JP4794793B2 - N−ヘテロ環TNF−α発現阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明はサイトカイン産生、具体的には、p38キナーゼの阻害によるTNF−アルファ(TNF−α)の発現の阻害に有効なN−ヘテロ環化合物に関する。本発明の化合物は、例えば、慢性関節リュウマチなどの炎症性疾患の処置に有用である。
【0002】
IL−1およびTNF−αなどのサイトカインの過剰産生は、とりわけ、慢性関節リュウマチ(RA)、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、菌体内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心臓機能不全などの種々の炎症性疾患に関連する[Henry et al., Drugs Fut., 24 : 1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr.Med.Claim., 6 : 807-823 (1999)]。例えば、TNF−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel)[Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34 : 334-342 (1995)]、可溶性TNF−αレセプターFc融合タンパク(Etanercept)[Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130 : 478-486 (1999)]および/またはIL−1レセプター拮抗剤[Bresnihan et al., Arthritis Rheum., 41 : 2196-2204 (1998)]などのサイトカインのタンパク拮抗剤が慢性の炎症性疾患に有効な処置をもたらし得ることはヒト患者における説得力のある証拠が存在する。炎症性疾患の目下の処置のいずれも症状の完全な緩解をもたらすものはなく、最新の治療も副作用などの欠点を伴うので、炎症性疾患の治療法の改善が望まれていた。
【0003】
TNF−αの合成は、例えば、マイトジェン、感染性生物または心的外傷などの外部からの刺激に応答して多くの種類の細胞に起こる。細胞表面から核への情報伝達が、情報伝達カスケードの下流でタンパク質の燐酸化を触媒するキナーゼを含む数種類の細胞間伝達物質を経て行われる。TNF−αサイトカインの産生の重要な伝達物質はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼであり、特にp38キナーゼである。
【0004】
p38キナーゼは、これらに限定されるものではないが、炎症誘発性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線および浸透圧性ショックを含む種々のストレス性刺激に応答して活性化される。p38の活性化には、p38イソ酵素の特徴であるThr-Gly-Tyrモチーフ内のスレオニンとチロシンに上流でのMAPキナーゼキナーゼ(MKK3およびMKK6)による2重のリン酸化が必要である。
【0005】
p38の4つのイソ−型が報告されている。αおよびβ型は炎症性細胞中に発現し、TNF−α産生の重要な伝達物質であると考えられている。細胞中のp38αおよびβの阻害はTNF−αの発現量を減少させ、この阻害剤は炎症性疾患の動物モデルで有効である。
【0006】
p38αの分子クローニングにより単一の遺伝子の接合変異体である2つのイソ酵素が同定された。さらに3つの遺伝子生成物、p38β、p38γおよびp38δが順次同定された。p38キナーゼは転写制御因子、ATF−2、MAX、CHOPおよびC/ERPbをリン酸化し活性化し、これは遺伝子制御におけるp38キナーゼの役目を示唆している。さらに、p38キナーゼは、MAPK活性化タンパク質キナーゼ−2/3(MAPKAP−K2/3またはMK2/3)およびMAP−キナーゼ−相互作用キナーゼ1/2(MNK1/2)などの他のタンパク質キナーゼをリン酸化する。最近、MK2の活性化がLPS−誘導TNF−α発現に重要であることが示された [Kotlyarov et al., Nature Cell Biol., 1 : 94-97 (1999)]。MK2欠損マウスはTNF−αの産生を90%阻害し、LPS誘導ショックに抵抗性を示す。TNF−α量の減少はTNF−α mRNAの減少によるものでなく、TNF−αタンパク質の産生の減少によるものであり、このことはMK2が転写後段階でTNF−αの生合成を制御していることを示唆している。
【0007】
p38経路がIL−1およびTNF−αによって伝達される炎症プロセスにおける重要な役目を果たしていることを示す十分な証拠がある。
【0008】
p38の小分子阻害剤はTNF−αおよびIL−1のタンパク質阻害剤にいくつかの利点を有することが期待されている。p38阻害剤はTNF−αおよびIL−1の産生を妨害するたげでなく、それらの二次的な生物学的作用の多くに直接干渉する。さらに、小分子阻害剤は患者に免疫反応を誘導しないようであり、経口投与後に活性になると考えられている。
【0009】
本発明はp38αおよびβの強力かつ選択的阻害剤である新規化合物を提供するものであり、このものはまたヒト細胞におけるTNF−α発現の強力な阻害剤である。本発明の化合物はp38−およびTNF−α発現−伝達性炎症および、これらに限定されるものではないが、骨再吸収、移植片に対する宿主の反応、アテローム性動脈硬化、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節炎、通風、乾癬、局所性炎症疾患症、成人呼吸困難症、喘息、慢性肺炎症性疾患、心臓再潅流障害、腎臓再潅流障害、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および悪液質を含む他の疾患の治療に有効である。
【0010】
本発明の化合物は不適当なp38活性、特に、イソ型のαおよびβ、また、サイトカイン産生の、特に細胞性TNF−アルファ(TNF−α)発現の阻害剤として有効である。従って、本発明の化合物は、例えば、特に、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全などのこの活性に関連する種々の病状の阻害、予防および抑制に有効である。
【0011】
1つの具体例において、本発明の本質は式I:
【化31】
(式中、
Vは、−CHR5−、−NR5−、−O−および−S−から選ばれ;
W、XおよびYは、独立して、−CH=および−N=から選ばれ;
Zは、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−SR3、−0−R3および−N(R1)(R2)から選ばれ;
−N(R1)(R2)は一緒になって、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環または置換されたヘテロ環を形成しているか、または
R1は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ;および
R2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ;
R3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ;
R5は、水素およびアルキルから選ばれ;
【0012】
R6は、
【化32】
であり;
R7は、水素,−N(R31)(R32)、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれ;
R8は、水素およびハロゲンから選ばれ;
R9は、ニトロ、カルボキシ,−C(O)N(R31)(R32)、−SO2N(R31)(R32)、−N(R33)SO2R34、−C(О)N(R33)N(R31)(R32)、−N(R33)C(O)R34、−CH2N(R33)C(O)R34、−N(R31)(R32)、−CH2OC(O)R34、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよびC(O)R10から選ばれ;
R10は、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキル、置換されたアルキルおよびN(R31)(R32)から選ばれ;、
または
R8およびR9は一緒になって−C(O)N(R33)CH2−または−C(O)N(R33)C(O)−を形成していてもよく;
R31およびR33は、独立して、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ;
R32は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、アリールオキシ、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ;
R34は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ;
Vが−NR5のとき、−N(R5)(R6)はヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよく;
R11は、ハロゲン、О−R13およびN(R12)(R13)から選ばれ;
R12は、水素、アルキルおよび置換されたアルキルから選ばれ;
R13は、−(CH2)mR14であり;
mは、0、1、2または3であり;
【0013】
R14は、水素、アルキル、置換されたアルキル、−C(O)N(R31)(R32)、−N(R33)C(O)R34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールおよび
【化33】
から選ばれ;
R15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、−C(O)−アルキル、−C(O)−置換されたアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−置換されたアリール、−C(O)−アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれ;
【0014】
R16は、水素、アルキル、置換されたアルキルおよび
【化34】
から選ばれ;
R17は、水素、アルキル、置換されたアルキル,−C(O)−アルキル、−C(О)−置換されたアルキル、−C(O)−アリールおよびC(O)−置換されたアリールから選ばれ;、または
−N(R12)(R13)は一緒になってヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールを形成していてもよい)
で示される化合物またはその塩を提供する。
【0015】
本発明の本質は、また哺乳動物におけるTNF−αの発現を阻害する方法であって、哺乳動物に式Iで示される化合物またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この明細書において、TNF−α発現の阻害とは、これらに限定されるものではないが、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む不適当なTNF−α発現に関連する症状の阻害、抑制および予防を含むことを意味する。
【0016】
本発明の本質はさらに、p38キナーゼおよびTNF−α伝達障害を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に式Iで示される化合物またはそのプロドラッグまたは塩の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この明細書において、p38キナーゼ伝達障害とは、不適当なp38キナーゼ活性に関連する障害を意味する;TNF−α伝達障害とは、不適当なTNF−α発現に関連する障害を意味する。このような障害は、これらに限定されるものではないが、炎症、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、骨粗鬆症、自己免疫疾患、アルツハイマー病およびうっ血性心不全を含む。
【0017】
従って、本発明の化合物およびプロドラッグおよびその塩は哺乳動物における疾患症状の予防および治療のための医薬組成物または医薬の製造に用いることができる。本発明の化合物は単独療法または、例えば、ステロイドまたはNSAID(非−ステロイド性抗炎症薬)などの他の抗炎症剤およびまたは自己免疫抑制剤と組合せて医薬組成物として投与することができる。この併用療法は、単一剤形態または同時または順次に投与される多剤形態として種々の医薬の投与を含む。
【0018】
本発明の化合物の有効量を患者に投与するのにいずれの適当な投与経路も採用できる。投与の適当な経路には、例えば、経口、直腸、経鼻、口腔錠、非経口(例えば、静脈内、くも膜下腔内。皮下、筋肉内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、関節内、経皮(例えば、パッチ))などを挙げることができる。投与を簡単にするために、経口投与形態、例えば、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、軟ゼラチンカプセルなどが好ましい。投与はまた、放出を制御または遅延方式および送達手段によって制御することができる。これらの投与形態の製造方法は当分野で公知である。
【0019】
本発明の化合物が処方される医薬組成物は、さらに他の治療成分に加えて、添加剤、医薬的に許容され得る担体を含むことができる。澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、色素、着香剤、顆粒剤、崩壊剤などの添加剤は投与経路に従って適当に変えることができる。投与を簡便にするために、最も有利な経口投与単位形態は錠剤またはカプセルである。所望により、錠剤は一般的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
【0020】
本発明の化合物は、それらの無機または有機の塩基から誘導される医薬的に許容され得る塩および水和物の形態で用い得る。そのような塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【0021】
省略&定義
下記の用語および省略はこの明細書を通じて表示された意味を有する。
ATP=アデノシン三リン酸塩
cDNA=相補DNA
DCE=ジクロロエチレン
DCM=ジクロロメタン=メチレンクロリド=CH2Cl2
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチレンアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
EIA=酵素免疫法
ELISA=酵素−結合免疫測定法
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
GST=グルタチオンS−転移酵素
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LPS=リポポリサッカライド
MBP=ミエリン塩基タンパク質
MES=2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
mRNA=メッセンジャーRNA
PCR=ポリメラーゼ連鎖反応
Pr2NEt=ジプロピルエチルアミン
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
RPMI=ロズウエルパークメモリアル研究所
TBS=t−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
【0022】
"アルキル"とは、1〜20個の炭素の直鎖または分枝の炭化水素構造およびそれらの組合せを含むことを意味する。"低級アルキル"とは、1〜約10個、好ましくは1〜約8個であり、より好ましくは1〜約6個の炭素原子のアルキル基をいう。このような残基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【0023】
"アリール"とは、6〜約16個の炭素原子の芳香族、好ましくは6〜約12個の炭素原子、より好ましくは6〜約10 個の炭素原子の炭化水素残基をいう。アリール基の例は、フェニルであり、好ましくは1−ナフチルおよび2-ナフチルである。
【0024】
"シクロアルキル"とは、3〜12個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環をいう。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどである。"低級シクロアルキル"とは、3〜6個の炭素のシクロアルキルをいう。
【0025】
"ヘテロ環"とは、飽和または部分的に飽和された、1またはそれ以上の炭素原子および0、NおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む、3〜8個の原子、好ましくは5または6個の原子の単環構造および9または10個の原子の二環の構造をいう。"ヘテロアリール"とは、1またはそれ以上の炭素原子および0、NおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む、5または6個の原子の不飽和構造および9または10個の原子の二環の不飽和構造をいう。ヘテロ環またはヘテロアリール構造の結合点として、炭素または窒素原子を用いることができる。例として: イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリンジニル、1,3−ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,5−トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルなどが含まれる。
【0026】
"アルコキシ"とは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、より好ましくは1〜約4個の炭素原子および結合点の酸素原子を含む、直鎖、分枝または環式炭化水素の立体配置およびそれらの組合せをいう。適当なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。"低級アルコキシ"とは、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。同様に、"アルキルチオ"とは、結合点に硫黄原子を有する基をいう。
【0027】
"アルケニル"とは、少なくとも1個の二重結合を含有する不飽和非環式炭化水素残基をいう。"低級アルケニル"とは、約2〜約10個の炭素原子、好ましくは約2〜約8個の炭素原子およびより好ましくは2〜約6個の炭素原子を含有するような残基をいう。適当なアルケニル残基の例には、プロペニル、ブテン−1−イル、イソブテニル、ペンテン−1−イル、2-メチルブテン−1−イル、3-メチルブテン−1−イル、ヘキセン−1−イル、ヘプテン−1−イルおよびオクテン−1−イルなどを含む。
【0028】
"アルキニル"とは、少なくとも1個の三重結合を含有する不飽和非環式炭化水素残基をいう。例には、エチニル、プロピニルなどを含む。
【0029】
"置換されたアルキル"とは、脂肪族炭素に結合する1またはそれ以上の水素、好ましくは1、2または3個の水素が、−N(R31)(R32)、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−SO2−アルキル、−CO2−アルキル、−C(O)−アルキル、ニトロ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、−C(O)−N(R31)(R32)またはNH−C(O)−アルキルなどの置換基で置換されているアルキルをいう。そのような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルナフチル、塩素、フッ素などが含まれる。
【0030】
"置換されたシクロアルキル"とは、環式炭素に結合する1またはそれ以上の水素、好ましくは1、2または3個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−N(R31)(R32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−SO2−アルキル、−CO2−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−N(R31)(R32)またはNH−C(O)−アルキルなどの置換基で置換されているシクロアルキルをいう。そのような基の例としては、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などが含まれる。またこの定義には、縮合したアリール、好ましくはフェニルまたはシクロアルキルを有するシクロアルキル、例えば、
【化35】
などが含まれる。
【0031】
"置換されたアリール"とは、芳香族炭素に結合する1またはそれ以上の水素、好ましくは1、2または3個の水素が、アルキル、置換されたアルキル、−N(R31)(R32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−SO2−アルキル、−CO2−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−N(R31)(R32)またはNH−C(O)−アルキルなどの置換基で置換されているアリールをいう。そのような基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素、CO2CH3、−C(O)NH2などが含まれる。
【0032】
"置換されたヘテロアリール"または"置換されたヘテロ環"とは、1またはそれ以上の利用可能な炭素または窒素原子において、好ましくは1または2個の炭素および/または窒素原子において、アルキル、置換されたアルキル、−N(R31)(R32)、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、置換されたアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、−SO2−アルキル、−CO2−アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−N(R31)(R32)またはNH−C(O)−アルキルなどの置換基で置換されているヘテロアリールまたはヘテロ環をいう。そのような基の例には、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、塩素、フッ素などが含まれる。
【0033】
"ハロゲン"とは、例えば、F、Cl、BrおよびIを含有することをいう。
【0034】
用語"プロドラッグ"とは、インビボの代謝経路で活性試剤に変換される化学化合物をいう[例えば、 N.BoderおよびJ.J.Kaminski, Ann.Rep.Med.Chem.22 : 303 (1987)およびH.Bundgarrd, Adv.Drug Delivery Rev., 3 : 39 (1989)参照]。本発明に関して、式Iの化合物のプロドラッグはインビボの代謝経路によって式Iの化合物に変換される化合物を意味することを意図する。この明細書に記載された方法において、式Iの化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内にあると解釈されそのように意図される。
【0035】
用語"保護された"、"保護"および/または"脱保護"基に関する用語がこの明細書に用いられている。このような用語は当業者によって十分理解されており、一連の試薬による連続的な処理が関与する方法が関連する場合に用いられる。これに関連して、保護基とは、反応が有害であって、もしそうでなければ反応する処理工程中官能性を遮蔽するために用いられる基をいう。保護基はその工程で反応を妨害するが、その後もとの官能性を示すために除去することができる。除去すなわち"脱保護"は、その官能基が遮蔽されている反応または複数の反応の終了後に起こる。すなわち、一連の試薬が特定されると、本発明の方法内にあれば、当業者は関連する官能基のための"保護基"として適当な保護基を容易に想像し得る。
【0036】
本発明の場合、保護されるべき典型的な官能基はアミンである。その目的のための適当な基は、T.W.グリーンによる「有機合成における保護基」[John Wiley & Sons, New York, 1991]などの化学分野の一般的な教科書で論じられており、それをここに引用してこの明細書の記載とする。具体的な記載は"アミノ基の保護"と題する章(309−405頁)にある。好ましい保護基にはBOCおよびFmocが含まれる。これらの基の保護および脱保護の方法の例は、318頁および327頁のグリーンおよびウッツに見られる。
【0037】
この明細書に記載の合成が行われる材料は、固体の支持体、ビーズおよび樹脂をいう。これらの用語は下記のものを含む:(a)ビーズ、ペレット、繊維、ジェルまたはセルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、所望によりジビニルベンゼンで架橋されるかまたは所望によりポリエチレングリコールと結合されたポリスチレンビーズ、ポリ−アクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、所望によりN,N−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで架橋されたジメチルアクリルアミドビーズなどの粒子、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス粒子など、すなわち、剛体または半剛体の表面を有する材料;および(b)ポリエチレングリコールまたは低分子量の非架橋ポリスチレンなどの可溶性支持体。固体の支持体は、通常そうであるが、アミノ、ヒドロキシまたはハロ基などの官能基を有する;その場合、アミノ基が最も普通である。
【0038】
テンタジェル(TentaGel(登録商標))NH2(Rapp Polymere, Tubingen,germany)は好ましいアミン反応性ポリエチレングリコール−結合ポリスチレン樹脂である。テンタジェル(TentaGel(登録商標))−S−PHB樹脂は、DCM中90%トリフルオロ酢酸の使用によって切断され得るパラ−ヒドロキシ−ベンジルリンカーを有する。固相表面の官能基化の技術は当分野で周知である。ビース上のアミノ基に対するリジンの結合(利用可能な部位数を増加させるため)および次のリンカー結合リンカーならびに典型的な組合せ合成におけるさらなる工程が、例えば、PCT出願WO95/30642に記載されており、その開示をここに引用して明細書の記載とする。WO95/30642に記載された合成においては、リンカーは光分解的に切断され得るリンカーであるが、リンカーの使用の一般的な原理は十分説明されている。
【0039】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体
この明細書に記載の化合物のいくつかは、1つまたはそれ以上の不斉中心を含んでおり、従って、エナンシオマー、ジアステレオマーおよび、(R)−および(S)−またはアミノ酸の(D)および(L)などの他の絶対立体異性体を生じ得る。本発明はすべての可能性のあるジアステレオマーおよびそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(R)−および(S)−または(D)および(L)異性体はキラルな合成素子またはキラルな試薬を用いて製造するかまたは通常の技術を用いて光学的に分割することができる。この明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、特に断らなければ、(E)−および(Z)−幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体も含まれると解釈される。
【0040】
キラルなジアミンが含まれる本発明の化合物は公知の技術によって対のエナンシオマーに分割され得る。出発原料の純粋なエナンシオマーが市販されていないときは、古典的な分割によって得ることができ、例えば、ジアステレオマーの塩の分別結晶を用いることができる。本発明の化合物は1つ以上のキラル中心を有することができ、例えば、単一のキラル中間体の還元的アミノ化によってジアステレオマーの混合物を生じる。ラセミ中間体および本発明の化合物はまたクロマトグラフィー分離によって分割することができ、例えば、単一のキラル支持体が充填されたカラムを用いるHPLCなどで、純粋な異性体化合物を得ることができる。
【0041】
この明細書に記載される炭素−炭素二重結合の立体配置は便宜的に選択されているだけであり、特定の立体は位置を指定しているわけではない;すなわち、この明細書でtransとして任意に記載された炭素−炭素二重結合はcis、transまたは任意の割合のそれら二つの混合物であってもよい。
【0042】
上記の定義において、この明細書で用いられる他の化学用語は当業者によって容易に理解され得る。用語は単独でまたはいずれかの組合せで用いることができる。残基の好ましいまたは最も好ましい鎖の長さはすべてのこれらの組合せに適用される。
【0043】
利用性
本発明の化合物は不適当なp38キナーゼ活性、具体的には異性体p38αおよびp38βの選択的阻害剤としての利用性を示す。本発明の化合物はそれ自体不適当なp38キナーゼ活性に関連する症状の処置に効果を有する。そのような症状には、サイトカイン濃度がp38を経る細胞間情報伝達の結果として調節される疾患、具体的には、Il−1、Il−4、IL−8および特に、TNF−αなどのサイトカインの過剰産生に関連する疾患が含まれる。
【0044】
p-38キナーゼ活性の阻害剤として、本発明の化合物は、以下に限定されるものではないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨疾患、増殖性疾患、血管形成疾患、感染性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、心筋虚血、脳卒中における再潅流/虚血、心臓発作、臓器低酸素症、血管肥厚、心肥大、トロンビン−誘導血小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジンターゼ−2に関連する症状を含む、p−38伝達の症状の治療および予防に有効である。
【0045】
治療または予防され得る炎症性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸困難症などが含まれる。
【0046】
治療または予防され得る自己免疫疾患には、下記に限定されるものではないが、糸球体腎炎、リュウマチ性関節炎、全身性エリテマトーゼス、強皮症状、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、感染性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患を含む。
【0047】
治療または予防され得る破壊性骨疾患には、下記に限定されるものではないが、骨粗鬆症、変形関節炎および多発性骨髄腫関連骨疾患が含まれる。
【0048】
治療または予防され得る増殖性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が含まれる。
【0049】
治療または予防され得る感染性疾患には、下記に限定されるものではないが、敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢が含まれる。
【0050】
治療または予防され得る神経変性疾患には、下記に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、外傷性損傷による神経変性疾患が含まれる。
【0051】
治療または予防され得る血管形成疾患には、下記に限定されるものではないが、固形腫瘍、 眼球新血管形成、小児性ヘマンジオマスが含まれる。
【0052】
治療または予防され得るウイルス性疾患には、下記に限定されるものではないが、急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎が含まれる。
【0053】
さらに、本発明のp38阻害剤はまた、シクロオキシゲナーゼ(COX−2)とも言われるプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼジンターゼ−2(PGHS−2)などの誘導性前−炎症タンパク質の発現阻害を示す。従って、さらにp38伝達症状には、浮腫、鎮痛、例えば、神経筋痛、頭痛、癌による痛み、歯痛および関節炎痛などの熱および痛みが含まれる。
【0054】
本発明の化合物は、そのp38の阻害活性の結果として、サイトカイン産生に関連する疾患の治療および予防に有用性を示す。例えば、本発明の化合物は下記の疾患の治療および予防に有効である:
【0055】
Il−1伝達性疾患、例えば、リュウマチ性関節炎、変形性関節炎、脳卒中、内毒血症および/または毒ショック症候群、内毒素による炎症反応、炎症性腸疾患、肺結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓B−細胞疾患およびアルツハイマー病;
【0056】
Il−8伝達性疾患または症状、例えば、広範囲の好中球浸潤を特徴とする疾患、例として、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流障害、成人呼吸困難症、血栓症および糸球体腎炎など;および
【0057】
TNF−伝達疾患または症状、例えば、リュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック症候群、成人呼吸困難症、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺ザルコイドーシス、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染症による熱および筋肉痛、感染後悪液質、AIDS、ARCまたは悪性メロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、HIV、CMV、インフルエンザおよびヘルペスなどのウイルス性感染症;および、これらに限定されるものではないが、ウマ感染症貧血などを含むレンチウイルス感染;またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス;などの動物ウイルス感染など。
【0058】
医薬的に許容され得るそれらの塩または水和物を含む本発明の化合物は、上記疾患および症状を処置するための既述の適当な経路によって投与することができる。投与方法は当然、処置され得る疾患の種類によって変化する。投与される活性成分の量もまた投与方法および処置される疾患によって変わる。有効量は約0.1〜約100mg/kg、好ましくは約0.2〜約50mg/kgの用量範囲内であり、単一または複数の投与で1日に適当な間隔で投与される。
【0059】
この発明の好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Iで示される化合物であり、式中:
W、XおよびYのうち2つまたはそれ以上が、=N−;
Vが、−CHR5−、−NR5−または−O−;
Zが、−N(R1)(R2)、S−アリールまたはS−置換されたアリール;
R1が、水素またはアルキル;
R2が、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリール;
R5が、水素;
【0060】
R7が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシまたはハロゲン; R8が、水素;
R9が、−C(O)NR10;
R10が、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールまたは−N(R31)(R32);
R31が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル;
R32が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール;
R11が、N(R12)(R13);
R12が、水素、アルキルおよび置換されたアルキル;
R13が、−(CH2)mR14;
mは、0、1、2または3;
【0061】
R14が、水素、アルキル、置換されたアルキル、−C(O)N(R31)(R32)、−N(R33)C(O)R34、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、または
【化36】
;
R15が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル;
【0062】
R16が、水素またはアルキル;または
−N(R12)(R13)が一緒になってヘテロ環または置換されたヘテロ環;
R33が、水素、アルキルまたは置換されたアルキル;および
R34が、アルキル、置換されたアルキルまたは置換されたアリール。
【0063】
本発明の最も好ましい化合物はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む式Iで示される化合物であり、式中:
W、XおよびYのうち2つまたはそれ以上が、=N−であり、特に、W、XおよびYがそれぞれ、=N−;
Vが、−NH−または−O−;
Zが、−N(R1)(R2)、S−アリールまたはS−置換されたアリール;
R1が、水素または炭素数1〜4のアルキルであり、特に、メチル;
R2が、炭素数1〜8のアルキルまたは置換されたアルキル、式中、上記アルキルは炭素数1〜8、特に、炭素数1〜4のアルキル;
【0064】
R7が、水素、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまたはハロゲン、特に、水素、メチル、メトキシ、Cl、BrまたはF;
R8が、水素;
R9が、−C(O)NR10;
R10が、−NH2−、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル、式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6であり、特に、メチルまたはメトキシ;
【0065】
R11が、N(R12)(R13)、式中、N(R12)(R13)は一緒になって、さらに1〜3の窒素原子を含む原子数5〜7の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環または式中、R12が、水素であり、R13が、炭素数1〜4のアルキルまたは、
【化37】
、特に、式中、R11が、
【化38】
、−NH−CH3、または
【化39】
【0066】
p38活性の阻害のための本発明の化合物のIC50値(特異的結合の50%阻害に必要な濃度)は、30μMより小である。好ましい化合物(Table1の化合物によって例示)ではIC50値1μMより小、より好ましい化合物ではIC50値300nMより小であり、最も好ましい化合物ではIC50値100nMより小である。
【0067】
Table1−4に示される化合物はこの明細書に記載の方法によって製造され、下記に記載のプロトコルによって試験された。これらの化合物は具体的説明のために記載され、発明を限定するためになされたものではない。
【0068】
生物学的検討
p38キナーゼの調製
ヒトp38α、βおよびγアイソザイムのcDNAをPCRによってクローニングした。これらのcDNAをpGEX発現ベクター(Pharmacia)中にサブクローニングした。GST−p38融合タンパク質をE.Coli中に発現させ、グルタチオンアガロースを用いてアフィニティクロマトグラフィーによって細菌ペレットから精製した。p38融合タンパク質は構造的に活性なMKK6とインキュベートすることによって活性化された。活性p38はアフィニティクロマトグラフィーによってMKK6と分離された。構造的活性MKK6はレイノーらの方法[Mol.Cell.Biol., 1247-1255 (1996)]によって調製した。
【0069】
LPS−刺激PBMCSによるTNF−αの製造
ヘパリン化ヒト全血を健康な志願者から採取した。末梢血単核細胞(PBMCs)をヒト全血からフィコル−ヘパック密度勾配沈澱法によって精製し、試験培地(10%ウシ胎仔血清含有RPMI培地)中濃度5×106/mlで再懸濁させた。細胞懸濁液50μlを、室温にて5分間96ウエル−組織培養プレート中被験化合物(0.2%DMSO含有試験培地中4×濃度)の50μlとインキュベートした。ついで、LPS(200ng/mlストック)100μlを細胞懸濁液に添加し、プレートを37℃にて6時間インキュベートした。インキュベート後、培養培地を集め、−20℃にて貯蔵した。培地中のTNFα濃度は標準ELISAキット(Pharmingen-San Diego, CA)を用いて定量した。被験化合物のTNFα濃度およびIC50値(LPS−刺激TNF−α産生を50%阻害した化合物の濃度)を直線回帰分析法によって計算した。
【0070】
THP−1細胞中のLPS−誘導TNF産生
ヒト単球THP−1細胞を10%ウシ胎仔血清で補足したRPMI1640培地に維持した。細胞(80μl中40,000細胞)を96−ウエル平底プレートのウエルに添加した。被験化合物(10μl)または溶媒(3%DMSO)をウエルに添加した。ついで、LPS(Sigma, #7261; 10μl/ウエル)を、1μg/mLの最終濃度で添加した。プレートを一夜37℃および5%CO2にてインキュベートした。上清液(50μl/ウエル)をELISA法にかけるため採取した。TNFは高結合EIA(Costar, #3590)中で予吸着させた抗−ヒトTNF抗体(R & D, #MAB610)で捕捉した。捕捉されたTNFはビオチン化抗ヒトTNF−ポリクローナル抗体(R & D, #BAF210)によって確認した。ペルオキシダーゼが結合したストレプトアビジンを各ウエルに添加し、ペルオキシダーゼ活性をペルオキシド基質キット(Pierce, #34062および#34006)で定量化した。
