劑之活體外功效係在兩種個別檢 測中評估：一種EC”檢測，評定各化合物在固定生理學上 有關聯葡萄糖濃度下之藥效，與一種葡萄糖& 檢測，在固 定而接近飽和（若可行）化合物濃度下，評定其對於葡萄糖 之Vm與S〇 .5之作用。對各此等檢測，係在含有ΝΑ〇+與葡萄 糖6-磷酸鹽脫氫酶之偶合檢測系統中，藉由監測在34〇毫微 米下之吸光率上之增加，估計葡萄糖激酶活性。檢測係在 30 C下，使用恒溫控制吸光率板讀取器（咖血⑽^ 34〇pc，分 子裝置公司）與透明96_井平底聚苯乙烯板（c〇star 3695, Coming)進行。各50-微升檢測混合物含有1〇應K+M〇ps，pH
7.2, 2 mM MgCl2, 50 mM KC1，0.01% Triton X-100, 2% DMSO, 1 mM DTT5 1 mM ATP’ 1 mM NAD+，5U/毫升葡萄糖卜碟酸鹽脫氫酶， 大約5 nM人類葡萄糖激酶及（依而定檢測）不同濃度之葡萄 糖與待測化合物。於340毫微米下之吸光率係以動力學方式 監測’歷經5分鐘期間（1〇秒/週期），並自線性吻合至原始 130005 -185- 200843765 數據之斜率估計速率。 葡萄糖激酶ECS0檢測： 關於此項檢測，係將葡萄糖濃度固定在5 mM下，而對^ 組或待測化合物係於10_點上，3·倍稀釋系列，且典型範圍 從50//M之高劑量至大約2·5ηΜ之低劑量改變。使標準四參 數计异術模式（方程式1)吻合至原始數據（速率對化合物濃 其中X為化合物濃度，y為估計速率，八與3個別為下方 與上方漸近線，C為ECsg，及〇為扭11斜率。沈⑼係被定義 為上方與下方漸近線間之中點或轉折點。 已發現此處所舉例之化合物，於上述檢測中，具有EC” 在6與50,000 1^之範圍内。已發現本發明之某些化合物具= ECS 0在2與5000 nM之範圍内。 葡萄糖Sq $檢測： 關於此項檢測，係將對照組或待測化合物之濃度固定在 於或接近飽和濃度， 度係於10-點上，2-倍 又，若可行則典型上為50 //M，而葡萄糖濃 2_倍稀釋系列，範圍為80至大約0·ΐ6 mM改 變。用於EC5G檢㈣之相同四參數計算術模式（方程式^係被
在使葡萄糖飽和下之速率（Vm)，C為對葡萄糖之s〇5(在 Vm/2下之葡萄糖濃度），及〇為Hiu係數。 130005 -186- 200843765 於上述檢測中，具有 已發現此處所舉例之某些化合物 S0.5在0.3與5mM之間。 前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由 於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故不其 望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造與方法。因 此，可訴求所有適當修正與等效事物，落在本發明範圍内， 如由下文請求項所定義者。
子3包3 、"由…所組成，，、，，包括，，、”含有"及"加入" 加入 當被使用於本專利說明書中及在下述請求項中時，係咅铲 指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並 一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或 130005 187-

Claims (1)

  1. 200843765 十、申請專利範圍： 1· 一種通式I化合物
    R2 或其鹽，其中： R13為選自以下結構之環：
    η與p係獨立為1或2，其中η與p之總和為2或3 ; Β 為 Η、F、ΟΗ 或 Me ; Μ與Μ1係獨立為Η、F或Me ; Μ2為Η或Me ; A 為 C(=0)Ra、C(=0)0Rb、C(=0)NRcRd、S03H、S02NReRf、 S02(1-6C烷基）、（1-6C)氟烷基或（1-6C烷基）〇H ;
    Ra 為 Η、CF3、（3-6C環烷基）、（1-6C烷基）、-(1-6C烷基）〇H、 -(1-6C烷基）-0(l-6C烷基）、-(1-6C烷基)NH2、-(1-6C烷基)NH(1-6C 烷基）或-(1-6C烷基）N(1-6C烷基）2 ; 妒為（1-6C烷基）； Re為Η或（1-6C烷基）； Rd 為 Η、（1-6C烷基）或（1-6C烷基）ΟΗ ; Re為Η或（1-6C烷基）； ¥為11、（1-6C烷基）或（1-6C 烷基）-N-(l-6C 烷基)2 ; L為0或S ; 130005 200843765 D2為N或CH ; R2 為 Ar1、hetAr1、hetArc、hetAP、視情況被 〇H 取代之環 戍基或N-烧基-P比σ定嗣__5_基； Ar1為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立 遥自 Q -C6 烧基、F、Br、a、CF3、CN、S02Me、C(=0)NH(1-3C 烷基)N(烷基）2、C(K))NH(1-3C烷基)hetCyc1、〇R8 及 c(=0)〇r8 ; hetAr1為5-6員雜芳基，具有個環氮原子，且視情況被 一或多個基團取代，取代基獨立選自（1_6C烷基）、（1_6(：烷 基）〇H、C1 及 CF3 ; hetAre為部份不飽和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有 1-2個環氮原子，且視情況具有環氧原子； hetAr3為具有1-3個環氮原子之9-10員雙環狀雜芳基環； R3 為 SR6、Br、Cl、CF3 或 OR6 ; R6為芳基、hetAP或hetArb，其中該芳基、hetAra及hetArb 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自（1_6C)烷 基、F、Br、Cl、CF3、CN、OR8、C(=0)0R8、C(=0)NH(1_3C 烷基)N(1_3C烷基）2 及 C(=0)NH(1-3C烷基)hetCyc2， 或R6為多羥基-(1-6C烷基）、（1-6C烷基）OH、（1-6C烷基)R9、 01(1111 )_Ar5、CI^R12 )-hetAr4 或被 1-4 個 OH 取代之（5-6C)環烷 基； R11與R12係獨立為Η、（1-6C)烷基、（1-6C烷基）OH或CF3 ; Ar5為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立 選自 F、Cl、Br、I 及（1-6C烷基）； hetAr·4為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基； 130005 200843765
    各R8係獨立為Η或Ci -C6烷基； R9為Η、〇Me、-C〇2Me、六氫吡咬冰基或 啶斗基； N-酿基六氯口比 個 N hetAra為具有μ個氮原子 獨立選自N與S原子之5-員 hetARb為9-10員雙環狀雜 之5 6員雜芳基環，或具有μ 環； 芳族環，具有2-6個獨立選自 S及Ο之原子（其條件是該環未含有⑽鍵結）；且 hetCyc1與hetCyc2係獨立為5-7員 N與Ο之環雜原子。 雜環，具有1_2個獨立選自 2·如請求項1之化合物，其中： R13為選自以下結構之環
    M 與 Μ ;且
    Ar1為苯基或莕基，視情況被一或多個基團取代，取代 基獨立選自 CrC6烧基、OH、F、Br、CF3、CN、S02Me、 C(=0)NH(1-3C烧基)N(烧基）2 及 C(=0)NH(1-3C烧基）hetCyc1 ; 3·如請求項1之化合物，其中··
    Α 為 CPOXCVQ 烷基）、C(=0)NH2、（CC^NHCCVQ 烷基）、 CPCONA -C6 烷基）2、CC-COCH% -C6 烷基）N(Ci -C6 烷基）2、 so2 (q -c6 烷基）、so2nh2、sc^Ni^Ci -c6 烷基）、scq _C6 烷基）2 或 C(0)CH(CH3 )OH ; L為0 ; 130005 200843765 D2為N或CH ; R2為芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自CVQ烷基、F、Br及CF3 ; R3 為 SR6 ; R6為芳基、hetAra或hetArb，其中R6係視情況被一或多個 基團取代，取代基獨立選自CVQ烷基、Br、Cl、CF3、CN、 OR8 及 C(=0)0R8 ; …為心-仏烷基； hetAra為具有1-4個氮原子之5-6員雜芳基環；且 hetARb為9-10員雙環狀雜芳族環，具有2-6個獨立選自 N、S及Ο之原子（其條件是該環未含有0-0鍵結）。 4. 如請求項1之化合物，其中A係選自C(=0)H、C(=0)CF3、 c(=o)ch3、c(=o)ch(ch3)2、c(=o)-環丙基、C(=0)CH20H、 C(=0)CH(CH3 )OH 、 C(=0)CH20CH3 、 C(=0)CH2NH2 、 C(=0)CH2NMe2、C02C(CH3)3、C02CH(CH3)2、C(=0)CH2CH3、 C(=0)NH2、C(=0)NMe2、C(=0)NHCH2CH20H、S03H、S02NH2、 S02NMe2、S02NH(CH2)2N(CH3)2、S02NHCH2CH3、S02Me、 (CH2)2OH、甲基或乙基。 5. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中A為¢:(=0)((^ -C6烷 基）。 6. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中A為C(=0)NH2。 7. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中A為C(=0)NMe2。 8. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中A為C(-0)CH2NMe2。 9. 如請求項1-3中任一項之化合物，其中A為S02 Me。 130005 200843765 10·如請求項μ3中任一項之化合物，其中A為S02NH2。 11·如請求項1、2及4中任/項之化合物，其中R2為芳基，視 情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自q -C6烷基、 Br、Cl、cf3、CN、OR8、C(=〇)〇R8、F、S02Me 及 C(=0)NH(1-3C 烷基)N(烷基）2。 12·如請求項i、2及4中任一項之化合物，其中r2係選自以下 結構：
    13·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R2為具有 個環氮原子之6-員雜芳基，或具有1-2個環氮原子之5_員雜 务基’其中R2係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立 選自（L6C烷基）、（1_6C烷基）〇H、C1及CF3。 14·如請求項i、2及4中任一項之化合物，其中R2為環戊基。 15·如叫求項！、2及4中任一項之化合物，其中R2為部份不飽 和之5,5、5,6或6,6雙環狀環系統，具有丨_2個環氮原子，且 視情況具有環氧原子。 明求項1、2及4中任一項之化合物，其中R3為SR6。 如明求項1、2及4中任一項之化合物，其中R6為苯基，視 130005 200843765 情況被一或兩個獨立選自CN、CFs及_0(Ci_C6烷基）之基團 取代。 18·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R6為芳基，其 係為未經取代或被一或兩個基團取代，取代基獨立選自 C1、（1-6C)烧基、CN、CF3 及-(XCVQ 烷基）。 19·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R6為hetAra，其 係為未經取代或被一或多個基團取代，取代基獨立選自 (1-6C)烷基、f、Br、C卜 CF3、CN、OR8、C(=0)0R8、C(=〇)NH(l-3C 烧基)N(1-3C烷基）2 及 C(=〇)(l-3C烷基）hetCyc2。 20.如請求項i、2及4中任一項之化合物，其中R6為hetArb，其 係為未經取代或被一或兩個基團取代，取代基獨立選自 Br、Cl、q-Q 烷基及 OR8。 21·如請求項！、2及4中任一項之化合物，其中R6為多羥基取 代之（1-6C烷基）、（1-6C烷基）〇H、（1_6C烷基）R9、CH(Rn)-Ar5 或CI^R1 2 )七枚八〆。 22·如凊求項1、2及4中任一項之化合物，其中r3為qr6。 23.如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中r3係選自价、 Cl 及 CF3 〇 24·如睛求項1、2及4中任一項之化合物，其中L為ο。 25·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中l為8。 26·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中π為ch。 27·如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中π為ν。 28·如請求項1之化合物，其具有下式： 130005 -6- 200843765
    其中：
    R13為 A 為 C(=0)(Ci-C6 烧基）、C(=0)NH2、C(=0)NMe2、 C(=0)CH2NMe2、S02Me 或 S02NH2 ; D2為N或CH ; R2為視情況被F取代之苯基；且 R3係選自：
    29. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之式① 化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 30·如請求項1至28中任一項之式①化合物或其藥學上可接受 之鹽，其係供使用於治療上。 31·—種如請求項1至28中任一項之式（1)化合物或其藥學上可 接文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療因葡萄 糖激酶活性之含量不足所媒介或其可經由使葡萄糖激酶 活化而被治療之疾病或病症。
    酶活化而被治療之疾病或病症。 130005 200843765 33. —種製備如請求項丨之化合物戒其鹽之方法，其包括： (a) 使相應之式（H)化合物 R2丄 (II) 與式（ΠΙ)化合物 (III) ( 於鹼觸媒或金屬觸媒存在下反應；或 (b) 使相應之式（IV)化合物
    R2，L (IV) 與式〇〇化合物 暴 (V) 其中X為脫離原子或基團，於鹼觸媒或金屬觸女某存在下反 應，或 (c)關於式I化合物，其中D2為CH，係使相應之式（VI)化 合物 r^l H (VI) 與式R13COCH2X化合物，其中X為脫離基或原子， 於驗存 在下反應；或 130005 200843765 (d)關於式Ϊ化合物，其中D2為N，係使相應之式（VII)化 合物 R2丄 與具有式（VIII)之化合物
    (VII)
    (VIII) 其中R’為C1-C6烷基或視情況被(：1_(：：6烷基取代之芳基，於鹼 存在下反應；或 (e)關於式I化合物，其中R3為SR6，係使相應之具有式 (IX)之化合物
    R2丄
    (IX) 與具有式R6SH之化合物，於適當鹼存在下反應；或 (f)關於式I化合物，其中以3為8圮，係使相應之具有式（χ) 之化合物
    〇
    R13 與具有式R6X之化合物，其中X為脫離原子或基團，於適 當驗存在下反應；或 130005 200843765 (g)使相應之具有式（xi)之化合物
    13 R2丄 (XI) 其中xa為脫離原子或基團，與具有式R3_Xb之化合物，其 中xb為脫離原子或脫離基，於適當鹼存在了反應；或 (h)使相應之具有式（XII)之化合物
    r2L (XII) 與具有式R6-Xci化合物，其中xc為脫離原子或基團，於適 當鹼存在下反應；或 (1)關於式I化合物，其中L為Ο，係使相應之具有式（XIII) 之化合物
    OH
    (XIII) 與具有式R2-Xd2化合物，其中Xd為脫離原子或基團，於 鹼存在下或於銅或鈀觸媒存在下反應；或 ①使相應之具有式（XIV)之化合物
    R13 (XIV) 其中xe為脫離基或原子，與具有式R2LH之化合物，其中L 為Ο或S，於鈀觸媒與適當鹼存在下反應；或 130005 -10- 200843765 (k)關於式I化合物，其中A為-CPOXCVQ烷基），係使相 應之具有式（xv)之化合物： 〇
    與q -C6烷基酐，於鹼存在下反應；或 ⑴關於式I化合物，其中A為C(=0)NH2，係使相應之具有 式（XV)之化合物，與氰酸鉀，於三級胺鹼存在下反應；或 (m)關於式I化合物，其中A為C(=0)NMe2，係使相應之具 有式（XV)之化合物，與氯化二甲基胺基曱醯，於三級胺鹼 存在下反應；或 ⑻關於式I化合物，其中A為C(=0)CH2NMe2，係使具有 式（XV)之化合物，與2-(二甲胺基）氣化乙醯鹽酸鹽，於三級 胺鹼存在下反應；或 (〇)關於式I化合物，其中A為S02 Me，係使具有式（XV) 之化合物，與氣化甲烷磺醯，於三級胺鹼存在下反應；或 (P)關於式I化合物，其中A為S02NH2，係使具有式（XV) 之化合物，與氣化二曱基胺磺醯，於三級胺鹼存在下反應； (q)關於式I化合物，其中A為-CtOXq -C6烷基），係使相 應之具有式（XVa)或（XVb)之化合物
    130005 -11- 200843765 與q -c6烷基酐，於鹼存在下反應；或 (r) 關於式I化合物，其中A為C(=0)NH2，係使相應之具有 式（XVa)或（XVb)之化合物，與氰酸鉀，於三級胺鹼存在下 反應；或 (s) 關於式I化合物，其中A為C(=0)NMe2，係使相應之具 有式（XVa)或（XVb)之化合物，與氯化二甲基胺基甲醯，於 三級胺鹼存在下反應；或 (t) 關於式I化合物，其中A為C(=0)CH2NMe2，係使具有式 (XVa)或（XVb)之化合物，與2-(二甲胺基）氣化乙醯鹽酸鹽， 於三級胺鹼存在下反應；或 ⑻關於式I化合物，其中A為S02 Me，係使具有式（XVa) 或（XVb)之化合物，與氣化甲烷磺醯，於三級胺鹼存在下 反應；或 (v) 關於式I化合物，其中A為S02NH2，係使具有式（XVa) 或（XVb)之化合物，與氯化二甲基胺磺醯，於三級胺鹼存 在下反應； (w) 關於式I化合物，其中R3為SR6，且R6為CH2C(CH3)2OH ，係使相應之具有式XVI之化合物
    與鹵化甲基鎮反應；或 ⑻關於式I化合物，其中R3為SR6，且R6為CH2CH2OH， 係使相應之具有式xvi之化合物還原；或 130005 -12- 200843765 (y) 關於具有式I之化合物，其中A為C(=0)CH20H，係使 相應之化合物水解，其中A為C(=0)CH20C(=0)烷基；或 (z) 關於具有式I之化合物，其中l為〇，係使相應之具 有式（XIII)之化合物
    與具有式HO-R2之化合物，其中R2係如關於式I之定義，於 偶合試劑存在下反應；且 移除任何一或多個保護基’及若需要則形成鹽。 U 130005 -13- 200843765 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R2
    130005
TW097110307A 2007-03-23 2008-03-21 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators TW200843765A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91971907P 2007-03-23 2007-03-23
PCT/US2007/007444 WO2007117381A2 (en) 2006-03-24 2007-03-23 2 -aminopyridine analogs as glucokinase activators
US97426007P 2007-09-21 2007-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200843765A true TW200843765A (en) 2008-11-16

Family

ID=39711955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097110307A TW200843765A (en) 2007-03-23 2008-03-21 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8362037B2 (zh)
EP (1) EP2173745A2 (zh)
JP (1) JP5450108B2 (zh)
CN (1) CN101679405A (zh)
CA (1) CA2681695A1 (zh)
TW (1) TW200843765A (zh)
WO (1) WO2008118718A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431713B2 (en) * 2007-01-24 2013-04-30 Array Biopharma, Inc. 2-aminopyridine derivatives as glucokinase activators
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
AU2008310097B2 (en) 2007-10-09 2013-05-16 Merck Patent Gmbh Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
EP2260032A2 (en) * 2008-01-25 2010-12-15 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal hetercyclic compounds
AR077821A1 (es) * 2009-08-11 2011-09-28 Sanofi Aventis Us Llc Procedimiento para preparar hidrocloruro de 4-metil-3-tienilamina
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
JPWO2012121314A1 (ja) 2011-03-09 2014-07-17 第一三共株式会社 ジピリジルアミン誘導体
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2850057A4 (en) 2012-05-18 2016-01-27 Amgen Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF THIADIAZOLENE
US9580431B2 (en) 2013-03-13 2017-02-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105189510B (zh) 2013-03-13 2017-05-17 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US20160318897A1 (en) 2013-12-18 2016-11-03 Basf Se Azole compounds carrying an imine-derived substituent
DK3122743T3 (da) 2014-03-28 2023-02-20 Azevan Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerative sygdomme
CN106349159B (zh) * 2016-08-29 2019-03-22 山东省联合农药工业有限公司 一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法
CN107286087B (zh) * 2017-04-16 2020-01-07 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 一种2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法
CN111295373A (zh) 2017-09-15 2020-06-16 阿泽凡药物公司 用于治疗脑损伤的组合物和方法
CA3080578A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Neuropore Therapies, Inc. Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
WO2023212237A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions useful for modulating splicing

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703435A1 (de) * 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
NZ540791A (en) * 2003-02-13 2009-09-25 Banyu Pharma Co Ltd Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
AR049418A1 (es) 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
CA2560286A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
JP5137207B2 (ja) * 2005-11-01 2013-02-06 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性化因子
ES2378704T3 (es) * 2006-01-27 2012-04-17 Array Biopharma, Inc. Activadores de la glucocinasa
RS53981B1 (en) * 2006-03-24 2015-10-30 Array Biopharma Inc. 2-AMINOPYRIDINE ANALYSIS AS GLUCOCINASE ACTIVATORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2173745A2 (en) 2010-04-14
WO2008118718A2 (en) 2008-10-02
WO2008118718A3 (en) 2008-11-13
JP2010527911A (ja) 2010-08-19
CN101679405A (zh) 2010-03-24
CA2681695A1 (en) 2008-10-02
JP5450108B2 (ja) 2014-03-26
US20100105659A1 (en) 2010-04-29
US8362037B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200843765A (en) 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators
TW200806661A (en) Glucokinase activators
JP2010527911A5 (zh)
ES2378704T3 (es) Activadores de la glucocinasa
TWI423799B (zh) 葡萄糖激酶活化劑
CA2904618C (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
KR101660664B1 (ko) 도파민 d1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물
US8431713B2 (en) 2-aminopyridine derivatives as glucokinase activators
KR20210013145A (ko) 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
KR20160122736A (ko) 헤테로아릴 및 이의 용도
SG176781A1 (en) Janus kinase inhibitor compounds and methods
AU2009296839A1 (en) Azaindazole compounds as CCR1 receptor antagonists
IL184717A (en) Imidazo (1,2-a)pyridine compounds as vegf-r2 inhibitors
AU2008331733A1 (en) [1H- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase C-theta
JP2010518014A (ja) キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
AU2013343104A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
CN102753545A (zh) 具有血管内皮脂酶抑制活性的噁二唑衍生物
KR20170015487A (ko) 포스포이노시타이드 3-키나아제 억제제로서 인돌리진 유도체
TW202402752A (zh) Glp-1r調節化合物
JP2021519263A (ja) 化合物及びその使用
AU2018244211B2 (en) Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of GPR6
JP6561055B2 (ja) 三環式イミダゾール化合物
AU2020403681A1 (en) Compound and composition as pdgf receptor kinase inhibitor
CA2863279A1 (en) Heterocyclic compound having anti-hiv activity
CN117794927A (zh) 作为DNA聚合酶θ抑制剂的O-连接噻二唑基化合物