CZ2006773A3 - Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents
Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006773A3 CZ2006773A3 CZ20060773A CZ2006773A CZ2006773A3 CZ 2006773 A3 CZ2006773 A3 CZ 2006773A3 CZ 20060773 A CZ20060773 A CZ 20060773A CZ 2006773 A CZ2006773 A CZ 2006773A CZ 2006773 A3 CZ2006773 A3 CZ 2006773A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- base
- methyl
- formula
- duloxetine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I, zahrnující (a) prevedení látky vzorce I na její volnou bázi pusobením organické nebo anorganické báze ve vodném prostredí, (b) prevedení báze látky I na krystalický hydrochlorid pusobením kyseliny chlorovodíkové nebo plynného HCl v organickém rozpouštedlenebo smesi organických rozpouštedel, a rozpušteníhydrochloridu vzorce I v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a jeho opetovné prevedení do pevného stavu (vysrážení) prídavkem méne polárního rozpouštedla.
Description
Vynález se týká nového postupu čištění hydrochloridu (ó,)-V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl) propylaminu vzorce I
známého pod generickým názvem duloxetin.
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti např. deprese a urinámí inkontinence. Molekula duloxetinu je chirální; jako účinná látka se používá (X)-enantiomer.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Běžně používané postupy jsou uvedeny v následujícím schématu 1.
Alkylace
-
OH
Příprava soli duloxetinu je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný ·· · · ·· • · · · · · · · · • · · · ♦ ♦ • · · · · • ··· ·· ·· • * · · · · • · · · • · ··· ♦ · · • · ·♦· produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal hydrochloridu duloxetinu a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že získaný duloxetin hydrochlorid není zcela čistý a bezbarvý.
Mezi hlavní nečistoty duloxetinu patří (A)-enantiomer vzorce II a polohový izomer (S)-Nmethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(3-thienyl) propylamin vzorce III, které jsou zmíněny v patentových přihláškách WO 2006/099433 a WO 2006/099468.
Surový produkt může obsahovat řadu dalších nečistot, např. produkty rozkladu duloxetinu v kyselém prostředí (1-naftol a další). Způsob závěrečného dočištění je tedy velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.
V patentových přihláškách PV 2004-1072 a PV 2004-1073 (obě Zentiva) je v příkladech uvedeno jako rozpouštědlo používané pro závěrečnou krystalizaci ethylacetát (EtOAc) a ethylmethylketon (MEK).
V patentových přihláškách WO 2006/099433 a WO 2006/099468 (obě TEVA) je popsána příprava duloxetinu o vysoké chemické i enantiomerní čistotě, které je docíleno krystalizaci • · · ·· • · · · · · • · · · · • · · · ·· · · · · · ♦ • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · surového duloxetin hydrochloridu z vody nebo z organických rozpouštědel a jejich směsí s vodou. Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizací jsou kromě již výše uvedených ethylacetátu a ethylmethylketonu nárokována tato: aceton, methyl terc.butylether (MT3E), ethanol, isopropanol a n-butanol.
Při krystalizací se využívá vyšší rozpustnosti čištěné látky za tepla, typicky refluxu, než za chladu. Znamená to, že pň krystalizací je látka vystavena tepelnému namáhání, které může mít za následek její částečný rozklad. To se může výrazně projevit obzvláště ve velkých objemech, kde je zahřívání a chlazení časově - a také energeticky - náročné. Tento způsob krystalizace může být sice velmi účinný z hlediska výsledné čistoty, na druhé straně může být velmi neefektivní z hlediska výtěžku, obzvláště u látek s malým rozdílem rozpustnosti za vysoké a nízké teploty.
Duloxetin hydrochlorid patří do skupiny látek s takovýmto malým rozdílem rozpustnosti za vysoké a nízké teploty a navíc podléhá rozkladu za tepla, tudíž pro něho krystalizace využívající zahřívání na vysokou teplotu roztoku není příliš vhodným způsobem čistění.
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého duloxetinu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu čištění hydrochloridu (S)-W-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu vzorce I,
který zahrnuje (1) uvolnění báze duloxetinu z jeho krystalického hydrochloridu, a to působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí, (2) převedení báze duloxetinu na hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové, popř.
• · · · · · • · · * • · · · · • · · · • · · ·· ·· · · • · • · · • · · · · • · · · · • · · · • · ·· plynného chlorovodíku, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Uvolnění báze duloxetinu z jeho hydrochloridu se provádí ve vodném prostředí účinkem anorganické nebo organické báze, jako např. hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo amoniak popř. triethylamin. Báze duloxetinu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné.
Bázi duloxetinu lze také připravit demethylací (Sj-V-methylduloxetinu popř. reakcí 1fluomaftalenu s (Sj-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanaminem. Surová reakční směs se obvykle naředí vodou, pH vodné vrstvy se v případě potřeby upraví na hodnotu 7-12 a báze duloxetinu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné.
