MXPA04002680A - Metodos y composiciones de compuestos de triazina novedosos. - Google Patents

Metodos y composiciones de compuestos de triazina novedosos.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con metodos y composiciones que comprenden compuestos que tratan condiciones patofisiologicas que se originan a partir de respuestas inflamatorias. En particular, la presente invencion se dirige a compuestos que inhiben o bloquean la induccion producida por la glicoproteina de la respuesta inflamatoria asociada con la senalizacion en celulas endoteliales. La presente invencion se relaciona con compuestos que inhiben la proliferacion de musculo liso. En particular, la presente invencion se dirige a compuestos que inhiben la proliferacion de celulas de musculo liso al modular los HSPG tales como por ejemplo, Perlecan. La presente invencion se relaciona ademas con el uso de compuestos para tratar condiciones de oclusion vascular caracterizado por la proliferacion de celulas de musculo liso, tal como por ejemplo, restenosis y aterosclerosis.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES DE COMPUESTOS DE TRIAZINA NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de triazina. Más particularmente, la invención se relaciona con los métodos y composiciones para elaborar y utilizar compuestos de triazina .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La síntesis de compuestos novedosos conduce a nuevas posibilidades para el descubrimiento de intervenciones terapéuticas novedosas. Al utilizar investigaciones de relación de estructura y actividad, los compuestos se pueden diseñar de tal forma que los mismos tengan al menos una actividad que se pueda predecir a partir de su estructura. La utilización de análisis bastante meticulosos permite la rápida determinación de la actividad de los compuestos sintetizados novedosamente. Los compuestos novedosos para nuevas intervenciones terapéuticas son necesarios para muchas áreas de la medicina y tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, las condiciones inflamatorias crónicas y agudas forman la base para las enfermedades que producen a todos los sistemas orgánicos entre los que se incluyen de manera enunciativa, asma, enfermedades inflamatorias agudas, enfermedad inflamatoria vascular, inflamación crónica, aterosclerosis , angiopatia, miocarditis, nefritis, enfermedad de Crohn, artritis, diabetes tipo I y II y patologías vasculares asociadas. La incidencia de estas condiciones inflamatorias se encuentra en el surgimiento en la población como un todo, con la diabetes sola que producen 16 millones de personas. Mientras que la inflamación por sí misma es una respuesta inmune normal, la inflamación crónica conduce a complicaciones y daño al sistema en curso debido a las interacciones de factores celulares desconocidos. En particular, la inflamación crónica puede provocar daño endotelial que da por resultado en complicaciones vasculares. La enfermedad de la arteria coronaria, cerebrovascular y vascular periférica que resulta de macroangiopat í a aterosclerót ica y t romboembólica son las principales causas de mortalidad en las enfermedades inflamatorias crónicas. Muchos seres humanos y animales han limitado sus vidas útiles y estilos de vida debido a las condiciones que relacionan con elecciones de estilo de vida, tales como por ejemplo, dieta y ejercicio, o debido a predisposiciones genéticas para desarrollar una enfermedad. Por ejemplo, la proliferación celular de músculo liso vascular es una consecuencia común de herida endotelial y se cree que es un evento patogenético temprano en la formación de placas aterosclerót icas o complicaciones relacionadas con heridas vasculares o como resultado de intervenciones quirúrgicas. La proliferación de células de músculo liso (SMC, por sus siglas en inglés) vasculares a normales se cree que contribuye a la patogénesis de lesiones oclusivas vasculares entre las que se incluyen arteriosclerosis , aterosclerosis , estenosis y aterosclerosis de injerto después del transplante de órganos . Los procedimientos de intervención de la arteria coronaria percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés) son los procedimientos hospitalarios en pacientes más comunes en los Estados Unidos. De acuerdo con la Asociación Cardiaca Americana, aproximadamente un tercio de los pacientes que experimentan angioplastia por balón tienen estenosis del segmento ensanchado del vaso en aproximadamente 6 meses. Puede ser necesario realizar otra angioplastia o cirugía para desviación de la arteria coronaria en las arterias con estenosis. Una característica clave de la estenosis es una respuesta a la lesión que da por resultado en la activación de una cascada inflamatoria y remodelación de las células tanto en el interior como en el exterior de la pared arterial carótida. Esto incluye crecimiento excesivo de tejido conjuntivo y músculo liso en el lumen de la arteria conocido como hiperplasia neointimal. Actualmente no existen tratamientos farmacológicos eficaces disponibles que controlen la patogénesis de las lesiones oclusivas vasculares, tales como por ejemplo, sin limitación, arteriosclerosis, aterosclerosis , estenosis y aterosclerosis de injerto después del transplante de órgano. La identificación de la terapéutica eficaz con mínimos efectos secundarios restaurará la calidad de vida sin requerir de procedimientos quirúrgicos adicionales tales como por ejemplo, cirugía para desviación de la arteria coronaria. El control o modulación de los factores producidos por el cuerpo en respuesta a lesiones, cirugía, factores metabólicos , o pérdida de control en mecanismos de retroaliment ación , que conduce a demasiado o muy poco de un factor por largo tiempo ha sido el objetivo de administrar agentes farmacológicos. Una enfermedad que crece rápidamente en los países industrializados es la presencia de diabetes y la totalidad de sus secuelas de atención. Uno de los factores importantes en el daño asociado con la diabetes es la presencia de glicoprot eíñas . Las glicoproteíñas y productos extremos de glicación avanzados (AGE, por sus siglas en inglés) contribuyen al daño celular, en particular, a la lesión de tejido diabético, al menos por dos mecanismos principales; la modulación de las funciones celulares a través de interacciones con receptores superficiales de células específicas, y la alteración de la matriz extra-celular que conduce a la formación de reticulaciones proteínicas. Los estudios sugieren que la glicoproteína y las interacciones AGE con células pueden estimular los procesos inflamatorios y la lesión celular oxidativa. Los AGE aumentan la capacidad de oxidación de la lipoproteína y la aterogenicidad. Su unión a las proteínas matriz induce la síntesis de citosinas y activa mensajeros celulares. Las enfermedades en donde la glicoproteína y la acumulación AGE es un factor etiológico sospechoso incluyen complicaciones vasculares de diabetes, microangiopatias, insuficiencia renal, y enfermedad de Alzheimer. El mecanismo exacto mediante el cual la glucosa con alto contenido de plasma, según se observa en la diabetes, provoca daño microvascular no se han entendido por completo. Un mecanismo potencial mediante el cual se puede vincular la hiperglucemia a microangiopatias es a través del proceso de la glicación no enzimática de proteínas críticas. La glicación no enzimática, es decir, la unión de proteínas con glucosa, conduce a la formación de glicoprot eínas . El primer paso en esta trayectoria de glicación implica la condensación no enzimática de glucosa con los grupos amino libres en la proteína, principalmente los grupos épsilon-amino de residuos de lisina, gue forman los aductos Amadori . Estos productos de glicación temprana pueden experimentar reacciones adicionales tales como por ejemplo, re-arreglos, deshidratación y condensación par formar productos de extremo de glicación avanzada, irreversible (AGE) . Existe un grupo bastante reactivo de moléculas cuya interacción con receptores específicos sobre la superficie celular que se cree conducen a consecuencias patogénicas. Otra área principal de enfermedad donde son necesarios tratamientos y para la cual no existen terapias adecuadas y eficaces son los trastornos proliferativos celulares, o trastornos provocados por crecimiento celular no deseado o no pretendido. Como se menciona, la hiperplasia de células de músculo liso (SMC) es un evento principal en el desarrollo de aterosclerosis y también es responsable del número significativo de proporciones de falla después de los procedimientos vasculares tales como por ejemplo, angioplastía, implantación de sujetadores y cirugía para desvío de la arteria coronaria. En los vasos normales, las SMC son inactivas, aunque proliferan cuando se presenta el daño al endotelio. Los moduladores de crecimiento que se presentan en la naturaleza, muchos de los cuales se derivan del endotelio, rigurosamente la proliferación de SMC in vivo. Cuando el control se hace irregular, se induce en el sujeto un estado patológico . Otra área principal de crecimiento celular no deseado, que está sin verificar por los sistemas reguladores corporales, es el cáncer o condiciones oncológicas. Se han utilizado muchas terapias y se están utilizando en un esfuerzo por restaurar la salud o al menos detener el crecimiento celular no deseado. Muchas veces, los agentes terapéuticos pueden tener un efecto individualmente, aunque con frecuencia, los regímenes terapéuticos requieren de combinaciones de diferentes agente farmacológicos con tratamientos tales como por ejemplo, cirugía o radiación . Actualmente existe una necesidad por tratamientos de enfermedades crónicas o agudas, tales como por ejemplo, aterosclerosis , crecimiento celular no deseado o proliferación celular, diabetes, condiciones inflamatorias y condiciones patológicas oclusivas vasculares debido a que la ocurrencia es frecuente, los tratamientos disponibles actualmente son costosos y las condiciones son refractarias para muchas terapias farmacológicas. Los mecanismos implicados en el control o prevención de estas enfermedades no son claros y existe una necesidad por tratamientos preventivos y terapéuticos de estas y otras enfermedades. De esta forma, lo que se necesita actualmente son compuestos novedosos que encuentren utilidad en los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de enfermedades crónicas y agudas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a métodos y composiciones que comprenden compuestos novedosos, principalmente con base en un núcleo de triazina sustituida. En la presente se exponen los métodos para elaborar compuestos novedosos, los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y los métodos y composiciones para utilizar los compuestos. Los compuestos y composiciones que comprenden los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de enfermedades. Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden compuestos de triazina, análogos derivados y mezclas de los mismos. Estos compuestos de triazina comprenden la siguiente estructura, en donde NA, NB y Nc se utilizan típicamente para representar grupos amino sustituidos colgantes unidos a 1 , 3 , 5-triazina en las posiciones 2, 4 y 6.
Un ejemplo de estos compuestos de triazina incluye los compuestos que tienen la siguiente estructura: En este ejemplo, cada grupo amino colgante (NRR' ) puede representar simplemente un grupo NH2 o un grupo amino secundario o terciario, que incluye una amida secundaria cíclica, y una variación de otros sust ituyentes según se describe en la presente. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también comprenden análogos de los compuestos tris (amino), que incluyen compuestos intermediarios en la síntesis de los compuestos de tris(amino) triazina indicados anteriormente, por ejemplo, compuestos de diamino clorotriazina , o compuestos de amino diclorotriazina mostrados más adelante, en donde NA y NB son grupos amino sustituidos colgantes según se describió anteriormente .
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también comprenden análogos de los compuestos de tris (amino) triazina indicados anteriormente, que incluyen los compuestos que se aislan como sub-productos en la síntesis de los compuestos de tris (amino) triazina, tales como por ejemplo, los compuestos bis ( amino ) alcoxi triazina como se mostrará más adelante, en donde E = O o S y lo seme ante .
La presente invención también comprende las composiciones utilizadas para la elaboración de los compuestos y métodos novedosos para producir los compuestos novedosos expuestos en la presente. La presente invención se dirige a los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que tienen utilidad en el tratamiento de condiciones patológicas. Un aspecto de la presente invención comprende los compuestos y composiciones que comprenden estos compuestos en los métodos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con proliferación celular no deseada. Muchas enfermedades vasculares, tales como por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, secuelas de transplantes de órganos, condiciones oclusivas vasculares entre las que se incluyen de manera enunciativa: hiperplasia neointima, estenosis, vasculopatia de trasplantes, vasculopatia de aloinjerto cardiaco, aterosclerosis y arteriosclerosis, son provocadas o tienen daño colateral debido a la proliferación celular no deseada, tal como por ejemplo, hiperplasia de células de músculo liso (SMC) . Al menos una actividad de uno o más de estos compuestos es aquella en donde el compuesto tiene la actividad de efectuar la síntesis de proteoglicanos que incluyen la inducción y síntesis de proteoglicanos y fragmentos activos de proteoglicanos. Los métodos comprenden la administración de las composiciones que comprenden los compuestos que tienen al menos la actividad de efectuar una proliferación celular y efectuar la síntesis y actividad de proteoglicanos. La presente invención también comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente y que tienen una actividad asociada con la modulación de enzimas de glucosidasa y de esta forma, efectuar los sustratos para estas enzimas. Las enzimas de glucosidasa y su actividad con sus sustratos, tales como por ejemplo proteoglicanos y glicoprotexnas, son aspectos de una variedad de enfermedades tales como por ejemplo, condiciones vasculares, enfermedades asociadas con proteoglicanos, enfermedad renal, enfermedad auto-inmune, y enfermedades inflamatorias. Los compuestos descritos en la presente que tienen una actividad que efectúa las concentraciones de sustrato de enzimas de glucosidasas se utilizan en los métodos para el tratamiento de estas enfermedades vasculares inflamatorias metastáticas y sistémicas .
Una modalidad de la presente invención comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención para el tratamiento y prevención de condiciones o enfermedades que tienen como un aspecto de la enfermedad o condición, la inflamación. Un aspecto de la presente invención se dirige a los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que son eficaces para inhibir la inflamación, en particular la inflamación asociada con la acumulación o presencia de glicoprot einas o AGE. Los métodos de tratamiento comprenden la administración de composiciones que comprenden los compuestos que tienen al menos la actividad de modular las reacciones inflamatorias que son componentes de condiciones biológicas entre las que se incluyen de manera enunciativa: complicaciones vasculares de vasculopatias inducidas por diabetes tipo I y tipo II, otras vasculopatias, microangiopatias, insuficiencia renal, síndrome de Alzheimer y enfermedades inducidas por inflamación tales como por ejemplo, aterosclerosis . Un aspecto de la presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades precondiciones o patologías asociadas con citosinas inflamatorias y otras moléculas relacionadas de inflamación . Otra modalidad de la presente invención comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que tienen al menos la actividad de provocar muerte celular o un término de la actividad celular, a la que se hace referencia en la presente como actividad citotóxica. Esta actividad se puede utilizar en los métodos para la citot oxicidad in vitro o in vivo. Por ejemplo, los compuestos que tienen esta actividad se pueden suministrar selectivamente a un área dentro de un organismo vivo para exterminar selectivamente células en esa área. Estos métodos se utilizan en el tratamiento de células hiperproliferativas , tales como por ejemplo, cánceres, u otro crecimiento celular no deseado o actividades celulares. Un aspecto de la invención proporciona las composiciones que comprenden los compuestos que exterminan células de manera no selectiva. Otro aspecto de la invención proporciona los compuestos que exterminan células selectivamente, por ejemplo, células que tienen un marcador celular particular u otra característica de identificación tal como por ejemplo, velocidad metabólica o absorción de un compuesto particular.
La presente invención también comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos expuestos en la presente. También se exponen las vías de administración y dosificaciones de cantidades eficaces de los compuestos y composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes farmacéuticos en una variedad de protocolos para el tratamiento eficaz de una enfermedad. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el suministro de fármacos o dispositivos médicos de elusión que contienen o están recubiertos con al menos un compuesto expuesto en la presente. El dispositivo médico adecuado para utilizarse con los compuestos de la presente invención incluye de manera enunciativa, sujetadores y otros dispositivos médicos que pueden proporcionar un sustrato para el suministro de al menos un compuesto. Otros aspectos de la presente invención comprenden las composiciones y métodos para dispositivos de micro-arreglo. Estos dispositivos de micro-arreglo y los métodos comprenden una variedad de micro-arreglos que se pueden utilizar, por ejemplo, para estudiar y supervisar la expresión de genes en respuesta al tratamiento con los compuestos de la presente invención. Los micro-arreglos pueden comprenden secuencias de ácido nucleico, carbohidratos o proteínas que son determinantes para células específicas, tejidos, especies, estados de enfermedad, pronósticos, progresión de la enfermedad o cualquier otra combinación de moléculas que se puedan utilizar para determinar un efecto de uno o más de los compuestos de la presente invención. Otras modalidades de la presente invención comprenden métodos que utilizan bases de datos y aplicaciones de computadora.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. 1H NMR de N- ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenil ) - ' - ciclohexilmetil-N"-met il-N"- ( 1-metil- piperidin-4-il) - [l,3,5]triazin-2,4, 6- t riamina . Figura 2. 1ñ NMR de N-Ciclohept il- ' - ( 1-etil- pi rrol i din- 2 -ilmet il ) -N"- (3-fluoro-4- metoxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6- t riamina . Figura 3. 1H NMR de N- ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenil ) - ' - metil-N' - ( l-metil-piperidin-4-il ) -N"- ( 1- propil-butil) - [1, 3,5]triazin-2, 4 , 6- t r iamina . Figura 4. XH NMR de N- ( 1-Aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3 i 1 ) -N ' - (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N " - ) 1 - etil-pirrolidin-2-ilmetil ) - [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina . Figura 5. H NMR de N2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N4 ciclohept il-N6-met il-N6-piperidin-4-il- 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina. Figura 6. 1H NMR de N-Cicloheptil-N' -etil-N"- ( 3 fluoro-4-metoxi-fenil ) -[1,3,5] triazin- 2 , -diamina . Figura 7. 1R NMR de N-Cicloheptil-N' - ( 3-fluoro-4 metoxi - fenil ) -6-pirrolidin-l-il- [ 1 , 3 , 5 ] t ría zin-2 , 4 -diamina . Figura 8. 1ti NMR de N-Ciclohexilmetil-N' - ( 1-etil pirrolidin-2-ilmetil) -N"- (3-fluoro-4- metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6- t riamina . Figura 9. XH NMR de 6-Cloro-N-cicloheptil-N' - ( 3 fluoro-4 -metoxi- fenil ) - [1, 3, 5] triazin- 2 , 4 -diamina . Figura 10. 1H NMR de ( 3-Cloro-4-metoxi-fenil ) - ( 4 , 6 dicloro - [1, 3, 5]triazin-2-il) -amina. Figura 11. 1ñ NMR de N- (3-Cloro-4 -metoxi - feni 1 ) - ' isopro il-N"-metil-N"- ( 1-met il-piperidin- 4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6 t r i amina . Figura 12. ? NMR de N2- (3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N4 isopropil-N6-met il-N6-piperidin-4 -il- 1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina . Figura 13. 1H NMR de 5- { - ( 3-Cloro-4-metoxi fen i lamino) -6- [metil- ( 1-metil-piperidin- -il ) -amino ] - [1, 3, 5]triazin-2-ilamino}- pentan-l-ol . Figura 14. 1ti NMR de 5- [ 4- ( 3-cloro- -metoxi fen i lamino) -6- (metil-piperidin-4-il- amino) -1, 3, 5 - 1 r i a z in- 2 - i lamino ] -pentan-1- ol . Figura 15. t? NMR de 6-Cloro-N, N"-bis- ( 3-cloro-4 me t oxi - f en i 1 ) - [1, 3, 5] triazin-2, -di amina .
Figura 16. 1H NMR de , ' -Bis- ( 3-cloro- -me t oxi fenil) -N"-metil-N"- ( 4 -met il-ciclohexil ) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6-triamina . Figura 17. 1H NMR de N, ' -Bis- ( 3-cloro- 4 -met oxi fenil)-N"-cicloheptil-[l,3,5]triazin- 2, 4, 6-triamina. Figura 18. 1R NMR de N-But il-N' - ( 3-cloro-4 -met oxi fenil ) -N"- ( l-metil-piperidin-4-il ) -N- propil- [1, 3, 5] triazin-2, , 6-triamina . Figura 19. 1H NMR de N2-Butil-N4- ( 3-cloro-4 -metoxi fenil ) - 6-metil- 6-piperidin-4-il-N2- propil-1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina. Figura 20. 1ti NMR de 6-Ciclohexilmetoxi-N, N' -bis- ( 3 fluoro-4-metoxi-fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4- diamina . Figura 21. 1H NMR de ( 4-Cloro-6-ciclohexilmetoxi [1, 3, 5] triazin-2-il) - ( 3-fluoro-4-metoxi- feni 1 ) -amina . Figura 22. 1H NMR de , ' -Bi s - ( 3 -cloro- 4 -met oxi fenil ] -6-ciclohexilmetoxi-l , 3, 5-triazin- 2 , 4 -diamina . Figura 23. 1H NMR de ( -Cloro- 6-ciclohexi lmetoxi [1, 3, 5] triazin-2-il) - ( 3-cloro-4-metoxi- fenil ) -amina . Figura 24. ?? NMR de 6-Ciclohexilmetoxi-N- ( 1-etil pirrolidin-2-ilmet il ) - ' - (3-fluoro-4- metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina.
Figura 25. XH NMR de N- ( 3 -Cl oro- 4 -metoxi - fenil ) -6 ci clohexi lmetoxi - ' -metil-N' - ( 1-metil- piperidin-4-il) [1, 3, 5] triazin-2, 4- diamina . Figura 26. XH NMR de N-Azepan-l-il-N' - ( 3-cloro-4 met oxi - feni 1 ) - " - (1 -met i l-piperidin-4- il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina. Figura 27. XH NMR de N4 - ( 3 -cloro- -met oxi - feni 1 ) -N6 met il-N2-perhidro-azepin-l-il-N6- piperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 28. 1ti NMR de N-Azepan-l-il-6-cloro-N' - ( 3 cloro- 4 -met oxi- fen i 1 ) -[l,3,5]triazin-2,4- diamina . Figura 29. 1E NMR de N"- ( 3-cloro- -metoxi-fenil ) ?,?' -bis-perhidro-azepin-l-il-1, 3, 5- triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 30. 1H NMR de N- ( 3 -Bromo- -met oxi - feni 1 ) - ' ciclohept il-N"-metil-N"- ( l-metil- piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6- t riamina . Figura 31. 1ti NMR de N- ( l-bencil-piperidin-4 -il ) -N' ( 3 -el oro- 4 -metoxi-fenil ) -N"-cicloheptil- [1, 3, 5] -2, 4, 6-tri amina. Figura 32. 1H NMR de 2 -cloro- 4 - { 4 -ciclohept i 1 amino- 6 [met il- ( l-metil-piperidin- -i 1 -amino ] - 1, 3, 5-triazin-2-il amino} -fenol. Figura 33. 1E NMR de N2-ciclohept i 1 -N4 - ( ( S ) - 1 -e t i 1 pir rol i din- 2- i lme t i 1) -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 34. 1 NMR de N2 -ciclohept i 1 -N4 -( ( R) - 1 -et i 1 pirrolidin-2-ilmet il ) -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6- t riamí na . Figura 35. XH NMR de N2 -ciclohexi lmet i 1-N4 - ( ( S ) - 1 etil-pirrolidin-2-ilmetil ) - 6- (3-fluoro- -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 36. XH NMR de N2 -ciclohexi Imet i 1 -N4 -( ( R) - 1 et il-pirrolidin-2-ilmetil ) - 6- (3-fluoro- 4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina. Figura 37. 2H NMR de ( { -cicloheptilamino-6- [ { ( S ) -1 etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -amino] -1, 3, 5- triazin-2-il} - fenil -amino ) -acetonitrilo.
Figura 38. 1H NMR de ({ 4 -ciclohept i lamino-6- [ ( ( R )- 1 etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -amino] -1 , 3 , 5- triazin-2-il} - f enil -amino ) -acetonitrilo.
Figura 39. 1H NMR de N2- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ] -N4 ( 3-fluoro-4 -metoxifenil ) -6- [ (S) -2- (met o imet i 1) -1-pirrolidinil] -1, 3, 5- triazin-2 , -diamina . Figura 40. XH NMR de 6-Cloro-N- ( 3-cloro-4 -metoxi fenil) - ' -cicloheptil- [1, 3, 5] triazin-2, 4- diamina . Figura 41. 1H NMR de N - (3-Cloro-4 -me t oxi - fenil) -N ' cicloheptil-N"-metil-N"- (l-metil- piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 42. 1H NMR de 4 - ( 3-Cloro- 4 -metoxi - feni lamino ) - 6-cicloheptilamino-l , 3, 5-triazin-2-ol. Figura 43. 1H NMR de N2 - ( 3 -el oro- -diet i 1 amino- fenil ) -N4-cicloheptil- 6- ( 1-etil- pirrolidin-2-ilmetil ) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-t riamina . Figura 44. XH NMR de N2 -ciclohept i 1 -N - ( 2 - dimet ilamino-etil ) -N6- (3-fluoro-4-metoxi- fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina . Figura 45. 1H NMR de ( { 4-cicloheptilamino-6- [ 1-etil- pirrolidin-2-ilmetil ) -amino] -1, 3, 5- triazin-2-il} -fenil-amino ) -acetonitrilo . Figura 46. ? NMR de N , N ' -di-n-propi 1 -N"- ( 3- f luoro- 4 - metoxi-fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina. Figura 47. 1H NMR de , N ' -di c i clopropi 1 -N " - ( 3 - f luoro- 4 -metoxi-fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina. Figura 48. 1H NMR de N2 -Ciclohept i 1-N4 - ( 3 - f luoro- 4 - metoxi-fenil) - 6-metil- 6- ( 1-met il- piperidin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina . Figura 49. 1H NMR de sal de cloruro de hidrógeno y N2-Cicloheptil-N4- ( 3 - fluoro- 4 -metoxi - fenil ) -N6-met il- 6-piperidin-4 -il- 1 ,3,5- triazin-2 , 4 , 6-triamina . Figura 50. XH NMR de N2 -ciclohept i 1 -N4 - ( 3 - f luoro- 4 - metoxifenil ) N6-met il-N6- ( 1-metil- piperidin-4-il) - 1 , 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamí na . Figura 51. 1H NMR de sal de cloruro de hidrógeno y N2- (3-cloro-4-dietilamino-fenil) -N4- cicloheptil-N6-(l-etil-pirrolidin-2- ilmetil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triaminaS42- 63. Figura 52. 1H NMR de sal de cloruro de hidrógeno y N2-cicloheptil-N4-(l-etil-pirrolidin-2- ilmet il ) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6 -tr i amina . Figura 53. Diagrama que muestra los efectos de los compuestos en un análisis, en donde la albúmina de glucosuero humano (G-HSA) induce la producción de IL-6. Figura 54. Diagrama que muestra los efectos de los compuestos en un análisis antiproliferativo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se debe entender que esta invención no se limita a la metodología particular, protocolos, lineas celulares, construcciones y reactivos descritos en la presente y como tal puede variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente es para los fines de describir únicamente modalidades particulares, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención que estará limitada únicamente por las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para los fines de describir y exponer, por ejemplo, las construcciones y metodologías que se describen en las publicaciones, que se podrían utilizar junto con la invención descrita actualmente. Las publicaciones analizadas anteriormente y en todo el texto se proporcionan únicamente por su exposición antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente se debe interpretar como una admisión de que los inventores no está autorizados a anticipar esta exposición en virtud de la invención anterior.
I. DESCRIPCIÓN DE LOS COMPUESTOS En un aspecto, la presente invención abarca los compuestos orgánicos novedosos que en general se describen como N2 , N4 , AT6-tris (amino) -1, 3, 5-triazinas que se representan por los nombres de la Tabla 1 y las fórmulas estructurales en la Tabla 2 restante y lo siguiente. Los compuestos representativos de esta invención se pueden describir mediante la fórmula estructural general más adelante, en donde NA, NB y Nc son grupos amino sustituidos colgantes unidos a 1 , 3 , 5-triazinas en las posiciones 2, 4 y 6.
De esta forma, el compuesto típico abarcado por la presente invención incluye compuestos de triazina que comprenden la siguiente estructura: En esta modalidad típica, cada grupo amino NRiR2, NR3R4 y NR5R6 colgante puede representar una amina primaria, secundaria o terciaria cuando se une al núcleo de triazina, incluyendo un sustituyente de amida secundaria cíclica (por ejemplo un grupo pirrolidin-N-ilo) , y una variación de otros sus t i tuyentes según se describe en la presente. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también comprenden análogos de los compuestos tris (amino), por ejemplo, los compuestos que se preparan como compuestos intermediarios en la síntesis de los compuestos de tris (amino) triazina indicados anteriormente, o los compuestos que representan un núcleo de triazina sustituida parcialmente. Muchas de las síntesis de los compuestos de triazina de esta invención típicamente utilizan cloruro cianúrico C3N3CI3 como un compuesto de partida, por lo tanto las especies intermediarias tales como por ejemplo los compuestos de bis (amino) clorot riazina , o los compuestos de amino diclorotriazina mostrados más adelante, en donde NA y NB son grupos amino sustituidos colgantes según se describió anteriormente, también se abarcan por esta invención .
Las composiciones de acuerdo con la presente invención también comprenden los análogos de los compuestos de tris (amino) triazina indicados anteriormente, entre los que se incluyen los compuestos que se aislan como subproductos en la síntesis de los compuestos de tris (amino) triazina, una fórmula general de los mismos se mismos se muestra más adelante, en donde E = O o S. Un ejemplo de este compuestos es un compuesto de bi s ( amino ) alcoxi triazina.
En términos generales, los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden análogos de los compuestos de tris (amino) triazina de la siguiente estructura general: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquile, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo , cicloalcadinilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroatómicos de los mismos, o derivados heterocíclicos de los mismos; arilo; heteroarilo; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 o 0; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1 , NRV, CN, N02, CO2R1, C ÍO R , CH=CR12, CSCR1, CÍOJR1, SO2R1 ' , SO2OR1 , o NCÍC R1, o X1 y X2 juntos es un anillo fusionado de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del sustituyente CCC R1 en la posición X1 incluya amino o dialquilamino cuando X1 es CÍOJR1; X2 se selecciona de R1; CXXH3-X, en donde X es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1; NRX2 CN ; CfOlOR1; NCfOJR1; 4 -mor fol inilo ; 4-metil-l-piperizinilo; OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3 , CH2SCH3, o C(0)Ri; SR3, en donde R3 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH (CH3) 2, CH2NHC (O) CH3, o SR1; OM o SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u O, y se selecciona de R 1. CR43; NR42 OR4; o en donde n es un número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CR1 o N, Z2 se selecciona independientemente de CRX2, NR1, 0, o S, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NRl; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcadinilo , alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino lineal o ramificado, cada uno que tiene hasta 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, amino, derivados sustituidos con R12 de los mismos, derivados sustituidos con OR1 de los mismos, derivados sustituidos con SR1 de los mismos, o derivados sustituidos con halógeno de los mismos; y DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR1 u O en donde R1 se define como en lo anterior, y , en donde Z1 se selecciona independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente según se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1. Los compuestos de la presente invención de acuerdo con esta descripción general no incluyen aquellos que abarcan la combinación única de sust ituyentes que podrían proporcionar los siguientes compuestos: N-Cicloheptil-N' -metil-N'- (1-metil-piperidin-4-il) -?G'-naftal en- 2 -i 1- [l,3,5]triazin-2 , 4 , 6-triamina; W-Cicloheptil-W- ( 3-fluoro- -metoxi-fenil ) -AT'-metil-W"- ( l-metil-piperidin-4-il ) -[l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina; [4- (4-Bencil-piperazin-l-il) -6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2-il]-(4 -metoxi-fenil ) -amina ; W-Ciclohept i 1 -6-morfolin-4 -il-W'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, -diamina ; W-Ciclo eptil-ZV'- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) -6 -mor folin- 4 -il [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina ; W-Ciclohept i 1 -6-morfolin-4 -i l-N'-fenil- [ 1 , 3, 5] triazina-2, -diamina ; W-Cicloheptil-W- ( 4-metoxi-fenil ) -6-morfolin- 4 -il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina ; W-Bencil-iV-cicloheptil-N"- ( 4-rnetoxi-fenil ) -N-metil [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; N(2- [1, 3] Dioxolan-2-il-etil) -N'-metil-N'- ( 1-met il-piperidin-4 -il ) -W'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; o W-Ciclopropil-N'-metil-N'- ( 1-met il-piperidin-4-il) -N"-naftalen-2-il- [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina . Debido a que esta invención abarca los compuestos que representan derivados saturados de la estructura general anterior, y los compuestos que incluyen diversos estados de insaturación (por ejemplo, derivados eno, dieno, trieno, e ina de los compuestos anteriores), entonces el anillo de arilo o piridilo mostrado en la fórmula general anterior pueden estar parcial o completamente hidrogenados en esta invención. Como resultado, el anillo C5E en la estructura anterior puede representar un anillo de ciclohexilo o piperidinilo que es X1 y X2 sustituidos. En términos generales, por lo general X1, aunque no siempre, representa un grupo extractor de electrones tal como por ejemplo haluro o nitro, mientras que por lo general X2, aunque no siempre, representa un grupo donador de electrones tal como por ejemplo, alcóxido o amino. Como se indica en la estructura general anterior, AY1 y DY2 típicamente representan una entidad NR1 (en donde R1 se definió anteriormente), en cuyo caso estos sustituyentes constituyen una porción del grupo amino o amino sustituido y por lo tanto, el compuesto mismo constituye una triazina. En este caso, Y1 e Y2 se pueden seleccionar de una amplia gama de sustituyentes, entre los que se incluyen de manera enunciativa: cicloalquilo con hasta 10 átomos de en donde n es de 1 ó 2; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; en donde x es 1-6; CH2R1; (CHR^OR1 en donde x es de 1 hasta 6 ; H2C- -)CH2)X en donde x es de 3 hasta 5; co ; CH2CF3; (CHR^xZ1 en donde x es de 1 hasta 6 y Z se selecciona de N en donde V es de 3 hasta 5, . En estos ejemplos, R1 se selecciona independientemente como se definió anteriormente. Estos son simplemente ejemplos representativos de las definiciones de los sustituyentes Y1 e Y2, y no pretenden ser exclusivos. También se debe observar que AY1 junto con DY2, también pueden representar una amplia gama de entidades químicas unidas al núcleo de triazina tal como por ejemplo haluro o grupos amino secundario tal como por ejemplo o H2C—(CH2)X _ £n lQS últimos casos, los grupos sustituyentes amino se denominan grupos amino secundarios, sin embargo en el momento de unirse al núcleo de triazina, los átomos de nitrógeno y amino se convierten en entidades de amina terciaria. Ejemplos de AY1 junto con DY2 incluyen de manera enunciativa: haluro; en donde x es de 3 hasta 5; (CH2)xO 1 W/) en donde x es de 0 hasta 6; K O donde Z2 se selecciona C (O)R1, CÍOJOR1, piridinilo, arilo, en donde x es de 0 hasta 6, y en donde se selecciona independientemente como se definió anteriormente. También existen ejemplos simplemente representativos de las definiciones de estos sust ituyentes y no pretenden ser exclusivos. Los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención se presentan en la Tabla 1. Esta tabla no pretende ser exclusiva de los compuestos de la presente invención, sino más bien ser ejemplos de los compuestos de triazina que se abarcan por esta invención.
TABLA 1 NUMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO N2- ( 4-b omo-l-naftil ) -W4-cicloheptil-N*- [ ( 1- etil-2-pirrolidinil) met il ] -1, 3, 5-triazin- 2 , 4 , 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 2 N2- ( 4-cloro-l-naftil) -N4-cicloheptil-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina 3 ítf2-cicloheptil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidini 1 ) met i 1 ] -N6- ( 3-quinolinil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 4 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (6-quinolinil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 5 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- (8-quinolinil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 6 A^-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- [l-(2-naftil)etil]- 1, 3, 5-triazina-2, , 6-triamina 7 N2-cicloheptil-iV4- (3, 4-diclorofenil ) -N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil ] - 1 , 3 , 5- triazin-2, 4, 6-triamina 8 N2-cicloheptil-N4-(3,4-difluorofenil)-N6- [ (1-et i 1-2 -pirrolidinil) metil ] -1 , 3 , 5- triazin-2, 4, 6-triamina 9 A72-cicloheptil-iV4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil ] -N6- [ 4 ( t r if luoromet oxi ) fenil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 10 A^-cicloheptil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil ] -N6- (4-fluorofenil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 11 4 - [ (4 - (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil ] amino}-l, 3, 5-triazin-2- i 1 ) -amino ] benzonit ilo 12 N2- ( 4-clorofenil ) -W4-ciclohept il-N6- [ (1- etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 13 N2- ( 4 -bromo feni 1 ) - W4-ciclohept il-N6- [ ( 1- etil-2-pirrolidinil) met i 1 ] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 14 4- [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [(l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2- il ) -amino] benzoato de etilo 15 N2- (1, 1' -bifenil-4-il ) -iV-cicloheptil-i^- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -1,3,5- triazin-2, , 6-triamina 16 2-ciclohepfil-iV4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluorofenil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 17 N2- (3-clorofenil) - A74-ciclohept il-N6- [ (1- etil-2-pirrolidinil) meti 1 ] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 18 N2- ( 3 -bromo fenil ) -W4-ciclohept il-N6- [ ( 1- etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin- 2 , 4 , 6 - 1 ri amina 19 3- [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2- il ) -amino ] benzoato de etilo NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 20 N2-cicloheptil-N4- [(l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (2-fluorofenil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina 21 N2- (2-clorofenil) -ZV4-ciclohept il-N6- [ (1- etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-t ri amina 22 N2- (2-bromofenil) -2V4-ciclohept il-N6- [ (1- etil-2-pirrolidinil)metil]-l,3,5-triazin- 2,4, 6-triamina 23 N2- (l,3-benzodioxol-5-il)-N4-cicloheptil- N6- [ ( 1-et i 1 -2-pirrolidinil) met il] -1,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 24 N2-cicloheptil- 4- (2, 3-dihidro-l, - benzodioxin-6-il) -N6- [ (l-etil-2- pirrolidiniljmetil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina 25 N2-ciclohept il-N4- [ 4 - ( dimetilamino ) fenil ] - N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 26 N2- [3-cloro-4- ( diet ilamino ) fenil] ~N4- cicloheptil-í6- [ (l-etil-2- pirrolidinil) met i 1 ] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina 27 N2-cicloheptil-N4- [(l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- [4- (4- morfolinil ) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 28 íV2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- [4- ( 4 -metil- 1- piperazinil) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina 29 N-{ 4- [ (4- ( ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] amino } -1 , 3, 5-triazin-2- il) -amino] fenil } acetamida 30 N-{ 3- [ (4- ( ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] amino} -1, 3, 5-triazin-2- il) -amino] fenil } acetamida 31 i^-cicloheptil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- ( 3 -me t oxi fen i 1 ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- 1 riamina 32 N2- ciclohept i 1-N4- (4-etoxifenil) -N6- [ ( 1- etil-2-pirrolidinil) met il ] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 33 N2-cicloheptil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidinil ) metil ] -N6- [4- (met i 11 i o ) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina 34 N2-cicloheptil-iV4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- (2-piridinil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 35 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- (2 -metil fenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 36 N2-ciclolieptil-iV4- [(l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- (4-fenoxifenil) - 1, 3, 5-triazin-2r 4, 6-triamina 37 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- ( 3-met ilfenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 38 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (4-metilfenil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 39 2- [ (4- ( cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2- il) -amino] -4-metil-3-tiofencarboxamida 40 N2- ( 4 -el oro fenil) -A^-cicloheptil-W6- [ (1- etil-2-pirrolidinil) meti 1 ] -N2-met i 1 -1,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 41 3- [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil) met i 1 ] amino } -1 , 3, 5-triazin-2- il) - (fenil) amino] propanitrilo 42 N2-cicloheptil-^- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N6- ( 4 -met oxi fenil ) -N6- met i 1-1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 43 A^-cicloheptil-N4- (2, 4-difluorofenil ) -N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) met i 1 ] - 4-met i 1 - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 44 [ ( 4- (cicloheptilamino) -6- { [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino) -1, 3, 5-triazin-2- il) ( fenil ) amino ] acetonit rilo NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 45 N2- (3-clorofenil) -N4-ciclohept il-N6- [ (1- etil-2-pirrolidinil)metil] - 2-metil-l , 3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 46 ?^-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -W5-met il-N6- [2- ( trifluorometil ) fenil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 47 N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- et i 1 -N6- [4- ( trifluorometoxi ) fenil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 48 N2- ( 3 -cloro- -meto ifenil ) -AT'-cicloheptil- N6- [(l-etil-2 -pirróladinil) metil]-l, 3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 49 N-benzoil-4- [ (4- ( ciclohept i lamino) - 6- { [ ( 1 - etil-2-pirrolidinil)metil] amino } - 1 , 3 , 5 - triazin-2-il) -amino] bencensul fonamida 50 N2- ciclohept il-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metal] -N5- ( 2 -na ftil) -1,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 51 N^-etil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] - N6- ( 3-fluoro-4 -met oxi fenil ) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 52 N2- (ter-butil) -N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) met il ] -N6- (3-fluoro-4- met oxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 53 I\72-bencil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) met i 1 ] -N6- (3-fluoro-4- met oxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 54 A^-ciclooctil-N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina 55 2-ciclohexil-W4- [(l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro-4- metoxi feni 1 ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 56 N2-ciclopentil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 57 N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- fluoro- -metoxifenil ) -6- (1-pirrolidinil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina 58 N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- fluoro-4 -met oxi feni 1 ) -Ns-hexahidro- 1H- azepin-l-il-l, 3, 5-triazin-2, -diamina 59 N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil]- (3- fluoro-4-metoxifenil) -W6-oct ahidro- 1 (2H) - quinolinil-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina 60 N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil ) metil] -N4- (3- f luoro-4-metoxifenil ) -N6- (4- met i lciclohexi 1 ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6- t riamina 61 N2- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil-^- (3- f luoro-4 -met oxi fenil ) - 6- ( ( S ) - 2 - metoximetil-pirrolidi -l-il ) -1 , 3 , 5- triazin-2, 4-diamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 62 N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil ) metil] W4- (3- fluoro-4-metoxifenil ) -6- ( -metil- 1- piperazinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 63 6- (4-acetil-l-piperazinil) -N2- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 64 4- { 4- { [ ( l-etil-2- pirrolidinil) met i 1 ] amino} -N- [ (3-fluoro-4- metoxifenil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il}-l- piperazincarboxilato de etilo 65 N2- (ciclohexilmetil) -N4- [ ( l-etil-2 - pirrolidinil) metil] -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 66 N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- fluoro-4-metoxifenil) -N6- (2-furilmetil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 67 N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- f luoro-4-metoxifenil ) -N6- (2,2,2- trifluoroetil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina 68 N2- [2- (dimeti lamino ) etil ] -N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil ] -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina 69 N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3- fluoro-4-metoxifenil) -N6-{4- [2-oxo-2-(l- pirrolidinil) etil] -l-piperazinil}-l, 3, 5- triazin-2, -diamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 70 N2 , N4-bis [ ( l-etil-2 -pirrolidinil) metil ] - N6- ( 3-f luoro-4-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 71 N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- f luoro-4-metoxifenil) -N6- [2- ( 1- piperidinil) etil] -1, 3, 5-triazin-2, , 6- triamina 72 N6- [ 4- ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -1- piperazinil] -N2- [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 73 N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N4- (3- f luoro-4 -metoxi fenil ) -N6- [A- (2-piridinil) - 1-piperazinil] -1, 3, 5-triazin-2, -di amina 74 1- [3- ( { 4-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino} -6- [ (3-fluoro-4- me t oxi fenil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2- il } amino ) propil] -2-pi rolidinona 75 N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil )metil-iV4- (3- f luoro-4 -metoxifenil) -N6- [3- ( lH-imidazol- 1-il ) propil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 76 N -cicloheptil-W4-etil-W5- (3-fluoro-4- meto ifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 77 N2- (tert-butil) -i^-cicloheptil-A'6- (3- f luoro-4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2f 4, 6- t riamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 78 N2-bencil-IV4-cicloheptil-Ne- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6 -triamina 79 W2-cicloheptil-W4-cicloctil- 6- (3-fluoro- 4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6- triaraina 80 IV2-ciclohept il-i^-ciclohexil-N6- (3-fluoro- 4 -met oxi feni 1 ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina 81 JV2-cicloheptil-W4-ciclopentil-N6- (3- fluoro-4 -met oxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina 82 W2-cicloheptil-W4- (3-fluoro-4- met oxi feni 1 ) -6- (1-pirrolidinil) -1, 3, 5- triazin-2 , 4-diamina 83 W2-cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- met oxi fenil ) -6-hexahidro-lH-azepin-l-il- 1, 3, 5-triazin-2, -diamina 84 N2-cicloheptil-W4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -6-octahidro-l (2H) -quinolinil- 1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina 85 N2-cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6- ( 4 -metilciclohexil ) - 1 , 3 , 5- triazin-2f 4, 6-1 riamina 86 N2-cicloheptil-V4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -6- [ ( 2 S ) -2- (metoximet i 1 ) - 1- pirrolidinil] -1 , 3, 5-triazin-2, 4-diamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 87 N2-cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -6- (4-metil-l-piperazinil) - 1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 88 6 - (4-acetil-l-piperazinil) -J\72-ciclohept il- N4- (3-f luoro-4-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin- 2 , 4 -diamina 89 etil-4-{4- ( ciclohept i lamino ) -6- [ (3-fluoro- 4 -met oxifenil ) amino ] - 1 , 3, 5-triazin-2-il}- 1-piperazincarboxilato 90 N2-cicloheptil-N4- ( ciclohexilmetil ) -N6- (3- f luoro-4-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina 91 W2-cicloheptil-W4- (3-fluoro-4- me t oxi fen i 1 ) -Ne- ( 2 - furani lraet i 1 ) - 1 , 3 , 5 - triazin-2,4, 6-triamina 92 ^-cicloheptil-W4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6- (2,2,2-trifluoroetil)- 1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina 93 ^-cicloheptil-W4- [2- ( dimeti lamino ) etil ] - N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 94 A^-cicloheptil-W4- (3-fluoro-4- met o i fen i 1 ) - 6- { - [2-oxo- ( 1 - pirrolidinil) etil] -l-piperazinil}-l, 3, 5- triazin-2, 4-diamina 95 AT2-cicloheptil-W4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 96 i^-cicloheptil-N4- (3-f luoro-4- metoxifenil) -Ne- [2-(l-piperidinil)etil]- 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6 -tr i amina 97 6- [4- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) 1 - piperazinil] -W2-ciclohept il-iV4- (3-fluoro- 4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 98 -V -cicloheptil-.V4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -6- [4- (2-piridinil) -1- piperazinil] -1, 3, 5-triazin-2, 4-triamina 99 1- [3 - ( {4 - (cicloheptil amino) -6- [ (3-fluoro- 4 -metoxifenil ) amino] -1, 3, 5-triazin-2- il } amino )propil] -2-pirrolidinona 100 2\72-cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -N6- [ 3- ( lH-imidazol-1- il ) propil ] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-tri amina 101 ( 3 -Cloro -4 -metoxi-fenil ) - (4, 6-dicloro- [1, 3, 5] triazin-2-il) -amina 102 6-Cloro-iV- ( 3-cloro- -metoxi-fenil ) -N'- ciclohexilmetil- [1, 3, 5] triazin-2, 4-di amina 103 N- ( 3 -Cloro- 4 -metoxi-fenil ) -N' - ciclohe ilmet il-iV"-met il-N"- { 1-met il- piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t riamina 104 6-Cloro--V- (3 - el oro - 4 -met o i - fen i 1 ) - N' - [ 1 - propil-butil) - [1, 3, 5] triazin-2, -di amina 105 N- ( 3 -Cloro- 4 -met oxi- fenil ) -N' -met il-ÍV' - ( 1- metil-piperidin-4-il) -N"- (1-propil-butil) - [1,3,5] triazin-2 , 4 , 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 106 N- ( 3-Cloro-4-metoxi-fenil ) -N'-isopropil- N"-metil-N"- (l-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina 107 N2- ( 3-cloro-4 -metoxi-fenil ) -iV^-isopropil- Ws-metil--7e-piperidin-4-il-l , 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 108 5-{4-(3-Cloro-4 -met oxi- en i lamino ) -6- [metil- ( l-metil-piperidin-4-il ) -amino] - [1,3,5] t r i a zin-2 -i lamino }-pentan-l-ol 109 5 - [4 - (3-cloro-4 -met oxi-feni lamino ) - 6- (met i l-piperidin-4 -i 1 -amino ) - 1 , 3 , 5- triazin-2-ilamino] -pentan-l-ol 110 N-Butil-6-cloro-W- ( 3 -el oro- 4 -metoxi- fenil) -W-propil- [1, 3, 5] triazin-2, -diamina 111 W-Butil-N'- ( 3 -cloro-4 -met oxi-fenil) -N"- met il-?G'- ( 1-met il-pi eridin-4-il ) -N- propil- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina 112 A72-Butil-W4- (3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N6- metil-N6-piperidin-4-il-N2-propil-l , 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina 113 2 , 4 - Di el oro- 6-ciclohexilmet oxi- [1, 3, 5] triazina 114 ( 4 -Cloro- 6-ciclohexilmet oxi- [1, 3, 5] triazin-2-il) - ( 3-fluoro-4 -metoxi- fenil ) -amina 115 6-Ciclohexilmetoxi-A,-V_-bis-(3-fluoro-4- metoxi-fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina [ NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 116 6-Ciclohexilmetoxi- - (l-etil-pirrolidin-2- ilmetil ) -N'- ( 3 - fluoro- 4 -meto i - feni 1 ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina 117 (4-Cloro- 6-ciclohexi lmet oxi- [1, 3, 5] triazin-2-il) - (3-cloro-4-metoxi- fenil ) -amina 118 ?,?' -Bis- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -6- ciclohexilmeto i - 1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina 119 N- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) - 6- ciclohexilmetoxi-W-metil-W- ( 1-metil- piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4-diamina 120 6-Cloro-A7,A"-bis- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) - [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina 121 ?,?'-Bis- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -?G'- met il-N"- ( 1-met il-piper i din- 4 -il ) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6-triamina 122 ?,?'-BLs- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -N"- cicloheptil- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina 123 N- ( 3 -Bromo- 4 -met oxi - fen i 1 ) -W-cicloheptil- ,'-metil·-N,,- (l-metil-piperidin-4-il) - 1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina 124 (4,6-Dicloro-[l,3,5]triazin-2-il)-(3- f luoro- 4 -metoxi - fenil ) -amina 125 e-Cloro-W-ciclohexilmetil-W- (3-fluoro-4- metoxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4-diami a 126 N-Ciclohexilmetil-N/-(l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -N"- ( 3-fluoro- -metoxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 127 6-Cloro-N-cicloheheptil-W-(3-fluoro-4- metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, -di amina 128 N-Cicloheptil-W- ( 3-fluoro-4 -metoxi- fenil) -6-pirrolidin-l-il- [1, 3, 5] triazin- 2 , 4 -diamina 129 N-Cicloheptil-ÍV'-etil-N"- (3-fluoro-4- metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4-di amina 130 N-Cicloheptil-W-(l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -N"~ ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) - [1,3,5] triazin-2 , , 6-triamina 131 2 - [4-cloro-6- ( 3 -cloro- 4 -metoxi- fenilamino) - [1, 3, 5] t ria z in-2 -i lamino ] - propan-1, 3-diol 132 2-{4-(3-cloro-4 -metoxi - fenilamino) - 6- [met i 1 - ( 1 -met i 1-piperidin-4 - il) -amino] - [1,3,5] triazin-2 -i lamino } -propan-1, 3-diol 133 6-Cloro-W- ( 3 -cloro- -metoxi-fenil) -N' - cicloheptil- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina 134 N- (l-bencil-piperidin-4-il) -N' - (3-cloro-4- metoxi - feni 1 ) -W'-ciclohept i 1 - [ 1 , 3 , 5 ] - 2,4, 6-triamina 135 N2- ( 3 -el oro- 4 -metoxi-fenil ) -N4- ciclohept i l- 5-piperidin- 4 -i 1 - 1 , 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina 136 N2- el oro -4 -metoxi - feni 1 ) -iV^-cicloheptil- N6- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -1,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 137 N- ( 3-Cloro-4-metoxi-f enil) -W-cicloheptil- JV-metil-N"- ( l-metil-piperidin-4 -il ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-tri amina 138 2-cloro-4-{ 4 -ciclohept i lamino- 6- [met il- ( 1 - metil-piperidin-4- i 1-amino ] -1, 3, 5-triazin- 2 -ilamino } -fenol 139 2-cicloheptil-N4- ( (S) -1-etil-pirrolidin- 2-ilmetil) -N6- ( 3-f luoro-4-metoxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-tri amina 140 AT2-ciclohept il-N4- ( (R) -1-etil-pirrolidin- 2 -ilmet il ) -N6- ( 3-f luoro- -met oxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- riami a 141 iV^-ciclohexilmetil-iV4- ( (S) -1-etil- pirrolidin-2-ilmetil) -N6- (3-f luoro-4- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 142 N2-ciclohexilmetil-N4- ( (R)-l-etil- pirrolidin-2 -ilmet il) - 6-(3-fluoro-4- metoxifenil ) -1, 3r 5-triazin-2, 4, 6-triamina (42, Esquema 23) 143 ( { 4 -ciclohept i lamino- 6-[ ( (S)-l-etil- pirrolidin-2-ilmetil) -ami o] 1, 3, 5-triazin- 2 -i 1 } - en i 1 -amino ) -acetonitrilo (43, E s quema 24 ) 144 ( { 4 -ciclohept ilamino- 6- [ ( (R) -1-etil- pi rrol idin-2 -i lme t i 1 ) -amino ] 1, 3, 5-triazin- 2 -i 1 } - fenil -amino ) -acetonitrilo NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 145 N2- [ ( l-etil-2-pirrolidinil] -N4- (3-f luoro- 4 -met oxif enil ) - 6- [ ( S ) -2- (metoximetíl ) -1 - pirrolidinil] -1 , 3, 5-triazin-2, 4 -di amina 146 N6- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N4- c i c 1 ohept i 1 - l\75-me t i 1 - N6-p ipe r i din- 4 - i 1 - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 147 4- ( 3-Cloro-4-meto i-fen i lamino) -6- ciclohept i lamino- 1 ,3,5 triazin-2-ol 148 N-(l-Aza-biciclo[2.2.2] oct-3-il) -N'- (3- cloro-4-metoxi-fenil ) -N"- ) 1-etil- pirrolidin-2-ilmetil )-[l,3r5]triazin- 2,4, 6-triamina 149 N2- ( 3-cloro-4-dietilamino-fenil ) -N4- cicloheptil- ff- (l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -1, 3, 5-triazin-2, 4r 6-triamina 150 J\72-ciclohept il-N4- ( 2-dimet ilamino-etil ) - N6- ( 3-f luoro-4 -met oxi-fenil ) -1 , 3 , 5- triazin-2, 4, 6-triamina 151 ( {4-cicloheptilamino-6- [1-etil- pi r rolidin-2 -i lmet i 1 ) -amino ] - 1 , 3 , 5 - triazin-2-il}-fenil-amino)-acetonitrilo 152 W-Azepan-l-il-6-cloro-W- (3-cloro-4- metoxi-fenil ) [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina 153 N"~ ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N, N' -bis- perhidro-azepin-l-il-1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- tr iamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 154 N-Azepan-l-il-W- (3-cloro-4-metoxi- fenil) -N"- ( l-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina 155 N4- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -W6-met i 1-N2- perhidro-azepin-1 - il -N6-piperidin- 4 - i 1 - 1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina 156 N,77'-di-n-propil-N"- ( 3-fluoro-4 -metoxi- fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 157 ¿V, N' -diciclopropil -N"- (3-fluoro-4-metoxi- fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 158 W2-Cicloheptil- 4- ( 3-fluoro-4 -met oxi- fenil) -N6-metil-N6- ( 1 -met i 1 -piperidin- - il) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 159 W-Cicloheptil-^4- ( 3-fluoro-4 -met oxi - fenil) -Ne-metil-iVe-piperidin-4-il-l , 3,5- triazin-2, 4, 6-triamina 160 sal de cloruro de hidrógeno de N2- cicloheptil-?G4- ( 3 - fluoro- -metoxi feni 1 ) - N6-metil-N6- ( 1 -met i 1 -pipe r i din- - i 1 ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 161 sal de cloruro de hidrógeno de [N- (3- Cl oro- 4 -metoxi -fenil ) -N'-ciclohept il-W"- metil-N"- ( 1-met il-piperidin-4 -il ) - [1, 3, 5] trizain-2, 4, 6-triamina 162 N2- ( 3-cloro-4-dietilamino-fenil ) -N4- ciclohept ±1-N6- (l-etil-pirrolidin-2- ilmetil ) -l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 163 sal de cloruro de hidrógeno de -(3- cloro-4-dietilamino-fenil ) -N4- cicloheptil-AJe- (l-etil-pirrolidin-2- ilmetil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina 164 sal de cloruro de hidrógeno de N2~ cicloheptil-N4-(l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -N6- ( 3-fluoro- 4 -metoxi fenil ) - 1, 3 , 5-triazin-2, 4, 6-triamina 165 sal de cloruro de hidrógeno de N2- (ciclohexilmetil) -N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- (4-fluoro-3- metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina 166 sal de cloruro de hidrógeno de ({4- ciclohept i lamino- 6- [ (l-etil-pirrolidin-2- i lmet il ) -aminoj -1 , 3, 5-triazin-2-il } - fenil-amino) -acetonit rilo 167 sal de maleato de N2-ciclohept il-N4- ( 3- fluoro-4-metoxi-fenil ) -N6-met i 1 -N6- (1- met i l-piperidin- -il) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 168 sal de citrato de 2V2-ciclohept il-N4- ( 3- fluoro-4-metoxi-fenil ) -N6-metil-N6- (1- met i 1 -piperidin- 4 - i 1 ) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina 169 sal de succinato de N^-cicloheptil-W4- ( 3- fluoro-4-metoxi-fenil) -Ne-met il-iV6- (1- metil-piperidin-4-il) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina NÚMERO DE NOMBRE DEL COMPUESTO COMPUESTO 170 sal de cloruro de hidrógeno de N-(3- Bromo-4 -met oxi-fenil ) -N' -ciclohept il-N"- metil-AJ"- ( l-metil-piperidin-4-il ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6 -tri amina En términos generales, las composiciones de acuerdo con la presente invención también comprenden compuestos de tris (amino) triazina de la siguiente estructura : en donde Ri a R6 representan H, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, heteroarilo, haluro, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, sililo, siloxi, amino, alquilamino, dialquilamino y lo semejante, incluyendo derivados de cadena recta o ramificada de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroat ómicos de los mismos, derivados heterociclicos de los mismos, derivados con grupo funcional de los mismos, sales de los mismos, isómeros de los mismos, o combinaciones de los mismos . Por ejemplo, un sustituyente típico Ri a RÉ es un alquilo sustituido, en el cual el sustituyente es un derivado heterocíclico . Ejemplos de entidades heterocí clicas que contienen nitrógeno, incluyen de manera enunciativa: grupos tales como por ejemplo, piridinilo (derivado de piridina, unido a través de un carbono en el anillo), piperidinilo (derivado de piperidina y unido a través de un átomo de nitrógeno en el anillo o un carbono en el anillo), pirrolidinilo (derivado de pirrolidina y unido a través del átomo de nitrógeno en el anillo o un carbono en el anillo) . Ejemplos de derivados sustituidos o con grupo funcional de Ri a R6 incluyen de manera enunciativa: entidades que contienen sust ituyentes tales como por ejemplo, acilo, formilo, hidroxi, haluro de acilo, amida, amino, azido, ácido, alcoxi, ariloxi, haluro, carbonilo, éter, éster, tioéter, tioéster, nitrilo, alquiltio, ariltio, ácido sulfónico y sales de los mismos, tiol, alquenilo, alquinilo, nitro, imina, imida, alquilo, arilo, combinaciones de los mismos, y lo semejante. Además, en el caso de derivados alquilados de las entidades mencionadas, el sustituyente alquilo puede estar colgante a la entidad química mencionada, o se puede utilizar para unir al nitrógeno anímico a través del sustituyente alquilo. Los ejemplos de entidades química Ri a R6 de la presente invención incluyen además de manera enunciativa: H; metilo; etilo; propilo; butilo; pentilo; hexilo; heptilo; octilo; etenilo; propenilo; butenilo; etinilo; proponilo; butinilo; ciclobutilo; ciclopent ilo ; ciclohexilo; ciclobutenilo ; ciclopent enilo ; ciclohexenilo ; fenilo; tolilo; xililo; bencilo; naftilo; piridinilo; furanilo; tetrahidro-l-naftilo ; piperidinilo ; indolilo; indolinilo; pirrol idini lo ; 2-(metoximetil)pirrolidinilo; piperazinilo; quinolinilo; quinolilo; 1 , 3-dioxolano alquilado; triazinilo; morfolinilo; fenilpirazolilo; indanilo; indonilpirazolilo; tiadiazolilo ; rodaninilo; t iolactonilo ; dibenzofuranilo ; benzot iazolilo ; homopiper idinilo ; tiazolilo; quinonuclidinilo ; i soxa zol idinoni lo ; cualesquiera isómeros, derivados, o análogos sustituidos de los mismos; o cualesquiera grupos químicos sustituidos o sin sustituir tales como por ejemplo, alcohol, éter, tiol, tioéter, amina terciaria, amina secundaria, amina primaria, éster, tioéster, ácido carboxílico, diol, diéster, ácido acrílico, éster acrílico, etiléster de metionina, etiléster de bencil-l-cisteina , imina, aldehido, cetona, amida, o dieno. Los ejemplos adicionales de entidades químicas Ri a R6 de esta invención incluyen de manera enunciativa, las siguientes especies o derivados sustituidos o alquilados de las siguientes especies, unidos covalentemente al nitrógeno anímico, furano; tetrahidrofurano; indol; piperazina; pirrolidina; pirrolidinona ; piridina; quinolina; antraceno; tetrahidroquinolina ; naftaleno; pirazol; imidazol; tiofeno; pirrolidina; morfolina; y lo semejante. Una característica de las especies mencionadas o derivados sustituidos o alquilados de estas especies, es que se pueden unir covalentemente al nitrógeno anímico en cualquier forma, incluyendo a través del sustituyente colgante o grupo alquilo, a través del heteroátomo según sea adecuado, o a través de un átomo en el anillo según sea adecuado, como se entenderá por alguien con experiencia normal en la técnica.
Las entidades químicas Ri a R6 de la presente invención también incluyen de manera enunciativa: alcanos y alquenos cíclicos que incluyen anillos de puente y sin puente. Los ejemplos de anillos de puente incluyen de manera enunciativa: grupos tales como por ejemplo: norbornilo; norbonadienilo, adamantilo 6-a zabiciclo [ 3.2.1 ] octañilo ; 3-a zabiciclo [ 2.2.2 ] octanilo , y lo semejante. En una modalidad de la presente invención, NRiR2, NR3R4, o NR5R6 se derivan de una amina secundaria cíclica. Ejemplos de una entidad química de araino cíclico de la presente invención incluyen de manera enunciativa: piperidina; 4-bencil-piperidina; 3-piperidinmetanol ; morofolina; 4-piperidinpiperidina ; 1- ( 2 -amino-met i 1 ) -píperazina ; decahidroquinolina; 1,2, 3, 4-tetrahidro-piridoindol (cualquier entidad amina); 3-amino-5-fenil pirazol; 3-aminopirazol ; histidinol; hexametileimina ; 4-hidroxipiperidina ; 2-piperidinmetanol ; 1,3,3-trimetil- 6-a zabiciclo [3.2.1]octano; 3-pirrolidinol; 1-metilpiperazina; 2-et il-piperidina ; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ; 3-aminopirrolidina ; 2,6-dimet ilmorfolina; 2,3, -tetrahidroisoquinolina; 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; l-(2-metoxifenil) piperazina; 2, 6-dimetilpiperazina (cualquier entidad amina); iminodibenci 1 ; 5-metoxi t riptamina ; 4 , 4 ' -bipiperidina ; l-(2-hidroxietil ) piperazina ; 4 -met i lpiperidina ; y lo seme ante . De manera importante, la estructura general de la presente invención abarca todos los estados de saturación de los sus ti tuyentes mostrados, tales como por ejemplo, todos los derivados eno, dieno, trieno, e ina de cualquier susti tuyente . La estructura general también abarca todos los isómeros conformacionales , regioisómeros , y estereoisómeros que pueden surgir de un conjunto particular de sust ituyentes . La estructura general también abarca todos los enant iómeros , diastereómeros , y otros isómeros ópticos en formas ya sea enantioméricas o racémicas, o mezclas de estereoisómeros.
Preparación de la biblioteca de compuestos de interés Muchos de los compuestos de esta invención se prepararon en un procedimiento sintético paralelo de acuerdo con los métodos descritos más adelante. Los ejemplos de compuestos preparados por las técnicas de síntesis paralela se proporcionan en la Tabla 2. Estas preparaciones incluyen hacer reaccionar los compuestos de amina individual (monómeros) con cloruro cianúrico, que también se presentan en la Tabla 2, junto con las estructuras químicas de los compuestos preparados por los métodos de síntesis paralela. Una biblioteca de compuestos se sintetizó de acuerdo con la presente invención para producir las N2 , N4 , Ne-tris (amino) -1, 3, 5-triazinas, sustituidas, como sigue. El diseño de la biblioteca de compuestos se basó principalmente en la estructura 95 mostrada más adelante. Es decir, el diseño de las N2 , N4 , ^-tris (amino) triazinas se concentró de tal forma que sólo uno de los grupos amino colgantes (NA, NB, o Nc en la estructura anterior) se cambió durante cada síntesis, mientras que los otros dos grupos se mantuvieron constantes. La combinación de aminas específicas empleadas produjo una biblioteca de compuestos de composición novedosa. Inicialmente, la biblioteca se desarrollo utilizando metil- ( l-metil-piperidin-4 -il ) -amina, manteniendo los grupos cicloheptilo y m-f luoroanisidilo (en la estructura 95 más adelante) . La síntesis de las triazinas alrededor de la metil-( l-metil-piperidin- -il ) -amina no se optimizó, y la amina se reemplazó posteriormente con (1-etil- pirrolidin-2-il ) -metilamina que proporcionó una síntesis más manejable. 171 172 95 La biblioteca de N2 , N4 , N6-tri s ( amino ) - 1 , 3 , 5-triazinas se preparó con base en la estrategia de cambiar únicamente un grupo amino colgante por síntesis, y se basó en la estructura 95 precursora. La biblioteca se dividió en tres subgrupos: Bibliotecas I, II y III (mostradas en la Tabla 2) . La biblioteca I incluye los compuestos que tienen los grupos NB y Nc sin cambio pero diferentes grupos NA (6) . El grupo amino colgante NA se cambió de acuerdo con los ejemplos específicos listados más adelante. La biblioteca II incluye los compuestos que tienen los grupos NA y Nc sin cambiar y diferentes grupos NB (7) . El grupo amino colgante NB se cambió de acuerdo con los ejemplos específicos mostrados más adelante. La biblioteca III incluye los compuestos que tienen los grupos NA y NB sin cambio y diferentes grupos Nc (8) . El grupo amino colgante Nc se cambió de acuerdo con los ejemplos específicos listados más adelante. Las estructuras del compuesto N2 , N4 , N6~ t r is ( amino ) - 1 , 3 , 5 -t ria zina que se presentan en la Tabla 2 y luego se generaron utilizando ISIS~DrawMR versión 2.4.0.20, y se generaron con la opción de exhibir átomos de hidrógeno sin especificar y no se muestran, sin embargo, no todos los átomos de hidrógeno se exhibieron en las estructuras mostradas. En todas las estructuras presentadas en cualquier texto, tabla, esquema o figura de la presente, cualesquiera átomos de hidrógenos que se requieran para que cualquier átomo obtenga su valencia usual, ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo, se debe decidir si éste no se indica específicamente en una estructura. Un método de preparación de los compuestos se muestra en el siguiente esquema. Los compuestos se prepararon al hacer reaccionar cloruro cianúrico secuencialmente con monómeros de aminas primarias o secundarias para producir los derivados de 1,3,5-triazina deseados [1,2,3,4]. De esta forma, los compuestos de partida de amina se utilizaron para reaccionar con cloruro cianúrico se denominan "monómeros". Las N2 , N4 , N6-tr±s ( amino-sust ituido ) -1 , 3, 5-triazinas se prepararon sin la necesidad de purificación entre cada paso de la síntesis, y el producto final se aislo mediante procedimientos estándar. La purificación se llevó a cabo utilizando cromatografía en columna instantánea según fuera necesario. Esto queda dentro de la experiencia de la técnica de la síntesis orgánica para preparar, aislar y purificar estros compuestos orgánicos descritos en la presente, sin modificar las síntesis mostradas. Por ejemplo, es posible sintetizar los compuestos de la presente invención al utilizar un exceso de cualesquiera monómeros de aminas primarias o secundarias en cualesquiera de los tres pasos mostrados en el Esquema 1, de tal forma que el exceso de monómero, sirva como un sustituyente para el núcleo de triazina, así como también como una base, en cuyo caso la base i-Pr2NEt se puede excluir. r2NEt ioxano Los grupos amino colgantes se pueden sustituir mediante los grupos funcionales representados como grupos Ri a R6 en el Esquema 1. El grado de funcionalidad de un grupo amino colgante se determina por la estructura y complejidad del monómero de amina, y producirá la diversidad molecular total de las N2 , N , N6- tris (amino- sust i tuido ) - 1 , 3 , 5 - t r ia zinas . En esta invención se puede utilizar una amplia gama de monómeros de amina. Una vez unido al núcleo de triazina, los grupos amino colgantes se pueden describir como secundarios o terciarios sustituidos, dependiendo del grado de sustitución en el átomo de nitrógeno. La Tabla 2 representa los diagramas de los compuestos de N2 , N4 , W6-tris ( amino )- 1 , 3,5-triazina de las bibliotecas I-III de esta invención, respectivamente, junto con los monómeros precursores de amina utilizados en la preparación de los compuestos. Los procedimientos generales y procedimientos sintéticos se detallan en los Ejemplos 1-5. La secuencia en la cual se agrega cada monómero en el Esquema 1 también se presenta en la Tabla 2, en donde el Monómero 1 se agrega primero, el Monómero 2 se agrega en segundo lugar, y el Monómero 3 se agrega en tercer lugar. Mientras que no se pretende estar vinculado por la siguiente declaración, se cree que éste orden de adición es significativo, debido a que cada pausa sintética necesariamente implica la reacción de un monómero con un precursor de triazina diferente. Es decir, el Monómero 1 reacciona con cloruro cianúrico, el Monómero 2 reacciona con una amino dicloro (triazina), y el Monómero 3 reacciona con una diamino cloro ( t ria z ina ) , según se muestra en el Esquema 1. De esta forma, el orden en el cual se emplean los monómeros se basa en el principio sintético general de que la nucleofilicidad relativa y/o basicidad de los Monómeros 1-3 utilizados en el esquema sintético en general se debe aumentar del Monómero 1 al Monómero 3. Esta estrategia permite que el monómero de amina más nucleofilico y/o básico se hará reaccionar con la diamino cloro ( triazina ) más est éricamente congestionada y probablemente menos reactiva, en donde su mayor reactividad puede ayudar a que la reacción prosiga hasta terminar. En algunos casos, más de un orden de adición monomérica proporcionará el producto deseado, aunque las secuencias de reacción proporcionadas en la Tabla 2 representan los métodos sintéticos óptimos actualmente conocidos. Obsérvese que únicamente en un sentido general los sust ituyentes indicados como NA, NB, y Nc en las estructuras generales anteriores corresponden con la estructura N2 , N6 real de las N2 , N4 , N6-tris (amino) triazinas . Debido al orden en que se asignan los sustituyentes N2 , N4 , y N6 una posición 2, 4 ó 6 en el núcleo de triazina depende del nombre de cada grupo amino en la molécula, esto no siempre es verdadero ya que un grupo amino particular siempre aparece como un sustituyente N2 , N4 , o N6, incluso cuando sólo un sustituyente individual está permutando en una posición. Por ejemplo, muchos de los compuestos de la Tabla 2 contienen grupos tanto ciclohept ilamino como 3 - fluoro- 4 -metoxi feni lamino , aún estos grupos se toman en diferentes posiciones 2, 4, ó 6 como una función del nombre del tercer sustituyente sobre el núcleo de tríazina. Como resultado, las síntesis se analizan en los términos de la permutación de grupos amino en una posición NA, NB, o Nc colgante (en lugar de una posición N2 , N4 , o N6) en la estructura anterior, mientras que mantengan los otros grupos amino constantes. Además, obsérvese que los nombres del compuesto utilizados en las Tablas, Reivindicaciones y la especificación típicamente se generan utilizando Beilstein's AutonomMR 4.01.188, así como también la versión "independiente" en CD anterior de Beilstein's AutonomMR, Autonom 2000. Típicamente, se utilizaron los nombres de los compuestos generados en esta forma, sin importar que el nombre del compuesto sea una nomenclatura IUPAC, CAS, Beilstein, u otra. Sin embargo, en cada caso, los nombres identifican claramente el compuesto específico .
A. Grupos amino derivados del Monomero 1 La secuencia de la reacción monomérica con el núcleo de triazina, mostrada en el Esquema 1, es el Monómero 1, el Monómero 2, y el Monómero 3, agregados en ese orden. De esta forma, se forma una amino dicloro ( triazina } a partir del Monómero 1 y cloruro cianúrico. Para el primer grupo amino colgante derivado del Monómero 1 y cloruro cianúrico, la amina del Monómero 1 utilizada y propuesta incluyó principalmente, aunque no siempre, arilaminas, específicamente derivados de fenilo, naftilo, naftilalquilo, quinolinilo, heteroarilo, y lo semejante. Ejemplos del Monómero 1 utilizado para producir el primer grupo amino colgante en las N2 , N4 , N6-tris ( amino-sust ituido ) -1 , 3 , 5-triazinas , y sus [números de Registro de Compendio Químico] incluyen de manera enunciativa: 4-cloroanilina [106-47-9], 3 , 4-etilendioxanilina [22013-33-8], 4-bromoanlina [106-40-1], 4-aminobenzoato de etilo [94-09-7], 4-fluoro-anilina [371-40-4], 4 - aminob i feni 1 o [92-67-1], 3-fluoroanilina [372-19-0], 2-aminonaftaleno [9159-8], 3-cloroanilina [108-42-9], 4-morfolinoanilina [2524-67-6], 3 -bromoani 1 ina [591-19-5], 4 ' -ammoacetanilido [122-80-5], 3-aminoben zoato de etilo [582-33-2] m-aminoacetanilido [102-28-3], 2-f luoroanilina [348-54-9], m-anisidina [536-90-3], 2-cloroanilina [[ 95-51-2 ], p-fenetidina [156-43-4], 2-bromoanilina [615-36-1], 4- (metiltio) anilina [104-96-1], 3,4- (metilendioxi ) anilina [14268-66-7], 2-aminopiridina [504-29-0], o-toluidina [95-53-4], 2 , 4 -di fluoro-N-metilanilina [138564-16-6], 4 -fenoxianilina [139-59-3], N-fenilglicinonitrilo [3009-97-0], m-toluidina [108-44-1], 3-cloro-iV-metilanilina [7006-52-2], p-toluidina [106-49-0], 2- (met i lamino )benzotrifluoruro, 4-cloro-N-metilanilina [932-96-7], 4-aminobenzonitrilo [873-74-5], 3-anilinopropionitrilo , [1075-76-9], tetracaina [9424-6], 2V-met il-p-anisidina [5961-59-1], 3-cloro-p-anisidina [5345-54-0], sulfabenzamida [127-71-9], 3-aminoquinolina [580-17-6], l-amino-4-bromonaftaleno [2298-07-9], 6-aminoquinolina [580-15-4] l-amino-4-cloronaftaleno, [4684-12-2] 8 -aminoquinolina [578-66-5], S- (-) -1- (2-naftil) -etilamina [3082-62-0], 3 , 4 -di cloroani 1 ina [95-76-1], 3 , 4-difluoroanilina [3863-11-4] , N-met il-4 - ( trifluorometoxi ) anilina [41419-59-4], 4 -( tri fluorometoxi ) añil ina [461-82-5], 2-amino- -metiltiofeno-3-carboxamida [4651-97-2] , N,N-dietil-N'-fenetilendiamina [1665-59-4] , clorhidrato de 1 - ( -amino-feni 1 ) - -met i lpipera z ina [94520-33-9], monoclorhidrato de 2-cloro-N' ,?'-dietil-1 , 4-fenilendiamina [196938-07-5] 4-aminobenzoato de 2- (dimetilamino ) etilo [11012-47-2], N, W-dimetil-l , -fenilendiamina [1665-95-4] .
B. Grupos amino derivados de Monomero 2 La reacción del Monómero 2 con una amino dicloro ( triazina ) preformada proporciona una diamino cloro ( tria z ina ) intermediaria en la síntesis de la N2 , N4 , N6-tris ( amino-sust ituido ) -1, 3, 5-triazinas . De esta forma, para la unión del segundo grupo amino colgante al núcleo de triazina la amina del Monómero 2 utilizada y propuesta incluyó aminas, específicamente derivados de alquilo (C1-C12, cadena recta o ramificada) , cicloalquilo (tamaño del anillo de C3-C10) / azaciclo (C2-C10) , y bencilamina. El anillo del cicloalquilo y azacicloamina, y el anillo de fenilo de los derivados de bencilo se puede sustituir opcionalmente con una o más entidades, o una combinación de entidades, tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalqui 1 oxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, acilo, carboxilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, fosfonato y lo semejante. Estos grupos se pueden representar en forma protegidas o sin proteger utilizadas en la síntesis orgánica estándar . Además, cualquier monómero descrito que tenga un estereocentro incluye sus enant iómeros dias t ereómeros , e isómeros ópticos en formas ya sea enant ioméricas o racémicas, o mezclas de estereoisómeros . Esto incluye todos los derivados de 1 , 3 , 5-triazina y sus estereoisómeros presentados en la presente que se forman como resultado de utilizar monómeros escalémicos o racémicos ópticamente activos. Los ejemplos específicos del Monómero 2 utilizado para unir el segundo grupo amino colgante en la síntesis de las N2 , N4 , íí6-tris (amino-sust ituido ) - 1 , 3 , 5 - t ria zinas , y sus [números de Registro de Compendio Químico] correspondientes incluyen de manera enunciativa etilamina [75-04-07], ciclohexanmet ilamina [312802-8] ter-but ilamina [75-64-9], furfurilamina [617-89-0], bencilamina [100-469], 2 , 2 , 2-trif luroetilamina [753-90-2], cicloct ilamina [5452-37-9], iV,i\f-dimetiletilendiamina ciclohexilamina [108-91-8], ciclopent ilamina [100303-8], 1- (2-aminoetil) -piperidina [26116-12-1], 1-acet ilpiperazina [13096- 6-3], pirrolidina [123-75-1], 1-piperonilpiperazina [32231-06-4], hexamet ilenimina [111-49-9], 1- (2-piridil ) piperazina [34803-66-2] , decahidroquinolina (cis/trans) [2051-28-7] , 1-metilpiperazina [109-01-3] , l-(3-aminopropil ) -imidazol [5036-48-6], 1-piperazincarboxilato de etilo [120-43-4], 4-met ilciclohexilamina (cis/trans) [6321-23-9] , l-(3-aminopropil ) -2 -pirrolidina [7663-77-6], 2- ( aminometil ) -etil-pirrolidina [26116-12-1], (+)-S-2- (metoximetil ) pirrolidina [63126- 7-6] , 1- (pirrolidineo carbonilmetil ) piperazina [339890-45-4] - C. Grupos amino derivados de Monómero 3 La reacción del Monómero 3 con una diamino cloro (triazina ) preformada proporciona el paso final en la síntesis de las N , N4 , N^-tris (amino sustituido ) -1 , 3 , 5-triazinas . De esta forma, para la unión del tercer grupo amino colgante al núcleo de triazina, el Monómero 3 utilizado y propuesto consistió de aminas, específicamente derivados de alquilo (cadena recta o ramificada, Ci-Ci2) , cicloalquilo (tamaño del anillo de C3-C10) , azaciclo (C2-C10) , y bencilamina. El anillo de estos anillos de cicloalquil, a zacicloamina , y fenilo de los derivados de bencilo se puede sustituir opcionalmente con una o más entidades, o una combinación de entidades tales como por ejemplo, grupos alquilo, allcenil, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquiloxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilo amino, arilo amino, acilo, carboxilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, fosfonato y lo semejante. Además, cualquier monómero descrito que tenga un estereocent ro incluye sus entant iómeros diastereómeros , e isómeros ópticos en forma ya sea enant ioméricas o racémicas, c mezclas de estereoisómeros . Esto incluye todos los derivados de 1 , 3 , 5-triazina y sus estereoisómeros presentados en la presente que se forman como resultado de utilizar monómeros escalémicos o racémicos ópticamente activos. Los ejemplos específicos del Monómero 3 utilizado para unir el tercer grupo amino colgante en la síntesis de las N2 , N4 , N6-tris ( amino-sustituido) -1 , 3 , 5-triazinas , y sus [números de Registro de Compendio Químico] correspondientes utilizados en la síntesis de los derivados de N2 , N4 , N5-tris ( amino-sust ituido ) -1 , 3 , 5-triazina incluyen de manera enunciativa etilamina [75-04-07], ciclohexanmetilaraina [3128-02-08], ter-butilamina [75-64-9], furfurilamina [617-89-0], bencilamina [100-46-9], 2, 2, 2-trifluroet ilamina [753-90-2], cicloctilamina [5452-37-9], N,N-dimet ilet ilendiamina , ciclohexilamina [108-91-8], ciclopentilamina [1003-03-8], 1- ( 2-aminoetil) -piperidina, [26116-12-1], 1-acet ilpiperazina [13096-96-3], pirrolidina [123-75-1], 1-piperonilpiperazina [32231-06-4], hexamet ilenimina [111-49-9], l-(2-piridil ) piperazina [3 803-66-2], decahidroquinolina (cis/trans) [2051-28-7], l-metilpiperazina [109-01-3], 1- ( 3-aminopropil ) -imidazol [5036-48-6], 1-piperazincarboxilato de etilo [120-43-4], 4-metilciclohexilainina (cis/trans) [6321-23-9], l-(3-aminopropil ) -2-pirrolidina [7663-77-6], 2- (aminometil ) -etil-pirrolidina [26116-12-1], (+)-5-2-(metoximetil ) pirrolidina [63126-4 -6], 1- (pirrolidinocarbonilmetil ) piperazina [339890-45-4] . Además de los procedimientos sintéticos paralelos utilizados para preparar los compuestos de la Tabla 2, la Tabla 1 también proporciona otros compuestos de triazina de ejemplo de la presente invención, que se sintetizan individualmente en lugar de utilizar síntesis paralelas. La preparación completa y propiedades de estos compuestos se presentan en los ejemplos, en donde se proporcionan los detalles de los procedimientos sintéticos utilizados. Los procedimientos sintéticos para estos compuestos implican tanto la sustitución de los grupos cloruro sobre el cloruro cianúrico, asi como diversas modificaciones de estos grupos una vez unidos al núcleo de triazina. En particular, esta invención también abarca las sales de los compuestos de triazina neutra, según se proporciona en los ejemplos y en las Tablas. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa aquellos que tienen la siguiente fórmula : o un derivado eno, uno dieno, un trieno, o una ina de los mismos; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de m-F , -Cl, m-Br , m-I, m-CN, m-N02, m-S02Ri, o m-SC^OR1, o X1 y X2 con untamente es un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano; X2 se selecciona de p-OR1, p-SR1, p-NRx2, p-OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; CH2R2, en donde R2 es un cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o en donde n es 1 ó 2; AY2 se selecciona de un halógeno u OR A es NR1 e Y2 se selecciona de R1 , Las composiciones que comprenden los compuestos de esta fórmula también se abarcan por la presente invención, asi como también las mezclas o combinaciones de los compuestos de esta fórmula. En un aspecto adicional de esta invención, los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa aquellos que tienen la siguiente fórmula : o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o a r i 1 o ; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3 ; X1 se selecciona de H, m-F, m-Cl, m-Br, m- I, m-CN, m-N02, jn-S02R1, o m-S020R1, o X1 y X2 juntos son un anillo fusionado de benceno o piridina; X2 se selecciona de H, o-Cl, o-Br, p-OR1 , p- SR1, p-NR12, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CfOlOR1, p-O , o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; A se selecciona de NR1 u 0, en donde Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, o cuando A es NR1, y en donde Y1 se selecciona de R1 o CH2R1 cuando A es O; o AY1 se selecciona de un halógeno, y es un halógeno, D es NR Y2 se selecciona de o (CHR1) !{NR12, en donde x es un número entero de 1 hasta 6.
Las composiciones que comprenden los compuestos de esta fórmula también se abarcan por la presente invención, asi como también las mezclas o combinaciones de los compuestos de esta fórmula. Todavía en otro aspecto de esta invención, los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa aquellos que tienen la siguiente fórmula : o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; arilo; o (CH2)XCN, en donde x es un número entero de 0 hasta 6; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, m-F, m-Cl , jn-Br, m-I, jn-CN, _n-N02, m-S02R1 , m-SC^OR1, i-NCIOI 1, u o-F, o X1 y X2 juntos son un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, o-CF3, o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR12, P~F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(0)OR1, p-NCfOIR1, p- ( -morfolinilo ) , o p-(4-metil-l-piperizinilo) ; AY1 es un halógeno, o A es NR1 u O e Y1 se selecciona de cicioalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicioalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, ( CHR1 ) yOR1 , en donde y es un número entero de 1 hasta 6, o AY1 juntos son en donde x es un número entero de 3 hasta 5; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 e Y2 se selecciona de ·*1 , —' , cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2 1, H2C (CH2)X ^ en ¿onde x es un número entero de 3 hasta 5, , CH2CF3, (CHR) zZ1, en donde z es un número entero de 1 hasta 6, y Z1 se selecciona de NR12, mero entero de 3 hasta 5, ; o NY2R1 juntos se selecciona de donde Z2 se selecciona C ÍOJ R1, C ÍOJ OR1, piridinilo, arilo , ; o , en donde q es un número entero de 0 hasta 6. Las composiciones que comprenden los compuestos de esta fórmula también se abarcan por la presente invención, así como también las mezclas o combinaciones de los compuestos de esta fórmula. Un aspecto adicional de esta invención incluye los compuestos de la presente invención entre los que se incluyen de manera enunciativa aquellos que tienen la siguiente fórmula: derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de H, m-F, m-Cl, m-Br , m-I, m-CN, m-N02, J72-S02R1, o J71-SO2OR1; X2 se selecciona de 0-R1, p-OR1, p-SR1, p- R 2, p-OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mgr o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono o y Y2 se selecciona de alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, o , y R2 es -H; o NY2R2 juntos se selecciona de 2 1 2)* , en donde x es un número entero de 3 hasta , en donde q es un número entero de 0 l?¡ N-Z2 —' , en donde Z2 se selecciona de Las composiciones que comprenden los compuestos de esta fórmula también se basan por la presente invención, así como también las mezclas o combinaciones de los compuestos de esta fórmula. Todavía en otro aspecto de esta invención, los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa aquellos que tienen la siguiente fórmula estructural: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un es t ereoisómero del mismo; o una sal de los mi smos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 en cada caso se selecciona independientemente de -H, m-F, m-Cl, m-Br, m-1, m- CN, m-N02, m-SC^R1, o m-SC^OR1; X2 en cada caso se selecciona independientemente de 0-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR , o p-OM o p-S , en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta Las composiciones que comprenden los compuestos de esta fórmula también se abarcan por la presente invención, asi como también las mezclas o combinaciones de los compuestos de esta fórmula. Los compuestos y composiciones presentados anteriormente no pretenden ser limitantes, sino simplemente representativos de las estructuras químicas y fórmulas abarcadas por la presente invención .
Sales farmacéuticamente aceptables Para las N2 , N4 , W6-tris ( amino- sus t i tuido ) -1 , 3, 5-triazinas , propuestas, los términos "sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica" o "sal farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sal o complejo de los compuestos de 1 , 3 , 5-triazina que conservan o mejoran la actividad biológica de los compuestos descritos en esta invención. Ejemplos de sales son aquellas que se derivan de la interacción de los compuestos de 1 , 3 , 5 -1 riazina o derivados y un ácido inorgánico (ácidos minerales) u orgánico, así como también los compuestos derivados de la desprot onación de un nitrógeno anímico de los derivados triamina. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen de manera enunciativa: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido dórico, ácido hipocloroso, ácido cloroso, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, y ácido carbónico. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen de manera enunciativa: ácido acético, ácido bencensulfónico , ácido benzoico, ácido butanoico, ácido camforsulfonico, ácido cítrico, ácido etansulfonico , ácido fumárico, ácido glutárico, ácidos 2-hidroxiacéticos (derivados en donde el grupo alquilo es c = 3-7 y el grupo hidroxi se ubica por consiguiente), ácidos 2 -hidroxialquil sulfónicos (derivados en donde el grupo alquilo es c = 3-7 y el grupo hidroxi se ubica por consiguiente), ácido láctico, ácido maleico, ácido mélico, ácido malónico, ácido metansul fónico , ácido naftalensulfónico , ácido oxálico, ácido palmítico, ácido propanoico, ácido ftálico, ácido pirúbico, ácido salisílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido p-tluensulfónico, y aminoácidos (por ejemplo, alanina, N-acetilglicina , arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, lisina, y fenilalanina ) . Los ejemplos de sales descritas en la presente incluyen los compuestos que se derivan de una reacción de desprotonación de un nitrógeno anímico, de los derivados triamina con una base fuerte, para formar una sal de amido, compuesto o complejo. Por ejemplo, estos compuestos incluyen aquellos que se derivan de la interacción o reacción química de los compuestos de 1 , 3 , 5-triazina o derivados que actúan como un ácido Bronsted o Lewis y una base inorgánica u orgánica para formar una especie iónica y/o complejada. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen de manera enunciativa: bases metálicas o base organometálicas tales como por ejemplo, hidruro de alquillitio o metálicos, en donde existe un contraión metálico que incluye de manera enunciativa aluminio, bario, calcio, litio, magnesio, sodio de potasio, y zinc.
Los ejemplos de bases orgánicas incluyen de manera enunciativa: alquil y arilaminas asi como también amoniaco. En esta descripción se incluyen las sales formadas a partir de la combinación o interacción/reacción de ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos Lewis) y contraiónes metálicos y los compuestos de 1 , 3 , 4 -t riazina o derivados que actúan como una base Bronsted o Lewis que da por resultado en la formación de una especie iónica y/o complejada. Para todas las sales y complejos según se describió anteriormente, se incluyen las formas hidratadas o solvatadas de los compuestos. Adicionalmente, esta invención también abarca las sales de estos derivados de triazina que no sean tóxicas y que sean farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, sales de amonio cuaternario, por ejemplo [-N+R2R']X~ r en donde los grupos R y Rf representan hidrógeno o un grupo orgánico (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y lo semejante) y el grupo X es un contraión (halógeno, hidroxido, alcóxido, tioalcóxido, o base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico) . Para todas las sales y complejos según se describió anteriormente, se incluyen las formas hidratadas o solvatadas de los compuestos.
III. ACTIVIDADES AN I-PROLIFERATIVAS Una modalidad de la presente invención comprende los métodos y . composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención para el tratamiento y prevención de condiciones o enfermedades que tienen como un aspecto de la enfermedad o condición, la proliferación celular no deseada que se presenta o es el resultado de la proliferación celular. Por ejemplo, muchas enfermedades vasculares, tales como por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, secuelas por trasplante de órganos, condiciones oclusivas vasculares entre las que se incluyen de manera enunciativa, hiperplasia neointima, estenosis, vasculopatia por trasplante, vasculopatia por injerto cardiaco, aterosclerosis , y arteriosclerosis, se provocan o tienen daño colateral debido a la proliferación celular no deseada. La hiperplasia de la célula de músculo liso (SMC) es el principal evento en el desarrollo de aterosclerosis y también es responsable del número significativo, índices de insuficiencia después de los procedimientos vasculares tales como por ejemplo, angioplastía y cirugía para desviación de la arteria coronaria, en particular debido a estenosis. La proliferación de la pared arterial SMC en respuesta a una lesión local es una característica principal de muchos trastornos proliferativos vasculares. La hiperplasia neoíntiraa se observa comúnmente después de diversas formas de lesión vascular y un componente principal de la respuesta del injerto en venas para la recolección e implantación quirúrgica en la circulación arterial a alta presión. La proliferación de SMC en respuesta a lesión local es una característica principal de los trastornos proliferativos vasculares tales como por ejemplo, aterosclerosis y estenosis después de la angioplast ía . Un aspecto de la presente invención se relaciona con los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de la proliferación de células de músculo liso (SMC), de preferencia que comprenden las composiciones y compuestos que tienen actividad ant i-proliferat iva celular. Estos compuestos y composiciones que comprenden estos compuestos se denominan como compuestos o composiciones anti-proliferativas . Al menos una actividad de uno o más de estos compuestos es que el compuesto tenga la actividad para efectuar la síntesis de proteoglicanos incluyendo la inducción y síntesis de proteoglicanos y fragmentos activos de proteoglicanos . De esta forma, un aspecto de la actividad de uno o más de los compuestos y composiciones de la presente invención comprende las moléculas que inducen la producción de HSPG y que regulan la proliferación de SMC (células de músculo liso) . Los compuestos de la presente invención que tienen al menos la actividad de efectuar la proliferación celular se muestran en la Tabla 3. Los compuestos mostrados en la Tabla tienen la actividad para efectuar la proliferación celular según se mide por los análisis mostrados en la presente. La inclusión de los compuestos en las categorías de las Tablas expuestas en la presente no se deben tomar como limitantes, ya que los compuestos incluidos en estas Tablas tiene al menos la actividad mostrada para la inclusión en la Tabla y pueden tener más u otras actividades. Ni las Tablas se deben observar como limitantes ya que estas son sólo los compuestos expuestos en la presente que tienen esa actividad, los compuestos representativos se muestran en las Tablas ya que tienen al menos esa actividad particular para la inclusión en la Tabla. Uno o más compuestos expuestos en la presente tienen al menos una actividad que tenga una utilidad en el tratamiento de los estados de enfermedad. Los ejemplos de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se muestran en la siguiente estructura: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisomero del mismo; o una sal de los mi smos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de m-F , m-Cl, m-B , m-I , 772-CN, ffl-N02, m-S02R1r o 7n-S02OR1, o X1 y X2 juntos son un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano; X2 se selecciona de p-OR1, p-SR1, p-NR1^, p~ OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; CH2R2, en donde R2 es un cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o , en donde n es 1 ó 2; AY2 se selecciona de un halógeno u OR1, o A es NR1 e Y2 se selecciona de R1, r1 , o Los ejemplos adicionales de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se presentan en la Tabla 3, en donde también se presenta la actividad del compuesto. La escala de actividad utilizada en la Tabla 3 es como sigue (los números son inclusivos) . "+++" representa la IC50 de menos de aproximadamente 3 µ?; " ++ " representa la IC50 de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 µ?; y " +" representa la IC50 de más de aproximadamente 7 µ? . Además, cualesquiera átomos de hidrógeno que se requieran para que cualquier átomo mantenga su valencia usual en una estructura presentada en la Tabla 3, ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo, se deberán deducir si no se indica específicamente. Además de los compuestos anteriores, los siguientes compuestos y composiciones que comprenden estos compuestos son activos en un análisis de antiproliferación (Perlecan) . Estos compuestos y composiciones que comprenden estos compuestos son, entre otras cosas, en general útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares asociados con la actividad proliferat iva . En especial, estos compuestos incluyen N-cicloheptil-W4- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -N6-met il-N6- ( l-metil-piperidin-4-il ) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-t riamina, y N2-ciclohept il-N4-metil-N4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -N6-naftalen-2 -il-1 , 3, 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina . Utilizando la misma escala de actividad utilizada en la Tabla 3, y analizada anteriormente, el primer compuesto, N2-cicloheptil-N4- ( 3 - fluoro- -met oxi feni 1 ) -i\6-met i 1 -N6~ (l-metil-piperidin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, se caracteriza como un compuesto, que exhibe actividad media o moderada, mientras que el segundo compuesto, N2-ciclohept il-N4-m.etil-N4- ( 1-metil-piperidin-4-il) -V^-naftalen- 2 -i 1-1 ,3,5-triazin-2 , 4 , 6-triamina, se caracteriza como un compuesto que exhibe alta actividad. En el sentido en el que se utiliza en la presente, cuando se hace referencia a un proteoglicano, se incluyen en la presente la molécula total o los fragmentos. Por ejemplo, perlecan se refiere a la molécula perlecan total o fragmentos de la misma. Diferentes fragmentos de perlecan pueden tener los mismos o diferentes efectos sobre las células y los efectos pueden ser iguales o diferentes a los efectos que la molécula perlecan total tiene sobre las células. Estos fragmentos y actividades se contemplan en la presente invención y los compuestos incluidos en la presente invención pueden tener al menos una actividad que module o efectúe las actividades de los fragmentos o las actividades de la molécula total. Aunque el análisis en la presente se refiere especialmente a perlecanos es importante observar que las composiciones, métodos y análisis descritos en la presente se podrán aplicar igualmente en el contexto de otros proteoglicanos, incluyendo los HSPG, e incluyendo de manera enunciativa: sulfatos de condroitan (por ejemplo, A, B, y C) , sulfatos de dermatan, sindecanos y glipicanos. Los métodos para identificar la actividad y selección de uno o más de estos compuestos o moléculas que induce la síntesis de proteoglicanos tales como por ejemplo HSPG (proteoglicanos de sulfato de heparan) se muestran en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/091,357, que se incorpora en la presente en su totalidad. Los análisis de los efectos de los compuestos in vivo también se muestran en las referencias incorporadas y se conocen por aquellos expertos en la técnica. En general, los métodos comprenden la adición de compuestos a los análisis y la medición de la síntesis de HSPG incluyendo de manera enunciativa: la producción de sindecanos, glipicanos y perlecanes, por ejemplo, los sindecanos 1, 2 y 4; y glipican-1. Otros análisis que se pueden utilizar para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención incluyen otros métodos para medir la inducción de la síntesis de perlecan. Por ejemplo, en un análisis, el perlecan se induce en células mediante ciertos inductores, y se mide la respuesta. Los compuestos de la presente invención luego se agregan a un análisis de replicación y se determina el efecto de la inducción de perlecan. Utilizando estos métodos, se determina que los compuestos que pueden ya sea inhibir el perlecan, elevan la inducción de perlecan o que no tienen ningún efecto. Aquellos compuestos que son eficaces como agentes terapéuticos entonces se pueden utilizar en animales, seres humanos o pacientes con aspectos de enfermedad de proliferación celular, tales como por ejemplo, enfermedades asociadas vasculares o patologías de proliferación SMC. Otro análisis para determinar los compuestos que tienen efectos SMC comprende agregar una composición sospechosa de efectuar la proliferación SMC a células de músculo liso en medio de crecimiento o medio libre de suero. El cambio en la proliferación celular se puede medir mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como por ejemplo, la incorporación de nucleótidos marcados en el ADN de las células en división, y en comparación con la proliferación de las células que no se tratan con el compuesto. Otras mediciones incluyen determinar directamente los niveles de síntesis de HSPG al medir la cantidad de cambio en la cantidad de HSPG tal como por ejemplo, con ELISA para los HSPG, y en comparación con la cantidad de la síntesis de HSPG en células sin tratar. Se contemplan otras mediciones indirectas o directas por la presente invención y son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, estos métodos incluyen de manera enunciativa: medición de los niveles de ARN, RT-PCR, análisis con base en los promotores de transferencia Northern, de transferencia Western para identificar los compuestos que producen uno o más proteoglicanos y los análisis para la actividad biológica de proteoglicanos mostrada por las proteínas recombinantes , proteínas purificadas parcialmente, o Usados provenientes de las células que expresan proteoglicanos en presencia o ausencia de los compuestos de interés. Un análisis para identificar y determinar una actividad de uno o más de los compuestos de la presente invención comprende identificar los compuestos que interactúan con las regiones promotoras de un gen, o interactúan y producen las proteínas que interactúan con la región promotora, y son importantes en la regulación transcripcional de la expresión de las proteínas. Por ejemplo, si perlecan fuera la proteína, en general, el método comprende un vector que comprende secuencias reguladoras del gen de perlecan y una región indicadora controlada por las secuencias reguladoras, tales como por ejemplo, una enzima, en una construcción promotor-reportero. El producto de la proteina de la región indicadora se denomina en la presente como una enzima reportera o proteina reportera. La región reguladora de la secuencia de perlecan comprende una gama de nucleótidos de aproximadamente -4000 hasta +2000 en donde el sitio de inicio de transcripción es +1, de mayor preferencia, de -2500 hasta +1200, con la máxima preferencia de -1500 hasta +800 con relación al sitio de inicio de transcripción. Las células se transfectan con un vector que comprende una construcción promotor-reportero y luego se tratan con una o más composiciones que comprenden al menos un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, las células transíectadas se tratan con una composición que comprende un compuesto sospechoso de efectuar la transcripción de perlecan y el nivel de actividad de las secuencias reguladoras de perlecan se comparan con el nivel de actividad en las células que no se trataron con el compuesto. El nivel de actividad de las secuencias reguladoras de perlecan se determina al medir la cantidad de la proteína reportera o al determinar la actividad de la enzima reportera controlada por la secuencia reguladora. Un aumento en la cantidad de la proteína reportera o la actividad de la enzima reportera muestra un efecto estimulador sobre perlecan, al producir positivamente al promotor, mientras que una disminución en la cantidad o la actividad de la proteína reportera o la enzima reportera muestra un efecto negativo sobre el promotor y de esta forma, sobre el perlecan. Adicionalment e , la presente invención comprende los métodos y composiciones que se pueden utilizar con los métodos de terapia de genes y la composición, tales como aquellos métodos para terapia de genes que comprenden administrar las como composiciones que comprenden ácidos nucleicos que efectúan la síntesis de los HSPG, en particular perlecan. Estos métodos y composiciones se muestran en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/091,357, incorporada en la presente como referencia1. 1 RICK -Como se aplica esto a la invención- ¿Los compuestos que tratan enfermedades? No existe análisis o apoyo para la transfección de genes para aceptar la síntesis HSPG. ¿Debemos cortar éste párrafo y dejarlo con la solicitud citada? (18631-0141) .
La presente invención comprende los métodos y composiciones para suministrar la síntesis de proteoglicanos , la expresión y para el mantenimiento de SMC en un estado en reposo. Los métodos y composiciones de la presente invención comprenden el tratamiento y prevención de enfermedades y patologías vasculares relacionadas con la proliferación celular, tales como por ejemplo, la proliferación SMC. Estos métodos y composiciones comprenden los métodos para inhibir el crecimiento de células de músculo liso (SMC) y la proliferación, y para la inducción de reposo en las células de músculo liso. Las modalidades de la presente invención comprenden los métodos y composiciones para inducir la síntesis de proteoglicanos, en particular la síntesis HSPG y la expresión incluyendo de manera enunciativa: la inducción de los HSPG tales como por ejemplo, sindícanos, glipicanos y perlecanos, y de preferencia la síntesis de perlecanes y la expresión de genes. El perlecan es el principal HSPG extracelular en la matriz de vaso sanguíneo. Interactúa con las proteínas de matriz extracelular, los factores y receptores de crecimiento. Perlecan también está presente en las membranas básales distintas de los vasos sanguíneos y en otras estructuras matriz extracelulares . Las actividades de los compuestos incluidos en la presente invención producen las células o tejidos para aumentar la síntesis de proteoglicanos de aquellas células en tejidos o pueden actuar directamente sobre uno o más proteoglicanos para modular la actividad biológica o para aumentar la estabilidad biológica del proteoglicano mismo, por ejemplo, del perlecan proteínico. Las actividades también incluyen en la presente las únicas que aumentan en la biosíntesis de uno o más proteoglicanos al aumentar la transcripción del gen de proteoglicano, aumentando la estabilidad biológica del ARNm del proteoglicano o aumentando la traducción del ARNm del proteoglicano en la proteína. Las actividades adicionales incluyen las actividades de los compuestos que pueden bloquear o disminuir los efectos de los agentes o proteínas que inhiben la actividad de los proteoglicanos. La presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de la proliferación de células de músculo liso, incluyendo las patologías oclusivas vasculares. Estos métodos comprenden la administración de las composiciones que comprenden los compuestos capaces de inhibir la proliferación de SMC, tal como por ejemplo, las composiciones que comprenden los compuestos expuestos en la presente que inhiben la proliferación SMC. La administración de estos compuestos que son eficaces para inhibir la proliferación SMC se administran a seres humanos y animales sospechosos de tener o que tienen, por ejemplo, vasculopatia o que padecen de angioplastía y otros procedimientos que dañan al endotelio. Las cantidades eficaces se administran a estos seres humanos y animales en dosificaciones que sean seguros y eficaces, incluyendo de manera enunciativa: las variaciones mostradas en la presente. Las vías de administración incluyen de manera enunciativa aquellas expuestas en la presente. En el sentido en que se expone en la presente, las composiciones que comprenden estos compuestos se pueden utilizar junto con otros agentes terapéuticos o en los métodos que comprenden los pasos tales como por ejemplo, actividades alteradas del paciente, incluyendo de manera enunciativa cambios en el ejercicio o dieta. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de al menos una enfermedad cardiovascular en una célula, tejido, órgano, animal o paciente incluyendo de manera enunciativa: lesiones oclusivas vasculares incluyendo aterosclerosis, vasculopatía por trasplante, vasculopatía de injerto cardiaco, estenosis, aterosclerosis de injerto después del trasplante coronario, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto miocárdico, deficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, apoplejía isquémica, hemorragia, arteriosclerosis, aterosclerosis, estenosis, enfermedad ateriosclerót ica diabética, hipertensión, hipertensión arterial, hipertensión renovascular , sincope, choque, sífilis del sistema cardio ascular, deficiencia cardiaca, cor pulmonal, hipertensión pulmonar primaria, arritmia cardiaca, latidos ectópicos atriales, aleteo atrial, fibrilación atrial, (sostenida o paroximal), síndrome de post-repercusión, respuesta de inflamación por desvío cardiopulmonar , taquicardia atrial, caótica o multifocal, taquicardia de estrechamiento regular QRS, arritmias específicas, fibrilación ventricular, arritmia de fascículo His, bloqueo atrioventricular, bloqueo de ramificación en fascículos, trastornos isquémicos miocárdicos, enfermedad de la arteria coronaria, angina de pecho, infarto miocardiaco , cardiomiopat í a , cardiomiopatia congestiva dilatada, cardiomiopat ia restrictiva, enfermedades cardiacas valvulares, endocarditis, enfermedad pericardiaca , tumores cardiacos, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, inflamación de aorta, oclusión de la aorta abdominal, y sus ramificaciones, trastornos vasculares periféricos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad aterosclerótica periférica, oclusiones por tromboangitis , trastornos arteriales periféricos funcionales, fenómeno y enfermedad de Raynaud, acrocianosis , erit romelalgia , enfermedades venosas, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa , limfedema, lipedema, angina inestable, lesión por repercusión, síndrome después de la implantación de bombas, lesión por isquemia-repercusión y lo semejante. Estos métodos pueden comprender opcionalmente administrar una cantidad eficaz de una composición o composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto a una célula, tejido, órgano, animal o paciente que necesita de esta modulación tratamiento o terapia. Las enfermedades asociadas con proteoglicanos que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa: exostosis múltiple hereditaria, mucopolisacaridosis tipos I-III y VII, comúnmente conocidas como síndrome de Hurler, síndrome de Hunter, síndrome de Sanfilippo y síndrome de Sly, respectivamente, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, trastornos relacionados con el factor de crecimiento de fibroblastos, virus de herpes simplex, fiebre por dengue, enfermedad de Parkinson, enfermedad renal, distrofia muscular, síndrome de Schwarts- Jampel , glomerulopat ias prot einúricas , miotonia y displasia esquelética, cifoscoliosis , displasia dissegmental , codrodisplasia tipo Silverman-Handmaker , periodont it is , reumatismo y osteoartrit is , síndrome Gerstmann-Straussler, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, scrapie, carcinomas, síndrome Happle, distrofia macular, enfermedades óseas, enfermedades de la córnea, enfermedad suministrada por leucocitos, trastorno de ensamble fibrilar por colágeno y enfermedad cardiaca coronaria y otros trastornos vasculares.
IV. ACTIVIDAD DE LA MODULACIÓN POR GLUCOSIDASA La presente invención también comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente que tienen una actividad asociada con la modulación de las enzimas de glucosidasa y de esta forma, producen los sustratos para estas enzimas. Las enzimas de glucosidasa y su actividad con sus substratos, tales como por ejemplo, proteoglicanos o glicoproteinas , son aspectos de una variedad de enfermedades tales como por ejemplo, condiciones vasculares, entre los que se incluyen aquellas condiciones analizadas anteriormente, enfermedades asociadas con proteoglicanos, anteriormente, enfermedades asociadas con componentes vasculares, incluyendo de manera enunciativa: enfermedad renal, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad cardiovascular, enfermedad vascular generalizada, retinopatia proliferativa, y macroangipat ia, enfermedades inflamatorias y enfermedades metastáticas tales como por ejemplo, cáncer, condiciones proliferativas , celulares y tumores alojados sólidos y sanguíneos u otras condiciones oncológicas. Los compuestos descritos en la presente que tienen una actividad que produce las concentraciones de sustratos de enzimas de glucosidasa se utilizan en los métodos de tratamiento de estas enfermedades vasculares inflamatorias metastáticas y sistémicas.
Un aspecto de la presente invención comprende los métodos y composiciones para la modulación de enzimas, tales como por ejemplo, enzimas para la degradación de glucosamidoglicanos, que producen, o se producen por niveles de proteoglicanos , cantidad o actividad. Por ejemplo, la presente invención comprende los métodos y composiciones que comprende los compuestos que modulan las enzimas que incluyen de manera enunciativa heparanasa, condroit anasa , endoglucos idasa de sulfato de heparan, hexoglucosidasa de sulfato de heparan, liasas de polisacárido, queratinasa, hiauronidasa , glucanasa, amilasa, glucosidasas , u otras enzimas para degradar proteoglicanos, son útiles para el tratamiento de condiciones tales como por ejemplo, vasculopatia diabética, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades auto-inmunes, y enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la presente invención comprende los métodos y composiciones de los compuestos que inhiben, afectan o regulan descendentemente la actividad de las enzimas para degradar proteoglicanos. Los proteoglicanos tales como por ejemplo HSPG son componentes importantes de la matriz extracelular subenditoleal y la membrana basal de los vasos sanguíneos. Rosenberg et al., 99 J. CLIN. INVEST. 2062-70 (1997) . Las membranas básales son hojas continuas de matriz extracelular compuestas de porteínas de colágeno y sin colágeno y proteoglicanos que separan las células paraenquimatosas del tejido conjuntivo intersticial subyacente. Tienen permeabilidades características y desempeñan una función en el mantenimiento de la arquitectura de tejidos. Además de los HSPG, la lámina basal consta predominantemente de una red completa de proteínas de adhesión, fibronect ina , laminina, colágeno y vitronectina . Wight et al., 6 CURR. OPIN. LIPIDOL. 326-334 (1995) . El sulfato de heparan (HS, por sus siglas en inglés), es un componente estructural importante de la lámina basal. Cada una de las proteínas de adhesión interactúa con las cadenas laterales de HS de los HSPG dentro de la matriz. De esta forma, la función de los HSPG como una barrera a la extravasación de células metastáticas e inflamatorias. La escisión del HS mediante heparanasa de endoglucosidasa producida por las células tumorales metastáticas y las células inflamatorias destruye las propiedades de filtración de las láminas. Además, la degradación del HS puede ayudar en el desensamble de la matriz extracelular y con esto facilitar la migración celular al permitir que las células alojadas en la sangre escapen en la corriente sanguínea Vlodavsky et al., 12 INVASION METASTASIS 112-127 (1992). La actividad de la heparanasa se ha descrito en diversos tejidos y tipos celulares entre los que se incluyen hígado, placenta, plaquetas, fibroblastos, neutrófilos, linfocitos T y B activados, monocitos, y células endoteliales (7-16) . Nakajima et al., (31) CANCER LETT. 277-283 (1986); Nakajima et al., 36 J. CELL. BIOCHEM. 157-167 (1988); Ricoveri et al., 46 CANCER RES. 3855-3861 (1986); Gallagher et al., 250 BIOCHEM. J. 719-726 (1988); Dempsey et al., 10 GLYCOBIOLOGY 467 (2000); Goshen et al., 2 MOL. HUM. REPROD. 679 (1996); Parish et al., 76 IMMUNOL CELL BIOL. 104-113 (1998); Gilat et al., 181 J. EXP. MED. 1929-1934 (1995); Graham, et al., 39 BIOCHEM. MOL. BIOL. INT. 56371 (1996); Pillarisetti et al., 270 J. BIOL. CHEM. 29760-29765 (1995) . Un proceso importante en la invasión de tejidos mediante las células tumorales alojadas en la sangre y los glóbulos blancos implica su paso a través de la capa celular endotelial vascular y la posterior degradación de las láminas básales subyacentes o membranas básales y matriz extracelular con una bateria de proteasas y glucosidasas secretadas. Nakajima et al., 220 SCIENCE 611-613 (1983); Vlodavsky et al., 12 INVASION METASTASIS 112-127 (1992) . La actividad de heparanasa se mostró que se correlaciona con el potencial metastát ico de lineas celulares, tumorales, animales y humanas. Nakajima et al., 31 CANCER LETT . 277- 283 (1986); Nakajima et al., 212 PROG CLIN BIOL RES. 113-122 (1986); Freeman et al., 325 BIOCHEM. J. 229-237 (1997); Vlodavsky et al., 5 NAT. MED. 793-802 (1999); Hulett et al., 5 NAT MED. 803-809 (1999). También se conoce la forma de regular la actividad del factor de crecimiento. Muchos factores de crecimiento permanecen unidos al sulfato de heparan en forma almacenada y se desasocian por la heparanasa durante la angiogénesis , mejorando el índice de supervivencia de las células cancerígenas. Los niveles de heparanasa sérica en ratas fueron superiores por más de un orden de magnitud después de la inyección de las ratas con células de adenocarcinoma mamario altamente metastático. Además, la actividad heparanasa en los sueros de las ratas porta los tumores MTLn3 correlacionados bien con el grado de mestástasis . Además, la actividad de heparanasa sérica/en orina en pacientes con cáncer se mostró que fue de 2-4 veces aumentada en particular en donde estuvieron presentes metástasis de tejido. Debido a que la escisión de HS parece ser esencial para el paso de las células tumorales metastáticas y los leucocitos a través de las membranas básales, los estudios de los inhibidores heparanasa proporcionan el potencial de desarrollo de una clase novedosa y bastante selectiva de fármacos ant i-metastát icos y ant i-inflamatorios . La presente invención comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que modulan la actividad heparanasa o la actividad de otras glucosidasas , incluyendo de manera enunciativa: enzimas con actividad de glicosaminoglicanos tales como por ejemplo, condroitinasa, endoglucosidasa de sulfato de heparan, exoglucosidasa de sulfato de heparan, liasas de pol i sacárido , queratinasa, hialuranidasa, glucanasa, y amilasa. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos la actividad de modular la actividad enzimática de glucosidasa se muestran en la Tabla 6. Los compuestos mostrados en esta Tabla tienen la actividad de modular la actividad enzimática de glucosidasa según se mide por los análisis mostrados en la presente. La inclusión de los compuestos en las categorías de las Tablas expuestas en la presente no se observa como limitante, ya que los compuestos incluidos en estas Tablas tienen al menos la actividad mostrada para la inclusión de la Tabla y pueden tener más de otras actividades. Las Tablas no se deben ver como limitantes ya que son sólo los compuestos expuestos en la presente que tienen esa actividad, los compuestos representativos se muestran en las Tablas que tienen al menos una actividad particular para la inclusión en la Tabla. Uno más de los compuestos expuestos en la presente tienen al menos una actividad que tenga utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad. Los ejemplos de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se muestran en la siguiente fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde : R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de H, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-N02f ffi-SC^R1, o 7n-S02OR1; X2 se selecciona de o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR12, p-OM, o p-SM, en donde se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono o ; y Y2 se selecciona de alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, o , ¡i y R2 es -H o NY2R2 juntos se seleccionan de H2G"~(CH2>x , en donde x es un número entero de 3 hasta 5, , en donde q es un número entero de 0 hasta -Z2 6, o N / , en donde Z2 se selecciona de R1 o Ejemplos adicionales de los compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se presentan en la Tabla 6, donde también se muestra la actividad del compuesto. La escala de actividad utilizada en la Tabla 6 es como sigue (los números son inclusivos) . " +++ " representa entre aproximadamente 70 y aproximadamente 100% de inhibición; "++" representa entre aproximadamente 30 y 40 % de inhibición; y indica entre 0 y 30% de inhibición, todos a una concentración del compuesto 5µ?. También obsérvese que cualesquiera átomos de hidrógeno que se requieren para que cualquier átomo mantenga su valencia usual en una estructura presentada en la Tabla 6, si un átomo de carbono o un heteroátomo, se deberán deducir si no se indica específicamente . Los compuestos o composiciones que comprenden estos compuestos que son eficaces para modular la actividad enzimática de glucosidasa son útiles para el tratamiento y/o prevención de cáncer incluyendo de manera enunciativa crecimiento celular maligno y no maligno, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfloblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), célula B, célula T o FAB ALL, leucemia mieloide aguda (A L, por sus siglas en inglés), leucemia mielocitica crónica (CML, por sus siglas en inglés), leucemia linfocitica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), leucemia celular pilosa, síndrome mielodiplást ico (MDS, por sus siglas en inglés), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de Burkitt, ! mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma nasofaríngeo, histositocis maligna, síndrome paraneoplástico/hipercalcemia de malignancia, tumores sólidos, adenocarcinomas , sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastática, resorción ósea relacionada con cáncer, dolor óseo relacionado con cáncer y lo semejante. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos expuestos en la presente son útiles para modular la actividad heparanasa o la actividad de otras glucosidasas como un medio para el tratamiento y prevención de enfermedades auto- inmunes. En general la enfermedad auto-inmune resulta cuando (1) del sistema inmune identifica erróneamente una molécula superficial celular o tejido normal como una molécula extraña (2) la síntesis y secreción de quimiocinas, citosinas y linfocinas no es la detención después de la erradicación de la enfermedad o (3) el sistema inmunológico sobre-actúa para la infección aparente y destruye grandes cantidades de tejido normal circundante . Para ser eficaz en una respuesta inmunológíca, las células inmuno-efectoras deben unirse a la superficie luminal/apical de las paredes vasculares sanguíneas. Esto se lleva a cabo a través de la interacción de las moléculas de adhesión sobre las células efectoras inmunes con sus receptores cognados sobre-regulados localmente sobre las células endoteliales que recubren la vasculatura cerca del sitio de infección. Después de la unión a la superficie apical y antes de entrar al tejido inflamado, las células efectoras inmunes deben ramificar la membrana basal (BM, por sus siglas en inglés), y la matriz extra-celular (ECM, por sus siglas en inglés), que rodean la porción basal de los vasos sanguíneos y proporcionar a los vasos de forma y resistencia. La B y ECM consta de proteínas estructurales empotradas en una red fibrosa que consta principalmente de carbohidrato complejo que contiene estructuras (glucosaminoglicanos ) , de los cuales el principal constituyente es proteoglicano de sulfato de heparina (HSPG, por sus siglas en inglés) . Con el fin de ramificar su barrera, la célula efectora inmune debe de debilitarla o destruirla, lo cual se lleva a cabo a través de la secreción local de proteasas y heparanasa. De esta forma, la inhibición de la heparanasa o la actividad de otras glucosidas utilizando los compuestos de la presente invención encuentra utilidad en el tratamiento de artritis y otras enfermedades auto-inmunes. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de al menos una enfermedad auto-inmune relacionada en una célula, tejido, órgano, animal, o paciente incluyendo de manera enunciativa: artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías seronegativas, osteoartritis , enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de antifosfolípidos, iridociclitis/uveit i s /neuritis óptica, fibrosis pulmonar idiopática, vasculitis sistémica/granulomatocis de Wegener, sarcoidosis, orquit i s /procedimientos para inversión de vasectomía, enfermedades alérgicas /atópicas , asma, rinitis alérgica, eczema, dermatitis por contacto alérgico, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, transplantes, rechazo al transplante de órganos, enfermedad de injerto contra hospedero, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome sepsis, sepsis gram positiva, sepsis gram negativa, sepsis de cultivo negativo, sepsis fungal, fiebre neut ropéni ca , urosepsis, meningococemia , trauma/hemorragia, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome de distres respiratorio en adultos, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, patología de Crohn, anemia por células f lciformes , diabetes, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones de hipersensibilidad, renitis alérgica, fiebre de heno, renitis perene, conjuntivitis, endometriosis , asma, urticaria, anafalaxis sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolit ica , t rombocitopenia , rechazo a injertos de cualquier órgano o tejido, rechazo a transplante de riñon, rechazo al transplante de corazón, rechazo al transplante de hígado, rechazo al transplante de páncreas, rechazo al transplante de pulmón, rechazo al transplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés), rechazo de aloinjerto cutáneo, rechazo al transplante de cartílago, rechazo al transplante óseo, rechazo al transplante de intestino delgado, rechazo al implante de timo fetal, rechazo al transplante de parat iroides , rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones de hipersensibilidad anti-receptora, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes resistente a la insulina tipo B, asma, miastemia gravis, citotoxicidad producida, reacciones de hipersensibilidad tipo III, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia , endocrinopat ia , gramopatia monoclonal, y síndrome de cambios curtáneos), polineuropatía, organomegalia, endocrinopat ia , gamopatía monoclonal, síndrome de cambios cutáneos, síndrome de anti-fosfolípidos , pemfigo, escleroderma , enfermedad de tejido conjuntivo mezclado, enfermedad de Addison idiopática, anemia hemolitica auto-inmune, hepatitis auto-inmune, fibrosis pulmonar idiopática, escleroderma , diabetes millitus, hepatitis activa crónica, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomia después de MI, hipersensibilidad tipo IV, dermatitis por contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares , sensibilidad a fármacos, enfermedad de Wilson metabólica/idiopática, hemacromatosis , deficiencia alfa-l-antitripsina, retinopatía diabética, tiroiditis de Hashimoto, o steoporo s i s , evaluación axial hipot alámica-pitui tar ia-adrenal , cirrosis biliar primara, tiroiditis, encefalomielitis , caquexia, fibrosis cística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), limfohist iocitosis hematofagocít ica familiar, condiciones dermatológicas, soriasis, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, deficiencia renal aguda, hemodiálisis , uremia, toxicidad, preeclamps ia , espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, pemfigoide buloso, cardiomi opat í a , dermatitis por esprue celíaco, síndrome de disfunción inmune por fatiga crónica (CFIDS, por sus siglas en inglés), polineuropat í a desmielinisante inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss , pemfigoide cicatricial, síndrome CREST, enfermedad por aglutidina fría, lupus dicoideo, crioglobulinemia mezclada esencial, fibromialgia-fibromiositis , enfermedad de Graves Guillain-Barré , tiroiditis de Hashimoto, t romboci t openia púrpura idiopática (ITP, por sus siglas en inglés), nefropatía por IgA, diabetes dependiente de insulina, artritis juvenil, liquen de Wilson, enfermedad de méniére, esclerosis múltiple, pémfigo vulgar, poliartritis nudosa, síndrome de Cogan, policondrit is , síndrome poliglandulares , polimialgia reumática, polimiositus y dermatomiositis , agamaglobulinemia primara, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, fiebre reumática, síndrome de Sjógren, síndrome de rigidez en el hombre, arteritis Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, granulomatocis de Wegener, terapia okt3, terapia anti-cd3, terapia con citosinas, quimioterapia, terapia por radiación (por ejemplo, incluyendo de manera enunciativa toastenia, anemia, caquexia y lo semejante), intoxicación crónica por salicilatos, y lo semejante.
Los compuestos que tienen inhibición de la actividad heparanasa, que son eficaces por ejemplo, en el tratamiento de cáncer y enfermedad auto-inmune, se pueden determinar utilizando análisis tales como aquellos expuestos en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 09/952,648, que se incorpora en la presente en su totalidad. Estos análisis, que se utilizan para la medición de las actividades celulares y enzimáticas , tanto cualitativas como cuantitativamente, y en los métodos para diagnosticar metástasis, estados potenciales metastáticos e inflamatorios, se desempeñan con y sin la adición de al menos uno de los compuestos de la presente invención para determinar la actividad del compuesto. Los análisis de heparanasa existentes se muestran en Goshen et al., 2 MOL. HUM. REPROD. 679-84 (1996); Nakajima et al., 31 CANCER LETT . 277-83 (1986); y Vlodasky et al., 12 INVASION METASTASIS 112-27 (1992); Freeman and Parish, 325 BIOCHEM. J. 229-37 (1997); Kahn and Newman, 196 ANAL. BIOCHEM. 373-76 (1991) . También se han desarrollado análisis de heparanasa en fase sólida en donde la heparina radiomarcada química y biosintét icamente si las cadenas de HS se unen a un soporte sólido, con liberación de radiomarca desde el soporte sólido que es una medición de la actividad enzimática. Los análisis que utilizan estos procedimientos se muestran en la patente de los Estados Unidos No. 4,859,581, que se incorpora por completo expresamente en la presente como referencia . En general, un análisis preferido comprende unir uno de un asociado aglutinante a un sustrato para la enzima que será medida, formando el asociado aglutinante de sustratos. La incubación con una muestra que comprende la enzima que será medida permite la actividad por la enzima que será medida en una mezcla de reacción. Una porción o la mezcla de reacción completa, que depende de la cantidad necesaria, luego se mezcla con el asociado aglutinante complementario, de tal forma que los asociados aglutinantes se unan con untamente. Esta es la primera reacción aglutinante. Después de la incubación para permitir la aglutinación, se realizan lavados. Se agrega un asociado aglutinante complementario, que es complementario al primer asociado aglutinante unido al sustrato. Este asociado aglutinante complementario puede o no ser el mismo que el primer asociado aglutinante complementario. Esta es la segunda reacción aglutinante. El asociado aglutinante complementario en la segunda reacción aglutinante se sujeta de una forma que se pueda detectar. Por ejemplo, el asociado aglutinante complement rio se etiqueta con una enzima que provoca un cambio de color detectable cuando existen las condiciones de reacción adecuadas. La diferencia entre la actividad de la enzima en la presencia de un compuesto y la ausencia del compuesto se utiliza para determinar la actividad del compuesto. Un ejemplo de un análisis de heparanasa comprende los siguientes pasos. Una composición que comprende biotina-HS (sulfato de heparan) se mezcla con una muestra biológica tal como por ejemplo, una muestra tumoral, fluido corporal, u otro fluido sospechoso de tener actividad heparanasa, para formar una mezcla de reacción. Esta mezcla se puede tratar previamente para eliminar sustancias contaminantes o reactivas tales como por ejemplo, biotina endógena. Una porción control para esta mezcla de reacción no contiene un compuesto de la presente invención, mientras que una porción de prueba contiene uno o más compuestos expuestos en la presente. Después de la incubación, una alícuota o porción de las porciones de mezcla de reacción se retira y se coloca en una placa de aglutinación con biotina. La placa de aglutinación con biotina comprende cualesquiera medios para unir la biotina, de preferencia a una superficie sólida. Véase WO 02/23197, que se incorpora expresamente por completo en la presente como referencia. Después de lavar con amortiguadores, se agrega un conjugado enzimático de estreptavidina a la placa de aglutinación con biotina. Los reactivos para la enzima se agregan para formar un producto de color detectable. Por ejemplo, una disminución en la formación de color, desde un estándar conocido, indica que existe actividad de heparanasa en la muestra. La diferencia entre la actividad de la enzima en la presencia de un compuesto y la ausencia de un compuesto se utiliza para determinar la actividad del compuesto. Utilizando los análisis anteriores o aquellos mostrados en los ejemplos de la presente, la cantidad de la actividad enzimática en una muestra se puede determinar si las actividades de los compuestos de la presente invención también se pueden determinar. Por ejemplo, una composición que comprende un compuesto de la presente invención se agrega a una cantidad conocida de heparanasa ya sea antes o durante la incubación de la heparanasa y su asociado de aglutinación a sustratos. Si el compuesto altera la actividad de la heparanasa, los métodos de análisis de la presente invención mostraran un cambio en la cantidad de marca detectable. Estos análisis se utilizan para la determinación de alto rendimiento de la actividad de los compuestos. Véase WO 02/23197, que se incorpora expresamente por completo en la presente como referencia . Las actividades de los compuestos incluidos en la presente invención modulan la actividad de las glucosidasas , ya sea positiva o negativamente, incluyen efectos sobre las glucosidasas ya sea directa o indirectamente. Los compuestos pueden modular la síntesis de glucosidasas mediante células o tejidos o pueden actuar directamente sobre una o más glucosidas para modular la actividad biológica o la estabilidad biológica de la enzima misma, por ejemplo, heparanasa. Las actividades también incluidas en la presente son aquellas que aumentan la biosíntesis de una o más glucosidasa al aumentar la transcripción del gen de glucosidasa, aumentando la estabilidad biológica del ARNm de glucosidasa o al aumentar la traducción del ARNm de glucosidasa en la proteína. Las actividades adicionales incluyen actividades de los compuestos que pueden bloquear o disminuir los efectos o agentes o proteínas que inhiben la actividad de las glucosidasas . Adicionalmente, se incluyen actividades que producen los sustratos para las glucosidasas, tales como por ejemplo, aquellos analizados anteriormente en relación con prot eoglicanos , o producen los parámetros de aglutinación de la enzima con su sustrato, cofactores o factores estimuladores o inhibidore s . La presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones que presentan o resultan de la actividad de glucosidasa. Estos métodos comprenden la administración de las composiciones que comprenden los compuestos capaces de modular la actividad heparanasa, tales como por ejemplo las composiciones que comprenden los compuestos expuestos en la presente que inhiben la actividad de heparanasa. La administración de estos compuestos que son eficaces para modular la actividad heparanasa se administran a seres humanos y animales sospechosos de tener o quienes tienen, por ejemplo, condiciones inflamatorias, enfermedad auto-inmune ,o vasculopatia diabética. Las cantidades eficaces se administran a estos seres humanos y animales en dosificaciones que sean seguras y eficaces, incluyendo de manera enunciativa las variaciones mostradas en la presente. Las vias de administración incluyen de manera enunciativa aquellas expuestas en la presente. Según se expone en la presente, las composiciones que comprenden estos compuestos se pueden utilizar junto con otros agentes terapéuticos o en los métodos que comprenden los pasos tales como por ejemplo, actividades alteradas del paciente.
V. MODULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN Una modalidad de la presente invención comprende los métodos y composiciones que comprende los compuestos de la presente invención para el tratamiento y prevención de condiciones o enfermedades que tienen como un aspecto de la enfermedad o condición, la inflamación. Un aspecto de la presente invención se dirige a los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que son eficaces para inhibir la inflamación, en particular la inflamación asociada con la acumulación o presencia de glicoproteínas o AGE. La actividad para modular la inflamación incluye de manera enunciativa: inhibir la inflamación y/o su activación celular asociada mediante glicoprot einas o AGE, bloquear la glucasión de proteínas, bloquear las interacciones AGE con receptores, bloquear la señalización inducida por AGE o las respuestas inflamatorias asociadas con la señalización, la inducción de citosinas, la síntesis o liberación, la formación de AGE o reticulación de AGE. La presente invención también proporciona las composiciones y los métodos para el tratamiento de condiciones biológicas incluyendo de manera enunciativa: complicaciones vasculares de vasculopatí as inducidas por diabetes tipo I y tipo II, otras vasculopatías, microangiopat xas , insuficiencia renal, síndrome de Alzheimer, y enfermedades inducidas por inflamación tales como por ejemplo at e ro s c 1 ero s i s . Otras enfermedades inflamatorias relacionadas incluyen de manera enunciativa, enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades auto-inmunes tales como por ejemplo, aquellas mostradas anteriormente, artritis inducida de la pared celular, est reptococal , artritis inducida adyuvante, bursitis, enfermedades inflamatorias de la tiroides tales como por ejemplo, tiroiditis aguda, sub-aguda y crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, hepatitis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis; enfermedades neuroinf lamatorias tales como por ejemplo, esclerosis múltiple, abscesos, meningitis, encefalitis, y vasculitis; enfermedades inflamatorias del corazón tales como por ejemplo, miocarditis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, pericarditis; enfermedades inflamatorias de la piel tales como por ejemplo, dermatosis inflamatoria aguda, (urticaria (hives) ) , dermatitis espongiót ica, eritema multiforme {e menor), síndrome de Stevens- Johnson (sjs, em mayor), necrolitis hepidérmica tóxica {ten) y dermatosis inflamatoria crónica {psoriasis, liquen de Wilson, lupus eritematoso discoideo, acné vulgar); enfermedades inflamatorias del ojo tales como por ejemplo, uveítis, conjunti itis alérgica, inflamación corneal, inflamación int ra-ocular , iritis, laringitis y asma. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para inhibir la inflamación y/o su activación celular asociada mediante glicoprot eínas o AGE. La inhibición farmacológica de la activación celular inducida por AGE proporciona la base para la intervención terapéutica en muchas enfermedades, notablemente en complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer. Las propuestas terapéuticas para la inhibición de la inflamación inducida por AGE incluyen de manera enunciativa: alización inducida por AGE o las respuestas inflamatorias asociadas con la señalización. Al menos una actividad de alguno de los compuestos de la presente invención es para bloquear los efectos de AGE mediante la inhibición inducida por señalización de AGE. La secuencia de estos eventos de señalización que conducen a la inflamación no son claros, aunque la inhibición de estos eventos de señalización conducen a resultados reducidos o no inflamatorios. Los compuestos que bloquean la sobre-regulación inducida por AGE de moléculas inflamatorias se determinaron utilizando análisis de selección. Otros aspectos de la presente invención comprenden los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que bloquean la inflamación inducida por glucoproteina . Algunos compuestos pueden producir la formación de AGE o la reticulación de AGE.
Al menos una actividad de alguno de los compuestos de la presente invención es para bloquear los efectos de AGE al inhibir las reacciones con los receptores de AGE y estas actividades también se contemplan por los métodos de la presente invención para el tratamiento de patología relacionada. Por ejemplo, RAGE, un receptor conocido para AGE, es un blanco terapéutico. Bloquear la inflamación inducida por AGE inhibida por RAGE. Antes de la utilización de los compuestos de la presente invención, las funciones múltiples de RAGE y los posibles efectos secundarios a largo plazo del AGE acumulado en plasma, han evitado que este método de tratamiento se implemente. Sin embargo, utilizando los métodos y composiciones de la presente invención, se pueden utilizar compuestos inhibidores más específicos para los tratamientos y superar los problemas actuales con los tratamientos que se dirigen hacia receptores. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos la actividad de modular la actividad de inflamación se muestran en la Tabla 5. Los compuestos mostrados en esta Tabla tienen la actividad de modular la actividad de inflamación según se mide por los análisis mostrados en la presente. La inclusión de los compuestos en las categorías de las Tablas expuestas en la presente no se observan como limitantes, ya que los compuestos incluidos en estas Tablas tienen al menos la actividad mostrada para la inclusión en la Tabla y pueden tener más u otras actividades. Éstas exponen únicamente los .compuestos de la presente que tienen esa actividad, los compuestos representativos se muestran en las Tablas que tienen al menos esta actividad particular para la inclusión en la Tabla. Uno o más compuestos expuestos en la presente tienen al menos una actividad que tenga utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad. Ejemplos de los compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se muestran en la siguiente fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; arilo; o (CH2)XCN, en donde x es un número entero de 0 hasta 6; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de H, m-F, m-Cl, is-Br, m-I, m-CN, ffl-N02, m-S02R1, o m-SC^OR1, m-NC(0)Rl, u O-F, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina o dioxano; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, 0-CF3, 0-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR^, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p~ CN, p-CfOlOR1, p-NCfOlR1, ( 4 -morfol i ni 1 o ) , o p-(4-metil-l-piperazinilo) ; AY1 es un halógeno, o A es NR1 u O y Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, (CHR1)yOR1, en donde y es un número entero de 1 hasta 6, *—' ; o AY1 juntos son H2C (CHz)x , en donde x es un número entero de 3 hasta 5; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de » » cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, en donde x es un número entero de 3 hasta CH2CF3, (CHR1)ZZ1, en donde z es un número entero de 1 hasta 6, y Z1 se selecciona de NR12, en donde x es un número entero de 3 hasta 5, ; o NY2RX juntos selecciona donde Z se selecciona de R1, CjOlR1, C(0)ORx, piridinilo, , en donde q es un número entero de O hasta 6. Ejemplos adicionales de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se presentan en la Tabla 5, en donde también se muestra la actividad del compuesto. La escala de actividad utilizada en la Tabla 5 es como sigue (los números son inclusivos) : "++++" representa entre 0 aproximadamente 25% de la producción de IL6 en comparación con las células que no recibieron el compuesto (o el porcentaje de la producción de IL6 control); "+++" representa entre aproximadamente 25 y 50% de la producción de IL6 control; "++" representa entre aproximadamente 50 y 75% de la producción de IL6 control; y representa entre aproximadamente 75 y 100% de la producción de IL6 control. La nota "n.d." indica que la actividad del compuesto no se determinó en el ensayo determinado. La observación adicional de que cualesquiera átomos de hidrógeno que se requieran para que cualquier átomo obtenga su valencia usual en una estructura presentada en la Tabla 5, ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo, se debe deducir si no se indica específicamente . Además de los compuestos anteriores, los compuestos mostrados en la Tabla 7, y las composiciones que comprenden estos compuestos, también exhiben la actividad de modular la actividad de inflamación según se mide por los ensayos mostrados en la presente. La escala de actividad utilizada en la Tabla 7 es como sigue (los números son inclusivos) : "+++" representa entre aproximadamente 85 y 100% de inhibición de la producción de IL6 en presencia de AGE o TNF, según se compara con las células que no recibieron ningún compuesto; "++" representa entre aproximadamente 65% y 85% de inhibición de la producción de IL6 en presencia de AGE o TNF; y " + " representa entre aproximadamente 50% y 65% de inhibición de la producción de IL6 en presencia de Age o TNF. Como en lo anterior, la inclusión de los compuestos en las categorías de las Tablas expuestas en la presente no debe ser limitante, ya que los compuestos incluidos en estas Tablas tienen al menos la actividad mostrada para la inclusión en las Tablas y pueden tener más u otras actividades.
Ninguna de las Tablas se debe interpretar como limitante ya que éstas contienen únicamente los compuestos expuestos en la presente que tienen esa actividad, los compuestos representativos se muestran en las Tablas ya que tienen al menos esa actividad particular para la inclusión en la Tabla. Uno o más de los compuestos expuestos en la presente tienen al menos una actividad que tiene utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad. La formación y acumulación mejorada de glicoproteinas y AGE se cree que desempeñan una función importante en la patogénesis de las complicaciones diabéticas, y la aterosclerosis , que conduce al desarrollo de una variedad de complicaciones diabéticas entre las que se incluyen nefropatia, retinopatia y neuropatía. Existe amplia evidencia in vivo que sugiere que las complicaciones relacionadas con diabetes se pueden reducir al 1) evitar la glucación de proteínas, 2) al romper las reticulaciones en las glicoproteinas o 3) al bloquear la interacción de glicoproteinas con receptores. A pesar de la importancia de AGE en la patogénesis de microangiopat í as diabéticas, actualmente no existen medicamentos disponibles conocidos que bloqueen la formación de AGE. El endotelio es el órgano blanco de daño en diabetes. Véase Laight et al., 15 DIABETES METAB. RES. REV. 274-82 (1999); Stehouwer et al., 34 CARDIOVASC. 55-68 (1997) . La sobré-regulación de moléculas implicadas en inflamación endotelial, tal como por ejemplo, IL-6 y la proteína-1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1, por sus siglas en inglés), conduce a disfunción endotelial y casculopat ia . Véase, Stehouwer et al., 34 CARDIOVASC. 55-68 (1997); Libby, 247 J. INTERN. MED . 349-58 (2000); Van Lente, 293 CLINIC. CHIMICA. ACTA. 31-52 (2000) . IL-6 es una citosina pro-inflamatoria que se sabe desempeña una función clave en la patogénesis de la diabetes y la aterosclerosis.
Véase Horii et al., 39 KIDNEY INT. SUPPL. 71-5 (1993); Huber et al., 19 ARTERIOSCLER THROMB. VASC. BIOL. 236467 (1999); Shikano et al., 85 NEPHRON 81-5 (2000); Pickup et al., 8 (67) LIFE SCI. 291-300 (2000) . IL-6 también estimula el crecimiento de células mesangeales renales que contribuyen asi a la nefropatia. Véase Kado et al., 36 ACTA. DIABETOL. 67-72 ( 1999) . El nivel sérico de IL-6 en sujetos diabéticos fue significativamente superior que en los controles de salud normal (3.48 +/- 3.29 pg/ml contra 0.784 +/- 0.90 pg/ml, media +/- SD) . Además, el nivel de IL-6 urinario es un buen indicador de nefropatia diabética. El suero IL-6 es útil en la evaluación de aterosclerosis y nefropatia. MCP-1, otra citosina pro-inflamatoria se encontró bastante expresada en lesiones ateroscleróticas humanas y se postuló para desempeñar una función central en el reclutamiento de moncitos en la pared arterial y lesiones en desarrollo. Véase, Libby, 247 J. INTERN. MED. 349-58 (2000). Resultados recientes muestran que MCP-1 también es una molécula patogénica clave en la nefropatia diabética. Véase, Eitner et al., 51 KIDNEY INT. 69-78 (1997); Banba et al. 58 KIDNEY INT. 684-90 (2000) . La glicoalbúmina estimula la producción endotelial de IL-6 y MCP-1. Los efectos de la glicoalbúmina sobre la producción de IL-6 se pueden comparar con los de la TNFcc, un inductor conocido de IL-6. Se sabe que estas citosinas son factores en enfermedades vasculares. La actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la inflamación inducida por glicoproteinas y AGE se puede determinar utilizando los análisis descritos en la presente y en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/026,335, que se incorpora en la presente en su totalidad. Estos análisis comprenden la medición de la actividad especifica de los componentes biológicos implicados en una respuestas celular conocida. Los análisis proporcionan una respuesta mensurable en la cual se determina la actividad de los compuestos. Uno de los ensayos comprende la medición de los efectos de los compuestos sobre una respuesta inflamatoria mediante las células para la presencia de un agente estimulador. Todavía otro análisis comprende células endoteliales que se estimulan por la adición de una glicoproteína , del agente estimulante. Las células endoteliales responden al producir citosinas especificas. La cantidad de citosinas producidas se determina al medir los protocolos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención luego se agregan al análisis y se mide la producción de citosinas. A partir la comparación del análisis sin el compuesto con el análisis con el compuesto, se puede determinar el efecto biológico del compuesto. El compuesto puede tener un efecto inhibidor, un efecto estimulador o ningún efecto. La cantidad y tipo de citosina producida se puede determinar utilizando métodos inmunológicos , tales como por ejemplo análisis ELISA. Los métodos de la presente invención no se limitan al tipo de análisis utilizado para medir la cantidad de citosina producida, y se pueden utilizar cualesquiera métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica y desarrollados posteriormente para medir la cantidad de citosinas producidas en respuesta al agente estimulador y al compuesto que tenga actividad desconocida. Un aspecto de la presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades pre-condiciones o patologías asociadas con citosinas inflamatorias y otras moléculas relacionadas con inflamación incluyendo de manera enunciativa IL-6, VCAM-1, MCP-1 inducida por AGE (proteína 1 quimioatrayente de monocitos) hemo-oxigenasa , factor de crecimiento similar a insulina, selectinas, IP-10, MIG e I-TAC, NF-KB, IL-?ß ( interleucina 1ß) , IL-11 ( interleucina 11) , m-CSF (factor estimulador de colonias de macrófagos) , fibrinógeno, TNF-oc (factor a de necrosis tumoral) , moléculas de adhesión, selectinas, VCAM-1 (Molécula 1 para Adhesión Celular Vascular) , CRP (proteína reactiva C) , y PAI-1 (inhibidor-1 activador de plasminógneos ) . Ejemplos de estas enfermedades incluyen la patogénesis de la aterosclerosis y el desarrollo de la vasculopatía diabética en diabetes tipo II. Por ejemplo, la afección de la actividad del nivel de TNFa es un mediador clave del daño a tejidos después de las reacciones inflamatorias agudas o crónicas. La presente invención contempla proporcionar composiciones y métodos que modulen los efectos de las citosinas y las moléculas inflamatorias tales como por ejemplo, TNF , IL-6, VCAM-1, IP-10, MIG, I- TAC y MCP-1 inducida por AGE, y tratar las enfermedades asociadas, condiciones agudas o crónicas, precondiciones y patologías. Los análisis para determinar la actividad de los compuestos capaces de modular la inflamación incluyen aquellos mostrados en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 10/026,335 y 09/969,013, que ambas incorporan expresamente como referencia. En general, una vez que se establece la respuesta inicial al agente estimulador para la producción de citosinas por las células endoteliales , que comprende así los niveles control para el análisis de selección, los métodos comprenden la adición de los compuestos de la presente invención. El efecto del compuesto sobre la respuesta inicial se determina al comparar la cantidad de citosina producida en presencia del agente estimulador y la cantidad de citosina producida en presencia del agente estimulador y el compuesto de la presente invención. En un método preferido, los compuestos que tienen efectos inhibidores sobre la inflamación de las células en presencia de glicoalbúmina luego se utilizan como agentes terapéuticos. Uno o más compuestos se pueden agregar al análisis de selección. Las combinaciones o mezclas de compuestos se pueden agregar. Diferentes cantidades y formulaciones de los compuestos se agregan para determinar los efectos sobre el análisis de selección. El análisis de selección también se puede utilizar para determinar los compuestos estimuladores o los compuestos que no tengan efectos en el análisis. La presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de enfermedades, condiciones y patologías asociadas con la inflamación. Estos métodos comprenden la administración de composiciones que comprenden los compuestos capaces de modular la actividad de las moléculas asociadas con la inflamación tales como por ejemplo, AGE o citosinas u otros factores celulares, incluyendo las velocidades de liberación o actividad, e incluyen composiciones que comprenden los compuestos expuestos en la presente con actividad para modulación de la inflamación. La administración de estos compuestos que son eficaces para modular la inflamación se administran a seres humanos y animales que se sospecha que tienen o que tengan enfermedades inflamatorias, por ejemplo, vasculopatias inducidas por diabetes, enfermedades auto-inmunes, insuficiencia renal, síndrome de Alzheimer, y enfermedades inducidas por inflamación, tales como por ejemplo, at eroscleros is . Las cantidades eficaces se administran a estos seres humanos y animales en dosificaciones que sean seguras y eficaces, incluyendo de manera enunciativa las variaciones mostradas en la presente. Las vías de administración incluyen de manera enunciativa aquellas expuestas en la presente. Como se expone en la presente, las composiciones que comprenden estos compuestos se pueden utilizar junto con otros agentes terapéuticos o en los métodos que comprenden los pasos tales como por ejemplo, actividades alteradas del paciente incluyendo de manera enunciativa cambios en el ejercicio o dieta.
VI. ACTIVIDAD CITOTOXICA Una modalidad de la presente invención comprende los métodos y composiciones que comprenden los compuestos que tienen al menos la actividad de provocar muerte celular o una suspensión de la actividad celular, denominada en la presente como actividad citotóxica. Esta actividad se puede utilizar en los métodos para citotoxicidad in vitro o in vivo. Por ejemplo, los compuestos que tienen esta actividad se pueden suministrar selectivamente a un área dentro de un organismo viviente para exterminar selectivamente células en esa área. Estos métodos se utilizan en el tratamiento de células hiperproliferat ivas tales como por ejemplo, cánceres, u otro crecimiento celular no deseado o actividades celulares. Un aspecto de la invención proporciona composiciones que comprenden compuestos que exterminan células no selectivamente. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos que exterminan células selectivamente, por ejemplo, células que tienen un marcador celular particular u otra característica de identificación tal como por ejemplo, velocidad metabólica o absorción de un compuesto particular, tal como por ejemplo, sodio, calcio o timidina. La presente invención también proporciona las composiciones y los métodos para el tratamiento de condiciones biológicas incluyendo de manera enunciativa condiciones para las cuales la actividad citotóxica es un tratamiento. Por ejemplo, las composiciones y métodos para proporcionar compuestos que tengan al menos la actividad de citotoxicidad son útiles en el tratamiento o profilaxis de al menos una enfermedad hiperproliferativa en una célula, tejido, órgano, animal o paciente incluyendo de manera enunciativa, crecimiento celular maligno y no maligno, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL) , células B, células T, o FAB ALL, leucemia mieloidea aguda (AML) , leucemia mielocitica crónica (CML) , leucemia linfocitica crónica (CLL) , leucemia celular pilosa, síndrome mielodiplást ico (MDS), un linfoma, enfermedad de Hodgkin, un linfoma maligno, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplástico/hipercalcemia de malignidad, tumores sólidos, adenocarcinoma s , sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastática, resorción ósea relacionada con cáncer, dolor óseo relacionado con cáncer, y lo semejante. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos la actividad de citotoxicidad se muestran en la Tabla 4A y B. Los compuestos mostrados en esta Tabla tienen la actividad de citotoxicidad según se mide por los análisis mostrados en la presente. La inclusión de los compuestos en las categorías de las Tablas expuestas en la presente no se deben interpretar como limitantes, ya que los compuestos incluidos en estas Tablas tienen al menos la actividad mostrada para la inclusión en la Tabla y pueden tener más u otras actividades. Ninguna de las Tablas se debe interpretar como limitante ya que estas contienen únicamente los compuestos expuestos en la presente que tienen esa actividad, los compuestos representativos se muestran en las Tablas ya que tienen al menos esta actividad particular para la inclusión en la Tabla. Uno o más compuestos expuestos en la presente tienen al menos una actividad que tiene utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad. Ejemplos de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se muestran en la siguiente fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un es tereoisómero del mismo; o una sal de los mismos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o ar i1o ; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, m-F, m-Cl, m-Br , m-I, rn-CN, ÍTJ-N02, 172-SO2R1, o -SO2OR1, o X1 y X2 juntos son un anillo fusionado de benceno o piridina; X2 se selecciona de-H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, -NR^, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CfOJOR1, p-OM, o p-S , en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca ; A se selecciona de NR1 u O, en donde Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, o cuando A es NR1, y en donde Y1 se selecciona de R1 o CH2 1 cuando A es O; AY selecciona de a halógeno DY2 es un hiaalógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de , o (CHR1)XNR12, en donde x es un número entero de 1 hasta 6. Ejemplos adicionales de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se muestran en la siguiente fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina del mismo; un derivado saturado del mismo; un estereoisómero del mismo; o una sal de los mi smos ; en donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 en cada caso se selecciona independientemente de -H, m-F, m-Cl, m-Br , m-I, m- X2 en cada caso se selecciona independientemente de 0-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR12, o p-O o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; Ejemplos adicionales de compuestos que muestran al menos esta actividad y utilidad se presentan en las Tablas 4A y 4B. La nomenclatura del compuesto de las Tablas 4A y 4B, como en las otras tablas presentadas en la presente, se generó utilizando Autonom, en donde el nombre proporcionado puede ser la versión Beilstein o CAS del nombre químico. Obsérvese que cualesquiera átomos de hidrógeno que se requieren para que cualquier átomo obtenga su valencia usual en una estructura presentada en la las Tablas 4A y 4B, ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo , se deberán deducir si no se indican específicamente. Los análisis para determinar la actividad de los compuestos que obtienen capacidad de inducir una actividad citotóxica incluyen aquellos mostrados en la presente y otros que son bien conocidos en la técnica. En general, para determinar si existe actividad citotóxica asociada con un compuesto, las células de un tipo particular, en una etapa de crecimiento o una etapa en reposo, se tratan con el compuesto de interés. Diversos parámetros de muerte celular o suspensión se utilizan para medir los efectos del compuesto. Por ejemplo, la cantidad de ácido nucleico o síntesis proteínica se pueden medir mediante observación visual del estado de las células, tal como por ejemplo, la liberación del sustrato, se puede utilizar para medir el estado de las células. La presente invención comprende los métodos y composiciones para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones que presentan o resultan de la proliferación celular o crecimiento celular no deseado o actividad celular. Estos métodos comprenden la administración de las composiciones que comprenden los compuestos capaces de modular la actividad celular o provocar la muerte celular o suspensión del crecimiento tal como por ejemplo, las composiciones que comprenden los compuestos expuestos en la presente que tienen actividad citotóxica. La administración de estos compuestos que son eficaces en la actividad citotóxica se administran a seres humanos y animales con sospecha de tener o que tiene, por ejemplo, cáncer, tejidos sobre-reactivos tales como por ejemplo tiroides o hipotálamos o condiciones celulares donde los factores se liberan en cantidades no deseadas. Las cantidades eficaces se administran a estos seres humanos y animales en dosificaciones que sean seguras y eficaces, incluyendo de manera enunciativa las variaciones mostradas en la presente. Las vías de administración incluyen de manera enunciativa aquellas expuestas en la presente. Según se expone en la presente, las composiciones que comprenden estos compuestos se pueden utilizar junto con otros agentes terapéuticos o en métodos que comprenden los pasos tales como por ejemplo actividades alteradas del paciente.
Dispositivos médicos recubiertos con el compuesto/ composición Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes junto con dispositivos de suministro para prevenir y tratar eficazmente las enfermedades descritas en la presente, aunque las aplicaciones particulares se encuentran en una enfermedad vascular, y en particular, una enfermedad vascular provocada por lesión y/o por trasplante. Aunque este ejemplo se enfoca en una enfermedad vascular, la provisión de los compuestos de la presente invención con dispositivos médicos para el tratamiento de las enfermedades y condiciones capaces de ser tratadas con los compuestos se contempla por la presente invención. Diversos dispositivos para tratamiento médico utilizados en el tratamiento de una enfermedad vascular al final pueden inducir complicaciones adicionales. Por ejemplo, la angioplástia por balón es un procedimiento utilizado para aumentar el flujo sanguíneo a través de una arteria y es el tratamiento predominante para la estenosis en la arteria coronaria. Sin embargo, el procedimiento típicamente provoca un cierto grado de daño a la pared arterial, creando con esto nuevos problemas o aumento del problema original a un punto posterior. Aunque otros procedimientos y enfermedades pueden provocar una lesión similar, las modalidades de ejemplo de la presente invención se describirán con respecto al tratamiento de la estenosis y las complicaciones relacionadas después de la angiplasia coronaria translumilal percutánea y otros problemas arteriales /venosos similares, incluyendo la unión de arterias, venas y otros conductos que transportan fluidos en otros órganos o sitios del cuerpo, tales como por ejemplo, el hígado, pulmón, vejiga, riñon, cerebro, próstata, cuello y piernas. El suministro local de un compuesto de la presente invención y, en algunas modalidades, junto con otros agentes terapéuticos, a partir de un sujetador evita el repliegue vascular y la remodelación a través de la acción de andamiaje del sujetador. La actividad del compuesto proporcionado, con o sin otros agentes terapéuticos, ayuda a determinar esta aplicación, para tratar esa enfermedad, el dispositivo médico recubierto que se está administrando. Por ejemplo, los sujetadores recubiertos con el compuesto evitan que múltiples componentes de hiperplasia neointima o restenosis, asi como también, reducen la inflamación y la trombosis. La administración local de un compuesto de la presente invención y otros agentes terapéuticos a arterias coronarias sujetadas también puede tener un beneficio terapéutico adicional. Por ejemplo, concentraciones superiores de tejido de los compuestos de la presente invención y otros agentes terapéuticos se pueden alcanzar utilizando el suministro local en lugar de la administración sistémica. Además, la toxicidad sistémica reducida se puede alcanzar utilizando suministro local en lugar de administración sistémica mientras que se mantengan concentraciones de tejidos superiores. Al utilizar el suministro local desde un sujetador en lugar de la administración sistémica, puede ser suficiente un procedimiento individual con mejor conformidad del paciente. Un beneficio adicional de la combinación de un agente terapéutico y una terapia de compuestos puede ser para reducir la dosis de cada uno de los agentes terapéuticos, limitando con esto la toxicidad, mientras que aún se alcance una reducción en la restenosis, inflamación y trombosis. La terapia basada en un sujetador local por lo tanto es un medio para mejorar la proporción terapéutica (eficacia/toxicidad) de agentes anti-restenosis , anti-inflamatorios y antitrombóticos . Aunque las modalidades de ejemplo de la invención se definirán con respecto al tratamiento de la restenosis y otras complicaciones relacionadas, es importante observar que el suministro local de un compuesto de la presente invención, solo o como parte de una combinación de agentes terapéuticos, se puede utilizar para tratar una amplia variedad de condiciones que utilizan muchos dispositivos médicos, o para mejorar la función y/o vida del dispositivo. Por ejemplo, las lentes int ra-oculares , colocadas para restaurar la visión después de una cirugía por cataratas, con frecuencia se ve comprometida por la formación de una catarata secundaria. Lo último con mayor frecuencia es el resultado de un sobre-crecimiento celular sobre la superficie de la lente y se puede reducir al mínimo potencialmente al combinar uno o más de los compuestos de la presente invención que tengan la actividad que sea eficaz para prevenir el crecimiento celular no deseado con el dispositivo. Otros dispositivos médicos que con frecuencia fracasan debido al crecimiento o acumulación de tejidos del material proteínico en, o alrededor del dispositivo, tal como por ejemplo, derivaciones para injertos hidrocéfalos , para diálisis, dispositivos para unión de bolsas en colostomía, tubos para drenaje de oído, conductos para marcapasos y desfribriladores implantables , también se pueden beneficiar de las combinaciones de los compuestos de la presente invención, posiblemente otros agentes farmacéuticos, y los dispositivos. Otros dispositivos quirúrgicos, suturas, grapas, dispositivos para anastomosis, discos vertebrales, pernos óseos, anclas para sutura, barreras, hemostáticas, abrazaderas, tornillos, placas, sujetadores, implantes vasculares, adhesivos, y sellantes pare tejido, obstrucciones de tejido, diversos tipos de vendaje, sustitutos óseos, dispositivos intraluminales , y soportes vasculares, también podrían proporcionar un beneficio mejorado al paciente utilizando esta propuesta de combinación del dispositivo con un compuesto. Esencialmente, cualquier tipo de dispositivo médico se puede recubrir en alguna forma con al menos un compuesto de la presente invención, solo o como parte de una combinación de agentes terapéuticos, que mejora el tratamiento al través del uso del dispositivo o el agente terapéutico sin combinación con el compuesto. Como se analizó anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en terapias de combinación con otros agentes terapéuticos, y no están limitados únicamente a los otros agentes terapéuticos expuestos en la presente. De tal forma, la presente invención también contempla, junto con los diversos dispositivos médicos, los recubrimientos sobre estos dispositivos que se pueden utilizar para suministrar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes terapéuticos. Esta lista ilustrativa de agentes terapéuticos se puede administrar a través de medios farmacéuticos o en asociación con dispositivos médicos y estos agentes terapéuticos incluyen de manera enunciativa agentes anti-proliferativos/ anti-mitóticos incluyendo productos naturales tales como por ejemplo, alcaloides vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorelbina ) , paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposido, teniposido) , antibióticos ( dactinomicina ( act inomicina D) daunorubicina , doxorubicina e idarubicina) , antraciclinas , mi t oxant roña , bleomicinas, plicamicina (mitramicina ) y mitomicina, ezimas ( L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y privan a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetas tales como por ejemplo, inhibidores de G(GP) Ilb/IIIa y antagonistas del receptor de vit ronectina ; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitoticos tales como por ejemplo, iperitas nitrogenadas (mecloret amina , ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucilo) , etileniminas y met ilmelaminas ( hexamet i lmelamina y tiotepa), alquilsulfonatos-busulfan, nitrosoureas (carmustina (BCNU, por sus siglas en inglés) y análogos, estreptozocina ) , t ra zeno s -da ca rba z inina (DTIC, por sus siglas en inglés); ant imetabolitos ant iproli ferat ivos /ant imitot i eos tales como por ejemplo análogos de ácido fólico (metot rexato ) , análogos de pirimidina ( fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina , tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina ( cladribina ) ) ; complejos para coordinación de platino (cisplatina, carboplat ina ) , procarbazina , hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina) ; agentes fibrinoliticos (tales como por ejemplo, activador plasminogénico de tejidos, estreptocinasa y urocinasa) , aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratorios; antisecretorios ( reve ldin ) ; anti-inflamatorios tales como por ejemplo, esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona , prednisona, prednisolona, 6<x-metilprednisolona, t riamcinolona , betamet asona , y dexamet asona ) , agentes no esteroidales (derivados de ácido salicilico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol , es decir, acetominofen ; ácidos indol e indenacéticos ( indometacina, sulindac, y etodalac), ácidos heteroarilacét icos (tolmetina, diclofenaco, y quetorolaco ) , ácidos arilopropiónicos (ibuprofen y derivados), ácidos antranilicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámicos ) , ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona , y oxifentatrazona), nabumet ona , compuestos áureos (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de sodio áureo); inmunosupresores ( Ciclosporina , tacrolimus (FK-506), sirolimus ( rapami ciña ) , azatioprina, mofetil micofenolato ) ; agentes angiogénicos : factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr por sus siglas en inglés), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ; bloqueadores del recetor de angiotensinas , donadores de óxido nítrico; oligionucleótidos anti-sentido y combinaciones de los mismos; inhibidores del ciclo celular, inhibidores TORm, e inhibidores de cinasa para la transducción de señal del factor de crecimiento . Aunque se puede utilizar cualquier número de sujetadores de acuerdo con la presente invención, por simplicidad, un número limitado de sujetadores se describirá en las modalidades de ejemplo de la presente invención. El experto reconocerá que se puede utilizar cualquier número de sujetadores junto con la presente invención. Además, como se estableció anteriormente, se pueden utilizar otros dispositivos médicos. Por ejemplo, aunque se describen sujetadores, también se contemplan las cubiertas fuera de los vasos, como son otros dispositivos médicos que pueden proporcionar un sustrato para la administración de al menos uno de los compuestos de la presente invención. Un sujetador comúnmente se utiliza como una estructura celular que se deja dentro del lumen de un ducto par liberar una obstrucción. Típicamente, los sujetadores se insertan en el lumen en una forma no expandida y luego se expanden autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método común de expansión se presenta a través del uso de un balón para angiplastia montado en un catéter que se infla dentro del vaso obstruido o un pasaje corporal con el fin de aplicar esfuerzo cortante y romper las obstrucciones asociadas con los componentes en la pared del vaso y obtener un lumen expandido. Un sujetador puede reensamblar un cilindro expandible y puede comprender una estructura fenestrada para colocación en un vaso sanguíneo, ducto o lumen para mantener el paso ducto o lumen abierto, más particularmente para proteger un segmento de la arteria de la restenosis después de la angiplastia. El sujetador se puede expandir circunferencialmente y se puede mantener en una configuración expandida que sea rígida, circunferencial o radialmente . El sujetador puede ser flexible axialmente y cuando se flexione en una cinta, por ejemplo, el sujetador evita que cualesquiera parte de los componentes sobresalgan externamente. El sujetador se puede fabricar utilizando varios métodos. Por ejemplo, el sujetador se puede fabricar a partir de un tubo de acero inoxidable hueco o formado que se pueda trabajar en máquinas utilizando láser, molienda de descarga eléctrica, grabado químico u otros medios. El sujetador se inserta en el cuerpo y se coloca en el sitio deseado en una forma no expandida. En una modalidad, la expansión se puede efectuar en un vaso sanguíneo mediante un catéter de balón, en donde el diámetro final del sujetador es una función del diámetro del catéter de balón utilizado. Se debe apreciar que un sujetador de acuerdo con la presente invención se puede incorporar en un material con memoria de forma incluyendo, por ejemplo, una aleación adecuada de níquel, y titanio o acero inoxidable. Las estructuras formadas de acero inoxidable se pueden hacer de auto-expansión al configurar el acero inoxidable en una forma predeterminada, por ejemplo, al torcerlo en una configuración prensada. En esta modalidad, después de que el sujetador se ha formado se puede comprimir para que ocupe un espacio suficientemente pequeño y permita su inserción en un vaso sanguíneo u otro tejido mediante un medio de inserción, en donde el medio de inserción incluye un catéter adecuado o varilla flexible. En el momento de emerger del catéter, el sujetador se puede configurar para que se expanda en la configuración deseada donde la expansión sea automática o se active por un cambio de presión, temperatura o estimulación eléctrica. Además, un sujetador se puede modificar para que comprenda uno o más recipientes. Cada uno de los recipientes se puede abrir o cerrar según se desee. Estos recipientes se pueden diseñar específicamente para que mantenga el compuesto o combinación de compuesto/agente terapéutico que será suministrado. Sin importar el diseño del sujetador, se prefiere que la dosificación del compuesto o combinación del compuesto/agente terapéutico aplicada con bastante especificidad y una suficiente concentración proporcione una dosificación eficaz en el área afectada. Con respecto a esto, el tamaño del recipiente en las bandas de preferencia se dimensiona para aplicar adecuadamente la dosificación del compuesto o combinación del compuesto/agente terapéutico en la ubicación deseada y en la cantidad deseada. En una modalidad alternativa, la superficie interna y externa total del sujetador se puede recubrir con el compuesto o combinación del compuesto/agente terapéutico en cantidades de dosificación terapéutica. Las técnicas de recubrimiento pueden variar dependiendo del compuesto o combinación del compuesto/agente terapéutico. También, las técnicas de recubrimiento pueden variar dependiendo del material que comprende el sujetador u otro dispositivo médico int raluminal . Uno o más compuestos de la presente invención y, en algunos casos, otros agentes terapéuticos como una combinación, se pueden incorporar o fijar al sujetador en varias formas. En una modalidad, el compuesto se incorpora directamente en una matriz polimérica y se rocía sobre la superficie exterior del sujetador. El compuesto se eluye de la matriz polimérica a través del tiempo y entra al tejido circundante. El compuesto de preferencia permanece sobre el sujetador durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses, y de mayor preferencia entre siete y treinta días. Se puede utilizar cualquier número de polímeros no erosionables junto con el compuesto, y estas composiciones poliméricas son bien conocidas en la técnica. En una modalidad, la matriz polimérica comprende dos capas. La capa base comprende una solución de poli(etilen-covinilacetato ) y polibutilmetacrilato. El compuesto se incorpora dentro de esta capa base. La capa externa comprende únicamente polibutilmetacrilato y actúa como una barrera de difusión para evitar que el compuesto se eluya muy rápido. El espesor de la capa externa o cubierta determina la velocidad en la que el compuesto se eluye de la matriz. Esencialmente, el compuesto se eluye de la matriz mediante difusión a través de la matriz polimérica. Los polímeros son permeables, permitiendo con esto que los sólidos, líquidos y gases escapen de los mismos. El espesor total de la matriz polimérica está en el intervalo de entre aproximadamente una miera hasta veinte mieras o más. Es importante observar que las capas principales y los tratamientos superficiales con metal se pueden utilizar antes de que la matriz polimérica se fije al dispositivo médico. Por ejemplo, se puede utilizar limpieza con ácido, limpieza alcalina (base) salinización y deposición de parileno como parte del proceso total descrito anteriormente. Dentro o sobre el sujetador se puede incorporar la solución de poli (etilen-co-vinilacetato) , polibutilmetacrilato y el compuesto en varias formas. Por ejemplo, la solución se puede rociar sobre el sujetador o el sujetador se puede sumergir en la solución. Otros métodos incluyen el recubrimiento por kilo y la polimerización plasmática. En una modalidad, la solución se rocía sobre el sujetador y luego se deja secar. En otra modalidad, la solución se puede cargar eléctricamente a una polaridad y el sujetador se puede cargar eléctricamente a la polaridad opuesta. De esta forma, la solución y el sujetador se atraerán entre sí. Al utilizar este tipo de proceso de rocío, se puede reducir el desperdicio y se puede alcanzar un control más preciso del espesor del recubrimiento . Los sujetadores recubiertos con fármacos se fabrican por varias compañías entre las que se incluyen Johnson & Johnson, Inc. (New Brunswick, NJ) , Guidant Corp. (Santa Clara, CA) , Medtronic, Inc. (Minneapolis , MN) , Cook Group Incorporated (Bloomington, IN) , Abbott Labs., Inc. (Abbott Park, IL) , y Boston Scientific Corp. (Natick, MA) . Véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,273,913; las solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 20020051730; WO 02/26271; y WO 02/26139, cada una incorporadas por completo expresamente en la presente como referencia.
Perfiles de expresión y métodos de uso en micro-arreglo Otros aspectos de la presente invención comprenden las composiciones y métodos para dispositivos de micro-arreglo. Estos dispositivos de micro-arreglo y los métodos comprenden una variedad de micro-arreglos que se pueden utilizar, por ejemplo, para estudiar y supervisar la expresión de genes en respuesta al tratamiento con los compuestos de la presente invención. Los micro-arreglos pueden comprender secuencias de ácido nucleico, carbohidratos o proteínas que son determinativos para células especificas, tejidos, especies, estados de enfermedad, pronósticos,, progresión de la enfermedad, o cualquier otra combinación de moléculas que se puedan utilizar para determinar un efecto de uno o más de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los micro-arreglos de la presente invención se pueden derivar de, o ser representativos de, por ejemplo, un organismo especifico o tipo celular, incluyendo micro-arreglos humanos, micro-arreglos vasculares, micro-arreglos de inflamación, micro-arreglos de cáncer, micro-arreglos de apóptosis, micro-arreglos supresores, oncogénicos y tumorales, micro-arreglos de interacción célula-célula, micro-arreglos de citosina y del receptor de citosina, micro-arreglos sanguíneos, micro-arreglos de ciclo celular, neuro-arreglos, micro-arreglos en ratón y micro-arreglos en ratas o combinaciones de los mismos. En modalidades adicionales, los micro-arreglos pueden representar enfermedades que incluyen enfermedades cardiovasculares, condiciones vasculopáticas , enfermedades inflamatorias, enfermedades auto-inmunes y enfermedades neurológicas , enfermedades inmunológicas , diversos cánceres, enfermedades infecciosas, trastornos endocrinos y enfermedades genéticas . Alternativamente, los micro-arreglos útiles para valorar la eficacia de los compuestos de la presente invención pueden representar un tipo de tejido particular incluyendo de manera enunciativa tejido cardiaco, hepático, de próstata, pulmonar, nervioso, muscular, o conjuntivo; de preferencia endotelio de la arteria coronaria, endotelio de la arteria umbilical, endotelio de aórtico, endotelio micro-vascular dérmico, endotelio arterial pulmonar, endotelio micro-vascular miométrico, epitelio queratinocitico, epitelio bronquial, epitelio mamario, epitelio prostético, epitelio cortical renal, epitelio tubular proximal renal, epitelio de las vias respiratorias pequeñas, epitelio renal músculo liso de la arteria umbilical, fibroblasto dérmico neonatal, músculo liso de la arteria pulmonar, fibroblasto dérmico, células progenitores neurales, músculo esquelético, astrocitos, músculo liso aórtico, células mesangiales, músculo liso de la arteria coronaria, músculo liso bronquial, músculo liso uterino, fibroblasto pulmonar, osteoblastos , células estromáticas prostáticas o combinaciones de los mismos. La presente invención también contempla micro-arreglos que comprenden un perfil de expresión de genes que comprende una o más secuencias polinucleotidicas que incluyen secuencias complementarias y homogéneas, en donde el perfil de expresión de genes se genera a partir de un tipo celular tratado con un compuesto de la presente invención y se selecciona del grupo que consiste de endotelio arterial coronario, endotelio arterial umbilical, endotelio de la vena umbilical, endotelio aórtico, endotelio micro-vascular dérmico, endotelio arterial pulmonar, endotelio micro-vascular miométrico, epitelio quera tinocit ico , epitelio bronquial, epitelio mamario, epitelio prostático, epitelio cortical renal, epitelio tubular proximal renal, epitelio de las vias respiratorias pequeñas, epitelio renal, músculo liso de la arteria umbilical, fibroblasto dérmico neonatal, músculo liso de la arteria pulmonar, fibroblasto dérmico, células progenitoras neurales, músculo esquelético, astrocitos, músculo liso aórtico, células mesangeales, músculo liso de la arteria coronaria, músculo liso bronquial, músculo liso uterino, fibroblato pulmonar, osteoblastos y células estromáticas prostéticas. La presente invención contempla micro-arreglos que comprenden uno o más agentes aglutinantes de proteínas, en donde se genera un perfil de expresión de proteínas a partir de un tipo celular tratado con un compuesto de la presente invención y se selecciona del grupo que comprende endotelio de la arteria coronaria, endotelio de la arteria umbilical, endotelio de la vena umbilical, endotelio aórtico, endotelio micro-vascular dérmico, endotelio arterial pulmonar, endotelio micro-vascular miométrico, epitelio queratinocítico, epitelio bronquial, epitelio mamario, epitelio prostático, epitelio cortical renal, epitelio tubular proximal renal, epitelio de las vías respiratorias pequeñas, epitelio renal, músculo liso de la arteria umbilical, fibroblasto dérmico neonatal, músculo liso de la arteria pulmonar, fibroblasto dérmico, células progenitoras neurales, músculo esquelético, astrocitos, músculo liso aórtico, células mesangeales, músculo liso de la arteria coronaria, músculo liso bronquial, músculo liso uterino, fibroblato pulmonar, osteoblast os , y células estromáticas prostéticas. Más específicamente, la presente invención contempla los métodos para la medición reproducible y valoración de la expresión de los ARNm específicos o proteínas en, por ejemplo, un conjunto de célula. Un método combina y utiliza las técnicas de micro-disección por captura láser, amplificación de ARNm con base en T7, la producción de ADNc a partir de ARN amplificado y micro-arreglos de ADN que contienen moléculas inmovilizadas de ADN para una amplia variedad de genes específicos, incluyendo los HSPG, tales como por ejemplo, pelecan, para producir un perfil de análisis de expresión de genes para números muy pequeños de células específicas. Las células deseadas se identifican individualmente y se unen a un sustrato mediante la técnica de captura láser, y las células capturadas luego se separan de las células restantes. El ARN luego se extraen de las células capturadas y se amplifica aproximadamente un millón de veces utilizando la técnica de amplificación con base en T7, y el ADNc se puede preparar a partir del ARN amplificado. Se prepara una amplia variedad de moléculas de ADN específico que se hibridizan con polinucleotidos específicos del micro-arreglo, y las moléculas de ADN se inmovilizan sobre un sustrato adecuado. El ADNc producido a partir de las células capturadas se aplica al micro-arreglo bajo condiciones que permitan la hibridización del ADNc al ADN inmovilizado sobre el micro-arreglo. El perfil de expresión de las células capturadas se obtiene a partir de los análisis de los resultados de hibridización utilizando el ARN amplificado o el ADNc producido a partir del ARN amplificado de las células capturadas, y las moléculas de ADN inmovilizadas especificas sobre el micro-arreglo. Los resultados de la hibridización demuestran, por ejemplo, que los genes de aquellos representados sobre el micro-arreglo como soluciones de ensayo se hibridizan al ADNc a partir de las células capturadas, y/o la cantidad de la expresión de genes especificas. Los resultados de hibridación representan el perfil de expresión de genes de las células capturadas. El perfil de expresión de genes de las células capturadas se puede utilizar para comparar el perfil de expresión de genes de un conjunto diferente de células capturadas. Por ejemplo, los perfiles de expresión de genes se pueden generar a partir de células tratadas (y no tratadas) con un compuesto de la presente invención. Las similitudes y diferencias proporcionan una información útil para determinar las diferencias entre el mismo tipo celular bajo diferentes condiciones, más específicamente, el cambio en la expresión de genes en respuesta al tratamiento con un compuesto de la presente invención. Las técnicas utilizadas para el análisis de expresión de genes probablemente se fueran a aplicar en el contexto de los perfiles de expresión proteinica. La proteína total se puede aislar de una muestra celular y se puede hibridizar a un micro-arreglo que comprenda una pluralidad de agentes aglutinantes de proteínas, que pueden incluir ant i-cuerpos , proteínas receptoras, pequeñas moléculas y lo semejante. Utilizando cualquiera de los diversos análisis conocidos en la técnica, la hibridización se puede detectar y analizar como se describió anteriormente. En el caso de detección fluorescente, se pueden utilizar algoritmos para extraer un perfil de expresión proteinica representativo del tipo celular particular. Con respecto a esto, se puede evaluar el cambio en la expresión proteinica en respuesta al tratamiento de las células con un compuesto de la presente invención . De esta forma, en un aspecto, la presente invención comprende al menos un micro-arreglo que corresponde a una población de genes aislados de un tejido particular o tipo celular en los métodos que se utilizan para detectar cambios en los niveles de trascripción de genes que resultan de exponer el tejido o células seleccionadas a al menos un compuesto de la presente invención. En esta modalidad, una muestra biológica derivada de un organismo, o una linea celular establecida, se puede exponer a al menos un compuesto de la presente invención in vivo o ex vivo. Después de esto, las transcripciones de genes, principalmente ARNm, del tejido o células se aislan mediante métodos bien conocidos en la técnica. SAMBROOK ET AL., MOLECULAR CLONING: A LAB. MANUAL (2001) . Las transcripciones aisladas luego se ponen en contacto con un micro-arreglo bajo condiciones donde las transcripciones se hibridicen con una solución de ensayo correspondiente para formar los pares de hibridi zación . De esta forma, el micro-arreglo proporciona un modelo de la receptividad t ranscripcional después de la exposición al menos un compuesto de la presente invención. Esta información se puede utilizar para determinar los candidatos terapéuticos. Luego se puede detectar una señal de hibridización en cada par de hibridización para obtener un perfil de expresión de genes . Los perfiles de expresión de genes y/o proteínas y los micro-arreglos también se pueden utilizar para identificar los compuestos activantes o no activantes de un gen particular tal como por ejemplo, perlecan u otro HSPG. Los compuestos que aumentan las velocidades de transcripción o estimulan, mantienen o estabilizan la actividad de una prote na se consideran activantes, y los compuestos que disminuyen las velocidades o inhiben la actividad de una proteina son no activantes. Además, los efectos biológicos de un compuesto se pueden reflejar en el estado biológico de una célula. Este estado se caracteriza por los constituyentes celulares. Un aspecto del estado biológico de una célula es su estado transcripcional. El estado transcrípcional de una célula incluye las identidades y cantidades de la especie ARN constituyente, en especial los . ARNm, en la célula bajo un conjunto determinado de condiciones. De esta forma, los perfiles de expresión de genes, micro-arreglos, y algoritmos analizados en la presente se pueden utilizar para analizar y caracterizar el estado transcripcional de una célula determinada o tejido después de la exposición a un compuesto activante o no activante, específicamente, un compuesto de la presente invención . Las técnicas de micro-arreglo y los métodos para analizar los resultados son bien conocidos en la técnica. Véanse, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,263,287; 6,239,209; 6,218,122; 6,197,599; 6,156,501; 5,874,219; 5,837,832; 5,700,637; 5,445,934; las solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 2001/0014461 Al; 2001/0039016 Al; 2001/0034023 Al; O 01/94946; y WO 01/77668. Véase también, Haab et al., 2 GENO E BIOLOGY 1-12 (2001); Brown et al., 97 PROC . NATL . ACAD. SCI. USA 262-7 (2000); Getz et al., 97 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 12079-84 (2000); Harrington et al., 3 CURRENT OPINION MICROBIOL 285-91 (2000); Holter et al., 97 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 8409-14 (2000); MacBeath et al., 289 SCIENCE 1760-63 (2000); Duggan et al., 21 NATURE GENET 10-14 (1999) ; Lipshutz et al., 21 NATURE GENET 5-9 (1999); Eisen et al., 95 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 14863-68 (1998); Ermolaeva et al., 20 NATURE GENET. 19-23 (1998); Hacia et al., 26 NUCLEIC ACIDS RES. 3865-66 (1998); Lockhart et al., NUCLEIC ACIDS SYMP. SER. 11-12 (1998); Schena et al., 16 TRENDS BIOTECHNOL. 301-6 (1998); Shalon, 46 PATHOL. BIOL. 107-9 (1998); elford et al., 26 NUCLEIC ACIDS RES. 3059-65 (1998); Blanchard et al., 11 BIOSENSORS BIOELECTRONICS 687-90 (1996); Lockhart et al., 14 NATURE BIOTECHNOL. 1675-80 (1996); Schena et al., 93 PROC. NATL. ACAD. SCI . USA 10614-19 (1996); Tomayo et al., 96 PROC. NATL . ACAD . SCI . USA 2907-12 (1996); Schena et al., 270 SCIENCE 467-70 (1995) .
Creación de la base de datos, acceso a la base de datos y métodos de uso asociados Otra modalidad de la presente invención comprende una variedad o métodos para manejar o utilizar los datos relacionados con los compuestos, los métodos de producción de los compuestos, los métodos de utilización y administración de los compuestos, y el diagnóstico, pronóstico y lo que sigue de las consecuencias asociadas con las enfermedades en las cuales los compuestos son eficaces para el tratamiento. Por ejemplo, se contemplan por la presente invención los métodos para proporcionar diagnósticos y predicciones que se relacionen con biomoléculas incluyendo HSPGS, en particular, perlecan. También, dentro del alcance de esta invención se encuentran los métodos para proporcionar diagnósticos y predicciones que se relacionan con la eficacia de los compuestos de la presente invención. La presente invención también contempla los métodos para proporcionar bases de datos de los perfiles de expresión, y los métodos para producir estas bases de datos, para tejidos normales y enfermos. La base de datos del perfil de expresión puede ser una base de datos interna diseñada para incluir información de anotación que se relaciona con los perfiles de expresión generados para tener acceso al efecto de los compuestos de la presente invención y a través de otras fuentes y métodos. Esta información puede incluir, por ejemplo, las bases de datos en las cuales se encontró una bio-molécula determinada, la información del paciente asociada con el perfil de expresión, incluyendo edad, tipo o progresión de cáncer o tumor, información relacionada con un compuesto de la presente invención tal como por ejemplo, dosificación e información de administración, información descriptiva, acerca de los ADNc asociados con la secuencia, tejido o fuente celular, datos de secuencia obtenidos de fuentes externas, perfiles de expresión para un gen determinado y el estado de enfermedad relacionada o curso de enfermedad, por ejemplo, si el perfil de expresión se relaciona o significa un estado de enfermedad particular, y los métodos de preparación. Los perfiles de expresión se pueden basar en datos de micro-arreglo de proteínas y/o polinucleót idos obtenidos de fuentes disponibles únicamente o patentadas. La base de datos se puede dividir en dos secciones: una para almacenar las secuencias y los perfiles de expresión relacionados y la otra para almacenar la información asociada. Esta base de datos se puede mantener como una base de datos privada con un cortafuegos dentro de la instalación de la computadora central. Sin embargo, esta invención no está tan limitada y la base de datos del perfil de expresión se puede poner a disponibilidad del público. La base de datos puede ser un sistema de red que conecta el servidor de red con los clientes. La red puede ser cualquiera de varios sistemas de red convencionales, incluyendo una red de área local (LAN, por sus siglas en inglés), o una red extendida (WAN, por sus siglas en inglés), como se sabe en la técnica (por ejemplo, Ethernet) . El servidor puede incluir software para tener acceso a la información de la base de datos para procesar las peticiones del usuario, y proporcionar una interfaz para dar servicio de información a las máquinas del cliente. El servidor puede soportar las altas y bajas malla mundial (WWW) y mantener un sitio web y un navegador Web para el uso de clientes. Los entornos cliente/servidor, los servidores de la base de datos y las redes están bien documentados en la técnica, industria y literatura de patentes. A través del navegador Web, los clientes pueden construir las peticiones de búsqueda para recibir datos desde, por ejemplo, una base de datos de micro-arreglo y una base de datos de perfil de expresión. Por ejemplo, el usuario puede "señalar y utilizar" hacia los elementos de la interfaz de usuario tales como por ejemplo botones, menús desplegables , y barras de desplazamiento. El cliente solicita se puedan transmitir hacia la aplicación Web aquellos formatos para producir una petición que se pueda utilizar para acumular información desde la base de datos del sistema, con base por ejemplo, en los datos de micro-arreglo o expresión obtenidos por el cliente, y/u otra información fenotipica o genotipica.
Específicamente, el cliente puede presentar los datos de expresión con base en los perfiles de expresión de micro-arreglo obtenidos de un paciente tratado con un compuesto de la presente invención y utilizar el sistema para obtener un diagnóstico con base en esa información basado en una comparación por el sistema de los datos de expresión del cliente con los datos de expresión contenidos en la base de datos. A manera de ejemplo, el sistema compara los perfiles de expresión presentados por el cliente con los perfiles de expresión contenidos en la base de datos y luego proporciona al cliente la información de diagnóstico con base en la mejor coincidencia de los perfiles de expresión del cliente con los perfiles de la base de datos. De esta forma, en un aspecto, la comparación de los perfiles de expresión ayuda al médico a determinar la efectividad del tratamiento con un compuesto de la presente invención. Con base en esta comparación, el médico puede alterar o ajustar el régimen de tratamiento. Además, el sitio Web puede proporcionar vínculos de hipertexto a bases de datos públicas, tales como por ejemplo, GenBank y bases de datos asociadas mantenidas por el Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI, por sus siglas en inglés), parte de la Biblioteca Nacional de Medicina, así como también, cualesquiera vínculos que proporcionen información relevante para el análisis de expresión de genes, trastornos genéticos, literatura científica y lo semejante. Se contempla la información que incluye de manera enunciativa ident ificadores , tipos de identificado , secuencias biomolecuares , identif icadores de grupo común, ( identificadores de patrón GenBank, Unigeno, Incyte, etc.) y nombres de especies asociados con cada gen. La presente invención también proporciona un sistema para tener acceso y comparar la bio-información, específicamente los perfiles de expresión y otra información que sea útil en el contexto de las composiciones y métodos de la presente invención. En una modalidad, el sistema de computadora puede comprender un procesador de computadora, una memoria adecuada que se acople operativamente al procesador de la computadora, y un proceso de la computadora almacenado en la memoria que se ejecute en el procesador de la computadora y que comprenda un medio para hacer coincidir un perfil de expresión de una secuencia bio-molecular proveniente de un paciente con un perfil de expresión y la información de la identificación de secuencia de las secuencias bio-moleculares en una base de datos. Más específicamente, el sistema de computadoras se utiliza para hacer coincidir un perfil de expresión generado de una muestra biológica tratada con un compuesto de la presente invención con el perfil de expresión y otra información en una base de datos. Además, el sistema para tener acceso y comparar la información contenida en las bases de datos bio-moleculares comprende un programa de computadora que consta de un código de computadora que proporciona un algoritmo para hacer coincidir un perfil de expresión generado de un paciente, por ejemplo, tratado con un compuesto de la presente invención, con el perfil de expresión y la información de la identificación de secuencia de las secuencias bio-molécuares en una base de datos bio-molecular . La presente invención contempla, en una modalidad, el uso de una Interfaz de Usuario Gráfica ("GUI", por sus siglas en inglés) para el acceso de la información del perfil de expresión almacenado en una base de datos bio-molecular . En una modalidad especifica, la GUI se puede componer de dos cuadros.
Un primer cuadro puede contener una lista seleccionable de bases de datos bio-moleculares a las cuales puede tener acceso el usuario. Cuando se selecciona una base de datos bio-molecular en el primer cuadro, un segundo cuadro puede exhibir información que resulta de la comparación por pares de la base de datos del perfil de expresión con el perfil de expresión suministrado por el cliente según se describió anteriormente, junto con cualquier otra información fenotipica o genotipica. El segundo cuadro de la GUI puede contener un listado de información de expresión de secuencias moleculares y los perfiles contenidos en la base de datos seleccionada. Además, el segundo cuadro puede permitir que el usuario seleccione un sub-conj unt o , incluyendo todas las secuencias bio-moleculares y realice una operación sobre la lista de secuencias bio-moleculares. En una modalidad, el usuario puede seleccionar el sub-conjunto de secuencias bio-moleculares al seleccionar un cuadro de selección asociado con cada secuencia bio-molecular . En otra modalidad, las operaciones que se pueden realizar incluyen de manera enunciativa: en descargar todas las secuencias bio-moleculares hacia una hoja de cálculo de la base de datos con información de clasificación, guardar el sub-conjunto seleccionado de secuencias bio-moleculares en un archivo de usuario, descargar todas las secuencias bio-moleculares listadas hacia una hoja de cálculo de la base de datos sin información de clasificación, y exhibir la información de clasificación sobre un conjunto seleccionado de secuencias bio-moleculares . Si el usuario selecciona mostrar la información de clasificación sobre un sub-conjunto seleccionado de secuencias bio-moleculares, se puede presentar al usuario una segunda GUI. En una modalidad, la segunda GUI puede contener un listado de una o más bases de datos externas utilizadas para crear las bases de datos del perfil de expresión según se describió anteriormente. Además, para cada base de datos externa, la GUI puede exhibir una lista de uno o más campos asociados con cada base de datos externa. Todavía en otra modalidad, la GUI puede permitir que el usuario seleccione o cancele la selección de una o más bases de datos externas. Los métodos de la presente invención también se relacionan con los usos comerciales y otros de las composiciones y metodologías de la presente invención. En un aspecto, los métodos incluyen la comercialización, venta o autorización de licencias de las composiciones y métodologías de la presente invención en contexto de proporcionar a los consumidores, es decir, pacientes, practicantes, médicos, proveedores de servicios médicos, investigadores, y distribuidores farmacéuticos y fabricantes, con las bases de datos de perfil de expresión que incluyen en particular, las bases de datos producidas de acuerdo con el uso de los compuestos de la presente invención. En otra modalidad, los métodos de la presente invención incluyen establecer un sistema de distribución para distribuir las composiciones farmacéuticas de la presente invención para venta, y ocasionalmente pueden incluir establecer un grupo de ventas para comercializar la composición farmacéutica. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un método para conducir el descubrimiento blanco que comprende identificar, por uno o más de los métodos de descubrimiento de fármacos anteriores, un compuesto de prueba, como se describió anteriormente, que module el nivel de expresión de un gen o la actividad de un producto de genes tal como por ejemplo, perlecan; conducir el perfilamiento terapéutico de agentes identificados, o análogos adicionales de los mismos, para la eficacia y toxicidad en animales; y opcionalmente formular una composición farmacéutica que incluya uno o más de los agentes identificados según tengan un perfil terapéutico aceptable; y opcionalmente otorgar licencias o vender, los derechos para el desarrollo de fármacos adicionales de los agentes identificados.
Composiciones farmacéuticas Además de los compuestos expuestos en la presente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalment e al menos uno de cualesquiera auxiliares adecuados tales como por ejemplo, de manera enunciativa : diluyentes, aglutinantes, estabilizantes, amortiguadores, sales, solventes lipofilicos, conservadores, adyuvantes o lo semejante. Se prefieren los auxiliares farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos y métodos para preparar estas soluciones estériles son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar en textos bien conocidos tales como por ejemplo de manera enunciativa: REMINGTON'S PHARMACEQ I CAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18ava Edition, Mack Publishing Co . (1990)) . Los portadores farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar rutinariamente que sean adecuados para el modo de administración, solubilidad y/o estabilidad del compuesto. Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente invención incluyen de manera enunciativa: proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos, y carbohidratos (por ejemplo, azúcares, incluyendo monosacáridos , di, tri, tetra, y oligosacáridos azúcares derivados tales como por ejemplo, alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y lo semejante; y polisacáridos o polímeros de azúcar), que puedan estar presentes individualmente o en combinación, que estén solos o en combinación en variaciones de 1-99.99% en peso o volumen. Los excipientes proteínicos de ejemplo incluyen albúmina de suero tal como por ejemplo, albúmina de suero humano (HSA, por sus siglas en inglés), albúmina humana recombinante ( rHA, por sus siglas en inglés), gelatina, caseína, y lo semejante. Los componentes de aminoácidos representativos, que también pueden funcionar en una capacidad amortiguante incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cistina, Usina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, y lo semej ante . Los excipientes carbohidrat ados adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen por ejemplo, monosacáridos tales como por ejemplo, fructuosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y lo semejante; disacáridos, tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y lo semejante; polisacáridos , tales como por ejemplo, rafinosa, melezitosa, maltodextrinas , dextranos, almidones, y lo semejante; y alditoles, tales como por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), mioinositol y lo semej ante . Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención también pueden incluir un amortiguador o un agente para ajustar el pH . Típicamente, el amortiguador es una sal preparada a partir de un ácido orgánico o base. Los amortiguadores representativos incluyen sales de ácido orgánico, tales como por ejemplo, sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido acético, o ácido itálico;; Tris, clorhidrato de t rornet amina', o amortiguadores de fosfato . Adicionalmente , las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir excipientes /aditivos poliméricos tales como por ejemplo, polivinilpirrolidonas, ficoles (un azúcar polimérico) , dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas , tales como por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodext riña ) , polietilenglicoles, agentes sabori zantes , agentes ant i-microbianos , edulcorantes, anti-oxidantes , agentes antiestáticos, surfactantes (por ejemplo, polisorbatos tales como por ejemplo, "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), lipidos (por ejemplo, fosfolipidos , ácidos grasos), esteroides (por ejemplo, colesterol), y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA) . Estos y otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos conocidos adicionales adecuados para utilizarse en la presente invención se conocen en la técnica, por ejemplo, según se lista en REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19av ed., Williams & Williams (1995)) y PHYSICIAN'S DESK RE FERENCE (52av£ ed., Medical Economics (1998)), las exposiciones de las mismas se incorporan por completo expresamente en la presetne como referencia.
Composiciones farmacéuticas para administración oral Para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, un compuesto se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como por ejemplo, etanol, glicerol, agua y lo semejante. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen de manera enunciativa: almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como por ejemplo, glucosa o beta-lactosa; edulcorantes de maíz; gomas naturales y sintéticas tales como por ejemplo, acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa; polietilenglicol; ceras y lo semejante. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen, sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y lo semejante. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, met ilcelulosa , agar, bentonita, goma de xantano y lo semejante. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como por ejemplo, cápsulas, cachets o tabletas conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos, como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida, aceite en agua o una emulsión agua en aceite y como u bolo, etc. Una tableta se puede elaborar mediante compresión o moldeo, opcionalment e con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimida se pueden preparar al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libe tal como por ejemplo, un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar al moldear, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente liquido inerte. Las tabletas se pueden recubrir opcionalmente o almacenar o se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en la misma. Además, las combinaciones se pueden incorporar en polímeros biodegradables que permitan la liberación sostenida del compuesto, los polímeros que se implantan en la vecindad o en donde se desee el suministro del fármaco, por ejemplo, en el sitio de la réstenosos. Los polímeros biodegradables y sus usos se describen, por ejemplo, en detalle en Brem et al., 74 J. NEUROSURG . 441-46 (1991) . Los ejemplos adecuados de composiciones de liberación sostenida incluyen matrices semi-permeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contengan un compuesto de la presente invención, estas matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas, o microcápsulas . Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxiet il-metacrilato ) , o poli ( vinilalcohol) ) , poliláctidos (patente de los Estados Unidos No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico e y et il-L-glutamato, acetato et ilenviní lico no degrdable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como por ejemplo, el LUPRON DEPOT® (Tap Pharmaceutical , Inc., Chicago, IL) (micro-esferas inyectables compuestas de copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico y acetato de leuprólido) y ácido poli-D- ( - ) -3-hidroxibut í rico .
Composiciones farmacéuticas para administración parenteral Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos , y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo, ampolletas selladas y viales, y se pueden almacenar en una condición de secado por congelación ( liofilizada) que requieran únicamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de utilizarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas en general contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar parenteralmente via inyección de una formulación que consista del ingrediente activo disuelto en un portador liquido inerte. El término "parenteral", en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye de manera enunciativa: inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales o técnicas de infusión. Los portadores líquidos adecuados incluyen por ejemplo, aceites vegetales, tales como por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y lo semejante, así como también, solventes orgánicos tales como por ejemplo, solquetal, glicerol, formal y lo semejante. Las formulaciones se pueden preparar al disolver o suspender el ingrediente activo en el portador líquido de tal forma que la formulación final contenga entre aproximadamente 0.005% hasta 30% en peso del ingrediente activo, es decir, un compuesto de la presente invención.
Composiciones farmacéuticas para otras vías de administración Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como por ejemplo gelatina, y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el compuesto que será administrado en un portador liquido adecuado. Las formas liquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión con sabor adecuados tales como por ejemplo, las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y lo semejante. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contenga además del ingrediente activo estos portadores según se sabe en la técnica que sean adecuados. Los compuestos también se pueden atrapar en micro-cápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación, o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximet ilcelulosa o micro-cápsulas de gelatina y micro-cápsulas de poli (met ilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas para suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas , y nanocápsulas ) , o en macroemuls iones . REMINGTON ' S PHARMACEUT ICAL SCIENCES (A. Osol ed., 16ava ed. (1980)) . En una modalidad especifica, los compuestos expuestos en la presente se formulan como liposomas . Los liposomas que contienen un compuesto de la presente invención se preparan mediante los métodos conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,013,556; 4,485,045; 4,544,545; WO 97/38731; Epstein et al., 82 PROC. NATL. ACAD . SCI. USA 3688 ( 1985); y Hwang et al., 77 PROC. NATL. ACAD. SCI. USA 4030 (1980) . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas par suministro en liposomas tales como por ejemplo pequeñas vesículas unilamelares , grandes vesículas unilamelares y vesículas mult ilamerales . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como por ejemplo, colesterol, estearilamina o fofat idilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármaco blanco. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona copolímero de pirano, pol ihidroxipropilmet acri lamide fenol , polihidroxiet ilaspartamidefenol , o polietil-enoxidespolilisina sustituida con residuo de $ palmitoilo .
Conservadores farmacéuticamente aceptables La presente invención proporciona formulaciones estables, así como también, soluciones conservadas y formulaciones que contienen un conservador, así como también, formulaciones conservadas para usos múltiples adecuadas para uso farmacéutico o veterinario, que comprenden al menos un compuesto expuesto en la presente en una formulación farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden contener opcionalment e al menos un conservador conocido. Los conservadores incluyen de manera enuncitiva: fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito feni lmercúr ico , fenoxietanol , formaldehído , clorobut anol , cloruro de magnesio (por ejemplo, hexahidrato ) , alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y lo semejante), cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, deshidroxiacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos en un diluyente acuoso. Cualquier concentración adecuada o mezcla se puede utilizar según se conoce en la técnica, tal como por ejemplo, 0.0015%, o cualquier variación o valor en la presente. Los ejemplos no limitantes incluyen, sin conservador, 0.1-2% de m-cresol, 0.1-3% de alcohol bencílico, 0.001-0.5% de timerosal, 0.001-2.0% de fenol, 0.0005-1.0% de alquiloparabenos , y lo seme j ante . Opcionalmente se pueden agregar al diluyente otros excipientes, por ejemplo, agentes de isotonicidad, amortiguadores, antioxidantes, intensificadores para conservación. Comúnmente se utiliza en concentraciones conocidas un agente de isotonicidad tale como por ejemplo, glicerina. Un amortiguador fisiológicamente tolerado de preferencia se agrega para proporcionar un control mejorado de pH. Las formulaciones pueden cubrir una amplia gama de pH, tale como por ejemplo, entre aproximadamente pH 4 hasta pH 10, específicamente, una variación entre aproximadamente pH 5 hasta pH 9, y más específicamente, una variación entre aproximadamente 6.0 hasta 8.0. En un aspecto, las formulaciones de la presente invención tienen un pH entre aproximadamente 6. 8 y 7.8. Los amortiguadores adecuados incluyen amortiguadores de fosfato, por ejemplo, fosfato de sodio y solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés ) . Otros aditivos, tales como por ejemplo, un solubilizante farmacéuticamente aceptable similar a Tween 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitan), Tween 40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitan), Tween 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitan), Pluronic F68 (copolimeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno) , y PEG (polietilenglicol) o surfactantes no iónicos tales como por ejemplo, polisorbato 20 ó 80 ó poloxamer 184 ó 188, polioles Pluronic®, otros copolimeros en bloque, y quelantes tales como por ejemplo, EDTA y EGTA se pueden agregar opcionalmente a las composiciones farmacéuticas para reducir la agregación. Estos aditivos son particularmente útiles si se utiliza una bomba o recipiente de plástico para administrar la composición farmacéutica. La presencia de un surfactante farmacéuticamente aceptable mitiga la propensión de la composición a agregarse. Durante cualesquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos o cualesquiera de las moléculas de interés. Estos se pueden alcanzar por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973); y GREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991) . Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Vías de administración La invención también se relaciona con la administración de la menos un compuesto expuesto en la presente mediante las siguientes vías, incluyendo de manera enunciativa: oral, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarticular , int rabronquial , intraabdominal , int racapsular , intracartilaginosa , int racavitar ia , intracelial, intracelebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical , intragás trica , intrahepática, intramiocardial , intraosteal , intrapélvica , intrapericardiaca, intraperitoneal, intrapleural , intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal , intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical , émbolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, medios iontoforáticos , o medios transdérmicos .
Administración pulmonar/nasal Existen diversas características convenientes de un dispositivo para inhalación para administrar un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el suministro mediante el dispositivo para inhalación es confiable, reproducible , y preciso. Para la administración pulmonar, al menos una composición farmacéutica se suministra "en, un tamaño de partícula eficaz para alcanzar las vías aéreas inferiores de los pulmones o senos nasales. El dispositivo para inhalación opcionalmente puede suministrar pequeñas partículas secas, por ejemplo menores a aproximadamente 10 µ??, de preferencia aproximadamente 1-5 µp?, para una buena capacidad de respiración. De acuerdo con la invención, al menos una composición farmacéutica se puede suministrar mediante cualquiera de una variedad de dispositivos para inhalación o nasales conocidos en la técnica para la administración de un agente terapéutico mediante inhalación. Los dispositivos capaces de depositar formulaciones en aerosol en la cavidad de los senos nasales o alvéolos de un paciente incluyen inhaladores de dosis medidas, nebulizadores, generadores de polvo seco, rociadores y lo semejante. También se conocen en la técnica otros dispositivos adecuados para administración pulmonar o nasal directa. Todos estos dispositivos se pueden utilizar para la administración de una composición farmacéutica en un aerosol. Estos aerosoles pueden comprender ya sea soluciones (tanto acuosas como no acuosas) o partículas sólidas. Los inhaladores para dosis medidas semejantes al inhalador para dosis medida Ventolín®, típicamente utilizan un gas propulsante y requieren de actuación durante la inspiración. Véanse, por ejemplo, WO 98/35888; WO 94/16970. Los inhaladores en polvo seco similares a Turbuhaler® (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), el inhalador Spiros® (Dura), dispositivos comercializados por Inhale Therapeut ics , y el inhalador en polvo Spinhaler® (Fisons) , utilizan actuación de respiración de un polvo mezclado. Véanse las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,458,135; 4,668,218; WO 97/25086; WO 94/08552; WO 94/06498; y EP 0 237 507, cada una incorporada expresamente por completo en la presente como referencia. Los nebulizadores similares a AERx®, Aradigm, el nebulizador Ultravent® (Mallinckrodt ) , y el nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products), las referencias anteriores se incorporan expresamente por completo en la presente como referencia, producen aerosoles provenientes de soluciones, mientras que los inhaladores de dosis media, los inhaladores de polvo seco, etc., generan aerosoles de partícula pequeña. Estos ejemplos específicos de dispositivos para inhalación disponibles comercialmente pretenden ser representativos de dispositivos específicos adecuados para la práctica de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tenga un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 hasta 500 mieras que se administre de la forma en la cual se administra un insuflador, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas, en donde el portador es un liquido, para administración, como por ejemplo, un roció nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Un rocío que comprende una composición farmacéutica de la presente invención se puede producir al introducir forzadamente una suspensión o solución de un compuesto expuesto en la presente a través de una boquilla bajo presión. El tamaño de la boquilla y la configuración, la presión aplicada, y la velocidad de alimentación de líquido se pueden seleccionar para alcanzar la salida y tamaño de partícula deseados. Se puede producir un electro-rocío, por ejemplo, mediante un campo eléctrico junto con una alimentación capilar o por boquilla. Ventajosamente, las partículas de al menos un compuesto suministrado mediante un rociador tienen un tamaño de partícula en un intervalo de aproximadamente menos de 1 m o menos de aproximadamente 20 ym. Las composiciones farmacéuticas de al menos uno de los compuestos de la presente invención adecuados para utilizarse con un rociador típicamente incluyen un compuesto expuesto en la presente en una solución acuosa a una concentración entre aproximadamente 0.1 mg hasta 100 mg de un compuesto expuesto en la presente por mi de solución o mg/gm, o cualquier variación o valor en la presente, incluyendo de manera enunciativa: 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 mg/ml o mg/gm. La composición farmacéutica puede incluir agente tales como por ejemplo, un excipiente, un amortiguador, un agente para isot onicidad, un conservador, un surfactante u otros agentes conocidos o composiciones farmacéuticas. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar mediante un nebulizador tal como por ejemplo, un nebulizador de chorro o un nebulizador ultrasónico. Típicamente, en un nebulizador de chorro, se utiliza una fuente de aire comprimido para crear un chorro de aire a alta velocidad a través de un orificio. A media que el gas se expande más allá de la boquilla, se crea una región de baja presión, que arrastra una solución de la proteina en la composición a través de un tubo capilar conectado a un recipiente para líquidos. La corriente de líquido proveniente del tubo capilar se somete a esfuerzo cortante en filamentos inestables y las gotitas a media que salen del tubo, crean el aerosol. Se puede emplear una variedad de configuraciones, velocidades de flujo y tipos de desvío para alcanzar las características de desempeño deseadas a partir de un nebulizador de chorro determinado. En un nebulizador ultrasónico, se utiliza energía eléctrica de alta frecuencia para crear energía mecánica, vibratoria, que emplea típicamente un transductor piezoeléct rico . Esta energía se transmite a la formulación de la proteína en la composición ya sea directamente o a través de un fluido acoplante, creando un aerosol que incluye la proteína en la composición. Ventajosamente, las partículas de la composición farmacéutica suministrada mediante un nebulizador tienen una variación de tamaño de partícula entre aproximadamente menor a 1 µp? o menor a 20 µp? . Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención adecuadas para utilizarse con un nebulizador, ya sea por chorro o ultrasónico, típicamente incluyen una concent ación entre aproximadamente 0.1 mg hasta 100 mg de un compuesto expuesto en la presente por mi de solución o mg/gm, o cualquier variación o valor en la presente incluyendo de manera enunciativa: las cantidades individuales expuestas para las composiciones de rocío. La composición farmacéutica puede incluir otros agentes farmacéuticos tales como por ejemplo, un excipiente, un amortiguador, un agente para isotonicidad, un conservador, un surfactante y aquellos conocidos en la técnica para utilizarse en la administración mediante nebulizadores . En un inhalador de dosificación medida (MDI, por sus siglas en inglés), están contenidos en un bote un propulsante, un compuesto de la presente invención, y cualesquiera excipientes u otros aditivos como una mezcla que incluye un gas comprimido, licuado. El accionamiento de la válvula medidora libera la mezcla como un aerosol, de preferencia que contiene una variación de tamaño de partícula de aproximadamente menos a 1 pm o menos de aproximadamente 20 pm. El tamaño de partícula del aerosol deseado se puede obtener al emplear una formulación de un compuesto de la presente invención producido por diversos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica incluyendo de manera enunciativa: molienda por chorro, secado por roció, condensación de punto critico y lo semejante. Los inhaladores de dosis medida adecuados incluyen aquellos fabricados por 3M o Glaxo y que emplean un propulsante de hidrofluorocarburo. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse con un dispositivo inhalador de dosificación media en general incluirán un polvo dividido finamente que contiene un compuesto expuesto en la presente como una suspensión en un medio no acuoso, por ejemplo, suspendido en un propulsante con la ayuda de un surfactante. El propulsante puede ser cualquier material convencional empleado para este fin tal como por ejemplo, clorofluorocarbono, un hidroclorofluorocarbono, un hidrofluorocarbono , o un hidrocarburo que incluye triclorof luorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (hidrofluroalcano-134a ) , HFA-227 ( hidrofluroalcano-227), o lo semejante. En una modalidad, el propulsante es un hidrofluorocarbono. El surfactante se puede seleccionar para estabilizar el compuesto de la presente invención como una suspensión en el propulsante, para proteger al agente activo contra la degradación química, y lo semejante. Los surfactantes adecuados incluyen trioleato de sorbitan, lecitina de soya, ácido oleico o lo semejante. En algunos casos, en aerosoles en solución se prefiere utilizar solventes tales como por ejemplo, etanol. Alguien con experiencia normal en la técnica reconocerá que los métodos de la presente invención se pueden alcanzar mediante la administración pulmonar de un compuesto expuesto en la presente vía dispositivos no descritos en la presente. Para la absorción a través de superficies mucosas, las composiciones y métodos de la presente invención para administrar un compuesto expuesto en la presente incluyen una emulsión que comprende una pluralidad de partículas submicrónicas , una macromolécula mucoadhesiva , un péptido bioactivo, y una fase continua acuosa, que estimule la absorción a través de superficies mucosas al alcanzar la mucoadhesión de las partículas de emulsión. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,514,670. Las superficies mucosas adecuadas para la aplicación de las emulsiones de la presente invención pueden incluir vías de administración corneal, conjuntiva, bucal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonar, abdominal, intestinal y rectal. Las composiciones farmacéuticas para administración vaginal o rectal tales como por ejemplo, supositorios, pueden contener como excipiente, por ejemplo, polialquilenglicoles, vaselina, manteca de cacao y lo semejante. Las composiciones farmacéuticas para administración intranasal pueden ser sólidas y contener excipientes, por ejemplo, lactosa o pueden ser soluciones acuosas u oleosas de gotas nasales. Para administración bucal, los excipientes que incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelat ini zado y lo semejante. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,849,695. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vias transdérmicas utilizando formas de parches cutáneos t ransdérmicos bien conocidos por aquellos con experiencia normal en la técnica. Para administración transdérmica , un compuesto de la presente invención se encapsula en un dispositivo para suministro tal como por ejemplo, un liposoma o nanopart iculas poliméricas, microparticulas, microcápsulas o microesferas (denominada colectivamente como microparticulas a menos que se establezca de otra manera) . Se conocen varios dispositivos adecuados incluyendo microparticulas elaboradas de polímeros sintéticos tales como por ejemplo, polihidroxi ácidos tales como por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicolico y copolímeros de los mismos, poliortoésteres , polianhídridos y polifosfacenos , y polímeros naturales tales como por ejemplo, colágeno, poliamino ácidos, albúmina y otras proteínas, alginato y otros polisacáridos , y combinaciones de los mismos. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,814,599. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro t ransdérmico , la administración de la dosificación puede ser, por ejemplo, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica a la piel se pueden presentar como ungüentos, cremas, geles y pastas que comprenden el ingrediente que será administrado en un portador farmacéuticamente aceptable. Un sistema para suministro tópico preferido es un parche transdérmico que comprende un compuesto de la presente invención. Las composiciones tópicas que contienen un compuesto de la presente invención se pueden mezclar con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica incluyendo alcoholes, gel de aloe vera, alantoina, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, miristil propionato de PPG2 y lo semejante para formar, por ejemplo, soluciones alcohólicas, limpiadores tópicos, cremas limpiadoras, geles para la piel, lociones para la piel y champúes, en formulaciones en crema o gel. Los ejemplos de estos portadores y métodos de formulación se pueden encontrar en REMINGTON ' S PHARMACEÜTICAL SCIENCES (1990) . Las formulaciones farmacéuticas pueden contener entre aproximadamente 0.005% hasta 10% en peso del ingrediente activo. En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas contienen entre aproximadamente 0.01% hasta 5% en peso del compuesto de la presente invención. Algunas veces puede ser conveniente suministrar los compuestos de la presente invención al sujeto durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, durante periodos de una semana o un año desde una administración individual. Ciertos dispositivos médicos se pueden emplear para proporcionar una dosificación continua, intermitente, o en demanda de un paciente. Los dispositivos pueden ser una bomba de un aparto de difusión, u otro dispositivo que contenga un recipiente para fármacos y opcionalmente componentes para diagnóstico o supervisión par regular el suministro del fármaco. Se pueden utilizar diversas formas de liberación lenta, de depósito o de dosificación de implantes. Por ejemplo, una forma de dosificación puede contener una sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable de un compuesto expuesto en la presente que tenga un bajo grado de solubilidad en fluidos corporales, por ejemplo, (a) una sal de adición de ácido con un ácido polibásico tal como por ejemplo, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftalen mono- o di-sulfónicos, ácido poligalacturónico , y lo semejante; (b) una sal con un catión de metal polivalente tal como por ejemplo, zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio y lo semejante, o con un catión orgánico formado a partir de, por ejemplo, N, N' -dibencil-et ilendiaraina o et ilendiamina ; o (c) combinaciones de (a) y (b) por ejemplo, una sal de tanato de zinc. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención o, de preferencia, una sal relativamente insoluble tal como por ejemplo, aquellas recién descritas, se pueden formular en un gel, por ejemplo, un gel de monoestearato de aluminio con, por ejemplo, aceite de ajonjolí, adecuado para inyección. Las sales de ejemplo incluyen de manera enunciativa: sales de zinc, de tanato de zinc, de pamoato, y lo semejante. Otro tipo de formulación de depósito para liberación lenta para inyección podría contener el compuesto o sal dispersa o encapsulada en un polímero no antigénico, no tóxico, de lenta degradación tal como por ejemplo, un polímero de ácido poliláct ico/ácido poliglicólico , por ejemplo, según se describe en la patente de los Estados Unidos No. 3,773,919. Los compuestos o sales relativamente insolubles de los mismos tales como aquellas descritas anteriormente también se pueden formular en gránulos silásticos de matriz de colesterol, en particular para utilizarse en animales. Las formulaciones de depósito o implante, de liberación lenta, adicionales, por ejemplo, liposomas gaseosos o líquidos se conocen en la literatura. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,770,222; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978) . Otros ejemplos incluyen la provisión de los compuestos de la presente invención que serán administrados mediante un sistema de suministro de liberación sostenida que contenga una composición biodegradable. La composición biodegradable puede estar compuesta de un material no polimérico, coagulable en agua, biodegradable, y un solvente orgánico no tóxico, biocompat ible , que sea miscible o dispersable en un medio acuoso. El sistema de suministro se puede implantar en un sitio de implante que provoque que el solvente se disipe, disperse o lixivie desde la composición en el fluido de tejido circundante a través de una matriz microporosa resultante. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sitio de implante" significa que incluye un sitio, en el interior o sobre el cual se aplica la composición no polimérica. El sitio de implantación o de implante también puede incluir la incorporación de la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención con un dispositivo sólido. Por ejemplo, la composición farmacéutica se incorpora en un recubrimiento sobre un sujetador que se implante en el interior de un sujeto. Adicionalmente , se pueden utilizar otros materiales sólidos o biodegradables como un substrato o sobre el cual se aplica la composición farmacéutica. El material recubierto, que comprende la composición farmacéutica luego se implanta, se inserta o queda adyacente al sujeto o paciente. El término "biodegradable" significa que el material no polimérico y/o matriz del implante se degradará a través del tiempo mediante la acción del clima, mediante una acción hidrolitica catalizada simple o enzimáticamente y/o mediante otros mecanismos similares en el cuerpo humano. Mediante "bioerosionable", se debe entender que la matriz del implante se erosionará o degradará a través del tiempo debido, al menos en parte, al contacto con substancias encontradas en los fluidos de tejido circundante, la acción celular, y lo semejante. Mediante "bioabsorbible" , se debe entender que la matriz no polimérica se descompondrá y se absorberá dentro del cuerpo humano, por ejemplo, mediante una célula, un tejido y lo semejante. Los materiales no poliméricos que se pueden utilizar en la composición en general son aquellos que son biocompat ibles sustancialment e insolubles en agua y fluidos corporales, y biodegradables y/o bioerosionables . El material no polimérico es capaz de ser al menos parcialmente solubilizado en un solvente orgánico soluble en agua. Los materiales no poliméricos también son capaces de coagularse o solidificarse para formar una matriz de implante sólido. El material no polimérico se combina con un solvente orgánico compatible y adecuado par formar una composición que tenga la variación de consistencia deseada de acuosa a viscosa a una masilla o pasta untable. Los solventes orgánicos adecuados son aquellos que sean biocompat ibles , farmacéuticamente aceptables y disolverán al menos parcialmente el material polimérico. El solvente orgánico tiene una solubilidad en agua que varia de miscible a dispersable. Opcionalmente , se puede incluir un agente formador de poros en la composición para generar poros adicionales en la matriz del implante. El agente formador de poros puede ser cualquier sustancia orgánica o inorgánica, farmacéuticamente apeptable, que sea soluble sus t ancialment e en agua o los fluidos corporales, y que se disipará del material no polimérico coagulante y/o la matriz sólida del implante en el fluido corporal circundante en el sitio de implante. Los compuestos de la presente invención son capaces de proporcionar un efecto biológico, fisiológico o terapéutico local o sistémico en el cuerpo de un animal. En la formulación de algunas composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el compuesto de preferencia es soluble o dispersable en la composición no polimérica para formar una mezcla homogénea, y en el momento de la implantación, se incorpora en la matriz de implante. A media que la matriz de sólido se degrada durante el tiempo, el compuesto es capaz de ser liberado de la matriz en el fluido de tejido adyacente, y al tejido u órgano corporal pertinente, ya sea adyacente o distante del sitio de implante, de preferencia a una velocidad controlada. La liberación del compuesto de la matriz puede variar, por ejemplo, por la solubilidad del compuesto en un medio acuoso, la distribución del compuesto dentro de la matriz, el tamaño, forma, porosidad y solubilidad y biodegradabilidad de la matriz de sólidos. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,888,533. Las cantidades y concentraciones de ingredientes en la composición administrada al paciente en general serán eficaces para llevar a cabo la tarea pretendida. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante sistemas de suministro de agentes bioactivos que contengan microparticulas suspendidas en una matriz polimérica. Las microparticulas pueden ser microcápsulas , microesferas o nanoesferas actualmente conocidas en la técnica. Las microparticulas deben ser capaces de entrar intactas dentro de un polímero que sea o se convierta en un gel una vez dentro de un entorno biológico. Las microparticulas pueden ser biodegradables o no biodegradables . Muchas técnicas de microencapsulación utilizadas para incorporar un agente bioactivo en un portador de microparticulas se muestran en la técnica. Véase, por ejemplo las patente de los Estados Unidos Nos. 4,652,441; 5,100,669; 4,438,253; y 5,665,428. Una matriz polimérica preferida será biodegradable y exhibirá solubilidad en agua a baja temperatura y experimentará gelificación térmica reversible a las temperaturas corporales fisiológicas de un mamífero. La matriz polimérica es capaz de liberar la sustancia que entra dentro de su matriz durante el tiempo y de una forma controlada. Los polimeros se degradarán gradualmente mediante hidrólisis enzimática o no enzimática en entornos acuosos o fisiológicos. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,287,588. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante una composición para suministro de fármacos que comprende micropart iculas que contienen al menos un agente quimioterapéut ico y al menos un qumiosensibilizador suspendido en una matriz polimérica. Las microparticulas pueden ser microcápsulas , microesferas o nanoesferas actualmente conocidas en la técnica. Las microparticulas deben ser biodegradables y etables en entornos fisiológicos. Las microparticulas también permiten la difusión del agente quimioterapéut ico y quimiosensibilizador del núcleo a través de la matriz a una velocidad de liberación predeterminada. Los agentes quimioterapéut icos iónicos son adecuados para utilizarse en la composición de suministros de la invención. Los quimiosensibilizadores iónicos son adecuados para utilizarse en la composición de suministro de la invención. Las composiciones de suministro de fármacos se pueden suministrar a un sitio blanco a través de una variedad de vías de administración conocidas. Las dosificaciones de agentes quimiot erapéut icos y las composiciones para suministro de fármacos quimiosens ibles se pueden suministrar a un sitio blanco a través de una variedad de vías de administración conocidas. Las dosificaciones del agente quimioterapéut ico y quimiosensibilizador incorporadas en la composición para suministro de fármacos dependerá de las necesidades individuales, el efecto deseado y la vía de administración seleccionada. Véase, por ejemplo, WO 98/50018.
Determinaciones de dosificación En general, los compuestos expuestos en la presente se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos a dosificaciones adecuadas definidas por pruebas de rutina con el fin de obtener eficacia óptima mientras que reduzcan al mínimo cualquier toxicidad potencial. El régimen de dosificación que utiliza un compuesto de la presente invención se podrá seleccionar de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo, condición médica del paciente; la gravedad de la condición que será tratada, la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para evitar, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración del fármaco dentro de la variación que proporcione una eficacia máxima con una toxicidad mínima puede requerir de un régimen con base en la cinética de la disponibilidad del compuesto a uno o más sitios blanco. La distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco se pueden considerar cuando se determina la concentración óptima para un régimen de tratamiento. Las dosificaciones de un compuesto expuesto en la presente se pueden ajusfar cuando se combinan para alcanzar efectos deseados. Por otro lado, las dosificaciones de estos diversos agentes terapéuticos se pueden optimizar independientemente y combinar para alcanzar un resultado sinérgico en donde se reduce la patología más de lo que podría ser si se utilizará cualquier agente solo. En particular, la toxicidad y eficacia terapéutica de un compuesto expuesto en la presente se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y la ED5o (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de a población) . La proporción de dosificación entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción LD50/ED50. Los compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos se prefieren excepto cuando la citotoxicidad del compuesto es la actividad o resultado terapéutico que se desea. Aunque se pueden utilizar compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, un sistema de suministro puede ser el blanco de estos compuestos hacia el sitio del tejido afectado con el fin de reducir al mínimo el daño potencial hacia células sin infectar y, con esto, reducir los efectos secundarios. En general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de una forma que aumente al máximo la eficacia y reduzca al mínimo la toxicidad. Los datos obtenidos de los análisis de cultivos celulares y estudios animales se pueden utilizar en la formulación de una variedad de dosificaciones para utilizarse en seres humanos. Las dosificaciones de estos compuestos de preferencia dependen de una variación de las concentraciones en circulación que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta variación dependiendo de la forma de dosificación empleada y la via de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en los métodos de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de análisis de cultivo celular. Una dosis se puede formular en modelos animales para alcanzar una variación de concentración plasmática circulante que incluye la IC50 (la concentración del compuesto de prueba que alcanza una inhibición de síntomas medias-máximas) según se determina en el cultivo celular. Esta información se puede utilizar para determinar de manera precisa las dosificaciones útiles en seres humanos. Los niveles plasmáticos se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía en fase líquida de alta eficacia. Además, la administración de las dosificaciones de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede optimizar utilizando un sistema de modelación farmacocinética/farmacodinámica . Por ejemplo, uno o más regímenes de dosificación se pueden seleccionar y se puede utilizar un modelo farmacocinét ico/farmacodinámico para determinar el perfil farmacocinét ico/farmacodinámico de uno o más regímenes de dosificación. Después, uno de los regímenes de dosificación para administración se puede seleccionar que alcance la respuesta farmacocinética/farmacodinámica deseada con base en el perfil farmacocinético/farmacodinámico particular. Véase, WO 00/67776, que se incorpora expresamente por completo en la presente como referencia. En la técnica se conocen los métodos para determinar las dosificaciones eficaces para fines terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas expuestas o las combinaciones de fármacos expuestas, ya sea que se formulen o no en la misma composición. Para fines terapéuticos, la "cantidad conjuntamente eficaz" en el sentido en el que se utiliza en la presente, significa que la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se busca por un investigador veterinario, doctor u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que será tratado. Para fines profilácticos, (es decir, la inhibición del inicio o progresión de un trastorno) , el término "cantidad conjuntamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que inhiba en un sujeto el inicio o progresión de un trastorno que se busca por un investigador veterinario, médico u otro doctor. De esta forma, la presente invención proporciona las combinaciones de dos o más agentes terapéuticos en donde, por ejemplo, (a) cada agente terapéutico se administra en una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz, independientemente; (b) al menos una agente terapéutico en la combinación se administra en una cantidad que sea subterapéut ica o subprofiláctica y se administra sola, aunque es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo o los agentes terapéuticos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos agentes terapéuticos se administran en una cantidad que sea subterapéut ica o subprofiláct ica si se administra sola, pero son terapéuticos o profilácticos cuando se administran juntos. Las combinaciones de tres o más agentes terapéuticos son análogamente posibles. Los métodos de terapia de combinación incluyen la coadministración de una formulación individual que contenga todos los agentes activos; esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación; y la administración de dos o más agentes activos formulados por separado.
Dosificaciones Más específicamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una dosificación diaria individual, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. En el caso de la administración oral, la dosificación diaria de las composiciones se puede variar sobre una amplia gama entre aproximadamente 0.0001 hasta 1,000 mg por paciente, al día. La variación puede ser más particularmente entre aproximadamente 0.001 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal por día, entre aproximadamente 0.1-100 mg, hasta 1.0-50 mg o aproximadamente 1.0-20 mg por día para adultos (en aproximadamente 60 kg) . La dosificación diaria de las composiciones farmacéuticas se puede variar sobre una amplia gama entre aproximadamente 0.01 hasta 1000 mg por ser humano adulto al día. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de preferencia se proporcionan en formas de tabletas que contengan entre aproximadamente 0.1 mg hasta 1000 mg del compuesto o 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0, 15.0, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, ó 1000 miligramos del compuesto activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación entre aproximadamente 0.1 mg/kg, hasta 20 mg/kg de peso corporal al día. En una modalidad, la variación está entre aproximadamente 0.2 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal al día. En otra modalidad, la variación está entre aproximadamente 0.5 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen entre aproximadamente 1 hasta 10 veces al día. En el caso de inyecciones, usualmente es conveniente administrar mediante una vía intravenosa una cantidad entre aproximadamente 0.01-30 mg, hasta 0.1-20 mg o aproximadamente 0.1-10 mg al día a adultos (de aproximadamente 60 kg) . En el caso de otros animales, la dosificación calculada para 60 kg también se puede administrar. Las dosificaciones de un compuesto de la presente invención pueden incluir opcionalmente 0.0001 hasta 1,000 mg/kg/administración, o 0.001 hasta 100.0 mg/kg/administración, de 0.01 hasta 10 mg/kg/administración, de 0.1 hasta 10 mg/kg/administración, incluyendo 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0. 6, 0 .7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 , 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 , 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 y/o 100- 500 mg/kg/administración o cualquier variación, valor o fracción de las mismas, o hasta alcanzar una concentración sérica de 0.1, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5, 2.9, 3.0, 3.5, 3.9, 4.0, 4.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 20, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14.0, 14.5, 4.9, 5.0, 5.5, 5.9, 6.0, 6.5, 6.9, 7.0, 7.5, 7.9, 8.0, 8.5, 8.9, 9.0, 9.5, 9.9, 10, 10.5, 10.9, 11, 11.5, 11.9, 12, 12.5, 12.9, 13.0, 13.5, 13.9, 14, 14.5, 15, 15.5, 15.9, 16, 16.5, 16.9, 17, 17.5, 17.9, 18, 18.5, 18.9, 19, 19.5, 19.9, 20, 20.5, 20.9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, y/o 5000 µg/ml de concentración sérica por administración individual o múltiple o cualquier variación valor o fracción de las mismas. Como un ejemplo no limitante, el tratamiento a seres humanos o animales se puede proporcionar como una dosificación de una sola vez o periódica de un compuesto de la presente invención 0.1 hasta 100 mg/kg tale como por ejemplo, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100 mg/kg, al día, o al menos uno de los dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ó 40, o i, ! 238 alternativa o adicionalmente , al menos una de las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 , 44 , 45, 46, 47 , 48, 49, 50 , 51, ó 52, o alternativa o adicionalmente, al menos uno de los 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 años, o cualquier combinación de los mismos utilizando dosificaciones de infusión individuales o repetidas. Específicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar al menos una vez a la semana durante el curso de varias semanas. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran al menos una vez a la semana durante varias semanas hasta varios meses. En otra modalidad, las composiciones f rmacéuticas se administran una vez a la semana durante cuatro a ocho semanas. Todavía en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran una vez a la semana durante cuatro semanas . Más específicamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar al menos una vez al día durante aproximadamente 2 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 3 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 4 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 5 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 6 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 7 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 8 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 9 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 10 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 11 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 12 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 13 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 14 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 15 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 16 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 17 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 18 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 19 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 20 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 21 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 22 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 23 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 24 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 25 días, al menos una vez al día durante aproximadamen e 26 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 27 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 28 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 29 días, al menos una vez al día durante aproximadamente 30 días, o al menos una vez al día durante aproximadamente 31 di as . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar aproximadamente una vez al día, aproximadamente una vez cada 2 días, aproximadamente una vez cada 3 días, aproximadamente una vez cada 4 días, aproximadamente una vez cada 5 días, aproximadamente una vez cada 6 días, aproximadamente una vez cada 7 días, aproximadamente una vez cada 8 días, aproximadamente una vez cada 9 días, aproximadamente una vez cada 10 dias , aproximadamente una vez cada 11 días , apro imadamente una vez cada 12 di as , aproximadamente una vez cada 13 dias , aproximadamente una vez cada 14 dias , aproximadamente una vez cada 15 días , aproximadamente una vez cada 16 dias , aproximadamente una vez cada 17 dias , a roximadamente una vez cada 18 días , aproximadamente una vez cada 19 días , aproximadamente una vez cada 20 dias , aproximadamente una vez cada 21 dias , apro imadamente una ve z cada 22 dias , aproximadamente una vez cada 23 dias , aproximadamente una ve z cada 24 dias , aproximadamente una ve z cada 25 dias , aproximadamente una vez cada 26 dias , aproximadamente una ve z cada 27 dias , apro imadamente una ve z cada 28 dias , aproximadamente una ve z cada 29 dias , aproximadamente una vez cada 30 días ° aproximadamente una vez cada 31 días . Las composiciones f rmacéuticas de la presente invención se pueden administrar alternativamente aproximadamente una vez cada semana, aproximadamente una vez cada 2 semanas , aproximadamente una vez cada 3 semanas , aproximadamente una vez cada 4 semanas , aproximadamente una vez cada 5 semanas , aproximadamente una vez cada 6 semanas , aproximadamente una vez cada 7 semanas , apro imadamente una ve z cada 8 semanas , aproximadamente una ve z cada 9 semanas , a roximadamente una ve z cada 10 semanas , aproximadamente una ve z cada 11 semanas , aproximadamente una ve z cada 12 semanas , aproximadamente una vez cada 13 semanas , aproximadamente una vez cada 14 semanas , apro imadamente una ve z cada 15 semanas , aproximadamente una ve z cada 16 semanas , aproximadamente una vez cada 17 semana s , aproximadamente una ve z cada 18 semanas , aproximadamente una ve z cada 19 semanas , aproximadamente una vez cada 20 semanas • Alternativamente , las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar aproximadamente una vez cada mes, apro imadamente una ve z cada 2 meses , aproximadamente una ve z cada 3 meses , aproximadamente una ve z cada 4 meses , aproximadamente una ve z cada 5 meses , aproximadamente una ve z cada 6 meses , aproximadamente una ve z cada 7 meses , apro imadamente una ve z cada 8 meses , aproximadamente una ve z cada 9 meses , aproximadamente una ve z cada 10 meses , apro imadamente una vez cada 11 meses, o aproximadamente una vez cada 12 meses .
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar al menos una vez a la semana durante aproximadamente 2 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 3 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 4 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 5 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 6 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 7 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 8 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 9 semanas, ,al menos una vez a la semana durante aproximadamente 10 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 11 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 12 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 13 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 14 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 15 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 16 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 17 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 18 semanas, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 19 semanas, o al menos una vez a la semana durante aproximadamente 20 semanas. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar al menos una vez a la semana durante aproximadamente 1 mes, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 2 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 3 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 4 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 5 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 6 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 7 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 8 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 9 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 10 meses, al menos una vez a la semana durante aproximadamente 11 meses, o al menos una vez a la semana durante aproximadamente 12 meses.
Terapia de combinación Además, puede ser conveniente la coadministración o administración secuencial de los compuestos de la presente invención y otros agentes terapéuticos tales como por ejemplo, agentes quimioterapéut icos , agentes inmunosupresores, citosinas, agentes citotóxicos, compuestos nucleoliticos , isótopos radioactivos, receptores, y enzimas activantes de pro-fármacos, que se puedan presentar en la naturaleza o producidos mediante métodos recombinantes . La administración combinada incluye la co-administración, utilizando formulaciones por separado o una formulación farmacéutica individual, y la administración consecutiva en cualquier orden, en donde de preferencia hay un periodo de tiempo mientras que ambos (o todos) los agentes terapéuticos activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en combinación con al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un antireumático (por ejemplo, metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de sodio áureo, sulfato de hidroxicloroquina , leflunomida, sulfasalzina ) , un relajante muscular, un narcótico, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en inglés), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular , un anti-cáncer, un ant i-microbinao (por ejemplo, aminoglucósido , un anti-hongos, un anti-parásitos , un antiviral, un carbapenem, cefalosporina, una flurorquinolona , un macrólido, una penicilina, una sulfonamida , una tetraciclina , otro anti-microbiano ) , un anti-psoriático, un cort icoes t eroide , un esteroide anabólico, un agente relacionado con la diabetes, un mineral, un nutriente, un agente tiroideo, una vitamina, una hormona relacionada con calcio, un anti-diarreico, un anti-tusivo, un anti-hemét ico , un anti-úlcera, un lactante, un anticoagulante, una erit ropoyet ina (por ejemplo, epoyetina alfa), un filgrastim (por ejemplo, G-CSF, Neupogen), un sargramostim (GM-CSF, Leucina), una inmunización, una inmunoglobulina , un inmunosupresor (por ejemplo, basiliximab, ciclosporina , daclizumab), una hormona de crecimiento, un fármaco para reemplazo hormonal, un modulador del receptor de estrógenos, un midriático, un cicloplégico , un agente alquilante, un antimetabolito , un inhibidor mitótico, un radiofarmacéutico, un ant i-depres i o , un agente anti-maniaco, un anti-psicótico , un anxiolitico, , un hipnótico, un simpatomimético, un estimulante, donepezil, tacrina, un medicamento para asma, un beta agonista, un esteroide inhalado, un inhibidor de leucotrieno, una metilxantina, una cromolina, una epinepfrina o análogos de los mismos, domase alpha (Pulmozyme), o una citosina. Estos compuestos anti-cáncer o antimicrobianos también pueden incluir moléculas de toxina que están asociadas, encontradas, co-formuladas, co-administradas o administradas secuencialmente , en cualquier orden, con al menos uno de los compuestos de la presente invención. La \ toxina puede actuar opcionalment e para exterminar selectivamente la célula o tejido patológico. La célula patológica puede ser un cáncer u otra célula. Estas toxinas pueden ser de manera enunciativa una j toxina purificada o recombinante o un fragmento de toxina que comprende al menos un dominio citotóxico : funcional de toxina, por ejemplo, seleccionados de al menos uno de ricin, toxina de difteria, una toxina venom, o una toxina bactriana. El término toxina también incluye tanto endotoxinas como exotoxinas producidas por cualquier mutante que se presenta en la naturaleza o bacterias o virus recombinantes que pueden provocar cualquier condición patológica en seres humanos y otros mamíferos, incluyendo choque por toxinas que pueden ; provocar la muerte. Estas toxinas pueden incluir de i I manera enunciativa enterotoxina lábil de calor con E. coli enterot oxigénica (LT) , enterotoxina estable al calor (ST), citotoxina Shigella, ent erot oxinas Aeromonas, toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST-1), enterotoxina A Staphylococcal A (SEA), B (SEB), o C (SEC) , enterotoxinas Streptococcales y lo semejante. Estas bacterias incluyen de manera enunciativa, cepas de una especie de E. coli enterot oxigénica (ETEC, por sus siglas en inglés), E. coli enterohemorrágica (por ejemplo, cepas del serotipe 0157:H7), especies Staphylococcus (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), especies Shigella (por ejemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, y Shigella sonnei), especies Salmonella (por ejemplo, Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis , Salmonella enterit idi s ) , especies Clostridium (por ejemplo, Clostridium perfringens, Clostridium dificile, Clostridium botulinum) , especies Camphlobacter (por ejemplo, Camphlobacter jejuni, Camphlobacter fetus), especies Heliobacter (por ejemplo, Heliobacter pylori), especies Aeromonas (por ejemplo, Aeromonas sobria, Aeromonas hidrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonas shigelloides , Yersina enterocolitica , especies Vibrios (por ejemplo, Vibrios cholera, Vibrios parahemolyt icus ) , especies Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, y Strept ococci . Véase, por ejemplo, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3a ed., pp 1-13, Little, Brown and Co., Boston, (1990); Evans et al., eds. , Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control, 2da Ed., pp 239-254, Elenum Medical Book Co., New York (1991); Mandell et al, Principies and Practice of Infectious Diseases, 3a Ed., Churchill Livingstone, New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16ava edition, Merck and Co . , Rahway, N. J., 1992 ; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76:121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248:705-711 (1990), el contenido de estas referencias se incorpora en la presente por completo como referencia. Más específicamente, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con al menos un agente inmunosupresor para utilizarse, en, por ejemplo, el tratamiento o prevención de condiciones oclusivas vasculares tales como por ejemplo, vasculopatía por trasplante. Los agentes inmunosupresores adecuados incluyen de manera enunciativa: CellCept (Roche Labs.), Gengraf (Abbott Labs., Inc.), Micrhogam (Ortho-Clinical ) , Neoral (Novartis), Orthoclone OKT3 ( Ortho-Biot ech ) , Prograf (Fujisawa) , Rapamune ( Wyeth-Ayer st ) , Sandimmune (Novartis) , Thymoglobulin (SangStat) , Zenapax ( Roche ) . En una modalidad, el agente terapéutico administrado simultánea o secuencialment e , en cualquier orden y a diversos tiempos con un : compuesto de la presente invención comprende un agente quimioterapéut ico , un "agente quimioterapéut ico" es un compuesto útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéut icos incluyen de manera enunciativa: agentes alquilantes tales como por ejemplo, tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como por ejemplo, busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como por ejemplo, benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas entre las que se incluyen altretamina, triet ilenmelamina , t riet ilenfos f oramida , trietilentiofosf oramida y trimetilolomelamina; iperitas vitrogenadas tales como por ejemplo, clorambucilo , el orna f a z ina , colofos famida , estramust ina , ifosfamida, mecloret amina , óxido de mecloret amina clorhidra t ada , melfalan, novembiehin, phenesterina, prednimus t ina , trofosfamida, iperita uracilíca; nitroureas tales como por ejemplo, canustina, clorozotocina , fotemustina, lomustina, nimustina, ranimust ina ; antibióticos tales como por ejemplo, aclacinomisinas, act inomicina , autramicina, azaserina, bleomicinas, cact inomicina , caliqueamicina , carabicina, carminomicina , carzinofilino, cromoinicinos , dactinomicina , daunorubicina , det orubicina , 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idambicina, marcelomicina , mitomicinas , ácido micofenólico , nogalamicina , olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina , estreptonigrina, e st repto zocina , tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como por ejemplo, metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como por ejemplo, denopterina, metotrexato, pteropterina , t rimet rexato ; análogos de purina tales como por ejemplo, fludarabina, 6-mercaptopur ina , tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tales como por ejemplo, calusterona, propionato de dromostanolona , epitiostanol , nepit iostano , testolactona; ant i-adrenales tales como por ejemplo, aminoglut et imida , mitotano, trilostano; refrozadores de ácido fólico tales como por ejemplo, ácido frolinico; aceglatona; glucósidos de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; amsacrina; best rabucilo ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxant roña ; mopidamol; nitracrina; pentostat ina ; fenamet; pirrarubicina; ácido podof inilico ; 2-etilhidrazida ; procarbazina; PSK; razoxano; sizofrano; espirogermanio ; ácido tenuazónico; triazicuone; 2 , 2 ' , 2"-triclorotrietilamina ; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobroni tol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ci clofos famida ; tiotepa; taxóides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y doxetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo ; gemcitabina; 6-t ioguanina ; mercaptopurina ; metotrexato; análogos de platino tales como por ejemplo, cisplatina y carboplat ina ; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); i fo s famida ; mitomicina C; mitoxantroñ ; víncristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomcina; aminopterina ; xeloda; ibandronato ; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; dif luoromet ilornitina (DMFO); ácido retinóico; esperamicinas ; capecit bina ; y las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualesquiera de los anteriores. También se incluyen en esta definición los agentes ant i-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores tales como por ejemplo, anit-estrógenos que incluyen por ejemplo tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles para inhibir la aromataza, 4 hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, onapristona, y toremifeno (Fareston) ; y anti-andrógenos tales como por ejemplo, flutamida, ni lutamida , bicalutamida , leuprólido y goserelina; y las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualesquiera de los anteriores. En otra modalidad, el agente terapéutico comprende una citosina. El término "citosina" es un término genérico para la proteínas liberadas por una población celular que actúa sobre otra célula como mediadores intercelulares. Ejemplos de estas citosinas son linfosinas, monocinas y hormonas polipépt idicas tradicionales. Entre las citosinas se incluyen las hormonas de crecimiento tales como por ejemplo, la hormona de crecimiento humano, la hormona de crecimiento humano N-metionilo y la hormona de crecimiento bovino; la hormona para tiroides; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorrelaxina ; hormonas de glicoproteinas tales como por ejemplo, la hormona estimuladora de folículos (FSH, por sus siglas en inglés), la hormona estimuladora tiroidea (TSH, por sus siglas en inglés) , y la hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés); el factor de crecimiento hepático; el factor de crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno placental; el factor y ß de necrosis tumoral; sustancia inhibidora mulleriana; péptido asociado con gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular; integrina; trombopoyet ina (TPO, por sus siglas en inglés); factores de crecimiento nervioso tales como por ejemplo, NGF-ß; factor de crecimiento de plaquetas; factores de crecimiento transformante (TGFs) tales como por ejemplo, TGF-oc y TGF-ß; factor I y II del crecimiento similar a insulina; eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés); factores osteoinduct ivos ; interferones tales como por ejemplo, interferón a, ß y ?; factores estimuladores de colonia (CSF, por sus siglas en inglés), tales como por ejemplo, macrófago-CSF (M-CSF, por sus siglas en inglés) ; granulocito-macrófaagos CSF (GM-CSF, por sus siglas en inglés); y granulocito-CSF (GCSF, por sus siglas en inglés); ínter leucinas (IL) tales como por ejemplo, IL-1, IL- la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; un factor de necrosis tumoral tal como por ejemplo, TNF-a o TNF-ß; y otros factores polipépt idicos entre los que se incluyen LIF y ligando para equipo de reactivos (KL, por sus siglas en inglés) . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término citosina incluye proteínas provenientes de fuentes naturales o de un cultivo de células recombinantes y equivalentes biológicamente activos de las citosinas de secuencia natural . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agente ant i-inflamatorio incluyendo de manera enunciativa: esferoides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, t riamcinolona , betametasona, y dexamet asona ) , agentes no esteroideos (derivados de ácido salicilico, es decir, aspirina; derivados de para-aminof enol, es decir, acetominofen ; ácidos indol e indenacét icos ( indometacina , sulindac, y etodalac) , ácidos het eroarilacét icos ( tolmet ina , diclofenaco, y ketorolac) , ácidos arilopropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranilicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenánico ) , ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona , y oxifentatrazona) , nabumet on , compuestos áureos (auranofina, aurot ioglucosa , tiomalato de sodio áureo) . Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos disponibles comercialmente incluyen de manera enunciativa: Anaprox (Roche Labs.), Arthrotec (Searle), Cataflam (Novartis), Celebrex (Pfizer), Clinoril (Merck), Dolobid (Merck), Feldene (Pfizer), Indocin (Merck), Lodine ( yeth-Ayerst ) , Mobic (Boehringer Ingelheim) , Motrin (McNeil Consumer), Naprosyn (Roche Labs.), Orudis (Wyeth-Ayerst), Oruvail (Wyeth-Ayerst) , Ponstel (First Horizon) , Relaten (GlaxoSmithKline), Tolectin ( Ortho-McNeil ). , Toradol (Roche Labs., Inc.), Vioxx (Merck), Voltaren (Novartis), Advair (GlaxoSmithKline), Flovent (GlaxoSmithKline), Pulmicort (Ast ranZeneca ) , y Vanceril (Schering), Asacol (Procter & Gamble), Colazal (Salix), Dipentum (Pharmacia & Upjohn), y Rowasa (Solvay) . Todavía en otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un agente ant i-reumático . Los agentes anti-reumáticos disponibles comercialment e incluyen de manera enunciativa: Anaprox (Roche Labs.), Arava (Aventic) , Arthrotec (Searle), Azulfidine (Pharmacia & Upjohn), Cataflam (Novartis), Celebrex (Pfizer), Celestone (Schering), Cuprimina (Merck), Enbrel (Immunex), Feldene (Pfizer), Gengraf (Abbott), Indocin (Merck), Lodine (Wyeth-Ayerst), Naprosyn (Roche Labs.), Neoral (Novartis), Pediapred (Celltech), Prednisone (Roxanne), Remicade (Centocor), Solu-Medrol (Pharmacia & Upjohn), Triliate (Purdue Frederick) , y Voltaren (Novartis) . Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con cualquier agente cardio-vascular incluyendo de manera enunciativa: bloqueadores adrenérgicos tales como por ejemplo, Cardura (Pfizer), Dibenzyline (WellSpring) , Hytrin (Abbott), Minipress (Pfizer), y Minizide (Pfizer); estimulantes adrenérgicos tales como por ejemplo, Aldoclor (Merck), Aldomet (Merck), Aldoril (Merck), Catapres (Boehringer Ingelheim) , Clorpres (Bertelc) , y Tenex (Robins) ; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos tales como por ejemplo, Coreg (GlaxoSmithKline), y Normodyne (Schering); inhibidores enzimáticos para convertir angiotensina tales como por ejemplo, Accupril ( Parke-Davis ) , Aceon (Solvay), Altace (Monarch) , Captopril (Mylan), Enalaprilat (Baxter Anesthesia), Lotensin (Novartis), Mavik (Abbott), Monopril (Bristol-Myers Squibb), Prinivil (Merclc) , Univasc (Schwarz), Vaotec (Merck), y Zestril (AstraZeneca ) ; inhibidores enzimáticos para convertir angiotenisina tales como por ejemplo, Lexxel ( s t raZeneca ) , Lotrel (Novartis), Tarka (Abbott), Accuretic (Parke-Davis), Lotensin (Novartis), Prinzide (Merclc), Uniretic (Schwarz), Vaeretic (Merck), y Zestoretic (Ast raZeneca ) ; antagonistas del receptor de angiotensina II tales como por ejemplo, Atacand (Ast raZeneca ) , Avapro (Briston-Myers Squibb), Cozaar (Merck) , Diovan (Novartis) , Micardis (Boehringer Ingelheim) , Teveten (ünimed) ; ant iarritmicos (Grupos I-IV), agentes anti-lipémicos tales como por ejemplo, secuestrantes de ácido biliar, derivados de ácido fibrico, inhibidores de HMG-CoA reductasa, y ácido nicotinico; agentes bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de canal de calcio; agentes inot ropicos ; vasodilatadores incluyendo vasodilatadores cornarios; péptidos natriuréticos y vasodilatadores periféricos; y vasopresores . En otro aspecto de la presente invención, el agente terapéutico comprende una toxina de molécula pequeña, incluyendo maitansina, caliqueamicina, tricoteno, y CC 1065. En una modalidad especifica, el agente terapéutico puede comprender una o más moléculas de caliqueamicina. La familia de caliqueamicinas de antibióticos son capaces de producir rompimientos de ADN de doble cadena a concentraciones sub-picomolares . También se muestran los análogos estructurados de caliqueamicina. Véase, Hinman et al., 53 CANCER RESEARCH 3336-42 (1993); Lode et al., 58 CANCER RESEARCH 2925-28 (1998). Todavía en otro aspecto de la presente invención, el agente terapéutico puede comprender una o más toxinas enzimát icamente activas y fragmentos de las mismas. Ejemplos de estas toxinas incluyen fragmentos activos disgregadores de la toxina difteria, la cadena de difteria A, la cadena de exotoxina A (proveniente de Pseudomonas aeruginosa), la cadena ricin A, la cadena abrin A, la cadena modeccin A, alfa-sarcin, diantin proteínas, proteínas de fitolaca americana (PAPI, PAPAU, y PAP-S), inhibidor de momordica c arantia, inhibidor de curcin, crotin sapaonaria officinalis, gelonina, mitogellina, restr ictoeina , fenomicina, enomicina y los tricotecanos . Véase, por ejemplo, WO 93/21232. La presente invención también contempla agentes terapéuticos que tienen actividad nucleolítica tales como por ejemplo, ribonucleasa y deoxiribonucleasa. Además, están disponibles una variedad de isótopos radioactivos para la producción de asociados aglutinantes radioconj ugados . Los ejemplos incluyen Y90, At222 , Ret86, Ret86, Sm153, Bi212, P32 e isótoos radioactivos de Lu . Todavía en otro aspecto de la presente invención, al menos un compuesto se puede conjugar con un receptor, tal como por ejemplo, estreptavidina, para la utilización en un pre-blanco tumoral. Brevemente, el conjugado del compuesto-receptor se administra al paciente y el conjugado disgregado se elimina de la circulación con un agente limpiador. Luego se administra un ligando, tal como por ejemplo, una biotina, que se conjuga a un agente citotóxico.
Tiempos de administración En diversas modalidades de la presente invención, un compuesto descrito en la presente se administra antes o después de la administración de un segundo agente terapéutico. La administración de un compuesto se puede presentar en cualquier momento desde varios minutos hasta varias horas antes de la administración del segundo agente terapéutico. El compuesto se puede administrar alternativamente en cualquier momento desde varias horas a varios dias, posiblemente varias semanas, y hasta varios meses antes del segundo agente terapéutico. Más específicamente, un compuesto de la presente invención se puede administrar al menos aproximadamente 1 minuto, al menos aproximadamente minutos, al menos aproximadamente minutos, al menos aproximadamente minutos, al menos aproximadamente minutos, al menos aproximadamente 2 minutos, al menos aproximadamente 3 minutos, al menos aproximadamente 4 minutos, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 6 minutos, al menos aproximadamente 7 minutos, al menos aproximadamente 8 minutos, al menos aproximadamente 9 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 11 minutos, al menos aproximadamente 12 minutos, al menos aproximadamente 13 minutos, al menos aproximadamente 14 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 16 minutos, al menos aproximadamente 17 minutos, al menos aproximadamente 18 minutos, al menos aproximadamente 19 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 21 minutos, al menos aproximadamente 22 minutos, al menos aproximadamente 23 minutos, al menos aproximadamente 24 minutos, al menos aproximadamente 25 minutos, al menos aproximadamente 26 minutos, al menos aproximadamente 27 minutos, al menos aproximadamente 28 minutos, al menos aproximadamente 29 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 31 minutos, al menos aproximadamente 32 minutos, al menos aproximadamente 33 minutos, al menos aproximadamente 34 minutos, al menos aproximadamente 35 minutos, al menos aproximadamente 36 minutos, al menos aproximadamente 37 minutos, al menos aproximadamente 38 minutos, al menos aproximadamente 39 minutos, al menos aproximadamente 40 minutos, al menos aproximadamente 41 minutos, al menos aproximadamente 42 minutos, al menos . aproximadamente 43 minutos, al menos aproximadamente 44 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 46 minutos, al menos aproximadamente 47 minutos, al menos aproximadamente 48 minutos, al menos aproximadamente 49 minutos, al menos aproximadamente 50 minutos, al menos aproximadamente 51 minutos, al menos aproximadamente 52 minutos, al menos aproximadamente 53 minutos, al menos aproximadamente 54 minutos, al menos aproximadamente 55 minutos, al menos aproximadamente 56 minutos, al menos aproximadamente 57 minutos, al menos aproximadamente 58 minutos, al menos aproximadamente 59 minutos, o al menos aproximadamente 60 minutos antes o después del asegundo agente terapéutico. Además, un compuesto de la presente invención se puede administrar al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 2 horas, al menos aproximadamente 3 horas, al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 11 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 13 horas, al menos aproximadamente 14 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 16 horas, al menos aproximadamente 17 horas, al menos aproximadamente 18 horas, al menos aproximadamente 19 horas, al menos aproximadamente 20 horas, al menos aproximadamente 21 horas, al menos aproximadamente 22 horas, al menos aproximadamente 23 horas, o al menos aproximadamente 24 horas antes o después del segundo agente terapéutico . Además, un compuesto de la presente invención se puede administrar al menos aproximadamente 1 dia, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 7 días, al menos aproximadamente 8 días, al menos aproximadamente 9 días, al menos aproximadamente 10 días, al menos aproximadamente 11 días, al menos aproximadamente 12 días, al menos aproximadamente 13 días, al menos aproximadamente 14 días, al menos aproximadamente 15 días, al menos aproximadamente 16 días, al menos aproximadamente 17 días, al menos aproximadamente 18 días, al menos aproximadamente 19 días, al menos aproximadamente 20 días, al menos aproximadamente 21 días, al menos aproximadamente 22 días, al menos aproximadamente 23 días, al menos aproximadamente 24 días, al menos aproximadamente 25 días, al menos aproximadamente 26 días, al menos aproximadamente 27 días, al menos aproximadamente 28 días, al menos aproximadamente 29 días, al menos aproximadamente 30 días o al menos aproximadamente 31 días antes o después de la administración del segundo agente terapéutico. Todavía en otro aspecto de la presente invención, un compuesto de la presente invención se puede administrar al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 9 semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos aproximadamente 11 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 13 semanas, al menos aproximadamente 14 semanas, al menos aproximadamente 15 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 17 semanas, al menos aproximadamente 18 semanas, al menos aproximadamente 19 semanas, o al menos aproximadamente 20 semanas antes o después del segundo agente terapéutico. En un aspecto adicional de la presente invención, un compuesto de la presente invención se puede administrar al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente siete meses, al menos aproximadamente ocho meses, al menos aproximadamente nueve meses, al menos aproximadamente diez meses, al menos aproximadamente once meses, o al menos aproximadamente doce meses antes o después del segundo agente terapéutico. Por conveniencia, enseguida se proporcionan los significados de ciertos términos y frases empleados en la especificación, ejemplos, y reivindicaciones anexas.
DEFINICIONES En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "compuesto" incluye tanto el singular como el plural, e incluye cualquier entidad individual o entidades combinadas que tengan al menos la actividad expuesta en la presente y las combinaciones, fragmentos, análogos y derivados de estas entidades. Estas entidades incluyen de manera enunciativa: elementos químicos, moléculas, compuestos, mezclas, emulsiones, agentes quimioterapéut icos , agentes farmacológicos, hormones, anticuerpos, factores de crecimiento, factores celulares, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, pept idomimét icos , nucleótidos, carbohidratos, y combinaciones, fragmentos, análogos o derivados de estas entidades. El término "fenilamina" se refiere a una bencenamina primaria o secundaria, más comúnmente conocida como anilina. El grupo amino sobre la anilina se puede sustituir con hidrógeno, alquilo (Ci-C12r cadena recta o ramificada) , cicloalquilo (C3-C10) , o grupos arilo sustituidos con arilo. El anillo de fenilo de este derivado de anilina se puede sustituir opcionalment e con uno o más grupos funcionales, o una combinación de grupos funcionales tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquiloxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, acilo, carboxilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, piperazinilo , piridilo, tienilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, o fosfonato. Si es aplicable, estos grupos se pueden representar en formas protegidas o sin proteger utilizadas en síntesis orgánicas estándar. El término "naftilamina" se refiere a una a o p naftilamina primaria o secundaria, la sub-estructura de anillo en la naftilamina sep uede sustituir opcionalment e con uno o una combinación de grupos funcionales tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquiloxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, acilo, carboxilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo , piridilo, thenilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, fosfonato y lo semejante. Estos grupos se pueden representar en formas protegidas o sin proteger utilizadas en síntesis orgánica estándar. El término "naftilalquilamina" se refiere a una a y ß naftilalquilamina primaria o secundaria (por ejemplo, 2 -a-na ft ilet i lamina ) . El término "benzalquilamina" se refiere a una bencilalquilamina primaria o secundaria (por ejemplo, feniletilamina ) . Estas sub-est ructuras arilalquí licas o compuestos pueden ser ópticamente activas u ópticamente inactivas. Las sub-estructuras (de anillo) de arilo de las naftilalquil y benzalquilaminas se pueden sustituir opcionalmente con uno o una combinación de grupos funcionales, tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquiloxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilamino , arilamino, acilo, carbolilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, piperazinilo , piridilo, tienilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, fosfonato y lo semejante. Si es aplicable, estos grupos se pueden representar en formas protegidas o sin proteger utilizadas en síntesis orgánicas estándar. El término "quinolilamina" se refiere a quinolilaminas primarias o secundarias. Estas aminas pueden estar en formas ópticamente activas o inactivas. La sub-est ructura (de anillo) de arilo de la quinolilamina puede estar sustituida opcionalmente con uno o una combinación de grupos funcionales tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquiloxi , alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, acilo, carboxil, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo , piridilo, tienilo, furanilo, pirroilo, pirazoilo, fosfato, ácido fosfónico, fosfonato y lo semejante. Estos grupos se pueden representar en formas protegidas o sin proteger utilizadas en la síntesis orgánica estándar . El término "heteroarilaminas" se refiere a pirróles, pirazoles, imidazoles e índoles. La estructura (de anillo) de arilo de la heteroarilamina se puede sustituir opcionalment e con uno o una combinación de grupos funcionales tales como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, tioxi, alcoxi, ariloxi, haloalquilooxi, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, acilo, carboxilo, amido, sulfonamido, sulfonilo, sulfato, ácido sulfónico, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, fosfato, ácido fosfónico, o fosfonato. Estos grupos se. pueden representar en formas protegidas o sin proteger, utilizadas en la síntesis orgánica estándar . El término "glicoproteína" en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye proteínas enlazadas a glucosa, ya sea enzimática o no enzimát icament e , principalmente mediante la condensación de grupos épsilon-amino libres en la proteína con glucosa, formando aductos Amadori. Además, las glicoproteínas , en el sentido en que se utiliza en la presente, incluyen no sólo proteínas que contengan estos productos de glucasión iniciales, sino que también los productos de glucasión resultantes de las reacciones adicionales tales como por ejemplo, reordenaciones deshidratación, y condensaciones que forman productos terminales de glucación (AGE) avanzados y reversibles. El término "polinucleótido" se refiere en general a formas poliméricas de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea ribonucleót idos o desoxinucleotidos. De esta forma, este término incluye de manera enunciativa: ADN o ARN de una sola cadena, de doble cadena, o de cadenas múltiples. Los polinucleót idos también pueden comprender ADN genómico, ADNc, o híbridos de ADN -AR . Además, los polinucleót idos de la presente invención se pueden producir sintéticamente. Los polinucleótidos pueden comprender nucleótidos modificados químicamente, modificados bioquímicamente, o derivados. Por ejemplo, un polinucleót ido puede comprender, en parte, nucleótidos modificados tales como por ejemplo, nucleótidos metilados o análogos nucleot ídicos . En otras modalidades, los polinucleótidos pueden comprender azúcares, remaches, ramificaciones nucleót idicas y grupos enlazantes tales como por ejemplo, fluororribosa y tioato. Además, la secuencia de nucleótidos se puede interrumpir por componentes no nucleot ídicos . Además, un polinucleót ido se puede modificar después de la polimerización para facilitar su unión a otros polinucleótidos, proteína, iones metálicos, componentes marcadores, o un soporte sólido. La estructura del polinucleót ido puede comprender azúcar modificado o sin modificar y/o grupos fosfatos. Alternativamente, la estructura del polinucleót ido puede comprender un polímero de sub-unidades sintéticas tal como por ejemplo fosforamiditas y de esta forma puede ser un fosforamidato de oligodesoxinucleósido o un oligómero de fosforamidato-fosfodiéster mezclado.
Véase, Peyrottes et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24:1841-1848, y Chaturvedi et al., NUCL. ACIDS RES. (1996) 24:2318-2323. El término "homología", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grado de complement ariedad . Puede haber homología parcial u homología completa (es decir, identidad) . Una secuencia parcialmente complementaria es aquella que inhibe al menos parcialmente una secuencia idéntica de la hibridización hacia un polinucleót ido blanco; esto se refiere a utilizar el término funcional " sus t ancialmente homólogo". La inhibición de la hibridización de la secuencia completamente complementaria hacia la secuencia blanco se puede examinar utilizando un análisis de hibridización (transferencia Southern o Northern, hibridización de la solución y lo semejante) bajo condiciones de bajo rigor. Una secuencia sustancialmente homologa o solución de ensayo se completará e inhibirá la unión (es decir, la hibridización) de una secuencia completamente homologa o solución de ensayo hacia la secuencia blanco bajo condiciones de bajo rigor. Esto no quiere decir que las condiciones de bajo rigor sean tales que no se permita la unión específica; las condiciones de bajo rigor requieren que la unión de dos secuencias entre sí sea una interacción específica (es decir, selectiva) . La ausencia de unión no específica se puede probar mediante el uso de una segunda secuencia blanco que carece incluso de un grado parcial de complementar iedad (por ejemplo, menor a aproximadamente 30% de identidad) ; en ausencia de unión no específica, la solución de ensayo no se hibridizará con la segunda secuencia blanco no complementaria. El término "gen" se refiere a una secuencia de polinucleótidos que comprende secuencias codificantes necesarias para la producción de un polipéptido o precursor, y también puede incluir secuencias para control de expresión u otras secuencias para control o reguladoras. El polipéptido se puede codificar por una secuencia de codificación de longitud total o mediante cualquier porción de la secuencia de codificación. El gen se puede derivar en su totalidad o en parte de cualquier fuente conocida por aquellos expertos en la técnica incluyendo una planta, un hongo, un animal, un genoma bacteriano, o episona, ADN eucariótico nuclear o de plásmido, ADNc, ADN viral o ADN sintetizado químicamente. Un gen puede constituir una secuencia de codificación no interrumpida o puede incluir uno o más intrones, unidos mediante los acoplamientos de empalme adecuados. Además, un gen puede contener una o más modificaciones en ya sea la codificación o las regiones sin traducir gue podrían aceptar ciertas propiedades del polinucleótido o polipéptido, tales como por ejemplo, la actividad biológica o la estructura química del producto de expresión, la velocidad de expresión, o la manera del control de expresión. Estas modificaciones incluyen de manera enunciativa: mutaciones, inserciones, supresiones y sustituciones de uno o más nucleótidos. Con respecto a esto, estos genes modificados se pueden denominar como variantes del gen natural. "Expresión de genes" se refiere al proceso mediante el cual una secuencia de polinucleótidos experimenta una transmisión y traducción exitosas de tal forma que los niveles detectables de la secuencia de nucleótidos se exprese como proteínas o la secuencia de polinucleótidos experimente transcripción, si el ARN se copia de ADN, o replicación si el ADN se copia de ADN, de tal forma que las copias de nucleótidos resultantes sean detectables. El término "perfil de expresión de genes" se refiere a un grupo de genes que representan una célula particular o tipo de tejido (por ejemplo, neurona, endotelio de la arteria coronaria o tejido enfermo) en cualquier estado de activación. En un aspecto, un perfil para expresión de genes se genera a partir de células expuestas a un compuesto de la presente invención. Este perfil se puede comparar con un perfil para expresión de genes generado del mismo tipo de célula o tipo de tejido antes del tratamiento con un compuesto de la presente invención. Además, una serie de perfiles para expresión de genes se puede generar a partir de células o tejidos tratados con un compuesto de la presente invención específicamente a diferentes dosificaciones o a un curso de tiempo para valorar los efectos del compuesto. Un perfil para expresión de genes también se conoce como una identificación para expresión de genes. El término "expresión diferencial" se refiere a diferencias tanto cuantitativas como cualitativas en los patrones de expresión temporal y de tejidos de un gen. Por ejemplo, un gen expresado diferencialmente puede tener su expresión activada o completamente inactivada en condiciones normales contra enfermedad. Este gen regulado cualitativamente puede exhibir un patrón de expresión dentro de un tejido determinado o tipo celular que se pueda detectar en condiciones ya sea de control o de enfermedad, aunque no es detectable en ambos. " Polinucleótido diferencialmente expresados", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una secuencia de polinucleótidos que identifica únicamente un gen expresado diferencialmente de tal forma que la detección del polinucleót ido expresado diferencialmente en una muestra se correlaciona con la presencia de un gen expresado diferencialmente en una muestra. De manera similar, una proteina expresada diferencialmente puede tener su expresión activada o completamente inactivada en condiciones normales contra enfermedad. Esta proteina regulada cualitativamente puede exhibir un patrón de expresión dentro de un tejido determinado o tipo celular que se pueda detectar en condiciones ya sea de control o enfermedad, aunque no es detectable en ambas. Una "proteina expresada diferencialmente", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una secuencia de aminoácidos que identifica únicamente una proteina expresada diferencialmente de tal forma que la detección de la proteina expresada diferencialmente en una muestra se correlaciona con la presencia de una proteina expresada diferencialmente en una muestra. "Tipo celular", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una célula proveniente de una fuente determinada (por ejemplo, tejido u órgano), una célula en un estado determinado de diferenciación, o una célula asociada con una patología determinada o disposición genética . El término "polipéptido" se refiere a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que puede incluir aminoácidos traducidos, sin traducir, modificados químicamente, modificados bioquímicamente y derivados. Un polipéptido puede presentarse en la naturaleza, recombinante o sintético o cualquier combinación de éstos. Además, el término "polipéptido", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a proteínas polipéptidos y péptidos de cualquier tamaño, estructura o función. Por ejemplo, un polipéptido puede comprender una cadena de aminoácidos mantenida en unión por enlaces peptídicos. Un polipéptido alternativamente puede comprender una cadena larga de aminoácidos mantenida unida mediante enlaces peptidicos. Además, un polipéptido también puede comprender un fragmento de una proteina o péptido que se presenta en la naturaleza. Un polipéptido puede ser una molécula individual o puede ser un complejo multi-molecular . Además, estos polipéptidos también pueden tener estructuras peptidicas modificadas. El término "polipéptido" comprende además proteínas marcadas inmunológicament e y proteínas de fusión incluyendo de manera enunciativa: proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heterólogas, proteínas de fusión con secuencias guía heterólogas y homologas, y proteínas de fusión con o sin residuos de metionina N-terminales . El término "expresión de proteínas" se refiere al proceso mediante el cual una secuencia de polinucleótidos experimenta una transcripción y traducción exitosa de tal forma que los niveles detectables de la secuencia de aminoácidos o proteína se expresen. El término "perfil para expresión de proteína" se refiere a un grupo de proteínas que representan una célula particular o tipo de tejido (por ejemplo, neurona, endotelio de la arteria coronaria, o tejido enfermo). En un aspecto, un perfil para expresión de proteínas se genera a partir de células o tejidos expuestos a un compuesto de la presente invención. Este perfil se puede comparar con un perfil para expresión de proteína generado a partir del mismo tipo de célula o tejido antes del tratamiento con un compuesto de la presente invención. Además, una serie de perfiles para expresión de proteína se pueden generar a partir de células o tejidos tratados con un compuesto de la presente invención, específicamente, a diferentes dosificaciones o un curso de tiempo para valorar los efectos del compuesto. Un perfil para expresión de proteína también se conoce como una "identificación para expresión de proteínas". En el sentido en el que se utiliza en la presente, una "biomolécula " incluye polinucleótidos y polipépt idos . Además, una "secuencia biomolecular " , en el sentido en el que se utiliza en la presente, es un término que se refiere a toda o una porción de una secuencia de polinucleótidos. Una secuencia biomolecular también se puede referir a toda o una porción de una secuencia de polipépt idos . En el contexto de biomolécula, por ejemplo, perlecan, el término "equivalente funcional" se refiere a una proteina o molécula polipept idica que posea características funcionales o estructurales que sean prácticamente similares a toda o parte de la proteína perlecan natural o los polinucleót idos que codifican para perlecan natural. Un equivalente funcional de una proteína perlecan natural puede contener modificaciones que dependen de la necesidad de estas modificaciones para una estructura específica del desempeño de una función específica. El término "equivalente funcional" pretende incluir los "fragmentos", "mutantes", "derivados", "alelos", "híbridos", "variantes", "análogos" o "derivados químicos del perlecan natural . Una "célula hospedera", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un micro-organismo, una célula procariót i ca , una célula eucariótica, o una línea celular cultivada como una entidad unicelular que puede ser, o se ha, utilizado como un recipiente para un vector recombinante u otra transferencia de polinucleót idos , e incluye la progenie de la célula original que se ha t rans fectado . Se debe entender que la progenie de una célula individual no necesariamente puede ser completamente idéntica en morfología o en ADN genómico o total complementario como el precursor original debido a una mutación natural accidental o deliberada . En el contexto de inmunoglobulinas , el término "equivalente funcional" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que exhiben propiedades aglutinantes inmunológicas que son sus t ancialment e similares a la inmunoglobulina precursora. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "propiedades aglutinantes inmunológicas" se refiere a interacciones no covalentes del tipo que se presentan entre una molécula de inmunoglobulina y un antigeno para el cual es especifica la inmunoglobulina. En efecto, un equivalente funcional de una inmunoglobulina de anticuerpo monoclonal, por ejemplo, puede exhibir la unión del anticuerpo monoclonal precursor a su antigeno. Un equivalente funcional puede comprender fragmentos F(ab' ) 2, moléculas F(ab), fragmentos Fv, fragmentos de cadena individual variable exhibido sobre un fago (scFv), anticuerpos de dominio individual, anticuerpos quiméricos o lo semejante siempre y cuando la inmunoglobulina exhiba las características de la inmunoglobulina precursora. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aislado" se refiere a un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo o una célula hospedera que está en un entorno diferente de aquel en el cual se presenta naturalmente el polinucleót idol el polipéptido, el anticuerpo, o la célula hospedera. Un polinucleótido aislado, polipéptido, anticuerpo o célula hospedera en general se purifica sustancialmente . En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "purificado sustancialmente" se refiere aun compuesto que se retira de su entorno natural y está al menos al menos aproximadamente 60% hasta 99.9% libre de otros componentes, o está al menos aproximadamente 60% libre, al menos aproximadamente 65% libre, al menos aproximadamente 70% libre, al menos aproximadamente 75% libre, al menos aproximadamente 80% libre, al menos aproximadamente 83% libre, al menos aproximadamente 85% libre, al menos aproximadamente 88% libre, al menos aproximadamente 90% libre, al menos aproximadamente 91% libre, al menos aproximadamente 92% libre, al menos aproximadamente 93% libre, al menos aproximadamente 94% libre, al menos aproximadamente 95% libre, al menos aproximadamente 96% libre, al menos aproximadamente 97% libre, al menos aproximadamente 98% libre, al menos aproximadamente 99% libre, al menos aproximadamente 99.9% libre, o al menos aproximadamente 99.99% libre de otros componentes con los cuales se asocian naturalmente. Por ejemplo, una composición que contiene A está " sus t ancialmente libre de" B cuando al menos aproximadamente 85% en peso de la A+B total en la composición es A. Alternativamente, A comprende al menos aproximadamente 90% en peso del total de A+B en la composición, todavía adicionalmente , al menos aproximadamente 95% o incluso 99% en peso. "Diagnóstico", en el sentido en el que se utiliza en la presente, en general incluye una determinación de una susceptibilidad del sujeto a una enfermedad o trastorno, una determinación de que un sujeto esté o no afectado actualmente por una enfermedad o trastorno, un pronóstico de un sujeto afectado por una enfermedad o trastorno (por ejemplo, la identificación de estados cancerosos pre-met astáticos o metastát icos , etapas de cáncer o receptividad del cáncer a la terapia) , y tetramétricos (por ejemplo, supervisar una condición de un sujeto para proporcionar información con respecto al efecto o eficacia de la terapia) .
El término "muestra biológica" abarca una variedad de tipos de muestra obtenidos o que se originan de un organismo que se puede utilizar en el diagnóstico, supervisión, u otros análisis. El término abarca sangre, suero, plasma, células, proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos, orina, secreciones nasales, secreciones mucosas, fluido celular, exudado celular, y otras muestras líquidas de origen biológico, muestras de tejido sólido tales como por ejemplo, un espécimen sometido a biopsia, o cultivos de tejido o células derivadas de los mismos y la progenie de los mismos. El término específicamente abarca una muestra clínica, y también incluye células en cultivo celular, sobre-nadantes celulares, lisados celulares, fluido amniótico, fluidos biológicos y muestras de tejido. El término también abarca muestras que se hayan manipulado en cualquier forma después de la obtención tal como por ejemplo el tratamiento con reactivos, solubilización o enriquecimiento para ciertos componentes. La muestra biológica se puede derivar del organismo directamente o se puede recolectar del entorno. Los términos "individual", "sujeto", "hospedero" y "paciente" se refieren a cualquier sujeto para quien se desea el diagnóstico, tratamiento o terapia. En una modalidad, el individuo, sujeto, hospedero, paciente es un ser humano. Otros sujetos también pueden incluir de manera enunciativa animales entre los que se incluyen ganado, ovejas, caballos, perros, gatos, cobayos, conejos, ratas, primates, zarigüeyas y ratones. Otros sujetos incluyen especies de bacterias, fagos, cultivos celulares, virus, plantas y otros eucriotes, procariotes y organismos no clasificados . Los términos "tratamiento", "que trata", "tratar" y lo semejante se utilizan en la presente para hacer referencia en general a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en los términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en los términos de una estabilización parcial o completa o cura para una enfermedad y/o efecto adverso que se pueda atribuir a la enfermedad. "Tratamiento" en el sentido en el que se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en particular un ser humano, e incluye: (a) prevenir que la enfermedad o síntoma ocurra en un sujeto que pueda estar predispuesto a la enfermedad o síntoma, aunque todavía no se le haya diagnosticado; (b) inhibir el síntoma de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (c) aliviar el síntoma de la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o síntoma. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de, por ejemplo, un compuesto expuesto en la presente, que sea eficaz para prevenir, mejorar, tratar o retardar el inicio de una enfermedad o condición. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad de, por ejemplo, un compuesto expuesto en la presente que sea eficaz para prevenir una enfermedad o condición. Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos , y/o surfactantes , que sean útiles para suministrar un fármaco a un sujeto, tal como por ejemplo, un mamífero u otro animal. Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar mediante un liposoma. Los compuestos del liposoma se arreglan comúnmente en una formación bicapa, similar al arreglo de lípidos de membranas biológicas. Las formulaciones en liposoma, la carga de liposmas y administración y suministro de liposomas son bien conocidos en la técnica. "Hibridización", definida ampliamente, se refiere a cualquier proceso mediante el cual una secuencia de polinucleótidos se une a una secuencia complementaria a través de pares de bases. Las condiciones de hibridización se pueden definir por, por ejemplo, la concentración de sal o forma ida en las soluciones para prehibridi zación e hibridización, o por la temperatura de hibridización, y son bien conocidas en la técnica. La hibridización se puede presentar bajo condiciones de diversos rigores. La hibridización también puede hacer referencia a la unión de un agente para captura de proteínas hacia una proteína blanco bajo ciertas condiciones, tales como por ejemplo, condiciones fisiológicas normales. Según se entiende en la presente, el término "activación" se refiere a cualquier alteración de la trayectoria de señalización o respuesta biológica incluyendo, por ejemplo, aumentos por arriba de los niveles básales, restauración a los niveles básales a partir de un estado inhibido, y estimulación de la trayectoria por arriba de los niveles básales.
El término "actividad biológica" se refiere al comportamiento biológico y los efectos de una proteina o péptido. La actividad biológica de una proteina se puede ver afecta a nivel celular y a nivel molecular. Por ejemplo, un oligonucleótido anti-sentido puede presentar traducción de un ARNm particular, inhibiendo con esto la actividad biológica de la proteina codificada por el ARNm. Además, un anticuerpo puede unirse a una proteina particular e inhibir esta actividad biológica de la prteina . El término "oligonucleótido", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una secuencia de polinucleótidos que comprende, por ejemplo, de aproximadamente 4 nucleótidos (nt) hasta 1000 nt. Los oligonucleót idos para utilizarse en la presente invención de preferencia son de aproximadamente 15 nt hasta 150 nt, de mayor preferencia de aproximadamente 150 nt hasta 1000 nt de longitud. El oligonucleótido puede ser un oligonucleótido que se presenta en la naturaleza o un oligonucleótido sintético. Los oligonucleót idos se pueden preparar mediante el método de fosforamidita (Beaucage and Carruthers, TETRAHEDRON LETT. (1981) 22:185 -1862), o mediante el método de triésteres (Matteucci et al., J. A . CHEM. SOC . (1981) 103:3185), o mediante otros métodos químicos conocidos en la técnica. El término "micro-arreglo" se refiere en general al tipo de genes o proteínas representados en un micro-arreglo mediante oligonucleót idos (secuencias de polinucleótido ) o agentes para aglutinar proteínas, y en donde el tipo de genes o proteínas representados en el micro-arreglo depende del fin pretendido del micro-arreglo (por ejemplo, para supervisar la expresión de genes o proteínas humanos) . Los oligonucleótidos o agentes aglutinantes de proteínas sobre un micro-arreglo determinado pueden corresponder al mismo tipo, categoría o grupo de genes o proteína. Los genes o proteínas se pueden considerar para ser del mismo tipo y comparten algunas características comunes tales como por ejemplo, especie de origen (por ejemplo, humano, de ratón, rata); estado de enfermedad (por ejemplo, cáncer); función (por ejemplo, proteína cinasas, supresores tumorales); mismo proceso biológico (por ejemplo, apoptósis, transducción de señal, regulación del ciclo celular, proliferación, diferenciación) . Por ejemplo, un tipo de micro-arreglo puede ser un "micro-arreglo cancerígeno" en el cual cada uno de los oligonucleót idos del micro-arreglo o agentes aglutinantes de proteínas corresponden a un gen o proteína asociada con un cáncer. Un "micro-arreglo epitelial" puede ser un micro-arreglo de oligonucleót idos o agentes para aglutinar proteínas que corresponde a los únicos genes o proteínas epiteliales. De manera similar, un "micro-arreglo de ciclo celular" puede ser un tipo de micro-arreglo en el cual los oligonucleótidos o agentes aglutinantes de proteína corresponden a genes únicos o proteínas asociadas con el ciclo celular. El término "detectable", en un sentido, se refiere a un patrón para expresión de polinucleót idos que sea detectable vía las técnicas estándar de la reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés), t ranscriptasa inversa (RT)-PCR (RT-PCR), exhibición diferencial y análisis Northern, que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De manera similar, los patrones para expresión de polipéptidos se pueden "detectar" vía técnicas estándar que incluyen inmunoanálisis tales como por ejemplo, t ansferencias Western. En general, el. término "detectable" se utiliza cuando un resultado de una acción, tal como por ejemplo, la adición de un compuesto en un paso del análisis, se puede observar, en particular por medios físicos, tales como por ejemplo, un cambio de color. Un "gen blanco" se refiere a un polinucleót ido, con frecuencia derivado de una muestra biológica, al cual se le designa una solución de ensayo de oligonucleót idos para hibridizar específicamente. Esto es ya sea la presencia o ausencia del polinucleót ido blanco que será detectado, o la cantidad del polinucleótido blanco que será cuantificada . El polinucleótido blanco tiene una secuencia que es complementaria para, la secuencia del polinucleótido de la solución de ensayo correspondiente dirigida al blanco. Al polinucleótido blanco también se le puede hacer referencia con la secuencia específica de un polinucleótido blanco al cual se dirige la solución de ensayo o a la secuencia total (por ejemplo, el gen o ARNm) cuyo nivel de expresión se desea detectar. Una "proteína blanco" se refiere a un polipéptido, con frecuencia derivado de una muestra biológica, con el cual se hibrida específicamente un agente para captura de proteínas o se une. Esto es ya sea la presencia o ausencia de la proteína blanco que será detectada, o la cantidad de la proteína blanco que será cuantificada . La proteína blanco tiene una estructura que se reconoce por el agente para captura de proteínas correspondiente dirigido al blanco. La proteína blanco o aminoácido también puede hacer referencia a la subes tructura específica de una proteína blanco a la cual se dirige el agente para captura de proteínas o a la estructura total (por ejemplo, el gen o ARNm) cuyo nivel de expresión se desea detectr. El término "complementario" se refiere a la compatibilidad topológica o coincidencia junto con las superficies de interacción de una molécula de solución de ensayo y su blanco. El blanco y su solución de ensayo se pueden describir como complementarios, y además, las características superficiales de contacto son complementarias entre sí. La hibridización o formación de pares de bases entre nucleótidos o ácidos nucleicos, tales como por ejemplo, entre las dos cadenas de una molécula de ADN de doble cadena o entre una solución de ensayo de oligonucleótidos y un blanco son complementarias. El término "fondo" se refiere a la unión no específica u otras interacciones entre, por ejemplo, polinucleót idos , polipépt idos , pequeñas moléculas y polipépt idos , o pequeñas moléculas y polinucleót idos . "Fondo" también se refiere a la unión no especifica u otras interacciones en el contexto de análisis entre los que se incluyen inumunoanálisis . En el contexto de micro-arreglos, el término "fondo" se refiere a señales de hibr idi zación que resultan de la unión no especifica, u otras interacciones, entre los polinucleót idos blanco marcados y los componentes del micro-arreglo de oligonucleót idos (por ejemplo, las soluciones de ensayo de oligonucleótido, la soluciones de ensayo control, el soporte del micro-arreglo) o entre las proteínas blanco y los agentes para aglutinar proteínas de una micro-arreglo de proteína. Las señales de fondo también se pueden producir mediante fluorescencia intrínseca de los componentes del micro-arreglo mismo. Una señal de fondo , individual se puede calcular para el micro-arreglo total, o una señal de fondo diferente se puede calcular para cada polinucleótido blanco o proteína blanco. El fondo se puede calcular como la intensidad de señal de hibridi zación promedio, o en donde se calcula una señal de fondo diferente para cada gen blanco o proteína blanco.
Alternativamente, el fondo se puede calcular como la intensidad de señal de hibridización promedio producida por la hibridización hacia soluciones de ensayo que no son complementarias para ninguna secuencia encontrada en la muestra, (por ejemplo, las soluciones de ensayo dirigidas a los polinucleót idos del sentido opuesto o a los genes no encontrados en la muestra tales como por ejemplo, genes bacterianos en donde la muestra son polinucleótidos mamíferos) . El fondo también se puede calcular como la intensidad de señal promedio producida por las regiones del micro-arreglo que carecen de cualesquiera soluciones de ensayo o agentes aglutinantes de proteínas en todo. Una "molécula pequeña" comprende un compuesto o complejo molecular, ya sea sintético, derivado naturalmente o parcialmente sintético, compuesto de carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, que también pueda contener otros elementos, y que pueda tener un peso molecular menor a · aproximadamente 100 hasta 15,000 Daltons, o menos de aproximadamente 15,000, menos de aproximadamente Í4,000, menos de aproximadamente 13,000, menos de aproximadamente 12,000, menos de aproximadamente 11,000, menos de aproximadamente 10,000, menos de aproximadamente 9,000, menos de aproximadamente 8,000, menos de aproximadamente 7,000, menos de aproximadamente 6,000, menos de aproximadamente 5,000, menos de aproximadamente 4,000, menos de aproximadamente 3,000, menos de aproximadamente 2,000, menos de aproximadamente 1,000, menos de aproximadamente 900, menos de aproximadamente 800, menos de aproximadamente 700, menos de aproximadamente 600, menos de aproximadamente 500, menos de aproximadamente 400, menos de aproximadamente 300, menos de aproximadamente 200, o menos de aproximadamente 100. El término "proteína de fusión" se refiere a una proteína compuesta de dos o más polipéptidos que, aunque no están unidos típicamente en su estado natural, se unen por sus respectivos términos amino y carboxilo a través de un enlace peptidico para formar un polipéptido continuo individual. Se debe entender que dos o más componentes polipept í dicos pueden estar unidos ya sea directa o indirectamente a través de un enlazante/separador peptidico. El término "condiciones fisiológicas normales" significa condiciones que sean típicas en el interior de un organismo viviente o una célula.
Aunque algunos órganos u organismos proporcionan condiciones extremas, el entorno int ra-organismo e intra-celular normalmente varia alrededor de pH 7 (es decir, de pH 6.5 hasta pH 7.5), contiene agua como el solvente predominante, y existe a una temperatura superior a 0°C e inferior a 50°C. La concentración de diversas sales depende del órgano, organismo, célula o compartimiento celular utilizado como referencia. El término "grupo" se refiere a un grupo de clones o secuencias biomoleculares relacionadas entre si, mediante homología de secuencias. En un ejemplo, los grupos se forman con base en un grado específico de homología y/o superposición (por ejemplo, rigor) . El "agrupamiento" se puede realizar con los datos de secuencia. Por ejemplo, una secuencia biomolecular mostrada puede estar asociada con una actividad molecular o biológica particular en un tejido que se podría comparar contra otra biblioteca o base de datos de secuencias. Este tipo de investigación es útil para secuencias homologas y probablemente relacionadas funcionalmente en otros tejidos o muestras, y se puede utilizar para simplificar los métodos de, la presente invención en ese agrupamiento , se puede utilizar dentro de una o más de las bases de datos para agrupar secuencias biomoleculares antes de llevar a cabo un método de la invención. Las secuencias que muestran suficiente homología con la secuencia representativa se consideran parte de un "grupo". Esta homología "suficiente" puede variar dentro de las necesidades de alguien con experiencia en la técnica. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "base de datos interna" se refiere a una base de datos mantenida dentro de una red de computadora local. Esta contiene, por ejemplo, secuencias biomoleculares asociadas con un proyecto. También puede contener información asociada con las secuencias incluyendo de manera enunciativa una biblioteca en la cual se encuentra una secuencia determinada y la información descriptiva acerca de un gen probablemente relacionado con la secuencia. La base de datos interna típicamente se puede mantener como una base de datos privada detrás de un cortafuegos dentro de una red empresarial. Sin embargo, la invención no se limita únicamente a esta modalidad y una base de datos interna podría estar disponible para ql publico. La base de datos interna puede incluir datos de secuencia generados por la misma empresa que mantiene la base de datos, y también puede incluir datos de secuencia obtenidos de fuentes externas . El término "base de datos externa", según se entiende en la presente, se refiere a una base de datos ubicada fuera de todas las bases de datos internas. Típicamente, una red empresarial que difiera de la red empresarial que mantiene la base de datos interna mantendrá una base de datos externa. La base de datos externa se puede utilizar, por ejemplo, para proporcionar alguna información descriptiva sobre las secuencias biomoleculares almacenadas en la base de datos interna. En una modalidad, la base de datos externa es GenBank y las bases de datos asociadas mantenidas por el Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI), parte de la Biblioteca Nacional de Medicina. En el sentido en el que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una" y "el" incluyen referencia al plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De esta forma, por ejemplo, la referencia a un "compuesto" es una referencia a uno o más de estos compuestos e incluye equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica, etc. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en 1 presente tienen el mismo significado según se entiende comúnmente para alguien con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque se pueden utilizar cualesquiera métodos, dispositivos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos ahora se describirán. Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para los fines de describir y exponer, por ejemplo, las construcciones y metodologías que se describen en las publicaciones, que se podrían utilizar junto con la invención descrita actualmente. Las publicaciones analizadas anteriormente y a través de todo el texto se proporcionan únicamente por su exposición antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente se debe interpretar como una admisión de que los inventores no tiene derecho a adelantar esta exposición en virtud de la invención anterior. Se debe entender que esta invención no está limitada a la metodología, protocolos líneas celulares, construcciones y reactivos particulares descritos en la presente y como tales pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente es con el fin de describir únicamente modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención que se limitará únicamente por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar de ninguna forma como imposición de limitaciones en el alcance de la misma, sino que en su lugar son únicamente ilustrativos. Por el contrario, se debe entender claramente que el recurso puede ser tener otras diversas modalidades, modificaciones y equivalentes de los mismos que, después de la lectura de la presente descripción, puedan sugerir por sí mismos a alguien con experiencia en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente invención o el alcance de las reivindicaciones anexas. A través de toda la sección experimental se han utilizado los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones. Acrónimos o abreviaturas: DIEA ( N , N-di isopropi le t i lamina ) , THF ( tet rahidrofurano ) , HPLC (cromatografía en fase líquida de alta eficacia), TLC (cromatografía en capa fina) , mp (punto de fusión) , rt (temperatura ambiente), aq (acuoso), min (minuto), h (hr, hora), atm (atmósfera), conc. (concentrado), MS ( espectroscopia/espectrométria másica), NMR (resonancia magnética nuclear), Rf (Factor de retención en TLC), y Rt (tiempo de retención en HPLC) . Abreviaturas de NMR: br (amplio) , apt (aparente), s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dq (doblete de cuartetos), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), m (mult iplete ) .
EJEMPLO 1 Procedimientos sintéticos genera les , de purificación , de caracterización y espectroscópi eos Procedimientos sintéticos generales. La temperatura ambiente se define como una variación de temperatura ambiental, típicamente 20-25°C. Una temperatura de baño helado (hielo triturado /agua ) se define como una variación, típicamente -5 hasta 0°C. La temperatura a reflujo se define como ±15°C el punto de ebullición del solvente de reacción primario. Durante la noche se define como una variación de tiempo de 8-16 horas. Filtración al vacío (aspirador de agua) se define como la variación de 5-15 mm Hg. Secado bajo vacío se define como la utilización de una bomba de alto vacío como una variación de 0.1-5 mm Hg. Neutralización se define como un método típico de neutralización basada en ácidos y medida a una variación de pH 6-8 utilizando un papel indicador de pH. Salmuera se define como una solución de cloruro de sodio acuoso. Atmósfera de nitrógeno se define como una presión estática positiva de gas nitrógeno hecho pasar a través de una columna de Drierita con un sistema burbujeador oleoso. Hidróxido de amonio concentrado se define como una solución 15 M aproximadamente. Todos los eluyentes para la columna o la cromatografía en capa fina se prepararon y se reportaron como soluciones volumen : olumen (v:v), y las proporciones eluyentes de HPLC son proporciones v:v. Las soluciones de hidróxido de sodio acuoso p bicarbonato de sodio se prepararon como proporciones : olumen (p:v) . Las soluciones de ácido clorhídrico acuoso se prepararon como proporciones : . Las cantidades de solventes y/o reactivos utilizados para el trabajo de la reacción o aislamiento del producto son aquellas utilizadas típicamente por alguien con experiencia en la técnica de la síntesis de química orgánica, y la cantidad de estos solventes y/o reactivos utilizada se determina con base en la experiencia sintética y lo adecuado para la reacción específica. Por ejemplo; 1) la cantidad de hielo triturado varió de aproximadamente 10-1000 g dependiendo de la escala de reacción, 2) la cantidad de gel de sílice utilizada en la cromatografía en columna dependió de la cantidad del material, la complejidad de la mezcla, y el tamaño de la columna cromatográfica empleada y varió de aproximadamente 5-1000 g, 3) el volumen de solventes para extracción varió de aproximadamente 10-500 mL dependiendo de la intensidad de la reacción, 4) los lavados empleados en el aislamiento del compuesto variaron de aproximadamente 10-100 mL del solvente o el reactivo acuoso dependió de la escala de reacción 5) los reactivos para secado (carbonato de potasio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) variaron de aproximadamente 5-100 g dependiendo de la cantidad del solvente que será secado y su contenido acuoso. Los puntos de fusión se midieron contra un termómetro de mercurio y no se corrigieron. Para la cromatografía en columna se emplea hidróxido de amonio concentrado como parte de la fase móvil, las fracciones recolectadas de la columna se secaron sobre sulfato de sodio, carbonato de potasio o una mezcla de los dos. Luego la capa orgánica se filtró por gravedad o vacío para eliminar el agente secante antes de la concentración/evaporación. Cromatografía instantánea. En las Tablas, "ISCO" indica la purificación mediante cromatografía instantánea como sigue. Instrumento: ISCO CombiFlashá Si lOx. Columna: Columnas desechables ISCO RediSepa para cromatografía instantánea (10 g de gel de sílice-fase normal- tamaño de partícula de 35-60 mieras (malla 230-400)) . Fase móvil A: CH2C12; Fase móvil B: NH4OH al 10% en MeOH; Gradiente: 0-10% B en 22 minutos, mantenido B al 10% B durante 18 minutos; Fracciones: 30 fracciones recolectadas por columna, 1.5 minutos cada uno. Velocidad de flujo: 8.93 mL/min. Las fracciones salientes se analizaron mediante MS y TLC (90:9:1 CH2C12 : MeOH : NH4OH-Rf al 0.15-0.45) y se combinaron en código de barras, viales tarados. Las soluciones resultantes se muestrearon para análisis LC/MS, se concentraron in vacuo y sus masas y rendimientos se determinaron según se tabula en las Tablas. Si no se llevó a cabo ninguna purificación adicional después de terminar la Síntesis Paralela, esto se indica como "Ninguno" en la Tabla 2. Procedimientos HPLC analíticos. Los procedimientos HPLC analíticos se llevaron a cabo de acuerdo con uno de dos métodos específicos, dependiendo de la disponibilidad de la instrumentación y los requerimientos de muestra, como sigue. Método A de HPLC. Columna: Thomson Inst.. Co. 4.6 x 50 mm C18 5 µp? 60 A; Fase móvil A: H20 con TFA al 0.1%; Fase móvil B: CH3CN con TFA al 0.1%; Detección: UV 254 nm. Gradiente 1: ELSD12MG; B al 10-90% en 10 minutos, B al 90% mantenido durante 5 minutos; Flujo: 1.0 mL/min. Gradiente 2: ELSD5MG; B al 15-100% en minutos, B al 100% mantenido durante 3 minutos; Flujo-2.0 mL/min.
Método B de HPLC. Columna: Thomson Inst. Co. 21 x 50 mm C18 5 µ?? 60 A; Fase móvil A: H20 con TFA al 0.1%; Fase móvil B: CH3CN con TFA al 0.1%; Detección: UV 254 nm. Gradiente 1: MIC8MG; B al 0-100% en 8 minutos, B al 100% mantenido durante 2 minutos; Flujo: 0.5 mL/min. Gradiente 2: MIC15MG; B al 10-90% en 15 minutos, B al 90% mantenido durante 3 minutos; Flujo: 0.5 mL/min. Procedimientos de HPLC preparativa. La HPLC preparativa se llevó a cabo como sigue. Instrumento: Gilson; Columna: Thomson Inst. Co. 21.5 x 150 mm C18 5 pm 60 A; Fase móvil A: H20; Fase móvil B: CH3CN; Gradiente: B al 15-100% en 10 minutos, B al 100% mantenido durante 5 minutos,; Velocidad de flujo: 22 mL/min; Detección: UV 254 nm . Las fracciones que contenían los compuestos deseados se recolectaron en códigos de barras, viales tarados, se muestrearón para análisis LC/MS, se concentraron in vacuo y sus masas y rendimientos se determinaron según se muestran en las Tablas.
Procedimientos espectroscópicos y otros instrumentales. NMR . Los espectros ^"H y 13C NMR descritos en la presente se obtuvieron utilizando espectrómetros Varían INOVA600 (600MHz), Varían UNITY600 (600 MHz), o Varían 400 (400 MHz) .. La intensidad de campo espect romét rico y el solvente para NMR utilizados para una muestra particular se indican en los Ejemplos, o en cualesquiera espectros NMR mostrados actualmente en las Figuras. Típicamente, los desplazamientos químicos 1H NMR se reportan como valores d en partes por millón (ppm) de campo descendente de tetrametilsilano (TMS) (d = 0 ppm) como un estándar interno, y los desplazamientos químicos 13C NMR se reportan en ppm en campo descendente a partir de TMS y se les hace referencia con respecto la línea central de señal CDC13 (d = 77.0 ppm) . Las muestras sólidas elegidas se disolvieron en un solvente para NMR adecuado (CDCI3 o DMSO-dg) , colocado en tubo muestreador para NMR, y los datos se recolectaron de acuerdo con los manuales, instructivos para espectrómetros. La mayoría de las muestras se analizaron de modo de Temperatura Variable, típicamente a aproximadamente 55°C, aunque algunos datos para algunas muestras se recolectaron con la solución de ensayo a temperatura ambiente. Los datos NMR se procesaron utilizando NUTS: NMR Utility Transform Software (Lite Version-20011128) por Acorn NMR.
LC-MS . La Instrumentación para Cromatografía Liquida-Espectrometría Másica (LC-MS, por sus siglas en inglés) utilizada para examinar los compuestos de la presente invención típicamente fue un espectrómetro de masas tetrapolo/t iempo de vuelo, con ionización de electrorocío (ESI, por sus siglas en inglés) . Por ejemplo, la instrumentación LC-MS típica utilizada fue un Micromass Q-Tof utilizando ionización de electrorocío (ESI) . Este instrumento es un espectrómetro de masas tetrapolo/tiempo de vuelo con capacidad de resolución de masas de hasta m/z de aproximadamente 7500. Las muestras se introdujeron en un modo de inyección directa al disolver y diluir primero la muestra en metanol o acetonitrilo y al inyectar la solución de muestra en la fuente ESI vía una válvula de inyección Rheodyne de lazo 10 \iL . El solvente portador típicamente fue una muestra de CH3CN o MeOH al 70% y H20 al 30% (v:v) , que contenía aproximadamente ácido fórmico al 0.1%. Los análisis de masa precisos se proporcionaron de una forma similar excepto para la utilización de una calibración de masa de múltiples puntos con el mismo instrumento bajo condiciones de alta resolución de masa. Las muestras se fijaron con un compuesto de referencia de masa interna adecuada, como se sabe por alguien con experiencia normal, y se analizaron como se describió anteriormente.
EJEMPLO 2 Métodos generales para la síntesis paralela Los Ejemplos 3-5 describen los procedimientos sintéticos para la preparación de la "biblioteca" de N2 , N4 , N6-t r i s ( amino ) - 1 , 3 , 5-triazinas que se prepararon con base en el rigor de cambio únicamente un grupo amino colgante por síntesis, y con base en la estructura precursora 95 mostrada más adelante, en donde cada compuesto en la biblioteca contiene dos de los grupos colgantes en 95.
La biblioteca se dividió entre tres subgrupos, y la totalidad de los tres subgrupos se presentan en la Tabla 2. La Biblioteca I (compuestos 1-50) incluye los compuestos que tienen cicloheptilamino sin cambio y sus t i tuyentes [(1-etil-2-pirrolidinil) metil] amino, con diversos grupos que se permutan en la posición triazinamina restante, preparados mediante el método A según se presenta en el Ejemplo 3. La Biblioteca II (compuestos 51-75) incluye los compuestos que tienen [( l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino sin cambio y sust i tuyentes ( 3-fluoro-4 -metoxifenil ) amino , con diversos grupos que se permutan en la posición triazinamino restante, preparados mediante el método B según se presenta en el Ejemplo 4. La Biblioteca III (Compuestos 76-100) incluye los compuestos que tienen ( 3-fluoro- -metoxifenil ) amino sin cambio y sustituyentes cicloheptilamino, con diversos grupos que se permutan en la posición triazinamino restante, preparados mediante el método C según se describe en el Ejemplo 5. De esta forma, la combinación de las aminas especificas empeladas produjeron una biblioteca de compuestos de composición novedosa. La secuencia en la cual se agrega cada monómero para formar los compuestos de la biblioteca también se presenta en la Tabla 2, debido a que el Monómero 1 aminado se agrega primero, el Monómero 2 aminado se agrega en segundo lugar, y el Monómero 3 aminado se agrega en tercer lugar .
EJEMPLO 3 Método sintético paralelo A, para los compuestos de la biblioteca I El siguiente esquema de reacción presenta los reactivos generales y las condiciones para el método sintético paralelo A utilizado para los compuestos de la Tabla 2 que se designa como el método A.
Reactivos y cond iciones: (a) ArN H R, DI EA, CH3CN/1 ,4-dioxano, -11 °C, 1 hr. (b) cicloheptilamina, DIEA, CH3CN/1 ,4-dioxano, t. a. , d urante la noche (c) 2-(aminometil)-1 -etilp¡rrolidina, DI EA, CH3CN/1 ,4-dioxano, 80°C, 1 5 Se prepararon una solución madre de cloruro cianúrico (0.542 M) en 1,4-dioxano y 1 mL de esta solución (que contenía 100 mg o 0.542 mmol) se repartió en cada uno de 50 viales de 40 mL con código de barras. Estas soluciones se recolectaron a aproximadamente -11°C (congelación) utilizando un bloque J- EM conectado a un enfriador de circulación . Mientras tanto, las soluciones individuales de cada ArNHR de arilamina (especificado como Monómero 1 en la Tabla 2, 0.542 mraol) y disopropiletilamina (DIEA) (77 mg/104 \i , 0.596 mmol) en 1 mL de CH3CN se prepararon. (Para las sales de HC1 se utilizaron 204 ]i DIEA (aproximadamente 2.1 equiv) . ) Durante un periodo de aproximadamente 1 hora, se agregaron las soluciones de amina/DIEA a las soluciones de cloruro cianúrico congelado correspondientes, una por una, con agitación rotacional. Las soluciones resultantes luego se agitaron vigorosamente a aproximadamente -11°C durante aproximadamente 1 hora y el bloque de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la siguiente hora. Las soluciones de 2-amino-4 , 6-diclorotriazina resultantes se llevaron al siguiente paso sin purificación. Se preparó una solución madre de cicloheptilamina (1.08 M) y DIEA (1.19 M) en CH3CN y 0.5 mL (que contenia 61 mg/69 µL, 0.542 mmol amina y 77 mg/104 µL, 0.596 mmol DIEA) se repartieron en cada uno de los viales de 40 mL del primer paso. Los viales se agitaron vigorosamente en el bloque J-KEM durante la noche a temperatura ambiente y se colocaron en un congelador (aproximadamente -14°C) sin purificación hasta la siguiente reacción. Se preparó una solución madre de 2- (aminometil) -1-etilpirrolidina (1.08 M) y DI EA (1.19 M) en CH3CN y 0.5 mL (que contenia 69 mg/79 pL, 0.542 mmol amina y 77 mg/104 ]iL , 0.596 mmol DIEA) se repartieron en cada uno de los viales de 40 mL del segundo paso. Los viales luego se agitaron vigorosamente en el bloque J-KE a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 horas. Las soluciones se recolectaron a temperatura ambiente y se extrajeron a sequedad in vacuo. Los residuos luego se extrajeron con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una segunda vez con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se hicieron pasar a través de un tapón de CeliteMR en viales tarados marcados con código de barras. Después de la concentración in vacuo, se determinaron las masas y se calcularon los rendimientos, y los compuestos se muestrearon para análisis LC/MS.
EJEMPLO 4 Método sintético paralelo B, para los compuestos de la Biblioteca II El siguiente esquema de reacción presenta los reactivos y condiciones generales para el método sintético paralelo B, utilizado para los compuestos de la Tabla 2 que se designa como el método B.
Reactivos y condiciones: (a) 3-fluoro-p-anis¡d¡na, DI EA, CH3CN/1 ,4-dioxano, -20°C, 1 hr. (b) R2NH R, DIEA, CH3CN/1 ,4 dioxano, t.a. , durante la noche (c) 2-(aminometil)-1 - etilpirrolidina, DIEA, CH3CN/1 ,4-dioxano, 80°C, 15 En un matraz de fondo redondo secado en horno, se recolectó una solución de cloruro cianúrico (5.0 g, 27.1 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL ) para congelación en un baño CH3CN/hielo seco. A esta solución congelada se agregaron 40 mL de CH3CN, seguidos por DIEA (3.85 g/5.19 mL , 29.8 mmol) . Luego se agregó lentamente una solución de 3-fluoro-p- anisidina (3.83 gr 27.1 mmol) en 10 mL de CH3CN vía una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -20°C durante aproximadamente 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La solución de 2-amino-4,6-diclorotriazina resultante se llevó al siguiente paso sin purificación. Cincuenta mL (13.5 mmol) de la solución de (4,6-dicloro-[l,3,5]triazin-2-il)- (3-fluoro-4-metoxi-fenil ) amina preparada se dividieron por igual (2 mL o 0.54 mmol cada uno) entre 25 viales para centelleo de 40 mL, marcados con código de barras. Las soluciones individuales de cada R2NHR (donde R2 amina indica el Monómero 2 en la Tabla 2, 0.542 mmol) y DIEA (77 mg/104 ]iL , 0.596 mmol) en 0.5 mL de CH3CN se prepararon y se agregaron a los viales de 40 mL marcados correspondientemente. Las soluciones resultantes se agitaron vigorosamente sobre el bloque J-KEM durante la noche a temperatura ambiente y luego se colocaron en un congelador (aproximadamente -14 °C) sin purificación hasta la siguiente reacción. Se preparó una solución madre de 2-,( aminomet il) -1-etilpirrolidina (1.08 M) y DIEA (1.19 M) en CH3CN y 0.5 mL (que contenia 69 mg/79 ]iL , 0.542 mmol amina y 77 mg/104 µ?, 0.596 mmol DIEA) se repartieron en cada uno de los viales de 40 mL del segundo paso. Los viales se agitaron vigorosamente sobre el bloque J-KEM a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 horas. Las soluciones se recolectaron a temperatura ambiente y se concentraron in vacuo. Los residuos luego se extrajeron con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron una segunda vez con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC> y se hicieron pasar a través de un tapón de eliteMR en los viales tarados, marcados con código de barras. Después de la concentración in vacuo, las masas se calcularon y los compuestos se muestrearon para análisis LC/MS.
EJEMPLO 5 Método sintético paralelo C, para los compuestos de la Biblioteca III El siguiente esquema de reacción presenta los reactivos generales y las condiciones para el método sintético paralelo C, utilizado para los compuestos de la Tabla 2 que se designa como el método C.
Reactivos y condiciones: (a) 3-fluoro-p-anisidina, DIEA, CH3CN/1 ,4-dioxano, -20°C, 1 hora (b) cicloheptilamina, DIEA, CH3CN/1 ,4-dioxano, t.a. , durante la noche (c) R3NHR, DI EA, CH3CN/1 ,4-dioxano, 80°C, 15 En un matraz de fondo redondo secado en horno, se enfrió hasta congelar una solución de cloruro cianúrico (5.0 g, 27.1 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) en un baño de CH3CN/hielo seco. A esta solución congelada se agregaron 40 mL DE CH3CN, seguidos por DIEA (3.85 g/5.19 mL, 29.8 mmol) . Luego se agregó lentamente una solución de 3-fluoro-p- anisidina (3.83 g, 27.1 mmol) en 10 mL de CH3CN vía una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -20°C durante aproximadamente 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de 2-amino-4 , 6-diclorotriazina resultante se llevó al siguiente paso sin puri icación. Cincuenta mL (13.5 mmol) de la solución (4, 6-di cloro- [1,3, 5 ] triazin-2-il ) - (3-fluoro-4-metoxi-fenil ) amina preparada se trataron con una solución de ciclohept ilamina (1.53 g/1.73 mL, 13.5 mmol) y DIEA (1.93 g/2.60 mL, 14.9 mmol) en CH3CN (8 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se llevó al siguiente paso sin purificación. La solución de 6-cloro-N-cicloheptil-N'- ( 3-f luoro-4-metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina resultante (13.5 mmol) se diluyó hasta 62.5 mL con CH3CN y se dividió por igual (2.5 mL o 0.54 mmol cada uno) entre 25 viales para centelleo de 40 mL marcados con código de barras. Las soluciones individuales de cada R3NHR (donde R3 amina indica el Monómero 3 de la Tabla 2, 0.542 mmol) y DIEA (77 mg/104 ]iL , 0.596 mmol) en 0.5 mL de CH3CN se prepararon y se agregaron al vial de 40 mL etiquetado correspondiente. Las soluciones resultantes se agitaron vigorosamente sobre el bloque J-KEM a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 horas. Las soluciones se recolectaron a temperatura ambiente y se concentraron in vacuo. Los residuos luego, se extrajeron con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera. Cada capa orgánica se secó sobre a2S04 y se hizo pasar a través de un tapón de CeliteMR en un vial tarado, marcado con código de barras. Después de la concentración in vacuo, las masas se calcularon y los compuestos se muestrearon para análisis LC/MS.
EJEMPLO 6 Síntesis de 6-Cloro-N-3-cloro-4-metoxi-fenil)-N'-ciclohexilmetil- [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 -diamina (102) A una muestra de 101 (0.3004 g, 1.0 mmol, preparados como se indica en la presente) disuelto en acetona (4 mL) se agregó una solución de ciclohexanemetilamina (0.13 mL, 1.0 mmol) en acetona (1 mL) seguida por la adición de una solución de NaOH (0.0448 g, 1.0 mmol disuelto en 1 mL de H20) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción luego se vacio sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) y NaOH al 5% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacio, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacio para proporcionar el compuesto 102 (0.29 g, 76% de recuperación) .
EJEMPLO 7 Síntesis de N(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-N'-ciclohexilmetil-N"-metil -N"- (l-metil-piperidin-4-il) - [ 1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 , 6-triamina (103) A una muestra de 102 (0.286 g, 1.0 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (4 mL) se agregó una solución de N-met il-4 - (metilamino ) piperidina (0.15 mL, 1.0 mmol) en acetona (1 mL) seguida por la adición de una solución de NaOH (0.0462 g, 1.0 mmol disuelta en 1 mL de H2O) . La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó bajo vacío durante la noche. La cromatografía en columna (gel de sílice, 96:3:1 dicloromet ano : metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido púrpura claro 103 (41 mg, 9%), p.f. 84°C; HPLC: YMC Pack Pro C18 , 40:30 : 30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH30H : CH3CN], 264 nm, Rt 12.7 minutos, 97% de pureza); 1H NMR (600 MHz, CDC13, 55°C) d 7.98 (s, 1H) , 7.18 (S, 1H) , 6.85 (d, J= 9 Hz, 1H) , 6. 58 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (d, J= 11.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H), 2.15 (S, 2H) , 1.86 (dq, J= 12, 4.2 Hz, 3H), 1.57-1.78 (m, 8H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.00 (dq, J= 11.4, 3 Hz, 2H); .MS (ESI) : m/z 476 (37.7), 474 (M+H, 100), 410 (1.4) .
EJEMPLO 8 Síntesis de 6-cloro-N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-l<!' (1-propil-butil) - [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 -diamina (104) 105 A una muestra de 101 (0.3062 g, 1.0 mmol) disuelta en acetona (4 mL) se agregó una solución de -heptilamina (0.15 mL, 1.0 mmol) en acetona (1 mL ) seguida por la adición de una solución de NaOH (0.0410 g, 1 mmol disuelto en 1 mL de H20) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 30-50°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción luego se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) y NaOH al 5% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar 104 (0.363 g, 94% de recuperación) .
EJEMPLO 9 Síntesis de N-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-N'-metil-N'- (l-metil-piperidin-4-il) -N"- (1-propil-butil) - [ 1 , 3 , 5] triazin-2, 4 , 6-triamina (105) A una muestra de 104 (0.363 g, 1.0 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (6 mL ) se agregó una solución de N-metil-4- (metilamino) iperidina (0.15 mL, 1.0 mmol) en acetona (1 mL) seguida por la adición de una solución de NaOH (0.0414 g, 1.0 mmol disuelto en 1 mL de H2O) . La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó bajo vacío durante la noche. La cromatografía en columna (gel de sílice, 96:3:1 diclorometano : metanol : hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido púrpura claro 105 (97 mg, 20%), p.f. 249°C. HPLC: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN ] , 264 nm, Rt 14.4 minutos, 98% de pureza; MS (ESI) : m/z 4 ? 6 (M+H, 100), 412 (2.9), 366 (2.8), 239 (1.9) .
EJEMPLO 10 Síntesis de N-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-N'-isopropil-N"-metil-N"- (l-metil-piperidin-4-il) - [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 , 6-triamina (106) 101 106 107 A una muestra de 101 (0.6157 g, 2.0 mmol) disuelto en 1, 4-dioxano anhidro (15 mL) se agregó una solución de isopropilamina (0.17 mL, 2.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) seguida por la adición de una N, N-diisopropiletilamina (DIEA) (0.38 mL, 2.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. A esta mezcla se agregó DIEA (0.38 mL, 2.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) seguido por la adición de N-metil-4- (metilamino) piperidina (0.29 mL, 2.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La capa orgánica se concentró sobre un evaporador giratorio y se dejó secar durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 93:6:1 CH2CI2: CH3OH: NH40H concentrado) proporcionó un sólido café claro 106 (271 mg, 32%); TLC (gel de sílice, 93:6:1 CH2C12: CH3OH : NH4OH concentrado), Rf 0.28; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 , pH 3.2) : CH3OH : CH3CN], 264 nm, Rt 4.4 minutos, 84.8% de pureza; MS (ESI) : m/z 422 (26), 420 (M+H, 71.2), 378 (4.2), 231 (100), 211 (40.4), 118 (5.4) .
EJEMPLO 11 Síntesis de N2- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N4 -isopropil-N6-metil-N6-piperidin-4-il-l , 3 , 5-triazin-2 ,4 , 6-triamina (107) El compuesto 107 se aisló (0.159 g) como un sub-product o mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 93:6:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado) ; p.f. 129°C; TLC (gel de sílice, 93:6:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado), Rf 0.14; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0-01M, pH 3.2) :CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 4.4 minutos, 93.5% de pureza; MS (ESI) : m/z 408 (17.2), 406 (M+H, 46.6), 375 (18.5), 245 (11.9) , 224 ( 100) , 204 ( 13.4) .
EJEMPLO 12 Síntesis de 5- { 4- (3-Cloro-4-metoxi-fenilamino) -6- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] - [ 1 , 3 f 5 ] triazin-2 -i lamino) -pentan-l-ol (108) A una muestra de 101 (1.5046 g, 5.0 mmol) disuelto en 1,4-dioxano anhidro (30 mL) se agregó una solución de 5-amino-l-pentanol (0.5067 g, 5.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (12 mL) seguida por la adición de N, -diisopropiletilamina (DIEA) (0.95 mL, 5.5 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregaron DIEA (0.95 mL, 5.5 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) seguidos por la adición de N-metil-4- (metilamino ) piperidina (0.73 mL, 5.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. Las capas orgánicas se concentraron en un evaporador giratorio y se dejaron secar durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado) proporcionó un sólido café claro 108 (300 mg, 13%) ; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado) , Rf 0.22; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2PO, (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 3.5 minutos, 74.8% de pureza; MS (ESI) : m/z 466 (24.2), 464 (M+H, 71.5), 378 (5.2), 253 (4.5), 244 (20.5), 233 (100), 216 (33.3), 196 (14.6), 118 (5.1) .
EJEMPLO 13 Síntesis de 5- [4-3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -6- (metil-píperidin-4-il-amino) -l,3,5-triazin-2-ilamino] -pentan-l-ol (109) El compuesto 109 se aisló como un subproducto (0.820 g) vía cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado), p.f. 101°C; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12 : CH3OH: NH4OH concentrado), Rf 0.08; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2): CH3OH : CH3CN] , 264 nm, Rt 3.6 minutos, 95.3% de pureza; MS (ESI) : m/z 452 (13), 450 (M+H, 35.6), 419 (3.9), 267 (5.1), 246 (100), 226 (21.3), 209 (23.6), 118 (1.1) .
EJEMPLO 14 Síntesis de N-Butil-6-cloro-N' - (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N-propil- [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4-diamina (110) Na refl A una muestra de 101 (1.5334 g, 5.0 mmol) disuelta en acetona (20 mL) se agregó una solución de N-propil-butilamina (0.77 mL, 5.0 mmol) en acetona (1 mL) seguida por la adición de NaOH (2.0 mL , 2.5 N , 5.0 mmo 1 ) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 30-35°C durante aproximadamente 3 horas bajo nitrógeno.
La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre un evaporador giratorio y el aceite resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 96:3:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido café claro 110 (1.4 g, 77% de recuperación) .
EJEMPLO 15 Síntesis de N-Butil-N' - (3-cloro-4 -metoxi-fenil ) -N"-me til -N"- (1 -me til-piperidin - -il) -N-propi 1 - [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2 , 4 , 6-triamina (111) A una muestra de 110 (1.323 g, 3.4 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (25 mL) se agregó una solución de A7-met il-4 (metilamino ) -piperidina (0.4 mL, 3.4 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL ) seguida por la adición de NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.4 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un compuesto sólido café claro 111 (527 mg, 33%), p.f. 68°C; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH: NH4OH concentrado), Rf 0.46; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 41.6 minutos, 90.8% de pureza); MS (ESI) : m/z 476 (M+H, 28.5), 261 (20.2), 260 (52.8), 259 (100), 239 (18.6), 239 (50.6) .
EJEMPLO 16 Síntesis de N2 -Butil-N4 - (3-cloro- 4-metoxi-feni 1) -N6 -metil -N6-piperi din- 4-il -N2-propil-1 , 3 , 5 -tria zin-2 , 4 , 6-triamina (112) El compuesto 112 se aisló como un subproducto vía cromatografía en columna, un aceite (0.112 g) ; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH : NH4OH concentrado), Rf 0.23; HPLC: ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN] , 265 nm, Rt 41.4 minutos, 97.8% de pureza); MS (ESI) : m/z 464 (11.6), 462 (M+H, 28.9), 431 (15.6), 273 (12.7), 253 (58.8), 252 (100), 232 (25.8), 157 (14.5) .
EJEMPLO 17 Síntesis de 2 , 4-Dicloro-6-ciclohexilmetoxi- [1,3,5] triazina (113) NaOH (acuoso), 1 ,4-dioxano acetona, reflujo, 2 hrs, N2atm A cloruro cianúrico (3.76 g, 20.0 mmol) disuelto en tolueno (20 mL) se agregó bicarbonato de potasio (2.80 g, 20.0 mmol) y 18-corona-6 (0.1614 g, 0.6 mmol) seguidos por la adición gota a gota de ciclohexilmetanol (2.5 mL, 20 mmol) en 15 mL de tolueno (15 mL ) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se hizo pasar j ¡ a través de un tapón de Celite y concentrado ! utilizando un evaporador giratorio y se secó durante i la noche bajo vacio para proporcionar 113 como un oil (5.212 g, 99% de recuperación) . ¡ i EJEMPLO 18 Síntesis de (4-Cloro-6-ciclohexilmetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) - (3-fluoro-4-metoxí-fenil) -amina (114) A una muestra de 113 (1.011 g, 3.8 mmol) disuelta en acetona (20 mL) se agregó una solución j de 3-f luoro-p-anisidina (0.541 g, 3.8 mmol) en l acetona (10 mL) seguida por la adición de NaOH (1.52 ! mL, 2.5 N, 3.8 mmol) y agua (3 mL) . La mezcla de j reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con dicloromet ano ; I las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre un evaporador giratorio y el aceite resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en i. columna (gel de sílice, 70:30 hexanos: acetato de /i' etilo) proporcionó el compuesto sólido amarillo claro 114 (0.581 g, 42%), p.f. 98°C; TLC (gel de sílice, 30: 70 acetato de etilo: hexaneos), Rf 0.36; MS (ESI) : m/z 369 (39.1), 368 (22.1), 367 (M+H, 100) , 273 (3.2) , 271 (10.7) .
EJEMPLO 19 Síntesis de 6-Ci clohexilmet oxi-N,?' -bis - (3-fluoro -4 -metoxi-fenil) -1,3, 5-tríazin-2,4-di amina (115) El compuesto 115 se obtuvo como un subproducto (0.159 g) vía cromatografía en columna (gel de sílice, 70:30 hexano: acetato de etilo), p.f. 181°C; TLC (gel de sílice, 30:70 acetato de etilo: hexanos), Rf 0.17; MS (ESI) : m/z Al 2 (M+H, 100), 261 (1.5) .
EJEMPLO 20 Síntesis de 6-Ciclohexilmetoxi-N- (1-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -N' - (3-fluoro- 4 -metoxi-fenil ) - [ 1 , 3 , 5 ] triazín-2 , 4-diamina (116) A una muestra de 114 (0.3004 g, 0.82 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó una solución de 2- (aminometil ) -1-etilpirrolidina (0.12 mL, 0.82 mmol) en acetona (1 mL) seguida por la adición de NaOH (0.33 mL, 2.5 N, 0.82 mmol) y agua (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 93:6:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido amarillo claro, el compuesto 116 (226 mg, 60%), p.f. 59°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 , pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 10.5 minutos, 100% de pureza; XH NMR (600 MHz, CDCI3, 55°C) d 7.65 (resonancia amplia, rotámeros, 1H) , 7.07 (br d, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (t, J= 9 Hz, 1H) 6.84 (resonancia amplia, rotámeros, 1H), 4.12 (s, 2H) , 3.88 (S, 3H), 1.02 (s, 1H), 2.26 (sexteto idóneo, J= 6.6 Hz, 1H), 2.19 (q, J= 9Hz, 1H), 1.16-1.92 (m, 10H), 1.57 (s, 2H) , 1.17-1.32 (m, 3H), 1.05-1.11 (m, 4H) ; MS (ESI) : m/z 459 (M+H, 100), 363 (40.7), 223 (16.1), 202 (4.4), 138 (1.2).
EJEMPLO 21 Síntesis de (4-Cloro- 6-ciclohexilmetoxi- [1 ,3 , 5] triazin-2-il) - (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amina (117) A una muestra del compuesto 113 (1.012 g, 3.8 mirto1) disuelta en acetona (20 mL) se agregó una solución de 3-cloro-p-anisidina (0.605 g, 3.8 mmol) en acetona (10 mL) seguida por la adición de NaOH (1.52 mL, 2.5 N, 3.8 mmol) y agua (3 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre un evaporador giratorio y el aceite resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 70:30 hexanos: acetato de etilo) proporcionó un sólido de color durazno claro, el compuesto 117 (0.547 g, 38%), p.f. 114°C; TLC (gel de sílice, 30:70 acetato de etilo: hexanos), Rf 0.44; MS (ESI) : m/z 385 (74.3), 384, (22.9), 383 ( +H, 100) , 287 (8.3) .
EJEMPLO 22 Síntesis de ?,?' -Bis- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -6-ciclohexilimetoxi-1 , 3 , 5-triazin-2 , -diamina (118) El Compuesto 118 se obtuvo como un subproducto (0.178 g) vía cromatografía en columna (gel de sílice, 70:30 hexanos: acetato de etilo), p.f. 188°C; TLC (gel de sílice, 30:70 acetato de etilo: hexanos), Rf 0.22; MS (ESI) : m/z 504 (M+H, 100), 379 (1) , 338 (1.3) .
EJEMPLO 23 Síntesis de N- (3-Cloro-4 -metoxi-fenil) -6- ci clohexilmetoxi-N' -metil-N' - (1 -metil-piperidin-4- [1 , 3 r 5] triazin-2 , 4-diamina (119) A una muestra de 117 (0.3007 g, 0.78 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó una solución de 2 - ( aminometil ) - 1-et ilpirrol idina (0.11 mL, 0.78 mmol) en acetona (1 mL ) seguida por la adición de NaOH (0.31 mL, 2.5 N, 0.78 mmol) y agua (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 93:6:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido amarillo claro el compuesto 119 (159 mg, 43%), p.f. 140°C. HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40 : 30 : 30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CS1] , 264 nm, Rt 15.2 minutos, 99.7% de pureza ; MS (ESI) : m/z 475 (M+H, 64.1), 379 (49.5), 231 (48.6), 210 (100) , 190 (3.2) .
EJEMPLO 24 Síntesis de 6-Cloro-N,N"-bis- (3-cloro-4-metoxi fenil) -1 , 3 , 5] triazin-2 ,4-diamina (120) A una muestra de 101 (3.0556 g, 10.0 mmol) disuelta en acetona (25 mL) se agregó una solución de 3-cloro-p-anisidina (1.6050 g, 10.0 mmol) en acetona (10 mL) seguidos por la adición de NaOH (4.0 mL, 2.5 N, 10.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vacio sobre hielo triturado. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacio, se lavó con agua y se secó durante la ncche bajo vacio para proporcionar el compuesto 120 (4.06 g, 95%), p.f. 213°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH30H: CH3C.\t], 264 nm, Rt 70.0 minutos, 97.1% de pureza S (ESI) : m/z 427 (20.90), 426 (M+H , 99.6), 210 (100), 209 (22.2), 196 (55.3), 169 (25.4) .
EJEMPLO 25 Síntesis de N,N'-Bis-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N"-metil -N"- (4-metil-ci clohexil ) - [1 , 3 , 5] triazin-2 r 4 , 6-trlamina (121) A una muestra del compuesto 120 (1.5004 g, 3.5 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (20 mL) se agregó una solución de N-met il-4 (metilamino ) -piperidina (0.5 mL, 3.5 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) seguida por la adición de NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacío. La cromatografí en columna (gel de sílice, 96:3:1 diclorometano : metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido púrpura, el compuesto 121 ( 487 mg, 27%), p.f. 130°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, R- 8.1 minutos, 96% de pureza; lti NMR (600 MHz , CDC13, 55°C) d 7.81-7.92 (resonancia amplia, 2H), 7.19-7.30 (resonancia amplia, 2H) , 6.87 (d, J= 9 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.88 (s, 6H) , 3.05 (s, 3H), 2.95 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (t, J= 11.4Hz, 2H), 1.89 (dq, J= 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.71 (d idóneo, J= 11.4Hz, 2H), 1.65 (s, IH) ; MS (ESI) : m/z 519 (28.3), 518 (M+H, 42.1), 261 (71.9), 260 (100).
EJEMPLO 26 Síntesis de ?,?' -Bis- (3-cloro-4-metoxi-fenil) cicloheptil- [1 , 3 , 5 ] triazin-2 r 4 , 6-triamina (122) 169 A una muestra de 120 (1.5004 g, 3.5 mmol) disuelta en acetona (20 mL) se agregó una solución de cicloheptilamína (0.4 mL, 3.5 mmol) en acetona (1 rr.L ) seguida por la adición de NaOH (1.4 mL, 2.5 N, 3.5 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar un sólido púrpura claro, el compuesto 122 (1.5 g, 85%), p.f. 183°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P0 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN] , 264 nm, Rt 59 minutos, 96% de pureza; MS (ESI) : m/z 503 (M+H, 29), 502 (100), 458 (24.2), 425 (17.9), 225 (5.7), 155 (11.3), 114 (27.6) .
EJEMPLO 27 Síntesis de N-(3-Brono-4-metoxi-fenil)-N' ci cloheptil-N"-metil -N"- (1 -meti 1 -piperidin-4 -i 1 ) - [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 , 6-triamina (123) 123 DIEA, CH3CN, reflujo, N2 atm A cloruro cianúrico (0.184 g, 1.0 mmol) disuelto en acetonitrilo (3 mL) en agitación a aproximadamente -10°C, se agregó una solución de 3-bromo-p-anisidina (0.2019 g, 1.0 mmol) en acetonitrilo seguida por la adición de N,N-diisopropilet ilamina (DIEA) (0.17 mL, 1.0 mmol) en acetonit rilo . La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente -10°C durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante otra hora bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó una solución de ciclohept ilamina (0.13 mL, 1.0 mmol) en acetonitrilo seguida por la adición de DIEA (0.17 mL, 1. 0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregó N-metil-4 (metilamino) piperidina (0.13 mL, 1.0 mmol) en acetonitrilo seguida por la adición de DIEA (0.17 mL, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó 0.029 g (6%) de 123. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.97-8.19 (resonancia amplia, 1H), 7.12 (resonancia amplia, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H) , 4.58 (br s, 1H) , 3.92 (br s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.90-2.98 (m, 5H), 2.29 (s, 3H) , 2.17 (resonancia amplia, 2H), 1.99-2.24 (resonancia amplia, 4H) , 1.72-1.85 (m, 3H) , 1.42-1.62 (m, 11H); S (ESI) : m/z 520 (100), 518 (93.9), 458 (10.4), 424 (20.8) , 422 (21.1), 261 (67.5), 260 (63. 4), 213 (13.9) , 212 (13.6) .
EJEMPLO 28 Síntesis de 6-Cloro-N-ciclohexilrnetil-N' - (3-fluoro-4-metoxi-fenil) - [ 1 , 3 , 5] triazin-2 , 4-diamina (125) , acetona, reflujo, 4 hrs, N2atm A una muestra de 124 (40.02 g, 138.4 mmol, preparada como se indica en la presente) disuelta en acetona (300 mL ) se agregó una solución de ciclohexanmetilamina (18.0 mL, 138.4 mmol) en acetona (30 mL ) seguida por la adición de NaOH (55.4 mL, 2.5 N, 138.4 mmol) y 130 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción luego se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) y NaOH al 10% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacio, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó un sólido amarillo claro, el compuesto 125 (32.93 g, 65%), p.f. 156°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:10:50 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 47.9 minutos, 92% de pureza; S (ESI) : m/z 366 (M+H, 100) .
EJEMPLO 29 Síntesis de N-Ciclohexilmetil-N' - (1 -etil-pirrolidin-2- ilmetil) -N"- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -(1 ,3 ,5] triazin-2 ,4 , 6-tríamina (126) A una muestra de 125 (10.02 g, 27.3 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (150 mL) se agregó una solución de 2- ( aminomet i 1 ) -1-etilpirrolidina (4.0 mL, 27.3 mmol) en acetona (10 mL) seguidos por la adición de NaOH (11 mL, 2.5 N, 27. 3 mmol) y 27 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a ? reflujo durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y ( el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 93:6:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido amarillo claro, el compuesto 126 (7.014 g, 56%), p.f. 72°C; HPLC: ! Inertsil ODS-3V CIS, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 8.5 minutos, 93.4% de pureza; MS (ESI) : m/z 458 (M+H, 37.3), 362 (4), 250 (100), 230 (15.3), 229 (44.1) .
( EJEMPLO 30 Síntesis de N-Cicloheptil-Nf - (3-fluoro-4~metoxi fenil) - 6-pirrolidin-l-il- [ 1 ,3,5] triazin-2 , 4 -diamina (128) A una muestra del compuesto 127 (13.24 g, 36.2 mmol, preparado como se indica en la presente) disuelto en THF (150 mL ) se agregó una solución de pirrolidina (3.0 mL, 36.2 mmol) en THF (10 mL) seguidos por la adición de NaOH (14.5 mL, 2.5 N, 36.2 mmol) y 36 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente m 2.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de pctatsio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 98:2 dicloromet ano : metanol) proporcionó un sólido amarillo claro 128 (3.36 g, 23%), p.f. 79°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:10:50 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN ] , 264 nm, Rt 24.5 minutos, 95.5% de pureza; 1R NMR (600 MHz, CDCI3 , 55°C) d 7.77 (resonancia amplia, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H) , 6.86 (t, J= 9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.02-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 4H) , 1.99-2.03 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 3H), 1.47-1.66 (m, 11H) ; MS (ESI) : m/z 402 (30.7), 401 (M+H, 100) .
EJEMPLO 31 Síntesis de 4 r 6-Dicloro- [1 , 3 , 5] triazin-2-il) - (3-flucro- 4 -metoxi-fenil) amina (124) A cloruro cianúrico (28.84 g, 156.0 mmol) disuelto en acetona (200 mL) en agitación a aproximadamente 0-5°C, se agregó una solución de 3-fluoro-p-anisidina (22.16 g, 156.0 mmol) en acetona (200 mL ) seguida por la adición de NaOH (63 mL, 2.5 N, 156.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente 0-5°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción luego se vacio sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) y NaOH al 5% (acuoso) . El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacio, se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 70:30 hexano: acetato de etilo) proporcionó un sólido amarillo claro el compuesto 124 (29.6 g, 66%); p.f. 134°C; HPLC : Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3 ] , 264 nm, Rt 20.3 minutos, 97.7 % de pureza.
EJEMPLO 32 Síntesis de 6-Cloro-N-cicloheheptil-N' - (3-fluoro-4-metcxi-fenil) - [1 , 3 , 5 ] triazin-2 , 4 -diamina (127) A una muestra de 124 (10.00 g, 34.6 mmol) disuelto en acetona (150 mL ) se agregó una solución de cicloheptilamina (4.4 mL, 34.6 mmol) en acetona (20 mL ) seguida por la adición de NaOH (13.8 mL, 2.5 N, 34.6 mmol) y 35 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio para proporcionar 127 (12.4 g, 98% de recuperación); p.f. 145CC; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2): CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 104.8 minutos, 97.3 % de pureza; 1ñ NMR (600 MHz, CDC13, 55°C) d 7.50-7.64 (m, 1H), 7.02-7.03 (resonancia br, 2H), 6.90 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 5.35-5.41 (resonancia br, 1H) , 3.99 (br s, 1H) , 4.12 (rotámero), 3.87 (s, 3H), 2.01 (br s, 2H), 1.42-1.67 (m, 11H) .
EJEMPLO 33 Síntesis de N-Ciclohept i 1-N' -eti 1-N"- (3-fluoro-4 -metcxi-fenil) - [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4-diamina (129) A 127 (11.00 g, 30 mmol) disuelto en THF (150 mL) se agregó una solución de clorhidrato de etilamina (2.43 mL, 30 mmol) en THF (20 mL) seguido per la adición de NaOH (24 mL, 2.5 N, 60 mmol) y 30 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de ::eacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (gel de sílice, 98:2 diclorometano : metanol) proporcionó un sólido amarillo claro 129 (4.81 g, 43%), p.f. 84°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2): CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 30.7 minutos, 94.2% de pureza; 1H NMR (600 MHz, CDCI3 , 55°C) d 7.69 (s, 1H) , 7.00 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.79- 4.83 (resonancia amplia, 2H) , 4.01-4.03 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H) , 1.47-1.67 (m, 11 H) , 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ; MS (ESI) : m/z 376 (29.5), 375 (M+H, 100) .
EJE PLO 34 Síntesis de N-Cicloheptil-N' - (l-etil-pirrolidin-2-lí ilmetil) -N"- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) - [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina (130) - A 127 (5.009 g, 13.7 mmol) disuelto en THF (80 mL) se agregó una solución de 2- ( aminometil ) -1-etilpirrolidina (2.0 mL, 13.7 mmol) en THF (10 mL) seguida por la adición de NaOH (5.5 mL, 2.5 N, 13.7 mmol) y 13 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo duran-e aproximadamente 2 horas bajo N2 atm. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre el evaporador giratorio y el sólido resultante se secó durante la noche bajo vacío. La cromatogra ía en columna (gel de sílice, 90:9:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido amarillo claro 130 (3.63 g, 58%), p.f. 76°C; HPLC: Inertsil ODS3V C18 , 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2): CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 7.1 minutos, 97.1 % de pureza; MS (ESI) : m/z 459 (16.5), 458 (M+H, 48.7), 362 (31.3), 250 (100), 230 (22.8), 229 (62.7), 222 (17.2), 202 (34) .
EJEMPLO 35 Síntesis de 2- (4-cloro-6- (3-cloro-4-metoxi-fenilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino-propan-l , 3-diol (131) A 101 (0.6114 g, 2 ramol) disuelto en acetona (3 mL) se agregó 2 -amino-propan- 1 , 3-diol (0.1818 g, 2 mmol) disuelto en acetona (1 mL) y agua (1 rrL) . Luego se agregó agua (1 mL) a la mezcla de reacción seguida por NaOH 2.5 N (acuoso) (0.8 mL, 2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua 2 x salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre K2C03 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.634 g de un sólido púrpura. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100% para proporcionar un aceite incoloro 131 (0.124 g, 18%); HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH30H: CH3CN] , 264 nm, Rt 5.7 minutos, 83.3% de pureza; MS (ESI) : m/z 360 (M+H, 100), 338 (10.7), 183 (10.3) .
EJEMPLO 36 Síntesis de 2- { 4- (3-cloro-4 -metoxi-fenilamino) -6- [wetil - (1-metil -piperidin-4-il) -amino ] - [1,3,5] tríazín-2-il amino } -propan-1 , 3-diol (132) A 131 (0.979 g, 0.271 mmol) disuelto en 3 mL de 1, 4-dioxano se agregó metil-4- (ir.etilamino ) piperidina (0.05 mL, 0.34 mmol) disuelta en 2 mL 1, 4-dioxano seguida por la adición de 2.5 N NaOH (acuoso) (0.11 mL, 0.275 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, 45 minutos, enfriada a aproximadamente temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida. El material resultante se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado luego se concentró proporcionando 56.5 mg del material. Este material crudo se purificó mediante columna en pipeta de gel de sílice eluyendo con metanol al 100% proporcionando un sólido blanco 132 (21.1 mg, 18%), p.f. 84°C; MS (ESI) : m/z 454 (34.7), 452 (M+H, 100), 422 (11.3), 248 (25.3), 247 (51.3), 157 (60.3), 129 (27.5) .
EJEMPLO 37 Síntesis de N- (l-bencil-piperidin-4-il) -N' - (3-cloro- 4-metoxi-fenil) -N" -cicloheptil- [ 1 ,3,5] -2,4,6- triamina (134) ? 133 (0.1252 g, 0.382 mmol, preparado como se indica en la presente) disuelto en 3 mL de acetonitrilo se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0.07 mL, 0.382 mL ) seguido por 4-amino-l-bencilamina (0.07 mL, 0.382 mmol) . La mezcla se llevó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de Iv2 - La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre K2C03, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 0.159 g del material. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 96:3:1 í cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado y las fracciones recolectadas se secaron sobre carbonato de potasio, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 11 mg del producto. Una segunda columna bajo ( condiciones similares se completó para producir unos 30 mg adicionales de material para un producto combinado, 134 (103 mg, 50%); HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2): CH3OH : CH3CSI ] , 264 nm, Rt 13.7 minutos, 97.7% de pureza; S í (ESI) : m/z 538 (15.4), 536 (38.2), 448 (19.3), 446 (49.3), 290 (41.4), 289 (84.6), 269 (100), 247 (4.4) .
EJEMPLO 38 Síntesis de N2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N4- cicloheptil-N6-piperidin-4-il-l ,3,5-triazin-2,4,6- t iamína (135) A 134 (0.0485 g, 0.0867 mmol) en 2 mL de metanol se agregó Pd/C al 10% (0.052 g) seguido por formiato de amonio (0.0646 g, 1.02 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1.5 hcra bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción enfriada se filtró mediante vacio a través de Celite con un enjuague de cloruro de metileno, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 36 mg del material. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 90:9:1 cloruro de metileno: metanol : hidróxido de amonio concentrado, y las fracciones recolectadas se secaron sobre carbonato de potasio, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido 135 (20 mg, 51.8%), p.f. 167°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 4.6 minutos, 52,1% (otra pico mayor a Rt 7.3 minutos, 46.9%); MS (ESI) : m/z 448 (4.4), 446 (12.5), 412 (22.7), 386 (2.3), 265 (32.9), 248 (42.6), 244 (56.2), 228 (37.1), 227 (100) , 207 (6.9) .
EJEMPLO 39 Síntesis de N2- (3-cloro 4-metoxi-fenil) -N4-cicloheptil-N - (l-etil-pirrolidin-2 -ilmetil) -1,3,5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (136) 133 136 A 133 (0.1257 g, 0.382 mmol, preparado como se indica en la presente) disuelto en 3 mL de acetonitrilo se agregó DIEA (0.07 mL, 0.382 mL) seguido por 2- (aminometil ) -1-etilpirrolidina (0.06 mL, 0.382 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre K2CO3, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.143 g del material. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado y las fracciones recolectadas se secaron durante aproximadamente 1:1 carbonato de potasio/sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 77 mg del producto. Una segunda columna bajo condiciones similares se completó para proporcionar unos 30 mg adicionales del material para unos 987 mg combinados (54%) de un sólido de color amarillo 136, p.f. 69-70°C; HPLC: YMC Pack Pro C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2): CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 12.9 minutos, 96.5% de pureza; MS (ESI) : m/z 476 (16.3), 474 (42.9), 260 (15), 259 (44.2), 258 (100), 238 (56), 216 (5.3) , 210 (9.2) .
EJEMPLO 40 Síntesis de 2-cloro- - { 4 -cicloheptilamino- 6- [metil (1 -metil -piperidin-4-íl-amino-l , 3 , 5-tríazin-2-i lamino } -fenol (138) 137 138 Bajo condiciones anhidras, 137 (0.1008 g, 0.21 mmol, preparado como se describe en la presente), en un matraz de fondo redondo seco se disolvió en cloruro de metileno anhidro (3 ral) bajo una atmósfera de N2 a aproximadamente 0°C (baño de hielo/agua) se agregó BBr3 (2.1 mL, 2.1 mmol, 1 M en cloruro de metileno) lentamente mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 0°C y luego se inactivo ccn agua (5 mL) . Después de reposar durante la ncche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, agua y NaHCC>3 al 10% (acuoso) , y la capa orgánica se separó, luego se lavó con salmuera. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el 0.648 g del material. El material crudo se purificó í utilizando cromatografía en columna instantánea de gel de sílice eluyendo con metanol al 100% para proporcionar un sólido blanco 138 (7 mg, 7%); HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 ni, Rt 4.9 minutos, 90.3% de C pureza; XH NMR (600 MHz, CDC13, 55°C) (todas las resonancias son amplias) d 7.93 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91-6.92 (m 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (s, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 2.96-3.0 (m, 5H), 2.32 (s, 3H) , 2.13 (s, 2H) , 2.03 (s, 2H) , 1.86-1.88 (m, ? 2H), 1.53-1.67 (m, 12H); MS (ESI) : m/z 463 (12.4), 461 (27), 252 (59), 251 (100), 231 (32.3), 224 (1), 203 (9.8) .
EJEMPLO 41 Síntesis de N2-cicloheptil-N4- ( (S) -1-etil-pirrolidin-2-ílmetil) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1,3,5- triazin-2 , 4 , 6-triamina (139) Cl 139 A una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 nnol) en CH3CN a aproximadamente -10 a -20°C se agregó 3-fluoro-p-anisidina (0.28 g, 2 mmol) en CH3C^ seguida por la adición de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una hora. El segundo paso se continuó sin purificación adicional. Se agregaron ciclohept ilamina (0.25 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El tercer paso también prosiguió sin ninguna purificación adicional. Se agregaron S-(-)-2-aminometil-N-etilpirrolidina (0.29 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.920 g de material crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un sólido blanco, 139 (0.550 g, 60%), p.f. 75-77°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 7.9 minutos, 95.9% de pureza; MS (ESI) : m/z 458 (M+H, 100) .
EJEMPLO 42 Síntesis de N2-cicloheptil-N4 - ( (R) -1-etil -pirrolidin-2-iimetil) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1,3,5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (140) 140 A una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 nriol) en CH3CN a aproximadamente -10 a -20°C se agregó 3-fluoro-p-anisidina (0.28 g, 2 mmol) en CH3CN seguida por la adición de N,N~ diisopropiletilamina (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción luego se dejó a alcanzar la temperatura ambiente durante una hora. Luego se agregaron cicloheptilamina (0.25 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se agregaron R- ( + ) -2-aminomet il-N-et i lpirrol idina (0.29 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó ccn salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y se concentrado bajo presión reducida para proporcionar 0.920 g de material crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar un sólido blanco, 140 (0.500 g, 54.7%), p.f. 77-79°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4 (0.01 , pH 3.2) : CH3OH : CH3CN] , 264 nm, Rt 7.9 minutos, 74.3% de pureza; MS (ESI) : m/z 458 (M+H, 100) .
EJEMPLO 43 Síntesis de N2'-ciclohexi lmetil-N4 - ( (S) -1-etil-pixr.olidin-2-ilmetil) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil- l,3,5-triazín-2,4, 6-triamina (141) 141 A una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 mmol) en CH3CN a aproximadamente -20°C se agregó 3-fluoro-p-anisidina (0.28 g, 2 mmol) en CH3CN seguido por la adición de N, W-diisopropiletilamina (DIEA) (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Luego, se agregaron ciclohexilmetilamina (0.26 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se agregaron S- ( - ) -2 -aminomet i 1-N-et i lpirrol idina (0.29 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado para proporcionar un sólido blanco, 141 (0.400 g, 43.7%), p.f. 68-69°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 8.2 minutos, 97.1% de pureza; MS (ESI) : m/z 458 (M+H, 100), 362 (2.8), 230 (85.4 ) .
EJEMPLO 44 Síntesis de -ciclohexilmetil-N4- ( (R) -1-etil pizrolidin-2-ilmetil) -N6- (3-fluoro-4-metcxifenil) -l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina (142) 142 A una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 mmol) en CH3CN a aproximadamente -20 °C se agregó 3-f luoro-p-anisidina (0.28 g, 2 mmol) en CH3CN seguido por la adición de DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de ::eacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después, se agregaron ciclohexilmet ilamina (0.26 mL, 2 mmol) y DIEA (0. 35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se agregaron R- ( + ) -2-aminomet il- -et ilpirrolidina (0.29 mL , 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante La cromatografía en columna eluyer.do con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 142 (0.100 g, 10.9%) , p.f. 66-67°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2PO4 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 8.2 minutos, 96.7% de pureza; H NMR (600 MHz, CDC13) d "7.58-7.73 (resonancia amplia, 1H) , 7.07-7.11 (resonancia amplia, 1H) , 6.82 (t, J= 9 Hz, 1H) , 5.49-5.65 (resonancia amplia, 1H) , 4.96-5.13 (resonancia amplia, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.54-3.70 (resonancia amplia, 1H) , 3.13-3.20 (br m, 4H) , 2.81 (resonancia amplia, 1H) , 2.54 (resonancia amplia, 1H) , 2.05-2.18 (m, 2H) , 2.01 (s, 1H) , 1.50-1.83 (br m, 9H) , 1.05-1.22 (m, 5H) , 0.91 (q idóneo, J= 11.4 Hz, 2H) ; MS (ESI) : /z 458 (M+H, 100) , 362 (3.8) , 230 (99.8), 216 (1) , 182 (1.1) .
EJEMPLO 45 Sin tesis de ( { 4 -ciclónept i lamino- 6- [ ( (S) -1-etil-pirrolidin-2 -ilmetil) -amino ] 1 , 3 , 5 -tri a z in-2-i 1 } -feníl-amino) -acetonitrilo (143) 143 A una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 nunol) en CH3CN a aproximadamente -20°C se agregó N-fenilglicinonitrilo (0.264 g, 2 mmol) en CH3CN seguido por la adición de DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después, se agregaron cicloheptilamina (0.25 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se agregaron S ( - ) -2-aminometil-N-etilpirrolidina (0.29 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 143, (0.300 g, 33%) p.f. 53-55°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2): CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 6.9 minutos, 94.1% de pureza; MS (ESI) : 449 (M+H, 100), 381 (1.2), 353 (16.2) , 226 (19.9), 225 (54.3), 212 (20.5), 177 (18.3) , 164 (9.6) .
EJEMPLO 46 Síntesis de (4-cicloheptilamino-6- [ ( (R) -1-etil-piirolidin-2-ilmetil) -amino] -1 , 3 , 5-tríazin-2-il } -fenil-amino) -acetonitrilo (144) 144 una mezcla de cloruro cianúrico (0.368 2 mmol) en CH3CN a aproximadamente -20 °C se agregó N-fenilglicinonitrilo (0.264 g, 2 mmol) en CH3CN seguido por la adición de DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de ::eacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después, se agregaron cicloheptilamina (0.25 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL , 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se agregaron R- ( + ) -2-aminomet il-N-et i lpirrolidina (0.29 mL, 2 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol : hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 144, (0.300 g, 33%), p.f. 53-55°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 6.8 minutos, 92.6% de pureza; MS (ESI) : m/z 449 (M+H, 100), 381 (1.4), 353 (11.8), 226 (13), 225 (33.1), 212 (15), 177 (13.5) , 164 (7.8) .
EJEMPLO 47 Síntesis de N2'- [ (1 -etil-2 -pirrol idinil ] -N4 - (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- [ (S) 2- (metoximetil) -1-pirrolidinil] -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina (145) 124 Se disolvió cloruro cianúrico (11.07g, 60 mol) en 40 mL de CH3C y se enfrió a aproximadamente -20°C. A esto se agregó DIEA (11.5 mL, 60 mmol) seguido por 3-f luoro-4-metoxianinlina (8. 7g, 60 mmol) en 20 mL de CH3CN (reacción de congelación) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después de aproximadamente 1 hora a -20°C. La TLC (2% CH30H/CH2C12 ) y la espectroscopia de masa indicaron la presencia del compuesto 124. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C antes de agregar DIEA (11.5 mL, 66 mmol) . Se agregó 2-aminometil-l-etilpirrolidina (7.77 g, 60 mmol) en CH3CN (10 mL ) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después se agregaron DIEA (11.5 mL, 66 mmol) y S- (+) -2 -metoxiet ilpirrol idina (6.91 g, 60 mmol) en 20 mL de 1,4-dioxano. La reacción se calentó a aproximadamente 50°C durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice empacado en acetato de etilo. Las impurezas que corren en la parte frontal se eliminaron y posteriormente el eluyente se c-.umentó de polaridad a CH3OH al 10%: acetato de etilo. El material recolectado de la columna luego se disolvió en agua y se extrajo en CH2CI2 (4 veces), se secó sobre MgS04, y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido café 145 (9.7 g, 27.6% de rendimiento), 71-72°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 5.37 minutos, 90.3% de pureza; 1H NMR (600 MHz, CDCI3 , 55°C) d 7.69 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H) , 3.90-3.96 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.63-3.81 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.25 (m, 1H) , 2.85 (s amplio, 1H) , 2.78 (s amplio 1H) , 2.14 (s amplio, 2H), 1.89-2.04 (m, 6H), 1.37 (t aparente, J= 7.2 Hz, 3H) ; 13C N R (150.8 Hz, CDCI3, 55°C) d 165.8, 163.8 (2C), 152.3 (d, Jc_f= 243.5 Hz), 143.0 (142.9, rotámero o diastómero), 133.7 (133.67, rotámero o diastómero), 115.0, 114.4, 109.1 (108.9, rotámero o diastómero), 72.8, 66.6, 59.0, 57.0, 56.6, 53.7, 51.0, 46.8, 42.2, 28.4 (28.2, rotámero o diastómero), 23.1 (23.0, rotámero o diastómero), 10.9; MS (ESI) m/z 460.2 (M+H , 44.7), 251.1 (47.7), 235.1 (27.5), 231.1 (37.4), 230.6 (100), 214.6 (36.5).
EJEMPLO 48 Síntesis de (3-Cloro-4-metoxi-f nil) - (4 , 6-dicloro-1,3,5] triazin-2-il) -amina (101) 101 A cloruro cianúrico (36.911 g, 200.0 mirto 1) disuelto en acetona (250 mL) en agitación a aproximadamente 0-5°C (baño de agua helada) , se agregó una solución de 3-cloro-p-anisidina (31.528 í g, 200.0 mmol) en acetona (150 mL) seguida por la adición de una solución de NaOH (80 mL, 2.5 N, 200.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a aproximadamente 0-5°C (baño de agua helada) durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego ( se vacío sobre hielo triturado y se neutralizó con HC1 al 10% (acuoso) . El sólido resultante se lavó con agua y se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar el 101 (58.3 g, 96%) , p.f. 165°C; HPLC: YMC Pack Pro C18 , 40:30:30 [KH2P0 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 24.3 minutos, 97.8% de pureza) ; MS (ESI) : m/z 305 (M+H, 100) , 283 (26.3) , 271 (26.9), 269 (75.2) , 139 (16.2) .
EJEMPLO 49 Síntesis de 6-Cloro-N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N'-ci clohept11- [13 ,5] triazin-2 , 4-óiamina (133) A una muestra del compuesto 101 (20.02 g, 65.6 mmol) en acetona (200 mL) se agregó ciclohept ilamina (8.3 mL, 65.5 mmol) en acetona (55 mL ) lentamente mediante la adición con embudo a temperatura ambiente. Después se agregó agua (66 mL) seguida por hidróxido de sodio acuoso (26.2 mL, 2.5 N, 65.5 mmol) mediante adición con embudo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó 1 vez con agua, y por último 1 vez ccn salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre carbonato de potasio/sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró in vacuo. El producto (24.13 g) se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 1:4 acetato de etilo: hexanos) . Las fracciones se combinaron y se concentraron in vacuo para proporcionar 133 como un sólido amarillo pálido (17.66 g, 70.5%), p.f. 146°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:10:50 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3C ] , 264 nm, Rt 58.8 minutos, 99.9% de pureza); MS (ESI) : m/z 382 (M+H, 100), 241 (2.8), 226 (8.4), 139 (43.5), 116 (6) .
EJEMPLO 50 Síntesis de N-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-N'-cicloheptil-N"-metil -N"- (1-metil -piperidin-4-il) -[ 1 ,3 , 5] triazin-2, 4 , 6-triamina (137) 133 137 146 A 133 (10.014 g, 26.2 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL ) se agregó lentamente metil- ( 1-metil- piperidin-4 -il ) -amina (3.8 mL, 26.2 mmol) disuelta en 1,4-dioxano (15 mL) mediante adición con embudo. Después se agregó hidróxido de sodio acuoso (10.5 í mL, 2.5 N, 26.2 mmol) mediante adición con embudo seguida por agua (26 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno. La 1( mezcla de reacción se filtró utilizando vacio y el sólido blanco 147 se retiró. El filtrado luego se lavó 1 vez con salmuera. La capa acuosa se extrajo nuevamente 1 vez con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre carbonato lí de potasio. La solución orgánica se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo (5.89 g) . El producto de reacción crudo se purifico mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con 96:3:1 ( cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio 15 M. Las fracciones se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio/carbonato de potasio, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar el 137 como una sólido blanco (3.84 g, 30.9%), p.f. 104- í 105C'C; HPLC: YMC Pack Pro C18 , 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN], 264 nm, Rt 13.8 minutos, 97% de pureza); MS (ESI) : m/z 474 (M+H , 41), 408 (2.3), 364 (2.8), 258 (13), 239 (14), 239 (47.5), 238 (100) , 127 (5.3) .
EJEMPLO 51 Síntesis de N2- (3 -cloro-4 -metoxi-feni 1 ) -N4-ci cloheptil-N6-metil-N6-piperidin-4-il-l , 3 , 5 -t i a zin-2 , 4 r 6-triamina (146) El compuesto 146 se aisló como un subproducto via cromatografía en columna (gel de sílice, 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido de amonio concentrado, p.f. 114-116°C; TLC (gel de sílice, 90:9:1, CH2C12: CH3OH; NH4OH concentrado), Rf 137 0.31 y Rf 146 0.15; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 10.7 minutos, 91.1% de pureza); MS (ESI) : m/z 460 (M+H, 25.4), 364 (17.9), 292 (2), 273 (17.1), 272 (37.9), 252 (44), 251 (100), 231 (2.2), 157 (10.54), 118 (2.8) .
EJEMPLO 52 Síntesis de 4- (3-Cloro-4-metoxi-fenilamino) -6-ci el ohept i lamino -1 ,3,5-triazin-2-ol (147) El compuesto 147 se aisló como un sub-producto mediante filtración al vacio antes del aislamiento de 137, el sólido blanco, p.f. >310°C; MS (ESI); m/z 727 ([2(363)+H], 1-2, 364 (M+H, 100) .
EJEMPLO 53 Síntesis de N- (1-Aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) cloro-4-metoxi-fenil) -N"-) l-etil-pirrolidin-2 ilmetil) - [1 , 3 , 5] triazin-2 , 4 , 6-triamina (148) durante la noche, N2 atm 1 3 A 101 (3.056 g, 10.0 mmol) disuelto en acetonitrilo anhidro (30 mL) a aproximadamente 0°C se agregó una solución de 2- (aminometil ) -1-etilpirrolidina (1.5 mL, 10.0 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) seguida por la adición de un DIEA (1.9 mL, 11.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. Después se agregó DIEA (1.9 mL, 11 mmol) que fue seguido por la adición de diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina (1.962 g, 10.0 mmol) en 1,4- dioxano (5 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno, í La mezcla de reacción se extrajo 2 veces con diclorometano y 1 vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La capa orgánica se lavó con HC1 al 20% ( (acuoso) . La capa acuosa se neutralizó con NaOH 2.5 N (acuoso) y luego se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 1 vez con salmuera, se secaron sobre carbonato de potasio, se concentraron sobre un evaporador giratorio y se dejaron secar durante la noche bajo vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, 85:14:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido blanco pálido 148 (100 mg, 2%) , p.f. 83°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, ( 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 8.1 minutos, 71.2% de pureza) ; MS (ESI) : m/z 488 (M+H, 18. 7) , 280 (100) , 245 ( [M+2H] ++, 37.4) , 236 (23.5) . 1 EJEMPLO 54 Síntesis de N2-(3-cloro-4-dietilamino-fenil)-N' cicloheptil-N6- (1 -etil-pirrolidin-2-ilmetil) -1,3,5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (149) 149 A una mezcla de cloruro cianúrico (1.8 g, 9.7 mmol) en CH3CN a aproximadamente -20°C se agregó clorhidrato de 2-cloro-N, N-diet ilfenilen-1 , -diamina (2.35 g, 10 mmol) en CH3CN seguido por la adición de N, A"-diisopropiletilamina (DIEA) (1.75 mL, 10 mmol) y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después se agregaron ciclohept ilamina (1.25 mL, 9.8 mmol) y DIEA (1.75 mL, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se agregaron 2- (aminometil ) -1- etilpirrolidina (1.45 mL, 10 mmol) y DIEA (1.75 mL, 10 ir.mol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La í capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante La cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: metanol: hidróxido ( de amonio concentrado para proporcionar 149 (0.800 g, 15%) como una sólido blanco, p.f. 84-85°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, R- 9.5 minutos, 96% de pureza; MS (ESI) : m/z 515 (M+H, 9.4), 259 (16.8), 1 258 (55.1), 257 (100) .
EJEMPLO 55 Síntesis de N2-cicloheptil-N4- (2-dimetilamino-etil) -N6- ( 3-fluoro-4-metoxi -fenil) -l,3,5-triazin-2,4, 6- triamina (150) 150 Se recolectó cloruro cianúrico (1.84 g, 10 mmol) en CH3CN (20 mL) a aproximadamente -10°C se agregó 3-fluoro-p-anisidina (1.41 g, 10 mmol) seguida por DIEA (1.8 mL, 10 mmol) . La reacción se agitó durante aproximadamente 45 minutos luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos bajo una atmósfera de N2. Se agregó ciclohepti lamina (1.26 mL, 10 mmol) seguida por DIEA (1.8 mL, 10 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó N,N-dimetiletilenediamina (1.1 mL, 10 nmol) seguida por DIEA (1.8 mL, 10 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo N2 durante la ncche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre K2C03 anhidro. El material (1.178 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido 150 (1.178 g, 28%), p.f. 73- 76°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2): CH30H: CH3CN ] , 264 nm, Rt 10.8 minutos, 95.1% de pureza; MS (ESI): m/z 418 (M+H, ( 100), 373 (11.9), 322 (7.8), 277 (6.8), 162 (3.6) .
EJEMPLO 56 Síntesis de ( { 4-cicloheptilamino- 6- [ 1-etil- pirrolidin-2-ilmetil) -amino ]l,3,5-triazin-2-il}- fenil-amino) -acetonitrilo (151) ( 151 A cloruro cianúrico (1.84 g 10 mmol) en 1 (20 mL) a aproximadament agregó DIEA (1.75 mL, 10 mmol) y N- fenilglicinonitrilo (1.3 g, 10 mmol), y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de luego se dejó alcanzar la temperatura, ambiente durante una ? hora. A esta mezcla de reacción, se agregaron DIEA (1.75 mL, 10 mmol) y cicloheptilamina (1.25 mL, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se agregaron DIEA (1.75 mL, 10 mmol) y 2-aminomet il-N- 1( et ilpirrolidina (1.45 mL, 10 mmol)y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó, se aisló, y luego se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con 96:3:1 cloruro de metileno: lí metanol: hidróxido de amonio concentrado para proporcionar 151, (3 g, 66%), p.f. 52-54°C; S (ESI) : m/z 449 (M+H, 100), 225 [(M+2H)2+, 22.3] .
EJEMPLO 57 Síntesis de N-Azepan-l-il-6-cloro-N' - (3-cloro-4-metcxi-fenil) - [1 , 3 , 5] tria zin-2 , 4 -diamina (152) 101 152 153 A 101 (6.03 g, 20.0 mmol) disuelto en acetona (75 mL) se agregó una solución de 1-aminohomopiperidina (2.3 mL, 20.0 mmol) en acetona (10 mL) seguida por la adición de NaOH (8.0 mL 2.5 N Solución de NaOH, 20.0 mmol) y 20 mL de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre un evaporador giratorio y el aceite resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (96:3:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido púrpura claro 152 (1.2 g, 16%), p.f. 139°C; TLC (gel de sílice, 96:3:1, CH2C12, CH3OH, NH4OH concentrado), Rf 0.31; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3C ] , 264 nm, Rt 52.5 minutos, 94.9% de pureza; MS (ESI) : m/z 383 (M+H, 100).
EJEMPLO 58 Síntesis de N"-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N,N'-bis-perhidro-a zepin-1 -i 1-1 , 3 , 5 -triazin-2, 4 , 6-triamina (153) El compuesto 153 se aisló como un subproducto (2.3 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 96:3:1, CH2C12, CH3OH , NH4OH concentrado), ?-f- 199°C; TLC (gel de sílice, 96:3:1, CH2C12, CH3OH , NH4OH concentrado), Rf 0.11; HPLC: Inertsil ODS 3V CIS, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 15 minutos, 86% de pureza); MS (ESI) : m/z 461 (M+H , 100), 366 (19.7), 365 (19. 6), 232 (11), 231 (27.3) .
EJEMPLO 59 Síntesis de N-Azepan-l-il-N' - (3-cloro-4-metoxi- fenil) -N"- (l-metil-piperidin-4-íl) - (1,3,5] triazin- 2 , 4 , 6-triamina (154) 152 154 155 A 152 (0.2007 g, 0.5 mmol) disuelto en THF (10 mL) se agregó una solución de N-metil- (met ilamino ) piperidina (0.07 mL, 0.5 mmol) en THF (1 n\L) seguida por la adición de DIEA (1.0 mL, 0.55 mmol) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con diclorometano ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre carbonato de potasio. La muestra se concentró sobre un evaporador giratorio y el aceite resultante se secó durante la noche bajo vacio. La cromatografía en columna (90:9:1 diclorometano : metanol: hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido amarillo claro 154 (65 mg, 27%), p.f. 100°C; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH, NH4OH concentrado), Rf 0. 36; MS (ESI) : m/z 475 (M+H, 23.2), 378 (11.6), 258 (68.9), 239 (52.2), 238 (100) .
EJEMPLO 60 Síntesis de N4 - (3-cloro- 4 -metoxi-feni 1 ) -N6-meti 1-N2-perhidro-azepin-1 -i 1-N6 -piperidin-4-il -1,3,5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (155) El compuesto 155 se obtuvo como un subproducto (50 mg) de la reacción vía cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 diclorometano: metanol: hidróxido de amonio concentrado), p.f. 81°C; TLC (gel de sílice, 90:9:1 CH2C12: CH3OH, NH4OH concentrado), Rf 0.25; MS (ESI) : m/z 461 (M+H, 20.3), 430 (2.8), 273 (11.8), 272 (25.5), 251 (100), 236 (4.6), 215 (4.7) .
EJEMPLO 61 Síntesis de N , N ' -di -n-propil-N"- ( 3 -fluoro- 4 -met oxi ¦ fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina ( 156 ) 156 A cloruro cianúrico (0.368 g, 2 mmol) en CH3C a aproximadamente -20 °C se agregó 3-fluoro-p-anisidina (0.28 g, 2 mmol) en CH3CN seguido por la adición de DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después se agregaron n-propilamina (1.64 mL, 19.9 mmol) y DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trabajó según lo usual, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró bajo presión reducida, y el compuesto 156 se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. p.f. 53-55°C; HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN] , 264 nm, Rt 12.6 minutos, 93.7% de pureza; MS (ESI) : m/z 335 (M+H, 100), 331 (1.5), 126 (1) .
EJEMPLO 62 Síntesis de N,?' -diciclopropil-N"- (3-fluozo-4- metoxi-fenil) -l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina (157) ( 157 A cloruro cianúrico (0.368 g, 2 mmol) en C H 3 C a aproximadamente -20°C se agregó 3-fluoro-p- anisidina (0. 28 g, 2 mmol) en CH3CN seguida por la í adición de DIEA (0.39 mL, 2.2 mmol) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después se agregaron ciclopropilamina (1.39 mL, 20 ramol) y DIEA í (0.39 mL, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trabajó según lo usual, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, ( se filtró, se concentró bajo presión reducida, y el compuesto 157 se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (200 mg, 30%), p.f. 91- 92°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 8.6 í minutos, 99.1% de pureza; MS (ESI) : m/z 331 (M+H, 100) , 305 (0.8), 151 ( .3) .
EJEMPLO 63 Síntesis de N2 -Cicloheptil-N4 - (3-fluoro-4-metoxi- fenil) -N6-metil- 6- (1-metil-piperidin- 4-íl) -1,3,5- triazin-2 , 4 , 6-triamina (158) 158 159 A cloruro cianúrico (0.180 g, 1 mmol) en lí 1,4-dioxano (1 mL) a aproximadamente -10 a -20°C se agregó N, W-diisopropiletilamina (DIEA) (0.19 mL, 1 mmol) en CH3CN (1 mL) y 3-fluoro-p-anisidina (0.14 g, 1 mmol) en CH3CN (1 mL) y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción luego ( se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después se agregó una solución de ciclohept ilamina (0.13 mL, 1 mmol) y DIEA (0.19 mL, 1 mmol) en CH3CN (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura 1 ambiente. Después, se agregaron, ¿V-metil- 4 (metilamino) piperidina (0.15 mL, 1 mmol) y DIEA (0.19 mL, 1 mmol) en CH3CN (0.5 mL ) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se trabajó utilizando bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 diclorometano : metanol: hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar 158 (0.130 g, 28%); TLC (gel de sílice, 90:9:1, CH2C12, CH3OH, NH4OH concentrado), Rf 0.26); 1ti NMR (600 Hz, CDCI3, 55°C) d 7.74 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 4.83 (resonancia br, 1H), 4.55 (s, 1H) , 3.98 (s, 1H), 3.82 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H), 2.94 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H) , 1.93-1.97 (m, 2H) , 1.84-1.90 (m, 2H) , 1.44-1.66 (m, 12H) .
EJEMPLO 64 Síntesis de N2-Cicloheptil-N4 - (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -N6-metil-N6-piperidin-4-il-l , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (159) El compuesto 159 se aisló como un subproducto (55 mg) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 90:9:1 diclorometano : metanol: hidróxido de amonio concentrado); TLC (gel de sílice, 90:9:1, CH2C12, CH3OH, H4OH concentrado), Rf 0.1); HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN], 264 nm, Rt 8.3 minutos, 93.5% de pureza; S (ESI): m/z 443 (M+H, 100) .
EJEMPLO 65 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de cicloheptil-N - (3-fluoro-4 -metoxifenil ) -Ne-metil-N (1 -metil-piperidin-4-il) -l,3,5-triazin-2,4,6-triamina, (160) A 171 en metanol seco (1 mL, preparado de acuerdo con el método de síntesis paralela C utilizando los monómeros adecuados, según se describe en la presente) se agregó HC1 (0.3 mL, 0.3 mmol, 1 M en dietiléter) mediante jeringa bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se concentró y se secó in vacuo durante la noche para proporcionar un sólido blanquecino 160 (0.131 g) que es soluble en agua, p.f. 189-190°C (a 160°C la muestra se hizo café); HPLC: Inertsil ODS-3V CIS, 40:30:30 [KH2PO4 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN], 264 nm, Rt 7.3 minutos, 89.1% de pureza.
EJEMPLO 66 Síntesis de [N-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-Nf ci cloheptil-N"-metil-N"- (1 -metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]trizain-2,4, 6-triamina (161) 137 161 A 137 (0.473 g, 1.0 mmol) disuelto en metanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico 1.0 M en dietiléter (1.0 mL, 1 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró en un evaporador giratorio. El sólido resultante se disolvió en agua, se filtró y se concentró sobre el evaporador giratorio. La muestra se liofilizó bajo vacío y se recolectó un sólido 161 (359.1 mg, 70%), p.f. 173-176°C.
EJEMPLO 67 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de N2 cloro-4-dietilamino-fenil) -N4 -cicloheptil-Ns- (1-et ilpirrolidin-2- ilmetil) -l,3,5-triazín-2,4, 6-triamina (163) 162 163 A 162 (1.0 g, 2 mmol, preparado de acuerdo con el método de síntesis paralela A con los mcnómeros adecuados, según se expone en la presente) en .etanol (10 mL) se agregó HC1 (2.5 mL, 2.5 mmol, 1 V.) en dietiléter y se agitó. La mezcla de reacción se evaporó. Luego se disolvió en agua, se filtró, se evaporó in vacuo, y se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar un sólido 163 (1.1 g, 93%) .
EJEMPLO 68 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de N2 cicloheptil-N4 - (1-etil -pirrolidin-2-ilmetíl) -N6- (3-flucro- 4 -metoxifenil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (164) 130 164 A 130 (2.285 g, 5 mraol) en metanol seco (10 mL) se agregó HC1 (5 mL, 5 mmol, 1 M en dietiléter) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La reacción se evaporó in vacuo, se disolvió en agua, se filtró, se evaporó y luego se secó bajo vacio durante la noche para proporcionar un sólido 164 (2.396 g, 97%), p.f. 131-133°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2): CH30H: CH3CN] , 264 nra, Rt 7.9 minutos, 98.2% de pureza.
EJEMPLO 69 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de N2 -(ciclohexilmetil) -N4 - [ (1 -etil-2-?irrolidinil) metil ] -N6- ( 4-flúoro -3-metoxifenil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (165) 126 165 A 136 (0.457 g, 1 mmol) en dietiléter seco se agregó HC1 (1 mL, 1 mmol, 1 M en dietiléter) . Se formó inmediatamente un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y luego se concentró in vacuo. El material resultante se disolvió en agua, se filtró, se evaporó, y se secó durante la noche in vacuo para proporcionar un sólido 165 (0.400 g, 81%), p.f. 85°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH30H: CH3CN], 264 nm, Rt 8.2 minutos, 89.6% de pureza; EJEMPLO 70 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de ({4-cicloheptilamino-6- [ (l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] 1 , 3 , 5-triazin-2-il} -fenil-amino) -acetonitrilo (166) 151 166 A 151 (0.448 g, 1 mmol) en dietiléter seco (2 mL) se agregó HC1 (1 mL, 1 mmol, 1 M en dietiléter) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y luego se concentró in vacuo. El material resultante se disolvió en agua (5-10 mL) , se filtró, se evaporó, y se secó durante la noche bajo vacío para proporcionar un sólido 166 (0.418 g, 86%), p.f. 125-127°C; HPLC: Inertsil ODS-3V C18, 40:30:30 [KH2P0 (0.01 M, pH 3.2) : CH30H: CH3CN], 264 nm, Rt 6.9 minutos, 73.4% de pureza.
EJEMPLO 71 Síntesis de sal de maleato de N2 -ciclohepti 1 -N - (3 -fluoro-4-metoxi-fenil) -N6 -metil-N6 - (1-metil-piperidin-4-il) -1 , 3 , 5 -triazin-2 , 4 , 6-tri amina (167) maleato 158 167 Los Compuestos 158 (100.3 mg, 0.219 mmol) y ácido maleico (25.4 mg, 0.219 mmol) se disolvieron en CH30H (2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante aproximadamente 75 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró in vacuo para producir un sólido 167, 0.1239 g, p.f. 99-100°C. En una prueba cualitativa, este material fue soluble en agua. HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01M, pH 3.2) : CH3OH : CH3CN] , 264 nm, Rt 7.7 minutos, 87.9% de pureza.
EJEMPLO 72 Síntesis de sal de citrato de N2 -ciclohepti 1-N4 - (3-flucro-4-metoxi-fenil) -N6 -metil -N6- (1-metil-piperidin-4-il) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 r 6-triamina (168) citrato 158 168 Los compuestos 158 (100 mg, 0.219 mmol) y ácido cítrico (42.1 mg, 0.219 mmol) se disolvieron en CH3OH (2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró in vacuo para producir un sólido 168 (0.1387 g), p.f. 125°C. En una prueba cualitativa, este material fue insoluble en agua. HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 (0.01 M, pH 3.2) : CH3OH: CH3CN], 264 nm, Rt 7.7 minutos, 90.1% de pureza.
EJEMPLO 73 Síntesis de sal de succinato de N2 -cicloheptil ~N4 - (3-flucro-4-metoxi-fenil) -N6-metil-N6- (1-metil-piperidin-4-il) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina (169) Los compuestos 158 (101.5 mg, 0.219 mmol) y ácido succinico (24.8 mg, 0.219 mmol) se disolvieron en CH3OH (2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante aproximadamente 75 í minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró in vacuo para producir un sólido 169 (0.1248 g), p.f. 81°C. En una prueba cualitativa, este material fue soluble en agua. HPLC: Inertsil 0DS-3V C18, 40:30:30 [KH2P04 ( (0.01M, pH 3.2): CH3OH : CH3CN] , 264 nm, Rt 7.6 minutos, 89.8% de pureza.
EJEMPLO 74 Síntesis de sal de cloruro de hidrógeno de N-(3-1 bromo -4 -metoxi -fenil) -N' -cicloheptil -N" -metil -N"- (1- metil-pipe idin-4-il) -[l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina (170) A 123 (1.0 mmol) disuelto en metanol (5 mL) se agregó ácido clorhídrico 1.0 M en dietiléter (1.0 ( mL, 1 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró en un evaporador giratorio. El sólido resultante se disolvió en agua, se filtró y se concentró sobre el ; evaporador giratorio. La muestra se liofilizó bajo vacío y se recolectó un sólido 170 (70%).
EJEMPLO 75 Vía sintética alternativa para los compuestos de Tris (amino) 1,3, 5-Triazina El siguiente esquema de reacción representa una de las vías sintéticas propuestas y alternativas para las 1 , 3 , 5-triazinas .
NR Este esquema representa una modificación de la vía sintética descrita en la patente para preparar las 1 , 3 , 5-tria zinas tris-amino sustituidas. El grupo saliente alternativo, X , se podría utilizar en comparación con cloruro cianúrico ( X=C 1 ) en la reacción SNAr con una adición secuencial de una amina nucleofílica en presencia de un depurador de ácido (protón) para producir la 1 , 3 , 5-triazina tris-sustituida con la combinación deseada de grupos amino .
EJEMPLO 76 Vía sintética alternativa para los compuestos de Tris (amino)lr3f5-triazina El siguiente esquema de reacción representa una de las vías sintéticas propuestas y alternativas para las 1 , 3 , 5-triazinas .
R32NH, base, solvente X= F, Br, Cl base=depurador de ácidos=R3N, NaOH, KOH, NaHC03> K2C03, Na2C03lres¡na-NR2. NaH, KHt RU solvente=compatjble con la base =CH3CN, THF, 1 ,4-dioxano, Et20,DMSO, DMF, CH2CI2t CHCt3, CICH2CH2CI, C6H5CH3, H20 Este esquema representa una modificación de la vía sintética descrita en el texto de patente para preparar las 1 , 3 , 5-triazinas tris-amino sustituidas. Las bases, entre las que se incluyen el reactivo aminado en exceso R2NH, se podrían utilizar como depuradores de ácido (protón) alternativamente con la base de Hunig (iPr2 Et) utilizada rutinariamente en estos procedimientos. Estas bases pueden incluir otras bases de amina terciaria orgánica o bases inorgánicas iónicas. Se pueden utilizar bases fuertes (NaH, KH, o RLi) desprotonar primero el monómero aminado antes de la adición del sustrato cianúrico-X. Adicionalmente, í se puede utilizar una base soportada sólida (por ejemplo, resina-NR2, una base de Hunig modificada) como un depurador protónico. Esto permite pe tencialmente un procedimiento de aislamiento más fácil y productos de reacción limpiadores. 1( Lógicamente, se podría utilizar el solvente adecuado o la combinación de solventes que sea compatible con la base de elección para este procedimiento.
EJEMPLO 77 lí Vía sintética alternativa para los compuestos de Tris (amino) 1 ,3 , 5-triazina El siguiente esquema de reacción representa una de las vías sintéticas propuestas y alternativas para las 1,3,5-triazinas. ( borohidruro=NaCNBH3, NaBH(OAc)3, NaBH4, o BH3 solvente=THF, 1,4-dioxano, CH3OH, CH3CH2OH, CH2CI2, o CICH2CH2CI Este esquema representa una modificación de la vía sintética descrita en la patente para preparar las 1,3, 5-triazinas tris-amino sustituidas. Utilizando melamina como el material de partida, el método señalado podría implicar tres procedimientos de aminación reductiva secuenciales. Con el control de la adición, temperatura y pH, la elección de aldehidos o cetona, se pueden preparar las triazinas tris-amino sustituidas con la combinación deseada de grupos amino.
EJEMPLO 78 Vía sintética alternativa para los compuestos de Tris (amino) 1 , 3 , 5 -Tria zina El siguiente esquema de reacción representa una de las vías sintéticas propuestas y alternativas para las 1 , 3 , 5-triazinas .
Esquema D Este esquema representa un método sintético en fase de sólidos para preparar simétrica o asimétricamente las 1 , 3 , 5-triazinas tris-amino sustituidas. La resina debe poseer un grupo enlazante escindible fácilmente (L) y un grupo saliente (G) para la unión de un grupo amino. El esquema señala la síntesis al unir inicialmente un grupo amino simple, NH2, al hacer reaccionar la resina con amoniaco. Utilizando la química SNAr, estándar, para la sustitución de 1, 3, 5-triazina, perhalogenada, la triazina se puede unir a la resina aminada. Las sustituciones secuenciales de los halógenos sobre el núcleo de triazina con aminas y grupos funcionales en presencia de un depurador de ácidos producirán la 1 , 3 , 5-triazina di-amino sustituida deseada. La escisión de la triazina proveniente de la resina proporcionará el producto de triazina tris-amino sustituida. La entidad NH2 libre de la triazina se puede alquilar adicionalmente o funcionalizar utilizando la química estándar tal como por ejemplo, la aminación reductiva o W-alquilación para proporcionar una 1 , 3 , 5 -t ria z ina tris-amino sustituida con grupo funcional completo.
EJEMPLO 79 Vía sintética alternativa para los compuestos de Tris (amino) 1 , 3 , 5-Triazina Los siguientes esquemas de reacción (Esquemas A y B) representan las vías sintéticas propuestas y alternativas para las 1 , 3 , 5-triazinas .
Esquema A Esquema B Estos esquemas representan variaciones sobre la utilización del acoplamiento Suzuki para sintetizar las 1 , 3 , 5-triazinas tris-amino sustituidas. Como se ilustra en el Esquema A, se pueden hacer reaccionar secuencialment e los grupos amino de melamina cono un derivado de ácido alquil o arilborónico en presencia del catalizador de paladio adecuado, aditivos y solventes para proporcionar las 1, 3, 5-triazinas tris-amino sustituidas simétricas o asimétrica similares a los ejemplos descritos anteriormente. En el Esquema B, se puede preparar una 1, 3, 5-triazina de ácido t ris-borónico a partir de cloruro o bromuro cianúrico. Este derivado luego se puede acoplar con una aril o alquilamina, como se ilustra en las descripciones de monómero aminado anteriores, en presencia de catalizadores metálicos adecuados (por ejemplo, catalizador de Cu o Pd) , aditivos y solventes para proporcionar las 1,3,5-triazinas tris-amino sustituidas simétricas o a s imét ricas .
EJEMPLO 80 Inducción de proteoglicanos Las células de músculo liso alcanzan el reposo durante la falta de alimento del suero dando por resultado en un bloqueo de la síntesis de ADN . Para demostrar la función de perlecan (ejemplo de proteoglicanos) en el reposo SMC, las células se recolectaron al retirar el suero de los medios. Las células utilizadas en este ejemplo y los otros ejemplos de la presente fueron SMC aórtica humana, desarrollada en medio basal suplementado con factores de crecimiento, bFGF y factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Clonetics, San Diego, CA) . La secreción SMC de los PG totales (proteoglicanos) así como también perlecan se determinaron en presencia o ausencia de uno o más compuestos de la presente invención. Los PG se radiomarcaron con ( S) sulfato al incubar las células con (35S) sulfato durante 2 hasta 6 horas. Los PG de los medios se recolectaron y se purificaron mediante cromatografía DEAE-celulosa . Les PG asociados con células se valoraron al extraer las células con amortiguador Tris 50 mM pH 7.4 que contenía urea 4 M, Tritón al 1% X-100, EDTA 0.1 mM y PMSF 1 mM. Las soluciones acuosas de (35S) sulfato y (3H) leucina fueron de Amersham. A las células control no se les agregaron compuestos mientras que las células tratadas tuvieron uno o más de los compuestos de la presente invención agregados. Para determinar los cambios en los niveles de PG, se realizó una cromatografía DEAE-celulosa. Una columna DEAE-celulosa columna se equilibró con amortiguador Tris 50 mM pH 7.4 que contenía urea 4 M, NaCl 0.1 M, EDTA 0.1 mM, PMSF 1 mM y 3[(3-colamidopropil) dimet ilamonio ] -1-propanesulfonato (CHAPS) al 1%. La columna se lavó con el mismo amortiguador y el amortiguador que contenía NaCl 0.25 M y PG se eluyeron con el mismo amortiguador que contenía NaCl 0.5 M. Las fracciones que contenían radioactividad (35S04) se juntaron y se dializaron contra MEM durante la noche y se contaron .
Para determinar la proporción relativa de HSPG y proteoglicano de sulfato de ccndroitina/sulfato de dermatan (CS/DS PG) , una alícuota de la fracción recolectada se incubó en amortiguador de acetato de sodio 50 mM pH 5.2 con 1 unidad/ml cada una de heparanasa y heparitinasa o con 0.5 unidades de condroitina ABC liasa durante 16 horas a 37°C. Condroitan ABC se refiere a diferentes tipos isoméricos de condroitina, por ejemplo condroitina A, condroitina B, y condroitina C. La mezcla de reacción se precipitó ya sea con 0.5 volúmenes de cloruro de cetil piridinio al 1% o con 3 volúmenes de etanol para precipitar los glucosaminoglicanos sin digerir. Se determinó la radioactividad en el sobrenadante y el sedimento. Para determinar los cambios en la proteína perlecan en respuesta a la presencia de un compuesto, las células se desarrollaron en medios libres de suero o que contenían suero en presencia de ;3H) leucina durante 24 horas (estado estable) . Las células se colocaron en placas a baja densidad (8 x loVcavidad en una placa de 48 cavidades, confluencia del 30-40%) y se cultivaron durante 24 horas (hora) . Las cavidades luego se rellenaron con medio fresco que no contenía suero o suero bovino fetal al 10% (FBS) . Después de otras 24 horas de incubación, las células se marcaron con (3H) timidina durante 6 horas y la radioactividad incorporada en el ADN se determinó mediante precipitación con ácido tricloroacético (TCA) del lisado celular. La (3H) timidina provino de NEN . Se inmunoprecipitó PG purificado (eluato 0.5 M) mediante la incubación con un anticuerpo anti-perlecan (diluido 100 veces) seguidos por precipitación con Proteina A-Sepharose. Los inmunoprecipitados se analizaron mediante SDS-PAGE al 5%. Se identificó el perlecan (Mr > 550 kDa) mediante aut o-radiografia . A las células control no se Ies tuvieron que agregar los compuestos mientras que las células tratadas tuvieron uno o más compuestos de la presente invención agregados.
EJEMPLO 81 Inhibición de la proliferación de células de músculo liso El perlecan purificado proveniente del medio SMC mediante cromatografía DEAE-celulosa se obtuvo utilizando los métodos del Ejemplo 1, y se probó para sus efectos antiproliferativos en SMC. La adición de perlecan al medio que contenia suero inhibió el crecimiento de SMC en un 70%. Se incubó SMC sub-confluente (confluencia del 40-50%) en medio libre de suero o medio que contenía suero al 10% con o sin perlecan purificado durante 24 horas. la síntesis de ADN luego se determinó al incubar células durante otras 5 horas en medio que contenía (3H) timidina . Los conteos de timidina que se podrían precipitar en TCA (ADN) se determinaron y expresaron como el porcentaje de la síntesis de ADN en el crecimiento de las células en FBS al 10%. Este análisis se puede utilizar para mostrar el efecto de un compuesto sobre el perlecan directamente al incubar el compuesto para perlecan primero, luego realizar el análisis.
Alternativamente, las células se pueden tratar previamente con al menos un compuesto de la presente invención para mostrar efectos indirectos. A las células control no se les tuvo que agregar los compuestos mientras que las células tratadas tuvieron uno o más compuestos de la presente invención agregados.
EJEMPLO 82 Compuestos de triazina en el análisis para proliferación de células de músculo liso Se utilizaron células de músculo liso aórtico humano (Clonetics) . Las células se desarrollaron en medio basal que contenia suero de bovino fetal al 5% suplementado con factores de crecimiento, factor de crecimiento de fibroblastos básico, factor de crecimiento epidérmico e insulina. Para determinar los efectos de los compuestos de triazina de la presente invención tuvieron sobre la proliferación SMC, las células se colocaron en placas a una baja densidad (4000 células por cavidad en una placa de 96 cavidades) y se cultivaron durante 24 horas. Las células luego se dejaron de alimentar en el suero durante 24 horas para inducir reposo. Luego se agregó medio de crecimiento fresco que no contenia el compuesto o el compuesto 10 µ? y se incubaron adicionalmente durante 24 horas. Se determinó el número celular al utilizar un equipo para análisis de proliferación (Celltiter96 AQUeous de Pro ega ) . Los efectos de los diferentes compuestos de triazina sobre la proliferación de células de músculo liso se muestran en la Figura 53. Muchos de los compuestos de triazina inhibieron la proliferación SMC en más del 70%.
EJEMPLO 83 Inducción y medición de la proteína heparanasa endotelial Se llevaron a cabo experimentos sobre células endoteliales microvasculares humanas (HMVEC) desarrolladas en placas de 48 cavidades (confluencia de -90%) . Para inducir la actividad heparanasa, los medios de cultivo se reemplazaron con 200 µ? de medio Eagle ' s modificado con Dulbecco (DMEM) complementado con albúmina de suero bovino (BSA) al 1% y con o sin estimulantes (5 ng/ml TGF-alfa, 1 ng/ml IL 1 alfa, 200ng/ml VEGF u otros estimulantes, citosinas, o inductores según se requiera. Las proteínas secretadas se analizaron mediante SDS/PAGE y la proteina heparanasa se detectó mediante inmunot rans ferencia utilizando un anticuerpo de heparanasa anti-humano policlonal. Los cambios de la expresión heparanasa se determinaron mediante análisis densitométrico . La inducción y medición de la proteína heparanasa endotelial reportadas en las Tablas de la presente se llevaron a cabo de acuerdo con este ejemplo.
EJEMPLO 84 Preparación de HS biotinilado Se biotinilido sulfato de heparan (HS) utilizando biotina con ramificaciones separadoras extendidas utilizando hexanoato de succinimidil-6- (biotinamido) (NHS-LC-Biotin) obtenido de Pierce. Aproximadamente 0.5 mi de solución de HS (2 mg/ml en NaHC03, pH 8.5) se mezcló con 0.05 mi de una solución recién preparada de NHS-LC-Biotin en sulfóxido de dimetilo. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. La biotina sin conjugar se retiró mediante centrifugación (10,000 RP ) a través de un filtro icrocon-3 (Millipore) seguido por la dilución con solución salina amort iguada con fosfato (PBS) . Este procedimiento se repitió cinco veces para asegurar la eliminación completa de la biotina libre. Los aldehidos no deseados en la reacción luego se inactivaron mediante incubación con un mililitro de amortiguador Tris-glicina (25 m -183 mM, pH 8.3) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se sometió a tres rondas de microfiltración según se describió anteriormente. El HS biotinilado (5 mg/ml en PBS) se dividió en alícuotas y se almacenó a -20°C. Para obtener la máxima biotinilación, se utilizó un exceso molar de 25 veces de biotina. Utilizando el reactivo HABA, se determinó que la proporción de HS a biotina fue 1:2. El grado de biotinilación de HS se determinó utilizando HABA (Pierce Chemical Co) . El análisis HABA se puede utilizar sobre una amplia gama de concentraciones de pH y sal. HABA (ácido 4-hidroxiazobenceno-2 ' -carboxí lico) es un tinte que se une a la avidina y puede servir como un indicador de sitios aglutinantes sin ocupar. La avidina se combina estequiomét ricamente con la biotina, haciendo posible utilizar cualesquiera diferencias f i s ioquímicas entre la avidina y el complejo de avidina-biot ina como la base de un método de análisis cualitativo y cuantitativo para cualquier componente . Cuando HABA se une a la avidina, existe un gran cambio espectral en el tinte HABA. Apareció una nueva banda de absorción a 500 nm, que fue característica de la forma quinoide del tinte. El complejo de avidina-biotina no se unió a HABA y debido a esto la constante de disociación del complejo no es tan baja, el tinte se desplazó estequiométricamente mediante biotina. Por consiguiente, el análisis HABA puede ser la base de análisis tanto colorimétricos como t itrimétricos . La cantidad de avidina se puede calcular directamente a partir de la absorbancia aumentada a 500 nm, o el tinte se puede utilizar como un indicador en una titulación espectrofotomét rica con biot ina . La banda de absorción que resulta del complejo avidina-HABA disminuye proporcionalment e cuando se agrega la biotina. Debido a que la biotina tiene esta alta afinidad para la avidina, se desplaza el tinte HABA. La cantidad desconocida de biotina se puede determinar al preparar una curva estándar utilizando cantidades conocidas de biotina para desplazar el HABA que se unió a la avidina, y realizar una gráfica contra la absorbancia a 500 mu. La solución HABA se preparó al agregar 24.2 mg de HABA (Pierce) a 9.9 mi H20, y luego al agregar 0.1 mi de NaOH 1 M. El reactivo de avidina-HABA se preparó al agregar 10 mg de avidina y 600 gl de solución HABA a 19.4 mi de solución salina amortiguada con fosfato. A 1 mi del reactivo de avidina-HABA en una cubeta, se agregaron 100 µ? de HS t iot inilado , y la densidad óptica se midió a 500 nm en un e spectrofotómetro . Se determinó una curva estándar utilizando cantidades conocidas de HABA. Se determinó la disminución en la densidad óptica del HABA después de la adición de HS biotinilado.
EJEMPLO 85 Análisis de heparanasa El HS marcado con biotina elaborado según se describió anteriormente se digirió con heparanasa, bajo condiciones tanto control como tratadas, y la reacción que contenia HS no degradado y degradado se unió en una placa para aglutinación ccn biotina. La estreptavidina , conjugada con una enzima, se agregó a la placa aglutinante. La cuant ificación de la reacción de color midió la cantidad de sitios de aglutinación con biotina disponible. Una disminución de color a partir de una cantidad conocida refleja la digestión de HS por heparanasa. A las condiciones control no se les tuvo que agregar un compuesto de la presente invención, y las condiciones tratadas tuvieron compuestos de la presente invención agregados. Un polvo liofilizado de heparanasa (heparanasa III obtenida de Seikagaku) que contenia 0.1 unidades de actividad enzimática se hidrató en 100 µ? de amortiguador de reacción (acetato de calcio 3.33 mM pH 7.0, que contenia 0.1 mg/ml de ESA) . Esta solución luego se diluyó a una concentración de trabajo de solución de heparanasa (0.01 micro-unidades a 1 mili-unidad) en amortiguador de reacción. La actividad enzimática se definió por el fabricante de la heparanasa (Seikagaku) como sigue: una unidad de actividad enzimática se define como la cantidad requerida para generar 1 micromol de ácido hexurónico por minuto. Se diluyó biotina-HS a una concentración deseada en el amortiguador de reacción. Para determinar la actividad de heparanasa, 10 µ? de la solución de heparanasa, con o sin al menos uno de los compuestos de la presente invención, se mezcló con 200 µ? del sustrato de biotina-HS en una placa de 90 cavidades. La reacción se incubó a 43°C durante 1 hora. Se agregaron cien microlitros de la mezcla de reacción a una placa para aglutinación con biotina hidratada (Chemicon) y se incubaron a 30°C durante 30 minutos. Las placas para aglutinación con biotina se hidrataron con 200 µ? de amortiguador para análisis lx (Chemicon) . Las cavidades se lavaron cinco veces con amortiguador para análisis lx y se incubaron con 100 µ? de 1:3000 conjugado de estrept avidina-enzima diluido (Chemicon) durante 30 minutos a 37°C. Las cavidades se lavaron cinco veces con amortiguador para análisis lx y se incubaron durante 20 minutos con 100 µ? de solución de sustrato (Chemicon) . El desarrollo de color en las cavidades se valoró al medir la densidad óptica a 450 nm en un lector de microplacas (Labsystems, modelo uliskan Ascent) . Las diferencias entre las condiciones control y las tratadas indicaron la actividad para modulación de heparanasa del compuesto o compuestos agregados.
EJEMPLO 86 Respuesta inflamatoria inducida por AGE determinada por IL-6 ELISA Se cultivaron células endoteliales aórticas humanas (HAEC, Clonetics) de acuerdo con el fabricante en medio de crecimiento (Clonetics) : el medio basal que contenia factor de crecimiento hepidérmico humano, hidrocortisona, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento para unió con heparina, factor-1 de crecimiento similar a insulina R3 grande, ácido ascórbico, gentamicina/anfotericina y FBS al 5%. Se dejó que estas células alcanzaran al menos el 90% de confluencia antes de someterlas a tratamientos experimentales. La glico-albúmina de suero humano (G-HSA) provino de US Biologicals. El factor de necrosis tumoral provino de R & D Systems. Las células endoteliales se trataron con medio control o medio que contenia de 10 a 100 ng/ml de TNF-a o 300 µg/ l de glico-HAS (células tratadas o tratamiento) durante 24 horas, en control y duplicados agregados al compuesto, que contenían 10 µ? del compuesto.. Todos los tratamientos, agregados al compuesto y controles se llevaron a cabo en medio libre de suero que contenia albúmina al 0.2%. Los medios de todas las condiciones se recolectaron y se utilizaron para IL-6 ELISA. IL-6 ELISA se llevó a cabo utilizando un equipo para desarrollo ELISA de IL-6 DuoSet humano según se describe por el fabricante (R & D Systems) . Se utilizó IL-6 anti-humano de ratón como el anticuerpo de captura (2ng/ml) e IL-6 anti-humano de cabra biotinilado (200ng/ml) como el anti-cuerpo para detección. Los medios de cultivo se incubaron con anticuerpo para captura (en 96 cavidades) durante 2 horas a temperatura ambiente. Las cavidades se lavaron tres veces con amortiguador de lavado (tween-20 al 0.05% en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) pH 7.4) seguido por la incubación con anticuerpo para detección durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de los tres lavados las cavidades se incubaron con es treptavidina-HRP durante 20 minutos. El desarrollo de color se leyó a 450 nm en un lector de rr.icroplacas . Los efectos de los compuestos de la presente invención sobre IL-6 inducido por G-HSA se muestran en la Figura 5A, G es G-HSA, y C es control, sin tratamiento con los compuestos o G-HSA. Las células endoteliales bajo condiciones básales secretaron aproximadamente 25 pg/ml de IL-6. La incubación de células endoteliales con G-HSA indujo un aumento de 3 veces en la secreción de IL-6 por las células endoteliales. La adición de los compuestos de la presente invención, según se indica por cada número de compuesto, a los medios que contenían G-HSA redujo significativamente la secreción endotelial de IL-6. estos efectos inhibidores variaron, la mayoría de los compuestos eficaces mostraron una disminución del 80% en la secreción de IL-6. Estos datos muestran que los compuestos de la presente invención tienen actividad ant i -inflamatoria .
EJEMPLO 87 Análisis de citotoxicidad/lacta to deshidrogenasa Un número adecuado de células se colocaron en placas en cuatro placas de 96 cavidades, una placa para el "día 0" y tres placas para los días 1-3. Las células se trataron con al menos un compuesto de la presente invención a concentraciones variables con y sin la cisplatina inductora de apoptósis (2 µ?) ("+cis" o "-cis") . También se analizaron las células sin tratar con y sin cisplatina. Después de la transíección, las placas se incubaron a 37°C durante la noche. Un número adecuado de células se colocaron en placas en cuatro placas de 96 cavidades, una placa para el "día 0" y tres placas para los días 1-3. Las células se trataron con al menos un compuesto de la presente invención en concentraciones variables. Las células para control negativo tienen condiciones de medio normal, un conjunto duplicado de cavidades se trató con la composición en la cual se proporcionó el compuesto, aunque no se agregó el compuesto y las células para control positivo se trataron con la cisplatina inductora de apoptósis (2 µ ) . Todas las células se transíectaron con un vector que tenía un promotor que es sensible a las condiciones de apoptósis. Cuando se presenta la apoptósis, el promotor se voltea y se activa el gen de deshidrogenasa láctica y se produce la proteina enzimática y activa. La actividad se detecta fácilmente con un cambio de color. Después de la transfección, las placas se incubaron a 37°C durante la noche. Se combinaron aproximadamente 8 mis de amortiguador de lisis alfa MEM LDH caliente (Tritón al 2% X100) y aproximadamente 8 mis de medios de cultivo (1/2 dilución) . Se prepararon dos placas de fondo en v de 96 cavidades, una "lisis" marcada y un "sobrenadante" marcado. Para lisar las células, se agregaron aproximadamente 200 µ? de amortiguador de lisis alfa MEM (diluido 1/2) a una placa de prueba de la cual se había retirado el sobrenadante y se agregó al sobrenadante marcado en placas . Después de mezclar, aproximadamente 200 µ? de células lisadas se transfirieron a la placa para lisis. Las placas tanto de lisis como de sobrenadantes se centrifugaron a aproximadamente 1600 rpm durante aproximadamente 10 minutos. Después de la centrifugación, se transfirieron aproximadamente 100 µ? del sobrenadante o el lisado a placas de fondo plano de 96 cavidades correspondientes.
El análisis para cit otoxicidad utiliza el equipo para detección de ci otoxicidad (LDH) de Roche Diagnostics Corp. ( Indianapolis , IN) . Utilizando las indicaciones proporcionadas, la solución de tinte se mezcló y se agregó a cada cavidad de lisado y la placa de sobrenadante y se incubó durante hasta 20-25 minutos a 15-25°C en la oscuridad . La diferencia en la cantidad de lactato deshidrogenasa liberada de las células en células no tratadas con comparación con células tratadas con cisplatina o los compuestos de la presente invención que tienen actividad citotóxica muestra la actividad citotóxica de los compuestos probados.
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Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las s iguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoi somero de la misma; o una sal de la misma; caracterizado porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo , cxcloalcadxnilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroatómicos de los mismos, o derivados heterocíclicos de los mismos; arilo; heteroarilo; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 u 0; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1, NRX3+, CN, N02, CO2R1 , C(0)NR , C=CR1, CÍCOR1, SO2R1 ' , SO2OR1, o NCÍOJR1, o X1 y X2 juntos forman un nillo fusionado de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del sustituyente C(0)R1 en la posición X1 incluya amino o dialquilamino cuando X1 es C(O); X2 se selecciona de R1; CXxH3_x, en donde X es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1; R^; CN; CfOJOR1; NCCOJR1; 4 -morfol inilo ; 4 -met i 1 - 1 -piper i z ini lo ; OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3 , CH2S H3, o C(0)Ri; SR3, en donde R3 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH (CH3) 2t CH2NHC (O) CH3, o SR1; OM o SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u 0, y Y1 se selecciona de R1; CR43; NR42; OR4; o en donde n es un número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CR1 o N, Z2 se selecciona independientemente de CR12, NR1, 0, o S, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1 ; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcadinilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, he teroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino lineal o ramificado, cada uno que tiene hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, amino, derivados sustituidos con R*2 sustituidos de los mismos, derivados o OR1 sustituidos de los mismos, derivados SR sustituidos de los mismos, derivados sustituidos con halógeno de los mismos; DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR 0 en donde R1 se define como en lo anterior, y independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente como se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1; con la condición adicional de que el compuesto excluya W-Cicloheptil-N'-metil-iV'- ( 1-metil- piperidin-4-il) -N"-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin- 2,4, 6-triamina ; -V-Cicloheptil-.W- ( 3-f luoro- -metoxi-fenil ) - N"-metil-N"- (l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin- 2,4, 6-triamina ; [4- (4-Bencil-piperazin-l-il) - 6 -morfol in- - il-[l,3,5]triazin-2-il]- ( -metoxi-fenil ) -amina; -Ciclohept il-6-morfolin-4 -il-N'-naftalen-2-il - [1, 3, 5] triazin-2, -diamina ; N-Cicloheptil-N'- ( 3-f luoro-4-metoxi-fenil ) 6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2, 4 -diamina ; N-Ciclo eptil-6-morfolin-4-il-N'-fenil- [1, 3, 5] triazina-2, 4 -di amina ; W-Cicloheptil-N'- (4-metoxi-fenil) -6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2, 4-diamina; W-Bencil-W-cicloheptil-N"- ( 4-metoxi-fenil ) -N-met il [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina ; N( 2 - [1, 3] Dioxolan-2-il-etil) -N'-metil-N'- (l-metil-piperidin-4-il) -N"-naftalen-2-il-[l,3,5]triazin-2,4, 6-t ri amina ; y N-Ciclopropil-N'-metil-N'- ( 1-metil-piperidin-4-il) -N"-naftal en- 2 -il- [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina . 2. ün compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto es: N2- ( -bromo-l-naftil) -N^-ciclohept il-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) meti 1] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ( 4-cloro-l-naftil) -N4-ciclohept il-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N6-(3-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2 -ciclohept i 1-N4- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] ~N6 (6-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , ?G2- ciclohept i l-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6 (8-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6 [l-(2-naftil)etil]-l,3,5-triazina-2,4, 6-t riamina , iclohept i l-iV^- (3, 4-diclorofenil ) -N6- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-triamina, N2- iclohept il-N4- (3, 4 -difluorofenil ) -N6- [ (l-etil-2 pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, N2-zicloheptil-N4- [ ( 1 -et i 1-2 -pirrol idini 1 ) met i 1 ] -Ne [ ( t ri fluorometo i ) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-tr iamina , W2-3icloheptil-^- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N6 (4-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , 4- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) -amino] benzonit rilo, N2- ( 4 - cloro fenil) -^-ciclohepti 1-N6- [(l-etil-2- irrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ( -bromofenil) -N^-cicloheptii-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina, 4- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) -amino ] enzoato de etilo, N2- ( 1 , 1 ' -bifenil-4-il) -N4- ciclohept i 1-We- [(l-etil-2-pirrolidinil) metil ] -1 , 3, 5-triazin-2, , 6-triamina , 2-3Ícloheptil-iV4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N6- (3-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- (3-clorofenil) -N4- ciclohepti 1-Ng- [ (l-etil-2-piri:olidinil)metil]-l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina, N2- ( 3-bromofenil) -AT'-cicloheptil-N6- t (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 3- [ (4- ( ciclohepti lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) -amino ] enzoato de etilo, N-ziclo eptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6- (2-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- ( 2- cloro fenil) -N4- ciclohepti -N6- [(l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- ( 2-bromofenil) -N4-cicloheptil--V6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- ( 1, 3-benzodioxol-5-il) -iV^-ciclohept il-N6- [ (1-etil 2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- c icloheptil-N4- (2, 3-dihidro-I-, 4-benzodioxin-6-il) N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil ] -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-triamina , A^-cicloheptil-N4- [4 - ( dimeti lamino ) fenil] - 6- [ ( 1-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , W2-[3-cloro-4- ( diet i lamino ) fenil] -N4-cicloheptil-We [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]-l,3,5-triazin-2,4,5 triamina, A^-cricloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N6 [ - ( 4 -morfolinil ) fenil]-l,3,5-triazin-2,4,6-triamina, N2-c:icloheptil-^- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -Ne [ 4 - ( 4 -met il- 1-piperazinil ) fenil] -1 , 3, 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina, N-{4 - [ (4 - (cicloheptilamino) -6-{ [(l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino } -1 , 3, 5-triazin-2-il) -amino] f eni 1 } acet amida , N-{3 - [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) met il ] amino } - 1 , 3, 5-triazin-2-il) -amino] feni 1 } acet amida , -V2-cicloheptil-W4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6 (3-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina, A^-cicloheptil-iV4- ( 4-etoxifenil ) -N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, , 6-t r iamina , A^-cicloheptil-N4- [ ( 1-et il-2-pirrolidinil ) met il ] -N6 [ 4 - (met i 11 i o ) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t i amina , AT2-c icloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6 (2-piridinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r i amina, -V2--icloheptil-2V4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6 (2-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina, N2-z iclolieptil-W4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -A (4-fenoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , ?G2- ciclohept il-¿V4- [(l-etil-2 -pirrolidinil) metil]-¿ (3-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ciclohept il-iV- [(l-etil-2 -pirrolidinil) metilj-N6 (4-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , 2- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) -amino] -4 -met il-3-tiofencarboxamida, N2- ( 4 -el oro fenil) -IV4-cicloheptil-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N2-met il-1 , 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , 3- [ ( 4- ( ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino } -1 , 3, 5-triazin-2-il) - ( fenil ) amino ]propanitrilo, N2- ciclohept i 1-N4- [ ( 1-et i 1-2 -pirrol idinil ) met il ] -N6 (4-inetoxifenil) -iye-metil-l , 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina, -V2- icloheptil-N4- (2, 4 -difluorofenil ) -N6- [ (l-etil-2 pirrolidinil) metil] -N4-metil-l , 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino }-l,3,5-triazin-2-il) (fenil) amino] acetonitrilo, N2- ( 3-clorofenil) -N4-cicloheptil-N6- [(l-etil-2- pirrolidinil ) metil ] -N2-met il-1 , 3, 5-triazin-2, 4 , 6- triamina, A^-sicloheptil-iV4- [ ( 1 -et i 1-2 -pi rrol idini 1 ) met il ] -N6- rc-.etil-N6- [2 - ( trifluorometil ) fenil] -1, 3, 5-triazin- l 2 , 4 , 6-t riamina, N2- ciclohept i l-i4- [ ( 1 -et il -2 -pi rrol idini 1 ) met i 1 ] -N6- metil-N6- [ 4- ( trifluorornetoxi ) fenil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-t riamina , N2- ( 3 -cloro- 4 -metoxi fenil) -N4-cicloheptil- 6- [ (1-1( etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina , N-benzoil-4- [ (4 - ( ciclohept i lamino ) -6- { [ (l-etil-2- pirrolidinil) metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) - amino] encensul fonamida, lí N2- iclohept i 1-N4- [ ( 1 -et il -2 -pirrol idini 1 ) met i 1 ] -N6- (2-naftil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , N2-atil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N6- (3- fluoro- 4 -metoxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina , N2- (ter-butil) -N4- [ ( 1-eti 1-2 -pirrol idini 1 ) met il ] -N6- 2( ( 3-fluoro- 4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6- t riamina , N2-:oanc±l-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6- (3- fluoro- 4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, iV2-ciclooctil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N6- 1 ( 3-f luo o- 4 -metoxi fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina, N2- iclohexil-N4- [ (l-etil-2 -pirroli di nil) metil] -N6- ( 3 -f luoro- -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-t riamina, W2-ciclopentil-iV4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]-W6 ( 3-f luoro- 4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, ?G2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- ( 3-f luoro-4 -metoxif enil ) -6- (1-pirrolidinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-me toxi f eni 1 ) -A^-hexahidro- ??-a zepin- 1 -il-1, 3, 5 -triazin-2, 4-diamina, Nz- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -W^-octahidro- 1 (2H) -quinolinil-1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-irLetoxifenil) -N6- { 4 -raet i leí clohexil ) -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-t riamina, N2- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil- 4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -6- ( (S) -2 -met oximet il-pirrolidin-1 -il ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- (4 -me t il- 1 -pipera z inil ) - 1 , 3 , 5-triazin-2, - di amina , 6- (4-acetil-l-piperazinil) -N2- [(l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- ( 3-f luoro-4-metoxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, 4-{4-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]amino}-N-[ (3- fluoro-4 -metoxifenil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il}-l-piperazincarboxilato de etilo, N2- (ciclohexilmetil) -N4- [(l-etiI-2-pirrolidinil)metil] -N6- ( 3-fluoro-4 -met oxifenil ) - 1.3.5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -N6- (2-furilmetil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-tr iamina , N2- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -N6- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 5-triazin 2.4.6-t riamina , N2- [ 2- (dimet i lamino) etil] -N4- [(l-etil-2-pirrolidinil) met i 1 ] -N6- ( 3-fluoro-4 -metoxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -N6- {4-[2-oxo-2-(l- irrolidinil)etil]-l piperazinil}-l, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina , N2 ,N4-bis [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro 4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -Ne- [2- ( 1-piperidinil ) etil]-l,3,5- triazin-2, 4, 6-triamina, N6- [ - ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmet i 1 ) - 1 -pipera zinil] -N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) - 1 , 3, 5-triazin-2, 4 -diamina , í N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6- [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] - 1 , 3 , 5- t r ia zin-2 , 4 -diamina , 1- [3 - ( { 4- { [ ( 1-e til -2 -pirrolidinil) metil] amino } -6- [ (3-fluoro-4 -met oxi f enil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-( i 1 } amino ) propil] -2-pirrolidinona, N2- [ (l-etil-2 -pirrolidinil ) met i 1-N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6- [3- (lH-imidazol-l-il)propil] -1, 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina, A^-cicloheptil-N^-etil-iV6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -i 1 , 3 , 5-t riazin-2 , 4 , 6-triamina , N2- ( tert-butil) -i^-cicloheptil-W6- (3-fluoro-4- rr.etoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N -'.o -mcil--V4-cicloheptil--V6- ( 3-f luoro- 4 -met oxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina , ( N2-z icloheptil-N^-cicloctil-N - (3-fluoro-4- meto ifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t i amina , N2-cicloheptil-N4-ciclohexil-N6- (3-fluoro-4- met oxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina, W2-aicloheptil-N4-ciclopentil- e- (3-fluoro-4-1 metoxifenil)-l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina, N^-cicloheptil-W4- (3-f luoro-4 -metoxifenil) -6- ( 1-pirrolidinil) -l,3,5-triazin-2, 4 -diamina, A^- icloheptil-AT1- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -6-hexahidro-lH-azepin-l-il-1, 3, 5-triazin-2, -diamina, N2- z iclohept il -N4- ( 3-fluoro- -metoxi fenil ) -6-octahidro-1 (2H) -quinolinil-1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina, N2-3icloheptil-N4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -N6- (4-metilciclohexil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2-3icloheptil- 4- (3-fluoro- 4 -metoxi fenil ) -6- [ (2S) -2- (metoximetil ) -1-pirrolidinil] -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina , N2- z iclohept i 1-N4- ( 3-fluoro- -metoxifenil ) -6- (4-metil-l-piperazinil)-l,3,5-triazin-2, 4 -diamina, 6- (4-acetil-l-piperazinil) -N2-c iclohept i 1-N4- ( 3-f luoro- 4 -metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina, etil-4-{4- ( ciclohepti lamino ) -6- [ (3-fluoro-4-metoxifenil) amino] -l,3,5-triazin-2-il}-l-piperazincarboxilato, N2-cicloheptil-N^- ( ciclohexilmetil ) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- z iclohept i 1-N4- ( 3- fluoro- 4 -metoxi feni 1 ) -N6- (2-furanilmetil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- iclohept i 1-N4- ( 3- f luoro- 4 -metoxi feni 1 ) -N6- (2,2,2-trifluoroetil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina , N2-cicloheptil-N4- [2- ( dimet i lamino ) etil] -N6- (3- fluoro- 4 -metoxifenil ) -l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina, N^-cicloheptil-N"- ( 3-f luoro- -metoxi fenil ) -6- { 4 - [2- oxo- (1-pirrolidinil) etil] -l-piperazinil}-l,3, 5-í triazin-2,4-di amina , N^cicloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6- ( 3-f luoro- 4 -metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina, N2- ciclohept i 1-N4- ( 3-fluoro- 4 -met oxi fenil ) -N6- [2 - (1-( piperidinil) etil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 6- [ - ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmet il ) 1-piperazinil] -N2- ciclohept i 1-N4- ( 3-fluoro- 4 -metoxifenil ) - 1 , 3 , 5- triazin-2 , 4 -diamina, N2- ciclohept i 1-N"- ( 3-fluoro- 4 -metoxifenil ) -6- [4- (2- piridinil) -1-piperazinil] -1,3, 5-triazin-2, 4- triamina , 1- [3- ( { 4- ( ciclohept ilamino ) -6- [ (3-fluoro-4- metoxifenil) amino ] -1, 3,5-triazin-2-il} ami o ) propil ] - 2-pirrolidinona, ( W2-cicloheptil-N4- ( 3-fluoro- -metoxifenil ) -N6- [3- (1H- imidazol-l-il) propil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , ( 3 -C loro- 4 -metoxi -fenil) - (4, 6-dicloro- [1, 3, 5] triazin-2-il) -amina , 6-Cloro-N- ( 3-cloro-4 -metoxi-fenil ) -N'-í ciclohexilmet il- [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina , N- ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenil ) -W-ciclohexilmetil-N"- ir.etil-N"- ( l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin- 2,4, 6-t riamina, 6-Cloro-N- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -N'- (1-propil- ? butil)-[l,3,5]triazin-2,4 -di amina , N- ( 3-Cloro-4-metoxi-fenil) -W-metil-W- (1-metil- piperidin-4-il) -N"- (1-propil-butil) -[1,3,5] triazin- 2,4, 6-t riamina , N- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -N'-isopropil-AT'-metil-IV"-1(. ( l-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t riamina , N2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -iV^-isopropil- ^-metil-W^- piperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t riamina, 5- { - ( 3 -Cloro- 4 -me toxi-fenilamino) -6- [me til- (1-lí ir.etil-piperidin-4-il) -amino] - [1, 3, 5] triazin-2- ila ino } -pentan-l-ol , 5- [4- (3-cloro-4 -met oxi -fenilamino ) - 6- (met i 1- iper i din- 4 -il -amino ) - 1 , 3 , 5 - 1 r i a z in-2 - i lami o ] - pentan-l-ol , C ?-But il- 6-cloro-Aí' - ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N- propil - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina , íV-Butil-iV'- (3 -cloro- 4 -metoxi-fenil) -jV"-met il-iV"- ( 1- metil-piperidin-4-il) -N-propil- [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6- t riamina , 1 N2-3 atil-N4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N*-met il-N6- piperidin-4-il-W2-propil-l, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina, 2,4-Dicloro-6-ciclohexilmetoxi-[l,3,5]triazina ( 4 -Cloro- 6 -ciclohexilmetoxi- [l,3,5]triazin-2-il)-(3-f luoro-4-metoxi-f enil) -amina, 6-Ciclohexilmetoxi-W, W-bis- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil) -1 , 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, 6-Ciclohexilmetoxi-N- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -N' - ( 3-f luoro-4 -met oxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina , ( 4 -Cloro- 6-ciclohexilmetoxi- [1, 3, 5] triazin-2-il) - (3-cloro-4-metoxi-fenil) -amina, N, N' -Bis- ( 3 -cloro- 4 -metoxi-fenil ) -6-ciclohexilmetoxi-1 , 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N- ( 3-Cloro-4 -metoxi-f enil ) -6-ciclohexilmetoxi-N''-metil-N'- ( l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin- 2 , 4-diamina , 6-Cloro-W, W'-bis- ( 3 -cloro- 4 -met oxi - fenil ) -[1,3,5] triazin-2, -diamina, ?,?'-Bis- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N"-met il-N"- (1-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-t ri amina , ?,?' -Bis- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -iV-cicloheptil-[1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina, N- ( 3 -Bromo- 4 -met oxi - fenil ) -W-cicloheptil-W-metil-N"- ( 1-met il-piperidin-4-il ) -1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- triamina, ( 4 , 6 -Di cloro- [1,3,5] triazin-2-il ) - (3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -amina, 6-Cloro-N-ciclohexilmetil-iV'- ( 3-f luoro-4 -metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina , ?G-Ciclohexilmet il-N'- ( 1-et il-pirrolidin-2-ilmet il ) N"- ( 3-f luoro-4-metoxi-fenil ) -[l,3,5]triazin-2,4,6-triamina, 6-Cloro-N-cicloheheptil--V'- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina, N-Ciclo eptil-2V- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -6-pirrolidin-l-il-[l,3,5]triazin-2, 4 -diamina , N-Cicloheptil-N'-etil-N"- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) [1, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina , N-Cicloheptil-N'- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -N"~ ( 3 -f luoro-4 -metoxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6-triamina , 2 - [ -cloro-6- ( 3 -el oro- -metoxi-feni lamino ) -[1,3,5] t iazin-2-ilamino] -propan-1, 3-diol, 2- { 4- ( 3 -cloro- 4 -metoxi-feni lamino) -6- [metil- (1-me t il-pipe idin-4 -il ) -ami o ] - [1, 3, 5] triazin-2-ilamino} -propan-1, 3-diol, 6-Cloro-N- ( 3 -cloro-4 -metoxi-fenil ) -W-cicloheptil-[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina , N- ( l-bencil-piperidin-4-il ) -N' - ( 3-cloro-4 -met oxi - fenil ) -AT'-ciclohept il- [l,3,5]-2,4, 6-triamina, N2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -iV4-ciclohept il-W6-piperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- (3-cloro-4-m.etoxi-f n.il) -N4-cicloheptil-N6- fleta -pirrolidin-2-ilmetil) -l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina , N- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -N' -ciclohept il-Af-met il N"- ( l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin-2,4,6-tr iamina , 2-cloro-4-{ 4-cicloheptilamino-6- [metil- ( 1-metil-piperidin-4-il-amino] - 1 , 3, 5 -tria zin-2 -i lamino } -fenol, 2V2- ciclohepti l-N4- ( (S) -l-etil-pirrolidin-2-ilmet il ) N6- ( 3-fluoro-4 -met oxifenil ) -1,3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , A^-cicloheptil-N4- ( (R) -l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) Ne- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-t r iamina , N2- iclohexilmetil-N4- ( (S) -l-etil-pirrolidin-2-il etil) -N6- ( 3 -fluoro-4 -metoxifeni 1 ) -1,3,5-triazin-2,4, 6-triamina, N2-oiclohexilmetil-N4- ( (R) -l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -N6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -1,3,5-triazin-2,4, 6-triamina ) , ( { 4 -ciclohepti lamino- 6- [ ( (S) -l-etil-pirrolidin-2- ilmet il ) -amino ] 1, 3, 5-triazin-2-il} -fenil-amino ) -acetonit rilo , ( { 4 -ciclohepti lamino- 6- [ ( (R)-l-etil-pirrolidin-2-ilmet il ) -amino] 1, 3, 5-triazin-2-il} -fenil-amino) -acetonitrilo, N2- [ ( l-etil-2-pirrolidinil] -N4- ¡ 3-f luoro-4-metoxifenil) -6- [ (S) -2- (metoximetil ) -1-pirrolidinil] 1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina , N6- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -Jtf4-ciclohept il-W6-metil-N5- iperidin-4-il-l , 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, 4- ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenilamino) -6-cicloheptilamino-1,3,5 triazin-2-ol , IV- (1-Aza-bi ciclo [2.2.2] oct-3-il) -Nr - ( 3 -cloro- 4-metoxi-fenil) -N"-) l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -[1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t r i amina , N2- ( 3 -cloro- 4 -diet i lamino- fenil ) -íV^-ciclohept il-N6-(l-etil-pirrolidin-2-i lmet i 1 ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , N^- icloheptil-N4- (2-dimetilamino-etil ) -N6- (3-fluoro 4-metoxi-fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, ( { 4 -ciclohepti lamino- 6- [l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -amino] -1, 3, 5-triazin-2-il} -fenil-amino ) -acetonitrilo , Af-Azepan-l-il-6-cloro-W - ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) [1,3, 5] triazin-2, 4 -di amina, M"- ( 3-cloro-4 -metoxi-fenil ) -N,i\i''-bis-perhidro-azepin-l-il-1, 3, 5-triazirt-2, 4 , 6-triamina , N-Azepan-l-il-AT- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N"- (1-metil-piperidin-4-il)-[l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina N4- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N6-netil-N2-perhidro-azepin- l-il-N6-piperidin- -il-1 , 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N^-V-di-n-propil-N"- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -1,3,5 triazin-2, , 6-triamina, N, ?''-diciclopropil-N"- ( 3-fluoro-4 -metoxi -fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- 1riamina , N2-Cicloheptil-^- ( 3 - fluoro- 4 -metoxi - feni 1 ) -iV6-metil N6- ( l-metil-piperidin-4-il ) -l,3,5-triazin-2,4,6-triamina , N2- icloheptil-AT*- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -iV6-metil AT6- iperidin-4-il-l , 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de W2-ciclohept il-N4- ( 3 fluoro-4 -metoxifenil ) -N6-met±l-N6- ( 1-met il-piperidin 4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de [N- ( 3-Cloro-4 -metoxi fenil) -W-cicloheptil-Ar-metil-AT'- ( 1 -metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] trizain-2, 4, 6-triami a , N2- ( 3 -cloro- -die ti lamino- fenil ) -N^-cicloheptil-N6-( 1 -et il -pi rrolidin-2 -ilmet i 1) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , sal de cloruro de hidrógeno de N - ( 3-cloro- - dietilamino-fenil ) -N4-ciclohept il-N6- (1-etil- pirrolidin-2 -ilmetil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de N2-cicloheptil-N4- ( 1- í. etil-pirrolidin-2-ilmetil) -N6- (3-fluoro-4- metoxi feni 1 ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , sal de cloruro de hidrógeno de N - (ciclohexilmetil) -N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]- N6- ( 4-fluoro- 3 -metoxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- 1( triamina, sal de cloruro de hidrógeno de ( { 4-cicloheptilamino- 6 - [ ( 1 -et il -pirrolidin-2 - ilmet i 1 ) -amino] -1,3,5- triazin-2-il} - fenil -amino ) -acetonitrilo, sal de maleato de N2-ciclo eptil-N4- ( 3-f luoro-4 -lí metoxi-fenil ) -N6-met il-N6- ( l-metil-piperidin-4-il ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , sal de citrato de W^-ciclo ept il-N4- ( 3-fluoro-4- metoxi-fenil ) -Jí^met il-N6- ( l-metil-piperidin-4-il ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 2( sal de succinato de N2-ciclohept il-N4- ( 3-fluoro-4- metoxí-fenil ) -Nff-metil-W6- ( l-metil-piperidin-4 -il ) - 1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6-triamina o sal de cloruro de hidrógeno de N- ( 3-Bromo-4 -metoxi- fenil) -N'-cicloheptil-N"-metil-N"- ( 1-met il-21. piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina . Un compuesto de la fórmula o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de la misma; caracterizado porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona independientemente de m- , m-Cl, m-Br, m-I, m-CH, m-N02, zn-S02R1, o m-S020R1; o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno piridina o dioxano; X2 se selecciona de de p-OR1, p-SR1, -NR^; p-OM o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, g , o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; alquilo lineal o ramificado ccn hasta 10 átomos de carbono; CH2R2, en donde R2 es un cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o , en donde n es 1 ó 2; AY2 se selecciona de un halógeno u OR1, o A es NR1 y Y2 se selecciona de o compuesto de la fórmula 2( o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de la misma; caracterizado porque: R en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o a ri 1o ; E es CH o N; n es un número entero de 0 a 3; X1 se selecciona de-H, m-F, m-Cl, m- r , m- I, jr.-CN, m-N02, in-SC^R1 , o m-S02OR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno o piridina; X2 se selecciona de-H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p- SR1, p-NR^, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CfOJOR1, p-OM, o ?-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, cr Ca ; A se selecciona de NR1 u O, en donde Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 Y1 se selecciona de Ri o CH2R1 cuando A es O; o AY1 s¡ selecciona de halógeno, y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de , o (CH 1) XNR12, en donde x es un número entero de 1 hasta 6. 5. Un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de la misma; caracterizado porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; arilo; o (CH2)XC , en donde x es un número entero de 0 hasta 6; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, m-F, m-Cl, m-B , m-I, ffi-CN, 2?-?02, JI¡- SO2R1 , m-SC^OR1, 2B-NC(0)Ri, u o-F, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina o dioxano; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, 0-CF3, O-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR12, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-CÍOJOR1 p-NC(0)R1, p- ( 4-morfolinil ) , o p-(4-ir.et il-l-piperazinil ) AY1 es un halógeno, o A es NR1 u 0 y Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, (CHR1)yOR1, en donde y es un número entero de 1 hasta 6, AY1 juntos son en donde x es un número entero de 3 hasta 5; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de > , cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, H2c A \CH2)X en ¿onde x es un número entero de 3 hasta 5, f CH2CF3, (CHR1)ZZ1, en donde z es un número entero de 1 hasta 6, y Z1 se selecciona de NR^, 1( en doncie x es un número entero de 3 hasta 5, ; o NY2R1 juntos se seleccionan de , en donde Z2 se selecciona Ib de R 1 , C ÍOJ R1, C(0)OR1, piridinilo, arilo, , , en donde q es un número entero de 0 hasta 6 ( Un compuesto de la fórmula o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de la misma; caracterizado porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de H,, m-F, m-Cl, m-Br, m-I, m-CN, m-N02, ffl-S02R1, o m-SC^OR1; X2 se selecciona de o-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1;, p-OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, or Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono o Y2 se selecciona de alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono,, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, o , y R2 es -H; o NY2R2 juntos se seleccionan de T" H2Gr (CH2)X en donde x es un número entero de 3 hasta , en donde q es un número entero de hasta 6, o ^—' , en donde Z2 se selecciona de compuesto de la fórmula o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de la misma; caracte izado porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 en cada caso se selecciona independientemente de -H, m-F, m-Cl, m-Br , m-I, m-CN, JT¡-N02, m-S02Rl , o m-SC^OR1; X2 en cada caso se selecciona independientemente de 0-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR12, o p-OM o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 8. Una composición que comprende ompuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un es t ereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo, cicloalcadinilo , alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino , cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroat ómicos de los mismos, o derivados heterocíclicos de los mismos; arilo; heteroarilo; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 u 0; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1, NR , CN, N02, C O 2 R1 , C(0)NR12, CH=CR12, CsCR1, CÍOJR1, S O2 R 1 , S O2 OR 1 , o NCfOJR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del CfOJR1 en la posición X1 incluya amino o dialquilamino cuando X1 es CÍOJR1; X2 se selecciona de R1; CXXH3-X, en donde X es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1; NR^; CN; CtOJOR1; NCfOJR1; 4 -morfolinil ; 4- nr.etil-l-piperazinilo / OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2SCH3, o C(0)Rx; SR3, en donde R3 se selecciona de CH2OCH3, CH20:H2CH20CH3, CH2OCH2CH (CH3) 2, CH2NHC (O) CH3, O SR1; 0M c SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca ; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u 0, y Y1 se selecciona de R1; CR43; NR42; OR4; o número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CR1 o N, Z2 se selecciona independientemente de CR12, ( NR1, 0, o S, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo lineal o ramificado, 1 cicloalquilo , cicloalquenilo, cicloalcadinilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, amino, derivados NR12 sustituidos de los mismos, derivados OR1 sustituidos de los mismos, derivados SR1 sustituidos de los mismos, o derivados sustituidos con halógeno de los mismos; y DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR1 u 0 en donde R1 se define como anteriormente, y , en donde Z~ se selecciona independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente según se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de O o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más entidades Z2 sean NR1. 9. La composición según la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona de: N2- ( -bromo-l-naftil) -N4-ciclohept il-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- ( -cloro-l-naftil) -N4-ciclohept il-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina, AT2-3icloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6 (3-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6 -triamina, N2-cicloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6 (6-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, N2-zicloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6 (8-quinolinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, AT2-cicloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6 [1- (2-naftil) etil] -1, 3, 5-triazina-2, , 6-t riamina , AT2- :icloheptil-N4- (3, 4-diclorofenil ) -N6- [ ( l-etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- icloheptil-N4- (3, 4-difluorofenil ) -N6- [ (l-etil-2 pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , AT2-c:icloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6 [ ( t r i fluorometoxi ) fenil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-tr iamina , AT2-cicloheptil-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil] -?e (4-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-tri amina, 4- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino}-l, 3,5-triazin-2-il) -amino]benzonitrilo, N2- ( 4-clorofenil) -N4-cicloheptiI-.V6- [(l-etil-2- pirrolidinil) met il ] -1 , 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina, N2- ( 4-bromofenil) -N4-cicloheptil-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina , 4 - [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{[(l-etil-2-pirrolidinil) metil] araino) -1, 3, 5-triazin-2-il) -amino ] benzoato de etilo, N2- ( 1, 1' -bifenil-4-il) -W4-cicloheptil-Ne- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- i el ohe t i 1-N4— [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -N6~ (3-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ( 3-clorofenil) -W4-ciclohepti 1-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil ] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- ( 3-bromofenil) -]\74-cicloheptiL-N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 3- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) met i 1 ] amino } - 1 , 3, 5-triazin-2-il) -amino] benzoato de etilo, N2- z icloheptil-N4- [ (l-etil-2 -pirrolidinil) metil] -N6-(2-fluorofenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t iamina , N2- ( - el oro fenil) - W4-cicloheptil-N6- [(l-etil-2-pirrolidinil) met i 1] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ( 2-bromofenil) -N4-ciclohept il-Ne- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil ] -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, N2- (l,3-benzodioxol-5-il) -N4-ciclohept l-N6- [ ( 1-etil-2-pirrolidinil) metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , AT2-3icloheptil-^- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)- N6- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]-l,3,5-triazin- 2,4, 6-triamina, N2- icloheptil-N4- [4- ( dimet i lamino ) f enil] -N6- [ (1- í etil-2-pirrolidinil)metil]-l,3,5-triazin-2,4,6- triamina, AT2-[3-cloro-4- ( dieti lamino ) fenil] - A^-ciclohept il-Ne- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil]-l,3,5-triazin-2,4,6- triamina, 1( W2-cicloheptil-W4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6- [4- ( 4-morfolinil) fenil] -l,3,5-triazin-2,4,6- triamina, A^-cicloheptil-IV*- [ ( 1 -et il -2 -pi rrolidinil ) me t i 1 ] -N6- [4- i 4-metil-l-piperazinil) fenil] -1, 3, 5-triazin-lí 2 , , 6-triamina , N-{4- [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] amino} -1, 3, 5-triazin-2-il) - amino] fenil } acetamida, N-{3 - [ (4- (cicloheptilamino) -6-{ [ (l-etil-2-2( pirrolidinil)metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) - amino ] fenil } acetamida , N2-3Ícloheptil-Ní- [ (l-etil-2-pi rrolidinil) me til] -N6- (3-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- = icloheptil-N4- (4-etoxifenil) -N6- [ (l-etil-2- 1 pirrolidinil)metil]-l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina , N2-cicloheptil-N4- [ ( 1 -et il -2 -pirrol idini 1 ) met i 1 ] -N [ 4 - (met i lt i o ) fenil] - 1 , 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina , N^-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -IV (2-piridinil) - 1 , 3, 5-triazin-2, , 6-triamina , A^-cicloheptil-N4- [(l-etil-2-pirrolidinil)metil]-N (2-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, -V2-ciclolieptil-W4-[(l-etil-2-pirrolidinil)metil]- (4-fenoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, ?G2- ciclohept il-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N (3-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triami a, 2V2-3icloheptil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N (4-metilfenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 2- [ (4- (ciclohept i lamino) -6-{ [(l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino }-l, 3, 5-triazin-2-il) -amino] - 4 -met i 1- 3 -1 iofencarboxamida , N2- ( 4-clorofenil) -N4-ciclohept il- 6- [(l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N2- et il-1 , 3,5-triazin-2,4, 6-t r iamina , 3- [ (4- ( ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino }-l,3,5-triazin-2-il)-( fenil ) amino] propanitrilo, N2- ciclohepti 1-N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) metil ] -Né ( 4 -met oxifenil ) -i\í6-metil-l , 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , N^- icloheptil-N4- (2, 4 -di flúoro fenil ) -N6- [ ( l-etil-2 pirrolidinil) metil ] -N4-met i 1-1 , 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina, [ (4 - (ciclohept i lamino) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino} -1, 3, 5-triazin-2-il) ( fenil ) amino] acetonitrilo, N2- ( 3-clorofenil ) -N4-ciclohept il-?G6- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N2-metil-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , N^-cicloheptil-W4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6-metil-N^- [2- (trifluorometil) fenil] -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-t riamina , A^-cicloheptil-W4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -N6- etil-N6- [4- (trif luorometoxi) fenil]-l,3,5-triazin-2,4, 6-t riamina , N2- ( 3-cloro-4-metoxifenil) -N4-cLcloheptil-Ne- [ ( 1-etil-2-pirrolidinil)metil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina, N-benzoil-4 - [ (4- ( ciclohept i lamino ) -6-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] amino } -1 , 3, 5-triazin-2-il) -amino ] encensul fonamida , N2- icloheptil-N4- [ ( 1-et il-2-pirrolidinil ) metil ] -N6-(2-naftil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N-atil-N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6- (3-fluoro- -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N2- ( ter-butil) -N4- [ ( l-etil-2-pirrolidinil ) met il ] -Ne- (3-fluoro-4 -met oxi feni 1 ) - 1 , 3, 5-triazin-2, , 6-tricimina, N2-oanc±l-N4- [ ( 1-et il-2-pirrolidinil ) metil ] -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina W2- iclooctil-^- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6- ( 3-fluoro-4 -metoxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, A^-ciclohexil-Z^- [(l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N6- ( 3-fluoro-4 -met oxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, Ar2--iclopentil-W4- [(l-etil-2-pi rolidinil)metil]-iVg ( 3 -f luoro-4 -met oxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- (1-pirrolidinil) -1, 3, 5-triazin-2, -diamina , N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-rreto i feni 1 ) -N5-he ahidro- lH-a z spin-l-il-1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) -N6-oct ahidro- 1 (2H) -quinolinil-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil) ~N6~ ( -met i lciclohe i 1 ) -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-triamina, N2- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil-W4- (3-f luoro-4- metoxifenil ) -6- ( (S) -2-metoximetil-pirrolidin-l-il ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina , N2- l (l-etil-2-pirrolidinil)metil] N4- (3-fluoro-4- í metoxifenil)-6-(4 -met i 1-1 -pipera zinil ) -1,3,5- triazin-2, 4 -diamina, 6- (4-acetil-l-piperazinil) -N2- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N4- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina , K 4-{4-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino}-N- [ (3- fluoro-4 -met oxi fenil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il}-l- piperazincarboxilato de etilo, N2- ( ^iclohexilmetil) -N4- [ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N5- ( 3-fluoro- 4 -metoxi fenil ) -li. l,3,5-triazin-2,4, 6-1 r iamina , N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6- ( 2 -fur i lmet i 1 ) -l,3,5-triazin-2,4, 6- triamina , N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4- C me toxifeni 1 ) -N6- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-t ri amina , N2- [2- (dimeti lamino) etil] -N4- [(l-etil-2- pirrolidinil)metil] -N6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , N -[ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4- metoxifenil) -N6-{4- [2-oxo-2- (l-pirrolidinil)etil]-l-piperazinil}-lr 3P 5-triazin-2, 4 -di amina, N2 , .ft^-bis [(l-etil-2-pirrolidiniI)metil] -N6- (3-fluoro- 4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2-[ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-rr.etoxifenil) -N6- [2 - ( 1-piperidinil ) etil]-l,3,5-triazin-2, 4, 6-triamina, N6- [4- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -1-piperazinil] -N2- [ ( 1-et i 1-2 -pirrolidinil ) metil] -N4- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina, N2- [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] -N4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -N6~ [4-(2-piridinil)-l-piperazinil]-1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, 1- [3 - ( { 4-{ [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amino} -6- [ ( 3-fluoro-4 -metoxi fenil ) amino] -1, 3, 5-triazin-2-il lamino) propil] -2-pirrolidinona, N2- [ ( l-etil-2 -pirrolidinil ) met i 1-N4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -N6- [3- ( lH-imidazol-l-il) propil] -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, W2-3icloheptil-iV4-etil-N6- ( 3- fluoro- -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- t r i amina , N2- (tert-butil) -iV4-ciclohept il-N6- (3-f luoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-triamina , N^-bancil-A^-ciclohept il-N6- ( 3- f luoro- 4 -met oxi f eni 1 ) -1, 3, 5-triazin-2,4, 6-triamina , ?G2-? iclohept i l-W4-cicloctil-N6- (3-f luoro- 4 -rr.etoxif enil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina, ?G2-:: iclohept i l-N4-ciclohexil-N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r i amina , N2- 2 icloheptil-iV^-ciclopentil-AÍ67- ( 3-fluoro- 4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2-c iclohept i l-N4- ( 3-f luoro- 4 -metoxifenil ) -6- (1-pirrolidinil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N2- 2 iclohept il-W4- ( 3-f luoro- 4 -met oxi fenil ) -6-hexahidro-lH-azepin-l-il-1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, N2- z iclohept i 1-N4- ( 3-f luoro- 4 -met oxi fenil ) -6-cctahidro-1 (2H) -quinolinil-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina , W2-c iclohept i 1-N4- ( 3-f luoro-4-metoxifenil ) -Ne- (4-irLetilciclohexil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, N2- z iclohept i 1-N4- ( 3- f luoro- 4 -me t oxi feni 1 ) -6- [ (2S) -2 (metoximetil ) -1-pirrolidinil] -1, 3, 5-triazin-2, 4-d i amina , N2- z iclohept i 1-N4- ( 3- flúoro- 4 -me t oxi fenil ) -6- (4-metil-l-piperazinil) -1,3, 5-triazin-2, 4 -di amina, 6- (4-acetil-l-piperazinil) -Z\2-ciclohept il-N4- (3-f luoro- 4 -metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, etil-4-{4- (cicloheptilamino) -6- [ (3-fluoro-4-me toxi f eni 1 ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il}-l-piperazincarboxilato, A^- icloheptil-N4- ( ciclohexilmet il ) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 , 6-triamina, A^-cicloheptil-W4- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -N6- (2- furanilmet il ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, A^-cicloheptil-W4- ( 3-fluoro-4 -metoxifenil ) -N6- (2,2,2-trifluoroetil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , A^-cicloheptil-itf4- [2- ( dimet i lamino ) et il ] -N6- (3- f luoro-4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , N^-cicloheptil-N4- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -6- {4 - [2-oxo- (1-pirrolidinil) etil] -l-piperazinil}-l, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina, AT2-cicloheptil-W4- [ ( 1-et il-2-pirrolidinil ) me t i 1 ] -N6- ( 3-f luoro-4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r iamina , W2-=icloheptil-N4- (3-f luoro-4 -metoxifenil) -N6- [2- (1-piperidinil) etil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 6 - [ 4 - ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmet il ) 1 -pipera zinil] -?G2-cicloheptil-N4- ( 3- f luoro-4 -metoxifenil ) - 1 , 3 , 5-triazin-2, 4 -di amina, A^-cicloheptil-W4- ( 3-fluoro- -metoxifenil) -6- [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] -1, 3, 5-triazin-2, 4-tr iamina, 1- [3- ( { 4- (cicloheptilamino) -6- [ (3-fluoro-4-metoxifenil ) amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il} ami o ) propi 1 ] - 2-pirrolidinona, AT2-3icloheptil-N4- (3-f luoro-4-metoxifenil ) -N6- [3 - (1H- imidazol-l-il ) propil]-l,3,5-triazin-2,4, 6-triamina, ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenil) - (4, 6-dicloro- [1, 3, 5] triazin-2-il) -amina, ? 6-Cloro-N- ( 3 -cloro- 4 -metoxi-fenil) -Nf - ciclohexilmet il- [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina , N- ( 3-Cloro-4-metoxi-fenil ) -N' -ciclohexilmet il-N"- metil-??"- ( 1 -me til-pipe r i di ?-4-il) -[l,3,5]triazin- 2, 4, 6-triamina, ( 6-Cloro-N- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -N' - (1-propil- butil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina , N- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -W-metil-N'- (1-metil- piperidin-4-il) -N"- (1-propil-butil) -[1,3,5] triazin- 2,4, 6-triami a, 1 N- ( 3-Cloro- -metoxi-fenil ) -N' -isopropil-N"-met l-N"- (l-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t r iamina , N2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -i\74-isopropil-W6-metil-W6- piperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, ( 5- { - ( 3 -Cloro- 4 -metoxi-fen i lamino) -6- [metil- (1- me ti 1 -pipe r i din- 4 - i 1 ) -amino ] - [1, 3, 5] triazin-2- i lamino }-pentan-l-ol, 5 - [4- ( 3 -el oro- 4 -metoxi-fenil amino) -6- ( metil- pipe ridin- 4 -i 1 -amino ) -1,3, 5 - 1 ri azin-2 -i lamino ] -í; pentan-l-ol, N-Butil-6-cloro-N'- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N-propil- [1, 3, 5] triazin-2, -di amina, ?G-Butil-N'- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -W-metil-N"- (1-metil-piperidin-4-il)-W-propil-[l,3,5]triazin-2,4,6 t riamina , Ar2-3 til-N4- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N6-met il-N6-piperidin-4-il-N2-propil-l,3,5-triazin-2,4,6-t riamina , 2 , 4 -Dicloro- 6-ciclohexilme t oxi- [1, 3, 5] triazina ( 4 -Cloro- 6-ciclohexi lmetoxi- [ 1 , 3, 5] triazin-2-il) - (3 f luoro-4-metoxi-fenil ) -amina, 6-Ciclohexilmetoxi-A7, A7'-bis- ( 3 - f luo ro- 4 -me t oxi -fenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -di amina , 6-Ciclohexilmetoxi-N- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -N'- ( 3-f luoro-4 -metoxi-fenil ) -[l,3,5]triazin-2,4-diamina , (4-Cloro- 6-ci clohexi lmet oxi - [1, 3, 5] triazin-2-il) - (3 cloro-4-metoxi-fenil ) -amina, N, Nr -Bis- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -6-c i clohexi lmet oxi -1 , 3, 5-triazin-2, 4-di amina, N- ( 3-Cloro-4 -metoxi-fenil ) -6-ciclohexilmetoxi-i\Jr-me t i 1 -JV - ( 1-met i 1 -pipe ri din- 4 -il ) -[1,3,5] triazin- 2 , 4 -diamina , 6-Cloro-W, N"-b s- ( 3 - cloro - 4 -me t oxi - fen i 1 ) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina, ?G,?''-Bis- ( 3 -el oro- 4 -metoxi-fenil) -AT-met il-N"- (1- metil-piperidin-4-il) -[1,3, 5]triazin-2, , 6-t ri amina , ?G,?"' -Bis- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -_V"-ciclohept il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina, í N- ( 3 -Bromo- 4 -metoxi-fenil ) -N'-cicloheptil-W'-metil- ?G"- ( 1-met i 1 -pipe r i din- 4- i 1 ) - l,3,5]triazin-2,4,6- triamina, (4,6- Di cloro -[1,3,5] triazin-2 -il ) -(3-fluoro-4- etoxi-fenil) -amina, 1( 6-Clorc-N-ciclohexilmetil-N'- ( 3-f luoro-4 -metoxi- fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di ami a , ?G-Ciclohexilmetil-N' - ( 1-e t il -pir r ol idin-2 -ilme t il ) - N"- ( 3-f luoro-4 -metoxi-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- t riamina , lí 6-Cloro-N-cicloheheptil-W- ( 3-f luoro-4-metoxi- fenil) - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina, ?G-Cicloheptil-N'- ( 3-f luoro- 4 -me t oxi- fenil ) -6- pirrolidin-l-il- [ 1 , 3, 5] triazin-2, 4 -di amina , ?G-Cicloheptil-N'-etil-iV''- ( 3-f luoro-4 -metoxi-fenil ) - 1 [ 1 , 3 , 5 ] t r ia z in-2 , -diamina , N-Cicloheptil-W- ( l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) -N"- ( 3-f luoro-4 -metoxi-f enil ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- triamina , 2 - [4-cloro-6 - (3-cloro-4-metoxi- fen i lamino ) - í [1,3,5] t ria z in-2 -i lamino ] -propan-1, 3-diol, 2- { 4- ( 3-cloro-4-metoxi-feni lamino) -6- [metil- (1- metil-piperidin-4-il) -amino ] - [1, 3, 5] triazin-2- ilamino}-propan-l, 3-diol, 6-Cloro-N- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -W-cicloheptil- í [ 1 , 3 , 5 ] tria z in-2 , -diamina , N- (l-bencil-piperidin-4-il) -N'~ ( 3-cloro-4-metoxi- fenil) -N"- ciclohept il- [l,3,5]-2,4, 6-triamina, N2- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N4- ciclohept il-N6- piperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, 1C N2- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -N4 -ciclohepti 1 -N6- (1- etil-pirrolidin-2-ílmetil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 , 6- triamina , N- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -N' -ciclohept i ?-? '-meti 1 N"- ( l-metil-piperidin-4-il ) -[l,3,5]triazin-2,4,6-lí triamina, 2-cloro-4-{ 4 -ciclohept ilamino- 6- [metil- ( 1-metil- piperidin-4-il-amino] -1,3, 5-triaz in-2 -ilamino } - fenol , N2- ciclohept i 1-N4- ( (S) -l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) 1 N6- ( 3-f luoro-4-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina , A^-cicloheptil-N4- ( (R) -l-etil-pirrolidin-2-ilmetil ) N6- ( 3-fluoro- -metoxi fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina, í AÍ2-ciclohexilmetil-iV4- ( (S)-l-etil-pirrolidin-2- ilmetil ) -N6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -1,3,5-triazin- 2,4, 6-t ri amina , N -3iclohexilmetil-N4- ( (R)-l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -N6- ( 3-fluoro-4 -metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin- ? 2 , 4 , 6-t riamina ) , ( { 4-cicloheptilamino-6- [ ( (S)-l-etil-pirrolidin-2- ilmetil) -amino] 1, 3, 5-triazin-2-il} -fenil-amino) - acetonitrilo, ( { 4-cicloheptilamino- 6- [ ( (R) -l-etil-pirrolidin-2-1( i lmet il ) -amino ] 1, 3, 5-triazin-2-il} - fenil-amino) - acetonitrilo, M2- [ (l-etil-2-pirrolidinil] -N4- (3-fluoro-4 - metoxifenil) -6- [ (S) -2- (metoximet il ) -1-pirrolidinil] 1, 3, 5-triazin-2, -di amina , lí N6- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -W4-ciclohept il-iV6-met il- N6- iperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , 4- (3-Cloro-4-metoxi-fenilamino) -6-cicloheptilamino- 1,3,5 triazin-2-ol, W-(l-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-W'-(3-cloro-4- C metoxi-fenil ) -N"-) 1 -et il-pirrol idin-2 -ilmet i 1 ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-t iamina , N2- ( 3-cloro-4-dietilamino-fenil ) -¿V4-ciclohept il-N6- ( 1-et il-pirrolidin-2-ilmet il ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6- tr iamina , 1 AT2-cicloheptil-N4- ( 2 -dimet i lamino-etil ) -N6- (3-fluoro 4-metoxi-fenil) -1 , 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , ( { -ciclohepti lamino- 6- [l-etil-pirrolidin-2-ilmet il ) -amino ] -1, 3, 5-triazin-2-il} -fenil-amino ) -acetonitrilo, W-Azepan-l-il-6-cloro-íV- ( 3-cloro- -metoxi-fenil) [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina , N"- ( 3 -cloro- 4 -metoxi-fenil ) -N, AT'-bis-perhidro-azepin-l-il-1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-t r i ami a , iV-Azepan-l-il-W- ( 3 -cloro- 4 -metoxi- fenil ) -N"- (1-ir.etil-piperidin-4-il)-[l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina N4- ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -N6-net il-N2-perhidro-azepin-l-il-N6-piperidin-4-il-l , 3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina , AT^ '-di-n-propil-W"- ( 3-fluoro-4 -met oxi-fenil ) -1,3,5 triazin-2, 4, 6-triamina, ?, A"'-diciclopropil-N//- ( 3- f luoro- 4 -metoxi- fenil ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, ¿V2-Cicloheptil-2\7'3- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) -iV6-metil Ne- ( 1-met i 1 -piperidin-4 -il ) -1,3, 5-triazin-2, 4, 6-t riamina, A^-Cicloheptil-W4- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -Ne-metil Ne-p iperidin-4-il-l, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , sal de cloruro de hidrógeno de i^-cicloheptil-AT*- ( 3 f luoro- -met oxi fenil ) -N6-met±l-N6- ( 1-metil-piperidin 4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de [N- ( 3-Cloro-4-metoxi fenil ) - W -ciclohepti l-W'-metil-W"- ( 1-metil-piperidin-4-il) -[1, 3, 5]trizain-2, 4, 6-t ri amin , N2- ( 3-cloro-4-dietilamino-fenil ) -W4-ciclohept il-N6- ( 1 -et il-pirrolidin-2-ilmet il ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , sal de cloruro de hidrógeno de N2- ( 3-cloro-4 diet ilamino-fenil) -N4-ciclohept il-N6- (1-etil-pi rrolidin-2 -ilmet il ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina , sal de cloruro de hidrógeno de N2-ciclohept il-N4- ( 1 etil-pirrolidin-2 -ilmetil) -N6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de N2 ( ciclohexi lmetil ) -N4- [ (l-etil-2-pirrolidinil) metil] - N6- ( 4-fluoro-3-metoxifenil ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina, sal de cloruro de hidrógeno de ( { 4 -ciclohept ilamino 6- [ ( 1-et il-pirrolidin-2 -ilmetil ) -amino] -1,3,5-triazin-2-il} -fenil-amino ) -acetonitrilo, sal de maleato de N2-cicloheptil-N4- ( 3-fluoro-4 metoxi-fenil ) -N6-met il-N6- ( l-metil-piperidin- -il ) -1, 3, 5-triazin-2, , 6-triamina , sal de citrato de N2-ciclo eptil-N4- ( 3-fluoro-4 metoxi-fenil ) -W6-metil-W6- ( 1 -met i 1 -piperidin- 4 - il ) -1, 3, 5-triazin-2, 4, 6-triamina, sal de succinato de N^-ciclo ept il-N4- ( 3-fluoro-4-ir.etoxi-fenil ) -N6- etil-NÉ- ( 1-metil-piper i din- 4 - il ) -1 , 3 , 5-triazin-2 , , 6-triamina o sal de cloruro de hidrógeno de N- ( 3-Bromo-4-metoxi-fenil ) -N'-cicloheptil-2V"-metil-N"- ( 1-metil-piperidin-4-il) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina . 10. La composición según la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalment e , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. La composición según la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéut ico , un agente inmunosupresor , una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolitico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente anti-inflamatorio, un agente ant i-reumático , un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 12. La composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un roció, un aerosol, una microcápsula , un iposoma, un parche t ransdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 13. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque donde: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de m-F , m-Cl , m-Br , m-I, ÍR-CN, ÍÍ!-N02, JB-SO2 1, o jn-S02OR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano ; X2 se selecciona de p-OR1, p-SR1, p-NR12, p- OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Díg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; CH2R2, en donde R2 es un cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o en donde n es 1 ó 2; AY2 se selecciona de un halógeno u OR1, o A es NR1 y Y2 se selecciona de Rl, o 14. La composición según la reivindicación caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalment e , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalment e , un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. La composición según la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéutico , un agente inraunosupresor , una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolit ico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-reumát ico , un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 16. La composición según la reivindicación 13, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un roció, un aerosol, una microcápsula , un iposoma, un parche transdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 17. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisomero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o a ri 1o ; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, zn-F, m-Cl, m-Br, m-I, i'-CN, m-N02, m-S02R1, o in-SC^OR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno o piridina; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NRx2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CfOJOR1, p- OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; A se selecciona de NR1 u 0, en donde Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átonos de carbono, o cuando A es NR1, y en donde Y1 se selecciona de R1 o CH2R1 cuando A es 0; o AY1 se selecciona de un halógeno, t 0 y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se cciona de r en donde x es un número entero de 1 hasta 6. 18. La composición según la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalment e , un excipiente farmacéuticamente aceptable. 19. La composición según la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéutico , un agente inmunosupresor, una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolit ico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente anti-inflamatorio, un agente ant i-reumático , un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 20. La composición según la reivindicación 17, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cac et, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesarlo, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un rocío, un aerosol, una microcápsula , un :.iposoma, un parche transdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 21. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; arilo; o (CH2)XCN, en donde x es un número entero de 0 hasta 6; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, m-F, m-Cl, m~Br, w-I, ffi-CN, ir¡-N02 , 27Í-S02R1, m-NCÍC R1, o o-F, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, 0-CF3, 0-R1, p-OR1, p-SR1, p-N 12, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p- CN, p-C(0)OR1, p-NCÍOJR1, p- ( 4 -morfolinil ) , o p-(4- metil-l-piperazinil ) ; AY1 es un halógeno, o A es NR1 u 0 y Y1 se seleccionan de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2RX, ( CHR1 ) yORx , en donde; y es un número entero de 1 hasta 6, ; o AY1 juntos son H2C A<CH2)x f en donde x es un número entero de 3 hasta 5; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de , , cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con Rl, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1, n donde x es un número entero de 3 hasta , CH2CF3, (CHRi)zZ1, en donde z es un número entero de 1 hasta 6, y Z1 se selecciona de NR1 s un número entero de ; o NY2R1 juntos ;N-Z2 selecciona de ^—' , en donde Z2 se selecciona q >-N de 1 , CÍCOR1, CÍOOR1, piridinilo, arilo, 1 1C o en donde q es un número entero de 0 hasta 6. 22. La composición según la reivindicación 21, caracterizada además porque comprende: lí un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, un conservador farmacéuticamente aceptable; y 2C opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. La composición según la reivindicación 21, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéut ico , un í agente inmunosupresor , una citolicina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolitico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente ant i-inflamatorio , un agente anti-reumático , un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 24. La composición según la reivindicación 21, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un rocío, un aerosol, una microcápsula , un liposoma, un parche transdérmicc , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 25. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un í derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de H., m-F, m-Cl, m-Br, m-I, Bi-CN, m-N02, JH-SO2R1, o ffl-S02OR1; X2 se selecciona de 0-R1, p-OR1, p-SR1, p-NR1?, p-OM, o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, g, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono o ; y Y2 se selecciona de alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, o eess --HH;; oo NYY2RR2 juntos se selecciona de onde x es un número entero de 3 hasta , en donde q es un número entero de 0 en donde Z2 se selecciona de 26. La composición según la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 27. La composición según la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéut ico , un agente inmunosupresor , una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolitico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente ant i-inflamatorio, un agente anti-reumático, un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 28. La composición según la reivindicación 25, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un roció, un aerosol, una microcápsula , un liposoma, un parche transdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 29. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; o una sal de 2(, la misma ; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o 1 cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 en cada caso se selecciona independientemente de -H, m-F, m-Cl, m- r, m-I , m-CN, Ji2-N02, JII-SO2R1, o JH-S020R1; X2 en cada caso se selecciona independientemente de 0-CH3, p-OR1, p-SR1, p-NR12, o p-OM o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, g, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 30. La composición según la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 31. La composición según la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéutico, un agente inmunosupresor , una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleoli t ico , un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para pro-fármacos, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-reumático, un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 32. La composición según la reivindicación 29, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un rocío, un aerosol, una microcápsula , un ".iposoma, un parche transdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 33. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de triazina seleccionado de: -V-Cicloheptil-N'-metil-W- ( l-metil-piperidin-4-il ) -W'-naft alen-2-il - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-tri amina; N-Cicloheptil-W- ( 3-fluor o- -met oxi-fenil ) -N"-metil-N"'~ ( l-metilpiperidin-4-il ) - [l,3,5]triazin-2,4,6-t r iamina ; [4- (4-Bencil-piperazin-l-il) - 6 -mor folin- 4 -il- [1, 3, 5] triazin-2-il] - ( 4 -metoxi - feni 1 ) -amina; ?G-Ciclohept il - 6-morfolin-4-il-N'-naftalen-2-il-[l,3,5]triazin-2,4 -diamina ; AJ-Ciclohept il-N' - ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil) -6-morfolin-4-il-l, 3, 5] triazin-2, 4 -diamina ; AT-Cicloheptil-6-morfolin-4-il-N'-fenil-[1, 3, 5] triazin-2, 4-diamina; Af-Cicloheptil-N'-( -metoxi-feni 1 ) -6-morfolin-4-il-[1, 3, 5] triazin-2, 4-diamina; N-Bencil-W-cicloheptil-AT'- ( 4 -metoxi-fenil ) -N-metil-[1, 3, 5] triazin-2, , 6-1 iamina ; N- (2- [ 1 , 3] Dioxolan-2-il-etil) -^'-metil-iV- (1-metil-piperidin-4-il) -M"-naftalen-2-il- (l,3,5]triazin-2,4, 6-t riamina; ??-Ciclopropi 1-N' -met il-N' - ( l-metil-piperidin-4-il ) -W"-naft len-2 -il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6-triamina , o cualquier combinación de los mismos. 34. La composición según la reivindicación 33, caracterizada además porque comprende: un portador farmacéuticamente aceptable; opcionalmente , un auxiliar farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, un conservador farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. 35. La composición según la reivindicación l 33, caracterizada además porque comprende un agente seleccionado de un agente quimioterapéutico, un agente inmunosupresor , una citosina, un agente citotóxico, un compuesto nucleolitico, un isótopo radioactivo, un receptor, una enzima activante para 0 pro-fármacos, un agente ant i-inflamatorio , un agente ant i-reumático , un agente cardiovascular, una toxina, o cualquier combinación de los mismos. 36. La composición según la reivindicación 33, caracterizada porque la composición está en la 1: forma de una tableta, una cápsula, un cachet, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, una emulsión, un bolo, una pastilla, un supositorio, un pesario, un tampón, una crema, un gel, una pasta, una espuma, un roció, un aerosol, una microcápsula , ( un liposoma, un parche t ransdérmico , una pastilla, una pasta, o un enjuague bucal. 37. Un método para tratar la proliferación celular no deseada, una enfermedad provocada por inflamación, o una enfermedad hiperproliferativa, o 1 para modular una enzima de glucosidasa en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende a compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 es en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo , cicloalcadxnilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroatómicos de los mismos, o derivados heterociclicos de los mismos; arilo; heteroarilo ; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 u O; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1, NR , CN, N02, C02RX, CfOJNR , CH=CR12 , C=CR1, C(0)R1, SO2R1, S020R1, o NCÍOR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del sustituyente CÍC R1 en la posición X1 excluya amino o dialquilamino cuando X1 es CÍOJR1; X2 se selecciona de R1; CXXH3-X, en donde X es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1, NRX2; CN; C(0)0R1; NCÍOR1 4-morfolinilo; 4-metil-l-piperazinilo; OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3 , CH23CH3/ o CIOJR1; SR3, en donde R3 se selecciona de CH2OCH3, C H2 OCH2 C H2 O C H 3 , CH 2 O CH 2 C H (CH3) 2 , CH2NHC (O) CH3, o SR1; OM o SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u 0, y Y1 se selecciona de R1; CR43; NR42; OR4 ; o en donde n es un número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CR1 o , Z2 se selecciona independientemente de CR12, NR1, O, o S, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo , cicloalquenilo , cicloalcadinilo , alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, het eroalquilo , alcoxi, alleylthio, alquilamino, or dialquilaminc , cada uno de los cuales que tiene hasta 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, amino, derivados NRX2 sustituidos de los mismos, derivados OR1 sustituidos de los mismos, derivados SR1 sustituidos de los mismos, o derivados sustituidos con halógeno de los mismos; y DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR1 u 0 en donde R1 se define como anteriormente, y Y2 se selecciona de R1, o en donde se selecciona independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente según se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de O o S no se ubiquen adyacentes entre si y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1. método según la reivindicación caracterizada además porque comprende un compuesto de triazina seleccionado de: iV-Ciclohept il -N' -met il -N' - ( 1 -met i 1 -pipe r i din- 4 -il ) -W'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6-tri amina ; ?G-Cicloheptil-iV- ( 3- f luor o-4 -met oxi - feni 1 ) -W'-metil-N"- ( l-metil-piperidin-4-il ) - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-t r iamina ; [4 - (4-Bencil-piperazin-l-il) - 6 -mor fol in- 4 - il -[1, 3, 5] triazin-2-il] - ( -met oxi -fenil) -amina; iV-Ciclohept il-6-morfolin-4-il-2V'-naftalen-2-il-[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di ami a ; -V-Cicloheptil-iV'- ( 3-f luoro-4-metoxi-fenil ) -6-mcrfolin-4-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina; N-Ci c1 ohe t i 1 - 6 -mo r fo1 in- 4 - i 1 -N' - feni 1 - [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; W-Cicloheptil-W- ( 4 -metoxi-fenil ) -6-morfolin-4-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; N-Bencil-iV'-cicloheptil-iV"- ( 4-metoxi-fenil ) -N-metil- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6- trlamina ; N- (2- [1, 3] Dioxolan-2-il-etil) -A"-metil-N'- ( 1-met i 1-piperidin-4-il)-2\T'-naftalen-2-il-[l,3,5]triazin-2,4, 6-t riamina ; -V-Ciclopropil-W -met il-N' - ( 1-met il -piperidin-4 - i 1 ) -AT""-naft alen-2- i 1- [1,3, 5] triazin-2, 4, 6-t riamina , o cualquier combinación de los mismos. 39. Un método para tratar la proliferación celular no deseada en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula : o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisomero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de m-F, m-Cl, jn-Br, m-1 , ro-CN, m-N02, m-S02R1 , o m-SC^OR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano ; X2 se selecciona de p-OR1, p-SR1, p-NRx2, p-OM, o p-3 , en donde se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; H2R , en donde R2 es un cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o , en donde n es 1 ó 2; AY2 se selecciona de un halógeno u OR1, o es NR1 y Y2 se selecciona de o • CHR1 40. Un método para modular una enzima de glucosidasa en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser 1( humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula : 2( o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: en cada caso se selecciona independientemente de -H; alqui lo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; o cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; X1 se selecciona de H, m-F, m-Cl, m-Br, m- I, iu-CN, .?- 02, ÍÍI-SO2R1, o m-SC^OR1; X2 se selecciona de 0-R1, p-OR1, p-SR1, p- NR12, p-OMS o p-SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 .átomos de carbono o y se selecciona de alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, o es -H; o NY R juntos se selecciona de don(¿e x es un numero entero de 3 hasta , en donde q es un número entero de 0 |— ~Z¿ has-a 66 ,, oo —/ , en donde Z2 se selecciona de RL í; 41. Un método para tratar una enfermedad provocada por inflamación en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; arilo; o (CH2)XCN, en donde x es un número entero de 0 hasta E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3 ; X1 se selecciona de -H, m-Fr m-Cl, m-Br, m-I, ffi-CN, 2?-?02, -B-SO2R1, ffi-S02OR1, m-NC(0)Rx, u s-F, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno, piridina, o dioxano; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, 0-CF3, 0-R1, p-OR1, p-SR1, p-NRx2, p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-CN, p-C(0)OR1, p-NCÍOJR1, p- ( -mor fol ini 1 ) , o p-(4-metil-l-piperazinil ) ; AY1 es un halógeno, o A es NR1 u 0 y Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2R1 , ( CHR1 ) yOR1 , en donde y es un número entero de 1 hasta 6, AY1 juntos son H2C (CH2) , en donde x es un número entero de 3 hasta 5; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de , cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono sustituido con R1, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, CH2 1, N (CH2)X en ¿onde x es un número entero de 3 hasta , CH2CF3, (CHR1)ZZ1, en donde z es un número de 1 hasta 6, y Z1 se selecciona de NRX2, H2)x, en donde x es un número entero de 3 hasta 5, ; o Y2R1 juntos se selecciona de H>—''Z2, en donde Z se selecciona C(0)Rx, CfOJOR1, piridinilo, arilo, i 0 o , en donde q es un número entero de 0 hasta 6. 42. El método según la rei indicación 41, caracterizada además porque comprende un compuesto de triazina seleccionado de: ?G-Ciclohept il-N' -metil-N' - ( l-metil-piperidin-4-il ) -A/"-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina; N-Cicloheptil-W - (3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) -W'-metil-?G'- ( l-metilpiperidin-4-il) - [l,3,5]triazin-2,4,6-triamina; [4- (4-Bencil-piperazin-l-il) -6-morfolin-4-il- [1, 3, 5]triazin-2-il] - ( -metoxi-f enil ) -amina ; ?G-Ciclohept il-6-morf olin-4-il-.fv '-naftalen-2-il- [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina ; N-Cicloheptil-W- ( 3 - f luoro -4 -me t oxi-f eni 1 ) -6-morfolin-4-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina; N-Ciclchept il-6-morfolin-4-il-A''-fenil- [l,3,5]triazin-2, 4 -di amina ; N-Cicloheptil-iV- ( 4 -metoxi-fenil ) -6-morf olin-4-il- [1,3,5] triazin-2, 4-diamina; W-Bencil-W-cicloheptil-iV"- (4-metoxi-fenil) -N-metil [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; W-(2-[l,3]Dioxolan-2-il-etil) -N'-metil-N'- ( 1-me til-pipe ridin-4-il) -W"-naftalen -2 -il - [1, 3, 5] triazin-2 , 4 , 6-t riamina ; W-Ciclopropil-W-metil-N'- ( 1 -me t i 1 -piper idin- 4 -i 1 ) -?G''-naftalen-2-il - [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina , o cualquier combinación de los mismos. 43. Un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la fórmula : o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un es tereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono; cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono; o a r i 1 o ; E es CH o N; n es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de -H, m-F, m-Cl, m-B , m-I, m-CN, ?2-??2, J12-SO2R1, o m-SC^OR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de benceno o piridina; X2 se selecciona de -H, o-Cl, o-Br, p-OR1, p-SR1, p-NR12f p-F, p-Cl, p-Br, p-CF3, p-C(0)OR1, p- OM, o p-S , en donde M se selecciona de Li, Na, K, g, o Ca; A se selecciona de NR1 u O, en donde Y1 se selecciona de cicloalquilo con hasta 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono, o cuando A es NR , y en donde Y1 se selecciona de R1 o CH2R1 cuando A es 0; o AY se selecciona de un halógeno, , o ; y DY2 es un halógeno, o D es NR1 y Y2 se selecciona de , o (CHR1) XNR12, en donde x es un número entero de 1 hasta 6. 44. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la reivindicación 8, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro o elusión de fármacos. 45. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la reivindicación 13, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro c elusión de fármacos. 46. El dispositivo médico según la reivindicación 45, caracterizado porque el miembro para suministro y elusión de fármacos es un su j etador . 47. El dispositivo médico según la reivindicación 45, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de oídos, una guía para un marcapasos, una guía para un de s fribi lador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, ur_ tornillo, una placa, un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo int raluminal , un sujetador o un soporte vascular. 48. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la reivindicación 17, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro c elusión de fármacos. 49. El dispositivo médico según la reivindicación 48, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos es un sujetador . 10 50. El dispositivo médico según la reivindicación 48, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de lí: oídos, una guia para un marcapasos, una guía para un desfribilador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, un tornillo, una placa, 0 un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo intraluminal , un sujetador o un soporte vascular. 51. Un dispositivo médico caracterizado 1 porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la rei indicación 21, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro o elusión de fármacos. 52. El dispositivo médico según la reivindicación 51, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos es un suj etador . 53. El dispositivo médico según la reivindicación 51, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de oídos, una guía para un marcapasos, una guía para un desfribilador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, un tornillo, una placa, un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo int raluminal , un sujetador o un soporte vascular. 54. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la rei indicación 25, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro o elusión de fármacos. 55. El dispositivo médico según la reivindicación 54, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos es un su j etador . 56. El dispositivo médico según la reivindicación 54, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de oídos, una guía para un marcapasos, una guía para un desfribilador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, un tornillo, una placa, un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo intraluminal , un sujetador o un soporte vascular. 57. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la reivindicación 29, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro o elusión de fármacos. 58. El dispositivo médico según la reivindicación 57, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos es un suj et ador . 59. El dispositivo médico según la reivindicación 57, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de cidos, una guia para un marcapasos, una guia para un de s fribilador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, un tornillo, una placa, un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo int raluminal , un sujetador o un soporte vascular. 60. Un dispositivo médico caracterizado porque comprende: un miembro para suministro o elusión de fármacos; y una composición según la rei indicación 33, dispuesta sobre o dentro del miembro para suministro l. c elusión de fármacos. 61. El dispositivo médico según la reivindicación 60, caracterizado porque el miembro para suministro o elusión de fármacos es un sujetador. 10 62. El dispositivo médico según la reivindicación 60, caracterizado porque miembro para suministro o elusión de fármacos se selecciona de una derivación, un dispositivo para unión de bolsa para colostomia, un tubo para drenaje de oídos, una lí: guía para un marcapasos, una guía para un desf ribilador implantable, una sutura, una grapa, un dispositivo para anastomosis, un disco vertebral, un perno óseo, un ancla para sutura, una barrera hemostática, una abrazadera, un tornillo, una placa, 0 un clip, un implante vascular, un adhesivo para tejidos, un sellante para tejidos, una obstrucción de tejidos, un sustituto óseo, un dispositivo int raluminal , un sujetador o un soporte vascular. 63. Un micro-arreglo caracterizado porque í comprende: un perfil para expresión de genes generado partir de un tipo celular tratado con un compuesto la fórmula: o un eno, un dieno, un trieno, o un derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un estereoisómero de la misma; una sal de la lí: misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo, cicloalcadxnilo, V alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquil , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados í; cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroatómicos de los mismos, o derivados heterociclicos de los mismos; arilo; heteroarilo; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 u 0; í; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1, R + , CN, N02, CO2R1, C(0)NRX2, CH=CR12, CsCR1, C(0)R1, SO2R1, SO2OR1, o KCIOIR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado 1C de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del sustituyente CÍOJR1 en la posición X1 excluya amino o dialquilamino cuando X1 es C(0)R'; X2 se selecciona de R1; CXXH3_X, en donde X lí: es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1; NRX2; CN; CÍOJOR1; NCfOlR1; 4 -mor fol inilo ; 4-metil-l-piperazinilo; OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3 , CH23CH3/ o CCOJR1; SR3, en donde R3 se selecciona de C CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH (CH3) 2, CH2NHC (0) CH3, o SR1; OM o S , en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u O, y f: Y1 se selecciona de R1; CR43; NR42; OR4; o en donde n es un número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CRI o N, Z se selecciona independientemente de CR12f NR1, 0, o S, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo , cicloalquenilo, cicloalcadinilo , alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, or dialquilaminc , cada uno de los cuales que tiene hasta 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, aniño, derivados NR12 sustituidos de los mismos, derivados OR1 sustituidos de los mismos, derivados SR1 sustituidos de los mismos, o derivados sustituidos con halógeno de los mismos; y DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR1 u 0 en donde R1 se define como anteriormente, y donde Z1 se selecciona independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente según se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de 0 o S no se ubiquen adyacentes entre si y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1. 64. El micro-arreglo según la reivindicación 63, caracterizado porque el compuesto comprende además un compuesto de triazina seleccionado de: ?G-Cicloheptil-W -met il-W - ( 1-met il-piperidin-4-il ) -AT'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; W-Cicloheptil-N'- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -N"-metil-?G' - ( l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin-2,4,6-triamina ; [4 - (4-Bencil-piperazin-l-il) - 6-morfolin-4 -il-[1, 3, 5] triazin-2-il] - ( 4 -met oxi-fenil ) -amina ; ?G-Ciclohept il - 6-mor folin-4 - il-N'-naftalen-2-il-[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; N-Cicloheptil-N'- ( 3-fluoro-4 -metoxi-fenil ) -6- morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2, 4 -diamina ; W-Cicloheptil-6-morfolin-4-il-A"'-fenil- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; N-Cicloheptil-W - ( 4-metoxi-fenil ) -6-morfolin-4-il- í; [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2 , 4 -diamina ; AJ-Bencil-W-cicloheptil-W"- ( 4 -metoxi- fenil ) -N-metil- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; N- (2- [1, 3] Dioxolan-2-il-etil) -AT'-metil-iV'- ( 1-met il- piperidin-4-il)-W"-naftalen-2-il-[l,3,5]triazin- 10 2 , , 6-triamina ; W-Ciclopropil-W-metil-W- l-metil-piperidin-4-il ) - W"-naftalen-2-il- [1,3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina, o cualquier combinación de los mismos. 65. El micro-arreglo según la lf reivindicación 63, caracterizado porque el tipo celular se selecciona del grupo de células que comprenden endotelio de la arteria coronaria, endotelio de la arteria umbilical, endotelio de la vena umbilical, endotelio aórtico, endotelio 2C microvascular término, endotelio de la arteria pulmonar, endotelio micro-vascular miomét r ico , epitelio de querat inocitos , epitelio bronquial, epitelio mamario, epitelio prostático, epitelio cortical renal, epitelio tubular proximal renal, í epitelio de las vías aéreas pequeñas, epitelio renal, músculo liso de la arteria umbilical, fibroblasto dérmico neonatal, músculo liso de la arteria pulmonar, fibroblasto dérmico, células progenitoras neurales, músculo esquelético, astrocitos, músculo liso aórtico, células mesangeales, músculo liso de la arteria coronaria, músculo liso bronquial, músculo liso uterino, fibroblastos pulmonar, osteoblastos o células estromales prostéticas. 66. Una base de datos para perfil de expresión caracterizada porque comprende: una referencia para identificación de pacientes; y un perfil de expresión para el paciente, generado al administrar al paciente un compuesto de la fórmula: eno, un dieno, un trieno, derivado ina de la misma; un derivado saturado de la misma; un es t ereoisómero de la misma; una sal de la misma; o cualquier combinación de los mismos; caracterizada porque: R1 en cada caso se selecciona independientemente de -H; alquilo, cicloalquilo , alquenilo, cicloalquenilo, cicloalcadinilo , alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, he t eroalquilo , alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino, cada uno de los cuales que tiene hasta 12 átomos de carbono e incluye derivados lineales o ramificados de los mismos, derivados cíclicos de los mismos, derivados sustituidos de los mismos, derivados heteroat ómicos de los mismos, o derivados heterocíclicos de los mismos; arilo; heteroarilo; ariloxi; ariltio; halógeno; o amino; G se selecciona de NR1 u 0; E se selecciona de CH o N; z es un número entero de 0 hasta 3; X1 se selecciona de R1, NR , CN, N02, CO2R1 , CÍO R , CH=CR12 , CSCR1, C(0)R1, SO2R1, SO2OR1 , o NCfOJR1, o X1 y X2 juntos forman un anillo fusionado de arilo, piridina, dioxano, pirrol, pirrolidina, furano, o tiofeno; con la condición de que la entidad R1 del sustituyente CÍOJR1 en la posición X1 excluya amino o dialquilamino cuando X1 es C OJR1; X2 se selecciona de R1; CXXH3-X, en donde X es un halógeno y x es un número entero de 0 hasta 3; OR1; SR1; NR12; CN; C(0)OR1; NC(0)R1; 4-morfolinilo; 4iretil-l-piperazinilo; OR2, en donde R2 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCHjOCH3, CH2OCH2CH2OCH3 , CH2SCH3/ o SR3, en donde R3 se selecciona de CH2OCH3, CH2OCH2CH2OCH3, CH2OCH2CH (CH3) 2, CH2NHC (0) CH3, o SR1; OM c SM, en donde M se selecciona de Li, Na, K, Mg, o Ca ; AY1 es halógeno, o A se selecciona de NR1 u o, y Y1 se selecciona de R1 ; CR43; NR42; OR4; o en donde n es un número entero de 0 hasta 8, m es un número entero de 1 hasta 8, Z1 se selecciona independientemente de CR1 o N, Z2 se selecciona independientemente de CR12, NR1, 0 o S, con la condición de que dos átomos de 0 c S no se ubiquen adyacentes entre si, y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1; R4 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo , cicloalquenilo, cicloalcadinilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, o dialquilamino , cada uno de los cuales que tiene hasta 10 átomos de carbono, -H, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, halógeno, araino, derivados NR12 sustituidos de los mismos, derivados OP1 sustituidos de los mismos, derivados SR1 sustituidos de los mismos, o derivados sustituidos con halógeno de los mismos; y DY2 es halógeno, o D se selecciona de NR1 u O en donde R1 se define como anteriormente, y Y2 se selecciona de R1, , en donde Z1 se selecciona independientemente de N o CR4 y Z2 se selecciona independientemente según se definió anteriormente, con la condición de que dos átomos de O o S no se ubiquen adyacentes entre si y con la condición de que no más de dos entidades Z2 sean NR1. 67. La base de datos para perfil de expresión según la reivindicación 66, caracterizada porque el compuesto comprende además un compuesto de triazina seleccionado de: W-Cicloheptil-N'-met il-W- ( l-metil-piperidin-4-il ) -N"-naft al en- 2 -il- [1, 3 , 5] triazin-2, 4 , 6-triamina; ?G-Cicloheptil-N'- ( 3 -f luoro -4 -metoxi - feni 1 ) -N"-metil-N"- (l-metil-piperidin-4-il) -[l,3,5]triazin-2,4,6-t r iamina ; [4 - (4-Bencil-piperazin-l-il) -6-morfolin-4-il- [1, 3, 5] triazin-2-il] - (4- metoxi-fenil) -amina ; N-Ci c1ohept i 1 - 6 -mor fo1 in- 4 - i 1 -H' -na fta 1en- 2 - i 1 - [1, 3, 5] triazin-2 , 4 -diamina ; ¿V-Cicloheptil-lV- ( 3- fluoro -4 -metoxi- feni 1 ) -6-mcrfolin-4-il [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; N-Ci c1ohept i 1 - 6-mo fo 1 in- 4 - i 1 -H' - fen i 1 -[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; A-Cicloheptil-i\7'- ( 4-metoxi-fenil ) -6-morfolin-4-il-[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amin ; jV-Bencil-W-cicloheptil-W"- ( 4-metoxi-fenil ) -N-metil-[1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina ; A7-(2-[l,3]Dioxolan-2-il-etil) -N' -met i 1 -N' - (1-metil-piperidin-4-il) -N"-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2,4, 6-triamina ; ?-Ciclopropi l-N' -met i 1-N' - ( 1 -met i 1 -piperidin- 4 - i 1 ) -?G'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina, o cualquier combinación de los mismos. 68. Un método para tratar una enfermedad provocada por inflamación en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de triazina seleccionado de: N-Cicloheptil-N'-metil-N'- ( 1 -me t il -piper idin- 4 -il ) -W'-naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6- t riamina ; ?G-Ciclcheptil-N'- ( 3-f luoro-4-metoxi-fenil ) -N"-metil-N"- ( 1-met il-piperidin-4-il ) - [1, 3, 5] triazin-2, , 6-t riamina ; [4-(4-Eencil-piperazin-l-il) -6-morfolin- 4 -il- [1, 3, 5] triazin-2-il] - (4-metoxi-fenil) -amina; ?G-Cicloheptil- 6-morfolin-4-il-N' -naftalen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; -V-Cicloheptil-W- ( 3 - f luoro- 4 -me t oxi- fenil ) -6-morfolin-4-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 -di ami a ; N-Ciclohept il- 6-morfolin-4 -il-lV' -fenil-[1, 3, 5] triazin-2, -di amina ; •W-Cicloheptil-N'- (4 -metoxi - fen i 1 ) - 6 -mo f ol in-4 -il-[1, 3, 5] triazin-2, 4 -di amina ; N-Bencil-iV' -cicloheptil- N"- (4-metoxi-fenil) -W-metil-[1,3, 5]triazin-2, 4, 6- 1 riamina ; N- (2- [1, 3] Dioxolan-2-il-etil ) -N' -me t i 1 - W - (1-metil-piperidin-4-il) -?G'-naftalen-2-il- [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina -V-Ciclopropil-N' -met il-N' - ( l-metil-piperidin-4 -il ) -?G'-naftalen-2-il- [l,3,5]triazin-2,4, 6-triamina, o cualquier combinación de los mismos. 69. El método según la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz en el momento de la administración en una dosis diaria, una sub-dosis diaria, o cualquier fracción adecuada de la misma al ser humano o animal para reducir los efectos de las enfermedades o modular la enzima de glucosidasa. 70. El método según la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz en el momento de la administración en una dosis diaria, una sub-dosis diaria, o cualquier fracción adecuada de la misma al ser humano o animal para reducir los efectos de la proliferación celular no deseada. 71. El método según la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz en el momento de la administración en una dosis diaria, una sub-dosis diaria, o cualquier fracción adecuada de la misma al ser humano o animal para modular la enzima de glucosidasa. 72. El método según la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz en el momento de la administración en una dosis diaria, una sub-dosis diaria, o cualquier fracción adecuada de la isma al ser humano o animal para reducir los efectos de la enfermedad provocada por inflamación. 73. El método según la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz en el momento de la administración en una dosis diaria, una sub-dosis diaria, o cualquier fracción adecuada de la misma al ser humano o animal para reducir los efectos de la enfermedad hiperproliferat iva . 74. El método según la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto comprende además: N-Ciclohept il-N'-metil-W- ( 1 -met i l-piperidin-4 -il ) -N"-naft alen-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4, 6-t r i amina ; Af-Cicloheptil-iV'- ( 3 - f1 uoro- 4 -met oxi - feni 1 ) -AT'-metil-?G'- ( l-metil-pipe idin-4-il ) -[l,3,5]triazin-2,4,6-triamina; o una combinación de la misma. 75. Un método para tratar la proliferación celular no deseada en un ser humano o un animal caracterizado porque comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de triazina seleccionado de: ?G-Ciclohept il- N' -met il-W - ( 1-met il-piperidin-4 - il ) -?G'-naftalen -2 -il- [1, 3, 5] triazin-2, 4 , 6-tri amina; N-Cicloheptil-W- (3-f luoro-4 -metoxi-fenil ) -N"-metil-N"- ( 1-met il-piperidin-4-il ) - [ 1 , 3, 5] triazin-2, 4, 6-triamina; o una combinación de la misma. Tabla 2. Compuestos representativos de la presente invención preparados mediante reacciones de síntesis paralela, incluyendo monómeros aminados, productos y datos de caracterización LC-MS (PM Cale. ) Comp. Rl R2 R3 Product. Nombre del Prod. Proc. PM Pureza Rendimiento Método de No. (Monómero (Monómero (Monómero (Estruct. ) sintético Observado LC con base en purificación 1) 2) 3) (M+H) la pureza N2-(4-brcmo-l- cr naftil)-N4- Método A de 1 cicloheptil-N6- [ (1- la síntesis (538)540.4 62 23 ISCO etil-2- paralela pirrolidinil)metil] fe -1, 3,5-triazin- 2, 4, 6-triamina N2-(4-cloro-l- Método A de 2 la síntesis (493)494.3 54 18 ISCO paralela a cr naftil) -N4- cicloheptil-N6- [ (1- etil-2- pirrolidinil)metil] -1,3,5-triazin- 2, 4, 6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 3 pirrolidinil)metil] la síntesis (460) 461.5 95 25 ISCO ; -N6-(3-quinolinil) - paralela 1.3.5-triazin- 2. .6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 4 (J '»'*. pirrolidirdl)metil] la síntesis (469) 461,4 97 26 ISCO -N6- (6-qiiinolinil) - paralela 1.3.5-triazin- 2.4.6-triamina N2-cicloheptil-N4- t (l-etil-2- Método A de 5 pirrolidLnil ) la síntesis (460)461.4 98 61 ISCO G5 cr itietil ] -N6- (8-quinolinil) - paralela 1.3.5- triazin- 2.4.6- triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 6 pirrolidinil ) iretil ] la síntesis (487) 488.5 94 39 ISCO -N6- [1- (2- paralela quiral o" naftil)etil]-l,3,5- triazina-2,4,6- triarnina N2-cicloheptil-N4- (3, -diclorofenil) - Método A de 7 N6-[(l-etil-2- la síntesis (478) 478.3 94 53 ISCO pirrolidinil ) metil ] paralela a c -1, 3, 5-triazin- 2,4,6-triamina N2-cicloheptil-N4- (3,4- Método A de 8 difluorofenil) -N6- la síntesis 445 (446.3) 98 55 ISCO cr [ (l-etil-2- paralela pirrolidinil ) metil ] -1,3,5-triazin- 2,4,6-triamina N2-cicloheptil-N4- NH, [ (l-etil-2- Método A de 9 F. cr pirrolidinil ) metil ] la síntesis (493) 494.3 96 40 ISCO -N6- paralela [4 (trifluorcnetoxi) fenilJ-1,3,5- triazin-2,4,6- triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 10 pirrolidinil ) rtetil ] la síntesis (493) 428.4 90 37 ISCO H.»'- "f -N6-(4- paralela f luorofenil) -1,3,5- triazin-2,4, 6- triamina 4- [(4- (cicloheptilamino) - Método A de 11 p* 6-{[(l-etil-2- la síntesis (434)435.4 76 64 ninguno pirrolidinil ) metil ] paralela amino}-l,3,5- triazin-2-il) - amino] benzonitrilo N2-(4-clorofenil)- N4-cicloheptil-N6- Método A de 12 [ (l-etil-2- la síntesis (444) 444.3 76 69 ninguno •v-Q-0 pirrolicLLnil ) metil ] paralela > -1, 3, 5-triazin- 2,4,6-triamina N2- ( 4-bronof enil ) - N4-cicloheptil-N6- Método A de 13 [ (l-etil-2- la síntesis (488) 488.4 77 70 ninguno pirrolidinil ) metil] paralela -1,3,5-triazin- 2, 4, 6-triamina 4- [(4- (cicloheptilattiino) - Método A de 14 cr 6-{[(l-etil-2- la síntesis (481)482.5 96 46 ISCO pirrolidinil)metil] paralela amino}-l,3,5- O r° triazin-2-il) - amino] benzoato de etilo N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 31 s"4 pirrolidinil)metil] la síntesis (439) 440.4 96 42 ISCO -N6- (3- paralela itBtoxifenil)-1,3,5- triazin-2, 4, 6- triamina N2-cicloheptil-N4- (4-etoxifenil) -N6- Método A de 32 [ (l-etil-2- la síntesis (453) 454.2 97 47 ISCO pirrolidinil)metil] paralela -1,3,5-triazin- 2,4,6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 33 pirrolidinil)metil] la síntesis (455) 456.4 93 49 ISCO -N6-[4- paralela (metiltio) fenil]- 1.3.5-triazin- 2.4.6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 34 pirrolidinil)metil] la síntesis (410) 411.3 27 7 ISCO -N6-(2-piridinil)- paralela 1.3.5-triazin- 2.4.6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 35 pirrolidinil)metil] la síntesis (423) xxx 72 76 ninguno -N6- (2-metilfenil) - paralela 1.3.5-triázin- 2.4.6-triamina N2-ciclolieptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 36 pirrolidinil) metil ] la síntesis (501) 502 .3 100 46 ISCO -N6- (4- paralela fenoxifenil) -1,3, 5- triazin-2, 4, 6- triamina N2-ciclo eptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 37 pirrolidinil ) metil ] la síntesis (423) 424.4 86 46 ISCO HINXXCHJ -N6- (3-itetilfenil) - paralela 1.3.5- triazin- 2.4.6- triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 38 h'n- -ch> cr Cp* pirrolidinil ) inet il ] la síntesis ( 423) 424 .3 98 44 ISCO -N6- (4-netilfenil) - paralela 1.3.5- triazin- 2.4.6- triamina 2- [ (4- (cicloheptilamino) - Método A de 39 6-{ [ (l-etil-2- la síntesis ( 472 ) 473.3 63 16 ISCO pirrolidinil ) metil] paralela amiiio}-l, 3, 5- triazin-2-il) - amino] -4-mstil-3- tiofencarboxamida N2- (4-clorofenil) - N4-cicloheptil-N6- Método A de 40 -o-r [ (l-etil-2- la síntesis (458 ) 458.5 98 42 ISCO s"1 pirrolidinil ) metil ] paralela -N2-netil-l, 3, 5-5 triazin-2,4, 6- triamina 3-1(4- (cdcloheptilarnino) - Método A de 41 r 6-{ [ (l-etil-2- la síntesis (462) 463.4 97 45 ISCO pirrolidinil ) iretil ] paralela ó aminoJ-1,3,5- triazin-2-il) - ( f enil ) amino ] propan itrilo N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 42 cr pirrolidinil)metil] la síntesis (453) 454.4 89 38 ISCO -N6- (4- paralela metoxifenil) -N6- iretil-1, 3, 5- triazin-2, 4, 6- triarnina N2-cicloheptil-N4- (2,4- Método A de 43 dif luorofenil) -N6- la síntesis (459) 460.3 73 74 ninguno [ (l-etil-2- paralela pirrolidinil ) rretil ] -N4-rretil-l, 3, 5- triazin-2,4,6- triamina [(4- (cicloheptilarnino) - Método A de 44 c » 6-{ni-etil-2- la síntesis (448) 449.3 85 76 ninguno pirrolidinil ) metil] paralela amino}-!, 3, 5- triazin-2- il) (fenil) amino] ace tonitrilo N2-(3-clorofenil)- N4-cicloheptil-N6- Método A de 45 cr [ (l-etil-2- la síntesis (458) 58.5 98 37 ISCO pirrolidinil ) iretil ] paralela -N2-rretil-l, 3, 5- triazin-2,4,6- triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 46 pirrolidinil)i til] la síntesis (491) 492. 3 82 21 ISCO paralela cr s"4 ne -N6-metil-N6-[2- (trifluoronetil) fen il]-1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 47 pirrolidinil)iretil] la síntesis (507)508. 3 100 41 ISCO -N6-metil-N6-[4- paralela (trifluorometoxi) fe nil]-1,3,5-triazrn- 2,4, 6-triamina N2- (3-cloro-4- metoxifenil)-N4- Método A de 48 cr cicloheptil-N6- [ (1- la síntesis (474) 474 3 93 51 ISCO etil-2- paralela pirrolidinil)metil] Ó '° -1,3,5-triazin- 2, 4, 6-triamina N-benzoil-4- [ (4- (cicloheptilamino)- Método A de 49 cr 6-{ [(l-etil-2- la síntesis (592)593 4 14 2 ninguno pirrolidinil)metil] paralela amino}-l,3,5- triazin-2-il)- amino]bencensulfona mida N2-cicloheptil-N4- [ (l-etil-2- Método A de 50 pirrolidinil)metil] la síntesis (459)460 .4 83 36 ISCO -N6-(2-naftil)- paralela 5 00* s"4 1.3.5-triazin- ir 2.4.6-triamina N2-ciclopentil-N4- [ (l-etil-2- Método B de 56 ? ß pirrolidinil ) metil ] la síntesis (429) 430.3 79 75 ninguno -N6- (3-fluoro-4- paralela metoxifenil) -1,3,5- triazin-2,4,6- triatnina N2-[(l-etil-2- pirrolidinil) metil] Método B de 57 -N4- (3-fluoro-4- la síntesis (415)416.3 84 45 ISCO metoxifenil) -6- (1- paralela pirrolidinil)- 1, 3, 5-triazin-2, - diamina N2-[(l-etil-2- pirrolidinil ) metil ] Método B de 58 -N4- (3-fluoro-4- la síntesis (443) 444.4 90 51 ISCO iretoxifenil) -N6- paralela hexahidro-lH- azepin-l-il-1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina N2-[ (l-etil-2- pirrolidinil ) metil ] Método B de 59 ? ß -(3-fluoro-4- la síntesis (483) 484.5 86 47 ISCO "t mstoxifenil) -N6- paralela octahidro-1 (2H) - ??, d? qoinolinil-1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina N2-[(l-etil-2- pirrolidinil ) metil ] Método B de 60 ? ß -N4-(3-fluoro-4- la síntesis 457 (458.4) 88 50 ISCO metoxif enil) -N6- (4- paralela rtetilciclohexil ) - ??, 1.3.5- triazin- 2.4.6- triamina N2- (1-etil- pirrolidin-2- Método B de 61 O s ilmetil-N4-(3- la síntesis (459) 460.4 81 36 ISCO fluoro-4- paralela quiral metoxifenil) -6- ( (S)-2-rnetoximetil- pirrolidin-l-il)- 1,3,5-triazin-2, 4- diamina N2-[ (l-etil-2- pirrolidinil)metil] Método B de 62 OMa N4- (3-fluoro-4- la síntesis (444) 45.3 30 10 ninguno metoxifenil) -6- (4- paralela metil-1- piperazlnil) -1,3,5- triazin-2, 4-diamina 6-(4-acetil-l- piperazinil)-N2- Método B de 63 ??T [ (l-etil-2- la síntesis 472(473.3) 83 43 ISCO pirrolidinil)metil] paralela -N4-(3-fluoro-4- NHj metoxifenil) -1,3,5- triazin-2, 4-diamina 4-{4-{ [(l-etil-2- pirrolidinil)metil] Método B de 64 OMs amino}-N-[ (3- la síntesis (502) 503.2 75 74 ninguno 0 fluoro-4- paralela metoxifenil) amino]- 1,3,5-triazin-2- il}-l- piperazixicarboxilato de etilo N2- ??ß F 0* (ciclohexilmetil) - Método B de 65 N4-[(l-etil-2- la síntesis (457)458.4 76 77 ninguno pirrolidinil)metil] paralela -N6-(3-fluoro-4- metoxifenil) -1,3,5- triazin-2, 4,6- triamina N2-cicloheptil-N4- etil-N6- (3-fluoro- Método C de HPLC 76 ??? VC -metoxifenil) - la síntesis (374)375.3 85 18 preparatvia 1.3.5-triazin- paralela 2.4.6-triamina ??, N2- (tert-butil) -N4- OMa cicloheptil-N6- (3- Método C de HPLC 77 Fx> ?,????. fluoro-4- la síntesis (402)403.4 81 3 preparatvia metoxifenil)-1,3,5- paralela H,C CH, triaziii-2, , 6- triamina N2-bencil-N4- ??? cicloheptil-N6- (3- Método C de HPLC 78 fluoro-4- la síntesis (436) 436.9 96 15 preparatvia iretoxifenil) -1,3,5- paralela ??, triazin-2, 4, 6- triamina N2-cicloheptil-N4- OMa cicloctil-N6-(3- Método C de HPLC 79 FT fluoro-4- la síntesis (456) 457.3 96 5 preparatvia metoxifenil)-1,3,5- paralela NH, triazin-2,4,6- triamina N2-cicloheptil-N4- ciclohexil-N6- (3- Método C de HPLC 80 OMe fluoro-4- la síntesis (428) 429.3 100 10 preparatvia metoxifenil) -1,3,5- paralela triazin-2, 4, 6- NH. rb triamina N2-cicloheptil-N4- OMo ciclopentil-N6- (3- Método C de HPLC 81 FT fluoro-4- la síntesis (414) 415.2 89 26 preparatvia ó metoxifenil) -1,3,5- paralela triazin-2, , 6- triamina N2-cicloheptil-N4- OMs (3-fluoro-4- Método C de HPLC 82 iretoxifenil) -6- (1- la síntesis (400) 400.9 98 22 preparatvia d " pirrolidinil) - paralela 1, 3, 5-triazin-2, 4- diamina N2-cicloheptil-N4- ??ß (3-fluoro-4- Método C de HPLC 83 metoxifenil) -6- la síntesis (428)429 96 5 preparatvia hexahidro-lH- paralela NH, ó azepin-l-il-1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina N2-cicloheptil-N4- OMS (3-fluoro-4- Método C de HPLC 84 metoxifenil) -6- la síntesis ((468)469. 67 21 preparatvia octahidro-l(2H)- paralela 3 quinolinil-1, 3, 5- NH, óo triazin-2, 4-diamina N2-cicloheptil-N4- OMs (3-fluoro-4- Método C de HPLC 85 rretoxifenil) -N6- (4- la síntesis (442) 443.3 64 4 preparatvia rretilciclohexil) - paralela 1.3.5- triazin- NH, 2.4.6- triamina N2-cicloheptil-N4- OMs (3-fluoro-4- Método C de HPLC 86 metoxifenil) -6- la síntesis (444) 444.9 100 17 preparatvia [(2S)-2- paralela (metoximetil) -1- NH, pirrolidinil] - 1, 3, 5-triazin-2, 4- diamina N2-cicloheptil-N4-5 OMa (3-fluoro-4- Método C de HPLC 87 'p mstoxifenil)-6- (4- la síntesis (429)430.3 94 13 preparatvia metil-1- paralela piperazinil) -1, 3, 5- NH, triazin-2, 4-diamina 5 m en o HC1 o de hidrógeno de N2- (3-cloro-4- + 8-10 dietilamino-fenil ) - N4-cicloheptil-N6- (1- ? _' Clorur etil-pirrolidin-2- ilmetil) -1,3,5- triazin-2, 4, 6- triamina N2- (3-bromo-metoxi- fenil) -N4- cicloheptil-N6-metil- N6- (1-metil- + piperidin-4-il) - 1,3, 5-triazin-2 ,4,6- triamina HC1 Cloruro de hidrógeno de N2-(3-bromo- + 8-9 metoxi-fenil) -N4- cicloheptil-N6-metil- N6- (1-metil-pipeddin- 4-il) -3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina N2- (3-cloro-metoxi- fenil) -N4- cicloheptil-N6-metil- N6- (1-metil- + + 4-5 piperidin-4-il) - 1/3, 5-triazin-2, 4,6- triamina N2- ( 3-cloro-4-metoxi- fenil) -N4- ciclohexilmetil-N6- metil-N6- (1-metil- + ~7µ? piperidin-4-il) - 1,3, 5-triazin-2, 4,6- triamina 567 Tabla 4B. Compuestos de triazina tóxicos para células endoteliales cuando se estimula AGE Ácido Sal de maleato de N2- Muerte celular maleico cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- total a 10 µ? [25 167 tóxico n.d. n.d. metoxi-fenil) -N6-metil-N6- a 5 µ?] ( l-metil-piperidin-4-il ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina Ácido Sal de succinato de N2- Muerte celular succinico cicloheptil-N4- (3-fluoro-4- total a 10 µ? [45 169 tóxico n.d. n.d. metoxi-fenil ) -N6-metil-N6- a 5 µ?] ( l-metil-piperidin-4-il) - 1,3, 5-triazin-2, 4,6- triamina N- ( 1-Aza-biciclo [2.2.2] oct- Muerte celular 3-il) -N'- ( 3-cloro-4-metoxi- total a 10 µ? [60 148 tóxico n.d. n.d. fenil) -N"-) 1-etil- a 5 µ?] pirrolidin-2- y ° ilmetil [1,3,5] triazin- 2,4, 6-triamina N- (1-bencil-piperidin- Muerte celular 4-il ) -N' - ( 3-cloro-4- total a 10 µ? [55 134 tóxico n.d. n.d. metoxi-fenil ) -N"- a 5 µ?] cicloheptil- [1, 3, 5] - 2 , 4 , 6-triamina a N2- ( 3-cloro- -metoxi- Muerte celular fenil) -W4-cicloheptil) - total a 10 µ? [60 135 tóxico n.d. n.d. N6-piperidin-4-il- a 5 µ?] 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina a o 2-cloro-4- ( 4- tóxico cicloheptilamlno-6- 138 tóxico n.d. n.d. [metil- (1-metil- piperidin-4-il-amino] - ó q 1, 3, 5-triazin-2- ilamino } -fenol -J N2-cicloheptil-N4- [ ( 1- etil-2- 34 ++++ ++++ 3 1 pirrolidinil) metil] -N6- (2- piridinil) -1, 3, 5-triazin- ó 2,4, 6-triamina N2-cicloheptil-N4- [ (1- etil-2- 35 +++ ++++ 34 4 pirrolidinil)metil] -N6- (2- metilfenil) -1,3, 5-triazin- Ó 2,4, 6-triamina 2- [ (4- (cicloheptilamino) - 6-{ [ (l-etil-2- 39 n.d. +++ n.d. 28 pirrolidinil ) metil ] amino } - 1,3, 5-triazin-2-il) - amino] -4-metil-3- tiofencarboxamida N2- (4-clorofenil) -N4- cicloheptil-N6- [ (l-etil-2- 40 n.d. ++++ n.d. 19 pirrolidinil)metil] -N2- metil-1 , 3, 5-triazin-2, 4,6- triamina 3- [ (4- (cicloheptilamino) - 6-{ [ (l-etil-2- 41 n.d. ++++ n.d. 18 pirrolidinil)metil] amino}- 1, 3, 5-triazin-2-il ) - ó " ( fenil ) amino] ropanitrilo N2-cicloheptil-N4- [ ( 1- etil-2-pirrolidinil ) 42 ++++ ++++ 1 1 metil] -N6- (4-metoxifenil) - N6-metil-l, 3, 5-triazin- Ó ' 2,4, 6-triamina N2-cicloheptil-N4- (2, 4- difluorofenil) -N6- [ (1- 43 n.d. ++++ n.d. 4 etil-2-pirrolidinil ) metil] -N4-metil-l, 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina [ (4- (cicloheptilamino) -6- 44 { [ (l-etil-2-pirrolidinil) n.d. ++++ n.d. 1 (IC50=7.1) metil] amino} -1, 3,5- triazin-2-il ) (fenil) Ó amino] acetonitrilo N2- (3-clorofenil) -N4- cicloheptil-N6- [ (l-etil-2- 45 n.d. ++++ n.d. 1 pirrolidinil) metil] -N2- metil-1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina N2-cicloheptil-N4- [ (1- etil-2-pirrolidinil } 46 n.d. ++++ n.d. 3 metil] -N6-metil-N6- [2- (trifluorometil ) fenil] - 1, 3, 5-triazin-2, 4, 6- triamina N2-ciclopentil-N4- [ (1- 56 etil-2-pirrolidinil ) ++++ metil] -N6- (3-fluoro-4- n.d. 1 n.d. metoxifenil ) -1, 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina N2- [ (l-etil-2- 57 pirrolidinil)raetil] -N4- (3- ++++ +++ fluoro-4-metoxifenil ) -6- 1 25 (1-pirrolidinil) -1, 3, 5- V triazin-2, -diamina N2- [ (l-etil-2- 58 pirrolidinil)metil] -N4- (3- ++++ fluoro-4-metoxifenil ) -N6- +++ 1 30 hexahidro-lH-azepin-l-il- 1,3, 5-triazin-2, 4-diamina N2- [ (l-etil-2- 60 pirrolidiniljmetil] -N4- (3- ++++ fluoro-4-metoxifenil ) -N6- n.d. 1 n.d. (4-metilciclohexil) -1, 3, 5- triazin-2, 4 , 6-triamina N2- [ (1-etil- 61 pirrolidinil)metil] -N4- (4- ++++ +++ fluoro-3-metoxifenil) -6 [2- 2 38 (IC50=6.47) metoximetil ) -1- ¦y pirrolidinil] -1,3,5- triazin-2, 4-diamina N2- [ (l-etil-2- 62 pirrolidinil)metil] 4- (3- n.d. +++ fluoro-4-metoxifenil) -6- n.d. 42 (4-metil-l-piperazinil) - ¦y 1, 3, 5-triazin-2 , 4-diamina 6- (4-acetil-l- 63 piperazinil) -N2- [ (1-etil- +++ n.d. 2-pirrolidinil)metil] -N4- 26 n.d. ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina 4- { 4- { [ (l-etil-2- 64 pirrolidinil)metil] amino}- +++ n.d. 6- [ (3-fluoro-4- 23 n.d. metoxifenil) amino] -1,3,5- triazin-2-il }-l- piperazincarboxilato N2- (ciclohexilmetil) -N4- 65 [ (l-etil-2-pirrolidinil) ++++ +++ metil] -N6- (3-fluoro-4- 1 (IC50=6.7) 45 (IC50=3.24) metoxifenil) -1, 3, 5- triazin-2, 4, 6-triamina N2- [ (l-etil-2- 66 pirrolidinil)metil] -N4- (3- ++++ ++++ fluoro-4-metoxifenil) -N6- 1 23 (2-furilmetil)-l, 3,5- triazin-2, , 6-triamina N2- [ (l-etil-2- 67 pirrolidinil)metil] -N4- (3- n.d. +++ fluoro-4-metoxifenil) -N6- n.d. 39 (2,2, 2-trifluoroetil ) - 1, 3, 5-triazin-2, 4,6- triamina N2- [2- (dimetilamino) etil] - 68 N4- [ (l-etil-2- ++++ +++ pirrolidinil ) metil] -N6- (3- 1 40 (IC50=7.7= fluoro-4-metoxifenil ) - 1,3, 5-triazin-2, 4,6- triamina N2- [ (l-etil-2- 69 pirrolidinil )metil] -N4- (3- ++++ fluoro-4-metoxifenil ) -6- ++++ 1 5 {4-[2-oxo-2-(l- pirrolidinil ) etil] -1- piperazinil } -1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina N2,N4-bis [ (l-etil-2- 70 pirrolidiniljmetil] -N6- (3- ++++ +++ fluoro-4-metoxifenil) - 1 35 1,3, 5-tria2Ín-2, 4,6- triamina N2- [ (l-etil-2- 71 pirrolidinil )metil] -N4- (3- ++++ +++ fluoro-4-metoxifenil ) -N6- 1 29 [2- (1-piperidinil) etil] - 1,3, 5-triazin-2, 4 , 6- triamina 6- [4- (1, 3-benzodioxol-5- 72 ilmetil) -1-piperazinil] - ++++ +++ N2- [ (l-etil-2- 5 31 ¦V 8 pirrolidinil) metil] -N4- (3- fluoro-4-metoxifenil) - 1,3, 5-triazin-2, 4-diamina N2- [ {l-etil-2- 73 pirrolidinil)metil] -N4- (3- ++++ ++++ fluoro-4-metoxifenil) -N6- 1 (IC50=8.7) 20 (IC50=7.5) [4- (2-piridinil) -1- "V ° piperazinil] -1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina l-[3-({4-{ [ (l-etil-2- 74 pirrolidinil) metil] amino} - 6- [ (3-fluoro-4- n.d. +++ n.d. 49 metoxifenil) amino] -1, 3, 5- triazin-2- il }amino) propil] -2- pirrolidinona N2-[ (l-etil-2- 75 pirrolidinil)metil-N4- (3- +++ +++ fluoro-4-metoxifenil) -N6- 43 46 [3- (lH-imidazol-1- il) propil] -1, 3, 5-triazin- 2,4, 6-triamina N2-cicloheptil-N4- ( (R) -1- 140 „¿r etil-pirrolidin-2- ++++ ilmetil) -N6- (3-fluoro-4- n.d. 12.57 n.d. metoxifenil) -1,3,5- ó triazin-2, 4, 6-triamina J inhibición; y (3) "+" = 0-30% de inhibición a una concentración del compuesto de 5 µ?. tn «o o
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