DE2611690C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand des Patents DE 24 60 891 C2 sind Verbindungen sowie deren pharmakologisch
verträgliche Salze der allgemeinen Formel I
in welcher R₁ Wasserstoff oder eine
niedere Alkylgruppe und n die Zahlen
4, 5 oder 6 bedeuten,
welche wertvolle hypothermische, narkosepotenzierende oder sedierende Eigenschaften aufweisen und sich durch einen bemerkenswerten Schutzeffekt bei verschiedenen Krampfmodellen auszeichnen.
welche wertvolle hypothermische, narkosepotenzierende oder sedierende Eigenschaften aufweisen und sich durch einen bemerkenswerten Schutzeffekt bei verschiedenen Krampfmodellen auszeichnen.
In der genannten Patentschrift sind auch verschiedene Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
beschrieben, die im wesentlichen auf den an sich bekannten "Abbaumethoden"
zur Herstellung von primären Aminen bzw. Aminosäuren
beruhen.
Eine wichtige Verfahrensvariante stellt der direkte "Lossen'sche
Abbau" entsprechender Hydroxam-carbonsäuren dar (Methode c der
DE 24 60 891 C2), die jedoch den Nachteil aufweist, daß Zwischenstufen
schlecht rein isolierbar sind, so daß auch die gewünschten
Endprodukte in wenig reiner Form anfallen.
Es wurde nun gefunden, daß cyclische Sulfonyloxyimide der allgemeinen
Formel II
in welcher R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Camphergruppe
oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Methylgruppen, Halogenatome oder Nitrogruppen
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest darstellt und
n die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeutet,
direkt dem "Lossen'schen Abbau" unterworfen werden können, wobei besonders reine Endprodukte gemäß der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute isoliert werden können.
direkt dem "Lossen'schen Abbau" unterworfen werden können, wobei besonders reine Endprodukte gemäß der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute isoliert werden können.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte II zur Herstellung der Verbindungen I
stellen im Gegensatz zu den schwer rein zu isolierenden Hydroxamcarbonsäuren
kristalline und stabile Substanzen dar, die im Gegegensatz
zu den beim "Curtius-Abbau" entstehenden explosiven Zwischenprodukten
völlig ungefährlich sind. Die nach dem Einsatz
der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erhaltenen Endprodukte I
zeichnen sich demgemäß durch eine bemerkenswerte Reinheit aus,
während nach dem bislang bekannten Verfahren in mehr oder weniger
großen Mengen Nebenprodukte anfielen, die durch zusätzliche Reinigungsoperationen
wieder entfernt werden müssen.
Bicyclische Verbindungen, die mit den Verbindungen der
allgemeinen Formel II vergleichbar sind, sind zwar bereits in
der US-PS 32 38 217 beschrieben. Diese verfügen jedoch nicht
über die erfindungswesentliche N-OH, bzw. N-O-SO₂-R₂
Gruppierung.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
gestalten den "Lossen-Abbau" somit zu einem auch im Industriemaßstab
wirtschaftlich durchführbaren Prozeß.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt
werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in welcher n die oben genannte Bedeutung
hat,
mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IVHO-SO₂-R₂ (IV)in welcher R₂ die oben genannte Bedeutung hat,
O-acyliert oder - b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in welcher n die oben genannte Bedeutung
hat,
mit mindestens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Die Natur des Restes R₂ ist nicht kritisch. Es hat sich
nämlich gezeigt, daß dieser auf die Abbaureaktion nur von
untergeordnetem Einfluß ist. So stellt R₂ unter anderem einen
Methyl- oder Äthylrest dar, weil höhere Homologe aliphatischer
Sulfonsäuren zur Zeit schlecht zugänglich und daher technisch
kaum einsetzbar sind. Als Verbindungen IV
seien beispielhaft genannt: Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Camphersulfonsäure,
o-Nitrophenylsulfonsäure, p-
Bromphenylsulfonsäure, p-Chlorphenylsulfonsäure.
Als Reste kommen daher vor allem in Frage: Methyl-, Äthyl-,
Campheryl- sowie gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Methylgruppen, Halogenatome,
bevorzugt Chlor, oder Nitrogruppen substituierte Phenyl- oder
Naphthylreste.
Unter reaktiven Derivaten der Säuren IV sollen vor allem die
Halogensulfonsäuren, insbesondere die Chlorsulfonsäuren, und
Sulfonsäureanhydride verstanden werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III können
hergestellt werden, indem man einen Halbester der allgemeinen
Formel VI
in welcher R₃ eine Alkylgruppe mit
bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt
und n die oben genannte Bedeutung hat,
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C, mit Hydroxylamin umsetzt.
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50°C und 100°C, mit Hydroxylamin umsetzt.
Die Verbindungen VI sind aus der Literatur bekannt [J. Chem. Soc.
1929, S. 713] oder können in Analogie zu bekannten Verfahren
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
in welcher n die oben genannte
Bedeutung hat,
mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines Alkohols mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen erhalten werden.
mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines Alkohols mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen erhalten werden.
Die Verbindungen V können aus den Säureanhydriden der Formel VII
hergestellt werden, in dem man diese vorzugsweise bei Raumtemperatur
mit Hydroxylamin umsetzt. Die Verbindungen VII sind ebenfalls
bekannt [J. Chem. Soc. 115, 686 (1919); 99, 446, 117, 639 (1020)].
Die O-Acylierung der erfindungsgemäßen N-Hydroxyimide III erfolgt vorzugsweise
mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Sulfonsäure der allgemeinen
Formel IV entweder in wäßriger oder alkoholisch-wäßriger Lösung in
Gegenwart eines Säurebinders wie Alkalicarbonat, vorzugsweise
Natriumhydrogencarbonat oder in einem aprotischen Lösungsmittel
in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin
bei Temperaturen zwischen etwa 5°C und 20°C.
Die Reaktion b) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die
Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem Überschuß, mindestens
aber mit zwei Äquivalenten eines reaktiven Säurederivats IV
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat oder
Pyridin bei Zimmertemperatur oder darunter zur Umsetzung bringt.
Das erfindungsgemäß verwendete Hydroxylamin wird vorzugsweise in
wäßriger Lösung eingesetzt. Es können aber auch andere Lösungsmittel,
wie z. B. niedere aliphatische Alkohole, Äther oder aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden.
Die Verbindungen V können innerhalb von 0,5-2 Stunden durch Erhitzen
auf Temperaturen zwischen 50°C und 100°C, vorzugsweise
70°C-80°C, in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt
werden. Man kann hierbei jedoch auch direkt von den Verbindungen
VII ausgehen und diese mit Hydroxylamin bei Temperaturen
über 50°C, vorzugsweise bei 70°C-80°C, direkt in Verbindungen
der allgemeinen Formel III überführen, wobei wohl zunächst Verbindungen
der allgemeinen Formel V entstehen, die sofort weiterreagieren.
Zur Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die cyclischen
Aminosäuren der allgemeinen Formel I werden die cyclischen
N-Sulfonyloxyimide II in an sich bekannter Weise der Umlagerung
nach Lossen unterworfen, indem man sie in wäßriger Lösung in
Gegenwart von äquimolaren oder überschüssigen Mengen Alkali,
vorzugsweise in 10%iger wäßriger Natron- oder Kalilauge 0,5
bis 2 Stunden auf 100°C erhitzt oder in einem niederen Alkohol,
wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines tertiaren Amins oder
eines Alkoholats auf Rückflußtemperaturen erwärmt.
Im ersten Fall wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen angesäuert,
zweckmäßig mit konzentrierter Salzsäure und im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Zur Abtrennung von anorganischen Bestandteilen
wird der Rückstand mit absolutem Äthanol extrahiert
und das aus dem Äthanol beim Konzentrieren auskristallisierende
Aminosäure-Salz am vorteilhaftesten mittels eines geeigneten basischen
Ionenaustauschers in der OH-Form in die freie Aminosäure
übergeführt. Aus der Mutterlauge werden nur geringe Mengen Lactam
isoliert, das in die freie Aminosäure übergeführt werden kann.
Die nach der zweiten Verfahrensvariante primär erhaltenen Lactame
bzw. Urethane werden zweckmäßig durch saure Hydrolyse, vorzugsweise
mittels halbkonzentrierter Salzsäure, in die entsprechenden
Aminosäuren übergeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung,
ohne diese in irgend einer Weise einzuschränken.
In eine wäßrige Lösung von Hydroxylamin, hergestellt aus 23,4 g
Hydroxylamin-Hydrochlorid und 21,1 g Natriumcarbonat werden unter
Rühren und erforderlichenfalls Kühlen portionsweise 50 g 1,1-
Cyclohexandiessigsäureanhydrid eingetragen. Nach beendeter Zugabe
wird das Gemisch 2 Stunden auf 70°C erhitzt, wobei sich ein
Öl abscheidet. Nach Abkühlen wird mit 2-N-Salzsäure auf pH 2 gestellt,
und der dabei sich bildende kristalline Niederschlag abgesaugt.
Man wäscht den Niederschlag mit Wasser nach, nimmt in
Methanol auf, filtriert von ungelöstem Material ab und engt im
Vakuum nach Zugabe von Wasser ein.
Man erhält 45,5 g 1,1-Cyclohexan-diessigsäure-N-hydroxyimid
(Schmp. 104°C).
45,5 g 1,1 Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyimid in 100 ml Wasser
werden mit 225 g 10%iger wäßriger Sodalösung versetzt. Unter kräftigem
Rühren läßt man zu dieser Suspension bei 5-10°C 29,6 ml
(40,75 g) Benzolsulfonylchlorid zutropfen. Nach beendeter Zugabe
läßt man das Gemisch noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Das ausgeschiedene Produkt wird hierauf abgesaugt und mit Methanol
nachgewaschen.
Man erhält so 69 g Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessig-
säureimid (Schmp. 167-8°C).
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch
Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,1-Cyclopentandiessigsäureanhydrid
1,1-Cyclopentandiessigsäure-N-hydroxyimid (Schmp. 70-74°C), das
durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsulfonyloxy-
1,1-cyclopentan-diessigsäureimid (Schmp. 133-136°C) übergeführt
wird.
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch
Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,1-Cycloheptandiessigsäureanhydrid
1,1-Cycloheptandiessigsäure-N-hydroxyimid (Schmp. 90-100°C), das
durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsulfonyloxy-
1,1-cycloheptandiessigsäureimid (Schmp. 130-133°C) übergeführt
wird.
Zu einer Lösung von 2 g 1,1-Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyimid
und 1,6 ml Triäthylamin in 35 ml Chloroform gibt man unter Rühren
bei 0°C portionsweise 2,13 g p-Toluolsulfonsäurechlorid. Man
rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, gießt in Wasser
und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird
einmal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird anschließend aus Chloroform/Äther umkristallisiert.
Man erhält in zwei Portionen insgesamt 2,96 g (89% d. Th.)
N-(p-Toluolsulfonyloxy)-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid (Schmp.
133-135°C).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Cyclohexan-
diessigsäure-N-hydroximid mit Methansulfonylchlorid N-Methan
sulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid (Schmp. 77°C).
Nach den vorbeschriebenen Verfahren lassen sich beispielsweise
weiterhin folgende Verbindungen herstellen:
N-Methansulfonyloxy-1,1-cyclopentan-diessigsäureimid,
N-(p-Nitrophenylsulfonyloxy-)-1,1-cycloheptan-diessigsäureimid,
N-Äthansulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-p-Chlorphenylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-p-Bromphenylsulfonyloxy-1,1-cyclopentan-diessigsäureimid,
N-1-Naphthylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-1-Camphersulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid.
N-(p-Nitrophenylsulfonyloxy-)-1,1-cycloheptan-diessigsäureimid,
N-Äthansulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-p-Chlorphenylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-p-Bromphenylsulfonyloxy-1,1-cyclopentan-diessigsäureimid,
N-1-Naphthylsulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid,
N-1-Camphersulfonyloxy-1,1-cyclohexan-diessigsäureimid.
68,25 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid
werden mit 415 ml 10%iger wäßriger Natronlauge versetzt. Man erhitzt
das Gemisch auf 100°C (Badtemperatur), wobei allmählich
alles in Lösung geht. Man erwärmt insgesamt 1 Stunde unter Rühren
auf 100°C, kühlt ab und säuert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure
an. Die Lösung wird hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man digeriert den Rückstand mit Alkohol, filtriert von
anorganischem Material und engt das Filtrat im Vakuum ein,
wobei noch weitere Mengen anorganische Salze ausfallen. Es wird
nochmals filtriert und das Filtrat über Nacht stehengelassen,
wobei 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure als rohes Benzolsulfonat
auskristallisiert (Schmp. 163-167°C).
In analoger Weise erhält man:
1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure-Benzolsulfonat
(Schmp. 171-173°C),
1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 141-143°C).
1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 141-143°C).
Durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher, wie beispielsweise
Amberlite IR-45, in der OH-Form wird das Benzolsulfonat
in die freie Aminosäure übergeführt. Daraus erhält man
durch Versetzen mit einer alkoholischen Lösung von Benzolsulfonsäure
und Zusatz von Äther analysenreines 1-Aminomethyl-1-
cyclohexanessigsäure-Benzolsulfonat (Schmp. 165-168°C).
Analyse:
C₁₅H₂₃NO₅S
Berechnet:
C 54,69, H 7,04, N 4,25, S 9,73;
Gefunden:
C 54,48, H 6,85, N 4,15, S 9,50.
C₁₅H₂₃NO₅S
Berechnet:
C 54,69, H 7,04, N 4,25, S 9,73;
Gefunden:
C 54,48, H 6,85, N 4,15, S 9,50.
Die Mutterlauge, aus der das rohe Benzolsulfonat gewonnen wurde,
dampft man im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid
auf und wäscht je einmal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand der Vakuumdestillation
unterworfen, wobei man 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäurelactam,
Kp 110°C/10-1 Torr (Kugelrohr) erhält. (Schmp. 89-90°C - aus
Diisopropyläther).
Durch mehrstündiges Kochen mit halbkonzentrierter wäßriger Salzsäure
werden hieraus weitere Mengen 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure
in Form des Hydrochlorids gewonnen (Schmp. 123-133°C -
Aceton/Wasser).
In entsprechender Weise werden durch Lossen-Abbau der N-Benzolsulfonyloxyimide
von 1,1-Cyclopentandiessigsäure und 1,1-Cycloheptandiessigsäure
die betreffenden Aminosäuren in Form ihrer
Benzolsulfonate gewonnen.
6,75 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid werden
unter Rühren portionsweise in eine alkoholische Lösung von
Natriumäthylat, hergestellt durch Lösen von 460 g Natrium in
50 ml absolutem Äthanol, eingetragen. Dabei erwärmt sich das
Reaktionsgemisch. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen gießt man die Suspension in Wasser
und extrahiert mit Methylenchlorid. Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels liefern einen Sirup. Kristallisation aus Diisopropyläther
ergibt 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäurelactam
vom Schmp. 89-90°C, das gemäß Variante A in die freie Aminosäure
übergeführt wird.
6,75 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid werden
zu einer Lösung von 2,02 Triäthylamin in 50 ml absolutem Methanol
gegeben. Man erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur, wobei
das anfänglich ungelöste Produkt in Lösung geht. Nach 2 Stunden
Rückfluß läßt man abkühlen und verteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid.
Übliche Aufarbeitung des organischen Extrakts und
Vakuumdestillation liefern N-Carbomethoxy-1-aminomethyl-1-cyclohexanessigsäuremethylester
vom Kp 120-125°C/0,01 mm (Kugelrohr)
als farblosen Sirup.
Dreistündiges Kochen mit halbkonzentrierter Salzsäure, Eindampfen
zur Trockne und Kristallisation aus Aceton/Wasser liefert 1-Amino
methyl-1-cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid.
5,45 g N-Methansulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid werden
in 50 ml Methanol gelöst und mit 2,1 g Triäthylamin versetzt. Man
erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und arbeitet gemäß Variante C
auf. Kugelrohrdestillation liefert 4,24 g (87% d. Th.) N-Carbo-
methoxy-1-aminomethyl-cyclohexanessigsäuremethylester als farbloses
Sirup (Kp. 120-125°C/0,01 mm/Hg), der in 1-Aminomethyl-1-
cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid übergeführt wird.
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel II
in welcher R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Camphergruppe
oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Methylgruppen, Halogenatome oder Nitrogruppen
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest darstellt und
n die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeutet.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen R₂ eine Methyl-
oder Äthylgruppe oder einen Phenyl-, Chlorphenyl-,
Bromphenyl-, Nitrophenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest
darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel II
in welcher R₂ eine Methyl-, Äthyl- oder Camphergruppe
oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Methylgruppen, Halogenatome oder Nitrogruppen
substituierten Phenyl- oder Naphthylrest darstellt und
n die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in welcher n die oben genannte Bedeutung
hat,
mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IVHO-SO₂-R₂ (IV)in welcher R₂ die oben genannte Bedeutung hat,
O-acyliert, oder - b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
in welcher n die oben genannte Bedeutung
hat,
mit mindestens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel IVHO-SO₂-R₂ (IV)in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukt
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I
in welcher R₁ Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n
die Zahlen 4, 5 oder 6 bedeuten.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel III
in welcher n die Zahlen 4, 5
oder 6 bedeutet.
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ID=5972938
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JP (1) | JPS52113977A (de) |
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FR (1) | FR2344540A1 (de) |
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