CN107417611A - 一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法 - Google Patents

一种3‑（4‑甲氧基苯基）‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法 Download PDF

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肖竹平
马祥
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种3‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑甲氧基‑4‑氯‑5,7‑二溴喹啉的合成方法，包括如下步骤：

Description

一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合 成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法。
背景技术
3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉是最近发现的新型鸢尾黄素的电子等排体，它能抑制肝细胞的坏死，阻止肝内脂肪和蛋白质的失衡，使转氨酶和谷氨酰基转移酶的活性正常化，防止了肝纤维化的发展，起到保护肝脏、恢复肝功能的作用。用叔丁基过氧化氢作用于老鼠的肝细胞，然后服用该化合物，发现它能保护老鼠免受叔丁基过氧化氢诱导的肝癌细胞的侵害。该化合物具有很好抗肝纤维化的作用。
本发明人在专利CN1850817和CN100999492中，以及论文ChemMedChem 2008,3(7),1077-1083和ChemMedChem 2008,3(10),1516-1519公开了该化合物的制法，本发明人在此基础上，提出了新的合成工艺，使其更绿色环保，更适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：本发明的一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入氢化钠NaH，4-甲氧基苯乙酸乙酯、甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1﹕2-15﹕3-6，然后继续反应3-8h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质量10-20倍量的碎冰，用2-4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇；
(2)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10-30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1﹕2-6，逐渐升温至50-60℃之间反应3-7h，冷却，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，搅拌下加入硫酸钙CaSO4，2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1：1﹕3-8，室温搅拌6-12h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺和浓硫酸H2SO4物质的量之比为1﹕0.01-0.1，然后加热至50-60℃，搅拌反应6-18h，冷却，加入水至沉淀完全，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、三氯化磷PCl3与N，N-二甲基甲酰胺DMF的物质的量之比为1﹕1-2：12-24，升温至室温反应8-24h，冰浴下加入3倍量的水，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
进一步地，在步骤(1)中，所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、CHOOEt和NaH的摩尔比为1﹕2-15﹕3-6；所述4-甲氧基苯乙酸乙酯与碎冰的质量比为1﹕10-20；
在步骤(2)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的质量比为1﹕2-6；在步骤(3)中，所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4的摩尔比为1：1﹕3，所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇与EtOH的固液质量比为1﹕10-20。
进一步地，在步骤(4)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺﹕EtOH的固液质量比为1﹕10-20，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4的质量之比为1﹕0.01-0.1，水的用量以产物沉淀完全为准；
在步骤(5)中，所述N，N-二甲基甲酰胺DMF、乙醚CH3CH2OCH2CH3与三氯化磷PCl3的体积比为1:1：0.85；所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比为0.0438g/mL。
更进一步地，在步骤(1)中，在室温下，将10mmol质量为1.94g 4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于20倍量200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH，然后继续反应5h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入15g碎冰，用150mL CH2Cl2分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇2.1g，产率95％。
进一步地，在步骤(2)中，在室温下，将10mmol质量为3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇EtOH中，在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g，逐渐升温至50-60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g，产率97％；4-甲氧基-3,5-二溴苯胺在专利CN1850817中公开了其制法，但在专利CN1850817中4-硝基-2,6-二溴苯甲醚采用Sn粉在稀盐酸中进行还原，并且产物是六氯锡酸盐的铵盐，在后续的反应中会产生大量的Sn(OH)4，后处理麻烦，增加额外的处理费用，并会带来严重的环境问题，相比之下本方法能耗更低，也更加绿色环保。
进一步地，在步骤(3)中，将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为1.76g和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中，搅拌下加入2.18g硫酸钙CaSO4 16mmol，室温搅拌8h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g，产率98％；专利CN1850817也公开了该化合物的制法，但在专利CN1850817中所使用的原料之一是六氯锡酸盐的铵盐，会带来严重的环境问题，另外反应中使用了稀盐酸，造成反应不彻底，是产率较低(79％)，该反应采用硫酸钙CaSO4脱水，反应几乎定量进行，无任何有害副产物生成，而且硫酸钙CaSO4经高温煅烧可以循环使用。
更进一步地，在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸H2SO4，然后加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g，产率96％。
进一步地，在步骤(5)中，将15mL DMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3 0.85mL，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h，冰浴下加入50mL水，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g，产率99％。专利CN1850817也公开了该化合物的制法，但在专利CN1850817中以POCl3做溶剂，对设备要求高，腐蚀性大，反应温度高，能耗大。
有益效果：本发明的合成方法的收率高，安全环保，节能减排，大大降低了反应过程中废弃物的产生，总收率为88.5％，使得工艺路线更加的环保，大大降低反应的温度，并且使反应不产生除水以外的副产物，大大降低了能耗，也大大提高了反应的原子经济性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)与现有工艺的38.7％相比提高了49.8％，尤其是用催化量的浓硫酸H2SO4代替起溶剂作用的多聚磷酸，用化学计量的三氯化磷PCl3代替起溶剂作用的POCl3，采用4-甲氧基-3,5-二溴苯胺代替相应的六氯锡酸盐的铵盐，用硫酸钙CaSO4去除反应过程中产生的水；
(2)现有工艺用铁粉还原，会产生大量铁泥，难以处理，且存在废渣处理等环保问题，现工艺副产物为Na2SO4，可以联产，降低成本。原工艺使用多聚磷酸PPA作为反应介质，粘稠，影响传质和传热，而且后处理加水，产生大量磷酸，带来严重的废液处理等环保问题，现工艺避免了这些问题；
(3)现有工艺使用POCl3作溶剂和反应物，POCl3虽可以回收，但给设备带来严重腐蚀，容易与空气中的水蒸气作用产生HCl，带来废气处理等环保问题，现工艺改POCl3为三氯化磷PCl3，且用量大大减少，避免了上述问题；
(4)用催化量的浓硫酸H2SO4代替起溶剂作用的多聚磷酸，用接近化学计量的三氯化磷PCl3代替起溶剂作用的POCl3，大大降低了反应过程中废弃物的产生，是工艺路线更加的环保，采用4-甲氧基-3,5-二溴苯胺代替相应的六氯锡酸盐的铵盐，用硫酸钙CaSO4去除反应过程中产生的水，大大降低反应的温度。
具体实施方式
以下实施例仅处于说明性目的，而不是想要限制本发明的范围。
实施例1
本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入氢化钠NaH，所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1﹕2﹕3，然后继续反应3h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质量10倍量的碎冰，用2倍水溶液体积的CH2Cl2萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇；
(2)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚﹕Na2S2O4物质的量之比为1﹕2，逐渐升温至50℃之间反应3h，冷却，用2倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中，搅拌下加入硫酸钙CaSO4，2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1：1﹕3，室温搅拌6h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为1﹕0.01，所述乙醇CH3CH2OH、浓H2SO4和水的体积比为30：0.16：80；然后加热至56℃，搅拌反应6h，冷却，加入水至沉淀完全，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、三氯化磷PCl3与N，N-二甲基甲酰胺DMF物质的量之比为1﹕1：12，升温至室温反应8h，冰浴下加入3倍量的水，用2倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：
本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入氢化钠NaH，所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1﹕15﹕6，然后继续反应8h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质量20倍量的碎冰，用4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇；
(2)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1﹕6，逐渐升温至60℃之间反应7h，冷却，用4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，搅拌下加入硫酸钙CaSO4，2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1：1﹕8，室温搅拌12h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为1﹕0.1，然后加热至60℃，搅拌反应18h，冷却，加入水至沉淀完全，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、三氯化磷PCl3与N，N-二甲基甲酰胺DMF的物质的量之比为1﹕2：24，所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比为0.0438g/mL。升温至室温反应24h，冰浴下加入3倍量的水，用4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：
本发明提供了一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入氢化钠NaH，所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1﹕7﹕5，然后继续反应5h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质量15倍量的碎冰，用3倍水溶液体积的CH2Cl2萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇；
(2)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入20％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1﹕4，逐渐升温至55℃之间反应5h，冷却，用3倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中，搅拌下加入硫酸钙CaSO4，2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1：1﹕5，室温搅拌9h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于15倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4物质的量之比为1﹕0.05，然后加热至50℃，搅拌反应10h，冷却，加入水至沉淀完全，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、三氯化磷PCl3与N，N-二甲基甲酰胺DMF的物质的量之比为1﹕1.5：16，升温至室温反应16h，冰浴下加入3倍量的水，用3倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，制得的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：
在步骤(1)中，在室温下，将10mmol质量为1.94g4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于20倍量200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH，然后继续反应5h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入15g碎冰，用150mL CH2Cl2分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇2.1g，产率95％。
在步骤(2)中，在室温下，将10mmol质量为3.10g4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇EtOH中，在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O46.96g，逐渐升温至60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g，产率97％；4-甲氧基-3,5-二溴苯胺在专利CN1850817中公开了其制法，但在专利CN1850817中4-硝基-2,6-二溴苯甲醚采用Sn粉在稀盐酸中进行还原，并且产物是六氯锡酸盐的铵盐，在后续的反应中会产生大量的Sn(OH)4，后处理麻烦，增加额外的处理费用，并会带来严重的环境问题，相比之下本方法能耗更低，也更加绿色环保。
在步骤(3)中，将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为1.76g和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中，搅拌下加入2.18g硫酸钙CaSO416mmol，室温搅拌8h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g，产率98％；专利CN1850817也公开了该化合物的制法，但在专利CN1850817中所使用的原料之一是六氯锡酸盐的铵盐，会带来严重的环境问题，另外反应中使用了稀盐酸，造成反应不彻底，是产率较低(79％)，该反应采用硫酸钙CaSO4脱水，反应几乎定量进行，无任何有害副产物生成，而且硫酸钙CaSO4经高温煅烧可以循环使用。
在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸H2SO4，然后加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g，产率96％。
在步骤(5)中，将15mLDMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3 0.85mL，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h，冰浴下加入50mL水，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g，产率99％。专利CN1850817也公开了该化合物的制法，但在专利CN1850817中以POCl3做溶剂，对设备要求高，腐蚀性大，反应温度高，能耗大。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (8)

1.一种3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在室温下，将4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入氢化钠NaH，4-甲氧基苯乙酸乙酯、甲酸乙酯CHOOEt与氢化钠NaH的物质的量之比为1﹕2-15﹕3-6，然后继续反应3-8h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入4-甲氧基苯乙酸乙酯质量10-20倍量的碎冰，用2-4倍水溶液体积的CH2Cl2萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇；
(2)在室温下，将4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力搅拌下加入10-30％的Na2S2O4水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4物质的量之比为1﹕2-6，逐渐升温至50-60℃之间反应3-7h，冷却，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺；
(3)将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，搅拌下加入硫酸钙CaSO4，2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4物质的量之比为1：1﹕3-8，室温搅拌6-12h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；
(4)将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20倍质量的乙醇CH3CH2OH中，在搅拌下慢慢加入浓硫酸H2SO4，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺和浓硫酸H2SO4的物质的量之比为1﹕0.01-0.1，然后加热至50-60℃，搅拌反应6-18h，冷却，加入水至沉淀完全，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；
(5)将等体积的DMF和乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl3，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、三氯化磷PCl3与N，N-二甲基甲酰胺DMF的物质的量之比为1﹕1-2：12-24，升温至室温反应8-24h，冰浴下加入3倍量的水，用2-4倍水溶液体积的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。
2.根据权利要求1所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述4-甲氧基苯乙酸乙酯、CHOOEt和NaH的摩尔比为1﹕2-15﹕3-6；所述4-甲氧基苯乙酸乙酯与碎冰的质量比为1﹕10-20；
在步骤(2)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚与Na2S2O4的质量比为1﹕2-6；在步骤(3)中，所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇、4-甲氧基-3,5-二溴苯胺与硫酸钙CaSO4的摩尔比为1：1﹕3，所述2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇与EtOH的固液质量比为1﹕10-20。
3.根据权利要求2所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(4)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺﹕EtOH的固液质量比为1﹕10-20，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺与浓硫酸H2SO4的质量之比为1﹕0.01-0.1，水的用量以产物沉淀完全为准；
在步骤(5)中，所述N，N-二甲基甲酰胺DMF、乙醚CH3CH2OCH2CH3与三氯化磷PCl3的体积比为1:1：0.85；所述3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮与水的固液比为0.0438g/mL。
4.根据权利要求3所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：
在步骤(1)中，在室温下，将10mmol质量为1.94g 4-甲氧基苯乙酸乙酯溶于20倍量200mmol的甲酸乙酯CHOOEt中，在磁力搅拌下分4批加入4倍量40mmol的NaH，然后继续反应5h，蒸去过量的甲酸乙酯CHOOEt，小心加入15g碎冰，用150mL CH2Cl2分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去二氯甲烷CH2Cl2，得淡黄色液体2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇2.1g。
5.根据权利要求4所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，在室温下，将10mmol质量为3.10g 4-硝基-2,6-二溴苯甲醚20mL乙醇EtOH中，在磁力搅拌下加入20mL Na2S2O4的水溶液，所述Na2S2O4的水溶液中含Na2S2O4 6.96g，逐渐升温至50-60℃之间反应3h，冷却，用300mL AcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体4-甲氧基-3,5-二溴苯胺2.72g。
6.根据权利要求5所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，将2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯醇8mmol质量为1.76g和等量的4-甲氧基-3,5-二溴苯胺8mmol溶于20mL乙醇EtOH中，搅拌下加入2.18g硫酸钙CaSO4 16mmol，室温搅拌8h，过滤，滤液浓缩得白色固体N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺3.80g。
7.根据权利要求6所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(4)中，将N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺6mmol质量为2.90g溶于30mL EtOH中，在搅拌下慢慢加入0.16mL浓硫酸H2SO4，然后加热至50-60℃，搅拌反应6h，冷却，加入80mL水，搅拌30min，过滤的白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮2.53g。
8.根据权利要求7所述的3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，将15mLDMF和15mL乙醚CH3CH2OCH2CH3置于烧瓶中，在搅拌下冷却至0℃，滴入三氯化磷PCl 30.85mL，继续搅拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮5mmol质量为2.19g后升温至室温反应12h，冰浴下加入50mL水，用300mLAcOEt分3次萃取，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯AcOEt，白色固体3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉2.26g。
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