CN118666843A - 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118666843A CN118666843A CN202410875158.7A CN202410875158A CN118666843A CN 118666843 A CN118666843 A CN 118666843A CN 202410875158 A CN202410875158 A CN 202410875158A CN 118666843 A CN118666843 A CN 118666843A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- naphthyridin
- pyrido
- decahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 142
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZSBXGIUJOOQZMP-BHPKHCPMSA-N sophoridine Chemical compound C1CC[C@@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-BHPKHCPMSA-N 0.000 claims description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 10
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 8
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LZMKLGSLUKISQE-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;methanol Chemical compound OC.ON LZMKLGSLUKISQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NITWSHWHQAQBAW-QPJJXVBHSA-N (E)-4-coumaric acid methyl ester Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NITWSHWHQAQBAW-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 4
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 2
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 claims description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- ANMVTYAYYHHSTF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-[6-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-1H-indazol-3-yl]benzamide Chemical compound CCN1CCN(CC1)c1ccc(cc1)C(=O)Nc1n[nH]c2cc(ccc12)-c1cccc(OC)c1F ANMVTYAYYHHSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCFZUTSDEMKXQB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-(4-bromophenoxy)propan-2-yl]-4-pyridin-3-yl-1,3-dioxan-5-yl]hex-4-enoic acid Chemical compound O1CC(CC=CCCC(O)=O)C(C=2C=NC=CC=2)OC1C(C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 HCFZUTSDEMKXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 claims description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 claims description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 claims description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- PSBGROLQRNSAMY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-methyl-3-(2-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ylethynyl)benzamide Chemical compound C1=C(C#CC2=CN3N=CC=C3N=C2)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 PSBGROLQRNSAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- VQVCFYIDCWPSNE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[(2-naphthalen-2-ylacetyl)amino]benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VQVCFYIDCWPSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 7
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VRAYAPZSEPNOTI-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1NC=C2 VRAYAPZSEPNOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUGMWBAPHWXBFS-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino)methanol Chemical compound OCNO OUGMWBAPHWXBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000010958 Cortactin Human genes 0.000 description 1
- 108010037663 Cortactin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000007456 Peroxiredoxin Human genes 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000219784 Sophora Species 0.000 description 1
- 241001145009 Sophora alopecuroides Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710119636 Trypsin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1CCCCC1 RVAUVEOTZNLMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 108030002458 peroxiredoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。本发明所述的喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及上述式（Ⅰ）化合物的制备方法和应用。本发明的化合物具有较好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性、显著的抗肿瘤活性和较低的毒性。因此，本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤等与组蛋白去乙酰化酶表达异常相关疾病的药物
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶，可以催化水解组蛋白中赖氨酸残基侧链末端ε-氨基上的乙酰基，使组蛋白的正电荷密度增加，与带负电荷的DNA之间的静电吸引力增强，从而使染色质呈紧密卷曲的阻抑结构，导致转录因子和RNA聚合酶无法与DNA结合，最终使基因转录受到抑制。另外，HDACs还参与调节多种非组蛋白的乙酰化作用，包括α-微管蛋白(α-tubulin)，皮层肌动蛋白(cortactin)，热休克蛋白90(HSP-90)和过氧化物还原酶I/II(peroxiredoxins I/II)等。HDACs底物的多样性决定了其功能的复杂性，因此HDACs功能的失调会引起许多疾病，而癌症就是其中之一。HDACs与癌症的发生发展密切相关，在肿瘤细胞中，常常存在着HDACs的异常过度表达，使得抑癌基因不能正常转录，促进了肿瘤细胞的发生和发展。HDACs对肿瘤的增殖、血管生成、转移、分化、自噬及凋亡等过程中均有重要作用。另外，研究表明组蛋白H4的过度去乙酰化是癌症发生早期的一个显著性标志。近年来，HDACs已经成为抗肿瘤研究的一个热点，抑制HDAC的活性是肿瘤治疗的一种确证策略。截至目前，共有5个HDACs抑制剂伏立诺他(SAHA)、罗米地辛(FK228)、贝利司他(PXD101)、帕比司他(LBH589)和西达苯胺(CS055)被批准上市用于多种血液瘤的治疗。
尽管取得了这些进展，但设计更新颖、更有效的HDAC抑制剂仍然是非常必要的。因此，本发明找到了更高活性的HDAC抑制剂，目前还未见报道。
天然产物一直都是新药发现和发展的重要源泉。槐定碱(sophoridine)是从豆科槐属植物苦豆子中提取的喹诺里西啶生物碱单体，具有广泛的药理学作用，例如抗肿瘤、抗病毒、抗炎等。2005年盐酸槐定碱注射液被批准上市，用于治疗滋养细胞瘤。槐定碱与现有抗癌化疗药结构不同，是一类新型的抗癌新药，但其活性有限且抗瘤谱窄。通过对槐定碱进行结构修饰，获得结构新颖且安全有效的抗肿瘤药物，在本领域仍有巨大需求。槐定碱结构如下：。
本发明的发明人以槐定碱为先导化合物，通过对槐定碱的结构进行改造和修饰，得到了一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明即是基于以上发现而完成。
发明内容
本发明的第一个目的是，提供了一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐。
本发明的第二个目的是，提供如上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。特别是喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的典型化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤指的是乳腺癌。实验结果显示，所测试目标化合物均具有良好的HDAC1抑制活性，能够显著抑制人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和人肺癌细胞（A549）增殖，大多数化合物的活性均强于阳性药SAHA，其IC50值在0.12-2.99 μM之间，且对正常细胞L02细胞毒性较低。体内实验表明，化合物11e和19能够显著抑制人乳腺癌细胞株MDA-MB-231裸鼠移植瘤生长，均明显优于阳性药SAHA，有进一步的研究价值。
本发明的第三个目的是，提供如上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法。
为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案是：
一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，具有如下通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
其中：
5位碳原子立体构型为R-或者S-构型；
R1代表氢、苯基、杂环、酰基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
R2代表氢、卤素、羟基、氨基、取代氨基、氰基、羧基、酰胺、苯基、杂环、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
。
本发明所用的术语和定义含义如下：
“取代基”选自以下任意一种或几种：氢原子、卤素原子、1至6个碳原子的直链烷基、3至6个碳原子的支链烷基、羟基、巯基、羧基、烯基、氰基、氰基甲基、氨基、氨基烷基（如氨甲基等）硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、乙酰基等。
“芳香基”是指芳香族碳环基团。优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂芳基”是指芳族杂环，可以是单环、双环或骈环基团。优选的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基等。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有5至10个碳原子。
“杂烷基”是饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基可以是直链或支链，取代或未取代的。
