DE2322412A1

DE2322412A1 - Verfahren zur optischen spaltung von racemischen n-benzoyl-dl-p-hydroxiphenylglycin

Info

Publication number: DE2322412A1
Application number: DE19732322412
Authority: DE
Inventors: Guenter Dipl Chem Bison; Wolfgang Dipl Chem Dr Wolfes
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1973-05-04
Filing date: 1973-05-04
Publication date: 1974-11-21
Also published as: GB1458774A

Description

Troisdorf, den 27. April 1973 73 043 (2211) Dr.Sk/Ko

DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT Troisdorf, Bez. Köln

"Verfahren zur optischen Spaltung von racemischem N-Benzoyl-DL-p-Hydroxipheny!glycin"

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Antipoden von N-Benzoyl-DL-p-Hydroxiphenylglycin, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Benzoyl-DL-p-Hydroxiphenylaminoessigsäure mit optisch aktivem Q(-Phenyläthylamin in einem Lösungsmittel miteinander reagieren läßt, die gebildeten diastereomeren Salze fraktioniert trennt, und daß man gegebenenfalls den zwangsweise anfallenden Antipoden racemisiert und in den Prozeß zurückführt.

Das gemäß diesem Verfahren erhältliche D(-)-Epimere von p-Hydroxiphenylglycin, das durch Aufspaltung nach bekannten Methoden aus gemäß diesem Verfahren hergestellten Salz aus D(+)-ot-Phenyläthylamin und N-Benzoyl-D(-)-p-Hydroxiphenylaminoessigsäure erhalten werden kann, ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von Arzneimitteln, insbesondere von Antibiotica.

Es ist bereits bekannt, daß man die aktiven Formen von p-Hydroxiphenylglycin erhält, wenn man N-substituierte Derivate des DL-p-Hydroxiphenylglycins, wie beispielsweise N-Acetyl-

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oder N-Benzoyloxicarbonyl-DL-p-hydroxiphenylglycin, in einem Lösungsmittel mit einer organischen Base aus der Gruppe L-Ephedrin, Brucin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Strychnin behandelt, die gebildeten diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation abtrennt und daraus durch Behandlung mit einer Säure die enantiomeren N-substituierten Derivate des p-Hydroxiphenylglycins gewinnt (vgl. J.Chem.Soc. (C), 1920 bis 1922 (1971); Stereochemical studies on derivates and polymers of D-phenylglycine and L-p-hydroxyphenylglycine. Cordes, William F., Ill (Polytechn. Inst. Brooklyn, Brooklyn, N.Y.) 1970, 193 pp.)

Dieses Verfahren weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So ist die Trennung mit Hilfe der genannten Alkaloide nur in einer Ausbeute von etwa 70 %, bezogen auf das diastereomere Salz, möglich. Wird die Isolierung beider Antipoden gewünscht, so ist, wie aus J.Chem.Soc, 1920 bis 1922 (1971) ersichtlich, die Anwendung zweier Alkaloide, nämlich Chinin und Ephedrin, erforderlich, da Chinin nur ein gut kristallisierendes Salz mit der (-)-Form de? N-Benzoyloxicarbonyl-p-hydroxiphenylglycins bildet.

Zusätzlich erfordert dieses Verfahren die Reindarstellung der genannten Alkaloide, deren Synthese oder Isolierung aus Naturstoffen sehr aufwendig ist, so daß das gesamte Trennverfahren einschließlich der Herstellung der benötigten reinen Ausgangsprodukte eine große Zahl von Verfahrensschritten erfordert.

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Weiterhin wirkt sich bei diesen Verfahren nachteilig aus, daß die genannten Alkaloide giftig sind.

Es konnte nun gefunden werden, daß die Racematspaltung von N-Benzoyl-DL-p-hydroxiphenylglycin in sehr einfacher Weise und höchster optischer Reinheit durch Kristallisation der entspre- ; chenden bisher unbekannten Phenyläthylaminsalze aus einem

ι Verdünnungsmittel erfolgen kann. Anschließend wird das Salz i

nach an sich bekannten Verfahren mit einer Mineralsäure zer- ι

setzt und die dabei freiwerdende Antipode isoliert. j

Das für die Racemat ent rennung benötigte CHj-Phenyläthylamin ist

i eine einfach zu synthetisierende Substanz. Sie wird z.B. her- i gestellt durch aminierende Hydrierung von Acetophenon. Gegenüber Alkaloiden ist sie wesentlich ungiftiger.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure der Formel

HO -

durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und Isolierung der gebildeten Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Racemat der N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure in einem Lösungsmittel mit optisch aktivem <X-Phenyläthylamin der Formel ·

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-CH- CH, II

I J

NH₂

umsetzt, das gebildete diastereomere Salz auskristallisieren läßt, vom Lösungsmittel das gewünschte diastereomere Salz abtrennt und anschließend mit wäßrigen Säuren bei Temperaturen zwischen +10⁰C und +60⁰C die optisch aktive N-benzoylierte p-Hydroxiphenylaminoessigsäure der Formel I freisetzt. Die hierbei zwangsweise anfallende Antipode wird vorzugsweise racemisiert und das dabei erhaltene Racemat erneut als Ausgangsprodukt eingesetzt.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach der erfindungsgemäßen Umsetzung eine Gesamtausbeute von etwa 80 % an reiner optisch aktiver N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure erhalten wird, weil man aufgrund des Standes der Technik erwarten mußte, daß nur Basen, die ein großes Molekül und bevorzugt ein tertiäres Stickstoffatom - enthalten für diese Racemattrennung in die Enantiomeren geeignet sind. Die Antipoden der beschriebenen Salze kristallisieren beim Abkühlen spontan aus und fallen in einer solch hohen Reinheit an,- daß eine nachfolgende Reinigungsoperation durch Umlösen generell unterbleiben kann.

Als Lösungsmittel zur Bildung und Kristallisation der Phenyläthylaminsalze eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Nitrobenzol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Methyläthylketon, Aceton; Nitrile wie Acetonitril

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oder bevorzugt Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und/oder deren homogene Mischungen mit Wasser sowie Wasser«

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung, die zur Bildung der optisch aktiven Salze führt, bei Temperaturen zwischen +5⁰C und +100⁰C, vorzugsweise zwischen +15⁰C und +70⁰C, durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man auf 1 Mol der N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure 0,4 bis 1 Mol optisch aktives ot-Phenyläthylamin ein.

Das bei Anwendung von D(+)-ot-Phenyläthylamin als Spaltbase er- ^! findungsgemäß aus dem Lösungsmittel auskristallisierende Phenyläthylaminsalz der N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure besitzt eine spezifische Drehung (o(J_D = -63,2 (c = 2 in abs. Methanol) und schmilzt bei 209 bis 21O⁰C.

Spaltet man dieses Phenyläthylaminsalz nach bekannten Methoden so erhält man daraus die N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure als farblose kristalline Substanz mit einem Fp. 208⁰C und einer spezifischen Drehung [5] ^⁰ = -134,9° (c = 2 in abs. Methanol).

Analog erhält man bei Einwirkung von L(-)-ot-Phenyläthylamin das diastereomere Salz der N-Benzoyl-L(+)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure mit einer spezifischen Drehung [KIn = +63,8 (c = 2 in abs. Methanol) und einem Fp. 209⁰C. Aus diesem Salz wird nach

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der Spaltung mit verdünnter Salzsäure die N-Benzoyl-L(+)-phydroxiphenylaminoessigsäure als farblose kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt 207 bis 208⁰C und der spezifisehen Drehung (ö(]_D = +133,8 (c = 2 in abs. Methanol) erhalten.

Die IR- und NMR-Spektren der cf-Phenyläthylaminsalze der N-Benzoyl-D(-)- und N-Benzoyl-L(+)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure sind identisch.

Die diastereomeren Salze der N-benzoylierten p-Hydroxiphenylaminoessigsäuren mit optisch aktivem oi-Phenyläthylamin sind neue Verbindungen. Die N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure ist bekannt, die Spaltung mit optisch aktivem oC-Phenyläthylamin war bisher jedoch unbekannt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 27,1 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-DL-p;-hydroxiphenylaminoessigsäure, 6,05 g (0,05 Mol) D(+)-cH?henyläthylaain und 110 ml Isopropanol wird auf 60 bis 70°C erwärmt und anschließend auf 20°C abgekühlt. Die kristallisation des Feststoffes beginnt bereits in der warmen Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit 15 ml Isopropanol gewaschen und anschließend mit 30 ml Äther überdeckt. Nach dem Trocknen wurden 13,4 g (81,1 % d.Theorie) des Phenyläthylaminsalzes der H-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure mit einem Fp. 209°C und einer spezifischen DrehungJO(Jq = -61,9° (c = 2 in abs. Methanol) erhalten; die optische Reinheit betrug 98 %.

10 g des isolierten Salzes wurden anschließend mit 100 ml 5 %iger wäßriger Salzsäure 15 Minuten unter Rühren auf 60 bis 75⁰C erwärmt und daraufhin auf 10°C abgekühlt. Die erhaltene N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure wurde abgesaugt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und danach bei 110°C getrocknet. Erhalten wurden 6,8 g (98 % d.Theorie) mit einen Schmelzpunkt 207 bis 208° und einer spezifischen Drehung ⁰ = -134,2° (c = 2 in abs. Methanol).

Elementaranalyse auf C₁ ,-H₁,0^N

berechnet: C = 66,42 %; H = 4,80 96; 0 = 23,62 96; N = 5,17 % gefunden: C = 66,21 %; H = 4,77 %; 0 = 23,66 56; N = 5,17 %

Beispiel 2

13,55 g (0,05 Mol) N-Benzoyl-DL-p-hydroxiphenylaminoessigsäure

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wurden in 35 ml Äthanol gelöst und die Lösung auf 50⁰C erwärmt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 6,05 g (0,05 Mol) L(-)-<*- Phenyläthylamin in 15 ml Äthanol hergestellt und ebenfalls auf 50⁰C erwärmt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, 15 Minuten auf 65⁰C gehalten; danach läßt man auf O⁰C abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und bei 110⁰C getrocknet.

Man erhält 8,05 g N-Benzoyl-L(+)-p-hydroxiphenylaminoessigsaures L(-)-c(-Phenyläthylamin (82 % d.Theorie) vom Schmelz- \ punkt 207⁰C und der spezifischen Drehung [d]^⁰ = +58,1° (c = 2 in abs. Methanol); die optische Reinheit betrug 92 %.

Beispiel 3

20,0 g (0,074 Mol) N-Benzoyl-DL-p-hydroxiphenylaminoessigsäure in 100 ml Aceton wurde auf 40⁰C erwärmt und mit einer warmen Lösung von 4,5 g D(+)-e(-Phenyläthylamin in 25 ml Aceton vereinigt. Die Lösung wurde anschließend bei 40 bis 45°C gehalten und danach über Nacht abkühlen lassen.

Es kristallisierte das Phenyläthylaminsalz der N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure aus.

Ausbeute: 11,5 g (79,2 96 d.Theorie), Fp.: 207 bis 208°, = -58,6° (c = 2 in abs. Methanol), optische Reinheit 92,6 %,

Beispiel 4

12,9 g des L(-)-of-Phenyläthylaminsalzes der N-Benzoyl-L(+)-p-

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hydroxiphenylaminoessigsäure mit einer spezifischen Drehung G³Qd^{0 β +5O}»⁶° <^{c β 2 in abs}· Methanol) wurden mit 90 ml i-Propanol versetzt und unter Rühren 10 Minuten auf 60⁰C erwärmt. Das Gemisch wurde danach auf 20⁰C abgekühlt, die Kristalle abgesaugt und nacheinander mit 20 ml i-Propanol und Äther gewaschen.

Nach dem Trocknen wurden 9,7 g einer Substanz mit einem
Schmelzpunkt von 209⁰C und einer spezifischen Drehung [ÖQ _D = +63,8° (c = 2 in abs. Methanol) erhalten; die optische Reinheit betrug 100 %, Diese Reinigungsoperation ergab eine Ausbeute von 92,5 %.

Elementaranalyse auf ^C23^H24°4^li2

berechnet: C = 70,41 %; H = 6,12 %; 0 = 16,33 %i N « 7,14 % gefunden: C = 70,26 %\ H = 6,11 %; 0 = 16,63 %i N = 7,05 %

Beispiel 5

10 g N-Benzoyl-L(+)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure mit einer spezifischen Drehung [c(]q = +133,4 (c = 2 in abs. Methanol) wurden in 50 ml 20 #iger wäßriger Natronlauge 5 Stunden bei 7O⁰C geruht. Die Lösung unter Kühlen mit 2 η Salzsäure angesäuert und der ausgeschiedene Kristallbrei isoliert.

Erhalten wurden 9,0 g = 90 % d.Theorie an Säure mit einem
Schmelzpunkt von 189 bis 190⁰C und der optischen Drehung
j⁰ = + 0° (c = 2 ^{in abs}· Methanol).

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Die so erhaltene N-Benzoyl-DL-p-hydroxiphenylaminoessigsäure wird zweckmäßigerweise in das erfindungsgemäße Verfahren nach einem der vorstehenden Beispiele eingesetzt.

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Claims

Patentansprüche

Mi Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Formen von N-Benzoyl-p-hydroxiphenylaminoessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Benzoyl-DL-p-hydroxiphenylaminoessigsäure in einen Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Form von gC~ Phenyläthylamin umsetzt, das gebildete diastereomere Salz auskristallisieren läßt, vom Lösungsmittel abtrennt und anschließend mit Säuren oder Laugen nach an sich bekannten Methoden in die gewünschte optisch aktive Säure und das eingesetzte optisch aktive d-Phenyläthylamin auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung von N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure D(+)-ofc-Phenyläthylamin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung von N-Benzoyl-L(+)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure L(-)-ofc-Phenyläthylamin verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Alkanole mit 1 bis 4 C-Atomen oder deren homogene Mischungen mit Wasser verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser verwendet.

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6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemattrennung zwischen +5⁰C und +10O⁰C, vorzugsweise zwischen +15⁰C und +70⁰C, durchführt.
7. Salz der N-Benzoyl-D(-)-p-hydroxiphenylaminoessigsäure mit D( + )-o(-Phenyläthylamin.
8. Salz der N-Benzoyl-L(+)-p~hydroxiphenylaminoessigsäure mit L (- )-e(-Pheny läthylamin.

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