EA017168B1 - Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) - Google Patents
Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) Download PDFInfo
- Publication number
- EA017168B1 EA017168B1 EA200900708A EA200900708A EA017168B1 EA 017168 B1 EA017168 B1 EA 017168B1 EA 200900708 A EA200900708 A EA 200900708A EA 200900708 A EA200900708 A EA 200900708A EA 017168 B1 EA017168 B1 EA 017168B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- duloxetine
- hydrochloride
- methyl
- formula
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 7
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title description 24
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 abstract 1
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 21
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Способ очистки (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I), включающий (а) превращение вещества формулы (I) в свободное основание под действием органического или неорганического основания в водной среде; (б) превращение основания вещества формулы (I) в кристаллический гидрохлорид под действием хлороводородной кислоты или газообразного HCl в органическом растворителе или смеси органических растворителей. Способ очистки (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I), включающий растворение данного вещества в минимальном количестве метанола, содержащего от 0 до 50% воды, и превращение его обратно в твердое вещество (осаждение) добавлением менее полярного растворителя.
Description
Область техники
Изобретение относится к новому способу очистки (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I)
известного под непатентованным наименованием дулоксетин.
Предшествующий уровень техники
Дулоксетин представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и может использоваться в терапевтических целях, например для лечения депрессии и недержания мочи. Молекула дулоксетина хиральная, в качестве эффективного вещества используется (8)-энантиомер.
Получение дулоксетина и его промежуточных продуктов описано, например, в следующих патентных документах: ЕР 0273658, И8 5362886, νθ 2004/005239, И8 2003/0225153. Обычно применяемые способы иллюстрирует схема, приведенная ниже
Получение соли дулоксетина описано в примере 2 (препарат 2) патента США И8 5362886. Конечный продукт получают путем воздействия хлороводородной кислоты на раствор основания дулоксетина в этилацетате. К реакционной смеси добавляют затравку гидрохлорида дулоксетина, далее смесь разбавляют этилацетатом. После 30-минутного перемешивания смесь снова концентрируют до исходного объема и затем перемешивают в течение 1 ч при лабораторной температуре, далее в течение 1 ч при 0°С.
Однако при повторении данного способа полученный гидрохлорид дулоксетина не оказался полностью чистым и бесцветным.
Основные загрязнители дулоксетина включают (К)-энантиомер формулы (II) и пространственный изомер (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(3-тиенил)пропиламин формулы (III), который упомянут в νθ 2006/099443 и \\'О 2006/099468.
Неочищенный продукт может содержать несколько других примесей, например продукты разложения дулоксетина в кислой среде (1-нафтол и другие). Это означает, что способ конечной очистки очень важен для достижения требуемого качества и выхода вещества.
В примерах патентных документов νθ 2006/045255 и ΟΖ 297560 (оба принадлежат ΖοηΙίνα) упомянуты этилацетат (ЕЮАс) и этилметилкетон (МЕК) в качестве растворителей, используемых для конечной кристаллизации.
В νθ 2006/099433 и νθ 2006/099468 (оба принадлежат ТЕУА) описано получение дулоксетина высокой химической и энантиомерной чистоты, что достигается кристаллизацией неочищенного дулоксетина из воды или органического растворителя и их смесей с водой. Помимо уже упомянутого этилацетата и этилметилкетона в качестве пригодных растворителей заявлены следующие: ацетон, метил-третбулиловый эфир (МТВЕ), этанол, изопропанол и н-бутанол.
При кристаллизации используется свойство большей растворяемости очищенного вещества при бо
- 1 017168 лее высоких температурах, обычно при кипячении, по сравнению с более низкими температурами. Это означает, что во время кристаллизации вещество подвергается температурному стрессу, который может привести к частичному разложению. Это может проявиться особенно сильно в условиях больших объемов, когда для нагревания и охлаждения требуются большие затраты энергии и времени. Данный способ кристаллизации может быть очень эффективным с точки зрения получаемой чистоты, но, с другой стороны, он может быть малоэффективным с точки зрения количественного выхода, особенно в случае веществ с малой разницей в растворимостях при высоких и низких температурах.
Гидрохлорид дулоксетина принадлежит к группе веществ с подобной малой разницей растворимостей при высокой и низкой температурах, и, кроме того, он подвергается разложению при нагревании, поэтому кристаллизация с использованием нагрева раствора при высоких температурах не является подходящим способом очистки.
Настоящее изобретение предоставляет очень выгодное решение для получения дулоксетина с высокой чистотой.
Описание изобретения
Изобретение относится к новому способу очистки (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I) (I) который включает:
(1) получение основания дулоксетина из его кристаллического гидрохлорида путем действия органического или неорганического основания в водной среде и (2) превращение основания дулоксетина в гидрохлорид путем действия хлороводородной кислоты или газообразного хлороводорода в органическом растворителе или смеси растворителей. Предпочтительно получают кристаллический гидрохлорид.
Основание дулоксетина получают из гидрохлорида в водной среде путем действия неорганического или органического основания, например гидроксидов и карбонатов щелочных металлов или аммония, либо триэтиламина. Предпочтительно получают действием водного раствора КОН, ΝαΟΗ, К2СО3, №2СО3 или аммония.
Основание дулоксетина экстрагируют в подходящий органический растворитель, ограниченно смешивающийся с водой. Предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из группы простых эфиров, сложных эфиров и кетонов.
Основание дулоксетина также можно получить деметилированием (8)-№метилдулоксетина или взаимодействием 1-фторнафталина с (8)-№метил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропанамином. Неочищенную реакционную смесь обычно разбавляют водой, рН раствора, при необходимости, доводят до 7-12 и основание дулоксетина экстрагируют в подходящий органический растворитель, частично смешивающийся с водой.
Подходящие растворители для экстракции включают, например, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), этилацетат (ЕЮАс), ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, 2метилтетрагидрофуран и т.п., а также их смеси.
Преимущественно для получения 1 г основания вещества I используют 2 мл водного раствора №2СО3. Предпочтительно в качестве органического растворителя для экстракции используют 5 мл смеси метил-трет-бутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 4:1 и далее переводят основание вещества I в его гидрохлорид.
Раствор основания дулоксетина в органическом растворителе сушат подходящим образом или непосредственно используют для получения гидрохлорида дулоксетина. Данный раствор может соответственно содержать определенное количество воды в диапазоне от 0 до примерно 5 об.%.
Твердый гидрохлорид дулоксетина получают реакцией нейтрализации основания дулоксетина, растворенного в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, содержащей от 0 до 5% воды, с хлороводородной кислотой. Для получения гидрохлорида дулоксетина обычно используют 35% раствор хлороводородной кислоты в воде. Выход и чистота гидрохлорида дулоксетина существенно зависит от используемого органического растворителя или смеси растворителей и содержания воды. В табл. 1 приведены результаты анализа химической и оптической чистоты вместе с выходами гидрохлорида дулоксетина, полученного реакцией нейтрализации с 35% водным раствором хлороводородной кислоты и основания дулоксетина, полученного из 10 г исходного неочищенного гидрохлорида дулоксетина путем действия 20 мл водного раствора неорганического основания и последующей экстракцией основания дулоксетина 80 мл органического растворителя. Химическую чистоту оценивали с помощью
- 2 017168
ВЭЖХ, оптическую с помощью КЭ (капиллярного электрофореза).
Таблица 1 Влияние условий на качество вещества, полученного из неочищенного гидрохлорида дулоксетина путем превращения с последующей реакцией нейтрализации с концентрированной хлороводородной кислотой
| Пример № | Условия (используемое неорганическое основание/органический растворитель) | 3- изомер III | Суммарное количество примесей | Реизомер II | Выход |
| Исходный материал | - | 0,16% | 0,52% | 0,30% | - |
| 1 | КОН/МТВЕ:МЕК (6:1) | 0,09% | 0,36% | 0,25% | 62% |
| 2 | КОН/ЕЮАс | 0,09% | 0,40% | 0,20% | 33% |
| 3 | ЫагСОэ/ЕЮАаМТВЕ (6:1) | 0,09% | 0,13% | 0,12% | 63% |
| 4 | КОН'ЕЮАсМЕК (6:1) | 0,03% | 0,10% | 0,25% | 42% |
| 5 | МН3(водн.)/ЕЮАс:МТВЕ (5:1) | 0,07% | 0,16% | 0,11% | 72% |
Другим аспектом настоящего изобретения является способ очистки (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I), включающий растворение данного вещества в минимальном количестве метанола, содержащем от 0 до 50% воды, и его превращение обратно в твердое вещество (осаждение) путем добавления менее полярного растворителя.
Гидрохлорид дулоксетина относительно хорошо растворим, главным образом при высоких температурах, в полярных протонных растворителях, таких как вода или низшие спирты, а также их смеси. Гидрохлорид дулоксетина особенно хорошо растворим в метаноле. Его растворимость составляет 50 г/100 мл при 20°С и более 70 г/100 мл при 50°С. Если раствор гидрохлорида дулоксетина в метаноле разбавить другим, менее полярным растворителем (например, ЕЮАс, МЕК, МТВЕ и т.д., а также их смеси), то растворимость существенно уменьшится, и из раствора осаждается твердый гидрохлорид дулоксетина. Постепенное добавление менее полярного растворителя можно выполнять при температуре от -20 до 65°С, предпочтительно от -5 до 5°С.
Предпочтительно 1 г гидрохлорида вещества I растворять в 1-3 мл метанола, содержащем от 0 до 50% воды, при температуре от 0 до 65°С и менее полярный растворитель постепенно добавлять при температуре от -10 до 40°С.
Метанол может содержать определенное количество воды, а именно от 0 до 45%, предпочтительно от 0 до 10% воды. Предпочтительно 1 г гидрохлорида вещества I растворяют в 2 мл метанола, содержащем менее 10% воды при температуре 25°С, а затем медленно добавляют 10 мл смеси метил-третбутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 1:1 при температуре от 0 до 5°С.
Данный способ, т.е. осаждение растворенного гидрохлорида дулоксетина из раствора путем добавления другого растворителя, можно использовать для быстрой и эффективной очистки этого вещества.
Эффективность способа показана в табл. 2.
Исходный неочищенный гидрохлорид дулоксетина (10 г) растворяли в 20 мл метанола при 25°С и далее осаждали в кристаллической форме, добавляя указанный органический растворитель при температуре от 0 до 5°С.
Таблица 2
Влияние используемого органического растворителя и количества воды на качество вещества, полученного осаждением гидрохлорида дулоксетина из раствора в метаноле путем добавления менее полярного растворителя
| Пример № | Условия (используемое неорганическое основание/органический растворитель) | 3изомер III | Суммарное содержание примесей | изомер II | Выход |
| Исходный материал | - | 0,16% | 0,52% | 0,30% | - |
| 1 | МеОН/МТВЕ (1:3) | 0,14% | 0,18% | 0,05% | 93% |
| 2 | МеОН/МЕК (1:6) | 0,08% | 0,07% | 0,04% | 81% |
| 3 | МеОН/ЕЮАс (1:6) | 0,09% | 0,16% | 0,11% | 49% |
| 4 | МеОН/МЕК/МТВЕ (1:3:3) | 0,09% | 0,14% | 0,09% | 86% |
| 5 | МеОН/вода/МТВЕ (2:1:6) | 0,08% | 0,15% | 0,10% | 62% |
Преимущества данного способа по сравнению с традиционной кристаллизацией, т.е. горячим рас
- 3 017168 творением вещества (обычно при кипячении) и постепенным охлаждением раствора с последующей кристаллизацией, заключаются в меньшем расходе энергии и веществ, простоте и эффективности.
Данные способы очистки вещества формулы (I), упомянутые выше, можно легко применять в крупных масштабах, также отсутствует необходимость нагрева и последующего охлаждения больших объемов раствора. Также при низких температурах уменьшается вероятность разложения растворенного вещества.
Изобретение более подробно описано в нижеследующих примерах.
Примеры
Пример 1.
(8)-Ы-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) перемешали с 10% водным раствором карбоната натрия (200 мл), свободное основание дулоксетина экстрагировали МТВЕ (2x200 мл). Раствор разбавили МЕК (100 мл), далее при перемешивании медленно добавили по каплям концентрированную НС1 в таком количестве, чтобы конечный рН маточного раствора составил от 3 до 5. Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 84 г (84%).
Пример 2.
(8)-Ы-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) перемешали с 12% водным раствором аммония (200 мл), свободное основание дулоксетина экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Раствор разбавили МТВЕ (100 мл), далее при перемешивании медленно добавили по каплям концентрированную НС1 в таком количестве, чтобы конечный рН маточного раствора составил от 3 до 5. Выделенный гидрохлорид дулоксетина экстрагировали и промывали МТВЕ. Выход составил 75 г (75%).
Пример 3.
(8)-Ы-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) растворили в метаноле (200 мл) при 40°С. После охлаждения до 5°С и введения затравки добавляли по каплям МТВЕ (400 мл) в течение 1 ч. Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 95 г (95%).
Пример 4.
(8)-Ы-1-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (100 г) растворили в метаноле (200 мл) при 40°С. После охлаждения до 5°С и введения затравки в течение 1 ч добавляли по каплям смесь МТВЕ (400 мл) и МЕК (200 мл). Выделенный гидрохлорид дулоксетина отфильтровали и промыли МТВЕ. Выход составил 89 г (89%).
Обзор используемых аналитических способов. Оценка химической чистоты.
Колонка: Ьипа С 18 (25 х 4,6 см, 5 мкм)
Температура колонки: 30°С
Подвижная фаза: А: 0.01М фосфатный буфер (рН 6,3); В:
ацетонитрил; С: метанол
Элюирование:
| Время (мин) | % компонента | % компонента В | % компонента С |
| 0 | 50 | 40 | 10 |
| 3 | 50 | 40 | 10 |
| 20 | 20 | 70 | 10 |
| 27 | 20 | 70 | 10 |
| 28 | 50 | 40 | 10 |
| 35 | 50 | 40 | 10 |
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Определение: УФ 220 нм
Предел обнаружения: 0,01%
Оценка оптической чистоты.
Капилляр: АдНеп! Тесбпо1од|ее «капилляр с увеличенным световым путем» (40 см)
Температура колонки: ЗОоС
Основной электролит: 0,375 гтрис(гидроксиметил)аминометан и
300 мкл 85 % Η3ΡΟ4Β 100 мл воды
Электролит для разделения: 35 мг Η8-β-3ϋ (гептакис-б-сульфат-βциклодекстрин) в 0,8 мл основного электролита
Напряжение: -15 кВ
Определение: УФ 235 нм
Предел обнаружения: 0,04 %
Claims (5)
1. Способ очистки (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида формулы (I) включающий растворение данного вещества в метаноле, содержащем от 0 до 50% воды, и его обратное превращение в твердое вещество (осаждение) путем добавления менее полярного растворителя.
2. Способ по п.1, где в качестве указанного менее полярного растворителя используют метил-третбутиловый эфир, этилацетат, этилметилкетон или их смеси.
3. Способ по п.1, где 1 г гидрохлорида формулы (I) растворяют в 1-3 мл метанола, содержащего от 0 до 50% воды, при температуре от 0 до 65°С и постепенно добавляют указанный менее полярный растворитель при температуре от -10 до 40°С.
4. Способ по п.1, где 1 г гидрохлорида формулы (I) растворяют в 2 мл метанола, содержащего менее 10% воды, при температуре 25°С и затем медленно добавляют смесь метил-трет-бутилового эфира и этилметилкетона в соотношении 1:1 при температуре от 0 до
5°С.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| PCT/CZ2007/000109 WO2008067781A2 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900708A1 EA200900708A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA017168B1 true EA017168B1 (ru) | 2012-10-30 |
Family
ID=39366525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900708A EA017168B1 (ru) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100069649A1 (ru) |
| EP (1) | EP2089375B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300116B6 (ru) |
| EA (1) | EA017168B1 (ru) |
| UA (1) | UA98631C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008067781A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009150238A2 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Krka, D.D. Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| MD4177C1 (ru) * | 2011-01-14 | 2013-02-28 | Национальный Центр Общественного Здоровья Министерства Здравоохранения Республики Молдова | Метод вакцинации против гепатита В лиц с иммунодефицитом |
| JP2016222628A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 株式会社トクヤマ | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 |
| CN113429380B (zh) * | 2021-07-14 | 2022-07-01 | 新发药业有限公司 | 一种度洛西汀的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2005108386A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Crystalline forms of duloxetine free base |
| WO2006099433A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure duloxetine hydrochloride |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL27173A (en) * | 1966-01-12 | 1972-08-30 | Sumitomo Chemical Co | 1-carboxylic acyl-3-indolyl alkanoic acid derivatives and method for their preparation |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
-
2006
- 2006-12-05 CZ CZ20060773A patent/CZ300116B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-05 EP EP07846243.9A patent/EP2089375B1/en active Active
- 2007-12-05 UA UAA200906998A patent/UA98631C2/ru unknown
- 2007-12-05 WO PCT/CZ2007/000109 patent/WO2008067781A2/en active Application Filing
- 2007-12-05 EA EA200900708A patent/EA017168B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-05 US US12/517,358 patent/US20100069649A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2005108386A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Crystalline forms of duloxetine free base |
| WO2006099433A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure duloxetine hydrochloride |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GAO LI-MEI ET AL.: "Synthesis of Duloxetine hydrochloride", ZHONGGUO XIN YAO ZAZHI - CHINESE NEW DRUGS JOURNAL, GAI-KAN BIANJIBU, BEIJING, CN, vol. 14, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 74-76, XP009088517, ISSN: 1003-3734, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100069649A1 (en) | 2010-03-18 |
| WO2008067781B1 (en) | 2008-10-02 |
| UA98631C2 (ru) | 2012-06-11 |
| WO2008067781A2 (en) | 2008-06-12 |
| EA200900708A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EP2089375A2 (en) | 2009-08-19 |
| CZ2006773A3 (cs) | 2008-06-18 |
| CZ300116B6 (cs) | 2009-02-11 |
| WO2008067781A3 (en) | 2008-07-24 |
| EP2089375B1 (en) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA017168B1 (ru) | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) | |
| SU553936A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров -аминопенициллина | |
| US20060270861A1 (en) | Process for the preparation of optically active (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| CA2805815A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| EP1758879A1 (en) | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| HU225503B1 (en) | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them | |
| JP2007512354A5 (ru) | ||
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| CN105884625B (zh) | 一种r-沙美特罗的合成方法 | |
| WO2005118524A1 (fr) | Procede de preparation de derives de [(s)-(-)-alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r,3r)-acide tartrique | |
| US7560573B2 (en) | Process for the preparation of (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropananine, a duloxetine intermediate | |
| TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| JP6182183B2 (ja) | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| US11111208B2 (en) | Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| JPH11140076A (ja) | Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール | |
| CN100364986C (zh) | S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 | |
| JP2002193933A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体またはその酸塩の製造方法 | |
| WO2001056985A1 (fr) | Procede de cyclisation d'acides 4-amino-2-halogenobutyriques optiquement actifs | |
| US20110230666A1 (en) | process for the separation of enantiomerically pure compounds | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| RU2245868C2 (ru) | Способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |