EA009728B1 - Триазиновые соединения и их применение в медицине - Google Patents

Триазиновые соединения и их применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA009728B1
EA009728B1 EA200400464A EA200400464A EA009728B1 EA 009728 B1 EA009728 B1 EA 009728B1 EA 200400464 A EA200400464 A EA 200400464A EA 200400464 A EA200400464 A EA 200400464A EA 009728 B1 EA009728 B1 EA 009728B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxyphenyl
triazin
triamine
methyl
cycloheptyl
Prior art date
Application number
EA200400464A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400464A1 (ru
Inventor
Ричард Т. Тиммер
Кристофер У. Эликзэндер
Сиварам Пилларисетти
Удэй Саксена
Карен А. Кемпбелл
Original Assignee
Редди Ю-Эс Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Редди Ю-Эс Терапьютикс, Инк. filed Critical Редди Ю-Эс Терапьютикс, Инк.
Publication of EA200400464A1 publication Critical patent/EA200400464A1/ru
Publication of EA009728B1 publication Critical patent/EA009728B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к триазиновым соединениям, которые лечат физиологические состояния, возникающие из-за воспалительных ответов, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам. В частности, настоящее изобретение направлено на соединения, которые ингибируют или блокируют вызываемую гликированным белком индукцию ассоциированного с передачей сигнала воспалительного ответа в эндотелиальных клетках. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют пролиферацию гладких мышц. В частности, настоящее изобретение направлено на соединения, которые ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток модуляцией гепарансульфатпротеогликанов, таких как перлекан. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений для лечения сосудистых окклюзионных состояний, характеризующихся гладкомышечной пролиферацией, таких как рестеноз и атеросклероз.

Description

Настоящее изобретение относится к триазиновым соединениям. Более конкретно, это изобретение относится к способам и композициям для получения и применения триазиновых соединений.
Предшествующий уровень техники
Синтез новых соединений приводит к новым возможностям для открытия новых терапевтических вмешательств. Путем исследования взаимоотношения структуры и активности можно конструировать соединения таким образом, чтобы эти соединения обладали по меньшей мере одной активностью, которую можно предсказать по их структуре. Использование имеющих высокую пропускную способность анализов позволяет быстро определять активность новосинтезированных соединений.
Новые соединения для новых терапевтических вмешательств нужны для многих областей медицины и лечения заболеваний. Например, хронические и острые воспалительные состояния формируют основу для заболеваний, влияющих на все системы органов, включая астму, острые воспалительные заболевания, сосудистые воспалительные заболевания, хроническое воспаление, атеросклероз, ангиопатию, миокардит, нефрит, болезнь Крона, артрит, диабет типа I и II и ассоциированные сосудистые патологии, но не ограничиваясь ими. Заболеваемость этими воспалительными состояниями находится на подъеме в популяции в целом, причем один только диабет поражает 16 миллионов человек.
Хотя воспаление само в себе и по себе является нормальным иммунным ответом, хроническое воспаление ведет к осложнениям и постоянному повреждению систем из-за взаимодействий неизвестных клеточных факторов. В частности, хроническое воспаление может вызывать повреждение эндотелия, приводящее к сосудистым осложнениям. Болезни коронарных артерий, церебральных сосудов и периферических сосудов, являющиеся результатом атеросклеротической и тромбоэмболической макроангиопатии, являются главными причинами смертности при хронических воспалительных заболеваниях.
Многие люди и животные имеют ограниченные продолжительность жизни и стили жизни из-за состояний, связанных с выбором стиля жизни, таким как диета и упражнения, или из-за генетической предрасположенности к развитию заболевания. Например, пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток является обычным следствием эндотелиального повреждения и считается ранним патогенетическим событием в формировании атеросклеротических бляшек или осложнений, относящихся к сосудистому повреждению или являющихся результатом хирургических вмешательств. Считают, что аномальная пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК) вносит вклад в патогенез сосудистых окклюзионных повреждений, в том числе артериосклероза, атеросклероза, рестеноза и атеросклероза трансплантата после трансплантации органа.
Процедуры чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) являются самой обычной госпитальной процедурой в Соединенных Штатах. По данным Американской Кардиологической Ассоциации, около одной трети пациентов, которых подвергают баллонной ангиопластике, имеют рестеноз расширенного сегмента сосуда в срок приблизительно до 6 месяцев. На артериях с рестенозом может быть необходимо выполнять еще одну пластическую операцию или операцию коронарного шунтирования. Ключевым свойством рестеноза является ответ на повреждение, который приводит к активации воспалительного каскада и ремоделированию клеток как внутри, так и снаружи стенки сонной артерии. Это включает в себя избыточный рост соединительной ткани и гладких мышц в просвет артерии, что известно как неоинтимальная гиперплазия. В настоящее время нет доступных эффективных фармакологических способов лечения, которые контролировали бы патогенез сосудистых окклюзионных повреждений, таких как, без ограничения ими, артериосклероз, атеросклероз, рестеноз и атеросклероз трансплантата после трансплантации органа. Выявление эффективных терапевтических средств, имеющих минимальные побочные эффекты, должно восстановить качество жизни без необходимости дополнительных хирургических процедур, таких как операция по шунтированию коронарной артерии.
Контроль или модулирование факторов, продуцируемых в организме в ответ на травму, хирургию, метаболические факторы или потерю их контроля в механизмах обратной связи, ведущую к избытку или недостатку фактора, давно были целью введения фармакологических агентов. Одним заболеванием, которое быстро прогрессирует в индустриальных странах, является распространение диабета и всех его сопутствующих последствий. Одним из факторов, важных в повреждении, ассоциированном с диабетом, является присутствие гликированных белков.
Гликированные белки и конечные продукты глубокого гликирования (КПГ) вносят вклад в клеточное повреждение, особенно диабетическое повреждение тканей, по меньшей мере по двум основным механизмам: модулирование клеточных функций через взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клеток и изменение внеклеточного матрикса, приводящее к формированию поперечных сшивок белков. Исследования свидетельствуют о том, что взаимодействия гликированного белка и КПГ с клетками могут способствовать воспалительным процессам и окислительному клеточному повреждению. КПГ увеличивают окисляемость и атерогенность липопротеинов. Их связывание с белками матрикса индуцирует синтез цитокинов и активирует клеточные мессенджеры. Заболевания, при которых предполагаемым этиологическим фактором является накопление гликированных белков и КПГ, включают в себя сосудистые осложнения диабета, микроангиопатии, почечную недостаточность и болезнь Альцгеймера.
Точные механизмы, посредством которых высокий уровень глюкозы в плазме, наблюдаемый при
- 1 009728 диабете, вызывает микрососудистое повреждение, понятны не полностью. Считают, что одним потенциальным механизмом, посредством которого гипергликемия может быть связана с микроангиопатиями, является процесс неферментативного гликирования критических белков. Неферментативное гликирование, то есть связывание белков с глюкозой, ведет к образованию гликированных белков. Первая стадия в этих путях гликирования включает в себя неферментативную конденсацию глюкозы со свободными аминогруппами в белке, главным образом, эпсилон-аминогруппами остатков лизина, образующую аддукты Амадори. Эти продукты раннего гликирования могут претерпевать дальнейшие реакции, такие как перегруппировки, дегидратация и конденсации, с образованием необратимых конечных продуктов глубокого гликирования (КПГ). Они представляют собой высокореактивную группу молекул, чье взаимодействие со специфическими рецепторами на поверхности клеток, как думают, ведет к патогенетическим исходам.
Другой важной областью заболеваний, где требуется лечение и для которых не существуют адекватные и эффективные способы терапии, являются клеточные пролиферативные нарушения или нарушения, вызываемые нежелательным или непреднамеренным клеточным ростом. Как упомянуто, гиперплазия гладкомышечных клеток (ГМК) является важным событием в развитии атеросклероза и также ответственна за значительное число неудач после сосудистых процедур, таких как ангиопластика, имплантация стента и операция по шунтированию коронарных артерий. В нормальном сосуде ГМК покоятся, но они пролиферируют, когда происходит повреждение эндотелия. Встречающиеся в природе модуляторы роста, многие из которых происходят из эндотелия, жестко контролируют пролиферацию ГМК ΐη νίνο. Когда контроль становится нерегулируемым, у субъекта индуцируется патологическое состояние.
Другой важной областью нежелательного клеточного роста, то есть несдерживаемого регуляторными системами организма, является рак или онкологические состояния. В усилиях восстановить здоровье или, по меньшей мере, остановить нежелательный клеточный рост использовали и используют многие способы терапии. Во многих случаях терапевтические агенты могут иметь эффект индивидуально, но часто терапевтические схемы лечения требуют комбинаций разных фармакологических агентов с такими способами лечения, как хирургия или облучение.
Налицо существует потребность в способах лечения хронических или острых заболеваний, таких как атеросклероз, нежелательный клеточный рост или клеточная пролиферация, диабет, воспалительные состояния и сосудистые окклюзионные патологические состояния, потому что они часто встречаются, доступные в настоящее время способы лечения являются дорогими и эти состояния устойчивы ко многим фармакологическим способам терапии. Механизмы, участвующие в контроле или предотвращении таких заболеваний, не ясны, и существует потребность в превентивных и терапевтических способах лечения этих и других заболеваний. Таким образом, что сейчас нужно, так это новые соединения, которые находят применение в способах и композициях для лечения и предотвращения хронических и острых заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его стереоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 12 атомов углерода, включая их линейные или разветвленные производные, их замещенные производные, где заместители выбраны из С1-С12алкила, гидрокси, амино, ди(С1-С12алкил)амино, арила, С3-С10циклоалкила, галогено, циано, С1-С12алкокси, нитро, С2С12алкенила, С2-С12алкинила, фуранила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила или диоксоланила; гетероциклила; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; галогена; или амино; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; где гетероциклил представляет собой азепанил, морфолинил или пиперазинил;
О выбран из ΝΚ1 или О;
Е выбран из СН или Ν;
ζ представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из К1, ΝΚΫ, ΟΝ, N02, СО2К1, С(О^2, СН=СК12, С=СК1, С(О)К1, 8О2К1, 8О2ОК1 или Ν^Θ)Κ или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное фенильное, нафтильное, пиридиновое,
- 2 009728 диоксановое, пиррольное, пирролидиновое, фурановое или тиофеновое кольцо; при условии, что группировка К1 заместителя С(О)К1 в позиции X1 исключает амино, алкиламино или диалкиламино, когда X1 представляет собой С(О)К1; где когда X1 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
X2 выбран из К1; СХхН3-х, где X представляет собой галоген и х представляет собой целое число от 0 до 3; ОК1; 8К1; ΝΚ12; СХ С(О)ОК1; Ν^Ο)Κ\ 4-морфолинила; 4-метил-1-пиперазинила; ОК2, где К2 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН28СН3 или С(О)К1; 8К3, где К3 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН(СНз)2, СЩ^С(О)СНз или 8К1; ОМ или 8М, где М выбран из Ь1, Να, К, Мд или Са; где когда X2 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
ΑΥ1 представляет собой галоген или А выбран из ΝΕ.1 или О и
Ζ1_(Α
V
Υ1 выбран из К1; СК4з; ΝΗ4 2; ОК4 или 8К4; или т > где η представляет собой целое число от 0 до 8, т представляет собой целое число от 1 до 8, Ζ1 независимо выбран из СК1 или Ν, Ζ2 независимо выбран из СК1 2, ΝΑ О или 8, при условии, что 2 атома О или 8 не расположены смежным образом друг с другом, и при условии, что не более двух группировок Ζ2 представляют собой Ν^;
К4 в каждом случае независимо выбран из линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 10 атомов углерода, -Н, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, галогена, амино или их галогензамещенных производных; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; и
ЭУ2 представляет собой галоген или Э выбран из ΝΕ.1 или О, где К1 такой, как определено выше, и
Υ2 выбран из К1, ’ или ’ где Ζ1 независимо выбран из Ν или СК4 и
Ζ2 независимо выбран как определено выше, при условиях, что 2 атома О или 8 не расположены смежным образом друг с другом и что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΑ при условии, что, когда Υ1 представляет собой возможно замещенный инданил, индолил или фенил, ЭУ2 не представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1-12алкил)аминоС1-4алкилиден; и при дополнительном условии, что это соединение исключает №циклогептил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин; №циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамин;
[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амин; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
№циклогептил-№-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №бензил-№-циклогептил-№'-(4-метоксифенил)-№метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин;
№(2-[1,3]диоксолан-2-ил-этил)-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин и №циклопропил-№метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин. Предпочтительно соединение выбрано из
А-(4-бром-1-нафтил)-Х1-циклогептил-Х5-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(4-хлор-1-нафтил)-А-циклогептил-А[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(6-хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(8-хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Х5-[ 1 -(2-нафтил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-(3,4-дихлорфенил )-Ν6- [(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-(3,4-дифторфенил )-Ν6- [(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-У5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина,
А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Х5-(4-фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
- 3 009728
4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] бензонитрила,
А-(4-хлорфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(4-бромфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, этил-4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензоата,
Ν2-(1,1 '-бифенил-4-ил)-М4-циклогептил-И6-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(3-фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(3-хлорфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(3-бромфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, этил-3-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензоата,
А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(2-фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(2-хлорфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(2-бромфенил)-Ч-циклогептил-А-|(1-этил-2-пирролидинил) метил | - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
А-циклогептил-А-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
А-циклогептил-А-[4-(диметиламино)фенил]-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
А-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-А-циклогептил-А-[( 1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина,
А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
А-циклогептил-А-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-А-[4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
Н-{4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] фенил } ацетамида,
Н-{3-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] фенил } ацетамида,
А-циклогептил-А-[(1 -этил-2-пирролидинил) метил βΝ6-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-(4-этоксифенил)-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-[4-(метилтио)фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(2-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(3-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
2- [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]-4метил-3 -тиофенкарбоксамида,
А-(4-хлорфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-метил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
3- [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)(фенил) амино] пропаннитрила,
А-циклогептил-А-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-А-(4-метоксифенил)-А-метил- 1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина,
А-циклогептил-А-(2.4-дифторфенил )-Ν6-[( 1 -этил-2-пирролидинил) метил ^А-метил-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)(фенил)амино]ацетонитрила,
А-(3-хлорфенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-метил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
А-циклогептил-А-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-А-метил-А-[2-(трифторметил)фенил] -1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
А-циклогептил-А-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-А-метил-А-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
А-(3-хлор-4-метоксифенил)-А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
Н-бензоил-4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[( 1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2ил)амино] бензолсульфонамида,
А-циклогептил-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(2-нафтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
- 4 009728 ^-этил-И4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ν6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
М2-(трет-бутил)-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-1риазин-2,4,6триамина, ^-бензил-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклооктил-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, ^-циклогексил-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, ^-циклопентил-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)-1,3,5-триазин-
2,4-диамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-1,3,5триазин-2,4-диамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-октагидро-1 (2Н)-хинолинил-
1.3.5- триазин-2,4 -диамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-(4-метилциклогексил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамина, ^-(1-этилпирролидин-2-илметил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-((8)-2-метоксиметилпирролидин-
1- ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4 -диамина,
6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-Н2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина, этил-4-{4-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-Мб-(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-
2- ил}-1-пиперазинкарбоксилата, ^-(циклогексилметил)-Н4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Мб-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-(2-фурилметил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-[2-(диметиламино)этил]-Ы4- [(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-( 1-пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^^-бис-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-[2-(1-пиперидинил)этил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
Ν6-[4-(1,3 -бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазинил]-М2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-
4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]-
1.3.5- триазин-2,4 -диамина,
1-[3-({4-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин2-ил}амино)пропил]-2-пирролидинона, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-
1.3.5- триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-этил-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-(трет-бутил)-Н4-циклогептил-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-бензил-Н4-циклогептил-И6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-циклооктил-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-циклогексил-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-циклопентил-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-октагидро-1(2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-(4-метилциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(28)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-
2,4-диамина, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, 6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-Н2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1-пиперазин- 5 009728 карбоксилата, №-циклогептил-Н4-(циклогексилметил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,б-триамина, №-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-№-(2-фуранилметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-М6-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4,б-триамина, ^-циклогептил-^-[2-(диметиламино)этил]-^5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{1-[2-оксо(1-пирролидинил)этил]-1 -пиперазинил}-
1.3.5- триазин-2,4 -диамина,
М2-циклогептил-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-М6-[2-(1-пиперидинил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, 6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазинил]-М2-ииклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]-1,3,5-триазин-2,4триамина,
1- [3-({4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)пропил]-
2-пирролидинона, М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-М6-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, (3-хлор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)амина, 6-хлор-М-(3-хлор-4-метоксифенил)-М'-циклогексилметил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина, 6-хлор-М-(3-хлор-4-метоксифенил)-М'-(1-пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Ы'-метил-М'-(1 -метилпиперидин-4-ил)-Ы-(1 -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4,6 -триамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-изопропил-№'-метил-№'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил)-^-изопропил-М6-метил- Ν6 -пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино}пентан-1-ола,
5- [4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-
1-ола, №бутил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №бутил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-№пропил-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина, ^-бутил-Ц*-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Ц5-метил-Ц5-пиперидин-4-ил-^-пропил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
2,4-дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -фтор-4-метоксифенил)амина,
6- циклогексилметокси-^№-бис-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
6-циклогексилметокси-№(1-этилпирролидин-2-илметил)-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
2,4-диамина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -хлор-4-метоксифенил)амина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4-диамина,
6-хлор-^№'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, №(3-бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина, (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина, 6-хлор-№циклогексилметил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогексилметил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина, 6-хлор-№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-этил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6- триамина,
2- [4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1,3-диола, 2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-ил
- 6 009728 амино }пропан-1,3-диола,
6-хлор-М-(3-хлор-4-метоксифенил)-М'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(1-бензилпиперидин-4-ил)-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-М6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-^-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина,
2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола, ^-циклогептил-^-((8)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-А-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-Ц5-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-циклогексилметил-Ц,-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ц5-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-циклогексилметил-№((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ц5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-три- азин-2,4,6 -триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила, ^-[1-этил-2-пирролидинил]-Ц,-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(8)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-
1.3.5- триазин-2,4 -диамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ц,-циклогептил-Мб-метил-Мб-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола, №(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-Ц5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-циклогептил-Ц,-(2-диметиламиноэтил)-Ц5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила, №азепан-1-ил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^№-бис-пергидроазепин-1 -ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, №азепан-1-ил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, Ν4-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-метил-^-пергидроазепин-1-ил-^-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^№-ди-н-пропил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^№-дициклопропил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Ц5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-циклогептил-Ц,-(3-фгор-4-метоксифенил)-Ц3-метил-М6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Ц5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, [№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№' -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-Ц5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-Ц5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-циклогептил-^-(1-этилпирролидин-2-илметил-Ц5-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6- триамина соли гидрохлорида, ^-(циклогексилметил)-^-|(1-этил-2-пирролидинил)мстил |-Ν6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила соли гидрохлорида, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Ц5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли малеата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Ц5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли цитрата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Ц5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин- 7 009728
2,4,6-триамина соли сукцината или
N-(3 -бром-4-мстоксифснил )-Ν'-ημκλογοπτήλ-Ν-μοτήλ-Ν -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида.
Более предпочтительно соединение выбрано из
6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-№'-метил-№'-(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6 -триамина,
6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-(1-пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-метил-№-(1 -метилпиперидин-4-ил)-№'-(1 -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№-изопропил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил)-^-изопропил-М3-метил-М3-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-амино]-[1-3,5]триазин-2иламино }пентан-1 -ола,
5- [4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-
1-ола, №бутил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №бутил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, ^-бутил-^-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-метил-^-пиперидин-4-ил-^-пропил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
2,4-дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -фтор-4-метоксифенил)амина,
6- циклогексилметокси-^№-бис-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
6-циклогексилметокси-№(1-этилпирролидин-2-илметил)-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
2,4-диамина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -хлор-4-метоксифенил)амина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-№-метил-№-(1 -метил-пиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4-диамина,
6-хлор-^№'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
N-(3 -бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№' -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина, (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина,
6-хлор-№циклогексилметил-№-(3 -фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогексилметил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина,
6-хлор-№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-этил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6триамина,
2-[4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1,3-диола,
2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино }пропан-1,3-диола,
6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(1-бензилпиперидин-4-ил)-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-^-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-^-( 1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина,
2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола, ^-циклогептил-^-((8)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-^-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-((К.)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-^-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ^-циклогексилметил-^-((§)-1-этилпирролидин-2-илметил)-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-три
- 8 009728 азин-2,4,6 -триамина, ^-циклогексилметил-У,-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-У5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6 -триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила,
М2-[(1-этил-2-пирролидинил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(§)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-
1.3.5- триазин-2,4 -диамина,
Ы2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-циклогетил-М<3-метил-Ν6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола, №(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-У-(1-этилпирролидин-2-илметил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-У5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-циклогептил-У,-(2-диметиламиноэтил)-У5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила, №азепан-1-ил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-У№-бис-пергидроазепин-1 -ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, №азепан-1-ил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-У-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
Ν4-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-метил-^-пергидроазепин-1-ил-^-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина,
У№-ди-н-пропил-У-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
У№-дициклопропил-У-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-У5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-циклогетил-У,-(3-фтор-4-метоксифенил)-У3-метил-М6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-У5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, [№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-У-метил-У -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-У5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-У5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-циклогептил-У,-(1-этилпирролидин-2-илметил)-У5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина соли гидрохлорида, ^-(циклогексилметил)-У,-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила соли гидрохлорида, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-У5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли малеата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-У5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли цитрата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-У5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина соли сукцината,
N-(3 -бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-У-метил-У -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ^-циклогептил-^-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-^-[4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-У|-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4 -диамина,
6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-У|-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-У|-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-( 1-пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}-
1,3,5-триазин-2,4-диамина или этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1-пиперазинкарбоксилата.
- 9 009728
Более предпочтительно соединение выбрано из
К-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы'-циклогексилметил-К-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина,
Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-К'-изопропил-К-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина,
К2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-изопропил-К6-метил-Ы6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, К-(3-бром-4-метоксифенил)-Ы'-циклогептил-К-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина,
Ы-циклогептил-Ы'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, Ы-циклогептил-Ы'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6триамина,
К-(1-бензилпиперидин-4-ил)-К'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, Ы2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, К-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы'-циклогептил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]-триазин-2,4,6-триамина, 2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола,
К2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-К6-метил-Ы6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
2.4.6- триамина или
Ы2-циклогептил-К4-(3-фтор-4-метоксифенил)-К6-метил-Ы6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Соединение может быть выбрано из
Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-К'-метил-К'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ы-(1-пропилбутил)-[1,3,5]триазин-
2.4.6- триамина,
5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино } пентан-1 -ола,
5- [4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан1-ола,
Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-Ы'-метил-Ы'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4-диамина,
К,К'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-К-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, Ы2-циклогептил-Ы4-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]- 1,3,5-триазин-2-ил} фениламино) ацетонитрила,
Ы-азепан-1 -ил-Ы'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или К,Ы'-дициклопропил-Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Предпочтительно соединение выбрано из Ы2-циклогептил-Ы4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ы6-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил)]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
6- (4-ацетил-1-пиперазинил)-Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-1-(пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
Ы2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}-
1,3,5-триазин-2,4-диамина,
Ы2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
К-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-Ы'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы-(1-этилпирролидин-2-илметил) [1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1-пиперазинкарбоксилата.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его сте
- 10 009728 реоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
X1 выбран из м-Р, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СЫ, м-ЫО2, м-ЗО2К1 или м-ЗО2ОК1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное, пиридиновое или диоксановое кольцо;
X2 выбран из п-ОК1, п-ЗК1, п-ЫК1 2, п-ОМ или п-ЗМ, где М выбран из Ы, Ыа, К, Мд или Са;
Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; СН2К2, где К2 представляет собой циклоалкил с числом атомов углерода вплоть до 10; или · где η представляет собой 1 или 2;
ΑΥ2 выбран из галогена или ОК1, или
А представляет собой ЫК1 и Υ2 выбран из К1, или
Предпочтительно в указанном соединении
X1 представляет собой м-С1;
X2 представляет собой п-ОСН3;
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н или линейного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 и
Υ1 представляет собой циклоалкил с числом атомов углерода вплоть до 10.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его стереоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или арила;
Е представляет собой СН или Ы;
η представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из -Н1 м-Р, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СЫ, м-ЫО2, м-ЗО2К1 или м-ЗО2ОК1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное или пиридиновое кольцо;
X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, п-ОК1, п-ЗК1, п-ЫК1 2, п-Р, п-С1, п-Вг, п-СР3, п-С(О)ОК1, п-ОМ или пЗМ, где М выбран из Ы, Ыа, К, Мд или Са;
А выбран из ЫК1 или О, где Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или когда А представляет собой ЫК1, и где Υ1 выбран из К1 или СН2К1, когда А представляет собой О; или ΑΥ1 выбран из галогена,
ΏΥ2 представляет собой галоген или I) представляет собой ЫК1 и Υ2 выбран из
- 11 009728 или (ΟΗΚ1)χΝΚ1 2, где х представляет собой целое число от 1 до 6.
или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его стереоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Η; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; арила; или (ΟΗ2)χϋΝ, где х представляет собой целое число от 0 до 6;
Е представляет собой СН или Ν;
η представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из -Н, м-Е, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-ΟΝ, м-№02, м-8О2К1, м-8О2ОК1, м-№С(О)К? или о-Е, или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное, пиридиновое или диоксановое кольцо;
X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, о-СЕ3, о-К1, п-ОК1, п-8К1, Π-ΝΚ1 2, п-Е, п-С1, п-Вг, п-СЕ3, п-СН, п-С(О)ОК1, п-НС(О)К1, п-(4-морфолинил) или и-(4-метил-1-иииеразинил);
ΑΥ1 представляет собой галоген или А представляет собой ΝΚ1 или О и Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, замещенного группой К1, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, СН2К1,
(СНК1)УОК1, где у представляет собой целое число от 1 до 6,
А нгсЛсн2)х> собой ’ где х представляет собой целое число от 3 до 5; и ’ или ΑΥ1 вместе представляют
□У2 представляет собой галоген или I) представляет собой ΝΗ1 и Υ2 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, замещенного группой К1, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, СН2К1,
НгсАдсНзК ’ где х представляет собой целое число от 3 до 5, представляет собой целое число от 1 до 6 и Ζ1 выбран из ΝΚ1 2,
, СН2СЕ3, (СНК1)^1, где ζ ет собой целое число от 3 до 5,
’х ' где х представляили
Ζ2 выбран из К1, С(О)К1, С(О)ОК1, пиридинила, арила, где ς представляет собой целое число от 0 до 6.
- где \=/ 2 I • или ΝΥ К вместе выбран из
или
- 12 009728
Предпочтительно в указанном соединении
Е представляет собой СН;
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н или линейного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
η представляет собой 0;
X1 представляет собой м-Е или м-С1;
X2 представляет собой п-ОСН3; и
А представляет собой ΝΚ1;
Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или Ό представляет собой ΝΚ1;
Азия1
Υ2 представляет собой * или > или
ΝΥ2Κ1 вместе представляют собой
Предпочтительно в указанном соединении
ΝΥ2Κ1 вместе представляют собой
’ где Ζ2 выбран из пиридинила, арила, или ’ где ς представляет собой целое число от 0 до 6.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
X1
или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его стереоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
X1 выбран из Н, м-Е, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СН м-МО2, м-8О2К1 или м-8О2ОК1;
X2 выбран из о-К1, п-ОК1, п-8К?, п-ΝΚ1^ п-ОМ или п-8М, где М выбран из Εΐ, Να, К, Мд или Са;
Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или
Асня1
Υ2 выбран из линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или
и К2 представляет собой -Н; или ΝΥ2Κ2 (СН2)дОК1 вместе выбран из ’ где х представляет собой целое число от 3 до , где ς
- 13 009728 представляет собой целое число от 0 до 6, или
где Ζ2 выбран из К1 или
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его еновому, диеновому или триеновому производному; его насыщенному производному; его сте реоизомеру; или его соли; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
X1 в каждом случае независимо выбран из -Н, м-Е, м-С1, м-Вг, м-1, м-ΟΝ, м-ХО2, м-8О2К1 или м8О2ОК1;
X2 в каждом случае независимо выбран из о-СН3, п-ОК1, п-8К\ п-ΝΚΛ, или п-ОМ, или п-8М, где М выбран из ^^, Να, К, Мд или Са;
Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
где η представляет
Согласно данному изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, указанное выше.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, указанное выше или выбранное из №циклогептил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина; №циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина;
[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амина; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина;
№циклогептил-№-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №бензил-№-циклогептил-№'-(4-метоксифенил)-№метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
Ν-(2-[1,3] диоксола11-2-ил-этил )-Ν-метил-N'-(1 -метилпиперидин-4-ил)-№' -нафталин-2-ил-[ 1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
№циклопропил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или любой их комбинации.
Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из следующего:
фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, фармацевтически приемлемый консервант и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит агент, выбранный из химиотерапевтического агента, иммуносуппрессивного агента, цитокина, цитотоксического агента, нуклеолитического соединения, радиоактивного изотопа, рецептора, фермента, активирующего пролекарство, противовоспалительного агента, противоревматического агента, сердечно-сосудистого агента, токсина
- 14 009728 или любой их комбинации.
Согласно данному изобретению также предложено лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента фармацевтическую композицию, указанную выше, где фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, облатки, порошка, гранулы, раствора, суспензии, эмульсии, болюса, лепешки, суппозитория, пессария, тампона, крема, геля, пасты, пены, спрея, аэрозоля, микрокапсулы, липосомы, трансдермального пластыря, пастилки или полоскания для рта.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования клеточной пролиферации, заболевания, опосредованного воспалением, гиперпролиферативного заболевания или гликозидазного фермента у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, указанной выше.
Согласно данному изобретению также предложен способ модулирования клеточной пролиферации или лечения нежелательной клеточной пролиферации у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение, указанное выше.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования гликозидазного фермента у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение, указанное выше.
Кроме того, согласно данному изобретению предложен способ модулирования заболевания, опосредованного воспалением, у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение, указанное выше.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования гиперпролиферативного заболевания у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение, указанное выше.
Предпочтительно эффективное количество соединения, присутствующего в фармацевтической композиции, вводят в суточной дозе, суточной субдозе или любой ее соответствующей части.
Соединение может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве, эффективном при введении в суточной дозе, суточной субдозе или любой ее соответствующей части человеку или животному для модулирования клеточной пролиферации, заболевания, опосредованного воспалением, гиперпролиферативного заболевания или гликозидазного фермента.
Настоящее изобретение также относится к медицинскому устройству, содержащему элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, и фармацевтическую композицию, указанную выше, размещенную на или внутри элемента, доставляющего или элюирующего лекарственное средство.
Предпочтительно элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, выбран из шунта, устройства для крепления калоприемника, трубки для дренирования уха, отвода для пейсмейкера, отвода для имплантируемого дефибриллятора, шва, скобки, устройства для анастомоза, позвоночного диска, костного стержня, шовного фиксатора, гемостатического барьера, зажима, винта, пластины, клипсы, сосудистого имплантата, тканевого клея, тканевого герметика, тканевой подложки, заменителя кости, внутрипросветного устройства, стента или сосудистой подложки.
Более предпочтительно элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, представляет собой стент.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ определения влияния соединения на профиль генной или белковой экспрессии клетки, при котором:
а) к клетке добавляют соединение;
б) измеряют экспрессию специфичных мРНК или белков клетки путем гибридизации с микроматрицей, где указанное соединение представляет собой соединение, как оно определено выше, или выбрано из №циклогептил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина; №циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
2,4,6-триамина;
[4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амина; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина;
№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина;
№циклогептил-№-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №бензил-№-циклогептил-№'-(4-метоксифенил)-№метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
№(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
№циклопропил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, или любой их комбинации.
Предпочтительно клеточный тип выбран из группы клеток, включающей эндотелий коронарной артерии, эндотелий пуповинной артерии, эндотелий пуповинной вены, эндотелий аорты, эндотелий кож
- 15 009728 ных микрососудов, эндотелий легочной артерии, эндотелий микрососудов миометрия, кератиноцитарный эпителий, бронхиальный эпителий, эпителий молочной железы, эпителий простаты, почечный кортикальный эпителий, эпителий почечного проксимального канальца, эпителий малых дыхательных путей, почечный эпителий, гладкую мышцу пуповинной артерии, фибробласт кожи новорожденного, гладкую мышцу легочной артерии, кожный фибробласт, нервные клетки-предшественницы, скелетную мышцу, астроциты, гладкую мышцу аорты, мезангиальные клетки, гладкую мышцу коронарной артерии, бронхиальную гладкую мышцу, гладкую мышцу матки, фибробласт легкого, остеобласты или стромальные клетки простаты.
Согласно данному изобретению также предложен стент, содержащий лекарственное средство, как оно определено выше, размещенное на или внутри стента.
Настоящее изобретение направлено на способы и композиции, содержащие соединения, которые имеют применение в лечении патологических состояний. Один аспект настоящего изобретения включает соединения и композиции, содержащие такие соединения, в способах лечения заболеваний, связанных с нежелательной клеточной пролиферацией. Многие сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, последствия трансплантации органа, сосудистые окклюзионные состояния, в том числе, но без ограничения ими, неоинтимальная гиперплазия, рестеноз, васкулопатия трансплантата, васкулопатия сердечного трансплантата, атеросклероз и артериосклероз, вызваны нежелательной клеточной пролиферацией или имеют из-за нее сопутствующие повреждения, такие как гиперплазия гладкомышечных клеток (ГМК). По меньшей мере одна активность одного или более чем одного из этих соединений состоит в том, что это соединение имеет активность влияния на синтез протеогликанов, в том числе индукции и синтеза протеогликанов и активных фрагментов протеогликанов. Способы включают в себя введение композиций, содержащих соединения, которые имеют, по меньшей мере, активность влияния на клеточную пролиферацию и влияния на синтез и активность протеогликанов.
Настоящее изобретение также включает способы и композиции, содержащие соединения, описанные здесь, которые имеет активность, ассоциированную с модуляцией гликозидазных ферментов и, таким образом, влияющую на субстраты таких ферментов. Гликозидазные ферменты и их активность с их субстратами, такими как протеогликаны или гликированные белки, представляют собой аспекты множества заболеваний, таких как сосудистые состояния, протеогликан-ассоциированные заболевания, заболевание почек, аутоиммунное заболевание и воспалительные заболевания. Описанные здесь соединения, которые имеет активность, которая влияет на концентрации субстратов гликозидазных ферментов, используются в способах лечение таких сосудистых, воспалительных, метастатических и системных заболеваний.
Воплощение настоящего изобретения включает способы и композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, для лечения и предотвращения состояний или заболеваний, которые имеют воспаление как аспект заболевания или состояния. Аспект настоящего изобретения направлен на способы и композиции, содержащие соединения, которые эффективны в ингибировании воспаления, особенно воспаления, ассоциированного с накоплением или присутствием гликированных белков или КПГ. При этих способах лечения вводят композиции, содержащие соединения, имеющие, по меньшей мере, активность модулирования воспалительных реакций, которые представляют собой компоненты биологических состояний, в том числе, но без ограничения ими, сосудистых осложнений васкулопатий, вызванных диабетом типа I и типа II, других васкулопатий, микроангиопатий, почечной недостаточности, синдрома Альцгеймера и индуцированных воспалением заболеваний, таких как атеросклероз. Аспект настоящего изобретения включает способы и композиции для лечения заболеваний, предсостояний или патологий, ассоциированных с воспалительными цитокинами и другими молекулами, имеющими отношение к воспалению.
Другое воплощение настоящего изобретения включает способы и композиции, содержащие соединения, которые имеют, по меньшей мере, активность вызывания клеточной гибели или прекращения клеточной активности, обозначенную здесь как цитотоксическая активность. Эту активность можно использовать в способах цитотоксичности ίη νίίτο или ίη νίνο. Например, соединения, имеющие эту активность, можно селективно доставлять в область в живом организме, чтобы селективно убивать клетки в этой области. Такие способы применимы в лечении гиперпролиферативных клеток, таких как раковые, или другого нежелательного клеточного роста или клеточных активностей. Один аспект этого изобретения предлагает композиции, содержащие соединения, которые неселективно убивают клетки. Другой аспект этого изобретения предлагает соединения, которые селективно убивают клетки, например клетки, которые имеют конкретный клеточный маркер или другие идентифицирующие характеристики, такие как интенсивность метаболизма или поглощение конкретного соединения.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие раскрытые здесь соединения. Пути введения и дозировки эффективных количеств соединения и фармацевтических композиций также раскрыты. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими фармацевтическими агентами по множеству протоколов для эффективного лечения заболевания.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к медицинским устройствам доставки или элю
- 16 009728 ции лекарственных средств, которые содержат по меньшей мере одно раскрытое здесь соединение или покрыты им. Медицинские устройства, подходящие для использования с соединениями по настоящему изобретению, включают в себя, но без ограничения ими, стенты и другие медицинские устройства, которые могут предоставить субстрат для доставки по меньшей мере одного соединения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1. 'Н-ЯМР для Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-циклогексилметил-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 2. 1 Н-ЯМР для М-циклогептил-Н'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)- [1.3.5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 3. 1 Н-ЯМР для Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-(1-пропилбутил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 4. 1Н-ЯМР для Ы-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-(1-этилпирролидин-2-илметил)-[1,3,5]триазин-2,4,6 -триамина.
Фиг. 5. 1 Н-ЯМР для М2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-Н6-метил-Мб-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 6. 1 Н-ЯМР для Ы-циклогептил-Н'-этил-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 7. 1Н-ЯМР для Ы-циклогептил-М'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин2,4-диамина.
Фиг. 8. 1Н-ЯМР для Ы-циклогексилметил-Н'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 9. 1 Н-ЯМР для 6-хлор-М-циклогептил-М'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 10. 1Н-ЯМР для (3-хлор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)амина.
Фиг. 11. 1 Н-ЯМР для Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-изопропил-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин-4ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 12. 1 Н-ЯМР для Ы2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н4-изопропил-Х<3-метил-Н6-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина.
Фиг. 13. 1Н-ЯМР для 5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]- [1.3.5] триазин-2-иламино }пентан-1-ола.
Фиг. 14. 1Н-ЯМР для 5-[4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-1 -ола.
Фиг. 15. 1 Н-ЯМР для 6-хлор-Ы,М-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 16. 1Н-ЯМР для -Ы,М'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-метил-Н-(4-метилциклогексил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 17. 1 Н-ЯМР для -М,М'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 18. 1 Н-ЯМР для Ы-бутил-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-пропил- [1.3.5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 19. 1 Н-ЯМР для М2-бутил-Н4-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-пиперидин-4-ил-Н2-пропил-
1.3.5- триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 20. 1 Н-ЯМР для 6-циклогексилметокси-М,М'-бис-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Фиг. 21. 1 Н-ЯМР для (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина.
Фиг. 22. 1 Н-ЯМР для -Ы,М'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4диамина.
Фиг. 23. 1 Н-ЯМР для (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-хлор-4-метоксифенил)амина.
Фиг. 24. 1Н-ЯМР для 6-циклогексилметокси-Ы-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Н'-(3-фтор-4-метокси фенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 25. 1Н-ЯМР для М-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-Ы'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 26. 1 Н-ЯМР для М-азепан-1-ил-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 27. 1 Н-ЯМР для Ы4-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н2-пергидроазепин-1-ил-Н6-пиперидин4-ил-1,3,5 -триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 28. 1 Н-ЯМР для Ы-азепан-1-ил-6-хлор-М'-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 29. 1 Н-ЯМР для Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н,М'-бис-пергидроазепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина.
Фиг. 30. 1 Н-ЯМР для Ы-(3-бром-4-метоксифенил)-Н'-циклогептил-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин4-ил)- [1,3,5] триазин-2,4,6 -триамина.
Фиг. 31. 1 Н-ЯМР для М-(1-бензилпиперидин-4-ил)-М'-(3-хлор-4-метоксифенил)-М-циклогептил-[1,3,5]-
2.4.6- триамина.
Фиг. 32. 1Н-ЯМР для 2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-иламино]-1,3,5триазин-2-иламино }фенола.
Фиг. 33. 1 Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Н4-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
- 17 009728
Фиг. 34. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 35. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогексилметил-Ы4-((З)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 36. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогексилметил-Ы4-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 37. 1Н-ЯМР для ({4-циклогептиламино-6-[((З)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила.
Фиг. 38. 1Н-ЯМР для ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила.
Фиг. 39. 1Н-ЯМР для Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(З)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамина.
Фиг. 40. 1Н-ЯМР для 6-хлор-Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина.
Фиг. 41. 1Н-ЯМР для Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы'-циклогептил-Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 42. 1Н-ЯМР для 4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола.
Фиг. 43. 1Н-ЯМР для Ы2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 44. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-(2-диметиламиноэтил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 45. 1Н-ЯМР для ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила.
Фиг. 46. 1Н-ЯМР для -Ы,Ы'-ди-н-пропил-Ы-(3-фтор-4-(метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 47. 1Н-ЯМР для -Ы,Ы'-дициклопропил-Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 48. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-метил-Ы6-(1-метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 49. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-метил-Ы6-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамина.
Фиг. 50. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-метил-Ы6-(1-метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соли гидрохлорида.
Фиг. 51. 1Н-ЯМР для Ы2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-(1-этилпирролидин-2илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триаминаЗ42-63 соли гидрохлорида.
Фиг. 52. 1Н-ЯМР для Ы2-циклогептил-Ы4-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соли гидрохлорида.
Фиг. 53. График, показывающий эффекты соединений в анализе, где гликированный альбумин сыворотки человека (ГАСЧ) индуцирует продукцию ИЛ-6.
Фиг. 54. График, показывающий эффекты соединений в антипролиферативном анализе.
Подробное описание изобретения
Надо понимать, что это изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными здесь, и как таковое может варьировать. Также следует понимать, что терминология, применяемая здесь, предназначена для описания только конкретных воплощений и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Все публикации и патенты, упомянутые здесь, включены сюда ссылками для цели описания и раскрытия, например, конструктов и методологий, которые описаны в публикациях, которые можно использовать в связи с описываемым сейчас изобретением. Публикации, обсуждавшиеся выше и далее по тексту, даны исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто здесь нельзя толковать как допущение, что изобретатели не уполномочены предвосхищать такое раскрытие в силу предыдущего изобретения.
I. Описание соединений.
В одном аспекте настоящее изобретение охватывает новые органические соединения, которые, в общем, описаны как Ы2,Ы4,Ы6-трис(амино)-1,3,5-триазины, которые представлены по названиям в табл. 1 и по структурным формулам в остальных таблицах, 2 и последующих. Репрезентативные соединения по этому изобретению можно описать общей структурной формулой, приведенной ниже, где ЫА, ЫВ и ЫС представляют собой висящие замещенные аминогруппы, присоединенные к 1,3,5-триазинам в позициях 2, 4 и 6.
- 18 009728
Таким образом, типичное соединение, охватываемое настоящим изобретением, включает в себя триазиновые соединения, содержащие следующую структуру:
В этом типичном воплощении каждая висящая аминогруппа Ν^^, ΝΙ<3Ι<4 и ΝΙ<5Ι<6 может представлять собой первичный, вторичный или третичный амин, будучи связанной с триазиновым ядром, в том числе циклический вторичный амидный заместитель (например, пирролидин-Ы-ильную группу) и ряд других заместителей, как здесь описано. Композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат аналоги трис-(амино)соединений, например соединения, которые получают как промежуточные соединения в синтезе вышеуказанных трис-(амино)триазиновых соединений, или соединения, которые представляют частично замещенное триазиновое ядро. Многие синтезы триазиновых соединений по этому изобретению типично используют хлорангидрид циануровой кислоты С^3С13 как исходное соединение, поэтому промежуточные разновидности, такие как бис-(амино)хлортриазиновые соединения или аминодихлортриазиновые соединения, показанные ниже, где ΝΑ и ΝΒ представляют собой висящие замещенные аминогруппы, как описано выше, также охвачены этим изобретением.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат аналоги вышеуказанных трис-(амино)триазиновых соединений, в том числе соединения, которые выделены как побочные продукты в синтезе трис-(амино)триазиновых соединений, общая формула которых показана ниже, где Е=О или 8. Примером такого соединения является бис-(амино)алкокситриазиновое соединение.
Репрезентативные соединения в соответствии с настоящим изобретением представлены в табл. 1. Эта таблица не предназначена быть исключающей для соединений по настоящему изобретению, она представляет примеры триазиновых соединений, которые охватывает это изобретение.
Таблица 1
НОМЕР СОЕДИНЕНИЯ НАЗВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ
1 Л/2-(4-бром-1-нафтил)-Л/4-циклогептил-Л/е-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
2 3 4 Л/<(4-хлор-1 -нафтил)-ЛГ’-циклогептил-Л/ь-[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклогептил-ЛГ,-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/б-(3хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин А/Фциклогептил-ЛГ-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/е-(6хинолинил)-1,3,5ч’риазин-2,416-триамин
5 Л/2-циклогептил-АГ-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/6-(8хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
6 Л/Фциклогептил-Л^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/6-[1-(2нафтил)-этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
- 19 009728
7 Л/2-циклогептил-Л/4-(3,4-дихлорфенил)-Л/6-[(1-этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
8 Л/2-циклогептил-АГ,-(3,4-дифторфенил)-Л/6-[(1-этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
9 Л/2-ци кл огепти л-Л^-К 1 -эти л-2-π и ррол иди н и л) мети л ]-Л/6-[4(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4>6-триамин
10 Л/2-циклогептил-ЛГ*-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/6-(4фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
11 4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]бензонитрил
12 /\/2-(4-хлорфенил)-ЛГ’-циклогептил-Л/<’-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
13 Л/2-(4-бромфенил)-ЛГ’-циклогептил-А/б-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
14 Этила 4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-амино}-1,3)5-триазин-2-ил)-амино]бензоат
15 Л/2-(1,1 ,-бифенил-4-ил)-Л/4-циклогептил-Л/б-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
16 ЛАциклогептил-ЛГ-М-этил-г-пирролидинил^етилЕЛ/6-^фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
17 /У2-(3-хлорфенил)-Л/4-циклогептил-Л/6-[(1-этил-2-пирролидинил)метилЕ1,3,5-триазин-2,4.6-триамин
18 А/2-(3-бромфенил)-ЛГ-циклогептил-А/е-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
19 Этила 3-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]бензоат
20 /\Е-ци кл огепти л-ЛГ*-[( 1 -этил-2-π и ррол и ди н и л )-мети л ]-Л/6-(2фторфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
21 Л/2-(2-хлорфенил)-ЛГ,-циклогептил-Л/6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
22 Л/2-(2-бромфенил)-А/4-циклогептил-Л/6-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
23 Л/<(1,3-бензодиоксол-5-ил)-АГ'-циклогептил-Л/6-[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
24 Л/<циклогептил-Л/4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Л/6-[(1 этил-2-пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
25 Л/2-циклогептил-Л/4-[4-(диметиламино)-фенил]-Л/е-[(1-этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
26 Л/2-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенилЕЛ/4-цикпогептил-Л/6-[(1-этил2-пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
27 Л/2-циклогептил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/б-[4-(4морфолиннил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
28 Л/2-циклогептил-ЛГ*-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил 1-/^-(4-(4метил-1 -пиперазинил)фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
29 М-(4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]фенил}ацетамид
30 М-[3-[(4-(циклогептиламино)-6-[[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3.5-триазин-2-ил)амино]фенил}ацетамид
31 Л/2-циклогептил-А/4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/б-(3метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
32 Л/2-циклогептил-ЛГ’-(4-этоксифенил)-А/б-((1-этил-2пирролидинил)-метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
33 Л/2-циклогептил-/\Г-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-[4(метилтио)-фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
34 Л/2-циклогептил-Л/4-(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(2пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
35 Л/2-циклогептил-ЛГ’-((1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(2метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
36 Л/2-циклогептил-ЛГ’-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(4феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
- 20 009728
Л/2-циклогептил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/б-(3метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
Л/2-циклогептил-А/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-А/6-(4метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
2- [(4-(цикпогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]-4-метил-3тиофенкарбоксамид
Λ/2 (4-хлорфенил)-АГ’-циклогептил-Л/6-[( 1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Л/2-метил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
3- [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-(фенил)-амино]-пропаннитрил Л/2-циклогептил-А/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(4метоксифенил)-М^летил-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/^-циклогептил-Л^-Сг.Д-Дифторфенил)-/^-^!-этил-2пирролидинил)-метил]-Л/4-метил-1,3,5-триазин-2,4>6-триамин [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-(фенил)-амино]-ацетонитрил Л/2-(3-хлорфенил)-Л/4-циклогептил-Л/6-[( 1 -этил-2-пиррол идинил)метил]-Л/2-метил-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Λ/^μπισιΟΓθπτΜΠ-ΛΓ-ΚΙ-ΘΤΗΠ^-ΠΗρροπΗΛΗΗΗπί-ΜβτΗπΙ-Λ^-ΜθτΗπА/^-СгрифторметилБфенил]-! Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклогептил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-/\/6-метил№-[4-(трифторметокси)-фенил-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-(3-хл ор-4-метоксифени л ^ЛАциклогепти л-Л/6-^ 1 -этил-2пирролидинил)-метил]-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин 1Ч-бензоил-4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-амино}-1,3,5-триазин-2-ил)-амино]бензосульфонамид Л/2-циклогептил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(2нафтил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин
Л/2-этил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/б-(3-фтор-4метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-(треп?-бутил)-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/б-(3фтор-4-метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-бензил-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(3-фтор-4метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклооктил-АГ*-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/е-(3-фтор4-метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклогексил-А/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(3фтор-4-метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклопентил-АГ*-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(3фтор-4-метоксифенил)-1 Д5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-А/4-(3-фтор-4‘ метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)-1 Д5-триазин-2,4-диамин
1-эти л-2-пирролидинил)-метил]-ЛГ*-(3-фтор-4метоксифенилЕЛ^-гексагидроИ Н-азепин-1-ил-1,3,5-триазин2,4-диамин
Л/2-[( 1 -этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил^Л/в-октагидроИ (2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин2,4-диамин
Л/2-[( 1 -этил-2-пиррол идинил )-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-Л/®-(4-метилциклогексил )-1,3,5-триазин-2,4,6триамин
А/2-[(1-этилпирролидин-2-илметил]-/\Г*-(3-фтор-4метоксифенил)-6-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамин
Л/2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил )-6-(4-метил-1-пиперазинил)-1 Д5-триазин-2,4диамин
6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-Л/2-[( 1 -этил-2-пиррол идинил)метил]-/\/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1>3,5-триазин-2,4-диамин
- 21 009728
64 Этила 4-{4-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-амино}-Л/6-(3фтор-4-метоксифенил)-амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1 пиперазинкарбоксилат
65 Л/^ЦИклогексилметилу/У^С-этил-г-пирролидинилуметилЕА/6(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
66 Л/;:Г-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенилулА^-фурилметил)-! ,3,5-триазин-2,4,6-триамин
67 Л/2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-Л/в-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин
68 Л/^-[2-(диметиламино)-этил]-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Л/6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин
69 ΛΛ-[( 1 -этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенилУ-Л/^-Р-оксо-г-О -пирролидинил)-этил]-1 пиперазинил}-1,3,5-триазин-2,4-диамин
70 Л/^,ЛГ’-бис[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/ъ-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
71 Л/2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-Л/е-[2-(1-пиперидинил)-этил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин
72 М6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазанил]-А/2-[(1этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
73 Л/<[( 1 -эти л-2-пиррол идинил )-мети л]-ЛЛ(3-фтор-4метоксифенил)-Л/б-[4-(2-пиридинил)-1 -пиперазинил]-1,3,5триазин-2,4-диамин
74 1-[3-({4-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-амино}-6-[(3-фтор-4метоксифенил)-амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-амино)-пропил]-2пирролидинон
75 Л/*-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-ЛЛ(3-фтор-4метоксифенил)-Л/6-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-пропил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
76 Л/2-циклогептил-ЛГ-этил-Л/6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
77 Л/2-(л7ре/77-бутил)-Л/4-циклогептил-А/е-(3-фтор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
78 Л/^-бензил-/У4-циклогептил-Л/ъ-(3-фтор-4-метоксифенил )-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
79 А/2-циклогептил-ЛГ-циклооктил-Л/6-(з фТор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
80 /У2-циклогептил-/У4-циклогексил-Л/(’-(3-фтор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
81 Л/^-циклогептил-Л/4-циклопентил-Л/б-(3-фтор-4-метоксифенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
82 Л/2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1пирролидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
83 Л/2-циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-гексагидро-1Назепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
84 Л/2-циклогептил-/У4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-октагидро1(2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
85 Л/<циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/6метилциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
86 Л/2-циклогептил-ЛЛ(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[((5)-2(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин
87 Л/<циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1пиперазинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
88 6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-А/2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
89 этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1 -пиперазинкарбоксилат
- 22 009728
90 Л/-циклогептил-ЛГ’-(циклогексилметил)-Л/6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
91 Л/2-циклогептил-Л^-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/е-(2фуранилметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
92 /У2-ци|Ц1огептил-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/е-(2,2,2трифторэтилНДб-триазин-гАб-триамин
93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 Л/2-циклогептил-Л/4-[2-(диметиламино)-этил]-А/6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин М*-циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1пирролидинил)-этил]-1-пиперазинил}-1,3,5-триазин-2,4-диамин Л/2-циклогептил-ЛГ-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6-(3фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин Л/2-циклогептил-1АЛ(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/б-[(2-(1липеридинил)-)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 6-(4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1 -пиперазинил]-^циклогептил-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2,4диамин Л/2-циклогептил-АГ’-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[4-(2пиридинил)-1-пиперазинил]-1,3,5-триазин-2,4-триамин 1-[3-({4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-амино)-пропил]-2-пирролидинон Л/2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/1’-[3-(1Нимидазол-1-ил)-пропил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин (3-Хлор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)амин 6-Хлор-Л/-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-цикпогексилметил[1,3,5]триазин-2,4-диамин Л/-(3-Хлор-4-метоксифенил)-Л/’-циклогексилметил-А/’'-метил-ЛГ(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин 6-Хлор-А/-(3-хлор-4-метоксифенил)-ЛГ-(1-пропилбутил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин М-(3-Хлор-4-метоксифенил)-Л/'-метил-Л/'-(1-метилпиперидин-4ил)-У’-(1 -пропил бути л )-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин /\/-(3-Хлор-4-метоксифенил)-Л/'-изопропил-Л/-метил-Л/-( 1 метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4г6-триамин Л/2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/4-изопропил-Л/6-метил-Л/6пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 5-{4-(3-Хпор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1метилпиперидин-4-ил)-амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино}пентан-1-ол 5- [4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-ил-амино]-пентан-1 -ол Л/-Бутил-6-хлор-Л/*-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-пропил- [1,3,5]триазин-2,4-диамин А/-Бутил-(А/'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-метил-Л/-(1метилпиперидин-4-ил)-Л/-пропил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин Л/2-Бутил-Л/4-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/&-метил-Л/е-пиперидин4-ил-Л/2-пропил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 2,4-Дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин (4-Хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4метоксифенил)-амин 6- Циклогексилметокси-/\/,Л/-бис-(3-фтор-4-метоксифенил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин 6-Циклогексилметокси-А/-(1-этилпирролидин-2-илметил)-А/-(3фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин (4-Хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-хлор-4метоксифенил)-амин
118 Л/,А/-Бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5триазин-2,4-диамин
119 А/-(3-Хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-Л/-метил-Л/(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
- 23 009728
120 6-Хлор-Л/,Л/-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4диамин
121 Л/,А/'-Бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-метил-Л/-(1метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
122 Л/,Л/'-Бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-/\/-циклогептил[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
123 Л/-(3-Бром-4-метоксифенил)-Л/'-циклогептил-ЛГ'-метил-ЛГ'-(1метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
124 (4,6-Дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амин
125 6-Хлор-Л/-цикпогексилметил-Л/-(3-фтор-4-метоксифенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
126 А/-Циклогексилметил-^(1-этилпирролидин-2-илметил)-Л/-(3фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
127 6-Хлор-Л/-циклогептил-Л/'-(3-фтор-4-метоксифенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
128 Л/-Циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-пиррол идин-1 ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин
129 Л/-Циклогептил^-этил-Л/-(3-фтор-4-метоксифенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
130 Л/-Циклогептил-Л/'-(1-этил-пирролидин-2-илметил)-Л/'-(3-фтор4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
131 2-[4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2иламино]-пропан-1,3-диол
132 2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1метилпиперидин-4-ил)-амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино}пропан-1,3-диол
133 6-Хлор-Л/-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-циклогептил[1,3,5]триазин-2,4-диамин
134 Л/-(1-бензилпиперидин-4-ил)-А/-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/'циклогептил-[1,3,5]-2,4,6-триамин
135 Л/2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/4-циклогептил-Л/б-пиперидин-4ил-1,3,5-триазин-2,4.6-триамин
136 А/2-(3-хлор-4-метоксифенил)-ЛГ*-циклогептил-Л/6-(1этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
137 Л/-(3-Хлор-4-метоксифенил)-Л/'-циклогептил-Л/-метил-Л/-(1метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
138 2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4ил-амино]-1,3,5-триазин-2-иламино}-фенол
139 Л/2-циклогептил-Л/4-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Л/б-(3фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
140 Л/2-циклогептил-Л/4-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Л/б-(3фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
141 Л/2-циклогексилметил-/\Г-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Л/6(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
142 /У%4иклогексилметил-ЛГ-((/?)-1-этилпирролидин-2-илметил)-А/6(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин (42, Схема 23)
143 ({4-циклогептиламино-6-[((5)-1-этил-пирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-фениламино)-ацетонитрил (43, Схема 24)
144 ({4-циклогептиламино-6-[((/?)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил) -фениламино)-ацетонитрил
145 Л/2-[( 1 -этил-2-пирролидинил]-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6[(8)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4диамин
146 Л/2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/4-циклогептил-Л/б-метил-Л/6пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
147 4-(3-Хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5триазин-2-ол
148 Л/-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-Л/’-(3-хлор-4-метоксифенил)N-(1 -этилпирролидин-2-илметил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
- 24 009728
149 N-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Л/4-цикпогептил-Л/6-(1этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
150 Л/2-циклогептил-Л/4-(2-диметиламиноэтил)-Л/6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
151 ({4-циклогептиламино-6-[1-этил-пирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-фениламино)-ацетонитрил
152 Л/-Азепан-1-ил-6-хлор^-(3-хлор-4-метоксифенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин
153 /У'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/,Л/'-бис-пергидроазепин-1-ил1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
154 Л/-Азепан-1 -ил-Л/'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/-(1 метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
155 Л/4-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/в-метил-Л/^-пергидро-азепин-1ил-Л/6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
156 Л/,Л/,-ди-н-пропил-Л/”-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин
157 Л/,ЛГ-дициклопропил-ЛГ'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
158 Л/2-Циклогептил-ЛГ,-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/6-метил-/\/6-(1метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
159 /УШиклогептил-/\Л(3-фтор-4-метоксифенил)-/\/е-метил-Л/ьпиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
160 Л/2-циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/б-метил-Л/б-(1метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
161 /У-(3-хлор-4-метоксифенил)-М-циклогептил-Л/-метил-/У-(1метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
162 Л/2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Л/4-циклогептил-Л/6-(1этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
163 Л/<(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Л/4-циклогептил-Л/6-(1этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
164 А/^-циклогептил-Л/4-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Л/6-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
165 Л/2-(циклогексилметил)-Л/4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Л/6(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
166 ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-тримазин-2-ил}-фениламино)-ацетонитрила соль гидрохлорид
167 Л/г-циклогептил-ЛГ*-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/6-метил-Л/6-(1метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль малеат
168 Л/2-циклогептил-ЛГ’-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/в-метил-Л/6-(1метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль цитрат
169 Л/;г-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Л/<’-метил-Л/ь-(1метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соль сукцинат
170 Л/-(3-бром-4-метоксифенил)-Л/-циклогептил-Л/'-метил-Л/-(1метил-пиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина соль гидрохлорид
Вообще говоря, композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат трис(амино)триазиновые соединения следующей структуры:
- 25 009728
где радикалы от К1 до К6 представляют собой Н, алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, алкиламино, диалкиламино и т.п., в том числе их производные с прямой или разветвленной цепью, их циклические производные, их замещенные производные, их гетероатомные производные, их гетероциклические производные, их функционализированные производные, их соли, их изомеры или их комбинации.
Например, типичный заместитель К1-К6 представляет собой замещенный алкил, в котором заместитель представляет собой гетероциклические производное. Примеры азотсодержащих гетероциклических группировок включают в себя, но без ограничения ими, такие группы, как пиридинил (получен от пиридина, связан через углерод кольца), пиперидинил (получен от пиперидина и связан через атом азота кольца или углерод кольца) и пирролидинил (получен от пирролидина и связан через атом азота кольца или углерод кольца).
Примеры замещенных или функционализированных производных К1-К6 включают в себя, но без ограничения ими, группировки, содержащие такие заместители, как ацил, формил, гидрокси, галогенид ацила, амид, амино, азидо, кислота, алкокси, арилокси, галогенид, карбонил, простой эфир, сложный эфир, простой тиоэфир, сложный тиоэфир, нитрил, алкилтио, арилтио, сульфоновая кислота и ее соли, тиол, алкенил, алкинил, нитро, имин, имид, алкил, арил, их комбинации и т.п. Более того, в случае алкилированных производных перечисленных группировок алкильный заместитель может быть подвешен к перечисленным химическим группировкам или использован для связывания с аминным азотом через алкильный заместитель.
Примеры химических группировок К1-К6 по настоящему изобретению далее включают в себя, но без ограничения ими, Н, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, бутинил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил, пиридинил, фуранил, тетрагидро-1-нафтил, пиперидинил, индолил, индолинил, пирролидинил, 2-(метоксиметил)пирролидинил, пиперазинил, хинолинил, хинолил, алкилированный-1,3-диоксолан, триазинил, морфолинил, фенилпиразолил, инданил, индонилпиразолил, тиадиазолил, роданилил, тиолактонил, дибензофуранил, бензотиазолил, гомопиперидинил, тиазолил, хинонуклидинил, изоксазолидинил, их любые изомеры, производные или замещенные аналоги или любые замещенные или незамещенные химические группы, такие как спирт, простой эфир, тиол, простой тиоэфир, третичный амин, вторичный амин, первичный амин, сложный эфир, сложный тиоэфир, карбоновая кислота, диол, сложный диэфир, акриловая кислота, эфир акриловой кислоты, метионина этиловый эфир, бензил-1-цистеина этиловый эфир, имин, альдегид, кетон, амид или диен.
Дополнительные примеры химических группировок К1-К6 по этому изобретению включают в себя, но без ограничения ими, следующие структуры или замещенные или алкилированные производные этих следующих структур, ковалентно связанные с аминным азотом: фуран, тетрагидрофуран, индол, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, пиридин, хинолин, антрацен, тетрагидрохинолин, нафталин, пиразол, имидазол, тиофен, пирролидин, морфолин и т.п. Одно свойство перечисленный структур или замещенных или алкилированных производных этих структур состоит в том, что они могут быть ковалентно связаны с аминным азотом любым образом, в том числе через висящий заместитель или алкильную группу, через гетероатом как уместно или через атом кольца как уместно, как это понятно обычному специалисту в данной области.
Химические группировки К1-К6 по настоящему изобретению также включают в себя, но без ограничения ими, циклические алканы и алкены и включают в себя кольца, имеющие и не имеющие мостик. Примеры колец, имеющих мостик, включают в себя, но без ограничения ими, такие группы, как норборнил, норбонадиенил, адамантил, 6-азабицикло[3,2,1]октанил, 3-азабицикло[2,2,2]октанил и т.п.
В одном воплощении настоящего изобретения ХК1К2, ИКзЩ или представляют собой производные от циклического вторичного амина. Примеры химической группировки циклического амино по настоящему изобретению включают в себя, но без ограничения ими, пиперидин, 4-бензилпиперидин, 3пиперидинметанол, морфолин, 4-пиперидинопиперидин, 1-(2-аминометил)пиперазин, декагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидропиридоиндол (любая аминная группировка), 3-амино-5-фенилпиразол, 3-аминопиразол, гистидинол, гексаметилимин, 4-гидроксипиперидин, 2-пиперидинметанол, 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октан, 3-пирролидинол, 1-метилпиперазин, 2-этилпиперидин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-аминопирролидин, 2,6-диметилморфолин, 2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохино- 26 009728 лин, 1-(2-метоксифенил)пиперазин, 2,6-диметилпиперазин (любая аминная группировка), иминодибензил, 5-метокситриптамин, 4,4'-бипиперидин, 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин; 4-метилпиперидин и т.п.
Важно, что общая структура по настоящему изобретению охватывает все степени насыщения показанных заместителей, такие как все еновые, диеновые или триеновые производные любого заместителя. Эта общая структура также охватывает все стереоизомеры, которые могут возникать из конкретной совокупности заместителей. Эта общая структура также охватывает все энантиомеры, диастереомеры и другие оптические изомеры, как в энантиомерных, так и в рацемических формах, или смеси стереоизомеров.
Создание сфокусированной библиотеки соединений
Многие соединения по этому изобретению были получены в параллельной синтетической процедуре в соответствии со способами, описанными ниже. Примеры соединений, полученных методиками параллельного синтеза, даны в табл. 2. При этих получениях проводят взаимодействие между хлорангидридом циануровой кислоты и индивидуальными аминовыми соединениями (мономерами), также представленными в табл. 2 наряду с химическими структурами соединений, полученных способами параллельного синтеза.
В соответствии с настоящим изобретением библиотеку соединений синтезировали с получением замещенных У,У,У-трис-(амино)-1,3,5-триазинов следующим образом. Структура библиотеки соединений была основана, главным образом, на структуре 95, показанной ниже. То есть, структура Ν2,Ν4,Ν6трис-(амино)триазинов была сфокусирована так, что во время каждого синтеза изменяли только одну из ''висящих'' аминогрупп (ΝΑ, ΝΒ или N° в структуре выше), тогда как две другие группы оставляли постоянными. Комбинация использованных специфических аминов продуцировала библиотеку соединений, имеющих новый состав. Исходно библиотеку разрабатывали с использованием метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амина, сохраняя группы циклогептил и м-фторанизидил постоянными (в структуре 95 ниже). Синтез триазинов вокруг метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина не оптимизировали, и этот амин впоследствии заменяли (1-этилпирролидин-2-ил)метиламином, который обеспечивал более удобный синтез.
171 172 95
Библиотеку У,У,У-трис-(амино)-1,3,5-триазинов получали на основании стратегии изменения только одной ' висящей' аминогруппы в синтезе и на основании исходной структуры 95, показанной выше. Библиотеку разделяли на три подгруппы: Библиотеки I, II и III (показаны в табл. 2). Библиотека I включает в себя соединения, имеющие неизменные группы ΝΒ и №, но разные группы ΝΑ (6). 'Висящую' аминогруппу ΝΑ изменяли в соответствии со специфическими примерами, перечисленными ниже. Библиотека II включает в себя соединения, имеющие неизменные группы ΝΑ и № и разные группы ΝΒ (7). ''Висящую'1 аминогруппу ΝΒ изменяли в соответствии со специфическими примерами, перечисленными ниже. Библиотека III включает в себя соединения, имеющие неизменные группы ΝΑ и ΝΒ и разные группы № (8). ''Висящую'1 аминогруппу № изменяли в соответствии со специфическими примерами, перечисленными ниже.
Генерировали структуры N2,N4,Nб-трис-(амино)-1,3,5-триазинового соединения, которые представлены в табл. 2 и следующих, с использованием [МЗ-Эгахт™ версии 2.4.0.20 и генерировали их с возможностью демонстрировать неопределенные атомы водорода, если они не показаны, однако, в показанных структурах были продемонстрированы не все атомы водорода. Во всех структурах, представленных здесь в любом тексте, таблице, схеме или фигуре, любые атомы водорода, которые нужны любому атому для достижения обычной валентности, следует подразумевать, если это не указано в структуре конкретно.
Один способ получения соединений показан на схеме ниже. Получали соединения проведением взаимодействия хлорангидрида циануровой кислоты последовательно с мономерами первичных или вторичных аминов с получением желаемых 1,3,5-триазиновых производных [1,2,3,4]. Таким образом, исходные аминные соединения, которые применяют для взаимодействия с хлорангидридом циануровой кислоты, названы ''мономерами'1. Получали N2,N4,Nб-трис-(аминозамещенные)-1,3,5-триазины без необходимости очистки между каждой стадией синтеза и выделяли конечный продукт стандартными процедурами. Очистку при необходимости осуществляли с использованием колоночной флэш-хроматографии. Получение, выделение и очистка этих описанных здесь органических соединений и модификация показанных синтезов входят в уровень техники органического синтеза. Например, возможно синтезировать
- 27 009728 соединения по настоящему изобретению с использованием избытка любых мономеров первичных или вторичных аминов на любых из трех стадий, показанных на нижеприведенной схеме, так что избыток мономера служит как заместителем для триазинового ядра, так и основанием, в каковом случае основание ι-Ργ2ΝΕϊ можно исключить.
ΐ-Ρϊ2ΝΕΧ
Кз^МН, ΛΡΓ,ΝΕί
СН3СМ/1,4-диоксан
СГ
СН3СЫ/1,4-диоксан
С1
СН3СЫА,4-диокс ан
Висящие аминогруппы можно заместить функциональными группами, изображенными на схеме как группы от Κι до Κ6. Степень функциональности висящей аминогруппы определяется структурой и сложностью аминного мономера, и она влияет на общее молекулярное разнообразие ^^4^6-трис(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов. В этом изобретении можно использовать обширный ряд аминных мономеров. При их связывании с триазиновым ядром висящие аминогруппы можно описывать как вторичные или третичные замещенные, в зависимости от степени замещения при атоме азота.
Табл. 2 представляет перечни №МА6-трис-(амино)-1.3.5-триазиновых соединений библиотек Ι-ΙΙΙ по этому изобретению, соответственно, наряду с аминными мономерами-предшественниками, которые использовали в получении этих соединений. Общие процедуры и синтетические процедуры детализированы в примере 1-5. Последовательность, в которой каждый мономер добавлен на схеме, также представлена в табл. 2, где мономер 1 добавляют первым, мономер 2 добавляют вторым и мономер 3 добавляют третьим. Хотя нижеследующее утверждение не предназначено быть обязывающим, считается, что этот порядок добавления имеет значение, потому что каждая синтетический стадия непременно включает в себя взаимодействие мономера с другим триазиновым предшественником. То есть, мономер 1 взаимодействует с хлорангидридом циануровой кислоты, мономер 2 взаимодействует с аминодихлор(триазин)ом и мономер 3 взаимодействует с диаминохлор(триазин)ом, как показано на схеме. Таким образом, порядок, в котором используют эти мономеры, основан на том общем синтетическом принципе, что относительная нуклеофильность и/или основность мономеров 1-3, которые используют в синтетической схеме, должна, в общем, возрастать от мономера 1 к мономеру 3. Эта стратегия позволяет наиболее нуклеофильному и/или основному аминному мономеру взаимодействовать с более стерически ограниченным и предположительно менее реакционоспособным диаминохлор(триазин)ом, причем его более высокая реакционная способность может помочь реакции дойти до завершения. В некоторых случаях более чем один порядок добавления мономера даст желаемый продукт, но последовательности взаимодействий, приведенные в табл. 2, представляют оптимальные синтетические способы, известные в настоящее время.
Следует иметь в виду, что только в общем смысле заместители, указанные как Να, Νβ и N° в общих структурах выше, соответствуют настоящей ^^4^6-номенклатуре ^^4^6-трис-(амино)триазинов. Поскольку порядок, в котором заместителям Ν2, Ν4 и Ν6 приписывают позицию 2-, 4-, или 6- на триазиновом ядре, зависит от названия каждой аминогруппы в молекуле, не всегда верно, что одна конкретная аминогруппа всегда появляется как заместитель Ν2, Ν4 или Ν6, даже когда на одной позиции пермутирован только единственный заместитель. Например, многие из соединений табл. 2 содержат и группу циклогептиламино, и группу 3-фтор-4-метоксифениламино, однако, этим группам приписывают разные 2-, 4- или 6-позиции как функции названия третьего заместителя на триазиновом ядре. Поэтому эти синтезы обсуждены в терминах пермутирования аминогрупп при одной позиции подвешивания Να Νβ или N° (а не позиции Ν2, Ν4 или Ν6) в вышеприведенной структуре при сохранении других аминогрупп постоянными. Далее, следует иметь в виду, что использованные в таблицах, формуле изобретения и описании названия соединений типично генерированы с использованием Веййеш'к АШопот™ 4.01.188, а также более ранней автономной версии ВеПйеиА Аи1оиот™, АШопот 2000 на компакт-диске. В типичных случаях применяли генерированные таким образом названия соединений без учета того, соответствует ли название соединения номенклатуре ЮТАС, СА8, Веййеш или другой. Однако в каждом случае названия однозначно идентифицируют конкретизируемое соединение.
А. Аминогруппы, полученные из мономера 1.
Последовательностью взаимодействия мономеров с триазиновым ядром, показанной на схеме, яв
- 28 009728 ляется мономер 1, мономер 2 и мономер 3, которых добавляют в этом порядке. Таким образом, из мономера 1 и хлорангидрида циануровой кислоты образуется аминодихлор(триазин). Для первой 'висящей' аминогруппы, полученной из мономера 1 и хлорангидрида циануровой кислоты, примененный и предложенный амин, представляющий собой мономер 1, включал в себя, главным образом, но не всегда, ариламины, конкретно производные фенила, нафтила, нафтилалкила, хинолинила, гетероарила и т.п.
Конкретные примеры мономера 1, использованные для получения первой ''висящей'' аминогруппы в ^,Х,,Ц3-трис-(аминозамещенных)-1,3,5-триазинах, и их номера по Сйетюа1 ЛЬ51гас15 ВещЧгу включают в себя, но без ограничения ими, 4-хлоранилин [106-47-9], 3,4-этилендиоксанилин [22013-33-8], 4броманилин [106-40-1], этил-4-аминобензоат [94-09-7], 4-фторанилин [371-40-4], 4-аминобифенил [92-67-1], 3-фторанилин [372-19-0], 2-аминонафталин [91-59-8], 3-хлоранилин [108-42-9], 4-морфолиноанилин [2524-67-6], 3-броманилин [591-19-5], 4'-аминоацетанилид [122-80-5], этил-3-аминобензоат [582-33-2], маминоацетанилид [102-28-3], 2-фторанилин [348-54-9], м-анизидин [536-90-3], 2-хлоранилин [[95-51-2], п-фенетидин [156-43-4], 2-броманилин [615-36-1], 4-(метилгио)анилин [104-96-1], 3,4-(метилендиокси) анилин [14268-66-7], 2-аминопиридин [504-29-0], о-толуидин [95-53-4], 2,4-дифтор-№метиланилин [138564-16-6], 4-феноксианилин [139-59-3], Ν-фенилглицинонитрил [3009-97-0], м-толуидин [108-44-1],
3- хлор-№метиланилин [7006-52-2], п-толуидин 106-49-0], 2-(метиламино)бензотрифторид, 4-хлор-№метиланилин [932-96-7], 4-аминобензонитрил [873-74-5], 3-анилинопропионитрил, [1075-76-9], тетракаин [94-24-6], Ν-метил-п-анизидин [5961-59-1], 3-хлор-п-анизидин [5345-54-0], сульфабензамид [127-71-9], 3аминохинолин [580-17-6], 1-амино-4-бромнафталин [2298-07-9], 6-аминохинолин [580-15-4], 1-амино-4хлорнафталин, [4684-12-2] 8-аминохинолин [578-66-5], 8-(-)-1-(2-нафтил)этиламин [3082-62-0], 3,4-дихлоранилин [95-76-1], 3,4-дифторанилин [3863-11-4], №метил-4-(трифторметокси)анилин [41419-59-4],
4- (трифторметокси)анилин [461-82-5], 2-амино-4-метилтиофен-3-карбоксамид [4651-97-2], Ν,Ν-диэтилΝ'-фенэтилендиамин [1665-59-4], 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина гидрохлорид [94520-33-9], 2хлор-№№-диэтил-1,4-фенилендиамина моногидрохлорид [196938-07-5], 2-(диметиламино)этил-4-аминобензоат [11012-47-2], ^№диметил-1,4-фенилендиамин [1665-95-4].
B. Аминогруппы, полученные из мономера 2.
Взаимодействие мономера 2 с полученным ранее аминодихлор(триазин)ом дает в синтезе Ν2,Ν4,Ν6(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов промежуточные диаминохлор(триазин)ы. Таким образом, для связывания второй ''висящей'' аминогруппы примененный и предложенный амин, представляющий собой мономер 2, включал в себя амины, конкретно алкильные (С1-С12 с прямой или разветвленной цепью), циклоалкильные (размер кольца С3-С10), азациклильные (С2-С10) и бензильные производные амина. Кольцо циклоалкил- и азациклоамина и фенильное кольцо бензильных производных може быть возможно замещено одной или более чем одной группировкой или комбинацией группировок, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота, фосфонат и т.п. Эти группы можно представлять в защищенных или незащищенных формах, применяемых в стандартном органическом синтезе.
В дополнение, любой описанный мономер, который имеет стереоцентр, включает в себя его энантиомеры, диастереомеры и оптические изомеры в энантиомерной или рацемической формах или смеси стереоизомеров. Это должно включать в себя все представленные здесь 1,3,5-триазиновые производные и их стереоизомеры, которые образованы как результат использования оптически активных, скалемических или рацемических мономеров.
Конкретные примеры мономера 2, который используют для прикрепления второй ''висящей'' аминогруппы в синтезе ^^4,Ц5-трис-(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов, и их соответствующие номера по Сйетюа1 АЬ51гас15 ВещЧгу включают в себя, но без ограничения ими, этиламин [75-04-07], циклогексанметиламин [3128-02-8], трет-бутиламин [75-64-9], фурфуриламин [617-89-0], бензиламин [100-46-9], 2,2,2трифторэтиламин [753-90-2], циклооктиламин [5452-37-9], Ν,Ν-диметилэтилендиаминциклогексиламин [108-91-8], циклопентиламин [1003-03-8], 1-(2-аминоэтил)пиперидин [26116-12-1], 1-ацетилпиперазин [13096-96-3], пирролидин [123-75-1], 1-пиперонилпиперазин [32231-06-4], гексаметиленимин [111-49-9], 1-(2-пиридил)пиперазин [34803-66-2], декагидрохинолин (цис/транс) [2051-28-7], 1-метилпиперазин [109-01-3], 1-(3-аминопропил)имидазол [5036-48-6], этил-1-пиперазинкарбоксилат [120-43-4], 4-метилциклогексиламин (цис/транс) [6321-23-9], 1-(3-аминопропил)-2-пирролидин [7663-77-6], 2-(аминометил) этилпирролидин [26116-12-1], (+)-8-2-(метоксиметил)пирролидин [63126-47-6], 1-(пирролидинокарбонилметил)пиперазин [339890-45-4].
C. Аминогруппы, полученные из мономера 3.
Взаимодействие мономера 3 с полученным ранее диаминохлор(триазин)ом дает финальную стадию в синтезе ^^4,Ц5-трис-(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов. Таким образом, для связывания третьей 'висящей' аминогруппы с триазиновым ядром использованный и предложенный мономер 3 состоит из аминов, конкретно алкильных (С1-С12, прямая или разветвленная цепь), циклоалкильных (размер кольца С3-С10), азациклических (С2-С10) и бензильных аминных производных. Кольцо этих циклоалкил- и азациклоамина и фенильное кольцо этих бензильных производных может быть возможно замещено одной
- 29 009728 или более чем одной из группировок или комбинаций группировок, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирроил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота, фосфонат и т.п.
В дополнение, любой описанный мономер, который имеет стереоцентр, включает в себя его энантиомеры, диастереомеры и оптические изомеры в энантиомерной или рацемической формах или смеси стереоизомеров. Это должно включать в себя все представленные здесь 1,3,5-триазиновые производные и их стереоизомеры, которые образованы как результат использования оптически активных, скалемических или рацемических мономеров.
Конкретные примеры мономера 3, используемого для прикрепления третьей висящей аминогруппы в синтезе Ν2,Ν4,Ν6-(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов, и их соответствующие номера по Сйет1са1 АЬ51гае15 ВещЦгу. которых используют в синтезе производных ^,У,,У3-трис-(аминозамещенных)-1,3,5триазинов, включают в себя, но без ограничения ими, этиламин [75-04-07], циклогексанметиламин [312802-08], трет-бутиламин [75-64-9], фурфуриламин [617-89-0], бензиламин [100-46-9], 2,2,2-трифторэтиламин [753-90-2], циклооктиламин [5452-37-9], Ν,Ν-диметилэтилендиамин, циклогексиламин [108-91-8], циклопентиламин [1003-03-8], 1-(2-аминоэтил)пиперидин, [26116-12-1], 1-ацетилпиперазин [13096-96-3], пирролидин [123-75-1], 1-пиперонилпиперазин [32231-06-4], гексаметиленимин [111-49-9], 1-(2-пиридил)пиперазин [34803-66-2], декагидрохинолин (цис/транс) [2051-28-7], 1-метилпиперазин [109-01-3], 1-(3-аминопропил)имидазол [5036-48-6], этил-1-пиперазинкарбоксилат [120-43-4], 4-метилциклогексиламин (цис/транс) [6321-23-9], 1-(3-аминопропил)-2-пирролидин [7663-77-6], 2-(аминометил)этилпирролидин [26116-12-1], (+)-8-2-(метоксиметил)пирролидин [63126-47-6], 1-(пирролидинокарбонилметил)пиперазин [339890-45-4].
В дополнение к параллельным синтетическим процедурам, используемым для получения соединений табл. 2, табл. 1 также предлагает другие иллюстративные триазиновые соединения по настоящему изобретению, которые были синтезированы индивидуально, а не с использованием параллельных синтезов. Полное получение и свойства этих соединений представлены в примерах, где даны детали использованной синтетической процедуры. Синтетические процедуры для этих соединений включают в себя как замещение хлоридных группы на хлорангидриде циануровой кислоты, так и различные химические модификации этих групп после их связывания с триазиновым ядром. В частности, это изобретение также охватывает соли нейтральных триазиновых соединений, как приведено в примерах и таблицах.
Фармацевтически приемлемые соли
Для предложенных ^^4,У5-(аминозамещенных)-1,3,5-триазинов термины нетоксичная фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая соль относятся к соли или комплексу 1,3,5-триазиновых соединений, сохраняющим или усиливающим биологическую активность соединений, описанных в этом изобретении. Примерами солей являются соли, полученные в результате взаимодействия 1,3,5-триазиновых соединений или производных и неорганических (минеральных кислот) или органических кислот, а также соединения, которые получены в результате депротонирования аминного азота этих триаминовых производных.
Примеры неорганических кислот включают в себя, но без ограничения ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, фтористо-водородную кислоту, азотную кислоту, азотистую кислоту, перхлорную кислоту, хлорноватую кислоту, хлорноватистую кислоту, хлористую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, сернистую кислоту и угольную кислоту. Примеры органических кислот включают в себя, но без ограничения ими, уксусную кислоту, бензосульфоновую кислоту, бензойную кислоту, бутановую кислоту, камфоросульфоновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глутаровую кислоту, 2-гидроксиуксусные кислоты (производные, где алкильная группа представляет собой с=3-7 и гидроксигруппа расположена соответственно), 2-гидроксиалкилсульфоновые кислоты (производные, где алкильная группа представляет собой с=3-7 и гидроксигруппа расположена соответственно), молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, пропановую кислоту, фталевую кислоту, пировиноградную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и аминокислоты (например, аланин, Ν-ацетилглицин, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глицин, лизин и фенилаланин).
Примеры солей, описанных здесь, включают в себя соединения, которые получены в результате реакции депротонирования аминного азота триаминовых производных сильным основанием с образованием амидосоли, соединения или комплекса. Например, такие соединения включают в себя соединения, полученные в результате взаимодействия или химической реакции 1,3,5-триазиновых соединений или производных, действующих как кислота Бронстеда или Льюиса, с неорганическим или органическим основанием с образованием ионных и/или комплексных структур. Примеры неорганических оснований включают в себя, но без ограничения ими, металлические основания или металлоорганические основания, такие как алкиллитий или гидриды металлов, где имеется металлический противоион, в том числе, но без ограничения ими, алюминий, барий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
- 30 009728
Примеры органических оснований включают в себя, но без ограничения ими, алкил- и ариламины, а также аммоний. В это описание включены соли, образованные комбинацией или взаимодействием/реакцией неорганических кислот (например, кислот Льюиса) и металлических противоинов с 1,3,4-триазиновыми соединениями или производными, действующими как основание Бронстеда или Льюиса, приводящими к формированию ионных и/или комплексных структур. Для всех солей и комплексов, как описано выше, они должны включать в себя гидратированные или сольватированные формы этих соединений.
Дополнительно это изобретение также охватывает соли этих триазиновых производных, которые нетоксичны и фармацевтически приемлемы, такие как соли четвертичного аммония, например [-Ν+Κ2Κ']Χ-, где группы К и К' представляют собой водород или органическую группу (такую, как алкил, алкенил, алкинил, арил и т.п.) и группа X представляет собой противоион (галоген, гидроксид, алкоксид, тиоалкоксид или конъюгатное основание органической или неорганической кислоты). Для всех солей и комплексов, как описано выше, они должны включать в себя гидратированные и сольватированные формы этих соединений.
III. Антипролиферативные активности.
Одно воплощение настоящего изобретения включает в себя способы и композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, для лечения и предотвращения состояний или заболеваний, которые имеют в качестве аспекта этого заболевания или состояния происходящую нежелательную клеточную пролиферацию или представляют собой результат клеточной пролиферации. Например, многие сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, осложнения после трансплантации органа, сосудистые окклюзионные состояния, в том числе, но без ограничения ими, неоинтимальная гиперплазия, рестеноз, васкулопатия трансплантата, васкулопатия сердечного аллотрансплантата, атеросклероз и артериосклероз, вызваны или имеют сопутствующее повреждение из-за нежелательной клеточной пролиферации. Гиперплазия гладкомышечных клеток (ГМК) представляет собой главное событие в развитии атеросклероза и также ответственна за значительное число неудач после сосудистых процедур, таких как ангиопластика и операция аортокоронарного шунтирования, особенно из-за рестеноза. Пролиферация ГМК артериальной стенки в ответ на местное повреждение является главной особенностью многих сосудистых пролиферативных нарушений. Неоинтимальную гиперплазию обычно наблюдают после различных форм сосудистого повреждения, и она является главным компонентом ответа трансплантата вены на изъятие и хирургическую имплантацию в артериальную кровеносную систему, имеющую высокое давление. Пролиферация ГМК в ответ на местное повреждение является главной особенностью сосудистых пролиферативных нарушений, таких как атеросклероз и рестеноз после ангиопластики.
Один аспект настоящего соединения относится к способам и композициям для лечения и предотвращения пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК), предпочтительно включающим себя композиции и соединения, имеющие клеточную антипролиферативную активность. Эти соединения и композиции, содержащие такие соединения, названы как антипролиферативные соединения или композиции. По меньшей мере одна активность одного или более чем одного из этих соединений состоит в том, что это соединение имеет активность воздействия на синтез протеогликанов, в том числе индукцию и синтез протеогликанов и активных фрагментов протеогликанов. Таким образом, один аспект активности одного или более чем одного из соединений и композиций по настоящему изобретению включает в себя молекулы, которые индуцируют продукцию гепарансульфатпротеогликанов (ГСПГ) и которые регулируют пролиферацию ГМК (гладкомышечных клеток).
Соединения по настоящему изобретению, которые имеют, по меньшей мере, активность воздействия на клеточную пролиферацию, показаны в табл. 3. Соединения, показанные в этой таблице, имеют активность воздействия на клеточную пролиферацию, как измерено в анализе, который здесь описан. Включение соединений в категории этих раскрытых здесь таблиц нельзя считать ограничивающим в том смысле, что соединения, включенные в такие таблицы, имеют, по меньшей мере, активность, показанную для включения в таблицу, и могут иметь большие или другие активности. Также нельзя считать эти таблицы ограничивающими в том смысле, что только эти соединения из раскрытых здесь имеют такую активность, в таблицах показаны репрезентативные соединения, имеющие, по меньшей мере, эту конкретную активность для включения в таблицу. Одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений имеют, по меньшей мере, активность, которая имеет применение в лечении болезненных состояний.
Примеры соединений, которые имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, включают показанные в нижеследующей структуре:
- 31 009728 или их еновое, диеновое или триеновое производное; их насыщенное производное; их стереоизомер; или их соль; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 12 атомов углерода, включая их линейные или разветвленные производные, их замещенные производные, где заместители выбраны из Сх-С^алкила, гидрокси, амино, ди(С1-С12алкил)амино, арила, С3-Сх0циклоалкила, галогено, циано, С1-С12алкокси, нитро, С2-С12 алкенила, С2-С12алкинила, фуранила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила или диоксоланила; гетероциклила; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; галогена; или амино; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или Сх-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; где гетероциклил представляет собой азепанил, морфолинил или пиперазинил;
О выбран из ΝΒ1 или О;
Е выбран из СН или Ν;
ζ представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из К1, ΝΒ13+, ΟΝ, ^2, СО2К?, СЩЖ1,, СН=СК12, С=СК1, С(О)К1, 8О2К1, 8О2ОК? или NС(Ο)К1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное фенильное, нафтильное, пиридиновое, диоксановое, пиррольное, пирролидиновое, фурановое или тиофеновое кольцо; при условии, что группировка К1 заместителя С(О)К1 в позиции X1 исключает амино, алкиламино или диалкиламино, когда X1 представляет собой С(О)К1; где когда X1 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
X2 выбран из К1; СХхН3-х, где X представляет собой галоген и х представляет собой целое число от 0 до 3; ОК1; 8К1; Ν^; ϋΝ; С(О)ОК1; NС(Ο)К1; 4-морфолинила; 4-метил-1-пиперазинила; ОК2, где К2 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН28СН3 или С(О)К1; 8К3, где К3 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2NНС(Ο)СНз или 8К1; ОМ или 8М, где М выбран из Ь1, Να, К, Мд или Са; где когда X2 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
ΑΥ1 представляет собой галоген или А выбран из ΝΒ1 или О и
Υ1 выбран из К1; СК43; ΝΒ42; ОК4 или 8К4;
или
где η представляет собой целое число от 0 до 8, т представляет собой целое число от 1 до 8, Ζ1 независимо выбран из СК1 или Ν, Ζ2 независимо выбран из СК1 2, Ν^, О или 8, при условии, что 2 атома О или 8 не расположены смежным образом друг с другом, и при условии, что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΧ;
К4 в каждом случае независимо выбран из линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 10 атомов углерода, -Н, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, галогена, амино или их галогензамещенных производных; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пи разолил, имидазолил или индолил; и
ΏΥ2 представляет собой галоген или Э выбран из ΝΒ1 или О, где К1 такой, как определено выше, и
или ζ2ζΖχχζ2 \г /2
Ζ2—Ζ2 ' где Ζ1 независимо выбран из Ν или СК4
Υ2 выбран из К1, и Ζ2 независимо выбран как определено выше, при условиях, что 2 атома О или 8 не расположены смежным образом друг с другом и что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΧ;
при условии, что, когда Υ1 представляет собой возможно замещенный инданил, индолил или фенил, ЭУ2 не представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1.12алкил)аминоС1.4алкилиден; и при дополнительном условии, что это соединение исключает
N-циклогептил-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин;
N-циклогептил-N'-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин2,4,6-триамин;
[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амин; N-циклогептил-6-морфолин-4-ил-N'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
- 32 009728 №циклогептил-Н'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-Н'-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
№циклогептил-№-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №бензил-Н'-циклогептил-Н''-(4-метоксифенил)-Н-метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин;
Ν-(2-[1,3] диоксолан-2-ил-этил)-Н'-метил-И'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-Ы-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин и №циклопропил-М1-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин.
Дополнительные примеры соединений, которые демонстрируют, по меньшей мере, эту активность и применение, представлены в табл. 3, где также представлена активность соединений. Шкала активности, использованная в табл. 3, является следующей (номера являются включительными): +++ представляет 1С50 меньшую, чем около 3 мкМ; ++ представляет 1С50 между около 3 и около 7 мкМ; и + представляет 1С50 большую, чем около 7 мкМ. Далее, любые атомы водорода, которые нужны для любого атома для достижения его обычной валентности в структуре, представленной в табл. 3, будь то атом углерода или гетероатом, следует подразумевать, если это не указано конкретно.
В дополнение к вышеуказанным соединениям, следующие соединения и композиции, содержащие эти соединения, активны в антипролиферативном анализе (перлекан). Эти соединения и композиции, содержащие эти соединения, являются, среди прочего, вообще полезными для лечения сердечно-сосудистых нарушений, ассоциированных с пролиферативной активностью. Конкретно, эти соединения включают в себя ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-(1-метилпиперидин-4-ил)-
1.3.5- триазин-2,4,6-триамин и ^-циклогептил-Н4-метил-Н4-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н6-нафталин-2-ил-
1.3.5- триазин-2,4,6-триамин. С использованием той же шкалы активности, что использована в табл. 3 и обсуждена выше, первое соединение, ^-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин, охарактеризовано как соединение, проявляющее среднюю или умеренную активность, тогда как второе соединение, ^-циклогептил-Н4-метил-Н4-(1-метилпиперидин-4-ил)-И6-нафталин-2-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин, охарактеризовано как соединение, проявляющее высокую активность.
При использовании здесь, когда речь идет о протеогликане, включена полная молекула или фрагменты. Например, перлекан (рег1есап) относится к полной молекуле перлекана или ее фрагментам. Разные фрагменты перлекана могут оказывать на клетки одно и то же или разное воздействие, и эти эффекты могут быть такими же или отличными от эффектов, оказываемых на клетки полной молекулой перлекана. Настоящее изобретение подразумевает эти фрагменты и активности, и соединения, включенные в настоящее изобретение, могут иметь по меньшей мере одну активность, которая модулирует или воздействует на активности фрагментов или активности полной молекулы. Хотя обсуждение здесь относится конкретно к перлеканам, важно отметить, что композиции, способы и анализы, описанные здесь, равно применимы в контексте других протеогликанов, в том числе ГСПГ и в том числе, но без ограничения ими, хондроитансульфатов (например, А, В и С), дерматансульфатов, синдеканов и глипиканов.
Способы идентификации активности и скрининга одного или более чем одного из этих соединений или молекул, которые индуцируют синтез протеогликанов, таких как ГСПГ (гепарансульфатпротеогликан), раскрыты в заявке на патент США № 10/091357, которая включена сюда во всей ее полноте. Анализы эффектов соединений ίη νίνο также раскрыты во включенных ссылках и известны специалистам. В общем, способы включают в себя внесение таких соединения в анализы и измерение синтеза ГСПГ, в том числе, но без ограничения ими, продукцию синдеканов, глипиканов и перлеканов, например синдеканов 1, 2 и 4 и глипикана-1. Другие анализы, которые можно использовать для определения активности соединений по настоящему изобретению, включают в себя другие способы измерения индукции синтеза перлекана. Например, в одном анализе перлекан индуцируют в клетках определенными индукторами и измеряют ответ. Затем добавляют соединения по настоящему изобретению к повторному анализу и определяют эффект в отношении индукции перлекана. С использованием таких способов определяют соединения, которые могут либо ингибировать перлекан, либо увеличивать индукцию перлекана, либо вообще не имеют эффекта. Те соединения, которые эффективны как терапевтические агенты, можно затем использовать у животных, людей или пациентов с клеточно-пролиферативным заболеванием, таким как сосудисто-ассоциированные заболевания или патологии пролиферации ГМК.
При другом анализе для определения соединений, оказывающих эффекты в отношении ГМК, добавляют композицию, подозреваемую во влиянии на пролиферацию ГМК, к гладкомышечным клеткам в ростовой среде или бессывороточной среде. Изменение в клеточной пролиферации можно измерять способами, известными специалистам, такими как включение меченых нуклеотидов в ДНК делящихся клеток и сравнение с пролиферацией клеток, которых не обрабатывали этим соединением. При других измерениях прямо определяют уровни синтеза ГСПГ измерением количества или изменения в количестве ГСПГ, как в ЕЫ8А для ГСПГ, и сравнивают с количеством синтеза ГСПГ в необработанных клетках. Другие непрямые или прямые измерения подразумеваются настоящим изобретением и известны специалистам. Например, такие способы включают в себя, но без ограничения ими, измерение уровней РНК, обратнотранскриптазную ПЦР (ОТ-ПЦР), норзерн-блоттинг, вестерн-блоттинг анализы, основанные на промоторах, для идентификации соединений, которые влияют на один или более чем один из протеогли
- 33 009728 канов, и анализы на биологическую активность протеогликана, демонстрируемую рекомбинантными белками, частично очищенными белками или лизатами из клеток, экспрессирующих протеогликаны в присутствии или в отсутствие соединения, представляющего интерес.
При анализе для идентификации и определения активности одного или более чем одного из соединений по настоящему изобретению идентифицируют соединения, которые взаимодействуют с промоторными участками гена или взаимодействуют и воздействуют на белки, которые взаимодействует с этим промоторным участком и важны в транскрипционной регуляции экспрессии белка. Например, если этот белок являлся перлеканом, то этот способ включает в себя вектор, содержащий в конструкте промотор-репортер регуляторные последовательности гена перлекана и индикаторный участок, контролируемый регуляторными последовательностями, такой как фермент. Белковый продукт индикаторного участка именуется здесь как репортерный фермент или репортерный белок. Регуляторный участок последовательности перлекана включает в себя ряд нуклеотидов от приблизительно -4000 до +2000, где сайтом инициации транскрипции является +1, более предпочтительно от -25000 до +1200, наиболее предпочтительно от -1500 до +800 относительно сайта инициации транскрипции.
Трансфицируют клетки вектором, содержащим конструкт промотор-репортер, и затем обрабатывают одной или более чем одной композицией, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Например, обрабатывают трансфицированные клетки композицией, содержащей соединение, которое, как предполагают, воздействует на транскрипцию перлекана и на уровень активности регуляторных последовательностей перлекана, и сравнивают с уровнем активности в клетках, которых не обрабатывали этим соединением. Уровень активности регуляторных последовательностей перлекана определяют измерением количества репортерного белка или определением активности репортерного фермента, контролируемого этими регуляторными последовательностями. Увеличение количества репортерного белка или активности репортерного фермента указывает на стимулирующий эффект в отношении перлекана посредством позитивного влияния на промотор, тогда как уменьшение количества репортерного белка или активности репортерного фермента указывает на негативный эффект в отношении промотора и, таким образом, в отношении перлекана.
Дополнительно настоящее изобретение включает в себя способы и композиции, которые можно использовать со способами и композициями генной терапии, такими как те способы генной терапии, при которых вводят композиции, содержащие нуклеиновые кислоты, которые влияют на синтез или экспрессию ГСПГ, особенно перлекана. Такие способы и композиции раскрыты в заявке на патент США № 10/091357, которая включена сюда ссылкой.
Настоящее изобретение включает в себя способы и композиции для опосредования синтеза и экспрессии протеогликанов и для поддержания ГМК в покоящемся состоянии. Способы и композиции по настоящему изобретению включают лечение и предотвращение сосудистых заболеваний и патологий, связанных с клеточной пролиферацией, такой как пролиферация ГМК. Такие способы и композиции включают способы ингибирования роста и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) и индукции покоящегося состояния у гладкомышечных клеток. Воплощения настоящего изобретения включают способы и композиции для индуцирования синтеза протеогликанов, особенно синтеза и экспрессии ГСПГ, в том числе, но без ограничения ими, индукции ГСПГ, таких как синдеканы, глипиканы и перлеканы, и предпочтительно синтеза и генной экспрессии перлекана. Перлекан представляет собой главный внеклеточный ГСПГ в матриксе кровеносных сосудов. Он взаимодействует с белками внеклеточного матрикса, факторами роста и рецепторами. Перлекан также присутствует в базальных мембранах, иных, нежели в кровеносных сосудах, и в других структурах внеклеточного матрикса.
Активности соединений, включенных в настоящее изобретение, воздействуют на клетки или ткани, увеличивая синтез протеогликанов этими клетками или тканями, или могут действовать прямо на один или более чем один из протеогликанов, модулируя биологическую активность или увеличивая биологическую стабильность самого протеогликана, например белка перлекана. Активности, также включенные сюда, представляют собой активности, увеличивающие биосинтез одного или более чем одного из протеогликанов путем увеличения транскрипции гена протеогликана, увеличения биологической стабильность мРНК протеогликана или увеличения трансляции мРНК протеогликана в белок. Дополнительные активности включают в себя активности соединений, которые могут блокировать или уменьшать эффекты агентов или белков, которые ингибируют активность протеогликанов.
Настоящее изобретение включает способы и композиции для лечения и предотвращения пролиферации гладкомышечных клеток, в том числе сосудистых окклюзионных патологий. Такие способы включают введение композиций, содержащих соединения, способные ингибировать пролиферацию ГМК, таких как композиции, содержащие раскрытые здесь соединения, которые ингибируют пролиферацию ГМК. Такие соединения, которые эффективны в ингибировании пролиферации ГМК, вводят людям и животным, которых подозревают в том, что они имеют, или у которых имеется, например, васкулопатия, или которые перенесли ангиопластику или другие процедуры, повреждающие эндотелий. Эффективные количества вводят таким людям и животным в дозировках, которые безопасны и эффективны, в том числе, но без ограничения ими, в раскрытых здесь диапазонах. Пути введения включают в себя, но без ограничения ими, те, что раскрыты здесь. Как раскрыто здесь, композиции, содержащие такие соединения,
- 34 009728 можно использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами или в способах, включающих такие стадии, как изменение активностий пациента, в том числе, но без ограничения ими, изменения в упражнениях и диете.
Соединения по настоящему изобретению полезны в лечении или профилактике по меньшей мере одного сердечно-сосудистого заболевания в клетке, ткани, органе, животном или пациенте, в том числе, но без ограничения ими, сосудистых окклюзионных поражений, включая атеросклероз, васкулопатию трансплантата, васкулопатию сердечного аллотрансплантата, рестеноз, атеросклероз трансплантата после коронарной трансплантации, синдром оглушенного миокарда, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, удар, ишемический приступ, кровотечение, артериосклероз, атеросклероз, рестеноз, диабетическое атеросклеротическое заболевание, гипертензию, артериальную гипертензию, вазоренальную гипертензию, обморок, шок, сифилис сердечно-сосудистой системы, сердечную недостаточность, легочное сердце, первичную легочную гипертензию, сердечные аритмии, атриоэктопическую систолу, трепетание предсердий, мерцательную аритмию (непрерывную или пароксизмальную), постперфузионный синдром, воспалительный ответ на искусственное кровообращение, хаотическую или мультифокальную тахикардию предсердий, регулярную тахикардию с узким 063. специфические аритмии, фибрилляцию желудочков, аритмии пучка Гиса, атриовентрикулярный блок, межжелудочковую блокаду, ишемические рассторойства миокарда, болезнь коронарных артерий, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную обширную кардиомиопатию, рестриктивную кардиомиопатию, пороки клапанов сердца, эндокардит, перикардит, сердечные опухоли, аневризмы аорты и периферических сосудов, расслоение аорты, воспаление аорты, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, нарушения периферических сосудов, окклюзионные артериальные нарушения, периферическое атеросклеротическое заболевание, облитерирующий тромбоз сосудов, функциональные периферические артериальные нарушения, феномен и болезнь Рейно, акроцианоз, эритромелалгию, венозные болезни, венозный тромбоз, варикоз вен, артериовенозную фистулу, лимфедему, липедему, нестабильную стенокардию, реперфузионное повреждение, последствия применения искусственного кровообращения, ишемически-реперфузионное повреждение и т.п. Такие способы могут возможно включать введение эффективного количества композиции или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, в клетку, ткань, орган, животное или пациента при необходимости в таком модулировании, лечении или терапии.
Протеогликан-ассоциированные заболевания, которые поддаются лечению соединениями по настоящему изобретению, включают в себя, но без ограничения ими, наследственный рассеянный экзостоз, мукополисахаридоз типов Ι-ΙΙΙ и VII, общеизвестные как синдром Херлера (Ниг1ег), синдром Хантера (Нийег), синдром Санфилиппо (8ап£Шрро) и синдром Слая (31у), соответственно, болезнь Альцгеймера, синдром Симпсона-Голаби-Бемеля (81тр5оп-6о1аЫ-Вейте1), нарушения, связанные с фактором роста фибробластов, простой герпес, лихорадку денге, болезнь Паркинсона, почечное заболевание, мышечную дистрофию, синдром Шварца-Ямпеля (8скетай5-1атре1), протеинурический гломерулонефрит, миотонию и дисплазию скелета, кифосколиоз, диссегментальную дисплазию типа Силвермана-Хэндмейкера (811уегтап-Напйтакег), хондродисплазию, периодонтит, ревматизм и остеоартрит, синдром ГерштманнаШтросслера (6егйтапп-81гаи581ег), болезнь Крейцфельда-Якобса, скрэпи, карциномы, синдром Хаппля (Нарр1е), дистрофию желтого пятна, заболевания костей, заболевания роговой оболочки, заболевание, опосредованное лейкоцитами, нарушение сборки коллагеновых фибрилл, коронарную болезнь сердца и другие сосудистые нарушения.
IV. Активность модулирования гликозидазы.
Настоящее изобретение также включает в себя способы и композиции, содержащие описанные здесь соединения, которые имеют активность, ассоциированную с модулированием гликозидазных ферментов, и, таким образом, воздействующие на субстраты таких ферментов. Гликозидазные ферменты и их активность с их субстратами, такими как протеогликаны или гликированные белки, являются аспектами множества заболеваний, таких как сосудистые состояния, в том числе состояния, обсужденные выше, протеогликан-ассоциированные заболевания, выше, заболевания, ассоциированные с сосудистыми компонентами, в том числе, но без ограничения ими, заболевание почек, ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание, генерализованное сосудистое заболевание, пролиферативная ретинопатия и макроангиопатия, воспалительные заболевания и метастатические заболевания, такие как рак, клеточные пролиферативные состояния, солидные и кровяные опухоли или другие онкологические состояния. Описанные здесь соединения, которое имеют активность, которая воздействует на концентрации субстратов гликозидазных ферментов, применяют в способах лечения таких сосудистых, воспалительных, метастатических и системных заболеваний.
Аспект настоящего изобретения включает в себя способы и композиции для модуляции ферментов, таких как гликозаминогликан-деградирующие ферменты, которые влияют на уровни, количество и активность протеогликанов или подвержены их влиянию. Например, настоящее изобретение включает в себя способы и композиции, содержащие соединения, которые модулируют ферменты, включающие в себя, но без ограничения ими, гепараназу, хондроитаназу, гепарансульфатэндогликозидазу, гепарансульфатэкзогликозидазу, полисахаридлиазы, кератиназу, гиалуронидазу, глюканазу, амилазу, гликозидазы или другие протеогликан-деградирующие ферменты, полезные для лечения таких состояний, как диабе
- 35 009728 тическая васкулопатия, рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. Например, настоящее изобретение включает в себя способы и композиции соединений, которые ингибируют, ослабляют или понижающим образом регулируют активность протеогликандеградирующих ферментов.
Протеогликаны, такие как ГСПГ, являются важными компонентами субэндотелиального внеклеточного матрикса и базальной мембраны кровеносных сосудов. КокепЬетд е! а1., 99 1. С1ш. Ιηνβκΐ. 2062-70 (1997). Базальные мембраны представляют собой непрерывные пласты внеклеточного матрикса, состоящие из коллагеновых и неколлагеновых белков и протеогликанов, которые отделяют паренхимные клетки от подлежащей интерстициальной соединительной ткани. Они имеют характерные проницаемости и играют роль в поддержании архитектуры ткани.
В дополнение к ГСПГ, базальный слой состоит преимущественно из сложной сети адгезионных белков, фибронектина, ламинина, коллагена и витронектина. \У1д111 е! а1., 6 Сигг. Орт. Ыр16о1. 326-334 (1995). Гепарансульфат (ГС) представляет собой важный структурный компонент базального слоя. Каждый из адгезионных белков взаимодействует с гепарансульфатными боковыми цепями ГСПГ в матриксе. Таким образом, ГСПГ функционируют как барьер для экстравазации метастатических и воспалительных клеток. Расщепление ГС эндогликозидазой гепараназой, продуцируемой метастатическими опухолевыми клетками и воспалительными клетками, разрушает фильтрующие свойства этого слоя. Кроме того, деградация ГС может способствовать разборке внеклеточного матрикса и тем самым облегчить миграцию клеток, давая переносимым кровью клеткам выйти в кровоток. У1о6а\'5ку е! а1., 12 Ιηνοδίοη Ме1аМам5 112-127 (1992).
Гепараназная активность описана во многих типах тканей и клеток, в том числе печени, плаценте, тромбоцитах, фибробластах, нейтрофилах, активированных Т- и В-лимфоцитах, моноцитах и эндотелиальных клетках (7-16). Нака^/та е! а1., (31) Сапсег Ьей. 277-283 (1986); Нака^/та е! а1., 36 1. Се11. Вюсйет. 157-167 (1988); Ккотеи е! а1., 46 Сапсег Кем 3855-3861 (1986); 6а11адйег е! а1., 250 Вюсйет. 1. 719-726 (1988); Оетрзеу е! а1., 10 С1усоЫо1оду 467 (2000); Созйеп е! а1., 2 Мо1. Нит. Кергоб. 679 (1996); Рагкй е! а1., 76 1ттипо1. Се11 Вю1. 104-113 (1998); Сйа! е! а1., 181 1. Ехр. Меб. 1929-1934 (1995); Сгайат, е! а1., 39 Вюсйет. Мо1. Вю1. Ιη!. 56371 (1996); РШапкеШ е! а1., 270 1. Вю1. Сйет. 29760-29765 (1995). Важный процесс в тканевой инвазии переносимых кровью опухолевых клеток и лейкоцитов включает в себя их прохождение через слой сосудистых эндотелиальных клеток и последующую деградацию подлежащего базального слоя или базальных мембран и внеклеточного матрикса группой секретируемых протеаз и гликозидаз. Nака^^η^а е! а1., 220 8аепсе 611-613 (1983); У1о6а\'5ку е! а1., 12 Бкамоп Ме!а8!а8Щ 112-127 (1992).
Показано, что гепараназная активность коррелирует с метастатическим потенциалом клеточных линий опухолей животного и человека. №1карта е! а1., 31 Сапсег Ье!!. 277-283 (1986); №1карта е! а1., 212 Ргод. С11п. Вю1. Кем 113-122 (1986); Бгеетап е! а1., 325 Вюсйет. 1. 229-237 (1997); У1о6ат5ку е! а1., 5 №11. Меб. 793-802 (1999); Ни1е!! е! а1., 5 №11. Меб. 803-809 (1999). Также известно, что она регулирует активность факторов роста. Многие факторы роста остаются связанными с гепарансульфатом в сохраняемой форме и диассоциируются гепараназой во время ангиогенеза, улучшая выживаемость раковых клеток.
Сывороточные уровни гепараназы у крыс были выше более чем на порядок величины после инъекции крысам высоко метастатических клеток аденокарциномы молочной железы. Кроме того, гепараназная активность в сыворотках крыс, несущих опухоли МТЬп3, коррелировала с распространением метастазов. Более того, показано, что гепараназная активность в сыворотке/моче раковых пациентов была в 24 раза увеличена, в частности, при наличии метастазов в ткани. Поскольку расщепление ГС представляется необходимым для прохождения метастатических опухолевых клеток и лейкоцитов через базальные мембраны, исследования ингибиторов гепараназы создают потенциал для разработки нового высокоселективного класса противометастатических и противовоспалительных лекарственных средств.
Настоящее изобретение включает в себя способы и композиции, содержащие соединения, которые модулируют активность гепараназы или активность других гликозидаз, в том числе, но без ограничения ими, ферментов с гликозаминогликановой активностью, таких как хондроитиназа, гепарансульфатэндогликозидаза, гепарансульфатэкзогликозидаза, лиазы полисахаридов, кератиназа, гиалуронидаза, глюканаза и амилаза. Соединения по настоящему изобретению, которые имеют, по меньшей мере, активность модулирования активности гликозидазного фермента, показаны в табл. 6. Соединения, показанные в этой таблице, имеют активность модулирования активности гликозидазного фермента, как ее измеряют раскрываемыми здесь анализами. Включение соединений в категории раскрытых здесь таблиц нельзя рассматривать как ограничивающее в том смысле, что соединения, включенные в такие таблицы, имеют, по меньшей мере, активность, показанную для включения в эту таблицу, и могут иметь больше или другие активности. Также нельзя рассматривать эти таблицы как ограничивающие в том смысле, что только эти из раскрытых здесь соединений имеют эту активность, в таблицах показаны репрезентативные соединения, которые имеют, по меньшей мере, конкретную активность для включения в таблицу. Одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений могут иметь, по меньшей мере, активность, которая имеет применение в лечении болезненных состояний.
Примеры соединений, который имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, включают показанные в следующей формуле:
- 36 009728
или их еновое, диеновое или триеновое производное; их насыщенное производное; их стереоизомер; или их соль; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 12 атомов углерода, включая их линейные или разветвленные производные, их замещенные производные, где заместители выбраны из СгС12алкила, гидрокси, амино, ди(С1-С12алкил)амино, арила, С3-С10циклоалкила, галогено, циано, С1-С12алкокси, нитро, С2-С12алкенила, С2-С12алкинила, фуранила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила или диоксоланила; гетероциклила; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; галогена; или амино; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; где гетероциклил представляет собой азепанил, морфолинил или пиперазинил;
Θ выбран из ΝΚ1 или О;
Е выбран из СН или Ν;
ζ представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из К1, ΝΚΥ, СН ΝΟ2, СОА, (ДОК1* СН=СК12, С=СК1, С(О)К\ ЗО2К1, ЗО2ОК1 или Ν^Ο)^1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное фенильное, нафтильное, пиридиновое, диоксановое, пиррольное, пирролидиновое, фурановое или тиофеновое кольцо; при условии, что группировка К1 заместителя С(О)К1 в позиции X1 исключает амино, алкиламино или диалкиламино, когда X1 представляет собой С(О)К1; где когда X1 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
X2 выбран из К1; СХхН3-х, где X представляет собой галоген и х представляет собой целое число от 0 до 3; ОК1; ЗК1; ΝΒ?2; СН С(О)ОК1; ^(ОХ1; 4-морфолинила; 4-метил-1-пиперазинила; ОК2, где К2 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2ЗСН3 или С(О)К1; ЗК3, где К3 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2NНС(Ο)СНз или ЗК1; ОМ или ЗМ, где М выбран из Ы, Να, К, Мд или Са; где когда X2 представляет собой К1, тогда К1 не представляет собой амино;
ΑΥ1 представляет собой галоген или А выбран из ΝΒ.1 или О; и
‘ΛΛίνννΐ,
Υ1 выбран из К1; СК43; ΝΕ42; ОК4 или ЗК4; или т > где η представляет собой целое число от 0 до 8, т представляет собой целое число от 1 до 8, Ζ1 независимо выбран из СК1 или Ν, Ζ2 независимо выбран из СК1 2, ΝΒ1, О или З, при условии, что 2 атома О или З не расположены смежным образом друг с другом, и при условии, что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΒ.1;
К4 в каждом случае независимо выбран из линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, цик лоалкенила, циклоалкадиенила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 10 атомов углерода, -Н, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, галогена, амино или их галогензамещенных производных; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пи разолил, имидазолил или индолил; и
ΌΥ2 представляет собой галоген или Ό выбран из ΝΒ.1 или О, где К1 такой, как определено выше, и
•ννγνν А Л или ’ где Ζ1 независимо выбран из Ν или
СК4, и Ζ2 независимо выбран как определено выше, при условиях, что два атома О или З не расположены смежным образом друг с другом и что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΒ.1;
- 37 009728 при условии, что, когда Υ1 представляет собой возможно замещенный инданил, индолил или фенил, ΌΥ2 не представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С112алкил)аминоС1-4алкилиден; и при дополнительном условии, что это соединение исключает №циклогептил-Н'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н''-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин; №циклогептил-Н'-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин2,4,6-триамин;
[4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амин; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-Н'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
№циклогептил-Н'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №циклогептил-6-морфолин-4-ил-Н'-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
№циклогептил-Н'-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; №бензил-Н'-циклогептил-Н-(4-метоксифенил)-Н-метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин;
№(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-Н'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин и №циклопропил-Н'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин.
Дальнейшие примеры соединений, которые имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, представлены в табл. 6, где также показана активность соединений. Шкала активности, использованная в табл. 6, такая как ниже (числа являются включительными): +++ представляет ингибирование между около 70 и около 100% ; ++ представляет ингибирование между около 30 и около 40%; и + указывает ингибирование между 0 и около 30%, все при концентрации соединения 5 мкМ. Также надо иметь в виду, что любые атомы водорода, которые нужны для любого атома для достижения его обычной валентности в структуре, представленной в табл. 6, будь то атом углерода или гетероатом, следует подразумевать, если это не указано конкретно.
Соединения или композиции, содержащие такие соединения, которые эффективны в модулировании гликозидазной ферментативной активности, полезны в лечении и/или предотвращении рака, в том числе, но без ограничения ими, злокачественного и незлокачественного клеточного роста, лейкоза, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), В-клеточного, Т-клеточного или ЕАВ ОЛЛ (ЕАВ франко-американо-британская классификация лейкозов), острого миелолейкоза (ОМЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ), хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), волосистоклеточного лейкоза, миелодиспластического синдрома (МДС), лимфомы, болезни Ходжкина, злокачественной лимфомы, не-Ходжкинской лимфомы, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, саркомы Капоши, карциномы толстой и прямой кишки, карциномы поджелудочной железы, карциномы носоглотки, злокачественного гистиоцитоза, паранеопластического синдрома/раковой гиперкальцемии, солидных опухолей, аденокарцином, сарком, злокачественных меланом, гемангиом, метастатической болезни, раковой резорбции костей, онкологической боли и т. п.
В другом аспекте настоящего изобретения раскрытые здесь соединения полезны в модулировании активности гепараназы или активности других гликозидаз как средства лечения и предотвращения аутоиммунных заболеваний. Вообще, аутоиммунное заболевание возникает, когда: (1) иммунная система ошибочно идентифицирует молекулы поверхности клетки в нормальной ткани как чужеродную молекулу, (2) синтез и секреция хемокинов, цитокинов и лимфокинов не прекращены после ликвидации заболевания, или (3) иммунная система чрезмерно реагирует на очевидную инфекцию и разрушает большие количества окружающей нормальной ткани.
Для эффективности в иммунном ответе иммунные эффекторные клетки должны прикрепиться к люминальной/апикальной поверхности стенок кровеносного сосуда. Это достигается взаимодействием молекул адгезии на иммунных эффекторных клетках с их локально повышенными в количестве распознающими рецепторами на эндотелиальных клетках, выстилающих сосудистую систему около места инфекции. После связывания с апикальной поверхностью и перед поступлением в воспаленную ткань иммунные эффекторные клетки должны пробить базальную мембрану (БМ) и внеклеточный матрикс (ВКМ), которые окружают базальную часть кровеносных сосудов и придают сосудам их форму и прочность. БМ и ВКМ состоят из структурных белков, погруженных в сеть волокон, состоящих, главным образом, из сложных содержащих углеводы структур (гликозаминогликанов), главной составной частью которых является гепарансульфатпротеогликан (ГСПГ). Для пробития этого барьера иммунная эффекторная клетка должна ослабить или разрушить его, что достигается локальной секрецией протеаз и гепараназ(ы).
Таким образом, ингибирование гепараназы или активности других гликозидаз с использованием соединения по настоящему изобретению находит применение в лечение артрита и других аутоиммунных заболеваний. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны в лечении или профилактике по меньшей мере одного заболевания, относящегося к аутоиммунным, в клетке, ткани, органе, животном или пациенте, в том числе, но без ограничения ими, ревматоидного артрита, юношеского ревматоидного артрита, системно начинающегося юношеского ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, язвы желудка, серонегативных артропатий, остеоартрита, воспа
- 38 009728 лительной болезни кишечника, язвенного колита, системной красной волчанки, антифосфолипидного синдрома, ирридоциклита/увеита/неврита оптического нерва, идиопатического фиброза легких, системного васкулита/грануломатоза Вегенера, саркоидоза, орхита/процедур обращения вазектомии, аллергических/атопических заболеваний, астмы, аллергического ринита, экземы, аллергического контактного дерматита, аллергического конъюнктивита, пневмонита гиперчувствительности, трансплантатов, отторжения трансплантата органа, болезни трансплантат-против-хозяина, синдрома системного воспалительного ответа, синдрома сепсиса, грамположительного сепсиса, грамотрицательного сепсиса, сепсиса с отрицательным результатом культивирования, грибкового сепсиса, лихорадки с нейтропенией, уросепсиса, менингококкемии, травмы/кровотечения, ожогов, воздействия ионизирующего облучения, острого панкреатита, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, ревматоидного артрита, алкогольного гепатита, хронических воспалительных патологий, патологии Крона, серповидно-клеточной анемии, диабета, нефроза, атопического заболевания, реакций гиперчувствительности, аллергического ринита, сенной лихорадки, круглогодичного ринита, конъюнктивита, эндометриоза, астмы, крапивницы, системной анафилаксии, дерматита, злокачественной анемии, гемолитической болезни, тромбоцитопении, отторжения трансплантата любого органа или ткани, отторжения трансплантата почки, отторжения трансплантата сердца, отторжения трансплантата печени, отторжения трансплантата поджелудочной железы, отторжения трансплантата легкого, отторжения трансплантата костного мозга, отторжения аллотрансплантата кожи, отторжения трансплантата хряща, отторжения трансплантата кости, отторжения трансплантата тонкого кишечника, отторжения имплантата фетального тимуса, отторжения трансплантата паращитовидной железы, отторжения ксенотрансплантата любого органа или ткани, отторжения аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности против рецептора, болезни Грейвса, болезни Рейно, инсулинорезистентного диабета типа В, астмы, цитотоксичности, опосредованной злокачественной миастенией, реакции гиперчувствительности типа III, синдрома ΡΘΕΜ8 (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром изменений кожи), полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммопатии и синдрома изменений кожи, антифосфолипидного синдрома, пузырчатки, склеродермы, болезни смешанной соединительной ткани, идиопатической болезни Аддисона, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного гепатита, идиопатического фиброза легких, склеродермы, сахарного диабета, хронического активного гепатита, витилиго, васкулита, синдрома постинфарктной кардиотомии, гиперчувствительности типа IV, контактного дерматита, пневмонита гиперчувствительности, отторжения аллотрансплантата, гранулем из-за внутриклеточных организмов, чувствительности к лекарственным средствам, метаболической/идиопатической болезни Вильсона, гемахроматоза, недостаточности альфа-1-антитрипсина, диабетической ретинопатии, тироидита Хашимото, остеопороза, оценки гипоталамо-гипофизонадпочечниковой оси, первичного биллиарного цирроза, тироидита, энцефаломиелита, кахексии, муковисцидоза, хронической болезни легких новорожденных, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), наследственного гематофагоцитарного лимфогистиоцитоза, дерматологических состояний, псориаза, алопеции, нефротического синдрома, нефрита, громерулонефрита, острой почечной недостаточности, гемодиализа, уремии, токсичности, преэклампсии, анкилозирующего спондилита, болезни Бехчета (Вейсе!), буллезного пемфигоида, кардиомиопатии, чревного дерматита (спру), синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции (СГШ8), хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, синдрома Черча-Штраусса (Сйшд-8!гаи58), крапивничного пемфигоида, СКЕ8Т-синдрома (кальциноз, феномен Рейно, нарушение подвижности пищевода, склеродактилия и телангиектазия), болезни холодового агглютинина, дискоидной волчанки, эссенциальной смешанной криоглобулинемии, фибромиалгии-фибромиозита, болезни Грейвза, болезни ГийенаБарре (СиШаш-Вагге), тироидита Хашимото, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), ^А-нефропатии, инсулинозависимого диабета, юношеского артрита, плоского лишая, болезни Менье, рассеянного склероза, обычной пузырчатки, нодозного полиартериита, синдрома Когана (Содап), полихондрита, полигландулярных синдромов, ревматической полимиалгии, полимиозита и дерматомиозита, первичной агаммаглобулинемии, феномена Рейно, синдрома Рейтера, ревматической лихорадки, синдрома Сьегрена (8_)одгеп), синдрома негнущегося человека, синдрома Такаясу (Такауаки), темпорального артериита/гигантоклеточного артериита, грануломатоза Вегенера (ХУедепег); ок!3-терапии, анти-сб3 терапии, цитокиновой терапии, химиотерапии, радиационной терапии (например, в том числе, но без ограничения ими, астении, анемии, кахексии и т.п.), хронической интоксикации салицилатами и т.п.
Соединения, имеющие активность ингибирования гепараназы, которые эффективны, например, в лечении рака и аутоиммунного заболевания, можно определять с использованием анализов, раскрытых в заявке на патент США № 09/952648, которая включена сюда во всей ее полноте. Выполняют такие анализы, которые применяют для измерения клеточной и ферментативной активности, как качественно, так и количественно, и в способах для диагностирования метастазов, метастатического потенциала и воспалительных состояний, с добавлением и без добавления по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению для определения активности этого соединения. Существующие анализы гепараназы раскрыты в Сокйеп е! а1., 2 Мо1. Нит. Вергоб. 679-84 (1996); Nака^^та е! а1., 31 Сапсег Ьей. 277-83 (1986); и Юобакку е! а1., 12 Шуамоп МеШйаык 112-27 (1992); Ггеетап апб Рапкй, 325 Вшсйет. I. 229-37 (1997); Кайп апб №^тап, 196 Апа1. Вшсйет. 373-76 (1991). Также были разработаны анализы гепарана
- 39 009728 зы в твердой фазе, где химически и биосинтетически радиоактивно меченый гепарин и цепи ГС были присоединены к твердой основе, причем высвобождение радиоактивной метки из твердой основы является мерой активности фермента. Анализы с использованием таких процедур раскрыты в патенте США № 4859581, который полностью и прямо включен сюда ссылкой.
В общем, предпочтительный анализ включает в себя присоединение одного из партнеров связывания к субстрату для фермента, подлежащего измерению, с формированием субстратсвязывающего партнера. Инкубация с пробой, содержащей фермент, подлежащий измерению, позволяет измерить активность фермента, подлежащего измерению, в реакционной смеси. Порцию или всю реакционную смесь, в зависимости от нужного количества, затем смешивают с комплементарным партнером связывания так, что партнеры связывания становятся связанными вместе. Это является первой реакцией связывания. После инкубирования для обеспечения связывания выполняют промывки. Добавляют комплементарный партнер связывания, который является комплементарным к первому партнеру связывания, присоединенному к субстрату. Этот комплементарный партнер связывания может быть или не быть тем же, что и первый комплементарный партнер связывания. Это является второй реакцией связывания. Комплементарный партнер связывания во второй реакции связывания является меченым так, чтобы быть детектируемым. Например, комплементарный партнер связывания мечен ферментом, который вызывает детектируемое изменение цвета, когда существуют надлежащие условия реакции. Разницу между активностью фермента в присутствии соединения и в отсутствие соединения используют для определения активности соединения.
Пример анализа гепараназы содержит следующие стадии. Композицию, содержащую биотин-ГС (гепарансульфат), смешивают с биологической пробой, такой как опухолевая проба, жидкость организма или другая жидкость, которая, как предполагают, имеет гепараназную активность, с образованием реакционной смеси. Эту пробу можно предварительно обработать для удаления загрязняющих или реактивных веществ, таких как эндогенный биотин. Контрольная порция для этой реакционной смеси не содержит соединения по настоящему изобретению, тогда как анализируемая порция содержит одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений. После инкубации аликвоту или порцию реакционной смеси удаляют и помещают в биотинсвязывающий планшет. Этот биотинсвязывающий планшет содержит любое средство для связывания биотина, предпочтительно с твердой поверхностью. См. νΟ 02/23197, которая полностью и прямо включена сюда ссылкой. После промывки буферами к биотинсвязывающему планшету добавляют конъюгат стрептавидин-фермент. Добавляют реагенты для фермента с образованием детектируемого цветного продукта. Например, уменьшение в образовании окраски в сравнении с известным стандартом указывает на то, что в пробе была гепараназная активность. Разницу между активностью фермента в присутствии соединения и в отсутствие соединения используют для определения активности соединения.
С использованием вышеописанных анализов или тех, что раскрыты здесь в примерах, можно определять количество активности фермента в пробе и активности соединения по настоящему изобретению. Например, композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, добавляют к известному количеству гепараназы до или во время инкубации гепараназы и ее субстратсвязывающего партнера. Если соединение изменяет активность гепараназы, способы анализа по настоящему изобретению покажут изменение количества детектируемой метки. Такие анализы применимы для высокопроизводительного определения активности соединений. См. νθ 02/23197, которая полностью и прямо включена сюда ссылкой.
Активности соединений, которые включены в настоящее изобретение, модулируют активность гликозидаз либо позитивно, либо негативно, что включает в себя влияние на гликозидазы, либо прямое, либо непрямое. Эти соединения могут модулировать синтез гликозидаз клетками или тканями или могут действовать прямо на одну или более чем одну из гликозидаз, модулируя биологическую активность или биологическую стабильность самого фермента, например гепараназы. Активности, которые также включены сюда, представляют собой активности, увеличивающие биосинтез одной или более чем одной из гликозидаз путем увеличения транскрипции гена гликозидазы, увеличения биологической стабильности мРНК гликозидазы или увеличения трансляции мРНК гликозидазы в белок. Дополнительные активности включают в себя активности соединений, которые могут блокировать или уменьшать эффекты агентов или белков, которые ингибируют активность гликозидаз. Дополнительно сюда включены активности, которые воздействуют на субстраты для гликозидаз, такие как те, что обсуждены выше в связи с протеогликанами, или воздействуют на параметры связывания фермента с его субстратом, кофакторами или стимулирующими или ингибирующими факторами.
Настоящее изобретение включает в себя способы и композиции для лечения и предотвращения заболевания или состояния, которое представляет собой гликозидазную активность или является ее результатом. Такие способы включают в себя введение композиций, содержащих соединения, способные модулировать гепараназную активность, таких как композиции, содержащие раскрытые здесь соединения, которые ингибируют гепараназную активность. Такие соединения, которые эффективны в модулировании гепараназной активности, вводят людям и животным, которых подозревают в том, что они имеют, или которые имеют, например, воспалительные состояния, аутоиммунное заболевание или диабети
- 40 009728 ческую васкулопатию. Эффективные количества вводят таким людям и животным в дозировках, которые безопасны и эффективны, в том числе, но без ограничения ими, в раскрытых здесь диапазонах. Пути введения включают в себя, но без ограничения ими, те, что раскрыты здесь. Как раскрыто здесь, композиции, содержащие такие соединения, можно использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами или в способах, содержащих такие стадии, как изменение активностей пациента.
V. Модулирование воспаления.
Воплощение настоящего изобретения включает в себя способы и композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, для лечения и предотвращения состояний или заболеваний, которые имеют воспаление как аспект такого заболевания или состояния. Аспект настоящего изобретения направлен на способы и композиции, содержащие соединения, которые эффективны в ингибировании воспаления, особенно воспаления, ассоциированного с накоплением или присутствием гликированных белков или КПГ. Активность модулирования воспаления включает в себя следующее, но не ограничена им: ингибирование воспаления и/или ассоциированной с ним активации клеток гликированными белки или КПГ, блокирование гликирования белков, блокирование взаимодействий КПГ с рецепторами, блокирование КПГ-индуцированной передачи сигнала или ассоциированных с передачей сигнала воспалительных ответов, индукция синтеза или высвобождения цитокинов, образование КПГ или поперечное сшивание КПГ.
Настоящее изобретение также предлагает композиции и способы лечения биологических состояний, в том числе, но без ограничения ими, сосудистых осложнений из-за васкулопатий, вызванных диабетом типа I и типа II, других васкулопатий, микроангиопатий, почечной недостаточности, синдрома Альцгеймера и заболеваний, индуцированных воспалением, таких как атеросклероз. Другие связанные с воспалением заболевания включают в себя, но без ограничения ими, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, аутоиммунные заболевания, такие как раскрытые выше, индуцированный клеточной стенкой стрептококков артрит, адъювант-индуцированный артрит, бурсит; воспалительные заболевания щитовидной железы, такие как острый, подострый и хронический тироидит, воспалительные заболевания, относящиеся к почечной лоханке, гепатит; воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и колит; нейровоспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз, абсцесс, менингит, энцефалит и васкулит; воспалительные заболевания сердца, такие как миокардит, хроническая обструктивная болезнь легких, атеросклероз, перикардит; воспалительные заболевания кожи, такие как острые воспалительные дерматозы (уртикарная сыпь (крапивница)), спонгиотический дерматит, мультиформная эритема (ет тшог), синдром Стивенса-Джонсона (818, ет та]ог). токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и хронические воспалительные дерматозы (псориаз, плоский лишай, дискоидная красная волчанка, простые угри); воспалительные заболевания глаза, такие как увеит, аллергический конъюнктивит, воспаление роговой оболочки, внутриглазное воспаление, ирит; ларингит и астма.
Соединения по настоящему изобретению имеют применение в ингибирование воспаления и/или ассоциированной с ним активации клеток гликированными белками или КПГ. Фармакологическое ингибирование КПГ-индуцированной активации клеток создает основу для терапевтического вмешательства во многие заболевания, особенно в диабетические осложнения и болезнь Альцгеймера. Терапевтические подходы для ингибирования КПГ-индуцированного воспаления включают в себя, но без ограничения ими, блокирование гликирования белков, блокирование взаимодействий КПГ с рецепторами и блокирование КПГ-индуцированной передачи сигнала или ассоциированных с этой передачей сигнала воспалительных ответов.
По меньшей мере одна активность некоторых соединений по настоящему изобретению представляет собой блокирование эффектов КПГ путем ингибирования КПГ-индуцированной передачи сигнала. Последовательность этих сигнальных событий, ведущих к воспалению, не ясна, но ингибирование этих сигнальных событий ведет к редуцированным или отсутствующим воспалительным результатам. Соединения, которые блокируют КПГ-индуцированную позитивную регуляцию воспалительных молекул, были определены с использованием скрининговых анализов. Другие аспекты настоящего изобретения включают в себя способы и композиции, содержащие соединения, которые блокируют воспаление, индуцированное гликированными белками. Некоторые соединения могут влиять на образование КПГ или поперечное сшивание КПГ.
По меньшей мере одна активность некоторых соединений по настоящему изобретению представляет собой блокирование эффектов КПГ путем ингибирования взаимодействий с рецепторами КПГ, и такие активности также подразумеваются способами по настоящему изобретению для лечения связанных с ними патологий. Например, терапевтической мишенью является РКПГ (КАСЕ), известный рецептор для КПГ. Блокирование РКПГ ингибирует КПГ-индуцированное воспаление. До применения соединений по настоящему изобретению многочисленные функции РКПГ и возможные долгосрочные побочные эффекты накопленных КПГ в плазме не допускали применения этого способа лечения. Однако с использованием способов и композиций по настоящему изобретению можно применять более специфические ингибиторные соединения для лечения и преодолевать существующие проблемы со способами лечения, которые направлены на рецепторы.
- 41 009728
Соединения по настоящему изобретению, которые имеют, по меньшей мере, активность модулирования воспалительной активности, показаны в табл. 5. Соединения, показанные в этой таблице, имеют активность модулирования воспалительной активности, как измерено раскрытыми здесь анализами. Включение соединений в категории раскрытых здесь таблиц нельзя рассматривать как ограничивающее в том смысле, что соединения, включенные в такие таблицы, имеют, по меньшей мере, активность, показанную для включения в таблицу, и могут иметь больше активности или другие активности. Также эти таблицы нельзя рассматривать как ограничивающие в том смысле, что только эти раскрытые здесь соединения имеют эту активность, в таблицах показаны репрезентативные соединения, которые имеют, по меньшей мере, эту конкретную активность для включения в таблицу. Одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений имеют, по меньшей мере, активность, которая имеет применение в лечении болезненных состояний.
Примеры соединений, которые демонстрируют, по меньшей мере, эту активность и применение, включают показанные в следующей формуле:
или их еновое, диеновое или триеновое производное; их насыщенное производное; их стереоизомер; или их соль; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или арила;
Е представляет собой СН или Ν;
η представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из -Н, м-Т, м-С1, м-Вг, м-1, м-ΌΝ, м-№О2, м-8О2К1 или м-8О2ОК1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное или пиридиновое кольцо;
X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, п-ОК1, Н-8К1, п-Ж1* п-Т, п-С1, п-Вг, п-СТ3, п-С(О)ОК1, п-ОМ или п8М, где М выбран из Ы, Να, К, Мд или Са;
А выбран из Ж.1 или О, где Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или ’ когда А представляет собой ΝΕ.1, и где Υ1 выбран из К1 или СН2К1, когда А представляет собой О; или ΑΥ1 выбран из галогена, или или (СНК^хЖ.^, где х представляет собой целое число от 1 до 6.
Дополнительные примеры соединений, которые демонстрируют, по меньшей мере, эту активность и применение, представлены в табл. 5, где также показана активность соединений. Шкала активности, использованная в табл. 5, представляет собой следующее (числа являются включительными): ++++ представляет между 0 и около 25% продукции ИЛ-6 в сравнении с клетками, который не получали соединение (или процент контрольной продукции ИЛ-6 ); +++ представляет между около 25 и около 50% контрольной продукции ИЛ-6; ++ представляет между около 50 и около 75% контрольной продукции ИЛ-6; и + представляет между около 75 и 100% контрольной продукции ИЛ-6. Пометка н.о. означает, что активность соединения в данном анализе не определяли. Далее, надо иметь в виду, что любые атомы водорода, которые нужны любому атому для достижения его обычный валентности в структуре, представленной в табл. 5, будь то атом углерода или гетероатом, следует подразумевать, если это не указано конкретно.
- 42 009728
В дополнение к вышеуказанным соединениям, соединения, показанные в табл. 7, и композиции, содержащие эти соединения, также проявляют активность модулирования воспалительной активности, как измеряют раскрытые здесь анализы. Шкала активности, использованная в табл. 7, представляет собой следующее (числа являются включительными): +++ представляет от около 85 до 100% ингибирования продукции ИЛ-6 в присутствии КПГ или фактора некроза опухолей (ФНО) в сравнении с клетками, которые не получали никакого соединения; ++ представляет между около 65 и около 85% ингибирования продукции ИЛ-6 в присутствии КПГ или ФНО; и + представляет между около 50 и около 65% ингибирования продукции ИЛ-6 в присутствии КПГ или ФНО. Как и ранее, включение соединений в категории раскрытых здесь таблиц нельзя рассматривать как ограничивающее в том смысле, что соединения, включенные в такие таблицы, имеют, по меньшей мере, активность, показанную для включения в эти таблицы, и могут иметь больше активности или другие активности. Также нельзя рассматривать эти таблицы как ограничивающие в том смысле, что только показанные в этих таблицах раскрытые здесь соединения имеют эту активность, в этих таблицах показаны репрезентативные соединения, которые имеют, по меньшей мере, эту конкретную активность для включения в таблицу. Одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений имеют, по меньшей мере, активность, которая имеет применение в лечении болезненных состояний.
Считают, что усиленное образование и накопление гликированных белков и КПГ играет важную роль в патогенезе диабетических осложнений и атеросклероза, приводя к развитию ряда диабетических осложнений, в том числе нефропатии, ретинопатии и нейропатии. Существует достаточно свидетельств ίη νίνο, из которых следует, что связанные с диабетом осложнения можно уменьшить путем: 1) предотвращения гликирования белков, 2) разрыва поперечных сшивок в гликированных белках или 3) блокирования взаимодействия гликированного белка с рецепторами. Несмотря на важность КПГ в патогенезе диабетических микроангиопатий, в настоящее время нет доступных лекарств, о которых известно, что они блокируют образование КПГ.
Органом-мишенью повреждения при диабете является эндотелий. См. БаЦЕ! е! а1., 15 01аЬе1е8 Ме!аЬ. Кек. Кет. 274-82 (1999); 31еЕои\тег е! а1., 34 Сагйютакс. 55-68 (1997). Позитивная регуляция молекул, вовлеченных в эндотелиальное воспаление, таких как ИЛ-6 и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1), ведет к эндотелиальной дисфункции и васкулопатии. См. 31еЕои\тег е! а1., 34 Сагйютакс. 55-68 (1997); ЫЬЬу, 247 I. Юегп. Мей. 349-58 (2000); Vаη Ьеп!е, 293 СПшса. СЫтюа. Ас!а. 31-52 (2000).
ИЛ-6 является провоспалительным цитокином, о котором известно, что он играет ключевую роль в патогенезе диабета и атеросклероза. См. Ноги е! а1., 39 К1йпеу Ы!. 3ирр1. 71-5 (1993); НиЬег е! а1., 19 Аг1егю8с1ег. ТЫготЬ. Vаκс. Вю1. 2364-67 (1999); 8Ыкапо е! а1., 85 №рйгоп 81-5 (2000); Рюкир е! а1., 8 (67) Ыке 8сЕ 291300 (2000). ИЛ-6 также способствует росту почечных мезангиальных клеток, таким образом внося вклад в нефропатии. См. Кайо е! а1., 36 Ас!а. И1аЬе!о1. 67-72 (1999). Уровень ИЛ-6 в сыворотке у диабетических субъектов был значительно выше, чем у нормальных здоровых контролей (3,48±3,29 пг/мл в сравнении с 0,784±0,90 пг/мл, среднее±стандартное отклонение). В дополнение, ИЛ-6 уровень в моче является хорошим индикатором диабетической нефропатии. Сывороточный ИЛ-6 полезен в оценке атеросклероза и нефропатии.
МСР-1, другой провоспалительные цитокин, как показано, является высокоэкспрессированным в атеросклеротических поражениях у человека, и постулировано, что он играет центральную роль в рекруитменте моноцитов в артериальную стенку и развитии поражений. См. ЫЬЬу, 247 I. Ейегп. Мей. 349-58 (2000). Недавние результаты показывают, что МСР-1 является также ключевой патогенной молекулой в диабетической нефропатии. См. ЕЕпег е! а1., 51 К1йпеу Ей. 69-78 (1997); ВапЬа е! а1. 58 К1йпеу Е'И. 684-90 (2000). Гликированный альбумин симулирует эндотелиальную продукцию ИЛ-6 и МСР-1. Воздействие гликированного альбумина на продукцию ИЛ-6 сравнимо с таковым для ФНОа, о котором известно, что он индуцирует ИЛ-6. Эти цитокины известны как факторы в сосудистых заболеваниях.
Активность соединений по настоящему изобретению в ингибировании воспаления, индуцируемого гликированным белком и КПГ, можно определять с использованием анализов, описанных здесь и в заявке на патент США № 10/026,335, которая включена сюда во всей полноте. Такие анализы включают в себя измерение специфической активности биологических компонентов, вовлеченных в известный клеточный ответ. Эти анализы дают измеримый отклик, по которому определяют активность соединения. Один анализ включает в себя измерение эффектов соединений в отношении воспалительного ответа клеток на присутствие стимулирующего агента. Другой анализ содержит эндотелиальные клетки, которые стимулируют добавлением гликированного белка как стимулирующего агента. Эндотелиальные клетки отвечают продукцией специфических цитокинов. Количество продуцируемых цитокинов определяют по измерительным протоколам, которые известны специалистам. Затем к анализу добавляют соединения по настоящему изобретению и измеряют продукцию цитокинов. Из сравнения анализа без соединения с анализом с соединением можно определять биологический эффект соединения. Соединение может иметь ингибирующий эффект, стимулирующий эффект или вообще не иметь эффекта.
Количество и тип продуцируемого цитокина можно определять с использованием иммунологических способов, таких как твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А). Способы по настоящему
- 43 009728 изобретению не ограничены типом анализа, который применяют для измерения количества продуцируемого цитокина, и для измерения количества цитокинов, продуцируемых в ответ на стимулирующий агент и соединение, имеющее неизвестную активность, можно использовать любые способы, известные специалистам и разработанные позднее.
Аспект настоящего изобретения включает в себя способы и композиции для лечения заболеваний, предсостояний или патологий, ассоциированных с воспалительными цитокинами и другими имеющими отношение к воспалению молекулами, в том числе, но без ограничения ими, ИЛ-6, νϋΑΜ-1, КПГиндуцированными МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1), гемоксигеназой, инсулиноподобным фактором роста, селектинами, ΣΡ-10, МЮ и Σ-ΤΑΟ, ΝΕ-кВ, ΠΠ-1β (интерлейкин 1β), ИЛ-11 (интерлейкин 11), т-С8Е (колониестимулирующий макрофагальный фактор), фибриногеном, ФНО-α (афактор некроза опухолей), молекулами адгезии, селектинами, VСΑΜ-1 (молекула-1 адгезии сосудистых клеток), СКР (С-реактивный белок), и ΡΑΣ-1 (ингибитор-1 активации плазминогена). Примеры таких заболеваний включают в себя патогенез атеросклероза и развитие диабетической васкулопатии при диабете типа II. Например, воздействие на активность или уровень ФНОа является ключевым медиатором повреждения ткани после острой или хронической воспалительной реакции. Настоящее изобретение подразумевает предложение композиций и способов, которые модулируют эффекты цитокинов и воспалительных молекул, таких как ФНОа, ИЛ-6, VСΑΜ-1, ΣΡ-10, МЮ, Σ-ТАС и КПГ-индуцированный МСР-1, и лечат ассоциированные заболевания, острые или хронические состояния, предсостояния и патологии.
Анализы для определение активности соединений, способных модулировать воспаление, включают в себя раскрытые в заявках на патент США № 10/026335 и № 09/969013, которые обе прямо включены сюда ссылкой. В общем, когда установлен исходный ответ на стимулирующий агент для продукции цитокинов эндотелиальными клетками, содержащий таким образом контрольный уровень для скринингового анализа, при этих способах добавляют соединения по настоящему изобретению. Эффект соединения в отношении исходного ответа определяют сравнением количества цитокина, продуцированного в присутствии стимулирующего агента, и количества цитокина, продуцированного в присутствии стимулирующего агента и соединения по настоящему изобретению. В предпочтительном способе соединения, которые оказывают ингибирующее воздействие на воспаление клеток в присутствии гликированного альбумина, затем используют как терапевтические агенты. К скрининговому анализу можно добавлять одно или более чем одно из соединений. Можно добавлять комбинации или смеси соединений. Для определения эффектов на скрининговые анализы добавляют разные количества или препараты соединений. Скрининговый анализ можно также использовать для определения стимуляторных соединений или соединений, которые не имеют эффектов в анализе.
Настоящее изобретение включает в себя способы и композиции для лечения и предотвращения заболевания, состояний и патологий, ассоциированных с воспалением. Такие способы включают введение композиций, содержащих соединения, способные модулировать активность молекул, ассоциированных с воспалением, таких как КПГ или цитокины, или других клеточных факторов, в том числе скоростей высвобождения или активности, и такие способы включают в себя композиции, содержащие раскрытые здесь соединения с активностью модулирования воспаления. Такие соединения, которые эффективны в модулировании воспаления, вводят людям и животным, которых подозревают в том, что они имеют, или которые имеют воспалительные заболевания, например индуцированные диабетом васкулопатии, аутоиммунные заболевания, почечную недостаточность, синдром Альцгеймера, и такие индуцированные воспалением заболевания, как атеросклероз. Таким людям и животным вводят эффективные количества в дозировках, которые безопасны и эффективны, в том числе, но без ограничения ими, в раскрытых здесь диапазонах. Пути введения включают в себя, но без ограничения ими, раскрытые здесь. Как раскрыто здесь, композиции, содержащие такие соединения, можно использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами или в способах, содержащих такие стадии, как изменение активностей пациента, в том числе, но без ограничения ими, изменения в упражнениях или диете.
VI. Щитотоксическая активность.
Воплощение настоящего изобретения включает в себя способы и композиции, содержащие соединения, которые имеют, по меньшей мере, активность вызывания клеточной гибели или прекращения клеточной активности, которая обозначена здесь как цитотоксическая активность. Эту активность можно использовать в способах для цитотоксичности ίη νΐΐΓΟ или ίη νίνο. Например, соединения, имеющие эту активность, можно селективно доставлять в область в живом организме, чтобы селективно убивать клетки в этой области. Такие способы применимы в лечении гиперпролиферативных клеток, таких как рак, или другого нежелательного клеточного роста или клеточных активностей. Один аспект этого изобретения предлагает композиции, содержащие соединения, которые неселективно убивают клетки. Другой аспект этого изобретения предлагает соединения, которые селективно убивают клетки, например клетки, которые имеют конкретный клеточный маркер или другие идентифицирующие характеристики, такие как интенсивность метаболизма или поглощение конкретного соединения, такого как натрий, кальций или тимидин.
Настоящее изобретение также предлагает композиции для и способы лечения биологических со
- 44 009728 стояний, в том числе, но без ограничения ими, состояний, для которых цитотоксическая активность представляет собой лечение. Например, композиции и способы для предоставления соединений, которые имеют, по меньшей мере, активность цитотоксичности, полезны в лечении или профилактике по меньшей мере одного гиперпролиферативного заболевания в клетке, ткани, органе, животном или пациенте, в том числе, но без ограничения ими, злокачественного и незлокачественного клеточного роста, лейкоза, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), В-клеточного, Т-клеточного или РАБ ОЛЛ, острого миелолейкоза (ОМЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ), хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), волосатоклеточного лейкоза, миелодиспластического синдрома (МДС), лимфомы, болезни Ходжкина, злокачественной лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфомы Беркитта, множественной миеломы, саркомы Капоши, карциномы толстой и прямой кишки, карциномы поджелудочной железы, карциномы носоглотки, злокачественного гистиоцитоза, паранеопластического синдрома/раковой гиперкальцемии, солидных опухолей, аденокарцином, сарком, злокачественной меланомы, гемангиомы, метастатической болезни, связанной с раком резорбции костей, связанной с раком боли в костях, и т.п.
Соединения по настоящему изобретению, которые имеют, по меньшей мере, цитотоксическую активность, показаны в табл. 4 А и Б. Соединения, показанные в этой таблице, имеют цитотоксическую активность, как измерено раскрытыми здесь анализами. Включение соединений в категории раскрытых здесь таблиц нельзя рассматривать как ограничивающее в том смысле, что соединения, включенные в такие таблицы, имеют, по меньшей мере, активность, показанную для включения в эту таблицу, и могут иметь больше активности или другие активности. Также нельзя рассматривать эти таблицы как ограничивающие в том смысле, что только эти из раскрытых здесь соединений имеют эту активность, в таблицах показаны репрезентативные соединения, которые имеют, по меньшей мере, конкретную активность для включения в таблицу. Одно или более чем одно из раскрытых здесь соединений могут иметь, по меньшей мере, активность, которая имеет применение в лечении болезненных состояний.
Примеры соединений, который имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, включают показанные в следующей формуле:
или их еновое, диеновое или триеновое производное; их насыщенное производное; их стереоизомер; или их соль; где
В1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или арила;
Е представляет собой СН или Ν;
п представляет собой целое число от 0 до 3;
X1 выбран из -Н, м-Р, м-С1, м-Вг, М-Ι, м-СН Μ-ΝΟ2, м-8О2В1 или м-8О2ОВ1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное или пиридиновое кольцо;
X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, п-ОВ1, п-БВ1, п-ΝΒ1^ п-Р, п-С1, п-Вг, п-СР3, п-С(О)ОВ\ п-ОМ или п8М, где М выбран из Ы, Να, К, Мд или Са;
А выбран из ΝΚ1 или О, где Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, ли-
нейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или · когда А представляет собой ΝΚ1, и где Υ1 выбран из В1 или СН2В1, когда А представляет собой О; или ΑΥ1 выбран из галогена,
или
и
ΌΥ2 представляет собой галоген или Ό представляет собой ΝΒ1 и Υ2 выбран из (СНВ^ЫВ^, где х представляет собой целое число от 1 до 6.
или
- 45 009728
Дополнительные примеры соединений, которые имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, показаны в следующей формуле:
X1
или их еновое, диеновое или триеновое производное; их насыщенное производное; их стереоизомер; или их соль; где
К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
X1 в каждом случае независимо выбран из -Н, м-Т, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СК, М-\О2, м-8О2К1 или м-8О2ОК1;
X2 в каждом случае независимо выбран из о-СН3, п-ОК1, п-8К1, п-МК.12, или п-ОМ, или п-8М, где М выбран из Ы, Να, К, Мд или Са;
Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
' где η представляет собой 1, или 2, или
; и
Υ2 выбран из или
Дальнейшие примеры соединений, которые имеют, по меньшей мере, эту активность и применение, представлены в табл. 4А и 4Б. Номенклатуру соединений табл. 4А и 4Б, как и других представленных здесь таблиц, генерировали с использованием Аи1опот, причем предложенное название может быть версией Ве181ет или СА8 химического названия. Надо иметь в виду, что любые атомы водорода, которые нужны любому атому для достижения его обычной валентности в структурах, представленных в табл. 4А и 4Б, будь то атом углерода атом или гетероатом, следует подразумевать, если это не указано конкретно.
Анализы для определения активности соединений, способных к цитотоксической активности, включают в себя раскрытые здесь и другие, которые хорошо известны в данной области. В общем, для определения того, ассоциирована ли с соединением цитотоксическая активность, обрабатывают клетки конкретного типа в стадии роста или покоя соединением, которое представляет интерес. Для измерения эффектов соединения используют различные параметры клеточной гибели или остановки. Например, можно измерять количество нуклеиновой кислоты или синтеза белка или визуально наблюдать состояние клеток, такое как открепление от субстрата.
Настоящее изобретение включает в себя способы и композиции для лечения и предотвращения заболеваний или состояний, которые представляют клеточную пролиферацию или нежелательные клеточный рост или клеточную активность или являются их результатом. Такие способы включают введение композиций, содержащих соединения, способные модулировать клеточную активность или вызывать клеточную гибель или остановку роста, такие как композиции, содержащие раскрытые здесь соединения, которое имеют цитотоксическую активность. Такие соединения, которые эффективны в плане цитотоксической активности, вводят людям и животным, которых подозревают в том, что они имеют, или кото рые имеют, например, рак, чрезмерно активные ткани, такие как щитовидная железа или гипоталамус, или клеточные состояния, где факторы высвобождаются в нежелательных количествах. Таким людям и животным вводят эффективные количества в дозировках, которые безопасны и эффективны, в том числе, но без ограничения ими, в раскрытых здесь диапазонах. Пути введения включают в себя, но без ограничения ими, раскрытые здесь. Как раскрыто здесь, композиции, содержащие такие соединения, можно использовать в сочетании с другими терапевтическими агентами или в способах, содержащих такие ста дии, как измененные активности пациента.
Медицинские устройства, покрытые соединением/композицией
Для эффективного предотвращения или лечения описанных здесь заболеваний соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с другими агентами наряду с
- 46 009728 устройствами доставки, хотя при сосудистых заболеваниях, и в частности при сосудистом заболевании, вызванном повреждением и/или трансплантацией, находят конкретные применения. Хотя этот пример фокусируется на сосудистом заболевании, настоящее изобретение подразумевает предоставление соединений по настоящему изобретению с медицинскими устройствами для лечения заболеваний и состояний, которые способны к тому, чтобы их лечили соединениями по настоящему изобретению.
Различные устройства для лечения, используемые в лечении сосудистых заболеваний, могут, в конце концов, индуцировать дальнейшие осложнения. Например, баллонная ангиопластика является процедурой, которую используют для увеличения тока крови через артерию, и является преобладающим лечением для стеноза коронарных сосудов. Однако эта процедура типично вызывает определенную степень повреждения стенки сосуда, чем создает новые проблемы или усугубляет исходную проблему в более поздний момент времени. Хотя другие процедуры и заболевания могут вызывать сходное повреждение, иллюстративные воплощения по настоящему изобретению будут описаны по отношению к лечению рестеноза и связанных с ним осложнений после чрескожной катетерной коронаропластики и других сходных артериальных/венозных процедур, в том числе сращивания артерий, вен и других несущих жидкость проводящих путей в других органах или местах тела, таких как печень, легкие, мочевой пузырь, почка, головной мозг, простата, шея и ноги.
Местная доставка соединений по настоящему изобретению и, в некоторых воплощениях, их вместе с другими терапевтическими агентами из стента предотвращает растяжение сосуда и его ремоделирование благодаря поддерживающему действию стента. Активность предоставленного соединения с другими терапевтическими агентами или без них помогает определить, для какого применения, для лечения какого заболевания вводят медицинское устройство, имеющее покрытие. Например, покрытые соединением стенты могут предотвращать многочисленные компоненты неоинтимальной гиперплазии или рестеноза, а также ослаблять воспаление и тромбоз. Локальное введение соединения по настоящему изобретению и других терапевтических агентов в расширенные коронарные артерии может также иметь дополнительную терапевтический пользу. Например, повышенную тканевую концентрацию соединений по настоящему изобретению и других терапевтических агентов можно обеспечить с использованием локальной доставки, а не системного введения. Кроме того, используя локальную доставку, а не системное введение, можно добиться снижения системной токсичности, поддерживая при этом повышенные тканевые концентрации. При использовании локальной доставки из стента, а не системного введения, может быть достаточной одна процедура при лучшем соблюдении ее пациентом. Дополнительной пользой терапии комбинацией терапевтического агента и/или соединения может быть снижение дозы каждого из терапевтических агентов, что ограничивает токсичность, и при этом все равно будет достигаться редукция рестеноза, воспаления и тромбоза. Поэтому местная терапия на основе стента является средством улучшения терапевтического соотношения (эффективность/токсичность) противорестенозных, противовоспалительных и антитромботических терапевтических агентов.
Хотя иллюстративные воплощения этого изобретения будут описаны касательно лечения рестеноза и других связанных с ним осложнений, важно отметить, что местную доставку соединения по настоящему изобретению, отдельно или как части комбинации терапевтических агентов, можно использовать для лечения широкого разнообразия состояний с использованием любого числа медицинских устройств или для улучшения функции и/или срока жизни устройства. Например, внутриглазные линзы, которых ставят для восстановления зрения после операции на катаракте, часто портятся из-за формирования вторичной катаракты. Последняя часто является результатом разрастания клеток на поверхности линзы и может быть потенциально минимизирована комбинированием одного или более чем одного из соединений по настоящему изобретению, имеющих активность, которая эффективна в предотвращении нежелательного клеточного роста с этим устройством. Другие медицинские устройства, которые часто отказывают из-за врастания ткани или накопления белкового материала в устройстве, на нем и вокруг него, такие как шунты для гидроцефалии, диализные трансплантаты, устройства для крепления калоприемников, ушные дренажные трубки, отводы для пейсмейкера и имплантируемые дефибрилляторы, могут также получить пользу от комбинаций соединений по настоящему изобретению, возможно других фармацевтических агентов и устройств. Другие хирургические устройства, швы, скобки, устройства для анастомоз, позвоночные диски, костные стержни, шовные фиксаторы, гемостатические барьеры, зажимы, винты, пластины, клипсы, сосудистые имплантаты, тканевые клеи и герметики, тканевые подложки, различный типы бинтов, заменители кости, внутрипросветные устройства и сосудистые подложки, также могут дать пациенту больше пользы с использованием этого подхода, состоящего в комбинации соединения и устройства. В сущности, любой тип медицинского устройства можно некоторым образом покрыть по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению отдельно или в виде части комбинации терапевтических агентов, что усиливает лечение по сравнению с использованием устройства или терапевтического агента без комбинации с соединением.
Как раскрыто выше, соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинационных терапиях с другими терапевтическими агентами, которые не ограничены только другими терапевтическими агентами, раскрытыми здесь. Таким образом, настоящее изобретение также подразумевает, в дополнение к различным медицинским устройствам, что покрытия на этих устройствах можно использо
- 47 009728 вать для доставки соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими терапевтическими агентами. Этот иллюстративный перечень терапевтических агентов можно вводить посредством фармацевтических средств или в ассоциации с медицинскими устройствами, и такие терапевтические агенты включают в себя, но без ограничения ими, антипролиферативные/антимитотические агенты, в том числе натуральные продукты, такие как алкалоиды барвинка (например винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел (рас1йахе1), эпидиподофиллотоксины (например этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин Ό), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (Ь-аспарагиназа, которая системно метаболизирует Ь-аспарагин и обедняет клетки, которые не обладают способностью синтезировать их собственный аспарагин); антитромбоцитарные агенты, такие как ингибиторы С(СР) 11Ь/111а и антагонисты рецепторов витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотистые аналоги иприта (мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тио-ТЕРА), алкилсульфонаты-бисульфан, нитрозомочевины (кармустин (ΒϋΝυ) и аналоги, стрептозотоцин), тразины-дакарбазинин (ОТ1С); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидинов (фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пуринов и родственные ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордеоксиаденозин (кладрибин)); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны (например, эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические агенты (такие, как тканевый активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб; антимиграционные агенты; антисекреторные (бревелдин) агенты; противовоспалительные агенты, такие как адренокортикостероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6а-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные агенты: производные салициловой кислоты, то есть аспирин; производные парааминофенола, то есть ацетаминофен; индол- и инденуксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и производные), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота), енольные кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, тиомалат золота и натрия); иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус (ЕК-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолят мофетил); ангиогенные агенты: сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ); блокаторы рецепторов ангиотензина; доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы тТОК и ингибиторы киназ трансдукции сигналов факторов роста.
Хотя в соответствии с настоящим изобретением можно использовать любое количество стентов, для простоты в иллюстративных воплощениях настоящего изобретения будет описано ограниченное число стентов. Специалист поймет, что в связи с настоящим изобретением можно использовать любое число стентов. В дополнение, как указано выше, можно использовать другие медицинские устройства. Например, хотя описаны стенты, также подразумеваются рукава вне сосудов, как и другие медицинские устройства, которые могут предоставить субстрат для введения для по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению.
Стент обычно используют в виде трубчатой структуры, которую оставляют внутри просвета протока для избавления от обструкции. Типично вставляют стенты в просвет в нерасширенном виде, и затем они расширяются автономно или с помощью второго устройства ίη δίΐιι. Обычный способ расширения происходит через применение устанавливаемого с помощью катетера ангиопластического баллона, который раздувается в стенозном сосуде или проходе тела для сдвига или прекращения обструкций, ассоциированных с компонентами стенки сосуда, для получения увеличенного просвета.
Стент может напоминать собой расширяемый цилиндр и может содержать структуру, имеющую отверстия, для помещения в кровеносный сосуд, проток или просвет с тем, чтобы держать сосуд, проток или просвет открытым, более конкретно, для защиты сегмента артерии от рестеноза после ангиопластики. Стент может расширяться по окружности и поддерживаться в расширенной конфигурации, которая является жесткой по окружности и радиально. Стент может быть гибким по оси, и, когда он согнут в обод, например, в этом стенте следует избегать любых выступающих вовне компонентных частей.
Стент можно изготавливать с использованием любого числа способов. Например, стент можно изготавливать из полой или формованной трубки из нержавеющей стали, которую можно обработать с использованием лазеров, фрезеровки электрическими разрядами, химического травления или других средств. Стент вставляют в тело и помещают в желаемое место в нерасширенной форме. В одном воплощении расширение можно осуществить в кровеносном сосуде баллонным катетером, причем конечный диаметр стента является функцией диаметра использованного баллонного катетера. Следует понимать, что стент в соответствии с настоящим изобретением может быть воплощен в материале, помнящем форму, например в надлежащем сплаве никеля и титана или в нержавеющей стали.
Структуры, образованные из нержавеющей стали, можно делать саморасширяющимися конфигури
- 48 009728 рованием нержавеющей стали предопределенным образом, например скручиванием в заплетенную конфигурацию. В этом воплощении после того, как стент сформировали, его можно сжать так, чтобы он занимал достаточно малое место для того, чтобы его можно было вставить в кровеносный сосуд или другую ткань средствами для введения, причем средства для введения включают в себя подходящий катетер или гибкий стержень. При появлении из катетера стент может быть сконфигурирован для расширения в желаемую конфигурацию, причем расширение является автоматическим или включаемым изменением давления, температуры или электрической стимуляцией.
Более того, стент можно модифицировать так, чтобы он содержал один или более чем один резервуар. Каждый из таких резервуаров может быть открыт или закрыт, как желательно. Эти резервуары можно специфически устроить так, чтобы они вмещали соединение или комбинацию соединение/терапевтический агент для доставки. Независимо от устройства стента, предпочтительно иметь дозировку соединения или комбинации соединение/терапевтический агент, нанесенную с достаточной специфичностью и достаточной концентрацией для предоставления эффективной дозировки в области воздействия. В этом отношении размер резервуара в группах предпочтительно устанавливают для адекватного нанесения дозы соединения или комбинации соединение/терапевтический агент в желаемое место и в желаемом количестве.
В альтернативном воплощении всю внутреннюю и внешнюю поверхность стента можно покрыть соединением или комбинацией соединение/терапевтический агент в количествах терапевтических дозировок. Методики покрытия могут варьировать в зависимости от соединения или комбинации соединение/терапевтический агент. Также методики покрытия могут варьировать в зависимости от материала, составляющего стент или другое внутрипросветное медицинское устройство.
Одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и, в некоторых случаях, другие терапевтические агенты в виде комбинации можно инкорпорировать в стент или фиксировать на нем многими путями. В одном воплощении соединение прямо инкорпорируют в полимерную матрицу и напыляют на внешнюю поверхность стента. Со временем соединение элюируется из полимерной матрицы и поступает в окружающую ткань. Соединение предпочтительно остается на стенте по меньшей мере в течение промежутка времени от 3 дней до приблизительно 6 месяцев и более предпочтительно между 7 и 30 днями.
В сочетании с соединением можно использовать любое число неразрушающихся полимеров, и такие полимерные композиции хорошо известны в данной области. В одном воплощении полимерная матрица содержит два слоя. Базальный слой содержит раствор поли(этилен-ковинилацетат)а и полибутилметакрилата. Соединение инкорпорируют в этот базальный слой. Внешний слой содержит только полибутилметакрилат и действует как барьер диффузии для предотвращения слишком быстрой элюции соединения. Толщина внешнего слоя или верхнего покрытия определяет скорость, с которой соединение элюируется из матрикса. По существу, соединение элюируется из матрицы диффузией через полимернную матрицу.
Полимеры проницаемы, что позволяет твердым веществам, жидкостям и газам выходить из них. Общая толщина полимерной матрицы находится в диапазоне от около 1 до около 20 мкм или больше.
Важно отметить, что перед прикреплением полимерной матрицы к медицинскому устройству можно использовать обработки праймерного слоя или металлической поверхности. Например, как часть общего процесса, описанного выше, можно использовать кислотную очистку, щелочную (основную) очистку, салинизирование, наложение парилена.
Поли(этилен-ковинилацетат), полибутилметакрилат и раствор соединения можно инкорпорировать внутрь или на стент многими путями. Например, раствор можно напылять на стент или стент можно погружать в раствор. Другие способы включают в себя покрывание центрифугированием и плазменную полимеризацию. В одном воплощении раствор напыляют на стент и затем ему дают высохнуть. В другом воплощении раствор можно электрически зарядить с одной полярностью, а стент электрически зарядить с противоположной полярностью. Таким путем раствор и стент будут притягиваться один к другому. При использовании этого типа процесса напыления можно достичь снижения отходов и более точного контроля за толщиной покрытия.
Покрытые лекарственным средством стенты изготовляют многие компании, в том числе Шйпкоп & Шйпкоп, Шс. (Νο\ν ВгипкЮск, ΝΙ), Сшбап! Согр. (8ап!а С1ага, СА), Меб!гошс, Шс. (МШпеаройк, ΜΝ), Соок Сгоир Шсогрога!еб (В1оотШд!оп, ΓΝ), АЬЬо!! ЬаЬ§., Шс. (АЬЬой Рагк, Ш), и Вок!оп 8с1еп(1Пс Согр. Щайск, МА). См., например, патент США № 6273913; заявку на патент США № 20020051730; XVО 02/26271 и νθ 02/26139, причем каждый из этих документов прямо и полностью включен сюда ссылкой.
Профили экспрессии и микроматричные способы применения
Другие аспекты настоящего изобретения включают в себя способы для воспроизводимого измерения и оценки экспрессии специфических мРНК или белков, например, в специфической совокупности клеток. Один способ комбинирует и использует методики микродиссекции с лазерным захватом, основанной на Т7 амплификации РНК, продукции кДНК с амплифицированной РНК, а также микроматриц ДНК, содержащих иммобилизованные молекулы ДНК для широкого разнообразия специфических генов, в том числе ГСПГ, таких как перлекан, для осуществления анализа профиля генной экспрессии для очень
- 49 009728 малого числа специфических клеток. Индивидуально идентифицируют желаемые клетки и присоединяют к субстрату методикой лазерного захвата и затем отделяют захваченные клетки от остальных клеток. Затем из захваченных клеток экстрагируют РНК и амплифицируют приблизительно в 1 млн раз с использованием методики амплификации, основанной на Т7, и из амплифицированной РНК можно получать кДНК. Получают широкое разнообразие специфических молекул ДНК, которые гибридизуются со специфическими полинуклеотидами микроматрицы, и иммобилизуют молекулы ДНК на подходящем субстрате. кДНК, которую получают их захваченных клеток, наносят на микроматрицу в условиях, которые позволяют гибридизовать кДНК с иммобилизованной ДНК на микроматрице. Профиль экспрессии в захваченных клетках получают из анализа результатов гибридизации с использованием амплифицированной РНК или кДНК, полученной на амплифицированной РНК захваченных клеток, и специфических иммобилизованных молекул ДНК на микроматрице. Результаты гибридизации демонстрируют, например, какие гены из тех, что представлены на микроматрице в качестве зондов, гибридизуются с кДНК из захваченных клеток, и/или количество специфической генной экспрессии. Результаты гибридизации представляют профиль генной экспрессии захваченных клеток. Профиль генной экспрессии захваченных клеток можно использовать для сравнения профиля генной экспрессии разных совокупностей захваченных клеток. Например, профили генной экспрессии можно генерировать из клеток, обработанных (и не обработанных) соединением по настоящему изобретению. Сходства и различия дают полезную информацию для определения различий между одним и тем же клеточным типом в разных условиях, более конкретно изменений в генной экспрессии в ответ на обработку соединением по настоящему изобретению.
Методики, которые применяют для анализа генной экспрессии, таким же образом применимы в контексте профилей экспрессии белков. Общий белок можно выделять из клеточной пробы и гибридизовать с микроматрицей, содержащей множество белоксвязывающих агентов, которые могут включать в себя антитела, рецепторные белки, малые молекулы и т.п. С использованием любых из нескольких анализов, известных в данной области, гибридизацию можно детектировать и анализировать, как описано выше. В случае флуоресцентной детекции можно использовать алгоритмы для экстракции профилей экспрессии белков, репрезентативных для конкретного типа клеток. В этом отношении можно оценить изменение в экспрессии белка в ответ на обработку клетки соединением по настоящему изобретению.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение включает в себя по меньшей мере одну микроматрицу, соответствующую популяции генов, выделенных из конкретной ткани или клеточного типа, в способах, которые применяют для детекции изменений в уровнях транскрипции гена, которые являются результатом воздействия на выбранную ткань или клетки по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению. В этом воплощении биологическую пробу, происходящую из организма или стабильной клеточной линии, можно подвергать воздействию по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению ίη νί\Ό или ех νί\Ό. После этого транскрипты генов, главным образом, мРНК, ткани или клеток выделяют способами, хорошо известными в данной области. 8атЬгоок е! а1., Мо1еси1аг С1ошпд: Α ЬаЬ. Мапиа1 (2001). Затем выделенные транскрипты приводят в контакт с микроматрицей в условиях, в которых транскрипты гибридизуются с соответствующим зондом с образованием пар гибридизации. Таким образом, микроматрица дает модель транскрипционной реактивности после воздействия по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению. Такую информацию можно использовать для определения терапевтических кандидатов. Сигнал гибридизации можно затем детектировать для каждой пары гибридизации с получением профиля генной экспрессии.
Профили экспрессии генов и/или белков и микроматрицы можно также использовать для идентификации соединений, активирующих и не активирующих конкретный ген, такой как ген перлекана или других ГСПГ. Активирующими считают те соединения, которые увеличивают уровни транскрипции или стимулируют, поддерживают или стабилизируют активность белка, а неактивирующими являются соединения, которые уменьшают уровни или ингибируют активность белка. Более того, биологические эффекты соединения могут быть отражены в биологическом состоянии клетки. Это состояние характеризуют клеточные компоненты. Одним аспектом биологического состояния клетки является ее транскрипционное состояние.
Транскрипционное состояние клетки включает в себя идентичности и количества видов РНК, особенно мРНК, содержащихся в клетке в данной совокупности условий. Таким образом, обсужденные здесь профили генной экспрессии, микроматрицы и алгоритмы можно использовать для анализа и характеризации транскрипционного состояния данной клетки или ткани после воздействия активирующего или неактивирующего соединения, конкретно соединения по настоящему изобретению.
Методики микроматриц и способы для анализа результатов хорошо известны в данной области. См. патенты США №№ 6263287, 6239209, 6218122, 6197599, 6156501, 5874219, 5837832, 5700637, 5445934; заявки на патенты США №№ 2001/0014461 А1, 2001/0039016 А1, 2001/0034023 А1; АО 01/94946 и АО 01/77668. См. также НааЬ е! а1., 2 Сепоте Вю1оду 1-12 (2001); Вго\уп е! а1., 97 Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А 262-7 (2000); Се!/ е! а1., 97 Ргос. Νη11. Асаб. 8ск И8А 12079-84 (2000); Натпд!оп е! а1., 3 Сиггеп! Оршюп М1сгоЬю1. 285-91 (2000); Но1!ег е! а1., 97 Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А 8409-14 (2000); МасВеаШ е! а1., 289 8с1епсе 1760-63 (2000); Ииддап е! а1., 21 Ν-Ιιιιό Сепе!. 10-14 (1999); ЫрЧнПх е! а1., 21 ΝιΙιιιό Сепе!. 5-9 (1999); Е1§еп е! а1., 95 Ргос. Νη11. Асаб. 8ск И8А 14863-68 (1998); Е^тο1аеνа е! а1., 20 ΝιΙιιιό Сепе!. 19-23
- 50 009728 (1998); Нас1а е! а1., 26 ШсЫс Лаб Кек. 3865-66 (1998); Ьосккай е! а1., ШЛею Лаб 8утр. 8ег. 11-12 (1998); 8сйепа е! а1., 16 Тгеабк Β^ο!есЬηο1. 301-6 (1998); 8йа1оп, 46 Ра!1о1. Βίο1. 107-9 (1998) ; ^е1Гогб е! а1., 26 №.1с1е1с Αα6 Кек. 3059-65 (1998); Β^^Ήτά е! а1., 11 Βίο^ηκοΓΚ Β^ΕΛΓοηΚκ 687-90 (1996); Ьосккай е! а1., 14 №11иге Β^ο!есЬηο1. 1675-80 (1996); 8с11ена е! а1., 93 Ргос. №11. Αсаб. 8с1. υδΑ 10614-19 (1996); Тотауо е! а1., 96 Ргос. №11. Αсаб. δα. υδΑ 2907-12 (1996); 8с11ена е! а1., 270 8аенсе 467-70 (1995).
Фармацевтические композиции
В дополнение к раскрытым здесь соединениям фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать еще по меньшей мере одно из любых подходящих вспомогательных веществ, таких как, но без ограничения ими, разбавитель, связующий агент, стабилизатор, буферы, соли, липофильные растворители, консервант, адъювант или т.п. Фармацевтически приемлемые вспомогательные средства предпочтительны. Примеры и способы получения таких стерильных растворов хорошо известны в данной области, и их можно найти в хорошо известных текстах, таких как, но без ограничения ими, Кеттдойк Ркагтасеи!1са1 δс^еηсек (бетаго, Еб., 18(Н ЕбНют Маск РиЬПкЫнд Со. (1990)). Можно рутинно выбирать фармацевтически приемлемые носители, которые подходят для способа введения, растворимости и/или стабильности соединения.
Фармацевтические эксципиенты и добавки, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя, но без ограничения ими, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, в том числе моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды, дериватизированные сахара, такие как альдиты, альдоновые кислоты, этерифицированные сахара и т.п., и полисахариды или полимеры сахаров), которые могут присутствовать по отдельности или в комбинации, содержащей отдельно или в комбинации в диапазонах 1-99,99% по массе или по объему. Примеры белковых эксципиентов включают в себя сыворочный альбумин, такой как сыворочный альбумин человека (ΗδΑ), рекомбинантный альбумин человека (γΗΑ), желатин, казеин и т.п. Репрезентативные аминокислотные компоненты, которые могут также участвовать в буферной емкости, включают в себя аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и т. п.
Углеводные эксципиенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают в себя, например, моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, Ό-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как раффиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцит), миоинозит и т.п.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут также включать в себя буфер или агент доведения рН. Типично буфер представляет собой соль, которую получают из органической кислоты или основания. Репрезентативные буферы включают в себя соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислота, буферы, представляющие собой трис, трометамина гидрохлорид или фосфат.
Дополнительно, фармацевтические композиции по этому изобретению могут включать в себя полимерные эксципиенты/добавки, такие как поливинилпирролидоны, фиколы (полимерный сахар), декстраны (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-в-циклодестрин), полиэтиленгликоли, корригенты, противомикробные агенты, подсластители, антиоксиданты, антистатики, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как 'Τ\νΕΕΝ 20'' и 'ΤνΕΕΝ 80'), липиды (например, фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатирующие агенты (например, ЭДТА). Эти и дополнительно известные фармацевтические эксципиенты и/или добавки, подходящие для использования в настоящем изобретении, известны в данной области, например, как перечислено в Кетш^и δ^ι^ & Ргасбсе оГ Ркагтасу (19111 еб., ^1Шатк & ^1Шатк (1995)) и ΡЬук^с^аη'к Эекк КеГегеисе (52η6 еб.. Мебюа1 Есопоииск (1998)), описания в которых прямо и полностью включены сюда ссылкой.
Фармацевтические композиции для перорального введения
Для пероральное введения в форме таблеток или капсул соединение можно комбинировать с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т. п. Более того, когда желательно или необходимо, в эту смесь можно также включать подходящие связующие агенты, скользящие вещества, разрыхлители и красящие агенты. Подходящие связующие агенты включают в себя, без ограничения, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза; кукурузные подсластители; натуральные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль, воска и т.п. Скользящие вещества, которые применяют в этих стандартных лекарственных формах, включают в себя, без ограничения, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Разрыхлители включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно представлять как дискретные единицы, такие как капсулы, облатки или таблетки, причем каждая содержит пре
- 51 009728 допределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле и в виде болюса и т.д.
Таблетки можно делать прессованием или формовкой, возможно с одним или более чем одним вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки можно получать в подходящей машине прессованием активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим агентом, скользящим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно делать в подходящей машине формовкой смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть с покрытием или с риской, и их можно готовить так, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента в них.
В дополнение, эти комбинации можно включать в биоразлагаемые полимеры, обеспечивающие возможность поддерживаемого высвобождения соединения, причем эти полимеры имплантируют вблизи того места, где желательна доставка лекарственного средства, например в месте рестеноза. Биоразлагаемые полимеры и их применения описаны, например, детально в Вгет е1 а1., 74 1. №иго8игд. 441-46 (1991). Подходящие примеры композиций поддерживаемого высвобождения включают в себя полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по настоящему изобретению, причем эти матрицы имеют форму фигурных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц для поддерживаемого высвобождения включают в себя полиэфиры, гидрогели (например, поли(2гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры Ь-глутаминовой кислоты и этил-1-глутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как ΕυΡΚΌΝ ΌΕΡΘΤ® (Тар Рйагтасеибсак, 1пс., СЫсадо, 1Ь) (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Фармацевтические композиции для парентерального введения
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью намеченного реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Эти препараты можно представлять в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и виалах, и можно хранить в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носсителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения можно готовить из стерильных порошков, гранул и таблеток того вида, который был описан прежде.
Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Когда желательно внутривенное введение, обычно применяют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты. Фармацевтические композиции можно вводить парентерально инъекцией препарата, состоящего из активного ингредиента, растворенного в инертном жидком носителе. Термин парентеральный при использовании здесь включает в себя, но не ограничен ими, подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные инъекции или инфузионные методики. Приемлемые жидкие носители включают в себя, например, растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло и т.п., так же как и органические растворители, такие как солкеталь, формаль глицерина и т. п. Эти препараты можно готовить растворением или суспендированием активного ингредиента в жидком носителе так, что готовый препарат содержит от около 0,005 до 30 мас.% активного ингредиента, то есть соединения по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции для других путей введения
Препараты, подходящие для местного введения в рот, включают в себя облатки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозе и гуммиарабике, и полоскания для рта, содержащие соединение для введения в подходящем жидком носителе. Жидкие формы могут включают в себя подходящим образом ароматизированные суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и натуральные смолы, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и т.п.
Препараты для ректального введения можно предоставлять как суппозиторий с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для вагинального введения, можно предоставлять как пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, такие носители, которые известны в данной области как подходящие.
Соединения можно также заключать в микрокапсулы, которые готовят, например, методами коацервации или межфазной полимеризацией, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилат)ные микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы дос
- 52 009728 тавки лекарственного средства (например липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Кет1пд!оп'§ Рйагтасеийса1 8с1епсек (А. Око1 еб., 16(11 еб. (1980)).
В специфическом воплощении раскрытые здесь соединения готовят как липосомы. Липосомы, содержащие соединение по настоящему изобретению, получают способами, известными в данной области. См., например, патенты США №№ 5013556, 4485045, 4544545; ХУО 97/38731; Ерк(ет е! а1., 82 Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 3688 (1985) и Н\гапд е! а1., 77 Ргос. Асаб. 8ск И8А 4030 (1980). Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно формировать из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения по настоящему изобретению можно также доставлять с использованием моноклональных антител как индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения по настоящему изобретению может также присоединять к растворимым полимерам как нацеливаемым носителям лекарственного средства. Такие полимеры могут включают в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатком пальмитоила.
Фармацевтически приемлемые консерванты
Настоящее изобретение предлагает стабильные препараты, а также консервированные растворы и препараты, содержащие консервант, а также и многоцелевые консервированные препараты, подходящие для фармацевтического или ветеринарного применения, содержащие по меньшей мере одно раскрытое здесь соединение в фармацевтически приемлемом препарате. Препараты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать по меньшей мере один известный консервант. Консерванты включают в себя, но без ограничения ими, фенол, м-крезол, п-крезол, о-крезол, хлоркрезол, бензиловый спирт, нитрит фенилртути, феноксиэтанол, формальдегид, хлорбутанол, хлорид магния (например, гексагидрат), алкилпарабен (метил, этил, пропил, бутил и т.п.), хлорид бензалкония, хлорид бензетония, дегидроацетат натрия и тимеросал или их смеси в водном разбавителе. Можно применять, как известно в данной области, любую подходящую концентрацию или смесь, такую как 0,001-5%-ную, или любой диапазон или значение в ней. Неограничивающие примеры включают в себя отсутствие консерванта, 0,1-2% мкрезола, 0,1-3% бензилового спирта, 0,001-0,5% тимеросала, 0,001-2,0% фено, 0,0005-1,0% алкилпарабена(ов) и т.п.
К разбавителю можно произвольно добавлять другие эксципиенты, например агенты изотоничности, буферы, антиоксиданты, усилители консерванта. Агенты изотоничности, такие как глицерин, обычно используют в известных концентрациях. Для улучшения контроля рН предпочтительно добавляют физиологически переносимый буфер, препараты могут покрывать обширный ряд рН, такой как от около 4 до около 10, конкретно диапазон рН от около 5 до около 9 и более конкретно диапазон рН от около 6,0 до около 8,0. В одном аспекте препараты по настоящему изобретению имеют рН между около 6,8 и около 7,8. Подходящие буферы включают в себя фосфатные буферы, например фосфат натрия и забуференный фосфатами физиологический раствор (ЗФР).
К фармацевтическим композициям можно для снижения агрегации произвольно добавлять другие добавки, такие как фармацевтически приемлемые солюбилизаторы типа Тетееп 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитана монолаурат), Тетееп 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитана монопальмитат), Тетееп 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитана моноолеат), Р1игошс Р68 (блочные сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена) и РЕС (полиэтиленгликоль) или неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 20 или 80 или полоксамер 184 или 188, полиолы Р1игошс®, другие блочные сополимеры, и хелаторы, такие как ЭДТА и ЭГТА. Эти добавки особенно полезны, если для введения фармацевтической композиции применяют насос или пластиковый контейнер. Присутствие фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества уменьшает склонность композиции к агрегации.
Во время любого из процессов получения соединения по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные и реактивные группы на любой из участвующих молекул. Этого можно достичь общепринятыми защитными группами, такими как описанные в Рго1есбуе Сгоирк ш Огдашс СйетШгу (1973) и Сгеепе апб ХУиК РгсЛесНуе Сгоирк т Огдатс 8уп(йек18 (1991). Защитные группы можно удалять как удобно на последующей стадии с использованием способов, известных из уровня техники.
Пути введения
Это изобретение далее относится к введению по меньшей мере одного раскрытого здесь соединения следующими путями, в том числе, но без ограничения ими, пероральным, парентеральным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, внутрисуставным, внутрибронхиальным, интраабдоминальным, внутрикапсульным, внутрихрящевым, внутриполостным, внутрибрюшинным, внутримозжечковым, интрацеребровентрикулярным, внутрикишечным, интрацервикальным, внутрижелудочным, внутрипеченочным, интрамиокардиальным, внутрикостным, интрапелвикальным, интраперикардиальным, внутрибрюшинным, внутриплевральным, внутрипростатным, внутрилегочным, интраректальным, интраренальным, интраретинальным, интраспинальным, интрасиновиальным, интраторакальным, внутриматочным, внутри
- 53 009728 пузырным, в виде болюса, вагинальным, ректальным, трансбуккальным, сублингвальным, интраназальным, ионтофоретическими средствами или чрескожными средствами.
Легочное/назальное введение
У ингаляцияонных устройств есть несколько желательных свойств для введения соединения по настоящему изобретению. Например, устройство доставки ингаляцией является надежным, воспроизводимым и точным. Для введения в легкое по меньшей мере одну фармацевтическую композицию доставляют с размером частиц, эффективным для достижения нижних дыхательных путей легкого или синусов. Для хорошей вдыхаемости ингаляционное устройство может доставлять малые сухие частицы, например меньшие, чем около 10 мкм, предпочтительно около 1-5 мкм.
В соответствии с этим изобретением по меньшей мере одну фармацевтическую композицию можно доставлять любым из множества ингаляционных или назальных устройств, известных в технике для введения терапевтического агента ингаляцией. Устройства, способные осаждать аэрозолированные препараты в полость синуса или альвеолы пациента, включают в себя ингаляторы отмеренных доз, небулайзеры, генераторы сухих порошков, распылители и т. п. Другие устройства, подходящие для направления введения в легкие или в нос, также известны в уровне техники.
Все такие устройства можно применять для введения фармацевтической композиции в аэрозоле. Такие аэрозоли могут содержать либо растворы (как водные, так и неводные), либо твердые частицы. Ингаляторы отмеренных доз, типа ингалятора отмеренных доз Уеп1о1т®, типично используют выталкивающий газ и требуют приведения в действие во время вдыхания. См., например, XVО 98/35888; АО 94/16970. Ингаляторы сухого порошка типа ТигЬийа1ег® (А§1га), Ко1айа1ег® (О1ахо), ЭБкик® (О1ахо), ингалятор 8рпо8® (Энга). устройства, которые поставляет на рынок 1пйа1е Тйегареийск, и порошковый ингалятор 8р1пйа1ег® (Тщопк), используют приведение смешанного порошка в движение дыханием. См. патенты США №№ 5458135, 4668218; АО 97/25086, АО 94/08552, АО 94/06498 и ЕР 0237507, каждый из которых полностью и прямо включен сюда ссылкой. Небулайзеры типа АЕКх®, АгабЩт, небулайзер ИНгауеп!® (МаШпскгоб!) и небулайзер Асогп II® (Мащией Меб1са1 РгобиСъ), причем вышеуказанные ссылки полностью и прямо включены сюда ссылкой, продуцируют аэрозоли из растворов, тогда как ингаляторы отмеренных доз, ингаляторы сухого порошка, и т. д. генерируют мелкие частицы аэрозолей. Эти специфические примеры имеющихся в продаже ингаляционных устройств предназначены быть репрезентативными для специфических устройств, подходящих для практики по этому изобретению, и не предназначены для ограничения объема этого изобретения.
Препараты, подходящие для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают в себя грубый порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводят в виде понюшки, то есть быстрым вдыханием через носовой проход из контейнера с порошком, который держат около носа. Подходящие препараты для введения, в которых носитель представляет собой жидкость, как, например, назальный спрей или назальные капли, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента.
Спрей, содержащий фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, можно продуцировать проталкиванием суспензии или раствора раскрытого здесь соединения через сопло под давлением. Размер и конфигурация сопла, прилагаемое давление и скорость подачи жидкости можно выбирать для достижения желаемого выхода и размера частиц. В связи с капиллярной или сопловой подачей электроспрей можно продуцировать, например, электрическим полем. Преимущественно, частицы по меньшей мере одного соединения, доставляемого распылителем, имеют размер частиц в диапазоне от меньше чем около 1 до меньше чем около 20 мкм.
Фармацевтические композиции по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, подходящего для использования с распылителем, типично включают в себя раскрытое здесь соединение в водном растворе в концентрации от около 0,1 до около 100 мг на 1 мл раствора или мг/г или любые диапазоны или значения в этом диапазоне, в том числе, но без ограничения ими, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/мл или мг/г. Эти фармацевтические композиции могут включать в себя такие агенты, как эксципиент, буфер, агент изотоничности, консервант, поверхностно-активное вещество или другие известные агенты фармацевтических композиций.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить небулайзером, таким как струйный небулайзер или ультразвуковой небулайзер. Типично в струйном небулайзере для создания высокой скорости струи воздуха через отверстие используют источник сжатого воздуха. При расширении газа за сопло создается область низкого давления, которая тянет раствор белка композиции через капиллярную трубку, соединенную с резервуаром с жидкостью. Поток жидкости из капиллярной трубки при выходе из этой трубки рассекается в нестабильные нити и капельки, создавая аэрозоль. Для достижения желаемых рабочих характеристик данного струйного небулайзера можно использовать ряд конфигураций, скоростей потока и типов сопла. В ультразвуковом небулайзере высокочастотную электрическую энергию используют для создания вибрационной механической энергии, типично применяя пьезоэлектрический преобразователь. Эту энергию переносят к препарату белка композиции либо прямо, либо
- 54 009728 через сопрягающую жидкость, создавая аэрозоль, содержащий белок композиции. Преимущественно, частицы фармацевтической композиции, доставляемой небулайзером, имеют размер частиц в диапазоне от меньше чем около 1 до меньше чем около 20 мкм.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, подходящие для использования с небулайзером, либо струйным, либо ультразвуковым, типично включают концентрацию от около 0,1 до около 100 мг раскрытого здесь соединения на мл раствора или мг/г или любые диапазоны или значения в этих пределах, в том числе, но без ограничения ими, индивидуальные количества, раскрытые для аэрозольных композиций. Эти фармацевтические композиции могут включать в себя другие фармацевтические агенты, такие как эксципиент, буфер, агент изотоничности, консервант, поверхностно-активное вещество и те, что известны в технике для использования при введении небулайзером.
Ингалятор отмеренных доз (МБ1) содержит пропеллант, соединение по настоящему изобретению и любые эксципиенты или другие добавки в канистре в виде смеси, включающей в себя сжиженный сжатый газ. Приведение мерного клапана в действие высвобождает эту смесь в виде аэрозоля, предпочтительно содержащего диапазон размеров частиц от меньше чем около 1 до меньше чем около 20 мкм.
Желаемый размер частиц аэрозоля можно получать, используя препарат соединения по настоящему изобретению, полученный различными известными специалистам способами, в том числе, но без ограничения ими, струйным перемалыванием, распылительной сушкой, конденсацией в критической точке и т.п. Подходящие ингаляторы отмеренных доз включают в себя ингаляторы, производимые 3М или С1ахо и использующие фторуглеводородный пропеллант.
Фармацевтические композиции для применения с устройством ингаляции отмеренных доз вообще должны включать в себя тонкодисперсный порошок, содержащий раскрытое здесь соединение в виде суспензии в неводной среде, например суспендированный в пропелланте с помощью поверхностно-активного вещества. Пропеллантом может являться любой общепринятый материал, используемый для этой цели, такой как хлорфторуглерод, хлорфторуглеводород, фторуглеводород или углеводород, в том числе трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтанол и 1,1,1,2-тетрафторэнтан, НРА134а (гидрофторалкан-134а), НРА-227 (гидрофторалакан-227) или т.п. В одном воплощении пропеллант представляет собой фторуглеводород. Поверхностно-активное вещество можно выбрать для стабилизации соединения по настоящему изобретению в виде суспензии в пропелланте, для защиты активного агента против химического разложения и т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя триолеат сорбитана, соевый лецитин, олеиновую кислоту или т.п. В некоторых случаях предпочтительны аэрозоли растворов с использованием таких растворителей, как этанол. Обычный специалист поймет, что способы по настоящему изобретению можно осуществлять легочным введением раскрытых здесь соединений через устройства, не описанные здесь.
Для поглощения через слизистые поверхности композиции и способы по настоящему изобретению для введения раскрытых здесь соединений включают в себя эмульсию, содержащую множество субмикронных частиц, мукоадгезивную макромолекулу, биоактивный пептид и водную непрерывную фазу, которая способствует поглощению через слизистые поверхности достижением адгезии частиц эмульсии к слизистой. См., например, патент США № 5514670. Слизистые поверхности, подходящие для нанесения эмульсий по настоящему изобретению, могут включать в себя пути введения через роговицу, конъюнктиву, щеку, подъязычную область, нос, вагину, легкое, брюшную полость, кишечник и прямую кишку. Фармацевтические композиции для введения через вагину или прямую кишку, такие как суппозитории, могут содержать в качестве эксципиентов, например, полиалкиленгликоли, вазелин, масло какао и т. п. Фармацевтическая композиция для введения через нос может быть твердой и содержать эксципиенты, например лактозу, или может быть водными или масляными растворами капель в нос. Для трансбуккального введения эксципиенты включают в себя сахара, стеарат кальция, стеарат магния, прежелатинизированный крахмал и т.п. См., например, патент США № 5849695.
В другом воплощении фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить трансдермально с использованием форм, представляющих собой трансдермальные пластыри, хорошо известные специалистам. Для трансдермального введения соединение по настоящему изобретению инкапсулировано в устройстве для доставки, таком как липосома или полимерные наночастицы, микрочастица, микрокапсула или микросферы (коллективно называемые микрочастицами, если не указано иначе). Известно много подходящих устройств, в том числе микрочастиц из синтетических полимеров, таких как полигидроксикислоты, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота и их сополимеры, полиортоэфиры, полиангидриды и полифосфазены, и натуральных полимеров, таких как коллаген, полиаминокислоты, альбумин и другие белки, алгинат и другие полисахариды, и их комбинаций. См., например, патент США № 5814599. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы может быть, например, непрерывным, а не прерывающимся в схеме приема лекарственного средства.
Препараты, подходящие для местного введения в кожу, можно представлять как мази, кремы, гели и пасты, содержащие ингредиент для введения в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительной системой местной доставки является трансдермальный пластырь, содержащий соединение по настоящему изобретению.
Местные композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, можно смешивать с
- 55 009728 различными материалами носителей, хорошо известными из уровня техники, в том числе спиртами, гелем алоэ (а1ое тега), аллантоином, глицерином, витаминами А и Е в масле, минеральным маслом, миристилпропионатом РРС2 и т.п. с образованием, например, спиртовых растворов, местных очистителей, чистящих кремов, гелей для кожи, лосьонов для кожи и шампуней в препаратах, представляющих собой крем или гель. Примеры таких носителей и способов для приготовления можно найти в Кеттд!оп'к Рйагтасеи!1са1 Заепсек (1990). Фармацевтические препараты могут содержать от около 0,005 до около 10 мас.% активного ингредиента. В одном воплощении фармацевтические препараты содержат от около 0,01 до 5 мас.% соединения по настоящему изобретению.
Иногда может быть желательно доставлять соединения по настоящему изобретению субъекту в течение длительных периодов времени, например периодов от 1 недели до 1 года, единым введением. Для обеспечения непрерывного перемежающегося или производимого по требованию введения дозы пациенту можно использовать определенные медицинские устройства. Этими устройствами может быть насос диффузионного аппарата или другое устройство, содержащее резервуар для лекарственного средства и возможно компоненты диагностики и мониторинга для регуляции доставки лекарственного средства. Можно использовать различные стандартные лекарственные формы для медленного высвобождения, депонирования или имплантации. Например, стандартная лекарственная форма может содержать фармацевтически приемлемую нетоксичную соль раскрытого здесь соединения, которая имеет низкую степень растворимости в жидкостях тела, например: (а) соль присоединения кислоты с полиосновной кислотой, такой как фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, винная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинмоно- или нафталиндисульфоновые кислоты, полигалактуроновая кислота и т.п.; (б) соль с катионом поливалентного металла, такого как цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий и т.п., или с органическим катионом, который образован, например, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином или этилендиамином; или (в) комбинации (а) и (б), например соль, представляющая собой таннат цинка. Дополнительно соединения по настоящему изобретению или предпочтительно относительно нерастворимую соль, такую, как только что описаны, можно вводить в состав геля, например геля моностеарата алюминия, например, с кунжутным маслом, подходящим для инъекции. Иллюстративные соли включают в себя, но без ограничения ими, соли цинка, соли, представляющие собой таннат цинка, соли, представляющие собой памоат, и т.п. Другой тип депо-препарата медленного высвобождения для инъекций должен содержать соединение или соль, диспегированную или инкапсулированную в медленно разлагающемся, нетоксичном, неантигенном полимере, таком как полимер полимолочной/полигликолевой кислот, например, как описано в патенте США № 3773919. Соединения или их относительно нерастворимые соли, такие как вышеописанные, можно также готовить в виде препаратов в форме пилюль из силастика с холестериновой матрицей, особенно для применения у животных. В литературе известны дополнительные препараты медленного высвобождения, депо-препараты или препараты-имплантаты, например газовые или жидкие липосомы. См., например, патент США № 5770222; 8ик!атей апй Соп!го11ей Ке1еаке Эгид Эейтегу Зук!етк (1978).
Другие примеры включают в себя предоставление соединения по настоящему изобретению для введения системой доставки для поддерживаемого высвобождения, содержащей биоразлагаемую композицию. Биоразлагаемая композиция может состоять их биоразлагаемого коагулируемого водой неполимерного материала и биосовместимого нетоксичного органического растворителя, смешиваемого с водной средой и диспергируемого в ней. Систему доставки можно имплантировать в место имплантации, что заставляет растворитель рассеиваться, диспергировать или просачиваться из композиции в окружающую тканевую жидкость через получающийся микропористый матрикс.
При использовании здесь термин место имплантации надо считать включающим в себя место, в или на которое наносят неполимерную композицию. Место имплантата или имплантации может также включать в себя инкорпорирование фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению с твердым устройством. Например, фармацевтическую композицию включают в покрытие на стенте, который имплантируют субъекту. Дополнительно, другие твердые или биоразлагаемые материалы можно использовать как субстрат, на который наносят фармацевтическую композицию. Имеющий покрытие материал, содержащий фармацевтическую композицию, затем имплантируют или вводят субъекту или пациенту или приводят с ним в соприкосновение. Термин биоразлагемый означает, что неполимерный материал и/или матрица имплантата в теле человека должны со временем разложиться под действием ферментов, простым или ферментативно катализируемым гидролитическим действием и/или другими сходными механизмами. Под биоразрушаемым подразумевают, что матрица имплантата будет разрушена или деградирована со временем благодаря, по меньшей мере отчасти, контакту с веществами, находящимися в жидкостях, окружающих ткань, клеточному действию и т.п. Под биопоглощаемым надо подразумевать, что неполимерная матрица будет распадаться и поглощаться в теле человека, например, клеткой, тканью и т.п.
Неполимерные материалы, которые можно использовать в композиции, вообще представляют собой те, которые являются биосовместимыми, существенно нерастворимыми в воде и жидкостях тела и биоразлагаемыми и/или биоразрушаемыми. Неполимерный материал способен быть, по меньшей мере,
- 56 009728 частично солюбилизированным в водорастворимом органическом растворителе. Неполимерные материалы также способны к коагуляции или отвердению с образованием твердой матрицы имплантата. Неполимерный материал комбинируют с совместимым и подходящим органическим растворителем с образованием композиции, которая имеет желаемую консистенцию в диапазоне от водянистой до вязкой и до размазываемой замазки или пасты.
Подходящими органическими растворителями являются те, которые являются биосовместимыми и фармацевтически приемлемыми, и они должны, по меньшей мере, частично растворять неполимерный материал. Органический растворитель имеет растворимость в воде в диапазоне от смешиваемого до диспергируемого. Для создания дополнительных пор в матрице имплантата в композицию можно включать порообразующий агент. Порообразующим агентом может быть любое органическое или неорганическое фармацевтически приемлемое вещество, которое является существенно растворимым в воде или жидкости тела и которое должно распространяться из коагулирующего неполимерного материала и/или твердой матрицы имплантата в окружающую жидкость тела в месте имплантации.
Соединения по настоящему изобретению способны давать местный или системный биологический, физиологический или терапевтический эффект в теле животного. При приготовлении некоторых описанных здесь фармацевтических композиций соединение является предпочтительно растворимым или диспергируемым в неполимерной композиции с образованием гомогенной смеси, и после имплантации оно включается в матрицу имплантата. По мере того, как твердая матрица со временем разлагается, соединение оказывается способным высвобождаться из матрицы в примыкающую тканевую жидкость и в надлежащую(ий) ткань или орган тела как рядом, так и вдали от места имплантации, предпочтительно с контролируемой скоростью. Высвобождение соединения из матрицы может варьировать, например, в зависимости от растворимости соединения в водной среде, распределения соединения в матрице, размера, формы, пористости и растворимости и биоразлагаемости твердой матрицы. См., например, патент США № 5888533. Количества и концентрации ингредиентов в композиции, введенной пациенту, вообще должны быть эффективными для выполнения намеченной задачи.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить системами доставки биоактивных агентов, содержащими микрочастицы, суспендированные в полимерной матрице. Эти микрочастицы могут быть микрокапсулами, микросферами или наносферами, известными сейчас в технике. Микрочастицы должны быть способными в интактном виде быть захваченными в полимер, когда он становится или является гелем внутри биологического окружения. Микрочастицы могут быть биоразлагаемыми или небиоразлагаемыми. В уровне техники раскрыты многочисленные методики микроинкапсулирования, используемые для включения биоактивных агентов в носитель, который представляет собой микрочастицы. См., например, патенты США №№ 4652441, 5100669, 4438253 и 5665428.
Предпочтительная полимерная матрица должна быть биоразлагаемой, и обладать растворимостью в воде при низкой температуре, и должна претерпевать обратимое термическое желирование при физиологических температурах тела млекопитающего. Такая полимерная матрица способна высвобождать вещество, захваченное в этой матрице, с течением времени и контролируемым образом. Эти полимеры постепенно разлагаются посредством ферментативного или неферментативного гидролиза в водном или физиологическом окружении. См., например, патент США № 6287588.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить композицией доставки лекарственного средства, содержащей микрочастицы, содержащие по меньшей мере один химиотерапевтический агент и по меньшей мере один хемосенситайзер, суспендированные в полимерной матрице. Эти микрочастицы могут быть микрокапсулами, микросферами или наносферами, известными сейчас в технике. Эти микрочастицы должны быть биоразлагаемыми и стабильными в физиологических окружениях. Эти микрочастицы также допускают диффузию химиотерапевтического агента и хемосенситайзера из ядра через матрицу при предопределенной скорости высвобождения. Для использования в композициях доставки по этому изобретению подходят ионные химиотерапевтические агенты. Для использования в композициях доставки по этому изобретению подходят ионные хемосенситайзеры. Композиции доставки лекарственного средства можно доставлять в целевое место посредством разнообразных известных путей введения. Дозировки химиотерапевтического агента и хемосенситайзера, включенных в композицию доставки лекарственного средства, должны зависеть от индивидуальной потребности, желаемого эффекта и выбранного пути введения. См., например, \¥О 98/50018.
Определение дозировок
В общем, раскрытые здесь соединения можно использовать по отдельности или совместно с другими терапевтическими агентами в надлежащих дозировках, которые определяют рутинным тестированием для получения оптимальной эффективности при минимизации любой возможной токсичности. Режим дозирования с использованием соединения по настоящему изобретению можно выбирать в соответствии с множеством факторов, в том числе типом, видом, возрастом, массой, полом, медицинским состоянием пациента; тяжестью состояния, подлежащего лечению; путем введения; почечной и печеночной функцией пациента и конкретным использованным соединением. Врач или ветеринар обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, торможения или остановки прогресса этого состояния.
- 57 009728
Оптимальная точность в достижении концентрации лекарственного средства в диапазоне, который дает максимальную эффективность с минимальной токсичностью, может требовать режима, основанного на кинетике доступности соединения для одного или более чем одного целевого сайта. При определение оптимальной концентрации для режима лечения можно учитывать распределение, равновесие и элиминацию лекарственного средства. Дозировки раскрытых здесь соединений можно подгонять при комбинировании для достижения желательного эффекта. С другой стороны, дозировки этих различных терапевтических агентов можно независимо оптимизировать и комбинировать для достижения синергического результата, при котором патологию уменьшают сильнее, чем если бы использовали каждый агент по отдельности.
В частности, токсичность и терапевтическую эффективность раскрытого здесь соединения можно определять стандартными фармацевтическими процедурами в культурах клеток или на экспериментальных животных, например, для определение ΕΌ50 (доза, летальная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная у 50% поуляции). Отношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как отношение ΕΌ50/ΕΌ50. Соединения, проявляющие большие терапевтические индексы, предпочтительны, кроме случав, когда желаемой активностью или терапевтическим результатом является цитотоксичность соединения. Хотя можно использовать соединения, которые проявляют токсические побочные эффекты, система доставки может направлять такие соединения к месту пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциал повреждения для неинфицированных клеток и тем самым снижать побочный эффект. Вообще, соединения по настоящему изобретению можно вводить таким образом, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать токсичность.
Данные, полученные в анализах культуры клеток и исследованиях на животных, можно использовать в формулировании диапазона дозировок для применения у людей. Дозировки таких соединений лежат предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает в себя ΕΌ50 с низкой или отсутствующей токсичностью. Дозировка может варьировать в этом диапазоне в зависимости от использованной стандартной лекарственной формы и пути введения. Для любого соединения, использованного в способах по этому изобретению, терапевтически эффективную дозу можно исходно оценить анализами в культуре клеток. Дозу можно установить в моделях на животных для достижения диапазона циркулирующей концентраций в плазме, который включает в себя 1С50 (концентрация тестируемого соединения, которая достигает полумаксимального ингибирование симптомов), как определено в культуре клеток. Такую информацию можно использовать для точного определения полезных доз для людей. Уровни в плазме можно измерять, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Более того, дозовое введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оптимизировать с использованием системы фармакокинетического/фармакодинамического моделирования. Например, можно выбрать один или более чем один режим дозирования и использовать фармакокинетическую/фармакодинамическую модель для определения фармакокинетического/фармакодинамического профиля одного или более чем одного режима дозирования. Затем можно выбрать один режим дозирования для введения, который достигает желаемого фармакокинетического/ фармакодинамического ответа, на основании конкретного фармакокинетического/фармакодинамического профиля. См. АО 00/67776, который полностью и прямо включен сюда ссылкой.
В технике известны способы для определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для раскрытых фармацевтических композиций или раскрытых комбинаций лекарственных средств, введенных или не введенных в состав одной и той же композиции. Для терапевтический целей термин совместно эффективное количество при использовании здесь означает то количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, в отдельности или в комбинации, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе, животном или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и который включает в себя облегчение симптомов заболевания или нарушения, которое лечат. Для профилактических целей (то есть ингибирования начала или прогрессии нарушения) термин совместно эффективное количество относится к тому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, в отдельности или в комбинации, которое ингибирует у субъекта начало или прогрессию нарушения, как этого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Таким образом, настоящее изобретение предлагает комбинации двух или более чем двух терапевтических агентов, где, например, (а) каждый терапевтический агент вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (б) по меньшей мере один терапевтический агент в комбинацией вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при введении в отдельности, но является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторыми или дополнительным терапевтическими агентами в соответствии с этим изобретением; или (в) вводят оба терапевтических агента в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при введении по отдельности, но является терапевтическим или профилактическим при введении вместе. Аналогичным образом возможны комбинации трех или более чем трех терапевтических агентов. Способы комбинационной терапии включают в себя введение единственного препарата, содержащего все активные агенты; по существу, одновременное вве
- 58 009728 дение более чем одного препарата; и введение двух или более чем двух активных агентов в виде отдельных препаратов.
Дозировки
Более конкретно, фармацевтические композиции можно вводить в одной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить разделенными дозами 2, 3 или 4 раза в день. В случае перорального введения суточная доз композиции может варьировать в широком диапазоне от около 0,0001 до около 1,000 мг на пациента в день. Этим диапазоном может быть, более конкретно, от около 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день, около 0,1-100 мг, около 1,0-50 мг или около 1,0-20 мг в день для взрослых (при массе около 60 кг).
Суточную дозу фармацевтической композиции можно варьировать в широком диапазоне от около 0,01 до около 1000 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения предпочтительно предоставляют фармацевтические композиции в форме таблеток, содержащих от около 0,1 до около 1000 мг соединения или 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10,0, 15,0, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900 или 1000 мг активного соединения для симптоматической подгонки дозировки для пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно поставляют при уровне дозировки от около 0,1 до около 20 мг/кг массы тела в день. В одном воплощении диапазон представляет собой от около 0,2 до около 10 мг/кг массы тела в день. В другом воплощении диапазон представляет собой от около 0,5 до около 10 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить в режиме, составляющем от около 1 до около 10 раз в день.
В случае инъекций обычно удобно осуществлять их внутривенным путем в количестве около 0,0130 мг, около 0,1-20 мг или около 0,1-10 мг в день взрослым (около 60 кг). Дозу, рассчитанную для 60 кг, можно также вводить в случае животных.
Дозы соединения по настоящему изобретению возможно могут включать в себя от 0,0001 до 1,000 мкг/кг/введение или от 0,001 до 100,0 мг/кг/введение, от 0,01 до 10 мг/кг/введение, от 0,1 до 10 мг/кг/введение, в том числе 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и/или 100-500 мг/кг/введение или любой диапазон, значение или долю из этого или для достижения в сыворотке концентрации 0,1, 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,5, 1,9, 2,0, 2,5, 2,9, 3,0, 3,5, 3,9, 4,0, 4,5, 4,9, 5,0, 5,5, 5,9, 6,0, 6,5, 6,9, 7,0, 7,5, 7,9, 8,0, 8,5, 8,9, 9,0, 9,5, 9,9, 10, 10,5, 10,9, 11, 11,5, 11,9, 20, 12,5, 12,9, 13,0, 13,5, 13,9, 14,0, 14,5,
4.9, 5,0, 5,5, 5,9, 6,0, 6,5, 6,9, 7,0, 7,5, 7,9, 8,0, 8,5, 8,9, 9,0, 9,5, 9,9, 10, 10,5, 10,9, 11, 11,5, 11,9, 12, 12,5,
12.9, 13,0, 13,5, 13,9, 14, 14,5, 15, 15,5, 15,9, 16, 16,5, 16,9, 17, 17,5, 17,9, 18, 18,5, 18,9, 19, 19,5, 19,9, 20, 20,5, 20,9, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 и/или 5000 мкг/мл сыворотки на однократное или множественное введение или любой диапазон, значение или часть этого.
Как неограничивающий пример, лечение людей или животных можно предоставлять как однократное, так и периодическое дозирование соединения по настоящему изобретению от 0,1 до 100 мг/кг, например 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,
26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг в день по меньшей мере в один из дней 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,
37, 38, 39 или 40, или альтернативно или дополнительно по меньшей мере в одну из недель 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,
38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или 52, или альтернативно или дополнительно по мень- шей мере в один из годов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, или 20, или как любую комбинацию этого с использованием разовой, инфузируемой или повторной дозы.
Конкретно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере 1 раз в неделю в течение курса в несколько недель. В одном воплощении эти фармацевтические композиции вводят по меньшей мере 1 раз в неделю в течение срока от нескольких недель до нескольких месяцев. В другом воплощении фармацевтические композиции вводят 1 раз в неделю в течение срока от 4 до 8 недель. Еще в одном воплощении фармацевтические композиции вводят 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Более конкретно, фармацевтические композиции можно вводить по меньшей мере 1 раз в день в течение около 2 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 3 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 4 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 5 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 6 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 7 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 8 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 9 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 10 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 11 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 12 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 13 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 14 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 15 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 16 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 17 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 18 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 19 дней,
- 59 009728 по меньшей мере 1 раз в день в течение около 20 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 21 дня, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 22 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 23 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 24 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 25 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 26 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 27 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 28 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 29 дней, по меньшей мере 1 раз в день в течение около 30 дней или по меньшей мере 1 раз в день в течение около 31 дня.
Или же фармацевтические композиции можно вводить около 1 раза каждый день, около 1 раза каждые 2 дня, около 1 раза каждые 3 дня, около 1 раза каждые 4 дня, около 1 раза каждые 5 дней, около 1 раза каждые 6 дней, около 1 раза каждые 7 дней, около 1 раза каждые 8 дней, около 1 раза каждые 9 дней, около 1 раза каждые 10 дней, около 1 раза каждые 11 дней, около 1 раза каждые 12 дней, около 1 раза каждые 13 дней, около 1 раза каждые 14 дней, около 1 раза каждые 15 дней, около 1 раза каждые 16 дней, около 1 раза каждые 17 дней, около 1 раза каждые 18 дней, около 1 раза каждые 19 дней, около 1 раза каждые 20 дней, около 1 раза каждый 21 день, около 1 раза каждые 22 дня, около 1 раза каждые 23 дня, около 1 раза каждые 24 дня, около 1 раза каждые 25 дней, около 1 раза каждые 26 дней, около 1 раза каждые 27 дней, около 1 раза каждые 28 дней, около 1 раза каждые 29 дней, около 1 раза каждые 30 дней или около 1 раза каждый 31 день.
Или же фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить около 1 раза каждую неделю, около 1 раза каждые 2 недели, около 1 раза каждые 3 недели, около 1 раза каждые 4 недели, около 1 раза каждые 5 недель, около 1 раза каждые 6 недель, около 1 раза каждые 7 недель, около 1 раза каждые 8 недель, около 1 раза каждые 9 недель, около 1 раза каждые 10 недель, около 1 раза каждые 11 недель, около 1 раза каждые 12 недель, около 1 раза каждые 13 недель, около 1 раза каждые 14 недель, около 1 раза каждые 15 недель, около 1 раза каждые 16 недель, около 1 раза каждые 17 недель, около 1 раза каждые 18 недель, около 1 раза каждые 19 недель, около 1 раза каждые 20 недель.
Или же фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить около 1 раза каждый месяц, около 1 раза каждые 2 месяца, около 1 раза каждые 3 месяца, около 1 раза каждые 4 месяца, около 1 раза каждые 5 месяцев, около 1 раза каждые 6 месяцев, около 1 раза каждые 7 месяцев, около 1 раза каждые 8 месяцев, около 1 раза каждые 9 месяцев, около 1 раза каждые 10 месяцев, около 1 раза каждые 11 месяцев или около 1 раза каждые 12 месяцев.
Или же эти фармацевтические композиции можно вводить по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 2 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 3 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 4 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 5 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 6 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 7 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 8 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 9 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 10 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 11 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 12 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 13 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 14 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 15 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 16 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 17 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 18 недель, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 19 недель или по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 20 недель.
Или же эти фармацевтические композиции можно вводить по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 1 месяца, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 2 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 3 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 4 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 5 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 6 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 7 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 8 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 9 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 10 месяцев, по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 11 месяцев или по меньшей мере 1 раз в неделю в течение около 12 месяцев.
Комбинационная терапия
В дополнение, может быть желательным совместное введение или последовательное введение соединений по настоящему изобретению и других терапевтических агентов, таких как химиотерапевтические агенты, иммуносуппрессивные агенты, цитокины, цитотоксические агенты, нуклеолитические соединения, радиоактивные изотопы, рецепторы и ферменты, активирующие пролекарства, которые могут быть природными или продуцируемыми рекомбинантными способами. Комбинированное введение включает в себя совместное введение с использованием раздельных препаратов или одного фармацевтического препарата и последовательное введение в любом порядке, причем предпочтительно есть период времени, когда оба (или все) активные терапевтические агенты проявляют их биологические активности одновременно.
Соединения по этому изобретению можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним средством, выбранным из группы, состоящей из противоревматического средства (например, метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза, азатиоприн, этанерцепт, тиомалат натрия-золота, сульфат гидроксихлороквина
- 60 009728 лефлуномид, сульфасалзин), мышечного релаксанта, средства для наркоза, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НСПВС), анальгетика, анестетика, седативного средства, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противоракового средства, противомикробного средства (например, аминогликозид, противогрибковое средство, противопаразитарное средство, противовирусное средство, карбапенем, цефалоспорин, флурохинолон, макролид, пенициллин, сульфонамид, тетрациклин, другие противомикробные средства), средства против псориаза, кортикостероида, анаболического стероида, агента, относящегося к диабету, минерала, питательного вещества, тиреоидного агента, витамина, кальцийсвязанного гормона, противодиарейного средства, средства от кашля, средства от рвоты, противоязвенного средства, слабительного средства, антикоагулянта, эритропоэтина (например, эпоэтин альфа), филграстима (например, С-С8Р, Хеиродеп), сарграмостима (СМ-С8Р, Беикше), средства для иммунизации, иммуноглобулина, иммуносуппрессора (например, басиликсимаб, циклоспорин, даклизумаб), гормона роста, средства гормонозаместительной терапии, модулятора рецепторов эстрогена, мидриатического средства, циклоплегического средства, алкилирующего агента, антиметаболита, ингибитора митоза, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, средства против мании, антипсихотического средства, анксиолитического средства, снотворного средства, симпатомиметика, стимулятора, донепезила, такрина, лекарства от астмы, бета-агониста, ингалируемого стероида, ингибитора лейкотриенов, метилксантина, кромолина, эпинефрина или его аналога, дорназы альфа (РЫтохуте) или цитокина.
Такие противораковые или противомикробные соединения могут также включать в себя молекулы токсина, которых приводят в ассоциацию, связывают, вводят в один препарат, вводят совместно или последовательно в любом порядке по меньшей мере с одним из соединений по настоящему изобретению. Токсин может действовать, селективно убивая патологическую клетку или ткань. Этой патологической клеткой может быть раковая или другая клетка. Такими токсинами могут быть, но без ограничения ими, очищенный или рекомбинантный токсин или фрагмент токсина, содержащий по меньшей мере один функциональный цитотоксический домен токсина, например, выбранный по меньшей мере из одного из следующего: рицин, дифтерийный токсин, токсин из яда или бактериальный токсин. Термин токсин также включает в себя как эндотоксины, так и экзотоксины, продуцируемые любыми природными, мутантными или рекомбинантными бактериями или вирусами, которые могут вызывать любые патологические состояния у людей и других млекопитающих, в том числе токсиновый шок, который может приводить к смерти. Такие токсины могут включают в себя, но без ограничения ими, термолабильный энтеротоксин энтеротоксигенной Е. сой (БТ), термоустойчивый энтеротоксин (8Т), цитотоксин 8й1де11а, энтеротоксины Аеготопак, токсин-1 синдрома токсического шока (Т88Т-1), стафилококковый энтеротоксин А (8ЕА), В (8ЕВ) или С (8ЕС), стрептококковые энтеротоксины и т.п. Такие бактерии включают в себя, но без ограничения ими, штаммы видов энтеротоксигенных Е. сой (ЕТЕС), энтерогеморрагических Е. сой (например, штаммы серотипа 0157:Н7), виды 81арйу1ососсик (например, 81арйу1ососсик аигеик, 81арйу1ососсик руодепек), виды 8Ыде11а (например, 8Ыде11а йукеШепае, 8Ыде11а Пехпегг 8Ыде11а Ьоуйп и 8Ыде11а коппе1), виды 8а1топе11а (например, 8а1топе11а 1урй1, 8а1топе11а сйо1ега-кшк, 8а1топе11а еШепййк), виды С1ок1пйшт (например, С1ок1пйшт регГг1пдепк, С1ок1пйшт йгйсйе, С1ок1пйшт Ьо!и1шит), виды Сатрй1оЬас!ег (например, Сатрй1оЬас!ег |е|ип1, Сатрй1оЬас!ег ГеШк), виды НейоЬас!ег (например, НейоЬас!ег ру1оп), виды Аеготопак (например, Аеготопак коЬпа, Аеготопак йуйгорййа, Аеготопак сау1ае), Р1екотопак кй1де11о1йек, Уегкша еШегосоййса, виды УЛпок (например, УЛпок сйо1егае, У1Ьпок рагайето1уйсик), виды К1еЬк1е11а, Ркеийотопак аегидшока и 81гер1ососсг См., например, 8!еш, ей., INТЕΒNА^ МЕБЮИЕ, 3гй ей., рр. 1-13, БйПе, Вго^п апй Со., Вок!оп, (1990); Еνаηк е! а1., ейк., Вас!епа1 1пГес!юпк оГ Нитапк: Ер1йетю1оду апй Соп1го1, 2й Ей., рр. 239-254, Р1епит Мейюа1 Воок Со., №\ν Υο^к (1991); Мапйе11 е! а1. Рппар1ек апй Ргасйсе оГ 1п£есйоик Бкеакек, 3й Ей., СйигсйШ БМпдк!опе, №\ν Υο^к (1990); Вегкоте е! а1., ейк., Мегск Мапиа1, 16!й еййюп, Мегск апй Со., Вайгау, Ν.Ι., 1992; \Уоой е! а1., РЕМ8 МюгоЬю1оду 1ттипо1оду, 76: 121-134 (1991); Маггаск е! а1., 8аепсе, 248: 705-711 (1990), причем содержание этих ссылок полностью включено сюда ссылкой.
Более конкретно, соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним иммуносуппрессивным агентом для использования, например, в лечении или предотвращении сосудистых окклюзионных состояний, таких как васкулопатия трансплантата. Подходящие иммуносуппрессивные агенты включают в себя, но без ограничения ими, Се11Сер! (Восйе ЬаЬк.), СепдгаГ (АЬЬой ЬаЬк., 1пс.), Мюгйодаш (Оййо-Сйшса1), №ога1 (Nονа^ί^к), Ог1йос1опе ОКТ3 (Оййо-Вю!есй), РгодгаГ (Рирка^а), Варатипе (^уе1й-Ауегк!), 8апйипишпе (Nονа^ί^к), Тйутод1оЬийп (8апд8!а!), 2епарах (Восйе).
В одном воплощении терапевтический агент, который вводят одновременно или последовательно, в любом порядке и в различные моменты времени с соединением по настоящему изобретению, представляет собой химиотерапевтический агент. Химиотерапевтический агент представляет собой соединение, полезное в лечении рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают в себя, но без ограничения ими, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; азотные аналоги иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэта
- 61 009728 мина, мефалан, новембиехин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитромочевины, такие как каннустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромоиницины, дактиомицин, даунорубицин, деторубицин, 6диазо-5-оксо-1-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эсорубицин, идамбицин, марцелломицин, митомицины, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозотоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ЕЙ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-ЕИ; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антинадпочечниковые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидный гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; этоглюцид, нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К®; разоксан; сизофрран; спирогерманий; тенуазоневая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например паклитаксел (ТΑXО^®, ВпМо1-Муег5 8с.|шЬЬ Опсо1оду, Рппсе!оп, Ν1) и доксетаксел (ТΑXОТЕКЕ®, Кйопе-Рои1епс Когег, Ап!опу, Егапсе); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (УР-16); ифостамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КЕ8 2000; дифторметилорнитин (ИМЕО); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из вышеуказанных. Также это определение включает в себя антигормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, в том числе, например, тамоксифен, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон и торемифен (Еагейоп), и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых из вышеуказанных.
В другом воплощении терапевтический агент представляет собой цитокин. Термин цитокин представляет собой общий термин для белков, высвобождаемых одной клеточной популяцией, которые действуют на другие клетки как межклеточные медиаторы. Примерами таких цитокинов являются лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны. К цитокинам причисляют гормоны роста, такие как человеческий гормон роста, Ν-метиолинилированный человеческий гормон роста и бычий гормон роста; паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон (ТТГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ); печеночный фактор роста; фактор роста фибробластов; пролактин; плацентарный лактоген; фактор α и β некроза опухолей; вещество ингибирования мюллерового протока; мышиный гонадотропин-ассоциированный пептид; ингибин; активин; фактор роста сосудистого эндотелия; интегрин; тромбопоэтин (ТПО); факторы роста нервов, такие как ФРН-β; фактор роста тромбоцитов; трансформирующие факторы роста (ТФР), такие как ТФР-α и ТФР-β; инсулиноподобные факторы роста I и II; эритропоэтин (ЭПО); остеоиндуктивные факторы; интерфероны, такие как интерферон-α, -β и -γ; колониестимулирующие факторы (КСФ), такие как макрофагальный КСФ (М-КСФ); гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный КСФ (ГКСФ); интерлейкины (ИЛ), такие как ИЛ-1, ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ЕБ-9, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15; факторы некроза опухолей, такие как ФНО-α или ФНО-β, и другие полипептидные факторы, в том числе ЫЕ (фактор, ингибирующий миграцию лейкоцитов) и кй-лиганд (КБ). При использовании здесь термин цитокин включает в себя белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью.
В другом воплощении можно вводить соединения по настоящему изобретению в комбинации с противовоспалительным агентом, в том числе, но без ограничения ими, стероидами коры надпочечников (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6а-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидными агентами (производными салициловой кислоты, то есть аспирином); производными парааминофенола, то есть ацетаминофеном; индол- и инденуксусными кислотами (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусными кислотами (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовыми кислотами (ибупрофен и производные), антраниловыми кислотами (мефенаминовая кислота и меклофенаминовая кислота), енольными кислотами (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметоном, соединениями золота (ауранофин, ауротиоглюкоза,
- 62 009728 тиомалат натрий-золота).
Имеющиеся в продаже нестероидные противовоспалительные лекарства включают в себя, но без ограничения ими, Апаргох (КосЫе ЬаЬк.), АйЫго!ес (Зеаг1е), Са!аГ1ат (Нотагбк), Се1еЬгех (РПхег), С1топ1 (Мегск), Ьо1оЫй (Мегск), Ее1йепе (РПхег), Мост (Мегск), Ьойше (^уе!Ы-Ауегк!), МоЬ1с (ВоеЫппдег ЛдеШет), Мо!пп (МсНеП Сопкитег), Наргокуп (КосЫе ЬаЬк.), Огий1к (^уе!Ы-Ауегк!), О гита П (^уе!ЫАуегк!), Ропк!е1 (Е!гк! Нойхоф, Ке1аГеп (61ахо3тйЫК1те), То1ес!ш (ОйЫо-МсНеП), Тогайо1 (КосЫе ЬаЬк., Μ.), Ыохх (Мегск), ^1!агеп (Нотагбк), Айтач (61ахо3тйЫК1те), Потеп1 (61ахо3тйЫКЛпе), Ри1т1сой (Ак!гап2епеса) и Vаηсе^^1 (ЗсЫеппд), Акасо1 (Ргос!ег & 6атЬ1е), Со1аха1 (Забх), Ь|реп1ит (РЫагташа & Ьр)о11п) и Котака (Зо1тау).
Еще в одном воплощении соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с противоревматическим агентом. Имеющиеся в продаже противоревматические агенты включают в себя, но без ограничения ими, Апаргох (КосЫе ЬаЬк.), Агата (Атепбс), АпЫго!ес (Зеаг1е), А/ЫЕйте (РЫагтааа & ир_)ойп), Са1аПат (Нотагбк), Се1еЬгех (РПхег), Се1ек!опе (ЗсЫеппд), Сирптте (Мегск), ЕпЬге1 (Iттиηеx), Ее1йепе (РПхег), СепдгаГ (АЬЬо!!), 1пйосш (Мегск), Ьойше (^уе!Ы-Ауегк!), Наргокуп (КосЫе ЬаЬк.), Неога1 (ШтаЛк), Рей1аргей (Се11!есЫ), Ргейшкопе (Кохаппе), Кеткайе (Сеп!осог), Зо1и-Мейго1 (РЫагтааа & иррйп), ТгШа!е (Ригйие Егейегкк) и ^1!агеп (Нотагбк).
Более того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с любым сердечно-сосудистым агентом, в том числе, но без ограничения ими, адренергическими блокаторами, такими как Сагйига (РПхег), О|Ьепху1|пе (^е113рппд), Ну!гше (АЬЬо!!), М1шргекк (РПхег) и Мчпхке (РПхег); адренергическими стимуляторами, такими как А1йос1ог (Мегск), А1йоте! (Мегск), А1йог11 (Мегск), Са1аргек (ВоеЫппдег Л^еШет), С1огргек (Вейек) и Тепех (КоЬтк); альфа/бета-адренергическими блокаторами, такими как Согед (61ахо3тйЫК1те) и Ногтойупе (ЗсЫеппд); ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, такими как Ассиргб (Рагке-Эатк), Асеоп (Зокау), А1!асе (МопагсЫ), Сар!орп1 (Му1ап), Епа1арп1а! (Вах!ег Апек!Ыек1а), Ьо!епкш (Нотагйк), Майк (АЬЬо!!), МопоргП (Впк!о1-Муегк 8ци1ЬЬ), РгчитП (Мегск), Ьштакс (Зсйтагх), Vаο!ес (Мегск) и 2ек!п1 (Ак!га2епеса); ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, такими как Ьеххе1 (Ак!га2епеса), Ьо!ге1 (Нотагбк), Тагка (АЬЬо!!), Ассигебс (Рагке-Оатк), Ьо!епкш (Нотагбк), Рппхке (Мегск), Ишге!к (Зсктагх), Vае^е!^с (Мегск) и 2ек!огебс (Ак!га2епеса); антагонистами рецепторов ангиотензина II, такими как А!асапй (Ак!га2епеса), Атарго (Вгк!о1-Муегк 8ци1ЬЬ), Сохааг (Мегск), Ь|отап (Нотагбк), Мкагйк (ВоеЫпдег ЛдеШет) и Тете!еп (Итшей); антиаритмическими агентами (группы Ην), антилипемическими агентами, такими как секвестранты желчных кислот, производные фибриновой кислоты, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА и никотиновая кислота; бета-адренергическими блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, инотропными агентами; вазодилаторами, в том числе коронарными вазодилаторами, натрийуретическими пептидами и периферическими вазодилаторами, и сосудосуживающими агентами.
В другом аспекте настоящего изобретения терапевтический агент представляет собой токсин, являющийся малой молекулой, в том числе мэйтансин, калихеамицин, трихотен и СС 1065. В специфическом воплощении терапевтический агент может содержать еще 1 молекулу калихеамицина. Антибиотики калехиамицинового семейства способны в субпикомолярных концентрациях продуцировать разрывы двухцепочечной ДНК. Также известны структурные аналоги калихеамицина. См. Шпшап е! а1., 53 Сапсег КекеагсЫ 3336-42 (1993); Ьойе е! а1., 58 Сапсег КекеагсЫ 2925-28 (1998).
Еще в одном аспекте настоящего изобретения терапевтический агент может представлять собой один или более чем один ферментативно активный токсин и его фрагмент. Примеры таких токсинов включают в себя несвязанные активные фрагменты дифтерийного токсина, дифтерийную цепь А, цепь А экзотоксина (из Ркеийотопак аегцдтока), цепь А рицина, цепь А абрина, цепь А модеццина, альфасарцин, диантиновые белки, белки РЫу!о1аса атепсапа (РАРф РАРАП, и РАР-3), ингибитор из Мотогйка сЫагапба, курцин, кротин, ингибитор из Зараопапа оГйстаШ, гелонин, митогеллин, рестриктоеин, феномицин, еномицин и трикотецины. См., например, ХУО 93/21232.
Настоящее изобретение далее подразумевает терапевтические агенты, которые имеют нуклеолитическую активность, такие как рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. В дополнение, множество радиоактивных изотопов доступны для продукции конъюгированных с радиоактивными агентами партнеров связывания. Примеры включают в себя Υ90, А!222, Ке!86, Ке186, Зт153, В1212, Р32 и радиоактивные изотопы Ьц.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения по меньшей мере одно соединение можно конъюгировать с рецептором, таким как стрептавидин, для использования в предварительном нацеливании на опухоль. Вкратце, конъюгат соединения с рецептором вводят пациенту и несвязанный конъюгат удаляют из кровотока агентом очистки. Затем вводят лиганд, такой как биотин, который конъюгирует с цитотоксическим агентом.
Хронометраж введения
В нескольких воплощениях настоящего изобретения описанное здесь соединение вводят до или после введения второго терапевтического агента. Введение соединения может происходить в любое время от нескольких минут до нескольких часов до введения второго терапевтического агента. Или же соединение можно вводить в любое время от нескольких часов до нескольких дней, возможно нескольких недель и вплоть до нескольких месяцев перед вторым терапевтическим агентом.
- 63 009728
Более конкретно, соединение по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере около
I мин, по меньшей мере около 2 мин, по меньшей мере около 3 мин, по меньшей мере около 4 мин, по меньшей мере около 5 мин, по меньшей мере около 6 мин, по меньшей мере около 7 мин, по меньшей мере около 8 мин, по меньшей мере около 9 мин, по меньшей мере около 10 мин, по меньшей мере около
II мин, по меньшей мере около 12 мин, по меньшей мере около 13 мин, по меньшей мере около 14 мин, по меньшей мере около 15 мин, по меньшей мере около 16 мин, по меньшей мере около 17 мин, по мень-шей мере около 18 мин, по меньшей мере около 19 мин, по меньшей мере около 20 мин, по меньшей мере около 21 мин, по меньшей мере около 22 мин, по меньшей мере около 23 мин, по меньшей мере около 24 мин, по меньшей мере около 25 мин, по меньшей мере около 26 мин, по меньшей мере около 27 мин, по меньшей мере около 28 мин, по меньшей мере около 29 мин, по меньшей мере около 30 мин, по меньшей мере около 31 мин, по меньшей мере около 32 мин, по меньшей мере около 33 мин, по меньшей мере около 34 мин, по меньшей мере около 35 мин, по меньшей мере около 36 мин, по меньшей мере около 37 мин, по меньшей мере около 38 мин, по меньшей мере около 39 мин, по меньшей мере около 40 мин, по меньшей мере около 41 мин, по меньшей мере около 42 мин, по меньшей мере около 43 мин, по меньшей мере около 44 мин, по меньшей мере около 45 мин, по меньшей мере около 46 мин, по меньшей мере около 47 мин, по меньшей мере около 48 мин, по меньшей мере около 49 мин, по меньшей мере около 50 мин, по меньшей мере около 51 мин, по меньшей мере около 52 мин, по меньшей мере около 53 мин, по меньшей мере около 54 мин, по меньшей мере около 55 мин, по меньшей мере около 56 мин, по меньшей мере около 57 мин, по меньшей мере около 58 мин, по меньшей мере около 59 мин или по меньшей мере около 60 мин до или после второго терапевтического агента. Более того, соединение по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере около 1 ч, по меньшей мере около 2 ч, по меньшей мере около 3 ч, по меньшей мере около 4 ч, по меньшей мере около 5 ч, по меньшей мере около 6 ч, по меньшей мере около 7 ч, по меньшей мере около 8 ч, по меньшей мере около 9 ч, по меньшей мере около 10 ч, по меньшей мере около 11 ч, по меньшей мере около 12 ч, по меньшей мере около 13 ч, по меньшей мере около 14 ч, по меньшей мере около 15 ч, по меньшей мере около 16 ч, по меньшей мере около 17 ч, по меньшей мере около 18 ч, по меньшей мере около 19 ч, по меньшей мере около 20 ч, по меньшей мере около 21 ч, по меньшей мере около 22 ч, по меньшей мере около 23 ч или по меньшей мере около 24 ч до или после второго терапевтического агента.
Более того, соединение по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере около 1 дня, по меньшей мере около 2 дней, по меньшей мере около 3 дней, по меньшей мере около 4 дней, по меньшей мере около 5 дней, по меньшей мере около 6 дней, по меньшей мере около 7 дней, по меньшей мере около дней, по меньшей мере около 9 дней, по меньшей мере около 10 дней, по меньшей мере около 11 дней, по меньшей мере около 12 дней, по меньшей мере около 13 дней, по меньшей мере около 14 дней, по меньшей мере около 15 дней, по меньшей мере около 16 дней, по меньшей мере около 17 дней, по меньшей мере около 18 дней, по меньшей мере около 19 дней, по меньшей мере около 20 дней, по меньшей мере около 21 дня, по меньшей мере около 22 дней, по меньшей мере около 23 дней, по меньшей мере около 24 дней, по меньшей мере около 25 дней, по меньшей мере около 26 дней, по меньшей мере около 27 дней, по меньшей мере около 28 дней, по меньшей мере около 29 дней, по меньшей мере около 30 дней или по меньшей мере около 31 дня до или после введения второго терапевтического агента.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере около 1 недели, по меньшей мере около 2 недель, по меньшей мере около 3 недель, по меньшей мере около 4 недель, по меньшей мере около 5 недель, по меньшей мере около 6 недель, по меньшей мере около 7 недель, по меньшей мере около 8 недель, по меньшей мере около 9 недель, по меньшей мере около 10 недель, по меньшей мере около 11 недель, по меньшей мере около 12 недель, по меньшей мере около 13 недель, по меньшей мере около 14 недель, по меньшей мере около 15 недель, по меньшей мере около 16 недель, по меньшей мере около 17 недель, по меньшей мере около 18 недель, по меньшей мере около 19 недель или по меньшей мере около 20 недель до или после второго терапевтического агента.
В дальнейшем аспекте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере около 1 месяца, по меньшей мере около 2 месяцев, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 4 месяцев, по меньшей мере около 5 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 7 месяцев, по меньшей мере около 8 месяцев, по меньшей мере около месяцев, по меньшей мере около 10 месяцев, по меньшей мере около 11 месяцев или по меньшей мере около 12 месяцев до или после второго терапевтического агента.
Ниже для удобства приведены значения определенных терминов и фраз, использованных в этом описании, примерах и прилагаемой формуле.
Определения
При использовании здесь термин 'соединение' включает в себя как единственную, так и множественную форму и включает в себя любой отдельный объект или комбинированные объекты, которые имеют, по меньшей мере, активность, раскрытую здесь, и комбинации, фрагменты, аналоги или производные таких объектов. Такие объекты включают в себя, но без ограничения ими, химические элементы, молекулы, соединения, смеси, эмульсии, химиотерапевтические агенты, фармакологическое агенты,
- 64 009728 гормоны, антитела, факторы роста, клеточные факторы, нуклеиновые кислоты, белки, пептиды, пептидомиметики, нуклеотиды, углеводы и комбинации, фрагменты, аналоги или производные таких объектов.
Термин ''фениламин'' относится к первичному или вторичному бензамину, более общеизвестному как анилин. Аминогруппу анилина можно замещать водородом, алкилом (С1-С12 с прямой или разветвленной цепью), циклоалкилом (С3-С10) или арилзамещенными арильными группами. Фенильное кольцо этого производного анилина возможно может быть замещено одной или более чем одной функциональной группой или комбинацией функциональных групп, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирроил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота или фосфонат. Если это применимо, эти группы можно предоставлять в защищенных или незащищенных формах, используемых в стандартном органическом синтезе.
Термин ''нафтиламин'' относится к первичному или вторичному α- или β-нафтиламину. Кольцевая субструктура в нафтиламине может быть замещена одной функциональной группой или комбинацией функциональных групп, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирроил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота, фосфонат и т.п. Эти группы можно предоставлять в защищенных или незащищенных формах, используемых в стандартном органическом синтезе.
Термин нафтилалкиламин” относится к первичному или вторичному α- и β-нафтилалкиламину (например, 2-а-нафтилэтиламину). Термин бензалкиламин” относится к первичному или вторичному бензилалкиламину (например, фенилэтиламину). Эти арилалкильные субструктуры или соединения могут быть оптически активными или оптически неактивными. Арильные (кольцевые) субструктуры нафтилалкил- и бензалкиламинов могут быть замещены одной функциональной группой или комбинацией функциональных групп, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карболил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирроил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота, фосфонат и т.п. Если это применимо, эти группы можно предоставлять в защищенных или незащищенных формах, используемых в стандартном органическом синтезе.
Термин 'хинолиниламин' относится к первичным или вторичным хинолиламинам. Эти амины могут быть в оптически активных или неактивных формах. Арильная (кольцевая) субструктура хинолиламина может быть замещена одной функциональной группой или комбинацией функциональных групп, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, пиридил, тиенил, фуранил, пирроил, пиразоил, фосфат, фосфоновая кислота, фосфонат и т.п. Эти группы можно предоставлять в защищенных или незащищенных формах, используемых в стандартном органическом синтезе.
Термин 'гетероариламины” относится к пирролам, пиразолам, имидазолам и индолам. Арильная (кольцевая) субструктура гетероариламина может быть замещена одной функциональной группой или комбинацией функциональных групп, таких как алкил, алкенил, алкинил, фенил, бензил, галогено, циано, нитро, гидрокси, тиокси, алкокси, арилокси, галогеноалкилокси, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, ариламино, ацил, карбоксил, амидо, сульфонамидо, сульфонил, сульфат, сульфоновая кислота, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, фосфат, фосфоновая кислота или фосфонат. Эти группы можно предоставлять в защищенных или незащищенных формах, используемых в стандартном органическом синтезе.
Термин 'гликированный белок' при использовании здесь включает в себя белки, связанные с глюкозой как ферментативно, так и неферментативно, главным образом, конденсацией свободных эпсилонаминогрупп в белке с глюкозой с формированием аддуктов Амадори. Более того, гликированный белок при использовании здесь включает в себя не только белки, содержащие эти начальные продукты гликирования, но также продукты гликирования, являющиеся результатом дальнейших реакций, таких как перегруппировки, дегидратация и конденсации, которые формируют конечные продукты необратимого глубокого гликирования (КПГ).
Термин 'полинуклеотид' относится вообще к полимерным формам нуклеотидов любой длины, либо к рибонуклеотидам, либо к дезоксинуклеотидам. Таким образом, этом термин включает в себя, но не ограничен ими, одноцепочечные, двухцепочечные или многоцепочечные ДНК или РНК. Полинуклеотиды могут далее включать в себя геномную ДНК, кДНК или гибриды ДНК-РНК. Более того, полинуклеотиды по настоящему изобретению могут быть продуцированными синтетическим путем.
Полинуклеотиды могут содержать химически модифицированные, биохимически модифицированные или дериватизированные нуклеотиды. Например, полинуклеотид может частично содержать моди
- 65 009728 фицированные нуклеотиды, такие как метилированные нуклеотиды или аналоги нуклеотидов. В других воплощениях полинуклеотиды могут содержать сахара, кэпы, нуклеотидные ответвления и связующие группы, такие как фторрибоза и тиоат. В дополнение, последовательность нуклеотидов может быть прервана ненуклеотидными компонентами. Более того, полинуклеотид может быть модифицирован после полимеризации для облегчения его присоединения к другим полинуклеотидам, белкам, ионам металлов, метящим компонентам или твердой подложке.
Скелет полинуклеотида может содержать модифицированные или замещенные группы сахаров и/или фосфатов. Или же скелет полинуклеотида может содержать полимер из синтетических субъединиц, таких как фосфорамидиты, и таким образом может быть олигодезоксинуклеозидфосфорамидатом или смешанным олигомером фосфорамидат-фосфодиэфир. См. Реугойек е1 а1., Ыис1. Лай Кек. (1996) 24: 1841-1848, и Сйа1игуеб1 е1 а1., Ыис1. Асй Кек. (1996) 24: 2318-2323.
Термин гомология при использовании здесь относится к степени комплементарности. Может существовать частичная гомология или полная гомология (то есть идентичность). Частично комплементарная последовательность представляет собой последовательность, которая, по меньшей мере, частично ингибирует гибридизацию идентичной последовательности с целевым полинуклеотидом; это относится к применению функционального термина существенно гомологичный. Ингибирование гибридизации полностью комплементарной последовательности с целевой последовательностью можно проверить с использованием гибридизационного анализа (саузерн- и норзерн-блоттинг, гибридизация в растворе и т.п.) в условиях низкой строгости. Существенно гомологичная последовательность или зонд должна(ен) конкурировать за связывание (то есть гибридизацию) с полностью гомологичной последовательностью или зондом и ингибировать его(ее) в условиях низкой строгости. При этом нельзя сказать, что условия низкой строгости являются такими, которые допускают неспецифическое связывание; условия низкой строгости требуют, чтобы связывание двух последовательностей друг с другом было специфическим (то есть селективным) взаимодействием. Отсутствие неспецифического связывания можно проверить использованием второй целевой последовательности, которая лишена даже частичной степени комплементарности (например, меньше, чем около 30% идентичности); в отсутствие неспецифического связывания зонд не будет гибридизоваться со второй некомплементарной целевой последовательностью.
Термин ген относится к полинуклеотидной последовательности, которая содержит кодирующую последовательность, необходимую для продукции полипептида или предшественника, и может также включать в себя последовательность контроля экспрессии или другие контролирующие или регуляторные последовательности. Полипептид может быть кодирован полноразмерной кодирующей последовательностью или любой частью кодирующей последовательности. Ген может происходить полностью или частично из любого источника, известного обычным специалистам, в том числе растительного, грибкового, животного, бактериального генома или эписомы, эукариотической, ядерной или плазмидной ДНК, кДНК, вирусной ДНК или химически синтезированной ДНК. Ген может составлять непрерывную кодирующую последовательность, или он может включают в себя интроны числом 1 или более чем 1, связанные надлежащими сплайсинговыми соединениями. Более того, ген может содержать модификации числом 1 или более чем 1 как в кодирующих, так и в нетранслируемых участках, могущие влиять на определенные свойства полинуклеотида или полипептида, такие как биологическая активность или химическая структура продукта экспрессии, скорость экспрессии или вид контроля экспрессии. Такие модификации включают в себя, но без ограничения ими, мутации, вставки, делеции и замены одного или более чем одного нуклеотида. В этом отношении такие модифицированные гены можно относить к вариантам нативного гена.
Генная экспрессия относится к процессу, в котором полинуклеотидная последовательность претерпевает успешную транскрипцию и трансляцию так, что детектирумые уровни нуклеотидной последовательность экспрессируются как белки, или полинуклеотидная последовательность претерпевает транскрипцию, если с ДНК копируется РНК, или репликацию, если с ДНК копируется ДНК так, что получающиеся нуклеотидные копии являются детектируемыми.
Термин профиль генной экспрессии относится к группе генов, представляющих конкретный клеточный или тканевой тип (например, нейрон, эндотелий коронарной артерии или больная ткань) в любом состоянии активации. В одном аспекте профиль генной экспрессии генерируют из клеток, подвергнутых воздействию соединением по настоящему изобретению. Этот профиль можно сравнить с профилем генной экспрессии, который генерируют из того же типа клетки или ткани перед обработкой соединением по настоящему изобретению. Более того, серии профилей генной экспрессии можно генерировать из клеток или тканей, обработанных соединением по настоящему изобретению, конкретно, при разных дозах или динамике для оценки эффектов этого соединения. Профиль генной экспрессии также известен как дентификатор генной экспрессии.
Термин дифференциальная экспрессия относится как к количественным, так качественным различиям во временных и тканевых паттернах экспрессии гена. Например, дифференциально экспрессируемый ген может иметь свою экспрессию, активированную или полностью инактивированную в нормальных состояниях при сравнении с болезненными. Такой количественно регулируемый ген может проявлять паттерн экспрессии в данном типе ткани или клетки, детектируемый в контрольном или бо
- 66 009728 лезненном состоянии, но не детектируемый в обоих. 'Дифференциально экспрессируемый полинуклеотид' при использовании здесь относится к полинуклеотидной последовательности, которая уникальным образом идентифицирует дифференциально экспрессируемый ген так, что детектирование дифференциально экспрессируемого полинуклеотида в пробе коррелирует с присутствием дифференциально экспрессируемого гена в пробе.
Сходным образом, дифференциально экспрессируемый белок может иметь свою экспрессию, активированную или полностью инактивированную в нормальных состояниях при сравнении с болезненными состояниями. Такой количественно регулируемый белок может проявлять паттерн экспрессии в данном типе ткани или клетки, детектируемый либо в контрольном, либо в болезненном состоянии, но не детектируемый в обоих. 'Дифференциально экспрессируемый белок' при использовании здесь относится к аминокислотной последовательности, которая уникальным образом идентифицирует дифференциально экспрессируемый белок так, что детектирование дифференциально экспрессируемого белка в пробе коррелирует с присутствием дифференциально экспрессируемого белка в пробе.
'Клеточный тип'' при использовании здесь относится к клетке из данного источника (например, ткани или органа), клетке в данном состоянии дифференцировки или клетке, ассоциированной с данный патологией или генетическим составом.
Термин 'полипептид' относится к полимерной форме аминокислот любой длины, которая может включают в себя транслированные, нетранслированные, химически модифицированные, биохимически модифицированные и дериватизированные аминокислоты. Полипептид может быть природным, рекомбинантным или синтетическим или любой комбинацией этого. Более того, термин 'полипептид' при использовании здесь относится к белкам, полипептидам и пептидам любого размера, структуры или функции. Например, полипептид может содержать цепочку аминокислот, которых удерживают вместе пептидные связи. Или же полипептид может содержать длинную цепь аминокислот, которые удерживаются вместе пептидными связями. Более того, полипептид может также содержать фрагмент природного белка или пептида. Полипептид может быть одной молекулой или может быть мультимолекулярным комплексом. В дополнение, такие полипептиды могут иметь также модифицированные пептидные скелеты.
Термин 'полипептид' далее включает в себя иммунологически меченные белки и слитые белки, в том числе, но без ограничения ими, слитые белки с гетерологичной аминокислотной последовательностью, слитые белки с гетерологичной и гомологичной лидерными последовательностями и слитые белки с Ν-терминальным метиониновыми остатками или без них.
Термин 'экспрессия белка' относится к процессу, в котором полинуклеотидная последовательность претерпевает успешную транскрипцию и трансляцию так, что экспрессируются детектируемые уровни аминокислотной последовательность или белка.
Термин 'профиль экспрессии белка' относится к группе белков, представляющих конкретный тип клетки или ткани (например, нейрон, эндотелий коронарной артерии или болезненная ткань). В одном аспекте профиль экспрессии белка генерируют из клеток или тканей, подвергнутых воздействию соединением по настоящему изобретению. Этот профиль можно сравнить с профилем экспрессии белка, который генерируют с того же типа клетки или ткани перед обработкой соединением по настоящему изобретению. Более того, серии профилей экспрессии белка можно генерировать из клеток или тканей, обработанных соединением по настоящему изобретению, конкретно, при разных дозах или динамике для оценки эффектов соединения. Профиль экспрессии белка также известен как идентификатор экспрессии белка'.
При использовании здесь биомолекула включает в себя полинуклеотиды и полипептиды. Более того, 'биомолекулярная последовательность' при использовании здесь представляет собой термин, который относится ко всей полинуклеотидной последовательности или ее части. Биомолекулярная последовательность может также относиться ко всей полипептидной последовательности или ее части. В контексте биомолекулы, например перлекана, термин 'функциональный эквивалент' относится к молекуле белка или полинуклеотида, которая обладает функциональными или структурными характеристиками, которые существенно сходны со всем(и) или частью характеристик нативного белка перлекана или нативных перлекан-кодирующих полинуклеотидов или их частей. Функциональный эквивалент нативного белка перлекана может содержать модификации в зависимости от необходимости таких модификаций для специфической структуры или выполнения специфической функции. Термин 'функциональный эквивалент' предназначен включать в себя фрагменты, мутанты, производные, аллели, гибриды, варианты', 'аналоги' или 'химические производные' нативного перлекана.
'Клетка-хозяин' при использовании здесь относится к микроорганизму, прокариотической клетке, эукариотической клетке или клеточной линии, которую культивируют как одноклеточный объект, который может быть или был использован как реципиент рекомбинантного вектора или другого переносчика полинуклеотидов, и включает в себя потомство исходной клетки, которая была трансфицирована. Понятно, что потомство одной клетки может не обязательно быть полностью идентичным по морфологии или геномному или общему ДНК комплементу исходному родителю из-за естественной, случайной или намеренной мутации.
В контексте иммуноглобулинов термин 'функциональный эквивалент' относится к молекулам им
- 67 009728 муноглобулинов, которые проявляют свойства иммунологического связывания, которые существенно сходны с родительским иммуноглобулином. При использовании здесь термин свойства иммунологического связывания относится к нековалентным взаимодействиям того типа, который имеет место между молекулой иммуноглобулина и антигеном, для которого этот иммуноглобулин является специфичным. Действительно, функциональный эквивалент иммуноглобулина моноклонального антитела, например, может ингибировать связывание родительского моноклонального антитела с его антигеном. Функциональный эквивалент может содержать Е(аЬ')2-фрагменты, Е(аЬ)-молекулы, Εν-фрагменты, фрагмент одной цепи, вариабельно проявляющийся на фаге (^Εν), антитела, представляющие собой один домен, химерные антитела или т.п. в той степени, в какой этот иммуноглобулин проявляет характеристики родительского иммуноглобулина.
При использовании здесь термин выделенный относится к полинуклеотиду, полипептиду, антителу или клетке-хозяину, что находится в окружении, отличном от того, в котором полинуклеотид, полипептид, антитело или клетка-хозяин встречается в природе. Выделенный полинуклеотид, полипептид, антитело или клетка-хозяин обычно существенно очищены.
При использовании здесь термин существенно очищенный относится к соединению, которое удалено из его натурального окружения и по меньшей мере на примерно 60-99,9% свободно от других компонентов или по меньшей мере на около 60% свободно, по меньшей мере на около 65% свободно, по меньшей мере на около 70% свободно, по меньшей мере на около 75% свободно, по меньшей мере на около 80% свободно, по меньшей мере на около 83% свободно, по меньшей мере на около 85% свободно, по меньшей мере на около 88% свободно, по меньшей мере на около 90% свободно, по меньшей мере на около 91% свободно, по меньшей мере на около 92% свободно, по меньшей мере на около 93% свободно, по меньшей мере на около 94% свободно, по меньшей мере на около 95% свободно, по меньшей мере на около 96% свободно, по меньшей мере на около 97% свободно, по меньшей мере на около 98% свободно, по меньшей мере на около 99% свободно, по меньшей мере на около 99,9% свободно или по меньшей мере на около 99,99% свободно от других компонентов, с которыми оно ассоциировано в естественных условиях. Например, композиция, содержащая А, существенно свободна от В, когда по меньшей мере около 85 мас.% общей композиции А+В в этой композиция составляет А. Или же А составляет по меньшей мере около 90 мас.% общей композиции А+В, еще далее, по меньшей мере около 95 или даже 99 мас.%.
Диагностика при использовании здесь обычно включает в себя определение восприимчивости субъекта к заболеванию или нарушению, определение того, поражен ли субъект в настоящее время заболеванием или нарушением, прогноз для субъекта, пораженного заболеванием или нарушением (например, идентификацию предметастатических или метастатических раковых состояний, стадий рака или чувствительности рака к терапии) и тераметрию (например, мониторинг состояния субъекта для предоставления информации относительно эффекта или эффективности терапии).
Термин биологическая проба охватывает множество типов проб, получаемых или происходящих из организма, которые можно использовать в диагностических, мониторинговых или других анализах. Этот термин охватывает кровь, сыворотку, плазму, клетки, белки, углеводы, нуклеиновые кислоты, мочу, носовые выделения, слизистые выделения, клеточную жидкость, клеточный экссудат и другие жидкие пробы биологического происхождения, твердые тканевые пробы, такие как биопсийный образец, или тканевые культуры или клетки, происходящие из них, и их потомство. Этот термин конкретно охватывает клиническую пробу и далее включает в себя клетки в культуре клеток, клеточные супернатанты, клеточные лизаты, амниотическую жидкость, биологические жидкости и тканевые пробы. Этот термин также охватывает пробы, которыми манипулировали любым путем после получения, таким как обработка реагентами, солюбилизация или обогащение определенными компонентами. Биологическую пробу можно получать от организма прямо или можно собирать из окружающей среды.
Термины индивид, субъект, хозяин и пациент относятся к любому субъекту, для которого диагноз, лечение или терапия является желательным(ой). В одном воплощении индивид, субъект, хозяин или пациент представляет собой человека. Другие субъекты могут включать в себя, но без ограничения ими, животных, в том числе но без ограничения ими, крупный рогатый скот, овец, лошадей, собак, кошек, морских свинок, кроликов, крыс, приматов, опоссумов и мышей. Другие субъекты включают в себя виды бактерий, фагов, культур клеток, вирусов, растений, других эукариот, прокариот и неклассифицированных организмов.
Термины лечение, лечить и т.п. обычно применяемы здесь в отношении получения желательного фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или побочных эффектов, относимых к заболеванию. Лечение при использовании здесь охватывает любое воздействие на заболевание у субъекта, особенно человека, и включает в себя: (а) предотвращение случая заболевания или симптома у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию или симптому, но еще не был диагностирован как имеющий его; (б) ингибирование симптома заболевания, то есть остановку его развития; или (в) ослабление симптома заболевания, то есть обеспечение регрессии заболевания или симптома.
- 68 009728
Выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству, например, раскрытого здесь соединения, эффективному для предотвращения, облегчения, лечения или задержки начала заболевания или состояния.
Профилактически эффективное количество относится к количеству, например, раскрытого здесь соединения, эффективному для предотвращения заболевания или состояния.
Липосома представляет собой маленькую везикулу, состоящую из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, полезную для доставки лекарства в организме субъекта, такого как млекопитающее или другое животное. Соединения по настоящему изобретению можно доставлять липосомами. Компоненты липосомы обычно организованы в двухслойное образование, сходное с организацией липидов биологических мембран. Липосомные препараты, загрузка липосом и введение и доставка липосом известны в технике.
Гибридизация при широком определении относится к любому процессу, в котором полинуклеотидная последовательность связывается с комплементарной последовательностью через спаривание оснований. Условия гибридизации могут быть определены, например, концентрациями соли или формамида в предгибридизационных и гибридизационных растворах или температурой гибридизации и хорошо известны в технике. Гибридизация может происходить в условиях различной строгости. Гибридизация может также относиться к связыванию с агентом захвата белка для целевого белка в определенных условиях, таких как нормальные физиологические условия.
Как это надо понимать здесь, термин активация относится к любому изменению пути проведения сигнала или биологического ответа, в том числе, например, увеличению выше базальных уровней, восстановлению до базальных уровней от ингибированного состояния и стимуляции этого пути выше базальных уровней.
Термин биологическая активность относится к биологическому поведению и эффектам белка или пептида. На биологическую активность белка можно влиять на клеточном уровне и молекулярном уровне. Например, антисмысловой олигонуклеотид может предотвращать трансляцию конкретной мРНК, тем самым ингибируя биологическую активность белка, кодируемого мРНК. В дополнение, антитело может связываться с конкретным белком и ингибировать биологическую активность этого белка.
Термин олигонуклеотид при использовании здесь относится к полинуклеотидной последовательности, содержащей, например, от около 4 до около 1000 нуклеотидов (н). Олигонуклеотиды для применения в настоящем изобретении предпочтительно имеют размер от около 15 до около 150 н, более предпочтительно от около 150 до около 1000 н в длину. Олигонуклеотид может представлять собой природный олигонуклеотид или синтетический олигонуклеотид. Олигонуклеотиды можно получать фосфорамидитным способом (Веаисаде апб Сагги1йег8, Тс1раНсбгоп Ье!!. (1981) 22: 1859-1862), или триэфирным способом (Ма!!еисс1 е! а1., 1. Ам. Снем. Зос. (1981) 103: 3185), или другими химическими способами, известными в технике.
Термин микроматрица, в общем, относится к типу генов или белков, представленных на микроматрице олигонуклеотидами (полинуклеотидными последовательностями) или белоксвязывающими агентами, причем тип генов или белков, представленных на микроматрице, зависит от намеченного назначения микроматрицы (например, для мониторинга экспрессии генов или белков человека). Олигонуклеотиды или белоксвязывающие агенты на данной микроматрице могут соответствовать одному и тому же типу, категории или группе генов или белков. Гены или белки можно считать принадлежащими к одному и тому же типу, если они разделяют некоторые общие характеристики, такие как вид, из которого они происходят (например, человек, мышь, крыса); болезненное состояние (например, рак); функция (например, протеинкиназы, суппрессоры опухоли); один и тот же биологический процесс (например, апоптоз, перенос сигналов, регуляция клеточного цикла, пролиферация, дифференцировка). Например, один тип микроматрицы может быть раковой микроматрицей, в которой каждый из олигонуклеотидов или белоксвязывающих агентов микроматрицы соответствует гену или белку, ассоциированному с раком. Эпителиальная микроматрица может быть микроматрицей олигонуклеотидов или белоксвязывающих агентов, соответствующих уникальным эпителиальным генам или белкам. Сходным образом, микроматрица клеточного цикла может быть типом микроматрицы, в которой олигонуклеотиды или белоксвязывающие агенты соответствуют уникальным генам или белкам, ассоциированным с клеточным циклом.
Термин детектируемый в одном смысле относится к паттерну экспрессии полинуклеотида, который можно детектировать стандартными методиками полимеразной цепной реакции (ПЦР), обратнотранскриптазной (ОТ) ПЦР (ОТ-ПЦР), дифференциальным дисплеем и норзерн-анализом, которые хорошо известны специалистам. Сходным образом, паттерны экспрессии полипептида можно детектировать стандартными методиками, в том числе иммунными анализами, такими как вестерн-блоты. В общем, термин детектируемый используют, когда результат действия, такого как добавление соединения в стадии анализа, является наблюдаемым, особенно физическими средствами, такими как изменение цвета.
Целевой ген относится к полинуклеотиду, часто происходящему из биологической пробы, для специфической гибридизации с которым предназначен олигонуклеотидный зонд. Именно либо присутствие, либо отсутствие целевого полинуклеотида надо детектировать, или количество целевого полинук- 69 009728 леотида надо определить количественно. Целевой полинуклеотид имеет последовательность, которая комплементарна полинуклеотидной последовательности соответствующего зонда, направленного на эту мишень. Целевой полинуклеотид может также относиться к специфической субпоследовательности более крупного полинуклеотида, на которую направлен зонд, или ко всей последовательности (например, гена или мРНК), чей уровень экспрессии желательно детектировать.
Целевой белок относится к полипептиду, часто происходящему из биологической пробы, для специфической гибридизации или связывания с которым предназначен агент захвата белка. Именно либо присутствие, либо отсутствие целевого белка надо детектировать, или количество целевого белка надо определить количественно. Целевой белок имеет структуру, которую распознает соответствующий агент захвата белка, направленный на эту мишень. Целевой белок или аминокислота может также относиться к специфической субструктуре более крупного белка, на которую направлен агент захвата белка, или ко всей структуре (например, гену или мРНК), чей уровень экспрессии желательно детектировать.
Термин комплементарный относится к топологической совместимости или совмещению взаимодействующих поверхностей молекулы зонда и его мишени. Мишень и ее зонд можно описать как комплементарные, и, более того, характеристики поверхностей контакта комплементарны одна другой. Гибридизация или спаривание оснований между нуклеотидами или нуклеиновыми кислотами, как, например, между двумя нитями двунитиевой молекулы ДНК или между олигонуклеотидным зондом и мишенью, являются комплементарными.
Термин фон относится к неспецифическому связыванию или другим взаимодействиям между, например, полинуклеотидами, полипептидами, малыми молекулами и полипептидами или малыми молекулами и полинуклеотидами. Фон может также относиться к неспецифическому связыванию или другим взаимодействиям в контексте анализов, в том числе иммунных анализов.
В контексте микроматриц термин фон относится к гибридизационным сигналам из-за неспецифического связывания или других взаимодействий между мечеными целевыми полинуклеотидами и компонентами олигонуклеотидной микроматрицы (например, олигонуклеотидными зондами, контрольными зондами подложкой микроматрицы) или между целевыми белками и белоксвязывающими агентами белковой микроматрицы. Фоновые сигналы также могут продуцироваться собственной флуоресценцией самих компонентов микроматрицы. Один фоновый сигнал можно вычислить для всей микроматрицы или другой фоновый сигнал можно вычислить для каждого целевого полинуклеотида или целевого белка. Фон можно вычислить как среднюю интенсивность гибридизационного сигнала или вычисляют разные фоновые сигналы для каждого целевого гена или целевого белка. Или же фон можно вычислить как среднюю интенсивность гибридизационного сигнала, продуцируемого гибридизацией с зондами, которые не являются комплементарными к любой последовательности, обнаруженной в пробе (например, зонды, направленные на полинуклеотиды противоположного смысла или на гены, не обнаруженные в пробе, такие как бактериальные гены, если проба представляет собой полинуклеотиды млекопитающего). Фон можно также вычислить как среднюю интенсивность сигнала, продуцируемого участками микроматрицы, которые совсем лишены любых зондов или белоксвязывающих агентов.
Малая молекула содержит соединение или молекулярный комплекс, либо синтетический, либо природный, либо частично синтетический, состоящий из углерода, водорода, кислорода и азота, которые могут также содержать другие элементы и которые могут иметь молекулярную массу меньше чем от около 100 до около 15000 Да или меньше чем около 15000, меньше чем около 14000, меньше чем около 13000, меньше чем около 12000, меньше чем около 11000, меньше чем около 10000, меньше чем около 9000, меньше чем около 8000, меньше чем около 7000, меньше чем около 6000, меньше чем около 5000, меньше чем около 4000, меньше чем около 3000, меньше чем около 2000, меньше чем около 1000, меньше чем около 900, меньше чем около 800, меньше чем около 700, меньше чем около 600, меньше чем около 500, меньше чем около 400, меньше чем около 300, меньше чем около 200 или меньше чем около 100 Да.
Термин слитый белок относится к белку, состоящему из двух или более чем двух полипептидов, которые, хотя обычно не соединены в их нативном состоянии, соединены их соответствующими аминными и карбоксильными концами через пептидную связь с образованием единого непрерывного полипептида. Понятно, что посредством пептида, являющегося линкером/спейсером, два или более чем два полипептидных компонента могут быть соединены либо прямо, либо опосредованно.
Термин нормальные физиологические состояния означает состояния, которые являются типичными в живом организме или клетке. Хотя некоторые органы или организмы обеспечивают экстремальные состояния, внутриорганизменное и внутриклеточное окружение в норме варьируют вокруг рН 7 (то есть от рН 6,5 до рН 7,5), содержат воду как преобладающий растворитель и существуют при температуре выше 0°С и ниже 50°С. Концентрация различных солей зависит от органа, организма, клетки или клеточного компартмента, который используют как эталон.
Термин кластер относится к группе клонов или биомолекулярных последовательностей, родственных друг другу по гомологии последовательностей. В одном примере формируют кластеры на основании указанной степени гомологии и/или перекрывания (например, строгости). Формирование кластеров можно выполнять с данными о последовательностях. К примеру, биомолекулярную последователь
- 70 009728 ность, которую считают ассоциированной с конкретной молекулярной или биологической активностью в одной ткани, можно сопоставить с другой библиотекой или базой данных последовательностей. Этот тип поиска является полезным для поиска гомологичных и, предположительно, функционально родственных последовательностей в других тканях или пробах, и его можно использовать для упорядочивания способов по настоящему изобретению, в том смысле, что кластеризацию можно использовать в одной или более одной из баз данных для кластеризации биомолекулярных последовательностей перед осуществлением способа по этому изобретению. Последовательность, которая показывает достаточную гомологию с репрезентативными последовательностями, считают частью кластера. Такая достаточная гомология может варьировать в пределах необходимого специалисту.
При использовании здесь и в прилагаемой формуле отсылка, например, к соединению представляет собой отсылку к одному или более чем одному из таких соединений и включает в себя их эквиваленты, известные специалистам, и т.д.
Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, какое понятно специалисту, которому принадлежит это изобретение. Хотя в практике или тестировании этого изобретения можно использовать любые способы, устройства и материалы, сходные с описанными здесь или эквивалентные им, настоящим описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.
Все публикации и патенты, упомянутые здесь, включены сюда ссылками для цели описания и раскрытия, например, конструктов и методологий, описанных в публикациях, которые можно использовать в связи с ныне описанным изобретением. Публикации, обсужденные выше и по всему тексту, даны исключительно для их раскрытия до даты публикации настоящего изобретения. Ничто здесь не подлежит истолкованию как допущение, что данные изобретатели не уполномочены предвосхищать такое раскрытие прежним изобретением.
Надо понимать, что это изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными здесь, и, как таковое, может варьировать. Также надо понимать, что используемая здесь терминология имеет целью только описание конкретных воплощений и не предназначена ограничивать объем настоящего изобретения, которое должно быть ограничено только прилагаемой формулой.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируют следующие примеры, которые никоим образом не подлежат истолкованию как накладывающие ограничения на его объем, а, вместо того, являются только иллюстративными. Напротив, надо ясно понимать, что можно обращаться к различным другим его воплощениям, модификациям и эквивалентам, которые после прочтения данного здесь описания могут стать очевидными обычному специалисту без отклонения от духа настоящего изобретения или объема прилагаемой формулы.
В экспериментальном разделе использованы следующие акронимы, сокращения, термины и определения. Акронимы и сокращения: ДИЭА (Ν,Ν'-диизопропилэтиламин), ТГФ (тетрагидрофуран), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ТСХ (тонкослойная хроматография), т.п. (точка плавления), к. т. (комнатная температура), вод. (водный), мин (минута), ч (час), атм (атмосфера), конц. (концентрированный), МС (масс-спектроскопия/спектрометрия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), В (фактор удержания в ТСХ) и В! (фактор удержания в ВЭЖХ). Сокращения для ЯМР: Ьг (широкий), ар! (кажущийся), к (синглет), б (дуплет), ! (триплет), с.| (квартет), бс| (дуплет квартетов), бб (дуплет дуплетов), б! (дуплет триплетов), т (мультиплет).
Пример 1. Общие процедуры синтеза, очистки, характеризации и спектроскопии.
Общие процедуры синтеза.
Комнатная температура определена как диапазон температур окружающей среды типично от 20 до 25°С. Температура ледяной бани (толченый лед/вода) определена как диапазон типично от -5 !о 0°С. Температура дефлегмации определена как ±15°С от точки кипения первичного реакционного растворителя. В течение ночи определено как диапазон времени от 8 до 16 ч. Вакуумная фильтрация (водяной насос) определена как диапазон 5-15 мм рт.ст. (666,5-1999,5 Па). Сушили под вакуумом определено как использование насоса глубокого вакуума в диапазоне 0,1-5 мм рт.ст. (13,3-666,5 Па). Нейтрализация определена как типичный способ кислотно-основной нейтрализации и измерения до диапазона рН 6-8 с использованием рН-индикаторной бумаги. Рассол определен как насыщенный водный хлорид натрия. Атмосфера азота определена как положительное статическое давление газообразного азота, пропущенного через колонку с ЭпегЦе с системой масляного барботажа. Концентрированный гидроксид аммония определен как приблизительно 15М раствор.
Все элюенты для колоночной или тонкослойной хроматографии получали и описывали как растворы с соотношением объем:объем (об./об.), и соотношения в элюентах ВЭЖХ тоже представляют собой соотношения об./об. Водные растворы гидроксида натрия или бикарбоната натрия получали как соотношения масса:объем (мас./об.). Водные растворы соляной кислоты получали как соотношения об./об.
Количества растворителей и/или реагентов, использованных для проведения взаимодействия и вы
- 71 009728 деления продукта, являются такими, какие обычно использует опытный специалист в органическом химическом синтезе, и количество этих использованных растворителей и/или реагентов определяют на основании опыта в синтезе и пригодности для конкретного взаимодействия. Например: 1) количество толченого льда было в диапазоне около 10-1000 г, в зависимости от масштаба реакции, 2) количество силикагеля, которое использовали в колоночной хроматографии, зависело от количества материала, сложности смеси и размера использованной хроматографической колонки и было в диапазоне около 5-1000 г, 3) объем растворителя для экстракции был в диапазоне около 10-500 мл, в зависимости от масштаба реакции, 4) промывки, использованные в выделении соединения, были в диапазоне 10-100 мл растворителя или вод. реагента, в зависимости от масштаба реакции, 5) осушающие реагенты (карбонат калия, карбонат натрия или сульфат магния) были в диапазоне около 5-100 г, в зависимости от количества растворителя, подлежащего сушке, и содержания воды в нем.
Измеряли точки плавления по ртутному термометру, и они не скорректированы.
Для колоночной хроматографии с использованием концентрированного гидроксида аммония как части подвижной фазы сушили фракции, собранные от колонки, над сульфатом натрия, карбонатом калия или смесью обоих. Затем органические слои фильтровали гравитацией или вакуумом для удаления осушителя перед концентрированием/упариванием.
Флэш-хроматография.
В таблицах 18СО обозначает очистку флэш-хроматографией следующим образом. Прибор: 18СО СотЫИакйа δί 10х. Колонка: 18СО Веб18ера - одноразовые колонки для флэш-хроматографии (10 г силикагеля - нормальная фаза - размер частиц 35-60 мкм (230-400 меш)). Подвижная фаза А: СН2С12; подвижная фаза В: 10% ΝΗ4ΟΗ в МеОН; градиент: 0-10% В за 22 мин, удержание 10% В в течение18 мин; фракции: 30 фракций, собранных с колонки, каждая за 1,5 мин. Скорость протока: 8,93 мл/мин. Ясновыраженные фракции анализировали способами МС и ТСХ (90:9:1 СΗ2С12:МеΟΗ:NΗ4ΟΗ - диапазон Щ 0,15-0,45) и объединяли в меченных штрих-кодом взвешенных виалах. Из получившихся растворов брали пробы для анализа жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией, концентрировали в вакууме, и определяли их массы и выходы, и вносили их в таблицы.
Если после завершения параллельного синтеза не проводили дополнительную очистку, это указано в табл. 2 как Нет.
Аналитические процедуры ВЭЖХ.
Проводили аналитические процедуры ВЭЖХ в соответствии с одним из двух специфических способов, в зависимости от доступности оборудования и требований пробы, следующим образом.
Способ ВЭЖХ А. Колонка: Тйоткои 1и81. Со. 4,6х50 мм С18 5 мкм 60 А. Подвижная фаза А: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: СΗзСN с 0,1% трифторуксусной кислоты; детектирование: УФ 254 нм. Градиент 1: ΕΕ8Ό12Μ6; 10-90% В за 10 мин, удержание 90% В в течение 5 мин; поток: 1,0 мл/мин. Градиент 2: ΕΕ8Ό5Μ6; 15-100% В за 5 мин, удержание 100% В в течение 3 мин; поток: 2,0 мл/мин.
Способ ВЭЖХ В. Колонка: Тйоткои 1и81. Со. 21х50 мм С18 5 мкм 60 А. Подвижная фаза А: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: СΗзСN с 0,1% трифторуксусной кислоты; детектирование: УФ 254 нм. Градиент 1: М1С8М6; 0-100% В за 8 мин, удержание 100% В в течение 2 мин; поток: 0,5 мл/мин. Градиент 2: М1С15М6; 10-90% В за 15 мин, удержание 90% В в течение 3 мин; поток: 0,5 мл/мин.
Процедуры препаративной ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ проводили следующим образом.
Прибор: СШои; колонка: Тйоткои 1и81. Со. 21,5х150 мм С18 5 мкм 60А. Подвижная фаза А: Н2О; подвижная фаза В: ί.Ή3ί.’Ν; градиент: 15-100% В за 10 мин, удержание 100% В в течение 5 мин; скорость протока: 22 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм. Собирали фракции, содержащие желаемое соединение, в меченные штрих-кодом взвешенные виалы, брали пробы для анализа жидкостной хроматографией/массспектрометрией, концентрировали в вакууме и определяли их массы и выходы, как показано в таблицах.
Спектроскопические и другие инструментальные процедуры.
ЯМР. 1Н и 13СЯМР спектры, описанные здесь, получали с использованием спектрометров Уапаи ШОУА600 (600 МГц), Уапаи иМТУ600 (600 МГц) или Уапаи 400 (400 МГц). Напряжение спектрометрического поля и ЯМР-растворитель, использованные для конкретной пробы, указаны в примерах или на любых ЯМР-спектрах, фактически показанных как фигуры. Типично химические сдвиги 1Н-ЯМР записаны как δ-значения в миллионных долях (м.д.) ниже по полю от тетраметилсилана (ТМС) (δ=0 м.д.) как внутреннего стандарта, и химические сдвиги 13С-ЯМР записывали в м.д. ниже по полю от ТМС и относительно центральной линии сигнала от СЭСЕ, (δ=77,0 м.д.). Твердые или жидкие пробы растворяли в надлежащем ЯМР-растворителе (СЭСЕ, или ДМСО-б6), помещали в трубку для проб ЯМР и данные снимали в соответствии с инструкциями к спектрометру. Большинство проб анализировали в режиме варьируемой температуры, типично при около 55°С, хотя некоторые данные для некоторые проб снимали зондом при температуре окружающей среды. Данные ЯМР обрабатывали с использованием NυТ8: NΜΒ ИШйу ТгапГогт 8ойгаге (Ьйе Уегаюп-20011128) от Асогп NΜΒ.
- 72 009728
ЖХ-МС. Оборудование для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ-МС) для проверки соединений по настоящему изобретению типично представляло собой квадрупольный времяпролетный масс-спектрометр с ионизацией электрораспылением (ИЭР). Например, типичным использованным оборудованием для ЖХ-МС был Мтсготакк Р-То£ с использованием ионизации электрораспылением (ИЭР). Этот прибор представляет собой квадрупольный времяпролетный масс-спектрометр, способный к разрешению масс до значения м/ζ около 7500. Пробы вводили прямым впрыском, сначала растворяя и разбавляя пробу в метаноле или ацетонитриле и впрыскивая раствор пробы в источник ИЭР через инъекционный клапан Кйеойупе с петлей на 10 мкл. Растворитель-носитель типично был смесью 70% ΟΗ3ΟΝ или МеОН и 30% Н2О (об./об.), содержащей около 0,1% муравьиной кислоты. Точные масс-анализы выполняли сходным образом, за исключением применения многоточечной калибровки по массе с тем же прибором в условиях высокого разрешения масс. В пробы вносили соединение, представляющее собой надлежащий внутренний стандарт массы, как известно обычному специалисту, и анализировали, как описано выше.
Пример 2. Общие способы параллельного синтеза.
Примеры 3-5 описывают синтетические процедуры для получения библиотеки11 ^,НХб-трис(амино)-1,3,5-триазинов, которых получали на основании стратегии изменения только одной 'висящей' аминогруппы в одном синтезе и на основании родительской структуры 95, показанной ниже, причем каждое соединение в библиотеке содержит две из ''висящих'' групп в 95.
Библиотеку разделяли на три подгруппы, и все три подгруппы представлены в табл. 2. Библиотека I (соединения 1-50) включает в себя соединения, имеющие неизменные заместители циклогептиламино и [(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино с различный группами, которые пермутировали в оставшейся позиции аминотриазина, полученного способом А, как представлено в примере 3. Библиотека II (соединения 51-75) включает в себя соединения, имеющие неизменные заместители [(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино и (3-фтор-4-метоксифенил)амино с различными группами, которые пермутировали в оставшейся позиции аминотриазина, полученного способом В, как представлено в примере 4. Библиотека III (соединения 76-100) включает в себя соединения, имеющие неизменные заместители (3-фтор-4-метоксифенил)амино и циклогептиламино с различными группами, которые пермутировали в оставшейся позиции аминотриазина, полученного способом С, как описано в примере 5. Таким образом, комбинирование использованных специфических аминов продуцировало библиотеку соединений, имеющих новый состав. Последовательность, в которой каждый мономер добавляют с образованием соединений библиотеки, также представлена в табл. 2, потому что амин, являющийся мономером 1, добавляют первым, амин, являющийся мономером 2, добавляют вторым и амин, являющийся мономером 3, добавляют третьим.
Пример 3. Способ А параллельного синтеза для соединений библиотеки I.
Нижеследующая схема взаимодействие представляет общие реагенты и условия для способа А параллельного синтеза, который использовали для соединений табл. 2, которые определяют способ А.
Реагенты и условия: (а) ΑγΝΗΡ, ДИЭА, СНзСМ/1,4-диоксан, -11 С, 1 ч;
(b) циклогептиламин, ДИЭА, СНзС1Ч/1,4-диоксан, к.т., в течение ночи;
(c) 2-(аминометил)-1-этилпирролидин, ДИЭА, СНзСЫ/1,4-диоксан, 80 С,
15.
Готовили маточный раствор хлорангидрида циануровой кислоты (0,542М) в 1,4-диоксане и по 1 мл этого раствора (содержащего 100 мг или 0,542 ммоль) дозировали в каждую из 50 меченных штрихкодом виал на 40 мл. Эти растворы охлаждали до около -11°С (замораживание) с использованием блока
- 73 009728
1-КЕМ, соединенного с циркулирующим холодильником. Тем временем готовили индивидуальные растворы каждого ариламина ΑγΝΗΗ (определены как мономер 1 в табл. 2, 0,542 ммоль) и диизопропилэтиламина (ДИЭА) (77 мг/104 мкл, 0,596 ммоль) в 1 мл СНзС^ (Для солей с НС1 использовали 204 мкл ДИЭА (приблизительно 2,1 экв.).) В течение периода около 1 ч добавляли растворы амин/ДИЭА к соответствующим замороженным растворам хлорангидрида циануровой кислоты один за другим при перемешивании вращением. Получившиеся растворы затем встряхивали при около -11 °С в течение около 1 ч и реакционному блоку давали нагреться до комнатной температуры в течение следующего часа. Получившиеся растворы 2-амино-4,6-дихлортриазина переносили на следующую стадию без очистки.
Готовили маточный раствор циклогептиламина (1,08М) и ДИЭА (1,19М) в СН3СН и по 0,5 мл (содержащих 61 мг/69 мкл, 0,542 ммоль амина и 77 мг /104 мкл, 0,596 ммоль ДИЭА) дозировали в каждую из виал на 40 мл с первой стадии. Эти виалы встряхивали на блоке 1-КЕМ в течение ночи при комнатной температуре и помещали в холодильник (около -14° С) без очистки до следующего взаимодействия.
Готовили маточный раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (1,08М) и ДИЭА (1,19М) в ΟΚ^Ν и дозировали по 0,5 мл (содержащих 69 мг/79 мкл, 0,542 ммоль амина и 77 мг /104 мкл, 0,596 ммоль ДИЭА) в каждую из виал на 40 мл со второй стадии. Затем встряхивали на блоке 1-КЕМ при около 80°С в течение около 15 ч. Эти растворы охлаждали до комнатной температуры и доводили до сухости в вакууме. Остатки затем эстрагировали этилацетатом и экстракт промывали рассолом. Водные слои экстрагировали второй раз этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Ν2δ04 и пропускали через пробку из СеШе™ в меченные штрих-кодом тарированные виалы. После концентрирования в вакууме определяли массы, и вычисляли выходы, и брали пробы соединения для ЖХ/МС-анализа.
Пример 4. Способ В параллельного синтеза для библиотеки II соединений.
Нижеследующая схема взаимодействий представляет общие реагенты и условия для способа В параллельного синтеза, который используют для соединений табл. 2, которые определяют способ В.
Ν^Ν
II 4
ΟΙ'^Ν'^ϋΙ
Реагенты и условия: (а) 3-фтор-л-анизидин, ДИЭА, 0Η30Ν/1,4-диоксан, -20 С, 1 ч; (Ь) Κ2ΝΗΚ, ДИЭА, СНзС1Ч/1,4-диоксан, к.т., в течение ночи; (с) 2-(аминометил)-1-этилпирролидин, ДИЭА, СНзСМ/1,4-диоксан, 80 С, 15.
В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе раствор хлорангидрида циануровой кислоты (5,0 г, 27,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) охлаждали до замерзания в бане СЦСХ/сухой лед. Затем к этому замороженному раствору добавляли 40 мл СΗ3СN и затем ДИЭА (3,85 г/5,19 мл, 29,8 ммоль). Затем медленно через шприц добавляли раствор 3-фтор-п-анизидина (3,83 г, 27,1 ммоль) в 10 мл СН^^ Эту реакционную смесь перемешивали при около -20°С в течение около 1 ч и давали ей нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Получившийся раствор 2-амино-4,6-дихлортриазина переносили на следующую стадию без очистки.
мл (13,5 ммоль) полученного раствора (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил) амина разделяли поровну (по 2 мл или 0,54 ммоль) в 25 меченных штрих-кодом сцинтилляционных виалах на 40 мл. Готовили индивидуальное растворы каждого К2МНК (где амин К2 обозначает мономер 2 в табл. 2, 0,542 ммоль) и ДИЭА (77 мг/104 мкл, 0,596 ммоль) в 0,5 мл СΗ3СN и добавляли к соответствующим образом меченным виалам на 40 мл. Получившиеся растворы встряхивали на блоке 1-КЕМ в течение ночи при комнатной температуре и затем помещали в холодильник (около -14°С) без очистки до следующего взаимодействия.
Готовили маточный раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (1,08М) и ДИЭА (1,19М) в ΠΠ^Ν и дозировали по 0,5 мл (содержащих 69 мг/79 мкл, 0,542 ммоль амина и 77 мг/104 мкл, 0,596 ммоль ДИЭА) в каждую из виал на 40 мл со второй стадии. Эти виалы встряхивали на блоке 1-КЕМ при около 80°С в течение около 15 ч. Эти растворы охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем эстрагировали остатки этилацетатом и промывали экстракты рассолом. Экстрагировали водные слои второй раз этилацетатом и сушили объединенные органические слои над Ν2δ04 и пропускали через пробку из СеШе™ в меченные штрих-кодом тарированные виалы. После концентрирования в вакууме вычисляли массы и брали пробы соединения для ЖХ/МС-анализа.
Пример 5. Способ С параллельного синтеза для библиотеки III соединений.
Нижеследующая схема взаимодействий представляет общие реагенты и условия для способа С параллельного синтеза, который использовали для соединений табл. 2, которые определяют способ С.
- 74 009728
Реагенты и условия: (а) 3-фтор-п-анизидин, ДИЭА, СН3СА/1,4-диоксан, -20°С, 1 ч; (Ь) циклогептиламин, ДИЭА, СН3С№1,4-диоксан, к.т., в течение ночи (с); К3АНК, ДИЭА, СН3С№1,4-диоксан, 80°С, 15.
В высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе раствор хлорангидрида циануровой кислоты (5,0 г, 27,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) охлаждали до замерзания в бане СН3СШсухой лед. К этому замороженному раствору добавляли 40 мл СН3СN и затем ДИЭА (3,85 г/5,19 мл, 29,8 ммоль). Затем медленно через шприц добавляли раствор 3-фтор-п-анизидина (3,83 г, 27,1 ммоль) в 10 мл СН3СМ Эту реакционную смесь перемешивали при около -20°С в течение около 1 ч и давали ей нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Получившийся раствор 2-амино-4,6-дихлортриазина переносили на следующую стадию без очистки.
мл (13,5 ммоль) полученного раствора (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил) амина обрабатывали раствором циклогептиламина (1,53 г/1,73 мл, 13,5 ммоль) и ДИЭА (1,93 г/2,60 мл, 14,9 ммоль) в СН3СN (8 мл). Получившийся раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и переносили на следующую стадию без очистки.
Получившийся раствор 6-хлор-№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (13,5 ммоль) разбавляли до 62,5 мл в СН3СN и делили поровну (по 2,5 мл или 0,54 ммоль) между 25 меченными штрих-кодом сцинтилляционными виалами на 40 мл. Получали индивидуальные растворы каждого К3АНК (где амин К3 обозначает мономер 3 в табл. 2, 0,542 ммоль) и ДИЭА (77 мг/104 мкл, 0,596 ммоль) в 0,5 мл СН3СN и добавляли к соответствующим образом меченным виалам на 40 мл. Получившиеся растворы встряхивали на блоке Σ-КЕМ при около 80°С в течение около 15 ч. Эти растворы охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем эстрагировали остатки этилацетатом и промывали экстракт рассолом. Каждый органические слой сушили над Να28Θ4 и пропускали через пробку из Се1йе™ в меченную штрих-кодом тарированную виалу. После концентрирования в вакууме вычисляли массы и брали пробы соединений для ЖХ/МС-анализа.
Пример 6. Синтез 6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (102).
К пробе 101 (0,3004 г, 1,0 ммоль, получена, как указано здесь), растворенной в ацетоне (4 мл), добавляли раствор циклогексанметиламина (0,13 мл, 1,0 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением раствора №ОН (0,0448 г, 1,0 ммоль, растворен в 1 мл Н2О). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 3 ч. Реакционную смесь затем выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.) и 5%-ным №ОН (вод.). Получившееся твердое вещество соби
- 75 009728 рали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом с получением соединения 102 (0,29 г, 76%-ный выход).
Пример 7. Синтез М-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-циклогексилметил-Н''-метил-Н''-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина (103).
К пробе 102 (0,286 г, 1,0 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (4 мл), добавляли раствор Ы-метил-4(метиламино)пиперидина (0,15 мл, 1,0 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением раствора №ОН (0,0462 г, 1,0 ммоль, растворен в 1 мл Н2О). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при около 80°С в течение около 2 ч. Реакционную смесь выливали в толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом в течение ночи. Колоночная хроматография (силикагель, 96:3:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-пурпурное твердое вещество 103 (41 мг, 9%), т.п. 84°С; ВЭЖХ: ™С Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН: СН3СЫ], 264 нм, Кг 12,7 мин, 97%-ая чистота); 71-ЯМР (600 МГц, СССР. 55°С) δ 7,98 (к, 1Н), 7,18 (к, 1Н), 6,85 (й, 1=9 Гц, 1Н), 6,58 (к, 1Н), 4,89 (к, 1Н), 4,58-4,62 (т, 1Н), 3,87 (к, 3Н), 3,25 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,05 (к, 3Н), 2,94 (й, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,31 (к, 3Н), 2,15 (к, 2Н), 1,86 (άς, 1=12, 4,2 Гц, 3Н), 1,57-1,78 (т, 8Н), 1,15-1,30 (т, 4Н), 1,00 (άη, 1=11,4, 3 Гц, 2Н); МС (ИЭР): м/ζ 476 (37,7), 474 (М+Н, 100), 410 (1,4).
Пример 8. Синтез 6-хлор-Ы-(3-хлор-4-метоксифенил)-М'-(1-пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (104).
К пробе 101 (0,3062 г, 1,0 ммоль), растворенной в ацетоне (4 мл), добавляли раствор 4-гептиламина (0,15 мл, 1,0 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением раствора ЫаОН (0,0410 г, 1 ммоль, растворен в 1 мл Н2О). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при 30-50°С в течение около 3 ч. Затем эту реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.) и 5%-ным №ОН (вод.).
Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом с получением 104 (0,363 г, 94%-ный выход).
Пример 9. Синтез М-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-метил-Н'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Н''-(1-пропилбутил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина (105).
К пробе 104 (0,363 г, 1,0 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (6 мл), добавляли раствор Ы-метил-4(метиламино)пиперидина (0,15 мл, 1,0 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением раствора №1ОН (0,0414 г, 1,0 ммоль, растворен в 1 мл Н2О). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при около 80°С в течение около 2 ч. Реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом в течение ночи. Колоночная хроматография (силикагель, 96:3:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-пурпурное твердое вещество 105 (97 мг, 20%), т.п. 249°С. ВЭЖХ: УМС Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЫ], 264 нм, К1 14,4 мин, 98%ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 476 (М+Н, 100), 412 (2,9), 366 (2,8), 239 (1,9).
Пример 10. Синтез М-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-изопропил-Н''-метил-Н''-(1-метилпиперидин-4ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6 -триамина (106).
- 76 009728
К пробе 101 (0,6157 г, 2,0 ммоль), растворенной в безводном 1,4-диоксане (15 мл), добавляли раствор изопропиламина (0,17 мл, 2,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,38 мл, 2,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи под азотом. К этой смеси добавляли ДИЭА (0,38 мл, 2,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) с последующим добавлением №-метил-4-(метиламино)пиперидина (0,29 мл, 2,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 раз раствором, представляющим собой рассол, и сушили над безводным карбонатом калия. Концентрировали органический слой на роторном испарителе и оставляли его сушиться в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 93:6:1 СН2С12:СН3ОН: конц. ИН4ОН) давала светло-коричневое твердое вещество 106 (271 мг, 32%); ТСX (силикагель, 93:6:1 СН2С12:СН3ОН: конц. ИН4ОН), К£ 0,28; ВЭЖХ: 1пегШ1 ОИ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3С№], 264 нм, К! 4,4 мин, 84,8%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 422 (26), 420 (М+Н, 71,2), 378 (4,2), 231 (100), 211 (40,4), 118 (5,4).
Пример 11. Синтез №2-(3-хлор-4-метоксифенил)-№4-изопропил-№6-метил-№6-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамина (107).
Соединение 107 выделяли (0,159 г) как побочный продукт колоночной хроматографией (силикагель, 93:6:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ИН4ОН); т.п. 129°С; ТСX (силикагель, 93:6:1 СН2С12:СН3ОН: конц. №Н4ОН), Кг 0,14; ВЭЖХ: 1пегШ1 ОИ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С№], 264 нм, К! 4,4 мин, 93,5%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 408 (17,2), 406 (М+Н, 46,6), 375 (18,5), 245 (11,9), 224 (100), 204 (13,4).
Пример 12. Синтез 5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3,5]триазин-2-иламино}пентан-1-ола (108).
’ ДИЭА, ΟΗ,ΟΝ, 1,4-дис в течение ночи, атм. N
109
108
101
ДИЭА. СН,СН. дефлегмация, в течение ночи. атм. Ν,.
К пробе 101 (1,5046 г, 5,0 ммоль), растворенной в безводном 1,4-диоксане (30 мл), добавляли раствор 5-амино-1-пентанола (0,5067 г, 5,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (12 мл) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,95 мл, 5,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл). Этой реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи под азотом. К реакционной смеси добавляли ДИЭА (0,95 мл, 5,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) с последующим добавлением №-метил-4-(метиламино)пиперидина (0,73 мл, 5,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 раз раствором, представляющим собой рассол, и сушили над безводным карбонатом калия. Органический слой концентрировали на роторном испарителе и оставляли сушиться в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ИН4ОН) давала светло-коричневое твердое вещество 108 (300 мг, 13%); ТСX (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ИН4ОН), К£ 0,22; ВЭЖХ: ¥\1С Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С№], 264 нм, К! 3,5 мин, 74,8%ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 466 (24,2), 464 (М+Н, 71,5), 378 (5,2), 253 (4,5), 244 (20,5), 233 (100), 216
- 77 009728 (33.3) , 196 (14,6), 118 (5,1).
Пример 13. Синтез 5-[4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-1-ола (109).
Соединение 109 выделяли как побочный продукт (0,820 г) колоночной хроматографией (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ΝΗ4ΟΗ), т.п. 101°С; ТСХ (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ΝΗ4ΟΗ), Вг 0,08; ВЭЖХ: 1пей811 ОО8-3У С 18, 40:30:30 [КН3РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СИ], 264 нм, Κ 3,6 мин, 95,3%-ная чистота; МС (ИЭР): м/ζ 452 (13), 450 (М+Н, 35,6), 419 (3,9), 267 (5,1), 246 (100), 226 (21.3) , 209 (23,6), 118 (1,1).
Пример 14. Синтез №бутил-6-хлор-М'-(3-хлор-4-метоксифенил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (110).
К пробе 101 (1,5334 г, 5,0 ммоль), растворенной в ацетоне (20 мл), добавляли раствор Ν-пропилбутиламина (0,77 мл, 5,0 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением №ОН (2,0 мл, 2,5н., 5,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при 30-35°С в течение около 3 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали раствором, представляющим собой рассол, и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся масло сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 96:3:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-коричневое твердое вещество 110 (1,4 г, 77%-ный выход).
Пример 15. Синтез №бутил-П'-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ппропил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина (111).
К пробе 110 (1,323 г, 3,4 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (25 мл), добавляли раствор Ν-метил4-(метиламино)пиперидина (0,4 мл, 3,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) с последующим добавлением ШО11 (1,4 мл, 2,5н., 3,4 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-коричневое твердое соединение 111 (527 мг, 33%), т.п. 68°С; ТСХ (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ЫН4ОН), Вг 0,46; ВЭЖХ: ОО8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СИ], 264 нм, Κί 41,6 мин, 90,8%-ная чистота); МС (ИЭР): м/ζ 476 (М+Н, 28,5), 261 (20,2), 260 (52,8), 259 (100), 239 (18,6), 239 (50,6).
Пример 16. Синтез ^-бутил-Ы4-(3-хлор-4-метоксифенил)^6-метил-М6-пиперидин-4-ил-Ы2-пропил1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (112).
Соединение 112 выделяли как побочный продукт колоночной хроматографией, масло (0,112 г); ТСХ (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. ЫН4ОН), Вг 0,23; ВЭЖХ: ОО8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 265 нм, Κί 41,4 мин, 97,8%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 464 (11,6), 462 (М+Н, 28,9), 431 (15,6), 273 (12,7), 253 (58,8), 252 (100), 232 (25,8), 157 (14,5).
- 78 009728
Пример 17. Синтез 2,4-дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазина (113).
К хлорангидриду циануровой кислоты (3,76 г, 20,0 ммоль), растворенному в толуоле (20 мл), добавляли бикарбонат калия (2,80 г, 20,0 ммоль) и 18-краун-6 (0,1614 г, 0,6 ммоль) с последующим добавлением каплями циклогексилметанола (2,5 мл, 20 ммоль) в 15 мл толуола (15 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 18 ч под азотом. Реакционную смесь пропускали через пробку из целита, концентрировали с использованием роторного испарителя и сушили в течение ночи под вакуумом с получением 113 в виде масла (5,212 г, 99%-ный выход).
Пример 18. Синтез (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина (114).
К пробе 113 (1,011 г, 3,8 ммоль), растворенной в ацетоне (20 мл), добавляли раствор 3-фтор-п-анизидина (0,541 г, 3,8 ммоль) в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением ЫаОН (1,52 мл, 2,5н., 3,8 ммоль) и воды (3 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 3 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали раствором, представляющим собой рассол, и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся масло сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 70:30 гексаны:этилацетат) давала светло-желтое твердое соединение 114 (0,581 г, 42%), т.п. 98°С; ТСX (силикагель, 30:70 этилацетат:гексаны), К£ 0,36; МС (ИЭР): т/ζ 369 (39,1), 368 (22,1), 367 (М+Н, 100), 273 (3,2), 271 (10,7).
Пример 19. Синтез 6-циклогексилметокси-Ы,Ы'-бис-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (115).
Соединение 115 получали как побочный продукт (0,159 г) колоночной хроматографией (силикагель, 70:30 гексаны:этилацетат), т.п. 181°С; ТСX (силикагель, 30:0 этилацет:гексаны), К£ 0,17; МС (ИЭР): т/ζ 472 (М+Н, 100), 261 (1,5).
Пример 20. Синтез 6-циклогексилметокси-Ы-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Ы'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (116).
К пробе 114 (0,3004 г, 0,82 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (0,12 мл, 0,82 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением ЫаОН (0,33 мл, 2,5н., 0,82 ммоль) и воды (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 93:6:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-желтое твердое соединение 116 (226 мг, 60%), т.п. 59°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЭЗ-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН: СН3СЫ], 264 нм, 10,5 мин, 100%-ная чистота; 1Н-ЯМР (600 МГц, СЭСЕ. 55°С) δ 7,65 (широкий резонанс, ротамеры, 1Н), 7,07 (Ьг б, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,90 (!, 1=9 Гц, 1Н), 6,84 (широкий резонанс, ротамеры, 1Н), 4,12 (8, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 1,02 (8, 1Н), 2,26 (ар! 8ех!е!, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,19 (ф 1=9 Гц, 1Н), 1,16-1,92 (т, 10Н), 1,57 (8, 2Н), 1,17-1,32 (т, 3Н), 1,05-1,11 (т, 4Н); МС (ИЭР): т/ζ 459 (М+Н, 100), 363 (40,7), 223 (16,1), 202 (4,4), 138 (1,2).
- 79 009728
Пример 21. Синтез (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-хлор-4-метоксифенил)амина (117).
η2ν
а-
№ОН (вод.), ацетон, дефлегмация, 3 ч, атм. Ν2 №ОН (ВОД.). 1,4-диоксан, ацетон, дефлегмация. 3 ч.
К пробе соединения 113 (1,012 г, 3,8 ммоль), растворенной в ацетоне (20 мл), добавляли раствор 3-хлор-панизидина (0,605 г, 3,8 ммоль) в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением ХаО11 (1,52 мл, 2,5н., 3,8 ммоль) и воды (3 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 3 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся масло сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 70:30 гексаны :этилацетат) давала светло-персикового цвета твердое соединение 117 (0,547 г, 38%), т.п. 114°С; ТСX (силикагель, 30:70 этилацетат:гексаны), К^ 0,44; МС (ИЭР): т/ζ 385 (74,3), 384, (22,9), 383 (М+Н, 100), 287 (8,3).
Пример 22. Синтез N,N'-бис-(3-хлор-4-меΊΌксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4-диамина (118).
Соединение 118 получали как побочный продукт (0,178 г) колоночной хроматографией (силикагель, 70:30 гексаны :этилацетат), т.п. 188°С; ТСX (силикагель, 30:70 этилацетат: гексаны), Кг 0,22; МС (ИЭР): т/ζ 504 (М+Н, 100), 379 (1), 338 (1,3).
Пример 23. Синтез \-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-\'-метил-\'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (119).
К пробе 117 (0,3007 г, 0,78 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (0,11 мл, 0,78 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением \аОН (0,31 мл, 2,5н., 0,78 ммоль) и воды (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали раствором, представляющим собой рассол, и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 93:6:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-желтое твердое соединение 119 (159 мг, 43%), т.п. 140°С. ВЭЖХ: 1пей811 ОПЗ-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СНО^СНСК], 264 нм, К 15,2 мин, 99,7%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 475 (М+Н, 64,1), 379 (49,5), 231 (48,6), 210 (100), 190 (3,2).
Пример 24. Синтез 6-хлор-\,\-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (120).
- 80 009728
К пробе 101 (3,0556 г, 10,0 ммоль), растворенной в ацетоне (25 мл), добавляли раствор 3-хлор-п-анизидина (1,6050 г, 10,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением №1ОН (4,0 мл, 2,5н., 10,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при к. т. в течение около 3 ч под азотом. Реакционную смесь выливали на толченый лед. Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом с получением соединения 120 (4,06 г, 95%), т.п. 213°С; ВЭЖХ: ШейвИ ОО8^ С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СК|, 264 нм, В! 70,0 мин, 97,1%-ная чистота МС (ИЭР): м/ζ 427 (20,90), 426 (М+Н, 99.6), 210 (100), 209 (22,2), 196 (55,3), 169 (25,4).
Пример 25. Синтез У№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-У-метил-У-(4-метилциклогексил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина (121).
К пробе соединения 120 (1,5004 г, 3,5 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (20 мл), добавляли раствор №метил-4-(метиламино)пиперидина (0,5 мл, 3,5 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) с последующим добавлением №1ОН (1,4 мл, 2,5н., 3,5 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч под азотом. Реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 96:3:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала пурпурное твердое соединение 121 (487 мг, 27%), т.п. 130°С; ВЭЖХ: Шейкй ОО8^ С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С^, 264 нм, В! 8,1 мин, 96%-ная чистота; 'Н-ЯМР (600 МГц, СОС13, 55°С) δ 7,81-7,92 (широкий резонанс, 2Н), 7,19-7,30 (широкий резонанс, 2Н), 6,87 (б, 1=9 Гц, 2Н), 6,72 (к, 2Н), 4,60-4,65 (т, 1Н), 3,88 (8, 6Н), 3,05 (8, 3Н), 2,95 (б, 1=12 Гц, 2Н), 2,32 (к, 3Н), 2,19 (!, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,89 (бф 1=126, 3,6 Гц, 2Н), 1,71 (ар! б, 1=11,4 Гц, 2Н), 1,65 (к, 1Н); МС (ИЭР): т/ζ 519 (28,3), 518 (М+Н, 42,1), 261 (71,9), 260 (100).
Пример 26. Синтез У№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-У-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-тримина (122).
К пробе 120 (1,5004 г, 3,5 ммоль), растворенной в ацетоне (20 мл), добавляли раствор циклогептиламина (0,4 мл, 3,5 ммоль) в ацетоне (1 мл) с последующим добавлением №1ОН (1,4 мл, 2,5н., 3,5 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч под азотом. Реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом с получением светло-пурпурного соединения 122 (1,5 г, 85%), т.п. 183°С; ВЭЖХ: [пег1811 ΟΌ8-3ν С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СВД, 264 нм, В! 59 мин, 96%-ная чистота; МС (ИЭР): м/ζ 503 (М+Н, 29), 502 (100), 458 (24,2), 425 (17,9), 225 (5,7), 155 (11,3), 114 (27,6).
Пример 27. Синтез №(3-бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-У-метил-У-(1-метилпиперидин-4ил)-[1,2,5]триазин-2,4,6-триамина (123).
123
ДИЭА, СН^СЫ, дефлегмация, атм. Ν2
К хлорангидриду циануровой кислоты (0,184 г, 1,0 ммоль), растворенному в ацетонитриле (3 мл),
- 81 009728 перемешиваемому при около -10°С, добавляли раствор 3-бром-п-анизидина (0,2019 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,17 мл, 1,0 ммоль) в ацетонитриле. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при около -10°С в течение 1 ч под азотом. Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще 1 ч под азотом. К реакционной смеси добавляли раствор циклогептиламина (0,13 мл, 1,0 ммоль) в ацетонитриле с последующим добавлением ДИЭА (0,17 мл, 1,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение ночи под азотом. К реакционной смеси добавляли N-метил-4-(метиламино)иииеридин (0,13 мл, 1,0 ммоль) в ацетонитриле с последующим добавлением ДИЭА (0,17 мл, 1,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом, объединенные органические слои промывали раствором, представляющим собой рассол, и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 90:9:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония) давала 0,029 г (6%) 123. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,97-8,19 (широкий резонанс, 1Н), 7,12 (широкий резонанс, 1Н), 6,78-6,80 (т, 2Н), 4,82 (Ьг 8, 1Н), 4,58 (Ьг 8, 1Н), 3,92 (Ьг 8, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 2,90-2,98 (т, 5Н), 2,29 (8, 3Н), 2,17 (широкий резонанс, 2Н), 1,99-2,24 (широкий резонанс, 4Н), 1,72-1,85 (т, 3Н), 1,42-1,62 (т, 11Н); МС (ИЭР): т/ζ 520 (100), 518 (93,9), 458 (10,4), 424 (20,8), 422 (21,1), 261 (67,5), 260 (63,4), 213 (13,9), 212 (13,6).
Пример 28. Синтез 6-хлор-М-циклогексилметил-М'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (125).
К пробе 124 (40,02 г, 138,4 ммоль, получено, как указано здесь), растворенной в ацетоне (300 мл), добавляли раствор циклогексанметиламина (18,0 мл, 138,4 ммоль) в ацетоне (30 мл) с последующим добавлением NаОΗ (55,4 мл, 2,5н., 138,4 ммоль) и 130 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 3 ч. Затем реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.) и 10%-ным №ОН (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом. Перекристаллизация из этилацетата давала светло-желтое твердое соединение 125 (32,93 г, 65%), т.п. 156°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЦ8-3У С18, 40:10:50 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К 47,9 мин, 92%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 366 (М+Н, 100).
Пример 29. Синтез N-циклогексилметил-N'-(1-этилиирролидин-2-илметил)-N''-(3-фтор-4-метΌксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина (126).
К пробе 125 (10,02 г, 27,3 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (150 мл), добавляли раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (4,0 мл, 27,3 ммоль) в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением NаОΗ (11 мл, 2,5н., 27,3 ммоль) и 27 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 93:6:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светложелтое твердое соединение 126 (7,014 г, 56%), т.п. 72°С; ВЭЖХ: 1пег18Й ОЦ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СНэОН:СНэСМ], 264 нм, К 8,5 мин, 93,4%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 458 (М+Н, 37,3), 362 (4), 250 (100), 230 (15,3), 229 (44,1).
- 82 009728
Пример 30. Синтез N-циклогептил-N'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин2,4-диамина (128).
К пробе соединения 127 (13,24 г, 36,2 ммоль, получено, как указано здесь), растворенной в ТГФ (150 мл), добавляли раствор пирролидина (3,0 мл, 36,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим добавлением №ОН (14,5 мл, 2,5н., 36,2 ммоль) и 36 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концен трировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 98:2 дихлорметан:метанол) давала светло-желтое твердое вещество 128 (3,36 г, 23%), т.п. 79°С; ВЭЖХ: ЬеЛзй ОЭ8^ С18, 40:10:50 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К 24,5 мин, 95,5%-ная чистота; !Н-ЯМР (600 МГц, ΟΌΟ13, 55°С) δ 7,77 (широкий резонанс, 1Н), 7,01-7,03 (т, 1Н), 6,86 (ΐ, 1=9 Гц, 1Н), 6,62 (к, 1Н), 4,80 (к, 1Н), 4,02-4,6 (т, 1Н), 3,85 (к, 3Н), 3,54 (к, 4Н), 1,99-2,03 (т, 2Н), 1,91-1,93 (т, 3Н), 1,47-1,66 (т, 11Н); МС (ИЭР): м/ζ 402 (30,7), 401 (М+Н, 100).
Пример 31. Синтез (4.6-дихлор-[1.3.5]г'риазин-2-ил)-(3-фгор-4-мегоксифенил)амина (124).
К хлорангидриду циануровой кислоты (28,84 г, 156,0 ммоль), растворенному в ацетоне (200 мл), добавляли при перемешивании при приблизительно 0-5°С раствор 3-фтор-п-анизидина (22,16 г, 156,0 ммоль) в ацетоне (200 мл) с последующим добавлением №ОН (63 мл, 2,5н., 156,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при приблизительно 0-5°С в течение около 2 ч. Затем эту реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.) и 5%-ным №ОН (вод.). Получившееся твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 70:30 гексан:этилацетат) давала светложелтое твердое соединение 124 (29,6 г, 66%); т.п. 134°С; ВЭЖХ: [неПкИ О^8-3V С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К 20,3 мин, 97,7%-ная чистота.
Пример 32. Синтез 6-хлор-№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (127).
К пробе 124 (10,00 г, 34,6 ммоль), растворенной в ацетоне (150 мл), добавляли раствор циклогептиламина (4,4 мл, 34,6 ммоль) в ацетоне (20 мл) с последующим добавлением №ОН (13,8 мл, 2,5н., 34,6 ммоль) и 35 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали
- 83 009728 рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом с получением 127 (12,4 г, 98%-ный выход), т.п. 145°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОО8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СН], 264 нм, К, 104,8 мин, 97,3%-ная чистота; Ή-ЯМР (600 МГц, СОС13, 55°С) δ 7,50-7,64 (т, 1Н), 7,02-7,03 (широкий резонанс, 2Н), 6,90 (ί, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,35-5,41 (широкий резонанс, 1Н), 3,99 (Ьг 8, 1Н), 4,12 (ротамер), 3,87 (з, 3Н), 2,01 (Ьг 8, 2Н), 1,42-1,67 (т, 11Н).
Пример 33. Синтез №циклогептил-№-этил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (129).
К 127 (11,00 г, 30 ммоль), растворенному в ТГФ (150 мл), добавляли раствор гидрохлорида этиламина (2,43 мл, 30 ммоль) в ТГФ (20 мл) с последующим добавлением №ОН (24 мл, 2,5н., 60 ммоль) и 30 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 98:2 дихлорметан: метанол) давала светло-желтое твердое вещество 129 (4,81 г, 43%), т.п. 84°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЭ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СНзОН:СНзСN], 264 нм, К1 30,7 мин, 94,2%-ная чистота; Ή-ЯМР (600 МГц, СЭСЕ, 55°С) δ 7,69 (з, 1Н), 7,00 (Ьг ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,86 (ί, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,64 (з, 1Н), 4,79-4,83 (широкий резонанс, 2Н), 4,01-4,03 (т, 1Н), 3,85 (з, 3Н), 3,38-3,42 (т, 2н), 1,99-2,01 (т, 2Н), 1,47-1,67 (т, 11н), 1,19 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (иЭР): т/ζ 376 (29,5), 375 (М+Н, 100).
Пример 34. Синтез №циклогептил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-
К 127 (5,009 г, 13,7 ммоль), растворенному в ТГФ (80 мл), добавляли раствор 2-(аминометил)-1этилпирролидина (2,0 мл, 13,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим добавлением №ОН (5,5 мл, 2,5н., 13,7 ммоль) и 13 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при дефлегмации в течение около 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светложелтое твердое вещество 130 (3,63 г, 58%), т.п. 76°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЭ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СК|, 264 нм, К 7,1 мин, 97,1%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 459 (16,5), 458 (М+Н, 48,7), 362 (31,3), 250 (100), 230 (22,8), 229 (62,7), 222 (17,2), 202 (34).
Пример 35. Синтез 2-[4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан1,3-диола (131).
К 101 (0,6114 г, 2 ммоль), растворенному в ацетоне (3 мл), добавляли 2-аминопропан-1,3-диол (0,1818 г, 2 ммоль), растворенный в ацетоне (1 мл), и воду (1 мл). Затем в эту реакционную смесь добавляли воду (1 мл) и затем 2,5н. №ОН (вод.) (0,8 мл, 2 ммоль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч под атмосферой Ν2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2 раза рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным К2СО3, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,634 г пурпурного твердого вещества. Этот
- 84 009728 неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 100%-ным этилацетатом, с получением бесцветного масла 131 (0,124 г, 18%); ВЭЖХ: [пегШП ОЭЗ-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СЫ], 264 нм, К£ 5,7 мин, 83,3%-ная чистота; МС (ИЭР): м/ζ 360 (М+Н, 100), 338 (10,7), 183 (10,3).
Пример 36. Синтез 2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3,5] триазин-2 -иламино } пропан-1,3-диола (132).
К 131 (0,979 г, 0,271 ммоль), растворенному в 3 мл 1,4-диоксана, добавляли метил-4-(метиламино) пиперидин (0,05 мл, 0,34 ммоль), растворенный в 2 мл 1,4-диоксана, с последующим добавлением 2,5н. ЫаОН (вод.) (0,11 мл, 0,275 ммоль). Эту смесь кипятили с обратным холодильнком в течение 3 ч 45 мин, охлаждали до температуры около комнатной и затем концентрировали под пониженным давлением. Получившийся материал разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат затем концентрировали с получением 56,5 мг материала. Этот неочищенный материал очищали на пипеточной колонке с силикагелем, элюируя 100%-ным метанолом, с получением белого твердого вещества 132 (21,1 мг, 18%), т.п. 84°С; МС (ИЭР): т/ζ 454 (34,7), 452 (М+Н, 100), 422 (11,3), 248 (25,3), 247 (51,3), 157 (60,3), 129 (27,5).
Пример 37. Синтез Ы-(1-бензилпиперидин-4-ил)-Ы'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы''-циклогептил-[1,3,5]2,4,6-триамина (134).
К 133 (0,1252 г, 0,382 ммоль, получено, как указано здесь), растворенному в 3 мл ацетонитрила, добавляли Ы,Ы-диизопропилэтиламин (ДИЭА) (0,07 мл, 0,382 мл) и далее 4-амино-1-бензиламин (0,07 мл, 0,382 ммоль). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи под атмосферой Ы2. Эту реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,159 г материала. Этот неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония, и собранные фракции сушили над карбонатом калия, фильтровали и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 77 мг продукта. Вторую колонку в сходных условиях использовали для получения дополнительных 30 мг материала для объединенного продукта 134 (103 мг, 50%); ВЭЖХ: 1пег15П ОЭЗ-3У С18. 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СМ], 264 нм, К£ 13,7 мин, 97,7%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 538 (15,4), 536 (38,2), 448 (19,3), 446 (49,3), 290 (41,4), 289 (84,6), 269 (100), 247 (4,4).
Пример 38. Синтез Ы2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин2,4,6-триамина (135).
К 134 (0,0485 г, 0,0867 ммоль) в 2 мл метанола добавляли 10% Рб/С (0,052 г) и далее формиат аммония (0,0646 г, 1,02 ммоль). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение около 1,5 ч под атмосферой Ы2. Охлажденную реакционную смесь подвергали вакуумной фильтраци через целит с промывкой метиленхлоридом и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 36 мг материала. Этот неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90:9:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония, и собранные фракции сушили над карбонатом калия, фильтровали и затем концентрировали под пониженным давлением с получением твердого вещества 135 (20 мг, 51,8%), т.п. 167°С; ВЭЖХ: 1пегБ11 ООЗ-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН: СН3СЫ], 264 нм, К, 4,6 мин, 52,1% (другой большой пик при К, 7,3 мин, 46,9%); МС (иЭр): т/ζ 448 (4,4), 446 (12,5), 412 (22,7), 386 (2,3), 265 (32,9), 248 (42,6), 244 (56,2), 228 (37,1), 227 (100), 207 (6,9).
- 85 009728
Пример 39. Синтез Н2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-Н6-(1-этилпирролидин-2-илметил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (136).
С1
С1
Ι^*Ν νΎί
136
133
К 133 (0,1257 г, 0,382 ммоль, получено, как указано здесь), растворенному в 3 мл ацетонитрила, добавляли ДИЭА (0,07 мл, 0,382 мл) и далее 2-(аминометил)-1-этилпирролидин (0,06 мл, 0,382 ммоль). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи под атмосферой Ν2. Эту реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,143 г материала. Этот неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония, и собранные фракции сушили над смесью приблизительно 1:1 карбонат калия/сульфат натрия, фильтровали и затем концентрировали под пониженным давлением с получением 77 мг продукта. Вторую колонку в сходных условия использовали для получения дополнительно 30 мг материал для объединенных 98 мг (54%) твердого вещества 136 желтого цвета, т.п. 69-70°С; ВЭЖХ: УМС Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СН], 264 нм, К 12,9 мин, 96,5%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 476 (16,3), 474 (42,9), 260 (15), 259 (44,2), 258 (100), 238 (56), 216 (5,3), 210 (9,2).
Пример 40. Синтез 2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-иламино]-1,3,5триазин-2-иламино} фенола (138).
С1
ОН
отО’Сдо к.т. в течение ночи. Ν.
СНз
N снэ
137
138
В безводных условиях растворяли 137 (0,1008 г, 0,21 ммоль, получено, как описано здесь ) в сухой круглодонной колбе в безводном метиленхлориде (3 мл) под атмосферой Ν2 при около 0°С (баня со смесью воды и льда). Медленно через шприц добавляли ВВг3 (2,1 мл, 2,1 ммоль, 1М в метиленхлориде). Эту смесь перемешивали в течение около 2 ч при около 0°С и затем гасили водой (5 мл). После стояния в течение ночи при к.т. эту смесь разбавляли этилацетатом, водой и 10%-ным НаНСО3 (вод.) и органический слой отделяли и затем промывали рассолом. Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,648 г материала. Этот неочищенный материал очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании 100%-ным метанолом с получением белого твердого вещества 138 (7 мг, 7%); ВЭЖХ: 1пег1к11 ОП8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СН], 264 нм, К 4,9 мин, 90,3%-ная чистота; 1Н-ЯМР (600 МГц, СПС13, 55°С) (все резонансы являются широкими) δ 7,93 (к, 1Н),
252 (59), 251 (100), 231 (32,3), 224 (1), 203 (9,8).
Пример 41. Синтез Н2-циклогептил-Н4-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (139).
1. 3-фтор-л-аниэидин, СН,СЫ, ϊΡγ2ΝΕϊ, от -10 до - 20®С, 1 ч. к.т.. 1 ч
2. циклогептан, ιΡγ,ΝΕΙ. к.т, в течение ночи
139
- 86 009728
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ΟΗΑΝ при приблизительно от -10 до -20°С добавляли 3-фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в ΟΗΑΝ с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение часа. Этой реакционной смеси затем давали в течение часа достичь комнатной температуры. Вторую стадию продолжали без дальнейшей очистки. Добавляли циклогептиламин (0,25 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при к.т. Третью стадию также продолжали без какой-либо дальнейшей очистки. Добавляли 8-(-)-2-аминометил-№этилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и кипятили эту реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,920 г неочищенного материала. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества 139 (0,550 г, 60%), т.п. 75-77°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЭ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, Κί 7,9 мин, 95,9%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 458 (м+Н, 100).
Пример 42. Синтез А-циклогептил-А-((К.)-этилпирролидин-2-илметил)-А-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (140).
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ΟΗΑΝ при около от -10 до -20°С добавляли 3-фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в СΗ3СN с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение часа. Этой реакционной смеси затем давали достичь в течение часа комнатной температуры. Затем добавляли циклогептиламин (0,25 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к.т. К этой реакционной смеси добавляли К-(+)-2-аминометил-№этилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и кипятили эту реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением 0,920 г неочищенного материала. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества 140 (0,500 г, 54,7%), т.п. 77-79°С; ВЭЖХ: 1пегЫ ОО8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, Κ, 7,9 мин, 74,3%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 458 (М+Н, 100).
Пример 43. Синтез А-циклогексилметил-А-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-А-(3-фтор-4-метоксифенил)- 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (141).
С1 ιΑν αΑΑα
1. 3-фтор-л-анизидин, ΟΗ,ΟΝ. ιΡγ,ΝΕΙ.
- 20°С. 1 ч. к.т, 1 ч
ΗΝ ' Ή
------—--------------------->2 циклогексилметиламин. ιΡγ,ΝΕΙ. к.т.. в течение ночи Д
3. 3-(-)-2-аминометил-/У-этилпирролидин, ιΡγ,ΝΕΙ, дефлегмация, в течение ночи
141
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ΟΗ^Ν при около -20°С добавляли 3-фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в ΩΗΑΝ с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли циклогексилметиламин (0,26 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к.т. Затем добавляли 8-(-)-2-аминометил-№этилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очи
- 87 009728 щали колоночной хроматографией при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид: метанол :конц. гидроксид аммония с получением белого твердого вещества 141 (0,400 г, 43,7%), т.п. 68-69°С; ВЭЖХ: 1пег!кй ОВ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЦ], 264 нм, В! 8,2 мин, 97,1%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 458 (М+Н, 100), 362 (2,8), 230 (85,4).
Пример 44. Синтез N2-циклогексилметил-N4-((Β)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Nб-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (142).
3-фтор-л-анизидин, ΟΗ£Ν. ϊΡγ,ΝΕϊ. от-10до-20°С, 1 ч, кт., 1 ч
142
2. циклогексилм этилам ин, ιΡγ/ΊΒ, кт, втечение ночи
З.А-(+)-2-аминометил-Л'-этилпирролидин.
ιΡγ/ΙΕΙ, дефлегмация, в течение ночи
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν при около -20°С добавляли 3-фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν с последующим добавлением ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли циклогексилметиламин (0,26 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли Β-(+)-2-аминометил-N-этилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония с получением 142 (0,100 г, 10,9%), т.п. 66-67°С; ВЭЖХ: 1пег!к11 ОВ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЫ], 264 нм, В£ 8,2 мин, 96,7%-ная чистота; Ή-ЯМР (600 МГц, СОС^) δ 7,587,73 (широкий резонанс, 1Н), 7,07-7,11 (широкий резонанс, 1Н), 6,82 (!, 1=9 Гц, 1Н), 5,49-5,65 (широкий резонанс, 1Н), 4,96-5,13 (широкий резонанс, 1Н), 3,82 (к, 3Н), 3,54-3,70 (широкий резонанс, 1Н), 3,13-3,20 (Ьг т, 4Н), 2,81 (широкий резонанс, 1Н), 2,54 (широкий резонанс, 1Н), 2,05-2,18 (т, 2Н), 2,01 (к, 1Н), 1,50-1,83 (Ьг т, 9Н), 1,05-1,22 (т, 5Н), 0,91 (ар! ς, 1=11,4 Гц, 2Н); МС (ИЭР): т/ζ 458 (М+Н, 100), 362 (3,8), 230 (99,8), 216 (1), 182 (1,1).
Пример 45. Синтез ({4-циклогептиламино-6-[((Б)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил} фениламино)ацетонитрила (143).
3. 54->2-аминометил-/У-эгилг1ирролидин, ιΡγ,ΝΕΙ, дефлегмация, втечение ночи
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν при около -20°С добавляли Ν-фенилглицинонитрил (0,264 г, 2 ммоль) в ί.Ή3ί.’Ν с последующим добавлением ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли циклогептиламин (0,25 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к.т. Затем добавляли 8-(-)-1-аминометил-Лэтилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония с получением 143 (0,300 г, 33%), т.п. 53-55°С; ВЭЖХ: 1пег!кй ОВ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН: СН3СЫ], 264 нм, В! 6,9 мин, 94,1%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 449 (М+Н, 100), 381 (1,2), 353 (16,2), 226 (19,9), 225 (54,3), 212 (20,5), 177 (18,3), 164 (9,6).
Пример 46. Синтез ({4-циклогептиламино-6-[((В)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил} фениламино)ацетонитрила (144).
- 88 009728
1. /Уфенилглицинонитрил, СН2СИ. ιΡγ2ΝΕ(, -20®С, 1 ч. к.т.. 1 ч.
αΆ^α
2. циклогептиламин. ιΡγ^Ει, κ.τβ течение ночи
3. Д-(+)-2-аминометил-/У-этилпирролидин. ί ίΡΓ^ΕΙ, дефлегмация, в течение ночи \
144
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в Ο^ΕΝ при около -20°С добавляли Ν-фенилглицинонитрил (0,264 г, 2 ммоль) в СН3СN с последующим добавление ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли циклогептиламин (0,25 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к.т. Затем добавляли К-(+)-2-аминометил-Nэтилпирролидин (0,29 мл, 2 ммоль) и ДИЭА (0,35 мл, 2 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид: метанол :конц. гидроксид аммония с получением 144 (0,300 г, 33%), т.п. 53-55°С; ВЭЖХ: 1пей811 ОИЗ-3У С18, 40:30:30 [К2НРО4 (0,01М, рН 3,2): СЩОИСЩСХ!, 264 нм, К1 6,8 мин, 92,6%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 449 (М+Н, 100), 381 (1,4), 353 (11,8), 226 (13), 225 (33,1), 212 (15), 177 (13,5), 164 (7,8).
Пример 47. Синтез N2-[1-этил-2-пирролидинил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(З)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамина (145).
Хлорангидрид циануровой кислоты (11,07 г, 60 ммоль) растворяли в 40 мл СНзСN и охлаждали до около -20°С. К этому добавляли ДИЭА (11,5 мл, 60 ммоль) и затем 3-фтор-4-метоксианилин (8,47 г, 60 ммоль) в 20 мл СНзСN (смесь заморожена). После около 1 ч при -20°С этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. ТСX (2% СН3ОН/СН2С12) и масс-спектроскопия указывали на присутствие соединения 124. Реакционную смесь охлаждали до около 0°С перед добавлением ДИЭА (11,5 мл, 66 ммоль). Добавляли 2-аминометил-1-этилпирролидин (7,77 г, 60 ммоль) в СНзСN (10 мл). Этой реакционной смеси давали нагреться до к.т. и перемешивали ее в течение ночи. Затем добавляли ДИЭА (11,5 мл, 66 ммоль) и З-(+)-2-метоксиэтилпирролидин (6,91 г, 60 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана. Эту реакционную смесь нагревали при около 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и получившийся остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, набитом в этилацетате. Идущие во фронте загрязнения были удалены, и затем полярность элюента увеличивали до 10% СН3ОН: этилацетат. Материал, собранный с колонки, затем растворяли в воде и экстрагировали в СН2С12 (4 раза), сушили над МдЗО4 и концентрировали досуха с получением коричневого твердого вещества 145 (9,7 г, 27,6%-ный выход), 71-72°С; ВЭЖХ: 1пеНз11 ОИЗ-3У С18, 40:30:30 [К2НРО4 (0,01М, рН 3,2): СНзΟН:СНзССN], 264 нм, К1 5,37 мин, 90,3%-ная чистота; Ή-ЯМР (600 МГц, СИСЬ, 55°С) δ 7,69 (з, 1Н), 7,08 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,86 (ΐ, 1=9 Гц, 1Н), 4,29 (з, 1Н), 3,90-3,96 (т, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 3,63-3,81 (т, 6Н), 3,35 (з, 3Н), 3,23-3,25 (т, 1Н), 2,85 (широкий з, 1Н), 2,78 (широкий з, 1Н), 2,14 (широкий з, 2Н), 1,89-2,04 (т, 6Н), 1,37 (кажущийся ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 13С-ЯМР (150,8 МГц, СОСС 55°С) δ 165,8, 163,8 (2С), 152,3 (ά, ^.£=243,5 Гц), 143,0 (142,9, ротамер или диастереомер),
- 89 009728
133,7 (133,67, ротамер или диастереомер), 115,0, 114,4, 109,1 (108,9, ротамер или диастереомер), 72,8, 66,6, 59,0, 57,0, 56,6, 53,7, 51,0, 46,8, 42,2, 28,4 (28,2, ротамер или диастереомер), 23,1 (23,0, ротамер или диастереомер), 10,9; МС (ИЭР) т/ζ 460,2 (М+Н, 44,7), 251,1 (47,7), 235,1 (27,5), 231,1 (37,4), 230,6 (100), 214,6 (36,5).
Пример 48. Синтез (3-хлор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)амина (101).
К хлорангидриду циануровой кислоты (36,911 г, 200,0 ммоль), растворенному в ацетоне (250 мл), добавляли при перемешивании при приблизительно 0-5°С (баня из воды со льдом) раствор 3-хлор-п-анизидина (31,528 г, 200,0 ммоль) в ацетоне (150 мл) с последующим добавлением раствора ХаОН (80 мл, 2,5н., 200,0 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при приблизительно 0-5°С (баня из воды со льдом) в течение около 1 ч. Затем эту реакционную смесь выливали на толченый лед и нейтрализовали 10%-ной НС1 (вод.). Получившееся твердое вещество промывали водой и сушили в течение ночи под вакуумом с получением 101 (58,3 г, 96%), т.п. 165°С; ВЭЖХ: ΥМС Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СХ|, 264 нм, К 24,3 мин, 97,8%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 305 (М+Н, 100), 283 (26,3), 271 (26,9), 269 (75,2), 139 (16,2).
Пример 49. Синтез 6-хлор-Х-(3-хлор-4-метоксифенил)-Х'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (133).
К пробе соединения 101 (20,02 г, 65,6 ммоль) в ацетоне (200 мл) медленно через капельную воронку при к.т. добавляли циклогептиламин (8,3 мл, 65,5 ммоль) в ацетоне (55 мл). Затем через делительную воронку добавляли воду (66 мл) и затем водный гидроксид натрия (26,2 мл, 2,5н., 65,5 ммоль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником под атмосферой азота приблизительно около 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали 1 раз водой и, наконец, 1 раз рассолом. Органический слой отделяли и сушили над смесью карбонат калия/сульфат натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт (24,13 г) очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 1:4 этилацетат: гексаны). Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 133 в виде бледно-желтого твердого вещества (17,66 г, 70,5%), т.п. 146°С; ВЭЖХ: 1пег1§11 ОЭ83У С18, 40:10:50 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СХ|, 264 нм, К 58,8 мин, 99,9%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 382 (М+Н, 100), 241 (2,8), 226 (8,4), 139 (43,5), 116 (6).
Пример 50. Синтез Х-(3-хлор-4-метоксифенил)-Х'-циклогептил-Х''-метил-Х''-(1-метилпиперидин-4ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина (137).
К 133 (10,014 г, 26,2 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) медленно через капельную воронку добавляли метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (3,8 мл, 26,2 ммоль), растворенной в 1,4-диоксане (15 мл). Затем через капельную воронку добавляли водный гидроксид натрия (10,5 мл, 2,5н., 26,2 ммоль) и затем воду (26 мл). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение около 2,5 ч под атмосферой азота. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли метиленхлоридом. Реакционную смесь фильтровали с использованием вакуума и белое твердое вещество 147 удаляли. Фильтрат затем промывали 1 раз рассолом. Водный слой подвергали обратной экстракции 1 раз метиленхлоридом. Органические слои объединяли и сушили над карбонатом калия. Органический раствор фильтровали и концен
- 90 009728 трировали в вакууме с получением неочищенного продукта (5,89 г). Неочищенный продукт реакции очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель) при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид: метанол :15М гидроксид аммония. Фракции объединяли, сушили над смесью сульфат натрия/карбонат калия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 137 в виде белого твердого вещества (3,84 г, 30,9%), т.п. 104-105°С; ВЭЖХ: УМС Раск Рго С18, 40:30:30 [КН2Р04 (0,01М, рН 3,2):СН30Н: СН3СК|, 264 нм. К 13,8 мин, 97%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 474 (М+Н, 41), 408 (2,3), 364 (2,8), 258 (13), 239 (14), 239 (47,5), 238 (100), 127 (5,3).
Пример 51. Синтез N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-циклогептил-Nб-метил-Nб-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамина (146).
Соединение 146 выделяли как побочный продукт колоночной хроматографией (силикагель, 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония), т.п. 114-116°С; ТСХ (силикагель, 90:9:1, СН2С12: СН30Н:конц.КН40Н), КГ 137 0,31 и КГ 146 0,15; ВЭЖХ: ЫеПзй 0Ώδ-3ν С18, 40:30:30 [КН2Р04 (0,01М, рН 3,2):^^^^^¾ 264 нм, К! 10,7 мин, 91,1%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 460 (М+Н, 25,4), 364 (17,9), 292 (2), 273 (17,1), 272 (37,9), 252 (44), 251 (100), 231 (2,2), 157 (10,54), 118 (2,8).
Пример 52. Синтез 4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола (147).
Соединение 147 выделяли как побочный продукт вакуумной фильтрацией перед выделением 137, белое твердое вещество, т.п.>310°С; МС (ИЭР); т/ζ 727 ([2 (363)+Н], 1,2), 364 (М+Н, 100).
Пример 53. Синтез N-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил)-N'-(3-хлор-4-метоксифенил)-N''-(1-этилпирро-
К 101 (3,056 г, 10,0 ммоль), растворенному в безводном ацетонитриле (30 мл), при около 0°С добавляли раствор 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (1,5 мл, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) с последующим добавлением ДИЭА (1,9 мл, 11,0 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее при комнатной температуре в течение ночи под азотом. Затем добавляли ДИЭА (1,9 мл, 11 ммоль) с последующим добавлением дигидрохлорида 3-аминохинуклидина (1,962 г, 10,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при кипении с обратным холодильником в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 2 раза дихлорметаном и 1 раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 раз рассолом и сушили над безводным карбонатом калия. Органический слой 20%-ной НС1 (вод.). Водный слой нейтрализовали 2,5н. \а0Н (вод.) и затем эстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1 раз рассолом, сушили над карбонатом калия, концентрировали на роторном испарителе и давали сохнуть в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (силикагель, 85:14:1 дихлорметан: метанол: конц.гидроксид аммония) давала бледно-белое твердое вещество 148 (100 мг, 2%), т.п. 83°С; ВЭЖХ: ЬегЫ 0Ώδ-3ν С18, 40:30:30 [КН2Р04 (0,01М, рН 3,2):СΗ30Η:СΗ3СN], 264 нм, К! 8,1 мин, 71,2%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 488 (М+Н, 18,7), 280 (100), 245 ([М+2Н]++, 37,4), 236 (23,5).
Пример 54. Синтез N2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-N4-циклогептил-Nб-(1-этилпирролидин-2-илметил)- 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (149).
ΗΝ
149
К смеси хлорангидрида циануровой кислоты (1,8 г, 9,7 ммоль) в СΗ3СN при около -20°С добавляли З-хлор-УХ-диэтилфенилен-Ш-диамина гидрохлорид (2,35 г, 10 ммоль) в СΗ3СN с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИЭА) (1,75 мл, 10 ммоль) и перемешивали в течение часа. Этой реакционной смеси затем в течение около 1 ч давали достичь комнатной температуры. Затем добавляли циклогептиламин (1,25 мл, 9,8 ммоль) и ДИЭА (1,75 мл, 10 ммоль) и перемешивали эту реакционную
- 91 009728 смесь в течение ночи при к.т. Затем добавляли 2-(аминометил)-1-этилпирролидин (1,45 мл, 10 ммоль) и ДИЭА (1,75 мл, 10 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (силикагель) при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония с получением 149 (0,800 г, 15%) в виде белого твердого вещества, т.п. 84-85°С; ВЭЖХ: ΙηβΗδΐΙ ОП8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН: С113С\|, 264 нм, К, 9,5 мин, 96%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 515 (М+Н, 9,4), 259 (16,8), 258 (55,1), 257 (100).
Пример 55. Синтез N2-циклогеитил-N4-(2-диметиламиноэтил)-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамина (150).
150
Хлорангидрид циануровой кислоты (1,84 г, 10 ммоль) в ΟΠ^Ν (20 мл) охлаждали до около -10°С, добавляли 3-фтор-п-анизидин (1,41 г, 10 ммоль) и затем ДИЭА (1,8 мл, 10 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение около 45 мин, затем при комнатной температуре в течение около 45 мин под атмосферой Ν2. Добавляли циклогептиламин (1,26 мл, 10 ммоль) и затем ДИЭА (1,8 мл, 10 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли Ν,Ν-диметилэтилендиамин (1,1 мл, 10 ммоль) и затем ДИЭА (1,8 мл, 10 ммоль) и эту смесь кипятили с обратным холодильником под Ν2 в течение ночи. Эту реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом и сушили над безводным К2СО3. Этот материал (1,178 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением твердого вещества 150 (1,178 г, 28%), т.п. 73-76°С; ВЭЖХ: 1пег!811 ОЭ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СΗ3СN], 264 нм, К 10,8 мин, 95,1%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 418 (М+Н, 100), 373 (11,9), 322 (7,8), 277 (6,8), 162 (3,6).
Пример 56. Синтез ({4-циклогеитиламино-6-[1-этилиирролидин-2-илметиламино]-1,3,5-триазин-2ил } фениламино)ацетонитрила (151).
Г 1 /У-фенилглицинонитрип, ΟΗ,ΟΝ. ДИЭА
Ы-'Уы -20°С. 1 ч К.Т., 1 ч »
С1 N С1 2. циклогептиламин, ДИЭА, к.т., в течение ночи
3. 2-аминоматил41-..®ИЛПирролидин, ДИЭА.
дефлегмация, в течение ночи
151
К хлорангидриду циануровой кислоты (1,84 г, 10 ммоль) в СΗ3СN (20 мл) при около от -10 до -20°С добавляли ДИЭА (1,75 мл, 10 ммоль) и Ν-фенилглицинонитрил (1,3 г, 10 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Этой реакционной смеси затем давали в течение часа достичь комнатной температуры. К этой реакционной смеси добавляли ДИЭА (1,75 мл, 10 ммоль) и циклогептиламин (1,25 мл, 10 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Затем добавляли ДИЭА (1,75 мл, 10 ммоль) и 2-аминометил-N-этилиирролидин (1,45 мл, 10 ммоль) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подготавливали, выделяли и затем очищали колоночной хроматографией (силикагель) при элюировании смесью 96:3:1 метиленхлорид:метанол:конц.гидроксид аммония с получением 151 (3 г, 66%), т.п. 52-54°С; МС (ИЭР): т/ζ 449 (М+Н, 100), 225 [(М+2Н)2+, 22,3].
Пример 57. Синтез N-азеиан-1-ил-6-хлор-N'-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина (152).
- 92 009728
К 101 (6,03 г, 20,0 ммоль), растворенному в ацетоне (75 мл), добавляли раствор 1-аминогомопиперидина (2,3 мл, 20,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) с последующим добавлением Ν-ОН (8,0 мл 2,5н. раствор ХЛОИ, 20,0 ммоль) и 20 мл воды. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при кипении с обратным холодильником в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся масло сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (96:3:1 дихлорметан: метанол: конц. гидроксид аммония) давала светло пурпурное твердое вещество 152 (1,2 г, 16%), т.п. 139°С; ТСX (силикагель, 96:3:1, СН2С12:СН3ОН: конц. №Н4ОН), Кг 0,31; ВЭЖХ: 1пей8Й ОИ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С№], 264 нм, К! 52,5 мин, 94,9%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 383 (М+Н, 100).
Пример 58. Синтез №-(3-хлор-4-метоксифенил)-N,№'-бис-пергидроазепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина (153).
Соединение 153 выделяли как побочный продукт (2,3 г) колоночной хроматографией (силикагель, 96:3:1, СН2С12:СН3ОН:конц.№Н4ОН), т.п. 199°С; ТСX (силикагель, 96:3:1, СН2С12:СН3ОН:конц.№Н4ОН), Кг 0,11; ВЭЖХ: ЬегЫ ОИ8 3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С№], 264 нм, К! 15 мин, 86%-ная чистота); МС (ИЭР): т/ζ 461 (М+Н, 100), 366 (19,7), 365 (19,6), 232 (11), 231 (27,3).
Пример 59. Синтез №-азепан-1-ил-№'-(3-хлор-4-метоксифенил)-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина (154).
К 152 (0,2007 г, 0,5 ммоль), растворенному в ТГФ (10 мл), добавляли раствор №-метил-4-(метиламино) пиперидина (0,07 мл, 0,5 ммоль) в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ДИЭА (1,0 мл, 0,55 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при кипении с обратным холодильником в течение ночи под азотом. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над карбонатом калия. Эту пробу концентрировали на роторном испарителе и получившееся масло сушили в течение ночи под вакуумом. Колоночная хроматография (90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) давала светло-желтое твердое вещество 154 (65 мг, 27%), т.п. 100°С; ТСX (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН: конц. №Н4ОН), К£ 0,36; МС (ИЭР): т/ζ 475 (М+Н, 23,2), 378 (11,6), 258 (68,9), 239 (52,2), 238 (100).
Пример 60. Синтез №4-(3-хлор-4-метоксифенил)-№6-метил-№2-пергидроазепин-1-ил-№6-пиперидин-4ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (155).
Соединение 155 получали как побочный продукт (50 мг) взаимодействия колоночной хроматографией (силикагель, 90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония), т.п. 81°С; ТСX (силикагель, 90:9:1 СН2С12:СН3ОН:конц. №Н4ОН), Кг 0,25; МС (ИЭР): т/ζ 461 (М+Н, 20,3), 430 (2,8), 273 (11,8), 272 (25,5), 251 (100), 236 (4,6), 215 (4,7).
Пример 61. Синтез Ν, №'-ди-н-пропил-№-(2-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (156).
У-ы ν У-С1 >=Ν а
156
К хлорангидриду циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в СН3С№ при около -20°С добавляли 3фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в СН3С№ с последующим добавлением ДИЭА (0,39 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли н-пропиламин (1,64 мл, 19,9 ммоль) и ДИЭА (0,39 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к. т. Реакционную смесь подготавливали как
- 93 009728 обычно, разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под пониженным давлением и соединение 156 очища ли колоночной хроматографией на силикагеле, т.п. 53-55°С; ВЭЖХ: 1пей811 ОЦ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН-СН3СК|, 264 нм, Κ 12,6 мин, 93,7%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 335 (М+Н, 100), 331 (1,5), 126 (1).
Пример 62. Синтез -^№-дициклопропил-М-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина (157).
2. циклопропиламин, ДИЭА, ΟΗ,ΟΝ. к.т., в течение ночи
157
К хлорангидриду циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в ί.Ή30Ν при около -20°С добавляли 3фтор-п-анизидин (0,28 г, 2 ммоль) в ί.Ή30Ν с последующим добавлением ДИЭА (0,39 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли циклопропиламин (1,39 мл, 20 ммоль) и ДИЭА (0,39 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к. т. Реакционную смесь подготавливали как обычно, разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под пониженным давлением и соединение 157 очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 мг, 30%), т.п. 91-92°С; ВЭЖХ: 1пег1811 ОЭ8-3У С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2): СН3ОН:СН3СК|, 264 нм, Κ 8,6 мин, 99,1%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 331 (М+Н, 100), 305 (0,8), 151 (0,3).
Пример 63. Синтез ^-цитогептил-Н4-(фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-(1-метилпиперидин-4ил)-1,3,5-триазин-2,4,6 -триамина (158).
158 . 159
К хлорангидриду циануровой кислоты (0,180 г, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) при около от -10 до -20°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИЭА) (0,19 мл, 1 ммоль) в СН3СХ (1 мл) и 3-фтор-п-анизидин (0,14 г, 1 ммоль) в ί.Ή30Ν (1 мл) и перемешивали в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Затем добавляли раствор циклогептиламина (0,13 мл, 1 ммоль) и ДИЭА (0,19 мл, 1 ммоль) в ί.Ή30Ν (0,5 мл) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи при к.т. Затем добавляли №метил-4-(метиламино)пиперидин (0,15 мл, 1 ммоль) и ДИЭА (0,19 мл, 1 ммоль) в ί.Ή3ΟΝ (0,5 мл) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подготавливали с использованием насыщенного бикарбоната натрия и рассола. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Этот неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (силикагель, 90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония) с получением 158 (0,130 г, 28%); ТСХ (силикагель, 90:9:1, СН2С12:СН3ОН:конц. N1О11), 1Κ 0,26; !Н-ЯМР (600 МГц, СОСС 55°С) δ 7,74 (Ьг 8, 1Н), 6,94 (Ьг 8, 1Н), 6,81-6,84 (т, 2Н), 4,83 (широкий резонанс, 1Н), 4,55 (8, 1Н), 3,98 (8, 1Н), 3,82 (8, 3Н), 2,97 (8, 3Н), 2,94 (Ьг б, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 2,06-2,10 (т, 2Н), 1,93-1,97 (т, 2Н), 1,84-1,90 (т, 2Н), 1,441,66 (т, 12Н).
Пример 64. Синтез ^-циклогетил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамина (159).
Соединение 159 выделяли как побочный продукт (55 мг) колоночной хроматографией (силикагель, 90:9:1 дихлорметан:метанол:конц.гидроксид аммония); ТСХ (силикагель, 90:9:1, СН2С12:СН3ОН:конц.
- 94 009728
ЫН4ОН), В 0,1; ВЭЖХ: ^еШкП ()1)8-3А' С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СК|, 264 нм, В! 8,3 мин, 93,5%-ная чистота; МС (ИЭР): т/ζ 443 (М+Н, 100).
Пример 65. Синтез №-циклогептил-Х4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х6-метил-Х6-('1-метилпиперидин-
К 171 в сухом метаноле (1 мл, получено в соответствии со способом С параллельного синтеза с использованием надлежащих мономеров, как раскрыто здесь) под атмосферой Ν2 через шприц добавляли НС1 (0,3 мл, 0,3 ммоль, 1М в диэтиловом эфире). Эту смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре, концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи с получением беловатого твердого вещества 160 (0,131 г), которое является водорастворимым, т.п. 189-190°С (при 160°С проба становится коричневой); ВЭЖХ: ЬегШй ()1)8-3А' С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СК], 264 нм, В! 7,3 мин, 89,1%-ная чистота.
Пример 66. Синтез [№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина (161).
К 137 (0,473 г, 1,0 ммоль), растворенному в метаноле (5 мл), добавляли 1,0М соляную кислоту в диэтиловом эфире (1,0 мл, 1 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе. Получившееся твердое вещество растворяли в воде, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Пробу сушили замораживанием под вакуумом и собирали твердое вещество 161 (359,1 мг, 70%), т.п. 173176°С.
Пример 67. Синтез №-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Х4-циклогептил-Х6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль гидрохлорид (163).
К 162 (1,0 г, 2 ммоль, получено в соответствии со способом А параллельного синтеза с надлежащими мономерами, как раскрыто здесь) в метаноле (10 мл) добавляли НС1 (2,5 мл, 2,5 ммоль, 1М) в диэтиловом эфире и перемешивали. Эту реакционную смесь упаривали. Затем ее растворяли в воде, фильтро
- 95 009728 вали, упаривали в вакууме и сушили в течение ночи под вакуумом с получением твердого вещества 163 (1,1 г, 93%).
Пример 68. Синтез А-циклогептил-А-(1-этилпирролидин-2-илметил)-А-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль гидрохлорид (164).
К 130 (2,285 г, 5 ммоль) в сухом метаноле (10 мл) добавляли НС1 (5 мл, 5 ммоль, 1М в диэтиловом эфире) и перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч. Эту реакционную смесь упаривали в вакууме, растворяли в воде, фильтровали, упаривали и затем сушили под вакуумом в течение ночи с получением твердого вещества 164 (2,396 г, 97%), т.п. 131-133°С; ВЭЖХ: Ιηβτίδίΐ ΟΌ8-3ν С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С1Х], 264 нм, Κί 7,9 мин, 98,2%-ная чистота.
Пример 69. Синтез А-(циклогексилметил)-А-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-А-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль гидрохлорид (165).
126 165
К 136 (0,457 г, 1 ммоль) в сухом диэтиловом эфире добавляли НС1 (1 мл, 1 ммоль, 1М в диэтиловом эфире). Немедленно образовывался осадок. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Получившийся материал растворяли в воде, фильтровали, упаривали и сушили в течение ночи в вакууме с получением твердого вещества 165 (0,400 г, 81%), т.п. 85°С; ВЭЖХ: Ιηβτίδίΐ ΟΌ8-3ν С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С1Х], 264 нм, Κί 8,2 мин, 89,6%-ная чистота.
Пример 70. Синтез ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2ил}фениламино)ацетонитрила, соль гидрохлорид (166).
К 151 (0,448 г, 1 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (2 мл) добавляли НС1 (1 мл, 1 ммоль, 1М в диэтиловом эфире). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Получившийся материал растворяли в воде (5-10 мл), фильтровали, упаривали и сушили в течение ночи под вакуумом с получением твердого вещества 166 (0,418 г, 86%), т.п. 125127°С; ВЭЖХ: Ιηβτίδίΐ ΟΌ8-3ν С18, 40:30:30 [К2НРО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3С1Х], 264 нм, Κί 6,9 мин, 73,4%-ная чистота.
Пример 71. Синтез А-циклогептил-А-(3-фтор-4-метоксифенил)-А-метил-А-(1-метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль малеат (167).
- 96 009728
Соединения 158 (100,3 мг, 0,219 ммоль) и малеиновую кислоту (25,4 мг, 0,219 ммоль) растворяли в СН3ОН (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре под атмосферой Ν2 в течение около 75 мин. Эту реакционную смесь фильтровали через ватный тампон и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества 167, 0,1239 г, т.п. 99-100°С. В качественном тесте этот материал был водорастворимым. ВЭЖХ: ШейзП О1)8-3\ С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К( 7,7 мин, 87,9%-ная чистота.
Пример 72. Синтез ^-циклогептил-К4-(3-фтор-4-метоксифенил)-^6-метил-^-(1-метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль цитрат (168).
Соединения 158 (100 мг, 0.219 ммоль) и лимонную кислоту (42,1 мг, 0,219 ммоль) растворяли в СН3ОН (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре под атмосферой Ν2 в течение около 2 ч. Эту реакционную смесь фильтровали через ватный тампон и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества 168 (0,1387 г), т.п. 125°С. В качественном тесте этом материал был не растворимым в воде. ВЭЖХ: ТпеЛзй ОО8-3\ С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К( 7,7 мин, 90,1%-ная чистота.
Пример 73. Синтез ^-циклогептил-К4-(3-фтор-4-метоксифенил)-^6-метил-^-(1-метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, соль сукцинат (169).
Соединения 158 (101,5 мг, 0,219 ммоль) и янтарную кислоту (24,8 мг, 0,219 ммоль) растворяли в СН3ОН (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре под атмосферой Ν2 в течение около 75 мин. Эту реакционную смесь фильтровали через ватный тампон и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества 169 (0,1248 г), т.п. 81°С. В качественном тесте этот материал был водорастворимым. ВЭЖХ: ШейзП ОО8-3\ С18, 40:30:30 [КН2РО4 (0,01М, рН 3,2):СН3ОН:СН3СЩ, 264 нм, К( 7,6 мин, 89,8%-ная чистота.
Пример 74. Синтез №(3-6ром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, соль гидрохлорид (170).
К 123 (1,0 ммоль), растворенному в метаноле (5 мл), добавляли 1,0М соляную кислоту в диэтило
- 97 009728 вом эфире (1,0 мл, 1 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе. Получившееся твердое вещество растворяли в воде, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Эту пробу сушили замораживанием под вакуумом и собирали твердое вещество 170 (70%).
Пример 75. Альтернативный путь синтеза для трис-(амино)-1,3,5-триазиновых соединений.
Следующая реакционная схема представляет предложенный и альтернативный пути синтеза 1,3,5триазинов.
2. Ρ*2ΝΗ, ιΡγ2ΝΕΙ ΟΗ3ΟΝ
3, Ρ%ΝΗ, ίΡγ2ΝΕ(, ΟΗ3ΟΝ
Х=Вг, С1. Ρ, I, ОЗО2СР3, ОЗО2СН3, ОЗО2СвН«р-СН3 ОР(0)(ОЕ1)г
Эта схема представляет модификацию пути синтеза, описанного в этой заявке для получения трисаминозамещенных 1,3,5-триазинов. При сравнении с хлорангидридом циануровой кислоты (Х=С1) альтернативные уходящие группы X можно использовать во взаимодействии 8νΆγ с последовательным добавлением нуклеофильного амина в присутствии акцептора кислоты (протона) с получением трис-замещенного 1,3,5-триазина с желаемой комбинацией аминогрупп.
Пример 76. Альтернативный путь синтеза для трис-(амино)-1,3,5-триазиновых соединений.
Следующая реационная схема представляет предложенный и альтернативный пути синтеза 1,3,5триазинов.
X N
1. К’гМН. основание, растворитегь
2. Ρ22ΝΗ, основание, растворитель Ρ32Ν''γ1Χ'ΝΚ2 2
3. Κ3 2ΝΗ, основание, растворитель
Х= Р, Вг, С!
основание = акцептор кислоты ·=Κ3Ν, ΝβΟΗ, КОН, №НСО3, К2СОз, Ν32003,«*«4-ΝΡ2, ΝβΗ, КН, К16 растворитель=соеместимый с основанием=СН3СЫ, ТГФ,1,4-«иоксан
Е(20,ОМЗО, ОМЕ. СНгС1г, СНС13, С1СН2СН2С1, С6Н5СНа, Н2О
Эта схема представляет модификацию пути синтеза, описанного в этой заявке для получения трисаминозамещенных 1,3,5-триазинов. Основания, в том числе избыток аминного реагента Κ2ΝΗ, можно использовать в качестве акцепторов кислоты (протона) альтернативно основанию Хунига (Нишд) (ιΡγ2ΝΕϊ), которое рутинно используют в нашей процедуре. Эти основания могут включать в себя другие основания, представляющие собой органические третичные амины или ионные неорганические основания. Можно использовать сильные основания (№Н, КН или КЬ1), чтобы сначала депротонировать амино-мономер перед добавлением к субстрату цианурат-Х. Дополнительно можно в качестве акцептора протонов использовать основания на твердой основе (например, смола-ΝΚ^, модифицированное основание Хунига). Это потенциально делает возможными более простую процедуру выделения и более чистые продукты взаимодействия. По логике, можно использовать надлежащий растворитель или комбинацию растворителей, которые являются совместимыми с основанием, выбранным для этой процедуры.
Пример 77. Альтернативный путь синтеза для трис-(амино)-1,3,5-триазиновых соединений.
Следующая реакционная схема представляет предложенный и альтернативный пути синтеза 1,3,5триазинов.
ΝΗ,
1. альдегид иги кетон (Р1). боргидрид, растворитель, контроль рН η2ν ν νη2
2. альденид или кетон (Р’У, боргидрид, растворитель, контроль рН
Κ32Ν Ν ΝΚ22
3. альдегид или кетон (Р’), боргидрид. растворитель, контроль рН боргидридгМаСЫВИз, МаВН(ОАс)31 МаВН2,илиВН3 за створ итель=ТГФ, 1.4-диоксан.СНзОН, СНзСН2ОН, СН2С12, ипиС1СН2СН2С!
- 98 009728
Эта схема представляет модификацию пути синтеза, описанного в заявке, для получения трисаминозамещенных 1,3,5-триазинов. С использованием меламина как исходного материала описанный способ должен включать в себя три последовательные процедуры восстановительного аминирования. При контроле добавления, температуры и рН и выборе альдегидов или кетона можно получать трисаминозамещенные триазины с желаемыми комбинациями аминогрупп.
Пример 78. Альтернативный путь синтеза для трис-(амино)-1,3,5-триазиновых соединений.
Следующая реакционная схема представляет предложенный и альтернативный пути синтеза 1,3,5триазинов.
Схема Ώ
Ο-ι-ο
ΝΗ3
I—ΝΗ2
Ь=линкер. отщепляемый С= уходящая группа
νρ’2
1. ВЧМН, ₽Γ2ΝΕΙ, растворитель Ν=Ζ
---:---------- Ο-ί-мнЧ >
2. ^ΝΗ, ίΤ2ΝΕΙ, растворитель\|
Νγχ 2 νη’2ΝΗ1
1-Ы-расщепление способ всютановительного аминированияΝ=\
-------:—. η2ν-(\ ν -------------------- к’2м-< ν
Ν—( или Ν-алкилированияΝ—(
ΝΗ2 2 ΝΚ22 или Ν-алкилирования
Эта схема представляет твердофазный синтетический подход к получению симметрично или асимметрично замещенных трис-аминозамещенных 1,3,5-триазинов. Смола должна иметь легко отщепляемую линкерную группу (Ь) и уходящую группу (С) для присоединения аминогруппы. Схема обрисовывает синтез исходным присоединением одной простой аминогруппы, ЫН2, путем взаимодействии смолы с аммиаком. С использованием стандартной ЗЫАг-химии для замещения пергалогенированного 1,3,5триазина этот триазин можно присоединять к аминированной смоле. Последовательная замена галогенов в триазиновом ядре на функционализированные амины в присутствии акцептора кислоты должна продуцировать желаемые диаминозамещенные 1,3,5-триазины. Отщепление триазина от связи со смолой должно давать продукт, представляющий собой трис-аминозамещенный триазин. Свободную ЫН2группировку триазина можно дальше алкилировать или функционализировать с использованием стандартной химии, такой как восстановительное аминирование или Ы-алкилирование, с получением полностью функционализированного трис-аминозамещенного 1,3,5-триазина.
Пример 79. Альтернативный путь синтеза для трис-(амино)-1,3,5-триазиновых соединений.
Следующие реакционные схемы (схемы А и В) представляют предложенный и альтернативные пути синтеза 1,3,5-триазинов.
Схема А
1. к’В(ОН)2, катализатор Рб. растворитель
2. К2В(ОН)2, катализатор Рб. растворитель
3. Я3В(ОН)2, катализатор Рб, растворитель (НО)2В
Схема В
1. Η^ΝΗ, катализатор Си. растворитель
2. β2 2ΝΗ, катализатор Си. растворитель
3. Η^ΝΗ, катализатор Си, растворитель
Эти схемы представляют вариации использования сочетания Сузуки для синтеза трис-аминозамещенных 1,3,5-триазинов. Как иллюстрирует схема А, можно последовательно проводить взаимодействие аминогрупп меламина с алкильным или арильным производным бороновой кислоты в присутствии надлежащих палладиевого катализатора, добавок и растворителя с получением симметричных или асимметричных трис-аминозамещенных 1,3,5-триазинов, подобных примерам, описанным прежде. В схеме В 1,3,5-триазин трис-бороновой кислоты можно получать из хлорангидрида или бромида циануровой ки- 99 009728 слоты. Это производное можно затем сочетать с арил- или алкиламином, как иллюстрируют прежние описания аминных мономеров, в присутствии надлежащих металлических катализаторов (например, катализатора Си или Рб), добавок и растворителя с получением симметричных или асимметричных трисаминозамещенных 1,3,5-триазинов.
Пример 80. Индукция протеогликана.
Гладкомышечные клетки достигают покоящегося состояния во время голодания по сыворотке, что приводит к блокаде синтеза ДНК. Для демонстрации роли перлекана (пример, протеоликана) в покоящемся состоянии ГМК подвергали клетки голоданию удалением сыворотки из среды. Клетки, использованные в этом примере и других примерах здесь, представляли собой ГМК аорты человека, выращенные в базальной среде, обогащенной факторами роста, ЬЕСЕ и эпидермальным фактором роста (ЕСЕ) (С1опебс5. 8ап П1едо, СА).
Секрецию гладкомышечными клетками суммарных ПГ (протеогликанов), а также перлекана определяли в присутствии или в отсутствие одного или более чем одного соединения по настоящему изобретению. ПГ были мечены радиоактивностью (358)-сульфатом путем инкубирования клеток с (358)-сульфатом в течение 2-6 ч. ПГ среды собирали и очищали хроматографией на ΌΕΑΕ-целлюлозе. Ассоциированные с клетками ПГ определяли экстрагированием клеток 50 мМ Трис-буфером, рН 7,4, содержащим 4М мочевину, 1% Тритон Х-100, 0,1 мМ ЭДТА и 1 мМ фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ). Водные растворы (358)-сульфата и (3Н)-лейцина были от АтегхНат. Контрольные клетки не имели добавленных соединений, тогда как обработанные клетки имели добавленными одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению.
Для определения изменения в уровнях ПГ выполняли хроматографию на ДЭАЭ-целлюлозе. Колонку с ДЭАЭ-целлюлозой уравновешивали 50 мМ Трис-буфером, рН 7,4, содержащим 4М мочевину, 0,1М ХаС1, 0,1 мМ ЭДТА, 1 мМ ФМСФ и 1 % 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (СНАР8). Колонку промывали тем же буфером и буфером, содержащим 0,25М №С1, и ПГ элюировали тем же буфером, содержащим 0,5М №1С1. Фракции, содержащие радиоактивность (358О4), объединяли в пул, и диализировали против МЕМ в течение ночи, и просчитывали.
Для определения относительной доли ГСПГ и протеогликанов хондроитинсульфата/дерматансульфата (ХС/ДС ПГ) аликвоту объединенных в пул фракций инкубировали в 50 мМ натрийацетатном буфере, рН 5,2, с 1 ед./мл каждой из гепараназ и гепаритиназ или с 0,5 ед. лиазы хондроитина АВС в течение 16 ч при 37°С. Хондроитин АВС относится к разным изомерным типам хондроитина, например хондроитин, хондроитин В и хондроитин С. Для осаждения неразложенных гликозаминогликанов реакционную смесь осаждали или 0,5 объемами 1%-ного хлорида цетилпиридиния, или 3 объемами этанола. Радиоактивность определяли в супернатанте и осадке.
Для определения изменения в белке перлекане в ответ на присутствие соединения выращивали клетки в не содержащей или содержащей сыворотку среде в присутствии (3Н)-лейцина в течение 24 ч (стационарное состояние). Высевали клетки при низкой плотности (8х104 на лунку в планшетах с 48 лунками, 30-40% слияния) и культивировали 24 ч. Затем в лунки добавляли свежую среду, не содержащую или содержащую 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС). После еще 24 ч инкубации метили клетки 3Н-тимидином в течение 6 ч и определяли включенную в ДНК радиоактивность осаждением клеточного лизата трихлоруксуной (ТХУ) кислотой. (3Н)-Тимидин был от ΝΕΝ. Очищенные ПГ (0,5М элюат) иммунопреципитировали инкубацией с антиперлекановыми антителами (100-кратное разбавление) с последующей преципитацией комплексом сефарозы с протеином-А. Иммунопреципитаты анализировали электрофорезом в 5%-ном ПААГ с Ха-ДДС. Перлекан (относительная молекулярная масса >550 кДа) идентифицировали ауторадиографией. Контрольные клетки не имели добавленного(ых) соединения(й), тогда как обработанные клетки имели добавленными одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению.
Пример 81. Ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.
Перлекан, очищенный из среды ГМК хроматографией на ДЭАЭ-целлюлозе, получали с использованием способов примера 1 и тестировали на его антипролиферативные эффекты в отношении ГМК.
Добавление перлекана к содержащей сыворотку среде ингибировало рост ГМК на 70%. Инкубировали субконфлюэнтные ГМК (40-50% слияния) в содержащей 10% сыворотки или бессывороточной среде при наличии или отсутствии очищенного перлекана в течение 24 ч. Затем определяли синтез ДНК инкубированием клеток еще 5 ч в среде, содержащей (3Н)-тимидин. Счет от осажденного трихлоруксусной кислотой тимидина (ДНК) определяли и выражали как процент синтеза ДНК в клетках, которых выращивали с 10% ФТС.
Этот анализ можно использовать для демонстрации эффекта соединения в отношении перлекана сначала прямым инкубированием соединения с перлеканом с последующими проведением анализа. Или же клетки можно предварительно обработать по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению для демонстрации опосредованных эффектов. Контрольные клетки не имеют добавленного соединения, тогда как обработанные клетки имеют добавленным одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению.
Пример 82. Триазиновые соединения в анализе пролиферации гладкомышечных клеток.
Использовали гладкомышечные клетки аорты человека (С1опебс5). Выращивали клетки в базальной
- 100 009728 среде, содержащей 5% фетальной телячьей сыворотки и обогащенной факторами роста основным фактозиновых соединений по настоящему изобретению на пролиферацию ГМК, высевали клетки при низкой плотности (4000 клеток на лунку в планшете с 96 лунками) и культивировали в течение 24 ч. Затем подвергали клетки голоданию по сыворотке в течение 24 ч для индукции покоящегося состояния. Затем добавляли свежую ростовую среду, не содержащую 10 мкМ соединения или не содержащую его, и инкубировали еще 24 ч. Число клеток определяли с использованием набора для анализа клеточной пролиферации (Се11Йег-96 А0,|ео1|з от Рготеда).
Эффекты разных триазиновых соединений на пролиферацию гладкомышечных клеток показаны на фиг. 53. Многие из триазиновых соединений ингибировали пролиферацию ГМК больше чем на 70%.
Пример 83. Индукция и измерение белка эндотелиальной гепараназы.
Проводили эксперименты на микрососудистых эндотелиальных клетках человека (НМУЕС), которые выращивали на планшетах с 48 лунками (~90% слияния). Для индуцирования гепараназной активности культуральную среду заменяли на 200 мкл среды Игла, модифицированной Дульбекко (ЭМЕМ), обогащенной 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) при наличии или отсутствии стимуляторов (5 нг/мл ТСЕ-альфа, 1 нг/мл ИЛ 1-альфа, 200 нг/мл УЕСЕ или других стимуляторов, цитокинов или индукторов, как требуется). Секретируемые белки анализировали электрофорезом в ПААГ с ДДС-№ и белок гепараназы детектировали иммуноблоттингом с использованием поликлональных антител против гепараназы человека. Изменения экспрессии гепараназы определяли денситометрическим анализом. Индукцию и измерение белка эндотелиальной гепараназы, представленные в таблицах, проводили в соответствии с этим примером.
Пример 84. Получение биотинилированного ГС.
Гепарансульфат (ГС) биотинилировали с использованием биотина с удлиненными цепями спейсера при использовании сукцинимидил-6-(биотинамидо)гексаноата (\НЗ-^С-В^оΐ^η), который получали от Р1егсе. Около 0,5 мл раствора ГС (2 мг/мл в NаНСΟз, рН 8,5) смешивали с 0,05 мл свежеприготовленного раствора МНЗ-ЬС-ВюБп в диметилсульфоксиде. Эту смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Несконъюгированный биотин удаляли центрифугированием (10000 об./мин) через фильтр М1сгосоп-3 (М1Шроге) с последующим разбавлением забуференным фосфатами физиологическим раствором (ЗФР). Эту процедуру повторяли 5 раз для обеспечения полного удаления свободного биотина. Затем гасили нежелательные альдегиды в реакционной смеси инкубацией с 1 мл Трис-глицинового буфера (25-183 мМ, рН 8,3) при комнатной температуре в течение 20 мин. Эту смесь подвергали трем раундам микрофильтрации, как описано выше. Биотинилированный ГС (5 мг/мл в ЗФР) делили на аликвоты и хранили при -20°С. Для получения максимального биотинилирования использовали 25-кратный молярный избыток биотина. С использованием реагента НАВА было определено, что соотношение ГС к биотину было 1:2.
Степень биотинилирования ГС определяли с использованием авидин-НАВА (Р1егсе СНет1са1 Со). НАВА-анализ можно использовать в широком диапазоне рН и концентраций солей. НАВА (4-гидроксиазобензо-2'-карбоновая кислота) является красителем, который связывается с авидином и может служить индикатором незанятых сайтов связывания. Авидин стехиометрически связывается с биотином, делая возможным использование любых физико-химических различий между авидином и комплексом авидина с биотином в качестве основы для способов качественного и количественного анализа каждого из компонентов.
Когда НАВА связывается с авидином, в красителе НАВА происходит большое спектральное изменение. Появляется новая полоса поглощения при 500 нм, которая является характеристикой хиноидной формы красителя. Авидин-биотиновый комплекс не связывает НАВА, и, поскольку константа диссоциации комплекса такая низкая, краситель стехиометрически вытесняется биотином. Следовательно, НАВАанализ может быть основой как колориметрического, так и титриметрического анализа. Количество авидина можно вычислить прямо из увеличения поглощения при 500 нм или краситель можно использовать как индикатор в спектрофотометрическом титровании биотином.
Когда добавляют биотин, полоса поглощения, которая происходит от комплекса авидин-НАВА, уменьшается пропорционально. Поскольку биотин имеет такой высокий аффинитет к авидину, он вытесняет краситель НАВА. Неизвестное количество биотина можно определять построением стандартной кривой с использованием известных количеств биотина для вытеснения НАВА, который связан с авидином, и нанесением их против поглощения при 500 нм.
Раствор НАВА получали добавлением 24,2 мг НАВА (Р1егсе) к 9,9 мл Н2О и затем добавлением 0,1 мл 1М №1ОН. Реагент авидин-НАВА получали добавлением 10 мг авидина и 600 гл раствора НАВА к 19,4 мл забуференного фосфатом физиологического раствора. К 1 мл реагента авидин-НАВА в кювете добавляли 100 мкл биотинилированного ГС и измеряли оптическую плотность при 500 нм в спектрофотометре. Стандартную кривую определяли с использованием известных количеств НАВА. Определяли уменьшение оптической плотности НАВА после добавления биотинилированного ГС.
Пример 85. Анализ гепараназы.
Подвергали меченный биотином ГС, полученный, как описано выше, действию гепараназы в усло- 101 009728 виях контроля и обработки и связывали реакционную смесь, содержащую недеградированный и деградированный ГС, с планшетом связывания биотина. К планшету связывания добавляли стрептавидин, конъюгированный с ферментом. Количественное определение цветной реакции измеряло количество доступных сайтов связывания биотина.
Уменьшение цвета от известного количества отражает расщепление ГС гепараназой. Контрольные условия не имеют добавленного соединения по настоящему изобретению, а условия обработки имеют добавленные соединения по настоящему изобретению.
Лиофилизированный порошок гепараназы (гепараназа III, получена от 8е1кадаки), содержащий 0,1 ед. ферментативной активности, гидратировали в 100 мкл реакционного буфера (3,33 мМ ацетат кальция, рН 7,0, содержащий 0,1 мг/мл БСА). Этот раствор затем разбавляли до рабочей концентрации раствора гепараназы (от 0,01 микроединицы до 1 миллиединицы) в реакционном буфере. Ферментативную активность определяли согласно изготовителю гепараназы (8е1кадаки) следующим образом: 1 ед. ферментативной активности определена как количество, требуемое для генерирования 1 мкМ гексуроновой кислоты в минуту. Биотин-ГС разбавляли до желательной концентрации в реакционном буфере.
Для определения гепараназной активности 10 мкл раствора гепараназы при наличии или отсутствии по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению смешивали с 200 мкл субстрата, представляющего собой биотин-ГС, в планшете с 96 лунками. Эту реакционную смесь инкубировали при 43°С в течение 1 ч. 100 мкл реакционной смеси добавляли к гидратированному планшету для связывания биотина (Сйетюоп) и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Планшеты для связывания биотина гидратировали с использованием 200 мкл однократного буфера для анализа (Сйеткоп). Лунки промывали 5 раз однократным буфером для анализа и инкубировали со 100 мкл разбавленного 1:3000 конъюгата стрептавидин-фермент (Сйеткоп) в течение 30 мин при 37°С. Лунки промывали 5 раз однократным буфером для анализа и инкубировали в течение 20 мин со 100 мкл раствора субстрата (Сйетюоп). Развитие окраски в лунках оценивали измерением оптической плотности при 450 нм в приборе для считывания микропланшетов (ЬаЬмМетм модель МиЕккап Аксеп!). Различия между условиями контроля и обработки показывают активность добавленного соединения или соединений в модулировании гепараназы.
Пример 86. КИТ-индуцированный воспалительный ответ, определенный посредством ИЛ-6 - ЕЫ8А.
Эндотелиальные клетки аорты человека (НАЕС, С1опейс5) культивировали в ростовой среде в соответствии с изготовителем (С1опейс5): базальная среда, содержащая человеческий эпидермальный фактор роста, гидрокортизон, фактор роста сосудистого эндотелия, связывающий гепарин ростовой фактор-В, длинный К3-инсулинподобный ростовой фактор-1, акорбиновую кислоту, гентамицин/амфотерицин и 5% ФТС. Этим клеткам перед тем, как подвергать их экспериментальным воздействиям, давали достичь по меньшей мере 90%-ного слияния. Гликированный альбумин сыворотки человека (ГАСЧ) был от И8 Вю1одюа1м Фактор некроза опухоли α был от К&И 8у5!ет5.
Эндотелиальный клетки обрабатывали контрольной средой или средой, содержащей от 10 до 100 нг/мл ФНО-α или 300 мкг/мл ГАСЧ (обработанные клетки или обработки) в течение 24 ч в контрольных и содержащих добавленное соединение двойных параллелях, содержащих 10 мкМ соединения. Все обработки при добавленном соединении и в контроле проводили в не содержащей сыворотку среде, содержащей 0,2% альбумина. Собирали среды от всех условий и использовали для ИЛ-6 ЕЫ8А.
ИЛ-6 ЕЫ8А проводили с использованием набора Эио8е1 ЕЫ8А на ИЛ-6 человека, как описано изготовителем (К&И 8у51ет5). Мышиные антитела против человеческого ИЛ-6 использовали в качестве иммобилизованных антител (2 нг/мл), а биотинилированные козьи антитела против человеческого ИЛ-6 (200 нг/мл) использовали как идентифицирующие антитела. Культуральную среду инкубировали с иммобилизованными антителами (в 96 лунках) в течение 2 ч при комнатной температуре. Лунки промывали 3 раза промывным буфером (0,05% Т\уееп-20 в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР, рН 7,4) с последующей инкубацией с идентифицирующими антителами в течение 2 ч при комнатной температуре. После трех промывок лунки инкубировали со стрептавидином-НКР в течение 20 мин. Развитие окраски считывали при 450 нм в приборе для считывания микропланшетов.
Эффекты соединений по настоящему изобретению на ИЛ-6, индуцированный ГАСЧ, показаны на фиг. 54. С представляет собой ГАСЧ, и С представляет собой контроль, отсутствие обработки соединением или ГАСЧ. Эндотелиальные клетки в базальных условиях секретировали около 25 пг/мл ИЛ-6. Инкубация эндотелиальных клеток с ГАСЧ индуцирует 3-кратное увеличение секреции ИЛ-6 эндотелиальными клетками. Добавление соединения по настоящему изобретению, как указано номером каждого соединения, к среде, содержащей ГАСЧ, значительно снижало эндотелиальную секрецию ИЛ-6. Эти ингибиторные эффекты варьировали, причем самые эффективные соединения показывали 80%-ное уменьшение секреции ИЛ-6. Эти данные показывают, что соединения по настоящему изобретению имеют противовоспалительную активность.
Пример 87. Анализ цитотоксичности/лактатдегидрогеназы.
Надлежащее число клеток высевают на планшеты с 96 лунками, один планшет для дня 0 и три планшета для дней 1-3. Клетки обрабатывают по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению в варьирующих концентрациях при наличии или отсутствии индуктора апоптоза цисплатина
- 102 009728 (2 мкМ) (+с18 или -С18). Необработанные клетки также анализируют при наличии или отсутствии цисплатина. После трансфекции инкубируют планшеты при 37°С в течение ночи.
Надлежащее число клеток высевают на планшеты с 96 лунками, один планшет для дня 0 и три планшета для дней 1-3. Клетки обрабатывают по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению в варьирующих концентрациях. Клетки отрицательного контроля имеют нормальные условия среды, двойные совокупности лунок обрабатывают композицией, в которую внесено соединение, но добавленного соединения нет, и клетки положительного контроля обрабатывают индуктором апоптоза цисплатином (2 мкМ). Все клетки транфицированы вектором, который имеет промотор, реагирующий на условия апоптоза. Когда происходит апоптоз, промотор включается, ген лактатдгидрогеназы активируется и белок этого фермента производится и активен. Активность легко детектировать по изменению окраски. После трансфекции инкубируют планшеты при 37°С в течение ночи.
Объединяют около 8 мл нагретого литического буфера а1рНа МЕМ БОН (2% Тритона Х-100) и около 8 мл культуральной среды (разведение 1/2). Готовят два планшета с 96 лунками, имеющими ν-образное дно, один помечают как лизис и один помечают как супернатант. Для лизирования клеток около 200 мкл литического буфера Л1р11а МЕМ (разбавлен 1/2) добавляют к одному тестируемому планшету, из которого супернатант удалили и добавили к планшету, помеченному как супернатант. После перемешивания около 200 мкл лизированных клеток переносят в планшет лизиса. Оба планшета, лизис и супернатант, центрифугируют при около 1600 об./мин в течение около 10 мин. После центрифугирования около 100 мкл и супернатанта, и лизата переносят в соответствующие плоскодонные планшеты с 96 лунками.
Анализ цитотоксичности использует набор для детектирования цитотоксичности (ЪЭН) от Коске П1адпо811с8 Согр. (1пб1апаро118, ΙΝ). С использованием предоставленных указаний смешивают раствор красителя, и добавляют к каждой лунке планшета лизиса и супернатанта, и инкубируют до 20-25 мин при 15-25°С в темноте.
Разница между количеством лактатдегидрогеназы, высвобожденной из клеток у необработанных клеток, при сравнении с клетками, которых обработали цисплатином или соединениями по настоящему изобретению, имеющими цитотоксическую активность, показывает цитотоксическую активность тестированных соединений.
Ссылки
1. Вго^п1ее е1 а1., 101 Αηη. 1п1егп. Меб. 527-37 (1984).
2. Уамд е1 а1., 91 Ргос №б. Асаб. 8с1. И8А 9436-40 (1994).
3. Таир е1 а1.,11 1. Ат. 8ос. №ркго1. 1656-66 (2000).
4. 8сЬт1б1 е1 а1., 84 С1гс. Ке8. 489-97 (1999).
5. Υатато1о е1 а1., 902 Αηη. Ν.Υ. Асаб. 8с1. 163-70 (2000).
6. Υаио е1 а1., 8 Э|аЬе1е8 Ке8. С1т. Ргас1. 215-19 (1990).
7. Сокем е1 а1., Уо1. 7 1. Αω. 8ос. №рЬго1. 183-90 (1996).
8. Вго\\'п1ее е1 а1., 232 8с1ег1се 1629-32 (1986).
9. Ы е1 а1., 93 Ргос. №б. Αсаб. 8с1. υ8Α 3902-07 (1996).
10. Р1егсу е1 а1., 47 Ме1аЬо118т 1477-80 (1998).
11. Ааибег е1 а1., 97 1. С1т. ^81. 238-43 (1996).
12. 8скт1б1 е1 а1., 96 1. С1т. Ιηνοδί. 1395-1403 (1995).
13. Рагк е1 а1., 4 №1. Меб. 1025-31 (1998).
14. ТадисЫ е1 а1., 405 №1иге 354-60 (2000).
15. НоПпагт е1 а1., 97 Се11 889-901 (1999).
16. Эи Υаи е1 а1., 94 Ргос. №11. Αсаб. 8ск υ.8. 5296-5301 (1997).
17. Ь^ет е1 а1., 272 1. Вю1. Скет. 7810-4 (1997).
18. Ткота11еу, 44 Се11 Мо1. Вю1. 1013-23 (1998).
19. ОгГогб е1 а1., 86 Αω. 1. Сагбю1. 6Н-11Н (2000).
20. Ви11, 21 Ркагтасо1. 8ск 274-79 (2000).
21. 8скгагЩ 100 1. С1т. Ιηνοδί. 887-89 (1997).
22. Соорег е1 а1., 43 П1аЬе1о1од1а 660-64 (2000).
23. В1гге11 е1 а1., 4 П1аЬе1о1од1а 110-16 (2000).
24. Ааба е1 а1., 42 П1аЬе1о1од1а 743-47 (1999).
25. 8ои118 е1 а1., 50 Шб^у Ιη1. 627-34 (1996).
26. Соорег е1 а1., 43 П1аЬе1о1од1а 660-64 (2000).
27. О1ига1 е1 а1., 49 (8) Ме1аЬо118т 996-1000 (2000).
28. Ьа1дк1 е1 а1., 15 Э|аЬе1е8 Ме1аЬ. Ке8. Реу. 274-82 (1999).
29. 81екоиетег е1 а1., 34 Сагбю\га8с. 55-68 (1997).
30. ЫЬЬу, 247 1. 1Шет. Меб. 349-58 (2000).
31. Vап ЬеЫе, 293 СПпгси. СЫтюа. Α61 31-52 (2000).
32. Ноги е1 а1., 39 К1блеу Ιη1. 8ирр1. 871-75 (1993).
33. НиЬег е1 а1., 19 ΑιΙόγ^^γ. ТкготЬ. Уа8с. Вю1. 2364-67 (1999).
- 103 009728
34. § Шкало εΐ а1., 85 Νερίιτοη 81-5 (2000).
35. Нскир εΐ а1., 8 (67) ЫГе 8οΐ. 291-300 (2000).
36. Кайо εΐ а1„ 36 Ас1а. О1аЬеЮ1. 67-72 (1999).
37. Ейпег εΐ а1., 51 К1йпеу Ιηΐ. 69-78 (1997).
38. ВапЬа εΐ а1. 58 К1йпеу Ιηΐ. 684-690 (2000).
39. СатрЬе11 εΐ а1., 48 Аппи. Κεν. Ρΐιγδΐοΐ. 295-306 (1986).
40. Катоукку, 105 Коик-АЫрр1е А\\ агй ЬесШге. Ат. 1. РаИю1. 200-206 (1981).
41. Сик1аГкоп с1 а!.. 54 Тс1га11сйгоп 4051-4065 (1998).
42. 8Ьа11 εΐ а1., 2 1. СотЬ. СЬет. 453-460 (2000).
43. Ιοίιηκοη εΐ а1., 54 Тейайейгоп 4097-4106 (1998).
44.1сЫйага εΐ а1., СЬет. Ьей. 631-632 (1995).
45. Ка18еге1а1., 73 I Ат. СЬет. 8ос. 2984-2986 (1951).
46. Т1шг81опе1а1., 73 I Ат. СЬет. 8ос. 2981-2983 (1951).
47. СатрЬе11 εΐ а1., 26 Огд. СЬет. 2786-2789 (1961).
48. Коортап εΐ а1., 77 Кесией 235-240 (1958).
49. АЫйеп εΐ а1., 39 1. Мей. СЬет. 4354-4357 (1996).
50. 1Р ΡηΙεηΙ Νο. 2001-145355 (выдан янв. 12, 2201).
51. Макциейп εΐ а1. 48 Нс1сгосус1ск. 2489-2505 (1998).
52. 8с11агп εΐ а1., 2 1. СотЬ. СЬет. 361-369 (2000).
53. δίΐεη εΐ а1., 42 АпйпйсгоЬ. Адспй СЬетоШег. 1447-53 (1998).
54. 8сЬат εΐ а1., 66 1. Огд. СЬет. 507-513 (2001).
55. Мака1а εΐ а1„ I Огд. Ьей. 1355-1357 (1999).
56. М1уаига εΐ а1., 95 СЬет. Неу. 2457-2483 (1995).
57. 8игик1 εΐ а1., 576 ОгдапотсТ СЬет. 147-168 (1999).
58. АпйИа εΐ а1., 3 Огд. Ьей. 2077-2079 (2001).
59. ΤιηίεΙζ εΐ а1., 8уп1Ьек18, 33-34 (1993).
Таблица 2 Репрезентативные соединения по настоящему изобретению, полученные реакциями параллельного синтеза, в том числе аминные мономеры, продукты и характеризующие их данные
ЖХ-МС (ряссч мол масса)
Соедине нив № (мономер ц Н2 (мономер 2) КЗ (мономер 39 Продует (Структура} Названые продуете Прочадура синтезе Наблюдаемая мол. месса (М+Н) Чистоте по ЖХ Выход по чистоте Способ очистки
1 ¢0 аг о ср-. ь. //-(4-броы-1 -нефти л З-Уцк<логептмл-ЛА((1-атяп2-пнрролидннил) -метил]' 1 Дб-трмаэимД^бтривммн СлособА параллельного синтеза (536) 540,4 62 23 15СС
2 г- σ' ςρ к Л/’Дхлор-! -нафтмл)-//цнклогалтил-Аг-({ 1 -атил2чшррслидынил)*«мтил}' 11Э15-трнезмн-2.4.6тривымн Способ А параллельного синтезе (493) 494.3 54 16 13СО
3 0м- Ср·' к //ч*«эогетпыл-лЛ{(1атмл-2-пирролмдинмл)метил ^Лгдз-хмнолииип^ 1.3,!Мрмазин· 2,4.6трмамин Способ А параллельного синтеза (460)461,5 95 25 15СО
4 О ср-' ъ ЛЛциилОгептыЛ’ЛАК 1 этнл-2-ливролидинил)метил]'Аг-(&-хнноли н ил>* 1Д З-трмаЭин-2,4,6трыамин Способа параллельНОТО синтеза (460] 461.4 97 26 15СО
& С>5 0 О'·*, Л'-щислогептнД'М'-К 1 эти1*|'2-пморолмдинкл)· метилН/дв'Хинолмиил)1,3,5-триаэин-2,4,6· трмамин СпособА Параллельного синтеза (460) 461,4 96 61 15СО
6 кА хнраЛЬНЫЙ 0 Ср·' ь М-ци ΐϋίοτβπτΜη-ιΐν'-Ιί 1 этил-2-лиоролмд ин ял)метнл}-Лг-(1 ^2-нэфтип)· зтнл]-1.3,5-триазин-2.4,6Триямин Способа параллельного синтеза (467)486.5 94 39 15СО
-104009728
7 α σ4 Ср^ к Л/'-циклогептил-Л/ЦЗ ,4д ихлорфенил }-№-[(. 1 этил-2пирролидинил)метил(1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (478) 478,3 94 53 15СО
8 сг Орп ь Л/-циклогептил-ЛГ-(3,4д ифторфенил)-А/*-{( 1 этил-2пирролидинил)метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А парал лельного синтеза 445 (446,3) 98 55 15СО
9 ΝΗ. σ Орп :ь. Л?-циклогептил-А/’-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Аг-(4(трифторметокси)фенип]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (493) 494,3 96 40 12СО
10 •ν-Ο-^ σ Ср«. ь //-циклогептил-ЛГ-[(1 этил-2-пирролидинил)мвтил)-ЛГ-(4фторфенил)-1,3,5триаэин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (493) 428,2 90 37 15СО
11 •φι-θ-ин СГ ψϊ к 4-{(4-{циклогептиламино)6-Д(1-этил-2пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]-бензонитрил Способ А параллельного синтеза (434)435,4 76 64 Нет
12 Η,Ν-θ-α σ'* Οβ·η ь А/г-(4-хлорфенил)-Л/’ци клогепти л-№-(( 1-этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (444) 444,3 76 69 Нет
13 сг Ορ·η ^Ъ. А/г-(4-бромфенил)-Л/‘циклогептил-//-[(1 -этил2-пирролидинил)-метил(1,3.5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (488) 488,4 77 70 Нет
14 -Оч-'4· О сг Орп Ъ- 4-((4(циклогептиламино)-б{[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]бензоат Способ А параллельного синтеза (481)482,5 96 46 15СО
15 •ν-Ο-Ο О Орп к //-(1,1 -бифенил-4-ил)Л/‘-циклогептил-Л/’-[( 1 этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (485) 486,5 75 69 нет
16 сг Орп к Л/'-циклогептил-ЛГ-[(1 этил-2-пирролидинил)метил)-Лг-(3фторфенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (427) 428,3 78 75 нет
17 сг Орп к АГ-(3-хлорфенил)-ЛГциклогептил-№-[(1 -этил2-пирролидинил)метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (444) 444,3 77 74 нет
18 н.н^^аг Орп Л/ЧЗ-бромфенил/лГциклогептил-ЛГ-{(1 -этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (488)488,4 82 75 Нет
19 сг Орп а 3-((4-(циклогептиламино)6-(((1 -этил-2пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]бензоат Способ А параллельного синтеза (481)482,4 98 45 15СО
20 Х σ4 Орп Л/'-циклогелтил-Л/’-[(1 эти л-2-пиррол ид и н и л )метил ]-ЛГ-(2фторфенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (427) 428,4 60 23 15СО
- 105 009728
21 ТХЭ со р« Ь5 Л/'Ю-хлорфен ил)-Л/*циклогептил-лЛ[(1 -этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (444) 444,3 53 26 15СО
22 СТ ср ь М-(2-бромфенил)-ЛГциклогептил-Л/Ч(1 -этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (488) 490,3 51 17 15СО
23 го-», со ср» к ΛΓ'-ί 1,3-бензодиоксол-5ил)-Л/‘-циклогептил-Л/6[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триямин Способ А параллельного синтеза (453) 454,4 16 4 13СО
24 О' Ср* к Л/'-циклогептил-Л/’-(2,3дигидро-1,4бензодиоксин-6-ил)-Лг[(1-ЭТИЛ-2пирролндинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4;6триамин Способ А параллельного синтеза (467) 454,4 91 30 18СО
25 ст Ср* X Г/-циклогвптил-Л/’-[4(диметиламино)-фенил]Л/’-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (452) 453,5 67 17 18СО
26 НС| (Т Ср К М-[3-хлор-4(диэтиламино)-фенил]лЛциклогептил-Л/°-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (515)515,5 91 45 15СО
27 О Ср К Л?-циклогептил-Л/’-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Л/Ч4-(4морфолиннил)-фенил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (494)495,4 92 41 18СО
28 н^О-О-нн, о ср К о о. ЛЛциклогептил-Л/*-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Л/в-[4-(4-метил-1пиперазинил)-фенил)1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (507) 508,5 4 0,004 Нет
29 о р-ч N-{4-1(4(циклогептиламино)-б{[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]-фенил}ацетамид Способ А параллельного синтеза (466) 467,3 91 26 18СО
30 о ср Ν-{3-[(4(циклогептиламино)-б{[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]-фенил}аиетамид Способ А параллельного синтеза (466) 467,4 100 38 15СО
31 ,νΤ'ο·ίΛ о р-' ь ЛТ-циклогептил-ЛГ-{(1этил-2-пирролидинил)метмл)-г/-(3- ; метоксифенил)-1 '3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (439) 440,4 96 42 18СО
32 О' Ср к М'-циклогептил-МЧДэтоксифенил )-//-((1 -этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (453) 454,2 97 47 18СО
33 •НУг1· о Ср» К ЛГ'-циклогептил-А/*-[( 1 этил-2-пирролидинил)метил]-//-[4-(метилтио)фенил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (455) 456,4 93 49 13СО
34 О' Ср» /У-циклогептил-ЛГ-К! этил-2-пирролидинил)метил]-//-(2-пиридинил)1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (410) 411,3 27 7 18СО
- 106 009728
35 χ/ο Ο”4 Ср Л/'-циклогептил-Л/*-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-//-(2метилфенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (423) 72 76 Нет
36 ΆΟ σ'*4 Ср К //-циклогептил-ЛЛ[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-ЛГ-(4феноксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (501)502,3 100 46 15СО
37 σ'*4 Ср Л/2-циклогептил-А/’-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-//-{3метилфенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (423) 424,4 86 46 18СО
38 ^Ν-Ο_0Η’ σ4 Ср ь Л/'-циклогептил-Л/’-[(1 этил-2-пирролидинил)метил}-ЛГ-(4метилфенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельнота синтеза (423) 424,3 98 44 18СО
39 ΝΗ, σ4 Ср ь 2-((4-(циклогептиламино)6-(((1-зтил-гпирролидинилЕметил]амино)-1,3,5-триазин-2ил)-амино]-4-метил-3тиофенкарбоксамид Способ А параллельного синтеза (472)473,3 63 16 18СО
40 αΑΓ σ'*4 ср Л/'-(4-хлорфенил)-Л/’циклогептил-г/-((1 -этил2-пирролидинил)-метил]№-метил-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (458) 458,5 98 42 18СО
41 σ*4 Ср 3-[(4-(циклогептиламино)6-(((1 -этил-2пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-(фенил)-амино]пропаннитрил Способ А параллельного синтеза (462) 463,4 97 45 18СО
42 н/ОЛн, σ4 Ср ЛЛциклогептил-ЛГ-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Аг-(4метоксифенил)-//-метил1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (543) 454,4 89 36 18СО
43 '-О-Г ¥ σ*4 Ср /7'-циклогептил-Л/*-(2,4дифторфенил)-ЛЛ(( 1 этил-2-пирролидинил)метил]-АГ-метил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ А параллельного синтеза (459) 460,3 73 74 нет
44 ^й-О σ*4 Ср [(4-(циклогептиламино)-6{[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)-метил]амино}-1,3,5-триазин-2илЦфенил)-амино]ацетонитрил Способ А параллельного синтеза (448) 449,3 85 76 Нет
45 крн αα σ4 Ср ь ЛГ-(3-хлорфенил)-Л/’циклогелтил-лА((1 -этил2-пирролидинил)-метил}Л/г-метил-1,3,5-триазин2,4,6-триамин . Способ А параллельного синтеза (458) 458,5 98 37 18СО
46 Ρ-4-ΡφΗ, Χ.ΝΗ σ'*4 ср у Л/г-циклогептил-А/’-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Лг-метил-ЛЛ{2(трифторметил)-фенил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (491)492,3 82 21 18СО
47 σ’*4 ср»» К Л?-циклогептил-ЛГ-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Л^-метил-А/в-{2(трифторметокси)-фенил1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (507) 508,3 100 41 18СО
48 α σ’*4 ср Л?-(3-хлор-4метоксифенил)-//циклогептил-Аг-[(1-этил2-пирролидинил)-метил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (474) 474,3 93 51 18СО
- 107 009728
49 Υ;-ί° ст к Ы-бензоил-4-[(4(циклогептиламино)-б{[(1-ЭТИЛ-2п иррол ид ин ил)-мети л]амино}-1,3,5-триазин-2ил)-амино]бензосульфонамид Способ А параллельного синтеза (592) 593,4 14 2 нет
50 αχ ст ъ А/'-циклогептил-Л/*-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Аг-(2-нафтил)1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ А параллельного синтеза (459) 460,4 83 36 15СО
51 ΟΜο Υ ΝΗ, Η,Ο^ΝΗ, α ί ЛЛ-этил-Л/’-((1 -этил-2пирролидинил)метил]-/\Л (З-фтор-4метоксифе.нил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (389) 390,2 48 36 нет
52 ΟΜο ΝΗ, Н.С ΝΗ, Н.С СН, л М-( трет-бутил)-//-[(1 этил-2пирролидинил)метил]-Л/>(З-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (417)418,4 38 28 нет
53 ΝΗ, ·*-Ο с /45 Л?-бензил-Л/’4(1 -этил-2пирролидинил)-метил]У-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способе параллельного синтеза (451)452,3 87 75 нет
54 δΜβ Υ ΝΗ, *-О л М-ци клооктил-ЛГ-[( 1 этил-2-пирролидинил)метил]-Лг-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (471)472,4 83 66 нет
55 ΟΜβ Υ ΝΗ, Л/'-циклогексил-Л/’-К 1 этил-2-лирролидинил)метил]-лА(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (443) 444,3 75 80 нет
56 ОМе ΝΗ, 7Х ч Λ Л/'-циклолентил-А/*-[(1 этил-2-пирролидинил)метил]-/\/-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (429) 430,3 79 75 нет
57 ОМе ΝΗ, н,о сХ А //-[(1-этил-2лирролидинил)-метил]ΛΛ(3-φτορ-4метоксифенил )-6-(1пирролидинил)-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза (415)416,3 84 45 18СО
58 ОМе ΝΗ, δ с /о //-[(1-ЭТИЛ-2пирролидинил)-метил]М-(3-фтор-4метоксифенил)-6гексагидро-1 Н-азепин-1ил-1,3,5-триазин-2,4диамин Способ В параллельного синтеза (443) 444,4 90 51 12СО
59 ΝΗ, δο с 1 рГ А/Ч(1-этил-2пирролидинил)-метил}//-(З-фтор-4метоксифенил)-6октагидро-1(2Н)хинолинил-1,3,5-триазин2,4-диамин СпособВ параллельного синтеза (483) 484,5 86 47 15СО
60 ΝΗ, η.ν<>-οη. X э Λ Л?-((1-этил-2пирролидинил)-метил]Л/*-(3-фтор-4метоксифенил)-Л/’-(4метилциклогексил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза 457 (458,4) 88 50 15СО
61 ОМе ΝΗ, Η.ο-Ο^δ хиральный с Λ Л?-(1 -этилпирролидин-2илметил)-Л/<-(3-фтор-4метоксифенил)-6-((8)-2метоксиметилпирролиди н-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамин Способ В параллельного синтеза (459) 460,4 81 36 13СО
62 ΟΜΪ ΝΗ, Н< /1-СН, /^-((1-этил-2пиррол идинил)-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-6-(4метил-1 -пиперазинил)1,3,5-триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза (444) 445,3 30 10 нет
- 108 009728
63 ОМе А ΝΗ, £ н,с^о А А 6-(4-ацетип-1пиперазинил)-7/-[(1 -этил2-пирролидинил)-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-! ,3,5триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза 472 (473,3) 83 43 15СО
64 ОМе ΝΗ, О^о-04· о к Л>- Этил-4-{4-{[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]амино}-//-((3-фтор-4метоксифенил)-амино]1,3,5-триазин-2-ил}-1 пиперазинкарбоксилат Способ В параллельного синтеза (502) 503,2 75 74 Нет
65 СЙё тз ΝΗ, *х-О л //-(циклогексилметил)//-((1-этил-2пирролидинил)-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-! ,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (457) 458,4 76 77 Нет
66 л 7/4(1-этил-2пиррол идинил )-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-//-(2фурил метил )-1,3,5триазин-2,4,6-три£мин Способ В параллельного синтеза (441)442,2 77 70 Нет
67 ^5 ΝΗ, ^ΝΗ, & 7/4(1-этил-2пирролидинил)-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-Л/’-(2,2,2трифторэтил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (443)444,1 77 69 Нет
68 ί5 ΝΗ, Η]0·ν-^4^νη2 н,с сА л //-[2-(диметиламино)этил]-//-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (432) 433,5 6 2 нет
69 ОМе '15 ΝΗ, о>о ч А» Л?4С*-этил-2пирролидинил)-метил]А/*43-фтор-4метоксифенил )-//44-(2оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}1,3,5-триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза (541)542,4 78 39 18СО
70 ----сей--------ΝΗ, УГ~ А //,А/’-бис(( 1 -этил-2πиρροлидинил)-меτил]//-(З-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триаэин2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (472) 473,3 63 20 18СО
71 <5Мё Ίφ ΝΗ, А А //-((1 -этил-2пирролидинил)-метил]7/-(3-фтор-4метоксифени л )-//-(2-(1 пиперидинил)-этил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ В параллельного синтеза (472) 473,3 67 28 18СО
72 ОМе ί5 ΝΗ, <ХиО” 7/-(4-(1,3-бензодиоксол5-илметил)-1 -пиперазинил]-7/-[(1 -этил-2-пирролидинил)-метил]-//-(3фтор-4-метокси-фенил)1,3,5-триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза (564) 565,4 87 83 нет
73 ОМе ί5 ΝΗ, оо К //-((1-этил-2-пирролидинил)-метил]-//-(3фтор-4-метоксифенил)//-{4-(2-лиридинил)-1 пилеразинил]-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ В параллельного синтеза (507) 508,3 86 41 18СО
74 '15 ΝΗ, А 1-[3-({4-{[(1-этил-2пирролидинил)-метил]амино}-6-[(3-фтор-4метоксифенил)-амино]1,3,5-триазин-2-ил}амино)-пролил]-2пирролидинон Способ В параллельного синтеза (486)487,5 85 31 18СО
75 ОМе ''ф ΝΗ, А 7/4(1-этил-гпирролидинилЕметил]//-(З-фтор-4метоксифенил)-//-(3-(1 Нимидазол-1 -ил)-пропил]1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ В параллельного синтеза (469) 470,3 90 38 18СО
76 <5Ме '15 ΝΗ, ό Η,Ο^ΝΗ, /\Г-циклогептил-7/-этил//-(З-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (374) 375,3 85 18 1репарагивная ЗЭЖХ
- 109 009728
77 ОМе Υ ΝΗ, δ ^χΝΗ, Н,С СН, Л/'-Стпрет-бутил)-/^циклогептил-/\А(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (402) 404,4 81 3 препаративная ВЭЖХ
78 5Мё к ΝΗ, ό «-Ο к //-бензил-ΛΛ циклогептил-Л/’-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (436) 436,9 96 15 препаративная ВЭЖХ
79 Оме 'τφ ΝΗ, δ •*Ю к Л/'-циклогептил-Л/’циклооктил-/\/'-(3-фтор-4метоксифенил)-1 ,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (456) 457,3 96 5 препаративная ВЭЖХ
80 ΟΜβ Υ ΝΗ, δ Л/'-циклогептил-А/’циклогексил-Л/'-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (428) 429,3 100 10 препаративная ЗЭЖХ
81 ΝΗ, ζ 1 Η.Ν-Ο А/'-циклогелтил-Л/’циклопентил-М-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способе параллельного синтеза (414) 415,2 89 26 препаративная ЗЭЖХ
82 ОМе Υ ΝΗ, δ Ο Л/г-циклогептил-Л/’-(3фтор-4-“етоксифенил)-6(1-пиррол идинил )-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ С параллельного синтеза (400) 400,9 98 22 преларагивная ЗЭЖХ
83 ΟΜβ Υ ΝΗ, δ δ А/-циклогептил-ЛГ-(3фтор-4-метоксифенил)-6гекса гидро-1 Н-азепин-1 ил-1,3,5-триазин-2,4диамин Способ С параллельного синтеза (428) 429 96 5 препаративная ВЭЖХ
84 ОМе ΝΗ, δ δο $9 Л/2-циклогвптил-ЛГ-(3фтор-4-метоксифенил)-6октагидро-1(2Н)хинолинил-1,3,5-триазин2,4-диамин Способ С параллельного синтеза (468) 469,3 67 21 Зрепарагивная ЗЭЖХ
85 СЙё ΝΗ, δ К Л/'-циклогептил-Л/*-(3фтор-4-метоксифенил)/\/в-(4-метилциклогексил)1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ С параллельного синтеза (442) 443,3 64 4 препаративная ЗЭЖХ
86 <5Йё ΝΗ, δ хираль-ный Л/'-циклогептил-Л/*-(3фтор-4-метоксифенил)-6[(28)-2-(метоксиметил)-1 пиррол идинил]-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ С параллельного синтеза (444) 444,9 100 17 препарагивная ЗЭЖХ
87 ΝΗ, δ ΗΤθί-СН, АГ-ци1слогептил-Л/*-(3фтор-4-метоксифенил)-6(4-ывтмл-1-пиперазинил)1,3,5-триазин-2,4-диамин Способе параллельного синтеза (429) 430,3 94 13 препаративная ЗЭЖХ
88 ΝΗ, δ ί н,с-% г 6-(4-ацетил-1пиперазинил)-//циклогептил-Л/‘-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин Способе параллельпного синтеза (457) Наблюдалась неверная мол. масса 100 Соеди нение не наблю дали после ВЭЖХ препаративная ЗЭЖХ
89 СЙё ΝΗ, δ δ4 этил-4-{4(ци киоте птиламино^-КЗфтор^-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2ил}-1пиперазинкарбоксилат Способ С параллельного синтеза (487) 488,3 97 4 препаративная ЗЭЖХ
90 Смё Υ ΝΗ, δ К ЛЛциклогептил-Л/’(циклогексилметил)-//(З-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (442) 100 16 препаративная ЗЭЖХ
- 110 009728
91 ОМе А ΝΗ, δ η,ν/^ίΟ —*'Ό*-----К ЛЛциклогептил-А/*-(3фтор-4-метоксифенил)//-(2-фуранилметил)1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ С параллельного синтеза (426) 426,9 59 31 Препаративная ВЭЖХ
92 0Ме φ ΝΗ, δ лА-циклогелтил-ЛГЦЗфтор-4-метоксифенил)ЛД(2,2,2-трифторэтил)1 ,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ С параллельного синтеза (428) 352,1 93 1 препаративная ВЭЖХ
93 ОМе Чр ΝΗ, δ цГ4-*' Λ А^-циклогептил-А/Цг(диметиламино)-этил1-А/в(З-фтор-4метоксифенил)-1.3,5триазин-2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (417)418,3 76 11 препаративная ВЭЖХ
94 СМё ΝΗ. δ СХо А/г-циклогептил-А/*-(3фтор-4-метоксифенил)-6(4-[2-оксо-(1пирролидинил)-этил]-1 пиперазинил}-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ С параллельного синтеза (526) 527,3 27 15 препаративная ВЭЖХ
95 ОМе ΝΗ, δ н^н-У ν-сн, δ ΛΓ-ЦИКЛОГв лги л-А/*-{(1 этил-2-пирролидинил)метил]-Аг-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5триазин-2.4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (457) 458,4 80 24 препаративная ВЭЖХ
96 δΜο '-ф ΝΗ, δ τ: А/г-циклогептил-АГ-(3фтор-4-метоксифенил)//-[(г-О-пиперидинил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамин Способ С параллельного синтеза (457) 458,4 86 21 препаративная ЗЭЖХ
97 5мё ΝΗ, δ <ХсО“ 6-(4-(1,3-бензодиоксол-5илметил)-1пиперазинил]-А/гциклогептил-А/*-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин Способ С параллельного синтеза (549) 493,2 94 21 препаративная ВЭЖХ
98 ----ЙМв ф ΝΗ, δ ^0-0 Л/г-циклогептил-А/4-(3фтор-4-метоксифенил)-6[4-(2-пиридинил)-1пиперазинил]-1,3,5триазин-2,4-триамин Способ С параллельного синтеза (492) Наблюдалась неверная мол. масса 70 Соеди нение Не наблюдали после преп, ВЭЖХ Препаративная ЗЭЖХ
99 ОМв ΝΗ, δ 1-(3-((4(циклогептиламино)-б-ЦЗфтор-4-метокси фенил )амино]-1,3,5-триазин-2ил}-амино)-пропил]-2пирролидинон Способ С параллельного синтеза (471)472,3 96 29 препаративная ВЭЖХ
100 ΝΗ, δ А/г-циклогептил-А/*-(3фтор-4-метоксифенил)//-(3-(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин Способ С параллельного синтеза (454) 455,3 94 24 препаративная ЗЭЖХ
Таблица 3
Триазиновые соединения, активные в антипролиферативном анализе (перлекан), которые, в общем, полезны в лечении сердечно-сосудистых нарушений, связанных с пролиферативной активностью
№ Структура Название по САЗ Активность (пр.1) Средн. 1С-50
160 £н_ А НС1 Ы2-циклогептил-М4-(3-фтор4-метокси-фенил)-М6-метилМ6-(1-метил-пиперидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина гидрохлорид ++ 4-5
95 Тн ό Н2-циклогептил-М4-(1 -этилпирролидин-2-илметил)-Ы6(З-фтор-4-метокси-фенил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин + 7,3
26 X ό У М2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-М4-циклогептил-Ы6(1 -этил-пиррол идин-2ил метил )-1,3,5-триазин-2,4,6триамин + 7,73
139 ό 9 М2-циклогептил-Ы4-((3)-1 этил-пиррол идин-2-илметил)Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин ++ 4-5
140 ν,°0 ό у Ν2-ΜΗκηθΓβπτππ-Ν4-((Κ)-1 этил-пирролидин-2-илметил)Ν6-(3-φτορ-4-Μβτοκοπфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин ++ 4-5
163 с НС1 М2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-М4-циклогептил-Ы6(1 -этил-пирролидин-2илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина гидрохлорид + 8-10
- 111 009728
123 Вт ОМ. 0 ό 4 М2-(3-Бром-метокси-фенил)М4-циклогептил-Ы6-метилΝ6-(1 -метил-пиперидин-4-ил )1,3,5-триазин-2,4,6-триамин +
170 Г\т)М· 0 А ό Ί НС1 М2-(3-бром-метокси-фенил)М4-циклогептил-Н6-метилΝ6-(1 -метил-пиперидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина гидрохлорид + 8-9
137 а ом. д ό 4 Ы2-(3-Хлор-метокси-фенил)М4-циклогептил-Ы6-метилЫ6-(1-метил-пиперидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++ 4-5
103 Ы2-(3-*Хлор-4-метоксифенил)-М4-циклогексилметил-Ы6-метил-М6-(1 метилпиперидин-4-ил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++ ~7 мкМ
105 М2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-Л/4-метил-/\/4-( 1 метил-пиперидин-4-ил)-Л/6-(1 пропил-бутил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин + ~7 мкМ
148 К /У2-(1-Аза-бицикло[2.2.2]окт3-ил)-Д/4-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++ менееб мкМ
146 а ом. 0 /У2-(3-хлор-4-метокси-фен и л)лЛциклогептил-ЛЛметил-Лгпиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин +++ —2,2
138 0 2-хлор-4-{4циклогептиламино-6-[метил(1 -метил-пиперидин-4-иламино]-1,3,5-триазин-2иламино}-фенол ++ 4,03 мкМ
135 а ом. Ы2-(3-хлор-4-метокси-фенил)М4-циклогептил-М6пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++ 5,83 мкМ
169 •янтарная кислота Б ό М2-циклогептил-М4-(3-фтор4-метокси-фенил)-Ы6-метилΝ6-( 1 -метил-пиперидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина сукцинат + 7,2 мкМ
167 малеиновая кислота Я ОШ ό М2-цикл0гептил-Ы4-(3-фтор4-метокси-фенил)-Н6-метилΝ6-(1 -метил-пиперидин-4-ил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамина малеат + 6,8 мкМ
159 д Л/2-Циклогептил-/\/4-(3-фтор-4метокси-фен ил )-Л/6-мети л-Ν6пиперидин-4-ил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++ 5,7-6,9 мкМ
125 Е ОМ. 6-Хлор-М-циклогексилметилМ'-(3-фтор-4-метокси-фенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин + 10 мкМ
127 Е ОМ. 0° 0 6-Хлор-М-циклогептил-1Ч’-(3фтор-4-метокси-фенил)[1,3,5]триазин-2,4-диамин + 10 мкМ
ПРИМЕЧАНИЕ 1: Шкала активности следующая (включительно):
(1)+++ = |С50 < 3 мкМ; (2) ”++ = 1С50 от 3 до 7 мкМ; (3)+ = 1С50 > 7 мкМ
- 112 009728
Таблица 4 А
Триазиновые соединения для использования в онкологических приложениях, являющиеся токсичными или вызывающие гибель клеток
Номер у Структура Название,которое генерировала ΑυΙοηοηη ТМ Токсичность
93 Ό3** 0 у» Ν2-ΐ4ΗΚΠ0Γβπτππ-Ν4-[2(диметиламино)-этил]-Н6-(3- токсично
фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-
ό триазин-2,4,6-триамин
3 Ор Ьъ. Ν2-ΜΗκηοΓβπτπΓ-Ν4-[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]-Ы6-(3хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6- токсично
ό о триамин
5 6% М2-циклогептил-Ы4-[(1 -этил-2пирролидинил)-метил-Ы6-(8хинолинил)-1,3,5-триазин-2,4,6- токсично
триамин
6 т А Н2-циклогептил-М4-[( 1 -этил-2пирролидинил)-метил-М6-[1-(2нафтил)-этил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин токсично
7 т А я М2-циклогептил-Ы4-(3,4дихлорфенил)-Ы6-[(1-этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин токсично
8 Ы2-циклогептил-М4-(3,4дифторфенил)-Ы6-[1 -этил-2- токсично
Ί>
Н-Ч
ΓΝ О пирролидинил)метил]-1,3,5-
ό триазин-2,4,6-триамин
9 Ц-х Н2-циклогептил-Н4-[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]-М6-[4- токсично
А (трифторметокси)фенил]-1,3,5-
Г Сь ό триазин-2,4,6-триамин
12 ц-х н. ЛЬ ό ° Ν2-(4-χπορφβΗππ)-Ν4циклогептил-Ы6-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин токсично
13 Ν2-(4-6ρθΜφβΗππ)-Ν4циклогептил-Ы6-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5- токсично
ό триазин-2,4,6-триамин
14 0% 4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-бензоат токсично
16 М2-циклогептил-Ы4-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-Ы6-(3фторфенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин токсично
21 Лй ό Ν2-(2-χπορφβΗΗπ)-Ν4циклогептил-М6-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин токсично
22 т н ό Ν2-(2-6ροΜφβΗΗπ)-Ν4циклогептил-М6-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамин токсично
36 А М2-циклогептил-Ы4-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-Н6-(4феноксифенил)-1,3,5-триазин- токсично
ό 2,4,6-триамин
47 А Ы2-циклогептил-Н4-[(1-этил-2- токсично
К₽ О пирролидинил)метил]-Ы6метил-М6-[2-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамин
- 113 009728
Ν2-μπκποοκτπΗ-Ν4-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-Ы6-(4фтор-3-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин токсично
121
111
112
136
119 рмГ а ом»
Λ Ч
ОМв а ом.
а.
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(4-фтор-3метоксифенил)-6-октагидро1 (2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин2,4-диамин токсично
Токсично в
анализе
Ν,Ν'-Βπο-(3-χπορ-4- токсичности
метоксифенил)-Ы-метил-Ы-( 1 - при
метил-пиперидин-4-ил)- 0,75 мкМ.
[1,3,5]тр.1/1азин-2,4,6-триамин Начинает дфосфорилирование при 1 мкМ и циклизацию при 5 мкМ
Ν-Βγτππ-Ν'-(3-ΧΗορ-4метоксифенил)-1Ч-метил-1Ч-(1 метилпиперидин-4-ил)-Ыпропил-[1,3,5]триазин-2,4,6триамин
М2-Бутил-М4-(3-хлор-4-метоксиφβΗΗΗ)-Ν6-ΜβτπΗ-Ν6пиперидин-4-ил-М2-пропил1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
М-(3-хлор-4-метокси-фенил)-Ы’циклогептил-Ы”-(1 -этилпирролидин-2-илметил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин /\/2-(3-Хлор-4-метоксифенил)-6циклогексилметокси-А/4-метил/74-(1-метил-пиперидин-4-ил)-диамин
Л/4-(1-метил-пипе|:
θ 1,3,5-триазин-2,4-)
Токсично на глаз при 50 и при 10 мкМ нет дефософори лирования/ циклизации, просто гибель Токсично на глаз при 50 и при 10 мкМ нет дефосфорил ирования/ци клизации, просто гибель при 3 мкМ ничего, кроме клеточных остатков, очень токсично
ТОКСИЧНО
Таблица 4Б
Триазиновые соединения, токсичные для эндотелиальных клеток при КПГ стимуляции
Номер соединения СТРУКТУРА Название, которое генерировала АиЮпот ТМ Токсичность (КПГобработка) Токсичность (ФНО-обработка) % продукции ИЛ-6 в сравнении с ФНОстимуляцией ИЛ-6 при ФИО (100%). Тестирование соединений при 10 мкМ % продукции ИЛ6 в сравнении с КПГ-стимуляцией ИЛ6(100%). Тестирование соединений при 10 мкМ
клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6 клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6
121 О. ом» ΤΙ*0 Л/,Л/-Бис-(3-хлор-4-метоксифенил )-/¥метил-ЛГ-(4-метил-циклогексил)[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин токсично но. тотальная гибель клеток пи<10 мкМ [50 п»«5 мкМ, но некоторая токсичность (-20%)] но.
168 V/* -лимонная О . кислота /\/2-циклогегггил-/74-(3-фтор-4метоксифенил)-/У6-метил-Л/6-{1 метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин соль цитрат токсично ; Н.О. тотальная гибель клеток ***10 мкМ [40 ж5 мкМ] Н.О.
159 ........ίί,ΟΜο % ό 4 А/2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-Л/6-метил-М6пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6триамин токсично но. тотальная гибель клеток лж5 и 10 мкМ Н.О.
167 малеиновая О кислота /У2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4метоксифенил)-М6-метил-Л16-(1 метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин соль малеат токсично но. тотальная гибель клеток П» 10 мкМ [25 ПЛ<5 мкМ] но
- 114 009728
169
янтарная Л/2-циклогептил-Л/4-(3-фтор-4кислота метоксифенил )-Л/6-метил-Л/6-(1 метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин соль сукцинат токсично
Тотальная гибель клеток при 10 мкМ н.о. [45 при 5 мкМ] н о.
148
134
135
138
/7-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-Л/Э,-(3хлор-4-метокси фенил )-/7--(1этилпирролидин-2-илметил)[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин
Л/-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-Л/'-(3хлор-4-метоксифенил)-Л/циклогептил-[1,3,5)-2,4,6-триамин /72-(3-хлор-4-метоксифенил )-/74циклогептил-/76-пиперидин-4-ил-1,3.5триазин-2,4,6-триамин
2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6[метил-(1 -метилпиперидин-4-иламино]-1,3,5-триазин-2-иламино}фенол токсично токсично токсично токсично тотальная гибель клеток при 10 мкМ но. [60 при 5 мкм] н о.
Тотальная гибель клеток при 10 мкМ н.о. [55 при 5 мкМ] н.о.
тотальная гибель клеток при 10 мкМ но. [60 при 5 мкМ] н о.
но.
токсично
н.о
Таблица 5 Триазиновые соединения, полезные в лечении воспалительных нарушений вообще и всех заболеваний, связанных с ингибированием ИЛ6
Номер Структура Название, которое генерировала ΑιιΙοηοηη ТМ Ингибирование ФНО-индуцированной продукции ИЛ6 (см. примечание) Ингибиро-вание ФНО-индуцированной продукции ИЛ6 % продукции ИЛ-6 в сравнении с ФНОстимуляцией ИЛ6 (100%). Тестирование соединений при 10 мкМ % продукции ИЛ-6 в сравнении с КПГстимуляцией ИЛ6 (100%). Тестирование соединений при 10 мкМ
клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6 клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6
76 |ъ Ы2-циклогептил-И4-этил-М6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ Н.О. 18 но.
77 ό Ы2-(трет-бутил)-М4-циклогептил-Ы6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ Н.О. 21 н.о.
78 г ом. к Ν2-6βΗ3ΜΠ-Ν4-4πκηοΓβπτΗΠ-Ν6-(3-φτορ-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин +++ н.о. 47 но.
82 к Ζ*1* р-о Н2-цикпогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)6-(1-пирролидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин +++ н.о. 34 но.
- 115 009728
83 А Ы2-циклогептил-Ы4-(3-фтор-4-метокси фенил )6-гексагидро-1Н-азепин-1 -ил-1,3,5-триазин2,4-диамин ++++ н.о. 18 Н.О.
84 Ы2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)б-октагидро-1 (2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин2,4-диамин +++ н.о. 33 Н.О.
85 ί· М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)М6-метилциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин +++ н.о. н.о.
86 ---- λΣ?11*--’---ь ЛСциклогептил-Л/*-(3-фтор-4-метоксифенил)6-((2$)-2-(метоксиметил)-1 -пирролидинил]1,3,5-триазин-2,4-диамин ++++ н.о. 19 но.
87 Ы2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)6-(4-метил-1-пилеразинил)-1,3,5-триазин-2,4диамин но. ++++ но. 5
88 —Ύ?®--Ο'Α 6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-Н2-циклогептилЫ4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин2,4-диамин ++++ но. 19 Н.О.
91 ₽ СМ. ’ ' М2-циклогелтил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)М6-(2-фуранилметил )-1,3,5-триазин-2,4,6триамин +++ н.о. 28 но.
Яν
93 К М2-циклогептил-Н4-[2-(диметиламино)-этил]М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин ++++ ++++ 13 6 (1С50=3,36)
94 о М2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)-этил]-1пиперазинил}-1,3,5-триазин-2,4-диамин +++ ++++ 32 10 (1С50=5,8)
95 ъ Ы-циклогептил-М'-[(1-этил-пирролидин-2илметил)-М‘-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин ++++ ++++ 5 (1С50=2,8) 1 (1С50=6,6)
96 о —ν/**---\-Ν М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)Ν6-[(2-(1 -пиперидинил)этил]-1,3,5-триазин2,4,6-триамин ++++ н.о. 6 н.о.
99 ύ ; Υ-χ> 1-[3-({4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4метоксифенил)-амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)-пролил]-2-пирролидинон +++ ++++ 39 8 (!С50=6,04)
- 116 009728
- 117 009728
32 Ιχ И2-циклогептил-Н4-(4-этоксифенил)-И6-[(1этил-2-пирролидинил)-метил )-1,3,5-триазин2,4,6-триамин н.о. ++++ н.о. 1
34 М2-циклогептил-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-гч6-(2-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин ++++ ++++ 3 1
35 К Ή №-циклогептил-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(2-метилфенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин +++ ++++ 34 4
39 2-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2пирролидинил)-метил]-амино}-1,3,5-триазин2-ил)-амино]-4-метил-3-тиофенкарбоксамид н.о. +++ Н.О. 28
40 к М2-(4-хлорфенил)-Ы4-циклогептил-Ы6-[(1этил-2-пирролидинил)-метил]-М2-метил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин н.о. ++++ н.о. 19
41 ί) θ 3-[(4-(циклогептиламино)-6-([(1-этил-2лирролидинил)-метил]-амино}-1,3,5-триазин2-ил)-(фенил)-амино]-пропаннитрил н.о. ++++ но. 18
42 Ы2-циклогелтил-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ы6-(4-метоксифенил)-М6-метил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++++ ++++ 1 1
43 М2-циклогептил-Ы4-(2,4-дифторфенил)-М6-[(1этил-2-пирролидинил)-метил]-Ы4-метил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин н.о .++++ Н.О 4
44 [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-амино)-1,3,5-триазин2-ил)-(фенил)-амино]-ацетонитрил н.о .++++ н.о 1 (1С50=7,1)
45 Έ №-(3-хлорфенил)-Ш-циклогептил-Ц6-[(1этил-2-пирролидин1ет)-метил]-№-метил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин н.о .++++ н.о 1
46 М2-циклогептил-Ы4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-метил-№-[2-(трифторметил)фенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин н.о .++++ но 3
48 к 0 '° М2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ы4-циклогептилМ6-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил )-1,3,5триазин-2,4,6-триамин +++ но, 3074 (1С50=4,3) н.о.
- 118 009728
М2-этил-Ы4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин
Ν2-(τρβτ-6γτΜη)-Ν4-[(1 -этил-2пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин
М2-бензил-Ы4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор-4-метокси фенил )-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
М2-циклогексмл-Ы4-[(1-зтип-2-пирролидинил)метил]-Ы6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
М2-циклопентил-М4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин
М2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-М4-(3фтор-4-метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)1,3,5-триазин-2,4-диамин
М2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Ы4-(3фтор-4-метоксифенил)-Ы6-гексагидро-1Назепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Ы4-(3фтор-4-метоксифенил)-М6-(4метилциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамин
М2-[(1-этил-2-пирролидинил)метилЩ4-(4фтор-3-метоксифенил)-6-[2-(метоксиметил)-1пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин
Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)-мвтил}-М-(3фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 пиперазинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-Ы2-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-Ы4-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
4-(4-{[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-амино}6-[(3-фтор-4-метоксифенил)-амино]-1,3,5триазин-2-ил}-1 -пиперазинкарбоксилат
- 119 009728
65 -К Ы2-(циклогексилметил)-Ы4-[(1-этил-2пирролидинил)-метил]-М6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ +++ 1 (1С50=6,7) 45 (1С50=3,24)
66 £ М2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Ы4-(3фтор-4-метоксифенил)-М6-(2-фурилметил)1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ ++++ 1 23
67 М2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-М4-(3фтор-4-метоксифенил)-№-(2,2,2трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин н.о. +++ Н.О. 39
68 ъ * 0 ЛА Ы2-[2-(диметиламино)-этил]-М4-[(1 -зтил-2пирролидинил)-метил]-Ы6-(3-фтор-4метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ +++ 1 40 (1С50=7,7)
69 М2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Н4-(3фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-2-(1пирролидинил)-этил]-1-пиперазинил}-1,3,5триазин-2,4-диамин ++++ ++++ 1 5
70 и ί Ν2,Ν4-6πε[( 1 -этил-2-пирролидинил)-метил]И6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин2,4,6-триамин ++++ +++ 1 35
71 Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-М4-(3фтор-4-метоксифенил)-Ы6-[2-(1-пиперидинил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++++ +++ 1 29
72 я М6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1пиперазанил]-Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамин ++++ +++ 5 31
73 ь /У'-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-/7*-(3фтор-4-метоксифенил)-Л/5-[4-(2-лиридинил)-1липеразинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамин **+* ++++ 1 (1С50=8,7) 20 (!С50=7,5)
74 А 1 {3-<{4-<[( 1 -этил-2-пирролидинил)-метил}амино}-6-((3-фтор-4-метоксифенил)-амино)1,3,5-триазин-2-ил}-амино)-пропил]-2пирролидинон н.о. +++ НО. 49
75 А Ы2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-М4-(3фторАметоксифенил)-Ы6-[3-(1Н-имидазол-1ил)-пропил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин +++ +++ 43 46
140 А”·*7 А ό Л/г-циклогептил-/7’-((К)-]-этилпирролидин-2илметил)-/76-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++++ н.о. 12,57 НО.
- 120 009728
Г/-циклогептил-/\Т-((3)-1-этилпирролидин-2илметил)-ЛД(3-фтор-4-метоксифенил )-1,3,5-
(3-ллор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор6-ллор-Л/-циклогептил-ЛГ-(3-фтор-4метоксишенил)-[ ι .о.эгтриазин^л-диамин
МА/-дициклолропил4ч -{З-фтор-4метоксифенил)-1.3,5-триазин-2,4,6-триамин {4-циклогептиламино-6-[((к)-1 · этилпирролидин-2-илметил)-амино]-1,3,5триазин-2-ил}-фениламино)-ацетонитрил ({4-циклогептиламино-6-[((5)-1-этилпиррол идин-2-ил метил )-амино]-1,3,5-триазин2-ил}-фениламино)-ацетонитрил
5-{4-{3-Хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)-амино1[1,3,5]триазин-2-иламино}-пентан-1-ол □- 4-(3-хлог>-4-метоксифениламино)-6’ метилпиперидин-4-ил-амино)-1,3,5-триазин2-ил)-амино1-пентан-1 -ол
2,4,6-триамин соль гидрохлорид триазин-2,4,6-триамин
Л/*-циклогекси лметил-//-((£)-1 этилпирролидин-2-илметил)-Лг-(3-фтор-4метоксифенил)-1 Д5-триазин-254,6-триамин метокси фенил )-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин №-циклогексилметил-М*4(Я)-1игиюлмлим-З-илметмгй-Лг-ГЗ-Ф1 ^-циклогептил-/7*-(3-фтор-4-метоксифенил)//-(1 -метилпиперидин4-ил)-1,3,5-триазинГ^-(3-хлор-4-метокси фенил )-Л/*-изопропил-№метил-ЛЛпиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4.6-
111 ома Л/-Бутил-/7'-(3-хлор-4-метоксифенил)-ЛГ-(1метилпиперидин-4-ил)-М-пропил[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин + н.о. >90 [46 при 5 мкМ, токсичности не видели] н.о.
112 Л/г-Бутил-Л/'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Л/°метил-Л/в-пиперидин-4-ил-№-пропил-1,3,5триазин-2,4,6-триамин + н.о. 90 при 5 мкМ, токсичности не видели] н.о.
Примечание: Шкала является такой: (1)''++++ = 0-25% продукции ИЛ6 при сравнении с клетками, которые не получали соединение (или процент контрольной продукции ИЛ6); (2) ’+++“ = >25-50% контрольной продукции ИЛ6; и (3) ++= >50-75% контрольной продукции ИЛ6; и (4) “+ = >75-100% контрольной продукции ИЛ6. «н.о.» означает активность соединения в данном анализе не определяли.
- 121 009728
Ингибирование ФНО-индуцированной секреции гепараназы
Таблица 6
№ Структура Название, которое генерировала Аи1опот|М Относительная активность Активность
76 Г ОМе Яэ М2-циклогептил-М4-этил-М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамин ++ 50%-ное ингибирование при 5 мкМ
82 Н2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1пирролидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин +++ 73%-ное ингибирование при 5 мкМ
87 ό М2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1пиперазинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин + 40-60%-ное ингибирование при 10 мкМ
94 ф ό Ц2-циклогептил-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1пирролидинил)-этил]-1-пиперазинил}-1,3,5-триазин-2,4-диамин + 40-60%-ное ингибирование при 10 мкМ
35 ό М2-циклогептил-Ы4-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Н6-(2метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин ++ 53%-ное ингибирование при 5 мкМ
52 £ Н2-(трет-бутил)-Н4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин + 40-60%-ное ингибирование при 10 мкМ
58 О' Н2-[(1-этил-2-пирролидинил)-метил]-Н4-(3-фтор-4метоксифенил)-Н6-гексагидро-1 Н-азепин-1-ил-1,3,5-три азин-2,4диамин - ·♦· 40-60%-ное ингибирование при 10 мкМ
61 ЭУ !° М2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М4-(3-фтор-4метоксифенил)-6-[2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5триазин-2,4-диамин I 40-60%-ное ингибирование при 10 мкМ
ПРИМЕЧАНИЕ: Шкала такая: (1)+++ = ингибирование на 70-100%; (2)++ = ингибирование на 30-40% и + = ингибирование на 030%, во всех случаях при концентрации 5 мкМ
- 122 009728
Триазиновые соединения, полезные в лечении воспалительных нарушений вообще и всех заболеваний, связанных с ингибированием ИЛ6
Таблица 7
Номер соединения Структура Название по 111РАС (которое генерировала Аи(опот) Ингибирование ФНО-индуцированной продукции ИЛ6 Ингибирование ФНО-индуцированной продукции ИЛ6 % продукции ИЛ-6 в сравнении с ФНОстимуляцией ИЛ6 (100%). Тестирование соединений при 10 мкМ % продукции ИЛ-6 в сравнении с КПГстимуляцией ИЛ6 (100%). Тестирование соединений при 10 мкМ
клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6 клетки эндотелия аорты человека, ИЛ6
172 4 М-Циклогептил-М'-метил-( 1 -мети лпипперидин-4-ил)-М-нафталин-2-ил[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин +++ ++ 18 но.
171 Н-Циклогептил-№-(3-фтор-4метоксмфенил)-Ми-метил-( 1 метиллилперидин-4-ил)[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин +++ ++ 21 но.
173 ό [4-(4-Бензилпиперазин-1 -ил)-6морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил](4-метоксифенил)-амин ++ 47 н.о.
174 хх> У0 Ь1-Циклогептил-6-морфолин-4-ил-М'нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4диамин +++ 34 н.о.
175 Λ*· М-Циклогептил-М'-(3-фтор-4метоксифенил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5)триазин-2,4-диамин +++ 18 н.о.
176 М-Циклогептил-6-морфолин-4-ил-Ы'фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин +++ 33 н.о.
177 М-Циклогептил-М'-(4-метоксифенил)6-морфолин-4-ил-[1,3,5)триазин-2,4диамин +++ ++ н.о.
178 М-Бензил-М’-циклогептил-М''-(4метокси фенил )-Ы-метил[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин ++ 19 н.о.
179 л Н-(2-[1,3]Диоксолан-2-ил-этил)-Ы'метил-М'-(1метилпиперидин-4-ил)-Мнафталин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6триамин ++ +
180 А Ψ Ы-Циклопропил-М'-метил-М'-(1метилпиперидин-4-ил)-Ы-нафталин2-ил-[1,3,5(триазин-2,4,6-триамин +++ + н.о. 5
Примечание:+++ представляет между около 85 и 100% ингибирования продукции ИЛ6 в присутствии КПГ или ФИО при сравнении с клетками, которые не получали никакого соединения; ++ представляет между около 65 и около 85% инигибирования продукции ИЛ6 в присутствии КПГ или ФНО и + представляет между около 50 и около 65% ингибирования продукции ЙЛ6 в присутствии КПГ или ФНО.
- 123 009728

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер или его соль; где
    В1 в каждом случае независимо выбран из -Н; алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 12 атомов углерода, включая их линейные или разветвленные производные, их замещенные производные, где заместители выбраны из С1-С12алкила, гидрокси, амино, ди(С1-С12алкил)амино, арила, С3-С10циклоалкила, галогено, циано, С1-С12алкокси, нитро, С2-С12 алкенила, С2-С12алкинила, фуранила, пирролидинила, пиперидинила, имидазолила или диоксоланила; гетероциклила; арила; гетероарила; арилокси; арилтио; галогена или амино; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; где гетероциклил представляет собой азепанил, морфолинил или пиперазинил;
    О выбран из NΒ1 или О;
    Е выбран из СН или Ν;
    ζ представляет собой целое число от 0 до 3;
    X1 выбран из В1, ΝΚ^, ΟΝ, Юь СО2В1, С^Жь СН=СВ‘2, С СВ1, С(О)В‘, 8О2В1, 8О2ОВ1 или NС(Ο)Β1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное фенильное, нафтильное, пиридиновое, диоксановое, пиррольное, пирролидиновое, фурановое или тиофеновое кольцо; при условии, что группировка В1 заместителя С(О)В1 в позиции X1 исключает амино, алкиламино или диалкиламино, когда X1 представляет собой С(О)В1; где когда X1 представляет собой В1, тогда В1 не представляет собой амино;
    X2 выбран из В1; СХхН3-х, где X представляет собой галоген и х представляет собой целое число от 0 до 3; ОВ1; 8В1; ΝΚ?2; СЫ; С(О)ОВ1; ^(О)В1; 4-морфолинила; 4-метил-1-пиперазинила; ОВ2, где В2 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2БСН3 или С(О)В1; БВ3, где В3 выбран из СН2ОСН3, СН2ОСН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СЩСН3У СН^С^СН или 8В1; ОМ или 8М, где М выбран из Εΐ, Ыа, К, Мд или Са; где когда X2 представляет собой В1, тогда В1 не представляет собой амино;
    АΥ1 представляет собой галоген, или А выбран из NΒ1 или О, и где п представляет собой т Λ/\ А 7Л1 Ζϊτι ζΑ ''-и
    Υ1 выбран из В1; СВ43; NΒ42; ОВ4 или 8В4; 1 или целое число от 0 до 8, т представляет собой целое число от 1 до 8, Ζ1 независимо выбран из СВ1 или Ν, Ζ2 независимо выбран из СВ1 2, NΒ1, О или 8, при условии, что 2 атома О или 8 не расположены смежным образом друг с другом, и при условии, что не более двух группировок Ζ2 представляют собой NΒ1;
    В4 в каждом случае независимо выбран из линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкадиенила, алкенила, алкинила, аралкила, аралкенила, аралкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, каждый из которых имеет вплоть до 10 атомов углерода, -Н, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, галогена, амино или их галогензамещенных производных; где арил представляет собой фенил, толил, ксилил, бензил, нафтил или антраценил, возможно замещенный галогено или С1-С12алкокси; где гетероарил представляет собой пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил или индолил; и
    ΌΥ2 представляет собой галоген, или Ό выбран из NΒ1 или О, где В1 такой, как определено выше, и /А
    Υ2 выбран из В1, или ' где Ζ1 независимо выбран из Ν или СВ4 и Ζ2 независимо выбран, как определено выше, при условиях, что 2 атома О или 8 не расположены смежным
    - 124 009728 образом друг с другом и что не более двух группировок Ζ2 представляют собой ΝΒ1;
    при условии, что, когда Υ1 представляет собой возможно замещенный инданил, индолил или фенил, ΌΥ2 не представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1-12алкил)аминоС1-4алкилиден, и при дополнительном условии, что это соединение исключает
    N-циклогептил-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-N''-нафталин-2-ил-[1,3,5]Ίриазин-2,4,6-Ίриамин;
    N-циклогептил-N'-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
  2. 2.4.6- триамин;
    [4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амин;
    N-циклогептил-6-морфолин-4-ил-N'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; N-циклогептил-N'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин; N-циклогептил-6-морфолин-4-ил-N'-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
    N-циклогептил-N'-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамин;
    N-бензил-N'-циклогептил-N(4-метоксифенил)-N-метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин;
    N-(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамин и
    N-циклопропил-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-нафталин-2-ил-[1,3,5]Ίриазин-2,4,6-триамин.
    2. Соединение, выбранное из
    N2-(4-бром-1-нафтил)-N4-циклогептил-\6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-^-хлор-!. -нафтил)-N4-циклогептил-\6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(3-хинолинил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(6-хинолинил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(8-хинолинил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-\б-[1-(2-нафтил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-(3,4-дихлорфенил)-\б-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-(3,4-дифторфенил)-\б-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(4-фторфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] бензонитрила,
    N2-(4-хлорфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-(4-бромфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, этил-4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензоата,
    Ν2-(1,1 '-бифенил-4-ил)-N4-циклогептил-\б-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(3-фторфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-(3-хлорфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, N2-(3-бромфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, этил-3-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензоата,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-(2-фторфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина, N2-(2-хлорфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, N2-(2-бромфенил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] - 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, N2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N4-циклогептил-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил] -1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    N2-циклогептил-N4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    Ш-циклогептил-М'-ЦЧдиметиламино )фенил Ι-Ν-Κ1 -этил-2-пирролидинил)метил]- 1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    Ν2-[3 -хлор-4-(диэтиламино)фенил]-N4-циклогептил-Nб-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]- 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-[4-(4-морфолинил)фенил] - 1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Nб-[4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    N-{4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] фенил } ацетамида,
    N-{3-[(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино] фенил } ацетамида,
    N2-циклогептил-N4-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-\б-(3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-циклогептил-N4-(4-этоксифенил)-Nб-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-триамина,
    - 125 009728 ^-циклогептил-МУц -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы6-[4-(метилтио)фенил]- 1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(2-пиридинил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(2-метилфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    У-циклогептил-МУц -этил-2-пирролидинил)метил]-Ν6-(4-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-метилфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(4-метилфенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    2- [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-4метил-3 -тиофенкарбоксамида,
    N2-(4-хлорфенил)-N4-циклогептил-N6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N2-метил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
  3. 3- [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2-ил)(фенил) амино] пропаннитрила, ^-циклогептил-ЫУЦ -этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(4-метоксифенил)-Ы6-метил- 1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    N2-циклогептил-N4-(2,4-дифторфенил)-N6-[( 1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-метил-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина, [(4-(циклогептиламино)-6-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-1,3,5-триазин-2-ил)(фенил)амино]ацетонитрила,
    N2-(3-хлорфенил)-N4-циклогептил-N6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N2-метил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, ^-циклогептил-МУц -этил-2-пирролидинил)метил]-М6-метил-Ы6-[2-(трифторметил)фенил] -1,3,5триазин-2,4,6 -триамина, ^-циклогептил-МУц -этил-2-пирролидинил)метил]-М6-метил-Ы6-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-циклогептил-N6-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    N-бензоил-4-[(4-(циклогептиламино)-6-{[( 1 -этил-2-пирролидинил)метил]амино }-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензолсульфонамида,
    N2-циклогептил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(2-нафтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-этил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    N2-(трет-бутил)-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6триамина,
    N2-бензил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    N2-циклооктил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-Ίриазин-2,4,6триамина,
    N2-циклогексил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    N2-циклопентил-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    N2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)-1,3,5-триазин-
    2,4-диамина,
    N2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-1,3,5триазин-2,4-диамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-октагидро-1 (2Н)-хинолинил-
    1.3.5- триазин-2,4 -диамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-(4-метилциклогексил)-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    N2-[1-этилпирролидин-2-илметил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-((8)-2-метоксиметилпирролидин-
    1- ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4 -диамина,
    6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-М2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ы4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина, этил-4-{4-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-М6-(3-фтор-4-метоксифенил)амино-1,3,5-триазин-
    2- ил}-1-пиперазинкарбоксилата,
    N2-(циклогексилметил)-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6 -триамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-(2-фурилметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-М4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ы6-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    - 126 009728 ^-[2-(диметиламино)этил]-Х- [(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-Ц|-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-( 1-пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    ХХ-бис-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-М6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-[2-(1-пиперидинил)этил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
    Ν6-[4-(1,3 -бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазинил]-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Х-(3-фтор-
  4. 4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамина,
    1-[3-({4-{[(1-этил-2-пирролидинил)метил]амино}-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин2-ил}амино)пропил]-2-пирролидинона, ^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ц,-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ц5-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-
    1.3.5- триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-этил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-(трет-бутил)-Х-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-бензил-Х-циклогептил-Х-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-циклооктил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-циклогексил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-циклопентил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(1-пирролидинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-гексагидро-1Н-азепин-1-ил-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-октагидро-1(2Н)-хинолинил-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Ц,-(3-фтор-4-метоксифенил)-Ц5-(4-метилциклогексил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(28)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, 6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1-пиперазинкарбоксилата, ^-циклогептил-Х-(циклогексилметил)-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-(2-фуранилметил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-[2-(диметиламино)этил]-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}-
    1.3.5- триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Ц,-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-Ц5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-[2-(1-пиперидинил)этил]-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, 6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазинил]-^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-
    1,3,5-триазин-2,4-диамина, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]-1,3,5-триазин-2,4триамина,
    1-[3-({4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)пропил]2-пирролидинона, ^-циклогептил-Х-(3-фтор-4-метоксифенил)-Х-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4,6триамина, (3-хлор-4-метоксифенил)-(4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)амина, 6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина,
    6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-(1-пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Ν-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-метил-№-(1 -метилпиперидин-4-ил)-№'-(1 -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№-изопропил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6триамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил)-Х-изопропил-М6-метил- Ν6 -пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
  5. 5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино }пентан-1 -ола,
    5-[4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-
    1-ола,
    - 127 009728 №бутил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №бутил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-№пропил-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина, №-бутил-^-(3 -хлор-4-метоксифенил)А-метилА-пиперидин-4-илА-пропил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    2,4-дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -фтор-4-метоксифенил)амина,
  6. 6-циклогексилметокси-^№-бис-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    6-циклогексилметокси-№(1-этилпирролидин-2-илметил)-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
    2,4-диамина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-хлор-4-метоксифенил)амина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4 -диамина,
    6-хлор-^№'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, №(3-бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина, (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина,
    6-хлор-№циклогексилметил-№-(3 -фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогексилметил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина,
    6-хлор-№циклогептил-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-этил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №циклогептил-№-(1-этилпирролидин-2-илметил)-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6триамина,
    2-[4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1,3-диола,
    2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино }пропан-1,3-диола,
    6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(1-бензилпиперидин-4-ил)-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогептил-[1,3,5]-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-^-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-^-( 1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин -2,4,6триамина,
    Ν-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина,
    2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола, ^-циклогептил-^-((§)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-^-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-^-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина, ^-циклогексилметил-^-((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогексилметил-^-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((8)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила, ^-[1-этил-2-пирролидинил]-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(§)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил]-
    1.3.5- триазин-2,4 -диамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил)-^-циклогептил-М6-метил-Ν6-пиперидин-4-ил-1,3,5-Ίриазин-2,4,6-триамина.
    4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола,
    Ν-(1 -азабицикло [2,2,2]окт-3 -ил)-№-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№'-( 1 -этилпирролидин-2-илметил)- [1,3,5] триазин-2,4,6-триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-^-циклогептил-^-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина, ^-циклогептил-^-(2-диметиламиноэтил)-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)
    - 128 009728 ацетонитрила, №азепан-1-ил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-У№-бис-пергидроазепин-1 -ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, №азепан-1-ил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, Ν4-(3 -хлор-4-метоксифенил)-^-метил-^-пергидроазепин-1-ил-^-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина, ^№-ди-н-пропил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^№-дициклопропил-№'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Х5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина, ^-циклогептил-Х(3-фтор-4-метоксифенил)-Х5-метил-М6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Х5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида,
    N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№'-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Хциклогептил-Х5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-Хциклогептил-Х5-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида, ^-циклогептил-Х(1-этилпирролидин-2-илметил)-Х5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина соли гидрохлорида, ^-(циклогексилметил)-^-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-^-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила соли гидрохлорида, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Х5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли малеата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Х5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли цитрата, ^-циклогептил-^-(3-фтор-4-метоксифенил)-^-метил-Х5-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли сукцината или
    N-(3 -бром-4-метоксифенил)-№-циклогептил-№'-метил-№' -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида.
    3. Соединение по п.2, выбранное из
    6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-циклогексилметил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-циклогексилметил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6 -триамина,
    6-хлор-№(3-хлор-4-метоксифенил)-№-( 1 -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    N-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№-метил-№-(1 -метилпиперидин-4-ил)-№'-(1 -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-№-изопропил-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2.4.6- триамина, ^-(3-хлор-4-метоксифенил-Хизопропил-Х5-метил-Х3-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино}пентан-1-ола,
    5- [4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-1-ола, №бутил-6-хлор-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина, №бутил-№-(3-хлор-4-метоксифенил)-№'-метил-№'-(1-метилпиперидин-4-ил)-№пропил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина, ^-бутил-Х(3 -хлор-4-метоксифенил)-Х5-метил-Х5-пиперидин-4-илХ-пропил-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    2,4-дихлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3 -фтор-4-метоксифенил)амина,
    6- циклогексилметокси-у№-бис-(3-фтор-4-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    6-циклогексилметокси-№(1-этилпирролидин-2-илметил)-№-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
    2,4-диамина, (4-хлор-6-циклогексилметокси-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-хлор-4-метоксифенил)амина, ^№-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-1,3,5-триазин-2,4-диамина, №(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4 -диамина,
    6-хлор-У№'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    - 129 009728
    Н,Н'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
    Н,Н'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н''-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
    Н-(3 -бром-4-метоксифенил)-Н'-циклогептил-Н-метил-Н -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина, (4,6-дихлор-[1,3,5]триазин-2-ил)-(3-фтор-4-метоксифенил)амина,
    6-хлор-Н-циклогексилметил-Н'-(3 -фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-циклогексилметил-Н'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина,
    6-хлор-Н-циклогептил-Н'-(3 -фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-циклогептил-Н'-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-циклогептил-Н'-этил-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-циклогептил-Н'-( 1 -этилпирролидин-2-илметил)-Н-(3 -фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина,
    2-[4-хлор-6-(3-хлор-4-метоксифениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]пропан-1,3-диола,
    2-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2иламино }пропан-1,3-диола,
    6-хлор-Н-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н'-циклогептил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-(1-бензилпиперидин-4-ил)-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-циклогептил-[1,3,5]-2,4,6-триамина,
    Н2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-Н6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-Н6-( 1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин -2,4,6триамина,
    Н-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н'-циклогептил-Н-метил-Н-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина,
    2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола,
    Н2-циклогептил-Н4-((3)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    Н2-циклогептил-Н4-((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    Н2-циклогексилметил-Н4-((3)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н2-циклогексилметил-Н4-((К)-1-этилпирролидин-2-илметил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((3)-1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино)ацетонитрила,
    Н2-[(1-этил-2-пирролидинил)]-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-[(3)-2-(метоксиметил)-1-пирролидинил] -1,3,5 -триазин-2,4-диамина,
    Н2-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н4-циклогептил-Н6-метил-Н6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-циклогептиламино-1,3,5-триазин-2-ола,
    Н-(1 -азабицикло [2,2,2]окт-3 -ил)-Н'-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н)-1 -этилпирролидин-2-илметил)- [1,3,5] триазин-2,4,6-триамина,
    А-(3 -хлор-4-диэтиламинофенил-Н4-циклогептил-Н6-(1 -этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    Н2-циклогептил-Н4-(2-диметиламиноэтил)-Н6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила,
    Н-азепан-1-ил-6-хлор-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    Н-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н,Н'-бис-пергидроазепин-1 -ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н-азепан-1-ил-Н'-(3-хлор-4-метоксифенил)-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
    Н4-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н2-пергидроазепин-1-ил-Н6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина,
    Н,Н'-ди-н-пропил-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н,Н'-дициклопропил-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина,
    Н2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н5-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Н2-циклогептил-Н4-(3-фтор-4-метоксифенил)-Н6-метил-Н6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида,
    Н-(3 -хлор-4-метоксифенил)-Н'-циклогептил-Н-метил-Н-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина соли гидрохлорида,
    - 130 009728
    N2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-N4-циклогептил-N6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина,
    N2-(3-хлор-4-диэтиламинофенил)-N4-циклогептил-N6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина соли гидрохлорида,
    N2-циклогептил-N4-(1-этилпирролидин-2-илметил)-N6-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли гидрохлорида,
    N2-(циклогексилметил)-N4-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ({4-циклогептиламино-6-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фениламино) ацетонитрила соли гидрохлорида,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-метил-N6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли малеата,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-метил-N6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли цитрата,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-метил-N6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2,4,6-триамина соли сукцината,
    Ν-(3 -бром-4-метоксифенил (-И-циклогептил-Н'-метил-Н -(1 -метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2,4,6-триамина соли гидрохлорида, ^-циклогептил-ЫЦц -этил^-пирролидинил^етилф^-Ц-^-метил-!. -пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6 -триамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4 -диамина,
    6-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-N2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
    Ν2-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-( 1-пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}-
    1.3.5- триазин-2,4-диамина или этил-4-{4-(циклогептиламино)-6-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}-1-пиперазинкарбоксилата.
    4. Соединение по п.2, выбранное из
    N-(3-хлор-4-метоксифенил)-N'-циклогексилметил-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4,6 -триамина,
    N-(3-хлор-4-метоксифенил)-N'-изопропил-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2.4.6- триамина,
    N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-изопропил-Nб-метил-Nб-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-Ίриамина, N-(3-бром-4-метоксифенил)-N'-циклогептил-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-
    2.4.6- триамина,
    N-циклогептил-N'-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина,
    N-циклогептил-N'-(1-этилпирролидин-2-илметил)-N-(3-фтор-4-метоксифенил)-[1,3,5]триазин-2,4,6триамина,
    N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N'-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-циклогептил-[1,3,5]Ίриазин-2,4,6-триамина,
    Ν2-(3 -хлор-4-метоксифенил)-N4-циклогептил-N6-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина,
    Ν-(3 -хлор-4-метоксифенил)-N'-циклогептил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]Ίриазин-2,4,6-Ίриамина,
    2-хлор-4-{4-циклогептиламино-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3,5-триазин-2-иламино} фенола,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-метил-N6-( 1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина или
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-N6-метил-Nб-пиперидин-4-ил-1,3,5-триазин-2,4,6-Ίриамина.
    5. Соединение по п.2, выбранное из
    Ν-(3 -хлор-4-метоксифенил)-N'-метил-N'-(1 -метилпиперидин^-илр^'-Ц -пропилбутил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина,
    5-{4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3,5]триазин-2-иламино }пентан-1 -ола,
    5-[4-(3-хлор-4-метоксифениламино)-6-(метилпиперидин-4-иламино)-1,3,5-триазин-2-иламино]пентан-1-ола,
    N-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-циклогексилметокси-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5] триазин-2,4-диамина,
    N,N'-бис-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-Ίриамина, ^-циклогептил-^-ДК)-]. -этилпирролидин-2-илметил)-N6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-
    2.4.6- триамина, ({4-циклогептиламино-6-[((К)-1 -этилпирролидин-2-илметил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенилами
    - 131 009728 но)ацетонитрила,
    N-азепан-1-ил-N'-(3-хлор-4-метоксифенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или N,N'-дициклопропил-N-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамина.
    6. Соединение по п.2, выбранное из
    N2-циклогептил-N4-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-N6-[4-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1,3,5триазин-2,4,6-триамина,
    Ν2- [(1 -этил-2-пирролидинил)метил)]-М4-(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
    6-(4-ацетил-1-пиперазинил)-N2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,3,5триазин-2,4-диамина,
    N2-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-{4-[2-оксо-2-1-(пирролидинил) этил] -1 -пиперазинил }-1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    N2-циклогептил-N4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этил]-1-пиперазинил}-
    1,3,5-триазин-2,4-диамина,
    N2-(3-хлор-4-метоксифенил)-N4-циклогептил-N6-(1-этилпирролидин-2-илметил)-1,3,5-триазин-2,4,6триамина,
    Ν-(1 -азабицикло [2,2,2]окт-3-ил)-№-(3 -хлор-4-метоксифенил)-№'-( 1 -этилпирролидин-2-илметил)- [1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или этил-4-{4-(циклогептиламино)-6- [(3-фтор-4-метоксифенил)амино] -1,3,5-триазин-2-ил }-1-пиперазинкарбоксилата.
  7. 7. Соединение формулы или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер, или его соль; где
    К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
    X1 выбран из м-Т, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-ίΝ, м-МО2, м-8О2К1 или м-8О2ОК1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное, пиридиновое или диоксановое кольцо;
    X2 выбран из п-ОК1, п-8К1, п^К1^ п-ОМ или п-8М, где М выбран из Ь1, №, К, Мд или Са;
    Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; СН2К2, где К2 представляет собой циклоалкил с числом атомов углерода вплоть до 10; или
    ΑΥ2 выбран из галогена или ОК1 или > где п представляет собой 1 или 2;
    А представляет собой ΝΙ<' и Υ2 выбран из К1, или
  8. 8. Соединение по п.7, где
    X1 представляет собой м-С1;
    X2 представляет собой п-ОСН3;
    К1 в каждом случае независимо выбран из -Н или линейного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 и
    Υ1 представляет собой циклоалкил с числом атомов углерода вплоть до 10.
  9. 9. Соединение формулы или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер,
    - 132 009728 или его соль; где
    В1 в каждом случае независимо выбран из -Н, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или арила;
    Е представляет собой СН или Ν;
    п представляет собой целое число от 0 до 3;
    X1 выбран из -Н, м-Р, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СИ м-МО2, м-8О2В1 или м-8О2ОВ1 или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное или пиридиновое кольцо;
    X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, п-ОВ1, И-8В1, п-МВ1^ п-Р, п-С1, п-Вг, п-СР3, п-С(О)ОВ\ п-ОМ или п8М, где М выбран из Εΐ, №, К, Мд или Са;
    А выбран из NΒ1 или О, где Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или , когда А представляет собой NΒ1, и где Υ1 выбран из В1 или СН2В\ когда А представляет собой О; или АΥ1 выбран из галогена, или
    ΏΥ2 представляет собой галоген, или Ώ представляет собой NΒ1, и Υ2 выбран из (СНВ^^В^, где х представляет собой целое число от 1 до 6. 10. Соединение формулы или или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер или его соль; где
    В1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10; циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10; арила; или (Ό42^Ν, где х представляет собой целое число от 0 до 6;
    Е представляет собой СН или Ν;
    п представляет собой целое число от 0 до 3;
    X1 выбран из -Н, м-Р, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-С^ м^О^ м-8О2В\ м-8О2ОВ\ м^С^В1 или о-Р или X1 и X2 вместе представляют собой конденсированное бензольное, пиридиновое или диоксановое кольцо;
    X2 выбран из -Н, о-С1, о-Вг, о-СР3, о-В1, п-ОВ1, п-8В\ п-Ж1* п-Р, п-С1, п-Вг, п-СР3, п-С^ пС(О)ОВ\ п-(4-морфолинил) или п-(4-метил-1-пиперазинил);
    АΥ1 представляет собой галоген или А представляет собой NΒ1 или О и Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, замещенного группой В1, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, СН2В\ (СНВ^ОВ1, где у представляет собой целое число от 1 до 6, или АΥ1 вместе представляют со-
    Н2С—(СН2)х бой ’ где х представляет собой целое число от 3 до 5; и
    ΏΥ2 представляет собой галоген или Ώ представляет собой NΒ1 и Υ2 выбран из
    - 133 009728 циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10, замещенного группой К1, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до
    X Лр 10 СНК1 Η2°—-сиа бй 3 5
  10. 10, СН2К , ' где х представляет собой целое число от 3 до 5,
    О СН2СГ3, (СНК1^1, ζλ
    Н2О—(СН2)Х ’ ’ где х предгде ζ представляет собой целое число от 1 до 6 и Ζ1 выбран из ΝΚ1 2, °
    и. 2 1 или » или ΝΥ К вместе выбран из ставляет собой целое число от 3 до 5, или где Ζ2 выбран из К1, С(О)К1, С(О)ОК1, пиридинила, арила, где ц представляет собой целое число от 0 до 6.
  11. 11. Соединение по п.10, где Е представляет собой СН;
    К1 в каждом случае независимо выбран из -Н или линейного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
    п представляет собой 0; X1 представляет собой м-Е или м-С1;
    X2 представляет собой п-ОСН3 и А представляет собой ΝΚ1;
    Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или Ό представляет собой ΝΚ1;
    δ
    Υ2 представляет собой или динила, арила, до 6.
  12. 13. Соединение формулы или
    ΝΥ2Κ вместе представляют собой , где Ζ2 выбран из пири12. Соединение по п.11, где ΝΥ2β/ вместе представляют собой или ’ где д представляет собой целое число от 0 или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер или его соль; где
    К1 в каждом случае независимо выбран из -Н; линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
    X1 выбран из Н, м-Е, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СН м^О2, м-8О2К1 или м-8О2ОК1;
    X2 выбран из о-К1, п-ОК1, И-8К1, п-ΝΒ1^ п-ОМ или п-8М, где М выбран из Εΐ, №, К, Мд или Са;
    - 134 009728 '^СНР1
    Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или
    Υ2 выбран из линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10, циклоАсня1 алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или К2 представляет собой -Н; или
    Н2(гЦсН2)х
    ΝΥ2^ вместе выбран из ’ где х представляет собой целое число от 3 до 5, или где с] представляет собой целое число от 0 до 6, или где Ζ2 выбран из К1
  13. 14. Соединение формулы или его еновое, диеновое или триеновое производное, его насыщенное производное, его стереоизомер, или его соль; где
    К1 в каждом случае независимо выбран из -Н, линейного или разветвленного алкила с числом атомов углерода вплоть до 10 или циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
    X1 в каждом случае независимо выбран из -Н, м-Е, м-С1, м-Вг, м-Ι, м-СИ м^О^ м-ЗО2К1 или мЗО2ОК1;
    X2 в каждом случае независимо выбран из о-СН3, п-ОК1, п-ЗК1, п-ΝΒ.1^ или п-ОМ или п-ЗМ, где М выбран из Ы, Ν^ К, Мд или Са;
    Υ1 выбран из циклоалкила с числом атомов углерода вплоть до 10;
    где п представляет собой 1 или 2, или
    Υ2 выбран из и
    или
  14. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14.
  15. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14, или выбранное из
    N-циклогептил-N'-метил-N'-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
    N-циклогептил-N'-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин2,4,6-триамина;
    [4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-6-морфолин-4-ил-[ 1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амина;
    N-циклогептил-6-морфолин-4-ил-N'-нафталин-2-ил-[ 1,3,5]триазин-2,4-диамина;
    - 135 009728
    Ы-циклогептил-Ы'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; Ы-циклогептил-6-морфолии-4-ил-Ы'-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина;
    Ы-циклогептил-Ы'-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; М-бензил-М'-циклогептил-М-(4-метоксифенил)-Ы-метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
    М-(2-[1,3]-диоксолан-2-ил-этил)-М'-метил-М'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ы-нафталин-2-ил-[1,3,5] триазин-2,4,6-триамина;
    М-циклопропил-М'-метил-М'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ы-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или любой их комбинации.
  16. 17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из следующего: фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, фармацевтически приемлемый консервант и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  17. 18. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, дополнительно содержащая агент, выбранный из химиотерапевтического агента, иммуносуппрессивного агента, цитокина, цитотоксического агента, нуклеолитического соединения, радиоактивного изотопа, рецептора, фермента, активирующего пролекарство, противовоспалительного агента, противоревматического агента, сердечно-сосудистого агента, токсина или любой их комбинации.
  18. 19. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента фармацевтическую композицию по п.15 или 16, где фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, капсулы, облатки, порошка, гранулы, раствора, суспензии, эмульсии, болюса, лепешки, суппозитория, пессария, тампона, крема, геля, пасты, пены, спрея, аэрозоля, микрокапсулы, липосомы, трансдермального пластыря, пастилки или полоскания для рта.
  19. 20. Способ модулирования клеточной пролиферации, заболевания, опосредованного воспалением, гиперпролиферативного заболевания или гликозидазного фермента у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по п.15 или 16.
  20. 21. Способ модулирования клеточной пролиферации или лечения нежелательной клеточной пролиферации у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.7.
  21. 22. Способ модулирования гликозидазного фермента у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.13.
  22. 23. Способ модулирования заболевания, опосредованного воспалением, у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.10.
  23. 24. Способ модулирования гиперпролиферативного заболевания у человека или животного, при котором этому человеку или животному вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.9.
  24. 25. Способ по любому из пп.20-24, где эффективное количество соединения, присутствующего в фармацевтической композиции, вводят в суточной дозе, суточной субдозе или любой ее соответствующей части.
  25. 26. Способ по любому из пп.20-24, где соединение присутствует в фармацевтической композиции в количестве, эффективном при введении в суточной дозе, суточной субдозе или любой ее соответствующей части человеку или животному для модулирования клеточной пролиферации, заболевания, опосредованного воспалением, гиперпролиферативного заболевания или гликозидазного фермента.
  26. 27. Медицинское устройство, содержащее элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, и фармацевтическую композицию по п.15 или 16, размещенную на или внутри элемента, доставляющего или элюирующего лекарственное средство.
  27. 28. Медицинское устройство по п.27, где элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, выбран из шунта, устройства для крепления калоприемника, трубки для дренирования уха, отвода для пейсмейкера, отвода для имплантируемого дефибриллятора, шва, скобки, устройства для анастомоза, позвоночного диска, костного стержня, шовного фиксатора, гемостатического барьера, зажима, винта, пластины, клипсы, сосудистого имплантата, тканевого клея, тканевого герметика, тканевой подложки, заменителя кости, внутрипросветного устройства, стента или сосудистой подложки.
  28. 29. Медицинское устройство по п.27, где элемент, доставляющий или элюирующий лекарственное средство, представляет собой стент.
  29. 30. Способ определения влияния соединения на профиль генной или белковой экспрессии клетки, при котором:
    а) к клетке добавляют соединение;
    б) измеряют экспрессию специфичных мРНК или белков клетки путем гибридизации с микроматрицей, где указанное соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-14 или выбрано из
    М-циклогептил-М'-метил-М'-(1-метилпиперидин-4-ил)-Ы-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
    М-циклогептил-М'-(3-фтор-4-метоксифенил)-М-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-[1,3,5]триазин- 136 009728
    2,4,6-триамина;
    [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил]-(4-метоксифенил)амина;
    Ν-циклогептил-6-морфолин-4-ил-Ν'-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; Ы-циклогептил-К'-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; ^циклогептил-6-морфолин-4-ил-№-фенил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; ^циклогептил-№-(4-метоксифенил)-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин-2,4-диамина; №бензил-№-циклогептил-№’-(4-метоксифенил)-№метил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина; №(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№’-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина;
    №циклопропил-№-метил-№-(1-метилпиперидин-4-ил)-№’-нафталин-2-ил-[1,3,5]триазин-2,4,6-триамина или любой их комбинации.
  30. 31. Способ по п.30, где клеточный тип выбран из группы клеток, включающей эндотелий коронарной артерии, эндотелий пуповинной артерии, эндотелий пуповинной вены, эндотелий аорты, эндотелий кожных микрососудов, эндотелий легочной артерии, эндотелий микрососудов миометрия, кератиноцитарный эпителий, бронхиальный эпителий, эпителий молочной железы, эпителий простаты, почечный кортикальный эпителий, эпителий почечного проксимального канальца, эпителий малых дыхательных путей, почечный эпителий, гладкую мышцу пуповинной артерии, фибробласт кожи новорожденного, гладкую мышцу легочной артерии, кожный фибробласт, нервные клетки-предшественницы, скелетную мышцу, астроциты, гладкую мышцу аорты, мезангиальные клетки, гладкую мышцу коронарной артерии, бронхиальную гладкую мышцу, гладкую мышцу матки, фибробласт легкого, остеобласты или стромальные клетки простаты.
  31. 32. Стент, содержащий лекарственное средство по п.19, размещенное на или внутри стента.
    - 137 009728
    - 138 009728
    - 139 009728
    - 140 009728
    - 141 009728
    - 142 009728
EA200400464A 2001-09-21 2002-09-23 Триазиновые соединения и их применение в медицине EA009728B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32414701P 2001-09-21 2001-09-21
PCT/US2002/030177 WO2003024926A2 (en) 2001-09-21 2002-09-23 Methods and compositions of novel triazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400464A1 EA200400464A1 (ru) 2005-02-24
EA009728B1 true EA009728B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=23262298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400464A EA009728B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-23 Триазиновые соединения и их применение в медицине

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1436266A4 (ru)
JP (1) JP2005511509A (ru)
KR (1) KR20040088457A (ru)
CN (1) CN1578773A (ru)
BR (1) BR0212895A (ru)
CA (1) CA2461074A1 (ru)
EA (1) EA009728B1 (ru)
IL (1) IL160984A0 (ru)
IS (1) IS7190A (ru)
MX (1) MXPA04002680A (ru)
NO (1) NO20041187L (ru)
NZ (1) NZ532349A (ru)
PL (1) PL369600A1 (ru)
RS (1) RS34004A (ru)
WO (1) WO2003024926A2 (ru)
ZA (1) ZA200403009B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749834C2 (ru) * 2015-12-24 2021-06-17 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа Кфтр регуляторы и способы их применения
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163943B2 (en) 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7132423B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7112587B2 (en) 2001-09-21 2006-09-26 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7173032B2 (en) * 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US7169785B2 (en) 2001-09-21 2007-01-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
PT1479397E (pt) 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
AU2003253735A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 The Center For Blood Research, Inc. Vacuolins
WO2005009980A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
CN1629157A (zh) * 2003-12-19 2005-06-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪三嗪类化合物、其制备方法及药物组合物
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
ATE479432T1 (de) * 2006-11-03 2010-09-15 Nerviano Medical Sciences Srl Verfahren zur verabreichung einer antitumoralen verbindung
KR101314869B1 (ko) * 2010-07-29 2013-10-04 광주과학기술원 트리아진계 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US20120295911A1 (en) 2010-11-29 2012-11-22 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases
SG10201601507YA (en) * 2010-11-29 2016-04-28 Galleon Pharmaceuticals Inc Novel compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU250148A1 (ru) * , А. Мельникова, Н. Н. Мельников , Ю. А. Баскаков Способ получения 2-бehзилokcи-4-n-aлkилгидpokcил- амино-6-алкиламино-8-триазинов
WO1997008156A1 (de) * 1995-08-24 1997-03-06 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-diamino-1,3,5-triazine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
RU2083568C1 (ru) * 1994-05-05 1997-07-10 Кубанский государственный аграрный университет Соли триазинкарбоновых кислот и средство для предпосевной обработки семян сельскохозяйственных культур
WO1999031088A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
US6150360A (en) * 1998-03-27 2000-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-Triazine Derivatives
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2002036578A2 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Lynn Bonham Triazine derivatives as lpaat-b inhibitors and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU250148A1 (ru) * , А. Мельникова, Н. Н. Мельников , Ю. А. Баскаков Способ получения 2-бehзилokcи-4-n-aлkилгидpokcил- амино-6-алкиламино-8-триазинов
RU2083568C1 (ru) * 1994-05-05 1997-07-10 Кубанский государственный аграрный университет Соли триазинкарбоновых кислот и средство для предпосевной обработки семян сельскохозяйственных культур
WO1997008156A1 (de) * 1995-08-24 1997-03-06 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-diamino-1,3,5-triazine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
WO1999031088A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Abbott Laboratories Triazine angiogenesis inhibitors
US6150360A (en) * 1998-03-27 2000-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-Triazine Derivatives
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2002036578A2 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Lynn Bonham Triazine derivatives as lpaat-b inhibitors and uses thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2749834C2 (ru) * 2015-12-24 2021-06-17 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа Кфтр регуляторы и способы их применения
US11230535B2 (en) 2015-12-24 2022-01-25 The Regents Of The University Of California CFTR regulators and methods of use thereof
US11839616B2 (en) 2017-08-24 2023-12-12 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532349A (en) 2007-02-23
EP1436266A4 (en) 2004-12-22
ZA200403009B (en) 2007-12-27
NO20041187L (no) 2004-05-19
WO2003024926A2 (en) 2003-03-27
CN1578773A (zh) 2005-02-09
RS34004A (en) 2006-10-27
IL160984A0 (en) 2004-08-31
IS7190A (is) 2004-03-19
PL369600A1 (en) 2005-05-02
JP2005511509A (ja) 2005-04-28
WO2003024926A3 (en) 2003-12-11
BR0212895A (pt) 2005-05-10
CA2461074A1 (en) 2003-03-27
MXPA04002680A (es) 2004-06-18
EA200400464A1 (ru) 2005-02-24
KR20040088457A (ko) 2004-10-16
EP1436266A2 (en) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7173032B2 (en) Methods and compositions of novel triazine compounds
US7169784B2 (en) Medical devices employing triazine compounds and compositions thereof
US7332488B2 (en) Methods and compositions of novel triazine compounds
US7335770B2 (en) Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
US7265114B2 (en) Methods and compositions of novel triazine compounds
US7332490B2 (en) Methods and compositions of novel triazine compounds
EA009728B1 (ru) Триазиновые соединения и их применение в медицине
WO2005040163A1 (en) Heterocyclic compounds that block the effects of advanced glycation end products (age)
AU2002362314A1 (en) Methods and compositions of novel triazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU