CZ286122B6 - Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu - Google Patents

Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ286122B6
CZ286122B6 CZ19942465A CZ246594A CZ286122B6 CZ 286122 B6 CZ286122 B6 CZ 286122B6 CZ 19942465 A CZ19942465 A CZ 19942465A CZ 246594 A CZ246594 A CZ 246594A CZ 286122 B6 CZ286122 B6 CZ 286122B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethyl
thienyl
added
propanamine
potassium
Prior art date
Application number
CZ19942465A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ246594A3 (en
Inventor
Richard Alan Berlund
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ246594A3 publication Critical patent/CZ246594A3/cs
Publication of CZ286122B6 publication Critical patent/CZ286122B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu a jeho solí, kdy se nechává reagovat (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamin s hydridem sodným, s draselnou sloučeninou ze souboru zahrnujícího benzoát draselný a octan draselný a poté s 1-fluoronaftalenem v organickém rozpouštědle a popřípadě se převede na sůl.ŕ

Description

Vynález spadá do oboru farmaceutické chemie a organické syntézy. Týká se způsobu asymetrické přípravy hydrochloridové soli (+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu, což je klíčový meziprodukt pro přípravu duloxetinu.
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je nově vyvinutý farmaceutický prostředek pro snižování krevního tlaku. Inhibuje přijímání jak norepinefrinu tak serotoninu a v současné době se klinicky zkouší. Je popsán v amerických patentových spisech číslo 5 023269 a 4 956388 (Robertson a kol.) a jeho přípravu podrobně popsal Deeter a kol., (Tetrahedron Letters, 31 (49), str. 7101 až 7104, 1990). Duloxetin se připravuje následujícím způsobem:
coch3
Sx.CHCH2CH2N(CH3)2
J ' S^.COCHzCHzNfCHab
Produktem shora uvedeného stupně D, pokud je ve formě hydrochloridové soli, je duloxetin.
Vynález se týká zlepšených podmínek provádění stupně C podle shora uvedeného schéma, přičemž se produkt podle stupně C získá mnohem rychleji v lepší čistotě a v dosud nedosažitelném výtěžku. Také se připravuje obzvláště užitečná sůl pro izolaci meziproduktu.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-(2thienyl)-3-hydroxypropanamin s hydridem sodným, s benzoátem draselným nebo s acetátem
- 1 CZ 286122 B6 draselným a s 1-fluomaftalenem v organickém rozpouštědle a popřípadě se produkt převádí na sůl s fosforečnou kyselinou. Soli s fosforečnou kyselinou se proto vynález rovněž týká.
Vynález představuje způsob asymetrické přípravy specifického enantiomeru, shora uvedeného jakožto produkt stupně C v uvedeném schéma. Označuje se jako (S)-(+)enantiomer a tohoto názvu se zde důsledně používá. Výchozí látka pro způsob podle vynálezu, hydroxypropanamin se označuje jakožto (S)-(-)-enantiomer.
Výhodným rozpouštědlem pro provádění způsobu podle vynálezu je dimethylsulfoxid. Jiná rozpouštědla, jako například dimethylformamid nebo pyridin, se mohou rovněž používat. Způsob se může účinně provádět za neobvykle vysokých koncentrací, například 0,5 až 1,0 mol, s výhodou 0,6 až 0,9 mol. Rychlost a výtěžek způsobu však nejsou vážněji ovlivňovány koncentrací, pokud se ovšem nepřekročí limit rozpustnosti.
Sled a způsob kombinování reakčních složek není významný a může se měnit. Reakční složky se mohou přidávat do reakční směsi v pevné formě, nebo se mohou jednotlivě rozpouštět a spojovat ve formě roztoků. Kromě toho se může kterékoliv z reakčních činidel rozpouštět společně jakožto podskupina a tyto roztoky se mohou kombinovat v jakémkoliv sledu.
Výhodným způsobem provádění vynálezu je rozpouštění výchozí látky a hydridu sodného společně, přidávání draselné sloučeniny a pak přidání 1-fluomaftalenu, jak bude dále ještě podrobně popsáno.
Když se výchozí látka rozpustí, s výhodou při teplotě okolí, například při teplotě přibližně 10 až přibližně 35 °C, přidá se část hydridu sodného. Množství hydridu sodného je ekvimolámí s výchozí látkou. Neshledává se žádná zvláštní výhoda při použití nadbytku hydridu sodného. Reakční směs se pak míchá po dobu například přibližně 5 až přibližně 60 minut a pak se reakční směs spojuje s benzoátem draselným nebo s octanem draselným a s 1-fluomaftatenem.
Je zapotřebí pouze malého množství draselné sloučeniny, přibližně 0,05 až přibližně 1 ekvivalent. Obecně se výhod podle vynálezu nejlépe využije, když se použije pouze přibližně 0,1 až přibližně 0,3 ekvivalentu draselné sloučeniny. Nejeví se žádné nedostatky, jestliže se draselné sloučeniny použije více, jedině stoupnou náklady.
Po přidání draselné sloučeniny se začleňuje fáze míchání a pak se přidá 1-fluomaftalen. Může být výhodné používat mírného nadbytku l-fluomaftalenu, například přibližně 1 až přibližně 25 % nadbytku k zajištění spotřeby dražšího thiofenu, používaného jakožto výchozí látky.
Když se přidá 1-fluomaftalen, zahřeje se s výhodou reakční směs na teplotu přibližně 40 až přibližně 75 °C, s výhodou na teplotu přibližně 45 až přibližně 70 °C, a především na teplotu přibližně 60 až přibližně 65 °C, a směs se míchá po krátkou dobu, například po dobu přibližně jedné až pěti hodin, zvláště po dobu přibližně 1,5 až 4 hodin.
Žádaný produkt se pak izoluje o sobě známou extrakcí a filtrací a popřípadě se produkt s výhodou převádí na sůl s kyselinou fosforečnou reakcí s kyselinou fosforečnou v organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu.
Výhodou způsobu je možnost připravovat žádaný produkt ve výtěžcích v oboru 95 % teorie za nízké racemizace a v krátké době, jak shora uvedeno. Dřívější způsob trval více než den a poskytoval produkt horší čistoty.
Hydroxypropanamin, který je výchozí látkou pro způsob podle vynálezu, je připravitelný způsobem známým ze stavu techniky, avšak příprava 1 umožňuje dostupnost podle tohoto vynálezu.
-2CZ 286122 B6
Produkt způsobu podle vynálezu, dimethylsloučenina, se přivádí na duloxetin demethylací na žádaný monomethylový farmaceutický produkt a konverzí na hydrochloridovou sůl. Příprava 2 objasňuje, že konverze, podobně jako příprava výchozí hydroxysloučeniny, se provádí podle známého stavu techniky a není předmětem vynálezu.
Příprava 1 (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin
Směs 8,18 g 2-acetylthiofenu, 6,66 g dimethylaminhydrochloridu, 2,9 g paraformaldehydu a 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml isopropanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Směs se pak ochladí na teplotu 0 °C na dobu jedné nebo několika hodin. Suspenze se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným ethanolem. Promytá pevná látka se suší po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C, čímž se získá 2-thienyl-2dimethylaminoethylketonhydrochlorid ve formě bílé pevné látky. Míchá se 12,0 g tohoto meziproduktu ve 40 ml ethanolu při teplotě místnosti a hodnota pH roztoku se zvýší na 11 až 12 pomalým přidáváním hydroxidu sodného. Přidá se 1,03 g borhydridu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Pak se přidá 7,5 ml acetonu a směs se míchá po dobu dalších 20 minut. Směs se zkoncentruje odpařením za získání bílé suspenze a přidá se 120 ml methyl-terc.-butylestheru. Směs se okyselí na hodnotu pH 1 až 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 10 minut. Hodnota pH se upraví na 12 pomalým přidáváním hydroxidu sodného.
Vrstvy se pak oddělí, vodná fáze se extrahuje 30 ml methyl—terc.-butyletheru a organické fáze se spojí, promyjí se jednou 50 ml vody, zkoncentrují se odpařením na 118 ml a zahříváním se udržují na teplotě 50 °C.
V jiné nádobě se rozpustí 4,18 g (S)-(+)mandlové kyseliny ve 12 ml ethanolu při teplotě 50 °C a roztok mandlové kyseliny se pomalu přidá do shora připraveného roztoku. Získaná suspenze se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Ochladí se na teplotu místnosti, míchá se po dobu jedné hodiny, zfiltruje se a pevná látka se promyje methyl-terc.-butyletherem. Pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 7,29 g soli mandlové kyseliny žádaného produktu, který se izoluje ve formě volného aminu rozpuštěním ve vodě, roztok se alkalizuje hydroxidem sodným, provede se extrakce do organického rozpouštědla a odpaří k odstranění rozpouštědla.
Následující příklady praktického provedení vynález pouze objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení
Příklad 1
Sůl kyseliny fosforečné (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu
Rozpustí se 13,5 g (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-trienyl)propanaminu v 80 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 25 °C. Do roztoku se pomalu přidá 3 g hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji za intenzivního míchání. Po 15 minutovém míchání se přidá 1,17 g benzoátu draselného a vmíchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut za přibližně konstantní teploty. Potom se do reakční směsi přidá 12,8 g 1-fluomafitalenu a když je přidávání ukončeno, udržuje se reakční směs zahříváním na teplotě 60 až 65 °C za míchání po dobu 2,5 hodin. Směs se pomalu vlije do 190 ml studené vody a hodnota pH se upraví na 4,8 přidáním
-3 CZ 286122 B6 kyseliny octové. Teplota reakční směsi se upraví na 25 °C, přidá se 75 ml hexanu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 10 minut. Vrstvy se pak oddělí a vodná fáze se míchá opět se 75 ml hexanu a fáze se oddělí. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na 10,2 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se 75 ml ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 25 °C a dvoufázová reakční směs se zfiltruje ve vakuu přes pomocnou filtrační vrstvu. Fáze filtruje se nechají oddělit a vodná fáze se extrahuje 75 ml ethylacetátu. Extrakt se spojí sjiž získanou ethylacetátovou vrstvou a směs se promyje 100 ml vody. Organická vrstva se míchá při teplotě 25 °C a po kapkách se do ní přidá 7 g 85% kyseliny fosforečné. Když je přidávání ukončeno, míchá se směs po dobu 20 minut, ochladí se na 0 °C a míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě. Suspenze se pak zfiltruje a pevná látka se promyje třikrát 20 ml podíly studeného ethylacetátu. Pevná látka se suší při teplotě 60 °C, čímž se získá 24,19 g žádané soli kyseliny fosforečné (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu ve formě bílé pevné látky o potenci 98,1% v nastaveném výtěžku 79,6 %, 91 % EE.
Zkušební metodika
Produkt podle příkladu 1 se analyzuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii za použití zařízení Spektra Physics SP 8800 instrument vybaveného SP 4400 integrátorem a detektorem Spectroflow 757, nastaveného na 230 nm, za citlivosti 0,5 absorpčních jednotek, za 1 sekundového nárůstu doby filtru. Jako sloupce se používá Dupont Zorbax Rx C8, 4,6 mm x 25 cm. Jakožto elučního činidla se používá 70 % acetonitrilu, 30 % 0,01 M fosfátového pufru o hodnotě pH 6, průtokové rychlosti l,0ml/min za vstřikovaného objemu 20 ml. Vzorky se připravují zředěním 0,1 až 0,3 g reakční směsi nebo extraktu na 50 ml systémem 1:1 acetonitril/voda. Pík produktu eluuje ve 13 až 17 minutě, výchozí látka v 6 až 8 minutě, fluomaftalen v 5 až 6 minutě, dimethylsulfoxid ve 2 až 3 minutě a benzoát draselný ve 2 až 2,5 minutách.
Když se má provést chirální zkouška, nastaví se totéž zařízení na 280 nm a citlivost 0,1 absorpční jednotky a použije se sloupce Chiracel OD. Elučním činidlem pro chirální zkoušku je 2 % isopropanolu, 0,2 % diethylaminu a 97,8 % hexanu. Používá se stejného vstřikování a nastavení toku. Vzorek se připravuje zředěním 0,1 až 0,3 g reakční směsi nebo extrakcí do 5 ml dichlormethanem, promytím směsi přibližně 5 ml vody a vysušením organické fáze síranem sodným. Získaný roztok se zfiltruje a zředí se 25 ml elučního činidla. Žádaný enantiomer eluuje v 5 až 5,5 minutě, nežádaný enantimer eluuje v 6 až 6,5 minutě a fluomaftalen ve 3 až 4 minutě.
Příklad 2 (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-trienyl)propanamin
Rozpustí se 1,6 g (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-{2-thienyl)propanaminu v 8 ml dimethylsulfoxidu při teplotě okolí. Do roztoku se přidá 0,35 g hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji za intenzivního míchání. Po 30 minutovém míchání se přidá 0,28 g benzoátu draselného a v míchání se pokračuje po dobu dalších 10 minut. Potom se do reakční směsi pomalu přidá 1,52 g 1-fluomaftalenu a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 °C za míchání pod dobu 8 hodin. Reakční směs se pomalu vlije do 30 ml studené vody a hodnota pH se upraví na 4,8 přidáním kyseliny octové. Přidá se 15 ml hexanu, reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se míchá opět s 15 ml hexanu a fáze se oddělí. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na 12,5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se 75 ml ethylacetátu. Zásaditá směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě okolí a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 15 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí se 30 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá červenohnědý olej, který se rozpustí v minimálním množství systému 1:1 ethylacetát/hexan. Roztok se vede vrstvou silikagelu za použití jakožto elučního Činidla systému
-4CZ 286122 B6 : 47 : 5,8 : 0,2 ethylacetát/hexan/methanol/hydroxid amonný. Frakce s produktem se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,3 g žádaného produktu ve formě jantarově zbarveného produktu.
Příprava 2 (S)-(+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-trienyl)propanaminhydrochlorid
Míchá se 5 g soli kyseliny fosforečné (S)-(+)-N,N-dimethy 1-3-(1 -naftalenyloxy)-3-(2thienyl)propanaminu (produktu podle příkladu 1) ve směsi 40 ml toluenu a 40 ml vody při teplotě 40 °C a přidá se 2,5 ml 30% roztoku hydroxidu amonného. Směs se míchá po dobu 10 minut za konstantní teploty a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na polovinu objemu ve vakuu a zahřeje se na teplotu 55 °C. Přidá se 0,16 g diisopropylethylaminu a pak po kapkách 2,39 g fenylchlorformátu. Směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 1,25 hodin a přidá se 50 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 40 až 50 °C a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a promyje se 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promytá organická fáze se rozdělí na polovinu, jeden podíl se odpaří ve vakuu a do zbytku se přidá 26 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřeje na teplotu 45 °C a po kapkách se přidá 1 g hydroxidu sodného a 6 ml vody. Zásaditá směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C, zředí se 17 ml vody a okyselí se na hodnotu pH 5,0 až 5,5 přidáním kyseliny octové. Pak se přidá 20 ml hexanu, směs se míchá po dobu 10,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se 17 ml ethylacetátu. Míchá se po dobu 10 minut, fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 17 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a zkoncentrují se na objem 10 ml ve vakuu. Do zbytku se přidá 0,46 g koncentrované chlorovodíkové kyseliny, přidá se očkovací krystal a dalších 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 30 minut a roztok se zkoncentruje na objem 10 ml ve vakuu. Zbytek se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí a po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, čímž se získá suspenze, která se zfiltruje. Pevná látka se promyje s ochlazeným ethylacetátem, čímž se získá 1,32 g (S)-(+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochloridu, čili duloxetinu ve formě bílé pevné látky o potenci 99,8%.
Uvedené příklady dokládají snadnost a vynikající výsledky způsobu podle vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Stereospecifický způsob přípravy (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu, klíčového meziproduktu pro přípravu duloxetinu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-(2thienyl)-3-hydroxypropanamin s hydridem sodným, s draselnou sloučeninou ze souboru zahrnujícího benzoát draselný a octan draselný a s 1-fluomaftalenem v organickém rozpouštědle a produkt se popřípadě převede na sůl.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt převádí na sůl s fosforečnou kyselinou.
    -5CZ 286122 B6
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští (S)-(-)-N,Ndimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamin s hydridem sodným v organickém rozpouštědle, draselná sloučenina se přidává za míchání a pak se za dalšího míchání přidává 1-fluomaftalen a produkt se popřípadě převede na sůl.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyzn ač u j í cí se tím, že se produkt izoluje ve formě soli s fosforečnou kyselinou.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující používá benzoátu draselného.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující používá benzoátu draselného.
  7. 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující používá benzoátu draselného.
    se tím, že se jako draselné sloučeniny se tím, že se jako draselné sloučeniny se tím, že se jako draselné sloučeniny
  8. 8. Sůl s kyselinou fosforečnou (S)-(+)-N,N-dimethyI-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu.
CZ19942465A 1993-10-12 1994-10-06 Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu CZ286122B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/135,032 US5362886A (en) 1993-10-12 1993-10-12 Asymmetric synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ246594A3 CZ246594A3 (en) 1995-05-17
CZ286122B6 true CZ286122B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=22466186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942465A CZ286122B6 (cs) 1993-10-12 1994-10-06 Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5362886A (cs)
EP (1) EP0650965B1 (cs)
JP (1) JP3644986B2 (cs)
KR (1) KR100334585B1 (cs)
CN (1) CN1067681C (cs)
AT (1) ATE199084T1 (cs)
AU (1) AU685494B2 (cs)
BR (1) BR9404045A (cs)
CA (1) CA2133899C (cs)
CO (1) CO4290349A1 (cs)
CZ (1) CZ286122B6 (cs)
DE (1) DE69426663T2 (cs)
DK (1) DK0650965T3 (cs)
ES (1) ES2153850T3 (cs)
FI (1) FI944773A (cs)
GR (1) GR3035715T3 (cs)
HU (2) HU220673B1 (cs)
IL (1) IL111188A (cs)
MY (1) MY112254A (cs)
NO (1) NO301758B1 (cs)
NZ (1) NZ264633A (cs)
PE (1) PE18595A1 (cs)
PH (1) PH31595A (cs)
PL (1) PL179600B1 (cs)
PT (1) PT650965E (cs)
RU (1) RU2127269C1 (cs)
SI (1) SI0650965T1 (cs)
TW (1) TW381090B (cs)
YU (1) YU49027B (cs)
ZA (1) ZA947839B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
US6199021B1 (en) 1997-10-15 2001-03-06 Cc Kinetics, Inc. Method and apparatus for measuring power output of one powering a chain driven vehicle
ATE309196T1 (de) 1999-04-09 2005-11-15 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von 3-aryloxy-3- arylpropylamine und deren zwischenprodukte
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
JP2005053781A (ja) * 2001-08-27 2005-03-03 Nagase & Co Ltd 光学活性な３−（ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法
EP1478641A1 (en) * 2002-01-24 2004-11-24 Eli Lilly And Company Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AU2003221028A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-29 Mitsubishi Chemical Corporation 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide compound, process for producing the same, and process for producing 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol compound therefrom
DE10212301A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen
JPWO2003097632A1 (ja) * 2002-05-20 2005-09-15 三菱レイヨン株式会社 プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法
FR2841899A1 (fr) * 2002-07-05 2004-01-09 Ppg Sipsy Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique
DK1852415T3 (da) * 2002-07-09 2010-01-25 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af N-monosubstituerede beta-aminoalkoholer
WO2004005307A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Lonza Ag Process for the preparation of optically active 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
DE60329640D1 (de) * 2002-07-09 2009-11-19 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von N-Monoalkyl-Beta-Aminoalkoholen
DE10235206A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol
US7759501B2 (en) * 2002-08-06 2010-07-20 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Process for producing N-monoalkyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl) propanamine and intermediate
DE10237246B3 (de) * 2002-08-14 2004-01-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol-(-)-2,3,4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäuresalz, Verfahren zu dessen Herstellung, dessen Verwendung sowie ein Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
GB0221438D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Avecia Ltd Processes and compounds
WO2004031168A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Lonza Ag Processes and intermediates for the preparation of optically active 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol derivatives
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
GB0229583D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
WO2005019199A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Hetero Drugs Limited Amorphous duloxetine hydrochloride
DE10345772A1 (de) * 2003-10-01 2005-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
CN102627572A (zh) 2004-02-19 2012-08-08 隆萨股份公司 对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇的制备方法
US20050197503A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines
CN1300137C (zh) * 2004-03-31 2007-02-14 上海医药工业研究院 (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
CZ297555B6 (cs) * 2004-10-26 2007-02-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
CZ297560B6 (cs) * 2004-10-26 2007-02-07 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
EP1730132A2 (en) * 2004-12-23 2006-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
WO2006081515A2 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Duloxetine hydrochloride polymorphs
WO2006096809A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof
TW200639162A (en) * 2005-03-14 2006-11-16 Teva Pharma Pure duloxetine hydrochloride
WO2006126213A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of duloxetine
CN100364986C (zh) * 2005-07-14 2008-01-30 上海艾力斯医药科技有限公司 S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
CN101243064B (zh) 2005-08-19 2012-05-23 住友精化株式会社 (e)-n-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其制备方法以及制备(e,z)-n-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法
US20080207923A1 (en) * 2005-09-22 2008-08-28 Santiago Ini Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof
US7842717B2 (en) * 2005-09-22 2010-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. DNT-maleate and methods of preparation thereof
US20070281989A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Santiago Ini Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
BRPI0617294B8 (pt) 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
US7759500B2 (en) * 2005-12-05 2010-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride
CN1304360C (zh) * 2005-12-12 2007-03-14 天津大学 N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法
EP1971591A2 (en) * 2005-12-12 2008-09-24 Medichem, S.A. Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
DE102005062661A1 (de) * 2005-12-23 2007-08-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102005062662A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
WO2007077580A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Msn Laboratories Limited Improved process for pure duloxetine hydrochloride
US7538232B2 (en) 2006-01-19 2009-05-26 Eli Lilly And Company Process for the asymmetric synthesis of duloxetine
WO2007084193A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dnt-succinate and methods of preparation thereof
WO2007086948A1 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dnt-fumarate and methods of preparation thereof
MX2007011676A (es) * 2006-01-23 2007-11-15 Teva Pharma Dnt-bencensulfonato y metodos de preparacion de el.
BRPI0707724A2 (pt) * 2006-02-13 2011-05-10 Teva Pharma um novo processo para preparaÇço de (s)-(+)-n, n-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina), um intermediÁrio de duloxetina
EP1820800A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation
WO2007098250A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate
EP1826204A1 (en) 2006-02-28 2007-08-29 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of duloxetine precursors
EP1899317A2 (en) * 2006-04-17 2008-03-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Enantiomers of n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine borane as intermediates in the synthesis of duloxetine
SI1857451T1 (sl) * 2006-05-05 2010-11-30 Fidia Farmaceutici Postopek priprave intermediata ki je uporaben zaasimetrično sintezo duloksetina
WO2007134168A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing duloxetine
ITMI20060984A1 (it) * 2006-05-18 2007-11-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine
US20080027128A1 (en) * 2006-05-23 2008-01-31 Santiago Ini Duloxetine HCL polymorphs
GB0612506D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
GB0612509D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
GB0612508D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
CA2656126A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of duloxetine hydrochloride
EP2044049A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine
ATE552250T1 (de) * 2006-12-22 2012-04-15 Synthon Bv Verfahren zur herstellung von duloxetin und verwandten verbindungen
WO2008081476A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing duloxetine hydrochloride
WO2008093360A2 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Usv Limited A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride
EP2132192B1 (en) * 2007-03-05 2013-04-24 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
WO2008142379A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Cipla Limited Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer
US20090017113A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Osinga Niels J Duloxetine formulations
EP2060559A1 (en) 2007-11-19 2009-05-20 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
US20100267968A1 (en) * 2007-12-26 2010-10-21 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Method for the preparation of duloxetine hydrochloride
CA2712282A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Alphapharm Pty Ltd Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine
US8278463B2 (en) * 2008-04-04 2012-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride
AU2009234322B2 (en) * 2008-04-11 2014-12-04 Nektar Therapeutics Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates
WO2009130708A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Shodhana Laboratories Limited Preparation of duloxetine and its salts
WO2009147687A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Shodhana Laboratories Limited An improved process for the separation of enantiomerically pure compounds
EP2133072A1 (en) 2008-06-13 2009-12-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
SI2329013T1 (sl) 2008-08-27 2016-03-31 Codexis, Inc. Polipeptidi ketoreduktaze za proizvodnjo 3-aril-3-hidroksipropanamina iz 3-aril-3-ketopropanamina
WO2010079404A2 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Alembic Limited An improved process for the preparation of duloxetine and salts thereof
WO2010103443A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Alembic Limited A process for the preparation of duloxetine hydrochloride
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
WO2011033366A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors
WO2011077443A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Biocon Limited An improved process for the preparation of duloxetine hydrochloride
WO2011128370A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2470521A1 (en) 2010-05-18 2012-07-04 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of n-methyl-o-aryloxy-propanamine derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof
US9859510B2 (en) 2015-05-15 2018-01-02 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
US11011709B2 (en) 2016-10-07 2021-05-18 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
MX2021003653A (es) 2018-10-11 2021-06-23 Sanifit Therapeutics S A Inositol fosfatos para el tratamiento de calcificacion ectopica.
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
CN114163415B (zh) * 2021-12-01 2023-03-03 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法
CN115286613B (zh) * 2022-10-08 2023-01-31 潍坊市海欣药业有限公司 一种盐酸度洛西汀的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4558164A (en) * 1984-08-06 1985-12-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of dinitrodiphenyl ether
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
JP2707148B2 (ja) * 1990-04-20 1998-01-28 チッソ株式会社 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物
US5068451A (en) * 1990-05-04 1991-11-26 National Science Council Production of 3-phenoxy propanal derivatives
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
CA2053997A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Jeffrey S. Stults Method for ether formation
DE4123253A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Schneider Manfred Prof Dr Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300116B6 (cs) * 2006-12-05 2009-02-11 Zentiva, A. S. Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68943A (en) 1995-08-28
PH31595A (en) 1998-11-03
CN1067681C (zh) 2001-06-27
NZ264633A (en) 1997-09-22
JP3644986B2 (ja) 2005-05-11
ZA947839B (en) 1996-04-09
CN1109470A (zh) 1995-10-04
AU685494B2 (en) 1998-01-22
NO943825D0 (no) 1994-10-10
CA2133899A1 (en) 1995-04-13
DK0650965T3 (da) 2001-02-26
KR100334585B1 (ko) 2005-07-28
SI0650965T1 (en) 2001-06-30
CO4290349A1 (es) 1996-04-17
RU94035996A (ru) 1996-08-20
GR3035715T3 (en) 2001-07-31
MY112254A (en) 2001-05-31
KR950011434A (ko) 1995-05-15
EP0650965B1 (en) 2001-02-07
CZ246594A3 (en) 1995-05-17
IL111188A (en) 1998-06-15
ES2153850T3 (es) 2001-03-16
NO943825L (no) 1995-04-18
IL111188A0 (en) 1994-12-29
PT650965E (pt) 2001-05-31
PL305326A1 (en) 1995-04-18
US5362886A (en) 1994-11-08
HU9402936D0 (en) 1995-01-30
EP0650965A1 (en) 1995-05-03
US5491243A (en) 1996-02-13
BR9404045A (pt) 1995-06-13
PE18595A1 (es) 1995-07-13
TW381090B (en) 2000-02-01
FI944773A0 (fi) 1994-10-11
RU2127269C1 (ru) 1999-03-10
DE69426663T2 (de) 2001-06-21
ATE199084T1 (de) 2001-02-15
DE69426663D1 (de) 2001-03-15
YU59194A (sh) 1997-03-07
NO301758B1 (no) 1997-12-08
HU68943D0 (en) 2000-04-28
PL179600B1 (pl) 2000-09-29
YU49027B (sh) 2003-07-07
AU7572094A (en) 1995-05-04
HU220673B1 (hu) 2002-04-29
FI944773A (fi) 1995-04-13
CA2133899C (en) 2007-02-13
JPH07188065A (ja) 1995-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286122B6 (cs) Způsob přípravy (S)-(+)-N.N-dimethyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanaminu
EP0474561A1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2007252463A1 (en) Composition for diagnosing amyloid-related disease
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
CZ297560B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
EP2172464B1 (en) A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base
EP2460803B1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
EP2100888A2 (en) Process for the preparation of duloxetine hydrochloride
US20070281989A1 (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
CN113754613B (zh) 一种4-烯醇的苯硫基环醚化方法
CH650257A5 (fr) Procede de preparation de la ranitidine et moyens pour la mise en oeuvre du procede.
CN112961083B (zh) 一种烯草酮杂质的合成方法
KR820001081B1 (ko) 모라노린 유도체의 제법
EP0099822B1 (fr) Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thiénylalkylamido)phénoxy) 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique
KR820001082B1 (ko) 모라노린 유도체의 제조방법
KR100247561B1 (ko) 신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제조성물
CS257792B2 (en) Method of 17,18-dehydroapovincaminol-3,4,5-trimethoxybenzoate's preparation
CH637649A5 (fr) Intermediaires de synthese pour la preparation de 0-(amino alkyl) oximes diaromatiques.
JPS61221184A (ja) ２−（２−チエニル）−エチルアミンの製造方法
KR20160044117A (ko) 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법
CS233086B1 (cs) ) N,-/l-(2-thienyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin a způsob jeho přípravy
CS266560B2 (en) Metho of sorbinile preparation
MXPA99010433A (en) New intermediates and process for the preparation thereof
CZ222093A3 (cs) Způsob výroby (-)-enantiomeru 4-hydroxymethyl-5-(benzoyloxy)-hexahydro-2H-cyklo penta/b/furan-2-onu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051006