“药学上可接受的盐”是指式（Ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可以通过使用相应的酸处理碱性形式的（Ⅰ）方便的获得阴离子盐，这样酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙二酸、乙磺酸、苯甲磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
上述喹诺里西啶类化合物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
本发明所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有说明，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10%，优选低于5%，特别是低于2%，最优选低于1%的其它异构体。
式（Ⅰ）化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
进一步地，作为本发明的一个优选实施方案，所述的式（Ⅰ）喹诺里西啶类化合物优选为：
化合物7a：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7b：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7c：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7d：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7e：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7f：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((6,7-二氯-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7g：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5-氯-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7h：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7i：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7j：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7k：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-环丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- N-羟基苯甲酰胺;
化合物7l：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-环戊基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- N-羟基苯甲酰胺；
化合物7m：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7n：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((氧杂环丁-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;
化合物7o：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;
化合物7p：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((3-甲基异噁唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7q：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((呋喃-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7r：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(环丙基磺酰基)- 1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基))-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11a：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11b：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5-氰基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11c：N-环丙基-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
化合物11d：N-(2,2-二氟乙基)-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
化合物11e：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(2,2-二氟乙酰胺)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11f：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(2-氰基乙酰胺)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11g：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(环丙甲酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物14：(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酰胺；
化合物19：N'-丙基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼。
它们的结构式和核磁质谱数据如下表1所示：
表1. 本发明典型化合物的结构式和核磁质谱数据
为实现本发明的第二个目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用。
上述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。
进一步地，作为本发明的一个优选实施方案，所述的肿瘤，为乳腺癌。
为实现本发明的第三个目的，本发明所采取的技术方案是：
上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂7a-7r、11a-11g、14和19制备方法：
反应流程通法一：化合物7a-7r的合成方法：
上述反应式中的试剂和条件：（a）氢氧化钠，水，回流，2小时，收率85%；（b）二氯亚砜，甲醇，0°C，4小时，收率82%；（c）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率68-75%；（d）氢化铝锂，四氢呋喃，0°C，2小时，收率65-72%；（e）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时，收率55-60%；（f）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时，收率65-80%。
以市售槐定碱1为起始原料，先后经开环和酯化反应，得到关键中间体3，再与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物4a-4r；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物4a-4r还原成相应的醇5a-5r，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应分别得到化合物6a-6r；最后，化合物6a-6r与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物7a-7r。
反应流程通法二：化合物11a-11g的合成：
上述反应式中的试剂和条件：（a）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率67-75%；（b）硼氢化锂，四氢呋喃，0°C，2小时，收率60-77%；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时，收率56-70%；（d）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时，收率50-76%。
中间体3与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物8a-8g；然后，以硼氢化锂为还原剂，将化合物8a-8g还原成相应的醇9a-9g，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应分别得到化合物10a-10g；最后，化合物10a-10g与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物11a-11g。
反应流程通法三：化合物14的合成
上述反应式中的试剂和条件：（a）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时，收率62%；（b）氢氧化锂，四氢呋喃/水，室温，4小时，收率86%；（c）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,二异丙基乙胺,室温，2小时，收率77%。
中间体5b与对香豆酸甲酯经Mitsunobu反应得到化合物12，再经碱水解，得到相应的酸13，最后，化合物13与邻苯二胺经缩合反应，得到目标产物14。
反应流程通法四：化合物19的合成：
上述反应式中的试剂和条件：（a）甲醛，乙醇，室温，2小时，收率71%；（b）氢化铝锂，四氢呋喃，0°C，2小时，收率69%；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时，收率52%；（d）水合肼，甲醇，回流，6小时，收率77%；（e）丙醛，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，回流，4小时，收率62%。
中间体3 与1-(2,2,2-三氟乙基)-1氢-吲哚通过曼尼希反应生成化合物15；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物15还原成相应的醇16，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应得到化合物17；化合物17再与水合肼反应得到酰肼中间体18；最后，化合物18与丙醛经还原氨化反应，得到目标产物19。
本发明公开的部分化合物的组合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂制备成各种药物组合物，包括注射剂（粉针剂、水针剂、输液剂）、各种固体口服制剂、液体口服制剂等。
当非肠道给药时，本发明所述的具有抗肿瘤活性的化合物可以被制成注射剂形式给药，给药剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约0.1mg-1000mg的范围内。在成人的治疗中，剂量范围最好是在1mg/kg-10mg/kg，一次或几次给予。实际注射本发明的化合物物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。为制备注射用冻干粉针剂可采用甘露醇、氯化钠等材料作载体，保证粉针剂的形态及溶解性能。
当口服给药时，组合物可配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等是合适的粘合剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000，焦亚硫酸钠等；作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售，例如槐定碱、对羟基苯甲酸甲酯、对香豆酸甲酯和7-（三氟甲基）-1H-吲哚等中间体。
实施例
制备N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺（7b）
（一）制备中间体2：4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸
将氢氧化钾（33.66 g，0.60 mol）加入到300 mL水中，搅拌溶解后加入槐定碱（12.42 g，0.05 mol），加热回流10小时后用12N浓盐酸调节溶液pH弱酸性，减压浓缩至干，加甲醇浸泡，过滤，滤液减压浓缩后用乙醇重结晶，得到黄色固体11.72 g，收率88%。1H NMR（400 MHz, d 6-DMSO）δ 3.54 – 3.50 (m, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.30 – 3.23 (m,3H), 3.21 – 3.15 (m, 1H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.95 – 2.92 (m, 1H), 2.84 –2.78 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 1H), 2.27 – 2.23 (m, 2H), 2.17 – 2.14 (m, 1H),2.01 – 1.55 (m, 10H), 1.36 – 1.25 (m, 1H). ESI-MS: m/z [M+H]+: 267.26.
（二）制备中间体3：甲基4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
于100 mL单口烧瓶中加入无水甲醇30 mL后，冰浴条件下再滴加5 mL二氯亚砜，搅拌30分钟；称取中间体2（10.00 g，37.54 mmol）溶解于20 mL无水甲醇中后滴入前述反应液。反应结束，将反应液旋蒸至干后得白色固体7.37 g，产率70%。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ 11.55 (s，1H)， 9.43 (d，J = 38.0 Hz，2H)，3.88 (s，1H)，3.73 (d，J = 28.2 Hz，4H)，3.53 - 3.34 (m，3H)，3.21 (d, J = 46.1 Hz, 2H)，2.82 (d，J = 60.2 Hz，3H)，2.35 (d，J = 65.8 Hz, 4H)，1.97 (d，J = 45.2 Hz，9H)，1.70 (d，J = 11.0 Hz，1H)，1.49 (s，1H)；13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 173.11，57.98，56.84，54.93，52.82，1.76，5.41, 42.88，33.82，33.13，27.70，25.60，22.35，22.16，21.56，17.92. ESI-MS: m/z [M+H]+: 281.25.
（三）制备中间体4b：甲基4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
在50 mL圆底烧瓶中，分别加入中间体3（0.28 g，1 mmol）、乙酸（0.09 g，1.5mmol）、37%甲醛溶液（0.09 g，1.2 mmol）、7-（三氟甲基）-1H-吲哚（0.22 g，1.2 mmol）和20mL乙醇，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液用稀氢氧化钠水溶液调节pH至中性，过滤，收集滤饼，用乙醇重结晶得产物为白色固体0.33 g，收率70%。1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H),7.15 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.98– 2.89 (m, 3H), 2.77 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H),2.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.35 – 2.27 (m, 2H),2.04 (s, 2H), 1.96 (dt, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.79 – 1.71 (m, 3H), 1.62 (dd,J = 22.3, 10.5 Hz, 3H), 1.49 (dt, J = 14.2, 9.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 13.0Hz, 1H), 1.17 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H). 13C NMR (150MHz, d 6-DMSO) δ 174.61, 137.51, 128.96, 125.46, 124.84, 123.30, 121.60,119.30, 118.95, 113.92, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23, 53.08, 51.82, 40.68,37.78, 33.82, 28.60, 28.30, 26.29, 23.33, 23.13, 21.26. ESI-MS: m/z [M+H]+:478.23.
（四）制备中间体5b：4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁基-1-醇
取氢化铝锂（0.45 g，12 mmol）悬浮于50 mL四氢呋喃中，将化合物4b （1.91 g，4mmol）的四氢呋喃溶液15 mL，加入上述体系中，冰浴条件下搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入5 mL水猝灭反应，过滤，滤液浓缩后经柱层析分离得到产物为透明油状1.11 g，收率62%。1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 33.3 Hz, 3H), 7.29 (s, 1H),7.14 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.69(s, 1H), 2.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.03 (d, J = 5.3 Hz, 2H),1.67 (s, 1H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.56 – 1.50 (m, 5H), 1.45 (dd, J =23.7, 12.4 Hz, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), -1.47 (s, 1H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 137.51, 128.96, 125.46, 124.84, 123.30, 121.60,119.30, 118.95, 113.92, 66.82, 64.34, 62.44, 54.60, 54.23, 53.08, 40.68,37.78, 33.43, 30.46, 28.30, 26.29, 24.01, 23.33, 23.13. ESI-MS: m/z [M+H]+:450.27.
（五）制备中间体6b：甲基4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酸酯
将中间体5b（4.49 g，10 mmol）、对羟基苯甲酸甲酯（1.82 g，12 mmol）、三苯基膦（3.93 g，15 mmol）溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯（2.61 g，15 mmol），搅拌2.5小时。反应结束后，浓缩反应液，经柱层析纯化得产物白色固体4.02 g，收率69%。
13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 167.39, 163.72, 137.51, 131.36, 128.96,125.46, 124.84, 123.30, 122.46, 121.60, 119.30, 118.95, 115.14, 113.92,69.64, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23, 53.08, 52.08, 40.68, 37.78, 30.46, 29.15,28.30, 26.29, 24.09, 23.33, 23.13. ESI-MS: m/z [M+H]+: 584.42.
（六）制备目标化合物7b：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺
取盐酸羟胺4.67g（67mmol）溶于35mL甲醇中，冰水浴下缓慢加入氢氧化钾5.61g（100mmol），待完全溶解后于室温条件下反应1小时，反应结束过滤，所得滤液为新鲜制备的羟胺甲醇溶液。称取中间体6b（1.5 g，2.57 mmol）置于50 mL圆底烧瓶中，加入新鲜制备的羟胺甲醇溶液30 mL，室温搅拌反应2小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入20mL水溶解，缓慢滴加乙酸溶液调节体系pH至中性，静置后白色固体析出，减压过滤，将滤饼烘干后得白色固体1.13 g，产率为75%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 3H), 7.77 – 7.67 (m,5H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H), 7.39 (s,3H), 7.16 (s, 3H), 7.14 – 7.03 (m, 6H), 4.11 (s, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (s,5H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 8H), 2.13 (tt, J = 28.6,14.3 Hz, 3H), 2.07 – 1.93 (m, 10H), 1.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 1.76 (s, 5H),1.67 (d, J = 7.8 Hz, 5H), 1.60 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 10H), 1.48 (dd, J =11.4, 7.0 Hz, 14H), 1.41 (s, 5H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 169.40, 162.64,137.51, 129.17, 128.96, 126.50, 125.46, 124.84, 123.30, 121.60, 119.30,118.95, 115.43, 113.92, 69.64, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23, 53.08, 40.68,37.78, 30.46, 29.15, 28.30, 26.29, 24.09, 23.33, 23.13. ESI-MS: m/z [M+H]+:585.32.
