CZ2006773A3

CZ2006773A3 - Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Info

Publication number: CZ2006773A3
Application number: CZ20060773A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Cinibulk@Josef; Zátopková@Monika; Placek@Lukáš
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2008-06-18
Also published as: UA98631C2; WO2008067781A3; EP2089375A2; US20100069649A1; WO2008067781B1; WO2008067781A2; EA017168B1; CZ300116B6; EA200900708A1; EP2089375B1

Abstract

Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I, zahrnující (a) prevedení látky vzorce I na její volnou bázi pusobením organické nebo anorganické báze ve vodném prostredí, (b) prevedení báze látky I na krystalický hydrochlorid pusobením kyseliny chlorovodíkové nebo plynného HCl v organickém rozpouštedlenebo smesi organických rozpouštedel, a rozpušteníhydrochloridu vzorce I v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a jeho opetovné prevedení do pevného stavu (vysrážení) prídavkem méne polárního rozpouštedla.

Description

Vynález se týká nového postupu čištění hydrochloridu (ó^,)-V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl) propylaminu vzorce I

známého pod generickým názvem duloxetin.

Dosavadní stav techniky

Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti např. deprese a urinámí inkontinence. Molekula duloxetinu je chirální; jako účinná látka se používá (X)-enantiomer.

Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Běžně používané postupy jsou uvedeny v následujícím schématu 1.

Alkylace

-

OH

Příprava soli duloxetinu je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný ·· · · ·· • · · · · · · · · • · · · ♦ ♦ • · · · · • ··· ·· ·· • * · · · · • · · · • · ··· ♦ · · • · ·♦· produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal hydrochloridu duloxetinu a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a 1 hodinu při teplotě 0 °C.

Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že získaný duloxetin hydrochlorid není zcela čistý a bezbarvý.

Mezi hlavní nečistoty duloxetinu patří (A)-enantiomer vzorce II a polohový izomer (S)-Nmethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(3-thienyl) propylamin vzorce III, které jsou zmíněny v patentových přihláškách WO 2006/099433 a WO 2006/099468.

Surový produkt může obsahovat řadu dalších nečistot, např. produkty rozkladu duloxetinu v kyselém prostředí (1-naftol a další). Způsob závěrečného dočištění je tedy velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.

V patentových přihláškách PV 2004-1072 a PV 2004-1073 (obě Zentiva) je v příkladech uvedeno jako rozpouštědlo používané pro závěrečnou krystalizaci ethylacetát (EtOAc) a ethylmethylketon (MEK).

V patentových přihláškách WO 2006/099433 a WO 2006/099468 (obě TEVA) je popsána příprava duloxetinu o vysoké chemické i enantiomerní čistotě, které je docíleno krystalizaci • · · ·· • · · · · · • · · · · • · · · ·· · · · · · ♦ • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · surového duloxetin hydrochloridu z vody nebo z organických rozpouštědel a jejich směsí s vodou. Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizací jsou kromě již výše uvedených ethylacetátu a ethylmethylketonu nárokována tato: aceton, methyl terc.butylether (MT3E), ethanol, isopropanol a n-butanol.

Při krystalizací se využívá vyšší rozpustnosti čištěné látky za tepla, typicky refluxu, než za chladu. Znamená to, že pň krystalizací je látka vystavena tepelnému namáhání, které může mít za následek její částečný rozklad. To se může výrazně projevit obzvláště ve velkých objemech, kde je zahřívání a chlazení časově - a také energeticky - náročné. Tento způsob krystalizace může být sice velmi účinný z hlediska výsledné čistoty, na druhé straně může být velmi neefektivní z hlediska výtěžku, obzvláště u látek s malým rozdílem rozpustnosti za vysoké a nízké teploty.

Duloxetin hydrochlorid patří do skupiny látek s takovýmto malým rozdílem rozpustnosti za vysoké a nízké teploty a navíc podléhá rozkladu za tepla, tudíž pro něho krystalizace využívající zahřívání na vysokou teplotu roztoku není příliš vhodným způsobem čistění.

Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého duloxetinu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu čištění hydrochloridu (S)-W-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu vzorce I,

který zahrnuje (1) uvolnění báze duloxetinu z jeho krystalického hydrochloridu, a to působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí, (2) převedení báze duloxetinu na hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové, popř.

• · · · · · • · · * • · · · · • · · · • · · ·· ·· · · • · • · · • · · · · • · · · · • · · · • · ·· plynného chlorovodíku, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.

Uvolnění báze duloxetinu z jeho hydrochloridu se provádí ve vodném prostředí účinkem anorganické nebo organické báze, jako např. hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo amoniak popř. triethylamin. Báze duloxetinu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné.

Bázi duloxetinu lze také připravit demethylací (Sj-V-methylduloxetinu popř. reakcí 1fluomaftalenu s (Sj-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanaminem. Surová reakční směs se obvykle naředí vodou, pH vodné vrstvy se v případě potřeby upraví na hodnotu 7-12 a báze duloxetinu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné.

Vhodná rozpouštědla pro extrakci jsou např. methyl terc.butylether (MTBE), ethylacetát (EtOAc), methylisobutylketon, toluen, 2-methyltetrahydrofuran, atd.

Roztok báze duloxetinu v organickém rozpouštědle se vhodným způsobem vysuší nebo se přímo použije k přípravě duloxetin hydrochloridu. Tento roztok může tedy obsahovat určité množství vody v rozmezí 0 až zhruba 5 objemových %.

Neutralizační reakcí duloxetinu báze rozpuštěného v organickém rozpouštědle popř. směsi organických rozpouštědel obsahujícím 0 až 5 % vody s kyselinou chlorovodíkovou se připraví pevný hydrochlorid duloxetinu. Při přípravě duloxetin hydrochloridu se běžně používá 35% roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Na výtěžek a čistotu duloxetin hydrochloridu má značný vliv použité organické rozpouštědlo resp. směs rozpouštědel a obsah vody. V tabulce 1 jsou shrnuty analýzy chemické a optické čistoty spolu s výtěžky duloxetin hydrochloridu získaného neutralizační reakcí 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a báze duloxetinu připravené z 10 g výchozího surového duloxetin hydrochloridu působením 20 ml vodného roztoku anorganické báze a následnou extrakcí duloxetinu báze do 80 ml organického rozpouštědla. Chemická čistota byla hodnocena HPLC, optická čistota CE.

• · · · * · • · · • · ··· • · φ • · ·

9 · 9 · • · · · • · • · · · • · · • · · 9

9 9 9

Tabulka 1. Vliv podmínek na kvalitu substance připravené ze surového hydrochloridu duloxetinu převedením na bázi a následnou neutralizační reakcí s konc. kys. chlorovodíkovou

Exp. číslo	Podmínky (použitá anorg. báze / org. rozpouštědlo)	3-izomer III	Suma nečistot	(ZČ)-izomer II	Výtěžek
Výchozí materiál		0,16%	0,52%	0,30%
1	KOH/ MTBE: MEK (6:1)	0,09 %	0,36 %	0,25 %	62%
2	KOH/EtOAc	0,09 %	0,40 %	0,20 %	33%
3	Na₂CO₃ /EtOAc :MTBE (6:1)	0,09 %	0,13 %	0,12 %	63%
4	KOH/EtOAc:MEK(6:l)	0,08 %	0,10 %	0,25 %	42%
5	NH₃ (aq.) / EtOAc:MTBE (5:1)	0,07 %	0,16%	0,11%	72%

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob čištění hydrochloridu (5)-V-methyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I, který zahrnuje rozpuštění této látky v minimálním množství methanolu, obsahujícího 0 až 50 % vody, a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla.

Duloxetin hydrochlorid je poměrně dobře rozpustný, především při vyšší teplotě, v polárních protických rozpouštědlech, jako jsou např. voda nebo nižší alkoholy, popř. jejich směsi. Obzvláště dobře se hydrochlorid duloxetinu rozpouští v methanolu. Rozpustnost v tomto rozpouštědle při teplotě 20 °C je 50 g/l00 ml a při 50 °C přes 70 g/l00 ml. Při ředění roztoku duloxetin hydrochloridu v methanolu jiným, méně polárním rozpouštědlem (např. EtOAc, MEK, MTBE, atd.) se rozpustnost znatelně snižuje a z roztoku se vylučuje pevný duloxetin hydrochlorid. Postupné přidávání méně polárních rozpouštědel může probíhat při teplotě -20 °C až 65 °C, s výhodou při -5 °C až 5°C. Methanol může obsahovat určité množství vody, a to 0 až 45 %, s výhodou 0 až 10 % vody. Tento proces, tj. vysrážení rozpuštěného hydrochloridu duloxetinu z roztoku přídavkem jiného rozpouštědla, lze využít k snadnému a efektivnímu čištění této látky. Účinnost tohoto postupu dokládá tabulka 2.

Výchozí surový hydrochlorid duloxetinu (10 g) byl rozpuštěn při 25 °C v 20 ml methanolu a při teplotě 0 až 5 °C následně vysrážen v krystalické formě přídavkem uvedeného organického rozpouštědla.

• · · • ♦ ··»♦ « · · • · · · · • « · · • * · • · · · · • · · · • · • · · · • · · • · · · ·· ·

Tabulka 2. Vliv použitého organického rozpouštědla a množství vody na kvalitu substance připravené vysrážením duloxetin hydrochloridu z roztoku v methanolu přídavkem méně polárního rozpouštědla

Exp. číslo	Podmínky (použitá rozpouštědla)	3-izomer III	Suma nečistot	(TČ)-izomer II	Výtěžek
Výchozí materiál		0,16%	0,52%	0,30%
1	MeOH/MTBE (1:3)	0,14%	0,18 %	0,05 %	93%
2	MeOH/MEK (1:6)	0,08 %	0,07 %	0,04 %	81 %
3	MeOH/EtOAc (1:6)	0,09 %	0,16 %	0,11 %	49%
4	MeOH/MEK/MTBE (1:3:3)	0,09 %	0,14 %	0,09 %	86%
5	MeOH/voda/MTBE (2:1:6)	0,08 %	0,15 %	0,10%	62%

Výhodou tohoto postupuje oproti klasické krystalizaci, tj. rozpuštění látky za horka (obvykle za refluxu) a pozvolném ochlazení roztoku za současné krystalizace, nízká energetická i materiálová náročnost, jednoduchost a účinnost provedení.

Tyto výše zmíněné postupy čištění látky vzorce I jsou snadno proveditelné i ve velkém měřítku, protože není nutno náročně zahřívat a vzápětí chladit velké objemy roztoku. Za nízkých teplot je rovněž značně omezen rozklad rozpuštěné látky.

Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

(5)-Y-niethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá v 10% vodném uhličitanu sodném (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do MTBE (2 x 200 ml). Roztok se naředí MEK (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc. HC1 v takovém množství, aby pH matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 84 g (84 %).

Ί • · · * · * • · · • · · · · • · · • · ♦ • · · · · ·· ·· ·· • · · · · • · · ··· • · · · · · • · · · · ···· ·· ··

Příklad 2:

(k)-V-meth yl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propyl amin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá ve vodném 12% amoniaku (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do EtOAc (2 x 200 ml). Roztok se naředí MTBE (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc. HC1 v takovém množství, aby pH matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 75 g (75 %).

Příklad 3:

(5)-V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C. Po ochlazení na 5 ’C a naočkování se během 1 hodiny přikape MTBE (400 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE, Výtěžek 95 g(95%).

Příklad 4:

(S)-/V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C. Po ochlazení na 5 °C a naočkování se během 1 hodiny přikape směs MTBE (200 ml) a MEK (200 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 89 g (89 %).

Přehled použitých analytických metod

Hodnocení chemické čistoty

Kolona: Luna Cl8 (25 x 4,6 cm, 5 μιη)

Teplota kolony: 30°C

Mobilní fáze: A: 0,01M fosfátový pufř (pH 6,3); B: acetonitril; C: methanol

Eluce:

čas (min)	% složky A	% složky B	% složky C
0	50	40	10
3	50	40	10
20	20	70	10
27	20	70	10
28	50	40	10
35	50	40	10

1,0 ml/min UV220nm 0,01 %

Průtok: Detekce: Detekční limit:

• · · ♦ · • · ·

9 999 · · · • · · ♦ ·· ·· · · • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ··

Hodnocení optické čistoty

Kapilára:

Teplota kolony: Základní elektrolyt:

Separační elektrolyt:

Napětí:

Detekce:

Detekční limit:

Agilent Technologies „extended light path capillary“ (40 cm) 30 °C

0,375 g tris(hydroxymethyl)aminomethanu a

300 μΐ 85 % H3PO4 v 100 ml vody mg of HS-p-CD v 0,8 ml základního elektrolytu

-15kV

UV 235 nm

0,04 % ·· ··

Claims

1. Způsob čištění hydrochloridu (5)-A-methyl-3-(l-naňyloxy)-3-(2-thienyl)propylammu vzorce I zahrnující (a) převedení látky vzorce I na její volnou bázi působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí, (b) převedení báze látky I na krystalický hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové nebo plynného HC1 v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku anorganické báze na hydrochlorid vzorce I a že se volná báze látky I převede extrakcí do organického, s vodou omezeně mísitelného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel ze skupiny etherů, esterů a ketonů, a že se hydrochlorid vzorce I připraví působením kyseliny chlorovodíkové.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku KOH, NaOH, K2CO3, NaiCOj nebo amoniaku a že se jako organické rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky I na její hydrochlorid použije methyl terč. butyl ether, ethylacetát, aceton, ethylmethylketon nebo jejich vzájemné směsi.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na uvolnění 1 g báze látky I použijí 2 ml vodného roztoku NaiCOs a že jako organické rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky I na její hydrochlorid použije 5 ml směsi methyl terč.

«· ·· • · ·

A ♦ · ·· • · · * « A · · ·· ·

A A · · ·

A A · · · • A ··· ··· ♦· butyl etheru a ethylmethylketonu v poměru 4:1.

5. Způsob čištění hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I zahrnující rozpuštění této látky v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako méně polární rozpouštědlo použije methyl terč. butyl ether, ethylacetát, ethylmethylketon nebo jejich vzájemné směsi.

7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeselg hydrochloridu látky I rozpustí v 1 až 3 ml methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody při teplotě 0 až 65 °C a méně polární rozpouštědlo se pozvolna přidá při teplotě - 10 až 40 °C.

8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, žeselg hydrochloridu látky I rozpustí ve 2 ml methanolu obsahujícího méně než 10 % vody při teplotě 25 °C a pak se pozvolna při teplotě 0 až 5 °C přidá 10 ml směsi methyl terč. butyl etheru a ethylmethylketonu v poměru 1:1.