CN106699586A - 门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 - Google Patents

门冬氨酸鸟氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，以L‑鸟氨酸醋酸盐和L‑门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L‑鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L‑鸟氨酸；L‑鸟氨酸和L‑门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸。本发明使用碳酸铵替代氨水，克服现有技术在制备过程中的缺陷，合成方法过程简单，安全环保，收率高，成本低，产品纯度高。便于工业生产。

Description

门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸，是门冬氨酸和鸟氨酸形成的盐，化学名为（S）-2,5-二氨基戊酸-（S）-2-氨基丁二酸盐，分子式为C9H19N3O6，分子量为265.27，结构式为：
门冬氨酸鸟氨酸盐是德国麦氏（Merz）制药研发的一种治疗肝性脑病及其他慢性肝病的药物，主要用于急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合征引起的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴随继发性肝脏解毒功能受损或者发作期肝性脑病，尤其是用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。门冬氨酸鸟氨酸在体内分解为门冬氨酸和鸟氨酸，分别作用于尿素合成和谷酰胺合成——两个主要的氨解毒途径。国内已有进口品种，规格为10mL：5g的注射液。
文献报道的合成方法都是以L-精氨酸为起始原料，通过化学法或者生物法（发酵或者酶解）转化为L-鸟氨酸，或者用L-鸟氨酸盐（盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等）或为起始原料，通过离子交换法或缚酸剂中和、电渗析法等手段得到L-鸟氨酸。然后将L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应成盐即得。
用精氨酸做起始原料的方法生产周期较长，废水较多；离子交换法也存在收率、质量不易控制，废水多的问题，为了便于生产，也从环保角度考虑，使用缚酸剂中和法得到L-鸟氨酸是最便捷有效的方法，门冬氨酸鸟氨酸易溶于水，而一般中和后形成的盐也大都易溶于水，不易分离。考虑到门冬氨酸鸟氨酸不溶于有机溶剂，而醋酸铵能够溶于甲醇、乙醇。我们选用L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料。
目前以L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料的文献报道有以下几种方法：
重庆礼邦的专利CN101798275A，普康药业的专利CN102942498A，大同长兴的专利CN103936611A等，都无一例外的使用浓氨水或者18%氨水作为缚酸剂调节pH，中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，后续工艺基本相同，氨水的采购、运输和使用都不方便，对生产环境和工人的健康也不利。
发明内容
本发明的目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，使用碳酸铵替代氨水，克服现有技术在制备过程中的缺陷。
本发明所采用的技术方案为：
门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为：
其特征在于：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L-鸟氨酸；L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；
步骤二：然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸；
所述制备方法的合成路线为：
。
步骤一具体为：
将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液，缓慢滴加碳酸铵溶液中和，溶液变澄清；
之后升温，滴加析晶溶剂析晶，加毕，继续保温析晶，再降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得门冬氨酸鸟氨酸粗品。
所述L-鸟氨酸醋酸盐为一水物，L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸的摩尔比为（1-1.1）∶1；
碳酸铵溶液的质量分数为10-40%，碳酸铵调节pH为7.0-8.0。
开始析晶升温至70-80℃，保温1-4小时，然后降温至0-30℃，搅拌1-4小时。
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1。
步骤二具体为：
粗品加水溶解，升温至60-70℃，加入活性炭，脱色30分钟；过滤，滤液升温至70-80℃，缓慢滴加析晶溶剂析晶；加毕，保温继续搅拌析晶2小时，然后降至室温，再搅拌2小时；过滤，洗涤，抽干，减压干燥，得门冬氨酸鸟氨酸。
活性炭的用量为粗湿品重量的0.1-5%。
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1。
本发明具有以下优点：
以L-鸟氨酸醋酸盐(市售为一水合物)和L-门冬氨酸为起始原料，用碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐，通过L-鸟氨酸和醋酸铵在甲醇中的溶解性差异将醋酸铵溶解除去，得到的L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应成盐，生成门冬氨酸鸟氨酸。本发明所述的合成方法过程简单，安全环保，收率高，成本低，产品纯度高。便于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L-鸟氨酸；L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；
步骤二：然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸，收率达到90%以上。
