Es bestand daher die Aufgabe, eine
Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA)) mittels Racematspaltung ausgehend von kostengünstig zugänglichem
racemischem 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol oder 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
(MMAA) mit geringen optischen Überschüssen an
(R)- oder (S)-MMAA)– im
Folgenden gemeinsam als rac-MMAA bezeichnet – zu entwickeln.
Überraschend
wurde gefunden, dass (S)-MMAA durch Racematspaltung von rac-MMAA
mit (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure ((–)-DAG)
hergestellt werden kann. Insbesondere wurde gefunden, dass (–)-DAG mit
rac-MMAA in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
gut kristallisierende und umkristallisierbare Salze der Formel (I)
bildet.
Dadurch besteht die Möglichkeit
(S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
im großtechnischen Maßstab einfach
und besonders kostengünstig
herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist eine
Verbindung der Formel (I) (((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA).
Die Verbindung der Formel (I) enthält als diastereomeres
Salz (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol.
Eine bevorzugte Ausführungsform
der Verbindung der Formel (I) hat einen Diastereomerenüberschuss
von de > 50%, insbesondere > 80%.
Die Verbindung der Formel (I), insbesondere
mit einem Diastereomerenüberschuss
von de > 80%, wird
durch fraktionierende Kristallisation des diastereomeren Salzes
erhalten, das durch Umsetzung von rac-MMAA oder von (S)-MMAA geringerer
optischer Reinheit mit (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure hergestellt wird.
So ist ein weiterer Gegenstand der
Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel
(I), dadurch gekennzeichnet, dass ein diastereomeres Salz enthaltend
(S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA) fraktioniert kristallisiert wird, erhalten aus der Umsetzung
von 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
(MMAA) mit (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure.
Für
das erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (I) wird als Edukt bevorzugt
racemisches 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol oder Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol (MMAA)
enthaltend geringe optische Überschüsse, insbesondere
Enatiomerenüberschüsse von
ee < 25% an (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA) oder
(R)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ((R)-MMAA) – insgesamt im Folgenden als
rac-MMAA bezeichnet – eingesetzt,
insbesondere (S)-MMAA mit einer niedrigen optischen Reinheit, insbesondere
mit einem Enantiomerenüberschuss
an (S)-MMAA von ee < 50
%.
Das Prinzip der erfindungsgemäßen fraktionierenden
Kristallisation liegt in der Bildung von diastereomeren Verbindungen
(Salzen) mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften und
unterschiedlichem Kristallisationsverhalten, in dem basisches 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
(MMAA) mit enantiomerenreiner, saurer (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure ((–)-DAG))
unter Ausbildung zweier diastereomerer Salze umgesetzt wird. Durch
die Auswahl geeigneter Kristallisationsbedingungen kristallisiert
bevorzugt nur das Diastereomer aus, welches sich aus (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA)) und (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure zusammensetzt
(((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA). Aus dem isolierten Kristallisat enthaltend das ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA) lässt
sich dann (S)-MMAA durch Umsetzung mit einer Base freisetzen.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzte (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure ((–)-DAG)
ist ein Zwischenprodukt der technischen Ascorbinsäuresynthese
und kann z.B. nach Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 1934, 17,
S. 311 hergestellt werden. Bevorzugt wird (–)-DAG mit optischer Reinheit
(ee) > 98% eingesetzt.
Als Lösungsmittel für die fraktionierende
Kristallisation können
allgemein organische Lösungsmittel oder
Wasser oder Gemische aus organischen Lösungsmitteln und Wasser eingesetzt
werden.
Als organische Lösungsmittel werden Methanol,
Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Isobutanol, n-Butanol, Aceton,
Essigsäureester,
Acetonitril, Methyl-tert.-butylether, Diethylether, Methylenchlorid
, Chloroform, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Besonders bevorzugt wird Isopropanol
oder ein Lösungsmittelgemisch
aus Ethanol und Methyl-tert.-butylether eingesetzt. Ganz besonders
bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch
aus Ethanol und Methyl-tert.-butylether eingesetzt.
Bevorzugt wird ein Äquivalent
rac-MMAA mit 0.1–2.0 Äquivalenten,
besonders bevorzugt mit 0.1–1.0 Äquivalenten
(–)-DAG
eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt werden 0.80–1.20 Äquivalente (–)-DAG je Äquivalent
(S)-MMAA enthalten im aufzutrennenden MMAA eingesetzt.
Das rac-MMAA hat typischerweise eine
chemische Reinheit > 95%,
besonders bevorzugt > 98%.
Die Konzentration von rac-MMAA wird
bevorzugt auf 1–300
g/l, besonders bevorzugt auf 10–200
g/l und ganz besonders bevorzugt auf 50–150 g/l eingestellt.
In Abhängigkeit von den Kristallisationsbedingungen
kann das kristallisierte ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA mit einem Diastereomerenüberschuss von de > 50% isoliert werden.
Bevorzugt werden die Kristallisationsbedingungen so gewählt, dass
ein Diastereomerenüberschuss
von de > 75 % erreicht
wird.
In einer typischen Ausführungsform
der fraktionierenden Kristallisation erfolgt die Zugabe der Komponenten
und Einstellung der Konzentrationen bei einer Temperatur von 20– 100°C, bevorzugt
bei 40–80°C.
Anschließend wird die Mischung gegebenenfalls
zunächst
bis zur einsetzenden Kristallisation abgekühlt und dann erneut für mehrere
Stunden, bevorzugt für
6 Stunden, insbesondere für
3 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50°C und Rückflusstemperatur erwärmt.
Abschließend wird die Mischung mit
einer Rate von 2–60 °C/ Stunde,
bevorzugt 5–30 °C/Stunde,
insbesondere 10–20 °C /Stunde
auf eine Temperatur zwischen –10
und +30°C,
bevorzugt zwischen 0 und +25°C abgekühlt, vorzugsweise
unter kontinuierlichem Rühren.
In einer anderen möglichen
Ausführungsform
der fraktionierenden Kristallisation kann die Kristallisation durch
Animpfen der Lösung
mit reinem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA mit
de > 95%, bevorzugt > 98% unterstützt werden.
Das kristallisierte ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA der Formel (I) kann durch Filtration, Zentrifugation oder
einer anderen dem Fachmann geläufigen
Methode zur Abtrennung von Feststoffen aus der Reaktionsmischung
isoliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird durch Umkristallisation von Salzen der Formel
(I) aus einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch,
insbesondere Wasser oder Lösungmittelgemischen
aus organischen Lösungsmitteln
und Wasser oder Lösungsmitteln
ausgewählt
aus den oben genannten Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen
der Diastereomerenüberschuss
der Kristallisate enthaltend das Salz der Formel (I) noch weiter
erhöht.
Besonders bevorzugt wird für die Umkristallisation
von Salzen der Formel (I) Ethanol oder ein Lösungsmittelgemisch aus Ethanol
und Methyl-tert.-butylether eingesetzt, wobei ganz besonders bevorzugt Ethanol
eingesetzt wird.
Die Konzentration des Salzes der
Formel (I) wird bevorzugt auf 1–300
g/l, besonders bevorzugt auf 10–200
g/l und ganz besonders bevorzugt auf 20–150 g/l eingestellt.
In einer typischen Ausführungsform
der Umkristallisation werden Salze der Formel (I) mit einem de > 75% eingesetzt. Dabei
wird das Salz bevorzugt bei Rückfluss
des Lösemittels
gelöst
und bei einer Temperatur zwischen 60 und 80°C mit reinem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA mit de > 95%,
bevorzugt > 98% angeimpft. Alternativ
kann auch eine Suspension des Salzes für typischerweise 6 Stunden,
bevorzugt 3 Stunden bei Rückfluss
gehalten werden.
Anschließend wird die Suspension mit
einer Rate von 2–60 °C /Stunde,
bevorzugt 5–30 °C/Stunde, insbesondere
10–20 °C/Stunde
auf eine Temperatur zwischen –10
und +30°C,
bevorzugt zwischen 0 und +25°C
abgekühlt,
vorzugsweise unter kontinuierlichem Rühren.
Die hierdurch erhaltenen Kristallisate
der ((–)-DAG)-Salze
von (S)-MMAA können
durch Filtration, Zentrifugation oder einer anderen dem Fachmann
geläufigen
Methode zur Abtrennung von Feststoffen isoliert werden.
Zur Herstellung der freien Base von
(S)-MMAA muss diese aus dem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA freigesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb
des weiteren die Verwendung der Verbindung mit der Formel (I) (((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA) zur Herstellung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA), dadurch gekennzeichnet, dass (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA) aus der Verbindung mit der Formel (I) freigesetzt wird.
Dies kann durch Zugabe einer Base
zum ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform
zur Isolierung der freien Base von (S)-MMAA wird das Salz der Formel
(I) in Wasser gelöst
oder suspendiert, mit einer Base versetzt und die freie Base von
(S)-MMAA in ein organisches, vorzugsweise mit Wasser nicht mischbares,
Lösungsmittel
extrahiert.
Als organisches Lösungsmittel für die Freisetzung
der freien Base von (S)-MMAA werden bevorzugt Essigsäurester,
Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Methyl-tert.-butylether oder Toluol,
besonders bevorzugt Essigsäureethylester
oder Methyl-tert.-butylether verwendet.
Als Basen für die Freisetzung der freien
Base von (S)-MMAA werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, – carbonate
oder -hydrogencarbonate oder wässriger
Ammoniak verwendet. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid als
Base eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
erfolgt ferner die Rückgewinnung
der freien Säure
von (–)-DAG
aus dem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA.
So kann nach der erfindungsgemäßen Verwendung
der Verbindung mit der Formel (I) zur Herstellung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
((S)-MMAA) die hierin enthaltene und ursprünglich zur Herstellung der
Verbindung der Formel (I) eingesetzte (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure nach
der Freisetzung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ((S)-MMAA)
durch Zugabe einer Säure
zurückgewonnen
werden.
Aus der wässrigen Phase erhalten aus
dem Verfahren zur Rückgewinnung
der freien Base von (S)-MMAA wird (–)-DAG durch Versetzen der
alkalischen Lösung
mit einer Säure
zurückgewonnen.
(–)-DAG wird
entweder in ein organisches, vorzugsweise mit Wasser nicht mischbares,
Lösungsmittel
extrahiert oder bevorzugt als schwerlöslicher Niederschlag isoliert.
Als Säuren für die Rückgewinnung der freien Säure von
(–)-DAG
aus dem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA werden bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Salzsäure als Säure verwendet.
Der pH-Wert wird für die Rückgewinnung
der freien Säure
bevorzugt auf pH 0–6,
besonders bevorzugt auf pH 1–4
und ganz besonders bevorzugt auf pH 2–3 eingestellt.
Als organische Lösungsmittel für die Rückgewinnung
der freien Säure
werden bevorzugt Essigsäureester,
Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Methyl-tert.-butylether
oder Toluol, besonders bevorzugt Essigsäureethylester oder Methyl-tert.-butylether verwendet.
Die kristallisierte freie Säure von
(–)-DAG
kann durch Filtration, Zentrifugation oder einer anderen dem Fachmann
geläufigen
Methode zur Abtrennung von Feststoffen isoliert werden.
In einer alternativen Ausführungsform
zur Freisetzung der freien Base von (S)-MMAA wird das Salz der Formel
(I) (((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA) in Wasser gelöst
bzw. suspendiert und mit einer Säure
versetzt, wobei (S)-MMAA in Lösung
geht. (–)-DAG
wird entweder als schwerlöslicher
Niederschlag abfiltiert oder in ein organisches, vorzugsweise mit
Wasser nicht mischbares, Lösungsmittel
extrahiert. Die saure Lösung
von (S)-MMAA wird anschließend
mit Hilfe einer Base alkalisch gestellt und MMAA in ein organisches,
vorzugsweise mit Wasser nicht mischbares, Lösungsmittel extrahiert. Bei
dieser Form der Freisetzung muss allerdings beachtet werden, dass
optisch aktives (S)-MMAA im sauren Milieu in Abhängigkeit von den Bedingungen
racemisiert.
Als Säure für die alternative Freisetzung
von (S)-MMAA werden bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure
eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Als organisches Lösungsmittel für die alternative
Isolierung von (S)-MMAA werden bevorzugt Essigsäureester, Methylenchlorid,
Chloroform, Diethylether, Methyl-tert.-butylether oder Toluol oder Mischungen
der genannten Lösungsmittel,
besonders bevorzugt Essigsäureethylester
oder Methyl-tert.-butylether verwendet.
Als Basen für die alternative Freisetzung
von (S)-MMAA werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide,
-carbonate oder -hydrogencarbonate oder wässriger Ammoniak verwendet.
Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid als Base eingesetzt.
Der Enantiomerenüberschuss des nach der oben
beschriebenen erfindungsgemäßen Verwendung der
Verbindung mit der Formel (I) hergestellten (S)-MMAA kann durch
Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel noch weiter gesteigert
werden.
So ist ein weiterer Gegenstand der
Erfindung ein Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ((S)-MMAA),
dadurch gekennzeichnet, dass enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ((S)-MMAA)
in einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus
der Gruppe Ether, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder polare Lösungsmittel
umkristallisiert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform
dieses Verfahrens wird das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren durch fraktionierende
Kristallisation erhaltene enantiomerenangereicherte (S)-MMAA eingesetzt.
Besonders bevorzugt lässt sich
enantiomerenangereichertes (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
mit 60 % bis 96 % ee, insbesondere mit 75 % bis 92 % ee einsetzen.
Für
die Enantiomerenanreicherung von (S)-MMAA durch Umkristallisation
werden als Lösungsmittel aus
der Gruppe der Ether bevorzugt Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether,
Dibutylether, tert.-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether,
Ethylenglykoldiethylether, aus der Gruppe der halogenierte Kohlenwasserstoffe
bevorzugt Methylenchlorid und Chloroform oder auch Gemische der vorstehend
genannten Ether oder Gemische der vorstehend genannten halogenierten
Kohlenwasserstoffe sowie Gemische von Ethern und halogenierten Kohlenwasserstoffen,
insbesondere der genannten Lösungsmittel
eingesetzt.
Für
die Umkristallisation können
als Lösungsmittel
aus der Gruppe der polaren Lösungsmittel
bevorzugt- Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol,
Butanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether,
Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Gemische der genannten Lösungsmittel
mit den bevorzugten Lösungsmitteln
aus der Gruppe der Ether oder der halogenierten Kohlenwasserstoffe
oder auch Gemische der bevorzugten polaren Lösungsmittel mit unpolaren Lösungsmitteln,
vorzugsweise Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Benzol oder Toluol
verwendet werden.
Insbesondere eignen sich für die Enantiomerenanreicherung
Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert.-Butylmethylether,
Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethylketon, Ethylenglykolmonomethylether,
Ethylenglykolmonoethylether, Butanol oder deren Gemische.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Enantiomerenanreicherung durch Umkristallisation wird enantiomerenangereichertes
(S)-MMAA mit ee > 80%
aus tert.-Butylmethylether,
Methylethylketon oder einem Gemisch aus Ethylenglykolmonomethylether
und tert.-Butylmethylether oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran,
Ethylenglykolmonomethylether und tert.-Butylmethylether kristallisiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform
der Enantiomerenanreicherung durch Umkristallisation wird (S)-MMAA
in einer Konzentration von 50–500
g/l, bevorzugt 150–350
g/l durch Erwärmen
auf Rückfluss
gelöst.
Bevorzugt erfolgt die Kristallisation
durch Animpfen der Lösung
mit reinem (S)-MMAA mit optischer Reinheit von ee > 95%, bevorzugt > 98% bei Temperaturen
zwischen 40°C
und Rückflusstemperatur.
Die entstehende Suspension kann anschließend zwischen 40°C und Rückflusstemperatur
für 1–3 Stunden
gehalten werden.
Anschließend wird die Suspension mit
einer Rate von 2–60 °C /Stunde,
bevorzugt 3–30 °C/Stunde, insbesondere
5–15 °C /Stunde
auf eine Temperatur zwischen –30
und +30°C,
bevorzugt zwischen –15
und +15°C
abgekühlt,
vorzugsweise unter kontinuierlichem Rühren.
Die Umkristallisation verläuft überraschenderweise
mit sehr geringen Produktverlusten von teilweise < 7 Gew.-% und bei
sehr hohen Konzentrationen von teilweise > 30 Gew.-%.
Dem Fachmann ist aus dem Stand der
Technik bekannt, dass üblicherweise
zur Anreicherung von < 90%
ee auf > 98 % ee mehrfaches
Umkristallisieren notwendig ist, verbunden mit beträchtlichem
Ausbeuteverlust.
Vorteilhafterweise kann somit durch
Enantiomerenanreicherung mittels Kristallisation bereits enantiomerenangereichertes
(S)-MMAA sehr wirtschaftlich in hochenantiomerenangereichertes bzw.
enantiomerenreines (S)-MMAA überführt werden.
So lässt sich beispielsweise nach
den erfindungsgemäßen Verfahren
hergestelltes (S)-MMAA mit 83–88
% ee durch nur einen Umkristallisationsschritt auf 96–99.5 %
ee anreichern.
Optisch aktives (R)- oder (S)-MMAA
kann durch Racemisierung im sauren Milieu in racemisches MMAA umgewandelt
werden. Auf diese Weise kann beispielsweise das in den Mutterlaugen
nach der fraktionierenden Kristallisation von Salzen der Formel
(I) zurückbleibende
(R)-MMAA als rac-MMAA in das erfindungsgemäße Verfahren zurückgeführt werden,
was wiederum die Gesamtausbeute an (S)-MMAA deutlich steigert.
In einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (I) wird durch Racemisierung
aus einer optisch aktiven Form von MMAA, insbesondere von (R)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ((R)-MMAA),
racemisches MMAA zurückgewonnen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
erfolgt die Racemisierung mit Hilfe einer Säure und das gewonnene MMAA
wird als Edukt wieder für
die Kristallisation der Verbindung der Formel (I) eingesetzt.
Als Säure wird bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure,
besonders bevorzugt Salzsäure
eingesetzt.
Die Temperatur bei der Racemisierung
wird bevorzugt auf 0– 100°C, besonders
bevorzugt auf 0–60°C und ganz
besonders bevorzugt auf 10–30°C eingestellt.
Der pH-Wert wird bevorzugt auf pH
0–6, besonders
bevorzugt auf pH 0–3
eingestellt.
Typischerweise wird in einer bevorzugten
Ausführungsform
der Racemisierung (R)-MMAA in einer Konzentration von 50–300 g/
l bei einer Temperatur von 0–60 °C, besonders
bevorzugt 10– 30 °C und einem pH-Wert
von 0–6,
bevorzugt 0–3
für 1–6 Stunden
in einer wässrigen
Phase gehalten.
Anschließend wird die wässrige Phase
durch Zugabe von Basen, bevorzugt Natriumhydroxid auf einen pH-Wert
von 8–14,
bevorzugt 11–14
eingestellt und das rac-MMAA durch Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel
wie für
die alternative Isolierung von (S)-MMAA beschrieben, insbesondere
mit tert.-Butylmethylether
isoliert.
Eine besonders bevorzugte Kombination
der hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ist die Herstellung
der Verbindung mit der Formel (I) durch Umsetzung von MMAA mit (–)-DAG durch
fraktionierende Kristallisation, die Abtrennung des Kristallisats
enthaltend das Salz mit der Formel (I) aus der Mutterlauge, dessen
Diastereomerenareicherung durch Umkristallisation, die Isolierung
von (S)-MMAA aus dem Salz mit der Formel (I) durch Zugabe einer
Base und die weitere Enantiomerenanreicherung von (S)-MMAA durch Umkristallisation,
die Wiedergewinnung des eingesetzten (–)-DAG durch Zugabe einer Säure, die
Racemisierung des MMAA verbleibend in der Mutterlauge durch Zugabe
einer Säure
und dessen Wiedereinschleusung in den Gesamtprozess.
Alle hierin beschriebenen Verfahren
werden vorzugsweise unter Normaldruck durchgeführt.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen der
detaillierten Erläuterung
der Erfindung.
Beispiel 1
10,3g (60 mmol) rac-MMAA werden
in 86 ml tert.-Butylmethylether
bei 50°C
gelöst.
Zu dieser Lösung wird
eine 50°C
warme Lösung
von 8.77g (30 mmol) (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure ((–)-DAG)
in 86 ml Ethanol (EtOH) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Es wird
auf Raumtemperatur abgekühlt
und die Suspension anschließend
für 3h
refluxiert. Es wird unter Rühren
innerhalb von 3h auf Raumtemperatur abgekühlt und 2h bei RT gerührt. Das
auskristallisierte (–)-DAG-Salz
von (S)-MMAA wird
abfiltriert und mit wenig tert.-Butylmethylether/EtOH
(70/30) gewaschen. Ausbeute: 9.488 (34.1% (bez. auf rac-MMAA));
de = 87.2 (HPLC)
Beispiel 2
10,3g (60 mmol) rac-MMAA werden in
103 ml Isopropanol bei 50 °C
gelöst.
Zu dieser Lösung
wird eine 50°C
warme Lösung
von 8.77 g (30 mmol) (–)-Diaceton-2-keto-L-gulonsäure ((–)-DRG)
in 1–3
ml Isopropanol innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Es wird anschließend zum
Sieden erhitzt, wobei der evtl. gebildete Niederschlag in Lösung geht.
Es wird unter Rühren
innerhalb von 5h auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei bei T = 67 °C mit 300mg
reinem ((–)-DAG)-Salz
von (S)-MMAA (de > 98
%) angeimpft wird. Es wird für
30 Minuten bei 67°C
gehalten und anschließend
innerhalb von 3 h auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 h bei RT gerührt. Das auskristallisierte
(–)-DAG-Salz
von (S)-MMAA wird abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen.
Ausbeute: 10.8 g (38.7 % (bez. auf rac-MMAA)); de = 80.0 % (HPLC)
Beispiel 3
5 g (–)-DAG-Salz aus Beispiel 1
(de = 87.2 %) werden in 37 ml tert.-Butylmethylether/EtOH (30/70) suspendiert
und 3h refluxiert. Es wird innerhalb von 3h unter Rühren auf
Raumtemperatur abgekühlt,
das auskristallisierte ((–)-DAG)-Salz von (S)-MMAA
abfiltriert und mit wenig tert.-Butylmethylether/EtOH
(30/70) gewaschen. Ausbeute: 4 g (80 %); de = 94.8 % (HPLC)
Beispiel 4
5 g (–)-DRG-Salz aus Beispiel 1
(de = 87.2 %) werden in 37 ml EtOH suspendiert und zum Sieden erhitzt.
Die resultierende Lösung
wird innerhalb von 3 h unter Rühren
auf Raumtemperatur abgekühlt
und über Nacht
bei RT gerührt.
Das auskristallisierte (–)-DRG-Salz
von (S)-MMAA wird abfiltriert, mit wenig EtOH gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4.3 g (86 %); de = 98.4 % (HPLC)
Beispiel 5
5 g des Salzes aus Beispiel 1 werden
in 20 ml Wasser suspendiert und mit 2 Äquivalenten 6 N NaOH versetzt.
Die alkalische Lösung
wird viermal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die organische
Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Ausbeute: 1.77 g (S)-MMAA (96 %); ee = 87.2
% (HPLC)
Die alkalische, wässrige Lösung wird auf 0 °C gekühlt und
unter gutem Rühren
durch tropfenweise Zugabe von 2 N HCl ein pH von 2–3 eingestellt.
Die ausgefallene Säure
wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2.74 g (87%).
Analog werden aus 4 g des Salzes
aus Beispiel 4 1.43 g (S)-MMAA
(97%) mit einem ee = 98.4 % (HPLC) erhalten.
Beispiel 6
Bei Raumtemperatur wurden in einem
Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Innenthermometer
und Rührer
bei einer Temperatur von 55 °C
5 g (S)-MMAA (29.2 mmol, 87% ee) in 13 ml Methyl-tert.-butylether gelöst. Die
klare Lösung
wurde bei 45°C
mit Kristallen von (S)-MMAA mit > 99
% Reinheit und > 99
ee angeimpft und mit 10 °C/Stunde
auf 0°C
abgekühlt.
Gebildeter Niederschlag wurde abfiltriert, mit 7 ml kaltem tert.-Butylmethylether
gewaschen und getrocknet. (S)-MMAA wurde in einer Ausbeute von 4.4
g (88 % d. Th.) und > 96
% ee (HPLC) erhalten.
Analoge Umkristallisation aus Diisopropylether
und Diethylether liefert (S)-MMAA in einer Ausbeute von 90 und 87
d. Th. und 95.5 und 94.5 % ee (HPLC).
Beispiel 7
Bei Raumtemperatur wurden in einem
Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Innenthermometer
und Rührer
bei einer Temperatur von 50 °C
50 g (S)-MMAA (292 mmol, 88 % ee) in 500 ml 2-Butanon gelöst. Die klare
Lösung
wurde mit Kristallen von (S)-MMAA mit > 99 % Reinheit und > 99 % ee angeimpft und langsam auf –10 °C abgekühlt. Gebildeter
Niederschlag wurde abfiltriert, mit 50 ml kaltem 2-Butanon gewaschen
und getrocknet. (S)-MMAA wurde in einer Ausbeute von 44.5 g (89
d. Th.), einer Reinheit von > 99
% und > 98 % ee(HPLC)
und einem Smp. von 72.5 °C
erhalten.
Beispiel 8
Bei Raumtemperatur wurden in einem
Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Innenthermometer
und Rührer
bei einer Temperatur von 53 °C
80 g (S)-MMAA (467 mmol, 90 % ee) in einer Mischung aus 80 ml Methyl-tert.-butylether
und 40 ml Ethylenglykolmonomethylether aufgenommen und 30 min auf
Rückfluss
erhitzt. Beim langsamen Abkühlen
auf 0 °C
erhält
man (S)-MMAA in Form farbloser Kristalle einer Ausbeute von 73.6 g
(92 % d. Th.) und einer Reinheit von > 99 % und 97 % ee (HPLC).
Beispiel 9
Die Mutterlauge der Kristallisation
aus Beispiel 1 wird bis zur öligen
Konsistenz eingedampft. Der Rückstand
wird in 40 ml Wasser suspendiert und mit 5 N NaOH auf pH 14 eingestellt.
Es wird viermal mit je 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird 1x mit wenig Wasser gewaschen und bis zur Trockene einrotiert.
Es werden 5.8 g (R)-MMAA (86 %) mit einem ee von 50 % (HPLC) erhalten.
Beispiel 10
5 g (R)-MMAA aus Beispiel 7 (ee =
50 %) wenden in 50 ml verd. HCl bei pH 1 gelöst und auf 50 °C erwärmt. Nach
2 h wurde eine vollständige
Racemisierung (HPLC) von MMAA in der wässrigen, sauren Lösung beobachtet.
Beispiel 11
5 g (R)-MMAA aus Beispiel 7 (ee
= 50 %) werden mit 1.25 Äquivalenten
Salzsäure
in 50 ml Wasser gelöst
und bei 20 °C
für 5 Stunden
gehalten. Durch HPLC wurde eine Racemisierung in der wässrigen,
sauren Lösung
zu > 98% ermittelt.