目标化合物7a和7c-7r的制备方法参照实施例1。
实施例
制备N-环丙基-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺（11c）
（一）制备中间体8c：甲基 4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
在50 mL圆底烧瓶中，分别加入中间体3（0.28 g，1 mmol）、乙酸（0.09 g，1.5mmol）、37%甲醛溶液（0.09 g，1.2 mmol）、N-环丙基-1H-吲哚-7-甲酰胺（0.24 g，1.2 mmol）和20 mL乙醇，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液用稀氢氧化钠水溶液调节pH至中性，过滤，收集滤饼，用乙醇重结晶得产物为白色固体0.35 g，收率72%。1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 0.8 Hz, 1H), 3.36 (dd,J = 13.0, 0.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 11.9,6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.84 (dp, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 2.63 – 2.51 (m, 2H), 2.28(td, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 2.11 (dtd, J = 8.3, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J= 7.1, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 1.91 – 1.45 (m, 9H), 1.26 – 1.10 (m, 2H), 0.98 –0.86 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 1H), 0.75 – 0.67 (m, 2H), 0.50 – 0.42 (m, 2H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 174.61, 171.30, 138.10, 127.24, 125.46, 122.95,122.49, 121.23, 118.20, 113.92, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23, 53.08, 51.82,40.68, 37.78, 33.82, 28.60, 28.30, 26.29, 26.11, 23.33, 23.13, 21.26, 8.92.ESI-MS: m/z [M+H]+: 493.33.
（二）制备中间体9c：N-环丙基-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-羟基丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
取硼氢化锂（0.26 g，12 mmol）悬浮于50 mL四氢呋喃中，将化合物8c （1.97 g，4mmol）的四氢呋喃溶液15 mL，加入上述体系中，冰浴条件下搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入5 mL水猝灭反应，过滤，滤液浓缩后经柱层析分离得到产物为透明油状1.19 g，收率64%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H),8.02 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 13.2, 0.8 Hz, 1H), 3.43 – 3.33 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H),3.01 (ddd, J = 11.9, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.84 (dp, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 2.63 –2.51 (m, 2H), 2.11 (dtd, J = 7.8, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 7.1, 5.1,3.9 Hz, 1H), 1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.74 (m, 1H),1.71 – 1.59 (m, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H), 1.46 – 1.34 (m, 2H), 1.36 – 1.10(m, 4H), 0.98 – 0.86 (m, 2H), 0.88 – 0.77 (m, 1H), 0.75 – 0.67 (m, 2H), 0.50– 0.42 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 171.30, 138.10, 127.24, 125.46,122.95, 122.49, 121.23, 118.20, 113.92, 66.82, 64.34, 62.44, 54.60, 54.23,53.08, 40.68, 37.78, 33.43, 30.46, 28.30, 26.29, 26.11, 24.01, 23.33, 23.13,8.92. ESI-MS: m/z [M+H]+: 465.30.
（三）制备中间体10c：甲基4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酸酯
将中间体9c（4.65 g，10 mmol）、对羟基苯甲酸甲酯（1.82 g，12 mmol）、三苯基膦（3.93 g，15 mmol）溶于四氢呋喃，冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯（2.61 g，15 mmol），搅拌2.5小时。反应结束后，浓缩反应液，经柱层析纯化得产物白色固体4.19 g，收率70%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (d, J = 7.3 Hz, 0H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 0H),8.02 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 0H), 7.95 – 7.89 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.3Hz, 0H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 0H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 0H), 7.10 – 7.04 (m,1H), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 0H),3.01 (ddd, J = 11.9, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 2.84 (dp, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H), 2.63 –2.51 (m, 1H), 2.15 – 2.01 (m, 1H), 1.91 – 1.74 (m, 2H), 1.71 – 1.59 (m, 2H),1.57 – 1.45 (m, 1H), 1.33 – 1.23 (m, 1H), 1.18 (tdd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz,1H), 0.98 – 0.77 (m, 2H), 0.75 – 0.67 (m, 1H), 0.50 – 0.42 (m, 1H). 13C NMR(150 MHz, d 6-DMSO) δ 171.30, 167.39, 163.72, 138.10, 131.36, 127.24, 125.46,122.95, 122.49, 122.46, 121.23, 118.20, 115.14, 113.92, 69.64, 66.82, 64.34,54.60, 54.23, 53.08, 52.08, 40.68, 37.78, 30.46, 29.15, 28.30, 26.29, 26.11,24.09, 23.33, 23.13, 8.92. ESI-MS: m/z [M+H]+: 599.33.
（四）制备目标产物11c：N-环丙基-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
取盐酸羟胺4.67g（67mmol）溶于35mL甲醇中，冰水浴下缓慢加入氢氧化钾5.61g（100mmol），待完全溶解后于室温条件下反应1小时，反应结束过滤，所得滤液为新鲜制备的羟胺甲醇溶液。称取中间体10c（1.5 g，2.50 mmol）置于50 mL圆底烧瓶中，加入新鲜制备的羟胺甲醇溶液30 mL，室温搅拌反应2小时，反应结束后，减压蒸干溶剂，加入20mL水溶解，缓慢滴加乙酸溶液调节体系pH至中性，静置后白色固体析出，减压过滤，将滤饼烘干后得白色固体1.08 g，产率为72%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H),10.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 10.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 – 7.18(m, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 13.1, 1.3 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 12.5, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.84 (dp, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.63 – 2.52 (m, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J =6.9, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.75(m, 1H), 1.70 – 1.59 (m, 4H), 1.56 – 1.46 (m, 2H), 1.35 – 1.11 (m, 5H), 0.97– 0.86 (m, 2H), 0.86 – 0.78 (m, 1H), 0.74 – 0.68 (m, 2H), 0.49 – 0.43 (m,2H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 169.88, 164.23, 161.25, 137.21, 129.55,126.74, 125.37, 124.71, 124.69, 123.43, 120.33, 119.53, 115.14, 115.04,113.40, 68.54, 66.34, 63.60, 57.05, 56.28, 55.60, 53.35, 42.19, 36.88, 29.04,28.61, 26.40, 25.50, 25.02, 23.41, 23.38, 23.16, 7.34. ESI-MS: m/z [M+H]+:560.35.
目标化合物11a、11b和11d-11g的制备方法参照实施例2。
实施例3：
制备(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酰胺（14）
（一）制备中间体12：甲基(E)-3-(4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)- 1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酸酯
将中间体5b（4.49 g，10 mmol）、对香豆酸甲酯（2.04 g，12 mmol）、三苯基膦（3.93g，15 mmol）溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯（2.61 g，15 mmol），搅拌2.5小时。反应结束后，浓缩反应液，经柱层析纯化得产物白色固体4.02 g，收率66%。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 8H), 7.83 – 7.75 (m, 16H), 7.75 – 7.58 (m, 13H),7.57 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 7.29 (s, 8H), 7.18 – 7.06 (m, 24H), 6.76 (t, J =45.7 Hz, 8H), 6.61 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 4.07 (s, 15H), 3.90 (s, 24H), 3.50(s, 16H), 3.34 (s, 7H), 2.99 (s, 6H), 2.70 – 2.60 (m, 23H), 2.51 (s, 6H),2.04 (d, J = 1.3 Hz, 14H), 1.94 (s, 6H), 1.78 (s, 16H), 1.67 (s, 7H), 1.60(t, J = 9.4 Hz, 24H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (dd, J = 10.2, 8.4 Hz, 39H), 1.42 –1.22 (m, 24H), 1.30 – 1.22 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 167.95,159.96, 144.72, 137.51, 129.21, 128.96, 127.95, 125.46, 124.84, 123.30,121.60, 119.30, 118.95, 115.97, 115.08, 113.92, 69.64, 66.82, 64.34, 54.60,54.23, 53.08, 51.97, 40.68, 37.78, 30.46, 29.15, 28.30, 26.29, 24.09, 23.33,23.13. ESI-MS: m/z [M+H]+: 610.35.
（二）制备中间体13：(E)-3-(4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基) 丙烯酸
将中间体12（0.61 g , 1 mmol）置于25 mL烧瓶中，加入10 mL配制好的四氢呋喃/水（1/1）混合溶液并溶解，再缓慢加入水合氢氧化锂（0.13 g，3 mmol），室温下反应4小时，反应结束后，减压蒸干反应液，用盐酸调节pH至弱酸性，析出浅黄色固体，抽滤并烘干滤饼，得白色固体0.51 g，收率86%。1H NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 8.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H),7.61 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 3H), 7.28 – 7.23 (m, 1H),7.20 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 7.09 – 7.03 (m, 1H),6.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.05 – 2.97 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.59 –2.51 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 2.11 (dtd, J = 7.9, 7.0, 3.8Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 7.1, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.84 –1.71 (m, 4H), 1.65 (tt, J = 7.4, 5.8 Hz, 2H), 1.59 – 1.47 (m, 2H), 1.43 (tdd,J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 2H), 1.35 – 1.25 (m, 2H), 0.98 – 0.90 (m, 1H), 0.94 –0.86 (m, 1H), 0.88 – 0.77 (m, 1H).13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 168.94, 159.96,144.61, 137.51, 129.21, 128.96, 127.95, 125.46, 124.84, 123.30, 121.60,119.30, 118.95, 116.19, 115.08, 113.92, 69.64, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23,53.08, 40.68, 37.78, 30.46, 29.15, 28.30, 26.29, 24.09, 23.33, 23.13. ESI-MS:m/z [M+H]+: 596.29.
（三）制备目标产物14：(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酰胺
中间体13（0.60 g，1 mmol）溶于15 mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入邻苯二胺（0.11 g，1 mmol）、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（0.38 g，1mmol）和二异丙基乙胺（0.24 g，2 mmol）室温反应2小时。反应后将反应液倒入30 mL水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后经柱层析得白色固体0.53 g，收率77%。1H NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 – 7.74(m, 3H), 7.60 (t, J = 12.8 Hz, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.24 – 7.15 (m, 7H), 6.80(s, 1H), 6.74 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H),3.50 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.52 (d, J = 12.4 Hz,3H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.64 (t, J = 5.5Hz, 6H), 1.56 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.51 – 1.44 (m, 5H), 1.39 (s, 2H), 1.33(s, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.95 (s, 1H). 13C NMR (150 MHz, d 6-DMSO) δ 167.09,159.96, 141.63, 141.09, 137.51, 129.21, 128.96, 127.95, 126.34, 125.97,125.46, 124.84, 124.55, 123.30, 121.60, 119.30, 118.95, 118.05, 117.66,116.64, 115.08, 113.92, 69.64, 66.82, 64.34, 54.60, 54.23, 53.08, 40.68,37.78, 30.46, 29.15, 28.30, 26.29, 24.09, 23.33, 23.13. ESI-MS: m/z [M+H]+:686.33.
实施例4：
制备N'-丙基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼（19）
（一）制备中间体15：甲基4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁酸酯
在50 mL圆底烧瓶中，分别加入中间体3（0.28 g，1 mmol）、乙酸（0.09 g，1.5mmol）、37%甲醛溶液（0.09 g，1.2 mmol）、1-(2,2,2-三氟乙基) -1H-吲哚（0.24 g，1.2mmol）和20 mL乙醇，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液用稀氢氧化钠水溶液调节pH至中性，过滤，收集滤饼，用乙醇重结晶得产物为白色固体0.35 g，收率71%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 2H),7.24 – 7.18 (m, 2H), 4.55 – 4.43 (m, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 1H), 3.55 – 3.49(m, 1H), 3.39 – 3.33 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J =12.4, 6.7, 4.0 Hz, 2H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.28 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H),2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 6.9, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.80 (m,1H), 1.82 – 1.72 (m, 3H), 1.70 – 1.58 (m, 3H), 1.61 – 1.50 (m, 1H), 1.53 –1.46 (m, 1H), 1.25 – 1.11 (m, 2H), 0.97 – 0.90 (m, 1H), 0.93 – 0.86 (m, 1H),0.86 – 0.78 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 174.67, 136.45, 136.42,136.38, 136.33, 129.17, 127.24, 127.20, 127.16, 127.13, 126.85, 125.80,125.02, 123.19, 121.36, 120.43, 119.87, 111.13, 109.50, 66.34, 63.60, 58.63,58.36, 58.08, 57.80, 57.05, 56.28, 55.60, 53.22, 51.50, 42.19, 36.88, 33.55,28.61, 28.11, 26.40, 23.41, 23.36, 23.15. ESI-MS: m/z [M+H]+: 492.25.
（二）制备中间体16：4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁基-1-醇
取氢化铝锂（0.45 g，12 mmol）悬浮于50 mL四氢呋喃中，将化合物15 （1.96 g，4mmol）的四氢呋喃溶液15 mL，加入上述体系中，冰浴条件下搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入5 mL水猝灭反应，过滤，滤液浓缩后经柱层析分离得到产物为透明油状1.28 g，收率69%。1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 15.0,6.7, 1.2 Hz, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 4.55 – 4.43 (m, 1H), 4.31 – 4.19 (m,1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.43 – 3.33 (m, 3H), 3.24(dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.04 – 2.98 (m, 2H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.15 –2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 6.9, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.81 (m, 1H), 1.84– 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.75 (m, 1H), 1.70 – 1.60 (m, 2H), 1.56 – 1.46 (m,2H), 1.45 – 1.35 (m, 2H), 1.35 – 1.11 (m, 4H), 0.97 – 0.86 (m, 2H), 0.86 –0.78 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 136.45, 136.42, 136.38, 136.33,129.17, 127.24, 127.20, 127.16, 127.13, 126.85, 125.80, 125.02, 123.19,121.36, 120.43, 119.87, 111.13, 109.50, 66.34, 63.60, 61.97, 58.63, 58.36,58.08, 57.80, 57.05, 56.28, 55.60, 53.22, 42.19, 36.88, 33.04, 29.04, 28.61,26.40, 24.98, 23.41, 23.15. ESI-MS: m/z [M+H]+: 464.30.
（三）制备中间体17：甲基 4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)- 1H-吲哚-3-基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酸酯
将中间体16（4.63 g，10 mmol）、对羟基苯甲酸甲酯（1.82 g，12 mmol）、三苯基膦（3.93 g，15 mmol）溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二乙酯（2.61 g，15 mmol），搅拌2.5小时。反应结束后，浓缩反应液，经柱层析纯化得产物白色固体3.11 g，收率52%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 – 7.90 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz,1H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 7.10 – 7.05 (m, 2H), 4.55 –4.43 (m, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H),3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 12.4,6.7, 4.0 Hz, 2H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J =6.9, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.75(m, 1H), 1.65 (dtdd, J = 9.6, 8.2, 7.0, 4.6 Hz, 4H), 1.56 – 1.46 (m, 2H),1.35 – 1.11 (m, 4H), 0.97 – 0.90 (m, 1H), 0.93 – 0.86 (m, 1H), 0.86 – 0.78(m, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 166.89, 163.58, 136.45, 136.42, 136.38,136.33, 131.60, 129.17, 127.24, 127.20, 127.16, 127.13, 126.85, 125.80,125.02, 123.19, 122.92, 121.36, 120.43, 119.87, 114.11, 114.01, 111.13,109.50, 68.54, 66.34, 63.60, 58.63, 58.36, 58.08, 57.80, 57.05, 56.28, 55.60,53.22, 52.18, 42.19, 36.88, 29.04, 28.61, 26.40, 25.50, 25.02, 23.41, 23.15.ESI-MS: m/z [M+H]+: 598.32.
（四）制备中间体18：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)- 1H-吲哚-3-基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼
将中间体17（0.59 g，1 mmol）和水合肼（0.25 g，5 mmol）溶于甲醇中，搅拌回流6小时。反应结束后，浓缩反应液，经柱层析纯化得产物白色固体0.46 g，收率77%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 15.0, 6.7, 1.3 Hz, 2H), 7.24 – 7.18(m, 4H), 4.55 – 4.43 (m, 3H), 4.31 – 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H),3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 12.6,6.7, 4.0 Hz, 2H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J =7.0, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 1H), 1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.75(m, 1H), 1.70 – 1.59 (m, 4H), 1.56 – 1.46 (m, 2H), 1.35 – 1.11 (m, 4H), 0.97– 0.86 (m, 2H), 0.86 – 0.78 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, Common NMR Solvents) δ165.82, 161.21, 136.45, 136.42, 136.38, 136.33, 129.16, 127.24, 127.20,127.16, 127.13, 126.85, 125.82, 125.80, 125.02, 123.19, 121.36, 120.43,119.87, 115.00, 114.90, 111.13, 109.50, 68.54, 66.34, 63.60, 58.63, 58.36,58.08, 57.80, 57.05, 56.28, 55.60, 53.22, 42.19, 36.88, 29.04, 28.61, 26.40,25.50, 25.02, 23.41, 23.15. ESI-MS: m/z [M+H]+: 598.30.
（五）制备目标产物19：N'-丙基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼
将中间体18（1.19 g，2.00 mmol）和丙醛（0.17 g，3.00 mmol）溶解于50 mL二氯甲烷中，再加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.63 g，3.00 mmol），回流反应4小时，浓缩反应液，经柱层析分离纯化得到白色固体0.79 g，收率62% 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.90 – 7.85 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.32(ddd, J = 15.0, 6.7, 1.3 Hz, 2H), 7.24 – 7.18 (m, 4H), 4.53 – 4.43 (m, 1H),4.31 – 4.19 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.24 (dd,J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J = 12.6, 6.7, 4.0 Hz, 2H), 2.63 (td, J =5.0, 3.5 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 2H), 2.15– 2.07 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 7.0, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 1H),1.84 – 1.78 (m, 1H), 1.80 – 1.75 (m, 1H), 1.70 – 1.58 (m, 6H), 1.56 – 1.46(m, 2H), 1.35 – 1.11 (m, 4H), 0.97 – 0.87 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H),0.86 – 0.78 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 165.49, 161.25, 136.46,136.42, 136.38, 136.33, 129.38, 129.28, 129.17, 127.24, 127.20, 127.16,127.13, 126.85, 125.80, 125.02, 123.19, 121.36, 120.43, 119.87, 119.81,114.93, 114.83, 111.13, 109.50, 68.54, 66.34, 63.60, 58.63, 58.36, 58.08,57.80, 57.05, 56.28, 55.87, 55.60, 53.22, 42.19, 36.88, 29.04, 28.61, 26.40,25.50, 25.02, 23.41, 23.15, 22.34, 11.55. ESI-MS: m/z [M+H]+: 640.39.
实施例5：
本发明部分化合物对HDAC1酶的抑制活性
实验材料：
HDAC1酶，缓冲液（137mM氯化钠，2.7mM氯化钾，1mM氯化镁，0.1mg/mL BSA，pH=8的Tris-HCl 25mM），HDAC substrate 3，胰蛋白酶，96孔黑色板。
2. 实验方法：
（1）96孔板平衡至室温；
（2）用含有10% DMSO的缓冲液稀释待测化合物，化合物浓度依次为100 μM，30 μM，10 μM，3 μM，1 μM，0.3 μM，0.1 μM，0.03 μM，0.01 μM，0.003 μM；
（3）将11 μL的HDAC1加入到400μL的缓冲液中，摇匀；
（4）向96孔板上的第2-11孔加入35 μL配好的含有HDAC1酶的缓冲液，并依次加入5μL稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中，对于阴性对照（第1个孔）和空白对照孔（第11个孔），分别加入40 μL和5 μL的assay buffer；
（5）向所有反应孔中加入100 μM的HDAC substrate 5 μL和0.5 mg/mL的胰蛋白酶5 μL，37°C孵化30分钟后读数。
（6）依据公式计算抑制率：抑制率=（100%活性孔-样品孔）/100%活性孔*100，在GraphPad软件中将酶活性对化合物浓度的曲线进行拟合，求出化合物的IC50值；
实验结果（表2）表明，这些化合物都表现出良好的HDAC1抑制活性，其中化合物7f（IC50 = 32 nM）、7g（IC50 = 27 nM）、7p（IC50 = 41 nM）、11a（IC50 = 16 nM）、11b（IC50 = 23nM）、11d（IC50 = 39 nM）、11e（IC50 = 30 nM）、11f（IC50 = 34 nM）、14（IC50 = 7 nM）和9（IC50 = 13 nM）表现出优于阳性对照药SAHA（IC50 = 44 nM）的HDAC1抑制活性。
实施例6：
本发明部分化合物的体外抗肿瘤活性测试（MTT法）
1. 实验材料
MTT，PRMI1640培养基，胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，BIO-TEK Uquant多功能酶标仪，人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人肺癌细胞（A549）和人正常肝细胞（L02），阳性对照药SAHA。
2. 实验方法
（1）接种细胞，用含10%胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积100 μL，培养过夜。
（2）待测化合物溶液的配制，在无菌台中，将化合物的DMSO储备液以培养液稀释成待测5个浓度，相邻浓度之间为两倍稀释。
（3）将不同浓度的化合物溶液加入已经培养过夜的96孔板中，每孔加入100 μL，每个浓度加3个复孔。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100 μL的培养液用作空白。另设置100%孔，即加入细胞和不含化合物的培养液100 μL，在37°C恒温培养箱中孵育48小时。
（4）染色，向96孔板中加入10 μL MTT溶液（5 mg/mL，用PBS配制）染色，孵育4小时后，2500 rps离心10分钟，然后用排枪将培养液从孔中吸出，，加入150 μL DMSO，在震荡板震荡5-10分钟，使甲瓒充分溶解，用酶标仪测定570 nm每孔的OD值。
抑制率（%）=（100%孔平均OD值－化合物孔平均OD值）/（100%孔平均OD值－空白孔平均OD值）×100%。根据各个浓度的抑制率值，进行线性回归，算出抑制细胞生长50%的药物浓度，即IC50。
实验结果（表3）显示，所测试目标化合物均具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性，除了化合物11g外，所测试化合物活性均强于阳性药SAHA，其IC50值在0.12-2.99 μM之间，且对正常细胞L02细胞毒性较低，对肿瘤细胞具有选择性。
实施例6：目标化合物体内抗肿瘤效果
根据以上实验结果，选择人乳腺癌细胞株MDA-MB-231裸鼠移植瘤模型对化合物11e和19的体内抗肿瘤活性进行了测试，给药剂量为30 mg/kg，腹腔注射每天给药两次，连续给药14天。结果显示（表4），化合物11e和19均表现出优秀的体内抑制活性，体内抑瘤率分别为78.0%和84.6%，显著优于相同剂量下的阳性药SAHA对照组（42.8%）。此外，在给药期间，并未发现小鼠体重明显变化，说明化合物11e和19的体内毒性较低。
这表明，化合物11e和19能够显著抑制人乳腺癌细胞株MDA-MB-231裸鼠移植瘤生长，均明显优于阳性药SAHA，且毒性较低，有进一步的研究价值。
实施例7（请参考加以修改）
每片含100mg活性成分的片剂制备 ：
mg/片
化合物11e 100
乳糖 50
微晶纤维素 80
淀粉 50
羟甲纤维素 40
硬脂酸镁 5
将活性成分，乳糖、淀粉、微晶纤维素过100目筛，并充分混匀，将2%羟甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例8
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
用量/囊 重量浓度( %)
化合物19 100mg 30.0
聚氧乙烯脱水山梨 0.05mg 0.02
糖醇单油酸酯
淀粉 250mg 69.98
总计 350.05mg 100.00。
Claims (5)
1.一种喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，具有如下通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
；
其中：
5位碳原子立体构型为R-或者S-构型；
R1代表氢、苯基、杂环、酰基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
R2代表氢、卤素、羟基、氨基、取代氨基、氰基、羧基、酰胺、苯基、杂环、1至8个碳原子的烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与苯基连接的基团、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与杂环连接的基团，1至8个碳原子的饱和或不饱和直链烷基或杂烷基、1至8个碳原子的烷基或杂烷基与酰胺键连接的基团、苯基与含酰胺键烷烃链连接的基团、苯基；
。
2.权利要求1所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于典型的化合物如下：
化合物7a：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7b：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7c：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(二氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7d：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7e：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7f：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((6,7-二氯-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7g：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5-氯-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物7h：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7i：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7j：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7k：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-环丙基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- N-羟基苯甲酰胺;
化合物7l：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-环戊基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)- N-羟基苯甲酰胺；
化合物7m：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7n：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((氧杂环丁-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;
化合物7o：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺;
化合物7p：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((3-甲基异噁唑-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7q：N-羟基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-((呋喃-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰胺；
化合物7r：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(环丙基磺酰基)- 1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基))-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11a：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11b：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((5-氰基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11c：N-环丙基-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
化合物11d：N-(2,2-二氟乙基)-3-(((1R,3aR,3a1 S,10aR)-1-(4-(4-(羟基氨甲酰基苯氧基)丁基)八氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-2(3H)-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
化合物11e：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(2,2-二氟乙酰胺)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11f：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(2-氰基乙酰胺)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物11g：4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(环丙甲酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)-N-羟基苯甲酰胺；
化合物14：(E)-N-(2-氨基苯基)-3-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((7-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯基)丙烯酰胺；
化合物19：N'-丙基-4-(4-((1R,3aR,3a1 S,10aR)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲基)十氢-1H,4H-吡啶并[3,2,1-ij][1,6]萘啶-1-基)丁氧基)苯甲酰肼。
3.权利要求2所述典型化合物的制备方法，其特征在于上所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂7a-7r、11a-11g、14和19制备方法：
化合物7a-7r的合成方法：
；
以槐定碱1为起始原料，先后经开环和酯化反应，得到关键中间体3，再与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物4a-4r；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物4a-4r还原成相应的醇5a-5r，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应分别得到化合物6a-6r；最后，化合物6a-6r与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物7a-7r；其中（a）氢氧化钠，水，回流，2小时；（b）二氯亚砜，甲醇，0°C，4小时；（c）甲醛，乙醇，室温，2小时；（d）氢化铝锂，四氢呋喃，0°C，2小时；（e）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时；（f）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时；
化合物11a-11g的合成：
；
中间体3与含不同取代基的吲哚通过曼尼希反应生成化合物8a-8g；然后，以硼氢化锂为还原剂，将化合物8a-8g还原成相应的醇9a-9g，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应分别得到化合物10a-10g；最后，化合物10a-10g与新鲜制备的羟胺甲醇溶液反应，得到目标产物11a-11g；其中（a）甲醛，乙醇，室温，2小时；（b）硼氢化锂，四氢呋喃，0°C，2小时；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时；（d）盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，室温，2小时；
化合物14的合成：
；
中间体5b与对香豆酸甲酯经Mitsunobu反应得到化合物12，再经碱水解，得到相应的酸13，最后，化合物13与邻苯二胺经缩合反应，得到目标产物14；其中（a）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时；（b）氢氧化锂，四氢呋喃/水，室温，4小时；（c）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N′-四甲基脲六氟磷酸酯,二异丙基乙胺,室温，2小时；
化合物19的合成：
；
中间体3 与1-(2,2,2-三氟乙基)-1氢-吲哚通过曼尼希反应生成化合物15；然后，以氢化铝锂为还原剂，将化合物15还原成相应的醇16，再与对羟基苯甲酸甲酯经Mitsunobu反应得到化合物17；化合物17再与水合肼反应得到酰肼中间体18；最后，化合物18与丙醛经还原氨化反应，得到目标产物19；其中（a）甲醛，乙醇，室温，2小时；（b）氢化铝锂，四氢呋喃，0°C，2小时，收率69%；（c）三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，0°C，2.5小时；（d）水合肼，甲醇，回流，6小时；（e）丙醛，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，回流，4小时。
4.权利要求1所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为肿瘤。
5.权利要求2所述喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的典型化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤指的是乳腺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410875158.7A CN118666843A (zh) | 2024-07-02 | 2024-07-02 | 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410875158.7A CN118666843A (zh) | 2024-07-02 | 2024-07-02 | 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118666843A true CN118666843A (zh) | 2024-09-20 |
Family
ID=92726473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410875158.7A Pending CN118666843A (zh) | 2024-07-02 | 2024-07-02 | 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118666843A (zh) |
-
2024
- 2024-07-02 CN CN202410875158.7A patent/CN118666843A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210017163A1 (en) | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition | |
| JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| WO2010043953A2 (en) | Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors | |
| JP5460689B2 (ja) | ４−フェニルアミノキナゾリン誘導体の多形、その調製方法、およびその使用 | |
| CN107383012B (zh) | 含二环的咪唑醇衍生物 | |
| BR112013032306B1 (pt) | derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais | |
| EP1966167B1 (fr) | Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JP2005532280A (ja) | 化合物 | |
| US20110269838A1 (en) | Novel processes and pure polymorphs | |
| CN109280032A (zh) | 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN109761898B (zh) | 一种双靶点抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US8445529B2 (en) | Indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group | |
| CN118666843A (zh) | 喹诺里西啶类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| WO2015149656A1 (zh) | 一类2,2'-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP7266676B2 (ja) | チエノピリドン誘導体のカリウム塩一水和物及びその調製方法 | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of N-(aminopyridine) benzamide analogues as histone deacetylase inhibitors | |
| CN116323556A (zh) | 抗微生物和抗病毒的含硫甘油单酯衍生物 | |
| CN106496132B (zh) | N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途 | |
| US20240239791A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| EP3822267B1 (en) | Polymorph of hdac6-selective inhibitor and application thereof | |
| CN112480104B (zh) | 硝唑尼特衍生物及其医药用途 | |
| CN102020607B (zh) | 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的6-氨基烟酰胺衍生物、其制备方法及应用 | |
| EP1541562A1 (en) | Novel uracil derivatives and medicinal use thereof | |
| CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |