CZ300116B6 - Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu - Google Patents
Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300116B6 CZ300116B6 CZ20060773A CZ2006773A CZ300116B6 CZ 300116 B6 CZ300116 B6 CZ 300116B6 CZ 20060773 A CZ20060773 A CZ 20060773A CZ 2006773 A CZ2006773 A CZ 2006773A CZ 300116 B6 CZ300116 B6 CZ 300116B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- base
- solvent
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- BFFSMCNJSOPUAY-UHFFFAOYSA-N duloxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCNC)C1=CC=CS1 BFFSMCNJSOPUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract description 20
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 abstract description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 21
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MFCVASZUOWEOHT-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-propylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CCCSCC[C@H](N)C(O)=O MFCVASZUOWEOHT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N (3s)-n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCN(C)C)=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEJVVFOJMOHFRL-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CNCCC(O)C1=CC=CS1 YEJVVFOJMOHFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100023401 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710146516 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJIURZYMQIQOH-UHFFFAOYSA-N N-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine hydrochloride Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC=C2ONCCCC3=CC=CS3.Cl NFJIURZYMQIQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) vzorce I, zahrnující (a) prevedení látky vzorce I najejí volnou bázi pusobením organické nebo anorganické báze ve vodném prostredí, (b) prevedení báze látky I na krystalický hydrochlorid pusobením kyseliny chlorovodíkové v organickém rozpouštedle nebosmesi organických rozpouštedel, pricemž se uvolnení báze provádí pusobením vodného roztoku KOH, NaOH, K.sub.2.n.CO.sub.3.n., Na.sub.2.n.CO.sub.3.n. nebo amoniaku na hydrochlorid vzorce I a jako rozpouštedlo pro extrakci a následné prevedení báze látky I na její hydrochlorid se použije organické, s vodou omezene mísitelné rozpouštedlo nebo smes rozpouštedel, vybrané ze skupiny, kterou tvorí methylterc-butyl ether, ethylacetát, aceton, ethylmethylketon nebo jejich vzájemné smesi, a rozpuštení hydrochloridu vzorce I v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a jeho opetovné prevedení do pevného stavu (vysrážení) prídavkem ménepolárního rozpouštedla.
Description
Způsob čištění hydrochloridu (Y}- V-mcthyl-3-(l -naftylo.\y)-3 (2-thienvl)propylaminu
Oblast techniky
Vynález se tyká nového postupu čištění hydrochloridu (\)-Ar methyl~3-(l naftyIoxy)-3-(2thienyl)propylaminu vzorce í
známého pod generickým názvem duloxetin.
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. má terapeutické využití v oblasti např. deprese a urinární inkontinence. Molekula duloxetinu je chirální; jako účinná látka se používá (5)-enantiomer.
2o Příprava duloxetinu a jeho meziproduktu je popsána např. v dokumentech Γ.Ρ 0 273 658. US 5 362 886, WO 2004/005239, US 7 169 938. Běžně používané postupy jsou uvedeny v následujícím schématu 1.
Příprava soli duloxetinu je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční smčsi se přidá očkovací krystal hydrochloridu duloxetinu a směs se naředí dalším ethylacetátem. po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původ3d ní objem načež se míchá I hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že získaný duloxetin hydrochlorid není zcela čistý a bezbarvý.
Mezi hlavní nečistoty duloxetinu patří (/?)-enantiomer vzorce 11 a polohový izomer (X)-Vmethyl 3 (1 naftyloxy)-3-(3-thienvl)ptOpylamin vzorce líh které jsou zniíněnv v přihláškách
WO 2006/09943Ía WO 2006/099468.
C.7. 300116 B6
Surový produkt může obsahovat řadu dalších nečistot, např. produkty rozkladu duloxetinu v kyselém prostředí (1-nafto 1 a další). Způsob závěrečného dočištění jc tedy velmi důležitý pro ? dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.
V patentech CZ 297 560 a CZ 297 555 {oba Zentiva) je v příkladech uvedeno jako rozpouštědlo používané pro závěrečnou krystalizací ethylacetát (EtOAc) a ethy Imethy lketon (MEK).
ίο V přihláškách vynálezů WO 2006/099433 a WO 2006/099468 (obě TEVA) je popsána příprava duloxetinu o vysoké chemické i enantiomerní čistotě, které je docíleno krystalizací surového duloxetin hydrochloridu z vody nebo / organických rozpouštědel a jejich směsí s vodou. Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizací jsou kromě již výše uvedených ethylacetátu a ethylmelhylketonu nárokována tato: aceton, methyl tcrc-hutylether (MTBE), ethanol. isopropanol a n15 butanol.
Při krystalizací se využívá vyšší rozpustnosti čištěné látky za tepla, typicky refluxu. než za chladu. Znamená to, že při krystalizací je látka vystavena tepelnému namáhání, které může mít za následek její částečný rozklad. To se může výrazně projevit obzvláště ve velkých objemech, kde
2u je zahřívání a chlazení časově-a také energeticky - náročné. Tento způsob krystalizace může být sice velmi účinný z hlediska výsledné čistoty, na druhé straně může být velmi neefektivní z hlediska výtěžku, obzvláště u látek s malým rozdílem rozpustnosti za vysoké a nízké teploty,
Duloxetin hydrochlorid patří do skupiny látek s takovýmto malým rozdílem rozpustnosti za vyso25 ké a nízké teploty a navíc podléhá rozkladu za tepla, tudíž pro něho krystalizace využívající zahřívání na vysokou teplotu roztoku není příliš vhodným způsobem čistění.
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého duloxetinu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu čištění hydrochloridu (A)- A melhyl-3-( 1-nafty loxy .)-3-( 2thienyl)propylaminu vzorce 1.
s
HCI
ÍD, který zahrnuje (a) převedení látky vzorce I na její volnou bázi působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí.
(b) převedení báze látky í na krystalický hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel přičemž se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku KOH. NaOH. K1CO3, Na?CO3 nebo amoniaku na hydrochlorid vzorce I a přičemž se jako rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky I 11a její hydrochlorid použije organické, s vodou omezeně mísitelné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel. vybrané ze skupiny, kterou tvoří methyl terc-butyl ether, ethylacetát. aceton, ethy Imethy 1keton nebo jejich vzájemné smčsi.
Výhodné se 11a uvolnění 1 g báze látky I použijí 2 ml vodného roztoku XbCCT a jako rozpouštědlo se pro extrakci a následné převedení báze látky 1 na její hydrochlorid použije 5 ml směsi methyl terc-butyl etheru a ethy Imethyl ketonu v poměru 4:1.
Bázi duloxetinu lze také připravit demethylací (.V)-/V-methylduloxetinu popř. reakcí l-fluornaftalenu s (Y) /V-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamincm. Surová reakční směs se obvykle naředí vodou, pH vodné vrstvy se v případe potřeby upraví na hodnotu 7 až 12 a báze duloxetinu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné. Vhodná rozpouštědla pro extrakci jsou např. methyl terc-buty lether (MTBE), ethy lacetát (EtOAc), methyl isobuty lketon, toluen, 2-mcthyltetrahydro furan, atd.
Roztok báze duloxetinu v organickém rozpouštědle se vhodným způsobem vysuší nebo se přímo použije k přípravě duloxetin hydrochloridu. Tento roztok může tedy obsahovat určité množství vody v rozmezí 0 až zhruba 5 objemových %.
Neutralizační reakcí duloxetinu báze rozpuštěného v organickém rozpouštědle popř. smčsi organických rozpouštědel obsahujícím 0 až 5 % vody s kyselinou chlorovodíkovou se připraví pevný hydrochlorid duloxetinu. Při přípravě duloxetin hydrochloridu se běžně používá 35% roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Na výtěžek a čistotu duloxetin hydrochloridu má značný vliv použité organické rozpouštědlo resp. směs rozpouštědel a obsah vody. V tabulce I jsou shrnuty analýzy chemické a optické čistoty spolu s výtěžky duloxetin hydrochloridu získaného neutralizační reakcí 35% vodného roztoku ky seliny chlorovodíkové a báze duloxetinu připravené z 10 g výchozího surového duloxetin hydrochloridu působením 20 ml vodného roztoku anorganické báze a následnou extrakcí duloxetinu báze do 80 ml organického rozpouštědla. Chemická čistota byla hodnocena HPLC. optická čistota CE.
Tabulka l. Vliv podmínek na kvalitu substance připravené ze surového hydrochloridu duloxetínu převedením na bázi a následnou neutralizační reakcí s koně. kys. chlorovodíkovou
| Exp. číslo | Podmínky (použitá anorg. báze / org. rozpouštědlo) | 3-izomer III | Suma nečistot | (ž?)-izomer II | Výtěžek |
| Výchozí materiál | 0.16% | 0,52% | 0,30% | ||
| 1 | KOH / MTBE;MEK (6:1) | 0,09 % | 0,36 % | 0,25 % | 62% |
| 2 | KOH/EtOAc | 0,09 % | 0,40 % | 0,20 % | 33% |
| 3 | Na2CO3/EtOAc:MTBE (6:1) | 0,09 % | 0,13% | 0,12 % | 63% |
| 4 Ί | KOH / EtOAc:MEK (6:1) | 0,08 % | 0,10% | 0,25 % | 42% |
| 5 | NHj (aq.) / EtOAc:MTBE (5:1) | 0,07 % | 0,16% | 0,11 % | 72% |
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob čištění hydrochloridu (Aj-V-methy 1-3 (1 -naftyIoxy) 3-(2-thieny!)propylaminu vzorce 1. který' zahrnuje rozpuštění této látky v minimálním množstv i methanolu, obsahujícího 0 až 50% vody. a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla.
Duloxetin hydrochlorid je poměrně dobře rozpustný, především při vyšší teplotě, v polárních protických rozpouštědlech, jako jsou např. voda nebo nižší alkoholy, popř. jejich směsi. Obzvláště dobře se hydrochlorid duloxetinu rozpouští v methanolu. Rozpustnost v tomto rozpouštědle při teplotě 20 °C je 50 g/100 ml a při 50 °C přes 70 g/100 ml. Při ředění roztoku duloxetin liydrochloridu v methanolu jiným, méně polárním rozpouštědlem (např. EtOAc, MEK, MTBE, atd.) se rozpustnost znatelně snižuje a z roztoku se vylučuje pevný duloxetin hydrochlorid, Postupné přidávání méně polárních rozpouštědel může probíhat při teplotě -20 až 65 °C, s výhodou při -5 až 5 °C. Methanol může obsahovat určité množství vody, a to 0 až 45 %, s výhodou 0 až 10 % vody. l ento proces, tj. vysrážení rozpuštěného hydrochloridu duloxetinu z roztoku přídavkem jiného rozpouštědla, lze využít k snadnému a efektivnímu čištění této látky. Účinnost tohoto postupu dokládá tabulka 2.
Výchozí surový hydrochlorid duloxetinu (10 g) byl rozpuštěn při 25 °C v 20 ml methanolu a při teplotě 0 až 5 °C následně vysrážen v krystalické formě přídavkem uvedeného organického rozpouštědla.
Tabulka 2. Vliv použitého organického rozpouštědla a množství vody na kvalitu substance připravené vysrážením duloxetin hydrochloridu z roztoku v methanolu přídavkem méně polárního rozpouštědla
| Exp. číslo | Podmínky (použitá rozpouštědla) | 3-izomer III | Suma nečistot | (Zř)-izomer II | Výtěžek |
| Výchozí materiál | 0,16% | 0,52% | 0,30% | ||
| 1 | MeOH/MTBE (1:3) | 0,14 % | 0,18% | 0,05 % | 93% |
| 2 | MeOH/MEK (1:6) | 0,08 % | 0,07 % | 0,04 % | 81 % |
| 3 | MeOH/EtOAc (1:6) | 0,09 % | 0,16% | 0,11 % | 49% |
| 4 | MeOH/MEK/MTBE (1:3:3) | 0,09 % | 0,14% | 0,09 % | 86% |
| 5 | MeOH/voda/MTBE (2:1:6) | 0,08 % | 0,15% | 0,10% | 62% |
Výhodou tohoto postupu je oproti klasické krystalizaei, tj, rozpuštění látky za horka (obvykle za refluxu) a pozvolném ochlazeni roztoku za současné krystalizace. nízká energetická i materiálová io náročnost, jednoduchost a účinnost provedení.
Tyto výše zmíněné postupy čištění látky vzorce 1 jsou snadno proveditelné i ve velkém měřítku, protože není nutno náročně zahřívat a vzápětí chladit velké objemy roztoku. Za nízkých teplot je rovněž značně omezen rozklad rozpuštěné látky.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynáIezu
Příklad 1 (xV) A· methy 1-3-(1-naftyloxy) 3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá v 10% vodném uhličitanu sodném (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do MTBE (2x 200 ml). Roztok sc naředí MEK (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc. HCl v takovém množství, aby pH matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu sc odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 84 g (84 %).
Příklad 2
(.V) A methyl—3—(1-naftyloxy)-3 (2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozmíchá ve vodném 12% amoniaku (200 ml) a volná báze duloxetinu se extrahuje do EtOAc (2x 200 ml).
Roztok sc naředí MTBE (100 ml) a za míchání se pomalu přikape konc, HCI v takovém množství, aby pil matečného louhu bylo 3 až 5. Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 75 g (75 %).
- s CZ 300 Π 6 Bó
Příklad 3
(.S’)-,V -methvl—3—(I naftyloxy)-3-(2-thienylJpropylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C\ Po ochlazení na 5 °C a naočkování sc během 1 hodin) přikape MTBE (400 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu sc odsaje a promyje MTBE. Výtěžek 95 g (95 %).
io Příklad 4 (V) Λ'-methy 1-3-(1 naílyloxv)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid (100 g) se rozpustí v methanolu (200 ml) při 40 °C. Po ochlazení na 5 °C a naočkování se během 1 hodiny přikape směs MTBE (200 ml) a MEK (200 ml). Vyloučený hydrochlorid duloxetinu se odsaje a promyje i? MTBE. Výtěžek 89 g (89%).
Přehled použitých analytických metod
Hodnocení chemické čistoty
Kolona: Teplota kolony Mobilní fáze:
Eluce:
Luna C18 (25 x 4,6 cm, 5 /an) °C
A: 0,01 M fosfátový pufr (pil 6,3); B: acetonitril: C: methanol
| čas (min) | % složky A | % složky B | % složky C |
| 0 | 50 | 40 | 10 |
| 3 | 50 | 40 | 10 |
| 20 | 20 | 70 | 10 |
| 27 | 20 | 70 | 10 |
| 28 | 50 | 40 | 10 |
| 35 | 50 | 40 | 10 |
so Průtok: Detekce: Detekční limit
1,0 ml/min UV 220 nm 0,01 % to
Hodnoceni optické čistoty
Kapilára:
Teplota kolony: Základní elektrolyt:
Separační elektrolyt Napětí:
Detekce:
Detekční limit:
Agilent Technologies „extended light patli eapillary (40 cm) 30 °C
0,375 gtris( hydroxy methy Oaminomethanu a
300 μΙ 85%1EPO.iV 100 ml vody mg of HS β-CD v 0,8 ml základního elektrolytu -15 kV UV 235 nm 0,04 %
-6CZ 300116 B6
1. Způsob čištění hydrochloridu (A)-,Y-methví-3-( 1 -naftyloxy>—3—{2—thíenyl)prop>laminu vzorce I
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY id vyznačující sc t í m , že zahrnuje (a) převedení látky vzorce I na její volnou bázi působením organické nebo anorganické báze ve vodném prostředí.is (b) převedení báze látky 1 na krystalický hydrochlorid působením kyseliny chlorovodíkové v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel, přičemž se uvolnění báze provádí působením vodného roztoku KOH. NaOH, K2CO> Na2CO2 nebo amoniaku na hydrochlorid vzorce l a přičemž se jako rozpouštědlo pro extrakci a následné převedení báze látky l na její hydrochlorid použije organické, s vodou omezeně mísitelné rozpouštědlo nebo směs rozpouštělo del, vybrané ze skupiny, kterou tvoří methyl tere butyl ether, ethylacetát, aceton, ethy Imethy Iketon nebo jejich vzájemné směsi,
- 2. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím, že se na uvolnění I g báze látky vzorce I použijí 2 ml vodného roztoku Na2CO;, a že jako rozpouštědlo pro extrakcí a následné25 převedení báze látky vzorce 1 na její hydrochlorid se použije 5 ml směsi methyl terč butyl etheru a ethy Imethy lketon u v poměru 4:1.
- 3. Způsob čištění hydrochloridu (A) A-methyl-3-( 1 -naftyloxy)—3—(2—thienyl)propylaminu vzorce 1. definovaného v nároku 1. vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění této30 látky v minimálním množství methanolu obsahujícího 0 až 50 % vody a její opětovné převedení do pevného stavu (vysrážení) přídavkem méně polárního rozpouštědla vybraného ze skupiny, kterou tvoří methyl tere—butyl ether, ethy Imethy lketon ajejich vzájemné směsi.
- 4. Způsob podle nároku 3. vyznačující se tím. že se 1 g hydrochloridu látky35 vzorce l rozpustí ve 2 ml methanolu obsahujícího méně než 10 % vody při teplotě 25 °C a pak se pozvolna při teplotě 0 až 5 °C přidá 10 ntl směsi methyl terc-butvi etheru a ethylmethylketonu v poměru 1:1.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| EA200900708A EA017168B1 (ru) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
| PCT/CZ2007/000109 WO2008067781A2 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| UAA200906998A UA98631C2 (ru) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Способ очистки (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-( 2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
| EP07846243.9A EP2089375B1 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | A method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| US12/517,358 US20100069649A1 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-05 | Method of purification of (s)-n-methyl-3-(1-naphtyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006773A3 CZ2006773A3 (cs) | 2008-06-18 |
| CZ300116B6 true CZ300116B6 (cs) | 2009-02-11 |
Family
ID=39366525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060773A CZ300116B6 (cs) | 2006-12-05 | 2006-12-05 | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100069649A1 (cs) |
| EP (1) | EP2089375B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300116B6 (cs) |
| EA (1) | EA017168B1 (cs) |
| UA (1) | UA98631C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008067781A2 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2303244A2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-04-06 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| MD4177C1 (ro) * | 2011-01-14 | 2013-02-28 | Национальный Центр Общественного Здоровья Министерства Здравоохранения Республики Молдова | Metodă de vaccinare contra hepatitei virale B a persoanelor imunocompromise |
| JP2016222628A (ja) * | 2015-06-03 | 2016-12-28 | 株式会社トクヤマ | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 |
| CN113429380B (zh) * | 2021-07-14 | 2022-07-01 | 新发药业有限公司 | 一种度洛西汀的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS155156B2 (cs) * | 1966-01-12 | 1974-05-30 | ||
| CZ286122B6 (cs) * | 1993-10-12 | 2000-01-12 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2005108386A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Crystalline forms of duloxetine free base |
| WO2006099433A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure duloxetine hydrochloride |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
-
2006
- 2006-12-05 CZ CZ20060773A patent/CZ300116B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-05 EP EP07846243.9A patent/EP2089375B1/en active Active
- 2007-12-05 US US12/517,358 patent/US20100069649A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-05 EA EA200900708A patent/EA017168B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-05 WO PCT/CZ2007/000109 patent/WO2008067781A2/en active Application Filing
- 2007-12-05 UA UAA200906998A patent/UA98631C2/ru unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS155156B2 (cs) * | 1966-01-12 | 1974-05-30 | ||
| CZ286122B6 (cs) * | 1993-10-12 | 2000-01-12 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| WO2005108386A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Cipla Limited | Crystalline forms of duloxetine free base |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| WO2006099433A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure duloxetine hydrochloride |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA017168B1 (ru) | 2012-10-30 |
| CZ2006773A3 (cs) | 2008-06-18 |
| EP2089375A2 (en) | 2009-08-19 |
| UA98631C2 (ru) | 2012-06-11 |
| WO2008067781A2 (en) | 2008-06-12 |
| WO2008067781B1 (en) | 2008-10-02 |
| EA200900708A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EP2089375B1 (en) | 2013-07-31 |
| US20100069649A1 (en) | 2010-03-18 |
| WO2008067781A3 (en) | 2008-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5426693B2 (ja) | アゴメラチンハロゲン化水素複合体及びその製造方法 | |
| WO2009056791A1 (en) | Processes for preparing pharmaceutical compounds | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| CZ300116B6 (cs) | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu | |
| US8686153B2 (en) | Lenalidomide salts | |
| CA2805815A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| CZ297560B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| KR20100019674A (ko) | 고순도 레바미피드의 제조방법 | |
| TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| RU2317980C1 (ru) | Способ получения индол-3-карбинола гидрата (варианты) | |
| US20080015363A1 (en) | Process for the preparation of (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropananine, a duloxetine intermediate | |
| SK50782005A3 (sk) | Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2- tienyl)propylamínu (duloxetínu) | |
| WO2008004190A2 (en) | Polymorphic form of duloxetine hydrochloride | |
| JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| US8278463B2 (en) | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride | |
| EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
| ES2354590T3 (es) | Método para la preparación de zolmitriptano. | |
| WO2009130708A2 (en) | Preparation of duloxetine and its salts | |
| JP2017019727A (ja) | デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
| CA2884676A1 (en) | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles | |
| WO2010073255A1 (en) | Process for preparing ziprasidone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121205 |