所述制备方法的合成路线为：
。
步骤一具体为：
将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液，缓慢滴加碳酸铵溶液中和，溶液变澄清；
之后升温，滴加析晶溶剂析晶，加毕，继续保温析晶，再降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得门冬氨酸鸟氨酸粗品。
其中：
所述L-鸟氨酸醋酸盐为一水物，L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸的摩尔比为（1-1.1）∶1；
碳酸铵溶液的质量分数为10-40%（优选20%），碳酸铵调节pH为7.0-8.0。也可描述为L-鸟氨酸醋酸盐（一水物）和碳酸铵的摩尔比为1∶（0.5-2），优选1∶1。
开始析晶升温至70-80℃，保温1-4小时（优选2小时），然后降温至0-30℃（优选10-20℃），搅拌1-4小时（优选2小时）。
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1（优选4∶1）。
步骤二具体为：
粗品加水溶解，升温至60-70℃，加入活性炭，脱色30分钟；过滤，滤液升温至70-80℃，缓慢滴加析晶溶剂析晶；加毕，保温继续搅拌析晶2小时，然后降至室温，再搅拌2小时；过滤，洗涤，抽干，减压干燥，得门冬氨酸鸟氨酸。
其中：
活性炭的用量为粗湿品重量的0.1-5%（优选3%）。
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1（优选4∶1）。
实施例1：
将22.5g L-鸟氨酸醋酸盐（一水物），13.3gL-门冬氨酸，加20mL纯化水，搅拌。向上述悬浮液中滴加碳酸铵溶液（9.9g碳酸铵溶于40mL纯化水中），有CO2气体放出并伴随轻微放热（控制滴加速度）。悬浮液逐渐变澄清。加毕，继续搅拌10分钟，反应液pH值约为7.0-8.0。升温至70-80℃，缓慢滴加甲醇150mL，有固体析出。保温析晶2h后，缓慢降至室温，继续搅拌2h。过滤，固体先用甲醇∶水=4∶1混合液约50mL淋洗1次，然后再用甲醇淋洗（50mL×2）。抽干，得湿固体21.7g。无需烘干，直接用于精制。
将门冬氨酸鸟氨酸湿粗品21.7g，加纯化水42mL，搅拌溶解。升温至60-70℃，加入活性炭约0.6g，保温脱色30分钟。过滤，滤液升温至70-80℃，缓慢滴加甲醇约84mL。有固体析出。全部滴完后，继续搅拌2h。缓慢降至室温，继续搅拌2h。过滤。甲醇∶水=4∶1混合液洗（50ml×2），甲醇洗（50mL×2）。抽干，减压干燥得18.3g。比旋度+28.1°，含量99.56%。
实施例2：
将21.0g L-鸟氨酸醋酸盐，13.3g门冬氨酸，加20mL纯化水，搅拌。向上述悬浮液中滴加碳酸铵溶液（9.6g碳酸铵溶于40mL纯化水中），有CO2气体放出并伴随轻微放热（控制滴加速度）。悬浮液逐渐变澄清。加毕，继续搅拌10分钟，反应液pH值约为7.0-8.0。升温至70-80℃，缓慢滴加乙醇150mL，有固体析出。保温析晶2h后，缓慢降至室温，继续搅拌2h。过滤，固体先用乙醇∶水=4∶1混合液约50mL淋洗1次，然后再用乙醇淋洗（50mL×2）。抽干，得湿固体22.5g。无需烘干，直接用于精制。
将门冬氨酸鸟氨酸湿粗品22.5g，加纯化水42mL，搅拌溶解。升温至60-70℃，加入活性炭约0.6g，保温脱色30分钟。过滤，滤液升温至70-80℃，缓慢滴加乙醇85mL。有固体析出。全部滴完后，继续搅拌2h。缓慢降至室温，继续搅拌2h。过滤。乙醇∶水=4∶1混合液洗（50ml×2），乙醇洗（50mL×2）。抽干，减压干燥得18.0g。
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为：
其特征在于：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L-鸟氨酸；L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；
步骤二：然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸；
所述制备方法的合成路线为：
。
2.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
步骤一具体为：
将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液，缓慢滴加碳酸铵溶液中和，溶液变澄清；
之后升温，滴加析晶溶剂析晶，加毕，继续保温析晶，再降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得门冬氨酸鸟氨酸粗品。
3.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
所述L-鸟氨酸醋酸盐为一水物，L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸的摩尔比为（1-1.1）∶1；
碳酸铵溶液的质量分数为10-40%，碳酸铵调节pH为7.0-8.0。
4.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
开始析晶升温至70-80℃，保温1-4小时，然后降温至0-30℃，搅拌1-4小时。
5.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1。
7.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
步骤二具体为：
粗品加水溶解，升温至60-70℃，加入活性炭，脱色30分钟；过滤，滤液升温至70-80℃，缓慢滴加析晶溶剂析晶；加毕，保温继续搅拌析晶2小时，然后降至室温，再搅拌2小时；过滤，洗涤，抽干，减压干燥，得门冬氨酸鸟氨酸。
8.根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
活性炭的用量为粗湿品重量的0.1-5%。
9.根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
析晶溶剂为甲醇或乙醇。
10.根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，其特征在于：
洗涤剂为甲醇或乙醇与水的混合物，混合体积比为（1-10）∶1。
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