【0071】
p38試験
この試験はV底96−ウエルプレートで行った。最終試験容量は試験緩衝液(50 mM Tris pH 7.5, 10 mMmgCl2, 50 mM NaClおよび1 mM DTT)中、酵素、基質(MBPおよびATP)および被験化合物の各20μlから調製された60μlである。細菌で発現された活性p38を、基質との反応開始前10分間被験化合物とプレインキュベートした。反応物を25℃にて45分間インキュベートし、各試料に0.5MEDTA5μlを添加して終了させた。反応混合物を、Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.)を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、ついでPBSで洗滌した。このフィルターマットをついで1分間電子レンジで乾燥させ、MeltilLex A シンチレーションワックス(Wallac)で処理し、Microbeta シンチレーション計数器Model 1450 (Wallac)で計数した。阻害データは非線形最小二乗回帰によって、Prizm (GraphPad Software)を用いて分析した。試験での試薬の最終濃度はATP, 1μM; [γ−33P]ATP, 3nM; MBP (Sigma, #M1891), 2μg/ウエル; p38, 10nM;およびDMSO, 0.3%である。
【0072】
合成方法
本発明の一般的な合成方法は下記の実施例に記載されている。本発明の化合物は当分野で公知の液相および固相化学の両方の一般的な技術によって製造できる。出発原料は市販されているかまたは公知の方法を用いてまたはこの明細書に記載の方法によって当業者によって容易に製造することができる。記載されている具体例は説明のためにのみ提示されており、発明を限定するものではない。所与の材料および方法における修正および変更は当業者にとって自明であり、すべてこの発明の範囲内に含まれる。
【0073】
反応式1に示すように、式I(式中、Vは、−NR5−であり、W、XおよびYのそれぞれは、Nであり;ZおよびR11のそれぞれは、−N−によって、トリアジン核に結合している)の化合物は3つの異なるアミン(1、2、3;4は、アミンのN−置換基を示す)と連続反応によってトリクロロトリアジンから製造される。好ましくは、アミンのうちの1つはアニリンであり、もう1つのアミンはその末端のNが適当に保護されているジアミンである。アミン自体および一連の3つの置換基は変えることができ、反応式1に記載の特定の例に限定されないことは当業者に自明である。
【0074】
反応式1
【化40】
【0075】
本発明の式Iに関して、アミン1は−N(R5)(R6)に対応し;アミン2は−Zに対応し;アミン3は−R11に対応し、この定義は下記の記載において相互に交換して用いられる。
【0076】
アミン1 [ −N ( R 5 )( R 6 )] の製造
N , N−ジメチル ( 3−アミノ−4−メチル ) ベンズアミド
【化41】
3−アミノ−4−メチル安息香酸(9.06g, 60mmol)およびNaOH(4.8g, 120mmol)を50%アセトン/水100mLに0℃にて溶解させた。 この溶液にアセトン中BOC2O13.2g(60mmol)を滴下しながら添加した。反応を0℃にて30min、ついで室温にて3−4h行った。溶液を真空下蒸発させ、得られた水溶液を2N HClにてpH2に酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、1N HCl溶液、飽和NaClで洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、真空下蒸発させて所望の中間体を得た(11.6g, 77%)。
【0077】
【化42】
得られた中間体(5g, 20mmol)をTHF40mLに溶解させた。この溶液にTHF(10mL)中2Nジメチルアミン、DIC(3.13mL, 20mmol)およびHOBt(2.7g, 20mmol)を添加した。溶液を室温にて16h攪拌し、ついでろ過した。ロ液を真空下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムによって精製し、生成物4.5gを得た(81%)。この生成物をさらに室温にて50%TFA/DCM20mLで処理し、所望の最終生成物を得た。
【0078】
N−メチル ( 3−アミノ−4−メチル ) ベンズアミド
【化43】
上記と同じプロトコルで製造された。
【0079】
3−アミノ−2−メチルベンズアミド
この製造は下記に記載の液相および固相化学の組合せによって行われた。
【化44】
N−Boc保護(2.03g, 81%)は上記と同じプロトコルに従って行った。
【0080】
【化45】
反応容器中のリンクアミド樹脂(2g, 0.4mmol/g)を室温にて20%ピペリジン/DMF20mLで20min処理した。樹脂をDMFで洗滌した(4x).この樹脂/DMF(5mL)スラリーにBoc−3−アミノ−2−メチル安息香酸(0.6g, 2.4mmol)、HBTU(0.91g, 2.4mmol)、HOBt(32g, 2.4mmol)およびDIEA(0.43mL, 2.4mmol)を添加した。容器を室温にて2h振盪した。樹脂をDMF、CH3ОHおよびCH2C12で連続して洗滌した。ついで50%TFA/DCM20mLにて樹脂を処理し、所望の生成物(66mg, 55%)を得た。
【0081】
3−アミノ−4 , 5−ジメチル安息香酸および2−アミノ−3 , 4−ジメチル
安息香酸
【化46】
濃硫酸(20mL)に硝酸1.7mLを滴下しながら添加した。得られた溶液を0℃にて5分間攪拌し、3,4−ジメチル安息香酸(6mg, 40mmol)を少しずつ添加した。反応を0℃にて20min、ついで室温にて60min行った。反応混合物に冷水を添加した。得られた沈澱物をろ過して集め、フラッシュカラムで精製した。
【0082】
生成物をCH3OH25mLに溶解させ、3−4h、室温にて還元した(10% Pd/C, H2, 50psi)。ろ過し蒸発させて所望の生成物を、レジオ異性体の1:1混合物として得た(4g, 61%)。
【0083】
アミン2 [ −Z ] の製造
3−メチル−3− n −プロピルピロリジン
【化47】
α−メチル−α−プロピル−スクシンイミド(310mg, 2mmol)をTHFに溶解させ、この溶液にLiAlH4 84mg(2.2mmol)を3回にわけて少しずつ添加した。反応を0℃にて5min、室温にて2h行った。冷水を反応を終了させるために添加した。溶液をセライトでろ過した。濾液をあつめ、真空下で蒸発させた。生成物はそのまま使用した(160mg, 収率 63%)。
【0084】
4 , 4−ジメチルピペリジン
【化48】
上記と同じプロトコルで製造した。
【0085】
アミン3 [ −R 11 ] の製造
【化49】
500mLフラスコ中、(3R)−(+)−3−アミノピロリジン(10.0g, 116mmol)をDCM(160mL)に溶解させた。溶液にベンゾフェノンイミン(1.0当量)を添加し、室温にて16h攪拌した。溶媒を真空下除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望のイミンを得た(24.3g)。
【0086】
上記で得たイミン2.4gをDCM(30mL)に溶解させた。溶液に2,6−ルチジン(2.5当量)およびアリルクロロホーメート(1.2当量)を添加し、ついで氷で冷却した。反応物を室温にて3h攪拌し、真空下濃縮した。得られた反応混合物に酢酸エチル(100mL)および塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で2回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮した。
【0087】
上記の生成物をメタノール(30mL)に溶解させた。氷冷後、溶液に0.4N HCl(30mL)を添加した。室温にて、2h攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、DCM(2x30mL)で洗滌した。炭酸ナトリウム溶液を添加し、水層をpH10に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3x30mL)。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で2回洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮し、所望の生成物を得た(1.02g, 収率 63%)。
C8Hl4N2О2(MH+)につき、MS(m/z), 計算値 171: 測定値 171。
【0088】
1− ( 2−ピリジルメチル ) −3−アミノピロリジン
【化50】
ジクロロエタン中3−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ体 745mg, 4mmol)の溶液に、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.38mL, 4.0mmol)およびトリアセトキシボロヒドリド(848mg, 4mmol)を添加した。溶液を室温にて2h攪拌した。溶液を真空下蒸発させた。油状の残渣をフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物790mgを得た(71%)。さらに、生成物を4N HCl/ジオキサンで処理し、最終生成物を塩酸塩として得た。
【0089】
1− ( 3−メトキシエチル ) −3−アミノピロリジン
【化51】
3−(t−ブトキシカルホボニルアミノ)−ピロリジン(ラセミ体 932mg, 5mmol)および2−メトキシ酢酸(0.39mL, 5mL.)の溶液をDCMに溶解させた。この溶液に、DIC0.78mL(5mmol)およびHOBt675mg(5mmol)を添加した。反応を室温にて16h行った。溶液をろ過した。濾液を一緒にし、真空下蒸発させた。油状残渣をフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物843mgを得た(65%)。
【0090】
THF中上記中間体(258mg, 1mmol)の溶液を、THF中 1.0M BH3を滴下しながら添加した。溶液を60℃にて3h攪拌し、ついで冷却した。メタノールを添加した。溶液を真空下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で飽和させた。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および蒸発によって油状の残渣を得、さらに、50%TFA/DCMにて室温にて30min処理し、最終生成物50mgをTFA塩として得た(35%)。
【0091】
1− ( 3−メトキシエチル ) −3−アミノピロリジン
【化52】
上記と同じプロトコルにて製造した。
【0092】
N− t −ブチルピロリジン
【化53】
N−カルボニルベンジルオキシ−1−アスパラギン酸無水物(2.49g 10mmol)およびt-ブチルアミン(0.80g, 10.9mmol)をDMF5mL中で混合した。混合物を室温にて一夜攪拌し、 ついで、 120℃にて24h油浴にて加熱した。反応混合物水と酢酸エチルに分配した。 有機層を一回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(溶媒 6:4 ヘキサン: 酢酸エチル)によって精製し、生成物0.84gを得た(収率 28%)。
【0093】
【化54】
上記工程の生成物(0.54g, 1.78mmol)を無水THF5mLに溶解させ、氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム(1.0 M THF4.5mL中)をゆっくりと添加した。混合物を0℃にて3.5h攪拌し、ついで、水素の噴出が止まると水で反応を終了させた。無機物の残渣を濾過し、酢酸エチルで洗滌した。一緒にした濾液を乾燥させ、蒸発させて、生成物0.44gを得た(89%)。
【0094】
【化55】
前記工程の生成物(180mg, 1.27 mol)を酢酸2mLに溶解させ、10%Pd/Cl(18mg)と水素圧60psi下2h振盪した。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、t−ブチル−3−アミノピロリジン酢酸塩120mgを得た(91%)。
【0095】
1−フェニル−3−アミノピロリジン
【化56】
DMSO5mL中(3S)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(3mmol)559mgの溶液に、2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3mmol)0.32mLおよびDIEA0.52mL(3mmol)を添加した。溶液を100℃にて16h攪拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1N HCl、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物660mgを得た(72%)。
【0096】
【化57】
上記の生成物(600mg, 2mmol)を50%TFA/DCM10mLで室温にて30min処理した。溶液を真空下蒸発させた。油状残渣を0℃にてアセトンに溶解させた。溶液にFmocCl 777mg(3mmol)および炭酸カリウム828mg(6mmol)を添加した。反応を0℃にて30min、ついで室温にて16h行った。溶液を真空下蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をフラッシュカラムで精製した(680mg, 79%)。
【0097】
【化58】
得られた生成物(600mg, 1.4mmol)を、50mLRBフラスコ中スズ249mg(2.1mmol)と混合した。混合物に濃塩酸10mLを添加した(反応が激しすぎるときは氷水浴が必要)。反応を室温にて2h行った。ついで、反応混合物に2N NaОH水溶液を溶液が塩基性になるまで添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、回収された出発原料400mgとともに所望の生成物130mgを得た。
【0098】
【化59】
得られた生成物(54mg, 0.14mmol)を無水エタノール3mLに0℃に溶解させた。溶液に濃硫酸0.22mL、ついで、水1mL中亜硝酸ナトリウム37mgを添加した。溶液を0℃にて5min、ついで、室温にて60min攪拌した。ついで、銅粉(87mg, エーテルで予洗)を反応溶液に添加した。溶液60℃にて2−3h攪拌した。冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および真空下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、生成物32mgを得た。
【0099】
さらに、生成物を20%ピペリジン/DMF1mLで室温にて1h処理した。最終生成物をフラッシュカラムにて精製した(9mg, 40%)。
【0100】
N−置換ピロリジンの一般的製造方法
アミン3のNH基の還元的アミノ化はアルデヒドまたはケトン2−10当量およびトリアセトキシホウ素化ナトリウム、NaHB(OAc)3を用いて室温にてジクロロエタン中で行った。クロマトグラフィーによる処理後の分離が最終精製セ物のために必要であった。エポキシド開裂を経るN−アシル化およびN−アルキル化は文献記載の通常の方法で行った。
【0101】
化合物(式中、Vが−CHR5−)は、下記の例によって製造することができる。
【0102】
3− { 4− ( 5−シアノ−2−メチル−ベンジル ) −6− [( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −メチル−アミノ ] − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ } −ピロリジン− 1 −カルボン酸− tert −ブチルエステル
【化60】
A(0.036g, 0.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g, 0.02mmol)および3−シアノベンジル亜鉛ブロミド(THF2mL中0.5M、1mmol)の懸濁液を密閉管中で80℃にて16h攪拌した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−HPLCにて精製した(36mg, 81%)
C27H39N7O2, MS m/z 494(M+H)+
【0103】
3− [ 4− [( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −メチル−アミノ ] −6− ( ピロリジン −3−イルアミノ ) − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルメチル ] −4−メチル−ベンズアミド
【化61】
濃硫酸(4mL)中B(0.03g, 0.06mmol)の懸濁液を60℃にて90min攪拌した。室温に冷却後、反応溶液水(20mL)で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ついで、生成物を酢酸エチルで抽出した(2 x 20mL)。一緒にした有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。ついで、生成物を分取−HPLCで精製した(5.2mg, 21%)
C22H33N7О, MS m/z 412(M+H)+
【0104】
化合物(式中、Vが−S−)は下記の例によって製造できる。
チオフェノールの製造
工程1 : 化合物A
【化62】
無水メタノール(20mL)中3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)を0℃にてアルゴン気流下で塩化チオニル(1.4mL, 20mmol)を滴下しながら10minかけて添加した。混合物を0℃にて1h、ついで、室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物(2.0g, 91% 収率)をさらに精製することなく、直接つぎの反応に用いた。
HPLC保持時間: 2.56min.
1HnMR(400 MHz, CDC13): δ 2.30(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.26(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.52(d, 1H).
【0105】
工程2 : 化合物B
【化63】
DMF(60mL)中化合物A(2.0g, 12mmol)に、水素化ナトリウム(0.67g, 17mmol)を室温にてアルゴン気流下少しずつ添加した。反応物を室温にて0.5h攪拌し、ついで、塩化ジメチルチオカルボニル(2.1g, 17mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温にて一夜攪拌した。水で反応を終了させた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL x 4)。有機層を水(40mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ほぼ白色の固体2.8gを得た(92%)。
HPLC保持時間: 2.90min.
LCMS MH+(m/z)253.
1HnMR(400 MHz, CDC13):δ 2.26(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.30(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.90(d, 1H).
【0106】
工程3 : 化合物C
【化64】
化合物B(4.3g, 17mmol)をアルゴン気流下240℃にて4h加熱した。室温に冷却後、茶色の粘稠な油状物質4.1gを所望の生成物として得た(94%)。
HPLC保持時間: 3.11min.
lHnMR(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.37(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.15(d, 1H).
【0107】
工程4 : 化合物D
【化65】
3:1メタノール/水(60mL)中化合物C(4.1g, 16mmol)に、水酸化リチウム一水和物(0.68g, 17mmol)を0℃にて少しずつ添加した。室温に暖めた後、混合物を一夜攪拌した。溶媒を真空下除去した後、混合物を水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mL x 2)。
【0108】
水層をHCl水溶液でpH1にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体3.2gを得た(83%)。
HPLC保持時間: 2.79min.
LCMS MH+(m/z)240.
1HnMR(500 MHz, CDC13):δ 2.48(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.15(br.s, 3H), 7.40(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.20(s, 1H).
【0109】
工程5 : 化合物E
【化66】
−20℃に冷却したCH2C12(20mL)中化合物D(1.3g, 5.7mmol)に、N−メチル モルホリン(0.63mL, 5.7mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.74mL, 5.7mmol)を続けて添加した。得られた反応混合物を−20℃にて0.5h攪拌した。今回は、メタノール中2Mアンモニア水溶液(4.3mL, 8.6mmol)を滴下しながら添加し、ついで−20℃にて1h、室温にて2h攪拌した。酢酸エチル(300mL)を添加し、有機層を水(50mL x 2)、10%炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および食塩水(50mL)を洗滌し、ついで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、真空下濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびエーテル中20%酢酸エチルで粉末化し、ほぼ白色固体0.77gを純粋な生成物として得た(56%)。
HPLC保持時間: 2.20min.
LCMS MH+(m/z)239.
1HnMR(400 MHz, CDC13):δ2.46(s, 3H), 3.03(br.s, 3H), 3.14(br.s, 3H), 5.5(br.s, 1H), 6.1(br.s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.89(d, 1H).
【0110】
工程6 : 化合物F
【化67】
メタノール(10mL)中化合物E(0.77g, 3.2mmol)に、室温にて5N水酸化ナトリウム水溶液(3.2mL, 16mmol)を添加後、1h還流させた。溶媒を真空下除去後、混合物を水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(50mL x 2)。水層をHCl水溶液でpH1にし、得られた個体を濾過して集め、薄黄色固体0.40gを得た(74%)。
HPLC保持時間: 2.09min.
LCMS MH+(m/z)167.
1HnMR(400 MHz, CDC13):δ 2.38(s, 3H), 3.42(s, 1H), 5.70(br.s, 1H); 6.00(br.s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.77(d, lH).
【0111】
工程7 : 化合物G
【化68】
DMF(15mL)中化合物D(1.0g, 4.2mmol)に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.67g, 5.0mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.96g, 5.0mmol)、i−Pr2NEt(2.2mL, 12mmol)およびメチルアミン塩酸塩(0.34g, 5.0mmol)を室温にて続けて添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。水を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、1N塩酸水溶液(50mL x 2)、水、飽和NaHCО3水溶液および食塩水で続けて洗浄し、ついで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下除去し、薄黄色固体0.89gを得た(84%)。
HPLC保持時間: 2.37min.
LCMS MH+(m/z)252.
1HnMR(400 MHz,CDC13):δ 2.44(s, 3H), 2.98(d, 3H), 3.02(br.s, 3H), 3.13(br.s, 3H), 6.12(br.s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.82(d, 1H).
【0112】
化合物H
【化69】
化合物Hは化合物DからメチルアミンHClのかわりにメトキシアミン塩酸塩を用いて、化合物Eの製造法と同じ方法で製造できる。
【0113】
化合物I
【化70】
化合物Iは化合物Gから化合物Fの製造法と同じ方法で製造できる。
【0114】
化合物J
【化71】
化合物Jは化合物Hから化合物Fの製造法と同じ方法で製造できる。
【0115】
化合物K
【化72】
氷浴中で冷却したDCM(2mL)中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)にN−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(0.15g, 1.1mmol)の溶液およびDCM1mL中DIEA(0.60mL, 3.5mmol)を滴下しながら添加した。得られた混合物を0℃にて15min、室温にて15min攪拌し、ついで、0℃に冷却した。ついでDCM(2mL)中化合物Iを滴下しながら添加後、0℃にて15min、室温にて2h攪拌した。得られた混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物として白色泡状物質0.36gを得た(86%)。
HPLC保持時間: 3.60min.
LCMS MH+(m/z)394.
【0116】
化合物L
【化73】
化合物Lは化合物Kから化合物Kの製造法と同じ方法で製造した。
【0117】
化合物M
【化74】
化合物Mは化合物Fから化合物Kの製造法と同じ方法で製造した。
【0118】
化合物N
【化75】
アセトニトリル(0.2mL)中化合物K(25mg, 0.07mmol)に1−メチルホモピペラジン(llmg, 0.1mmol)を添加し、得られた混合物を80℃にて2h加熱した。分取HPLC後、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。
HPLC保持時間: 3.01min.
LCMS MH+(m/z)458.
【0119】
化合物O〜S
化合物O〜Sは、出発原料として化合物L、化合物Mおよび2−(アミノメチル)ピリジンを適当に置換する以外は、化合物Nの製造法と同様の方法を用いて製造した。Table2参照。
【0120】
化合物T〜V
化合物T〜Vは出発原料として化合物L、化合物Mおよび3−(R)−N−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを適当に置換する以外は、化合物Nの製造法と同様の方法を用いて製造した。さらに、この方法から得られた中間体をついでジオキサン中4N HClで室温にて1h処理し、BOC保護基を切断後、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するHCl塩を得た。Table2参照。
【0121】
フルオロアニリンの製造
化合物W
【化76】
無水ジクロロメタン(200mL)中4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(5.0g, 27mmol)に、塩化オキザリル(12mL, 0.14 mol)を室温にてゆっくり添加後、DMF1滴を添加した。反応物を室温にて2h攪拌し、ついで、溶媒を真空下除去し、黄色固体として中間体の酸塩化物を得た。
【0122】
無水ジクロロメタン(35mL)中粗塩化物の一部(2.0g, 9.9mmol)にトリエチルアミン(4.lmL, 30mmol)、ついでメトキシルアミン塩酸塩(1.2g, 15mmol)を添加し、得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(50mL x 2)、飽和NaHCO3水溶液(50mL x 2)、食塩水(50mL)で洗滌し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過および真空下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、純粋な生成物として薄黄色固体1.3gを得た(60%)。
HPLC保持時間: 1.57min.
1HnMR(400MHz, CDC13):δ 3.86(s, 3H), 7.35(dd, 1H), 8.24(ddd, lH), 8.65(dd, 1H), 11.75(s, 1H).
【0123】
化合物X
【化77】
化合物Xは、出発物質としてメタノール溶液中アンモニアの代わりにメトキシルアミン塩酸塩を用いる以外は化合物Wの方法と同様の方法を用いて製造された。
【0124】
化合物Y
【化78】
無水アルコール(20mL)中化合物W(0.25g)に、パラジウム炭素(50mg, 10%wt)を添加し、水素下(30psi)3h水素添加した。溶液をセライト層で濾過し、溶媒を真空下除去し、生成物として薄茶色粘稠油状物質0.21gを得た。
HPLC保持時間: 0.67min.
1HnMR(400 MHz, CDC13):δ 3.86(br.s, 5H), 6.98(dd, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 8.63(s, 1H).
【0125】
化合物Z
【化79】
化合物Zは化合物Xから化合物Yの方法と同じ方法を用いて製造された。
【0126】
化合物A 1 およびB 1
【化80】
化合物A1およびB1は、化合物YおよびZから化合物Iを化合物YおよびZで置換して化合物Kの方法と同様の方法を用いて製造した。
【0127】
化合物C 1 およびD 1
化合物C1およびD1は、化合物A1およびB1から化合物Nに用いるのと同様の方法を用いて製造された。Table3参照。
【0128】
化合物E 1 およびF 1
化合物は、化合物A1およびB1から、3−(R)−アミノ−N−tert−ブトキシカルボニルピロリジンをN−メチルホモピペリジンの代わりに用いる以外は、化合物Nのための方法と同様の方法を用いて製造された。さらに、この方法から得られた中間体をついでジオキサン中4N HClで室温にて1h処理し、BOC保護基を切断後、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するHCl塩を得た。Table3参照。
【0129】
化合物(式中、Vが−О−)は下記の例によって製造できる。
【0130】
フェノールの製造
化合物G 1
【化81】
DCM65mL中3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.5g, 16mmol)の懸濁液に、塩化オキザリル5.7mLおよびDMF0.05mLを室温にて続けて添加し、得られた混合物を室温にて17h攪拌し、ついで、真空下濃縮し、粗酸塩化物中間体を粘稠黄色油状物質として得た(〜3g)。
【0131】
さらに、精製することなく、粗油状物質をTHF30mLに溶解させ、この溶液の半分(15mL)をゆっくりとメタノール中2Mアンモニア溶液16mLに0℃にて添加した。周囲温度に暖めた後、15h攪拌し、反応混合物を真空下濃縮し、得られた残渣を3N KOH水溶液(50mL)に溶解させ、DCMで洗滌した(2x75mL)。水層部分を注意深く6N HC1水溶液を用いてpH〜4の酸性にし、生成物をDCMで抽出した(3 x 50mL)。一緒にした有機層抽出物を食塩水で洗滌し(40mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、薄茶色の固体として純粋な生成物0.90gを得た(72%)。
1HnMR(400 MHz, d6−DMSO):δ 9.44(br s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.21(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13(br s, 1H), 7.09(d, J = 8.2Hz, 1H), 2.14(s, 3H).
【0132】
化合物H 1
【化82】
化合物H1は、メタノール中2Mアンモニア溶液16mLの代わりに、メタノール中8Mメチルアミン溶液4mLを用いる以外は、化合物G1のための方法と同じ方法を用い製造した。化合物H1を薄茶色の固体として分離した。
1HnMR(400 MHz, d6−DMSO):δ9.46(br s, 1H), 8.20(br s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.1Hz, 1H), 2.74(d, J = 4.6Hz, 3H), 2.14(s, 3H).
【0133】
化合物I 1
【化83】
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(2.0g, 13mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.3g, 17mmol)、HOBt(2.1g, 16mmol)、DIEA(7.2mL, 53mmol)およびDMF30mL中メトキシルアミン塩酸塩(1.3g, 16mmol)の混合物を室温にて3日攪拌した。得られた混合物を水350mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4 x 100mL)。一緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 x 75mL)、水(3 x 75mL)および 食塩水(2 x 100mL)で洗浄し、ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空下濃縮し、得られた黄色個体を1N水酸化ナトリウム水溶液〜30mLに溶解させ、DCMで洗滌した(2 x 20mL)。ついで、水層部を3N HC1を用いてpH〜4の酸性にし、水溶液を酢酸エチルで抽出した(3 x 30mL)。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、オフホワイトの固体として純粋な生成物0.47gを得た(20%)。
1HnMR(400 MHz, d6−DMSO):δ 11.54(s, 1H), 9.59(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14(s, 3H).
【0134】
化合物J 1
【化84】
DCM中塩化シアヌール(0.20g, 1.1mmol)の0℃溶液に、化合物A(0.17g, 1.1mmol)の溶液および DMF1mL中DIEA(0.23mL, 1.3mmol)をゆっくり滴下しながら添加した。0℃にて15min攪拌後、N−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(0.16g, 1.1mmol)およびDCM1mL中DIEA(0.62mL, 3.5mmol)を0℃にてゆっくり滴下しながら添加した。得られた混合物を0℃にて1h攪拌し、ついで、 1NHC1水溶液4mLをゆっくり添加した後、メチレンクロリド30mLで反応混合物を希釈した。層を分離し、さらに有機層を1N HC1水溶液(2 x 15mL)、水(15mL)および食塩水(15mL)で洗滌し、ついで、溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、粗のモノクロリド中間体として薄黄色油状物質0.4gを得た。
【0135】
粗の油状物質をDMF0.9mLに溶解させ、得られた溶液の3分の1(〜0.3mL)にN−メチルホモピペリジン(56mg, 0.50mmol)および DIEA(30μL, 1.7mmol)を添加した。混合物を85℃にて3h加熱し、その後室温に冷却した。反応混合物の分取HPLCにより純粋な化合物Dを得、純粋な生成物の対応するTFA塩として白色固体83mgを得た(92%)。
HPLC保持時間: 2.66min.
LCMS MH+(m/z)442.
【0136】
化合物K 1 〜О 1
化合物K1〜О1は、化合物H、化合物Iおよび2−(アミノメチル)ピリジンを適当に出発原料として用いる以外は、化合物J1のための方法と同じ方法を用いて製造した。純粋な最終化合物を反応混合物の分取HPLCによって得、純粋な生成物として、それらのフルオロ酢酸塩として得た。Table4参照。
【0137】
化合物P 1 〜R 1
化合物P〜Rは、化合物Hまたは化合物Iおよび3−(R)−アミノ−N−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジンを適当に出発原料として用いる以外は、化合物Jのための方法と同じ方法を用いて製造した。さらにこの方法から得られた中間体をついでジオキサン中4N HC1で室温にて1h処理し、BOC保護基を切断し、真空下濃縮し、純粋な生成物の対応するHCl塩を得た。Table4参照。
【0138】
HPLC保持時間は、総勾配溶出時間4minおよび流速4mL/minのYMC S5 ODS 4.6mm x 50mm、バリスティククロマトグラフィーカラムを用いて測定した。溶出勾配は溶媒A100%であり、溶出時間4minをかけて溶媒B100%に漸増(溶媒A=10%メタノール/90%水/0.2%リン酸および溶媒B=90%メタノール/10%水/0.2%リン酸)。溶出生成物は、波長220nmのUV検出器を用いて検出した。
【0139】
特別合成素子合成
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化85】
4−ベンジルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル(1.00g, 3.11mmol)をアルゴン気流中無水THF中に取り、0℃に冷却した。BH3THF(1.0 M, 6.22mmol, 6.22mL)を溶液に10minかけて滴下しながら添加した。ついで、反応混合物を0℃にて30min攪拌し、室温に暖め、さらに30min攪拌した。反応物をゆっくりと1N HC1溶液に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層水および食塩水で洗滌し、ついで、MgS04で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 814mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.48(s, 9H), 1.63−1.76(m, 1H), 2.10−2.26(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.50−3.60(m, 1H), 3.63−3.75(m, 2H), 4.05−4.19(m, 2H), 4.49(s, 2H), 7.23−7.39(m, 5H).
【0140】
4−ベンジルオキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化86】
アルコール(250mg, 0.81mmol)およびヨウ化メチル(344.91mg, 2.43mmol, 0.15mL)を無水THFにアルゴン気流下溶解させた。固体のNaH(29.28mg, 1.22mmol)を溶液にアルゴン気流下ゆっくり添加した。ついで、反応物を室温にて12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ついで、MgS04で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 217mg。
1HnMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.06−2.16(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.40−3.52(n, 3H), 4.09−4.21(m, 1H), 2.49(s, 2H), 7.23−7.36(m, 5H).
【0141】
4−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化87】
ベンジルオキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(217.00mg, 0.68mmol)を、パール容器中酢酸エチルに取った。溶液にアルゴンを通し、容器にPd/C(100mg)を添加した。アルゴンガスを50psi水素ガスに置換した。容器を12h振盪させた。水素ガスをアルゴンガスで置換し、溶液をセライトパッドで濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物はさらに精製することなく用いた。収量 148.35mg。
1HnMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.42(s, 9H), 1.80−2.10(m, 2H), 3.05(bs, 1H), 3.30(s, 3H), 3.34−3.50(m, 3H), 4.00(bs, 1H), 4.33−4.40(m, 1H).
【0142】
4−メタンスルホニルオキシ− 2 −メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化88】
4−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(148.35mg, 0.64mmol)を無水DCMに溶解させ、トリエチルアミン(194.28mg, 1.92mmol, 0.27mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(80.64mg, 0.70mmol, 0.06mL)をシリンジで添加した。反応物を0℃にて30min攪拌し、室温に暖め、12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を、水および食塩水で洗浄し、ついで、MgSО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 172.26mg。
lHnMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.49(s, 9H), 2.32(bs, 2H), 3.04(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3, 44(d, J = 6Hz, 1H), 3.49−3.88(m, 3H), 4.11(bs, 1H), 5.25(m, 1H).
【0143】
4−アジド−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化89】
4−メタンスルホニルオキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(172.26mg, 0.56mmol)をアルゴン気流下乾燥DMFに取り、アジ化ナトリウム(182.00mg, 2.80mmol)を添加した。ついで、反応物を60℃にて48h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCО3および食塩水で洗滌し、MgSО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 122.00mg。
C11H22N2О3 MS m/e = 257.3(M+H).
【0144】
4−アミノ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化90】
4−アジド−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(122.00mg, 0.48mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 99.76mg.
C11H22N2О3 MS me/230.2(M+).
【0145】
【化91】
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(250mg, 0.81mmol)をアルゴン気流下乾燥DMFにとり、イミダゾール(110.29mg, 1.62mmol)を添加した。T−ブチルジメチルシリルクロリド(134.29mg, 0.89mmol)を添加し、溶液を室温にて12h攪拌した。反応物をゆっくりと1N HC1溶液に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、ついで、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 267.49mg。
1HnMR(CDC13, 300 MHz):δ 0.02(m, 6 h), 0.83(s, 9H), 1.25(s, 9H), 1.98−2.13(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.36−3.70(m, 3H), 3.86−3.95(m, 1H), 4.00(bs, 1H), 4.15−4.28(m, 1H), 4.50(bs, 2H), 7.23−7.37(m, 5H).
【0146】
2− (t −ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル ) −4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化92】
4−ベンジルオキシ−2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(267.49mg, 0.63mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(100mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 192.15mg.
C16H33NО4Si MS m/e = 3.32.2(M+H).
【0147】
2− (t −ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル ) −4−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化93】
4−ヒドロキシ−2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(192.15mg, 0.58mmol)を無水DCM中に溶解させ、トリエチルアミン(176.07mg, 1.74mmol, 0.24mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(73.08mg, 0.64mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃にて30min攪拌し、放置して室温まで戻し、12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1溶液中に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン 酢酸エチル)で分離した。収量 220.94mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 0.05(m, 6H), 0.89(s, 9H), 1.46(s, 9H), 2.20−2.43(m, 2H), 3.04(s, 3H), 3.48−3.92(m, 4H), 3.93−4.10(m, 1H), 5.31(bs, 1H).
【0148】
4−アジド−2− (t −ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル ) −ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化94】
4−メタンスルホニルオキシ−2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−1− カルボン酸 t−ブチルエステル(220.94mg, 0.54mmol)をアルゴン気流下乾燥DMFに取り、アジ化ナトリウム(175.31mg, 2.70mmol)を添加した。ついで、反応物を60℃にて48h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCО3および食塩水で洗滌し、MgSО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 184.83mg。
C16H32N4О3Si MS m/e = 357.3(M+H).
【0149】
4−アミノ−2− (t −ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル ) −ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化95】
4−アジド−2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(184.83mg, 0.52mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(150mg)を添加した。アルゴンガスを50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素ガスをアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 154.69mg。
C16H34N2О3Si MS m/e = 331.2(M+H).
【0150】
4−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化96】
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(219.09mg, 0.71mmol)を無水DCM中に溶解させ、トリエチルアミン(215.53mg, 2.13mmol, 0.30mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(89.81mg, 0.78mmol, 0.06mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃にて30min攪拌し、放置して室温まで戻し、12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1溶液中に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 234.14mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.47(bs, 9H), 2.05−2.32(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.31−3.63(m, 2H), 4.04−4.78(m, 6H), 7.27−7.40(m, 5H).
【0151】
4−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化97】
4−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(234.14mg, 0.65mmol)をアルゴン気流下無水THF中に取り、0℃に冷却した。スーパー−ヒドリド(Super−Hydride)(1.OM, 0.98mmol, 0.98mL)をシリンジを用いて10minで添加した。溶液0℃にて1h攪拌すると、TLCが残存する出発原料を示さなくなった。反応混合物をゆっくり1N HC1溶液に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 168.57mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.22(d, J = 9.0Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.65−1.77(m, 1H), 2.13−2.24(m, 1H), 3.45(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.61(d, J = 7Hz, 1H), 3.94−4.04(m, 1H), 4.50(s, 2H), 7.27−7.39(m, 5H).
【0152】
4−ヒドロキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化98】
4−ベンジルオキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(168.57mg, 0.58mmol)をパール(Paar)容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 110.89mg.
C11H19NО3 MS m/e=202.1(M+H).
【0153】
4−メタンスルホニルオキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化99】
4−ヒドロキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(110.89mg, 0.55mmol)を無水DCM中に溶解させ、トリエチルアミン(166.96mg, 1.65mmol, 0.23mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(69.30mg, 0.61mmol, 0.05mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃にて30min攪拌し、放置して室温まで戻し、12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1溶液中に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 135.21mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz): 8 1.27(D, J=9Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.81−1.92(m, 1H), 2.43(bs, 1H), 3.04(s, 3H), 3.56(dd, J = 7.17Hz, 1H), 3.84(bs, 1H), 4.01(bs, 1H), 5.17(bs, 1H).
【0154】
4−アジド−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化100】
4−メタンスルホニルオキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(135.21mg, 0.48mmol)をアルゴン気流下乾燥DMFに取り、アジ化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反応物を60℃にて48h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCО3および食塩水で洗滌し、MgSО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 93.41mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.32(d, J = 9Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.72(dt, J = 2, 12Hz, 1H), 2.28−2.37(m, 1H), 3.34(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 3.63−3.72(m, 1H), 3.93(bs, 1H), 4.054.14(m, 1H).
【0155】
4−アミノ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化101】
4−アジド−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(93.41mg, 0.41mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(100.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 79.65mg。
C10H20N2О2 MS m/e = 200.2(M+).
【0156】
2−メチル−4− ( 4−ニトロ−ベンゾイルオキシ ) −ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化102】
4−ヒドロキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(300.00mg, 1.49mmol)およびトリフェニルホスフィン(512.54, 1.95mmol)を無水THFに溶解させ、無水THF中パラ−ニトロ安息香酸(249.00mg, 1.49mmol)および DEAD(268.00mg, 1.54mmol, 0.24mL)の混合物にアルゴン気流下添加した。混合物を0℃にて1h攪拌した。1h後、TLCは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を1N HC1溶液に溶解させ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 391.54mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.39(d, J = 9Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.99(d, J = 15Hz, 1H), 2.24−2.33(m, 1H), 3.62−3.71(m, 1H), 3.82(dd, J = 7, 12Hz, 1H), 4.13(bs, 1H), 5.52−5.56(m, 1H), 8.20−8.35(m, A2B2), 4H).
【0157】
4−ヒドロキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化103】
4−ヒドロキシ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(391.54mg, 1.12mmol)をTHF−水(4 : 1)の混合物に溶解させ、LiОH(5.59mmol)を添加した。混合物を室温にて12h攪拌した。反応混合物を1N HC1 溶液に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 220.90mg。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.35(d, J = 9Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.67(dt, J = 2, 15Hz, 1H), 3.38(bs, 1H), 3.60(dd, J = 7, 17Hz, 1H), 3.84−3.97(m, 1H), 4.34−4.42(m, 1H).
【0158】
4−アミノ−2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化104】
R−異性体は前記の実験方法で製造された。収量 163.99mg。
【0159】
4−ヒドロキシ−ピロリジン−1 , 2−ジカルボン酸 1− t −ブチルエステル 2−メチルエステル
【化105】
4−ベンジルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル 2−メチルエステル(500mg, 1.49mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(200mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 350.98mg。
C11H19NО5 MS m/e = 246.2(M+H).
【0160】
4−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1 , 2−ジカルボン酸 1− t −ブチルエステル 2−メチルエステル
【化106】
4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル 2−メチルエステル(350.98mg, 1.43mmol)を無水DCM中に溶解させ、トリエチルアミン(434.11mg, 4.29mmol, 0.6mL)をアルゴン気流下添加した。反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(180.19mg, 1.57mmol, 0.12mL)をシリンジを用いて添加した。反応物を0℃にて30min攪拌し、放置して室温まで戻し、12h攪拌した。反応物をゆっくり1N HC1溶液中に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水および食塩水で洗滌し、MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2 : 1 ヘキサン酢酸エチル)で分離した。収量 406.92mg。
C12H21NО7S MS m/e = 323.1(M+H).
【0161】
4−アジド−ピロリジン−1 , 2−ジカルボン酸 1− t −ブチルエステル 2−メチルエステル
【化107】
4−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−t−ブチルエステル 2−メチルエステル(409.50mg, 6.30mmol)をアルゴン気流下乾燥DMFに取り、アジ化ナトリウム(156.00mg, 2.40mmol)を添加した。ついで、反応物を60℃にて48h加熱した。反応物を水に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCО3および食塩水で洗滌し、MgSО4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン−酢酸エチル)で分離した。収量 303.10mg。
C11H18N4О4 MS m/e = 271.2(M+H).
【0162】
4−アミノ−ピロリジン−1 , 2−ジカルボン酸−1− t −ブチルエステル−2−メチルエステル
【化108】
4−アジド−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸−1−t−ブチルエステル−2−メチルエステル(303.10mg, 1.12mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加した。溶液にアルゴンを通気し、容器にPd/C(400.00mg)を添加した。アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、溶液をセライトパッドを用いて濾過した。パッドを2回酢酸エチルで洗滌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 262.66mg。
C11H20N2О4 MS m/e = 244.2(M+).
【0163】
( 3R ) −3−アミノピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステル
【化109】
DCM(100mL)中(3R)−(+)−3−アミノピロリジン(5.0g, 58.0mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(10.52g, 58.0mmol)を室温にて添加した。混合物を18h攪拌した。イミンは減圧下溶媒を除去して得た。
【0164】
DCM(120mL)および DIEA(20.0mL, 115.1mmol)をイミンに添加し、ついで、ジ−t−ブチル ジカーボネート(14.0g, 63.8mmol)を少しずつ溶液に添加した。反応物を室温にて4h攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、DCM(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SО4で乾燥させ、ついで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、最初10%酢酸エチル−ヘキサン、ついで、20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製した。Boc−アミンを白色固体として得た(12.89g, 63%)。
C22H26N2О2 MS(m/z) 理論値 (MH+), 351; 測定値, 351.
【0165】
Boc−アミンのメタノール溶液(100mL)に0℃にて0.4M HC1(110.0mL, 44.2mmol)を添加し、得られた溶液0℃にて2h攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで洗滌した(3x40mL)。6N NaOHを添加し、水層をpH10に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ついで濃縮し、生成物、(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを白色固体として得た(6.0g, 88%)。
C9H18N2О2 (MH+) MS(m/z) 理論値, 187; 測定値, 187.
【0166】
( 2 , 2−ジメチル−プロピル ) −エチル−アミン
【化110】
ネオペンチルアミン(2.0g, 23.0mmol)、塩化アセチル(1.96mL, 27.6mmol)、トリエチルアミン(3.84mL, 27.5mmol)およびDCM(100mL)の溶液を室温にて2h攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した(3x40mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、N−ネオペンチルアセトアミドを白色固体として得た(2.90g, 98%)。NMRでN−ネオペンチルアセトアミドの構造を確認した。
N−ネオペンチルアセトアミド(2.90g, 22.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF中1M LiAlH4(28mL, 28.0mmol)を室温にて滴下しながら添加し、反応物を70℃にて18h攪拌した。冷却後、1N NaOH(28.0mL)を滴下しながら溶液に添加した。混合物を15min攪拌し、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した。ジオキサン中1M HC1(10mL)を溶液に添加し、混合物を15min攪拌した。溶媒を除去し、(2,2−ジメチルプロピル)−エチル−アミンをHC1として得た(3.10g, 89%)。C7H17N(MH+) MS(m/z) 理論値, 116; 測定値, 231(二量体).
【0167】
メチル− (1 −メチル−シクロペンチルメチル ) −アミン
【化111】
シクロペンタカルボニトリル(4.39mL, 42.0mmol)のTHF溶液(5mL)に、THF中2M NaHMDS(25.0mL, 50.0mmol)を滴下しながらアルゴン気流下0℃にて添加した。反応物を15min攪拌し、ついで、よう化メチル(3.14mL, 50.4mmol)を滴下しながら溶液に0℃にて添加した。反応物を0℃にて2h攪拌し、THF中1M BH3(126mL, 126mmol)を混合物に室温にて添加した。混合物3h攪拌し、6N HC1を混合物に滴下しながら0℃にて、pHが2になるまで添加した。混合物を15min攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで洗滌した(3x40mL)。NaOHを水層に添加しpHを11に調節した。(1−メチル−ジシクロペンチルメチル)−アミンを酢酸エチルで抽出した(3x40mL)。有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミンを黄色油状物質として得た(2.0g, 44%)。
C7H15N(MH+) MS(m/z) 理論値, 114; 測定値, 227(二量体)、340(三量体).
【0168】
DCM(50mL)中(1−メチル−シクロペンチルメチル)アミン(1.5g, 13.3mmol)、エチルクロロホーメート(1.52mL, 16mmol)およびN,N−DIEA(2.79mL, 16.0mmol)の溶液を室温にて18h攪拌した。混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した(3x40mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、(l−メチル−シクロペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステルを透明の油状物質として得た(1.62g, 66%)。
C10H19NO2(MH+) MS(m/z) 理論値, 186; 測定値, 186.
【0169】
(l−メチル−シクロペンチルメチル)−カルバミン酸 エチルエステル(0.84g, 4.54mmol)のTHF(100mL)溶液に、THF中1M LiAlH4(5.45mL, 5.45mmol)を室温にて滴下しながら添加した。反応物を70℃にて18h攪拌した。冷却後、1N NaOH(5.45mL)を滴下しながら溶液に添加した。混合物を15min攪拌し、白色懸濁液をセライトを用いて濾過した。ジオキサン中1M HC1(3mL)を溶液に添加し、混合物を15min攪拌した。溶媒を除去し、メチル−(1−メチル−シクロペンチルメチル)−アミンをHCl塩として得た(380mg, 51%)。
C8H17N(MH+) MS(m/z) 理論値, 128; 測定値, 128, 255(二量体).
【0170】
3−アミノ−N−エチル−4−メチル−ベンズアミド
【化112】
4−メチル−3−ニトロ−ベンゾイルクロリド(1.0g, 5.0mmol)をDCMに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。エチルアミン(THF中2.0M, 5.0mL, 10mmol)を酸クロリドに滴下しながら添加し、反応物を0℃にて5min攪拌した。氷浴を除去し、反応を継続して3h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥し(Na2SO4)、真空下濃縮した。得られたアニリン(0.75g)をさらに精製することなく用いた。
【0171】
シアヌール酸クロリドとアミノベンズアミドのカップリング
1.3−クロロ−5− ( 4 , 6−ジクロロ− [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンスアミド
【化113】
シアヌール酸クロリド(65.0mg, 0.35mmol)を3−アミノ−5−クロロ−4−メチル−ベンズアミド(65.0mg, 0.35mmol)のアセトン溶液(5mL)に0℃にて添加した。混合物を0℃にて1h攪拌した。氷を混合物に添加し、ついで、濾過し、3−クロロ−5−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−4−メチル−ベンスアミド(101.0mg, 87%)を白色固体として得た。
C11H8N5O(MH+) MS(m/z) 理論値, 331; 測定値, 331.
【0172】
2.3− ( 4 , 6−ジクロロ− [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−N−フェネチル−ベンズアミド
【化114】
シアヌール酸クロリド(0.74g, 4.02mL)を3−アミノ−4−メチル−N−フェニルエチル−ペンズアミド(1.02g, 4.02mmol)のアセトン溶液(15mL)に0℃にて添加した。混合物を0℃にて1h攪拌した。氷を混合物に添加し、15min攪拌した。溶媒を除去し、3−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−4−メチル−N−フェネチル−ベンズアミド(1.52g, 94%)を白色固体として得た。
C19H17Cl2N5O(MH+) MS(m/z) 理論値, 402; 測定値, 402.
【0173】
N , N−ジエチル−4−メチル−ベンズアミド
【化115】
ジメチルアミン(13.00g, 177.87mmol, 18.40mL)およびピリジン(38.37g, 485.10mmol, 39.23mL)を無水DCM500mLにアルゴン気流下溶解させ、0℃に冷却した。p−トリルクロリド(25.00g, 161.70mmol)を、無水DCM75mLに溶解させ、ゆっくりと溶液に添加した。添加終了後、溶液を室温にゆっくりと温め、12h攪拌した。反応混合物を1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 25.36g。
【0174】
N , N−ジエチル−2−ホルミル−4−メチル−ベンズアミド
【化116】
テトラメチルエチレンアミン(6.20g, 5336mmol, 8.05mL)をアルゴン気流下無水THF(100mL)に溶解させ、マイナス78℃に冷却した。s−ブチル リチウム(1.30M, 53.36mmol, 41.04mL)を溶液にゆっくりシリンジを用いて添加した。溶液をマイナス78℃にて10min攪拌し、 ついで、無水THF50mLに溶解させたN,N−ジエチル−4−メチル−ベンズアミド(9.28g, 48.51mmol)を反応混合物に15minかけて添加した。反応物をマイナス78℃にて1h攪拌し、溶液に急いでDMF(7.09g, 97.02 mol, 7.51mL)を添加した。反応混合物をゆっくり室温にに暖め、12h攪拌した。反応混合物を1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 7.98g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 1.08(t, 3H), 1.32(t, 3H), 2.46(s, 3H), 3.13(q, 2H), 3.42(a, 2H), 7.28(d, J = 8, 1H), 7.45(d,
J = 7, 1H), 7.77(s, 1H), 10.01(s, 1H).
【0175】
3−ヒドロキシ−5−メチル 3H−イソベンゾフラン−1−オン
【化117】
N,N−ジエチル−2−ホルミル−4−メチル−ベンズアミド(7.98g, 36.39mmol)を6N HC1 の100mLに取り、48h加熱還流させた。ついで、反応物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 4.66g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz): 8 2.47(s, 3H), 6.05(bs, 1H), 7.12(s, 1H), 7.33(d, J = 9, 1H), 7.95(d, J = 9, 1H).
【0176】
8−メチル−3−フェニル−2 , 3−ジヒドロ−9 b H−オキサゾロ [ 2 , 3− a] イソインドール−5−オン
【化118】
3−ヒドロキシ−5−メチル 3H−イソベンゾフラン−1−オン(4.66g, 28.39mmol)およびH−フェニルグリシノール(3.89g, 28.39mmol)を乾燥トルエンに取り、アルゴン気流下12h加熱還流させた。生成した水をディーン−スタルクトラップに集めた。反応混合物を室温に冷却し、1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 5.20g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.49(s, 3H), 4.16(dd, J = 7, 9Hz, 1H), 4.83(dd, J = 8, 9Hz, 1H), 5.21(t, J = 7, 1H), 6.01(s, 1H), 7.31−7.45(m, 1H), 7.73(d, J = 8Hz, 1H).
【0177】
2− ( 2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル ) −5−メチル−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化119】
8−メチル−3−フェニル−2,3−ジヒドロ−9bH−オキサゾロ[2,3−a]イソインドール−5−オン(5.20g, 19.60mmol)をアルゴン気流下無水DCM(100mL)に溶解させ、マイナス78℃に冷却した。シリンジを用いてトリエチルシラン(9.12g, 78.40mmol, 12.52mL)、ついで、DCM中チタニウムテトラクロリド(1.OM, 58.80mmol, 58.80mL)を添加した。溶液をマイナス78℃にて5h攪拌し、 ついで、放置して室温に戻し、12h攪拌した。反応物をゆっくり氷に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 4.72g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.40(s, 3H), 4.12−4.42(m, 5H), 5.31(dd, J = 4, 8Hz, 1H), 7.10−7.39(m, 7H), 7.67(d, J = 8, 1H).
【0178】
メタンスルホン酸 2− ( 5−メチル−1−オキソ−1 , 3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル ) −2−フェニル−エチルエステル
【化120】
2−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−5−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(4.72g, 17.66mmol)およびトリエチルアミン(5.36g, 53.97mmol, 7.38mL)を、アルゴン気流下無水DCM(50mL)に取り、0℃に冷却した。10minかけて反応物にメタンスルホニルクロリド(2.22g, 19.43mmol, 1.5mL)を添加した。反応物を0℃にて1h攪拌し、放置してゆっくり室温に戻し、4h攪拌した。反応物をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をIN HC1、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程の用いた。収量 5.61g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.44(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.15(d, J = 16Hz, 1H), 4.43(d, J = 17Hz, 1H), 4.77(dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 9, 1 lHz, 1H), 5.76(dd, J = 5, 9Hz, 1H), 7.20−7.38(, 7H), 7.76(d, J = 8, 1H).
【0179】
5−メチル−2− ( フェニル−アリル ) −2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化121】
アルゴン気流下金属ナトリウム(0.58g, 24.37mmol)を無水エタノールにゆっくり添加した。すべてのナトリウムの反応終了後、エタノールに溶解させたメタンスルホン酸 2−(5−メチル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−フェニル−エチルエステル(5.61g, 16.25mmol)を反応混合物に添加し、溶液を室温にて6h攪拌した。反応物を水に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく次の工程の用いた。収量 3.64g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.45(s, 3H), 4.49(s, 2H), 5.50(s, 1H), 5.54(s, 1H), 7.227.36(m, 7H), 7.80(d, J = 8Hz, 1H).
【0180】
5−メチル−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化122】
5−メチル−2−(フェニル−アリル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(3.64g, 14.61mmol)をエタノール−3M HC1(100mL)の50/50混合物に取り、80℃にて2h加熱した。反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下除去した。水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 1.40g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.51(s, 3H), 4.48 9s, 2H), 7.27−7.36(m, 2H), 7.75(d, J = 8Hz, 1H).
【0181】
5−メチル−4−ニトロ−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化123】
【0182】
5−メチル−6−ニトロ−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化124】
5−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(l.OOg, 6.79mmol)を硫酸に取り、0℃に冷却した。溶液に硝酸1当量を添加し、混合物を放置してゆっくり室温に戻し、12h攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、水層を4回酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。2種類の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10% メタノール−酢酸エチル)で分離した。4−ニトロ 収量 813.40mg、6−ニトロ 100mg。
1H NMR(300MHz, d6−DMSO): 4−ニトロ δ 7.76(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.98(bs, 1H); 6−ニトロ δ 7.69(d, J = 9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 9Hz), 8.91(bs, 1H).
【0183】
6−アミノ−5−メチル−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化125】
5−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(100.00mg, 0.52mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッドを用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン65.8mgを得た。
C9H10N2О MS m/e = 163.2(M+H).
【0184】
4−アミノ−5−メチル−2 , 3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン
【化126】
5−メチル−4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(800.00mg, 4.16mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(25mg)を添加し、アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。水素雰囲気をアルゴンで置換し、触媒をセライトパッドを用いて濾過した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン539.8mgを得た。
C9H10N2О MS m/e = 163.2(M+H).
【0185】
2 , 2 , 2−トリフルオロ−N− ( 2−メチル−5−ニトロ−フェニル ) −アセトアミド
【化127】
2−メチル−5−ニトロ−フェニルアミン(3.00g, 1972mmol)をアルゴン気流下乾燥DCMにとり、トリエチルアミン(3.99g, 39.44mmol, 5.50mL)およびDMAP(0.24g, 1.97mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(6.21g, 29.58mmol, 4.18mL)をシリンジを用いてゆっくり添加した。反応物を放置してゆっくり室温に戻し、12h攪拌した。反応物を1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 3.91g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.43(s, 3H), 7.45(d, J = 9Hz, 1H), 8.10(d, J = 9Hz, 1H), 8.69(s, 1H).
【0186】
N− ( 5−アミノ−2−メチル−フェニル ) −2 , 2 , 2−トリフルオロ−アセトアミド
【化128】
2,2,2−トリフルオロ−N−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(3.91g, 15.78mmol)をパール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(400mg)を添加し、アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセライトを用いて濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン3.27gを得た。
C9H9F3N2О MS m/e = 219.1(M+H).
【0187】
N− ( 5−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル ) −2 , 2 , 2−トリフルオロ−アセトアミド
【化129】
N−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(3.27gm 14.99mmol)を無水DCM(75mL)に取り、0℃に冷却した。ピリジン(3.56g, 44.97mmol, 3.64mL)、ついでアセチルクロリド(1.18g, 14.99 mol, 1.07mL)をゆっくり添加した。反応物を放置して室温に戻し、30min攪拌した。反応物を1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.93g。
lH NMR(CDC13, 300 MHz) δ 2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 7.25(d, J = 9Hz, 1H), 7.23(d, J = 9Hz, 1H), 7.61(s, 1H).
【0188】
N− ( 3−アミノ−4−メチル−フェニル ) −アセトアミド
【化130】
N−(5−アセチルアミノ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.93g, 11.24mmol)をメタノール(50mL)にとり、炭酸ナトリウム(5.96g, 56.20mmol)を添加した。反応物を室温にて12h攪拌した。反応物を水に入れ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をさらに精製することなく用いた。収量 1.60g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz): δ 2.16(s, 3H).2.31(s, 3H), 7.18(d, J = 9Hz, 1H), 7.32(d, J = 9Hz, 1H), 7.64(s, 1H).
【0189】
メタンスルホン酸 4−メチル−3−ニトロ−ベンジルエステル
【化131】
(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−メタノール(3.00g, 17.95mmol)をアルゴン気流下無水DCMにとり、トリエチルアミン(5.45g, 53.85mmol, 7.51mL)を添加した。反応物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.26g, 19.74mmol, 1.53mL))をシリンジを用いてゆっくり添加した。溶液を放置して室温に戻し、12h攪拌した。反応物を1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 2.00g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz): 8 2.62(s, 3H), 4.61(s, 2H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H), 8.02(s, 1H).
【0190】
2− ( メチル−3−ニトロ−ベンジル ) −イソインドール−1 , 3−ジオン
【化132】
メタンスルホン酸 4−メチル−3−ニトロ−ベンジルエステル(0.45g, 1.83mmol)をアルゴン気流下無水DMF(20mL)に添加し、カリウムフタルイミド(0.34g, 1.83mmol)を添加した。反応混合物60℃にて12h加熱した。反応混合物を冷却し、1N HC1に注ぎ、水層を3回酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(4 : 1 ヘキサン/酢酸エチル)で分離した。収量 0.45g。
1H NMR(CDC13, 300 MHz):δ 2.58(s, 3H), 4.88(s, 2H), 7.30(d, J = 7Hz, 1H), 7.57(d, J = 7Hz, 1H), 7.24−7.77(m, 2H), 7.84−7.89(m, 2H), 8.02(s, 1H).
【0191】
2− ( 3−アミノ−4−メチル−ベンジル ) −イソインドール−1 , 3−ジオン
【化133】
2−(メチル−3−ニトロ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45g, 1.52mmol)を、パール容器中の酢酸エチルに添加し、アルゴンを通気した。パラジウム炭素(100mg)を添加し、アルゴン雰囲気を50psiの水素で置換した。容器を12h振盪した。ついで、水素をアルゴンで置換し、触媒をセライトを用いて濾過して除去した。溶媒を減圧下除去し、所望のアミン0.40gを得た。
C16H14N2О2 MS m/e = 267.3(M+H).
【0192】
N−アルキル−3− ( 4 , 6−ジクロロ− [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化134】
4−メチル−3−ニトロ−ベンゾイルクロリド(1モル当量)をCH2C12に溶解させ、溶液を0℃に冷却した、適当なアミン(2 M 当量)を滴下しながら酸クロリドに添加し、反応物を0℃にて5min攪拌した。氷浴をとり除き、反応を継続させ、3h攪拌した。溶液を食塩水で洗滌し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下濃縮した。得られたアミドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【0193】
ついで、アミドをEtОAcにに溶解させ、触媒量のPd/Cを添加した。溶液を50psiのH2で15h加圧した。溶液をセライトを通して濾過し、真空下濃縮した。アニリンはさらに精製することなく用いた。
【0194】
アセトン中アニリン(1モル当量)の溶液を滴下しながら、アセトン中シアヌール酸クロリド(1モル当量)の0℃の溶液に添加した。冷浴を除去し、反応物を室温にて3h攪拌した。アセトンを真空下除去した。得られた個体をヘキサンで洗滌し、ついで、高真空下乾燥させた。
【0195】
カルバメート
【化135】
氷浴で冷却したDCM(10mL)中4−メチル−3−ニトロアニリン(0.75g, 5.0mmol)の溶液に、メチルクロロホーメート(1.01当量)および ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(1.1当量)を添加した。溶液0℃にて0.5h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で2回、食塩水で2回洗滌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、ついで、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、溶液に10%パラジウム炭素粉末を添加した。反応混合物を還元装置に入れた。水素添加分解を室温にて0.5h行った。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮した。粗生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィーで行い、3−アミノ−4−メチルフェニルアミノメチルカルバメート0.75gを得た(収率 85%)。
【0196】
50mLの丸底フラスコに3−アミノ−4−メチルフェニルアミノメチルカルバメート(0.75g)およびアセトン(10mL)を添加した。溶液を氷浴で冷却し、トリクロロトリアジン(1.0当量)を添加した。混合物を0℃にて5min攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加した。0℃にて15min攪拌を継続した。混合物を濾過し、冷エタノールで洗滌した。固体を乾燥し、無水DMF(10mL)に溶解させた。氷浴で冷却し、溶液にN−メチルネオペンチルアミン塩酸塩(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.2当量)を添加した。溶液0℃にて0.5h攪拌し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機層を分離し、アンモニウム水溶液および食塩水で2回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【0197】
上記で得られた生成物(80mg)をDMSO(1mL)に溶解させた。溶液を1−Boc−(3R)−アミノピロリジン(1.5当量)およびヒューニッヒ塩基(2当量)に添加した。混合物を80℃にて一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、アンモニア水溶液および食塩水で2回洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を、ついで、DCM中50%トリフルオロ酢酸溶液に溶解させ、室温にて2h攪拌した。溶媒を真空下除去した。生成物をHPLCで精製し、最終化合物50.1mgを得た。
【0198】
式Iの化合物の固体相製造
式Iの化合物はまた固体相上で製造することができる。具体的には、アミノ官能基化レジン、PEG−接合ポリスチレンビーズ(例えば、アルゴゲル(登録商標))をビス−Fmocリジンとの反応によって修飾し、リガンド結合のための利用可能な反応部位を増加させることができる。脱保護後、アルデヒドリンカーを遊離アミン部位によって結合させることができる。第1級アミンとの還元的アミノ化は、レジン−結合第2級アミンを生じさせる。下記の記載は固体相上での式Iの化合物の製造方法を具体的に説明するものである。
【0199】
方法1
【化136】
振盪容器中の酸切断可能リンカーをもったアルゴゲルレジン(3.0g)を1,2−ジクロロエタンで2回洗滌した。水切り後、1,2−ジクロロエタンを添加し、ついで、シクロペンチルアミン(20当量)を添加した。反応混合物のpHを酢酸を添加して5に調節した。反応混合物を室温にて15min振盪し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20当量)を添加した。添加終了後、反応混合物を室温にて16h振盪した。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびDCMで洗滌した(5サイクル)。
【0200】
【化137】
上記で得られたアルゴゲルレジンをDMFで2回洗滌した。水切り後、無水DMF50mLおよびヒューニッヒ塩基(10当量)を添加後、2−(5−アミノカルボニル−2−メチル)フェニルアミノ−4,6−ジクロロトリアジン(3.0当量)を添加した。反応を室温にて4h行った。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびDCMで洗滌し(5サイクル)、真空下乾燥させた。
【0201】
【化138】
上記で得られたアルゴゲルレジン(50mg)を反応小バイアルに入れた。バイアルに無水n−BUOH(1.0mL)および1−N−Boc−(3R)−アミノピロリジン(0.5mmol)を添加した。反応混合物を70℃にて16h加熱した。レジンを、ついで、濾過し、メタノールおよびDCMで洗滌し(5サイクル)、DCM中トリフルオロ酢酸の50%溶液で処理した。生成物を濾過して集め、HPLCで精製した。
【0202】
方法2
この方法は固体支持体のN−誘導体化を可能にする。
【化139】
【化140】
酸切断可能リンカーに結合されたテンタゲル(TentaGel)(登録商標)レジン(3.5g)を1,2−ジクロロエタンで2回洗滌した(各回5min振盪)。水切り後、1,2−ジクロロエタン(30mL)添加した。(3R)−アミノ−1−ピロリジンアリルカルバメート(1.00g)を添加し、酢酸を添加して、溶液のpHを5に調節した。反応混合物を室温にて15min振盪し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10当量)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを、ついで、濾過し、メタノール、DCM、THFで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【0203】
上記で得られたレジン0.9gをDMFで2回洗滌し、DMF(8mL)中に懸濁させた。レジン懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(5.0当量)、ついで、ジクロロトリアジン誘導体(3.0当量)を添加した。反応混合物を室温にて4h振盪した。レジンを濾過し、DMF、メタノール、DCMで洗滌し、ついで、DMSO(6mL)中に懸濁させた。懸濁液に、1−イソブチル−1−メチルアミン(10当量)を添加した。反応混合物を80℃にて一夜加熱した。レジンを濾過し、メタノール、DCMおよびTHFで洗滌した。ついで、これを真空下乾燥させた。
【0204】
上記で得られたレジン50mgをTHF(3mL)に懸濁させた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(0.15g)および 5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサン−ジオン(10当量)を添加した。反応混合物室温にて一夜振盪した。レジンをDMF中ナトリウムジエチルジチオカルバメートの0.5%溶液で、ついで、ヒューニッヒ塩基の0.5%DMF溶液で洗滌し、これをメタノール、DCMで洗滌した。
【0205】
レジンを1,2−ジクロロメタンで2回洗滌し、1,2−ジクロロメタン(3mL)中に懸濁させた。アセトン(0.1mL)および ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10当量)を添加した。反応混合物を室温にて一夜振盪した。レジンを濾過し、メタノール、DCMで洗滌し、TFA/DCM(1 : 1)で切断した。切断によって、粗最終生成物を総収率80%で得た。
【0206】
方法3−レジンへの酸分解可能リンカーの結合
【化141】
ビス−Fmocリジンを、アミノ結合形成によってアミノ−官能基化(functionalized)テンタゲル(登録商標)に結合させた。結合はDMF100mL中レジン(40g, 11.2mmol)の懸濁液を、ビス−Fmocリジン(20g, 33.8mmol)、HOBt(5.2g, 33.9mmol)およびDIC(10.6mL, 67.6mmol)と反応させることによって行った。懸濁液を一夜振盪し、ついで、水切りし、MeOH、DMFおよびDCMで連続して洗滌し、ついで、真空下乾燥させた。
【0207】
1:3 ピペリジン:DMF(50mL)中レジンの懸濁液を約2h振盪し、ついで、MeOH、DMFおよびDCMで洗滌した。このジアミンレジン(40g, 20mmol)をDMF160mLに懸濁させ、MPB(9.6g, 40.3mmol)および HOBt(6.2g, 40.5mmol)で処理した。30min後、DIC(12mL, 76.6mmol)を添加した。懸濁液を一夜振盪し、ついで、水切りし、レジンを、MeOH、DMFおよびDCMで洗滌した。MPBレジンを真空下乾燥させた。
【0208】
レジンへの ( 3R ) −3−アミノピロリジン−1−カルボン酸 t −ブチルエステルの結合
【化142】
ピロリジンアミン(0.5mg, 2.68mmol)をDCE45mL中レジンの懸濁液(5g, 2.5mmol)に添加し、混合物を30min振盪した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.8g, 3.7mmol)を、ついで、添加し、得られた混合物を18h振盪し、懸濁液の水切りをした。レジンをMeOH、DMFおよびDCMで洗滌し、一夜真空下乾燥させた。
【0209】
レジン−結合アミノピロリジンと3− ( 4 , 6−ジクロロ− [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミドのカップリング
【化143】
レジン(2.7g, 1.35mmol)の懸濁液、DIEA(0.5mL)および乾燥THF10mL中3−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−4−メチル−ベンズアミド(0.5g, 1.67 mol)の懸濁液を70℃にて16h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをMeOH、DMFおよびDCMで洗滌し、真空下乾燥させた。
【0210】
3− [ 4− (i −ブチル−メチル−アミノ ) −6− ( 3R ) − ( ピロリジン−3−イルアミノ ) − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミド
【化144】
乾燥THF1mL中レジン(0.1g, 0.05mmol)およびN−メチルイソブチルアミン(0.1mL, 0.8mmol)の懸濁液を80℃にて3h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをMeOH、DMFおよび DCMで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらTFA1mLで1h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−HPLCでTFA塩として精製した(4.2mg, 21%)。
C20H30N8О, ms m/z 399(M+H)+.
【0211】
3− [ 4− ( 6 , 6−ジメチルビシクロ [ 3 , 1 , 1 ] ヘプト−2−イルメトキシ ) −6− ( ピロリジン−3−イルアミノ ) − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミド
【化145】
レジン(0.lg, 0.05mmol)、DIEA(0.1mL)および乾燥THF1mL中(1S,2S,5S)−(−)−ミルタノール(0.08mL, 0.5mmol)の懸濁液に、NaH(油中60%, 0.04g, 1mmol)を添加し、得られた懸濁液を75℃にて16h攪拌した。懸濁液の水切りをし、レジンをMeOH、DMFおよび DCMで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらTFA1mLで1h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−HPLCでTFA塩として精製した(1.2mg, 5.2%)。
C25H35N7О2, MS m/z 466(M+H)+.
【0212】
3− [ 4− ( 3−クロロ−フェニル ) −6− ( ピロリジン−3−イルアミノ ) − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミド
【化146】
レジン(0.1g, 0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.015g, 0.012mmol)および3−クロロ−フェニル亜鉛ヨージド(THF中0.5M, 1.5mL, 0.75mmol)の懸濁液を80℃にて16h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンを水、THF、MeOH、DMFおよび DCMで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンを攪拌しながらTFA1mLで2h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−HPLCでTFA塩として精製した(1.9mg, 9%)。
C21H22ClN7О, MS m/z 424(M+H)+.
【0213】
3− [ 4−イソブチルスルホニル−6− ( ピロリジン−3−イルアミノ ) − [ 1 , 3 , 5 ] トリアジン−2−イルアミノ ] −4−メチル ベンズアミド
【化147】
乾燥THF2mL中NaH(油中60%, 0.06g, 1.5mmol)の攪拌懸濁液にi−ブチルチオール(0.07mL, 0.6mmol)を滴下しながら室温にて添加した。水素雰囲気の発生が止まった後、この混合物をレジン(0.1g, 0.05mmol)に添加し、得られた懸濁液を室温にて30min、ついで、80℃にて16h攪拌した。懸濁液を水切りし、レジンをMeOH、DMFおよび DCMで洗滌した。レジンから生成物を切断するために、レジンをTFA1mLで攪拌しながら1h処理した。溶液の濾過および濃縮後、生成物を分取−HPLCでTFA塩として精製した(3.5mg, 5.2%)。
C19H27N7ОS, MS m/z 402(M+H)+.
【0214】
3− ( 4 , 6−ビス−アルキルアミノ−ピリジン−2−イルアミノ ) −4−メチル−ベンズアミドの一般的合成方法
【化148】
【0215】
3− { 4−シクロペンチルアミノ−6− [( 2 , 2−ジメチルプロピル ) −メチル−アミノ ] −ピリジン−2−イルアミノ } −4−メチル−ベンズアミド
【化149】
3−アミノ−4−メチル−ベンズアミド(1モル当量)を室温にてTHF中トリフルオロピリミジン(1モル当量)および DIEPA(1.5モル当量)の溶液に添加した。反応物を24h攪拌し、ついで、真空下濃縮した。得られた2−および4−ピリジン生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離した。
【0216】
DMSO(1mL)中置換されたピリミジン(34mg, 0.12mmol)、レジン結合−アミン(140mg, 0.07mmol)およびDIPEA(50uL, 0.28mmol)を120℃にて24h加熱した。レジンをDMF(3x)および DCM(3x)で洗滌した。
【0217】
得られたレジンをDMSO(0.5mL)中アミン(120mg 1.1mmol)と80℃にて18h反応させた。レジンをDMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)で洗滌し、ついで、生成物を分離するためにTFAで処理した。粗生成物を分取HPLCで精製した。
C23H35N6ОS, MS(m/z)(MH+) 理論値 411;測定値 411.
【0218】
N− ( 3− { 4−シクロペンチルアミノ−6− [( 2 , 2−ジメチル−プロピル ) −メチル−アミノ ] −ピリジン−2−イルアミノ } −4−メチル−ベンジル ) −アセトアミド
【化150】
レジン−結合フタルイミドを一般的な方法を用いて製造した。2M ヒドラジン/エタノール(20mL)中レジン(200mg)の懸濁液を室温にて4h攪拌した。レジンをMeOH(3x)、DMF(3x)、DCM(3x)で洗滌し、ついで、高真空下乾燥させた。
【0219】
酢酸無水物(40uL, 0.42mmol)を、レジン(80mg, 0.04mmol)、10% ピリジン/DCM中DMAP(cat.)を含むバイアルに添加した。反応物を室温にて16h攪拌した。レジンをDCM(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)で洗滌した。TFA1mL中レジンを3h攪拌し、生成物を分離させた。溶液を真空下濃縮し、残渣を分取−HPLCにて精製した。
C25H39N6ОS, MS(m/z)(MH+) 理論値 440;測定値 440.
【0220】
詳細に述べられた特定の具体例に関して本発明がこの明細書に記載されているが、この具体例は本発明の総体的な原理の詳細を提示するものであって、本発明は必ずしもこれに限定されるものではないと理解されるべきである。。所与の原料、方法、工程または化学式における何らかの修正および変更は、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく当業者にとって容易かつ自明であり、そのような修正および変更は特許請求の範囲内にあるとみなされるべきである。
【0221】
【表1】
【0222】
【表2】
【0223】
【表3】
【0224】
【表4】
【0225】
【表5】
【0226】
【表6】
【0227】
【表7】
【0228】
【表8】
【0229】
【表9】
【0230】
【表10】
【0231】
【表11】
【0232】
【表12】
【0233】
【表13】
【0234】
【表14】
【0235】
【表15】
【0236】
【表16】
【0237】
【表17】
【0238】
【表18】
【0239】
【表19】
【0240】
【表20】
【0241】
【表21】
【0242】
【表22】
【0243】
【表23】
【0244】
【表24】
【0245】
【表25】
【0246】
【表26】
【0247】
【表27】
【0248】
【表28】
Claims (21)
- 式I:
W、XおよびYは、独立して、−CH=および=N−から選ばれ、W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R1)(R2)、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素または炭素数1〜4のアルキルであり;
R2が、アルキルまたは置換されたアルキル(式中、アルキルは炭素数1〜8)であり;
R 6 が、
R7が、水素、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシまたはハロゲンであり;
R8が、水素であり;
R9が、−C(O)R10であり;
R10が、−NH2、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6)であり;
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環または、式中、
R12が、水素であり;
R13が、炭素数1〜4のアルキル、または
Rl5およびR16は、独立して水素またはメチルである)
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - 式中、
W、YおよびXが、それぞれ、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(Rl)(R2)、−S−アリールまたはS−置換されたアリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R7が、水素、メチル、メトキシ、Cl、BrまたはFであり;
R8が、水素であり;
R9が、−C(O)R10であり;
Rl0が、−NH2、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6)であり;および
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)である、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、YおよびXがそれぞれ、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(Rl)(R2)、−S−アリールまたはS−置換されたアリールであり;
Rlが、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R7が、水素、メチル、メトキシ、Cl、BrまたはFであり;
R8が、水素であり;
R9が、−C(O)R10であり;
Rl0が、−NH2、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6)であり;
R11が、
Rl5およびR16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
Rl0が、−NH2、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−OCH3または−NH−OC2H5である、請求項2記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
Rl0が、−NH2、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−OCH3または−NH−OC2H5である、請求項3記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、YおよびXのうち2つが、それぞれ、=N−であり、他の1つが、−CH=であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R7が、水素、メチル、メトキシ、Cl、BrまたはFであり;
R8が、水素であり;
R9が、−C(O)R10であり;
Rl0が、−NH2、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6)であり;
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)である、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
Rl0が、−NH2、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−OCH3または−NH−OC2H5である、請求項6記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、YおよびXのうち2つが、それぞれ、=N−であり、他の1つが、−CH=であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R7が、水素、メチル、メトキシ、Cl、BrまたはFであり;
R8が、水素であり;
R9が、−C(O)R10であり;
Rl0が、−NH2、−NH−アルキル、−NH−アルコキシ、−NH−フェニルまたは−NH−CH2−フェニル(式中、アルキルおよびアルコキシは、炭素数1〜6)であり;
R11が、
Rl5およびR16が、独立して水素およびメチルから選ばれる、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
Rl0が、−NH2、−NH−CH3、−NH−C2H5、−NH−OCH3または−NH−OC2H5である、請求項8記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
Rl5およびR16が、独立して水素またはメチルである、請求項1記載の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩。 - 式中、
W、XおよびYの2つまたはそれ以上が、=N−であり;
Vが、−NH−または−O−であり;
Zが、−N(R 1 )(R 2 )、−S−アリールまたはS−置換アリールであり;
R1が、水素またはメチルであり;
R2が、炭素数1〜8のアルキルであり;
R6が、
R11が、−N(R12)(R13)(式中、N(R12)(R13)は一緒になって、1、2または3のさらなる窒素原子を含有する5〜7員の単環のヘテロ環または置換されたヘテロ環)、−NH−アルキル(式中、アルキルは炭素数1〜4)、または
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EP1441683A4 (en) * | 2001-10-12 | 2005-10-26 | Univ New York | TRISUBSTITUTED TRIAZINE COMPOUNDS WITH ANTI-TUBULIN ACTIVITY, METHODS OF MAKING AND USING SAME |
AU2002363176B2 (en) * | 2001-11-01 | 2008-09-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors) |
NZ533437A (en) * | 2001-11-30 | 2007-05-31 | Synta Pharmaceuticals Corp | Pyrimidine compounds for treating interleukin-12 (IL12) related diseases |
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GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100516434B1 (ko) * | 2002-04-04 | 2005-09-22 | (주) 비엔씨바이오팜 | 6-(4-치환된-아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
US20040014744A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
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US7015227B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-03-21 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
US20040082627A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-29 | Darrow James W. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
AU2003245989A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
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WO2004031184A1 (en) * | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Inc. | 4,6-diaminosubstituted-2-[oxy or aminoxy]-[1,3,5]triazines as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU2004220522A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Georgetown University | Animal model simulating neurologic disease |
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US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
US7507826B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
JP4560329B2 (ja) * | 2004-05-07 | 2010-10-13 | 全薬工業株式会社 | 5−アミノピリミジン化合物 |
US7879853B2 (en) | 2004-06-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors |
US7504521B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-03-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060421A1 (es) | 2004-08-12 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Procedimiento para preparar un compuesto de pirrolotriazina anilina como inhibidores de cinasa |
US7335672B2 (en) | 2004-09-13 | 2008-02-26 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
EP1799668A1 (en) | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
JP5043668B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
US7919496B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
BRPI0515489A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase |
AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
BRPI0515500A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase |
BRPI0516751A (pt) | 2004-09-30 | 2008-09-16 | Tibotec Pharm Ltd | pirimidinas bicìclicas que inibem hcv |
AR051388A1 (es) | 2004-10-13 | 2007-01-10 | Wyeth Corp | Analogos de 17-hidroxiwortmanina como inhibidores de pi3k |
US7662837B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
ES2611604T3 (es) * | 2004-10-22 | 2017-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de la c fms quinasa |
WO2006068770A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
DE602006010979D1 (de) | 2005-01-19 | 2010-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
PT1846394E (pt) | 2005-02-04 | 2012-01-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase |
EP1853588B1 (en) | 2005-02-16 | 2008-06-18 | AstraZeneca AB | Chemical compounds |
WO2006105222A2 (en) * | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Scios Inc. | Carboxamide inhibitors of tgfb |
BRPI0609650A2 (pt) | 2005-03-25 | 2010-04-20 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores heterobicìlicos de hvc |
AR056347A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
MX2007014328A (es) | 2005-05-16 | 2008-02-12 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
EP1904457B1 (en) | 2005-06-08 | 2017-09-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US8193206B2 (en) | 2005-06-14 | 2012-06-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
WO2006138304A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Taigen Biotechnology | Pyrimidine compounds |
US7592451B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-09-22 | New York University | Treatment for diabetes and obesity as well as method of screening compounds useful for such treatments |
KR20080043840A (ko) * | 2005-09-13 | 2008-05-19 | 팔라우 파르마 에스에이 | 히스타민 h4 수용체 활성의 조정자로서 2-아미노피리미딘유도체 |
EP1934213A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-25 | Astra Zeneca AB | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
KR20080063846A (ko) | 2005-10-28 | 2008-07-07 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체 |
CN101360740A (zh) * | 2005-11-16 | 2009-02-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
CA2821517A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Basf Se | Process for producing nitrobenzoyl chloride |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
BRPI0722364A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-08-16 | Vertex Pharma | azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos |
EP2021335B1 (en) | 2006-04-20 | 2011-05-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
MX2008013529A (es) | 2006-04-20 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de c-fms cinasa. |
CA2649919C (en) | 2006-04-20 | 2019-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
WO2008006583A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives as alk-5 inhibitors |
WO2008016547A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Aurora kinase inhibitors from an encoded small molecule library |
WO2008016675A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | P38 kinase inhibitors |
CA2665438C (en) | 2006-10-04 | 2014-12-02 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino]pyrimidines useful as hcv inhibitors |
US8093246B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-01-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer |
TW200904437A (en) * | 2007-02-14 | 2009-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor |
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
US8022209B2 (en) | 2007-09-12 | 2011-09-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted nitrogen-containing heteroaryl derivatives useful as modulators of the histamine H4 receptor |
US8212045B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-07-03 | Array Biopharma, Inc. | Pyridin-2-yl-amino-1, 2, 4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus |
WO2009050120A1 (de) | 2007-10-12 | 2009-04-23 | Basf Se | Verfahren zur herstelung von sulfonsäurediamiden |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
AU2008340421B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
ES2375919T3 (es) | 2008-01-11 | 2012-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Moduladores de beta-amiloide. |
CN101952275B (zh) | 2008-02-22 | 2014-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | β-淀粉样蛋白的调节剂 |
SI2268635T1 (sl) | 2008-04-21 | 2015-10-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Heterociklične spojine |
JP5658662B2 (ja) | 2008-06-12 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ヒスタミンh4受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター |
ES2711249T3 (es) | 2008-06-27 | 2019-04-30 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2010026096A1 (de) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 7-(piperazin-1-ylmethyl)-1h-indol-2-carbonsäure (phenyl) -amidderivate und verwandte verbindungen als p38 map-kinase-inhibitoren zur behandlung von atemwegserkrankungen |
CN102203064A (zh) | 2008-09-02 | 2011-09-28 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 新的苯甲酰胺,其制备及其作为药物的用途 |
WO2010040661A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
CN102209537A (zh) | 2008-11-10 | 2011-10-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂环γ分泌酶调节剂 |
TW201021855A (en) | 2008-11-13 | 2010-06-16 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Lyophilization formulation |
CA2756808A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-piperidine compounds |
KR101705158B1 (ko) | 2009-05-05 | 2017-02-09 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Egfr 억제제 및 질환 치료방법 |
WO2010144359A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
BRPI1011319A2 (pt) * | 2009-06-09 | 2016-06-21 | California Capital Equity Llc | derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas |
HUE031048T2 (en) | 2009-06-17 | 2017-06-28 | Vertex Pharma | Influenza virus replication inhibitors |
US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
TW201144310A (en) * | 2010-04-28 | 2011-12-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | [5,6] heterocyclic compound |
TWI513694B (zh) * | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
KR20130099040A (ko) | 2010-08-10 | 2013-09-05 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Btk 억제제의 베실레이트 염 |
NZ609957A (en) | 2010-11-01 | 2015-08-28 | Celgene Avilomics Res Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
ES2635713T3 (es) | 2010-11-01 | 2017-10-04 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
JP5957003B2 (ja) | 2010-11-10 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 |
US9351972B2 (en) * | 2010-11-29 | 2016-05-31 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases |
US20120295911A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-11-22 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases |
CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
CA2831582C (en) * | 2011-03-28 | 2019-01-08 | Mei Pharma, Inc. | (alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
JP2014532658A (ja) | 2011-10-28 | 2014-12-08 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法 |
FR2983859B1 (fr) | 2011-12-12 | 2014-01-17 | Sanofi Sa | Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
ES2880109T3 (es) | 2012-03-15 | 2021-11-23 | Celgene Car Llc | Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico |
SG10201700799WA (en) | 2012-03-15 | 2017-02-27 | Celgene Avilomics Res Inc | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US9737875B2 (en) | 2012-03-16 | 2017-08-22 | Impossible Foods Inc. | Affinity reagents for protein purification |
ES2608628T3 (es) | 2012-08-07 | 2017-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US9624180B2 (en) * | 2013-01-25 | 2017-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Squaric derivatives for the treatment of hepatitis C |
WO2014124230A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Erk inhibitors and uses thereof |
CN105164115A (zh) * | 2013-03-07 | 2015-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗丙型肝炎的嘧啶化合物 |
WO2015003355A2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
CN105593215B (zh) | 2013-07-11 | 2019-01-15 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物 |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
JP6507157B2 (ja) * | 2013-10-07 | 2019-04-24 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | Rhoキナーゼ阻害剤 |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
GB201403093D0 (en) | 2014-02-21 | 2014-04-09 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
AU2015229214B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-07-11 | Les Laboratoires Servier | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
DK3177612T3 (da) | 2014-08-04 | 2022-05-16 | Nuevolution As | Eventuelt fusionerede heterocyclylsubstituerede derivater af pyrimidin, der er anvendelige til behandling af inflammatoriske, metaboliske, onkologiske og autoimmune sygdomme |
EP3179858B1 (en) | 2014-08-13 | 2019-05-15 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an erk inhibitor |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
HRP20211790T1 (hr) | 2015-10-15 | 2022-03-04 | Les Laboratoires Servier | Kombinirana terapija za liječenje maligniteta |
BR112018007671B1 (pt) | 2015-10-15 | 2023-10-17 | Les Laboratoires Servier | Usos de um inibidor da idh1 e combinações |
CN105399695B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-04-19 | 浙江大学 | 三嗪类化合物及其制备方法和用途 |
CN105384702B (zh) * | 2015-12-11 | 2018-04-10 | 浙江大学 | 三取代均三嗪类化合物及其制备方法 |
AU2016379444B2 (en) | 2015-12-24 | 2021-04-29 | The Regents Of The University Of California | CFTR regulators and methods of use thereof |
WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
KR20200044873A (ko) | 2017-08-24 | 2020-04-29 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 안구 제약학적 조성물 |
GB201715194D0 (en) | 2017-09-20 | 2017-11-01 | Carrick Therapeutics Ltd | Compounds and their therapeutic use |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
HRP20221196T1 (hr) | 2017-10-05 | 2022-12-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
TW202100520A (zh) | 2019-03-05 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物 |
WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
WO2020223469A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer |
WO2020223558A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
CR20220066A (es) | 2019-08-14 | 2022-11-28 | Incyte Corp | Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2 |
CN115298177A (zh) | 2019-10-11 | 2022-11-04 | 因赛特公司 | 作为cdk2抑制剂的双环胺 |
KR102472103B1 (ko) * | 2019-12-03 | 2022-11-29 | 삼진제약주식회사 | 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체 |
MX2022007265A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-09 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
MX2022012259A (es) | 2020-03-31 | 2022-12-08 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
MX2022012260A (es) | 2020-03-31 | 2022-11-30 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3157653A (en) * | 1960-11-22 | 1964-11-17 | Ciba Ltd | Sulfatoalkylamino derivatives of triazine and pyrimidine vat dyestuff |
JPS62292860A (ja) * | 1986-06-07 | 1987-12-19 | サンド アクチエンゲゼルシヤフト | トリアジニル基含有モノアゾ化合物 |
JPH01247467A (ja) * | 1988-03-30 | 1989-10-03 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | 顔料分散剤および顔料組成物 |
WO1997033883A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
JPH10114759A (ja) * | 1996-10-01 | 1998-05-06 | Janssen Pharmaceut Nv | 置換ジアミノ−1,3,5−トリアジン誘導体 |
JPH10158116A (ja) * | 1996-09-13 | 1998-06-16 | 3 V Sigma Spa | ベンゾオキサゾール誘導体 |
WO1998032730A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and tnf |
WO1999001442A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Zeneca Limited | Triazine derivatives and their use as antibacterial agents |
WO1999032433A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Warner-Lambert Company | Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis |
WO1999036410A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Triazine antiviral compounds |
JPH11315006A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-11-16 | L'oreal Sa | 遮蔽剤の相乗混合物を含む皮膚及び/又は毛髪の光保護用化粧品組成物及びその使用 |
WO2001027089A1 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5516775A (en) * | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
US5733932A (en) * | 1995-01-06 | 1998-03-31 | The Picower Institute For Medical Research | Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
TW520362B (en) * | 1996-12-05 | 2003-02-11 | Amgen Inc | Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same |
ITMI981266A1 (it) * | 1998-06-05 | 1999-12-05 | 3V Sigma Spa | Derivati 1,3,5-trianilinotriazinici come filtri contro le radiazioni solari uv-b |
-
2000
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Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3157653A (en) * | 1960-11-22 | 1964-11-17 | Ciba Ltd | Sulfatoalkylamino derivatives of triazine and pyrimidine vat dyestuff |
JPS62292860A (ja) * | 1986-06-07 | 1987-12-19 | サンド アクチエンゲゼルシヤフト | トリアジニル基含有モノアゾ化合物 |
JPH01247467A (ja) * | 1988-03-30 | 1989-10-03 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | 顔料分散剤および顔料組成物 |
WO1997033883A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
JPH10158116A (ja) * | 1996-09-13 | 1998-06-16 | 3 V Sigma Spa | ベンゾオキサゾール誘導体 |
JPH10114759A (ja) * | 1996-10-01 | 1998-05-06 | Janssen Pharmaceut Nv | 置換ジアミノ−1,3,5−トリアジン誘導体 |
WO1998032730A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and tnf |
WO1999001442A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Zeneca Limited | Triazine derivatives and their use as antibacterial agents |
WO1999032433A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Warner-Lambert Company | Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis |
WO1999036410A1 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Triazine antiviral compounds |
JPH11315006A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-11-16 | L'oreal Sa | 遮蔽剤の相乗混合物を含む皮膚及び/又は毛髪の光保護用化粧品組成物及びその使用 |
WO2001027089A1 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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