Vhodná rozpouštědla pro extrakci jsou např. methyl terc.butylether (MTBE), ethylacetát (EtOAc), methylisobutylketon, toluen, 2-methyltetrahydrofuran, atd.
Roztok báze duloxetinu v organickém rozpouštědle se vhodným způsobem vysuší nebo se přímo použije k přípravě duloxetin hydrochloridu. Tento roztok může tedy obsahovat určité množství vody v rozmezí 0 až zhruba 5 objemových %.
Neutralizační reakcí duloxetinu báze rozpuštěného v organickém rozpouštědle popř. směsi organických rozpouštědel obsahujícím 0 až 5 % vody s kyselinou chlorovodíkovou se připraví pevný hydrochlorid duloxetinu. Při přípravě duloxetin hydrochloridu se běžně používá 35% roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Na výtěžek a čistotu duloxetin hydrochloridu má značný vliv použité organické rozpouštědlo resp. směs rozpouštědel a obsah vody. V tabulce 1 jsou shrnuty analýzy chemické a optické čistoty spolu s výtěžky duloxetin hydrochloridu získaného neutralizační reakcí 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a báze duloxetinu připravené z 10 g výchozího surového duloxetin hydrochloridu působením 20 ml vodného roztoku anorganické báze a následnou extrakcí duloxetinu báze do 80 ml organického rozpouštědla. Chemická čistota byla hodnocena HPLC, optická čistota CE.
• · · · * · • · · • · ··· • · φ • · ·
9 · 9 · • · · · • · • · · · • · · • · · 9
9 9 9
Tabulka 1. Vliv podmínek na kvalitu substance připravené ze surového hydrochloridu duloxetinu převedením na bázi a následnou neutralizační reakcí s konc. kys. chlorovodíkovou
Exp. číslo | Podmínky (použitá anorg. báze / org. rozpouštědlo) | 3-izomer III | Suma nečistot | (ZČ)-izomer II | Výtěžek |
Výchozí materiál | 0,16% | 0,52% | 0,30% | ||
1 | KOH/ MTBE: MEK (6:1) | 0,09 % | 0,36 % | 0,25 % | 62% |
2 | KOH/EtOAc | 0,09 % | 0,40 % | 0,20 % | 33% |
3 | Na2CO3 /EtOAc :MTBE (6:1) | 0,09 % | 0,13 % | 0,12 % | 63% |
4 | KOH/EtOAc:MEK(6:l) | 0,08 % | 0,10 % | 0,25 % | 42% |
5 | NH3 (aq.) / EtOAc:MTBE (5:1) | 0,07 % | 0,16% | 0,11% | 72% |
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob čištění hydrochloridu (5)-V-methyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I, který zahrnuje rozpuštění této látky v minimálním množství methanolu, obsahujícího 0 až 50 % vody, a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla.
Duloxetin hydrochlorid je poměrně dobře rozpustný, především při vyšší teplotě, v polárních protických rozpouštědlech, jako jsou např. voda nebo nižší alkoholy, popř. jejich směsi. Obzvláště dobře se hydrochlorid duloxetinu rozpouští v methanolu. Rozpustnost v tomto rozpouštědle při teplotě 20 °C je 50 g/l00 ml a při 50 °C přes 70 g/l00 ml. Při ředění roztoku duloxetin hydrochloridu v methanolu jiným, méně polárním rozpouštědlem (např. EtOAc, MEK, MTBE, atd.) se rozpustnost znatelně snižuje a z roztoku se vylučuje pevný duloxetin hydrochlorid. Postupné přidávání méně polárních rozpouštědel může probíhat při teplotě -20 °C až 65 °C, s výhodou při -5 °C až 5°C. Methanol může obsahovat určité množství vody, a to 0 až 45 %, s výhodou 0 až 10 % vody. Tento proces, tj. vysrážení rozpuštěného hydrochloridu duloxetinu z roztoku přídavkem jiného rozpouštědla, lze využít k snadnému a efektivnímu čištění této látky. Účinnost tohoto postupu dokládá tabulka 2.
Výchozí surový hydrochlorid duloxetinu (10 g) byl rozpuštěn při 25 °C v 20 ml methanolu a při teplotě 0 až 5 °C následně vysrážen v krystalické formě přídavkem uvedeného organického rozpouštědla.
• · · • ♦ ··»♦ « · · • · · · · • « · · • * · • · · · · • · · · • · • · · · • · · • · · · ·· ·
Tabulka 2. Vliv použitého organického rozpouštědla a množství vody na kvalitu substance připravené vysrážením duloxetin hydrochloridu z roztoku v methanolu přídavkem méně polárního rozpouštědla
Exp. číslo | Podmínky (použitá rozpouštědla) | 3-izomer III | Suma nečistot | (TČ)-izomer II | Výtěžek |
Výchozí materiál | 0,16% | 0,52% | 0,30% | ||
1 | MeOH/MTBE (1:3) | 0,14% | 0,18 % | 0,05 % | 93% |
2 | MeOH/MEK (1:6) | 0,08 % | 0,07 % | 0,04 % | 81 % |
3 | MeOH/EtOAc (1:6) | 0,09 % | 0,16 % | 0,11 % | 49% |
4 | MeOH/MEK/MTBE (1:3:3) | 0,09 % | 0,14 % | 0,09 % | 86% |
5 | MeOH/voda/MTBE (2:1:6) | 0,08 % | 0,15 % | 0,10% | 62% |
Výhodou tohoto postupuje oproti klasické krystalizaci, tj. rozpuštění látky za horka (obvykle za refluxu) a pozvolném ochlazení roztoku za současné krystalizace, nízká energetická i materiálová náročnost, jednoduchost a účinnost provedení.
Tyto výše zmíněné postupy čištění látky vzorce I jsou snadno proveditelné i ve velkém měřítku, protože není nutno náročně zahřívat a vzápětí chladit velké objemy roztoku. Za nízkých teplot je rovněž značně omezen rozklad rozpuštěné látky.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
(5)-Y-niethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá v 10% vodném uhličitanu sodném (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do MTBE (2 x 200 ml). Roztok se naředí MEK (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc. HC1 v takovém množství, aby pH matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 84 g (84 %).
Ί • · · * · * • · · • · · · · • · · • · ♦ • · · · · ·· ·· ·· • · · · · • · · ··· • · · · · · • · · · · ···· ·· ··
Příklad 2:
(k)-V-meth yl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propyl amin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá ve vodném 12% amoniaku (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do EtOAc (2 x 200 ml). Roztok se naředí MTBE (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc. HC1 v takovém množství, aby pH matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 75 g (75 %).
Příklad 3:
(5)-V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C. Po ochlazení na 5 ’C a naočkování se během 1 hodiny přikape MTBE (400 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE, Výtěžek 95 g(95%).
Příklad 4:
(S)-/V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C. Po ochlazení na 5 °C a naočkování se během 1 hodiny přikape směs MTBE (200 ml) a MEK (200 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 89 g (89 %).
Přehled použitých analytických metod
Hodnocení chemické čistoty
Kolona: Luna Cl8 (25 x 4,6 cm, 5 μιη)
Teplota kolony: 30°C
Mobilní fáze: A: 0,01M fosfátový pufř (pH 6,3); B: acetonitril; C: methanol
Eluce:
čas (min) | % složky A | % složky B | % složky C |
0 | 50 | 40 | 10 |
3 | 50 | 40 | 10 |
20 | 20 | 70 | 10 |
27 | 20 | 70 | 10 |
28 | 50 | 40 | 10 |
35 | 50 | 40 | 10 |
1,0 ml/min UV220nm 0,01 %
Průtok: Detekce: Detekční limit:
• · · ♦ · • · ·
9 999 · · · • · · ♦ ·· ·· · · • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ··
Hodnocení optické čistoty
Kapilára:
Teplota kolony: Základní elektrolyt:
Separační elektrolyt:
Napětí:
Detekce:
Detekční limit:
Agilent Technologies „extended light path capillary“ (40 cm) 30 °C
0,375 g tris(hydroxymethyl)aminomethanu a
300 μΐ 85 % H3PO4 v 100 ml vody mg of HS-p-CD v 0,8 ml základního elektrolytu
-15kV
UV 235 nm
0,04 % ·· ··
Claims (8)
1. Způsob čištění hydrochloridu (5)-A-methyl-3-(l-naňyloxy)-3-(2-thienyl)propylammu vzorce I zahrnující (a) převedení látky vzorce I na její volnou bázi působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí, (b) převedení báze látky I na krystalický hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové nebo plynného HC1 v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku anorganické báze na hydrochlorid vzorce I a že se volná báze látky I převede extrakcí do organického, s vodou omezeně mísitelného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel ze skupiny etherů, esterů a ketonů, a že se hydrochlorid vzorce I připraví působením kyseliny chlorovodíkové.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku KOH, NaOH, K2CO3, NaiCOj nebo amoniaku a že se jako organické rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky I na její hydrochlorid použije methyl terč. butyl ether, ethylacetát, aceton, ethylmethylketon nebo jejich vzájemné směsi.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na uvolnění 1 g báze látky I použijí 2 ml vodného roztoku NaiCOs a že jako organické rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky I na její hydrochlorid použije 5 ml směsi methyl terč.
«· ·· • · ·
A ♦ · ·· • · · * « A · · ·· ·
A A · · ·
A A · · · • A ··· ··· ♦· butyl etheru a ethylmethylketonu v poměru 4:1.
5. Způsob čištění hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I zahrnující rozpuštění této látky v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako méně polární rozpouštědlo použije methyl terč. butyl ether, ethylacetát, ethylmethylketon nebo jejich vzájemné směsi.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeselg hydrochloridu látky I rozpustí v 1 až 3 ml methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody při teplotě 0 až 65 °C a méně polární rozpouštědlo se pozvolna přidá při teplotě - 10 až 40 °C.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeselg hydrochloridu látky I rozpustí ve 2 ml methanolu obsahujícího méně než 10 % vody při teplotě 25 °C a pak se pozvolna při teplotě 0 až 5 °C přidá 10 ml směsi methyl terč. butyl etheru a ethylmethylketonu v poměru 1:1.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
US12/517,358 US20100069649A1 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
EA200900708A EA017168B1 (ru) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
UAA200906998A UA98631C2 (ru) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-( 2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
PCT/CZ2007/000109 WO2008067781A2 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
EP07846243.9A EP2089375B1 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2006773A3 true CZ2006773A3 (cs) | 2008-06-18 |
CZ300116B6 CZ300116B6 (cs) | 2009-02-11 |
Family
ID=39366525
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100069649A1 (cs) |
EP (1) | EP2089375B1 (cs) |
CZ (1) | CZ300116B6 (cs) |
EA (1) | EA017168B1 (cs) |
UA (1) | UA98631C2 (cs) |
WO (1) | WO2008067781A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110150942A1 (en) * | 2008-06-13 | 2011-06-23 | Natalija Zajc | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
MD4177C1 (ro) * | 2011-01-14 | 2013-02-28 | Национальный Центр Общественного Здоровья Министерства Здравоохранения Республики Молдова | Metodă de vaccinare contra hepatitei virale B a persoanelor imunocompromise |
JP2016222628A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 株式会社トクヤマ | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 |
CN113429380B (zh) * | 2021-07-14 | 2022-07-01 | 新发药业有限公司 | 一种度洛西汀的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL27173A (en) * | 1966-01-12 | 1972-08-30 | Sumitomo Chemical Co | 1-carboxylic acyl-3-indolyl alkanoic acid derivatives and method for their preparation |
US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
GB0410470D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
TW200639162A (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
-
2006
- 2006-12-05 CZ CZ20060773A patent/CZ300116B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-05 EP EP07846243.9A patent/EP2089375B1/en active Active
- 2007-12-05 WO PCT/CZ2007/000109 patent/WO2008067781A2/en active Application Filing
- 2007-12-05 UA UAA200906998A patent/UA98631C2/ru unknown
- 2007-12-05 US US12/517,358 patent/US20100069649A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-05 EA EA200900708A patent/EA017168B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA017168B1 (ru) | 2012-10-30 |
WO2008067781B1 (en) | 2008-10-02 |
US20100069649A1 (en) | 2010-03-18 |
EA200900708A1 (ru) | 2009-12-30 |
CZ300116B6 (cs) | 2009-02-11 |
EP2089375B1 (en) | 2013-07-31 |
UA98631C2 (ru) | 2012-06-11 |
EP2089375A2 (en) | 2009-08-19 |
WO2008067781A2 (en) | 2008-06-12 |
WO2008067781A3 (en) | 2008-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
WO2009056791A1 (en) | Processes for preparing pharmaceutical compounds | |
EP2595976A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
JP2007523213A (ja) | 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法 | |
CZ2006773A3 (cs) | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
CN100338028C (zh) | 盐酸文拉法辛的晶形 | |
US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
JP6947354B2 (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
CN116284214A (zh) | 二肽类化合物及其制备方法和应用 | |
HUP0102567A2 (hu) | Rezolválási eljárás R-(-)-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-ecetsav előállítására | |
CN102093254B (zh) | 一种二水合3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法 | |
KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
JP2011057619A (ja) | 光学活性アミン化合物の製造方法、並びに、ジアステレオマー塩及びその製造方法 | |
CN110590768B (zh) | 杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用 | |
CN117304065A (zh) | 芳基环丙基类化合物制备方法和用途 | |
US8278463B2 (en) | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride | |
JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
JP6182183B2 (ja) | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
US8933250B2 (en) | Process for the preparation of N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxyurea | |
JP5510040B2 (ja) | 光学活性(r)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを得る光学分割 | |
EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
CN108440327A (zh) | 一种由双-(七氟异丙基)-酮和氨制备七氟异丁基酰胺的方法 | |
RU2237667C2 (ru) | Способ получения конденсированных 2-гетарилимидазолов | |
WO2001056985A1 (fr) | Procede de cyclisation d'acides 4-amino-2-halogenobutyriques optiquement actifs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121205 |