UA123401C2 - Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин - Google Patents

Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин Download PDF

Info

Publication number
UA123401C2
UA123401C2 UAA201805273A UAA201805273A UA123401C2 UA 123401 C2 UA123401 C2 UA 123401C2 UA A201805273 A UAA201805273 A UA A201805273A UA A201805273 A UAA201805273 A UA A201805273A UA 123401 C2 UA123401 C2 UA 123401C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
day
compound
dose
cytarabine
administered
Prior art date
Application number
UAA201805273A
Other languages
English (en)
Inventor
Семюел В. Агреста
Original Assignee
Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аджиос Фармасьютікалз, Інк., Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аджиос Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA123401C2 publication Critical patent/UA123401C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Винахід стосується способу лікування гострого мієлогенного лейкозу (AML), який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості інгібітора ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1) і а) здійснення режиму індукційної терапії, який складається з комбінації цитарабіну і антрацикліну, вибраного з даунорубіцину та ідарубіцину; б) здійснення режиму консолідаційної терапії, який складається з цитарабіну; де інгібітор мутантного IDH1 являє собою (S)-N-((S)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-N-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу: , або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і вводиться як при індукційному режимі, так і при консолідаційному режимі, і де AML характеризується присутністю мутантного алеля IDH1.

Description

а) здійснення режиму індукційної терапії який складається з комбінації цитарабіну і антрацикліну, вибраного з даунорубіцину та ідарубіцину; б) здійснення режиму консолідаційної терапії, який складається з цитарабіну; де інгібітор мутантного ІОНІ являє собою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу:
Ко у Ж
Кі р Не че Ху з й; си до ; ! і ЕІ діа в в або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і вводиться як при індукційному режимі, так і при консолідаційному режимі, і де АМІ. характеризується присутністю мутантного алеля
ІОНІ.
Заява про встановлення пріоритету
Дана заявка просить пріоритет заявки О.5.5.М. 62/242267, поданої 15 жовтня 2015 року, і
О.5.5.М. 62/255253, поданої 13, листопада 2015 року, кожна з яких включена в дану заявку за допомогою посилання у всій повноті.
Галузь, до якої належить винахід
ІО00О1) У даній заявці представлені комбіновані терапії для лікування гострого мієлоїдного лейкозу. В одному варіанті здійснення терапії включають лікування інгібітором ІОН! і індукційну і консолідаційну терапію.
Передумови створення винаходу 00021 Ізоцитратдегідрогенази (ІОН5) каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату в 2- оксоглутарат (тобто а-кетоглутарат). Ці ферменти належать до двох різних підкласів, один з яких використовує МАЮ(ж) як акцептор електронів, а інший МАОР(ж). Були повідомлення про п'ять ізоцитратдегідрогеназ: три МАС(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, які локалізовані в мітохондріальному матриксі, і дві МАОР'(ж)-залежні ізоцитратдегідрогенази, одна з яких є мітохондріальною, а інша переважно цитозольною. Кожний МАОР(ж)-залежний ізофермент є гомодимером. (0003) ІОН (ізоцитратдегідрогеназа 1 (МАОР"), цитозольна) також відома як ІН; ІОР; ІрСО;
ІОРС або РІСО. Білок, кодований цим геном, являє собою МАОР(ж)-залежну ізоцитратдегідрогеназу, виявлену в цитоплазмі і пероксисомах. Вона містить РТтТЗ-1 пероксисомальну спрямовуючу сигнальну послідовність. Присутність цього ферменту в пероксисомах передбачає ролі в регенерації МАЮРН для інтрапероксисомальних відновлень, таких як перетворення 2,4-дієноїл-СоА5 в 3-еноїл-СоАв, а також у пероксисомальних реакціях, які споживають 2-оксоглутарат, а саме в альфа-гідроксилюванні фітанової кислоти.
Цитоплазматичний фермент відіграє суттєву роль у продукції цитоплазматичного МАОРН.
І0004| Ген ІОНІ людини кодує білок, що складається з 414 амінокислот. Нуклеотидну і амінокислотну послідовності для людського ІЮНІ можна знайти в СепВапк під номером
ММ 005896.2 і МР 005887.2, відповідно. Нуклеотидна і амінокислотна послідовності для ІЮНІ1 також описані, наприклад, в МекгиїепкКо еї аї!., Мої. Віої. ЕмоїЇ. 15:1674-1684(1998); Сеївбгесні єї а!., у. Віої. Спет. 274:30527-30533(1999); Міетапп еї аЇ., Сепоте Вез. 11:422-435(2001); Те
Мас Рго|есі Теат, Сепоте Вев5. 14:2121-2127(2004); І Прес еї аї., ЗибтЩШей (ОЕС-2008) ю
ОпіРгоїкВ; Киїтапп єї аї., 5ибтщШейа (ЧОМ-1996) ю Ше ЕМВ І/СепВапк/0ОВ у дагаразе5; і
Зіоеріот еї а!., Зсіепсе, 314:268-274(2006). 0005) Немутантний, наприклад дикого типу, ІОНІ каталізує окисне декарбоксилювання ізоцитрату в а-кетоглутарат з відновленням, таким чином, МАЮ: (МАОР") до МАОН (МАОРН), наприклад, у прямій реакції:
Ізоцитрат - МАЮ: (МАО Р") -» а-КОа 4 СО» 4 МАН (МАОРН) -« НУ. 0006) Було виявлено, що мутації ІОНІ, присутні в деяких ракових клітинах, приводять до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в К(-)-2- гідроксиглутарат (2НО). Вважається, що продукція 2НО сприяє утворенню і прогресуванню раку (Оапо І. єї аї., Маїшиге, 2009, 462:739-44).
І0007| Розробка селективних інгібіторів ІОНІ мутантного ферменту забезпечила можливість терапевтичної користі для АМІ -пацієнтів, що мають ІЮНІ мутацію. Це привело до успішних відповідей у клініці зі зменшеною популяцією бластів і сприятливим ефектом на диференційовані функціональні клітини крові. Однак генетичне навантаження присутнє у пацієнтів навіть з гарною загальною відповіддю. Тому існує потреба в поліпшених терапіях для лікування гострого мієлоїдного лейкозу з ІОНІ мутаціями.
Суть винаходу 0008) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості комбінації інгібітору мутантного ІОНІ і індукційної і консолідаційної терапії. В одному варіанті здійснення АМІ,, що характеризується присутністю мутантного алеля ІСНТІ, є рефрактерним або рецидивним АМІ..
І0009| В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою (5)-М-((5)-1-(2- хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф (СПОЛУКА 2).
ІЇ0010| В одному варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 і індукційної і консолідаційної терапії.
ЇО0О11| У деяких варіантах здійснення індукційна терапія для лікування АМІ включає 60 введення цитарабіну або з даунорубіцином, або з ідарубіцином. У деяких варіантах здійснення індукційна терапія включає введення цитарабіну з даунорубіцином. У деяких варіантах здійснення індукційна терапія включає введення цитарабіну з ідарубіцином. 0012) У деяких варіантах здійснення консолідаційна терапія для лікування АМІ. включає введення ї) мітоксантрону з етопозидом або ії) цитарабіну. У деяких варіантах здійснення консолідаційна терапія включає введення мітоксантрону з етопозидом. У деяких варіантах здійснення консолідаційна терапія включає введення цитарабіну. 0013) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля ІОН, шляхом введення суб'єкту комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору мутантного ІОНІ і індукційної і консолідаційної терапії, де а) індукційна терапія включає введення цитарабіну або з даунорубіцином, або з ідарубіцином, і 5) консолідаційна терапія включає введення ії) мітоксантрону з етопозидом або ії) цитарабіну. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2. 0014) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля І0НІ, шляхом введення суб'єкту комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору мутантного ІОНІ ії індукційної і консолідаційної терапії де а) індукційна терапія включає введення цитарабіну з даунорубіцином, і б) консолідаційна терапія включає введення мітоксантрону з етопозидом. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2. 0015) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, шляхом введення суб'єкту комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору мутантного ІОНІ ії індукційної і консолідаційної терапії де а) індукційна терапія включає введення цитарабіну з даунорубіцином, і б) консолідаційна терапія включає введення цитарабіну. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2. 0016) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля І0НІ, шляхом введення суб'єкту комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору мутантного ІОНІ і індукційної і консолідаційної терапії де а) індукційна терапія включає введення цитарабіну з ідарубіцином, і б) консолідаційна терапія включає введення мітоксантрону з етопозидом. В одному варіанті
Зо здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2.
І0017| В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля І0НІ, шляхом введення суб'єкту комбінації терапевтично ефективної кількості інгібітору мутантного ІОНІ і індукційної і консолідаційної терапії де а) індукційна терапія включає введення цитарабіну з ідарубіцином, і б) консолідаційна терапія включає введення цитарабіну. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою СПОЛУКУ 2. 0018) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування АМІ., що характеризується присутністю мутантного алеля І0НІ, шляхом введення суб'єкту комбінації фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2, і індукційної і консолідаційної терапії для АМГ. 0019) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ, де
АМІ вибраний із вперше діагностованого АМІ, АМІ, що не лікувався, АМІ, що виникає з мієлодиспластичного синдрому (МО5), АМІ, що виникає з попереднього гематологічного розладу (АНО), і АМІ, що виникає після генотоксичного ураження. У деяких варіантах здійснення генотоксичне ураження відбувається в результаті опромінення і/або хіміотерапії. В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ., що виникає після генотоксичного ураження в результаті опромінення і/або хіміотерапії.
Короткий опис креслень
І0020| Фіг. 1 представляє рентгенівську порошкову дифрактораму (ХРКО) СПОЛУКИ 2
Форми 1.
І0021)| Фігю. 2 представляє одержаний методом диференціальної скануючої калориметрії (0О5Сс2) профіль СПОЛУКИ 2 Форми 1.
І0022| Фіг. З представляє одержаний за допомогою термогравіметричного аналізу (ТОА) профіль СПОЛУКИ 2 Форми 1.
І0023| Фіг. 4 представляє рентгенівську порошкову дифрактораму (ХРКО) СПОЛУКИ 2
Форми 2.
І0024| Фіг. 5 представляє одержаний методом диференціальної скануючої калориметрії (0О5Сс2) профіль СПОЛУКИ 2 Форми 2. 0025) Фіг. 6 представляє одержаний за допомогою термогравіметричного аналізу (ТА) бо профіль СПОЛУКИ 2 Форми 2.
Докладний опис винаходу (0026) Подробиці, що стосуються конструкції і розташування компонентів, розкритих далі в описі або проілюстрованих на кресленнях, не слід розглядати як обмежувальні. Інші варіанти здійснення і інші шляхи здійснення на практиці даного винаходу включені явно. Також, фразеологія і термінологія, використовувані в даній заявці, призначені для цілей опису і не повинні розглядатися як обмежувальні. Використання в даній заявці термінів "включаючи", "що включає" або "що має", "містить", "що включає в себе" і їх варіантів призначене для охоплення елементів, перерахованих після них, і їх еквівалентів, а також додаткових елементів.
Визначення 00271 Термін "інгібітор мутантного ІОНІ" або "інгібітор ІОНІ мутанта (мутантів)" означає молекулу, наприклад поліпептид, пептид або малу молекулу (наприклад, молекулу менше ніж 1000 дальтон) або аптомер, що зв'язується з ІОННІ мутантною субодиницею і інгібує неоактивність, наприклад, шляхом інгібування утворення димеру, наприклад гомодимеру мутантних ІОНІ субодиниць або гетеродимеру мутантної і дикого типу субодиниць. У деяких варіантах здійснення інгібування неоактивності становить щонайменше близько 60 905, 70 95, 80
Фо, 90 95, 95 95 або 99 95 у порівнянні з активністю за відсутності інгібітору мутантного ІОНІ. В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ1 являє собою СПОЛУКУ 2. 0028) Термін "підвищені рівні 2НО" означає, що 10 95, 20 95, 30 95, 50 95, 75 95, 100 95, 200 95, 500 95 або більше 2НО присутньо у суб'єкта з мутантним ІОНІ алелем у порівнянні з суб'єктом, у якого відсутній мутантний ІОНІ алель. Термін "підвищені рівні 2НО" може стосуватися кількості 2НО у клітині, у пухлині, в органі, що включає пухлину, або в рідині організму. 0029) Термін "рідина організму" включає одну або декілька з амніотичної рідини, що оточує плід, внутрішньоочної рідини, крові (наприклад, плазма крові), сироватки, цереброспінальної рідини, сірчаної пробки, хімусу, передеякуляту, жіночого еякуляту, інтрестиціальної рідини, лімфи, грудного молока, слизу (наприклад, рідина, що виділяється при нежиті або кашлі), плевральної рідини, гною, слини, секрету сальних залоз, сперми, сироватки, поту, сліз, сечі, піхвового секрету або блювоти.
І0ОЗ301| Термін "інгібувати" або "запобігати" включає як повне, так і часткове інгібування і запобігання. Інгібітор може повністю або частково інгібувати передбачувану мішень.
Зо І00311| Термін "суб'єкт" призначений для включення людини і відмінних від людини тварин.
Приклади суб'єктів, що належать до людей, включають пацієнта-людину (що вказується як пацієнт), що має розлад, наприклад розлад, описаний в даній заявці, або здорового суб'єкта.
Термін "відмінні від людини тварини", відповідно до одного аспекту винаходу, включає всіх хребетних тварин, наприклад нессавців (таких як курчата, амфібії, рептилії) і ссавців, таких як відмінні від людини примати, одомашнені і/або сільськогосподарсько корисні тварини, наприклад вівця, собака, кішка, корова, свиня і т. д.
ІЇ0032| Термін "лікування" означає зменшення, пригнічення, ослаблення, зменшення тяжкості, зупинення або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання/розладу (наприклад, прогресуючого гематологічного злоякісного захворювання, такого як гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативні новоутворення (МРМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММІ), гострі В-клітинні лімфобластні лейкози (В-АЇ) або лімфома (наприклад, Т-клітинна лімфома), кожне з яких характеризується наявністю мутантного алеля ІОНІ), зменшення тяжкості захворювання/розладу або поліпшення симптомів, пов'язаних із захворюванням/розладом. 0033) Кількість сполуки, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф, ефективна для лікування розладу, або "герапевтично ефективна кількість", або "тнерапевтично ефективна доза" стосуються кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф, яка є ефективною, при введенні суб'єкту однієї або декількох доз, для лікування клітини або для лікування, часткового усунення симптомів, полегшення або поліпшення стану у суб'єкта, що страждає розладом, краще того, що можна було б очікувати за відсутності такого лікування.
ІЇ0034| Термін "спільне введення", як він використовується в даній заявці відносно додаткових терапевтичних засобів для лікування раку, означає, що додатковий терапевтичний засіб для лікування раку можна вводити разом із сполукою, представленою у даній заявці, у вигляді частини однієї дозованої форми (такої як композиція, що містить сполуку і другий терапевтичний засіб, як описано вище) або у вигляді декількох окремих дозованих форм.
Альтернативно, додатковий терапевтичний засіб для лікування раку можна вводити до, послідовно або після введення сполуки, представленої в даній заявці. У такій комбінованій бо терапії як сполуки, представлені в даній заявці, так і другий терапевтичний засіб (засоби)
вводять звичайними способами. Введення композиції, яка містить як сполуку, представлену в даній заявці, так і другий терапевтичний засіб, суб'єкту не виключає окреме введення цього ж терапевтичного засобу, будь-якого іншого другого терапевтичного засобу або будь-якої сполуки, представленої в даній заявці, суб'єкту в інший час під час курсу лікування. Термін "спільне введення", використовуваний у даній заявці відносно додаткового лікування раку, означає, що додаткове лікування раку може відбуватися до, послідовно, одночасно або після введення сполуки, представленої в даній заявці.
І0035) Термін "по суті вільний від інших стереоізомерів", як він використовується в даній заявці, означає препарат, збагачений сполукою, що має вибрану стереохімію в одному або декількох вибраних стереоцентрах, щонайменше на близько 60 95, 65 9в, 70 У, 75 У, 80 9, 85
Фо, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95. (0036) Термін "збагачений" означає, що щонайменше зазначений відсоток препарату являє собою сполуку, що має вибрану стереохімію в одному або декількох вибраних стереоцентрах.
І0037| Термін "кристалічний" стосується твердої речовини, що має високорегулярну хімічну структуру. Зокрема, кристалічна СПОЛУКА 2 може бути одержана у вигляді однієї або декількох окремих кристалічних форм СПОЛУКИ 2. Для цілей даної заявки терміни "кристалічна форма", "окрема кристалічна форма" і "поліморф" є синонімами; терміни відображують відмінності між кристалами, які мають різні властивості (наприклад, різні картини ХЕРО і/або різні результати реб-сканування). Термін "поліморф" включає псевдополіморфи, які звичайно являють собою різні сольвати речовини, і, отже, їх властивості відрізняються одна від одної. Таким чином, кожний окремий поліморф і псевдополіморф СПОЛУКИ 2 розглядається як окрема кристалічна форма.
І0038| Термін "по суті кристалічний" стосується форм, які можуть бути щонайменше на визначений відсоток по масі кристалічними. Конкретні масові відсотки включають 10 905, 20 90, 30
Фо, 40 90, 50 У, 6О Зо, 70 У, 75 Ую, 80 У, 85 У, 87 У, 88 о, 89 9, 90 У, 91 9, 92 Чо, 93 Ус, 94 У, 95 со, 96 У», 97 Зо, 98 Фо, 99 90, 99,5 Фо, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 і 100 95. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний стосується СПОЛУКИ 2, яке є щонайменше на 70 95 кристалічною. В інших варіантах здійснення по суті кристалічний стосується СПОЛУКИ 2, яка є щонайменше на 90 95 кристалічною.
Зо І0039| Термін "виділений" стосується форм, які можуть щонайменше на визначений відсоток по масі складатися з визначеної кристалічної форми сполуки. Конкретні масові відсотки являють собою 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 90 бві 100 95. 00401 Термін "сольват" або "сольватований" означає фізичну асоціацію сполуки, включаючи її кристалічну форму, за даним винаходом з однією або декількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" або "сольватований" охоплює як сольвати у фазі розчину, так і сольвати, що виділяються. Типові сольвати включають, наприклад, гідрат, етаноляти або метанолят. 0041) Термін "гідрат" означає сольват, у якому молекулою розчинника є Но, яка присутня у визначеній стехіометричній кількості, і може, наприклад, включати напівгідрат, моногідрат, дигідрат або тригідрат.
І0042| Термін "суміш" використовується для позначення об'єднаних елементів суміші, незалежно від фазового стану комбінації (наприклад, рідкої або рідкої/кристалічної).
І0043| Термін "затравка" використовується для позначення додавання кристалічного матеріалу для ініціювання перекристалізації або кристалізації.
І0044| Термін "антирозчинник" використовується для позначення розчинника, у якому сполуки, включаючи їх кристалічні форми, погано розчинні.
І0045| Термін "фармацевтично прийнятний носій або ад'ювант" стосується носія або ад'юванту, який можна вводити суб'єкту разом із сполукою за одним з аспектів даного винаходу і який не руйнує її фармакологічну активність і нетоксичний при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
І0046| Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він використовується в даній заявці, стосується нетоксичних кислотно- або основно-адитивних солей сполуки, якої стосується цей термін. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються в Вегде еї аї., 1977, "РнагтасеціїсаІу Ассеріабіе Заїїв". У. Рнагт. 5сі. Мої. 66, рр. 1-19.
І0047| Термін "гострий мієлоїдний лейкоз (АМУ)", як він використовується в даній заявці, стосується раку мієлоїдної лінії клітин крові, що характеризується швидким ростом аномальних бо білих клітин крові, які накопичуються в кістковому мозку і заважають продукції нормальних клітин крові. В одному варіанті здійснення АМІ. вибраний із вперше діагностованого АМІ., АМІ, що не лікувався, АМГІ., що виникає з мієлодиспластичного синдрому (МО5), АМІГ, що виникає з попереднього гематологічного розладу (АНОС), і АМІ, що виникає після генотоксичного ураження. (0048) Термін "рефрактерний АМІ", як він використовується в даній заявці, стосується АМІ, у якому високий рівень білих клітин крові не знижується у відповідь на лікування. (0049) Термін "рецидивний АМІ", як він використовується в даній заявці, стосується АМІ, який не відповідає на лікування.
І0О50) Термін "Індукційна терапія АМІ", як він використовується в даній заявці, стосується терапії, застосовуваної з метою швидкого відновлення нормальної функції кісткового мозку, тобто для індукції ремісії.
І0051| Термін "консолідаційна терапія АМІ", як він використовується в даній заявці, стосується терапії, застосовуваної для підтримання ремісії, досягнутої в результаті індукційної терапії.
ІО100| Термін "парентеральний", як він використовується в даній заявці, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньоартеріальну, інтрасиновіальну, інтрастернальну, інтратекальну, внутрішньоосередкову і інтракраніальну ін'єкцію або методи інфузії. 00521) Термін "близько" означає "порядку", "грубо" або "приблизно". Коли термін "близько" використовується в комбінації із числовим діапазоном, він модифікує цей діапазон, розширюючи границі вище і нижче встановлених числових значень. Як правило, термін "близько" використовується в даній заявці для зміни числового значення вище і нижче заявленого значення на 10 905.
Сполуки
І0053| СПОЛУКА 2 являє собою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)- 2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід, його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф. СПОЛУКА 2 має наступну хімічну структуру:
Р | ОМ
Е
-ді (в. Го
М. дм с. у її зем
І0054| СПОЛУКА 2 також може включати одне або декілька ізотопних заміщень. Наприклад,
Н може бути в будь-якій ізотопній формі (ізотопологи), включаючи "Н, 2Н (0 або дейтерій) і ЗН (Т або тритій); С може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи 720, 19С, ії 142; О може бути в будь-якій ізотопній формі, включаючи "50 і 780; і т. п. Наприклад, СПОЛУКА 2 є збагаченою конкретною ізотопною формою Н, С і/або О щонайменше на близько 60 95, 65 9, 70 90, 75 У, 80 оо, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95. 0055) СПОЛУКА 2 у деяких варіантах здійснення також може бути представлена в декількох таутомерних формах, у таких випадках один аспект винаходу спеціально включає всі таутомерні форми СПОЛУКИ 2, описаної в даній заявці, навіть якщо тільки одна таутомерна форма може бути представлена (наприклад, кето-енольні таутомери). Усі такі ізомерні форми
СПОЛУКИ 2 спеціально включені в даний винахід. Синтез СПОЛУКИ 2 описаний в заявці США 05-2013-0190249-А 1, опублікованій 25 липня 2013 року, яка включена за допомогою посилання у всій повноті.
ІЇ0056| Може бути зручно або бажано одержати, очистити і/або обробити відповідну сіль
СПОЛУКИ 2, наприклад фармацевтично прийнятну сіль. Приклади фармацевтично прийнятних солей обговорюються в Вегде еї аї., 1977, "Рпаппасешісау Ассеріабіє Зайве". У. Ріагт. Зсі. Мої. 66, рр. 1-19.
І0057| Наприклад, якщо СПОЛУКА 2 є аніонною або містить функціональну групу, яка може бути аніонною (наприклад, -МН- може бути -М-), тоді сіль може бути утворена з придатним катіоном. Приклади придатних неорганічних катіонів включають, але не обмежуються цим, іони лужних металів, такі як Ма: ії К", катіони лужноземельних металів, такі як Са?" і Мдг», і інші катіони, такі як Аз. Приклади деяких придатних заміщених амонієвих іонів включають іони, що походять 3: етиламіну, діетиламіну, дициклогексиламіну, триетиламіну, бутиламіну, етилендіаміну, етаноламіну, діетаноламіну, піперазину, бензиламіну, фенілбензиламіну, холіну,
меглуміну і трометаміну, а також амінокислот, таких як лізин і аргінін. Прикладом звичайного четвертинного амонієвого іона є М(СНз)г. 0058) Якщо СПОЛУКА 2 є катіонною або має функціональну групу, яка може бути катіонною (наприклад, -МНЕ може бути -МН2В»), тоді сіль може бути утворена з придатним аніоном.
Приклади придатних неорганічних аніонів включають, але не обмежуються цим, похідні наступних неорганічних кислот: хлористоводневої, бромистоводневої, йодистоводневої, сірчаної, сірчистої, азотної, азотистої, фосфорної і фосфористої.
ІЇ0059| Приклади придатних органічних аніонів включають, але не обмежуються цим, сполуки, утворені з наступних органічних кислот: 2-ацетилоксибензойної, оцтової, аскорбінової, аспарагінової, бензойної, камфорсульфонової, коричної, лимонної, едетинової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гідроксималеїнової, гідроксинафталінкарбонової, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лауринової, малеїнової, яблучної, метансульфонової, муцинової, олеїнової, щавлевої, пальмітинової, памової, пантотенової, фенілоцтової, фенілсульфонової, пропіонової, піровиноградної, саліцилової, стеаринової, бурштинової, сульфанілової, винної, толуолсульфонової і валеріанової. Приклади придатних полімерних органічних аніонів включають, але не обмежуються цим, сполуки, утворені з наступних полімерних кислот: дубильної кислоти, карбоксиметилцелюлози. 0060 Таким чином, СПОЛУКА 2 для використання в способах і фармацевтичних композиціях, представлених у даній заявці включає СПОЛУКУ 2 як таку, а також її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомери, стереоізомери, ізотопологи, проліки або поліморфи. СПОЛУКА 2, представлена в даній заявці, може бути модифікована і перетворена в проліки шляхом додавання відповідних функціональних груп для посилення окремих біологічних властивостей, наприклад націлювання на конкретну тканину. Такі модифікації (наприклад, проліки) відомі в даній галузі і включають ті, які підвищують біологічне проникнення у визначений біологічний компартмент (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність, роблячи можливим введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм і змінюють швидкість екскреції.
Приклади проліків включають складні ефіри (наприклад, фосфати, ефіри амінокислот
Зо (наприклад, валіну)), карбамати і інші фармацевтично прийнятні похідні, які при введенні суб'єкту здатні забезпечувати активні сполуки. 0061) Було виявлено, що СПОЛУКА 2 може існувати в різних твердих формах. В одному варіанті здійснення представлені тверді форми, які включають чисті кристалічні форми. В іншому варіанті здійснення в даній заявці представлені тверді форми, які включають сольватовані форми і аморфні форми. Дане розкриття забезпечує деякі тверді форми
СПОЛУКИ 2. У деяких варіантах здійснення дане розкриття забезпечує композиції, які містять
СПОЛУКУ 2 у формі, описаній в даній заявці. У деяких варіантах здійснення наданих композицій
СПОЛУКА 2 присутня у вигляді суміші однієї або декількох твердих форм; у деяких варіантах здійснення представлених композицій СПОЛУКА 2 присутня в одній формі. 0062) В одному варіанті здійснення винаходу СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці окремих кристалічних форм. Синтез кристалічних форм СПОЛУКИ 2 описаний у публікаціях УМО 2015/138837 і МО 2015/138839, опублікованих 17 вересня 2015 року, які включені в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Також представлені фармацевтичні композиції, які включають щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і СПОЛУКУ 2, де СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці кристалічних форм. Також передбачаються застосування СПОЛУКИ 2, де СПОЛУКА 2 являє собою одну кристалічну форму або будь-яку з описаних у даній заявці окремих кристалічних форм, для одержання фармацевтичної композиції.
ЇОО63| У даному описі представлений підбір ілюстративної інформації для опису кристалічних форм СПОЛУКИ 2. Однак слід розуміти, що не вся така інформація потрібна фахівцю в даній галузі для визначення того, що така конкретна форма присутня в даній композиції, але що визначення конкретної форми можна здійснити з використанням будь-якої частини ілюстративної інформації, яку фахівець у даній галузі визнає достатньою для встановлення наявності конкретної форми, наприклад навіть один характерний пік може бути достатнім для фахівця в даній галузі, щоб зрозуміти, що така конкретна форма присутня. 0064) В одному варіанті здійснення щонайменше визначена частка, виражена у відсотках по масі, СПОЛУКИ 2 є кристалічною. Конкретний масовий відсоток може становити 10 905, 20 95, 30
Фо, 40 90, 50 У, 6О Зо, 70 У, 75 Ую, 80 У, 85 У, 87 У, 88 о, 89 9, 90 У, 91 9, 92 Чо, 93 Ус, 94 У, 95 60 со, 96 бо, 97 Зо, 98 95, 99 95, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 ї 100 95. Коли визначена частка, виражена у відсотках по масі, СПОЛУКИ 2 є кристалічною, інша частина
СПОЛУКИ 2 являє собою аморфну форму СПОЛУКИ 2. Необмежувальні приклади кристалічної
СПОЛУКИ 2 включають одну кристалічну форму СПОЛУКИ 1 або суміш різних окремих кристалічних форм. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 є щонайменше на 90 95 мас. кристалічною. У деяких інших варіантах здійснення СПОЛУКА 2 є щонайменше на 95 95 мас. кристалічною.
І0065| В іншому варіанті здійснення визначена частка, виражена у відсотках по масі, кристалічної СПОЛУКИ 2 являє собою одну конкретну кристалічну форму або комбінацію окремих кристалічних форм. Конкретний масовий відсоток може становити 10 905, 20 95, ЗО 90, 40
Фо, 20 90, 60 У, 70 90, 75 У, 80 У, 85 У, 87 У, 88 У, 89 Ус, 90 9, 91 У, 92 95, 93 У, 94 95, 95 У, 96
Фо, 97 90, 98 905, 99 905, 99,5 95, 99,9 95 або будь-який відсоток між 10 95 ї 100 95. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 щонайменше на 90 95 мас. складається з однієї кристалічної форми. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 щонайменше на 95 95 мас. складається з однієї кристалічної форми. 0066) У подальшому описі СПОЛУКИ 2 варіанти здійснення винаходу можуть бути описані з посиланням на конкретну кристалічну форму СПОЛУКИ 2, яка характеризується однією або декількома властивостями, як обговорюється в даній заявці. Описи, що характеризують кристалічні форми, також можуть бути використані для опису суміші різних кристалічних форм, які можуть бути присутні у кристалічній СПОЛУЦІ 2. Однак конкретні кристалічні форми
СПОЛУКИ 2 також можуть бути охарактеризовані однією або декількома характеристиками кристалічної форми, описаними в даній заявці, з урахуванням або без урахування посилання на конкретну кристалічну форму.
І0067| Кристалічні форми далі ілюструються докладними описами і ілюстративними прикладами, наведеними нижче. ХКРО-піки, описані в Таблицях 1-2, можуть варіюватися в межах х0,2"7 залежно від інструмента, використовуваного для одержання даних. Інтенсивність
ХАРО-піків, описаних у таблицях 1-2, може змінюватися на 10 95.
Форма 1
І0068| В одному варіанті здійснення окрема кристалічна форма, Форма 1, СПОЛУКИ 2 характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), показаною на Фіг. 1, і даними, показаними в Таблиці 1, одержаними з використанням СиКа-випромінювання. У окремому варіанті здійснення поліморф може бути охарактеризований одним або декількома піками, узятими з Фіг. 1, як показано в Таблиці 1. Наприклад, поліморф може бути охарактеризований одним або двома, або трьома, або чотирма, або п'ятьма, або шістьома, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма з піків, показаних у Таблиці 1.
Таблиця 1 нн?"6:НІІИХІНІн"НШЬЬОЬшШИІООЛОВЛОЛОЛВОЛОТЛОЬИ ИН н"?":НОИИШЬІИШВВ ОВО ОО Я
ІЇ0069| В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 і 26,47. В іншому варіанті здійснення
Форма 1 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 8,6, 15,6, 18,5 і 21,67.
І0070| В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризована методом диференціальної скануючої калориметрії (ОС), дані показані на Фіг. 2. О5С-графік представляє тепловий потік як функцію температури зі зразка, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 С/хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 140,1 "С, з температурою плавлення при близько 149,9 76.
ЇОО71| В іншому варіанті здійснення Форма 1 може бути охарактеризований термогравіметричним аналізом (ТА), показаним на Фіг. 3. ТОА-профіль графічно представляє відсоток втрати маси зразка як функцію температури, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,44 95 маси зразка при зміні температури від близько 29,0 "С до 125,0 6.
Форма 2
І0072| В одному варіанті здійснення окрема кристалічна форма, Форма 2, СПОЛУКИ 2 характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (ХКРО), показаною на фії. 4,|і даними, показаними в Таблиці 2, одержаними з використанням СиКа-випромінювання. У окремому варіанті здійснення поліморф може бути охарактеризований одним або декількома піками, узятими з Фіг. 4, як показано в Таблиці 2. Наприклад, поліморф може бути охарактеризований одним або двома, або трьома, або чотирма або п'ятьма, або шістьома, або сімома, або вісьмома, або дев'ятьма, або десятьма з піків, показаних у Таблиці 2.
Таблиця 2 ннІХІІННННННННШШШШВО ОІІОВЛЛОВВМНСТВО ІННИ с ео111Г111111111111111111111881111111111
І0073| В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 29-кутах 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 і 31,47. В іншому варіанті здійснення
Форма 2 може бути охарактеризована піками, ідентифікованими при 20-кутах 9,8, 11,6, 19,6 і 23,0".
І0074| В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована методом диференціальної скануючої калориметрії (ОС), дані показані на Фіг. 5. О5С-графік представляє тепловий потік як функцію температури зі зразка, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 С/хв. Профіль характеризується ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 62,7 "С, з температурою плавлення при близько 72,57С, і ендотермічним переходом з температурою початку переходу близько 145,6 "С, з температурою плавлення при близько 153,6 "С.
І0075| В іншому варіанті здійснення Форма 2 може бути охарактеризована термогравіметричним аналізом (ТОА), показаним на фіг. 6. ТЕА-профіль графічно представляє відсоток втрати маси зразка як функцію температури, при цьому швидкість зміни температури становить близько 10 "С/хв. Втрата маси являє собою втрату близько 0,57 95 маси зразка при зміні температури від близько 29,3 "С до 170,3 С.
Зо І0076| Інші варіанти здійснення стосуються однієї кристалічної форми СПОЛУКИ 2, що характеризується комбінацією вищевказаних характеристик будь-якої з описаних окремих кристалічних форм. Характеризація може включати будь-яку комбінацію одного або декількох з
ХЕРБ, ТОА і О5С, описаних для конкретного поліморфу. Наприклад, окрема кристалічна форма
СПОЛУКИ 2 може бути охарактеризована будь-якою комбінацією результатів ХКРО, що стосуються положень основних піків в ХКРО-скані; і/або будь-якою комбінацією одного або декількох параметрів, одержаних з даних ХКРО-сканування. Ця одна кристалічна форма
СПОЛУКИ 2 також може бути охарактеризована ТОА-даними втрати маси, асоційованої зі зразком, у заданому діапазоні температур; і/або температурою, при якій починається конкретний перехід до втрати маси. ЮО5С-визначення температури, асоційованої з максимальним тепловим потоком під час передачі тепла, і/або температури, при якій зразок починає зазнавати теплопередачу, також можуть характеризувати кристалічну форму. Зміна маси зразка і/або зміна сорбції/десорбції води на молекулу СПОЛУКИ 2, визначена шляхом вимірювання соробції/десорбції води в діапазоні відносної вологості (наприклад, від 0 95 до 90 до), також можуть характеризувати окремо взяту кристалічну форму СПОЛУКИ 2.
Композиції і шляхи введення
І0077| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт, призначена для перорального введення. В одному варіанті здійснення ексципієнт являє собою розріджувач, зв'язуюче, розпушувач, змочувальний агент, стабілізатор, речовину, що сприяє ковзанню, і/або мастильну речовину.
І0078| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає цитарабін і розріджувач або розчинник. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає цитарабін і розріджувач або розчинник, призначена для внутрішньовенної ін'єкції.
І0079| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає даунорубіцин і розріджувач або розчинник. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає даунорубіцин і розріджувач або розчинник, призначена для внутрішньовенної ін'єкції.
І0080| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає ідарубіцин і розріджувач або розчинник. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає ідарубіцин і розріджувач або розчинник, призначена для внутрішньовенної ін'єкції.
І0081)| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає мітоксантрон і розріджувач або розчинник. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає мітоксантрон і розріджувач або розчинник, призначена для внутрішньовенної ін'єкції.
І0082| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає етопозид і розріджувач або розчинник. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає етопозид і розріджувач або розчинник, призначена для внутрішньовенної ін'єкції. 0083) Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнювачі, які можна використовувати у фармацевтичних композиціях за одним з аспектів даного винаходу, включають, але не обмежуються цим, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, самоемульгуючі системи доставки лікарських засобів (ЗЕЮО5), такі як а-с-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат, поверхнево-активні речовини, використовувані у фармацевтичних дозованих формах, таких як Туееп або інші аналогічні полімерні матриці для доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропіленові блок-полімери, поліетиленгліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як а-, р- і у-циклодекстрини, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілциклодекстрини, включаючи 2- і З3-гідроксипропіл-В-циклодекстрини, або інші солюбілізовані похідні також можна вигідним чином використовувати для підвищення доставки
СПОЛУКИ 2, описаної в даній заявці.
І0084| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає СПОЛУКУ 2 і ексципієнт, призначена для перорального введення. В одному варіанті здійснення ексципієнт являє собою розріджувач, зв'язуюче, розпушувач, змочувальний агент, стабілізатор, речовину, що сприяє ковзанню, або мастильну речовину. (0085) В одному варіанті здійснення представлені в даній заявці фармацевтичні композиції можна вводити перорально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або через імплантований резервуар, переважно шляхом перорального введення або введення шляхом ін'єкції. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або наповнювачі. У деяких випадках рН складу можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності включеної до складу сполуки або її форми доставки.
І0086) В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції, представлені в даній заявці, можуть бути у формі стерильного ін'єкційного препарату, наприклад у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Цю суспензію можна одержати згідно зі способами, відомими в даній галузі, з використанням придатних диспергуючих або змочувальних речовин (таких як, наприклад, Туееп 80) і суспендуючих речовин. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад у вигляді розчину в 1,3- бутандіолі. Із прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, можна вказати маніт, воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, є придатними для одержання бо препаратів для ін'єкцій, а також природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо в їх поліоксіетилованих формах. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюжковий спиртовий розріджувач або диспергатор або карбоксиметилцелюлозу, або аналогічні диспергуючі речовини, які звичайно використовують для формулювання фармацевтично прийнятних дозованих форм, таких як емульсії і/або суспензії. Інші традиційно використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тмееп або зЗрап, і/або інші аналогічні емульгатори або агенти для підвищення біодоступності, які звичайно використовують для одержання фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, також можна використовувати для цілей формулювання.
І0087| Конкретні варіанти здійснення даного винаходу забезпечують тверді пероральні дозовані форми, які являють собою таблетки або капсули. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку, яка містить СПОЛУКУ 2. У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу, яка містить СПОЛУКУ 2. У деяких варіантах здійснення таблетки або капсули, представлені в даній заявці, необов'язково містять один або декілька ексципієнтів, таких як, наприклад, речовини, що сприяють ковзанню, розріджувачі, мастильні речовини, барвники, розпушувачі, гранулюючі агенти, зв'язуючі, полімери і покривні агенти. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку з контрольованим вивільненням, що вивільняє активний фармацевтичний інгредієнт (АРІ), наприклад, переважно в шлунку. У деяких варіантах здійснення склад являє собою тверду желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення склад являє собою м'яку желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення капсула являє собою капсулу з гідроксипропілметилцелюлози (НРМСО). У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення склад являє собою капсулу з негайним або контрольованим вивільненням, що вивільняє АРІ, наприклад, переважно в шлунку. У деяких варіантах здійснення склад являє собою таблетку, що швидко розпадається, яка практично розчиняється в роті після введення. У деяких варіантах здійснення представлені варіанти здійснення охоплюють застосування СПОЛУКИ 2 для одержання фармацевтичної композиції для лікування злоякісного захворювання, що характеризується наявністю мутантного алеля ІОН, де композицію одержують для перорального введення.
І0088| У деяких варіантах здійснення представлені в даній заявці варіанти здійснення
Зо охоплюють застосування цитарабіну, даунорубіцину, ідарубіцину, мітоксантрону і/або етопозиду для одержання фармацевтичної композиції для лікування злоякісного захворювання, що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, де композицію одержують для внутрішньовенного введення.
І0089| Способи, представлені в даній заявці, передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції сполуки для досягнення бажаного або заявленого ефекту. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції вводять від приблизно 1 до приблизно 6 разів на день або, альтернативно, у вигляді безперервної інфузії. Таке введення можна використовувати при тривалій або невідкладній терапії. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з матеріалами-носіями для одержання одиничної дозованої форми, варіюється залежно від хазяїна, якого лікують, і конкретного способу введення. Типовий препарат містить від близько 5
Фо до близько 95 95 активної сполуки (мас./мас.). Альтернативно, такі препарати містять від близько 20 95 до близько 80 95 активної сполуки. 0090) Може бути потрібна більш низька або більш висока доза, ніж ті, які зазначені вище.
Конкретні дозування і схеми введення для будь-якого конкретного суб'єкта залежать від множини факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів, тяжкість і хід захворювання, стану або симптомів, схильність суб'єкта до захворювання, стану або симптомів і думку лікаря. 0091) При поліпшенні стану суб'єкта у випадку необхідності можна вводити підтримуючу дозу сполуки, композиції або комбінації, описаних у даній заявці, якщо це необхідно. Надалі дозування або частоту введення, або і те, і інше можна зменшити залежно від симптомів до рівня, при якому поліпшений стан зберігається, коли симптоми ослаблені до бажаного рівня.
Однак для суб'єктів може бути потрібне переривчасте лікування на тривалій основі при будь- якому повторенні симптомів захворювання.
Тверді дисперсії СПОЛУКИ 2
І0092)| У деяких варіантах здійснення СПОЛУКУ 2 вводять у композиціях, які включають
СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів як частину твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2 їі один або декілька полімерів. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, 60 один або декілька полімерів і одну або декілька поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2 і один полімер. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, один полімер ії поверхнево-активну речовину.
І0093| У деяких варіантах здійснення тверді дисперсії, представлені в даній заявці, які включають СПОЛУКУ 2, підвищують розчинність СПОЛУКИ 2 у порівнянні із чистою кристалічною формою СПОЛУКИ 2 (наприклад, Форма 1 або Форма 2) і, таким чином, забезпечують кращий вплив при пероральному введенні твердої дисперсії суб'єкту. В одному варіанті здійснення тверда дисперсія включає СПОЛУКУ 2, один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево-активних речовин, що підвищують розчинність. (0094) Наприклад, водорозчинність Форми 1 становить від близько 0,025 мг/мл до близько 0,035 мг/мл, а водорозчинність Форми 2 становить від близько 0,008 мг/мл до близько 0,010 мг/мл.
ІЇ0095| Форма 2 має розчинність близько 0,018 мг/мл в імітації кишкового соку натще (ЕАЗЗІРКЕ) при рН 6,1 через 4 години. Для порівняння, аморфні висушені розпиленням дисперсії мають розчинність від близько 0,05 мг/мл до близько 0,50 мг/мл в ЕАЗ5ІЕ через З години. 0096) У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія демонструє експозицію СПОЛУКИ 2 при введенні суб'єкту щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95, щонайменше на близько 80 95 або щонайменше на близько 90 95 вище у порівнянні із введенням іп зйй аморфного СПОЛУКИ 2. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія демонструє експозицію СПОЛУКИ 2 при введенні суб'єкту щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95, щонайменше на близько 80 95 або щонайменше на близько 90 95 вище в порівнянні 3 введенням чистої кристалічної СПОЛУКИ 2.
І0097| У дослідженнях фармакокінетики у щурів і мавп помірне поліпшення впливу спостерігається при введенні пероральних дозованих форм у вигляді твердих дисперсій у порівнянні з введенням іп 5йи аморфної речовини. Наприклад, тверда дисперсія, що містить 50 до мас./мас. СПОЛУКИ 2 і 50 95 мас./мас. полівінілацетатфталату (РМАР), має приблизно у два
Зо рази більш високу експозицію в порівнянні з іп зйї аморфною СПОЛУКОЮ 2 у самців щурів зргадце Баулеу. Немає ніякої суттєвої різниці в експозиції між твердою дисперсією, що містить 70 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і 30 95 мас./мас. пероральної дозованої форми, і іп 5йи аморфною
СПОЛУКОЮ 2. У самців мавп циномолгус немає ніякої суттєвої різниці між експозицією твердої дисперсії, що містить 50 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і 50 95 мабс./мас. ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози, також відомого як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФ5Б), і їп 5йи аморфної СПОЛУКИ 2. Аналогічним чином, тверда дисперсія, що містить 50 9о мабс./мас.
СПОЛУКИ 2 і 50 95 мабс./мас. гідроксипропілметилцелюлози, також відомої як фталат гіпромелози (НРМС-фталат), не має суттєвої різниці в порівнянні з іп 5йи аморфною
СПОЛУКОЮ 2. У той час як іп 5йи аморфні терапевтичні сполуки звичайно використовують у дослідженнях для введення тваринам, вони не є придатними дозованими формами для введення людям. (0098) Як описано у фармакокінетичному випробуванні на щурах у Прикладі 4, експозиція
СПОЛУКИ 2 поліпшується, коли вводять дозовані форми у вигляді твердих дисперсій, у порівнянні з чистою кристалічною СПОЛУКОЮ 2 Форми 2. 0099) У деяких варіантах здійснення щонайменше частина СПОЛУКИ 2 у твердій дисперсії знаходиться в аморфному стані (наприклад, щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 55 96, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 65 956, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 75 956, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 85 95, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 956, щонайменше близько 98 95 або щонайменше близько 99 95). В інших варіантах здійснення тверда дисперсія по суті не містить кристалічну СПОЛУКУ 2. 00100) У деяких варіантах здійснення композиція являє собою дисперсію аморфної твердої речовини (наприклад, висушеної розпиленням), що включає СПОЛУКУ 2 і полімер. Дисперсія аморфної твердої речовини може включати, наприклад, менше ніж близько 30 95, менше ніж близько 20 95, менше ніж близько 15 95, менше ніж близько 10 95, менше ніж близько 5 95, менше ніж близько 4 95, менше ніж близько З 95, менше ніж близько 2 906 або менше ніж близько 1 95 кристалічної СПОЛУКИ 2, наприклад може бути по суті вільною від кристалічної СПОЛУКИ 2. 00101) В одному варіанті здійснення тверда дисперсія демонструє заданий рівень фізичної 60 і/або хімічної стабільності. Наприклад, тверда дисперсія зберігає близько 50 95, близько 60 9б5,
близько 70 95, близько 80 95, близько 90 95, близько 95 906, близько 98 95 або близько 99 95 аморфної СПОЛУКИ 2 при зберіганні при 25 "С у закритому водонепроникному контейнері, наприклад у посудині з темного скла, контейнері з поліетилену високої щільності (НОРЕ) або подвійних поліетиленових пакетах із закрученим нейлоновим скріпленням, поміщених в НОРЕ- контейнер з десикантом. 00102) У деяких варіантах здійснення полімер підвищує хімічну або фізичну стабільність (наприклад, як виміряно за допомогою диференціального скануючого калориметра з модуляцією по температурі) СПОЛУКИ 2 при зберіганні (наприклад, при 2-8 "С, наприклад 4 "С або при кімнатній температурі) щонайменше на близько 10 95 (наприклад, щонайменше на близько 20 95, щонайменше на близько 30 95, щонайменше на близько 40 95, щонайменше на близько 50 95, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 956, щонайменше на близько 80 95 або щонайменше на близько 90 95) у порівнянні з аморфною СПОЛУКОЮ 2 без присутності полімеру. 00103) Тверда дисперсія, як правило, демонструє температуру склування, де дисперсія робить перехід із твердого склоподібного стану в каучукоподібну композицію. Як правило, чим вище температура склування, тим вище фізична стабільність дисперсії. Існування температури склування, як правило, указує на те, що щонайменше більша частина композиції (наприклад, дисперсії) знаходиться в аморфному стані. Температура склування (Т49) твердої дисперсії, придатної для фармацевтичних застосувань, як правило, щонайменше близько 50 "С. У деяких варіантах здійснення більш високі температури є переважними. Тому в деяких варіантах здійснення тверда дисперсія, що розкривається в даній заявці, має Тд щонайменше близько 100 "С (наприклад, щонайменше близько 100 "С, щонайменше близько 105 "С, щонайменше близько 110 "С, щонайменше близько 115 С, щонайменше близько 120 С, щонайменше близько 125 С, щонайменше близько 130 С, щонайменше близько 135 С, щонайменше близько 140 "С, щонайменше близько 150 С, щонайменше близько 160 С, щонайменше близько 170 "С, щонайменше близько 175 "С, щонайменше близько 180 "С або щонайменше близько 19072). У деяких варіантах здійснення Т9д доходить до близько 200 С. У деяких варіантах здійснення Т9 доходить до близько 130 "С (наприклад, щонайменше близько 110 "С, щонайменше близько 111 "С, щонайменше близько 112С, щонайменше близько 113 "с,
Ко) щонайменше близько 114 "С, щонайменше близько 115С, щонайменше близько 116 "с, щонайменше близько 117 "С, щонайменше близько 118 С, щонайменше близько 119"с, щонайменше близько 120 "С, щонайменше близько 121 С, щонайменше близько 122", щонайменше близько 123 "С, щонайменше близько 124 "С, щонайменше близько 125", щонайменше близько 126 "С, щонайменше близько 127 "С, щонайменше близько 128", щонайменше близько 129 7С або щонайменше близько 130 С). Якщо не зазначене інше, температури склування, розкриті в даній заявці, виміряні в сухих умовах. 00104) У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія має більш високу температуру склування, ніж температура склування аморфної СПОЛУКИ 2, без присутності полімеру (полімерів). У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія має швидкість релаксації, яка нижче, ніж швидкість релаксації аморфної СПОЛУКИ 2, без присутності полімеру (полімерів). 00105) Приклади полімерів у твердій дисперсії включають похідні целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, також відома як гіпромелоза, (НРМО), фталат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як фталат гіпромелози (НРМСР), ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози, (НРМСАФБ), гідроксипропілцелюлоза (НРО)), етилцелюлоза або ацетат фталат целюлози; полівінілпіролідони (РМР); поліеєтиленгліколі (РЕС); полівінілові спирти (РМА); полівінілові складні ефіри, такі як полівінілацетатфталат (РМАР); акрилати, такі як поліметакрилат (наприклад, Ешагаді. ТМ. Е); циклодекстрини (наприклад, .бета.-циклодекстрин); полі(О, - лактид) (РГА), полі(О,Ї-лактид-ко-гліколід (РІСА) і їх співполімери і похідні, включаючи, наприклад, полівінілпіролідон-вінілацетат (РМР-МА), полівінілкапролактам-полівініл і ацетат- поліетиленгліколевий співполімер, співполімер метилакрилату/метакрилової кислоти; ЗоІпиріив5;
Соромідопе; і їх суміші.
І00106| У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає один водорозчинний полімер. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія включає один частково водорозчинний полімер. У деяких варіантах здійснення полімер являє собою целюлозний полімер.
І00107| У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМСА5 (наприклад, НРМСА5 різних сортів: НРМСА5З-М, НРМСАБ-МО або НРМСАЗ-НО). У деяких варіантах здійснення полімер являє собою РМАР. У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМС бо (наприклад, НРМС різних сортів: НМРОбОЗН5О, НРМСЕ5О або НРМСЕТ115). У деяких варіантах здійснення полімер являє собою НРМСР (наприклад, НРМСР різних сортів: наприклад, НМРОР-
НРБ5).
ЇОО1О8| У деяких варіантах здійснення полімер являє собою рН-залежний ентеросолюбільний полімер. Такі рН-залежні ентеросолюбільні полімери включають, але не обмежуються цим, похідні целюлози (наприклад, ацетат фталат целюлози (САР)), НРМСР,
НРМСАФЗ, карбоксиметилцелюлозу (СМС) або її сіль (наприклад, натрієву сіль, таку як СМО-Ма); ацетат тримелітат целюлози (САТ), ацетат фталат гідроксипропілцделюлози (НРСАР), ацетат фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСАР) і ацетат фталат метилцелюлози (МСАР), поліметакрилати (наприклад, Ешпагадії 5) або їх суміші.
Ї00109| У деяких варіантах здійснення полімер являє собою ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, також відомий як ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФБ), наприклад НМРСАЗ5-НО. 00110) В іншому варіанті здійснення полімер (полімери) являє собою нерозчинний зшитий полімер, наприклад полівінілпіролідон (наприклад, Кросповідон). В іншому варіанті здійснення полімер (полімери) являє собою полівінілпіролідон (РМР). 00111) У деяких варіантах здійснення один або декілька полімерів присутні у твердій дисперсії в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мас./мас. і близько 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас. і близько 60 95 мас./мас. або між близько 15 95 мас./мас. і близько 35 905 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад від близько 30 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад близько 46 95 мас./мас., близько 47 95 мас./мас., близько 48 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас. або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 49,5 до мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 95 мас./мас.
Зо 00112) У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мабс./мас. до близько 65 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./масє. У деяких варіантах здійснення полімер (полімери) присутній у твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас. 00113) У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до 90 95 мас./мас. (наприклад, між близько 20 95 мас./мас. і близько 80 95 мас./мас.; між близько 30 95 мас./мас. і близько 70 95 мас./мас.; між близько 40 95 мас./мас. і близько 60 95 мас./мас. або між близько 15 95 мабс./мас. і близько 35 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 10 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас., наприклад від близько 30 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. або від близько 40 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас., або від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас., наприклад близько 46 95 мас./мас., близько 47 95 мас./мас., близько 48 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 50 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас., близько 53 95 мас./мас. або близько 54 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості близько 48 95 мас./мас., близько 48,5 95 мас./мас., близько 49 95 мас./мас., близько 49,5 95 мас./мас., близько
БО 50 95 мас./мас., близько 50,5 95 мас./мас., близько 51 95 мас./мас., близько 51,5 95 мас./мас., близько 52 95 мас./мас. або близько 52,5 95 мас./мас. 00114) У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас.
У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 присутня у твердій дисперсії в кількості близько 50 95 мас./мас.
00115) В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 20 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 20 95 мас./мас. до близько 80 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 25 95 мас./мас. до близько 75 90 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 30 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 35 95 мас./мас. до близько 65 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і від близько 40 95 мас./мас. до близько 60 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 9о мас./мас.
СПОЛУКИ 2 і від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. полімеру (полімерів). В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає близько 50 95 мас./масє. СПОЛУКИ 2 і близько 50 95 мас./мас. полімеру (полімерів). 00116) В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2 і від близько 45 95 мас./мас. до близько 55 95 мас./мас.
НРМСАЗ (наприклад, НРМСА5Б-МО або НРМСАЗ-НО або інших сортів, таких як І Е, МЕ, НЕ або
ІС) або РМАР. В іншому варіанті здійснення тверда дисперсія включає близько 50 95 мас./мас.
СПОЛУКИ 2 і близько 50 95 мас./мас. НРМСАЗ. 00117) У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія також включає поверхнево-активну речовину або інертну фармацевтично прийнятну речовину. Приклади поверхнево-активних речовин у твердій дисперсії включають лаурилсульфат натрію (51 5), вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е ТРОБ), докузат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як
Тмжееп 20 і Тужееп 80), полоксамери (такі як Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерилмоноолеат, Зрап 65, брап 25, Саргус! 90, блок-співполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену (наприклад, Плюронік Е108, Плюронік Р-123) і їх суміші. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина являє собою 515. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина являє собою вітамін Е або його похідне (наприклад, вітамін Е
Коо) ТРОБ). 00118) У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості від близько 0,1 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./мас., наприклад від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2 95 мас./мас. або від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас., від близько 1 95 мас./мас. до близько 4 95 мас./мас. або від близько 1 95 мас./мас. до близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 90 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,6 905 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас., близько 0,8 95 мас./мас., близько 0,9 95 мас./мас. або близько 1 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення поверхнево-активна речовина присутня у твердій дисперсії в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 905 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас.
Способи одержання твердих дисперсій 00119) У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію можна одержати згідно зі способом, описаним у даній заявці. Як правило, способи, які можна використовувати, є такими, які включають швидке видалення розчинника або суміші розчинників із суміші або охолодження розплавленого зразка. Такі способи включають, але не обмежуються цим, випарювання на роторному випарнику, сушіння виморожуванням (тобто ліофілізацію), сушіння у вакуумі, отверджування розплаву і екструзію розплаву. Один варіант здійснення даного розкриття включає тверду дисперсію, одержану розпилювальним сушінням. В одному варіанті здійснення продукт, одержуваний розпилювальним сушінням, сушать для видалення розчинника або суміші розчинників.
І00120)| Препарати, розкриті в даній заявці, наприклад фармацевтична композиція, можуть бути одержані розпилювальним сушінням суміші, що включає СПОЛУКУ 2, один або декілька полімерів і придатний розчинник або суміш розчинників. Розпилювальне сушіння включає розпилення рідкої суміші, що містить, наприклад, тверду речовину і розчинник або суміш розчинників, і видалення розчинника або суміші розчинників. Розчинник або суміш розчинників також може містити нелеткий розчинник, такий як льодяна оцтова кислота. Розпилення можна здійснити, наприклад, через дволоткову або під тиском, або ультразвукову форсунку або на 60 обертовому диску.
І00121| Розпилювальне сушіння перетворює рідкий матеріал, що подається, у висушену тверду форму. Розпилювальне сушіння звичайно включає розпилення рідкого вихідного розчину в спрей, що складається з крапель, і контактування крапель із гарячим повітрям або газом у сушильній камері. Спреї звичайно одержують за допомогою обертових (колісних) або розпилювальних форсунок. Випаровування вологи із крапель і утворення сухих частинок відбувається в контрольованих умовах температури і повітряного потоку. 00122) Необов'язково, вторинний процес сушіння, такий як сушіння в псевдозрідженому шарі або вакуумне сушіння, можна використовувати для зменшення залишкових розчинників (їі інших добавок, таких як льодяна оцтова кислота) до фармацевтично прийнятних рівнів. Як правило, розпилювальне сушіння включає контактування високодисперсної рідкої суспензії або розчину (наприклад, розпиленого розчину) і достатнього об'єму гарячого повітря або газу (наприклад, азоту, такого як чистий азот) для одержання випаровування і сушіння крапель рідини. Препарат, що підлягає сушінню розпиленням, може являти собою будь-який розчин, великодисперсну суспензію, суспензію, колоїдну дисперсію або пасту, які можуть бути розпилені з використанням вибраного пристрою для розпилювального сушіння. У стандартній процедурі препарат розпилюють у потоці теплого відфільтрованого повітря (або в газі, наприклад азоті), яке випаровує розчинник і передає висушений продукт у колектор (наприклад, циклон).
Відпрацьоване повітря або газ потім виснажується розчинником (або сумішшю розчинника, включаючи будь-які добавки, такі як льодяна оцтова кислота) (наприклад, потім фільтрується) або, альтернативно, відпрацьоване повітря або газ спрямовується в конденсатор для збирання і потенційної рециркуляції розчинника або суміші розчинників. Наприклад, якщо використовується газ (наприклад, азот), газ потім необов'язково рециркулюють, знову нагрівають і повертають в установку в замкненій системі. Для здійснення розпилювального сушіння можна використовувати комерційно доступні типи пристроїв. Наприклад, комерційні розпилювальні сушарки виробляються Виспі Ж. апа Міо (наприклад, РЗО-лінія розпилювальних сушарок виробництва Міго).
І00123| Для розпилювального сушіння звичайно використовують масову концентрацію матеріалу від приблизно 1 95 до приблизно 30 95 або приблизно до 50 95 (тобто терапевтично активна сполука плюс і ексципієнти), переважно щонайменше близько 10 95. У деяких варіантах
Зо здійснення масова концентрація менше 10 9о може приводити до поганих виходів і неприйнятно тривалого часу роботи. Загалом, верхня межа масової концентрації залежить від в'язкості (наприклад, здатності до перекачування) одержаного розчину і розчинності компонентів у розчині. Як правило, в'язкість розчину може визначати розмір частинок в одержаному порошкоподібному продукті. 00124) Процедури і способи для розпилювального сушіння можна знайти в Реггу5 Спетіса!
Епдіпеетіпд Напароок, 6їй Еас., В.Н. Регту, ОЛУ. Стееп 8. 9.0. Майіопеу, єдв., Месстгам-НІЇ Воок Со. (1984); і Маг: паї! "АХютігайоп апа 5ргау-Огуіїпуд" 50, Спет. Епд. Ргод. Моподг. Зегієз 2 (1954). Як правило, розпилювальне сушіння здійснюють з температурою на вході від близько 40 "С до близько 200 "С, наприклад від близько 70 "С до близько 150 "С, переважно від близько 40 "С до близько 60 "С, від близько 50 "С до близько 55 "С або від близько 80 "С до близько 110 "с, наприклад близько 90 "С. Розпилювальне сушіння, як правило, здійснюють із температурою на виході від близько 20 "С до близько 100 "С, наприклад від близько 25 С до близько 30 "С (наприклад, близько 26 С), від близько 40 "С до близько 50 "С, від близько 50 "С до близько 65 "С, наприклад від близько 56 "С до близько 58 "С. 00125) Видалення розчинника або суміші розчинників може потребувати наступної стадії сушіння, такого як сушіння на піддонах, сушіння в псевдозрідженому шарі (наприклад, від близько кімнатної температури до близько 100 "С), сушіння у вакуумі, мікрохвильове сушіння, барабанне сушіння або з використанням двоконусної вакуумної сушарки (наприклад, від близько кімнатної температури до близько 200 С). 00126) В одному варіанті здійснення розпилювальне сушіння являє собою розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі (Е5О). Стадії в ЕБО можуть включати, наприклад: одержання рідкого розчину, що подається (наприклад, що містить СПОЛУКУ 2 і необов'язково полімер (полімери) і/або поверхнево-активну речовину (речовини), розчинені або суспендовані в розчиннику (розчинниках)); розпилення (наприклад, з використанням форсунки під тиском, ротаційного розпилювача або диска, дволоткової форсунки або інших способів розпилення) розчину, що подається, при подачі в сушильну камеру розпилювальної сушарки, наприклад, що працює в режимі Е5О; сушіння розчину, що подається, в сушильній камері нагрітим повітрям або нагрітим газом (наприклад, азотом) з одержанням продукту, де більш великі частинки продукту відділяються, наприклад випадають в осад, у той час як дрібні частинки переносяться 60 потоком повітря або газу у верхню частину сушильної камери (наприклад, природною конвекцією) і в циклон, і повторне введення (наприклад, у верхню частину сушильної камери або аксіально в середину камери) дрібних частинок в сушильну камеру, де повторно введені дрібні частинки можуть агломеруватися зі знову утвореним продуктом з утворенням агломерованого продукту, при цьому, якщо агломерований продукт досить великий, він буде відділятися, якщо він не є досить великим для відділення, агломерований продукт буде переноситися конвекцією у верхню частину камери і у циклон і повторно вводитися в камеру.
Цей процес повторюється доти, поки не утворюється агломерований продукт, який буде досить великим для осадження. Дрібні частинки можна повторно вводити із циклону в сушильну камеру через живильний трубопровід.
І00127| У деяких варіантах здійснення замість сушіння розчину, що подається, нагрітим повітрям або нагрітим газом, розчин, що подається, можна отверджувати розпиленням, наприклад, камера знаходиться при кімнатній температурі (наприклад, 21-47) або охолоджується, наприклад для процесу використовують охолоджений газ (наприклад, азот).
І00128| Е5О може додатково включати збирання агломерованого продукту в першій псевдозріджувальній камері; за яким може іти вивантаження агломерованого продукту з першої псевдозріджувальної камери в другу псевдозріджувальну камеру, у якій може відбуватися процес наступного сушіння.
І00129| Агломерований продукт (наприклад, який відділяється в сушильній камері) потім може бути перенесений із другої псевдозріджувальної камери в третю псевдозріджувальну камеру, де агломерований продукт охолоджується. Потім агломерований продукт (наприклад, тверда дисперсія аморфної сполуки) може бути додатково оброблений. Наприклад, продукт можна відразу піддати пресуванню. Продукт необов'язково можна змішати з поверхнево- активною речовиною, ексципієнтом або фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, до прямого пресування. Продукт необов'язково можна піддати додатковій переробці, наприклад, шляхом подрібнювання, гранулювання, змішування і/або змішування з розплавленим гранулятом, поверхнево-активною речовиною, ексципієнтом і/або фармацевтично прийнятним носієм. (00130) Е50 можна здійснювати в комерційній розпилювальній сушарці, яка працює в режимі розпилювального сушіння в псевдозрідженому шарі (режим Е50). Е5О можна здійснювати або в
Зо режимі відкритого циклу, або в режимі замкненого циклу (наприклад, сушильний газ, наприклад азот, рециркулюється). Приклади придатних розпилювальних сушарок для використання в Е5О включають сушарки від Міго (наприклад, РЗО-лінія розпилювальних сушарок, вироблених Міго:
РНАКМАЗОФ, хімічні сушарки або 5О-ліні). Е5ЗО можна по суті здійснювати в будь-якій розпилювальній сушарці, яка сконфігурована таким чином, щоб забезпечити повторне введення дрібних частинок у сушильну камеру.
І00131| Додаткове наступне сушіння, наприклад, у вакуумній сушарці або сушарці із псевдозрідженим шаром або з подвійним конусом, або біконічній сушарці, або барабанній сушарці можна здійснити, якщо це необхідно/застосовно, для видалення інших розчинників. У деяких варіантах здійснення здійснюють стадію наступного сушіння.
І00132| Для видалення розчинника або суміші розчинників можна застосовувати вакуумне сушіння, розпилювальне сушіння, розпилювальне сушіння в псевдозрідженому шарі, у лотковій сушарці, ліофілізацію, випарювання на роторному випарнику і інші процедури сушіння.
Застосування будь-якого з цих способів з використанням відповідних параметрів обробки відповідно до даного розкриття забезпечить СПОЛУКУ 2 в аморфному стані в кінцевому продукті у вигляді твердої дисперсії. При використанні відповідних умов (наприклад, низькі температури на виході в розпилювальній сушарці, використання розчинників 3 низькою температурою кипіння, використання нагрітого газу), які приводять до одержання дисперсії, наприклад порошку з бажаними властивостями (наприклад, середній розмір частинок (а50) 40- 200 мкм, наприклад 40-150 мкм), об'ємна щільність порошку »0,2 г/мл (наприклад, від 0,2 г/мл до 0,5 г/мл) або »0,25 г/мл, поліпшена плинність порошку (наприклад, низькі когезійні сили, низьке міжчастинкове тертя) і/або сухого порошку з низьким вмістом ОМІ (органічні леткі домішки), наприклад нижче ІСН-меж і/або специфікацій користувача, дисперсію можна безпосередньо спресувати в дозовану форму.
І00133| У деяких варіантах здійснення температура на вході знаходиться в межах між близько 50 "С і близько 200 "С, наприклад між близько 60 "С і близько 150 "С, між близько 70 С і близько 100 "С, між близько 60 "С і близько 95 С, між близько 65 "С і близько 85 "С, між близько 70 "С і близько 90 "С, між близько 85 "С і близько 95 "С або між близько 70 "С і близько 8576. 00134) У деяких варіантах здійснення температура на виході знаходиться в межах між бо близько кімнатної температури (наприклад, О5Р кімнатної температури (наприклад, 21-44 "С)) і близько 80 "С, наприклад між близько 25 "С і близько 75 "С, між близько 30 "С і близько 65 С, між близько 35 "С і близько 70 "С, між близько 40 "С і близько 65 "С, між близько 45 "С і близько 60 "С, між близько 35 "С і близько 45 "С, між близько 35 С і близько 40 "С або між близько 37 "С і близько 40 "С.
Ї00135| У деяких варіантах здійснення задана температура псевдозріджених шарів (температура для кожного шару вибрана незалежно від температури, вибраної для іншого шару) знаходиться в межах між близько кімнатної температури (наприклад, між О5Р кімнатної температури (наприклад, 21-44 "С)) і близько 100 "С, наприклад між близько 30 "С і близько 95 "С, між близько 40 "С і близько 90 "С, між близько 50 "С і близько 80 "С, між близько 60 С і близько 85 "С, між близько 65 "С і близько 95 "С або між близько 80 "С і близько 95 "6.
І00136| Е5О можна здійснити на суміші, яка містить СПОЛУКУ 2. Наприклад, Е5О можна здійснити на суміші, що містить СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево-активних речовин, і необов'язково один або декілька додаткових ексципієнтів, з одержанням твердої дисперсії аморфної СПОЛУКИ 2, наприклад, яку можна безпосередньо спресувати в пероральну дозовану форму (наприклад, таблетку).
Альтернативно, дисперсію можна змішати з одним або декількома ексципієнтами перед пресуванням.
І00137| В одному варіанті здійснення спосіб одержання твердої дисперсії СПОЛУКИ 2 включає: а) утворення суміші СПОЛУКИ 2, одного або декількох полімерів і одного або декількох розчинників; і
Юр) швидке видалення розчинника (розчинників) з розчину з утворенням твердої аморфної дисперсії, що включає СПОЛУКУ 2 і один або декілька полімерів. Один або декілька полімерів і один або декілька розчинників можуть бути будь-якими з тих, які розкриті в даній заявці. 00138) У деяких варіантах здійснення розчинник видаляють розпилювальним сушінням. У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію сушать на лотках з використанням конвекційної лоткової сушарки. У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію просівають через сито.
І00139| В одному варіанті здійснення СПОЛУКА 2 є кристалічною. В іншому варіанті здійснення СПОЛУКА 2 є аморфною.
Зо 00140) Як повинно бути зрозуміло фахівцям у даній галузі, розпилювальне сушіння можна здійснити і часто здійснюють у присутності інертного газу, такого як азот. У деяких варіантах здійснення способи, які включають розпилювальне сушіння, можна здійснити в присутності надкритичної рідини, що включає діоксид вуглецю, або суміші, що включає діоксид вуглецю.
І00141| В іншому варіанті здійснення спосіб одержання твердої дисперсії СПОЛУКИ 2 включає: а) утворення суміші СПОЛУКИ 2, полімеру і розчинника; і р) розпилювальне сушіння суміші з утворенням твердої дисперсії, що включає СПОЛУКУ 2 і полімер.
І00142| Необов'язково, можна здійснити наступне сушіння і/або доочищення мокрої висушеної розпиленням дисперсії до нижче ІСН або даних специфікацій для залишкових розчинників. 00143) Ці способи можна використовувати для одержання фармацевтичних композицій, розкритих у даній заявці. Кількості і характеристики компонентів, використовуваних у способах, можуть бути такими, які розкриті в даній заявці.
І00144| У деяких варіантах здійснення розчинник включає один або декілька летких розчинників для розчинення або суспендування СПОЛУКИ 2 і полімеру (полімерів). У деяких варіантах здійснення один або декілька розчинників повністю розчиняють СПОЛУКУ 2 і полімер (полімери). 00145) У деяких варіантах здійснення один або декілька розчинників являють собою леткі розчинники (наприклад, метиленхлорид, ацетон, метанол, етанол, хлороформ, тетрагідрофуран (ТНЕ) або їх суміш). Приклади придатних летких розчинників включають такі, які розчиняють або суспендують терапевтично активну сполуку або як такі, або в комбінації з іншим співрозчинником. У деяких варіантах здійснення розчинник (розчинники) повністю розчиняє терапевтично активну сполуку. У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою ацетон. У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою метанол.
ІЇ00146| У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою нелеткий розчинник (наприклад, органічні кислоти, такі як льодяна оцтова кислота, диметилсульфоксид (ОМ5О), диметилформамід (ОМЕ) або вода). У деяких варіантах здійснення нелеткий розчинник являє собою компонент у системі розчинника. Наприклад, нелеткий розчинник присутній як компонент 60 в розчиннику у кількості від близько 1 95 мас./мас. до близько 20 95 мас./мас. (наприклад, від близько З 95 мас./мас. до близько 15 95 мас./мас., від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. або від близько 5 95 мас./мас. до близько 10 95 мас./маб.).
ІЇ00147| У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою суміш розчинників.
Наприклад, розчинник може включати від близько 0 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 70
Фо до близько 100 95 метанолу, або розчинник може включати від близько 0 95 до близько 40 905 ацетону і від близько 60 95 до близько 100 95 метанолу. Інші приклади відношення метанолу до ацетону включають 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 і 50:50. 00148) У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою комбінацію розчинників, яка включає щонайменше один нелеткий розчинник. Наприклад, розчинник являє собою комбінацію компонентів, яка включає як леткий розчинник, так і нелеткий розчинник. У деяких варіантах здійснення система розчинника являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як льодяна оцтова кислота. Наприклад, система розчинника включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 15 95 льодяної оцтової кислоти (наприклад, від близько 50 95 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько 30 95 ацетону і від близько З 95 до близько 12 95 льодяної оцтової кислоти). 00149) У деяких варіантах здійснення система розчинника являє собою комбінацію леткого розчинника або комбінації розчинників, таких як метанол і ацетон, з нелетким розчинником, таким як вода. Наприклад, система розчинника включає від близько 40 95 до близько 80 95 метанолу, від близько 20 95 до близько 35 95 ацетону і від близько 0,1 95 до близько 15 95 води (наприклад, від близько 50 95 до близько 70 95 метанолу, від близько 25 95 до близько 30 95 ацетону і від близько 1 95 до близько 5 95 води). 00150) У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції твердої дисперсії можна одержати способом, описаним у даній заявці. Наприклад, тверда дисперсія включає: (а)
СПОЛУКУ 2 і (Б) один або декілька полімерів і необов'язково одну або декілька поверхнево- активних речовин, і необов'язково один або декілька додаткових ексципієнтів.
А. Фармацевтичні композиції, які містять тверді дисперсії СПОЛУКИ 2
Ї00151| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають: (а) тверду дисперсію, що включає СПОЛУКУ 2 і полімер; і (6) один
Зо або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають наповнювачі, розпушувачі, змочувальні агенти, речовини, що сприяють ковзанню, і мастильні речовини.
І00152| У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції можна перорально вводити в будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, емульсії і водні суспензії, дисперсії і розчини. 00153) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція являє собою таблетку.
І00154| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає одержану прямим пресуванням дозовану форму СПОЛУКИ 2.
Ї00155| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає наповнювач. Наповнювач може являти собою, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, етилцелюлозу, сорбіт, крохмаль, сахарозу, фосфат кальцію, порошкоподібну целюлозу, кремнійвмісну мікрокристалічну целюлозу, ізомальт або їх суміші. У деяких варіантах здійснення наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. 00156) У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 10 95 мас./мас. і 50 95 мас./мас. (наприклад, між близько 15 95 мабс./мас. і близько 45 95 мас./мас.; між близько 20 95 мас./мас. і близько 40 95 мас./мас.; між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас. або між близько 28 95 мас./мас. і близько 32 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості від близько 20 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас., наприклад від близько 25 95 мас./мас. до
БО близько 34 95 мас./мас. або від близько 26 95 мас./мас. до близько 33 95 мас./мас., або від близько 27 95 мас./мас. до близько 32 95 мас./мас., наприклад близько 28 95 мас./мас., близько 28,5 95 мас./мас., близько 29 95 мас./мас., близько 29,5 95 мас./мас., близько 30 95 мас./мас., близько 30,5 95 мас./мас., близько 31 95 мас./мас. або близько 31,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29 до мас./мас., близько 29,1 95 мас./мас., близько 29,2 95 мас./мас., близько 29,3 95 мас./мас., близько 29,4 95 мас./мас., близько 29,5 905 мас./мас., близько 29,6 95 мас./мас., близько 29,7 90 мас./мас., близько 29,8 95 мас./мас., близько 29,9 95 мас./мас. або близько 30 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 25 95 мас./мас. і близько 35 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення наповнювач бо присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 29,5 95 мас./мас.
ІЇ00157| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає розпушувач. Розпушувач може являти собою, наприклад, колоїдний діоксид кремнію, порошкоподібну целюлозу, силікат кальцію, кросповідон, альгінат кальцію, метилцелюлозу, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, натрію кроскармелозу, карбоксиметилкрохмаль, альгінат натрію, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль або їх суміші. У деяких варіантах здійснення розпушувач являє собою натрію кроскармелозу. 00158) У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і 15 95 мас./мас. (наприклад, між близько З 95 мабс./мас. і близько 12 95 мас./мас.; між близько 4 95 мас./мас. і близько 10 95 мас./мас.; між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас. або між близько 6 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько З 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас., близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. близько 5 95 мас./мас., близько 5,5 95 мас./мас., близько б 95 мас./мас. або близько 6,5 95 мас./мас., близько 7 95 мас./мас., близько 7,5 95 мас./мас., близько 8 95 мас./мас., близько 8,5 90 мас./мас., близько 9 95 мас./мас., близько 9,5 95 мас./мас. або близько 10 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 5 95 мас./мас. і близько 7 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення розпушувач присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 6 95 мас./мас.
Ї00159| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає змочувальний агент. Змочувальний агент може являти собою, наприклад, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, полісорбати (такі як Туееп 20 і Тшееп 80), полоксамери (такі як
Полоксамер 335 і Полоксамер 407), гліцерилмоноолеат або їх суміші. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент являє собою лаурилсульфат натрію.
І00160| У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 2 95 мас./мас. (наприклад, між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 2 95 мас./мас.; між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас. або між близько 1 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 90 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 905 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько
Ко) 0,6 95 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас. або близько 0,8 95 мас./мас., близько 0,9 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,1 95 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 905 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас. або близько 2 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 1,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення змочувальний агент присутній у фармацевтичній композиції в кількості близько 1 9о мас./мас. 00161) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає речовину, що сприяє ковзанню. Речовина, що сприяє ковзанню, може являти собою, наприклад, діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, тальк, крохмаль і їх суміші. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, являє собою колоїдний діоксид кремнію.
І00162| У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мас./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. або між близько 1,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько 3 95 мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас. або близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,1 95 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 90 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 95 мас./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,1 95 мас./мас., близько 2,2 95 мас./мас., близько 2,3 95 мас./мас., близько 2,4 95 мас./мас., близько 2,5 95 мас./мас., близько 2,6 95 мас./мас., близько 2,7 95 мас./мас., близько 2,8 95 мас./мас., близько 2,9 95 мас./мас. або близько З 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення речовина, що сприяє ковзанню, присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 2 95 мас./мас.
00163) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція також включає мастильну речовину. Мастильна речовина може являти собою, наприклад, стеарат магнію, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерилбегенат, гідровану рослинну олію, стеарат цинку, стеарат кальцію, стеарат сахарози, полівініловий спирт, лаурилсульфат магнію або їх суміші. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина являє собою стеарат магнію.
І00164| У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,1 95 мас./мас. і 5 95 мас./мас. (наприклад, між близько 1 95 мас./мас. і близько 4 95 мас./мас.; між близько 1 95 мас./мас. і близько З 95 мас./мас. або між близько 1 95 мас./мас. і близько 2 95 мас./мас.). У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,5 95 мас./мас., близько 1 уо мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 2 95 мас./мас., близько 2,5 905 мас./мас., близько З уо мас./мас., близько 3,5 95 мас./мас. або близько 4 95 мас./мас., близько 4,5 95 мас./мас. або близько 5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 0,1 95 мас./мас., близько 0,2 95 мас./мас., близько 0,3 95 мас./мас., близько 0,4 95 мас./мас., близько 0,5 95 мас./мас., близько 0,6 95 мас./мас., близько 0,7 95 мас./мас., близько 0,8 95 мас./мас., близько 0,9 95 мас./мас., близько 1 95 мас./мас., близько 1,1 95 мас./мас., близько 1,2 95 мас./мас., близько 1,3 95 мас./мас., близько 1,4 95 мас./мас., близько 1,5 95 мас./мас., близько 1,6 95 мас./мас., близько 1,7 9о мабс./мас., близько 1,8 95 мас./мас., близько 1,9 95 мас./мас., близько 2 905 мас./мас., близько 2,1 95 мас./мас., близько 2,2 95 мас./мас., близько 2,3 95 мас./мас., близько 2,4 95 мас./мас. або близько 2,5 95 мас./масє. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості між близько 0,5 95 мас./мас. і близько 2,5 95 мас./мас. У деяких варіантах здійснення мастильна речовина присутня у фармацевтичній композиції в кількості близько 1,5 95 мас./мас. 00165) У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить близько 25-85 95 мас. від загальної маси фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить від близько 50 95 до близько 70 95 мас. від загальної маси фармацевтичної композиції. 00166) У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 15-45 95 від загальної
Зо маси фармацевтичної композиції, і один або декілька полімерів становлять близько 15-45 95 від загальної маси фармацевтичної композиції.
І00167| У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 20 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 40 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
І00168| У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 25 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00169| У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 30 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 30 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00170| У деяких варіантах здійснення СПОЛУКА 2 становить близько 35 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, один або декілька полімерів становлять близько 25 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00171| У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мастильна речовина становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, таким чином, одержуючи в загальній сумі 100 95 мас. композиції. 00172) У деяких варіантах здійснення тверда дисперсія становить близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить близько 29,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить близько б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мастильна речовина становить близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції. 00173) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає від близько 25 95 60 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. СПОЛУКИ 2, від близько 25 95 мас./мас. до близько 35 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСАФБ), від близько 25 95 мас./мас. до близько 35
Фо мас./мас. мікрокристалічної целюлози, від близько 5 95 мас./мас. до близько 7 95 мас./мас. натрію кроскармелози, від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. колоїдного діоксиду кремнію і від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 2,5 95 мас./мас. стеарату магнію, таким чином, одержуючи в загальній сумі 100 95 мас. композиції. 00174) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає близько 30 905 мас./мас. СПОЛУКИ 2, близько 30 95 мас./мас. ацетату сукцинату гіпромелози (НРМСАФ5), близько 29,5 95 мабс./мас. мікрокристалічної целюлози, близько б 95 мабс./мас. натрію кроскармелози, близько 1 95 мас./мас. лаурилсульфату натрію, близько 2 95 мабс./мас. колоїдного діоксиду кремнію і близько 1,5 95 мас./мас. стеарату магнію.
ІЇ00175| У деяких варіантах здійснення тверду дисперсію, наповнювач, розпушувач, змочувальний агент, речовину, що сприяє ковзанню, і мастильну речовину додають інтрагранулярно. У деяких варіантах здійснення додаткову кількість наповнювача, розпушувача, речовини, що сприяє ковзанню, і мастильної речовини додають екстрагранулярно.
ІЇ00176| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить від близько 18 95 мас./мас. до близько 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить від близько 2 95 мас./мас. до близько б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильна речовина становить від близько 0,25 905 мас./мас. до близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00177| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить від близько 4
Фо мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і додаткова кількість мастильної речовини становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
ІЇ00178| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія становить близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, наповнювач становить близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, розпушувач становить близько 4 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, змочувальний агент становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, речовина, що сприяє ковзанню, становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і мастильна речовина становить близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00179| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість наповнювача становить близько 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість розпушувача становить близько 2 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість речовини, що сприяє ковзанню, становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і додаткова кількість мастильної речовини становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
ІЇО0180| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, що включає СПОЛУКУ 2 і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАБ), становить від близько 50 95 мас./мас. до близько 70 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить від близько 18 95 мас./мас. до близько 26 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, натрію кроскармелоза становить від близько 2 95 мас./мас. до близько б 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 905 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і стеарат магнію становить від близько 0,25 95 мас./мас. до близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00181| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить від близько 4 95 мас./мас. до близько 12 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, 60 додаткова кількість натрію кроскармелози становить від близько 1 95 мас./мас. до близько З 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і додаткова кількість стеарату магнію становить від близько 0,5 95 мас./мас. до близько 1,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
ІЇ00182| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні інтрагранулярно додані компоненти: тверда дисперсія, що включає СПОЛУКУ 2 і ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСАФ5), становить близько 60 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, мікрокристалічна целюлоза становить близько 21,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, натрію кроскармелоза становить близько 4 95 мас./масє. фармацевтичної композиції, лаурилсульфат натрію становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, колоїдний діоксид кремнію становить близько 1 95 мас./мас. фармацевтичної композиції і стеарат магнію становить близько 0,5 95 мас./мас. фармацевтичної композиції.
ІЇ00183| У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає наступні екстрагранулярно додані компоненти: додаткова кількість мікрокристалічної целюлози становить близько 8 95 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість натрію кроскармелози становить близько 2 905 мас./мас. фармацевтичної композиції, додаткова кількість колоїдного діоксиду кремнію становить близько 1 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції і додаткова кількість стеарату магнію становить близько 1 95 мабс./мас. фармацевтичної композиції, і вони додані екстрагранулярно.
В. Фармацевтичні композиції, які містять цитарабін
ІЇ00184| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають цитарабін і фармацевтично прийнятний носій, для введення пацієнту, що потребує цього, у способах, представлених у даній заявці. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які включають цитарабін, призначені для парентерального введення.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція включає цитарабін у стерильному розчині для внутрішньовенного, інтратекального або підшкірного введення. 00185) У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає водний розчин, що містить 20 мг/мл цитарабіну. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція включає водний розчин, що містить 100 мг/мл цитарабіну.
Зо 00186) В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає цитарабін, не містить консервант. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає цитарабін, додатково включає хлорид натрію. В одному варіанті здійснення хлорид натрію присутній у кількості близько 0,68 95, розраховуючи на загальну масу композиції. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає хлористоводневу кислоту іабо гідроксид натрію для доведення рН композиції до близько 7,2-7,8. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає хлористоводневу кислоту і/або гідроксид натрію для доведення рН композиції до близько 7,3-7,7. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає хлористоводневу кислоту і/або гідроксид натрію для доведення рН композиції до близько 7,4, 7,6 або 7,7.
ІЇ00187| В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, яка включає цитарабін, містить консервант. В одному варіанті здійснення консервант являє собою бензиловий спирт. В одному варіанті здійснення кількість бензилового спирту становить близько 0,92 9б, розраховуючи на загальну масу композиції. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає хлористоводневу кислоту і/або гідроксид натрію для доведення рН композиції до близько 7,6. 00188) У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлений порошок, який включає цитарабін, де порошок є придатним для відновлення. У деяких варіантах здійснення композицію відновлюють водою, що містить 0,9 95 мас./об. бензилового спирту.
І00189| У деяких варіантах здійснення цитарабін формулюють і вводять відповідно до інструкцій із застосування цитарабіну.
С. Фармацевтичні композиції, які містять даунорубіцин
ІЇ00190| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають даунорубіцину гідрохлорид і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення композиції призначені для внутрішньовенного введення пацієнту, що потребує цього, у способах, представлених у даній заявці. У деяких варіантах здійснення композиції додатково включають хлорид натрію. У деяких варіантах здійснення композиції додатково включають гідроксид натрію і/або хлористоводневу кислоту для доведення рН до 3-7.
У деяких варіантах здійснення композиції мають рН у межах 3-4, 4-5 або 4,5-6,5. У деяких варіантах здійснення композиції включають водний розчин даунорубіцину гідрохлориду,
еквівалентного 5 мг/мл даунорубіцину, 9 мг/мл хлориду натрію, гідроксиду натрію і/або хлористоводневої кислоти для доведення рнН до 3-4. 00191) У деяких варіантах здійснення даунорубіцин формулюють і вводять відповідно до інструкцій із застосування. р. Фармацевтичні композиції, які містять ідарубіцин
І00192| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають ідарубіцину гідрохлорид і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення композиції включають ідарубіцину гідрохлорид у вигляді стерильного ліофілізованого порошку для відновлення і внутрішньовенного введення. У деяких варіантах здійснення композиції включають стерильний ліофілізований порошок ідарубіцину гідрохлориду в кількості близько 20 мг на одноразовий флакон. У деяких варіантах здійснення композиції додатково включають лактозу МЕ.
Ї00193| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають ідарубіцину гідрохлорид у вигляді стерильного напівсинтетичного розчину для внутрішньовенного введення, що не містить консервант. У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають ідарубіцину гідрохлорид у вигляді ізотонічного парентерального розчину, що не містить консервант. У деяких варіантах здійснення композиції представлені в одноразових флаконах.
І00194)| В одному варіанті здійснення флакони містять близько 5 мл, 10 мл або 20 мл розчину, що включає ідарубіцину гідрохлорид. У деяких варіантах здійснення кожний флакон містить ідарубіцину гідрохлорид у кількості 1 мг/мл і наступні неактивні інгредієнти: гліцерин
О5Р 25 мг/мл, вода, хлористоводнева кислота МЕ для доведення рН до близько 3,5. 00195) У деяких варіантах здійснення кожний флакон містить близько 5 мг ідарубіцину гідрохлориду, 125 мг гліцерину, воду для ін'єкцій д.5. до 5 мл і НСІ до рН 3,5. 00196) У деяких варіантах здійснення кожний флакон містить близько 10 мг ідарубіцину гідрохлориду, 250 мг гліцерину, води для ін'єкцій д.5. до 10 мл і НСІ до рН 3,5.
І00197| У деяких варіантах здійснення ідарубіцин формулюють і вводять відповідно до інструкцій із застосування.
Е. Фармацевтичні композиції, які містять етопозид
Зо Ї00198| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають етопозиду фосфат і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції етопозиду фосфату призначені для внутрішньовенної інфузії В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція представлена в однодозовому флаконі, що містить етопозиду фосфат, еквівалентний близько 100 мг етопозиду, близько 32,7 мг цитрату натрію ОР і близько 300 мг декстрану 40.
І00199| У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції етопозиду фосфату призначені для внутрішньовенної ін'єкції. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції представлені у вигляді 20 мг/мл розчинів в 100 мг (5 мл), 200 мг (10 мл) або 500 мг (25 мл) стерильних багатодозових флаконах, де кожний мл містить близько 20 мг етопозиду, близько 2 мг лимонної кислоти, близько 80 мг полісорбату 80, близько 650 мг поліетиленгліколю 300 і дегідратований спирт близько 33,2 95 (об./о6б.).
І00200| У деяких варіантах здійснення етопозид формулюють і вводять відповідно до інструкцій із застосування.
Е. Фармацевтичні композиції, які містять мітоксантрон
І00201| У деяких варіантах здійснення в даній заявці представлені фармацевтичні композиції, які включають мітоксантрону гідрохлорид і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції мітоксантрону гідрохлориду призначені для внутрішньовенного введення. 00202) У деяких варіантах здійснення композиції представлені у вигляді концентрату, який вимагає розведення перед ін'єкцією. У деяких варіантах здійснення композиція являє собою стерильний водний розчин, що включає мітоксантрону гідрохлорид, еквівалентний 2 мг/мл мітоксантрону у формі вільної основи, хлорид натрію (близько 0,80 95 мас./об.), ацетат натрію (близько 0,005 95 мас./об.), льодяну оцтову кислоту (близько 0,046 95 мас./об.) і воду. В одному варіанті здійснення композиція має рН 3,0-4,5 і містить 0,14 мекв. натрію на мл. У деяких варіантах здійснення композиція не містить ніякого консерванту. 00203) У деяких варіантах здійснення мітоксантрон формулюють і вводять відповідно до інструкцій із застосування.
Способи застосування (00204) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлені способи лікування гострого бо мієлоїдного лейкозу (АМІ), що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, шляхом введення суб'єкту комбінації інгібітору мутантного ІОНІ і індукційної і консолідаційної терапії
АМІ. 00205) В одному варіанті здійснення інгібітор мутантного ІОНІ являє собою (5)-ІМ-((5)-1-(2- хлорфеніл)-2-((3,3-дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5- фторпіридин-3-іл)-5-оксопіролідин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомер, стереоізомер, ізотополог, проліки або поліморф (СПОЛУКА 2). (00206) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ, що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 і індукційної терапії і консолідаційної терапії
АМІ. (00207) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ, що характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ 2, і індукційної терапії і консолідаційної терапії АМІГ. 00208) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ., вибраного із вперше діагностованого АМІ, АМІ, що раніше не лікувався, АМІ., що виникає з мієлодиспластичного синдрому (МО5), АМІ, що виникає з попереднього гематологічного розладу (АНО), і АМІ, що виникає після генотоксичного ураження. У деяких варіантах здійснення генотоксичне ураження є результатом опромінення і/або хіміотерапії. В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ, що виникає після генотоксичного ураження в результаті опромінення і/або хіміотерапії. (00209) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування вперше діагностованого АМГ.. 00210) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ., що раніше не лікувався. 00211) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІГ., що виникає з мієлодиспластичного синдрому (МОБ). (00212) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІГ., що виникає з попереднього гематологічного розладу (АНОЮ).
Зо 00213) В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування АМІ., що виникає після генотоксичного ураження.
І00214| В одному варіанті здійснення індукційна терапія АМІ являє собою комбінацію цитарабіну і даунорубіцину. В одному варіанті здійснення індукційна терапія АМІ. являє собою комбінацію цитарабіну і ідарубіцину. 00215) В одному варіанті здійснення консолідаційна терапія АМІ. являє собою цитарабін. В одному варіанті здійснення консолідаційна терапія АМІ. являє собою комбінацію мітоксантрону і етопозиду. (00216) В одному варіанті здійснення спосіб лікування АМІГ,, представлений у даній заявці, включає введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і цитарабіну і даунорубіцину внутрішньовенно на стадії індукції з наступним введенням терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і введенням цитарабіну внутрішньовенно на консолідуючій стадії.
І00217| В одному варіанті здійснення спосіб лікування АМІ,, представлений у даній заявці, включає введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і введення цитарабіну і ідарубіцину внутрішньовенно на індукційній стадії, з наступним введенням терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і цитарабіну внутрішньовенно на консолідуючій стадії. (00218) В одному варіанті здійснення спосіб лікування АМІ., представлений у даній заявці включає введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і цитарабіну і даунорубіцину внутрішньовенно на індукційній стадії, з наступним введенням мітоксантрону і етопозиду внутрішньовенно на консолідуючій стадії. 00219) В одному варіанті здійснення спосіб лікування АМІГ,, представлений у даній заявці, включає введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і цитарабіну і ідарубіцину внутрішньовенно на індукційній стадії, з наступним введенням терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ 2 перорально і мітоксантрону і етопозиду внутрішньовенно на консолідуючій стадії.
І00220| В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2, цитарабін і даунорубіцин вводять одночасно. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2, цитарабін і даунорубіцин вводять послідовно. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2, цитарабін і ідарубіцин вводять одночасно. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2, цитарабін і ідарубіцин вводять послідовно.
І00221| В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання, що підлягає лікуванню, характеризується мутантним алелем ІОНІ, де ІОНІ мутація приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення а-кетоглутарату в К(-)-2-гідроксиглутарат у пацієнта. В одному аспекті цього варіанта здійснення мутантний ІОНІ має К132Х мутацію. В одному аспекті цього варіанта здійснення К132Х мутація вибрана з К132Н, К132С, К1321І,
К132М, "1325 і К1326. В іншому аспекті К132Х мутація являє собою К132Н або К132С. Ще в одному аспекті К132Х мутація являє собою К132Н. (00222| Злоякісне захворювання можна аналізувати шляхом секвенування зразків клітин для визначення присутності і специфічної природи (наприклад, зміненої амінокислоти, що присутня в) мутації в положенні амінокислоти 132 ІОНІ1. (00223) Не будучи зв'язаними теорією, автори даного винаходу виявили, що мутантні алелі
ІОНІ, де ІОНІ мутація приводить до нової здатності ферменту каталізувати МАРН-залежне відновлення кетоглутарату в К(-)-2-гідроксиглутарат, і, зокрема, К132Н мутації ІОНІ1 характеризують різновиди всіх типів раку, незалежно від їх клітинної природи або локалізації в організмі. Таким чином, сполуки, композиції і способи, представлені в даній заявці, є корисними для лікування будь-якого типу раку, який характеризується присутністю мутантного алеля ІОН, що надає таку активність, і, зокрема, ІОНІ К132Н або К132С мутацією.
І(00224)| В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання являє собою пухлину, де щонайменше 30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90 95 пухлинних клітин несуть ІОНІ мутацію, зокрема
ІОНІ К132Н або К132С мутацію, під час діагностики або лікування.
І00225| В одному варіанті здійснення ефективність лікування злоякісного захворювання контролюється шляхом вимірювання рівнів 2НО у суб'єкта. Звичайно рівні 2НО вимірюють до початку лікування, при цьому підвищений рівень вимагає застосування СПОЛУКИ 2. Як тільки підвищені рівні встановлені, рівень 2НО визначають у ході і/або після припинення лікування для встановлення ефективності. У деяких варіантах здійснення рівень 2НО визначають тільки в ході іабо після припинення лікування. Зниження рівня 2НОС у ході лікування і після лікування свідчить про ефективність. Аналогічним чином, визначення того, що рівні 2НО не підвищуються
Зо протягом або після лікування, також свідчить про ефективність. Як правило, вимірювання 2НО використовують разом з іншими добре відомими визначеннями ефективності лікування злоякісних новоутворень, такими як зменшення кількості і розміру пухлин і/або інших уражень, пов'язаних з раком, поліпшення загального стану здоров'я суб'єкта і зміни інших біомаркерів, які пов'язані з ефективністю лікування злоякісних захворювань.
І(00226| 2НО може бути виявлений у зразку методом РХ/МС. Зразок змішують 80:20 з метанолом і центрифугують при 3000 об./хв. протягом 20 хвилин при 4 градусах Цельсія.
Одержаний супернатант можна збирати і зберігати при 80 градусах Цельсія до РХМС/МС для оцінки рівнів 2-гідроксиглутарату. Можна використовувати різні способи розділення рідинною хроматографією (РХ). Кожний метод може бути зв'язаний негативною електророзпилювальною іонізацією (Е5І, 3,0 кВ) з потрійними квадрупольними мас-спектрометрами, що працюють у режимі моніторингу множинних реакцій (МЕМ), із МС-параметрами, оптимізованими на стандартних розчинах метаболіту, що вводяться. Метаболіти можна розділити хроматографією з оберненою фазою з використанням 10 мМ трибутиламіну як агента для утворення пари іонів у водній рухомій фазі відповідно до варіанта раніше описаного методу (Го еї аї., У. Спготайодг А 1147, 153, 64, 2007). Один спосіб дозволяє розділяти ТСА-метаболіти: 1-0, 50 95 В; 1-5, 95 95 В; 1-7, 95 95 В; 1-8, 0 95 В, де В належить до органічної рухомої фази 100 95 метанолу. Інший спосіб специфічний для 2-гідроксиглутарату зі швидким лінійним градієнтом від 50 95 до 95 95 В (буфери визначені вище) протягом 5 хвилин. Як колонку можна використовувати бЗупегоді Нуаго
ВР, 100х2 мм, розмір частинок 2,1 мкм (Рпепотопех), як описано вище. Метаболіти можна кількісно оцінити шляхом порівняння площ піків із чистими стандартами метаболітів при відомій концентрації. Дослідження потоку метаболіту з "Зб-глутаміну можна здійснити, як описано, наприклад, в Мипдег еї аї. Маї. Віотесппої. 26, 1179 86, 2008.
І00227| В одному варіанті здійснення 2НО безпосередньо оцінюють. (00228) В іншому варіанті здійснення оцінюють похідне 2НО, утворене в процесі здійснення аналітичного методу. Як приклад, таке похідне може являти собою похідне, утворене в МоО- аналізі. Похідні можуть включати аддукт солі, наприклад Ма аддукт, варіант гідратації або варіант гідратації, який також є аддуктом солі, наприклад Ма аддукт, наприклад, одержаний в аналізі МС.
І00229| В іншому варіанті здійснення оцінюють метаболічне похідне 2НО. Приклади 60 включають види, які накопичуються або підвищуються або зменшуються в результаті присутності 2НО, такі як глутарат або глутамат, які будуть співвідноситися з 2НО, наприклад К- 2гна.
І00230| Ілюстративні похідні 2НО включають дегідратовані похідні, такі як сполуки, представлені нижче, або їх аддукт солі: (002311
З Ян Он
МА на зи у он. що зо. о ї Сто
І00232| Відомо, що 2НОС накопичується при спадковому метаболічному розладі 2- гідроксиглутарової ацидурії Це захворювання викликане дефіцитом ферменту 2- гідроксиглутаратдегідрогенази, який перетворює 2НО в а-КОа (Бігув Е. А. евї а). Ат. У. Нит.
Сепеї. 76, 3358-60 (2005) У пацієнтів з дефіцитом 2-гідроксиглутаратдегідрогенази накопичується 2НО у головному мозку, як оцінюють за допомогою МРТ ії С5Е-аналізу, розвивається лейкоенцефалопатія, і вони мають підвищений ризик розвитку пухлин головного мозку (Аодпїї М., 2апеді Р. 8. Кайее, У. Меигоопсої. 91, 233-6 (2009), КоїКег 5., Мауаїерек Е. 8
Ноїйтапп, СЕ Мешгоредіайнісв 33, 225-31 (2002), Ма/)пег М., Гаїйпі А., М/узе А.Т. 5 ЮОшга-Ріно 0.5.
У. Тапетії. Меїар. Оі5. 27, 427-48 (2004)). Крім того, підвищені рівні 2НО у головному мозку приводять до збільшення рівнів КО5 (КоїКег 5. еї аї., Єиг У. Мешговсі, 16, 21-8 (2002), І айіпі А. єї аІ., Єиг у). Мешговсі, 17, 2017-22 (2003)), що потенційно сприяє збільшенню ризику розвитку раку.
Здатність 2НО діяти як агоніст рецептора ММОА може сприяти цьому ефекту (КоїКег 5. еї аї.,
Ейг у. Мешцговсі, 16, 21-8 (2002)). 2НО також може бути токсичним для клітин шляхом конкурентного інгібування глутамату і/або 0-КО з використанням ферментів. До них належать трансамінази, які дозволяють використовувати азот глутамату для біосинтезу амінокислот і нуклеїнових кислот, і а-Ка-залежні пролілгідроксилази, такі як ті, які регулюють рівні Ній -альфа.
Ї00233| Таким чином, відповідно до іншого варіанта здійснення, у даній заявці представлений спосіб лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, зокрема О-2-гідроксиглутарової ацидурії, у суб'єкта шляхом введення суб'єкту СПОЛУКИ 2, цитарабіну і даунорубіцину. В одному варіанті здійснення в даній заявці представлений спосіб лікування 2-гідроксиглутарової ацидурії, зокрема О-2-гідроксиглутарової ацидурії у суб'єкта шляхом введення суб'єкту
СПОЛУКИ 2, цитарабіну і ідарубіцину.
Зо 00234) В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і даунорубіцином спосіб додатково включає стадію оцінки росту, розміру, маси, інвазивності, стадії і/або іншого фенотипу злоякісного захворювання. В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і ідарубіцином спосіб додатково включає стадію оцінки росту, розміру, маси, інвазивності, стадії і/або іншого фенотипу злоякісного захворювання. (00235) В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і даунорубіцином спосіб додатково включає стадію оцінки ІОНІ генотипу злоякісного захворювання. В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і ідарубіцином спосіб додатково включає стадію оцінки ІОНІ генотипу злоякісного захворювання. Це можна здійснити звичайними способами, відомими з рівня техніки, такими як
ДНК-секвенування, імуноаналіз і/або оцінка присутності, поширення або рівня 2НО. (00236) В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і даунорубіцином спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. В одному варіанті здійснення до і/або після лікування СПОЛУКОЮ 2, цитарабіном і ідарубіцином спосіб додатково включає стадію визначення рівня 2НО у суб'єкта. Це можна здійснити за допомогою спектроскопічного аналізу, наприклад аналізу на основі магнітного резонансу, наприклад МРТ іабо магнітно-резонансної спектроскопії, аналізу зразка рідини організму, такого як аналіз сироватки або спинномозкової рідини, або аналізу хірургічного матеріалу, наприклад мас- спектроскопії.
І00237| В одному варіанті здійснення, залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта СПОЛУКУ 2 можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. СПОЛУКУ 2 можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення
СПОЛУКУ 2 вводять перорально.
І00238| В одному варіанті здійснення кількість СПОЛУКИ 2, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися в діапазоні, наприклад, між близько 5 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг/день і близько 2000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг/день і близько 1000 мг/день.
В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг/день і близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг/день і близько 250 мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретна кількість, наприклад, становить близько 10 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 75 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення доза становить 1500 мг/день або близько до цього. У деяких варіантах здійснення конкретні дозування становлять, наприклад, до близько 10 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 20 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 50 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 75 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 100 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 120 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 150 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 250 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 300 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 350 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 400 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 450 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 500 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 600 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 700 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 800 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 900 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1000 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1200 мг/день. В одному варіанті здійснення конкретна доза становить до близько 1500 мг/день. (00239) В одному варіанті здійснення кількість СПОЛУКИ 2 у фармацевтичній композиції або дозованій формі, представленій в даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 5 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 10 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 20 мг і близько 2000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 50 мг і близько 250 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 100 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 500 мг. В одному варіанті здійснення в діапазоні між близько 150 мг і близько 250 мг. У деяких варіантах здійснення конкретні кількості становлять, наприклад, близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 120 мг. В одному бо варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить близько 1500 мг. У деяких варіантах здійснення конкретні кількості становлять, наприклад, до близько 10 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 20 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 50 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 75 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 100 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 120 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 150 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 250 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 300 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 350 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 400 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 450 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 500 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 600 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 700 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 800 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 900 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1000 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до близько 1200 мг. В одному варіанті здійснення конкретна кількість становить до
Зо близько 1500 мг. (00240) В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 можна доставляти у вигляді разової дози, такої як, наприклад, разова болюсна ін'єкція або пероральні таблетки або пігулки; або протягом деякого часу, наприклад, у вигляді безперервної інфузії протягом визначеного часу або дробових болюсних доз протягом визначеного часу. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 можна вводити в режимі повторення, якщо необхідно, наприклад, доти, поки пацієнт не відчує стабілізацію або регресію захворювання, або доти, поки пацієнт не відчує прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Стабільне захворювання або його відсутність визначають способами, відомими в даній галузі, такими як оцінка симптомів у пацієнта, фізичне обстеження, візуалізація пухлини, яку здійснюють рентгенівським методом, методом комп'ютерної томографії в аксіальній проекції ПЕТ або МРТ-скануванням і іншими загальноприйнятими методами оцінки. 00241) У деяких варіантах здійснення СПОЛУКУ 2 вводять пацієнту циклами (наприклад, щоденне введення протягом одного тижня, потім перерва без якого-небудь введення до трьох тижнів). Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом деякого періоду часу, з наступною перервою протягом деякого періоду часу, і повторення цього послідовного введення.
Циклічна терапія може зменшити розвиток резистентності, дозволить уникнути або зменшити побічні ефекти і/або поліпшити ефективність лікування.
І00242| В одному варіанті здійснення спосіб, представлений у даній заявці, включає введення СПОЛУКИ 2 з використанням 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24,25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 або більше ніж 40 циклів введення. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 1. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 2. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 3. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 4. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 5. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 6. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 7. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 8. В одному бо варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 9. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 10. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 11. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 12. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 13. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 14. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 15. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 16. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 17. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 18. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 19. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 20. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 21. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 22. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 23. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 24. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 25. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 26. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 27. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 28. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 29. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 30. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів більше ніж приблизно 30 циклів. 00243) У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз СПОЛУКИ 2, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,
Ко) 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). (00244) В одному варіанті здійснення, залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта цитарабін можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення, цитарабін можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення цитарабін вводять внутрішньовенно. (00245) У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2-10 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4-8 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 5 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом б днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 7 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 8 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 9 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз цитарабіну, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 10 днів.
І00246| Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, бо наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості цитарабіну.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну, що вводиться на індукційній стадії в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, між близько 10 мг/мг/день і близько 1500 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/м-/день і близько 1000 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 100 мг/м"/день і близько 500 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 150 мг/мг"/день і близько 300 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 150 мг/м"/день і близько 200 мг/м?/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить близько 50 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 75 мг/м?/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 100 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 125 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 150 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 175 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 200 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 225 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 250 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 275 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 300 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 350 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 400 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування становить до близько 100 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 125 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 150 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 175 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 200 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 225 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 250 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 275 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 300 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 350 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 400 мг/м2/день.
І00247| У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну, що вводиться на консолідуючій стадії в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 0,1 г/ме/день і близько 25 г/мг/день. Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 0,5 г/мг/день і близько 15 г/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 1 г/м"/день і близько 10 г/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 1 г/м"/день і близько 5 г/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 1 г/м"/день і близько З г/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 1 г/мг/день і близько 2 г/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 1 г/ме/день і близько 1,5 г/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість цитарабіну знаходиться в діапазоні між близько 2 г/ме/день і близько З г/мг/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування цитарабіну становить близько 0,1 г/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 0,5 г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 1 г/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 1,5 г/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 2 г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 2,5 г/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько З г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 4 г/м?/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 5 г/м"/день. У деяких варіантах здійснення конкретне дозування цитарабіну становить до близько 0,1 г/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 0,5 г/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1 г/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 1,5 г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 2 г/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 2,5 г/мг"/день. В одному варіанті здійснення 60 конкретне дозування становить до близько З г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне ко)
дозування становить до близько 4 г/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 5 г/мг/день. (00248) В одному варіанті здійснення залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта, даунорубіцин можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. Даунорубіцин можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення даунорубіцин вводять внутрішньовенно.
І00249| У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 1-8 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2-6 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом З днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз даунорубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 5 днів.
І00250| Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості даунорубіцину. Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 1 мг/м"/день і близько 500 мг/м"7/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 10 мг/м2/день і близько 300 мг/м-/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 20 мг/ме/день і близько 200 мг/ме/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 30 мг/м-/день і близько 150 мг/м-/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 40 мг/м-/день і близько 120 мг/ме/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/м"/день і близько 100 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 60 мг/ме/день і близько 90 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість даунорубіцину знаходиться в діапазоні між близько 70 мг/мг/день і близько 80 мг/м2/день.
І00251| У деяких варіантах здійснення конкретне дозування даунорубіцину становить близько 10 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 15 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 20 мг/м2/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 25 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 30 мг/м?/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 35 мг/м2/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 40 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 45 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 50 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 55 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 60 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 65 мг/м-/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 70 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 80 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 90 мг/м2/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 100 мг/м-/день. (00252) У деяких варіантах здійснення конкретне дозування даунорубіцину становить до близько 10 мг/м2/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 15 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 20 60 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 25 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 30 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 35 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 40 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 45 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 50 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 55 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 60 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 70 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 80 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 90 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 100 мг/м2/день. 00253) В одному варіанті здійснення залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта, ідарубіцин можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. Ідарубіцин можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення ідарубіцин вводять внутрішньовенно. (00254) У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 1-8 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2-6 днів. В одному варіанті здійснення цикли
Зо лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом З днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз ідарубіцину, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 5 днів.
І00255| Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості ідарубіцину.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 0,5 мг/мг/день і близько 50 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину знаходиться в діапазоні між близько 1 мг/м"/день і близько 25 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину знаходиться в діапазоні між близько 2 мг/м"/день і близько 20 мг/ме/день. У деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину знаходиться в діапазоні між близько З мг/ме/день і близько 15 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину знаходиться в діапазоні між близько 5 мг/м-/день і близько 14 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість ідарубіцину знаходиться в діапазоні між близько 10 мг/м2/день і близько 13 мг/м2/день. 00256) У деяких варіантах здійснення конкретне дозування ідарубіцину становить близько 1 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 2 мг/м"/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько З мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 4 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 5 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 6 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 7 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 8 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 9 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 10 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 11 мг/м2/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 12 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 13 мг/м2г/день. В одному варіанті 60 здійснення конкретне дозування становить близько 14 мг/м2/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 15 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 16 мг/м2/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 17 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 18 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 19 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 20 мг/м?/день.
І00257| У деяких варіантах здійснення конкретне дозування ідарубіцину становить до близько 1 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 2 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько З мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 4 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 5 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 6 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 7 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 8 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 9 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 10 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 11 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 12 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 13 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 14 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 15 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 16 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 17 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 18 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 19 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 20 мг/м2/день. (00258) В одному варіанті здійснення, залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта, мітоксантрон можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ,
Зо інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. Мітоксантрон можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення мітоксантрон вводять внутрішньовенно.
Ї00259| У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 1-15 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2-10 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом З днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 5 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 6 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 7 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз мітоксантрону, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 8 днів.
І00260| Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості мітоксантрону.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість мітоксантрону, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 0,5 мг/ме/день і близько 50 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість мітоксантрону 60 знаходиться в діапазоні між близько 1 мг/м2/день і близько 25 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість мітоксантрону знаходиться в діапазоні між близько 5 мг/м2/день і близько 20 мг/ме/день. У деяких варіантах здійснення кількість мітоксантрону знаходиться в діапазоні між близько 10 мг/м-/день і близько 15 мг/м-/день.
І00261| У деяких варіантах здійснення конкретне дозування мітоксантрону становить близько 1 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 2 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько З мг/м-/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 4 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 5 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 6 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 7 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 8 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 9 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 10 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 11 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 12 мг/м2/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 13 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 14 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 15 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 16 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 17 мг/м7/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 18 мг/м"/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 19 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 20 мг/м2/день.
І00262)| У деяких варіантах здійснення конкретне дозування мітоксантрону становить до близько 1 мг/м-/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 2 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 3 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 4 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 5 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 6 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 7 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 8 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 9 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 10 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 11 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 12 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 13 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 14 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 15 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 16 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 17 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 18 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 19 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 20 мг/м2/день. (00263) В одному варіанті здійснення залежно від захворювання, що підлягає лікуванню, і стану суб'єкта, етопозид можна вводити пероральним, парентеральним (наприклад, з використанням внутрішньом'язової, інтраперитонеальної, внутрішньовенної, СІМ, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імпланта), інгаляційним, назальним, вагінальним, ректальним, сублінгвальним або місцевим (наприклад, черезшкірним або локальним) шляхом введення. Етопозид можна сформулювати у вигляді придатної одиниці дозування з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв, ад'ювантів і наповнювачів, придатних для кожного шляху введення. В одному варіанті здійснення етопозид вводять внутрішньовенно. В одному варіанті здійснення етопозид вводять перорально. (00264) У деяких варіантах здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом декількох днів (наприклад, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або більше ніж 14 днів), необов'язково з наступними лікарськими канікулами (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або більше ніж 28 днів). В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 1-15 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які бо вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2-10 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 2 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом З днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 4 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 5 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 6 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 7 днів. В одному варіанті здійснення цикли лікування включають декілька доз етопозиду, які вводяться суб'єкту, що потребує цього, протягом 8 днів.
І00265| Придатні розміри доз для способів, представлених у даній заявці, включають, наприклад, терапевтично ефективні кількості і профілактично ефективні кількості етопозиду.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення кількість етопозиду, що вводиться в способах, представлених у даній заявці, може варіюватися, наприклад, у діапазоні між близько 10 мг/мг/день і близько 1000 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість етопозиду знаходиться в діапазоні між близько 50 мг/м"/день і близько 500 мг/м"/день. У деяких варіантах здійснення кількість етопозиду знаходиться в діапазоні між близько 75 мг/м"/день і близько 250 мг/мг/день. У деяких варіантах здійснення кількість етопозиду знаходиться в діапазоні між близько 100 мг/м2/день і близько 200 мг/м-/день. (00266) У деяких варіантах здійснення конкретне дозування етопозиду становить близько 10 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 25 мг/м2/день.
В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 50 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 75 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 100 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 125 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 150 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 175 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить близько 200 мг/м?/день.
Зо І00267| У деяких варіантах здійснення конкретне дозування етопозиду становить до близько 10 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 25 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 50 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 75 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 100 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 125 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 150 мг/ме/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 175 мг/мг/день. В одному варіанті здійснення конкретне дозування становить до близько 200 мг/м2/день.
І00268| В одному варіанті здійснення спосіб, представлений у даній заявці, включає введення СПОЛУКИ 1 і індукційної терапії з використанням 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 або більше ніж 30 циклів. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 1. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 2. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 3. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 4. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 5. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 6. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 7. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 8. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 9. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 10. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 11. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 12. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 13. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 14. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 15. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 16. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 17. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 18. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 19. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 20. В одному варіанті бо здійснення середнє число циклів становить приблизно 21. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 22. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 23. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 24. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 25. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 26. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 27. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 28. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 29. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 30. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить більше ніж близько 30 циклів.
І00269| В одному варіанті здійснення спосіб, представлений у даній заявці, включає введення СПОЛУКИ 1 і консолідаційної терапії з використанням 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 або більше ніж 30 циклів. В одному варіанті здійснення середнє число циклів введення в групі пацієнтів становить приблизно 1. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 2. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 3. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 4. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 5. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 6. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 7. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 8. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 9. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 10. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 11. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 12. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 13. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 14. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 15. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 16. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 17. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 18. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 19. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 20. В
Зо одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 21. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 22. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 23. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 24. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 25. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 26. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 27. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 28. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 29. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить приблизно 30. В одному варіанті здійснення середнє число циклів становить більше ніж близько 30 циклів. (00270) В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 вводять перорально один раз на день. В одному варіанті здійснення СПОЛУКУ 2 вводять у дні 1-28 кожного 28-денного циклу. В одному варіанті здійснення 50 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. В іншому варіанті здійснення 100 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. Ще в одному варіанті здійснення 200 мг СПОЛУКИ 2 вводять перорально один раз на день. 00271) В одному варіанті здійснення індукційна терапія включає цитарабін, що вводиться протягом 7 днів, і даунорубіцин, що вводиться протягом З днів. В одному варіанті здійснення індукційна терапія включає цитарабін, що вводиться протягом 7 днів, і ідарубіцин, що вводиться протягом З днів. (00272) В одному варіанті здійснення в способах, представлених у даній заявці, індукційний цикл можна повторювати не пізніше ніж через 35 днів після попереднього індукційного циклу. В одному варіанті здійснення в способах, представлених у даній заявці, індукційний цикл можна повторювати не раніше ніж через 14 днів після пункції/біопсії кісткового мозку. В одному варіанті здійснення в способах, представлених у даній заявці, індукційний цикл можна повторювати шляхом введення цитарабіну протягом 5 днів і даунорубіцину або ідарубіцину протягом 2 днів, починаючи не пізніше ніж через 35 днів після попереднього індукційного циклу. В одному варіанті здійснення в способах, представлених у даній заявці, індукційний цикл можна повторювати шляхом введення цитарабіну протягом 5 днів і даунорубіцину або ідарубіцину протягом 2 днів, починаючи не раніше ніж через 14 днів після пункції/біопсії кісткового мозку.
І00273| В одному варіанті здійснення консолідаційна терапія включає цитарабін, що 60 вводиться протягом З днів. В одному варіанті здійснення консолідаційна терапія включає цитарабін, що вводиться в дні 1, З і 5 циклу. В одному варіанті здійснення консолідаційна терапія включає мітоксантрон і етопозид, що вводяться протягом 5 днів. В одному варіанті здійснення в способах, представлених у даній заявці, консолідаційний цикл можна здійснити протягом 28-42 днів.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Фаза А Фаза 1, багатоцентрове відкрите дослідження безпеки СПОЛУКИ 1 і
СПОЛУКИ 2 у комбінації з індукційною терапією і консолідаційною терапією у пацієнтів із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом з ІЮНІ і/або ІОН2 мутацією
Цілі
І00274| Основна ціль
Визначити безпеку і переносимість 2-метил-1-(4-(6-«трифторметил)піридин-2-іл|-6-(Ц2- (трифторметил)піридин-4-іл|Іаміно)-1,3,5-триазин-2-іллуаміно|пропан-2-олу (далі зазначений як
СПОЛУКА 1) і СПОЛУКИ 2 при введенні з індукційною і консолідаційною терапією у пацієнтів із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (АМІ) з ізоцитратдегідрогеназа-1 (ІОН) і/або ізоцитратдегідрогеназа-2 (ІОН2) мутацією. (00275) Другорядні цілі
Охарактеризувати фармакокінетику (РК) СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 у зразках плазми при введенні з індукційною терапією і консолідаційною терапією АМІ.; установити рекомендовану дозу Фази 2 (КР2О) СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 при введенні з індукційною і консолідаційною терапією АМІГ-; оцінити рівні 2-гідроксиглутарату (2НО) у плазмі; оцінити клінічну активність СПОЛУКИ 1 у комбінації з індукційною і консолідаційною терапією АМІГ..
Критерії ефективності
І00276| Оцінки безпеки
Безпека буде оцінюватися на основі наступного: дозообмежувальні токсичності (0 5); небажані явища (АЕ5), серйозні небажані явища (ЗАЕ5) і АЕ5, що приводять до припинення лікування;
Зо результати лабораторних випробувань безпеки, медичного огляду, основні фізіологічні показники, 12-канальні електрокардіограми (ЕКГ), фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛІ) і оцінка загального стану (Р5) по шкалі Еазіегп Соорегаїме Опсоїоду Стоир (ЕСОС); експозиція препарату, включаючи інтенсивності доз і модифікації доз.
І00277| Результати фармакокінетичних (РК) і фармакодинамічних (РО) досліджень
РК- і РО-профілі СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 будуть оцінюватися на основі наступного: концентрації в плазмі і РК-параметри СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 і основного метаболіту
СПОЛУКИ 1; концентрації в плазмі 2НО відносно концентрацій у плазмі СПОЛУКИ 1 ії СПОЛУКИ 2 залежно від часу. (002781 Критерії оцінки клінічної активності
Клінічну активність СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 у комбінації з індукційною і консолідаційною терапією АМІГ. будуть оцінювати на основі наступного: відсоток пацієнтів з повною ремісією (СКК); відсоток пацієнтів з об'єктивною відповіддю (ОКК), включаючи повну ремісію (СК), СК із частковим гематологічним відновленням - нейтрофіли і/або тромбоцити (СКі |включає СК із частковим відновленням тромбоцитів (СКр)|), частковою ремісією (РК) і морфологічним безлейкозним станом (МІ Е5); тривалість відповіді (ОК) і тривалість СК (СОСК); час до відповіді (ТТЕК) і час до СК (ТТСК);
БО безподійна виживаність (ЕЕ5); загальна виживаність (05).
План дослідження
І00279| СПОЛУКА 1 і СПОЛУКА 2 проходять відкрите багатоцентрове клінічне випробування фази 1 для оцінки безпеки СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2 у комбінації з індукційною і консолідаційною терапією АМІ.. У випробуванні буде оцінюватися 1-дозовий рівень СПОЛУКИ 2 у пацієнтів з ІОНІ1 мутацією і 2-дозові рівні СПОЛУКИ 1 у пацієнтів з ІОН2 мутацією. СПОЛУКУ 1 або СПОЛУКУ 2 будуть вводити з 2 типами індукційної терапії АМІ (цитарабін або з даунорубіцином, або з ідарубіцином) і 2 типами консолідаційної терапії АМІ. (мітоксантрон з етопозидом (МЕ) або цитарабіном). Для пацієнтів, які мають подвійну ІОНІ ї ІОН2 мутацію,
призначення СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 буде залежати від рішення дослідника і медичного спостерігача. (002801) Пацієнтів будуть лікувати наступним чином: усі пацієнти будуть приймати індукційну терапію (7-3 цитарабін, даунорубіцин/ідарубіцин) у комбінації із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2; після 1 циклу індукційної терапії пацієнти можуть пройти другий індукційний цикл, що вводиться відповідно до інституціональної практики (тобто повтор 7-3 або 7-3 при зменшених дозах або схемі, такій як 5-2 цитарабін, даунорубіцин/ідарубіцин). Другий індукційний цикл можна починати після дня 14 після пункції/біопсії кісткового мозку (якщо це мало місце) ії не пізніше ніж через 35 днів після дня 1 першої індукції; пацієнти, які не досягають СЕ або СК (включаючи СКр) після максимум 2 індукцій, будуть виключатися з дослідження; пацієнти, які досягають СЕ або СКі (включаючи СЕКр) після закінчення індукційної терапії, будуть продовжувати приймати консолідаційну терапію (МЕ або аж до 4 циклів проміжної дози цитарабіну) у комбінації із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2. Консолідаційне лікування слід починати не пізніше ніж через приблизно 2 тижні після гематологічного відновлення в останньому індукційному циклі або не пізніше ніж через 12 тижнів після дня 1 першого індукційного циклу; пацієнти, які завершили консолідаційну терапію і знаходяться в СЕК або СКі (включаючи
СКр), можуть продовжувати підтримуючу терапію і приймати щодня лікування СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2 до 1 року від дня 1 першого індукційного циклу або до рецидиву, розвитку неприйнятної токсичності або трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (НЗСТ) на основі рішення дослідника і медичного спостерігача. (002811) Відповідь буде оцінювати дослідник на основі критеріїв Міжнародної Робочої Групи (М/С). (00282) Тип індукційної терапії і/або консолідаційної терапії, який одержує кожний пацієнт, оснований на судженні дослідника і/або відкритих когортах.
ІЇ00283| Включення пацієнтів у кожний тип індукційної терапії буде здійснюватися паралельно для першої когорти з 6 ОТ підлягаючих оцінці пацієнтів для даунорубіцину із
Зо цитарабіном і ідарубіцину із цитарабіном для груп введення СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2. Що стосується консолідаційної терапії кожний з мінімум б підлягаючих оцінці пацієнтів буде приймати або цитарабін 1-1,5 г/ме, або МЕ. Пацієнти із цитогенетикою низького ризику можуть приймати 2-3 г/м2 цитарабіну; ніяка мінімальна кількість пацієнтів не встановлена для цієї групи.
Визначення дозообмежувальної токсичності (00284| Дозообмежувальну токсичність визначають як яке-небудь із наступних АЕ5, які є клінічно значущими і на думку дослідника пов'язані із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2 як самостійним фактором або в комбінації з даунорубіцином, ідарубіцином або цитарабіном. (00285) Гематологічні: тривала мієлосупресія з нейтропенією або тромбоцитопенією 4 стадії, що триває 242 днів з дня 1 першого індукційного циклу, за відсутності персистуючого лейкозу (на основі загальних термінологічних критеріїв небажаних явищ Національного інституту онкології (МСІ СТСАЕЇ, версія 4.03, лейкозспецифічні критерії, тобто насиченість клітинами кісткового мозку «5 95 у день 28 або пізніше від початку дослідження лікарського засобу без ознак лейкозу). Лейкозспецифічну оцінку слід використовувати для цитопеній (на основі відсотка зниження від базової лінії: 50-75 95 - Ступінь 3, »75 95 - Ступінь 4). (00286) Негематологічні: уся токсичність «Ступеня З не через основне захворювання АМІ. або ускладнення захворювання або мієлосупресивного лікування, за винятком "Ступеня З підвищень білірубіну в крові у суб'єктів з ШСТТАТ мутацією, що приймають СПОЛУКУ 1.
Оскільки окремі підвищення білірубіну в крові спостерігали у суб'єктів з ОСТ1А1 мутацією, що приймають СПОЛУКУ 1, підвищення білірубіну в крові х5хверхня границя норми (ЇМ) може вважатися як ОРІ Т у цих суб'єктів.
І00287| Визначення ОІТ не включає очікувані системні і інфекційні ускладнення при лікуванні антрациклінами і цитарабіном, включаючи, але не обмежуючись цим: анорексію, що вимагає повного парентерального харчування; утома, що вимагає постільного режиму; шлунково-кишкові інфекційні ускладнення, такі як коліт, тифіліт, мукозит, стоматит; оцінки печінкових проб (ЕТ), відхилення лабораторних показників метаболітів або електролітів, які повертаються до базової лінії протягом 14 днів.
І00289| Група, що здійснює клінічні дослідження, включаючи представників спонсора, медичного спостерігача і дослідників, що беруть участь у дослідженні, також буде розглядати будь-яку виникаючу токсичність, яка явно не визначається критеріями ОТ, щоб визначити, чи є яке-небудь підтвердження для позначення цього як ОІ т. (002891) Тяжкість токсичності буде оцінюватися відповідно до МСІ СТСАЕ версія 4.03. Усі АЕ, які не можуть бути чітко визначені як непов'язані із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2, будуть вважатися релевантними для визначення ПІ Т і будуть розглянуті групою, що здійснює клінічні дослідження.
ОІ Т-оцінювані пацієнти
І00290| 0 Т-оцінювані пацієнти для індукційної терапії визначаються як пацієнти, які приймають усі дози першого циклу індукційної хіміотерапії і щонайменше 75 95 доз СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 у перші 28 днів після першої дози індукційної терапії або відчувають ОСІ Т протягом перших 28 днів. Крім того, пацієнти повинні приймати всі З дози СПОЛУКИ 1 або
СПОЛУКИ 2 у дні 1-3 і щонайменше 2 дози СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 у дні 4-7 першої індукції, щоб вважатися 0 Т-оцінюваними. Щоденник пацієнта буде використовуватися при амбулаторному лікуванні для запису подробиць, що стосуються дозування СПОЛУКИ 1 і
СПОЛУКИ 2.
Оцінка безпеки для індукційної терапії
І00291| У цьому дослідженні буде використовуватися "б-6" схема для визначення дози
СПОЛУКИ 1 і СПОЛУКИ 2, яка аналогічна стандартній "3-3" схемі, але з більшою точністю визначає КР2ОБ, оскільки оцінюють більше пацієнтів при кожному рівні доз. У кожну когорту для оцінки дози планується включити 6 0 Т-оцінюваних пацієнтів, що починають із Рівня дози 1.
Рішення про збільшення або зниження дози будуть приймати незалежно для кожного типу індукційної комбінованої терапії (тобто цитарабін або з даунорубіцином, або з ідарубіцином).
Для СПОЛУКИ 2, тільки 1 зниження дози дозволяється до Рівня дози -1. Для СПОЛУКИ 1, дозволяється 1 збільшення дози до Рівня дози 2 і дозволяється 1 зниження дози до Рівня дози - 1.
Правила оцінки дози для СПОЛУКИ 1 (00292) Якщо 0 або 1 з 6 пацієнтів відчувають 0 Т при існуючому рівні дози, ця доза буде визнана безпечною для цього режиму індукції. При Рівні дози 1 збільшення дози буде проходити до Рівня 2, якщо Рівень 1 також визначають безпечним у консолідації (див. нижче).
Приблизно 6 додаткових пацієнтів будуть потім включені при Рівні дози 1, при необхідності, для оцінки консолідації при цій дозі і подальшої оцінки безпеки. (00293) Якщо 2 з 6 пацієнтів відчувають ОТ, когорта буде розширена шляхом включення 6 додаткових пацієнтів до загальної кількості 12 пацієнтів при цьому рівні дози.
І00294| Якщо З або менше із 12 пацієнтів відчувають ОТ, існуючий рівень дози буде визнаний безпечним для індукції. При Рівні дози 1, збільшення дози буде проходити до Рівня 2, якщо Рівень 1 також визначають безпечним у консолідації. 00295) Якщо 4 або більше із 12 пацієнтів відчувають ОТ при Рівні дози 1, зниження дози буде доходити до Рівня дози -1. Якщо 4 або більше із 12 пацієнтів відчувають ОІ Т при Рівні дози 2, треба повернутися до Рівня дози 1. Якщо 4 або більше із 12 пацієнтів відчувають ОЇ Т при Рівні дози -1, цей режим індукції буде закритий для подальшого включення пацієнтів. (00296) Якщо З або більше із 6 пацієнтів відчувають ІТ при Рівні дози 1, зниження дози буде доходити до Рівня дози -1. Якщо З або більше із 6 пацієнтів відчувають бі Т при Рівні дози 2, треба повернутися до Рівня дози 1. Якщо З або більше із 6 пацієнтів відчувають бі т при Рівні дози -1, цей режим індукції буде закритий для подальшого включення пацієнтів.
Правила оцінки дози для СПОЛУКИ 2
І00297| Ніякого збільшення дози для СПОЛУКИ 2. (00298) Якщо 0 або 1 з 6 пацієнтів відчувають ОІ т при Рівні дози 1, цей рівень дози буде визнаний безпечним для цього режиму індукції. Приблизно б додаткових пацієнтів будуть включені при цьому рівні дози, при необхідності, для оцінки консолідації при цій дозі і подальшої оцінки безпеки.
І00299| Якщо 2 з 6 пацієнтів відчувають ОЇ Т при Рівні дози 1, когорта буде розширена шляхом включення 6 додаткових пацієнтів до загальної кількості 12 пацієнтів при цьому рівні дози. 00300) Якщо З або менше із 12 пацієнтів відчувають 0ІТ, Рівень дози 1 буде визнаний безпечним для індукції.
І00301| Якщо 4 або більше із 12 пацієнтів відчувають ОТ, зниження дози буде доходити до
Рівня дози -1. 00302) Якщо З або більше із 6 пацієнтів відчувають ОТ, зниження дози буде доходити до
Рівня дози -1.
00303) Якщо дозу зменшують до Рівня дози -1, оцінка цієї дози буде проходити, як описано вище. Якщо З або більше із 6 пацієнтів або 4 або більше із 12 пацієнтів відчувають ОТ при
Рівні дози -1, цей режим індукції буде закритий для подальшого включення пацієнтів.
Оцінка безпеки для консолідаційної терапії
І00304| Безпека консолідаційної терапії при кожному рівні дози буде розглядатися регулярно і оцінюватися, коли 6 пацієнтів завершать щонайменше 28-денне консолідаційне лікування або припинять лікування через токсичність. Усі одержані дані безпеки будуть оцінені для визначення, є чи ні доза безпечною і переносимою. 00305) Що стосується СПОЛУКИ 1, для збільшення дози до 200 мг потрібно, щоб доза 100 мг була визначена безпечною як для індукції (або даунорубіцин із цитарабіном, або ідарубіцин із цитарабіном), так і для консолідації (або цитарабін 1-1,5 г/м", або МЕ).
Даунорубіциняцитарабін-СПОЛУКА 1 200 мг індукційна когорта буде відкрита, якщо даунорубіциняцитарабінеСПОЛУКА 1 100 МГ вважається безпечним, і ідарубіцинецитарабінеСПОЛУКА 1 200 мг індукційна когорта буде відкрита, якщо ідарубіцин-цитарабінеСПОЛУКИ 1 100 мг вважається безпечним. Цитарабін 1-1,5 г/ме (їі цитарабін 2-3 г/м"У-СПоОЛУКА 1 200 мг консолідаційна когорта буде відкрита, якщо цитарабін 1- 1,5 г/ме (або цитарабін 2-3 г/м")У4СПоОЛУКА 1 100 мг вважається безпечним, і МЕ-СПОЛУКА 1 200 мг консолідаційна когорта буде відкрита, якщо МЕ-СПОЛУКА 1 100 мг вважається безпечним.
Проміжна перевірка безпеки (00306) Проміжні перевірки безпеки будуть проводитися після завершення введення кожної індукційної дози когорті пацієнтів (тобто всі пацієнти когорти визначилися з їх 0 Т-інтервалами), і коли перші 6 оцінюваних у консолідаційній терапії пацієнтів завершать щонайменше 28-денне лікування або припинять лікування через токсичність.
І00307| Оцінки безпеки включають наступне: спостережувана токсичність, включаючи БІ т; розгляд АЕ5/5АЕ5;
РК/РО-дані; розгляд характеристик серцевої діяльності і лабораторних даних;
Зо пункція/біопсія кісткового мозку.
І00308| Оцінка безпеки буде виконуватися групою, що здійснює клінічні дослідження.
Зменшення дози СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 можна здійснити раніше для безпеки пацієнта або за розсудом дослідника під час обговорення зі спонсором.
Досліджуваний лікарський засіб 00309) Разову дозу СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 будуть вводити перорально, починаючи в
День 1 індукції до введення даунорубіцину/ідарубіцину і цитарабіну, і будуть вводити щодня до припинення лікування або завершення дослідження. Дози СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 слід приймати в межах 54 години від запланованого введення дози приблизно в один і той же час щодня. Кожну щоденну дозу СПОЛУКИ 1 слід приймати після 2 годин голодування (вода дозволяється), і слід уникати приймання їжі щонайменше протягом 1 години після введення
СПОЛУКИ 1. Усім пацієнтам рекомендується не вживати грейпфрути і продукти, що містять грейпфрут. 00310) Доза СПОЛУКИ 2, що вводиться пацієнтам з ІОНІ мутацією, буде становити 500 мг (за винятком випадків зниження дози до 250 мг через 0І Т5). Доза СПОЛУКИ 1, що вводиться пацієнтам з ІОН2 мутацією, буде залежати від того, якого дозового рівня когорта відкрита для включення пацієнтів, коли пацієнт відповідає вимогам для дослідження. Рівні доз представлені в Таблиці 7. Ніякого індивідуального збільшення дози не дозволяється в період індукційної або консолідаційної терапії для СПОЛУКИ 1. 00311) Пацієнти, які знаходяться на підтримуючій терапії, після консолідації, можуть приймати щодня СПОЛУКУ 1 або СПОЛУКУ 2 до 1 року із Дня 1 першого індукційного циклу.
Пацієнти, що приймають СПОЛУКУ 2, будуть продовжувати лікування при тій же дозі, яку вони приймали. Пацієнти, що приймають СПОЛУКУ 1 100 мг, можуть продовжувати лікування при цій же дозі, доза може бути збільшена до 200 мг, якщо ця доза була визнана безпечною при індукції і консолідації. Індивідуальне збільшення дози до 200 мг при підтримуючій терапії з використанням СПОЛУКИ 1 повинно бути підтверджене медичним спостерігачем.
І00312| Альтернативні схеми введення для СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2, включаючи введення однієї і тієї ж щоденної дози з використанням різних схем у паралельних когортах, можна використовувати при узгодженні із групою, що здійснює клінічні дослідження.
І0ОЗ13ЗІ (516)
Таблиця 7
Рівні дози для СПОЛУКИ 1
СПОЛУКА 1 (ІСН2 мутація) 00314)
Таблиця 8
Рівні дози для СПОЛУКИ 2
СПОЛУКА 2 (ІОНІ мутація) 00315)
Таблиця 9
Схема індукції із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2
Дні 8-2825 мг/м в/в даунорубіцин 60 мг/ме або в/в ідарубіцин 12 х х х мг/ма2 с перорально
СПОЛУКА 1 або Хх Хх Хх Хх Хх
СПОЛУКА 2 аПацієнти можуть пройти другий індукційний цикл відповідно до інституціональної практики (тобто повтор 7-3 або 7-3 при зменшених дозах або схемі, такій як 5-2 цитарабін, даунорубіцин/ідарубіцин), починаючи після Дня 14 після пункції/біопсії кісткового мозку (Якщо це мало місце) і не пізніше, ніж через 35 днів після Дня 1 першої індукції.
Пацієнти повинні приймати СПОЛУКУ 1 або СПОЛУКУ 2 в усі дні індукційного циклу (циклів) (тобто до останнього дня циклу, якщо індукційний цикл більше ніж 28 днів). «Корекції доз можна здійснювати для цитарабіну, даунорубіцину і/або ідарубіцину, як зазначено в інструкції із застосування препарату. (00316)
Таблиця 10
Схема консолідації із СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2 в/в цитарабіне або мітоксантрон 10 мг/м2 і етопозид 100 х х х х х мг/м2 са перорально
СПОЛУКА 1 або Хх Хх Хх Хх Хх Хх
СПОЛУКА 2 аВікно 28-42 дні допускається для кожного консолідаційного циклу. Пацієнти повинні приймати СПОЛУКУ 1 або СПОЛУКУ 2 в усі дні консолідаційного циклу (циклів) (тобто до останнього дня циклу, якщо консолідаційний цикл більше ніж 28 днів).
ЬЦитарабін будуть вводити в дозах при або між 1 мг/м: і 1,5 мг/м внутрішньовенно (в/в) кожні 12 годин, Дні 1-3. Пацієнти із цитогенетикою низького ризику можуть приймати більш високі дози цитарабіну при або між 2-3 мг/м? в/в кожні 12 годин, Дні 1-3 або Дні 1, З і 5.
Пацієнти можуть проходити аж до 4 консолідаційних циклів із прийманням цитарабіну. «Мітоксантрон 10 мг/м: і етопозид 100 мг/м? можуть бути вибрані як консолідаційний режим відповідно до інституціональної практики. аКорекції доз можна здійснити для цитарабіну, мітоксантрону і/або етопозиду, як зазначено в інструкції із застосування препарату.
Передбачуване число пацієнтів
І00317| Усього приблизно 72 бі Т-оцінюваних пацієнтів (приблизно 12 пацієнтів необхідно для кожного рівня дози СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 на кожний тип 7-3 індукційної терапії) будуть зараховані в це дослідження. Зважаючи на те, що аж до 20 95 пацієнтів вибувають у період І Т-оцінки, у це дослідження будуть зараховані всього аж до приблизно 90 пацієнтів.
Додаткові пацієнти можуть бути включені в дослідження рівня дози для заміни пацієнтів, які не підлягають оцінці через ОТ, для заповнення консолідаційних когорт або для подальшого дослідження безпеки, РК, РК/РО або для попереднього дослідження клінічної активності.
Критерії включення
І00318)| Пацієнти придатні для включення в дослідження, якщо вони відповідають наступним критеріям: вік 218 років;
АМІ., що раніше не лікувався (де помо або вторинний), визначений відповідно до критеріїв
ВООЗ, за винятком АРІ. Ц|АМІ. з (15;17)), з документально підтвердженою на місці мутацією
ІОНІ і/або ІСОН2 гена, із запланованою індукційною терапією і наступною консолідаційною терапією. Вторинний АМІГ. визначають як АМІ,, що виникає після мієлодиспластичних синдромів (МО5) або попереднього гематологічного розладу (АНО), або АМІ, що виникає після генотоксичного ураження, включаючи опромінення і/або хіміотерапію. Пацієнти могли раніше приймати лікування гіпометилуючими засобами (НМА5) для МО5;
ЕСО РБ 0-2; задовільна функція печінки, про що свідчить: сироватковий загальний білірубін «1,5хОЇ! М (верхня границя норми), якщо тільки не розглядається як пов'язаний із хворобою Жильбера, генною мутацією в ШОТ1А1 (тільки для пацієнтів, які будуть приймати СПОЛУКУ 1) або лейкемічним процесом після схвалення медичним спостерігачем; аспарагінамінотрансфераза (А5Т), аланінамінотрансфераза (АГ Т) і лужна фосфатаза (А! Р) -3,0х ЦІМ, якщо тільки не розглядаються як пов'язані з лейкемічним процесом після схвалення медичним спостерігачем;
Зо задовільна ниркова функція, про що свідчить сироватковий креатинін «2,0х ЦІ М або кліренс креатиніну 240 мл/хв. на основі швидкості клубочкової фільтрації по Крокфорту-Голту (СЕК); згодні на серійне узяття зразків крові і кісткового мозку; відповідають будь-яким критеріям, необхідним для безпечного і правильного використання індукційних і консолідаційних засобів, використовуваних у цьому випробуванні;
здатні зрозуміти і бажають підписати форму інформованої згоди. Законний представник може дати згоду від імені суб'єкта, який інакше не може дати інформовану згоду, якщо це прийнятно і схвалено інституціональною наглядовою радою (ІКВ)/незалежним комітетом з етики (ЕС); суб'єкти жіночої статі з репродуктивним потенціалом повинні погодитися пройти тест на вагітність під медичним спостереженням до початку дослідження. Перший тест на вагітність буде проводитися при скринінгу (за 7 днів до першого введення лікарського препарату). Тест на вагітність також повинен проводитися в день першого введення досліджуваного лікарського препарату і повинен бути негативним перед початком введення, а також перед введенням у
День 1 усіх наступних циклів; суб'єкти жіночої статі з репродуктивним потенціалом повинні мати негативний серологічний тест на вагітність за 7 днів до початку терапії. Суб'єкти з репродуктивним потенціалом визначаються як статевозрілі жінки, які не піддалися гітеректомії, двосторонній оофоректомії або оклюзії маткових труб або які не були в постменопаузі протягом як мінімум 24 місяців поспіль. Жінки з репродуктивним потенціалом, а також фертильні чоловіки і їх партнери, що є жінками з репродуктивним потенціалом, повинні погодитися утримуватися від статевого акту або використовувати дві високоефективні форми контрацепції з моменту надання інформованої згоди під час дослідження і протягом 90 днів (жінки і чоловіки) після останньої дози СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2. Високоефективна форма контрацепції визначається як гормональні пероральні контрацептиви, ін'єкційні препарати, патчі, внутрішньоматкові пристрої, двобар'єрний метод (наприклад, синтетичні презервативи, діафрагма або шийковий ковпачок зі сперміцидною піною, кремом або гелем) або стерилізація партнера чоловічої статі.
Критерії виключення
ІЇ00319| Пацієнти виключаються з дослідження, якщо вони відповідають будь-якому з наступних критеріїв: попередня хіміотерапія для лікування АМГІ. Гідроксисечовина допускається для контролю периферичних лейкозних бластів у суб'єктів з лейкоцитозом (кількість лейкоцитів |М/ВС »30000/мкл); приймають лікарські препарати з вузькими терапевтичними вікнами, якщо тільки вони не
Зо можуть бути переведені на інші лікарські препарати до включення в дослідження або якщо можна було б належним чином контролювати ці ліки під час дослідження; приймають відомі сильні індуктори або інгібітори цитохрому Р450 (СУР) ЗА4; приймають препарати, що є субстратами, чутливими до Р-глікопротеїну (Р-др) або транспортера білка резистентності раку молочної залози (ВСЕР), якщо тільки вони не можуть бути переведені на інші лікарські засоби за 25 періодів напівжиття до введення СПОЛУКИ 1 або
СПОЛУКИ 2, або якщо можна було б належним чином контролювати ці препарати під час дослідження; вагітність або годування груддю; неконтрольована активна інфекція або неконтрольована інвазивна грибкова інфекція (позитивний аналіз крові або культури тканини). Інфекція, контрольована схваленим або ретельно контрольованим лікуванням антибіотиками/протигрибковими препаратами допускається; попередня історія злоякісних новоутворень, відмінних від МО5 або АМІ., якщо тільки у суб'єкта не було захворювання протягом 21 року до початку лікування. Однак суб'єкти з наступними історіями/супутніми станами допускаються: базальна або плоскоклітинна карцинома шкіри; карцинома іп 5йи шийки матки; карцинома іп 5йи молочної залози; випадково гістологічно виявлений рак передміхурової залози; серйозне активне серцеве захворювання в межах 6 місяців до початку лікування, включаючи застійну серцеву недостатність ПІ або ІМ класу по класифікації Нью-Йоркської Асоціації
Кардіологів (МУНА); інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія і/або інсульт; або МЕР «40 965 на основі ехокардіограми (ЕСНО) або даних багатопроекційного радіоіїзотопного сканування (МОСА), одержаних протягом 28 днів до початку лікування; скоректований інтервал ОТ з використанням формули Фредеріка (ОТсСЕ) 2450 мсек. або інші фактори, що підвищують ризик подовження ОТ або аритмічних подій (наприклад, серцева недостатність, гіпокаліємія, сімейна історія синдрому подовженого інтервалу ОТ). Блокада ніжок пучка Гіса і подовжений інтервал ОТс допускаються зі схвалення медичного спостерігача;
приймають лікарські препарати, які, як відомо, подовжують інтервал ОТ, якщо тільки вони не можуть бути переведені на інші препарати за 25 періодів напівжиття до початку введення (якщо еквівалентне лікарське лікування недоступне, ОТс буде ретельно контролюватися); відома інфекція вірусом імунодефіциту людину (ВІЛ) або активного гепатиту В або С; дисфагія, синдром укороченого кишечнику, гастропарез або інші стани, які обмежують приймання або шлунково-кишкову абсорбцію ліків, що вводяться перорально; клінічні симптоми, що вказують на активний лейкоз центральної нервової системи (ЦНС) або відомий лейкоз ЦНС. Оцінка цереброспінальної рідини (С5Е) під час скринінгу потрібна тільки при наявності клінічної підозри на ураження ЦНС лейкозом під час скринінгу; безпосередньо небезпечні для життя важкі ускладнення лейкозу, такі як неконтрольована кровотеча, пневмонія з гіпоксією або шок і/або дисемінована внутрішньосудинна коагуляція; будь-який інший медичний або психологічний стан, який, на думку дослідника, може вплинути на здатність пацієнта давати інформовану згоду або брати участь у дослідженні.
Тривалість лікування і завершення дослідження (003201) Тривалість лікування
І00321| Щоденне лікування СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2 буде починатися в перший день індукційної терапії. Усі пацієнти будуть приймати 1 цикл індукційної терапії. Другий цикл індукції допускається для пацієнтів за розсудом дослідника. Після індукційної терапії пацієнти, які досягають СК або СБК (включаючи СКр), будуть приймати консолідаційну терапію.
І00322| Пацієнти, що досягають СЕ. або СКі (включаючи СЕр), які приймають як індукційну, так і консолідаційну терапію, можуть продовжувати приймати один засіб СПОЛУКУ 1 або
СПОЛУКУ 2 після консолідаційної терапії до рецидиву, розвитку неприйнятної токсичності або
НЗСТ, протягом до 1 року від Дня 1 першого індукційного циклу. нот
ІЇ00323| Суб'єкти, у яких досягається задовільна відповідь і які придатні для НЗСТ (трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин), можуть переходити до НЗСТ після припинення лікування СПОЛУКОЮ 1 або СПОЛУКОЮ 2. Пацієнти, які мають НЗ5СТ, будуть вибувати з дослідження, і їх будуть контролювати на виживаність.
Відстеження виживаності
Зо І00324)| Після того, як пацієнти припиняють досліджуване лікування, з ними контактують приблизно кожні З місяці для збирання даних виживаності до 1 року з моменту зарахування останнього пацієнта.
Закінчення дослідження (00325) Закінчення дослідження (останній візит останнього пацієнта) визначають як час, до якого всі пацієнти або завершили 1-річний період відстеження виживаності, або вмерли, вибули з дослідження, були загублені для відстеження або відкликали згоду до завершення 1-річного періоду відстеження.
Статистичні методи
І00326| Статистичні аналізи будуть в основному описовими. Дані дослідження будуть узагальнені для аналізу розподілу, демографічних і базових характеристик, параметрів безпеки,
РК, РО і клінічної активності. Якісні дані будуть узагальнені по розподілах чисельності (кількість і відсоток пацієнтів), а поточні дані будуть узагальнені за допомогою описової статистики (середнє значення, стандартне відхилення, серединне значення, мінімум і максимум). Усі дані будуть представлені в переліках по окремих пацієнтах. Усі узагальнення, переліки, цифрові дані і аналізи будуть виконані за рівнем дози/схемою.
І00327| Дані дослідження будуть проаналізовані і представлені в первинному звіті про клінічне дослідження (СК) на основі даних усіх пацієнтів до моменту завершення всіма пацієнтами індукційної терапії і консолідаційної терапії, якщо це застосовно, або припинення лікування. Будь-які додаткові дані для пацієнтів, які продовжують одержувати досліджуване лікування або яких відслідковують на виживання після припинення збирання даних для первинного С5К, будуть повідомлені після того, як усі пацієнти припинять дослідження. (00328) Безпеку будуть оцінювати по частоті випадків АЕ5, тяжкості і типу АЕз і по основних фізіологічних показниках пацієнта, загальному стану онкологічного хворого по шкалі ЕСОб, результатах клінічних лабораторних досліджень, ЕКГ і ФВЛШ-даних, експозиції і модифікації препарату. Дані безпеки будуть узагальнені з використанням описової статистики за рівнем дози/схемою і загальною кількістю.
І00329| Описова статистика буде використовуватися для узагальнення РК-параметрів для кожного рівня дози і, де це є придатним, для всієї популяції. Взаємозалежності між дозою і як максимальною концентрацією (Стах), так і площею під кривою концентрація-час (АОС) буде бо проаналізована графічно на пропорційність дози.
Ї00330| Описова статистика буде використовуватися для узагальнення РО-параметрів інгібування 2НО для кожної дозової когорти і, де це є придатним, для всієї популяції. Будуть оцінені РК/РО-відношення для СПОЛУКИ 1 або СПОЛУКИ 2 і інгібування 2НО.
І00331| Відповідь на лікування буде оцінюватися дослідниками з використанням ІМу/с- критеріїв для АМІ.. Об'єктивна відповідь визначається як така, що включає всі відповіді СЕ, Сі (включаючи СКр), РК і МІ Е5. Відповіді в кожній часовій точці і найкраща відповідь будуть реєструватися самим пацієнтом; найкраща частота загальної відповіді і ОКК будуть узагальнюватися, і будуть розраховані двосторонні 95 95 довірчі інтервали (Сі5) для частоти відповіді. Час до відповіді/ремісії також буде реєструватися і узагальнюватися при необхідності.
ІЇ00332| Час до розвитку подій, включаючи БОМ, ЕР ії О5, буде оцінюватися з використанням методів Каплана-Мейєра, при необхідності. Медіанні, після закінчення З місяців, 6 місяців і 1 року оцінки з асоційованими 95 95 Сі будуть здійснюватися, при необхідності. 00333) У деяких варіантах здійснення АМІ--пацієнти, що приймають СПОЛУКУ 1 і індукційну і консолідаційну терапію АМІГ., наприклад, відповідно до клінічного протоколу, представленого в даній заявці, будуть показувати відповідь на лікування. У деяких варіантах здійснення відповідь на лікування являє собою повну відповідь (СК), морфологічний безлейкозний стан (МІ Е5), морфологічну повну ремісію з частковим відновленням нейтрофілів (СКі), морфологічну повну ремісію із частковим відновленням тромбоцитів (СЕр) або часткову ремісію (РК), відповідно до модифікованих ІМУС-критеріїв АМІ -відповіді (Спезоп, еї аї., у. Сіїп. Опсої. 2003; 21(24):4642-9). У деяких варіантах здійснення відповідь на лікування являє собою гематологічне поліпшення. У деяких варіантах здійснення АМІі-пацієнти, що приймають СПОЛУКУ 1 і індукційну і консолідаційну терапію АМІ, у способах, представлених у даній заявці будуть показувати поліпшення виживаності без несприятливих подій (ЕЕ5), тривалості відповіді (ОК), часу до відповіді (ТТЕК) і/або загальної виживаності (05). 00334) Таким чином, маючи опис деяких аспектів декількох варіантів здійснення, повинно бути зрозуміло, що різні зміни, модифікації і поліпшення будуть очевидні фахівцям у даній галузі техніки. Такі зміни, модифікації і удосконалення передбачаються як частина даного розкриття, і передбачається, що вони знаходяться у межах суті і обсягу винаходу. Відповідно, вищенаведений опис і креслення представлені тільки як приклад.
Коо)

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування гострого мієлогенного лейкозу (АМІ), який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості інгібітора ізоцитратдегідрогенази-ї (ІОНІ) і а) здійснення режиму індукційної терапії, який складається з комбінації цитарабіну і антрацикліну, вибраного з даунорубіцину та ідарубіцину; б) здійснення режиму консолідаційної терапії, який складається з цитарабіну; де інгібітор мутантного ІОН! являє собою (5)-М-((5)-1-(2-хлорфеніл)-2-((3,3- дифторциклобутил)аміно)-2-оксоетил)-1-(4-ціанопіридин-2-іл)-М-(5-фторпіридин-3-іл)-5- оксопіролідин-2-карбоксамід, що має наступну формулу: Ул х вач чув» й еф ХА ще ч НО в я Хоб чем або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА 2), і вводиться як при індукційному режимі, так і при консолідаційному режимі, і де АМІ. характеризується присутністю мутантного алеля ІОНІ.
2. Спосіб за п. 1, де доза цитарабіну, використовуваного як індукційна терапія, знаходиться в діапазоні між приблизно 100 мг/м2/день і приблизно 500 мг/м2/день.
3. Спосіб за п. 2, де доза цитарабіну знаходиться в діапазоні між приблизно 150 мг/м2/день і приблизно 300 мг/м2/день. БО
4. Спосіб за п. 3, де доза цитарабіну становить приблизно 200 мг/м-/день.
5. Спосіб за п. 1, де доза цитарабіну, використовуваного як консолідаційна терапія, знаходиться в діапазоні між приблизно 1 г/м"/день і приблизно 10 г/м?/день.
б. Спосіб за п. 5, де доза цитарабіну знаходиться в діапазоні між приблизно 1 г/м2/день і приблизно 5 г/м-/день.
7. Спосіб за п. 6, де доза цитарабіну становить 1 г/мг"/день або 1,5 г/м"/день, або 2 г/м"/день, або З г/ме/день.
8. Спосіб за п. 1, де антрациклін являє собою даунорубіцин, який вводиться в дозі, що знаходиться в діапазоні між приблизно 10 мг/м-/день і приблизно 300 мг/м"/день.
9. Спосіб за п. 8, де доза даунорубіцину знаходиться в діапазоні між приблизно 30 мг/м7/день і приблизно 150 мг/м-/день.
10. Спосіб за п. 9, де доза даунорубіцину становить приблизно 60 мг/м-/день.
11. Спосіб за п. 1, де антрациклін являє собою ідарубіцин, який вводиться в дозі, що знаходиться в діапазоні між приблизно 1 мг/м2/день і приблизно 25 мг/м2/день.
12. Спосіб за п. 11, де доза ідарубіцину знаходиться в діапазоні між приблизно З мг/м2/день і приблизно 15 мг/м2/день.
13. Спосіб за п. 12, де доза ідарубіцину становить приблизно 12 мг/м2/день.
14. Спосіб за п. 1, де індукційний режим складається з цитарабіну, який вводять протягом 7 днів, і даунорубіцину, який вводять протягом З днів.
15. Спосіб за п. 1, де індукційний режим складається з цитарабіну, який вводять протягом 7 днів, і ідарубіцину, який вводять протягом З днів.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 20-2000 мг/день.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 50-500 мг/день.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 50 мг/день.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 75 мг/день.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 100 мг/день.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де доза СПОЛУКИ 2 становить приблизно 500 мг/день.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 1-21, де АМІ. вибраний із вперше діагностованого АМІ, АМІ., що не лікувався, АМІ, що виникає з мієлодиспластичного синдрому, АМІ, що виникає з попереднього гематологічного розладу, і АМІ., що виникає після генотоксичного ураження. щ й ї Б Мюб 4 І і Ї - Ї ; Ії бе і ЕН ши ши ще І ! Я Н й ї й ШЕ НН ні 5 ве ши ши ше ши в | ба НО Ж й а 400 - Е Ш У, й ши иа ему го жов МН кдд
В. ! ; 0 три ррня В Зо 15 ко р КІ ЗИ 2-тета (град)
Фіг. 1
UAA201805273A 2015-10-15 2016-10-14 Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин UA123401C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562242267P 2015-10-15 2015-10-15
US201562255253P 2015-11-13 2015-11-13
PCT/US2016/057036 WO2017066566A1 (en) 2015-10-15 2016-10-14 Combination therapy for treating malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123401C2 true UA123401C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=58518371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805273A UA123401C2 (uk) 2015-10-15 2016-10-14 Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11419859B2 (uk)
EP (1) EP3362065B1 (uk)
JP (2) JP6871920B2 (uk)
KR (1) KR20180061372A (uk)
CN (1) CN108472291A (uk)
AU (1) AU2016338552B2 (uk)
BR (1) BR112018007671B1 (uk)
CA (2) CA3002067C (uk)
IL (1) IL258684B2 (uk)
MA (1) MA42999A (uk)
MX (1) MX2018004587A (uk)
SG (2) SG10202111439SA (uk)
UA (1) UA123401C2 (uk)
WO (1) WO2017066566A1 (uk)
ZA (1) ZA201803162B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
SI3362066T1 (sl) 2015-10-15 2022-04-29 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za zdravljenje malignosti
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
KR20200027502A (ko) 2017-06-12 2020-03-12 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 병용 요법을 사용한 뇌 종양 치료 방법
JP7263669B2 (ja) 2017-06-12 2023-04-25 レ ラボラトワール セルヴィエ 併用療法を用いて脳腫瘍を処置する方法
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020092915A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252823B (uk) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (uk) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
US5021421A (en) 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
US5489591A (en) 1992-02-28 1996-02-06 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2000510866A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DE1042305T1 (de) 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Ag HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO2000002864A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Martens Juergen Precusors for pna-monomers
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
ES2404074T3 (es) 1998-08-06 2013-05-23 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Conjugados de peg-oxidasa de urato y su uso
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
RU2002110295A (ru) 1999-09-17 2003-12-10 Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) Ингибиторы фактора Ха
JP4794793B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-19 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
US20030095958A1 (en) 2001-04-27 2003-05-22 Bhisetti Govinda R. Inhibitors of bace
CA2445653A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
WO2003016289A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Triazine derivatives and their use as sunscreens
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
US7205298B2 (en) 2002-07-18 2007-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
NZ541050A (en) 2002-12-16 2010-06-25 Genmab As Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8)
BRPI0406667A (pt) 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
US7226920B2 (en) 2003-08-06 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
CN1921864A (zh) 2003-12-24 2007-02-28 西奥斯公司 使用TGF－β抑制剂治疗神经胶质瘤
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
EP1924573A1 (en) 2005-01-25 2008-05-28 AstraZeneca AB B-raf inhibitors
PL215157B1 (pl) 2005-04-11 2013-10-31 Savient Pharmaceuticals Wyizolowana urykaza, zawierajaca ja kompozycja farmaceutyczna, kodujacy ja wyizolowany kwas nukleinowy, zawierajacy go wektor i obejmujaca ten wektor komórka gospodarza oraz sposoby wytwarzania urykazy oraz zawierajacej urykaze kompozycji farmaceutycznej
EP1899486A4 (en) 2005-06-08 2009-07-22 Millennium Pharm Inc METHOD FOR IDENTIFYING, ASSESSING AND TREATING PATIENTS IN CANCER THERAPY
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
CA2618479C (en) 2005-08-26 2014-12-30 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
US7906555B2 (en) 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN101679371A (zh) 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
PT2101760E (pt) 2006-12-08 2013-05-07 Millennium Pharm Inc Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa
US7858782B2 (en) 2006-12-15 2010-12-28 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN101679321B (zh) 2007-04-30 2012-10-03 普罗米蒂克生物科学公司 三嗪衍生物、含所述衍生物的组合物以及所述衍生物在制备用于治疗癌症和自身免疫性疾病药物中的应用
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
WO2009015254A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20090163508A1 (en) 2007-10-10 2009-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
AU2009246926B2 (en) 2008-05-15 2014-06-26 Celgene Corporation Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP5421374B2 (ja) 2008-09-03 2014-02-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 悪性神経膠腫におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子および他の遺伝子の遺伝子変化
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
KR101677778B1 (ko) 2009-02-06 2016-11-18 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 아미노피라진 유도체 및 의약
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2012529511A (ja) 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
BRPI1011527A2 (pt) 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.
WO2010144404A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Pyridil-triazine inhibitors of hedgehog signaling
EP2448582B1 (en) 2009-06-29 2017-04-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Quinoline-8-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
US20120197411A1 (en) 2009-07-10 2012-08-02 Milux Holding Sa Knee joint device and method
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
WO2011047432A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
JP5967827B2 (ja) 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
EP2553116A4 (en) 2010-04-01 2013-10-23 Agios Pharmaceuticals Inc METHOD FOR IDENTIFYING A CANDIDATE COMPOUND
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
AU2011278998B2 (en) 2010-07-16 2016-06-09 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compositions and their method of use
SI2630146T1 (sl) 2010-10-21 2020-12-31 Medivation Technologies Llc Kristalinična tosilatna sol (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-IL)- 8,9-dihidro-2H-pirido(4,3,2-DE)ftalazin-3(7H)-ON
WO2012078288A2 (en) * 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
KR20140049961A (ko) 2010-11-29 2014-04-28 갈레온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 호흡 조절 장애 또는 질병의 치료를 위한 호흡 자극제로서의 신규 화합물
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
JP6267112B2 (ja) 2011-05-03 2018-01-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼアクチベーターの使用方法
HUE039269T2 (hu) * 2011-05-03 2018-12-28 Agios Pharmaceuticals Inc Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CA2834610A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (idh1) gene expression
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CA2840883C (en) 2011-07-07 2019-07-16 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles
ES2627120T3 (es) 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
US9167820B2 (en) 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
NZ627096A (en) 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
JP6228130B2 (ja) 2012-01-19 2017-11-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2013138237A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
CN104822373B (zh) 2012-10-15 2018-08-28 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
BR122023021436A2 (pt) 2014-03-14 2023-12-12 Les Laboratoires Servier Formas cristalinas e composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos
AU2016340098B2 (en) 2015-10-15 2022-06-02 Celgene Corporation Combination therapy for treating malignancies
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
SI3362066T1 (sl) 2015-10-15 2022-04-29 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za zdravljenje malignosti
CA3007218A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of malignancies
WO2017146794A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Celgene Corporation Idh2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018007671A2 (pt) 2018-11-06
KR20180061372A (ko) 2018-06-07
JP6871920B2 (ja) 2021-05-19
IL258684B (en) 2022-12-01
EP3362065A4 (en) 2019-06-19
CA3216701A1 (en) 2017-04-20
AU2016338552B2 (en) 2022-04-28
US11419859B2 (en) 2022-08-23
JP2021119152A (ja) 2021-08-12
WO2017066566A1 (en) 2017-04-20
SG11201803088PA (en) 2018-05-30
MX2018004587A (es) 2018-08-14
CN108472291A (zh) 2018-08-31
IL258684A (en) 2018-06-28
JP2018534286A (ja) 2018-11-22
US20180303808A1 (en) 2018-10-25
CA3002067C (en) 2023-11-28
CA3002067A1 (en) 2017-04-20
EP3362065B1 (en) 2024-04-03
ZA201803162B (en) 2023-12-20
SG10202111439SA (en) 2021-11-29
EP3362065A1 (en) 2018-08-22
BR112018007671B1 (pt) 2023-10-17
MA42999A (fr) 2018-08-22
IL258684B2 (en) 2023-04-01
AU2016338552A1 (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11504361B2 (en) Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
JP6892448B2 (ja) 悪性腫瘍の処置の方法
UA123401C2 (uk) Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
JP2021102630A (ja) 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤
KR102458157B1 (ko) 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
UA123400C2 (uk) Комбінована терапія для лікування злоякісних пухлин
EA039805B1 (ru) Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей