BR112018007671B1

BR112018007671B1 - Usos de um inibidor da idh1 e combinações

Info

Publication number: BR112018007671B1
Application number: BR112018007671-6A
Authority: BR
Inventors: Samuel V. Agresta
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2015-10-15
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2023-10-17
Also published as: ZA201803162B; SG10202111439SA; AU2016338552B2; JP2018534286A; KR20180061372A; CA3216701A1; IL258684B; IL258684A; CA3002067C; UA123401C2; IL258684B2; MX2018004587A; MA42999A; US11419859B2; CN108472291A; EP3362065A1; CA3002067A1; SG11201803088PA; AU2016338552A1; BR112018007671A2

Abstract

terapia de combinação para tratamento de malignidades. a presente invenção refere-se a métodos e composições para tratar cânceres em pacientes que portam uma mutação da idh1 usando uma combinação de um inibidor de uma enzima ihd1 mutante e uma terapia de indução e consolidação da aml.

Description

Reivindicação de Prioridade

[001] Este pedido de patente reivindica prioridade ao U.S.S.N. 62/242,267 depositado em 15 de outubro de 2015, e U.S.S.N. 62/255,253 depositado em 13 de novembro de 2015, cada um deles aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] São proporcionadas terapias de combinação para tratar leucemia mielóide aguda. Em uma modalidade, as terapias envolvem tratamento com inibidor IDH1 e uma terapia de indução e consolidação.

Fundamentos da Invenção

[003] As isocitrato desidrogenases (IDHs) catalisam a descarboxilação oxidativa do isocitrato para 2-oxoglutarato (isto é, α-cetoglutarato). Essas enzimas pertencem a duas subclasses distintas, uma delas utiliza NAD(+) como receptor de elétrons; e a outra, NADP(+). Cinco isocitrato desidrogenases foram relatadas: três isocitrato desidrogenases dependentes de NAD(+), que se localizam na matriz mitocondrial, e duas isocitrato desidrogenases dependentes de NADP(+) , uma delas é mitocondrial e a outra é predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependente de NADP(+) é um homodímero.

[004] A IDH1 (isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), citosólica) é também conhecida como IDH; IDP; IDCD; IDPC ou PICD. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente de NADP(+) encontrada no citoplasma e nos peroxissomas. Ela contém a sequência sinal de direcionamento da PTS-1 peroxissomal. A presença desta enzima em peroxissomas sugere funções na regeneração de NADPH para reduções intraperoxissômicas, como a conversão de 2,4-dienoil-CoAs em 3-enoil-CoAs, assim como em reações peroxissômicas que consomem 2-oxoglutarato, nomeadamente a alfa-hidroxilação do ácido fitânico. A enzima citoplasmática desempenha um papel significativo na produção de NADPH citoplasmática.

[005] O gene da IDH1 humana codifica uma proteína de 414 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para a IDH1 humana podem ser encontradas como entradas do GenBank NM_005896.2 e NP_005887.2, respectivamente. As sequências de nucleotídeos e aminoácidos para IDH1 são também descritas em, por exemplo, Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533 (1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435 (2001); A equipe do projeto MGC, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al., Apresentado (dezembro, 2008) ao UniProtKB; Kullmann et al., Apresentado (junho, 1996) às bases de dados EMBL / GenBank / DDBJ; e Sjoeblom et al., Science 314:268-274 (2006).

[006] IDH1 não mutante, por exemplo, do tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa do isocitrato em α- cetoglutarato, assim reduzindo NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por exemplo, na reação direta: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ^ α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.

[007] Foi descoberto que mutações de IDH1 presente em determinadas células de câncer resultam em uma nova capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NAPH de α-cetoglutarato em R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Acredita-se que a produção de 2HG contribua para a formação e progressão do câncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).

[008] O desenvolvimento de inibidores seletivos da enzima mutante IDH1 proporcionou a possibilidade de benefício terapêutico para pacientes com AML portadores da mutação da IDH1. Houve respostas bem sucedidas na clínica com diminuição da população blástica e benefício de células sanguíneas funcionais diferenciadas. No entanto, a carga genética está presente nos pacientes, mesmo com boa resposta geral. Por conseguinte, existe uma necessidade de terapias melhoradas para o tratamento da leucemia mielóide aguda com mutações da IDH1.

Sumário da Invenção

[009] Em uma modalidade, são aqui descritos métodos de tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA) caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, por administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e de consolidação. Em uma modalidade, a AML, caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, é AML refratária ou recidivante.

[010] Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2- il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirrolidina-2- carboxamida, ou um seu sal, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, pró-fármaco ou polimorfo farmaceuticamente aceitável (COMPOSTO 2).

[011] Em uma modalidade, o método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2, e uma terapia de indução e de consolidação.

[012] Em certas modalidades, a terapia de indução para tratamento da AML compreende a administração de citarabina com daunorrubicina ou idarrubicina. Em certas modalidades, a terapia de indução compreende a administração de citarabina e com daunorrubicina. Em certas modalidades, a terapia de indução compreende a administração de citarabina com idarrubicina.

[013] Em certas modalidades, a terapia de consolidação para tratamento da AML compreende a administração de i) mitoxantrona com etoposídeo ou ii) citarabina. Em certas modalidades, a terapia de consolidação compreende a administração de mitoxantrona com etoposídeo. Em certas modalidades, a terapia de consolidação compreende a administração de citarabina.

[014] Em uma modalidade, são aqui proporcionados métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH, administrando a um indivíduo uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e de consolidação, em que a) a terapia de indução compreende a administração de citarabina com daunorrubicina ou idarrubicina; e b) a terapia de consolidação compreende a administração de i) mitoxantrona com etoposídeo ou ii) citarabina. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[015] Em uma modalidade, são aqui fornecidos métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1, por administração a um indivíduo de uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e consolidação, em que a) a terapia de indução compreende administrar citarabina com daunorrubicina; e b) a terapia de consolidação compreende administrar mitoxantrona com etoposídeo. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[016] Em uma modalidade, são aqui proporcionados métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, administrando a um indivíduo uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e de consolidação, em que a) a terapia de indução compreende administrar citarabina com daunorrubicina; e b) a terapia de consolidação compreende administrar citarabina. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[017] Em uma modalidade, são aqui proporcionados métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1, administrando a um indivíduo uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de IDH1 mutante e uma terapia de indução e de consolidação, em que a) a terapia de indução compreende administrar citarabina com idarrubicina; e b) a terapia de consolidação compreende administrar mitoxantrona com etoposídeo. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[018] Em uma modalidade, são aqui proporcionados métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, administrando a um indivíduo uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e de consolidação, em que a) a terapia de indução compreende administrar citarabina com idarrubicina; e b) a terapia de consolidação compreende a administrar citarabina. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[019] Em uma modalidade, são aqui fornecidos métodos de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, por administração a um indivíduo de uma combinação de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 e uma terapia de indução e de consolidação para AML.

[020] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento da AML, em que a AML é selecionada de AML recém-diagnosticada, AML não tratada, AML decorrente da síndrome mielodisplásica (MDS), AML decorrente de distúrbio hematológico anterior (AHD) e ALM surgida após exposição à lesão genotóxica. Em certas modalidades, a lesão genotóxica resulta de radiação e/ou quimioterapia. Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento de AML surgida após exposição à lesão genotóxica resultante de radiação e/ou quimioterapia.

Breve Descrição das Figuras

[021] A Figura 1 é um difratograma de raios X (XPRD) do COMPOSTO 2 forma 1.

[022] A Figura 2 é um perfil da calorimetria exploratória diferencial (DSC) do COMPOSTO 2, forma 1.

[023] A Figura 3 é um perfil da análise termogravimétrica (TGA) do COMPOSTO 2, forma 1.

[024] A Figura 4 é um difratograma de raios X em pó (XPRD) do COMPOSTO 2, forma 2.

[025] A Figura 5 é um perfil da calorimetria exploratória diferencial (DSC) do COMPOSTO 2, forma 2.

[026] A Figura 6 é um perfil de análise termogravimétrica (TGA) do COMPOSTO 2, forma 2.

Descrição Detalhada da Invenção

[027] Os detalhes de construção e a disposição dos componentes apresentados na descrição a seguir ou ilustrados nos desenhos não pretendem ser limitantes. Outras modalidades e diferentes formas de praticar a invenção estão expressamente incluídas. Além disso, a fraseologia e terminologia usadas aqui são para o propósito de descrição e não devem ser consideradas como limitantes. O uso de “incluir”, “compreender” ou “ter”, “conter”, “envolver”, e suas variações, deve a abranger os itens listados em seguida e seus equivalentes, bem como itens adicionais.

Definições:

[028] O termo “inibidor da IDH1 mutante” ou “inibidor de mutante(s) da IDH1” significa uma molécula, por exemplo, um polipeptídeo, peptídeo ou molécula pequena (por exemplo, uma molécula com menos de 1.000 dáltons), ou aptômero, que se liga a uma subunidade mutante da IDH1 e inibe a neoatividade, por exemplo, inibindo a formação de um dímero, por exemplo, um homodímero de subunidades de IDH1 mutante ou um heterodímero de uma subunidade mutante e do tipo selvagem. Em algumas modalidades, a inibição da neoatividade é de pelo menos cerca de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% em comparação com a atividade na ausência do inibidor da IDH1 mutante. Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é o COMPOSTO 2.

[029] O termo “níveis elevados de 2HG” significa 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ou mais 2HG está presente em um indivíduo que porta um alelo da IDH1 mutante do que está presente em um indivíduo que não porta um alelo da IDH1 mutante. O termo “níveis elevados de 2HG” pode se referir à quantidade de 2HG dentro de uma célula, dentro de um tumor, dentro de um órgão que compreende um tumor, ou dentro de um fluido corporal.

[030] O termo “fluido corporal” inclui um ou mais dentre líquido amniótico ao redor do feto, humor aquoso, sangue (por exemplo, plasma sanguíneo), soro, líquido cefalorraquidiano, cerume, quimo, fluido de Cowper, ejaculação feminina, líquido intersticial, linfa, leite materno, muco (por exemplo, drenagem nasal ou fleuma), líquido pleural, pus, saliva, sebo, sêmen, soro, suor, lágrimas, urina, secreção vaginal ou vômito.

[031] Os termos “inibir” ou “prevenir” incluem tanto a inibição quanto a prevenção completas e parciais. Um inibidor pode inibir total ou parcialmente o alvo pretendido.

[032] O termo “indivíduo” pretende incluir animais humanos e não humanos. Exemplos de indivíduos humanos incluem um paciente humano (referido como um paciente) com um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito aqui ou um indivíduo normal. O termo “animais não humanos” de um aspecto da invenção inclui todos os vertebrados, por exemplo, não mamíferos (como galinhas, anfíbios, répteis) e mamíferos, como primatas não humanos, animais domesticados e/ou úteis à agricultura, por exemplo, ovelha, cachorro, gato, vaca, porco, etc.

[033] O termo “tratar” significa diminuir, suprimir, atenuar, diminuir, interromper ou estabilizar o desenvolvimento ou a progressão de uma doença / distúrbio (por exemplo, uma malignidade hematológica avançada, como leucemia mielóide aguda (LMA), síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemias linfoblásticas B- agudas (LLA-B) ou linfoma (por exemplo, linfoma de células T), cada uma caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1), diminuir a gravidade da doença / distúrbio ou melhorar os sintomas associados à doença / distúrbio.

[034] Uma quantidade de um composto, incluindo um sal, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, pró- fármaco ou um seu polimorfo farmaceuticamente aceitável, eficaz para tratar um distúrbio, ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dose terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, incluindo um seu sal, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, pró-fármaco ou um polimorfo farmaceuticamente aceitável, que é eficaz, após administração de dose única ou múltipla a um indivíduo, no tratamento de uma célula, ou na cura, alívio, ajuda ou melhora além do esperado em um indivíduo com um distúrbio na ausência de tal tratamento.

[035] O termo “coadministrar” como aqui utilizado em relação a agentes terapêuticos para câncer adicionais significa que o agente terapêutico para câncer adicional pode ser administrado juntamente com um composto aqui proporcionado como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição compreendendo um composto e um segundo agente terapêutico como descrito acima) ou como múltiplas formas de dosagem separadas. Alternativamente, o agente terapêutico para câncer adicional pode ser administrado antes, consecutivamente ou após a administração de um composto aqui proporcionado. Em tal tratamento de terapia de combinação, ambos os compostos proporcionados neste documento e o segundo agente(s) terapêutico são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição compreendendo tanto um composto aqui proporcionado como um segundo agente terapêutico, a um indivíduo não exclui a administração separada desse mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto aqui proporcionado ao referido indivíduo em outro momento durante um curso de tratamento. O termo “coadministração” como aqui utilizado em relação a um tratamento de câncer adicional significa que o tratamento de câncer adicional pode ocorrer antes, consecutivamente, concomitantemente ou após a administração de um composto aqui proporcionado.

[036] O termo “substancialmente isento de outros estereoisômeros” como aqui utilizado significa uma preparação enriquecida em um composto com uma estereoquímica selecionada em um ou mais estereocentros selecionados em pelo menos cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

[037] O termo “enriquecido” significa que pelo menos a percentagem designada de uma preparação é o composto tendo uma estereoquímica selecionada em um ou mais estereocentros selecionados.

[038] O termo “cristalino” refere-se a um sólido que possui uma estrutura química altamente regular. Em particular, um COMPOSTO cristalino 2 pode ser produzido como uma ou mais formas cristalinas individuais do COMPOSTO 2. Para os propósitos deste pedido de patente, os termos “forma cristalina”, “forma cristalina simples” e “polimorfo” são sinônimos; os termos distinguem entre cristais que possuem propriedades diferentes (por exemplo, padrões XRPD diferentes e/ou resultados de varredura DSC diferentes). O termo “polimorfo” inclui pseudopolimorfos, que são tipicamente solvatos diferentes de um material, e, assim, suas propriedades diferem entre si. Desse modo, cada polimorfo e pseudopolimorfo distinto do COMPOSTO 2 é considerado como sendo uma forma cristalina simples distinta neste documento.

[039] O termo “substancialmente cristalina” refere-se a formas que podem ter pelo menos um percentual parcial cristalino em peso. Porcentuais específicos em peso são 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer porcentual entre 10% e 100%. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se a um COMPOSTO 2 que é pelo menos 70% cristalino. Em outras modalidades, substancialmente cristalino refere-se a um COMPOSTO 2 que é pelo menos 90% cristalino.

[040] O termo “isolado” refere-se a formas que podem ser pelo menos um percentual em peso particular de uma forma cristalina particular do composto. Porcentuais específicos em peso são 90%; 91%; 92%; 93%; 94%; 95%; 96%; 97%; 98%; 99%; 99,5%; 99,9%; ou qualquer percentual entre 90% e 100%.

[041] O termo “solvato ou solvatado” significa uma associação física de um composto, incluindo uma forma cristalina dele, desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. “Solvato ou solvatado” engloba solvatos de fase de solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem, por exemplo, um hidrato, etanolatos ou um metanolato.

[042] O termo “hidrato” é um solvato em que a molécula de solvente é H2O que está presente em uma quantidade estequiométrica definida e pode, por exemplo, incluir hemi- hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, ou tri-hidrato.

[043] O termo “mistura” é usado para se referir aos elementos combinados da mistura, independentemente do estado de fase da combinação (por exemplo, líquido ou líquido / cristalino).

[044] O termo “semeadura” é usado para se referir à adição de um material cristalino para iniciar a recristalização ou cristalização.

[045] O termo “antissolvente” é usado para se referir a um solvente no qual compostos, incluindo suas formas cristalinas, são pouco solúveis.

[046] O termo “carreador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável” refere-se a um carreador ou adjuvante que pode ser administrado a um indivíduo, juntamente com um composto de um aspecto desta invenção, e que não destrói a sua atividade farmacológica e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para entregar uma quantidade terapêutica do composto.

[047] O termo “um sal farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, refere-se a sais de adição de ácido ou base não tóxicos do composto a que o termo se refere. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”. J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.

[048] O termo “leucemia mielóide aguda (LMA)”, como usado aqui, refere-se ao câncer da linhagem mielóide de células sanguíneas, caracterizado pelo rápido crescimento de glóbulos brancos anormais que se acumulam na medula óssea e interferem com a produção de células sanguíneas normais. Em uma modalidade, a AML é selecionada a partir de AML recém-diagnosticada, AML não tratada, AML decorrente da síndrome mielodisplásica (MDS), AML decorrente de distúrbio hematológico anterior (DHA) e AML surgida após exposição à lesão genotóxica.

[049] O termo “AML refratária”, como aqui usado, refere-se a uma AML em que o nível elevado de glóbulos brancos não diminui em resposta a um tratamento.

[050] O termo “AML recidivante”, como aqui usado, refere-se a uma AML que não responde a um tratamento.

[051] O termo “terapia de indução da AML”, como usado aqui, refere-se a uma terapia dada com o objetivo de restaurar rapidamente a função normal da medula óssea, isto é, induzir a remissão.

[052] O termo “terapia de consolidação da LMA”, como usado aqui, refere-se a uma terapia dada para manter a remissão alcançada como resultado da terapia de indução.

[053] O termo “parenteral”, tal como aqui utilizado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.

[054] O termo “cerca de” significa aproximadamente, na região de, mais ou menos ou ao redor. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com um intervalo numérico, ele modifica esse intervalo estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo “cerca de” é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variância de 10%.

Compostos

[055] O COMPOSTO 2 é (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2- ((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4- cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida, um seu sal, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, pró-fármaco ou um polimorfo farmaceuticamente aceitável. O COMPOSTO 2 tem a seguinte estrutura química:

[056] O COMPOSTO 2 pode também compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica (“Isotopólogos”), incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares. Por exemplo, o COMPOSTO 2 é enriquecido em uma forma isotópica específica de H, C e/ou O em pelo menos cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

[057] O COMPOSTO 2, em certas modalidades, pode também ser representado em múltiplas formas tautoméricas, nesses casos, um aspecto da invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas do COMPOSTO 2 aqui descrito, embora apenas uma única forma tautomérica possa ser representada (por exemplo, ceto-enol tautômeros). Todas essas formas isoméricas do COMPOSTO 2 são expressamente incluídas aqui. A síntese do COMPOSTO 2 é descrita no pedido US publicado US-2013-0190249-A1, publicado em 25 de julho de 2013, que é incorporado por referência em sua totalidade.

[058] Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do COMPOSTO 2, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”. J. Pharm. Sci. Volume 66, páginas 1-19.

[059] Por exemplo, se COMPOSTO 2 for aniônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -NH- pode ser -N--) , então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, íons de metal alcalino como Na+ e K+, cátions alcalino-terrosos como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions como Al3+. Exemplos de alguns íons de amônio substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamino, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.

[060] Se o COMPOSTO 2 for catiônico, ou tiver um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo, -NHR pode ser -NH2R+) , então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados dos ácidos inorgânicos a seguir: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso.

[061] Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas não se limitam aos derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, gluco-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.

[062] O COMPOSTO 2 para uso nos métodos e composições farmacêuticas aqui proporcionados inclui, por conseguinte, o próprio COMPOSTO 2, bem como os seus sais, solvatos, tautômeros, estereoisômeros, isotopólogos, pró-fármacos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. O COMPOSTO 2 aqui proporcionado pode ser modificado e convertido em um pró- fármaco, adicionando funcionalidades apropriadas para melhorar propriedades biológicas selecionadas, por exemplo, direcionamento a um tecido particular. Essas modificações (isto é, pró-fármacos) são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um dado compartimento biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção. Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres (por exemplo, fosfatos, ésteres de aminoácidos (por exemplo, valina)), carbamatos e outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, que, mediante administração a um indivíduo, são capazes de proporcionar compostos ativos.

[063] Verificou-se que o COMPOSTO 2 pode existir em uma variedade de formas sólidas. Em uma modalidade, são aqui fornecidas formas sólidas que incluem formas cristalinas limpas. Em outra modalidade, são aqui proporcionadas formas sólidas que incluem formas solvatadas e formas amorfas. A presente invenção fornece certas formas sólidas do COMPOSTO 2. Em certas modalidades, a presente invenção proporciona composições compreendendo o COMPOSTO 2 em uma forma aqui descrita. Em algumas modalidades das composições fornecidas, o COMPOSTO 2 está presente como uma mistura de uma ou mais formas sólidas; em algumas modalidades das composições fornecidas, o COMPOSTO 2 está presente em uma forma simples.

[064] Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 é uma forma cristalina simples, ou qualquer uma das formas cristalinas simples aqui descritas. A síntese de formas cristalinas do COMPOSTO 2 está descrita nas Publicações Internacionais de Pedido de Patente WO 2015/138837 e WO 2015/138839, ambas publicadas em 17 de setembro de 2015, ambas aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Também são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; e o COMPOSTO 2, em que o COMPOSTO 2 é uma forma cristalina simples, ou qualquer uma das formas cristalinas que estão sendo descritas aqui. Também são fornecidos usos do COMPOSTO 2, em que o COMPOSTO 2 é uma forma cristalina simples ou qualquer uma das formas cristalinas simples aqui descritas, para preparar uma composição farmacêutica.

[065] É aqui fornecida uma variedade de informações de caracterização para descrever as formas cristalinas do COMPOSTO 2. Deve ser entendido, no entanto, que nem toda essa informação é necessária para um perito na arte determinar que essa forma particular esteja presente em uma dada composição, mas que a determinação de uma forma particular pode ser alcançada usando qualquer parte da informação de caracterização que um especialista na técnica reconheceria como suficiente para estabelecer a presença de uma forma particular, por exemplo, mesmo um único pico distinto pode ser suficiente para um perito na arte avaliar que tal forma particular está presente.

[066] Em uma modalidade, pelo menos um percentual em peso particular do COMPOSTO 2 é cristalino. Os percentuais em peso específicos podem ser 10%; 20%; 30%; 40%; 50%; 60%; 70%; 75%; 80%; 85%; 87%; 88%; 89%; 90%; 91%; 92%; 93%; 94%; 95%; 96%; 97%; 98%; 99%; 99,5%; 99,9%, ou qualquer percentual entre 10% e 100%. Quando um percentual em peso particular do COMPOSTO 2 é cristalino, o restante do COMPOSTO 2 é a forma amorfa do COMPOSTO 2. Exemplos não limitantes do COMPOSTO cristalino 2 incluem uma forma cristalina simples do composto 1 ou uma mistura de diferentes formas cristalinas simples. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 é pelo menos 90% em peso cristalino. Em algumas outras modalidades, o COMPOSTO 2 é pelo menos 95% em peso cristalino.

[067] Em outra modalidade, um percentual em peso particular do COMPOSTO cristalino 2 é uma forma cristalina simples específica ou uma combinação de formas cristalinas simples. Os percentuais em peso específicos podem ser 10%; 20%; 30%; 40%; 50%; 60%; 70%; 75%; 80%; 85%; 87%; 88%; 89%; 90%; 91%; 92%; 93%; 94%; 95%; 96%; 97%; 98%; 99%; 99,5%; 99,9%, ou qualquer percentual entre 10% e 100%. Em outra modalidade, o COMPOSTO 2 é pelo menos 90% em peso de uma forma cristalina simples. Em outra modalidade, o COMPOSTO 2 é pelo menos 95% em peso de uma forma cristalina simples.

[068] Na descrição a seguir do COMPOSTO 2, as modalidades da invenção podem ser descritas com referência a uma forma cristalina particular do COMPOSTO 2, caracterizada por uma ou mais propriedades, como aqui discutido. As descrições que caracterizam as formas cristalinas também podem ser usadas para descrever a mistura de diferentes formas cristalinas que podem estar presentes em um COMPOSTO cristalino 2. Contudo, as formas cristalinas particulares do COMPOSTO 2 podem também ser caracterizadas por uma ou mais das características da forma cristalina, como aqui descrito, considerando ou desconsiderando a referência a uma forma cristalina particular.

[069] As formas cristalinas são ainda ilustradas pelas descrições detalhadas e exemplos ilustrativos dados abaixo. Os picos de XRPD descritos nas Tabelas 1 a 2 podem variar em ± 0,2°, dependendo do instrumento utilizado para obter os dados. A intensidade dos picos de XRPD descritos nas Tabelas 1 a 2 pode variar em 10%.

Forma 1

[070] Em uma modalidade, uma forma cristalina simples, Forma 1, do COMPOSTO 2 caracterizada pelo padrão de difração de raios X em pó (XRPD) mostrado na Figura 1, e dados mostrados na Tabela 1, obtidos usando radiação CuKa. Em uma modalidade particular, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou mais dos picos tomados da Figura 1, como mostrado na Tabela 1. Por exemplo, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou dois ou três ou quatro ou cinco ou seis ou sete ou oito ou nove dos picos mostrados na Tabela 1. Tabela 1

[071] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelos picos identificados em ângulos 2θ de 8,6; 15,6; 18,5; 20,6; 21,6 e 26,4°. Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelos picos identificados em ângulos 2θ de 8,6; 15,6; 18,5 e 21,6°.

[072] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelo perfil de calorimetria exploratória diferencial (DSC) mostrado na Figura 2. O gráfico DSC traça o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a variação da taxa de temperatura sendo de cerca de 10 °C/min. O perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 140,1 °C com uma fusão a cerca de 149,9 °C.

[073] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) mostrada na Figura 3. O perfil TGA representa graficamente o percentual de perda de peso das amostras em função da temperatura, a variação da taxa de temperatura sendo de cerca de 10 °C/min. A perda de peso representa uma perda de cerca de 0,44% do peso da amostra quando a temperatura é alterada de cerca de 29,0 °C para 125,0 °C.

Forma 2

[074] Em uma modalidade, uma forma cristalina simples, Forma 2, do COMPOSTO 2 é caracterizada pelo padrão de difração de raios X em pó (XRPD) mostrado na Figura 4, e pelos dados mostrados na Tabela 2, obtidos utilizando radiação CuKa. Em uma modalidade particular, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou mais dos picos tomados da Figura 4, como mostrado na Tabela 2. Por exemplo, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou dois ou três ou quatro ou cinco ou seis ou sete ou oito ou nove ou dez dos picos mostrados na Tabela 2. Tabela 2

[075] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelos picos identificados a ângulos 2θ de 9,8; 11,6; 19,6; 22,5; 23,0 e 31,4°. Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelos picos identificados em ângulos 2θ de 9,8; 11,6; 19,6 e 23,0°.

[076] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelo perfil de calorimetria exploratória diferencial (DSC) mostrado na Figura 5. O gráfico DSC traça o fluxo de calor em função da temperatura de uma amostra, a variação da taxa de temperatura sendo de cerca de 10 °C / min. O perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura de início de cerca de 62,7 °C com uma fusão a cerca de 72,5 °C, e uma transição endotérmica com uma temperatura de início de cerca de 145,6 °C com uma fusão a cerca de 153,6 °C.

[077] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada por análise termogravimétrica (TGA) mostrada na Figura 6. O perfil da TGA representa graficamente o percentual de perda de peso da amostra em função da temperatura, a variação da taxa de temperatura sendo de cerca de 10 °C/min. A perda de peso representa cerca de 0,57% do peso da amostra quando a temperatura é alterada de cerca de 29,3 °C para 170,3 °C.

[078] Outras modalidades são dirigidas a uma forma cristalina simples do COMPOSTO 2, caracterizada por uma combinação das características acima mencionadas de qualquer uma das formas cristalinas simples aqui discutidas. A caracterização pode ser por qualquer combinação de um ou mais dentre XRPD, TGA e DSC descritos para um polimorfo particular. Por exemplo, a forma cristalina simples do COMPOSTO 2 pode ser caracterizada por qualquer combinação dos resultados de XRPD em relação à posição dos principais picos em uma varredura XRPD; e/ou qualquer combinação de um ou mais dos parâmetros derivados de dados obtidos a partir de uma varredura XRPD. A forma cristalina simples do COMPOSTO 2 pode também ser caracterizada por determinações de TGA da perda de peso associadas a uma amostra ao longo de um intervalo de temperatura designado; e/ou a temperatura na qual começa uma transição particular de perda de peso. As determinações de DSC da temperatura associadas ao fluxo de calor máximo durante uma transição de fluxo de calor e/ou a temperatura na qual uma amostra começa a sofrer uma transição de fluxo de calor podem também caracterizar a forma cristalina. A mudança de peso em uma amostra e/ou mudança na sorção / dessorção de água por molécula de COMPOSTO 2, conforme determinado por medidas de sorção / dessorção de água em uma faixa de umidade relativa (por exemplo, 0% a 90%) também pode caracterizar uma forma cristalina simples do COMPOSTO 2.

Composições e Vias de Administração

[079] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende o COMPOSTO 2 e um excipiente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende o COMPOSTO 2 e um excipiente é para administração oral. Em uma modalidade, o excipiente é um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente umectante, um estabilizante, um deslizante e/ou um lubrificante.

[080] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende citarabina e um diluente ou solvente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende citarabina e um diluente ou solvente é para injeção intravenosa.

[081] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende daunorrubicina e um diluente ou solvente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende daunorrubicina e um diluente ou solvente é para injeção intravenosa.

[082] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende idarrubicina e um diluente ou solvente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende idarrubicina e um diluente ou solvente é para injeção intravenosa.

[083] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende mitoxantrona e um diluente ou solvente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende mitoxantrona e um diluente ou solvente é para injeção intravenosa.

[084] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende etoposídeo e um diluente ou solvente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende etoposídeo e um diluente ou solvente é para injeção intravenosa.

[085] Os carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas de um aspecto desta invenção incluem, mas não estão limitados a trocadores iônicos, alumina, estearato de alumio, lecitina, sistemas de administração de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) como succinato de d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos utilizados em formas de dosagem farmacêutica como Tweens ou outras matrizes de entrega poliméricas similares, proteínas do soro, como albumina de soro humano, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, glicerídeo parcial, misturas de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas, como α- , β- e Y—ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também ser utilizados com vantagem para melhorar a entrega do COMPOSTO 2 descrito aqui.

[086] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende o COMPOSTO 2 e um excipiente. Em uma modalidade, a composição farmacêutica que compreende o COMPOSTO 2 e um excipiente é para administração oral. Em uma modalidade, o excipiente é um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um agente umectante, um estabilizante, um deslizante ou um lubrificante.

[087] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas oralmente, parentericamente, por spray por inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um depósito implantado, preferivelmente por administração oral ou administração por injeção. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade do composto formulado ou de sua forma de entrega.

[088] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na arte utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados (como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão o manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, um óleo fixo ameno pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como o ácido oleico e os seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes semelhantes que são comumente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, como emulsões e/ou suspensões. Outros tensoativos comumente usados, como Tweens ou Spans, e/ou outros agentes emulsificantes similares ou intensificadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis podem também ser utilizados para os fins da formulação.

[089] Modalidades particulares aqui proporcionam formas de dosagem orais sólidas que são comprimidos ou cápsulas. Em certas modalidades, a formulação é um comprimido compreendendo o COMPOSTO 2. Em certas modalidades, a formulação é um comprimido compreendendo o COMPOSTO 2. Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula compreendendo o COMPOSTO 2. Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula compreendendo o COMPOSTO 2. Em certas modalidades, os comprimidos ou cápsulas aqui proporcionados compreendem opcionalmente um ou mais excipientes, como, por exemplo, deslizantes, diluentes, lubrificantes, corantes, desintegrantes, agentes de granulação, agentes aglutinantes, polímeros e agentes de revestimento. Em certas modalidades, a formulação é um comprimido de liberação imediata. Em certas modalidades, a formulação é um comprimido de liberação controlada que libera o ingrediente farmacêutico ativo (API), por exemplo, substancialmente no estômago. Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula de gelatina dura. Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula de gelatina macia. Em certas modalidades, a cápsula é uma cápsula de hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula de liberação imediata. Em certas modalidades, a formulação é uma cápsula de liberação imediata ou controlada que libera o API, por exemplo, substancialmente no estômago. Em certas modalidades, a formulação é um comprimido de desintegração rápida que se dissolve substancialmente na boca após a administração. Em certas modalidades, as modalidades aqui abrangem o uso do COMPOSTO 2 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma malignidade, caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, em que a composição é preparada para administração oral. Em certas modalidades, as modalidades aqui abrangem o uso do COMPOSTO 2 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma malignidade, caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1, em que a composição é preparada para administração oral.

[090] Em certas modalidades, as modalidades aqui abrangem o uso de citarabina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona e/ou etoposídeo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma malignidade, caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, em que a composição é preparada para administração intravenosa.

[091] Os métodos da presente invenção contemplam a administração de uma quantidade eficaz de composto ou composição de composto para alcançar o efeito desejado ou declarado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia, ou alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica contém de cerca de 5% a cerca de 95% do composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações contêm entre cerca de 20% e cerca de 80% do composto ativo.

[092] Doses menores ou maiores do que as citadas acima podem ser necessárias. A dosagem específica e os regimes de tratamento para qualquer indivíduo dependem de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade e o curso da doença, condição ou sintomas, a inclinação do indivíduo para a doença, condição ou sintomas, e a opinião do médico do tratamento.

[093] Após melhora da condição de um indivíduo, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação aqui fornecida pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a condição melhorada seja mantida quando os sintomas tiverem sido aliviados ao nível desejado. Os indivíduos podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente em longo prazo, mediante qualquer recorrência dos sintomas da doença.

Dispersões Sólidas do COMPOSTO 2

[094] Em determinada modalidade, o COMPOSTO 2 é administrado em composições, compreendendo o COMPOSTO 2 e um ou mais polímeros como parte de uma dispersão sólida (por exemplo, uma dispersão sólida amorfa). Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende o COMPOSTO 2 e um ou mais polímeros. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende o COMPOSTO 2, um ou mais polímeros e um ou mais tensoativos. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende o COMPOSTO 2 e um polímero. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende o COMPOSTO 2, um polímero e um tensoativo.

[095] Em certas modalidades, as dispersões sólidas aqui fornecidas, compreendendo o COMPOSTO 2, aumentam a solubilidade do COMPOSTO 2 em relação a uma forma cristalina pura do COMPOSTO 2 (por exemplo, Forma 1 ou Forma 2) e, assim, proporcionam uma exposição melhorada mediante dosagem oral da dispersão sólida a um indivíduo. Em uma modalidade, a dispersão sólida compreende o COMPOSTO 2, um ou mais polímeros e, opcionalmente, um ou mais tensoativos que melhoram a solubilidade.

[096] Por exemplo, a solubilidade aquosa da Forma 1 é de cerca de 0,025 mg/mL a cerca de 0,035 mg/mL e a solubilidade aquosa da Forma 2 é de cerca de 0,008 mg/mL a cerca de 0,010 mg/mL.

[097] A forma 2 tem uma solubilidade de cerca de 0,018 mg/mL em fluido intestinal simulado em estado de jejum (FASSIF) a um pH de 6,1 em 4 horas. Em comparação, as dispersões amorfas secas por pulverização têm uma solubilidade de cerca de 0,05 mg/mL a cerca de 0,50 mg/mL em FASSIF em 3 horas.

[098] Em algumas modalidades, a dispersão sólida exibe uma exposição pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% maior do COMPOSTO 2, quando administrado a um indivíduo, em comparação com a administração do COMPOSTO 2 amorfo in situ. Em algumas modalidades, a dispersão sólida exibe uma exposição pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% maior do COMPOSTO 2, quando administrado a um indivíduo, em comparação com a administração do COMPOSTO 2 cristalino puro.

[099] Nos estudos da farmacocinética em ratos e macacos, observa-se uma melhora moderada da exposição após a administração de formas de dosagem oral de dispersão sólida, em comparação com a apresentação de dosagens amorfas in situ. Por exemplo, uma dispersão sólida contendo 50% p/p do COMPOSTO 2 e 50% p/p de Ftalato-Acetato de Polivinila (PVAP) tem uma exposição aproximadamente duas vezes superior comparativamente ao COMPOSTO 2 amorfo in situ em ratos Sprague Dawley machos. Não existe diferença significativa na exposição entre uma dispersão sólida contendo 70% p/p do COMPOSTO 2 e 30% p/p de dosagem oral, em comparado ao COMPOSTO 2 amorfo in situ. Em macacos cinomolgos machos, a exposição de uma dispersão sólida contendo 50% p/p do COMPOSTO 2 e 50% p/p de succinato- acetato de hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como succinato-acetato de hipromelose (HPMCAS), não apresenta diferença significativa em comparação com o COMPOSTO 2 amorfo in situ. De um modo semelhante, uma dispersão sólida contendo 50% p/p do COMPOSTO 2 e 50% p/p de hidroxipropilmetilcelulose também conhecida como ftalato de hipromelose (HPMC-ftalato) não apresenta diferença significativa em comparação com o COMPOSTO 2 amorfo in situ. Embora os compostos terapêuticos amorfos in situ sejam comumente utilizados para dosagem em estudos em animais, eles não são formas de dosagem adequadas para dosagem em seres humanos.

[100] Como descrito no estudo farmacocinético em ratos do Exemplo 4, a exposição ao COMPOSTO 2 é melhorada quando as formas de dosagem de dispersão sólida são administradas em comparação com a Forma 2 do COMPOSTO 2 cristalino puro.

[101] Em algumas modalidades, pelo menos uma parte do COMPOSTO 2, na dispersão sólida, está no estado amorfo (por exemplo, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99%). Em outras modalidades, a dispersão sólida é substancialmente isenta do COMPOSTO 2 cristalino.

[102] Em algumas modalidades, a composição é uma dispersão sólida amorfa (por exemplo, seca por pulverização) compreendendo o COMPOSTO 2 e um polímero. A dispersão sólida amorfa pode incluir, por exemplo, menos de cerca de 30%, menos de cerca de 20%, menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10%, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2% ou menos de cerca de 1% do COMPOSTO 2 cristalino, por exemplo, ser substancialmente isenta do COMPOSTO 2 cristalino.

[103] Em uma modalidade, a dispersão sólida exibe um nível predeterminado de estabilidade física e/ou química. Por exemplo, a dispersão sólida retém cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98% ou cerca de 99% do COMPOSTO 2 amorfo, quando armazenado a 25 °C em um recipiente fechado à prova d’água, por exemplo, um frasco de vidro âmbar, um recipiente de polietileno de alta densidade (HDPE) ou sacos de polietileno duplo com braçadeira de náilon trançado colocados em um recipiente de HDPE com dessecante.

[104] Em algumas modalidades, o polímero aumenta a estabilidade química ou física (por exemplo, medida por um Calorímetro de Varredura Diferencial Modulado) do COMPOSTO 2, quando armazenado (por exemplo, a 2-8 °C, por exemplo, 4 °C ou à temperatura ambiente) em pelo menos cerca de 10% (por exemplo, em pelo menos cerca de 20%, em pelo menos cerca de 30%, em pelo menos cerca de 40%, em pelo menos cerca de 50%, em pelo menos cerca de 60%, em pelo menos cerca de 70%, em pelo menos cerca de 80% ou em pelo menos cerca de 90%) em comparação com o COMPOSTO 2 amorfo, sem estar na presença do polímero.

[105] Uma dispersão sólida geralmente exibe uma temperatura de transição vítrea, onde a dispersão faz uma transição de um sólido vítreo para uma composição emborrachada. Em geral, quanto maior a temperatura de transição vítrea, maior a estabilidade física da dispersão. A existência de uma temperatura de transição vítrea geralmente indica que pelo menos uma grande parte da composição (por exemplo, dispersão) está em um estado amorfo. A temperatura de transição vítrea (Tg) de uma dispersão sólida adequada para aplicações farmacêuticas é geralmente pelo menos cerca de 50 °C. Em algumas modalidades, temperaturas mais altas são preferidas. Portanto, em algumas modalidades, uma dispersão sólida aqui descrita tem uma Tg de pelo menos cerca de 100 °C (por exemplo, pelo menos cerca de 100 °C, pelo menos cerca de 105 °C, pelo menos cerca de 110 °C, pelo menos cerca de 115 °C, pelo menos cerca de 120 °C, pelo menos cerca de 125 °C, pelo menos cerca de 130 °C, pelo menos cerca de 135 °C, pelo menos cerca de 140 °C, pelo menos cerca de 150 °C, pelo menos cerca de 160 °C, pelo menos cerca de 170 °C, pelo menos cerca de 175 °C, pelo menos cerca de 180 ° C ou pelo menos cerca de 190 ° C). Em algumas modalidades, a Tg é até cerca de 200 °C . Em algumas modalidades, a Tg é até cerca de 130 °C (por exemplo , pelo menos cerca de 110 °C, pelo menos cerca de 111 °C, pelo menos cerca de 112 °C, pelo menos cerca de 113 °C, pelo menos cerca de 114 °C, pelo menos cerca de 115 °C, pelo menos cerca de 116 °C, pelo menos cerca de 117 °C, pelo menos cerca de 118 °C, pelo menos cerca de 119 °C, pelo menos cerca de 120 °C, pelo menos cerca de 121 °C, pelo menos cerca de 122 °C, pelo menos cerca de 123 °C, pelo menos cerca de 124 °C, pelo menos cerca de 125 °C, pelo menos cerca de 1216 °C, pelo menos cerca de 127 °C, pelo menos cerca de 128 °C, pelo menos cerca de 129 °C ou pelo menos cerca de 130 °C). Salvo indicação em contrário, as temperaturas de transição vítrea aqui descritas são medidas sob condições secas.

[106] Em algumas modalidades, a dispersão sólida tem uma temperatura de transição vítrea superior à temperatura de transição vítrea do COMPOSTO 2 amorfo, sem estar na presença do polímero(s). Em algumas modalidades, a dispersão sólida tem uma taxa de relaxamento que é mais baixa do que a taxa de relaxamento do COMPOSTO 2 amorfo, sem estar na presença do polímero(s).

[107] Exemplos de polímeros na dispersão sólida incluem derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose também conhecida como hipromelose, (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como ftalato de hipromelose (HPMCP), succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como succinato-acetato de hipromelose (HPMCAS) hidroxipropilcelulose (HPC)), etilcelulose ou ftalato- acetato de celulose; polivinilpirrolidonas (PVP); polietileno glicóis (PEG); álcoois polivinílicos (PVA); ésteres polivinílicos, como o Ftalato-Acetato de Polivinila (PVAP); acrilatos, como polimetacrilato (por exemplo, Eudragit.RTM. E); ciclodextrinas (por exemplo, beta- ciclodextrina); Poli(D,L-lactídeo) (PLA), Ácido poli(D,L- lactídeo, co-glicolídeo (PLGA); e seus copolímeros e derivados, incluindo, por exemplo, polivinilpirrolidona- acetato de vinila (PVP-VA), Copolímero de polivinil caprolactama-polivinila e de acetato-polietilenoglicol, Copolímero de metilacrilato / ácido metacrílico; Soluplus, Copovidona e suas misturas.

[108] Em algumas modalidades, a dispersão sólida inclui um polímero solúvel em água. Em algumas modalidades, a dispersão sólida inclui um polímero parcialmente solúvel em água. Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de celulose.

[109] Em algumas modalidades, o polímero é HPMCAS (por exemplo, HPMCAS de diferentes graus: HPMCAS-M, HPMCAS-MG ou HPMCAS-HG). Em algumas modalidades, o polímero é PVAP. Em algumas modalidades, o polímero é HPMC (por exemplo, HPMC de diferentes graus: HMPC60SH50, HPMCE50 ou HPMCE15). Em algumas modalidades, o polímero é HPMCP (por exemplo, HPMCP de diferentes graus: por exemplo, HMPCP-HP55).

[110] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero entérico dependente do pH. Tais polímeros entéricos dependentes do pH incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose (por exemplo, ftalato-acetato de celulose (CAP)), HPMCP, HPMCAS, carboximetilcelulose (CMC) ou um seu sal (por exemplo, um sal de sódio como (CMC-Na)); trimelitato-acetato de celulose (CAT), ftalato-acetato de hidroxipropil-celulose (HPCAP), ftalato-acetato de hidroxipropilmetil-celulose (HPMCAP) e ftalato-acetato de metilcelulose (MCAP), polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit S), ou suas misturas.

[111] Em algumas modalidades, o polímero é succinato- acetato de hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como succinato-acetato de hipromelose (HPMCAS), por exemplo, HMPCAS-HG.

[112] Em outra modalidade, o polímero(s) é um polímero reticulado insolúvel, por exemplo, uma polivinilpirrolidona (por exemplo, Crospovidona). Em outra modalidade, o polímero(s) é polivinilpirrolidona (PVP).

[113] Em algumas modalidades, os um ou mais polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade entre cerca de 10% p/p e 90% p/p (por exemplo, entre cerca de 20% p/p e cerca de 80% p/p; entre cerca de 30% p/p e cerca de 70% p/p; entre cerca de 40% p/p e cerca de 60% p/p; ou entre cerca de 15% p/p e cerca de 35% p/p). Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 80% p/p, por exemplo de cerca de 30% p/p a cerca de 75% p/p, ou de cerca de 40% p/p a cerca de 65% p/p, ou de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, por exemplo, cerca de 46% p/p, cerca de 47% p/p, cerca de 48% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 50% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 52% p/p, cerca de 53% p/p ou cerca de 54% p/p. Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 48% p/p, cerca de 48,5% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 49,5% p/p, cerca de 50% p/p, cerca de 50,5% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 51,5% p/p, cerca de 52% p/p ou cerca de 52,5% p/p.

[114] Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p. Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p. Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p. Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p. Em algumas modalidades, o polímero(s) está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 50% p/p.

[115] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p e 90% p/p (por exemplo, entre cerca de 20% p/p e cerca de 80% p/p; entre cerca de 30% p/p e cerca de 70% p/p; entre cerca de 40% p/p e cerca de 60% p/p ou entre cerca de 15% p/p e cerca de 35% p/p). Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 80% p/p; por exemplo de cerca de 30% p/p a cerca de 75% p/p; ou de cerca de 40% p/p a cerca de 65% p/p; ou de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p; por exemplo, cerca de 46% p/p; cerca de 47% p/p; cerca de 48% p/p; cerca de 49% p/p; cerca de 50% p/p; cerca de 51% p/p; cerca de 52% p/p; cerca de 53% p/p ou cerca de 54% p/p. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 48% p/p; cerca de 48,5% p/p; cerca de 49% p/p; cerca de 49,5% p/p; cerca de 50% p/p; cerca de 50,5% p/p; cerca de 51% p/p; cerca de 51,5% p/p; cerca de 52% p/p ou cerca de 52,5% p/p.

[116] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p. Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 50% p/p.

[117] Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 20% p/p a cerca de 80% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 20% p/p a cerca de 80% do polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 25% p/p a cerca de 75% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 25% p/p a cerca de 75% do polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 30% p/p a cerca de 70% de polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p do COMPOSTO 2 e cerca de 35% p/p a cerca de 65% de polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 40% p/p a cerca de 60% de polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 45% p/p a cerca de 55% de polímero(s). Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 50% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 50% p/p de polímero(s).

[118] Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p de HPMCAS (por exemplo, HPMCAS-MG ou HPMCAS-HG, ou outros graus, como LF, MF, HF ou LG) ou PVAP. Em outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 50% p/p do COMPOSTO 2, e cerca de 50% p/p de HPMCAS.

[119] Em algumas modalidades, a dispersão sólida inclui também um tensoativo ou uma substância inerte farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tensoativos na dispersão sólida incluem lauril sulfato de sódio (SLS), vitamina E ou um seu derivado (por exemplo, vitamina E TPGS), Docusato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polissorbatos (como Tween 20 e Tween 80), poloxâmeros (como Poloxamer 335 e Poloxamer 407), mono-oleato de glicerila, Span 65, Span 25, Capryol 90, copolímeros plurônicos (por exemplo, Pluronic F108, Pluronic P-123), e suas misturas. Em algumas modalidades, o tensoativo é SLS. Em algumas modalidades, o tensoativo é vitamina E ou um seu derivado (por exemplo, vitamina E TPGS).

[120] Em algumas modalidades, o tensoativo está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p; por exemplo de cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p ou de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p; de cerca de 1% p/p a cerca de 4% p/p ou de cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o tensoativo está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p; cerca de 0,2% p/p; cerca de 0,3% p/p; cerca de 0,4% p/p; cerca de 0,5% p/p; cerca de 0,6% p/p; cerca de 0,7% p/p; cerca de 0,8% p/p; cerca de 0,9% p/p ou cerca de 1% p/p. Em algumas modalidades, o tensoativo está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p; cerca de 1% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 2% p/p; cerca de 2,5% p/p; cerca de 3% p/p; cerca de 3,5% p/p; cerca de 4% p/p; cerca de 4,5% p/p ou cerca de 5% p/p.

Processos para Preparar Dispersões Sólidas

[121] Em algumas modalidades, a dispersão sólida pode ser preparada de acordo com um processo aqui descrito. Em geral, os métodos que podem ser utilizados incluem aqueles que envolvem remoção rápida de solvente ou mistura de solventes a partir de uma mistura ou resfriamento de uma amostra fundida. Esses métodos incluem, mas não estão limitados a, evaporação rotativa, secagem por pulverização (isto é, liofilização), secagem a vácuo, coagulação por fusão e extrusão por fusão. Uma modalidade desta invenção envolve dispersão sólida obtida por secagem por pulverização. Em uma modalidade, o produto obtido por secagem por pulverização é seco para remover o solvente ou mistura de solventes.

[122] As preparações aqui descritas, por exemplo, uma composição farmacêutica, podem ser obtidas através de secagem por pulverização de uma mistura compreendendo o COMPOSTO 2, um ou mais polímeros e um solvente ou mistura de solventes apropriada. A secagem por pulverização envolve a atomização de uma mistura líquida contendo, por exemplo, um sólido e um solvente ou mistura de solventes, e remoção do solvente ou mistura de solventes. O solvente ou mistura de solventes pode também conter um solvente não volátil, tal como ácido acético glacial. A atomização pode ser feita, por exemplo, através de um bico de dois fluidos ou de pressão ou eletrossônico ou em um disco rotativo.

[123] A secagem por pulverização converte uma alimentação líquida em uma forma particulada seca. A secagem por pulverização geralmente envolve a atomização de uma solução de alimentação líquida em uma pulverização de gotículas e o contato das gotículas com ar quente ou gás em uma câmara de secagem. As pulverizações são geralmente produzidas por atomizadores rotativos (wheel) ou em bico. A evaporação da umidade das gotículas e a formação de partículas secas ocorrem sob condições controladas de temperatura e fluxo de ar.

[124] Opcionalmente, pode ser utilizado um processo de secagem secundário, como secagem em leito fluidizado ou secagem em vácuo, para reduzir os solventes residuais (e outros aditivos, como ácido acético glacial) a níveis farmaceuticamente aceiteis. Tipicamente, a secagem por pulverização envolve o contato de uma suspensão ou solução líquida altamente dispersa (por exemplo, solução atomizada) e um volume suficiente de ar ou gás quente (por exemplo, nitrogênio, por exemplo, nitrogênio puro) para produzir evaporação e secagem das gotículas líquidas. A preparação a ser seca por pulverização pode ser qualquer solução, suspenso grosseira, pasta fluida, dispersão coloidal ou pasta que possa ser atomizada utilizando o aparelho de secagem por pulverização selecionado. Em um procedimento padrão, a preparação é pulverizada em uma corrente de ar filtrado quente (ou em gás, por exemplo, nitrogênio) que evapora o solvente e transporta o produto seco para um coletor (por exemplo, um ciclone). O ar ou gás gasto é, então, exaurido com o solvente (ou mistura de solventes incluindo quaisquer aditivos como ácido acético glacial), (por exemplo, filtrado) ou alternativamente o ar ou gás gasto é enviado a um condensador para capturar e potencialmente reciclar o solvente ou mistura de solventes. Por exemplo, se um gás (por exemplo, nitrogênio) for usado, o gás é então opcionalmente reciclado, aquecido novamente e retornado à unidade em um sistema de circuito fechado. Tipos de aparelhos comercialmente disponíveis podem ser utilizados para conduzir a secagem por pulverização. Por exemplo, os liofilizadores comerciais são fabricados pela Buchi Ltd. e pela Niro (por exemplo, a linha PSD de liofilizadores fabricados pela Niro).

[125] A secagem por pulverização utiliza tipicamente cargas sólidas de material de cerca de 1% a cerca de 30% ou até cerca de 50% (isto é, composto terapeuticamente ativo e excipientes), de preferência pelo menos cerca de 10%. Em algumas modalidades, cargas de sólidos inferiores a 10% podem resultar em rendimentos baixos e tempos de execução inaceitavelmente longos. Em geral, o limite superior de cargas de sólidos é ditado pela viscosidade (por exemplo, a capacidade de bombear) da solução resultante e pela solubilidade dos componentes na solução. Geralmente, a viscosidade da solução pode determinar o tamanho da partícula no produto em pó resultante.

[126] Técnicas e métodos para secagem por pulverização podem ser encontrados em Perry's Chemical Engineering Handbook, 6a Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); e Marshall “Atomization and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series (1954). Em geral, a secagem por pulverização é conduzida com uma temperatura de entrada de cerca de 40 °C a cerca de 200 °C, por exemplo, de cerca de 70 °C a cerca de 150 °C, de preferência de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C, cerca de 50 °C a cerca de 55 °C, ou cerca de 80 °C a cerca de 110 °C, por exemplo, cerca de 90 °C. A secagem por pulverização é geralmente conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C, por exemplo, de cerca de 25 °C a cerca de 30 °C (por exemplo, cerca de 26 °C), cerca de 40 °C a cerca de 50 °C, cerca de 50 °C a cerca de 65 °C, por exemplo, cerca de 56 °C a cerca de 58 °C.

[127] A remoção do solvente ou mistura de solventes pode requerer uma etapa de secagem subsequente, como secagem em tabuleiro, secagem em leito fluidizado (por exemplo, de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100 °C), secagem a vácuo, secagem por micro-ondas, secagem por tambor rotativo ou secagem por vácuo bicônica (por exemplo, de cerca da temperatura ambiente até cerca de 200 °C).

[128] Em uma modalidade, a secagem por pulverização é secagem por pulverização fluidizada (FSD). As etapas em FSD podem incluir, por exemplo: preparação de uma solução de alimentação líquida (por exemplo, contendo o COMPOSTO 2 e opcionalmente um polímero(s) e/ou tensoativo(s), dissolvido ou suspenso em solvente(s)); atomização (por exemplo, com um bocal de pressão, um atomizador ou disco rotativo, bocal de dois fluidos ou outros métodos de atomização) da solução de alimentação após a entrega na câmara de secagem de um liofilizador, por exemplo, operando no modo FSD; secagem da solução de alimentação na câmara de secagem com ar aquecido ou um gás aquecido (por exemplo, nitrogênio) para obter um produto, em que partículas maiores de produto se separam, por exemplo, caem, enquanto finos são transportados por uma corrente de ar ou gás ao topo da câmara de secagem (por exemplo, por convecção natural) e a um ciclone, e reintrodução (por exemplo, no topo da câmara de secagem ou axialmente ao meio da câmara) dos finos à câmara de secagem, em que os finos reintroduzidos podem se aglomerar com o produto recém-formado para gerar um produto aglomerado, em que, se o produto aglomerado for grande o suficiente, ele se separará; se não for grande o suficiente para separar-se, o produto aglomerado será transportado por convecção ao topo da câmara e ao ciclone e reintroduzido à câmara. Esse processo se repete até que seja formado um produto aglomerado grande o suficiente para ser descartado. Os finos podem ser reintroduzidos a partir do ciclone à câmara de secagem através de um tubo de alimentação.

[129] Em algumas modalidades, em vez de secar a solução de alimentação com ar aquecido ou um gás aquecido, a solução de alimentação pode, em vez disso, ser congelado por pulverização, por exemplo, a câmara está à temperatura ambiente (por exemplo, 21 ± 4 °C) ou é arrefecida, por exemplo, gás refrigerado (por exemplo, nitrogênio) é usado para o processo.

[130] FSD pode ainda incluir a coleta do produto aglomerado em uma primeira câmara de fluidização; que pode ser seguida por descarga do produto aglomerado da primeira câmara de fluidização para uma segunda câmara de fluidização, em que pode ocorrer um processo de pós- secagem.

[131] O produto aglomerado (por exemplo, que se separa na câmara de secagem) pode, então, ser transferido da segunda câmara de fluidização para uma terceira câmara de fluidização, onde o produto aglomerado é resfriado. O produto aglomerado (por exemplo, uma dispersão sólida de um composto amorfo) pode então ser processado em adição. Por exemplo, o produto pode ser compactado diretamente. O produto pode opcionalmente ser misturado com um tensoativo, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, antes da compressão direta. O produto pode opcionalmente ser processado adicionalmente, por exemplo, moído, granulado, combinado e/ou misturado com um granulado, tensoativo, excipiente e/ou carreador fundido farmaceuticamente aceitável.

[132] FSD pode ser realizado em um liofilizador comercial operando no modo de liofilizador fluidizado (modo FSD). O FSD pode ser realizado tanto no modo de ciclo aberto quanto no modo de ciclo fechado (por exemplo, o gás de secagem, por exemplo, nitrogênio, é reciclado). Exemplos de liofilizadores adequados para uso em FSD incluem secadores da Niro (por exemplo, a linha PSD de liofilizadores fabricados pela Niro: PHARMASDTM; secadores em linha Chemical ou SD). FSD pode essencialmente ser realizado em qualquer liofilizador que esteja configurado para permitir a reintrodução de finos à câmara de secagem.

[133] A pós-secagem adicional, por exemplo, em um secador a vácuo ou de leito fluidizado ou um cone duplo ou pós-secador bicônico ou uma máquina de secar (tumble dryer), pode ser realizada, se necessário/aplicável, para remover mais solventes. Em algumas modalidades, é realizada uma etapa de pós-secagem.

[134] Para remover o solvente ou a mistura de solventes, podem ser aplicadas secagem a vácuo, secagem por pulverização, secagem por pulverização fluidizada, secagem em bandeja, liofilização, evaporação rotativa e outros procedimentos de secagem. A aplicação de qualquer um destes métodos utilizando parâmetros de processamento apropriados, de acordo com esta invenção, proporcionaria o COMPOSTO 2 em um estado amorfo no produto final de dispersão sólida. Mediante o uso de condições apropriadas (por exemplo, baixas temperaturas de saída no liofilizador, uso de solventes de baixo ponto de ebulição, uso de gás aquecido) que resultam em uma dispersão, por exemplo, pó, com propriedades desejáveis (por exemplo, tamanho médio de partícula (d50) de 40-200 mícrons (por exemplo 40-150 mícrons); densidade aparente do pó > 0,2 g/ml (por exemplo; 0,2 a 0,5 g/ml); ou > 0,25 g/ml; melhor fluidez do pó (por exemplo forças de coesão baixas, baixa fricção interna interpartículas); e/ou pó seco com baixo conteúdo de OVIs (Impurezas Voláteis Orgânicas), por exemplo, abaixo dos limites da ICH e/ou especificações do usuário), a dispersão pode ser diretamente comprimida em uma forma de dosagem.

[135] Em algumas modalidades, a temperatura de entrada está entre cerca de 50 °C e cerca de 200 °C, por exemplo, entre cerca de 60 °C e cerca de 150 °C, entre cerca de 70 °C e cerca de 100 °C, entre cerca de 60 °C e cerca de 95 °C, entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C, entre cerca de 70 °C e cerca de 90 °C, entre cerca de 85 °C e cerca de 95 °C, ou entre cerca de 70 °C e cerca de 85 °C.

[136] Em algumas modalidades, a temperatura de saída está entre cerca da temperatura ambiente (por exemplo, temperatura ambiente USP (por exemplo, 21 ± 4 °C)) e cerca de 80 °C, por exemplo, entre cerca de 25 °C e cerca de 75 °C, entre cerca de 30 °C e cerca de 65 °C, entre cerca de 35 e cerca de 70 °C, entre cerca de 40 °C e cerca de 65 °C, entre cerca de 45 °C e cerca de 60 °C, entre cerca de 35 °C e cerca de 45 °C, entre cerca de 35 °C e cerca de 40 °C, ou entre cerca de 37 °C e cerca de 40 °C.

[137] Em algumas modalidades, os pontos de ajuste de temperatura dos leitos fluidizados (a temperatura para cada leito sendo selecionada independentemente da temperatura selecionada para outro leito) são entre a temperatura ambiente (por exemplo, a temperatura ambiente USP (por exemplo, 21 ± 4 °C)) e cerca de 100 °C, por exemplo, entre cerca de 30 °C e cerca de 95 °C, entre cerca de 40 °C e cerca de 90 °C, entre cerca de 50 °C e cerca de 80 °C, entre cerca de 60 °C e cerca de 85 °C, entre cerca de 65 °C e cerca de 95 °C, ou entre cerca de 80 °C e cerca de 95 °C.

[138] A FSD pode ser realizado em uma mistura contendo o COMPOSTO 2. Por exemplo, FSD pode ser realizada em uma mistura que contém o COMPOSTO 2, e um ou mais polímeros, e opcionalmente um ou mais tensoativos, e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais para se obter uma dispersão sólida do seu COMPOSTO 2 amorfo, por exemplo, que pode ser diretamente comprimida em uma forma de dosagem oral (por exemplo, comprimido). Alternativamente, a dispersão pode ser combinada com um ou mais excipientes antes da compressão.

[139] Em uma modalidade, o processo para preparar uma dispersão sólida do COMPOSTO 2 compreende: a) formar uma mistura do COMPOSTO 2, um ou mais polímeros e um ou mais solventes; e b) remover rapidamente o solvente(s) da solução para formar uma dispersão amorfa sólida compreendendo o COMPOSTO 2 e os um ou mais polímeros. Os um ou mais polímeros e um ou mais solventes podem ser qualquer um dos aqui descritos.

[140] Em algumas modalidades, o solvente é removido por secagem por pulverização. Em algumas modalidades, a dispersão sólida é seca em bandejas utilizando um secador de bandeja por convecção. Em algumas modalidades, a dispersão sólida é triada.

[141] Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 é cristalino. Em outra modalidade, o COMPOSTO 2 é amorfo.

[142] Como seria avaliado por um perito na arte, a secagem por pulverização pode ser feita e é frequentemente feita na presença de um gás inerte como nitrogênio. Em certas modalidades, os processos que envolvem a secagem por pulverização podem ser feitos na presença de um fluido supercrítico envolvendo dióxido de carbono ou uma mistura incluindo dióxido de carbono.

[143] Em outra modalidade, o processo para preparar uma dispersão sólida do COMPOSTO 2 compreende: a) formar uma mistura de COMPOSTO 2, um polímero e um solvente; e b) secar por pulverização a mistura para formar uma dispersão sólida compreendendo o COMPOSTO 2 e o polímero.

[144] Pode opcionalmente ser realizada pós-secagem e/ou polimento da dispersão úmida seca por pulverização até abaixo dos limites da ICH ou especificações dadas para solventes residuais.

[145] Estes processos podem ser utilizados para preparar as composições farmacêuticas aqui descritas. As quantidades e as características dos componentes utilizados nos processos podem ser como aqui descritas.

[146] Em algumas modalidades, o solvente compreende um ou mais solventes voláteis para dissolver ou suspender o COMPOSTO 2 e o polímero(s). Em algumas modalidades, os um ou mais solventes dissolvem completamente o COMPOSTO 2 e o polímero(s).

[147] Em algumas modalidades, os um ou mais solventes é um solvente volátil (por exemplo, cloreto de metileno, acetona, metanol, etanol, clorofórmio, tetra-hidrofurano (THF) ou uma sua mistura). Exemplos de solventes voláteis adequados incluem aqueles que dissolvem ou suspendem o composto terapeuticamente ativo, ou isoladamente ou em combinação com outro cossolvente. Em algumas modalidades, o solvente(s) dissolve completamente o composto terapeuticamente ativo. Em algumas modalidades, o solvente é acetona. Em algumas modalidades, o solvente é metanol.

[148] Em algumas modalidades, o solvente é um solvente não volátil (por exemplo, ácidos orgânicos como ácido acético glacial, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) ou água). Em algumas modalidades, um solvente não volátil é um componente em um sistema solvente. Por exemplo, o solvente não volátil está presente como um componente em um solvente de cerca de 1% a cerca de 20% p/p (por exemplo, de cerca de 3% p/p a cerca de 15% p/p, de cerca de 4% p/p a cerca de 12% p/p, ou de cerca de 5% p/p a cerca de 10% p/p).

[149] Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de solventes. Por exemplo, o solvente pode incluir de cerca de 0% a cerca de 30% de acetona, e de cerca de 70% a cerca de 100% de metanol, ou o solvente pode incluir de cerca de 0% a cerca de 40% de acetona e de cerca de 60% a cerca de 100% de metanol. Outras razões exemplificativas de metanol para acetona incluem 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 e 50:50.

[150] Em algumas modalidades, o solvente é uma combinação de solventes incluindo pelo menos um solvente não volátil. Por exemplo, o solvente é uma combinação de componentes que inclui tanto um solvente volátil quanto um solvente não volátil. Em algumas modalidades, o sistema de solvente é uma combinação de um solvente volátil ou combinação de solventes, como metanol e acetona, com um solvente não volátil, como ácido acético glacial. Por exemplo, o sistema de solventes compreende de cerca de 40% a cerca de 80% de metanol, de cerca de 20% a cerca de 35% de acetona, e de cerca de 1% a cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 70% de metanol, de cerca de 25% a cerca de 30% de acetona, e de cerca de 3% a cerca de 12% de ácido acético glacial).

[151] Em algumas modalidades, o sistema de solventes é uma combinação de um solvente volátil ou combinação de solventes, como metanol e acetona, com um solvente não volátil, como água. Por exemplo, o sistema solvente compreende de cerca de 40% a cerca de 80% de metanol, de cerca de 20% a cerca de 35% de acetona, e de cerca de 0,1% a cerca de 15% de água (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 70% de metanol, de cerca de 25% a cerca de 30% de acetona e de cerca de 1% a cerca de 5% de água).

[152] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da dispersão sólida podem ser feitas através de um processo aqui descrito. Por exemplo, uma dispersão sólida de: (a) COMPOSTO 2 e (b) um ou mais polímeros, e opcionalmente um ou mais tensoativos e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais.

A. Composições Farmacêuticas Contendo Dispersões Sólidas do COMPOSTO 2

[153] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo: (a) uma dispersão sólida, compreendendo o COMPOSTO 2 e um polímero; e (b) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis são enchimentos, desintegrantes, agentes umectantes, deslizantes e lubrificantes.

[154] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas.

[155] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido.

[156] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma forma de dosagem diretamente comprimida do COMPOSTO 2.

[157] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um enchimento. O material de enchimento pode ser, por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol, etil celulose, sorbitol, amido, sacarose, fosfato de cálcio, celulose em pó, celulose microcristalina silicificada, isomalte ou suas misturas. Em algumas modalidades, o enchimento é celulose microcristalina.

[158] Em algumas modalidades, o enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 10% p/p e 50% p/p (por exemplo, entre cerca de 15% p/p e cerca de 45% p/p; entre cerca de 20% p/p e cerca de 40% p/p, entre cerca de 25% p/p e cerca de 35% p/p ou entre cerca de 28% p/p e cerca de 32% p/p). Em algumas modalidades, o enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 20% p/p a cerca de 35% p/p, por exemplo de cerca de 25% p/p a cerca de 34% p/p, ou cerca de 26% p/p a cerca de 33% p/p, ou de cerca de 27% p/p a cerca de 32% p/p; por exemplo, cerca de 28% p/p; cerca de 28,5% p/p; cerca de 29% p/p; cerca de 29,5% p/p; cerca de 30% p/p; cerca de 30,5% p/p; cerca de 31% p/p ou cerca de 31,5% p/p. Em algumas modalidades, o enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 29% p/p; cerca de 29,1% p/p; cerca de 29,2% p/p; cerca de 29,3% p/p; cerca de 29,4% p/p; cerca de 29,5% p/p; cerca de 29,6% p/p; cerca de 29,7% p/p; cerca de 29,8% p/p; cerca de 29,9% p/p ou cerca de 30% p/p. Em algumas modalidades, o enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 25% p/p e cerca de 35% p/p. Em algumas modalidades, o enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 29,5% p/p.

[159] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um desintegrante. O desintegrante pode ser, por exemplo, dióxido de silício coloidal, celulose em pó, silicato de cálcio, crospovidona, alginato de cálcio, metil celulose, quitosana, carboxi metil celulose, croscarmelose sódica, carboximetil amido, alginato de sódio, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado ou misturas deles. Em algumas modalidades, o desintegrante é croscarmelose sódica.

[160] Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 1% p/p e 15% p/p (por exemplo, entre cerca de 3% p/p e cerca de 12% p/p; entre cerca de 4% p/p e cerca de 10% p/p, entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p ou entre cerca de 6% p/p e cerca de 7% p/p). Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 3% p/p; cerca de 3,5% p/p; cerca de 4% p/p; cerca de 49,5% p/p; cerca de 5% p/p; cerca de 5,5% p/p; cerca de 6% p/p; ou cerca de 6,5% p/p; cerca de 7% p/p; cerca de 7,5% p/p; cerca de 8% p/p; cerca de 8,5% p/p; cerca de 9% p/p; cerca de 9,5% p/p ou cerca de 10% p/p. Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p. Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 6% p/p.

[161] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um agente umectante. O agente umectante pode ser, por exemplo, lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polissorbatos (como Tween 20 e Tween 80), poloxâmeros (como Poloxamer 335 e Poloxamer 407), mono- oleato de glicerila ou suas misturas. Em algumas modalidades, o agente umectante é o lauril sulfato de sódio.

[162] Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 0,1% p/p e 2% p/p (por exemplo, entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2% p/p; entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,5% p/p ou entre cerca de 1% p/p e cerca de 1,5% p/p). Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p; cerca de 0,2% p/p; cerca de 0,3% p/p; cerca de 0,4% p/p; cerca de 0,5% p/p; cerca de 0,6% p/p; cerca de 0,7% p/p ou cerca de 0,8% p/p; cerca de 0,9% p/p; cerca de 1% p/p; cerca de 1,1% p/p; cerca de 1,2% p/p; cerca de 1,3% p/p; cerca de 1,4% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 1,6% p/p; cerca de 1,7% p/p; cerca de 1,8% p/p; cerca de 1,9% p/p ou cerca de 2% p/p. Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,5% p/p. Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1% p/p.

[163] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um deslizante. O deslizante pode ser, por exemplo, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco, amido e suas misturas. Em algumas modalidades, o deslizante é dióxido de silício coloidal.

[164] Em algumas modalidades, o deslizante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 0,1% p/p e 5% p/p (por exemplo, entre cerca de 1% p/p e cerca de 4% p/p; entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p; ou entre cerca de 1,5% p/p e cerca de 2,5% p/p). Em algumas modalidades, o deslizante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p; cerca de 1% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 2% p/p; cerca de 2,5% p/p; cerca de 3% p/p; cerca de 3,5% p/p; ou cerca de 4% p/p; cerca de 4,5% p/p; ou cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o deslizante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1,1% p/p; cerca de 1,2% p/p; cerca de 1,3% p/p; cerca de 1,4% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 1,6% p/p; cerca de 1,7% p/p; cerca de 1,8% p/p; cerca de 1,9% p/p; cerca de 2% p/p; 2,1% p/p; cerca de 2,2% p/p; cerca de 2,3% p/p; cerca de 2,4% p/p; cerca de 2,5% p/p; cerca de 2,6% p/p; cerca de 2,7% p/p; cerca de 2,8% p/p; cerca de 2,9% p/p ou cerca de 3% p/p. Em algumas modalidades, o deslizante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p. Em algumas modalidades, o deslizante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 2% p/p.

[165] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um lubrificante. O lubrificante pode ser, por exemplo, estearato de magnésio, talco, estearil fumarato de sódio, be-henato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco, estearato de cálcio, estearato de sacarose, álcool polivinílico, lauril sulfato de magnésio, ou suas misturas. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

[166] Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 0,1% p/p e 5% p/p (por exemplo, entre cerca de 1% p/p e cerca de 4% p/p; entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p ou entre cerca de 1% p/p e cerca de 2% p/p). Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p; cerca de 1% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 2% p/p; cerca de 2,5% p/p; cerca de 3% p/p; cerca de 3,5% p/p; ou cerca de 4% p/p; cerca de 4,5% p/p; ou cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p; cerca de 0,2% p/p; cerca de 0,3% p/p; cerca de 0,4% p/p; cerca de 0,5% p/p; cerca de 0,6% p/p; cerca de 0,7% p/p; cerca de 0,8% p/p; cerca de 0,9% p/p; cerca de 1% p/p; cerca de 1,1% p/p; cerca de 1,2% p/p; cerca de 1,3% p/p; cerca de 1,4% p/p; cerca de 1,5% p/p; cerca de 1,6% p/p; cerca de 1,7% p/p; cerca de 1,8% p/p; cerca de 1,9% p/p; cerca de 2% p/p; cerca de 2,1% p/p; cerca de 2,2% p/p; cerca de 2,3% p/p; cerca de 2,4% p/p ou cerca de 2,5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2,5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1,5% p/p.

[167] Em algumas modalidades, a dispersão sólida constitui cerca de 25% a 85% em peso do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a dispersão sólida constitui cerca de 50% a cerca de 70% em peso do peso total da composição farmacêutica.

[168] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 constitui cerca de 15% a 45% do peso total da composição farmacêutica, e os um ou mais polímeros compõem cerca de 15% a 45% do peso total da composição farmacêutica.

[169] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 constitui cerca de 20% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros constituem cerca de 40% p/p da composição farmacêutica.

[170] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 constitui cerca de 25% p/p da composição farmacêutica, os ou os polímeros constituem cerca de 35% p/p da composição farmacêutica.

[171] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 compõe cerca de 30% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros constituem cerca de 30% p/p da composição farmacêutica.

[172] Em algumas modalidades, o COMPOSTO 2 constitui cerca de 35% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros constituem cerca de 25% p/p da composição farmacêutica.

[173] Em algumas modalidades, a dispersão sólida constitui entre cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica, o enchimento constitui entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p do composição farmacêutica, o desintegrante constitui entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p da composição farmacêutica, o agente umectante constitui entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, o deslizante constitui entre cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica, o lubrificante constitui entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2,5% p/p da composição farmacêutica, totalizando 100% em peso da composição.

[174] Em algumas modalidades, a dispersão sólida constitui cerca de 60% p/p da composição farmacêutica, o enchimento constitui cerca de 29,5% p/p da composição farmacêutica, o desintegrante constitui cerca de 6% p/p da composição farmacêutica, o agente umectante constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, o deslizante constitui cerca de 2% p/p da composição farmacêutica, o lubrificante constitui cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica.

[175] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p do COMPOSTO 2, entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p de acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS); entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p de celulose microcristalina; entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p de croscarmelose sódica; entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p de lauril sulfato de sódio; entre cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de dióxido de silício coloidal e entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 2,5% p/p de estearato de magnésio, totalizando assim 100% em peso da composição.

[176] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende, cerca de 30% p/p do COMPOSTO 2; cerca de 30% p/p de acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS); cerca de 29,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 6% p/p de croscarmelose sódica; cerca de 1% p/p de lauril sulfato de sódio; cerca de 2% p/p de dióxido de silício coloidal e cerca de 1,5% p/p de estearato de magnésio.

[177] Em algumas modalidades, a dispersão sólida, enchimento, desintegrante, agente umectante, deslizante e lubrificante são adicionados de forma intragranular. Em algumas modalidades, uma quantidade adicional do enchimento, desintegrante, deslizante e lubrificante é adicionada de forma extragranular.

[178] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida constitui de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica; o enchimento constitui de cerca de 18% p/p a cerca de 26% p/p da composição farmacêutica; o desintegrante constitui de cerca de 2% p/p a cerca de 6% p/p da composição farmacêutica; o umectante constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica; o deslizante constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica e o lubrificante constitui de cerca de 0,25% p/p a cerca de 1% p/p da composição farmacêutica.

[179] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados extragranularmente: uma quantidade adicional do enchimento constitui de cerca de 4% p/p a cerca de 12% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional do desintegrante constitui de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional do deslizante constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica e uma quantidade adicional do lubrificante constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.

[180] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida constitui cerca de 60% p/p da composição farmacêutica; o enchimento constitui cerca de 21,5% p/p da composição farmacêutica; o desintegrante constitui cerca de 4% p/p da composição farmacêutica; o agente umectante constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica; o deslizante constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica e o lubrificante constitui cerca de 0,5% p/p da composição farmacêutica.

[181] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados extragranularmente: uma quantidade adicional do enchimento constitui cerca de 8% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional do desintegrante constitui cerca de 2% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional do deslizante constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional do lubrificante constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.

[182] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida compreendendo o COMPOSTO 2 e acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS) constitui de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica; a celulose microcristalina constitui de cerca de 18% p/p a cerca de 26% p/p da composição farmacêutica; a croscarmelose sódica constitui de cerca de 2% p/p a cerca de 6% p/p da composição farmacêutica; lauril sulfato de sódio constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica; o dióxido de silício coloidal constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica e o estearato de magnésio constitui cerca de 0,25% p/p a cerca de 1% p/p da composição farmacêutica.

[183] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados extragranularmente: uma quantidade adicional de celulose microcristalina constitui de cerca de 4% p/p a cerca de 12% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional de croscarmelose sódica constitui de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional de dióxido de silício coloidal constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica e uma quantidade adicional de estearato de magnésio constitui de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.

[184] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida compreendendo o COMPOSTO 2 e acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS) constitui cerca de 60% p/p da composição farmacêutica; celulose microcristalina constitui cerca de 21,5% p/p da composição farmacêutica; croscarmelose sódica constitui cerca de 4% p/p da composição farmacêutica; laurel sulfato de sódio constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica; dióxido de silício coloidal constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica e o estearato de magnésio constitui cerca de 0,5% p/p da composição farmacêutica.

[185] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados extragranularmente: uma quantidade adicional de celulose microcristalina constitui cerca de 8% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional de croscarmelose sódica constitui cerca de 2% p/p da composição farmacêutica; uma quantidade adicional de dióxido de silício coloidal constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional de estearato de magnésio constitui cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.

B. Composições Farmacêuticas Contendo Citarabina

[186] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo citarabina e um carreador farmaceuticamente aceitável para administração a um paciente em necessidade dele nos métodos aqui proporcionados. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo citarabina são para administração parentérica. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende citarabina em uma solução estéril para administração intravenosa, intratecal ou subcutânea.

[187] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução aquosa contendo 20 mg/mL de citarabina. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução aquosa contendo 100 mg/mL de citarabina.

[188] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo citarabina não contém conservantes. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo citarabina compreende ainda cloreto de sódio. Em uma modalidade, o cloreto de sódio está presente em cerca de 0,68% com base na massa total da composição. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH da composição a cerca de 7,2-7,8. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH da composição a cerca de 7,3-7,7. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH da composição a cerca de 7,4, 7,6 ou 7,7.

[189] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendendo citarabina contém um conservante. Em uma modalidade, o conservante é álcool benzílico. Em uma modalidade, a quantidade de álcool benzílico é de cerca de 0,9% com base na massa total da composição. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH da composição a cerca de 7,6.

[190] Em certas modalidades, é aqui proporcionado um pó compreendendo citarabina, em que o pó é adequado para reconstituição. Em certas modalidades, a composição é reconstituída com água contendo 0,9% m/v de álcool benzílico.

[191] Em certas modalidades, a citarabina é formulada e administrada de acordo com um folheto informativo para a citarabina.

C. Composições Farmacêuticas Contendo Daunorrubicina

[192] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de daunorrubicina e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições são para administração intravenosa a um paciente em sua necessidade, nos métodos aqui fornecidos. Em certas modalidades, as composições compreendem ainda cloreto de sódio. Em certas modalidades, as composições incluem ainda hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH a 3-7. Em certas modalidades, as composições têm um pH no intervalo 3-4, 4-5 ou 4,5-6,5. Em certas modalidades, as composições compreendem uma solução aquosa de cloridrato de daunorrubicina equivalente a 5 mg/mL de daunorrubicina, 9 mg/mL de cloreto de sódio, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH a 3-4.

[193] Em certas modalidades, a daunorrubicina é formulada e administrada de acordo com o seu folheto informativo.

D. Composições Farmacêuticas Contendo Idarrubicina

[194] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de idarrubicina e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições compreendem cloridrato de idarrubicina como um pó liofilizado estéril para reconstituição e administração intravenosa. Em certas modalidades, as composições compreendem pó liofilizado estéril de cloridrato de idarrubicina em uma quantidade de cerca de 20 mg por frasco de uso único. Em certas modalidades, as composições compreendem ainda NF lactose.

[195] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de idarrubicina em uma solução estéril, semissintética, sem conservantes, para administração intravenosa. Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de idarrubicina em solução isotônica, parentérica, isenta de conservante. Em certas modalidades, as composições são fornecidas em frascos de uso único.

[196] Em uma modalidade, os frascos contêm cerca de 5 mL, 10 mL ou 20 mL de solução compreendendo cloridrato de idarrubicina. Em certas modalidades, cada frasco contém cloridrato de idarrubicina em uma quantidade de 1 mg/mL e os seguintes ingredientes inativos: glicerina, USP 25 mg/mL, água, ácido clorídrico, NF para ajustar o pH a cerca de 3,5.

[197] Em certas modalidades, cada frasco contém cerca de 5 mg de cloridrato de idarrubicina, 125 mg de glicerol, água para injeções q.s. a 5 mL e HCl para pH 3,5.

[198] Em certas modalidades, cada frasco contém cerca de 10 mg de cloridrato de idarrubicina, 250 mg de glicerol, água para injeções q.s. a 10 mL e HCl para pH 3,5.

[199] Em certas modalidades, a idarrubicina é formulada e administrada de acordo com o seu folheto informativo.

E. Composições Farmacêuticas Contendo Etoposídeo

[200] Em certas modalidades, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo fosfato de etoposídeo e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas de fosfato de etoposídeo são para infusão intravenosa. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é fornecida em um frasco de dose única contendo fosfato de etoposídeo equivalente a cerca de 100 mg de etoposídeo, cerca de 32,7 mg de citrato de sódio USP e cerca de 300 mg de dextrano 40.

[201] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas do fosfato de etoposídeo são para injeção intravenosa. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são proporcionadas como soluções a 20 mg/mL em frascos estéreis de doses múltiplas de 100 mg (5 mL), 200 mg (10 mL) ou 500 mg (25 mL), cada mL contendo cerca de 20 mg de etoposídeo, cerca de 2 mg de ácido cítrico, cerca de 80 mg de polissorbato 80, cerca de 650 mg de polietilenoglicol 300 e álcool desidratado a cerca de 33,2% (v/v).

[202] Em certas modalidades, o etoposídeo é formulado e administrado de acordo seu folheto informativo.

F. Composições Farmacêuticas Contendo Mitoxantrona

[203] Em certas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo cloridrato de mitoxantrona e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas do cloridrato de mitoxantrona são para administração intravenosa.

[204] Em certas modalidades, as composições são fornecidas como um concentrado que requer diluição antes da injeção. Em certas modalidades, a composição é uma solução aquosa estéril compreendendo cloridrato de mitoxantrona equivalente a 2 mg/mL de base livre de mitoxantrona, cloreto de sódio (cerca de 0,80% p/v), acetato de sódio (cerca de 0,005% p/v), ácido acético glacial (cerca de 0,046% p/v) e água. Em uma modalidade, a composição tem um pH de 3,0 a 4,5 e contém 0,14 mEq de sódio por mL. Em certas modalidades, a composição não contém nenhum conservante.

[205] Em certas modalidades, a mitoxantrona é formulada e administrada de acordo com seu folheto informativo.

Métodos de Uso

[206] Em uma modalidade, são aqui proporcionados métodos de tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1, por administração a um indivíduo de uma combinação de um inibidor da IDH1 mutante e uma terapia de indução e consolidação de AML.

[207] Em uma modalidade, o inibidor da IDH1 mutante é (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2- il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-oxopirrolidina-2- carboxamida, ou um seu sal, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, pró-fármaco ou um seu polimorfo farmaceuticamente aceitável (COMPOSTO 2).

[208] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento da AML caracterizada pela presença de um alelo mutante da IDH1, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 e a terapia de indução e terapia de consolidação da AML.

[209] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento da AML caracterizado pela presença de um alelo mutante da IDH1, compreendendo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 e a terapia de indução e terapia de consolidação da AML.

[210] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento da AML selecionada dentre AML recém- diagnosticada, AML previamente não tratada, AML decorrente da síndrome mielodisplásica (MDS), AML decorrente de distúrbio hematológico anterior (AHD) e AML surgida após exposição à lesão genotóxica. Em certas modalidades, a lesão genotóxica é resultante de radiação e/ou quimioterapia. Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento de AML surgida após exposição à lesão genotóxica resultante de radiação e/ou quimioterapia.

[211] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento da AML recém-diagnosticada.

[212] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento da AML não tratada anteriormente.

[213] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento da AML decorrente da síndrome mielodisplásica (MDS).

[214] Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento da AML decorrente de distúrbio hematológico anterior (AHD).

[215] Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento da AML surgida após exposição à lesão genotóxica.

[216] Em uma modalidade, a terapia de indução da AML é uma combinação de citarabina e daunorrubicina. Em uma modalidade, a terapia de indução da AML é uma combinação de citarabina e idarrubicina.

[217] Em uma modalidade, a terapia de consolidação da AML é citarabina. Em uma modalidade, a terapia de consolidação da AML é uma combinação de mitoxantrona e etoposídeo.

[218] Em uma modalidade, o método de tratar AML aqui proporcionado compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e citarabina e daunorrubicina por via intravenosa durante a fase de indução, seguida por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 por via oral e citarabina por via intravenosa durante a fase de consolidação.

[219] Em uma modalidade, o método de tratar AML aqui proporcionado compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e citarabina e idarrubicina intravenosamente durante a fase de indução, seguida por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e citarabina intravenosamente durante a fase de consolidação.

[220] Em uma modalidade, o método de tratamento da AML aqui proporcionado compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e citarabina e daunorrubicina intravenosamente durante a fase de indução, seguida por administração de mitoxantrona e etoposídeo intravenosamente durante a fase de consolidação.

[221] Em uma modalidade, o método de tratamento da AML aqui fornecido compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e citarabina e idarrubicina por via intravenosa durante a fase de indução, seguida pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO 2 oralmente e mitoxantrona e etoposídeo por via intravenosa durante a fase de consolidação.

[222] Em uma modalidade, o COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina são administrados concomitantemente. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina são administrados sequencialmente. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina são administrados concomitantemente. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina são administrados sequencialmente.

[223] Em uma modalidade, a malignidade a ser tratada é caracterizada por um alelo mutante da IDH1, em que a mutação da IDH1 resulta em uma capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NAPH de α-cetoglutarato em R(-)-2 hidroxiglutarato em um paciente. Em um aspecto desta modalidade, a IDH1 mutante possui uma mutação R132X. Em um aspecto desta modalidade, a mutação R132X é selecionada a partir de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em outro aspecto, a mutação R132X é R132H ou R132C. Ainda em outro aspecto, a mutação R132X é R132H.

[224] Uma malignidade pode ser analisada por sequenciamento de amostras de células para determinar a presença e a natureza específica de (por exemplo, o aminoácido alterado presente em) uma mutação no aminoácido 132 da IDH1.

[225] Sem estarem limitados pela teoria, os requerentes verificaram que os alelos mutantes da IDH1, em que a mutação da IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NAPH de α cetoglutarato em R(-)-2 hidroxiglutarato e, em particular, mutações R132H da IDH1, caracterizam um subconjunto de todos os tipos de cânceres, sem levar em conta sua natureza celular ou localização no corpo. Assim, os compostos, composições e métodos aqui proporcionados são úteis para tratar qualquer tipo de câncer que seja caracterizado pela presença de um alelo mutante da IDH1 que atribua tal atividade e, em particular, uma mutação R132H ou R132C da IDH1.

[226] Em uma modalidade, a malignidade é um tumor em que pelo menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% das células tumorais possuem uma mutação da IDH1 e, em particular, uma mutação R132H ou R132C da IDH1, no momento do diagnóstico ou tratamento.

[227] Em uma modalidade, a eficácia do tratamento da malignidade é monitorada medindo os níveis de 2HG no indivíduo. Tipicamente, os níveis de 2HG são medidos antes do tratamento, em que um nível elevado é indicado para o uso do COMPOSTO 2. Uma vez que os níveis elevados são estabelecidos, o nível de 2HG é determinado durante o curso e/ou após o término do tratamento para estabelecer a eficácia. Em certas modalidades, o nível de 2HG é determinado apenas durante o curso e/ou após o término do tratamento. Uma redução dos níveis de 2HG durante o curso do tratamento e após o tratamento é indicativa de eficácia. Da mesma forma, uma determinação de que os níveis de 2HG não são elevados durante o curso ou após o tratamento também é indicativa de eficácia. Tipicamente, medições de 2HG são utilizadas em conjunto com outras determinações bem conhecidas de eficácia do tratamento da malignidade, como redução no número e tamanho de tumores e/ou outras lesões associadas ao câncer, melhora na saúde geral do paciente e alterações em outros biomarcadores que são associados à eficácia do tratamento da malignidade.

[228] 2HG pode ser detectado em uma amostra por LC/MS. A amostra é misturada a 80:20 com metanol, e centrifugada a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 graus Celsius. O sobrenadante resultante pode ser coletado e armazenado a 80 graus Celsius antes da LC MS/MS para avaliar os níveis de 2 hidroxiglutarato. Pode ser utilizada uma variedade de diferentes métodos de separação por cromatografia líquida (LC). Cada método pode ser acoplado por ionização por eletrospray negativa (ESI; 3,0 kV) a espectrômetros de massa triplo quadrupolo operando em modo de monitoramento de reação múltipla (MRM), com parâmetros MS otimizados em soluções padrão de metabólitos infundidos. Os metabólitos podem ser separados por cromatografia de fase reversa usando 10 mM de tributilamina como um agente de pareamento de íons na fase móvel aquosa, de acordo com uma variante de um método previamente relatado (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153 64, 2007). Um método permite a resolução de metabólitos de TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% de B; t = 7, 95% B; t = 8, 0% B, onde B se refere a uma fase móvel orgânica de metanol a 100%. Outro método é específico para 2 hidroxiglutarato, executando um gradiente linear rápido de 50% 95% de B (tampões como definidos acima) durante 5 minutos. Um Synergi Hydro RP, tamanho de partícula de 100 mm x 2 mm; 2,1 μm (Phenomonex) pode ser usado como a coluna, como descrito acima. Os metabólitos podem ser quantificados por comparação das áreas de pico com padrões de metabólitos puros a concentrações conhecidas. Os estudos de fluxo metabólico a partir da 13C glutamina podem ser realizados como descrito, por exemplo, em Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179 86, 2008.

[229] Em uma modalidade, 2HG é avaliado diretamente.

[230] Em outra modalidade, é avaliado um derivado de 2HG formado no processo de realização do método analítico. A título de exemplo, esse derivado pode ser um derivado formado na análise de MS. Os derivados podem incluir um aduto de sal, por exemplo, um aduto de Na, uma variante de hidratação ou uma variante de hidratação que também é um aduto de sal, por exemplo, um aduto de Na, por exemplo, como formado em análise de MS.

[231] Em outra modalidade, é avaliado um derivado metabólico de 2HG. Exemplos incluem espécies que se acumulam ou são elevadas ou reduzidas, como resultado da presença de 2HG, como glutarato ou glutamato, que será correlacionado ao 2HG, por exemplo, R-2HG.

[232] Derivados 2HG exemplificativos incluem derivados desidratados, como os compostos fornecidos abaixo ou um seu aduto de sal:

[233] Sabe-se que o 2HG se acumula do distúrbio metabólico hereditário acidúria 2-hidroxiglutárica. Esta doença é causada pela deficiência da enzima 2 hidroxiglutarato desidrogenase, que converte 2HG em α-KG (Struys, E.A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Os pacientes com deficiências de 2-hidroxiglutarato desidrogenase acumulam 2HG no cérebro, conforme avaliado por análise de MRI e CSF, desenvolvem leucoencefalopatia e têm um risco aumentado de desenvolver tumores cerebrais (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009), Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G.F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002), Wajner, M., Latini, A., Wyse, A.T. & Dutra-Filho, C.S., J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Além disso, níveis elevados de 2HG no cérebro resultam em níveis aumentados de ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-20 (2003)), contribuindo potencialmente para um aumento do risco de câncer. A capacidade do 2HG atuar como um agonista do receptor NMDA pode contribuir para esse efeito (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). O 2HG também pode ser tóxico para as células inibindo competitivamente as enzimas que usam glutamato e/ou αKG. Estas incluem as transaminases que permitem a utilização de nitrogênio de glutamato para a biossíntese de aminoácidos e ácidos nucleicos, e as prolil hidroxilases dependentes de αKG, como as que regulam os níveis de Hif1- alfa.

[234] Assim, de acordo com outra modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento de acidúria 2- hidroxiglutárica, particularmente acidúria D-2- hidroxiglutárica, em um indivíduo por administração ao indivíduo do COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina. Em uma modalidade, é aqui proporcionado um método de tratamento de acidúria 2-hidroxiglutárica, particularmente acidúria D-2-hidroxiglutárica em um indivíduo por administração ao indivíduo do COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina.

[235] Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina, o método compreende ainda a etapa de avaliar o crescimento, tamanho, peso, invasividade, fase e/ou outro fenótipo da malignidade. Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina, o método compreende ainda a etapa de avaliar o crescimento, tamanho, peso, invasividade, fase e/ou outro fenótipo da malignidade.

[236] Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina, o método compreende ainda a etapa de avaliar o genótipo da IDH1 da malignidade. Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina, o método compreende ainda a etapa de avaliar o genótipo da IDH1 da malignidade. Isto pode ser conseguido através de métodos comuns na técnica, como sequenciamento de DNA, análise imunológica e/ou avaliação da presença, distribuição ou nível de 2HG.

[237] Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e daunorrubicina, o método compreende ainda a etapa de determinação do nível de 2HG no indivíduo. Em uma modalidade, antes e/ou após tratamento com o COMPOSTO 2, citarabina e idarrubicina, o método compreende ainda a etapa de determinação do nível de 2HG no indivíduo. Isto pode ser alcançado por análises espectroscópicas, por exemplo, análise baseada em ressonância magnética, por exemplo, medição da MRI e/ou MRS, análise de amostras de fluidos corporais, como análise de soro ou fluido espinhal, ou análise de material cirúrgico, por exemplo, por espectroscopia de massa.

[238] Em uma modalidade, dependendo da doença a tratada e da condição do indivíduo, o COMPOSTO 2 pode ser administrado por injeção oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). O COMPOSTO 2 pode ser formulado em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceiteis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 é administrado oralmente.

[239] Em uma modalidade, a quantidade do COMPOSTO 2 administrada nos métodos aqui fornecidos pode variar, por exemplo, entre cerca de 5 mg/dia e cerca de 2.000 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está compreendido entre cerca de 10 mg/dia e cerca de 2.000 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 20 mg/dia e cerca de 2.000 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 50 mg/dia e cerca de 1.000 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 100 mg/dia e cerca de 1.000 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 100 mg/dia e cerca de 500 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 150 mg/dia e cerca de 500 mg/dia. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 150 mg/dia e cerca de 250 mg/dia. Em certas modalidades, dosagens específicas são, por exemplo, cerca de 10 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 20 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 50 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 75 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 100 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 120 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 150 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 200 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 250 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de 300 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 350 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 400 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 450 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 500 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 600 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 700 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 800 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 900 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 1.000 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 1.200 mg/dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 1.500 mg/dia. Em certas modalidades, dosagens específicas são, por exemplo, até cerca de 10 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 20 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 50 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 75 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 100 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 120 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 150 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 200 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 250 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 300 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 350 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 400 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 450 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 500 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 600 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 700 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 800 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 900 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 1.000 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 1.200 mg/dia. Em uma modalidade, a dose específica é até cerca de 1.500 mg/dia.

[240] Em uma modalidade, a quantidade do COMPOSTO 2 na composição farmacêutica ou na forma de dosagem aqui fornecida pode variar, por exemplo, entre cerca de 5 mg e cerca de 2.000 mg. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 10 mg e cerca de 2.000 mg. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 20 mg e cerca de 2.000 mg. Em uma concretização, o intervalo está entre cerca de 50 mg e cerca de 1.000 mg. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg. Em uma concretização, o intervalo está entre cerca de 50 mg e cerca de 250 mg. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg. I n uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 150 mg e cerca de 500 mg. Em uma modalidade, o intervalo está entre cerca de 150 mg e cerca de 250 mg. Em certas modalidades, quantidades específicas são, por exemplo, cerca de 10 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 50 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 75 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 100 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 120 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 150 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 200 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 250 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 300 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 350 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 400 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 450 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 500 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 600 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 700 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 800 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 900 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 1.000 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é de cerca de 1.200 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é ou cerca de 1.500 mg. Em certas modalidades, quantidades específicas são, por exemplo, até cerca de 10 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 20 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 50 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 75 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 100 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 120 mg. Em uma modalidade, a quantidade articular é até cerca de 150 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 200 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 250 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 300 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 350 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 400 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 450 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 500 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 600 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 700 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 800 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 900 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 1.000 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 1.200 mg. Em uma modalidade, a quantidade específica é até cerca de 1.500 mg.

[241] Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 pode ser administrado como uma dose única, tal como, por exemplo, uma injeção em bólus única, ou comprimidos ou pílulas orais; ou ao longo do tempo como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bólus divididas ao longo do tempo. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 pode ser administrado repetidamente, se necessário, por exemplo, até que o paciente sofra estabilidade ou regressão da doença, ou até que o paciente sofra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A doença estável ou a falta dela é determinada por métodos conhecidos na arte, como avaliação dos sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi imageado usando triagem por raios-x, CAT, PET ou MRI e outras modalidades de avaliação comumente aceitas.

[242] Em certas modalidades, o COMPOSTO 2 é administrado a um paciente em ciclos (por exemplo, administração diária durante uma semana, depois um período de repouso sem administração durante até três semanas). A terapia em ciclos envolve a administração de um agente ativo por um período de tempo, seguida de repouso por um período de tempo, e a repetição dessa administração sequencial. A terapia em ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência, evitar ou reduzir os efeitos colaterais e/ou melhorar a eficácia do tratamento.

[243] Em uma modalidade, um método aqui apresentado compreende a administração do COMPOSTO 2 em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 ou mais de 40 ciclos. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 1. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 2. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 3. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 4. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 5. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 6. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 7. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 8. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 9. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 10. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 11. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 12. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 13. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 14. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 15. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 16. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 17. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 18. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 19. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 20. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 21. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 22. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 23. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 24. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 25. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 26. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 27. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 28. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 29. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 30. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é superior a cerca de 30 ciclos.

[244] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas do COMPOSTO 2 administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou mais de 14 dias), opcionalmente seguido de interrupções do tratamento (treatment dosing holidays) (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias).

[245] Em uma modalidade, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, a citarabina pode ser administrada por injeção ou infusão oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). A citarabina pode ser formulada em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, a citarabina é administrada por via intravenosa.

[246] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou mais de 14 dias), opcionalmente seguido de interrupções de tratamento (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias). Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 2 a 10 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 a 8 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 5 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 6 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 7 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 8 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de citarabina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 9 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de citarabina administrados a um indivíduo em sua necessidade durante 10 dias.

[247] Quantidades de dosagem adequadas para os métodos aqui proporcionados incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes de citarabina. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de citarabina administrada durante a fase de indução nos métodos aqui proporcionados pode variar, por exemplo, entre cerca de 10 mg/m2/dia e cerca de 1500 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 50 mg/m2/dia e cerca de 1000 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 100 mg/m2/dia e cerca de 500 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 150 mg/m2/dia e cerca de 300 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 150 mg/m2/dia e cerca de 200 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a dosagem específica é de cerca de 50 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 75 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 100 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 125 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 150 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 175 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica nominal é de cerca de 200 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 225 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 250 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 275 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 300 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 350 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 400 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a dosagem específica é até cerca de 100 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 125 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 150 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 175 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 200 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 225 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 250 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 275 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 300 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 350 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 400 mg/m2/dia.

[248] Em certas modalidades, a quantidade de citarabina administrada durante a fase de consolidação nos modos aqui proporcionados pode variar, por exemplo, entre cerca de 0,1 g/m2/dia e cerca de 25 g/m2/dia. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de citarabina administrada nos métodos aqui proporcionados pode variar, por exemplo, entre cerca de 0,5 g/m2/dia e cerca de 15 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 1 g/m2/dia e cerca de 10 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 1 g/m2/dia e cerca de 5 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 1 g/m2/dia e cerca de 3 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 1 g/m2/dia e cerca de g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 1 g/m2/dia e cerca de 1,5 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de citarabina está entre cerca de 2 g/m2/dia e cerca de 3 g/m2/dia. Em certas modalidades, a dosagem específica de citarabina é de cerca de 0,1 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 0,5 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 1 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 1,5 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 2 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 2,5 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 3 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 4 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 5 g/m2/dia. Em certas modalidades, a dosagem específica de citarabina é até cerca de 0,1 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 0,5 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 1 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 1,5 g/m2/dia. Em uma primeira modalidade, a dosagem específica é de até 2 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 2,5 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 3 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 4 g/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é até cerca de 5 g/m2/dia.

[249] Em uma modalidade, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, a daunorrubicina pode ser administrada por injeção ou infusão oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, vias de administração vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). A daunorrubicina pode ser formulada em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, a daunorrubicina é administrada por via intravenosa.

[250] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou mais de 14 dias), opcionalmente seguidos por interrupções de dosagem (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 1 3, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias). Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 1 a 8 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 2 a 6 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 2 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 3 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de daunorrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 5 dias.

[251] Quantidades de dosagem adequadas para os métodos aqui proporcionados incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes de daunorrubicina. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina administrada nos métodos aqui proporcionadas pode variar, por exemplo, entre cerca de 1 mg/m2/dia e cerca de 500 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 10 mg/m2/dia e cerca de 300 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 20 g/m2/dia e cerca de 200 g/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 30 mg/m2/dia e cerca de 150 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 40 mg/m2/dia e cerca de mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 50 mg/m2/dia e cerca de 100 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de um daunorrubicina está entre cerca de 60 mg/m2/dia e cerca de 90 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de daunorrubicina está entre cerca de 70 mg/m2/dia e cerca de 80 mg/m2/dia.

[252] Em certas modalidades, a dosagem específica da daunorrubicina é de cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 20 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 25 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 30 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 35 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 40 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 45 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 50 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 55 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 60 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 65 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 70 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 80 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 90 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 100 mg/m2/dia.

[253] Em certas modalidades, a dosagem específica de daunorrubicina é de até cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 20 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 25 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 30 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 35 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 40 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 45 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 50 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 55 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 60 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 70 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 80 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 90 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 100 mg/m2/dia.

[254] Em uma modalidade, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, a idarrubicina pode ser administrada por injeção oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, via de administração vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). A daunorrubicina pode ser formulada em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, a daunorrubicina é administrada por via intravenosa.

[255] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou mais de 14 dias), opcionalmente seguidos por interrupções de tratamento (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias). Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 1 a 8 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 2 a 6 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 2 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 3 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de idarrubicina administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 5 dias.

[256] Quantidades de dosagem adequadas para os métodos aqui proporcionados incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes de idarrubicina. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina administrada nos métodos aqui proporcionadas pode variar, por exemplo, entre cerca de 0,5 mg/m2/dia e cerca de 50 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina está entre cerca de 1 mg/m2/dia e cerca de 25 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina está entre cerca de 2 mg/m2/dia e cerca de 20 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina está entre cerca de 3 mg/m2/dia e cerca de 15 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina está entre cerca de 5 mg/m2/dia e cerca de 14 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de idarrubicina está entre cerca de 10 mg/m2/dia e cerca de 13 mg/m2/dia.

[257] Em certas modalidades, a dosagem específica de idarrubicina é de cerca de 1 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 2 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 3 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 4 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 5 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 6 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 7 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 8 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 9 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 11 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 12 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 13 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 14 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 16 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 17 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 18 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 19 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 120 mg/m2/dia.

[258] Em certas modalidades, a dosagem específica de idarrubicina é de até cerca de 1 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 2 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 3 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 4 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 5 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 6 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 7 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 8 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 9 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 11 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 12 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 13 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 14 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 16 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 17 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 18 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 19 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 20 mg/m2/dia.

[259] Em uma modalidade, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, a mitoxantrona pode ser administrada por injeção oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). A mitoxantrona pode ser formulada em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, a mitoxantrona é administrada por via intravenosa.

[260] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou mais de 14 dias), opcionalmente seguidos por interrupções de tratamento (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias). Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 1 a 15 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 2 a 10 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 2 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 3 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 5 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 6 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 7 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 8 dias.

[261] Quantidades de dosagem adequadas para os métodos aqui proporcionados incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes de mitoxantrona. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de mitoxantrona administrada nos métodos aqui proporcionadas pode variar, por exemplo, entre cerca de 0,5 mg/m2/dia e cerca de 50 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de mitoxantrona está entre cerca de 1 mg/m2/dia e cerca de 25 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de mitoxantrona está entre cerca de 5 mg/m2/dia e cerca de 20 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de mitoxantrona está entre cerca de 10 mg/m2/dia e cerca de 15 mg/m2/dia.

[262] Em certas modalidades, a dosagem específica de mitoxantrona é de cerca de 1 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 2 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 3 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 4 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 5 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 6 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 7 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 8 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 9 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 11 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 12 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 14 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 16 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 17 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 18 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 19 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 20 mg/m2/dia.

[263] Em certas modalidades, a dosagem específica de mitoxantrona é de até cerca de 1 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 2 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 3 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 4 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 5 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 6 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 7 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 8 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 9 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 11 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 12 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 13 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 14 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 15 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 16 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 17 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 18 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 19 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 20 mg/m2/dia.

[264] Em uma modalidade, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, o etoposídeo pode ser administrado por vias de administração oral, parentérica (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracistemal; injeção ou implante subcutâneo), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). O etoposídeo pode ser formulado em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, o etoposídeo é administrado por via intravenosa. Em uma modalidade, o etoposídeo é administrado oralmente.

[265] Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de etoposídeo administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de vários dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou mais de 14 dias), opcionalmente seguidos por interrupções de tratamento (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais que 28 dias). Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de etoposídeo administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 1 a 15 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de etoposídeo administradas a um indivíduo em sua necessidade ao longo de 2 a 10 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de etoposídeo administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 2 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de etoposídeo administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 3 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 4 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 5 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 6 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 7 dias. Em uma modalidade, os ciclos de tratamento compreendem múltiplas doses de mitoxantrona administradas a um indivíduo em sua necessidade durante 8 dias.

[266] Quantidades de dosagem adequadas para os métodos aqui proporcionados incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes de etoposídeo. Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de etoposídeo administrada nos métodos aqui proporcionadas pode variar, por exemplo, entre cerca de 10 mg/m2/dia e cerca de 1000 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de etoposídeo está entre cerca de 50 mg/m2/dia e cerca de 500 mg/m2/dia .Em certas modalidades, a quantidade de etoposídeo está entre cerca de 75 mg/m2/dia e cerca de 250 mg/m2/dia. Em certas modalidades, a quantidade de etoposídeo está entre cerca de 100 mg/m2/dia e cerca de 200 mg/m2/dia.

[267] Em certas modalidades, a dosagem específica de etoposídeo é de aproximadamente 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 25 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 50 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 75 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 100 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 125 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 150 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é cerca de 175 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de cerca de 200 mg/m2/dia.

[268] Em certas modalidades, a dosagem específica de etoposídeo é de até cerca de 10 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 25 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 50 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 75 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 100 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 125 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 150 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 175 mg/m2/dia. Em uma modalidade, a dosagem específica é de até cerca de 200 mg/m2/dia.

[269] Em uma modalidade, um método aqui proporcionado compreende administrar o COMPOSTO 1 e a terapia de indução em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, ou mais de 30 ciclos. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 1. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 2. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 3. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 4. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 5. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 6. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 7. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 8. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 9. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 10. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 11. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 12. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 13. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 14. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 15. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 16. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 17. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 18. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 19. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 20. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 21. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 22. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 23. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 24. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 25. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 26. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 27. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 28. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 29. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 30. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é superior a cerca de 30 ciclos.

[270] Em uma modalidade, um método aqui proporcionado compreende administrar o COMPOSTO 1 e a terapia de consolidação em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, ou mais de 30 ciclos. Em uma modalidade, o número médio de ciclos administrados em um grupo de pacientes é de cerca de 1. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 2. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 3. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 4. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 5. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 6. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 7. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 8. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 9. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 10. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 11. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 12. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 13. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 14. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 15. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 16. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 17. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 18. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 19. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 20. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 21. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 22. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 23. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 24. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 25. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 26. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 27. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 28. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 29. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é de cerca de 30. Em uma modalidade, o número médio de ciclos é superior a cerca de 30 ciclos.

[271] Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 é administrado oralmente uma vez por dia. Em uma modalidade, o COMPOSTO 2 é administrado nos dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, 50 mg do COMPOSTO 2 são administrados oralmente uma vez por dia. Em outra modalidade, 100 mg de COMPOSTO 2 são administrados oralmente uma vez por dia. Em ainda outra modalidade, 200 mg do COMPOSTO 2 são administrados oralmente uma vez por dia.

[272] Em uma modalidade, a terapia de indução compreende citarabina administrada durante 7 dias e daunorrubicina administrada durante 3 dias. Em uma modalidade, a terapia de indução compreende citarabina administrada durante 7 dias e idarrubicina administrada durante 3 dias.

[273] Em uma modalidade, nos métodos aqui fornecidos, o ciclo de indução pode ser repetido no prazo máximo de 35 dias a partir do ciclo de indução anterior. Em uma modalidade, nos métodos aqui proporcionados, o ciclo de indução pode ser repetido não antes de 14 dias após o aspirado/biópsia de medula óssea. Em uma modalidade, nos métodos aqui proporcionados, o ciclo de indução pode ser repetido por administração de citarabina durante 5 dias e daunorrubicina ou idarrubicina durante 2 dias com início até 35 dias a partir do ciclo de indução anterior. Em uma modalidade, nos métodos aqui proporcionados, o ciclo de indução pode ser repetido por administração de citarabina durante 5 dias e daunorrubicina ou idarrubicina durante 2 dias com início não antes de 14 dias após o aspirado/biópsia da medula óssea.

[274] Em uma modalidade, a terapia de consolidação compreende citarabina administrada durante 3 dias. Em uma modalidade, a terapia de consolidação compreende citarabina administrada nos dias 1, 3 e 5 do ciclo. Em uma modalidade, a terapia de consolidação compreende mitoxantrona e etoposídeo administrados durante 5 dias. Em uma modalidade, nos métodos aqui fornecidos, o ciclo de consolidação pode ser realizado dentro de 28-42.

EXEMPLOS Exemplo 1. Estudo de Segurança de Fase A, Fase 1, Multicêntrico, Aberto do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 em Combinação com Terapia de Indução e Terapia de Consolidação em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recém-Diagnosticada com uma Mutação da IDH1 e/ou IDH2 Obj etivos

[275] Objetivo Principal: Determinar a segurança e a tolerabilidade de 2-metil-1- [(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2- il)amino]propan-2-ol (daqui em diante COMPOSTO 1) e COMPOSTO 2 quando administrados com terapia de indução e de consolidação em pacientes com leucemia mielóide aguda (AML) recém-diagnosticada com mutação da isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) e/ou isocitrato desidrogenase-2 (IDH2).

[276] Objetivos Secundários: caracterizar a farmacocinética (PK) do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 em amostras de plasma quando administradas com terapia de indução e terapia de consolidação da AML; estabelecer a dose de Fase 2 (RP2D) recomendada do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 quando administrada com terapia de indução e de consolidação da AML; avaliar os níveis de 2-hidroxigluturato (2-HG) no plasma; avaliar a atividade cíclica do COMPOSTO 1 em combinação com a terapia de indução e de consolidação da AML.

Medições dos Resultados do Estudo

[277] Medições dos Resultados da Segurança A segurança será avaliada por: toxicidades limitantes da dose (DLTs); eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (EAGs) e EAs que levam à descontinuação; resultados do exame laboratorial de segurança, exame físico, sinais vitais, eletrocardiogramas (ECGs) com 12 derivações, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e status de desempenho (PS) do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG); exposição a fármacos, incluindo intensidades de dose e modificações de dose.

[278] Medições dos Resultados Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos O perfil de PK e PD do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 será avaliado por: concentrações plasmáticas e parâmetros PK do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 e do metabólito principal do COMPOSTO 1; concentrações plasmáticas de 2-HG em relação às concentrações plasmáticas do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 ao longo do tempo.

[279] Medições dos Resultados da Atividade Clínica A atividade clínica dos COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 em combinação com a terapia de indução e de consolidação da AML será avaliada por: taxa de remissão completa (CRR); taxa de resposta objetiva (ORR), incluindo remissão completa (CR), RC com recuperação hematológica incompleta - neutrófilos e/ou plaquetas (CRi [inclui RC com recuperação incompleta de plaquetas (CRp)]), remissão parcial (RP) e estado morfológico livre de leucemia (MLFS); duração da resposta (DOR) e duração de CR (DOCR); tempo para resposta (TTR) e tempo para CR (TTCR); sobrevida livre de eventos (EFS); sobrevida geral (OS).

Projeto de Estudo

[280] COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 é um ensaio clínico de Fase 1, multicêntrico, aberto para avaliar a segurança dos COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2 em combinação com terapia de indução e de consolidação da AML. O estudo avaliará 1 nível de dose do COMPOSTO 2 em pacientes com uma mutação da IDH1 e 2 níveis de dose do COMPOSTO 1 em pacientes com uma mutação da IDH2. O COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 serão administrados com 2 tipos de terapias de indução da AML (citarabina com daunorrubicina ou idarrubicina) e 2 tipos de terapias de consolidação da AML (mitoxantrona com etoposídeo [ME] ou citarabina). Para pacientes que têm uma mutação dupla de IDH1 e IDH2, a designação para o COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 será baseada na decisão do Investigador e Médico Avaliador (Medical Monitor).

[281] Os pacientes serão tratados da seguinte forma: todos os pacientes receberão terapia de indução (7+3 citarabina, daunorrubicina/idarrubicina) em combinação com o COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2; após 1 ciclo de terapia de indução, os pacientes podem passar por um segundo ciclo de indução administrado conforme a prática institucional (ou seja, repetir 7+3 ou 7+3 em doses atenuados ou esquema como 5+2 citarabina, daunorrubicina / idarrubicina). O segundo ciclo de indução pode ser iniciado após o Dia 14 do aspirado/biópsia da medula óssea (se realizado) e até 35 dias após o Dia 1 da primeira indução; os pacientes que não atingem CR ou CRi (incluindo CRp) após um máximo de 2 induções serão descontinuados do estudo; os doentes que atingem CR ou CRi (incluindo CRp) no final da terapia de indução irão continuar e receber terapêutica de consolidação (ME ou até 4 ciclos de dose intermédia de citarabina) em combinação com o COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2. O tratamento de consolidação deve começar dentro de aproximadamente 2 semanas após a recuperação hematológica no último ciclo de indução, ou até 12 semanas após o Dia 1 do primeiro ciclo de indução; os pacientes que concluem a terapia de consolidação e estão em CR ou CRi (incluindo CRp) podem seguir na terapia de manutenção e receber tratamento diário com o COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 por até 1 ano a partir do Dia 1 do primeiro ciclo de indução, ou até recaída, desenvolvimento de uma toxicidade inaceitável, ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) com base na decisão do Investigador e Médico Avaliador.

[282] A resposta será avaliada pelo investigador com base nos critérios do Grupo de Trabalho Internacional (IWG).

[283] O tipo de terapia de indução e/ou terapia de consolidação que cada paciente recebe será baseado no critério do investigador e/ou coortes abertas.

[284] A inscrição em cada tipo de terapia de indução será feita em paralelo para a primeira coorte de 6 pacientes avaliáveis com DLT para daunorrubicina com citarabina e idarrubicina com citarabina para os grupos do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2. Para terapia de consolidação, um mínimo de 6 pacientes avaliáveis receberão, cada um, ou citarabina 1-1,5 g/m2 ou ME. Pacientes com citogenética de risco favorável podem receber citarabina de 2-3 g/m2; não há número mínimo de pacientes necessário para esse grupo.

Definição da Toxicidade Limitante por Dose

[285] A toxicidade limitante por dose é definida como qualquer um dos EAs seguintes que são clinicamente significantes e considerados pelo Investigador como relacionados ao COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 como o único colaborador ou em combinação com daunorrubicina, idarrubicina ou citarabina.

[286] Hematológica: mielossupressão prolongada, com neutropenia ou trombocitopenia de Grau 4 com duração > 42 dias do Dia 1 do primeiro ciclo de indução na ausência de leucemia persistente (pelos Critérios de Terminologia Comum Do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos [NCI CTCAE], versão 4.03, critérios específicos para leucemia, isto é, celularidade da medula < 5% no dia 28 ou depois desde o início do fármaco do estudo sem evidência de leucemia). A classificação específica para leucemia deve ser usada para citopenias (com base na redução percentual da linha de base: 50 a 75% = Grau 3,> 75% = Grau 4).

[287] Não hematológica: toda toxicidade > Grau 3 não é devido a AML subjacente ou complicações da doença ou tratamento mielossupressor, com a exceção dos aumentos da bilirrubina no sangue > Grau 3 em indivíduos com uma mutação UGT1A1 que receberam o COMPOSTO 1. Uma vez que se observou aumentos isolados da bilirrubina no sangue em indivíduos com uma mutação UGT1A1 que receberam o COMPOSTO 1, os aumentos da bilirrubina no sangue > 5x o limite superior normal (ULN) podem ser considerados como DLT nestes indivíduos.

[288] A definição de uma DLT não inclui as complicações sistêmicas e infecciosas esperadas do tratamento com antraciclinas e citarabina, incluindo, mas não se limitando a: anorexia que requer nutrição parentérica total; fadiga que requer repouso na cama; complicações infecciosas gastrointestinais como colite, tifilite, mucosite, estomatite; elevações do teste da função hepática (LFT), alterações laboratoriais metabólicas ou eletrolíticas que retornam à linha de base dentro de 14 dias.

[289] A Equipe de Estudos Clínicos, incluindo representantes do Patrocinador, Médico Avaliador e Investigadores participantes, também revisará qualquer toxicidade emergente que não seja explicitamente definida pelos critérios da DLT para determinar se algum deles justifica uma designação de DLT.

[290] A gravidade da toxicidade será classificada de acordo com a versão 4.03 do NCI CTCAE. Todos os EAs que não podem ser claramente determinados como não relacionados ao COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 serão considerados relevantes para a determinação de DLTs e serão analisados pela Equipe de Estudos Clínicos.

Pacientes Avaliáveis para DLT

[291] Os pacientes avaliáveis para DLT para a terapia de indução são definidos como aqueles pacientes que recebem todas as doses do primeiro ciclo da quimioterapia de indução e pelo menos 75% das doses do COMPOSTO 1 ou do COMPOSTO 2 nos primeiros 28 dias a partir da primeira dose da terapia de indução, ou experimentam uma DLT durante os primeiros 28 dias. Adicionalmente, os pacientes devem tomar todas as 3 doses do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 nos Dias 1 a 3 e pelo menos 2 doses do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 nos Dias 4 a 7 da primeira indução para serem considerados avaliáveis para DLT. Um diário do paciente será usado durante o tratamento ambulatorial para registrar detalhes sobre a dosagem do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2.

Avaliação da Segurança para Terapia de Indução

[292] Este estudo utilizará um modelo “6+6” para determinação da dose do COMPOSTO 1 e COMPOSTO 2, que é semelhante ao modelo padrão “3 +3”, mas com maior precisão na identificação do RP2D à medida que mais pacientes são avaliados em cada nível de dose. Cada coorte de dose planeja inscrever 6 pacientes avaliáveis para DLT, começando com o Nível 1 de Dosagem. As decisões de fortalecimento (escalation) ou enfraquecimento (de- escalation) da dose serão tomadas independentemente para cada tipo de terapia de combinação de indução (isto é, citarabina com daunorrubicina ou idarrubicina). Para o COMPOSTO 2, é permitida apenas um enfraquecimento da dose para o Nível de dose 1. Para o COMPOSTO 1, é permitido 1 fortalecimento da dose para o Nível de Dose 2, e 1 enfraquecimento da dose para o Nível de Dose 1.

Orientações para Avaliação de Dose do COMPOSTO 1:

[293] Se 0 ou 1 dos 6 pacientes apresentar uma DLT no nível de dose em curso, essa dose será declarada segura para o regime de indução. Se em Nível de Dose 1, o fortalecimento da dose seguirá para o Nível 2 se o Nível 1 também for considerado seguro para consolidação (veja abaixo). Aproximadamente 6 pacientes adicionais serão então inscritos no Nível de Dose 1, conforme necessário, para avaliação da consolidação nesta dose e posterior avaliação da segurança.

[294] Se 2 dos 6 pacientes sofrerem uma DLT, a coorte será expandida com 6 pacientes adicionais para um total de 12 pacientes neste nível de dose.

[295] Se 3 ou menos dos 12 pacientes sofrerem uma DLT, o nível de dose em curso será declarado seguro para a indução. Se em Dose Nível 1, a fortalecimento da dose seguirá para o Nível 2 se o Nível 1 também for considerado seguro para consolidação.

[296] Se 4 ou mais dos 12 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de Dose 1: o enfraquecimento da dose seguirá para o Nível de Dose -1. Se 4 ou mais dos 12 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de Dose 2: retornar ao Nível de Dose 1. Se 4 ou mais dos 12 pacientes sofrerem uma DLT em Nível de dose -1: esse regime de indução será fechado para novas inscrições.

[297] Se 3 ou mais dos 6 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de Dose 1: o enfraquecimento da dose seguirá para o Nível de Dose -1. Se 3 ou mais dos 6 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de Dose 2: retorne ao Nível de Dose 1. Se 3 ou mais dos 6 pacientes sofrerem uma DLT no nível de dose -1: esse regime de indução será fechado para novas inscrições.

Orientações para Avaliação de Dose do COMPOSTO 2:

[298] Nenhum fortalecimento de dose para o Composto 2.

[299] Se 0 ou 1 dos 6 pacientes apresentar uma DLT no Nível de Dose 1, esse nível de dose será declarado seguro para o regime de indução. Aproximadamente 6 pacientes adicionais serão inscritos neste nível de dose, conforme necessário, para avaliação da consolidação nesta dose e posterior avaliação da segurança.

[300] Se 2 dos 6 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de Dose 1, a coorte será expandida com 6 pacientes adicionais para um total de 12 pacientes neste nível de dose.

[301] Se 3 ou menos dos 12 pacientes sofrerem uma DLT, o Nível de dose 1 será declarado seguro para indução.

[302] Se 4 ou mais dos 12 pacientes sofrerem uma DLT, o enfraquecimento da dose seguirá para o Nível de dose -1.

[303] Se 3 ou mais dos 6 pacientes sofrerem uma DLT, o enfraquecimento da dose seguirá para o Nível de Dose -1.

[304] Se a dose for reduzida para o Nível de Dose -1, a avaliação dessa dose ocorrerá conforme descrito acima. Se 3 ou mais dos 6 pacientes sofrerem ou 4 ou mais dos 12 pacientes sofrerem uma DLT no Nível de dose -1, esse regime de indução será fechado para novas inscrições.

Avaliação de Segurança para Terapia de Consolidação

[305] A segurança da terapêutica de consolidação em cada nível de dose será revista regularmente e avaliada quando 6 pacientes tiverem concluído pelo menos 28 dias do tratamento de consolidação ou tiverem descontinuado devido à toxicidade. Todos os dados de segurança disponíveis serão avaliados para determinar se a dose é segura e tolerável.

[306] Para o Composto 1, o fortalecimento da dose para 200 mg requer que 100 mg sejam determinados seguros tanto para indução (ou daunorrubicina com citarabina ou idarrubicina com citarabina) quanto para consolidação (ou citarabina 1-1,5 g/m2 ou ME). A Coorte de indução de 200 mg de daunorrubicina + citarabina + COMPOSTO 1 será aberta se 100 mg de daunorrubicina + citarabina + COMPOSTO 1 forem considerados seguros e a coorte de indução de 200 mg idarrubicina + citarabina + COMPOSTO 1 será aberta se 100 mg de idarrubicina + citarabina + COMPOSTO 1 forem considerados seguros. A coorte de consolidação de 200 mg de citarabina 1-1,5 g/m2 (e citarabina 2-3 g/m2) + COMPOSTO 1 será aberta se 100 mg de citarabina 1-1,5 g/m2 (ou citarabina 2-3 g/m2) + COMPOSTO 1 forem considerados seguros e a coorte de consolidação de 200 mg de ME + COMPOSTO 1 será aberta se 100 mg de ME + COMPOSTO 1 forem considerados seguros.

Revisão Interina da Segurança

[307] Revisões de segurança interinas serão conduzidas após a conclusão de cada coorte de dosagem de indução (ou seja, todos os pacientes da coorte completaram suas janelas de DLT) e quando os primeiros 6 pacientes de consolidação avaliáveis tiverem concluído pelo menos 28 dias de tratamento ou forem descontinuados devido à toxicidade.

[308] Avaliações de segurança incluem o seguinte: toxicidade observada incluindo DLTs; revisão de EAs/SAEs; dados de PK/PD; revisão de dados cardíacos e laboratoriais; aspirado/biópsia da medula óssea.

[309] A avaliação da segurança será feita pela equipe de Estudos Clínicos. A redução de dose do COMPOSTO 1 ou do COMPOSTO 2 pode ser feita anteriormente para a segurança do paciente ou a critério do Investigador em discussão com o Patrocinador.

Fármaco do Estudo

[310] Uma dose única do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 será administrada por via oral a partir do Dia 1 de indução antes da daunorrubicina/idarrubicina e citarabina e será administrada diariamente através da descontinuação do tratamento ou do final do estudo. As doses do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 devem ser tomadas dentro de ± 4 horas da dose programada, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Cada dose diária do COMPOSTO 1 deve ser tomada 2 horas após o jejum (água é permitida), e a ingestão de alimentos deve ser evitada por pelo menos 1 hora após a administração do COMPOSTO 1. Todos os pacientes são aconselhados a evitar toranja e produtos com toranja.

[311] A dose do COMPOSTO 2 administrada a pacientes com uma mutação da IDH1 será de 500 mg (a menos que haja uma redução de dose para 250 mg devido a DLTs). A dose do COMPOSTO 1 administrada a pacientes com uma mutação da IDH2 dependerá de qual coorte de dose está aberta para inscrição quando o paciente qualificar-se para o estudo. Os níveis de dose são fornecidos em 7. Não será permitido fortalecimento de dose intrapaciente durante a terapia de indução ou consolidação para o COMPOSTO 1.

[312] Os pacientes que continuarem na terapia de manutenção após consolidação podem receber diariamente o COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 durante até 1 ano a partir do Dia 1 do primeiro ciclo de indução. Os pacientes que recebem o COMPOSTO 2 continuarão em tratamento com a sua dose atual. Os pacientes que recebem 100 mg do COMPOSTO 1 podem continuar o tratamento com a sua dose atual ou podem ter um fortalecimento de dose para 200 mg se essa dose tiver sido estabelecida como segura na indução e consolidação. O fortalecimento da dose intrapaciente para 200 mg durante a manutenção com o COMPOSTO 1 deve ser confirmado com o Médico Avaliador.

[313] Esquemas de dosagem alternativos para o COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2, incluindo a administração da mesma dose diária total utilizando diferentes esquemas em coortes concorrentes, podem ser explorados, mediante concordância da Equipe de Estudos Clínicos. Tabela 7. Níveis de Dose para o COMPOSTO 1 Tabela 8. Níveis de Dose para o COMPOSTO 2 Tabela 9. Programa de Indução com COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 a. Pacientes podem passar por um segundo ciclo de indução conforme a prática institucional (ou seja, repetir doses 7+3 ou 7+3 em atenuadas, ou esquemas como 5+2 citarabina, daunorrubicina/idarrubicina) começando após o Dia 14 a partir do aspirado/biópsia da medula óssea (se realizado) e até 35 dias após o Dia 1 da primeira indução. b. Os pacientes devem tomar o COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 em todos os dias do ciclo(s) de indução (ou seja, até o último dia do ciclo se o ciclo de indução for superior a 28 dias). c. Ajustes de dose podem ser feitos à citarabina, daunorrubicina e/ou idarrubicina conforme indicado pelas informações da prescrição. Tabela 1. Programa de Consolidação com o COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 a. Uma janela de 28 a 42 dias é permitida para cada ciclo de consolidação. Os pacientes devem tomar o Composto 1 ou Composto 2 em todos os dias do(s) ciclo(s) de consolidação (ou seja, até o último dia do ciclo se o ciclo de consolidação for superior a 28 dias). b. A citarabina será administrada em ou entre doses de 1 g/m2 e 1,5 g/m2 IV q12h, Dias 1-3. Os doentes com risco favorável de citogenética podem receber doses mais elevadas de citarabina em ou entre as doses de 2-3 g/m2 IV q12h, Dias 1-3 ou Dias 1, 3, e 5. Os pacientes podem receber até 4 ciclos de consolidação com citarabina. c. Mitoxantrona a 10 mg/m2 e etoposídeo a 100 mg/m2 podem ser escolhidos como regime de consolidação de acordo com a prática institucional. d. Ajustes de dose podem ser feitos à citarabina, mitoxantrona e/ou etoposídeo como indicado pelas informações da prescrição.

Número Estimado de Pacientes

[314] Um total de aproximadamente 72 pacientes avaliáveis para DLT (aproximadamente 12 pacientes necessários em cada nível de dosagem do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 para cada tipo de terapia de indução 7+3) será incluído neste estudo. Levando em conta um abandono de até 20% durante o período de avaliação da TDL, este estudo registrará um total de aproximadamente 90 pacientes. Os pacientes adicionais podem ser inscritos em um nível de dose para substituir pacientes que não são avaliáveis para DLT, preencher coortes de consolidação ou para maior exploração da segurança, PK, PK/PD ou atividade clínica preliminar.

Critérios de Inclusão

[315] Os pacientes são elegíveis para inclusão no estudo se atenderem aos seguintes critérios: > 18 anos de idade; AML previamente não tratada (de novo ou secundária) definida de acordo com os critérios da OMS, excluindo APL [AML com t(15; 17)], com mutação gênica da IDH1 e/ou IDH2 localmente documentada programada para terapia de indução seguida de consolidação. A AML secundária é definida como a AML decorrente de síndromes mielodisplásicas (SMD) ou um distúrbio hematológico anterior (DHA) ou AML surgida após exposição à lesão genotóxica, incluindo radiação e/ou quimioterapia. Os pacientes podem ter tido tratamento prévio com agentes hipometilantes (HMAs) para MDS; ECOG PS de 0 a 2; Função hepática adequada evidenciada por: bilirrubina sérica total <1,5 x ULN, a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert, uma mutação gênica em UGT1A1 (somente para pacientes que receberão o COMPOSTO 1) ou envolvimento leucêmico após aprovação pelo Médico Avaliador; aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) < 3,0 x ULN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico após aprovação pelo Médico Avaliador; função renal adequada, evidenciada por creatinina sérica < 2,0 x ULN ou depuração da creatinina > 40 mL / min, com base na taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault; concordar com a amostragem em série de sangue e medula óssea; atender a quaisquer critérios necessários para o uso seguro e adequado dos agentes de indução e consolidação envolvidos neste estudo; capaz de compreender e querer assinar um formulário de consentimento informado. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um indivíduo que, de outra forma, não possa fornecer o consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) / Comitê de Ética Independente (IEC) do site; indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em se submeter a um teste de gravidez medicamente supervisionado antes de iniciar o fármaco do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado no rastreio (nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo). Um teste de gravidez também deve ser realizado no dia da primeira administração do fármaco do estudo e confirmado negativo antes da dosagem, bem como antes da dosagem no Dia 1 de todos os ciclos subsequentes; indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da terapia. Os indivíduos com potencial reprodutivo são definidos como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas à histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não estiverem naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos. Mulheres com potencial reprodutivo, bem como homens férteis e suas parceiras que sejam mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção a partir do momento em que dão consentimento informado, durante o estudo e durante 90 dias (homens e mulheres) após a última dose do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2. Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, método de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino.

Critérios de Exclusão

[316] Os pacientes são excluídos do estudo se satisfizerem algum dos seguintes critérios: quimioterapia prévia para AML. A hidroxiureia é permitida para o controle de blastos leucêmicos periféricos em indivíduos com leucocitose (contagens de glóbulos brancos [WBC] > 30.000/μL); tomar medicamentos com janelas terapêuticas estreitas, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo; tomar indutores ou inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A4; tomar medicamentos de substrato sensível ao transportador da glicoproteína P (P-gp) ou da proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos em > 5 semividas antes da administração do COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2, ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo; mulheres grávidas ou lactantes; infecção ativa não controlada ou infecção fúngica invasiva não controlada (cultura de tecido ou sangue positiva). Uma infecção controlada com um tratamento antibiótico/antifúngico aprovado ou monitorado de perto é permitida; História prévia de malignidade, que não MDS ou AML, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por > 1 ano antes do início do tratamento em estudo. No entanto, indivíduos com o seguinte histórico/condições simultâneas são permitidos: carcinoma de células basais ou escamosas da pele; carcinoma in situ do colo do útero; carcinoma in situ da mama; achado histológico incidental de câncer de próstata; doença cardíaca ativa significativa nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva de Classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque (NYHA); infarto do miocárdio, angina instável e/ou acidente vascular cerebral; ou LVEF < 40% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição com regulação múltipla (MUGA) obtida nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo; Intervalo QTc usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg ou outros fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo). Bloqueio atrioventricular do primeiro grau e intervalo QTc prolongado são permitidos com a aprovação do Médico Avaliador; tomar medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, a menos que possam ser transferidos para outras medicações com > 5 meias-vidas antes da dosagem (se a medicação equivalente não estiver disponível, o QTc será monitorado de perto); infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa; disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitem a ingestão ou a absorção gastrointestinal de fármacos administrados por via oral; sintomas clínicos sugestivos de leucemia ativa do sistema nervoso central (CNS) ou leucemia do CNS conhecida. A avaliação do líquido cefalorraquidiano (CSF) durante a triagem só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do CNS por leucemia durante a triagem; complicações imediatas graves, com risco de vida, da leucemia, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada; qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo Investigador como sendo provável de interferir com a capacidade do paciente de dar o consentimento informado ou participar do estudo.

Duração do Tratamento e Fim do Estudo Duração do Tratamento

[317] O tratamento diário com o COMPOSTO 1 ou o COMPOSTO 2 começará no primeiro dia da terapia de indução. Todos os pacientes receberão 1 ciclo da terapia de indução. Um segundo ciclo de indução é permitido para os pacientes de acordo com a avaliação do Investigador. Após a terapia de indução, os pacientes que alcançarem CR ou CRi (incluindo CRp) receberão terapia de consolidação.

[318] Os pacientes que recebem a terapia de indução e consolidação e que alcançarem um CR ou CRi (incluindo CRp) podem continuar a receber o agente único COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 após a terapia de consolidação até a recaída, desenvolvimento de toxicidade inaceitável ou HSCT, por até 1 ano a partir do Dia 1 do primeiro ciclo de indução.

HSCT

[319] Os indivíduos que obtiverem uma resposta adequada e forem elegíveis para HSCT podem seguir para HSCT após a descontinuação do COMPOSTO 1 ou do COMPOSTO 2. Pacientes com HSCT serão descontinuados do estudo e serão acompanhados quanto à sobrevivência.

Acompanhamento de Sobrevivência

[320] Depois que os pacientes descontinuarem o tratamento do estudo, eles serão contatados aproximadamente a cada 3 meses para coletar dados de sobrevivência por até 1 ano a partir do último registro do paciente.

Final do Estudo

[321] O término do estudo (última consulta do último paciente) é definido como o momento em que todos os pacientes concluíram o acompanhamento de sobrevivência de um ano ou morreram, descontinuaram o estudo, perderam o acompanhamento ou retiraram o consentimento antes de completarem o período de acompanhamento de 1 ano.

Métodos Estatísticos

[322] As análises estatísticas serão principalmente descritivas. Os dados do estudo serão resumidos quanto à disposição, características demográficas e de linha de base, parâmetros de segurança, PK, PD e atividade clínica. Os dados categóricos serão resumidos por distribuições de frequência (número e percentuais de pacientes) e os dados contínuos serão resumidos por estatística descritiva (média, desvio padrão, médio, mínimo e máximo). Todos os dados serão apresentados em listas de pacientes. Todos os resumos, listagens, figuras e análises serão realizados por nível/programa de dose.

[323] Os dados do estudo serão analisados e relatados no relatório do estudo clínico (CSR) principal com base em todos os dados dos pacientes até o momento em que todos os pacientes completaram a terapia de indução e consolidação, se aplicável, ou descontinuaram o tratamento do estudo. Quaisquer dados adicionais para pacientes que continuarem a receber o tratamento em estudo ou em acompanhamento quanto à sobrevivência após a data de corte dos dados para o CSR principal serão relatados uma vez que todos os pacientes tenham descontinuado o estudo.

[324] A segurança será avaliada pela incidência de EAs, gravidade e tipo de AEs, e pelos sinais vitais do paciente, pontuações de desempenho do ECOG, resultados laboratoriais clínicos, ECG e dados da LVEF, exposição e modificações do fármaco. A segurança será resumida usando estatísticas descritivas por nível/programa e total de doses.

[325] Estatística descritiva será usada para resumir os parâmetros PK para cada nível de dose e, quando apropriado, para toda a população. As relações entre a dose e a concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva do tempo de concentração (AUC) serão exploradas graficamente para a proporcionalidade da dose.

[326] Estatística descritiva será utilizada para resumir os parâmetros PD da inibição de 2-HG para cada coorte de dose e, quando apropriado, para toda a população. A relação PK/PD entre COMPOSTO 1 ou COMPOSTO 2 e inibição de 2-HG será avaliada.

[327] A resposta ao tratamento será avaliada pelos Investigadores locais, utilizando os critérios do IWG para AML. A resposta objetiva é definida como incluindo todas as respostas de CR, CRi (inclui CRp), PR e MLFS. As respostas em cada ponto de tempo e a melhor resposta serão listadas pelo paciente; a melhor taxa de resposta geral e ORR serão resumidas e serão calculados 95% dos intervalos de confiança (CIs) bilaterais quanto às taxas de resposta. O tempo para resposta/remissão também será listado e resumido, se apropriado.

[328] Os resultados de tempo até o evento, incluindo DOR, EFS e OS, serão avaliados usando os métodos Kaplan- Meier, se apropriado. Serão produzidas estimativas médias de 3 meses, 6 meses e 1 ano com 95% de CIs associados, se apropriado.

[329] Em certas modalidades, os pacientes com AML tratados com o COMPOSTO 1 e terapia de indução e consolidação da AML, por exemplo, submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado, mostrarão uma resposta ao tratamento. Em algumas modalidades, a resposta ao tratamento é uma Resposta Completa (CR), um Estado Morfológico Livre de Leucemia (MLFS), uma Remissão Morfológica Completa com Recuperação Incompleta de Neutrófilos (CRi), Remissão Morfológica Completa com Recuperação Plaquetária Incompleta (CRp) ou uma Remissão Parcial (PR), de acordo com os critérios de resposta modificados do IWG para AML (Cheson, et al. J Clin Oncol. Em algumas modalidades, a resposta ao tratamento é uma melhora hematológica. Em certas modalidades, os pacientes com AML tratados com COMPOSTO 1 e a terapia de indução e consolidação da AML nos métodos aqui fornecidos mostrarão uma melhora na sobrevida livre de eventos (EFS), duração da resposta (DOR), tempo de resposta (TTR) e/ou sobrevida global (OS).

[330] Assim, tendo descrito vários aspectos de diversas modalidades, deve ser considerado que várias alterações, modificações e avanços ocorrerão facilmente àqueles com habilidade na técnica. Essas alterações, modificações e avanços devem ser parte da invenção, e devem estar dentro do espírito e escopo da invenção. Em conformidade, a descrição e desenhos acima mencionados são apenas para fins exemplificativos.

Claims

1. Uso de um inibidor de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), uma combinação de citarabina e daunorrubicina como uma composição de terapia de indução e citarabina como uma composição de terapia de consolidação caracterizado pelo inibidor de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) ser para a fabricação de um medicamento para tratamento agudo leucemia mielóide (AML) em combinação com: a) uma composição de terapia de indução que consiste em uma combinação de citarabina e daunorrubicina ou uma combinação de citarabina e idarrubicina; e b) uma composição de terapia de consolidação consistindo em citarabina; em que o inibidor IDH1 mutante é (S) -N - ((S) -1- (2- clorofenil) -2 -((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridina- 2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -5- oxopirrolidina-2-carboxamida (COMPOSTO 2), tendo a seguinte fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo ou um polimorfo do mesmo, e em que a AML compreende a presença de um alelo mutante de IDH1, em que: o inibidor de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), a composição de terapia de indução que consiste em uma combinação de citarabina e daunorrubicina ou uma combinação de citarabina e idarrubicina, e a composição de terapia de consolidação consistindo em citarabina não fazem parte da mesma composição farmacêutica.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina utilizada como terapia de indução está entre cerca de 100 mg / m2 / dia e cerca de 500 mg / m2 / dia.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina está entre cerca de 150 mg / m2 / dia e cerca de 300 mg / m2 / dia.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina é de cerca de 200 mg / m2 / dia.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina utilizada como terapia de consolidação está entre cerca de 1 g / m2 / dia e cerca de 10 g / m2 / dia.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina está entre cerca de 1 g / m2 / dia e cerca de 5 g / m2 / dia.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dose de citarabina é de 1 g / m2 / dia, ou 1,5 g / m2 / dia, ou 2 g / m2 / dia, ou 3 g / m2 / dia.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de daunorrubicina está entre cerca de 10 mg / m2 / dia e cerca de 300 mg / m2 / dia.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose de daunorrubicina está entre cerca de 30 mg / m2 / dia e cerca de 150 mg / m2 / dia.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose de daunorrubicina é de cerca de 60 mg / m2 / dia.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de idarrubicina está entre cerca de 1 mg / m2 / dia e cerca de 25 mg / m2 / dia.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dose de idarrubicina está entre cerca de 3 mg / m2 / dia e cerca de 15 mg / m2 / dia.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dose de idarrubicina é de cerca de 12 mg / m2 / dia.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de terapia de indução consiste em uma combinação de citarabina e daunorrubicina, em que a citarabina é configurada para administração por 7 dias e a daunorrubicina é configurada para administração por 3 dias.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de terapia de indução consiste em uma combinação de citarabina e idarrubicina, em que a citarabina é configurada para administração por 7 dias e a idarrubicina é configurada para administração por 3 dias.

16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 20 a 2000 mg / dia.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 50 a 500 mg / dia.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 50 mg / dia.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 75 mg / dia.

20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 100 mg / dia.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dose do COMPOSTO 2 é de cerca de 500 mg / dia.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que LMA é selecionada de LMA recém-diagnosticada, LMA não tratada, LMA decorrente de síndrome mielodisplásica, LMA decorrente de distúrbio hematológico antecedente e LMA decorrente de exposição a lesão genotóxica.